(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
長手軸に沿って光を運びかつ前記運ばれる光が通って導波管からアウトカップリングされる複数の光学窓（１０）を含む導波管（１）を備える、多点光配送デバイスであって、
前記導波管は、前記光学窓が沿って分布される先細の領域（５）を備え、
各光学窓は、前記光学窓がマッチングされる、前記運ばれる光の伝搬モードの特定の部分集合をアウトカップリングすることを特徴とする、多点光配送デバイス。
【請求項２】
前記複数の光学窓は、前記導波管の前記先細領域の側面上に形成される少なくとも１つの光学窓を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記複数の光学窓は、前記導波管の前記先細領域の先端（７）上に形成される１つの光学窓をさらに含む、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記先細の領域は、１゜から１０゜までの間の先細角度を有する、請求項１ないし３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記先細の領域は、３゜から６゜までの間の先細角度を有する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記光学窓のうちの少なくとも１つは、合剤（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３）を包含するためのリザーバとして構成され、
前記合剤は、前記光学窓によりアウトカップリングされる光によって光学的に投与可能である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記導波管は、単一の光ファイバである、請求項１ないし６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記デバイスは、感光性の物質または環境を照明するために提供され、かつ前記導波管（１）へ結合される、前記照明される物質または環境からの電気信号を記録するための電極アレイ（２０；３０、３１）に関連づけられる、請求項１ないし７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記電極アレイは、前記先細領域の側面上に配置される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記デバイスは、ニューロン組織内に埋込み可能なニューロン・インタフェース・ツールである、請求項１ないし９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記デバイスは、光に感応する組織または生体系内に埋込み可能な光遺伝学的デバイスである、請求項１ないし９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記デバイスは、内視鏡検査またはレーザを使用する外科手術のためのデバイスである、請求項１ないし９のいずれか一項に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長手軸に沿って光を運びかつ運ばれる光が通って導波管からアウトカップリングされる複数の光学窓を含む導波管を備える、多点光配送デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
このようなデバイスは、ニューロン組織を用いる試験管内実験および生体内実験または医療用途の双方のために活用される光遺伝学的ツールとして使用される場合がある。このような実験において、特定のニューロンは、感光性タンパク質を表わすための標的にされ、または感光性化合物に暴露される。感光性タンパク質の例には、ニューロンの電気的および生化学的状態を変える、または特定の酵素を活性化または抑制するタンパク質が含まれる。感光性化合物は、光に暴露されると神経伝達物質、二次メッセンジャまたは神経修飾物質等の活性化合物を放出する小分子を含む。したがって、ニューロンの電気的、生化学的およびシグナリング状態は、典型的には可視スペクトル範囲において、または近赤外において、光刺激により調整されることが可能である。古典的な電気的または薬理学的刺激を凌ぐ光刺激の主たる優位点は、１つ（または複数）の遺伝学的に画定されたニューロン集合を高い時間的かつ空間的精度で選択的に活性化または不活性化する可能性にある。これは、近傍の細胞を非感受性にしたままで特定のニューロンに感光性タンパク質を供給できる遺伝学的手法によって達成されることが可能である。これに対して、電気的または薬理学的刺激は、概して、電極先端の近くに位置決めされる全ての細胞に影響を与え、細胞精度に欠ける。
【０００３】
脳組織における光刺激は、トリガされるニューロン活動の電気的記録と同時に実行されることが多い。生体内実験において、一般的な光遺伝学的ツールは、電気的読出しのための単電極または多電極読取りシステム（単一のマイクロワイヤ、４極管、シリコンシャフト上に加工される多電極アレイ、他）との組合せで脳内を可視光で照らすために使用される光ファイバである。これらのツールは、別々に管理され、かつ神経反応は、光刺激領域の近くで、かつ光刺激領域の遠くから監視されることが可能である。近年、１つの埋込み可能ツール内に光変調と電気的記録とを組み合わせる完全一体式デバイスが開発され、よって、小型化が進み、かつ外科的な介入ステップが減っている。
【０００４】
複雑な神経回路の挙動を理解し、かつ単一の実験で収集されるデータ量を増やすためには、多チャネル記録が極めて重要である。しかしながら、標準的なデバイスにおいて、光は、脳内へ、脳の１つの決められた部位にしか光を送ることができない単一の光ファイバによって届けられる。したがって、多数の記録チャネルに、同等量の光を届ける点が伴わず、高度な空間分解能で検出できる電気的活動に不整合が生じ、一方で、光励起の空間的選択性も少ない。よって、励起される部位をリアルタイムで動的に選択する可能性は、現時点で利用可能なデバイスのパフォーマンスを増強することになり、神経回路のより柔軟かつ強力な因果操作を可能にする。
【０００５】
最近では、単一に統合された光励起／マルチ電気的読出しシステムが、Ａｎｉｋｅｅｖａら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第１５巻、１６３−１７０ページ、２０１２年、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．２９９２）およびＷａｎｇら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、第９巻、０１６００１ページ、２０１２年、ｄｏｉ：１０．１０８８／１７４１−２５６０／９／１／０１６００１）において報告されている。Ａｎｉｋｅｅｖａらでは、単一の多モードファイバを用いて光が運ばれ、同時にその側面に４つの４極管が接着されて光ファイバの先端より先へ３００μｍ以上延び、照明される脳領域からの電気信号を記録する。このシステムは、小型かつ軽量であって、自由に動く動物への長期的な埋込みに適する。しかしながら、この配置では、記録部位の局所化がファイバ先端に近い狭い脳領域に限定され、有効距離は、光強度によって決定される。脳組織内での光の吸収および散乱は、ファイバ先端からの距離の関数としての光強度の低減に繋がり、ファイバ先端から２００−３００μｍ以内に存在する電極先端は、高い光電ノイズによる被害に遭い、一方で１０００μｍより遠位のセンサは、概して、光照明の範囲外になる。したがって、有効範囲は、ファイバ先端から数百ミクロンに限定される。
【０００６】
第２の手法は、二次元マイクロ電極アレイの中心に位置合わせされる、電気的記録用の微細加工された３０個のシリコン先端より成る先細の光ファイバを提案している。光ファイバの先細は、単に組織の損傷を防止するためである。また、ファイバは、追加的な電気的記録部位を提供するために、金属層によって覆われることも可能である（Ｚｈａｎｇら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、第６巻、０５５００７ページ、２００９年、ｄｏｉ：１０．１０８８／１７４１−２５６０／６／５／０５５００７も参照されたい）。電極間距離および最小電極−ファイバ距離は、微細加工によって決定される（提案されているデバイスでは、４００μｍ）。光強度は、ファイバ先端からアレイにより近い電極まで、ニューロンを励起するように調節される。励起される脳の量は、この場合もやはり、放射される光出力を増大することによって拡大されることが可能であるが、遠くの記録部位に届くまで光強度を高めれば、より近い部位において電気的アーティファクトが増大する結果となる。
【０００７】
市販されているオプトロード（ＮｅｕｒｏＮｅｘｕｓ）も、単一のシリコンシャフト上に加工される記録部位の線形アレイと、同アレイの上部に共線的に取り付けられる裸の光ファイバとを組み合わせている（Ｒｏｙｅｒら著、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第３１巻、２２７９−２２９１ページ、２０１０年、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１４６０−９５６８．２０１０．０７２５０．ｘも参照されたい）。この場合も同じく、電極／ファイバ先端距離は、光強度によって決定され、即ち、光電ノイズを回避するためには、距離が近いほど、より少ない光出力を必要とし、よって、励起される脳の量が低減される。典型的には、最近パッドからの中間的なファイバ距離２００μｍが、商業的標準として規定されている。
【０００８】
したがって、単一の発光点源を基礎とするオプトロードには、多部位記録システムを組み入れるに当たって重大な限界があることは明らかである。多点光配送は、Ｚｏｒｚｏｓら（Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１５巻、４１３３−４１３５ページ、２０１０年、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７巻、４８４１−４８４３ページ、２０１２年）、およびＳｔａｒｋら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第１０８巻、３４９−３６３ページ、２０１２年）によって提案されている。Ｚｏｒｚｏｓらによる手法は、アルミニウムで覆われる４５゜の終端カットを有する光導波管の並列アレイを備え、よって、プローブ軸に対して垂直な９０゜の光放射が得られる。各導波管は、異なる光源へ、または全ての導波管により共有される同じレーザ源へマイクロミラーデバイスによって別々に結合されることが可能であり、よって、二次元および三次元環境において別々の光刺激点が得られる。これらの刊行物では、電気的記録に関する記述はないが、シリコンシャフトおよび複数の記録部位との統合が示唆されている。Ｓｔａｒｋらも、各単コア光ファイバが１つまたは複数の記録部位に関して異なるシリコンシャフトへ接着される、複数のダイオード−ファイバ・アッセンブリの使用を提案している。この事例では、各ファイバが独立して励起され、かつ複数の波長および光出力の使用が可能である。これらの方策は共に、調査される脳の量における改良された光強度の分配を可能にするが、これは、複数の光源への回帰および複雑かつ煩わしいカップリング方策によって達成される。
【０００９】
国際公開第２０１１／０５７１３７号は、異なる脳領域を標的にすることができる導波管神経インタフェースデバイスを開示している。これは、これまでに述べた研究の幾つかの組合せを基礎とし、かつ、デバイス構成の広範な可能性を包含する。具体的には、導波管の長手軸から遠位へ光を配向し直すために、導波管上および／または光ファイバ上へ光配向エレメントが設けられる。これらのエレメントは、デバイスを包囲する組織の特定ゾーンの照明を可能にし、かつ当該発明者らが述べているように、「光を屈折し、反射し、集束しおよび／もしくは散乱させる、ならびに／またはあらゆる適切な光操作を実行する１つまたは複数の機能を含む幾つかの変形例のうちの１つまたはそれ以上」であることが可能である。即ち、導波管の目的は、単に光を反射エレメントまで運ぶことであるが、光は、導波管上に実現される光配向エレメントによって配向し直されかつ／または操作される。国際公開第２０１１／０５７１３７号によれば、導波管は、組織の損傷を減らすために先細にされることも可能である。
【００１０】
国際公開第２０１１／０５７１３７号が開示しているデバイス構成は、特に、導波管に多数の光配向エレメントが装備されなければならない場合に、幾分複雑かつ煩わしいものであり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０５７１３７号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ａｎｉｋｅｅｖａら著、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第１５巻、１６３−１７０ページ、２０１２年、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．２９９２
【非特許文献２】Ｗａｎｇら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、第９巻、０１６００１ページ、２０１２年、ｄｏｉ：１０．１０８８／１７４１−２５６０／９／１／０１６００１
【非特許文献３】Ｚｈａｎｇら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、第６巻、０５５００７ページ、２００９年、ｄｏｉ：１０．１０８８／１７４１−２５６０／６／５／０５５００７
【非特許文献４】Ｒｏｙｅｒら著、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第３１巻、２２７９−２２９１ページ、２０１０年、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１４６０−９５６８．２０１０．０７２５０．ｘ
【非特許文献５】Ｚｏｒｚｏｓら著、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１５巻、４１３３−４１３５ページ、２０１０年
【非特許文献６】Ｚｏｒｚｏｓら著、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７巻、４８４１−４８４３ページ、２０１２年
【非特許文献７】Ｓｔａｒｋら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第１０８巻、３４９−３６３ページ、２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の１つの目的は、既存のデバイスの欠点を克服する多点光配送デバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的に従って、本発明は、前記導波管が、前記光学窓が沿って分布される先細の領域を備え、かつ、各光学窓が、前記光学窓がマッチングされる、運ばれる光の伝搬モードの特定の部分集合をアウトカップリングする、当初規定したタイプのデバイスを提案する。
【００１５】
本発明による光配送デバイスは、先細光ファイバのモード選択を基に築かれるモード逆多重化原理を基礎とする。先細にする目的は、先細の領域上に実現される光学開口が、周囲環境において伝搬モードの部分集合がアウトカップリングできる場所である点を画定する一方で、ファイバの遠位端へ投入されるモードを選択しかつ修正することにある。結果として、本発明においては、単一のファイバを活用して、光配向エレメントではなく主に導波管自体により、光を、光を操作する複数の光学窓へ独立的にアドレス指定することができる。この特徴は、例えば光遺伝学的実験および用途におけるような、小型サイズおよび単純な構造が望まれる場合に、この上なく重大である。
【００１６】
本発明によるデバイスのさらなる優位点は、下記の通りである。
−  単一の光ファイバが使用される場合であっても、光学窓の独立的なアドレス指定が可能であること、
−  多点発光挙動を維持しながら、侵襲性を最小限に抑えること、
−  同じシャフトまたは隣接するシャフト上に電極および発光エレメントが実現する場合に、光電ノイズを最小限に抑えること（神経インタフェースデバイスを介して入手される信号に与えるベクレル効果の影響を低減し、かつ神経インタフェースデバイスにおけるデータ収集の精度を向上させる）、
−  配線要件を最低限に抑える。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
添付の図面を参照する、単に非限定的な例として行う以下の詳細な説明において、提案デバイスのさらなる特徴および優位点を提示する。
【図１】本発明による多点光配送デバイスを示す略断面図である。
【図２】図１のデバイスを組み込んだ光遺伝学的ツールを示す斜視図である。
【図３】図１のデバイスを組み込んだ光遺伝学的ツールの第２の実施形態を示す斜視図である。
【図４（ａ）】先細の光ファイバ上の２つの光学窓を示すＳＥＭ俯瞰図である。第１および第２の窓は、各々、ファイバ先端から３００μｍ（Ｌ）および９００μｍ（Ｈ）離れている。
【図４（ｂ）】ファイバ軸に対して垂直にミリングされた正方形（パネル（ｂ））の光学窓のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図４（ｃ）】ファイバ軸に対して垂直にミリングされた円形（パネル（ｃ））の光学窓のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図４（ｄ）】実験に用いた光学的配置を示す。
【図４（ｅ）】マウスの冠状脳切片および挿入された光ファイバの白色フィールド画像である。脳切片は、フルオレセインでマーキングされている。
【図４（ｆ）】θ＝θ１＝７゜の励起された組織領域の蛍光画像である。案内された光は、主として先端により近い穴から発せられる。
【図４（ｇ）】θ＝θ２＝１１゜の励起された組織領域の蛍光画像である。案内された光は、主として先端より遠い穴から発せられる。
【図４（ｈ）】脳切片へのファイバの効果的な挿入を保証するために広範なフィールド照明により入手されるパネル（ｄ）の片われを示す。
【図５（ａ）】図２に表示されている実施形態に従って実現されたオプトロードの光学顕微鏡画像を示し、細胞外記録用に設計された線形電極アレイの側に構造化された光ファイバが配置されている。先細ファイバ上の光学窓は、記録用パッドの真上の領域に光を当てるように配向されている。
【図５（ｂ）】（ａ）で報告されている、脳定位固定化された遺伝子導入マウスに埋め込まれたデバイスを用いて入手された、θ＝３゜のスパイクレート・ヒストグラムである。
【図５（ｃ）】（ａ）で報告されている、脳定位固定化された遺伝子導入マウスに埋め込まれたデバイスを用いて入手された、θ＝８゜のスパイクレート・ヒストグラムである。
【図６（ａ）】ある動作位置において示される、図１のデバイスを組み込んだ薬剤投与システムを示す略断面図である。
【図６（ｂ）】別の動作位置において示される、図１のデバイスを組み込んだ薬剤投与システムを示す略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
図１を参照すると、本発明による多点光配送デバイスが示されている。本デバイスは、導波管１を備え、その断面が図１に示されている。この導波管は、従来的にコア２とクラッディング３とを備える光ファイバである。導波管１は、長手軸に沿って、光源へ結合されるように適合化される遠位端（図１には示されていない）と、近位端５との間を延びる。光源により射出される光は、導波管１によってその長手軸沿いに運ばれ、導波管１の近位端５によってアウトカップリングされる。近位端５は、導波管１の先細領域であって、導波管１の残りの部分に隣接する先細のベース６と先細の先端７との間を延びる。この先細の領域は、好ましくは、１゜から１０゜までの間、好ましくは、３゜から６゜までの間の先細角度を有する。導波管の先細領域５は、反射性コーティングで被覆される。先細領域５沿いには、複数の光学窓１０が形成される。
【００１９】
図１のデバイスは、ニューロン組織または任意の感光性物質または環境の異なる領域を選択的かつ動的に標的とすることができる光遺伝学的ツールとして使用されてもよい。これは、適正に設計された光学窓によって、規定された伝搬モードの部分集合のみを周囲組織内に放射する、微小構造かつ先細にされた光ファイバのモード選択性を基礎とする。
【００２０】
所定の伝搬モード集合｛ｓ１，．．．，ｓＮ｝は、外部光源によって光ファイバ１内へ注入される。これらのモードは、高度に反射性の物質で覆われる先細領域５まで伝搬する。先細への進入時、各モードは、真っ直ぐなコア−クラッディングファイバ１において許容された全てのモードが先細ではもはやサポートされないことに起因して、モード操作および選択プロセスを受ける。具体的には、先細の直径が低減するほど、先細の先端７へ向かって伝搬するモードの数は減る。伝搬するモードの周囲環境へのアウトカップリングを許容するために、先細に沿って、かつ／またはその先端上に光学窓１０が実現される。各光学窓１０は、先細領域の外面上に形成されるリセスを原則的に備え、かつ、用途に依存して、反射性コーティングの一部を除去することにより、または先細の一部をも穿孔することにより達成される。概して、光学窓は、案内されるモードの幾分かを周囲環境にアウトカップリングすることができるあらゆるシステムであることが可能である。実際に、既に文献において提示されている光学的方策も、アウトカップリングされるモード部分集合を画定すべく単一の各窓上または単一の各窓内に実装されることが可能である。一例として、光学窓の隣に、一次元、二次元または三次元的なフォトニック結晶構造体、ナノ構造メタマテリアルまたはプラズモンアンテナ／共振器が生成されることが可能である。
【００２１】
提案手法の主要な特徴は、ｉ番目の窓は、それが整合される案内モードの部分集合Ｓｉ＝｛ｓｍ，…，ｓｎ，…，ｓｇ｝のみをアウトカップリングし、一方で、残りの放射線は、依然として、先細により行われるモード選択を受けることにある。各窓１０においてアウトカップリングされるモードの数およびタイプ、ならびに部分集合のアウトカップリング効率は、下記を含むデバイスの、および窓自体の幾つかの構造パラメータに依存する。
−  ファイバ１のコア／クラッディングのサイズおよび開口率、
−  先細領域５の角度および長さ、
−  窓１０の形状、横寸法および深さ、
−  窓１０の先細ベース６からの距離。
【００２２】
これらのパラメータを工作することにより、主に１つの窓１０からの特定のモード部分集合のアウトカップリングを達成すべく構造体を設計することができる。これにより、ファイバの先細を基礎とするモードデマルチプレクサが作成される。結果として、ファイバ１のコア／クラッディング部分へモード部分集合Ｓｉのみを注入することにより、周囲環境における放射は、主としてｉ番目の窓から達成される。さらに、注入が部分集合ＳｉとＳｊとの間で切換されれば、放射は、ｉ番目の窓とｊ番目の窓との間で切り替わり、よって、先細を囲む組織の異なる２領域における動的な光配送が可能にされる。複数の導波管ではなく、１つのファイバを用いる異なる光点間の動的な切換は、単一の光源がシステムへ結合されることを可能にし、よって、注入要件が単純化される。さらに、ファイバ入力における規定されたモード部分集合の注入は、主に幾何光学的考慮事項を基礎とする極めて単純な光学的ソリューションによって達成されることが可能である。この方策が、依然として、ニューロン活動を刺激しかつ／または抑止するために異なる導波管の同時的使用を可能にすることは、注目に値する。
【００２３】
アウトカップリングされる光のモード挙動を制御する能力は、放射方向の良好な制御を可能にし、調査されるべき脳の量に従って、導波管軸に対する垂直および／または平行放射（即ち、各々側面窓および／または先端窓を介する放射）を有効化する。また、動作波長に従った光学窓の形状および位置の制御も、干渉縞の生成に活用されることが可能である。
【００２４】
多点放出式単ファイバデバイス１は、任意の幾何学的形状を有する１つまたは複数の記録システムへ結合されることが可能であって、一例が、シャフト２１により支持される記録用電極アレイ２０と、単ファイバデバイス１およびシャフト２１および電極アレイ２０への電気接続部へのサポートを提供する支持ユニット２３と、を示す図２に報告されている。Ｗａｎｇらによって提案されているものに類似する１つまたは複数のマイクロワイヤ、４極管および二次元微細機械加工アレイは、本発明によるデバイスと一体化されることが可能である。具体的には、ファイバの先細上に蒸着される反射性コーティングが適正に外部絶縁された後に、各光学窓の近くに単一のマイクロワイヤまたは４極管を置いてファイバへ接着することができ、または、ファイバ自体の上に、独立した金属製記録パッド３０（各光学窓に１つ）および外部接続用金属経路３１より成る電気接点を直に加工することができる（例えば、図３を参照されたい）。さらなる選択肢としては、（ＮｅｕｒｏＮｅｘｕｓから市販されているアレイと同様に）記録部位の線形アレイの背面に単一のファイバを接着することができ、かつシリコンシャフト内に貫通穴を下方へと記録部位に近い背面で接続された先細ファイバまでミリングすることができる。多記録および多放出性の統合された光遺伝学的ツールに関するこれらの、およびさらなる選択肢は、提案している光学システムの多用性を所与として可能である。また、各記録部位をカスタム放出点によってアドレス指定することでさえも可能である。放射波長、放射パターンおよび光強度は、金属パッド自体の直接的照明を減じながら、記録部位の近傍における少数のニューロンの正確な刺激（または抑止）を達成すべく調整されることが可能である。
【００２５】
重要な点として、光学窓は、ファイバの先細５に沿って脳領域の一様な光励起を達成するように工作されることが可能である。これは、単一の光ファイバを用いる、かつ、そうでなければ光電アーティファクトおよび有害な組織加熱を引き起こし得るより高い入力電力を頼むことのない、より広い量の脳の刺激を可能にする。さらに、記録部位の直接的照明を回避するように各窓の放出特性を適正に工作することは、入力電力の低減要件と相まって、光刺激の間の記録される電気的活動の信号対雑音比を光電ノイズの低減により著しく向上させることができる。これは、より少数のニューロンで構成される特定のサブネットワークを光学的に活性化／不活性化する一方で、広いニューロンネットワークへの問合せを可能にする。例えば、特定の層を活性化または不活性化しながら、脳の新皮質の全層を通じた記録を行なうことも可能であると思われる。
【００２６】
多部位刺激に関する本発明のさらなる優位点は、それが小型であることにあり、これにより、挿入の間のニューロンの損傷は、最小限に抑えられる。実際に、先細のファイバは、重大な組織損傷を回避すべく鋭利かつ滑らかであるように設計され、同時に、脳内へ正しく挿入できるだけの堅さおよび直線性を有する。さらに、先細の光ファイバと電気的記録システムとの一体化は、光源および記録用電極が一定の関係性で互いに結合されることを含意し、故に、励起および記録点の相対的な位置合わせは、事前に設定され、よって、後続の解析において推測する必要がない。
【００２７】
実験室において、先細ファイバを基礎とする多点放出モード復調器のプロトタイプを開発し、かつ特徴づけを行った。多モード光ファイバ（コア直径５０μｍ、クラッディング直径１２５μｍ、コアの屈折率ｎ１＝１．４６４、クラッディングの屈折率ｎ２＝１．４４８、開口率Ｎ．Ａ．＝０．２２、先細角度１゜から１０゜まで、好ましくは、３゜から６゜までの間、金反射コーティングの厚さ３００ｎｍ、先細先端の開口直径２００ｎｍ（図４（ａ）におけるＳＥＭ顕微鏡写真参照））は、Ｎａｎｏｎｉｃｓから購入した。光学窓を実現するために、Ｔｏｍａｈａｗｋ  ＦＩＢカラムを装備する結合されたＦＩＢ／ＳＥＭ（Ｆｏｃｕｓｅｄ  Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ／ＳｃａｎｎｉｎｇＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）システム、即ちＦＥＩ（登録商標）  Ｈｅｌｉｏｓ（商標）  ＮａｎｏＬａｂ（商標）  ６００ｉ  ＤｕａｌＢｅａｍ（商標）、内に光ファイバを挿入した。各窓について、面積２０μｍ×２０μｍをＧａ＋イオンビームでファイバ軸に対して垂直に走査し（加速度ポテンシャル３０ｋｅＶ、プローブ電流９．３ｎＡ、滞留時間１μｓ、処理時間１４分）、約６μｍの加工深さを達成した。
【００２８】
この概念の立証のために実現された２つの光学窓、以後ＬおよびＨと称する、を各々、先細の先端７から３００μｍおよび９００μｍの距離にパターニングした（図４（ａ）参照）。以下の論考は、正方形の窓（図４（ｂ））に関連して行うが、ＦＩＢミリングによって他の形状も実現されることが可能である（例えば、図４（ｃ）に表示されている円形の開口を参照されたい）。先に述べたように、ファイバの先細は、伝搬モードおよび消失性モードの選択を実行し、モードの次数が高いほど、先細内へのその伝搬長さは短い。実際に、先端直径が十分に小さいものであれば、基本モードのみが先細端部に達し、他のモードは全て、消失性になる。結果として、上位モードは、先端からかなり離れた先細部分で伝搬するが、下位モードは、先細の先端により近い部分に到達することができる。
【００２９】
ファイバのコア−クラッディング部分へ注入されるモードは、図４（ｄ）に表示されているように、ファイバの遠位端における入力結合角度θの調整を基礎とする単純な光学的ソリューションによって制御される。その最も単純な形式において、光学的セットアップは、固定鏡（Ｍ１）と、その位置が入力結合角度θ（図４（ｄ））を画定する滑動鏡（Ｍ２）とによって構成される。鏡Ｍ２がホーム位置にあるとき、レーザビームは、光学放射線を光ファイバ軸へ同軸的に集束する平凸収束レンズＬ１に対して垂直にその中心を通って進む。代わりに、この鏡が光軸に沿って移動されれば、焦点合わせは、異なる角度θで発生する。
【００３０】
画定された脳領域において光を動的に届ける提案デバイスの有効性を試験するために、図４（ｅ）に表示されている明視野像に示されているように、構造化された先細を厚さ３００μｍのマウス冠状脳切片に挿入した。脳切片は、フルオレセイン分子（発光波長、約５３０ｎｍ）で予めラベル付けしておき、励起レーザ（波長、〜４７３ｎｍ）を様々なθにおいてファイバに結合した。
【００３１】
実験セットアップの光ファイバは、約２１６３モードをサポートし、その各々が伝搬ベクトルｋｊを有する。ここで、ｊは、モードの次数である。ｊ番目のモードによる導波管内への伝搬は、入力結合角度θによって誘導される。各モードがファイバ内へと励起される際の効率は、ｊ番目のモード関数と入力放射との重なり積分に比例する。θの修正により、ｊ番目の重なり積分が修正され、よって、下記のように、案内されるモード間に光強度再分配が達成される［Ｓ．Ｋ．Ｋｈｉｊｗａｎｉａら著、Ｆｉｂｅｒ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｏｐｔｉｃｓ、２９、６２−７５（２００９年）］。伝搬ベクトルを、軸方向成分と横方向成分との和、即ち、ｋｊ＝ｋｊＴ＋ｋｊＡであるものとする。概して、ｋｊＴ≦ｋ（ｊ＋１）Ｔであり、かつモードの次数が高いほど、割合ｋｊＴ／ｋｊＡは高い。励起されたモードは全て、先細部分のベースにまで伝搬し、その時点で、その挙動が、伝搬定数の実数部および虚数部の双方で著しく修正される。実際に、先細は、もはや励起された全てのモードを光ファイバ内へとサポートせず、モードの次数が高いほど、先細へのモード伝搬距離は短くなる。さらに、ｋｊＴは、先細に沿った位置の関数であり、導波管の直径が低減するにつれて増大する。
【００３２】
θ＝θ１＝７゜のとき、励起モードは、ｋｊＴが窓Ｈのそれより高い窓Ｌが実現されている先細部分に達する。図４（ｆ）に示されているように、注入されたモード部分集合は、開口Ｌから周囲環境内へアウトカップリングすることができるが、Ｈからもごく僅かな光の漏れが観察される。θが増大すると、上位モードが選好的に励起されることから、Ｌに達するモードの数は減る。しかしながら、上位モードは、先細のより短い伝搬距離で高値のｋｊＴに達し、よって、大部分の光は、図４（ｇ）に報告されている画像により実証されるように、窓Ｈにおいてアウトカップリングされる。
【００３３】
生体内の試験および埋込みを、図５（ａ）に表示されているように、ニューロン信号の細胞外記録を行うべく構造化された先細の脇に電極アレイを配置することによって実行した。本事例では、７つの光学窓を、全て先細に沿って開放した。このデバイスの生体内試験を、覚醒している脳定位固定化された遺伝子導入マウスの脳内で、幅数ミリメートルの開頭によりファイバを挿入して行った。図５（ｂ、ｃ）は、この生体内試験の試料結果を示していて、θ＝３゜では、ファイバ先端の近くに置かれた電極（Ｃｈ１およびＣｈ２）のみが光刺激を受けたニューロン信号を検出しているのに対し、θ＝８゜では、光刺激ニューロン活動が先細の先端から遠位（電極Ｃｈ３上）へ移動している。
【００３４】
また、多波長発光についても、異なる２つの方策を用いて試験した。第１の方策では、ファイバの遠位端に異なる波長のレーザを異なる入力結合角度で結合し、よって、各光学窓で特定波長のアウトカップリングができるようにした。第２の手法では、ＰＤＭＳ／赤色発光コロイドナノ粒子のナノコンポジット（λ＝６２０ｎｍで発光するＣｄＳｅ／ＣｄＳドット・イン・ロッドナノ粒子）を、ＰＤＭＳモノマー内にコロイドナノ粒子を重量濃度８％で分散することにより作成した。光学窓の３つに液相混合物をドロップ鋳造し、室温の空気中で２４時間硬化させた。ファイバに青色発光レーザを結合し、共焦点画像化によって発光特性を調査した。明らかに、青色入射光の割合を変えることにより、シールドされた窓から出る青色および赤色放射の相対的強度を調整することが可能である。また、強度比も、蛍光分散ナノ粒子の重量分率を変えることによって修正することができる。
【００３５】
提案デバイスは、当初、研究および医療分野における神経状態の光遺伝学および光変調のためのツールとして考えられていたとはいえ、多点発光スポットを用いれば調査面積を広げる、またはその活動の並列化度を高める可能性もあることから、これは、光の局所化された放射に依存する基礎および応用物理学研究においてさらなる用途を見出すことができる（光ピンセット、近接場光学顕微鏡、他）。また、レーザ外科手術における用途も想定することができる。
【００３６】
本発明によるデバイスの薬剤投与技術における用途の一例を、図６（ａ）および図６（ｂ）に示す。
【００３７】
慢性疾患または重大疾患を治療するための薬剤には、危険な副作用があり得ることが知られている。この問題に対する従来の解法は、治療されなければならない組織においてのみ投与され得るまで薬剤をマイクロカプセルまたはナノカプセル内に封入しておくことによって、薬剤との危険な相互作用から人体を守ることである。封入される薬剤を基礎とする化合物を、光を吸収すると分解するポリマーまたは他の物質内に実現することにより、薬剤投与は、光学放射線により可視波長および赤外波長の双方においてトリガされ得ることが実証されている。この目的に沿って、提案する多点発光デバイスは、脳深部領域等の特定の生体組織へ到達するための、かつ／または大脳皮質の特定の層に突き合わせるための光学的に投与可能な薬剤のキャリアとして使用されてもよい。既に論じたように、本デバイスは、先細光ファイバの外面上に実現される一連の光学窓より成る。光学開口のサイズおよび形状は、１つまたは複数の合剤Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３による充填を容易にするように工作されることが可能であり、よって、薬剤リザーバとして作用する（図６（ａ）の略図を参照されたい）。モード逆多重化原理によって、ファイバにカップリングされる光は、図６（ｂ）に略示されているように、充填される光学窓のうちの１つのみ（または幾つか）を通過することができ、よって、周辺組織の１つ（または幾つか）の領域においてのみ薬剤を届けることが可能にされる。各窓に異なる薬剤を満たすことができること、および開口間に光強度をカスタム配送すべく、ファイバの遠位端に注入されるモード部分集合を選択できることは、言及する価値がある。これにより、薬剤毎の投与量を調整することができるようになり、よって、異なる割合で放出される異なる薬剤を基礎として複雑な治療を設計する可能性が許容される。さらに、異なる波長で分解する化合物の実現が可能であることから、各窓は、ファイバの遠位端で注入される光の波長を修正することによってその投与が制御され得る２つ以上の薬剤で充填されることが可能である。
【図１】
0006329628.tif 000002
【図２】
0006329628.tif 000003
【図３】
0006329628.tif 000004
【図４】
0006329628.tif 000005
【図５】
0006329628.tif 000006
【図６】
0006329628.tif 000007