(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
図５に記載のＸ線粉末回折パターンと、図６に記載の赤外線スペクトルパターンと、図７に記載の熱重量分析パターンと、図８に記載の示差走査熱量測定パターンとを有する、カバジタキセル水和物の結晶形態を有する結晶。
【化１】
0006329135.tif 000007
【化２】
0006329135.tif 000008
【化３】
0006329135.tif 000009
【化４】
0006329135.tif 000010
【請求項２】
撹拌しながらカバジタキセル（５ｇ）をエタノール（７５ｍＬ）に添加して溶解することと、溶解後に、精製水（１５０ｍＬ）を迅速に滴下することと、滴下後に、混合物の温度を８℃に低下させて２時間放置することと、放置後に、混合物を濾過することと、ケーキを複数回精製水（２００ｍＬ）で洗浄することと、洗浄後に、１２時間、６０℃の減圧下で乾燥させて、白色の結晶（４．６ｇ）としてカバジタキセル水和物の結晶形態を有する結晶を得ることとを含む、請求項１に記載のカバジタキセル水和物の結晶形態を有する結晶の調製方法。
【請求項３】
ホルモン不応性前立腺癌の治療用医薬品の製造における、請求項１に記載のカバジタキセル水和物の結晶形態を有する結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医化学の分野、特に、カバジタキセルの新規の結晶形態およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキサジエン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオナートである、カバジタキセルは、以下の式（Ｉ）で表されるような構造を有する。
【化１】
0006329135.tif 000002
カバジタキセルはサノフィ−アベンティス、フランスで開発された半合成タキソイド小分子化合物である。これは、前立腺癌に対するセカンドライン治療であり、２０１０年６月にアメリカで販売承認されている。
【０００３】
カバジタキセルはドセタキセルと類似する抗癌性のメカニズムおよび特徴を有し、共に、抗微小管薬である。カバジタキセルのチューブリンへの結合は、微小管へのチューブリンの重合を促進し、同時に分解、ならびに、それによる微小管動態の安定化、ひいては、有糸分裂および間期細胞機能の阻害を抑制する。カバジタキセルはドセタキセルに不応答である進行性前立腺癌、および状態がより悪化している患者へさえ使用される。これは、進行性ホルモン不応性前立腺癌の治療にとって、最適な選択肢である。カバジタキセル注射液は、ドセタキセル含有レジメンを用いた前治療歴のある転移性ホルモン不応性前立腺癌（ｍＨＲＰＣ）患者の治療のために、プレドニゾンと組み合わせて使用される。
【０００４】
結晶形態は、医薬品の品質、治療有効性および加工特性に影響を与える影響力のある要因の１つである。多形性とは、形成条件を制御し、それによって異なる固体結晶形態を形成することにより、同じ化合物の２種類以上の分子立体配座が出現することを指す。医薬品の開発において一般的である多形性は、医薬製品の品質にとって影響力のある要因である。同じ化合物の異なる結晶形態は、同じ組成を示すが、結晶微細構造は異なっている。したがって、化合物の多形は、形態学的外観、物理化学的特性および生物学的活性において異なり得る。これらの特性は、医薬品の加工特性、安定性、溶解性および生物学的利用能、ひいては、品質、安全性、有効性および用途に直接影響を与える。それゆえ、医薬品の開発における多形性の問題を総合的に検討する必要がある。
【０００５】
現在、カバジタキセルは、様々な結晶形態を生じさせることが知られている。特許ＷＯ２００５／０２８４６２は、カバジタキセルの結晶形態Ａ、すなわち、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキサジエン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのアセトン溶媒和物を同定し、特徴付けている。特許ＷＯ２００９／１１５６５５は、カバジタキセルの無水形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ、エタノレート形態Ｂ、ＤおよびＥ、エタノール／水ヘテロ溶媒和物Ｆ、一水和物形態Ｃおよび二水和物形態Ｃを同定し、特徴付けている。
【発明の概要】
【０００６】
上記に鑑みて、本発明の目的は、結晶学によってカバジタキセルの新規の結晶形態、およびその調製方法を研究、発見および提供することである。
【０００７】
第一に、本発明は、結晶学によってカバジタキセルの３つの結晶形態、すなわち、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊ、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇおよびカバジタキセルの結晶形態Ｉを研究し、発見し、提供することである。
【０００８】
本発明に従って、カバジタキセルの新規の結晶形態を、例えば、国際的に認識されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって研究し、特徴付けることができる。例えば、以下の条件を使用することができる。機器：ＲＩＧＡＫＵ  ＴＴＲ  ＩＩＩ  Ｘ線粉末回折計、測定：Ｃｕ／Ｋ−アルファ１（ターゲット）、４０ＫＶ−２００ｍＡ（動作電圧および電流）、Ｉ（最大）＝２２４４、２θ＝５〜６０度（スキャン範囲）、０．００５／０．０６秒（スキャン速度）、λ＝１．５４０５６。
【０００９】
本発明の一態様によると、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊが提供される。一実施形態において、約７．９、８．５、１０．１、１２．６、１４．０、１５．０、１５．８、１７．３、１９．４、２０．１および２２．４度の２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊを特徴付けることができる。好ましくは、対応するピーク強度は、１００．０、７．９、２１．６、１４．１、３３．７、２６．５、２３．３、１９．１、２３．３、３７．４および１８．６である。さらに好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンを図１に示す。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、赤外分光法（ＩＲ）を用いて、カバジタキセルの新規の結晶形態をさらに研究し、特徴付ける。例えば、以下の条件を使用することができる。機器：ＢＲＵＫＥＲ  ＴＥＮＳＯＲ  ２７  フーリエ変換赤外分光計（ブルーカー、ドイツ）、測定：ＫＢｒディスク、スペクトル測定範囲：４００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１、解像度：４ｃｍ−１。
【００１１】
好ましくは、本発明によって提供されるカバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊの赤外線スペクトルパターンを図２に示す。
【００１２】
別の実施形態において、当分野で公知の他の分析技術を、結晶形態Ｊを特徴付けるために使用してもよい。例えば、図３で示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）パターン、および図４で示されるような示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによってカバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊを特徴付けることができる。
【００１３】
本発明の別の態様によると、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇが提供される。一実施形態において、約４．５、８．５、８．９、１１．１、１２．４、１３．９、１５．４、１７．７および１９．３度の２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって、水和物の結晶形態体Ｇを特徴付けることができる。好ましくは、対応するピーク強度は、１９．０、４２．１、１００、３６．５、９．２、２６．５、１９．８、４１．８および２５．３である。さらに好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンを図５に示す。
【００１４】
別の実施形態において、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇの赤外線スペクトルパターンを図６に示し、熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを図７に示し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを図８に示す。
【００１５】
本発明の別の態様によると、カバジタキセルの結晶形態Ｉがさらに提供される。一実施形態において、約７．４、７．８、８．９、１０．１、１４．４、１５．０、１５．７、１７．７、１９．６および２３．５度の２θにおいてピークを有するＸ線粉末回析パターンによって結晶形態Ｉを特徴付けることができる。好ましくは、対応するピーク強度は、２０．１、１００、１３．１、１１．５、４４．２、１０．７、１０．２、１７．７、２４．４および１６．４である。さらに好ましくは、粉末Ｘ線回折パターンを図９に示す。
【００１６】
別の実施形態において、カバジタキセルの結晶形態Ｉの赤外線スペクトルパターンを図１０に示す。
【００１７】
なお、上記結晶形態の粉末Ｘ線回折ピークについては、粉末Ｘ線回折パターンの２θは、１つのサンプルと別のサンプルとの間と同様に、１つの機械と別の機械の間でわずかな変化を生じ得ることに留意すべきである。その数値は、約１単位、または約０．８単位、または約０．５単位、または約０．３単位、または約０．１単位異なっていることがある。したがって、所与の数値は絶対的なものとして考えるべきではない。
【００１８】
実験結果は、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊ、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇ、およびカバジタキセルの結晶形態Ｉが、溶解性の点で優れた特性を有し、それにより、高い生物学的利用能を有することを示している。
【００１９】
本発明のさらなる態様によると、工業的規模におけるカバジタキセルの新規の結晶形態の調製方法が提供される。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、１〜６個の炭素原子を有するエステル化合物でカバジタキセルを溶解すること、および溶液から結晶化して、それによってカバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊを得ることを含む、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊを調製する方法を提供する。
【００２１】
好ましくは、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊを調製するための方法は、１〜６個の炭素原子を有するエステル化合物にカバジタキセルを溶解し、その後、濃縮、結晶化、吸引濾過、およびケーキの乾燥を行って、それによってカバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊを得ることを含む。
【００２２】
より好ましくは、濃縮は、沈殿した結晶に粘性がでるまでまたは適当な量になるまで行う。次いで、低温での結晶化、吸引濾過および加熱によるケーキの乾燥を行って、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊを得る。
【００２３】
好ましい実施形態において、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊの調製方法では、ｇ／ｍＬで表わした、使用される１〜６個の炭素原子を有するエステル化合物の量は、好ましくは、カバジタキセルの１〜５０倍である。すなわち、カバジタキセル１ｇ当たり１〜５０ｍＬの１〜６個の炭素原子を有するエステル化合物を添加する。カバジタキセルの２０〜３０倍の量がより好ましい。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊの調製方法では、１〜６個の炭素原子を有するエステル化合物は、ギ酸メチル、酢酸エチル、またはマロン酸ジエチルであり、より好ましくは、酢酸エチルまたはギ酸メチルである。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物でカバジタキセルを溶解し、水を添加すること、あるいは、１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンと水の混合物または１〜４個の炭素原子を有するアルコールの化合物と水の混合物にカバジタキセルを溶解することと、溶液から結晶化して、それによってカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得ることとを含む、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを調製する方法を提供する。１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンと水の混合物または１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物と水の混合物にカバジタキセルを溶解する工程は、最初に、１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物を水と混合し、次いで、混合物にカバジタキセルを溶解することを指す。
【００２６】
好ましくは、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを調製するための方法は、１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物にカバジタキセルを溶解し、水を添加するか、あるいは、１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンと水の混合物または１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物と水の混合物にカバジタキセルを溶解し、その後、結晶化、吸引濾過、およびケーキの乾燥を行って、それによって、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得ることを含む。
【００２７】
より好ましくは、結晶化は、低温で行われる。ケーキの乾燥は、加熱することにより行われる。
【００２８】
好ましい実施形態において、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを調製するための方法では、ｇ／ｍＬで表わした、使用される１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物の量は、好ましくは、カバジタキセルの５〜４０倍である。すなわち、カバジタキセル１ｇ当たり５〜４０ｍＬの１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物を添加する。カバジタキセルの８〜２０倍の量がより好ましい。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを調製するための方法では、ｇ／ｍＬで表わした、使用される水の量は、好ましくは、カバジタキセルの１０〜４０倍である。すなわち、カバジタキセル１ｇ当たり１０〜４０ｍＬの水を添加する。カバジタキセルの２０〜３０倍の量がより好ましい。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを調製するための方法では、１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化アルカンは、好ましくは、塩化メチレン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロプロパンまたはクロロブタンであり、より好ましくは、塩化メチレンまたはトリクロロメタンである。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを調製するための方法において、１〜４個の炭素原子を有するアルコール化合物は、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであり、より好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、塩化メチレンにカバジタキセルを溶解し、シクロヘキサンを添加すること、または、塩化メチレンとシクロヘキサンの混合物にカバジタキセルを溶解することと、溶液から結晶化して、それによってカバジタキセルの結晶形態Ｉを得ることとを含む、カバジタキセルの結晶形態Ｉを調製する方法を提供する。塩化メチレンとシクロヘキサンの混合物にカバジタキセルを溶解する工程は、最初に、塩化メチレンとシクロヘキサンを混合し、次いで、混合物にカバジタキセルを溶解することを指す。
【００３３】
好ましくは、カバジタキセルの結晶形態Ｉを調製するための方法は、塩化メチレンにカバジタキセルを溶解し、シクロヘキサンを添加するか、または塩化メチレンとシクロヘキサンの混合物にカバジタキセルを溶解し、その後、結晶化、吸引濾過、およびケーキの乾燥を行って、それによってカバジタキセルの結晶形態Ｉを得ることを含む。
【００３４】
より好ましくは、結晶化は低温で行われる。ケーキの乾燥を加熱により行う。
【００３５】
好ましい実施形態において、カバジタキセルの結晶形態Ｉを調製するための方法では、ｇ／ｍＬで表わした、使用される塩化メチレンの量は、好ましくは、カバジタキセルの１〜５０倍である。すなわち、カバジタキセル１ｇ当たり１〜５０ｍＬの塩化メチレンを添加する。カバジタキセルの５〜２０倍の量がより好ましい。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、カバジタキセルの結晶形態Ｉを調製するための方法では、ｇ／ｍＬで表わした、使用されるシクロヘキサンの量は、好ましくは、カバジタキセルの２〜１００倍である。すなわち、カバジタキセル１ｇ当たり２〜１００ｍＬのシクロヘキサンを添加する。カバジタキセルの１０〜４０倍の量がより好ましい。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態において、カバジタキセルエステラートの結晶形態Ｊ、カバジタキセル水和物の結晶形態Ｇおよびカバジタキセルの結晶形態Ｉを、低温での結晶化、吸引濾過、加熱によるケーキの乾燥によって調製する。
【００３８】
ここで、低温で結晶化させるための温度は、好ましくは−２０〜３５℃、より好ましくは、−１０〜１０℃である。
【００３９】
また、加熱によりケーキを乾燥させるための温度は、好ましくは３０〜１００℃、より好ましくは、５０〜６０℃である。
【００４０】
本発明に係るカバジタキセルの新規の結晶形態は、一般的に使用される溶媒中での良好な安定性および良好な溶解性を有し、保存することが容易であり、剤形を調製する処理の間、安定し、したがって、前立腺癌治療用の医薬品の調製に使用することができる。
【００４１】
本発明に係るカバジタキセルの新規の結晶形態は良好な安定性および溶解性を有しているため、適切な剤形にさらに製剤化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明の実施例１によって提供されるクーパーＫα線の照射により得られるカバジタキセルの酢酸エチル溶媒和物の結晶形態ＪのＸ線粉末回折パターンを示す。Ｘ線粉末回折パターンにおいて、縦軸はカウント毎秒（ｃｐｓ）で表される回折強度を示し、横軸は度で表される回折角２θを示す。
【図２】本発明の実施例１により提供されるカバジタキセルの酢酸エチル溶媒和物の結晶形態Ｊの赤外線スペクトルパターンを示す。縦軸は、百分率（％）で表される光透過率（Ｔ）を示し、横軸はｃｍ−１で表される波数を示す。
【図３】本発明の実施例１により提供されるカバジタキセルの酢酸エチル溶媒和物の結晶形態Ｊの熱重量分析（ＴＧＡ）のパターンを示す。縦軸は、百分率（％）で表される重量（ｍｇ）を示し、横軸は℃で表される温度を示す。
【図４】本発明の実施例１により提供されるカバジタキセルの酢酸エチル溶媒和物の結晶形態Ｊの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。縦軸はカロリー／秒で表される熱流量を示し、横軸は℃で表される温度を示す。
【図５】本発明の実施例３により提供されるクーパーＫα線の照射によって得られるカバジタキセル水和物の結晶形態ＧのＸ線粉末回折パターンを示す。Ｘ線粉末回折パターンにおいて、縦軸はカウント毎秒（ＣＰＳ）で表される回折強度を示し、横軸は度で表される回折角２θを示す。
【図６】本発明の実施例３により提供されるカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇの赤外線スペクトルパターンを示す。縦軸は百分率（％）で表される光透過率（Ｔ）を示し、横軸はｃｍ−１で表される波数を示す。
【図７】本発明の実施例３により提供されるカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。縦軸は百分率（％）で表される重量（ｍｇ）を示し、横軸は℃で表される温度を示す。
【図８】本発明の実施例３により提供されるカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。縦軸はカロリー／秒で表される熱流量を示し、横軸は℃で表される温度を示す。
【図９】本発明の実施例６で提供されるクーパーＫα線の照射によって得られた、カバジタキセルの結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。粉末Ｘ線回折パターンにおいて、縦軸はカウント毎秒（ＣＰＳ）で表される回折強度を示し、横軸は度で表される回折角２θを示す。
【図１０】本発明の実施例６で提供されるカバジタキセルの結晶形態Ｉのための赤外線スペクトルパターンを示す。縦軸は百分率（％）で表される光透過率（Ｔ）を示し、横軸はｃｍ−１で表される波数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の実施形態および実施例は、カバジタキセルの新規の結晶形態およびその調製方法、ならびに、それぞれ溶解性および安定性の向上について、カバジタキセルの新規の結晶形態に関する実験データを開示している。本発明の開示に照らして、当業者は、本発明を実施するためにプロセスパラメータを適切に変更してもよい。この発明を特定の具体的な実施形態を参照して説明したが、種々の変更またはそれらの組み合わせは、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者には明らかであろうことに、留意すべきである。当業者に明らかであろう全てのこのような変更は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４４】
本発明をさらに理解するために、本発明を以下の実施形態および実施例と組み合わせて詳細に説明する。
【実施例１】
【００４５】
カバジタキセル（１０ｇ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に添加した。混合物を加熱して溶解させ、少量の結晶が沈殿するまで濃縮した。次いで、混合物を０〜５℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、５０〜６０℃の温度、真空下でケーキを乾燥させて、カバジタキセルの酢酸エチル溶媒和物の結晶形態Ｊ（９．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．７６％以上であった。ＧＣにより測定した酢酸エチル残基は、９５０００ｐｐｍであった。Ｘ線粉末回折パターン、赤外線スペクトルパターン、ＴＧＡパターンおよびＤＳＣパターンは、それぞれ、図１、図２、図３および図４に示されている。
【実施例２】
【００４６】
カバジタキセル（１０ｇ）をギ酸メチル（３００ｍＬ）に添加した。混合物を加熱して溶解させ、少量の結晶が沈殿するまで混合物を濃縮した。次いで、混合物を−２０℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、１００℃の温度、真空下でケーキを乾燥させて、カバジタキセルのギ酸メチル溶媒和物の結晶形態Ｊ（９．０ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定された純度は９９．７８％以上であった。ＧＣにより測定されたギ酸メチル残基は、８５４００ｐｐｍであった。
【実施例３】
【００４７】
カバジタキセル（５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に添加した。混合物を加熱して溶解させ、少量の結晶が沈殿するまで混合物を濃縮した。次いで、混合物を３０〜３５℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、３０℃の温度、真空下でケーキを乾燥させて、カバジタキセルの酢酸エチル溶媒和物の結晶形態Ｊ（４．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定された純度は９９．７９％以上であった。ＧＣにより測定された酢酸エチル残基は、９３０１０ｐｐｍであった。
【実施例４】
【００４８】
カバジタキセル（５ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に添加した。混合物を加熱して溶解させ、少量の結晶が沈殿するまで混合物を濃縮した。次いで、混合物を−２０℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、１００℃の温度、真空下でそのケーキを乾燥させて、カバジタキセルの酢酸エチル溶媒和物の結晶形態Ｊ（４．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．７３％以上であった。ＧＣにより測定した酢酸エチル残基は、９４２８６ｐｐｍであった。
【実施例５】
【００４９】
撹拌しながら、カバジタキセル（５ｇ）をエタノール（７５ｍＬ）に添加し、溶解した。次いで、精製水（１５０ｍＬ）を迅速に滴下した。添加後、混合物の温度を８℃に低下させ、２時間放置した。その後、混合物を濾過し、ケーキを複数回精製水（２００ｍＬ）で洗浄し、１２時間、６０℃で減圧下、乾燥させて、白色の結晶（４．６ｇ）としてカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．８７％以上であった。カールフィッシャー法で測定した水分は２．４％であった。Ｘ線粉末回折パターン、赤外線スペクトルパターン、ＴＧＡパターンおよびＤＳＣパターンは、図５、図６、図７および図８にそれぞれ示されている。
【実施例６】
【００５０】
撹拌しながら、カバジタキセル（３ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に添加し、溶解した。次いで、精製水（１５０ｍＬ）を迅速に滴下した。添加後、混合物の温度を８℃に低下させ、２時間放置した。その後、混合物を濾過し、ケーキを複数回精製水（２００ｍＬ）で洗浄し、１２時間、６０℃で減圧下、乾燥させて、白色の結晶（２．２ｇ）としてカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．８３％以上であった。カールフィッシャー法で測定した水分は２．２％であった。
【実施例７】
【００５１】
撹拌しながら、カバジタキセル（３ｇ）をイソプロパノール（９０ｍＬ）に添加し、溶解した。次いで、精製水（１８０ｍＬ）を迅速に滴下した。添加後、混合物の温度を８℃に低下させ、２時間放置した。その後、混合物を濾過し、ケーキを複数回精製水（２００ｍＬ）で洗浄し、１２時間、６０℃で減圧下、乾燥させて、白色の結晶（２．３ｇ）としてカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．７％以上であった。カールフィッシャー法で測定した水分は２．２％であった。
【実施例８】
【００５２】
撹拌しながら、カバジタキセル（５ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に添加し、溶解した。次いで、精製水（６２５ｍＬ）を迅速に滴下した。添加後、混合物の温度を−５℃に低下させ、２時間放置した。その後、混合物を濾過し、ケーキを複数回精製水（１００ｍＬ）で洗浄し、１２時間、１００℃で減圧下、乾燥させて、白色の結晶（４．２ｇ）としてカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．８１％以上であった。カールフィッシャー法で測定した水分は２．１％であった。
【実施例９】
【００５３】
撹拌しながら、カバジタキセル（５ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）に添加し、溶解した。次いで、精製水（６２５ｍＬ）を迅速に滴下した。添加後、混合物の温度を−５℃に低下させ、２時間放置した。その後、混合物を濾過し、ケーキを複数回精製水（１００ｍＬ）で洗浄し、５時間、１００℃で減圧下、乾燥させて、白色の結晶（４．３ｇ）としてカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．８３％以上であった。カールフィッシャー法で測定した水分は２．４％であった。
【実施例１０】
【００５４】
撹拌しながら、カバジタキセル（５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に添加し、溶解した。次いで、精製水（２５ｍＬ）を迅速に滴下した。添加後、混合物を、３０〜３５℃で５時間放置した。その後、混合物を濾過し、ケーキを複数回精製水（１００ｍＬ）で洗浄し、２４時間、３０℃で減圧下、乾燥させて、白色の結晶（４．３ｇ）としてカバジタキセル水和物の結晶形態Ｇを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．８３％以上であった。カールフィッシャー法で測定した水分は２．４％であった。
【実施例１１】
【００５５】
カバジタキセル（２０ｇ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、シクロヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、結晶を沈殿させた。その後、混合物を０〜５℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、５０〜６０℃、真空下でケーキを乾燥させて、カバジタキセルの結晶形態Ｉ（１７ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定された純度は９９．８４％以上であった。そのＸ線粉末回折パターンおよび赤外スペクトルパターンは、それぞれ図９および図１０に示されている。
【実施例１２】
【００５６】
カバジタキセル（２０ｇ）を塩化メチレン（１０００ｍＬ）に溶解した。次いで、シクロヘキサン（２５００ｍＬ）を添加し、結晶を沈殿させた。その後、混合物を０〜５℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、５０〜６０℃、真空下でケーキを乾燥させて、カバジタキセルの結晶形態Ｉ（１８ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定された純度は９９．８６％以上であった。
【実施例１３】
【００５７】
カバジタキセル（５ｇ）を塩化エチレン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、シクロヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、結晶を沈殿させた。その後、混合物を３０〜３５℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、３０℃、真空下でケーキを乾燥させて、カバジタキセルの結晶形態Ｉ（４．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定された純度は９９．８３％以上であった。
【実施例１４】
【００５８】
カバジタキセル（５ｇ）を塩化イソプロピル（２５０ｍＬ）に溶解した。次いで、シクロヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、結晶を沈殿させた。その後、混合物を−２０℃で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過し、１００℃、真空下でケーキを乾燥させて、カバジタキセルの結晶形態Ｉ（４．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより測定された純度は９９．７８％以上であった。
【００５９】
カバジタキセルの新規の結晶形態についての溶解性および加速安定性試験
［試験例１  カバジタキセルの新規の結晶形態についての溶解性試験］
得られた結果を以下の表１にまとめる。
【００６０】
【表１】
0006329135.tif 000003
【００６１】
［試験例２  カバジタキセルの新規の結晶形態についての加速安定性試験］
１．カバジタキセルの結晶形態Ｊについての加速安定性試験の結果を表２にまとめる。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
２．カバジタキセルの結晶形態Ｇについての加速安定性試験の結果を表３にまとめる。
【００６４】
【表３】
0006329135.tif 000005
【００６５】
３．カバジタキセルの結晶形態Ｉについての加速安定性試験の結果を表４にまとめる。
【００６６】
【表４】
0006329135.tif 000006
【００６７】
上記例についての図示は、本発明の方法ならびにその中心的な概念をより明らかにすることを単に意図している。当業者によって、本発明の原理から逸脱することなく発明が種々に修正および変更されてもよく、それも添付の特許請求の範囲に定義される発明の範囲に含まれることに留意すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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