(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非気体状合成経路を使用して調製された、患者に注射可能な溶液中の１８Ｆ−標識フッ素化コリン類似体の精製方法であって、前記方法が、
合成バルク生成物又は合成粗製溶液を選択する開始工程；１８Ｆ−標識フッ素化コリン類似体を捕捉するためのカチオン交換カートリッジでの合成バルク生成物の第一精製工程；前記カチオン交換カートリッジからの捕捉された１８Ｆ−標識フッ素化コリン類似体の溶出；及び溶出された溶液からの不純物及び試薬を保持するが、１８Ｆ−標識フッ素化コリン類似体を保持しないための非イオン性固体支持体を使用した合成バルク生成物の固相抽出（ＳＰＥ）精製による、溶出された１８Ｆ−標識フッ素化コリン類似体溶液の第二精製工程、但し前記不純物及び試薬は、本質的に放射能標識されていない（ｃｏｌｄ）芳香族四級化生成物及び非極性生成物である、
を連続的に含み、
非イオン性固体支持体が、ジビニルベンゼン及び／又はスチレンとコモノマービニル化合物とのコポリマーを含む固相抽出樹脂及び液体クロマトグラフィー樹脂からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２】
非気体状合成経路が、トシラート、メシラート、及びトリフラートからなる群から選択される離脱基を有するアルキル化剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
共重合体化のために使用されるビニル化合物が、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、（メタクリロイルオキシメチル）ナフタレン、４，４′−ビス（マレイミド）ジフェニルメタン、ｐ，ｐ′−ジヒドロキシジフェニルメタンジグリシジルメタクリルエステル、ｐ，ｐ′−ジヒドロキシジフェニルプロパンジグリシジルメタクリルエステル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２，２−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）、エチレンジメタクリレート、グリシジルメタクリレート、Ｎ−ビニルカルバゾール、アクリロニトリル、ビニルピリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミド、アミノスチレン、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルカプロラクタム、及びＮ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
固体支持体が、ジビニルベンゼン及び／又はスチレンの（コ）ポリマーから作られた予備成形されたビーズの、コモノマービニル化合物との共重合体化による表面官能基化によって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
共重合体化のために使用されるビニル化合物が、ビニルピロリドンであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
離脱基を有するアルキル化剤が、トシラートアルキル化剤であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
離脱基を有するアルキル化剤が、メチレンビス（トルエン−４−スルホン酸塩）であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
放射能標識されていない（ｃｏｌｄ）芳香族四級化生成物の形の不純物が、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）と前駆体メチレンビス（トルエン−４−スルホン酸塩）との間の反応から生じることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１８Ｆ−標識コリン類似体の精製のための単純化された方法に関する。この単純化は、かかる放射性トレーサーの合成の容易な自動化を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
ポジトロン放出断層写真
ポジトロン放出断層写真（ＰＥＴ）は、体内の生理学的方法の定量的な分子的及び生化学的情報を得るための画像形成法である。今日使用されている最も一般的なＰＥＴ放射性医薬は、［１８Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）であり、放射標識グルコース分子である。［１８Ｆ］−ＦＤＧでのＰＥＴ画像形成は、グルコース代謝を視覚化し、かつ広い範囲の臨床的適応を有する。ポジトロン放射体のうち、１８Ｆは、臨床環境において今日最も広く使用されている。増大する規制圧力のため、放射性医薬は、今日、すぐに使用できるカセット中に組み立てられた単回使用構成要素として通常調製される。
【０００３】
１８Ｆ−標識コリン類似体（ＭＩＣＡＤデータベースから抽出されたデータ）
コリンは、細胞膜中のリン脂質の重要な構成成分である。増大された代謝を有する組織は、コリンの増大された取り込みに導くだろう。コリンは、細胞内でコリンキナーゼ（ＣＨＫ）によってリン酸化されてホスホリルコリンになり、いくつかの生合成過程の後、リン脂質中に最終的に組み込まれる（Ｚｅｉｓｅｌ  Ｓ．Ｈ．，Ｂｌｕｓｚｔａｊｎ  Ｊ．Ｋ．Ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｕｔｒ．１９９４；１４：２６９−９６）。腫瘍細胞は、高い代謝速度を有するため、コリンの取り込みは、それらの細胞膜中でのリン脂質の合成の要求に遅れないために高い（Ｐｏｄｏ  Ｆ．Ｔｕｍｏｕｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＮＭＲ  Ｂｉｏｍｅｄ．１９９９；１２（７）：４１３−３９）。
【０００４】
［１１Ｃ］コリンを使用したポジトロン放出断層写真（ＰＥＴ）は、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、及び食道癌の検出及び鑑別診断のために有用であることが報告されている（Ｈａｒａ  Ｔ．［１１Ｃ］−ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ２−ｄｅｏｘｙ−２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｂｉｏｌ．２００２；４（４）：２６７−７３）。しかし、［１１Ｃ］コリンは、肝臓、腎臓、及び脾臓における高い取り込みを有する。［１８Ｆ］−標識コリン類似体は、１１Ｃの短い物理的半減期のためにＰＥＴトレーサーとして［１１Ｃ］コリンを置換するために［１８Ｆ］フルオロエチルコリンとして最初に合成された（Ｈａｒａ  Ｔ．，Ｙｕａｓａ  Ｍ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  ｌａｂｅｌｅｄ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ：２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｙｌ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．１９９７；３８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ：４４Ｐ）。１８Ｆは、長い半減期（１１０分）を有するが、［１８Ｆ］フルオロエチルコリンは、膀胱中への迅速な蓄積を示すため、前立腺癌及び骨盤リンパ節の画像形成のためにあまり望ましくない。従って、［１８Ｆ］フルオロコリン（ＦＣＨ）は、［１８Ｆ］フルオロエチルコリンよりも良い生物学的な類似体であると考えられた（ＤｅＧｒａｄｏ  Ｔ．Ｒ．，Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｒ．Ｅ．，Ｗａｎｇ  Ｓ．，Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｓ．Ｗ．，Ｏｒｒ  Ｍ．Ｄ．，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｃ．Ｎ．，Ｐｏｌａｓｃｉｋ  Ｔ．Ｊ．，Ｐｒｉｃｅ  Ｄ．Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １８Ｆ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｒａｃｅｒ  ｆｏｒ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１；６１（１）：１１０−７）。ＦＣＨ  ＰＥＴの研究は、前立腺癌、乳癌、及び脳腫瘍を有する患者の悪性腫瘍において高い取り込みを示した（ＤｅＧｒａｄｏ  Ｔ．Ｒ．，Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｓ．Ｗ．，Ｗａｎｇ  Ｓ．，Ｏｒｒ  Ｍ．Ｄ．，Ｌｉａｏ  Ｒ．Ｐ．，Ｆｒｉｅｄｍａｎ  Ｈ．Ｓ．，Ｒｅｉｍａｎ  Ｒ．，Ｐｒｉｃｅ  Ｄ．Ｔ．，Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｒ．Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ（１８）Ｆ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  ＰＥＴ  ｔｒａｃｅｒｓ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２００１；４２（１２）：１８０５−１４；Ｈａｒａ  Ｔ．，Ｋｏｎｄｏ  Ｔ．，Ｈａｒａ  Ｔ．，Ｋｏｓａｋａ  Ｎ．Ｕｓｅ  ｏｆ  １８Ｆ−ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  １１Ｃ−ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｓ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｍａｇｉｎｇ−ｇｕｉｄｅｄ  ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｂｉｏｐｓｙ  ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ｇｌｉｏｍａｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２００３；９９（３）：４７４−９）。
【０００５】
合成方法
気体状中間体を必要とする標準的な方法：
［１８Ｆ］コリンは一般的に、［１８Ｆ］フルオロブロモメタン及びジメチルエタノールアミン（ＤＭＥＡ）から、９８％より大きい放射性化学純度で合成される。合成及び精製のための放射性化学収率（崩壊について補正されていない）は、約２０〜４０％であった（ＤｅＧｒａｄｏ  Ｔ．Ｒ．，Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｒ．Ｅ．，Ｗａｎｇ  Ｓ．，Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｓ．Ｗ．，Ｏｒｒ  Ｍ．Ｄ．，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｃ．Ｎ．，Ｐｏｌａｓｃｉｋ  Ｔ．Ｊ．，Ｐｒｉｃｅ  Ｄ．Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １８Ｆ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｒａｃｅｒ  ｆｏｒ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１；６１（１）：１１０−７）。Ｄ．Ｋｒｙｚａら（Ｆｕｌｌｙ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｃｈｏｌｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＴｒａｃｅｒＬａｂ  ＭＸＦＤＧ  Ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３５（２），２００８：２５５−２６０）において、［１８Ｆ］フルオロコリンは、［１８Ｆ］フルオロブロモメタン（ＢｒＣＨ２Ｆ）を使用したＤＭＡＥのＮ−アルキル化によって調製され、続いてＣＭカートリッジ上で精製された。
【０００６】
ＦＣＨ合成の別の自動化方法は、［１８Ｆ］フルオロメチルトリフラートの形成、及びＳｅｐ−Ｐａｋカラム上での［１８Ｆ］フルオロメチルトリフラートとＤＭＥＡとの反応を通して達成された。最終化学物質を得るために必要な全時間は、３０分であった。放射性化学収率（崩壊について補正された）は、８０％であり、放射性化学純度及び化学純度は、＞９８％であった（Ｉｗａｔａ  Ｒ．，Ｐａｓｃａｌｉ  Ｃ，Ｂｏｇｎｉ  Ａ．，Ｆｕｒｕｍｏｔｏ  Ｓ．，Ｔｅｒａｓａｋｉ  Ｋ．，Ｙａｎａｉ  Ｋ．［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｅ［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｏｎ−ｃｏｌｕｍｎ  ｐｒｅｐａｒａ  ｔｉｏｎ  ｏｆ［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｃｈｏｌｉｎｅ．Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  ｌｓｏｔ．２００２；５７（３）：３４７−５２）。
【０００７】
ジトシラートを前駆体として使用する代替方法：
Ｇ．Ｓｍｉｔｈら（Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２０１１  Ｊａｎ；３８（１）：３９−５１）は、［１８Ｆ］フルオロコリンの合成について、関連前駆体（即ち、ＤＭＥＡ）の［１８Ｆ］フルオロブロモメタンを使用したアルキル化と、［１８Ｆ］フルオロメチルトシラートを使用したアルキル化とを比較した。［１８Ｆ］フルオロメチルトシラートを使用したアルキル化は、最も信頼の置ける放射性合成経路であることが証明された。
【０００８】
ＷＯ２００５／００９９２８において、Ｊ．Ｌｉｍは、二工程反応での［１８Ｆ］ＦＣＨの調製を示した。つまり、［１８Ｆ］フッ化物を使用したジトシルメタンのフッ素化、及びそれに続く、［１８Ｆ］フルオロメタントシラート及びジメチルエタノールアミンを使用したアルキル化反応であり、［１８Ｆ］ＦＣＨは、Ｓｉｌｉｃａ  Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（カタログ番号ＷＡＴ０２３５３７，Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して精製された。カラムは、エタノール及び水で洗浄されて、全ての不純物が除去され、［１８Ｆ］ＦＣＨは、２％酢酸で溶出された。酢酸は、ＡＧ  ４−Ｘ４弱塩基性イオン交換樹脂カラム（１４３−３３４１，Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して除去された。
【０００９】
Ｇ．Ｐａｓｃａｌｉら（Ｄｏｓｅ−ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  １８Ｆ−ｆｌｕｏｒｏｃｈｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｔｗｏ−ｓｔｅｐ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３８（５），２０１１：６３７−６４４）によって、放射標識工程は、二つの［１８Ｆ］−標識種の形成をもたらし、そのうちの一つが［１８Ｆ］フルオロメタントシラートであることが示された。この方法は、非気体状の中間体を使用するにもかかわらず、不純物又はこの反応経路から生じる副生成物を除去するための精製方法は、実行されていないか又は提案されていない。Ｂｅｙｅｒｌｅｉｎらは、第二の化合物が［１８Ｆ］−標識トシルフルオライドであることを証明した（Ｂｅｙｅｒｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ  ５６（１４），２０１３）。
【００１０】
四級化反応（例えば、メタンジトシラートとＤＭＡＥの反応）中に、特にワンポット標識化及び四級化を行なうときに生成する放射能標識されていない（ｃｏｌｄ）不純物の存在が、最近証明された（Ｒｏｄｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ７８（２０１３）２６−３２）。これらの不純物は、最終生成物中に存在する。これらの不純物は、除去されなければならない。最近まで、信頼の置ける精製を行なう唯一の方法は、高圧液体クロマトグラフィーであった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
［１８Ｆ］コリンは、最良の１８Ｆ−標識コリン類似体であることが示されている。しかし、このトレーサーについての最も幅広く使用されている合成経路は、ガスクロマトグラフィー工程、つまり、放射性活性の気体状化合物の取り扱いを必要とする。このガスクロマトグラフィー工程は、特に、単回使用のカセットベースのシステムでは、実行するのが長たらしくて飽きあきし、起こりうる漏出は、この放射性医薬の生産を危険にする。従って、代替的な合成方法が高度に望まれている。
【００１２】
代替的な方法の中でも、非気体状四級化剤（例えば、［１８Ｆ］−フルオロメチルトシラート）を使用した非気体状合成経路の使用が提案されている。しかし、これらの代替的な経路は、バルク生成物中の望ましくない不純物の存在のために、最終生成物のＨＰＬＣ精製をなおも必要とする。放射性同位体の短い寿命のため、精製方法は、放射性医薬の生産における重要な側面である。従って、もし長くて使い捨てでないＨＰＬＣ精製工程が回避できるのなら、極めて有益である。特別望ましい方法は、十分に効率的で、しかも高レベルの放射性化学純度を確実にするために信頼の置ける方法でなければならない。
【００１３】
発明の目的
本発明は、１８Ｆ−標識コリン類似体の合成のための非気体状経路（即ち、メチルジトシラート経路）を、ワンポット合成を可能にしながら、粗製の１８Ｆ−標識コリン類似体のＨＰＬＣ精製の必要性を回避することによって容易に自動化することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＳＰＥ精製前の［１８Ｆ］ＦＣＨの合成例の不純物クロマトグラムを表わす。
【００１５】
【図２】図２は、ＳＰＥ精製後の［１８Ｆ］ＦＣＨの同じ合成例の不純物クロマトグラムを表わす。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の開示
本発明の方法は、最終合成バルク生成物の信頼の置ける固相抽出（ＳＰＥ）精製工程の使用によって、（［１８Ｆ］ブロモフルオロメタンを使用したガスクロマトグラフィー工程を必要とする経路とは反対に）非気体状合成経路を使用して調製された１８Ｆ−標識コリン類似体の精製を可能にする。さらに、生じるトレーサー溶液は、患者にすぐに注射することができる。それは、二つの利点をもたらす：調製時間の減少（これは、全体の収率の増大を生じる）、及び放射性医薬の合成のために必要な自動化された設備の単純化。特に、ＨＰＬＣ精製工程の抑制は、合成の自動化を容易にする。非気体状合成経路は、トシラート、メシラート、及びトリフラートなどの離脱基を有するアルキル化剤を含むことができる。
【００１７】
本発明によれば、精製工程は、非イオン性固体支持体上に１８Ｆ−標識コリン類似体の合成物のバルクを通過させることによって実行される。この固体支持体は、四級化生成物及び非極性生成物（前駆体など）を保持するが、水溶液中の１８Ｆ−標識コリン類似体は保持しない特性を有する。
【００１８】
本発明によれば、方法の精製工程は、固体支持体を含む固相抽出カラムを通して［１８Ｆ］−標識コリン類似体溶液を通過させることによって実行される。不純物は、変性された固体支持体上に捕捉され、一方、１８Ｆ−標識コリン類似体は、保持されない。
【００１９】
本発明のある実施形態によれば、固体支持体は、固相抽出樹脂及び液体クロマトグラフィー樹脂からなる群から選択され、前記固相抽出樹脂及び液体クロマトグラフィー樹脂は、１〜３０個の炭素原子を含むアルキル鎖で官能基化された又は前記アルキル鎖から作られた極性及び非極性相、ポリスチレン、ポリ（ジビニルベンゼン）、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）、フェニル、ポリアミド、アミノプロピル（ＮＨ２）、シアノプロピル（ＣＮ）、アルコール又はジオール、カルボキシメチル、ヒドロキシル化されたポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）、ジエチルアミノエチル、第四アミノエチル、及びスルホプロピルなどからなる。
【００２０】
本発明のある実施形態によれば、固体支持体は、中間の極性／非極性及び／又は親水性／親油性特性を有する固相抽出樹脂及び液体クロマトグラフィー樹脂からなる群から選択される。これらの特性は一般的に、ジビニルベンゼン及び／又はスチレンの共重合体化から生じるか、又はジビニルベンゼン及びスチレンの（コ）ポリマーから作られた予備成形されたビーズの、コモノマー（ビニル化合物）との共重合体化による表面官能基化から生じる。共重合体化又は表面官能基化のために使用される好適なビニル化合物は、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、（メタクリロイルオキシメチル）ナフタレン、４，４′−ビス（マレイミド）ジフェニルメタン、ｐ，ｐ′−ジヒドロキシジフェニルメタンジグリシジルメタクリルエステル、ｐ，ｐ′−ジヒドロキシジフェニルプロパンジグリシジルメタクリルエステル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２，２−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）、エチレンジメタクリレート、グリシジルメタクリレート、Ｎ−ビニルカルバゾール、アクリロニトリル、ビニルピリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミド、アミノスチレン、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルカプロラクタム、及びＮ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミドを含む。これらの固体支持体の商品名は、ＷａｔｅｒｓからのＯａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ（商標）Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（登録商標）からのＨ２Ｏ−Ｐｈｉｌｉｃ  ＤＶＢ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）からのＷａｔｅｒｓ  Ｐｏｒａｐａｋ（商標）ＲＤＸ，Ｓｔｒａｔａ−Ｘ（商標）、及びＳｙｎｅｒｇｉ（商標）Ｐｏｌａｒ−ＲＰである。
【００２１】
本発明のある実施形態によれば、固体支持体は、黒鉛化炭素相などの中間の極性／非極性及び／又は親水性／親油性特性を有する固相抽出樹脂及び液体クロマトグラフィー樹脂からなる群から選択される。これらの固体支持体の商品名は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．からのＨｙｐｅｒｃａｒｂ（商標）、及びＡｌｌｔｅｃｈからのＣａｒｂｏｇｒａｐｈである。
【実施例】
【００２２】
この実施例は、どのようにして以下の合成経路を使用した［１８Ｆ］ＦＣＨ合成からのバルク生成物がＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）のＳｔｒａｔａ−Ｘ（商標）カートリッジを使用して精製されることができるかを示す。前記カートリッジは、激しい高有機性の洗浄条件下で中性、酸性又は塩基性化合物の強い保持を与える逆相官能基化ポリマー収着剤を含む。この収着剤は、三つの保持機構：π−π結合、水素結合（双極分子−双極分子相互作用）、及び疎水性相互作用に基づく。
0006297140.tif 000002
［１８Ｆ］ＦＣＨは、出発材料メチレンビス（トルエン−４−スルホン酸塩）から二つの化学的工程で調製された。この試薬は、［１８Ｆ］フッ化物と反応して、［１８Ｆ］フルオロメチレントルエン−４−スルホン酸塩を生じる。この化合物は、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）と反応させられて、［１８Ｆ］ＦＣＨを生じる。粗製溶液は、カチオン交換カートリッジ上で精製され、このカートリッジ上に［１８Ｆ］ＦＣＨが捕捉される。次に、［１８Ｆ］ＦＣＨは、カートリッジから溶出され、精製カートリッジを通過してバルク生成物瓶に直接入る。
【００２３】
上述の調製経路から得られた［１８Ｆ］ＦＣＨは、不純物の存在を示す。この不純物は、ＤＭＡＥとメチレンビス（トルエン−４−スルホン酸塩）の間の反応から生じた四級化生成物である。ＳＰＥ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）のＳｔｒａｔａ−Ｘ（商標））精製の前後に得られたクロマトグラムが、図１及び２にそれぞれ与えられている。これは、本発明の製造方法がこれらの四級化不純物を除去する能力を有することを証明する。
【図１】
0006297140.tif 000003
【図２】
0006297140.tif 000004