(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物もしくは該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、または該化合物もしくは該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用であって、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、前記使用。
【請求項２】
前記塩が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための組み合わせ剤であって、
ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または該化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
および
ｂ）ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、下記式
【化１】
0006368353.tif 000028
のＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤の組み合わせであり、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、前記組み合わせ剤。
【請求項４】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドを含む、請求項３に記載の組み合わせ剤。
【請求項５】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩を含む、請求項３に記載の組み合わせ剤。
【請求項６】
前記さらなる活性薬剤がＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１である請求項４または５に記載の組み合わせ剤。
【請求項７】
前記さらなる活性薬剤がＢＴＫ阻害薬イブルチニブである請求項４または５に記載の組み合わせ剤。
【請求項８】
前記さらなる活性薬剤が下記式
【化２】
0006368353.tif 000029
のＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂである請求項４または５に記載の組み合わせ剤。
【請求項９】
前記さらなる活性薬剤がレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））である請求項４または５に記載の組み合わせ剤。
【請求項１０】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬組成物であって、
ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、下記式
【化３】
0006368353.tif 000030
のＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤の組み合わせを含み、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、前記医薬組成物。
【請求項１１】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、組み合わせまたは該組み合わせを含む医薬組成物の使用であって、
該組み合わせが、
ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；
またはそのような化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、下記式
【化４】
0006368353.tif 000031
のＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤を含み、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
−単一薬剤としての、もしくは１以上の他の活性薬剤と組み合わせた非ホジキンリンパ腫（以下、と省略「ＮＨＬ」）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、と省略「ＦＬ」）、慢性リンパ球性白血病（以下、と省略「ＣＬＬ」）、辺縁帯リンパ腫（以下、と省略「ＭＺＬ」）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、と省略「ＤＬＢＣＬ」）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、と省略「ＴＬ」）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、と省略「ＰＴＣＬ」）の治療もしくは予防のための医薬品製造における２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、または単一の活性薬剤としてそれを含む医薬組成物、またはａ）当該化合物もしくは当該化合物を含む医薬組成物とｂ）１以上のさらなる活性薬剤との組み合わせの使用；
−ａ）前記化合物およびｂ）１以上のさらなる活性薬剤の組み合わせ；
−癌治療のための単独活性薬剤として前記化合物を含む医薬組成物；
−ａ）前記化合物およびｂ）１以上のさらなる活性薬剤の組み合わせを含む医薬組成物；
−前記化合物に対する癌患者の感受性および／または抵抗性を予測し、感受性を高め、および／または抵抗性を克服する論理的根拠に基づく本明細書で定義の相乗的組み合わせを提供するための、ＰＩ３Ｋアイソフォームの発現、ＢＴＫ、ＩＫＫ、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２などのバイオマーカーの使用；
および
−ＰＩ３Ｋアイソフォーム、ＢＴＫ、ＩＫＫの発現、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２のうちの１以上の構成要素のレベルを測定する方法
に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
この数十年、異常に活性なタンパク質キナーゼを標的とする抗癌薬の開発という考え方で、多くの場合で奏功してきた。タンパク質キナーゼの作用に加えて、脂質キナーゼも、非常に重要な制御第二メッセンジャーを発生させる上で重要な役割を果たす。脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、多様な細胞標的に結合してそれを活性化させて、広範囲のシグナル伝達カスケードを開始する３′−ホスホイノシチド類を生じる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｔｏｋｅｒ，  ２００２；  Ｐｅｎｄａｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３；  Ｄｏｗｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５）。これらのカスケードは最終的に、細胞増殖、細胞生存、分化、小胞輸送、遊走および走化作用などの複数の細胞プロセスにおける変化を誘発する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ類は、構造および基質選択の両方における差に基づいて三つの異なる分類に分けることができる。クラスＩＩファミリーのＰＩ３Ｋの構成員が腫瘍増殖の制御において示唆されているが（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐａｒｄ,  ２００１；Ｔｒａｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００６）、ほとんどの研究が、クラスＩ酵素および癌におけるそれの役割に焦点を当てたものであった（Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ,  ２００２；Ｗｏｒｋｍａｎ,  ２００４、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５；Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５；Ｓｔａｕｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５；Ｃｕｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００６）。
【０００４】
クラスＩのＰＩ３Ｋ類は従来から、タンパク質サブユニット組成における差に基づいて二つの異なる下位分類に分けられている。クラスＩＡのＰＩ３Ｋ類は、ｐ８５調節サブユニットファミリーの構成員でヘテロ二量化された触媒ｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０γ）からなる。対照的に、クラスＩＢＰＩ３Ｋ触媒サブユニット（ｐ１１０γ）は、異なるｐ１０１調節サブユニットとヘテロ二量化する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ,  １９９９；  Ｆｕｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００１によって総覧）。これらタンパク質のＣ末端は、タンパク質キナーゼに対して遠い相同性を有する触媒ドメインを含む。ＰＩ３Ｋγ構造は、クラスＩＡｐ１１０と類似しているが、Ｎ末端ｐ８５結合部位を欠いている（Ｄｏｍｉｎ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ,  １９９７）。全体構造においては類似していても、触媒ｐ１１０サブユニット間の相同性は低ないし中等度である。ＰＩ３Ｋアイソフォーム間の最も高い相同性は、キナーゼドメインのキナーゼポケットにおけるものである。
【０００５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームは、ｐ８５調節サブユニットを介して活性化受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、ｃ−ＫＩＴ、ＣＳＦ−ＲおよびＭｅｔなど）、サイトカイン受容体、ＧＰＣＲ類、インテグリン類またはチロシンリン酸化アダプタータンパク質（Ｇｒｂ２、Ｃｂｌ、ＩＲＳ−１またはＧａｂ１など）と会合することで、脂質キナーゼ活性の刺激を生じる。ｐ１１０βおよびｐ１１０γアイソフォームの脂質キナーゼ活性の活性化は、活性化型のｒａｓ腫瘍遺伝子への結合に応答して生じることが明らかになっている（Ｋｏｄａｋｉ  ｅｔ  ａｌ,  １９９４）。実際、これらアイソフォームの腫瘍遺伝子活性は、ｒａｓへの結合を必要とする可能性がある（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００６）。対照的に、ｐ１１０αおよびｐ１１０δアイソフォームは、Ａｋｔの構成的活性化により、ｒａｓ結合とは独立に腫瘍遺伝子活性を示す。
【０００６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋ類は、ＰＩ（４，５）Ｐ２［ＰＩＰ２］のＰＩ（３，４，５）Ｐ３［ＰＩＰ３］への変換を触媒する。ＰＩ３ＫによるＰＩＰ３産生は、細胞増殖、細胞生存、分化および細胞遊走の生理的エンドポイントを調節および調整する複数のシグナル伝達プロセスに影響する。ＰＩＰ３は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ、ＰＤＫ１およびＡｋｔプロトオンコジーン産生物などのプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質によって結合して、これらのタンパク質を活性シグナル伝達の領域に局在させ、さらにそれらの活性化に直接寄与する（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９７；  Ｆｌｅｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｉｔｏｈ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｎａｗａ,  ２００２；  Ｌｅｍｍｏｎ,  ２００３）。このＡｋｔを用いたＰＤＫ１の共局在化により、Ａｋｔのリン酸化および活性化が促進される。Ｓｅｒ４７３でのＡｋｔのカルボキシ末端リン酸化は、Ａｋｔ活性化ループにおけるＴｈｒ３０８にリン酸化を促進する（Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｔｓｉｃｈｌｉｓ,  ２００１；  Ｈｏｄｇｅｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００２；  Ｓｃｈｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００２；Ｈｒｅｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３）。活性となると、Ａｋｔは、細胞周期進行および細胞生存に直接影響する経路の複数の調節キナーゼをリン酸化および調節する。
【０００７】
Ａｋｔ活性化の効果の多くが、細胞生存に影響を与え、一般的に癌において無調節状態となる経路の負の調節を介して介在している。Ａｋｔは、アポトーシスおよび細胞周期機構の構成要素を調節することで、腫瘍細胞生存を促進するものである。Ａｋｔは、アポトーシス促進性のＢＡＤタンパク質をリン酸化および失活させるいくつかのキナーゼの一つである（ｄｅｌ  Ｐａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９７；  Ｐａｓｔｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９９）。Ａｋｔはさらに、Ｓｅｒ１９６上のカスパーゼをリン酸化することでシトクロムＣ依存性カスパーゼ活性化を遮断することにより、細胞生存を促進し得る（Ｃａｒｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９８）。
【０００８】
Ａｋｔは、いくつかのレベルで遺伝子転写に影響する。Ｓｅｒ１６６およびＳｅｒ１８６上のＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼのＡｋｔ介在リン酸化は、ＭＤＭ２の核内移行ならびにユビキチンリガーゼ複合体の形成および活性化を促進する。核ＭＤＭ２は、ＬＹ２９４００２によって遮断され得るプロセスである分解のためのｐ５３腫瘍抑制因子を標的とする（Ｙａｐ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｏｇａｒａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。ＭＤＭ２によるｐ５３の低下は、ｐ５３調節のアポトーシス促進遺伝子（例えば、Ｂａｘ、Ｆａｓ、ＰＵＭＡおよびＤＲ５）、細胞周期阻害剤であるｐ２１Ｃｉｐ１およびＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の転写に悪影響を与える（Ｍｏｍａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｈｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｍａｙｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００２；Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３）。同様に、フォークヘッド転写因子ＦＫＨＲ、ＦＫＨＲＬおよびＡＦＸのＡｋｔ介在リン酸化（Ｋｏｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）が、１４−３−３タンパク質へのそれらの結合および細胞核から細胞質ゾルへの搬出を促進する（Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。フォークヘッド活性のこの機能的失活も、Ｆａｓリガンド（Ｃｉｅｃｈｏｍｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）Ｂｉｍ、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリー構成員（Ｄｉｊｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）およびアンジオポイエチン−１（Ａｎｇ−１）拮抗薬、Ａｎｇ−２（Ｄａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）の転写などのアポトーシス促進遺伝子および血管形成促進遺伝子転写に影響を与える。フォークヘッド転写因子は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）阻害薬ｐ２７Ｋｉｐ１の発現を調節する。実際、ＰＩ３Ｋ阻害薬は、ｐ２７Ｋｉｐ１発現を誘発して、Ｃｄｋ１阻害、細胞周期停止およびアポトーシスを生じることが示されている（Ｄｉｊｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。Ａｋｔはまた、Ｔｈｒ１４５上のｐ２１Ｃｉｐ１およびＴｈｒ１５７上のｐ２７Ｋｉｐ１をリン酸化して、それらの１４−３−３タンパク質との会合を促進することで、核外搬出および細胞質保持を生じて、それらの核Ｃｄｋ類の阻害を防止すると報告されている（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；Ｍｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｓｅｋｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。これらの効果に加えて、ＡｋｔはＩＫＫをリン酸化して（Ｒｏｍａｓｈｋｏｖａ  ａｎｄ  Ｍａｋａｒｏｖ，  １９９９）、Ｉ？Ｂのリン酸化および分解と、それに続くＮＦκＢの核転座を生じることで、ＩＡＰおよびＢｃｌ−ＸＬなどの生存遺伝子の発現を生じる。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、アポトーシスの誘発に関連するＪＮＫおよびｐ３８ＭＡＰＫＭＡＰキナーゼを介してアポトーシスの抑制に関連づけられている。Ａｋｔは、２種類のＪＮＫ／ｐ３８調節キナーゼ、すなわちアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１：Ｌｉａｏ  ａｎｄ  Ｈｕｎｇ，  ２００３；Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）および混合系統キナーゼ３（ＭＬＫ３）（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７；Ｂａｒｔｈｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；）のリン酸化および阻害を介してＪＮＫおよびｐ３８ＭＡＰＫシグナル伝達を抑制するものと推定されている。ｐ３８ＭＡＰＫ活性の誘発は、細胞傷害剤で処理した腫瘍で観察され、その薬剤が細胞死を誘発する上で必要である（総覧：Ｏｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌａｈａｎ，  ２００４）。従って、ＰＩ３Ｋ経路の阻害薬は、併用投与される細胞傷害剤の活性を高める可能性がある。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達における別の役割には、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）活性の調節による細胞周期進行の調節が関与する。ＧＳＫ３活性は、静止細胞で上昇し、そこではそれがＳｅｒ２８６上のサイクリンＤ１をリン酸化し、ユビキチン化および分解のためのタンパク質を標的とし（Ｄｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）、Ｓ期への移行を遮断する。Ａｋｔは、Ｓｅｒ９上でのリン酸化を介してＧＳＫ３活性を阻害する（Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。これにより、細胞周期進行を促進するサイクリンＤ１レベルの上昇が生じる。ＧＳＫ３活性の阻害は、ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路の活性化を介して細胞増殖にも影響する（Ａｂｂｏｓｈ  ａｎｄ  Ｎｅｐｈｅｗ，  ２００５；Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｗｉｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；Ｓｅｇｒｅｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。ＧＳＫ３のＡｋｔ介在リン酸化によって、β−カテニンタンパク質の安定化および核局在化を生じ、それによって次に、β−カテニン／Ｔｃｆ経路の標的であるｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の発現増加を生じる。
【００１１】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達は腫瘍遺伝子および腫瘍抑制因子の両方に関連するシグナル伝達ネットワークの多くのものによって利用されているが、ＰＩ３Ｋおよびそれの活性は癌に直接関連付けられている。ｐ１１０αおよびｐ１１０βアイソフォームの両方の過剰発現が、膀胱および結腸の腫瘍および細胞株で認められており、過剰発現は概してＰＩ３Ｋ活性上昇と相関している（Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ｐ１１０αの過剰発現は、卵巣および子宮頸の腫瘍および腫瘍細胞株で、さらには肺扁平上皮癌でも報告されている。子宮頸および卵巣の腫瘍系におけるｐ１１０αの過剰発現は、ＰＩ３Ｋ活性上昇と関連している（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ＰＩ３Ｋ活性上昇は結腸直腸癌で認められており（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）、発現増加が乳癌で認められている（Ｇｅｒｓｈｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。
【００１２】
この数年間かけて、ｐ１１０αをコードする遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）における体細胞変異が多くの癌において確認されている。今日までに集められたデータから、結腸直腸癌の約３２％（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｉｋｅｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、乳癌の１８％から４０％（Ｂａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｓａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、グリア芽細胞腫の２７％（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５、Ｇａｌｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）、胃癌の２５％（Ｂｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、肝細胞癌の３６％（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、卵巣癌の４％から１２％（Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、肺癌の４％（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｗｈｙｔｅ  ａｎｄ  Ｈｏｌｂｅｃｋ，  ２００６）および子宮内膜癌の４０％以下（Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）でＰＩＫ３ＣＡが突然変異していることが示唆される。ＰＩＫ３ＣＡ突然変異は、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｍａ）、星状細胞腫、髄芽腫および甲状腺腫瘍でも報告されている（Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。突然変異が高頻度で観察されたことに基づくと、ＰＩＫ３ＣＡが、癌に関連する二つの最も高頻度で突然変異する遺伝子の一つであり、他方は、Ｋ−ｒａｓである。８０％を超えるＰＩＫ３ＣＡ突然変異が、そのタンパク質の二つの領域、すなわち、らせんドメイン（Ｅ５４５Ｋ）および触媒ドメイン（Ｈ１０４７Ｒ）内にある。生化学的分析およびタンパク質発現研究により、両方の突然変異によって構成的ｐ１１０α触媒活性の上昇が生じ、実際にその突然変異は発癌性であることが示されている（Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｓａｍｕｅｌｓ  ａｎｄ  Ｅｒｉｃｓｏｎ，  ２００６）。最近、ＰＩＫ３ＣＡノックアウトマウス胎仔線維芽細胞が各種増殖因子受容体（ＩＧＦ−１、インシュリン、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ）から下流のシグナル伝達において欠損があり、各種発癌性ＲＴＫ（ＩＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲおよびＥＧＦＲの体細胞性活性化突然変異体、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ）による形質転換に対して抵抗性であると報告されている（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。
【００１３】
イン・ビボでのＰＩ３Ｋの機能研究で、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在低下がヌードマウスにおけるＡｋｔリン酸化およびＨｅＬａ細胞腫瘍増殖の両方を阻害することが示されている（Ｃｚａｕｄｅｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。同様の実験で、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在低下も、イン・ビトロおよびイン・ビボで悪性神経膠腫細胞の成長を阻害することが示された（Ｐｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。ドミナント・ネガティブｐ８５調節サブユニットによるＰＩ３Ｋ機能の阻害は、有糸分裂誘発および細胞形質転換を遮断することができる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６；Ｒａｈｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。脂質キナーゼ活性上昇を生じるＰＩ３Ｋのｐ８５αおよびｐ８５β調節サブユニットをコードする遺伝子におけるいくつかの体細胞突然変異が、多くの癌細胞でも確認されている（Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｊｉｍｅｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｐｈｉｌｐ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；Ｊｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；Ｓｈｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。中和ＰＩ３Ｋ抗体も有糸分裂誘発を遮断し、イン・ビトロでアポトーシスを誘発することができる（Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４：Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ＰＩ３Ｋ阻害薬ＬＹ２９４００２およびワートマニンを用いるイン・ビボ原理証明研究で、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害によって、イン・ビボでの腫瘍増殖が遅くなることが示されている（Ｐｏｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４；Ｓｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；Ｓｅｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；Ｉｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。
【００１４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の過剰発現またはそれの脂質キナーゼ活性の刺激は、標的アプローチ（イマチニブおよびトラツズマブなど）および細胞傷害性化学療法アプローチの両方、ならびに放射線療法に対する抵抗性に関連する（Ｗｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｏｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。ＰＩ３Ｋの活性化が、前立腺癌細胞における多剤抵抗性タンパク質−１（ＭＲＰ−１）の発現およびその後の化学療法に対する抵抗性の誘発を生じることも明らかになっている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。
【００１５】
腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の重要性は、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子、ＰＩ（３）Ｐホスファターゼがヒト癌において最も共通に失活する遺伝子であるという知見によってさらに理解される（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７、Ｓｔｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７；Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ＰＴＥＮは、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を脱リン酸してＰＩ（４，５）Ｐ２とすることで、ＰＩ３Ｋ依存性シグナル伝達に拮抗する。機能的に不活性なＰＴＥＮを含む細胞は、上昇したＰＩＰ３レベル、高レベルのＰＩ３Ｋシグナル伝達活性（Ｈａａｓ−Ｋｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）、増殖能力上昇、およびアポトーシス促進刺激に対する感受性低下（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）を有する。機能性ＰＴＥＮの再構成は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達を抑制し（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）、細胞増殖を阻害し、アポトーシス促進刺激に対して細胞を再感作する（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。同様に、機能性ＰＴＥＮを欠く腫瘍におけるＰＴＥＮ機能の回復は、イン・ビボで腫瘍増殖を阻害し（Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｔａｎａｋａ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，  ２００３）、細胞傷害剤に対して細胞を感作する（Ｔａｎａｋａ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，  ２００３）。
【００１６】
クラスＩファミリーのＰＩ３Ｋは明瞭に、細胞生存および細胞増殖を促進する複数のシグナル伝達経路における調節において重要な役割を果たし、それらの脂質キナーゼ活性の活性化はヒト悪性腫瘍の発達に大きく寄与する。さらに、ＰＩ３Ｋの阻害は、化学療法剤に対する抵抗性の根底にある細胞機序を回避し得るものである。従って、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の強力な阻害薬は、腫瘍増殖を阻害するだけではなく、イン・ビボでのアポトーシス促進刺激に対して腫瘍細胞を感作する能力も有するものと考えられる。
【００１７】
化学誘引物質受容体から生じるシグナル伝達経路は、炎症疾患における白血球運動性を制御する上で重要な標的であると考えられる。白血球輸送は、ヘテロ三量体ＧＰＣＲを活性化することで、各種の下流細胞内事象を誘発する化学誘引因子によって制御される。遊離Ｃａ２＋の動員、細胞骨格再構築および指向性運動を生じるこれら経路の一つによるシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋ活性によって産生される脂質由来の第２メッセンジャーによって決まる（Ｗｙｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；Ｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  ２０００）。
【００１８】
ＰＩ３Ｋγは基底線ｃＡＭＰレベルを調節し、細胞における収縮性を制御する。最近の研究で、基底線ｃＡＭＰレベルにおける変化が突然変異マウスにおける収縮性上昇に寄与することが示されている。従って、この研究は、ＰＩ３Ｋγ阻害薬が鬱血性心不全、虚血、肺高血圧、腎不全、心肥大、アテローム性動脈硬化、血栓塞栓症および糖尿病の治療の可能性を提供することを示している。
【００１９】
ＰＩ３Ｋ阻害薬は、ＧＰＣＲからのシグナル伝達を遮断し、各種免疫細胞の活性化を遮断して、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症ショック、関節疾患、関節リウマチおよびグレーブス病などの自己免疫病、糖尿病、癌、心筋収縮障害、血栓塞栓症およびアテローム性動脈硬化などの炎症疾患および免疫調節疾患の治療の可能性を有する広い抗炎症プロファイルを生じることが期待されると考えられる。
【００２０】
Ｂ細胞受容体シグナル伝達によるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の病因におけるそれの役割が、多くの研究で強調されている。しかしながら、ＮＨＬでの治療的応用におけるホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）アイソフォームおよび他の下流キナーゼ類、例えばブルートンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）およびＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の相対的重要性については十分に取り扱われていない。この問題に答えるため、本発明者らは、主要な種類の侵攻型ＮＨＬであるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における高頻度の突然変異ＣＤ７９、ＭｙＤ８８、ＣＡＲＤ１１、Ｂｃｌ２、ｃ−ＭｙｃまたはＥＺＨ２を代表する細胞株パネルを選択し、特性決定した。ＰＩ３Ｋアイソフォームの発現の分析から、リンパ球豊富であることが知られているアイソフォームであるＰＩ３Ｋδだけでなく、他の３種類のＰＩ３Ｋアイソフォームも高度に発現されることが示された。ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（ＰＩ３Ｋα［ＩＣ５０＝０．５ｎＭ］およびＰＩ３Ｋδ［ＩＣ５０＝０．７ｎＭ］に対して強力な活性を有する）、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、不可逆性ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）およびＩＫＫβ阻害薬であるＢＡＹ化合物Ｂの感受性プロファイリングから、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａの方が広い抗腫瘍スペクトルを有し、ＰＩ３ＫδまたはＢＴＫのみの阻害より有効であることが明らかになった。発癌性シグナル伝達経路のさらなる分析により、ＰＩ３Ｋδ−もしくはＢＴＫ−選択的阻害によるＥＲＫのフィードバック活性化およびＩＫＫβ阻害によるＩＫＫの再活性化が発見された。ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡとＢＴＫまたはＩＫＫ阻害薬との組み合わせが、腫瘍細胞株の下位集合における相乗的抗腫瘍効果を示し、それはＤＬＢＣＬの不均一性を示しており、そして侵攻型ＮＨＬにおいて化合物Ａに基づく治療薬開発を奏功させるのにバイオマーカーが必要であると考えられることを示している。総合すると、これらの所見は、ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａの作用機序へのさらなる洞察を提供し、ＮＨＬ患者において現在継続中のＩＩ相臨床試験を支援するものである。
【発明の概要】
【００２１】
濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、世界的に最も一般的な非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のうちの二つである。不応性および再発性の濾胞性リンパ腫およびＤＬＢＣＬに対する有効な治療薬の実現されていない高い医学的ニーズがまだある。
【００２２】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の下流事象調節におけるホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）δの非常に重要な役割が、濾胞性リンパ腫患者におけるＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬であるＧＳ−１１０１の臨床的有用性によって証明されている。
【００２３】
数系統の証拠から、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬がＰＩ３Ｋδ選択的阻害と比較してより良好な治療的有用性を生じ得ることを示唆された。
【００２４】
ＰＩ３Ｋδノックアウトマウスにおいて、ＰＩ３Ｋαが、多くのＢ細胞悪性腫瘍の一つの特徴である持続性（ｔｏｎｉｃ）シグナル伝達を補償することが示された。（参考文献１Ａ参照）。
【００２５】
・８％のＤＬＢＣＬ患者がＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有し、３７％がＰＴＥＮ発現低下またはＰＴＥＮの機能喪失を有している。
【００２６】
・臨床において、ｐ１１０α介在の構成的ＰＩ３Ｋシグナル伝達が、マントル細胞リンパ腫におけるｐ１１０δ選択的阻害の効力を制限するように思われた（参考文献２Ａ参照）。
【００２７】
・ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１は緩慢性ＮＨＬにおける有望な臨床応答を示したが、これまでのところ、侵攻型ＮＨＬ、例えばＤＬＢＣＬでは効力は全く示されていない。
【００２８】
・化合物Ａは、それぞれＩＣ５０値０．５および０．７ｎＭでＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋδを強力に阻害するｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬である（参考文献３Ａ参照）。
【００２９】
・この試験で本発明者らは、単一薬剤としてｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａ、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ブルートンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害薬イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）およびＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂを用いるＮＨＬ細胞での主要な分子標的の阻害の効果および作用機序を調べた（参考文献４Ａ参照）。
【００３０】
・その作用機序に基づいて、本特許出願は、侵攻型ＮＨＬの効果的な治療のための合理的な併用療法に関するものであり、それを網羅するものである。
【００３１】
従って本発明は、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害薬に対する癌患者の感受性および／または抵抗性を予測する分子マーカーを確認するためのものである。さらに、本発明は、抵抗性機序の確認に関するものでもあり、従ってその抵抗性を克服するための論理的根拠に基づく相乗的組み合わせを提供するものである。
【００３２】
本願人の知る限りでは、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防において有効であると考えられるという先行技術における具体的な開示は知られていない。
【００３３】
本明細書に記載および定義された２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防において有用な効果を示すことが認められており、それは本発明の基礎である。
【００３４】
従って、第１の態様によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬の製造のための、単独の活性薬剤としての２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用に関する。
【００３５】
第二の態様によれば、本発明は、
ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖、抗炎症、鎮痛、免疫調節、利尿、抗不整脈、抗過コレステロール血症、抗異脂肪血症、抗糖尿病または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせに関するものである。
【００３６】
第三の態様によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療のための、単独の活性薬剤として２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物に関するものである。
【００３７】
第四の態様によれば、本発明は、
ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生、抗過剰増殖、抗炎症、鎮痛、免疫調節、利尿、抗不整脈、抗過コレステロール血症、抗異脂肪血症、抗糖尿病または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを含む医薬組成物に関するものである。
【００３８】
第５の態様によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬の製造のための、
ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には１以上のさらなる活性薬剤からなる群から選択される：ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））
の組み合わせの使用に関するものである。
【００３９】
第６の態様によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の患者の本明細書で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性および／または抵抗性を予測することで、抵抗性を克服するための本明細書で定義の論理的根拠に基づく相乗的組み合わせを提供する（患者層別化）ための標的発現、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２の調節に関与するバイオマーカーの使用に関するものである。
【００４０】
第７の態様によれば、本発明はＰＩ３Ｋアイソフォーム、ＢＴＫ、ＩＫＫの発現、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２のうちの１以上の構成要素のレベルを決定する方法に関するものである。
【００４１】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【００４２】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【００４３】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【００４４】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。
【００４５】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【００４６】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【００４７】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）である。
【００４８】
本発明の上記態様のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】Ｂ細胞上の受容体の下流のシグナル伝達経路を示す。
【図２】ＮＨＬ患者における化合物Ａの活性を示す。
【図３】ＤＬＢＣＬ細胞株におけるＰＩ３Ｋアイソフォーム、ＢＴＫおよびＩＫＫの差時的発現を示す図である。
【図４】ＤＬＢＣＬ細胞株におけるｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａ、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブおよびＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂの異なる抗増殖プロファイルを示す。
【図５】イン・ビボでの腫瘍増殖に対する化合物Ａおよびイブルチニブの効果を示す。
【図６Ａ】ＤＬＢＣＬ細胞株でのＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡとＢＴＫ阻害薬イブルチニブもしくはＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂとの組み合わせ効果を示す。
【図６Ｂ】ＤＬＢＣＬ細胞株でのＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡとＢＴＫ阻害薬イブルチニブもしくはＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂとの組み合わせ効果を示す。
【図６Ｃ】ＤＬＢＣＬ細胞株でのＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡとＢＴＫ阻害薬イブルチニブもしくはＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂとの組み合わせ効果を示す。
【図６Ｄ】ＤＬＢＣＬ細胞株でのＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡとＢＴＫ阻害薬イブルチニブもしくはＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂとの組み合わせ効果を示す。
【図７】ＩＲスペクトラムを示す。
【図８】ラマンスペクトラムを示す。
【図９】ＵＶ／ｖｉｓスペクトラムを示す。
【図１０】化合物Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを示す。
【図１１】化合物Ａの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを示す。
【図１２】化合物Ａの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを示す。
【図１３】化合物Ａの質量スペクトラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の第１の態様は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬の製造のための、単独薬剤としての下記一般式の（Ａ）の化合物：
【化１】
0006368353.tif 000002
【００５１】
［式中、
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｙ２−−−−−−Ｙ３間の化学結合は、単結合または二重結合を表し、
ただし、Ｙ２−−−−−−Ｙ３が二重結合を表す場合、Ｙ２およびＹ３は独立に、ＣＲ４またはＮを表し、
Ｙ２−−−−−−Ｙ３が単結合を表す場合、Ｙ２およびＹ３は独立に、ＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立に、ＣＨ、ＣＲ２またはＮを表し；
Ｒ１は、
Ｒ１１から選択される１から３個の置換基を有していても良いアリール、
Ｒ１１から選択される１から３個の置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、
または
Ｒ１１から選択される１から３個の置換基を有していても良く、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和である３から１５員の単環式もしくは二環式複素環
を表し、
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（前記アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１から３個の置換基を有していても良い。）、Ｎ−（アリールＣ１−６アルキル）アミノ（前記アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１から３個の置換基を有していても良い。）、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル（前記アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１から３個の置換基を有していても良い。）、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノによって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドもしくはＮ−（アリール）スルホンアミドによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、
または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０１から選択される１から３個の置換基を有していても良い５から７員飽和もしくは不飽和環
を表し、
Ｒ１０１は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
および
Ｃ１−６アルコキシによって置換されていても良いシアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン
を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０によって置換されていても良い５から７員の飽和もしくは不飽和複素環
を表し、
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、フェニルまたはベンジルによって置換されていても良い５から７員の飽和もしくは不飽和複素環、
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、
または
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ
を表し、
Ｒ２１は、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２０１、Ｃ３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノまたはベンジルによって置換されていても良い５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を表し、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノまたはベンジルによって置換されていても良い５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニルまたはアリールＣ１−６アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、ハロゲン、水素またはＣ１−６アルキルを表す。］
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ；
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用に関する。
【００５２】
上記の第１の態様の特定の実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
単独活性薬剤としての、下記のリスト：
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（７、８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
Ｎ−（７、８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−［７−メトキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）酢酸；
４−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）ブタン酸；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）アセトニトリル；
２−［７−メトキシ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［７−メトキシ−８−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−３−オール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−ブロモ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチレノール；
Ｎ−（９−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
６−メチル−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］エチレノール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；および
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール
から選択される化合物、
またはそれらの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ；
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
またはそのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用に関するものである。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての下記式（Ｉ）を有する化合物：
【化２】
0006368353.tif 000003
【００５４】
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体
［式中
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＲ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５′）を表し；
Ｒ２は、１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ５およびＲ５′は同一であっても異なっていても良く、独立に水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルを表し、またはＲ５およびＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一体となって酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでいても良い３から７員の窒素含有複素環を形成していても良く、それは１以上のＲ６′基で置換されていても良く、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでいても良い５から６員の窒素含有複素環を形成しても良く、それは１以上のＲ６′基で置換されていても良く；
Ｒ６の各存在は同一であっても異なっていても良く、独立にハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（ａｌｋｌｙｌ）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル−ＯＲ７、アルキル−ＳＲ７、アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、アルキル−ＣＯＲ７，−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７′）、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）または−ＮＲ７ＣＯＲ７であり、それのそれぞれは１以上のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ６′の各存在は同一であっても異なっていても良く、独立にアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルキル−ＯＲ７であり；
Ｒ７およびＲ７′の各存在は同一であっても異なっていても良く、独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各存在は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１から４の整数であり、ｍは０から４の整数であり、ただし、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の窒素含有環を形成している場合、ｎ＋ｍ≦４である。］
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ；
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００５５】
ある好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としてのＲ２が１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていても良い窒素含有ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物、
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には、
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））
からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００５６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としてのＲ５およびＲ５′が独立にアルキルである式（Ｉ）の化合物、
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には：
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
またはそのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００５７】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、Ｒ５およびＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含む５から６員窒素含有複素環を形成しており、１以上のＲ６′基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））
からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００５８】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、Ｒ４がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでいても良い５から６員の窒素含有複素環を形成しており、１以上のＲ６基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００６０】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）の化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００６１】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、Ｒ２が１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェン；より好ましくは１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾールまたはチアゾールである式（Ｉ）の化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には、
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９）からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤：
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００６２】
異なる実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、下記式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
0006368353.tif 000004
【００６３】
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体［式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。］、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００６４】
別の異なる実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、下記式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
0006368353.tif 000005
【００６５】
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体［式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。］、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００６６】
さらに別の異なる実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、下記式（Ｉｃ）の化合物：
【化５】
0006368353.tif 000006
【００６７】
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体［式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。］、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００６８】
さらに別の異なる実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、下記式（Ｉｄ）の化合物：
【化６】
0006368353.tif 000007
【００６９】
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体［式中、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りである。］、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７０】
さらに別の異なる実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、下記式（Ｉｅ）の化合物：
【化７】
0006368353.tif 000008
【００７１】
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体［式中、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りである。］、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７２】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、Ｒ２が１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンであり；より好ましくはＲ２が１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾールまたはチアゾールである式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７３】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、次の式：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド１−オキサイド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
を有する化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体，
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、次の式：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
を有する化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
ａ）そのような２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７５】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、次の式：
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドを有する化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７６】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての、次の式：
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドジヒドロクロライド
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７７】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７８】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００７９】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）ＢＴＫ阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００８０】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００８１】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００８２】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドジヒドロクロライド；および
ｂ）ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００８３】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドジヒドロクロライド；および
ｂ）ＢＴＫ阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドジヒドロクロライド；および
ｂ）ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００８５】
好ましい実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防のための医薬製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドジヒドロクロライド；および
ｂ）レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
【００８６】
化学名と描かれた化学構造との間に不一致がある場合、描かれた化学構造の方が、与えられた化学名に優先する。
【００８７】
理論および機序に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、先行技術の化合物に勝るホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害についての驚くべき活性ならびに化学的および構造的安定性を示す。この驚くべき活性は、化合物の化学構造、特にはＲ１がＲ５およびＲ５′で置換されていても良いアミノであることによる化合物の塩基性に基づくものであると考えられている。さらに、Ｒ３およびＲ２の適切な選択により、適切なアイソフォームに対する必要な活性が提供されることで、イン・ビボでの活性が可能となる。
【００８８】
本発明の上記いずれかの態様またはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【００８９】
定義
「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖基を指し、例を挙げるとメチル、エチル、ｎ−プロピル１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などがある。
【００９０】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含み、約２から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐または分岐鎖であることができる脂肪族炭化水素基を指し、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−Ｉ−プロペニル、１−ブテニル、２−およびブテニルである。
【００９１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２から１２個までの範囲で炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルボニル基（約２から１０個までの範囲で炭素原子を有する基が現在は好ましい）を指し、例えばエチニルである。
【００９２】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を指す。その基の代表例には、メトキシおよびエトキシがある。
【００９３】
「アルコキシアルキル」という用語は、酸素連結を介してアルキル基に結合しており、アルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残りの部分の安定な構造を形成している本明細書で定義のアルコキシ基を指す。その基の代表例は−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【００９４】
「シクロアルキル」という用語は、約３から１２個の炭素原子の非芳香族の単環式もしくは多環式環系を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、多環式シクロアルキル基の例には、パーヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基架橋環状基またはスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノナ−２−イルなどがある。
【００９５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している約３から８個までの範囲の炭素原子を含み、そのアルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、安定な構造が形成されている環状の環含有基を指し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルである。
【００９６】
「アリール」という用語は、６から１４個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基を指し、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルである。
【００９７】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基に直接結合して、アルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残りの部分の安定な構造が形成されている本明細書で定義のアリール基を指し、例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５である。
【００９８】
「複素環」という用語は、炭素原子ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される１から５個のヘテロ原子からなる安定な３から１５員の環状基を指す。本発明に関しては、複素環基は、単環式、二環式または三環式の環系であることができ、それには縮合、架橋もしくはスピロ環系などがあり得るものであり、複素環基における窒素、リン、炭素、酸素もしくは硫黄原子は、各種酸化状態まで酸化されていても良い。さらに、窒素原子は四級化されていても良く、その環状基は部分飽和または完全飽和であることができる（すなわち、ヘテロ芳香族またはヘテロアリール芳香族）。そのような複素環基の例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリルシンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリルテトラヒドロイソウイノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニルピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である本明細書で定義の複素環基を指す。ヘテロアリール環基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【０１００】
複素環基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【０１０１】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している本明細書で定義のヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【０１０２】
「複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を指す。複素環基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【０１０３】
「複素環アルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した本明細書で定義の複素環基を指す。複素環アルキル基は、アルキル基における炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【０１０４】
「カルボニル」という用語は、二重結合によって分子の炭素原子に結合した酸素原子を指す。
【０１０５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基を指す。
【０１０６】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で使用されている場合、それは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと理解される。
【０１０７】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在して、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じることができる。ある場合では、所定の結合、例えば、指定された化合物の二つの置換された芳香族基に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されているために、不斉が存在する可能性もある。環上の置換基は、シス型またはトランス型でも存在し得る。そのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）全てが本発明の範囲に包含されるものとする。好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような取得物の精製および分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
【０１０８】
本発明は、全ての実施例化合物の医薬として許容される塩、共沈物、代謝物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグなどの、本明細書に開示の化合物の有用な形態に関するものでもある。「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機もしくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ″，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。医薬として許容される塩には、塩基としての官能性を有する主たる化合物を、無機もしくは有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成することで得られるものなどがある。医薬として許容される塩には、主化合物が酸として働き、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびコリン塩を形成するものも含まれる。さらに、特許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該化合物を適切な無機もしくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者であれば理解するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで製造される。
【０１０９】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば当業界で公知の手段により、無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される従来の無毒性塩および四級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
【０１１０】
塩基塩には、カリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩などがある。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルもしくはジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化することができる。
【０１１１】
本発明に関する溶媒和物は、溶媒および固体での本発明の化合物の錯体である。溶媒和物の例には、本発明の化合物のエタノールまたはメタノールとの錯体などがあると考えられるが、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態である。
【０１１２】
上記で挙げた化合物の合成は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７号（ＷＯ２００４／０２９０５５Ａ１として公開）および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５号（ＷＯ２００８／０７０１５０として公開）（両者とも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載されている。
【０１１３】
別の実施形態によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療のための、単独薬剤としての、本明細書で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、特に２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体に関するものである。
【０１１４】
本発明の上記態様またはそれの実施形態のいずれかの特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【０１１５】
併用療法
上記で言及した通り、本発明は、
ａ）上記で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせに関するものである。
【０１１６】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には：
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
【０１１７】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＰＩ３Ｋ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
【０１１８】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１であるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
【０１１９】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＢＴＫ阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
【０１２０】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂであるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
【０１２１】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））であるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
【０１２２】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１であるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
【０１２３】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＢＴＫ阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
【０１２４】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂであるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
【０１２５】
好ましい実施形態において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
ｂ）レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））であるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
【０１２６】
本発明の化合物は、単独の医薬として、または１以上の他の医薬（または「さらなる活性薬剤」）と組み合わせて（その組み合わせは、許容できない有害効果を生じない。）投与することができる。例えば、本発明の化合物は、公知の抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤などと、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０１２７】
別の医薬または複数医薬（または「さらなる活性薬剤」）は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ１０００３９４、レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９））、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチ��、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ（メトキシペグ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール・ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンまたはこれらの組み合わせであることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
さらに別の医薬または複数医薬（または「さらなる活性薬剤」）は、アフィニトル（ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（Ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキソメタゾン（ｄｅｘｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ハーセプチン、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ（ｅｙｒｔｈｒｏ）−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α−２、インターフェロン−α−２Ａ、インターフェロン−α−２Ｂ、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レ���チナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レナリドミド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、マイオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９））、ラルチトレキセド、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド、ヒ��タミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−γ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、サリドマイド、チモシン−α−１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
１実施形態によれば、前記別の医薬または複数医薬（または「さらなる活性薬剤」）は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ１０００３９４、レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９））、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサ��プラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ（メトキシペグ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール・ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される。
【０１３０】
前記別の医薬は、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキシルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツマザブ（ｔｒａｓｔｕｍａｚａｂ）、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インシュリン、インシュリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素系薬剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、１１−β−ＨＳＤ阻害薬、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチンまたはセクレチン誘導体であることもできる。
【０１３１】
当該組成物に加えることができる適宜の抗過剰増殖剤には、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ第１１版（１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において癌化学療法薬投与法で挙げられている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスタチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
本発明の組成物との使用に好適な他の抗過剰増殖剤には、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌ．  ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ,  ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７,  （１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−ホスホノアセチル（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本発明の組成物と使用するのに好適な他の抗過剰増殖剤には、エポチロンおよびそれの誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンなどの他の抗癌剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせて細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤を用いることで、下記の効果がある。
【０１３５】
（１）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失さえさせる；
（２）より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする；
（３）単独薬剤での化学療法およびある種の他の併用療法で認められるよりも有害な薬理的合併症が少ないことで、患者がより良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおいてより広いスペクトルの癌の種類の治療を提供する；
（５）治療される処置患者の中で高い応答率を提供する；
（６）標準的な化学療法処置と比較して、治療される患者の生存期間が長い；
（７）腫瘍進行の期間を延長する、および／または
（８）他の癌処置剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
【０１３６】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである組み合わせに関する。
【０１３７】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩である組み合わせに関する。
【０１３８】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドであり、前記さらなる活性薬剤がＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１である組み合わせに関する。
【０１３９】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドであり、前記さらなる活性薬剤がＢＴＫ阻害薬イブルチニブである組み合わせに関する。
【０１４０】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドであり、前記さらなる活性薬剤がレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））である組み合わせに関する。
【０１４１】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記さらなる活性薬剤がＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１である組み合わせに関する。
【０１４２】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記さらなる活性薬剤がＢＴＫ阻害薬イブルチニブである組み合わせに関する。
【０１４３】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記さらなる活性薬剤がＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂである組み合わせに関する。
【０１４４】
１実施形態によれば、本発明は、前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記さらなる活性薬剤がレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））である組み合わせに関する。
【０１４５】
本発明の化合物の医薬組成物
上記で言及したように、本発明は、
−非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療のための、単独活性薬剤としての、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、ならびに
−ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを含む医薬組成物を含む医薬組成物
に関するものである。
【０１４６】
別の実施形態によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療のための、単独薬剤としての、本明細書で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、特に２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物に関するものである。
【０１４７】
別の実施形態によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療のための、単独薬剤としての、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩を含む医薬組成物に関するものである。
【０１４８】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【０１４９】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【０１５０】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【０１５１】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【０１５２】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。
【０１５３】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０１５４】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０１５５】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）である。
【０１５６】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【０１５７】
前記医薬組成物は１以上の化合物を含む。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明に関して、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトなどの哺乳動物である。従って、本発明は、医薬として許容される担体および医薬として有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬として許容される担体は、好ましくは、活性薬剤の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に無毒性であり、かつ無害であり、従って担体に起因する何らかの副作用が活性薬剤の有益な効果を損なわない担体である。医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。
【０１５８】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、粉剤、液剤、懸濁液または乳濁液に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で公知の方法に従って製造できる。固体単位製剤は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型であることができるカプセル剤であり得る。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
【０１６０】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、活性薬剤を分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤および着色料が存在してもよい。
【０１６１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含んでよい。
【０１６２】
油性懸濁液は、活性薬剤を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
【０１６３】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、香味剤および着色料を含んでよい。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、医薬として許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬補助剤を伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０１６５】
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０１６６】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の活性薬剤を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０１６７】
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０１６８】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿展剤を使用して製剤することができる。
【０１６９】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０１７０】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７１】
本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達装置（「貼付剤」）を使用する。このような経皮貼付剤を使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は当分野で周知である（例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）（引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１７２】
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０１７３】
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要である場合がある。薬剤送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【０１７４】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ，  ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）  Ｐａｒｔ  １″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９；および  Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１７５】
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。
【０１７６】
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．  ２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；および
湿潤剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
【０１７８】
滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１から２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０１７９】
静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１００から１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２から３２７ｍｇ／ｍＬ、および、（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００から３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラスまたは１５から６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
【０１８０】
筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
【０１８１】
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末活性薬剤１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
【０１８２】
軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性薬剤の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、活性薬剤１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性薬剤は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０１８３】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が活性薬剤１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見た目および安定性の改善または遅延吸収のために使用することができる。
【０１８４】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。活性薬剤は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤またはカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造することができる。
【０１８５】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療方法
本発明はまた、単独活性薬剤としての本明細書で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれを含む医薬組成物を投与すること、またはａ）前記化合物もしくは前記化合物を含む医薬組成物とｂ）本明細書で定義の１以上のさらなる活性薬剤の組み合わせを投与することを含む、哺乳動物における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療または予防方法に関するものでもある。
【０１８６】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【０１８７】
上記で定義の癌、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）もしくは末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療または予防方法の実施形態は、上記の当該化合物／組み合わせの使用の実施形態において記載の通りである。
【０１８８】
本発明は、哺乳動物の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を治療するための本発明の化合物およびそれの組成物の使用方法に関する。化合物は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防において、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、遮断、低減、低下などし、および／またはアポトーシスを生じさせるのに利用することができる。この方法は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に対して、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防に有効な量の本発明の化合物もしくは組み合わせまたはそれの医薬として許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを投与することを含む。
【０１８９】
この障害についてはヒトにおいては十分に特性決定されており、さらに他の哺乳動物でも同様の病因で存在し、それらは本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
【０１９０】
本文書を通じて言及されている「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば癌などの疾患もしくは障害の状態と戦う、それを改善する、軽減する、緩解する、改善する等のための対象者の管理またはケアである。
【０１９１】
用量および投与
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療もしくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を適応症の治療のために容易に決定できる。前記状態の治療で投与すべき活性薬剤の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０１９２】
投与される活性薬剤の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの活性薬剤を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射および点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０１９３】
当然のことながら、各患者についての特定の開始および連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質および重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０１９４】
バイオマーカー
患者層別化に用いられるバイオマーカーは、例えば、前記化合物に対する癌患者の感受性および／または抵抗性を予測することで、抵抗性を克服するための本明細書で定義の論理的根拠に基づく相乗的組み合わせを提供するためのＰＩ３Ｋアイソフォーム、ＢＴＫおよびＩＫＫの発現、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２である。
【０１９５】
使用される化合物
下記の実施例におけるものを含め、本文書の全体を通じて、
１．「式Ｉの化合物」は、下記構造の２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
【化８】
0006368353.tif 000009
【０１９６】
または、それの溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を指す。
【０１９７】
２．「化合物Ａ」は、下記構造の２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩：
【化９】
0006368353.tif 000010
【０１９８】
または、それの溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を指す。
【０１９９】
化合物Ａの合成については、欧州特許出願第ＥＰ１１１６１１１１．７号およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００（ＷＯ２０１２／１３６５５３下で公開）（両方とも、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載されている。
【０２００】
化合物Ａの合成
式Ｉの化合物４００ｇの水（１．１リットル）中懸濁液に室温で、撹拌しながら、ｐＨ３から４に達するまで３２％塩酸水溶液を加える。追加の水９０ｍＬおよび３２％塩酸を、ｐＨ１．８から２．０が得られるまで加える。エタノール（１６０ｍＬ）を混合物に加え、次にシードの結晶を加える。３０分間撹拌後、追加のエタノール１７４０ｇ（２．２リットル）を、混合物に５時間かけて加え、次に、得られた混合物を１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、残留物を最初に水１３０ｇおよびエタノール２１５ｇの混合物で洗浄し、次に水８０ｇおよびエタノール２５５ｇの混合物で、次に純粋エタノール３２０ｇで洗浄する。フィルターケーキを、減圧下に４０℃で乾燥させて、生成物４５７ｇ（理論値の９９％）を得る。
【０２０１】
化合物Ａの特性決定：
記載の構造分析法を用いて、化合物Ａの化学構造を確認した。
【０２０２】
ＩＲおよびラマン分光分析
装置および測定条件
【表１】
0006368353.tif 000011
【０２０３】
特徴的帯域の割り当て
表：ν≡伸縮振動；δ≡曲げ振動；ｏ．ｏ．ｐ．≡面外でのスペクトラムへの特徴的活性振動の割り当て
【表２】
0006368353.tif 000012
【０２０４】
ＩＲスペクトラムは図７に示してある。
【０２０５】
ラマンスペクトラムは図８に示してある。
【０２０６】
ＵＶ／ＶＩＳ分光分析
装置および測定条件
【表３】
0006368353.tif 000013
【０２０７】
ＵＶ／ｖｉｓスペクトラムは図９に示してある。
【０２０８】
ＮＭＲ分光分析
１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析
装置および実験パラメータ
【表４】
0006368353.tif 000014
【０２０９】
ＮＭＲシグナル割り付けのための構造式
【化１０】
0006368353.tif 000015
【０２１０】
化学シフト、シグナル多重性、核の相対数：
【表５】
0006368353.tif 000016
【０２１１】
化合物Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは図１０に示してある。
【０２１２】
１３Ｃ−ＮＭＲ−分光分析
装置および実験パラメータ
【表６】
0006368353.tif 000017
【０２１３】
化学シフト、シグナル多重性、核の相対数：
【表７】
0006368353.tif 000018
【０２１４】
化合物Ａの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムは、図１１および１２に示してある。
【０２１５】
質量分析
装置パラメータ
【表８】
0006368353.tif 000019
【０２１６】
スペクトラムの解釈 
【表９】
0006368353.tif 000020
【０２１７】
化合物Ａの質量スペクトラムは図１３に示してある。相対ピーク強度についてはそのスペクトラムを参照する。
【０２１８】
元素分析
元素分析は、Ｂａｙｅｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が行った。
【０２１９】
結果
【表１０】
0006368353.tif 000021
【０２２０】
元素分析は、７％水含有の化合物Ａと一致する。
【０２２１】
化合物「Ａ」の別の製造方法
式（Ｉ）の化合物３６６ｇの水（１０１５ｇ）中懸濁液に、温度を２０℃（±２°）に維持しながら、ｐＨ３から４に到達するまで、塩酸水溶液（３２％）１８３ｇを加えた。得られた混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。濾過し、フィルターケーキを追加の水８２ｇで洗浄した。塩酸水溶液（３２％）を用いて、濾液をｐＨ１．８から２．０に調節した。混合物を１０分間撹拌した。室温で、エタノール（１００％）１４６ｇを加え、さらに１０分間撹拌した。シード結晶１ｇを加え、次に５時間以内でエタノール１５９２ｇを加えた。得られた物質を濾過によって取り出し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空乾燥して、ＨＰＬＣによる純度＞９９％の化合物Ａ  ４１０ｇ（９７％）を得た。
【０２２２】
２．「ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１」は、ＣｈｅｍｉｅＴｅｃから購入し、下記に示した構造のものであるＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＣＡＬ−１０１（ＧＳ−１１０１）を指す。
【化１１】
0006368353.tif 000022
【０２２３】
３．「ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ」は、ｅｎａｍｉｎｅから購入し、下記に示す構造のものであるＢＴＫ阻害薬イブルチニブ（ＰＣＩ３２７６５）を指す。
【化１２】
0006368353.tif 000023
【０２２４】
４．「ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂ」は、ＷＯ２００３／０７６４４７下に公開されているＰＣＴ出願の実施例２下での遊離塩基（−）−Ｓ−エナンチオマーであり、下記の構造のものである。
【化１３】
0006368353.tif 000024
【実施例】
【０２２５】
下記の実施例で本発明を示すが、本発明はいかなる形態でもこれらに限定されるものではない。
【０２２６】
ＤＬＢＣＬ細胞株の突然変異およびタンパク質発現分析
表１．ＤＬＢＣＬ細胞株の遺伝特性
【表１１】
0006368353.tif 000025
【０２２７】
実施例１：図１は、Ｂ細胞上の受容体の下流のシグナル伝達経路を示す（参考文献５Ａを参照）。
【０２２８】
・化合物Ａは、０．６ｍｇ／ｋｇでのサイクル４終了後にＰＲに達しなかった１例を除き、濾胞性ＮＨＬで６／６ＰＲを示し、用量０．８ｍｇ／ｋｇでのサイクル２終了後に部分応答が認められた。
【０２２９】
・ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１（ＤＬＢＣＬ患者で９／９ＰＤ）とは対照的に、ＤＬＢＣＬ患者において３９％の腫瘍低減を伴う１／３のＳＤが観察された。
【０２３０】
実施例２：図２は、ＮＨＬ患者における化合物Ａの活性を示す。
【０２３１】
ＮＨＬにおけるｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａの初期臨床効力（参考文献６Ａを参照）
ＰＩＫ３ＣＡについて、ＰＤ、疾患の進行；ＰＲ、部分応答；ＳＤ、安定疾患；ＷＴ、野生型。
【０２３２】
・化合物Ａは、濾胞性ＮＨＬにおいて６／６ＰＲを示し、０．６ｍｇ／ｋｇでのサイクル４終了後にＰＲに達した１例を除き、用量０．８ｍｇ／ｋｇでのサイクル２終了後に部分応答が認められた。
【０２３３】
・ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１（ＤＬＢＣＬ患者において９／９ＰＤ）とは対照的に、ＤＬＢＣＬ患者において、３９％の腫瘍低減を伴う１／３ＳＤが観察された。
【０２３４】
実施例３：図３は、ＤＬＢＣＬ細胞株におけるＰＩ３Ｋアイソフォーム、ＢＴＫおよびＩＫＫの差時的発現を示す図である。
【０２３５】
方法：公開データベースから、突然変異状態を入手した。ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０α（＃４２４９、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）；ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０β（＃３０１１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０γ（＃５４０５、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δ（＃ａｂ１６７８、Ａｂｃａｍ）、ＢＴＫ（＃３５３３、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＩＫＫβ（＃２３７０、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体を用いるウェスタンブロッティングにより、タンパク質発現を分析した。
【０２３６】
結論
・ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγアイソフォームの発現は、調べた８種類のＤＬＢＣＬ細胞株全てで同様であったが、ＰＩ３Ｋδの発現には変動があった。
【０２３７】
・ＩＫＫβは全てのＤＬＢＣＬ細胞株にわたり発現されたが、ＢＴＫは選択的に発現された。
【０２３８】
実施例４：ＤＬＢＣＬ細胞株におけるＰＩ３Ｋ、ＢＴＫおよびＩＫＫ阻害薬の抗増殖活性
図４には、ＤＬＢＣＬ細胞株におけるｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａ、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブおよびＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂの異なる抗増殖プロファイルを示している。＊＞１．０Ｅ−０５（Ｍ）。
【０２３９】
方法：抗増殖効果を、７２時間ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）によって評価した。すなわち、細胞を、増殖培地２０μＬ中、２５０から２０００細胞／３８４ウェルプレートのウェル（細胞株に基づく）で蒔いた。アッセイした各細胞株において、ｔ＝０時間およびｔ＝７２時間の時間点での発光の測定のために、別個のプレートに細胞を蒔いた。３７℃で終夜インキュベーションした後、ウェル当たりＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液２０μＬを加え、プレートをオービタルシェーカーに移して室温で１０分間経過させ、次に光測定ウィンドウ（最大光検出を、４２８ｎＭで測定する。）を用いるＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒでプレートの読み取りを行うことで、ｔ＝０サンプルにおける発光値を求めた。ｔ＝７２時間点の用量プレートを、最終容量３０μＬで増殖培地で希釈した化合物で処理した。次に、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液３０μＬを加え、細胞を振盪器に乗せて室温で１０分間経過させ、次にＶｉｃｔｏｒ発光計を用いて発光を読み取ることで、ｔ＝７２時間サンプルにおける発光値を求めた。データ処理のため、処理サンプルおよび未処理サンプルの両方について、ｔ＝０値を、ｔ＝７２時間点について測定した値から引く。薬剤処理サンプルと対照との間の発光における差（パーセント）を用いて、増殖阻害パーセントを求める。
【０２４０】
結論
全体的に、細胞株の下位集合におけるＰＩ３Ｋ、ＢＴＫおよびＩＫＫ阻害薬の強力な活性は、標的の高い発現と相関していた。
【０２４１】
・ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａは、活性化ＢＣＲシグナル伝達を有する細胞（ＴＭＤ−８およびＨＢＬ−１）で特に活性であった。それは活性化ＮＦκＢ経路を有するＤＬＢＣＬ細胞（ＨＢＬ−１およびＯＣＩ−Ｌｙ３）においても有効であったが、完全な腫瘍増殖阻害（ＩＣ９０によって評価）に到達するのにより高い濃度を必要とし、それは腫瘍静止および腫瘍退行を誘発するのに組み合わせ治療が必要である可能性があることを示している。
【０２４２】
・ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１は、下流突然変異のないＢＣＲ変異細胞株においてのみ活性であった。ＢＣＲの下流の突然変異により、ＩＣ５０値に関して活性の＞１００倍低下が生じた。
【０２４３】
・ＢＴＫ阻害薬イブルチニブは、活性化ＮＦκＢ経路の存在下であってもＢＣＲ変異細胞株において活性であった（ＩＣ５０＜３０ｎＭ）。ＢＣＲ活性化突然変異のない細胞株は、大幅に増加したＩＣ５０値（＞１μＭ）または完全な失活を示した。
【０２４４】
・ＩＫＫβ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂは、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株と比較してＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいて活性が高かった。
【０２４５】
実施例５：ＣＢ１７  ｓｃｉｄマウスにおけるＴＭＤ−８異種移植モデルでの化合物Ａおよびイブルチニブのイン・ビボ効力
方法：未処理雌５から６週齢ＣＢ１７  ｓｃｉｄマウスに、１０×１０６ＴＭＤ−８腫瘍細胞（５０％マトリゲルおよび５０％培地に懸濁）を横腹に皮下で接種する。腫瘍が腫瘍面積３０から３５ｍｍ２に達したら、動物を処理群に無作為に割り付ける。図５説明文に記載のように処理を行う。腫瘍面積および動物身体を、週３回記録する。
【０２４６】
結論：ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａは、２日ごとに１４ｍｇ／ｋｇで処理するとＴＭＤ−８モデルで良好な腫瘍増殖阻害を達成し、試験終了後の相対腫瘍面積（ｒｅｌＴＡ）に基づいてＴＧＩ（腫瘍増殖阻害）は７５％に達した。ＢＴＫ阻害薬イブルチニブも、１日１回２０ｍｇ／ｋｇで処理したらＴＭＤ−８腫瘍で良好な腫瘍増殖阻害を示し、７０％のＴＧＩ（ｒｅｌＴＡ）に達した。全ての処理が良好に耐容された。
【０２４７】
全体的に、ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａは、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブに匹敵する、ヒトＡＢＣ−ＤＬＢＣＬモデルＴＭＤ−８における強力な抗腫瘍活性を示す。
【０２４８】
「図５．イン・ビボでの腫瘍増殖に対する化合物Ａおよびイブルチニブの効果」を参照する。化合物Ａは２日に１回（Ｑ２Ｄ）、１０および１４ｍｇ／ｋｇで静脈投与し、イブルチニブは１２および２０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。週３回、キャリパー測定を用いる主要面積の測定によって、腫瘍成長をモニタリングした。ＱＤ、１日１回；ＳＤ、平均の標準偏差；ＴＧＩ、対照に対する相対腫瘍増殖阻害（％、第２９日での試験終了後の腫瘍面積）。
【０２４９】
実施例６：ＤＬＢＣＬ細胞におけるＰＩ３Ｋ阻害薬とＢＴＫ、ＩＫＫおよびＭＥＫ阻害薬との組み合わせ効果
方法：
組み合わせ試験：組み合わせ指数アイソボログラム分析を用いて、組み合わせ効果を評価した。効力パラメータは、７２時間細胞増殖アッセイにおける効果中央値とした。すなわち、細胞を、培地２５μＬを入れた３８４ウェルプレートに蒔いた。２４時間後、化合物Ａ（Ｄ１）もしくは組み合わせ相手Ｄ２（イブルチニブ、ＢＡＹ化合物Ｂもしくはレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９）））または異なる比率での化合物Ａ＋Ｄ２の組み合わせ（０．８×Ｄ１＋０．２×Ｄ２、０．６×Ｄ１＋０．４×Ｄ２、０．４×Ｄ１＋０．６×Ｄ２、０．２×Ｄ１＋０．８×Ｄ２、０．１×Ｄ１＋０．９×Ｄ２）のいずれかを含む実験培地５μＬを用いて、連続３倍希釈液を作り、７用量曲線を得た。実験は三連で行った。Ａｎａｌｙｚｅ５コンピュータプログラムを用いて、マッピングＥＣ５０／ＩＣ５０およびＥＣ９０／ＩＣ９０を計算した。Ｅ（Ｉ）Ｃ５０／Ｅ（Ｉ）Ｃ９０でのＤ１およびＤ２の相当する成分用量を計算し、アイソボログラムのプロットに用いた。Ｃｈｏｕ（参考文献７Ａを参照）によって記載の方法に従って多剤効果を分析し、下記式を用いて組み合わせ指数を計算した。
【数１】
0006368353.tif 000026
【０２５０】
［Ｄ１ｘ］および［Ｄ２ｘ］は、組み合わせでの、それぞれＥＣ５０／ＩＣ５０またはＥＣ９０／ＩＣ９０での薬剤１および薬剤２の濃度を指す。Ｄ１′およびＤ２′は、単独薬剤としての、それぞれＤ１およびＤ２のＥＣ５０／ＩＣ５０またはＥＣ９０／ＩＣ９０値を指す。この分析では、１．０未満の値は相乗的相互作用を示し、１．０を超える値は拮抗的相互作用を示し、１．０辺りの値は相加的相互作用を示す。
【０２５１】
ウェスタンブロット：単独薬剤としてのまたは組み合わせでの指定化合物によって処理してから２４時間後のウェスタンブロッティングによって、細胞内経路の調節を評価した。この試験で用いた抗体は、ＡＫＴ（＃４６８５、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｐ−ＡＫＴ（＃４０６０、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＥＲＫ（＃４６９５、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｐ−ＥＲＫ（＃４３７６、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＢＴＫ（＃３５３３、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｐ−ＢＴＫ（＃５０８２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＩκＢα（＃４８１２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｐ−ＩκＢα（＃ＡＦ４８０９、Ｒ＆Ｄ）、ｐ−ＩＫＫα／β（＃２０７８、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＩＫＫβ（＃２３７０、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）である。
【０２５２】
結論：
ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡのＢＴＫ阻害薬イブルチニブとの組み合わせ：
−ＢＴＫ阻害に応答する腫瘍細胞株で相乗的抗腫瘍効果が認められた。
【０２５３】
−ＢＴＫ阻害薬抵抗性腫瘍細胞株で拮抗効果が認められた。
【０２５４】
−ＢＣＲ活性化の存在下であっても、活性化ＮＦκＢ経路を有する細胞株（ＭｙＤ８８またはＣＡＲＤ１１突然変異）での完全腫瘍増殖阻害に対する相乗効果はなかった。
【０２５５】
・ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡとＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂとの組み合わせ
−ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞で相乗的抗腫瘍効果が認められた。
【０２５６】
−ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞において、その組み合わせは、中等度の相乗効果および拮抗効果の両方を有していた。
【０２５７】
・ＰＩ３Ｋδ、ＢＴＫおよびＩＫＫの阻害によるフィードバック活性化：
−ＨＢＬ−１およびＯＣＩ−Ｌｙ３細胞の両方で、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブによるｐ−ＥＲＫの活性化があった。
【０２５８】
−ＨＢＬ−１およびＯＣＩ−Ｌｙ３細胞の両方で、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂによるｐ−ＩＫＫα／βの活性化があった。
【０２５９】
−ＨＢＬ−１細胞でＰＩ３Ｋδ阻害薬ＧＳ−１１０１によるｐ−ＥＲＫの活性化があった。
【０２６０】
・ＭｙＤ８８−およびＣＡＲＤ１１−変異体ＯＣＩ−Ｌｙ３ＤＬＢＣＬ細胞株において、ＭＥＫ阻害薬レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））との非常に強い相乗的組み合わせが示された。
【０２６１】
図６は、ＤＬＢＣＬ細胞株でのＰＩ３Ｋ阻害薬化合物ＡとＢＴＫ阻害薬イブルチニブもしくはＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂとの組み合わせ効果を示している。
【０２６２】
図６Ａは、７２時間ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを用いて抗増殖効果を調べたことを示している。結果は前述の方法に従って解析した（参考文献７Ａを参照）。２種類の化合物の５種類の異なる濃度比で各組み合わせ試験を実施し、一連の７用量希釈を用いてＩＣ５０値を求めた。ＯＣＩ−Ｌｙ３（図６Ｂ）およびＨＢＬ−１（図６Ｃ）細胞における指定の抗リンタンパク質および抗全標的タンパク質を用いるウェスタンブロッティングを用いて、シグナル伝達経路の調節を分析することで、ＢＴＫ対ＩＫＫ阻害薬の異なる組み合わせ効果をさらに調べた。図６Ｄは、ＭｙＤ８８−およびＣＡＲＤ１１−変異体ＯＣＩ−Ｌｙ３  ＤＬＢＣＬ細胞でのＭＥＫ阻害薬レファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））との強い相乗的組み合わせを示す（ＣＩ、組み合わせ指数；ＮＡ、２種類の化合物１０μＭの濃度で達成できない）。
【０２６３】
実施例７：ファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型リンパ腫患者での単独薬剤式Ｉの化合物のＩＩ相試験
Ｉ相用量増加試験（Ｐａｔｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＳＨ２０１２）で、式Ｉの化合物の最大耐容用量が確定し（０．８ｍｇ／ｋｇ）、濾胞性リンパ腫における有望な活性（６／６ＰＲ）が報告されている。本試験において、本発明者らはさらに、標準治療後に進行した緩慢性または侵攻型リンパ腫サブタイプ患者での式Ｉの化合物の活性および安全性を調べた。
【０２６４】
このＩＩ相試験では、再発のもしくは２以上の先行する治療ラインに対して不応性の組織学的に確認された緩慢性または侵攻型リンパ腫患者が適格であった。患者には、２８日サイクルの第１日、第８日および第１５日に１時間注入として、０．８ｍｇ／ｋｇの用量で式Ｉの化合物を投与した。疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、患者への治療を続けた。リンパ腫に関する応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＣＯ  １７：１２４４，  １９９９）または慢性リンパ球性白血病の診断および治療に関するガイドライン（ＣＬＬ；Ｈａｌｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １１１：５４４６−５６，  ２００８）に従って、２サイクルごとに応答を評価した。
【０２６５】
結果：２０１３年５月３１日現在で、合計６１名のリンパ腫患者（緩慢性２７名および侵攻型３４名）が登録され、５６名が試験処理を開始した。患者は、性別（女性５２％）、中央値年齢（６８歳、範囲２２から９０歳）および人種（白人７６％）に関して、緩慢性および侵攻型コホート間で同様に分布させ、重度に前治療した（先行療法数の中央値：３；先行リツキシマブ：８４％；先行ＡＳＣＴ：２０％）。他の特徴には、８５％での進行段階ＩＩＩからＩＶ期、および１７％でのＢ症状などがあった。次のように表した：濾胞性（ＦＬ；ｎ＝１３）；ＣＬＬ（ｎ＝１１）；境界域（ＭＺＬ；ｎ＝３；再分類されたものなし（ｎｏｎｅ  ｒｅ−ｓｔａｇｅｄ））；びまん性大細胞型Ｂ−細胞（ＤＬＢＣＬ；ｎ＝１７）；マントル細胞（ＭＣＬ；ｎ＝７）；トランスフォーム型（ｎ＝５）；および末梢Ｔ細胞（ＰＴＣＬ；ｎ＝４）。解析時には、患者は１から５サイクルの治療を受けていた。組織学的サブタイプ全体で客観的応答が認められた（表１）。この中間解析時に、全体的応答率（ＲＲ）および完全ＲＲは、それぞれ、ＦＬにおいて４４％および２２％であり、ＭＣＬにおいて８３％および１７％であり、ＰＴＣＬにおいて５０％および０％であった。
【０２６６】
表１．分類された患者でのリンパ腫サブタイプによる最良の応答
【表１２】
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【０２６７】
グレード３有害事象（ＡＥ）が患者の４９％で報告されており、グレード４ＡＥ（いずれも好中球減少）が患者の１５％で生じた。患者の≧５％で起こるグレード３／４ＡＥには、高血圧（３１％）、好中球減少（１６％）、高血糖（１３％）、下痢（５％）および疲労（５％）などがあった。いずれかのグレードの高血糖は４７％で起こった。４名の患者でインシュリン療法が必要であったが、グレード４高血糖は全く認められなかった。いずれかのグレードの高血圧は、患者の４６％で生じた。８名の患者が降圧薬治療を必要としたが、グレード４高血圧は全く報告されなかった。いずれかのグレードの下痢は症例の２５％で起こった。大腸炎の症例は全く報告されなかった。間質性肺炎の症例が２例あったが、いずれの症例もコルチコステロイド投与後に消散した。ＡＥによる試験薬の中止が１０名の患者１０（１６％）で生じ、４名の患者で用量低減が必要であった。４名の死亡が生じ、１名は進行性疾患によるものであり、１名は急性呼吸不全によるものであり、１名はクリプトコックス髄膜炎によるものであり、１名は救援化学療法の開始後の敗血症によるものであった。
【０２６８】
結論：式Ｉの新規なＰＩ３Ｋ阻害薬化合物は、単独薬剤として臨床的に活性であり、ファーストライン、セカンドライン、再発、不応性リンパ腫において許容できる毒性プロファイルを有するように思われる。ＦＬ、ＭＣＬおよびＰＴＣＬにおいて有望な活性が認められていることから、予備的効力結果は希望の持てるものである。安全性プロファイルは、先行する研究と一致するものであった。
【０２６９】
要約
・４種類全てのＰＩ３Ｋアイソフォームが、８種類のＤＬＢＣＬ細胞株のパネルで発現される。
【０２７０】
・ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａ、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブおよびＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂは、抗増殖活性の異なるプロファイルを示す。
【０２７１】
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブおよびＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂと比較して、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａでは、より広いより強い抗腫瘍活性が認められる。
【０２７２】
・ＣＤ７９変異体ＴＭＤ−８ＤＬＢＣＬ異種移植モデルにおいて、１４ｍｇ／ｋｇでＱ２Ｄ（マウスでＴ１／２約１時間）にて静脈投与した化合物Ａは、イブルチニブに匹敵する顕著な抗腫瘍活性を示した。
【０２７３】
・ＩＫＫ阻害薬、ＢＴＫ阻害薬およびＭＥＫ阻害薬ＢＡＹ８６−９７６６と組み合わせた化合物Ａについて、細胞特異的相乗効果が観察された。
【０２７４】
・単独療法および併用療法の両方に関して考慮すべき可能なバイオマーカー：
−標的発現
−ＢＣＲ活性化
−ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化
−ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２
・さらなる研究により、化合物Ａのより効果的な組み合わせ相手が明らかになる可能性がある。
【０２７５】
これらの知見は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療のための個別療法を開発する根拠を提供するものである。
【０２７６】
従って、上記で言及したように、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）患者の本明細書で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性および／または抵抗性を予測することで、抵抗性を克服するための本明細書で定義の論理的根拠に基づく相乗的組み合わせを提供するための、ＰＩ３Ｋアイソフォーム、ＢＴＫおよびＩＫＫの発現、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２の調節に関与するバイオマーカーの使用に関するものである。
【０２７７】
１実施形態によれば、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）患者の本明細書で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性および／または抵抗性を予測して、抵抗性を克服するための本明細書で定義の論理的根拠に基づく相乗的組み合わせを提供するためのＰＩ３Ｋアイソフォーム、ＢＴＫおよびＩＫＫの発現、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２の調節に関与するバイオマーカーの使用に関するものである（患者層別化）。
【０２７８】
１実施形態によれば、本発明は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの発現、ＢＴＫおよびＩＫＫ、ＢＣＲ活性化、ＮＦκＢ経路のＢＣＲ下流活性化、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＺＨ２のうちの１以上の構成要素のレベルを決定する方法に関する。
【０２７９】
さらに、上記で言及したように、本発明は、上記で定義の、
ａ）上記で定義の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物；
および
ｂ）１以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−ＰＩ３Ｋδ選択的阻害薬ＧＳ−１１０１、ＢＴＫ阻害薬イブルチニブ、ＩＫＫ阻害薬ＢＡＹ化合物Ｂおよびレファメチニブ（ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ−１１９））からなる群から選択される１以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせに関するものである。
【０２８０】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【０２８１】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【０２８２】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【０２８３】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【０２８４】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。
【０２８５】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０２８６】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０２８７】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、トランスフォーム型リンパ腫（ＴＬ）である。
【０２８８】
本発明の上記態様のいずれかまたはそれの実施形態の特定の実施形態によれば、前記癌は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
【０２８９】
参考文献：
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４．  Ｂａｄｅｒ，  Ａ．  Ｇ．；  Ｋａｎｇ，  Ｓ．；  Ｖｏｇｔ，  Ｐ．  Ｋ．  Ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｒｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００６，  １０３，  １４７５−１４７９．
５．  Ｂａｒｔｈｗａｌ，  Ｍ．  Ｋ．；  Ｓａｔｈｙａｎａｒａｙａｎａ，  Ｐ．；  Ｋｕｎｄｕ，  Ｃ．  Ｎ．；  Ｒａｎａ，  Ｂ．；  Ｐｒａｄｅｅｐ，  Ａ．；  Ｓｈａｒｍａ，  Ｃ．；  Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，  Ｊ．  Ｒ．；  Ｒａｎａ，  Ａ．  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｘｅｄ  Ｌｉｎｅａｇｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３  ｂｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／ＡＫＴ  Ｌｅａｄｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ３８９７−３９０２．
６．  Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ，  Ｃ．；  Ｃｈａｐｕｉｓ，  Ｈ．；  Ｒｏｃｈｅ，  Ｓ．  Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ａ）  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ｂ）  ｉｎ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，  １９，  ５０８３−５０９０．
７．  Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ，  Ｄ．  Ｋ．；  Ｄｉ，  Ｃ．；  Ｐａｒｒｅｔｔ，  Ｔ．  Ｊ．；  Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．  Ｒ．；  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｊ．  Ｍ．；  ＭｃＬｅｎｄｏｎ，  Ｒ．  Ｅ．；  Ｆｕｌｔｓ，  Ｄ．  Ｗ．；  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｖ．  Ｅ．；  Ｂｉｇｎｅｒ，  Ｄ．  Ｄ．；  Ｙａｎ，  Ｈ．  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａｓ，  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ，  ａｎｄ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  ６４，  ５０４８−５０５０．
８．  Ｂｒｏｗｎ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，  Ｐ．  Ｒ．  Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．  ２００１，  ２９，  ５３５−５３７．
９．  Ｂｒｕｎｅｔ，  Ａ．；  Ｂｏｎｎｉ，  Ａ．；  Ｚｉｇｍｏｎｄ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ｌｉｎ，  Ｍ．  Ｚ．；  Ｊｕｏ，  Ｐ．；  Ｈｕ，  Ｌ．  Ｓ．；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ａｒｄｅｎ，  Ｋ．  Ｃ．；  Ｂｌｅｎｉｓ，  Ｊ．；  Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｋｔ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ．  Ｃｅｌｌ  １９９９，  ９６，  ８５７−８６８．
１０．  Ｂｙｕｎ，  Ｄ．−Ｓ．；  Ｃｈｏ，  Ｋ．；  Ｒｙｕ，  Ｂ．−Ｋ．；  Ｌｅｅ，  Ｍ．−Ｇ．；  Ｐａｒｋ，  Ｊ．−Ｉ．；  Ｃｈａｅ，  Ｋ．−Ｓ．；  Ｋｉｍ，  Ｈ．−Ｊ．；  Ｃｈｉ，  Ｓ．−Ｇ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，  １０４，  ３１８−３２７．
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１４．  Ｃｉｅｃｈｏｍｓｋａ，  Ｉ．；  Ｐｙｒｚｙｎｓｋａ，  Ｂ．；  Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，  Ｐ．；  Ｋａｍｉｎｓｋａ，  Ｂ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ａｒｅ  ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  ｆｏｒ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦａｓＬ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３，  ２２，  ７６１７−７６２７．
１５．  Ｃｒｏｓｓ，  Ｄ．  Ａ．  Ｅ．；  Ａｌｅｓｓｉ，  Ｄ．  Ｒ．；  Ｃｏｈｅｎ，  Ｐ．；  Ａｎｄｊｅｌｋｏｖｉｃｈ，  Ｍ．；  Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．  Ａ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ｂｙ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，  ３７８，  ７８５−９．
１６．  Ｃｕｌｌｙ，  Ｍ．；  Ｙｏｕ，  Ｈ．；  Ｌｅｖｉｎｅ，  Ａ．  Ｊ．；  Ｍａｋ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｂｅｙｏｎｄ  ＰＴＥＮ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｎｐｕｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，  ６，  １８４−１９２．
１７．  Ｃｚａｕｄｅｒｎａ，  Ｆ．；  Ｆｅｃｈｔｎｅｒ，  Ｍ．；  Ａｙｇｕｎ，  Ｈ．；  Ａｒｎｏｌｄ，  Ｗ．；  Ｋｌｉｐｐｅｌ，  Ａ．；  Ｇｉｅｓｅ，  Ｋ．；  Ｋａｕｆｍａｎｎ，  Ｊ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ（３）−ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｓｉＲＮＡ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ３１，  ６７０−６８２．
１８．  ｄｅｌ  Ｐｅｓｏ，  Ｌ．；  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，  Ｍ．；  Ｐａｇｅ，  Ｃ．；  Ｈｅｒｒｅｒａ，  Ｒ．；  Ｎｕｎｅｚ，  Ｇ．  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−３−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＡＤ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｋｔ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，  ２７８，  ６８７−６８９．
１９．  Ｄｉｅｈｌ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｍ．；  Ｒｏｕｓｓｅｌ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｓｈｅｒｒ，  Ｃ．  Ｊ．  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １９９８，  １２，  ３４９９−３５１１．
２０．  Ｄｉｊｋｅｒｓ，  Ｐ．  Ｆ．；  Ｍｅｄｅｍａ，  Ｒ．  Ｈ．；  Ｌａｍｍｅｒｓ，  Ｊ．−Ｗ．  Ｊ．；  Ｋｏｅｎｄｅｒｍａｎ，  Ｌ．；  Ｃｏｆｆｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  Ｂｉｍ  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＦＫＨＲ−Ｌ１．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  ２０００，  １０，  １２０１−１２０４．
２１．  Ｄｏｍｉｎ，  Ｊ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｕｓｉｎｇ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｄｅｆｉｎｅ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  １９９７，  ４１０，  ９１−９５．
２２．  Ｄｏｗｎｅｓ，  Ｃ．  Ｐ．；  Ｇｒａｙ，  Ａ．；  Ｌｕｃｏｃｑ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００５，  １５，  ２５９−２６８．
２３．  Ｆｉｇｕｅｒｏａ，  Ｃ．；  Ｔａｒｒａｓ，  Ｓ．；  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｊ．；  Ｖｏｊｔｅｋ，  Ａ．  Ｂ．  Ａｋｔ２  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＯＳＨ−ＭＬＫ−ＪＮＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ４７９２２−４７９２７．
２４．  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｉ．  Ｎ．；  Ｇｒａｙ，  Ａ．；  Ｄｏｗｎｅｓ，  Ｃ．  Ｐ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｃ１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｔｉａｍ１  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｂｏｔｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  −ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２０００，  ３５１，  １７３−１８２．
２５．  Ｆｕｎａｋｉ，  Ｍ．；  Ｋａｔａｇｉｒｉ，  Ｈ．；  Ｉｎｕｋａｉ，  Ｋ．；  Ｋｉｋｕｃｈｉ，  Ｍ．；  Ａｓａｎｏ，  Ｔ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３，４  ｋｉｎａｓｅ．  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０００，  １２，  １３５−１４２．
２６．  Ｇａｌｌｉａ，  Ｇ．  Ｌ．；  Ｒａｎｄ，  Ｖ．；  Ｓｉｕ，  Ｉ．  Ｍ．；  Ｅｂｅｒｈａｒｔ，  Ｃ．  Ｇ．；  Ｊａｍｅｓ，  Ｃ．  Ｄ．；  Ｍａｒｉｅ，  Ｓ．  Ｋ．  Ｎ．；  Ｏｂａ−Ｓｈｉｎｊｏ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｃａｒｌｏｔｔｉ，  Ｃ．  Ｇ．；  Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，  Ｏ．  Ｌ．；  Ｓｉｍｐｓｏｎ，  Ａ．  Ｊ．  Ｇ．；  Ｂｒｏｃｋ，  Ｍ．  Ｖ．；  Ｍａｓｓｉｏｎ，  Ｐ．  Ｐ．；  Ｃａｒｓｏｎ，  Ｂ．  Ｓ．，  Ｓｒ．；  Ｒｉｇｇｉｎｓ，  Ｇ．  Ｊ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６，  ４，  ７０９−７１４．
２７．  Ｇｅｒｓｈｔｅｉｎ，  Ｅ．  Ｓ．；  Ｓｈａｔｓｋａｙａ，  Ｖ．  Ａ．；  Ｅｒｍｉｌｏｖａ，  Ｖ．  Ｄ．；  Ｋｕｓｈｌｉｎｓｋｙ，  Ｎ．  Ｅ．；  Ｋｒａｓｉｌ’ｎｉｋｏｖ，  Ｍ．  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９９，  ２８７，  ５９−６７．
２８．  Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，  Ａ．  Ｒ．；  Ｄｏａｎ，  Ａ．；  Ｎａｋａｍｕｒａ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．；  Ｈａａｓ−Ｋｏｇａｎ，  Ｄ．  Ａ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ＰＫＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．  ２００５，  ６３，  １２２１−１２２７．
２９．  Ｇｕｐｔａ，  Ａ．  Ｋ．；  Ｃｅｒｎｉｇｌｉａ，  Ｇ．  Ｊ．；  Ｍｉｃｋ，  Ｒ．；  Ａｈｍｅｄ，  Ｍ．  Ｓ．；  Ｂａｋａｎａｕｓｋａｓ，  Ｖ．  Ｊ．；  Ｍｕｓｃｈｅｌ，  Ｒ．  Ｊ．；  ＭｃＫｅｎｎａ，  Ｗ．  Ｇ．  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  ｕｓｉｎｇ  ＬＹ２９４００２．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．  ２００３，  ５６，  ８４６−８５３．
３０．  Ｈａａｓ−Ｋｏｇａｎ，  Ｄ．；  Ｓｈａｌｅｖ，  Ｎ．；  Ｗｏｎｇ，  Ｍ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．；  Ｙｏｕｎｔ，  Ｇ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  （ＰＫＢ／Ａｋｔ）  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ＰＴＥＮ／ＭＭＡＣ．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １９９８，  ８，  １１９５−１１９８．
３１．  Ｈａｒｔｍａｎｎ，  Ｃ．；  Ｂａｒｔｅｌｓ，  Ｇ．；  Ｇｅｈｌｈａａｒ，  Ｃ．；  Ｈｏｌｔｋａｍｐ，  Ｎ．；  ｖｏｎ  Ｄｅｉｍｌｉｎｇ，  Ａ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  ２００５，  １０９，  ６３９−６４２．
３２．  Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，  Ｂ．  Ｔ．；  Ｓｍｉｔｈ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｒａｍ，  Ｐ．  Ｔ．；  Ｌｕ，  Ｙ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．  Ｂ．  Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００５，  ４，  ９８８−１００４．
３３．  Ｈｏｄｇｋｉｎｓｏｎ，  Ｃ．  Ｐ．；  Ｓａｌｅ，  Ｅ．  Ｍ．；  Ｓａｌｅ，  Ｇ．  Ｊ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＫ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  ｇａｍｍａ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，  ４１，  １０３５１−１０３５９．
３４．  Ｈｒｅｓｋｏ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ｍｕｒａｔａ，  Ｈ．；  Ｍｕｅｃｋｌｅｒ，  Ｍ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−２  ｉｓ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ２１６１５−２１６２２．
３５．  Ｈｕａｎｇ，  Ｃ．；  Ｍａ，  Ｗ．−Ｙ．；  Ｄｏｎｇ，  Ｚ．  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＡＰ−１  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＪＢ６  Ｐ＋  ｃｅｌｌｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９９６，  １６，  ６４２７−６４３５．
３６．  Ｈｕｐｐ，  Ｔ．  Ｒ．；  Ｌａｎｅ，  Ｄ．  Ｐ．；  Ｂａｌｌ，  Ｋ．  Ｌ．  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２０００，  ３５２，  １−１７．
３７．  Ｉｈｌｅ，  Ｎ．  Ｔ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．；  Ｃｈｏｗ，  Ｓ．；  Ｃｈｅｗ，  Ｗ．；  Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｍ．  Ｉ．；  Ｐａｉｎｅ−Ｍｕｒｒｉｅｔａ，  Ｇ．；  Ｍｉｎｉｏｎ，  Ｄ．  Ｊ．；  Ｈａｌｔｅｒ，  Ｒ．  Ｊ．；  Ｗｉｐｆ，  Ｐ．；  Ａｂｒａｈａｍ，  Ｒ．；  Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．；  Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＰＸ−８６６，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐ．  ２００４，  ３，  ７６３−７７２．
３８．  Ｉｋｅｎｏｕｅ，  Ｔ．；  Ｋａｎａｉ，  Ｆ．；  Ｈｉｋｉｂａ，  Ｙ．；  Ｏｂａｔａ，  Ｔ．；  Ｔａｎａｋａ，  Ｙ．；  Ｉｍａｍｕｒａ，  Ｊ．；  Ｏｈｔａ，  Ｍ．；  Ｊａｚａｇ，  Ａ．；  Ｇｕｌｅｎｇ，  Ｂ．；  Ｔａｔｅｉｓｈｉ，  Ｋ．；  Ａｓａｏｋａ，  Ｙ．；  Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，  Ｍ．；  Ｋａｗａｂｅ，  Ｔ．；  Ｏｍａｔａ，  Ｍ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ６５，  ４５６２−４５６７．
３９．  Ｉｓｈｉｉ，  Ｎ．；  Ｍａｉｅｒ，  Ｄ．；  Ｍｅｒｌｏ，  Ａ．；  Ｔａｄａ，  Ｍ．；  Ｓａｗａｍｕｒａ，  Ｙ．；  Ｄｉｓｅｒｅｎｓ，  Ａ．−Ｃ．；  Ｖａｎ  Ｍｅｉｒ，  Ｅ．  Ｇ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｃｏ−ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＴＰ５３，  ｐ１６／ＣＤＫＮ２Ａ，  ｐ１４ＡＲＦ，  ＰＴＥＮ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．  １９９９，  ９，  ４６９−４７９．
４０．  Ｉｔｏｈ，  Ｔ．；  Ｔａｋｅｎａｗａ，  Ｔ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎｓ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｕｎｉｔｓ  ｆｏｒ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｎｄ  ｓｐａｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ２００２，  １４，  ７３３−７４３．
４１．  Ｊａｎｓｓｅｎ，  Ｊ．  Ｗ．  Ｇ．；  Ｓｃｈｌｅｉｔｈｏｆｆ，  Ｌ．；  Ｂａｒｔｒａｍ，  Ｃ．  Ｒ．；  Ｓｃｈｕｌｚ，  Ａ．  Ｓ．  Ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐ８５ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ＨＵＭＯＲＦ８，  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８，  １６，  １７６７−１７７２．
４２．  Ｊｉｍｅｎｅｚ，  Ｃ．；  Ｊｏｎｅｓ，  Ｄ．  Ｒ．；  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｖｉｃｉａｎａ，  Ｐ．；  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，  Ａ．；  Ｌｅｏｎａｒｄｏ，  Ｅ．；  Ｗｅｎｎｓｔｒｏｍ，  Ｓ．；  Ｖｏｎ  Ｋｏｂｂｅ，  Ｃ．；  Ｔｏｒａｎ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｒ．−Ｂｏｒｌａｄｏ，  Ｌ．；  Ｃａｌｖｏ，  Ｖ．；  Ｃｏｐｉｎ，  Ｓ．  Ｇ．；  Ａｌｂａｒ，  Ｊ．  Ｐ．；  Ｇａｓｐａｒ，  Ｍ．  Ｌ．；  Ｄｉｅｚ，  Ｅ．；  Ｍａｒｃｏｓ，  Ｍ．  Ａ．  Ｒ．；  Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｊ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａ，  Ｃ．；  Ｍｅｒｉｄａ，  Ｉ．；  Ｃａｒｒｅｒａ，  Ａ．  Ｃ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ．  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９８，  １７，  ７４３−７５３．
４３．  Ｊｕｃｋｅｒ，  Ｍ．；  Ｓｕｄｅｌ，  Ｋ．；  Ｈｏｒｎ，  Ｓ．；  Ｓｉｃｋｅｌ，  Ｍ．；  Ｗｅｇｎｅｒ，  Ｗ．；  Ｆｉｅｄｌｅｒ，  Ｗ．；  Ｆｅｌｄｍａｎ，  Ｒ．  Ａ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ８５ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ａ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  （ＣＯ）．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００２，  １６，  ８９４−９０１．
４４．  Ｋａｎｇ，  Ｓ．；  Ｂａｄｅｒ，  Ａ．  Ｇ．；  Ｖｏｇｔ，  Ｐ．  Ｋ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｒｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００５，  １０２，  ８０２−８０７．
４５．  Ｋａｎｇ，  Ｓ．；  Ｄｅｎｌｅｙ，  Ａ．；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｖｏｇｔ，  Ｐ．  Ｋ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐ１１０ｂ，  −ｇ，  ａｎｄ  −ｄ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００６，  １０３，  １２８９−１２９４．
４６．  Ｋａｔｓｏ，  Ｒ．；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，  Ｋ．；  Ａｈｍａｄｉ，  Ｋ．；  Ｗｈｉｔｅ，  Ｓ．；  Ｔｉｍｍｓ，  Ｊ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  １７，  ６１５−６７５．
４７．  Ｋｉｍ，  Ａ．  Ｈ．；  Ｋｈｕｒｓｉｇａｒａ，  Ｇ．；  Ｓｕｎ，  Ｘ．；  Ｆｒａｎｋｅ，  Ｔ．  Ｆ．；  Ｃｈａｏ，  Ｍ．  Ｖ．  Ａｋｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  １．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  ２１，  ８９３−９０１．
４８．  Ｋｉｍ，  Ｄ．；  Ｄａｎ，  Ｈ．  Ｃ．；  Ｐａｒｋ，  Ｓ．；  Ｙａｎｇ，  Ｌ．；  Ｌｉｕ，  Ｑ．；  Ｋａｎｅｋｏ，  Ｓ．；  Ｎｉｎｇ，  Ｊ．；  Ｈｅ，  Ｌ．；  Ｙａｎｇ，  Ｈ．；  Ｓｕｎ，  Ｍ．；  Ｎｉｃｏｓｉａ，  Ｓ．  Ｖ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．  Ｑ．  ＡＫＴ／ＰＫＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｆｒｏｎｔ．  Ｂｉｏｓｃｉ．  ２００５，  １０，  ９７５−９８７．
４９．  Ｋｌｉｐｐｅｌ，  Ａ．；  Ｋａｖａｎａｕｇｈ，  Ｗ．  Ｍ．；  Ｐｏｔ，  Ｄ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｌ．  Ｔ．  Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｋｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｔｓ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９９７，  １７，  ３３８−４４．
５０．  Ｋｏｄａｋｉ，  Ｔ．；  Ｗｏｓｃｈｏｌｓｋｉ，  Ｒ．；  Ｈａｌｌｂｅｒｇ，  Ｂ．；  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｖｉｃｉａｎａ，  Ｐ．；  Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｊ．；  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．  Ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ｒａｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １９９４，  ４，  ７９８−８０６．
５１．  Ｋｏｐｓ，  Ｇ．  Ｊ．  Ｐ．  Ｌ．；  Ｄｅ  Ｒｕｉｔｅｒ，  Ｎ．  Ｄ．；  Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ−Ｓｍｉｔｓ，  Ａ．  Ｍ．  Ｍ．；  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｄ．  Ｒ．；  Ｂｏｓ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ，  Ｂ．  Ｍ．  Ｔ．  Ｄｉｒｅｃｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＡＦＸ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，  ３９８，  ６３０−６３４．
５２．  Ｌｅｅ，  Ｊ．  Ｔ．，  Ｊｒ．；  Ｓｔｅｅｌｍａｎ，  Ｌ．  Ｓ．；  ＭｃＣｕｂｒｅｙ，  Ｊ．  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３’−Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｌｅａｄｓ  ｔｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  ６４，  ８３９７−８４０４．
５３．  Ｌｅｅ，  Ｊ．  Ｗ．；  Ｓｏｕｎｇ，  Ｙ．  Ｈ．；  Ｋｉｍ，  Ｓ．  Ｙ．；  Ｌｅｅ，  Ｈ．  Ｗ．；  Ｐａｒｋ，  Ｗ．  Ｓ．；  Ｎａｍ，  Ｓ．  Ｗ．；  Ｋｉｍ，  Ｓ．  Ｈ．；  Ｌｅｅ，  Ｊ．  Ｙ．；  Ｙｏｏ，  Ｎ．  Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｓ．  Ｈ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｉｓ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４，  １４７７−１４８０．
５４．  Ｌｅｍｍｏｎ，  Ｍ．  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎｓ．  Ｔｒａｆｆｉｃ  ２００３，  ４，  ２０１−２１３．
５５．  Ｌｅｖｉｎｅ，  Ｄ．  Ａ．；  Ｂｏｇｏｍｏｌｎｉｙ，  Ｆ．；  Ｙｅｅ，  Ｃ．  Ｊ．；  Ｌａｓｈ，  Ａ．；  Ｂａｒａｋａｔ，  Ｒ．  Ｒ．；  Ｂｏｒｇｅｎ，  Ｐ．  Ｉ．；  Ｂｏｙｄ，  Ｊ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＫ３ＣＡ  Ｇｅｎｅ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  １１，  ２８７５−２８７８．
５６．  Ｌｉ，  Ｊ．；  Ｙｅｎ，  Ｃ．；  Ｌｉａｗ，  Ｄ．；  Ｐｏｄｓｙｐａｎｉｎａ，  Ｋ．；  Ｂｏｓｅ，  Ｓ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．  Ｉ．；  Ｐｕｃ，  Ｊ．；  Ｍｉｌｉａｒｅｓｉｓ，  Ｃ．；  Ｒｏｄｇｅｒｓ，  Ｌ．；  ＭｃＣｏｍｂｉｅ，  Ｒ．；  Ｂｉｇｎｅｒ，  Ｓ．  Ｈ．；  Ｇｉｏｖａｎｅｌｌａ，  Ｂ．  Ｃ．；  Ｉｔｔｍａｎｎ，  Ｍ．；  Ｔｙｃｋｏ，  Ｂ．；  Ｈｉｂｓｈｏｏｓｈ，  Ｈ．；  Ｗｉｇｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．；  Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｒ．  ＰＴＥＮ，  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  ｂｒｅａｓｔ，  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，  ２７５，  １９４３−１９４７．
５７．  Ｌｉ，  Ｖ．  Ｓ．  Ｗ．；  Ｗｏｎｇ，  Ｃ．  Ｗ．；  Ｃｈａｎ，  Ｔ．  Ｌ．；  Ｃｈａｎ，  Ａ．  Ｓ．  Ｗ．；  Ｚｈａｏ，  Ｗ．；  Ｃｈｕ，  Ｋ．−Ｍ．；  Ｓｏ，  Ｓ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｘ．；  Ｙｕｅｎ，  Ｓ．  Ｔ．；  Ｌｅｕｎｇ，  Ｓ．  Ｙ．  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５，  ５，  ２９．
５８．  Ｌｉａｏ，  Ｙ．；  Ｈｕｎｇ，  Ｍ．−Ｃ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ａｋｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ１Ａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００３，  ２３，  ６８３６−６８４８．
５９．  Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａ，  Ｍ．；  Ｌｉ，  Ｗ．；  Ｕｒｅｎ，  Ａ．；  Ｙｕ，  Ｊ．−ｃ．；  Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ，  Ａ．；  Ｇｕｔｋｉｎｄ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｈｅｉｄａｒａｎ，  Ｍ．  Ａ．  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３  ｋｉｎａｓｅ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＮＫ／ＳＡＰＫｓ  ｂｙ  ＰＤＧＦ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９７，  ２３２，  ２７３−２７７．
６０．  Ｍａ，  Ｙ．−Ｙ．；  Ｗｅｉ，  Ｓ．−Ｊ．；  Ｌｉｎ，  Ｙ．−Ｃ．；  Ｌｕｎｇ，  Ｊ．−Ｃ．；  Ｃｈａｎｇ，  Ｔ．−Ｃ．；  Ｗｈａｎｇ−Ｐｅｎｇ，  Ｊ．；  Ｌｉｕ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．−Ｍ．；  Ｙａｎｇ，  Ｗ．  Ｋ．；  Ｓｈｅｎ，  Ｃ．−Ｙ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，  １９，  ２７３９−２７４４．
６１．  Ｍａｙｏ，  Ｌ．  Ｄ．；  Ｄｉｘｏｎ，  Ｊ．  Ｅ．；  Ｄｕｒｄｅｎ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｔｏｎｋｓ，  Ｎ．  Ｋ．；  Ｄｏｎｎｅｒ，  Ｄ．  Ｂ．  ＰＴＥＮ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｐ５３  ｆｒｏｍ  Ｍｄｍ２  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７，  ５４８４−５４８９．
６２．  Ｍｏｍａｎｄ，  Ｊ．；  Ｗｕ，  Ｈ．−Ｈ．；  Ｄａｓｇｕｐｔａ，  Ｇ．  ＭＤＭ２  −  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｇｅｎｅ  ２０００，  ２４２，  １５−２９．
６３．  Ｍｏｔｔｉ，  Ｍ．  Ｌ．；  Ｄｅ  Ｍａｒｃｏ，  Ｃ．；  Ｃａｌｉｆａｎｏ，  Ｄ．；  Ｆｕｓｃｏ，  Ａ．；  Ｖｉｇｌｉｅｔｔｏ，  Ｇ．  Ａｋｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔ１９８  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐ２７ｋｉｐ１  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００４，  ３，  １０７４−１０８０．
６４．  Ｍｙｅｒｓ，  Ｍ．  Ｐ．；  Ｐａｓｓ，  Ｉ．；  Ｂａｔｔｙ，  Ｉ．  Ｈ．；  Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｋａａｙ，  Ｊ．；  Ｓｔｏｌａｒｏｖ，  Ｊ．  Ｐ．；  Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．  Ａ．；  Ｗｉｇｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．；  Ｄｏｗｎｅｓ，  Ｃ．  Ｐ．；  Ｔｏｎｋｓ，  Ｎ．  Ｋ．  Ｔｈｅ  ｌｉｐｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  １９９８，  ９５，  １３５１３−１３５１８．
６５．  Ｎａｇａｔａ，  Ｙ．；  Ｌａｎ，  Ｋ．−Ｈ．；  Ｚｈｏｕ，  Ｘ．；  Ｔａｎ，  Ｍ．；  Ｅｓｔｅｖａ，  Ｆ．  Ｊ．；  Ｓａｈｉｎ，  Ａ．  Ａ．；  Ｋｌｏｓ，  Ｋ．  Ｓ．；  Ｌｉ，  Ｐ．；  Ｍｏｎｉａ，  Ｂ．  Ｐ．；  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｎ．  Ｔ．；  Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ，  Ｇ．  Ｎ．；  Ｈｕｎｇ，  Ｍ．−Ｃ．；  Ｙｕ，  Ｄ．  ＰＴＥＮ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，  ａｎｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００４，  ６，  １１７−１２７．
６６．  Ｎａｉｔｏ，  Ａ．  Ｔ．；  Ａｋａｚａｗａ，  Ｈ．；  Ｔａｋａｎｏ，  Ｈ．；  Ｍｉｎａｍｉｎｏ，  Ｔ．；  Ｎａｇａｉ，  Ｔ．；  Ａｂｕｒａｔａｎｉ，  Ｈ．；  Ｋｏｍｕｒｏ，  Ｉ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ−Ａｋｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｐｌａｙｓ  ａ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｅａｒｌｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  Ｗｎｔ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ２００５，  ９７，  １４４−１５１．
６７．  Ｏｄａ，  Ｋ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．；  Ｔａｋｅｔａｎｉ，  Ｙ．；  ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，  Ｆ．  Ｈｉｇｈ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｎｄ  ＰＴＥＮ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ６５，  １０６６９−１０６７３．
６８．  Ｏｇａｗａｒａ，  Ｙ．；  Ｋｉｓｈｉｓｈｉｔａ，  Ｓ．；  Ｏｂａｔａ，  Ｔ．；  Ｉｓａｚａｗａ，  Ｙ．；  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｔ．；  Ｔａｎａｋａ，  Ｋ．；  Ｍａｓｕｙａｍａ，  Ｎ．；  Ｇｏｔｏｈ，  Ｙ．  Ａｋｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｍｄｍ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７，  ２１８４３−２１８５０．
６９．  Ｏｌｓｏｎ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｈａｌｌａｈａｎ，  Ａ．  Ｒ．  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ：  ａ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｐｏｉｎｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２００４，  １０，  １２５−１２９．
７０．  Ｏｓａｋｉ，  Ｍ．；  Ｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｍ．；  Ｉｔｏ，  Ｈ．  ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ：  Ｉｔｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ２００４，  ９，  ６６７−６７６．
７１．  Ｐａｓｔｏｒｉｎｏ，  Ｊ．  Ｇ．；  Ｔａｆａｎｉ，  Ｍ．；  Ｆａｒｂｅｒ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＡＤ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ＯＨ  ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ２７４，  １９４１１−１９４１６．
７２．  Ｐｅｎｄａｒｉｅｓ，  Ｃ．；  Ｔｒｏｎｃｈｅｒｅ，  Ｈ．；  Ｐｌａｎｔａｖｉｄ，  Ｍ．；  Ｐａｙｒａｓｔｒｅ，  Ｂ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ５４６，  ２５−３１．
７３．  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，  Ｗ．  Ａ．；  Ｓｔ．  Ｃｌａｉｒ，  Ｆ．；  Ｍｕｎｄａｙ，  Ａ．  Ｄ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｓ．；  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｃ．  Ａ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  １９９８，  ８３，  ４１−４７．
７４．  Ｐｈｉｌｐ，  Ａ．  Ｊ．；  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，  Ｉ．  Ｇ．；  Ｌｅｅｔ，  Ｃ．；  Ｖｉｎｃａｎ，  Ｅ．；  Ｒｏｃｋｍａｎ，  Ｓ．  Ｐ．；  Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，  Ｒ．  Ｈ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｓ．；  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，  Ｗ．  Ａ．  Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３’−ｋｉｎａｓｅ  ｐ８５ａ  ｇｅｎｅ  ｉｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ６１，  ７４２６−７４２９．
７５．  Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．；  Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ，  Ｒ．；  Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｍ．  Ｍ．；  Ｇａｌｌｅｇｏｓ，  Ａ．；  Ａｂｒａｈａｍ，  Ｒ．；  Ａｓｈｅｎｄｅｌ，  Ｃ．；  Ｚａｌｋｏｗ，  Ｌ．；  Ｍａｔｔｅｒ，  Ｗ．  Ｆ．；  Ｄｏｄｇｅ，  Ｊ．  Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９４，  ５４，  ２４１９−２３．
７６．  Ｐｕ，  Ｐ．；  Ｋａｎｇ，  Ｃ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｚ．；  Ｌｉｕ，  Ｘ．；  Ｊｉａｎｇ，  Ｈ．  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＢ  ｂｙ  ｓｉＲＮＡ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｔｒｅａｔ．  ２００６，  ５，  ２７１−２８０．
７７．  Ｒａｈｉｍｉ，  Ｎ．；  Ｔｒｅｍｂｌａｙ，  Ｅ．；  Ｅｌｌｉｏｔｔ，  Ｂ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ２７１，  ２４８５０−２４８５５．
７８．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｓ．；  Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｊ．；  Ｒａｙｎａｌ，  Ｐ．；  Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ，  Ｓ．  Ａ．  Ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ｂ）  ｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ：  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｉｎｓｕｌｉｎ−  ａｎｄ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９９８，  １８，  ７１１９−７１２９．
７９．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｓ．；  Ｋｏｅｇｌ，  Ｍ．；  Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ，  Ｓ．  Ａ．  Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｏｍｅ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｌ，  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  １９９４，  ９１，  ９１８５−９．
８０．  Ｒｏｍａｓｈｋｏｖａ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｍａｋａｒｏｖ，  Ｓ．  Ｓ．  Ｎｆ−ｋＢ  ｉｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ＰＤＧＦ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，  ４０１，  ８６−９０．
８１．  Ｓａａｌ，  Ｌ．  Ｈ．；  Ｈｏｌｍ，  Ｋ．；  Ｍａｕｒｅｒ，  Ｍ．；  Ｍｅｍｅｏ，  Ｌ．；  Ｓｕ，  Ｔ．；  Ｗａｎｇ，  Ｘ．；  Ｙｕ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｍａｌｍｓｔｒｏｅｍ，  Ｐ．−Ｏ．；  Ｍａｎｓｕｋｈａｎｉ，  Ｍ．；  Ｅｎｏｋｓｓｏｎ，  Ｊ．；  Ｈｉｂｓｈｏｏｓｈ，  Ｈ．；  Ｂｏｒｇ，  Ａ．；  Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｒ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｎｏｄｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，  ａｎｄ  ＥＲＢＢ２，  ａｎｄ  ａｒｅ  ｍｕｔｕａｌｌｙ  ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ＰＴＥＮ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ６５，  ２５５４−２５５９．
８２．  Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．；  Ｄｉａｚ，  Ｌ．  Ａ．，  Ｊｒ．；  Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｋｉｔｔｌｅｒ，  Ｏ．；  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｊ．  Ｍ．；  ＤｅＬｏｎｇ，  Ｌ．；  Ｃｈｅｏｎｇ，  Ｉ．；  Ｒａｇｏ，  Ｃ．；  Ｈｕｓｏ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｌｅｎｇａｕｅｒ，  Ｃ．；  Ｋｉｎｚｌｅｒ，  Ｋ．  Ｗ．；  Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｂ．；  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｖ．  Ｅ．  Ｍｕｔａｎｔ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５，  ７，  ５６１−５７３．
８３．  Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．；  Ｅｒｉｃｓｏｎ，  Ｋ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００６，  １８，  ７７−８２．
８４．  Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．；  Ｗａｎｇ，  Ｚ．；  Ｂａｒｄｅｌｌｉ，  Ａ．；  Ｓｉｌｌｉｍａｎ，  Ｎ．；  Ｐｔａｋ，  Ｊ．；  Ｓｚａｂｏ，  Ｓ．；  Ｙａｎ，  Ｈ．；  Ｇａｚｄａｒ，  Ａ．；  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｒｉｇｇｉｎｓ，  Ｇ．  Ｊ．；  Ｗｉｌｌｓｏｎ，  Ｊ．  Ｋ．  Ｖ．；  Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，  Ｓ．；  Ｋｉｎｚｌｅｒ，  Ｋ．  Ｗ．；  Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｂ．；  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｖ．  Ｅ．  Ｂｒｅｖｉａ：  Ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＫ３Ｃａ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，  ３０４，  ５５４．
８５．  Ｓｃｈｅｉｄ，  Ｍ．  Ｐ．；  Ｍａｒｉｇｎａｎｉ，  Ｐ．  Ａ．；  Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，  Ｊ．  Ｒ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｔｅｐｓ  ｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ２２，  ６２４７−６２６０．
８６．  Ｓｃｈｕｌｔｚ，  Ｒ．  Ｍ．；  Ｍｅｒｒｉｍａｎ，  Ｒ．  Ｌ．；  Ａｎｄｉｓ，  Ｓ．  Ｌ．；  Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ，  Ｒ．；  Ｇｒｉｎｄｅｙ，  Ｇ．  Ｂ．；  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，  Ｐ．  Ｇ．；  Ｇａｌｌｅｇｏｓ，  Ａ．；  Ｍａｓｓｅｙ，  Ｋ．；  Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９５，  １５，  １１３５−９．
８７．  Ｓｅｇｒｅｌｌｅｓ，  Ｃ．；  Ｍｏｒａｌ，  Ｍ．；  Ｌａｒａ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｒｕｉｚ，  Ｓ．；  Ｓａｎｔｏｓ，  Ｍ．；  Ｌｅｉｓ，  Ｈ．；  Ｇａｒｃｉａ−Ｅｓｃｕｄｅｒｏ，  Ｒ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃｒｕｚ，  Ａ．  Ｂ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｐａｌａｃｉｏ，  Ｊ．；  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｐ．；  Ｂａｌｌｅｓｔｉｎ，  Ｃ．；  Ｐａｒａｍｉｏ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  Ａｋｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６，  ２５，  １１７４−１１８５．
８８．  Ｓｅｋｉｍｏｔｏ，  Ｔ．；  Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，  Ｍ．；  Ｙｏｎｅｄａ，  Ｙ．  １４−３−３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  １５７−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｐ２７Ｋｉｐ１．  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００４，  ２３，  １９３４−１９４２．
８９．  Ｓｅｍｂａ，  Ｓ．；  Ｉｔｏｈ，  Ｎ．；  Ｉｔｏ，  Ｍ．；  Ｙｏｕｓｓｅｆ，  Ｅ．  Ｍ．；  Ｈａｒａｄａ，  Ｍ．；  Ｍｏｒｉｙａ，  Ｔ．；  Ｋｉｍｕｒａ，  Ｗ．；  Ｙａｍａｋａｗａ，  Ｍ．  Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＧ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ＯＨ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  ＣｐＧ  ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００２，  ８，  ３８２４−３８３１．
９０．  Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ，  Ｌ．；  Ｌｕ，  Ｙ．；  Ｋｕｏ，  Ｗ．−Ｌ．；  Ｂａｌｄｏｃｃｈｉ，  Ｒ．；  Ｇｏｄｆｒｅｙ，  Ｔ．；  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｃ．；  Ｐｉｎｋｅｌ，  Ｄ．；  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｂ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．  Ｂ．；  Ｇｒａｙ，  Ｊ．  Ｗ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ａｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １９９９，  ２１，  ９９−１０２．
９１．  Ｓｈｅｋａｒ，  Ｓ．  Ｃ．；  Ｗｕ，  Ｈ．；  Ｆｕ，  Ｚ．；  Ｙｉｐ，  Ｓ．−Ｃ．；  Ｎａｇａｊｙｏｔｈｉ；  Ｃａｈｉｌｌ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｇｉｒｖｉｎ，  Ｍ．  Ｅ．；  Ｂａｃｋｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｍｕｔａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ８５  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｕｂｕｎｉｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ２８０，  ２７８５０−２７８５５．
９２．  Ｓｔａｈｌ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｃｈｅｕｎｇ，  Ｍ．；  Ｓｈａｒｍａ，  Ａ．；  Ｔｒｉｖｅｄｉ，  Ｎ．  Ｒ．；  Ｓｈａｎｍｕｇａｍ，  Ｓ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｇ．  Ｐ．  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ６３，  ２８８１−２８９０．
９３．  Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ，  Ｖ．；  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ａ．；  Ｄｅ  Ｌａ  Ｐｏｍｐａ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｂｒｏｔｈｅｒｓ，  Ｇ．  Ｍ．；  Ｍｉｒｔｓｏｓ，  Ｃ．；  Ｓａｓａｋｉ，  Ｔ．；  Ｒｕｌａｎｄ，  Ｊ．；  Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｓｉｄｅｒｏｖｓｋｉ，  Ｄ．  Ｐ．；  Ｍａｋ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＫＢ／Ａｋｔ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ＰＴＥＮ．  Ｃｅｌｌ  １９９８，  ９５，  ２９−３９．
９４．  Ｓｔａｕｆｆｅｒ，  Ｆ．；  Ｈｏｌｚｅｒ，  Ｐ．；  Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，  Ｃ．  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００５，  ５，  ４４９−４６２．
９５．  Ｓｔｅｃｋ，  Ｐ．  Ａ．；  Ｐｅｒｓｈｏｕｓｅ，  Ｍ．  Ａ．；  Ｊａｓｓｅｒ，  Ｓ．  Ａ．；  Ｙｕｎｇ，  Ｗ．  Ｋ．  Ａ．；  Ｌｉｎ，  Ｈ．；  Ｌｉｇｏｎ，  Ａ．  Ｈ．；  Ｌａｎｇｆｏｒｄ，  Ｌ．  Ａ．；  Ｂａｕｍｇａｒｄ，  Ｍ．  Ｌ．；  Ｈａｔｔｉｅｒ，  Ｔ．；  Ｄａｖｉｓ，  Ｔ．；  Ｆｒｙｅ，  Ｃ．；  Ｈｕ，  Ｒ．；  Ｓｗｅｄｌｕｎｄ，  Ｂ．；  Ｔｅｎｇ，  Ｄ．  Ｈ．  Ｆ．；  Ｔａｖｔｉｇｉａｎ，  Ｓ．  Ｖ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ，  ＭＭＡＣ１，  ａｔ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０ｑ２３．３  ｔｈａｔ  ｉｓ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １９９７，  １５，  ３５６−３６２．
９６．  Ｓｔｅｉｎ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  ＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ？  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  Ｔｏｄａｙ  ２０００，  ６，  ３４７−３５８．
９７．  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，  Ｌ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．；  Ｈａｗｋｉｎｓ，  Ｐ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００５，  ５，  ３５７−３６５．
９８．  Ｓｕ，  Ｊ．  Ｄ．；  Ｍａｙｏ，  Ｌ．  Ｄ．；  Ｄｏｎｎｅｒ，  Ｄ．  Ｂ．；  Ｄｕｒｄｅｎ，  Ｄ．  Ｌ．  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３’−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｕｐ−Ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｐ５３  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋ  Ｔｕｍｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ６３，  ３５８５−３５９２．
９９．  Ｔａｎａｋａ，  Ｍ．；  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，  Ｈ．  Ｂ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ＰＴＥＮ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ，  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  Ａｋｔ，  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ．  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．  ２００３，  １０，  １６３６−１６４２．
１００．  Ｔａｎｇ，  Ｅ．  Ｄ．；  Ｎｕｎｅｚ，  Ｇ．；  Ｂａｒｒ，  Ｆ．  Ｇ．；  Ｇｕａｎ，  Ｋ．−Ｌ．  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＦＫＨＲ  ｂｙ  Ａｋｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ２７４，  １６７４１−１６７４６．
１０１．  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｖ．；  Ｗｏｎｇ，  Ｍ．；  Ｂｒａｎｄｔｓ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｌ．；  Ｄｅａｎ，  Ｎ．  Ｍ．；  Ｃｏｗｓｅｒｔ，  Ｌ．  Ｍ．；  Ｍｏｏｄｉｅ，  Ｓ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．  ５’  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ＳＨＩＰ−２  ｃａｕｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０００，  ２０，  ６８６０−６８７１．
１０２．  Ｔｏｋｅｒ，  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２００２，  ５９，  ７６１−７７９．
１０３．  Ｔｒａｅｒ，  Ｃ．  Ｊ．；  Ｆｏｓｔｅｒ，  Ｆ．  Ｍ．；  Ａｂｒａｈａｍ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｆｒｙ，  Ｍ．  Ｊ．  Ａｒｅ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？  Ｂｕｌｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  （Ｐａｒｉｓ）．  ２００６，  ９３，  Ｅ５３−８．
１０４．  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｌｅｅｖｅｒｓ，  Ｓ．  Ｊ．；  Ａｈｍａｄｉ，  Ｋ．；  Ｔｉｍｍｓ，  Ｊ．；  Ｋａｔｓｏ，  Ｒ．；  Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，  Ｐ．  Ｃ．；  Ｗｏｓｃｈｏｌｓｋｉ，  Ｒ．；  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ３−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｌｉｐｉｄｓ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００１，  ７０，  ５３５−６０２．
１０５．  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−Ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．  １９９９，  ２５３，  ２３９−２５４．
１０６．  Ｖｉｖａｎｃｏ，  Ｉ．；  Ｓａｗｙｅｒｓ，  Ｃ．  Ｌ．  Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ−ＡＫＴ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００２，  ２，  ４８９−５０１．
１０７．  Ｗａｎｇ，  Ｙ．；  Ｈｅｌｌａｎｄ，  Ａ．；  Ｈｏｌｍ，  Ｒ．；  Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｇｕｎｎａｒ，  Ｂ．；  Ｂｏｒｒｅｓｅｎ−Ｄａｌｅ，  Ａ．−Ｌ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｈｕｍ．  Ｍｕｔａｔ．  ２００５，  ２５，  ３２２．
１０８．  Ｗｅｓｔ，  Ｋ．  Ａ．；  Ｃａｓｔｉｌｌｏ，  Ｓ．  Ｓ．；  Ｄｅｎｎｉｓ，  Ｐ．  Ａ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．  Ｕｐｄａｔｅ．  ２００２，  ５，  ２３４−４８．
１０９．  Ｗｈｙｔｅ，  Ｄ．  Ｂ．；  Ｈｏｌｂｅｃｋ，  Ｓ．  Ｌ．  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３Ｃａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＮＣＩ−６０  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００６，  ３４０，  ４６９−４７５．
１１０．  Ｗｉｌｋｅｒ，  Ｅ．；  Ｌｕ，  Ｊ．；  Ｒｈｏ，  Ｏ．；  Ｃａｒｂａｊａｌ，  Ｓ．；  Ｂｅｌｔｒａｎ，  Ｌ．；  ＤｉＧｉｏｖａｎｎｉ，  Ｊ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  （ＩＧＦ−１）  ｓｋｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ．  Ｍｏｌ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．  ２００５，  ４４，  １３７−１４５．
１１１．  Ｗｏｒｋｍａｎ，  Ｐ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．  ２００４，  ３２，  ３９３−３９６．
１１２．  Ｗｕ，  Ｇ．；  Ｘｉｎｇ，  Ｍ．；  Ｍａｍｂｏ，  Ｅ．；  Ｈｕａｎｇ，  Ｘ．；  Ｌｉｕ，  Ｊ．；  Ｇｕｏ，  Ｚ．；  Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，  Ａ．；  Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，  Ｄ．；  Ｇｏｌｌｉｎ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｓｕｋｕｍａｒ，  Ｓ．；  Ｔｒｉｎｋ，  Ｂ．；  Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，  Ｄ．  Ｓｏｍａｔｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｉｎ  ｏｆ  ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ７，  Ｒ６０９−Ｒ６１６．
１１３．  Ｗｙｍａｎｎ，  Ｍ．  Ｐ．；  Ｓｏｚｚａｎｉ，  Ｓ．；  Ａｌｔｒｕｄａ，  Ｆ．；  Ｍａｎｔｏｖａｎｉ，  Ａ．；  Ｈｉｒｓｃｈ，  Ｅ．  Ｌｉｐｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｏｖｅ：  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｏｄａｙ  ２０００，  ２１，  ２６０−２６４．
１１４．  Ｙａｐ，  Ｄ．  Ｂ．；  Ｈｓｉｅｈ，  Ｊ．  Ｋ．；  Ｌｕ，  Ｘ．  Ｍｄｍ２  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３  ｍａｉｎｌｙ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｉｔ  ｆｏｒ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ２７５，  ３７２９６−３０２．
１１５．  Ｙｕａｎ，  Ｚ．−ｑ．；  Ｆｅｌｄｍａｎ，  Ｒ．  Ｉ．；  Ｓｕｓｓｍａｎ，  Ｇ．  Ｅ．；  Ｃｏｐｐｏｌａ，  Ｄ．；  Ｎｉｃｏｓｉａ，  Ｓ．  Ｖ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．  Ｑ．  ＡＫＴ２  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＪＮＫ／ｐ３８  ａｎｄ  Ｂａｘ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＳＫ１：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＫＴ２  ｉｎ  Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ２３４３２−２３４４０．
１１６．  Ｚｈａｏ，  Ｈ．；  Ｄｕｐｏｎｔ，  Ｊ．；  Ｙａｋａｒ，  Ｓ．；  Ｋａｒａｓ，  Ｍ．；  ＬｅＲｏｉｔｈ，  Ｄ．  ＰＴＥＮ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ＩＧＦ−ＩＲ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００４，  ２３，  ７８６−７９４．
１１７．  Ｚｈａｏ，  Ｊ．  Ｊ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｈ．；  Ｊｉａ，  Ｓ．；  Ｗａｎｇ，  Ｌ．；  Ｇｊｏｅｒｕｐ，  Ｏ．  Ｖ．；  Ｍｉｋａｍｉ，  Ａ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｔ．  Ｍ．  Ｔｈｅ  ｐ１１０ａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｐｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００６，  １０３，  １６２９６−３００．
１１８．  Ｚｈｏｕ，  Ｂ．  Ｐ．；  Ｌｉａｏ，  Ｙ．；  Ｘｉａ，  Ｗ．；  Ｓｐｏｈｎ，  Ｂ．；  Ｌｅｅ，  Ｍ．−Ｈ．；  Ｈｕｎｇ，  Ｍ．−Ｃ．  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１  ｂｙ  Ａｋｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨＥＲ−２／ｎｅｕ−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  ３，  ２４５−２５２．
参考文献
１Ａ．  Ｋｅｎｋｒｅ  ＶＰ、Ｋａｈｌ  ＢＳ．  Ｃｕｒｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｍａｌｉｇ  Ｒｅｐ  ２０１２；  ７：  ２１６−２２０
２Ａ．  Ｉｙｅｎｇａｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１３；  ［印刷に先だって電子公開］
３Ａ．  Ｌｉｕ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｏｓｔｅｒ  ４４７６  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  １０１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳＡ、Ａｐｒｉｌ  １７−２１、２０１０
４Ａ．  Ｚｉｅｇｅｌｂａｕｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５；  １４５：  １７８−１９２
５Ａ．  Ｐｕｒｉ  ＫＤ、Ｇｏｌｄ  ＭＲ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２；  ３：  ２５６
６Ａ．  Ｐａｔｎａｉｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｏｓｔｅｒ  ３７０４  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ５４ｔｈ  ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇおよびｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ、Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ、ＵＳＡ、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ８−１１、２０１２
７Ａ．  Ｃｈｏｕ  ＴＣ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００６；  ５８：  ６２１−６８１
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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