(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被試験デバイスに流れる電流信号を測定する測定装置であって、
前記被試験デバイスとコンタクト可能な第１ピンと、
前記第１ピンと接続され、前記第１ピンを介して前記被試験デバイスに流れる前記電流信号を、前記電流信号に比例する電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
前記電圧信号を第１デジタルデータに変換するデジタイザと、
前記第１デジタルデータを信号処理するとともに、前記測定装置を制御するデジタル信号処理部と、
を備え、
前記第１ピンを有し、測定時に前記被試験デバイスに近接して前記被試験デバイスとコンタクトが取られる第１モジュールと、前記第１モジュールと少なくとも一本のケーブルを介して接続される第２モジュールと、に分離して構成され、
前記トランスインピーダンスアンプは、前記第１モジュールに内蔵され、
前記デジタイザおよび前記デジタル信号処理部は、前記第２モジュールに内蔵されることを特徴とする測定装置。
【請求項２】
前記第１モジュールに内蔵され、前記トランスインピーダンスアンプの出力信号を、前記デジタイザに出力する送信アンプをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の測定装置。
【請求項３】
前記第２モジュールに内蔵され、前記デジタル信号処理部からデジタル波形データを受け、前記デジタル波形データに応じたアナログ電圧を発生する波形発生器をさらに備えることを特徴とする請求項１または２に記載の測定装置。
【請求項４】
前記第１モジュールに内蔵され、前記アナログ電圧を受け、前記被試験デバイスに出力する受信アンプをさらに備えることを特徴とする請求項３に記載の測定装置。
【請求項５】
前記少なくとも一本のケーブルは、シリアルバスを含み、
前記デジタル信号処理部は、前記第１モジュールを制御するための第３制御信号を生成し、前記シリアルバスを介して、前記第１モジュールに出力することを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の測定装置。
【請求項６】
前記少なくとも一本のケーブルは、個別信号線を含み、
前記デジタル信号処理部は、前記第１モジュールを制御するための第４制御信号を生成し、前記個別信号線を介して、前記第１モジュールに出力することを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の測定装置。
【請求項７】
前記第１モジュールに内蔵され、デジタル波形データを受け、前記デジタル波形データに応じたアナログ電圧を発生する波形発生器をさらに備えることを特徴とする請求項１または２に記載の測定装置。
【請求項８】
前記第１モジュールの内部に前記電流信号が伝搬する信号ラインと近接して形成されるガードメタルと、
前記第１モジュールに内蔵され、前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧を前記ガードメタルに印加するガードアンプと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の測定装置。
【請求項９】
前記第１モジュールに内蔵され、前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧を規定する第１電圧を生成する第１電圧源をさらに備えることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１０】
前記第１電圧源は、前記デジタル信号処理部により生成される第３制御信号に応じた電圧レベルの前記第１電圧を生成することを特徴とする請求項９に記載の測定装置。
【請求項１１】
前記第１モジュールに内蔵され、前記被試験デバイスに供給される第２電圧を生成する第２電圧源をさらに備えることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１２】
前記第２電圧源は、前記デジタル信号処理部により生成される第４制御信号に応じた電圧レベルの前記第２電圧を生成することを特徴とする請求項１１に記載の測定装置。
【請求項１３】
前記被試験デバイスは、前記トランスインピーダンスアンプと接続される第１電極と、前記第１電極と対向する第２電極と、を含み、
前記測定装置は、前記第１電極および前記第２電極の間を流れる電流を測定対象とし、
前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧は、接地電圧であり、
前記第２電圧源は、前記第２電圧を、前記第２電極に供給することを特徴とする請求項１１または１２に記載の測定装置。
【請求項１４】
前記第１モジュールは、直流電源電圧を受けるための電源端子を備えることを特徴とする請求項１から１３のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１５】
前記第２モジュールに内蔵されるデータストレージをさらに備えることを特徴とする請求項１から１４のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１６】
前記第２モジュールに着脱可能に接続されるデータストレージをさらに備えることを特徴とする請求項１から１４のいずれかに記載の測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）やＲＮＡ（リボ核酸）などの塩基配列を解析するために、塩基配列解析装置（シーケンサ）が用いられる。次世代（第４世代）のシーケンサとしてさまざまな手法が研究機関や企業により模索されており、その中のひとつとして、ゲーティングナノポアシーケンス技術が注目を集めている。
【０００３】
ゲーティングナノポアシーケンス技術では、ナノメートルオーダーの１対の電極（ナノ電極）の間をＤＮＡやＲＮＡが通過するときに電極間に流れるトンネル電流が、塩基の種類（Ａ，Ｇ，Ｔ，Ｃ）に応じて変化することを利用して、塩基配列を決定する。この手法によれば、非常に安価でかつ小型な装置により、塩基配列の解析が可能となることが期待されている。なお本明細書において、ナノ電極とは、それよりも大きなサブマイクロ電極やマイクロ電極を包含するものとして用いる。
【０００４】
またゲーティングナノポアシーケンス技術と同様にトンネル電流を利用する手法として、ＭＣＢＪ法（Mechanically Controllable Break Junction）が開発されている。ＭＣＢＪ法では、金属線を破断することによりナノ電極を形成する。
【０００５】
これらのシーケンサにおいて重要な要素技術のひとつに、ナノ電極間に流れるトンネル電流を十分な精度で測定可能な電流測定器が挙げられる。すなわちトンネル電流のオーダーは数十ｐＡであり、塩基の種類を判定するためには、数ｐＳオーダーのコンダクタンスの差を検出しなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００３−２４０７４７号公報
【特許文献２】特開２０１３−２５７３３４号公報
【特許文献３】特開２００８−１０７２１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は係る状況においてなされたものであり、そのある態様の例示的な目的のひとつは、ノイズの影響を低減して高精度に電流を検出可能な測定装置の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のある態様は、被試験デバイスに流れる電流信号を測定する測定装置に関する。測定装置は、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、電圧信号を第１デジタルデータに変換するデジタイザと、第１デジタルデータを信号処理するとともに、測定装置を制御するデジタル信号処理部と、を備える。測定装置は、測定時に被試験デバイスに近接する第１モジュールと、第１モジュールと少なくとも一本のケーブルを介して接続される第２モジュールに分離して構成され、トランスインピーダンスアンプは、第１モジュールに内蔵される。デジタイザおよびデジタル信号処理部は、第２モジュールに内蔵される。
【０００９】
トランスインピーダンスアンプを第１モジュールに内蔵することにより、電流信号ＩＤＵＴを、その発生源である被試験デバイスの直近で電圧信号ＶＯＵＴに変換することができ、これによりトランスインピーダンスアンプがデジタル回路から受けるノイズの影響を低減することができ、高精度な測定が可能となる。またトランスインピーダンスアンプを被試験デバイスに近接コンタクトすることで、入力容量を削減し広帯域な電流測定が可能になる。
被測定信号は、アナログ形式で第１モジュールから第２モジュールへと伝送され、第２モジュールにおいて、被測定信号がデジタル信号に変換された後に、またさまざまなデジタル信号処理が行なわれる。これにより第１モジュール内において、デジタイザやデジタル信号処理部を駆動するためのクロック信号が不要となるため、ノイズを低減できる。
【００１０】
測定装置は、第１モジュールに内蔵され、トランスインピーダンスアンプの出力信号を、デジタイザに出力する送信アンプをさらに備えてもよい。
駆動能力の大きな送信アンプを利用して、電圧信号ＶＯＵＴをケーブルを介して伝送することにより、伝送中の電圧信号ＶＯＵＴのノイズ耐性を高めることができる。
送信アンプは、差動出力アンプであり、電圧信号ＶＯＵＴを差動形式で伝送してもよい。これによりさらにノイズ耐性を高めることができる。
【００１１】
測定装置は、第２モジュールに内蔵され、デジタル信号処理部からデジタル波形データを受け、デジタル波形データに応じたアナログ電圧を発生する波形発生器をさらに備えてもよい。
波形発生器が生成するアナログ電圧は、被試験デバイスに搭載される電気泳動用の電極を駆動したり、ヒータの制御に利用してもよい。
波形発生器を第２モジュールに搭載することで、波形発生器が発生するノイズが、トランスインピーダンスアンプに影響を及ぼすのを抑制できる。
【００１２】
デジタル信号処理部における観測結果を、アナログ電圧の電圧レベル、振幅や波形に反映させてもよい。この場合、被試験デバイスの状態に応じて、被試験デバイスに適切な電圧を与えることができる。
【００１３】
測定装置は、第１モジュールに内蔵され、アナログ電圧を受け、被試験デバイスに出力する受信アンプをさらに備えてもよい。
この場合、波形発生器の出力であるアナログ電圧のレベルを小さくできるため、アナログ電圧がケーブルを伝送する際の放射ノイズを低減できる。
【００１４】
測定装置は、第１モジュールに内蔵され、デジタル波形データを受け、デジタル波形データに応じたアナログ電圧を発生する波形発生器をさらに備えてもよい。
波形発生器を第２モジュールに内蔵する場合、電流測定中に、アナログ電圧がケーブルを伝送し、放射ノイズが発生しうる。これに対して、波形発生器を第１モジュールに内蔵した場合には、デジタル波形データを電流測定期間以外の期間に予め第１モジュールに送信しておくことにより、電流測定中の放射ノイズを低減できる。
【００１５】
少なくとも一本のケーブルは、シリアルバスを含んでもよい。デジタル信号処理部は、第１モジュールを制御するための第１制御信号を生成し、シリアルバスを介して、第１モジュールに出力してもよい。
【００１６】
少なくとも一本のケーブルは、個別信号線を含んでもよい。デジタル信号処理部は、第１モジュールを制御するための第２制御信号を生成し、個別信号線を介して、第１モジュールに出力してもよい。
【００１７】
ある態様の測定装置は、第１モジュールの内部に電流信号ＩＤＵＴが伝搬する信号ラインと近接して形成されるガードメタルと、第１モジュールに内蔵され、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧をガードメタルに印加するガードアンプと、をさらに備えてもよい。
この態様によれば、信号ラインに混入するノイズをガードメタルによって遮蔽することができ、ノイズをさらに低減できる。またガードアンプによってガードメタルの電位を調節することで、ガードメタルと信号ラインを等電位とすることができ、それらの間の寄生容量の影響を低減でき、広帯域な電流測定が可能となる。
【００１８】
ある態様の測定装置は、第１モジュールに内蔵され、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧を規定する第１電圧を生成する第１電圧源をさらに備えてもよい。
仮想接地電圧を規定する第１電圧を、トランスインピーダンスアンプの近傍で生成することにより、仮想接地電圧にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号ＩＤＵＴあるいは電圧信号ＶＯＵＴのノイズ成分を低減できる。
【００１９】
第１電圧源は、デジタル信号処理部により生成される設定データに応じた電圧レベルの第１電圧を生成してもよい。
この場合、デジタル信号処理部における観測結果を、第１電圧の電圧レベルに反映させることができ、被試験デバイスの状態に応じて、被試験デバイスに適切な電圧を与えることができる。また第１電圧をフィードバック制御する場合には、このフィードバックを、第２モジュールを介在せずに第１モジュール内で閉じて行うことで、高速制御が可能となるとともに、フィードバック制御に利用されるデータがケーブルを伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
【００２０】
ある態様の測定装置は、第１モジュールに内蔵され、被試験デバイスに供給される第２電圧を生成する第２電圧源をさらに備えてもよい。
被試験デバイスに供給される第２電圧を、被試験デバイスの直近で生成することにより、第２電圧にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号ＩＤＵＴあるいは電圧信号ＶＯＵＴのノイズ成分を低減できる。
【００２１】
第２電圧源は、デジタル信号処理部により生成される設定データに応じた電圧レベルの第２電圧を生成してもよい。
この場合、デジタル信号処理部における観測結果を、第２電圧の電圧レベルに反映させることができ、被試験デバイスの状態に応じて、被試験デバイスに適切な電圧を与えることができる。第２電圧をフィードバック制御する場合には、このフィードバックを、第２モジュールを介在せずに第１モジュール内で閉じて行うことで、高速制御が可能となるとともに、フィードバック制御に利用されるデータがケーブルを伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
【００２２】
被試験デバイスは、トランスインピーダンスアンプと接続される第１電極と、第１電極と対向する第２電極と、を含んでもよい。測定装置は、第１電極および第２電極の間を流れる電流を測定対象としてもよい。トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧は、接地電圧であり、第２電圧源は、第２電圧を、第２電極に供給してもよい。
この態様では、第２電圧を電極対のバイアス電圧として使用される。そしてバイアス電圧を被試験デバイスの直近で生成することにより、バイアス電圧にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号ＩＤＵＴあるいは電圧信号ＶＯＵＴのノイズ成分を低減できる。
【００２３】
第１モジュールは、直流電源電圧を受けるための電源端子を備えてもよい。
これにより、第１モジュールの内部に、ノイズ源となるスイッチング電源を搭載する必要がなくなるため、スイッチングノイズがトランスインピーダンスアンプの入力あるいはその他のノードに混入するのを防止できる。
【００２４】
測定装置は、第２モジュールに内蔵されるデータストレージをさらに備えてもよい。
微小電流の測定中（デジタイザによるサンプリング中）は、データストレージへのアクセスを停止してもよい。これにより、電流測定中に発生するノイズをさらに低減できる。
【００２５】
測定装置は、第２モジュールに着脱可能に接続されるデータストレージをさらに備えてもよい。この場合、測定装置による一連の測定処理が完了した後に、コンピュータによってデータストレージ内のデータを解析することができる。また測定装置の測定中に、コンピュータによるデータアクセスが発生しないため、ノイズを低減できる。
【００２６】
測定装置は、第２モジュールに内蔵されるＰＣインタフェースをさらに備えてもよい。微小電流の測定中は、ＰＣとのデータ伝送を停止してもよい。これにより電流測定中に発生するノイズをさらに低減できる。
【００２７】
なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや本発明の構成要素や表現を、方法、装置などの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のある態様によれば、ノイズの影響を低減して高精度に電流を検出できる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施の形態に係る測定装置のブロック図である。
【図２】測定装置の機能ブロック図である。
【図３】第１の構成例に係るアクティブプローブモジュールの回路図である。
【図４】第２の構成例に係るアクティブプローブモジュールの回路図である。
【図５】第１の実施の形態に係る測定装置の構成を示すブロック図である。
【図６】第２の実施の形態に係る測定装置の構成を示すブロック図である。
【図７】第２変形例に係るプローブモジュールおよびバックエンドモジュールの一部を示す回路図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。各図面に示される同一または同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。
【００３１】
本明細書において、「部材Ａが、部材Ｂと接続された状態」とは、部材Ａと部材Ｂが物理的に直接的に接続される場合のほか、部材Ａと部材Ｂが、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
同様に、「部材Ｃが、部材Ａと部材Ｂの間に設けられた状態」とは、部材Ａと部材Ｃ、あるいは部材Ｂと部材Ｃが直接的に接続される場合のほか、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
【００３２】
（基本構成）
図１は、実施の形態に係る測定装置１のブロック図である。本実施の形態において測定装置１は、塩基配列解析装置（シーケンサ）である。
【００３３】
たとえば被試験デバイス２０は、測定用チップ（ナノポアチップ３０２）である。ナノポアチップ３０２には、電極対３１０、一対の電気泳動用電極３１４およびナノ流路、ナノポアなどが形成される。図示しないナノ流路をＤＮＡサンプル２２が通過することにより、１分子のＤＮＡが分離、抽出され、直線化される。
【００３４】
電気泳動用電極３１４には、測定装置１が発生するアナログ電圧が印加される。電気泳動用電極３１４の間には、アナログ電圧に応じた電界が発生し、ＤＮＡ分子の位置が制御される。
【００３５】
電極対３１０はナノポア（不図示）の内部に形成される。電極対３１０の間には、そのとき通過するＤＮＡ分子の塩基の種類に応じたトンネル電流ＩＤＵＴが流れる。測定装置１は、このトンネル電流（電流信号）ＩＤＵＴにもとづいて塩基の種類を特定する。
【００３６】
ヒータ（熱源）３１６は、電極対３１０の近傍に設けられ、ナノポアチップ３０２の温度を制御する。ヒータ３１６には、測定装置１から与えられる信号に応じた電流が流れ、ジュール熱を発生する。測定装置１はヒータ３１６の発熱量を制御し、被試験デバイス２０の電極対３１０の近傍の温度を一定に保つ。
【００３７】
ナノポアチップ３０２には、電極対３１０、電気泳動用電極３１４、ヒータ３１６に信号を与えるための複数のパッドＰＤが形成される。
【００３８】
測定装置１は被試験デバイス２０に流れる電流信号ＩＤＵＴを測定する。
測定装置１は、主としてアクティブプローブモジュール（第１モジュール、以下、単にプローブモジュールと称する）２およびデジタルバックエンドモジュール（第２モジュール、以下、単にバックエンドモジュールと称する）４に分割して構成される。プローブモジュール２は、測定時に被試験デバイス２０に近接する。たとえばプローブモジュール２には、被試験デバイス２０に形成されるパッドＰＤとコンタクトするプローブやピンが装着される。プローブモジュール２は昇降可能であってもよい。バックエンドモジュール４は、プローブモジュール２と少なくとも一本のケーブル８を介して接続される。プローブモジュール２には、主としてアナログフロントエンド回路が搭載され、バックエンドモジュール４には主としてデジタル回路が搭載される。
【００３９】
プローブモジュール２、バックエンドモジュール４はそれぞれ、外部からのノイズを遮蔽するために、金属製の筐体で覆われることが好ましい。
【００４０】
測定装置１は、被試験デバイス２０に流れる電流信号ＩＤＵＴを測定し、それをデジタル値に変換し、デジタル値にもとづいて塩基の種類を特定する。また上述のように測定装置１は、電気泳動用電極３１４や電極対３１０に適切な電圧を供給し、ヒータ３１６を制御する。
【００４１】
バックエンドモジュール４には、コンピュータ６が接続される。コンピュータ６は、プローブモジュール２およびバックエンドモジュール４、その他ハードウェア１０，１２，１４を制御するためのプログラムを実行する。
【００４２】
図２は、測定装置１の機能ブロック図である。測定装置１は、主として、トランスインピーダンスアンプ１１０、デジタイザ１１４、信号発生回路１１８を備える。
【００４３】
トランスインピーダンスアンプ１１０は、信号ライン１０８を介して被試験デバイス２０が発生する電流信号ＩＤＵＴを受け、電流信号ＩＤＵＴを電圧信号ＶＯＵＴに変換する。デジタイザ１１４は、電圧信号ＶＯＵＴをデジタルデータＤＯＵＴに変換する。デジタル信号処理部１１６は、デジタルデータＤＯＵＴにもとづいて塩基の種類を特定するために必要なデジタル信号処理の一部、あるいは全部を行なう。本実施の形態では、デジタル信号処理部１１６は、塩基の種類を特定するためのすべての演算処理を行なう。
【００４４】
信号発生回路１１８は、被試験デバイス２０に供給すべきさまざまな信号を生成する。これらの信号には、電気泳動用電極を制御する信号、ヒータを制御する信号、電極対をバイアスするための信号などが含まれる。またデジタル信号処理部１１６は、測定装置１を制御する。たとえばデジタル信号処理部１１６には、信号発生回路１１８を制御する機能が実装される。
【００４５】
以上が測定装置１の機能ブロック図である。続いてその具体的な構成を説明する。本発明者は、図２の測定装置１において、どの回路をどのように配置するかによって、測定精度が大きく影響を受けることを認識するに至った。以下では、ノイズの影響を低減し、高精度な電流測定を可能とする構成について説明する。
【００４６】
はじめに、基本構成を説明する。図３は、第１の構成例に係るプローブモジュール２の回路図である。本実施の形態において、トランスインピーダンスアンプ１１０はプローブモジュール２に搭載される。またプローブモジュール２には、ガードアンプ１４２および第１電圧源１６０が内蔵される。プローブモジュール２には、これらの回路要素に加えて、その他の回路要素も搭載されうるが、ここでは説明の簡易化、理解の容易化のために省略している。
【００４７】
トランスインピーダンスアンプ１１０は反転アンプ１１２、帰還抵抗ＲＦ、帰還キャパシタＣＦを含む。帰還抵抗ＲＦおよび帰還キャパシタＣＦは、反転アンプ１１２の反転入力と出力端子の間に並列に設けられる。
【００４８】
トランスインピーダンスアンプ１１０をプローブモジュール２に内蔵することにより、電流信号ＩＤＵＴを、その発生源である被試験デバイス２０の直近で電圧信号ＶＯＵＴに変換することができ、これによりトランスインピーダンスアンプ１１０がデジタル回路（不図示）から受けるノイズの影響を低減することができ、高精度な測定が可能となる。またトランスインピーダンスアンプ１１０を被試験デバイス２０に近接コンタクトすることで、入力容量を削減でき、広帯域な電流測定が可能になる。
【００４９】
ガードメタル１４０は、プローブモジュール２の内部に、信号ライン１０８と近接して形成される。ガードメタル１４０は信号ライン１０８を覆ってもよい。好ましくはガードメタル１４０は、帰還キャパシタＣＦの入力側、および帰還抵抗ＲＦの入力側それぞれの近傍まで伸びていることが望ましい。ガードアンプ１４２は、プローブモジュール２に内蔵されており、トランスインピーダンスアンプ１１０の仮想接地電圧ＶＲＥＦをガードメタル１４０に印加する。
【００５０】
この構成により、信号ライン１０８に混入するノイズをガードメタル１４０によって遮蔽することができ、ノイズをさらに低減できる。またガードアンプ１４２によってガードメタル１４０の電位を調節することで、ガードメタル１４０と信号ライン１０８を等電位とすることができ、それらの間の寄生容量の影響を低減でき、広帯域な電流測定が可能となる。
【００５１】
第１電圧源１６０は、プローブモジュール２に内蔵される。第１電圧源１６０は、第１電圧Ｖ１を生成する。第１電圧Ｖ１は、トランスインピーダンスアンプ１１０の反転アンプ１１２の非反転入力端子に供給され、仮想接地電圧ＶＲＥＦを規定する。第２電極３１０ｂには、プローブモジュール２から接地電圧ＶＧＮＤ（＝０Ｖ）が供給される。
【００５２】
第１電圧源１６０をプローブモジュール２に内蔵し、仮想接地電圧ＶＲＥＦを規定する第１電圧Ｖ１を、トランスインピーダンスアンプ１１０の近傍で生成することにより、仮想接地電圧ＶＲＥＦにノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号ＩＤＵＴあるいは電圧信号ＶＯＵＴのノイズ成分を低減できる。
【００５３】
トランスインピーダンスアンプ１１０は、安定状態において、反転アンプ１１２の反転入力端子と非反転入力端子の電位は両方、仮想接地電圧ＶＲＥＦに安定化される。この仮想接地電圧ＶＲＥＦは、信号ライン１０８を介して第１電極３１０ａに供給される。したがって第１電極３１０ａと第２電極３１０ｂの間には、仮想接地電圧ＶＲＥＦ（第１電圧Ｖ１）がバイアス電圧ＶＢＩＡＳとして供給されることとなる。この観点から第１電圧Ｖ１は、第１電極３１０ａと第２電極３１０ｂの間に印加されるバイアス電圧ＶＢＩＡＳを規定するものと把握される。
【００５４】
プローブモジュール２には、直流電源電圧ＶＤＤを受けるための電源端子ＰＶＤＤが設けられる。したがってプローブモジュール２の内部には、スイッチングノイズを発生するスイッチング電源は配置されない。プローブモジュール２に内蔵されるアクティブデバイスは、電源電圧ＶＤＤを受けて動作する。
プローブモジュール２の内部に、ノイズ源となるスイッチング電源を搭載する必要がなくなるため、スイッチングノイズがトランスインピーダンスアンプ１１０の入力、あるいはその他のノードに混入するのを防止できる。
【００５５】
以上がプローブモジュール２の第１の構成例である。
【００５６】
図４は、第２の構成例に係るプローブモジュール２の回路図である。第１の構成例と同様に、プローブモジュール２にはトランスインピーダンスアンプ１１０が内蔵される。これによりトランスインピーダンスアンプ１１０がデジタル回路（不図示）から受けるノイズの影響を低減することができ、高精度な測定が可能となる。またトランスインピーダンスアンプ１１０を被試験デバイス２０に近接コンタクトすることで、入力容量を削減でき、広帯域な電流測定が可能になる。
【００５７】
第２電圧源１６２は、プローブモジュール２に内蔵され、被試験デバイス２０に供給される第２電圧Ｖ２を生成する。
【００５８】
この構成例ではトランスインピーダンスアンプ１１０の反転アンプ１１２の非反転入力端子は接地されており、したがって仮想接地電圧は接地電圧ＶＧＮＤである。第２電圧源１６２が生成する第２電圧Ｖ２は、第２電極３１０ｂに供給される。トランスインピーダンスアンプ１１０は、安定状態において、反転アンプ１１２の反転入力端子と非反転入力端子の電位は両方、仮想接地電圧ＶＧＮＤに安定化される。この仮想接地電圧ＶＧＮＤは、信号ライン１０８を介して第１電極３１０ａに供給される。第２電極３１０ｂに第２電圧Ｖ２が供給されるとき、第１電極３１０ａと第２電極３１０ｂの間には、第２電圧Ｖ２がバイアス電圧ＶＢＩＡＳとして供給されることとなる。この観点から第２電圧Ｖ２は、第１電極３１０ａと第２電極３１０ｂの間に印加されるバイアス電圧ＶＢＩＡＳを規定するものと把握される。
【００５９】
被試験デバイス２０に供給される第２電圧Ｖ２を、被試験デバイス２０の直近で生成することにより、第２電圧Ｖ２にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号ＩＤＵＴあるいは電圧信号ＶＯＵＴのノイズ成分を低減できる。
【００６０】
図３と同様に、プローブモジュール２には、直流電源電圧ＶＤＤを受けるための電源端子ＰＶＤＤが設けられ、プローブモジュール２の内部のアクティブデバイスは、電源電圧ＶＤＤを受けて動作する。これにより、プローブモジュール２の内部からスイッチング電源を排除でき、ノイズの影響を低減できる。
【００６１】
以上がプローブモジュール２の第２の構成例である。続いて、測定装置１全体の具体的な構成を詳細に説明する。
【００６２】
（第１の実施の形態）
図５は、第１の実施の形態に係る測定装置１の構成を示すブロック図である。図５において、プローブモジュール２では、主としてアナログ信号処理が行なわれる。プローブモジュール２とバックエンドモジュール４の間は、複数のケーブル８ｃ〜８ｆを介して接続される。ケーブル（電源ライン）８ｃは、バックエンドモジュール４からプローブモジュール２に直流電源電圧ＶＤＤを供給するために使用される。ケーブル８ｄは、トランスインピーダンスアンプ１１０が生成したアナログの電圧信号ＶＯＵＴをバックエンドモジュール４に伝送するために使用される。ケーブル８ｅ、８ｆは、バックエンドモジュール４が発生したプローブモジュール２を制御するためのデジタル信号をプローブモジュール２に送信するために使用される。
【００６３】
はじめにプローブモジュール２について説明する。図５のプローブモジュール２は、図３の第１構成例と、図４の第２構成例のハイブリッド型となっており、第１電圧源１６０、第２電圧源１６２、ガードメタル１４０、ガードアンプ１４２を備える。またプローブモジュール２は、送信アンプ１５０、受信アンプ１５２をさらに備える。
【００６４】
バックエンドモジュール４は、デジタイザ１１４、デジタル信号処理部１１６、波形発生器１２０、オシレータ２０４、プローブ制御信号生成部２０６、データストレージ２０８、ＰＣインタフェース２１０を備える。
【００６５】
図５において、プローブモジュール２とバックエンドモジュール４の間の被測定信号ＶＯＵＴの伝送は、アナログインタフェースを介して行なわれる。
【００６６】
送信アンプ１５０は、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力ＶＯＵＴを、ケーブル８ｄを介してバックエンドモジュール４に送信する。送信アンプ１５０は差動出力アンプであり、電圧信号ＶＯＵＴを差動形式で伝送してもよい。これによりノイズ耐性を高めることができる。
【００６７】
バックエンドモジュール４に内蔵されたデジタイザ１１４は、プローブモジュール２からの電圧信号ＶＯＵＴをデジタルデータＤＯＵＴに変換する。デジタル信号処理部１１６は、上述のようにデジタルデータＤＯＵＴにもとづいて塩基の種類を特定する。またデジタル信号処理部１１６は、デジタルデータＤＯＵＴおよび／またはコンピュータ６からの制御指令にもとづいて、プローブモジュール２およびバックエンドモジュール４を統括的に制御する。
【００６８】
このようにバックエンドモジュール４において、被測定信号ＶＯＵＴをデジタル信号ＤＯＵＴに変換し、またさまざまなデジタル信号処理をバックエンドモジュール４内で行なうことにより、プローブモジュール２内において、デジタイザ１１４やデジタル信号処理部１１６を駆動するためのクロック信号が不要となるため、ノイズを低減でき、高精度な電流測定が可能となる。
【００６９】
オシレータ２０４は、クロック信号ＣＬＫを生成する。バックエンドモジュール４は、クロック信号ＣＬＫと同期して動作する。
【００７０】
デジタル信号処理部１１６は、複数のデジタル信号処理部１１６Ａ、１１６Ｃ、１１６Ｄを含む。デジタル信号処理部１１６は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）やＤＳＰ（Digital Signal Processor）、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）等で構成できる。
【００７１】
第１デジタル信号処理部（プロセッサ）１１６Ａは、デジタルデータＤＯＵＴを受け、デジタルデータＤＯＵＴにもとづく塩基配列決定のための一連の信号処理を行なう。第１デジタル信号処理部１１６Ａの処理、アルゴリズムは特に限定されない。第１デジタル信号処理部１１６Ａは、一連の塩基それぞれの種類をデータストレージ２０８に順次、書き込んでいく。
【００７２】
デジタル信号処理部１１６およびプローブ制御信号生成部２０６は、デジタルデータＤＯＵＴにもとづいてフィードバック制御してもよい。プローブ制御信号生成部２０６は、プローブモジュール２を制御するための第１制御信号Ｓ１を生成し、ケーブル８ｆを介してプローブモジュール２に出力する。第１制御信号Ｓ１は、シリアル伝送されてもよい。第１制御信号Ｓ１は、第１電圧Ｖ１を制御するデータ（Ｄ１）、第２電圧Ｖ２を制御するデータ（Ｄ２）、トランスインピーダンスアンプ１１０のゲインを制御するためのデータ（Ｄ３）などを含みうる。
【００７３】
第１電圧源１６０は、可変電圧源であり、プローブ制御信号生成部２０６により生成される設定データＤ１に応じた電圧レベルの第１電圧Ｖ１を生成する。これによりデジタル信号処理部１１６における観測結果（つまりデジタルデータＤＯＵＴ）を、第１電圧Ｖ１の電圧レベルに反映させることができ、すなわち被試験デバイス２０の状態に応じて、被試験デバイス２０に適切な電圧を与えることができる。
【００７４】
たとえば電極対３１０の摩耗や汚染により、電流信号ＩＤＵＴの信号レベルが低下することが想定される。この場合、第１電圧Ｖ１を制御してバイアス電圧ＶＢＩＡＳを増大することにより、電流信号ＩＤＵＴの信号レベルを大きくでき、Ｓ／Ｎ比を高めることができる。
【００７５】
第２電圧源１６２は、可変電圧源であり、プローブ制御信号生成部２０６により生成される設定データＤ２に応じた電圧レベルの第２電圧Ｖ２を生成する。この場合、デジタル信号処理部１１６における観測結果（つまりデジタルデータＤＯＵＴ）を、第２電圧Ｖ２の電圧レベルに反映させることができ、被試験デバイス２０の状態に応じて、被試験デバイス２０に適切な電圧を与えることができる。
【００７６】
たとえば電極対３１０の摩耗や汚染により、電流信号ＩＤＵＴの信号レベルが低下することが想定される。この場合、第２電圧Ｖ２を制御してバイアス電圧ＶＢＩＡＳを増大することにより、電流信号ＩＤＵＴの信号レベルを大きくでき、Ｓ／Ｎ比を高めることができる。
【００７７】
波形発生器１２０は、デジタル信号処理部１１６の第３デジタル信号処理部１１６Ｃが生成するデジタル波形データＤＡＷＧを受け、デジタル波形データＤＡＷＧに応じたアナログ電圧ＶＡＷＧを発生する。このアナログ電圧ＶＡＷＧは、ケーブル８ｅを介してプローブモジュール２に送信される。波形発生器１２０は、差動形式でアナログ電圧ＶＡＷＧを伝送することが望ましい。これによりノイズ耐性を高めることができる。
【００７８】
プローブモジュール２には、アナログ電圧ＶＡＷＧを受信する受信アンプ１５２が設けられる。受信アンプ１５２を設けず、アナログ電圧ＶＡＷＧをプローブモジュール２内のケーブルを介して直接、被試験デバイス２０に供給することとした場合、波形発生器１２０の駆動能力を高く（出力インピーダンスを低く）設計し、ケーブル８ｅを伝搬するアナログ電圧ＶＡＷＧの振幅を大きくとる必要がある。この場合、アナログ電圧ＶＡＷＧに起因する放射ノイズが顕著となり、トランスインピーダンスアンプ１１０の精度が低下するおそれがある。そこで受信アンプ１５２を設けることで、ケーブル８ｅを伝搬するアナログ電圧ＶＡＷＧの振幅を小さくでき、ノイズを低減できる。
【００７９】
アナログ電圧ＶＡＷＧは、ピンＰ４を介してヒータ制御に利用され、あるいはピンＰ５を介して電気泳動用電極３１４に供給される。波形発生器１２０は複数個、設けられ、複数のアナログ電圧ＶＡＷＧが生成可能であってもよい。波形発生器１２０は、いわゆる任意波形発生器（Arbitrary Waveform Generator）であってもよいし、ファンクションジェネレータや、Ｄ／Ａコンバータ、その他の電圧源、信号発生器であってもよい。
【００８０】
デジタル波形データＤＡＷＧは、バックエンドモジュール４に内蔵される第３デジタル信号処理部１１６Ｃによって生成される。たとえばアナログ電圧ＶＡＷＧを電気泳動用電極３１４に供給する場合、アナログ電圧ＶＡＷＧは、ＤＮＡ分子の位置制御のための信号に相当する。第３デジタル信号処理部１１６Ｃは、デジタルデータＤＯＵＴにもとづいて、塩基の位置や速度を推定し、アナログ電圧ＶＡＷＧに反映させてもよい。あるいは第３デジタル信号処理部１１６Ｃは、オープンループでアナログ電圧ＶＡＷＧを制御してもよい。
【００８１】
あるいはアナログ電圧ＶＡＷＧをヒータ３１６の制御に利用する場合、アナログ電圧ＶＡＷＧは、被試験デバイス２０の温度制御のための信号に相当する。第３デジタル信号処理部１１６Ｃは、デジタルデータＤＯＵＴにもとづいて、温度変化を推定し、アナログ電圧ＶＡＷＧに反映させてもよい。あるいは第３デジタル信号処理部１１６Ｃは、オープンループでアナログ電圧ＶＡＷＧを制御してもよい。
【００８２】
ゲインコントローラ１１６Ｄは、トランスインピーダンスアンプ１１０のゲインの設定値を生成する。プローブ制御信号生成部２０６はゲインの設定値にもとづいて設定データＤ３を生成する。たとえばトランスインピーダンスアンプ１１０の帰還抵抗ＲＦは可変抵抗であり、帰還抵抗ＲＦの抵抗値が設定データＤ３に応じて変更可能となっている。これによりデジタル信号処理部１１６における観測結果（つまりデジタルデータＤＯＵＴ）を、ゲインに反映させることができる。
【００８３】
たとえば電極対３１０の摩耗や汚染により、電流信号ＩＤＵＴの信号レベルが低下することが想定される。この場合、ゲインを増大することにより、電流信号ＩＤＵＴの信号レベルを大きくでき、Ｓ／Ｎ比を高めることができる。
【００８４】
バックエンドモジュール４には、電源２０２が内蔵される。電源２０２は、電源電圧ＶＤＤを発生し、電源ライン８ｃを介してプローブモジュール２に供給する。なおプローブモジュール２の電源電圧ＶＤＤは、バックエンドモジュール４の外部の電源から供給されてもよい。
【００８５】
バックエンドモジュール４には、ひとつ、あるいは複数のデータストレージ２０８が搭載される。データストレージ２０８は、ハードディスクやＳＳＤ（Solid State Drive）であってもよい。データストレージ２０８は、塩基配列を示すデータを格納する。
【００８６】
データストレージ２０８へのデータアクセスのタイミングは、測定装置１、より具体的にはデジタル信号処理部１１６が制御してもよい。デジタル信号処理部１１６は、デジタイザ１１４が微小電流をサンプリングする期間を知っている。そこでデジタル信号処理部１１６は、微小電流の測定中は、データストレージ２０８へのアクセスを停止してもよい。これにより、電流測定中に発生するノイズをさらに低減できる。
【００８７】
ＰＣインタフェース２１０は、コンピュータ６を接続するために設けられる。コンピュータ６はＰＣインタフェース２１０を介して、バックエンドモジュール４およびプローブモジュール２を制御する。またコンピュータ６は、データストレージ２０８にアクセスし、データストレージ２０８に格納される塩基配列データを読み出す。コンピュータ６によるデータ読み出しとデジタル信号処理部１１６によるデータ書き込みは排他的に行なわれる。
【００８８】
（第２の実施の形態）
図６は、第２の実施の形態に係る測定装置の構成を示すブロック図である。第２の実施の形態は、波形発生器１２０がプローブモジュール２に内蔵される点で第１の実施の形態と相違している。その他は第１の実施の形態と同様である。デジタル波形データＤＡＷＧは、バックエンドモジュール４の第３デジタル信号処理部１１６Ｃによって生成され、ケーブル８ｇを介して伝送される。
【００８９】
第１の実施の形態のように、波形発生器１２０をバックエンドモジュール４に内蔵する場合、電流測定中に、アナログ電圧ＶＡＷＧがケーブル８ｅを伝送し、放射ノイズが発生しうる。これに対して、波形発生器１２０をプローブモジュール２に内蔵した場合には、デジタル波形データＤＡＷＧを電流測定期間以外の期間に予めプローブモジュール２に送信しておくことにより、電流測定中の放射ノイズを低減できる。
【００９０】
以上、本発明について、実施の形態をもとに説明した。この実施の形態は例示であり、それらの各構成要素や各処理プロセスの組み合わせにいろいろな変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。以下、こうした変形例について説明する。
【００９１】
（第１変形例）
実施の形態では、プローブモジュール２およびバックエンドモジュール４のデジタル信号処理部１１６において、塩基配列の決定まで行なったが本発明はそれには限定されない。デジタル信号処理部１１６においては、塩基配列の決定までは行なわずに途中までの処理を行ない、中間データをデータストレージ２０８に格納してもよい。そしてコンピュータ６において、塩基配列のための最終処理を実行してもよい。
【００９２】
（第２変形例）
実施の形態では、プローブモジュール２を制御するための第１制御信号Ｓ１（Ｄ１〜Ｄ３）を、シリアル形式で伝送することとしたが本発明はそれに限定されない。プローブモジュール２は、プローブモジュール２を制御するための第１制御信号Ｓ１の少なくとも一部（第２制御信号Ｓ２）を、専用の制御線を介してプローブモジュール２に供給してもよい。
【００９３】
図７は、第２変形例に係るプローブモジュール２およびバックエンドモジュール４の一部を示す回路図である。少なくとも一本のケーブル８は、個別信号線１６を含む。デジタル信号処理部１１６は、プローブモジュール２の状態を指示するデータを生成する。プローブ制御信号生成部２０６は、このデータにもとづいてひとつ、あるいは複数の第２制御信号Ｓ２を生成し、個別信号線１６を介して、プローブモジュール２に供給する。
【００９４】
図７には、第２制御信号Ｓ２が、帰還抵抗ＲＦの抵抗値を制御するための設定データＤ３を含む場合が示される。帰還抵抗ＲＦは、複数の抵抗要素と、複数のスイッチの組み合わせである。第２制御信号Ｓ２は、複数のスイッチのオン、オフの複数の制御信号を含む。
【００９５】
第２制御信号Ｓ２としては、利得設定データＤ３のほか、バイアス電圧設定のためのデータＤ１、Ｄ２のように、更新頻度が低いデータを選択することができる。この変形例によれば、シリアル伝送に比べて放射ノイズをさらに低減できる。
【００９６】
（第３変形例）
実施の形態では、プローブモジュール２およびバックエンドモジュール４が、コンピュータ６の制御下で動作する場合を説明したが本発明はそれには限定されない。すなわち測定装置１は、コンピュータ６を必要とせずにスタンドアロンで動作してもよい。
【００９７】
（第４変形例）
データストレージ２０８は、バックエンドモジュール４に着脱可能に接続されてもよい。この場合、測定装置１による一連の測定が完了した後に、ユーザがデータストレージ２０８を回収し、別の場所にあるコンピュータを用いてデータを解析してもよい。
【００９８】
（第５変形例）
プローブモジュール２は、電池を内蔵してもよい。プローブモジュール２の内部のアクティブデバイスは、電池を電源として動作してもよい。この場合も、電源によるノイズのない環境での電流測定が可能となる。
【００９９】
（第６変形例）
実施の形態では、ゲーティングナノポア方式のシーケンサを説明したが、測定装置１はＭＣＢＪ方式のシーケンサにも利用可能である。この場合、ナノポアチップに代えて、ＭＣＢＪチップが使用される。ＭＣＢＪチップには、ナノポアに代えて、金線などの導体と、導体を破断するための破断機構などが集積化される。この場合、プローブモジュール２には、破断機構を駆動するためのアンプ（信号発生回路１１８の一部）が設けられる。あるいは波形発生器１２０を、破断機構を駆動するためのアンプとして使用してもよい。
【０１００】
さらに言えば測定装置１の用途は、ＤＮＡシーケンサには限定されず、そのほかの微小電流を測定する用途に広く適用可能である。
【０１０１】
実施の形態にもとづき本発明を説明したが、実施の形態は、本発明の原理、応用を示しているにすぎず、実施の形態には、請求の範囲に規定された本発明の思想を逸脱しない範囲において、多くの変形例や配置の変更が認められる。
【符号の説明】
【０１０２】
１…測定装置、２０…被試験デバイス、２２…ＤＮＡサンプル、２…プローブモジュール、４…バックエンドモジュール、６…コンピュータ、８…ケーブル、８ｃ…電源ライン、１０８…信号ライン、１１０…トランスインピーダンスアンプ、１１２…反転アンプ、１１４…デジタイザ、１１６…デジタル信号処理部、１１６Ａ…第１デジタル信号処理部、１１６Ｃ…第３デジタル信号処理部、１１６Ｄ…ゲインコントローラ、１１８…信号発生回路、１２０…波形発生器、１４０…ガードメタル、１４２…ガードアンプ、１５０…送信アンプ、１５２…受信アンプ、１６０…第１電圧源、１６２…第２電圧源、２０２…電源、２０４…オシレータ、２０６…プローブ制御信号生成部、２０８…データストレージ、２１０…ＰＣインタフェース、３０２…ナノポアチップ、３１０…電極対、３１０ａ…第１電極、３１０ｂ…第２電極、３１４…電気泳動用電極、３１６…ヒータ。
【図１】
0006416601.tif 000002
【図２】
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【図３】
0006416601.tif 000004
【図４】
0006416601.tif 000005
【図５】
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【図６】
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【図７】
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