(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
‐フェバンテル、プラジカンテルおよびピランテルを含む群から選択される少なくとも一の活性医薬成分、
‐少なくとも３１重量％の肉の香味料、
‐少なくとも２重量％の安定剤、および
‐デンプンまたはデンプン修飾物であって、デンプン修飾物は、物理的に前処理されたデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、メチル化デンプン、カルボキシメチル化デンプン、酢酸デンプン、ヒドロキシプロピル酢酸デンプン、ヒドロキシエチル酢酸デンプン、リン酸デンプン、硫酸デンプン、ジスターチホスフェート、リン酸ヒドロキシプロピルデンプンまたはカルボン酸ジエステル化デンプンから選択される、
を含む錠剤。
【請求項２】
３から８重量％の安定剤を含む、請求項１の錠剤。
【請求項３】
ラクトースを含む、請求項１または２の錠剤。
【請求項４】
フェバンテル、プラジカンテルおよびピランテルを含む、請求項１〜３のいずれかの錠剤。
【請求項５】
ピランテルがパモ酸ピランテルの形態である、請求項１〜４のいずれかの錠剤。
【請求項６】
動物における疾病を制御する際の使用のための、請求項１〜５のいずれかの錠剤。
【請求項７】
動物における蠕虫を制御する際の使用のための、請求項１〜５のいずれかの錠剤。
【請求項８】
動物における疾病を制御するための薬剤を調製のための、請求項１〜５のいずれかの錠剤の使用。
【請求項９】
動物における蠕虫を制御するための薬剤を調製するための、請求項１〜５のいずれかの錠剤の使用。
【請求項１０】
（ａ）活性成分、および任意のさらなる賦形剤が混合、顆粒化され、および必要ならば顆粒が篩分けされ、
（ｂ）肉の香味料がさらなる賦形剤と均一に混合されおよび可能ならば乾式造粒され、
（ｃ）任意のさらなる賦形剤が（ａ）および（ｂ）からの混合物に添加され、すべてが均一で圧縮可能な混合物を形成するように処理され、および
（ｄ）混合物が引き続き錠剤を形成するために処理される、
請求項１〜５のいずれかの錠剤を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された許容性および良好な保存安定性を有する、動物用の錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
動物は錠剤にまったく魅力を感じず、一般的に錠剤を不本意ながら受容するとい言う理由から、動物への錠剤の投与は解決し難い問題である。典型的に錠剤は、投与され得るために飼料に詰め込まなければならない。この状況において、薬剤が全量、従って正しい用量で投与され得ることが常に保証されるわけではない。薬剤の放出特性はまた、飼料中の投与の間に変化しうる。
【０００３】
ＥＰ２７９３４３は、フェニルグアニジンまたはベンズイミダゾールおよびテトラヒドロピリミジンおよびまたそれらの製剤から構成される、活性成分の組み合わせを既に開示する。
【０００４】
ＷＯ  ２００５／０００２７５は、エンロフロキサシンおよび風味物質または香味物質を含む錠剤を記載する。
【０００５】
ＷＯ  ２０１２／０４９１５６は、香味物質を含みデンプンを含まない噛み砕ける組成物（「チュアブル（ｃｈｅｗａｂｌｅ）」）を開示する。
【０００６】
ＷＯ  ９５／２０９４２は、薬剤が導入されそれ故に投与され得る動物用‐特にイヌ用‐の魅力的な餌を記載する。
【０００７】
抗不安薬を家畜に投与するために使用される噛み砕ける錠剤が、ＷＯ  ２０１０／１３２２８６に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
例えば、上記の文献のいくつかによって示されている通り、嗜好性が適切な香味および／または風味物質の添加によって増強され得ることは、原理的には既に知られている。しかしながら、前記の添加の結果として錠剤の性質が、しばしば実際問題として受け入れがたい程度まで損なわれる。例えば、高比率の肉の香味料の錠剤は、保存中にその性質を変える傾向がある。これは、特に肉の香味料の劣化による。肉の香味料の劣化プロセスのために、例えば、錠剤の崩壊時間が薬剤として許容できない程度までに変化され得る。肉の香味料を一切含まない錠剤の場合、良好な保存安定性を達成することは一般的に難しくない。しかしながら、当該錠剤における肉の香味料の使用は上記の困難を必然的に伴う。
【０００９】
それ故に薬剤のための要件を満足させ、および特に良好な保存安定性を有する高い嗜好性の錠剤に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は：
‐少なくとも一つの医薬成分、
‐少なくとも２８重量％の肉の香味料および
‐少なくとも２重量％の安定剤、
を含む錠剤を提供する。
【００１１】
さらなる実施形態において、本発明は：
‐少なくとも一つの医薬成分、
‐少なくとも３０重量％の肉の香味料、
‐３から８重量％の安定剤、
を含む錠剤を提供する。
【００１２】
本発明によれば錠剤は、少なくとも一つの活性成分を含む。活性成分は、原則として典型的には動物に経口投与される、考えられるすべての成分であり得る。
【００１３】
活性成分には、例えば、寄生生物（外部寄生生物および／または内部寄生生物）に対する活性成分、例えば、殺ダニ性、殺虫性、駆虫性の成分等；抗菌活性成分、例えば、抗ウイルス性、抗菌性の活性成分等および例えば、コクシジウム等の原虫にたいし効果的な活性成分；さらに、例えば、抗炎症性および向精神性の活性成分およびプロトンポンプ阻害剤、等が包含される。
【００１４】
適切な活性成分の例は、以下の既知のクラス：殺ダニ剤類、例えば、大環状分子のアベメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベメクチン、ニッコーマイシン、セラメクチン、テトラナクチンおよびチューリンゲンシン等；ジフェニル架橋殺ダニ剤類、例えば、アゾベンゼン、ベンゾキシメート、安息香酸ベンジル、ブロモプロピレート、クロルベンシド、クロルフェネトール、クロルフェンソン、クロルフェンスルフィド、クロロベンジレート、クロロプロピレート、ジコホール、ジフェニルスルホン、ドフェナピン、フェンソン、フェントリファニル、フルオルベンシド、プロクロノール、テトラジホンおよびテトラスル等；カーバメート系殺ダニ剤類、例えば、ベノミル、カルボノレート、カルバリル、カルボフラン、フェノチオカルプ、メチオカルプ、メトルカルプ、プロマシルおよびプロポクスル等；オキシムカーバメイト系殺ダニ剤類、例えば、アルジカルプ、ブトカルボキシム、オキザミル、チオカルボキシムおよびチオファノックス等；ジニトロフェノール殺ダニ剤類、ビナパクリル、ジネックス、ジノブトン、ジノカップ、ジノカップ‐４、ジノカップ‐６、ジノクトン、ジノペントン、ジノスルホン、ジノテルボンおよびＤＮＯＣ等；ホルムアミジン殺ダニ剤類、例えば、アミトラズ、クロルジメフォルム、クロロメブフォルム、フォルメタネートおよびフォルムパラネート等；ダニ用成長調節物質類、例えば、クロフェンテジン、ドフェナピン、フルアズロン、フルベンジミン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロンおよびヘキシチアゾックス等；有機塩素系殺ダニ剤類、例えば、ブロモしクレン、カンフェクロル、ジエノクロル、およびエンドスルファン等；ピラゾール系殺ダニ剤類、アセトプロール、フィプロニルおよびそのアナログおよび誘導体、テブフェンピラド、ピリプロールおよびバニリプロール等；ビレスロイド系殺ダニ剤類、例えば、ピレスロイドエステル系殺ダニ剤類、例えば、アクリナトリン、ビフェントリン、シハロトリン、シペルメトリン、アルファ‐シペルメトリン、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、タウ‐フルバリネートおよびペルメトリン等、ピレスロイドエーテル系殺ダニ剤類、例えば、ハルフェンプロックス等；キノキサリン系殺ダニ剤類、例えば、キネメチオネートおよびチオキノックス等；亜硫酸エステル系殺ダニ剤類、例えば、プロパルギット等；テトロン酸系殺ダニ剤類、例えば、スピロジクロフェン等；および特定のクラスに属しない殺ダニ剤類、例えば、アセキノシル、アミドフルメット、酸化ヒソ、クロルメチウロン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｕｒｏｎ）、クロサンテル、クロタミトン、ジアフェンチウロン、ジクロフルアニド、ジスルフィラム、フェナザフロル、フェナザキン、フェンピロキシメート、フルアクリピリム、フルエネチル、メスルフェン、ｍｎａｆ、ニフルリダイド、ピリダベン、ピリミジフェン、スルフィラム、スルフルラミド、硫黄およびトリアラテン等、である。
【００１５】
殺虫剤は、種々の化学薬品クラス、例えば、塩素化炭化水素、有機リン酸エステル類、カルバメート類、ピレスロイド類、ホルムアミジン類、ホウ酸塩類、フェニルピラゾール類および大環状ラクトン類等、に属し得る。既知の殺虫剤には、イミダクロプリド、フェンチオン、フィプロニル、アレトリン、レスメトリン、フェンバレレート、ペルメトリン、マラチオンおよびその誘導体が含まれる。一実施形態によれば、ネオニコチノイド・クラス、例えば、アセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド（上を参照）、ニテンピラム、チアクロプリドおよびチアメトキサムが好ましい。しばしば使用される成長調節活性成分（幼虫発育阻害薬、ＩＧＲ）は、例えば、ベンゾイルフェニル尿素、例えば、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、ノビフルムロン、ヘキサフルムロン、トリフルムロンおよびテフルベンズロン等、または活性成分、例えば、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、メトプレン、キノプレン、ヒドロプレン、シロマジン、ブプロフェジン、ピメトロジンおよびその誘導体等、である。
【００１６】
駆虫剤は、内部寄生虫駆虫剤または内外部寄生虫駆虫剤であり得て、以下の周知の群：大環状ラクトン類、ベンズイミダゾール類、プロベンズイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、有機リン酸エステル類、ピペラジン類、サリチルアニリド類および環状デプシペプチド類（以下を参照されたい）、を包含し得る。
【００１７】
好ましい駆虫薬には、広域スペクトルを有する大環状ラクトン類、例えば、アベルメクチン、ミルベマイシンおよびその誘導体等、例えば、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ミルベメクチン、アバメクチン、ミルベマイシンオキシム、ネマデクチンおよびその誘導体等、が包含される。ベンズイミダゾール類、ベンズイミダゾールカーバメート類およびプロベンズイミダゾール類のクラスにはまた、活性化合物、例えば、チアベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、ルクサベンダゾール、ネトビミン、パルベンダゾール、フルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートおよびその誘導体、等が包含される。イミダゾチアゾール類には、活性化合物、例えば、テトラミソール、レバミゾールおよびその誘導体等が包含される。テトラヒドロピリミジン類には、活性化合物、例えば、モランテル、ピランテルおよびその誘導体、等が包含される。有機リン酸エステル類には、活性化合物、例えば、ジクロロホス、ハロクソン、トリクロルホンおよびその誘導体、等が含まれる。サリチルアニリド類には、活性化合物、例えば、クロサンテル、トリブロムサラン、ジブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニドおよびその誘導体、等が包含される。環状デプシペプチドには、６ないし３０個の環原子を有し、環の構造単位としてアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸から成る化合物が包含される；例には、ＰＦ  １０２２Ａ、エモデプシドおよび、本明細書で明示的に参照する米国特許第６，１５９，９３２号に記載されているその他の化合物が含まれる。
【００１８】
抗菌化合物は、例えば、種々のペニシリン類、テトラサイクリン類、スルホンアミド類、セファロスポリン類、セファマイシン、アミノグリコシド類、トリメトプリン、ジメトリダゾール、エリスロマイシン、フラマイセチン、フラゾリドン、種々のプロイロムチリン類、例えば、チアムリン、バルネムリン等、種々のマクロライド類、ストレプトマイシン、クロピトール、サリノマイシン、モネンシン、ハロフジノン、ナラシン、ロベニジン、キノロン類、等である。キノロン類、好ましくはフルオロキノロン類には、本明細書で明示的に参照する米国特許第４，６７０，４４４号；４，４７２，４０５号；４，７３０，０００号；４，８６１，７７９号；４，３８２，８９２号；および４，７０４，４５９号に記載されている化合物が包含される。フルオロキノロン類の具体的な例には、ベノフロキサシン、ビンフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、イバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、ペルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、サラフロキサシンおよびスパルフロキサシンが含まれる。動物において使用し得る抗菌性フルオロキノロンのさらなる例は、プラドフロキサシンである。他のキノロン類の特定の例には、ピペミド酸およびナリジクス酸が含まれる。
【００１９】
上記の活性医薬成分のほかに、ビタミン類またはミネラル類を、例えば、構成成分として有することも可能でもある。
【００２０】
活性成分は、好ましくは、例えば、ＰＦ  １０２２Ａおよびエモデプシドから成る群より選択されるデプシペプチド類であり得る。
【００２１】
好ましい抗菌フルオロキノロン類は、特にエンロフロキサシンまたはプラドフロキサシンである。
【００２２】
特に好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、フェバンテル、ピランテル（典型的には塩の形態、ｅｍｂｏｎａｔｅ（パモ酸）が好まれている）およびプラジカンテルまたは前記活性成分の二部分の組み合せから選択される活性成分を含む。さらに一層好ましくは、本発明の錠剤において三部分の組み合せとして、フェバンテル、ピランテルパモ酸塩（ｐｙｒａｎｔｅｌ  ｅｍｂｏｎａｔｅ）およびプラジカンテルが使用される。
【００２３】
活性成分はまた‐適切な場合‐薬剤的に許容可能な酸または塩基による塩または他に、活性成分またはその塩の溶媒和化合物、より特別には水和物として使用され得る。
【００２４】
活性成分のプロドラッグもまた使用され得る。
【００２５】
本発明によれば錠剤は、医薬的有効量（「医薬的有効量」とは、所望の効果を発揮し得る活性成分の毒性のない量を意味する）で少なくとも一つの活性成分を含む。使用される活性成分量は、該活性成分、処置される動物および疾病の性質、重症度および段階に依存する。
【００２６】
一般的に錠剤は、活性成分の約０．０００１から５０重量％を含む。錠剤は、活性成分の０．０１から４０重量％、０．１から３５％重量％、１から３０重量％、５から３０重量％または１０から３０重量％を含み得る。さらなる実施形態において、錠剤はまた、活性成分の１から３５重量％、５から３５重量％または１０から３５重量％を含み得る。
【００２７】
活性成分の量はまた、錠剤当たりの重量として、例えば、活性成分の少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇと特定され得る。例えば、錠剤は、活性成分の５から２０００ｍｇ、１０から１５００ｍｇ、１０から１０００ｍｇ、１０から５００ｍｇ、２０から２０００ｍｇ、２０から１５００ｍｇ、２０から１０００ｍｇ、２０から５００ｍｇ、５０から２０００ｍｇ、５０から１５００ｍｇ、５０から１０００ｍｇまたは５０から５００ｍｇを含み得る。
【００２８】
フェバンテルは、好ましくは９から２０重量％、好ましくは１１から１７重量％、特に好ましくは１２から１６重量％の濃度で使用される。
【００２９】
プラジカンテルは、好ましくは１から１０重量％、好ましくは２から８重量％、特に好ましくは３から７重量％の濃度で使用される。
【００３０】
ピランテル、より好ましくはそのパモ酸塩は、好ましくは８から２０重量％、好ましくは９から１７重量％、特に好ましくは１１から１５重量％の濃度で使用される。
【００３１】
本発明の錠剤は、肉の香味料を含む。肉の香味料は、合成または動物起源またはその二つの混合物である添加物を表し、錠剤に肉様の香味および／または風味を与える。好ましくは、純粋に動物起源の肉の香味料が使用される。これらは、例えば、牛肉、鳥肉、魚肉、動物皮または動物肝臓から調製される。例えば、畜牛、ヒツジ、家禽またはブタ由来、特に好ましくは家禽またはブタ由来のいわゆる乾燥肝末が優先される。
【００３２】
肉の香味料は、好ましくは少なくとも２８重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、特に好ましくは少なくとも３１％の量で使用される。典型的には肉の香味料の多くて４０重量％、好ましくは３０から３５重量％が使用される（他の箇所と同じように、ここでいうパーセンテージは、別段の指示がない限り、最終錠剤の重量％である）。
【００３３】
任意選択的に、調味料、例えば、酵母、酵母エキスまたはグルタミン酸塩等を、普通の量、例えば、１から３０重量％、好ましくは１から２０重量％の濃度でさらに使用することが可能である。
【００３４】
さらに本発明の錠剤は、安定剤を含む。本明細書においてこれは、錠剤のシェルフライフを改良する賦形剤を意味すると理解されたい。既に説明した通り、安定剤は、特に高比率の肉の香味料を考慮して必要とされる。その目的は、高比率の肉の香味料に関連して生じる劣化現象を特に防止または低減することである。崩壊剤として一定の作用を有する水溶性成分が、有用であることが見出されてきた。可能な安定剤の例は：糖アルコール、例えば、キシリトール、マンニトールまたはソルビトール等；親水性の賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン等；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、特に低置換度の「Ｌ‐ＨＰＣ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等；アルファー化デンプン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウム等、である。好ましい安定剤は、クロスカルメロースナトリウムである。本発明の錠剤は、少なくとも２重量％、典型的には２から１５重量％、好ましくは２から１０重量％、特に好ましくは３から９重量％の割合で安定剤を含む。一実施形態においては、３から８重量％等の比較的に低い含量で既に十分である。
【００３５】
本発明の錠剤は、さらなる賦形剤を含み得る：
好ましくは本発明の錠剤は、充填剤としてデンプンまたはデンプン誘導体を含み、それらはある程度崩壊剤としても作用する。デンプンは、例えば、小麦、米、コーン、タピオカ、ライ麦、燕麦またはジャガイモ由来であり得る。加工デンプンは、物理的に前処理されたデンプン（例えば、アルファー化デンプン等）、または化学的に改変されたデンプン（例えば、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、メチル化デンプン、カルボキシメチル化デンプン、酢酸デンプン、ヒドロキシプロピル酢酸デンプン、ヒドロキシエチル酢酸デンプン、リン酸デンプン、硫酸デンプン等）、または化学的にまたはイオン的に架橋されたデンプン（ジスターチホスフェート、リン酸ヒドロキシプロピルデンプン、カルボン酸ジエステル化デンプン）またはアニオンデンプン誘導体の塩、等であり得る。好ましくは、デンプン、例えばコーンスターチ等は、充填剤として、錠剤全体の重量に基づいて、特に典型的に５から３０重量％、好ましくは８から２０重量％、特に好ましくは１０から１５重量％の具体的な量で存在する。
【００３６】
本発明の錠剤は、さらなる充填剤、例えば、微結晶セルロース、マルトデキストリン等；糖類、例えば、ショ糖、グルコースまたはラクトース等；無機充填剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムまたは炭酸マグネシウム等、をさらに含む。微結晶セルロースまたはより好ましくはラクトースの使用が優先される。ラクトースは、種々の形態、例えば、噴霧乾燥または無水ラクトースとして入手可能である市販の医薬品賦形剤である。本発明によれば、ラクトース一水和物の使用が優先される（例えば、乳糖、細粒、販売元ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ）。本発明の錠剤は、錠剤全体の重量に基づいて、５から２０重量％、好ましくは６から１５重量％、特に好ましくは８から１２重量％のラクトースを含む。
【００３７】
本発明の錠剤は、好ましくは微結晶セルロースまたは同等の賦形剤を含む。微結晶セルロースは、市販の医薬品賦形剤である（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０１、販売元ＦＭＣ）。本発明の錠剤は、錠剤全体の重量に基づいて、２から１０重量％、好ましくは５から１０重量％、特に好ましくは５．５から８重量％を含む。別の実施形態において、錠剤は、錠剤全体の重量に基づいて、好ましくは３から８重量％および特に好ましくは４から６重量％を含む。
【００３８】
本発明の錠剤は、二酸化ケイ素、とりわけコロイド状無水二酸化ケイ素を、錠剤全体の重量に基づいて０．０１から０．３重量％、とりわけ０．０５から０．２重量％の量含み得る。
【００３９】
錠剤は、さらなる通常の医薬品賦形剤を含み得る。これらの例は：潤滑剤および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト等；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、セルロースエーテルまたは線状ポリビニルピロリドン等およびまた乾燥結合剤、例えば、微結晶セルロース等、である。
【００４０】
好ましくは、本発明の錠剤は、潤滑剤、とりわけステアリン酸マグネシウムを、錠剤全体の重量に基づいて、０．１から１．０重量％、好ましくは０．１から０．５重量％の量で含む。
【００４１】
さらに本発明の錠剤は、例えばポビドン等の結合剤を含み得る。ポビドンとは、親水性のポリビニルピロリドン重合体を表し、３０以下のＫ‐値を有する該重合体が結合剤として使用されている。ポビドンは、０．５から５重量％、好ましくは１から３重量％の濃度で使用される。
【００４２】
さらに本発明の錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたは同等の賦形剤を含み得る。ラウリル硫酸ナトリウムは、０．０５から１重量％、好ましくは０．１から０．３重量％の濃度で使用される。
【００４３】
本錠剤にさらなる治療活性が必要とされる場合、さらなる活性成分が錠剤に添加され得る。前記の活性成分に錠剤の他の成分との適合性が無い場合、その顆粒を分離した層として適用または導入し得る。このようにして、２層錠剤を調製し得る。
【００４４】
さらに本発明の錠剤は、活性成分の酸化を避けるために少なくとも一つの抗酸化剤を含み得る。抗酸化剤の例は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および没食子酸プロピルである。
【００４５】
本発明の錠剤は、
（ａ）活性成分および任意のさらなる賦形剤を混合、顆粒化し、ならびに必要ならば顆粒を粉砕し、
（ｂ）肉の香味料および任意のさらなる賦形剤を、（ａ）由来の混合物に添加しさらにすべてを均一で圧縮可能な混合物を形成するように処理し、ならびに
（ｃ）混合物を、その後錠剤を形成するために処理する、
方法によって調製され得る。
【００４６】
さらなる実施形態において、本発明の錠剤は、
（ａ）活性成分および任意のさらなる賦形剤を混合、顆粒化し、必要ならば顆粒を篩分けし、
（ｂ）肉の香味料を、さらなる賦形剤と共に均一に混合し、場合により乾式で顆粒化し、
（ｃ）任意のさらなる賦形剤を、（ａ）および（ｂ）由来の混合物に添加し、さらにすべてを均一で圧縮可能な混合物を形成するように処理し、ならびに
（ｄ）混合物を、その後錠剤を形成するために処理する、
方法によって調製され得る。
【００４７】
調製段階（ａ）を、湿式造粒法で実施し得る。代わりに、調製段階（ａ）を乾式造粒法で実施し得る；それから欠落成分を分離した湿式造粒法で処理する。また、全成分をクロスカルメロースと共に一段階で乾式造粒することも可能である。その後、圧縮可能な混合物を得るために、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素と共に混合を実施する。
【００４８】
本発明の錠剤は、経口投与可能な活性医薬成分の簡易投与用に使用される。それ故に本発明の薬剤は、対応する疾病の予防および治療に適しており、好ましい実施形態において、該薬剤は動物中の内部寄生生物、とりわけ蠕虫を制御する際に使用される。本発明の組成物は、一般的に畜産、および家畜、繁殖動物、動物園の動物、実験動物、研究用動物およびペットについての動物育種に適している。好ましくは、該組成物は、肉の香味料添加が嗜好性を改良することが期待される動物において使用される。該動物は、典型的には肉食動物である。
【００４９】
家畜および育種動物には、哺乳動物、例えば、畜牛、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、例えばミンク、チンチラ、アライグマ等の毛皮動物、等が含まれる。
【００５０】
実験動物および研究用動物には、例えば、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
【００５１】
ペットには、例えば、イヌおよびネコが含まれる。
【００５２】
本発明の組成物は、イヌおよびネコ、とりわけイヌにおいて好ましく使用される。
【００５３】
本発明の錠剤は、優れた嗜好性で注目に値する。錠剤の機械的特性は良好である。本発明による安定剤の使用はまた、錠剤の十分な保存安定性をもたらす。安定剤を含まないまたはその割合が過度に低い錠剤は、保存中に崩壊動態における変化を示す：本発明によらないこれらの錠剤の崩壊時間は、顕著に増加するが、一方で本発明による錠剤に関しては、少なくとも１年、一般的に２年、好ましくは３年を超える保存期間にわたり、大部分一定の崩壊時間が達成されうる。これは、高比率の肉の香味料の存在下で生じる劣化現象を防止しうる、本発明の安定剤の添加によって達成される。疑義がある場合には、崩壊時間は、崩壊時間の許容差も特定されている、欧州薬局方の「崩壊方法２．９．１（試験Ｂ）」に従って測定される。
【００５４】
実施例
0006393274.tif 000002
調整方法
第一調製段階（「前混合」）
プラジカンテル、フェバンテルおよびパモ酸ピランテルおよび同様にコーンスターチおおびラクトース一水和物のいくらかを、ミキサー造粒機において混合する。該混合物をポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液により顆粒化し、その後乾燥し、注意深く篩分けする。
【００５５】
第二調製段階（「後混合」）
肉の香味料、残りのコーンスターチ、および微結晶セルロースを乾燥混合し、圧縮しそして篩分けする。
【００５６】
好ましくは肉の香味料は、この状態で少なくとも５．５％の水分含量を有する（カールフィッシャー滴定法により測定）。これによって、許容可能な流動特性を有する顆粒が得られる。これは、肉の香味料は吸湿性であり、その結果として良好に流動しないからである。湿式造粒法の使用は好ましくなく、この場合香味料が、乾燥段階の間にその揮発性成分を失うからである。
【００５７】
第三調製段階（「最終混合」および圧縮）
必要とされる量の前混合物および後混合物を、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおおび無水二酸化ケイ素と混合する。最終混合物を次に錠剤を形成するために処理する。
【００５８】
代わりに、調製段階１を乾燥造粒で実施し得る。
【００５９】
調製段階１および２の代わりに、これらの二つの段階の成分を、またクロスカルメロースナトリウムと共に一段階で乾式造粒し、そしてステアリン酸マグネシウムおよび無水二酸化ケイ素と混合することも可能である。
【００６０】
崩壊性状の長期試験  図１は、異なる量のクロスカルメロース（ＡｃＤｉＳｏｌ）を含む製剤の、４０℃でのストレス試験中の崩壊時間における変化を示す。「４０ｍｇ  ＡｃＤｉＳｏｌ」（クロスカルメロースナトリウム  ４０ｍｇ）と標識したデータを目指して、実施例１の成分からなる骨の形の錠剤を調製した。比較例において、クロスカルメロースナトリウムの２０ｍｇというより低い含量は別として（「２０ｍｇＡｃＤｉＳｏｌ」）、組成を維持した。錠剤を日数で示した期間、４０℃で保存した（「時間［ｄ］」）；崩壊性状を時々チェックした。結果を図１に示す。
【００６１】
図より、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）を含む錠剤が約１００日後に、明確に増加した崩壊時間を示し、崩壊時間が一年にわたる期間に、より一層強烈に増加することが明らかである。対照的に４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（「４０ｍｇ  ＡｃＤｉＳｏｌ」）を含む錠剤の崩壊時間は、全試験期間にわたり実質的に一定のままである。より長い崩壊時間は、本例において活性成分の変更された、この場合は遅延された放出と特に関連し、その結果元々調製された錠剤に関する作用プロファイルを合わせて変更するので、当該増加または逸脱は明らかに不利である。この不利益は、増加した安定剤含量、例えば、本例における４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、により適宜改良された保存安定性によって除去される。実施例１に関して、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）は、錠剤全重量に基づき２％重量未満の含量に相当する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、異なる量のクロスカルメロース（ＡｃＤｉＳｏｌ）を含む製剤の、４０℃でのストレス試験中の崩壊時間における変化を示す。
【図１】
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