(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006392898.tif 000267
(式中、ＸはＣＨまたはＮであり；
Ａは
【化２】
0006392898.tif 000268
であり；そして
Ｒ１は、
水素、
重水素、
フルオロ、
メチル、
１または２つのメチルまたは重水素基で場合によって置換されていてもよいＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ４)−アルキル、
１または２つのメチルまたは重水素基で場合によって置換されていてもよいＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルコキシ、
フルオロ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルキル、
１または２つのメチル基で場合によって置換されていてもよいＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルコキシ−メチル、
シアノ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルコキシ、
１または２つのメチル基で場合によって置換されていてもよいＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルキルチオ、
ＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルキル−ＮＨ−、
ＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルキル−Ｎ(ＣＨ３)−、
メチルスルフィニル、
アシル、
アミノカルボニル、
メチルカルボニルメトキシメチル、
アミノメチルカルボニルオキシエトキシ、
トリアゾリル、
１−メチル−イミダゾール−２−イルチオ、
５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル、
３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル、
３−メトキシ−アゼチジン−１−イル
３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−４−ビニル−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、
４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−１−イル、
モルホリン−４−イル、
２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル、
モルホリン−４−イル−エトキシ、および
テトラヒドロピラン−４−イル
からなる群から選択され、
ただし、Ａが
【化３】
0006392898.tif 000269
である場合、Ｒ１は、非置換ＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルコキシ、重水素で置換されたＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルコキシ、またはＨＯ−(Ｃ１〜Ｃ３)−アルキルチオでないとする)
の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
以下の立体化学：
【化４】
0006392898.tif 000270
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３】
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(アセトニルオキシメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−(ｌ−(ｌ−(５−(４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−イル)ピリジン−２−イル)−ｌＨ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−{１−[１−(５−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(ｌ−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−(ｌ−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−(５−フルオロ−２−ピリジル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(２，２−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−(５−モルホリノ−２−ピリジル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−[２−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−[(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)メチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−(ｌ−(１−(５−((ｌ−ヒドロキシプロパン−２−イル)チオ)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(ｌ−(ｌ−(５−((ｌ−ヒドロキシプロパン−２−イル)チオ)ピリジン−２−イル)−ｌＨ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(１−(１−(５−(４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(１−(１−(５−(３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(１−(１−(５−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(１−(１−(５−(３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(１−{１−[５−(２−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−２−イル]−Ｈ−ピラゾール−３−イル}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−(５−テトラヒドロピラン−４−イル−２−ピリジル)ピラゾール−３−イルｊエチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−(５−ジュウテリオ−２−ピリジル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−(ｌ−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−(１−メチルイミダゾール−２−イル)スルファニル−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩；
６−[１−[１−[５−(トリアゾール−１−イルメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩；
２−[[６−[３−[１−(２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル)エチル]ピラゾール−１−イル]−３−ピリジル]オキシ]アセトニトリル；
２−アミノ酢酸２−[[６−[３−[ｌ−(２−オキソ−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−６−イル)エチル]ピラゾール−ｌ−イル]−３−ピリジル]オキシ]エチル；
６−[ｌ−[ｌ−[５−(２−モルホリノエトキシ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−[１−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−[１−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−[１−(２−ヒドロキシプロポキシ)エチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−(１−(１−(５−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(１−(１−(５−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(ｌ−(ｌ−(５−((２−ヒドロキシプロピル)チオ)ピリジン−２−イル)−ｌＨ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−(ｌ−(ｌ−(５−((２−ヒドロキシプロピル)チオ)ピリジン−２−イル)−ｌＨ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシプロポキシメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシプロポキシメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−(２−フルオロエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[ｌ−[６−(ヒドロキシメチル)ピリダジン−３−イル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−(ｌ−{ｌ−[６−(２−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−ピリダジン−３−イル]−ｌＨ−ピラゾール−３−イル}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−(１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[３−[ｌ−(２−オキソ−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−６−イル)エチル]ピラゾール−ｌ−イル]ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−[ｌ−[ｌ−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン、シス異性体；
６−[ｌ−[ｌ−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン、シス異性体；
６−[ｌ−[ｌ−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン、トランス異性体；
６−[ｌ−[ｌ−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン、トランス異性体；
６−[ｌ−[４−[５−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−ピリジル]チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[４−[５−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[４−[５−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−ピリジル]チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−(４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル)エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−[４−(５−アセチル−２−ピリジル)チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−(ｌ−{２−[５−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−２−イル]−チアゾール−４−イル}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[ｌ−(２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；並びに
それらのいずれかの立体異性体および薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシエトキシメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−[５−(アセトニルオキシメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−(１−(１−(５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体１；
６−{１−[１−(５−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４；
６−[１−[１−[５−[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−[５−(１−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−(１−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−(５−フルオロ−２−ピリジル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−(２,２−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−(５−モルホリノ−２−ピリジル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−[５−[２−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−[５−[(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)メチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−(１−(１−(５−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)チオ)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体１；
６−(１−(１−(５−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)チオ)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体２；
６−(１−(１−(５−(４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体１；
６−(１−(１−(５−(３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体１；
６−(１−(１−(５−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体２；
６−(１−(１−(５−(３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン異性体２；
６−((Ｓ)−１−{１−[５−(２−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−(５−テトラヒドロピラン−４−イル−２−ピリジル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[(Ｓ)−１−[１−[５−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−(５−ジュウテリオ−２−ピリジル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[(１Ｓ)−１−[１−[５−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロポキシ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−(１−メチルイミダゾール−２−イル)スルファニル−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩、異性体１；
６−[１−[１−[５−(トリアゾール−１−イルメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩、異性体１；
２−[[６−[３−[１−(２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)エチル]ピラゾール−１−イル]−３−ピリジル]オキシ]アセトニトリル、異性体２；
２−アミノ酢酸２−[[６−[３−[(１Ｓ)−１−(２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)エチル]ピラゾール−１−イル]−３−ピリジル]オキシ]エチル；
６−[(１Ｓ)−１−[１−[５−(２−モルホリノエトキシ)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[１−[１−[５−[１−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−[１−[５−[１−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−[５−[１−(２−ヒドロキシプロポキシ)エチル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−(１−(１−(５−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体１；
６−(１−(１−(５−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体１；
６−(１−(１−(５−((２−ヒドロキシプロピル)チオ)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体３；
６−(１−(１−(５−((２−ヒドロキシプロピル)チオ)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、異性体４；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシプロポキシメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体３；
６−[１−[１−[５−(２−ヒドロキシプロポキシメチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４；
６−[１−[１−[５−(２−フルオロエチル)−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[１−[６−(ヒドロキシメチル)ピリダジン−３−イル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−(１−{１−[６−(２−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−(１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[３−[１−(２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)エチル]ピラゾール−１−イル]ピリダジン−３−カルボキサミド、異性体１；
６−[１−[１−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１シス；
６−[１−[１−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２シス；
６−[１−[１−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体３トランス；
６−[１−[１−[５−[５−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−２−イル]−２−ピリジル]ピラゾール−３−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４トランス；
６−[１−[４−[５−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−ピリジル]チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[４−[５−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピリジル]チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[４−[５−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−ピリジル]チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１；
６−[１−(４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル)エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−[１−[４−(５−アセチル−２−ピリジル)チアゾール−２−イル]エチル]−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；
６−(１−{２−[５−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−２−イル]−チアゾール−４−イル}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２；および
６−[１−(２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２
から選択される請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および１つ以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類において発作を治療するための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記哺乳類がヒトである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳類において疼痛を治療するための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記哺乳類がヒトである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疼痛が侵害受容性疼痛である、請求項８または９のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
てんかんは世界中で５０００万人を超える人が冒され、治療患者の３０〜４０％が現在の薬物療法に対して耐性であり、発作のない状態を維持しているのは治療患者の約８％にすぎない。てんかんはしばしば、人間が２以上の理由のないてんかん発作を起こす場合と定義される。国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）は、てんかん発作を「脳における異常な過剰もしくは同期ニューロン活動による兆候および／または症状の一時的発生」として定義している。発作は多くの根本的因果関係があると考えられ、そのことがてんかんの治療をさらに困難にする。発作はそれらの臨床症状によって、全般発作（欠神、無緊張、強直間代性（大発作）、および間代性筋けいれん性）、単純型および複雑型部分開始発作、笑い発作、泣き発作、ならびにてんかん重積症などに分類されてきた。現行の治療法は、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）受容体アゴニズム、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ナトリウムチャンネルモジュレータ、シナプス小胞タンパク質ＳＶ２Ａ調節、およびＧＡＢＡトランスアミナーゼの阻害をはじめとする様々な機序を標的とする。最近では、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸）受容体拮抗物質も発作の治療のために研究されている。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＡ受容体は、中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後膜上のグルタメート感受性イオンチャンネルであり、そしてシナプス間隙を越える高速神経伝達の仲介に大きな役割を果たしている。ＡＭＰＡ受容体拮抗物質は公知抗けいれん剤であり、それらが興奮性神経伝達を下方調節するできることは、抗てんかん治療可能性にとって重要である。しかしながら、ＡＭＰＡ受容体活性はＣＮＳに非常に偏在しているので、一般的アンタゴニズムはＣＮＳのほとんどの部分に影響を及ぼし、その結果、運動失調、鎮静、および／またはめまいなどの望ましくない効果をもたらし、これらはすべての公知の一般的ＡＭＰＡ受容体拮抗物質に共通する。典型的には、これらの一般的拮抗物質は非常に狭い治療投薬ウインドウを有し、つまり、典型的には抗けいれん作用を得るために必要な用量が望ましくない効果が得られる用量と近いかまたは重なることを意味する。(Michael A. Rogawski. ”Revisiting AMPA Receptors as an Antiepileptic Drug Target” Epilepsy Currents 11.2 (2011))。
【０００３】
膜貫通ＡＭＰＡ受容体調節タンパク質（ＴＡＲＰ）は、ごく最近発見されたタンパク質のファミリーであって、ＡＭＰＡ受容体の活性と関連し、ＡＭＰＡ受容体の活性を調節することが見出されたタンパク質のファミリーである。いくつかのＴＡＲＰは脳においてかなり位置特異的であり、ＡＭＰＡ受容体活性の生理的分化に至る。一例として、ＴＡＲＰγ２（スターゲージン（stargazin））依存性ＡＭＰＡ受容体は主に小脳および大脳皮質に限局し、そしてＴＡＲＰγ８依存性ＡＭＰＡ受容体は、発作開始および／または伝播に特に関連する領域である海馬に主に限局する。個々のＴＡＲＰを標的とすることによって、シナプス伝達に全般的に影響を及ぼすことなく特定の脳回路の選択的調節を可能にし得ると理論づけられる(Gill, Martin B. and Bredt, David S., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011))。
【０００４】
レベチラセタム（（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）、ガバペンチン（２−［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸）、トピラマート（２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−ベータ−Ｄ−フラクトピラノーススルファメート）、およびカルバマゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド）は、現在の主要なてんかん発作治療薬である。現在認可されている薬物のうち、ＡＭＰＡ受容体の調節のみにより作用すると思われるものはない。
【０００５】
タランパネル（（８Ｒ）−７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン）、セルランパネル（selurampanel）（ＢＧＧ４９２）（Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］メタンスルホンアミド）、およびパランパネル（parampanel）（５’−（２−シアノフェニル）−１’−フェニル−２，３’−ビピリジニル−６’（１’Ｈ）−オン）は、抗てんかん薬として試験されている一般的（非ＴＡＲＰ依存的／非選択的）ＡＭＰＡ受容体拮抗物質である。
【０００６】
選択的ＴＡＲＰγ８依存性ＡＭＰＡ受容体拮抗物質は、一般的（非ＴＡＲＰ依存的／非選択的）ＡＭＰＡ拮抗物質またはＴＡＲＰγ２依存性ＡＭＰＡ拮抗物質の望ましくない効果（例えば、鎮静、運動失調（ataxis）、および／またはめまい）がない、有効な抗発作／抗てんかん治療薬であり得ることが示唆され、後者は小脳におけるＡＭＰＡ受容体アンタゴニズムとより関連性が深い。
【０００７】
本発明は、本明細書中で記載する化合物の１つのファミリーを提供する。例示する化合物はインビトロで選択的ＴＡＲＰγ８−依存性ＡＭＰＡ受容体拮抗物質活性を示す。例示する化合物は、発作の動物モデルにおいて有効性を示す。化合物のあるものは、疼痛の動物モデルにおいて有効性を示す。これらのインビトロおよびインビボ観察の結果として、本発明の化合物は、例えば単純および／もしくは複雑部分開始発作、ならびに／または一次および／もしくは二次全般発作のようなてんかんをもつ患者における発作の治療に有用であると考えられる。あるいは、これらのデータの結果として、化合物は疼痛の治療において有用であると考えられる。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
0006392898.tif 000002
またはその薬剤的に許容される塩を提供し、
式中、ＸはＣＨまたはＮであり；
Ａは
【化２】
0006392898.tif 000003
であり；そして
Ｒ１は、
水素、
重水素、
フルオロ、
メチル、
１または２つのメチルまたは重水素基で場合によって置換されていてもよいＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
１または２つのメチルまたは重水素基で場合によって置換されていてもよいＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、
フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
１または２つのメチル基で場合によって置換されていてもよい、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ−メチル、
シアノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、
１または２つのメチル基で場合によって置換されていてもよいＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルチオ、
ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−ＮＨ−、
ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ（ＣＨ３）−，
メチルスルフィニル、
アシル、
アミノカルボニル、
メチルカルボニルメトキシメチル、
アミノメチルカルボニルオキシエトキシ、
トリアゾリル、
１−メチル−イミダゾール−２−イルチオ、
５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル、
３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル、
３−メトキシ−アゼチジン−１−イル
３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−４−ビニル−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、
４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル、
モルホリン−４−イル、
２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル、
モルホリン−４−イル−エトキシ、および
テトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択され、
ただし、Ａが
【化３】
0006392898.tif 000004
である場合、
Ｒ１は非置換ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、重水素置換ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルチオでないとする。
【０００９】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および１つ以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。さらに、本発明のこの態様は、てんかんのある患者において、例えば単純および／もしくは複雑部分開始発作、ならびに／または一次および／もしくは二次全般発作などの発作を治療するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明のこの態様は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、抗てんかん薬である第２の治療薬、例えばレベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート、またはカルバマゼピン、および１つ以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、てんかんのある哺乳類において、例えば単純および／もしくは複雑部分開始発作、ならびに／または一次および／もしくは二次全般発作のような発作を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。本発明のこの態様の別の実施形態において、方法は、例えばレベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート、またはカルバマゼピンのような抗てんかん薬である第２の治療薬を同時、別々または連続した組み合わせで投与することをさらに含む。これらの治療法の１つの特定の実施形態では、哺乳類はヒトである。
【００１１】
本発明はさらに、療法で使用するための式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩も提供する。この態様では、本発明は、てんかんのある哺乳類、特にヒトにおいて、例えば単純および／もしくは複雑部分開始発作、ならびに／または一次および／もしくは二次全般発作のような発作の治療で使用するための式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。さらに、本発明のこの態様は、てんかんのある哺乳類、特にヒトにおける発作の治療で、例えばレベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート、またはカルバマゼピンのような抗てんかん薬と、同時、別個または連続的組み合わせで使用するための式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、例えば、てんかんを有する哺乳類、特にヒトにおける単純および／もしくは複雑部分開始発作、ならびに／または一次および／もしくは二次全般発作のような発作の治療用薬剤の治療用薬剤の製造における式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。さらに、本発明は、ｉ例えば、てんかんを有する哺乳類、特にヒトにおける単純および／もしくは複雑部分開始発作、ならびに／または一次および／もしくは二次全般発作のような発作の治療用薬剤の製造における式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供し、前記薬剤は、例えばレベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート、またはカルバマゼピンなどの抗てんかん薬である第２の治療薬同時、別または連続的組み合わせで投与される。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、疼痛を治療するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、哺乳類において疼痛、特に侵害受容性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。この治療方法の１つの特定の実施形態において、哺乳類はヒトである。
【００１５】
本発明の別の態様は、疼痛、特に侵害受容性疼痛の、特にヒトにおける治療で使用するための式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、疼痛、特に侵害受容性疼痛の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は塩基性および酸性部分を有し、したがって多くの有機および無機酸および塩基と反応して薬剤的に許容される塩を形成する。本発明の化合物の薬剤的に許容される塩は本願の範囲内に含まれることが想定される。「薬剤的に許容される塩」という語は、本明細書中で使用される場合、生体に対して実質的に非毒性である本発明の化合物のいかなる塩も指す。そのような薬剤的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的方法は当該技術分野で周知である。例えば、P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008);およびS.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977を参照のこと。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「異性体１」、「異性体２」、「異性体３」、および「異性体４」という表示は、調製法および実施例で特定されるような表示条件下でキラルクロマトグラフィー分離から溶出する分離された立体異性体を指す。
【００１９】
本明細書中で使用する略語は以下のように定義する：
「ＡＭＰＡ」とは、α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸を意味する。
「ＡＣＮ」とはアセトニトリルを意味する。
「食塩水」とは飽和ＮａＣｌを意味する。
「ＣＨＯ」とはチャイニーズハムスター卵巣を意味する。
「ＣＴＺ」とはシクロチアジドを意味する。
「ＤＣＭ」とはジクロロメタンを意味する。
「ＤＭＥＭとはダルベッコの最小イーグル培地を意味する。
「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシド（ＮＭＲについての場合は過重水素化（perdeuterated）［ｄ６］）を意味する。
「ＥＤ５０」とは、観察される最大効果の５０％をもたらす用量を意味する。
「Ｅｑ」とはモル当量を意味する。
「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。
「ＥｔＯＨ」とはエタノールを意味する。
「ＦＬＩＰＲ」とは蛍光イメージングプレートリーダーを意味する。
「ＨＢＳＳ」とはハンクス緩衝塩溶液を意味する。
「ＨＥＰＥＳ」とは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味する。
「ＨＰＬＣ」とは高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
「ｈｒ．」または「ｈ」は時間を意味する。
「ＩＣ５０」とは最大阻害の５０％が達成される濃度を意味する。
「ＩＰＡｍ」とはイソプロピルアミンを意味する。
「ＬＣＭＳ」とは液体クロマトグラフィー質量分析を意味する。
「ＭｅＯＨ」とはメタノールを意味する。
「ｍｉｎ．」または「ｍ」は分を意味する。
「ＭＳ」は質量分析または質量スペクトルを意味する。
「ｐ．ｏ．」とは経口、口からを意味する。
「ＰＥＰＰＳＩ（商標）」とはジクロロ−（３−クロロ−１−ピリジル）−（１，３−ジフェニル−２Ｈ−イミダゾール−２−イル）パラジウムを意味する。
「ＰＥＰＰＳＩ−ｉｐｒ（商標）」とは［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを意味する。
「ＰＴＺ」とはペンチレンテトラゾールを意味する。
「ＲＴ」または「ｒｔ」とは保持時間を意味する。
「Ｓ．Ｃ．」とは皮下を意味する。
「ＳＥＭ」とは平均の標準誤差を意味する。
「ＴＡＲＰ」とは膜貫通ＡＭＰＡ受容体調節タンパク質を意味する。
「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。
【００２０】
本発明の化合物の別の好ましい群は以下のとおりである：
【００２１】
１）本発明の化合物はベンゾチアゾロン部分と「Ａ」部分との間の炭素リンカーでキラル中心を有し、生物学的分野で周知のように、キラル対の１つの異性体は、場合によって、様々な特性に関して他のものよりも活性であり、本発明に関しては、１つのエナンチオマーが本明細書中で記載するＦＬＩＰＲ拮抗物質機能分析においてより活性であり、例えば、このキラル中心で反対のエナンチオマーと比べて約４〜５０倍低いＩＣ５０を有する点で。さらに、より活性なこの異性体はさらに、インビトロ拮抗物質分析に関しても、本明細書中で記載するようなラットペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発性発作モデルにおいて誘発された発作に対してさらに高い保護活性を示す。例えば本明細書中の調製および実施例で記載する技術によってなど、異性体を分離すること、およびインビトロ拮抗物質機能分析およびＰＴＺ誘発性発作モデルのいずれかまたは両方のどちらがより活性であるかを示すことは、当該技術範囲内である。これらのより活性な異性体は本発明の特に好ましい化合物である。
【００２２】
２）本明細書中で例として示す化合物は、他の立体異性体と比べてインビトロ拮抗物質アッセイにおいてより高い活性を示す分離された立体異性体である。例として示した化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩は本発明の特に好ましい化合物である。
【００２３】
３）本発明の化合物のより活性な異性体は、概して、ベンゾチアゾロン部分と「Ａ」部分との間の炭素リンカーのキラル中心で（Ｓ）構造を有すると考えられる。したがって、このキラル中心で（Ｓ）構造を有する本発明の化合物は、概して、（Ｒ）構造を有する化合物（すなわち、以下の立体化学：
【化４】
0006392898.tif 000005
を有する化合物）よりも好ましい。
【００２４】
４）ＸがＣＨであり；Ａが
【化５】
0006392898.tif 000006
であり；そして
Ｒ１が
重水素、
フルオロ、
２−ヒドロキシエチル、
１−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシ−２，２−ジジューテロ−エチル、
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
２−ヒドロキシ−プロピル、
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ、
２−フルオロエチル、
２−ヒドロキシエトキシメチル、
２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシメチル、
２−ヒドロキシプロポキシメチル、
１−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル、
１−（２−ヒドロキシプロポキシ）−エチル、
シアノメトキシ、
２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルチオ、
２−ヒドロキシエチルアミノ、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、
メチルスルフィニル、
メチルカルボニルメトキシメチル、
アミノメチルカルボニルオキシエトキシ、
１，２，３−トリアゾール−１−イル、
１−メチル−イミダゾール−２−イルチオ、
５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル、
３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル、
３−メトキシ−アゼチジン−１−イル
３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−４−ビニル−ピペリジン−１−イル、
４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル、
モルホリン−４−イル、
２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル、
モルホリン−４−イル−エトキシ、および
テトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される化合物。
【００２５】
５）ＸがＮであり；Ａが
【化６】
0006392898.tif 000007
であり；そして
Ｒ１が、
水素、
メチル、
ヒドロキシメチル、および
アミノカルボニルからなる群から選択される化合物。
【００２６】
６）ＸがＣＨであり；Ａが
【化７】
0006392898.tif 000008
であり；そして
Ｒ１が
水素、
２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、
２−ヒドロキシエトキシ、および
アシルからなる群から選択される化合物。
【００２７】
１つの特に好ましい本発明の化合物は、６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２（（Ｓ）異性体）、またはその薬剤的に許容される塩であり、その遊離塩基が特に好ましい。
【００２８】
一般的化学反応
本発明の化合物は、当該技術分野で周知かつ認められた一般的方法で調製できる。これらのスキームのステップに好適な反応条件は当該技術分野で周知であり、溶媒および共試薬の適切な置換は当該技術範囲内である。同様に、合成中間体は、必要または望ましい場合、様々な周知技術によって単離および／または精製することができ、そしてしばしば様々な中間体をほとんどまたは全く精製することなくその後の合成ステップで直接使用することが可能であることは、当業者には理解されるであろう。さらに、ある状況では、部分が導入される順序は重要ではないことを当業者は理解するであろう。
【００２９】
概して、式Ｉの化合物は、Ｐｇ１が好適な保護基である式ＩＩの化合物から調製することができる（スキーム１）。さらに詳細には、Ｐｇ１がメトキシメチルまたはトリメチルシリルエトキシメチルなどの保護基である式ＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸などの酸と好適な溶媒中で反応させて、式Ｉの化合物を得る。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびアセトニトリルが挙げられる。
【００３０】
別法として、Ｐｇ１がトリメチルシリルエトキシメチルなどの保護基である式ＩＩの化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物源と好適な溶媒中で反応させて式Ｉの化合物を得る。好適な溶媒としては、ジクロロメタンおよびアセトニトリルが挙げられる。
スキーム１
【化８】
0006392898.tif 000009
【００３１】
概して、Ａがピラゾリルである式ＩＩの化合物（式ＩＩａ）は、Ｐｇ１が好適な保護基である式ＩＶの化合物から調製することができる（スキーム２）。さらに詳細には、Ｐｇ１がメトキシメチルまたはトリメチルシリルエトキシメチルである式ＩＶの化合物をＬが好適な脱離基である式ＩＩＩの化合物と好適な溶媒中、好適な塩基の存在下で反応させて、式ＩＩａの化合物を得る。好適な脱離基としては、フルオロ、クロロまたはブロモが挙げられる。好適な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよびリチウムヘキサメチルジシリルアミドが挙げられる。好適な溶媒としては、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３２】
別法として、式ＩＩａの化合物は、式ＩＶの化合物から式Ｖａの化合物を経て調製することができる（スキーム２）。さらに詳細には、式ＩＶの化合物を、Ｌがフルオロ、クロロまたはブロモなどの好適な脱離基であり、ＲがＲ１基の適切な前駆体基である式ＶＩの化合物と反応させて、式Ｖａの化合物を得る。反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよびリチウムヘキサメチルジシリルアミドなどの好適な塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの溶媒中で実施する。式Ｖａの化合物を、調製および実施例で記載するものをはじめとする条件下で反応させて、前駆体Ｒ基をＰｇ１が好適な保護基である式ＩＩａの化合物の対応するＲ１基に変換する。
スキーム２
【化９】
0006392898.tif 000010
【００３３】
概して、Ａがチアゾリルである式ＩＩの化合物（式ＩＩｂ）を、Ｐｇ１が好適な保護基である式ＶＩＩの化合物から調製することができる（スキーム３）。さらに詳細には、Ｐｇ１がメトキシメチルである式ＶＩＩの化合物を式ＩＩＩａの化合物と好適な触媒の存在下、好適な溶媒中でカップリングさせて、式ＩＩｂの化合物を得る。好適な触媒としては、塩化亜鉛ならびにＰｄ２（ｄｂａ）３およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）などのパラジウム触媒が挙げられる。好適な溶媒としては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３４】
別法として、式ＩＩｂの化合物を式ＶＩＩの化合物から式Ｖｂの化合物を経て調製できる（スキーム３）。さらに詳細には、式ＶＩＩの化合物をＲがＲ１基の適切な前駆体基である式ＶＩａの化合物とカップリングさせて、式Ｖｂの化合物を得る。カップリングは、基本的に前記のとおり、また調製および実施例で記載するとおりに実施することができる。式Ｖｂの化合物を、調製および実施例で記載するものをはじめとする条件下で反応させて、Ｐｇ１が好適な保護基である式ＩＩｂの化合物の前駆基Ｒを対応するＲ１基に変える。
スキーム３
【化１０】
0006392898.tif 000011
【００３５】
概して、Ａがチアゾリルである式ＩＩの化合物（式ＩＩｃ）は、式ＶＩＩＩの化合物から調製できる（スキーム４）。さらに詳細には、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中で反応させて、式ＩＩｃの化合物を得る。
【００３６】
別法として、式ＩＩｃの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から式Ｖｃの化合物を経て調製することができる（スキーム４）。さらに詳細には、ＲがＲ１基の適切な前駆体基である式ＶＩＩＩａの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて、式Ｖｃの化合物を得る。反応は、基本的に上記のとおり、また調製および実施例で記載するようにして実施することができる。式Ｖｃの化合物を、調製および実施例で記載するものをはじめとする条件下で反応させて、前駆体基Ｒを、Ｐｇ１が好適な保護基である式ＩＩｃの化合物の対応するＲ１基に変える。
スキーム４
【化１１】
0006392898.tif 000012
【００３７】
以下の例示的調製法および実施例では、溶媒は概して減圧下で除去する（蒸発させる）。いくつかの手順では、表示した収率は、蒸発またはろ過によって単離され、さらに精製することなく直接使用される生成物についての代表的な粗収率である。
【００３８】
調製法１：６−アセチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化１２】
0006392898.tif 000013
炭酸セシウム（１．５Ｅｑ；３１０．５ｍｍｏｌｅ；１０１．１ｇ）を６−アセチル−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４０．０ｇ、２０７ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（６９０ｍＬ）中溶液に添加する。クロロメチルメチルエーテル（１．３Ｅｑ、２６９ｍｍｏｌｅ、２０．４ｍＬ）を滴加し、そして室温で１８時間撹拌する。分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。ＤＣＭ（３００ｍＬ）で逆抽出する。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。濃縮物を２００ｍｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）中でスラリー化し、そして濾過して、６−アセチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体として得る（３７．０ｇ、１５６ｍｍｏｌｅ、収率７５％）。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．６８分、Ｍ＋１＝２３８。
【００３９】
調製法２：６−［１−ヒドロキシ−１−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（ジアステレオマーの混合物）
【化１３】
0006392898.tif 000014
１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１．５Ｅｑ、２０２ｍｍｏｌｅ、３０．８ｇ）（Aldrich）およびＴＨＦ（９００ｍＬ）をフレーム乾燥した２Ｌの３口丸底フラスコに添加し、−７８℃まで冷却する（ドライアイス／アセトン浴）。少なくとも−６８℃を維持しつつ、ｔ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（１．５Ｅｑ、２０２ｍｍｏｌｅ；８１．０ｍＬ）を滴加し、そして６０分間−７８℃で撹拌する。６−アセチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３２．０ｇ、１３４ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液を４５分にわたって滴加し、−７８で３０分間撹拌する。ドライアイス浴を外し、−５０℃まで温め、１時間撹拌する（温度を−４５℃より高く上昇させない）。反応をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）でクエンチする。分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）を添加し、そして水（５００ｍＬ）、次いで食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の粗油状物を得る。物質をＨＰＬＣにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出させて、６−［１−ヒドロキシ−１−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色泡状物（４４ｇ、１１３ｍｍｏｌｅ、８４％収率）（ジアステレオマーの混合物）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．７６分、Ｍ＋１＝２８８、およびｒｔ＝１．８６分、Ｍ＋１＝２８８。
【００４０】
調製法３：３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化１４】
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トリフルオロ酢酸（２０Ｅｑ（ｍｏｌａｒ）、２．２６ｍｏｌｅ、１７０ｍＬ）を６−［１−ヒドロキシ−１−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４４ｇ、１１３ｍｍｏｌｅ）のＤＣＭ（０．２Ｍ、８．８１ｍｏｌｅ、５６５ｍＬ）中溶液に添加し、室温で一晩（約１６時間）撹拌する。結果として得られた暗紫色反応混合物を濃縮し、それをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと添加することによって溶液を中和する。分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（３００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。物質をＨＰＬＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出させて、３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌｅ、９２％収率）を濃厚黄色油状物として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．８２分で所望の生成物のピークＭ＋１＝２８８。
【００４１】
調製法４：３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化１５】
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５％パラジウム／炭素（１５ｇ；７．０ｍｍｏｌｅ）をＮ２でパージしたフラスコに添加し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加する。３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２９ｇ、１０１ｍｍｏｌｅ）をＥｔＯＡｃ中溶液（２５０ｍＬ）として添加する。真空下で脱気し、バルーンから水素を入れる。一晩撹拌し、過剰の水素を圧力下で排出させ、そしてＮ２でフラッシュする。珪藻土を通して濾過し、濃縮して、３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを濃厚黄色油状物として得る（２７ｇ、９３ｍｍｏｌｅ；９２％収率）。物質をさらに精製することなく次のステップに進めてもよい。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．７３分、Ｍ＋１＝２９０。
【００４２】
調製法５：トリメチル−［２−（ピラゾール−１−イルメトキシ）エチル］シランの合成
【化１６】
0006392898.tif 000017
１Ｈ−ピラゾール（３２０．０ｇ、４．７０ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９６Ｌ）中溶液を水素化ナトリウム（２０６．８ｇ、５．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２４Ｌ）中溶液に０℃にて窒素雰囲気下で添加する。混合物を１時間５℃で撹拌する。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７５２．２ｇ、４．５１ｍｏｌ）を混合物に１０℃にて３０分間添加し、そして混合物全体を次いで１時間１０℃で、そして４時間２５℃で撹拌する。氷冷水（１．０Ｌ）を１０℃でゆっくりと添加することによって反応をクエンチし、そして３０分間撹拌する。ジエチルエーテル（３×１．５Ｌ）で抽出し、有機層を水（２×２．５Ｌ）および食塩水溶液（１．５Ｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、粗油状物を得る。物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ中ヘキサン）によって精製して、所望の化合物を透明油状物として得る（９８０ｇ、１０５％）。Ｍ＋１＝１９９。
【００４３】
調製法６：２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒドの合成
【化１７】
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６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３４５．０ｇ、１．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（６．９Ｌ）中溶液を−５０℃で冷却し、メチルマグネシウムブロミド溶液（１Ｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍ、１．４９ｍｏｌ）を３０分間にわたって−５０℃で滴加する。１５分間撹拌し、ｎ−ブチルリチウム（２．１Ｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、５．２４ｍｏｌ）を４５分間にわたって−５０℃で滴加する。懸濁液を１時間−５０℃未満で撹拌し、そしてジメチルホルムアミド（０．７５Ｌ、９．７４ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加する。混合物をさらに１時間−５０℃で、そして１時間２５℃で撹拌する。２．５Ｍクエン酸溶液（４．０Ｌ）を−１０℃で添加することによって反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出し、有機相を食塩水（３Ｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。粗物質をジエチルエーテル（４Ｌ）中に懸濁させ、そして２時間撹拌する。固体を濾過し、さらなるジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を白色固体（２２８ｇ、８５％）として得る。Ｍ＋１＝１８０。
【００４４】
調製法７：６−［ヒドロキシ−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８】
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２，２−６，６テトラメチルピペリジニルマグネシウムリチウムクロリド複合体（２．２６Ｌ、トルエン／ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．２６ｍｏｌ）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４１５．５、２．０９６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０３Ｌ）中溶液に０℃、不活性雰囲気下で添加し、そして１５分間同じ温度で、そして２時間２０℃で撹拌する。別のフラスコ中に、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボアルデヒド（３００．０ｇ、１．６７ｍｏｌ）を数回に分けてＮａＨ（６０％鉱油中懸濁液、７３．６５ｇ、１．８４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｌ）中溶液に０℃で添加し、１５分間０℃で、そして１時間２０℃で撹拌する。次いで第１フラスコの中身を第２フラスコ中に１０℃で３０分間にわたって添加する。混合物全体を２３℃まで昇温させ、１６時間その温度で撹拌する。２Ｍクエン酸溶液（３．０Ｌ）を５℃で添加することによって反応をクエンチする。ＥｔＯＡｃ（３×３．０Ｌ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、水（８×３．０Ｌ）および食塩水溶液（３．０Ｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗褐色粘稠性油状物を得る。粗物質をアセトニトリル（１０Ｌ）中に溶解させ、ヘキサン（１５．０Ｌ）を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌する。両層を分離し、下層を蒸発させて所望の化合物（６４３ｇ、１０１％）を固体として得る。Ｍ＋１＝３７８。
【００４５】
調製法８：６−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１９】
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活性化酸化マンガン（ＩＶ）（９２１．０ｇ、５．０ｅｑ）を６−（ヒドロキシ（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（８００．０ｇ、２．１２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０Ｌ）中溶液に添加する。メカニカルスターラーで６０℃にて５時間撹拌する。珪藻土床を通して混合物を濾過し、熱１，４−ジオキサン（１０Ｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗固体を得る。固体をＥｔ２Ｏ（５Ｌ）中に懸濁させ、３０分間２５℃で撹拌する。混合物を濾過し、そして真空下で乾燥させて、所望の化合物（５９０ｇ、７４％）を得る。Ｍ＋１＝３７６。
【００４６】
調製法９：６−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩の合成
【化２０】
0006392898.tif 000021
６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｇ；０．２７ｍｏｌ）を塩化水素の溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．５Ｌ）に２２℃で滴加する。３時間撹拌し、固体を濾過し、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、所望の化合物（７５ｇ、１００％）を得る。Ｍ＋１＝２４６。
【００４７】
調製法１０：３−（メトキシメチル）−６−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２１】
0006392898.tif 000022
６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５０．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５Ｌ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油中懸濁液、２０．７６ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０Ｌ）中撹拌溶液に０℃で２５分にわたって滴加する。３０分間その温度で撹拌し、そし、そしてメチルクロロメチルエーテル（３９．４３ｍｌ、０．５１９ｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴加する。混合物を２５℃まで温めながら２時間撹拌する。冷水（１Ｌ）を１０℃で添加することによって反応をクエンチし、そして１０分間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、有機層を食塩水（１．５Ｌ）および水（２×２．５Ｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、さらに精製することなく所望の粗化合物を固体として得る（１８５ｇ、１１０％）。Ｍ＋１＝４２０。
【００４８】
調製法１１：６−［１−ヒドロキシ−１−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２】
0006392898.tif 000023
メチルマグネシウムブロミド（８８２ｍｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍ、１．３２ｍｏｌ）を３−（メトキシメチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１８５．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）中溶液に０℃で３０分にわたって滴加する。２５℃まで温めながら、混合物を４時間撹拌する。水（１．０Ｌ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（１Ｌ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチする。ＥｔＯＡｃ（２×２．５Ｌで抽出し、有機層を食塩水（３Ｌ）および水（３Ｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、さらに精製することなく所望の粗化合物を固体として得る（１９０ｇ、９９％）。Ｍ＋１＝４３６。
【００４９】
調製法１２：３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２３】
0006392898.tif 000024
６−（１−ヒドロキシ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−３−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５０ｇ、０．３４ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、トリフルロ酢酸（trifluroacetic acid）（２８０ｍｌ、３．７２ｍｏｌ）を０℃で３０分にわたって滴加する。まず１時間０℃で、次いで２５℃まで温めながら１６時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を非常にゆっくりと添加することによってクエンチする。ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出し、有機層を食塩水（２Ｌ）および水（３×２Ｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗固体（約１００ｇ）を得る。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を白色固体として得る（７５ｇ、７６％）。Ｍ＋１＝２８８。
【００５０】
調製法１３：３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２４】
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Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ／ｗｔ、５０％水分、２９．０ｇ）を６−（１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）−３−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１２５．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中溶液に添加する。混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下のParrリアクター中に入れ、そして３０℃で５時間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を蒸発させて、淡黄色粘稠性油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン中４０から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を固体として得る（８８．３ｇ、７１％）。Ｍ＋１＝２９０。
【００５１】
調製法１４：３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１および異性体２の単離
【化２５】
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３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１は２．０分の保持時間を有し、そして異性体２は２．７分の保持時間を有する。
【００５２】
調製法１５：［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール、異性体１、２、３および４の単離
【化２６】
0006392898.tif 000027
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールは、２回の分離を使用するキラルクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分割される。第１分離では、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２０％ＩＰＡ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２７０ｎｍを使用する。異性体１および異性体２は１分の保持時間を有する混合物であり、異性体３は１．１６分の保持時間を有し、異性体４は１．５２分である。異性体１および２は、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、４０／６０ＩＰＡ／ヘキサン、１ｍＬ／ｍｉｎ、２７０ｎｍを使用して分離される。異性体１は５．１２分の保持時間を有し、異性体２は５．４８分である。ＮＯＥ実験は、異性体１および２がシスジアステレオマーであり、異性体３および４がトランスジアステレオマーであることを示す。ＬＣＭＳ（低）異性体１  ｒｔ＝０．６１４分、Ｍ＋１＝１９８、異性体２  ｒｔ＝０．６１５分、Ｍ＋１＝１９８、異性体３  ｒｔ＝０．６１１分、Ｍ＋１＝１９８、異性体４  ｒｔ＝０．６１１分、Ｍ＋１＝１９８。
【００５３】
調製法１６：２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン、異性体１の合成
【化２７】
0006392898.tif 000028
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（０．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（５００ｕＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物（８１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６０％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体１  ｒｔ＝１．０７３分。質量は観察されなかった。
【００５４】
調製法１７：２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン、異性体２の合成
【化２８】
0006392898.tif 000029
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（１．１２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（６２３ｕＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、６９％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体２  ｒｔ＝１．０７９分。質量は観察されなかった。
【００５５】
調製法１８：２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン、異性体３の合成
【化２９】
0006392898.tif 000030
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（０．８８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（４８９ｕＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物（８８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、６７％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体３  ｒｔ＝１．０５７分。質量は観察されなかった。
【００５６】
調製法１９：６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４（トランス）の合成
【化３０】
0006392898.tif 000031
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（０．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（４５６ｕＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物（０．８７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、７４％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体４  ｒｔ＝１．０６１分。質量は観察されなかった。
【００５７】
調製法２０：２−フルオロ−５−メタンスルフィニル−ピリジンの合成
【化３１】
0006392898.tif 000032
化合物ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（６．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン（５０ｍＬ；５０．０００ｍＬ）中２−フルオロ−５−メチルスルファニル−ピリジン（３．４９ｇ、２４．４ｍｍｏｌｅ）に約０℃で添加する。出発物質が完全に消費された後、混合物をジクロロメタンで約８０ｍＬの合計体積まで希釈し、固体を濾過する。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油状物を得る。８０グラムのシリカゲル（５０％、次いでヘキサン中１００％酢酸エチル、６５ｍＬ／ｍｉｎ）上で精製して、２．７９ｇの２−フルオロ−５−メチルスルフィニル−ピリジンをワックス状白色固体として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝０．４２７、Ｍ＋１＝１６０．０。
【００５８】
調製法２１：５−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ピリジンの合成
【化３２】
0006392898.tif 000033
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９８．９ｍｍｏｌ、１７．６ｇ）、過酸化ベンゾイル（４．４９ｍｍｏｌ、１．１０ｇ）を２−フルオロ−５−メチル−ピリジン（９０ｍｍｏｌ；１０ｇ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中溶液に添加する。２時間加熱還流し、冷却し、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（３３０ｇシリカ）によって精製し：粗混合物を最小体積のＤＣＭ中に溶解させ、カラムに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）から１：１の勾配で５０分にわたって溶出させて、表題中間体（９．２ｇ、５４％）を淡黄色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋１）。
【００５９】
調製法２２：２−フルオロ−５−（トリアゾール−１−イルメチル）ピリジンの合成
【化３３】
0006392898.tif 000034
Ｋ２ＣＯ３（５．７８ｍｍｏｌ、８００ｍｇ）および５−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ピリジン（５．３ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６．４ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）中溶液に添加する。室温で７２時間撹拌する。分液漏斗中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈する。水（５０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（４０ｇシリカ）によって精製し：粗混合物を最小体積のＤＣＭ中に溶解させ、カラムに添加し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）からＥｔＯＡｃで４５分にわたって溶出させて、２−フルオロ−５−（トリアゾール−２−イルメチル）ピリジン（３００ｍｇ、３２％）を白色固体（第１溶出、質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋１））として、そして表題中間体（第２溶出、６００ｍｇ、６４％）を白色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋１）。
【００６０】
調製法２３：６−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化３４】
0006392898.tif 000035
炭酸カリウム（１．１５ｋｇ、８．３５ｍｏｌ）を６−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩（６００ｇ、２．０９ｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８０Ｌ）中溶液に４０℃で数回に分けて添加する。混合物を４５分間撹拌し、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（４０４．０５ｇ、２．３０ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に添加する。次いで反応を１３０℃で１０時間撹拌する。反応を１０℃まで冷却し、水（１２Ｌ）を添加する。混合物を２０℃で３．５時間撹拌し、濾過し、水（３Ｌ）で洗浄し、真空下で１６時間乾燥させる。物質をまずエタノール（３．９Ｌ）で、次いでヘキサン（３Ｌ）でスラリー化させる。物質を真空下で２４時間乾燥させて、所望の化合物（８２４ｇ、９８％）を得る。Ｍ＋１＝４０２。
【００６１】
以下の化合物を基本的に調製法２３によって調製する。
【表１−１】
0006392898.tif 000036
【表１−２】
0006392898.tif 000037
【表１−３】
0006392898.tif 000038
【００６２】
調製法３８：６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化３５】
0006392898.tif 000039
６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５．８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７４ｍＬ）中に溶解させ、そして水素化ホウ素リチウム（４７０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を５０℃まで一晩加熱する。混合物を０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を慎重に添加する。酢酸エチルと水との間で分配し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの工場意を使用して混合物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（３．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、５９％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．０７分、Ｍ＋１＝３９７。
【００６３】
調製法３９：２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチルの合成
【化３６】
0006392898.tif 000040
６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８１ｍＬ）中に溶解させ、そして混合物を０℃まで冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．７ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を添加し、そして混合物を室温まで１時間温める。混合物を０℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチル（２．２４ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を一晩室温にする。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。残留物は、ヘキサンからヘキサン中４０％酢酸エチルまでの勾配を使用してクロマトグラフにかけて、２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチルを明黄色油状物（１．６４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４１％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．５０分、Ｍ＋１＝４８３。
【００６４】
調製法４０：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化３７】
0006392898.tif 000041
２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチル（１．６４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（２２２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を５０℃で４時間加熱する。混合物を０℃まで冷却し、慎重に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して混合物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（１．３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９１％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．１０分、Ｍ＋１＝４４１。
【００６５】
調製法４１：２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸の合成
【化３８】
0006392898.tif 000042
２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチル（２．３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム（２ｇ、４７．６６ｍｍｏｌ）および水（９ｍＬ）を添加する。混合物を一晩室温で撹拌する。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出する。水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸を白色固体（２．２５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１０４％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．１４分、Ｍ＋１＝４５５。
【００６６】
調製法４２：Ｎ−メトキシ−２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
【化３９】
0006392898.tif 000043
２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸（２．２５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３日間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、Ｎ−メトキシ−２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色固体（１．２７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．２０分、Ｍ＋１＝４９８。
【００６７】
調製法４３：６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化４０】
0006392898.tif 000044
Ｎ−メトキシ−２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（１．２７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を−２０℃に冷却する。メチルマグネシウムブロミド（２．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、そして混合物を室温まで昇温させる。さらに２０分間撹拌し、次いで混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（．８ｇ、６９％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．２２分、Ｍ＋１＝４５３。
【００６８】
調製法４４：６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化４１】
0006392898.tif 000045
圧力バイアルに６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌｅ）、リン酸カリウム（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビ−２−ナフトール（２３０．３ｍｇ、８０４．３μｍｏｌｅ）、臭化銅（Ｉ）（１１５．４ｍｇ、８０４．３μｍｏｌｅ）、および４−ヒドロキシピペリジン（６１０．２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）を仕込む。次いで無水ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）を添加する。Ａｒガスをバイアルに１分間吹き込む。バイアルを密封し、８５℃で２４時間加熱する。反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過する。ろ液を濃縮すると暗色油状物になる。５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して油状物を精製する。表題化合物を黄色がかった油状物３１４１３５８（１．４４ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ、７６．９１％収率）として得る。Ｍ＋１＝４６６。
【００６９】
調製法４５：６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化４２】
0006392898.tif 000046
基本的に調製法４４により、６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび４−メチルピペリジン−４−オールを出発物質として使用して、表題化合物を調製する。Ｍ＋１＝５６６。
【００７０】
調製法４６：６−（１−（１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化４３】
0006392898.tif 000047
基本的に調製法４４によって、６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび４−エタノールピペリジンを出発物質として使用して、表題化合物を調製する。Ｍ＋１＝５８０。
【００７１】
調製法４７：６−（１−（１−（５−（（２−ヒドロキシプロピル）チオ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化４４】
0006392898.tif 000048
表題化合物は、基本的に調製法４４により６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび１−メルカプト−２−プロパノールを適切な出発物質として使用して調製する。Ｍ＋１＝５４３。
【００７２】
調製法４８：２−（（６−（３−（１−（２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）チオ）プロパン酸エチルの合成
【化４５】
0006392898.tif 000049
表題化合物は、基本的に調製法４４により、６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび２−メルカプトプロピオン酸エチルを適切な出発物質として使用して調製する。Ｍ＋１＝５８５。
【００７３】
調製法４９：６−｛１−［１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化４６】
0006392898.tif 000050
ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）中３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（６．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌｅ）に水素化ナトリウム（９５％、８５１ｍｇ、３３．７ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。３，６−ジクロロピリダジン（６．６９ｇ、４４．９ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。約３０分後、反応を酢酸エチル（約４００ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ塩化リチウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮し、２つの２２０ｇシリカゲルカラム上、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで精製して、６−｛１−［１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（６．１ｇ、６７．５７％収率）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．２７分、Ｍ＋１  ４０２．０
【００７４】
調製法５０：６−（１−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化４７】
0006392898.tif 000051
２−メルカプトエタノール（０．１８ｍｌ、２．５７ｍＬ）を６−｛１−［１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（８６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌｅ）および炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７１ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中混合物に添加する。約１時間撹拌した後、液体を固体からデカントする。固体をさらなる酢酸エチルで洗浄する。まとめた有機物を１Ｎ塩化リチウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、濃縮して無色油状物を得る。６４ｇシリカゲル（ヘキサン中１５から７０％酢酸エチル、６５ｍＬ／ｍｉｎ）上で精製して、６−（１−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（７４４ｍｇ、７８．３８％収率）を粘着性白色固体として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．１１分、Ｍ＋１  ４４４．０。
【００７５】
調製法５１：３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化４８】
0006392898.tif 000052
ラセミ３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、４．６×１５０ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ／８０％ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は２．０分であり、異性体２は２．６分である。異性体１を先に進める。
【００７６】
調製法５２：６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化４９】
0006392898.tif 000053
６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３．４ｇ、８ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液（６ｍｌ、１２ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を５０℃で６時間加熱する。飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することによって反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．８ｇ；８８％）を得る。ＬＣＭＳ約８５％純度（＋）３９７。
【００７７】
調製法５３：６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
【化５０】
0006392898.tif 000054
６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．８ｇ、７ｍｍｏｌｅ）のクロロホルム（７５ｍＬ）中溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（６．２ｇ、７１ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を２時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、フィルターセルのパッドをとおして濾過し、そして濃縮して、６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボアルデヒド（２．５５ｇ、９１％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３９５．０。
【００７８】
調製法５４：６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化５１】
0006392898.tif 000055
６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボアルデヒド（２．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン（０．２Ｍ、３０．ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、そしてメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（４．３ｍｌ、１３ｍｍｏｌｅ）。冷却浴をはずし、そして混合物を室温まで温める。約１時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．６ｇ、９９％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）４１１．０。
【００７９】
調製法５５：６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸メチルの合成
【化５２】
0006392898.tif 000056
３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．４７ｇ、５．１ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（４０６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌｅ、６０％分散液）を添加し、そして室温で１０分間撹拌する。６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を室温で４０分間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、０から６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（８９５ｍｇ；４０％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）４４０．０
【００８０】
調製法５６：６−［１−［１−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−３−イル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化５３】
0006392898.tif 000057
６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．１８ｇ、２．７ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフランの混合物を０℃まで冷却する。ホウ水素化ナトリウム（１１３ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を添加し、冷却浴をはずす。２、３時間後、ホウ水素化ナトリウム（１１３ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を追加し、そして混合物をさらに２、３時間撹拌する。反応を水および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、６−［１−［１−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−３−イル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４８５ｍｇ、４５％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３９８．０。
【００８１】
調製法５７：６−［１−［１−（５−フルオロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化５４】
0006392898.tif 000058
３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）、２，５−ジフルオロピリジン（２．２ｍＬ；２１ｍｍｏｌｅ）、および炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．８０ｍｍｏｌｅ）の混合物をバイアル中で１８０℃にて約４時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、６−［１−［１−（５−フルオロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（６１４ｍｇ；４６％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３８５．０
【００８２】
調製法５８：３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−（５−モルホリノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化５５】
0006392898.tif 000059
マイクロ波バイアルに６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１４ｍｇ、０．２５ｅｑｕｉｖ（ｍｏｌａｒ）；５６１μｍｏｌｅ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．５ｅｑｕｉｖ（ｍｏｌａｒ）；１．１２ｍｍｏｌｅ；５３５．２４ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４４５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌｅ）、トルエン（９ｍＬ、０．２５Ｍ）、およびモルホリン（５８７ｍｇ、６．７ｍｍｏｌｅ）を添加する。バイアルを真空下で空にし、窒素（３×）でフラッシュする。混合物を撹拌しながらマイクロ波中で１００℃まで加熱し、３０分間保持する。ＥｔＯＡｃを添加し、そして混合物を濾過する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサンから５０％アセトン／ヘキサンで溶出）によって精製して、３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−（５−モルホリノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３００ｍｇ；２９％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）４５２。
【００８３】
調製法５９：２−［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５６】
0006392898.tif 000060
６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（８．２３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解させる。ＰＥＰＰＳＩ−ｉｐｒ（３７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの溶液を窒素で２０分間パージした後、クロロ（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）亜鉛のエーテル中溶液（１１０．８８ｍＬの０．５Ｍ溶液、５５．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を窒素下、撹拌しながら８０℃まで加熱する。３時間後、反応を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和水溶液との間で分配する。水層を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。有機物を濾過し、液体を蒸発させる。この残留物をシリカゲル（３３０ｇ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色泡状物（２．８ｇ、３２％）として得る。Ｍ＋１＝４８１。
【００８４】
調製法６０：６−［１−［１−［５−（２，２−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化５７】
0006392898.tif 000061
２−［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に溶解させ、これを窒素雰囲気下で撹拌しながら０℃まで冷却する。重水素化アルミニウムリチウム（２５０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして３０分間撹拌する。ロッシェル塩（２Ｎ溶液として）を反応に添加し、氷浴を外し、さらに３０分間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。この残留物をシリカゲル（３３０ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−［１−［１−［５−（２，２−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを黄色固体（１．８ｇ、７３％）として得る。Ｍ＋１＝４１３。
【００８５】
調製法５９：２−［（６−ブロモ−３−ピリジル）オキシ］酢酸エチルの合成
【化５８】
0006392898.tif 000062
２−ブロモ酢酸エチル（９４．８ｍｍｏｌｅ；１５．８ｇ）を２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（８６．２ｍｍｏｌｅ、１５．０ｇ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）、炭酸セシウム（２５９ｍｍｏｌｅ、８４．２ｇ）の溶液に撹拌しながら０℃で滴加する。混合物を２５℃で４時間撹拌する。氷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）中に抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルから結晶化させて、表題中間体（２０．０ｇ、８９％）を褐色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２６１．７４（Ｍ＋１）。
【００８６】
調製法６０：２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］酢酸エチルの合成
【化５９】
0006392898.tif 000063
反応をそれぞれ１．０ｇ（３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、１０バッチ（合計：３４．５ｍｍｏｌｅ、１０ｇ）で実施した。
【００８７】
２０ｍＬのネジ蓋付バイアルに、３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３．４５ｍｍｏｌｅ、１ｇ）、２−［（６−ブロモ−３−ピリジル）オキシ］酢酸エチル（６．９ｍｍｏｌｅ、１．７９ｇ；）、ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）および炭酸カリウム（８．６ｍｍｏｌｅ、１．２ｇ）を添加する。反応容器を窒素で３回パージする。Ｌ−プロリン（０．６９ｍｍｏｌｅ、８０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３５ｍｍｏｌｅ、６６ｍｇ）を添加する。１４０℃まで加熱し、一晩撹拌する。実験の間に別のバッチをまとめた。反応混合物を氷水（１．５Ｌ）に添加し、酢酸エチル（５×５００ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。
【００８８】
シリカ上酢酸エチル／ヘキサン（１８：８２）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体（７．１ｇ、４４％）を明褐色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋１）。
【００８９】
調製法６１：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化６０】
0006392898.tif 000064
窒素下の２口フラスコに、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］酢酸エチル（４．４ｇ、９．３９ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を−３０℃まで冷却し、撹拌しながら１０分間保持する。ＭｅＭｇＢｒの溶液（３７．５ｍｍｏｌｅ、１２．５ｍＬ）を反応混合物に窒素下で滴加する。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（シリカ、４０ｇ）によって精製し、ヘキサン中２８％酢酸エチルで溶出させて、表題中間体（２．６ｇ、６０％）を無色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４５５．０（Ｍ＋１）。
【００９０】
調製法６２：６−［１−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化６１】
0006392898.tif 000065
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−（５−ニトロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５．６ｍｍｏｌｅ、２．３ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中スラリーとして５％炭素上パラジウム（０．５５９ｍｍｏｌｅ、１．２ｇ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）中懸濁液に添加する。水素雰囲気下に置き、周囲温度で一晩撹拌する。真空によって水素を除去し、窒素でパージし、珪藻土でろ過する。濃縮して、表題中間体（１．８ｇ、８６％）を白色泡状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）。
【００９１】
調製法６３：２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］アミノ］酢酸エチルの合成
【化６２】
0006392898.tif 000066
水素化ナトリウム（４．７０ｍｍｏｌｅ、１８８ｍｇ）を６−［１−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４．２ｍｍｏｌｅ、１．６ｇ）のジメチルホルムアミド（０．７３ｍＬ）中溶液に添加し、そして室温で２０分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル（４．７０ｍｍｏｌｅ；５２１μＬ）を添加し、そして１００℃まで６時間加熱する。氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に抽出し、次いで水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（シリカ）によって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出させて、表題中間体（９００ｍｇ、４５％）を黄色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋１）。
【００９２】
調製法６４：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化６３】
0006392898.tif 000067
水素化アルミニウムリチウム（１．０ｍｍｏｌｅ、１．０ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ）を０℃まで冷却した２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］アミノ］酢酸エチル（１．７ｍｍｏｌｅ、８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中溶液に滴加し、１５分間撹拌する。酒石酸ＮａＫ１０％／Ｈ２Ｏ（ロッシェル塩、５ｍＬ）でクエンチし、そして３０分間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に抽出し、水（６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（８０ｇシリカ）によって精製し、８５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨから１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出させて、表題中間体（５００ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋１）。
【００９３】
調製法６５：２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］−メチル−アミノ］酢酸エチルの合成
【化６４】
0006392898.tif 000068
ねじ蓋付バイアルに、２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］アミノ］酢酸エチル（１．５８ｍｍｏｌｅ、７４０ｍｇ）ジメチルホルムアミド（１５．８ｍＬ）および水素化ナトリウムを数回に分けて添加する（３．１ｍｍｏｌｅ、１２７ｍｇ）。室温で２０分間撹拌し、ヨウ化メチル（４．７５ｍｍｏｌｅ、２９６μＬ）を添加する。５０℃まで６時間加熱し、濃縮し、ＬＣ（４０ｇシリカ）によって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出させて、表題中間体（３００ｍｇ、３９％）を淡黄色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）。
【００９４】
調製法６６：６−［１−［１−［５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化６５】
0006392898.tif 000069
水素化アルミニウムリチウム（４４９μｍｏｌｅ；４４９μＬのＴＨＦ中１Ｍ）を２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］−メチル−アミノ］酢酸エチル（７４７μｍｏｌｅ、３６０ｍｇ）の−１５℃まで冷却したテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中溶液に滴加する。氷浴を外し、−１０℃まで昇温させ、そして１０分間撹拌する。酒石酸ＮａＫ１０％／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチする。３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に抽出し、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（１２ｇシリカ）によって精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、表題中間体（２２０ｍｇ、６７％）を無色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋１）。
【００９５】
調製法６７：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化６６】
0006392898.tif 000070
６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１．３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を５５℃で一晩加熱する。混合物を蒸発させ、次いでテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で再構成し、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを使用して有機物を乾燥させる。混合物を濾過し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（０．９６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、７９％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．８８分、Ｍ＋１＝３９７。
【００９６】
以下の化合物を基本的に調製法６７によって調製する。
【表２−１】
0006392898.tif 000071
【表２−２】
0006392898.tif 000072
【表２−３】
0006392898.tif 000073
【００９７】
調製法８６：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化６７】
0006392898.tif 000074
６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．６０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（９６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、慎重に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８７％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．０４分、Ｍ＋１＝４１１。
【００９８】
調製法８７：２−［［６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチルの合成
【化６８】
0006392898.tif 000075
２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチル（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中に溶解させ、５０℃まで一晩加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いで混合物を蒸発させ、次いでテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で再構成し、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを使用して有機物を乾燥させる。混合物を濾過し、次いでヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するクロマトグラフにかけて、２−［［６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチルを白色固体（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、６０％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．２７分、Ｍ＋１＝４３９。
【００９９】
調製法８８：６−［１−［１−［５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）メチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化６９】
0006392898.tif 000076
２−［［６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチル（０．５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１．９２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）をゆっくりと添加する。０℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで１時間温める。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）メチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（３８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、７０％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．１３分、Ｍ＋１＝４２５。
【０１００】
調製法８９：６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化７０】
0006392898.tif 000077
６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）にトリフルオロ酢酸（１４ｍＬ；１８５．２ｍｍｏｌｅ）を添加する。反応を７０℃で一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（１４ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物そ濃縮して有機物を除去する。残存する水溶液を少量の水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層をまとめ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体（５９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ、９３．２０％収率）として得る。Ｍ＋１＝４４９。
【０１０１】
調製法９０：６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化７１】
0006392898.tif 000078
無水ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３９７ｍｇ、８８５．５９μｍｏｌｅ）に０℃にてＡｒガス下で水素化ナトリウム（６０％分散液、４２．５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）を数回にわけて添加する。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１７７．１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと添加する。氷浴をはずし、反応を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層をまとめ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。残留物は、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、表題化合物を透明油状物（２７５ｍｇ、４７５．３３μｍｏｌｅ、５３．６７％収率）として得る。Ｍ＋１＝５７９。
【０１０２】
調製法９１：６−（１−（１−（５−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化７２】
0006392898.tif 000079
無水テトラヒドロフラン（７．９２ｍＬ）中２−（（６−（３−（１−（２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）チオ）プロパン酸エチル（９２６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌｅ）に０℃で、シリンジから７分にわたってジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１Ｍ、６．３３ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌｅ）を数回に分けて添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、分液漏斗に移し、少量の水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機相をまとめる。有機層中にエマルジョンが生じる。有機層を珪藻土で濾過し、珪藻土をＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。残留物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製する。表題化合物を透明油状物（２３２ｍｇ、４２７．４１μｍｏｌｅ、２６．９９％収率）として得る。Ｍ＋１＝５４３。
【０１０３】
調製法９２：６−（１−（１−（５−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化７３】
0006392898.tif 000080
無水ジクロロメタン（７７ｍＬ）中６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３ｇ、５．４４ｍｍｏｌｅ）に０℃で重炭酸ナトリウム（２．０６ｇ、２４．４７ｍｍｏｌｅ）を添加し、続いてデス・マーチン（２．７７ｇ、６．５２ｍｍｏｌｅ）を４回に分けて７分にわたって添加する。氷浴をはずし、反応混合物を室温まで昇温させる。室温で１時間撹拌後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移す。有機層を抽出し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。エマルジョンが生じる。有機層をまとめ、珪藻土でろ過して、エマルジョンを除く。ろ液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残留物を精製して、表題化合物（２．１１ｇ、３．８４ｍｍｏｌｅ、７０．５９％収率）を得る。Ｍ＋１＝５５０。
【０１０４】
実施例１：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化７４】
0006392898.tif 000081
６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＩＡ、６０／４０ＥｔＯＨ／ＡＣＮ（０．２％ＩＰＡ）、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割した。異性体１の保持時間は３．２２分であり、異性体２は５．５４分である。
【０１０５】
実施例２：６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化７５】
0006392898.tif 000082
ラセミ６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＩＡ、６０／４０ＥｔＯＨ／ＡＣＮ（０．２％ＩＰＡ）、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．２２分であり、異性体２は４．７１分である。
【０１０６】
実施例３：６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体１の単離
【化７６】
0006392898.tif 000083
化合物６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（９６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）は、４５％ＭｅＯＨ（ｗ／０．２％イソプロピルアミン）：５５％Lux5μAmylose-2上ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２９０ｎｍを使用してそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は２．６分であり、異性体２は３．７分である。
【０１０７】
実施例４：６−｛１−［１−（５−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４の単離
【化７７】
0006392898.tif 000084
６−｛１−［１−（５−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン異性体４を、２回の連続したキラルクロマトグラフィー操作によって異性体の混合物から単離する。Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ（３×２５ｃｍ、５ｕｍ、６０／４０エタノール／アセトニトリル、３０ｍＬ／ｍｉｎ）上で精製することによって２つのフラクションを得る。最初に溶出するフラクションは、異性体４を含む３つの異性体を含む。この３つの異性体の混合物を次いでChiralpak（登録商標）ＡＳ−Ｈ（３×２５ｃｍ、５ｕｍ、６０／４０エタノール／アセトニトリル、２５ｍＬ／ｍｉｎ）上で分離する。最後に溶出する異性体である異性体４は、Chiralpak（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で６０／４０エタノール／０．２％イソプロピルアミンを含むアセトニトリル、１．０ｍＬ／ｍｉｎで溶出させて、６．０６分の保持時間を有する。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．８０４分、Ｍ＋１＝３８５．０。
【０１０８】
実施例５：６−［１−［１−［５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化７８】
0006392898.tif 000085
化合物６−［１−［１−［５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを、Chiralcel（登録商標）ＯＤ−Ｈ、４０％メタノール／ＣＯ２、５ｍｌ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってその立体異性体に分割した、ｒ．ｔ．（異性体２）＝４．２２分。
【０１０９】
実施例６および７：６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１および異性体２の単離
【化７９】
0006392898.tif 000086
６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの２つの活性なジアステレオマーを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、４０％ＡＣＮ／６０％ＭｅＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ．、２５０ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによって分離する。異性体１保持時間は７．６分であり、異性体２は１０．６分である。
【０１１０】
実施例８：６−［１−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化８０】
0006392898.tif 000087
ラセミ６−［１−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、４０％ＣＡＮ／０．２％ＩＰＡｍを含む６０％ＥｔＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２５０ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は６．０分であり、異性体２は１１．０分である。
【０１１１】
実施例９：６−［１−［１−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−３−イル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化８１】
0006392898.tif 000088
ラセミ６−［１−［１−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−３−イル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、３／２ＥｔＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを用いるキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．２６分であり、異性体２は４．２９分である。
【０１１２】
実施例１０：６−［１−［１−（５−フルオロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化８２】
0006392898.tif 000089
化合物６−［１−［１−（５−フルオロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は２．２１分であり、異性体２は２．７５分である。
【０１１３】
実施例１１：６−［１−［１−［５−（２，２−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化８３】
0006392898.tif 000090
ラセミ６−［１−［１−［５−（２，２−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、５０％ＡＣＮ／５０％ＭｅＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２８０ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は８．１分であり、異性体２は１４．７分である。
【０１１４】
実施例１２：６−［１−［１−（５−モルホリノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１
【化８４】
0006392898.tif 000091
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−（５−モルホリノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）との混合物を９０℃で３時間加熱する。混合物を濃縮乾固する。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、６−［１−［１−（５−モルホリノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１３６ｍｇ、５０％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）４０８．０
【０１１５】
６−［１−［１−（５−モルホリノ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ４．６×１５０ｍｍ、９５／５ＭｅＯＨ／ＣＡＮ  ０．２％ＩＰＡｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は４．９分であり、異性体２は７．１分である。
【０１１６】
実施例１３：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化８５】
0006392898.tif 000092
６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの２つのエナンチオマーを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ、８×４０．５ｃｍ、４０％ＥｔＯＨ／１０％ＩＰＡ／５０％ＡＣＮ、４５０ｍＬ／ｍｉｎ、２６０ｎｍを用いたキラルクロマトグラフィーによって分離する。異性体１の保持時間は８．３分、（４９２ｍｇ、４９％）であり、異性体２は１８．２分、（４６８ｍｇ、４７％）である。
【０１１７】
実施例１４：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化８６】
0006392898.tif 000093
６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの２つのエナンチオマーを、Chiralpak（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２．１×１５ｃｍ、４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡｍ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／ｍｉｎ．、２２５ｎｍを用いたキラルクロマトグラフィーによって分離する。異性体１の保持時間は３．２分、（１１０ｍｇ、２５％）、質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）である。異性体２は４．５分、（１３７ｍｇ、３１％）、質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）である。
【０１１８】
実施例１５：６−［１−［１−［５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化８７】
0006392898.tif 000094
６−［１−［１−［５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの２つのエナンチオマーは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３×２５ｃｍ、８０％ＥｔＯＨ／２０％ＡＣＮ、２２ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによって分離する。異性体１は保持時間１１．３分であって、淡黄色固体として（５３ｍｇ、２８％）であり、異性体２は１５．６分であり、淡黄色固体として（５２ｍｇ、２７％）である。
【０１１９】
実施例１６：６−（１−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化８８】
0006392898.tif 000095
化合物６−（１−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンは、キラルクロマトグラフィー（Chiralpak（登録商標）ＡＤ（２０ｕＭ）、８×４０．５ｃｍ、９：１エタノール：アセトニトリル、４５０ｍＬ／ｍｉｎ）によってそのエナンチオマーに分割される。異性体２を白色固体として得る。保持時間は、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ４．６×１５０ｍｍカラム上、９：１エタノール：アセトニトリル、０．６ｍＬ／ｍｉｎで溶出させて、８．３１分である。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝０．９８０分、Ｍ＋１４００．０。
【０１２０】
実施例１７：６−［１−［１−［５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）メチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化８９】
0006392898.tif 000096
６−［１−［１−［５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）メチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３５％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は１．７７分であり、異性体２は２．３６分である。
【０１２１】
実施例１８および１９：６−（１−（１−（５−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体１および２の単離
【化９０】
0006392898.tif 000097
化合物６−（１−（１−（５−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３／２ＭｅＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用してそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．３分であり、異性体２は４．１分であり、異性体３は６．４分であり、そして異性体４は１９．１分である。
【０１２２】
調製法９３：６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化９１】
0006392898.tif 000098
ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６６ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌｅ）に室温で二塩化亜鉛（１７．５３ｍｇ、１２７．３３μｍｏｌｅ）をＡｒガス下で添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで温度を０℃まで下げ、６−（１−（１−（５−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中溶液をゆっくりと２分間にわたって添加する。室温で５分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、５分間撹拌する。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層をまとめ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。残留物は３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製する。表題化合物（３２３ｍｇ、５５８．９９μｍｏｌｅ、４３．９０％収率）を得る。Ｍ＋１＝５７８。
【０１２３】
調製法９４：６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化９２】
0006392898.tif 000099
６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、５５３．８μｍｏｌｅ）の無水アセトニトリル（１１ｍＬ）中溶液にＢｕ４ＮＦ（１Ｍ  ＴＨＦ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌｅ）を添加する。反応混合物を一晩加熱還流する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で希釈し、珪藻土で濾過し、ろ液を濃縮する。残留物は６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、表題化合物（７６ｍｇ、１６９．８μｍｏｌｅ、３０．６６％収率）を得る。。Ｍ＋１＝４４８
【０１２４】
実施例２０：６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体１の単離
【化９３】
0006392898.tif 000100
ラセミ６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍｌ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用してそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．５分であり、異性体２は４．０分である。
【０１２５】
調製法９５：６−（１−（１−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化９４】
0006392898.tif 000101
圧力バイアルに６−（１−（１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．５５ｇ、２．７ｍｍｏｌｅ）、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（４９６．６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌｅ）および炭酸セシウム（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌｅ）を仕込む。バイアルにジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間Ａｒガス下で撹拌する。バイアルに次いで１，１’−ビ−２−ナフトール（１５３．４ｍｇ、５３５．８μｍｏｌｅ）および臭化銅（Ｉ）（７６．９ｍｇ、５３５．８μｍｏｌｅ）を添加する。アルゴンガスをバイアルに４分間吹き込む。バイアルを密封し、８５℃で一晩加熱する。反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過する。ろ液を濃縮すると暗色油状物になる。油状物は４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、表題化合物（６８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ、４８％収率）を得る。Ｍ＋１＝５３８。
【０１２６】
実施例２１：６−（１−（１−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体１の単離
【化９５】
0006392898.tif 000102
ラセミ６−（１−（１−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍｌ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用してそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．５分であり、異性体２の保持時間は４．６分である。
【０１２７】
調製法９６：６−（１−（１−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化９６】
0006392898.tif 000103
表題化合物は、基本的に調製法７４により、３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩を出発物質として使用して調製する。Ｍ＋１＝５３８。
【０１２８】
実施例２２：６−（１−（１−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体２の単離
【化９７】
0006392898.tif 000104
化合物６−（１−（１−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、Chiralpak（登録商標）ＩＡ、３／２ＥｔＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用してそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は４．１分であり、異性体２は５．９分である。
【０１２９】
調製法９７：６−（１−（１−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化９８】
0006392898.tif 000105
表題化合物は、基本的に調製法７４により３−メトキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩を出発物質として使用して調製する。Ｍ＋１＝５５２。
【０１３０】
実施例２３：６−（１−（１−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン異性体２の単離
【化９９】
0006392898.tif 000106
化合物６−（１−（１−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、Chiralpak（登録商標）ＩＡ、３／２ＥｔＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用してそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は４．０分であり、異性体２は４．８分である。
【０１３１】
調製法９８：３−メトキシメチル−６−［１−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１００】
0006392898.tif 000107
６−｛１−［１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌｅ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）中混合物を室温の１ａｔｍの水素下、室温で３０分間撹拌する。触媒を濾過し、ろ液を濃縮する。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水、０．１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。２４ｇシリカゲル上で精製（１５からヘキサン中６０％酢酸エチル、６５ｍＬ／ｍｉｎ）することによって、１５６ｍｇの３−（メトキシメチル）−６−［１−（１−ピリダジン−３−イルピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを無色油状物として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．０３分、Ｍ＋１＝３６８．０。
【０１３２】
実施例２４：６−［１−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化１０１】
0006392898.tif 000108
化合物６−［１−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンは、キラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。Chiralpak（登録商標）ＡＤ８ｘ４０．５ｃｍ、４０％アセトニトリル／６０％メタノール、４５０ｍＬ／ｍｉｎ。異性体２はChiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ４．６×１５０ｍｍカラム上で、４０％アセトニトリル／６０％メタノール、０．６ｍＬ／ｍｉｎで溶出させて、１４．３分の保持時間を有する。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．８０７分、Ｍ＋１＝３２４．０。
【０１３３】
調製法９９：３−メトキシメチル−６−（１−｛１−［５−（２−オキソ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１０２】
0006392898.tif 000109
フレーム乾燥したバイアルにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を仕込む。バイアルをアルゴンで約２分間フラッシュし、加熱ブロック中で約４５℃まで約２０分間加熱する。別のフレーム乾燥したバイアルに６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌｅ）、三塩基性リン酸カリウム（６３１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌｅ）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込み、そしてアルゴンで５分間フラッシュする。触媒溶液をこの混合物に添加し、加熱ブロック中で７０℃まで加熱する。出発物質が残存していなかったら、混合物を室温まで冷却する。混合物を水とテトラヒドロフランとの間で分配する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗橙色油状物を得る。４０ｇシリカゲル上で精製（ヘキサン中０から４０％酢酸エチル、６５ｍＬ／ｍｉｎ）して、１５８ｍｇの６−［１−［１−（５−アセトニル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを明黄色ガム状物として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．２５５分、Ｍ＋１＝４２３．２。
【０１３４】
調製法１００：６−（１−｛１−［５−（２−オキソ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１０３】
0006392898.tif 000110
６−［１−［１−（５−アセトニル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）のトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中溶液を窒素下で一晩沸騰させる。混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および３０％水酸化アンモニウム（０．７５ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で約３０分間撹拌する。シリカゲル（約１２ｇ）を添加し、溶媒を除去する。４０ｇシリカゲル上で精製（ジクロロメタン中０から６％メタノール、６５ｍＬ／ｍｉｎ）することにより、１００ｍｇの６−［１−［１−（５−アセトニル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色泡状物として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．０１６分、Ｍ＋１＝３７９．２。
【０１３５】
調製法１００ａ：６−［１−［１−（５−アセトニル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化１０４】
0006392898.tif 000111
化合物６−［１−［１−（５−アセトニル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム上キラルクロマトグラフィー（３×２５ｃｍ、５ｕｍ、９：１メタノール：０．２％イソプロピルアミンを含むアセトニトリル、４０ｍＬ／ｍｉｎ）によってその異性体に分離する。異性体２は、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ４．６×１５０ｍｍカラム上、９：１メタノール：０．２％イソプロピルアミンを含むアセトニトリルで１．０ｍＬ／ｍｉｎにて溶出させて、６．０６５分の保持時間を有する。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．０５８分、Ｍ＋１＝３７９．０。
【０１３６】
調製法１０１：６−（（Ｓ）−１−｛１−［５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１０５】
0006392898.tif 000112
ホウ水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を６−［（１Ｓ）−１−［１−（５−アセトニル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２（０．１０４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に添加する。約２５分間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。４０ｇシリカゲル上で精製し、ヘキサン中０から１００％酢酸エチルで溶出させて、８５ｍｇの６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．９５６分、Ｍ＋１＝３８１．０。
【０１３７】
実施例２５：６−（（Ｓ）−１−｛１−［５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化１０６】
0006392898.tif 000113
化合物６−（１−｛１−［５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンは、２．０×２５ｃｍLux Amylose-2、５ミクロンカラム上、二酸化炭素中２５％エタノールで７０ｍＬ／ｍｉｎにて溶出させて、その異性体に分離する。異性体２は、Lux Amylose-2カラム上で二酸化炭素中２５％エタノール、５ｍＬ／ｍｉｎで溶出させて４．９３分の保持時間を有する。ＬＣＭＳ（ＱＣ＿Ｔ０）ｒｔ＝１．４９２分、Ｍ＋１＝３８１．０。
【０１３８】
調製法１０２：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−ピリジンの合成
【化１０７】
0006392898.tif 000114
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（４．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）およびテトラヒドロピラン−４−オン（２．２８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）の１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４．３２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（４４２ｍｇ、９００ｕｍｏｌ、０．０４ｅｑｕｉｖ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０９ｍｇ、３３７ｕｍｏｌ、０．０１５ｅｑｕｉｖ．）、およびリチウムｔ−ブトキシド（４．１４ｇ、５１．７５ｍｍｏｌ、２．３ｅｑｕｉｖ．）を添加する。混合物を１１０℃で一晩加熱した後、それを室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、そして濾過した固体をジクロロメタンで洗浄する。ろ液を濃縮して油状物にし、シリカクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出させて、５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−ピリジン（８３８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、２１％）を油状物として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：１８０、Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝１．５３分。
【０１３９】
調製法１０３：６−［１−［１−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１０８】
0006392898.tif 000115
３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（６８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中溶液に、リチウムｔ−ブトキシド（２８５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−ピリジン（６３１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液を添加する。この混合物をマイクロ波リアクター中１８０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配する。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した後、まとめた抽出物を水、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。これを濾過し、ろ液を濃縮して油状物を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出させて、６−［１−［１−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２７％）を泡状物として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：４４９、Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝２．５９分。
【０１４０】
調製法１０４：３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−（５−テトラヒドロピラン−４−イル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１０９】
0006392898.tif 000116
６−［１−［１−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２８０ｍｇ、６２４ｕｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に１０％パラジウム／炭素（１９５ｍｇ）を添加する。水素を充填したバルーンを接続し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。混合物をフィルターセルで濾過し、濾過した固体を酢酸エチルで洗浄する。ろ液を濃縮して、３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−（５−テトラヒドロピラン−４−イル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、９３％）を固体として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：４５１、Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝２．４４分。
【０１４１】
実施例２６：６−［１−［１−（５−テトラヒドロピラン−４−イル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化１１０】
0006392898.tif 000117
６−［１−［１−（５−テトラヒドロピラン−４−イル−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの化合物は、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、４０％メタノール／ＣＯ２、５ｍｌ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってその立体異性体に分割する。（異性体１）＝２．７１分。
【０１４２】
調製法１０５：２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒドの合成
【化１１１】
0006392898.tif 000118
６−ブロモ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（９．９１ｇ、４３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ）（１６．５１ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑｕｉｖ．）を添加する。３０分後、内温を−５０℃よりも低く維持する速度でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加する。混合物を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）（９６．２ｍｌ、１６３．６ｍｍｏｌ、３．８ｅｑｕｉｖ．）を滴加する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９．９８ｍｌ、２５８ｍｍｏｌ、６ｅｑｕｉｖ．）を添加し、混合物を冷却浴から取り出し、２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に調節する。水層を酢酸エチル（５×）で抽出し、まとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、固体を得る。粗固体をスラリー化し、１：１ジエチルエーテル／ヘキサン中で３０分間撹拌し、次いで濾過し、乾燥させて、２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒド（７．３７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、９５％）を固体として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：ｒ．ｔ．＝１．３２分。
【０１４３】
調製法１０６：２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒドの合成
【化１１２】
0006392898.tif 000119
水素化ナトリウム（２．４４ｇ、６１．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒド（７．３ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に添加する。混合物を２０分間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９．３９ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ．）を滴加する。混合物を一晩周囲温度で撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈する。有機層を食塩水（５×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物にする。それをシリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチルで溶出させて、２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒドを固体（９．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、７５％）として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：ｒ．ｔ．＝２．５２分。
【０１４４】
調製法１０７：６−［ヒドロキシ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１１３】
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１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール（７６２ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）の−７８℃で冷却したテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．２ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ．）を滴加する。混合物を０℃まで１０分間温め、次いで周囲温度まで１０分間温める。それを−７８℃まで冷却し、２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒド（１．５５ｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液を添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物にし、これをシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０〜４５％酢酸エチルで溶出させて、６−［ヒドロキシ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１．９９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、８６％）をジアステレオマーの混合物として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：ｒ．ｔ．＝２．２７分。
【０１４５】
調製法１０８：６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−カルボニル）−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１１４】
0006392898.tif 000121
酸化マンガン（ＩＶ）（２．１７ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ、５ｅｑｕｉｖ．）を６−［ヒドロキシ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１．９６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を７５℃で９０分間加熱する。混合物を冷却し、珪藻土で濾過し、そしてろ液を濃縮して、６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−カルボニル）−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１００％）を得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：３７６、Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝２．８２分。
【０１４６】
調製法１０９：６−［１−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）ビニル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１１５】
0006392898.tif 000122
（メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中冷却（−７８℃）懸濁液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中溶液）（１．４４ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ．）を添加し、混合物を０℃まで３０分間温める。６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−カルボニル）−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を滴加し、混合物を室温で３時間撹拌する。溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出する。まとめた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物にし、これをシリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルで溶出させて、６−［１−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）ビニル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８３％）を得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：３７３、Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝２．８６分。
【０１４７】
調製法１１０：６−［１−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１１６】
0006392898.tif 000123
６−［１−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）ビニル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４２０ｍｇ、９１７ｕｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加する。水素を充填したバルーンを接続し、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、ろ液を濃縮して、６−［１−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、９５％）を得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：ｒ．ｔ．＝１．３３分。
【０１４８】
調製法１１１：６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１１７】
0006392898.tif 000124
６−［１−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（８．６ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）を添加し、そして混合物を２時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解させ、濃水酸化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、そして室温で一晩撹拌する。混合物を部分的に濃縮し、残留物を食塩水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出させて、６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．８ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、６１％）を白色泡状物として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：２４６、Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝１．５４分。
【０１４９】
調製法１１２：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１１８】
0006392898.tif 000125
６−［１−［１−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．２５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を濃縮して油状物を得、これをジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物を得る。粗生成物をジクロロメタン中に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調節し、水層をジクロロメタンで抽出する。まとめた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物を得る。生成物をシリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３０％〜７０％酢酸エチルで溶出させて、６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１．４９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、８１％）を泡状物として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：３６７、Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝１．８５分。
【０１５０】
実施例２７：６−［（Ｓ）−１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化１１９】
0006392898.tif 000126
化合物６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、１００％３Ａ  ＥＴＯＨ、０．６０ｍｌ／ｍｉｎ、２８０ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。（異性体２（Ｓ異性体））＝１８．２分。
【０１５１】
調製法１１３：６−［１−［１−（５−ジュウテリオ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１２０】
0006392898.tif 000127
テフロン（登録商標）コーティングした撹拌子を備えた９５ｍＬのParrオートクレーブに、６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ黒（３００ｍｇ）、ＣＤＣｌ３（７ｍｌ）、およびトリエチルアミン（２１０μｌ）を添加する。容器を密封し、８０ｐｓｉｇのＤ２で加圧し、８０℃で一晩撹拌する。混合物を濾過し、ＣＤＣｌ３でリンスし、濃縮乾固する。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、６−［１−［１−（５−ジュウテリオ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２７３ｍｇ；６６％）ＬＣＭＳ（＋）３６８．２を得る。
【０１５２】
実施例２８：６−［１−［１−（５−ジュウテリオ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化１２１】
0006392898.tif 000128
化合物６−［１−［１−（５−ジュウテリオ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ４．６×１５０ｍｍ、９／１ＭｅＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．３分であり、異性体２は５．１分である。
【０１５３】
調製法１１４：６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
【化１２２】
0006392898.tif 000129
６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．６２ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ；６６ｍｍｏｌｅ）を１００℃で５．５時間加熱する。混合物を濃縮乾固する。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（３ｍＬ；２２ｍｍｏｌｅ）を添加し、０．５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．４４ｇ、７９％）を得る。物質を精製することなく次のステップで使用する。ＬＣＭＳ（＋）３８１．０
【０１５４】
実施例２９：６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の合成
【化１２３】
0006392898.tif 000130
６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、メチルマグネシウムブロミドのエーテル中３．０Ｍ溶液（２．３ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加する。生じた固体と、さらなるテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加して撹拌を助ける。２時間後、ＬＣＭＳは約２５％の出発物質が残存していることを示した。さらなるエーテル中メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、１．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．３３ｇ、７５％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３８１．２
【０１５５】
ラセミ６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は１．５分であり、異性体２は２．０分である。
【０１５６】
調製法１１５：６−［１−［１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１２４】
0006392898.tif 000131
２−メチル−３−ブテン−２−オール，（４３．０７ｇ、５２．４２ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を５℃まで冷却する。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１．０７ｋｇ、１．２０Ｌ、６００ｍｍｏｌ）を３時間にわたって５℃で添加する。２３℃まで温めながら１６時間撹拌する。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（６２９．３７ｍＬ、６２９．３７ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、３０分間撹拌する。次いで６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（７０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、そして３０分間撹拌する。最後に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．９８ｇ、３．５８ｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で３時間撹拌する。ジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、水相を分離し、この水相をさらなるジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄する。次いで塩酸の１Ｍ水溶液（約２３０ｍＬ）をｐＨ８になるまでゆっくりと添加する。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／ヘキサン５０：２５：２５からＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／ヘキサン６０：２０：２０）によって残留物を精製して、表題化合物を泡状物（３０．８ｇ、５２％）として得る。Ｍ＋１＝４０９。
【０１５７】
実施例３０：６−［（１Ｓ）−１−［１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化１２５】
0006392898.tif 000132
ラセミ６−［１−［１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン，（１１．２ｇ）は、Celullose Lux2、２５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘキサン（０．２％ＤＭＥＡ）、３００ｍＬ／ｍｉｎ、２５４ｎｍおよびChiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３５％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２、６５ｍＬ／ｍｉｎ、２６０ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマー（異性体１の保持時間は２．２７分であり、異性体２は２．７７分である）に分割されて、所望の化合物を白色固体として得る（５．０７ｇ、ｅｅ９８％）。
【０１５８】
調製法１１６：６−［１−［１−［５−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１２６】
0006392898.tif 000133
６−［１−［１−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、および炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌｅ）の混合物に、
【０１５９】
２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５９５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を７０℃で３日間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分割し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。
【０１６０】
実施例３１：６−［１−［１−［５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化１２７】
0006392898.tif 000134
ラセミ６−［１−［１−［５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンオンは、Chiralpak（登録商標）ＩＡ、４．６×１５０ｍｍ、３／２ＥｔＯＨ／ＡＣＮ０．２ＩＰＡｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．２５分であり、異性体２は７．９４分である。
【０１６１】
調製法１１７：６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸メチル、異性体２の単離
【化１２８】
0006392898.tif 000135
ラセミ６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸メチルは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、４０／６０ＡＣＮ／ＥｔＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２８０ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は６．５分であり、異性体２は７．７分である。異性体２を次のステップに進める。
【０１６２】
実施例３２：６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド、異性体１の合成
【化１２９】
0006392898.tif 000136
６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（異性体２）（０．８９ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）とトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）との混合物を７０℃で一晩加熱する。混合物を濃縮乾固させ、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質を逆相クロマトグラフィー（１５０ｇＣ１８RediSepRf Gold（登録商標）、２５〜７５％のアセトニトリル中０．１％ギ酸／水中０．１％ギ酸、６０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。フラクションを濃縮した後に得られる固体をＥｔＯＨで摩砕し、乾燥させる。ＬＣＭＳ（＋）３６７．０、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、９／１ＭｅＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラル分析。異性体１の保持時間は４．８分である。
【０１６３】
調製法１１８：１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−メチル−プロパン−２−オールの合成
【化１３０】
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フレーム乾燥した１Ｌの丸底フラスコに５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を仕込む。この混合物を窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトンで−７８℃まで冷却する。この乳白色懸濁液にｎ−ブチルリチウムの溶液（２５ｍＬの２．５Ｍ、６２．５ｍｍｏｌ）を滴加する。この温度で１時間撹拌し、次いで２，２−ジメチルオキシラン（１０．１ｍＬ、１１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして氷浴をはずす。２時間後、反応を水でクエンチし、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。この残留物をシリカゲルによって精製（３３０ｇ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）して、１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−メチル−プロパン−２−オールを黄褐色油状物（４ｇ、４１％）として得る。ＭＳ＝１７０（Ｍ＋１）。
【０１６４】
実施例３３：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の合成
【化１３１】
0006392898.tif 000138
６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中に溶解させ、そしてリチウムｔ−ブトキシド（１７．２ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、周囲温度にて窒素雰囲気下で１０分間撹拌する。１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−メチル−プロパン−２−オール（４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして１８時間加熱還流する。反応を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和水溶液との間で分配する。水層を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。有機物を濾過し、液体を蒸発させる。結果として得られた残留物をシリカゲル（４０ｇ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明濃厚油状物（１．８９ｇ、９７％）として得る。Ｍ＋１＝３９５。
【０１６５】
ラセミ６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Lux Amylose-2、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割する。異性体１の保持時間は２．４４分であり、異性体２は２．９２分である。
【０１６６】
実施例３４：６−［１−［１−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）スルファニル−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩、異性体１の合成
【化１３２】
0006392898.tif 000139
６−［１−［１−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）スルファニル−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの２つのエナンチオマーは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、８０％７０％ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ（Ｗ／０．２％ＩＰＡｍ）、７０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによって分離される。異性体１：保持時間は６．０分であって、白色固体として（７４．６１ｍｇ、２０％）であり、異性体２：７．３分であって、白色固体として（８０．８ｍｇ、２０％）である。
【０１６７】
ＨＣｌ塩調製：別に、単離された異性体を、ＤＣＭを入れた風袋測定済のビンに移し、真空中で濃縮して、白色固体を得る（１００％転移とする）。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（Aldrich）で処理する。溶液を２、３分間回旋させ、次いで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、再濃縮し、高真空下に１時間置いて、６−［１−［１−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）スルファニル−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩（異性体１）のＨＣｌ塩（８０．１ｍｇ、２０％）を白色固体として、異性体２（８０ｍｇ、２０％を白色固体として得る。
【０１６８】
実施例３５：６−［１−［１−［５−（トリアゾール−１−イルメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩、異性体１の合成
【化１３３】
0006392898.tif 000140
６−［１−［１−［５−（トリアゾール−１−イルメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの２つのエナンチオマーは、Chiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、６０％ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによって分離する。異性体１：保持時間は３．６分であって、白色固体として（８０．１ｍｇ）であり、異性体２：５．８分であって、白色固体として（７９．８ｍｇ）である。
【０１６９】
別に、分離された異性体を、ＤＣＭを含む風袋測定済のビンに移し、真空中で濃縮して、白色固体を得る（１００％転移とする）を得る。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（Aldrich）で処理する。溶液を２、３分間回旋させ、次いで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、再濃縮し、高真空下に１時間置いて、ＨＣｌ塩６−［１−［１−［５−（トリアゾール−１−イルメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩（８３．３ｍｇ、１５％）（異性体１）質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋１）および異性体２（８３．５ｍｇ、１５％）質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋１）を白色固体として得る。
【０１７０】
実施例３６：２−［［６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］アセトニトリル、異性体２の単離
【化１３４】
0006392898.tif 000141
２−［［６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］アセトニトリルの２つのエナンチオマーは、Chiralpak（登録商標）、３×２５ｃｍ、２０％ＡＣＮ／８０％ＭｅＯＨ、３０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによって分離される。異性体１：保持時間は９．１分であって、白色固体として（１０４ｍｇ、３０％）質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）であり、異性体２は１４．６分、白色固体として（１０１ｍｇ、３０％）質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）である。
【０１７１】
調製法１１９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸２−［［６−［３−［（１Ｓ）−１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］エチルの合成
【化１３５】
0006392898.tif 000142
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（２．８７ｍｍｏｌ、５０４ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、６−［（１Ｓ）−１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８８ｍｍｏｌ、５５２ｍｇ）、４−ＤＭＡＰ（０．５３ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）およびＴＥＡ（５．５ｍｍｏｌ、０．７７ｍＬ）を添加し、そして室温で１８時間撹拌する。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いて分液漏斗中に注ぐ。有機層を水（５０ｍＬ）で、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（８０ｇシリカ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、表題中間体（１．１ｇ、７８％）を白色泡状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５４０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例３７：２−アミノ酢酸２−［［６−［３−［（１Ｓ）−１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］エチル塩酸塩の合成
【化１３６】
0006392898.tif 000143
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸２−［［６−［３−［（１Ｓ）−１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］エチル（０．８３４ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ，）の酢酸エチル（９ｍＬ）中溶液を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．５ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ）に添加し、一晩撹拌する。濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（２２１ｍｇ、５６％）を白色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋１）。
【０１７３】
調製法１２０：６−［（１Ｓ）−１−［１−［５−（２−ブロモエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１３７】
0006392898.tif 000144
６−［（１Ｓ）−１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．５２３ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中スラリーを四臭化炭素（０．８２９ｍｍｏｌ、２７５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．６２９ｍｍｏｌ、１６５ｍｇ）に添加する。室温で３時間撹拌し、次いで混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いて分液漏斗中に注ぐ。有機層を水（２×）で、次いで食塩水（１×）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（８０ｇシリカ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、表題中間体（１００ｍｇ、４３％）を無色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例３８：６−［（１Ｓ）−１−［１−［５−（２−モルホリノエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩の合成
【化１３８】
0006392898.tif 000145
６−［（１Ｓ）−１−［１−［５−（２−ブロモエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．８５３ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中スラリーを炭酸カリウム（２．５３ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）およびモルホリン（２．５ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）に添加する。撹拌しながら７０℃まで４時間加熱する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いて分液漏斗中に注ぐ。有機層を水（５０ｍＬ）で、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（１２０ｇシリカ）によって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（９８：２）から（９０：１０）の勾配で溶出させて、表題化合物の遊離塩基（２４０ｍｇ、６２％）を白色固体として得る。ＨＣｌ塩は、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、１．１ｅｑのジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを添加し、濃縮することによって調製して、表題化合物（２４２ｍｇ、５８％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）。
【０１７５】
調製法１２１：６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］ビニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１３９】
0006392898.tif 000146
メチルマグネシウムブロミド（ＭｅＴＨＦ中３．２Ｍ）（１．５７Ｌ、５．０２ｍｏｌ）を６−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（６５０ｇ、１．６２ｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５０Ｌ）中黄色懸濁液に２３℃で３０分にわたって滴加すると、暗緑色混合物になり、内温が４３℃まで上昇する。２３℃まで冷却しながら１時間撹拌する。混合物を１５℃まで冷却し、イソプロピルアルコール（３．２５Ｌ、４２．５１ｍｏｌ）を３０分にわたって添加することによって反応をクエンチする（反応混合物はオレンジ色に変色し、内温が４５℃に上昇する）。再度２０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（３ＬおよびＥｔＯＡｃ（３Ｌ）を添加する。有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させる。
【０１７６】
粗残留物をＴＨＦ（３．４Ｌ）およびイソプロパノール（１．７Ｌ）中に懸濁させ、１０℃まで冷却する。硫酸９８％（１０５．５８ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を２０分にわたって滴加する（内温は３０℃まで上昇する）。混合物を５０℃で３０分間撹拌する。再度１０℃まで冷却し、水（３Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．５Ｌ）を添加する。有機層を水（１Ｌ）、炭酸ナトリウム飽和水溶液（１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を黄色固体（５９２ｇ、９２％）として得る。Ｍ＋１＝４００。
【０１７７】
調製法１２２：６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４０】
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Ｃ上白金（５％、硫化）（３１．４６ｇ、１５９．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５７ｍＬ）中スラリーを６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］ビニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３１４．６３ｇ、７８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７０ｍＬ）および酢酸エチル（２．０５Ｌ）中溶液に添加する。混合物を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、６０℃で６０時間撹拌する。冷却後、珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてケーキをＤＭＦ：ＥｔＯＡｃ（１：２０）で洗浄する。ろ液を水（２×１．０Ｌ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で再抽出する。有機層をまとめ、食塩水（３×１．０Ｌ）で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の物質（２３７．１ｇ、７５％）を得る。Ｍ＋１＝４０２。
【０１７８】
調製法１２３：６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４１】
0006392898.tif 000148
炭酸カリウム（７６４．４０ｇ、５．４８ｍｏｌ）を６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（７６４．４ｇ、８９５．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８Ｌ）中溶液に添加し、１０分間撹拌する。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２３５．６８ｇ、２５０．６２ｍＬ、１．３４ｍｏｌ）を２０分にわたって添加し、次いで混合物を１６時間２３℃で撹拌する。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３９．２８ｇ、４１．７７ｍＬ、２２３．８２ｍｍｏｌ）を追加し、そして２４時間撹拌する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）および水（３Ｌ）を添加し、５分間撹拌し、混合物を沈殿させる。上層を取り、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプラグ（１００％ジクロロメタン）によって精製して、所望の化合物をオレンジ色油状物（４５０ｇ、４５％）として得る。Ｍ＋１＝５３２。
【０１７９】
調製法１２４：６−［１−［１−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４２】
0006392898.tif 000149
６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５３５ｇ、１．０１ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（４Ｌ）中懸濁液を２３℃で撹拌する。ビス（ピナコラート）ジボロン（２８１．１５ｇ、１．１１ｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９６．３４ｇ、３．０２ｍｏｌ）を数回に分けて添加する。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５．１６ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで反応を８０℃で４時間撹拌する。混合物を冷却し、水（２Ｌ）を添加し、下側の水相を捨てる。水酸化ナトリウム（２．６２ｋｇ、２．５２ｍｏｌ）を有機相（この時点で内温約３０℃）に添加し、そして１０分間撹拌する。次いで過酸化水素（２０５．６２ｍｌ、２２８．２４ｇ、２．０１ｍｏｌ）を２０ｍＬずつ３０分にわたって添加し、混合物全体を３０分間撹拌し、そして静置する。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液（０．５Ｌ）および１０％クエン酸水溶液（１Ｌ）で洗浄する。有機層を蒸発させて、固体状粗物質を得る。シリカゲルプラグ（１００％ヘキサン、次いでヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を白色固体（４００ｇ、７４％）として得る。Ｍ＋１＝４６９。
【０１８０】
調製法１２５：６−［１−［１−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４３】
0006392898.tif 000150
炭酸セシウム（７２５．８２ｇ、２．２３ｍｏｌ）および２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８３．３７ｇ、１６７．０１ｍｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）を６−［１−［１−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４００ｇ、７４２．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）中溶液に添加する。混合物を９０℃で３時間撹拌する。反応を冷却し、シクロヘキサン（４Ｌ）および水（４Ｌ）を添加し、相を分離する。水層をシクロヘキサン（２．５Ｌ）で再抽出し、まとめた有機層を蒸発させて、所望の化合物を褐色油状物（４２０ｇ、８１％）として得る。Ｍ＋１＝５９７。
【０１８１】
調製法１２６：６−アセチル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４４】
0006392898.tif 000151
−１０℃まで冷却したＤＭＦ（１１．７Ｌ）中６−アセチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（７８０ｇ、４．０４ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１９３．７６ｇ、８．０７ｍｏｌ）を５等分して２０分にわたって添加する。２０分間０℃で撹拌し、次いで２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８５７．３ｍｌ、４．８４ｍｏｌ）を１５分にわたって添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１Ｌ）および水（１Ｌ）を添加することによって慎重にクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で抽出し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で再抽出する。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、所望の粗化合物を黄色油状物（１ｋｇ、７７％）として得る。Ｍ＋１＝３２４。
【０１８２】
調製法１２７：６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４５】
0006392898.tif 000152
１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（３９５．２ｇ、２．６０ｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４Ｌ）中溶液を−７８℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．８９Ｌ、２．２２５ｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を６０分間その温度で撹拌する。次いで６−アセチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（４００ｇ、１．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中溶液を４５分にわたって滴加し、反応混合物全体を−７８℃で３時間撹拌する。反応をイソプロパノール（０．８９Ｌ）で−７８℃にてクエンチし、２３℃まで温めながら１６時間撹拌する。次いで硫酸（４０５ｍＬ）を２３℃で添加し、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１１になるまでゆっくりと添加する。ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出し、有機相を食塩水（２Ｌ）および水（２×２Ｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗物質を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、所望の化合物を暗褐色油状物（３８２．３ｇ、６５％）として得る。Ｍ＋１＝４７６。
【０１８３】
調製法１２８：６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４６】
0006392898.tif 000153
１０％炭素上パラジウム、５０％湿潤（２００ｇ、０．５％Ｗ／Ｗ）を６−（１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）−３−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（４００ｇ、２．４１ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３．２Ｌ）中溶液に添加する。混合物を水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下のParrリアクター中に入れ、２３℃で１６時間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗浄し、そしてまとめたろ液を蒸発させて、暗黄色粘稠性油状物を得る。中性アルミナクロマトグラフィー（ヘキサン中１〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を固体（９５．７ｇ、２３％）として得る。Ｍ＋１＝３７６。
【０１８４】
調製法１２９：６−［１−［１−（５−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１４７】
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６−（１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３５０ｇ、０．８７ｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（２３３．３ｇ、１．０５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（６４２ｇ、１．９６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２Ｌ）中で組み合わせる。混合物を７５℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、トルエン（５Ｌ）を残留物に添加する。スラリーを濾過し、ケーキをトルエン（２×２Ｌ）で洗浄する。まとめた有機ろ液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して残留物を精製して、所望の化合物を明黄色油状物（３３７．５ｇ、５７％）として得る。Ｍ＋１＝５７９。
【０１８５】
調製法１３０：１−（６−フルオロ−３−ピリジル）ペント−４−エン−１−オールの合成
【化１４８】
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２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（５．７０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、そして−７８℃まで冷却する。３−ブテニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレからゆっくりと２０分にわたって添加する。結果として得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで０℃まで温め、２時間撹拌し、次いで混合物を１時間にわたって室温まで昇温させる。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）とゆっくりと添加し、そして混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぐ。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機溶液をまとめる。有機溶液を水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。溶離液として１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって粗油状物を精製して、表題化合物（５．１６ｇ、６２％）を無色透明油状物として得る。ＭＳ［ＥＩ＋］１８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR(400MHz, CDCl3): ・ 8.12 (m, 1H), 7.88 (dt, 1H, J=2.5, 8.3), 7.09 (dd, 1H, J=2.8, 8.5), 5.78 (m, 1H), 5.38 (d, 1H, J=4.6), 4.96 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
【０１８６】
調製法１３１：［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールの合成
【化１４９】
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１−（６−フルオロ−３−ピリジル）ペント−４−エン−１−オール（５．１４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、次いでｍ−クロロパーオキシ安息香酸（５．３４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を１０分間０℃で撹拌し、次いで室温まで温め、６０時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を追加し、有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃの線形勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．７１ｇ、６６％）を無色透明油状物として得る。ＭＳ［ＥＩ＋］１９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): ・ 8.17 (m, 1H), 7.92 (dt, 1H, J=2.8, 8.7), 7.11 (dd, 1H, J=2.8, 8.6), 4.88 (m, 1H), 4.72 (dt, 1H, J=5.5, 12.9), 4.06 (m, 1H), 3.44 (t, 1H, J=5.6), 3.39 (t, 1H, J=5.5) 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 2H).
【０１８７】
調製法１３２：６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
【化１５０】
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６−［３−［１−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２３．８ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却する。水素化ナトリウム（３．７５ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、次いで、３０分後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４．４ｍｌ、８１．３ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を３時間室温で撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム、食塩水および酢酸エチルで希釈する。水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、次いでまとめた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて混合物をクロマトグラフにかけて、６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１５．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、４９％）を得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．６７分、Ｍ＋１＝５１１。
【０１８８】
調製法１３３：６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１５１】
0006392898.tif 000158
６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１５．８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２３５ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（２．０２ｍｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を５５℃まで４時間加熱する。混合物を０℃まで冷却し、慎重に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（１４．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、９２％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．４５分、Ｍ＋１＝４８３。
【０１８９】
調製法１３４：６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
【化１５２】
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６−［１−［１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１４．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３００ｍＬ）中に溶解させ、二酸化マンガン（２４．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間加熱還流させ、次いで室温まで冷却し、珪藻土でろ過する。ろ液を蒸発させて、６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボアルデヒドを明黄色油状物（１４．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１００％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５８分、Ｍ＋１＝４８１。
【０１９０】
調製法１３５：６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１５３】
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６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボアルデヒド（１４．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を０℃まで冷却する。メチルマグネシウムブロミド（１９ｍｌ、５６．９ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）をゆっくりと添加し、そして混合物を室温まで１時間温める。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶液を濾過し、蒸発させる。ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを黄色固体（９．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、６１％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５２分、Ｍ＋１＝４９７。
【０１９１】
調製法１３６：２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸エチルの合成
【化１５４】
0006392898.tif 000161
６−［１−［１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．９８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中に溶解させ、そして混合物を０℃まで冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温まで１時間温める。混合物を０℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチル（１．５５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を一晩室温にする。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中４０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、エチル２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸エチルを明黄色油状物（１．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、４６％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．６７分、Ｍ＋１＝５８３。
【０１９２】
調製法１３７：６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１５５】
0006392898.tif 000162
２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸エチル（１．５４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（１７３ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を５０℃に４時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、慎重に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（１．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、９２％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５２分、Ｍ＋１＝５４１。
【０１９３】
調製法１３８：２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸の合成
【化１５６】
0006392898.tif 000163
２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸エチル（４．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６９ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム（３ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）および水（１６ｍＬ）を添加する。混合物を一晩室温で撹拌する。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出する。水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸を白色固体（４．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１０８％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．４９分、Ｍ＋１＝４５５。
【０１９４】
調製法１３９：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］アセトアミドの合成
【化１５７】
0006392898.tif 000164
２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中に溶解させ、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３日間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］アセトアミドを白色固体（３．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１８５％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５５分、Ｍ＋１＝５９８。
【０１９５】
調製法１４０：６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１５８】
0006392898.tif 000165
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］アセトアミド（３．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を−２０℃に冷却する。メチルマグネシウムブロミド（５．９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、混合物を室温まで昇温させる。さらに２０分間撹拌し、次いで混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（２．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８３％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５９分、Ｍ＋１＝５５３。
【０１９６】
調製法１４１：６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１、２、３、および４の単離
【化１５９】
0006392898.tif 000166
６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを２回のキラルクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分割する。第１の分離では、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、６０／４０ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２８０ｎｍを使用して、異性体１および２を４〜５．５分の間の保持時間を有する混合物として得る。異性体３保持時間は６．５分であり、異性体４は１３．３分である。第３および第４ジアステレオマーの分離後、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２０／８０ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２８０ｎｍを使用して第１および第２ジアステレオマーを分離する。異性体１保持時間は８．１分であり、異性体２保持時間は９．９分である。
【０１９７】
調製法１４２：６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１６０】
0006392898.tif 000167
６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体３（０．４６８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、慎重に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（０．４３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、９２％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５７分、Ｍ＋１＝５５５。
【０１９８】
調製法１４３：６−［１−［１−［５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１６１】
0006392898.tif 000168
三塩基性リン酸カリウム（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ．）を６−［１−［１−（５−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５０４ｍｇ、８７１ｕｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）、モルホリン−２−イルメタノール（１５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）、１，１１−ビ−２−ナフトール（５０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ．）、および臭化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍｌ）中混合物に添加する。混合物を窒素で３〜４分間スパージし、そして８５℃で一晩加熱する。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、次いで珪藻土でろ過する。ろ液を濃縮して油状物を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％〜６０％酢酸エチルで溶出させて、６−［１−［１−［５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２０％）を油状物として得る。ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：５６８、Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．＝１．４６分。
【０１９９】
調製法１４４：６−［１−［１−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）スルファニル−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１６２】
0006392898.tif 000169
窒素雰囲気下で、６−［１−［１−（５−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（１．７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、ＫＯＨ（３．５ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）酸化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７．０ｍＬ）を密封したバイアルに添加する。１１０℃まで１６時間加熱し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いてろ液を分液漏斗中に注ぐ。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（１２０ｇシリカ）によって精製する：粗混合物を最小体積のＤＣＭ中に溶解させ、カラムに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５からＥｔＯＡｃで４５分にわたって溶出させて、表題中間体（１．１ｇ、９３％）を透明泡状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋１）。
【０２００】
調製法１４５：２，２−ジメチル−３−［［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］プロパン酸メチルの合成
【化１６３】
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ネジ蓋付バイアルに６−［１−［１−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）、およびトリフェニルホスフィン（３３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５４μＬ、１．３ｍｍｏｌｅ）を添加する。冷却浴をはずし、そして混合物を室温で４時間撹拌し、次いで９５℃で一晩加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、２，２−ジメチル−３−［［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］プロパン酸メチル（４２２ｍｇ、６８％）を得る。ＬＣＭＳ９３％（＋）５８３．３
【０２０１】
調製法１４６：６−［１−［１−［５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１６４】
0006392898.tif 000171
６−［１−［１−［５−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中混合物に水素化ホウ素リチウム（４７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を５０℃で一晩加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、６−［１−［１−［５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２３０ｍｇ、５８％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）５５５．４。
【０２０２】
調製法１４７：６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１６５】
0006392898.tif 000172
６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３８ｍｍｏｌ、１７ｇ）をＴＦＡ（１１５ｍＬ）中に溶解させ、そして７０℃に１８時間加熱する。室温まで冷却し、濃縮して油状物を得る。ＴＨＦ（１１５ｍＬ）中に溶解させ、２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して淡黄色固体を得る。ＥｔＯＡｃ中でスラリー化させ、濾過し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、表題中間体（１３ｇ、８５％）を黄褐色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
調製法１４８：６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１６６】
0006392898.tif 000173
６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３２ｍｍｏｌ、１３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｍｏｌ、１４ｇ）のＤＭＦ（９７ｍＬ）中スラリーに２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４６ｍｍｏｌ、７．７ｇ）を添加する。室温で１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０で溶出させて、表題中間体（１０ｇ、５８％）を無色油状物として得る。
【０２０４】
調製法１４９：６−［１−［１−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１６７】
0006392898.tif 000174
６−［１−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１９ｍｍｏｌ、１０ｇ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中混合物に、
【０２０５】
ビス（ピナコラート）ジボロン（２１ｍｍｏｌ、５．３ｇ）および酢酸カリウム（５６ｍｍｏｌ、５．５ｇ）を添加する。反応混合物をＮ２で３０分間パージする。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５６ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）を添加する。８０℃まで加熱し、窒素で５分間パージする。パージ管を外し、３時間加熱する（内温約６７℃）。加熱を止め、水（４０ｍＬ）を添加し、そして分液漏斗に移し、内温が４０℃に達したら水層を捨て、有機層をフラスコに戻す。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４７ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌する。過酸化水素水溶液（１０．６Ｍ、３．５ｍＬ）を３回にわけて１０分にわたって添加する（１０℃の発熱が観察される）。１．５時間後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（約３３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加する。分液漏斗に移し、激しく振盪し、層を分離する。クエン酸水溶液（１０％、１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そして層を分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（シリカ、３３０ｇ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、表題中間体（８．１１ｇ、９２％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋１）。
【０２０６】
調製法１５０：２−［［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］オキシ］アセトニトリルの合成
【化１６８】
0006392898.tif 000175
炭酸セシウム（４．２７ｍｍｏｌ、１．３９ｇ）およびブロモアセトニトリル（３２ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）を６−［１−［１−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２．１ｍｍｏｌ、１．０ｇ）のＤＭＦ（８．５ｍＬ）中溶液に添加し、そして一晩室温で撹拌する。反応混合物を分液漏斗中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈する。層を分配し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ＬＣ（１２０ｇシリカ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）から（１：１）の勾配で溶出させて、表題中間体（１．０ｇ、９２％）を無色油状物として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）。
【０２０７】
調製法１５１：２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸の合成
【化１６９】
0006392898.tif 000176
２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸エチル（４．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６９ｍＬ）中に溶解させ、そして水酸化リチウム（３ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）および水（１６ｍＬ）を添加する。混合物を一晩室温で撹拌する。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出する。水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸を白色固体（４．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１０８％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．４９分、Ｍ＋１＝４５５。
【０２０８】
調製法１５２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］アセトアミドの合成
【化１７０】
0006392898.tif 000177
２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］酢酸（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中に溶解させ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３日間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を用いて残留物をクロマトグラフにかけて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］アセトアミドを白色固体（３．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１８５％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５５分、Ｍ＋１＝５９８。
【０２０９】
調製法１５３：６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１７１】
0006392898.tif 000178
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−［６−［３−［１−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］エトキシ］アセトアミド（３．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に溶解させ、そして混合物を−２０℃に冷却する。メチルマグネシウムブロミド（５．９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、混合物を室温まで昇温させる。さらに２０分間撹拌し、次いで混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（２．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８３％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５９分、Ｍ＋１＝５５３。
【０２１０】
調製法１５４：６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１、２、３および４の合成
【化１７２】
0006392898.tif 000179
６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを２回のキラルクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分割する。第１分離では、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、６０／４０ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２８０ｎｍを使用して、異性体１および２を４〜５．５分の保持時間を有する混合物として得る。異性体３の保持時間は６．５分であり、異性体４は１３．３分である。第３および第４ジアステレオマーの分離後、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２０／８０ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２８０ｎｍを使用して第１および第２ジアステレオマーを分離する。異性体１の保持時間は８．１分であり、異性体２の保持時間は９．９分である。
【０２１１】
調製法１５５：６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１７３】
0006392898.tif 000180
６−［１−［１−［５−（１−アセトニルオキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体３（０．４６８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、慎重に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（０．４３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、９２％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．５７分、Ｍ＋１＝５５５。
【０２１２】
調製法１５６：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１７４】
0006392898.tif 000181
６−［１−［１−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２６９ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を１５分にわたってトリフルオロ酢酸（２７０ｍＬ）に添加し、混合物を２４時間２３℃で撹拌する。次いでこの混合物を水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（２．１５Ｌ）に数回にわけて添加し、そして３０分間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、沈殿させる。底部有機層を捨て、上層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で洗浄する。下層を捨てる。
【０２１３】
塩化アンモニウムの５Ｍ水溶液（１．０７ｋｇ、１．０８Ｌ、５．３８ｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１．６Ｌ）を上層に添加し、そして１０分間激しく撹拌する。層を分離し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（０．８Ｌ）で再抽出する。両有機層をまとめ、そして蒸発させる。シリカゲルプラグ（１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して残留物を精製して、所望の化合物を白色固体（１０３．４ｇ、６０％）として得る。Ｍ＋１＝３８３。
【０２１４】
以下の化合物を基本的に調製法１５６によって調製する。
【表３−１】
0006392898.tif 000182
【表３−２】
0006392898.tif 000183
【表３−３】
0006392898.tif 000184
【０２１５】
実施例３９および４０：６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化１７５】
0006392898.tif 000185
６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、２回のキラルクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分割する。第１の分離では、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、８０／２０ＥｔＯＨ／ＡＣＮ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２６０ｎｍを使用して、異性体１および２を５〜６．５分の間の保持時間を有する混合物として得る。異性体３の保持時間は７．６分であり、異性体４は１４．３分である。第３および第４ジアステレオマーの分離後、Lux 10u Cellulose-2、６０％／４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、０．６ｍＬ／ｍｉｎ、２６０ｎｍを使用して第１および第２ジアステレオマーをを分離する。異性体１の保持時間は５．９分であり、異性体２の保持時間は８．１分である。
【０２１６】
実施例４１：６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の単離
【化１７６】
0006392898.tif 000186
６−［１−［１−［５−［１−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、９０／１０ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（０．２％ＩＰＡ）、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってその立体異性体に分割する。異性体１の保持時間は３．３４分であり、異性体２は４．５２分である。
【０２１７】
実施例４２：６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体１の単離
【化１７７】
0006392898.tif 000187
化合物６−（１−（１−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（７１ｍｇ、１６３．０１μｍｏｌｅ）を、Lux Amylose-2、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍｌ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するＳＦＣキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割する。異性体１の保持時間は２．６分であり、異性体２は３．１分である。
【０２１８】
実施例４３：６−（１−（１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体１の単離
【化１７８】
0006392898.tif 000188
化合物６−（１−（１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、Chiralpak（登録商標）ＩＡ上３／２ＭｅＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用して、そのエナンチオマーに分割する。異性体１の保持時間は５．４分であり、異性体２は９．１分である。
【０２１９】
実施例４６および４７：６−（１−（１−（５−（（２−ヒドロキシプロピル）チオ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、異性体３および異性体４の単離
【化１７９】
0006392898.tif 000189
化合物６−（１−（１−（５−（（２−ヒドロキシプロピル）チオ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、１００％ＭｅＯＨ０．２％ＩＰＡｍ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用してそのエナンチオマーに分割される。異性体３の保持時間は６．８分であり、異性体４は８．０分である。
【０２２０】
調製法１７０：６−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８０】
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イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（４．２Ｌ、８．３９ｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−２０℃で冷却した２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（１５２９ｇ、６．２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液に３０分にわたって滴加する。反応を−２０℃でさらに３０分間撹拌する。この冷却溶液を２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボアルデヒド（３７６ｇ、２．０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６Ｌ）中懸濁液に−２０℃で３０分にわたって滴加して、内温を−２０℃付近に維持する。冷却浴をはずし、２３℃まで温めながら混合物を３０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（３Ｌ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×７．５Ｌ）で抽出する。有機層を食塩水（２×５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗濃厚油状物を得る。粗物質をジエチルエーテル（１．５Ｌ）で３０分間スラリー化させる。濾過し、ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を褐色固体（５５８ｇ、７７％）として得る。Ｍ＋１＝３４４。
【０２２１】
調製法１７１：６−（４−ブロモチアゾール−２−カルボニル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８１】
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６−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１０２４ｇ、３．０３ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．２４Ｌ）中機械的撹拌溶液に６０℃でＭｎＯ２（１７１１ｇ、１９．６９ｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃で５時間撹拌する。熱混合物を珪藻土で濾過し、ケーキを熱１，４−ジオキサン（１０Ｌ）で洗浄する。まとめたろ液を蒸発させて、所望の化合物を淡黄色固体（９１７ｇ、８８％）として得る。Ｍ＋１＝３４２。
【０２２２】
調製法１７２：６−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８２】
0006392898.tif 000192
６−［（４−ブロモチアゾール−２−カルボニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−（３Ｈ）−オン（２２０ｇ、０．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４Ｌ）中懸濁液を０℃まで冷却する。メチルマグネシウムブロミドの溶液（１．２９Ｌ、１．９３ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍ）を３０分にわたって０℃で滴加する。混合物を２３℃まで温めながら３０分間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液（１．２Ｌ）を０℃で添加することによって反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出する。まとめた有機層を食塩水（２×２．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物を黄色泡状固体（２１５ｇ、９３％）として得る。Ｍ＋１＝３５７。
【０２２３】
調製法１７３：６−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８３】
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６−（１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１６０ｇ、０．４５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６３Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５９Ｌ）中懸濁液にトリエチルシラン（１０７３ｍｌ、６．７４ｍｏｌ）を２３℃で添加する。混合物を２３℃で２４時間撹拌する。すべての揮発性物質を蒸発させ、ＴＨＦ（１．６Ｌ）および水酸化アンモニウムの０．２Ｍ水溶液（１．６Ｌ）を残留物に添加し、そして２３℃で１時間撹拌する。次いでＥｔＯＡｃ（３Ｌ）および塩化アンモニウムの飽和水溶液（２．５Ｌ）を添加する。有機層を分離し、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させる。粗物質をＥｔＯＡｃ（４７０ｍＬ）中に溶解させ、そしてｎ−ヘキサン（５Ｌ）を１５分にわたって２３℃で添加し、さらに３０分間撹拌する。固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を黄色固体として得る（１１２ｇ、７３％）。Ｍ＋１＝３４２。
【０２２４】
調製法１７４：６−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８４】
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Ｃｓ２ＣＯ３（２３８．６ｇ、０．７３ｍｏｌ）を６−（１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｇ、０．２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液と混合し、そして３０分間２３℃で撹拌する。次いでクロロメチルメチルエーテル（３３．０ｇ、３１．１ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を１５分にわたって２３℃で滴加し、そしてその同じ温度で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、粗油状物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で溶解させ、そして水（２Ｌ）で洗浄する。有機層を分離し、食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を濃厚黄色油状物として得る（７１．８ｇ、６３％）。Ｍ＋１＝３８６。
【０２２５】
調製法１７５：２−ブロモ−５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）ピリジンの合成
【化１８５】
0006392898.tif 000195
２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（８０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中混合物に、炭酸セシウム（２９３ｇ、８９９ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（７１ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、次いでろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０００ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、２−ブロモ−５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）ピリジン（１２３．７ｇ、９１％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３０２．０
【０２２６】
調製法１７６：３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８６】
0006392898.tif 000196
化合物６−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１０．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２３０ｍＬ）中に溶解させ、これにビス（ピナコラート）ジボロン（９ｇ、３５ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（１１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．２ｇ、４．５ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を窒素で数分間スパージした後、混合物を１１０℃にて窒素下で４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、２−ブロモ−５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）ピリジン（１０．５ｇ、３５ｍｍｏｌｅ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液および三塩基性リン酸カリウムＮ−水和物（２６ｇ、１１９ｍｍｏｌｅ）の水（５６ｍＬ）中溶液を添加する。混合物を１１０℃で一晩加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を珪藻土でろ過する。ろ液を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１４ｇ、９５％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）５２８．２。
【０２２７】
実施例４８：６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の合成
【化１８７】
0006392898.tif 000197
３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（６６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩加熱する。混合物を濃縮乾固し、そしてテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウムを添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＥｔＯＡｃから５０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで溶出によって精製して、ラセミ６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３９０ｍｇ；７７％収率）を得る。ＬＣＭＳ（＋）４００．０。
【０２２８】
ラセミ６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを、Chiralpak（登録商標）ＩＡ、４．６×１５０ｍｍ、３／２ＥｔＯＨ／ＡＣＮ０．２ＩＰＡｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割する。異性体１の保持時間は２．８５分であり、異性体２は５．１０分である。
【０２２９】
調製法１７７：２−クロロ−５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジンの合成
【化１８８】
0006392898.tif 000198
２−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノール（４．６ｇ、２９．２ｍｍｏｌｅ）、ジヒドロピラン（２．９ｍｌ、３２ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン（３７ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（２５１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させ、そして混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、２０から６０％のヘキサンＭＴＢＥを使用）によって精製して、２−クロロ−５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン（５．８ｇ、８２％）を無色油状物として得る。ＬＣＭＳ（＋）２４２．１
【０２３０】
調製法１７８：６−（４−ブロモチアゾール−２−カルボニル）−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１８９】
0006392898.tif 000199
氷−水浴で冷却した６−（４−ブロモチアゾール−２−カルボニル）−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（６ｇ、１７．６ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中懸濁液に、水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌｅ、６０％分散液）を数回に分けて添加する。懸濁液を１５分間撹拌し、次いで２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．３６ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌｅ）を１０分にわたって滴加する。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の滴加によって反応をクエンチする。相をデカントし、水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄する。まとめた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。粗物質（６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ５％→２５％）によって精製して、６−（４−ブロモチアゾール−２−カルボニル）−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（４．２５ｇ、５１％）を黄色固体として得る。ＬＣＭＳ（＋）４７２。
【０２３１】
調製法１７９：６−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−カルボニル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１９０】
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６−（４−ブロモチアゾール−２−カルボニル）−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２ｇ、４．２ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中に溶解させ、そしてこれにビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７８ｍｇ、８５μｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（８３３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌｅ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３２４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を窒素下で１１０℃に加熱する。２時間後、２−クロロ−５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌｅ）および三塩基性リン酸カリウムＮ−水和物（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌｅ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を添加する。混合物を１１０℃で一晩加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈する。混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−カルボニル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．８５ｇ、３４％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）８５４。
【０２３２】
調製法１８０：６−［１−ヒドロキシ−１−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１９１】
0006392898.tif 000201
６−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−カルボニル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．９９ｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中混合物に０℃で、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中３Ｍ溶液（１．７ｍｌ、５ｍｍｏｌｅ）を添加する。２、３分後、冷却浴をはずし、反応混合物を室温まで温める。２．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、６−［１−ヒドロキシ−１−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．６ｇ、５９％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）６１４．２
【０２３３】
調製法１８１：６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］ビニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１９２】
0006392898.tif 000202
６−［１−ヒドロキシ−１−［４−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンから１００％ＥｔＯａｃ／ヘキサン）によって精製して、６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］ビニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．２１ｇ；５６％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３８２．２
【０２３４】
実施例４９：６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の合成
【化１９３】
0006392898.tif 000203
６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］ビニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）、メタノール（３０ｍＬ）、および１０％炭素上パラジウム（５０ｍｇの混合物を水素ブランケット下に置き、一晩撹拌する。混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、ラセミ６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５５ｍｇ、２６％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３８３．８
【０２３５】
ラセミ６−［１−［４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、３／２ＥｔＯＨ／ＡＣＮ０．２％ＩＰＡｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割する。異性体１の保持時間は２．６７分であり、異性体２は３．６７分である。
【０２３６】
調製法１８２：４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２−メチル−ブト−３−イン−２−オールの合成
【化１９４】
0006392898.tif 000204
フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（３２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）を添加する。フラスコを空にし、窒素でフラッシュする。２−ブロモ−５−ヨードピリジン（４．７６ｇ、１７ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０．２Ｍ；８４ｍＬ）、および３−メチルブチノール（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして窒素を混合物中に数分間吹込む。混合物を室温で０．５時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２−メチル−ブト−３−イン−２−オールを得る（３．３８ｇ；８４％）。
【０２３７】
調製法１８３：２−ブロモ−５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブト−１−イニル）ピリジンの合成
【化１９５】
0006392898.tif 000205
４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（３．３８ｇ、１４．１ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン（３５ｍＬ）、ジヒドロピラン（１．５ｍｌ、１７ｍｍｏｌｅ；１．５４ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして混合物をＤＣＭと水との間で分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、２−ブロモ−５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブト−１−イニル）ピリジン（２．６８ｇ；５９％）を得る。
【０２３８】
調製法１８４：３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブト−１−イニル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１９６】
0006392898.tif 000206
フレーム乾燥したフラスコに２−ブロモ−５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブト−１−イニル）ピリジン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン（９ｍＬ）を仕込む。混合物をドライアイスアセトン浴中で冷却し、そしてブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌｅ）を滴加する。混合物を約２０分間撹拌し、そして二塩化亜鉛（５５５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を添加する。冷却浴をはずし、そして混合物を室温まで昇温させる。ＰＥＰＰＳＩ（商標）（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を添加し、続いて６−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（７１３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液を添加する。窒素を混合物中に５分間吹き込み、次いで混合物を６５℃で１．５時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％水酸化アンモニウムで洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブト−１−イニル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．８９ｇ、８８％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）５５０．０。
【０２３９】
調製法１８５：３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化１９７】
0006392898.tif 000207
２５０ｍｌのParrビンに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２５ｇ；１．２ｍｍｏｌｅ）を仕込み、そしてＮ２でパージする。触媒を２０ｍＬのメタノールで湿らせる。３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブト−１−イニル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．８９ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）をさらなる３０ｍＬのメタノールとともにスラリーに添加する。ビンを密封し、Ｎ２でパージし、Ｈ２でパージし、そしてＨ２（６０ｐｓｉｇ）で加圧する。混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して、３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．８４ｇ、９３％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）５５４．２。
【０２４０】
実施例５０：６−［１−［４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１の合成
【化１９８】
0006392898.tif 000208
３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（３−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ブチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．８３ｇ、１．５０ｍｍｏｌｅ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱する。混合物を濃縮乾固し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、６−［１−［４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．２３ｇ、３６％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）４２６．２
【０２４１】
ラセミ６−［１−［４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ−４、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１の保持時間は３．０２分であり、異性体２は３．８３分である。
【０２４２】
調製法１８６：２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１９９】
0006392898.tif 000209
フラスコに、６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌｅ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉｐｒ（２６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）、およびテトラヒドロフラン（６４ｍＬ）を添加する。混合物を窒素で数分間パージする。（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（７７ｍｌ、３８ｍｍｏｌｅ）のジエチルエーテル中０．５Ｍ溶液を添加し、そして混合物を窒素でパージする。混合物を８０℃まで（亜鉛酸塩試薬由来のエーテルが飛ばされるまで容器を排気する）３日間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、３３０ｇ、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ；６７％）を得る。
【０２４３】
調製法１８７：２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２００】
0006392898.tif 000210
２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌｅ）とテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）との混合物を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液を添加する。混合物を２０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（５５０μＬ、８．８ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして１時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ；７１％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）２９２．０
【０２４４】
調製法１８８：２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン酸の合成
【化２０１】
0006392898.tif 000211
２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ；１３２ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして混合物を室温で６．５時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮して、不純２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン酸を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用する。ＬＣＭＳ（＋）２６７．０
【０２４５】
調製法１８９：２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパンアミドの合成
【化２０２】
0006392898.tif 000212
−２０℃に冷却したテトラヒドロフラン（５９ｍＬ）中２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン酸（１．５７ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いでクロロギ酸エチル（０．６７ｍＬ  ７．０ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、その間に濃厚な白色沈殿が観察される。濃厚白色スラリー混合物に２８％水酸化アンモニウム（３．８ｍｌ、２９ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を０℃まで昇温させ、そして１．５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、不純（約８５％）２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパンアミド（１．５ｇ、９６％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）２６７．０
【０２４６】
調製法１９０：
２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパンチオアミドの合成
【化２０３】
0006392898.tif 000213
２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパンアミド（１．５１ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（５７ｍＬ）中溶液にローソン試薬（２．３ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー）シリカゲル、８０ｇ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、１．７２ｇの不純物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によってさらに精製して、２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパンチオアミド（０．８９ｇ；５６％収率）を得る。ＬＣＭＳ１００％（＋）２８３．０。
【０２４７】
調製法１９１：３−（メトキシメチル）−６−［１−（４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２０４】
0006392898.tif 000214
２−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］プロパンチオアミド（０．８９ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）、２−ブロモ−１−（ピリダジン−３−イル）エタノン（６９７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）、およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を７０℃で３時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、３−（メトキシメチル）−６−［１−（４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．４７ｇ、３８％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３８５．０。
【０２４８】
実施例５１：６−［１−（４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の合成
【化２０５】
0006392898.tif 000215
３−（メトキシメチル）−６−［１−（４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間加熱する。温度を９０℃まで上昇させ、そして混合物をさらに２４時間加熱する。混合物を濃縮乾固させ、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、そしてＤＣＭと水との間で分配する。水相をＤＣＭ（２×）で抽出する。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、６−［１−（４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２４０ｍｇ、５９％）を得る。ＬＣＭＳ（＋）３４１．０。
【０２４９】
ラセミ６−［１−（４−ピリダジン−３−イルチアゾール−２−イル）エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、４／１ＥｔＯＨ／ＡＣＮ  ０．２％ＩＰＡｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割する。異性体１の保持時間は２．９３分であり、異性体２は４．００分である。
【０２５０】
調製法１９２：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２−クロロ−ピリジンの合成
【化２０６】
0006392898.tif 000216
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（９ｇ、５７ｍｍｏｌｅ）およびイミダゾール（１５．５ｇ、２２８ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に約０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン（２３．４７ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）を添加する。冷浴をはずし、混合物を室温で約１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで洗浄し、水で洗浄し、濃縮する。シリカゲル上で精製し、ヘキサン中５〜８％酢酸エチルで溶出させて、２０．０５ｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２−クロロ−ピリジンを油状物として得る。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３ｍｉｎ）ｒｔ＝２．３８分  Ｍ＋１＝３９６．２６／３９８．２４
【０２５１】
調製法１９３：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
【化２０７】
0006392898.tif 000217
圧力容器中の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２−クロロ−ピリジン（２０ｇ、５０．６ｍｍｏｌｅ）、シアン化亜鉛（３．８６ｇ、３２ｍｍｏｌｅ）、および亜鉛末（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）のジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）中混合物を窒素で１０分間スパージする。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９１５ｇ、１ｍｍｏｌｅ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１．６２ｇ、２ｍｍｏｌｅ）を添加し、容器を密封し、約９０℃で３〜４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。ろ液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配する。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中１０〜１２％酢酸エチルで溶出させて、１６．１５ｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリルを油状物として得る。
【０２５２】
調製法１９４：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−カルボチオ酸アミドの合成
【化２０８】
0006392898.tif 000218
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（１５．５ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）、硫化アンモニウム（水中４５％、６ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（４．８４ｇ、４８ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（１００ｍＬ）の混合物を５０℃まで６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮して、１６．１ｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−カルボチオ酸アミドを黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用する。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３ｍｉｎ）ｒｔ＝２．２３分、Ｍ＋１＝４２１．１６。
【０２５３】
調製法１９５：２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２０９】
0006392898.tif 000219
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−カルボチオ酸アミド（１６ｇ、３８ｍｍｏｌｅ）および２−ブロモピルビン酸エチル（８．１５ｇ、４１ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を６０℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮する。残留物を酢酸エチルと水との間で分配する。まとめた有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中１０〜１２％酢酸エチルで溶出させて、１２．０５ｇの２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを油状物として得る。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３ｍｉｎ）ｒｔ＝２．４１分、Ｍ＋１＝５１７．２３。
【０２５４】
調製法１９６：２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２１０】
0006392898.tif 000220
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ、２３．２ｍｍｏｌｅ）に、水酸化リチウム（４．８６ｇ、１１６ｍｍｏｌｅ）の水（５０ｍＬ）中溶液を添加する。室温で約１２時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレータで濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去する。２Ｎ塩酸の添加によってｐＨを約５に調節する。混合物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機物を濃縮して、８．４ｇの２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸を灰白色固体として得る。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３ｍｉｎ）保持時間＝１．６３分、Ｍ＋１＝４８９．１８。
【０２５５】
調製法１９７：２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成
【化２１１】
0006392898.tif 000221
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸（６ｇ、１２．２ｍｍｏｌｅ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｇ、４８ｍｍｏｌｅ）を添加し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２．３９ｇ、２４．５ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いでＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５．７７ｇ、１８ｍｍｏｌｅ）を添加する。約４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を濃縮して、６．０５ｇの２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを褐色固体として得、これを粗状態で続行する。
【０２５６】
調製法１９８：１−（２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−イル）−エタノンの合成
【化２１２】
0006392898.tif 000222
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１１．２８ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌｅ）を２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（６ｇ、１１．３ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に約０℃で添加する。ケトンの消費が完了したら、反応を飽和水酸化アンモニウムでクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。まとめた有機物を濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中１５〜１８％の酢酸エチルで溶出させて、２．５５ｇの１−（２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−イル）−エタノンを淡黄色固体として得る。ＬＣＭＳ（方法−６）ｒｔ＝４．２６分、Ｍ＋１＝４８７．２１。
【０２５７】
調製法１９９：Ｎ−［（Ｚ）−１−［２−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−２−ピリジル］チアゾール−４−イル］エチリデンアミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２１３】
0006392898.tif 000223
１−（２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−イル）−エタノン（２．５ｇ、５．１ｍｍｏｌｅ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．４３ｇ、７．７ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３５ｍＬ）中混合物を約５０℃まで加熱する。ケトンが消費された後、溶媒を除去し、物質を精製することなく使用する。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３ｍｉｎ）保持時間＝２．４０および２．４６分、Ｍ＋１＝６５５．２３。
【０２５８】
調製法２００：６−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２１４】
0006392898.tif 000224
炭酸セシウム（７３．６ｇ、２２６ｍｍｏｌｅ）を６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリノン（２６．０ｇ、１１３ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（５６５ｍＬ）中溶液に添加し、続いてクロロ−メトキシ−メタン（１３．６５ｇ、１６９．５ｍｍｏｌｅ）を添加する。２４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３０ｇの６−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体として得る。ＬＣＭＳ（低）保持時間＝２．１分、イオン化せず、Ｍ＋１シグナルを生じる。
【０２５９】
調製法２０１：３−（メトキシメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２１５】
0006392898.tif 000225
圧力フラスコ中、６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌｅ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．０２ｇ、２３．７ｍｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（４．４７５ｇ、４５．６ｍｍｏｌｅ）および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）の混合物をアルゴンガスで１５分間脱気する。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７４４ｇ、０．９１ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を再度５分間脱気し、次いで１１０℃で２．５時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中６％酢酸エチルで溶出させて、５．５ｇの３−（メトキシメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体として得る。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３−５ｍｉｎ）保持時間＝２．３６７分、Ｍ＋１＝３２２．０。
【０２６０】
調製法２０２：［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ボロン酸の合成
【化２１６】
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過ヨウ素酸ナトリウム（１０．９９ｇ、５１．３７ｍｍｏｌｅ）および酢酸アンモニウム（３．９６ｇ、５１．３７ｍｍｏｌｅ）をアセトン（８４ｍＬ）と水（４２ｍＬ）との混合物中３−（メトキシメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌｅ）に添加し、そして混合物を室温で約２０時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３−５ｍｉｎ）保持時間＝１．３４分、Ｍ−１＝２３８．０。
【０２６１】
調製法２３：６−［１−（２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２１７】
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Ｎ−［（Ｚ）−１−［２−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−２−ピリジル］チアゾール−４−イル］エチリデンアミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）、［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ボロン酸（０．６８５ｇ、２．８ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（０．４７４ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を窒素下で約１８時間沸騰させる。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと冷水との間で分配する。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出させて、０．７５ｇの６−［１−（２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを得る。ＬＣＭＳ（５ｍＭ−ＮＰ）保持時間＝２．４８分、Ｍ＋１  ６６６．２６。
【０２６２】
実施例５２：６−（１−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の合成
【化２１８】
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６−［１−（２−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（０．７００ｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中溶液を７０℃まで約１８時間加熱する。混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（約１０ｍＬ）中に再溶解させる。２８％アンモニア溶液（約３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で約２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと冷水との間で分配する。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出させて、４５ｍｇの６−（１−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体として得る。これをキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分離する。Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ（３×２５ｃｍ、５ｕｍ、０．２％イソプロピルアミンを含むメタノール、３０ｍＬ／ｍｉｎ）。ＬＣＭＳ（ＱＣ＿Ｔ０）保持時間＝１．８７分、Ｍ＋１＝３８４．２。
【０２６３】
調製法２０４：６−［ヒドロキシ−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２１９】
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約−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン４０ｍＬ中６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌｅ）に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、３．２５ｍＬ）を添加する。約１５分間撹拌した後、混合物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で希釈する。さらに１５分後、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１１．２ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌｅ）を添加する。約１５分後、２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボアルデヒド（１．９ｇ、９．９８ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を添加する。約１５分後、冷浴をはずす。出発物質が消費された後、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出する（３×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。シリカゲル上で精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させて、１．６ｇの６−［ヒドロキシ−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを得る。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３−５分）保持時間＝１．１６分、Ｍ＋１＝３４２．１５。
【０２６４】
調製法２０５：６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２０】
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６−［ヒドロキシ−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌｅ）と二酸化マンガン（１．６３ｇ、１８．７ｍｍｏｌｅ）とのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を約３時間沸騰させる。固体を濾過し、酢酸エチル、５％クロロホルム中メタノールおよびクロロホルムで洗浄する。まとめたろ液を濃縮して、６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを得、これをさらに精製することなく続行する。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３−５ｍｉｎ）保持時間＝１．４７分、Ｍ＋１＝３３９．９１
【０２６５】
調製法２０６：３−メトキシメチル−６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２１】
0006392898.tif 000231
６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１．５ｇ、４．４４ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、氷水浴中で冷却した水素化ナトリウム（６０％、０．１５ｇ、６．６２ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中懸濁液に添加する。メチルクロロメチルエーテル（０．７１ｇ、８．８２ｍｍｏｌｅ）を次いで添加する。約１０分後、冷浴をはずす。出発物質が完全に消費された後、氷を添加して反応をクエンチし、その結果、固体が生じる。固体を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．６０ｇの３−メトキシメチル−６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを得、これをさらに精製することなく続行する。
【０２６６】
調製法２０７：６−［１−ヒドロキシ−１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２２】
0006392898.tif 000232
３−メトキシメチル−６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１．６ｇ、４．１７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、２．０９ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌｅ）を滴加する。約１５分後、冷浴をはずす。出発物質が完全に消費されたら、混合物を冷却して約０℃に戻し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出する。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。物質をさらに精製することなく続行する。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３−５ｍｉｎ）保持時間＝１．５２分、Ｍ＋１＝４００．３６。
【０２６７】
調製法２０８：３−メトキシメチル−６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２３】
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６−［１−ヒドロキシ−１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルシラン（８．７２ｇ、７５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（８．５６ｇ、７５ｍｍｏｌｅ）を約２０分にわたって添加し、混合物を室温まで昇温させる。すべての出発物質が消費された後、混合物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチする。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタンで抽出する。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥させる。シリカゲル上で精製（ヘキサン中５０％酢酸エチルすることによって、所望の生成物とアルケンとの混合物を得る。残留物をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、１０％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて水素雰囲気下で約２時間撹拌する。触媒を濾過して、３−メトキシメチル−６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを得る。ＬＣＭＳ（５ｍＭ  ＡＡ−３−５分）保持時間＝１．８５分、Ｍ＋１＝３８４．１９。
【０２６８】
調製法２０９：６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２４】
0006392898.tif 000234
３−メトキシメチル−６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中で約３時間沸騰させ、そして室温まで冷却する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約７００ｍｇの中間体を得る。約４５０ｍｇのこの物質をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．５９ｇ、１２．１ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を８０℃までマイクロ波中で１８時間加熱する。混合物を濃縮し、１０％クロロホルム中メタノール中に溶解させる。溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、乾燥させて、白色固体を得る。固体をペンタンとジエチルエーテルとの混合物で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを灰白色固体（３３５ｍｇ）として得る。ＬＣＭＳ（ＱＣ＿Ｔ０）保持時間＝２．１１分、Ｍ＋１＝３４０．０。
【０２６９】
実施例５３：６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化２２５】
0006392898.tif 000235
化合物６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを、キラルクロマトグラフィー（Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、１０％メタノール中アセトニトリル、３０ｍＬ／ｍｉｎ）によってそのエナンチオマーに分割する。異性体２は、Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ４．６×１５０ｍｍカラム上、９／１メタノール／０．２％イソプロピルアミンを含むアセトニトリルで溶出させて５．４３分の保持時間を有する。このようにして得られた油状物をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させる。ヘキサン（６ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、６−［１−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（低）保持時間２．３０分、Ｍ＋１  ３３９．８。
【０２７０】
調製法２１０：２−ブロモ−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ピリジンの合成
【化２２６】
0006392898.tif 000236
１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エタノン（５．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌｅ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５７ｇ、８．２５ｍｍｏｌｅ）およびエチレングリコール（４．６ｍｌ、８２．４ｍｍｏｌｅ）のトルエン（７５ｍＬ）中混合物を、ディーン・スタークトラップにより水を共沸的に除去しながら窒素下で一晩沸騰させる。混合物を室温まで冷却し、２Ｍ炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして濃縮する。２２０ｇシリカゲル上で精製（ヘキサン中５〜２５％酢酸エチル、６５ｍＬ／ｍｉｎ）することによって、２−ブロモ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンをワックス状白色固体（４．９２ｇ）として得る。ＬＣＭＳ（低）保持時間１．８９分、Ｍ＋１  ２４４．０、２４６．０。
【０２７１】
調製法２１１：３−メトキシメチル−６−（１−｛４−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２７】
0006392898.tif 000237
フレーム乾燥したフラスコに２−ブロモ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（９７５ｍｇ、４ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を仕込む。溶液をドライアイスアセトン浴中で冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５４ｍＬ）を滴加する。約２０分間撹拌した後、二塩化亜鉛（８５６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液を添加し、冷浴を外す。混合物が室温に達した後、この溶液を６−［１−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−エチル］−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌｅ）およびＰＥＰＰＳＩ（１１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中混合物に添加する。バイアルをアルゴンでフラッシュし、７０℃まで加熱する。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで約１０％水酸化アンモニウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。８０ｇシリカゲル上での精製（ヘキサン中１０から４０％酢酸エチル、６５ｍＬ／ｍｉｎ）によって、３−（メトキシメチル）−６−［１−［４−［５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ピリジル］チアゾール−２−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを粘着性泡状物（８４０ｍｇ）として得る。ＬＣＭＳ（低）保持時間＝２．５２分、Ｍ＋１＝４７０．２。
【０２７２】
調製法２１２：６−｛１−［４−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−エチル｝−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２８】
0006392898.tif 000238
密封バイアル中の３−メトキシメチル−６−（１−｛４−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（８２５ｍｇ）、５Ｎ塩酸（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）の混合物を７０℃加熱ブロック中に入れる。出発物質が残っていなかったら、混合物を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐＨを約８に調節する。混合物をテトラヒドロフランで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−｛１−［４−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−エチル｝−３−メトキシメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを油状物（７５７ｍｇ）として得、これを精製することなく続行する。ＬＣＭＳ（低）保持時間２．２５分、Ｍ＋１  ４２６．０。
【０２７３】
調製法２１３：６−［１−［４−（５−アセチル−２−ピリジル）チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの合成
【化２２９】
0006392898.tif 000239
６−［１−［４−（５−アセチル−２−ピリジル）チアゾール−２−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（７４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で一晩沸騰させる。混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（１ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で撹拌する。反応が完了したら、混合物を濃縮する。物質を８０ｇシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン中０から６％メタノールで溶出させて、６−［１−［４−（５−アセチル−２−ピリジル）チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（６１０ｍｇ）として得る。ＬＣＭＳ（低）保持時間２．００分、Ｍ＋１  ３８２．０。
【０２７４】
実施例５４：６−［１−［４−（５−アセチル−２−ピリジル）チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の単離
【化２３０】
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化合物６−［１−［４−（５−アセチル−２−ピリジル）チアゾール−２−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンをキラルクロマトグラフィー（Chiralpak（登録商標）ＡＤ（２０ｕＭ）、８×４０．５ｃｍ、１／１メタノール／０．２％イソプロピルアミンを含むアセトニトリル、４２５ｍＬ／ｍｉｎ）によって分割する。異性体２を明黄色固体として得る。Chiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ４．６×１５０ｍｍカラム上、１／１メタノール／０．２％イソプロピルアミンを含むアセトニトリル、０．６ｍＬ／ｍｉｎで溶出させて６．３分の保持時間。ＬＣＭＳ（低）保持時間２．０５分、Ｍ＋１  ３８２．０。
【０２７５】
調製法２１４：２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸
【化２３１】
0006392898.tif 000241
２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸エチル（２．３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム（２ｇ、４７．６６ｍｍｏｌ）および水（９ｍＬ）を添加する。混合物を一晩室温で撹拌する。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出する。水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸を白色固体（２．２５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１０４％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．１４分、Ｍ＋１＝４５５。
【０２７６】
調製法２１５：Ｎ−メトキシ−２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２３２】
0006392898.tif 000242
２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］酢酸（２．２５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．７ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３日間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、Ｎ−メトキシ−２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色固体（１．２７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．２０分、Ｍ＋１＝４９８。
【０２７７】
調製法２１６：６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化２３３】
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Ｎ−メトキシ−２−［［６−［３−［１−［３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］エチル］ピラゾール−１−イル］−３−ピリジル］メトキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（１．２７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を−２０℃に冷却する。メチルマグネシウムブロミド（２．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、混合物を室温まで昇温させる。さらに２０分間撹拌し、次いで混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（．８ｇ、６９％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．２２分、Ｍ＋１＝４５３。
【０２７８】
調製法２１７：６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化２３４】
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６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中に溶解させ、そして混合物を５５℃で一晩加熱する。混合物を蒸発させ、次いでテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で再構成し、そして水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを使用して有機物を乾燥させる。混合物を濾過し、次いでヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（０．６１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、７５％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．０７分、Ｍ＋１＝４０９。
【０２７９】
調製法２１８：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化２３５】
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６−［１−［１−［５−（アセトニルオキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（０．６０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして水素化ホウ素リチウム（９６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、慎重に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８７％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝１．０４分、Ｍ＋１＝４１１。
【０２８０】
実施例５５および５６：６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体３および異性体４
【化２３６】
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６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、Chiralpak（登録商標）ＩＡ、８０／２０ＥｔＯＨ／ＡＣＮ（０．２％ＩＰＡ）、１ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってその立体異性体に分割した。異性体３の保持時間は３．６９分であり、異性体４は４．６３分である。
【０２８１】
実施例５７：６−［１−［１−［５−（２−フルオロエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２の合成
【化２３７】
0006392898.tif 000247
化合物６−［１−［１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、氷浴中で冷却する。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加し、混合物を周囲温度まで昇温させる。１時間後、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配する。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、残留物をシリカ上で濃縮する。ヘキサン中５から５０％酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカ上で精製させて、表題化合物（４２ｍｇ、３６％）をガム状物として得、これは静置すると凝固する。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝２．２２分、Ｍ＋１＝３６９。
【０２８２】
実施例５８：６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体１シスの合成
【化２３８】
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３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体１，２
【化２３９】
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３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンは、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍを使用するキラルクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分割される。異性体１は２．０分の保持時間を有し、異性体２は２．７分の保持時間を有する。
【０２８３】
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール、異性体１，２，３，４
【化２４０】
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［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを、２回の分離を使用するキラルクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分割する。第１分離ではChiralpak（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２０％ＩＰＡ／ＣＯ２、５ｍＬ／ｍｉｎ、２７０ｎｍを使用する。異性体１および異性体２は１分の保持時間を有する混合物であり、異性体３は１．１６分の保持時間を有し、異性体４は１．５２分である。異性体１および２はChiralcel（登録商標）ＯＪ−Ｈ、４０／６０ＩＰＡ／ヘキサン、１ｍＬ／ｍｉｎ、２７０ｎｍを使用して分離する。異性体１は５．１２分の保持時間を有し、そして異性体２は５．４８分である。ＮＯＥ実験は、異性体１および２がシスジアステレオマーであり、異性体３および４がトランスジアステレオマーであることを示す。ＬＣＭＳ（低）異性体１  ｒｔ＝０．６１４分、Ｍ＋１＝１９８、異性体２  ｒｔ＝０．６１５分、Ｍ＋１＝１９８、異性体３  ｒｔ＝０．６１１分、Ｍ＋１＝１９８、異性体４  ｒｔ＝０．６１１分、Ｍ＋１＝１９８。
【０２８４】
２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン、異性体１
【化２４１】
0006392898.tif 000251
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（０．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（５００ｕＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物（８１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６０％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体１  ｒｔ＝１．０７３分。
【０２８５】
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化２４２】
0006392898.tif 000252
３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体１（０．３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、リチウムｔ−ブトキシド（１４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加する。２０分後、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン異性体１（６８１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウおよび酢酸エチルで希釈し、次いで混合物を食塩水で５回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（１４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２０％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体１  ｒｔ＝１．４８７分、Ｍ＋１＝５５１。
【０２８６】
６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体１
【化２４３】
0006392898.tif 000253
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中に溶解させ、５０℃まで一晩加熱する。混合物を７０℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却する。混合物を蒸発させ、次いでテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中で再構成し、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを使用して有機物を乾燥させる。混合物を濾過し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７７％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝異性体１  １．０３８分、Ｍ＋１＝４２３。
【０２８７】
実施例５９：６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体２シス
【化２４４】
0006392898.tif 000254
２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン、異性体２
【化２４５】
0006392898.tif 000255
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（１．１２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（６２３ｕＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、６９％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体２ｒｔ＝１．０７９分。
【０２８８】
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体２
【化２４６】
0006392898.tif 000256
３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体１（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、リチウムｔ−ブトキシド（２４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。２０分後、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン異性体２（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１２０℃で３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウおよび酢酸エチルで希釈し、次いで混合物を食塩水で５回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（５１６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４５％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体２ｒｔ＝１．４８７分、Ｍ＋１＝５５１。
【０２８９】
６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体２
【化２４７】
0006392898.tif 000257
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（５２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解させ、５０℃まで一晩加熱する。混合物を８０℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却する。混合物を蒸発させ、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で再構成し、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを使用して有機物を乾燥させる。混合物を濾過し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（１４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３５％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝異性体２  １．０２７分、Ｍ＋１＝４２３。
【０２９０】
実施例６０：６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体３トランス
【化２４８】
0006392898.tif 000258
２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン、異性体３
【化２４９】
0006392898.tif 000259
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（０．８８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（４８９ｕＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物（８８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、６７％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体３ｒｔ＝１．０５７分。
【０２９１】
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体３
【化２５０】
0006392898.tif 000260
３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体３（０．３６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてリチウムｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加する。２０分後、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン異性体１（６９０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウおよび酢酸エチルで希釈し、次いで混合物を食塩水で５回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（１８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２６％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体３ｒｔ＝１．４７７分、Ｍ＋１＝５５１。
【０２９２】
６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体３
【化２５１】
0006392898.tif 000261
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中に溶解させ、５０℃まで一晩加熱する。混合物を７０℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却する。混合物を蒸発させ、次いでテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中で再構成し、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを使用して有機物を乾燥させる。混合物を濾過し、次いで４０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、９６％）として得る。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝異性体３  １．０３８分、Ｍ＋１＝４２３。
【０２９３】
実施例６１：６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４トランス
【化２５２】
0006392898.tif 000262
２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン、異性体４
【化２５３】
0006392898.tif 000263
［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（０．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、次いでジヒドロピラン（４５６ｕＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジンを透明油状物として得る（０．８７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、７４％）。ＬＣＭＳ（低）異性体４ｒｔ＝１．０６１分。
【０２９４】
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４
【化２５４】
0006392898.tif 000264
３−（メトキシメチル）−６−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン異性体４（０．３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてリチウムｔ−ブトキシド（１４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加する。２０分後、２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］ピリジン異性体１（６７８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウおよび酢酸エチルで希釈し、次いで混合物を食塩水で５回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して残留物をクロマトグラフにかけて、３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを透明油状物（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１６％）として得る。ＬＣＭＳ（低）異性体４ｒｔ＝１．４７７分、Ｍ＋１＝５５１。
【０２９５】
６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、異性体４
【化２５５】
0006392898.tif 000265
３−（メトキシメチル）−６−［１−［１−［５−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中に溶解させ、そして５０℃まで一晩加熱する。混合物を７０℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却する。混合物を蒸発させ、次いでテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中で再構成し、そして水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを使用して有機物を乾燥させる。混合物を濾過し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用してクロマトグラフにかけて、６−［１−［１−［５−［５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］エチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを白色固体として得る（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７９％）。ＬＣＭＳ（低）ｒｔ＝異性体４  １．０３９分、Ｍ＋１＝４２３。
【０２９６】
インビトロおよび動物実験で得られるデータは、ＴＡＲＰγ８依存性ＡＭＰＡ受容体拮抗物質、特に本発明の化合物の、発作の治療における役割を裏付ける。特に、本発明の化合物はＴＡＲＰγ８依存性ＡＭＰＡ受容体を選択的に拮抗することが判明している。実施例の化合物は、ラットペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発性発作モデルにおける発作から保護することが判明している。本発明の化合物のあるものはさらに、マウスにおいてホルマリンで誘発された疼痛モデルで鎮痛作用を示すことも証明されている。
【０２９７】
本発明の化合物の特徴をさらに証明するために、化合物を以下のインビトロおよびインビボアッセイで実験することができる：
【０２９８】
ＦＬＩＰＲ拮抗物質機能分析
ＡＭＰＡ受容体拮抗物質化合物のＴＡＲＰサブタイプ選択性を、ＣＨＯ−Ｓ細胞で共発現されるＡＭＰＡ  ＧｌｕＡ１フロップアイソフォーム受容体サブユニットでの化合物の活性と、海馬に多く存在するＴＡＲＰ（ＴＡＲＰγ−８）、または小脳に多く存在するＴＡＲＰ（ＴＡＲＰγ−２）のいずれかとを比較することによって証明する。ＡＭＰＡ受容体拮抗物質化合物のＴＡＲＰ依存性は、前記活性と、共発現ＴＡＲＰの非存在下でＣＨＯ−Ｓ細胞中で発現されるＡＭＰＡ  ＧｌｕＡ１フリップアイソフォーム受容体サブユニットでの活性とを比較することによって示される。
【０２９９】
手短に言うと、ＣＨＯ−Ｓ（Invitrogen）細胞を１×１０７細胞／ｍｌの密度まで５０／５０カスタム培地中懸濁液中で成長させる（５０／５０カスタム培地は、ＣＤ  ＣＨＯ培地（Gibco＃１０７４３）とカスタム完全培地との１：１（ｖ／ｖ）混合物として作製された低カルシウム培地である。カスタム完全培地は、０．４０ｍｇ／Ｌのトロポロン、５．００ｍｇ／Ｌのインスリン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および０．０７５％Pluronic（登録商標）Ｆ６８を、以下の処方のカスタム基本培地に添加することによって作製する：（特別の定めのない限り値はｍｇ／Ｌ）１１．０１の無水塩化カルシウム、０．０５０の硝酸鉄−９Ｈ２Ｏ、０．４２０の硫酸鉄−７Ｈ２Ｏ、２８．６４の無水塩化マグネシウム、４８．８４の無水硫酸マグネシウム、３１２．１４のＫＣｌ、５５０５．９６のＮａＣｌ、６２．５７のリン酸二水素ナトリウム、７１．２８の無水リン酸水素ナトリウム、０．４３２の硫酸亜鉛−７Ｈ２Ｏ、１０．０のエタノールアミンＨＣｌ、６０００のＤ−グルコース（デキストロース）、０．２１０のＤＬリポ酸チオクト酸、０．０８１のプトレシン２ＨＣｌ、４．７８のヒポキサンチンナトリウム、２２０．２４のピルビン酸ナトリウム、０．７３０のチミジン、８．９０のＬ−アラニン、２１１．２３のＬ−アルギニンＨＣｌ、１５．０２のＬ−アスパラギンＨ２Ｏ、１３，３１のＬ−アスパラギン酸、６２．６７のシスチン２ＨＣｌ、７．３６０のＬ−グルタミン酸、１４６．１６のＬ−グルタミン、３０．０のグリシン、４２．０４のＬ−ヒスチジンＨＣｌ２Ｈ２Ｏ、１０５．１１のＬ−イソロイシン、１０５．１１のＬ−ロイシン、１４６．１６のＬ−リジンＨＣｌ、３０．０３のＬ−メチオニン、６６．０７のＬ−フェニルアラニン、１７．２７のＬ−プロリン、４２．０４のＬ−セリン、９５．１のＬ−トレオニン、１６．０２のＬ−トリプトファン（L-typtophan）、１０４．１１のＬ−チロシン二ナトリウム塩、９４．１のＬ−バリン、８．９９の塩化コリン、４．００の葉酸、１２．６１のＩイノシトール、４．００のナイアシンアミド、４．００のピリドキサールＨＣｌ、０．０３１のピリドキシンＨＣｌ、０．４００のリボフラビン、４．００のパントテン酸ナトリウム、４．００のチアミンＨＣｌ、０．６８０のビタミンＢ１２、および２２００重炭酸ナトリウム）。細胞を１０００×ｇで１５分間遠心分離し、新鮮な５０／５０カスタム培地中、２×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。バッチトランスフェクションについては、細胞１リットルにつき２ｍｇの全ＤＮＡを使用する。ＣＨＯ−Ｓ細胞のＧｌｕＡ１−γ８トランスフェクションについては、ヒトＧｌｕＡ１Ｑｆｌｏｐ−Ｃａｃｎｇ８−ｐＢｕｄＣＥ４．１ＤＮＡ（Qiagen）およびヒトＥＡＡＴ３ｐＡＮ１０４ＤＮＡ（Qiagen、グルタミントランスポーター）を２：３の比で混合する。ＣＨＯ−Ｓ細胞のＧｌｕＡ１−γ２トランスフェクションについては、ヒトＧｌｕＡ１Ｑｆｌｏｐ−Ｃａｃｎｇ２−ｐＢｕｄＣＥ４．１（Qiagen）を使用する。ＣＨＯ−Ｓ細胞のＧｌｕＡ１ｆｌｉｐトランスフェクションについては、ヒトＧｌｕＡ１ｆｌｉｐ  ｐｃＤＮＡ３．１ＤＮＡ（Qiagen）を使用する。ＤＮＡおよびFreeStyle（商標）ＭＡＸ試薬（Invitrogenｃａｔ＃１６４４７−５００）を基本カスタム培地（上記参照）に対して、１０μｇの全ＤＮＡ：１０μＬのFreeStyle（商標）ＭＡＸ試薬：１ｍｌの培地の割合で添加して、ＤＮＡ複合体を形成する。１５分後、適切な体積（２０％ｖ／ｖ）のＤＮＡ複合体を調製した細胞培養物に添加する。一過性にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｓ細胞を４８時間後に収集し、後に使用するために等分して凍結させる。トランスフェクト細胞におけるＡＭＰＡ受容体の機能および薬理学を新しく調製した細胞と解凍した細胞のアリコートの両方で検証する。
【０３００】
ＡＭＰＡ受容体を発現する凍結トランスフェクトＣＨＯ−Ｓ細胞を解凍し、３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンでコーティングしたプレート（Becton Dickinson、ｃａｔ＃３５４６６３）中、５％透析ウシ胎仔血清（Gibco、ｃａｔ＃２６４００−０３６）および２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ培地）（Gibco、ｃａｔ＃１１９６０）中に１ウェルあたり５０，０００細胞で蒔き、３７℃で一晩培養する。実験当日に、２つの蛍光色素ローディングバッファーを調製する。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ色素ローディングバッファーは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのプロベネシド（Sigma、ｃａｔ＃Ｐ８７６１、細胞トランスポーターが色を排出するのを抑制する）、および５ｎＭのPluronic（登録商標）Ｆ−１２７（Molecular probes、ｃａｔ＃Ｐ３０００ＭＰ）を含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中５μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭ色素（Molecular probes、ｃａｔ＃Ｆ−１４２０２）から構成される。Ｆｌｕｏ−４ＮＷ色素ローディングバッファーは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および２．５ｍＭのプロベネシドを含む１００ｍｌのＨＢＳＳを１ビンのＦｌｕｏ−４ＮＷ色素（Molecular probes、高スループットパック、ｃａｔ＃Ｆ３６２０５）に添加することによって調製する。培養したＧｌｕＡ１−γ８およびＧｌｕＡ１−γ２ＣＨＯ−Ｓ細胞にＦｌｕｏ−４  ＡＭ色素ローディングバッファーをロードし、そして２２℃で２時間インキュベートする。ＧｌｕＡ１ｆｌｉｐＣＨＯ−Ｓ細胞にＦｌｕｏ−４ＮＷ色素ローディングバッファーをロードし、３７℃で３０分間インキュベートし、続いてさらに９０分２２℃でインキュベートする。細胞の化合物への暴露開始前に、細胞プレート中色素ローディングバッファーを除去し、新鮮なアッセイバッファーを添加する。アッセイバッファーは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのプロベネシドおよび４ｍＭのＣａＣｌ２を含むＨＢＳＳから構成される。化合物を添加し、続いてアッセイバッファー中グルタメート（最終濃度＝４５μＭ）およびシクロチアジド（ＣＴＺ、最終濃度＝２０μＭ）で細胞を刺激することによって、アッセイを開始する。細胞内［Ｃａ＋＋］の変化を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）で速度論的に記録する。試験化合物によるグルタメートの阻害を、試験化合物の存在下でグルタメート＋ＣＴＺによって刺激された応答の、化合物の非存在下で見られる効果に対するパーセンテージとして表す。相対的ＩＣ５０は、４パラメータ非線形ロジスティック方程式を使用して算出する。化合物を同様に、ＧｌｕＡ１ｆｌｉｐだけまたはＧｌｕＡ１ｆｌｏｐ−γ２を発現するＣＨＯ−Ｓ細胞を使用して同様に評価して、ＴＡＲＰ依存性およびＴＡＲＰ選択的活性を確認する。
【０３０１】
例示された化合物を基本的に上述のとおりに分析し、約３５０ｎＭ未満の相対的ＩＣ５０でＴＡＲＰγ８依存性ＧｌｕＡ１フロップ受容体のグルタメート＋ＣＴＺ活性化を阻害することが判明しているが、ＴＡＲＰのないフリップアイソフォームも、ＴＡＲＰγ２依存性ＧｌｕＡ１フロップ受容体も阻害しなかった（ＩＣ５０＞アッセイ限界）。実施例３、２７、５３、および５４の化合物を基本的に上述のとおりに分析し、それぞれ９１．１±４８．１ｎＭ、６１．６±２３．５ｎＭ、６５．６±１４．９ｎＭ、および８２．６±５６．２ｎＭのＩＣ５０でＴＡＲＰγ８依存性ＧｌｕＡ１フロップ受容体のグルタメート＋ＣＴＺ活性化を阻害することが判明するが、ＴＡＲＰのないフリップアイソフォームも、ＴＡＲＰγ２依存性ＧｌｕＡ１フロップ受容体も阻害しなかった（ＩＣ５０＞９２６０ｎＭのアッセイ限界）。
【０３０２】
したがって、本発明の化合物、特により活性な異性体または各エナンチオマー対の生理的に適切な用量は、インビボでＴＡＲＰγ８ＡＭＰＡ受容体の阻害をもたらすことが予想され、その一方で、例えばＴＡＲＰ非依存性受容体またはＴＡＲＰγ２依存性受容体のような他の生理的に関連する受容体とは実質的に相互作用せず、したがって、非−ＴＡＲＰγ８−依存性ＡＭＰＡ受容体拮抗物質と関連する望ましくない効果を回避しつつ、発作の治療で有用であり得る。
【０３０３】
ラットペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発性発作モデル：
試験時に体重９０〜１１０グラムのオスのスプラグドーリーラット（インディアナ州インディアナポリスのHarlan Sprague Dawleyから入手）を１ケージあたり５匹で、標準的光サイクルで大きなコロニー室中、食餌および水を自由にとらせて飼育する（午前６時に点灯し、午後６に消灯する）。動物をコロニー室中少なくとも３日間維持した後試験する。動物を静音室に１時間移動させた後、試験を開始する。動物を１回だけ使用する。
【０３０４】
動物を取り出し、試験化合物またはビヒクル（５％ＤＭＳＯ、１０％アカシアおよび０．０５％Dow Corning（登録商標）１５１０−ＵＳ消泡剤）、ｐ．ｏ．、１０ｍＬ／Ｋｇを投与し、それらのホームケージに戻す。投薬後２５分に、動物をスクリーン上に置き、そしてスクリーンを１８０°反転させて、運動障害を試験する。動物を反転後６０秒で以下のように採点する：０  動物がスクリーンをよじ登る場合；１  動物がスクリーンの底面にしがみついている場合；２  動物がスクリーンから落ちた場合。スクリーン試験完了後、動物に３５ｍｇ／ｋｇの食塩水中ＰＴＺを１ｍｌ／ｋｇの体積で皮下投与する。動物を次に観察ケージ中に入れ、そしてＰＴＺ後３０分間観察する。クローヌスとは、前および／または後肢の間代性発作であって、その期間中にラットが正向消失を示す間代性発作として定義される。強直性発作は、強直性後肢伸展をともなう正向消失として定義される。観察期間の間の致死率も記録する。動物を観察期間の間の任意の時間での特定の発作タイプの存在にしたがって採点する。データは、所与の発作タイプを有する動物の数として報告する（例えば、４／５間代性発作とは、５匹の動物のうち４匹が観察期間の間の任意の時間で任意の持続時間の少なくとも１つ間代性発作を示したことを意味する）。
【０３０５】
実施例の化合物を基本的に上述のとおり、１〜１０ｍｇ／Ｋｇの用量範囲で試験し、そして反転スクリーン試験によって測定されるような運動障害が観察されず、１０ｍｇ／Ｋｇよりも少なくとも良好な推定ＥＤ５０でＰＴＺ誘発性発作からラットを保護することが見いだされる。このデータは、実施例の化合物がラット発作モデルにおいて有効であり、したがって、本発明の化合物は、非−ＴＡＲＰ−依存性ＡＭＰＡ受容体拮抗物質と関連した望ましくない効果を回避しつつ、発作の治療で有用であり得ることを示す。
【０３０６】
マニュアルホルマリン誘発性疼痛モデル
マニュアルホルマリン誘発性疼痛モデルは、鎮痛性について化合物をスクリーニングするためによく知られている(Mogil J.S. et al., Heritability of nociception I: Responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception. Pain 80 (1999) 67-82)。アッセイを約１０ｃｍ×１０ｃｍ×１０ｃｍのサイズのPlexiglas（登録商標）ボックス中で実施する。ケージの後ろに置いた鏡によって、ホルマリンを注射した前脚を遮られることなく観察できる。絶食していないオスマウス（Ｈａｒｌａｎ（ＨＳＤ）ＣＤ１−Ｉｃｒ）を個々に小個室中に少なくとも６０分間入れた後試験する。すべての試験を０８：００〜１６：００時に実施し、試験室温を２１〜２３℃で維持する。試験化合物の複数投与（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクル（１０％アカシア中５％ＤＭＳＯ、０．０５％消泡剤）、および正の対照（トラマドール８０ｍｇ／ｋｇ、０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０、０．０５％消泡剤中１％ＨＥＣ）をホルマリンチャレンジ前の様々な時間で末梢投与（ｐ．ｏ．）する。ホルマリン（２０μＬの０．９％食塩水中５％溶液）を２７ゲージ針で左の後足の足底面に皮下注射する。観察はホルマリン注射直後に開始する。ホルマリンで誘発された疼痛は、５分間で各リッキング事象が持続する秒数を記録することによって定量化する。疼痛得点は、ホルマリン注射後６０分間で測定する。すでに記載されている通り、２相の疼痛行動が観察される(Wheeler-Aceto, H., Porreca, F. and Cowan, A., The rat paw formalin test: comparison of noxious agents, Pain 40 (1990) 229-238.)初期段階はホルマリン注射直後に始まり、約５分間持続し、続いて後期段階が１０〜１５分で開始し、最大応答は典型的にはホルマリン注射後２５〜４０分付近で観察される。６０分の観察期間後、動物をＣＯ２と、それに続いて頸椎脱臼によって屠殺する。ホルマリン試験について報告される異なる得点のパラメータのうち、注射した前脚を舐めたり、かんだりするのに費やす合計時間が最も関連すると考えられる。(Abbott et al., The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats, Pain 60 (1995) 91-102; Coderre et al., The formalin test: a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating、Pain 54 (1993) 43-50).)。早期スコアは、時間０から５分までリッキングに費やした時間（秒）の合計である。後期スコアは、観察期間の１５分から５５分まででリッキングに費やした合計秒数を加算することによって得る。データを平均と平均の標準誤差（±ＳＥＭ）として提示する。データを一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）および両側比較のためのダネット「ｔ」試験によって分析した適切な対比によって評価する。Ｐ値が０．０５未満である場合に、差は有意であるとみなされる（Abbott、上記；Coderre、上記；およびWheeler-Aceto、上記）。
【０３０７】
実施例３、２７、３０、および５５の化合物を基本的に前述のとおりに試験し、表１に示す用量応答で疼痛行動を軽減することが見出される。
【表４】
0006392898.tif 000266
【０３０８】
したがって、本発明の化合物は疼痛の治療で有用である可能性がある。
【０３０９】
本発明の方法で用いられる化合物は、処方することなく直接投与することが可能であるが、化合物は、通常、活性成分として式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、少なくとも１つの薬剤的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、舌下、鼻、皮下、静脈内、および筋肉内をはじめとする様々な経路によって投与することができる。そのような医薬組成物およびそれらの調製法は当該技術分野で周知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)を参照のこと。
【０３１０】
組成物は、好ましくは、各々の投与量が、約２５〜約１０００ｍｇ、さらに一般的には約５０〜約５００ｍｇ、例えば約１００ｍｇの活性成分を含む単位投与形態で処方される。「単位投与形態」という語は、ヒト対象および他の哺乳類用の単位投与として好適な、物理的に独立した単位であって、各単位が，所望の治療効果を生むように計算されたあらかじめ決められた量の活性物質を少なくとも１つの好適な薬剤的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わせて含む単位を指す。
【０３１１】
式Ｉの化合物は概して広い用量域にわたって有効である。例えば、１日当たりの投与量は通常、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内になる。場合によっては、前記範囲の下限よりも低い投与量レベルで充分すぎるほどであり得、一方、他の場合では、有害な副作用を引き起こすことなくさらに多い用量を用いることができ、したがって前記用量域は本発明の範囲を決して制限することを意図しない。１日にわたって１日用量を数回に分けて（例えば１／２用量を１日に２回または１／３用量を１日に３回）投与することも有利であり得る。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与する１つまたは複数の化合物、各々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重篤度をはじめとする関連する状況に照らして、医師によって決定されると理解される。
【０３１２】
本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、例えば本発明の医薬組成物においてなど、発作を治療するために、そのような発作を予防するための慢性投与および／または進行中の発作を抑制もしくは停止するための急性投与によって使用することが想定される。