(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006368367.tif 000195
（式中、Ｒ１は、式
【化２】
0006368367.tif 000196
の基を表し、ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ７は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イル又はシクロプロピルを表し、Ｒ８は、水素、塩素又はフッ素を表し、
Ｒ２は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシカルボニル、メチルカルボニル又はシクロプロピルを表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシ又はシクロブチルオキシを表し、ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４−から６−員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、オキサゾリル、フェニル及びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される１から２個の置換基によって置換され得、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、式
【化３】
0006368367.tif 000197
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ１１を表し、ここで、Ｒ１１は、水素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニルを表し、Ｙ２は、窒素原子又はＣ−Ｒ１２を表し、ここで、Ｒ１２は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ９は、水素、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル又はフェニルを表し、ここで、フェニルは、１から２個のフッ素置換基によって置換され得、Ｒ１０は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｙ３は、窒素原子又はＣ−Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１５は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ４は、窒素原子又はＣ−Ｒ１６を表し、ここでＲ１６は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルを表し、Ｒ１４は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ１７は、水素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノメチル又はモルホリニルメチルを表し、Ｒ１８は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ１９は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ２０は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ２１は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表し、Ｒ２２は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表す。）  の化合物
又はその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物のうち１つ。
【請求項２】
Ｒ１が、式
【化４】
0006368367.tif 000198
の基を表し、ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は塩素を表し、Ｒ７は、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ８が水素を表し、Ｒ２が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシを表し、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル又はエトキシを表し、ここでメチルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，４−ジオキサニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びオキセタニルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシからなる群から互いに独立に選択される１から２個の置換基によって置換され得、ここでエチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルが、フッ素、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換され得、Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が、式
【化５】
0006368367.tif 000199
の基を表し、ここで＃が窒素原子への連結点であり、Ｙ１が、窒素原子又はＣ−Ｒ１１を表し、ここで、Ｒ１１が、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ２が、窒素原子又はＣ−Ｒ１２を表し、ここで、Ｒ１２が、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ９は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１０が、水素又はフッ素を表し、Ｙ３が、窒素原子又はＣ−Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１５は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ４が、窒素原子又はＣ−Ｒ１６を表し、ここでＲ１６が、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ１３は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１４は、水素又はフッ素を表し、Ｒ２１が、水素又はヒドロキシカルボニルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物
又はその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物のうち１つ。
【請求項３】
Ｒ１が、式
【化６】
0006368367.tif 000200
の基を表し、ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は塩素を表し、Ｒ７は、シアノ又はジフルオロメトキシを表し、Ｒ８が水素を表し、Ｒ２がメトキシを表し、Ｒ３が、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここでエチルは、メトキシ置換基により置換され得、Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５が、式
【化７】
0006368367.tif 000201
の基を表し、ここで＃が窒素原子への連結点であり、Ｙ１がＣ−Ｒ１１を表し、ここでＲ１１が、水素又は塩素を表し、Ｙ２は窒素原子を表し、Ｒ９が、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１０が水素を表し、Ｙ３が窒素原子を表し、Ｙ４がＣ−Ｒ１６を表し、ここでＲ１６が水素を表し、又はＹ３はＣ−Ｒ１５を表し、ここでＲ１５が、水素又は塩素を表し、Ｙ４が窒素原子を表し、Ｒ１３は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１４が、水素を表すことを特徴とする、請求項１又は２の何れかに記載の化合物又はその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物のうち１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を調製するための方法であって、
［Ａ］式
【化８】
0006368367.tif 000202
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ請求項１で定められるとおりである。）の化合物を第一段階で式
【化９】
0006368367.tif 000203
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ請求項１で定められるとおりである。）の化合物と、脱水剤の存在下で反応させ、必要に応じて第二段階で酸性又は塩基性エステル加水分解によって、式（Ｉ）の化合物に変換させるか、又は
［Ｂ］式
【化１０】
0006368367.tif 000204
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で与えられる意味を有し、Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を式
【化１１】
0006368367.tif 000205
（式中、Ｒ１は請求項１で与えられる意味を有し、Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル又は−ＢＦ３−Ｋ＋を表す。）の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えること
の何れかを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置及び／又は予防のための請求項１から３の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
疾患の処置及び／又は予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
血栓性又は血栓塞栓性障害の処置及び／又は予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
眼の障害の処置及び／又は予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
遺伝性血管浮腫又は腸の炎症障害、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎の処置及び／又は予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項１から３の何れかに記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１１】
血栓性又は血栓塞栓性障害の処置及び／又は予防のための請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
眼の障害の処置及び／又は予防のための請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１３】
遺伝性血管浮腫又は腸の炎症障害、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎の処置及び／又は予防のための請求項１０に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換オキソピリジン誘導体及びそれらの調製のための方法に関し、また、疾患、特に心血管系障害、好ましくは血栓性又は血栓塞栓性障害及び浮腫及びまた眼の障害の処置及び／又は予防のための薬剤を調製するためのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の損傷を迅速に確実に「密封」するのに役立つ生物の防御機序である。したがって血液の損失を回避するか又は最小限に留めることができる。血管損傷後の止血は、主に血漿タンパク質の複合反応の酵素カスケードが誘発される凝固系により行われる。この過程には多数の血液凝固因子が関与し、この因子のそれぞれが、活性化時にそれぞれに次の不活性前駆体をその活性型に変換する。カスケードの最後に、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換があり、その結果、血餅が形成される。血液凝固において、従来、最終的な連結反応経路に終わる内因性及び外因性の系は区別される。ここで第Ｘａ因子及び第ＩＩａ因子（トロンビン）は重要な役割を果たし：第Ｘａ因子は、第ＶＩＩａ因子／組織因子（外因性経路）を介して、及び第Ｘ因子の変換によるテナーゼ複合体（内因性経路）を介しての両方で形成されるので、この２種類の凝固経路のシグナルを束ねる。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンを切断してトロンビンにし、これが、一連の反応を介して、カスケードから血液の凝固状態へインパルスを伝達する。
【０００３】
近年、新しい知見により、凝固カスケードの２つの個別の領域の従来の理論（外因性の及び内因性経路）が修正され：これらのモデルにおいて、活性化された第ＶＩＩａ因子の組織因子（ＴＦ）との結合によって凝固が開始される。結果として生じた複合体が第Ｘ因子を活性化し、続いてこれがトロンビンの生成につながり、続いて止血の損傷密封の最終産物としてフィブリンの産生及び血小板活性化（ＰＡＲ−１を介する。）が起こる。続く増幅／増殖期と比較して、この最初の期のトロンビン産生速度は低く、ＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸ複合体の阻害剤としてのＴＦＰＩの出現の結果として時間が制限される。
【０００４】
凝固の開始から増幅及び拡大への移行の中心的な要素は第ＸＩａ因子であり：正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、第Ｖ因子及び第ＶＩＩＩ因子に加えて、第ＸＩ因子も第ＸＩａ因子に活性化し、それにより第ＩＸ因子が第ＩＸａ因子に変換され、このように生成される第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、第Ｘ因子が活性化され、したがって次にトロンビン形成が強く刺激され、トロンビンが続いて大きく刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。
【０００５】
さらに、組織因子を介した刺激に加えて、特に、外来細胞（例えば細菌）の表面構造だけでなく、血管プロステーシス、ステント及び体外循環などの人工面も含む、負に荷電した面上で凝固系が活性化され得ることに注目が集まるようになっている。表面上で、最初に第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が活性化されて第ＸＩＩａ因子になり、これが、続いて第ＸＩ因子を活性化し、細胞表面に接着して、第ＸＩａ因子となる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。さらに、第ＸＩＩａ因子はまた、結合血漿プロカリクレインを活性化して血漿カリクレイン（ＰＫ）にし、これは、増強ループにおいて最初にさらなる第ＸＩＩ因子活性化に至り、全体的な結果として、凝固カスケードの開始の増幅が起こる。さらに、ＰＫは重要なブラジキニン−放出プロテアーゼであり、したがって、これはとりわけ、内皮透過性向上につながる。記載されているさらなる基質は、プロレニン及びプロウロキナーゼであり、これらの活性化は、レニン−アンジオテンシン系及び線維素溶解の制御過程に影響を及ぼし得る。したがってＰＫの活性化は、凝固過程と炎症過程との間の重要な連結部である。
【０００６】
凝固系の無制御活性化又は活性化過程の阻害不全は、管（動脈、静脈、リンパ管）又は心腔中での局所的な血栓又は塞栓の形成につながり得る。さらに、全身的な凝固性亢進は全身にわたる血栓の形成につながり得、最終的に播種性の脈管内凝固との関連において消費性凝固障害に至る。血栓塞栓性合併症はまた、血液透析中などの体外循環系でも起こり得、血管プロステーシス又は人工心臓弁及びステントでも起こり得る。
【０００７】
多くの心血管系及び代謝性障害の過程において、高脂血症、糖尿病又は喫煙などの全身性の要因のために、例えば心房細動でのうっ滞を伴う血流の変化のために、又は血管壁での病理学的変化、例えば内皮障害もしくはアテローム性動脈硬化症のために、凝固及び血小板活性化の傾向が高くなる。凝固のこの不要で過剰な活性化は、フィブリン及び血小板に富む血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓性障害及び血栓性合併症につながり得る。炎症性の過程もここに関与し得る。したがって、血栓塞栓性障害は、依然として殆どの先進工業国において疾病及び死亡の原因として頻度が最大級であるものの１つである。
【０００８】
先行技術から知られる抗凝固薬、すなわち血液凝固を阻害するか又は防ぐための物質には様々な欠点がある。したがって、実際に、血栓性／血栓塞栓性障害の効率的な処置方法又は予防は、非常に困難であり、不十分であることが分かっている。
【０００９】
血栓塞栓性障害の治療及び予防において、最初に使用されるのはヘパリンであり、これは非経口的に又は皮下に投与される。より有利な薬物動態特性のために、近年、低分子量ヘパリンが次第に好まれるようになっているが；ヘパリン療法で遭遇する、本明細書中で下記に記載の既知の欠点は、これでは回避できない。したがって、ヘパリンは経口では効果がなく、半減期が比較的短いものでしかない。さらに、出血のリスクが高く、特に脳出血及び消化管での出血があり得、血小板減少、薬物性脱毛症又は骨粗しょう症があり得る。低分子量ヘパリンは、ヘパリン誘発性血小板減少の発現に至る可能性がより低いが；これらもまた皮下投与しかできない。これはまた、半減期が長い、合成により生成される選択的第Ｘａ因子阻害剤であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【００１０】
抗凝固薬の第二のクラスはビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば、１，３−インダンジオン及び特にワルファリン、フェンプロクモン、ジクマロールなどの化合物及び肝臓におけるある一定のビタミンＫ−依存性凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する他のクマリン誘導体が含まれる。作用機序ゆえに、作用発現は非常に遅い（作用発現までの時間は３６から４８時間）。この化合物は経口投与できるが；出血のリスクが高く、治療係数が低いので、複雑な個別調整及び患者の監視が必要となる。さらに、胃腸の問題、脱毛及び皮膚壊死などの他の副作用が記載されている。
【００１１】
経口抗凝固薬に対するより最近のアプローチは、臨床評価の様々なフェーズにあるか又は臨床使用中であり、様々な試験でそれらの有効性が示されている。しかし、これらの薬剤を摂取することは、特に素因がある患者において、出血性の合併症にもつながり得る。したがって、抗血栓薬の場合、治療濃度域は最も重要であり：凝固阻害のための治療的に活性のある用量と出血が起こり得る用量との間の間隔は、最小リスクプロファイルで最大治療活性が達成されるように可能な限り大きいものであるべきである。
【００１２】
例えば第ＸＩａ因子阻害剤としての抗体を用いた様々なインビトロ及びインビボモデルにおいて、また第ＸＩａ因子ノックアウトモデルにおいても、出血時間の延長が小さい／ないか又は血液体積の拡大を伴う抗血栓効果が確認された。臨床試験において、高濃度の第ＸＩａ因子は、事象率上昇と関連があった。対照的に、第ＸＩ因子欠乏（血友病Ｃ）は突発性出血には至らず、外科手術及び外傷の過程でのみ現れたが、ある一定の血栓塞栓性事象に関して防御を示した。
【００１３】
さらに、血漿カリクレイン（ＰＫ）は他の障害と関連し、これは、血管透過性向上又は慢性炎症障害と関連し、例えば糖尿病性網膜症、黄斑浮腫及び遺伝性血管浮腫又は慢性炎症性腸障害の場合などである。糖尿病性網膜症は、主に、微小血管欠乏により引き起こされ、これが、血管の基底膜肥厚及び血管付きの周皮細胞の欠損につながり、それに続いて血管閉塞及び網膜虚血が起こり、このようにして引き起こされる網膜低酸素状態ゆえに、その後の黄斑浮腫形成を伴う血管透過性向上につながり得、存在する全過程ゆえに、患者の失明に至り得る。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）において、生理的なカリクレイン阻害剤Ｃ１−エステラーゼ阻害剤の形成減少により、劇症型の浮腫形成及び強い疼痛を伴う炎症につながる無制御の血漿カリクレイン活性化が引き起こされる。実験動物モデルから、血漿カリクレインの阻害が血管透過性向上を阻害し、したがって黄斑浮腫及び／又は糖尿病性網膜症の形成を防ぎ得るか、又はＨＡＥの急性症状を改善し得るという指摘がある。経口血漿カリクレイン阻害剤もＨＡＥの予防に使用し得た。
【００１４】
血漿カリクレインにより生成されるキニンは特に、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行における原因として作用する。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症反応促進効果は、疾患進行を誘発し、促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮におけるカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が示される。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究で観察された。したがって、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防及び／又は治療に対しても使用することができた。
【００１５】
さらに、多くの障害の場合、抗血栓及び抗炎症原理の組み合わせもまた、凝固及び炎症の相互促進を防ぐために特に魅力的であり得る。
【００１６】
したがって、本発明の目的は、広い治療幅を有する、ヒト及び動物における、心血管系障害、特に血栓性又は血栓塞栓性障害及び／又は浮腫性障害及び／又は眼の障害、特に糖尿病性網膜症及び／又は黄斑浮腫の処置のための新規化合物を提供することである。
【００１７】
国際公開第２００６／０３００３２号は、とりわけｍＧｌｕＲ２受容体のアロステリック修飾物質としての置換ピリジノンを記載し、国際公開第２００８／０７９７８７号は、置換ピリジン−２−オン及びグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３００３２号
【特許文献２】国際公開第２００８／０７９７８７号
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、式
【化１】
0006368367.tif 000002
【００２０】
（式中、Ｒ１は、式
【化２】
0006368367.tif 000003
【００２１】
の基を表し、ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ７は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イル又はシクロプロピルを表し、Ｒ８は、水素、塩素又はフッ素を表し、
Ｒ２は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシカルボニル、メチルカルボニル又はシクロプロピルを表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシ又はシクロブチルオキシを表し、ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４−から６−員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、オキサゾリル、フェニル及びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される１から２個の置換基によって置換され得、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、式
【化３】
0006368367.tif 000004
【００２２】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ１１を表し、ここで、Ｒ１１は、水素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニルを表し、Ｙ２は、窒素原子又はＣ−Ｒ１２を表し、ここで、Ｒ１２は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ９は、水素、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル又はフェニルを表し、ここで、フェニルは、１から２個のフッ素置換基によって置換され得、Ｒ１０は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｙ３は、窒素原子又はＣ−Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１５は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ４は、窒素原子又はＣ−Ｒ１６を表し、
ここでＲ１６は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルを表し、Ｒ１４は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ１７は、水素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノメチル又はモルホリニルメチルを表し、Ｒ１８は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ１９は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ２０は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ２１は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表し、Ｒ２２は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表す。）
の化合物
及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物を提供する。
【００２３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）により包含され、本明細書中で以後指定される化合物が、まだ塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物ではないという限りにおいて、式（Ｉ）の化合物及びその塩、溶媒和物及びその塩の溶媒和物、ならびにまた、式（Ｉ）により包含され、（１又は複数の）作業例として本明細書中で以後指定される化合物及びその塩、溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、適切な場合は、立体構造異性体（アトロプ異性体の場合はこれらを含め、エナンチオマー及び／又はジアステレオマー）として、様々な立体異性体の形態で、すなわち立体配置的な異性体などの形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの個々の混合物を包含する。公知の方法で、立体異性体的に均一な構成物をエナンチオマー及び／又はジアステレオマーのこのような混合物から単離し得；クロマトグラフィー工程が、好ましくはこの、特にアキラル又はキラル相上でのＨＰＬＣクロマトグラフィーのために使用される。
【００２５】
本発明による化合物が互変異性体の形態で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体変異体も包含する。本発明の化合物の同位体変異体は、本明細書で、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が同じ原子番号であるが通常又は主に天然で生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に変換されている化合物を意味するものとして理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどである。本発明の化合物の特定の同位体変異体、特に１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、体内での作用機序又は活性成分分布を調べるために有益であり得；特に３Ｈ又は１４Ｃ同位体で標識される化合物は、比較的容易に調製及び検出できるので、この目的に適切である。さらに、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性、例えば体内での半減期延長又は必要とされる活性用量の減少の結果として特定の治療的有益性につながり得；したがって本発明の化合物のこのような改変も、本発明の好ましい実施形態をある例において構成し得る。本発明の化合物の同位体変異体は、当業者にとって公知の工程によって、例えばさらに下記に記載の方法及び作業例に記載の手順によって、個々の試薬及び／又は出発化合物の対応する同位体による修飾を使用することによって、調製され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明に関して好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかし、本発明はまた、それ自体は医薬適用に対して適切ではないが、例えば本発明による化合物の単離又は精製のために使用できる塩も包含する。
【００２８】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩が挙げられる。
【００２９】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩としてはまた、従来の塩基の塩、例えば、例として及び好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウム塩）及びアンモニア又は１から１６個の炭素原子を有する有機アミン由来のアンモニウム塩、例えば、例として及び好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン及びコリンも挙げられる。
【００３０】
本発明の関連における溶媒和物は、溶媒分子との配位により固形又は液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水とのものである溶媒和物の特定の形態である。
【００３１】
本発明はさらにまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それらの部分に対して、生物学的に活性があり得るか又は不活性であり得るが、体内でのそれらの滞留時間中に（例えば代謝又は加水分解によって）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００３２】
下記で示される１，４−二置換シクロヘキシル誘導体を表す２つの方法（Ａ）及び（Ｂ）は、互いに同等であり、同一であり、両方の場合においてトランス−１，４−二置換シクロヘキシル誘導体を記載する。
【化４】
0006368367.tif 000005
【００３３】
これは、３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミドにおける（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルの構造要素に特に適用される。
【００３４】
本発明との関連で、「処置」又は「処置する」という用語は、疾患、状態、障害、損傷又は健康上の問題又は、このような状況及び／又はこのような状況の症状の発現、過程もしくは進行の阻害、遅延、チェック、緩和、減弱、限定、軽減、抑制、忌避もしくは治癒を含む。「治療」という用語は、「処置」という用語と同義的に本明細書中で使用される。
【００３５】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」及び「防止」という用語は、本発明の関連で同義的に使用され、疾患、状態、障害、損傷又は健康上の問題、又はこのような状況及び／又はこのような状況の症状の発現もしくは進行を引き起こし、経験し、これらに罹患するか、又は有するリスクの回避又は低下を指す。
【００３６】
疾患、状態、障害、損傷又は健康上の問題の処置又は予防は、部分的又は完全なものであり得る。
【００３７】
本発明との関連で、別段の断りがない限り、置換基は次のように定義される：
アルキルは、１から５個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキルラジカルを表し、例となるもの、及び好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチルプロプ−１−イルである。
【００３８】
アルコキシは、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルコキシラジカルを表し、例となるもの、及び好ましいのは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、ｎ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３９】
アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して連結され、１から３個の炭素原子、好ましくは１から２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状アルコキシラジカルを表し、例えば、及び好ましいのは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル及びイソプロポキシカルボニルである。
【００４０】
アルキルアミノメチルは、メチル基を介して連結される、それぞれが１から３個の炭素原子を有する、１又は２個の独立に選択される、同一であるか又は異なる直鎖状又は分岐状アルキル置換基を有するアミノ基を表し、例えば、及び好ましいのは、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノメチル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチルである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノメチルは、例えば、１から３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノメチルラジカル又はそれぞれの場合において各アルキル置換基において１から３個の炭素原子を有するジアルキルアミノメチルラジカルを表す。
【００４１】
シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、シクロアルキルの好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルである。
【００４２】
ラジカルＲ３の定義における４から６員オキソヘテロシクリルは、１個の環原子が酸素原子である４から６個の環原子を有する飽和単環式ラジカルを表し、例となるもの及び好ましいのは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【００４３】
Ｒ１を表し得る基の式において、各例において＊を付される線の終点は炭素原子又はＣＨ２基を表さないが、Ｒ１が連結される原子への結合部である。
【００４４】
Ｒ５を表し得る基の式において、各例において＃を付される線の終点は炭素原子又はＣＨ２基を表さないが、Ｒ５が連結される原子への結合部である。
【００４５】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、式
【化５】
0006368367.tif 000006
【００４６】
の基を表し、ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ７は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イル又はシクロプロピルを表し、Ｒ８は、水素、塩素又はフッ素を表し、
Ｒ２は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニル又はシクロプロピルを表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシ又はシクロブチルオキシを表し、ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４−から６−員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、フェニル及びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される１から２個の置換基によって置換され得、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、式
【化６】
0006368367.tif 000007
【００４７】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ１１を表し、ここで、Ｒ１１は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ２は、窒素原子又はＣ−Ｒ１２を表し、ここで、Ｒ１２は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ９は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表し、Ｒ１０は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｙ３は、窒素原子又はＣ−Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１５は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ４は、窒素原子又はＣ−Ｒ１６を表し、
ここでＲ１６は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表し、Ｒ１４は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ１７は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ１８は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ１９は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ２０は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、Ｒ２１は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表す。）の化合物  及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物が好ましい。
【００４８】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、式
【化７】
0006368367.tif 000008
【００４９】
の基を表し、ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は塩素を表し、Ｒ７は、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ８は水素を表し、
Ｒ２は、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシを表し、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル又はエトキシを表し、ここでメチルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，４−ジオキサニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びオキセタニルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシからなる群から互いに独立に選択される１から２個の置換基によって置換され得、ここでエチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルは、フッ素、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換され得、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、式
【化８】
0006368367.tif 000009
【００５０】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ１１を表し、ここで、Ｒ１１は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ２は、窒素原子又はＣ−Ｒ１２を表し、ここで、Ｒ１２は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ９は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１０は、水素又はフッ素を表し、Ｙ３は、窒素原子又はＣ−Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１５は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｙ４は、窒素原子又はＣ−Ｒ１６を表し、
ここでＲ１６は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ１３は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１４は、水素又はフッ素を表し、Ｒ２１は、水素又はヒドロキシカルボニルを表す。）  の化合物  及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物も好ましい。
【００５１】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、式
【化９】
0006368367.tif 000010
【００５２】
の基を表し、ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は塩素を表し、Ｒ７は、シアノ又はジフルオロメトキシを表し、Ｒ８は水素を表し、Ｒ２はメトキシを表し、Ｒ３は、水素、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル置換基により置換され得、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は、式
【化１０】
0006368367.tif 000011
【００５３】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１はＣ−Ｒ１１を表し、ここでＲ１１は水素を表し、Ｙ２は窒素原子を表し、Ｒ９は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１０は水素を表し、Ｙ３は窒素原子を表し、Ｙ４はＣ−Ｒ１６を表し、ここでＲ１６は水素を表し、Ｒ１３はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１４は水素を表し、Ｒ２１はヒドロキシカルボニルを表す。）  の化合物  及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物が好ましい。
【００５４】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、式
【化１１】
0006368367.tif 000012
【００５５】
の基を表し、ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は塩素を表し、Ｒ７は、シアノ又はジフルオロメトキシを表し、Ｒ８は水素を表し、Ｒ２はメトキシを表し、Ｒ３は、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここでエチルは、メトキシ置換基により置換され得、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は、式
【化１２】
0006368367.tif 000013
【００５６】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１はＣ−Ｒ１１を表し、ここでＲ１１は、水素又は塩素を表し、Ｙ２は窒素原子を表し、Ｒ９は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１０は水素を表し、Ｙ３は窒素原子を表し、Ｙ４はＣ−Ｒ１６を表し、ここでＲ１６は水素を表し、又はＹ３はＣ−Ｒ１５を表し、ここでＲ１５は、水素又は塩素を表し、Ｙ４は窒素原子を表し、Ｒ１３は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１４は水素を表す。）の化合物  及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物が好ましい。
【００５７】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、式
【化１３】
0006368367.tif 000014
【００５８】
の基を表し、ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、Ｒ６は塩素を表し、Ｒ７は、シアノ又はジフルオロメトキシを表し、Ｒ８は水素を表す。）の化合物も好ましい。
【００５９】
Ｒ２が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６０】
Ｒ２がメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６１】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル又はエトキシを表し、ここでメチルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，４−ジオキサニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びオキセタニルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシからなる群から互いに独立に選択される１から２個の置換基によって置換され得、ここでエチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルは、フッ素、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換され得る。）の化合物も好ましい。
【００６２】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ３は、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここでエチルは、メトキシ置換基により置換され得る。）の化合物も好ましい。
【００６３】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ３は、水素、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル置換基により置換され得る。）の化合物も好ましい。
【００６４】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ３は、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル置換基により置換され得る。）の化合物も好ましい。
【００６５】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ５は、式
【化１４】
0006368367.tif 000015
【００６６】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１はＣ−Ｒ１１を表し、ここでＲ１１は水素を表し、Ｙ２は窒素原子を表し、Ｒ９は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１０は水素を表し、Ｙ３は窒素原子を表し、Ｙ４はＣ−Ｒ１６を表し、ここでＲ１６は水素を表し、Ｒ１３はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１４は水素を表し、Ｒ２１は、ヒドロキシカルボニルを表す。）の化合物も好ましい。
【００６７】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ５は、式
【化１５】
0006368367.tif 000016
【００６８】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ１はＣ−Ｒ１１を表し、ここでＲ１１は水素を表し、Ｙ２は窒素原子を表し、Ｒ９は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１０は、水素を表す。）の化合物も好ましい。
【００６９】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ５は、式
【化１６】
0006368367.tif 000017
【００７０】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ３は窒素原子を表し、Ｙ４はＣ−Ｒ１６を表し、ここでＲ１６は水素を表し、又はＹ３はＣ−Ｒ１５を表し、ここでＲ１５は、水素又は塩素を表し、Ｙ４は窒素原子を表し、Ｒ１３は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、Ｒ１４は、水素を表す。）の化合物も好ましい。
【００７１】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ５は、式
【化１７】
0006368367.tif 000018
【００７２】
の基を表し、ここで＃は窒素原子への連結点であり、Ｙ３はＣ−Ｒ１５を表し、ここでＲ１５は水素を表し、Ｙ４は窒素原子を表し、Ｒ１３は水素を表し、Ｒ１４は水素を表す。）の化合物も好ましい。
【００７３】
Ｒ１３が水素又はヒドロキシカルボニルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記で定められるとおりである式（Ｉａ）
【化１８】
0006368367.tif 000019
【００７５】
の化合物も好ましい。
【００７６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を調製するための方法をさらに提供し、この方法において、［Ａ］式
【化１９】
0006368367.tif 000020
【００７７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で与えられる意味を有する。）の化合物を第一段階で式
【化２０】
0006368367.tif 000021
【００７８】
（式中、Ｒ４及びＲ５は上記で与えられる意味を有する。）の化合物と、脱水剤の存在下で反応させ、必要に応じて第二段階で酸性又は塩基性エステル加水分解によって、式（Ｉ）の化合物に変換させるか、又は
［Ｂ］式
【化２１】
0006368367.tif 000022
【００７９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５  は上記で与えられる意味を有し、Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を式
【化２２】
0006368367.tif 000023
【００８０】
（式中、Ｒ１は上記で定められるとおりであり、Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル又は−ＢＦ３−Ｋ＋を表す。）の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００８１】
工程［Ａ］による第一段階の反応は一般に、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下で、好ましくは０℃から室温の温度範囲で、大気圧で行われる。
【００８２】
ここで適切な脱水剤は、例えば、塩基とともに、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下でもよい。）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）など、又はカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールなど、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムなど、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど、又はプロパンホスホン酸無水物又はクロロギ酸イソブチル又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホリル又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はシアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）又はこれらの混合物である。縮合は、好ましくはＨＡＴＵを用いて行われる。
【００８３】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなど、又は有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。縮合は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンを用いて行われる。
【００８４】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなど、炭化水素、例えばベンゼンなど、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどである。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、又は実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
【００８６】
酸性エステル加水分解において、工程［Ａ］による第二段階の反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から６０℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
【００８７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどであり、ジクロロメタンが好ましい。
【００８８】
酸は、例えばトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩化水素であり、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００８９】
塩基性エステル加水分解において、工程［Ａ］による第二段階の反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲内で、標準気圧で行われる。
【００９０】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、又は溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、テトラヒドロフランと水との混合液が好ましい。
【００９１】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど、又はアルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであり、水酸化リチウムが好ましい。
【００９２】
工程［Ｂ］の反応は一般に、不活性溶媒中で、触媒の存在下で、さらなる試薬の存在下でもよく、マイクロ波中でもよく、好ましくは室温から１５０℃の温度範囲内で、標準気圧から３ｂａｒで行われる。
【００９３】
触媒は、例えば、鈴木反応条件に対して慣習的であるパラジウム触媒、好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム二量体、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加物又はＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：１）］などの触媒であり、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加物又はＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）］である。
【００９４】
さらなる試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム又はリン酸カリウムであり、ここでこれらは水溶液中で存在し得；炭酸カリウム又はリン酸カリウム水溶液などのさらなる試薬が好ましい。
【００９５】
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタンなど、炭化水素、例えばベンゼン、キシレンもしくはトルエンなど、又はカルボキサミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなど、アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドなど、又はＮ−メチルピロリドン又はアセトニトリル、又はアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、及び／又は水との溶媒の混合液であり；テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトニトリルが好ましい。
【００９６】
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から公知の工程によって合成され得る。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、又は［Ｃ］式
【化２３】
0006368367.tif 000024
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で与えられる意味を有し、Ｒ３０はｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
の化合物を酸と反応させるか、又は
［Ｄ］式
【化２４】
0006368367.tif 000025
【００９９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で与えられる意味を有し、Ｒ３０はメチル又はエチルを表す。）の化合物を塩基と反応させることによって調製され得る。
【０１００】
式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の化合物は、一緒に式（ＶＩ）の化合物の基を形成する。
【０１０１】
工程［Ｃ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から６０℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
【０１０２】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどであり、ジクロロメタンが好ましい。
【０１０３】
酸は、例えばトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩化水素であり、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１０４】
工程［Ｄ］における反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲内で、標準気圧で行われる。
【０１０５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、又は溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、テトラヒドロフランと水との混合液が好ましい。
【０１０６】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど、又はアルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであり、水酸化リチウムが好ましい。
【０１０７】
式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、又は
［Ｅ］式
【化２５】
0006368367.tif 000026
【０１０８】
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ上記で定められるとおりである。）の化合物を式
【化２６】
0006368367.tif 000027
【０１０９】
（式中、Ｒ３は上記で与えられる意味を有し、Ｒ３０は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｘ２は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。）の化合物と反応させるか、又は  ［Ｆ］式
【化２７】
0006368367.tif 000028
【０１１０】
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定められるとおりであり、Ｒ３０は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｘ３は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を式（Ｖ）の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させることにより、調製され得る。
【０１１１】
工程［Ｅ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、塩基の存在下でもよく、好ましくは室温から溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧で行われる。
【０１１２】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、又は溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１１３】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はこれらの塩基の混合物又は水素化ナトリウムと臭化リチウムとの混合物であり；炭酸カリウム又は水素化ナトリウムが好ましい。
【０１１４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から公知の工程によって合成され得る。
【０１１５】
工程［Ｆ］における反応は、工程［Ｂ］に対して記載のように行われる。
【０１１６】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、又は式
【化２８】
0006368367.tif 000029
【０１１７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）の化合物を塩酸ピリジニウム又はピリジン臭化水素酸塩と反応させることによって調製され得る。本反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは８０℃から１２０℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
【０１１８】
不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばベンゼンなど、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどである。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【０１１９】
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、又は式
【化２９】
0006368367.tif 000030
【０１２０】
（式中、Ｒ２は上記で与えられる意味を有し、Ｘ４は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を  式（Ｖ）の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させることによって調製され得る。
【０１２１】
本反応は、工程［Ｂ］に対して記載のとおりに行われる。
【０１２２】
式（ＸＩ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から公知の工程によって合成され得る。
【０１２３】
式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、又は式
【化３０】
0006368367.tif 000031
【０１２４】
（式中、Ｒ２は上記で与えられる意味を有し、Ｘ３は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させるによって調製され得る。
【０１２５】
本反応は、工程［Ｅ］に対して記載のとおりに行われる。
【０１２６】
式（ＸＩＩ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から公知の工程によって合成され得る。
【０１２７】
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、又は式
【化３１】
0006368367.tif 000032
【０１２８】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と脱水試薬の存在下で反応させることによって調製され得る。
【０１２９】
本反応は、工程［Ａ］に対して記載のとおりに行われる。
【０１３０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は公知であるか、又は［Ｇ］式
【化３２】
0006368367.tif 000033
【０１３１】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、Ｒ３１はｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を酸と反応させるか、又は  ［Ｈ］式
【化３３】
0006368367.tif 000034
【０１３２】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、Ｒ３１はメチル又はエチルであり、Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を塩基と反応させることによって調製され得る。
【０１３３】
式（ＸＩＶａ）及び（ＸＩＶｂ）の化合物は、一緒に式（ＸＩＶ）の化合物の基を形成する。
【０１３４】
工程［Ｇ］による反応は、工程［Ｃ］に対して記載のように行われる。
【０１３５】
工程［Ｈ］による反応は、工程［Ｄ］に対して記載のように行われる。
【０１３６】
式（ＸＩＶ）の化合物は公知であるか、又は式
【化３４】
0006368367.tif 000035
【０１３７】
（式中、Ｒ２は上記で与えられる意味を有し、Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を式
【化３５】
0006368367.tif 000036
【０１３８】
（式中、Ｒ３は上記で与えられる意味を有し、Ｒ３１は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｘ５は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【０１３９】
本反応は、工程［Ｅ］に対して記載のとおりに行われる。
【０１４０】
式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発化合物から公知の工程によって合成され得る。
【０１４１】
代替的な工程において、式（ＶＩ）の化合物は、式
【化３６】
0006368367.tif 000037
【０１４２】
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ上記で定められるとおりであり、Ｒ３０は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す。）の化合物を式
【化３７】
0006368367.tif 000038
【０１４３】
（式中、Ｒ３は上記で与えられる意味を有し、Ｘ６は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はパラトルエンスルホニルオキシを表す。）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【０１４４】
本反応は一般に、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下で、好ましくは−７８℃から室温の温度範囲で、大気圧で行われる。
【０１４５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、又は溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１４６】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、Ｎ−ブチルリチウム又はビス（トリメチルシリル）リチウムアミドであり、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミドが好ましい。
【０１４７】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から、上記の工程、例えば工程［Ｅ］、によって合成され得る。
【０１４８】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から公知の工程によって合成され得る。
【０１４９】
代替的な工程において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化３８】
0006368367.tif 000039
【０１５０】
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ上記で定められるとおりである。）の化合物を式
【化３９】
0006368367.tif 000040
【０１５１】
（式中、Ｒ３は上記で与えられる意味を有し、Ｘ７は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【０１５２】
本反応は一般に、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下で、好ましくは−１０℃から９０℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
【０１５３】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、又は溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１５４】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はビス（トリメチルシリル）リチウムアミド又はマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物であり、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物が好ましい。
【０１５５】
式（ＸＩＸ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から公知の工程によって合成され得る。
【０１５６】
代替的な工程において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式
【化４０】
0006368367.tif 000041
【０１５７】
（式中、Ｒ２は上記で与えられる意味を有し、Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物を
式
【化４１】
0006368367.tif 000042
【０１５８】
（式中、Ｒ３は上記で与えられる意味を有し、Ｘ８は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【０１５９】
本反応は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との反応に対して記載されるように行われる。
【０１６０】
式（ＸＸ）の化合物は公知であるか、又は適切な出発材料から公知の工程によって合成され得る。
【０１６１】
出発化合物及び式（Ｉ）の化合物の調製は下記合成スキームにより説明し得る。
【０１６２】
スキーム１：
【化４２】
0006368367.tif 000043
【０１６３】
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理学的活性スペクトル及び良好な薬物動態学的挙動を有する。これらは、セリンプロテアーゼ第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）及び／又はセリンプロテアーゼ血漿カリクレイン（ＰＫ）のタンパク質分解活性に影響を及ぼす化合物である。本発明による化合物は、血液凝固の活性化において、血小板のＰＡＲ−１活性化に必要なトロンビンの減少を介した血小板の凝集において、及び血管透過性の向上を特に含む炎症過程において重要な役割を果たすＦＸＩａ及び／又はＰＫにより触媒される基質の酵素切断を阻害する。
【０１６４】
したがって、これらは、ヒト及び動物における疾患の処置及び／又は予防のための薬剤としての使用に適切である。
【０１６５】
本発明は、障害、特に心血管系障害、好ましくは血栓性又は血栓塞栓性障害及び／又は血栓性又は血栓塞栓性合併症及び／又は眼の障害、特に糖尿病性網膜症又は黄斑浮腫、及び／又は炎症障害、特に過剰な血漿カリクレイン活性が付随するもの、例えば遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）又は慢性炎症障害など、特にクローン病などの腸の障害の処置及び／又は予防のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【０１６６】
第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）は、凝固の関連において重要な酵素であり、トロンビン及び第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）の両方により活性化され得、したがって凝固の２つの必須の過程に関与する。これは、凝固の開始から増幅及び拡大への移行の中心的な要素であり：正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、第Ｖ因子及び第ＶＩＩＩ因子に加えて、第ＸＩ因子も第ＸＩａ因子に活性化し、それにより第ＩＸ因子が第ＩＸａ因子に変換され、このように生成される第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、第Ｘ因子が活性化され、したがって次にトロンビン形成が強く刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。
【０１６７】
さらに、第ＸＩａ因子は内因性の凝固開始のための重要な要素であり：組織因子（ＴＦ）を介した刺激に加えて、特にまた外来細胞（例えば細菌）の表面構造だけでなく、血管プロステーシス、ステント及び体外循環などの人工面も含む、負に荷電した面上でも凝固系が活性化され得る。表面上で、最初に第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が活性化されて第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩＡ）になり、これが続いてＦＸＩを活性化し、細胞表面に接着させて、ＦＸＩａとなる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。
【０１６８】
対照的に、開始期でのトロンビン生成は、ＴＦ／第ＶＩＩａ因子及び第Ｘ因子活性化を介して影響を受けないままであり、最終的に血管損傷時の生理的反応であるトロンビン形成は影響を受けないままである。これは、ＦＸＩａ阻害剤の投与によって、ウサギ及び他の種でのように、出血時間延長がＦＸＩａノックアウトマウスにおいてなぜ見られなかったかを説明し得る。本物質により引き起こされるこの低出血傾向は、ヒトで、特に出血リスクが高い患者での使用に大きな有益性がある。
【０１６９】
さらに、第ＸＩＩａ因子はまた、血漿プロカリクレインを活性化して、とりわけ増強ループにおいてさらなる第ＸＩＩ因子活性化につながる内因性活性化に関連して血漿カリクレイン（ＰＫ）にし、全体的な結果として、表面上での凝固カスケードの開始の増幅が起こる。したがって、本発明による化合物のＰＫ−阻害活性は、表面活性化を介した凝固を抑制し、したがって抗凝固効果を有する。均衡のとれた抗血栓効果を可能にする第ＸＩａ因子阻害活性及びＰＫ阻害活性の組み合わせは有利であり得る。
【０１７０】
したがって、本発明による化合物は、血塊の形成から生じる得る障害又は合併症の処置及び／又は予防に適切である。
【０１７１】
本発明の目的のために、「血栓性又は血栓塞栓性障害」としては、動脈性及び静脈性脈管構造の両方において発生し、本発明による化合物で処置され得る障害、特に、心臓の冠動脈における障害、例えば急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ上昇を伴う（ＳＴＥＭＩ）及びＳＴ上昇を伴わない（非ＳＴＥＭＩ）心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント留置又は大動脈冠状動脈バイパスなどの冠動脈インターベンション後の再閉塞及び再狭窄だけでなく、末梢動脈性閉塞性障害につながるさらなる血管における血栓性又は血栓塞栓性障害、肺塞栓症、静脈性血栓塞栓症、静脈血栓、特に深部下肢静脈及び腎臓静脈におけるもの、一過性虚血性発作及びまた血栓性卒中及び血栓塞栓性卒中も挙げられる。
【０１７２】
凝固系の刺激は様々な原因又は関連障害により起こり得る。外科的介入、不動状態、ベッド上拘束、感染、炎症又は癌又は癌治療に関連して、とりわけ凝固系が高く活性化され得、血栓性合併症、特に静脈性血栓症があり得る。したがって、本発明による化合物は、癌に罹患している患者における外科的介入に関連した血栓症の予防に適切である。したがって、本発明による化合物はまた、例えば記載の刺激状態において凝固系が活性化されている患者における血栓症の予防にも適切である。
【０１７３】
したがって、本発明の化合物はまた、急性、間欠性又は持続性の不整脈がある患者において、例えば心房細動がある患者において、及び電気的除細動を受けている患者において、及び心臓弁障害があるか又は人工心臓弁を有する患者においても、心原性血栓塞栓症、例えば脳虚血、卒中及び全身性血栓塞栓症及び虚血の予防及び処置にも適切である。
【０１７４】
さらに、本発明の化合物は、とりわけ敗血症に関連して、それだけでなく外科的介入、腫瘍性疾患、火傷又は他の損傷によっても起こり得、微小血栓症を通じて重篤な臓器障害に至り得る、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）の処置及び予防に適切である。
【０１７５】
血栓塞栓性合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血において、及び例えば血液透析、ＥＣＭＯ（「体外膜酸素供給」）、ＬＶＡＤ（「左心補助循環装置」）及び類似の方法、ＡＶ瘻、血管及び心臓弁プロステーシスなどの体外循環に関連する異種表面と接触する血液によって起こる。
【０１７６】
さらに、本発明による化合物は、血管認知症又はアルツハイマー病などの認知症障害につながり得る脳血管における微小血塊形成又はフィブリン沈着を含む障害の処置及び／又は予防に適切である。ここで、血塊は、閉塞を介して及びさらなる疾患関連因子と結合することの両方によって障害に寄与し得る。
【０１７７】
さらに、本発明による化合物は、特に、凝血促進要素に加えて、炎症反応促進要素も必須の役割を果たす障害の処置及び／又は予防に適切である。凝固及び炎症の相互の促進は特に、本発明による化合物により妨げられ得、このようにして血栓性合併症の可能性が決定的に低下する。この例において、第ＸＩａ因子阻害要素（トロンビン産生の阻害を介する。）及びＰＫ阻害要素の両方が抗凝固及び抗炎症効果（例えばブラジキニンを介する。）に寄与し得る。したがって、アテローム性動脈硬化性血管障害、運動系のリウマチ障害に関連した炎症、肺の炎症障害、例えば肺線維症、腎臓の炎症障害、例えば糸球体腎炎、腸の炎症障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、又は糖尿病が基礎にある疾患に関連して存在し得る障害、例えば糖尿病性網膜症もしくは腎症と関連した処置及び／又は予防がとりわけ考慮され得る。
【０１７８】
血漿カリクレインにより生成されるキニンは、とりわけ、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行における原因となる役割を果たす。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症反応促進効果は、疾患進行を誘発し、促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮におけるカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が示される。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究で観察された。したがって、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防及び／又は治療に対しても使用することができた。
【０１７９】
さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長及び転移の形成を阻害するために、及びまた血栓塞栓性合併症、例えば静脈性血栓塞栓症などの予防及び／又は処置のために、腫瘍患者、特に大きな外科的介入又は化学もしくは放射線療法を受けている患者のために使用され得る。
【０１８０】
さらに、本発明の化合物はまた、肺高血圧症の予防及び／又は処置にも適切である。
【０１８１】
本発明との関連で、「肺高血圧症」という用語は、肺動脈性高血圧症、左心の障害に付随する肺高血圧症、肺障害に付随する肺高血圧症及び／又は慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による低酸素症及び肺高血圧症を含む。
【０１８２】
「肺動脈性高血圧症」としては、特発性肺動脈性高血圧症（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧症とも呼ばれていた。）、家族性肺動脈性高血圧症（ＦＰＡＨ）及び、コラゲノース、先天性肺シャント、門脈高血圧症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物及び薬剤の摂取に、他の障害（甲状腺障害、グリコーゲン貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出術）に、肺静脈閉塞性障害及び肺毛細血管腫症などの顕著な静脈性／毛細血管性の寄与を有する障害に付随する、随伴性肺動脈性肺高血圧症（ＡＰＡＨ）ならびに、また新生児の持続性肺高血圧症が挙げられる。
【０１８３】
左心の障害に付随する肺高血圧症としては、病的左心房又は左心室及び僧房弁又は大動脈弁欠損が挙げられる。
【０１８４】
肺障害及び／又は低酸素症に付随する肺高血圧症としては、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病及び先天性の欠陥が挙げられる。
【０１８５】
慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症は、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞及び非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生虫、異物）を含む。
【０１８６】
本発明は、サルコイドーシス、組織球増殖症Ｘ及びリンパ管腫症に付随する肺高血圧症の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１８７】
さらに、本発明の物質は、肺及び肝臓線維症の処置にも有用であり得る。
【０１８８】
さらに、本発明の化合物はまた、感染性疾患の関連及び／又は全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症臓器機能障害、敗血症臓器不全及び多臓器不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、敗血症ショック及び／又は敗血症臓器不全の関連での播種性血管内凝固の処置及び／又は予防にも適切であり得る。
【０１８９】
感染の過程において、様々な臓器での微小血栓症及び二次的な出血性合併症を伴う、凝固系の全身性の活性化（播種性血管内凝固又は消費性凝固障害、本明細書中、以下で「ＤＩＣ」と呼ぶ。）があり得る。さらに、血管の透過性上昇及び血管外腔への体液及びタンパク質の浸出を伴う内皮障害があり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全（例えば腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経欠損及び心血管不全）又は多臓器不全があり得る。
【０１９０】
ＤＩＣの場合、損傷がある内皮細胞の表面、異物の表面又は架橋される血管外組織で凝固系の強い活性化がある。結果として、低酸素症及び続く臓器機能不全がある様々な臓器の小血管において凝固がある。二次的影響は、凝固因子（例えば第Ｘ因子、プロトロンビン及びフィブリノーゲン）及び血小板の消費であり、これは血液の凝固性を低下させ、大量出血を招き得る。
【０１９１】
単独で又は第ＸＩａ因子との組み合わせで血漿カリクレインを阻害する本発明による化合物は、血漿カリクレインが関与する過程における障害の処置及び／又は予防にも有用である。抗凝固活性に加えて、血漿カリクレインは、とりわけ、このようにして内皮透過性向上につながる重要なブラジキニン−放出プロテアーゼである。したがって本化合物は、眼の障害、特に糖尿病性網膜症又は黄斑浮腫又は遺伝性血管浮腫などの浮腫形成を含む障害の処置及び／又は予防のために使用し得る。
【０１９２】
「眼の障害」は、本発明との関連で、特に糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に付随する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑穿孔、近視が関連する脈絡膜血管新生、色素線条症、血管線条、網膜剥離、網膜色素上皮の萎縮変化、網膜色素上皮の肥大変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、炎症性眼障害、例えばブドウ膜炎、強膜炎又は眼内炎など、白内障、屈折異常、例えば近視、遠視又は乱視など、及び円錐角膜、前眼部の障害、例えば、例えばセラティティス、角膜移植又は角膜形成の後遺症としての角膜血管形成など、低酸素症の後遺症としての角膜血管形成（例えばコンタクトレンズの過剰使用によるもの）、結膜翼状片、角層下浮腫及び角膜内浮腫などの障害を含む。
【０１９３】
本発明による化合物は、遺伝子突然変異が酵素活性促進又はチモーゲンレベル上昇につながる患者における、血栓性又は血栓塞栓性障害及び／又は炎症障害及び／又は血管透過性上昇を伴う障害の一次予防にも適切であり、これらは、酵素活性又はチモーゲン濃度の関連試験／測定によって確立される。
【０１９４】
本発明は、障害、特に上述の障害の処置及び／又は予防のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【０１９５】
本発明は、障害、特に上述の障害の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【０１９６】
本発明は、治療的有効量の本発明による化合物を用いた、障害、特に上述の障害の処置及び／又は予防のための方法をさらに提供する。
【０１９７】
本発明は、治療的有効量の本発明による化合物を用いた、障害、特に上述の障害の処置及び／又は予防のための方法における使用のための本発明による化合物をさらに提供する。
【０１９８】
本発明は、本発明による化合物及び１以上のさらなる活性化合物を含む薬剤をさらに提供する。
【０１９９】
さらに、本発明による化合物は、エクスビボで凝固を防ぐために、例えば、移植しようとする臓器を血塊の形成により引き起こされる臓器障害から保護するために、及び移植臓器からの血栓塞栓に対して臓器レシピエントを保護するために、血液及び血漿生成物を保存するために、カテーテル及び他の医療補助具及び機器を清浄／前処理するために、インビボ又はエクスビボで使用される医療補助具及び機器の合成表面をコーティングするために、又は第ＸＩａ因子又は血漿カリクレインを含み得る生体試料のためにも使用され得る。
【０２００】
本発明は、インビトロで、特に第ＸＩａ因子もしくは血漿カリクレインもしくは両酵素を含み得る保存血又は生体試料において血液の凝固を防ぐための方法をさらに提供し、この方法は、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物が添加されることを特徴とする。
【０２０１】
本発明は、特に上述の障害の処置及び／又は予防のための、本発明による化合物及び１以上のさらなる活性化合物を含む薬剤をさらに提供する。組み合わせるのに適切な活性化合物の好ましい例としては次のものが挙げられる：
・脂質低下物質、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）及びアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）；
・冠動脈治療薬／血管拡張薬、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリル及びペリンドプリル又はＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト、例えばエンブサルタン、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン及びテミサルタン又はβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばカルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール及びチモロール又はα−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン及びテラゾシン又は利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロリド及びジヒドララジン又はカルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミル及びジルチアゼム、又はジヒドロピリジン誘導体、例えばニフェジピン（Ａｄａｌａｔ）及びニトレンジピン（Ｂａｙｏｔｅｎｓｉｎ）、又はニトロ製剤、例えば５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド及び三硝酸グリセリン、又は環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす物質、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、例えばリオシグアト；
・プラスミノーゲン活性化物質（血栓溶解薬／線維素溶解薬）及び血栓溶解／線維素溶解を促進する化合物、例えばプラスミノーゲン活性化因子阻害剤の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）又はトロンビン活性化線維素溶解阻害剤の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ、例えばＡｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標））、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ及びウロキナーゼ又はプラスミンの形成増加を引き起こすプラスミノーゲン修飾物質；
・抗凝固物質（抗凝固薬）、例えばヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、例えばチンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）及びＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５；
・直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えばプラダキサ（ダビガトラン）、アテセガトラン（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジン及びタノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６及びプロドラッグＢＩＢＴ−１０１１）、ヒルジン；
・直接的な第Ｘａ因子阻害剤、例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−１３０６７３）、レタキサバン（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバン（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７、タノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）、イドラパリヌクス及びフォンダパリヌクス、
・血小板の凝集を阻害する物質（血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）凝集阻害剤、血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）凝集阻害剤）、例えばアセチルサリチル酸（例えばアスピリン）、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、例えばチクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ＰＡＲ−１アンタゴニスト、例えばボラパクサール、ＰＡＲ−４アンタゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト、例えばＤＧ０４１；
・血小板接着阻害剤、例えばＧＰＶＩ及び／又はＧＰＩｂアンタゴニスト、例えばレバセプト又はカプラシズマブ；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）、例えばアブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバン及びフラダフィバン；
・組み換えヒト活性化プロテインＣ、例えばキシグリス又は組み換えトロンボモジュリン；
・及びまた抗不整脈薬；
・ＶＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦシグナル経路の阻害剤、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＫＨ−９０２、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミン又はベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セジラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフ及びＥ−１００３０；
・アンジオポエチン−Ｔｉｅシグナル経路の阻害剤、例えばＡＭＧ３８６；
・Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤；
・インテグリンシグナル経路の阻害剤、例えばボロシキシマブ、シレンギチド及びＡＬＧ１００１；
・ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル経路の阻害剤、例えばＸＬ−１４７、ペリフォシン、ＭＫ２２０６、シロリムス、テムシロリムス及びエベロリムス；
・コルチコステロイド、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン及びフルオシノロンアセトニド；
・ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル経路の阻害剤、例えばＡＣＥ０４１；
・シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ブロムフェナク及びネパフェナク；
・カリクレイン−キニン系の阻害剤、例えばサフォチバント及びエカランチド；
・スフィンゴシン１−リン酸シグナル経路の阻害剤、例えばソネプシズマブ；
・補体−Ｃ５ａ受容体の阻害剤、例えばエクリズマブ；
・５ＨＴ１ａ受容体の阻害剤、例えばタンドスピロン；
・Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナル経路の阻害剤；ＭＡＰＫシグナル経路の阻害剤；ＦＧＦシグナル経路の阻害剤；内皮細胞増殖の阻害剤；アポトーシス誘導活性化合物；
・活性化合物及び光の作用からなる光線力学的治療、活性化合物は例えばベルテポルフィン。
【０２０２】
本発明の目的のための「組み合わせ」は、構成要素全て（いわゆる固定の組み合わせ）を含有する剤形及び互いに個別の構成要素を含有する組み合わせのパックだけでなく、同時に又は連続的に投与される構成要素も意味するが、ただし、これらは同じ疾患の予防及び／又は処置のために使用される。２以上の活性成分を互いに組み合わせることも同様に可能であり、したがってこれらが２成分又は多成分の組み合わせのそれぞれであることを意味する。
【０２０３】
本発明の化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。この目的のために、これらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔内、直腸、皮膚、経皮、結膜又は耳経路によって、又は埋め込み物もしくはステントとして投与され得る。
【０２０４】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
【０２０５】
経口投与のための適切な投与形態は、先行技術に従い機能し、本発明の化合物を迅速に及び／又は変調的に送達するもの、及び結晶性及び／又は非晶質形態及び／又は溶解形態で本発明の化合物を含有するもの、例えば錠剤（非被覆又は被覆錠剤、例えば腸溶性コーティングもしくは不溶性であるか遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を調節するコーティングを有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤又はフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬又は軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、丸剤、粉剤、エマルション、懸濁液、エアゾール剤又は液剤である。
【０２０６】
再吸収段階の回避によって（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内経路による。）、又は再吸収を含めることによって（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内経路による。）、非経口投与を遂行し得る。非経口投与に適切な投与形態としては、液剤、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物又は滅菌粉剤の形態の、注射及び点滴のための製剤が挙げられる。
【０２０７】
外眼（トピック）投与に適切なのは、活性化合物を迅速に及び／又は変調もしくは制御的に放出する、及び結晶性及び／又は非晶性及び／又は溶解形態の活性化合物を含有する、先行技術に従い運用する投与形態、例えば点眼薬、スプレー剤及びローション剤（例えば液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、エマルション、エアゾール剤）、点眼薬、スプレー剤及びローション剤用の粉剤（例えば磨り潰した活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿活性化合物）、半固形の眼用製剤（例えばハイドロゲル、インシトゥハイドロゲル、クリーム及び軟膏）、眼用挿入物（固形及び半固形製剤、例えば生体接着物質、フィルム／ウエハース、錠剤、コンタクトレンズ）である。
【０２０８】
眼内投与としては、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、眼球後方及びテノン嚢下投与が挙げられる。眼内投与に適切であるのは、活性化合物を迅速に及び／又は変調もしくは制御的に放出する、及び結晶性及び／又は非晶性及び／又は溶解形態の活性化合物を含有する、先行技術に従い運用する投与形態、例えば、注射用の製剤及び注射用の製剤のための濃縮物（例え液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、エマルション）、注射用の製剤のための粉剤（例えば磨り潰した活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿活性化合物）、注射用の製剤用のゲル（半固形製剤、例えばハイドロゲル、インシトゥハイドロゲル）及び埋め込み物（固形製剤、例えば生体分解性及び非生体分解性埋め込み物、埋め込み型ポンプ）である。
【０２０９】
経口投与、又は眼科障害の場合は外眼部及び眼内投与が好ましい。
【０２１０】
他の投与経路に対する適切な投与形態は、例えば、吸入（粉末吸入器、噴霧器を含む。）のための医薬形態、点鼻薬、液剤又はスプレー剤；舌、舌下又は口腔内投与のための錠剤、フィルム／ウエハース又はカプセル、坐薬、耳又は眼用製剤、膣カプセル、水性懸濁液（ローション剤、振とう混合液）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えばパッチ剤）、乳液、ペースト剤、泡状物質、散布剤、埋め込み物又はステントである。
【０２１１】
本発明の化合物は、言及される投与形態に変換され得る。これは、不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤との混合によって、それ自身公知のように遂行され得る。これらの賦形剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄など）及び香味及び／又は臭気矯正剤が挙げられる。
【０２１２】
本発明は、１以上の不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤と好ましくは一緒に、少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬剤及び上述の目的のためのそれらの使用をさらに提供する。
【０２１３】
非経口投与の場合、一般に、有効な結果を達成するために２４時間ごとに約５から２５０ｍｇの量を投与することが有利であることが分かっている。経口投与の場合、その量は２４時間ごとに約５から５００ｍｇである。
【０２１４】
これにもかかわらず、必要に応じて、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の挙動、処方タイプ及び投与時間及び間隔に応じて、指定される量から逸脱することが必要とされ得る。
【０２１５】
別段の断りがない限り、続く試験及び実施例におけるパーセンテージは、重量パーセントであり；部は重量部である。液体／液状溶液に対する溶媒比率、希釈率及び濃度データは、各場合において体積に基づく。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１００ｍＬの溶液又は懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する。
【０２１６】
Ａ）実施例
略語：
【表１】
0006368367.tif 000044
0006368367.tif 000045
【０２１７】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ及びＧＣ法：
方法１：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８から４００ｎｍ。
【０２１８】
方法２：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０から４００ｎｍ。
【０２１９】
方法３：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ付き；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２０】
方法４：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０ｍｍｘ３ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分１００％Ａ→２．７５分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２１】
方法５：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍｘ５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２２】
方法６：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍｘ５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２３】
方法７：機器：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ，Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５，１５ｍｘ２００μｍｘ０．３３μｍ；定常ヘリウム流速：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；インレット：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０２２４】
方法８：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍｘ２．１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５から３０５ｎｍ。
【０２２５】
方法９：機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱＩＩ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５ＭＳ，１５ｍｘ２００μｍｘ０．３３μｍ；ヘリウムでの一定流速：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；インレット：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０２２６】
マイクロ波：使用したマイクロ波反応器は、Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ型の「シングルモード」機器であった。
【０２２７】
溶出液が添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニアを含有する上記方法による分取ＨＰＬＣによって本発明による化合物を精製する場合、本発明による化合物は、本発明による化合物が十分に塩基性又は酸性官能基を含有するとき、塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩又はアンモニウム塩として得られ得る。このような塩は、当業者にとって公知の様々な方法によって、対応する遊離塩基又は酸に変換され得る。
【０２２８】
本明細書中で後に記載の本発明の合成中間体及び作業例の場合、対応する塩基又は酸の塩の形態の指定される何れの化合物も、個々の調製及び／又は精製工程により得られる場合、一般に未知の正確な化学量論的組成物の塩である。したがって、より詳細に指定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などの名称及び構造式への付加物は、このような塩の場合に化学量論的意義で理解されるべきものではなく、そこに存在する塩形成要素に関する単に説明的な性質を有する。
【０２２９】
これは、記載される調製及び／又は精製工程によって、未知の化学量論的組成（これらが指定タイプのものである場合）の溶媒和物、例えば水和物の形態で合成中間体又は作業例又はそれらの塩が得られた場合、相応に適用する。
【０２３０】
出発材料
一般的方法１Ａ：ボロン酸の調製
−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なピリジン誘導体の溶液に添加し、混合物を２から４時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピルを素早く添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２から３時間維持し、次いで一晩、ＲＴへとゆっくりと解凍した。水の添加後、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。水相を塩酸水（２Ｍ）で酸性化し、通常は結果として沈殿物の形成が起こり、これをろ別し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。
【０２３１】
一般的方法２Ａ：鈴木カップリング
加熱により乾燥させ、アルゴンでフラッシュしたフラスコ中で、１．０ｅｑ．の適切なボロン酸、１．０ｅｑ．の臭化アリール又はヨウ化アリール、３．０ｅｑ．の炭酸カリウム及び０．１ｅｑ．の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）／モノジクロロメタン付加化合物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を最初に入れた。次いでフラスコを３回排気し、各回ごとにアルゴンを通気した。ジオキサン（約６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、実質的に完全な変換が達成されるまで、反応混合物を１１０℃で数時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加した。酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２３２】
一般的方法３Ａ：メトキシピリジン開裂
２０ｅｑ．の塩酸ピリジニウム又はピリジン臭化水素酸塩をジメチルホルムアミド（１０から１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なメトキシピリジンの溶液に添加し、実質的に完全な変換が達成されるまで、混合物を１００℃で、おそらくさらなる塩酸ピリジニウム又はピリジン臭化水素酸塩を添加しながら、数時間から数日間撹拌した。続いて、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水とともに磨砕した。形成された沈殿物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【０２３３】
一般的方法４Ａ：適切な２−ブロモ−又は２−クロロプロパン酸誘導体による２−ピリジノン誘導体のＮ−アルキル化
アルゴン下で、テトラヒドロフラン（５から１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１．０ｅｑ．の適切な２−ピリジノン誘導体、２．０ｅｑ．のマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド及び１．０５ｅｑ．のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液をＲＴで１０から２０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、１．５ｅｑ．の適切な２−ブロモ−又は２−クロロプロパン酸誘導体を添加した。次いで反応混合物を最初にＲＴで２．５時間撹拌し、次いで３５から９０℃で一晩さらに撹拌し、塩酸水（６Ｎ）を添加した。酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２３４】
一般的方法４Ｂ：炭酸カリウムの存在下での適切な２−ブロモ−又は２−クロロプロパンエステル誘導体による２−ピリジノン誘導体のＮ−アルキル化
アルゴン下、ＲＴで、１．２ｅｑ．の適切な２−ブロモ−又は２−クロロプロパンエステル誘導体及び１．５ｅｑ．の炭酸カリウムをジメチルホルムアミド（５から１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１．０ｅｑ．の適切な２−ピリジノン誘導体の溶液に添加し、混合物を１００℃で撹拌した。ジメチルホルムアミドの除去及び水／酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２３５】
一般的方法４Ｃ：水素化ナトリウムの存在下での適切なトリフラートでの２−ピリジノン誘導体のＮ−アルキル化
アルゴン下、ＲＴで、水素化ナトリウム（１．１から１．５ｅｑ．）をテトラヒドロフラン中の適切な２−ピリジノン誘導体（１ｅｑ．）の溶液（０．０５から０．２Ｍ）に添加し、混合物を３０から９０分間撹拌した。次いで、適切なトリフラート（１．０から２．０ｅｑ．）を無溶媒で又はテトラヒドロフラン中の溶液として添加した。得られた反応混合物をＲＴでさらに１から５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２３６】
一般的方法５Ａ：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡとのアミドカップリング
アルゴン下、ＲＴで、アミン（１．１ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｅｑ．）及び少量のジメチルホルムアミド中のＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）の溶液をジメチルホルムアミド（７から１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なカルボン酸（１．０ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。水／酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２３７】
一般的方法５Ｂ：ＯＸＩＭＡ／ＤＩＣとのアミドカップリング
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１ｅｑ．）をジメチルホルムアミド中の適切なカルボン酸（１ｅｑ．）、アニリン（１ｅｑ．）及びエチルヒドロキシイミノシアノアセテート（Ｏｘｉｍａ）（１ｅｑ．）の脱気溶液（０．１Ｍ）に滴下して添加し、得られた反応溶液を８から２４時間にわたりＲＴから４０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水と混合し、所望の生成物をろ別するか、又は順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）もしくは分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）によって精製するかの何れかを行った。
【０２３８】
一般的方法５Ｃ：Ｔ３Ｐ／ＤＩＥＡを用いたアミドカップリング
アルゴン下、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑ．）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、ジメチルホルムアミド中５０％、３ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（０．１５から０．０５ｍｍｏｌ）中のカルボン酸及び適切なアミン（１．１から１．５ｅｑ．）の溶液に滴下して添加した。反応混合物をＲＴで撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２３９】
一般的方法５Ｄ：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いたアミドカップリング
ピリジン（約０．１Ｍ）中の適切なカルボン酸（１ｅｑ．）及び適切なアミン（１．１から１．５ｅｑ．）の溶液を６０℃に加熱し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、１５ｅｑ．）を滴下して添加した。あるいは、ＲＴでＴ３Ｐを添加し、次いで混合物をＲＴで撹拌するか、又は６０から９０℃に加熱した。１から２０時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、水及び酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水性緩衝溶液（ｐＨ＝５）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、必要に応じて、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２４０】
一般的方法６Ａ：ＴＦＡを用いた、ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はＢｏｃ−保護アミンの加水分解
ＲＴで、２０ｅｑ．のＴＦＡをジクロロメタン（約５から１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１．０ｅｑ．の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の溶液に添加し、混合物をＲＴで１から８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及びトルエンとともに繰り返し共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。次いで、必要に応じて、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２４１】
一般的方法６Ｂ：水酸化リチウムでのメチル／エチル又はベンジルエステルの加水分解
ＲＴで、水酸化リチウム（２から４ｅｑ．）をテトラヒドロフラン／水（３：１、ｃａ．７から１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１．０ｅｑ．の適切なメチル又はエチルエステルの溶液に添加した。反応混合物をＲＴから６０℃で撹拌し、次いで塩酸水（１Ｎ）を用いてｐＨ１に調整した。水／酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２４２】
一般的方法７Ａ：トリフラートの調製
適切なアルコール（１ｅｑ．）の溶液を最初にジクロロメタン（０．１Ｍ）中に入れ、−２０℃でルチジン（１．１から１．５ｅｑ．）又はトリエチルアミン（１．１から１．５ｅｑ．）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５から１．５ｅｑ．）を連続して添加した。反応混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌し、次いで３倍量（反応体積に対する。）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液／１Ｎ塩酸の３：１混合液で３回洗浄し、最後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２４３】
一般的方法８Ａ：トリフラートでの酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下、−７８℃で、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１から１．３ｅｑ．）をテトラヒドロフラン中の適切な酢酸エステル（１ｅｑ．）の溶液（０．１から０．２Ｍ）に滴下して添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、適切なアルキルトリフラート（１．５から２．０ｅｑ．）を無溶媒で又はＴＨＦ中の溶液として添加した。得られた反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、ＲＴでさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２４４】
一般的方法８Ｂ：ハロゲン化物での酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下、−７８℃で、１．１ｅｑ．のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）をＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切な酢酸エステルの溶液に添加し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中の適切なヨウ化物／臭化物／塩化物の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、さらに氷浴中で撹拌し、次いで水で不活性化した。酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２４５】
［実施例１．１Ａ］
エチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４３】
0006368367.tif 000046
【０２４６】
２０ｍＬのエタノール中の２５０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のエチル６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に対して３０ｍｇのパラジウム（活性炭素上１０％）の存在下でＲＴ及び標準気圧で５時間、水素付加した。次いでＣｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率：２１５ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１．２Ａ］
エチル７−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４４】
0006368367.tif 000047
【０２４７】
アルゴン下、ＲＴで、４３４ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の炭酸カリウム、２１２μＬ（２．６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のヨードエタン及び５ｍＬのテトラヒドロフラン（撹拌性を向上させるため）を２０ｍＬのジメチルホルムアミド中の５００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の７−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の懸濁液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらなる３５μＬ（０．４８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のヨードエタンの添加及びＲＴでさらに２日間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をろ過し、生成物を減圧下で乾燥させた。収率：２７３ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
［実施例１．２Ｂ］
エチル７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４５】
0006368367.tif 000048
【０２４９】
１０ｍＬのエタノール中の２７３ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のエチル７−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に対して３０ｍｇのパラジウム（活性炭素上１０％）の存在下でＲＴ及び標準気圧で一晩、水素付加した。次いでＣｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率：２１４ｍｇ（理論値の９０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１．３Ａ］
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン
【化４６】
0006368367.tif 000049
【０２５０】
３０ｍＬのエタノール中の６００ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）の６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの溶液に対して６０ｍｇのパラジウム（活性炭素上１０％）の存在下でＲＴ及び標準気圧で一晩、水素付加した。次いでＣｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。収率：５１２ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１．４Ａ］
エチル６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化４７】
0006368367.tif 000050
【０２５１】
３．００ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ニトロピリジン及び１３．４ｇ（７１．２ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）のカリウム（１Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オレ−ト（Ｔ．Ｉｋｅｍｏｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，７９１５−７９２１）を１３６ｍＬのエタノール中で溶解させ、１．９１ｍＬの硫酸を慎重に添加した。混合物を還流温度で１２時間加熱し、沈殿物をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水中で吸収させ、１Ｍ塩酸で少し酸性化した。次いで、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。３ｇの粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液）によって精製し、７２０ｍｇの生成物（９３％純度）を得た。残りを分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、１００ｍｍｘ３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水２：３）によって精製し、さらに６９０ｍｇの生成物を得た。収率：７２０ｍｇ（９３％純度、理論値の１３％）及び６９０ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．１４（ｄｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１．４Ｂ］
エチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化４８】
0006368367.tif 000051
【０２５２】
２５０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のエチル６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを最初に１０ｍＬのエタノール中に入れた。６８ｍｇ（６４μｍｏｌ、０．０６ｅｑ．）の１０％パラジウム活性炭素を添加し、混合物に対して標準気圧下で一晩水素付加した。珪藻土に通して反応溶液をろ別し、減圧下で濃縮した。収率：２１７ｍｇ（理論値の９９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１．５Ａ］
７−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
0006368367.tif 000052
【０２５３】
１６ｍＬのメタノール性アンモニア溶液（７Ｎ）及び３０ｍＬのアンモニア溶液（水中３５％）を６７０ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のエチル７−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートに添加した。反応物を４つに分注し、これらを８０℃で１．５時間、マイクロ波中で密閉容器中で加熱した。続いて、反応溶液を合わせ、酢酸エチル／水中で吸収させ、水相を塩酸（１Ｎ）で中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：８１ｍｇ（９１％純度、理論値の１２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）．
［実施例１．５Ｂ］
７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
0006368367.tif 000053
【０２５４】
８０ｍｇ（９１％純度、０．３５ｍｍｏｌ）の７−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを最初に１５ｍＬのエタノール中に入れた。１９ｍｇのパラジウム（活性炭素上１０％）を添加し、混合物に対してＲＴで標準気圧下で３時間、水素付加した。珪藻土に通して反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。収率：５０ｍｇ（９０％純度、理論値の７３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１．６Ａ］
２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化５１】
0006368367.tif 000054
【０２５５】
８０．６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）のＤＡＢＣＯ及び３６ｍＬの水を１．００ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ニトロピリジン及び１．５６ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンに添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌し、ＲＴで一晩撹拌した後、６５℃でさらに６時間撹拌した。ＲＴで４８時間後、得られた沈殿物を吸引によりろ別し、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルとともに撹拌し、吸引によりろ別した。収率：５７６ｍｇ（純度９２％、理論値の２９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１．６Ｂ］
２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン
【化５２】
0006368367.tif 000055
【０２５６】
４５０ｍｇ（９２％純度、１．６１ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを最初に２０ｍＬのエタノール中に入れた。１７１ｍｇ（１６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の１０％パラジウム活性炭素を添加し、混合物に対して標準気圧下で一晩水素付加した。珪藻土に通して反応溶液をろ別し、減圧下で濃縮した。１００ｍｇの出発材料を用いて類似の反応を行った。生成物を合わせ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとともに撹拌し、吸引によってろ別した。収率：３９５ｍｇ（純度８０％、理論値の７１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ）．
［実施例１．７Ａ］
６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化５３】
0006368367.tif 000056
【０２５７】
２．００ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジンを最初に８０ｍＬのジクロロメタン中に入れ、５．５１ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチルを添加した。混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次いで１．００ｍＬ（１３．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、３０分間撹拌し続けた。次いで揮発性の構成要素を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液）によって精製した。収率：８９６ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，２Ｈ）．
［実施例１．７Ｂ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
【化５４】
0006368367.tif 000057
【０２５８】
６０ｍＬのエタノール中の８９０ｍｇ（５．４２ｍｍｏｌ）の６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの溶液に対して５７７ｍｇのパラジウム（活性炭素上１０％）の存在下でＲＴ及び標準気圧で６時間、水素付加した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、同量のパラジウム触媒を再び添加し、混合物に対してさらに２時間水素付加した。Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した後、反応混合物を濃縮し、ペンタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて残渣を結晶化し、固形物を吸引によってろ別した。収率：４６９ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ）．
［実施例１．８Ａ］
３−メチル−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化５５】
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【０２５９】
２．００ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジンを最初に５０ｍＬのエタノール中に入れ、２５ｍＬ（１９５ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）のオルト酢酸トリメチルを添加した。混合物を還流温度で１時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：１．８１ｇ（理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１．８Ｂ］
３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
【化５６】
0006368367.tif 000059
【０２６０】
１．２７ｇ（５．６１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を１０ｍＬのエタノール中の２００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の３−メチル−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの懸濁液に添加し、混合物を還流温度で１２時間加熱した。次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。収率：８３ｍｇ（純度７４％、理論値の３７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
［実施例１．９Ａ］
３−エチル−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化５７】
0006368367.tif 000060
【０２６２】
２．００ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジンを最初に５０ｍＬのエタノール中に入れ、２７ｍＬ（１９５ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）のオルトプロピオン酸トリメチルを添加した。混合物を還流温度で１時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液、次いで酢酸エチル／プロパノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：２．３７ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｑ，３Ｈ），１．４０（ｔ，４Ｈ）．
［実施例１．９Ｂ］
３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
【化５８】
0006368367.tif 000061
【０２６３】
１．００ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）の３−エチル−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを最初に６０ｍＬのエタノール中に入れた。５５４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム活性炭素を添加し、混合物に対して標準気圧下で４時間水素付加した。珪藻土に通して反応溶液をろ別し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：６００ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１．１０Ａ］
３−ブチル−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化５９】
0006368367.tif 000062
【０２６４】
１．００ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジンを最初に１３ｍＬのエタノール中に入れ、２．２ｍＬ（１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のオルト吉草酸トリメチルを添加した。混合物を還流温度で１時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液、次いで酢酸エチル／２−プロパノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：１．４７ｇ（理論値の９９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．４４（ｔｑ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１．１０Ｂ］
３−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
【化６０】
0006368367.tif 000063
【０２６５】
１．２０ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）の３−ブチル−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを最初に６５ｍＬのエタノール中に入れた。５８０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム活性炭素を添加し、混合物に対して標準気圧下で一晩水素付加した。珪藻土に通して反応溶液をろ別し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：８６ｍｇ（純度８５％、理論値の７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．３４（ｔｑ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１．１１Ａ］
３−（クロロメチル）−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６１】
0006368367.tif 000064
【０２６６】
１０．０ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジンを最初に１２５ｍＬのエタノール中に入れ、１７．５ｍＬ（１３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンを添加した。混合物を還流温度で１時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液、次いで酢酸エチル／２−プロパノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：１３．１ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１．１１Ｂ］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化６２】
0006368367.tif 000065
【０２６７】
２００ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の３−（クロロメチル）−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを２．９ｍＬのエタノール中３３％強度ジメチルアミン溶液中で溶解させ、溶液をＲＴで４時間撹拌した。次いで沈殿した固形物をろ別し、減圧下で乾燥させた。収率：１４８ｍｇ（理論値の６１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．
［実施例１．１１Ｃ］
３−［（ジメチルアミノ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
【化６３】
0006368367.tif 000066
【０２６８】
１４５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンアミンを最初に１０．７ｍＬのエタノール中に入れた。１５ｍｇ（５６μｍｏｌ、０．１ｅｑ．、８３％純度）の二酸化白金（ＩＶ）を添加し、混合物に対して標準気圧下で４時間水素付加した。次いで珪藻土に通して混合物をろ別し、ろ液を減圧下で慎重に濃縮した。収率：１１５ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．
［実施例１．１２Ａ］
３−（モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６４】
0006368367.tif 000067
【０２６９】
３００ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の３−（クロロメチル）−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを２．０ｍＬのエタノール中で溶解させ、０．３７ｍＬ（４．２３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のモルホリンを添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌し続け、次いで５０℃でさらに４時間加熱し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。収率：１５０ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１．１２Ｂ］
３−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
【化６５】
0006368367.tif 000068
【０２７０】
１４０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の３−モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを最初に９．３ｍＬのエタノール中に入れた。１２ｍｇ（５３ｍｏｌ、０．１ｅｑ．、８３％純度）の二酸化白金（ＩＶ）を添加し、混合物に対して標準気圧下で４時間水素付加した。次いで珪藻土に通して混合物をろ別し、ろ液を減圧下で慎重に濃縮した。収率：９３ｍｇ（純度７７％、理論値の５８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，８Ｈ）．
［実施例１．１３Ａ］
ｔｅｒｔ．−ブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバメート
【化６６】
0006368367.tif 000069
【０２７１】
アルゴン下で、マイクロ波容器に２００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、４２８ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、１６．６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、５８．７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のキサントホス、４９６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の炭酸セシウム及び１０ｍＬの１，４−ジオキサンを入れた。懸濁液にアルゴン気流を２分間通した。反応混合物をマイクロ波中で１４０℃で４時間加熱した。珪藻土に通してろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（２から５％）混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：３１．５ｍｇ（理論値の１３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．３５（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
［実施例１．１３Ｂ］
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン
【化６７】
0006368367.tif 000070
【０２７２】
ＲＴで、１ｍＬ（１２．９８ｍｍｏｌ）のＴＦＡをジクロロメタン（２ｍＬ）中の６６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバメートの溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。相分離後、水相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。収率：３８．９ｍｇ（６９％純度、理論値の７２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
［実施例２．１Ａ］
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸
【化６８】
0006368367.tif 000071
【０２７４】
一般的方法１Ａに従い、１１．５３ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）の２，５−ジメトキシピリジンを反応させた。水相の酸性化後、所望の生成物が析出した。収率：９．５３ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
［実施例２．１Ｂ］
４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化６９】
0006368367.tif 000072
【０２７６】
一般的方法２Ａに従い、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタンモノ付加化合物の存在下で７．８７ｇ（純度９５％、４０．８６ｍｍｏｌ）の２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸及び８．８５ｇ（４０．８６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリルを反応させた。収率：６．２３ｇ（９２％純度、理論値の５１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
［実施例２．１Ｃ］
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化７０】
0006368367.tif 000073
【０２７８】
一般的方法３Ａに従い、７．２３ｇ（純度９２％、２４．２１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル及び塩酸ピリジニウムを反応させた。収率：６．６６ｇ（９１％純度、理論値の９６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．４５（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２．１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）
【化７１】
0006368367.tif 000074
【０２７９】
アルゴン下、−７８℃で、１４．０ｍＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミドを１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の５．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテートの溶液に滴下して添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで２．６ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の無溶媒トリフルオロメタンスルホン酸エチルを滴下して添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物をＲＴでさらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。相分離後、水相をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇのシリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液８：１、４：１）によって粗製生成物を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を熱メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で溶解させ、溶液を被覆せずにそのまま置き、１０分後に混合物がほぼ完全に結晶化した。結晶をろ別し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残渣を記載のように再結晶化させた。２回分の結晶バッチを合わせ、減圧下で乾燥させた。収率：４．２ｇ（理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
［実施例２．１Ｅ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化７２】
0006368367.tif 000075
【０２８０】
一般的方法４Ａに従い、５０℃で、１５９ｍｇ（純度８２％、０．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル及び１．５ｅｑ．の２−ブロモブタン酸（ラセミ体）を反応させた。収率：５５ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
代替的合成：
アルゴン下、ＲＴで、７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）のトリフルオロ酢酸を４０ｍＬのジクロロメタン中の４．１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌し、さらに７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌し、さらに７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を各回、ジクロロメタンとともに３回、及びトルエンとともに１回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を１００ｍＬの酢酸エチル中で吸収させ、強く希釈された重炭酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した（洗浄水のｐＨはｐＨ３から４を超えてはいけないが、これは、そうでなければ生成物の可溶性が水中で良好であるからである。）。有機相を続いて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。収率：２．９ｇ（理論値の８３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）．
［実施例２．１Ｆ］
メチル２−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化７３】
0006368367.tif 000076
【０２８２】
一般的方法５Ａに従い、７２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）及び４３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のメチル２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートを反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：５９ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
［実施例２．２Ａ］
エチル６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）
【化７４】
0006368367.tif 000077
【０２８４】
一般的方法５Ａに従い、８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）及び５９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：８６ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
［実施例２．３Ａ］
エチル７−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）
【化７５】
0006368367.tif 000078
【０２８５】
一般的方法５Ａに従い、８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）及び５６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエチル７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：１８ｍｇ（理論値の１３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
［実施例３．１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化７６】
0006368367.tif 000079
【０２８７】
一般的方法４Ｂに従い、１００℃で５１６ｍｇ（純度９１％、１．８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル及び１．２ｅｑ．のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを反応させた。収率：４６４ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
［実施例３．１Ｂ］
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化７７】
0006368367.tif 000080
【０２８９】
一般的方法６Ａに従い、１８７ｍｇ（５００μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート及び７７０μＬ（１０．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：１５９ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
［実施例３．１Ｃ］
エチル６−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化７８】
0006368367.tif 000081
【０２９０】
一般的方法５Ａに従い、１３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸及び５６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（４０から６０μｍ）、ジクロロメタン／メタノール１０：１）によって粗製生成物を精製した。収率：９９ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
［実施例４．１Ａ］
エチル３−シクロブチル−２−ヒドロキシプロパノエート（ラセミ体）
【化７９】
0006368367.tif 000082
【０２９１】
３５９ｍｇ（１４．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の削り状のマグネシウムをジエチルエーテルで被覆し、ヨウ素の小片の添加によって３から４分間、エッチングした。アルゴン下及びＲＴで、この混合物に撹拌しながら３０ｍＬのジエチルエーテル中の２．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の（ブロモメチル）シクロブタンの溶液５ｍＬを添加し、混合物を５分間撹拌し（反応が開始されるまで）、（ブロモメチル）シクロブタン／ジエチルエーテル溶液の残りをさらに１０分間にわたり滴下して添加する。反応混合物を還流下で１時間撹拌し、アルゴン気流下で氷水冷却により冷却し、２．４ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ．）のエチルグリオキシレート（トルエン中５０％）の溶液に滴下して添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、２０ｍＬのクエン酸カリウム／クエン酸溶液（ｐＨ５）でｐＨ７にして慎重に不活性化し、次いで塩酸水（１Ｎ）でｐＨ４から５に調整した。相分離後、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０％から３３％）によって残渣を精製した。収率：１１０ｍｇ（純度９４％、理論値の５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝３．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ）＋。
【０２９２】
［実施例４．１Ｂ］
エチル３−シクロブチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパノエート（ラセミ体）
【化８０】
0006368367.tif 000083
【０２９３】
一般的方法７Ａに従い、１０５μＬ（０．９０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の２，６−ジメチルピリジンの存在下で１１０ｍｇ（純度９４％、０．６０ｍｍｏｌ）のエチル３−シクロブチル−２−ヒドロキシプロパノエート（ラセミ体）及び１４２μＬ（０．８４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させた。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で反応させた。
【０２９４】
［実施例４．１Ｃ］
エチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパノエート（ラセミ体）
【化８１】
0006368367.tif 000084
【０２９５】
一般的方法４Ｃに従い、ＲＴで１．３ｅｑ．の水素化ナトリウム及び１６１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のエチル３−シクロブチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパノエート（ラセミ体）の存在下で１２２ｍｇ（純度８７％、０．４１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−ＳＩＬ、シクロヘキサン／酢酸エチル１５から３３％）によって粗製生成物を精製した。収率：１４０ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）．
［実施例４．１Ｄ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパン酸（ラセミ体）
【化８２】
0006368367.tif 000085
【０２９６】
一般的方法６Ｂに従い、１３８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のエチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパノエート（ラセミ体）を水酸化リチウムで加水分解した。収率：１０４ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
［実施例４．１Ｅ］
エチル６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）
【化８３】
0006368367.tif 000086
【０２９８】
一般的方法５Ａに従い、１０９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］シクロブチルプロパン酸（ラセミ体）及び６４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：６９ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
［実施例５．１Ａ］
２−ブロモ−４−クロロフェニルジフルオロメチルエーテル
【化８４】
0006368367.tif 000087
【０３００】
３６ｍＬの水酸化カリウム水溶液（６Ｍ）を３６ｍＬのアセトニトリル中の３．５ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロフェノールの溶液に添加し、混合物を氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、６．５ｍＬ（２６．９ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）のジフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１３，５２，１−５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，１３０，６６７−６７０］を滴下して添加した。反応混合物を５分間撹拌し、２００ｍＬの水で希釈した。水相を各回１５０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮し、乾燥させた。水相をジエチルエーテルでさらに１回抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮し、乾燥させた。２回分合わせた残渣の収率：３．４ｇ（理論値の８０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ）．
［実施例５．１Ｂ］
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジメトキシピリジン
【化８５】
0006368367.tif 000088
【０３０１】
一般的方法２Ａに従い、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタンモノ付加化合物の存在下で４１７ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸及び４９４ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロフェニルジフルオロメチルエーテルを反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−ＳＩＬ、石油エーテル／酢酸エチル１５から２０％）によって粗製生成物を精製した。収率：１７０ｍｇ（９０％純度、理論値の２７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
［実施例５．１Ｃ］
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
0006368367.tif 000089
【０３０２】
一般的方法３Ａに従い、１７０ｍｇ（純度９０％、０．４９ｍｍｏｌ）の４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジメトキシピリジン及びピリジン臭化水素酸塩を反応させた。収率：１２７ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
［実施例５．１Ｄ］
エチル２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノエート（ラセミ体）
【化８７】
0006368367.tif 000090
【０３０４】
アルゴン下、ＲＴで、１０５ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の６１８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液に添加し、混合物をＲＴで６０分間撹拌し、次いで８７１ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のエチル２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ブタノエート（ラセミ体）［Ｊ．Ｃａｓｔｅｌｌｓら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，１３７６５−１３７７４］を滴下して添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。さらに３８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を添加し、混合物をＲＴで５分間撹拌し、さらに８７１ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のエチル２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ブタノエート（ラセミ体）を滴下して添加し、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで水で不活性化した。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって残渣を精製した。収率：４１５ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
［実施例５．１Ｅ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化８８】
0006368367.tif 000091
【０３０６】
一般的方法６Ｂに従い、４１５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のエチル２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオルメトキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｏｘｙ））フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノエート（ラセミ体）を水酸化リチウムで加水分解した。収率：３４８ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９６（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．
［実施例５．１Ｆ］
エチル６−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）
【化８９】
0006368367.tif 000092
【０３０７】
一般的方法５Ａに従い、１１６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）及び６９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを反応させた。収率：１９８ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
［実施例６．１Ａ］
（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸
【化９０】
0006368367.tif 000093
【０３０９】
１０．０ｇの５−クロロ−２−メトキシピリジンを最初に２２５ｍＬのＴＨＦに入れ、４１．８ｍＬ（８３．６ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで３２．６ｍＬ（１４１ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを素早く添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで一晩室温に温めた。次いでこの手順を繰り返し、さらに２０．９ｍＬ（４１．８ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）及び１６．１ｍＬ（６９．７ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを添加した。反応混合物を５００ｍＬの水に注ぎ、ＴＨＦを減圧下で除去した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。水相を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、沈殿物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、沈殿物と一緒に残渣を高真空下で乾燥させた。収率：１０．４ｇ（９１％純度、理論７３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６４（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６．１Ｂ］
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−メトキシピリジン
【化９１】
0006368367.tif 000094
【０３１０】
６０℃で、４．１７ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン、３．０４ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸、５６１ｍｇ（４８６μｍｏｌ）のＣＡＴＡＸＣｉｕｍ  Ａプレ触媒及び１３３ｍＬのリン酸カリウム水溶液（０．５Ｎ）を７３ｍＬのＴＨＦ中で１時間撹拌した。次いで反応混合物を１２５ｍＬの水及び１２５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を１２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物のカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ、流速：５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製によって表題化合物を得た。収率：２．８０ｇ（８６％純度、理論値の４６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
［実施例６．１Ｃ］
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９２】
0006368367.tif 000095
【０３１２】
２．８０ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−メトキシピリジン及び２８．０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）のピリジン臭化水素酸塩を９３．５ｍＬのジメチルホルムアミド中で溶解させ、混合物を１００℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２５３ｍＬの水で撹拌した。沈殿物を吸引によりろ別し、水で洗浄し、次いで乾燥させた。収率：２．６０ｇ（８１％純度、理論値の７９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．９９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ）．
［実施例６．１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルアセテート
【化９３】
0006368367.tif 000096
【０３１３】
一般的方法４Ｂに従い、１００℃で１．５ｅｑ．の炭酸カリウムの存在下で２．６０ｇ（８１％純度、６．８８ｍｍｏｌ）の５−クロル−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び１．２ｅｑ．のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを反応させた。収率：２．４４ｇ（理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
［実施例６．１Ｅ］
｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸
【化９４】
0006368367.tif 000097
【０３１４】
一般的方法６Ａに従い、１２６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルアセテート及び０．４６ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：１０１ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
［実施例６．１Ｆ］
エチル６−［（｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化９５】
0006368367.tif 000098
【０３１６】
一般的方法５Ａに従い、１０１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸及び６３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを反応させた。収率：９９ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
［実施例７．１Ａ］
２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ラセミ体）
【化９６】
0006368367.tif 000099
【０３１８】
０℃で、５００ｍＬのＴＨＦ中の２５．０ｇ（２１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール（ラセミ体）の溶液を５００ｍＬのＴＨＦ中の９．４７ｇ（２３７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の水素化ナトリウムの懸濁液にゆっくりと滴下して添加し、添加終了後、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで２５．７ｍＬ（２１５ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加し、混合物を０℃でさらに３０分間及び室温でさらに１時間撹拌した。２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を停止させ、相を分離した。水相を２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配、３４０ｇシリカカートリッジ、流速：１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物を得た。収率：４１．９ｇ（理論値の９４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，１Ｈ）．
［実施例７．１Ｂ］
（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化９７】
0006368367.tif 000100
【０３１９】
実施例７．１Ａからの４１．９ｇのラセミ体のエナンチオマー分離によって１６．７ｇの表題化合物実施例７．１Ｂ（エナンチオマー１）を得た：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２８分；９９％ｅｅ、純度９３％。
【０３２０】
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋１４．９°（ｃ０．４３ｇ／１００ｃｍ３、クロロホルム）
分離方法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；温度：２５℃；流速：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３２１】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；移動相：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；流速：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２２】
［実施例７．２Ｂ］
（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化９８】
0006368367.tif 000101
【０３２３】
実施例７．１Ａからの４１．９ｇのラセミ体のエナンチオマー分離によって１７．０ｇの表題化合物実施例７．２Ｂ（エナンチオマー２）を得た：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３６分；９６％ｅｅ、純度９６％。
【０３２４】
旋光度：［α］５８９２０．０＝−１３．９°（ｃ０．６１ｇ／１００ｃｍ３、クロロホルム）
分離方法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；温度：２５℃；流速：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３２５】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；移動相：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；流速：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２６】
［実施例７．１Ｃ］
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール
【化９９】
0006368367.tif 000102
【０３２７】
３．５１ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）のパラジウム炭素（１０％）を１２０ｍＬのエタノール中の１７．０ｇ（８２．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９６％ｅｅ、純度９６％）の溶液に添加し、混合物に対して室温で標準気圧下で一晩水素付加した。次いで、さらに１．７５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のパラジウム炭素（１０％）を添加し、混合物に対して室温でさらに７２時間水素付加した。続いて、Ｃｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製し、＜２５℃及び＞５０ｍｂａｒで生成物分画から溶媒を除去した。収率：８．２３ｇ（理論値の８６％）
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋９．１°（ｃ０．３６ｇ／１００ｃｍ３、クロロホルム）、ｃｆ．Ａ．Ａｐｏｎｉｃｋ，Ｂ．Ｂｉａｎｎｉｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，１３３０−１３３３。
【０３２８】
ＧＣ／ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５１（ｔ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ）．
［実施例７．１Ｄ］
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１００】
0006368367.tif 000103
【０３２９】
一般的方法７Ａに従い、０．４８ｍＬ（３．４１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のトリエチルアミンの存在下で３３０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール及び０．５７ｍＬ（３．４１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させた。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で反応させた。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，１Ｈ）．
［実施例７．１Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノエート（エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物）
【化１０１】
0006368367.tif 000104
【０３３１】
一般的方法８Ａに従い、４．１０ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート、４．０７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート及び９０ｍＬのＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）１２．０ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）を反応させた。水性処理後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇシリカカートリッジ、流速：１００ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収率：４．２ｇ（理論値の８１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
［実施例７．１Ｆ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物）
【化１０２】
0006368367.tif 000105
【０３３３】
一般的方法６Ａに従い、２４５ｍＬのジクロロメタン及び５９．９ｍＬ（７７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ中の９．８ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノエート（エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物）を反応させた。収率：８．７ｇ（７３％純度、理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
［実施例７．１Ｇ］
エチル６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物）
【化１０３】
0006368367.tif 000106
【０３３５】
一般的方法５Ａに従い、１２６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物）及び６８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを反応させた。ジメチルホルムアミドの減圧下での除去後、水を用いて残渣から表題化合物を結晶化させることができた。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。収率：１６２ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
［実施例８．１Ａ］
２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１０４】
0006368367.tif 000107
【０３３７】
−７８℃で、１６．３ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を最初に２０ｍＬのジクロロメタン中に入れ、２０ｍＬのジクロロメタン中の４．００ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール及び５．８５ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を内部温度が−５０℃を超えないようにしてゆっくりと滴下して添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し続け、次いでＲＴに温めた。混合物を１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、各回に５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液及び１Ｎ塩酸の３：１混合液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＲＴで減圧下で濃縮した。これによって、１３ｇの粗製生成物を得て、これを直接さらに反応させた。
【０３３８】
［実施例８．１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１０５】
0006368367.tif 000108
【０３３９】
８．０９ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテートを最初に１８０ｍＬのＴＨＦ中に入れ、混合物を−７８℃に冷却した。２３．７ｍＬのビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して添加し、混合物をさらに１５分間撹拌し続けた。次いで８．９９ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネートを滴下して添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し続け、ＲＴでさらに４５分間撹拌し続けた。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって残渣を精製した。収率：７．８７ｇ（９５％純度、理論値の８０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
［実施例８．１Ｃ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化１０６】
0006368367.tif 000109
【０３４０】
７．８７ｇ（９５％純度、１７．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート−（ラセミ体）を最初に１７５ｍＬのジクロロメタン中に入れた。４２ｍＬ（５４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中で繰り返し吸収させ、再び濃縮した。次いで２回、トルエンを添加し、混合物を再び濃縮した。残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、吸引によりろ別した。収率：５．８１ｇ（９５％純度、理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４０−１２．６７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｔ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例９．１Ａ］
エチルトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化１０７】
0006368367.tif 000110
【０３４１】
４．００ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を最初に５０．２ｍＬのエタノール中に入れ、２ｍＬの濃硫酸を室温で添加した。反応溶液を続いて８０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。収率：４．３ｇ（理論値の９０％）
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝４．１７分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５６（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
［実施例９．１Ｂ］
エチルトランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化１０８】
0006368367.tif 000111
【０３４２】
４．３ｇ（２５ｍｍｏｌ）のエチルトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートを最初に２０ｍＬのジメチルホルムアミド中に入れた。次いで４．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び４．２ｇ（６２ｍｍｏｌ）のイミダゾールを添加し、混合物を３５℃でさらに１２時間撹拌した。２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応溶液を１００ｍＬの水で３回抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。収率：７．８ｇ（定量的）
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝５．０４分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．００（ｑ，２Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
［実施例９．１Ｃ］
（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）メタノール
【化１０９】
0006368367.tif 000112
【０３４３】
１２．５ｍＬ（２９．９ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．４Ｍ）を最初に９０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に入れ、９０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の７．８ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）のエチルトランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレートの溶液を室温で添加した。次いで混合物を４０℃で４時間撹拌した。７ｍＬの水及び７ｍＬの１５％強度水酸化カリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。収率：６．３ｇ（理論値の９５％）
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝４．７４分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３５（ｔ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
［実施例９．１Ｄ］
（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）メチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１１０】
0006368367.tif 000113
【０３４４】
６．３０ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）メタノールを最初に９０ｍＬのジクロロメタン中に入れ、０℃で４．５０ｍＬ（３８．７ｍｍｏｌ）のルチジン及び６．５４ｍＬ（３８．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、このとき、内部温度が５℃を超えないようにした。混合物を１時間撹拌した。次いで反応溶液を６３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、塩酸水（１Ｎ）／飽和塩化ナトリウム水溶液（１：３）の混合液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続的に３回洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。収率：９．７ｇ（定量的）
［実施例９．１Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノエート（ラセミ体）
【化１１１】
0006368367.tif 000114
【０３４５】
４．９０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテートを最初に９８ｍＬのＴＨＦ中に入れ、−７８℃で１３．６ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで６．９７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）メチルトリフルオロメタンスルホネートを添加した。混合物を−７８℃で１５分間及び室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を停止させ、相を分離した。水相を１７４ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物のカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ、流速：５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製によって表題化合物を得た。収率：３．１０ｇ（理論値の４２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
［実施例９．１Ｆ］
３−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化１１２】
0006368367.tif 000115
【０３４７】
３．１０ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノエート（ラセミ体）を最初に３２．４ｍＬのＴＨＦ、１６．２ｍＬのエタノール及び１６．２ｍＬの水中に入れ、１．０８ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで塩酸水（１Ｎ）で酸性化した（ｐＨ＝４から５）。混合物を１２９ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。収率：２．８ｇ（７５％純粋、定量的）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
［実施例９．１Ｇ］
３−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１１３】
0006368367.tif 000116
【０３４９】
１００ｍｇ（１８３μｍｏｌ、７５％純度）の３−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）、２４．４ｍｇ（１８３μｍｏｌ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン及び２６．１ｍｇ（１８３ｍｍｏｌ）のエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）エタノエートを最初に１．８４ｍＬのジメチルホルムアミド中に入れ、溶液を１０分間脱気した。次いで２９．０μＬ（１８３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを滴下して添加し、得られた反応溶液を４０℃で一晩振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を少量のジクロロメタン中で吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、流速：３５ｍＬ／分、ジクロロメタン／メタノール勾配）による精製後に表題化合物を得た。収率：６３．１ｍｇ（純度５７％、理論値の５２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
［実施例１０．１Ａ］
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１１４】
0006368367.tif 000117
【０３５１】
一般的方法２Ａに従い、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタンモノ付加化合物の存在下で５．３６ｇ（純度９１％、２６．０３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸及び５．１２ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリルを反応させた。処理後、次いで、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／ジクロロメタン混合液）によって精製した。収率：４．１１ｇ（９１％純度、理論値の５２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
［実施例１０．１Ｂ］
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１１５】
0006368367.tif 000118
【０３５３】
一般的方法３Ａに従い、６．３４ｇ（純度９３％、２１．１２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル及び塩酸ピリジニウムを反応させた。収率：４．２３ｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
［実施例１０．１Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化１１６】
0006368367.tif 000119
【０３５５】
一般的方法４Ｂに従い、１００℃で３．１ｇ（１１．４６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル及び１．２ｅｑ．のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを反応させた。収率：３．６５ｇ（理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
［実施例１０．１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１１７】
0006368367.tif 000120
【０３５６】
一般的方法８Ａに従い、７．１２ｍＬ（７．１２ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）及び１．３３ｇ（９５％純度、６．０６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）の２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネートの存在下で２．０ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテートを反応させた。収率：２．１０ｇ（９４％純度、理論値の８６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１０．１Ｅ］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１１８】
0006368367.tif 000121
【０３５７】
一般的方法６Ａに従い、２．１ｇ（９４％純度、４．５１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）を反応させた。収率：１．８９ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１１．１Ａ］
ピリジン−２−イルメチルメタンスルホネート
【化１１９】
0006368367.tif 000122
【０３５８】
アルゴン下、０℃で、２４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．８４ｍＬ（３６．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタンスルホニルクロリドの溶液を１２２ｍＬのテトラヒドロフラン中の４．００ｇ（３６．６５ｍｍｏｌ）のピリジン−２−イルメタノール及び１１．２４ｍＬ（８０．６４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）のトリエチルアミンの溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。次いで粗製生成物をジクロロメタン中で溶解させ、得られた混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相ロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル（２０から５０％）混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：４．７２ｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６７−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｔｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１１．１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１２０】
0006368367.tif 000123
【０３５９】
アルゴン下、−７８℃で、４．６０ｍＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１５ｅｑ．）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミドを３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．５０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテートの溶液に滴下して添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで１．０６ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）の無溶媒ピリジン−２−イルメチルメタンスルホネートを添加した。得られた反応混合物を−７８℃でさらに３０分間、ＲＴでさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（２から５％）混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：１．９９ｇ（９３％純度、理論値の９９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
［実施例１１．１Ｃ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１２１】
0006368367.tif 000124
【０３６１】
一般的方法６Ａに従い、４０ｍＬのジクロロメタン中の１．９９ｇ（純度９３％、３．９８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）及び２０ｍＬ（２５９．６ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：２２０ｍｇ（純度９３％、理論値の１３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１２．１Ａ］
５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール
【化１２２】
0006368367.tif 000125
【０３６２】
アルゴン下、０℃で、１．０２ｍＬ（１３．１２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のメタンスルホニルクロリドを１４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．８３ｍＬ（１３．１２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のトリエチルアミン及び１．０ｇ（１０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の１，３−オキサゾール−５−イルメタノールの溶液に滴下して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで２．４５ｇ（２８．２６ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）の臭化リチウムを添加し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって粗製生成物を精製した。収率：１．２３ｇ（８０％純度、理論値の６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１２．１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１２３】
0006368367.tif 000126
【０３６３】
一般的方法８Ｂに従い、１．５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート及び１．７８ｇ（５１％純度、５．６０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）の５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾールを反応させた。収率：１．８９ｇ（６０％純度、理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
［実施例１２．１Ｃ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１２４】
0006368367.tif 000127
【０３６５】
一般的方法６Ａに従い、２８ｍＬのジクロロメタン中の１．８９ｇ（純度６０％、２．４８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）及び１４ｍＬ（４３５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：５９７ｍｇ（純度８０％、理論値の４８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１３．１Ａ］
ｔｅｒｔ．−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート−（ラセミ体）
【化１２５】
0006368367.tif 000128
【０３６６】
一般的方法８Ｂに従い、６１０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート及び１．５７ｇ（２３％純度、２．２５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）の５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾールを反応させた。収率：４６８ｍｇ（純度８３％、理論値の５２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
［実施例１３．１Ｂ］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１２６】
0006368367.tif 000129
【０３６８】
一般的方法６Ａに従い、９ｍＬのジクロロメタン中の４６８ｍｇ（純度８３％、０．８４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）及び４．５ｍＬ（５８．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：２９０ｍｇ（純度８５％、理論値の７２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ）．
［実施例１４．１Ａ］
６−メトキシピリジン−３−オール
【化１２７】
0006368367.tif 000130
【０３６９】
ＲＴで、５０ｇ（３２７ｍｍｏｌ）の６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を５００ｍＬのジクロロメタン中の４６．０ｇ（３９２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの溶液に添加し、混合物を５０℃で１４時間撹拌した。反応が完了するまでさらなるＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液）によって精製した。収率：３２．９ｇ（理論値の８０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．２７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１４．１Ｂ］
２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン
【化１２８】
0006368367.tif 000131
【０３７０】
１０．１ｇ（１１９．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び１．４ｇ（８．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の４−トルエンスルホン酸を１５０ｍＬのジクロロメタン中の１０．０ｇ（７９．９ｍｍｏｌ）の６−メトキシピリジン−３−オールの溶液に添加し、混合物をＲＴで５日間撹拌した。水／ジクロロメタンの添加及び相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：１７．３ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
［実施例１４．１Ｃ］
４−ヨード−２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン
【化１２９】
0006368367.tif 000132
【０３７２】
−７８℃で、１３．６ｍＬ（９０．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタン及び５４．０ｍＬ（８６．４ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）のｎ−ブチルリチウムを２５０ｍＬのＴＨＦ中の１６．２ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジンの溶液に添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで２４．８ｇ（９７．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のヨウ素を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで一晩ＲＴに温めた。反応混合物を水で不活性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：２５．１ｇ（８２％純度、理論値の８２％）。
【０３７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
［実施例１４．１Ｄ］
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−オール
【化１３０】
0006368367.tif 000133
【０３７５】
５０ｍＬ（３モラー、１５０ｍｍｏｌ）の塩酸を５０ｍＬのジオキサン及び５０ｍＬの水中の２５．１ｇ（純度８２％、６１．３ｍｍｏｌ）の４−ヨード−２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジンの溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、沈殿物を水ですすぎ、高真空下で乾燥させた。収率：１３．５ｇ（９３％純度、理論値の８１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１４．１Ｅ］
５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メトキシピリジン
【化１３１】
0006368367.tif 000134
【０３７６】
４．８ｍＬの水酸化カリウム水溶液（６Ｍ）を４．８ｍＬのアセトニトリル中の６００ｍｇ（９３％純度、２．２２ｍｍｏｌ）の４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−オールの溶液に添加し、混合物を氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、８６３μＬ（７５％純度、３．５６ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）のジフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１３，５２，１−５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，１３０，６６７−６７０］を添加した。反応混合物を２分間撹拌し、３３ｍＬの水で希釈した。水相を各回において４０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮し、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（１２から２０％）混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：４０７ｍｇ（純度９０％、理論値の５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１４．１Ｆ］
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化１３２】
0006368367.tif 000135
【０３７７】
一般的方法２Ａに従い、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタンモノ付加化合物の存在下で４６０ｍｇ（純度９０％、１．３８ｍｍｏｌ）の５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メトキシピリジン及び２９９ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸を反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（１０から１５％）混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：２３０ｍｇ（純度８０％、理論値の４３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１４．１Ｇ］
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化１３３】
0006368367.tif 000136
【０３７８】
一般的方法３Ａに従い、２３０ｍｇ（純度８０％、０．５９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン−４−イル］ベンゾニトリル及びピリジン臭化水素酸塩を反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（３から２５％）混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：１６７ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．８８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１４．１Ｈ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化１３４】
0006368367.tif 000137
【０３７９】
一般的方法４Ｂに従い、１００℃で１．１９ｇ（純度９２％、３．６９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル及び１．２ｅｑ．のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを反応させた。収率：１．３０ｇ（９５％純度、理論値の８１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
［実施例１４．１Ｉ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１３５】
0006368367.tif 000138
【０３８０】
一般的方法８Ｂに従い、６００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート及び４２１ｍｇ（８０％純度、２．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾールを反応させた。収率：３２０ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
［実施例１４．１Ｊ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１３６】
0006368367.tif 000139
【０３８１】
一般的方法６Ａに従い、１０ｍＬのジクロロメタン中の３２０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）及び５ｍＬ（６４．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：２９０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４２（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ）．
［実施例１５．１Ａ］
４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール
【化１３７】
0006368367.tif 000140
【０３８２】
アルゴン下、０℃で、１．０６ｍＬ（１３．７２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のメタンスルホニルクロリドを１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．９１ｍＬ（１３．７２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のトリエチルアミン及び１．０５ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾール−４−イルメタノールの溶液に滴下して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで２．５７ｇ（２９．５６ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）の臭化リチウムを添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をさらに処理することなく変換した。収率：１．９７ｇ（５０％純度、理論値の５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１５．１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１３８】
0006368367.tif 000141
【０３８３】
一般的方法８Ｂに従い、８１３ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート及び９８３．８ｍｇ（５０％純度、３．０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）の４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾールを反応させた。収率：６５５ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
［実施例１５．１Ｃ］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１３９】
0006368367.tif 000142
【０３８４】
一般的方法６Ａに従い、１４ｍＬのジクロロメタン中の６５５ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）及び７ｍＬ（９０．８６ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：４０３ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１６．１Ａ］
ｔｅｒｔ．−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート−（ラセミ体）
【化１４０】
0006368367.tif 000143
【０３８５】
一般的方法８Ｂに従い、６００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート及び７１７．６ｍｇ（５０％純度、２．２２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）の４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾールを反応させた。収率：５３０ｍｇ（理論値の７３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．６９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
［実施例１６．１Ｂ］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１４１】
0006368367.tif 000144
【０３８６】
一般的方法６Ａに従い、１２ｍＬのジクロロメタン中の５３０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）及び６ｍＬ（７７．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを反応させた。収率：３５９ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３６（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．６７（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．５９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１  Ｈ）．
［実施例１７．１Ａ］
ジベンジル１，３−アセトンジカルボキシレート
【化１４２】
0006368367.tif 000145
【０３８７】
１４．１ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）のジメチル１，３−アセトンジカルボキシレート及び１６．８ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを室温で合わせた。混合物を１７０から１８０Ｃで撹拌し、生成したメタノールを留去した。次いで混合物を最初に室温に冷却し、次に過剰なメタノール及びベンジルアルコールを１ｍｂａｒ及び最大１５０℃で留去した。フラッシュクロマトグラフィー（５００ｇシリカ、カートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって残渣を分離し、表題化合物を得た。収率：９．０ｇ（７４％純度、理論値の２５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８８】
［実施例１７．１Ｂ］
ベンジル１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１４３】
0006368367.tif 000146
【０３８９】
１．００ｇ（７４％純度、２．２７ｍｍｏｌ）のジベンジル１，３−アセトンジカルボキシレート及び５１５ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のジエトキシ酢酸メチルを還流下で１００℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、反応混合物をトルエンとともに３回共蒸留した。残渣を８ｍＬのエタノール中で溶解させ、２ｍＬのエタノール中の３８７ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノブタノエートの溶液を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０．５３ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシド（エタノール中２１％）を滴下して添加した。室温で３０分後、さらなる０．２６ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシド（エタノール中２１％）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液及び２５ｍＬの酢酸エチルの添加によって反応を停止させた。相を分離し、水相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって分離し、表題化合物を得た。収率：０．４６ｇ（７５％純度、理論値の３９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
［実施例１７．１Ｃ］
２−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化１４４】
0006368367.tif 000147
【０３９１】
０℃（氷浴冷却）で、０．９２ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を１．２ｍＬのジクロロメタン中の４６０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のベンジル１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）の溶液に添加した。混合物を室温に温め、次いでさらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣を１０ｍＬのトルエンとともに３回共蒸留した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／０．０５％−ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル及びさらに３分間、９０％アセトニトリル）］によって粗製生成物を精製して、表題化合物を得た。収率：１９３ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．１６−１．９３（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１７．１Ｄ］
ベンジル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−［１−オキソ−１−（ピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１４５】
0006368367.tif 000148
【０３９２】
一般的方法５Ｄに従い、１９３ｍｇ（５８３μｍｏｌ）の２−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）及び１１６ｍｇ（８７４μｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−アミンを反応させた。収率：２３３ｍｇ（純度９４％、理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
［実施例１７．１Ｅ］
ベンジル６−オキソ−１−［１−オキソ−１−（ピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１４６】
0006368367.tif 000149
【０３９４】
２３３ｍｇ（９４％純度、４９１μｍｏｌ）のベンジル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−［１−オキソ−１−（ピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）を５ｍＬのジクロロメタン中で溶解させ、反応溶液を−７８℃に冷却した。−７８℃で、１７１μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び３０３ｍｇ（７３６μｍｏｌ）の１−｛ビス［（トリフルオロメチル）スルホニル］メチル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで３ｍＬのジメチルホルムアミドを滴下して添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。収率：１８５ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
［実施例１７．１Ｆ］
ベンジル４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−オキソ−１−［１−オキソ−１−（ピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１４７】
0006368367.tif 000150
【０３９６】
１３３ｍｇ（９５９μｍｏｌ）の炭酸カリウムを反応容器中で乾燥させ、次いで１８５ｍｇ（３２０μｍｏｌ）のベンジル６−オキソ−１−［１−オキソ−１−（ピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）、６７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸及び４ｍＬのジオキサンを添加した。懸濁液を脱気し、３７ｍｇ（３２μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、混合物を１１０℃で１時間振盪した。水及び酢酸エチルの添加によって反応を停止させた。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝６に酸性化し、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製し、表題化合物を得た。収率：１４７ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
作業例
一般的方法１：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いたアミドカップリング
アルゴン下、ＲＴで、適切なアミン（１．１ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．２ｅｑ．）及び少量のジメチルホルムアミド中のＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）の溶液をジメチルホルムアミド（約７から１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なカルボン酸（１．０ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。水／酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０３９８】
一般的方法２：水酸化リチウムでのメチル又はエチルエステルの加水分解
ＲＴで、水酸化リチウム（２から４ｅｑ．）をテトラヒドロフラン／水（３：１、約７から１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合液中の適切なエステル（１．０ｅｑ．）の溶液に添加し、混合物をＲＴで撹拌した。次いで塩酸水溶液（１Ｎ）を用いて反応混合物をｐＨ１に調整した。水／酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０３９９】
一般的方法３：ＴＦＡを用いた、ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はＢｏｃ−保護アミンの加水分解
ＲＴで、ＴＦＡ（２０ｅｑ．）をジクロロメタン（約２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体又はＢｏｃ−保護アミン（１．０ｅｑ．）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１から８時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び／又はトルエンとともに残渣を繰り返し共蒸発させた。次いで、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配又は水／メタノール勾配）によって粗製生成物を精製した。
【０４００】
一般的方法４：ＯＸＩＭＡ／ＤＩＣとのアミドカップリング
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中の適切なカルボン酸（１ｅｑ．）、アニリン（０．１ｅｑ．）及びエチルヒドロキシイミノシアノアセテート（Ｏｘｉｍａ）（０．１から１ｅｑ．）の脱気溶液に滴下して添加し、得られた反応溶液を８から２４時間にわたりＲＴから４０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水と混合し、所望の生成物をろ別するか、又は順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）もしくは分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）によって精製するかの何れかを行った。
【０４０１】
一般的方法５：Ｔ３Ｐ／ＤＩＥＡを用いたアミドカップリング
アルゴン下、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑ．）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、ジメチルホルムアミド中５０％、３ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（０．１５から０．０５ｍｍｏｌ）中のカルボン酸及び適切なアミン（１．１から１．５ｅｑ．）の溶液に滴下して添加した。反応混合物をＲＴで撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０４０２】
一般的方法６：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いたアミドカップリング
ピリジン（約０．１Ｍ）中の適切なカルボン酸（１ｅｑ．）及び適切なアミン（１．１から１．５ｅｑ．）の溶液を６０℃に加熱し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、１５ｅｑ．）を滴下して添加した。あるいは、Ｔ３ＰをＲＴで添加し、次いで混合物をＲＴで撹拌するか、又は６０から９０℃に加熱した。１から２０時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、水及び酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水性緩衝溶液（ｐＨ＝５）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、必要に応じて、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液又はジクロロメタン／メタノール混合液）又は分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配又は水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０４０３】
［実施例１］
２−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ラセミ体）
【化１４８】
0006368367.tif 000151
【０４０４】
一般的方法２に従い、５９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のメチル２−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）を水酸化リチウムで加水分解した。塩酸水（１Ｎ）での酸性化後、所望の生成物を沈殿物として単離することができた。収率：４５ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１９（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．
［実施例２］
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（ラセミ体）
【化１４９】
0006368367.tif 000152
【０４０５】
一般的方法２に従い、８６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のエチル６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）を水酸化リチウムで加水分解した。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：１６ｍｇ（理論値の１９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
［実施例３］
７−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（ラセミ体）
【化１５０】
0006368367.tif 000153
【０４０６】
一般的方法２に従い、１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のエチル７−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）を水酸化リチウムで加水分解した。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：８ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
［実施例４］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１５１】
0006368367.tif 000154
【０４０７】
一般的方法１に従い、８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）及び４４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：８ｍｇ（理論値の７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
［実施例５］
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパノイル｝−アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（ラセミ体）
【化１５２】
0006368367.tif 000155
【０４０８】
一般的方法２に従い、６９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のエチル２−（｛６−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）を水酸化リチウムで加水分解した。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：３８ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，４Ｈ）．
［実施例６］
６−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１５３】
0006368367.tif 000156
【０４０９】
一般的方法２に従い、９９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のエチル６−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを水酸化リチウムで加水分解した。塩酸水（１Ｎ）での酸性化後、所望の生成物を沈殿物として単離し、さらにアセトニトリル／水（２：１）で撹拌することによって精製することができた。収率：４２ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例７］
６−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（ラセミ体）
【化１５４】
0006368367.tif 000157
【０４１０】
一般的方法２に従い、１９８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のエチル６−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）を水酸化リチウムで加水分解した。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：８５ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．
［実施例８］
６−［（｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１５５】
0006368367.tif 000158
【０４１１】
一般的方法２に従い、９９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のエチル６−［（｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを水酸化リチウムで加水分解した。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：２６ｍｇ（理論値の２８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９］
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物）
【化１５６】
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【０４１２】
一般的方法２に従い、１６２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のエチル６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物）を水酸化リチウムで加水分解した。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：６１ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９／１０．５８（２ｘ  ｓ，１Ｈ），９．３１／９．２８（２ｘ  ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４／７．５０（２ｘ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５３／６．５２（２ｘ  ｓ，１Ｈ），５．８５／５．７７（ｔ／ｄｄ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１０］
エチル６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１５７】
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【０４１３】
一般的方法６に従い、８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び６５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを最初に６０℃でピリジン中に入れ、Ｔ３Ｐの添加によって互いに反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水／アセトニトリル、勾配１０から９０％アセトニトリル）によって粗製生成物を精製した。収率：６６ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１１］
エチル７−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１５８】
0006368367.tif 000161
【０４１４】
一般的方法６に従い、７５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び５３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のエチル７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを最初に６０℃でピリジン中に入れ、Ｔ３Ｐの添加によって互いに反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：勾配水／アセトニトリル：１０から９０％アセトニトリル）によって粗製生成物を精製した。収率：８３ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．３２−９．２９（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１２］
７−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化１５９】
0006368367.tif 000162
【０４１５】
一般的方法６に従い、６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び４４ｍｇ（９０％純度、０．２２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを最初に６０℃でピリジン中に入れ、Ｔ３Ｐの添加によって互いに反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：勾配水／アセトニトリル：１０％から９０％アセトニトリル）によって、次いでさらなる分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ５μｍ  Ｃ１８  １５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ、勾配水／アセトニトリル：５％から５０％アセトニトリル）によって粗製生成物を精製した。収率：８ｍｇ（理論値の９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．３１−９．２９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１３］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化１６０】
0006368367.tif 000163
【０４１６】
一般的方法１に従い、２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び７８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール勾配）及び続く厚層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１０：１）によって精製した。収率：４７ｍｇ（純度９０％、理論値の１６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化１６１】
0006368367.tif 000164
【０４１７】
一般的方法６に従い、５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び２８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：２０ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２  Ｈ）．
［実施例１５］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１６２】
0006368367.tif 000165
【０４１８】
一般的方法１に従い、１２３ｍｇ（９４％純度、０．３０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパン酸（ラセミ体）及び４７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：４５ｍｇ（理論値の３０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１６］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１６３】
0006368367.tif 000166
【０４１９】
６３ｍｇ（９６μｍｏｌ）の３−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロへキシル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）プロパンアミド（ラセミ体）を最初に、５ｍＬのジメチルホルムアミド中に入れ、０．５ｍＬの塩酸水（１Ｎ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、溶媒：アセトニトリル／０．１％−ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル及びさらに３分間９０％アセトニトリル）によって分離し、表題化合物を得た。収率：２５．３ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６（ｓ，１Ｈ），９．２４−９．２２（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，５Ｈ）．
［実施例１７］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１６４】
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【０４２０】
ＲＴで、１３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＮ−クロロスクシンイミドを２ｍＬのエタノール中の４６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。水／酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって精製した。収率：１８ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１８］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化１６５】
0006368367.tif 000168
【０４２１】
一般的方法６に従い、８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）及び９６ｍｇ（８２％純度、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを最初に６０℃でピリジン中に入れ、Ｔ３Ｐの添加によって互いに反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水／アセトニトリル、勾配１０から９０％アセトニトリル）によって粗製生成物を精製した。収率：８０ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．
［実施例１９］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化１６６】
0006368367.tif 000169
【０４２２】
一般的方法６に従い、７５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び８３ｍｇ（８２％純度、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを最初に６０℃でピリジン中に入れ、Ｔ３Ｐの添加によって互いに反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水／アセトニトリル、勾配：１０から９０％アセトニトリル）によって粗製生成物を精製した。収率：５３ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２０］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１６７】
0006368367.tif 000170
【０４２３】
一般的方法１に従い、６９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）及び２９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。水性処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：５８ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
［実施例２１］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１６８】
0006368367.tif 000171
【０４２４】
一般的方法１に従い、１５０ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び５９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。収率：２７ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｔ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２２］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１６９】
0006368367.tif 000172
【０４２５】
一般的方法１に従い、１３０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び７６ｍｇ（７４％純度、０．３８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：３０ｍｇ（純度９０％、理論値の１５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２３］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１７０】
0006368367.tif 000173
【０４２６】
５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び２６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを最初に１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中に入れ、０．１１ｍＬ（８１ｍｇ、６．０ｅｑ．）のトリエチルアミンを添加した。次いで２３７μＬ（７９６μｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）を滴下して添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し続け、次いで水及び酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：６４ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），２．４４（ｄ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．
［実施例２４］
Ｎ−（３−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化１７１】
0006368367.tif 000174
【０４２７】
１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び７１ｍｇ（８５％純度、０．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の３−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを最初に３．０ｍＬのジメチルホルムアミド中に入れ、０．２２ｍＬ（１６１ｍｇ、６．０ｅｑ．）のトリエチルアミンを添加した。次いで４７４μＬ（７９６μｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）を滴下して添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し続け、次いで水及び酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール勾配）及び続く分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水／アセトニトリル、勾配１０から９０％アセトニトリル）によって粗製生成物を精製した。収率：１７ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓｘｔ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．
［実施例２５］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）−メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化１７２】
0006368367.tif 000175
【０４２８】
一般的方法１に従い、７５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の３−［（ジメチルアミノ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水／アセトニトリル、勾配１０から９０％アセトニトリル）によって粗製生成物を精製した。収率：９６ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２６］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化１７３】
0006368367.tif 000176
【０４２９】
一般的方法６に従い、７５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び９１ｍｇ（７７％純度、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の３−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを最初に６０℃でピリジン中に入れ、Ｔ３Ｐの添加によって互いに反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、移動相：ジクロロメタン／メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：３１ｍｇ（純度９２％、理論値の２４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．３７−９．３５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２７］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化１７４】
0006368367.tif 000177
【０４３０】
一般的方法１に従い、５０ｍｇ（９０％純度、０．１２ｍｍｏｌ）の２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び３３ｍｇ（６９％純度、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：７．９ｍｇ（理論値の１３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ）．
［実施例２８］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１７５】
0006368367.tif 000178
【０４３１】
一般的方法６に従い、３０ｍｇ（９３％純度、０．０６８ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）及び１５．０ｍｇ（９０％純度、０，１０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。次いで生成物をアセトニトリル中で溶解させ、固相抽出カートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ）に通してろ過した。ろ液を凍結乾燥した。収率：１１ｍｇ（理論値の３１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２９］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１７６】
0006368367.tif 000179
【０４３２】
一般的方法６に従い、５０ｍｇ（８０％純度、０．１０ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）及び２６．６ｍｇ（９０％純度、０．１８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：３５ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．３２−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，４Ｈ）．
［実施例３０］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１７７】
0006368367.tif 000180
【０４３３】
一般的方法６に従い、５０ｍｇ（８５％純度、０，１０５ｍｍｏｌ）の２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）及び２６．５ｍｇ（９０％純度、０，１７９ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：２１ｍｇ（純度８３％、理論値の３２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ）．
［実施例３１］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１７８】
0006368367.tif 000181
【０４３４】
一般的方法６に従い、４０ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）及び２０．４ｍｇ（９０％純度、０，１３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：２０ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ）．
［実施例３２］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１７９】
0006368367.tif 000182
【０４３５】
一般的方法６に従い、４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）及び１９．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：４３．８ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ）．
［実施例３３］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化１８０】
0006368367.tif 000183
【０４３６】
一般的方法６に従い、４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）及び１９．８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：４１ｍｇ（理論値の７９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．１０−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ）．
［実施例３４］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１８１】
0006368367.tif 000184
【０４３７】
一般的方法５に従い、１３８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）及び４７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン［Ｂ．Ｃ．Ｂａｇｕｌｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２０，６９−８５］を反応させた。水性処理後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：８２ｍｇ（理論値の５１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］  ＝１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
［実施例３５］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１８２】
0006368367.tif 000185
【０４３８】
一般的方法１に従い、８００ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び４２４ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミンを反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、ジクロロメタン／メタノール勾配）によって粗製生成物を精製し、アセトニトリルとともに生成物を撹拌し、吸引によってろ別した。収率：５５０ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３６］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（エナンチオマー１）
【化１８３】
0006368367.tif 000186
【０４３９】
実施例３５からの４５．３ｍｇのラセミ体のエナンチオマー分離によって、１４．４ｍｇのエナンチオマー２に加えて、１２．３ｍｇの表題化合物実施例３６（エナンチオマー１）を得た。
【０４４０】
キラルＨＰＬＣ：エナンチオマー１：Ｒｔ＝２．７５分；１００％ｅｅ［比較：エナンチオマー２：Ｒｔ＝１．７１分；１００％ｅｅ］
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：４０％イソヘキサン、６０％エタノール；温度：２３℃；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０４４１】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ３μｍ  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；流速：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３７］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１８４】
0006368367.tif 000187
【０４４３】
一般的方法６に従い、１１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）及び５１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミンを反応させた。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：９５ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３８］
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（エナンチオマー１）
【化１８５】
0006368367.tif 000188
【０４４４】
実施例３７からの９０ｍｇのラセミ体のエナンチオマー分離によって、３３ｍｇのエナンチオマー２に加えて、３４ｍｇの表題化合物実施例３８（エナンチオマー１）を得た。
【０４４５】
キラルＨＰＬＣ：エナンチオマー１：Ｒｔ＝７．８８分；１００％ｅｅ［比較：エナンチオマー２：Ｒｔ＝４．３７分；１００％ｅｅ］
分離方法（ＳＦＣ）：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：７０％二酸化炭素、３０％２−プロパノール；温度：４０℃；流速：８０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４４６】
分析（ＳＦＣ）：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；移動相：６０％二酸化炭素、４０％２−プロパノール；流速：３ｍＬ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４４７】
［実施例３９］
４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−オキソ−１−［１−オキソ−１−（ピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ラセミ体）
【化１８６】
0006368367.tif 000189
【０４４８】
１４７ｍｇ（２６０μｍｏｌ）のベンジル４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−オキソ−１−［１−オキソ−１−（ピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）を最初に３ｍＬのテトラヒドロフラン中に入れ、１４ｍｇ（１３μｍｏｌ）のパラジウム（炭素上１０％）を添加した。反応混合物に対して標準圧力で３時間、水素付加した。次いで反応混合物をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍｘ３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／０．０５％−ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル及びさらに３分間、９０％アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物を得た。収率：３６ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
［実施例４０］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化１８７】
0006368367.tif 000190
【０４４９】
ＲＴで、全部で３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ．）のＮ−クロロスクシンイミドを２ｍＬのエタノール中の７１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率：８０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
［実施例４１］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化１８８】
0006368367.tif 000191
【０４５０】
１００ｍｇ（９０％純度、０．１８ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）を３．０ｍＬのエタノール中で溶解させ、２９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌し続けた。次いで１滴のジメチルホルムアミド及びさらなる４．９ｍｇ（３７μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、混合物をさらに４時間撹拌し続けた。次いで分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５ｍｍｘ３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水／アセトニトリル、勾配１０％アセトニトリルから９０％アセトニトリル）によって反応溶液を精製した。収率：１６ｍｇ（理論値の１７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６／５２８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ）．
Ｂ）生理学的効果の評価
血栓塞栓性障害を処置するための本発明による化合物の適切性を次のアッセイ系において明らかにすることができる。
【０４５１】
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ．１）ＦＸＩａ阻害の測定
ヒト第ＸＩａ因子の酵素活性を求めるためのペプチド性第ＸＩａ因子基質の反応を利用する生化学試験系を用いて、本発明による物質の第ＸＩａ因子阻害を求める。ここで、第ＸＩａ因子は消化性の第ＸＩａ因子基質からＣ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
【０４５２】
試験物質をジメチルスルホキシド中で溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する（３０００μＭから０．００７８μＭ；試験における結果的な最終濃度：５０μＭから０．０００１３μＭ）。各場合において、１μＬの希釈済み物質溶液をＧｒｅｉｎｅｒからの白色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）のウェルに入れる。次いで、２０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ塩化ナトリウム；５ｍＭ塩化カルシウム；０．１％ウシ血清アルブミン）及びＫｏｒｄｉａからの２０μＬの第ＸＩａ因子（アッセイ緩衝液中０．４５ｎＭ）を連続して添加する。温置１５分後、アッセイ緩衝液中で溶解されたＢａｃｈｅｍからの２０μＬの第ＸＩａ因子基質Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液中１０μＭ）の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温（２２℃）で３０分間温置し、次いで蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を用いた試験バッチの測定発光を試験物質なしの対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性相関から計算する。この試験からの活性データを下記表Ａで列挙する：
表Ａ
【表２】
0006368367.tif 000192
0006368367.tif 000193
【０４５３】
ａ．２）選択性の決定
ＦＸＩａ阻害に関して物質の選択性を明らかにするために、試験物質を第Ｘａ因子、トリプシン及びプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼのそれらの阻害について調べる。第Ｘａ因子（１．３ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｋｏｒｄｉａより）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａより）及びプラスミン（０．１μｇ／ｍＬ、Ｋｏｒｄｉａより）の酵素活性を決定するために、これらの酵素を溶解させ（５０ｍｍｏｌ／Ｌのトリス緩衝液［Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム、ｐＨ７．４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質及びまた試験物質なしのジメチルスルホキシドとともに１５分間温置する。次いで、適切な基質（第Ｘａ因子及びトリプシンに対してはＢａｃｈｅｍからの５μｍｏｌ／ＬのＢｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、プラスミンに対してはＢａｃｈｅｍからの５  ５０μｍｏｌ／ＬのＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ）の添加によって酵素反応を開始させる。２２℃で３０分間の温置時間後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を用いた試験混合物の測定発光を試験物質なしの対照混合物（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性相関から計算する。
【０４５４】
ａ．３）トロンビン生成アッセイ（トロンボグラム）
トロンボグラム（Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン生成アッセイ）における試験物質の効果をヒト血漿（Ｏｃｔａｐｌａｓ（登録商標）、Ｏｃｔａｐｈａｒｍａより）中でインビトロで決定する。
【０４５５】
Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン生成アッセイにおいて、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍ）の蛍光切断産物を測定することによって、血漿を凝固させることにおけるトロンビンの活性を決定する。様々な濃度の試験物質又は対応する溶媒の存在下で反応を行う。反応を開始させるために、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからの試薬（３０ｐＭ又は０．１ｐＭ組み換え組織因子、ＨＥＰＥＳ中２４μＭリン脂質）を使用する。さらに、未知量のトロンビンを含有する試料中のトロンビン活性を計算するためにアミド分解活性が必要とされる、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからのトロンビン標準物質を使用する。製造者の説明書（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ  ＢＶ）に従い、試験を行う：４μＬの試験物質又は溶媒、７６μＬの血漿及び２０μＬのＰＰＰ試薬又はトロンビン標準物質を３７℃で５分間温置する。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０２ｍＭの塩化カルシウム中の２．５ｍＭトロンビン基質２０μＬの添加後、１２０分間にわたり２０秒ごとにトロンビン生成を測定する。３９０／４６０ｎｍフィルター対及びディスペンサーを取り付けたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎからの蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）を用いて測定を行う。
【０４５６】
Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅソフトウェアを用いて、トロンボグラムを計算し、図表で示す。次のパラメーターを計算する：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内因性トロンビン力）及びスタート・テイル。
【０４５７】
ａ．４）抗凝固活性の決定
試験物質の抗凝固活性をヒト血漿及びラット血漿においてインビトロで求める。この目的のために、０．１１モラーのクエン酸ナトリウム溶液をレシーバとして使用して、１：９のクエン酸ナトリウム／血液の混合比で採血する。採血直後に、これを完全に混合し、約４０００ｇで１５分間遠心する。上清をピペットで取り出す。
【０４５８】
プロトロンビン時間（ＰＴ、異名：トロンボプラスチン時間、クイック試験）は、市販検査キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＭａｎｎｈｅｉｍからのＮｅｏｐｌａｓｔｉｎ（登録商標）又はＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙからのＨｅｍｏｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＲｅｃｏｍｂｉＰｌａｓｔｉｎ）を用いて、様々な濃度の試験物質又は対応する溶媒の存在下で決定する。試験化合物を３７℃で３分間、血漿とともに温置する。次いで、トロンボプラスチンの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こる時間を決定する。プロトロンビン時間の倍増に影響を与える試験物質の濃度を決定する。
【０４５９】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、市販検査キット（ＲｏｃｈｅからのＰＴＴ試薬）を用いて様々な濃度の試験物質又は対応する溶媒の存在下で決定する。試験化合物を３７℃で３分間、血漿及びＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）とともに温置する。次いで、２５ｍＭ塩化カルシウムの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こる時間を決定する。ＡＰＴＴの５０％延長又は倍増に影響を与える試験物質の濃度を決定する。
【０４６０】
ａ．５）血漿カリクレイン活性の決定
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を決定するために、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用する生化学試験系を使用して、ヒト血漿カリクレインの酵素活性を決定する。ここで、血漿カリクレインは消化性の血漿カリクレイン基質からＣ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
【０４６１】
試験物質をジメチルスルホキシド中で溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する（３０００μＭから０．００７８μＭ；試験における結果的な最終濃度：５０μＭから０．０００１３μＭ）。各場合において、１μＬの希釈済み物質溶液をＧｒｅｉｎｅｒからの白色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）のウェルに入れる。次いで、２０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液；５ｍＭ塩化カルシウム溶液；０．１％ウシ血清アルブミン）及びＫｏｒｄｉａからの２０μＬ血漿カリクレイン（アッセイ緩衝液中０．６ｎＭ）を連続して添加する。温置１５分後、Ｂａｃｈｅｍからのアッセイ緩衝液中で溶解させた２０μＬの基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液中１０μＭ）の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温（２２℃）で３０分間温置し、次いで蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を用いた試験バッチの測定発光を試験物質なしの対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性相関から計算する。
【０４６２】
表Ｂ
【表３】
0006368367.tif 000194
【０４６３】
ａ．６）内皮完全性の決定
本発明による化合物の活性の特徴を「ヒト臍帯静脈性細胞」（ＨＵＶＥＣ）におけるインビトロ透過性アッセイによって調べる。ＥＯＳ装置（ＥＣ  ＩＳ：Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｅｌｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｔｒｏｙ，ＮＹ）を用いて、金電極上に置かれた内皮細胞単層を横切る経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の変動を連続的に測定することが可能である。ＨＵＶＥＣを９６ウェルセンサー電極プレート（９６Ｗ１  Ｅ，Ｉｂｉｄｉ  ＧｍｂＨ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｉｅｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上に播種する。キニノーゲン、プレカリクレイン及び第ＸＩＩ因子（各１００ｎＭ）での刺激によって、形成されるコンフルエント細胞単層の過透過性を誘導する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は１ｘ１０−１０から１ｘ１０−６Ｍである。
【０４６４】
ａ．７）内皮細胞のインビトロ透過性の決定
さらなる過透過性モデルにおいて、巨大分子透過性の調節における物質の活性を求める。ＨＵＶＥＣをフィブロネクチン被覆Ｔｒａｎｓｗｅｌｌフィルター膜（２４ウェルプレート、０．４μＭポリカーボネート膜付きの６．５ｍｍインサート；Ｃｏｓｔａｒ＃３４１３）に播種する。フィルター膜により細胞培養スペースが上部と下部に分けられ、コンフルエント内皮細胞層が上部の細胞培養スペースの床面上にある。２５０ｇ／ｍＬの４０ｋＤａ  ＦＩＴＣデキスタン（ｄｅｘｔａｎ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｄ１８４４）を上部チャンバーの培地に添加する。キニノーゲン、プレカリクレイン及び第ＸＩＩ因子（各１００ｎＭ）での刺激によって、単層の過透過性を誘導する。３０分ごとに、培地試料を下部チャンバーから採取し、フルオリメーターを使用して、時間の関数として、巨大分子透過性の変化に対するパラメーターとしての相対蛍光を決定する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は１ｘ１０−１０から１ｘ１０−６Ｍである。
【０４６５】
ｂ）抗血栓活性の決定（インビボ）
ｂ．１）ウサギにおける耳出血時間と組み合わせた動脈血栓症モデル（塩化鉄（ＩＩ）誘導性血栓症）
動脈血栓症モデルにおいてＦＸＩａ阻害剤の抗血栓活性を試験する。ウサギの頸動脈における領域に対して化学的損傷を引き起こすことによってここで血栓形成を誘発する。同時に、耳出血時間を決定する。
【０４６６】
キシラジン及びケタミン（Ｒｏｍｐｕｎ、Ｂａｙｅｒ、５ｍｇ／ｋｇ及びＫｅｔａｖｅｔ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  ＧｍｂＨ、４０ｍｇ／ｋｇ体重）の筋肉内投与によって、通常の食餌を与えられており、体重が２．２から２．５ｋｇである雄ウサギ（Ｃｒｌ：ＫＢＬ（ＮＺＷ）ＢＲ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に麻酔する。右耳介静脈を介した同じ調製物の静脈内投与（ボーラス：連続点滴）によって麻酔をさらに維持する。
【０４６７】
右頸動脈を露出させ、次いで血流分布のない頸動脈にパラフィルム（登録商標）ストリップ（２５ｍｍｘ１２ｍｍ）上で１片のろ紙（１０ｍｍｘ１０ｍｍ）を巻くことによって血管損傷を生じさせる。ろ紙は、水中の１００μＬの１３％強度塩化鉄（ＩＩ）溶液（Ｓｉｇｍａ）を含有する。５分後、ろ紙を除去し、血管を０．９％強度塩化ナトリウム水溶液で２回すすぐ。損傷３０分後、頸動脈の損傷領域を外科的に取り出し、血栓物質を全て除去し、重量測定を行う。
【０４６８】
損傷前に、それぞれ各ケースで５分及び２時間、大腿静脈を介して麻酔した動物に静脈内投与するか又は覚醒動物に強制経口投与するかの何れかで試験物質を投与する。
【０４６９】
頸動脈への損傷２分後に耳出血時間を決定する。この目的のために、左耳の剃毛を行い、耳の縦軸と平行して明確な３ｍｍ長の切開（ｂｌａｄｅ  Ａｒｔ．Ｎｕｍｂｅｒ  １０−１５０−１０，Ｍａｒｔｉｎ，Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を行う。ここで、目視できる血管に損傷を与えないように注意を払う。傷に直接触れることなく、正確に重量測定したろ紙片を用いて、浸出する血液を全て１５秒間隔で吸収させる。切開を行った時間からろ紙上で血液がそれ以上検出され得なくなる時間点までの時間として出血時間を計算する。ろ紙片の重量測定後、浸出血液の体積を計算する。
【０４７０】
ｃ）眼における血管外漏出／浮腫形成及び／又は血管新生に対する効果の決定（インビボ）
ｃ．１）レーザー誘導性脈絡膜血管新生モデルにおける物質の有効性の試験
この試験は、レーザー誘導性脈絡膜血管新生のラットモデルでの血管外漏出／浮腫形成及び／又は脈絡膜血管新生の減少に対する試験物質の有効性を調べるためのものである。
【０４７１】
この目的のために、眼への障害の兆候を全く示さないＢｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙ系統の色素のあるラットを選択し、処置群に無作為に分ける。第０日に、腹腔内注射（１５ｍｇ／ｋｇキシラジン及び８０ｍｇ／ｋｇケタミン）によって動物に麻酔をかける。瞳孔を拡大させるための０．５％強度トロピカミド溶液の点眼後に、５３２ｎｍアルゴンレーザー光凝固装置（直径５０から７５μｍ、強度１５０ｍＷ、持続時間１００ｍｓ）を用いて視神経周囲の６カ所の明確な位置で脈絡膜血管新生を誘発する。経口もしくは腹腔内経路によって全身的に、又は点眼薬もしくは硝子体内注射としての反復投与により眼へ局所的に、の何れかで試験物質及び適切なビヒクル（例えばＰＢＳ、等張食塩水）を投与する。試験開始前、次いで試験中毎日、全動物の体重を測定する。
【０４７２】
第２１日に、蛍光眼底カメラ（例えばＫｏｗｅ，ＨＲＡ）を用いて血管造影を行う。麻酔下及び別の瞳孔拡大後、１０％強度のナトリウムフルオレセイン色素を皮下注入（ｓ．ｃ．）する。２から１０分後、アイ・バックグラウンドの写真を撮影する。２から３名の盲検観察者がフルオレセインの漏出により表される血管外漏出／浮腫の度合いを評価し、０（血管外漏出なし）から３（実際の損傷を超える強い着色）の重症度に分類する。
【０４７３】
第２３日に動物を屠殺し、その後、眼を摘出し、４％強度パラホルムアルデヒド溶液中で１時間にわたり室温で固定する。１回洗浄した後、網膜を慎重に剥離し、ＦＩＴＣイソレクチンＢ４抗体を用いて強膜−脈絡膜複合体を染色し、次いで顕微鏡スライドに平らに置く。４８８ｎｍの励起波長で蛍光顕微鏡（Ａｐｏｔｏｍ，Ｚｅｉｓｓ）を用いて、このようにして得られる標本を評価する。Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ４．６ソフトウェアを用いた形態学的分析により、脈絡膜血管新生の面積又は体積（それぞれμｍ２及びμｍ３）を計算する。
【０４７４】
ｃ．２）酸素誘導性網膜症モデルにおける物質の有効性の試験
酸素誘導性網膜症は、病的な網膜血管形成の研究のための有用な動物モデルであることが示されている。このモデルは、網膜における出生後早期の発生中の酸素過剰により、正常な網膜血管の成長の停止又は遅延が起こるという観察に基づく。７日間の酸素過剰期後、動物が酸素正常状態の室内大気に戻される場合、網膜が酸素正常状態下の神経組織の的確な供給を確実にするために必要とされる正常血管を欠いているので、これは相対的な低酸素症と同等である。このようにして引き起こされる虚血状態の結果、湿潤型ＡＭＤなどの眼の障害における病態生理学的血管新生といくつかの類似点がある異常な血管新生が起こる。さらに、引き起こされる血管新生は非常に再現性があり、定量的であり、疾患機序及び網膜障害の様々な形態に対する可能性のある処置を調べるための重要なパラメーターである。
【０４７５】
この試験の目的は、酸素誘導性網膜症モデルにおける網膜血管の成長に対する試験化合物の毎日の全身性投与用量の有効性を調べることである。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの新生仔及びそれらの母マウスを出生後第７日（ＰＤ７）に５日間にわたり酸素過剰（７０％酸素）状態に曝露する。ＰＤ１２から、正常酸素状態（室内大気、２１％酸素）下でＰＤ１７までマウスを維持する。第１２日から第１７日に、試験物質又は対応するビヒクルでマウスを毎日処置する。第１７日に、全マウスにイソフルランで麻酔をかけ、次いで頸椎骨折により屠殺する。眼を摘出し、４％ホルマリン中で固定する。リン酸緩衝食塩水中で洗浄後、網膜を切り取り、その扁平標本を作製し、イソレクチンＢ４抗体でこれを染色する。Ｚｅｉｓｓ  ＡｐｏＴｏｍｅを用いて血管新生の定量を行う。
【０４７６】
Ｃ）医薬組成物の作業例
本発明による物質を次のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙより）及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０４７７】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０４７８】
作製：
実施例１の化合物、ラクトース及びデンプンの混合物を水中のＰＶＰの５％強度溶液（ｍ／ｍ）とともに粒状化する。乾燥後、５分間にわたり顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を従来の打錠プレス中で圧縮する（錠剤の形式については上記参照）。
【０４７９】
経口懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ、ＵＳＡより）及び９９ｇの水。
【０４８０】
１０ｍＬの経口懸濁液は、１００ｍｇの本発明の化合物の１回用量に相当する。
【０４８１】
作製：
エタノール中でＲｈｏｄｉｇｅｌを懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物をＲｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間撹拌する。
【０４８２】
眼への局所投与のための液剤又は懸濁液（点眼薬）：
滅菌食塩水中で本発明化合物の凍結乾燥物を再構成することによって、眼への局所投与のための滅菌医薬製剤を調製することができる。このような液剤又は懸濁液に適切な保存剤は、例えば、０．００１から１重量％の範囲の濃度の、塩化ベンザルコニウム、チオメルサール又は硝酸フェニル水銀である。