(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）の化合物を塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物と反応させることを含む、式（６）の化合物を調製する方法
【化１】
0006368351.tif 000192
（式中：
Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化２】
0006368351.tif 000193
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）。
【請求項２】
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化３】
0006368351.tif 000194
であり；
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ
Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；且つ
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又は水素化カリウムである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（２）の化合物を酸と反応させる（式中、Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）ことによる、式（４）の化合物を調製する方法。
【化４】
0006368351.tif 000195
【請求項６】
前記酸が酸性カチオン交換樹脂である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させる（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）ことを含む、式（１）の化合物から式（２）の化合物を調製する方法。
【化５】
0006368351.tif 000196
【請求項８】
式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることが、式（１）の化合物を第一の塩基及びフッ素化剤並びに第二の塩基及びフッ素化剤と反応させることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることが、
ｓｅｃ−ブチルリチウムの有機溶媒溶液を、式（１）の化合物の有機溶媒溶液に加えて、第一の反応混合物を製造すること；
Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを前記第一の反応混合物に加えて、第二の反応混合物を製造すること；
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択される塩基の有機溶媒溶液を、前記第二の反応混合物に加えて、第三の反応混合物を製造すること；並びに
Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを、前記第三の反応混合物に加えること
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（０）の化合物
【化６】
0006368351.tif 000197
から式（１）の化合物を調製することをさらに含み、ここで、式（０）の化合物を、酸の存在下で、式
【化７】
0006368351.tif 000198
の化合物と反応させる（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；且つ、Ｒ１４は、メチル又はエチルである）ことによる、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１３がメチルである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（１０）
【化８】
0006368351.tif 000199
（式中：
Ｌ１が
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化９】
0006368351.tif 000200
であり；
Ｒ１は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている）
の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１０】
0006368351.tif 000201
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７が、フェニルであり、式中、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、請求項１２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４が、メチルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、メチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
式（６．１）
【化１１】
0006368351.tif 000202
（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１２】
0006368351.tif 000203
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；且つ
Ｒ２０は、Ｈ又はヒドロキシル保護基である）
の化合物。
【請求項１７】
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１３】
0006368351.tif 000204
であり；
Ｒ２０が、Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ
Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（２）
【化１４】
0006368351.tif 000205
（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示され特許請求される主題は、ＥＰ４受容体媒介性疾病及び病態の治療に有用なジフルオロラクタムの調製のためのプロセス及び中間体に関する。
【０００２】
特許及び特許出願を含む全ての参照文献は、引用によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ＥＰ４受容体アゴニストは、眼内圧を低下させ、緑内障の治療に用途があることが報告されている。Ｐｒａｓａｎｎａ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００９，８９（５），６０８−１７；Ｌｕｕ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３１（２），６２７−６３５；Ｓａｅｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２００９，５０（５）２２０１−２２０８。
【０００４】
ＥＰ４受容体アゴニストは、骨の再形成を誘導し、骨粗鬆症の治療に用途を有することも報告されている。Ｉｗａｎｉｅｃ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００７，１８（３），３５１−３６２；Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．，２００７，２２（６），８７７−８８８；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（７），４５８０−４５８５。Ｈａｙａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．，２００５，８７−Ｂ（８），１１５０−６。
【０００５】
出願者らは、種々の１，５−二置換３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（α，α−ジフルオロラクタム又はジフルオロラクタム）が、強力なＥＰ４受容体アゴニスト活性を有することを発見した。ラクタムスキャホールドへのフッ素組込みの発表された方法は、大規模な量の主要なジフルオロラクタム中間体並びにその後の中間体及び目標化合物を製造するための固有の効率の悪さを有する。すなわち、保護工程が、大規模製造のために非実用的なほど大量の溶媒及び試薬を要するか、又は少量であるが、繰り返される操作及び厄介な２工程の求電子フッ素化プロセスを含む。Ａｌｌｅｎ，Ｎ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１９０５−１９２８；Ｋｏｎａｓ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ  Ｃｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｋ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，１（１３），２１０５−２１０７；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２０（２３），６８８５−６８９３；及びＱｉａｎ，Ｘ．ら国際公開第２００９０２３１９３号パンフレット。ジフルオロラクタム化合物の合成のために本明細書に記載されるさらなる中間体及び方法は、高い立体化学純度を有するキラル炭素原子中心の組込みを含む効率の良さ及び官能化有機鎖の効率よい連結の簡易化を与える。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様において、式（ＩＡ）
【化１】
0006368351.tif 000002
（式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は、
【化２】
0006368351.tif 000003
であり；
Ｒ１は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を調製するプロセスであって；
式（１０）
【化３】
0006368351.tif 000004
の化合物を、カルボニル還元剤と反応させること；及び、Ｒ１が保護されたカルボン酸である場合、任意選択で保護されたカルボン酸を脱保護することを含む方法が提供される。
【０００７】
本発明の別な態様において、式（１０）の化合物を調製する方法であって、式（８）の化合物を、式（９）の化合物と、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で反応させることを含むプロセスが提供される；
【化４】
0006368351.tif 000005
（式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化５】
0006368351.tif 000006
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）。
【０００８】
本発明の別な態様において、式（８）の化合物を調製する方法であって、式（７）の化合物を酸化剤と反応させることを含む方法が提供される
【化６】
0006368351.tif 000007
（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は、
【化７】
0006368351.tif 000008
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）。
【０００９】
別な態様において、式（６）の化合物を調製するプロセスであって、式（５）の化合物を、塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物と反応させることを含む方法が提供される
【化８】
0006368351.tif 000009
（式中：
Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は、
【化９】
0006368351.tif 000010
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）。
【００１０】
別な態様において、式（４）の化合物を調製するプロセスであって、式（２）の化合物を酸と反応させることを含む方法が提供される（式中、Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）。
【化１０】
0006368351.tif 000011
【００１１】
別な態様において、式（２）の化合物を式（１）の化合物から調製するプロセスであって、式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることを含むプロセスが提供される（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）。
【化１１】
0006368351.tif 000012
【００１２】
さらに別な態様において、式（１０）の化合物又はその塩が提供される
【化１２】
0006368351.tif 000013
（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１３】
0006368351.tif 000014
であり；
Ｒ１は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている）。
【００１３】
別な態様において、式（６．１）の化合物が提供される
【化１４】
0006368351.tif 000015
（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１５】
0006368351.tif 000016
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；且つ
Ｒ２０は、Ｈ又はヒドロキシル保護基である）。
【００１４】
別な態様において、式（２）の化合物が提供される
【化１６】
0006368351.tif 000017
（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）。
【００１５】
別な態様において、式（９）の化合物が提供される
【化１７】
0006368351.tif 000018
（式中：
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）。
【００１６】
本発明の別な態様において、化合物Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１が提供される（式中：
Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択され；
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は、
【化１８】
0006368351.tif 000019
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）。
【００１７】
本発明のプロセスは、改善された収率及び従来の方法よりも少ない副生成物を生じる工程を含む。本発明のプロセスの多くは、中間体の精製のために追加のクロマトグラフィーを必要とせず、高い立体化学的純度及び化学的純度を持つ中間体を生成する。本発明のプロセスは、商業的な量のジフルオロラクタム化合物の生成のために規模拡大可能である。
【００１８】
本発明のプロセス及び中間体は、全般的にスキーム１に示される通りである。
【化１９】
0006368351.tif 000020
【００１９】
式（０）の化合物を、酸の存在下で、ケタール
【化２０】
0006368351.tif 000021
と反応させて（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−３アルキル又はフェニルであるか、或いは、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、アルキル化剤は含み、Ｒ１４は、メチル又はエチルである）、式（１）の化合物を発生させることができる。
【００２０】
式（１）の化合物を、有機溶媒中で、塩基及びフッ素化剤と反応させて、式２の化合物を発生させることができる。
【００２１】
式（２）の化合物を酸と反応させて、式（４）の化合物を発生させることができる。
【００２２】
化合物（４）のヒドロキシル基を保護して、ＰＧが保護基である式（５）の化合物を発生させることができる。
【００２３】
式（５）の化合物を、塩基及びアルキル化剤Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１と反応させて、式（６）の化合物を発生させることができる。
【００２４】
式（６）の化合物から保護基を除去して、式（７）の化合物を与えることができる。
【００２５】
式（７）の化合物のヒドロキシル基を酸化して、式（８）のアルデヒド化合物を与えることができる。
【００２６】
式（８）の化合物を、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で、式（９）の化合物と反応させて、式（１０）の化合物を与えることができる。スキーム１中の化合物（１０）及びその前の中間体のＲ１基は、一般的に保護されたカルボン酸であり、好適な保護基は、スキーム１に示される化学変換との適合性に基づいて選択される。
【００２７】
式（１０）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＩＡ）の化合物を与えることができる。式（１０）か（ＩＡ）のいずれかの化合物中のＲ１が保護されたカルボン酸である場合、保護基を除去して、対応する遊離のカルボン酸を遊離することができる。したがって、保護基の除去は、カルボニル還元の前でも後でもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
用語の定義
本明細書での用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書での用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含む及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書での用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含む及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。代表例には、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどがある。
【００３１】
本明細書での用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−があるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書での用語「アルケニレン」は、２〜１０個の炭素原子の、及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルケニレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−があるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書での用語「アルキニレン」は、２〜１０個の炭素原子の、及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキニレンの代表例には、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−があるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書での用語「アルコキシ」は、酸素原子により親分子部分に付けられた本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシがあるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書での用語「アルキルカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）基により親分子部分に付けられた本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
【００３６】
本明細書での用語「カルボン酸」は、親分子化合物に結合した部分−ＣＯＯＨを指す。
【００３７】
本明細書での用語「保護されたカルボン酸」は、カルボン酸が、より反応性の低い官能基の形態で遮蔽されているカルボン酸誘導体を指す。保護されたカルボン酸は当技術分野に周知であり、エステル、オルトエステル、オキサゾール、１，２−イソオキサゾリン、チオールエステル、アミド、及びヒドラジドなどの通常の誘導体を含む。アルキルエステル、ベンジルエステル、アリールエステル、９−フルオレニルメチルエステル、メトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、ハロアルキルエステル、シリルエステルなどの通常の誘導体があるが、これらに限定されない多くのエステルが、保護されたカルボン酸として知られている。このリストは網羅的であるとは意図されず、単に例示的なものである。エステル及び他のカルボン酸保護基のより大規模なリストは、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓによる、引用により全体として本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，に記載されている。
【００３８】
本明細書での用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、１、２、３、４、５、６、又は７つの水素原子がハロゲンにより置換されている、それぞれ本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルの代表例には、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書での用語「ハロアルコキシ」は、１、２、３、４、５、又は６つの水素原子がハロゲンにより置換されている本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシがあるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書での用語「アリール」は、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、又はインデニルである。フェニル及び二環式アリールは、フェニル又は二環式アリール内に含まれる任意の炭素原子により親分子部分に付いている。
【００４１】
本明細書での用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール又は縮合二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の環である。５員環は、２つの二重結合及び１、２、３、又は４つのヘテロ原子を環原子として含む。６員環は、３つの二重結合及び１、２、３、又は４つのヘテロ原子を環原子として含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールが追加の環に縮合している８員から１２員の環系であり、追加の環は芳香族でも、部分的に飽和でもよく、追加のヘテロ原子を含んでもよい。二環式ヘテロアリールの代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、フロピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、及び２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジニルがあるが、これらに限定されない。単環式及び二環式ヘテロアリール基は、基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子により親分子部分に接続している。
【００４２】
本明細書での用語「シクロアルキル」は、環原子として３、４、５、６、７、又は８つの炭素原子及び０のヘテロ原子を、並びに０の二重結合を含む炭素環式環系を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがあるが、これらに限定されない。本発明のシクロアルキル基は、基の隣接しない２つの炭素原子を連結する、１、２、３、又は４つの炭素原子のアルキレンブリッジを含み得る。そのような架橋系の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルがあるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子により、親分子部分に付くことができる。
【００４３】
本明細書での用語「複素環」又は「複素環式」は、単環式複素環、二環式複素環、又はスピロ環式複素環を指す。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、７員、又は８員の環である。３員又は４員の環は、１つのヘテロ原子及び任意選択で１つの二重結合を含む。５員環は、０又は１つの二重結合及び１、２、又は３つのヘテロ原子を含む。６員、７員、又は８員の環は、０、１、又は２つの二重結合及び１、２、又は３つのヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルがあるが、これらに限定されない。二環式複素環は、単環式複素環がフェニル、飽和若しくは部分飽和炭素環式環、又は別の単環式複素環式環に縮合している５員〜１２員環の環系である。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルがあるが、これらに限定されない。スピロ環式複素環は、同じ炭素原子上にある置換基の２つが、シクロアルキル及び複素環からなる群から選択される３員、４員、５員、又は６員の単環式環を形成し、そのそれぞれが１、２、３、４、又は５つのアルキル基により任意選択で置換されている、４員、５員、６員、７員、又は８員の単環式複素環を意味する。スピロ複素環の例には、５−オキサスピロ［３，４］オクタン及び８−アザスピロ［４．５］デカンがあるが、これらに限定されない。本発明の単環式及び二環式複素環基は、基の隣接しない原子を連結する１、２、３、又は４つの炭素原子のアルキレンブリッジを含み得る。そのような架橋複素環の例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノイソキノリニル（ｍｅｔｈａｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルがあるが、これらに限定されない。単環式、二環式、及びスピロ環式複素環基は、基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子により親分子部分に接続している。
【００４４】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語の前には、特定の場合に基に存在する原子の数を示す呼称があり得る（例えば、「Ｃ３−Ｃ１０アルキル」、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」）。これらの呼称は、一般に当業者に理解されている通り使用される。例えば、表示「Ｃ」とそれに続く下付きの数は、それに続く基に存在する炭素原子の数を示す。そのため、「Ｃ３アルキル」は、３つの炭素原子を持つアルキル（すなわちｎ−プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ３−Ｃ１０」などのように範囲が与えられる場合、それに続く基の数は、列記された範囲内にある任意の数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ３−Ｃ１０アルキル」は、どのように配置されていようとも３〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００４５】
調製の方法
本発明の第一の態様において、式（ＩＡ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、式（１０）の化合物をカルボニル還元剤と反応させることを含み、Ｒ１が保護されたカルボン酸である場合、任意選択で保護されたカルボン酸を脱保護することを含む方法が提供される。
【化２１】
0006368351.tif 000022
【００４６】
第一の態様による一実施形態において、式（ＩＡ）の化合物の一群を調製するプロセスがある（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化２２】
0006368351.tif 000023
であり；
Ｒ１は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている）。
【００４７】
第一の態様の別な実施形態において、Ｒ１及びＬ３が先に定義された通りであり、且つ：
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化２３】
0006368351.tif 000024
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、式（ＩＡ）の化合物の一群を調製するプロセスがある。
【００４８】
第一の態様の別な実施形態において、Ｒ１が、先に定義された通りであり：
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化２４】
0006368351.tif 000025
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、式（ＩＡ）の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
【００４９】
上記下位群によると、Ｒ４がメチルでありＲ５がＨであるか、Ｈ及びＲ５がメチルであるいずれかの式（ＩＡ）の化合物のさらなる下位群を調製するプロセスがある。
【００５０】
いくつかの実施において、カルボニル還元剤は、（Ｒ）−コーリー・バクシ・柴田触媒（（Ｒ）−ＣＢＳ）
【化２５】
0006368351.tif 000026
及びカテコールボランなどの不斉還元剤である。
【００５１】
保護されたカルボン酸の脱保護は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される任意の適切な方法によっても、特定の保護基に関して当業者に周知である他の方法によってもよい。例えば、加水分解は、保護されたカルボン酸（例えば、エステル）をカルボン酸に転化する通常の方法である。そのため、いくつかの実施において、任意選択の脱保護は、エステルの加水分解による。特定の脱保護方法は、特定の保護基及び分子内に存在する他の官能基の要件によって選択される。
【００５２】
上記実施形態によると、Ｌ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１５が本明細書に定義される通りであり、Ｒ１が保護されたカルボン酸である式（１０）の化合物を調製するプロセスであって、式（８）の化合物を、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で、式（９）の化合物と反応させることによるプロセスも提供される。
【００５３】
いくつかの実施において、トリアルキルアミン塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；「ヒューニッヒ塩基」としても知られる）である。例えば、トリアルキルアミン塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施において、有機溶媒は、エーテル溶媒である。例えば、有機溶媒はＴＨＦである。
【化２６】
0006368351.tif 000027
【００５４】
さらに上記実施形態によると、式（７）の化合物を有機溶媒中で酸化剤と反応させることによる、Ｌ１が本明細書に定義される通りであり、Ｒ１が保護されたカルボン酸である式（８）の化合物を調製するプロセスが提供される。いくつかの実施において、酸化剤はデス・マーチン・ペルヨージナンを含み、有機溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、又は１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などのハロゲン化溶媒を含む。例えば、酸化剤はデス・マーチン・ペルヨージナンを含み、有機溶媒はＤＣＭを含む。
【化２７】
0006368351.tif 000028
【００５５】
上記実施形態によると、保護基ＰＧを式（６）の化合物から除去することによる、Ｌ１が本明細書に定義される通りであり、Ｒ１が保護されたカルボン酸である式（７）の化合物を調製するプロセスも提供される。特定の実施において、ＰＧは、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；Ｒ２１は、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される。
【化２８】
0006368351.tif 000029
【００５６】
いくつかの実施において、保護基ＰＧの除去は、式（６）の化合物を有機溶媒の存在下で酸と反応させることを含む。例えば、酸はＴｓＯＨを含み、有機溶媒はメタノールを含む。別な例として、酸はカンファースルホン酸（ＣＳＡ）を含み、有機溶媒はメタノールを含む。式（６）の化合物のＰＧがシリル保護基である特定の実施において、脱保護工程は、式（６）の化合物を、フルオリドイオンを含む試薬、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、ピリジニウムフルオリド、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、又はフッ化セシウム、及び有機溶媒と反応させることを含む。例えば、フルオリドイオンを含む試薬はＴＢＡＦを含み、有機溶媒はＴＨＦを含む。
【００５７】
式（５）の化合物を、有機溶媒中で塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物（式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基である）と反応させて、式（６）の化合物を製造することによる、Ｌ１及びＰＧが本明細書に定義される通りであり、Ｒ１が保護されたカルボン酸である式（６）の化合物を調製するプロセスも提供される。好適な塩基には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、及び水素化カリウムがあるが、これらに限定されない。
【化２９】
0006368351.tif 000030
【００５８】
先に説明された通り、いくつかの実施において、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の脱離基Ｘ１はハライドを含む。例えば、Ｘ１はＢｒ又はＩである。いくつかの実施において、脱離基はスルホナートを含む。例えば、Ｘ１は、パラ−トルエンスルホナート（トシラート）、ベンゼンスルホナート、パラ−ニトロベンゼンスルホナート（ノシラート）、パラ−ブロモベンゼンスルホナート（ブロシラート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）、又はメタンスルホナート（メシラート）である。
【００５９】
いくつかの実施において、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１のＬ１は、Ｃ３−Ｃ７アルキレン基を含む。例えば、Ｌ１は、ヘキシレンである。いくつかの実施において、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１のＬ１は、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン基を含む。例えば、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１は、
【化３０】
0006368351.tif 000031
である。いくつかの実施において、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１のＬ１は、Ｃ３−Ｃ７アルキニレン基を含む。例えば、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１は、
【化３１】
0006368351.tif 000032
である。いくつかの実施において、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１のＬ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−を含み、式中、Ｇ２が
【化３２】
0006368351.tif 000033
であり、且つｎが２であるか、Ｇ２が
【化３３】
0006368351.tif 000034
であり、且つｎが３である。例えば、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１は、
【化３４】
0006368351.tif 000035
である。
【００６０】
いくつかの実施において、Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１は、Ｒ１０がメチルである式（２４）の化合物を含み
【化３５】
0006368351.tif 000036
塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムなどのアルカリ水素化物を含み、有機溶媒は、ＤＭＦ又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含む。いくつかのさらなる実施において、式（６）の化合物を調製するための反応混合物は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化セシウムなどのアルカリヨウ化物を含み得る。
【００６１】
保護基ＰＧを式（４）の化合物に加えることによる、式（５）の化合物を調製するプロセスも提供される。ＰＧは、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルでよく、Ｒ２１は、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される。
【化３６】
0006368351.tif 000037
【００６２】
いくつかの実施において、ヒドロキシル基の保護は、式（４）の化合物を、塩基及び有機溶媒の存在下で、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）、又はトリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳＣｌ）などのシリル化剤と反応させることを含む。例えば、工程のシリル化剤はＴＢＤＭＳＣｌを含み、塩基はイミダゾールをふくみ、有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。
【００６３】
いくつかの実施において、ヒドロキシル基の保護は、式（４）の化合物を、酸及び有機溶媒の存在下で、エチルビニルエーテル（ＥＶＥ）又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）などのビニルエーテルと反応させることを含む。例えば、ビニルエーテルはＥＶＥを含み、酸はＴｓＯＨを含み、有機溶媒はＴＨＦを含む。別な例では、ビニルエーテルはＤＨＰを含み、酸はＴｓＯＨを含み、有機溶媒はＴＨＦを含む。
【００６４】
本発明の第二の態様において、式（８）の化合物を、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で、式（９）の化合物と反応させることを含む、式（１０）の化合物を調製するプロセスが与えられる；
【化３７】
0006368351.tif 000038
【００６５】
第二の態様による一実施形態において、
Ｌ１が
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２が
【化３８】
0006368351.tif 000039
であり；
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２が、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（１０）の化合物の一群を調製するプロセスがある。
【００６６】
別な実施形態において、Ｒ１及びＬ３が先に定義された通りであり：
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化３９】
0006368351.tif 000040
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、式（１０）の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
【００６７】
別な実施形態において、Ｒ１及びＧ２が先に定義された通りであり：
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、式（１０）の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
【００６８】
上記実施形態によると、先に記載された式（８）、（７）、（６）、及び（５）の化合物を調製するプロセスも与えられる。
【００６９】
本発明の第三の態様において、式（７）の化合物を、有機溶媒中で酸化剤と反応させることを含む、式（８）の化合物を調製する方法も与えられる。第三の態様による一実施形態において、
Ｌ１が
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２が
【化４０】
0006368351.tif 000041
であり；
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２が、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである、式（８）の化合物の一群を調製するプロセスがある。
【００７０】
第三の態様による別な実施形態において、
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；
Ｌ１が、−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；且つ
Ｇ２が
【化４１】
0006368351.tif 000042
である、式（８）の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
【００７１】
第三の態様による別な実施形態において、Ｇ２が先に定義された通りであり：
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−である、式（８）の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
【００７２】
一実施において、酸化剤はデス・マーチン・ペルヨージナンである。
【００７３】
上記実施形態によると、先に記載された式（７）、（６）、及び（５）の化合物を調製するプロセスも提供される。
【００７４】
第四の態様において、式（５）の化合物を、塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物と反応させることを含む、式（６）の化合物を調製するプロセスが提供される。
【００７５】
第四の態様による一実施形態において、
Ｘ１が、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基であり；
ＰＧが、保護基であり；
Ｌ１が
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２が
【化４２】
0006368351.tif 000043
であり；
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２が、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである、式（６）の化合物の一群を調製するプロセスがある。
【００７６】
第四の態様による別な実施形態において、
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化４３】
0006368351.tif 000044
であり；
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ
Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、式（６）の化合物の下位群を調製するプロセスがある
【００７７】
第四の態様による別な実施形態において、Ｒ１、Ｇ２、及びＲ２１が先に定義された通りであり：
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；且つ
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３である、式（６）の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
【００７８】
式（６）の化合物の上記の群及び下位群を、式（５）の化合物及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物から調製するための試薬及び物質は、本明細書に全般的に記載される通りである。
【００７９】
第五の態様において、式（２）の化合物（式中、Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）を酸と反応させることによる、式（４）の化合物を調製するプロセスが提供される。いくつかの実施において、式（２）の化合物は、例えば酢酸などの有機酸と反応され、反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で実施される。或いは、（２）を、アセトニトリルと水の混合物中で酢酸と反応させてよい。
【００８０】
いくつかの実施において、式（２）の化合物を、酸性カチオン交換樹脂と反応させて、式（４）の化合物を製造できる。例えば、酸性カチオン交換樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０  Ｈでよく、反応は、例えば、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で実施できる。別な例において、酸はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０  Ｈでよく、溶媒は１，４−ジオキサンと水の混合物でよい。
【００８１】
第六の態様において、式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることを含む、式（１）の化合物から式（２）の化合物を調製する（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）プロセスが提供される。
【００８２】
いくつかの実施において、式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることは、式（１）の化合物を、第一の塩基及びフッ素化剤並びに第二の塩基及びフッ素化剤と反応させることを含む。いくつかの実施において、塩基は有機リチウム塩基である。有機リチウム塩基は、リチウムアミド塩基でよい。例えば、有機リチウム塩基は、ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などのビス（トリアルキルシリル）アミドでも、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などのリチウムジアルキルアミドでもよい。
【００８３】
例えば、いくつかの実施において、式（１）の化合物は、ｉ）約１モル当量のリチウムアミド塩基；ｉｉ）約１モル当量のＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ）；ｉｉｉ）約１モル当量のリチウムアミド塩基；及びｉｖ）約１モル当量のＮＦＳＩの連続的な添加により反応させることができる。例えば、４工程シーケンスのうちの工程ｉ）のリチウムアミド塩基は、０．９〜１．１モル当量のＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡでよく、工程ｉｉｉ）のリチウムアミド塩基は、０．９〜１．１モル当量のＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡでよい。反応シーケンスは、１つの反応容器内で実施できる。
【００８４】
別な例示的な実施において、式（１）の化合物は、ｉ）約１モル当量のアルキルリチウム塩基、ｉｉ）約１モル当量のＮＦＳＩ、ｉｉｉ）約１モル当量のリチウムアミド塩基、及びｉｖ）約１モル当量のＮＦＳＩと反応させることができる。例えば、４工程シーケンスのうちの工程ｉ）のアルキルリチウム塩基は、０．９〜１．１モル当量のｓｅｃ−ブチルリチウムを含み、４工程シーケンスのうちの工程ｉｉｉ）のリチウムアミド塩基は、０．９〜１．１モル当量のＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡを含む。
【００８５】
そのため、ある例示的な実施において、（ｉ）ｓｅｃ−ブチルリチウムの有機溶媒溶液を、式（１）の化合物の有機溶媒溶液に加えて、第一の反応混合物を製造すること；（ｉｉ）Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを第一の反応混合物に加えて、第二の反応混合物を製造すること；（ｉｉｉ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択される塩基の有機溶媒溶液を第二の反応混合物に加えて、第三の反応混合物を製造すること；並びに（ｉｖ）Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを第三の反応混合物に加えることのシーケンスにより、式（１）の化合物を反応させて式（２）の化合物が製造される。
【００８６】
（１）を反応させて（２）を製造する上記の実施において、反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、又はこれらの任意の組み合わせなどの有機溶媒中で実施できる。例えば、ある好ましい実施において、有機溶媒はＴＨＦを含む。
【００８７】
本発明の上記態様によると、酸の存在下で、式
【化４４】
0006368351.tif 000045
の化合物との反応により、式（０）の化合物から式（１）の化合物を調製するプロセスも提供される（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；且つ、Ｒ１４は、メチル又はエチルである）。いくつかの実施において、酸は、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む。そのため、いくつかの実施において、式
【化４５】
0006368351.tif 000046
の化合物は２，２−ジメトキシプロパンを含み、酸はカンファースルホン酸を含む。
【００８８】
式（９）の化合物の合成
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が本明細書に定義される通りである式（９）の化合物を、以下に記載されるシーケンスに従って調製できる。式（１２）のカルボン酸は、ジクロロメタンの存在下、例えば、塩化オキサリル及びＤＭＦとの反応により、対応する酸クロリド（１３）に転化できる。
【化４６】
0006368351.tif 000047
【００８９】
式（１４）の化合物を、有機溶媒の存在下でのアルキルリチウム塩基との反応により、対応するリチウム塩（１５）に転化できる。
【化４７】
0006368351.tif 000048
【００９０】
−７０℃未満の温度のエーテル溶媒中の式（１３）の化合物と式（１５）の化合物との反応により、式（１６）の化合物が生じる。
【化４８】
0006368351.tif 000049
【００９１】
リチウムアミド塩基及び有機溶媒の存在下での式（１６）の化合物とアルキル化剤Ｒ４−Ｘ１との反応（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、且つＸ１は先に定義された通りである）により、式（１７）の化合物が生じる。いくつかの実施において、リチウムアミド塩基は、ＬｉＨＭＤＳなどのビス（トリアルキルシリル）アミド又はＬＤＡなどのリチウムジアルキルアミドを含む。例えば、リチウムアミド塩基はＬｉＨＭＤＳを含む。いくつかの実施において、有機溶媒はエーテル溶媒を含む。例えば、有機溶媒はＴＨＦを含む。
【化４９】
0006368351.tif 000050
【００９２】
式（１７）の化合物と、過酸化水素、水酸化リチウム、及び水を含む混合物との反応により、式（１８）の化合物が生じる。
【化５０】
0006368351.tif 000051
【００９３】
（１８）の対応するアルキルエステルへの転化及びジメチルメチルホスホナートなどの試薬のアニオンとの反応により、式（１８）の化合物を式（９）の化合物に転化できる。
【００９４】
いくつかの方法は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、カップリング剤、塩基、及び有機溶媒を含む混合物との反応による、（１８）の（２０）への転化を含む。
【化５１】
0006368351.tif 000052
【００９５】
化合物（２０）を、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリセロールとの反応により、式（２１）の化合物に変換できる。
【化５２】
0006368351.tif 000053
【００９６】
式（２１）の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８％を超える鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）及び９８％を超えるジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有する精製された式（２１）の化合物を発生させることができる。化合物（２１）の立体化学的純度は、再結晶化によっても向上させることができる。再結晶化は、シリカゲルクロマトグラフィーに加えても、それの代りにしてもよい。
【００９７】
精製された式（２１）の化合物を、８０℃の１，４−ジオキサン中の３ＮのＨ２ＳＯ４によるカルボン酸（すなわち（１８））への加水分解、カルボン酸のＥｔＯＨ／Ｈ２ＳＯ４によるエステル化、及び上述の通りジメチルメチルホスホナートのアニオンとの反応により式（９）の化合物に転化できる。（１８）から（２１）へ、そして再び（１８）にする上述のプロセスは、エナンチオマー（１８）の代りにラセミの酸を使用しても実施できる。
【００９８】
式（２４）の化合物の合成
式（ＩＡ）の化合物の−Ｌ１−Ｒ１が
【化５３】
0006368351.tif 000054
を含む（式中、Ｒ１はＣＯＯＲ１０である）場合のいくつかの方法は、塩基及び有機溶媒の存在下で、式（２１）の化合物を式（２２）の化合物と反応させて式（２３）の化合物を発生させること；及び
【化５４】
0006368351.tif 000055
式（２３）の化合物の式（２４）の化合物へのエステル化
【化５５】
0006368351.tif 000056
（式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルである）；及び式（２４）の化合物の式（６）の化合物への転化の工程をさらに含む。いくつかの実施において、（２１）と（２２）の（２３）への転化に使用される塩基は、リチウムアミド塩基でよい。例えば、塩基は、ＬｉＨＭＤＳなどのビス（トリアルキルシリル）アミドでも、ＬＤＡなどのリチウムジアルキルアミドでもよい。いくつかの実施において、有機溶媒はエーテル溶媒でよい。例えば、有機溶媒はＴＨＦを含む。
【００９９】
本発明の化合物
別な態様において、式（１０）の化合物
【化５６】
0006368351.tif 000057
又はその塩が提供される（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化５７】
0006368351.tif 000058
であり；
Ｒ１は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている）。
【０１００】
この態様による一実施形態において、Ｒ１及びＬ３が上記で本明細書に定義される通りであり：
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化５８】
0006368351.tif 000059
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７がフェニルであり；式中、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、式（１０）の化合物の一群が提供される。
【０１０１】
この態様による別な実施形態において、Ｒ１及びＧ２が上記で本明細書に定義される通りであり：
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７がフェニルである、式（１０）の化合物の下位群が提供される。
【０１０２】
この態様による別な実施形態において、Ｒ１及びＧ２が上記で本明細書に定義された通りであり：
Ｌ１が−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７がフェニルである、式（１０）の化合物の下位群が提供される。
【０１０３】
別な態様において、式（６．１）の化合物が提供される
【化５９】
0006368351.tif 000060
（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化６０】
0006368351.tif 000061
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；且つ
Ｒ２０は、Ｈ又はヒドロキシル保護基である）。
【０１０４】
この態様による一実施形態において、
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化６１】
0006368351.tif 000062
であり；
Ｒ２０が、Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ
Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、式（６．１）の化合物の一群が提供される。
【０１０５】
この態様による別な実施形態において、Ｒ１、Ｇ２、Ｒ２０、及びＲ２１が先に定義された通りであり、且つ：
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−である、式（６．１）の化合物のさらなる下位群が提供される。
【０１０６】
別な態様において、式（２）の化合物が提供される
【化６２】
0006368351.tif 000063
（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）。
【０１０７】
この態様の一実施形態において、Ｒ１３がメチルである化合物がある。
【０１０８】
別な態様において、式（９）の化合物が提供される
【化６３】
0006368351.tif 000064
（式中：
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）。
【０１０９】
この態様による一実施形態において、Ｌ３が先に定義された通りであり：
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４  アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７がフェニルであり；式中、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、式（９）の化合物の一群が提供される。
【０１１０】
この態様による別な実施形態において、
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７が、フェニルであり；且つ
Ｒ１５が、メチル又はエチルである、式（９）の化合物の下位群が提供される。
【０１１１】
この態様による別な実施形態において、
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７が、フェニルであり；且つ
Ｒ１５が、メチル又はエチルである、式（９）の化合物の別な下位群が提供される。
【０１１２】
本発明の別な態様において
Ｘ１が、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択され；
Ｌ１が
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２が
【化６４】
0006368351.tif 000065
であり；
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである、化合物Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１が提供される。
【０１１３】
この態様による一実施形態において、Ｘ１が先に定義された通りであり：
Ｒ１が、保護されたカルボン酸であり；
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；且つ
Ｇ２が
【化６５】
0006368351.tif 000066
である、式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物の一群が提供される。
【０１１４】
この態様による別な実施形態において、Ｒ１、Ｘ１、及びＧ２が先に定義された通りであり：
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−である、式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物の下位群が提供される。
【０１１５】
化学作用及び例
本明細書で他に定義されない限り、例示的な実施形態と関連して使用される科学技術用語は、当業者により通常理解されている意味を有するものとする。
【０１１６】
さらに、文脈上他の解釈が要求されない限り、単数の用語は複数形を含むものとし、複数の用語は単数形を含むものとする。一般的に、本明細書に記載される化学及び分子生物学に関連する命名法並びにそれらの技法は、当技術分野に周知であり、通常利用されるものである。
【０１１７】
合成スキーム及び具体的な実施例が説明的なものであり、本発明の範囲を限定すると読まれるべきでないことが、認識されるだろう。各個別工程の最適な反応条件及び反応時間は、利用される特定の反応物及び利用される反応物に存在する置換基によって、様々になり得る。特記されない限り、溶媒、温度、及び他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。当業者は、式（ＩＡ）の化合物又は式（ＩＡ）の化合物を合成するために必要な中間体中の置換基の全てが、化合物の合成に利用される特定の反応条件に耐えるものでないことも認識するだろう。反応条件、試薬、合成経路のシーケンスの適切な操作、保護及び脱保護を含む型通りの実験が、特定の化合物の場合に要求され得る。好適な保護基並びにそのような好適な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護する方法は当業者に周知であり、その例は、引用により全体として本明細書に組み込まれるＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見出され得る。
【０１１８】
さらに、当業者は、いくつかの場合に、部分が導入される順序が変わり得ることを認識するだろう。式（ＩＡ）の化合物を製造するのに要する工程の特定の順序は、合成されている特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な安定性に依存する。そのため、本化合物の合成は、型通りの実験と共に（例えば、反応条件、試薬、及び合成工程のシーケンスの操作）、本明細書に記載される合成スキーム及び具体的な実施例に記載されるものに類似の方法により達成され得る。
【０１１９】
出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技法、公知の構造的に類似の化合物の合成に類似の技法、又は上述のスキームに類似の技法、又は合成実施例の項に記載される手順から選択される手順により調製できる。
【０１２０】
光学活性な形態の化合物が要求される場合、本明細書に記載される手順の１つを、光学活性な出発物質（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により調製）を利用して実施しても、標準的な手順（クロマトグラフィーによる分離、再結晶化、又は酵素による分割）を利用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割によっても得ることができる。
【０１２１】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が要求される場合、上記手順の１つを、純粋な幾何異性体を出発物質として使用して実施しても、クロマトグラフィーによる分離などの標準的な手順を利用する化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によっても得ることができる。
【０１２２】
化合物構造の組織名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）によるＣｈｅｍ  ＆  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  １２．０  ＵｌｔｒａのＣｏｎｖｅｒｔ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｔｏ−Ｎａｍｅ機能により生成されたが、それは立体化学にカーン・インゴルド・プレローグ規則を利用している。化合物構造の個別の原子配置を議論する際には、以下に記載するラクタム用の代わりの連続的な番号付けスキームを使用できる。
【化６６】
0006368351.tif 000067
【０１２３】
液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｇ１９４６Ｄ又はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  Ｇ１３１１Ａ又はＧ２４３５Ａを利用して得られた。定量化は、Ｃａｒｙ  ５０  Ｂｉｏ  ＵＶ−可視分光光度計で得られた。
【０１２４】
１Ｈ、１３Ｃ、及び１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、それぞれ、４００、１００、及び３７６ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ核磁気共鳴分光計を利用して得られた。
【０１２５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ分析システムと、それに続いてＵＶｍａｘ、２６０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒで実施した。
【０１２６】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取分離は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分取ＨＰＬＣシステムと、それに続いてＵＶｍａｘ、２６０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒで実施した。
【０１２７】
分析的キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００分析システムと、それに続いてＵＶｍａｘ、２６０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒで実施した。
【０１２８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｕｎｉｐｌａｔｅ（商標）２５０μシリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．カタログ番号０２５２１）で実施して、典型的には、特に指示されない限り、水中５０体積％希硫酸スプレーを使用して、可視化のために発色させた。
【０１２９】
本願に使用される場合、以下の略語は、以下に述べる意味を有する：
Ａｃは、アセチルである；
ＡＣＮは、アセトニトリルである；
ＢＢｒ３は、三臭化ホウ素である；
Ｂｎは、ベンジルである；
ＢｎＮＨ２は、ベンジルアミンである；
ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンである；
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンである；
ＣＨＣｌ３は、クロロホルムである；
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである；
ＣＳＡは、カンファースルホン酸である；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；
ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＰは、２，２−ジメトキシプロパン（アセトンジメチルアセタールとも呼ばれる）である；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである；
ＤＩＡは、ジイソプロピルアミンである；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである；
ＥＤＣ／ＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸である；
ＥＥは、エトキシエタ−１−イルである；
ｅｅは、鏡像体過剰率である；
ＥＩＡは、酵素免疫アッセイである；
Ｅｔは、エチルである；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである；
ＨＣｌは、塩化水素である；
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
Ｍｅは、メチルである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである；
ＮａＯＭｅは、ナトリウムメトキシドである；
ｎＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムである；
ＮＦＳｉ又はＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドである；
ＮＨＳは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドである；
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンである；
ＰＧは、保護基である；
Ｐｈは、フェニルである；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである；
ＰｈＭｅは、トルエンである；
ｒｔは、室温である；
ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである；
ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである；
ｔＢｕ又はｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルである；
ＴＥＡは、トリエチルアミンである；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＴＭＳは、トリメチルシリルである；且つ
トリス−ＨＣｌは、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩である。
【０１３０】
図ＩＡにより記載される化合物の合成のための全般的な方法は、以下の全般的なスキーム２に示される３成分のそれぞれの結合を含む。
【化６７】
0006368351.tif 000068
【０１３１】
発明の概要に例示された上部鎖の導入のためのＸ１−Ｌ１−Ｒ１には、メチル７−ブロモヘプタノアート（３ａ）のように市販されているものがあるが、市販の物質からの合成が必要なものもある。本発明は、３ｂの調製のための以下の合成工程を与えるが、その反応条件に限定されない。
【化６８】
0006368351.tif 000069
【０１３２】
β−ケト−ホスホナートエステル
【化６９】
0006368351.tif 000070
に向けた合成経路
式ＩＡの化合物の合成に使用されるβ−ケト−ホスホナートエステルには市販されているものもあるが、市販の物質からの合成が必要なものもある。以下のスキーム４は、β−ケト−ホスホナートエステル（９）を合成できる方法を記載する。本発明は、中間体の質を向上させることができる、以下の工程に含められ得る工程も与える。
【０１３３】
【化７０】
0006368351.tif 000071
などの有機β−ケトホスホナートエステルを、ホーナー・エモンズ・ワズワースタイプのプロセスで、３ａ及び３ｂ（スキーム２に示す）などのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖スキャホールドを取り付けることができる。そのようなβ−ケトホスホナートエステルは、スキーム６に示される一般的な反応及びその変形版に従って、適切なカルボン酸エステル
【化７１】
0006368351.tif 000072
を、リチウム化／脱プロトン化されたジアルキルメチルホスホナートとカップリングさせて調製できる。下部鎖の表Ａ〜Ｐ／Ｑ（下記）は、例示的な実施形態の種々の下部鎖成分Ｂを記載する。
【０１３４】
カルボン酸エステル１９は、市販されていることも、スキーム７ａ−ｇに示されている通り市販の出発物質から調製することもできる。カルボン酸エステル、１９（ａ−ｏ、下部鎖の表に記載された種々のＲ６基を示す）ａ（ａは、Ｒ４とＲ５が両方とも水素であることを示す）又は１９（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｂ／ｃは、それぞれ、１つのＲ４又は１つのＲ５が存在することを示す）（ｉ−ｖｉｉｉ、どのＣ１−Ｃ４アルキル置換基がＲ４又はＲ５を形成するのかを示す）は、市販のマロン酸ジエチル又は適切な市販のジエチル２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナート出発物質から２工程で調製できる。スキーム７ａ、工程Ａに示される、マロナート出発物質と、ＬＤＡ若しくはＬｉＨＭＤＳなどの適切なリチウムアミド塩基、又は水素化ナトリウムなどの適切な水素化物塩基、又はナトリウムエトキシドなどのアルコキシド塩基との反応、それに続いて適切なアルキル化剤Ｒ６−Ｘ１との反応は、対応する２−Ｒ６−置換ジエチルマロナート１４’を与える。その後の脱炭酸（工程Ｂ）は、対応するカルボン酸エステル中間体１９を与え、式中、Ｒ４とＲ５は両方とも水素であるか、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−Ｃ４アルキル基であり（アルキル基（ｉ）から（ｖｉｉｉ）は、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを表す）、他方が水素である。市販のジエチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナートの例には、ジエチルメチルマロナート、ジエチルエチルマロナート、ジエチルイソプロピルマロナート、ジエチルｎ−プロピルマロナート、ジエチルｎ−ブチルマロナート（全て、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、又はＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから）、ジエチルイソブチルマロナート、及びジエチルｓｅｃ−ブチルマロナート（両方ともＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから）がある。出発ジエチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナートを調製する方法は、当技術分野に公知である。例えば、Ｋｅｇｌｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．によりＬｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５（３），２２４−２２８及びＧｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，８（１２），１０７３−１０７５に記載される方法において、マロン酸ジエチルを、炭酸カリウムなどの塩基及びヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ｎ−プロピルブロミド、又はｎ−ブチルブロミドなどの適切なアルキル化剤と、マイクロ波照射下で合わせることができる。ジエチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナートの調製に利用できる他の方法には、Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  ＲｙｏｎｏのＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，２（９），１０８９−１０９２及び他所に記載の通り、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールなどの有機溶媒中でのマロン酸ジエチルの、ヨウ化エチル、イソプロピルブロミド、イソブチルブロミド、又はｓｅｃ−ブチルブロミドなどの適切なアルキル化剤との反応がある。
【０１３５】
１９（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）など、ｇｅｍ−ジメチル置換をエステルカルボニル基のαの炭素原子で有するカルボン酸エステル中間体１２（Ｒ４とＲ５はどちらもメチルである）は、スキーム７ｂに示され、Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌによりＣｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８９，３７（６），１６４７−１６４９に報告された通り、対応するモノ−α−メチルエステル中間体（立体化学的混合物）１９（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）のメチル化により調製できる。
【０１３６】
スキーム７ｃは、市販又は調製されたカルボン酸エステル１９（ａ−ｏ）ａのアルキル化剤Ｒ４／Ｒ５−Ｘ１によるモノ−アルキル化（式中、Ｒ４／Ｒ５基はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｘ１は、ヨージド又はブロミドなどの脱離基である）により、それぞれ対応するモノ−アルキル化アナログ１９（ａ−ｏ）ｂ／ｃを与えることを示す。モノ−アルキル化カルボン酸エステルアナログは、再度アルキル化することができる。例えば、スキーム７ｄに示される通り、モノ−メチル化されたカルボン酸エステル（立体化学的混合物）１９（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）を再度メチル化して、対応するｇｅｍ−ジメチル置換エステル１９（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）を与えることができる。
【０１３７】
スキーム７ｅは、１−Ｒ６−置換Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルカルボン酸及びそれらのＣ１−Ｃ４アルキルエステル１９（ａ−ｏ）ｅ（ｉｘ−ｘｉ）の調製を表す。同様な変換は、Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４（２２），８７２６−８７３２；Ｃｏｗｌｉｎｇ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｇｏｏｄｂｙ，Ｊ．Ｗ．のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ），２００６，３９，４１０７−４７０９；Ａｒａｌｄｉ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．国際公開第２００３／１０３６０４号パンフレット；その他に記載されている。
【０１３８】
エナンチオピュアなカルボン酸エステル１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びそれらの立体異性体、１９（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、スキーム７ｆに表された経路に従って調製できる。酸を、ＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、リチウムジイソプロピルアミド（約２モル当量）などの適切な塩基で、アルキル化剤Ｒ６−Ｘ１（工程Ａ）で処理することによる、プロピオン酸（Ｒ４／Ｒ５はメチル基である）などの適切に置換されたカルボン酸出発物質の、酸カルボニル基のαの炭素位置でのアルキル化は、対応するカルボン酸中間体１８（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）を与える。その後の、カルボン酸中間体とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）のカップリングは、対応するＮＨＳエステル（活性化されたエステル）立体異性体混合物２０（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）（工程Ｂ）を形成する。活性化されたエステル立体異性体混合物２０（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）のＴＨＦ中での（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールによる処理は、２つのアミドジアステレオマー２１（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び２１（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）の混合物をもたらすが（工程Ｃ）、それをクロマトグラフィーにより分離して、それぞれ純粋なジアステレオマーを与えることができる（工程Ｄ）。個別のジアステレオマーの再結晶化は、さらに高い純度を有するアミドを与え得る。各ジアステレオマーの、それぞれその対応するカルボン酸１８（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１８（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）へのアミド加水分解（工程Ｅ）、並びにその後のエステル化（工程Ｆ）は、それぞれ対応する個別のカルボン酸エステル立体異性体１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１９（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）を与える。
【０１３９】
スキーム７ｇは、工程Ｃにおけるより効率的な（不斉）アルキル化のためにキラル補助剤の使用を利用する、立体的に純粋なカルボン酸エステル１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）（Ｒ５は水素である）に至る合成経路を示す。アルキル化の後のキラル補助剤の除去（工程Ｄ）及びその後の誘導体化（工程Ｅ及びＦ）は、クロマトグラフィーにより分離可能で結晶化によりさらに精製される（工程Ｇ）ジアステレオマーを与える。酸で触媒されたアミド加水分解（工程Ｈ）及びその後のエステル化（工程Ｉ）は、所望の立体的に純粋な中間体を与え、それらの対応する立体的に純粋なβ−ケトホスホナートエステル９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）へと進めることができる。
【０１４０】
スキーム８は、先に記載された全般的方法によるアセチレン性カルボン酸エステル１９（ａ−ｆ）ａ及び１９（ａ−ｆ）（ｂ−ｅ）（ｉ−ｘｉ）の対応するβ−ケトホスホナートへの転化（工程Ａ）並びにその後の接触水素化（工程Ｂ）により対応する飽和アナログを与えることを表す。
【化７２】
0006368351.tif 000073
【０１４１】
【表１】
0006368351.tif 000074
【０１４２】
【表２】
0006368351.tif 000075
【０１４３】
【表３】
0006368351.tif 000076
【０１４４】
【表４】
0006368351.tif 000077
【０１４５】
【表５】
0006368351.tif 000078
【０１４６】
【表６】
0006368351.tif 000079
【０１４７】
【表７】
0006368351.tif 000080
【０１４８】
【表８】
0006368351.tif 000081
【０１４９】
【表９】
0006368351.tif 000082
【０１５０】
【表１０】
0006368351.tif 000083
【０１５１】
【表１１】
0006368351.tif 000084
【０１５２】
【表１２】
0006368351.tif 000085
【０１５３】
【表１３】
0006368351.tif 000086
【０１５４】
【表１４】
0006368351.tif 000087
【０１５５】
【表１５】
0006368351.tif 000088
【０１５６】
【表１６】
0006368351.tif 000089
【化７３】
0006368351.tif 000090
【化７４】
0006368351.tif 000091
【化７５】
0006368351.tif 000092
【化７６】
0006368351.tif 000093
【化７７】
0006368351.tif 000094
【化７８】
0006368351.tif 000095
【化７９】
0006368351.tif 000096
【０１５７】
本発明は、スキーム９に示されている通り、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０）から誘導できる本発明の化合物及び本発明の追加の化合物への共通の中間体の１つである（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（保護されたヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５）、α，α−ジフルオロ−γ−ラクタムスキャホールドの合成の方法も提供する。化合物０のラクタムＮＨと環外ヒドロキシル基の同時の保護は、
【化８０】
0006368351.tif 000097
（式中、Ｒ１３及びＲ１４は先に定義されている）などのケタールの、酸で触媒される組込み（工程ｘｖｉｉｉ）により、保護された中間体１を与えることにより達成できる。ワンポット反応技法でのその後の２工程αカルボニル脱プロトンと、それに続くＮＦＳｉを使用する求電子フッ素の付加（工程ｘｉｘ）は、α，α−ジフルオロピロリドン中間体２を与える。酸触媒反応、すなわち強酸性スルホン酸カチオン交換樹脂による２の脱保護は、中間体４を与える。４のヒドロキシル部分を保護して（工程ｘｘｉ）、窒素−炭素結合形成反応及び本発明の化合物の上部鎖の取り付けにすぐに使用できるラクタムスキャホールドを与えることができる。
【化８１】
0006368351.tif 000098
【０１５８】
本発明は、成分３及び５から化合物８を組み立てる方法も提供する。スキャホールド５の、上述の３ａ又は３ｂなどのアルキル化剤Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１（式中、Ｘ１、Ｌ１、及びＲ１はやはり上述の通りである）によるＮ−アルキル化（スキーム１０、工程ｘｘｉｉ）は、中間体６を与える。アルコール脱保護（工程ｘｘｉｉｉ）及びその後の制御されたアルコール酸化（工程ｘｘｉｖ）は、その後のオレフィン化工程に使用できる対応するアルデヒド中間体８を与える。
【化８２】
0006368351.tif 000099
【０１５９】
本発明は、化合物８及び９からの図（ＩＡ）（１１）の化合物の合成の方法を与える。ホーナー・エモンズ・ワズワースタイプの手順（スキーム１１、工程ｘｘｖ）を利用して、調製が先に記載され説明されているアルデヒド中間体８と、やはり先に記載され説明されたものなどの有機ホスホナートエステルをカップリングして、α，β−不飽和ケトン化合物中間体１０を製造することにより、下部鎖を取り付けることができる。Ｃ１５−オキソ基は、化学選択的且つ立体選択的に、立体異性のアルコール混合物（２つ以上のジアステレオマー、必ずしも等量ではない）として、対応するＣ１５−ヒドロキシル基に還元することができる。立体異性のアルコール混合物は、その後にＨＰＬＣにより分離して、純粋な単一のＣ１５α−ヒドロキシジアステレオマー１１（すなわち式（ＩＡ））と純粋な単一のＣ１５β−ヒドロキシジアステレオマーを与える（工程ｘｘｖｉ）ことができる。
【化８３】
0006368351.tif 000100
【０１６０】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１６１】
５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸の調製
【化８４】
0006368351.tif 000101
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のテノイル酸（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（８５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を２０分かけて滴加し、反応物を４０分撹拌した。次いで、反応混合物に、ジブロモプロパン（２３．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を放置して室温に温め、３日間撹拌した。反応混合物に、それぞれ５０ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液、及び６ＮのＨＣｌを加えた。有機物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮すると、２４．０ｇの標記化合物を黄色の油として与えた。生成物を精製せずに使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン：酢酸）。
【０１６２】
メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（３ｂ）の調製
【化８５】
0006368351.tif 000102
酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸（２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる０℃の溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２Ｍ）を１時間かけて滴加し、次いで放置して室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、後処理なしに減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（１：８０ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４．９５ｇ（２工程で２４％）の標記化合物を白色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：１５：８５ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６３，２６５（臭素同位体，各々（Ｍ＋Ｈ）＋）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ）．
【０１６３】
スキーム７ｇ、工程Ｂ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１７ｍａ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．５ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その時に５−フェニルペンタノイルクロリド（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、５−フェニルペンタン酸の塩化オキサリル及び触媒のＤＭＦによる処理により調製）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、一晩放置して室温にした。混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１．４ｇ（８２％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．４１ｇ（Ｍ＋Ｈ）＋，３６０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１６４】
スキーム７ｇ、工程Ｃ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１７ｍｂ（ｉ））の調製
【化８６】
0006368351.tif 000103
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１．２４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（４．４１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その時にヨードメタン（０．２７ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を放置して室温にして、一晩撹拌した。混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５６３ｍｇ（４３．６％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５３（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１６５】
スキーム７ｇ、工程Ｄ：（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１８ｍｂ（ｉ））の調製
【化８７】
0006368351.tif 000104
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オンの溶液に水を加え、混合物を０℃に冷却し、過酸化水素及び水酸化リチウムを加え、４時間撹拌した。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２５：７５：０．４）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２９３ｍｇ（９５％）の標記化合物を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：２５：７５：０．４ｖ／ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＨＰＬＣ保持時間１２．０８分、固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５ｍｍ  ５μ、２１０ｎｍでの紫外検出器、移動相：１ｍＬ／分９９：１：０．１ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、９７．２２％（Ｓ）、２．７８％（Ｒ）。
【０１６６】
スキーム７ｇ、工程Ｅ：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノアート（２０ｍｂ（ｉ））の調製
【化８８】
0006368351.tif 000105
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、次の工程で使用した。
【０１６７】
スキーム７ｇ、工程Ｆ及びＧ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（２１）の調製
【化８９】
0006368351.tif 000106
上記からの先の混合物に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノールを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、次いで濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから得られた固体を、酢酸エチル−ヘプタンから結晶化すると、１９８ｍｇ（４２％）の標記化合物を白色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２１（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン；ＨＰＬＣ保持時間１４．６８分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ、５μ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、２１０ｎｍの紫外波長、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１メタノール−水−酢酸、１００％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，３３４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１６８】
スキーム７ｇ、工程Ｈ：（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１８ｍｂ（ｉ））の調製
【化９０】
0006368351.tif 000107
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（３．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、硫酸（３６ｍＬ、３Ｎ水溶液）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２．４ｇ（定量的）の標記化合物を透明な油として与えた；Ｒｆ  ０．４８（溶媒系：３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖエチルアセエート（ａｃｅａｔｅ）−ヘプタン−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２６．０分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５μ、４．６×２５ｍｍ、２０８ｎｍでの紫外検出器０．７５ｍｌ／分９９：１：０．５ｖ／ｖヘプタン−２−プロパノール−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝＋０．０８９／（０．０１５０１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１７．７９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
【０１６９】
スキーム７ｇ、工程Ｉ：（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノアート（１９ｍｂ（ｉ））の調製
【化９１】
0006368351.tif 000108
エタノール（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２．３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、４滴の硫酸を加え、混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、２．４ｇ（９１％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５４（Ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝＋０．１０１／（０．０１５０６ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋２０．１２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
【０１７０】
スキーム６：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｂ（ｉ））の調製
【化９２】
0006368351.tif 000109
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（２３．３７ｇ、１８８．４ｍｍｏｌ）からなる−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１２ｍＬ、１７９．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌し、その時にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノアート（２８．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで一晩放置して室温にした。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を５０：５０の水−ブラインで２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１１．９ｇの標記化合物を、無関係の成分がない透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１４．５分、５μ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×４．６ｍｍ、２１０ｎｍでの紫外検出器、１ｍｌ／分、キラル純度９７．８％（Ｓ）、２．１９％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２９７．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝＋０．０８４／（０．０１６９ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１４．９１°（ｃ＝１．１３，ＣＨＣｌ３）．
【０１７１】
クロマトグラフィーは、ＴＬＣの目視に基づいて９５％の８．３ｇも与えた；キラル純度９８．１９％（Ｓ）、１．８１％（Ｒ）。
【０１７２】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｂ（ｉ））の代替調製
スキーム７ｆ、工程Ａ：（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１８ｍｂ（ｉ））の調製
【化９３】
0006368351.tif 000110
−５０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２１８．２５ｍＬ、１５５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６２８ｍＬ、３９２．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで放置して−２０℃に温めた。反応混合物に、ＨＭＰＡ（１０２ｍＬ）中のプロピオン酸（４４．６７ｇ、６０３ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１００ｇ、５０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセアタート（ａｃｅａｔａｔｅ）で抽出した。水層を分離し、次いで酸性になるまで２ＭのＨＣｌで酸性化した。次いで、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１０５ｇ（定量的）の透明な油を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４４（溶媒系：２５：７５：１ｖ／ｖ／ｖエチルアセアタエ（ａｃｅａｔａｅ）−ヘプタン−酢酸。
【０１７３】
スキーム７ｆ、工程Ｂ：（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノアート（２０ｍｂ（ｉ））の調製
【化９４】
0006368351.tif 000111
ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１０５．６ｇ、５４９．１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６９．５ｇ、６０４．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７３．８ｇ、６０４．０４ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５．８ｇ、６０４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（３０：７０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８５．６ｇ（５４％）の標記化合物を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（溶媒系２５：７５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン。
【０１７４】
スキーム７ｆ、工程Ｃ及びＤ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（２１ｍｂ（ｉ））の調製
【化９５】
0006368351.tif 000112
４８℃のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノアート（８５．６ｇ、２９５．９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール（６５．９ｇ、４８０．４ｍｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を少量ずつ加えて、混合物を４８℃で４０時間撹拌した。白色の沈殿物を反応混合物から濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ジアステレオマーのペアからなる残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルのクロマトグラフにかけた。純粋なジアステレオマー、３１．３ｇ（３４％）の標記化合物を無色の固体として得た；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０５（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１５．１分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、２１０ｎｍでの紫外検出器、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ｖ／ｖメタノール−水−酢酸。
【０１７５】
スキーム７ｆ、工程Ｅ及びＦ並びにスキーム６：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｂ（ｉ））の調製
【化９６】
0006368351.tif 000113
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｂ（ｉ））を、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（２１ｍｂ（ｉ））から上述の方法と同様に３工程で調製する。
【０１７６】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（２１ｍｃ（ｉ））の調製
【化９７】
0006368351.tif 000114
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミドを、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミドと同様に調製した。スキーム７ｆ、工程Ｃ及びＤ反応で先に記載されたジアステレオマーペアのシリカゲルクロマトグラフィーは、３０．２ｇ（３３％）の標記化合物を白色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１３．２５分、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、２１０ｎｍの紫外波長で、１ｍＬ／分、６０：４０：０．１メタノール−水−酢酸、キラル純度９９．３６％（Ｒ）、０．６４％（Ｓ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０６６／（０．０１５７３ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−１６．７８°（ｃ＝０．７８６５，ＣＨＣｌ３）。
【０１７７】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１８ｍｃ（ｉ））の調製
【化９８】
0006368351.tif 000115
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を、（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸と同様に調製した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２０：８０：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２０．８ｇの標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５１（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ／ｖエチルアセアテ（ａｃｅａｔｅ）−ヘプタン−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２４．４６分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５ｍｍ  ５μ、２０８ｎｍの波長で、０．７５ｍＬ／分、９９：１：０．５ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、キラル純度９９．３２％（Ｒ）、０．６８％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．５８−１．４１（Ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
（Ｒ）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノアート（１９ｍｃ（ｉ））の調製
【化９９】
0006368351.tif 000116
（Ｒ）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノアートを、（Ｓ）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノアートと同様に調製した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（５：９５ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２１．０ｇ（８８％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ，）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．１１４／（０．０１７７１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１９．３１°（ｃ＝１．１８，ＣＨＣｌ３）．
【０１７９】
スキーム６：（Ｒ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｃ（ｉ））の調製
【化１００】
0006368351.tif 000117
（Ｒ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナートを、（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナートと同様に調製した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（７０：３０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８３ｍｇ（６６％）の標記化合物を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１２．３６分、５μ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ、２１０ｎｍの紫外波長で、９０：１０：０．１ヘプタン：エタノール：酢酸１ｍＬ／分、キラル純度１００％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２９７．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，２Ｈ，），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０８０／（０．０１７４２ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１３．７８°（ｃ＝１．１６，ＣＨＣｌ３）．
【０１８０】
スキーム７ａ、工程Ａ及びＢ、並びにスキーム６：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（９ｂｂ（ｉ））の調製
【化１０１】
0006368351.tif 000118
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（９ｂｂ（ｉ））を、スキーム７ａ、７ｆ及びスキーム６に記載されている反応工程のシーケンスに従って調製した。中間体２−メチルヘプタ−４−イン酸（１８ｂｂ（ｉ））を、国際公開第２０１１／００３０５８Ａ１号パンフレットに記載の方法に従って（スキーム７ａ、工程Ａ及びＢ、それに続いて塩基加水分解）調製した。（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（９ｂｂ（ｉ））を、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルヘプタ−４−イノアート（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２−メチルヘプタ−４−イノアート）（２０ｂｂ（ｉ）／２０ｂｃ（ｉ）、スキーム７ｆ、工程Ｂ）を、２−メチルヘプタ−４−イノイルクロリドの代りに活性化されたアシル種（活性化されたエステル）として調製した以外、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９（３），３１３−３１５に記載の方法に従って調製して、キラル補助剤中間体ジアステレオマーペア（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−インアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−インアミドを作った。ジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、その後に（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−インアミド（２１ｂｂ（ｉ）を記載の通り（スキーム７ｆ、工程Ｅ１及びＦ１、スキーム６）操作すると、標記中間体を透明な油として与えた。標記中間体の絶対立体化学を、その比旋光度の決定により証明した：［α］Ｔλ＝α／ｃｌ、［α］２１．９Ｄ＝＋０．５７４／（０．０２５ｇ／１ｍＬ）（０．５）＝＋４５．９２°（ｃ＝２．５、ＣＨＣｌ３）；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９８９，１１，１０８１−１０８３からの（Ｓ）−（＋）−ジエチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナートの文献に報告された比旋光度；［α］２０Ｄ＝＋３７．７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）；キラル分析ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）保持時間６．４分、１００％純度；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８１】
上述の同じプロセスによる標記中間体の第二の調製は、比旋光度（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）が＋４９°である標記中間体を与えた。
【０１８２】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｂ（ｉ））の代替調製
スキーム８、工程Ａ：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナート（９ｄｂ（ｉ））の調製
【化１０２】
0006368351.tif 000119
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナートを、中間体（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタ−４−イン酸（１８ｄｂ（ｉ）を（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸（１８ｂｂ（ｉ）の代りに調製しスキーム５、工程ｘｖ、ｘｖｉ、及びｘｖｉｉ、それに続いてスキーム４、工程ｘｉ、ｘｉｉ、及びｘｉｉｉに示した通り使用した以外、中間体９ｂｂ（ｉ）の調製に記載されたのと同様に調製して、透明な油として標記化合物９ｈの合成を完了した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８３】
スキーム８、工程Ｂ：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｂ（ｉ））の調製
【化１０３】
0006368351.tif 000120
メタノール（２５ｍＬ）中の（（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナート）（０．９８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）からなる溶液に、活性炭に担持された５％パラジウム（１００ｍｇ）を加え、反応雰囲気を１気圧の水素ガスに替えた。反応が完了すると、水素の吸収が終わった後で、混合物をセライトの薄いパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（７０：３０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、９３０ｍｇ（９３．９％）の標記化合物を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２４（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８４】
保護されたアルコール中間体（５）を調製する詳細な手順を以下に記載する。以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８５】
Ｏ−保護された（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５）の調製
【化１０４】
0006368351.tif 000121
スキーム９、工程ｘｖｉｉｉ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１）の調製
【化１０５】
0006368351.tif 000122
２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（ＤＬ  Ｃｈｉｒａｌ、５．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カンファースルホン酸（５３０ｍｇ）を加えた。混合物を７５℃で４時間還流し、その後に真空中で濃縮した。次いで、新たなＤＭＰ（４０ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流した。濃縮後、残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）で溶離させると、標記中間体（３．６ｇ）を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（溶媒系５０：５０ｖ／ｖヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｔ），２．９−２．７（１Ｈ，ｍ），２．６−２．５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．１（１Ｈ，ｍ），１．９−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７（３Ｈ，ｓ），１．５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８６】
スキーム９、工程ｘｖｉｉｉ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１）の代替調製
Ｒ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（１．４Ｌ、１１３９ｍｍｏｌ）溶液に、カンファースルホン酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２０時間還流した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（１：７０ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２１．２ｇ（７８％）の標記化合物を白色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０１８７】
スキーム９、工程ｘｖｉｉｉ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１）の代替調製
Ｒ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（５０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（５３３ｍＬ、４．３ｍｏｌ）溶液に、カンファースルホン酸（２．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８８℃で１．５時間還流し、メタノールを留去した。反応物を、１時間９５℃に加熱し、室温に冷却し、５ｍＬのトリエチルアミンで処理し、５分間撹拌した。次いで、混合物を５００ｍＬ（ヘキサン：酢酸エチル１：３）で希釈し、塩化ナトリウムの５０％水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンからの結晶化により精製すると、３０．４８ｇ（４５％）の標記化合物を白色の結晶性固体として与えた。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０１８８】
（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１．１）の調製
【化１０６】
0006368351.tif 000123
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体１、１８．５ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ）からなる−７５℃の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（７４．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから）を２０分かけて滴加し、次いで１時間撹拌した。次いで、反応物を、３００ｍｌのＴＨＦ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５６．６ｇ、１６６．９ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから）で３０分にわたり処理し、次いで１６時間撹拌し、室温に温めた。反応物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。有機物質を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、塩化ナトリウムの５０％水溶液、それに続いて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルに再び溶かし、２００ｍＬのヘプタンで処理すると白色沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルに再び溶かし、２００ｍＬのヘプタンで処理した。沈殿物を再び濾過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣（３１ｇ）を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物のジアステリオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｓ）のそれぞれの純粋な試料（黄褐色固体としてそれぞれ４．１ｇ）及び３．８ｇの混合（およそ１：１の比率）ジアステレオマーを与えた。総収量は１２．０ｇ（６５％）であった。
【０１８９】
（６Ｓ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１．１α）及び（６Ｒ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１．１β）
【化１０７】
0006368351.tif 000124
２つの異性体のクロマトグラフィーによる分離は、２つの純粋なエピマーを与える。
【０１９０】
（１．１α）ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置、２１０ｎｍでの紫外検出器、固定相  Ｇｅｍｉｎｉ  ３ｍ  Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分にわたる水：メタノール：酢酸勾配（９０：１０：０．１から１０：９０：０．１）、保持時間２．３３分でのＨＰＬＣ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．０８５（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．６，６．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６  ＭＨｚ）δ−１８４．５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２，４１，２２Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１９１】
（１．１β）ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置、２１０ｎｍでの紫外検出器、固定相  Ｇｅｍｉｎｉ  ３ｍ  Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分にわたる水：メタノール：酢酸勾配（９０：１０：０．１から１０：９０：０．１）、保持時間１．６９分でのＨＰＬＣ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．３２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．４，９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２（ｄｄ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６  ＭＨｚ）δ−１８５．９（ｄｄ，Ｊ＝５２，２３Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１９２】
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（２）の調製
【化１０８】
0006368351.tif 000125
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１のジアステレオマーの混合物）からなる−７５℃の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分かけて滴加し、次いで、１時間撹拌した。次いで、反応物をＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１７．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液で１０分にわたり処理し、次いで、３０分間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めながら１６時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの５０％水溶液を加えた。有機物質を、酢酸エチル：ヘプタン（５：１）で抽出した。有機層を、塩化ナトリウムの５０％水溶液、水、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：５ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７．３９ｇ（７９％）の標記化合物を黄褐色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７０（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
スキーム９、工程ｘｉｘ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（２）の代替調製
【化１０９】
0006368351.tif 000126
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１）（１５．５ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）からなる−７８℃の溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（７８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから）を５分かけて滴加し、次いで１時間撹拌した。次いで、反応物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄから）で５分にわたり処理し、次いで１時間撹拌した。次いで、反応混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから）を５分かけて滴加し、次いで１時間撹拌した。次いで、反応物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮＦＳｉ（３４．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）で５分にわたり処理し、次いで２時間撹拌した。反応物に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、３０分間撹拌した。冷却浴を外し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、塩化ナトリウムの５０％飽和水溶液、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１１．６４ｇ（６１％）の標記化合物を固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０１９４】
スキーム９、工程ｘｘ：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−４）の調製
【化１１０】
0006368351.tif 000127
水：１，４−ジオキサン（３００ｍＬ、１：１）中の（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１２．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０Ｈ＊（６．２３ｇ）を加え、反応物を６時間１１５℃に加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄してから、トルエン及びエタノールと共に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、８．８ｇ（８９％）の標記化合物を黄褐色固体として与え、さらに精製せずに使用した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）。
【０１９５】
＊Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂、スルホン酸官能基が付いた強酸性のゲルタイプの樹脂、ＣＡＳ：３９３８９−２０−３。７５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅを洗浄し、脱イオン水で３回デカンテーションした。４回目の洗液を吸引濾過を利用して濾過し、半乾燥樹脂を、２−プロパノールで、次いでジエチルエーテルで手早く洗浄した。樹脂を乾燥させると、５４ｇの自由流動性茶褐色ビーズ樹脂を与えた。
【０１９６】
スキーム９、工程ｘｘｉ：（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（５；ＰＧ＝ＥＥ）の調製
【化１１１】
0006368351.tif 000128
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体４、５４０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、エチルビニルエーテル（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてトリフルオロ酢酸（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物にＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えて沈殿物を溶かし、それに続いてエチルビニルエーテル（０．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶離させると、７２６ｍｇ（９１％）の標記中間体を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：９３：７ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．８−４．６（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋，２４６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９７】
スキーム９、工程ｘｘｉ：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（５；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製
【化１１２】
0006368351.tif 000129
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体４、８８０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてイミダゾール（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回（５５ｍｌ、２×２５ｍｌ）抽出した。合わせた有機液を、１：１の水：ブライン（３×１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶離させると、標記中間体（１５２８ｍｇ）を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：９５：５ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
スキーム１０、工程ｘｘｉｉ：メチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（６Ａ；ＰＧ＝ＥＥ）の調製
【化１１３】
0006368351.tif 000130
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体５；ＰＧ＝ＥＥ、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、それに続いて５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノアート（化合物３ａ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販、１２０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を５０℃で一晩続けた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液（１０ｍＬ）、５０％ブライン（４×２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１００ｖ／ｖ）で溶離させると、１２８ｍｇ（７８％）の標記中間体を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．７（ｄｑ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１９９】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油６０％、１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体５；ＰＧ＝ＥＥ、６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、それに続いて５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノアート（化合物３ａ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販、７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を５０℃で一晩続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液、塩化ナトリウムの５０％飽和水溶液、及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１２５ｖ／ｖ）で溶離させると、８８８ｍｇ（９０％）の標記中間体を黄褐色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２００】
スキーム１０、工程ｘｘｉｉｉ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（７Ａ）の調製
【化１１４】
0006368351.tif 000131
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（中間体６Ａ；ＰＧ＝ＥＥ、１１３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗製の残渣を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶離させると、８６ｍｇ（９７％）の標記中間体を薄黄色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８５−３．６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１１．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，３１６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２０１】
スキーム１０、工程ｘｘｉｖ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（８Ａ）の調製
【化１１５】
0006368351.tif 000132
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（中間体７Ａ、８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、デス・マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をその後に濃縮した。さらに後処理せずに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２００ｖ／ｖ）で溶離させると、７７ｍｇ（９１％）の標記中間体を薄黄色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）。
【０２０２】
スキーム１０、工程ｘｘｉｉ：（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（６Ｃ；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製
【化１１６】
0006368351.tif 000133
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４５８ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．７９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（５；ＰＧ＝ＴＢＳ、２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴加した。混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物に、メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（２４、３．１６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、上述の通り調製）を滴加し、撹拌を５０℃で１６時間続けた。混合物を塩化アンモニウムの水溶液で処理し、２：１の酢酸エチル：ヘプタンで抽出した。合わせた有機液を、塩化ナトリウムの５０％飽和水溶液、それに続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：５ｖ／ｖ）で溶離させると、４．６ｇ（９３％）の標記中間体を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：７５：２５ｖ／ｖヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６５．１（Ｍ＋  ＮＨ４）＋．
【０２０３】
スキーム１０、工程ｘｘｉｉｉ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（７Ｃ）の調製
【化１１７】
0006368351.tif 000134
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（６Ｃ；ＰＧ＝ＴＢＳ、５．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．９６ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）を２時間にわたり加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの５０％飽和水溶液、それに続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶離させると、３．４ｇ（８８％）の標記中間体を薄黄色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８−３．６（ｍ，４Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５１．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０２０４】
スキーム１０、工程ｘｘｉｖ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（８Ｃ）の調製
【化１１８】
0006368351.tif 000135
（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラートを、７Ｃから、中間体７Ａからの中間体８Ａの調製に関して記載された酸化手順を利用して調製して、標記中間体（８０ｍｇ）を薄黄色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）。
【０２０５】
図ＩＡの実施形態の調製の方法の詳細を、以下に記載する。以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【化１１９】
0006368351.tif 000136
【０２０６】
スキーム１１、工程ｘｘｖ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１０Ａ）の調製
【化１２０】
0006368351.tif 000137
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジメチル（Ｓ）−（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（７１．２ｍｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（７６．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（３３．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）からなる氷冷された混合物にトリエチルアミン（３９．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温に温めながら反応物を１６時間撹拌した。反応混合物に、等量の塩化アンモニウムの飽和水溶液と水を加え、有機物質を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（１：３００ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８１ｍｇ（７５％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．８０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳＩ−）  ４１０．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ）３．０−２．７（ｍ，３Ｈ），２．５−２．４（ｍ，１Ｈ）２．４−２．２（ｍ，４Ｈ）２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）．
【０２０７】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１１Ａ−１）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１１Ａ−２）の主要な調製
【化１２１】
0006368351.tif 000138
メタノール（５ｍＬ）中のメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（６１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）からなる−４０℃の溶液に、塩化セリウム七水和物を一度に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで−７８℃に２０分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応混合物に、等しい部の水と塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物を室温に温めた。混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、有機物質を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して濁った白色の油にした。標記化合物のエピマー混合物を、メタノール：ジクロロメタン（１：３００ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
【０２０８】
１１Ａ−１及び１１Ａ−２を含む立体異性混合物から、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５０×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノールの移動相（９８：２ｖ／ｖ）、５ｍＬ／分での分取ＨＰＬＣにより立体特異的異性体を単離した。
【０２０９】
１１Ａ−１：（８．１ｍｇ、１３％）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間５７分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）；ＨＰＬＣ：保持時間１９．０７６分、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ、２１０ｎｍでの紫外検出器、９５：５のヘプタン：エタノール；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ−Ｈ）−．
１１Ａ−２：（２０．５ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間４２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１０】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１１Ａ−１）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１１Ａ−２）の代替調製
−４０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１６９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−コーリー・バクシ・柴田触媒（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応混合物を室温に温めながら一晩撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して濁った茶色の油にした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：２００ｖ：ｖ）で溶離させると、１１Ａ−１と１Ａ−２の混合物（５２ｍｇ）を透明な油として与えた；Ｒｆ  ０．６５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）。
【０２１１】
エピマーを分離して精製した。エピマー１１Ａ−１（１５．２ｍｇ）を、上記のこの化合物の元の調製の記載された分取ＨＰＬＣ法を利用して単離した。
【０２１２】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉｉ：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（２６Ａ−１）の調製
【化１２２】
0006368351.tif 000139
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０μＬ）溶液に、水酸化リチウム（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応混合物に、硫酸水素カリウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸：メタノール：ジクロロメタン（１：２：１００ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１２．０ｍｇ（８９％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：１：５：９５ｖ／ｖ酢酸：メタノール：ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｔ，２Ｈ）．２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，５Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６Ｈｚ）δ−１０３．５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，２６７Ｈｚ，１Ｆ），−１０５．５（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，２６７，１Ｆ）．
【０２１３】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉｉ：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（２６Ａ−２）の調製
【化１２３】
0006368351.tif 000140
１４．８ｍｇの透明な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１４】
スキーム１１、工程ｘｘｖ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１０Ｂ）の調製
【化１２４】
0006368351.tif 000141
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチル（Ｓ）−（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（５９６．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（５８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（２５４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）からなる０℃の混合物に、トリエチルアミン（４０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（１：２００ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６０８ｍｇ（６５％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：１：９９ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，４８６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．８（ｍ，１Ｈ），２．８−２．５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．２（ｍ，４Ｈ），１．８−１．２（ｍ，１２Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）．
【０２１５】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１１Ｂ−１）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１１Ｂ−２）の調製
【化１２５】
0006368351.tif 000142
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（１３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）の−４０℃の溶液に、カテコールボラン（０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分かけて加えた。反応物を、６時間−４０℃から−３０℃で撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸でクエンチし、室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を、塩化ナトリウムの５０％飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物のエピマー混合物（比率１．１２：１．００、１１Ｂ−１対１１Ｂ−２）を、メタノール：ジクロロメタン（１：２００ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖメタノール：ジクロロメタン）。
【０２１６】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉｉ：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（２６Ｂ−１）の調製
【化１２６】
0006368351.tif 000143
メタノール（３００μＬ）中のメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（３．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）からなる溶液に水酸化リチウム（４０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物を、ＫＨＳＯ４の飽和水溶液及びブラインの添加によりクエンチし、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルに再び溶かし、濾過し、濃縮すると７．７ｍｇ（粗製）の透明な油を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：１：１０：９０ｖ／ｖ酢酸：メタノール：ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）
【０２１７】
スキーム１１、工程ｘｘｖ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１０Ｃ）の調製
【化１２７】
0006368351.tif 000144
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のジメチル（Ｓ）−（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（１．７９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、メチル（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（３．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（７６３ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）からなる０℃の混合物に、トリエチルアミン（１．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１分かけて滴加した。反応物を、室温に温めながら１６時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（１：２００ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１．９７ｇ（６３％）の標記化合物を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７５（溶媒系：９５：５ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，４Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，３Ｈ），１．５−１．３（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）．
【０２１８】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１１Ｃ−１）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１１Ｃ−２）の調製
【化１２８】
0006368351.tif 000145
反応１：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のカテコールボラン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて加えた。反応物を２時間撹拌した。反応物を、１ＭのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの５０％飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物のＣ１５−ＯＨに関するエピマー混合物を含む残渣を、メタノール：ジクロロメタン（１：２５０ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより単離すると、２３ｍｇを透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）。
【０２１９】
反応２：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート、標記化合物のエピマー混合物を、４モル当量のカテコールボラン（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１当量の代りに使用した点を除いて、反応１において先に記載した方法により調製すると、７０ｍｇを透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）。
【０２２０】
反応３：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート、標記化合物のエピマー混合物を、より大規模という点を除いて、反応１において先に記載した方法により調製した。メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（５５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）、及びカテコールボラン（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を含む反応混合物は、２２６ｍｇを透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）。
【０２２１】
純粋な単一のエピマー１１Ｃ−１を、反応１、２、及び３からの標記化合物の合わせたエピマー混合物から、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置、固定相Ｌｕｎａ  ５ｍ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５０×２１．２ｍｍカラム、移動相９６：４ヘプタン：エタノール、保持時間２６−２９分で分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０２２２】
１１Ｃ−１：１１０ｍｇ（１７％）白色の固体として；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；分析ＨＰＬＣ、保持時間１６．３分、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ２１０ｎｍでの紫外検出器、固定相、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、移動相、９５：５ヘプタン：エタノール、流量１ｍＬ／分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｄｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６Ｈｚ）δ−１０３．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７０，１５，３Ｈｚ，１Ｆ），−１０５．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７１，１７，１５Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２２３】
反応４：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のカテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて加えた。反応物を２時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。透明な油としての粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｓｉｌｉｃａ  （２）４．６×２５０ｍｍカラムを３０℃で使用し、９５：５：０．１のヘキサン：２−プロパノール：酢酸で溶離させてＨＰＬＣにより分析すると、メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシラート（１１Ｃ−１）対メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン−２−カルボキシラート（１１Ｃ−２）の６４：３６のＣ１５ヒドロキシ基に対するジアステレオマーの比率を明らかにした；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）。
【０２２４】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉｉ：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（２６Ｃ−１）の調製
【化１２９】
0006368351.tif 000146
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（９５０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応物を、ＫＨＳＯ４の飽和水溶液の添加によりクエンチし、有機物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸：メタノール：ジクロロメタン（１：２：１４０ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７５ｍｇ（８０％）の標記化合物を白色の固体として与えた；．ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：１：４：９６ｖ／ｖ酢酸：メタノール：ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，２Ｈ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．２（ｄｑ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，３Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ）０．８４（ｄ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １６６．６２，１６３．６４（ｔ，Ｊ＝２１Ｈｚ）１５３．２８，１４２．２４，１３７．７７，１３５．２９，１２９．３２（ｄ，Ｊ＝２３３Ｈｚ），１２８．３５（２Ｃ），１２８．３１（２Ｃ），１２６．２５，１２５．７９，７５．２７，５５．２４，４０．４８，３８．６６，３６．５４（ｔ，Ｊ＝２１Ｈｚ），３６．００，３１．６０，２８．８２，２８．３７，２７．７７，１４．９９，１４．１８；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１０３．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７１，１６，３Ｈｚ，１Ｆ），−１０５．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７０，１７，１５Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２２５】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉｉ：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（２６Ｃ−２）の調製
【化１３０】
0006368351.tif 000147
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸を、対応するメチルエステル１１Ｃ−２の加水分解により、２６Ｃ−１に関する記載と同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９０．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２２６】
スキーム１１、工程ｘｘｖ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１０Ｄ）の調製
【化１３１】
0006368351.tif 000148
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラートを、（１０Ｃ）に関して先に記載されたの同様に、（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（８Ｃ）及び（Ｒ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホナート（９ｍｃ（ｉ））を使用して調製すると、１．３ｇ（５３％）の無色の油を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４２（溶媒系３５：６５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．０７，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ−１０４．２（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０９０／（０．０１６０６ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１６．８１（ｃ＝１．０７，ＣＨＣｌ３）．
【０２２７】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン−２−カルボキシラート（１１Ｄ−１）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン−２−カルボキシラート（１１Ｄ−２）の調製
【化１３２】
0006368351.tif 000149
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート、標記化合物のエピマー混合物を、塩化セリウム七水和物及び水素化ホウ素ナトリウムを使用して、１１Ａ−１及び１１Ａ−２に関して記載された主要な方法により調製した。
【０２２８】
１１Ｄ−１及び１１Ｄ−２の純粋なエピマーを、そのエピマーパートナーからの分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２２９】
Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ、Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ  ２１．２×２５０ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相９６：４：０．１ヘプタン−エタノール−酢酸、２１．２ｍｌ／分。
【０２３０】
１１Ｄ−１：透明な油として１７５ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３９分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．４８，７．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ−１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．３（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．００４／（０．０１５６８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−０．７６５°（ｃ＝１．０４５，ＣＨＣｌ３）．
【０２３１】
１１Ｄ−２：透明な油として５８０ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ，），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝５．１７，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ−１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
【０２３２】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン−２−カルボキシラート（１１Ｄ−１）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン−２−カルボキシラート（１１Ｄ−２）の代替調製
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のカテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて加えた。反応物を２時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。透明な油としての粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｓｉｌｉｃａ（２）４．６×２５０ｍｍカラムを３０℃で使用し、９５：５：０．１ヘキサン：２−プロパノール：酢酸で溶離させてＨＰＬＣにより分析すると、メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン−２−カルボキシラート（１１Ｄ−１）対メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン−２−カルボキシラート（１１Ｄ−２）の９９：１のＣ１５ヒドロキシ基に関するジアステレオマー比率を明らかにした；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）。
【０２３３】
スキーム１１、工程ｘｘｖｉｉ：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（２６Ｄ−１）の調製
【化１３３】
0006368351.tif 000150
１：１のメタノール−ＴＨＦの混合物（６ｍＬ）中のメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（５０：５０：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６０ｍｇ（４４％）の標記化合物を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：６０：４０：１ｖ／ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ−Ｈ）−；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ，［α］２１．９Ｄ＝−０．０１１／（０．０１６３ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−２．０３°（ｃ＝１．０９，ＣＨＣｌ３）．
本発明の態様
態様１
式（ＩＡ）
【化１３４】
0006368351.tif 000151
（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１３５】
0006368351.tif 000152
であり；
Ｒ１は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって；
式（１０）
【化１３６】
0006368351.tif 000153
の化合物を、カルボニル還元剤と反応させること；及びＲ１が保護されたカルボン酸である場合、任意選択で保護されたカルボン酸を脱保護することを含む方法。
態様２
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１３７】
0006368351.tif 000154
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、態様１に記載の方法。
態様３
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１３８】
0006368351.tif 000155
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、態様２に記載の方法。
態様４
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨである、態様３に記載の方法。
態様５
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルである、態様３に記載の方法。
態様６
前記カルボニル還元剤が、
【化１３９】
0006368351.tif 000156
とカテコールボランの混合物を含む、態様１〜５のいずれか一項に記載の方法。
態様７
式（８）の化合物を、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で、式（９）の化合物と反応させて、式（１０）の化合物を製造する（式中、Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）ことをさらに含む、態様１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【化１４０】
0006368351.tif 000157
態様８
式（７）の化合物を酸化剤と反応させて、式（８）の化合物を製造することをさらに含む、態様７に記載の方法。
【化１４１】
0006368351.tif 000158
態様９
前記酸化剤がデス・マーチン・ペルヨージナンである、態様８に記載の方法。
態様１０
保護基ＰＧを式（６）の化合物から除去して、式（７）の化合物を製造することをさらに含む、態様８に記載の方法。
【化１４２】
0006368351.tif 000159
態様１１
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様１０に記載の方法。
態様１２
式（５）の化合物を、塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物と反応させて、式（６）の化合物を製造する（式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基である）ことをさらに含む、態様１０に記載の方法。
【化１４３】
0006368351.tif 000160
態様１３
前記塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり；ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様１２に記載の方法。
態様１４
保護基ＰＧを式（４）の化合物に加えて、式（５）の化合物を製造することをさらに含む、態様１２に記載の方法。
【化１４４】
0006368351.tif 000161
態様１５
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様１４に記載の方法。
態様１６
式（８）の化合物を、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で式（９）の化合物と反応させることを含む、式（１０）の化合物を調製する方法；
【化１４５】
0006368351.tif 000162
（式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は、
【化１４６】
0006368351.tif 000163
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）。
態様１７
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１４７】
0006368351.tif 000164
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、態様１６に記載の方法。
態様１８
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、態様１７に記載の方法。
態様１９
式（７）の化合物を酸化剤と反応させて、式（８）の化合物を製造することをさらに含む、態様１６〜１８のいずれか一項記載の方法。
【化１４８】
0006368351.tif 000165
態様２０
前記酸化剤がデス・マーチン・ペルヨージナンである、態様１９に記載の方法。
態様２１
保護基ＰＧを式（６）の化合物から除去して、式（７）の化合物を製造することをさらに含む、態様１９に記載の方法。
【化１４９】
0006368351.tif 000166
態様２２
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様２１に記載の方法。
態様２３
式（５）の化合物を、塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物と反応させて、式（６）の化合物を製造する（式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基である）ことをさらに含む、態様２１に記載の方法。
【化１５０】
0006368351.tif 000167
態様２４
前記塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり；ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様２３に記載の方法。
態様２５
保護基ＰＧを式（４）の化合物に加えて、式（５）の化合物を製造することをさらに含む、態様２３に記載の方法。
【化１５１】
0006368351.tif 000168
態様２６
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様２５に記載の方法。
態様２７
式（７）の化合物を酸化剤と反応させることを含む、式（８）の化合物を調製する方法
【化１５２】
0006368351.tif 000169
（式中：
Ｌ１が
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１５３】
0006368351.tif 000170
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）。
態様２８
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；且つ
Ｇ２が
【化１５４】
0006368351.tif 000171
である、態様２７に記載の方法。
態様２９
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−である、態様２８に記載の方法。
態様３０
前記酸化剤がデス・マーチン・ペルヨージナンである、態様２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
態様３１
保護基ＰＧを式（６）の化合物から除去して、式（７）の化合物を製造することをさらに含む、態様２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【化１５５】
0006368351.tif 000172
態様３２
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様３１に記載の方法。
態様３３
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３であり、且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様３２に記載の方法。
態様３４
式（５）の化合物を、塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物と反応させて、式（６）の化合物を製造する（式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基である）ことをさらに含む、態様３１に記載の方法。
【化１５６】
0006368351.tif 000173
態様３５
前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又は水素化カリウムであり；ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様３４に記載の方法。
態様３６
保護基ＰＧを式（４）の化合物に加えて、式（５）の化合物を製造することをさらに含む、態様３４に記載の方法。
【化１５７】
0006368351.tif 000174
態様３７
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様３６に記載の方法。
態様３８
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３であり、且つ、Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様３７に記載の方法。
態様３９
式（５）の化合物を塩基及び式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１の化合物と反応させることを含む、式（６）の化合物を調製する方法
【化１５８】
0006368351.tif 000175
（式中：
Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１５９】
0006368351.tif 000176
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）。
態様４０
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１６０】
0006368351.tif 000177
であり；
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ
Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様３９に記載の方法。
態様４１
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；且つ
ＰＧが、−Ｓｉ（Ｒ２１）３である、態様４０に記載の方法。
態様４２
前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又は水素化カリウムである、態様３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
態様４３
式（２）の化合物を酸と反応させる（式中、Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）ことによる、式（４）の化合物を調製する方法。
【化１６１】
0006368351.tif 000178
態様４４
前記酸が酸性カチオン交換樹脂である、態様４３に記載の方法。
態様４５
式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させる（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）ことを含む、式（１）の化合物から式（２）の化合物を調製する方法。
【化１６２】
0006368351.tif 000179
態様４６
式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることが、式（１）の化合物を第一の塩基及びフッ素化剤並びに第二の塩基及びフッ素化剤と反応させることを含む、態様４５に記載の方法。
態様４７
式（１）の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることが、
ｓｅｃ−ブチルリチウムの有機溶媒溶液を、式（１）の化合物の有機溶媒溶液に加えて、第一の反応混合物を製造すること；
Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを前記第一の反応混合物に加えて、第二の反応混合物を製造すること；
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択される塩基の有機溶媒溶液を、前記第二の反応混合物に加えて、第三の反応混合物を製造すること；並びに
Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを、前記第三の反応混合物に加えること
を含む、態様４５に記載の方法。
態様４８
前記式（０）の化合物を、酸の存在下で、式
【化１６３】
0006368351.tif 000180
の化合物と反応させる（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；且つ、Ｒ１４は、メチル又はエチルである）ことにより、式（０）の化合物から式（１）の化合物を調製することをさらに含む、態様４５に記載の方法。
【化１６４】
0006368351.tif 000181
態様４９
Ｒ１３がメチルである、態様４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
態様５０
式（１０）
【化１６５】
0006368351.tif 000182
（式中：
Ｌ１が
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１６６】
0006368351.tif 000183
であり；
Ｒ１は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている）
の化合物又はその塩。
態様５１
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１６７】
0006368351.tif 000184
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７が、フェニルであり、式中、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、態様５０に記載の化合物又はその塩。
態様５２
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４が、メチルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、態様５１に記載の化合物。
態様５３
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、メチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３が、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり；且つ
Ｒ７が、フェニルである、態様５１に記載の化合物。
態様５４
式（６．１）
【化１６８】
0006368351.tif 000185
（式中：
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１６９】
0006368351.tif 000186
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；且つ
Ｒ２０は、Ｈ又はヒドロキシル保護基である）
の化合物。
態様５５
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；
Ｇ２が
【化１７０】
0006368351.tif 000187
であり；
Ｒ２０が、Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ２１）３、１−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり；且つ
Ｒ２１が、各出現で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニルから独立に選択される、態様５４に記載の化合物。
態様５６
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−である、態様５５に記載の化合物。
態様５７
式（２）
【化１７１】
0006368351.tif 000188
（式中、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであるか、或いは、Ｒ１３基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する）
の化合物。
態様５８
Ｒ１３がメチルである、態様５７に記載の化合物。
態様５９
式（９）
【化１７２】
0006368351.tif 000189
（式中：
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物。
態様６０
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；式中、前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ７が、フェニルであり；式中、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、態様５９に記載の化合物。
態様６１
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ３−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７がフェニルであり；且つ
Ｒ１５が、メチル又はエチルである、態様６０に記載の化合物。
態様６２
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＬ３−Ｒ７であり；
Ｌ３がＣ３−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７がフェニルであり；且つ
Ｒ１５が、メチル又はエチルである、態様６０に記載の化合物。
態様６３
式Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１（式中：
Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択され；
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン；又は
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎ１は、２、３、４、又は５であり、ｎ２は、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ１＋ｐ＝２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２は
【化１７３】
0006368351.tif 000190
であり；
Ｒ１は、保護されたカルボン酸であり；且つ
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）
の化合物。
態様６４
Ｌ１が、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり；且つ
Ｇ２が
【化１７４】
0006368351.tif 000191
である、態様６３に記載の化合物。
態様６５
Ｌ１が、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−である、態様６４に記載の化合物。