(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドであって：
【化１】
0006345665.tif 000003
式中、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子であり、Ａｌｋは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である、前記１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライド、の有効量を、活性成分として、医薬用キャリアーとの混合状態で含む、医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ａｌｋがメチル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドが、５ｍｇから２５０ｍｇまでの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドが、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージドが、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージドの１５ｍｇを含有するカプセル中にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージドが、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージドの２０ｍｇを含有するカプセル中にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージドが、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージドの３５ｍｇを含有するカプセル中にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
過活動膀胱症候群（ＯＡＢＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息の治療の使用のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライド類に、そして１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドを活性成分として含む医薬組成物に関する。より詳細には、それはアルキルプロピベリニウム（ａｌｋｙｌｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｉｕｍ）ハライド類に関し、それは末梢において作用し、脳において作用しないムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の非選択的アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン塩酸塩（プロピベリン塩酸塩）は、ｍＡＣｈＲサブタイプＭ１〜Ｍ５に対する親和性を有する非選択的末梢性抗コリン作用剤である。それは現在、過活動膀胱により、または脊髄損傷により引き起こされる尿の問題を有する人々を治療するために用いられている。それは膀胱の筋肉の攣縮を防ぐことにより作用し、そうして尿失禁のエピソードを低減する、または膀胱の攣縮が引き起こし得る尿意切迫感を低減する助けとなる。
【０００３】
プロピベリン塩酸塩は、プロピベリン塩酸塩の活性成分が上記の適応症において３０ｍｇの推奨１日量で投与されるように、１日２回投与されるべき即時放出のための１５ｍｇ錠剤で、または１日１回投与されるべき３０ｍｇの放出調節カプセルで入手可能である。しかし、抗コリン作用剤、例えばプロピベリンは、一連の他の疾患の治療のために用いることができるであろう。
【０００４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息において、コリン作用性機序が気流を制限する増大した気管支収縮および粘液分泌に寄与している(Buels KS, Fryer AD. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208,:317-41)。
【０００５】
上皮由来の癌において、そして内皮癌において、ムスカリン作用物質の増殖を刺激する能力が黒色腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌および脳癌に関して示されており、これはＭ３アンタゴニストがこれらの腫瘍の増殖も阻害するであろうことを示唆している(Spindel ER. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 451-468)。
【０００６】
皮膚を覆い、口腔および腟粘膜の表面を裏打ちしている重層上皮は、ＡＣｈを合成、分泌、分解し、そしてムスカリンおよびニコチン受容体によりそれに応答し、それらの発生のそれぞれの段階において独特のｍＡＣｈＲサブタイプの組み合わせを発現する角質細胞により構成されている。ｍＡＣｈＲを遮断する薬物、例えばプロピベリン塩酸塩は、非治癒性創傷、粘膜皮膚癌、ならびに様々な自己免疫および炎症性疾患を患う患者を治療する可能性を有する。局所用ピロカルピンを用いた天疱瘡病変の療法の成功および全身性アトロピン療法による乾癬病変の消失は、そのような療法的アプローチが有用であることを説明している(Grando S. A. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 429-450)。
【０００７】
プロピベリン塩酸塩の特性を有する抗コリン作用剤は、流涎症(Arbouw M.E. et al. Neurology. 2010 Apr 13;74/15,:1203-1207)およびメニエール病の治療においても有用であることができた。
【０００８】
さらに、プロピベリン塩酸塩の特性を有する抗コリン作用剤はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の用量を制限する末梢性の副作用に拮抗し、従ってアルツハイマー型認知症、術後精神錯乱、軽度認知障害（ＭＣＩ）、および関連する中枢神経系（ＣＮＳ）低コリン作用性症候群の治療におけるＡＣｈＥＩのより高い用量、従ってより有効な用量の使用を可能にするはずである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Buels KS, Fryer AD. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208,:317-41
【非特許文献２】Spindel ER. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 451-468
【非特許文献３】Grando S. A. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 429-450
【非特許文献４】Arbouw M.E. et al. Neurology. 2010 Apr 13;74/15,:1203-1207
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ムスカリン受容体はＣＮＳにおいて顕著であり、記憶、持続的注意（Vigilance）、問題解決、反応刺激（Stimulus）、および応答処理において重要な役割を果たしているため、ｍＡＣｈＲアンタゴニストに関してＣＮＳの有害事象が特に懸念されるという観察に由来する。しかし、驚くべきことに、認知障害は伝統的にムスカリン受容体アンタゴニストを用いた臨床試験において評価されていなかった(Kessler et al, 2011; Plos One, Vol. 6, Issue 2, e26728, February 2011 - www.plosone.orgにおいて総説されている)。しかし、Perry et al. (2003)は、パーキンソン病を有する患者におけるｍＡＣｈＲアンタゴニストに対する長期の曝露に関連するアルツハイマー病（ＡＤ）の発症の増大を見出し、それは長期にわたる抗ムスカリン薬での治療はＡＤの危険性を増大させ、またはＡＤの病理発生を加速させ得るという懸念を生じさせる。脳におけるコリン作用性機能の拮抗は認知機能の低下をもたらすことも示されており、認知症を促進し得る(Paquette et al, 2011)。さらに、アルツハイマー病の病理のマウスタウオパチーモデルにおいて、脳におけるムスカリン受容体の拮抗は神経変性プロセスを後押しし、炎症を増大させることが分かった(Yoshiyama et al, 2012)。
【００１１】
例えプロピベリン塩酸塩が本質的に末梢性に作用する抗コリン作用剤であるとしても、高い用量のそれを投与する必要がある場合にはいくらかの懸念が生じ得る。
従って、本発明は、プロピベリン塩酸塩よりも親油性が遥かに低く、結果としてＢＢＢを通過しない新規のプロピベリンの第四級塩類を提供する。
【００１２】
驚くべきことに、プロピベリンの第四級化はムスカリン受容体に関する親和性の低下させることなく；それどころか、その新規の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライド類（アルキルプロピベリニウムハライド類）は少なくともプロピベリン塩酸塩の親和性と同じ全てのｍＡＣｈＲサブタイプＭ１〜Ｍ５に関する親和性を示すことが分かっている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉを有する新規の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライド類を提供し：
【００１４】
【化１】
0006345665.tif 000002
【００１５】
式中、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、Ａｌｋは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。
好都合には、Ａｌｋはエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたは好ましくはメチルである。
【００１６】
これらの第四級塩類は特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息の治療に適応されるが、例えば前記の疾患の治療においても有用である。それらはプロピベリン塩酸塩と同じくらい抗コリン作用剤として有効であるが、厳密に末梢性の作用を有する。
【００１７】
本発明の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライド類は、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン塩基）を式Ａｌｋ−Ｘの化合物と反応させることにより調製され、ここでＡｌｋおよびＸは上記で定義された通りである。
【００１８】
そのプロピベリン塩基出発物質は、国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているような粗生成物として、または容易に入手可能な商業製品であり、例えばＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＣＮ  １０２２１８０６３（Ａ）、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９、ＫＲ２０１１０１１１７８２（Ａ）において、もしくは前記の国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているように得ることもできるプロピベリン塩酸塩の加水分解により得ることができる。
【００１９】
本発明によれば、典型的なプロセスはプロピベリン塩酸塩を出発物質として用いて、以下の工程を含む：
（ａ）プロピベリン塩酸塩の水性懸濁液を無機塩基で処理し、有機溶媒からの抽出およびその溶媒の蒸発により粗製のプロピベリン塩基を回収し；そして
（ｂ）その残留物をアルコール溶液中で（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライドで処理し、沈殿する１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドを単離する。
【００２０】
工程（ａ）は単純な加水分解であり、それはプロピベリン塩酸塩を水中で懸濁し、アルカリ水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、特に水酸化または炭酸ナトリウムまたはカリウムを添加することにより実施される。その反応は瞬間的である。その混合物中に存在するプロピベリン塩基を、炭化水素、例えばトルエンもしくはシクロヘキサン；エステル、例えば酢酸エチル；またはエーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランであることができる有機溶媒からの抽出により；そしてその溶媒の蒸発により回収する。
【００２１】
工程（ｂ）において、粗製のプロピベリン塩基からなる残留物をアルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で溶解させる。その溶液に計算された量の式Ａｌｋ−Ｘのアルキルハライドを添加し、沈殿が完了するまで反応させ、そうして１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドの濾過による単離が可能になる。そのアルキルハライド反応剤は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルハライド、好ましくは塩化メチル、臭化メチルまたはヨウ化メチルである。その反応は、アルキルハライドが塩化メチル、臭化メチルまたはヨウ化メチルである場合、１５から４０℃までの温度で、好ましくは１５〜３０℃で実施される。通常、その第四級塩形成反応は１０〜２４時間後に完了し、純粋な最終生成物が濾過およびアルコール類による洗浄により単離される。
【００２２】
本発明によれば、その出発プロピベリン塩基の粗生成物は、ＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９または国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されている粗生成物であってもよい。
【００２３】
この場合、上記の工程（ａ）が工程（ａ１）により置き換えられ、ここで粗製のプロピベリン塩基を、２，２−ジフェニル−２−プロポキシ酢酸のエステル、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルエステルを１−メチルピペリジン−４−オールと直接反応させることによるか（ＫＲ  ２００５−００１１１３９、国際公開第２０１１／１１４１９５号）、またはそのエステルの対応する２，２−ジフェニル−２−プロポキシ酢酸への事前の加水分解によるか（ＫＲ  ２００５−００１１１３８）；または１−メチル−４−（２，２−ジフェニル−２−クロロ）アセトキシピペリジンをｎ−プロパノールと反応させることによるか（ＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８）のいずれかにより調製し；そして工程（ｂ）は上記で説明した工程（ｂ）である。
【００２４】
式Ｉの化合物にＢＢＢを通過する能力がないことを評価するため、それらのｌｏｇＰを決定した。ＬｏｇＰ値は薬物の親油性の尺度として知られており、薬物が血液脳関門（ＢＢＢ）をどれだけよく通過を予測するものである。本発明の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライド類が脳に透過できないことを確証するため、ＬｏｇＰ値をＬｉｇａｎｄＳｃｏｕｔソフトウェアを用いてプロピベリン塩酸塩に関して式Ｉの代表的な化合物（Ａｌｋ＝ＣＨ３）、Ｘ＝Ｉ、すなわち１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージド（メチルプロピベリニウムヨージド）と比較して計算した。結果として、メチルプロピベリニウムヨージドのｌｏｇＰ値はプロピベリン塩酸塩のｌｏｇＰ値よりも１０倍を超えて低く、これは本発明の生成物によるＢＢＢの透過が最小限であり、主に末梢性に作用する抗コリン作用剤であるプロピベリン塩酸塩を用いて観察されたＢＢＢの透過よりも遥かに低いであろうことを示している。
【００２５】
本発明のアルキルプロピベリニウムハライド類のムスカリン受容体に関する親和性を決定するため、代表的な化合物であるメチルプロピベリニウムヨージド（“化合物”）のｍＡＣｈＲサブタイプへのインビトロ結合を、時間分解蛍光測定（ＴＲＦ）および蛍光エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を組み合わせた方法であるホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）を用いて測定した。そのアッセイは、テルビウムクリプテートで標識されたムスカリン性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５受容体を一過性に発現する細胞を含んでいた。プロピベリン塩酸塩と比較した受容体Ｍ１〜Ｍ５に関するその化合物の親和性を、１０μＭから１：１０で系列希釈し、２度実施した８点濃度−反応曲線において決定した。試験した最終的な化合物濃度は、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、および０．０１ｎＭであった。細胞を、おおよそＫｄの終濃度の５μＬの標識されたリガンド（テレンゼピン誘導体）の存在下で１時間保温した。読み取りはＰＨＥＲＡｓｔａｒフラッシュランプで実施した。
【００２６】
この試験において、その化合物は全てのムスカリンサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）に対してプロピベリン塩酸塩と類似の効力を示した。
上記の試験は、本発明の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライド類が全てのｍＡＣｈＲサブタイプＭ１〜Ｍ５に関して少なくともプロピベリン塩酸塩と同じくらい親和性であること、そしてそれらがＢＢＢを通過することができないため、それらを高い用量においてさえも、ＣＮＳにおいて抗コリン作用性の有害な作用を誘導することなく、前記の疾患の全てを治療するために用いることができることを示している。
【００２７】
従って、前記の式Ｉの化合物は、医薬組成物中の活性成分として医薬用キャリヤーとの混合状態で用いることができる。
従って、本発明はさらに、活性成分として有効量の上記の式（Ｉ）の１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドを医薬用キャリヤーとの混合状態で含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の組成物において、式（Ｉ）のアルキルプロピベリニウムハライドは、５ｍｇから２５０ｍｇまで、好都合には１５ｍｇから２５０ｍｇまで、好ましくは３１から２５０ｍｇまでの量で前記の医薬用キャリヤーとの混合状態で存在する。
【００２９】
この組成物は通常は単位剤形において、特に緩徐放出カプセル、即時放出カプセル、緩徐放出錠剤、速溶性錠剤、口内分散性錠剤、舌下錠剤、経口液剤、静脈注射用液剤、エアロゾル、点眼剤、坐剤、皮膚パッチ、スキンクリーム、皮膚用軟膏、皮膚用ゲルにおいて配合される。
【００３０】
前記の単位形態において、その活性成分を、既知の技術に従って、例えばＩＲもしくはＥＲ形態での錠剤もしくはカプセルにおいて、またはその活性成分が既知の技術に従ってある層においてＩＲ形態で、他の層（単数または複数）において異なる放出時間さえ有するＥＲ形態で配合されている多層錠剤においても、医薬用キャリヤーと混合することができる。
【００３１】
本発明に従う組成物は２個の錠剤を含有するカプセルの形態であることができ、それらの一方は上記の式（Ｉ）の活性成分をＩＲ形態で含み、他方は同じ活性成分をＥＲ形態で含む。
【００３２】
その組成物は、その２種類の構成要素の一方もしくは両方が例えば前記の構成要素のヒドロキシプロピルメチルセルロース中での分散物として制御放出配合である錠剤において、または薄膜でコートされた微粒剤において配合することもできる。好都合には、多層錠剤においてＥＲ配合物はコア中にあり、ＩＲ配合物は外層中にあり、ここで例えばコアおよび外層の両方が薄膜でコートされている。それぞれの層が式（Ｉ）の活性成分を異なる時点で放出する３層錠剤も有用に用いることができる。
【００３３】
２つの分離した部分（一方がＩＲ配合物を含有し、他方がＥＲ配合物を含有する）で作られたカプセルを用いることができる。
本発明の単位形態は、経口投与のための予め測定した量の液体溶液もしくは懸濁液、経皮適用のためのパッチ、または注射のための、もしくは局所適用のための水溶液であることができる。
【００３４】
ＩＲ錠剤のためのキャリヤーには、例えばデンプン、セルロースおよびその誘導体；潤滑剤（ｌｕｂricants）、例えばタルク、ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウム；希釈剤、例えばタルク、粉末状セルロース、ラクトース、デンプン、例えばメイズもしくはトウモロコシデンプン、マンニトール、ソルビトール；脱凝集剤、例えば微結晶性セルロースもしくはクロスポビドン；潤滑剤（ｌｕｂｒｉｆｉａｎｔｓ）、例えばポリエチレングリコールもしくはステアリン酸マグネシウム；リガンド、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギネート類；甘味料、例えばスクロース、デキストロース、マンニトール、サッカリン；または香味料、例えば天然もしくは合成油が含まれる。
【００３５】
経口崩壊錠のためのキャリヤーには、例えば潤滑剤、凝集剤、甘味料、香味料、または崩壊剤、ならびに活性成分の頬粘膜吸収を向上させる薬剤、例えばソルビトール、マンニトール、ラクトースおよびセルロースが含まれる。
【００３６】
液体、通常は水性の懸濁液または溶液のためのキャリヤーには、例えば抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム、増粘剤、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、保存剤、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、エチレンジアミン４酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｃｅｔａｔｅ）、安息香酸ナトリウム、またはソルビン酸のアルカリ塩、ならびに香味および甘味料が含まれる。
【００３７】
ＥＲ錠剤のためのキャリヤーおよびビヒクルには、抑制剤物質、例えばアクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム；ガム類；ろう剤；グリセリド類もしくは脂肪族アルコール類またはそれらの混合物が含まれる。
【００３８】
経口崩壊錠および液体懸濁液または溶液中に含有される甘味料は、天然の任意の還元糖、例えばスクロース、デキストロース、キシリトール、マンニトールもしくはソルビトール、または合成製品、例えばサッカリンナトリウムもしくはアスパルテームであることができる。
【００３９】
その香味料は薬学的に許容可能な合成および天然油の香味および味であり、後者は植物、葉、花、果実およびそれらの組み合わせ、例えばニッケイ、ハッカ、アニスおよびシトロンの葉、クヘントウ、柑橘類の果実、特にオレンジおよび／またはレモン、リンデンおよびグレープフルーツの油から抽出される。チョコレート、バニラまたはユーカリの香味ならびに果実、特にリンゴ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、サクランボ、アンズ、オレンジ、レモンおよびブドウのエッセンスも好都合に用いることができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、ヒトに経口または非経口経路により、例えば注射により、経皮適用により、エアロゾルにより、または坐剤により直腸に投与されることが予定されている。療法的１日量は、治療すべき（前記の疾患の中の）疾患のタイプおよび重症度に応じて、ならびに治療すべき患者の年齢、性別、および全身状態に応じて異なってよく、５から５００ｍｇまでの範囲であり、場合により２回の用量に小分けされるであろう。
【００４１】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００４２】
実施例１
プロピベリン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍＭ）を水（１０ｍｌ）中で懸濁する。２Ｍの水性炭酸ナトリウム（０．５ｍｌ、１．０ｍＭ）を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その残留物を乾燥エタノール（５ｍｌ）中で溶解させ、そのエタノール溶液を０℃に冷却する。次いでヨウ化メチル（２５ｍｌ、０．４０ｍＭ）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌する（白色固体の形成）。形成された固体を濾別し、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージド（メチルプロピベリニウムヨージド）が白色固体として得られる（３０ｍｇ；収率：４８％）。融点：２４８℃〜２５０℃。
[C24H32N03]+382.4 (m/z). 1H NMR 300 MHz (DMSO D6), d : 0.84 (t, 3H, j=7.5 Hz), 1.50 (qui, 2H, j1=7.5 Hz, j2=6.6 Hz), 1.82 (br.s., 2H), 2.06 (br.s., 2H), 2.91 (br.t, 2H, j=9.3 Hz), 2.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, j=6.6 Hz), 3.35 (br.s., 2H), 5.00 (m, 1H), 7.37 (m, 10H)。
【００４３】
上記で記載したように操作することにより、同じ量のヨウ化メチルの代わりに０．４０ｍＭの臭化メチルを用いることにより、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムブロミド（メチルプロピベリニウムブロミド）が得られる。
【００４４】
実施例２
経口投与のためのカプセルを、以下の成分を混合することにより調製する。
成分                                                重量による部
メチルプロピベリニウムヨージド                        １，５００
マンニトール                                          ４，４７５
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））        ２５
混合した後、その混合物を４０メッシュのふるいを通してふるいにかけ、１５ｍｇのメチルプロピベリニウムヨージドを含有する２ピース硬質ゼラチンカプセルＮｏ．３中に導入する。
【００４５】
同様に、２０ｍｇのメチルプロピベリニウムヨージドを含有するカプセルを調製する。
実施例３
経口投与のための即時放出錠剤を、３．５ｋｇのメチルプロピベリニウムヨージド、０．２５ｋｇのゼラチン、０．２５ｋｇのステアリン酸マグネシウムおよび１０ｋｇのトウモロコシデンプンを混合し、その混合物を一般に用いられる打錠機により３５ｍｇのメチルプロピベリニウムヨージドを含有する錠剤へと形成することにより調製する。