(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化５１】
0006329958.tif 000059
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化５３】
0006329958.tif 000060
が単結合であり、かつＸがＮであり；
ここで、
ＲはＨであり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｌは、ベンゼンと任意選択的に縮合した５員の窒素含有ヘテロアリールであり、ただし、Ｌは、ピロールでも、ベンゾ縮合ピロールでもなく；
Ｙは、ピリジルであり；
Ｗは、構造
【化５６】
0006329958.tif 000061
の亜鉛結合基−ＣＯＮＨＯＨであり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよく、
ＬおよびＹのうちの少なくとも一つにおいて、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、そして少なくとも一つの窒素原子が、該炭素に直接結合しており、
Ｎ原子に加えて、Ｌは、ヘテロアリール環中にＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも一つの他のヘテロ原子を含み、
ｎは５〜７である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＬおよびＹの両方において、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、そして少なくとも一つの窒素原子が、該炭素に直接結合している、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｌが少なくとも２個のヘテロ原子を含む、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｌが、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルであり、該チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルのそれぞれが、ベンゼンと任意選択的に縮合していてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
少なくとも一つのＲ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、トリフルオロメチル、またはハロゲンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
前記アルキルが少なくとも一つのフッ素で置換されている、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
少なくとも一つのＲ’が、任意選択的に置換されているアリールまたはＯ−（任意選択的に置換されているアリール）であり、該任意選択の置換基が請求項１に定義したとおりである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
前記アリールが少なくとも一つのハロゲンで置換されている、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
治療において使用するための組成物であって、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項１０】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または予防において使用するための組成物であって、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項１１】
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に、乾癬、座瘡、または湿疹）、筋骨格炎症状態（特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、または骨関節炎）、または胃腸管の炎症状態（特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群）である、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
創傷治癒の促進もしくは毛包の保護において使用するか、または免疫抑制剤として使用するための組成物であって、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
ＨＤＡＣによって媒介される状態の処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）ＨＤＡＣの別のインヒビターを含む生成物。
【請求項１６】
がんの処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）別の化学療法剤または抗新生物剤を含む生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターであり、したがって、治療的有用性を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＤＡＣは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、ＨＤＡＣによってリジンがそのプロトン化状態に戻され（これは真核生物転写調節の包括的機構である）、その結果ヌクレオソーム中にＤＮＡが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、ＨＤＡＣを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。
【０００３】
国際公開第２０１０／０８６６４６号は、ＨＤＡＣのインヒビターとして作用する化合物を開示している。その特許請求の範囲では、Ｌは「窒素含有」ヘテロアリールであると広範に定義されている。例示された全ての化合物には、Ｌがピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルであることが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８６６４６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
驚いたことに、国際公開第２０１０／０８６６４６号に開示の化合物の「Ｌ」基の一つを、５員ヘテロアリールで置き換えるによって、生物学的利用能が改良された化合物が得られることが見出された。理論に拘束されることを望まないが、「Ｌ」基の一つを、本明細書中に開示の５員同配体で置き換えることによって、本発明の化合物の酸化代謝回転に対する感受性がより低くなると考えられる。
【０００６】
したがって、本発明は、式
【化１】
0006329958.tif 000002
（式中、
【化２】
0006329958.tif 000003
は二重結合であり、かつＸはＣであるか、または
【化３】
0006329958.tif 000004
は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ１であり；
ここで、
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ１であり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｌは、ベンゼンと任意選択的に縮合した５員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｙは、ベンゼンと任意選択的に縮合した５、６、または７員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｗは亜鉛結合基であり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０００７】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターとして有用であり得る。すなわち、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの過剰発現に関連する疾患の処置方法において使用することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の式
【化５１】
0006329958.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化５２】
0006329958.tif 000006
が二重結合であり、かつＸがＣであるか、または
【化５３】
0006329958.tif 000007
が単結合であり、かつＸがＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ１であり；
ここで、
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ１であり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｌは、ベンゼンと任意選択的に縮合した５員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｙは、ベンゼンと任意選択的に縮合した５、６、または７員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｗは亜鉛結合基であり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよい、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｗが、
【化５４】
0006329958.tif 000008
から選択され、式中、Ｒ１は項目１に定義したとおりであり、Ｐｒ２はＨまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨであり、好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＬおよびＹが水素結合受容体である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＬおよびＹのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方において、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が該炭素に直接結合している、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｌが少なくとも２個のヘテロ原子を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｎ原子に加えて、Ｌがヘテロアリール環中にＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも一つの他のヘテロ原子を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｌが、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルであり、該チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルのそれぞれが、ベンゼンと任意選択的に縮合していてもよい、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｙが６員の窒素含有ヘテロアリールである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｙがピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルである、前記項目のいずれかに記載の化合物。（項目１０）
少なくとも一つのＲ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、好ましくは、該アルキルが少なくとも一つのフッ素で置換されている、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
少なくとも一つのＲ’が、任意選択的に置換されているアリールまたはＯ−（任意選択的に置換されているアリール）であり、該任意選択の置換基が項目１に定義したとおりである、項目１〜９のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
前記アリールが少なくとも一つのハロゲンで置換されている、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ｎが３〜７である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
ｎが５〜７である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
【化５５】
0006329958.tif 000009
がＮ−である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
ＲがＨである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
本明細書中に例示したとおりの、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
治療において使用するための、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または予防において使用するための、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に、乾癬、座瘡、または湿疹）、筋骨格炎症状態（特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、または骨関節炎）、または胃腸管の炎症状態（特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群）である、項目１９または２０に記載の化合物。
（項目２２）
創傷治癒の促進もしくは毛包の保護において使用するか、または免疫抑制剤として使用するための項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
項目１〜１７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物。
（項目２４）
ＨＤＡＣによって媒介される状態の処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）項目１〜１７のいずれかに記載の化合物および（ｂ）ＨＤＡＣの別のインヒビターを含む生成物。
（項目２５）
がんの処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）項目１〜１７のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の化学療法剤または抗新生物剤を含む生成物。
（項目２６）
薬学的有効量の前記項目のいずれかに記載の化合物、組成物、または生成物を投与する工程を含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態を処置する方法。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の説明
定義
本明細書中で使用する場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ４アルキル部分である。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルキルは、２価（例えば、プロピレン）であり得る。
【０００９】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、１価であっても２価であってもよい。
【００１０】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルはＣ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニルラジカルは、一飽和であっても二飽和であってもよく、より好ましくは一飽和であってよい。例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、および１−ブテニルが含まれる。アルケニルは２価（例えば、プロペニレン）であり得る。
【００１１】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基またはアルキニル部分である。アルキニルは２価であり得る。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基の各々は、任意選択的に相互で置換されていてもよい（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル）。これらは、アリール、シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０）、アリール、またはヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよい。これらは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、１０個までのハロゲン原子、より好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、これらは、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンはフッ素である。
【００１３】
本明細書中で使用する場合、「アリール」は、単環、二環、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を意味し、アリールは、５個までの置換基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなど）を意味し、上記ラジカルは、３個までの置換基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００１５】
好ましいＬ基は、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルである。
【００１６】
本発明の化合物では、ある特定のヘテロアリール基（すなわち、ＬまたはＹ）はＲ’に結合している。しかし、上記ヘテロアリール基は、先に定義された基から選択される３個までのさらなる置換基でさらに置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む１価または２価の炭素環ラジカルである。これは、単環であっても二環であってもよい。これは、好ましくは飽和している。用語「リンカー」は、本明細書中で、２価を意味するために使用されている。ヘテロ環が２価リンカーである場合、ヘテロ環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子（例えば、Ｎ）を介して隣接基に結合していてもよい。ヘテロ環の例は、ピペラジンまたはモルホリンである。
【００１８】
複素環は一不飽和であっても二不飽和であってもよい。該ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、上記基の後に接尾語（−エン）が続き得る。これは、該基が２価（すなわち、リンカー基）であることを意味する。
【００２０】
本発明の好ましい基
Ｗ基は、亜鉛キレート残基、すなわち、ＨＤＡＣの活性部位内で亜鉛と結合することができる金属親和物（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）である。適切な金属親和物は当業者に公知である。
【００２１】
一つの好ましい実施形態では、Ｗは、
【化４】
0006329958.tif 000010
（式中、Ｒ１は請求項１に定義されるとおりであり、Ｐｒ２はＨまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨである）から選択される。
【００２２】
ＷがＣＯＯＲ１である場合、好ましくは、Ｒ１はハロゲンでない。より好ましくは、ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００２３】
好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）、−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。好ましくは、ＷはＣＯＯＲ１ではない。より好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。さらにより好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。より好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。
【００２４】
好ましくは、ｎは３〜７である。より好ましくは、ｎは６または７である。
【００２５】
一つの好ましい実施形態では、
【化５】
0006329958.tif 000011
はＮ−であるか、
【化６】
0006329958.tif 000012
はＣ＝である。好ましくは、
【化７】
0006329958.tif 000013
はＮである。
【００２６】
一つの好ましい実施形態では、少なくとも一つのＲ’は、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）である。好ましくは、少なくとも一つのＲ’は、置換または非置換のアリールまたはＯ−（置換または非置換のアリール）である。好ましくは、少なくとも一つのＲ’はアリールまたはＯ−アリールであり、これらのそれぞれがハロゲン、アミノ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されていてもよい。アリールは、任意の位置で置換されていてもよい。アリールは、一置換であっても、二置換であっても、三置換であってもよい。
【００２７】
一つの好ましい実施形態では、少なくとも一つのＲ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）である。好ましくは、少なくとも一つのＲ’は、置換もしくは非置換アリールまたはＯ−（置換もしくは非置換アリール）である。好ましくは、少なくとも一つのＲ’はアリールまたはＯ−アリールであり、これらのそれぞれがハロゲン、アミノ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されていてもよい。アリールは、任意の位置で置換されていてもよい。アリールは、一置換であっても、二置換であっても、三置換であってもよい。
【００２８】
Ｒ’は、Ｌ基またはＹ基（すなわち、窒素含有ヘテロアリール基）の環原子のいずれかの上で置換されていてもよい。窒素含有ヘテロアリールは、ベンゾ縮合したものであってよく、Ｒ’は、Ｌ基またはＹ基のベンゾ部分上で置換されていてもよい。
【００２９】
好ましくは、Ｑは直接結合または−Ｏ−である。より好ましくは、Ｑは直接結合である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン（好ましくはＦ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、好ましくは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルである。より好ましくは、Ｒ１は、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１０個までのハロゲン原子、または好ましくは５個までのハロゲン原子（すなわち、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子）で置換されていてもよい。例えば、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＦ２ＣＦ３であり得る。これは、Ｒ’がＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＦ２ＣＦ３であり得ることを意味する。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、好ましくはハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルである。より好ましくは、Ｒ１は、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１０個までのハロゲン原子、または好ましくは５個までのハロゲン原子（すなわち、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子）で置換されていてもよい。例えば、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＦ２ＣＦ３であり得る。これは、Ｒ’がＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＦ２ＣＦ３であり得ることを意味する。
【００３２】
一つの好ましい実施形態では、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３３】
一つの好ましい実施形態では、Ｌおよび／またはＹは、水素結合受容体であり、好ましくは、さらに水素結合供与体ではない。好ましくは、Ｌおよび／またはＹは、電気陰性原子（ＮまたはＯなど）に結合した水素原子を持たない。より好ましくは、Ｌはピロールでも、ベンゾ縮合ピロールでもない。より好ましくは、Ｌ、最も好ましくはＬおよびＹは水素結合受容体である。
【００３４】
水素結合受容体／供与体の定義は当業者に公知である。例えば、水素結合供与体は、電気陰性原子（ＮまたはＯなど）に結合した水素を有する。例えば、水素結合受容体は、遊離孤立電子対を有するＮまたはＯを有する。
【００３５】
好ましくは、ＬおよびＹのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方において、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が上記炭素に直接結合している（好ましくは二重結合によって）。より好ましくは、上記窒素原子は水素結合受容体である。
【００３６】
好ましくは、Ｎ原子に加えて、Ｌは、ヘテロアリール環中にＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも一つの他のヘテロ原子を含む。
【００３７】
一つの好ましい実施形態では、Ｌは、
【化８】
0006329958.tif 000014
である。
【００３８】
一つの好ましい実施形態では、Ｙは、
【化９】
0006329958.tif 000015
である。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、８５ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、それは、５０ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。好ましい薬学的組成物は、無菌であり、且つ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の形態を含む。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸または塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸など）および有機酸（クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基（アルキルアミン、アリールアミン、または複素環アミンなど）が含まれる。
【００４１】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物が得られるプロドラッグを含む。
【００４２】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ活性に影響を受ける状態の処置において治療的に有用である。
【００４３】
本発明の化合物を、当業者に明らかな合成経路（例えば、実施例に基づくもの）によって調製することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は治療的に有用である。
【００４５】
本発明の化合物および本発明の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与することができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、または吸入による投与である。
【００４６】
本発明の化合物を、経口で（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として）投与することができる。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与に適切な組成物（例えば、錠剤およびカプセル）である。
【００４７】
本発明の化合物を、非経口で（皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと）投与することもできる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
【００４８】
本発明の化合物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達である。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり得る。
【００４９】
本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００５０】
本発明の化合物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じる不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む鼻腔内デバイスを提供する。
【００５１】
本発明の化合物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む経皮貼布を提供する。
【００５２】
本発明の化合物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００５３】
本発明の化合物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤（抗菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素のインヒビターなど）と共に製剤化することもできる。
【００５４】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。
【００５５】
懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容され得るキャリア（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、および、必要に応じて、適量の塩酸リドカインを含むことができる。
【００５６】
注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができるか、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
【００５７】
一つの実施形態では、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの別の公知のインヒビター（ＳＡＨＡなど）と組み合わせて使用することができる。この実施形態では、この組み合わせ生成物を、同時使用、個別使用、または逐次的使用のための医薬の各々を含むように製剤化することができる。
【００５８】
本発明の化合物を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、小化合物（白金錯体など）、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、照射、抗体ベースの療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用する。
【００５９】
本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物を、がん処置において別の化学療法剤または抗新生物剤と組み合わせて使用する。かかる他の化学療法剤または抗新生物剤の例には、白金錯体（シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる）、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン）、アルキル化剤（例えば、クロラムブシルおよびメルファラン）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、抗葉酸剤（例えば、メトトレキサートおよびトムデックス）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、カンプトテシン（例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物ＳＮ３８）、ならびにＤＮＡメチル化インヒビター（例えば、国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化インヒビター）が含まれる。
【００６０】
したがって、本発明によれば、がんの緩和における同時使用、個別使用、または逐次的使用のための組み合わせ調製物として本発明の化合物および別の化学療法剤または抗新生物剤を含む生成物を提供する。別の化学療法剤または抗新生物剤との共投与によるがんの緩和において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本発明によって提供する。本発明の化合物および上記他の剤を、任意の順序で投与することができる。これら両方の場合、本発明の化合物および他の剤は、共に投与されてもよく、個別の場合には、医師が決定した任意の順序で投与されてもよい。
【００６１】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病態および／または総体的症状に寄与し、その結果、ＨＤＡＣの阻害によって被験体におけるＨＤＡＣ活性の減少を使用してこれらの病状に治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
【００６２】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖に関与する適応症である。かかる適応症には、良性腫瘍、種々の型のがん（原発性腫瘍および腫瘍転移など）、再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈、および脳の病変）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維化をもたらす疾患、反復性運動障害（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、高度に脈管形成しない組織の障害、および臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。ＨＤＡＣインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置する方法を提供する。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量の本発明によるＨＤＡＣインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が低減する工程を含む。使用すべきインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経路、および主治医によって決定され得る関連要因に依存する。一般に、許容され得る有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
【００６４】
本発明によるＨＤＡＣインヒビターを、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のＨＤＡＣインヒビターと併せて使用することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（商標）タンパク質、エンドスタチン（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼインヒビター−Ｉ（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉ）、組織メタロプロテアーゼインヒビター−２、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、軟骨由来インヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらとしては、例えば、プロリンアナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウム（すなわち、「ＣＣＡ」）、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテアーゼインヒビター（ＢＢ９４など）が含まれる。使用することができる他の抗血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【００６５】
一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が含まれる。
【００６６】
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る（転移）。悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍（すなわち、転移）は、体内の他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルートは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織面および体内空間（腹腔液、脳脊髄液など）に沿った進行である。
【００６７】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる原発性または続発性のがんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨のがん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ）、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫瘍および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸の神経節神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａ）、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｕｒ）、子宮頸部異形成およびｉｎ  ｓｉｔｕ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して、手術中の体組織の傷害に起因する異常な細胞増殖を処置することもできる。これらの傷害は、種々の外科的手順（関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化など）の結果生じ得る。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる線維性組織を生成する疾患には気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復性運動障害には手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。
【００６９】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器官系の移植中に起こり得る。
【００７０】
本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫および脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患（未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、およびオスラー・ウェーバー症候群（Ｏｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）に付随する異常な血管形成が含まれる。
【００７１】
本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、皮膚潮紅（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患（全ての形態の増殖性硝子体網膜症が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ  ｒａｄｉａｌ  ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがって、慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて用いた血管形成の阻害により肉芽種（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａ）の形成を防止し得、したがって、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、胃腸管内の種々の部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔から肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多数の部位で生じ得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターによる血管形成の阻害によって炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
【００７４】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成される。血管形成を阻害するために本発明に従うＨＤＡＣインヒビターを使用することにより、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患であり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
【００７５】
関節リウマチ（ＲＡ）はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗ＲＡ剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止することができる。
【００７６】
本発明の化合物を、心臓／脈管構造疾患（肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈（ａｒｒｙｈｔｍｉａ）、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および卒中など）の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物を使用して、神経変性障害／ＣＮＳ障害（急性および慢性の神経学的疾患（卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる）など）を処置することができる。
【００７７】
本発明の化合物を、抗菌剤（例えば、抗菌薬）として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物を、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染に対する抗感染化合物として使用することができる。感染の例には、原生動物寄生虫感染（プラスモジウム、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、トキソプラズマ原虫（ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ、およびＥｉｍｅｒｉａ  ｓｐ．が含まれる）が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の処置に特に適切である。
【００７９】
本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ）関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
【００８０】
典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡、および湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または結腸炎である。
【００８１】
典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００８２】
典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性（すなわち、拡張型（うっ血型））心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症である。
【００８３】
典型的には、上記遺伝的に（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ）関連のある代謝障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである。
【００８４】
典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。
【００８５】
典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染である。
【００８６】
典型的には、上記ＣＮＳ障害は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
【００８７】
この実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤として使用する。
【００８８】
本発明の化合物を、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
【００８９】
本発明の化合物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。
【００９０】
本発明の化合物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用することができる。
【００９１】
使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、ならびに投与の頻度および経路に応じて約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００９２】
本発明の化合物を、任意の適切なアッセイ（例えば、国際公開第２００８／０６２２０１号に記載のアッセイ）によってＨＤＡＣ阻害活性について試験することができる。
【００９３】
以下の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【００９４】
実施例Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ］ヘプタンアミド
【化１０】
0006329958.tif 000016
【００９５】
ａ．Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３）
５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール、１（３６２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン、２（４６０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（４５３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中９０℃でＡｒ（ｇ）下にて２５時間撹拌した。その後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、次いで、シリカを添加し、溶媒を減圧蒸発によって除去した。得られた乾燥に供した材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１−２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３を白色固体として得た（３６０ｍｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．１［ＭＨ］＋。
【００９６】
ｂ．エチル−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート（４）
ＮａＨ（７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、３（３６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に室温で添加した。１５分後、エチル−７−ヨードヘプタノアート（６９０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をＡｒ（ｇ）下にて９０℃で３時間撹拌した。一旦室温に冷却し、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）上に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後に減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１−４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、４を無色油状物として得た（３８５ｍｇ、５９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４９．３［ＭＨ］＋。
【００９７】
ｃ．Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ］ヘプタンアミド
（実施例Ａ）
新たに調製したＮＨ２ＯＨを含むＭｅＯＨの溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）を、７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート、４（３５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、その後に、ＭｅＯＨに可溶性にしたＫＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２１時間撹拌し、その後、（５ｍＬまで）真空濃縮し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後に減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１−２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ］ヘプタンアミド（実施例Ａ）を白色固体として得た（１８４ｍｇ、５４％）。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δＨ  （ｐｐｍ）：  １．３７−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  ７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．３Ｈｚ，  ７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ７．２Ｈｚ，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３６．０［ＭＨ］＋。
【００９９】
実施例Ｂ：
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］ヘプタンアミド
【化１１】
0006329958.tif 000017
ｉ．エチル７−ヨードヘプタノアート（Ｘ）
【化１２】
0006329958.tif 000018
【０１００】
ヨウ化ナトリウム（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、エチル７−ブロモヘプタノアート（１．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を含むアセトン（３０ｍＬ）に添加し、６０℃で１８時間加熱しながら撹拌した。冷却直後に、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）を添加し、塩を濾別し、ＴＢＭＥ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で処理し、次いで、これを濾過し、ＴＢＭＥ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、（Ｘ）を油状物として得た（１．８ｇ、９１％）。
【０１０１】
ｉｉ．Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］ヘプタンアミド（Ｂ）
トルエン（１０ｍＬ）中の３−アミノピリジン（２）（０．３２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（１）（０．４５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．５７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および±ＢＩＮＡＰ（８５ｍｇ、４ｍｏｌ％）の混合物を、Ｎ２（ｇ）で１０分間の通気によって脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加し、Ｎ２（ｇ）で１０分間の通気によって脱気し、次いで、反応混合物を９０℃で撹拌しながら加熱した。１８時間後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカ上で蒸発させた。ペトロール／ＥｔＯＡｃ（１：１−０：１）で溶離するシリカでの精製により、黄色固体を得た。その後、この固体をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１：１）（１００ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（０．５７ｇ）と共に穏やかに撹拌した。１日後、樹脂を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、（３）を固体として得た（３４０ｍｇ、５１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．０［ＭＨ］＋。
【０１０２】
ＮａＨ（油中６０％）（７８ｍｇ）を、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（３）（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、エチル７−ヨードヘプタノアート（Ｘ）（６５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌しながらＮ２（ｇ）下にて７０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を冷却し、飽和ブライン溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ペトロール／ＥｔＯＡｃ（１：１−１：３）で溶離するシリカでの精製により、（４）を橙色油状物として得た（５００ｍｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４９．０［ＭＨ］＋。
【０１０３】
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４ｍＬ）を、エチル７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］ヘプタノアート（４）（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を３０℃で２４時間撹拌した。次いで、さらなる５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）を添加し、３０℃でさらに２４時間加熱し続けた。反応混合物を蒸発させ、トルエン（×２）と共沸した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−８：１）で溶離するシリカでの精製により、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）アミノ］ヘプタンアミド（実施例Ｂ）を橙色油状物として得た（５ｍｇ、２％）。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ：  ８．４９−８．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３６．０［ＭＨ］＋。
【０１０５】
実施例Ｃ：
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１３】
0006329958.tif 000019
【０１０６】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（２）（０．９４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）を白色固体として得た（０．７０ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７７．１［ＭＨ］＋。
【０１０７】
ＮａＨ（６０％）（４２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（１７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を白色固体として得た（１３４ｍｇ、４０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３３．３［ＭＨ］＋。
【０１０８】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＫＯＨ（１．１３ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４０ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、これを（４）（１３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２２６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３５ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（実施例Ｃ）を淡黄色固体として得た（４６ｍｇ、４０％）。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４２−８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２０．１［ＭＨ］＋。
【０１１０】
実施例Ｄ：
Ｎ−ヒドロキシ−８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド
【化１４】
0006329958.tif 000020
【０１１１】
ｉ．エチル８−ヨードオクタノアート
アセトン（５０ｍＬ）中のエチル８−ブロモオクタノアート（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．９８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で窒素下にて１８時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９０）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製により、エチル８−ヨードオクタノアートを無色液体として得た（５．５ｇ、９３．２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２９９．２［ＭＨ］＋。
【０１１２】
ｉｉ．Ｎ−ヒドロキシ−８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド（Ｄ）
ＮａＨ（６０％）（３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、エチル−８−ヨードオクタノアート（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を白色固体として得た（１３４ｍｇ、４０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７．２［ＭＨ］＋。
【０１１３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＫＯＨ（１．０９ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３５ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液を（４）（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２１８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド（実施例Ｄ）を黄色固体として得た（１２．２ｍｇ、４０％）。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．４４  （ｄｔ，  Ｊ＝４．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｔｄ，  Ｊ＝５．１，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．４１  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３４．３［ＭＨ］＋。
【０１１５】
実施例Ｅ：
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１５】
0006329958.tif 000021
【０１１６】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（０．７９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。次いで、反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）と黄色固体として得た（０．７５ｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７５．２［ＭＨ］＋。
【０１１７】
ＮａＨ（６０％）（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。得られた反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（４２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌した。次いで、これを脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、４４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３１．４［ＭＨ］＋。
【０１１８】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＫＯＨ（１．４４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。これを（４）（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２８８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し（約２００ｍＬ）、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（実施例Ｅ）を黄色液体として得た（４５ｍｇ、２６％）。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．３９−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１８．２［ＭＨ］＋。
【０１２０】
実施例Ｆ：
Ｎ−ヒドロキシ−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド
【化１６】
0006329958.tif 000022
【０１２１】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（０．７９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．７５ｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７５．２［ＭＨ］＋。
【０１２２】
ＮａＨ（６０％）（６０．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、（３）（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（５５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（６０ｍｇ、２０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４５．２［ＭＨ］＋。
【０１２３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＫＯＨ（５７８ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７１６ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液を（４）（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（１１５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド（実施例Ｆ）を、淡黄色半固体として得た（１５ｍｇ、２１％）。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０７  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３２．２［ＭＨ］＋。
【０１２５】
実施例Ｇ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１７】
0006329958.tif 000023
【０１２６】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２）（０．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．３３ｇ、３０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［ＭＨ］＋。
【０１２７】
ＮａＨ（６０％）（３２．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、（３）（１２６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタノアートを黄色がかった半固体として得た（１１０ｍｇ、４４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３５．２［ＭＨ］＋。
【０１２８】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．８４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．２８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に添加し、その後にＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３６９ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（実施例Ｇ）を黄色液体として得た（７ｍｇ、３％）。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ７．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄｔ，  Ｊ＝１５．０，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．５，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．１［ＭＨ］＋。
【０１３０】
実施例Ｈ
Ｎ−ヒドロキシ−８−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）オクタンアミド
【化１８】
0006329958.tif 000024
【０１３１】
ＮａＨ（６０％）（４１．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（上記の実施例Ｇによる）（１７６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（３８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（６６ｍｇ、１９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４９．１［ＭＨ］＋。
【０１３２】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（５３１ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（６５７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（１０６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）オクタンアミド（実施例Ｈ）を淡黄色固体として得た（１５ｍｇ、２３％）。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４−１．５２  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３６．１［ＭＨ］＋。
【０１３４】
実施例Ｉ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１９】
0006329958.tif 000025
【０１３５】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２）（０．９４７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．２２ｇ、１８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．２［ＭＨ］＋。
【０１３６】
ＮａＨ（６０％）（４３．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（４０３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（１２８ｍｇ、３３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４９．１［ＭＨ］＋。
【０１３７】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．２８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液を、エチル７−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（１２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２０７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（実施例Ｉ）を淡黄色液体として得た（２２ｍｇ、１７．８％）。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ７．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄｔ，  Ｊ＝１５．１，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．５，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３６．４［ＭＨ］＋。
【０１３９】
実施例Ｊ
Ｎ−ヒドロキシ−８−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド
【化２０】
0006329958.tif 000026
【０１４０】
ＮａＨ（６０％）（４２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（上記実施例Ｉによる）（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（３９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄色固体として得た（７６ｍｇ、２０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６２．５［ＭＨ］＋。
【０１４１】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（５８８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７２９ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液を、エチル８−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（１１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド（実施例Ｊ）を淡黄色固体として得た（８ｍｇ、１１％）。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ８．３８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ７．１，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ４．９，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２−１．５１  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．１［ＭＨ］＋。
【０１４３】
実施例Ｋ
７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化２１】
0006329958.tif 000027
【０１４４】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（０．８７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．８ｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１２．１［ＭＨ］＋。
【０１４５】
ＮａＨ（６０％）（３５．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（１６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアートを黄色固体として得た（８０ｍｇ、２８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６８．１［ＭＨ］＋。
【０１４６】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．０６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液を、エチル７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（３）（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２１２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例Ｋ）をオフホワイトの液体として得た（２０ｍｇ、２５％）。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．４３−８．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．９，  ５．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．４，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５５．４［ＭＨ］＋。
【０１４８】
実施例Ｌ
８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化２２】
0006329958.tif 000028
【０１４９】
ＮａＨ（６０％）（５３．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（上記実施例Ｋによる）（２６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（４９５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（２１０ｍｇ、４３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８２．４［ＭＨ］＋。
【０１５０】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．５６ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．９４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液を、エチル８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３１３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例Ｌ）を淡褐色固体として得た（６７ｍｇ、３３％）。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝１８．６，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．６，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１４−１．３６  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６９．１［ＭＨ］＋。
【０１５２】
実施例Ｍ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化２３】
0006329958.tif 000029
【０１５３】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾール（２）（１．２１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．３５ｇ、２５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２２５．１［ＭＨ］＋。
【０１５４】
ＮａＨ（６０％）（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（１４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（２４２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（１６０ｍｇ、６４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８１．２［ＭＨ］＋。
【０１５５】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（０．５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．７３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液を、エチル７−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２３６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（実施例Ｍ）を淡黄色液体として得た（１０ｍｇ、６％）。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｔｄ，  Ｊ＝１８．１，  ７．４，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６８．２［ＭＨ］＋
【０１５７】
実施例Ｎ
Ｎ−ヒドロキシ−８−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド
【化２４】
0006329958.tif 000030
【０１５８】
ＮａＨ（６０％）（３２．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（上記実施例Ｍによる）（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（３０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（６０ｍｇ、１９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９５．２［ＭＨ］＋。
【０１５９】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（４２６ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５２６ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（８５．２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド（実施例Ｎ）を淡黄色固体として得た（１１ｍｇ、１８％）。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９−１．４３  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８２．４［ＭＨ］＋。
【０１６１】
実施例Ｏ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化２５】
0006329958.tif 000031
【０１６２】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２）（０．８３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体として得た（０．１８８ｇ、１６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［ＭＨ］＋
【０１６３】
ＮａＨ（６０％）（４３．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（１８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアートを黄色固体として得た（１３９ｍｇ、３９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３５．１［ＭＨ］＋
【０１６４】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．１６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（１３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２３３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタンアミド（実施例Ｏ）をオフホワイトの液体として得た（１３ｍｇ、１０％）。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．４６−８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．８，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．２［ＭＨ］＋。
【０１６６】
実施例Ｐ
Ｎ−ヒドロキシ−８−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタンアミド
【化２６】
0006329958.tif 000032
【０１６７】
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（上記実施例Ｏによる）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（５６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、３４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４９．１［ＭＨ］＋。
【０１６８】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．１２ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２２４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタンアミド（実施例Ｐ）を淡褐色固体として得た（５５ｍｇ、４１％）。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．５７  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３６．４［ＭＨ］＋
【０１７０】
実施例Ｑ
７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化２７】
0006329958.tif 000033
【０１７１】
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（２）（５６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体として得た（０．７０ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９５．０［ＭＨ］＋。
【０１７２】
ＮａＨ（６０％）（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、６９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５１．１［ＭＨ］＋。
【０１７３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（２．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．４８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（４００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例Ｑ）をオフホワイトの固体として得た（４５ｍｇ、１８．３％）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ８．１，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８−１．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３８．５［ＭＨ］＋。
【０１７５】
実施例Ｒ
８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化２８】
0006329958.tif 000034
【０１７６】
ＮａＨ（６０％）（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（上記実施例Ｑによる）（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（３９９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、６６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．１［ＭＨ］＋。
【０１７７】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．９２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．３８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３８４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例Ｒ）を淡褐色固体として得た（５０ｍｇ、２０％）。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６４  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ８．０，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４−１．３２  （ｍ，  ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．７［ＭＨ］＋。
【０１７９】
実施例Ｓ
７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化２９】
0006329958.tif 000035
【０１８０】
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾール（２）（８４０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．５６ｇ、４１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４３．１［ＭＨ］＋
【０１８１】
ＮａＨ（６０％）（３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（２０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（１２４ｍｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．２［ＭＨ］＋。
【０１８２】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（０．８７７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（１７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｓ）を淡褐色固体として得た（２３ｍｇ、１９％）。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３１  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８６．２［ＭＨ］＋。
【０１８４】
実施例Ｔ
８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化３０】
0006329958.tif 000036
【０１８５】
ＮａＨ（６０％）（３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（上記実施例Ｓによる）（２０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（中間体Ｂ）（３２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（１３０ｍｇ、３７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．２［ＭＨ］＋。
【０１８６】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（０．８８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（１７６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例Ｔ）を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、１６％）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｔｄ，  Ｊ＝１７．６，  ７．４，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．５，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１２−１．３４  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４００．２［ＭＨ］＋。
【０１８８】
実施例Ｕ
７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化３１】
0006329958.tif 000037
【０１８９】
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（５５４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．６５ｇ、６１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．０［ＭＨ］＋。
【０１９０】
ＮａＨ（６０％）（４４ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、６４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４９．２［ＭＨ］＋。
【０１９１】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（２．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（４００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例Ｕ）をオフホワイトの固体として得た（４５ｍｇ、１９％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ８．４，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１７−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３６．１［ＭＨ］＋。
【０１９３】
実施例Ｖ
８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化３２】
0006329958.tif 000038
【０１９４】
ＮａＨ（６０％）（４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（上記実施例Ｕによる）（２０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（３９９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（２６５ｍｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６３．４［ＭＨ］＋。
【０１９５】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（２．０５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）オクタノアート（４）（２６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（４１０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例Ｖ）を淡褐色固体として得た（７５ｍｇ、２９％）。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ８．３，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１２−１．３０  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．１［ＭＨ］＋。
【０１９７】
実施例Ｗ
７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化３３】
0006329958.tif 000039
【０１９８】
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（７６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．６ｇ、４６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２３０．１［ＭＨ］＋。
【０１９９】
ＮａＨ（６０％）（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３２２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（１９６ｍｇ、５７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８６．１［ＭＨ］＋。
【０２００】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．４３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．７８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２８７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例Ｗ）を橙色固体として得た（７０ｍｇ、３７％）。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ８．２，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．１，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２３−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．１［ＭＨ］＋。
【０２０２】
実施例Ｘ
８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化３４】
0006329958.tif 000040
【０２０３】
ＮａＨ（６０％）（９２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（上記実施例Ｗによる）（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（８４５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（５１０ｍｇ、５８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４００．２［ＭＨ］＋
【０２０４】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（３．５８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．４４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（５１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（７１２ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（Ｘ）を淡黄色固体として得た（４５ｍｇ、９％）。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ８．２，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．７，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．７，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１５−１．３７  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８７．１［ＭＨ］＋。
【０２０６】
実施例Ｙ
７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化３５】
0006329958.tif 000041
【０２０７】
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（４６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色固体として得た（１．０ｇ、７１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６９．１［ＭＨ］＋。
【０２０８】
ＮａＨ（６０％）（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３４４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（２９６ｍｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２５．４［ＭＨ］＋。
【０２０９】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．４２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（２９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３９１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例Ｙ）を淡黄色固体として得た（３１ｍｇ、１０％）。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．３４  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１２．２［ＭＨ］＋。
【０２１１】
実施例Ｚ
８−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化３６】
0006329958.tif 000042
【０２１２】
ＮａＨ（６０％）（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（上記実施例Ｙによる）（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）オクタノアート（４）を淡黄色固体として得た（２８８ｍｇ、７０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３９．３［ＭＨ］＋。
【０２１３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．８４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．２８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）オクタノアート（４）（２８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３６８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例Ｚ）を淡褐色固体として得た（１００ｍｇ、３５％）。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１４−１．３３  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２６．２［ＭＨ］＋。
【０２１５】
実施例ＡＡ
７−（（ピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化３７】
0006329958.tif 000043
【０２１６】
ピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール（２）（１．８２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体として得た（１．４ｇ、５７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４７．２［ＭＨ］＋。
【０２１７】
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（４４０ｍｇ、８９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４０３．４［ＭＨ］＋。
【０２１８】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（３．６９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．８０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（４４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（６１０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（ピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例ＡＡ）をオフホワイトの固体として得た（５０ｍｇ、１１％）。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４９−８．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．２，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８９．９４［ＭＨ］＋。
【０２２０】
実施例ＢＢ
８−（（ピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化３８】
0006329958.tif 000044
【０２２１】
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（上記実施例ＡＡによる）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（４７３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（４４０ｍｇ、８６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１７．４［ＭＨ］＋。
【０２２２】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（２．９６ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．６７ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）（５８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（５８９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（ピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例ＢＢ）をオフホワイトの固体として得た（６０ｍｇ、１４％）。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ＝４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１−８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．４，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４０４．４［ＭＨ］＋。
【０２２４】
実施例ＣＣ
７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化３９】
0006329958.tif 000045
【０２２５】
５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体として得た（１．２ｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１１．１［ＭＨ］＋。
【０２２６】
ＮａＨ（６０％）（５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（５２７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（０．２２ｇ、４２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６８．７［ＭＨ］＋。
【０２２７】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（２．０８ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．６９ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３３７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３５ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例ＣＣ）をオフホワイトの固体として得た（４４ｍｇ、２１％）。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ８．３，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．４，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５４．０［ＭＨ］＋。
【０２２９】
実施例ＤＤ
８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化４０】
0006329958.tif 000046
【０２３０】
５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、反応混合物を脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体として得た（１．２ｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１１．１［ＭＨ］＋
【０２３１】
ＮａＨ（６０％）（５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（５５９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（２００ｍｇ、３７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８１．４［ＭＨ］＋。
【０２３２】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．８７ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３６ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３０６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３５ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例ＤＤ）を淡褐色固体として得た（４７ｍｇ、２４％）。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．６，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１６−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６８．０［ＭＨ］＋。
【０２３４】
実施例ＥＥ
７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化４１】
0006329958.tif 000047
【０２３５】
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２）（５５６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体として得た（１．１ｇ、８０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２８７．１［ＭＨ］＋。
【０２３６】
ＮａＨ（６０％）（４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（２３７ｍｇ、５４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４４３．２［ＭＨ］＋。
【０２３７】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．８６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（２３７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（３００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例ＥＥ）を淡黄色固体として得た（５１ｍｇ、２２％）。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３５  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３０．２［ＭＨ］＋。
【０２３９】
実施例ＦＦ
８−（（４−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化４２】
0006329958.tif 000048
【０２４０】
ＮａＨ（６０％）（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（上記実施例ＥＥによる）（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（４０６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）を淡黄色固体として得た（２０５ｍｇ、４３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４５７．２［ＭＨ］＋。
【０２４１】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．２５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．５５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）（２０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２４６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例ＦＦ）を淡黄色固体として得た（４５ｍｇ、２２％）。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．７，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４４４．２［ＭＨ］＋。
【０２４３】
実施例ＧＧ
７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化４３】
0006329958.tif 000049
【０２４４】
５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール（２）（１．６８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体として得た（９００ｍｇ、３８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６５．１［ＭＨ］＋。
【０２４５】
ＮａＨ（６０％）（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（４１９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（３１４ｍｇ、６６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２１．４［ＭＨ］＋。
【０２４６】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（２．０９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．６０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（３１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（４１９ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例ＧＧ）を淡橙色固体として得た（３５ｍｇ、１２％）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．５２−８．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．７，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２０−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４０８．４［ＭＨ］＋。
【０２４８】
実施例ＨＨ
８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化４４】
0006329958.tif 000050
【０２４９】
ＮａＨ（６０％）（６１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（上記実施例ＧＧによる）（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（５８７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（５８０ｍｇ、８５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３５．４［ＭＨ］＋。
【０２５０】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（３．７４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．６１ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）オクタノアート（４）（５８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（７４８ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例ＨＨ）をオフホワイトの固体として得た（２２ｍｇ、３．７％）。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．０１−８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２２．４［ＭＨ］＋。
【０２５２】
実施例ＩＩ
７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化４５】
0006329958.tif 000051
【０２５３】
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２）（０．９７４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．８６ｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２２８．１［ＭＨ］＋。
【０２５４】
ＮａＨ（６０％）（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３）（１８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（１０６ｍｇ、３４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８４．１［ＭＨ］＋。
【０２５５】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（７７４ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（９６０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（１０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（１５４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（実施例ＩＩ）をオフホワイトの液体として得た（１８ｍｇ、１７％）。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７１．１［ＭＨ］＋
【０２５７】
実施例ＪＪ
８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド
【化４６】
0006329958.tif 000052
ＮａＨ（６０％）（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３）（上記実施例ＫＫによる）（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（７３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（３１０ｍｇ、４１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９８．１［ＭＨ］＋。
【０２５８】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（２．１８ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．７１ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（３１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（４３７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド（実施例ＪＪ）を黄色固体として得た（４３ｍｇ、１４％）。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．６，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８５．０［ＭＨ］＋。
【０２６０】
実施例ＫＫ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化４７】
0006329958.tif 000053
【０２６１】
２−ブロモピリジン（１）（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−アミン（２）（１．０７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．７３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．１７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次いで、これを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（３）を黄色固体として得た（０．８ｇ、３５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７８．１［ＭＨ］＋。
【０２６２】
ＮａＨ（６０％）（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（３）（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（４１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル７−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、４５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３４．１［ＭＨ］＋。
【０２６３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．４３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．７７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル７−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタノアート（４）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２８６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（実施例ＫＫ）を淡褐色の液体として得た（１０ｍｇ、６％）。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ：  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．１［ＭＨ］＋。
【０２６５】
実施例ＬＬ
Ｎ−ヒドロキシ−８−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）オクタンアミド
【化４８】
0006329958.tif 000054
【０２６６】
ＮａＨ（６０％）（６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（３）（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に５℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−８−ヨードオクタノアート（６５４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて暗所で１時間撹拌し、次いで、脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル８−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、３０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４８．１［ＭＨ］＋
【０２６７】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した：［ＫＯＨ（１．４２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．７５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に０℃で添加した］。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過して塩を除去した。次いで、濾液をエチル８−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）オクタノアート（４）（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加し、その後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶性にしたＫＯＨ（２８３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（ピリジン−２−イル（チアゾール−２−イル）アミノ）オクタンアミド（実施例ＬＬ）を淡褐色固体として得た（６５ｍｇ、３８％）。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３５．７［ＭＨ］＋。
【０２６９】
生化学的データ
本発明の化合物を、任意の適切なアッセイ（例えば、国際公開第２００８／０６２２０１号に記載のアッセイ）によってＨＤＡＣ阻害活性について試験することができる。このアッセイにより、以下のデータを得た。
【表１】
0006329958.tif 000055
キー：
＊＊＊＊  ≧１０μＭ
＊＊＊    ≦１０μＭ  ≧１μＭ
＊＊      ≦１μＭ  ≧５００ｎＭ
＊        ≦５００ｎＭ
【表２】
0006329958.tif 000056
【０２７０】
実施例Ａと国際公開第２０１０／０８６６４６号の実施例３についての比較によるマウス薬物動態学的データ
本発明の化合物を国際公開第２０１０／０８６６４６号の実施例と比較した場合、本発明の化合物は、増大した生物学的利用能を有することが示されている（マウスについてのデータは以下）。
【０２７１】
実施例Ａ：
【化４９】
0006329958.tif 000057
経口生物学的利用能、Ｆ％＝１９。
【０２７２】
国際公開第２０１０／８６６４６号の実施例３
【化５０】
0006329958.tif 000058
Ｆ％＝２。