(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩。
【請求項２】
結晶性であることを特徴とする、請求項１に記載の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩。
【請求項３】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩を製造する方法であって、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドの遊離塩基形態を、溶媒中でＬ−酒石酸と反応させることを特徴とする方法。
【請求項４】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドおよび２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドを加えることによって、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドの遊離形態を得ることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項６】
活性成分として５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩および、また少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
心血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療または予防に使用するための請求項１又は２に記載の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドの新規な塩、その結晶形態、その製造およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドは、下の式（Ｉ）：
【化１】
0006393310.tif 000002
の化合物に相当する。
【０００３】
塩酸塩形態の式（Ｉ）の化合物、およびその製造方法は、特許文献１に記載されている。
【０００４】
この化合物は、他のクロロチオフェン−アミドの中で、凝固第Ｘａ因子およびトロンビンの阻害薬として記載されている。
【０００５】
しかし、特許文献１に従って得られた式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、およびその塩酸塩は、いずれもアモルファスであり、そのため工業的に加工困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００９／１０３４４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、凝固第Ｘａ因子およびトロンビンの容易に加工可能な阻害薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここで、この同じ化合物のＬ−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（Ｌ−酒石酸としても知られている）の塩は、好都合な性質を示し、それにより薬剤の活性成分としての使用に特に適したものとなることが見いだされている。
【０００９】
従って、本発明の主題は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸の塩（すなわちＬ−酒石酸塩）、その製造およびその治療的適用である。
【００１０】
本発明の別の主題は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩の結晶形態であり、その物理化学特性は、下に記載されている。
【００１１】
結晶形態の特徴づけ
Ｘ線回折図
式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩の粉末試料から出発して粉末Ｘ線回折図を記録した。
【００１２】
分析は、ブラッグ−ブレンターノ（Bragg-Brentano）タイプ（θ−θ）の焦点調節機構を有し、鏡映の設定で、Anton-Paar TKK温度室を備えたD8 Advance回折計（Bruker-Siemens）において実施した。
【００１３】
銅の対陰極管は、入射放射線（λＫα１＝１．５４０６および１．５４４４オングストローム）を提供する。
【００１４】
周囲温度でのダイヤグラムの記録は、２θで４度から４５度までで行う。
【００１５】
回折図の特徴的な線を下の表に示す。
【００１６】
【表１】
0006393310.tif 000003
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩の回折図を図１に示す。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩は、結晶性固体である。回折図の指数付けは、それが純粋な結晶相であることを示している（空間群Ｐ２１；格子体積１６１８Å3）。
【００１９】
赤外線スペクトル
式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩の赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Nexus IRTF分光計において４０００〜４００ｃｍ-1の間、４ｃｍ-1の分解能で記録した。このスペクトルは、下の表に示された吸収バンドを特徴とする。
【００２０】
【表２】
0006393310.tif 000004
【００２１】
サーモグラム
本発明の化合物において実施した示差熱力学的分析は、２０３．９℃で融解する前になんら熱的事象を示さなかった。
【００２２】
本発明の別の主題は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドの酒石酸塩およびその結晶形態の製造方法である。
【００２３】
本発明によれば、本発明の酒石酸塩は、塩形成反応において、遊離形態の式（Ｉ）の化合物を、溶媒中で酒石酸と反応させることによって製造することができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って得ることができる：
【化２】
0006393310.tif 000005
【００２５】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、特許文献１に記載された方法の１つに従って製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩の回折図である。
【００２７】
以下の実施例は、上記の一般的なスキームによる本発明の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の製造を記載する。
【００２８】
以下の略語および実験式を用いる：
ＥｔＯＡｃ           酢酸エチル
Ｂｏｃ               ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＡＰ               ジアミノピメリン酸
Ｔ３Ｐ               プロピルホスホン酸無水物
ＥｔＯＨ             エタノール
ＤＩＥＡ             Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＣｌ               塩化水素
ＭｅＴＨＦ           ２−メチルテトラヒドロフラン
ｔ−ＢｕＯＫ         カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＨＦ               テトラヒドロフラン
ｉＰｒＯＨ           イソプロパノール
℃                   摂氏温度
【００２９】
ステップ（ａ）：５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（化合物ＩＩＩ）
式（ＩＩ）の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸１００ｇ（１．１当量）から、８０℃でトルエン１．４体積中の塩化チオニル１．５当量との反応によって式（ＩＩＩ）の酸塩化物を得た。
【００３０】
ステップ（ｂ）：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（化合物ＩＶ）
式（ＩＶ）の化合物を得るために、ステップ（ａ）で得た酸塩化物（化合物ＩＩＩ）を含む反応媒体を、ＴＨＦ ３体積および水１．２体積中の３０％ＮａＯＨ ３．３当量の存在下で、Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＨ １当量を含む５℃の溶液上に移し、それを蒸発させた後、単離した。
【００３１】
ステップ（ｃ）：［１−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｖ）
ステップ（ｂ）で得た化合物（ＩＶ）３当量を、ＥｔＯＡｃの溶液中、カップリング剤としてＴ３Ｐ １．５当量を用いてメチルピペラジンと１８時間カップリングさせることによって化合物（Ｖ）を得た。次いで、化合物（Ｖ）をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃ １．５〜２体積中の結晶化によって単離した。
【００３２】
ステップ（ｄ）：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド（化合物ＶＩ）
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）のＢｏｃ官能基を加水分解することによって得た。ＥｔＯＨ ６．５体積および水０．３６体積中の化合物（Ｖ）を、１時間の間、加熱された（７０℃）１２Ｎ水性ＨＣｌ ３当量の上に移した。
【００３３】
ステップ（ｅ）：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−クロロ−ブチルアミド（化合物ＶＩＩＩ）
化合物（ＶＩＩＩ）は、３−ブロモ−メチルアニリン（化合物ＶＩＩ）２００ｇを、ＴＨＦ ５体積中のＤＩＥＡ １．２当量の存在下、２０℃で４−クロロブチリルクロリド１当量でアシル化することによって製造した。２時間後、生成した混合物を、１５℃で水１３当量の上に移し、化合物ＶＩＩＩを沈殿させた。
【００３４】
ステップ（ｆ）：１−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（化合物ＩＸ）
化合物（ＩＸ）は、ＭｅＴＨＦ １０体積中のｔＢｕＯＫ １．２当量の存在下、１０℃で化合物（ＶＩＩＩ）２９０ｇの環化によって得た。
【００３５】
ステップ（ｇ）：１−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（化合物Ｘ）
化合物（Ｘ）は、トルエン８体積中のベンジルメルカプタン１．２当量、ホスフィン０．０６当量、Ｐｄ（０）０．０３およびＤＩＥＡ ２当量の存在下、１００℃で４時間、化合物（ＩＸ）２０ｇから得た。
【００３６】
ステップ（ｈ）：２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（化合物ＸＩ）
化合物（ＸＩ）は、酢酸５．７当量および水０．３体積中の塩化スルフリル４当量の存在下で化合物（ＩＸ）の酸化によって得た。
【００３７】
ステップ（ｉ）：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミド（式（Ｉ）の化合物）
式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＩ）とをカップリングすることによって得た。
【００３８】
化合物（ＸＩ）の溶液を、水３体積およびジクロロメタン２体積中のＫ2ＣＯ3 ８当量の存在下、１０℃で、化合物（ＶＩ）２０８．８５ｇ上に移し、このようにして遊離形態の式（Ｉ）の化合物を得た。
【００３９】
得られた式（Ｉ）の化合物は、アモルファス生成物であった。
【００４０】
塩形成
遊離形態の式（Ｉ）の化合物が得られたら、そのＬ−酒石酸塩を得るためにそれを結晶化反応にかけた。
【００４１】
ステップ（ｉ）で得た式（Ｉ）の化合物を結晶化反応にかけた。
【００４２】
フラスコ中、水４ｍｌ中の式（Ｉ）の化合物０．５ｇ、次いでＬ（＋）酒石酸０．１３２ｇを溶液全体で加熱し、次いで撹拌下２４時間保持した。次いで、形成された固形物を、濾過し、そして乾燥し、次いで本発明の化合物の白色粉末を得た。
【００４３】
このようにして得た式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩は、非常に高い純度（９８．９％）の割合を有する。
【００４４】
試験
前に記載したように、塩酸塩の形態の式（Ｉ）の化合物はアモルファスであり、それを結晶化させる試みが成功していないことに注目すべきである。
【００４５】
予想外なことに、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩は、Ｌ−乳酸塩およびＬ−ナトリウム形態（両方とも結晶性塩）の同じ化合物に関して改善された純度、安定性および溶解度の性質を有することが、具体的に示されている。
【００４６】
物理的性質
ナトリウム塩、Ｌ−乳酸塩およびＬ−酒石酸塩における式（Ｉ）の化合物の物理的性質を下の表にまとめる。
【００４７】
【表３】
0006393310.tif 000006
【００４８】
これらの結果は、Ｌ−酒石酸塩が、ストレス条件下でナトリウム塩およびＬ−乳酸塩よりも、より良好な吸湿性、水分取込みおよび安定性を示すことを示しており、それはＬ−酒石酸塩がより容易に取り扱うことができ、かつ保存できることを意味している。
【００４９】
結晶化特性：
ナトリウム塩、Ｌ−乳酸塩およびＬ−酒石酸塩における式（Ｉ）の化合物の結晶化のいくつかの特性を２つの異なる溶媒：非極性溶媒（酢酸エチルまたはＥｔＯＡｃ）および極性プロトン性溶媒（イソプロパノールまたはｉＰｒＯＨ）において分析した。
【００５０】
結果を下の表に記載する。
【００５１】
【表４】
0006393310.tif 000007
【００５２】
上の結果に照らして、式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩は、試験した両溶媒においてＬ−乳酸塩およびナトリウム塩よりもより良好な結晶化特性を有することが見いだされた。
【００５３】
特に、Ｌ−酒石酸塩の結晶化は好収率で迅速であり、得られた生成物が容易に濾過される。したがって、これらの結果は、式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩の良好な結晶化加工性を示している。
【００５４】
固体状態における安定性の試験
以下で１週間貯蔵した後、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩、Ｌ−乳酸塩およびＬ−酒石酸塩を分析した：
・８０℃
・８０℃および飽和湿度下
【００５５】
結果を下の表に記載する。
【００５６】
【表５】
0006393310.tif 000008
【００５７】
上で得られた結果に照らして、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩およびＬ−乳酸塩は、熱および湿度の影響下で安定でなく、そのため湿度から保護して保存しなければならないことがわかる。
【００５８】
対照的に、Ｌ−酒石酸塩は変わらないままである。したがって、これらの結果は、試験条件下で式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩のより大きな安定性を示している。
【００５９】
溶解度の試験
式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩、Ｌ−乳酸塩およびＬ−酒石酸塩の溶解度を異なる緩衝液中で分析した。
結果を下の表に記載する（試験化合物の溶解度は、ｍｇ／ｍｌで表す）。
【００６０】
【表６】
0006393310.tif 000009
【００６１】
上で得られた結果に照らして、試験した３つのすべての塩は、調査したすべての媒体中で非常に可溶性であり、そしてＬ−酒石酸塩が、それらのうち最も可溶性であることがわかる。
【００６２】
溶液中の安定性の試験
式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩、Ｌ−乳酸塩およびＬ−酒石酸塩を、強い酸化性溶液中で１週間の貯蔵後に分析した：３つの化合物を、室温で、０．３％Ｈ2０2の溶液中に維持した。
【００６３】
６時間または１週間のいずれかの後、式（Ｉ）
【化３】
0006393310.tif 000010
の化合物の主なＮ−オキシド不純物の割合を測定した。
【００６４】
結果を下の表に記載する。
【００６５】
【表７】
0006393310.tif 000011
【００６６】
上で得られた結果からみて、Ｌ−酒石酸塩は、式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩およびナトリウム塩よりも酸化性溶液中でより安定であることがわかる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のＬ−酒石酸塩の物理化学的性質により、それは、光の存在、温度および湿度に関して過度に制限的な予防措置なしに、通常の条件下で保存することが可能となり、したがって、容易に加工することが可能となる。
【００６８】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドの酒石酸塩は、凝固第Ｘａ因子およびトロンビンの阻害薬である。
【００６９】
このように、それは、薬剤、特に、凝固第Ｘａ因子およびトロンビンの阻害薬である薬剤の製造に用いることができる。
【００７０】
したがって、その態様の別のものにおいて、本発明は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩を含む薬剤を提供する。
【００７１】
これらの薬剤は、特に心血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防において治療的に用いられる。また、これらの薬剤は、第Ｘａ因子およびトロンビンの阻害のため、または血液凝固もしくは線維素溶解に影響を与えるため、または上記もしくは下記の疾患の治療もしくは予防のため、例えば、心血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防に使用するため、ならびに上記治療および予防のための方法を含むこのような目的を意図する治療の方法に治療的に用いられる。
【００７２】
また、これらの薬剤は、病的血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法もしくは経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性虚血発作、脳卒中、間欠性跛行または冠状動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植術、血管内腔狭窄、冠状動脈もしくは静脈血管形成術後の再狭窄、長期血液透析患者における血管アクセス開通性の維持、腹部、膝もしくは股関節部の手術後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、腹部、膝および股関節部の手術後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック、特定のウイルス感染もしくはがんにおいて血管系に起こる播種性全身性血管内凝固障害のような疾患状態の治療に用いられる。
【００７３】
また、本発明の化合物は、炎症反応を低減するために用いることもできる。本発明の化合物を用いることができる治療または予防に関する具体的な障害の例は、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連した合併症の例は、深部静脈および近位静脈血栓症のような血栓症であり、それは手術後に起こりうる。
【００７４】
その態様の別のものによれば、本発明は、活性成分として、本発明による５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドのＬ−酒石酸塩を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物の有効量および、また少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤を含有する。
【００７５】
上記賦形剤は、医薬形態および所望の投与様式に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【図１】
0006393310.tif 000012