(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての式（Ｉ）
【化１】
0006368776.tif 000029
［式中、
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、該５員または６員ヘテロアリール環は、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキル、シアノまたはハロであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは
それ以上の置換基で場合により置換されるＣ1-6−アルキル、または
Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキルまたは
フェニル−Ｃ1-3−アルキル、ここで、任意のＣ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニル環は、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される
１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、であり；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は、水素、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびフェニ
ルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびフェニルは、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選
択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、それぞれ独立して水素、フルオロ、Ｃ1-3−アルキルおよびフルオロ−Ｃ1-3−アルキルであるか；
またはＲ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により酸素または窒素原子を含有し、かつフルオロおよび
Ｃ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合
により置換される３〜７員飽和環を形成する］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、該環は１つのＣ1-3−アルキル置換基で場
合により置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2がＣ1-6−アルキルであり、それはヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が水素、Ｃ1-3−アルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ1-3−アルキルおよびフェニルは、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ4、Ｒ6およびＲ8が、それぞれ独立して水素、フルオロまたはＣ1-3−アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に４〜６員飽和環を形成し、それがＣ1-3−アルキルおよびフルオロからなる
群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、そしてＲ1がメトキシである
、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）
【化２】
0006368776.tif 000030
（式中、
Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換され；
Ｒ3およびＲ5は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ4およびＲ6は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはＣ1-3−アルキルであるか；
またはＲ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、それらの環は、Ｃ1-3−アルキルおよび
フルオロからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ2がＣ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換され；
Ｒ3およびＲ5がそれぞれ独立して水素またはフェニルであり；
Ｒ4およびＲ6がそれぞれ独立して水素またはフルオロであるか；
またはＲ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ2がＣ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換され；
Ｒ3が水素であり、かつＲ5がフェニルであるか、またはＲ3がフェニルであり、かつＲ5は水素であり；そして
Ｒ4およびＲ6が、それぞれ独立して水素またはフルオロである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−（５−（３−フルオロ−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
・Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン；
・Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン；
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；および
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
活性成分として、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるＡβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合
物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アルツハイマー病の処置および／または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）さらなる治療薬、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
さらなる治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）請求項８〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、メマンチン、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドンおよびオランザピン／フルオキセチンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノトリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の製造方法、ならびにさまざまなＡβ関連疾患の処置および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）を見分ける主な神経病理学的事象は、脳実質および脳血管のアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の沈着である。大量の遺伝的、生化学的およびin vivoデータは、最終的にＡＤに至る病理学的カスケードにおけるＡβの重要な役割を支持している。患者は、通常、人生の６０代または７０代で初期症状（一般に記憶喪失）を示す。この疾患は、認知症の進行およびＡβの沈着増加に伴って進行する。並行して、微小管関連タンパク質タウの過リン酸化形態がニューロン内で蓄積され、ニューロンの機能に過度の悪影響を及ぼす。Ａβとタウ病理の時間関係に関する一般的な作業仮説は、この疾患のヒトおよび動物モデルでは、Ａβ沈着がタウ凝集に先行すると記載している。これに関して、現在、集中的な研究下で、この病理学的機能を仲介するＡβの正確な分子的性質が問題であることは注目に値する。おそらく、より低級な状態のＡβオリゴマーから原線維のような超分子集合体Ａβにまで及ぶ毒性種の連続スペクトルがある。
【０００３】
Ａβペプチドは、ヒト組織中で偏在的に発現されたタンパク質であるＩ型タンパク質ＡＰＰの不可欠なフラグメント（Ａβアミロイド前駆体タンパク質）である。Ａβは、血漿、脳脊髄液（ＣＳＦ）の両方、ならびに培養細胞からの培地中に見いだすことができ、そしてＡＰＰタンパク質分解の結果として生成される。Ａβが生成されることになるＡＰＰの主な切断には、いわゆるβ−およびγ−切断の２つがある。ＡβのＮ末端を生成するβ−切断は、膜内外アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ１によって触媒される。ＡβのＣ末端を生成し、その後、ペプチドを放出するγ−切断は、γ−セクレターゼと呼ばれるマルチサブユニットアスパルチルプロテアーゼによって作用する。ＢＡＣＥ１およびγ−セクレターゼは、いずれも異なる部位でＡＰＰを処理し、異なる長さならびに異種のＮ末端およびＣ末端のＡβペプチドを生じる。本明細書に記載された本発明は、ＡβのすべてのＮ末端変異体を包含する。したがって、簡潔にするため、すべてのＮ末端変異体は、Ａβの表示によって包含されることにする。
【０００４】
γ−セクレターゼの活動により多くのＡβペプチド、例えばＡβ３７、Ａβ３８、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３の遊離が起こり、その中でもＡβ４０が最も一般的である。これらのペプチドは異なる凝集傾向を示し、特にＡβ４２はオリゴマーおよび繊維状沈着物を形成する傾向がある。興味深いことに、人類遺伝学では、アルツハイマーの病因の重要なメディエーターとしてＡβ４２の重要な役割が強く支持されている。実際に、家族性アルツハイマー病を生じる１５０種を超える異なる変異は、産生されたＡβ４２／４０ペプチドの比率の増加をもたらすか、またはＡβの内因性の凝集挙動に影響を及ぼすかのいずれかである。この知識に基づいて、Ａβ４２はＡＤの治療的介入の主要な標的となっている（非特許文献１）。しかし、γ−セクレターゼは、重要な生理学的機能を有する多くのタンパク質のタンパク質分解を触媒するため、γ−セクレターゼ活性のレベルでＡβ４２を標的化することは、慎重に実施する必要がある。その多くの基質の中には、Ｎｏｔｃｈ受容体ファミリーがあり、そのシグナル伝達は、例えば胚形成中、および成人において多くの異なる細胞運命決定過程に不可欠である。このように、γ−セクレターゼのレベルでＡβ４２を低下させる戦略は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の維持と適合しなければならない。
【０００５】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達傷害による有毒な副作用を生じることなく、γ−セクレターゼ干渉とＡβ４２産生低下とを組み合わせることが可能であることは示唆されている。例えば、γ−セクレターゼのアロステリック調節によりＡβ４２産生の低下とＮｏｔｃｈシグナル伝達の維持とが組み合わせられると仮定する報告がある（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。さらに、γ−セクレターゼおよびＡβ産生を妨げる多くの化合物が、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１および特許文献２２に示唆されている。
【０００６】
本発明は、Ａβ４０およびＡβ４２産生を阻害し、Ａβ３７およびＡβ３８レベルを高め、かつＮｏｔｃｈシグナル伝達を維持する新規な化合物に関する。したがって、これらの化合物は、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）の予防および／または処置に有用である。これらの化合物は、知られている化合物と比較して、改善された薬物動態および薬力学的プロファイル、例えば改善された選択性、経口投与後の改善された吸収、改善された初回通過およびより速い作用開始、ならびに低減された副作用を有し、例えばＮｏｔｃｈシグナル伝達における障害がないか、または最小限であることが好ましい。血液脳関門の通過は、同様に改善されることが好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０５４１９３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１３９８５
【特許文献３】ＷＯ２００４／０７３７０５
【特許文献４】ＷＯ２００７／１３５９６９
【特許文献５】ＷＯ２００７／１３９１４９
【特許文献６】ＷＯ２００５／１１５９９０
【特許文献７】ＷＯ２００８／０９７５３８
【特許文献７】ＷＯ２００８／０９９２１０
【特許文献８】ＷＯ２００８／１００４１２
【特許文献９】ＷＯ２００７／１２５３６４
【特許文献１０】ＷＯ２００９／０２０５８０
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０８７１２７
【特許文献１２】ＷＯ２００９／１０３６５２
【特許文献１３】ＷＯ２０１０／０５３４３８
【特許文献１４】ＷＯ２０１０／１３２０１５
【特許文献１５】ＷＯ２０１０／０８３１４１
【特許文献１６】ＷＯ２０１０／０５２１９９
【特許文献１７】ＷＯ２０１１／００６９０３
【特許文献１８】ＷＯ２０１１／０１４５３５
【特許文献１９】ＷＯ２０１１／０９２２７２
【特許文献２０】ＷＯ２０１１／０８６０９８
【特許文献２１】ＷＯ２０１１／０８６０９９
【特許文献２２】ＷＯ２０１２／００９３０９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1):34-7
【非特許文献２】Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003）
【非特許文献３】Kounnas et al. Neuron 67, 769-780 (2010)
【非特許文献４】Zettl et al. Trends Pharmacol. Sci. 31, 402-410 (2010)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）
【化１】
0006368776.tif 000002
［式中、
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、５員または６員ヘテロアリール環は、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキル、シアノまたはハロであり；
Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル（ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される）、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキルまたはフェニル−Ｃ1-3−アルキル（ここで、任意のＣ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニル環は、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される）であり；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は、水素、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびフェニルは、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、水素、フルオロ、Ｃ1-3−アルキルおよびフルオロ−Ｃ1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；
またはＲ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により酸素または窒素原子を含有し、かつフルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される３〜７員飽和環を形成する］の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
驚くべきことに、これらのアゼチジニル−置換基、特にそれに結合された飽和シクロアルキル環または芳香環を有するアゼチジニル−置換基が、優れたｐＩＣ５０値を示すことが見いだされている。アゼチジニル基は、Ａβ４２に対する選択性を改善し、そしてＡβ４２／４０ペプチドの比率を低減するために用いることができると考えられる。これらの化合物は、血液−脳通過の改善、したがって薬物動態および動的プロファイルの改善、例えばより速い作用開始および低減された副作用を有することが期待される。これは、Ｒ2がより親水性のアルコール−置換基である化合物について特にあてはまる。
【００１１】
本発明の一実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、環は１つのＣ1-3−アルキル置換基で場合により置換される。
【００１２】
別の実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、そして１つのメチル置換基で置換される。
【００１３】
さらに別の実施態様において、Ａは、メチルで置換されたイミダゾリルである。さらに別の実施態様において、Ａは、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである。
【００１４】
一実施態様において、Ｒ1は、水素、メトキシまたはシアノである。別の実施態様において、Ｒ1は、メトキシである。
【００１５】
一実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキルであり、それは、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００１６】
別の実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキルであり、それは、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合により置換される。
【００１７】
別の実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換される。さらに別の実施態様において、Ｒ2は、メチルまたはヒドロキシブチルである。
【００１８】
一実施態様において、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は、水素、Ｃ1-3−アルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ1-3−アルキルおよびフェニルは、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００１９】
別の実施態様において、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3−アルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００２０】
別の実施態様において、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3−アルキルまたはフェニルである。
【００２１】
一実施態様において、Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはＣ1-3−アルキルである。
【００２２】
一実施態様において、Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に３〜７員飽和環を形成し、それは、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００２３】
別の実施態様において、Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に４〜６員飽和環を形成し、それはＣ1-3−アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００２４】
さらに別の実施態様において、Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形
成する。
【００２５】
本発明の一実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、そして１つのメチル置換基で置換され；
Ｒ1は、水素、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキルであり、それは、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合により置換され；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3−アルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、フルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはＣ1-3−アルキルであるか；
またはＲ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に４〜６員飽和環を形成し、それはＣ1-3−アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、Ａは、１つのメチル置換基で置換された、イミダゾリル、チアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ1は、水素またはメトキシであり；
Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキルであり、それは、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合により置換され；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはＣ1-3−アルキルであるか；
またはＲ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に４〜６員飽和環を形成する。
【００２７】
別の本発明の好ましい実施態様において、Ａは４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、そしてＲ1はメトキシである。
【００２８】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【化２】
0006368776.tif 000003
（式中、
Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で置換され；
Ｒ3およびＲ5は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ4およびＲ6は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはＣ1-3−アルキルであるか；
またはＲ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、それらの環は、Ｃ1-3−アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される）の化合物に関する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ2がＣ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で置換され；
Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の他方は水素である、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３０】
アルコール基のような、より親水性の基を付加することによって消化管での取込みを改善することができる。
【００３１】
さらに別の実施態様において、本発明は、
Ｒ2がＣ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換され；
Ｒ3が水素であり、かつＲ5がフェニルであるか、またはＲ3がフェニルであり、かつＲ5は水素であり；そして
Ｒ4およびＲ6が、それぞれ独立して水素またはフルオロである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３２】
さらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ2がＣ1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で置換され；
Ｒ3が水素であり、かつＲ5がフェニルであるか、またはＲ3がフェニルであり、かつＲ5が水素であり；そして
Ｒ4およびＲ6が、それぞれ独立して水素またはフルオロである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３３】
別の実施態様では、本発明は、
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−（５−（３−フルオロ−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
・Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン；
・Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン；
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、異性体１；
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、異性体２；
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；および
・１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）の化合物を含む）、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
一実施態様において、本発明は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるＡβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病理の処置および／または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡβ関連の病理を処置および／または予防する方法であって、上記哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。一実施態様において、本発明は、治療に使用するための医薬組成物に関する。
【００４１】
本明細書に定義されたＡβ関連の病理の処置は、単独の治療として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、本明細書に参照された１つもしくはそれ以上の疾患状態を処置する際に重要な従来の治療との併用処置を含んでもよい。このような従来の治療には、以下の薬のカテゴリー：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知および／または記憶増強薬、または非定型抗精神病薬の１つまたはそれ以上を含んでもよい。認知増強薬、記憶増強薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、オネペジル（onepezil）（アリセプト（ARICEPT））、ガランタミン（レミニール（REMINYL）またはラザダイン（RAZADYNE））、リバスチグミン（エクセロン（EXELON））、タクリン（コグネックス（COGNEX））およびメマンチン（ナメンダ（NAMENDA）、アクスラ（AXURA）またはエビクサ（EBIXA））が含まれる。非定型抗精神病薬には、オランザピン（Olanzapine）（ジプレキサ（ZYPREXA）として市販されている）、アリピプラゾール（Aripiprazole）（アビリファイ（ABILIFY）として市販されている）、リスペリドン（Risperidone）（リスパダール（RISPERDAL）として市販されている）、クエチアピン（Quetiapine）（セロクエル（SEROQUEL）として市販されている）、クロザピン（Clozapine）（クロザリル（CLOZARIL）として市販されている）、ジプラシドン（Ziprasidone）（ジオドン（GEODON）として市販されている）およびオランザピン（Olanzapine）／フルオキセチン（Fluoxetine）（シンビアックス（SYMBYAX）として市販されている）が含まれる。
【００４２】
このような併用処置は、処置の個々の成分を同時に、逐次的にまたは別々に投与することによって達成してもよい。このようなコンビネーションプロダクト（combination products）には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。
【００４３】
一実施態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）さらなる治療薬またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１つの薬ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）オネペジル（onepezil）（アリセプト（ARICEPT））、ガランタミン（レミニール（REMINYL）またはラザダイン（RAZADYNE））、リバスチグミン（エクセロン（EXELON））、タクリン（コグネックス（COGNEX））およびメマンチン（ナメンダ（NAMENDA）、アクスラ（AXURA）またはエビクサ（EBIXA））からなる群から選択される少なくとも１つの薬、またはオランザピン（Olanzapine）（ジプレキサ（ZYPREXA）として市販されている）、アリピプラゾール（Aripiprazole）（アビリファイ（ABILIFY）として市販されている）、リスペリドン（Risperidone）（リスパダール（RISPERDAL）として市販されている）、クエチアピン（Quetiapine）（セロクエル（SEROQUEL）として市販されている）、クロザピン（Clozapine）（クロザリル（CLOZARIL）として市販されている）、ジプラシドン（Ziprasidone）（ジオドン（GEODON）として市販されている）およびオランザピン（Olanzapine）／フルオキセチン（Fluoxetine）（シンビアックス（SYMBYAX）として市販されている）を含む非定型抗精神病薬、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４６】
さらなる従来の化学療法または治療は、以下の薬のカテゴリーの１つまたはそれ以上を含んでもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンドロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン。
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えばクエチアピン。
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
（ｉｖ）抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
（ｖ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトサクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトロジン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えばデプレニール、Ｌ−ドーパ、リキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギン（selegine）およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害薬、例えばタスマー、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロンの一酸化窒素合成酵素の阻害薬。
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾミトリプタン（zomitriptan）。
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
（ｘ）尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
（ｘｉ）例えばリドカインおよびカプサイシンを含む神経障害性疼痛治療薬、ならびに抗痙攣薬、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗うつ薬、例えばドロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン（klomipramine）。
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばパラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム；コキシブ、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびパレコキシブ；ならびにオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。
【００４７】
このようなコンビネーションプロダクトは、本明細書に記載された投与量内の本発明の化合物ならびに承認された投与量範囲および／または刊行文献に記載された投与量内の他の薬学的に活性な化合物または化合物を用いる。
【００４８】
定義
本明細書に記載された定義は、本明細書を通して用いた用語を明らかにすることを意図される。「本明細書において」という用語は、本明細書全体を意味する。
【００４９】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いるＣ1-6アルキルという用語は、１個から６個までの炭素原子を有する分枝状および直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。Ｃ1-6−アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、「Ｃ1-3−アルキル」という用語は、１個、２個または３個の炭素原子を有するアルキルを表す。
【００５０】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「フルオロ−Ｃ1-3−アルキル」という用語は、少なくとも１個のフルオロ置換基を有し、かつ１個から３個までの炭素原子を有する、分枝状および直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。フルオロ−Ｃ1-3−アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５１】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「Ｃ1-3−アルコキシ」という用語は、酸素原子を通して分子の残りに結合されたＣ1-3−アルキル基のことをいう。Ｃ1-3−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【００５２】
本明細書に用いるとき、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことをいう。
【００５３】
本明細書に用いるとき、「ヘテロアリール」という用語は、５個または６個の環員を有する単環式芳香族複素環のことをいい、ここで、少なくとも１個の環員は窒素である。例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。
【００５４】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、３個から７個までの炭素原子の環サイズを有する環式飽和アルキル基を表し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００５５】
本明細書に用いるとき、「Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル」という用語は、Ｃ1-3−アルキル基を通して結合されたＣ3-7−シクロアルキル基のことをいう。Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの例としては、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチルおよび２−シクロヘキシルエチルが含まれる。
【００５６】
本明細書に用いるとき、「ヘテロシクリル」という用語は、３〜７個の環原子を含有する飽和単環式環を表し、ここで、１個または２個の環原子は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択され、そして残りの環原子は炭素である。硫黄原子は、存在する場合、酸化形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−チオピラン１−オキシドおよびテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５７】
本明細書に用いるとき、「ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル」という用語は、Ｃ1-3−アルキル基を通して結合されたヘテロシクリル基のことをいう。ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキルの例としては、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、オキセタン−３−イルメチル、２−（４−モルホリニル）メチルおよび２−（ピペラジン−１−イル）エチルが含まれる。
【００５８】
本明細書に用いるとき、「フェニル−Ｃ1-3−アルキル」という用語は、Ｃ1-3−アルキル基を通して結合されたフェニル基のことをいう。フェニル−Ｃ1-3−アルキルの例としては、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。
【００５９】
Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により酸素または窒素原子を含有する３〜７員飽和環を形成するとき、この環は、Ｃ３−７−シクロアルキル環であるか、または１つの酸素または窒素原子を含有するヘテロシクリル環である。
【００６０】
本明細書に用いるとき、「場合による」または「場合により」という用語は、その後に記載された事象または状況が起こってもよいが、しかし起こる必要はなく、そしてその説明には、その事象または状況が起こる事例と、起こらない事例とが含まれることを意味する。
【００６１】
本明細書に用いるとき、「薬学的に許容される」は、本明細書において、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応する、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形のことをいうものとして用いる。
【００６２】
本明細書に用いるとき、「保護基」という成句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、それぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は、広く精査されている（例えばJarowicki, K.; Kocienski, P. Perkin Trans. 1, 2001, issue 18, p. 2109を参照のこと）。
【００６３】
本明細書に用いるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作ることによって改質された、開示された化合物の形態のことをいう。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；および同様のものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の、慣用の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。このような慣用の非毒性塩には、塩酸のような無機酸から誘導されたものが含まれる。
【００６４】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる；一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【００６５】
本発明のさまざまな化合物は、特定の幾何学的または立体異性形態で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に保護されるような、互変異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびその他の混合物を含むすべてのこのような化合物を考慮に入れている。アルキル基のような置換基にはさらなる不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこのような異性体は、それらの混合物と同様に本発明に含まれるものとする。本明細書に記載された化合物は、非対称中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離されてもよい。例えばラセミ形態の分割、光学活性な出発物質からの合成、または光学活性な試薬を用いる合成によって光学活性物質を製造する方法は、当分野においてよく知られている。必要に応じて、ラセミ体物質の分離は、当分野で知られている方法によって達成することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が対象となる。
【００６６】
本明細書に用いるとき、「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる平衡にある他の構造異性体を意味する。例えば、生成した化合物が、ケトンおよび不飽和アルコールの両方の性質を有する場合、ケト−エノール互換異性が起こる。
【００６７】
本発明の化合物および薬学的に許容される塩は、さらにそれらの水和物および溶媒和物を含む。
【００６８】
本明細書に記載された化合物および塩は、同位体標識化合物（または「放射性標識」）であってもよい。その場合、１つまたはそれ以上の原子が、自然界で典型的に見いだされる（すなわち、天然の）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる。組み込むことができる適した同位体の例としては、2Ｈ（重水素に関しては「Ｄ」とも記される）、3Ｈ（トリチウムに関しては「Ｔ」とも記される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが含まれる。使用する放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的な用途に左右される。例えば、in vitro受容体標識化および競合アッセイでは、3Ｈまたは14Ｃが組み込まれた化合物がしばしば有用である。放射性画像化用途では、11Ｃまたは18Ｆがしばしば有用である。いくつかの実施態様において、放射性核種は3Ｈである。いくつかの実施態様において、放射性核種は14Ｃである。いくつかの実施態様において、放射性核種は11Ｃである。そして、いくつかの実施態様において、放射性核種は18Ｆである。
【００６９】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、頬側に、膣に、直腸に、吸入、ガス注入、舌下に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、脳室内に、そして関節への注射によって投与してもよい。
【００７０】
最適投与量および投与頻度は、処置する特定の状態およびその重症度；特定の患者の年齢、性別、サイズおよび体重、食事および全身的な身体状態；患者が摂取してもよい他の薬剤；投与経路；製剤；ならびに医師および他の当業者に知られているさまざまな他の因子によって決まることになる。
【００７１】
投与する化合物の量は、処置する患者で異なり、そして１日当たり約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変化することになる。例えば、当業者は、本開示および当分野の知識から投与量を容易に確認することができる。したがって、熟練技術者は、本発明の方法で投与される、組成物中の化合物および場合による添加剤、ビヒクルおよび／または担体の量を容易に決定することができる。
【００７２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００７３】
固体担体は、１つまたはそれ以上の物質であることができ、それは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよい；それは封入材料であることもできる。
【００７４】
化合物の製造
本発明の化合物は、下記の方法によって遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として製造することができる。このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で、適した保護基が加えられ、その後、さまざまな反応物および中間体から除去されることになることが理解される。このような保護基を用いる慣用の手順および適した保護基の例は、例えばT.W. Greene, P.G.M Wutz, 第3版, Wiley-Interscience, New York, 1999によってProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。必要に応じて、置換基の導入のような反応過程のステップの順序を変えることができる。
【００７５】
本発明の化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
【００７６】
【化３】
0006368776.tif 000004
【００７７】
ジブロモトリアゾールを、式Ｒ2Ｘ（ここで、Ｘは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホニルオキシである）のアルキル化試薬と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る。反応は、ＤＭＦのような溶媒中、ナトリウムアルコキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、約＋２０℃〜＋８０℃の範囲の温度で実施する。化合物（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）のアゼチジンでアミノ化して式（ＩＶ）の化合物を得る。反応は、ジオキサンまたはＤＭＡのような溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、そして約＋６０〜＋１７０℃の範囲の温度で実施する。次いで、化合物（ＩＶ）を、Buchwald-Hartwig条件下で式（Ｖ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。使用する試薬の例は、触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）、リガンドとして９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、塩基として炭酸セシウム、そして溶媒としてジオキサンおよびＤＭＡまたはそれらの混合物である。上記反応は、約２５℃〜１６０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００７８】
【化４】
0006368776.tif 000005
【００７９】
環Ａが窒素原子を通してフェニル環に結合される場合、式（ＶＩａ）のヘテロアリール化合物を、式（ＶＩＩ）（式中、Ｙ2はフルオロ、クロロまたはブロモである）の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。反応は、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、約２０℃から１５０℃の範囲の温度で実施する。別法として、例えばヨウ化Ｃｕ（Ｉ）によって反応を触媒することができる。
【００８０】
環Ａが炭素原子を通してフェニル環に結合される場合、式（ＶＩｂ）（式中、Ｙ1は、例えばトリアルキルスタナン、ボロン酸またはボロン酸エステルである）のヘテロアリール化合物を、式（ＶＩＩ）（式中、Ｙ2は、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフラートである）の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。この反応は、例えばパラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下、スティルまたはスズキ条件下で実施する。
【００８１】
別法として、複素環式環Ａはフェニル環上に形成することもできる。例えば、式（ＶＩＩ）（式中、Ｙ2は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒである）の化合物を、いくつかのステップで変換して適当に置換されたオキサゾール環を形成することができる。
【００８２】
標準条件、例えば木炭上のパラジウムによる接触水素化を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換することができる。
【００８３】
一般的な方法
ＮＭＲスペクトルは、適した配置のプローブを備えた４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚの核磁気共鳴分光計において記録した。特に明記しない限り、周囲温度でスペクトルを記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで記載する。以下の基準シグナル：ＴＭＳ δ ０．００、またはＤＭＳＯ−ｄ6 δ ２．５０、ＣＤ3ＯＤ δ ３．３０、アセトン−ｄ6 δ ２．０４またはＣＤＣｌ3 δ ７．２７の残留溶媒シグナルを用いた（特に明記しない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード（broad）および見かけ（apparent）について、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒおよびａｐｐと表した。
【００８４】
分取または分析高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムで実施した。例えば移動相Ａ（ＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏ中の０．１％ギ酸またはＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏ中の０．１％ＮＨ3またはＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏ中の１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃおよび５％ＣＨ3ＣＮ）およびＢ（ＣＨ3ＯＨまたはＣＨ3ＣＮ）を用いて直線勾配を適用した。質量分析計（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用いて陽および／または陰イオン方式で実施した。
【００８５】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析計（ＭＳ）または水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を備えたＧＣで実施した。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応体ガスメタン）であった。
【００８６】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、線状（straight phase）カラムで実施した。移動相Ａ（ＣＯ2）および、例えば移動相Ｂ（場合によりＤＥＡを含有するＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いて定組成の流れを適用した。
【００８７】
化合物は、CambridgeSoft MedChem ELN v2.1を用いて命名するか、またはＩＵＰＡＣの規則に従う。
【００８８】
略語
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＭＡ            ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｒｔ              室温
ＴＭＳ            テトラメチルシラン
ＴR               保持時間
【００８９】
実施例
本明細書に記載された化合物を、以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は例としてのみ記載したのであって、それらに限定されるものではない。
【００９０】
中間体１
３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化５】
0006368776.tif 000006
反応温度を２０℃より下に保持しながら、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の臭素（６．１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液および水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６．７８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（３．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌混合物に同時に滴加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。塩酸（濃、２．０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物を固形物（８．３ｇ、６５％）として得た。
MS (ESI-) m/z 224 [M-H]-.
【００９１】
中間体２
３,５−ジブロモ−１−（２−メチルアリル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化６】
0006368776.tif 000007
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．７２８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（０．６６７ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてジイソプロピルエーテル（２×）で抽出した。有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させて表題化合物を液体（１．７０ｇ、９１％）として得た。
GCMS (CI) m/z 281 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (d, 3 H) 4.69 (s, 2 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 5.05 (dd, 1 H).
【００９２】
中間体３
１−（３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化７】
0006368776.tif 000008
水（１５ｍＬ）中の酢酸水銀（１．８２７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。反応フラスコをアルミナホイルで覆った。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１−（２−メチルアリル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（０．８９５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表題化合物を液体（０．９１ｇ、９６％）として得た。
MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 4.15 (s, 2 H).
【００９３】
中間体４
３,５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化８】
0006368776.tif 000009
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．４８５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．２９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてジイソプロピルエーテルで２回抽出した。有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を固形物（０．８３ｇ、７８％）として得た。
MS (CI) m/z 242 [M+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H).
【００９４】
中間体５
１−（３−ブロモ−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化９】
0006368776.tif 000010
１−（３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および３−フェニルアゼチジン（０．９０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＡ（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２０℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を液体（１１５０ｍｇ、９７％）として得た。
MS (ESI-) m/z 349 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.25 (s,
3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.00 (quin, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 4.58 (t, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 4 H).
【００９５】
中間体６
１−（３−ブロモ−５−（３−フルオロ−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１０】
0006368776.tif 000011
１−（３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１２１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−３−フェニルアゼチジン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＡ（０．１ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２０℃で７２時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を乾燥フィルム（１１０ｍｇ、９７％）として得た。
MS (ESI+) m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 3.84 (s,
2 H), 4.54 (dd, 2 H), 4.62 - 4.71 (m, 2 H), 7.44 - 7.53 (m, 5 H).
【００９６】
中間体７
３−ブロモ−１−メチル−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化１１】
0006368776.tif 000012
３,５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３−フェニルアゼチジン（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を液体（５８ｍｇ、３７％）として得た。
MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (s, 3 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 4.22 (t, 2 H) 4.55 (t, 2 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 4 H).
【００９７】
中間体８
３−ブロモ−１−メチル−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化１２】
0006368776.tif 000013
３,５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２−フェニルアゼチジン（１７７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中１７０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して表題化合物を液体（２２５ｍｇ、９２％）として得た。
MS (ESI+) m/z 294 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 5.38 (t, 1 H) 7.28 - 7.48 (m, 6 H).
【００９８】
中間体９
３−ブロモ−１−（２−メチルアリル）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化１３】
0006368776.tif 000014
３,５−ジブロモ−１−（２−メチルアリル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および２−フェニルアゼチジン（３７９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（７３８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中１７０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、そしてジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表題化合物を液体（５９３ｍｇ、１００％）として得た。MS (ESI+) m/z 333 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.27 - 4.44 (m, 2 H) 4.55 (s, 1 H) 4.88 - 4.92 (m, 1 H) 5.36 (t, 1 H) 7.26 - 7.43 (m, 5 H).
【００９９】
中間体１０
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルアリル）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
【化１４】
0006368776.tif 000015
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（０．３６２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（２−メチルアリル）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（０．５９３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２０６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７５４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下のバイアル中に入れ、そしてバイアルを密封した。混合物を１２０℃で３．５時間加熱した。混合物を濾過し、そしてフィルターをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶媒を真空で除去して表題化合物を乾燥フィルム（３４０ｍｇ、４２％）として得た。
MS (ESI+) m/z 456 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (s, 3 H) 2.29 (d, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.06 - 4.16 (m, 2 H
) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.73 (s, 1 H) 4.91 - 4.96 (m, 1 H) 5.41 (t, 1 H) 6.49 (s,
1 H) 6.74 (dd, 1 H) 6.82 (t, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.59 (d, 1 H).
【０１００】
中間体１１
１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン
【化１５】
0006368776.tif 000016
四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５質量％、０．１６ｍＬ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルアリル）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン（０．３４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．６３９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。沈殿を濾過によって除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させた。ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物（１６５ｍｇ、４８％）として得た。
MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88 (s, 3 H) 2.38 (br.
s., 4 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 4.32 (s, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 6.53 - 6.58 (m, 1 H) 6.87 (br. s., 2 H) 7.09 (d, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 5 H).
【０１０１】
中間体１２
１−（３−ブロモ−５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１６】
0006368776.tif 000017
１−（３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１２１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＡ
（０．１ｍＬ）中で混合した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を乾燥フィルム（１００ｍｇ、７８％）として得た。MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 2.00 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H), 3.50 - 3.71 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.97 - 4.20 (m, 3 H).
【０１０２】
中間体１３
１−（３−ブロモ−５−（１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１７】
0006368776.tif 000018
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を
ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＡ（０．１ｍＬ）中の１−（３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−アザスピロ［３．４］オクタン（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器中１７０℃で４時間加熱した（混合物１）。
【０１０３】
並行して、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中の１−（３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−アザスピロ［３．４］オクタン（２６．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１２０℃で一夜撹拌した。１−アザスピロ［３．４］オクタン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をマイクロ波反応器中１４０℃で２２時間加熱した（混合物２）。
【０１０４】
混合物１および混合物２を合わせた。揮発性物質を真空で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のメタノールの勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を乾燥フィルム（１０６ｍｇ、５０％）として得た。
MS (ESI+) m/z 329 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 1.83 - 1.91 (m, 4 H) 2.26 (t, 2 H) 2.30 (td, 2 H) 2.39 (t, 2 H) 3.46 - 3.49 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H).
【０１０５】
実施例１
１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１８】
0006368776.tif 000019
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（０．６６５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．１５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３７９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１７ｍＬ）を、窒素雰囲気下で密封されたバイアル中で混合した。混合物を１２５℃で４時間加熱した。酢酸パラジウム（５０ｍｇ）および９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１００ｍｇ）を加え、そして混合物を１２５℃で３時間加熱した。珪藻土を通して混合物を濾過し、フィルタープラグをメタノールおよびＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発し、そして残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を固形物（４００ｍｇ、２６％）として得た。
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.21 (t, 2 H) 4.47 (br. s., 1 H) 4.50 - 4.56 (m, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 6.76 (dd, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.31 (td, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 4 H) 7.42 (d, 1 H) 7.59 (s, 1 H).
【０１０６】
実施例２
１−（５−（３−フルオロ−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１９】
0006368776.tif 000020
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−５−（３−フルオロ−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）およびＤＭＡ（０．１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素雰囲気下１２０℃で一夜加熱した。珪藻土を通して混合物を濾過し、そしてフィルタープラグをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１３ｍｇ、１４％）を得た。
MS (ESI+) m/z 492 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 2.30 (s,
3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.37 (s, 1 H), 4.49 (dd, 9.30 Hz, 2 H), 4.59 - 4.68 (m , 2 H), 6.75 - 6.82 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H).
【０１０７】
実施例３
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
【化２０】
0006368776.tif 000021
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−５−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を、窒素雰囲気下で密封されたバイアル中で混合した。反応混合物を１２０℃で３．５時間加熱した。混合物を濾過し、そしてフィルタープラグをＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して表題化合物を固形物（３９ｍｇ、４８％）として得た。
MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.01 (s, 1 H) 4.21 (t, 2 H) 4.54 (t, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.39 (d, 4 H) 7.43 (s, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H).
【０１０８】
実施例４
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
【化２１】
0006368776.tif 000022
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（２２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で密封されたバイアル中で混合した。反応混合物を油浴中１２０℃で３．５時間加熱した。混合物を濾過し、そしてフィルターをＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して表題化合物を固形物（１４４ｍｇ、４５％）として得た。
MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (s, 1 H) 7.47 (d, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 3 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.79 (dd, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 5.40 (t, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.11 (q, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H).
【０１０９】
実施例５
１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２２】
0006368776.tif 000023
メチルマグネシウムブロミド（２．０６ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の塩化リチウム（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、そして混合物を窒素雰囲気下、０℃で保持した。温度を０℃に保持しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして水、続いてＤＣＭを加えた。塩化アンモニウム（水性、飽和）を加えてｐＨ７に到達させ、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム（８５ｍｇ、５０％）として得た。
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.43 (dd, 1 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.62 (s, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 4.45 (s, 1 H) 5.39 (t, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.70 (dd, 1 H)
6.84 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 3 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H) 7.67 (br. s., 1 H).
【０１１０】
実施例６
１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、異性体１
【化２３】
0006368776.tif 000024
ＳＦＣキラルクロマトグラフィーによって、ラセミ体の１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（実施例５；７３ｍｇ）を、そのエナンチオマーに分離した。最も早く溶出した画分から溶媒を除去して表題化合物を乾燥フィルム（２６ｍｇ、３６％）として得た。
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.68 (d, 2 H) 4.04 - 4.13 (m, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.41 (s, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 9.21 (s, 1 H).
キラルＳＦＣ：カラムＬｕｘＣ２；４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ；移動相４０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ；６０％ＣＯ2；流量３ｍＬ／分；ｔＲ：７．３６分
【０１１１】
実施例７
１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、異性体２
【化２４】
0006368776.tif 000025
ＳＦＣキラルクロマトグラフィーによって、ラセミ体の１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（実施例５；７３ｍｇ）を分離した。最も遅く溶出したエナンチオマーを含有する画分を集め、そして濃縮して表題化合物を乾燥フィルム（３５ｍｇ、４８％）として得た。
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.68 (d, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 5.41 (s, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 - 7.
44 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 9.22 (s, 1 H).
キラルＳＦＣ：カラムＬｕｘＣ２；４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ；移動相４０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ；６０％ＣＯ2；流量３ｍＬ／分；ｔＲ：１０．１２分
【０１１２】
実施例８
１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２５】
0006368776.tif 000026
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＡ（０．１ｍＬ）中で混合した。混合物を１２０℃で一夜加熱した。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、そしてフィルタープラグをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を固形物（２７ｍｇ、２０％）として得た。
MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 6 H), 1.86 (quin, 2 H), 2.22 (t, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.09 (s, 4 H),
4.59 (br. s., 1 H), 6.73 (dd, 2.05 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.39
(d, 1 H), 7.58 (s, 1 H).
【０１１３】
実施例９
１−（３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２６】
0006368776.tif 000027
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−５−（１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を、窒素雰囲気下で密封されたバイアル中で混合した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム（１２ｍｇ、９％）として得た。
MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.33 (m, 6 H) 1.86 (quin, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 6 H) 2.41 (t, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 4 H) 3.75 (s, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 5.03 (t, 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.79 (dd, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H).
【０１１４】
バイオアッセイ
以下の方法を用いて、Ａβ形成における化合物の活性レベルを試験した：
【０１１５】
ＨＥＫアッセイ
化合物を１００％ＤＭＳＯで希釈し、そして使用前に２０℃で保存した。４５００ｇ／Ｌグルコース、ピルビン酸Ｎａおよびグルタマックス（GlutaMAX）、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＰＥＳＴ）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１０μＭヘペス（Hepes）、１００μｇ／ｍＬゼオシン（Zeocine）で補充されたダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagles medium）（ＤＭＥＭ）を用いてスウェーデン変異（ＡＰＰｓｗｅ）を有するＡＰＰを安定に発現するヒト胎生腎（ＨＥＫ）細胞系統を培養した。約８０％集密の細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中に希釈した１×トリプシン（Trypsin）／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから分離し、細胞培地で再懸濁し、そして３８４−ウェルポリ−ｄ−リジンコーティング細胞培養プレートにおいて細胞培地２５μＬ中、約１００００〜１５０００細胞／ウェルで培養した。場合により、凍結保存細胞（９０％細胞培地および１０％ＤＭＳＯ中、−１４０℃で凍結および保存した）を解凍し、洗浄し、そして上のように培養した。次に、細胞を３７℃および５％ＣＯ2で１５〜２４時間インキュベートし、その後、細胞培地を交換した。調製された化合物プレートから×２００希釈した、試験化合物を含有する新たな培地を細胞に加えた後、３７℃および５％ＣＯ2で４〜６時間さらにインキュベートした。試験化合物をインキュベートした後、異なるＡβペプチドに対して高められた特異的抗体と組み合わせて、メソスケールディスカバリーテクノロジー（Meso Scale Discovery Technology）の電気化学発光アッセイ技術を用いて、細胞培地に分泌された、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８およびＡβ３７を含むＡβペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのＡＴＰ含量（バイアライト（ViaLight））を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
【０１１６】
ＰＣＮアッセイ
化合物を１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、そして使用前に２０℃で保存した。初代皮質神経細胞（ＰＣＮ）を１６日マウス胚から単離し、そして１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭヘペス（Hepes）、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシンを含有するハムＦ１２培地（Ham's F12 media）中で培養した。細胞培地２００μＬ中の１５００００〜２５００００細胞／ウェルを、９６ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティングプレート上へ接種した。３７℃、５％ＣＯ2で５日間インキュベーション後、培地を、×１００希釈した試験化合物を含有する新たな培地に交換した後、３７℃および５％ＣＯ2で１６〜２０時間さらにインキュベートした。試験化合物のインキュベーション後、マウスβアミロイド１〜４２の検出のため、インビトロゲン（Invitrogen）からの固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）−キットを用いて、細胞培地に分泌されたＡβ４２ペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのＡＴＰ含量（バアイアライト（ViaLight））を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
【０１１７】
結果
例示化合物の生物学的データを、下の表１に示す。
【０１１８】
【表１】
0006368776.tif 000028
【０１１９】
総ＩＣ５０ＡβおよびＡβ４２／４０の比率は、改善された。