(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化４０１】
0006345684.tif 000386
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物であって、式中、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
環Ａが、式Ａ−１またはＡ−２であり、
【化４０２】
0006345684.tif 000387
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ
）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニ
ル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換さ
れた］、ＣＮ、アミノカルボニル、または（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが独立して、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１
−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択され、
Ｂが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｄＲｅ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｄが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｆＲｇ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｅが、ＮＲ１、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｆが、ＣＲｊＲｋであり、
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が
、少なくとも５個の原子を含有し、Ｂ、Ｄ、またはＥのうちの０個または１個が、ＮＲ１
またはＯであることを条件とし、
ＧがＣＲｍＲｎであり、
ＫがＮＲ１であり、
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１
−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコ
キシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）
アルキルＣ（＝Ｏ）−、または（１−６Ｃアルコキシ）Ｃ＝Ｏ−であり、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、
（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロ
アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６
Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アル
キル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノアルキル、（１−
６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアル
コキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、も
しくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６
Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、またはアゼチジニル環を形成するか、
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、も
しくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合
する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであること
ができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのう
ちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨ
ではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と
結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
Ｒｍが、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、
シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒｎが、Ｈもしくは（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換され
た］であるか、または、
ＲｍおよびＲｎが共にオキソ基を形成し、
Ｒｐが、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、
（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃア
ルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキ
シ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ
）シアノアルキルであり、
環Ｃが、式Ｃ−１であり、
【化４０３】
0006345684.tif 000388
Ｒ３が、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
Ａｒ２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択された１個以上
の基で任意に置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を
有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原
子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の
基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフ
ルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−
６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコ
キシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミ
ド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（
１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフル
オロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ
）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カ
ルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ
３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（
１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３
−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、
または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ
４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキ
シカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ
、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリ
フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル
）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキ
シ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、ｈｅｔＡｒ５、またはｈｅｔＣｙｃ
４−Ｏ−であり、
ｈｅｔＣｙｃ２が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を
有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ
）アルキル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された
、４〜６員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を
有し、かつ独立して、Ｆ、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アル
キル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル
、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ
ニル、および（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから選択される１個以上の置換基で任意
に置換された、４〜７員複素環であり、
ｈｅｔＡｒ３が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環原子を有
し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、５員ヘテロアリール環であり、
Ａｒ３が、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ４が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原
子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６
Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、
フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキ
ル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−
６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、
（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロ
アルコキシ）、フルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１−６Ｃアルキル）
アミノ、トリフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（３−４Ｃシクロアルキル）
アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環
であり、
ｈｅｔＡｒ５が、以下の構造から選択される基であり、
【化４０４】
0006345684.tif 000389
式中、Ｒｚが（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個
のフルオロで任意に置換された）であり、前記ｈｅｔＡｒ５基の各々が、独立してＦ、お
よび１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個以
上の基で任意に更に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ４が、環窒素原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよび
ハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、７〜８員架橋複素環であり、
Ａｒ４が、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−
、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、
（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｓ
Ｏ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（
＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、かつ
Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（３−４Ｃ）シクロアルキル
、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド、またはフェニ
ル（独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択
される１個以上の基で任意に置換された）であるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され
る環へテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環
を形成し、前記複素環式環が、独立して（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６
Ｃ）アシル、（１−６Ｃ）アルキル、およびオキソから選択される１個または２個の置換
基で任意に置換され、前記硫黄環原子が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となる
、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、また
は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、また
は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立
して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（
３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアル
コキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ
（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノ
アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしく
は（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換さ
れた］であるか、
あるいは、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、
もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−
６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、
ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよ
びＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのう
ちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨ
ではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と
結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨである
ことができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋ
のうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらも
ＯＨではない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、
互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜２個が独立
して、ＯＨ、メチル、メトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、もしくはシクロプロピルで
あるか、
あるいは、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、
もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−
６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、
ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよ
びＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのう
ちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨ
ではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と
結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨである
ことができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋ
のうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらも
ＯＨではない、請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
環ＡがＡ−１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体
異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少な
くとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、結合ま
たはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、
請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少な
くとも５個の原子を含有し、かつ１個の酸素原子を含有する条件で、Ｂが、Ｏ、結合、ま
たはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、Ｏ、結合、またはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、Ｏ、結合、ま
たはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、請求項６に記載の化合物、あるいはそ
の立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少な
くとも５個の原子を含有し、かつ１個の窒素原子を含有する条件で、Ｂが、ＮＲ１、結合
、またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、ＮＲ１、結合、またはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、ＮＲ
１、結合、またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、請求項６に記載の化合物
、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。
【請求項１０】
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少な
くとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、ＮＲ１またはＯであり、Ｄが、結合またはＣ
ＲｆＲｇであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、請求項
６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少な
くとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、ＮＲ１
またはＯであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、請求項
６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
環ＡがＡ−２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体
異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである、請
求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、ま
たは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが独立して、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）
アルコキシ、およびＣＮから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物
、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。
【請求項１５】
Ｒ４が、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフ
ルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−
６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコ
キシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミ
ド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（
１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフル
オロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ
）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カ
ルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ
３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（
１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３
−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、
または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ
４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキ
シカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ
、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリ
フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル
）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキ
シ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり、
Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（３−４Ｃ）シクロアルキル
、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド、またはフェニ
ル（独立して、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選
択される１個以上の基で任意に置換された）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記
載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ４が、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ
、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアル
コキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、および
ｈｅｔＡｒ５から選択される、請求項１５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互
変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ４が、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、およびｈｅｔＡｒ５から選択される
、請求項１５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ４が、ｈｅｔＡｒ４またはｈｅｔＡｒ５である、請求項１６に記載の化合物、あるい
はその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ４が、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１
−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）
アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１
−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）ア
ルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（
１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−
６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、
Ａｒ４、およびｈｅｔＡｒ５から選択される、請求項１５に記載の化合物、あるいはその
立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ４がｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシである、請求項１９に記載の化合物、あ
るいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ５が（１−６Ｃ）アルキルである、請求項２０に記載の化合物、あるいはその立体異
性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
ＹがＨである、請求項２１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、ま
たは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ５が、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
シ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、または、独立して、ハロゲン、（
１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意
に置換されたフェニルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、
あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ５が、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項２３に記載の化
合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。
【請求項２５】
Ｒ５が（１−６Ｃ）アルキルである、請求項２４に記載の化合物、あるいはその立体異
性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され
る環へテロ原子を有する５〜６員飽和複素環式環を形成し、前記環窒素原子が、（１−６
Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または（１−６）アシルで任意に置換され、前記硫黄環原子
が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となる、請求項１〜１４のいずれか一項に記
載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ３が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、および（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項
１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ３が、Ａｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜２７のいずれ
か一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ３がＡｒ２である、請求項２８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性
体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
【化４１９】
0006345684.tif 000390
【化４２０】
0006345684.tif 000391
【化４２１】
0006345684.tif 000392
【化４２２】
0006345684.tif 000393
【化４２３】
0006345684.tif 000394
【化４２４】
0006345684.tif 000395
【化４２５】
0006345684.tif 000396
【化４２６】
0006345684.tif 000397
【化４２７】
0006345684.tif 000398
【化４２８】
0006345684.tif 000399
【化４２９】
0006345684.tif 000400
【化４３０】
0006345684.tif 000401
【化４３１】
0006345684.tif 000402
【化４３２】
0006345684.tif 000403
【化４３３】
0006345684.tif 000404
【化４３４】
0006345684.tif 000405
【化４３５】
0006345684.tif 000406
【化４３６】
0006345684.tif 000407
【化４３７】
0006345684.tif 000408
【化４３８】
0006345684.tif 000409
【化４３９】
0006345684.tif 000410
【化４４０】
0006345684.tif 000411
【化４４１】
0006345684.tif 000412
【化４４２】
0006345684.tif 000413
【化４４３】
0006345684.tif 000414
【化４４４】
0006345684.tif 000415
【化４４５】
0006345684.tif 000416
【化４４６】
0006345684.tif 000417
【化４４７】
0006345684.tif 000418
【化４４８】
0006345684.tif 000419
【化４４９】
0006345684.tif 000420
【化４５０】
0006345684.tif 000421
【化４５１】
0006345684.tif 000422
【化４５２】
0006345684.tif 000423
【化４５３】
0006345684.tif 000424
【化４５４】
0006345684.tif 000425
【化４５５】
0006345684.tif 000426
【化４５６】
0006345684.tif 000427
【化４５７】
0006345684.tif 000428
【化４５８】
0006345684.tif 000429
【化４５９】
0006345684.tif 000430
【化４６０】
0006345684.tif 000431
【化４６１】
0006345684.tif 000432
【化４６２】
0006345684.tif 000433
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
【化４１９】
0006345684.tif 000434
【化４２０】
0006345684.tif 000435
【化４２１】
0006345684.tif 000436
【化４２２】
0006345684.tif 000437
【化４２３】
0006345684.tif 000438
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、また
は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
【化４２４】
0006345684.tif 000439
【化４２５】
0006345684.tif 000440
【化４２６】
0006345684.tif 000441
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、また
は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３４】
哺乳動物における、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、
シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、および骨盤痛症候
群から選択される疾患または障害を治療するための組成物であって、請求項１〜３２のい
ずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、
組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、疼痛を治療するための組成物である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疼痛が急性疼痛である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疼痛が癌に関連する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記疼痛が手術に関連する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疼痛が骨折に関連する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記癌が、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４４】
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直
腸癌腫、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮
癌腫、および胃癌腫から選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群
、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、および骨盤痛症候群の治療に使用する
ための、請求項１〜３２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４６】
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群
、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、および骨盤痛症候群を治療するための
薬物の調製における、請求項１〜３２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
請求項１の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）ＸがＯである、請求項１の式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４０５】
0006345684.tif 000442
（式中、環Ａは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４０６】
0006345684.tif 000443
（式中、環Ｃは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンおよび塩基の
存在下でカップリングさせることか、または、
（ｂ）ＸがＳである、請求項１の式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４０７】
0006345684.tif 000444
（式中、環Ａは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４０８】
0006345684.tif 000445
（式中、環Ｃは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩
基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｃ）ＸがＯである、請求項１の式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４０９】
0006345684.tif 000446
（式中、環Ａは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物を、式ＩＶ
【化４１０】
0006345684.tif 000447
（式中、環Ｃは請求項１で定義される通りである）
を有し、式中、Ｌ１が脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせ
ることか、または、
（ｄ）ＸがＯである、請求項１の式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化４１１】
0006345684.tif 000448
（式中、環Ａは請求項１で定義される通りである）
を有し、式中、Ｌ２が脱離基である対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４１２】
0006345684.tif 000449
（式中、環Ｃは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｅ）ＸがＯである、請求項１の式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化４１３】
0006345684.tif 000450
（式中、環Ａは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、続いて、前記活性
化された中間体を、式ＩＩＩ
【化４１４】
0006345684.tif 000451
（式中、環Ｃは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｆ）ＸがＯである、請求項１の式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４１５】
0006345684.tif 000452
（式中、環Ａは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物を、式ＶＩＩ
【化４１６】
0006345684.tif 000453
（式中、環Ｃは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｇ）ＸがＯである、請求項１の式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１７】
0006345684.tif 000454
（式中、環Ａは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４１８】
0006345684.tif 000455
（式中、環Ｃは請求項１で定義される通りである）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることと、
保護基を任意に除去することと、その薬学的に許容される塩を任意に調製すること
と、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、本化合物を含む薬学的組成物、本化合物を作製するためのプロセス、および治療における本化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害を呈し、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、および骨盤痛症候群の治療に有用である、二環式尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛状態に対する現在の治療計画は、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイド類（モルヒネなど）は、催吐作用、便秘作用、および負の呼吸器官作用、ならびに依存の可能性を含む、いくつかの欠点を有する。非ステロイド性抗炎症鎮痛薬（ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２型などのＮＳＡＩＤ）もまた、重症疼痛の治療における不十分な有効性を含む、欠点を有する。加えて、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜潰瘍を引き起こす可能性がある。したがって、疼痛、特に慢性疼痛の緩和のための、新たな、かつより有効な治療が、継続的に必要とされている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子の群により活性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣという３つのメンバーを有する。ニューロトロフィンには、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋは神経組織において広範に発現し、神経細胞の維持、シグナル伝達、および生存に関与している（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０）。
【０００４】
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の多くの前臨床動物モデルにおいて、有効であることが示されている。例えば、ＲＮ−６２４などの拮抗性のＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体は、炎症性および神経因性疼痛の動物モデル（Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６２，３２７−３３１、Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ  ５，１５７−１６３、ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１、７７４−７８０、Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ８，８０７−８１０、Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ  １１６，８−１６、Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ１０５，４８９−４９７、Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１、Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８）、および神経因性疼痛の動物モデル（Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｂｉｓｂｙ，Ｍ．Ａ．（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，８３７−８４６、Ｒｏ，Ｌ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）、Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ７９，２６５−２７４（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，１６１３−１６１８、Ｔｈｅｏｄｏｓｉｏｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐａｉｎ  ８１，２４５−２５５、Ｌｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，２３２−２５０、Ｇｗａｋ，Ｙ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３６，１１７−１２０）において効果的であることが示されている。
【０００５】
腫瘍細胞および腫瘍浸潤性マクロファージにより分泌されるＮＧＦが、末梢痛覚線維上に位置するＴｒｋＡを直接刺激することも示されている。マウスおよびラットの両方における種々の腫瘍モデルを使用することにより、モノクローナル抗体でのＮＧＦの中和が、モルヒネの最高耐性用量と同様かまたはより優れた程度まで、癌に関係する疼痛を阻害することが示された。ＴｒｋＡキナーゼはＮＧＦ駆動型の生物学的応答の伝達物質として機能し得るため、ＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態に対する有効な治療を提供し得る。
【０００６】
最近の文献はまた、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および／または突然変異が、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９）、結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３００，９４９）、黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００８，３（１），ｐｐ．３２−３６）、頭頸部癌（Ｙｉｌｍａｚ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１０，１０（６），ｐｐ．６４４−６５３）、胃癌腫（Ｄｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，９（７），ｐｐ．１４３１−１４３４）、肺癌腫（Ｒｉｃｃｉ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２５（４），ｐｐ．４３９−４４６）、乳癌（Ｊｉｎ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１０，３１（１１），ｐｐ．１９３９−１９４７）、神経膠芽腫（Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３，２８（２），ｐｐ．１８１−１８８）、髄芽腫（Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８，７（５），ｐｐ．１９３２−１９４４）、分泌性乳癌（Ｅｕｔｈｕｓ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００２，２（５），ｐｐ．３４７−３４８）、唾液腺癌（Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００９，１６（６），ｐｐ．４２８−４３０）、甲状腺乳頭癌腫（Ｇｒｅｃｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１０，３２１（１），ｐｐ．４４−４９）、および成人骨髄性白血病（Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １９９９，９３（４），ｐｐ．１３５５−１３６３）を含む多くの癌と関連することも示している。癌の前臨床モデルにおいて、ＴｒｋＡ、Ｂ、およびＣの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍増殖の阻害および腫瘍転移の阻止の両方において効果的であった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６９：１０７−１１４、Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０、Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｇｒｅｃｏ  Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３２：９０−９８、Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６−３５１）。
【０００７】
加えて、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、ＮＧＦ抗体またはＴｒｋＡの非選択的小分子阻害剤を用いた炎症性疾患の前臨床モデルの治療において効果的であることが示されている。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息を含む炎症性肺疾患（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８）１１７（１），５２−７６）、間質性膀胱炎（Ｈｕ  Ｖｉｖｉａｎ  Ｙ；ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１７３（３），１０１６−２１）、膀胱痛症候群（Ｌｉｕ，Ｈ．−Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０６（１１），ｐｐ．１６８１−１６８５）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｄｉ  Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００）４６（５），６７０−６７８）、ならびに、アトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．，ｅｔ．  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）２９８（１），３１−３７）、湿疹、および乾癬（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４）１２２（３），８１２−８１９）などの炎症性皮膚疾患の前臨床モデルに関与するとされている。
【０００８】
ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主におけるクルーズトリパノソーマの寄生虫感染症（シャーガス病）の疾患プロセスにおいて決定的な役割を有する考えられている（ｄｅ  Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ＆Ｍｉｃｒｏｂｅ（２００７）１（４），２５１−２６１）。
【０００９】
Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患の治療においても、使用を見出し得る。骨転移は、進行性の乳癌または前立腺癌を患う患者の最大７０パーセント、および肺癌腫、結腸癌腫、胃癌腫、膀胱癌腫、子宮癌腫、直腸癌腫、甲状腺癌腫、または腎臓癌腫を患う患者の約１５〜３０パーセントにおいて生じる、癌に頻発する合併症である。溶骨性転移は、重度疼痛、病的骨折、生命に関わる高カルシウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群の原因となる可能性がある。これらの理由から、骨転移は、深刻かつ大きな被害をもたらす癌の合併症である。したがって、増殖性骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得る薬剤は、非常に有益なものとなるであろう。ＴｒｋＡ受容体の発現が、骨折マウスモデルにおける骨形成領域において観察されている（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３）。加えて、ＮＧＦの局在化が、ほとんど全ての骨形成細胞において観察された（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．）。近年、Ｔｒｋ阻害剤が、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞中のＴｒｋ受容体３種全てに結合しているニューロトロフィンにより活性化されるシグナル伝達を阻害することが示された（Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，（２００２）６２，９８６−９８９）。これらのデータは、例えば、癌患者における骨転移などの骨再形成疾患の治療のためのＴｒｋ阻害剤の使用に対する理論的根拠を裏付ける。
【００１０】
Ｔｒｋ阻害剤はまた、シェーグレン症候群（Ｆａｕｃｈａｉｓ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，３８（１），ｐｐ．５０−５７）、子宮内膜症（Ｂａｒｃｅｎａ  Ｄｅ  Ａｒｅｌｌａｎｏ，Ｍ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８（１２），ｐｐ．１２０２−１２１０、Ｂａｒｃｅｎａ  Ｄｅ  Ａｒｅｌｌａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，９５（３），ｐｐ．１１２３−１１２６、Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．，（２０１０）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２（１），ｐｐ．９４−１０６）、糖尿病性末梢神経障害（Ｋｉｍ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６（１２），ｐｐ．１２２８−１２３４、Ｓｉｎｉｓｃａｌｃｏ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９（４），ｐｐ．５２３−５２９、Ｏｓｓｉｐｏｖ，Ｍ．Ｈ．，（２０１１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１５（３），ｐｐ．１８５−１９２）、ならびに前立腺炎および骨盤痛症候群（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０８（２），ｐｐ．２４８−２５１、およびＭｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ，５９（４），ｐｐ．６０３−６０８）などの疾患および障害の治療における使用を見出し得る。
疼痛または癌の治療に有用であるとされる、いくつかのクラスの、Ｔｒｋキナーゼの小分子阻害剤が公知である（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３），３０５−３１９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ピロリジニル尿素、チオ尿素、ならびにグアニジンおよびシアノグアジニン化合物が、ＴｒｋＡの阻害剤であり、かつ慢性および急性疼痛を含む疼痛などの障害および疾患の治療に有用であることが今や見出された。本発明の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含む、多数の種類の疼痛の治療において有用である。加えて、本発明の化合物は、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患の治療に有用である。
【００１３】
本発明の代表的な化合物（以下の表Ｂを参照）は、１０μＭの濃度で、約２３０個の他のキナーゼパネルよりも、ＴｒｋＡに対して高度に選択的であることが見出された。加えて、以下の表Ａに示されるものなどの本発明の化合物は、ｐ３８αと対比して、ＴｒｋＡに対して少なくとも１０００倍より選択的であることが見出された。
【００１４】
より具体的には、式Ｉ：
【化１】
0006345684.tif 000002
【００１５】
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、環Ａ、環Ｃ、およびＸは本明細書で定義する通りである）を本明細書で提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、ＴｒｋＡによって調節される疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疾患および障害としては、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに、癌、手術、および骨折に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、慢性および急性疼痛が挙げられる。別の実施形態では、疾患および障害としては、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関する疾患が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、治療は、追加の治療薬と組み合わせて、本発明の化合物で哺乳動物を治療することを含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、慢性および急性疼痛などの疾患および障害の治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様は、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患から選択される疾患および障害の治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、慢性および急性疼痛などの疾患および障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患から選択される疾患および障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様には、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
式Ｉ−２
【化４０１】
0006345684.tif 000003
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
環Ａが、式Ａ−１またはＡ−２であり、
【化４０２】
0006345684.tif 000004
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ＣＮ、アミノカルボニル、または（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが独立して、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択され、
Ｂが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｄＲｅ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｄが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｆＲｇ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｅが、ＮＲ１、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｆが、ＣＲｊＲｋであり、
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、Ｂ、Ｄ、またはＥのうちの０個または１個が、ＮＲ１またはＯであることを条件とし、
ＧがＣＲｍＲｎであり、
ＫがＮＲ１であり、
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）−、または（１−６Ｃアルコキシ）Ｃ＝Ｏ−であり、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、またはアゼチジニル環を形成するか、
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
Ｒｍが、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒｎが、Ｈもしくは（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、
ＲｍおよびＲｎが共にオキソ基を形成し、
Ｒｐが、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルであり、
環Ｃが、式Ｃ−１またはＣ−２であり、
【化４０３】
0006345684.tif 000005
Ｒ３が、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
Ａｒ２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択された１個以上の基で任意に置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、ｈｅｔＡｒ５、またはｈｅｔＣｙｃ４−Ｏ−であり、
ｈｅｔＣｙｃ２が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、４〜６員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、Ｆ、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、４〜７員複素環であり、
ｈｅｔＡｒ３が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、５員ヘテロアリール環であり、
Ａｒ３が、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ４が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（３−４Ｃシクロアルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ５が、以下の構造から選択される基であり、
【化４０４】
0006345684.tif 000006
式中、Ｒｚが（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）であり、前記ｈｅｔＡｒ５基の各々が、独立してＦ、および１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個以上の基で任意に更に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ４が、環窒素原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、７〜８員架橋複素環であり、
Ａｒ４が、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された）であるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環を形成し、前記複素環式環が、独立して（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃ）アシル、（１−６Ｃ）アルキル、およびオキソから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、前記硫黄環原子が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となり、
Ｒ３ａが、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニル［独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された］、または、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ５ａが、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
ＸがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸがＳである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
あるいは、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではない、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜２個が独立して、ＯＨ、メチル、メトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、もしくはシクロプロピルであるか、
あるいは、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではない、項目４に記載の化合物。
（項目６）
環ＡがＡ−１である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少なくとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少なくとも５個の原子を含有し、かつ１個の酸素原子を含有する条件で、Ｂが、Ｏ、結合、またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、Ｏ、結合、またはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少なくとも５個の原子を含有し、かつ１個の窒素原子を含有する条件で、Ｂが、ＮＲ１、結合、またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、ＮＲ１、結合、またはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、ＮＲ１、結合、またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、項目６に記載の化合物。
（項目１０）
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少なくとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、ＮＲ１またはＯであり、Ｄが、結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、項目６に記載の化合物。
（項目１１）
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される前記環が、少なくとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、ＮＲ１またはＯであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋである、項目６に記載の化合物。
（項目１２）
環ＡがＡ−２である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが独立して、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
環Ｃが式Ｃ−１である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり、
Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（独立して、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された）である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４が、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、およびｈｅｔＡｒ５から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４が、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、およびｈｅｔＡｒ５から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４が、ｈｅｔＡｒ４またはｈｅｔＡｒ５である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５が、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、または、独立して、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルから選択される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５が、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５が（１−６Ｃ）アルキルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する５〜６員飽和複素環式環を形成し、前記環窒素原子が、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または（１−６）アシルで任意に置換され、前記硫黄環原子が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となる、項目１５に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、および（１−６Ｃ）アルキルから選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３が、Ａｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３がＡｒ２である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
実施例１、２、４〜２１、２５、２６、２７、２９〜４６、４９、および５１〜１６０の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
項目１〜２７のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
（項目２９）
哺乳動物における、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、および骨盤痛症候群から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の、項目１〜２７のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３０）
前記方法が、疼痛を治療する方法である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、および骨盤痛症候群の治療に使用するための、項目１〜２７のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、および骨盤痛症候群を治療するための薬物の調製における、項目１〜２７のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目３５）
項目１の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４０５】
0006345684.tif 000007
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４０６】
0006345684.tif 000008
を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｂ）ＸがＳである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４０７】
0006345684.tif 000009
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４０８】
0006345684.tif 000010
を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｃ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４０９】
0006345684.tif 000011
を有する対応する化合物を、式ＩＶ
【化４１０】
0006345684.tif 000012
を有し、式中、Ｌ１が脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｄ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化４１１】
0006345684.tif 000013
を有し、式中、Ｌ２が脱離基である対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４１２】
0006345684.tif 000014
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｅ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化４１３】
0006345684.tif 000015
を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、続いて、前記活性化された中間体を、式ＩＩＩ
【化４１４】
0006345684.tif 000016
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｆ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化４１５】
0006345684.tif 000017
を有する対応する化合物を、式ＶＩＩ
【化４１６】
0006345684.tif 000018
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｇ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１７】
0006345684.tif 000019
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化４１８】
0006345684.tif 000020
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることと、
保護基を任意に除去することと、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
ＴｒｋＡによって調節される疾患、症状、および／または障害の治療において有用である可能性がある化合物、およびその薬学的製剤を、本明細書で提供する。
【００２５】
本発明の代表的な化合物（以下の表Ｂを参照）は、１０μＭの濃度で、約２３０個の他のキナーゼパネルよりも、ＴｒｋＡに対して高度に選択的であることが見出された。加えて、以下の表Ａに示されるものなどの本発明の化合物は、ｐ３８αと対比して、ＴｒｋＡに対して少なくとも１０００倍より選択的であることが見出された。
【００２６】
一実施形態は、式Ｉ
【化２】
0006345684.tif 000021
【００２７】
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、式中、
【００２８】
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
【００２９】
環Ａが、式Ａ−１またはＡ−２であり、
【化３】
0006345684.tif 000022
【００３０】
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ＣＮ、アミノカルボニル、または（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルであり、
【００３１】
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが独立して、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択され、
【００３２】
Ｂが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｄＲｅ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
【００３３】
Ｄが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｆＲｇ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
【００３４】
Ｅが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｈＲｉ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
【００３５】
Ｆが、ＣＲｊＲｋであり、
【００３６】
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによって形成される環が、それらが結合する原子と共に、少なくとも５個の原子を含有し、Ｂ、Ｄ、またはＥのうちの０個または１個が、ＮＲ１またはＯであることを条件とし、
【００３７】
Ｇが、ＣＲｍＲｎであり、
【００３８】
Ｋが、ＮＲ１であり、
【００３９】
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）−、または（１−６Ｃアルコキシ）Ｃ＝Ｏ−であり、
【００４０】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
【００４１】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、またはアゼチジニル環を形成するか、
【００４２】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、
【００４３】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【００４４】
Ｒｍが、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
【００４５】
Ｒｎが、Ｈもしくは（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、
【００４６】
ＲｍおよびＲｎが共にオキソ基を形成し、
【００４７】
Ｒｐが、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルであり、
【００４８】
環Ｃが、式Ｃ−１またはＣ−２であり、
【化４】
0006345684.tif 000023
【００４９】
Ｒ３が、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
【００５０】
Ａｒ２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
【００５１】
ｈｅｔＣｙｃ１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
【００５２】
ｈｅｔＡｒ２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
【００５３】
Ｒ４が、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、ｈｅｔＡｒ５、またはｈｅｔＣｙｃ４−Ｏ−であり、
【００５４】
ｈｅｔＣｙｃ２が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、４〜６員複素環式環であり、
【００５５】
ｈｅｔＣｙｃ３が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、Ｆ、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、４〜７員複素環であり、
【００５６】
ｈｅｔＡｒ３が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、５員ヘテロアリール環であり、
【００５７】
Ａｒ３が、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されたフェニルであり、
【００５８】
ｈｅｔＡｒ４が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（３−４Ｃシクロアルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【００５９】
ｈｅｔＡｒ５が、以下の構造から選択される基であり、
【化５】
0006345684.tif 000024
【００６０】
式中、Ｒｚが（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）であり、該ｈｅｔＡｒ５基の各々が、独立してＦ、および１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個以上の基で任意に更に置換され、
【００６１】
ｈｅｔＣｙｃ４が、環窒素原子を有し、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、７〜８員架橋複素環であり、
【００６２】
Ａｒ４が、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
【００６３】
Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された）であるか、あるいは、
【００６４】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の炭素環式環を形成するか、または、
【００６５】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環を形成し、ここで該複素環式環が、独立して（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃ）アシル、（１−６Ｃ）アルキル、およびオキソから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、該硫黄環原子が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となり、
【００６６】
Ｒ３ａが、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【００６７】
Ｒ４ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニル［独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された］、または、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【００６８】
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。
【００６９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−１
【化６】
0006345684.tif 000025
【００７０】
あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、式中、
【００７１】
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
【００７２】
環Ａが、式Ａ−１またはＡ−２であり、
【化７】
0006345684.tif 000026
【００７３】
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、またはＣＮであり、
【００７４】
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが独立して、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択され、
【００７５】
Ｂが、ＮＲ１、Ｏ、結合、またはＣＲｄＲｅであり、
【００７６】
Ｄが、ＮＲ１、Ｏ、結合、またはＣＲｆＲｇであり、
【００７７】
Ｅが、ＮＲ１、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉであり、
【００７８】
Ｆが、ＣＲｊＲｋであり、
【００７９】
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによって、それらと結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、Ｂ、Ｄ、またはＥのうちの０個または１個が、ＮＲ１またはＯであることを条件とし、
【００８０】
Ｇが、ＣＲｍＲｎであり、
【００８１】
Ｋが、ＮＲ１であり、
【００８２】
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）−、または（１−６Ｃアルコキシ）Ｃ＝Ｏ−であり、
【００８３】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルであるか、
【００８４】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、またはアゼチジニル環を形成するか、
【００８５】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、
【００８６】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【００８７】
Ｒｍが、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
【００８８】
Ｒｎが、Ｈもしくは（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、
【００８９】
ＲｍおよびＲｎが共にオキソ基を形成し、
【００９０】
Ｒｐが、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルであり、
【００９１】
環Ｃが、式Ｃ−１またはＣ−２であり、
【化８】
0006345684.tif 000027
【００９２】
Ｒ３が、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
【００９３】
Ａｒ２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択された１個以上の基で任意に置換されるフェニルであり、
【００９４】
ｈｅｔＣｙｃ１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
【００９５】
ｈｅｔＡｒ２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
【００９６】
Ｒ４が、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり、
【００９７】
ｈｅｔＣｙｃ２が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、４〜６員複素環式環であり、
【００９８】
ｈｅｔＣｙｃ３が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、Ｆ、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、４〜７員複素環であり、
【００９９】
ｈｅｔＡｒ３が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、５員ヘテロアリール環であり、
【０１００】
Ａｒ３が、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されたフェニルであり、
【０１０１】
ｈｅｔＡｒ４が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（３−４Ｃシクロアルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０１０２】
ｈｅｔＡｒ５が、以下の構造から選択される基であり、
【化９】
0006345684.tif 000028
【０１０３】
式中、Ｒｚが（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）であり、該ｈｅｔＡｒ５基の各々が、独立してＦ、および１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個以上の基で任意に更に置換され、
【０１０４】
Ａｒ４が、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
【０１０５】
Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された）であるか、あるいは、
【０１０６】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の炭素環式環を形成するか、または、
【０１０７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環を形成し、ここで該複素環式環が、独立して（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃ）アシル、（１−６Ｃ）アルキル、およびオキソから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、当該硫黄環原子が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となり、
【０１０８】
Ｒ３ａが、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０１０９】
Ｒ４ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニル［独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された］、または、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０１１０】
Ｒ５ａが、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２
【化１０】
0006345684.tif 000029
【０１１２】
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、式中、
【０１１３】
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
【０１１４】
環Ａが、式Ａ−１またはＡ−２であり、
【化１１】
0006345684.tif 000030
【０１１５】
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ＣＮ、アミノカルボニル、または（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルであり、
【０１１６】
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが独立して、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択され、
【０１１７】
Ｂが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｄＲｅ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
【０１１８】
Ｄが、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｆＲｇ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
【０１１９】
Ｅが、ＮＲ１、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
【０１２０】
Ｆが、ＣＲｊＲｋであり、
【０１２１】
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによって、それらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、Ｂ、Ｄ、またはＥのうちの０個または１個が、ＮＲ１またはＯであることを条件とし、
【０１２２】
Ｇが、ＣＲｍＲｎであり、
【０１２３】
Ｋが、ＮＲ１であり、
【０１２４】
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）−、または（１−６Ｃアルコキシ）Ｃ＝Ｏ−であり、
【０１２５】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
【０１２６】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、またはアゼチジニル環を形成するか、
【０１２７】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成し、
【０１２８】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【０１２９】
Ｒｍが、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
【０１３０】
Ｒｎが、Ｈもしくは（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、
【０１３１】
ＲｍおよびＲｎが共にオキソ基を形成し、
【０１３２】
Ｒｐが、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルであり、
【０１３３】
環Ｃが、式Ｃ−１またはＣ−２であり、
【化１２】
0006345684.tif 000031
【０１３４】
Ｒ３が、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
【０１３５】
Ａｒ２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択された１個以上の基で任意に置換されるフェニルであり、
【０１３６】
ｈｅｔＣｙｃ１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
【０１３７】
ｈｅｔＡｒ２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０１３８】
Ｒ４が、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシルカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、ｈｅｔＡｒ５、またはｈｅｔＣｙｃ４−Ｏ−であり、
【０１３９】
ｈｅｔＣｙｃ２が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、４〜６員複素環式環であり、
【０１４０】
ｈｅｔＣｙｃ３が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、Ｆ、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、４〜７員複素環であり、
【０１４１】
ｈｅｔＡｒ３が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、５員ヘテロアリール環であり、
【０１４２】
Ａｒ３が、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されたフェニルであり、
【０１４３】
ｈｅｔＡｒ４が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（３−４Ｃシクロアルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０１４４】
ｈｅｔＡｒ５が、以下の構造から選択される基であり、
【化１３】
0006345684.tif 000032
【０１４５】
式中、Ｒｚが（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）であり、該ｈｅｔＡｒ５基の各々が、独立してＦ、および１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個以上の基で任意に更に置換され、
【０１４６】
ｈｅｔＣｙｃ４が、環窒素原子を有し、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、７〜８員架橋複素環であり、
【０１４７】
Ａｒ４が、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
【０１４８】
Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された）であるか、あるいは、
【０１４９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の炭素環式環を形成するか、または、
【０１５０】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環を形成し、該複素環式環が、独立して（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃ）アシル、（１−６Ｃ）アルキル、およびオキソから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、該硫黄環原子が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となり、
【０１５１】
Ｒ３ａが、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０１５２】
Ｒ４ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニル［独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された］、または、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０１５３】
Ｒ５ａが、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１５４】
ある構造に結合している置換基を定義するために、２つ以上のラジカルが連続して使用される場合、最初に挙げたラジカルは末端であるとみなされ、最後に挙げたラジカルは、問題の構造に結合しているとみなされるということが、理解される。故に、例えば、ラジカル「アルコキシアルキル」は、問題の構造に、アルキル基により結合している。
【０１５５】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」、および「（１−３Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、および１〜３個の炭素原子を持つ、飽和直鎖一価の炭化水素ラジカル、またはそれぞれ、３〜６個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、または３個の炭素原子を持つ、分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−へキシル、２−へキシル、３−へキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」、「（１−３Ｃ）アルコキシ」、「（１−６Ｃ）アルコキシ」、および「（２−６Ｃ）アルコキシ」は、Ｒがそれぞれ、上で定義される（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、または（２−６Ｃ）アルキルである、−ＯＲラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
【０１５７】
「（１−６）アシル」は、Ｒが１〜５個の炭素原子を持つ直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜５個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルである、ＲＣ（＝Ｏ）−ラジカル、例えば、メチルカルボニルなどを意味する。
【０１５８】
「（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」および「（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル」は、それぞれ、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子もしくは３〜４個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここで炭素原子のうちの１個は、本明細書に定義の１個の（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される。
【０１５９】
「（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。例としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシなどが挙げられる。
【０１６０】
「（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル」は、（１−３Ｃアルキル）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【０１６１】
「（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル」および「（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル」はそれぞれ、（１−６Ｃ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−および（１−４Ｃ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【０１６２】
「（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃアルコキシ）」は、炭素原子のうちの１個が、１個の（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル基、すなわち、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【０１６３】
「（１−３Ｃアルコキシ）ヒドロキシカルボニルアルキル」は、炭素原子のうちの１個が、１個の（１−３Ｃアルコキシ）基で置換される、本明細書に定義のヒドロキシカルボニルアルキル基を意味する。
【０１６４】
「アミノ」は、ＲおよびＲ’が独立して、水素、または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから選択される、−ＮＲＲ’基を意味する。例としては、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎなどが挙げられる。「アミノ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１個が１個の−ＮＲＲ’基で置換され、ここでＲおよびＲ’が独立して、水素、または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから選択される、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。例としては、アミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチルなどが挙げられる。
【０１６５】
「アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が１個の−ＮＲＲ’基で置換され、ここでＲおよびＲ’は独立して、水素、または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから選択される、本明細書に定義の（２−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１６６】
「アミノカルボニル」は、ＲおよびＲ’が独立して、水素、または本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキルである、ＲＲ’ＮＣＯ−ラジカルを意味する。例としては、Ｈ２ＮＣＯ−、ジメチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
【０１６７】
「アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１個が、本明細書に定義の１個のアミノカルボニル基で置換される、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカル、例えば、２−アミノカルボニルエチル、１−、２−、または３−ジメチルアミノカルボニルプロピルなどを意味する。
【０１６８】
「アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が、本明細書に定義の１個のアミノカルボニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【０１６９】
「（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が、１個のアルキルアミド基で置換される、すなわち、（１−３Ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【０１７０】
「（１−４Ｃアルキル）カルボキシ」は、Ｒ’が（１−４Ｃ）アルキルである、Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【０１７１】
「（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が、１個の（１−４Ｃアルキル）シロキシ基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ基などの（１−４Ｃアルキル）Ｓｉ−Ｏ−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１７２】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド」は、（１−３Ｃ）アルキルが本明細書に定義の通りである、（１−３Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−ラジカルを意味する。
【０１７３】
「（１−３Ｃアルキルスルホンアミド）（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書に定義の１個の（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド基で置換された、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。
【０１７４】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が、本明細書に定義の１個の（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１７５】
「ヒドロキシカルボニル」は、ＨＯＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１７６】
「（１−４Ｃアルキル）カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１個が、本明細書に定義の（１−４Ｃアルキル）カルボキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【０１７７】
「シアノ（１−６Ｃ）アルキル」は、シアノ（ＣＮ）基で置換された、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。
【０１７８】
「（３−６Ｃ）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を持つ、環状飽和一価の炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
【０１７９】
「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル」は、２個のヒドロキシ基（ＯＨ）が共に同一の炭素原子上にないことを条件として、２個のヒドロキシ基で置換された、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。
【０１８０】
「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの２個がヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（２−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１８１】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１８２】
「複素環」は、特定の複素環基に対して記載される１個以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環系を指し、ここで複素環は、その特定の複素環基に対して定義される置換基で、任意に置換される。
【０１８３】
「ヘテロアリール」は、特定のヘテロアリール基に対して記載される１個以上の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の不飽和環系を指し、ここでヘテロアリールは、その特定のヘテロアリール基に対して定義される置換基で、任意に置換される。
【０１８４】
「ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）基で置換され、ここでｈｅｔＣｙｃ２が本明細書に定義の通りである、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【０１８５】
「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル」および「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」は、それぞれ１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカル、または、それぞれ３〜６個の炭素原子もしくは３〜４個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここで、炭素原子のうちの１個は、ヒドロキシ（ＯＨ）基で置換される。
【０１８６】
「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１８７】
「ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【０１８８】
「ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義のジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【０１８９】
「ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義のトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１９０】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」は、１個の−ＣＯＯＨ基で置換された、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。例としては、２−ヒドロキシカルボニルエチル、１−、２−、または３−ヒドロキシカルボニルプロピルなどが挙げられる。
【０１９１】
「イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個がイソインドリン−１，３−ジオニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１９２】
「モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」、「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」、および「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、１〜３個の水素原子がそれぞれフルオロ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を指す。
【０１９３】
「テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル」および「ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル」は、４〜５個の水素原子がそれぞれフルオロ基で置換される、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを指す。
【０１９４】
「トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド」は、炭素のうちの１個が３個のフルオロで置換される、（１−３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味する。
【０１９５】
「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が３個のフルオロで置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【０１９６】
「スルファミド（１−６Ｃ）アルキル」は、１個のスルファミド（Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ−）基で置換された、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。
【０１９７】
本発明の化合物が、ヘテロ原子で置換されたヘテロアリールまたは複素環基などの、互変異性型で存在し得る基を含有し得るということに留意するべきであり、それらを以下の一般的および特定の例において例示説明する。
【化１４】
0006345684.tif 000033
【０１９８】
式中、Ｇ’＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、１つの形態が本明細書で挙げられ、説明され、表示され、および／または請求されるが、全ての互変異性型が、そのような名称、説明、表示、および／または請求の範囲に、本来的に含まれることが意図される。
【０１９９】
式Ｉの一実施形態では、ＸはＯである。
【０２００】
式Ｉの一実施形態では、ＸはＳである。
【０２０１】
式Ｉの一実施形態では、ＸはＮＨである。
【０２０２】
式Ｉの一実施形態では、ＸはＮ−ＣＮである。
【０２０３】
式Ｉの一実施形態では、ＹはＨである。
【０２０４】
式Ｉの一実施形態では、Ｙはハロゲンである。一実施形態では、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０２０５】
式Ｉの一実施形態では、Ｙは（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、ＹはＣＨ３ＯＣＨ２−である。
【０２０６】
式Ｉの一実施形態では、Ｙは、１〜５個のフルオロで任意に置換された（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｙは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルである。
【０２０７】
式Ｉの一実施形態では、Ｙはシアノ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、ＹはＣＮＣＨ２−である。
【０２０８】
式Ｉの一実施形態では、Ｙはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、ＹはＨＯＣＨ２である。
【０２０９】
式Ｉの一実施形態では、Ｙはジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、ＹはＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）である。
【０２１０】
式Ｉの一実施形態では、Ｙはアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｙは、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２１１】
式Ｉの一実施形態では、Ｙは、１〜５個のフルオロで任意に置換された（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｙは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３Ｏ−、またはＣＦ３ＣＨ３Ｏ−である。
【０２１２】
式Ｉの一実施形態では、ＹはＣＮである。
【０２１３】
式Ｉの一実施形態では、Ｙはアミノカルボニルである。一実施形態では、ＹはＨ２ＮＣ（＝Ｏ）−である。
【０２１４】
式Ｉの一実施形態では、Ｙは（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルである。一実施形態では、ＹはＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−である。
【０２１５】
式Ｉの一実施形態では、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２１６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素である。
【０２１７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択される。
【０２１８】
式Ｉの一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの１個は、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択され、他の２個は水素である。
【０２１９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、ハロゲンおよび（１−３Ｃ）アルコキシから選択され、他の２個は水素である。
【０２２０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個がオキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではない。
【０２２１】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個がオキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではない。
【０２２２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立して、ＯＨ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、もしくは２−メトキシエトキシであるか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個がオキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではない。
【０２２３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜２個が独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（２−６Ｃ）シアノアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個がオキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではない。
【０２２４】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜２個が独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個がオキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではない。
【０２２５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜２個が独立して、ＯＨ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、もしくは２−メトキシエトキシであるか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個がオキソ基を形成し、残りが水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子に結合する場合にはどちらもＯＨではない。
【０２２６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの１個がハロゲンまたは（１−３Ｃ）アルコキシであり、残りは水素である。
【０２２７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが水素である。
【０２２８】
本明細書で使用される場合、「ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成する」という句は、該Ｒ基の対から形成され、該対の各Ｒ基が同一の炭素原子に結合する、スピロ環状（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、またはアゼチジニル環を指す。そのような構造の例としては、
【化１５】
0006345684.tif 000034
【０２２９】
などが挙げられるがこれらに限定されず、式中、残りのＲｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルであり、Ｒ１が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルである。
【０２３０】
本明細書で使用される場合、「ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する」という句は、該Ｒ基の対から形成され、該対の各Ｒ基が同一の炭素原子に結合する、オキソ基を指す。そのような構造の例としては、
【化１６】
0006345684.tif 000035
【０２３１】
などが挙げられるがこれらに限定されず、式中、残りのＲｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルであり、Ｒ１が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルである。
【０２３２】
「Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、もしくは（２−６Ｃ）シアノアルキルであるか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個が、オキソ基を形成する」は、該Ｒ基の第１の対から形成され、該第１の対の各Ｒ基が第１の炭素原子に結合するスピロ環状基を有し、かつ該Ｒ基の第２の対から形成され、該第２の対の各Ｒ基が第２の炭素原子に結合するオキソ基を含有する化合物を指す。そのような構造の例としては、
【化１７】
0006345684.tif 000036
【０２３３】
などが挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋなどの残りの基が独立して、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、および（２−６Ｃ）シアノアルキルから選択され、Ｒ１が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（２−６Ｃ）シアノアルキルである。
【０２３４】
式Ｉの一実施形態では、環Ａは式Ａ−１である。
【０２３５】
式Ｉの一実施形態では、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによって形成される環が、それらが結合する原子と共に、少なくとも５個の原子を含有し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが式Ｉに対して定義される通りであることを条件として、環Ａは式Ａ−１であり、式中、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉであり、ＦはＣＲｊＲｋである。
【０２３６】
そのような環系の例としては、構造
【化１８】
0006345684.tif 000037
【０２３７】
が挙げられ、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉに対して定義される通りである。式Ｉの一実施形態では、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによって形成される環が、それらが結合する原子と共に、５〜６個の原子を含有することを条件として、環Ａは式Ａ−１であり、式中、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉであり、ＦはＣＲｊＲｋである。
【０２３８】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−１によって表されるときの環Ａとしては、以下の構造
【化１９】
0006345684.tif 000038
【０２３９】
が挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉに対して定義される通りである。上の構造の一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉ−２に対して定義される通りである。上の構造の一実施形態では、またＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉ−２に対して定義される通りである。
【０２４０】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−１によって表されるときの環Ａは、以下の構造から選択される。
【化２０】
0006345684.tif 000039
【０２４１】
式Ｉの一実施形態では、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、かつ１個の酸素原子を含有し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが、式Ｉに対して定義される通りであることを条件として、環ＡはＡ−１であり、式中、Ｂは、Ｏ、結合、またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは、Ｏ、結合、またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉであり、ＦはＣＲｊＲｋである。そのような環系の例としては、以下の構造
【化２１】
0006345684.tif 000040
【０２４２】
が挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉに対して定義される通りである。上の構造の一実施形態では、またＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉ−２に対して定義される通りである。
【０２４３】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−１によって表されるときの環Ａは、構造
【化２２】
0006345684.tif 000041
から選択される。
【０２４４】
式Ｉの一実施形態では、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、かつ１個の窒素原子を含有し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが、式Ｉに対して定義される通りであることを条件として、環Ａは式Ａ−１であり、式中、Ｂは、ＮＲ１、結合、またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは、ＮＲ１、結合、またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは、ＮＲ１、結合、またはＣＲｈＲｉであり、ＦはＣＲｊＲｋである。
【０２４５】
式Ｉの一実施形態では、Ａ−１によって表されるときの環Ａとしては、以下の構造
【化２３】
0006345684.tif 000042
【０２４６】
などが挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉに対して定義される通りである。上の構造の一実施形態では、またＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉ−２に対して定義される通りである。
【０２４７】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−１によって表されるときの環Ａは、構造
【化２４】
0006345684.tif 000043
から選択される。
【０２４８】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−１によって表されるときの環Ａとしては、以下の構造
【化２５】
0006345684.tif 000044
【０２４９】
などが挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉに対して定義される通りである。上の構造の一実施形態では、またＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＹは、式Ｉ−２に対して定義される通りである。
【０２５０】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−１によって表されるときの環Ａは、構造
【化２６】
0006345684.tif 000045
から選択される。
【０２５１】
式Ｉの一実施形態では、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが、式Ｉに対して定義される通りであることを条件として、環ＡはＡ−１であり、式中、ＢはＮＲ１またはＯであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉであり、ＦはＣＲｊＲｋである。
【０２５２】
式Ｉの一実施形態では、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋが、式Ｉに対して定義される通りであることを条件として、環Ａは式Ａ−１であり、式中、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、ＤはＮＲ１またはＯであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉであり、ＦはＣＲｊＲｋである。
【０２５３】
式Ｉの一実施形態では、環Ａは式Ａ−２であり、式中、ＧはＣＲｍＲｎであり、ＫはＮＲ１であり、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｐ、およびＲ１は式Ｉに対して定義される通りである。
【０２５４】
式Ｉの一実施形態では、環Ａは式Ａ−２であり、式中、ＧはＣＲｍＲｎであり、ＫはＮＲ１であり、Ｒｍは、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ＲｎはＨまたは（１−３Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であり、Ｒ１およびＲｐは式Ｉに対して定義される通りである。
【０２５５】
式Ｉの一実施形態では、環Ａは式Ａ−２であり、式中、ＧはＣＲｍＲｎであり、ＫはＮＲ１であり、ＲｍおよびＲｎは共にオキソ基を形成し、Ｒ１およびＲｐは式Ｉに対して定義される通りである。
【０２５６】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−２によって表されるときの環Ａは、構造
【化２７】
0006345684.tif 000046
【０２５７】
などから選択され、式中、Ｒ１およびＲｐは式Ｉに対して定義される通りである。
【０２５８】
式Ｉの一実施形態では、式Ａ−２によって表わされるときの環Ａ。
【化２８−１】
0006345684.tif 000047
【０２５９】
ここからは環Ｃに言及する。
【０２６０】
一実施形態では、環Ｃは、式Ｃ−１であり、
【化２８−２】
0006345684.tif 000048
【０２６１】
式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉに対して定義される通りである。
【０２６２】
一実施形態では、Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【０２６３】
一実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ３の例は、２−ヒドロキシエチルである。
【０２６４】
一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ａｒ２は、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０２６５】
一実施形態では、Ａｒ２によって表されるときのＲ３は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、または３−クロロ−２−フルオロフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２によって表されるときのＲ３は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または４−メチルフェニルである。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０２６６】
一実施形態では、Ｒ３はｈｅｔＣｙｃ１であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和複素環式環である。一実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニル環である。一実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０２６７】
一実施形態では、Ｒ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ３はシクロへキシルである。
【０２６８】
一実施形態では、Ｒ３はｈｅｔＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｒ３は、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。一実施形態では、Ｒ３は、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、ピラゾリル、ピリジル、またはピリダジニルである。一実施形態では、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで任意に置換された、ピラゾリル、ピリジル、またはピリダジニルである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２によって表されるときのＲ３は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリダジニルピリダジニル、または３−クロロピリド−５−イルである。
【０２６９】
一実施形態では、Ｒ３は、Ａｒ２およびｈｅｔＡｒ２から選択される。
【０２７０】
一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２である。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０２７１】
一実施形態では、Ｒ４はＯＨである。Ｒ４がＯＨであるときのＣ−１環の例としては、以下の互変異性構造が挙げられる。
【化２９】
0006345684.tif 000049
【０２７２】
一実施形態では、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２７３】
一実施形態では、Ｒ４は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、またはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、および２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルである。
【０２７４】
一実施形態では、Ｒ４はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
【０２７５】
一実施形態では、Ｒ４はシアノ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、シアノメチルまたは２−シアノプロパン−２−イルである。
【０２７６】
一実施形態では、Ｒ４はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、または１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルである。
【０２７７】
一実施形態では、Ｒ４はジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【０２７８】
一実施形態では、Ｒ４は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、または３−メトキシプロピルである。
【０２７９】
一実施形態では、Ｒ４はアミノ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、アミノメチル、２−アミノエチル、または３−アミノプロピルである。
【０２８０】
一実施形態では、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４はアミノカルボニルメチルおよび２−（アミノカルボニル）エチルである。
【０２８１】
一実施形態では、Ｒ４は（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣＨ２−またはＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２８２】
一実施形態では、Ｒ４はヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、ＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−およびＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２８３】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキルであり、ｈｅｔＡｒ３は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択された１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、５員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリル環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキルによって表されるときのＲ４は、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルまたは（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルである。
【０２８４】
一実施形態では、Ｒ４はＡｒ３（１−６Ｃ）アルキルであり、ここでフェニルは、（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルによって任意に置換される。一実施形態では、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキルはベンジルである。
【０２８５】
一実施形態では、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【０２８６】
一実施形態では、Ｒ４は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、またはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、または２，２−ジフルオロエトキシである。一実施形態では、Ｒ４は２−フルオロエトキシである。
【０２８７】
一実施形態では、Ｒ４はシアノ（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、シアノメトキシまたは２−シアノエトキシである。
【０２８８】
一実施形態では、Ｒ４はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、または２−ヒドロキシブトキシである。
【０２８９】
一実施形態では、Ｒ４はジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、２，３−ジヒドロキシプロポキシまたは３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシである。
【０２９０】
一実施形態では、Ｒ４はアミノ（２−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または（ＣＨ３）３ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【０２９１】
一実施形態では、Ｒ４は、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換される。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，３−ジオキソラニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシによって表されるときのＲ４は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、オキセタン−２−イルメトキシ、２−（オキセタン−２−イル）プロポキシ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−モルホリノメトキシ、ピペラジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、またはピペリジニルメトキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化３０】
0006345684.tif 000050
によって表される。
【０２９２】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシであり、ｈｅｔＡｒ３は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択された１〜３個の環原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、５員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリル環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ３は、メチル基などの（１−６Ｃ）アルキル基で任意に置換された、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシによって表されるときのＲ４は、構造
【化３１】
0006345684.tif 000051
によって表される、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシまたは（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシである。
【０２９３】
一実施形態では、Ｒ４は、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシであり、Ａｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化３２】
0006345684.tif 000052
を有する、フェニルメトキシまたは（４−メトキシフェニル）メトキシである。
【０２９４】
一実施形態では、Ｒ４は（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化３３】
0006345684.tif 000053
を有する、（２−メトキシ）エトキシである。
【０２９５】
一実施形態では、Ｒ４は（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化３４】
0006345684.tif 000054
を有する、（２−メチルスルホニル）エトキシである。
【０２９６】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、２−ヒドロキシシクロブチルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルまたは２−ヒドロキシシクロブチルである。一実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０２９７】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（３−４Ｃシクロアルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。
【０２９８】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（３−４Ｃシクロアルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、または１，２，４−オキサジアゾリルである。
【０２９９】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびシクロプロピルＮＨ−から選択される１個以上の置換基で任意に置換された、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、または１，２，４−オキサジアゾリルである。
【０３００】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４は、独立してフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、Ｈ２Ｎ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、およびシクロプロピルＮＨ−から選択される１〜３個の置換基で任意に置換された、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、または１，２，４−オキサジアゾリルである。
【０３０１】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４は、独立してフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、およびシクロプロピルＮＨ−から選択される１〜３個の置換基で任意に置換された、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルである。
【０３０２】
一実施形態では、ｈｅｔＡｒ４によって表されるときのＲ４は、構造
【化３５−１】
0006345684.tif 000055
【化３５−２】
0006345684.tif 000056
から選択される。
【０３０３】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４−Ｏ−である。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化３６】
0006345684.tif 000057
である。
【０３０４】
一実施形態では、Ｒ４はＡｒ４であり、Ａｒ４は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された、フェニルである。一実施形態では、Ａｒ４は、独立してメチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルチオ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、およびＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された、フェニルである。一実施形態では、Ａｒ４は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａｒ４は、構造
【化３７】
0006345684.tif 000058
から選択される。
【０３０５】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２によって表されるときのＲ４は、構造
【化３８】
0006345684.tif 000059
から選択される。
【０３０６】
一実施形態では、Ｒ４は（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、メトキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシまたはエチルカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。具体的な一例は、エトキシカルボニルメトキシである。
【０３０７】
一実施形態では、Ｒ４はヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４はヒドロキシカルボニルメトキシである。
【０３０８】
一実施形態では、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、またはジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ３ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。
【０３０９】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、４〜６員複素環式環である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，３−ジオキソラニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２はモルホリニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシによって表されるときのＲ４は、構造
【化３９】
0006345684.tif 000060
である。
【０３１０】
一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化４０】
0006345684.tif 000061
を有する２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシである。
【０３１１】
一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化４１】
0006345684.tif 000062
を有する３，３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシである。
【０３１２】
一実施形態では、Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、メタンスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化４２】
0006345684.tif 000063
を有する２−メタンスルホンアミドエトキシである。
【０３１３】
一実施形態では、Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化４３】
0006345684.tif 000064
を有する２−（メチルアミド）エトキシである。  
【０３１４】
一実施形態では、Ｒ４は、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノカルボキシである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化４４】
0006345684.tif 000065
を有するジメチルアミノカルボキシである。
【０３１５】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、独立してＮおよびＯから選択された１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、４〜６員複素環式環である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、独立して（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，３−ジオキソラニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２はモルホリニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−によって表されるときのＲ４は、構造
【化４５】
0006345684.tif 000066
である。
【０３１６】
一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、２，２−ジフルロ−２−ヒドロキシエチルである。
【０３１７】
一実施形態では、Ｒ４は、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、メチルカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、２−（メチルカルボキシ）エチルである。
【０３１８】
一実施形態では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルである。一実施形態では、Ｒ４は、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【０３１９】
一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシカルボニルである。
【０３２０】
一実施形態では、Ｒ４は、アミノカルボニル、すなわち、ＲおよびＲ’が独立して水素または本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキルである、ＲＲ’ＮＣＯ−ラジカルである。一実施形態では、Ｒ４は、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルカルボニル、またはイソプロピルアミノカルボニルである。
【０３２１】
一実施形態では、Ｒ４は、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニルである。一実施形態では、Ｒ４は、メトキシアミノカルボニルである。
【０３２２】
一実施形態では、Ｒ４は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立してＦ、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された４〜７員複素環である、ｈｅｔＣｙｃ３である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３は、独立してＦ、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換される、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３は、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＭｅＳＯ２−、またはＣＦ３ＳＯ２−で任意に置換された、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３によって表されるときのＲ４は、構造
【化４６】
0006345684.tif 000067
から選択される。
【０３２３】
一実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ４はＢｒである。
【０３２４】
一実施形態では、Ｒ４はＣＮである。
【０３２５】
一実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメチルスルホニルである。
【０３２６】
一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ５であり、ｈｅｔＡｒ５は、構造
【化４７】
0006345684.tif 000068
【０３２７】
から選択され、式中、Ｒｚは、（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）であり、該ｈｅｔＡｒ５基の各々は、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＦおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に更に置換される。
【０３２８】
一実施形態では、ｈｅｔＡｒ５によって表されるときのＲ４は、構造
【化４８】
0006345684.tif 000069
から選択される。
【０３２９】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルである。一実施形態では、Ｒ４は、構造
【化４９】
0006345684.tif 000070
によって表される。
【０３３０】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、およびｈｅｔＡｒ５から選択される。
【０３３１】
一実施形態では、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、またはｈｅｔＡｒ５である。
【０３３２】
一実施形態では、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４またはｈｅｔＡｒ５である。
【０３３３】
一実施形態では、Ｒ４は、以下の構造を有する（１−６Ｃ）アルキルまたはｈｅｔＡｒ５基から独立して選択される１個以上の基で任意に置換されたピラゾリルであり、
【化５０】
0006345684.tif 000071
【０３３４】
式中、Ｒｚは、（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）であり、該ｈｅｔＡｒ５基は、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＦおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に更に置換される。
【０３３５】
一実施形態では、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。
【０３３６】
一実施形態では、Ｒ５は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、またはペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロプロパン、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルである。
【０３３７】
一実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ５はＦである。一実施形態では、Ｒ５はＣｌである。一実施形態では、Ｒ５はＢｒである。
【０３３８】
一実施形態では、Ｒ５はＣＮである。
【０３３９】
一実施形態では、Ｒ５は（１−４Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５は、メトキシまたはエトキシである。
【０３４０】
一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシメチルまたは３−ヒドロキシプロピルである。
【０３４１】
一実施形態では、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−である。
【０３４２】
一実施形態では、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルチオである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルチオ（ＭｅＳ−）である。
【０３４３】
一実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ５はフェニルである。
【０３４４】
一実施形態では、Ｒ５は（３−４Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５はシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ５はシクロブチルである。
【０３４５】
一実施形態では、Ｒ５はアミノである。一実施形態では、Ｒ５はＮＨ２である。
【０３４６】
一実施形態では、Ｒ５はアミノカルボニルである。一実施形態では、Ｒ５はＨ２ＮＣ（＝Ｏ）−である。
【０３４７】
一実施形態では、Ｒ５はトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである。一実施形態では、Ｒ５はＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０３４８】
一実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、またはフェニルである。
【０３４９】
一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５０】
一実施形態では、Ｒ５は、メチル、Ｃｌ、およびＢｒから選択される。
【０３５１】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、およびｈｅｔＡｒ５から選択され、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、およびフェニルから選択される。
【０３５２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、およびｈｅｔＡｒ５から選択され、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４およびｈｅｔＡｒ５から選択され、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５４】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたピラゾリルであり、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４はｈｅｔＡｒ５であり、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、以下の構造を有するｈｅｔＡｒ５基であり、
【化５１】
0006345684.tif 000072
【０３５８】
式中、Ｒｚは、（３−４Ｃ）シクロアルキルまたは（１−３Ｃ）アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）であり、該ｈｅｔＡｒ５基は、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＦおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に更に置換され、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５９】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の炭素環式環を形成するか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、独立して、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃ）アシル、（１−６Ｃ）アルキル、およびオキソから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、該硫黄環原子は、任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となる。
【０３６０】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の炭素環式環を形成する。一実施形態では、環Ｃは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成するとき、構造
【化５２】
0006345684.tif 000073
【０３６１】
から選択され、式中、Ｒ３は、式Ｉに対して定義される通りである。該構造の一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０３６２】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員飽和炭素環式環を形成するか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員飽和複素環式環を形成し、ここで該環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または（１−６Ｃ）アシルで任意に置換され、該硫黄環原子は、任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となる。
【０３６３】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員飽和炭素環式環を形成する。一実施形態では、環Ｃは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員飽和炭素環式環を形成するとき、構造
【化５３】
0006345684.tif 000074
【０３６４】
から選択され、式中、Ｒ３は、式Ｉに対して定義される通りである。該構造の一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０３６５】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環を形成し、ここで該環Ｎ原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキル、またはオキソで任意に置換され、該Ｓ環原子は、任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となる。一実施形態では、環Ｃは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員飽和複素環式環を形成するとき、構造
【化５４】
0006345684.tif 000075
【０３６６】
から選択され、Ｒ３は、式Ｉに対して定義される通りである。該構造の一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０３６７】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員飽和複素環式環を形成し、ここで該環Ｎ原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換され、該Ｓ環原子は、任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となる。一実施形態では、環Ｃは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員飽和複素環式環を形成するとき、構造
【化５５】
0006345684.tif 000076
【０３６８】
から選択され、Ｒ３は、式Ｉに対して定義される通りである。該構造の一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０３６９】
一実施形態では、環Ｃは式Ｃ−２であり、
【化５６】
0006345684.tif 000077
【０３７０】
式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａは、Ｒ３ａおよびＲ５ａが水素ではないことを除いて、式Ｉに対して定義される通りである。
【０３７１】
一実施形態では、Ｒ３ａは水素である。
【０３７２】
一実施形態では、Ｒ３ａはハロゲンである。
【０３７３】
一実施形態では、Ｒ３ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａはメチルである。
【０３７４】
一実施形態では、Ｒ３ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａはＣＦ３である。
【０３７５】
一実施形態では、Ｒ３ａは（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａはシクロプロピルである。
【０３７６】
一実施形態では、Ｒ３ａは、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ３ａは、フェニル、フルオロフェニル、またはメチルフェニルであり、例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、または３−クロロ−２−フルオロフェニルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ３ａはフェニルである。
【０３７７】
一実施形態では、Ｒ３ａは、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで任意に置換された、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニル環である。一実施形態では、Ｒ３ａは、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で任意に置換された、ピラゾリル、ピリジル、またはピリダジニルである。一実施形態では、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで任意に置換された、ピラゾリル、ピリジル、またはピリダジニルである。
【０３７８】
一実施形態では、Ｒ４ａは水素である。
【０３７９】
一実施形態では、Ｒ４ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４ａは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０３８０】
一実施形態では、Ｒ４ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４ａは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０３８１】
一実施形態では、Ｒ４ａは、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された、フェニルである。一実施形態では、Ｒ４ａは、独立してメチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルチオ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の基で任意に置換された、フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４ａは、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ４ａはフェニルである。
【０３８２】
一実施形態では、Ｒ４ａは、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｒ４ａは、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ａはピラジニルである。
【０３８３】
一実施形態では、Ｒ５ａは、式Ｉに対して定義される通りである。
【０３８４】
一実施形態では、Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、およびフェニルから選択される。
【０３８５】
一実施形態では、Ｒ５ａは水素である。
【０３８６】
一実施形態では、Ｒ５ａはハロゲンである。
【０３８７】
一実施形態では、Ｒ５ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ５ａはメチルである。
【０３８８】
一実施形態では、Ｒ５ａはフェニルである。
【０３８９】
一実施形態では、環Ｃは、Ｒ３ａが、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはフェニルであり、Ｒ４ａが、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、またはピラジニルであり、Ｒ５ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、またはフェニルである、式Ｃ−２である。
【０３９０】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−ａと称される、式Ｉに従う化合物を提供し、式中、
【０３９１】
ＸはＯであり、
【０３９２】
環ＣはＣ−１であり、
【化５７】
0006345684.tif 000078
【０３９３】
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
【０３９４】
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、もしくは（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり、
【０３９５】
Ｒ５は、独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであるか、あるいは、
【０３９６】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、独立して（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員の飽和、部分的不飽和、または不飽和の炭素環式環を形成するか、または、
【０３９７】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環へテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的不飽和、または不飽和の複素環式環を形成し、ここで複素環式環が、独立して（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６Ｃ）アシル、（１−６Ｃ）アルキル、およびオキソから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、該硫黄環原子が任意に酸化されてＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２となり、
【０３９８】
環Ａ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｒ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｍ、Ｒｐ、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４  ｈｅｔＡｒ５、およびＡｒ４は、式Ｉに対して定義される通りである。
【０３９９】
式Ｉ−ａの一実施形態では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、またはｈｅｔＡｒ５であり、環Ａ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｒｐ、Ｒ３、Ｒ５、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、およびｈｅｔＡｒ５は、式Ｉに対して定義される通りである。
【０４００】
式Ｉ−ａの一実施形態では、環Ａは式Ａ−１であり、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉであり、かつＦはＣＲｊＲｋであり、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環は、５〜６個の原子を含有し、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｒｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、およびｈｅｔＡｒ５は、式Ｉに対して定義される通りである。
【０４０１】
式Ｉ−ａの一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、またはｈｅｔＡｒ５であり、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルであり、環Ａ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｒ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｍ、Ｒｐ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、およびｈｅｔＡｒ５は、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４０２】
式Ｉ−ａの一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５であり、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルであり、環Ａ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｒ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｍ、Ｒｐ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、およびｈｅｔＡｒ５は、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４０３】
式Ｉ−ａの一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルコキシまたはｈｅｔＡｒ５であり、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルであり、環Ａ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｒ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｍ、Ｒｐ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ５、およびＡｒ４は、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４０４】
式Ｉ−ａの一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルコキシまたはｈｅｔＡｒ４であり、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルであり、環Ａは式Ａ−１であり、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４０５】
式Ｉ−ａの一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルコキシまたはｈｅｔＡｒ４であり、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルであり、ＹはＨであり、環Ａは式Ａ−１であり、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉであり、ＦはＣＲｊＲｋであり、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環は、５〜６個の原子を含有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４０６】
式Ｉ−ａの一実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５であり、Ｒ５はハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、環Ａは式Ａ−２であり、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ、Ｇ、Ｋ、Ｒ１、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｐ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、およびｈｅｔＡｒ５は、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４０７】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−ｂと称される、式Ｉに従う化合物を提供し、式中、
【０４０８】
ＸはＯであり、
【０４０９】
環Ａは式Ａ−１であり、
【０４１０】
Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、
【０４１１】
Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、
【０４１２】
Ｅは結合またはＣＲｈＲｉであり、
【０４１３】
ＦはＣＲｊＲｋであり、
【０４１４】
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有することを条件とし、
【０４１５】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個は独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
【０４１６】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、オキソ基を形成し、残りは水素であり、
【０４１７】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【０４１８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、および環Ｃは、式Ｉに対して定義される通りである。式Ｉ−ｂの更なる実施形態では、環ＣはＣ−１である。式Ｉ−ｂの更なる実施形態では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５である。式Ｉ−ｂの更なる実施形態では、Ｒ３はＡｒ２である。式Ｉ−ｂの更なる実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｂの更なる実施形態では、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｂの更なる実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４１９】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−ｃと称される、式Ｉに従う化合物を提供し、式中、
【０４２０】
ＸはＯであり、
【０４２１】
Ｂは、Ｏ、結合、またはＣＲｄＲｅであり、
【０４２２】
Ｄは、Ｏ、結合、またはＣＲｆＲｇであり、
【０４２３】
Ｅは、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉであり、かつ、
【０４２４】
Ｆは、ＣＲｊＲｋであり、
【０４２５】
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによって形それらが結合する原子と共に成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、かつ１個の酸素原子を含有することを条件とし、
【０４２６】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個は独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
【０４２７】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、オキソ基を形成し、残りは水素であり、
【０４２８】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【０４２９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、および環Ｃは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、ＢはＯであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉである。一実施形態では、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、ＤはＯであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉである。一実施形態では、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、ＥはＯである。式Ｉ−ｃの更なる実施形態では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５である。式Ｉ−ｃの更なる実施形態では、Ｒ３はＡｒ２である。式Ｉ−ｃの更なる実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｃの更なる実施形態では、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｃの更なる実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４３０】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−ｄと称される、式Ｉに従う化合物を提供し、式中、
【０４３１】
ＸはＯであり、
【０４３２】
Ｂは、ＮＲ１、結合、またはＣＲｄＲｅであり、
【０４３３】
Ｄは、ＮＲ１、結合、またはＣＲｆＲｇであり、
【０４３４】
Ｅは、ＮＲ１、結合、またはＣＲｈＲｉであり、
【０４３５】
Ｆは、ＣＲｊＲｋであり、
【０４３６】
但し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有し、かつ１個の窒素原子を含有することを条件とし、
【０４３７】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
【０４３８】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、オキソ基を形成し、残りは水素であり、
【０４３９】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【０４４０】
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、および環Ｃは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、ＢはＮＲ１であり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉである。一実施形態では、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、ＤはＮＲ１であり、Ｅは結合またはＣＲｈＲｉである。一実施形態では、Ｂは結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄは結合またはＣＲｆＲｇであり、ＥはＮＲ１である。式Ｉ−ｄの更なる実施例では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５である。式Ｉ−ｄの更なる実施形態では、Ｒ３はＡｒ２である。式Ｉ−ｄの更なる実施例では、Ｒ５は、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｄの更なる実施例では、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｄの更なる実施例では、Ｒ３はフェニルである。
【０４４１】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−ｅと称される、式Ｉに従う化合物を提供し、式中、
【０４４２】
ＸはＯであり、
【０４４３】
環Ａは式Ａ−２であり、
【０４４４】
かつ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｐ、および環Ｃは、式Ｉに対して定義される通りである。式Ｉ−ｅの更なる実施形態では、環ＣはＣ−１である。式Ｉ−ｅの更なる実施形態では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５であり、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに対して定義される通りである。式Ｉ−ｅの更なる実施形態では、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ５は、式Ｉに対して定義される通りである。式Ｉ−ｅの更なる実施形態では、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｅの更なる実施形態では、ＲｐはＨである。式Ｉ−ｅの更なる実施形態では、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｅの更なる実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４４５】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−ｆと称される、式Ｉに従う化合物を提供し、式中、
【０４４６】
ＸはＯであり、
【０４４７】
環Ａは式Ａ−２であり、
【０４４８】
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、ＮＲ１またはＯであり、Ｄが、結合またはＣＲｆＲｇであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋであり、
【０４４９】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
【０４５０】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、オキソ基を形成し、残りは水素であり、
【０４５１】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【０４５２】
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、および環Ｃは、式Ｉに対して定義される通りである。式Ｉ−ｆの更なる実施形態では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５である。式Ｉ−ｆの更なる実施形態では、Ｒ３はＡｒ２である。式Ｉ−ｆの更なる実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｆの更なる実施形態では、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｆの更なる実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４５３】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−ｇと称される、式Ｉに従う化合物を提供し、式中、
【０４５４】
ＸはＯであり、
【０４５５】
環Ａは式Ａ−２であり、
【０４５６】
Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦによってそれらが結合する原子と共に形成される環が、少なくとも５個の原子を含有する条件で、Ｂが、結合またはＣＲｄＲｅであり、Ｄが、ＮＲ１またはＯであり、Ｅが、結合またはＣＲｈＲｉであり、Ｆが、ＣＲｊＲｋであり、
【０４５７】
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋのうちの０〜４個が独立して、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（３−６Ｃ）シクロアルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルキル［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、（１−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］、または（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ［１〜５個のフルオロで任意に置換された］であるか、
【０４５８】
または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、それらが結合する炭素原子と共に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成するか、または、ＲｄおよびＲｅ、もしくはＲｆおよびＲｇ、もしくはＲｈおよびＲｉ、もしくはＲｊおよびＲｋの対のうちの１個は、オキソ基を形成し、残りは水素であり、
【０４５９】
ＲｄおよびＲｅのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｂがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｆおよびＲｇのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｄがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｈおよびＲｉのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｅがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、ＲｊおよびＲｋのうちの１個のみがＯＨであることができ、Ｆがヘテロ原子と結合する場合にはどちらもＯＨではなく、
【０４６０】
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、および環Ｃは、式Ｉに対して定義される通りである。式Ｉ−ｇの更なる実施形態では、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ４、またはｈｅｔＡｒ５である。式Ｉ−ｇの更なる実施形態では、Ｒ３はＡｒ２である。式Ｉ−ｇの更なる実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｇの更なる実施形態では、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。式Ｉ−ｇの更なる実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０４６１】
本発明に従うある特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、そのため、ラセミ混合物などの異性体の混合物中で、または鏡像異性的に純粋な形態で、調製および単離されてもよいことが理解されるであろう。
【０４６２】
式Ｉの化合物またはその塩を溶媒和物の形態で単離することができ、したがっていかなるそのような溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれるということが、さらに理解される。例えば、式Ｉの化合物は、非溶媒和、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得る。
【０４６３】
式Ｉの化合物には、その薬学的に許容される塩が含まれる。加えて、式Ｉの化合物には、そのような化合物の他の塩も含まれ、それらは必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用である。塩の特定の例としては、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０４６４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１６０の化合物の遊離塩基形態、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０４６５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１６０の化合物の塩酸塩を含む。
【０４６６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１６０の化合物のトリフルオロ酢酸塩を含む。
【０４６７】
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を成す他の成分、および／またはそれにより治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【０４６８】
本発明はまた、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその塩の調製のためのプロセスを提供し、それは、
【０４６９】
（ａ）ＸがＯである式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化５８】
0006345684.tif 000079
【０４７０】
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化５９】
0006345684.tif 000080
【０４７１】
を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
【０４７２】
（ｂ）ＸがＳである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化６０】
0006345684.tif 000081
【０４７３】
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化６１】
0006345684.tif 000082
【０４７４】
を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
【０４７５】
（ｃ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化６２】
0006345684.tif 000083
【０４７６】
を有する対応する化合物を、式ＩＶ
【化６３】
0006345684.tif 000084
【０４７７】
を有し、式中、Ｌ１が脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
【０４７８】
（ｄ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化６４】
0006345684.tif 000085
【０４７９】
を有し、式中、Ｌ２が脱離基である対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化６５】
0006345684.tif 000086
【０４８０】
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
【０４８１】
（ｅ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化６６】
0006345684.tif 000087
【０４８２】
を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、続いて、活性化された中間体を、式ＩＩＩ
【化６７】
0006345684.tif 000088
【０４８３】
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
【０４８４】
（ｆ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化６８】
0006345684.tif 000089
【０４８５】
を有する対応する化合物を、式ＶＩＩ
【化６９】
0006345684.tif 000090
【０４８６】
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
【０４８７】
（ｇ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化７０】
0006345684.tif 000091
【０４８８】
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化７１】
0006345684.tif 000092
【０４８９】
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることと、
【０４９０】
保護基を任意に除去することと、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む。
【０４９１】
上の方法において、「対応する」という用語は、「対応する化合物」に対する定義が、別途指示が無い限り、式Ｉで定義される通りであることを意味する。
【０４９２】
方法（ａ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＡ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。
【０４９３】
方法（ｂ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＡ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。
【０４９４】
方法（ｃ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであってもよい。塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ＤＭＡ、ＤＭＦ、およびＤＣＥが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。
【０４９５】
方法（ｄ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであってもよい。塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ＤＣＥ、ＤＭＡ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。
【０４９６】
方法（ｅ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、トルエンおよびＤＭＦが挙げられる。反応は、例えば、昇温、例えば、溶媒の還流温度で都合良く行われる。
【０４９７】
方法（ｆ）および（ｇ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、およびＴＨＦが挙げられる。反応は、約０℃〜周囲温度の温度で都合良く行われる。
【０４９８】
上の方法のうちのいずれに記載される化合物中のアミン基も、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１．に記載される通り、いずれかの都合良いアミン保護基で保護してもよい。アミン保護基の例としては、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。同様に、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１．に記載される通り、カルボキシル基を、いずれかの都合良いカルボキシル保護基で保護してもよい。カルボキシル保護基の例としては、メチル、エチル、およびｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキル基が挙げられる。例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される通り、アルコール基を、いずれかの都合良いアルコール保護基で保護してもよい。アルコール保護基の例としては、アセチル、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが挙げられる。
【０４９９】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物も、本発明の更なる態様として提供する。一実施形態では、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製のための中間体として有用である。
【０５００】
式Ｉの化合物は、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群の治療に有用である。
【０５０１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、慢性および急性疼痛を含む疼痛を治療するために有用である。例えば、式Ｉの化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含む、多数の種類の疼痛の治療において有用である。
【０５０２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、急性疼痛を治療するために有用である。国際疼痛学会の定義によれば、急性疼痛は、疾患、炎症、または組織への損傷に起因する。この種類の疼痛は、概して、例えば外傷または手術後に突発し、不安症またはストレスを伴い得、一定の期間および重症度に限定される。場合によっては、急性疼痛は慢性化し得る。
【０５０３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、慢性疼痛を治療するために有用である。国際疼痛学会の定義によれば、慢性疼痛は疾患自体を表すと、広く信じられている。慢性疼痛は、環境的および心理的要因により、さらに悪化し得る。慢性疼痛は、概して３か月以上に渡って、急性疼痛よりもより長い期間に渡って持続し、ほとんどの内科療法に対して耐性がある。慢性疼痛は、患者にとって重篤な問題を引き起こし得、多くの場合、重篤な問題を引き起こす。
【０５０４】
式Ｉの化合物は、癌を治療するためにも有用である。特定の例としては、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および前立腺癌が挙げられる。
【０５０５】
式Ｉの化合物は、炎症および特定の感染症を治療するためにも有用である。例えば、式Ｉの化合物は、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、アトピー性皮膚炎、および乾癬を治療するために使用できる。
【０５０６】
式Ｉの化合物は、哺乳動物における神経変性疾患を治療するためにも有用であり、その治療は、該哺乳動物に、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該神経変性疾患を治療するために有効な量で投与することを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物はまた、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用の妨害を介して、髄鞘形成、神経生存、およびオリゴデンドロサイト分化を促進することにより、脱髄および髄鞘形成不全を治療するためにも使用できる。一実施形態では、神経変性疾患は多発性硬化症である。一実施形態では、神経変性疾患はパーキンソン病である。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０５０７】
式Ｉの化合物は、哺乳動物においてクルーズトリパノソーマ感染症などの特定の感染症を治療するためにも有用である。
【０５０８】
式Ｉの化合物は、哺乳動物においてシェーグレン症候群を治療するためにも有用である。
【０５０９】
式Ｉの化合物は、哺乳動物において子宮内膜症を治療するためにも有用である。
【０５１０】
式Ｉの化合物は、哺乳動物において糖尿病性末梢神経障害を治療するためにも有用である。
【０５１１】
式Ｉの化合物は、哺乳動物において前立腺炎を治療するためにも有用である。
【０５１２】
式Ｉの化合物は、哺乳動物において骨盤痛症候群を治療するためにも有用である。
【０５１３】
式Ｉの化合物は、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関する疾患を治療することにも有用である。
【０５１４】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的処置を指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不可能のどちらかである、障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の低減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状況、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状況の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的のどちらか）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。
【０５１５】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に定義の疾患および障害を予防するために有用である。本明細書で使用される「予防すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態またはその症状の、全体的または部分的な、発症、再発、または拡散の予防を意味し、症状の発症の前に、式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０５１６】
したがって、本発明の一実施形態では、哺乳動物における疼痛の治療方法であって、該哺乳動物に、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該疼痛を治療するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。
【０５１７】
本発明の別の実施形態では、哺乳動物における疼痛の予防方法であって、該哺乳動物に、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該疼痛を予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。
【０５１８】
本発明の別の実施形態では、哺乳動物における癌の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該癌を治療するのに有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。
【０５１９】
一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌と診断された患者を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む方法を、本明細書で提供する。
【０５２０】
一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌活性化）を含む。
【０５２１】
一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、ＴｒｋＡ遺伝子融合をもたらす１個以上の染色体転座または逆位を含む。一実施形態では、調節異常は、遺伝子転座の結果であり、そこで発現したタンパク質は、非ＴｒｋＡおよびＴｒｋＡタンパク質由来の残基を含有し、かつ少なくともＴｒｋＡキナーゼドメインである融合タンパク質である。一実施形態では、ＴｒｋＡ融合タンパク質は、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡであり、ここでは、
【表１】
0006345684.tif 000093
【０５２２】
一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、ＴｒｋＡタンパク質中の１個以上の欠失、挿入、または突然変異を含む。一実施形態では、調節異常は、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性をもたらす、ＴｒｋＡタンパク質由来の１個以上の残基の欠失を含む。一実施形態では、欠失は、ＴｒｋＡアイソフォーム２中の残基３０３〜３７７の欠失を含む。
【０５２３】
一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、発現したタンパク質が、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性をもたらす１個以上の欠失した残基を有する、ＴｒｋＡの選択的スプライスによる変異体である、スプライス変異を含む。一実施形態では、構成的活性を持つＴｒｋＡの選択的スプライスフォームは、発現したタンパク質がＴｒｋＡアイソフォーム２に相対する残基１９２〜２８４および３９３〜３９８を欠くことを引き起こす、エクソン８、９、および１１の欠失を有する。
【０５２４】
ＴｒｋＡの調節異常を有すると特定された癌（下の参考文献を参照、また、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖおよびｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇも参照）としては、
【０５２５】
（Ａ）以下を含む、ＴｒｋＡの調節異常が、ＴｒｋＡ遺伝子融合をもたらす１個以上の染色体転座または逆位を含む癌
【０５２６】
【表２】
0006345684.tif 000094
【０５２７】
【表３】
0006345684.tif 000095
【０５２８】
【表４】
0006345684.tif 000096
【０５２９】
一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌と診断された患者を治療する方法を本明細書で提供し、その癌は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌腫、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される。
【０５３０】
一実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により機能する１つ以上の追加の治療薬または療法との組み合わせで、癌の治療に有用である。
【０５３１】
一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、およびトラスツズマブを含む、受容体チロシンキナーゼ標的化治療薬から選択される。
【０５３２】
一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシロリムス）、およびアポトーシス経路の調節因子（例えばオバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））を含む、シグナル伝達経路阻害剤から選択される。
【０５３３】
一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンを含む、細胞障害性化学療法薬から選択される。
【０５３４】
一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、アフリベルセプトおよびベバシズマブを含む血管新生標的化療法から選択される。
【０５３５】
一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、アルデスロイキン、イピリムマブ、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ、シプロイセルＴを含む免疫標的薬剤から選択される。
【０５３６】
一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、ＮＧＦ抗体などのＮＧＦ標的化生物医薬品、および汎Ｔｒｋ阻害剤を含む、ＴｒｋＡ経路に対して活性を持つ薬剤から選択される。
【０５３７】
一実施形態では、追加の治療薬または療法は、放射性ヨウ素療法、外照射療法、およびラジウム２２３療法を含む、放射線療法である。
【０５３８】
一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、ＴｒｋＡ調節異常を有する癌における標準治療である、上に挙げた療法または治療薬のうちのいずれの１個をも含む。
【０５３９】
一実施形態では、患者において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、放射線療法（例えば、放射性ヨウ素療法、外照射療法、ラジウム２２３療法）、細胞障害性化学療法薬（例えば、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、ビンクリスチン）、チロシンキナーゼ標的化治療薬（例えば、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、トラスツズマブ）、アポトーシス調節因子およびシグナル伝達経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ペリホシン、ラパマイシン、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、ベムラフェニブ）、免疫標的化療法（例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ、プレドニゾン、シプロイセルＴ）、ならびに血管新生標的化療法（例えば、アフリベルセプト、ベバシズマブ）から選択される少なくとも１個の追加の療法または治療薬との組み合わせで、該患者に投与することを含み、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、追加の療法または治療薬との組み合わせで、該癌の治療において有効である方法を、本明細書で提供する。これらの追加の治療薬は、１個以上の本発明の化合物と共に、当業者に公知の標準的な薬務に従い、同一または別々の剤形の一部として、同一または異なる投与経路によって、および同一または異なる投与スケジュールで、投与してもよい。
【０５４０】
また、（ｉ）（ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）追加の治療薬、および（ｃ）任意に、腫瘍疾患の治療のための同時の、別々の、または逐次的な使用に対する、少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含み、化合物またはその塩の量、および追加の治療薬の量が、共に該癌の治療において有効である、癌の治療を必要とする患者においてそれを行うための薬学的配合、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む薬学的組成物、（ｉｉｉ）癌治療のための薬物の調製に対するそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時の、別々の、もしくは逐次的な使用のための、組み合わせ調製としてそのような組み合わせを含む、市販のパッケージまたは製品、および癌治療を必要とする患者においてそれを行う方法も、本明細書で提供する。
【０５４１】
一実施形態では、組み合わせ療法は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌腫、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される癌を治療するためである。
【０５４２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における炎症または炎症性疾患もしくは障害の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該炎症を治療するのに有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。一実施形態では、炎症性疾患は、炎症性肺疾患（喘息など）、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、およびアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患である。
【０５４３】
一実施形態では、炎症または炎症性疾患もしくは障害の治療方法は、本発明の化合物を、１個以上の追加の薬剤との組み合わせで投与することを含む。追加の薬剤の例としては、抗ＴＮＦ治療（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（シムジア）、およびゴリムマブ（シンポニー）などのモノクローナル抗体、またはエタネルセプト（エンブレル）などの血中受容体融合タンパク質）、代謝拮抗剤および抗葉酸剤（例えばメトトレキサート）、または標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＪＡＫファミリー阻害剤である、ルクソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８）が挙げられる。
【０５４４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるクルーズトリパノソーマ感染症の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該クルーズトリパノソーマ感染症を治療するために有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。
【０５４５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるシェーグレン症候群の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該シェーグレン症候群を治療するために有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。
【０５４６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における子宮内膜症の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該子宮内膜症を治療するために有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。
【０５４７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における糖尿病性末梢神経障害の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該糖尿病性末梢神経障害を治療するために有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。
【０５４８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における前立腺炎の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該前立腺炎を治療するために有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。
【０５４９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における骨盤痛症候群の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該骨盤痛症候群を治療するために有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを行うことを含む方法を提供する。
【０５５０】
本発明の別の実施形態では、哺乳動物における神経変性疾患の治療方法であって、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該神経変性疾患を治療するのに有効な量で投与することを必要とする該哺乳動物にそれを投与することを含む方法を提供する。
【０５５１】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合、（ｉ）式Ｉの化合物で治療し得る特定の疾患、状態、もしくは障害を治療するか、または（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を、減衰、改善、もしくは廃絶するために十分である、化合物の量を意味する。
【０５５２】
そのような量に対応する、式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の独自性（例えば体重）などの要因に応じて変化するが、そうであっても、当業者によって日常的に決定され得る。
【０５５３】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有する、または疾患を発症する危険がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５５４】
本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により機能する１つ以上の追加の治療薬との組み合わせで、使用することができる。追加の治療薬の例としては、抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、およびオピオイド類（モルヒネなど）、ならびに化学療法薬が挙げられる。
【０５５５】
また、有効量の（ａ）少なくとも１個の式Ｉの化合物、および（ｂ）抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、およびオピオイド類（モルヒネなど）から選択される、哺乳動物中の疼痛治療における使用のための少なくとも１個の追加の治療薬を含み、（ａ）および（ｂ）が別々の剤形または同一の剤形であることができる、薬学的配合も、本明細書で提供する。
【０５５６】
本明細書で使用される場合、「薬学的配合」という用語は、１個以上の活性成分を混合するまたは組み合わせることによる薬物療法を指し、活性成分の配合剤および非配合剤の両方を含む。「配合剤」という用語は、式Ｉの化合物のうちの少なくとも１個、および少なくとも１個の追加の治療薬を、両方同時に単一体形態または単一剤形で患者に投与することを意味する。「非配合剤」という用語は、式Ｉの化合物のうちの少なくとも１個、および少なくとも１個の追加の治療薬を、同時か、可変の中断期限をもって順次かのどちらかで、個別のものとして患者に投与し、そのような投与が、患者の体内で有効レベルの２個以上の化合物を提供することを意味する。これらはまた、カクテル療法、例えば、３個以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０５５７】
また、哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、有効量の（ａ）少なくとも１個の式Ｉの化合物、ならびに（ｂ）抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、オピオイド類（モルヒネなど）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬、サブタイプ選択的イオンチャネル調節因子、抗痙攣剤（例えば、プレガバリンおよびガバペンチン）、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、およびミルナシプラン）、および三環系抗鬱剤（アミトリプチリン、ノルトリプチリン、およびデシプラミンなど）から選択される、少なくとも１個の追加の治療薬を、それを必要とする哺乳動物に共投与することを含む方法も、本明細書で提供する。
【０５５８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患を治療する方法であって、１個以上の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、該疾患を治療するのに有効な量で、それを必要とする該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疾患は、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移である。
【０５５９】
一実施形態では、哺乳動物において骨再形成の調節の不均衡に関係する疾患を治療するための方法は、１個以上の追加の治療薬または治療と組み合わせて、本発明のＴｒｋＡ阻害剤を投与することを含む。追加の治療薬または療法の例としては、抗ＴＮＦ治療（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（シムジア）、およびゴリムマブ（シンポニー）などのモノクローナル抗体、またはエタネルセプト（エンブレル）などの血中受容体融合タンパク質を伴う）、代謝拮抗剤および抗葉酸剤（例えばメトトレキサート）、または標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＪＡＫファミリー阻害剤である、ルクソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８）が挙げられる。
【０５６０】
「共投与」という用語は、単独の患者への選択した治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤を、同一のもしくは異なる投与経路によって、または同一のもしくは異なる時間に投与するという治療計画を含むことを意図する。この用語は、２個以上の薬剤を哺乳動物に投与して、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に哺乳動物中に存在するようにすることを包含する。共投与は、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時点での投与、および／または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物（複数可）および他の治療薬（複数可）を、単一の組成物として投与する。一部の実施形態では、本発明の化合物（複数可）および他の治療薬（複数可）を、単一の組成物として混合する。
【０５６１】
また、抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、オピオイド類（モルヒネなど）から選択される追加の治療薬と組み合わせた、哺乳動物における疼痛の治療のための式Ｉの化合物を含有する薬物も、本明細書で提供する。
【０５６２】
また、抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、オピオイド類（モルヒネなど）から選択される、式Ｉの化合物と組み合わせた哺乳動物における疼痛の治療のための治療薬を含有する薬物も、本明細書で提供する。
【０５６３】
本発明の化合物は、例えば、胃腸管（例えば、経直腸的もしくは経口的に）、鼻、肺、筋系、もしくは脈管系中への、いずれかの都合の良い経路により、または経皮的もしくは皮膚的に、投与し得る。化合物は、いずれかの都合の良い投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁剤、パッチ剤などで、投与し得る。そのような組成物は、薬学的調製において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、および更なる活性剤を含んでもよい。非経口投与を所望の場合は、組成物を、無菌にし、かつ注射または注入に好適な溶液または懸濁液形態にする。そのような組成物は、本発明の更なる態様を形成する。
【０５６４】
本明細書に記載の化合物と担体または賦形剤とを混合することにより、別の製剤を調製してもよい。好適な担体および賦形剤は当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５中で詳細に記載される。製剤はまた、薬品（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物）の上質な外形、または薬学製品（すなわち、薬物）の製造における補助を提供するための、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、および他の公知の添加剤をも含み得る。
【０５６５】
したがって、本発明の別の態様は、本明細書に先に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。
【０５６６】
別の実施形態によると、本発明は、哺乳動物中の疼痛治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。
【０５６７】
別の実施形態によると、本発明は、哺乳動物中の癌治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５６８】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の炎症または炎症性疾患もしくは障害の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、炎症性疾患は、炎症性肺疾患（喘息など）、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、およびアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患である。
【０５６９】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の感染性疾患、例えばクルーズトリパノソーマ感染症の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５７０】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中のシェーグレン症候群治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５７１】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の子宮内膜症治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５７２】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の糖尿病性末梢神経障害治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５７３】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の前立腺炎治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５７４】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の骨盤痛症候群治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５７５】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の神経変性疾患治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５７６】
更なる態様によると、本発明は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズトリパノソーマ感染症から選択される状態の治療のための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、状態は慢性疼痛である。一実施形態では、状態は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。一実施形態では、状態は癌である。一実施形態では、状態は炎症である。一実施形態では、状態は神経変性疾患である。一実施形態では、状態はクルーズトリパノソーマ感染症である。一実施形態では、状態はシェーグレン症候群である。一実施形態では、状態は子宮内膜症である。一実施形態では、状態は糖尿病性末梢神経障害である。一実施形態では、状態は前立腺炎である。一実施形態では、状態は骨盤痛症候群である。
【実施例】
【０５７７】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。以下に記載する実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は、摂氏の度数で記述される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅの商業的供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用した。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、およびジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈから、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルで購入し、受け取ったままで使用した。
【０５７８】
以下に記述の反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（別途述べない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは、典型的に、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器は、炉乾燥および／または熱乾燥した。
【０５７９】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルまたはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で行った。
【０５８０】
生物学的アッセイ
実施例Ａ−１
ＴｒｋＡキナーゼ結合アッセイ
ＴｒｋＡ結合活性を、ＴｒｋＡ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙにおいて判定した。５ｎＭのＨｉｓ標識組換えヒトＴｒｋＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の６ＨＩＳ標識細胞質ドメイン、カタログ番号ＰＶ３１４４）を、４ｎＭのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ  ２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９２）、２ｎＭのビオチン化抗Ｈｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ６０９０）、および２ｎＭのユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５８９９）と共に、緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中でインキュベートした。ＤＭＳＯ中で３回連続希釈した本発明の化合物を、最終割合２％のＤＭＳＯに加えた。２２℃での６０分間のインキュベーション後、反応を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ｍｕｔｌｉｍｏｄｅ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、６１５ｎＭおよび６６５ｎＭでのＴＲ−ＦＲＥＴ２波長検出によって、測定した。対照に対する割合（％）を、レシオメトリック放射係数を使用して計算した。ＩＣ５０値を、４パラメータモデルを対照データに対する割合（％）に当てはめることによって決定した。
【０５８１】
表Ａは、実施例Ａのアッセイ中で試験したときの本発明の化合物に対する平均ＩＣ５０値を提供し、表中、Ａは１００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０値を表し、Ｂは１００〜１，０００ｎＭの平均ＩＣ５０値を表し、Ｃは１，０００ｎＭ超〜３，０００ｎＭの平均ＩＣ５０値を表す。
【表Ａ−１】
0006345684.tif 000097
【表Ａ−２】
0006345684.tif 000098
【表Ａ−３】
0006345684.tif 000099
【表Ａ−４】
0006345684.tif 000100
【表Ａ−５】
0006345684.tif 000101
【表Ａ−６】
0006345684.tif 000102
【０５８２】
ｐ３８αキナーゼ結合アッセイ
ｐ３８αの結合活性を、ｐ３８α  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙにおいて判定した。５ｎＭの不活性ＧＳＴ標識組み換えヒトｐ３８α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＧＳＴ標識細胞質ドメイン、カタログ番号ＰＶ３３０５）を、５ｎＭのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ１９９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５８３０）および２ｎＭのユーロピウム標識抗ＧＳＴ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９４）と共に、緩衝液（２５ｍＭの［Ｎａ＋］ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのＮａＶＯ４）中でインキュベートした。ＤＭＳＯ中で３回連続希釈した本発明の化合物を、最終割合２％のＤＭＳＯに加えた。２２℃での６０分間のインキュベーション後、反応を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、６１５ｎＭおよび６６５ｎＭでのＴＲ−ＦＲＥＴ２波長検出によって、測定した。対照に対する割合（％）を、レシオメトリック放射係数を使用して計算した。ＩＣ５０値を、４パラメータモデルを対照データに対する割合（％）に当てはめることによって決定した。実施例１〜１６０の化合物をこのアッセイにおいて試験し、全ての化合物が、ｐ３８αよりも約１０００倍ＴｒｋＡに対して効果があることを見出した。
【０５８３】
実施例Ｂ
非特異的キナーゼプロファイリング
代表的な本発明の化合物（実施例１２、３２、２６、および２）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｉｎｃ．によって、同社の完全キナーゼパネル中で利用可能な全てのキナーゼに対して、同社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）サービスで、１０μＭの濃度で、非特異的キナーゼ活性に対して試験した。化合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの仕様に従い、各個々のキナーゼに対して、Ｋｍに近いＡＴＰの濃度で、二連で試験した。結果を表Ｂに示す。データを対照に対する割合（％）（ＰＯＣ）として報告し、それらは２回の繰り返しの平均である。
【０５８４】
ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）において、代表的な化合物は、パネル中の他のキナーゼと対比して、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢの阻害に対して卓越したかつ予想外の選択性を示した。事実、化合物は、１０μＭの濃度では非特異的キナーゼに対して大部分は不活性であった故、哺乳動物における治療用量で非特異的キナーゼを阻害することは期待されるものではなかった。他の非特異的キナーゼを阻害することなく選択的にＴｒｋ経路を阻害する本発明の化合物の能力は、非特異的キナーゼの阻害に関係する副作用が実質的にないという薬品プロファイルにつながる可能性がある。そのような薬品は、これまでに報告されているものよりも、疼痛、炎症、癌、およびある種の皮膚疾患を治療するためのより安全なアプローチを示し得る。
【表Ｂ−１】
0006345684.tif 000103
【表Ｂ−２】
0006345684.tif 000104
【表Ｂ−３】
0006345684.tif 000105
【表Ｂ−４】
0006345684.tif 000106
【表Ｂ−５】
0006345684.tif 000107
【０５８５】
合成中間体の調製
中間体１
【化７２】
0006345684.tif 000108
フェニル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン溶液（５００ｍｇ、２．８８７ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（４．３３ｍＬ、８．６６０ｍｍｏｌ）、次いでフェニルカルボノクロリデート（０．５４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、相を分離した。有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗生成物をヘキサン（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、オフホワイト固体の純粋な生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
中間体２
【化７３】
0006345684.tif 000109
３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノエート（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１７時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留固体を冷ＥｔＯＨで摩砕し、Ｅｔ２Ｏ中で懸濁した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の生成物を得た（３．４ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０５８７】
ステップＢ：３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の微細懸濁液に、ヘキサン（９５１μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＴＭＳＣＨＮ２を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、追加のヘキサン（１．０ｍＬ）中の２ＭのＴＭＳＣＨＮ２を添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残留シロップを、Ｈ２Ｏと５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンとに分配し、１５分間撹拌した。有機層を除去し、水層を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで抽出した（２×）。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥した。乾燥した溶液を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２プラグを通して溶出させた。溶出液を濃縮して無色のシロップを得、それを真空乾燥して白色固体の表題化合物を得た（１５３ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５８８】
中間体３
【化７４】
0006345684.tif 000110
フェニル（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン溶液（１４０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２ＭのＮａＯＨ（６８９μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（１２９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を５分間撹拌し、周囲温度に到達させ、３時間攪拌した。反応混合物をヘキサン（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）、１ＭのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥し、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２プラグを通して濾過した。溶出液を濃縮し、無色の残留シロップを脱水Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、白色泡状物質に濃縮した。泡状物質をヘキサン下で超音波処理し、微細粒状懸濁液を形成させた。溶媒をデカントし、残留固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（１８５ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．７５（非分解ｂｒ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５８９】
中間体４
【化７５】
0006345684.tif 000111
３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノエート（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１７時間加熱した。粗物質を、周囲温度に冷却し、濃縮し、冷ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の生成物を得た（３．４ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０５９０】
ステップＢ：３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（４．３４ｍＬ、５８．１）を、周囲温度で添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た（５．３５ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
中間体５
【化７６】
0006345684.tif 000112
フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート
中間体１について記載した方法により、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して、調製した。物質（４．４３ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を、精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
中間体６
【化７７】
0006345684.tif 000113
３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＢｒ３（２．２７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で３時間加熱した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに投入した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、表題化合物（０．２３ｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５２．０、２５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
中間体７
【化７８】
0006345684.tif 000114
５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７６３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）オン（１．４２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中で合わせ、封管中で１６時間、９５℃に温めた。冷却した混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡状の表題化合物を得た（５０４ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
中間体８
【化７９】
0006345684.tif 000115
フェニル（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．８０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ＮのＮａＯＨ（１４．９８ｍＬ、２９．９７ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸フェニル（２．５ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色のシロップ状の表題化合物を得、収率１００％と仮定して、それを精製することなく直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
中間体９
【化８０】
0006345684.tif 000116
１−メチル−４−（４−メチル−５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（フェノキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライドの調製
ステップＡ：２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルの調製。プロピオノニトリル（０．８９３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（１３．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の１Ｍの溶液に−７８℃で滴加した。混合物を３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ、出発物質を溶解するために加熱した）中のエチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を周囲温度に温まらせ、一晩撹拌し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。２ＮのＨＣｌを使用してｐＨを６．５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。次に、２ＮのＨＣｌを使用してｐＨを６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。ｐＨ６．５およびｐＨ６の抽出を合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．０２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率９６．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
ステップＢ：４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩の調製。圧力容器に、２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（１２．３ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）、およびフェニルヒドラジン塩酸塩（０．９７５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を密封し、８０℃で一晩加熱し、濃縮して、表題化合物を得た（１．７０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率９５．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
ステップＣ：１−メチル−４−（４−メチル−５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（フェノキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライドの調製４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解し、ピリジン（６．３８６ｍＬ、７８．９６ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸フェニル（２．９７２ｍＬ、２３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、２５〜１００％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２．３５ｇ、４．７５２ｍｍｏｌ、収率６８．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．１（Ｍ＋Ｈ）。この中間体は、所望の尿素生成物を得るために、２当量のアミンで反応させる必要がある。
【０５９８】
中間体１０
【化８１】
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５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル３−シアノ−２−オキソブタノエートの調製：Ｎ２下−７８℃にあるＴＨＦ（１００ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、４６．４ｍＬ、４６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２分かけてプロピオノニトリル（３．０８ｍＬ、５３．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、５分かけてシュウ酸ジエチル（６．０ｍＬ、４４．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、−７８℃で４５分間、次に０℃で４時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。水相を６ＭのＨＣｌ（７ｍＬ）で中和し、次にＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色のシロップ状の生成物を得た（６．６ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．４６（ｑ、２Ｈ）、４．３８（ｄｑ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ）、１．３８（ｄｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９９】
ステップＢ：エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のフェニルヒドラジン塩酸塩（６．１５ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル３−シアノ−２−オキソブタノエート（６．６ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流させ、その後周囲温度に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜６０％のアセトンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の生成物を得た（７．１ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
ステップＣ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５２ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍの水溶液、９．３１ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に減圧下で部分的に濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ（３．２ｍＬ）で中和し、１０：９０のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固体の表題化合物を得た（１．３ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
ステップＤ：５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に減圧下で部分的に濃縮した。混合物を、５〜６０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物を得た（１８２ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
中間体１１
【化８２】
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フェニル４−メチル−３−（メチルカルバモイルイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート
中間体１について記載した方法により、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを使用して、調製した。粗物質（７５．６ｍｇ、０．２１５８ｍｍｏｌ、収率９９．４％）を精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
中間体１２
【化８３】
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１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン
ステップＡ：エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：３０００ｍＬの三ツ口フラスコに、エチル２−ホルミル−３−オキソプロパノエート（１００ｇ、６９４ｍｍｏｌ）、次いで無水２００プルーフのＥｔＯＨ（６９４ｍＬ）を添加して、透明の黄色がかった溶液を得た。反応物を氷浴中で５℃に冷却し、次にメチルヒドラジン（３５．８ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ）を滴加した。ヒドラジン添加の間、激しい発熱が観察され、添加速度を制御することによって、温度を１２℃以下に保った。ヒドラジン添加が完了した後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をロータリーエバポレータで濃縮して、橙色の粗油を得た。粗製物をＤＣＭに投入し、再濃縮し、次に高真空で２日間再濃縮して、黄褐橙色油状の表題化合物を得た（１０６ｇ、収率９９．１％）。
【０６０４】
ステップＢ：２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル：オーバーヘッド攪拌機および添加漏斗を備えた四ツ口の５リットル丸底フラスコに、ＬＨＭＤＳ（１４４４ｍＬ、１４４４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を充填した。溶液をまず、窒素下で、アセトン／ドライアイス浴（内部温度−７９℃）中で冷却し、次いで、滴下漏斗によってプロピオノニトリル（１０３ｍＬ、１４４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−８０℃で９０分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗によって滴加した（添加時間：約４５分間、添加中の内部温度は−７６℃以下に留めた）。添加完了後、反応物を周囲温度にゆっくりと温まらせ、一晩撹拌した。橙色ガラス状物質がフラスコの底に沈積した。有機物をデカントし、橙色ガラス状態物質を温水に溶解した。水性混合物をエーテル（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。次に、濃縮ＨＣｌおよび飽和重炭酸塩溶液を使用して、水相を５（ｐＨ紙）までｐＨ調整した。水層をＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状の２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た（９２ｇ、収率８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０６０５】
ステップＣ：１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン：３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（６０ｇ、３６８ｍｍｏｌ）、脱水無水エタノール（１０００ｍＬ）、およびフェニルヒドラジン塩酸塩（５８ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で充填して、黄色がかった懸濁液を形成させた。反応容器に水凝縮器を装備し、一晩還流させた（加熱マントルを使用して）。反応物を濃縮し、１ＭのＮａＯＨ（１Ｌ）を添加し、固体を粉砕して収集した。固体を水およびヘキサンで洗浄した。第２の産出物が濾液中に析出し、それを回収した。合わせた固体を破砕し、エーテル（５００ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、真空下で空気乾燥して、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミンを得た（９３ｇ、収率１００％）。
【０６０６】
ステップＤ：フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート：３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を充填して、透明の褐色がかった溶液を得た。これに、ＮａＯＨ（２Ｍの水溶液）（５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物を得た（水層および有機層は共に透明であったが、２層間に沈殿物が観察された）。３分後、フェニルカルボノクロリデート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度でゆっくりと添加し、３３℃まで発熱させた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のフェニルカルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％の酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６０ｇ、収率８１．４％）。
【０６０７】
中間体１３
【化８４】
0006345684.tif 000120
フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート
３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を充填して、透明の褐色がかった溶液を得た。これに、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物を得た（水層および有機層は透明であったが、２層間に沈殿物が観察された）。３分後、フェニルカルボノクロリデート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度でゆっくりと添加した（添加中、反応混合物の温度は３３℃に上昇した）。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のフェニルカルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％の酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６０ｇ、収率８１．４％）。
【０６０８】
中間体１４
【化８５】
0006345684.tif 000121
フェニル（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（６．０ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、まず氷浴中で冷却し、次いでそれにＮａＯＨ（２Ｎの水溶液、３０．１１ｍＬ、６０．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次にＰｈＯＣＯＣｌ（６．８００ｍＬ、５４．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度に温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、相分離した。有機層を水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をＤＣＭに投入し、濃縮乾固した。粗固体をエーテル／ヘキサン（２：１、２×１００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、乾燥して、オフホワイト固体の生成物を得た（７．４ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
中間体１５
【化８６】
0006345684.tif 000122
３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−メチル−３−オキソブタンニトリル（２９５ｍｇ、３．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に５〜６Ｍ、０．６ｍＬ）およびフェニルヒドラジン（０．２９９ｍＬ、３．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７時間加熱還流させ、その後周囲温度に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体の生成物を得た（５５５ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
中間体１６
【化８７】
0006345684.tif 000123
フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート
中間体１について記載した方法により、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して、調製した。粗生成物（０．９３３ｇ、３．０３６ｍｍｏｌ、定量的収率）を精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
合成例
表１は、中間体および実施例の合成に使用した市販の化合物の一覧を提供する。
【表１Ａ−１】
0006345684.tif 000124
【表１Ａ−２】
0006345684.tif 000125
【表１Ａ−３】
0006345684.tif 000126
【０６１２】
表１は、実施例に記載される化合物の合成に使用できる市販のピラゾール中間体の一覧を提供する。
【表１Ｂ−１】
0006345684.tif 000127
【表１Ｂ−２】
0006345684.tif 000128
【表１Ｂ−３】
0006345684.tif 000129
【表１Ｂ−４】
0006345684.tif 000130
【０６１３】
中間体Ｐ１
【化８８】
0006345684.tif 000131
エチル３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３１８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流させ、その後周囲温度に冷却し、真空内で濃縮した。粗生成物を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状の生成物を得た（１５４ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
表２中の化合物を、中間体Ｐ１について記載した方法により、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを適切なシアノケトンで置き換え、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩を適切なヒドラジンで置き換えて、調製した。
【表２Ａ−１】
0006345684.tif 000132
【表２Ａ−２】
0006345684.tif 000133
【０６１５】
中間体Ｐ１０１
【化８９】
0006345684.tif 000134
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：−７８℃に冷却したエーテル（３７．３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．９３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２３．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（３７．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）中のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．２９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１時間後、反応混合物を−２０℃まで温め、氷でクエンチした。周囲温度に温めた後、混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで漱いだ。得られた固体をＤＣＭおよび水の混合物に投入し、混合物を相分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、白色固体の生成物の第１のバッチを得た（１．６４ｇ、収率２８％）。生成物の第２のバッチは、４０〜６０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによる濾液から回収した（０．５１ｇ、収率８．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
ステップＢ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１．６５ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１０３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（１３７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、その後氷浴中で冷却し、次いで２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（３６．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を、一晩周囲温度に温めた。反応混合物を濃縮し、水とＤＣＭとに分配した。相分離後、水層を塩基性化し（ｐＨ１０）、次にＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質を、０〜１００％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の生成物を得た（４．５ｍｇ、収率６．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
中間体Ｐ１０２
【化９０】
0006345684.tif 000135
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩の調製：ヘキサン（２０．０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（２．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流させた。冷却後、ＢＨ３−ＴＨＦ複合物（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に混合物を、ジオキサン（２０．０ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌ、次いで３滴の水で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで漱いで、固体の生成物を得た（２．３９ｇ、収率７８．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
ステップＢ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１の調製について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩を（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジン二塩酸塩に置き換えて調製して、黄色油状の生成物を得た（０．４７２ｇ、収率９９．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
中間体Ｐ１０３
【化９１】
0006345684.tif 000136
２−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：２−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）シクロペンタンカルボニトリルの調製：ＭｅＯＨ（９．１６ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン（０．２００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．２００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮ＨＣｌ（０．７６４ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間還流させた。反応混合物を真空内で濃縮し、次に水とＤＣＭとに分配した。相分離後、水層をＤＣＭで洗浄し、塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ３、ｐＨ１０）、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（０．２８９ｇ、収率７８．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
ステップＢ：２−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（６．０６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）中の２−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）シクロペンタンカルボニトリル（０．２４３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、６ＭのＨＣｌ（０．２０２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、３日間還流させた。溶媒の除去後、粗残渣を水中で希釈し、塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ３、ｐＨ１０）、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（０．１９８ｇ、収率８１．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
中間体Ｐ１０４
【化９２】
0006345684.tif 000137
２−（ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
中間体Ｐ１０３について上述の方法により、２−ヒドラジニルピリジンを３−ヒドラジニルピリジンに置き換えて調製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
中間体Ｐ１０５
【化９３】
0006345684.tif 000138
６，６−ジメチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリルの調製：イソブチロニトリル（１．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．４６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の１Ｍの溶液に、撹拌しながら順次添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリルを得た（２．９１ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．５７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０６２３】
ステップＢ：２，２−ジメチルヘキサンジニトリルの調製：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリル（２．９１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、３０分間還流させ、その後冷却し、水中に注ぎ入れ、３時間撹拌した。次に溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、生成物を得た（２．２０ｇ、収率８０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０６２４】
ステップＣ：３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボニトリルの調製：トルエン（１８．４ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．５１１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２，２−ジメチルヘキサンジニトリル（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液で処理し、８０℃で２時間加熱した。その後反応混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチした。混合物を分離し、有機層を、２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中で１６時間撹拌した。混合物を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で黄色〜白色固体に濃縮した。粗固体を、１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（０．２５０ｇ、収率２４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、６Ｈ）。
【０６２５】
ステップＤ：６，６−ジメチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］の調製ピラゾール−３−アミン：中間体Ｐ１について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボニトリルに置き換えて調製して、黄色固体の生成物を得た（０．１９２ｇ、収率４６．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
中間体Ｐ１０６
【化９４】
0006345684.tif 000139
７，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
ステップＡ：２，２−ジメチルヘプタンジニトリルの調製：中間体Ｐ１０５、ステップＡおよびＢについて記載した方法により、１−ブロモ−３−クロロプロパンを１−ブロモ−４−クロロブタンに置き換えて調製して、生成物を得た（２．２１ｇ、収率７３．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。
【０６２７】
ステップＢ：３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製：トルエン（１６．６ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．４６３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トルエン（２．０ｍＬ）中の２，２−ジメチルヘプタンジニトリル（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、８０℃で４８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、相分離し、有機層を２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）と共に１６時間撹拌した。相分離後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質を、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（０．３７４ｇ、収率３７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ．１Ｈ）、１．７８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０６２８】
ステップＣ：７，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの調製：３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリルに置き換えて調製して、オフホワイト固体の生成物を得た（０．４９０ｇ、収率５４．２％、純度６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
中間体Ｐ１０７
【化９５】
0006345684.tif 000140
３−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：２，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）中のプロピオノニトリル（５１８ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．８３ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分間後、メチルイソブチレート（０．８９８ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃に温めた。黄色の沈殿物が形成され、反応混合物を１時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、固体を溶解した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬ）、塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（４２１ｍｇ、収率４２．９％）。
【０６３０】
ステップＢ：３−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを２，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルで置き換えて調製して、黄色シロップ状の生成物を得た（０．５８７ｇ、収率８１．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
中間体Ｐ１０８
【化９６】
0006345684.tif 000141
２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの調製：０℃に冷却したＴＨＦ（６４０．４ｍｇ、８．８８１ｍｍｏｌ）中のＫＯｔＢｕ（９９６．６ｍｇ、８．８８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル２−ヒドロキシアセテート（６７５．７μＬ、８．８８１ｍｍｏｌ）を滴加し、１０分間撹拌した。次にアクリロニトリル（５８９．１μＬ、８．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。３時間後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出して、いかなる出発エステルをも除去した。塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、次にＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄褐色の油を得た（４４６ｍｇ、収率４５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、１Ｈ）。
【０６３２】
ステップＢ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：中間体Ｐ１について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニトリルで置き換えて調製し、赤味がかった褐色シロップ状の生成物を得た（１８２ｍｇ、収率２２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
中間体Ｐ１０９
【化９７】
0006345684.tif 000142
３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：４−メトキシ−３−オキソブタンニトリルの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）中のメチル２−メトキシアセテート（０．４７５３ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下−７８℃で、アセトニトリル（０．３０３３ｍＬ、５．７６３ｍｍｏｌ）、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．８０３ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。次に反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、次に２ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中和した。これをＥｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１６９ｍｇ、収率３１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）
【０６３４】
ステップＢ：３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを４−メトキシ−３−オキソブタンニトリルで置き換えて調製して、淡黄色残渣の生成物を得た（６．０ｍｇ、収率２．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
中間体Ｐ１１０
【化９８】
0006345684.tif 000143
３−（メトキシメチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９について記載した方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルで代置して調製して、橙色残渣の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
中間体Ｐ１１１
【化９９】
0006345684.tif 000144
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ステップＡ：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパノエートの調製：メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（１．０００ｇ、７．５６７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１４０ｇ、７．５６７ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．５６６６ｇ、８．３２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ、７．５６７ｍｍｏｌ）中に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１．９２ｇ、収率１０３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０６３７】
ステップＢ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：中間体Ｐ１０９について記載した方法に従って、メチル２−メトキシアセテートをメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートで代置して調製して、淡黄色残渣の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０６３８】
ステップＣ：２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製：中間体Ｐ１について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルをメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートで置き換えて調製して、黄色シロップ状の生成物を得た（７４ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
中間体Ｐ１１２
【化１００】
0006345684.tif 000145
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
中間体Ｐ１１１について記載した方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルで代置して調製して、黄色残渣の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
中間体Ｐ１１３
【化１０１】
0006345684.tif 000146
３−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９について記載した方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートをメチル４−メトキシブタノエ−トで代置し、アセトニトリルをプロピオニトリルで代置して調製して、橙色〜褐色シロップ状の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
中間体Ｐ１１４
【化１０２】
0006345684.tif 000147
１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルの調製：エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、トルエン（７．５０ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３４６μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯｔＢｕ（１０９２ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）で一度に処理して、霞んだ溶液を得た。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析によって完了と判定した。混合物を水（７．５ｍＬ）で処理し、１分間撹拌し、次に３ＭのＨＣｌ（３０２７μＬ、９．０８ｍｍｏｌ）で、ｐＨ５．５〜６に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空内で濃縮して、黄色粘着性の油を得、それを高真空下に置いて完全に固化させて、生成物を得た（１０２ｍｇ、収率２１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）
【０６４２】
ステップＢ：１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１について記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をメチルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルで代置して調製し、象牙色固体の生成物を得た（４５ｍｇ、収率４４．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
中間体Ｐ１１５
【化１０３】
0006345684.tif 000148
４−クロロ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１、０．１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５６８ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次に真空内で濃縮し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄褐色油状の生成物を得た（０．１０ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
中間体Ｐ１１６
【化１０４】
0006345684.tif 000149
４−ブロモ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５について記載した手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドをＮ−ブロモ−スクシンイミドで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
中間体Ｐ１１７
【化１０５】
0006345684.tif 000150
４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５について記載した手順に従って、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
中間体Ｐ１１８
【化１０６】
0006345684.tif 000151
４−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１７について記載した手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドをＮ−ブロモ−スクシンイミドで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
中間体Ｐ１１９
【化１０７】
0006345684.tif 000152
４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５について記載する手順に従って、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１）で置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
中間体Ｐ１２０
【化１０８】
0006345684.tif 000153
４−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１９について記載した手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドをＮ−ブロモスクシンイミドで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
中間体Ｐ１２１
【化１０９】
0006345684.tif 000154
１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製：ジオキサン（２５．０ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（鉱物油中に６０％）（１５４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル（０．２１７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次にメチル４−（メチルチオ）ベンゾエート（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間加熱還流させた。懸濁液を冷却し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌ（１．８ｍＬ）で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。得られた残渣を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３１７ｍｇ、収率６０．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０６５０】
ステップＢ：１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をメチルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルに置き換えて調製して、黄色固体の生成物を得た（０．３０７ｇ、収率９６．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
中間体Ｐ１２２
【化１１０】
0006345684.tif 000155
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル
中間体Ｐ１２１についての手順に従って、ステップＡのメチル４−（メチルチオ）ベンゾエートをエチル２−シアノ−２−メチルプロパノエートで置き換え、ステップＢのメチルヒドラジンをフェニルヒドラジン塩酸塩で置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
中間体Ｐ１２３
【化１１１】
0006345684.tif 000156
３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製：中間体Ｐ１２１について記載した手順に従って、ステップＡのメチル４−（メチルチオ）ベンゾエートをメチル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエートで置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）。
【０６５３】
ステップＢ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１について記載した方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をメチルヒドラジンに置き換え、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルに置き換えて調製して、黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
ステップＣ：４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールの調製：ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（９．０ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２バルーン下で１７時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで漱ぎ、真空内で濃縮して、生成物を得た（２８ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
ステップＤ：３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（９．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（２２ｍｇ、収率１２０％）。粗生成物を精製することなく後続ステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
中間体Ｐ１２４
【化１１２】
0006345684.tif 000157
１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１４について記載した手順に従って、ステップＢのメチルヒドラジンをフェニルヒドラジンで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
中間体Ｐ１２５
【化１１３】
0006345684.tif 000158
４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１２１についての手順に従って、ステップＡの、メチル４−（メチルチオ）ベンゾエートを酢酸エチルで置き換え、アセトニトリルを２−メトキシアセトニトリルで置き換え、ステップＢの、メチルヒドラジンをフェニルヒドラジン塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
中間体Ｐ１２６
【化１１４】
0006345684.tif 000159
（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
中間体Ｐ１１２についての手順に従って、ステップＡのメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル２−ヒドロキシアセテートで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
中間体Ｐ１２７
【化１１５】
0006345684.tif 000160
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
中間体Ｐ１１２についての手順に従って、ステップＡのメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをメチル３−ヒドロキシプロパノエートで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
中間体Ｐ１２８
【化１１６】
0006345684.tif 000161
３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−メトキシ−２−メチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：ＴＨＦ（２５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）中のＮａＮＨ２（トルエン中５０重量％の懸濁液）（３３０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下−７８℃で、プロピオノニトリル（０．４４８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。メチル３−メトキシプロパノエート（０．４９５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間、次に０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（１．６ｍＬ）で中和し、次にＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡い緑色がかった油状の粗生成物を得た（１７１ｍｇ）。粗混合物を、次のステップに直接使用した。
【０６６１】
ステップＢ：３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１について記載した方法により、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを５−メトキシ−２−メチル−３−オキソペンタンニトリルに置き換え、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジン塩酸塩で置き換えて調製して、黄色固体の生成物を得た（５６ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
中間体Ｐ１２９
【化１１７】
0006345684.tif 000162
フェニル（５−オキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート
フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（中間体Ｐ１３０、ステップＢ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、外部のドライアイス／ＭｅＣＮ浴で−５０℃に冷却し、３−クロロベンゾペルオキソ酸（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液で処理した。１時間撹拌した後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく直接次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
中間体Ｐ１３０
【化１１８】
0006345684.tif 000163
フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート
ステップＡ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した後、白色固体の残渣を１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により収集し、０．１ＮのＮａＯＨ、水、およびヘキサン（各約１０ｍＬ）で洗浄し、次に高真空で乾燥して、白色固体の生成物を得た（１．６ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ正）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
ステップＢ：フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの調製。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２．３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでフェニルカルボノクロリデート（０．４００ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で２時間撹拌した後、フェニルカルボノクロリデートの別の分（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、相分離した。有機相をＨ２Ｏ、ブライン（各２５ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、５〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の生成物を得た（０．５ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ正）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
ステップＣ：フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のフェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の濁った溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７０〜７５％の水錯体）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。次に混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色がかった泡状固体の表題生成物を得た（３１ｍｇ、収率５７％、純度９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ正）ｍ／ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
中間体Ｐ１３２
【化１１９】
0006345684.tif 000164
１−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロパンニトリルの調製：ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中に６０％、８１．１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル（０．１１４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、次いでメチルピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２．５時間加熱還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出した。水相を２ＭのＨＣｌ（０．７ｍＬ）水溶液で中和し、次に１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色シロップ状の粗生成物を得た（１３４ｍｇ、収率６２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。
【０６６７】
ステップＢ：１−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロパンニトリル（６７．０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチルヒドラジン（０．０２４ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間還流させ、次に真空内で濃縮した。粗生成物を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色残渣の生成物を得た（３３ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
中間体Ｐ１３３
【化１２０】
0006345684.tif 000165
１−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０７について記載した方法により、ステップＡのメチルイソブチレートをメチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートで置き換え、プロピオニトリルをアセトニトリルで置き換えて調製して、３−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ステップＢで、フェニルヒドラジンをメチルヒドラジンで代置して、表題ピラゾールを得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
中間体Ｐ１３４
【化１２１】
0006345684.tif 000166
１，４−ジメチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０７について記載した方法により、ステップＡのメチルイソブチレートをメチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートで置き換えて調製して、２−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ステップＢで、フェニルヒドラジンをメチルヒドラジンで代置して、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
中間体Ｐ１３５
【化１２２】
0006345684.tif 000167
３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノエート（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１７時間加熱した。粗物質を、周囲温度に冷却し、濃縮し、冷ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の生成物を得た（３．４ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０６７１】
ステップＢ：３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（４．３４ｍＬ、５８．１）を、周囲温度で添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水（３×、Ｎ−アルキル化生成物を得るため）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（５．３５ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
表３の化合物を、中間体Ｐ１３５について記載した方法により、ブロモエタンを適切なハロゲン化アルキルまたはアルキルメタンスルホネートで置き換えて調製した。
【表３Ａ−１】
0006345684.tif 000168
【表３Ａ−２】
0006345684.tif 000169
【０６７３】
中間体Ｐ１３６
【化１２３】
0006345684.tif 000170
３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノ−２−フェニルアセテート（２．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチルヒドラジン（１．０９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を８５℃で１５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。得られた固体を、冷ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を得た（２．１０ｇ、収率８３．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
ステップＢ：３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（０．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（０．４３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で１７時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物を、２〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．１６ｇ、収率２５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
中間体Ｐ１３７
【化１２４】
0006345684.tif 000171
３−メトキシ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３６の調製のステップＡ、２０８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１７２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題ピラゾールを得た（６６．０ｍｇ、収率３０．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
中間体Ｐ１３８
【化１２５】
0006345684.tif 000172
３−エトキシ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１３７に記載の通りにして、ステップＢのヨードメタンをヨードエタンで代置して調製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７７】
中間体Ｐ１３９
【化１２６】
0006345684.tif 000173
３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体１３５について記載した手順に従って、ステップＡのエチル−２−シアノプロパノエートをエチル−２−シアノアセテートで置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
以下の表の化合物を、中間体Ｐ１３５について記載した方法により、ブロモエタンを適切なハロゲン化アルキル、アルキルメタンスルホネート、またはエポキシドで置き換えて調製した。
【表５−１】
0006345684.tif 000174
【表５−２】
0006345684.tif 000175
【０６７９】
中間体１５１
【化１２７】
0006345684.tif 000176
１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン
ステップＡ：メチル１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油分散物、０．３４６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．９８２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体の表題化合物を得た（０．３８０ｇ、収率３４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
ステップＢ：１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：中間体Ｐ１０９について記載した方法に従って、ステップＡにおけるメチル２−メトキシアセテートの代りにメチル１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートを使用し、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
中間体１５２
【化１２８】
0006345684.tif 000177
１’−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン
中間体Ｐ１０９について記載した方法に従って、ステップＡにおけるメチル２−メトキシアセテートの代りに、エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用し、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製した。
【０６８２】
中間体１５３
【化１２９】
0006345684.tif 000178
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
６ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）中のアニリン（２．０２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この溶液を、酢酸（１２ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のエチル２，３−ジシアノブタノエ−ト（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，３３４５−３３５６，に記載の手順に従って調製、３．６０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴加した。１時間撹拌した後、濃縮水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（２．９５ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
中間体１５５
【化１３０】
0006345684.tif 000179
４−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：エチル２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートの調製：アセトニトリル（４０ｍＬ）中のエチル２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（３．５４ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下５０℃で、一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．７８０ｇ、収率３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
ステップＢ：４−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１０９について記載の方法に従って、ステップＡにおけるメチル２−メトキシアセテートの代りにエチル２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートを使用し、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
中間体１５６
【化１３１】
0006345684.tif 000180
３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ、１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＢｒ３（２．２７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で３時間加熱した。反応物を真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭに投入した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．２３ｇ、収率１７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
中間体１５７
【化１３２】
0006345684.tif 000181
３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ステップＡ：エチル５−アミノ−４−（（メチルアミノ）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，４７，ｐ．２８７−２９１に記載の手順に従って調製、１４２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．８２２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＭｅＮＨ２を添加した。２滴の酢酸を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、次いでＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応物を、水をゆっくりと添加することによってクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物を更に精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
ステップＢ：３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの調製：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−（（メチルアミノ）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（粗製、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．２４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に真空内で濃縮した。残渣に水を添加した。１ＮのＨＣｌを使用して、ｐＨを４〜５に調整した。水を減圧下で蒸発させた。粗酸（５８ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色固体の表題化合物を得た（１５ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
中間体１５８
【化１３３】
0006345684.tif 000182
３−メチル−４−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９について記載の方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートを酢酸エチルで代置し、アセトニトリルを２−（メチルチオ）アセトニトリルで代置して調製し、褐色油状の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
中間体１５９
【化１３４】
0006345684.tif 000183
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
中間体Ｐ１１１について記載の方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルで代置し、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエートで代置して調製し、淡黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
中間体１６０
【化１３５】
0006345684.tif 000184
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
中間体Ｐ１１１について記載の方法に従って、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエートで代置して調製し、淡黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
中間体１６１
【化１３６】
0006345684.tif 000185
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
中間体Ｐ１１１について記載の方法に従って、ステップＡの、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをメチル３−ヒドロキシプロパノエートで代置して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
中間体１６２
【化１３７】
0006345684.tif 000186
１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
ステップＡ：エチル３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートの調製：Ｎ２下、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（９．７４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次にアセトン（８．８１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次にＨＣｌ（２Ｍ水溶液、７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）でクエンチし、周囲温度に温まらせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合せ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た（１２．８ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．１８（ｑ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、９Ｈ）。
【０６９３】
ステップＢ：５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソヘキサンニトリルの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のプロピオニトリル（１．７７ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２７．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌し、次にエチル３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエ−ト（１．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に０℃で１．５時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、塩基性の水相をＨＣｌ（６Ｍ水溶液、４．５ｍＬ）で中和し、次にＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色油状の生成物を得た（１．２４ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０６９４】
ステップＣ：１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（０．７９３ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、１．６０ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３−オキソヘキサンニトリル（１．２４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１７時間還流させ、その後周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１０：９０のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０〜７５％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色油状の表題化合物を得た（１．１３ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
以下のピラゾール中間体を、中間体１６２の調製、ステップＢおよびＣについて使用した方法に従って、適切な出発物質を使用して調製した。中間体１６８および１６９の調製については、出発物質（Ｏａｋｗｏｏｄから購入）は、シスおよびトランスジアステレオマーの混合物であった。
【表６】
0006345684.tif 000187
【０６９６】
中間体１７０
【化１３８】
0006345684.tif 000188
エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
中間体Ｐ１０９について記載した方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートをジエチルオキサレートで代置し、アセトニトリルをプロピオニトリルで代置して調製し、黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
中間体１７１
【化１３９】
0006345684.tif 000189
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１７０、１．５２ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、９．３１ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に減圧下で部分的に濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ（３．２ｍＬ）で中和し、１０：９０のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固体の表題化合物を得た（１．３ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
中間体１７２
【化１４０】
0006345684.tif 000190
５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１７１、２２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、次にＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に減圧下で部分的に濃縮した。混合物を、５〜６０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物を得た（１８２ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
中間体１７３
【化１４１】
0006345684.tif 000191
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１１ｍＬ）の添加によって中和し、次に１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の表題化合物を得た（１５１ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７００】
中間体１７４
【化１４２】
0006345684.tif 000192
エチル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ステップＡ：ジエチル２−シアノマロネートの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０重量％、４９９ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下０℃で、マロン酸ジエチル（１．９０ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、臭化シアン（ＭｅＣＮ中５Ｍ、２．５ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｍ水溶液、３ｍＬ）で中和し、次にＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た（８３７ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、６Ｈ）。
【０７０１】
ステップＢ：エチル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：中間体Ｐ１３５について記載の方法に従って、ステップＡの、エチル２−シアノプロパノエートをジエチル２−シアノマロネートで代置して調製し、褐色シロップ状の生成物を得た（４００ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
中間体１７５
【化１４３】
0006345684.tif 000193
４−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：Ｎ’−アセチル−５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１７１、９３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルカルボノクロリデート（０．０６１ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次にアセトヒドラジド（４８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た（１１９ｍｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
ステップＢ：４−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：Ｎ’−アセチル−５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（１１７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）の混合物を、圧力管中で、９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜７５％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の表題化合物を得た（１９．６ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
中間体１７６
【化１４４】
0006345684.tif 000194
４−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、３６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（６６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間加熱還流させ、その後周囲温度に冷却し、エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１７０、２００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流させ、その後周囲温度に冷却し、追加のＮａＨ（鉱物油中６０％、１８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流させ、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体の表題化合物を得た（８４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
中間体１７７
【化１４５】
0006345684.tif 000195
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体１７６について記載した方法に従って、エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、エチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｃｈｅｍｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）で代置して調製し、黄褐色固体の生成物を得た（８３ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
中間体１７８
【化１４６】
0006345684.tif 000196
４−メチル−１−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドの調製：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（５．４５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％の溶液、１７．９ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次に濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を０℃に冷却し、次に２，２，２−トリフルオロアセトニトリル（７．４５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）ガスを、３０分かけて溶液中にバブリングした。次に反応混合物を周囲温度まで１９時間温まらせた。溶液を減圧下で５０ｍＬに濃縮し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、冷ＭｅＯＨ中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、再度冷ＭｅＯＨ中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮して、蝋様白色固体の生成物を得た。（６．７ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ  −７１．８（ｓ）。
【０７０７】
ステップＢ：４−メチル−１−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、３５６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（１１５ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間加熱還流させ、その後周囲温度に冷却し、粉末の４Ａの分子ふるい（２００ｍｇ）およびエチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１７０、２００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応混合物を１８時間加熱還流させ、次に濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２×２５ｍＬ）、合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体の表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
中間体１７９
【化１４７】
0006345684.tif 000197
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
ステップＡ：１−（２−ヨードフェニル）−２−フェニルジアゼンの調製：酢酸（４６ｍＬ）中の２−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロソベンゼン（０．８８０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ入れ、塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりと処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた抽出物を、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、赤色固体の表題化合物を得た（０．８８０ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）。
【０７０９】
ステップＢ：２−（フェニルジアゼニル）ベンゾニトリル：１−プロパノール（１４ｍＬ）中の１−（２−ヨードフェニル）−２−フェニルジアゼン（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（０．９００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間還流で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、収集した固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、赤色〜橙色固体の表題化合物を得、それを真空乾燥した（０．２８０ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０７１０】
ステップＣ：２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の２−（フェニルジアゼニル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（０．５６２ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄した。合わせた水性画分を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄紫色固体の表題化合物を得、それを真空乾燥した（０．２４１ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０７１１】
中間体１８０
【化１４８】
0006345684.tif 000198
３−エトキシ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン：無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピラジン（０．５５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびエチル２−シアノプロパノエート（０．６６９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（０．１６７ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）中３ＭのＮａＯＥｔを添加し、混合物を６４時間還流で加熱した。混合物を濃縮し、残留した黄色〜褐色の固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理し、超音波処理した。得られた黄褐色の懸濁液を８時間激しく撹拌した。固体を真空濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、薄黄褐色粉末の表題化合物を得た（６８２ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  １０．３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０７１２】
ステップＢ：３−エトキシ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：脱水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ブロモエタン（２２９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度に到達させ、２４時間攪拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中に注ぎ入れ、周囲温度に到達させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４および活性炭上で乾燥した。乾燥した溶液を等体積のヘキサンで希釈し、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させ、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を濃縮し、残留した黄色の固体をヘキサンで洗浄し（３×）、真空乾燥して、薄黄色結晶性固体の表題化合物を得た（１９５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。
【０７１３】
中間体１８１
【化１４９】
0006345684.tif 000199
２−（ピリダジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルピリダジン臭化水素酸塩（０．３６８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）懸濁液を、２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．１９１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２２時間還流で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、橙色の固体に濃縮した。固体を１ＭのＮａＯＨ中に懸濁し、１０分間撹拌した。固体を収集し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで十分に洗浄し、真空乾燥して、黄褐色粉末の表題化合物を得た（．３２３ｇ、９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
中間体１８２
【化１５０】
0006345684.tif 000200
（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ステップＡ：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート：エチル２−ヒドロキシアセテート（３．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．２１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（２．５５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、無色油状の表題化合物を得た（４．１２ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．１８（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０７１５】
ステップＢ：（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール：脱水ＴＨＦ（２０．４ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）中のアセトニトリル（０．５２６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン（４．２１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）中の２．５ＭのｎＢｕＬｉを滴加した。反応混合物を１５分間撹拌し、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に温まらせ、２時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、濃縮した。残留した水性混合物をｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留した褐色の油をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中に溶解し、フェニルヒドラジン（０．９０７ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃塩酸（３．８１ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間還流で加熱した。冷却時に混合物を濃縮し、残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。混合物を濾過し、有機層を濾液から除去した。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。７０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物のプールを合わせ、濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得た（０．７６０ｇ、収率４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１６】
中間体１８３
【化１５１】
0006345684.tif 000201
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１３５について記載した方法により、ブロモエタンを３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩で置き換えて、表題化合物を調製した。金色シロップ状の生成物を単離した（１１０ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
中間体１８４
【化１５２】
0006345684.tif 000202
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルジメチルカルバメート
脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ、０．３７８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（０．５５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で５分間撹拌した。塩化ジメチルカルバモイル（０．２０６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。混合物を冷却したＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した（ＥｔＯＡｃ溶出）。濾液を濃縮し、残渣を真空乾燥して、薄金色シロップ状の表題化合物を得た（．５０７ｇ、９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
中間体１８５
【化１５３−１】
0006345684.tif 000203
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルモルホリン−４−カルボキシレート
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルジメチルカルバメート（中間体１８４）について概説した手順で、モルホリン−４−カルボニルクロライドを使用して、表題化合物を調製した。薄黄色蝋様の化合物を単離した（０．２８５ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、３．６６−３．７８（ｍ、８Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０７１９】
中間体１８６
【化１５３−２】
0006345684.tif 000204
（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：（Ｓ）−１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−メトキシプロパン−２−オール：脱水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（Ｐ１３５ステップＡ、１．２１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシラン（０．６２２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、冷却したＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃで溶出する、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を濃縮して、無色粘着性油状の表題化合物を得た（７０１ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：脱水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７２５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３９０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−メトキシプロパン−２−オール（６３５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）に添加し、５分間混合し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥した溶液を、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した（Ｅｔ２Ｏ溶出）。濾液を濃縮して無色油状の表題化合物を得、それを真空乾燥した（９４０ｍｇ、１０５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０７２１】
中間体１８７
【化１５４】
0006345684.tif 000205
（Ｒ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１８６）について記載した手順を使用し、ステップＡの、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシランを（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランで置き換えて、表題化合物を調製した。無色シロップ状の生成物を得た（２ステップにかけて９２１ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０７２２】
中間体１８８
【化１５５】
0006345684.tif 000206
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（１．１２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度に到達させ、１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、エチル２−ブロモアセテート（１．６５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度に到達させ、１７時間撹拌した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配し、混合し、有機層を除去した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留した濃厚な黄色の油を、１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、無色油状の表題化合物を得た（０．９６７ｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２２（ｑ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０７２３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ヘキサン（２．９６ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）中２．５ＭのｎＢｕＬｉを、ゆっくりと添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。アセトニトリル（０．４０４ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度に到達させ、氷水でクエンチし、濃縮した。残留した水性混合物を２ＭのＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の粗シアノ−ケトンを得、それを次のステップですぐに使用した。
【０７２４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：ステップＢで得た粗油をＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中に溶解し、フェニルヒドラジン（０．３９６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６０時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、混合し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、合わせたＥｔＯＡｃ部分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留した橙色の油を、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。プールした生成物画分を濃縮し、残留した黄色〜橙色の油を０〜１００％のアセトニトリル／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって再精製して、橙色泡状の表題化合物を得た（０．２６４ｇ、収率２１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
中間体１８９
【化１５６】
0006345684.tif 000207
１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリル：脱水ＴＨＦ（２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液を−７８℃に冷却し、アセトニトリル（１．４３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、脱水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３．４１ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、ドライアイス浴を除去し、混合物を周囲温度に到達させた。混合物を冷却したＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。水性部分を０℃に冷却し、ｐＨ＝３（開始ｐＨ＝１２）になるまで、６ＭのＨＣｌを滴加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出させるＳｉＯ２プラグを通して溶出させた。濾液を濃縮して、無色油状の表題化合物を得た（２．５２ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
【０７２６】
ステップＢ：１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリル（２．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルヒドラジン塩酸塩（２．２１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによる完了まで（５時間）、混合物を還流で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分配した。２ＭのＮａＯＨを、ｐＨ＝５になるまで、激しく撹拌しながら添加し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ画分をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液を等体積のヘキサンで希釈し、ＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥し、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２プラグを通して溶出させた。濾液を濃縮して、金色のシロップを得た。シロップをＥｔ２Ｏで処理して、微細粒状懸濁液が形成されるまで撹拌した。固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥し、白色固体の表題化合物を得た（２．０１ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｄｔ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）１．７３−１．９３（ｍ、４Ｈ）。
【０７２７】
１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１８９）の調製で使用した方法に従って、ステップＡのアセトニトリルまたはプロピオノニトリルのいずれかを、適切なエステルと共に使用して、以下の化合物を調製した。
【表７】
0006345684.tif 000208
【０７２８】
中間体１９９
【化１５７】
0006345684.tif 000209
フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート
ステップＡ：エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：３０００ｍＬの三ツ口フラスコに、エチル２−ホルミル−３−オキソプロパノエート（１００ｇ、６９４ｍｍｏｌ）、次いで無水２００プルーフのＥｔＯＨ（６９４ｍＬ）を添加して、透明の黄色がかった溶液を得た。反応物を氷浴中で５℃に冷却し、次にメチルヒドラジン（３５．８ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ）を滴加した。ヒドラジン添加の間、激しい発熱が観察され、添加速度を制御することによって、温度を１２℃以下に保った。ヒドラジン添加が完了した後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をロータリーエバポレータで濃縮して、橙色の粗油を得た。粗製物をＤＣＭに投入し、再濃縮し、次に高真空で２日間再濃縮して、黄褐橙色の油を得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、実質的に純粋なエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０６ｇ、９９．１％）を示した。
【０７２９】
ステップＢ：２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル：オーバーヘッド攪拌機および添加漏斗を備えた四ツ口の５リットル丸底フラスコに、ＬＨＭＤＳ（１４４４ｍＬ、１４４４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を充填した。溶液をまず、窒素下、アセトン／ドライアイス浴（内部温度−７９℃）中で冷却し、次いで、滴下漏斗によりプロピオノニトリル（１０３ｍＬ、１４４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−８０℃で９０分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗によって滴加した（添加時間：約４５分間、添加中の内部温度は−７６℃未満に留めた）。添加完了後、反応物を周囲温度にゆっくりと温まらせ、一晩撹拌した。橙色ガラス状物質がフラスコの底に堆積した。有機物をデカントし、ガラス状態物質を温水に溶解した。混合物をエーテル（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。次に、濃縮ＨＣｌおよび飽和重炭酸塩溶液を使用して、水相を５までｐＨ調整した（ｐＨ紙）。水層をＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状の２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た（９２ｇ、８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０７３０】
ステップＣ：１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン：３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、周囲温度にて、２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（６０ｇ、３６８ｍｍｏｌ）、脱水無水エタノール（１０００ｍＬ）、およびフェニルヒドラジン塩酸塩（５８ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を充填し、黄色がかった懸濁液を形成させた。反応容器に水凝縮器を装備し、一晩還流させた（加熱マントルを使用して）。反応物を濃縮し、１ＭのＮａＯＨ（１Ｌ）を添加し、固体を粉砕して収集した。固体を水およびヘキサンで洗浄した。第２の産出物が濾液中に析出し、それを回収した。合わせた固体を破砕し、エーテル（５００ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、真空下で空気乾燥して、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミンを得た（９３ｇ、１００％）。
【０７３１】
ステップＤ：フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート：３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を充填して、透明の褐色がかった溶液を得た。これに、ＮａＯＨ（２Ｍの水溶液）（５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物を得た（水層および有機層は共に透明であったが、２層間に沈殿物が観察された）。３分後、フェニルカルボノクロリデート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度でゆっくりと添加し、３３℃まで発熱させた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のフェニルカルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、真空内で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％の酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６０ｇ、８１．４％）。
【０７３２】
中間体２００
【化１５８】
0006345684.tif 000210
フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート
３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を充填して、透明の褐色がかった溶液を得た。これに、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物を得た（水層および有機層は透明であったが、２層間に沈殿物が観察された）。３分後、フェニルカルボノクロリデート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度でゆっくりと添加した（添加中、反応混合物の温度は３３℃に上昇した）。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のフェニルカルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％の酢酸エチルで溶出させる）によって精製し、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６０ｇ、８１．４％）。
【０７３３】
中間体２０１
【化１５９】
0006345684.tif 000211
フェニル（４−クロロ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ステップＡ：フェニル（３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ１３９、１６９ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでフェニルカルボノクロリデート（０．１７８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（２１９ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
ステップＢ：フェニル（４−クロロ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のフェニル３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（７．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミド（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（７６ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
中間体２０３
【化１６０】
0006345684.tif 000212
フェニル（４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ステップＡ：５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：中間体Ｐ１について記載した方法に従って、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルをエチル２−シアノアセテートで置き換え、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩をフェニルヒドラジンに置き換えて、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
ステップＢ：１−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（０．３３０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．１４３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．５２１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３日間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。混合物を、ＥｔＯＡｃで溶出させるＳｉＯ２パッドで濾過して、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
ステップＣ：フェニル（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：中間体２０１、ステップＡについて記載した方法に従って、３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代りに、１−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
ステップＤ：フェニル（４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：中間体２０１、ステップＢについて記載した方法に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用し、フェニル３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートをフェニル（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
中間体２００の調製について記載した方法に従い、適切なアミノピラゾール中間体を使用して、以下の化合物を調製した。
【表８−１】
0006345684.tif 000213
【表８−２】
0006345684.tif 000214
【表８−３】
0006345684.tif 000215
【表８−４】
0006345684.tif 000216
【表８−５】
0006345684.tif 000217
【０７４０】
中間体２２８
【化１６１】
0006345684.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２２６）、９８．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（５．０３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（４０．１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で８日間撹拌した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、橙色油状の表題化合物を得た（７３．５ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
中間体２２９
【化１６２】
0006345684.tif 000219
フェニル（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２２８）の調製について概説した手順を使用して、フェニル３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２２７）から調製した。この例では、白色固体の化合物を単離した（１０８ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
中間体２３０
【化１６３】
0006345684.tif 000220
フェニル（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中のフェニル３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２２７、１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（８．１２ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（８６．３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体をＣＨ２Ｃｌ２で短時間洗浄し、真空乾燥し、白色固体の表題化合物を得た（４８．５ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
以下のピラゾール中間体を、中間体２２８、２２９、または２３０の調製について記載した方法に従って、調製した。
【表９−１】
0006345684.tif 000221
【表９−２】
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【表９−３】
0006345684.tif 000223
【０７４４】
中間体２４５
【化１６４】
0006345684.tif 000224
５−メチル−３−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：２−（５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン  ＨＯＡｃ（６ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピラジン（０．４８５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（０．７６５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分かけて添加した。混合物を５分間撹拌し、得られた淡橙色の懸濁液を、６０℃で６時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で更に６時間加熱した。得られた暗緑色の懸濁液を周囲温度に冷却し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。緑色の懸濁液を１時間撹拌し、固体を真空濾過により収集した。収集した固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した。固体をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁し、濃縮ＨＣｌ（５００μＬ）を添加した。混合物を２０時間還流で加熱し、周囲温度に冷却し、冷却したＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝７になるまで処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥した溶液を充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留した緑色〜黄色の固体を、段階的勾配溶出（２５％のＣＨ２Ｃｌ２、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して、ＳｉＯ２カラムで精製し、青緑色固体の表題化合物を得た（３２５ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
ステップＢ：５−メチル−３−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン（３２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉（３４０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮塩酸（９５．５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次に６５℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで溶出させる、充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶出液を濃縮し、残渣をＨ２Ｏで処理し、混合した。得られた橙色の懸濁液を、２ＭのＨＣｌでｐＨ＝１になるまで処理し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。水性部分を２ＭのＮａＯＨでｐＨ＝８になるまで処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥した。溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出させるＳｉＯ２プラグを通して溶出させた。溶出液を濃縮して、薄黄色蝋様の表題化合物を得た（３３ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝２５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
中間体２４６
【化１６５】
0006345684.tif 000225
１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１，５−ジメチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（０．４８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ５分かけて添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、周囲温度に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、ｐＨ＝８になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくりと添加した。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、緑色固体の表題化合物を得た（１．３２ｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
ステップＢ：１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１，５−ジメチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．３２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、２０重量％、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、周囲温度で３時間振盪した。反応混合物を排気し、Ｎ２でパージし、ＭｅＯＨ溶出を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。溶出液を濃縮し、残渣を真空乾燥して、黄褐色固体の表題化合物を得た（１．２３ｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
中間体２４７
【化１６６】
0006345684.tif 000226
１−イソプロピル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
中間体２４６について記載した方法に従って、ステップＡのメチルヒドラジンの代りにイソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用して表題化合物を調製し、２ステップにかけて６２０ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
中間体２４８
【化１６７】
0006345684.tif 000227
５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール：１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体２４６）の調製について記載した手順のステップＡの、メチルヒドラジンの代りに（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジンを使用して、表題化合物を調製した。緑色固体の化合物を単離した（９９９ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０−７．７３（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｑ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、３Ｈ）。
【０７５０】
ステップＢ：５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉（６０．７ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮ＨＣｌ（１７．０μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水中で希釈した。水性混合物を、ｐＨ＝１０になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×）、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（４７．１ｍｇ、収率９９．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
中間体２４９
【化１６８】
0006345684.tif 000228
１−エチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：中間体２４６の調製について記載した手順に従って、ステップＡのメチルヒドラジンの代りに、エチルヒドラジンオキサレートを使用して、表題化合物を調製した。緑色油状の１−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを単離した（２８８ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ、２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）。少量の位置異性体である１−エチル−３−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールも、青緑色の固体として得た（１６５ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄｄ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）。
【０７５２】
ステップＢ：１−エチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：中間体２４８の調製について記載した手順に従い、ステップＢで１−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。薄紫色固体の表題化合物を単離した（２８１ｍｇ、１０４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
中間体２５０
【化１６９】
0006345684.tif 000229
１−エチル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
中間体２４９の調製について記載した手順に従って、ステップＡで１−エチル−３−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。表題化合物をステップＢに従って調製した。逆相クロマトグラフィーによる精製後、無色油状の化合物を単離した（８２．４ｍｇ、５２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
中間体２５１
【化１７０】
0006345684.tif 000230
１−メチル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン：ＨＯＡｃ（４６．３ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃に冷却し、水（６．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．８４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（３×）、合わせた有機画分を、ｐＨ＝９になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で慎重に洗浄した。Ｅｔ２Ｏ溶液をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得た（４．２１ｇ、収率７４．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０７５５】
ステップＢ：４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．２０４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、過剰量の粉末ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮して、緑色固体の粗表題化合物を得（７８．７ｍｇ、８．０％）、それを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０７５６】
ステップＣ：１−メチル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７８．７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を、ヨウ化メチル（４０．６μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間撹拌した。反応混合物を、２０〜１００％のアセトニトリル／水の勾配溶出を使用する逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、薄青色の固体を得た（４０．２ｍｇ）。固体をＥｔＯＨ（０．３５ｍＬ）中に溶解し、５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体２４８）の調製のステップＢに記載した還元手順に供した。白色固体の表題化合物を得た（２５．１ｍｇ、６６．１％）。
【０７５７】
中間体２５２
【化１７１】
0006345684.tif 000231
１−メチル−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（０．２１４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（中間体２５１、ステップＡ、１．００ｇ、４．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、過剰量のＭｇＳＯ４を添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌し、周囲温度に冷却した。混合物を濾過し、濾液を緑色の残渣に濃縮した。残渣を、溶出に１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、緑色固体の表題化合物を得た（４８２ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０７５８】
ステップＢ：１−メチル−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。中間体２４８、ステップＢの調製について記載した方法に従って、１−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。白色固体の表題化合物を得た（３０９ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０７５９】
中間体Ｘ１
【化１７２】
0006345684.tif 000232
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ステップＡ：４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの調製：４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．１２ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１３．１ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。１５分間撹拌した後、混合物を濃縮し、水性残渣を１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をヘキサンで抽出し（３×）、合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥させ、充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、真空乾燥後にかすかな黄色のシロップ状の粗生成物を得た（１１．８ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７６０】
ステップＢ：１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：脱水ベンゼン（１５０ｍＬ）中の粗４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１１．３ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＰ−ＴｓＯＨ（０．７８８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、４．０７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。分子ふるい（４オングストローム、１０ｇ）および第２の充填のＭＰ−ＴｓＯＨ（０．８０ｇ）を添加し、混合物を６時間攪拌した。混合物を、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグ（ベンゼン溶出）を通して濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラム（ヘキサン溶出）上で精製して、無色油状の生成物を得た（４．５４ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ａｐｐ．ｄｔ、Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７６１】
ステップＣ：３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンの調製：トルエン（６０ｍＬ）中の１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン（２．６４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．２９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。混合物をＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグを通して溶出させ（トルエン溶出）、濃縮して、真空乾燥後に無色油状の表題化合物を得た（１．６２ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．１３（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．２、１Ｈ）、３．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２、２．１、２．１、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７６２】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：密封した圧力容器に、３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（１．６０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中７ＭのＮＨ３、および濃縮ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）を充填した。反応容器を密封し、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水性混合物に濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液を、ＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（１．１７ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄｄ、６．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２、１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７６３】
中間体Ｘ２
【化１７３】
0006345684.tif 000233
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
調製キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ（登録商標）、５％のＥｔＯＨ／ヘキサン、ピーク１）を使用した、ラセミのｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ１）の分離から、白色固体の表題化合物を単離した。
【０７６４】
中間体Ｘ３
【化１７４】
0006345684.tif 000234
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
調製キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ（登録商標）、５％のＥｔＯＨ／ヘキサン、ピーク２）を使用した、ラセミのｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ１）の分離から、白色固体の表題化合物を単離した。
【０７６５】
中間体Ｘ４
【化１７５】
0006345684.tif 000235
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ステップＡ：７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの調製：７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．６０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（０．２８７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、真空内で部分的に濃縮した。２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮して、７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを得た（１．６０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、収率９９．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１、２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
ステップＢ：６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１．６０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）とＭＰ−ＴｓＯＨ（１．１７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）とを、５０ｍＬのトルエン中で合わせ、一晩置いた。反応物を濾過し、濃縮し、溶出剤として１００％のヘキサンを使用するシリカゲルカラムによって精製して、６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンを得た（５２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率３５．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．９５−６．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７６７】
ステップＣ：６−クロロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ペンタン中のｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１６３７μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（４７７μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩周囲温度に温まらせ、ブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（１００％のヘキサン）によって精製して、６−クロロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンを得た（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．９５−６．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７６８】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：６−クロロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍｌ）中に溶解し、０℃で撹拌した。ｍＣＰＢＡ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度に温まらせ、３日間撹拌した。混合物を、相分離フリット中で数回に分けたＤＣＭで抽出し、濃縮し、濃縮水酸化アンモニウム（９０６μＬ、８．１ｍｍｏｌ）に投入した。反応物を、周囲温度で一晩、次に１００℃の砂浴中で３時間、撹拌した。反応物を冷却し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２１ｍｇ）を得た。この物質はいくつかのｍＣＰＢＡ由来の不純物を含有していたが、精製することなく後続の反応に使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６９】
中間体Ｘ５
【化１７６】
0006345684.tif 000236
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ステップＡ：１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンの調製：１，２−ジヒドロナフタレン（２．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（４．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩周囲温度に温まらせた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮して、１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンを得た（２．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、収率９８．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（１．００ｇ、６．８ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＨ（４．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）とを封管中で合わせ、６０℃で３時間加熱した。形成した沈殿物を収集し、水およびエーテルで洗浄して、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを得た（１２２ｍｇ、０．７４７５ｍｍｏｌ、収率１０．９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１４７．１（Ｍ−ＮＨ３）。
【０７７１】
中間体Ｘ６
【化１７７】
0006345684.tif 000237
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ステップＡ：７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製：メトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム（１．２０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．６４５ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．４４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせ、１０分間Ｎ２を溶液に通してバブリングすることによって脱ガスした。次に反応物をガラス管中に密封し、１００℃の砂浴中で６時間、次に１２０℃の砂浴中で１５時間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを得た（１６２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、収率１８．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
ステップＢ：７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの調製：７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（５４．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、部分的に濃縮した。２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮して、７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを得た（２０３ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、収率９５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７７３】
ステップＣ：６−（メトキシメチル）−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１３０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの脱水エーテル中に溶解し、Ｍａｒｔｉｎ  Ｓｕｌｆｕｒａｎｅ（５１６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、５ｍＬの２Ｍ飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、反応物を１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。ブラインを濾液に添加し、混合物を数回に分けたＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離濾紙を通して濾過し、シリカゲルカラム（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−（メトキシメチル）−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンを得た（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率８３．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７４】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：６−（メトキシメチル）−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン（１００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃で撹拌した。ｍＣＰＢＡ（１８３ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩周囲温度で温まらせた。混合物を、相分離フリット中で数回に分けたＤＣＭで抽出し、濃縮し、濃縮水酸化アンモニウム（２６２３．２μＬ、４５．８１０ｍｍｏｌ）に投入した。反応物を６０℃の砂浴中で２時間撹拌し、冷却し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−（メトキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを得た（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２ステップの収率８８％）。この物質はいくらかの不純物を含有していたが、精製することなく後続の反応で使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ−ＮＨ３）。
【０７７５】
中間体Ｘ７
【化１７８】
0006345684.tif 000238
ｔｒａｎｓ−５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−オール
中間体Ｘ１、ステップＡ〜Ｄについて記載した方法を使用して、ｔｒａｎｓ−５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−オールを、１−ベンゾスベロンから２３．９％の全収率で合成した。得られたｔｒａｎｓ−５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−オールはいくらかの不純物を含有していたが、精製することなく後続の反応で使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
中間体Ｘ８
【化１７９】
0006345684.tif 000239
６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン
ステップＡ：２，２−ジメトキシ−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）フェニル）エチル）エタンアミンの調製：１−（４−（メトキシメチル）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタンアミン（４８０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＣＨＣｌ３中で合わせ、１５分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（８３９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１滴）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、水（３ｍＬ）でクエンチし、相分離フリット中でＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、２，２−ジメトキシ−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）フェニル）エチル）エタンアミンを得た（６１０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率７９．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７７】
ステップＢ：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）フェニル）エチル）エタンアミンの調製：２，２−ジメトキシ−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）フェニル）エチル）エタンアミン（２５０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４１３μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で一晩、６０℃で２４時間、次に１００℃で２４時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、逆相カラム（０〜８０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）フェニル）エチル）エタンアミンを得た（２７８ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、収率８４．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．２（Ｍ−ＭｅＯＨ）。
【０７７８】
ステップＣ：６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールの調製：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）フェニル）エチル）エタンアミン（３３０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）と過塩素酸（水中７０％、２ｍＬ）とを合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を、氷および２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れ、数回に分けたＥｔＯＡｃで抽出し、ＰＳ濾紙を通して濾過し、濃縮した。溶出剤として０〜７０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムによって混合物を精製して、約１：２のジアステレオマー混合物の６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールを得た（１４３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率５０．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０７７９】
ステップＤ：４−アジド−６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製：６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で２時間、次に５０℃で２０分間撹拌し、濃縮し、ＤＭＦおよびＮａＮ３（５２．８ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間、次に１００℃で３０分間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、溶出剤として０〜７０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アジド−６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た（２０ｍｇ、０．０６３６ｍｍｏｌ、収率７８．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８７．１（Ｍ−Ｎ２）。
【０７８０】
ステップＥ：６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミンの調製：４−アジド−６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（６．８ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）とを１ｍＬのＭｅＯＨ中で混合し、Ｈ２のバルーン下で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミンを得て（１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率９８％）、それを精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７２．１（Ｍ−ＮＨ３）。
【０７８１】
中間体Ｘ９
【化１８０】
0006345684.tif 000240
（２’Ｒ，３’Ｒ）−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール（実施例５５、ステップＣ、４２５ｍｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８４５μＬ、４．８５１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５８２ｍｇ、２．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体の生成物を得た（６３６ｍｇ、収率９５％）。
【０７８２】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−イルアセテートの調製：ピリジン（４．１３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）カルバメート（４５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２０．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、次にＡｃ２Ｏ（４６８μｌ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で１７時間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、茶色固体の生成物を得た（４７７ｍｇ、収率９１％）。
【０７８３】
ステップＣ：（２’Ｒ，３’Ｒ）−３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−イルアセテートの調製：ラセミのｔｒａｎｓ−３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−イルアセテート（４７７ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＪ−Ｈ、２２ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５μ、７．５％のエタノール：９２．５％のヘキサン、２２ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分離した。第１に溶出したピークを収集し、濃縮して、白色固体の生成物を得た（１６８ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０７８４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）カルバメートの調製：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２’Ｒ，３’Ｒ）−３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−イルアセテート（１６８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９．７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に２０％のｉＰｒＯＨ／８０％のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカプラグを通して濾過し、２０％のｉＰｒＯＨ／８０％のＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で漱いだ。溶出液を濃縮して、オフホワイト固体の生成物を得た（１４５ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０７８５】
ステップＥ：（２’Ｒ，３’Ｒ）−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール塩酸塩の調製：ｉＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）カルバメート（１４５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、１．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次に濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、濃縮し（３×）、次に高真空下で乾燥して、淡黄色固体の生成物のＨＣｌ塩を得た（１１０ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄｔ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０７８６】
中間体Ｘ１０
【化１８１】
0006345684.tif 000241
（２’Ｓ，３’Ｓ）−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール
ステップＡ：（２’Ｓ，３’Ｓ）−３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−イルアセテートの調製：ラセミのｔｒａｎｓ−３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−イルアセテート（中間体Ｘ９、ステップＢ、１７６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＪ−Ｈ、２２ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５μ、７．５％のエタノール：９２．５％のヘキサン、２２ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分離した。第２に溶出したピークを収集し、濃縮して、ベージュ色固体の生成物を得た（６３．４ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０７８７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（２’Ｓ，３’Ｓ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）カルバメートの調製：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２’Ｓ，３’Ｓ）−３’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−イルアセテート（５５．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に２０％のｉＰｒＯＨ／８０％のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカプラグを通して濾過し、２０％のｉＰｒＯＨ／８０％のＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で漱いだ。溶出液を濃縮して、淡橙色固体の生成物を得た（５５．４ｍｇ、収率１００％）。
【０７８８】
ステップＣ：（２’Ｓ，３’Ｓ）−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オールの調製：ｉＰｒＯＨ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２’Ｓ，３’Ｓ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）カルバメート（５５．４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、追加のＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、０．２ｍ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、追加のＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、０．２ｍ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡青色固体の生成物を得た（１８．４ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｍ、１Ｈ）。
【０７８９】
中間体Ｘ１１
【化１８２】
0006345684.tif 000242
ｔｒａｎｓ−４’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−３’−オール
ステップＡ：１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製：Ｅｔ２Ｏ（９０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８．７９７ｇ、２４．６２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、ＫＯｔＢｕ（２．７６３ｇ、２４．６２６ｍｍｏｌ）を数回に分けて５分かけて添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．７３７ｍＬ、２０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度に温まらせ、２時間攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で漱ぎ、濃縮した。粗油を、ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状の生成物を得た（３．０２ｇ、収率１０２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０７９０】
ステップＢ：３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］の調製：Ｎ２流下、および０℃に冷却した、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、３１．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（２．４０ｍＬ、３１．２０４ｍｍｏｌ）の溶液を２５分かけて滴加した。添加終了時に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ジヨードメタン（２．５１ｍＬ、３１．２０４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．０ｇ、２０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴加し、次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で漱いだ。相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、部分的に濃縮して、黄色油状の生成物を得た（１２．８８ｇ、収率３８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、生成物はＤＣＭおよびＣＨ２Ｉ２の両方を含有したが、それを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、５Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）、３．８７（ｓ、１０Ｈ、ＣＨ２Ｉ２）、２．８８（ｄｄ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０７９１】
ステップＣ：２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製：０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（３．２９ｇ、２０．７９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｒＯ３（０．４１６ｇ、４．１５８ｍｍｏｌ）、次にｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（４３．１ｍＬ、３１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと周囲温度に温まらせ、２４時間撹拌し、次に、反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、０〜３０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色油状の生成物を得た（１．６８ｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０７９２】
ステップＤ：３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−オールの調製：０℃に冷却したＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（１．６８ｇ、９．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．４４３ｇ、１１．７０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０分かけて添加した。反応混合物をゆっくりと周囲温度に温まらせ、１７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、桃色がかった橙色シロップ状の生成物を得た（９２７ｍｇ、収率５５％）。
【０７９３】
ステップＥ：２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］の調製：トルエン（１７ｍＬ）中の３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−オール（９２７ｍｇ、５．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（５０．６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０分間１１０℃に加熱し、その後周囲温度に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンおよびトルエン中溶液の生成物を得た（３．１３ｇ、収率３７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、生成物はヘキサンおよびトルエンの両方を含有したが、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０７９４】
ステップＦ：ｔｒａｎｓ−３’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−オールの調製：ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中の２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（１００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１１５μＬ、６．４０１ｍｍｏｌ）、次にＮＢＳ（１２５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、０〜５０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色残渣の生成物を得た（１３ｍｇ、収率８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０７９５】
ステップＧ：２’，７ｂ’−ジヒドロ−１ａ’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ナフト［１，２−ｂ］オキシレン］の調製：Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−オール（１３ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１４０ｍｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２３時間撹拌し、次に追加のＫＯＨ（１４０ｍｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に濾過し、Ｅｔ２Ｏで漱ぎ、濃縮して、無色油状の生成物を得た（１８ｍｇ、収率２０４％）。ＮＭＲ分析により、生成物はＥｔ２Ｏを含有したが、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０７９６】
ステップＨ：ｔｒａｎｓ−４’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−３’−オールの調製：２’，７ｂ’−ジヒドロ−１ａ’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ナフト［１，２−ｂ］オキシレン］（８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．５ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で２．５時間加熱し、その後周囲温度に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、４ｍＬ）で酸性化し、次にＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出し、それを廃棄した。次に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）を添加することによって水相を塩基性化し、次に１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、ベージュ色固体の生成物を得た（５．６ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０７９７】
中間体Ｘ１２
【化１８３】
0006345684.tif 000243
ｔｒａｎｓ−４−アミノスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−オール
ステップＡ：スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン：ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、２２．０３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロリジン（３．６７９ｍＬ、４４．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次にシクロブタノン（１．６５ｍＬ、２２．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１９時間５０℃に加熱し、次に追加のシクロブタノン（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５日間６５℃に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、次にブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、０〜３０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色油状の生成物を得た（２．９２ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０７９８】
ステップＢ：スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オール：０℃に冷却したＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中のスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン（１．００ｇ、５．３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２４１ｇ、６．３７５ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０分かけて添加した。反応混合物をゆっくりと周囲温度に温まらせ、１９時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃厚な黄色シロップ状の生成物を得た（７１５ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０７９９】
ステップＣ：スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］：ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（７１５ｍｇ、３．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい（３５０ｍｇ、４Ａ、粉末、活性、絶乾）およびＭＰ−ＴｓＯＨ（４６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、次に追加の分子ふるい（３００ｍｇ、４Ａ、粉末、活性、絶乾）およびＭＰ−ＴｓＯＨ（４６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで漱ぎ、濃縮した。粗油を、０〜２５％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状の生成物を得た（１３５ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、生成物は不純であったが、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０８００】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−３−ブロモスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オール：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］（１３５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１４１μＬ、７．８３９ｍｍｏｌ）、次にＮＢＳ（１５３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、０〜２５％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃厚な無色シロップ状の生成物を得た（１１５ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｔ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄｔ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０８０１】
ステップＥ：１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン］：Ｅｔ２Ｏ（２１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−ブロモスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（１１５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に濾過し、Ｅｔ２Ｏで漱ぎ、濃縮して、無色油状の生成物を得た（７９．８ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０８０２】
ステップＦ：ｔｒａｎｓ−４−アミノスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−オール：ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．５ｍＬ）中の１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン］（８０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の霞んだ溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、その後周囲温度に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次に１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、白色固体の生成物を得た（７６ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、３．５４ｄ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０８０３】
中間体Ｙ１
【化１８４】
0006345684.tif 000244
（Ｓ）−４−メチル−３−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２、ステップＡ、３３５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４９６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６１２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、全てのＫ２ＣＯ３を溶解した。混合物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し（３×）、合わせた抽出物をＨ２Ｏ（２×）および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥し、薄いＳｉＯ２プラグ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して溶出させ、濃縮して、白色泡状の生成物を得、それを真空乾燥した（４１８ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
ステップＢ：（Ｓ）−４−メチル−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３３２ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の冷却した５ＭのＨＣｌに溶解し、溶液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留した白色固体をＥｔ２で洗浄し（２×）、乾燥した。固体をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解し、２ＭのＮａＯＨをｐＨ＝１３になるように添加した。溶液をＮａＣｌ（複数可）で飽和させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。二相混合物を、１時間攪拌し、有機層を除去し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた無色のシロップを真空乾燥して、白色泡状の表題化合物を得た（２２０ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０５】
ステップＣ：（Ｓ）−４−メチル−３−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：１，２−ＤＣＥ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１８ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（６２．５μＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間撹拌し、その間周囲温度に、徐々に到達させた。混合物を、冷却した１．０ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間混合した。ＮａＣｌ（複数可）を飽和するまで添加し、有機層を除去した。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×）、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４／活性炭上で乾燥した。溶出のためにＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、次に５％の（９：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃを使用する、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグを通して、溶液を濾過した。生成物プールを濃縮して無色蝋様固体の表題化合物を得、それを真空乾燥した（１５５ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０６】
中間体Ｙ２
【化１８５】
0006345684.tif 000245
（Ｒ）−４−メチル−３−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｙ１について記載した手順において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを使用して、白色泡状の表題化合物を調製した（３ステップにかけて４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０７】
中間体Ｙ３
【化１８６】
0006345684.tif 000246
４−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｙ１について記載した手順において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、白色固体の表題化合物を調製した（３ステップにかけて２５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０８】
中間体Ｙ４
【化１８７】
0006345684.tif 000247
４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノエート（５０．５ｇ、３９７．２ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（３９ｍＬ、３９７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で５日間加熱した。冷却した混合物を１／２の体積になるまで濃縮し、次に氷中で冷却し、冷Ｅｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで念入りに洗浄し、真空乾燥して、ふんわりとした白色粉末の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンを得た（３４．６９ｇ、収率４６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
ステップＢ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１３．７２ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメチルスルホンアミド）（２７．２ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（３７．９ｍＬ、２１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（２３．１ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
ステップＣ：４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（９２５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中で合わせ、封管中で１６時間９５℃に温めた。冷却した混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、ピンク色固体の表題化合物を得た（５３３ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
中間体Ｙ５
【化１８８】
0006345684.tif 000248
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｙ４についての手順に従い、ステップＣの２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンに置き換えて調製して、クリーム色泡状の表題化合物（１３８ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１２】
中間体Ｙ６
【化１８９】
0006345684.tif 000249
３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２、ステップＡ、１７１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（８８２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物で満たした厚壁圧力反応管に、ＤＭＡ（１．８ｍＬ）を添加した。白色の懸濁液を、周囲温度で３０分間、次に１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭ（各２０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、暗茶色がかった油を得た。粗製物をシリカクロマトグラフィー（１０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ベージュ色固体の生成物を得た（０．１３ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
中間体Ｙ６
【化１９０】
0006345684.tif 000250
３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２、ステップＡ、１７１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（８８２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物で満たした厚壁圧力反応管に、ＤＭＡ（１．８ｍＬ）を添加した。白色の懸濁液を、周囲温度で３０分間、次に１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭ（各２０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、暗茶色がかった油を得た。粗製物をシリカクロマトグラフィー（１０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ベージュ色固体の生成物を得た（０．１３ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
中間体Ｙ７
【化１９１】
0006345684.tif 000251
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：０℃に冷却したＤＣＭ（４６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０８４ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．８１９ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間かけて周囲温度にゆっくりと温まらせ、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色油状の生成物を得た（３．１１ｇ、収率１１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２４（ｄ、２Ｈ）、３．９９−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０８１５】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２、ステップＡ、６４０ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（７ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２１ｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．００ｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封圧力管中で、１１０℃で１７時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。反応混合物を水（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、０〜５０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃厚な琥珀色シロップ状の生成物を得た（８７１ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
中間体Ｙ８
【化１９２】
0006345684.tif 000252
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
中間体Ｙ７の手順に従い、ステップＢの５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンを５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２０３、ステップＡ）で代置して調製して、濃厚な琥珀色シロップ状の生成物を得た（４８９ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
中間体Ｙ９
【化１９３】
0006345684.tif 000253
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（中間体Ｐ１２７、１７２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２６３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、次にイミダゾール（１３５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡茶色シロップ状の生成物を得た（２４９ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１８】
下の表は、中間体および実施例の合成に使用した市販の化合物の一覧を提供する。
【表１０】
0006345684.tif 000254
【０８１９】
合成実施例の調製
実施例１
【化１９４】
0006345684.tif 000255
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（５９．１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート（中間体１３、１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２３３μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、１０〜８０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率６２．２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
表１からの適切なアミンを、実施例１について記載した方法を使用して、適切な中間体フェニルカルバメートと反応させることによって、表２中の化合物を調製した。
【表２Ｂ−１】
0006345684.tif 000256
【表２Ｂ−２】
0006345684.tif 000257
【０８２１】
実施例１１
【化１９５】
0006345684.tif 000258
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
フェニル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（中間体１、４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９．１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（３０．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（１１９μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、濃縮し、０〜９０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（５６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率９６．５％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２５．０、４２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
実施例１２
【化１９６】
0006345684.tif 000259
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（７−フルオロクロマン−４−イル）尿素
ステップＡ：７−フルオロクロマン−４−オンオキシムの調製。７−フルオロクロマン−４−オン（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０．７４１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で合わせ、密封容器中１００℃で一晩加熱した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）中の０．１５Ｍの溶液として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２３】
ステップＢ：７−フルオロクロマン−４−アミンの調製。Ｚｎ粉（１９７０ｍｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を７−フルオロクロマン−４−オンオキシム（ＥｔＯＨ中の溶液、２００５６μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。粗製物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＮのＮａＯＨでｐＨ１０超に調整し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（４８８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率９７．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１５１．１（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）。
【０８２４】
ステップＣ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（７−フルオロクロマン−４−イル）尿素の調製。フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）、７−フルオロクロマン−４−アミン（１６．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１７μＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１９．５ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ、収率６５．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２５】
実施例１２について記載した方法に従って、表１からの適切なケトンを使用し、かつステップＣの適切な中間体フェニルカルバメートを使用して、表３中の化合物を調製した。
【表３Ｂ】
0006345684.tif 000260
【０８２６】
実施例１７
【化１９７】
0006345684.tif 000261
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素
ステップＡ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素の調製。１−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート（中間体１３、５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１６６μＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で２時間撹拌した。濃厚な白色スラリーが形成された。水（２ｍＬ）を添加し、白色固体を収集し、水（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を得た（５１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率８４．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２７】
ステップＢ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素の調製。１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素（１００ｍｇ、０．２１９５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＴＨＦ中のＬＡＨ（５４８．８μＬ、０．５４８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。追加のＬＡＨ（５４８．８μＬ、０．５４８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１０  Ｈ２Ｏ）（３５３７ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た（４０ｍｇ、０．０９０５９ｍｍｏｌ、収率４１．２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
ステップＣ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素の調製。１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素（２０．００ｍｇ、０．０４５３０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１８．８９ｍｇ、０．１３５９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３９．４５μｌ、０．２２６５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（６．３ｍｇ、０．０１２６１ｍｍｏｌ、収率２７．８４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２９】
実施例１７、ステップＣについて記載した方法を使用し、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに指定の求電子剤を使用して、表４中の化合物を調製した。
【表４Ａ】
0006345684.tif 000262
【０８３０】
実施例２１
【化１９８】
0006345684.tif 000263
（１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）尿素（１５．００ｍｇ、０．０３３９７ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（９．８６６ｍｇ、０．１６９９ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．４０ｍｇ、０．０６７９５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で３日間撹拌した。追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．４０ｍｇ、０．０６７９５ｍｍｏｌ）、および１ｍＬのＴＨＦを添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物を掻き混ぜ、相分離フリットを通して濾過した。有機抽出物を濃縮し、０〜８０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．０ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ、収率６．０９％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３１】
実施例２２
【化１９９】
0006345684.tif 000264
１−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸の調製。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６８５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（１２５１μｌ、８．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得た（８３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０８３２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（３２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４９０μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（３７９μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、圧力管中２ｍＬのトルエン中で合わせ、８０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却し、２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（３０４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、冷却し、濃縮し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３２０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、収率５７．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３３】
ステップＣ：１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素塩酸塩の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、およびＩＰＡ中のＨＣｌ（５０７μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で３日間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物を得た（３２０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、収率９２．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
ステップＤ：１−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製。１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（４．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ、収率２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３５】
実施例２３
【化２００】
0006345684.tif 000265
１−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２８、ステップＤに記載した方法によって、ヨードエタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを使用して、調製した。溶出剤として０〜６０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって物質を精製して、表題化合物を得た（１０．１ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ、収率６４．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
実施例２４
【化２０１】
0006345684.tif 000266
１−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（７．５８μＬ、０．０８０３ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（７．４６μＬ、０．０５３６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ、３ｍＬ）を添加し、反応物を、相分離フリット中で、数回に分けたＤＣＭで抽出し、濃縮して、表題化合物を得た（１８．６ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ、収率９１．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
実施例２５
【化２０２】
0006345684.tif 000267
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素
ステップＡ：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミンの調製。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン二塩酸塩（６６０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、ＮＥｔ３（４３７μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６９３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４日間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（４４７７μＬ、８．９５ｍｍｏｌ）でクエンチし、数回に分けたＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮し、０〜６０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミンを得た（１９５ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、収率２８．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｂｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０８３８】
ステップＢ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素の調製。２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン（１９ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート（中間体１３、２８．０ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３１．４μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、１０〜８０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２７．７ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３９】
実施例２５、ステップＣについて記載した方法を使用し、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートの代わりに適切な中間体フェニルカルバメートを使用して、表５中の化合物を調製した。
【表５Ａ】
0006345684.tif 000268
【０８４０】
実施例３０
【化２０３】
0006345684.tif 000269
１−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素
ＣＤＩ（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８０５μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。追加のＣＤＩ（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物（３６５μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）の一部分を、０．１ｍＬのＤＭＦ中でＮＥｔ３（６３．６μＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）および２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン（３５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、溶出剤として０〜６０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（５９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率８７．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４１】
実施例３１
【化２０４】
0006345684.tif 000270
３−メチル−１−フェニル−５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ステップＡ：１−（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素の調製。５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２３．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（２２．９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４５．４μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン（２５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、溶出剤として０〜８０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率７７．０％）、それを次のステップですぐに使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ−Ｈ）。
【０８４２】
ステップＢ：３−メチル−１−フェニル−５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。１−（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素（３５ｍｇ、０．０７７０２ｍｍｏｌ）および濃縮ＨＣｌ水溶液（３９０．０１ｍｇ、３．８５０８ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で５日間撹拌した。反応物をＮａＯＨ（水溶液、３８５０．８μＬ、７．７０２ｍｍｏｌ）および氷（２ｇ）中に注ぎ入れ、相分離フリット中で、数回に分けた１０％のＩＰＡ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、溶出剤として０〜８０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（５．３ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ、収率１４．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ−Ｈ）。
【０８４３】
実施例３２
【化２０５】
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１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（６−（メトキシメチル）イソクロマン−４−イル）尿素
メトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム（１２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１−（６−ブロモイソクロマン−４−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６．４ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、圧力管中のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせ、１０分間Ｎ２を混合物に通してバブリングすることによって脱ガスした。反応物を密封し、１００℃で１６時間加熱し、冷却し、ブライン（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、溶出剤として０〜７０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（９．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４４】
実施例３３
【化２０６】
0006345684.tif 000272
１−（６−ブロモ−２−シクロプロピルクロマン−４−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：６−ブロモ−２−シクロプロピルクロマン−４−オンの調製。１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（０．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．７８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、次にブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶出剤として５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．９、２６６．９（Ｍ−Ｈ）。
【０８４５】
ステップＢ：１−（６−ブロモ−２−シクロプロピルクロマン−４−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製。実施例１２、ステップＡ〜Ｃに記載した手順に従って、６−ブロモ−２−シクロプロピルクロマン−４−オンを使用して調製した。最終化合物を、溶出剤として０〜８０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（３ステップ中、８５ｍｇ、０．１５５３ｍｍｏｌ、収率２３．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．１、５４７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０８４６】
実施例３４
【化２０７】
0006345684.tif 000273
１−（６−ブロモスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：６−ブロモスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オンの調製。トルエン（１５０ｍＬ、９３．００ｍｍｏｌ）中の、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０ｇ、９３．００ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（２７．８０ｍＬ、３７２．０ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（８．５４０ｍＬ、１０２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと２ＮのＨＣｌとに分配し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、溶出剤として１〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の表題化合物を得た（１４．０４ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ、収率５６．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．０、２６８．０（Ｍ＋）。
【０８４７】
ステップＢ：１−（６−ブロモスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製。実施例１２、ステップＡ〜Ｃに記載した手順に従って、６−ブロモ−２−シクロプロピルクロマン−４−オンから調製した。最終化合物を、溶出剤として０〜８０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３ステップ中、９９ｍｇ、０．１８０８ｍｍｏｌ、収率２０．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２、５４７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０８４８】
実施例３５Ａおよび３５Ｂ
【化２０８】
0006345684.tif 000274
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（６−（メトキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素
および
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素
メトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（６−ブロモスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（実施例３４、３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせ、１０分間Ｎ2を混合物に通してバブリングすることによって脱ガスした。次に反応物をガラス管中に密封し、１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、溶出剤として０〜７０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物である１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（６−（メトキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素［第２のピーク、２．８ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、収率９．１％、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）］および１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素［第１のピーク、２．５０ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ、収率８．８％、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）］を得た。
【０８４９】
実施例３６
【化２０９】
0006345684.tif 000275
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（中間体１２、６６．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１１０μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（８５．０μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、密封圧力管中の２ｍＬのトルエン中で合わせ、８０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、溶出剤として０〜６０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（６８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率５８．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５０】
実施例３７
【化２１０】
0006345684.tif 000276
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（２０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（８１．１μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間かけて周囲温度に温まらせた。追加のＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（８１．１μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、数回に分けたＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮し、溶出剤として５〜１００％のアセトン／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（４．４ｍｇ、０．００９６４ｍｍｏｌ、収率２１．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５１】
実施例３８
【化２１１】
0006345684.tif 000277
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）尿素
ステップＡ：４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製。４−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、サンプレットに充填し、０〜８０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．６６−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０８５２】
ステップＢ：４−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製。４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５．００ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）、次いでＺｎ粉（６．０１ｍｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、相分離フリット中で、数回に分けたＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮して、表題化合物を得た（４．００ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、収率８９．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
ステップＣ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）尿素の調製。４−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．６０ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（４．０１ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４．４９μＬ、０．０３２２ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２．６３ｍｇ、０．００５０４ｍｍｏｌ、収率４７．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５４】
実施例３９
【化２１２】
0006345684.tif 000278
１−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメートの調製：脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２６μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（６６．１μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で７時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（３３μＬ）を添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＳｉＯ２プラグ（Ｅｔ２Ｏ溶出）を通して濾過した。溶出液を濃縮し、残留した無色シロップをＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２溶出）上で精製して、無色膜の表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．０６、（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０８５５】
ステップＢ：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の調製：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（１４５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０７ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、真空濾過によって固体を収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６２（非分解、１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０８５６】
ステップＣ：１−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素の調製：脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中のフェニル（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（３２．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６９．７μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１ＭのＮａＯＨ（２×）、またＨ２Ｏで順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＣＨ２Ｃｌ２、次に５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させる短いＳｉＯ２カラムに通した。５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンのプールを濃縮し、残留した白色固体を真空乾燥して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ａｐｐ．ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８５７】
実施例４０
【化２１３】
0006345684.tif 000279
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中のフェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（中間体１３、３７．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６９．７μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１ＭのＮａＯＨ（２×）、またＨ２Ｏで順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＣＨ２Ｃｌ２、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次にＥｔＯＡｃで溶出させる短いＳｉＯ２カラムに通した。ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、残留した白色固体を真空乾燥して、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５８】
実施例４１
【化２１４】
0006345684.tif 000280
１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中のフェニル（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（中間体８、２０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩（１４．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３４．８μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で４．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１ＭのＮａＯＨ（２×）、またＨ２Ｏで順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、次に５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させる短いＳｉＯ２カラムに通した。５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、残留固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（１７ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０８５９】
実施例４２
【化２１５】
0006345684.tif 000281
１−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメートの調製：脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２６μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化エチル（１２１μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を５０℃で１６時間加熱し、追加のヨウ化エチル（５０．０μＬ）を添加した。混合物を７０℃で５時間加熱し、周囲温度に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＳｉＯ２プラグ（Ｅｔ２Ｏ溶出）を通して濾過した。溶離液を濃縮し、残留した無色シロップを真空乾燥して、表題化合物を得た（２６４ｍｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（非分解、２Ｈ）、３．４４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９９、（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８６０】
ステップＢ：１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の調製：ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（２６４ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．５８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、真空濾過によって固体を収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（２２２ｍｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８６１】
ステップＣ：１−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４１に記載した手順に従い、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の代わりに１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩を利用して、表題化合物を調製した。白色固体の化合物を単離した（２５．０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６２】
実施例４３
【化２１６】
0006345684.tif 000282
１−（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：８−フルオロ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンオキシムの調製：無水ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の８−フルオロ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３７９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（２９４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間還流で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留した油性固体をＨ２Ｏで処理し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＳｉＯ２プラグ（溶出用の、ＣＨ２Ｃｌ２、次に２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に通した。溶出液を濃縮して曇った膜を得、それをヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（２４５ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
ステップＢ：８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミンの調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８−フルオロ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンオキシム（２２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｚｎ粉（１０ミクロン未満、４０８．２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．０ｍＬ）を２分かけて添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を周囲温度に到達させ、６時間攪拌した。混合物を、充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（漱ぎおよび溶出にＭｅＯＨ）を通して濾過し、濃縮して、無色のシロップを得た。シロップを１ＭのＫ２ＣＯ３（５ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得、それを真空乾燥した（１８３ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ａｐｐ  ｄｔ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０８６４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２４４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１５分間、次に周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、無色のシロップを得て、それを１６時間真空乾燥した。シロップをＥｔ２Ｏ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで溶出させるＳｉＯ２プラグを通して溶出させた。溶出液を濃縮し、残留した無色の膜を真空乾燥して、白色泡状の表題化合物を得た（２８９ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ａｐｐ  ｄｔ、Ｊ＝７．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（非分解、１Ｈ）、４．７４（非分解、１Ｈ）、４．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０８６５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメートの調製：脱水ＤＭＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（２８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５６５μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（１０１μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（１０１μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（３×）、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×）および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥し、ＳｉＯ２プラグ（Ｅｔ２Ｏ溶出）を通して溶出させた。溶出液を濃縮し、真空乾燥した後に、白色固体の表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ａｐｐ  ｄｔ、Ｊ＝７．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（非分解、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０８６６】
ステップＥ：８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の調製：ＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（４５．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６０２μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、真空濾過によって固体を収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、象牙白色固体の表題化合物を得た（３９ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
ステップＦ：１−（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素：表題化合物を、実施例４１について概説した調製において、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の代わりに８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩を利用して調製した。白色固体の化合物を単離した（１８ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
実施例４４
【化２１７】
0006345684.tif 000283
１−（６−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメートの調製：ＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（４５．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を４時間撹拌し、その間、温度は１時間後に周囲温度まで上昇した。混合物をピリジン−１−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（４．０３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で２０時間加熱した。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）に添加し、混合した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４／活性炭上で乾燥した。乾燥した溶液を、ＳｉＯ２プラグ（ＣＨ２Ｃｌ２溶出）を通して濾過し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、薄黄色固体の表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
ステップＢ：６−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の調製：ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（２９．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０４μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、真空濾過によって固体を収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（１８ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７０】
ステップＣ：１−（６−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の代わりに６−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩を使用し、実施例４１の方法に従って調製した。白色固体の表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０８７１】
実施例４５
【化２１８】
0006345684.tif 000284
１−（６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメートの調製：脱水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（１６５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（８５．４ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を６時間撹拌し、その間、温度は１時間後に周囲温度まで上昇した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、混合した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（３×）、合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥した。乾燥した溶液を、ＳｉＯ２プラグ（Ｅｔ２Ｏ溶出）を通して濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラム（２５％、５０％、１００％のＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンの段階的勾配）上で精製して、白色固体の表題化合物を得た（７０ｍｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（非分解、２Ｈ）、３．４２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７２】
ステップＢ：６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の調製：脱水ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバメート（６９．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．６７ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を更なるジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．６７ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を濃縮して透明なガラスを得、それをＥｔ２Ｏで処理し、掻き混ぜて、白色の微細懸濁液を形成させた。固体を沈降させ、溶媒をデカントし、残留固体をＥｔ２Ｏで洗浄した（２×）。固体を真空乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（５６ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９４．１（Ｍ−ＮＨ２）。
【０８７３】
ステップＣ：１−（６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：表題化合物を、実施例４１について概説した調製における１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の代わりに６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩を利用して調製した。白色固体の化合物を単離した（１６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０８７４】
実施例４６
【化２１９】
0006345684.tif 000285
１−（６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例３９、ステップＣについて概説した調製の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩の代わりに６−クロロ−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン二塩酸塩を利用して調製した。白色固体の化合物を単離した（２０ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
実施例４７
【化２２０】
0006345684.tif 000286
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（４．７ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（１４０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の濁った懸濁液に、トリエチルアミン（２６２μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（２１５ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。反応物を２日間撹拌し、濾過し（ＧＦ／Ｆ濾紙）、ＤＣＭで漱ぎ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体の生成物を得た（２００ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．２６（ｍ、４Ｈ）、５．０５（ｂｒ  ｓ、１  Ｈ）、４．８８−４．９２（ｍ、１  Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ、１  Ｈ）、４．２９（ｂｒ  ｓ、１  Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ、１  Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、１  Ｈ）、１．５０（ｓ、９  Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１．３４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酸化バリウム（３６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３Ｉ（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色蝋様固体の生成物を得た（１７ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８−７．３０（ｍ、４  Ｈ）、５．０８（ｍ、１  Ｈ）、４．７２（ｍ、１  Ｈ）、３．９３−３．９８（ｍ、１  Ｈ）、３．５０（ｓ、３  Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１  Ｈ）、２．８３−２．８８（ｍ、１  Ｈ）、１．４９（ｓ、９  Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７７】
ステップＣ：１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：塩化水素（イソプロピルアルコール中５〜６Ｎ、６０４μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（１５．９ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、白色固体の残渣をＤＭＡ（３０２μＬ）中に投入し、次いでフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１９．３ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２．６μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（５〜６０％のアセトニトリル／水）によって直接精製して、白色固体の生成物を得た（６ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
実施例４８
【化２２１】
0006345684.tif 000287
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酸化バリウム（３６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し（ＧＦ／Ｆ濾紙）、アセトニトリルで漱ぎ、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５〜６０％のアセトニトリル／水）によって直接精製して、白色固体の生成物を得た（１４ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６−７．２９（ｍ、４  Ｈ）、５．０８（ｍ、１  Ｈ）、４．７４−４．７６（ｍ、１  Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ、１  Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ、１  Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、１  Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ、２  Ｈ）、３．３８（ｓ、３  Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１  Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ、１  Ｈ）、１．４８（ｓ、９  Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７９】
ステップＢ：１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：塩化水素（４５５μＬ、２．３ｍｍｏｌ）［５〜６Ｎ、ＩＰＡ］中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。白色固体の残渣をＤＭＡ（２２８μＬ）中に投入し、次いでフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、逆相クロマトグラフィー（５〜６０％のアセトニトリル／水）によって直接精製して、白色固体の生成物を得た（１５ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８０】
実施例４９
【化２２２】
0006345684.tif 000288
１−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
ＤＭＡ（４１０μＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の濁った溶液にＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加して、透明の溶液を得、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（５〜７０％のアセトニトリル／水）によって直接精製して、白色固体の生成物を得た（２７ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８１】
実施例５０
【化２２３】
0006345684.tif 000289
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
表題生成物を、実施例４８について記載したように、最初のステップにおいて、（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
実施例５１
【化２２４】
0006345684.tif 000290
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題生成物を、実施例４８について記載したように、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代わりに尿素カップリングステップにおいて、フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８３】
実施例５２
【化２２５】
0006345684.tif 000291
１−（４−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
ＤＣＭ（１３６μＬ）中のフェニル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１２．７ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）を一度に、次いでピリジン−１−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ、１．７１ｍｇ、０．００６８２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１０分間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（５９．４μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を１時間撹拌し、逆相クロマトグラフィー（５〜６０％のアセトニトリル／水）によって直接精製して、白色固体の生成物を得た（１７ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８４】
実施例５３
【化２２６】
0006345684.tif 000292
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題生成物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩の代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを使用して、実施例４９について記載した通りであった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８５】
実施例５４
【化２２７−１】
0006345684.tif 000293
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題生成物を、実施例５３について記載したように、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの代わりに（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
実施例５５
【化２２７−２】
0006345684.tif 000294
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
ステップＡ：スピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］：０℃に冷却したＮａＯＨ（５０重量％の水溶液、１８ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムクロリド（１１１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の１Ｈ−インデン（４．４６３ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（６．６ｍＬ、７６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、その後周囲温度に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、次にブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状の表題化合物を得た（１．２４ｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０８８７】
ステップＢ：１ａ’，６ａ’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン］：０℃に冷却したＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］（８１７ｍｇ、５．７４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（２．３７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（１．１５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、次にＨ２Ｏ２（３０％の水溶液、８ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間かけて周囲温度に温まらせ、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色油／白色固体の混合物として表題化合物を得、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０８８８】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール：１ａ’，６ａ’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン］（９０９ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および濃縮ＮＨ４ＯＨ（２２ｍＬ）の混合物を１時間６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、部分的に濃縮し、次に５〜５０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡青色固体の表題化合物を得た（４９３ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０８８９】
ステップＤ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素：ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール（１８．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（中間体１３、４１．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間７５℃に加熱し、周囲温度に冷却し、次に０．１％のギ酸と併せて５〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物を得た（３８．９ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
実施例５６
【化２２８】
0006345684.tif 000295
１−（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ４、２２．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリホスゲン（１２．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、次にＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール（実施例５５、ステップＣ、１５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで漱いだ。粗固体生成物を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物を得た（７．７ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９１】
実施例５７
【化２２９】
0006345684.tif 000296
１−（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）−３−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例５６に対する手順に従って、４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ５、２４．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で代置して調製した。粗生成物を、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させる分取ＴＬＣ（１ｍｍプレート）によって精製して、白色固体の表題化合物を得た（１０．４ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
実施例５８
【化２３０】
0006345684.tif 000297
１−（ｔｒａｎｓ−５’，６’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：０℃に冷却したＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５４０ｍｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を分割して５分かけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度に温まらせ、１９時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色油状の表題化合物を得（２４３８ｍｇ、収率１２０％）、それを、精製することなく、理論的収率を仮定して次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０８９３】
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インデン：トルエン（４０ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（２０２４ｍｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１１３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間１１０℃に加熱し、その後周囲温度に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物とトルエンとの両方を含有する無色の油を得た（３．６０ｇ、収率２００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｍ、２Ｈ、トルエン）、７．１３−７．１８（ｍ、６Ｈ、生成物２Ｈ、およびトルエン４Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ、生成物）、６．７８（ｍ、１Ｈ、生成物）、６．５９（ｍ、１Ｈ、生成物）、３．３６（ｍ、２Ｈ、生成物）、２．３６（ｓ、６Ｈ、トルエン）。
【０８９４】
ステップＣ：１−（ｔｒａｎｓ−５’，６’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素：実施例５５についての手順に従って、ステップＡにおける１Ｈ−インデンを５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インデンで代置して調製し、白色固体の表題化合物を得た（１３．９ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９５】
表２の化合物を、実施例５５および５８の方法に従って、中間体１３を適切な中間体３、５、または１１で代置して調製した。
【表２Ｃ】
0006345684.tif 000298
【０８９６】
実施例６３
【化２３１】
0006345684.tif 000299
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
ステップＡ：５−フルオロ−１Ｈ−インデン：実施例５８、ステップＡ〜Ｂについての手順に従って、５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンで代置して、無色油状の表題化合物を得た（０．７８ｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０８９７】
ステップＢ：５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］と６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］との１：１の混合物：実施例５５、ステップＡについての手順に従って、１Ｈ−インデンを５−フルオロ−１Ｈ−インデンで代置して調製し、無色油状の表題化合物の混合物を得た（１８３ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ、４Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０８９８】
ステップＣ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素と１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−６’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素との１：１の混合物：実施例５５、ステップＢ〜Ｄについての手順に従って、スピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］を、５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］および６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］の１：１の混合物で代置して調製し、白色固体の表題化合物の混合物を得た（２０．３ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９９】
ステップＤ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素と１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−６’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素（２０．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）との１：１の混合物を、２５％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出させたＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＡ  ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ）上でのキラルＨＰＬＣによって精製し、溶出した２つの生成物ピークのうち第２のものを収集して、白色固体の表題化合物を得た（４．５ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄｔ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０９００】
実施例６４
【化２３２】
0006345684.tif 000300
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−６’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
実施例６３についての手順に従って調製したが、ステップＤにおいては２つの生成物ピークのうち第１に溶出したものを収集して、白色固体の表題化合物を得た（３．７ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄｔ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０９０１】
実施例６５
【化２３３】
0006345684.tif 000301
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
ｉＰｒＯＨ（１．４ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の濁った溶液に、フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。白色の懸濁液を４０℃の砂浴中で２時間撹拌し、加熱還流させた。次にそれを周囲温度にゆっくりと冷却し、濾過し、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、およびエーテル（各１０ｍＬ）で漱いで、微細な白色固体の表題生成物を得た（９０ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１  Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９１−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０２】
実施例６６
【化２３４】
0006345684.tif 000302
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤｒｉＳｏｌｖｅ  ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ４、５３．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の橙色の懸濁液に、トリホスゲン（２９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、反応混合物を真空濾過し、ＤＣＭおよびエーテル（各２ｍＬ）で漱いで、白色粉末の生成物を得た（５４ｍｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１  Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
実施例６７
【化２３５】
0006345684.tif 000303
１−（３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題生成物を、実施例６６について記載したように、４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４９．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。白色固体の生成物を単離した（５１ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９０（ｓ、２Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、１  Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
実施例６８
【化２３６】
0006345684.tif 000304
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題生成物を、実施例６６について記載したように、４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。白色固体の生成物を単離した（５０ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９２（ｓ、２Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、１  Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
実施例６９
【化２３７】
0006345684.tif 000305
１−（３−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題生成物を、実施例６６について記載したように、４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。白色固体の生成物を単離した（４５ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ−Ｈ）。
【０９０６】
実施例７０
【化２３８】
0006345684.tif 000306
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
表題生成物を、実施例６５について記載のように、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。白色の結晶性固体の生成物を単離した（６５ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１  Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｂｒ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０９０７】
実施例７１
【化２３９】
0006345684.tif 000307
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題生成物を、実施例６６について記載のように、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。白色の結晶性固体の生成物を単離した（１２ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ−Ｈ）。
【０９０８】
実施例７２
【化２４０】
0006345684.tif 000308
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
ステップ１。３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成。ＤｒｉＳｏｌｖｅ  ＭｅＯＨ（５２ｍＬ）中の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の軽質懸濁液をまず氷水浴中で冷却し、次いでＮａＢＨ４（０．７１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次に反応物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。反応物を分液漏斗で氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水でよく漱いで、白色懸濁液を得た。懸濁液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色透明油状の粗生成物を得（２．５ｇ、収率９９％）、それを更に精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．２３−５．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０９０９】
ステップ２。１，１−ジメチル−１Ｈ−インデンの合成。トルエン（３７．６ｍＬ）中の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１．８３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．１０７ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）［５モル％］の無色透明溶液を１１０℃で２時間撹拌した。薄黄色がかった反応溶液を周囲温度に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に真空内で濃縮した。粗製物をヘキサン中に投入し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、無色透明油状の生成物を得た（０．８５ｇ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ  １Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）。
【０９１０】
ステップ３。６，６−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレンの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチル−１Ｈ−インデン（５９０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２１０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を２０分間隔で４回に分けて添加し、周囲温度で５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、更に３０分間撹拌し、次に水およびＤＣＭ（各２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ  １Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０９１１】
ステップ４。（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの合成。濃縮ＮＨ４ＯＨ（３．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）中の６，６−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を短時間低真空に供し、次に濾過し、水で漱いだ。次に固体を少量のエーテルで漱いで、微細固体の生成物の第１のバッチを得た（１３ｍｇ）。追加の生成物を回収するために、水層およびエーテル濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜４０％のアセトニトリル／水）で処理して、固体の生成物の第２のバッチを得た（７８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ  １Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０９１２】
ステップ５。１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素の合成。ｉＰｒＯＨ（２８２μＬ）中の（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（１２ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（２５．３ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた乳白色の懸濁液を４０℃で４時間撹拌し、次に還流させた。反応混合物を周囲温度にゆっくりと冷却し、更に１時間攪拌した。反応混合物を真空濾過し、ｉＰｒＯＨおよびエーテル（各２ｍＬ）で漱いで、第１のバッチの生成物を得た（１４ｍｇ）。生成物の第２のバッチを、濾液を逆相精製（Ｃ１８、５〜６０％のアセトニトリル／水）して得た。生成物の２つのバッチを合わせて、白色固体を得た（２６ｍｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１  Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１  Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１３】
実施例７３
【化２４１】
0006345684.tif 000309
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤｒｉＳｏｌｖｅ  ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ４、３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（２５ｍｇ、０．１４１０５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１ｖ／ｖ％のギ酸と併せた５〜６０％のアセトニトリル／水）によって直接精製して、白色固体の生成物を得た（２０ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｓ、２Ｈ）、７．５７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１  Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ、１Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０９１４】
実施例７４
【化２４２】
0006345684.tif 000310
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のトリホスゲン（４４．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−メチル−３−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ２、１１０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７６．０μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴加した。混合物を１５分間撹拌し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ２、８３．５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＭのＮａＯＨ（２×）およびＨ２Ｏで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ、５％、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上で精製した。得られた白色泡状物質を、５０％のＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン中に溶解し、濃縮して、白色固体の表題化合物を得、それを真空乾燥した（１８７ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１５】
実施例７５
【化２４３】
0006345684.tif 000311
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例７４についての手順において、（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ３）を使用して、白色固体の表題化合物を得た（９４ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１６】
実施例７６
【化２４４】
0006345684.tif 000312
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例７４についての手順において、（Ｓ）−４−メチル−３−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ１）を使用して、白色固体の表題化合物を得た（５４ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１７】
実施例７７
【化２４５】
0006345684.tif 000313
１−（ｔｒａｎｓ−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例７４について記載した手順において、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを使用して、白色固体の表題化合物を得た（３１ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１８】
実施例７８
【化２４６】
0006345684.tif 000314
１−（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
脱水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−メチル−３−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ２、５１．８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（３３．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。反応混合物を、脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール（実施例５５、ステップＣ、３０．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）で処理し、８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）に添加し、２ＭのＮａＯＨで処理してｐＨ＝１１にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ、５％、１０％の（９：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、白色固体の表題化合物を得た（３６ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１９】
実施例７９
【化２４７】
0006345684.tif 000315
５−（３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップＡ：６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製：テフロン（登録商標）インサートおよび撹拌棒を装備したステンレス鋼製ボンベに、１，２−ジフルオロベンゼン（９．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、および最後に三塩化アルミニウム（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、安全シールドの背後で撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ボンベを、開く前に氷浴に置いた。反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）水溶液で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ  ３３０シリカゲルカラムによって精製した。収量：４．４ｇ（２４％）。
【０９２０】
ステップＢ：６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの調製：丸底フラスコに、６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を充填した。次に、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を分割して１５分かけて添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を２ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。収量：４．６ｇ（９３％）。
【０９２１】
ステップＣ：６，７−ジフルオロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：丸底フラスコに６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を１時間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させた。粗反応混合物を、加工せずに次のステップに直接使用した。
【０９２２】
ステップＤ：５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンの調製：ステップＣからの反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（５．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を分割して１０分かけて添加し、反応混合物を周囲温度に温まらせ、一晩激しく撹拌した。反応混合物を、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、ＤＣＭで漱いだ。相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたエマルションをＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、相を分離させた。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した（ロータリーエバポレータ、水の温度を３０℃に設定して生成物の損失を回避した）。粗物質を１０分間高真空下に置いて、５．７ｇの粗生成物を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
【０９２３】
ステップＥ：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：テフロン（登録商標）インサートおよび撹拌棒を装備したステンレス鋼製ボンベに、５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、数ｍＬのＥｔＯＨを使用して移しながら充填し、次いで水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら一晩油浴中で９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ボンベを、開く前に氷浴に置いた。ボンベの内容物を丸底フラスコに移し（ＥｔＯＨを使用してボンベを漱ぎながら）、真空内で濃縮した。ＥｔＯＨ（３×３０ｍＬ）使用して、残留水および水酸化アンモニウムを共沸した。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）とジエチルエーテル（７５ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水相を氷浴中で冷却し、ＮａＯＨペレットで塩基性化した（５〜６個を、ｐＨ超１２になるまで、幾分かの超音波処理を用いて溶解して添加した）。生成物が塩基性の水相から沈殿した。生成物を２：１のジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。収量：１．７ｇ（３３％）。
【０９２４】
ステップＦ：５−（３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：バイアルに、５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１０、２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を充填した。トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、便宜上、週末にかけて撹拌した。反応混合物を、水およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、逆相ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（２５０×２０ｍｍ）カラムを使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させる分取ＴＬＣ（層厚０．５ｍｍ、Ｒｆ＝０．６０）によって更に精製した。収量：９ｍｇ（１７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４８２．２。
【０９２５】
実施例８０
【化２４８】
0006345684.tif 000316
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、（１，２−ｔｒａｎｓ）−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例７９、ステップＥ、２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（中間体１２、ステップＣ、２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：９ｍｇ（１６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝５０７．２。
【０９２６】
実施例８１
【化２４９】
0006345684.tif 000317
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、（１，２−ｔｒａｎｓ）−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例７９、ステップＥ、２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ３、３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１０ｍｇ（１６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝５５４．３。
【０９２７】
実施例８２
【化２５０】
0006345684.tif 000318
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例７９、ステップＥ、２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体２、２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：６ｍｇ（１２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４５５．１。
【０９２８】
実施例８３
【化２５１】
0006345684.tif 000319
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例７９、ステップＥ、２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７、３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：２ｍｇ（３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝５３２．２。
【０９２９】
実施例８４
【化２５２】
0006345684.tif 000320
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例７９、ステップＥ、２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ４、２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：８ｍｇ（１４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝５１７．２。
【０９３０】
実施例８５
【化２５３】
0006345684.tif 000321
５−（３−（（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップＡ：１−メチルナフタレン−２−オールの調製：丸底フラスコに、ナフタレン−２−オール（１００ｇ、６９４ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を充填した。溶液を氷浴中で冷却し、ナトリウムメタノラート（１５８ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）を、撹拌しながらＮ２の気流下で１時間かけて添加漏斗により添加した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、トルエン（３×１５０ｍＬ）を使用して、真空内で混合物を濃縮して、残留ＭｅＯＨを共沸した。得られた固体を高真空下で乾燥した。固体を無水トルエン（５００ｍＬ）中に懸濁し、ヨードメタン（１２９ｍＬ、２０７６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を一晩Ｎ２下で加熱還流させた（油浴温度＝７０℃）。反応が不完全のため、追加のヨードメタン（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０〜７５℃で２日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空内で濃縮した。残渣を、１ＮのＮａＯＨ（６００ｍＬ）とジエチルエーテル（４００ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機相を１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。次に水相を氷浴中で冷却し、濃縮ＨＣｌ（約７０ｍＬ）で慎重に酸性化し、次にジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次に高真空下で１時間乾燥して、６９：３１の比で所望の１−メチルナフタレン−２−オールと出発物質であるナフタレン−２−オールとを含有する、５７．８ｇの茶色固体を得た。混合物を分離せずに次のステップに進めた。
【０９３１】
ステップＢ：１，１−ジメチルナフタレン−２（１Ｈ）−オンの調製：丸底フラスコに、ステップＡからの１−メチルナフタレン−２−オール（５７．８ｇ、３６５ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を充填した。溶液を氷浴中で冷却し、ナトリウムメタノラート（８３．１ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）を、撹拌しながらＮ２下で添加漏斗により滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に真空内で濃縮した。トルエン（３×１００ｍＬ）を使用して残留ＭｅＯＨを共沸した。得られた固体にヨードメタン（２０３ｍＬ、３２５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、撹拌しながら４時間加熱還流させた（油浴温度＝５０℃）。反応が不完全のため、トルエン（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、熱を６０℃に上げた。粗製物の１Ｈ  ＮＭＲ分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応物を周囲温度に冷却させ、次に真空内で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、暗色の油を得た（７５ｇ）。粗物質を、ヘキサン、次いで１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５Ｌシリカゲルカラムによって精製した。１，１−ジメチルナフタレン−２（１Ｈ）−オンの収量：６．５ｇ（９％）。主要な副産物（ヘキサンを用いたシリカゲルカラムから溶出）は、Ｏ−メチル化から生じた２−メトキシ−１−メチルナフタレンであった。
【０９３２】
ステップＣ：１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−オールの調製：丸底フラスコに、１，１−ジメチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を充填した。溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ４（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を分割して１０分かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で慎重にクエンチし、次に混合物を真空内で部分的に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。収量：３．２ｇ（８７％）。
【０９３３】
ステップＤ：２−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：丸底フラスコに、１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−オール（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を充填した。溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（０．４８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、油中６０％）をＮ２の気流下で分割して１０分かけて添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次にヨードメタン（０．９３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。収量：１．９８ｇ（９５％）。
【０９３４】
ステップＥ：（ｒ−１ａ，ｃ−２，ｃ−７ｂ）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンの調製：２−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）をフラスコ中で合わせ、フラスコを氷浴中に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで３−クロロベンゾペルオキソ酸（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に温まらせ、一晩攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。収量：１．８ｇ。相対的立体化学帰属は、ｇｅｍ−ジメチル水素原子と飽和環水素原子との間のＮＯＥ相関に基づいた。粗生成物を精製することなく次のステップに持ち越した。
【０９３５】
ステップＦ：（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−１−アミノ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：表題化合物を、実施例７９、ステップＥについて記載した手順に従って、（ｒ−１ａ，ｃ−２，ｃ−７ｂ）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（１．６ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）から調製した。収量：５３８ｍｇ（２８％）。
【０９３６】
ステップＧ：５−（３−（（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、ステップＦからの（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−１−アミノ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１０、２１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１２ｍｇ（２７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４７６．２。
【０９３７】
実施例８６
【化２５４】
0006345684.tif 000322
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−１−アミノ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例８５、ステップＦ、２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（中間体１２、ステップＣ、２３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１０ｍｇ（２２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝５０１．２。
【０９３８】
実施例８７
【化２５５】
0006345684.tif 000323
１−（（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、（ｒ−１，ｔ−２，ｔ−３）−１−アミノ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例８５、ステップＦ、２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ３、２７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１２ｍｇ（２４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝５４８．３。
【０９３９】
実施例８８
【化２５６】
0006345684.tif 000324
５−（３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップＡ：６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製：５，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）およびフルオロベンゼン（１６．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を封管中で合わせ、ＡｌＣｌ３（２６．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ２時間かけて添加した。封管を、撹拌しながら一晩１００℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、より多くの氷（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を使用して移動を助けながら氷（７５ｍＬ）上に注いだ。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたエマルションをＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで漱いだ。相を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、５％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ  ３３０シリカゲルカラムによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲによって、それぞれ６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンおよび７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンという７０：３０の比の２つの位置異性体であることが示された。混合物の収量：２．７ｇ（１１％）。混合物を次のステップに直接使用した。
【０９４０】
ステップＢ：６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの調製：丸底フラスコに、ステップＡからの２つの７０：３０の位置異性体（それぞれ６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンおよび７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン）（２．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を充填した。溶液を氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ４（０．５８５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を分割して１５分かけて添加し、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。大部分の溶媒を真空内で除去した。残渣を２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２つの位置異性体を、２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出させるＲｅｄｉＳｅｐ  ３３０シリカゲルカラムによって分離した。６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの収量：１．４８ｇ（４９％）。７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの収量：６０１ｍｇ（１３％）。
【０９４１】
ステップＣ：７−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：丸底フラスコに、６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１．４８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）、および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０７２５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を１時間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に、加工または精製することなく次のステップに直接使用した。
【０９４２】
ステップＤ：５−フルオロ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンの調製：ステップＣからの７−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン（１．３４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を氷浴中で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（２．８１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温まらせ、一晩撹拌を続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製することなく次のステップで使用した。収量：１．４９ｇ（７１％）。
【０９４３】
ステップＥ：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：テフロン（登録商標）インサートおよび撹拌棒を装備したステンレス鋼製ボンベに、５−フルオロ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（１．４６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を、数ｍＬのＥｔＯＨを使用して移しながら充填し、水酸化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物を一晩油浴中で９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ボンベを、開く前に氷浴に置いた。ボンベの内容物を、ＥｔＯＨを使用して丸底フラスコに移し、次に真空内で濃縮した。粗混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）とジエチルエーテル（１５ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水相を氷浴中で冷却し、ＮａＯＨペレットで塩基性化した（同時に数個を、ｐＨが１２超になるまで、超音波処理を用いて溶解して添加した）。生成物が塩基性の水相から沈殿した。生成物を、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）中の２０％のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、粗製の所望生成物を得た。収量：５７２ｍｇ（３２％）。持ち越した粗製物を、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０９４４】
ステップＦ：５−（３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：表題化合物を、実施例７９、ステップＦについての手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１０、２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１２ｍｇ（２６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４６４．２。
【０９４５】
実施例８９
【化２５７】
0006345684.tif 000325
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについての手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例８８、ステップＥ、２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（中間体１２、２４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：９ｍｇ（１９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４８９．２。
【０９４６】
実施例９０
【化２５８】
0006345684.tif 000326
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについての手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例８８、ステップＥ、２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７、２７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１１ｍｇ（２２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝５１４．２。
【０９４７】
実施例９１
【化２５９】
0006345684.tif 000327
５−（３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップＡ：６−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンの調製：実施例８８、ステップＣについての手順に従って、７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（実施例８８、ステップＢ、６０１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）から調製した。粗反応混合物を加工または精製することなく次のステップに進めた。
【０９４８】
ステップＢ：６−フルオロ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンの調製：実施例８８、ステップＤについての手順に従って、ステップＡからの６−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンを含有する粗反応混合物から調製した。粗製物を、５％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出させるＲｅｄ−Ｓｅｐ  １２０シリカゲルカラムによって精製した。収量：１１０ｍｇ（１７％）。構造帰属は、１Ｈ  ＮＭＲのＮＯＥ相関に基づいた。
【０９４９】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：実施例８８、ステップＥについての手順に従って、６−フルオロ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（１１０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：９３ｍｇ（７０％）。
【０９５０】
ステップＤ：５−（３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：実施例７、ステップＦについての手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１０、２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：９ｍｇ（２０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４６４．２。
【０９５１】
実施例９２
【化２６０】
0006345684.tif 000328
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについての手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例９１、ステップＣ、２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（中間体１２、２４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１２ｍｇ（２４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４８９．２。
【０９５２】
実施例９３
【化２６１】
0006345684.tif 000329
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物を、実施例７９、ステップＦについての手順に従って、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例９１、ステップＣ、２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７、２７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：１０ｍｇ（１９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝５１４．２。
【０９５３】
実施例９４
【化２６２】
0006345684.tif 000330
１−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素の調製：フェニル（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１３．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ１、１２．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５４】
ステップＢ：１−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（７．０ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２１．３μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）（ＩＰＡ中）を１ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、０〜６０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２．３ｍｇ、０．００５２９ｍｍｏｌ、収率４１．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
実施例９５
【化２６３】
0006345684.tif 000331
１−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素
ＣＤＩ（５６５．６ｍｇ、３．４８８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２、ステップＡ、３００ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４９７．２μＬ、３．５６７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。追加のＣＤＩ（２００ｍｇ）を添加し、反応物を３日間撹拌した。１ｍＬの得られた溶液を、０．２ｍＬのＤＭＦ中の、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ１、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１０９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、サンプレットに充填し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５６】
実施例９６
【化２６４】
0006345684.tif 000332
１−（６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−３−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素
ＣＤＩ（５６５．６ｍｇ、３．４８８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２、ステップＡ、３００ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４９７μＬ、３．５６７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。追加のＣＤＩ（２００ｍｇ）を添加し、反応物を３日間撹拌した。０．１ｍＬの得られた溶液を、０．１ｍＬのＤＭＦ中の６−（メトキシメチル）−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１１μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、サンプレットに充填し、０〜５０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（６．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
実施例９７
【化２６５】
0006345684.tif 000333
１−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素（実施例９５、７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン中のＴＭＳ−ジアゾメタン（１４２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題生成物（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率５０％）（ピーク２、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ））、および位置異性体の副生成物である１−（１，４−ジメチル−５−オキソ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１４％）（ピーク１、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０９５８】
実施例９８
【化２６６】
0006345684.tif 000334
ｔｒａｎｓ−８−（３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ステップＡ：メチル３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン−６−カルボキシレートの調製：６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）（ステップＢに記載したように調製、中間体Ｘ４）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ペンタン中のｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．１４１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の１．７Ｎの溶液を滴加し、反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。クロロギ酸メチル（１３０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩周囲温度に温まらせ、ブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムによって精製して、メチル５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を得、それをＤＣＭ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍｌ）中に溶解し、０℃で撹拌した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩周囲温度に温まらせた。混合物を、数回に分けたＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離濾紙を通して濾過し、濃縮して、メチル３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン−６−カルボキシレートを得た（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１０−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．１８−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ．。
【０９５９】
ステップＢ：「溶液Ａ」の調製：ＣＤＩ（１４４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２５０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を、１．７５ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、週末にかけて周囲温度で撹拌した。得られた溶液を下記の手順において使用した。
【０９６０】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−８−（３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドの調製：メチル３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン−６−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．２８４１ｍｍｏｌ）および濃縮水酸化アンモニウム（３．１６１ｍＬ、２８．４１ｍｍｏｌ）を密封容器中で合わせ、５０℃の砂浴中で５時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。１０５２μＬの「溶液Ａ」、次いでＮＥｔ３（１９６μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、サンプレットに充填し、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題生成物（４．１ｍｇ、０．００９１６ｍｍｏｌ、収率３．２６％）（ピーク２、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ））、および副生成物であるｔｒａｎｓ−８−（３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１１．３ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ、収率８．９７％）（ピーク１、（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０９６１】
実施例９９
【化２６７】
0006345684.tif 000335
ｔｒａｎｓ−メチル８−（３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−８−（３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例９８の副生成物、５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン中のＴＭＳ−ジアゾメタン（１１．１μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液を添加した。反応物を１時間撹拌し、ギ酸（１滴）を添加し、反応物を濃縮して、ｔｒａｎｓ−メチル８−（３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（５．１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６２】
実施例１００
【化２６８】
0006345684.tif 000336
（１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
ｔｒａｎｓ−メチル８−（３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２１．６μｌ、０．０２１６ｍｍｏｌ）の１Ｍの溶液を添加し、反応物を一晩周囲温度に温まらせた。硫酸ナトリウム十水和物（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜６０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素を得た（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４４．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６３】
表３中に列挙する化合物を、実施例１に記載したものと同様に、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンおよびフェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートをそれぞれ適切なアミンおよびフェニルカルバメート出発物質で代置して、調製した。
【表３Ｃ−１】
0006345684.tif 000337
【表３Ｃ−２】
0006345684.tif 000338
【表３Ｃ−２】
0006345684.tif 000339
【０９６４】
実施例１１７
【化２６９】
0006345684.tif 000340
１−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＣＤＩ（６１．１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）（以前の実験に基づき推定６０％強力）、４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ４、６０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（９９．３μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．９ｍＬ）中で合わせ、周囲温度で４８時間撹拌した。５−（５−イソシアナート−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルピリミジンを含有するこの溶液のアリコート（約０．２２Ｍ、１０８μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）で希釈し、次いでｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ１、５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜７０％のアセトニトリル／水）によって直接精製して、白色固体の表題生成物を得た（４．３ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６５】
表４中に列挙する化合物を、実施例１１７に記載したものと同様に、４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよびｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールをそれぞれ適切なアミノピラゾールおよびアミン出発物質で代置して、調製した。
【表４Ｂ−１】
0006345684.tif 000341
【表４Ｂ−２】
0006345684.tif 000342
【表４Ｂ−３】
0006345684.tif 000343
【０９６６】
実施例１３２
【化２７０】
0006345684.tif 000344
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
氷水浴中で冷却したＤｒｉＳｏｌｖｅ  ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の４−メチル−１−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０５１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．０３０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。それを０℃で１時間撹拌し、次に（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ２、０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を周囲温度に温まらせ、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％のメタノール／水）によって直接精製して、白色固体の生成物を得た（２８．３ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６７】
実施例１３３
【化２７１】
0006345684.tif 000345
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題生成物を、実施例１３２について記載したように、４−メチル−１−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに４−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ１４１、０．０２５ｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜５０％のアセトニトリル／水）によって精製して、白色固体の表題化合物を得た（２４ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６８】
実施例１３４
【化２７２】
0006345684.tif 000346
１−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
表題生成物を、実施例１３２について記載したように、４−メチル−１−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ６、０．０３０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。白色固体の生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜５０％のアセトニトリル／水）によって単離した（１０ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６９】
実施例１３５
【化２７３】
0006345684.tif 000347
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートの合成。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３６３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を装備した２０−ｍＬシンチレーションバイアル中で１−プロパノール（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、撹拌しながら、新たに調製した水（７．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液、次いで新たに調製した次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ）を添加した。１−プロパノール（３．５ｍＬ）中のリガンド（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（３８．９ｍｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、無色透明の溶液を得た。反応容器を周囲温度の水浴中に浸漬し、数分間撹拌し、次に、１，２−ジヒドロナフタレン（１３０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、次いでＫ2ＯｓＯ4−２Ｈ２Ｏ（１４．７ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、相分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗物質を、まずシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のアセトン）によって、次に逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜６５％のＭｅＯＨ／水）によって精製して、無色ガラス状固体の生成物を得た（５０ｍｇ、収率１９％）。
【０９７０】
ステップ２。１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１時間、１：１  ｖ／ｖのＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を用いて処理し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に投入し、１ＮのＮａＯＨおよびブライン（各１ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、濃縮した。残渣をＩＰＡ（０．４ｍＬ）中に投入し、次いでフェニル（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（中間体３、３１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた乳白色の懸濁液を、ヒートガンを用いて短時間で温め上げて、透明な溶液を得、次に、５０℃で３時間、次に還流で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し、まず氷冷ＩＰＡ、次いでエーテル（各０．５ｍＬ）で漱いで、白色固体の生成物を得た（１０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７１】
実施例１３６
【化２７４】
0006345684.tif 000348
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−イル）尿素トリフルオロ酢酸
ステップＡ：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−フェニルシクロプロパンアミンの調製：無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−フェニルシクロプロパンアミン（３．１４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（４．０９ｇ、水中６０％、２３．６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１３５μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（６．０ｇ）で処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、濾液をＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した後、混合物を氷および２ＮのＮａＯＨで処理し、次にＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−フェニルシクロプロパンアミンを得た（２．３１ｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２２０．０５（Ｍ−Ｈ）。
【０９７２】
ステップＢ：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパンアミンの調製：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−フェニルシクロプロパンアミン（２．３１ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（３．７６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（６．３６ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封管中４５℃で１６時間加熱し、次に２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（５ｍＬ）で処理し、６５℃で６時間撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（４×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、９：１〜４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパンアミン（９３４ｍｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７３】
ステップＣ：２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−オールの調製：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパンアミン（９３４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、過塩素酸（３．７２ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を氷および２ＮのＮａＯＨで処理し、１時間撹拌し、次にＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色の結晶性固体の２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−オールを得た（３２８ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７４】
ステップＤ：４’−クロロ−２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］の調製：無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メシル（１７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、濃縮して、淡黄色油状の４’−クロロ−２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］を得た（５０ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２７５．８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７５】
ステップＥ：４’−アジド−２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］の調製：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４’−クロロ−２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌し、次に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（４×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状の４’−アジド−２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］を得た（１９ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ［−Ｎ２］＋Ｈ）。
【０９７６】
ステップＦ：２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−アミンの調製：メタノール（５ｍＬ）中の４’−アジド−２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］（１９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、５％のＰｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ型、２ｍｇ）で処理し、水素バルーン雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を、ＧＦ濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮して、無色ゴム状の２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−アミンを得た（１４ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７７】
ステップＧ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−イル）尿素２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製：無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−４’−アミン（１４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート［中間体１３］（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって、次に逆相ＨＰＬＣ（２０分で５〜９５％のＡＣＮ／水／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、白色固体の表題化合物ＴＦＡ塩を得た（３．７ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ−Ｈ）。
【０９７８】
実施例１３７
【化２７５】
0006345684.tif 000349
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
（２’Ｒ，３’Ｒ）−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール（中間体Ｘ９、１０．６ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）に、ｉＰｒＯＨ（０．６ｍＬ）、次にフェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（中間体１３、２２．６ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間７０℃に加熱し、その後周囲温度にゆっくりと冷却させた。懸濁液を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（４×１ｍＬ）で漱ぎ、固体を収集して、白色固体の生成物を得た（２０．４ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７９】
実施例１３８
【化２７６】
0006345684.tif 000350
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（２’Ｓ，３’Ｓ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
（２’Ｓ，３’Ｓ）−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール（中間体Ｘ１０、１８．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）に、ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）、次にフェニル（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメート（中間体１３、３９．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間７０℃に加熱し、その後周囲温度にゆっくりと冷却させた。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４×１ｍＬ）で漱ぎ、固体を収集して、白色固体の生成物を得た（３７．４ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８０】
実施例１３９
【化２７７】
0006345684.tif 000351
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−クロロ−５−（３−（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体Ｙ８、２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．５３４ｍｌ、１．０６８ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸フェニル（１００μＬ、０．８０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃厚なシロップを得た。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、ヘキサンを超音波処理し、デカントし、次に高真空下で乾燥して、茶色固体の生成物を得た（２４２ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８１】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（８５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１２．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で６日間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、０〜３０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体の生成物を得た（１５３ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０９８２】
ステップＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−クロロ−５−（３−（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：ｉＰｒＯＨ（１．４ｍＬ）中の（２’Ｒ，３’Ｒ）−３’−アミノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２’−オール（中間体Ｘ９、２４．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体の生成物を得た（６４ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０９８３】
実施例１４０
【化２７８】
0006345684.tif 000352
１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
ｉＰｒＯＨ（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−クロロ−５−（３−（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（実施例１３９、６１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、５００μＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。水相をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次に水相を１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、白色固体の生成物を得た（４４．７ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８４】
実施例１４１
【化２７９】
0006345684.tif 000353
１−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素（実施例１４０、２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラホルムアルデヒド（３．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に５０℃で１時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％のＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の生成物を得た（１４．３ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８５】
実施例１４２
【化２８０】
0006345684.tif 000354
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素
ステップＡ：スピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］の調製：ＤＭＳＯ（４３ｍＬ）中の１Ｈ−インデン（１．００ｇ、８．６０９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（９６７μＬ、９．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．１２５ｇ、１８．９３９ｍｍｏｌ）を４回に分けて５分かけて添加した。反応混合物を周囲温度で３日間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、次にブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油を、ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状の生成物を得た（０．５７ｇ、収率４２％）。
【０９８６】
ステップＢ：１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−２’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−３’−イル）尿素の調製：実施例５５、ステップＢ〜Ｄの手順に従って、ステップＢにおけるスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］をスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］で代置して調製した。反応混合物を、０〜６０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の生成物を得た（５．２ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８７】
実施例１４３
【化２８１】
0006345684.tif 000355
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（３−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−メチル−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体Ｙ７、２０ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、５１μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸フェニル（１０μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃厚なシロップを得た。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、ヘキサンを超音波処理し、デカントし、次に高真空下で乾燥して、橙色固体の生成物を得た（２０．５ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８８】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（３−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：ｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−メチル−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ１、７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、オフホワイトの固体の生成物を得た（１３．７ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８９】
実施例１４４
【化２８２】
0006345684.tif 000356
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：フェニル（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（３２ｍＬ）中の３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体２、６４６ｍｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３．１８ｍＬ、６．３５７ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸フェニル（０．５９８１ｍｌ、４．７６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃厚なシロップを得た。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理した。ヘキサンをデカントし、次に高真空下で乾燥して、淡黄色固体の生成物を得た（９０８ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９０】
ステップＢ：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ２、１９８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）およびフェニル（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（３３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間７０℃に加熱し、その後周囲温度に冷却した。懸濁液を濾過し、ｉＰｒＯＨ（２×０．５ｍＬ）、次にＥｔ２Ｏ（５×１ｍＬ）で漱いだ。固体を収集し、次にｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中で再結晶させて、白色固体の生成物を得た（９５ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９１】
表５中の実施例を、実施例１４４の手順に従って、ステップＡにおいて適切なアミノピラゾール中間体に置き換えて調製した。
【表５Ｂ】
0006345684.tif 000357
【０９９２】
実施例１４８
【化２８３】
0006345684.tif 000358
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素の調製：実施例１４４の手順に従って、ステップＡにおける３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｙ９）で代置して調製した。反応混合物を、０〜６０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の生成物を得た（２６．８ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９３】
ステップＢ：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（２６．８ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＥｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で希釈し、各添加後に濃縮し、高真空下で乾燥して、淡黄色固体の生成物を得た（２４．１ｍｇ、収率１１３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９４】
実施例１４９
【化２８４】
0006345684.tif 000359
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１４８の手順に従って、ステップＡにおける３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ２０３）で代置して、オフホワイトの固体の生成物を得た（３３．７ｍｇ、収率１０６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９５】
実施例１５０
【化２８５】
0006345684.tif 000360
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調製：実施例１４３の手順に従って、ステップＢにおけるｔｒａｎｓ−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｘ２）で代置して調製し、淡黄色固体の生成物を得た（１３４ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９６】
ステップＢ：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、３５０μＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次に追加のＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、黄色がかった黄褐色固体の生成物を得た（９９ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９７】
実施例１５１
【化２８６】
0006345684.tif 000361
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−イソプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（４−メチル−３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例１５０、２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトン（２９μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に、追加のアセトン（６０μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％のＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の生成物を得た（１６．３ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９８】
実施例１５２
【化２８７】
0006345684.tif 000362
１−（ｔｒａｎｓ−３’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１４４の手順に従って、ステップＢにおける（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールをｔｒａｎｓ−４’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−３’−オール（中間体Ｘ１１）で代置して調製した。反応混合物を、ＤＣＭ中０〜１０％のＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の生成物を得た（５．０ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９９】
表６中の以下の実施例を、適切なアミノピラゾール中間体を使用して、実施例８５の手順に従って調製した。
【表６Ａ】
0006345684.tif 000363
【１０００】
実施例１５６
【化２８８】
0006345684.tif 000364
５−（３−（（ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップＡ：（ｒ−１ａ，ｃ−２，ｔ−７ｂ）−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン−２−オールの調製：１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例８５、ステップＣ、１．２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）と共に氷浴中で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（２．５５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温まらせ、一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：６６２ｍｇ（５１％）。
【１００１】
ステップＢ：（ｒ−１ａ，ｃ−２，ｔ−７ｂ）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンの調製：丸底フラスコに（ｒ−１ａ，ｃ−２，ｔ−７ｂ）−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン−２−オール（６６２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（２０９ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、油中６０％）をＮ２の気流下で分割して１０分かけて添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次にヨードメタン（４３３μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを氷浴から除去し、反応混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で慎重にクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、更に精製することなく次のステップで使用した（理論的収率を仮定）。収量：７７７ｇ（１０９％）。
【１００２】
ステップＣ：（ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３）−１−アミノ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製：表題化合物を、実施例７９、ステップＥについて記載した手順に従って、（ｒ−１ａ，ｃ−２，ｔ−７ｂ）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（７１１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：３１５ｍｇ（４１％）。
【１００３】
ステップＤ：５−（３−（（ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：表題化合物を、実施例７９、ステップＦについて記載した手順に従って、（ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３）−１−アミノ−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１０、２１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：４ｍｇ（９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４７８．２。
【１００４】
表７中の化合物を、適切なアミノピラゾール中間体を使用して、実施例１５６の手順に従って調製した。
【表７Ａ】
0006345684.tif 000365
【１００５】
実施例１５９
【化２８９】
0006345684.tif 000366
１−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１４４の手順に従って、ステップＢにおける（１Ｒ，볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ苣钽뷯膽뷯鎽裢钼裢ꊂ菣躃苣钃菣뮼苣궃菣뎃裢銼볯醼胢銈苣꾂菣隃苣뎃볯銈볯銈苣벃菣袼룤鎖뷤뢼볯銼胣醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎻ뷧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣邼胣閼볯薼臣ꊂ苣袃菣込菣궂苣뎃臣뚺蟥閁臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯銼뷯螽胣躏軧颼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㔴㠶⸴楴≦〾〰㌶㔴㠶⸴楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯醼胢貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣覃菣궂苣릂菣궃볯꾂菣麃菣銈볯貼볯馀裢랂苣궃菣뾂菣붼裢钼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯閼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣閃苣讃菣袼볯銈菣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣閃苣讃菣袼볯馀볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼룤鎖뷤醼볯膀볯颼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ믤꺽臣ꚁꫨ붣臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼韃볯躼볯趽볯覼臣놼臣ꞁ胣붙觨몛뷤꺁铧邈觧銂뻥龁볯醼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯钼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀戼㹲겜駧躘臣膀뻤袁臣膀믤许臣薠鯧节迦鮾臣讂胣㲂牢ਾ볯薠鯧醼볯㲉牢ਾ†††볥ꦼ裢銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㔴㠶⸴楴≦〾〰㌶㔴㠶⸴楴쉦゠〰㘳㰸愯㰾䐯噉ਾ ††銂鳦馁苣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣讫뷤낕胦鎽胣銺ꓥ낕胦鎽胣뺁臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣芁臣ꚁ胣込룤膀戼㹲 ††뢼臣꾼胣뎼胣꺼볯膀臣龁臣꺼裢ꎼ볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†††鋧ꆼ臣膀볥ꆼ裢醼臣龁臣ꆼ裢銼臣芁苣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㔴㠶⸴楴≦〾〰㌶㔴㠶⸴楴쉦゠〰㘳㰹愯㰾䐯噉ਾ ††림臣膀볯膀菣궃苣뎃胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣뮼볯鲀볯讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣龁볯膀苣ꊂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣銃菣궃苣랂볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣뮼볯鲀볯讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣龁볯膀볯꺼胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣龁臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†††볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣膀볯膀菣궃苣뎃胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣ꎼ볯讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 ††ꊼ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣꾼胣邵郥膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵膀볯膀臣龁臣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†††볯貁胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀볯膀뗧袐胣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰胣뎼胣뺁臣꾁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣芁苣膀戼㹲 ††ꖼ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣꾼胣邵郥膀臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲈猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰胣뎼胣뺁臣꾁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣芁苣膀戼㹲 ††ꚼ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†††뷤鞁胣ꊼ胣꒼胣ꖼ胣誁苣뎁볯ꮁ苣ꎁ臣鶁苣覂臣邵郥馁苣龎귥ꢁ藥ꮁ뷥邈臣貂苣낒臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣閼胥꺁軥邭苣ꮐ鳦鞁胣ꊼ胣꒼胣뺁臣꾁볯꺁臣ꆁ臣邼胥뺁臣꾁볯讀臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣龁臣꾼臣芁苣鎁臣銂鷦뚻臣鞁胣㲁牢ਾ†††볯貁胣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹰臣芁苣膀戼㹲 ††ꮼ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣芁苣膀戼㹲 ††늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꎼ볯鶼볯覼裢膀臣龁臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯鶼볯銈臣芁苣膀戼㹲 ††늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵貁诧讫臣ꚁ胣ꢼ胣꾼볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣銃菣궃苣랂볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣节臣辁臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣뮼볯鲀볯讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣龁볯ꞁ臣讂臣膀戼㹲 ††뺁臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰臣뺯臣蚁臣꺁볯讀臣膀臣貂苣貁뗧袐臣讂苧ꂴ軥邭臣놅臣膀볯鎼裢隼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣궂苣뾂菣ꮃ胣뺁臣꾁苣벂菣뢂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣讂臣膀戼㹲 ††뺁臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰臣뺯臣蚁臣꺁볯讀臣膀苣궂苣몟苣ꊽ裦鞁胣㲁牢ਾ†††볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣ꊼ臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲇猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣꒼臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲈猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣ꖼ臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲊猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣ꚼ臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀戼㹲 ††늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰臣膀볯膀볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣랂苣궃菣궃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣꾂菣隃菣ꮃ臣芁苣膀戼㹲 ††늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹰臣膀볯节臣辁臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣뮼볯鲀볯讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣龁볯ꞁ臣讂臣膀臣龁臣膀戼㹲 ††늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹰臣놅臣ꪂ苣붂鿥銂뷥邈臣膀戼㹲 ††늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽⼼畳㹰臣膀볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣銃菣궃苣랂볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ볯醼胣閼胥꺁菣ꮃ苣궃臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣붼胣뺁臣꾁볯銼裢隼볯覼苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣㲁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††臣讂臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰臣뺯臣蚁臣꺁볯讀臣膀臣貂苣貁뗧袐臣讂苧ꂴ軥邭臣놅臣膀볯鎼裢隼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣궂苣뾂菣ꮃ胣节臣辁臣ꊂ苣膃苣讃菣낒苣ꊽ裦馁苣讁胣뺁臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰胣节臣辁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰臣뺯臣蚁臣꺁볯讀臣膀苣궂苣몟苣ꊽ裦鞁胣议苣貁냦ꂴ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣ꊼ臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲇猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣꒼臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲈猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣ꖼ臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲊猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵꺁臣ꆁ臣醼胥꺁臣貁볯ꢼ臣芁苣鎁臣貁臣趁胣ꚼ臣颃菣궃軥邭臣邵郥馁苣뒠郥ꮁ臣ꦁ臣覂苣꾼볯ꞁ臣ꪁ臣膀ꃩ꺛볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠鯧隼볯㲉牢ਾ†鋧ꆼ臣ꆼ裢醼臣芁苣膀ꃩ꺛볯鲀볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ꺛볯覼戼㹲 ꊼ胣꒼胣ꖼ胣誁苣뎁볯ꮁ苣ꎁ臣鶁苣覂臣邵郥馁苣龎귥ꢁ藥ꮁ뷥邈臣貂苣趉꣨낒臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣閼胥꺁軥邭苣ꮐ鳦馁苣ꆝ믤ꞁ胣ꊼ臣膀뗧袐臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰臣芁苣膀볯貁胣邵郥뺁臣꾁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲇猯灵ꞁ臣誂胣ꖼ臣膀뗧袐臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲈猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰臣芁苣膀볯貁胣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲊猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰臣芁苣膀ꃩ꺛볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠鯧颼볯㲉牢ਾ†볯膀볯膀볯膀臣袂臣ꚼ臣袂臣ꚁ臣貂苣貁뗧袐臣讂軥邭臣놅臣ꊽ裦閁苣讂觥風鋧貁胣醰臣辁臣节볯讀臣龎귥銂郥覜臣膀臣ꒁ볯讀臣뢅듧龎귥銂郥覜臣讂鷦뚻臣膀볯貁胣꾼胣邵郥膀臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰臣芁苣膀볯貁胣꾼胣邵郥膀臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰臣芁苣膀볯貁胣꾼胣邵郥膀臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲈猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰臣芁苣膀볯貁胣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲊猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰臣芁苣膀ꃩ꺛볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠鯧馼볯㲉牢ਾ†볯膀볯膀볯膀臣袂臣ꚼ臣袂臣ꚁ臣貂苣貁뗧袐臣讂軥邭臣놅臣ꊽ裦閁苣讂觥風鋧貁胣醰臣辁臣节볯讀臣龎귥銂郥覜臣膀臣ꒁ볯讀臣銪듧龎귥銂郥覜臣讂鷦뚻臣膀볯貁胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀뗧袐胣뺁臣꾁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵ꞁ臣誂胣꒼臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣邵郥膀臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰臣芁苣膀볯貁胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀뗧袐胣뺁臣꾁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯灵ꞁ臣誂胣ꚼ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵ꞁ臣讂胣薠鯧隼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ꺛볯邼볯㲉牢ਾ†볯膀볯膀볯膀臣袂臣ꚼ臣袂臣ꚁ臣貂苣貁뗧袐臣讂軥邭臣놅臣ꊽ裦閁苣讂觥風鋧貁胣醰臣辁臣节볯讀臣龎귥銂郥覜臣讂鷦뚻臣膀볯貁胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵뺁臣꾁볯ꞁ臣誂胣꒼臣膀뗧袐臣龁臣ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰臣芁苣膀볯貁胣邵郥뺁臣꾁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯灵ꞁ臣誂胣ꚼ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵ꞁ臣讂胣薠鯧隼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ꺛볯醼볯㲉牢ਾ†볯膀볯膀볯膀臣袂臣ꚼ臣袂臣ꚁ臣貂苣貁뗧袐臣讂軥邭臣놅臣ꊽ裦閁苣讂觥風鋧貁胣醰臣辁臣节볯讀臣龎귥銂郥覜臣讂鷦뚻臣膀볯貁胣邵郥뺁臣꾁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵ꞁ臣誂胣꒼臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣龁臣꾼臣芁苣膀볯貁胣邵郥뺁臣꾁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯灵ꞁ臣誂胣ꚼ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵ꞁ臣讂胣薠鯧隼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ꺛볯銼볯㲉牢ਾ†鋧ꆼ臣ꆼ裢銼臣芁苣膀ꃩ꺛볯鲀볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ꺛볯鎼볯㲉牢ਾ†볯貁胣ꢼ胣较菣늂菣膀臣龁臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀ꃩ꺛볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠鯧醼볯覼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵貁诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣誁苣뎁볯꺼臣覂臩麊臣貂苣膀ꃩ꺛볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠鯧醼볯覼戼㹲 낒볯貁볥ꎼ裢醼臣芁苣膀ꃩ꺛볯鲀볯钼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠鯧醼볯覼戼㹲 ††늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯ꢼ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣뎃苣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣銃菣궃苣랂볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣ꆂ菣覃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꊃ菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣骃菣뾂菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣₷랂苣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣뢂菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣ꮃ裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀뷯薽뷯ꎼ뷯莽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢鎼볯ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯ꚼ胣꾼볯膀볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣뺁臣꾁볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣龁볯膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵銈볯銈胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀뷯薽뷯ꎼ뷯莽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯꾼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯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