(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物：
【化１】
0006386382.tif 000036
（式中：
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8及びＹ9は、互いに独立して、「水素（Ｈ）、重水素（Ｄ）」からなる群から選択され；
Ｙ10、Ｙ11、Ｙ12、Ｙ13、Ｙ14及びＹ19〜Ｙ27は、水素（Ｈ）であり；
Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17及びＹ18は、重水素（Ｄ）であり；
Ｘは、「Ｓ、スルホキシド」からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル、ＣＤ3又はエチルであり；
Ｒ2は、水素（Ｈ）、メチル又はＣＤ3であり；
任意に、炭素原子の少なくとも１個は、互いに独立して、13Ｃにより置換される。）。
【請求項２】
式中、炭素原子の少なくとも１個が13Ｃにより置換される、請求項１記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
【請求項３】
式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5が重水素（Ｄ）である、請求項１又は２記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
【請求項４】
式中、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9が重水素（Ｄ）である、請求項１〜３のいずれか一項記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
【請求項５】
式中、Ｒ1及び／又はＲ2がＣＤ3である、請求項１〜４のいずれか一項記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物：
【化２】
0006386382.tif 000037
（式中：
各Ｙは、下記の（ａ）〜（ｊ）で規定される通りであり；
Ｘは、「Ｓ、スルホキシド」からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル、ＣＤ3又はエチルであり；
Ｒ2は、水素（Ｈ）、メチル又はＣＤ3であり；
任意に、炭素原子の少なくとも１個は、互いに独立して、13Ｃにより置換され、ここで、
（ａ）Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、そして他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2のいずれも、ＣＤ3ではないか；又は
（ｂ）Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、そして他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、そしてＲ1、Ｒ2の他方が、ＣＤ3ではないか；又は
（ｃ）全てのＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、ＣＤ3ではないか；又は
（ｄ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2のいずれも、ＣＤ3ではないか；又は
（ｅ）全てのＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の両方がＣＤ3であるか；又は
（ｆ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2のいずれも、ＣＤ3ではないか；又は
（ｇ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、ＣＤ3ではないか；又は
（ｈ）Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、ＣＤ3ではないか；又は
（ｉ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の両方が、ＣＤ3であるか；又は
（ｊ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方が、ＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、ＣＤ3ではない。）。
【請求項７】
下記からなる群から選択される、重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
【化３】
0006386382.tif 000038
【化４】
0006386382.tif 000039
【化５】
0006386382.tif 000040
【化６】
0006386382.tif 000041
【化７】
0006386382.tif 000042
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を少なくとも１つ含む、薬剤。
【請求項９】
受胎障害の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングにおいて使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を少なくとも１つ含む、薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の少なくとも１つの治療有効量を含有し、任意に生理的に許容し得る賦形剤、補助剤、助剤、希釈剤、担体及び／又は請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択される少なくとも１つの追加の化合物を更に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の少なくとも１つ及び／又は請求項１０記載の医薬組成物の少なくとも１つの治療有効量、並びに請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物以外の少なくとも１つの更なる薬理学的活性物質の治療有効量を含んでなる、キット。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を含む、受胎障害を治療するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明
技術分野
本発明は、卵胞刺激ホルモン受容体のアゴニストとしての重水素化されたチアゾリジノン類似体 (analogue)、及び受胎障害を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節及び繁殖過程を含む様々な身体機能において、重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞型に作用し、卵巣及び精巣の分化、並びにステロイド産生を開始させる。ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、ゴナドトロピン放出ホルモン及びエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、並びに妊娠時には胎盤から放出される。ＦＳＨは、両方共同じく下垂体で生成される黄体化ホルモン (luteinizing hormone)（ＬＨ）及び甲状腺刺激ホルモン (thyroid stimulating hormone)（ＴＳＨ）、並びに胎盤において生成される絨毛性ゴナドトロピン (chorionic gonadotropin)（ＣＧ）と構造類似性を共有する、ヘテロ二量体糖タンパク質ホルモンである。女性において、ＦＳＨは、卵胞発育及び成熟の刺激において、中枢的役割を果たし、加えてこれは、エストロゲンの分泌を調節する主要なホルモンであるのに対し、ＬＨは排卵を誘導する。男性において、ＦＳＨは、精細管の完全性に関与し、かつセルトリ (Sertoli)細胞に作用し、配偶子形成を支持する。
【０００３】
これらのホルモンは、比較的大きく（２８〜３８ｋＤａ）、受容体結合特異性をもたらす個別のβ−サブユニットへ非共有結合した共通のα−サブユニットで構成されている。これらのホルモンの細胞受容体は、精巣セルトリ細胞及び卵巣顆粒膜細胞上に発現される。ＦＳＨ受容体は、活性化された場合に、アデニリルシクラーゼ活性の増加を刺激する、膜結合型受容体のＧタンパク質共役型クラスの一員であることが知られている。これは、細胞内セカンドメッセンジャーであるアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの上昇を生じ、このことは次に、増加したステロイド合成及び分泌を引き起こす。これらの受容体のアミノ酸配列の疎水性親水性プロットは、３つの一般的ドメインを明らかにしている：アミノ末端細胞外ドメインであると考えられる、親水性アミノ末端領域；膜貫通ドメインであると考えられる、７回膜貫通長の疎水性セグメント；並びに、カルボキシ末端細胞内又は細胞質ドメインであると考えられる、可能性のあるリン酸化部位（セリン、トレオニン、及びチロシン残基）を含むカルボキシ末端領域。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、ホルモン結合に関与している親水性アミノ末端ドメインの大きいサイズにより、β−２−アドレナリン作動性受容体、ロドプシン受容体、及びサブスタンスＫ受容体などの、他のＧタンパク質共役型受容体とは区別される。
【０００４】
米国においては、年間２４０万組のカップルが、治療の候補となる可能性のある不妊を経験している。尿から抽出されたか又は組換えＤＮＡ技術により生成されたかのいずれかのＦＳＨは、排卵誘発及び調節卵胞刺激に関して専門家により使用される、非経口投与されるタンパク質製品である。排卵誘発は、１個の卵胞が排卵を達成するよう指示されるのに対し、調節卵胞刺激は、例えば体外受精 (in-vitro fertilization)（ＩＶＦ）などの、様々なインビトロ人工受精技術において使用するために、複数の卵母細胞を収集するよう指示される。ＦＳＨはまた、男性の性腺機能低下症及び男性不妊、例えば精子形成不全型の一部を治療するためにも、臨床で使用される。
【０００５】
卵胞刺激ホルモン受容体 (follicle stimulating hormone receptor)（ＦＳＨＲ）は、卵胞成長過程における高度に特異的な標的であり、専ら卵巣において発現される。しかしＦＳＨの使用は、その高コスト、経口投薬がないこと、及び専門医の広範なモニタリングの必要性により限られている。従って、経口投与のために開発される可能性のあるＦＳＨに代わる非ペプチド性の小型分子の確定が、望まれている。アゴニスト特性を持つ低分子量ＦＳＨ模倣薬が、ＷＯ２００２／０９７０６及びＷＯ２０１０／１３６４３８、更にはＵＳ６，６５３，３３８において開示されている。ＦＳＨＲを選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣薬の必要性が、依然存在している。
【０００６】
更なる先行技術は、下記のものである：
Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ  ＪＣらは、高度に置換されたγ−ラクタム卵胞刺激ホルモン受容体アゴニストの調製を明らかにしている（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１３：５９８６−５９９５）。
【０００７】
Ｗｒｏｂｅｌ  Ｊらは、卵胞刺激ホルモン受容体アゴニストとしての５−アルキル化されたチアゾリジノンを説明している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００６、１４：５７２９−５７４１）。
【０００８】
ＷＯ０２／０９７０５は、卵胞刺激ホルモン活性のアゴニストとしてのチアゾリジノンに関する。
【０００９】
ＷＯ０２／０９７０６は、卵胞刺激ホルモン活性のアゴニストとしての新規チアゾリジノンに関し、これは２０頁表１において、下記化合物を明らかにしている（以後参照化合物と称す）。
【化１】
0006386382.tif 000002
【００１０】
しかし、先行技術は、前記参照化合物の１個又は複数の水素（Ｈ）原子の重水素（Ｄ）による置換については語っていない。
【００１１】
本出願のいずれの参考文献の引用も、その参考文献が、本出願の先行技術に関連することを承認するものではない。
【発明の概要】
【００１２】
発明の説明
本発明は、ＦＳＨＲのアゴニストとしての、重水素化されたチアゾリジノン類似体を提供するという目的を有する。
【００１３】
一態様において、本発明の目的は驚くべきことに、下記式（Ｉ）の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でそれらの混合物、を提供することにより解決された：
【化２】
0006386382.tif 000003
（式中：
各Ｙは、互いに独立して、「水素（Ｈ）、重水素（Ｄ）」からなる群から選択され；
Ｘは、「Ｓ、スルホキシド」からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、「水素（Ｈ）、重水素（Ｄ）、メチル、ＣＨ2Ｄ、ＣＨＤ2、ＣＤ3、エチル、ＣＨＤＣＨ3、ＣＨＤＣＨ2Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ2、ＣＨＤＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＨ2Ｄ、ＣＤ2ＣＨＤ2、ＣＤ2ＣＤ3」からなる群から選択され；
但し、Ｙの少なくとも１つは、重水素（Ｄ）であるか、又はＲ1、Ｒ2の少なくとも一方は、少なくとも１個の重水素（Ｄ）を含むことを条件とし；
任意に、炭素原子の少なくとも１個は、互いに独立して、13Ｃにより置換される。）。
【００１４】
好ましい実施形態において、式中、炭素原子の少なくとも１個が、13Ｃにより置換された；前掲の式（Ｉ）の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物が提供される。
【００１５】
好ましい実施形態において、式中、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）である；前掲の及び先の実施形態の式（Ｉ）の化合物、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物が提供される。
【００１６】
好ましい実施形態において、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5が、重水素（Ｄ）である；前掲の及び先の実施形態の式（Ｉ）の化合物、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物が提供される。
【００１７】
好ましい実施形態において、式中、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9が、重水素（Ｄ）である；前掲の及び先の実施形態の式（Ｉ）の化合物、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物が提供される。
【００１８】
好ましい実施形態において、式中、Ｒ1及び／又はＲ2が、ＣＤ3である；前掲の及び先の実施形態の式（Ｉ）の化合物、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物が提供される。
【００１９】
好ましい実施形態において：
式中、
（ａ）Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2のいずれも、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まないか；又は
（ｂ）Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まないか；又は
（ｃ）全てのＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まないか；又は
（ｄ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2のいずれも、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まないか；又は
（ｅ）全てのＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の両方がＣＤ3であるか；又は
（ｆ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2のいずれも、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まないか；又は
（ｇ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まないか；又は
（ｈ）Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方がＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まないか；又は
（ｉ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の両方が、ＣＤ3であるか；又は
（ｊ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、Ｙ15、Ｙ16、Ｙ17、Ｙ18が、重水素（Ｄ）であり、及び他のＹが、水素（Ｈ）であり、並びにＲ1、Ｒ2の一方が、ＣＤ3であり、及びＲ1、Ｒ2の他方が、１個又は複数の重水素（Ｄ）を含まない；
前掲の及び先の実施形態の式（Ｉ）の化合物、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物が提供される。
【００２０】
別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、下記からなる群から選択される化合物、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
【化３】
0006386382.tif 000004
【化４】
0006386382.tif 000005
【化５】
0006386382.tif 000006
【化６】
0006386382.tif 000007
【化７】
0006386382.tif 000008
【化８】
0006386382.tif 000009
【発明を実施するための形態】
【００２１】
疑わしさを回避するために、先に例示された化合物の化学名及び化学構造が誤りに相当しない場合は、その化学構造は、その化合物を明白に定義すると見なされる。
【００２２】
本明細書に開示された式（Ｉ）の好ましい実施形態及び化合物１〜２２を含む、先に総称的又は明示的に明らかにされた化合物は全て、以後（本）発明の化合物と称される。
【００２３】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書において使用される命名法は、概して、化学化合物及び特に有機化合物に関する国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の規定を基にしている。
【００２４】
先の本発明の化合物を説明するために指定された用語は、本説明又は請求項に別に指定しない限りは、常に下記の意味を有する：
【００２５】
用語「無置換の」とは、対応するラジカル、基又は部分が、置換基を有さないことを意味する。
用語「置換の」とは、対応するラジカル、基又は部分が、１又は複数の置換基を有することを意味する。ここでラジカルが複数の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択が特定される場合、これらの置換基は、互いに独立して選択され、かつ同一である必要はない。
【００２６】
本発明の目的のための、医薬組成物におけるような、用語「組成物」は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含んでなる生成物に加え、いずれか２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集から、若しくは１つ又は複数の成分の解離から、若しくは１つ又は複数の成分の他の型の反応又は相互作用から、直接又は間接に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容し得る担体の混合により製造された任意の組成物を包含している。
【００２７】
用語化合物「の投与」及び「を投与する」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、必要とする個体へ提供することを意味すると理解されなければならない。
【００２８】
本明細書において使用される用語「有効量」とは、例えば研究者又は臨床医により求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発するであろう薬物又は医薬物質の任意の量をいう。更に用語「治療有効量」とは、そのような量を受け取っていない対応する対象と比べ、疾患、障害、若しくは副作用の向上された治療、治癒、予防、若しくは改善を、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下を生じる量を意味する。この用語はまた、正常な生理機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。
【００２９】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物又は純粋な若しくは実質的に純粋な形のいずれかで、企図されている。本発明の化合物は、任意の炭素原子の不斉中心を有することができる。結果的に、これらは、それらのラセミ体の形で、純粋なエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの形で、又はこれらのエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形で存在することができる。これらの混合物は、これらの立体異性体の望ましい混合比を有してよい。
【００３０】
従って、例えば１又は複数のキラル中心を有し、かつラセミ体又はジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、それ自身公知の方法により、それらの光学的に純粋な異性体へ、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーへ、分割されることができる。本発明の化合物の分離は、キラル相若しくは非キラル相上でのカラム分離により、又は任意に光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性のある酸若しくは塩基の使用により、又は例えば光学活性アルコールなど光学活性のある試薬による誘導体化、及び後続のラジカルの除去により、行うことができる。
【００３１】
本発明の化合物は、「純粋な」Ｅ異性体又はＺ異性体としてそれらの二重結合異性体の形で、あるいはこれらの二重結合異性体の混合物の形で、存在してよい。
【００３２】
可能であるならば、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの、互変異性体の形であってよい。
【００３３】
本発明の化合物について、任意の望ましいプロドラッグの形、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、ウレア、アミド、又はホスフェートなどであることは同様に可能であり、この場合実際の生物学的活性のある形は、代謝を通じてのみ放出される。生体活性物質（すなわち本発明の化合物）を提供するようインビボにおいて変換され得る化合物は、本発明の範囲及び趣旨内のプロドラッグである。
【００３４】
プロドラッグの様々な形が、当該技術分野において周知であり、例えば、以下において説明されている：
（ｉ）Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧら、第３１章：６７１−６９６、「実践医化学（Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９６年；
（ｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ、「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、１９８５年；及び
（ｉｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ、第５章：１３１−１９１、「薬物設計と開発テキスト（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９９１年。
前記参考文献は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【００３５】
化学物質は、体内において、適宜所望の生物学的作用を同じように誘発することができる代謝産物へ−場合によってはより顕著な形へ、変換されることが更に知られている。
【００３６】
任意の本発明の化合物から代謝によりインビボにおいて変換された任意の生物学的活性化合物は、本発明の範囲及び趣旨内の代謝産物である。
【００３７】
本発明の化合物が、例えば第二級若しくは第三級アミンなどの十分に塩基性の基を有する場合、これらは、無機酸及び有機酸により、塩へ変換されることができる。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨード酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸により形成されることが、好ましい。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は更に、１の整数倍又は非整数倍であってよい。
【００３８】
本発明の化合物が、例えばカルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基又はフェノール基などの十分に酸性の基を有する場合、これらは、無機塩基及び有機塩基により、それらの医薬的に忍容し得る塩へ変換されることができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、及び有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミン及びリジンである。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は更に、１の整数倍又は非整数倍であることができる。
【００３９】
本発明の化合物について、例えば溶媒からの又は水性溶液からの結晶化により得ることができる、それらの溶媒和物、特に水和物の形であることが、同様に可能である。溶媒和物及び水和物を生じるために、１、２、３又は数個の溶媒（solvate）若しくは水の分子を本発明の化合物と一緒にすることが、更に可能である。
【００４０】
用語「溶媒和物」は、水和物、アルコラート、又は結晶化の他の溶媒和物を意味する。
【００４１】
化学物質は、多形体（polymorphic form）又は多形修飾体 (polymorphic modification)と称される、異なる秩序状態（order states）で存在する固体を形成することは知られている。多形性物質の様々な修飾は、それらの物理特性が大きく異なってよい。本発明の化合物は、様々な多形体で存在することができ、かついくつかの修飾は更に準安定性であってよい。本化合物のこれらの多形体は全て、本発明に属するとみなされる。
【００４２】
ヒト及びラットにおける本発明の化合物のインキュベーション後、肝ミクロソームの固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）は低下した。表１に示したように、具体的には化合物１〜２０及び２２は、ラット肝ミクロソームにおいて、参照化合物と比べ、低下したＣｌｉｎｔを明らかにした。化合物１〜３、４、１０、１９及び２２は、ヒト肝ミクロソームにおいて、参照化合物と比べ、低下したＣｌｉｎｔを明らかにした。これは、薬物動態クリアランスにおける対応する低下及び分布容積の減少により達成される。そのような変化は、用量及び投与頻度を減少することができ、これはより良い安全性プロファイルをもたらす。更に本発明の化合物と、同じ代謝酵素（例えばＣＹＰ）により代謝される他の薬物の間の、更に低下された薬物速度論的相互作用は、参照化合物と比べ、増大された安全性を提供する。
【００４３】
本発明の化合物は、有利な生物活性を示すことが好ましく、これは細胞培養ベースのアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイ又は先行技術のアッセイ（例えば、参照により本明細書中に組み込まれているＷＯ２００２／００９７０６を参照）において、容易に明らかにされる。そのようなアッセイにおいて、本発明の化合物は、アゴニスト作用を示しかつ原因となることが好ましい。本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満の、より好ましくは５００ｎＭ未満のＥＣ50標準により示されるようなＦＳＨＲアゴニスト活性を有することが好ましい。「ＥＣ50」は、ＦＳＨにより得られた最大反応の５０％が得られる化合物の有効濃度である。
【００４４】
本明細書において考察されるように、これらのシグナル伝達経路は、様々な疾患、好ましくは受胎障害に関連している。従って本発明の化合物は、該シグナル伝達経路の１又は複数との相互作用により、該シグナル伝達経路に依存している疾患の予防及び／又は治療において有用である。従って本発明は、本明細書に説明されたシグナル伝達経路の、好ましくはＦＳＨＲ媒介性シグナル伝達経路の、モジュレーター、好ましくはアゴニスト、より好ましくは正のアロステリックモジュレーターとしての本発明の化合物に関連している。本発明の化合物は、ＦＳＨとの競合的相互作用を伴わずに、細胞内受容体ドメインへ結合するが、これらは、その受容体に対するＦＳＨのアロステリックエンハンサーとして作用すると想定される。非競合的相互作用とは、本発明の化合物により示されたアゴニスト活性の性質をいい、ここでこれらの化合物は、ＦＳＨのＦＳＨＲへの結合の大きさを実質的に低下することなく、ＦＳＨＲを活性化する。
【００４５】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて実行することができる。本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、特に、研究又は臨床の適用のいずれの過程であっても、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物は、様々な濃度の本発明の化合物と、活性物質がＦＳＨＲ活性を調節するのに十分である期間、通常約１時間〜１週間一緒にされる。インビトロ処置は、生検試料又は株化細胞から培養された細胞を使用し実行することができる。本発明の好ましい態様において、卵胞細胞は、成熟のために刺激される。この処置後に残存している生存細胞は、計測され、更に処理される。
【００４６】
一部の粗生成物は、各々、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ｎ−ヘプタン又は石油エーテルを含む、溶媒混合物を使用する、標準クロマトグラフィーに供される。
【００４７】
この製造プロセスの更に詳細な説明に関しては、実施例及び以下の好ましい条件の全般的説明も参照されたい。
【００４８】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩は同じく、酸又は塩基との説明された反応により得られた本発明の化合物を単離及び／又は処置することによって得ることができる。
【００４９】
本発明の化合物及び同じくそれらの調製のための出発材料は、公知でありかつ該反応に適している反応条件下で正確であるように、実施例において説明された方法により、又は文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ社、シュツットガルト；「有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨークなどの標準研究）において説明されたような、それ自身公知の方法により調製される。それ自身公知であるが、本明細書においてはより詳細には言及されない変形も、ここで使用することができる。
【００５０】
権利請求される製造方法のための出発材料は、望ましいならば、それらを反応混合物から単離することなく現場で形成することもできるが、代わりにそれらは更に本発明の化合物へと直ちに転換される。他方で、この反応を段階的に実行することが可能である。
【００５１】
本化合物の反応は、個々の反応条件下で不活性であることが好ましい、好適な溶媒の存在下で実行されることが好ましい。好適な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの、炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジクロロメタンなどの、塩素化された炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールなどの、アルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどの、エーテル；エチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などの、グリコールエーテル；アセトン又はブタノンなどの、ケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの、アミド；アセトニトリルなどの、ニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの、スルホキシド；ニトロメタン又はニトロベンゼンなどの、ニトロ化合物；酢酸エチルなどの、エステル、あるいは該溶媒又は混合物の水との混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。好適な極性溶媒の例は、塩素化された炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミド及びスルホキシド又はそれらの混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００５２】
前述のように、その反応温度は、反応工程及び使用される条件に応じて、約−１００℃〜３００℃である。
【００５３】
反応時間は一般に、各化合物の反応性及び各反応条件に応じて、数分〜数日の範囲である。好適な反応時間は、例えば反応モニタリングなどの、当該技術分野において公知の方法により、容易に決定される。先に示した反応温度を基に、好適な反応時間は、一般に１０分〜４８時間の範囲にある。
【００５４】
本発明の化合物の塩基は、酸を使用し、例えば、好ましくはエタノールなどの不活性溶媒中の同等量の塩基及び酸の反応、それに続くエバポレーションにより、会合された酸付加塩へ変換することができる。この反応に適した酸は、特に、生理的に許容し得る塩を生じるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸など、更には有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族又は複素環式の一塩基性又は多塩基性のカルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸又はラウリル硫酸を使用することが可能である。
【００５５】
生理的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、本発明の化合物を単離及び／又は精製するために使用することができる。
【００５６】
他方で、本発明の化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）を使用し、対応する金属塩へ、特にアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩へ、又は対応するアンモニウム塩へ変換することができる。好適な塩は更に、置換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−及びジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−及びジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−及びジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、更には例えばアルギニン又はリジンとの塩である。
【００５７】
望ましいならば、本発明の化合物の遊離塩基を、更なる酸性基がその分子内に存在しない限りは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの強塩基による処理により、それらの塩から遊離することができる。本発明の化合物が遊離の酸性基を有する場合は、塩の形成は同じく、塩基による処理により達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、又は第一級、第二級若しくは第三級アミンの形の有機塩基である。
【００５８】
本明細書に説明された反応工程はいずれも、任意に、１つ又は複数の後処理手順及び／又は単離手順を続けることができる。好適なそのような手順は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「有機化学の方法」（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ社、シュツットガルト）などの標準研究から、当該技術分野において公知である。そのような手順の例は、溶媒のエバポレーション、蒸留、結晶化、分別結晶、抽出手順、洗浄手順、蒸解手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー、及び乾燥手順、特に真空及び／又は高温における乾燥手順を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
別の態様において、本発明の目的は驚くべきことに、本発明の化合物を少なくとも１つ含む薬剤 (medicament)を提供することにより、解決された。
【００６０】
本発明の目的は驚くべきことに、別の態様において、受胎障害の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングにおいて使用するための本発明の化合物を少なくとも１つ含む薬剤を提供することにより、解決された。
【００６１】
本発明の目的はまた、ＦＳＨ受容体を、特にＦＳＨの存在下で、調節するための、式（Ｉ）の化合物、及び／又はそれらの生理的に許容し得る塩の使用である。用語「調節 (modulation)」は、認識、結合及び活性化を可能にするような様式で、ＦＳＨＲ標的と相互作用することを可能にする特定の発明の化合物の作用を基にしている、ＦＳＨＲ媒介性シグナル伝達における何らかの変化を意味する。これらの化合物は、ＦＳＨＲの信頼できる結合及び好ましくは正のアロステリック調節を確実にする、そのようなＦＳＨＲへの高親和性により特徴付けられる。より好ましくは、これらの物質は、単独のＦＳＨＲ標的との独占的かつ指向された認識を保証するために、単一特異性である。本発明の文脈において、用語「認識 (recognition)」は、それらに限定するものではないが、特定の化合物と標的の間の任意の相互作用型、特に共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対合、水素結合、リガンド−受容体相互作用などの、共有又は非共有の結合又は会合に関連する。そのような会合はまた、ペプチド配列、タンパク質配列又はヌクレオチド配列などの、他の分子の存在を包含してもよい。本受容体／リガンド−相互作用は、処置された対象に対する不健康で有害な影響を排除するために、高親和性、高選択性、及び他の標的分子に対する最小の若しくは更には欠くこともある交差反応性により特徴付けられる。
【００６２】
本発明の化合物は、それについて本発明の化合物又は他の物質が有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において、１つ又は複数の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用されてよい。典型的には、これらの薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも、より安全又はより有効であるか、あるいはこの組み合わせは、個別の薬物の相加特性を基に予想されるものよりも、より安全又はより有効である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時又は逐次に、通常使用される経路により及び量で投与されてよい。本発明の化合物が、１つ又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬物及び本発明の化合物を含有する組み合わせ製品が、好ましい。しかし、組み合わせ療法はまた、本発明の化合物及び１つ又は複数の他の薬物が、異なる重複するスケジュールで投与される療法も含む。他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物又は他の活性成分又は両方は、各々が単独で使用される場合よりも、より低い投与量で効果的に使用することができることが、企図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、１つ又は複数の他の活性成分を含有するものを含む。
【００６３】
本化合物は、公知の排卵誘発剤との組み合わせに適している。好ましくは、他の活性（医薬）成分は、ＦＳＨ、α−ＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ  Ｆ）、β−ＦＳＨ、ＬＨ、ｈＭＧ及び２−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンクエン酸塩（クロミフェンクエン酸塩）の群から選択される。更なる排卵補助剤（ｏｖｕｌａｔｉｏｎ  ａｄｊｕｎｃｔ）が、当業者に公知であり（例えば、参照により本明細書中に組み込まれている、ＷＯ２００２／０９７０６参照）、かつ本発明の化合物と共に有用である。
【００６４】
本発明の別の態様において、前記態様及び実施形態に従う薬剤が提供され、ここでそのような薬剤は、少なくとも１つの追加の薬理学的活性物質（薬物、成分）を含有する。
【００６５】
好ましい実施形態において、少なくとも１つの薬理学的活性物質は、本明細書記載の物質である。
【００６６】
本発明の別の態様において、前記態様及び実施形態に従う薬剤が提供され、ここでこの薬剤は、少なくとも１つの追加の薬理学的活性物質による治療前及び／又は治療時及び／又は治療後に適用される。
【００６７】
好ましい実施形態において、少なくとも１つの薬理学的活性物質は、本明細書記載の物質である。
【００６８】
本発明の別の態様において、本発明の化合物の少なくとも１つの治療有効量を含有する医薬組成物が、提供される。
【００６９】
好ましい実施形態において、この医薬組成物は、生理的に許容し得る賦形剤、補助剤、助剤、希釈剤、担体からなる群から選択される追加の化合物を少なくとも１つ、及び／又は本発明の化合物以外の追加の医薬活性物質を含有する。
【００７０】
本発明の別の態様において、本発明の化合物を少なくとも１つ、本明細書記載の本発明の化合物以外の薬理学的活性物質を少なくとも１つ；並びに、医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物が、開示される。
【００７１】
本発明の更なる実施形態は、本発明の化合物の１つ又は複数、及び固体、液体又は半液体の賦形剤、補助剤、助剤 (adjuvant)、希釈剤、担体からなる群から選択される化合物の１つ又は複数、及び本発明の化合物以外の医薬活性物質が、好適な剤形に変換されることを特徴とする、該医薬組成物の製造プロセスである。
【００７２】
本発明の別の態様において、本発明の化合物の少なくとも１つ、及び／又は本明細書記載の医薬組成物の少なくとも１つの治療有効量、並びに本発明の化合物以外の更なる薬理学的活性物質の少なくとも１つの治療有効量を含んでなるキットが提供される。
【００７３】
本発明の別の態様において、正のアロステリックな様式でＦＳＨ受容体を調節する方法であって、ＦＳＨ受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物の少なくとも１つ又は先に説明した医薬組成物の少なくとも１つと、ＦＳＨの存在下で、接触させる方法が提供される。
【００７４】
本発明の別の態様において、受胎障害を治療する方法であって、本発明の化合物の少なくとも１つ又は先に説明した医薬組成物の少なくとも１つの治療有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物へ投与する方法が提供される。
【００７５】
本発明の別の態様において、体外受精の方法であって：
（ａ）受胎障害を治療する先の方法に従い、哺乳動物を処置する工程；
（ｂ）該哺乳動物から卵子を採取する工程；
（ｃ）該卵子を受精させる工程；並びに
（ｄ）該受精された卵子を、宿主哺乳動物へ移植する工程：を含む方法が、提供される。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段により、投与されてよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経真皮、又は口腔内経路によるものであってよい。代替又は同時投与は、経口経路によるものであってよい。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康及び体重、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度、並びに望ましい作用の性質に応じて決まるであろう。非経口的投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【００７７】
好適な剤形は、非限定的に、カプセル剤、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固形物、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、包帯（ｔａｐｅ）、点眼薬、液剤、シロップ剤、エアロゾル、懸濁剤、乳剤を含み、これらは例えば以下に説明するような、当該技術分野において公知の方法に従い製造することができる：
【００７８】
錠剤：活性成分／類及び補助剤を混合し、該混合物を錠剤へ圧縮し（直接圧縮）、任意に圧縮前に混合物の一部を造粒する。
【００７９】
カプセル剤：活性成分／類及び補助剤を混合し、流動性散剤を得、任意に散剤を造粒し、散剤／顆粒を開放されたカプセルへ充填し、カプセルに蓋をする。
【００８０】
半固形物（軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤）：活性成分／類を水性又は油性担体中に溶解／分散し；引き続き水相／油相を相補的油相／水相と混合し、均質化（クリーム剤のみ）する。
【００８１】
坐剤（直腸用及び膣用）：活性成分／類を、熱により液化される担体物質（直腸用：担体物質は通常ワックス；膣用：担体は通常ゲル化剤の加熱された溶液）中に溶解／分散し、該混合物を坐薬形状に成形し、徐冷し、かつ型から坐剤を取り外す。
【００８２】
エアロゾル：活性物質/類を、噴射剤中に分散／溶解し、該混合物をアトマイザーに瓶詰めする。
【００８３】
概して、医薬組成物及び／又は医薬調製物の製造に関する非化学的経路は、１つ又は複数の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者への投与に適した剤形へと移行する当該技術分野において公知の好適な機械的手段における処理工程を含んでなる。通常、１つ又は複数の本発明の化合物のそのような剤形への移行は、担体、賦形剤、補助剤及び本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される化合物の１つ又は複数の追加を含んでなる。好適な処理工程は、それぞれの活性成分及び不活性成分の組み合わせ、摩砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化、成形及び／又は圧縮を含むが、これらに限定されるものではない。該処理工程を実行するための機械的手段は、例えば「ウルマン工業化学百科事典（Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第５版からのように、当該技術分野において公知である。これに関して、活性成分は、好ましくは本発明の化合物の少なくとも１つ、及び有益な医薬特性を示す本発明の化合物以外の追加の化合物の、好ましくは本明細書に明らかにされた本発明の化合物以外のそのような医薬活性物質の１つ又は複数である。
【００８４】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、コート錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース又はドロップであり、直腸使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、液剤、好ましくは油分ベースの液剤又は水性液剤、更には懸濁剤、乳剤若しくは埋め込み剤であり、並びに局所使用に適しているのは、軟膏剤、クリーム剤又は散剤である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥品は、例えば、注射用調製物の調製に使用される。指摘された調製物は、滅菌されるか、並びに／又は滑沢剤、保存剤、安定化剤及び／若しくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節のための塩類、緩衝物質、色素、香味剤及び／又は複数の更なる活性成分、例えば１つ若しくは複数のビタミンなどの補助物質（ａｓｓｉｓｔａｎｔ）を含有してよい。
【００８５】
好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口又は局所的投与に適しており、かつ本発明の化合物と反応しない、有機物質又は無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール若しくはデンプン（メイズデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン）などの炭水化物、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はワセリンである。
【００８６】
望ましいならば、前述のデンプン、及び同じくカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの、崩壊剤を添加してよい。補助剤は、流動性調節剤及び滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなど、及び／又はポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されるものではない。糖衣錠コアは、望ましいならば、胃液に対し抵抗性である好適なコーティングを備えている。この目的のために、濃縮されたサッカライド溶液を使用してよく、これは任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでよい。胃液に抵抗性のコーティングを作製するため、又は持続作用の利点をもたらす剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠又は丸剤は、内側投薬成分（ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）及び外側投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外皮の形状である。これら２つの成分は、腸溶性層により分離されることができ、これは、胃内における崩壊への抵抗に役立ち、かつ内側成分が無傷のまま十二指腸へと通過するか又は放出が遅れることを可能にする。様々な物質を、そのような腸溶性層又はコーティングに使用することができ、そのような物質は、数多くのポリマー酸、並びにポリマー酸のシェラック、アセチルアルコールなどの物質との混合物、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース又はヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液を含む。例えば、識別のため又は活性化合物の投与量の組み合わせを特徴付ける目的で、色素材料又は顔料を、錠剤又は糖衣錠のコーティングへ添加することができる。
【００８７】
好適な担体物質は、経腸（例えば経口）又は非経口的投与又は局所適用に適し、かつ本新規化合物と反応しない、有機物質又は無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖若しくはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）である。特に、経腸投与のためには、錠剤、コート錠、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、ドロップ又は坐剤が使用され、非経口的投与のためには、液剤、好ましくは油性液剤又は水性液剤、更には懸濁剤、乳剤若しくは埋め込み剤が使用され、並びに局所適用のためには、軟膏剤、クリーム剤又は散剤が使用される。本発明の化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥品は、例えば、注射用調製物の調製に使用される。
【００８８】
示された調製物は、滅菌されるか、並びに／又は滑沢剤、保存剤、安定化剤及び／若しくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節のための塩類、緩衝物質、着色剤、香味剤及び／又は芳香剤を含有することができる。これらは、望ましいならば、また１つ又は複数の更なる活性化合物、例えば１つ又は複数のビタミンを含有することができる。
【００８９】
経口で使用することができる他の医薬調製物は、ゼラチンで製造されたプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、更にはゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で製造された軟らかい密封されたカプセルを含む。プッシュ−フィットカプセルは、本活性化合物を顆粒の形状で含むことができ、これは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意に安定化剤と混合されてよい。軟カプセルにおいて、本活性化合物は、脂肪油、又は流動パラフィンなどの好適な液体中に、溶解又は懸濁されることが好ましい。加えて、安定化剤が添加されてよい。
【００９０】
本発明の新規組成物が経口投与のために混和されている液体形状は、水性液剤、好適に香味付けられたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、並びに綿実油、ゴマ油、ココナツ油若しくはピーナッツ油などの食用油により香味付けられた乳剤更にはエリキシル剤及び類似の医薬媒体を含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、トラガカント、アカシアゴム、アルギネートなどの合成及び天然のガム類、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン又はゼラチンを含む。
【００９１】
非経口的投与のための好適な製剤 (formulation)は、例えば水溶性塩及びアルカリ溶液などの、水溶性型の本活性化合物の水性液剤を含む。加えて、適切な油性注射用懸濁剤としての本活性化合物の懸濁剤を、投与してもよい。好適な親油性溶媒若しくは媒体は、例えばゴマ油などの脂肪油、又は例えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド若しくはポリエチレングリコール−４００（本化合物はＰＥＧ−４００中に可溶性である）などの合成脂肪酸エステルを含む。
【００９２】
水性注射用懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む、懸濁剤の粘度を増大する物質を含有してよく、任意にこの懸濁剤は、安定化剤も含んでよい。
【００９３】
吸入スプレーとしての投与のために、その中に本活性成分が、噴射ガス又は噴射ガス混合物（例えば、ＣＯ2又はクロロフルオロカーボン）中に、溶解されるか又は懸濁されるかのいずれかであるスプレーを使用することが可能である。本活性成分は有利なことにここでは微粒子化された形状で使用され、その場合、例えばエタノールなどの１種又は複数の追加の生理的に許容し得る溶媒が、存在してよい。吸入用液剤は、従来の吸入器の助けにより投与することができる。
【００９４】
直腸で使用することができる可能性のある医薬調製物 (pharmaceutical preparation)は、例えば、１つ又は複数の本活性化合物と、坐薬基剤の組み合わせからなる坐剤を含む。好適な坐薬基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、又はパラフィン系炭化水素である。加えて、本活性化合物の基剤との組み合わせからなる、ゼラチン直腸用カプセル剤を使用することも可能である。可能性のある基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン系炭化水素を含む。
【００９５】
医薬品において使用するためには、本発明の化合物は、医薬的に許容し得る塩の形状であり得る。しかしその他の塩は、本発明の化合物の調製又はそれらの医薬的に許容し得る塩の調製において有用である。本発明の化合物の好適な医薬的に許容し得る塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬的に許容し得る酸の溶液と混合することにより形成され得る、酸付加塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、それらの好適な医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩；及び、好適な有機塩基から形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を含んでよい。
【００９６】
医薬調製物は、臨床医薬品及び獣医学医薬品において薬剤として利用することができる。本明細書において使用される用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医により求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発するであろう薬物又は医薬物質の量を意味する。更に用語「治療有効量」とは、そのような量を受け取っていない対応する対象と比べ、疾患、障害、若しくは副作用の向上された治療、治癒、予防、又は改善を、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下を生じる量を意味する。この用語はまた、正常な生理機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。１つ又は複数の本発明の化合物の該治療有効量は、当業者に公知であるか、又は当該技術分野において公知の標準方法により容易に決定することができる。
【００９７】
本発明の化合物及び追加の活性物質は一般に、市販の調製物と同様に投与される。通常、治療効果がある好適な投与量は、１つの投与単位につき、０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇ、特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にある。１日量は、体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇが好ましい。
【００９８】
当業者は、投与量レベルは、具体的化合物、症状の重症度、及び対象の副作用に対する感受性の関数として変動することができることを容易に理解するであろう。具体的化合物の一部は、他のものよりもより強力である。所定の化合物の好ましい用量は、様々な手段により当業者により容易に決定される。好ましい手段は、所定の化合物の生理学的効能を測定することである。
【００９９】
本発明の目的に関して、全ての哺乳動物種が含まれるとみなされる。好ましい実施形態において、そのような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、齧歯類、ウマ科、ウシ科、イヌ科、ネコ科、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）、畜牛、牧畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、愛玩動物、乳牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッティ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、そのような哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験研究に関して興味深く、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【０１００】
しかし個別の患者に関する具体的投与量は、因子の大きさに応じて、例えば、利用される具体的化合物の有効性に応じて、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事の種類に応じて、投与時刻及び経路に応じて、排泄率、投与の種類及び投与される剤形、医薬の組み合わせ及びその療法が関連している特定の障害の重症度に応じて、変動する。個別の患者に関する具体的治療有効量は、慣習的実験により、例えば治療的処置を助言するか又は参加する臨床医又は医師により、容易に決定することができる。
【０１０１】
多くの障害の症例において、対象化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により決定されてよい。典型的には、細胞の培養物を、変動する濃度の対象化合物と、活性物質が関連反応を示すことができるのに十分な期間、通常約１時間〜１週間一緒にする。インビトロ試験のために、生検試料由来の培養細胞を使用してよい。
【０１０２】
例え更なる詳細がなくとも、当業者は、最も広範な範囲で先の説明を利用することができることが想定される。従って、好ましい実施形態は、単に説明的開示とみなされるべきであり、これはいかなる点においても全く限定ではない。
【０１０３】
上記及び下記において、全ての温度は摂氏（℃）で示される。下記実施例において、「通常の後処理」とは、必要に応じ、溶媒が除去され、必要ならば水が添加され、最終生成物の構成に応じて必要ならばｐＨが２〜１０に調整され、混合物が、酢酸エチル若しくはジクロロメタンにより抽出され、相が分離され、有機相が、飽和ＮａＨＣＯ3溶液により、望ましいならば水及び飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され及びエバポレーションされ、並びに生成物が、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、分取ＨＰＬＣ及び／又は結晶化により精製されることを意味する。精製された化合物は、望ましいならば、凍結乾燥される。
【０１０４】
全ての引用された参考文献の内容は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。本発明は、以下の実施例により、より詳細に説明されているが、それらに限定されることはない。
【実施例】
【０１０５】
実施例
分析装置の標準的説明
1Ｈ  ＮＭＲは、内部標準として重水素化された溶媒の残留シグナルを使用し、Ｊｏｅｌ  ４００ＭＨｚ分光計において記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルについてｐｐｍで報告した（ＤＭＳＯ−ｄ6中の1Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）。1Ｈ  ＮＭＲデータは、以下のように報告した：化学シフト（多重性、結合定数、及び水素数）。多重性は、以下のように略記した：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クァルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。
【０１０６】
ＬＣＭＳ法：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８、４．６×５０ｍｍ  ５μｍ
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
勾配：３．５分間で、５％から９５％Ｂ
流量：０．８ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
質量スキャン：１００〜９００Ｄａ
【０１０７】
実施例１：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化９】
0006386382.tif 000010
【０１０８】
工程1：
【化１０】
0006386382.tif 000011
ＷＯ０２／０９７０５及びＷＯ０２／０９７０６に記載されたものと類似の手順
ＭｅＣＮ（２４０ｍｌ）中の４−（フェニルエチニル）ベンズアルデヒド（２．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、（Ｓ）−２−メルカプトコハク酸（６．１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、３当量）及び３−アミノベンズアミド（１．８５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を、８３℃で３日間攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、固形物を生じた。この固形物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3によりｐＨ＝８〜９に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）により抽出した。水相を、４Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に調整し、濾過し、固形物を生じた。この固形物を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍｌ）により洗浄し、表題化合物を明黄色固形物（３ｇ、５１．７％）として供した。
【０１０９】
工程２：
【化１１】
0006386382.tif 000012
ＷＯ０２／０９７０５及びＷＯ０２／０９７０６に説明されたものと類似の手順
ＴＨＦ（１２７．５ｍｌ）中の２−（（２Ｓ，５Ｓ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸（２．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＤＢＵ（８．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１０当量）及びＭｅＯＨ（１２．７５ｍｌ）を添加した。この反応物を、７０℃で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、エバポレーションした。残渣を、酢酸エチル及び１Ｎ  ＨＣｌ中に溶かし、濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションし、固形物（１．７ｇ）を生じた。この固形物を、ＭｅＣＮから再結晶させ、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸（０．６ｇ、２４％）を得た。
【０１１０】
工程３：ジクロロメタン（２．００ｍｌ；３１．２０ｍｍｏｌ；２８４．８７当量）中の［（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−５−イル］−酢酸（５０．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍｌ；０．１３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（２５．０２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．０５ｍｌ；０．１６ｍｍｏｌ；１．５０当量）を添加した。この反応物を、ＲＴで５時間攪拌した。所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲル、０％から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、７ＣＶ以上）により単離し、生成物を白色固形物（３５．２ｍｇ、５３％）として供した。
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5, 1H), 7.51-7.25 (m, 11H), 6.77 (s, 1H), 6.73-6.57 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.50 (dd, J=8.4, 3.9, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (dd, J=15.2, 4.0, 1H), 2.89 (dd, J=15.2, 8.5, 1H)。m/z: 609 ； 610 [M+H]+
【０１１１】
実施例２：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１２】
0006386382.tif 000013
アセトン（１．００ｍｌ；１３．６２ｍｍｏｌ；３３２．１６当量）中の３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１）（２５．００ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、炭酸カリウム（０．０４ｇ；０．２７ｍｍｏｌ；６．５０当量）、及び硫酸ジメチル（０．１８μｌ；０．００８ｍｍｏｌ；０．０４当量）を添加した。この反応物を、ＲＴで一晩攪拌した。所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ＫＰＮＨ、０％から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により単離し、生成物を白色固形物（８．９ｍｇ、３５％）として供した。
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.83-7.78 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 11H), 6.81 (dd, J=5.0, 3.1, 2H), 6.74 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.76 (t, J=4.6, 6H), 3.10 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.89 (dd, J=15.3, 8.5, 1H).
m/z: 624 ； 625 [M+H]+
【０１１２】
実施例３：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−メトキシ−４−（メトキシ−ｄ3）フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１３】
0006386382.tif 000014
実施例２と類似の方式で、生成物を、３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド（３５．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）及び硫酸ジメチル−ｄ6（２．９２μｌ；０．０３ｍｍｏｌ；０．５０当量）から得た。この反応物を、ＲＴで一晩攪拌した。所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ＫＰＮＨ、０％から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により単離し、生成物を白色固形物（２２．３ｍｇ、６３％）として供した。
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.48-7.30 (m, 11H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, J=15.2, 4.1, 1H), 2.89 (dd, J=15.3, 8.5, 1H)。
m/z: 626 ； 627 [M+H]+
【０１１３】
実施例４：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１４】
0006386382.tif 000015
実施例１と類似の方式で、生成物を、［（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−５−イル］−酢酸（５０．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）及び２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（２８．４０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．１０当量）から得た。表題化合物４４．２ｍｇ（６３％）が白色固形物として単離された。
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.6, 1H), 7.50-7.29 (m, 11H), 6.87-6.69 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.50 (dd, J=8.4, 3.9, 1H), 3.99 (dt, J=12.3, 6.2, 2H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.09 (dd, J=15.2, 3.8, 1H), 2.90 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.38-1.25 (m, 3H)。
m/z: 637 ； 638 [M+H]+
【０１１４】
実施例５：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−（メトキシ−ｄ3）フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１５】
0006386382.tif 000016
実施例１と類似の方式で、生成物を、［（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−５−イル］−酢酸（５０．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）及び２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（２８．７７ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．１０当量）から得た。表題化合物５４．２ｍｇ（７７％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.50-7.26 (m, 11H), 6.80 (dd, J=8.4, 5.0, 2H), 6.74 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.09 (dd, J=15.3, 4.0, 1H), 2.90 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.33 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 640 ； 641 [M+H]+
【０１１５】
実施例６：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（２−（３−エトキシ−４−（メトキシ−ｄ3）フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１６】
0006386382.tif 000017
実施例３と類似の方式で、生成物を、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンズアミド（５０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び硫酸ジメチル−ｄ6（４．１０μｌ；０．０４ｍｍｏｌ；０．５０当量）から得た。表題化合物２８．９ｍｇ（５６％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.84-7.79 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.49-7.29 (m, 11H), 6.79 (dd, J=7.5, 5.0, 2H), 6.74 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.09 (dd, J=15.3, 4.0, 1H), 2.90 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 3H)。
m/z: 636 ； 637 [M+H]+
【０１１６】
実施例７：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル−ｄ6）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１７】
0006386382.tif 000018
実施例３と類似の方式で、生成物を、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンズアミド（１０．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；１．００当量）及び硫酸ジメチル−ｄ6（３．４４μｌ；０．０３ｍｍｏｌ；２．００当量）から得た。表題化合物４．３ｍｇ（４１％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.53-7.32 (m, 11H), 6.82 (d, J=4.4, 2H), 6.77 (d, J=8.2, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.52 (dd, J=8.4, 4.0, 1H), 3.46 (t, J=7.1, 2H), 3.13 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.5, 1H), 2.77 (t, J=7.1, 2H)。
m/z: 625 ； 626 [M+H]+
【０１１７】
実施例８：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−（（３−エトキシ−４−メトキシフェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−（４−（（フェニル−ｄ5）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１８】
0006386382.tif 000019
工程１：４−ブロモベンズアルデヒド（７５０．００ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、塩化亜鉛（５５．２５ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４１．４３ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；０．０２当量）、ＴＨＦ（１．００ｍｌ；１２．３４ｍｍｏｌ；３．０４当量）、ジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ；０．９２ｍｍｏｌ；０．２３当量）を添加した。その後、フェニル−ｄ5−アセチレン（４７７．８５ｍｇ；４．４６ｍｍｏｌ；１．１０当量）を添加した。この反応物を、ＲＴで一晩攪拌した。所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ、１０ＣＶ以上）により単離した。４−（フェニル−ｄ5−エチニル）ベンズアルデヒド２０６ｍｇ（２４％）を、明黄色固形物として得た。
【０１１８】
工程２：実施例１工程１及び２と類似の方式で、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸を、４−（フェニル−ｄ5−エチニル）ベンズアルデヒド（２０６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メルカプト−コハク酸（４３９．２３ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ；３．００当量）及び３−アミノベンズアミド（１３２．７６ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１．００当量）から得た。２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸を、分取ＨＰＬＣにより単離した（１３１ｍｇ、２工程にわたる収率２９％）。実施例１工程３と類似の方式で、３−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−（（３−エトキシ−４−メトキシフェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−（４−（（フェニル−ｄ5）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミドを、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸及び２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミンＨＣｌから得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.3, 1H), 7.43 (dt, J=14.3, 7.8, 6H), 6.90-6.70 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.52 (dd, J=8.2, 3.8, 1H), 4.02 (dd, J=14.0, 6.9, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (t, J=7.1, 2H), 3.12 (dd, J=15.5, 4.4, 1H), 2.92 (dd, J=15.5, 8.3, 1H), 2.76 (t, J=7.1, 2H), 1.35 (dd, J=16.1, 9.1, 3H)。
m/z: 638 ； 639 [M+H]+
【０１１９】
実施例９：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（（フェニル−ｄ5）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１９】
0006386382.tif 000020
実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸（２５．００ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．００当量）及び２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（１１．８７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。表題生成物（２４．５ｍｇ、７０％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.3, 1H), 7.38 (ddd, J=15.1, 14.3, 8.4, 5H), 6.91-6.60 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.48 (dd, J=7.7, 4.6, 1H), 4.08 (dd, J=13.7, 6.7, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (dd, J=15.4, 4.5, 1H), 2.81 (dd, J=15.4, 8.3, 1H), 1.45 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 642 ； 643 [M+H]+
【０１２０】
実施例１０：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（（フェニル−ｄ5）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２０】
0006386382.tif 000021
実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸（２５．００ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．００当量）及び２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（１２．０５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。表題生成物２９．１０ｍｇ（８３．２％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.3, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.6, 1H), 6.74 (dd, J=5.7, 2.0, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.48 (dd, J=8.2, 4.4, 1H), 4.08 (dd, J=14.4, 7.3, 2H), 3.17 (dd, J=15.4, 4.5, 1H), 2.81 (dd, J=15.4, 8.3, 1H), 1.45 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 645 ； 646 [M+H]+
【０１２１】
実施例１１：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（（フェニル−ｄ5）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２１】
0006386382.tif 000022
実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸（１６．６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．００当量）、及び２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（８．２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。表題生成物２．５ｍｇ（１０％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.4, 1H), 7.49-7.38 (m, 6H), 7.11 (dd, J=8.1, 1.6, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.53 (dd, J=7.9, 4.5, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (d, J=4.0, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H)。
m/z: 614 ； 615 [M+H]+
【０１２２】
実施例１２：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−（（３，４−ジヒドロキシフェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−（４−（（２，３，４，５，６−フェニル−ｄ5）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２２】
0006386382.tif 000023
実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル）チアゾリジン−５−イル）酢酸（１６．６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．００当量）、及び４−（２−アミノ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジオール（６．０６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。表題化合物を、白色固形物として得た（２．７ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.3, 1H), 7.55-7.29 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.0, 1H), 6.86 (dd, J=25.6, 8.1, 1H), 6.68 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.53 (dd, J=8.3, 4.0, 1H), 3.44 (qd, J=13.6, 7.5, 2H), 3.14 (dd, J=15.2, 4.2, 1H), 2.91 (dd, J=15.3, 8.5, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H)。
m/z: 596 ； 597 [M+H]+
【０１２３】
実施例１３：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（（フェニル−ｄ5）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２３】
0006386382.tif 000024
実施例３と類似の方式で、生成物を、実施例１１の生成物（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び硫酸ジメチル−ｄ6（４．５５μｌ；０．０４ｍｍｏｌ；０．５０当量）から得た。表題生成物２６ｍｇ（３９％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J=1.8, 1H), 7.70 (dt, J=7.4, 1.5, 1H), 7.44 (ddd, J=19.0, 11.4, 6.5, 6H), 6.83 (dd, J=5.0, 3.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.53 (dd, J=8.2, 3.8, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.5, 1H)。
m/z: 631 ； 632 [M+H]+
【０１２４】
実施例１４：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（２，３，５，６−ｄ4−４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２４】
0006386382.tif 000025
工程１：４−クロロベンズアルデヒド−２，３，５，６−ｄ4（１．００ｇ；６．９２ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、炭酸カルシウム（ｃａｅｓｉｕｍ）（４５０６．８６ｍｇ；１３．８３ｍｍｏｌ；２．００当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６５９．４０ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ；０．２０当量）及びＭｅＣＮ（６０．００ｍｌ；１１４８．７６ｍｍｏｌ；１６６．１０当量）を添加した。その後フェニルアセチレン（１．１２ｍｌ；１０．２４ｍｍｏｌ；１．４８当量）を添加し、反応混合物に、真空／窒素フラッシュを３回行った。次にジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１７９．４２ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；０．１０当量）を添加し、別の真空／窒素フラッシュを行った。反応物を、予め温めた油浴（８３℃）に配置し、５時間加熱した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇカラム、ＤＣＭ／ヘキサン）により単離した。
【０１２５】
工程２：実施例１工程１及び２と類似の方式で、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−エチニル）フェニル−ｄ4）チアゾリジン−５−イル）酢酸を、４−（フェニル−エチニル）ベンズアルデヒド−２，３，５，６−ｄ4（３８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メルカプト−コハク酸（８２６．９５ｍｇ；５．５１ｍｍｏｌ；３．００当量）及び３−アミノベンズアミド（２４９．９５ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ；１．００当量）から得た。最終生成物を、分取ＨＰＬＣにより単離した（２７ｍｇ、２工程にわたる収率５％）。
【０１２６】
工程３：実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−エチニル）フェニル−ｄ4）チアゾリジン−５−イル）酢酸（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（５．８７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。表題化合物６．３ｍｇ（４３％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J=1.7, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.54-7.27 (m, 7H), 6.88-6.72 (m, 3H), 6.44 (d, J=0.8, 1H), 4.52 (dd, J=8.2, 3.9, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.35 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 641 ； 642 [M+H]+
【０１２７】
実施例１５：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（２，３，５，６−ｄ4−４−（フェニルエチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２５】
0006386382.tif 000026
実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−エチニル）フェニル−ｄ4）チアゾリジン−５−イル）酢酸（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（５．８７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。表題化合物を、白色固形物（８．５ｍｇ、５８％）として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (t, J=1.7, 1H), 7.70 (dt, J=7.4, 1.5, 1H), 7.51-7.33 (m, 7H), 6.82 (dd, J=7.0, 5.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.44 (d, J=0.9, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.36 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 644 ； 645 [M+H]+
【０１２８】
実施例１６：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（２，３，５，６−ｄ4−４−（フェニルエチニル）フェニル−ｄ5）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２６】
0006386382.tif 000027
工程１：実施例１４工程１と類似の方式で、４−（フェニル−ｄ5−エチニル）ベンズアルデヒド−２，３，４，６−ｄ4を、４−クロロベンズアルデヒド−２，３，５，６−ｄ4（２．７９ｇ；１９．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びエチニル−ベンゼン−ｄ5（３．１０ｇ；２８．９３ｍｍｏｌ；１．５０当量）から得た。４−（フェニル−ｄ5−エチニル）ベンズアルデヒド−２，３，５，６−ｄ4を３．１６ｇ（７６％）を、乳白色固形物として単離した。
【０１２９】
工程２：実施例１工程１及び２と類似の方式で、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル−ｄ4）チアゾリジン−５−イル）酢酸を、４−（フェニル−ｄ5−エチニル）ベンズアルデヒド−２，３，５，６−ｄ4（２．００ｇ；９．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）、（Ｓ）−２−メルカプト−コハク酸（４．１８ｇ；２７．８７ｍｍｏｌ；３．００当量）及び３−アミノベンズアミド（１．２６ｇ；９．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）から得た。最終生成物を、分取ＨＰＬＣにより単離した（２７６ｍｇ、２工程にわたる収率１０％）。
【０１３０】
工程３：実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル−ｄ4）チアゾリジン−５−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び２−（３−エトキシ−４−メトキシ−ｄ3−フェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（３３．８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。表題化合物６０ｍｇ（７２％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 6.79 (ddd, J=10.1, 9.0, 5.1, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.52 (dd, J=8.3, 4.0, 1H), 4.01 (q, J=7.0, 2H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.35 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 649 ； 650 [M+H]+
【０１３１】
実施例１７：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３，４−ジメトキシ−ｄ6−フェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（２，３，５，６−ｄ4−４−（フェニルエチニル）フェニル−ｄ5）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２７】
0006386382.tif 000028
工程１：実施例１と類似の方式で、生成物を、２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−２−（４−（フェニル−ｄ5−エチニル）フェニル−ｄ4）チアゾリジン−５−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル−１，１，２，２−ｄ4−アミンＨＣｌ（２２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）から得た。生成物６ｍｇ（９％）を、白色固形物として単離した。
【０１３２】
工程２：実施例３と類似の方式で、生成物を、実施例１７工程１の生成物（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル−ｄ6（０．５μｌ；０．００５ｍｍｏｌ；０．５０当量）から得た。表題生成物３．２ｍｇ（５２％）を、白色固形物として単離した。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J=1.7, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.43 (dt, J=15.4, 4.8, 2H), 6.83 (dd, J=5.0, 3.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.53 (dd, J=8.4, 4.0, 1H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.5, 1H)。
m/z: 638 ； 639 [M+H]+
【０１３３】
実施例１８：
【化２８】
0006386382.tif 000029
ＭｅＣＮ（３．８０ｍｌ；７２．７５ｍｍｏｌ；４６４．７９当量）及び水（０．２０ｍｌ；１１．１０ｍｍｏｌ；７０．９２当量）（１０：１）中の実施例１７の生成物（１００．００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（６６．５４ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．２０当量）の溶液１ｍＬを添加した。この反応物を、ＲＴで３０分間攪拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより単離した（４０％ＡＣＮ／６０％水で５分間、その後６０％ＡＣＮ／４０％水まであげて２０分間、２５４ｎｍ、０．１％ＴＦＡ）。表題生成物３６ｍｇ（３０％）を、白色固形物として得た。スルホキシドでの立体化学は、任意に指定した。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.5, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.9, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.55 (dd, J=10.6, 3.8, 1H), 3.23 (dd, J=16.8, 3.8, 1H), 3.02 (dd, J=16.7, 10.7, 1H)。
m/z: 654 ； 655 [M+H]+
【０１３４】
実施例１９：
【化２９】
0006386382.tif 000030
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１７の生成物（８０．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、３−クロロ過安息香酸（２８．０６ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）を添加した。この反応物を、ＲＴで１時間攪拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより単離した（２０分間にわたる４０％から６５％のＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）。表題生成物４６．２ｍｇ（４８％）を、白色固形物として得た。スルホキシドでの立体化学は、任意に指定した。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.9, 1H), 7.71 (d, J=9.4, 1H), 7.53 (t, J=8.0, 1H), 6.86 (dd, J=7.0, 5.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41 (dd, J=10.5, 4.0, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.90 (dd, J=16.8, 10.5, 1H)。
m/z: 654 ； 655 [M+H]+
【０１３５】
実施例２０及び２１：
【化３０】
0006386382.tif 000031
ジクロロメタン中の実施例１６の生成物（４５．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）に、３−クロロ過安息香酸（１５．５２ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）を添加した。この反応物を、ＲＴで４時間攪拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより単離した（２０分間にわたり４０％から６５％のＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）。実施例２０の生成物は、５３％で溶離した。実施例２０の３．７ｍｇ（７％）を白色固形物として単離した。実施例２１の生成物は、５５％で溶離した。実施例２１の１０．６ｍｇ（２０％）を、白色固形物として得た。スルホキシドでの立体化学は、任意に決定された。
実施例２０：1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.86 (d, J=14.5, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.58-7.23 (m, 2H), 7.07-6.68 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.54 (d, J=7.0, 1H), 4.06 (q, J=6.8, 2H), 3.24-3.08 (m, 1H), 3.00 (dd, J=16.8, 10.9, 1H), 1.38 (t, J=7.0, 3H).
m/z: 654 ； 655 [M+H]+
実施例２１：1H NMR (500MHz, cd3od) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (dd, J=34.9, 8.1, 2H), 7.51 (t, J=7.9, 1H), 6.97-6.68 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.39 (dd, J=10.5, 3.9, 1H), 4.05 (q, J=7.0, 2H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.89 (dd, J=16.8, 10.6, 1H), 1.43-1.23 (m, 3H).
m/z: 654 ； 655 [M+H]+
【０１３６】
実施例２２：３−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（（１，１，２，２−ｄ4−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２−（４−（（フェニル）エチニル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３１】
0006386382.tif 000032
工程１：トルエン（１．００ｍｌ）中の［（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−５−イル］−酢酸（１５０．００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６ｍｌ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００当量）、アジドリン酸ジフェニル（０．０８ｍｌ；０．３８ｍｍｏｌ；１．１５当量）及び２−メチルプロパン−２−オール（１．００ｍｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、０％から５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。［（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９１ｍｇ（５３％）を、乳白色固形物として単離した。
【０１３７】
工程２：ジクロロメタン（１．００ｍｌ）中の［（２Ｓ，５Ｒ）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、トリフルオロ酢酸（５０．００μｌ；０．６７ｍｍｏｌ；３．９３当量）を添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、１０ｇ、０％から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノメチル−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンズアミド５３ｍｇ（７７％）を、白色固形物として単離した。
【０１３８】
工程３：ＤＣＭ（２．００ｍｌ；３１．２０ｍｍｏｌ；４４４．６３当量）中の３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノメチル−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニル−フェニル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンズアミド（３０．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）へ、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン−２，２，３，３−ｄ4酸（１９．２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ；１．２０当量）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．０３ｍｌ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５０当量）を添加した。この反応物を、ＲＴで１時間攪拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、０％から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。表題生成物を、白色固形物（３０．１ｍｇ、６８％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9, 1H), 7.52 (dd, J=12.3, 5.4, 2H), 7.44 (d, J=8.3, 2H), 7.36 (dd, J=5.8, 2.6, 3H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.8, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (d, J=12.7, 1H), 1.42 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 637 ； 638 [M+H]+
【０１３９】
ＣＨＯ  ＦＳＨＲ細胞＋ＥＣ20  ＦＳＨにおけるサイクリックＡＭＰ生成のＥＣ50
２５００個のＣｈｏ−ＦＳＨＲ−ＬＵＣ−１−１−４３細胞を、１ウェルにつき、フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１％ＦＢＳの５μＬ中に播種した。細胞を、３８４ウェル固定型白色低容積プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）中にＭｕｌｔｉｄｒｏｐにより播種した。３８４ウェルプレート中にスタンプされた（ｓｔａｍｐｅｄ）被験化合物２μＬへ、ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡ中の２×ＥＣ20  ＦＳＨ／ＩＢＭＸの１００μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐにより添加することにより、細胞をアッセイした（化合物は、１：５０希釈した）。最終ＦＳＨ濃度は、０．２６５ｐＭであり、最終ＩＢＭＸ濃度は、２００μＭであった。化合物のプレートマップは、以下のようであった：第１列：ＤＭＳＯの２μＬ；第２列：ＤＭＳＯの２μＬ；第３−１２列及び第１３−２４列：１００％ＤＭＳＯ中に１：４希釈した被験化合物２μＬ、又はＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡ中に１：４希釈したＦＳＨの２μＬ。ＦＳＨの出発濃度は、５０ｎＭであった（最終濃度は０．５ｎＭであった）。更に、第２３列は、ＥＣ100  ＦＳＨ参照（１００×）（ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡ中に希釈）の２μＬを、最終濃度０．５ｎＭで含み、かつ第２４列は、１ｍＭ  ＡＳ７０７６６４／２参照化合物２μＬを含んだ。化合物＋ＥＣ20  ＦＳＨ混合物２．５μＬを、細胞プレートに移した（細胞培地５μＬへ１：２希釈）。これらのプレートを、３７℃で１時間インキュベーションした。混合したＨＴＲＦ（ＣｉｓＢｉｏ社、＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）試薬１０μＬを、ウェル毎に添加し、室温で１時間インキュベーションした。これらのプレートを、ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ−低容積３８４ウェルプロトコールを用い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で読み取った。読み値は、計算した蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）であった。
結果を、表１に示す。
【０１４０】
固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）アッセイプロトコール：
計測器
Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓワークステーション（ＲＳＰ１５０／８）を使用し、ミクロソームのインキュベーションを実行した。ＡＢＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００質量分析計に連結したＷａｔｅｒｓ社ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムを使用し、分析を行った。データ解析は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｓｙｍｙｘ社）を用いて実行した。
【０１４１】
ＵＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）
移動相：Ａ＝水中０．１％ギ酸
Ｂ＝アセトニトリル
勾配：時間          ％Ａ        ％Ｂ
開始時        ９０        １０
０．４７      ５          ９５
０．６５      ５          ９５
０．６６      ９０        １０
流量：０．７５０ｍＬ／分
検出：ＥＳＩ、ＭＲＭ
注入：１０μＬ
カラム温度：５０℃
【０１４２】
化学物質
１ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）
リン酸緩衝液中の１５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ
リン酸緩衝液中の肝ミクロソーム４．４ｍｇタンパク質／ｍＬ
アセトニトリル
水中の２０％ＤＭＳＯ
【０１４３】
ミクロソームのインキュベーション
各実験は、１２の被験化合物及び２つの参照化合物からなる。参照化合物は、カクテルとしてインキュベーションした。
被験化合物の希釈は、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から２工程で行った。最初に４μＬストック溶液を、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の２０％  ＤＭＳＯの１９６μＬへ添加した。第二工程において、第一の希釈物１０μＬを、リン酸カリウム緩衝液１８９０μＬ及び内部標準溶液１００μＬへ添加し、最終濃度０．８μＭとした。
【０１４４】
最終化合物希釈物１００μＬを、９６深ウェルプレートへ、アリコートとした。肝ミクロソーム１２．５μＬを、各ウェルへ添加し（最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、かつ試料を、３７℃で５分間プレインキュベーションし、８００ｒｐｍで攪拌した。
【０１４５】
プレインキュベーション後、反応を阻止するために、冷アセトニトリル２５０μＬを、０分試料へ添加した。０分対照、及びＮＡＤＰＨをリン酸緩衝液と置き換えた補因子を含まない３０分対照以外は、これに続けて、ＮＡＤＰＨ溶液１２．５μＬを、全てのウェルに添加し、インキュベーションを開始した。
【０１４６】
個別のウェルに、５、１０、２０及び３０分後に、冷アセトニトリル２５０μＬを添加することにより、インキュベーションを停止した。
【０１４７】
その後クエンチされた試料を、４０００ｇで１時間、４℃で遠心した。上清１００μＬを、分析のために９６ウェルプレートへ移した。
【０１４８】
データ解析
各化合物の代謝安定性は、経時的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳピーク面積の変化の測定により決定した。Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアを使用し、下り坂の勾配ｋを自動的に計算した。その後各化合物の固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）を、下記式に従い算出した：
Ｃｌｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質）＝ｋ×１０００／タンパク質濃度
【０１４９】
結果の分類
【表１】
0006386382.tif 000033
【０１５０】
本結果は、表１に示した。
【表２】
0006386382.tif 000034
【表３】
0006386382.tif 000035