(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0006329631.tif 000071
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造方法であって、次の工程：
(a) 式(IV)：
【化２】
0006329631.tif 000072
で示される化合物の、式(III)：
【化３】
0006329631.tif 000073
で示される化合物またはその塩を提供するための変換、
(b) 式(III)で示される化合物またはその塩の、式(II)：
【化４】
0006329631.tif 000074
で示され、式中Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物を提供するための保護、
(c) 式(II)で示される化合物の、式(I)：
【化５】
0006329631.tif 000075
で示される化合物を提供するためのアルキル化、
を含む該製造方法。
【請求項２】
工程(a)が、ヘキサメチレンテトラアミンとのアミノ化反応により行われる請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
工程(a)が、次の工程：
(a1) 式(IV)：
【化６】
0006329631.tif 000076
で示される化合物の、式(V)：
【化７】
0006329631.tif 000077
で示される化合物を提供するための変換、
(a2) 式(V)で示される化合物の、式(III)：
【化８】
0006329631.tif 000078
で示される化合物またはその塩を提供するための還元反応、
により行われる請求項1に記載の製造方法。
【請求項４】
R1がプロパルギルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の製造方法。
【請求項５】
Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の製造方法。
【請求項６】
R1がプロパルギルであり、Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の製造方法。
【請求項７】
次の化合物：
−式(III)：
【化９】
0006329631.tif 000079
で示される化合物の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、または
−式(II)：
【化１０】
0006329631.tif 000080
で示され、式中Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、トリルスルホニルおよび(CO)OR2からなる群より選択され、該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である、化合物。
【請求項８】
Pがt-ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項7に記載の式(II)で示される化合物。
【請求項９】
式(I)：
【化１１】
0006329631.tif 000081
で示され、式中R1はアリル基であり、Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物。
【請求項１０】
ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメート、tert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメートの群より選択される、請求項9に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項１１】
式(I)：
【化１２】
0006329631.tif 000082
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造のための、式(IV)：
【化１３】
0006329631.tif 000083
で示される化合物、式(III)：
【化１４】
0006329631.tif 000084
で示される化合物もしくはそれらの塩、または式(II)：
【化１５】
0006329631.tif 000085
で示され、式中Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の使用。
【請求項１２】
式(I)で示される化合物において、置換基R1がプロパルギルであり、Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
式(X)：
【化１６】
0006329631.tif 000086
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造方法であって、次の工程：
A. 請求項1〜6のいずれか1つに記載の製造方法による式(I)：
【化１７】
0006329631.tif 000087
で示され、式中R1がプロパルギルまたはアリル基であり、Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造、
B. 工程Aにおいて製造される式(I)で示される化合物の、式(X)で示される化合物への変換
を含む該製造方法。
【請求項１４】
工程Bが、次の工程：
(d) 式(I)：
【化１８】
0006329631.tif 000088
で示され、式中R1がプロパルギル基であり、Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(VI)：
【化１９】
0006329631.tif 000089
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(e) 式(VI)：
【化２０】
0006329631.tif 000090
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(VII)：
【化２１】
0006329631.tif 000091
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(f) 式(VII)：
【化２２】
0006329631.tif 000092
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(X)：
【化２３】
0006329631.tif 000093
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
または代わりに、工程(d)、(e)、(f)が次の工程(j)、(k)、(l)：
(j) 式(I)：
【化２４】
0006329631.tif 000094
で示され、式中R1がアリル基であり、Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(VIII)：
【化２５】
0006329631.tif 000095
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(k) 式(VIII)：
【化２６】
0006329631.tif 000096
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(IX)：
【化２７】
0006329631.tif 000097
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(l) 式(IX)：
【化２８】
0006329631.tif 000098
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(X)：
【化２９】
0006329631.tif 000099
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
で置き換えられる製造方法、を含む請求項13に記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項13〜14のいずれかに記載の製造方法に従って、式(X)：
【化３０】
0006329631.tif 000100
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造を含む、式(XIV)：
【化３１】
0006329631.tif 000101
で示される有効成分オマリグリプチンの製造方法であって、次の更なる工程：
(g) 式(X)：
【化３２】
0006329631.tif 000102
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(XI)：
【化３３】
0006329631.tif 000103
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(h) 式(XI)：
【化３４】
0006329631.tif 000104
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(XII)：
【化３５】
0006329631.tif 000105
で示される化合物またはその塩との反応により、式(XIII)：
【化３６】
0006329631.tif 000106
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物を提供すること、
(i) 式(XIII)：
【化３７】
0006329631.tif 000107
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(XIV)：
【化３８】
0006329631.tif 000108
で示されるオマリグリプチンへの変換、
を含む該製造方法。
【請求項１６】
式(I)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)で示される化合物において、アミン保護基Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項13〜15のいずれか1つに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、オマリグリプチンと称するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤を合成するための重要な中間体の改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤（DP-IV）を合成するための重要な中間体の簡便な製造方法に関する。具体的には、オマリグリプチンまたは(2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-[2-(メチルスルホニル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンという名称であって、次の構造：
【化１】
0006329631.tif 000002
を有する化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ-IVの強力な阻害剤として作用する医薬品有効成分であり、そのため2型糖尿病、肥満および高血圧の処置に有用である。
【０００３】
メルク・アンド・カンパニー（Merck & Co.）の名において特許文献1は、アミノテトラヒドロピラン類を開示しており、これはDP-IVの強力な阻害剤であり、そのため2型糖尿病の処置に有用であり、そして具体的に上記の化合物を初めて開示する。
【０００４】
活性化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-[2-(メチルスルホニル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンは、実施例1において、tert-ブチル [(2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメートと称される次の構造：
【化２】
0006329631.tif 000003
を有する重要な中間体2を、2-(メチルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ [3,4-c]ピラゾールと称される次の構造：
【化３】
0006329631.tif 000004
を有する中間体5とカップリングし、その後Boc保護基を除去することにより製造する。
【０００５】
中間体2の製造はまた、9個の合成工程を含む合成方法として同じ特許公報に詳細に開示されており、2,5-ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、最終生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０００６】
短縮された中間体2の製造方法は、特許文献2に開示されており、それは、「ケトン5」またはtert-ブチル[1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル]カルバメートと称される次の構造：
【化４】
0006329631.tif 000005
を有する化合物から4工程で製造される。
【０００７】
該「ケトン5」は、エチル N-(ジフェンヒルメチレン)グリシネートから出発して、化合物2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼンにおいてグリニャール反応によりアリール基を導入する、4工程で製造される。
【０００８】
特許文献2で開示されている実験室スケールでの同じ手順は、工業スケールで特許文献3に開示されており、ここで中間体2の製造は、式：
【化５】
0006329631.tif 000006
で示される重要な中間体（ケトン5）の製造により同様に行われる。
【０００９】
特許文献3はまた、上記の特許文献1に開示されている同じシントンを用いる有効成分(2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-[2-(メチルスルホニル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンの製造を開示しており、これは数キロスケールである。
【００１０】
したがって、tert-ブチル[1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル]カルバメートである次の構造：
【化６】
0006329631.tif 000007
を有する化合物およびその誘導体が、(2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-[2-(メチルスルホニル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン、すなわちオマリグリプチンと称する医薬品有効成分を製造するための有用な中間体であることは先行技術から明らかである。
【００１１】
tert-ブチル[1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル]カルバメートを製造するための先行技術で開示されている方法は共に、多くの合成工程、2,5-ジフルオロベンズアルデヒドまたは2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼンのような極めて高価な出発物質の使用、ワインレブアミドの製造、およびカルボニルジイミダゾール（CDI）の使用を必要とする。
【００１２】
さらに、実験室スケールで行ったときは収率約70％である、化合物tert-ブチル[1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル]カルバメートの製造のための特許文献3に開示されている工業的な方法のモル収率、および特に時間を要する工程A、というこれら両方の因子は有効成分オマリグリプチンの工業生産にとって最適ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第2010/056708号
【特許文献２】米国特許出願公開第2009/0187028A1号
【特許文献３】国際公開第2013/003249号
【発明の概要】
【００１４】
（発明の概要）
したがって、本発明の解決する課題は、tert-ブチル[1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル]カルバメートおよびその類似体の改善された製造方法を提供することであり、これにより公知の先行技術に関して上記の報告されている問題を回避できる。
【００１５】
この問題は、添付の請求の範囲で概説のとおりオマリグリプチンを合成するための重要な中間体の製造方法により解決され、この定義は本願の記載の不可欠な部分である。
【００１６】
さらに、本発明による製造方法の特徴および利点は、本発明を実現する実施例の以下に報告されている記載から生じ、これらは指標として提供されるものであって本発明を制限するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（実施態様の記載）
本発明の目的は、式(I)：
【化７】
0006329631.tif 000008
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の製造方法であり、次の工程：
(a) 式(IV)：
【化８】
0006329631.tif 000009
で示される化合物の、式(III)：
【化９】
0006329631.tif 000010
で示される化合物またはその塩を提供するための変換、
(b) 式(III)で示される化合物の、式(II)：
【化１０】
0006329631.tif 000011
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物を提供するための保護、
(c) 式(II)で示される化合物の、式(I)：
【化１１】
0006329631.tif 000012
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物を提供するためのアルキル化、
を含む。
【００１８】
Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2または(CO)R2を含む群より選択され得て、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である。
【００１９】
R2の直鎖または分岐鎖のC1-5アルキル基はまた、非置換であるか、あるいはヒドロキシルおよびC1-5アルコキシの群より選択される1、2または3個の置換基で置換されることができる。
【００２０】
したがって直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルの定義としてはまた、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピルを含む。
【００２１】
好ましいP基は、ピバロイル、t-ブチルオキシカルボニルまたはtert-ブチルオキシカルボニル（Boc）およびベンジルオキシカルボニル（ZまたはCbz）である。
【００２２】
置換基R1はプロパルギル、すなわちプロピン-2-イルであるか、あるいはアリル基である。
【００２３】
式(III)で示される化合物は、遊離塩基の形態または塩であり得る。好ましい塩は、カウンターイオンとしてハロゲン化物を有するものであり、それ故に塩酸または臭化水素酸と形成される塩（すなわち、化合物(III)の塩酸塩または臭化水素酸塩）が、特に好ましい。
【００２４】
本願に製法は、とても高いモル収率、約80％（これは公知の製法のモル収率より高い）で、式(I)で示される化合物を製造可能とすることを実に驚くほど見出された。
【００２５】
さらに、本発明による製法は、6個以上の公知の製法に代わってわずか3個の化学反応を含み、それ故に全製法を単純化し、サイクル時間を大幅に減少させる。
【００２６】
最後に、本願に製法は、ワインレブアミドの形成を回避し、1,4-ジフルオロベンゼンを出発物質として用い、ここで該1,4-ジフルオロベンゼンは、公知の製法（例えば、米国特許出願公開第2009/0187028号の実施例1、または国際公開第2013/003249号の「中間体I」、工程B参照）で用いられているもっと複雑な化合物2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼンおよび2,5-ジフルオロベンズアルデヒドより高価でない。
【００２７】
すべての上記因子は、式(I)または(X)で示される化合物のための公知の製造方法のコストと比較して、式(I)で示される化合物または式(X)で示される化合物のコストに関して本願に製法をより安価にすることに寄与する。
【００２８】
本願に製法は、式(II)：
【化１２】
0006329631.tif 000013
で示される化合物のアルキル化が、窒素原子にアルキル基を有する化合物の代わりに、式(I)で示される化合物を専ら提供するため、化学的な観点で非常に驚くものである。このアルキル化の工程は、本願に製法の重要な工程である。
【００２９】
好ましい実施態様によれば、ジメチルホルムアミド中のアンモニア水溶液を用いる直接のアミノ化は式(III)で示される化合物を提供せず次の副生成物：
【化１３】
0006329631.tif 000014
を提供するため、化合物(III)で示される化合物の製造のうちの工程(a)は、ヘキサミン（すなわちヘキサメチレンテトラアミン（HMTA））とのアミノ化反応により達成される。
【００３０】
しかしながら、工程a)のアミノ化反応をまた、異なる条件下（例えば、水の非存在下、および／または異なる溶媒もしくは温度など）で、または好ましい試薬であるヘキサミンだけでなく他のアミノ化試薬を用いて実施できる。
【００３１】
当業者に公知のアミノ化反応のための他の試薬を、工程(a)のアミノ化反応を行うために用いることができる。
【００３２】
本願に製法の代替製法によれば、工程(a)は次の工程：
(a1) 式(IV)：
【化１４】
0006329631.tif 000015
で示される化合物の、式(V)：
【化１５】
0006329631.tif 000016
で示される化合物を提供するための変換、
(a2) 式(V)で示される化合物の、式(III)：
【化１６】
0006329631.tif 000017
で示される化合物またはその塩を提供するための還元反応、
により行われる。
【００３３】
アミノ化反応の他のタイプはまた、工程(a)を行うのに適しており、例えばガブリエル反応またはt-BuNH2などである。
【００３４】
好ましい実施態様によれば、本願に製法は、R1がプロピン-2-イル、すなわちプロパルギルである場合である。
【００３５】
好ましい実施態様によれば、本願に製法は、Pがt-ブチルオキシカルボニル（Boc）である場合である。
【００３６】
さらに好ましい実施態様によれば、本願に製法は、R1がプロピン-2-イル、すなわちプロパルギルであり、Pがt-ブチルオキシカルボニル（Boc）である場合である。
【００３７】
本願に製法のうちの工程(c)を、式(II)で示される化合物を式R1-Xで示されるアルキル化剤と反応させることにより行うことができ、ここで、R1はプロパルギルまたはアリルであり、Xはハライド、アリールスルホネートまたはアルキルスルホネートを含む群より選択される脱離基である。
【００３８】
工程(c)を行うための式R1-Xで示される好ましい化合物は、プロパルギルブロマイド、アリルブロマイドまたはプロパルギルベンゼンスルホネートである。
【００３９】
工程(c)を、有機溶媒中、好ましくはDMF中で行う。
【００４０】
工程(c)を、-20℃と50℃の間、好ましくは-10℃と10℃の間に含まれる温度で行い、好ましくは約0℃で行う。
【００４１】
式(I)で示され式中R1はアリルである化合物は、次の反応スキーム：
【化１７】
0006329631.tif 000018
によりおよび米国特許出願公開第2009/0187028号の教示を用いて、「中間体2」と称する化合物およびその類似体に変換させることができる。
【００４２】
本願に製法のうちの工程(a)のモル収率は約90％であり、工程(b)は定量的であり、そして工程(c)は87％と90％の間に含まれる。したがって、全プロセスのモル収率は、78％と81％の間に含まれる。
【００４３】
その故に次の化合物：
−式(III)：
【化１８】
0006329631.tif 000019
で示される化合物の塩酸塩または臭化水素酸塩、
−式(II)：
【化１９】
0006329631.tif 000020
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物
は、本願に製法の中間体である。
【００４４】
本発明の実施態様によれば、式(II)で示され式中Pはt-ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである化合物が好ましい。
【００４５】
式(I)：
【化２０】
0006329631.tif 000021
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物であって、R1はプロピン-2-イルであり、Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物を除いた該化合物が、有効成分オマリグリプチンの製造に有用な新規の中間体である。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様によれば、式(I)：
【化２１】
0006329631.tif 000022
で示される好ましい化合物は、ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イルカルバメート、ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメート、tert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメートの群より選択されるものである。
【００４７】
最後に、式(IV)、(III)で示される化合物もしくはそれらの塩、または式(II)で示される化合物はそれ故に、式(I)：
【化２２】
0006329631.tif 000023
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の製造のために、式(X)：
【化２３】
0006329631.tif 000024
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の製造のために、または有効成分オマリグリプチンの製造のために、本発明に記載のとおり用いられることができる。本願に製法に従い製造される式(I)で示される化合物は、先行技術で公知の製法を用いてオマリグリプチンへ実際に変換されることができる。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様によれば、式(IV)、(III)で示される化合物もしくはそれらの塩、または式(II)で示される化合物は、式(I)で示され、式中置換基R1はプロパルギルであり、Pはt-ブチルオキシカルボニルである好ましい化合物の製造のため、または式(X)で示され、式中Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物の製造のために用いられる。
【００４９】
式(I)：
【化２４】
0006329631.tif 000025
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物であって、R1はプロピン-2-イルであり、Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物を除いた該化合物を、式(X)：
【化２５】
0006329631.tif 000026
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の製造のため、または有効成分オマリグリプチンの製造のために用いることができる。
【００５０】
好ましい実施態様によれば、ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イルカルバメート、ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメート、tert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメートの群より選択される化合物を、式(X)で示される化合物の製造のため、または有効成分オマリグリプチンの製造のために適切に用いることができる。
【００５１】
次のスキームは、工程(a1)および(a2)によって工程(a)を行う代替製法を含む、式(I)で示される化合物の製造のための本願に製法を要約する。
【化２６】
0006329631.tif 000027
【００５２】
次のスキームは、本発明の好ましい実施態様、すなわち式(I)で示され、式中R1はプロパルギルであり、Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物の製造を示す。
【化２７】
0006329631.tif 000028
【００５３】
次のスキームは、式(I)で示される化合物であって、ここでR1はそれぞれ、第1行目においてプロパルギルであり、第2行目においてアリルである該化合物の、式(X)で示される重要な化合物へ、その後式(XIV)で示される有効成分オマリグリプチンへの変換を示す。
【化２８】
0006329631.tif 000029
【００５４】
次のスキームは、本発明の好ましい実施態様、すなわち式(I)で示され、式中R1はプロパルギルであり、Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物から開始する、式(X)で示される化合物の製造およびオマリグリプチンの製造を示す。
【化２９】
0006329631.tif 000030
【００５５】
本発明の別の一態様は、式(X)：
【化３０】
0006329631.tif 000031
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の製造方法であり、次の工程：
A. 上記の本願に製法による式(I)：
【化３１】
0006329631.tif 000032
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の製造であって、該製法、
B. 工程Aにおいて製造される式(I)で示される化合物の、式(X)で示される化合物への変換
を含む。
【００５６】
詳細として、工程Bは次の工程：
(d) 式(I)：
【化３２】
0006329631.tif 000033
で示され、式中R1はプロパルギル基であり、Pはアミン保護基である化合物の、式(VI)：
【化３３】
0006329631.tif 000034
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(e) 式(VI)：
【化３４】
0006329631.tif 000035
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(VII)：
【化３５】
0006329631.tif 000036
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(f) 式(VII)：
【化３６】
0006329631.tif 000037
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(X)：
【化３７】
0006329631.tif 000038
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
または代わりに、工程(d)、(e)、(f)が次の工程(j)、(k)、(l)：
(j) 式(I)：
【化３８】
0006329631.tif 000039
で示され、式中R1はアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の、式(VIII)：
【化３９】
0006329631.tif 000040
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(k) 式(VIII)：
【化４０】
0006329631.tif 000041
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(IX)：
【化４１】
0006329631.tif 000042
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(l) 式(IX)：
【化４２】
0006329631.tif 000043
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(X)：
【化４３】
0006329631.tif 000044
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
で置き換えられる製法、を含む。
【００５７】
上記の製法に従い製造される、式(X)：
【化４４】
0006329631.tif 000045
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物は、式(XIV)：
【化４５】
0006329631.tif 000046
で示される有効成分オマリグリプチンに、次の更なる工程：
(g) 式(X)：
【化４６】
0006329631.tif 000047
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(XI)：
【化４７】
0006329631.tif 000048
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(h) 式(XI)：
【化４８】
0006329631.tif 000049
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(XII)：
【化４９】
0006329631.tif 000050
で示される化合物またはその塩との、式(XIII)：
【化５０】
0006329631.tif 000051
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物を提供するための反応、
(i) 式(XIII)：
【化５１】
0006329631.tif 000052
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(XIV)：
【化５２】
0006329631.tif 000053
で示されるオマリグリプチンへの変換、
を含む製法により、変換されることができる。
【００５８】
工程(d)を、国際公開第2013/003249号、実施例「中間体1」、工程C〜Fの教示に従い、すなわち1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンおよびキラルルテニウム錯体触媒を用いて、または米国特許出願公開第2009/0187028号、工程3の教示に従い実施できる。
【００５９】
工程(e)を、国際公開第2013/003249号、実施例「中間体1」、工程G〜Jの教示に従い、すなわちルテニウム触媒を用いて、または米国特許出願公開第2009/0187028号、工程4もしくは代替できる工程4の教示に従い実施できる。
【００６０】
工程(f)を、国際公開第2013/003249号、実施例「中間体1」、工程K〜Nの教示に従い、すなわちNaBO3を用いて、または米国特許出願公開第2009/0187028号、工程5の教示に従い、BH3-SMe2を用いて実施でき、それ故に式(X)で示される化合物を製造できる。
【００６１】
式(X)で示される化合物を製造するための代替的合成経路に従い、R1がアリルである化合物(I)を用いて、工程(j)を、上述した工程(d)を行う同一条件下で実施できる。別法として、工程(d)の変換を、エナンチオ選択的触媒（例えばRu(BINAP)）を用いる水素化により、またはキラルなボランもしくはケトレダクターゼ酵素を用いて実施できる。
【００６２】
工程(k)を、二重結合をエポキシドに変換する典型的な公知の試薬を用いて実施でき、それ故に工程(k)を、例えばメタ-クロロ過安息香酸、オキソンまたはジメチルジオキシランを用いて実施できる。
【００６３】
工程(l)を、エポキシドの6-エンド型の環化（ルテニウム触媒の環化（J. Am. Chem. Soc., 2004, 126(22), 6895-9で開示されている）、水中で行われる環化（Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 3175-3192で開示されている）および例えばエポキシド加水分解酵素Lsd19を用いる生体触媒による転換（Y. Shichijo et al., J. Am. Chem. Soc., 130, 12230-12231 (2008)で開示されている））、酸性媒質中での（例えばHCl、H2SO4、BF3、TFAによる）環化、または塩基性媒質中での（例えばNEt3、K2CO3との）環化に関する当業者の教示に従い実施できる。
【００６４】
本願に製法に従い製造される式(X)で示される化合物から開始するオマリグリプチンの製造を、国際公開第2013/003249号、米国特許出願公開第2009/0187028号および国際公開第2013/003250号の教示を用いて実施できる。
【００６５】
特に工程(g)を、国際公開第2013/003249号、実施例「中間体1」、工程Oの教示に従い、または米国特許出願公開第2009/0187028号、工程6の教示に従い、すなわちNaBO3およびRuCl3を用いて実施できる。
【００６６】
式(XII)で示される化合物およびその塩を、同様にベンゼンスルホン酸塩として、国際公開第2013/003249号、「中間体2」、工程A〜Fの教示に従い、または国際公開第2013/003250号、実施例1〜3もしくは実施例6に従い製造できる。
【００６７】
工程(h)および(i)を、国際公開第2013/003249号の頁15〜16、工程Aおよび工程B、ならびに国際公開第2013/003250号の、実施例7の、工程Iおよび工程IIまたは実施例9の、工程Cおよび工程Dの教示に従い実施できる。
【００６８】
オマリグリプチンのアミン脱保護である工程(i)を、保護基Pの性質に依存して、アミン保護基に関する当業者の一般的技術常識を用いて別に実施でき、これらの根拠をタイトルが「Protective Groups in Organic Synthesis」であるTheodora W Greeneの本において、またはタイトルが「Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Activating Agents and Protecting Groups」であるAnthony J. Pearsonの本において見つけられる。
【００６９】
本願に製法の好ましい実施態様によれば、式(X)で示される化合物の製造方法および／または有効成分オマリグリプチンの製造方法は、式(I)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)で示され、式中アミン保護基Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物を用いて実施される。
【００７０】
上述した本発明の記載による本願に製法は、有効成分オマリグリプチンの製造で、合成を短縮し、すなわちサイクル時間を短縮し、モル収率を増加させ、そしてより安い原料を用いることができ、それ故に最終生成物オマリグリプチンまたはその中間体の全製造に対するコストを減らすことができる。
【実施例】
【００７１】
（実施例部）
実施例1：次のスキームに従う、式(I)で示され、式中PはBocであり、R1はプロパルギルである化合物の合成：
【化５３】
0006329631.tif 000054
【００７２】
出発物質2-クロロ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノンの合成
【化５４】
0006329631.tif 000055
AlCl3 (34.59 g、259 mmol) の1,4-ジフルオロベンゼン (20 g、18.18 mL、175.3 mmol) 中の0℃の懸濁液に、クロロアセチルクロライド (21.778 g、192.83 mmol) を20分間以内に撹拌下滴下した。0℃で1時間後、反応混合物を無色の溶液を形成する間の追加の時間60℃で加熱した。該溶液を約400 mLの氷冷した1M HClへ注いだ。無色固体が沈殿し、該溶液をEt2O (3 x 50 mL) で抽出し、有機層を飽和NaHCO3 (40 mL) で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮して、27.93 g (84％収率) の無色結晶を得た。
【００７３】
工程(a)−パートI：1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライドの合成
【化５５】
0006329631.tif 000056
2-クロロ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (1 g、5.247 mmol) のCHCl3 (12 mL) 中の溶液に、ヘキサミン (ヘキサメチレンテトラミンまたはHMTAとも呼ばれる) (736 mg、5.247 mmol) を撹拌中加えた。一晩還流後、無色固体が形成し、これをろ過し、真空下乾燥して、ほとんど定量的収率で生成物を得た。
【００７４】
工程(a)−パートII：2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライドの合成
【化５６】
0006329631.tif 000057
エタノール (3.2 mL)、濃HCl (0.4 mL) および1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライド (450 mg、1.36 mmol) の溶液を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、母液を蒸発乾固した。固体残渣を水で粉砕し、水溶液を蒸発乾固して、260 mgの2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライドを得た (92％収率)。
【００７５】
工程(b)：tert-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル カルバメートの合成
【化５７】
0006329631.tif 000058
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライド (8.937 g、43.15 mmol) のCH3CN (90 mL) 中の氷冷した懸濁液に、トリエチルアミン (4.336 g、6.01 mL、43.15 mmol) を滴下した。0℃で20分間撹拌後、Boc2O (9.417 g、43.15 mmol) を加えた。0℃で40分間後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。水 (200 mL) を加え、Et2O (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (3 x 100 mL) で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、11.7 gのt-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメートを淡黄色固体として得た (定量的収率)。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 7.60-7.69 (m, 1 H), 7.09-7.32 (m, 2 H), 5.44 (s, br, 1 H), 4.58 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 9 H) ppm.
【００７６】
工程(c)：プロパルギルベンゼンスルホネートを用いる、tert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イルカルバメートの合成。
【化５８】
0006329631.tif 000059
t-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (381 mg、1,404 mmol) の無水DMF (5.8 mL) 中の氷冷した溶液に、NaH (鉱油中60％、68 mg、1,685 mmol) をAr下加えた。0℃で20分間後、プロパルギルベンゼンスルホネート (276 mg、222μL、1,404 mmol) を、得られた赤色の溶液に加えた。反応混合物を放置して、2時間以内に室温に到達させた。水 (100 mL) を加え、Et2O (3 x 20 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (3 x 20 mL) で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、380 mg (87％収率) のtert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル カルバメートを得た。
【００７７】
実施例2：式(V)で示されるアジド中間体を経由する、式(III)で示される化合物の合成。
【００７８】
工程(a1)：2-アジド-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノンの合成
【化５９】
0006329631.tif 000060
2-クロロ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (13.13 g、68.89 mmol) のアセトニトリル (217 mL) 中の氷冷した溶液に、ナトリウムアジド NaN3 (13.44 g、206.7 mmol) を撹拌中加えた。反応混合物を室温に到達させ、26時間撹拌させた。該固体をろ過し、ろ液をエーテル (2 x 30 mL) で洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固して(ロータリーエバポレーター)、13.39 g (99％収率) の赤色固体を得て、これをさらに精製することなく直接水素化させた。
【００７９】
工程(a2)：2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライドの合成
【化６０】
0006329631.tif 000061
5％Pd/C (1.34g)、濃HCl (8.6 mL) を含む、2-アジド-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (13.39 g、67.92 mmol) のメタノール溶液 (200 mL) を水素下室温 (rt) で24時間撹拌させた。得られた反応混合物をセライトでろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた固体をAcOEt (50 mL) に懸濁させ、ろ過し、AcOEt (50 mL) で洗浄して、11,09 gの無色の生成物を得た (79％収率)。
【００８０】
実施例3：プロパルギルブロマイドを用いる、式(I)で示され、式中PはBocであり、R1はプロパルギルである化合物、すなわちtert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イルカルバメートの合成
【化６１】
0006329631.tif 000062
t-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル カルバメート (100 mg、0.360 mmol) の無水DMF (1.5 mL) (DMF=ジメチルホルムアミド) 中の氷冷した溶液に、t-BuOK (49 mg、0.432 mmol) をAr下加えた。プロパルギルブロマイド (43 mg、0.36 mmol) を、得られた赤色の溶液に撹拌中加えた。反応混合物を2時間以内に室温に到達させ、水 (100 mL) を加え、該混合物をEt2O (3 x 20 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (3 x 20 mL) で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、減圧下エバポレートして、100 mg (90％収率) のtert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル カルバメートを得た。
【００８１】
実施例4：式(I)で示され、式中PはBoc (t-ブチルオキシカルボニル) またはCbz (ベンジルオキシカルボニル) であり、R1はプロパルギルまたはアリルである化合物の合成。
【００８２】
合成の包括的なスキーム：
【化６２】
0006329631.tif 000063
【００８３】
工程(a)−パートI：1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライドの合成
【化６３】
0006329631.tif 000064
2-クロロ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (5 g、26.2 mmol)、ヘキサミン (ヘキサメチレンテトラミンまたはHMTAとも呼ばれる) (4.05 g、28.9 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 中の溶液を、室温で18時間撹拌させ、その後溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮乾固することにより除去した。固体残渣をアセトンで処理し、懸濁液を固体をアセトンで洗浄しながらろ過した。6.97の1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライドを白色固体として収集した。モル収率80％。
【００８４】
工程(a)−パートII：2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライドまたは2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンミン塩酸の合成
【化６４】
0006329631.tif 000065
1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライド (3.5 g、10.6 mmol) のエタノール (60 mL) および濃HCl 37％ (7.5 mL) 中の溶液を72時間撹拌させ、その後該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。該混合物を加熱したイソプロパノールで処理し、熱ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、固体残渣を20 mlのジクロロメタンおよび20 mlのアセトンで洗浄した。1.51gの淡黄色固体を得た。モル収率85％。
【００８５】
工程(b)：式(II)で示され、式中PはCbzである化合物の合成、すなわちベンジル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメートの合成
【化６５】
0006329631.tif 000066
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライド (0.63 g、3.03 mmol) およびNaHCO3 (0.64 g、7.59 mmol) のH2O (30 mL) 中の溶液にアルゴン雰囲気下、クロロギ酸ベンジル(0.65 mL、4.55 mmol) をゆっくり加え、混合物を18時間室温で撹拌した。該混合物をEt2O (3 x 50 mL) で抽出した。有機層を再び合わせ、その後食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (9：1から6：4でグラジェントしたシクロヘキサン／エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物ベンジル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメートを白色固体として得た (0.49 g、53％モル収率)。1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 7.61-7.70 (m, 1 H), 7.11-7.40 (m, 7 H), 5.69 (s, br, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.65 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) ppm.
【００８６】
工程(c)：式(I)で示され、式中R1はプロパルギルであり、PはCbzである化合物の合成、すなわちベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イルカルバメートの合成
【化６６】
0006329631.tif 000067
ベンジル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (122 mg、0.40 mmol) の無水ジメチルホルムアミド (DMF) (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (54 mg、0.48 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でプロパルギルブロマイド (トルエン溶液中80％、54μL、0.48 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) をその後加え、該懸濁液をセライトでろ過し、ろ液を真空下濃縮した。調製した粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10：0から8：2でグラジェントしたシクロヘキサン／エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を白色固体として得た (112 mg、82％モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.54-7.59 (m, 1 H), 7.22-7.37 (m, 6 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 2.96 (dm, J = 17.4 Hz, 1 H), 2.70 (dm, J = 17.4 Hz, 1 H), 1.99 (t, J = 2.6 Hz, 1 H) ppm.
【００８７】
工程(c)：式(I)で示され、式中R1はアリルであり、PはCbzである化合物の合成、すなわちベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメートの合成
【化６７】
0006329631.tif 000068
ベンジル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (122 mg、0.40 mmol) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (54 mg、0.48 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でアリルブロマイド (42μL、0.48 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) をその後加え、該混合物をセライトでろ過し、真空下濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10：0から8：2でグラジェントしたシクロヘキサン／エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を白色固体として得た (119 mg、86％モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：δ= 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.22-7.37 (m, 6 H), 7.11-7.19 (m, 1 H), 5.58-5.72 (m, 2 H), 5.26-5.32 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.99-5.10 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 1 H), 2.33-2.42 (m, 1 H) ppm.
【００８８】
工程(c)：式(I)で示され、式中R1はプロパルギルであり、PはBocである化合物の合成、すなわちtert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イルカルバメートの合成
【化６８】
0006329631.tif 000069
tert-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (136 mg、0.50 mmol) (実施例1工程(b)で製造される) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (67.3 mg、0.60 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でプロパルギルブロマイド (トルエン溶液中80％、67μL、0.60 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) をその後加え、該懸濁液をセライトでろ過し、真空下濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10：0から8：2でグラジェントしたシクロヘキサン／エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を白色固体として得た (133 mg、86％モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.50-7.56 (m, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 5.68 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.22-5.27 (m, 1 H), 2.88 (dm, J = 17.3 Hz, 1 H), 2.65 (dm, J = 17.3 Hz, 1 H), 1.98 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H) ppm.
【００８９】
工程(c)：式(I)で示され、式中R1はアリルであり、PはBocである化合物の合成、すなわちtert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメートの合成
【化６９】
0006329631.tif 000070
tert-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (136 mg、0.50 mmol) (実施例1工程(b)で製造される) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (67.3 mg、0.60 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でアリルブロマイド (52μL、0.60 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) を加え、該混合物をセライトでろ過し、真空下濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10：0から8：2でグラジェントしたシクロヘキサン／エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を無色の油状物として得た (129 mg、83％モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.52-7.57 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.10-7.18 (m, 1 H), 5.59-5.73 (m, 1 H), 5.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.17-5.23 (m, 1 H), 5.00-5.10 (m, 2 H), 2.65-2.74 (m, 1 H), 2.26-2.39 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H) ppm.