(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物３−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬理学的に許容可能な塩を含む、アデノウイルス、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善のための医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、インビトロアッセイにおけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害に関する５０ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）およびインビトロアッセイにおけるアデノウイルスの阻害に関する５０μＭ以下の半数有効濃度（ＥＣ５０）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
疾患または医学的状態がアデノウイルスにより引き起こされる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
疾患または医学的状態が、呼吸器、胃腸、または眼の症状により特性付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
疾患または医学的状態が、アデノウイルス性結膜炎または角結膜炎である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
疾患または医学的状態が、サイトメガロウイルス感染、網膜炎、感染性単核球症様症候群、単核球症、水痘、帯状疱疹、第六病（小児バラ疹または突発性発疹）、ワクシニアウイルス感染、ＢＫウイルス関連腎障害、尿管狭窄および間質性腎炎、出血性膀胱炎である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノウイルス、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる医学的状態の処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
0006271806.tif 000002
【０００３】
ならびにその塩類および生理的に機能する誘導体に関する。
【背景技術】
【０００４】
ウイルス感染症は、通常はウイルスタンパク質を標的とする物質により処理され、例えばインフルエンザは、Ｍ２−膜タンパク質阻害剤（アダマンチンおよびリマンタジン）またはノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビルおよびザナミビル）により処置され；ＨＩＶは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似体）、融合阻害剤（ウイルス膜貫通タンパク質ｇｐ４１を妨げる）または細胞侵入阻害剤により処置され；ＨＣＶは、リバビリンおよびインターフェロンアルファの組み合わせにより処置され、ここで、リバビリンは、ヌクレオシド類似体としてウイルスのポリメラーゼを阻害し、そしてインターフェロンアルファは、宿主の免疫系を活性化し；ＨＢＶは、ペグ化インターフェロンアルファおよび／またはヌクレオシドもしくはヌクレオチド類似体（ａｎａｌｏｇａ）により処置される。
【０００５】
しかし、これらのウイルス性疾患の処置は、ウイルスの高い変異率のために満足なものではなく、従って結果として現在知られている薬物療法の有効性の欠如をもたらしている。さらに、宿主因子との相互作用により、または２種類もしくは数種類の異なるウイルスに感染している患者に関する処置の不適合により引き起こされる重篤な副作用が、たびたび起こる。ウイルスタンパク質を標的とする物質により引き起こされる新しい選択圧に迅速に適応するウイルスの能力を考慮して、ウイルス性疾患に関する新規の処置選択肢が、緊急に必要とされている。ウイルスに対する選択圧を迂回し、そうして耐性の発生を回避するための新規のアプローチが、ウイルスの複製サイクルに必須の宿主細胞因子の標的化である。
【０００６】
完全に異なる構造を有するＤＨＯＤＨ阻害剤であるレフルノミドの活性代謝産物が、最近論じられており、いくつかのウイルス感染モデルにおいて、ならびに感染した患者において試験されている(Gabriel T. Meister, dissertation Ohio State University 2005; Chong et al. Am. J. Transplant 2006 6(1): 69-75)が、抗ウイルス活性は、大部分がタンパク質キナーゼの阻害に帰せられ、それは結果としてウイルスタンパク質のリン酸化の阻害をもたらす。さらに、ウイルスプラークアッセイにおけるウリジンの投与は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）モデルにおいてウイルス負荷の低減に影響を及ぼさなかった；しかし、その活性をＤＨＯＤＨの阻害により発揮する阻害剤は、上記で引用された刊行物によれば、アッセイにウリジンが補われた際に、その阻害可能性を失うことが予想されるであろう。
【０００７】
本発明が関連する化合物は、以前にＤＨＯＤＨ阻害剤として記載されており（国際公開第０３／００６４２５号、国際公開第０４／０５６７４６号、国際公開第０４／０５６７９７号、国際公開第０４／０５６７４７号、国際公開第０８／０７７６３９号、国際公開第０９／０２１６９６号）、ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置が言及されている。これらの化合物は、レフルノミドの活性代謝産物と比較した場合により活性なＤＨＯＤＨ阻害剤であり、タンパク質キナーゼを生理的に関連するレベルで阻害しない。さらに、本発明からの化合物の抗ウイルス活性は、ウリジンの添加により逆転し得ることが示されている(Marshall et al., Antiviral Research 100 (2013) 640-648)。従って、本発明が関連する化合物の抗ウイルス活性は、ＤＨＯＤＨの阻害に基づいていると結論付けられる。対照的に、レフルノミドの活性代謝産物に関しては、抗ウイルス活性は大部分がタンパク質キナーゼの阻害に帰せられる。
【０００８】
ウイルスの病原性は、複製に関する宿主細胞の機序に重度に頼っており、これはウイルスの高い複製速度のために核酸塩基構築ブロックの高い必要性をもたらしている。意外にも、現在、ピリミジン類の新規生合成の阻害をもたらすＤＨＯＤＨの阻害は、特定のウイルスの複製を抑制するために利用されることができることが分かっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０３／００６４２５号
【特許文献２】国際公開第０４／０５６７４６号
【特許文献３】国際公開第０４／０５６７９７号
【特許文献４】国際公開第０４／０５６７４７号
【特許文献５】国際公開第０８／０７７６３９号
【特許文献６】国際公開第０９／０２１６９６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Gabriel T. Meister, dissertation Ohio State University 2005
【非特許文献２】Chong et al. Am. J. Transplant 2006 6(1): 69-75
【非特許文献３】Marshall et al., Antiviral Research 100 (2013) 640-648
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、驚くほどウイルス静止活性を示す化合物に関する。特に、本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を阻害する化合物の、ウイルスに誘導される疾患の処置および予防のための使用に関する。本発明に従う疾患または医学的状態は、アデノウイルス、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより、特にアデノウイルスにより誘導される。
【００１２】
Marschallらは、著しい抗ウイルス活性を有するＤＨＯＤＨ阻害剤化合物を記載している。
本明細書において、我々は、式（Ｉ）に従う物質の使用は、アデノウイルスにより引き起こされる疾患の処置に関して特に有利であることを開示する。
【００１３】
従って、特に、本発明の対象は、以下の側面を含む：
【発明を実施するための形態】
【００１４】
第１側面において、本発明は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を投与することを含むウイルス感染症により引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化２】
0006271806.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ａは、フラン、チオフェン、フェニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ピリジルもしくはジヒドロチオフェンであり；
Ｄは、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ’は、独立してハロゲン、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”Ｒ'”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＮＯ２、−ＮＲ”−ＳＯ２−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルカニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルケニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−アルカニル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルカニル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルケニル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキニル、−ＣＮ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−シクロアルキルオキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ”は、独立してＨ、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルカニル、アミノアルケニルまたはアミノアルキニルを表し、
Ｒ'”は、独立してＨまたはアルカニルを表し、
Ｅは、フェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは、場合により１個以上の置換基Ｒ’により置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；そして
ｑは、０または１である］
またはその薬理学的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物のヒドロキシル基のエステル、ホスフェートもしくはサルフェート修飾、式Ｉの化合物のカルボキシル基のエステルもしくはアミド修飾、もしくは式Ｉの化合物のアミノ基のイミン、アミドもしくは尿素修飾である生理的に機能する誘導体に関し、ここで、ウイルス感染は、アデノウイルス、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる。
【００１７】
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に有効量の以下のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤：
３−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸；
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−ビフェニル−４−イルウレイド）安息香酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）フラン−３−カルボン酸；
４−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルカルバモイル）チオフェン−３−カルボン酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−ヒドロキシ−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２−クロロ−４’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
４−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）チオフェン−３−カルボン酸；
５−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）シクロペンタ−１，４−ジエンカルボン酸；
３−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸；
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３，５−ジクロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−（３−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸；もしくは
４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸；
またはその薬理学的に許容可能な塩、
または式Ｉの化合物のヒドロキシル基のエステル、ホスフェートもしくはサルフェート修飾、式Ｉの化合物のカルボキシル基のエステルもしくはアミド修飾、もしくは式Ｉの化合物のアミノ基のイミン、アミドもしくは尿素修飾であるその生理的に機能する誘導体；
の１つを投与することを含むウイルス感染により引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための上記の化合物に関し、ここで、ウイルス感染は、アデノウイルス、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる。
【００１８】
さらなる側面において、本発明は、上記の使用のための式（Ｉ）の化合物であって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤がインビトロアッセイにおけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害に関する５０ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）およびインビトロアッセイにおけるウイルスの阻害に関する５０μＭ以下の、好ましくは１０μＭ以下の半数有効濃度（ＥＣ５０）を有する使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
さらなる側面において、本発明は、上記の使用のための式（Ｉ）の化合物であって、ウイルス感染がアデノウイルスにより引き起こされる使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
さらなる側面において、本発明は、上記の使用のための式（Ｉ）の化合物であって、疾患または医学的状態が呼吸器、胃腸、または眼の症状と関係している使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
さらなる側面において、本発明は、上記の使用のための式（Ｉ）の化合物であって、疾患または医学的状態がアデノウイルス性結膜炎または角結膜炎である使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
本発明のさらなる側面は、前記の医学的状態の処置または改善のための方法に関する態様に関して本明細書で詳述されている疾患または医学的状態の処置または改善のための方法における上記のＤＨＯＤＨ阻害剤である。
【００２３】
本発明のさらなる側面は、前記の医学的状態の処置または改善のための方法に関する態様に関して本明細書で詳述されている疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための医薬品の生産のための、上記のＤＨＯＤＨ阻害剤の使用である。本発明の一態様であるその一例は、ウイルス感染により引き起こされる、より好ましくはアデノウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための医薬品の生産のための、化合物１の使用である。
【００２４】
本発明のさらなる側面は、前記の医学的状態の処置または改善のための方法に関する態様に関して本明細書で詳述されている疾患または医学的状態の処置または改善のための、上記のＤＨＯＤＨ阻害剤の使用である。本発明の一態様であるその一例は、ウイルス感染により引き起こされる、より好ましくはアデノウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善のための、化合物１の使用である。
【００２５】
本発明のさらなる側面は、前記の医学的状態の処置または改善のための方法に関する態様に関して本明細書で詳述されている疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための、上記のＤＨＯＤＨ阻害剤である。本発明の一態様であるその一例は、ウイルス感染により引き起こされる、より好ましくはアデノウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための化合物１である。
【００２６】
本発明のさらなる側面は、前記の医学的状態の処置または改善のための方法に関する態様に関して本明細書で詳述されている疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための、上記のＤＨＯＤＨ阻害剤および１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。本発明の一態様であるその一例は、ウイルス感染により引き起こされる、より好ましくはアデノウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための、化合物１および１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
【００２７】
本発明の好ましい態様であるその一例は、ウイルス感染により引き起こされる、より好ましくはアデノウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための化合物１である。
【００２８】
本発明のさらなる側面は、前記の医学的状態の処置または改善のための方法に関する態様に関して本明細書で詳述されている疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための、本発明に属するＤＨＯＤＨ阻害剤および１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。本発明の一態様であるその一例は、ウイルス感染により引き起こされる、より好ましくはアデノウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための、化合物１および１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
【００２９】
アルカニル基は、別途記載されない場合、線状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６−アルカニル、好ましくは１〜５炭素原子の線状または分枝鎖を意味し；アルケニル基は、別途記載されない場合、１個以上の炭素−炭素二重結合を含み、さらにその炭化水素鎖内に１個以上の炭素−炭素単結合を含むことができる線状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基を意味し；アルキニル基は、別途記載されない場合、１個以上の炭素−炭素三重結合を含み、さらにその炭化水素鎖内に１個以上の炭素−炭素二重結合および／または単結合を含むことができる線状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基を意味し、ここでそのアルカニル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合により１個以上の置換基Ｒａにより、好ましくはハロゲンにより置換されていることができる。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニル残基は、好ましくは以下の基：−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ（Ｒａ）３、−Ｃ２（Ｒａ）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒａ）３、−Ｃ３（Ｒａ）７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒａ）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５を含む基から選択されることができ、ここで、上記で言及された基の全部において、水素原子の１個以上が、置換基Ｒａにより、好ましくはハロゲンにより置き換えられていることができる。
【００３１】
Ｒａは、独立してＨ、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルカニル、アミノアルケニルまたはアミノアルキニルを表す。
【００３２】
シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族炭化水素環、または７〜１０個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を含有する二環式非芳香族炭化水素環系を意味し、ここで、シクロアルキル基は、場合により１個以上の二重結合を含み、かつここで、シクロアルキル基は、場合により上記で定義された１個以上の残基Ｒａにより置換されており、かつここで、シクロアルキル基において、１個または２個の非連続のメチレン基が、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＮＲａ基により置き換えられていることができ；シクロアルキル基の限定的でない例は、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルおよびシクロオクタニル、好ましくはシクロペンタニル、シクロヘキサニルまたはシクロヘプタニルであり、ここで、前記の基において、場合により水素原子の１個以上が、上記で定義された残基Ｒａにより置換されている。
【００３３】
ヘテロシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族炭化水素環、または７〜１０個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を含有する二環式非芳香族炭化水素環系を意味し、ここで、ヘテロシクロアルキル基において、炭化水素環または環系中の炭素原子の１個以上は、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む基から選択される基により置き換えられており；ここで、ヘテロシクロアルキル基は、場合により１個以上の二重結合を含み、かつここで、ヘテロシクロアルキル基は、場合により上記で定義された１個以上の残基Ｒ’により置換されており、かつここで、ヘテロシクロアルキル基において、１個または２個のメチレン基が、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＮＲａ基により置き換えられていることができ；ヘテロシクロアルキル基の限定的でない例は、アゼパン−１−イル、ピペリジニル、特にピペリジン−１−イルおよびピペリジン−４−イル、ピペラジニル、特にＮ−ピペラジニルおよび１−アルキルピペラジン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェン、スルホラニル、スルホレニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン−イルであり、ここで、前記の基において、場合により水素原子の１個以上が、上記で定義された残基Ｒａにより置換されている。
【００３４】
アルカニルオキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基は、−Ｏ−アルカニル、−Ｏ−アルケニルまたは−Ｏ−アルキニル基を意味し、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記で定義された通りであり；アルカニルオキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基である。
【００３５】
アルカニルチオ、アルケニルチオまたはアルキニルチオ基は、−Ｓ−アルカニル、−Ｓ−アルケニルまたは−Ｓ−アルキニル基を意味し、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記で定義された通りである。
【００３６】
ハロアルカニル、ハロアルケニルまたはハロアルキニル基は、１〜５個のハロゲン原子により置換されているアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を意味し、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記で定義された通りであり；ハロアルカニル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒｂ）３、−Ｃ２（Ｒｂ）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒｂ）３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒｂ）３、−ＣＨ（ＣＨ２（Ｒｂ））２、−Ｃ３（Ｒｂ）７または−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒｂ）３であり、ここで、Ｒｂの例は、同じまたは異なることができ、それぞれのＲｂは、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択され、好ましくはＦである。
【００３７】
ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニルまたはヒドロキシアルキニル基は、ＨＯ−アルカニル、ＨＯ−アルケニルまたはＨＯ−アルキニル基を意味し、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記で定義された通りである。
【００３８】
ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシまたはハロアルキニルオキシ基は、１〜５個のハロゲン原子により置換されているアルカニルオキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基を意味し、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記で定義された通りであり；ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシまたはハロアルキニルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒｂ）３、−ＯＣ２（Ｒｂ）５、−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｒｂ）３、−ＯＣＨ（ＣＨ２（Ｒｂ））２、−ＯＣ３（Ｒｂ）７または−ＯＣ２Ｈ４−Ｃ（Ｒｂ）３である。
【００３９】
シクロアルキルオキシ基は、−Ｏ−シクロアルキル基を意味し；シクロアルキニルオキシ基は、好ましくはシクロプロポキシ、シクロブトキシおよびシクロペントキシである。
ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノまたはヒドロキシアルキニルアミノ基は、（ＨＯ−アルカニル）２−Ｎ−、（ＨＯ−アルケニル）２−Ｎ−もしくは（ＨＯ−アルキニル）２−Ｎ−基またはＨＯ−アルカニル−ＮＨ−、ＨＯ−アルケニル−ＮＨ−もしくはＨＯ−アルキニル−ＮＨ−基を意味し、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記で定義された通りである。
【００４０】
アルカニルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ基は、ＨＮ−アルカニル、ＨＮ−アルケニルもしくはＨＮ−アルキニルまたはＮ−ジアルカニル、Ｎ−ジアルケニルもしくはＮ−ジアルキニル基を意味し、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記で定義された通りである。
【００４１】
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり、フッ素が好ましい。
アリール基は、好ましくは６〜１５個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式、好ましくは単環式芳香族炭化水素基を意味し、ここで、アリール基は、場合により１個以上の置換基Ｒ’により置換されており、ここで、Ｒ’は、上記で定義された通りであり；アリール基は、好ましくは−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、またはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、特に１−アントラセニルおよび２−アントラセニル基であり、それは場合により１個以上のＲ’、より好ましくはフェニル基、−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’により置換されていることができる。
【００４２】
ヘテロアリール基は、炭素原子の少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｓのような複素原子により置き換えられている芳香族５もしくは６員単環式芳香族炭化水素基、または炭素原子の少なくとも１個がＮ原子、Ｓにより置き換えられている５もしくは６員単環式芳香族炭化水素基を意味し、ここで、芳香族単環式５または６員環式炭化水素基は、場合によりさらなる単環式５〜７員、好ましくは５または６員の芳香族または非芳香族炭化水素環に縮合しており、ここで、そのさらなる単環式芳香族または非芳香族炭化水素環において、１以上、好ましくは１または２個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓのような複素原子により置き換えられていることができ；ヘテロアリール基の限定的でない例は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル（ｑｕｉｎｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、または好ましくはキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル基であり；ヘテロアリール基は、場合により１個以上の置換基Ｒａにより置換されていることができ、ここでＲａは上記で定義された通りであり；当業者は、上記の定義において、“炭素原子”の複素原子による置き換えは、前記の炭素原子に結合したあらゆる水素原子を含むことを認めるであろう。
【００４３】
アラルキル基は、本発明の分子にアルカニル、アルケニルまたはアルキニル架橋を介して連結されている上記のアリール基を意味し、ここで、アルカニル、アルケニルまたはアルキニルは、上記で定義された通りであり；好ましいアラルキル基は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５（ベンジル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５（フェニルエチル）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｍ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｐ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’であり；アラルキル基は、場合によりアリールおよび／またはアルカニル、アルケニルもしくはアルキニル部分上で１個以上の置換基Ｒａにより置換されていることができ、ここでＲ’は、上記で定義された通りである。
【００４４】
本発明は、遊離形態または薬学的に許容可能な塩類および生理的に機能する誘導体の形態の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤーと一緒に含む医薬組成物も提供する。
【００４５】
用語“生理的に機能する誘導体”は、本明細書で用いられる際、それら自体は薬学的に活性ではないがインビボで、すなわちその化合物が投与される対象中でそれらの薬学的に活性な形態へと変換される化合物を指す。生理的に機能する誘導体の例は、プロドラッグ、例えば本出願において記載されているプロドラッグである。
【００４６】
本明細書で用いられる際、プロドラッグは、投与後にインビボで加水分解により、または酵素によるプロセシングにより代謝されて活性代謝産物になる物質の誘導体である。プロドラッグは、前記の物質の化学基の１個以上が化学修飾されている化合物を包含し、ここでそのような修飾は、例えば以下のものである：ヒドロキシル基のエステル、ホスフェートまたはサルフェート誘導体、カルボキシル基のエステルまたはアミド誘導体、アミノ基のイミン、アミドまたは尿素誘導体等。
【００４７】
さらに、本発明に従う化合物および組成物は、患者が２種類の異なるウイルスに感染している、またはウイルス感染症および炎症性もしくは自己免疫疾患を患っている場合に優先的に用いられることができる。
【００４８】
特定の態様
特定の態様において、Ａは、チオフェンまたはジヒドロチオフェンである。
特定の態様において、Ａは、シクロペンチルまたはシクロペンタジエニルである。
【００４９】
特定の態様において、Ａは、フェニルまたはピリジルである。
特定の態様において、Ｅは、場合により１個以上の置換基Ｒ’により、好ましくはハロゲンにより、より好ましくはフルオロにより置換されたフェニルである。
【００５０】
特定の態様において、ＤはＯである。
特定の態様において、ｑ＝０である。
特定の態様において、Ｒ’は、独立してハロゲン、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、またはハロアルキニルオキシを表し；好ましくは、Ｒ’は、独立してＨ、アルカニル、アルカニルアミノ、アルカニルオキシ、ハロゲン、ハロアルカニル、またはハロアルカニルオキシを表す。
【００５１】
さらなる態様において、Ｒ’は、独立してメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、またはトリフルオロメトキシを表す。
さらなる態様において、Ｒ’は、独立してＦ、またはトリフルオロメトキシを表す。
【００５２】
本発明に従う典型的な化合物は、表１およびその塩類から選択されるあらゆる１つを含み、特に好ましくは化合物１を含む。
当業者は、本発明は、化学的に不安定な実体、例えばオゾン基または五価炭素原子もしくは三価酸素原子を含有する基等を含む化合物を包含しないことを、理解するであろう。従って、そのような化学的に不安定な実体をもたらす本明細書で記載された化学基および部分の組み合わせまたはバリエーションは、除外される。
【００５３】
本明細書で定義されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカニル、アルケニル、アルキニル基および（例えばアルカニルオキシのような）アルカニル、アルケニルまたはアルキニルに由来する基は、１個以上の残基Ｒ’による可能な置換にかかわらず、本発明の化合物の側鎖分枝上の末端基であることができ、または本発明の化合物の側鎖分枝内に配置されていることもできる。従って、本発明の文脈において、上記で言及された用語は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルカニレン、アルケニレン、アルキニレン基およびアルカニレン、アルケニレンまたはアルキニレンに由来する基を包含する。
【００５４】
本発明の化合物において、残基Ｒ’およびＲ”は、好ましくは、Ｒ’および／またはＲ”から選択される第２の、または他のさらなる残基を含む基により置換されていることができない。これは、多数のＲ’および／またはＲ”単位を含むオリゴマー性またはポリマー性側鎖を含む化合物は、好ましくは本発明に包含されないように理解されるべきである。
【００５５】
上記の特定の態様は、さらなる特定の態様を提供するために、あらゆる適切かつ化学的に合理的な様式で組み合わせられることができることは、理解されるべきである。
それらの有利な薬物動態学的特性により、本発明の化合物は、経口処置計画に適しており、ここで、本発明に従う化合物を含む医薬品は、１日１回投与される。
【００５６】
一態様において、本発明の化合物は、アデノウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善のためのものである。
好ましくは、本発明に従う化合物は、インビトロアッセイにおけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害に関する１μＭ以下、より好ましくは２００ｎＭ以下、さらにもっと好ましくは２０ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）およびインビトロアッセイにおけるウイルスの阻害に関する１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、さらにもっと好ましくは２００ｎＭ以下の半数有効濃度（ＥＣ５０）を有する。
【００５７】
好ましくは、本発明に従う化合物は、５μｇ／ｍＬ以上、好ましくは１０μｇ／ｍＬ以上の水中での可溶性および／または１０％以上、より好ましくは３０％以上の絶対経口利用能（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｏｒａｌ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）（Ｆ）を有する。
【００５８】
好ましくは、本発明に従う化合物は、極性、プロトン性溶媒中で、例えば水中で高い可溶性（１０μｇ／ｍＬ  Ｈ２Ｏより大きい可溶性）を示し、かつ／またはそれらの経口利用能（Ｆ）は３０％より大きい。さらに、好ましくは、本発明の化合物は、化学的に安定であり、かつその製造は安価であり、複雑でない。従って、本発明の化合物の製造は、対費用効果が高い。
【００５９】
宿主細胞ベースの標的との相互作用を含む本発明の化合物の作用方式により、耐性ウイ
ルス株の発生は起こり難い。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006271806.tif 000004
［式中、
Ａは、フラン、チオフェン、フェニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ピリジルもしくはジヒドロチオフェンであり；
Ｄは、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ’は、独立してハロゲン、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”Ｒ'”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＮＯ２、−ＮＲ”−ＳＯ２−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルカニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルケニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−アルカニル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルカニル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルケニル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキニル、−ＣＮ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−シクロアルキルオキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ”は、独立してＨ、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルカニル、アミノアルケニルまたはアミノアルキニルを表し、
Ｒ'”は、独立してＨまたはアルカニルを表し、
Ｅは、フェニルまたはピリジルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；そして
ｑは、０または１である］
またはその薬理学的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物のヒドロキシル基のエステル、ホスフェートもしくはサルフェート修飾、式Ｉの化合物のカルボキシル基のエステルもしくはアミド修飾、もしくは式Ｉの化合物のアミノ基のイミン、アミドもしくは尿素修飾である生理的に機能する誘導体であって、アデノウイルス、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための式（Ｉ）の化合物。
［態様２］以下のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤化合物：
３−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸；
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−ビフェニル−４−イルウレイド）安息香酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）フラン−３−カルボン酸；
４−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルカルバモイル）チオフェン−３−カルボン酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−ヒドロキシ−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２−クロロ−４’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
４−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）チオフェン−３−カルボン酸；
５−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）シクロペンタ−１，４−ジエンカルボン酸；
３−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸；
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３，５−ジクロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（２−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−（３−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸；もしくは
４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸；
またはそれらの薬理学的に許容可能な塩、
または、式Ｉの化合物のヒドロキシル基のエステル、ホスフェートもしくはサルフェート修飾、式Ｉの化合物のカルボキシル基のエステルもしくはアミド修飾、もしくは式Ｉの化合物のアミノ基のイミン、アミドもしくは尿素修飾である、その生理的に機能する誘導体、
の１つをそれを必要とする対象に有効量投与することを含む、態様１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物であって、
該ウイルス感染が、アデノウイルス、ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）、ＭＣＭＶ（マウスサイトメガロウイルス）、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる、前記化合物。
［態様３］ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤が、インビトロアッセイにおけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害に関する５０ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）およびインビトロアッセイにおけるアデノウイルスの阻害に関する５０μＭ以下の半数有効濃度（ＥＣ５０）を有する、態様１又は２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
［態様４］疾患または医学的状態が、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる、態様１〜３のいずれか１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
［態様５］疾患または医学的状態がアデノウイルスにより引き起こされる、態様１〜３のいずれか１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
［態様６］疾患または医学的状態が、呼吸器、胃腸、または眼の症状により特性付けられる、態様５に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
［態様７］疾患または医学的状態が、アデノウイルス性結膜炎または角結膜炎である、態様６に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
［態様８］疾患または医学的状態が、サイトメガロウイルス感染、網膜炎、感染性単核球症様症候群、単核球症、水痘、帯状疱疹、第六病（小児バラ疹または突発性発疹）、ワクシニアウイルス感染、ＢＫウイルス関連腎障害、尿管狭窄および間質性腎炎、出血性膀胱炎である、態様７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
［態様９］遊離形態または薬学的に許容可能な塩類および生理的に機能する誘導体の形態の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤーと一緒に含む、アデノウイルス、ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）、ＭＣＭＶ（マウスサイトメガロウイルス）、ＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ワクシニアウイルス、またはＢＫウイルスにより引き起こされる疾患または医学的状態の処置または改善における使用のための医薬組成物。
【００６０】
【表１−１】
0006271806.tif 000005
【００６１】
【表１−２】
0006271806.tif 000006
【００６２】
【表１−３】
0006271806.tif 000007
【実施例】
【００６３】
１．化合物１の薬理学的パラメーターの決定
化合物１の薬理学的パラメーター（表２）を、標準的な手順により決定し、すなわち、ＤＨＯＤＨおよびキナーゼ活性アッセイを、それぞれDavisら(1996. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase. Biochemistry 35, 1270-1273)およびwww.DiscoverX.comの標準的なプロトコルに従って実施した。
【００６４】
【表２】
0006271806.tif 000008
【００６５】
２．ヒトおよびマウスのＤＨＯＤＨの阻害
インビトロ酵素活性の分析を、以前に記載された(Davis et al., Biochemistry. 1996 Jan 30;35(4):1270-3; Leban et al., Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jan 15;16(2):267-70)ような確立されたアッセイにおける精製されたヒトＤＨＯＤＨの使用により実施した。推定上の阻害化合物を、１００ｐＭ〜１０μＭの濃度範囲で反応に直接適用した。
【００６６】
それぞれ１．５±０．２ｎＭおよび３．２±０．８ｎＭのＩＣ５０値でのヒトおよびマウスのＤＨＯＤＨの強力かつ選択的な阻害が、インビトロで実証されることができた（表２）。比較設定において、ヌクレオシド類似体ＧＣＶ（抗サイトメガロウイルス参照薬として用いられる）は、インビトロでＤＨＯＤＨに対して一切阻害を発揮しなかった。ヒトＤＨＯＤＨに対する作用がないことが、ＧＣＶの高い濃度に至るまで測定され（二重の試験）、すなわち、ＤＨＯＤＨは１０μＭにおいてさえも１００％の活性を発揮した。この発見は、化合物１の特異性を強調し、その強力かつ濃度依存性の抗ＤＨＯＤＨ活性を確証した。ＤＨＯＤＨに関連しない他の酵素、例えばＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびＪＡＫ（それぞれ３〜４種類のイソ型）を含む一連のタンパク質キナーゼは、化合物１により阻害されなかった（表２）。
【００６７】
３．細胞培養における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイを、文献(Marschall, M. et al., 2000. Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1588-1597.; Marschall M. et al., 2012. Antimicrob. Agents Chemother. 56, 1135-1137.; Kindsmueller et al., 2009. J. Virol. 83, 9045-9056.; Rechter et al., 2006. Antiviral Res. 72, 197-206)において記載されているように実施した。
【００６８】
ヒトアデノウイルス２型（ＨＡｄＶ−２）は、標準的なプラーク低減アッセイにおいて測定した際に、高レベルの感受性を示した（ＩＣ５０  ０．５６±０．０２μＭ；表３）。この結果は、以前に確立されたウイルス収量アッセイ(Kindsmueller et al., 2009. J. Virol. 83, 9045-9056)を種Ａ〜Ｅ（それぞれ１〜３タイプ、臨床分離株Ｂ０３ｋおよびＥ０４ｋを含む）にわたる一連のＨＡｄＶを用いて実施することにより確証および実証された。
【００６９】
Ａ５４９細胞に、ＭＯＩ２０で感染させ、所与の濃度の化合物１で連続的に処理した。ウイルスを含有する上清を、それぞれ感染後４ｄ１、６ｄ２または２ｄ３において未感染の細胞に移し、感染性ウイルスの定量化のために用いた。総細胞あたりのウイルス陽性細胞の百分率を、間接免疫蛍光染色（モノクローナル抗アデノウイルスヘキソンタンパク質抗体；Ａｂｃａｍ  Ｂ０２５−ＡＤ５１／ａｂ７４２８）に基づいて顕微鏡下での計数により決定した：Ｃ０２、Ｃ０５、Ｄ１９、Ｄ３７に関してｎ＝４；Ｂ０３ｋ、Ｅ０４ｋに関してｎ＝３；Ａ３１、Ｂ０３、Ｄ０８、Ｅ０４に関してｎ＝１。
【００７０】
ＨＡｄＶのこの選択は、アデノウイルスに誘導される病原性感染、すなわち、呼吸器、胃腸、眼または他のタイプの症状との関係の天然の多様性を表していた。重要なことだが、全てのＨＡｄＶは、１．１１μＭの薬物濃度において、７１％〜１００％の有効性範囲で阻害を受けた（表４）。最高の感受性が、ウイルス種Ａ、ＣおよびＤに関して見られ、より低い感受性が、ＢおよびＥに関して見られた。
【００７１】
【表３】
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【００７２】
【表４】
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【００７３】
【表５】
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