(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性造影剤および増粘剤を含む塞栓組成物であって、前記増粘剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、テトラデキストリンおよびヒドロキシエチルデンプンからなるグループから選択される組成物。
【請求項２】
水溶性造影剤が、イオジキサノール、イオキシラン、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロールおよびイオキサグル酸からなるグループから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
水溶性造影剤が、肝動脈塞栓療法に用いられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が脈管部位に送達された際に、一定の液体塊を形成して該脈管部位を閉塞することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
塞栓組成物が水性液状である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
水溶性造影剤を増粘剤と混合することを特徴とする製造方法であって、前記増粘剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、テトラデキストリンおよびヒドロキシエチルデンプンからなるグループから選択される塞栓組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な水性液状塞栓組成物およびその製造方法に関する。本発明の組成物は特に、肝がんを処置するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
肝がんに対する肝動脈化学塞栓療法(TACE)は、抗がん剤を塞栓物質と混合調製した液をカテーテル経由で肝動脈に投与する肝細胞癌に対する治療法である。TACEは、1970年代に日本人医師によって考案された塞栓物質に抗がん剤を組み合わせたカテーテル治療方法に由来し、1980年代にはリピオドール（登録商標）を肝動脈内に注入すると肝細胞癌に選択的に滞留することに着目し、世界で初めてリピオドール（登録商標）と抗がん剤を混合して肝細胞癌患者の肝動脈内に投与したことが報告された。
【０００３】
動脈を塞ぐ際には、まずリピオドール（登録商標）という油性造影剤と抗がん剤を混ぜたものをカテーテルから注入する。リピオドール（登録商標）は液体（油）であるから、肝細胞癌の内部まで入っていく。そこで、一緒に混ぜた抗がん剤がゆっくり放出され、肝細胞癌に作用する。
【０００４】
リピオドール（登録商標）は、肝がんに選択的に滞留する性質を有し、肝動脈塞栓療法に用いられている。しかし、リピオドール（登録商標）は油性であるため、主に血管内に長期にわたって滞留し、術後フォローアップ CT 検査に困難を齎している。肝がんの診断においては、リピオドール（登録商標）の長期間の滞留と腫瘍の残存は必ずしも一致しないことや、追加の造影検査を実施しても滞留しているリピオドール（登録商標）が高吸収を示すため腫瘍部位の判定が困難である欠点が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Japanese Journal of Clinical Oncology,2013; 43(3)328-336
【非特許文献２】http://www.jsivr.jp/people/tae/tae_Q.html
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記した従来技術における欠点または問題を解決することができる、新規な塞栓組成物の提供の必要性があった。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、新規な塞栓組成物を提供することにある。
【０００８】
本発明のより具体的な目的は、水溶性造影剤と増粘剤との配合により、水溶性造影剤の粘度を増強することができる水性状塞栓組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、意外にも、水溶性造影剤を増粘剤と混合して調製された水性状塞栓組成物を用いたことにより、リピオドール（登録商標）の長期間の滞留の問題を解決しつつ、肝動脈塞栓療法に必要とされる所定の粘度を有する水性状塞栓組成物を見出した。本発明者らはこの知見に基づき本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記〔１〕から〔９〕項に記載の発明を提供することにより上記課題を解決したものである。
【００１１】
〔１〕水溶性造影剤および増粘剤を含む塞栓組成物。
〔２〕前記増粘剤が、水溶性高分子である請求項１に記載の組成物。
〔３〕前記増粘剤が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デキストランおよびヒドロキシエチルデンプンからなるグループから選択される、請求項１に記載の組成物。
〔４〕水溶性造影剤が、イオジキサノール、イオキシラン、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロールおよびイオキサグル酸からなるグループから選択される、請求項１に記載の組成物。
〔５〕水溶性造影剤が、肝動脈塞栓療法に用いられる、請求項１に記載の組成物。
〔６〕前記組成物が脈管部位に送達された際に、一定の液体塊を形成して該脈管部位を閉塞することを特徴とする、〔１〕〜〔５〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔７〕塞栓組成物が水性液状である、〔１〕〜〔６〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔８〕水溶性造影剤を増粘剤と混合することを特徴とする、塞栓組成物の製造方法。
〔９〕肝がんの処置における水溶性造影剤および増粘剤を含む塞栓組成物の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、HES 130を用いた場合の水性液状塞栓組成物の温度と粘度の関係を示す。  IOP 300 に対してHES 130 を8 wt% の割合で添加した時の粘度が23.1 mPa・s （37℃）、IOP 370 に対してHES 130 を4 wt% の割合で添加した時の粘度が22.0 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））と同等の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓組成物が得られた。  次に、IOP 300 に対してHES 130 を12 wt% の割合で添加した時の粘度が47.7 mPa・s （37℃）、IOP 370 に対してHES 130 を8 wt% の割合で添加した時の粘度が51.9 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））の約2 〜3 倍の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓組成物が得られた。
【図２】図２は、Dextran40を用いた場合の水性液状塞栓組成物の温度と粘度の関係を示す。  IOP 370 に対してDextran 40 を4 wt% の割合で添加した時の粘度が21.5 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））と同等の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓物質が得られた。  次に，IOP 300 に対してDextran 40 を12 wt% の割合で添加した時の粘度が43.0 mPa・s （37℃）、IOP 370 に対してDextran 40 を8 wt% の割合で添加した時の粘度が45.9 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））の約2倍の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓物質が得られた。
【図３】図３は、PVP K12を用いた場合の水性液状塞栓組成物の温度と粘度の関係を示す。  IOP 300 に対してPVP K12 を16 wt% の割合で添加した時の粘度が25.6 mPa・s （37℃）、IOP 370 に対してPVP K12 を8 wt% の割合で添加した時の粘度が23.2 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））と同等の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓物質が得られた。  次に、IOP 370 に対してPVP K12 を12 wt% の割合で添加した時の粘度が37.7 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））の約1.5 倍の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓物質が得られた。
【図４】図４は、PEG 4000を用いた場合の水性液状塞栓組成物の温度と粘度の関係を示す。  IOP 300 に対してPEG 4000 を16 wt% の割合で添加した時の粘度が26.0 mPa・s （37℃）、IOP 370 に対してPEG 4000 を8 wt% の割合で添加した時の粘度が24.0 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））と同等の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓物質が得られた。  次に、IOP 370 に対してPEG 4000 を12 wt% の割合で添加した時の濃度が35.1 mPa・s （37℃）であり、リピオドール（登録商標）（23.5 mPa・s （37℃））の約1.5 倍の粘性をもつ水性ヨード造影剤含有の水性液状塞栓物質が得られた。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
次に、本発明に係る塞栓組成物の実施の形態について説明する。
【００１４】
本発明において使用される水溶性造影剤としては、特に限定されないが、例えば、イオジキサノール（Iodixanol）、イオキシラン（Ioxilan）、イオパミドール（Iopamidol）、イオプロミド（Iopromide）、イオヘキソール（Iohexol）（登録商標）、イオベルソール（Ioversol）、イオメプロール（Iomeprol）およびイオキサグル酸（Ioxaglic acid）等が挙げられ、好ましくはイオパミドールである。
【００１５】
【化１】
0006362137.tif 000002
【００１６】
本発明における増粘剤とは、水溶性造影剤と混合し、水溶性造影剤の粘度を増加するものであれば、よく、水溶性高分子増粘剤が好ましい。
【００１７】
本発明における水溶性高分子増粘剤としては、例えば、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、セルロース系増粘剤、合成有機高分子化合物、多糖類、スターチ類、アルコール系増粘剤等が挙げられ、好ましくはヒドロキシアルキルデンプン誘導体、多糖類、アルコール系増粘剤である。
【００１８】
水溶性高分子増粘剤がヒドロキシアルキルデンプン誘導体、セルロース系増粘剤、合成有機高分子化合物、多糖類、スターチ類及びアルコール系増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１９】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体としては、ヒドロキシメチルデンプンやヒドロキシエチルデンプン等が挙げられ、好ましくはヒドロキシエチルデンプンである。
【００２０】
【化２】
0006362137.tif 000003
【００２１】
合成有機高分子化合物やアルコール系増粘剤としては、ポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアクリルアミド等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコール、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンが挙げられる。多糖類としては、デキストラン、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸、アルギン酸またはこれらの塩等が挙げられ、好ましくはデキストランである。
【００２２】
【化３】
0006362137.tif 000004
【００２３】
【化４】
0006362137.tif 000005
【００２４】
【化５】
0006362137.tif 000006
【００２５】
セルロース系増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの塩等が挙げられる。
【００２６】
本発明では水溶性高分子増粘剤として、上記化合物を１種単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２７】
本発明における水溶性高分子増粘剤を含有する組成物中には、上記の水溶性高分子増粘剤が０．００１〜２０重量％程度、好ましくは０．００５〜１８重量％程度、より好ましくは０．０１〜１５重量％程度、さらに好ましくは０．１〜１０重量％程度含まれる。
【００２８】
本発明の水性液状塞栓組成物は適量な水溶性造影剤を適量な増粘剤と混合して調製することができる。
【００２９】
本発明の水性造影剤と水溶性増粘剤を含有する水性液状塞栓組成物により、所期の塞栓効果を保持し、血管内における造影剤の長期間の滞留を抑制することができる。本発明の組成物は特に、肝がんを処置するのに有用である。
【００３０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３１】
粘度の測定方法
調製した水性液状塞栓組成物の粘度につき、デジタル式回転粘度計 （ビスコスター L 型、ファンギラブ社）とLCP低粘度サンプルアダプター（V12013、ファンギラブ社）を用いて測定した。デジタルマイクロピペットを用いて、18 mLの試料をサンプルチャンバー内へ壁面を沿わせて泡立たないようにゆっくりと充てんし、次いで気泡が残留しないように、サンプルチャンバーを斜めに傾けた状態でLCPスピンドルを液面に対してゆっくりと装填した。測定温度は25oC、30oC、35oC、37oC、40oCの5水準とした。なお、試料温度は、ウォータージャケット構造を有する試料部に恒温水槽から恒温水を供給することによって制御し、温度測定用センサ（SF-K-050-ASP、安立計器株式会社）を接続したハンディタイプ温度計（HD-1100K、安立計器株式会社）を用いて、粘度測定操作の直前直後に試料部の液温を測定して確認した。
粘度の測定操作は次の通りである。スピンドルを回転させてから、指示値が安定するまで、時間にして約 1 分 30 秒（約40 mPa・s以上の高粘度域の試料については約2分）待ち、その瞬間の指示値を記録、さらに30秒待ち、その瞬間の指示値を記録、さらに30秒待ち、その瞬間の指示値を記録した。この 3 点の指示値の平均値をもって粘度の測定値とした。 なお、スピンドルの回転速度については、1.5〜60 rpmの範囲において各試料の粘度に応じて最適な回転速度条件を選定した。
【００３２】
実施例１
増粘剤として、ヒドロキシエチルデンプン130000（HES 130、ボルベン（登録商標）輸液6%（Lot No.14GI7301））を大塚製薬株式会社より購入し、HES 130 を粉末化するために以下の操作を行った。まず、ボルベン（登録商標）輸液6% の添加物である塩化ナトリウムを取り除くため、ボルベン（登録商標）輸液6% の内容物500 mL 全量を透析用セルロースチューブ （UC1-7-8-100，平面幅77 mm、直径49 mm、壁厚0.0406 mm、ポアサイズ50 A、Mw=12,000-14,000、三光純薬） に移し、密閉したものを 8 L の蒸留水に浸し、マグネティックスターラーを用いて攪拌した状態で、5 日間にわたり透析を行った。この間、蒸留水は 12 時間ごとに交換した。透析後に得られた溶液を HES 130 水溶液とした。透析後に得られた HES 130 水溶液を 500 mL のナス型フラスコ （TOP、ナス型フラスコ 29/32） に 50 mL 加え、回転モーター （EYELA Prefreezer、S-1F、東京理化器機） に接続して一定回転速度の下、-50oCのメタノールバス （PFR-1000、東京理化器械） 内で約 10 分間予備凍結を行った。続いて、予備凍結させた HES 130 水溶液を、-50oC，10 Pa の条件で 72 時間凍結乾燥させた （FDU-1100、東京理化器械）。これにより、HES 130 の粉末を得た。この粉末化したものを用いた。水性ヨード造影剤として、イオパミロン（登録商標）注 300（IOP 300、Lot No.34288A、バイエル薬品株式会社）もしくはイオパミロン（登録商標）注 370（IOP 370、Lot No.41828A、バイエル薬品株式会社）の購入品をそのまま用いた。
HES 130の所定量（下表Ａ）を 50 mL ビーカーに量りとり、同容器内へ駒込ピペットを用いてIOP 300もしくはIOP 370の所定量（下表Ｂ）を量りとった。次に、同容器内へテフロン製撹拌子を入れ、室温下、マグネティックスターラーで約2時間撹拌しながら、HES 130 を完全に溶解させた。続いて、肉眼で検出できない不溶性異物を除去するため、溶液の全量を0.22 μm のメンブランフィルター（MILLEX(登録商標)-GP、Syringe Driven Filter Unit、MILLIPORE）にてろ過し、水性液状塞栓組成物を得た。
0006362137.tif 000007
【００３３】
実施例２
増粘剤として、デキストラン40000（Dextran 40、Lot No.TLG6919、和光純薬工業株式会社）の購入品をそのまま用いた。水性ヨード造影剤として、イオパミロン（登録商標）注300（IOP 300、Lot No.34288A、バイエル薬品株式会社）もしくはイオパミロン（登録商標）注370（IOP 370、Lot No.41828A、バイエル薬品株式会社）の購入品をそのまま用いた。
Dextran 40の所定量（下表Ａ）を50 mL ビーカーに量りとり、同容器内へ駒込ピペットを用いてIOP 300もしくはIOP 370の所定量（下表Ｂ）を量りとった。次に、同容器内へテフロン製撹拌子を入れ、室温下、マグネティックスターラーで約2時間撹拌しながら、Dextran 40 を完全に溶解させた。続いて、肉眼で検出できない不溶性異物を除去するため、溶液の全量を0.22 μm のメンブランフィルター（MILLEX（登録商標）-GP、Syringe Driven Filter Unit、MILLIPORE）にてろ過し、水性液状塞栓組成物を得た。
0006362137.tif 000008
【００３４】
実施例３
増粘剤として、ポリビニルピロリドンK12 （PVP K12、Lot No.A0305232、Acros Organics）の購入品をそのまま用いた。水性ヨード造影剤として、イオパミロン（登録商標）注300（IOP 300、Lot No.34288A、バイエル薬品株式会社）もしくはイオパミロン（登録商標）注370（IOP 370、Lot No.41828A、バイエル薬品株式会社）の購入品をそのまま用いた。
PVP K12の所定量（下表Ａ）を50 mL ビーカーに量りとり、同容器内へ駒込ピペットを用いてIOP 300もしくはIOP 370の所定量（下表Ｂ）を量りとった。次に、同容器内へテフロン製撹拌子を入れ、室温下、マグネティックスターラーで約2時間撹拌しながら、PVP K12 を完全に溶解させた。続いて、肉眼で検出できない不溶性異物を除去するため、溶液の全量を0.22 μm のメンブランフィルター（MILLEX（登録商標）-GP、Syringe Driven Filter Unit、MILLIPORE）にてろ過し、水性液状塞栓組成物を得た。
0006362137.tif 000009
【００３５】
実施例４
増粘剤として、ポリエチレングリコール4000（PEG 4000、Lot No.M3K1865、ナカライテスク株式会社）の購入品をそのまま用いた。水性ヨード造影剤として、イオパミロン（登録商標）注300（IOP 300、Lot No.34288A、バイエル薬品株式会社）もしくはイオパミロン（登録商標）注370（IOP 370、Lot No.41828A、バイエル薬品株式会社）の購入品をそのまま用いた。
PEG 4000の所定量（下表Ａ）を50 mL ビーカーに量りとり、同容器内へ駒込ピペットを用いてIOP 300もしくはIOP 370の所定量（下表Ｂ）を量りとった。次に、同容器内へテフロン製撹拌子を入れ、室温下、マグネティックスターラーで約2時間撹拌しながら、PEG 4000 を完全に溶解させた。続いて、肉眼で検出できない不溶性異物を除去するため、溶液の全量を0.22 μm のメンブランフィルター（MILLEX（登録商標）-GP、Syringe Driven Filter Unit、MILLIPORE）にてろ過し、水性液状塞栓組成物を得た。
0006362137.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００３６】
上記に記載する本発明の水性造影剤と水溶性増粘剤を含有する水性液状塞栓組成物により、所期の塞栓効果を保持し、血管内における造影剤の長期間の滞留を抑制することができる。
以上のように、本発明によれば、水溶性造影剤を増粘剤と混合することによって水溶性造影剤の水性液状の粘度増加を発現することができる新規な水溶性塞栓組成物を提供することができる。本発明の組成物は特に、肝がんを処置するのに有用である。
【図１】
0006362137.tif 000011
【図２】
0006362137.tif 000012
【図３】
0006362137.tif 000013
【図４】
0006362137.tif 000014