(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す構造式ＩＩを有する化合物：
【化１】
0006297570.tif 000177
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｈであり、
Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜８Ｃ）ヘテロアルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮおよび（１〜４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、式：
【化２】
0006297570.tif 000178
｛式中、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
（ｉｉ）Ａ３がＣＨであり、Ａ１またはＡ２が、ＮまたはＣＨから選択される｝
を有し、
Ｒ５は、水素、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）フルオロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロ、（１〜３Ｃ）アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、ヒドロキシまたはメトキシによって場合によりさらに置換されており、
Ｒ６は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
｛式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１、２、３または４から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２１）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、Ｒ１７は、式：
−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２４
を有する基
（式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ２５Ｒ２６］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１、２、３または４から選択される整数であり、Ｒ２５およびＲ２６は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７）、もしくはＮ（Ｒ２８）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルである）
である｝
であり、
Ｒ１２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ１２は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ１３は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ１１およびＲ１４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１４は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
但し、
Ｘは、ＹがＮである場合に限って、Ｎであり得、
ＸおよびＹが両方Ｎである場合、Ｒ３は、Ｈまたはフルオロから選択され、Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２基ではなく、
化合物が、２−（４−ピペラジン−１−イルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドではない］、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 
【請求項２】
以下に示す構造ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃ：
【化３】
0006297570.tif 000179
の１つを有し、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。 
【請求項３】
Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、Ｒ１１からＲ１４は、請求項１で定義されている通りであり、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄが、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。 
【請求項４】
Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、Ｒ１１からＲ１４は、請求項１で定義されている通りであり、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、５もしくは６員のヘテロアリール、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄが、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。 
【請求項５】
Ｒ３が、水素、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロまたはＣＦ３である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。 
【請求項８】
Ｒ４が水素である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）フルオロアルコキシおよびハロであり、Ｒ５置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分が、メトキシによって場合により置換されている、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ＯＣＨ３またはＣｌである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、Ｒ６が、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結されていてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、Ｒ１７は、式：
−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２４
を有する基
｛式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ２５Ｒ２６］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ水素であり、
Ｌ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７）もしくはＮ（Ｒ２８）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル−（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、４から６員のヘテロシクリル、４から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキルである｝
である］
である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、Ｒ６が、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結されていてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３が、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３が、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチルまたはメトキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１４が、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
（３−メトキシ−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（チアゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（オキサゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
（５−（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール；
６−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
（４−（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
３−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
１−（４−（２−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾニトリル；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（２−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−アミン；
１−（４−（７−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（７−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール；
１−（５−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−メトキシ−４−（（６−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（７−（（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（２−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（７−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（（４−（７−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール；
（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−エトキシ−４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン；
１−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メタノン；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２，３−ジメトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（４−（（６−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
５−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（（４−（３−（（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール；
７−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
７−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソキノリン−６−カルボキサミド；
３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド；
のいずれか１つから選択される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
療法において使用するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
がんの治療において使用するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１から１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１９】
増殖性障害を治療する薬剤の製造のための請求項１から１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。 
【請求項２０】
前記増殖性障害ががんである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
ａ）式Ａの化合物：
【化４】
0006297570.tif 000180
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ請求項１で定義されている通りであり、ＬＧＡは適切な脱離基である］
を、式Ｂの化合物：
Ｈ２Ｎ−Ａｒ
式Ｂ
［式中、Ａｒは、請求項１で定義されている通りである］
と反応させるステップ、または
ｂ）式Ｃの化合物：
【化５】
0006297570.tif 000181
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以上で定義された通りの意味のいずれか１つをそれぞれ有する］
を、以上で定義された通りの式Ｂの化合物、もしくは式Ｄの化合物：
ＨＣ（Ｏ）ＨＮ−Ａｒ
式Ｄ
［式中、Ａｒは、請求項１で定義されている通りである］
と反応させるステップ
のいずれか、
ならびに、
ｃ）その後、任意選択的に、かつ必要ならば、
ｉ）存在する任意の保護基を除去する
ステップ、
ｉｉ）化合物式ＩＩを式ＩＩの別の化合物に変換するステップ、および／または
ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序文
本発明は、直接的に、またはＭｐｓ１キナーゼ自体との相互作用を介して間接的に、単極紡錘体１（Ｍｐｓ１、ＴＴＫとしても公知である）キナーゼの紡錘体チェックポイント機能を阻害する化合物に関する。特に、本発明は、がん等の増殖性疾患の治療および／または予防用の治療剤として使用するための化合物に関する。本発明は、これらの化合物の調製のためのプロセス、およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、無制御かつ無調節な細胞増殖によって引き起こされる。正確には、細胞を悪性にし、無制御かつ無調節な様式で増殖させるものは、ここ数十年にわたって、集中的な研究の焦点とされてきた。この研究は、抗がん剤による、細胞周期を調節することを司るもの等の監視機構の標的化につながった。例えば、公開特許出願第ＷＯ２００９／１０３９６６号（ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ  ＬＩＭＩＴＥＤ）は、がんの治療における、ビシクリルアリール−アリール−アミン化合物によるチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）キナーゼ機能の阻害に関するものである。
【０００３】
細胞周期の主な役割は、エラーのないＤＮＡ複製、染色体分離および細胞質分裂を可能にすることである。監視機構、いわゆるチェックポイント経路は、数段階で有糸分裂の通過をモニターする。最も特徴付けられているものの１つは、動原体の全体にわたって適正な張力および付着が実現されるまで後期開始を防止する、紡錘体形成チェックポイントである（ＨＡＲＤＷＩＣＫ  ＫＧ、１９９８、「Ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  １４、１〜４）。チェックポイントに関与するタンパク質の大半は、ごく少数のキナーゼの関与とのタンパク質結合相互作用を通してそれらの機能を発揮する（ＭＵＳＡＣＣＨＩＯ  Ａら、２００７、「Ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ−ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｉｎ  ｓｐａｃｅ  ａｎｄ  ｔｉｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８、３７９〜３９３）。３つのチェックポイントタンパク質（Ｍａｄ２、ＢｕｂＲ１／Ｍａｄ３、Ｂｕｂ３）およびＡＰＣ／Ｃ補因子であるＣＤＣ２０を含有する有糸分裂チェックポイント複合体（ＭＣＣ）は、動原体において濃縮し、紡錘体チェックポイントエフェクターとして作用する。チェックポイントシグナルを増幅するために必要とされる他のコアタンパク質は、Ｍａｄ１ならびにキナーゼＢｕｂ１、Ｍｐｓ１（ＴＴＫとしても公知である）およびオーロラ−Ｂ（上記で参照したＭＵＳＡＣＣＨＩＯ）を含む。
【０００４】
出芽酵母における遺伝学的スクリーニングによって同定された紡錘体形成チェックポイントシグナルの第一の成分の１つは、Ｍｐｓ１変異細胞によって生成された単極紡錘体を表し、Ｍｐｓ１（単極紡錘体１）と呼ばれた（ＷＥＩＳＳ  Ｅ、１９９６、「Ｔｈｅ  Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ＭＰＳ１  ｉｓ  ｐａｒｔ  ｏｆ  ａ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３２、１１１〜１２３）が、これは依然として高等真核生物において最も研究されていないチェックポイント成分の１つのままである。その後、Ｍｐｓ１遺伝子は、酵母からヒトへ保存された（ＭＩＬＬＳら、１９９２、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＴＴＫ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６７、１６０００〜１６００６）必須二重特異性キナーゼ（ＬＡＵＺＥら、１９９５、「Ｙｅａｓｔ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ＭＰＳ１  ｅｎｃｏｄｅｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ」、ＥＭＢＯ  Ｊ  １４、１６５５〜１６６３およびＰＯＣＨら、１９９４、「ＲＰＫ１，ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｙｅａｓｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｍｉｔｏｓｉｓ，ｓｈｏｗｓ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｋｉｎａｓｅｓ」、Ｍｏｌ  Ｇｅｎ  Ｇｅｎｅｔ  ２４３、６４１〜６５３）をコードすることが示された。Ｍｐｓ１活性はＧ２／Ｍ遷移に達し、ノコダゾールによる紡錘体チェックポイントの活性化時に増強される（ＳＴＵＣＫＥら、２００２、「Ｈｕｍａｎ  Ｍｐｓ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２１、１７２３〜１７３２およびＬＩＵら、２００３、「Ｈｕｍａｎ  ＭＰＳ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＣＥＮＰ−Ｅ  ｆｒｏｍ  ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅｓ」、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  １４、１６３８〜１６５１）。活性化ループ内のＴｈｒ６７６におけるＭｐｓ１の自己リン酸化が同定されており、これはＭｐｓ１機能に必須である（ＭＡＴＴＩＳＯＮら、２００７、「Ｍｐｓ１  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｌｏｏｐ  ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２、３０５５３〜３０５６１）。
【０００５】
紡錘体チェックポイント活性化におけるＭｐｓ１の重要性を考慮すると、Ｍｐｓ１阻害剤の開発は、その細胞周期関連機能をさらに調査するためのツールとしてだけではなく、抗がん治療の形態としても価値あるものとなるであろう。Ｍｐｓ１の第一世代阻害剤について記述されている。酵母細胞において染色体の不分離および死を引き起こしたシンクレアジン（Ｃｉｎｃｒｅａｓｉｎ）（ＤＯＲＥＲら、２００５、「Ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｍｐｓ１  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ−ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｎ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ」、Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １５、１０７０〜１０７６）およびＪＮＫ（ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ）阻害剤であるＳＰ６００１２５も、Ｍｐｓ１の阻害を介してＪＮＫ非依存的様式で紡錘体チェックポイント機能を妨害する（ＳＣＨＭＩＤＴら、２００５、「Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｙ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｍｐｓ１」、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ  ６、８６６〜８７２）。最近、Ｍｐｓ１の３つの小分子阻害剤が同定された（ＫＷＩＡＴＯＷＳＫＩら、２０１０、「Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  Ｍｐｓ１  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６、３５９〜３６８；ＨＥＷＩＴＴら、２０１０、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｍｐｓ１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｉｎ  ｍｉｔｏｓｉｓ  ｔｏ  ｒｅｃｒｕｉｔ  Ｏ−Ｍａｄ２  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｄ１−Ｃ−Ｍａｄ２  ｃｏｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９０、２５〜３４；およびＳＡＮＴＡＧＵＩＤＡら、２０１０、「Ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＰＳ１  ｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｂｉｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｅ」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９０、７３〜８７）。Ｍｐｓ１の化学的阻害は、ヒトがん細胞株に、早期有糸分裂停止、総異数性および死を誘導した（上記のＫＷＩＡＴＯＷＳＫＩ）。Ｍｐｓ１阻害剤ＡＺ３１４６およびリバーシンは、動原体へのＭａｄ１、Ｍａｄ２およびＣＥＮＰ−Ｅの動員を著しく損なった（上記のＨＥＷＩＴＴおよびＳＡＮＴＡＧＵＩＤＡ）。
【０００６】
有糸分裂チェックポイントの調節異常は、悪性転換プロセスの特色として認識されている。腫瘍における有糸分裂チェックポイント機能不全は、小分子を使用する治療戦略を開発するための機会を提供する。これは、既に欠陥がある有糸分裂チェックポイントの薬理学的妨害が腫瘍を選択的に感作し得るという提案に基づく。この観察は、Ｍｐｓ１の阻害が治療上有益であり得るという仮説につながった。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本発明は、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む、本明細書で定義されている通りの医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、療法において使用するための、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されている通りの医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、増殖性状態の治療において使用するための、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されている通りの医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、がんの治療において使用するための、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されている通りの医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、がんはヒトがんである。
【００１２】
別の態様では、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害効果の生成において使用するための、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されている通りの医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、増殖性状態の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、がんの治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。適切には、薬剤はヒトのがんの治療において使用するためのものである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害効果の生成において使用するための薬剤の製造における、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、細胞増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されている通りの医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義されている通りの医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法をさらに提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている通りの合成の方法によって取得可能な、またはそれによって取得される、またはそれによって直接的に取得された、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、本明細書で提示されている通りの合成法のいずれか１つにおいて使用するのに適切な、本明細書で定義されている通りの新規中間体を提供する。
【００２３】
本発明の任意の１つの特定の態様の好ましい、適切な、および任意選択の特色は、任意の他の態様の好ましい、適切な、および任意選択の特色でもある。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、以下で提示する下記の意味を有する。
【００２５】
「治療すること」または「治療」への言及は、状態の確立された症状の予防および軽減を含むことを理解されたい。状況、障害または状態の「治療すること」または「治療」は、したがって、（１）状況、障害または状態に罹患しているかもしれないまたはかかりやすいが、状況、障害または状態の臨床または亜臨床症状を未だ経験しても見せてもいないヒトにおいて発症している状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防するまたは遅延させること、（２）状況、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患またはその再発の（維持治療の事例において）、または少なくとも１つのその臨床もしくは亜臨床症状の発症を阻止する、低減させるまたは遅延させること、あるいは（３）疾患を緩和するまたは和らげること、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床もしくは亜臨床症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
【００２６】
「治療有効量」は、ある疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合、該疾患のそのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変動することになる。
【００２７】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」等の個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンのみに対して特異的であり、「イソプロピル」等の個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖バージョンのみに対して特異的である。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の慣例が他のラジカルに当てはまり、例えば、「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。
【００２８】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」は、ｍからｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００２９】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」は、３から８個までの炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタン、ビシクル［２．１．１］ヘキサン、ビシクル［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００３０】
用語「（１〜８Ｃ）ヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される、アルキル鎖内に存在する１、２または３個のヘテロ原子を追加で含む、１〜８個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。
【００３１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００３２】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書では、１個または複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキル基を指すために使用される。フルオロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＦ３もしくは−ＣＦ２ＣＦ３等のペルフルオロアルキル基を含む。
【００３３】
用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書では、１個または複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルコキシ基を指すために使用される。フルオロアルコキシ基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＦ３もしくは−ＣＦ２ＣＦ３等のペルフルオロアルコキシ基を含む。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、非芳香族飽和または部分飽和の、単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式複素環式環系（複数可）を意味する。単環式複素環式環は、約３から１２個まで（適切には３から７個まで）の環原子を、窒素、酸素または硫黄から選択される１から５個までの（適切には１、２または３個の）ヘテロ原子とともに環中に含有する。二環式複素環は、７から１７個までの員原子、適切には７から１２個の員原子を環中に含有する。二環式複素環式（複数可）環は、縮合、スピロまたは架橋環系であってよい。複素環式基の例は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環状エーテル等の環状エーテルを含む。窒素を含有する複素環は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等を含む。典型的な硫黄含有複素環は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランおよびヘキサヒドロチエピンを含む。他の複素環は、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄を含有する複素環について、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例は、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシド等のテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。１または２個のオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を持つヘテロシクリル基に適切な値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する飽和単環式３から７員のヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者であれば理解するであろう通り、任意の複素環が、炭素または窒素原子を介して等、任意の適切な原子を介して別の基と連結していてよい。しかしながら、本明細書でのピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結しているピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。
【００３５】
「架橋環系」が意味するのは、２つの環が２個を超える原子を共有する環系であり、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１３１〜１３３頁、１９９２を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系の例は、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンを含む。
【００３６】
「スピロ二環式環系」とは、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有する、すなわち、複素環式環が単一の共通のスピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式または複素環式環と連結していることを意味する。スピロ環系の例は、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンを含む。
【００３７】
「ヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基と共有結合しているヘテロシクリル基を意味し、これらはいずれも本明細書で定義されている通りである。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数（例えば、１〜４、特に１、２または３個）のヘテロ原子を組み込んだ、芳香族単環式、二環式または多環式環を意味する。ヘテロアリール基の例は、５から１２個までの環員、さらに通例は５から１０個までの環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５もしくは６員の単環式環または９もしくは１０員の二環式環、例えば、縮合５および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であってよい。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個のヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、さらに通例は最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含有することになる。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの事例のように塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の事例のように本質的に非塩基性であってよい。概して、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満となる。
【００３９】
ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルを含む。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族環であり、他の環（複数可）の１つまたは複数が、非芳香族、飽和または部分飽和環であり、但し、少なくとも１つの環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、部分的に芳香族の二環式または多環式環系も網羅する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例は、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを含む。
【００４０】
５員のヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルの各基を含むがこれらに限定されない。
【００４１】
６員のヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含むがこれらに限定されない。
【００４２】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているベンゼン環、
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているピリジン環、
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているピリミジン環、
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているピロール環、
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているピラゾール環、
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているピラジン環、
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているイミダゾール環、
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているオキサゾール環、
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているイソオキサゾール環、
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているチアゾール環、
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているチオフェン環、
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているフラン環、
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環と縮合しているシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環と縮合しているシクロペンチル環
から選択される基であってよい。
【００４３】
５員環と縮合している６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、およびピラゾロピリジニルの各基を含むがこれらに限定されない。
【００４４】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルの各基を含むがこれらに限定されない。
【００４５】
「ヘテロアリール（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基と共有結合しているヘテロアリール基を意味し、これらはいずれも本明細書で定義されている通りである。ヘテロアラルキル基の例は、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等を含む。
【００４６】
用語「アリール」は、５から１２個までの炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。用語アリールは、一価種および二価種の両方を含む。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル等を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、アリールはフェニルである。
【００４７】
用語「アリール（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基と共有結合しているアリール基を意味し、これらはいずれも本明細書で定義されている通りである。アリール−（ｍ〜ｎＣ）アルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル等を含む。
【００４８】
本明細書は、１個を超える官能基を含む基を記述するために、数種の複合用語も利用する。そのような用語は、当業者には理解されるであろう。例えば、ヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルによって置換されている（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。
【００４９】
用語「場合により置換されている」は、置換されている基、構造または分子のいずれか、および置換されていないそれらを指す。
【００５０】
任意選択の置換基が「１つまたは複数の」群から選択される場合、この定義は、指定される群の１つから選択されるすべての置換基、または指定される群の２つ以上から選択される置換基を含むことを理解されたい。
【００５１】
語句「本発明の化合物」は、本明細書で一般的にかつ具体的にの両方で開示されている化合物を意味する。
【００５２】
本発明の化合物
一態様では、本発明は、以下に示す式ＩＩの化合物：
【化１】
0006297570.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｈであり、
Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜８Ｃ）ヘテロアルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮおよび（１〜４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、フルオロ、クロロまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、式：
【化２】
0006297570.tif 000003
｛式中、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、
（ｉｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３の１つがＮであり、その他がＣＨであり、または
（ｉｉｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３の２つがＮであり、その他がＣＨである｝
を有し、
Ｒ５は、水素、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）フルオロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロ、（１〜３Ｃ）アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、ヒドロキシまたはメトキシによって場合によりさらに置換されており、
Ｒ６は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
｛式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１、２、３または４から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２１）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、Ｒ１７は、式：
−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２４
を有する基
（式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ２５Ｒ２６］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１、２、３または４から選択される整数であり、Ｒ２５およびＲ２６は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７）、もしくはＮ（Ｒ２８）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルである）
である｝
であり、
Ｒ１２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ１２は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ１３は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ１１およびＲ１４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１４は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
但し、
Ｘは、ＹがＮである場合に限って、Ｎであり得、
ＸおよびＹが両方Ｎである場合、Ｒ３は、Ｈまたはフルオロであり、Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２基ではない］、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。 
【００５３】
ある実施形態では、Ｒ３は、ＸおよびＹが両方Ｎである場合、またはＸがＣＨであり、ＹがＮである場合、Ｈまたはフルオロである。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ３は、ＸおよびＹが両方Ｎである場合、Ｈである。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ３は、ＸおよびＹが両方Ｎである場合、またはＸがＣＨであり、ＹがＮである場合、Ｈである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ２は、ＸおよびＹが両方Ｎである場合、ＮＲ１１Ｒ１２ではない。
【００５７】
本発明の特定の化合物は、例えば、式ＩもしくはＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含み、ここで、別段の記載がない限り、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ，Ｒｆ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４のそれぞれは、以上で、または以下の項（１）から（５４）のいずれか１つで定義されている意味のいずれかを有する：
（１）Ｘは、ＣＨである、
（２）ＸおよびＺは、両方Ｎである、
（３）Ｙは、Ｎである、
（４）Ｙは、ＣＨである、
（５）ＸおよびＹは、両方ＣＨである、
（６）ＸはＣＨであり、ＹはＮである、
（７）Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される、
（８）Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される、
（９）Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、５もしくは６員のヘテロアリール、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される、
（１０）Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、５もしくは６員のヘテロアリール、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される、
（１１）Ｒ２は、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここで、ｘは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、またはＮ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１３から選択され、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される、
（１２）Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、０、１または２である）、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（３〜８Ｃ）シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は水素である、
（１３）Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２上の置換基内に存在する任意の（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシ部分は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＲｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒｃは（１〜４Ｃ）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は水素である、
（１４）Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている５もしくは６員のヘテロアリールであり、
（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＲｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒｃは（１〜４Ｃ）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４は水素である、
（１５）Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている５員のヘテロアリールであり、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＲｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒｃは（１〜４Ｃ）アルキルである、
（１６）Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されているピラゾリルであり、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＯＲｃによって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒｃは（１〜４Ｃ）アルキルである、
（１７）Ｒ３は、水素、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルである、
（１８）Ｒ３は、水素である、
（１９）Ｒ３は、（１〜２Ｃ）アルキルである、
（２０）Ｒ３は、フルオロである、
（２１）Ｒ４は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、フルオロ、クロロまたはＣＦ３である、
（２２）Ｒ４は、水素またはメチルである、
（２３）Ｒ４は、水素である、
（２４）Ｒ４は、メチルである、
（２５）Ａｒは、式：
【化３】
0006297570.tif 000004
［式中、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
（ｉｉ）Ａ３がＣＨであり、Ａ１もしくはＡ２の一方がＮであり、他方がＣＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］
を有する、
（２６）Ａｒは、式：
【化４】
0006297570.tif 000005
［式中、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
（ｉｉ）Ａ２およびＡ３の両方がＣＨであり、Ａ１がＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］
を有する、
（２７）Ａｒは、式：
【化５】
0006297570.tif 000006
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］
を有する、
（２８）Ｒ５は、水素、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）フルオロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）フルオロアルコキシおよびハロであり、Ｒ５置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、ヒドロキシまたはメトキシによって場合によりさらに置換されている、
（２９）Ｒ５は、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）フルオロアルコキシおよびハロであり、Ｒ５置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、メトキシによって場合によりさらに置換されている、
（３０）Ｒ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２またはＣｌである、
（３１）Ｒ５は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣｌである、
（３２）Ｒ５は、ＯＣＨ３である、
（３３）Ｒ５は、Ｃｌである、
（３４）Ｒ６は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、Ｒ１７は、式：
−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２４
を有する基
｛Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ２５Ｒ２６］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ水素であり、
Ｌ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７）もしくはＮ（Ｒ２８）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル−（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、４から６員のヘテロシクリル、４から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキルである｝
である］
である、
（３５）Ｒ６は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、両方水素であり、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、８から１２員の二環式ヘテロアリール、または３から６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、Ｒ１７は、式：
−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２４
を有する基
｛Ｌ３は、存在しないか、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７）もしくはＮ（Ｒ２８）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４は、（１〜６Ｃ）アルキルである｝
である］
である、
（３６）Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、両方水素であり、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、８から１２員の二環式ヘテロアリール、または３から６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、Ｒ１７は、式：
−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２４
を有する基
｛Ｌ３は、存在せず、
Ｌ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７）もしくはＮ（Ｒ２８）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４は、（１〜４Ｃ）アルキルである｝
である］
である、
（３７）Ｒ６は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、
（３８）Ｒ６は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、両方水素であり、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、８から１２員の二環式ヘテロアリール、または３から６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、
（３９）Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、両方水素であり、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、８から１２員の二環式ヘテロアリール、または３から６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、
（４０）Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ１８Ｒ１９］ｎ−のリンカー基であり、ここで、ｎは、１または２から選択される整数であり、Ｒ１８およびＲ１９は、両方水素であり、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、８から１２員の二環式ヘテロアリール、または３から６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、
（４１）Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在せず、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、８から１２員の二環式ヘテロアリール、または３から６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、
（４２）Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在せず、
Ｌ２は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ２０は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ１７は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、８から１２員の二環式ヘテロアリール、または３から６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、
（４３）Ｒ６は、式：
−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１７
の基
［式中、
Ｌ１は、存在せず、
Ｌ２は、存在しないか、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）であり、ここで、Ｒ２０は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ１７は、
（ｉ）Ｌ２がＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）である場合、（１〜６Ｃ）アルキル
（ｉｉ）Ｌ２が存在しない場合、５もしくは６員のヘテロアリール、または
（ｉｉｉ）Ｌ２がＣ（Ｏ）である場合、３から６員の窒素で連結したヘテロシクリル
であり、
Ｒ１７は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ２２Ｒ２３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、およびＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択される）によって場合によりさらに置換されている］
である、
（４４）Ｒ１２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、フェニル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
（４５）Ｒ１２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、３から６員のヘテロシクリル、３から６員のヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチルまたはメトキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
（４６）Ｒ１２は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、
（４７）Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、５もしくは６員のヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
（４８）Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチルまたはメトキシから選択される１個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
（４９）Ｒ１３は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、
（５０）Ｒ１１およびＲ１４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択される、
（５１）Ｒ１１およびＲ１４は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される、
（５２）Ｒ１１およびＲ１４は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択される、
（５３）Ｒ１１およびＲ１４は、水素またはメチルから独立に選択される、
（５４）Ｒ１１およびＲ１４は、水素である。
【００５８】
ある実施形態では、ＸおよびＹは、両方ＣＨであり、またはＸおよびＹは、両方Ｎである。
【００５９】
ある実施形態では、ＸおよびＹは、両方ＣＨである。
【００６０】
ある実施形態では、ＸおよびＹは、両方Ｎである。
【００６１】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。
【００６２】
上述の通り、式ＩＩの化合物では、Ｘは、ＹがＮである場合に限って、Ｎでありうる。したがって、式ＩＩの化合物は、以下に示す構造ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃ：
【化６】
0006297570.tif 000007
の１つを有してもよい。 
【００６３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、上記の式ＩＩａの化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００６４】
ある実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｂの化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００６５】
ある実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｃの化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００６６】
適切には、式ＩＩの化合物は、構造式ＩＩａまたはＩＩｃ、とりわけ構造式ＩＩａを有する。
【００６７】
適切には、Ｒ２は、上記の項（７）から（１６）のいずれか１つで定義された通りである。
【００６８】
適切には、Ｒ３は、上記の項（１７）から（２０）のいずれか１つで定義された通りである。
【００６９】
適切には、Ｒ４は、上記の項（２１）から（２４）のいずれか１つで定義された通りである。
【００７０】
適切には、Ａｒは、上記の項（２５）から（２７）のいずれか１つで定義された通りである。
【００７１】
適切には、Ｒ５は、上記の項（２８）から（３３）のいずれか１つで定義された通りである。
【００７２】
適切には、Ｒ６は、上記の項（３４）から（４３）のいずれか１つで定義された通りである。
【００７３】
適切には、Ｒ１２は、上記の項（４４）から（４６）のいずれか１つで定義された通りである。
【００７４】
適切には、Ｒ１３は、上記の項（４７）から（４９）のいずれか１つで定義された通りである。
【００７５】
適切には、Ｒ１１およびＲ１４は、上記の項（５０）から（５４）のいずれか１つで定義された通りである。
【００７６】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、Ｒ３はＨであり、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒは、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００７７】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、Ｒ４はＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００７８】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｒ２およびＡｒは、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００７９】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、Ａ３はＣＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１およびＡ２は、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００８０】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、Ａ３はＣＨであり、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈであり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１およびＡ２は、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００８１】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、
Ａ３は、ＣＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、両方Ｈであり、
Ｒ２は、上記の項（７）から（１６）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ５は、上記の項（２８）から（３３）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ６は、上記の項（３４）から（４３）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ａ１およびＡ２の両方がＣＨであるか、またはＡ１およびＡ２の一方がＣＨであり、他方がＮである］
である。
【００８２】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、
Ａ３は、ＣＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、両方Ｈであり、
Ｒ２は、上記の項（１０）から（１６）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ５は、上記の項（３０）から（３３）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ６は、上記の項（３６）から（４３）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ａ１およびＡ２の両方がＣＨであるか、またはＡ１およびＡ２の一方がＣＨであり、他方がＮである］
である。
【００８３】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物［式中、Ａｒは、上記の項（２６）または（２７）のいずれかで定義された通りであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］である。
【００８４】
ある実施形態では、化合物は、Ａｒが、式：
【化７】
0006297570.tif 000008
［式中、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
（ｉｉ）Ａ２およびＡ３の両方がＣＨであり、Ａ１がＮであり、
Ｒ５は、メトキシまたはクロロであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、本明細書で提示されている定義のいずれか１つをそれぞれ有する］
を有する本明細書で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物である。
【００８５】
ある実施形態では、化合物は、Ａｒが、式：
【化８】
0006297570.tif 000009
［式中、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
（ｉｉ）Ａ２およびＡ３が両方ＣＨであり、Ａ１がＮであり、
Ｒ５は、メトキシまたはクロロであり、
Ｒ３およびＲ４は、両方水素であり、
Ｒ２は、上記の項（７）から（１６）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ６は、上記の項（３４）から（４３）のいずれか１つで定義された通りである］
を有する以上で定義されている通りの式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物である。
【００８６】
ある実施形態では、化合物は、Ａｒが、式：
【化９】
0006297570.tif 000010
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
Ｒ５は、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ３およびＲ４は、両方水素であり、
Ｒ２は、上記の項（１２）から（１６）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ６は、上記の項（３４）から（４３）のいずれか１つで定義された通りである］
を有する以上で定義されている通りの式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物である。
【００８７】
ある実施形態では、化合物は、Ａｒが、式：
【化１０】
0006297570.tif 000011
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
Ｒ５は、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ３およびＲ４は、両方水素であり、
Ｒ２は、上記の項（１２）から（１６）のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ６は、上記の項（４０）から（４３）のいずれか１つで定義された通りである］
を有する以上で定義されている通りの式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物である。
【００８８】
ある実施形態では、化合物は、Ａｒが、式：
【化１１】
0006297570.tif 000012
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３のすべてがＣＨであり、または
Ｒ５は、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ３およびＲ４は、両方水素であり、
Ｒ２は、上記の項（１６）で定義された通りであり、
Ｒ６は、上記の項（４３）で定義された通りである］
を有する以上で定義されている通りの式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物である。
【００８９】
本発明の特定の化合物は、本願で例示されている化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および、特に、下記：
（３−メトキシ−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（チアゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（オキサゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン；
（５−（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール；
６−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
（４−（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン；
３−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール；
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン；
１−（４−（２−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾニトリル；
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（２−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−アミン；
１−（４−（７−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（７−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール；
１−（５−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（３−メトキシ−４−（（６−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−メトキシ−４−（（６−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（７−（（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（２−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（７−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（（４−（７−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール；
（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−エトキシ−４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン；
１−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メタノン；
１−（４−（３−（（２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２，３−ジメトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（４−（（６−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
５−（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−（（６−（１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（（４−（３−（（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール；
７−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
７−（（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソキノリン−６−カルボキサミド；
３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド；
のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００９０】
本発明の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的には、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。さらに通例は、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満となる。より好ましくは、分子量は、５２５未満、例えば５００以下である。
【００９１】
本発明の任意の化合物の適切なまたは好ましい特色は、任意の他の態様の適切な特色でもあり得る。
【００９２】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸との例えば酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを生じさせる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００９３】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものを「鏡像異性体」と称する。化合物が不斉中心を有する場合、例えば４つの異なる基と結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）指定される様式によって記述される。キラル化合物は、個々のいずれかの鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００９４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記述または命名は、個々の鏡像異性体およびそれらのラセミまたは別様の混合物の両方を含むよう意図されている。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知であり（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１の第４章における考察を参照）、例えば、光学活性出発材料からの合成によるもの、またはラセミ形態の分割によるものである。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性中心を有してもよい（Ｅ−およびＺ−異性体）。本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害活性を有するすべての光学、ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含することを理解されたい。
【００９５】
本発明は、１つまたは複数の同位体置換を含む本明細書で定義されている通りの本発明の化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６０および１８０を含む任意の同位体形態であってよい等である。
【００９６】
本発明のある特定の化合物は、溶媒和および非溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解されたい。本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和形態を包含することを理解されたい。
【００９７】
本発明のある特定の化合物は多形を呈し得ること、および本発明はＭｐｓ１キナーゼ阻害活性を有するすべてのそのような形態を包含することも理解されたい。
【００９８】
本発明の化合物は、若干数の異なる互変異性形態で存在し得、本発明の化合物への言及は、すべてのそのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物が数種の互変異性形態の１つで存在し得、１つのみが具体的に記述されているまたは示されている場合であっても、その他すべてが本発明の化合物に内包される。互変異性形態の例は、例えば、下記の互変異性体の対：ケト／エノール（以下で例証する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロのように、ケト−、エノール−、およびエノラート−形態を含む。
【化１２】
0006297570.tif 000013
【００９９】
アミン官能を含有する本発明の化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。アミン官能を含有する式ＩＩの化合物への本明細書での言及は、Ｎ−オキシドも含む。化合物が数種のアミン官能を含有する場合、１個または１個を超える窒素原子を酸化させてＮ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンのＮ−オキシドまたは窒素含有複素環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤による対応するアミンの処理によって形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、頁を参照されたい。より詳細には、Ｎ−オキシドは、アミン化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９〜５１４）の手順によって作製され得る。
【０１００】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために使用され得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性修飾基を結合させることができる適切な基または置換基を含有する場合に形成され得る。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成され得るｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なエステル誘導体、および本発明の化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成され得るｉｎ−ｖｉｖｏ開裂可能なアミド誘導体を含む。
【０１０１】
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能になる場合およびそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になる場合、以上で定義された通りの式ＩＩの化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段によって生成される式ＩＩの化合物、また、ヒトまたは動物の体内で前駆体化合物の代謝によって生成されるような化合物も含み、すなわち、式ＩＩの化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であってよい。
【０１０２】
式ＩＩの化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性がなく、かつ必要以上の毒性がなく、ヒトまたは動物の体への投与に適切であるとする合理的な医学的判断に基づくものである。
【０１０３】
例えば下記の文書において、種々の形態のプロドラッグが記述されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、１１３〜１９１頁（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１〜３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻；ならびに
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編）、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
【０１０４】
カルボキシ基を有する式ＩＩの化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する式ＩＩの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂されて親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに適切な薬学的に許容されるエステルは、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１〜６アルキルエステル、メトキシメチルエステル等のＣ１〜６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル等のＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル等のＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルを含む。
【０１０５】
ヒドロキシ基を有する式ＩＩの化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なそのエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式ＩＩの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂されて親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適切な薬学的に許容されるエステル形成基は、リン酸エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）等の無機エステルを含む。ヒドロキシ基にさらに適切な薬学的に許容されるエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基等のＣ１〜１０アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基等のＣ１〜１０アルコキシカルボニル基を含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基に適切な薬学的に許容されるエーテル形成基は、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基等のα−アシルオキシアルキル基を含む。
【０１０６】
カルボキシ基を有する式ＩＩの化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なそのアミド、例えば、アンモニア等のアミン、メチルアミン等のＣ１〜４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミン等の（Ｃ１〜４アルキル）２アミン、２−メトキシエチルアミン等のＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン、およびグリシン等のアミノ酸またはそのエステルと形成されるアミドである。
【０１０７】
アミノ基を有する式ＩＩの化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基に適切な薬学的に許容されるアミドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基等のＣ１〜１０アルカノイル基と形成されるアミドを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。
【０１０８】
式ＩＩの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果は、一部には、式ＩＩの化合物の投与後、ヒトまたは動物の体内で形成される１つまたは複数の代謝産物によって発揮され得る。以上で記載した通り、式ＩＩの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮され得る。
【０１０９】
式ＩＩの化合物は、例えば、可溶性部分（例えば、ＰＥＧポリマー）、それらが固体支持体と結合することを可能にする部分（例えば、ビオチン含有部分等）、および標的化リガンド（抗体または抗体断片等）等の他の基と（任意の適切な位置で）共有結合していてもよいことも理解されるものとする。
【０１１０】
合成
以下で記述する合成法の説明において、および出発（ｓｔａｒｉｎｇ）材料を調製するために使用される参照合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含むすべての提案される反応条件は、当業者によって選択され得ることを理解されたい。
【０１１１】
分子の種々の部分上に存在する官能基は、利用される試薬および反応条件に適合しなくてはならないことが、有機合成の当業者には理解される。
【０１１２】
必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって取得することができる。そのような出発材料の調製を、下記の代表的なプロセス変形と併せておよび添付の実施例内に記述する。代替として、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内である、例証されているものと類似する手順によって取得可能である。
【０１１３】
以下で定義するプロセスにおける本発明の化合物の合成の間、またはある特定の出発材料の合成の間、それらの望まれない反応を防止するために、ある特定の置換基を保護することが望ましい場合があることが理解されよう。熟練した化学者であれば、そのような保護が必要とされること、およびそのような保護基をどのようにして導入し、後に除去することができるかを理解するであろう。
【０１１４】
保護基の例については、該主題についての多くの一般的なテキストの１つ、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ著（発行元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、文献に記述されている、または問題の保護基の除去に適しているとして熟練した化学者に公知である任意の好都合な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子中の他の場所における基の異常を最小限にして、保護基の除去を達成するように選択される。
【０１１５】
故に、反応物質が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ等の基を含むのであれば、本明細書で述べられている反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１１６】
例として、アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。故に、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基等のアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウム等の適切な塩基による加水分解によって除去され得る。代替として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処理によって除去され得、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えばＢＦ３．ＯＥｔ２による処理によって除去され得る。第一級アミノ基に適切な代替的保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
【０１１７】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。故に、例えば、アルカノイルまたはアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニア等の適切な塩基による加水分解によって除去され得る。代替として、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化によって除去され得る。
【０１１８】
カルボキシ基に適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解によって除去され得る例えばメチルもしくはエチル基、または、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理によって除去され得る例えばｔ−ブチル基、または、例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化によって除去され得る例えばベンジル基である。
【０１１９】
樹脂を保護基として使用してもよい。
【０１２０】
特定の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
ａ）式Ａの化合物：
【化１３】
0006297570.tif 000014
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以上で定義された通りの意味のいずれか１つをそれぞれ有し、ＬＧＡは適切な脱離基である］
を、式Ｂの化合物：
Ｈ２Ｎ−Ａｒ
式Ｂ
［式中、Ａｒは、本明細書で定義されている通りである］
と反応させるステップ、
ｂ）その後場合により、かつ必要ならば、
ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ、
ｉｉ）化合物式ＩＩを式Ｉｉの別の化合物に変換するステップ、および／または
ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【０１２１】
ＬＧＡは、任意の適切な脱離基であってよい。適切には、ＬＧＡは、ハロゲンまたは任意の他の適切な脱離基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート等）である。適切には、ＬＧＡは、塩素、臭素またはトリフルオロメチルスルホネートであってよい。
【０１２２】
適切には、化合物Ａと化合物Ｂとの間のカップリング反応は、適切な溶媒の存在下で起こる。任意の適切な溶媒または溶媒混合物をこの反応に使用してよい。当業者であれば、これらの反応において使用するための適切な溶媒または溶媒混合物をどのようにして選択するかを知っているであろう。適切な溶媒の例は、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびトルエンを含む。
【０１２３】
当業者であれば、この反応を容易にするために使用する適正な反応条件を選択することもできるであろう。適切には、反応は、無水条件において、アルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気の存在下で行われる。反応を、例えば、４０から１６０℃、またはより適切には１２０から１６０℃（利用される溶媒に応じて）の範囲内の昇温で、例えば、２時間から７日間、またはより適切には２から１０時間の適切な期間にわたって、熱的にまたはマイクロ波照射下のいずれかで行ってもよい。
【０１２４】
適切には、化合物Ａと化合物Ｂとの間のカップリング反応は、触媒、適切には、ＰｄもしくはＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム由来の触媒の存在下で、またはトリフルオロ酢酸等の酸触媒作用を使用することによって起こる。
【０１２５】
適切には、化合物Ａと化合物Ｂとの間のカップリング反応は、有機リン化合物、適切には触媒に対して適切なリガンドとしての働きをする有機リン化合物の存在下で起こる。有機リン化合物は、適切には、キサントホス等のホスフィン誘導体であり得る。
【０１２６】
適切には、化合物Ａと化合物Ｂとの間のカップリング反応は、塩基、例えば炭酸セシウム等の金属炭酸塩、または水素化ナトリウム等の金属水素化物の存在下で起こる。
【０１２７】
式Ａの化合物は、当技術分野において公知のプロセスによって、適切には例を参照して本明細書で記述されているプロセスによって調製できる。
【０１２８】
式Ｂの化合物は、当技術分野において公知のプロセスによって、適切には例を参照して本明細書で記述されているプロセスによって調製できる。
【０１２９】
上記のプロセスに加えて、適切な保護基が存在するならば、追加の脱保護条件を用いてよい。適切な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネートおよびジメチルアセタールを含む。典型的な条件は、ＤＣＭまたはＴＨＦのいずれか中のトリフルオロ酢酸等、適切な溶媒中の適切な酸を含む。
【０１３０】
式１のラセミ化合物は、所望の鏡像異性体を産出するための適切なキラル分離クロマトグラフィーを使用して分離され得る。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
ａ）式Ｃの化合物：
【化１４】
0006297570.tif 000015
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以上で定義された通りの意味のいずれか１つをそれぞれ有する］
を、以上で定義された通りの式Ｂの化合物、または式Ｄの化合物：
ＨＣ（Ｏ）ＨＮ−Ａｒ
式Ｄ
［式中、Ａｒは、本明細書で定義されている通りである］
と反応させるステップ、ならびに
ｂ）その後場合により、かつ必要ならば、
ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ、
ｉｉ）化合物式ＩＩを式ＩＩの別の化合物に変換するステップ、および／または
ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【０１３２】
適切には、化合物Ｃと化合物ＢまたはＤとの間のカップリング反応は、適切な溶媒の存在下で起こる。任意の適切な溶媒または溶媒混合物をこの反応に使用してよい。当業者であれば、これらの反応において使用するための適切な溶媒または溶媒混合物をどのようにして選択するかを知っているであろう。適切な溶媒の例は、ＴＨＦおよびＴＦＥ（１，２，３−トリフルオロエタノール）を含む。
【０１３３】
当業者であれば、この反応を容易にするために使用する適正な反応条件を選択することもできるであろう。適切には、反応は、無水条件において、アルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気の存在下で行われる。反応を、例えば、式Ｄの化合物については３０から１７０℃、またはより適切には３０から５０℃、式Ｂの化合物については１２０から１７０  ５０℃（利用される溶媒に応じて）の範囲内等の昇温で、例えば、２時間から７日間、またはより適切には２から１０時間の適切な期間にわたって、熱的にまたはマイクロ波照射下のいずれかで行ってもよい。
【０１３４】
適切には、化合物Ｃと化合物ＢまたはＤとの間のカップリング反応は、触媒、適切には、ＰｄもしくはＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム由来の触媒の存在下で、またはトリフルオロ酢酸等の酸触媒作用を使用することによって起こる。
【０１３５】
適切には、化合物Ｃと化合物ＢまたはＤとの間のカップリング反応は、有機リン化合物、適切には触媒に対して適切なリガンドとしての働きをする有機リン化合物の存在下で起こる。有機リン化合物は、適切には、キサントホス等のホスフィン誘導体であり得る。
【０１３６】
適切には、化合物Ｃと化合物ＢまたはＤとの間のカップリング反応は、塩基、例えば炭酸セシウム等の金属炭酸塩、または水素化ナトリウム等の金属水素化物の存在下で起こる。
【０１３７】
式Ｃの化合物は、当技術分野において公知のプロセスによって、適切には例を参照して本明細書で記述されているプロセスによって調製できる。
【０１３８】
式Ｄの化合物は、当技術分野において公知のプロセスによって、適切には例を参照して本明細書で記述されているプロセスによって調製できる。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
ａ）式Ｅの化合物：
【化１５】
0006297570.tif 000016
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ３およびＲ４は、以上で定義された通りの意味のいずれか１つをそれぞれ有し、ＬＧＡは、以上で定義された通りの適切な脱離基である］
を、式Ｆの化合物：
Ｈ２Ｎ−Ｒ２
式Ｆ
またはＲ２ＢＸ２［式中、Ｒ２は、本明細書で定義されている通りであり、ＢＸ２は、ボロン酸（例えばＢ（ＯＨ）２）、テトラフルオロボラート（例えばＢＦ３−）、またはピナコールエステルを表す］
と反応させるステップ、ならびに
ｂ）その後場合により、かつ必要ならば、
ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ、
ｉｉ）化合物式ＩＩを式ＩＩの別の化合物に変換するステップ、および／または
ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【０１４０】
上記した通り、ＬＧＡは、任意の適切な脱離基であってよい。適切には、ＬＧＡは、ハロゲンまたは任意の他の適切な脱離基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート等）である。適切には、ＬＧＡは、塩素、臭素またはトリフルオロメチルスルホネートである。
【０１４１】
適切には、化合物Ｅと化合物Ｆとの間のカップリング反応は、適切な溶媒の存在下で起こる。任意の適切な溶媒または溶媒混合物をこの反応に使用してよい。当業者であれば、これらの反応において使用するための適切な溶媒または溶媒混合物をどのようにして選択するかを知っているであろう。適切な溶媒の例は、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ｔＢｕＯＨまたはＨ２Ｏを含む。
【０１４２】
当業者であれば、この反応を容易にするために使用する適正な反応条件を選択することもできるであろう。適切には、反応は、無水条件において、アルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気の存在下で行われる。反応を、例えば、室温から１６０℃、またはより適切には６０から１４０℃（利用される溶媒に応じて）の範囲内等の昇温で、例えば、２時間から７日間、またはより適切には２から１０時間の適切な期間にわたって、熱的にまたはマイクロ波照射下のいずれかで行ってもよい。
【０１４３】
適切には、化合物Ｅと化合物Ｆとの間のカップリング反応は、触媒、適切には、ＰｄもしくはＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム由来の触媒の存在下で、またはトリフルオロ酢酸等の酸触媒作用を使用することによって起こる。
【０１４４】
適切には、化合物Ｅと化合物Ｆとの間のカップリング反応は、有機リン化合物、適切には触媒に対して適切なリガンドとしての働きをする有機リン化合物の存在下で起こる。有機リン化合物は、適切には、キサントホス等のホスフィン誘導体であり得る。
【０１４５】
適切には、化合物Ｅと化合物Ｆとの間のカップリング反応は、塩基、例えば炭酸セシウム等の金属炭酸塩、または水素化ナトリウム等の金属水素化物の存在下で起こる。
【０１４６】
式Ｅの化合物は、当技術分野において公知のプロセスによって、適切には例を参照して本明細書で記述されているプロセスによって調製できる。
【０１４７】
式Ｆの化合物は、当技術分野において公知のプロセスによって、適切には例を参照して本明細書で記述されているプロセスによって調製できる。
【０１４８】
当技術分野において周知の技術を使用して、上記で定義されたプロセスから得られた式ＩＩの化合物を単離および精製することができる。
【０１４９】
本明細書で定義されているプロセスは、式ＩＩの化合物を、特に式ＩＩの化合物が異なる塩形態の混合物として形成される状況での、塩交換に供するステップをさらに含み得る。塩交換は、適切には、式ＩＩの化合物を適切な固体支持体または樹脂上に固定すること、および化合物を適正な酸で溶離して、式ＩＩの化合物の単塩を生み出すことを含む。
【０１５０】
本発明のさらなる態様では、本明細書で定義されているプロセスのいずれか１つによって取得可能な式ＩＩの化合物が提供される。
【０１５１】
本発明のさらなる態様では、本明細書で定義されているプロセスのいずれか１つによって取得される式ＩＩの化合物が提供される。
【０１５２】
本発明のさらなる態様では、本明細書で定義されているプロセスのいずれか１つによって直接的に取得された式ＩＩの化合物が提供される。
【０１５３】
例として、本発明のある特定の化合物を調製できる特定の合成スキームを、以下のスキーム１から５において以下に示す：
【化１６】
0006297570.tif 000017
【化１７】
0006297570.tif 000018
【化１８】
0006297570.tif 000019
【化１９】
0006297570.tif 000020
【化２０】
0006297570.tif 000021
【０１５４】
スキーム１から５では、Ｒ１および／またはＲ２は、存在する場合、適切にはアリールまたはヘテロアリールであるが、アルキルまたはアルケニルであってもよい。ＢＸ２は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、テトラフルオロボラート（例えばＢＦ３−）、またはピナコールエステル、すなわち
【化２１】
0006297570.tif 000022
を表す。
【０１５５】
生物学的活性
下記の生物学的アッセイを使用して、本発明の化合物の薬理学的効果を測定することができる。
【０１５６】
ＭＰＳ１キナーゼの阻害の測定
酵素反応（総体積１０μｌ）は、完全長ＭＰＳ１（１２．５ｎＭまたは３ｎＭ）、蛍光標識ペプチド［Ｈ２３６として公知、配列：５ＦＡＭ−ＤＨＴＧＦＬＴＥＹＶＡＴＲ−ＣＯＮＨ２を有する］（５μＭ）、ＡＴＰ（１０μＭ）、ＤＭＳＯ（１％ｖ／ｖ）または試験化合物（１％ＤＭＳＯ中０．２５ｎＭ〜１００μＭの範囲内で）のいずれかおよびアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、０．０２％ＮａＮ３、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭオルトバンデート（Ｏｒｔｈｏｖａｎｄａｔｅ）、１０μＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ＤＴＴ、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ阻害剤）を含有する黒色３８４ウェル低容量プレート中で行った。反応は、室温で６０分間行い、０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（遊離酸、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）中に２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５を含有する緩衝液（１０μｌ）の添加によって停止させた。プレートをキャリパーＥＺ読み取り機ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で読み取った。
【０１５７】
読み取り機は、生成物および基質両方のピークを測定することによってピーク高さを％変換に変換し、０％および１００％阻害をそれぞれ表す対照ウェルの選択を可能にするソフトウェアパッケージ（「レビューアー」）を備えている。化合物の％阻害は、選択された対照ウェルの平均に対して算出される。ＩＣ５０は、０．２５ｎＭ〜１００μＭまでの濃度範囲で化合物を試験することによって決定される。次いで、各濃度における％阻害を、４パラメータロジスティックフィットに当てはめる：
ｙ＝（ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（（ｃ／ｘ＾ｄ））））
［式中、ａ＝漸近線最小値であり、ｂ＝漸近線最大値であり、ｃ＝ＩＣ５０であり、ｄ＝ヒル係数である］
【０１５８】
概して、式ＩＩの化合物が有する活性は、阻害アッセイにおいて１５μＭ未満のＩＣ５０値によって実証され得る。適切には、化合物は、１０μＭ未満、適切には１μＭ未満、適切には０．１μＭ未満、適切には０．０１μＭ未満（すなわち１０ｎＭ未満）のＩＣ５０値を有する。
【０１５９】
上記のアッセイにおける本発明の化合物の活性を、添付の実施例の項で示す。
【０１６０】
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、以上で定義された通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と会合して含む、医薬組成物が提供される。
【０１６１】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば錠剤、ロゼンジ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性液剤もしくは懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば微粉化散剤または液体エアゾール剤として）、注入による投与に（例えば微粉化散剤として）、または非経口投与に（例えば静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の滅菌水性もしくは油性液剤として、または経直腸投薬用の坐剤として）適切な形態であってよい。
【０１６２】
本発明の組成物は、当技術分野において周知の、従来の医薬添加剤を使用する従来の手順によって取得することができる。故に、経口使用が意図されている組成物は、例えば、１つまたは複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してもよい。
【０１６３】
増殖性疾患の療法において使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて感染症の症状を症候的に緩和するため、感染症の進行を減速させるため、または感染症の症状を持つ患者において悪化するリスクを低減させるために十分な量である。
【０１６４】
単一剤形を生成するために１つまたは複数の添加剤と組み合わせられる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与ルートに応じて必然的に変動することになる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は、全組成の約５から約９８重量パーセントまでで変動し得る適正かつ好都合な量の添加剤を配合した、例えば、０．５ｍｇから０．５ｇまでの活性剤（より適切には、０．５から１００ｍｇまで、例えば１から３０ｍｇまで）を概して含有することになる。
【０１６５】
式ＩＩの化合物の治療的または予防的目的のための用量のサイズは、医学の周知の原理に従い、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与ルートに従って自然に変動することになる。
【０１６６】
治療的または予防的目的のために本発明の化合物を使用する際、化合物は、概して、分割用量で必要とされると仮定すると、例えば、体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから７５ｍｇの範囲内の日用量が受けられるように投与されることになる。概して、非経口ルートが用いられる場合には、より低用量が投与されることになる。故に、例えば、静脈内または腹腔内投与では、例えば、体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから３０ｍｇの範囲内の用量が概して使用されることになる。同様に、吸入による投与では、例えば、体重１ｋｇにつき０．０５ｍｇから２５ｍｇの範囲内の用量が使用されることになる。特に錠剤形態での経口投与も適切となり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇから０．５ｇの本発明の化合物を含有することになる。
【０１６７】
治療的使用および用途
一態様では、本発明は、療法において使用するための、本明細書で定義されている通りの式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【０１６８】
本発明の化合物は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性を阻害することができる。故に、別の態様では、本発明は、細胞においてＭｐｓ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞に、本明細書で定義されている通りの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６９】
さらなる態様では、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１７０】
別の態様では、本発明は、そのような阻害を必要とするヒトまたは動物対象においてＭｐｓ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記対象に、有効量の本明細書で定義されている通りの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７１】
別の態様では、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性に関連する疾患または状態の治療において使用するための、本明細書で定義されている通りの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１７２】
別の態様では、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性に関連する疾患または状態の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書で定義されている通りの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１７３】
また別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物対象において増殖性障害を治療する方法であって、前記対象に、治療上許容される量の本明細書で定義されている通りの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７４】
また別の態様では、本発明は、増殖性障害の治療において使用するための、本明細書で定義されている通りの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１７５】
また別の態様では、本発明は、増殖性障害の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書で定義されている通りの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１７６】
用語「増殖性障害」は、本明細書では交換可能に使用され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれであるかにかかわらず、新生物または肥厚成長等、望まれない過剰または異常細胞の不要なまたは無制御な細胞増殖に関係する。増殖性状態の例は、悪性新生物および腫瘍を含むがこれらに限定されない前悪性および悪性細胞増殖、がん、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば結合組織の）、ならびにアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳および皮膚を含むがこれらに限定されない任意の種類の細胞が治療され得る。
【０１７７】
本発明の化合物の抗増殖効果は、それらのＭｐｓ１キナーゼ阻害特性によるヒトがんの治療において特定の用途を有する。
【０１７８】
抗がん効果は、細胞増殖の調節、血管新生（新たな血管の形成）の阻害、転移（その起源からの腫瘍の広がり）の阻害、浸潤（近隣の正常構造への腫瘍細胞の広がり）の阻害、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の機構を経由して発生し得る。
【０１７９】
したがって、別の態様では、本発明は、がんの治療において使用するための、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【０１８０】
また別の態様では、本発明は、がんの治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１８１】
また別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８２】
本発明は、ヒトまたは動物の体の治療方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０１８３】
投与ルート
本発明の化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的に／末梢にまたは局所的にのいずれであるかにかかわらず（すなわち、所望の作用の部位に）、任意の好都合な投与ルートによって対象に投与され得る。
【０１８４】
投与ルートは、経口（例えば、摂取による）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ剤、硬膏剤等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ剤、硬膏剤等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔用スプレーによるもの）；眼内（例えば、点眼剤によるもの）；経肺（例えば、エアゾール剤を介して、例えば、口または鼻を経由して使用する、例えば吸入または注入療法によるもの）；経直腸（例えば、坐剤または浣腸剤によるもの）；経膣（例えば、ペッサリーによるもの）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および胸骨内を含む注射によるもの；デポー剤またはレザバーの、例えば皮下または筋肉内への移植によるものを含むがこれらに限定されない。
【０１８５】
併用療法
以上で定義された抗増殖治療は、単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法も伴い得る。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つまたは複数を含み得る：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えばゲムシタビン、ならびに５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフロロピリミジン系、ラルチトレキセド、メトトレキサート等の抗葉酸剤、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド系、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトセシン）等、内科的腫瘍学において使用される通りの他の抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびにフィナステライド等の５α−レダクターゼの阻害剤等、細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミドのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８〜６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼに対するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能または抗体の阻害剤］；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、第５４巻、１１〜２９頁によって開示されている任意の成長因子または成長因子受容体抗体）を含み；そのような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）等の血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）等のＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを経由する細胞シグナリングの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するもの等の抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アクシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ９７／３００３５号、同第ＷＯ９７／３２８５６号および同第ＷＯ９８／１３３５４号で開示されているもの等の化合物、ならびに他の機構によって働く化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願第ＷＯ９９／０２１６６号、同第ＷＯ００／４０５２９号、同第ＷＯ００／４１６６９号、同第ＷＯ０１／９２２２４号、同第ＷＯ０２／０４４３４号および同第ＷＯ０２／０８２１３号で開示されている化合物等の血管損傷剤；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス等、上記に掲載されている標的に向けられるもの；
（ｉｘ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション等、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞等のトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０１８６】
そのような共同治療は、治療の個々の成分の同時、順次または別個投薬によって実現され得る。そのような併用生成物は、本発明の化合物を以上で記述した投薬量範囲内で、および他の薬学的活性剤をその承認された投薬量範囲内で用いる。
【０１８７】
本発明のこの態様によれば、以上で定義された通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および別の抗腫瘍剤を含む、がん（例えば固形腫瘍を伴うがん）の治療において使用するのに適切な組合せが提供される。
【０１８８】
本発明のこの態様によれば、以上で定義された通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および上記に（ｉ）〜（ｉｘ）という名目で掲載されている抗腫瘍剤のいずれか１つを含む、がん（例えば固形腫瘍を伴うがん）の治療において使用するのに適切な組合せが提供される。
【０１８９】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が、本明細書で上記に（ｉ）〜（ｉｘ）という名目で掲載されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせて提供される。
【０１９０】
本明細書で、用語「組合せ」が使用される場合、これは、同時、別個または順次投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の別の態様では、「組合せ」は別個投与を指す。本発明のさらなる態様では、「組合せ」は順次投与を指す。投与が順次または別個である場合、第二の成分の投与における遅延は、併用の有益な効果を喪失するようなものであってはならない。
【０１９１】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、本明細書で上記に（ｉ）〜（ｉｘ）という名目で掲載されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせ、薬学的に許容される賦形剤または担体と会合して含む、医薬組成物が提供される。
【実施例】
【０１９２】
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒は、供給されたままで使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０２５〜０．０４ｍｍ）を使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、アイソルートフラッシュシリカカラムを使用するフラッシュマスターパーソナルユニット、またはＭｅｒｃｋもしくはＢｉｏｔａｇｅフラッシュシリカカートリッジを使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１精製システムでも実施した。分取ＴＬＣは、ＡｎａｌｔｅｃｈまたはＭｅｒｃｋプレートで実施した。イオン交換クロマトグラフィーは、酸性アイソルートフラッシュＳＣＸ−ＩＩカラム、アイソルートＳｉ−カーボネートカラムまたは塩基性アイソルートフラッシュＮＨ２カラムを使用して実施した。
【０１９３】
分取ＨＰＬＣ法を使用する場合、下記の条件が適用される：
Ｇｒａｄ１５ｍｉｎｓ２０ｍｌｓＬｉｐｏ：
【０１９４】
試薬：
ＨＰＬＣグレードの溶媒、ギ酸、または代替的溶離液修飾剤は、別段の記載がない限り、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）から購入した。
【０１９５】
器具：
試料の４５０ｕＬの標準注入（針を洗浄した）を、ＭｅＯＨ中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（１０μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ｃ１８、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＵＳＡ）上に行った。
【０１９６】
室温でのクロマトグラフィー分離は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１リキッドハンドラーシステムをＧｉｌｓｏｎ  ３２２  ＨＰＬＣポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＵＳＡ）と組み合わせて使用し、４０：６０から１００：０  メタノール：水（いずれも０．１％ギ酸で調節したもの）までの１５分間の勾配溶離で、２０ｍＬ／分の流速にて行った。
【０１９７】
ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルは、２５４ｎｍにてＧｉｌｓｏｎ  １５６  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＵＳＡ）で獲得した。
【０１９８】
収集はＵＶシグナルによってトリガーし、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１リキッドハンドラーシステム（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＵＳＡ）を使用して収集した。
【０１９９】
生データは、Ｇｉｌｓｏｎトリリューションソフトウェアを使用して加工した。
【０２００】
ＬＣＭＳ法を使用する場合、下記の条件が適用される：
ＬＣＴ法：ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓアライアンス２７９５分離モジュール、およびＥＳＩ源を備えるＷａｔｅｒｓ／マイクロマスＬＣｔ飛行時間形質量分析計と連結されたＷａｔｅｒｓ  ２４８７二波長吸光度検出器でも実施した。分析分離は、３０℃で、ＭｅｒｃｋクロモリススピードＲＯＤカラム（ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ）で、２ｍＬ／分の流速を使用し、４分間の勾配溶離にて、２５４ｎｍにおける検出、または、ＭｅｒｃｋピュロスファーＳＴＡＲカラム（ＲＰ−１８ｅ、３０×４ｍｍ）で、１．５ｍＬ／分の流速を使用し、４分間の勾配溶離にて、２５４ｎｍにおける検出のいずれかで行った。移動相は、いずれも０．１％のギ酸を含有するメタノール（溶媒Ａ）および水（溶媒Ｂ）の混合物であった。勾配溶離は、次の通りであった：２．２５分間にわたって１：９（Ａ／Ｂ）から９：１（Ａ／Ｂ）、０．７５分間９：１（Ａ／Ｂ）、次いで０．３分間にわたって１：９（Ａ／Ｂ）への復帰、最後に０．２分間１：９（Ａ／Ｂ）。
【０２０１】
ＬＣＭＳ／ＨＲＭＳ法を使用する場合、下記の条件が適用される：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｏＦ法：ＬＣ／ＭＳおよびＨＲＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣ、およびデュアルマルチモードＡＰＣＩ／ＥＳＩ源を備える６２１０飛行時間形質量分析計と連結されたダイオードアレイ検出器で実施した。
【０２０２】
分析分離は、３０℃で、ＭｅｒｃｋピュロスファーＳＴＡＲカラム（ＲＰ−１８ｅ、３０×４ｍｍ）で、１．５ｍＬ／分の流速を使用し、４分間の勾配溶離にて、２５４ｎｍにおける検出で行った。移動相は、メタノール（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含有する水（溶媒Ｂ）の混合物であった。勾配溶離は、次の通りであった：２．５分間にわたって１：９（Ａ／Ｂ）から９：１（Ａ／Ｂ）、１分間９：１（Ａ／Ｂ）、次いで０．３分間にわたって１：９（Ａ／Ｂ）への復帰、最後に０．２分間１：９（Ａ／Ｂ）。
【０２０３】
ＨＲＭＳ分析に使用した参照は：カフェイン［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．０８７６５２；ヘキサキス（２，２−ジフルオロエトキシ）ホスファゼン［Ｍ＋Ｈ］＋６２２．０２８９６；およびヘキサキス（１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロペントキシ）ホスファゼン［Ｍ＋Ｈ］＋９２２．００９７９８であった。
【０２０４】
通常のＬＣＭＳは、ＬＣＴ法を使用して実施したのに対し、ＨＲＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｏＦ法を使用して記録した。
【０２０５】
実施例１：
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン
【化２２】
0006297570.tif 000023
【０２０６】
方法Ａ
トルエン／ＤＭＦ（３／１ｍＬ）中の、３−クロロ−６−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン（調製１、１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシアニリン（調製７４、８．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．９ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸ−２カラムによって精製し、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１２％ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４．５ｍｇ、２８％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.92分 MS m/z 509 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.002
【０２０７】
下記の実施例は、上記の方法Ａ（実施例１）に従い、別段の記載がない限り、適正なクロロイソキノリンおよび４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシアニリン（調製７４）を使用して調製した。粗反応残留物は、上記の通りにまたは下記の方法の１つに従って精製した：
方法Ａ：０〜６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー
方法Ｂ：０〜６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ。
方法Ｃ：０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｄ：分取ＨＰＬＣ、続いて必要な場合、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カートリッジに通す溶離。
方法Ｅ：０〜８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｆ：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ。
方法Ｇ：シクロヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｈ：ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｉ：クロロホルム中５０％ＭｅＯＨ、続いて７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ中５０％クロロホルムを使用する、ＳＣＸ−２カートリッジに通す溶離、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｊ：クロロホルム中５０％ＭｅＯＨ、続いて７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ中５０％クロロホルムを使用する、ＳＣＸ−２カートリッジに通す溶離、続いてＥｔＯＡｃ中２０％ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
【０２０８】
【表１−１】
0006297570.tif 000024
【表１−２】
0006297570.tif 000025
【表１−３】
0006297570.tif 000026
【表１−４】
0006297570.tif 000027
【表１−５】
0006297570.tif 000028
【表１−６】
0006297570.tif 000029
【表１−７】
0006297570.tif 000030
【表１−８】
0006297570.tif 000031
【表１−９】
0006297570.tif 000032
【表１−１０】
0006297570.tif 000033
【表１−１１】
0006297570.tif 000034
【表１−１２】
0006297570.tif 000035
【表１−１３】
0006297570.tif 000036
【表１−１４】
0006297570.tif 000037
【表１−１５】
0006297570.tif 000038
【表１−１６】
0006297570.tif 000039
【表１−１７】
0006297570.tif 000040
【表１−１８】
0006297570.tif 000041
【表１−１９】
0006297570.tif 000042
【表１−２０】
0006297570.tif 000043
【表１−２１】
0006297570.tif 000044
【表１−２２】
0006297570.tif 000045
【表１−２３】
0006297570.tif 000046
【表１−２４】
0006297570.tif 000047
【表１−２５】
0006297570.tif 000048
【表１−２６】
0006297570.tif 000049
【表１−２７】
0006297570.tif 000050
【表１−２８】
0006297570.tif 000051
【表１−２９】
0006297570.tif 000052
【表１−３０】
0006297570.tif 000053
【表１−３１】
0006297570.tif 000054
【表１−３２】
0006297570.tif 000055
【表１−３３】
0006297570.tif 000056
【表１−３４】
0006297570.tif 000057
【表１−３５】
0006297570.tif 000058
【表１−３６】
0006297570.tif 000059
【表１−３７】
0006297570.tif 000060
【表１−３８】
0006297570.tif 000061
【表１−３９】
0006297570.tif 000062
【表１−４０】
0006297570.tif 000063
【表１−４１】
0006297570.tif 000064
【０２０９】
実施例９８および９９：１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体
【化２３】
0006297570.tif 000065
【０２１０】
１−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（実施例３８）の（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１リキッドハンドラーシステムをＧｉｌｓｏｎ  ３２２  ＨＰＬＣポンプと組み合わせて使用するキラルパックＩＡカラム（２０ｕＭ、２５０×１０ｍｍ）を使用し、８０％ＭｅＣＮ／２０％プロパン−２−オール（いずれも０．１％ジエチルアミンで調節したもの）での４０分間の定組成溶離で、５ｍＬ／分の流速にて分離した。
【０２１１】
実施例９８：Ｒｔ＝１０．６分    ｅｅ  ＞９９％  ＭＰＳ１  ＩＣ５０  （μＭ）：０．００３
【０２１２】
実施例９９：Ｒｔ＝１６．１分    ｅｅ  ＞９９％  ＭＰＳ１  ＩＣ５０  （μＭ）：０．００５
【０２１３】
実施例１００：
Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−アミン
【化２４】
0006297570.tif 000066
【０２１４】
方法Ｂ
７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン（調製５８、２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（調製９１、１８．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５．０ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．９５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で脱気した。パラジウム２（ｄｂａ）３複合体（３．９４ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。溶液を、水（３×５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨで溶離する分取ＴＬＣ、続いてジエチルエーテルによる粉砕によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、５０％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.89, 8.20Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.89Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z C23H22N7O [M+H]+の計算値412.1880, 実測値412.1880. Rt = 2.51分
MPS1 IC50 (μM): 0.006
【０２１５】
下記の実施例は、上記の方法Ｂ（実施例１００）に従い、以下で記述する通りの適正なハロ−ナフチリジンおよびアニリンを使用して調製した。粗反応残留物は、上記の通りにまたは下記の方法の１つに従って精製した：
方法Ａ：ＥｔＯＡｃ、続いてジエチルエーテルによる粉砕。
方法Ｂ：ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＨの勾配で溶離するグレードＩＩＩの塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー。
方法Ｃ：２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カートリッジに通す溶離、続いてＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨで溶離する分取ＴＬＣ、続いてジエチルエーテルによる粉砕。
方法Ｄ：ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣ、続いてジエチルエーテルによる粉砕。
【０２１６】
【表２Ａ】
0006297570.tif 000067
【表２Ｂ】
0006297570.tif 000068
【表２Ｃ】
0006297570.tif 000069
【表２Ｄ】
0006297570.tif 000070
【０２１７】
実施例１０９：
ラセミ３−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化２５】
0006297570.tif 000071
【０２１８】
０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−アミン（実施例４０、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した後、真空濃縮した。残留物を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、９７％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.48 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.85, 8.20 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (qd, J = 4.98, 11.40 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.80分 MS m/z 485 [M+H]+
HRMS (ESI) MS m/z C27H29N6O3[M+H]+の計算値485.2296, 実測値485.2286. Rt = 2.09分.
MPS1 IC50 (μM): 0.003
【０２１９】
実施例１１０：
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２６】
0006297570.tif 000072
【０２２０】
トルエン／ＤＭＦ（３／１ｍＬ）中の、１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（調製２２、１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製７９、１９．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離、続いて分取ＨＰＬＣによって精製した。残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空濃縮し、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色油（２．５ｍｇ、５９％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.60, 8.52 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.85 (td, J = 3.02, 12.88 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.84 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C33H40N7O2(M+H)+の計算値566.3238, 実測値566.3236. Rt = 2.25分.
MPS1 IC50 (μM): 0.005
【０２２１】
実施例１１１：
１−（４−（３−（（２−メトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）アミノ）−イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２７】
0006297570.tif 000073
【０２２２】
表題化合物は、実施例１１０について記述されている方法に従い、１−（１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（調製２２）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（調製８９）を使用して調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.62, 8.46 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 0.94 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.86, 8.16 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C29H32N7O2[M+H]+の計算値510.2612, 実測値510.2617. Rt = 2.23分
MPS1 IC50 (μM): 0.003
【０２２３】
実施例１１２：
１−（４−（３−（２−メトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）フェニルアミノ）−イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２８】
0006297570.tif 000074
【０２２４】
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（実施例５５、２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した後、真空濃縮した。残留物を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離によって精製して、表題化合物を黄色固体（１７．５ｍｇ、７２％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.29 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.64, 8.58 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.94 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 2H + 2H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (t, J = 5.46 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C28H31N8O2[M+H]+の計算値511.2564, 実測値511.2564. Rt = 2.17分
MPS1 IC50 (μM): 0.002
【０２２５】
実施例１１３：
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン
【化２９】
0006297570.tif 000075
【０２２６】
０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−アミノ）イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４、２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸ−２カラムによって精製して、表題化合物を黄色油（１９ｍｇ、８５％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H).
(Agilent ToF法) Rt = 1.79分 MS m/z 494 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.004
【０２２７】
実施例１１４：
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン
【化３０】
0006297570.tif 000076
【０２２８】
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−アミノ）イソキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（実施例１２、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸ−２カラムによって精製して、表題化合物を黄色油（８ｍｇ、９８％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.5, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s,39H), 3.59 (s,3H), 3.02 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
(Agilent ToF法) Rt = 1.77分 MS m/z 451 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.021
【０２２９】
実施例１１５：
Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化３１】
0006297570.tif 000077
【０２３０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、２−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（調製５５、７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシアニリン（調製７４、１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）ＢＩＮＡＰ（２ｍｇ、３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６９ｍｇ、３ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離するＳＣＸ−２カラムによって精製し、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４ｍｇ、３１％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 9.03 - 9.01 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.87分 MS m/z 427 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.016
【０２３１】
実施例１１６：
１−（４−（２−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３２】
0006297570.tif 000078
【０２３２】
ＮＭＰ／ＴＨＦ（１／３ｍＬ）中の、ＮａＨ（４．３ｍｇ）、２−メチル−１−（４−（２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（調製６９、１５．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）ホルムアミド（調製７４、１６．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離によって精製して、表題化合物を黄色油（３ｍｇ、１４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 9.03 (s, 広幅, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 1.86, 8.34 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C26H29N8O2[M+H]+の計算値485.2408, 実測値485.2399.
【０２３３】
調製方法
調製１：３−クロロ−６−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン
【化３３】
0006297570.tif 000079
【０２３４】
方法Ｃ
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１４０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ、１６％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.40 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.49分 MS m/z 328 [M+H]+
【０２３５】
調製２：３−クロロ−６−シクロプロピルイソキノリン
【化３４】
0006297570.tif 000080
【０２３６】
方法Ｄ
トルエン／水（４／０．４ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（５．５４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１００℃で１２０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、ＤＣＭで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１７ｍｇ、４１％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 723 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.77分 MS m/z 204 [M+H]+
【０２３７】
調製３：３−クロロ−６−（ピリミジン−５−イル）イソキノリン
【化３５】
0006297570.tif 000081
【０２３８】
方法Ｅ
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（３／１ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２６ｍｇ、４２％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.32 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.16 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.14分 MS m/z 242 [M+H]+
【０２３９】
下記の調製は、上記の方法Ｃ、ＤまたはＥ（調製１、２または３）に従い、６−ブロモ−３−クロロイソキノリンおよび記述されている通りの適正なクロスカップリングパートナーを使用して調製した。
【０２４０】
【表３Ａ】
0006297570.tif 000082
【表３Ｂ】
0006297570.tif 000083
【表３Ｃ】
0006297570.tif 000084
【表３Ｄ】
0006297570.tif 000085
【表３Ｅ】
0006297570.tif 000086
【表３Ｆ】
0006297570.tif 000087
【表３Ｇ】
0006297570.tif 000088
【表３Ｈ】
0006297570.tif 000089
【表３Ｉ】
0006297570.tif 000090
【０２４１】
調製３９：３−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化３６】
0006297570.tif 000091
【０２４２】
０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−クロロ−６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（調製２９、４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．５Ｍ、０．３０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した（２３ｍｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.82 Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 1.64, 8.54 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.62 Hz, 2H), 4.15 - 4.22 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17分 MS m/z 304 [M+H]+
【０２４３】
調製４０：３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）イソキノリン
【化３７】
0006297570.tif 000092
【０２４４】
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２２ｍｇ、９．９ｕｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１５０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１９ｍｇ、３１％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ .17 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.00分 MS m/z 245 [M+H]+
【０２４５】
調製４１：５−（３−クロロイソキノリン−６−イル）チアゾール
【化３８】
0006297570.tif 000093
【０２４６】
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（３／１ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）−チアゾール（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１１ｍｇ、２８％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.42分 MS m/z 247 [M+H]+
【０２４７】
調製４２：３−クロロ−６−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン
【化３９】
0006297570.tif 000094
【０２４８】
ＮａＨ（６０％、１８ｍｇ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（調製２２、９６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波照射下、６０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、２５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色油（５７ｍｇ、５７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.66, 8.56 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.20 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.79分 MS m/z 316 [M+H]+
【０２４９】
調製４３：ラセミ３−クロロ−６−（１−（２，３−ジメトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン
【化４０】
0006297570.tif 000095
【０２５０】
ＮａＨ（６０％、３．５ｍｇ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のラセミ１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール（調製３６、２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（２０ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波照射下、６０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J = 0.82 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 1.62, 8.54 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 4.42, 14.16 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.14, 14.16 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 4.42, 10.32 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.63分 MS m/z 332 [M+H]+
【０２５１】
調製４４：４−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化４１】
0006297570.tif 000096
【０２５２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｃｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（１６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製３７、２４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間攪拌した。反応物を冷却し、真空濃縮し、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１０ｍｇ、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.01 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.68, 8.62 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.84 (ddd, J = 2.32, 3.54, 6.13 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 2.64, 5.24 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.32, 9.92 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 4.56, 9.16 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 3.04, 9.36 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 3.04, 9.76 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.38分 MS m/z 316 [M+H]+
【０２５３】
調製４５：２−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール
【化４２】
0006297570.tif 000097
【０２５４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（１６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製３７、２３．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間攪拌した。反応物を冷却し、真空濃縮し、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ、５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.86 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 0.80, 1.40 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.62, 8.52 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.50 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 7.06, 8.08, 9.34 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.58分 MS mz/ 314 [M+H]+
【０２５５】
調製４６：ラセミ２−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【化４３】
0006297570.tif 000098
【０２５６】
表題化合物は、調製４５について記述されている方法に従い、３−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリンおよび７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンを使用して調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.46 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.68, 8.56 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.68分 MS m/z 328 [M+H]+
【０２５７】
調製４７および４８：１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよび１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化４４】
0006297570.tif 000099
【０２５８】
３−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）イソキノリン（調製４９、９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（２００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁させた。反応物を、マイクロ波照射下、１２０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２種の異性体を生じさせた：
【０２５９】
第一の溶離化合物：１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（調製４８）
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09(s, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.29 (s, 6H). 
LCMS (ESI) Rt = 1.61分 MS m/z 303 [M+H]+
【０２６０】
第二の溶離化合物：１−（４−（３−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（調製４７）
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.09(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.18 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.27 (s, 6H). 
LCMS (ESI) Rt = 1.49分 MS m/z 303 [M+H]+
【０２６１】
調製４９：３−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）イソキノリン
【化４５】
0006297570.tif 000100
【０２６２】
３−クロロ−６−エチニルイソキノリン（調製５０、１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。アジドトリメチルシラン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２％メタノール中７Ｎ  ＮＨ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてクロロホルム中５０％メタノール、続いてクロロホルム中の５０％メタノール中７Ｎ  ＮＨ３を使用する、ＳＣＸ−２カラムに通す溶離を使用して精製して、表題化合物を淡褐色粉末（９０ｍｇ、６１％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 - 8.2 (m, 2H), 8.07 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.53分 MS m/z 231 [M+H]+
【０２６３】
調製５０：３−クロロ−６−エチニルイソキノリン
【化４６】
0006297570.tif 000101
【０２６４】
炭酸カリウム（９ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の３−クロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）イソキノリン（調製５１、１７０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機溶液を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中５０％ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末（１１０ｍｇ、９０％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.65分 MS m/z 188 [M+H]+
【０２６５】
調製５１：３−クロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）イソキノリン
【化４７】
0006297570.tif 000102
【０２６６】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末（１８０ｍｇ、７０％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.7 (dd, J = 9, 0.9 Hz, 1H), 0.27 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.01分 MS m/z 260 [M+H]+
【０２６７】
調製５２：３−クロロ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド
【化４８】
0006297570.tif 000103
【０２６８】
ＨＡＴＵ（１７．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−クロロイソキノリン−６−カルボン酸（調製５４、８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（１５．６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配し、分離した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、クエン酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色油（５．２ｍｇ、６１％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.18 (s, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.65, 8.52 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.00 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt =1.98分 MS m/z 221 [M+H]+
【０２６９】
調製５３：３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソキノリン−６−カルボキサミド
【化４９】
0006297570.tif 000104
【０２７０】
表題化合物は、調製５２について記述されている方法に従い、３−クロロイソキノリン−６−カルボン酸（調製５４）およびジメチルアミン塩酸塩を使用して調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 0.86, 8.42 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 1.40, 8.42 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.03分 MS m/z 235 [M+H]+
【０２７１】
調製５４：３−クロロイソキノリン−６−カルボン酸
【化５０】
0006297570.tif 000105
【０２７２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（９３．５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）−エタノール（４５６ｍｇ、３．８５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（４５．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２７ｕＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波管（１５ｍＬ）に入れた。反応物をＣＯガスで１０分間飽和させた後、管を密閉し、マイクロ波照射下、１２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。２Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を濾液に添加し、ブラインで抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、濃ＨＣｌの液滴で慎重にｐＨ＝３に酸性化した。得られた濁った溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を薄褐色固体（２１ｍｇ、２６％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 広幅, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 1.60, 8.56 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.28分 MS m/z 208 [M+H]+
【０２７３】
調製５５：２−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５１】
0006297570.tif 000106
【０２７４】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（調製５６、１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、０℃で１５分間攪拌し、続いてＤＣＭ中ＳＯ２Ｃｌ２を添加した。２０分後、溶液を０℃のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、有機溶媒を真空除去し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７．５ｍｇ、６０％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.82分 MS m/z 246 [M+H]+
【０２７５】
調製５６：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５２】
0006297570.tif 000107
【０２７６】
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（３／１ｍＬ）中の、７−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（調製５７、３１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル上に真空濃縮し、シクロヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（１３ｍｇ、３５％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.04分 MS m/z 258 [M+H]+
【０２７７】
調製５７：７−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５３】
0006297570.tif 000108
【０２７８】
ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中の２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２９７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下、８０℃で１６時間攪拌した。溶液を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（４３ｍｇ、１３％）を生じさせた。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、第二の収穫物を取得した（１５４ｍｇ、４８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt =1.98分 MS m/z 212 [M+H]+
【０２７９】
調製５８：７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン
【化５４】
0006297570.tif 000109
【０２８０】
７−ブロモ−２−クロロ−１，６−ナフチリジン（調製６１、４４．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌｅ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５３．４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で攪拌し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）を添加した。パラジウム（ｄｐｐｆ）ジクロリド．ジクロロメタン複合体（４．０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を、窒素下、６０℃で４．５時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（７ｍＬ）で洗浄した。ブラインを酢酸エチル（７ｍＬ）で逆洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物（２９ｍｇ、５４％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.83Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.51Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０２８１】
調製５９：１−（４−（７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化５５】
0006297570.tif 000110
【０２８２】
表題化合物は、調製５８について記述されている方法に従い、７−ブロモ−２−クロロ−１，６−ナフチリジン（調製６１）および２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（調製１２４）を使用して調製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.51Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.83Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
【０２８３】
調製６０：１−（（４−（７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール
【化５６】
0006297570.tif 000111
【０２８４】
表題化合物は、調製５８について記述されている方法に従い、７−ブロモ−２−クロロ−１，６−ナフチリジン（調製６１）および１−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタノール（調製１３１）を使用して調製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 0.95, 8.83Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.51Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.08-2.16 (m, 4H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H).
【０２８５】
調製６１：７−ブロモ−２−クロロ−１，６−ナフチリジン
【化５７】
0006297570.tif 000112
【０２８６】
７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（調製６７、８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌｅ）を、オキシ塩化リン（１８ｍＬ）および触媒的ＤＭＦ（２滴）で処理した。反応物を８０℃で２．５時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発させ、残留物をトルエン（１５ｍＬ）と共沸させた。固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、氷（１０ｇ）を加えた飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（８２６ｍｇ、９５％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, 1H), 8.25 (dd, J = 0.95, 8.83Hz, 1H), 8.11 (t, J = 0.63Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.51Hz, 1H).
【０２８７】
調製６２：７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化５８】
0006297570.tif 000113
【０２８８】
７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（調製６４、２３２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌｅ）を、エタノール（１０ｍＬ）と、次いでトルエン（２×１２ｍＬ）と共沸させた。残留物を、トリエチルアミン（２６０ｕＬ、１．８５ｍｍｏｌｅ）を加えたアセトン（３ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却した。クロロギ酸エチル（１９５ｕＬ、２．０３ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を０〜５℃で２５分間攪拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を、０〜５℃で１０分間、続いて室温で５０分間攪拌した。アセトンを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（８ｍＬ）とに分配した。有機層を、水（８ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、９：１  酢酸エチル：アセトンで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、４１％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, CD3COCD3): δ 9.27 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 0.63, 8.51Hz, 1H), 8.17 (t, J = 0.95Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.51Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
【０２８９】
調製６３：７−ブロモ−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化５９】
0006297570.tif 000114
【０２９０】
表題化合物は、調製６２について記述されている方法に従い、メチルアミンを使用し、ＥｔＯＡｃで溶離して調製した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (d, J = 0.63Hz, 1H), 9.00 (br m, 1H), 8.81 (dd, J = 0.95, 8.51Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.51Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 2.89 (s, 3H).
【０２９１】
調製６４：７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸
【化６０】
0006297570.tif 000115
【０２９２】
７−ブロモ−２−メチル−１，６−ナフチリジン（調製６５、２０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（１０２．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中、８０℃で２時間加熱した。反応物をＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３×９ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。残留物をギ酸（１ｍＬ）とともに攪拌し、過酸化水素（３５％水溶液、５０ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した後、反応物を、パラジウム活性炭（３ｍｇ）を添加することによってクエンチし、さらに２０分間攪拌した。反応物を真空濃縮して、表題化合物を生じさせた。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 0.95, 8.83Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.51Hz, 1H).
【０２９３】
調製６５：７−ブロモ−２−メチル−１，６−ナフチリジン
【化６１】
0006297570.tif 000116
【０２９４】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−６−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（調製６６、３３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（９７．５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．９ｍＬ）中、２０℃で５０分間攪拌した。ヨードメタン（８６ｕＬ、１．３８ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物をさらに４５分間攪拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性物を酢酸エチル（５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（２７５ｍｇ、８９％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 0.95, 8.51Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.51Hz), 2.80 (s, 3H).
【０２９５】
調製６６：（Ｅ）−４−（４−アミノ−６−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン
【化６２】
0006297570.tif 000117
【０２９６】
４−アミノ−２−ブロモ−５−ヨードピリジン（４．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、ジ−イソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（２．４５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、８０℃で７０分間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水（２×６０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（２．８５ｇ、７８％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H, NH2), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J = 16.1Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
【０２９７】
調製６７：７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
0006297570.tif 000118
【０２９８】
エタノール（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート（調製６８、１．２０ｇ、４．４３ｍｍｏｌｅ）およびナトリウムメタンチオレート（３２０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌｅ）を、マイクロ波放射下、８０℃で２５分間加熱した。ヨードメタン（２８４ｕＬ、６４８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌｅ）を冷却した反応物に添加し、反応物を室温で４５分間攪拌した後、水（６ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（８０３ｍｇ、８０％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.77Hz), 7.36 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.77Hz, 1H).
【０２９９】
調製６８：（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート
【化６４】
0006297570.tif 000119
【０３００】
４−アミノ−２−ブロモ−５−ヨードピリジン（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸エチル（６．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌｅ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）および酢酸パラジウム（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を窒素下に置き、１００℃で３時間加熱した。反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）を添加し、二相混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を収集した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（７．２９ｇ、８９％）を生じさせた。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.81 (br s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.3Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H).
【０３０１】
調製６９：２−メチル−１−（４−（２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【化６５】
0006297570.tif 000120
【０３０２】
０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−メチル−１−（４−（２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（調製７０、２１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３５．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、０〜４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色半固体（１５．５ｍｇ、６７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.70 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.53分 MS m/z 348 [M+H]+
【０３０３】
調製７０：２−メチル−１−（４−（２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【化６６】
0006297570.tif 000121
【０３０４】
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の、７−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（調製５７、５０．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（調製１２４、６３．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２０．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１４０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、２５〜８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を橙色半固体（２１ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.18分 MS m/z 316 [M+H]+
【０３０５】
調製７１：Ｎ−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ホルムアミド
【化６７】
0006297570.tif 000122
【０３０６】
無水酢酸（０．６５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、ギ酸（０．３８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。氷浴を除去し、混合物をさらに６０分間攪拌した。反応物を氷浴中で再冷却し、４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、氷浴温度で５分間、次いで室温で６０分間攪拌した。反応物を真空濃縮し、トルエンと共沸させ、表題化合物をエーテル／ヘキサンから白色粉末（２５５ｍｇ、７１．３％）として沈殿させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). 
LCMS (ESI) Rt = 1.76分 MS m/z 177 [M+H]+
【０３０７】
調製７２：２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン
【化６８】
0006297570.tif 000123
【０３０８】
４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン（０．２２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１．９ｍＬ）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１６８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下、４０℃で１．５時間加熱した後、室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。褐色残留物をシリカゲル（１．４ｇ）に吸収させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（０．１３０ｇ、４９％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.06分 MS m/z 210 [M35Cl+H]+
【０３０９】
調製７３：２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アニリン
【化６９】
0006297570.tif 000124
【０３１０】
方法Ｆ
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（９／３ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２２８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４２３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６４５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１５０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜４％ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１３７ｍｇ、４８％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 3H), 3.95 (s, 広幅, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.43分 MS m/z 204 [M+H]+
【０３１１】
下記の調製は、上記の方法Ｆ（調製７３）に従い、記述されている通りの適正なアニリンおよび複素環式クロスカップリングパートナーを使用して調製した。
【０３１２】
調製は、記述されている方法に従って、または以下で記述する通りに精製した：
方法Ａ：ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｂ：ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてＳＣＸ−２カートリッジに通す溶離。
方法Ｃ：シクロヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｄ：ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｅ：２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カートリッジに通す溶離。
【０３１３】
【表４Ａ】
0006297570.tif 000125
【表４Ｂ】
0006297570.tif 000126
【表４Ｃ】
0006297570.tif 000127
【表４Ｄ】
0006297570.tif 000128
【表４Ｅ】
0006297570.tif 000129
【０３１４】
調製９２：（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン
【化７０】
0006297570.tif 000130
【０３１５】
方法Ｇ
ＨＡＴＵ（２．７０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（８８０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（０．９７１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８５ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてＤＣＭ中０から４％ＭｅＯＨで溶離する第二のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７２８ｍｇ、５９％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.31 - 3.99 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
【０３１６】
下記の調製は、方法Ｇ（調製９２）に従い、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸および以下で記述する通りの適正なアミンを使用して調製した。調製は、記述されている方法に従って、または以下で記述する通りに精製した：
方法Ａ：ＥｔＯＡｃ中０〜４％ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法Ｂ：２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カートリッジに通す溶離。
【０３１７】
【表５Ａ】
0006297570.tif 000131
【表５Ｂ】
0006297570.tif 000132
【表５Ｃ】
0006297570.tif 000133
【０３１８】
調製１０２：３−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化７１】
0006297570.tif 000134
【０３１９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン（調製１０３、５２７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７０５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６６９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（２９１ｍｇ、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.26 (dd, J = 5.98, 8.06 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 0.92, 8.12 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.42 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt =2.43分 MS m/z 268 [M+H]+
【０３２０】
調製１０３：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン
【化７２】
0006297570.tif 000135
【０３２１】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−フルオロアニリン（２．１８ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の臭素（１．９８ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、酢酸で洗浄して、表題化合物およびジブロモ化合物をＨＢｒ塩として得た。固体（２．５３ｇ）を水に溶解し、ＫＯＨを添加することによって塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１．２４ｇ、３６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.51 - 6.41 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.43分 MS m/z 220 [M79Br+H]+
【０３２２】
調製１０４：４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化７３】
0006297570.tif 000136
【０３２３】
４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（調製１０５、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁させ、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ、３４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.26 (dd, J = 1.92, 8.24 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.30 (s, 広幅, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.60分 MS m/z 231 [M+H]+
【０３２４】
調製１０５：４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化７４】
0006297570.tif 000137
【０３２５】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（調製１０６、８３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１００℃で６０分間攪拌した。冷却したときに、取得され、得られた結晶（５０ｍｇ、５８％）を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.86, 8.10 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.74 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.27分 MS m/z 361 [M+H]+
【０３２６】
調製１０６：４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化７５】
0006297570.tif 000138
【０３２７】
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（８２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間攪拌した。反応物を冷却し、水で希釈して、懸濁液を生じさせた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を桃色固体（１４２ｍｇ、７４％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.92, 5.58 Hz, 2H), 7.94 - 7.92 (dd, J = 2.92, 5.58 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.98, 8.10 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17分 MS m/z 347 [M+H]+
【０３２８】
調製１０７：（４−アミノ−３−エトキシフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン
【化７６】
0006297570.tif 000139
【０３２９】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（調製１１３、２３０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素ガス雰囲気下、１０％パラジウム活性炭とともに１時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を収集し、真空濃縮して、表題化合物を白色固体（２０２ｍｇ、９８％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8, 1.8 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.3 (br s, 2H), 4.4 (br s, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.59分 MS m/z 251 [M+H]+
【０３３０】
調製１０８：（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン
【化７７】
0006297570.tif 000140
【０３３１】
表題化合物は、調製１０７について記述されている方法に従い、（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（調製１１４）を使用して調製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (m, 2H), 7.08 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.7 (br s, 2H), 4.43 (br s, 1H), 4.22 - 4.2 (m, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.8 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H). 
LCMS (ESI) Rt = 1.65分 MS m/z 273 [M+H]+
【０３３２】
調製１０９：２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリン
【化７８】
0006297570.tif 000141
【０３３３】
表題化合物は、調製１０７について記述されている方法に従い、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨ（１：８  ｖ：ｖ）中の３−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製１１６）を使用して調製した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.44 ( s, 1H), 7.11 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.89, 7.88Hz, 1H), 6.73 d, J = 7.88Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.94Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94Hz, 3H).
【０３３４】
調製１１０：２−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリン
【化７９】
0006297570.tif 000142
【０３３５】
表題化合物は、調製１０７、１１６、１１７および１１８について記述されている方法に従い、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸を使用して調製した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.89, 8.20Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.20Hz, 1H), 5.21 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
【０３３６】
調製１１１：２−クロロ−４−モルホリノアニリン
【化８０】
0006297570.tif 000143
【０３３７】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、３０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（調製１１２、４５０ｍｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（大気Ｈ２、室温、１ｍＬ／分）を使用する１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジに通過させた。反応混合物を真空濃縮した。残留物を、水中０〜２０％ＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３８％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.90 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.13分 MS m/z 213 [M+H]+
【０３３８】
調製１１２：４−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）モルホリン
【化８１】
0006297570.tif 000144
【０３３９】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．６２ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４７３ｍｇ、６８％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 2.31分 MS m/z 243 [M+H]+
【０３４０】
調製１１３：（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン
【化８２】
0006297570.tif 000145
【０３４１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（調製１１５、２５０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１８５ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空濃縮し、残留物を、酢酸エチル中２０％ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色粉末（２３０ｍｇ、８４％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.13 - 4.12 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.10分 MS m/z 281 [M+H]+
【０３４２】
調製１１４：（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン
【化８３】
0006297570.tif 000146
【０３４３】
（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（調製１１５、３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびメチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（２５８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波照射下、１２０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル中２０％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（２５０ｍｇ、６７．３％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.4 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). 
LCMS (ESI) Rt = 2.03分 MS m/z 303 [M+H]+
【０３４４】
調製１１５：（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン
【化８４】
0006297570.tif 000147
【０３４５】
ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（９１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ））および３−メトキシアゼチジン塩酸塩（７４０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機相を収集し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、１００％酢酸エチルから酢酸エチル中３％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（８３０ｍｇ、６６％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.3 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.22 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.81分 MS m/z 253 [M+H]+
【０３４６】
調製１１６：３−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化８５】
0006297570.tif 000148
【０３４７】
５−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（調製１１７、１．１６ｇ、４．１４ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン（１１．８ｍＬ）とともに攪拌し、懸濁液を氷中で冷却した。酢酸（６ｍＬ）中の３５％過酸化水素（０．９１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下添加し、反応物を室温で７０分間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍＬ）を、ｐＨ＝７まで添加した。層を分離し、水性物をさらなるジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５〜１０％ＥｔＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６０７ｍｇ、６０％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.58Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.25Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94Hz, 3H).
【０３４８】
調製１１７：５−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
【化８６】
0006297570.tif 000149
【０３４９】
３−エトキシ−４−ニトロベンゾヒドラジド（調製１１８、１２８７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中で攪拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルイソチオシアネート（４２２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。トリエチルアミン（１０２ｕＬ、０．７１ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を２０℃で２２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８５ｍＬ）に置き換えて、反応物を４５℃で２．５時間攪拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液をエーテル（２×４５ｍＬ）で抽出した。水性物を、濃塩酸を使用して酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（１．１６ｇ、７２％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.11 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.58Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.94Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
【０３５０】
調製１１８：３−エトキシ−４−ニトロベンゾヒドラジド
【化８７】
0006297570.tif 000150
【０３５１】
３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸（ＰＣＴ国際出願第２００８００３９５８号、１．０６ｇ、５．０２ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）とともに攪拌し、溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸エチル（０．５６ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を氷浴中で１５分間攪拌した。ヒドラジン水和物（１．２７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を、氷浴中で５分間、次いで２０℃で１時間攪拌した。反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（１．０７ｇ、９５％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 1H, NH), 7.92 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H, NH2), 4.27 (q, J = 6.94Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
【０３５２】
調製１１９：６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−アミン
【化８８】
0006297570.tif 000151
【０３５３】
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（９６ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（９１ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離、続いて０〜４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を桃色固体（１７ｍｇ、１６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.10分 MS m/z 219 [M+H]+
【０３５４】
調製１２０：５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン
【化８９】
0006297570.tif 000152
【０３５５】
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（５５．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５２．６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離、続いて０〜１２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色ワックス状固体（９ｍｇ、１５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.42分 MS m/z 219 [M+H]+
【０３５６】
調製１２１  ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル
【化９０】
0006297570.tif 000153
【０３５７】
（Ｅ）−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドオキシム（調製１５５、３８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９ｕＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で攪拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（２８ｕＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下、６０℃で３時間攪拌した。反応物を、シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を黄色固体（１５ｍｇ、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.60分 MS m/z 186 [M79Br+H]+
【０３５８】
調製１２２：１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９１】
0006297570.tif 000154
【０３５９】
方法Ｈ
ＮａＨ（６０％、８３ｍｇ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間攪拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波照射下、８０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した（１４８ｍｇ、５６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17分 MS m/z 253 [M+H]+
【０３６０】
下記の調製は、方法Ｈ（調製１２２）に従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび適正なアルキル求電子剤を使用して調製した。
【０３６１】
【表６Ａ】
0006297570.tif 000155
【表６Ｂ】
0006297570.tif 000156
【表６Ｃ】
0006297570.tif 000157
【表６Ｄ】
0006297570.tif 000158
【表６Ｅ】
0006297570.tif 000159
【表６Ｆ】
0006297570.tif 000160
【０３６２】
調製１４０：２−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【化９２】
0006297570.tif 000161
【０３６３】
０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オン（調製１３３）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．２４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌した後、追加のＭｅＭｇＢｒを添加した。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色油（９９ｍｇ、７０％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.24 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.98 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.26 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.45分 MS m/z 281 [M+H]+
【０３６４】
調製１４１：（１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【化９３】
0006297570.tif 000162
【０３６５】
室温のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（調製１４２、８０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２５．６ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を残留物に添加し、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を白色固体（２６ｍｇ、３２％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.02分 MS m/z 239 [M+H]+
【０３６６】
調製１４２：１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド
【化９４】
0006297570.tif 000163
【０３６７】
ジオキサン（４ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３３．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２２２ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（９６ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.55分 MS m/z 237 [M+H]+
【０３６８】
調製１４３：５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化９５】
0006297570.tif 000164
【０３６９】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（調製１４６、６０４ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（６５２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１６時間攪拌し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、真空濃縮して、表題化合物を黄色油（２１９ｍｇ、２６％）として生じさせ、これを次の反応において直接使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.91 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
【０３７０】
調製１４４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９６】
0006297570.tif 000165
【０３７１】
表題化合物は、調製１４３について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１４７）を使用して調製した。残留物を、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.92 (s, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.13 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.67分 MS m/z 358 [M79Br+H]+
【０３７２】
調製１４５：１−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化９７】
0006297570.tif 000166
【０３７３】
表題化合物は、調製１４３について記述されている方法に従い、２−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（調製１４８）を使用して調製した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜４％ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (s, 広幅, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.65分 MS m/z 233 [M79Br+H]+
【０３７４】
調製１４６：１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化９８】
0006297570.tif 000167
【０３７５】
ＮａＨ（６０％、６２０ｍｇ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０６ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間攪拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．１６ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波照射下、８０℃で６０分間攪拌した。水（１ｍＬ）を添加し、すべての溶媒を高真空によって除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、１５分間攪拌し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を無色油（６０４ｍｇ、３３％）として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
【０３７６】
調製１４７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
0006297570.tif 000168
【０３７７】
表題化合物は、調製１４６について記述されている方法に従い、２−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.95 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.10 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt =1.44分 MS m/z 280 [M+H]+
【０３７８】
調製１４８：２−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【化１００】
0006297570.tif 000169
【０３７９】
表題化合物は、調製１４６について記述されている方法に従い、２−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび２，２−ジメチルオキシランを使用して調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
【０３８０】
調製１４９：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【化１０１】
0006297570.tif 000170
【０３８１】
０℃のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（６７７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を真空濃縮し、水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を白色固体（６１４ｍｇ、９０％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.29分 MS m/z 191 [M79Br+H]+
【０３８２】
調製１５０：４−ブロモ−５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１０２】
0006297570.tif 000171
【０３８３】
ＮａＨ（６０％、５８ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（８／４ｍＬ）中の（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製１４９、９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨードメタン（４３９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（１４２ｍｇ、６７％）を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.13分 MS m/z 205 [M79Br+H]+
【０３８４】
調製１５１：５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化１０３】
0006297570.tif 000172
【０３８５】
ＮａＨ（６０％、３０ｍｇ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（３５ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波照射下、６０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を薄褐色油（３２ｍｇ、２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.96 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.74分 MS m/z 205 [M79Br+H]+
【０３８６】
調製１５２：１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン
【化１０４】
0006297570.tif 000173
【０３８７】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチレンシクロブタン（７２４ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡの溶液を滴下添加し、反応物を１６時間攪拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３溶液（４０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、３０℃未満の温度で真空濃縮して、表題化合物を無色液体（１１２ｍｇ、１３％）として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.73 (s, 2H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H).
【０３８８】
調製１５３：３−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１０５】
0006297570.tif 000174
【０３８９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（調製１５４、２９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（１４ｕＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、８０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離によって精製して、表題化合物を黄色油（１６．５ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.91 (dd, J = 5.10, 6.08 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 5.10, 6.08 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.47分 MS m/z 217 [M79Br+H]+
【０３９０】
調製１５４：３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１０６】
0006297570.tif 000175
【０３９１】
０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した後、真空濃縮した。残留物を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するＳＣＸ−２カラムに通す溶離によって精製して、表題化合物を黄色固体（２９ｍｇ、８３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 4.10 (s, 1H), 3.93 (t, J = 5.63 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.63 Hz, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.40分 MS m/z 203 [M79Br+H]+
【０３９２】
調製１５５：（Ｅ）−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドオキシム
【化１０７】
0006297570.tif 000176
【０３９３】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（９８．５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで良く洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ、９４％）として生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).