(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006393749.tif 000155
式中、
−  ＸはＮＲ５を表し、かつＹはＣＨＲＹ（ＲＹは、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し；かつ
−−  Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は
−  ＸはＣＨＲＸ（ＲＸは、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し、かつＹはＮＲ５を表し；かつ
−−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は
−  ＸはＮＲ５を表し、かつＹは直接結合を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂはいずれも水素を表し；かつＲ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表すか；又は
−  ＸはＮＲ５を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表すか；又は
−  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−を表し、ＹはＮＲ５を表し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシ、シアノ、ビニル；エチニル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；フェニル；フェニル−オキシ−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；未置換の５員のヘテロアリール；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−５）アルキル又はフェニルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルは、１又は２個のメチル置換基により任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−ＮＲ１６ａ−ＣＨ２−＊（Ｒ１６ａは（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；−ＮＨ−ＣＨＲ１６ｂ−＊（Ｒ１６ｂは（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；−ＮＨ−ＣＲ１６ｃＲ１６ｄ−＊（Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、それらが結合する炭素と一緒に、（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成する。）；−ＣＨ２−ＮＨ−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨＲ１７ａ−＊（Ｒ１７ａは（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；−Ｏ−ＣＲ１７ｂＲ１７ｃ−＊（Ｒ１７ｂ及びＲ１７ｃは、それらが結合する炭素と一緒に、（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成する。）；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊；から選択される１又は２員のリンカー基を表し、アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−又は−（Ｃ３−４）アルケニレン−を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−
３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又はＮＲ１８ａＲ１８ｂ（Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）から独立に選択され；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記（Ｃ２−５）アルキル；
−  １個のヒドロキシで任意にさらに置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−５）アルケニル；（Ｃ３−４）アルキニル；ベンジル；−ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、メチルで任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は（Ｃ１−４）アルコキシを表すか；又はＲ８はＮＲ８１Ｒ８２（Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素若しくは（Ｃ１−４）アルキルを表すか、又はＲ８１及びＲ８２は、それらが結合する窒素と一緒に、２個のフルオロ置換基により任意に置換された４〜６員の飽和環を形成する。）を表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ９（Ｒ９は、（Ｃ１−３）アルキル又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基；及び／又は
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基；及び／又は
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基；及び／又は
−−  （Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシであって、遊離原子価を有する環窒素に結合する、上記（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；及び／又は
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；及び／又は
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の場合には、当該リンカーの（Ｃ１−３）アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  ２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−４−イル−（Ｃ１−２）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）ア
ルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表す。
【請求項２】
−  ＸがＮＲ５を表し、かつ：
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表すか；又は
−−  ＹがＣＨＲＹ（ＲＹは（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表すか；又は
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素を表すか；又は
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも水素を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂの１つが（Ｃ１−３）アルキルを表し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りが水素を表し；
−  又は、ＹがＮＲ５を表し、かつ：
−−  ＸがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表すか；又は
−−  ＸがＣＨＲＸ（ＲＸは（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表すか；又は
−−  ＸがＣＨ２を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも水素を表すか；又は
−−  ＸがＣＨ２を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂの１つが（Ｃ１−３）アルキルを表し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの残りが水素を表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシで置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；フェニル；フェニル−オキシ−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−５）アルキル又はフェニルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルは、１個のメチル置換基により任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニルが未置換である、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；又は
−  ５又は６員のヘテロアリールであって、当該５又は６員のヘテロアリールは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３
）フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール；
を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシで置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；又は１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；を表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
（Ｒ１）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される１個の任意の置換基を表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−ＣＨ２ＣＨ２−；及び−ＣＨ＝ＣＨ−；から選択される２員のリンカー基を表し、アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌ２が−ＣＨ２−を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ１が、
−  フェニルであって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノ；から独立に選択される、上記フェニル；又は
−  ６員のヘテロアリールであって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノ；から独立に選択される、上記６員のヘテロアリール；
を表す；請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個のヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、メトキシ又はヒドロキシである、上記（Ｃ２−５）アルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；Ｒ７は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基は、１個のヒドロキシにより任意に置換される、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基；及び／又は
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル；又は
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；
から独立に選択される、上記−（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、
−  ２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル又は２−メトキシ−エチル；
−  ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル；
−  ２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル及び２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルから選択される−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
−  （１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル；
−  ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルから選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル；
−  ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル及び２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル；から選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−フェネチル−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−ｏ−トリル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−フェネチル−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−
メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
５−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２−シクロプロピルメチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
５−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
Ｎ−ベンジル−２−（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アクリルアミド；
｛ベンジル−［（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリロイル］−アミノ｝−酢酸  エチルエステル；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ６−チオフェン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
５−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−
イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
８−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル；
Ｎ−ベンジル−２−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
８−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド；
２−（（２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド；及び
２−（（２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド。
【請求項１２】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
４−｛２−［［２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メタンスルフォニル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−
アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−チアゾール−５−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソキサゾール−５−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アセタミド；
３−｛［［２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−
イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−フルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−アセタミド；
Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロパ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−エチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−イソブチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−
エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アクリルアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（１，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−ｓｅｃ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［２−（１−シクロプロピル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
［５−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
２−（２−シクロブチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロブチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
［５−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）
−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［２−（２−メトキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−［２−（３−メチル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  プロパ−２−イニルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  アリルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルアミド；
２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−［２−（２−メトキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  プロパ−２−イニルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  アリルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルアミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロブチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［エチル−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ア
ミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−
イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−アセタミド；２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ジメチルアミド；
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル；
２−（２−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルメチル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素；
２−［２−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学
的に許容される塩。
【請求項１５】
有効成分として請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
【請求項１６】
癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
有効成分として請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、任意に１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される、癌の予防用又は治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なＣＸＣＲ７受容体調節剤及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及びＣＸＣＲ７受容体調節剤としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。本発明はさらに、癌の治療、特に悪性神経膠腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ）、とりわけ多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）の治療における、１種又はそれ以上の治療薬及び／又は放射線治療と組み合わせた式（Ｉ）の化合物及びその医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【０００３】
癌細胞のシグナル伝達ネットワーク及び代謝プロファイルは、微小環境によって異なる。これは、特定の臓器における腫瘍及び腫瘍の転移に対する治療効果が、原発腫瘍に比べて乏しい主な理由となっている。ストロマ由来の化学誘引物質であるＣＸＣＬ１２（別名、ストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）又は前駆Ｂ細胞増殖刺激因子（ＰＢＳＦ））は、抗アポトーシス効果を有し、血管形成促進特性を示し、また、循環腫瘍細胞が転移部位に蒔かれる際に重要な役割を果たす。ＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ７（別名、ＡＣＫＲ３、ＲＤＣ１、ＣＭＫＯＲ１又はＧＰＲ１５９）及びＣＸＣＲ４（別名、フュージン、白血球由来７回膜貫通型ドメイン受容体（ＬＥＳＴＲ）、Ｄ２Ｓ２０１Ｅ、７回膜貫通型セグメント受容体、ＨＭ８９、リポ多糖類付随タンパク３（ｌａｐ３）、又はＬＰＳ付随タンパク３）の２種の受容体に結合し、それらを活性化する。
【０００４】
ＣＸＣＬ１２の受容体であるＣＸＣＲ７の発現は、癌（特に、ホルモン抵抗性前立腺癌や、腎細胞癌、子宮頚部癌、甲状腺乳頭癌、膀胱癌、ユーイング肉腫、結直腸癌、肺癌、髄膜腫、ＭＡＬＴリンパ腫、それに脳腫瘍）の病状の進行に関連している。ＣＸＣＲ７は、肝細胞癌、乳癌、骨肉腫、白血病、胆嚢癌、肺横紋筋肉腫、ミエローマ、非小細胞性肺癌、口腔癌及び膵臓癌（概説としては、Ｓｕｎら；ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ａｘｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２０１０，２９（４），７０９−７２２参照）においても発現している。
【０００５】
単剤又は細胞毒性療法との組み合わせによるＣＸＣＲ７のサイレンシング及びターゲティングによって、実験疾患モデルにおける腫瘍増殖の抑制［Ｗａｎｇら；Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７／ＲＤＣ１  ａｓ  ａ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，２９３（７），４２８３−４２９４；Ｅｂｓｗｏｒｔｈら；Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＸＣＲ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＣＸ６６２  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ
ＥＮＵ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１２，３０，（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ｅ１３５８０）；Ｚｈｅｎｇら；Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＸＣＲ７  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  
ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１０，２９：３１；Ｍｉａｏら；ＣＸＣＲ７（ＲＤＣ１）ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ；ＰＮＡＳ２００７，１０４（４０），１５７３５−１５７４０；Ｂｕｒｎｓら；Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ＳＤＦ−１  ａｎｄ  Ｉ−ＴＡＣ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００６，２０３（９），２２０１−２２１３；Ｗａｌｔｅｒｓら；「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ｅｘｔｅｎｄｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１４）、１−１０  ｜  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１３．８３０］］、中でも、肝細胞癌、カポジ肉腫、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、前立腺癌、すい臓癌及び神経膠芽腫；腫瘍に関連する血管の変化；腫瘍細胞の播種の減少；関節リウマチの臨床スコアの減少；実験的自己免疫性脳脊髄炎の臨床的重症度の減少；慢性酸素欠乏症誘導性の肺高血圧症の軽減、抗不安挙動の誘発、アンジオクライン反応を引き起こすことによる肝臓再生の開始及び線維化の解消、及び腎虚血／再灌流損傷に対する間充織幹細胞による療法における有益な効果の改善［Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏら；ＣＸＣＲ７  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｅｎｔｒｙ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ＣＮＳ  ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ  ｂｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ａｂｌｕｍｉｎａｌ  ＣＸＣＬ１２  ａｂｕｎｄａｎｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１１，２０８（２），３２７−３３９；Ｓａｒｔｉｎａら；Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２，７１（６），６８２−６８８；Ｗａｔａｎａｂｅら；Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１０，６２（１１），３２１１−３２２０；Ｄｉｎｇら、Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ａｎｇｉｏｃｒｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｉｃｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４；５０５（７４８１）：９７−１０２；Ｉｋｅｄａら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ａｄｒｅｎａｌ  Ｏｐｉｏｉｄ−ＣＸＣＲ７  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ａｌｔｅｒｓ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ；Ｃｅｌｌ  ２０１３、１５５（６）：１３２３−３６］が見られている。
【０００６】
近年の研究によって、ＣＸＣＬ１２経路の活性化が、複数の補完的な作用：（ｉ）癌細胞の生存、浸潤並びに癌幹細胞及び／又は腫瘍形成細胞の顕型化を直接促進することによるもの；（ｉｉ）「末梢ストロマ」（即ち、骨髄由来の骨髄性細胞）を動員して、間接的に腫瘍の再発及び転移を容易にすることによるもの；及び（ｉｉｉ）直接的又はパラクリン様式により血管形成を促進することによるもの、を介した従来の治療法及び生物的薬剤の両方に対する腫瘍耐性のメカニズムである可能性を示す証拠が増えてきている。最近、Ｄｕｄａ  ＤＧら（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２０１１、１７（８）；２０７４-８０）は、ＣＸＣＲ７調節剤を含む抗ＣＸＣＬ１２剤が、癌治療において現在行いうる療法に対する増感剤として使用しうる可能性があることを裏付ける前臨床及び臨床データについて論じた。ＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、腫瘍特性の変化をもたらすとされており、これは、免疫性及び炎症性の浸潤細胞の動員を変化させること、及び血管形成を阻害す
ることによるものとされている（Ｂｒｏｗｎ  ＢＪ、Ｓｅｍｉｎ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ；２０１３、２３（４）；２８１−７）。Ｋｉｏｉら（Ｊ  ｃｌｉｎ  ｉｎｖｅｓｔ；２０１０、１２０（３）；６９４−７０５）は、ＣＸＣＬ１２経路を薬理学的に阻害することにより、数種の単球白血球の腫瘍への流入及び照射後の機能性腫瘍血管系の形成が抑制され、その結果腫瘍の再成長が阻止されることを示した。
【０００７】
具体的には、脳腫瘍、悪性神経膠腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ）、そして多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）におけるＣＸＣＲ７の役割の可能性が文献上知られている。ＣＸＣＲ７調節剤を含むＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、化学療法剤又は放射線療法と組み合わせて用いられる、脳腫瘍の潜在的な治療薬であると言及されている。例えば、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０、７０（８）：３２９９−３３０８）は、ＣＸＣＬ１２「刺激により、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）及びテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）誘発性のアポトーシスが抑制され、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス作用が低減する。」と教示している。この著者らは、「ＣＸＣＲ７は、星膠細胞腫／神経膠芽腫におけるＣＸＣＬ１２の機能的受容体であり、薬剤誘発性アポトーシスに対する耐性を調節している。」と結論している。さらに、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｐｏｒｔｓ、２７：１３４８−１３５２、２０１２）は、「ＣＸＣＬ１２は、テモゾロミドの抗増殖効果を抑止する。」と教示している。この著者らは、この効果がＣＸＣＲ７特異的なアンタゴニストによりほぼ完全に消失させることができることから、「これは、ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス効果が、主にＣＸＣＲ７を介して調節されることを示している。」とも教示している。Ｅｂｓｗｏｒｔｈら（Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ（２０１３）１５（ｓｕｐｐｌ３）：ｉｉｉ３７−ｉｉｉ６１．ＥＴ−０２３）は、ラットの神経膠芽腫モデルにおいて、ＣＸＣＲ７アンタゴニストを放射線療法と組み合わせて投与すると、有意に生存が延長すると教示している。この知見は、Ｅｂｓｗｏｒｔｈらによる別の研究（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ３０、２０１２（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ｅ１３５８０）によって裏付けられており、ラットの別の神経膠芽腫モデルにおいて、放射線療法と合わせたＣＸＣＲ７のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害により生存期間が有意に延長したことが開示されている。また、Ｌｉｕ  ＳＣら（Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２０１４；１６（１）：２１−２８）は、照射後にＣＸＣＬ１２を阻害すると、ラットにおける自然発症脳腫瘍の腫瘍再発が防止されることを教示している。Ｌｉｕ  ＳＣら（Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ（２０１３）１５（ｓｕｐｐｌ３）：ｉｉｉ１８９−ｉｉｉ１９０．ＲＢ−００２．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎｅｕｏｎｃ／ｎｏｔ１８８）は、照射後の脳転移モデルにおけるＣＸＣＬ１２の阻害により、照射のみの場合と比べて、腫瘍成長の著しい阻害及び寿命の延長が得られたことも教示している。Ｃａｌａｔｏｚｚｏｌｏ  Ｃら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ２０１１、１１：２、１−１２）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験において、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、神経膠腫が完全に阻害されることを教示している。
【０００８】
ＣＸＣＲ７は、脳転移において発現していることも報告されている（Ｓａｌｍａｇｇｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ２００９、８：１７、１−７）。この著者らは、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７経路は、転移性の細胞の浸潤及び増殖におけるこれらの分子の役割を調査する上で、さらなる研究の興味深い対象となりうると結論づけた。
【０００９】
更に、ＣＸＣＬ１２が枯渇すると、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて癌細胞が化学療法に敏感になり、また、ＣＸＣＬ１２処理により、結腸癌の転移が阻害される。ＣＸＣＲ７は、ＣＸＣＬ１１（別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーＢメンバー１１（ｓｃｙｂ１１）、インターフェロンγ誘導性タンパク９（ｉｐ９）、低分子誘導性サイトカインサブファミリーｂメンバー９ｂ（ｓｃｙｂ９ｂ））の受容体でもあることから、ＣＸＣＲ７活
性の調節剤は、ＣＸＣＬ１１に関連する病理を伴う適応症において用いることもできる。ＣＸＣＲ７は、オピオイドペプチドＢＡＭ２２及びその関連ペプチド（ペプチドＥ、ペプチドＢＡＭ１２、ＢＡＭ１４、ＢＡＭ１８）の受容体としても機能することから、ＣＸＣＲ７活性の調節薬は、オピオイドペプチド関連病状を伴う適応症にもおそらく使用しうる（Ｉｋｅｄａら、Ｃｅｌｌ１５５、１３２３−１３３６、２０１３年１２月５日）。ＣＸＣＲ７は、ＣＸＣＬ１２のスカベンジャー受容体としても機能することが示されている。このように、ＣＸＣＲ７ターゲティングにより、ＣＸＣＬ１２の局所濃度が変化し、ＣＸＣＬ１２濃度勾配の調節解除が起こることが示されている。従って、ＣＸＣＲ７調節剤の生物学的特性としては、ＣＸＣＬ１２に関連する及び／又はＣＸＣＬ１２により制御されるあらゆる生理学的機能及び／又は細胞機能が挙げられるが、これらには限定されない（Ｄｕｄａら；ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１ａｌｐｈａ）−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  １７（８）２０７４−２０８０；Ｎａｕｍａｎｎら；ＣＸＣＲ７  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ  ｆｏｒ  ＣＸＣＬ１２  ａｎｄ  ＣＸＣＬ１１；Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ２０１０，５（２）ｅ９１７５）。
【００１０】
このように、ＣＸＣＲ７の調節（ＣＸＣＬ１２のＣＸＣＲ７への結合に拮抗する低分子又は抗ＣＸＣＲ７抗体の使用、又はＲＮＡ干渉技術によるＣＸＣＲ７の発現抑制）、ＣＸＣＬ１２の活性／発現調節又はＣＸＣＲ７の発現は、癌、特に癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、口腔腫瘍、成人Ｔ細胞白血病、胆嚢癌、脳腫瘍、食道癌、ユーイング肉腫、膀胱癌、髄膜腫、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、甲状腺乳頭癌、子宮頚部癌、骨肉腫、リンパ増殖性疾患、カポジ肉腫及び絨毛癌；原発性眼内Ｂ細胞性リンパ腫；炎症；多発性硬化症；腎同種移植片拒絶；関節リウマチ；自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；全身性エリテマトーデス；骨関節炎；肺血管疾患；急性腎不全；虚血；炎症性腸疾患；損傷中枢神経系；造血幹細胞移植；脳虚血；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；慢性副鼻腔炎；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；アテローム性動脈硬化；急性肺損傷；喘息；ＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移関連疾患、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存などの疾患及び障害に関連する。ＣＸＣＲ７の調節に関連するさらなる障害は、増殖性糖尿病網膜症、ウエストナイルウイルス脳炎、血管損傷及び肺線維症を含んでもよい。ＣＸＣＲ７の調節に関連するなおさらなる障害は、高血圧；肝線維症；肝硬変；急性冠症候群；ストレス関連障害；及びオピオイドペプチド関連疾患を含んでもよい。
【００１１】
ＷＯ２００９／０７６４０４には、ケモカインＣＣＲ２受容体のアンタゴニストである、二環式環を有するある種のカルボキサミド化合物が開示されている。ＷＯ１９９９／０４２４５６及びＷＯ２００２／０４６１６４には、それぞれＡＭＰＡ受容体調節剤として又はエストロゲン受容体−βリガンドとして活性のある具体的なテトラヒドロイソキノリン化合物が開示されている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、ＣＸＣＲ７受容体のアゴニスト及び／又は機能的アンタゴニストとして作用し、自己免疫異常（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病）、炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス）、移植拒絶、造血幹細胞移植、線維症（例えば、肝硬変）及び特に癌などのＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用な、ＣＸＣＲ７受容体の新規な調節剤を提供するものである。
【００１３】
１）  本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１】
0006393749.tif 000002
式中、
−  ＸはＮＲ５を表し、かつＹはＣＨＲＹ（ＲＹは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し；かつ
−−  Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は
−  ＸはＣＨＲＸ（ＲＸは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し、かつＹはＮＲ５を表し；かつ
−−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は
−  ＸはＮＲ５を表し、かつＹは直接結合を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂはいずれも水素を表し；かつＲ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表すか；又は
−  ＸはＮＲ５を表し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表すか；又は
−  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−を表し、ＹはＮＲ５を表し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシ、シアノ、ビニル；エチニル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；フェニル；フェニル−オキシ−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；未置換の５員のヘテロアリール（特にフラニル）；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又はＲ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合
する窒素と一緒に、５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−５）アルキル又はフェニルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルは、１又は２個のメチル置換基により任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、特に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し（すなわち、ｎは整数の０、１又は２を表す。）；Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−ＮＲ１６ａ−ＣＨ２−＊（Ｒ１６ａは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル又はエチル）を表す。）；−ＮＨ−ＣＨＲ１６ｂ−＊（Ｒ１６ｂは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）；−ＮＨ−ＣＲ１６ｃＲ１６ｄ−＊（Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、それらが結合する炭素と一緒に、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）環を形成する。）；−ＣＨ２−ＮＨ−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨＲ１７ａ−＊（Ｒ１７ａは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）；−Ｏ−ＣＲ１７ｂＲ１７ｃ−＊（Ｒ１７ｂ及びＲ１７ｃは、それらが結合する炭素と一緒に、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）環を形成する。）；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊；から選択される１又は２員のリンカー基を表し、アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−又は−（Ｃ３−４）アルケニレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−（アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す。）から選択されるリンカー基）を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；シアノ；又はＮＲ１８ａＲ１８ｂ（Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）（特に、ＮＲ１８ａＲ１８ｂはジメチルアミノを表す。）から独立に選択され；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記（Ｃ２−５）アルキル；
−  １個のヒドロキシで任意にさらに置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−５）アルケニル；（Ｃ３−４）アルキニル；ベンジル；−ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、メチルで任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；を表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にエトキシ）を表すか；又はＲ８はＮＲ８１Ｒ８２（Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素若しくは（Ｃ１−４）アルキルを表すか、又はＲ８１及びＲ８２は、それらが結合する窒素と一緒に、２個のフルオロ置換基により任意に置換された４〜６員の飽和環を形成する（特に、そのようなＮＲ８１Ｒ８２は、アミノ、３，３−ジフルオロアゼチジニルを表す。）。）を表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ９（Ｒ９は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接している場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接している場合には尿素基を形成する。）；及び／又は
−−  環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−基を形成する。）；及び／又は
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシであって、遊離原子価を有する環窒素に結合する、上記（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；及び／又は
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；及び／又は
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の場合には、当該リンカーの（Ｃ１−３）アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  ２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−４−イル−（Ｃ１−２）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表す。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された態様１）〜３３）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００１６】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基の結合点を示す。例えば、下記の遊離基
【化２】
0006393749.tif 000003
は、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基である。
【００１７】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００１８】
態様１）〜３３）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００１９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００２０】
ここに記載される定義は、態様１）〜３１）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ
）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２２】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと称される場合には、それらは、それぞれｎ−プロピル、ｎ−ブチルを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ２−６）アルキル基の例は、エチル、３−メチル−ブチル、加えて３，３−ジメチル−ブチルである。Ｒ５に対して用いられる（Ｃ１−６）アルキル基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル、加えてプロピル、１−メチル−プロピル及び１，２−ジメチル−プロピルであり；好ましいＲ５アルキル基は、エチル、イソブチル、加えてプロピルである。Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ１−５）アルキル基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、加えてプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル及び２，２−ジメチル−プロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。
【００２３】
Ｒ４に対して用いられる置換（Ｃ２−５）アルキル基の例は、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−シアノ−エチル、２−ベンジルオキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−メトキシ−エチル及び２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルであり；特に２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。好ましくは、特に２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル等の、１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル基である。
【００２４】
「−（Ｃｘ−ｙ）アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、２価の結合した、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−（Ｃ１−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−（Ｃ２−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。リンカーＬ２としての、−（Ｃ１−４）アルキレン−基の例は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル及びプロピレンである。Ｒ４に対して用いられる置換基−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７としては、−（Ｃ２−４）アルキレン−基の例は、特に、エチレン及びプロピレンであり、好ましくはエチレンである。
【００２５】
Ｒ４に対して用いられる−（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８基の例は、エトキシカルボニル−メチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、加えて（３，３−ジフルオロアゼチジニル）−３−オキソ−プロピルである。
【００２６】
Ｒ４に対して用いられる−（Ｃ１−３）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ９基の例は、２−（メ
タン−スルフォニル）−エチル及び２−（スルファモイル）−エチルである。
【００２７】
Ｒ４に対して用いられる−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７基の例は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、２−（ブチルメチルアミノ）−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル及び２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−アミノ］−エチルである。加えて、さらなる例は、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ］−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（アリル−メチルアミノ）−エチル、２−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−メタンスルフォニルアミノ−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［メチル−（テトラヒドロフラン−３−イル）−アミノ］−エチル、２−［エチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル）−アミノ］−エチルである。好ましくは２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル及び２−エチルアミノ−エチルであり；特に２−ジメチルアミノ−エチルである。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ１−５）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ、２，２−ジメチル−プロポキシ、加えてプロポキシである。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル基は２〜５個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、ビニル、プロパ−１−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、そして特にアリルである。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル基は２〜５個の炭素原子を含む。アルキニル基の例は、プロパ−２−イン−１−イルである。
【００３１】
「−（Ｃ３−４）アルケニレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み
合わせて使用される場合も、３又は４個の炭素原子を含む、２価の結合した、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。好ましくは、２価の結合したアルケニル基の結合点はいずれも１，３−ジイル配置である。リンカーＬ２としての、−（Ｃ１−４）アルケニレン−基の例は、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−であり、アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す。
【００３２】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。Ｒ５に対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキル基の例は、２，２，２−トリフルオロエチル及び、加えて２−フルオロエチルであり、特に３−フルオロプロピルである。置換基Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ１−３）フルオロアルキルの例は、１，１−ジフルオロエチルである。Ｒ４に対して用いられる任意に置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル基の例は、３，３，３−トリフルオロ−プロピル及び２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロ−プロピルである。
【００３３】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。
【００３４】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む単環式の飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；特にシクロプロピルである。基Ｒ５に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロブチル及びシクロペンチルであり；特にシクロブチルである。基Ｒ４に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換されている場合には、例は４−ヒドロキシ−シクロヘキシルである。
【００３６】
「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して分子の残り部分に結合している、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル基を意味する。そのような基の具体的な例はシクロプロピル−メチルである。基Ｒ５に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１
−３）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル及びシクロヘキシル−メチルであり；好ましくはシクロプロピル−メチルである。基Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の例は、シクロヘキシル−メチルである。基Ｒ４に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチルである。基Ｒ４に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の当該シクロアルキルが、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換されている場合には、例は、（２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチルであり、特に（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチルである。
【００３７】
「１個の環酸素原子を任意に含むシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの環炭素原子の１つが、酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等のシクロアルキル基；並びにオキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル等の酸素含有基である。置換基Ｒ５（すなわち、当該１個の環酸素原子を任意に含むシクロアルキルが、窒素原子に結合する。）に対して用いられる場合、環酸素原子（存在する場合）は、好ましくは、少なくとも２個の環炭素原子によって当該窒素原子から分離される。置換基Ｒ５に対して用いられるそのような基の例は、特に、シクロブチル及びシクロペンチル等のシクロアルキル基；並びにオキセタン−３−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルである。好ましくはシクロブチルである。基Ｒ１０に対して用いられる、１個の環酸素原子を任意に含む、任意に置換されたシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル及びテトラヒドロフラン−３−イルである。好ましくは２−フルオロシクロプロピル及び２，２−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３８】
置換基Ｒ５に対して用いられる、１個の環酸素原子を任意に含む、任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル及び（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルであり；特にシクロプロピル−メチル及びシクロブチルメチル等の特に未置換の前記部分で定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基である。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、明示的により狭く定義されない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の（特に１個の）環ヘテロ原子（特に１若しくは２個の窒素原子、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１個の硫黄原子）を含む、飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル」という用語は、ｘ〜ｙ個の環原子を含むそのようなヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。Ｒ４に対して用いられるヘテロシクリル基の例は、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、加えて１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルである。好ましくは１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、特にピロリジン−３−イルである。
【００４０】
「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、前記部分で定
義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して分子の残り部分に結合する前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル基を意味する。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基としては、−（Ｃ１−３）アルキレン−基の例は、特にメチレン及びエチレンである。基Ｒ４に対して用いられるそのような（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基のヘテロシクリル基部分の例は、ピロリジン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル、３−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、モルフォリン−４−イル、加えて３−メチル−オキセタン−３−イル、ピロリジン−３−イル、［１，４］ジオキサン−２−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル及び１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イルである。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の具体的な例は、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル及び（３−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル）−メチル、加えて３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、（１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル）−メチル、２−（１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチルである。好ましくは２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル及び２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルであり；特に２−（ピロリジン−１−イル）−エチルである。
【００４１】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００４２】
フェニルを表す置換基Ａｒ１の例は、特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択されるものである。副態様において、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンから独立に選択される。具体的な例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、加えて２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−
ブロモ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルである。好ましくは２−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル及び２−ブロモ−フェニルである。
【００４３】
「アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−」という用語は、前記部分に定義する（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して（特に、メチレン又はエチレン基を介して）分子の残り部分に結合した、前記部分に定義するアリール基（「フェニル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−」基の特別の場合には、フェニル基）を意味する。アリール／フェニル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−のアリール／フェニル基部分は、未置換であるか、又は明示的に定義されるように置換される。置換基Ｒ５に対して用いられるフェニル−（Ｃ０−３）アルキル−基の例は、ベンジル及びフェニル−エチルである。置換基Ｒ４に対して用いられるフェニル−（Ｃ１−３）アルキル−基の例は、ベンジル、２−トリフルオロメチル−ベンジル及び２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルである。
【００４４】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。Ａｒ１が「５又は６員のヘテロアリール」を表す場合、当該用語は、上記の５又は６員の基を意味する。特に、この用語は、特にピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル等の、少なくとも１個の窒素原子及び窒素、酸素若しくは硫黄から選択される任意に１個のさらなるヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール；又はピリミジニル、ピラジニル若しくはピリジニル等の、１若しくは２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール；特にピリジニルを意味する。置換基Ａｒ１に対しては、そのような５又は６員のヘテロアリール基は、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される。副態様において、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲン；特に（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンから独立に選択される。例は、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、加えてチアゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、５−（４−フルオ
ロフェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルであり；好ましくは３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イルである。
【００４５】
「ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−」という用語は、上記で定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して（特にメチレン又はエチレン基を介して）分子の残り部分に結合する、上記で定義したヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−のヘテロアリール基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。特に、それは未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される。置換基Ｒ４に対して用いられるヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−基の例は、（１−メチル−イミダゾール−２−イル）−メチル、１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタン−１−イル、（４−メチル−チアゾール−２−イル）−メチル、（ピリジン−２−イル）−メチル、加えてイソキサゾール−５−イルメチルである。置換基Ｒ５に対して用いられるヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−基の例は、フラン−２−イル−メチル、特に、ヘテロアリール−（Ｃ０）アルキル−基、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル；とりわけ、５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル及びピリミジン−２−イルである。
【００４６】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
２）  第２の態様は、
−  ＸがＮＲ５を表し、かつＹがＣＨＲＹ（ＲＹは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し；かつ
−−  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つが、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りが水素を表すか；又は、
−  ＸがＣＨＲＸ（ＲＸは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し、かつＹがＮＲ５を表し；かつ
−−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つが、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りが水素を表すか；又は、
−  ＸがＮＲ５を表し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素を表すか；又は、
−  Ｘが−Ｃ（Ｏ）−を表し、ＹがＮＲ５を表し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素を表す；
態様１）に従う化合物に関し；
第１の副態様において、ＸはＮＲ５を表し、第２の副態様において、ＹはＮＲ５を表す（ＲＸ、ＲＹ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、上記で定義した通りである。）。
【００４７】
３）  別の態様は、
−  ＸがＮＲ５を表し、かつ：
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表し；又は、
−−  ＹがＣＨＲＹ（ＲＹは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表し；又は、
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素を表し；又は、
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも水素を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂの１つが（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りが水素を表すか；
−  又は、ＹがＮＲ５を表し、かつ：
−−  ＸがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表し；又は、
−−  ＸがＣＨＲＸ（ＲＸは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表し；又は、
−−  ＸがＣＨ２を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも水素を表し；又は、
−−  ＸがＣＨ２を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂの１つが（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの残りが水素を表す；
態様１）に従う化合物に関し、第１の副態様において、ＸはＮＲ５を表し、第２の副態様において、ＹはＮＲ５（ＲＸ、ＲＹ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、上記で定義した通りである。）を表す。
【００４８】
４）  別の態様は、
−  ＸがＮＲ５を表し、かつ
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表し；又は、
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素を表し；又は、
−−  ＹがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂがいずれも水素を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂの１つが（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りが水素を表すか；
−  又は、ＹがＮＲ５を表し、かつ：
−−  ＸがＣＨ２を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素を表す；
態様１）に従う化合物に関し、第１の副態様において、ＸはＮＲ５を表し、第２の副態様において、ＹはＮＲ５を表す（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、上記で定義した通りである。）。
【００４９】
５）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシ、シアノ、ビニル；エチニル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；［特に、アリル、プロパ−２−イニル、シアノメチル、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、メトキシカルボニル−メチル、エトキシカルボニル−メチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；フェニル；フェニル−オキシ−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；未置換の５員のヘテロアリール（特にフラニル）；又は、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；［特に、そのよう
な−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニル、フラン−２−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。］；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−５）アルキル又はフェニルを表す。）；［特に、そのような−ＳＯ２−Ｒ１１は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。］；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルは、１個のメチル置換基により任意に置換される、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルである。］；
−  フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−［特に、未置換のフェニル−（Ｃ１−２）アルキル−；又は、独立に、未置換であるか又は１個のトリフルオロメチルにより置換されたチアゾリル、ピリジニル若しくはピリミジニル；特に、ベンジル若しくはフェネチル；又は、５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル若しくはピリミジン−２−イル］；
を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５０】
６）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル；とりわけエチル、プロピル又はイソブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；［特に、２−メトキシ−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；フェニル；フェニル−オキシ−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；フェニル−（Ｃ１−３
）アルキル−オキシ−；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニル、フラン−２−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。］；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−５）アルキル又はフェニルを表す。）；［特に、そのような−ＳＯ２−Ｒ１１は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。］；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルは、１個のメチル置換基により任意に置換される、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルである。］；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニルが未置換である、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−［特に、ベンジル又はフェネチル］；又は
−  ５又は６員のヘテロアリール（特にチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）であって、当該５又は６員のヘテロアリールは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール（特にチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）［特に、独立に、未置換であるか又は１個のトリフルオロメチルにより置換されたチアゾリル、ピリジニル又はピリミジニル；特に、５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−２−イル］；
を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
７）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル；とりわけエチル、プロピル又はイソブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル［特に、２−メトキシ−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；又は１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル；とりわけメチル−カルボニル、エチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル又は（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニルである。］；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル；とりわけ３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル；とりわけシクロブチル］；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル；とりわけシクロプロピル−メチル又はシクロブチルメチル］；
を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
８）  別の態様は、（Ｒ１）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは整数の０又は１を表す。）を表す；（特に（Ｒ１）ｎが存在しないか、又は１個のメチル、メトキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル置換基を表し；好ましくは（Ｒ１）ｎは存在しない。）、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５３】
９）  別の態様は、Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＲ１６ａ−ＣＨ２−＊（Ｒ１６ａは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５４】
１０）  別の態様は、基Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される２員のリンカー基を表し（特に、Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−＊又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し）；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示す；態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５５】
１１）  別の態様は、Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−＊又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；アス
テリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示す；態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５６】
１２）  別の態様は、Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−から選択されるリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５７】
１３）  別の態様は、Ｌ２が−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基；とりわけ−ＣＨ２−）を表す、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５８】
１４）  別の態様は、Ｌ２が−ＣＨ２−を表す、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
１５）  別の態様は、Ａｒ１が、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）であって；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；シアノ；又は、ＮＲ１８ａＲ１８ｂ（Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す（特にＮＲ１８ａＲ１８ｂはジメチルアミノを表す。）から独立に選択される、上記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表す；［特に、Ａｒ１が、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルを表すか；又は、Ａｒ１が、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、５−（４−フルオロフェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルを表す］、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６０】
１６）  別の態様は、Ａｒ１が、
−  フェニルであって、未置換であるか１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、
１個のメチル；メトキシ；トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；又はハロゲンにより置換された）、上記フェニル；［特に、そのようなＡｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル；とりわけ２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニルを表す。］；又は、
−  ６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル）であって；未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された）、上記６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル）；［特に、そのようなＡｒ１は、ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、５−（４−フルオロフェニル−アミノ）−ピリジン−２−イル；とりわけ３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イルを表す。］；又は、
−  ５員のヘテロアリール（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル）であって；未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換された）、上記５員のヘテロアリール（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル）；［特に、そのようなＡｒ１は、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルを表す。］；
を表す、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
１７）  別の態様は、Ａｒ１が、
−  フェニルであって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個のメチル；メトキシ；トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；又は、ハロゲンにより置換された）、上記フェニル；［特に、そのようなＡｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル
、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル；とりわけ２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニルを表す。］；又は、
−  ６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル）であって；未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された）、上記６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル）；［特に、そのようなＡｒ１は、ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、５−（４−フルオロフェニル−アミノ）−ピリジン−２−イル；とりわけ３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イルを表す。］；
を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
１８）  別の態様は、Ｒ４が、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換され；又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、（特に、１個のヒドロキシにより置換され；又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、メトキシ又はヒドロキシである）、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  １個のヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シ
クロプロピル又は４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基は、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換される、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル、（２−（エトキシカルボニル）−シクロプロピル）−メチル］；又は、
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素に結合する（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及び／又は、
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；及び／又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の場合には、当該リンカーの（Ｃ１−３）アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］
を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６３】
１９）  別の態様は、Ｒ４が、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個のヒドロキシで置換され；又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ７は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ
−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基は、１個のヒドロキシにより任意に置換される、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル又は（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素に結合する（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６４】
２０）  別の態様は、Ｒ４が、
−  １個のヒドロキシにより置換された（Ｃ２−５）アルキル（特に、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−メトキシ−エチル、とりわけ２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル］；
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ７は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；を表す。）［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチル；とりわけ２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル又は２−エチルアミノ−エチルである。］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基は、１個のヒドロキシにより置換される、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリルであって、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含み、これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は遊離原子価を有する環窒素原子に結合する１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）により置換された、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル；［特に、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル又はテトラヒドロ−ピラン−４−イル；とりわけピロリジン−３−イル］；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；
から選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル；とりわけ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル］；
を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
２１）  別の態様は、Ｒ４が、
−  ２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル又は２−メト
キシ−エチル（特に２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）；
−  ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル；
−  ２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル及び２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルから選択される−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；とりわけ２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル又は２−エチルアミノ−エチル；
−  （１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル；
−  ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルから選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル；とりわけピロリジン−３−イル；
−  ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル及び２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルから選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；とりわけ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル；
を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６６】
２２）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２１）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の医薬としての使用、特に、以下に記載するＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連する障害の治療における使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、３＋１、４＋１、５＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、６＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、７＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、８＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋５＋１、８＋５＋３＋１、８＋５＋４＋１、８＋６＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋７＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋４＋１、１０＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋３＋１、１０＋８＋５＋４＋１、１０＋８＋６＋１、１０＋８＋６＋３＋１、１０＋８＋６＋４＋１、１０＋８＋７＋１、１０＋８＋７＋３＋１、１０＋８＋７＋４＋１、１３＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋４＋１、１３＋
６＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋４＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋４＋１、１３＋８＋５＋１、１３＋８＋５＋３＋１、１３＋８＋５＋４＋１、１３＋８＋６＋１、１３＋８＋６＋３＋１、１３＋８＋６＋４＋１、１３＋８＋７＋１、１３＋８＋７＋３＋１、１３＋８＋７＋４＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋４＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋５＋３＋１、１３＋１０＋５＋４＋１、１３＋１０＋６＋１、１３＋１０＋６＋３＋１、１３＋１０＋６＋４＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋７＋３＋１、１３＋１０＋７＋４＋１、１３＋１０＋８＋１、１３＋１０＋８＋３＋１、１３＋１０＋８＋４＋１、１３＋１０＋８＋５＋１、１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１３＋１０＋８＋５＋４＋１、１３＋１０＋８＋６＋１、１３＋１０＋８＋６＋３＋１、１３＋１０＋８＋６＋４＋１、１３＋１０＋８＋７＋１、１３＋１０＋８＋７＋３＋１、１３＋１０＋８＋７＋４＋１、
１７＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋５＋１、１７＋５＋３＋１、１７＋５＋４＋１、１７＋６＋１、１７＋６＋３＋１、１７＋６＋４＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋３＋１、１７＋７＋４＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋８＋４＋１、１７＋８＋５＋１、１７＋８＋５＋３＋１、１７＋８＋５＋４＋１、１７＋８＋６＋１、１７＋８＋６＋３＋１、１７＋８＋６＋４＋１、１７＋８＋７＋１、１７＋８＋７＋３＋１、１７＋８＋７＋４＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋５＋１、１７＋１０＋５＋３＋１、１７＋１０＋５＋４＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１０＋６＋３＋１、１７＋１０＋６＋４＋１、１７＋１０＋７＋１、１７＋１０＋７＋３＋１、１７＋１０＋７＋４＋１、１７＋１０＋８＋１、１７＋１０＋８＋３＋１、１７＋１０＋８＋４＋１、１７＋１０＋８＋５＋１、１７＋１０＋８＋５＋３＋１、１７＋１０＋８＋５＋４＋１、１７＋１０＋８＋６＋１、１７＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１０＋８＋６＋４＋１、１７＋１０＋８＋７＋１、１７＋１０＋８＋７＋３＋１、１７＋１０＋８＋７＋４＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋３＋１、１７＋１３＋４＋１、１７＋１３＋５＋１、１７＋１３＋５＋３＋１、１７＋１３＋５＋４＋１、１７＋１３＋６＋１、１７＋１３＋６＋３＋１、１７＋１３＋６＋４＋１、１７＋１３＋７＋１、１７＋１３＋７＋３＋１、１７＋１３＋７＋４＋１、１７＋１３＋８＋１、１７＋１３＋８＋３＋１、１７＋１３＋８＋４＋１、１７＋１３＋８＋５＋１、１７＋１３＋８＋５＋３＋１、１７＋１３＋８＋５＋４＋１、１７＋１３＋８＋６＋１、１７＋１３＋８＋６＋３＋１、１７＋１３＋８＋６＋４＋１、１７＋１３＋８＋７＋１、１７＋１３＋８＋７＋３＋１、１７＋１３＋８＋７＋４＋１、１７＋１３＋１０＋１、１７＋１３＋１０＋３＋１、１７＋１３＋１０＋４＋１、１７＋１３＋１０＋５＋１、１７＋１３＋１０＋５＋３＋１、１７＋１３＋１０＋５＋４＋１、１７＋１３＋１０＋６＋１、１７＋１３＋１０＋６＋３＋１、１７＋１３＋１０＋６＋４＋１、１７＋１３＋１０＋７＋１、１７＋１３＋１０＋７＋３＋１、１７＋１３＋１０＋７＋４＋１、１７＋１３＋１０＋８＋１、１７＋１３＋１０＋８＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋４＋１、１７＋１３＋１０＋８＋５＋１、１７＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋５＋４＋１、１７＋１３＋１０＋８＋６＋１、１７＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋６＋４＋１、１７＋１３＋１０＋８＋７＋１、１７＋１３＋１０＋８＋７＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋７＋４＋１、
１９＋１、１９＋３＋１、１９＋４＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋３＋１、１９＋５＋４＋１、１９＋６＋１、１９＋６＋３＋１、１９＋６＋４＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋３＋１、１９＋７＋４＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋３＋１、１９＋８＋４＋１、１９＋８＋５＋１、１９＋８＋５＋３＋１、１９＋８＋５＋４＋１、１９＋８＋６＋１、１９＋８＋６＋３＋１、１９＋８＋６＋４＋１、１９＋８＋７＋１、１９＋８＋７＋３＋１、１９＋８＋７＋４＋１、１９＋１０＋１、１９＋１０＋３＋１、１９＋１０＋４＋１、１９＋１０＋５＋１、１９＋１０＋５＋３＋１、１９＋１０＋５＋４＋１、１９＋１０＋６＋１、１９＋１０＋６＋３＋１、１９＋１０＋６＋４＋１、１９＋１０＋７＋１、１９＋１０＋７＋３＋１、１９＋１０＋７＋４＋１、１９＋１０＋８＋１、１９＋１０＋８＋
３＋１、１９＋１０＋８＋４＋１、１９＋１０＋８＋５＋１、１９＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１０＋８＋５＋４＋１、１９＋１０＋８＋６＋１、１９＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１０＋８＋６＋４＋１、１９＋１０＋８＋７＋１、１９＋１０＋８＋７＋３＋１、１９＋１０＋８＋７＋４＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋３＋１、１９＋１３＋４＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１３＋５＋３＋１、１９＋１３＋５＋４＋１、１９＋１３＋６＋１、１９＋１３＋６＋３＋１、１９＋１３＋６＋４＋１、１９＋１３＋７＋１、１９＋１３＋７＋３＋１、１９＋１３＋７＋４＋１、１９＋１３＋８＋１、１９＋１３＋８＋３＋１、１９＋１３＋８＋４＋１、１９＋１３＋８＋５＋１、１９＋１３＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋８＋５＋４＋１、１９＋１３＋８＋６＋１、１９＋１３＋８＋６＋３＋１、１９＋１３＋８＋６＋４＋１、１９＋１３＋８＋７＋１、１９＋１３＋８＋７＋３＋１、１９＋１３＋８＋７＋４＋１、１９＋１３＋１０＋１、１９＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１３＋１０＋４＋１、１９＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１３＋１０＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋５＋４＋１、１９＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋６＋４＋１、１９＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１３＋１０＋７＋３＋１、１９＋１３＋１０＋７＋４＋１、１９＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋４＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋４＋１、１９＋１３＋１０＋８＋６＋１、１９＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋６＋４＋１、１９＋１３＋１０＋８＋７＋１、１９＋１３＋１０＋８＋７＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋７＋４＋１、
１９＋１７＋１、１９＋１７＋３＋１、１９＋１７＋４＋１、１９＋１７＋５＋１、１９＋１７＋５＋３＋１、１９＋１７＋５＋４＋１、１９＋１７＋６＋１、１９＋１７＋６＋３＋１、１９＋１７＋６＋４＋１、１９＋１７＋７＋１、１９＋１７＋７＋３＋１、１９＋１７＋７＋４＋１、１９＋１７＋８＋１、１９＋１７＋８＋３＋１、１９＋１７＋８＋４＋１、１９＋１７＋８＋５＋１、１９＋１７＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋８＋５＋４＋１、１９＋１７＋８＋６＋１、１９＋１７＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋８＋６＋４＋１、１９＋１７＋８＋７＋１、１９＋１７＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋８＋７＋４＋１、１９＋１７＋１０＋１、１９＋１７＋１０＋３＋１、１９＋１７＋１０＋４＋１、１９＋１７＋１０＋５＋１、１９＋１７＋１０＋５＋３＋１、１９＋１７＋１０＋５＋４＋１、１９＋１７＋１０＋６＋１、１９＋１７＋１０＋６＋３＋１、１９＋１７＋１０＋６＋４＋１、１９＋１７＋１０＋７＋１、１９＋１７＋１０＋７＋３＋１、１９＋１７＋１０＋７＋４＋１、１９＋１７＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１０＋８＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋４＋１、１９＋１７＋１０＋８＋５＋１、１９＋１７＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋５＋４＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋４＋１、１９＋１７＋１０＋８＋７＋１、１９＋１７＋１０＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋７＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１、１９＋１７＋１３＋３＋１、１９＋１７＋１３＋４＋１、１９＋１７＋１３＋５＋１、１９＋１７＋１３＋５＋３＋１、１９＋１７＋１３＋５＋４＋１、１９＋１７＋１３＋６＋１、１９＋１７＋１３＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋６＋４＋１、１９＋１７＋１３＋７＋１、１９＋１７＋１３＋７＋３＋１、１９＋１７＋１３＋７＋４＋１、１９＋１７＋１３＋８＋１、１９＋１７＋１３＋８＋３＋１、１９＋１７＋１３＋８＋４＋１、１９＋１７＋１３＋８＋５＋１、１９＋１７＋１３＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１３＋８＋５＋４＋１、１９＋１７＋１３＋８＋６＋１、１９＋１７＋１３＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋８＋６＋４＋１、１９＋１７＋１３＋８＋７＋１、１９＋１７＋１３＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１３＋８＋７＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋５＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋５＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋６＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋７＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋７＋４＋１、１９
＋１７＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋５＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋５＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋４＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋７＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋７＋４＋１、
２１＋１、２１＋３＋１、２１＋４＋１、２１＋５＋１、２１＋５＋３＋１、２１＋５＋４＋１、２１＋６＋１、２１＋６＋３＋１、２１＋６＋４＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋３＋１、２１＋７＋４＋１、２１＋８＋１、２１＋８＋３＋１、２１＋８＋４＋１、２１＋８＋５＋１、２１＋８＋５＋３＋１、２１＋８＋５＋４＋１、２１＋８＋６＋１、２１＋８＋６＋３＋１、２１＋８＋６＋４＋１、２１＋８＋７＋１、２１＋８＋７＋３＋１、２１＋８＋７＋４＋１、２１＋１０＋１、２１＋１０＋３＋１、２１＋１０＋４＋１、２１＋１０＋５＋１、２１＋１０＋５＋３＋１、２１＋１０＋５＋４＋１、２１＋１０＋６＋１、２１＋１０＋６＋３＋１、２１＋１０＋６＋４＋１、２１＋１０＋７＋１、２１＋１０＋７＋３＋１、２１＋１０＋７＋４＋１、２１＋１０＋８＋１、２１＋１０＋８＋３＋１、２１＋１０＋８＋４＋１、２１＋１０＋８＋５＋１、２１＋１０＋８＋５＋３＋１、２１＋１０＋８＋５＋４＋１、２１＋１０＋８＋６＋１、２１＋１０＋８＋６＋３＋１、２１＋１０＋８＋６＋４＋１、２１＋１０＋８＋７＋１、２１＋１０＋８＋７＋３＋１、２１＋１０＋８＋７＋４＋１、２１＋１３＋１、２１＋１３＋３＋１、２１＋１３＋４＋１、２１＋１３＋５＋１、２１＋１３＋５＋３＋１、２１＋１３＋５＋４＋１、２１＋１３＋６＋１、２１＋１３＋６＋３＋１、２１＋１３＋６＋４＋１、２１＋１３＋７＋１、２１＋１３＋７＋３＋１、２１＋１３＋７＋４＋１、２１＋１３＋８＋１、２１＋１３＋８＋３＋１、２１＋１３＋８＋４＋１、２１＋１３＋８＋５＋１、２１＋１３＋８＋５＋３＋１、２１＋１３＋８＋５＋４＋１、２１＋１３＋８＋６＋１、２１＋１３＋８＋６＋３＋１、２１＋１３＋８＋６＋４＋１、２１＋１３＋８＋７＋１、２１＋１３＋８＋７＋３＋１、２１＋１３＋８＋７＋４＋１、２１＋１３＋１０＋１、２１＋１３＋１０＋３＋１、２１＋１３＋１０＋４＋１、２１＋１３＋１０＋５＋１、２１＋１３＋１０＋５＋３＋１、２１＋１３＋１０＋５＋４＋１、２１＋１３＋１０＋６＋１、２１＋１３＋１０＋６＋３＋１、２１＋１３＋１０＋６＋４＋１、２１＋１３＋１０＋７＋１、２１＋１３＋１０＋７＋３＋１、２１＋１３＋１０＋７＋４＋１、２１＋１３＋１０＋８＋１、２１＋１３＋１０＋８＋３＋１、２１＋１３＋１０＋８＋４＋１、２１＋１３＋１０＋８＋５＋１、２１＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、２１＋１３＋１０＋８＋５＋４＋１、２１＋１３＋１０＋８＋６＋１、２１＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、２１＋１３＋１０＋８＋６＋４＋１、２１＋１３＋１０＋８＋７＋１、２１＋１３＋１０＋８＋７＋３＋１、２１＋１３＋１０＋８＋７＋４＋１、
２１＋１７＋１、２１＋１７＋３＋１、２１＋１７＋４＋１、２１＋１７＋５＋１、２１＋１７＋５＋３＋１、２１＋１７＋５＋４＋１、２１＋１７＋６＋１、２１＋１７＋６＋３＋１、２１＋１７＋６＋４＋１、２１＋１７＋７＋１、２１＋１７＋７＋３＋１、２１＋１７＋７＋４＋１、２１＋１７＋８＋１、２１＋１７＋８＋３＋１、２１＋１７＋８＋４＋１、２１＋１７＋８＋５＋１、２１＋１７＋８＋５＋３＋１、２１＋１７＋８＋５＋４＋１、２１＋１７＋８＋６＋１、２１＋１７＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋８＋６＋４＋１、２１＋１７＋８＋７＋１、２１＋１７＋８＋７＋３＋１、２１＋１７＋８＋７＋４＋１、２１＋１７＋１０＋１、２１＋１７＋１０＋３＋１、２１＋１７＋１０＋４＋１、２１＋１７＋１０＋５＋１、２１＋１７＋１０＋５＋３＋１、２１＋１７＋１０＋５＋４＋１、２１＋１７＋１０＋６＋１、２１＋１７＋１０＋６＋３＋１、２１＋１７＋１０＋６＋４＋１、２１＋１７＋１０＋７＋１、２１＋１７＋１０＋７＋３＋１、２１＋１７＋１０＋７＋４＋１、２１＋１７＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１０＋８＋３＋１、２１＋１７＋１０＋８＋４＋１、２１＋１７＋１０＋８＋５＋１、２１＋１７＋１０＋８＋５＋３＋１、２１＋１７＋１０＋８＋５＋４＋１、２１＋１７＋１０＋８＋６＋１、２１＋１７＋１０＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋１０＋８＋６＋４＋１、２１＋１７＋１０＋
８＋７＋１、２１＋１７＋１０＋８＋７＋３＋１、２１＋１７＋１０＋８＋７＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１、２１＋１７＋１３＋３＋１、２１＋１７＋１３＋４＋１、２１＋１７＋１３＋５＋１、２１＋１７＋１３＋５＋３＋１、２１＋１７＋１３＋５＋４＋１、２１＋１７＋１３＋６＋１、２１＋１７＋１３＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋６＋４＋１、２１＋１７＋１３＋７＋１、２１＋１７＋１３＋７＋３＋１、２１＋１７＋１３＋７＋４＋１、２１＋１７＋１３＋８＋１、２１＋１７＋１３＋８＋３＋１、２１＋１７＋１３＋８＋４＋１、２１＋１７＋１３＋８＋５＋１、２１＋１７＋１３＋８＋５＋３＋１、２１＋１７＋１３＋８＋５＋４＋１、２１＋１７＋１３＋８＋６＋１、２１＋１７＋１３＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋８＋６＋４＋１、２１＋１７＋１３＋８＋７＋１、２１＋１７＋１３＋８＋７＋３＋１、２１＋１７＋１３＋８＋７＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋５＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋５＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋５＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋６＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋６＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋７＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋７＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋７＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋５＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋５＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋４＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋７＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋７＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋７＋４＋１。
【００６７】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１７＋１３＋４＋１」は、態様１７）であって、態様１３）に従属し、態様４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１７＋１３＋４＋１」は、態様４）、１３）及び１７）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６８】
２３）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【化３】
0006393749.tif 000004
式中、
−  ＲＹ１及びＲＹ２の一方は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；かつ他方は水素を表し；かつ
−−  Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は、
−  ＲＹ１及びＲＹ２は、それらが結合する炭素と一緒にカルボニル基を形成し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；［特に、そのような（Ｃ１−６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチルである。］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシ、シアノ、ビニル；エチニル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；［特に、そのような１個の置換基により置換された（Ｃ１−４）アルキルは、アリル、プロパ−２−イニル、シアノメチル、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、メトキシカルボニル−メチル、エトキシカルボニル−メチルである。］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；フェニル；フェニル−オキシ−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；未置換の５員のヘテロアリール（特にフラニル）；又は、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニル、フラン−２−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。］；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−５）アルキル又はフェニルを表す。）；［特に、そのような−ＳＯ２−Ｒ１１は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。］；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；［特に、そのような（Ｃ２−４）フルオロアルキルは、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピルである。］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキルは、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イルである。］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルは、１又は２個の
メチル置換基により任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルである。］；
−  フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、特に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは整数の０、１又は２を表す。）を表し；Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−ＮＲ１６ａ−ＣＨ２−＊（Ｒ１６ａは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル又はエチルを表す。）；−ＮＨ−ＣＨＲ１６ｂ−＊（Ｒ１６ｂは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）；−ＮＨ−ＣＲ１６ｃＲ１６ｄ−＊（Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、それらが結合する炭素と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）環を形成する。）；−ＣＨ２−ＮＨ−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨＲ１７ａ−＊（Ｒ１７ａは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）；−Ｏ−ＣＲ１７ｂＲ１７ｃ−＊（Ｒ１７ｂ及びＲ１７ｃは、それらが結合する炭素と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）環を形成する。）；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊から選択される１又は２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−又は−（Ｃ３−４）アルケニレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−から選択されるリンカー基（アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す。））を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；シアノ；又は、ＮＲ１８ａＲ１８ｂ（Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）（特に、ＮＲ１８ａＲ１８ｂはジメチルアミノを表す。）から独立に選択され；［特に、Ａｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルを表し；又は、Ａｒ１は、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、
３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、５−（４−フルオロフェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルを表す。］；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、そのような（Ｃ２−６）アルキルは、エチル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチルである。］；
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−シアノ−エチル、２−ベンジルオキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  １個のヒドロキシにより任意にさらに置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル；［特に、そのような（Ｃ２−３）フルオロアルキルは、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−５）アルケニル；（Ｃ３−４）アルキニル；ベンジル；−ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、１個の環酸素原子を任意に含み、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、メチルにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基を表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−アミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ］−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（アリル−メチルアミノ）−エチル、２−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−メタンスルフォニルアミノ−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［メチル−（テトラヒドロフラン−３−イル）−アミノ］−エチル、２−［エチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル）−アミノ］−エチルである。］；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にエトキシ）を表すか；又は、Ｒ８はＮＲ８１Ｒ８２（Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素若し
くは（Ｃ１−４）アルキルを表すか、又はＲ８１及びＲ８２は、それらが結合する窒素と一緒に、２個のフッ素置換基により任意に置換された４〜６員の飽和環を形成する。）を表す。）（特に、そのようなＮＲ８１Ｒ８２は、アミノ、３，３−ジフルオロアゼチジニルを表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ９（Ｒ９は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキルは、シクロプロピル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルであり；そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル、（２−（エトキシカルボニル）−シクロプロピル）−メチルである。］；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；及び／又は、
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；及び／又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の場合には、当該リンカーの（Ｃ１−３）アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、（３−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル）−メチル、３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、（１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシ
カルボニル）−ピロリジン−３−イル）−メチル、２−（１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチルである。］；
−  ２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−４−イル−（Ｃ１−２）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表し、
態様２）〜２２）に開示する特徴は、態様２３）に従う式（ＩＩ）の化合物にも適宜準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２３、２３＋７、２３＋１０、２３＋１０＋７、２３＋１３、２３＋１３＋７、２３＋１３＋１０、２３＋１３＋１０＋７、２３＋１７、２３＋１７＋７、２３＋１７、２３＋１７＋１３、２３＋１７＋１３＋７、２３＋１７＋１３＋１０、２３＋１７＋１３＋１０＋７、２３＋１９、２３＋１９＋７、２３＋１９、２３＋１９＋１３、２３＋１９＋１３＋７、２３＋１９＋１３＋１０、２３＋１９＋１３＋１０＋７、２３＋１９＋１７、２３＋１９＋１７＋７、２３＋１９＋１７、２３＋１９＋１７＋１３、２３＋１９＋１７＋１３＋７、２３＋１９＋１７＋１３＋１０、２３＋１９＋１７＋１３＋１０＋７、２３＋２１、２３＋２１＋７、２３＋２１、２３＋２１＋１３、２３＋２１＋１３＋７、２３＋２１＋１３＋１０、２３＋２１＋１３＋１０＋７、２３＋２１＋１７、２３＋２１＋１７＋７、２３＋２１＋１７、２３＋２１＋１７＋１３、２３＋２１＋１７＋１３＋７、２３＋２１＋１７＋１３＋１０、２３＋２１＋１７＋１３＋１０＋７。
【００６９】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説するような限定を示す。
【００７０】
２４）  本発明の第３の側面は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【化４】
0006393749.tif 000005
式中、
−  ＲＸ１及びＲＸ２の一方は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；かつ他方は水素を表し；かつ
−−  Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は、
−  ＲＸ１及びＲＸ２は、それらが結合する炭素と一緒にカルボニル基を形成し；かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；［特に、そのような（Ｃ１−６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチルである。］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシ、シアノ、ビニル；エチニル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；［特に、そのような１個の置換基により置換された（Ｃ１−４）アルキルは、アリル、プロパ−２−イニル、シアノメチル、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、メトキシカルボニル−メチル、エトキシカルボニル−メチルである。］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；フェニル；フェニル−オキシ−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；未置換の５員のヘテロアリール（特にフラニル）；又は、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７員の飽和環を形成する。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニル、フラン−２−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。］；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−５）アルキル又はフェニルを表す。）；［特に、そのような−ＳＯ２−Ｒ１１は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。］；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；［特に、そのような（Ｃ２−４）フルオロアルキルは、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピルである。］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキルは、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イルである。］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シ
クロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルは、１又は２個のメチル置換基により任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルである。］；
−  フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、特に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ０−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ０−３）アルキル−；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは整数の０、１又は２を表す。）を表し；Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−ＮＲ１６ａ−ＣＨ２−＊（Ｒ１６ａは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル又はエチル）を表す。）；−ＮＨ−ＣＨＲ１６ｂ−＊（Ｒ１６ｂは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）；−ＮＨ−ＣＲ１６ｃＲ１６ｄ−＊（Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、それらが結合する炭素と一緒に、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）環を形成する。）；−ＣＨ２−ＮＨ−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨＲ１７ａ−＊（Ｒ１７ａは（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）；−Ｏ−ＣＲ１７ｂＲ１７ｃ−＊（Ｒ１７ｂ及びＲ１７ｃは、それらが結合する炭素と一緒に、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）環を形成する。）；−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊から選択される１又は２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−又は−（Ｃ３−４）アルケニレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−から選択されるリンカー基（アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す。））を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；シアノ；又は、ＮＲ１８ａＲ１８ｂ（Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す（特にＮＲ１８ａＲ１８ｂはジメチルアミノを表す。）から独立に選択され；［特に、Ａｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルを表し；又は、Ａｒ１は、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、５−（４−フルオロフェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルを表す。］；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、そのような（Ｃ２−６）アルキルは、エチル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチルである。］；
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−シアノ−エチル、２−ベンジルオキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  １個のヒドロキシで任意にさらに置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル；［特に、そのような（Ｃ２−３）フルオロアルキルは、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−５）アルケニル；（Ｃ３−４）アルキニル；ベンジル；−ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は１個の環酸素原子を任意に含み、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基はメチルで任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−アミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ］−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（アリル−メチルアミノ）−エチル、２−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−メタンスルフォニルアミノ−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［メチル−（テトラヒドロフラン−３−イル）−アミノ］−エチル、２−［エチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル）−アミノ］−エチルである。］；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にエト
キシ）を表すか；又はＲ８はＮＲ８１Ｒ８２（Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素若しくは（Ｃ１−４）アルキルを表すか、又はＲ８１及びＲ８２は、それらが結合する窒素と一緒に、２個のフルオロ置換基により任意に置換された４〜６員の飽和環を形成する。）を表す。）（特に、そのようなＮＲ８１Ｒ８２は、アミノ、３，３−ジフルオロアゼチジニルを表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ９（Ｒ９は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキルは、シクロプロピル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルであり；そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル、（２−（エトキシカルボニル）−シクロプロピル）−メチルである。］；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；及び／又は、
−−  環炭素原子に結合する２個のフルオロ置換基；及び／又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の場合には、当該リンカーの（Ｃ１−３）アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、（３−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル）−メチル、３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、（１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル）−メチル、２−（１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチルである。］；
−  ２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−４−イル−（Ｃ１−２）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５−若しくは６−員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表し；
態様２）〜２１）に開示する特徴は、態様２４）に従う式（ＩＩＩ）の化合物にも適宜準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２４、２４＋７、２４＋１０、２４＋１０＋７、２４＋１３、２４＋１３＋７、２４＋１３＋１０、２４＋１３＋１０＋７、２４＋１７、２４＋１７＋７、２４＋１７、２４＋１７＋１３、２４＋１７＋１３＋７、２４＋１７＋１３＋１０、２４＋１７＋１３＋１０＋７、２４＋１９、２４＋１９＋７、２４＋１９、２４＋１９＋１３、２４＋１９＋１３＋７、２４＋１９＋１３＋１０、２４＋１９＋１３＋１０＋７、２４＋１９＋１７、２４＋１９＋１７＋７、２４＋１９＋１７、２４＋１９＋１７＋１３、２４＋１９＋１７＋１３＋７、２４＋１９＋１７＋１３＋１０、２４＋１９＋１７＋１３＋１０＋７、２４＋２１、２４＋２１＋７、２４＋２１、２４＋２１＋１３、２４＋２１＋１３＋７、２４＋２１＋１３＋１０、２４＋２１＋１３＋１０＋７、２４＋２１＋１７、２４＋２１＋１７＋７、２４＋２１＋１７、２４＋２１＋１７＋１３、２４＋２１＋１７＋１３＋７、２４＋２１＋１７＋１３＋１０、２４＋２１＋１７＋１３＋１０＋７。
【００７１】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説するような限定を示す。
【００７２】
２５）  本発明のさらなる側面は、式（ＩＰ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物に関する：
【化５】
0006393749.tif 000006
式中、
−  ＸはＮＲ５を表し、かつＹはＣＨＲＹ（ＲＹは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し；かつ
−−  Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アル
キル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は、
−  ＸはＣＨＲＸ（ＲＸは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）を表し、かつＹはＮＲ５を表し；かつ
−−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は、
−  ＸはＮＲ５を表し、かつＹは直接結合を表し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂはいずれも水素を表し；かつＲ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素を表し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、フェニル、フェニル−オキシ−、フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−、フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は（Ｃ１−５）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは整数の０、１又は２を表す。）を表し；Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＲ６−ＣＨ２−＊（Ｒ６は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊から選択される１又は２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−又は−（Ｃ３−４）アルケニレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−から選択されるリンカー基（アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す。））を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択され；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は、（Ｃ１−４）アルコキシ又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  （Ｃ４−６）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−６）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  ２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−４−イル−（Ｃ１−２）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５−若しくは６−員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表し；
態様２）〜２１）に開示する特徴は、態様２５）に従う式（Ｉｐ）の化合物にも適宜準用されることが意図されている。
【００７３】
また、式（ＩＰ）の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｘ、Ｙ及びＡｒ１が、態様２５）に定義する通りであり、Ｒ４及びＬ２が、それらが結合する窒素と一緒に、２位においてＡｒ１、４位において（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換されたピペラジン−１−イル環を形成する、式（ＩＰ）の化合物も開示される。
【００７４】
２６）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチル−プロピル又は３，３−ジメチル−ブチル；とりわけエチル又はイソブチル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロペンチル）；又は
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル（特にシクロプロピル−メチル）；
を表す、態様２５）並びに適宜準用する態様１）〜４）及び８）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７５】
２７）  別の態様は、
Ｒ４が、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）（特に、Ｒ６及びＲ７は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表し、とりわけどちらもメチルを表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は、（Ｃ１−４）アルコキシ又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ２−（特にシクロプロピル−メチル）；
−  （Ｃ４−６）ヘテロシクリルであって、当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１個の環ヘテロ原子を独立に含み；当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−６）ヘテロシクリル（特に、そのような（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル又は１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルである。）；−  （Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ２−３）アルキルであって、当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、１個の環窒素原子及び任意に１個のさらなる窒素又は酸素原子を含み；当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、好ましくは、当該（Ｃ２−３）アルキル基に環窒素原子において結合し；当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基；及び／又は
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ２−３）アルキル；（特に、（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ２−３）アルキル基中の（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル又はモルフォリン−４−イルであり；これらの基に対する当該（Ｃ１−３）アルキル基は、特にエチレンである。）；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニルは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；又は、
−  ５又は６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該５又は６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表す、態様２５）及び２６）並びに適宜準用する態様１）〜１７）いずれか１つに従う化合物に関する。
【００７６】
２８）  別の態様は、Ｒ４が、
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、（Ｃ１−３）アルキル（特にジメチルアミノ−エチル）を表す。）；又は、
−  （Ｃ４−６）ヘテロシクリル−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルが、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル及びモルフォリン−４−イルから選択される基である、上記（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−ＣＨ２−ＣＨ２−（特に２−（ピロリジン−１−イル）−エチル）；
を表す、態様２５）及び２６）並びに適宜準用する態様１）〜１７）いずれか１つに従う化合物に関する。
【００７７】
２９）  従って、本発明は、態様２５）に定義する式（ＩＰ）の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２６）、２７）及び／若しくは２８）のいずれか１つの特徴によってさらに限定され、並びに／又は適宜準用する態様２）〜２１）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；並びにそのような化合物の医薬としての使用、特に、以下に記載するＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連する障害の治療における使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、式（ＩＰ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２５＋３、２５＋４、２５＋８＋３、２５＋８＋４、２５＋８、２５＋８＋２６＋３、２５＋８＋２６＋４、２５＋８＋２６、２５＋１０＋３、２５＋１０＋４、２５＋１０＋８＋３、２５＋１０＋８＋４、２５＋１０＋８、２５＋１０＋８＋２６＋３、２５＋１０＋８＋２６＋４、２５＋１０＋８＋２６、２５＋１０、２５＋１０＋２６＋３、２５＋１０＋２６＋４、２５＋１０＋２６、２５＋１３＋３、２５＋１３＋４、２５＋１３＋８＋３、２５＋１３＋８＋４、２５＋１３＋８、２５＋１３＋８＋２６＋３、２５＋１３＋８＋２６＋４、２５＋１３＋８＋２６、２５＋１３＋１０＋３、２５＋１３＋１０＋４、２５＋１３＋１０＋８＋３、２５＋１３＋１０＋８＋４、２５＋１３＋１０＋８、２５＋１３＋１０＋８＋２６＋３、２５＋１３＋１０＋８＋２６＋４、２５＋１３＋１０＋８＋２６、２５＋１３＋１０、２５＋１３＋１０＋２６＋３、２５＋１３＋１０＋２６＋４、２５＋１３＋１０＋２６、２５＋１３、２５＋１３＋２６＋３、２５＋１３＋２６＋４、２５＋１３＋２６、２５＋１７＋３、２５＋１７＋４、２５＋１７＋８＋３、２５＋１７＋８＋４、２５＋１７＋８、２５＋１７＋８＋２６＋３、２５＋１７＋８＋２６＋４、２５＋１７＋８＋２６、２５＋１７＋１０＋３、２５＋１７＋１０＋４、２５＋１７＋１０＋８＋３、２５＋１７＋１０＋８＋４、２５＋１７＋１０＋８、２５＋１７＋１０＋８＋２６＋３、２５＋１７＋１０＋８＋２６＋４、２５＋１７＋１０＋８＋２６、２５＋１７＋１０、２５＋１７＋１０＋２６＋３、２５＋１７＋１０＋２６＋４、２５＋１７＋１０＋２６、２５＋１７＋１３＋３、２５＋１７＋１３＋４、２５＋１７＋１３＋８＋３、２５＋１７＋１３＋８＋４、２５＋１７＋１３＋８、２５＋１７＋１３＋８＋２６＋３、２５＋１７＋１３＋８＋２６＋４、２５＋１７＋１３＋８＋２６、２５＋１７＋１３＋１０＋３、２５＋１７＋１３＋１０＋４、２５＋１７＋１３＋１０＋８＋３、２５＋１７＋１３
＋１０＋８＋４、２５＋１７＋１３＋１０＋８、２５＋１７＋１３＋１０＋８＋２６＋３、２５＋１７＋１３＋１０＋８＋２６＋４、２５＋１７＋１３＋１０＋８＋２６、２５＋１７＋１３＋１０、２５＋１７＋１３＋１０＋２６＋３、２５＋１７＋１３＋１０＋２６＋４、２５＋１７＋１３＋１０＋２６、２５＋１７＋１３、２５＋１７＋１３＋２６＋３、２５＋１７＋１３＋２６＋４、２５＋１７＋１３＋２６、２５＋１７、２５＋１７＋２６＋３、２５＋１７＋２６＋４、２５＋１７＋２６、１＋２５、２５＋２６＋３、２５＋２６＋４、
２５＋２６、２５＋２７＋３、２５＋２７＋４、２５＋２７＋８＋３、２５＋２７＋８＋４、２５＋２７＋８、２５＋２７＋８＋２６＋３、２５＋２７＋８＋２６＋４、２５＋２７＋８＋２６、２５＋２７＋１０＋３、２５＋２７＋１０＋４、２５＋２７＋１０＋８＋３、２５＋２７＋１０＋８＋４、２５＋２７＋１０＋８、２５＋２７＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２７＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２７＋１０＋８＋２６、２５＋２７＋１０、２５＋２７＋１０＋２６＋３、２５＋２７＋１０＋２６＋４、２５＋２７＋１０＋２６、２５＋２７＋１３＋３、２５＋２７＋１３＋４、２５＋２７＋１３＋８＋３、２５＋２７＋１３＋８＋４、２５＋２７＋１３＋８、２５＋２７＋１３＋８＋２６＋３、２５＋２７＋１３＋８＋２６＋４、２５＋２７＋１３＋８＋２６、２５＋２７＋１３＋１０＋３、２５＋２７＋１３＋１０＋４、２５＋２７＋１３＋１０＋８＋３、２５＋２７＋１３＋１０＋８＋４、２５＋２７＋１３＋１０＋８、２５＋２７＋１３＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２７＋１３＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２７＋１３＋１０＋８＋２６、２５＋２７＋１３＋１０、２５＋２７＋１３＋１０＋２６＋３、２５＋２７＋１３＋１０＋２６＋４、２５＋２７＋１３＋１０＋２６、２５＋２７＋１３、２５＋２７＋１３＋２６＋３、２５＋２７＋１３＋２６＋４、２５＋２７＋１３＋２６、
２５＋２７＋１７＋３、２５＋２７＋１７＋４、２５＋２７＋１７＋８＋３、２５＋２７＋１７＋８＋４、２５＋２７＋１７＋８、２５＋２７＋１７＋８＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋８＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋８＋２６、２５＋２７＋１７＋１０＋３、２５＋２７＋１７＋１０＋４、２５＋２７＋１７＋１０＋８＋３、２５＋２７＋１７＋１０＋８＋４、２５＋２７＋１７＋１０＋８、２５＋２７＋１７＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋１０＋８＋２６、２５＋２７＋１７＋１０、２５＋２７＋１７＋１０＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋１０＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋１０＋２６、２５＋２７＋１７＋１３＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋８＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋８＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋８、２５＋２７＋１７＋１３＋８＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋８＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋８＋２６、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋８＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋８＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋８、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋８＋２６、２５＋２７＋１７＋１３＋１０、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋１０＋２６、２５＋２７＋１７＋１３、２５＋２７＋１７＋１３＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋１３＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋１３＋２６、２５＋２７＋１７、２５＋２７＋１７＋２６＋３、２５＋２７＋１７＋２６＋４、２５＋２７＋１７＋２６、２５＋２７、２５＋２７＋２６＋３、２５＋２７＋２６＋４、２５＋２７＋２６、２５＋２８＋３、２５＋２８＋４、２５＋２８＋８＋３、２５＋２８＋８＋４、２５＋２８＋８、２５＋２８＋８＋２６＋３、２５＋２８＋８＋２６＋４、２５＋２８＋８＋２６、２５＋２８＋１０＋３、２５＋２８＋１０＋４、２５＋２８＋１０＋８＋３、２５＋２８＋１０＋８＋４、２５＋２８＋１０＋８、２５＋２８＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２８＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２８＋１０＋８＋２６、２５＋２８＋１０、２５＋２８＋１０＋２６＋３、２５＋２８＋１０＋２６＋４、２５＋２８＋１０＋２６、２５＋２８＋１３＋３、２５＋２８＋１３＋４、２５＋２８＋１３＋８＋３、２５＋２８＋１３＋８＋４、２５＋２８＋１３＋８、２５＋２８＋１３＋８＋２６＋３、２５＋２８＋１３＋８＋２６
＋４、２５＋２８＋１３＋８＋２６、２５＋２８＋１３＋１０＋３、２５＋２８＋１３＋１０＋４、２５＋２８＋１３＋１０＋８＋３、２５＋２８＋１３＋１０＋８＋４、２５＋２８＋１３＋１０＋８、２５＋２８＋１３＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２８＋１３＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２８＋１３＋１０＋８＋２６、２５＋２８＋１３＋１０、２５＋２８＋１３＋１０＋２６＋３、２５＋２８＋１３＋１０＋２６＋４、２５＋２８＋１３＋１０＋２６、２５＋２８＋１３、２５＋２８＋１３＋２６＋３、２５＋２８＋１３＋２６＋４、２５＋２８＋１３＋２６、
２５＋２８＋１７＋３、２５＋２８＋１７＋４、２５＋２８＋１７＋８＋３、２５＋２８＋１７＋８＋４、２５＋２８＋１７＋８、２５＋２８＋１７＋８＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋８＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋８＋２６、２５＋２８＋１７＋１０＋３、２５＋２８＋１７＋１０＋４、２５＋２８＋１７＋１０＋８＋３、２５＋２８＋１７＋１０＋８＋４、２５＋２８＋１７＋１０＋８、２５＋２８＋１７＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋１０＋８＋２６、２５＋２８＋１７＋１０、２５＋２８＋１７＋１０＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋１０＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋１０＋２６、２５＋２８＋１７＋１３＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋８＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋８＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋８、２５＋２８＋１７＋１３＋８＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋８＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋８＋２６、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋８＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋８＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋８、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋８＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋８＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋８＋２６、２５＋２８＋１７＋１３＋１０、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋１０＋２６、２５＋２８＋１７＋１３、２５＋２８＋１７＋１３＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋１３＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋１３＋２６、２５＋２８＋１７、２５＋２８＋１７＋２６＋３、２５＋２８＋１７＋２６＋４、２５＋２８＋１７＋２６、２５＋２８、２５＋２８＋２６＋３、２５＋２８＋２６＋４、２５＋２８＋２６。
【００７８】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２５＋１７」は、態様２５）に従属する態様１７）を意味し（態様２５）の化合物は、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物でもあるものと解される。）、すなわち、態様「２５＋１７」は、態様２５）に従う式（ＩＰ）の化合物を定義するすべての特徴によりさらに限定され、態様１７）のすべての特徴によりさらに限定された、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００７９】
３０）  本発明のさらなる側面は、式（ＩＩｐ）の化合物でもある、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する：
【化６】
0006393749.tif 000007
式中、
ＲＹは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
−−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、フェニル、フェニル−オキシ−、フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−、フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は（Ｃ１−５）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−が未置換である、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表し；
Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＲ６−ＣＨ２−＊（Ｒ６は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−又は−（Ｃ３−４）アルケニレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−から選択されるリンカー基（アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す。））を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択され；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は、（Ｃ１−４）アルコキシ又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  （Ｃ４−６）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメー
ト基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−６）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表し；
上記態様２）〜２９）のいずれか１つに開示する特徴は、態様３０）に従う式（ＩＩｐ）の化合物にも適宜準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
３０＋１０＋２６、３０＋１＋１０、３０＋１３＋１０＋２６、３０＋１３＋１０、３０＋１３＋２６、３０＋１３、３０＋１７＋１０＋２６、３０＋１７＋１０、３０＋１７＋１３＋１０＋２６、３０＋１７＋１３＋１０、３０＋１７＋１３＋２６、３０＋１７＋１３、３０＋１７＋２６、３０＋１７、３０＋２６、３０＋２７＋１０＋２６、３０＋２７＋１０、３０＋２７＋１３＋１０＋２６、３０＋２７＋１３＋１０、３０＋２７＋１３＋２６、３０＋２７＋１３、３０＋２７＋１７＋１０＋２６、３０＋２７＋１７＋１０、３０＋２７＋１７＋１３＋１０＋２６、３０＋２７＋１７＋１３＋１０、３０＋２７＋１７＋１３＋２６、３０＋２７＋１７＋１３、３０＋２７＋１７＋２６、３０＋２７＋１７、３０＋２７＋２６、３０＋２７、３０＋２８＋１０＋２６、３０＋２８＋１０、３０＋２８＋１３＋１０＋２６、３０＋２８＋１３＋１０、３０＋２８＋１３＋２６、３０＋２８＋１３、３０＋２８＋１７＋１０＋２６、３０＋２８＋１７＋１０、３０＋２８＋１７＋１３＋１０＋２６、３０＋２８＋１７＋１３＋１０、３０＋２８＋１７＋１３＋２６、３０＋２８＋１７＋１３、３０＋２８＋１７＋２６、３０＋２８＋１７、３０＋２８＋２６、３０＋２８、３０。
【００８０】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説されるような限定を示す。
【００８１】
３１）  本発明のさらなる側面は、式（ＩＩＩｐ）の化合物でもある、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する：
【化７】
0006393749.tif 000008
式中、
ＲＸは、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；かつ
−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒に、カルボニル基を形成するか、又は、
−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの２つは、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの残りは水素を表すか；又は
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、フェニル、フェニル−オキシ−、フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−、フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−オキシ−又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−  −ＳＯ２−Ｒ１１（Ｒ１１は（Ｃ１−５）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−が未置換である、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表し；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＲ６−ＣＨ２−＊（Ｒ６は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−＊；から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−又は−（Ｃ３−４）アルケニレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び＊−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−から選択されるリンカー基（アステリスクは、基Ｌ２がアミド窒素原子に結合する結合を示す。））を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択され；、
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は、（Ｃ１−４）アルコキシ又はアミノを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該シクロアルキル基が、１個の−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  （Ｃ４−６）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、これらの基において、（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を独立に含み；これらの基において、当該（Ｃ４−６）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１個のオキソ置換基（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合する（Ｃ１−４）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；
から独立に選択される、上記（Ｃ４−６）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−；
を表し；
上記態様２）〜２９）のいずれか１つに開示する特徴は、態様３１）に従う式（ＩＩＩｐ）の化合物にも適宜準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
３１＋１０＋２６、３１＋１＋１０、３１＋１３＋１０＋２６、３１＋１３＋１０、３１＋１３＋２６、３１＋１３、３１＋１７＋１０＋２６、３１＋１７＋１０、３１＋１７＋１３＋１０＋２６、３１＋１７＋１３＋１０、３１＋１７＋１３＋２６、３１＋１７＋１３、３１＋１７＋２６、３１＋１７、３１＋２６、３１＋２７＋１０＋２６、３１＋２７＋１０、３１＋２７＋１３＋１０＋２６、３１＋２７＋１３＋１０、３１＋２７＋１３＋２６、３１＋２７＋１３、３１＋２７＋１７＋１０＋２６、３１＋２７＋１７＋１０、３１＋２７＋１７＋１３＋１０＋２６、３１＋２７＋１７＋１３＋１０、３１＋２７＋１７＋１３＋２６、３１＋２７＋１７＋１３、３１＋２７＋１７＋２６、３１＋２７＋１７、３１＋２７＋２６、３１＋２７、３１＋２８＋１０＋２６、３１＋２８＋１０、３１＋２８＋１３＋１０＋２６、３１＋２８＋１３＋１０、３１＋２８＋１３＋２６、３１＋２８＋１３、３１＋２８＋１７＋１０＋２６、３１＋２８＋１７＋１０、３１＋２８＋１７＋１３＋１０＋２６、３１＋２８＋１７＋１３＋１０、３１＋２８＋１７＋１３＋２６、３１＋２８＋１７＋１３、３１＋２８＋１７＋２６、３１＋２８＋１７、３１＋２８＋２
６、３１＋２８、３１。
【００８２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説するような限定を示す。
【００８３】
３２）  別の態様は、下記の化合物から選択される態様１）に従う化合物に関する：
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−フェネチル−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−ｏ−トリル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−フェネチル−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメ
チル−フェニル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
５−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２−シクロプロピルメチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
５−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
Ｎ−ベンジル−２−（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アクリルアミド；
｛ベンジル−［（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリロイル］−アミノ｝−酢酸  エチルエステル；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ６−チオフェン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
５−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−
ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド；Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
８−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル；
Ｎ−ベンジル−２−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
８−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド；
２−（（２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド；及び
２−（（２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド。
【００８４】
３３）  別の態様は、下記の化合物から選択される態様１）に従う化合物に関する：
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
４−｛２−［［２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メタンスルフォニル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−チアゾール−５−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソキサゾール−５−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アセタミド；
３−｛［［２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ
］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−フルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−アセタミド；
Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロパ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−エチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−イソブチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフル
オロメチル−ベンジル）−アセタミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アクリルアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（１，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−ｓｅｃ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルア
ミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［２−（１−シクロプロピル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
［５−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
２−（２−シクロブチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロブチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
［５−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−［２−（２−メトキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−［２−（３−メチル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  プロパ−２−イニルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  アリルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カル
ボン酸  ２−フルオロ−エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルアミド；
２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−［２−（２−メトキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  プロパ−２−イニルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  アリルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−エチルエステル；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルアミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド；
５−（｛［（２−メチルアミノ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロブチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［エチル−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−アセタミド；２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ア
セタミド；
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ジメチルアミド；
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル；
２−（２−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルメチル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素；
２−［２−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド。
【００８５】
態様１）〜３３）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００８６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８７】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３３）に従う式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００８８】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００８９】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００９０】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００９１】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００９２】
態様１）〜３３）に定義する式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連する、すなわちＣＸＣＲ７受容体の機能不全又はＣＸＣＲ７を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全又はその他の受容体（ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）を介してシグナル伝達するＣＸＣＲ７リガンド（ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１）の機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【００９３】
ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害は、下記から選択される：−  癌（特に、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、結直腸癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、リンパ腫、バーキットリンパ腫
、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫；並びに絨毛癌；とりわけ悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、膵臓腺癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫及びホジキンリンパ腫）；
−  炎症性疾患（特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎及びサルコイドーシス；並びに慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）；特に慢性鼻炎、喘息及びアテローム性動脈硬化）；
−  自己免疫異常（特に、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎及びセリアック病；並びに自己免疫性脳脊髄炎、脱髄疾患、骨関節炎及びＩ型糖尿病；とりわけ、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び自己免疫性脳脊髄炎）；
−  移植拒絶（特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病）；及び
−  線維症（特に、肝線維症、肝硬変及び特発性肺線維症；特に肝硬変）。
【００９４】
特に、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる疾患又は障害は、癌及び自己免疫異常である。
【００９５】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる疾患又は障害は、ＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患である。
【００９６】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる疾患又は障害は、肺血管疾患；急性腎不全；脳虚血を含む虚血；損傷中枢神経系；ＨＳＣ移植；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；及びＨＩＶ／ＡＩＤＳである。ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するなおさらなる疾患又は障害は、増殖性糖尿病網膜症；ウエストナイルウイルス脳炎；急性冠症候群；高血圧；血管損傷；血管新生；及び（アルツハイマー病の炎症相等の）脳及び神経機能障害；ストレス関連障害症候群（不安障害、うつ病及び外傷後ストレス障害等）；及びオピオイド受容体関連疾患である。副態様において、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、特に肺高血圧症である。
【００９７】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、腎機能障害；鼻ポリポージス；心同種移植片拒絶；心機能不全；アテローム性動脈硬化；喘息；糸球体腎炎；接触皮膚炎；炎症性腸疾患；大腸炎；乾癬；及び再灌流損傷からなる群より選択される。
【００９８】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、造血幹細胞動員である。
【００９９】
「癌」という用語は、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、口腔腫瘍、結直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、膀胱癌、髄膜腫、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、リンパ増殖性疾患、カポジ肉腫、ＭＡＬＴリンパ腫、甲状腺乳頭癌、子宮頚部癌及び骨肉腫；原発性眼内Ｂ細胞性リンパ腫；及びＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移関連疾患等のすべての種類の癌を意味する。加えて、癌はさらに、中皮腫、卵巣癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、肝胆道癌、小腸癌、肛門癌、腎臓癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、膣癌、子宮癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵内分泌癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、多中心型キャッスルマン病又はＡＩＤＳ−関連癌、原発性滲出性リ
ンパ腫及び神経外胚葉性腫瘍を含む。この用語はさらに、絨毛癌を含む。好ましくは、この用語は、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、結直腸癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫を；特に悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、膵臓腺癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫及びホジキンリンパ腫を意味する。
【０１００】
「自己免疫異常」という用語は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；自己免疫性脳脊髄炎；及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）を含む疾患及び障害を意味する。加えて、自己免疫異常はさらに、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；乾癬性関節炎；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患等の障害を含む。この用語はさらに、自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；骨関節炎を含む。副態様において、自己免疫異常は、特に関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；及び（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患；並びに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；及びＩ型糖尿病；並びに加えて自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；及び骨関節炎を含む。
【０１０１】
「炎症性疾患」という用語は、特に、慢性鼻炎及び喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、心筋炎、眼球乾燥疾患、サルコイドーシス、並びに炎症性ミオパチー及び急性肺損傷を含む疾患及び障害を意味する。
【０１０２】
「移植拒絶」という用語は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；（造血）幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性同種移植片拒絶並びに慢性同種移植片血管症を含む疾患及び障害を意味する。
【０１０３】
線維症は、特に、肝硬変並びに特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。この用語はさらに肝線維症を含む。
【０１０４】
態様１）〜３３）に定義する式（Ｉ）の化合物は、癌の予防又は治療のための治療剤として特に有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。副態様において、式（Ｉ）の化合物を、１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法と組み合わせて癌の予防又は治療に使用する場合、そのような癌は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫である。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間に渡って行われてもよい。
【０１０５】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と、：
−  態様１）〜３３）に定義する式（Ｉ）の化合物；
−  及び１又は２以上の細胞毒性化学療法剤；
とを含む医薬組成物にも関する。
【０１０６】
従って、本発明は、さらに、
−  薬学的に許容される担体物質及び態様１）〜３３）に定義する式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と：
−  化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の（特に悪性
神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫の）予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の説明書；
とを含むキットにも関する。
【０１０７】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【０１０８】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞を攻撃し、正常細胞への害が少ない低分子又は抗体等の１又は２以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の転移や成長に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助ける（免疫療法）；又は癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。
【０１０９】
「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
【０１１０】
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ）  アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ））；
ｂ）  プラチナ製剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ）  代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））；
ｄ）  抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））；
ｅ）  有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ））；又は
ｆ）  トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ））。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、ブスルファン、ダカルバジン、３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）及び、特にテモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；及び有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エストラムスチン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）である。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する最も好ましい細胞毒性化学療法剤は、多形膠芽腫の治療に通常用いられるもの、特にテモゾロミドである。放射線療法もまた、同じく好ましい。
【０１１２】
化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
【０１１３】
ａ）  集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
【０１１４】
ｂ）  導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
【０１１５】
ｃ）  強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、無病期間の延長及び全生存を延長する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
【０１１６】
ｄ）  強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
【０１１７】
ｅ）  併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に複数種の異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤を使用されることが多く、毒性が低減される。
【０１１８】
ｆ）  術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。
【０１１９】
ｇ）  補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
【０１２０】
ｈ）  維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
【０１２１】
ｉ）  救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせる場合、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、そして特に上記ｇ）及び／又はｈ）に挙げるような予防的又は治療的な形態の化学療法（又は適宜準用して：放射線療法）が好ましい。
【０１２３】
投与形態に関連する場合の、「同時に」又は「同時の」という用語は、本特許出願において、関連する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分の同じ経路による同時投与であることを意味する。
【０１２４】
投与形態に関連する場合の、「別々に」または「別々の」という用語は、本特許出願において、関連する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分の、少なくとも２つの異なる経路によるほぼ同時の投与であることを意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＣＸＣＲ７調節剤は「別々に」用いられる。
【０１２５】
「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分／又は１又は２以上の活性成分を放射線療法治療と組み合わせて、異なる時に投与することを意味する。副態様において、この用語は、一の活性成分及び／又は放射線療法治療の全投与が完結した後に、１又は２以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分の一方を数カ月間投与した後又は放射線療法を数カ月間使用した後に、他方の又は他の活性成分を投与することが可能である。「ある期間に渡る」投与は、複数の活性成分を同じ周期で投与しない状況（例えば、一方の活性成分を１日に１回投与し、別の活性成分を１週間に１回投与する）を包含する。
【０１２６】
「ある期間に渡る」投与はまた、式（Ｉ）のＣＸＣＲ７調節剤が、最初の化学療法治療又は放射線療法治療（例えば、導入化学療法）の後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法治療又は放射線療法治療と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同様の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法治療又は放射線療法治療は、同時に、別々に又は「同じ周期で投与しない」という意味である期間に渡って行われる。
【０１２７】
態様１）〜３３）に定義する式（Ｉ）の化合物は、腫瘍の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記投与は、腫瘍の特性に変化をもたらし、その改善は、ＣＸＣＬ１２受容体経路の調節により実現される、方法にも有用であり；前記治療は、任意で従来の化学療法又は放射線療法と組み合わせて行ってもよい（この場合、腫瘍は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫である。）。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間に渡って行われてもよい。
【０１２８】
態様１）〜３３）に定義する式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を調節する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記有効量は、炎症性疾患を調節する量であり、前記応答は、ＣＸＣＬ１２受容体経路を介するものである、方法にも有用である。
【０１２９】
さらに、式（Ｉ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる
好適性及び（副）態様も、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＰ）、（ＩＩＰ）及び（ＩＩＩＰ）の化合物に準用される。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実施の部に記載された方法若しくはそれに類似する方法により；又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ及びＡｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ及びＡｒ１は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１３１】
最終工程としてのアミドカップリング
一般的に、式（Ｉ）の実施例は、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、室温又は０℃にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＨＡＴＵ又は別のアミドカップリング試薬を用いて、構造１のカルボン酸前駆体及び構造２のアミンから得られる。
【０１３２】
【化８】
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構造１の化合物の製造
構造１の化合物は、Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、メチル基等を表す構造３の化合物のエステル開裂により製造される。典型的な反応において、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ等の溶媒中、室温又は還流下にて、構造３の化合物を、ＮａＯＨ水溶液又はＬｉＯＨ水溶液等の塩基とともに撹拌する。別の方法として、特にＲがｔｅｒｔ−ブチル基である場合には、ＤＣＭ中、室温にて、ＴＦＡの存在下、構造３の化合物を撹拌して、構造１の化合物を得る。
【０１３３】
【化９】
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構造１の化合物の特定の場合を表す構造４の化合物は、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、構造５の化合物をグリオキシル酸一水和物と反応させることにより製造することができる。
【０１３４】
【化１０】
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Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがＨを表す特定の場合には、構造５の化合物は、２工程のシークエンスを介して、対応する５−又は８−アミノイソキノリン誘導体から合成することができる。従って、次いで、５−又は８−アミノイソキノリンを、当業者に周知のアルキル化反応において、ＬＧが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬と反応させる。そのような反応においては、Ｒ５ＬＧ型の試薬及びＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、室温又は還流までの高温にて、５−又は８−アミノイソキノリンをＭｅＣＮ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中に溶解し、それぞれ構造６ａの化合物又は構造６ｂの化合物を生成させる。次の工程において、水及びＡｃＯＨを含む又は含まないＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒中で、構造６ａの化合物又は構造６ｂの化合物をＮａＢＨ４又はＰｄ／Ｃ等により還元して、構造５の化合物を生成させる。場合によっては、構造６ａ又は６ｂの化合物の構造４の化合物への変換を、触媒としてパラジウム炭素を用い、１から１０ｂａｒの水素ガス圧力下、ワンポット−２工程の反応シークエンスで行うことができる。
【０１３５】
【化１１】
0006393749.tif 000012
構造５の化合物が、Ｘ＝ＮＲ５であり、かつＲ３ａ又はＲ３ｂのいずれか一方だが両方ではない基がアルキル基を表す特定の場合、またＹ＝ＮＲ５であり、かつＲ２ａ又はＲ２ｂの一方だが両方ではない基がアルキル基を表す特定の場合には、構造６ａ又は６ｂの化合物はそれぞれ、エーテル又はＴＨＦ等の溶媒中、Ｒ１２ＭｇＣｌ又はＲ１２ＭｇＢｒ型のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることができ、それぞれ構造７ａ及び７ｂの化合物を与える。次いで、これらの化合物は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、室温にて、ＮａＢＨ４等の還元剤で還元することができ、特別な場合の構造５の化合物を与える。この特定の場合において、Ｒ１２は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ２ａ又はＲ２ｂを表す。
【０１３６】
【化１２】
0006393749.tif 000013
特定の場合において、構造５の化合物は、構造８の化合物から製造することができる。典型的な実験では、構造８の化合物は、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又はＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃを用いて還元される。あるいは、構造５の化合物は、当業者に周知のＤＭＦ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、ＳｎＣｌ２との反応により、構造８の化合物から得ることができる。
【０１３７】
【化１３】
0006393749.tif 000014
構造８の化合物は、市販されているか又は、Ｒ１３Ｒ１４ＣＯ型のアルデヒド又はケトン及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を用いて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＣＭ等の溶媒中、還元的アミノ化により構造９の化合物から得ることができる。この場合、Ｒ５はＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応する。ＸがＮＢｏｃを表す場合には、構造８の化合物は、ＴＨＦ、ＤＣＭ又は水中、塩基の存在下又は非存在下にて、Ｂｏｃ無水物との反応により、構造９の化合物から得ることができる。
【０１３８】
構造１の化合物の特定の場合を表す構造１０の化合物は、溶媒として使用するピリジンとピペリジンの混合物中、当業者に周知の反応において、構造１１の出発物質とマロン酸とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合／脱カルボキシル化シークエンスにより製造することができる。同様に、構造１の化合物の特定の場合を表す構造１２の化合物は、溶媒を一切用いず、１５０℃から２００℃の間の温度にて、構造１１の出発物質の無水プロピオン酸とＮａＯＡｃを用いたＰｅｒｋｉｎ縮合により製造することができる。構造１の化合物の特定の場合を表す構造１３の化合物は、構造１０の化合物の触媒的水素化により製造することができる。典型的な当業者に周知の実験では、構造１０の化合物を、ＡｃＯＨの存在下又は非存在下にて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等に溶解し、次いでＰｄ／Ｃを添加し、得られる懸濁液をＨ２雰囲気下で激しく撹拌する。
【０１３９】
【化１４】
0006393749.tif 000015
構造３の化合物の製造
Ｒ５が、Ｂｏｃ又はＣｂｚ基等の基（ＰＧ）を表す場合には、構造３の化合物の特定の場合である構造１４の化合物は、構造５の化合物の特定の場合である、文献に記載されるか又は市販の構造１５の化合物から製造することができる。従って、構造１５の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中、室温にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ブロモ酢酸エチル等のブロモ酢酸アルキルと反応させることができる。
【０１４０】
【化１５】
0006393749.tif 000016
構造１４の化合物は、ＤＣＭ等の溶媒中、ＡｃＯＨ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、Ｒ１５ＣＨＯ型のアルデヒドとの反応により、置換することができ、構造３の化合物の特定の場合でもある対応する構造１６の化合物を生成する。この場合、Ｒ１６ａは基Ｒ１５ＣＨ２に対応する。
【０１４１】
Ｒ５が、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す場合には、構造３の化合物の特定の場合でもある構造１７の化合物は、構造１６の化合物から２工程の手順で製造することができる。ＤＣＭ等の溶媒に溶解した構造１６の化合物は、室温にて、ＴＦＡ、又はＨＣｌのジオキサン溶液と反応し、構造１８の化合物又はその対応するＨＣｌ又はＴＦＡ塩を与える。次いで、構造１８の化合物を、当業者に周知のアルキル化反応において、ＬＧが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｆ等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬と反応させる。そのような反応においては、Ｒ５ＬＧ型の試薬及びＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、室温又は還流までの高温にて、構造１８の化合物をＭｅＣＮ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中に溶解させる。構造１８の化合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ
３ＣＮ等の還元剤中、室温にて、Ｒ１３Ｒ１４ＣＯ型のアルデヒド又はケトンと反応させることができる。この場合、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応する構造１７の化合物が得られる。
【０１４２】
【化１６】
0006393749.tif 000017
構造３の化合物の特定の場合でもある構造１９の化合物は、構造１８の化合物から製造することができる。典型的な反応手順において、構造１８の化合物を、ＤＣＭ、ＴＨＦ又は水等の溶媒に溶解し、酸クロリド又はクロロギ酸エステルＲ１０ＣＯＣｌ及び、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基と、０℃〜室温にて、当業者に既知の手順に従って反応させる。Ｒ１６ａがＨを表す構造１７の化合物もまた、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型反応に従って、構造２０の化合物から製造することができ、構造２０の化合物を、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ等の塩基及びＢＩＮＡＰ等のリガンド及びＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム試薬の存在下、トルエン、ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒中、６０℃から１２０℃の間の温度にて、グリシンアルキルエステル塩酸塩と反応させる。
【０１４３】
【化１７】
0006393749.tif 000018
構造２０の化合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又は水等の溶媒中に溶解した構造２１の出発物質を、酸クロリド又はクロロギ酸エステルＲ１０ＣＯＣｌ及び、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基と、０℃〜室温にて、当業者に既知の手順に従って反応させることにより得ることができる。
【０１４４】
別の手順に従って、構造３の化合物の特定の場合である構造２２の化合物は、構造２３ａ又は２３ｂの化合物から製造することができる。そのような手順においては、構造２３ａ又は２３ｂの化合物を、ＬＧが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬と、当業者に周知のアルキル化反応において反応させる。そのような反応においては、Ｒ５ＬＧ型の試薬及びＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、室温又は還流までの高温にて、構造２３ａ又は２３ｂの化合物をＭｅＣＮ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中に溶解させ、構造２４ａ又は２４ｂの化合物を生成させる。次いで、構造２４ａ又は２４ｂの化合物は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、水の存在下又は非存在下において、ＮａＢＨ４により還元される。あるいは、この最後の工程は、Ｈ２の存在下、金属触媒、特にＰｄ／Ｃを用いて行うことができる。
【０１４５】
なお別の手順に従って、構造２３ａ又は２３ｂの化合物からの構造２２の化合物の合成について記載した前記２工程を変更することができる。最初の工程において、構造２３ａ又は２３ｂの化合物を、ＡｃＯＨ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、酸の存在下、触媒的水素化条件下、ＰｔＯ２の使用により還元することができ、それぞれ構造２５ａ又は２５ｂの化合物を生成させる。次いで、構造２５ａ又は２５ｂの化合物は、下記と反応させることができる：
−  ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＣＭ等の溶媒中、Ｒ１３Ｒ１４ＣＯ型のアルデヒド又はケトン及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤。この場合、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応する。
【０１４６】
−  ＤＭＦ又はＤＣＭ又は両者の混合物等の溶媒中、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬を用いて、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下又は非存在下にて、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ型のカルボン酸。この場合、Ｒ５がＲ１０ＣＯに対応する構造２２の化合物が得られる。
【０１４７】
【化１８】
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構造２３ａ又は２３ｂの化合物は、既知の手順から容易に利用可能であるか、又は市販されている。Ｌ１が、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨＲ１６ａ−又は−ＮＨＣＲ１６ｂＲ１６Ｃ−を表す特定の場合には、構造２３ａ又は２３ｂの化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型反応に従って、構造２６ａ又は２６ｂの化合物を反応させることにより得
ることができ、構造２７の出発物質を、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ等の塩基及びＢＩＮＡＰ等のリガンド及びＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム試薬の存在下、トルエン、ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒中、６０℃から１２０℃の間の温度にて、グリシンアルキルエステル塩酸塩と反応させる。
【０１４８】
【化１９】
0006393749.tif 000020
構造３の化合物の特定の場合である構造２７ａ及び２７ｂの化合物は、市販の構造２８の化合物から得ることができる。当業者に周知のアルキル化反応において、構造２８の出発物質を、アセトン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ等に溶解させ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、４０℃から８０℃の間の温度にて、それぞれＲ１７ａＣＨ（Ｂｒ）ＣＯ２Ｒ又はＲ１７ｂＲ１７ｃＣ（Ｂｒ）ＣＯ２Ｒ型の試薬と反応させ、構造２７の化合物を生成させる。
【０１４９】
【化２０】
0006393749.tif 000021
構造２２の化合物の特定の場合であり、つまり構造３の化合物の特定の場合である構造２９の化合物は、構造３０の化合物から製造することができる。典型的には、構造３０の化合物をＤＣＭ又はＴＨＦに溶解し、下記と反応させる：
−  ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒中、水及び、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を添加し、室温にて、ＺｎＣｌ２等の脱水剤を添加し又は添加せずに、１当量のＲ１３Ｒ１４Ｃ＝Ｏ型のアルデヒド又はケトン。この場合、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応する構造２９の化合物が得られる。
【０１５０】
−  ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、０℃から室温の間の温度にて、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｃｌ型の塩化アセチル又はクロロギ酸エステル、あるいはＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０型の無水物。又は、あるいは、ＤＭＦ、ＤＣＭ又は両者の混合物等の溶媒中、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ型のカルボン酸。この場合、Ｒ５がＲ１０ＣＯに対
応する構造２９の化合物が得られる。
【０１５１】
−  ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、ＬＧが、Ｂｒ又はＣｌ原子、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬。
【０１５２】
【化２１】
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構造３０の化合物は、還元反応、次いでそれぞれ構造２３ａ又は２３ｂの化合物からの構造２５ａ及び２５ｂの化合物の合成について既に記載した方法により、構造３１の化合物から製造することができる。構造３１の化合物は、構造２３ａ又は２３ｂの化合物の特定の場合であり、それらの合成について記載した方法に従って製造することができる。あるいは、構造３０の化合物又はその塩は、Ｂｏｃ開裂反応に従って、対応する構造３２の化合物から製造することができ、構造３２の化合物をＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ又はＨＣｌのジオキサン溶液と反応させる。構造３２の化合物は、構造２９の化合物の特定の場合である。
【０１５３】
【化２２】
0006393749.tif 000023
あるいは、構造２９の化合物は、構造３２の化合物から４工程で製造することができる。まず、構造３２の化合物を、０℃〜室温にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基、次いでトリフルオロ酢酸無水物とともにＤＣＭ中に溶解させる反応に従って、ＴＦＡアミド形成により、構造３２の化合物をアニリン性Ｎ−原子上で保護し、構造３５の化合物を生成させる。次いで、ＤＣＭ又はジオキサン又は両者の混合物中、ＴＦＡ又はＨＣｌのジオキサン溶液との反応により、構造３５の化合物のＢｏｃ保護基を除き、構造３４の化合物又はその塩を得る。次いで、構造３０の化合物からの構造２９の化合物の形成と同様の反応により、構造３３の化合物を、構造３４の化合物から得る。最後の工程において、得られる構造３３の化合物を、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ及び水の混合物中で、５０℃から１００℃の間の高温にて、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等の塩基と反応させ、当業者に周知のトリフルオロアセタミドの脱保護の方法に従って、構造２９の化合物を得る。
【０１５４】
【化２３】
0006393749.tif 000024
構造３の化合物の特定の場合である構造３６の化合物は、（構造１０の化合物の特定の場合である）構造３９の化合物から３工程で製造することができる。すなわち、構造３９の化合物は、ＭｅＣＮ等の溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基とともに、ＲＴより高い温度、例えば５５℃にて、ヨウ化エチルと反応させることにより、エステル化することができ、構造３８の化合物を与える。構造３７の化合物は、構造３８の化合物から、当業者に周知の古典的なＢｏｃ開裂反応により得ることができる。最後に、構造３６の化合物は、下記との反応後に得られる：
−  ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、ＬＧが、Ｂｒ又はＣｌ原子、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬。
【０１５５】
−  ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒中、水及び、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を添加し、室温にて、ＺｎＣｌ２等の脱水剤を添加し又は添加せずに、１当量のＲ１３Ｒ１４Ｃ＝Ｏ型のアルデヒド又はケトン。この場合、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応する構造３６の化合物が得られる。
【０１５６】
−  ＤＭＦ、ＤＣＭ又は両者の混合物等の溶媒中、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ型のカルボン酸。この場合、Ｒ５がＲ１０ＣＯに対応する構造３６の化合物が得られる。
【０１５７】
【化２４】
0006393749.tif 000025
同様に、構造３の化合物の特定の場合である構造４０の化合物は、構造３８の化合物から製造することができる。すなわち、構造３８の化合物は、当業者に周知の触媒的水素化反応手順において、パラジウム炭素を用いて還元することができ、構造４２の化合物を与える。構造４１の化合物は、構造４２の化合物から、ＤＣＭ又はジオキサン等の溶媒中、ＴＦＡ又はＨＣｌのジオキサン溶液との古典的なＢｏｃ開裂反応により得ることができる。最後に、構造４０の化合物は、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、ＬＧが、Ｂｒ又はＣｌ原子、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬との反応の後に得られる。
【０１５８】
【化２５】
0006393749.tif 000026
構造２の化合物の合成
【０１５９】
【化２６】
0006393749.tif 000027
構造２の化合物は、市販されているか、又は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、水等の溶媒中、０℃から還流の間の温度、好ましくは室温にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４等の還元剤を用いて、典型的な還元的アミノ化反応において、構造４３の１級アミンを構造４４のアルデヒドと縮合することにより製造することができる。この場合、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｌ３に対応する。
【０１６０】
【化２７】
0006393749.tif 000028
構造２の化合物は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒中、０℃から還流の間の温度、好ましくは還流温度にて、ＬＧ＝Ｃｌ又はＢｒ等のハロゲンの場合には、ＮａＩの存在下、構造４３のアミンと、ＬＧ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等のハロゲンである構造４５の化合物を縮合することにより得ることもできる。
【０１６１】
【化２８】
0006393749.tif 000029
あるいは、構造２の化合物の特定の場合を表す構造５１の化合物は、反応スキームＡに図示するように製造してもよい。構造４６のアミノエステルは、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、水等の溶媒中、０℃から還流の間の温度、好ましくは室温にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４等の還元剤を用いて、典型的な還元的アミノ化反応において、構造４４のアルデヒドを用いた処理によりアルキル化される。構造４７のアミノエステルは、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＡｃＯＥｔ、ジオキサン又はＴＨＦ等の溶媒中、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた処理により保護され、構造４８のＮ−保護アミンを与える。構造４８のエステルの、構造４９のアミドへの変換は、構造４８のＮ−保護アミンを、トルエン、ＤＣＭ又はＤＣＥ等の溶媒中、ＲＴから還流の間の温度にて、トリメチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム化合物のアミンＨＮＲ６Ｒ７との反応から得られるｉｎ−ｓｉｔｕで製造したジメチルアルミニウムアミドで処理することで行う。この反応の間に、Ｎ−保護基を自発的に開裂させることができ、
又は、それは、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の溶媒中、塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより除かれる。構造５０のアミンは、構造２の化合物の特定の場合を表すものであるから、構造１の化合物の製造に直接使用することができる。そうでない場合は、ＲＴから還流の間の温度にて、ＴＨＦ中のジボラン等の還元剤を用いた処理により、構造５０の化合物のアミド基を還元することにより、構造５１の化合物を与える。
【０１６２】
【化２９】
0006393749.tif 000030
構造２の化合物の特定の場合である構造５４の化合物は、反応スキームＢに図示するようにして得ることもできる。すなわち、ＭｅＣＮ等の極性非プロトン性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムの存在下、室温にて、構造５２のアミンと１又は２個の置換基により置換された構造５３のエポキシドとの縮合によってである。
【０１６３】
【化３０】
0006393749.tif 000031
あるいは、構造２の化合物の特定の実施例を表す構造５９の化合物は、反応スキームＣに図示するように製造してもよい。構造５２のアミンは、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、０℃から還流の間の温度、好ましくは室温にて、典型的なＭｉｃｈａｅｌ付加反応において、構造５５のアクリルエステルで処理することによりアルキル化される。構造５６のアミノエステルは、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＡｃＯＥｔ、ジオキサン又はＴＨＦ等の溶媒中、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた処理により保護することができ、構造５７のＮ−保護アミノエステルを与える。構造５７の保護アミノエステルの構造５８のアミノアルコールへの変換は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒中、−７８℃から室温の間の温度にて、構造５７のＮ−保護アミンをアルキルマグネシウムハロゲン化物又はメチルリチウム等のアルキルリチウム等の有機金属種で処理することで行う。次いで、構造５８の保護アミドは、酸、好ましくはジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ又はＤＣＭ中のＴＦＡで処理することによりＢｏｃ脱保護され、対応する構造５９のアミンを与える。
【０１６４】
最終工程としてのアルキル化、アシル化、尿素形成、カルバモイル化（イベント−ＴＦＡアミド開裂）
式（Ｉ）の化合物の特定の場合を表す構造６０ａ又は６０ｂの化合物は、それぞれ構造６１ａ又は６１ｂの化合物から直接得ることができる。
【０１６５】
すなわち、最初の工程において、構造６１ａ又は６１ｂの化合物を、下記のいずれかと反応させる：
−  ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒中、水及び、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を添加し、室温にて、ＺｎＣｌ２等の脱水剤を添加し又は添加せずに、１当量のＲ１３Ｒ１４Ｃ＝Ｏ型のアルデヒド又はケトン。この場合、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応する構造６０ａ又は６０ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１６６】
−  ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、０℃から室温の間の温度にて、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｃｌ型の塩化アセチル又はクロロギ酸エステル。又は、それに代えて、ＤＭＦ、ＤＣＭ又は両者の混合物等の溶媒中、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ型のカルボン酸。この場合、Ｒ５がＲ１０ＣＯに対応する構造６０ａ又は６０ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１６７】
−  ＤＣＭ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、０℃から室温の間の温度にて、Ｒ２４がエチル等のアルキル基を表すＲ２４ＮＣＯ型のイソシアネート。この場合、Ｒ５がＲ１０ＣＯ（Ｒ１０はＲ１０ａＲ１０ｂＮを表し、Ｒ１０ａはＲ２４を表し、Ｒ１０ｂはＨを表す。）に対応する構造６０ａ又は６０ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１６８】
−  ＤＣＭ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、Ｒ１１ＳＯ２Ｃｌ型の塩化スルフォニル。Ｒ５がＲ１１ＳＯ２に対応する構造６０ａ又は６０ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１６９】
−  ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、ＬＧが、Ｂｒ又はＣｌ原子、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬。
【０１７０】
【化３１】
0006393749.tif 000032
Ｒ１６ａがＨでない場合には、式（Ｉ）の化合物の特定の場合を表す構造６２ａ又は６２ｂの化合物は、それぞれ構造６１ａ及び６１ｂの化合物の特定の場合である構造６３ａ及び６３ｂの化合物からそれぞれ製造することができる。典型的な手順に従って、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒中、水及び、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を添加し、室温にて、構造６３ａ又は６３ｂの化合物を、それぞれ数当量のＲ１３Ｒ１４Ｃ＝Ｏ型のアルデヒド又はケトンと反応させることにより、構造６２ａ又は６２ｂの化合物を得ることができる。この場合、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応するＲ１６ａと同等である、構造６２ａ又は６２ｂの化合物が得られる。
【０１７１】
【化３２】
0006393749.tif 000033
Ｒ１６ａがＨと同等である場合、構造６２ａ又は６２ｂの化合物は、それぞれ構造６５ａ又は６５ｂの化合物から２工程の手順で得ることができる。
【０１７２】
【化３３】
0006393749.tif 000034
すなわち、最初の工程において、構造６５ａ又は６５ｂの化合物を、下記のいずれかと反応させる：
−  ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒中、水及び、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を添加し、室温にて、ＺｎＣｌ２を脱水剤として添加し又は添加
せずに、Ｒ１３Ｒ１４Ｃ＝Ｏ型のアルデヒド又はケトン。この場合、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨに対応する構造６４ａ又は６４ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１７３】
−  ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、０℃から室温の間の温度にて、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｃｌ型の塩化アセチル又はクロロギ酸エステル。又は、それに代えて、ＤＭＦ、ＤＣＭ又は両者の混合物等の溶媒中、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ型のカルボン酸。この場合、Ｒ５がＲ１０ＣＯに対応する構造６４ａ又は６４ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１７４】
−  ＤＣＭ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、Ｒ１１ＳＯ２Ｃｌ型の塩化スルフォニル。Ｒ５がＲ１１ＳＯ２に対応する構造６４ａ又は６４ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１７５】
−  ＤＣＭ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、Ｒ１０ａＲ１０ｂＮＣ（Ｏ）Ｃｌ型の試薬、又は、それに代えて、ＤＣＭ中、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下、Ｒ１０ａＲ１０ｂＮＨ  ＨＣｌ型のアミン塩酸塩と４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルの反応からｉｎ  ｓｉｔｕで製造されるＲ１７Ｒ１８ＮＣ（Ｏ）Ｏ（ｐＮＯ２Ｐｈ）型の試薬。Ｒ５がＲ１０ＣＯ（Ｒ１０はＲ１０ａＲ１０ｂＮに対応する。）に対応する構造６４ａ又は６４ｂの化合物がそれぞれ得られる。
【０１７６】
−  ＤＭＦ、トルエン、ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基とともに、ＬＧが、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌ原子、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表し、Ｒ５がアルキル残基である、Ｒ５ＬＧ型の試薬。
【０１７７】
−  トルエン、ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒及びＤａｖｅＰｈｏｓ等のリガンド中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基とともに、ＬＧが、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌ原子、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表し、Ｒ５が芳香族又はヘテロ芳香族残基である、Ｒ５ＬＧ型の試薬。
【０１７８】
第２の工程において、最初の工程から得られる構造６４ａ又は６４ｂの化合物を、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等の塩基と、５０℃から１００℃の間の高温にて、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ及び水の混合物中で反応させ、当業者に周知のトリフルオロアセタミドの脱保護の方法に従って、Ｒ１６ａがＨを表す、それぞれ構造６２ａ又は６２ｂの化合物を得る。
【０１７９】
構造６１ａ及び６１ｂの化合物（及び構造６３ａ及び６３ｂの化合物）の製造
構造６１ａ及び６１ｂの化合物及びその塩、並びに構造６１ａ及び６１ｂの化合物の特定の場合である構造６３ａ及び６３ｂの化合物及びその塩は、それぞれ、ＰＧが、Ｂｏｃ基又はベンジルオキシカルボニル基を表す構造６６ａ及び６６ｂの化合物から製造することができる。ＰＧがＢｏｃ基を表す場合には、典型的な実験では、構造６６ａ又は６６ｂの化合物をＤＣＭ等の溶媒で希釈し、ＴＦＡを添加する。得られる混合物を、０℃から４０℃の間の温度にて撹拌する。あるいは、構造６６ａ及び６６ｂの化合物を、ジオキサン、ＴＨＦ等で希釈し、ジオキサン、ＴＨＦ又はエーテル中のＨＣｌ溶液を添加して、それぞれ構造６１ａ又は６１ｂの化合物を形成する。ＰＧがベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｌ１が−Ｃ＝Ｃ−を表さない場合には、構造６６ａ又は６６ｂの化合物をそれぞれＥｔＯＡｃで希釈し、パラジウム炭素の存在下、水素により触媒的に還元し、当業者に周知の脱保護反応条件に従って、それぞれ構造６１ａ又は６１ｂの化合物を得る。
【０１８０】
【化３４】
0006393749.tif 000035
構造６６ａ又は６６ｂの化合物は、式（Ｉ）の化合物の特別な場合でありうるが、必ずしもそうではなく、構造１の化合物からの式（Ｉ）の化合物の製造について記載したアミドカップリング実験に従って、それぞれＸ＝ＮＢｏｃ若しくはＹ＝ＮＢｏｃであるか、又はそれぞれＸ＝ＮＣｂｚ若しくはＹ＝ＮＣｂｚである構造１の化合物から得ることができる。
【０１８１】
構造６５ａ及び６５ｂの化合物の製造
構造６５ａ及び６５ｂの化合物は、それぞれ構造６６ａ又は６６ｂの化合物からのそれぞれ構造６１ａ及び６１ｂの化合物の製造について既に記載したＢｏｃ脱保護の典型的な反応に従って、それぞれ構造４２ａ及び４２ｂの化合物の特定の場合である、構造６７ａ及び６７ｂの化合物からそれぞれ製造される。
【０１８２】
【化３５】
0006393749.tif 000036
構造６７ａ及び６７ｂの化合物は、それぞれ構造６８ａ又は６８ｂの化合物から得ることができる。典型的な当業者に周知である実験では、構造６８ａ又は６８ｂの化合物を、０℃から室温にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基、次いで無水トリフルオロ酢酸と一緒にＤＣＭ中に溶解する。構造６８ａ又は６８ｂの化合物は、それぞれ構造６６ａ及び６６ｂの化合物の特別な例であり、つまり式（Ｉ）の化合物の特別な例でありうるが、必ずしもそうでなくてもよく、構造１の化合物からの式（Ｉ）の化合物の製造について記載したアミドカップリング実験に従って、それぞれＸ＝ＮＢｏｃ又はＹ＝ＮＢｏｃである構造１の化合物から得ることができる。
【０１８３】
【化３６】
0006393749.tif 000037
最後の２工程：キノロンアルキル化とそれに続く還元
式（Ｉ）の化合物は、式６９ａ及び６９ｂの化合物から得ることもできる。典型的な手順において、構造６９ａ又は６９ｂの化合物を、室温にて、ＮａＢＨ４とともにＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中で撹拌し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１８４】
【化３７】
0006393749.tif 000038
構造６９ａ及び６９ｂの化合物は、それぞれ構造７０ａ及び７０ｂの化合物から製造することができる。そのような手順において、構造７０ａ及び７０ｂの化合物をそれぞれ、ＭｅＣＮ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中、Ｒ５ＬＧ型の試薬及びＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、室温又は還流までの高温にて、ＬＧが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ等の脱離基を表すＲ５ＬＧ型の試薬と反応させる。
【０１８５】
【化３８】
0006393749.tif 000039
構造７０ａ及び７０ｂの化合物は、ＨＡＴＵ又は別のアミドカップリング試薬を用いて、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、室温又は０℃にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、構造２のアミンと反応させることにより、構造７１ａ及び７１ｂの化合物から得ることができる。
【０１８６】
【化３９】
0006393749.tif 000040
構造７１ａ及び７１ｂの化合物は、ＭｅＣＮ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤とともに、室温にて、市販の５−アミノ又は８−アミノイソキノリンをそれぞれグリオキシル酸水和物と反応させることにより製造される。
【０１８７】
側鎖修飾の特別な場合
ある特定の場合、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である構造７２の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合でありうるが必ずしもそうでなくともよい構造７３の化合物から得ることができる。典型的な実験では、構造７３の化合物をＤＣＭ又はジオキサン中に溶解し、０℃から室温の間の温度にて、ＨＣｌのジオキサン溶液又はＥｔＯＡｃ又はＴＦＡを添加する。構造７３の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成について記載した方法に従って製造される。同様に、Ｗが、Ｎ又はＣＨを表し、ｍが０又は１であり、ｐが１又は２である構造７４の化合物は、ＷがＮ又はＣＨを表し、ｍが０又は１であり、ｐが１又は２である、式（Ｉ）の化合物の特定の場合でありうるが必ずしもそうでなくともよい構造７５の化合物から、同じ反応手順により得ることができる。
【０１８８】
【化４０】
0006393749.tif 000041
構造７５の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成について記載した方法に従って製造することができる。最後に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である構造７６の化合物又は構造７７の化合物は、それぞれ構造７４の化合物又は構造７２の化合物を出発物質として、典型的な還元的アミノ化反応手順により製造することができ、構造７４の化合物を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等に溶解し、酢酸等の酸を添加し又は添加せずに、又はＺｎＣｌ２又はモレキュラーシーヴ等の脱水剤を添加し又は添加せずに、ホルムアルデヒド（この場合、Ｒ２５はメチル基を表す。）、Ｒ２６Ｒ２７ＣＯ型のアルデヒド又はケトン（この場合、Ｒ２５はＲ２６Ｒ２７ＣＨ−を表す。）及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤と反応させる。
【０１８９】
【化４１】
0006393749.tif 000042
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物の別の製造
【０１９１】
【化４２】
0006393749.tif 000043
あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがＨを表す特定の場合には、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である構造７９の化合物は、対応する５−又は８−アミノイソキノリン誘導体から、２工程のシークエンスを介して、反応スキームＤに図示する通りに製造することができる。すなわち、構造２のアミンを、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、−１０℃から室温の間の温度にて、ＤＣＭ中で、ジアセトキシアセチルクロリド（ＭｃＣａｕｌｌｙ、Ｒ．、Ｊ．米国特許３，８９６，１７０、１９７５）と反応させ、構造７８のジアセトキシアミドを、マスクされたグリオキサミド誘導体として得る。この粗製の構造７８の中間体を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、ＲＴから還流温度の間の温度にて、触媒量のＴＦＡ又はＡｃＯＨ等の酸の存在下、構造５のアニリンと縮合し、中間体イミンを得、この化合物を、０℃から還流の間の温度にて、好ましくは室温にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４等の還元剤で直接処理し、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である構造７０の化合物を生成させる。
【０１９２】
Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｎが尿素官能基である特別の場合
特定の場合には、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である構造８０の化合物は、構造８１ａ又は構造８１ｂの化合物からそれぞれ製造される。典型的な手順において、構造８１ａ又は８１ｂの化合物を、それぞれＤＣＭ又はジオキサン又は両者の混合物中に溶解し、当業者に周知のＢｏｃ開裂反応手順において、ＨＣｌのジオキサン溶液又はＴＦＡと反応させる。これは、それぞれ構造８２ａ又は８２ｂの化合物又はその塩を与える。
【０１９３】
【化４３】
0006393749.tif 000044
次いで、構造８２ａ又は８２ｂの化合物を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤中、室温にて、ＺｎＣｌ２等の脱水剤を添加し又は添加せずに、それぞれ１当量のＲ１３Ｒ１４Ｃ＝Ｏ型のアルデヒド又はケトンと反応させる。この場合、それぞれＲ５がＲ１３Ｒ１４ＣＨを表す構造８０の化合物が得られる。
【０１９４】
構造８１ａ又は８１ｂの化合物はそれぞれ、水中で、カルボニルジイミダゾールの存在下、０℃〜室温にて、構造８２ａ又は８２ｂの化合物をそれぞれ構造２のアミンと反応させることにより製造される。
【０１９５】
【化４４】
0006393749.tif 000045
構造８３ａ及び８３ｂの化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の手順に従って製造される。
【０１９６】
構造８０の化合物は、構造８３ａ及び８３ｂの化合物からの構造８１ａ及び８１ｂの化合物の合成について記載した方法を介して、構造８４の化合物から直接製造することもできる。構造８４の化合物は、ＮａＢＨ４又は別の還元剤の存在下、メタノール等の溶媒中、ＲＴから還流の間の温度にて、ＣｏＣｌ２を用いた手順で還元することにより、構造８５の化合物から製造することができる。
【０１９７】
【化４５】
0006393749.tif 000046
構造８５の化合物は、市販されているか又は当業者に周知のアルキル化法を介して容易に利用可能な構造８６ａ又は８６ｂの化合物から製造することができる。
【０１９８】
【化４６】
0006393749.tif 000047
【０１９９】
実験の部
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。すべての化合物は下記の方法で精製した：シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣ。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
【０２００】
実施例化合物又は前駆体の名称の前にｒａｃ−が付されている場合には、この実施例化合物又は前駆体が２つのエナンチオマーのラセミ体混合物として得られることを意味する。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ条件
方法ＬＣ−Ａ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４
．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２０２】
方法ＬＣ−Ｂ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３（５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２０３】
方法ＬＣ−Ｃ：ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒにて６０℃の恒温に維持。条件：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ＴＦＡ［溶出液Ａ］：水＋０．０５％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。方法：勾配：２．０ｍｉｎに渡って９８％Ｂから２％Ｂ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
【０２０４】
方法ＬＣ−Ｆ：ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒにて６０℃の恒温に維持。条件：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸［溶出液Ａ］：水＋０．０５％ギ酸［溶出液Ｂ］。方法：勾配：２．０ｍｉｎに渡って９８％Ｂから２％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
【０２０５】
方法ＬＣ−Ｆ１：ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ
ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒにて６０℃の恒温に維持。条件：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸［溶出液Ａ］：水＋０．０５％ギ酸［溶出液Ｂ］。方法：勾配：２．０ｍｉｎに渡って９８％Ｂから２％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
【０２０６】
方法ＬＣ−Ｇ及びＬＣ−Ｈ：Ｄｉｏｎｅｘ  ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００システム、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ３０００  Ｕｌｔｉｍａｔｅ、ＥＬＳＤ：ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ  ＥＬＳ  ２１００、カラム：Ａｃｃｕｃｏｒｅ  Ｃ１８  ２．６μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、ＴＣＣ−３０００カラムコンパートメント内で４０℃の恒温に維持。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋２％ＭｅＣＮ［溶出液Ｂ］。方法：勾配：１．２ｍｉｎ（ＬＣ−Ｇ）又は２ｍｉｎ（ＬＣ−Ｈ）に渡って９５％Ｂから５％Ｂへ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
【０２０７】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法ＬＣ−Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］
；勾配  表１参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａ（ｘ）の割合は、生成する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２０８】
【表１】
0006393749.tif 000048
【０２０９】
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法ＬＣ−Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］；勾配  表２参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａ（ｘ）の割合は、生成する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２１０】
【表２】
0006393749.tif 000049
【０２１１】
キラル分取用及び分析用ＨＰＬＣ条件
方法ＬＣ−Ｋ：バイナリポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ、オートサンプラー：Ｄｉｏｎｅｘ  ＷＰＳ−３０００、カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００、ダイオードアレイ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００、ガス除去器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３４００、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｘ４．６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ。条件：無勾配、溶出液（ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＩＰＥＡ  ８０：２０：０．５）；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ。
【０２１２】
方法ＬＣ−Ｌ：バイナリポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ、オートサンプラー：Ｄｉｏｎｅｘ  ＷＰＳ−３０００、カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００、ダイオードアレイ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００、ガス除去器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３４００、カラム：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ−Ｈ  ２５０ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ。条件：無勾配、溶出液（ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ／ＤＩＰＥＡ  ９０：１０：０．１）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ。
【０２１３】
（明細書の上記又は下記の部分において使用される）略語：
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ．              水溶液
Ａｒ                アルゴン
ＢＩＮＡＰ          ラセミ体２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチル
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ＤＡＢＣＯ          １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ‘−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ｄｅｉｏｎ．        脱イオンされた
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−
ジイソプロピルアミン
ジオキサン          １，４−ジオキサン
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ｅｑ．              当量
エーテル            ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇ                  グラム
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                高真空条件
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＩ              ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｇ                ミリグラム
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍｉｎ              分
Ｎ                  溶液の規定度
ＭＳ                質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
ＮＭＲ              核磁気共鳴分光法
ＯＡｃ              アセテート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｒｅｐ．            分取用
ｒａｃ                ラセミ体
ＲＴ                  室温
ｓ                    秒
ｓａｔ．              飽和
ｓｏｌｎ．            溶液
Ｔ                    温度
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ              無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ｔＲ                  保持時間
ＸＰｈｏｓ            ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−
トリイソプロピルビフェニル。
【０２１４】
実施例１：
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−酢酸  前駆体Ａ１（４４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミン７（３０．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの０℃に冷却したＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（２２．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ｃ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、２種の回転異性体６０：４０混合物、δ：７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、０．８Ｈ）、４．５５（ｓ、１．２Ｈ）、３．７５（ｍ、２．８Ｈ）、３．６３（ｓ、１．２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．８８（ｍ、０．８Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１．２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．２７（ｍ、３．６Ｈ）、２．１９（ｓ、２．４Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０２１５】
表３に挙げる実施例２−７を、対応する前駆体及びアミンをそれぞれ用いて、実施例１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０２１６】
【表３】
0006393749.tif 000050
【０２１７】
実施例８：
５−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（カルボキシメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｂ１（１．４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミン７（０．８１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの０℃に冷却したＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ  １００％、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８０：２０）により、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１。
【０２１８】
表４に挙げる実施例９-６５、９０、２１１−２５１、２９５−３０８及び３１５を、対応する前駆体及びアミンをそれぞれ用いて、実施例８に対して記載した方法を適用して
製造する。
【０２１９】
【表４】
0006393749.tif 000051
【０２２０】
【表５】
0006393749.tif 000052
【０２２１】
【表６】
0006393749.tif 000053
【０２２２】
【表７】
0006393749.tif 000054
【０２２３】
【表８】
0006393749.tif 000055
【０２２４】
【表９】
0006393749.tif 000056
【０２２５】
【表１０】
0006393749.tif 000057
【０２２６】
【表１１】
0006393749.tif 000058
【０２２７】
【表１２】
0006393749.tif 000059
【０２２８】
【表１３】
0006393749.tif 000060
【０２２９】
【表１４】
0006393749.tif 000061
【０２３０】
【表１５】
0006393749.tif 000062
【０２３１】
【表１６】
0006393749.tif 000063
【０２３２】
実施例２１１ａ
（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−（（２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド
ＬＣ−Ｋ：ｔＲ＝６．９５ｍｉｎ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、回転異性体２：１混合物）δ：７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、０．６６Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．３３Ｈ）、６．４２（ｍ、１．６６Ｈ）、６．２０（ｍ、０．３３Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、０．６６Ｈ）、４．７９（ｓ、１．３３Ｈ）、４．１９（ｍ、１．３３Ｈ）、３．８６（ｍ、１．６６Ｈ）、３．５０（ｍ、１．３３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．６６Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．２１（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｄｄ、Ｊ１＝１．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２３３】
及び実施例２１１ｂ
（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−（（２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド
ＬＣ−Ｋ：ｔＲ＝９．０１ｍｉｎ；ラセミ体の実施例２１１に対して、キラル分取用ＨＰＬＣ条件（ＬＣ−Ｋ）を用いて得る。
【０２３４】
前駆体Ａ１
２−（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）酢酸
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ａ２（０．３４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．９７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２４ｈ攪拌し、１ｍＬのトルエンで希釈する。減圧下で溶媒を蒸発させ、０．２７６ｇ（９９％）の表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１２。
【０２３５】
前駆体Ａ２
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム  ブロミド  前駆体Ａ３（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬの脱イオン水中に溶解した溶液を、１５ｍｉｎに渡って、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理する。反応混合物を０℃にて１ｈ、そしてＲＴにて１ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を２０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画する。水層を１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をＨＶ下で一晩乾燥し、３４４ｍｇ（９６％）の表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２１。
【０２３６】
前駆体Ａ３
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム  ブロミド
イソキノリン−５−イル−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１、２１、１８３８−１８４３］（０．３１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ブロモメチル−シクロプロパン（０．２１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で８時間加熱する。混合物を、ＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。油状の残渣を５ｍＬのエーテルで粉砕する。得られた固体を焼結ロートでろ過し、次いで、エーテルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。これにより０．４５７ｇ（９４％）の副題化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９８。
【０２３７】
前駆体Ｂ１
５−（カルボキシメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｄ１（６．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解したものに、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１２５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ
４に酸性化する。得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、５．６ｇ（８８％）の表題化合物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．５２−１３．０３（ｂｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｂｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２３８】
前駆体Ｂ２（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸（ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２）、前駆体Ｂ８  ５−（カルボキシメチル−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２）及び前駆体Ｂ１８  ｒａｃ−［２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−酢酸（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２）を、それぞれ前駆体Ｃ２、前駆体Ｃ８及び前駆体Ｃ１８から、前駆体Ｂ１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０２３９】
前駆体Ｂ３
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸
ａ）  ５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム  ブロミド
５−アミノイソキノリン（６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＣＮ中に懸濁し、ブロモメチルシクロプロパン（５．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、８５℃にて２．５ｈ加熱し、次いで、ＲＴにて一晩撹拌する。次いで、ブロモメチルシクロプロパン（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃にて５ｈ加熱する。混合物を、ＲＴに冷却し、得られた固体を焼結ロートでろ過し、次いで、エーテルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。これにより１０．５８ｇ（９１％）の副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ］＋＝１９９．２（陽イオンの質量）。
【０２４０】
ｂ）  ２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミン
５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム  ブロミド（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬの水の０℃に冷却した混合物中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（３３９ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎに渡って少しずつ添加する。得られた混合物を０℃にて１ｈ、次いで、ＲＴにて一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画する。得られた水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより３１６ｍｇ（１００％）の副題化合物を赤色のガムとして得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２。
【０２４１】
ｃ）  ２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミン（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液を、氷浴中で０℃に冷却する。グリオキシル酸一水和物（３２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２９９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、次いで、ＲＴにて４ｈ攪拌する。水をゆっくりと添加し、揮発物を減圧下で除去する。粗製の固形物をアセトン中に懸濁し、超音波処理し、粉砕し、次いで、焼結ロートでろ過する。アセトンろ
液を減圧下で蒸発させ、ＨＶ下で乾燥して、４０５ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．３。
【０２４２】
工程ｂ）及びｃ）の代替：
ｄ）  ５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム  ブロミド（３５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）及びグリオキシル酸一水和物（１３．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を５００ｍＬのＭｅＯＨ中にオートクレーブ中で溶解したものに、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（３．３４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｂａｒのＨ２下におき、そしてＲＴにて一晩撹拌する。粗製の溶媒混合物をろ過し、ろ液をＭｅＯＨでリンスする。有機相を減圧下で蒸発させる。残渣をＴＢＭＥから再結晶化し、３２ｇ（１００％）の表題化合物をベージュ色の固体として得る。
【０２４３】
前駆体Ｂ２０（（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）酢酸（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．４）を、２−メトキシエチルブロミドを用い、前駆体Ｂ３に対して記載した方法を適用して、工程ａ）を行って５−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イソキノリン−２−イウム  ブロミドＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ］＋＝２０３．３（陽イオンの質量）を得、次いで工程ｄ）を行って製造する。前駆体Ｂ２１（（２−プロパルギル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）酢酸（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．２）を、プロパルギルブロミドを用い、前駆体Ｂ３に対して記載した方法を適用して、工程ａ）を行って５−アミノ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）イソキノリン−２−イウム  ブロミド  ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ］＋＝１８３．２（陽イオンの質量）を得、次いで工程ｂ）を行って２−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン  ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．３を得、次いで工程ｃ）を行って製造する。
【０２４４】
前駆体Ｂ２４
（２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸
５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  塩酸塩  前駆体Ｃ２４（９２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、グリオキシル酸（１２．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（７０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌する。次いで、グリオキシル酸（１２．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２ｈ毎に３回添加する。次いで、水を添加し、そして揮発物を減圧下で除去する。粗製の残渣（１２０ｍｇ）を、そのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．２。
【０２４５】
前駆体Ｂ１０
ｒａｃ−２−（（２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）酢酸
ａ）  ｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−アミン
上記の５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム  ブロミド（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＭｅＭｇＣｌのＴＨＦ中の３Ｍ溶液（１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた茶色の溶液をＲＴまで温め、そしてこの温度にて２ｈ撹拌する。次いで、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液上に注ぎ、得られた水相をエーテルで３回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。これにより４１０ｍｇ（８０％）の粗製のオレンジ色のオイルを得、それをさらに精製することなく次工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．１。
【０２４６】
ｂ）  ｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
上記のｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−アミン（４１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液を、０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（６４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭの間で分画する。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。これにより定量的に（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅｌｙ）３５４ｍｇの副題化合物を明茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１。
【０２４７】
ｃ）  ｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（３５４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液を、氷浴中で０℃に冷却する。グリオキシル酸一水和物（２６８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２９５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を０℃にて１ｈ、次いで、ＲＴにて２ｈ攪拌する。水をゆっくりと添加し、揮発物を減圧下で除去する。粗製の固形物をアセトン中に懸濁し、超音波処理し、粉砕し、次いで、焼結ロートでろ過する。アセトン溶液を蒸発させ、５５４ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１。
【０２４８】
前駆体Ｂ１１
ｒａｃ−２−（（２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）酢酸
ａ）  ｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ｒａｃ−３−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６２４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、シクロプロパン  カルボキシアルデヒド（２４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０１１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。混合物を、水及びＤＣＭで希釈する。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させ、７０８ｍｇ（９０％）の副題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．１。
【０２４９】
ｂ）  ｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
ｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７０５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ混合物（７０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、よく撹拌した懸濁液を大気圧のＨ２下に３ｈ置く。混合物を、セライト上でろ過し、ＭｅＯＨで３回洗浄する。溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０へ）により、４８３ｍｇ（８４％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．３。
【０２５０】
ｃ）  ｒａｃ−２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（４８３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液を、氷浴中で０℃に冷却する。グリオキシル酸一水和物（３５３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、次いで、ＲＴにて２．５ｈ攪拌する。水をゆっくりと添加し、揮発物を減圧下で除去する。粗製の固形物をアセトン中に懸濁し、超音波処理し、粉砕し、次いで、焼結ロートでろ過する。アセトンろ液を減圧下で蒸発させ、４１０ｍｇ（７８％）の表題化合物を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．２。
【０２５１】
前駆体Ｂ１９
（（２−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）酢酸
ａ）  ２−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ニトロイソキノリン
塩酸塩（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０９５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１ｈ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、そして水及びＤＣＭで希釈する。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、定量的に３３１ｍｇの副題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．５。
【０２５２】
ｂ）  ２−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
２−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ混合物（３２ｍｇ）を添加し、よく撹拌した懸濁液を大気圧のＨ２下に５ｈ置く。混合物を、セライト上でろ過し、ＭｅＯＨで３回洗浄する。溶媒を減圧下で除いて、定量的に２８９ｍｇの組成の副題化合物を茶色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．２。
【０２５３】
ｃ）  ２−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（２８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液を、氷浴中で０℃に冷却する。グリオキシル酸一水和物（３３２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、次いで、ＲＴにて２ｈ攪拌する。グリオキシル酸一水和物（１００ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて４ｈ攪拌する。グリオキシル酸一水和物（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて２ｈ攪拌する。水をゆっくりと添加し、揮発物を減圧下で除去する。粗製の固形物をアセトン中に懸濁し、超音波処理し、粉砕し、次いで、焼結ロートでろ過する。アセトンろ液を減圧下で蒸発させ、
６６４ｍｇの粗製の表題化合物をオレンジ色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．３。
【０２５４】
前駆体Ｂ２５
（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ酢酸
５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ベンジルエステルエステル［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（２）、５９６−６００］（５１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、グリオキシル酸の５０％水溶液（０．１５１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。次いで、これを水中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１。
【０２５５】
前駆体Ｄ１
５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、０．０２４２ｍｏｌ）を６０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（３．０７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、ＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（４．０４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を還流下にて６ｈ撹拌する。冷却後、混合物を水中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：９５から４０：６０への勾配）により、６．９ｇ（８６％）の表題化合物を明黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５６】
前駆体Ｃ８
５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２）を、市販の５−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、前駆体Ｄ１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０２５７】
前駆体Ｃ２
（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル
ａ）  １−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン
５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、５５（１７）、７７４６−７７５８］（８．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を２５０
ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（３．９８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌する。塩化プロピオニル（３．６２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。次いで、混合物を、水中に注ぐ。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＤＣＭ  １：５：５）により、７．１５ｇ（６８％）の副題化合物を明オレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．９。
【０２５８】
ｂ）  １−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、グリシンエステル  塩酸塩（２．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．６７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのトルエン中に混合したものを、９０℃にて２４ｈ、次いで、１００℃にて２９ｈ撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で除く。残渣をＥｔＯＡｃ中に取る。水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離する。得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘプタン  ４：５：５から５：５：５への勾配）により、１．８ｇ（４６％）の表題化合物を黄−橙色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５９】
前駆体Ｃ２４
５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  塩酸塩
ａ）  ５−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン［ＣＡＳ＃：１１０９２３０−２５−２］（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＮａＨの鉱油中６０％分散液（７９．６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加する。ガスの発生が止んだ後、ブロモメチルシクロプロパン（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、ＮａＨの鉱油中６０％分散液（７９．６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びブロモメチルシクロプロパン（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を、ＲＴにて３ｈ攪拌する。混合物を、ろ過し、残った固形物をＤＭＦでリンスする。ＤＭＦを減圧及びＨＶ下で除く。粗製の残渣をＨＰＬＣ（方法Ｄ）２０９ｍｇ（３４％）により精製し、副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．０。
【０２６０】
ｂ）  （２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１２．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．４ｍｇ、０．００８０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７．７ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を、１００℃にて３ｈ加熱する。冷却後、混合物を、Ｄ
ＣＭで希釈し、得られた有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｄ）２３ｍｇ（６８％）により精製し、副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２。
【０２６１】
ｃ）  （２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、０℃にて、ＨＣｌの１．２５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（０．２３ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃にて一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除いて、定量的に表題化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．２。
【０２６２】
実施例７０：
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ６−チオフェン−３−イル）−アセタミド
粗製の（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  前駆体Ｂ３（下記の通りに前駆体Ｃ３から製造。）（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミン  アミン３１（７８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９４．２ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。水を添加し、水相をＤＣＭで２回抽出する。得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｔ＝８０℃δ：９．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、５Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２６３】
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ６−チオフェン−３−イル）−アセタミド  塩酸塩
純粋な実施例７０を、ＥｔＯＨに溶解する。次いで、ＨＣｌの１．２５Ｍ  ＥｔＯＨ溶液（２ｅｑ．）を添加し、得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。次いで、揮発物を減圧下で除いて、得られた粗製の塩酸塩を、ＨＶ下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０２６４】
表５に挙げる実施例６６〜６９／７１〜７２／７４〜８９／９１／２５２〜２９４／３０９〜３１４／５７５〜５７７を、対応する前駆体及びアミンをそれぞれ用いて、実施例７０に対して記載した方法を適用して製造する。
【０２６５】
【表１７】
0006393749.tif 000064
【０２６６】
【表１８】
0006393749.tif 000065
【０２６７】
【表１９】
0006393749.tif 000066
【０２６８】
【表２０】
0006393749.tif 000067
【０２６９】
【表２１】
0006393749.tif 000068
【０２７０】
【表２２】
0006393749.tif 000069
【０２７１】
【表２３】
0006393749.tif 000070
【０２７２】
【表２４】
0006393749.tif 000071
【０２７３】
【表２５】
0006393749.tif 000072
【０２７４】
実施例７３
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミドを、対応する前駆体Ｂ３及びアミン７１をそれぞれ用いて、実施例７０に対して記載した方法を適用して製造する。得られた固形物をＥｔＯＨに溶解する。次いで、ＨＣｌの１．２５Ｍ  ＥｔＯＨ溶液（２ｅｑ．）を添加し、得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。次いで、揮発物を減圧下で除いて、得られた粗製の二塩酸塩を、ＨＶ下で乾燥し、表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１。
【０２７５】
前駆体Ｂ３’
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル  前駆体Ｃ３（２．６５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１４．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌する。得られた黄色の溶液を７ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより酸性化する。揮発物を減圧下で、次いでＨＶ下で蒸発させ、表題化合物を塩酸塩として黄色の固体として得る。これは、１．６当量のＬｉＣｌを含んでいる。この混合物をさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７６】
表６に挙げる前駆体Ｂ４’〜Ｂ７’／Ｂ９’／Ｂ１２’〜Ｂ１７’／Ｂ２２’〜Ｂ２３’を、対応する前駆体を出発物質として用いて、前駆体Ｂ３’に対して記載した上記の方法を適用して製造する。前駆体Ｂ３’の場合と同様に、前駆体Ｂ４’−Ｂ７’／Ｂ９’／Ｂ１２’−Ｂ１７’／Ｂ２２’−Ｂ２３’は、ＬｉＣｌとの混合物として得られ、また、塩基性窒素原子を含む場合には、塩酸塩として得られる。
【０２７７】
【表２６】
0006393749.tif 000073
【０２７８】
前駆体Ｃ３
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル
ａ）  （１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル  塩酸塩
５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｄ１（２０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液７７ｍＬを滴下する。得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌する。溶媒を、減圧下でＤＣＭで２回共蒸発させる。固体残渣をエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ＨＶ下で乾燥する。これにより定量的に副題化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
【０２７９】
ｂ）  （１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル  塩酸塩（１２．７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（３．６６ｇ、３．９ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１０．９ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の溶液をＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加し、得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＭｅＯＨ  ５０：５０：０から１００：０：０を経て９０：０：１０への勾配）により、７．１ｇ（５８％）の表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０２８０】
前駆体Ｃ４
［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−酢酸  エチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル  塩酸塩（前駆体Ｃ３、工程ａ）（２００ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエン中に溶解したものに、ＴＥＡ（１４９．５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌する。次いで、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１７１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて２ｈ、次いで、還流下２ｈ攪拌する。ＴＥＡ（１４９．５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１７１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を再び添加し、得られた懸濁液を還流下２ｈ、次いで、ＲＴにて一晩攪拌する。冷却後、反応混合物を水に注ぐ。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：９５から１００：０への勾配）により、１１４ｍｇ（４９％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１。
【０２８１】
前駆体Ｃ１２
（２−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル  塩酸塩（前駆体Ｃ３、工程ａ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌する。次いで、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして得られた水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、６４ｍｇ（７１％）の表題化合物を茶色のオイルとして得、それを精製することなく、次の工程で用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．３。
【０２８２】
前駆体Ｃ１８ｒａｃ−［２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−酢酸  エチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル  塩酸塩（前駆体Ｃ３、工程ａ）（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（３８４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（１．６９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．１９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加する。茶色の溶液をＲＴにて一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５０：５０から１００：０への勾配）により、７４７ｍｇ（６３％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．２。
【０２８３】
前駆体Ｃ５
（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル（メチル）アミノ）−酢酸  エチルエステル
ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｄ１（１００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（４９．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解した溶液を、ＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。次いで、これを水中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより１００ｍｇ（９６％）の副題化合物を得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．９２（ｍ、５Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８４】
ｂ）  ２−（メチル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）酢酸  エチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、０．５ｍＬのＴＦＡを添加する。得ら
れた黄色がかった溶液をＲＴにて１．５ｈ撹拌し、次いで、水中に注ぐ。得られた水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いで、ＤＣＭで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、６１ｍｇ（９９％）の副題化合物を得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２。
【０２８５】
ｃ）  ２−（メチル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）酢酸  エチルエステル（６１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２９．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌する。次いで、ブロモメチルシクロプロパン（２８．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の混合物を、ＲＴにて２ｈ攪拌する。混合物を水中に注ぎ、得られた水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ＨＶ下での乾燥により、５９ｍｇ（９１％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２。
【０２８６】
前駆体Ｃ６
（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル
ａ）  （６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル
６−クロロ−５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｄ６（２１５ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、１ｍＬのＴＦＡを添加する。得られた黄色がかった溶液をＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで、水中に注ぐ。得られた水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いで、ＤＣＭで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、１４９ｍｇ（９５％）の副題化合物を得、そのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１。
【０２８７】
ｂ）  （６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル（１４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（７４．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌する。次いで、ブロモメチルシクロプロパン（７２．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の混合物をＲＴにて４．５ｈ攪拌する。混合物を、水に注ぎ、そして得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：９５から１００：０への勾配）により、１４５ｍｇ（８３％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１。
【０２８８】
表７に挙げる前駆体Ｃ７／Ｃ９及びＣ１３−Ｃ１５を、対応する前駆体Ｄ７／Ｃ８及びＤ１３−Ｄ１５をそれぞれ出発物質として用いて、前駆体Ｃ６に対して記載した方法を適用して製造する。
【０２８９】
【表２７】
0006393749.tif 000074
【０２９０】
前駆体Ｄ６  ６−クロロ−５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０）、前駆体Ｄ７  ６−メトキシ−５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１）及び前駆体Ｄ１５  ６−メチル−５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２）を、適宜な出発物質を用いて、前駆体Ｄ１の合成に対して記載した手順に従って製造する。
【０２９１】
前駆体Ｄ１３
８−クロロ−５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）  ８−クロロ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
８−クロロ−５−ニトロイソキノリン（６３０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を氷浴中で０℃に冷却した７ｍＬのＡｃＯＨ中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（６８５ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、氷冷水中に注ぐ。飽和ＮＨ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、５２０ｍｇ（８１％）の副題化合物を得、そのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．１。
【０２９２】
ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ８−クロロ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
８−クロロ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５２０ｍｇ、２
．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの混合物中に溶解したものに、ＮａＯＨ（３５６ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（７２９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで、水中に注ぐ。得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から６０：４０へ）により、５０３ｍｇ（７２％）の副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎ．ｄ．；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、９Ｈ）。
【０２９３】
ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−クロロ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものに、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５９１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７０℃にて２ｈ加熱し、次いで、ＲＴにて一晩撹拌する。混合物を水中に注ぎ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８〜９にして、ＤＣＭで３回抽出する。有機相をあわせたものを水及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
９５：５から６０：４０へ）により１９８ｍｇ（８０％）の副題化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ−ｔＢｕ＋ＭｅＣＮ］＋＝２６８．０．；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｂｓ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０２９４】
ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、ＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌し、そしてブロモ酢酸エチル（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を還流下１ｈ撹拌し、次いで、ＲＴに冷ます。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をあわせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から６０：４０へ）により９０ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ−ｔＢｕ＋ＭｅＣＮ］＋＝３５４．０。
【０２９５】
前駆体Ｄ１４
８−フルオロ−５−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、前駆体Ｄ１３の合成に対して記載した手順に従って、８−フルオロ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発物質とし、上記の工程ｂ）、ｃ）及びｄ）に従い製造する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１．；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：６．８６（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ１＝４．６Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、１１Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２９６】
前駆体Ｃ１６
２−（Ｓ）−（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ）−プロピオン酸  エチルエステル
ａ）  ２−（Ｓ）−イソキノリン−５−イルアミノプロピオン酸  エチルエステル
マイクロ波用の管（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｔｕｂｅ）に入れた、５−ブロモイソキノリン（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ−エチル  ２−アミノプロパノエート  塩酸塩（２１７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７５．９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下、３ｍＬの脱気したトルエンを添加する。混合物にマイクロ波を１４０℃にて３０ｍｉｎ、次いで、１５０℃にて３０ｍｉｎ照射する。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（４６０ｍｇ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）を再び添加し、そして得られた混合物に１５０℃にて３０ｍｉｎ照射する。茶色がかった懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から２０：８０を経て０：１００へ）により１３７ｍｇ（４０％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．３。
【０２９７】
ｂ）  ２−（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ）−プロピオン酸  エチルエステル
２−（Ｓ）−イソキノリン−５−イルアミノプロピオン酸  エチルエステル（１３６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＡｃＯＨ中に溶解した溶液を、アルゴンで３回パージし、次いで、ＰｔＯ２（２８．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、得られた暗色の混合物を、Ｈ２雰囲気下、ＲＴにて５ｈ撹拌する。次いで、これをセライト上でろ過し、フィルターケークをＡｃＯＨでリンスする。溶媒を真空蒸発させ１９８ｍｇの副題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。
【０２９８】
ｃ）  １９８ｍｇの工程ｂ）からの２−（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ）−プロピオンを４ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の懸濁液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。次いで、（ブロモメチル）シクロプロパン（６４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて一晩攪拌する。次いで、これを水中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から２０：８０から０：１００）により１１８ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０２９９】
前駆体Ｃ１７
１−（（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸  エチルエステルを、工程ａ）のＬ−エチル  ２−アミノプロパノエート  塩酸塩の代わりに１−アミノ−シクロプロピル−１−カルボン酸  エチルエステル  塩酸塩を用いて、前駆体Ｃ１６の合成に対して記載し
た手順に従って製造する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．３。
【０３００】
前駆体Ｃ２２
（２−エチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル
ａ）  ５−ブロモ−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
［Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒ＆Ｄ  ２０１０、１４、１、２２７］エチル  ２−ブロモフェニルアセタミド［１１５０１１４−５２−１］（１０．８５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を４６．１ｍＬのＥａｔｏｎ試薬中に溶解したものに、パラホルムアルデヒド（１．７ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に２．５ｈ加熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に塩基性化する。得られた水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相をあわせたものを塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０から５０：５０へ）により３．４７５ｇ（３１％）の副題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：  ７．５３（ｄｄ、Ｊ１＝２．５Ｈｚ、Ｊ２＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０１】
ｂ）  ５−（ベンズヒドリデン−アミノ）−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
５−ブロモ−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（３４７５ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの脱気したトルエン中に溶解したものに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８７３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン溶液（５４．６ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、次いで、ベンゾフェノン  イミン（７６６５ｍｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、１２０℃にて１．２５ｈ攪拌する。冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び水（１：１）を添加し、得られた水相をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から７０：３０へ、次いで、溶出液を変更：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  ９：１：０．１から７０：３０：０．１へ）により７６２ｍｇ（１６％）の副題化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２。
【０３０２】
ｃ）  ５−アミノ−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
５−（ベンズヒドリデン−アミノ）−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（７６２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、酢酸ナトリウム（４２３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（２７０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を、ＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。得られた粗製の副題化合物（５００ｍｇ）を、そのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．３４。
【０３０３】
ｄ）  ５−アミノ−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（４０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を８ｍＬの無水ジオキサン中に溶解したものを、６０℃にて加熱する。ブロモ酢酸エチル（３９
５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。得られた反応混合物を、６０℃にて３．５ｈ振とうする。次いで、ブロモ酢酸エチル（７２．６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を再び添加し、次いで、６０℃にてさらに撹拌する。５ｈ後、ブロモ酢酸エチル（３６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を再び添加し、得られた混合物を６０℃にて一晩撹拌する。冷却後、混合物を濃縮乾固し、次いで、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。得られた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固する。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、２８５ｍｇ（４８％）の表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０４】
前駆体Ｃ２３
（２−イソブチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  エチルエステルを、対応する出発物質を用いて、前駆体Ｃ２２の合成に対して記載した手順に従って製造する。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：  ７．１６（ｔ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ  １Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０５】
実施例９２：
５−｛（Ｅ）−２−［（２−クロロ−ベンジル）−エチル−カルバモイル］−ビニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｅ１（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−ベンジル）−エチル−アミン  アミン１（２７．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５．２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（５３．３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：回転異性体６０：４０混合物、δ７．８２−７．６８（ｍ、１．６Ｈ）、７．４５（ｍ、１．４Ｈ）、７．３１−７．０８（ｍ、５．６Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．８４（ｓ、０．８Ｈ）、４．６８（ｓ、１．２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｂｓ、１．２Ｈ）、２．７４（ｂｓ、０．８Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｂｓ、１．８Ｈ）、１．０６（ｂｓ、１．２）。幾つかのピークは、残留水のピークを受けて消失している。
【０３０６】
表８に挙げる実施例９３−１０１／３１６−３５０を、対応する前駆体及びアミンをそれぞれ用いて、実施例９２に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３０７】
【表２８】
0006393749.tif 000075
【０３０８】
【表２９】
0006393749.tif 000076
【０３０９】
【表３０】
0006393749.tif 000077
【０３１０】
【表３１】
0006393749.tif 000078
【０３１１】
【表３２】
0006393749.tif 000079
【０３１２】
前駆体Ｅ１
５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マロン酸（１０４ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を０．０２ｍＬのピペリジン及び２ｍＬのピリジンの混合物中に溶解したものに、５−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液を還流下２．５ｈ攪拌する。冷却後、反応混合物をＤＣＭに注ぎ、そして得られた有機相を水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次いで塩水で洗浄する。次いで、これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１１５ｍｇ（９９％）の表題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ
＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０３１３】
前駆体Ｅ２
５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−プロペニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（４０４０ｍｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１８０℃にて５ｈ加熱する。冷却後、反応混合物をＤＣＭに注ぎ、そして得られた有機相を水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次いで塩水で洗浄する。次いで、これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、１４ｍｇ（３％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎ．ｄ。
【０３１４】
前駆体Ｅ３
（Ｅ）−３−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸
ａ）  （Ｅ）−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｅ１（５．３２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．７４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を５５℃にて５ｈ攪拌する。これを室温に冷まし、次いで水中に注ぐ。得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、５．３９ｇ（９３％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎ．ｄ．。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  ７．８６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１５】
ｂ）  （Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステル  塩酸塩
（Ｅ）−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（６．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液をＲＴにて２ｈ攪拌する。溶媒を減圧下で除いて、残渣をＤＣＭ中に取り、再び減圧下、次いでＨＶ下で蒸発させ、定量的に２．３８ｇの副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．３。
【０３１６】
ｃ）  （Ｅ）−３−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステル
（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エ
チルエステル  塩酸塩（２．３８ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６５℃にて５ｈ攪拌する。冷却後、水を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０から４０：６０へ）により１．６ｇ（６２％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．８３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１７】
ｄ）  （Ｅ）−３−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステル（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＲＴにて、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、１．７７ｇの表題化合物を（９３％）を得、揮発物を蒸発させた後、ＤＣＭを添加して再度蒸発させ、ＨＶ下で乾燥させる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  ７．７５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）。
【０３１８】
前駆体Ｅ４
ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アクリル酸
ａ）  ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アクリル酸  エチルエステル
（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステル  塩酸塩（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（３１１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（１３６３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（９６５ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の溶液をＲＴにて１．５ｈ撹拌する。次いで、水を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０から２０：８０へ）により８６４ｍｇ（９１％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１。
【０３１９】
ｂ）  表題化合物を、（Ｅ）−３−（２−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステルを出発物質として、前駆体Ｅ３、工程ｄ）について記載された手順に従って、８０％の収率で白色のフォームとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．０。
【０３２０】
前駆体Ｅ５
（Ｅ）−３−（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸
ａ）  （Ｅ）−３−（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステル
（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステル  塩酸塩（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解したもの（前駆体Ｅ３、工程ｂ）に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（４１９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の懸濁液をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、得られた混合物をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。次いで、水を添加し、得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０から２０：８０へ）により５９３ｍｇ（７０％）の副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．０２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０３２１】
ｂ）  表題化合物を、（Ｅ）−３−（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリル酸  エチルエステルを出発物質として、前駆体Ｅ３、工程ｄ）について記載された手順に従って、９１％の収率で白色のフォームとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１。
【０３２２】
前駆体Ｆ１
５−（２−カルボキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｅ１（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液及びパラジウム炭素１０％（８０．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、正の気圧のＨ２下で２ｈ撹拌する。混合物を不活性Ａｒ雰囲気下に置き、次いでセライト上でろ過する。固体のセライトケークをＭｅＯＨで２回洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させ、４５９ｍｇ（９１％）の表題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０３２３】
前駆体Ｆ２
３−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン酸
ａ）  ５−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｅ）−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前駆体Ｅ３、
工程ａ）（３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの脱気したＭｅＯＨ中に溶解したものに、１０％Ｐｄ／Ｃ（４８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を、水素下で、ＲＴにて３ｈ撹拌する。粗製の懸濁液をセライト上でろ過し、フィルターケークをＭｅＯＨで２回リンスする。溶媒を減圧下で蒸発させ、２．８６ｇ（９５％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎ．ｄ．；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  ７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２４】
ｂ）  ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロピオン酸  エチルエステル  塩酸塩
（Ｅ）−５−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液（６．４ｍＬ，２５．７ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液をＲＴにて２ｈ攪拌する。溶媒を減圧下で除いて、残渣をＤＣＭ中に取り、再び減圧下で、次いでＨＶ下で蒸発させ、定量的に２．３０ｇの副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２。
【０３２５】
ｃ）  ３−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロピオン酸  エチルエステル
（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロピオン酸  エチルエステル  塩酸塩（２．３０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１．１９４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６５℃にて５ｈ攪拌する。冷却後、水を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０から４０：６０を経て０：１００へ）により、１．１３ｇ（４６％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２６】
ｄ）  ３−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロピオン酸  エチルエステル（１．１３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＲＴにて、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、１．３８ｇの表題化合物を１当量のＬｉＣｌを含む塩酸塩（１００％）として得、揮発物を蒸発させた後、ＤＣＭを添加して再度蒸発させ、ＨＶ下で乾燥させる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．４。
【０３２７】
前駆体Ｆ３
３−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン酸を、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロピオン酸  エチ
ルエステル  塩酸塩を出発物質として、２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりに臭化アリルを、そしてＤＭＦの代わりにＭｅＣＮを用いて、３−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン酸  前駆体Ｆ２に対して記載した手順（工程ｃ及びｄ）に従って製造する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．２。
【０３２８】
前駆体Ｇ１
５−カルボキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−エトキシカルボニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｈ１（６４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（６．４３ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化する。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、定量的に表題化合物を明黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０３２９】
前駆体Ｇ２
ｒａｃ−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）プロパン酸を、ＬｉＯＨの代わりにＮａＯＨを用いて、前駆体Ｇ１に対して記載した方法を適用して製造する。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．００（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ１＝８．１Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３３０】
前駆体Ｈ１
５−エトキシカルボニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６、６２（２９）、６８６９−６８７５］（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのアセトン中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（４１６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（３３５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃にて１ｈ攪拌する。冷却後、混合物を、水に注ぐ。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、６４０ｍｇ（９５％）の表題化合物を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３１】
前駆体Ｈ２
ｒａｃ−５−（（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ブロモ酢酸エチルの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて、前駆体Ｈ１に対して記載した方法を適用して製造する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ−ｔＢｕ＋ＭｅＣＮ］＋＝３３５．１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．１１（ｄｄ、Ｊ１＝８．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３２】
実施例１０２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［エチル−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アミノ］−アセタミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ１（２７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＭｅＯＨと０．１ｍＬの水中に溶解したものに、アセトアルデヒド（３．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１１．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。次いで、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１。
【０３３３】
実施例２１０
２−（（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド
Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ２（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、連続的に、シクロペンタノン（９０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３９．９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌する。水を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１。
【０３３４】
表９に挙げる実施例３５１−３５６／３６５−３６７を、対応する前駆体及び対応するケトンをそれぞれ用いて、実施例２１０に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０３３５】
【表３３】
0006393749.tif 000080
【０３３６】
【表３４】
0006393749.tif 000081
【０３３７】
実施例１０５  ２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ４（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（９．３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加する。得られた混合物をＲＴにて３ｈ攪拌する。次いで、これをＤＣＭ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で希釈する。相を分離し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．１。
【０３３８】
表１０に挙げる実施例９１／３５７３５８を、対応する前駆体及び対応するアルデヒド又はケトンをそれぞれ用いて、実施例１０５に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０３３９】
【表３５】
0006393749.tif 000082
【０３４０】
実施例１０３
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ２（１４５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（２５．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びエタン塩化スルホニル（２５．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、次いで、水に注ぐ。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物のギ酸塩を茶色のフォームとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２。
【０３４１】
実施例３５９
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド
Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ２（５００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１２６ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて一晩、次いで、６５℃にて５ｈ攪拌する。次いで、これを水に注ぐ。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２。
【０３４２】
表１１に挙げる実施例３６０−３６１／３６８−３７１を、対応する前駆体及び対応する臭化アルキルをそれぞれ用いて、実施例３５９に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０３４３】
【表３６】
0006393749.tif 000083
【０３４４】
実施例３６２
２−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ２（１０４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、２，２−ジフルオロプロピオン酸（１９．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて２ｈ攪拌する。水を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３。
【０３４５】
表１２に挙げる実施例３６３／３７２／５７０−５７２を、対応する前駆体及び対応するカルボン酸をそれぞれ用いて、実施例３６２に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０３４６】
【表３７】
0006393749.tif 000084
【０３４７】
実施例３６３ａ
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド、ＬＣ−Ｌ：ｔＲ＝４．７１ｍｉｎ。
【０３４８】
実施例３６３ｂ
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド、ＬＣ−Ｌ：ｔＲ＝６．４７ｍｉｎ。
【０３４９】
これらは、ラセミ体の実施例３６３に対しての分取用ＨＰＬＣ条件（方法−Ｌ）を用いて分離することで得られる。
【０３５０】
参考例１０４
ｒａｃ−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−１−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
ａ）  Ｎ−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセタミド
ｒａｃ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ３（１６７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２１．８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨと０．７５ｍＬの水中に溶解したものに、ＮａＢＨ３ＣＮ（４８．９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、そしてＨＶ下で乾燥する。粗製の副題生成物をそのまま次の工程に用いる。
【０３５１】
ｂ）  Ｎ−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセタミド（１６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨと０．５ｍＬの水中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液を６０℃にて２ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。
【０３５２】
実施例１０８
２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド
ａ）  Ｎ−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ベンジル（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル
）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ５（１２０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（７２．６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌する。次いで、塩化アセチル（１５．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴにて一晩攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、ＨＶ下で乾燥する。粗製の副題生成物を、そのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．０。
【０３５３】
ｂ）  Ｎ−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ベンジル（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（９０．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨと０．５ｍＬの水中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液を６５℃にて４ｈ、次いで、ＲＴにて一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１。
【０３５４】
実施例１１３
５−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル
ａ）  ５−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ５（１２０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（７２．６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌する。次いで、クロロギ酸メチル（１８．６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴにて一晩攪拌する。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水を添加し、そして得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、ＨＶ下で乾燥する。粗製の副題生成物を、そのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２。
【０３５５】
ｂ）  メチル  ５−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル（９３．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨと０．７５ｍＬの水中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液を６５℃にて一晩撹拌する。冷却後、水を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１。
【０３５６】
表１３に挙げる実施例１０５−１０７／１０９−１１２／１１４−１３８を、対応する前駆体及び対応するアルデヒド、ケトン、カルボン酸クロリド又はクロロギ酸エステルをそれぞれ用いて、参考例１０４、実施例１０８又は実施例１１３に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０３５７】
【表３８】
0006393749.tif 000085
【０３５８】
【表３９】
0006393749.tif 000086
【０３５９】
【表４０】
0006393749.tif 000087
【０３６０】
実施例３６４
２−（２−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
Ｎ−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ８（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、クロロアセトニトリル（１１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２７．４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて５ｈ攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に取る。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固する。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．０。
【０３６１】
実施例３７３
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
Ｎ−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｊ８（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエン中に溶解したものに、ヨードベンゼン（３５．６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９２ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（５．０５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２７．４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃にて一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に取る。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固する。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３。
【０３６２】
表１４に挙げる実施例３７４−３７６を、対応するヘテロアリールヨージドをそれぞれ用いて、実施例３７３に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３６３】
【表４１】
0006393749.tif 000088
【０３６４】
前駆体Ｊ１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド  二塩酸塩
５−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  実施例８（５８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＨＣｌをジオキサン中に溶解した４Ｎ溶液０．６２ｍＬを添加する。得られた混合物をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。この時白色の沈殿物が形成された。固形物をろ過し、ＨＶ
下で乾燥する。（湿気の影響を受けやすく、フラスコを空気中に開封するとすぐに黄色のオイルへと変化した。）これにより３９０ｍｇ（７１％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
【０３６５】
表１５に挙げる前駆体Ｊ４／Ｊ１１−Ｊ１３を、対応する前駆体（実施例１０、実施例９０、前駆体Ｋ１２、前駆体Ｋ１３）をそれぞれ出発物質として用いて、前駆体Ｊ１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３６６】
【表４２】
0006393749.tif 000089
【０３６７】
前駆体Ｊ２
Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）アセタミド  二塩酸塩
５−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｋ２（１５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、０．５ｍＬのＴＦＡを添加する。得られた黄色の溶液をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。混合物を、水に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより表題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１。
【０３６８】
前駆体Ｊ３
ｒａｃ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−５−イル）−アセタミド  二塩酸塩
ａ）  ５−［［２−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｋ３（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（１２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。次いで、ＴＦＡＡ（１７０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、得られた黄色の溶液をＲＴにて４５ｍｉｎ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、１５１ｍｇの粗製の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．０。
【０３６９】
ｂ）  ５−［［２−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇの粗製物、０．２０２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を添加し、ＲＴにて一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留したジオキサンをＤＣＭで２回共蒸発させる。ＨＶ下での乾燥後、これにより１５９ｍｇの表題化合物を得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．９８。
【０３７０】
表１６に挙げる前駆体Ｊ５−Ｊ１０を、対応する前駆体又は実施例を出発物質として用いて、前駆体Ｊ３に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３７１】
【表４３】
0006393749.tif 000090
【０３７２】
前駆体Ｊ１４
メチル−｛２−［［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ベンジルエステル  前駆体Ｋ１４（純度５６％、２．２４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの脱気したＥｔＯＡｃ中に溶解したものに、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、得られた懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、ＲＴにて一晩攪拌する。次いで、０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、得られた懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、ＲＴにて４日間攪拌する。次いで、混合物をセライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで３回リンスする。有機相を合わせたものを真空濃縮して、定量的に１．０７ｇの表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍ
ｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４。
【０３７３】
前駆体Ｊ１５
メチル−｛２−［［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３）を、前駆体Ｋ１５を出発物質として用いて、前駆体Ｊ１４に対して記載した手順に従って製造する。
【０３７４】
表１７に挙げる前駆体Ｋ２−Ｋ３／Ｋ７／Ｋ１２−Ｋ１５を、対応する前駆体Ｂ１、Ｂ８又はＢ２５及び対応するアミンを用いて、前駆体Ｂ１から、実施例８の合成に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３７５】
【表４４】
0006393749.tif 000091
【０３７６】
実施例１３８
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アクリルアミド  塩酸塩  前駆体Ｌ１（４５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（９．６ｍｇ、０．１３６ｍ
ｍｏｌ）を０．５ｍＬの水と１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製する。得られた固形物を大過剰の１．２５ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液に溶解し、得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物を、ＨＶ下で乾燥する。これにより表題化合物の塩酸塩を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．４。
【０３７７】
実施例１６２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−プロピオンアミド  二塩酸塩  前駆体Ｏ４（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（３３．２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化プロピオニル（８．３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の混合物を、ＲＴにて１．５ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．０。
【０３７８】
実施例１６７
５−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｑ２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（３６．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸メチル（９．４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の混合物を、ＲＴにて１ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製する。これにより表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。
【０３７９】
表１８に挙げる実施例１３９−１６１／１６３−１６６／１６８−１７４／４５４を、対応する前駆体及び対応するアルデヒド、ケトン、カルボン酸クロリド又はクロロギ酸エステルをそれぞれ用いて、実施例１３８、実施例１６２又は実施例１６７に対して記載した方法の１つをそれぞれ適用して製造する。
【０３８０】
【表４５】
0006393749.tif 000092
【０３８１】
【表４６】
0006393749.tif 000093
【０３８２】
【表４７】
0006393749.tif 000094
【０３８３】
【表４８】
0006393749.tif 000095
【０３８４】
実施例１４０
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−カルバモイル−エチル）−３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩を、対応する前駆体Ｌ３及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例１３８に対して記載した方法の１つをそれぞれ適用して製造する。得られた固形物を大過剰の１．２５ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液に溶解し、得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物をＨＶ下で乾燥する。これにより表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１。
【０３８５】
前駆体Ｌ１
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アクリルアミド
５−｛（Ｅ）−２−［ベンジル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−ビニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｍ１（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ＨＣｌの４Ｍ  ジオキサン溶液０．３４ｍＬを添加する。得られた溶液をＲＴにて一晩攪拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、定量的に粗製の表題化合物を白色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３。
【０３８６】
表１９に挙げる前駆体Ｌ２−Ｌ１３を、対応する前駆体又は実施例を出発物質として用いて、前駆体Ｌ１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３８７】
【表４９】
0006393749.tif 000096
【０３８８】
【表５０】
0006393749.tif 000097
【０３８９】
前駆体Ｏ１
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−プロピオンアミド  二塩酸塩
５−｛２−［（２−クロロ−ベンジル）−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  実施例９８（８５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、０．１４１ｍＬのＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液を添加する。得られた溶液をＲＴにて一晩攪拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、７８ｍｇ（１００％）の化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２。
【０３９０】
表２０に挙げる前駆体Ｏ２−Ｏ４を、対応する前駆体又は実施例を出発物質として用いて、前駆体Ｏ１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３９１】
【表５１】
0006393749.tif 000098
【０３９２】
前駆体Ｑ１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−アセタミド  塩酸塩
５−｛［ベンジル−（３−メチル−ブチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｒ１（９０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ＨＣｌの
４Ｍジオキサン溶液０．６５５ｍＬを添加する。得られた溶液をＲＴにて５ｈ撹拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、７８ｍｇ（１００％）の化合物を白色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。
【０３９３】
表２１に挙げる前駆体Ｑ２−Ｑ４を、対応する前駆体又は実施例を出発物質として用いて、前駆体Ｑ１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３９４】
【表５２】
0006393749.tif 000099
【０３９５】
表２２に挙げる前駆体Ｍ１−Ｒ４を、対応する前駆体及び対応するアミンを用いて、前駆体Ｅ１から、実施例９２の合成に対して記載した方法を適用して製造する。
【０３９６】
【表５３】
0006393749.tif 000100
【０３９７】
【表５４】
0006393749.tif 000101
【０３９８】
実施例１７５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（イソキノリン−５−イルアミノ）アセタミド  前駆体Ｓ１（２２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ヨードメタン（９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、ＲＴにて３ｈ攪拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いで、ＮａＢＨ４（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加する。黄色から無色へと変化し、得られた溶液をＲＴにて１ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水を添加し、得られた水相を、フェーズ・セパレーター（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）を用いてＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせて、溶媒を減圧下で除く。粗製の残渣を、２ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、そしてＤＡＢＣＯ（８７５ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を１ｈ還流加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させた後、粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製する。ＬＣ−Ｃ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．４。
【０３９９】
実施例１７７
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセタミド（ＬＣ−Ｃ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．４）を、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（イソキノリン−５−イルアミノ）アセタミドから、実施例１７５の合成に対して記載した手順に従って製造する。
【０４００】
前駆体Ｓ１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（イソキノリン−５−イルアミノ）アセタミド
２−（イソキノリン−５−イルアミノ）酢酸  前駆体Ｔ１（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ベンジル−シクロプロピルメチル−アミン  アミン４（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴにて一晩攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水を添加し、得られた水相を、フェーズ・セパレーターを用いてＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせて、溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー：（溶出液：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）９５：５＋２％ＮＨ３水溶液）により、２２６ｍｇ（６５％）の表題化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、２種の回転異性体の５０：５０混合物、δ：９．０７（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．５０（ｍ、１Ｈ）、０．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０４０１】
前駆体Ｓ２
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（イソキノリン−５−イルアミノ）アセタミドを、前駆体Ｔ１及びアミン２０を出発物質として用いて、前駆体Ｓ１の合成に対して記載した手順に従って製造する。
【０４０２】
前駆体Ｔ１
２−（イソキノリン−５−イルアミノ）酢酸
５−イソキノリン（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した１５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、１．５４ｍＬの５０％グリオキシル酸水溶液及びＮａＢＨ３ＣＮ（８７２ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、ＲＴまで温め、そしてこの温度にて一晩撹拌する。次いで、ＭｅＣＮを減圧下で蒸発させ、残渣を水中に取る（ｐＨ＝９）。得られた水相をエーテルで抽出する。次いで、水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＭｅＯＨで溶解し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＳＣＸ酸性カラムにて溶離する。これをアンモニアで放出させる。蒸発させた後、粗製物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶解し、８５℃にて２ｈ加熱する。揮発物を蒸発させて乾燥し、ＨＶ下にて、８２０ｍｇ（５８％）の表題化合物を白色の固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ１＝６．９Ｈｚ、Ｊ２＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０４０３】
実施例１７９
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
｛２−［［２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  実施例８３（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、０．１５ｍＬのＴＦＡを添加する。得られた黄色の溶液をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで、水に注ぐ。得られた水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８〜９に塩基性化し、次いで、ＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。ＨＶ下での乾燥後、純粋な表題化合物を黄色のフォームとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
【０４０４】
実施例１７７  Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２）及び実施例１７８  ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセタミド（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１）を、それぞれ前駆体Ｕ１及び実施例６５から、実施例１７９に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４０５】
実施例３８５
２−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド）エチル）（メチル）カーバメート  前駆体Ｕ１１（５８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭと０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液（２ｍｍｏｌ）０．５ｍＬを添加する。得られた黄色の溶液をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで、揮発物を減圧下で除去し、残渣をＨＶ下で乾燥する。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製する。ＬＣ−Ｆ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３。
【０４０６】
一部の例では、揮発物を蒸発させた後に得られる表題化合物の塩酸塩は、さらなる精製を必要としない。また、他の一部の例では、標題化合物を乾燥後に塩酸塩として得るため、ＨＣｌの４Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を分取用ＨＰＬＣ画分に添加する。
【０４０７】
表２３に挙げる実施例３７７−３８４／３８６−４３３／４３５−４４６を、それぞれ対応する前駆体又は実施例化合物を用いて、実施例１７９又は実施例３８５に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０４０８】
【表５５】
0006393749.tif 000102
【０４０９】
【表５６】
0006393749.tif 000103
【０４１０】
【表５７】
0006393749.tif 000104
【０４１１】
【表５８】
0006393749.tif 000105
【０４１２】
【表５９】
0006393749.tif 000106
【０４１３】
【表６０】
0006393749.tif 000107
【０４１４】
【表６１】
0006393749.tif 000108
【０４１５】
【表６２】
0006393749.tif 000109
【０４１６】
実施例４３４
２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
２−（（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（（４−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド
前駆体Ｕ６０（１６４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＡｃＯＨを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６．３ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、８ｈ撹拌する。次いで、粗製の混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製する。ＬＣ−Ｆ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。
【０４１７】
前駆体Ｕ１
メチル−｛２−［［２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．８）を、前駆体Ｂ２及びアミン７３を出発物質として用いて、実施例８の合成に対して記載した方法に従って製造する。
【０４１８】
前駆体Ｕ１０
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド）エチル）（メチル）カーバメート
塩化アセチル（７．８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びメチル−｛２−［［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｊ１４（５４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。得られた表題化合物（ＬＣ−Ｇ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．２）の溶液をそのまま次の工程に用いる。
【０４１９】
前駆体Ｕ２０
メチル  ５−（（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
クロロギ酸メチル（１０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びメチル−｛２−［［２−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｊ１４（５４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。得られた表題化合物（ＬＣ−Ｇ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２）の溶液をそのまま次の工程に用いる。
【０４２０】
前駆体Ｕ２９
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド）エチル）（メチル）カーバメート
エチルイソシアナート（８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びメチル−｛２−［［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｊ１４（５４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。得られた表題化合物（ＬＣ−Ｇ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２）の溶液をそのまま次の工程に用いる。
【０４２１】
表２４に挙げる前駆体Ｕ２−Ｕ９／Ｕ１１−Ｕ１９／Ｕ２１−Ｕ２８／Ｕ３０−Ｕ６３を、対応する試薬を用いて、前駆体Ｂ２及びアミン７３からの前駆体Ｕ１の合成に対して、又は前駆体Ｊ１４からの前駆体Ｕ１０、前駆体Ｕ２０及び前駆体Ｕ２９の合成に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０４２２】
【表６３】
0006393749.tif 000110
【０４２３】
【表６４】
0006393749.tif 000111
【０４２４】
【表６５】
0006393749.tif 000112
【０４２５】
【表６６】
0006393749.tif 000113
【０４２６】
【表６７】
0006393749.tif 000114
【０４２７】
【表６８】
0006393749.tif 000115
【０４２８】
【表６９】
0006393749.tif 000116
【０４２９】
【表７０】
0006393749.tif 000117
【０４３０】
実施例１８０
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アセタミド
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセタミド  実施例１７８（１２ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、１滴の３６．５％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、次いで、ＮａＢＨ４（２ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴにて１ｈ攪拌する。溶媒を減圧下で除いて、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭの間で分画する。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製の残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１。
【０４３１】
実施例４４７
Ｎ−［２−（シクロブチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
Ｎ−［２−（シクロブチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミドの二塩酸塩  実施例１７９（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、シクロブタノン（３１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２４．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１９．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の混合物を、ＲＴ
にて一晩攪拌する。水を添加し、得られた有機相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１。
【０４３２】
表２５に挙げる実施例４４８−４５３を、対応する実施例化合物及びケトンをそれぞれ用いて、実施例４４７に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４３３】
【表７１】
0006393749.tif 000118
【０４３４】
実施例１８１
８−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル
８−（カルボキシメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｖ１（８８４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミン７（４３２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８３ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた茶色の懸濁液をＲＴにて１ｈ攪拌する。有機相を、連続的に、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から８０：２０への勾配）により、表題化合物を茶色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．０８。
【０４３５】
表２６に挙げる実施例１８２−１８４／４５５−５４３を、対応する前駆体及びアミンをそれぞれ用いて、実施例１８１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４３６】
【表７２】
0006393749.tif 000119
【０４３７】
【表７３】
0006393749.tif 000120
【０４３８】
【表７４】
0006393749.tif 000121
【０４３９】
【表７５】
0006393749.tif 000122
【０４４０】
【表７６】
0006393749.tif 000123
【０４４１】
【表７７】
0006393749.tif 000124
【０４４２】
【表７８】
0006393749.tif 000125
【０４４３】
【表７９】
0006393749.tif 000126
【０４４４】
【表８０】
0006393749.tif 000127
【０４４５】
【表８１】
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【０４４６】
前駆体Ｖ１
８−（カルボキシメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｗ１（２．２４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液１０．８ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。有機溶媒を減圧下で除いて、得られた水溶液混合物を水で希釈する。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。次いで、水相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により酸性（ｐＨ３）にし、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、溶媒を減圧下で除いて、８２５ｍｇ（５４％）の表題化合物を得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１２。
【０４４７】
前駆体Ｖ２’
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸
塩酸塩を、前駆体Ｂ３’の合成に対して記載した方法に従って製造する。特にこの場合では、１当量のＬｉＯＨを用い、反応混合物に過剰の１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を直接添加し、溶液を乾燥させ、次いで、粗残渣をＨＶ下で乾燥させることにより前駆体Ｖ２’の粗製ＨＣｌ塩を得る。この場合、前駆体Ｖ２’の塩酸塩の１当量のＬｉＣｌとの混合物が得られる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２。
【０４４８】
前駆体Ｖ４’  （２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−酢酸  塩酸塩（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．４、１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：６．９２（ｄｄ、Ｊ１＝７．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ））、前駆体Ｖ５’  （２−（２−ｃｉｓ−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ酢酸  塩酸塩（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２
９３．４及び前駆体Ｖ９’  （２−エチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１）を、前駆体Ｗ４、前駆体Ｗ５及び前駆体Ｗ９をそれぞれ用いて、前駆体Ｗ２から、前駆体Ｖ２の合成に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４４９】
前駆体Ｖ３
２−（（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ）酢酸
ａ）  ８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  塩酸塩［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００７、（７）、９８１−９８３］を６ｍＬのＥｔＯＡｃ及び０．６ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した溶液を、Ｐｄ／Ｃカートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ装置中で、水素化条件（５％Ｐｄ、３０℃、フルＨ２モード、１ｍｌ／ｍｉｎ）に供する。溶媒を減圧下で蒸発させ、６１ｍｇ（１００％）の副題化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．３。
【０４５０】
ｂ）  ８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ６１ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）を前駆体Ｂ２４の合成と同じ条件で反応させ、５１ｍｇ（６３％）の表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５１】
前駆体Ｖ６’
（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸
塩酸塩
Ｎ−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ酢酸  エチルエステル  前駆体Ｗ６（１．１５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＬｉＯＨ（１２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を４ｍＬの水中に溶解した溶液を添加する。得られた混合物をＲＴにて４ｈ攪拌する。次いで、１ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ（４７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を再び添加する。得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。次いで、１ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ（５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を再び添加する。得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌する。次いで、１ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ（８２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を再び添加する。得られた混合物をＲＴにて２ｈ攪拌する。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を蒸発乾固する。これにより表題化合物を過剰のＬｉＣｌとの混合物として、白色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．１。
【０４５２】
前駆体Ｖ７’  （２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  塩酸塩（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２）、及び前駆体Ｖ８’  （２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  塩酸塩（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２）を、前駆体Ｗ７及び前駆体Ｗ８をそれぞれ用いて、前駆体Ｗ６から、前駆体Ｖ６の合成に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４５３】
前駆体Ｗ１
８−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）  ２−（イソキノリン−８−イルアミノ）酢酸  エチルエステル
８−ブロモイソキノリン（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル  塩酸塩（２．２１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３９７ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、次いで、５０ｍＬのトルエンを添加する。得られた茶色の懸濁液を８０℃にて２ｈ、５０℃にて一晩、次いで、１１０℃にて９ｈ攪拌する。
【０４５４】
冷却後、懸濁液をセライト上でろ過する。セライトケークをＥｔＯＡｃで３回リンスする。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を真空蒸発させ、４．６４ｇの茶色のオイルを得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０から０：１００への勾配）により２．３３ｇ（７０％）の副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５５】
ｂ）  （１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル
２−（イソキノリン−８−イルアミノ）酢酸  エチルエステル（２．３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下にてパージした２００ｍＬのＡｃＯＨ中に溶解したものに、ＰｔＯ２（６０６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコをＨ２雰囲気下に置く。粗製の懸濁液をＲＴにて一晩攪拌する。次いで、固形物をセライト上で除去し、セライトケークをＡｃＯＨで２回洗浄する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発乾固する。トルエンを乾燥残渣に加え、そして溶媒を再度減圧下で除く。得られた粗製の固形物をＨＶ下で乾燥する。これにより、なおＡｃＯＨを含む３．４５ｇ（１４５％）の副題化合物を得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２。
【０４５６】
ｃ）  （１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル（３．４５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた茶色の溶液をＲＴにて２．５ｈ撹拌する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下で蒸発させる。これにより、ＨＶ下での乾燥後、２．２４ｇ（７０％）の表題化合物を茶色のオイルとして得る、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２。
【０４５７】
前駆体Ｗ２
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸
エチルエステル
ａ）  ８−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−メチル−イソキノリニウム  ヨージド
前駆体Ｗ１、工程ａ）の合成に対して記載した方法に従って製造した２−（イソキノリン−８−イルアミノ）酢酸  エチルエステル（１３０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトン中に溶解したものに、ＭｅＩ（１８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加する。黄橙色の懸濁液をＲＴにて４ｈ撹拌する。生成した黄色の固体をろ過し、アセトンでリンスし、そしてＨＶ下で乾燥する。これにより１２０ｍｇ（５９％）の副題化合物を黄色の固
体として得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５８】
ｂ）  ８−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−メチル−イソキノリニウム  ヨージド（１２０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した３ｍＬのＭｅＯＨと０．５ｍＬの水中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌する。次いで、ＭｅＯＨを減圧下で除いて、残りを水に注ぐ。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。この有機相は、生成物を含まない。水相を再びＥｔＯＡｃで２回抽出する。得られた有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより７１ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．３。
【０４５９】
この化合物は、一部に（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  メチルエステル、ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２を含む。
【０４６０】
前駆体Ｗ４
（２−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ酢酸  メチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル（前駆体Ｗ１、工程ｂ）（２２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、シクロブタノン（３３７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（３９３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１８１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の混合物を、ＲＴにて３日間攪拌する。水を添加し、得られた有機相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。表題化合物（８０％）を黄色のオイルとして得、さらに精製することなくそのまま次の工程に用いる。
【０４６１】
前駆体Ｗ５
（２−（２−ｃｉｓ−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミノ酢酸  エチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  エチルエステル（前駆体Ｗ１、工程ｂ）（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（１０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（３２４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の溶液をｒｔにて１．５ｈ撹拌する。粗製混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．２。
【０４６２】
前駆体Ｗ６
Ｎ−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ酢酸  エチルエステル
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ酢酸  エチルエステル  前駆体ＡＤ１（１ｇ、２．７３ｍｍ
ｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４７１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、臭化アリル（１６７ｍｇ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１６ｈ撹拌する。白色の懸濁液をろ過し、白色の固体をＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０の勾配）により、４２５ｍｇ（４２％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０。
【０４６３】
前駆体Ｗ７
Ｎ−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ酢酸  エチルエステル
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ酢酸  エチルエステル  前駆体ＡＤ１（１０９７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２３１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７３ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を、ＲＴにて１ｈ撹拌する。１０ｍＬのＤＣＭ及び１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０への勾配）により、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
【０４６４】
前駆体Ｗ８
Ｎ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ酢酸  エチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２）を、アセトアルデヒドを試薬として用いて、前駆体ＡＤ１から、前駆体Ｗ７の合成に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４６５】
前駆体Ｗ９
（２−エチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−酢酸  エチルエステルを、５−アミノ−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンの代わりに８−アミノ−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンを出発物質として用いて、前駆体Ｃ２２、工程ｄ）に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４６６】
８−アミノ−２−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
ａ）  （２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジル）−エチル−アミン
２−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＲＴにて、エチルアミンのＴＨＦ中の２Ｍ溶液（５．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（４７３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を５℃にてゆっくりと添加し、混合物を、ＲＴにて２１ｈ撹拌する。次いで、ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びエチルアミンのＴＨＦ中の２Ｍ溶液（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加する。さらにＲＴにて２．５ｈ後、水を添加し、そしてＭｅＯＨ減圧下で除く。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から７０：３０へ）により、３０５ｍｇ（１１％）の副題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ
）。
【０４６７】
ｂ）  （２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジル）−エチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジル）−エチル−アミン（３０５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬｌ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。次いで、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０から７５：２５へ）により、３２９ｍｇ（７８％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｂｓ、２Ｈ）、１．４２（ｂｓ、９Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６８】
ｃ）  ｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−３−ニトロ−フェニル｝−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（ジエチルエーテル中０．５Ｍ）（３．３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモ−６−ニトロ−ベンジル）−エチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１７．８ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ジオキサン中に混合したものに、アルゴン雰囲気下にて加える。反応混合物を５０℃にて１６ｈ加熱する。冷却後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１８ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（ジエチルエーテル中０．５Ｍ）（１．７ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。反応混合物を５０℃にて５ｈ、次いで、８０℃にて１９ｈ攪拌する。冷却後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１８ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（ジエチルエーテル０．５Ｍ中）（１．７ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃にて４ｈ加熱する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  ９５：５：０．１）により５７ｍｇ（１６％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。
【０４６９】
ｄ）  ２−エチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−３−ニトロ−フェニル｝−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した１ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（２：１）混合物に溶解する。得られた溶液を０℃にて１ｈ、次いで、ＲＴにて５ｈ撹拌する。減圧下で加熱せずに溶媒を除去する。粗製の残渣を、３回ＤＣＭに溶解し、そのたびに減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を１ｍＬのピリジンに溶解し、ＤＣＣ（８３．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５１．４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１．５ｈ攪拌する。水を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：から９５：５へ）により３０ｍｇ（１００％）の副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．
７０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝２６２．１。
【０４７０】
ｅ）  ２−エチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトン中に溶解したものに、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、Ｚｎ末（９２ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。ＥｔＯＡｃ及び無水硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加する。得られた懸濁液を１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、セライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ（９：１）でリンスする。溶媒を減圧下で除いて、純粋な表題化合物を黄色がかった固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４４０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝２３２．１。
【０４７１】
前駆体ＡＤ１
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ酢酸  エチルエステル  塩酸塩
ａ）  ８−（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｗ１（１．６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（４．８４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて５ｍｉｎ攪拌する。次いで、ＴＦＡＡ（４．５６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を黄色のオイルとして得る。これはなおＴＥＡを含むが、そのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．０。
【０４７２】
ｂ）  粗製の８−（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（８．５ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を、ＲＴにて３０ｍｉｎ、６０℃にて２ｈ攪拌する。冷却後、全ての揮発物を減圧下で除去し、副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１。
【０４７３】
実施例１８５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド
ａ）  Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ１（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨと０．２５ｍＬの水中に溶解したものに、アセトアルデヒド（７．９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９．３ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ＲＴにて一晩攪拌する。次いで、アセトアルデヒド（７．９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を再び添加し、得られた溶液を再びＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これによ
り粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２。
【０４７４】
ｂ）  Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド（４１．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、０．５ｍＬの水及びＫ２ＣＯ３（６９．７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃にて４ｈ撹拌する。冷却後、混合物を、水で希釈し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．３。
【０４７５】
実施例１８８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−アセタミド
ａ）  Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ１（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を０．６ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及び塩化プロピオニル（８．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液をＲＴにて１ｈ攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．１。
【０４７６】
ｂ）  工程ａ）からの粗製のＮ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミドを、実施例１８５、工程ｂ）を製造する際の条件に供し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１。
【０４７７】
実施例１９０
８−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル
ａ）  ８−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ１（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を０．６ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（８．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液をＲＴにて２ｈ攪拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．１。
【０４７８】
ｂ）  工程ａ）からの粗製のメチル  ８−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１８５、工程ｂ）を製造する際の条件に供し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１。
【０４７９】
実施例５４４
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
ａ）  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタミド
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ１（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、メタンスルフォニルクロリド（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４３ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、メタンスルフォニルクロリド（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４３ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を再び添加し、混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．２。
【０４８０】
ｂ）  工程ａ）からの粗製のＮ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタミドを、実施例１８５、工程ｂ）を製造する際の条件に供し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．０。
【０４８１】
表２７に挙げる実施例１８６−１８７／１８９／１９１−２００／５４５／５４８−５５７／５５９−５６０／５６３−５６７を、対応する前駆体及び対応するアルデヒド、ケトン、カルボン酸クロリド又はクロロギ酸エステルをそれぞれ用いて、実施例１８５、実施例１８８、実施例１９０、実施例５４４に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０４８２】
【表８２】
0006393749.tif 000129
【０４８３】
【表８３】
0006393749.tif 000130
【０４８４】
【表８４】
0006393749.tif 000131
【０４８５】
【表８５】
0006393749.tif 000132
【０４８６】
実施例５４６
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ジメチルアミド
ａ）  ８−（Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ１（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ジメチルカルバモイルクロリド（６ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．７ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液をＲＴにて一晩攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより定量的に副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４。
【０４８７】
ｂ）  工程ａ）からの８−（Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを、実施例１８５、工程ｂ）を製造する際の条件に供し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．３。
【０４８８】
実施例５４７
８−（｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルアミド
ａ）  ８−（Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
メチルアミン  塩酸塩（３．８１ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ＲＴにて、Ｎａ２ＣＯ３（１０．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（９．２４ｍｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、メチルアミン  塩酸塩（３．８１ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（１０．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。次いで、０．５ｍＬのＭｅＣＮ中のＮ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ１（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．００７３７ｍＬ、０．０５２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下して加え、反応混合物をＲＴにて４ｈ攪拌する。次いで、水を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の副題化合物をさらに精製することなく使用する。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．２。
【０４８９】
ｂ）  工程ａ）からの８−（Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを、実施例１８５、工程ｂ）を製造する際の条件に供し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３。
【０４９０】
表２８に挙げる実施例５６１−５６２を、それぞれ実施例５４７、前駆体Ｘ６及び対応するアミンに対して記載した方法を適用して製造する。
【０４９１】
【表８６】
0006393749.tif 000133
【０４９２】
実施例５５８
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
Ｎ−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ６（７５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエン中に溶解したものに、ＴＥＡ（５３．５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（６０．４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、ＴＥＡ（５３．５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（６０．４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて７２ｈ攪拌する。水を添加し、得られた水相をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製物を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び水を添加し、得られた混合物を６５℃にて一晩攪拌する。次いで、混合物を少量の水で希釈
し、次いでＤＣＭを添加し、相を分離する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２。
【０４９３】
前駆体Ｘ１Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセタミド  二塩酸塩
ａ）  ８−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  実施例１８１（７２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（１．３４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴにて５ｍｉｎ攪拌する。次いで、ＴＦＡＡ（１．１８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた茶色の溶液をＲＴにて１ｈ攪拌する。溶液を水、次いで塩水で２回洗浄する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の残渣を、シリカゲルパッド上の高速ろ過（溶出液：ＥｔＯＡｃ  １００％、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア  ８：２：０．２）で精製して、５０８ｍｇ（７４％）の副題化合物を黄色のフォームとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１。
【０４９４】
ｂ）  ８−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液３．７ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴにて１ｈ攪拌する。揮発物を減圧下で除去する。残渣を取り、ＤＣＭで２回共蒸発させる。最後に、固体残渣をＨＶ下で乾燥する。これにより定量的に５７２ｍｇの表題化合物を非常に吸湿性の明黄色のフォームとして得る。これは自然にオイルへと変化する。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．０。
【０４９５】
表２９に挙げる前駆体Ｘ２−Ｘ４／Ｘ６−Ｘ８を、対応する前駆体Ｙ２−Ｙ４／Ｙ６−Ｙ８をそれぞれ用いて、前駆体Ｘ１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４９６】
【表８７】
0006393749.tif 000134
【０４９７】
表３０に挙げる前駆体Ｙ２−Ｙ４／Ｙ６−Ｙ８を、前駆体Ｖ１又は前駆体Ｖ４及び対応するアミンをそれぞれ用いて、実施例１８１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０４９８】
【表８８】
0006393749.tif 000135
【０４９９】
前駆体Ｖ４
８−（カルボキシメチル−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ１＝８．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−６．１２（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｂｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ））を、前駆体Ｗ１０を出発物質として、前駆体Ｖ１の合成に対して記載した方法に従って製造する。
【０５００】
前駆体Ｗ１０
８−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。次いで、ブロモ酢酸エチル（２４２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃にて２ｈ、次いで、ＲＴにて一晩攪拌する。次いで、混合物を水に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、シリカゲル上の高速ろ過（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）で精製して、３８５ｍｇ（７３％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ１＝８．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）。
【０５０１】
実施例２０１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ５（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（８．５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を０．２５ｍＬの水と０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７．８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１。
【０５０２】
表３１に挙げる実施例２０２−２０３／２０５を、前駆体Ｘ５及び対応するアルデヒドをそれぞれ用いて、実施例２０１に対して記載した方法の１つを適用して製造する。
【０５０３】
【表８９】
0006393749.tif 000136
【０５０４】
実施例２０４
８−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  メチルエステル
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ５（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１０．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４。
【０５０５】
実施例２０６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｘ５（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及び塩化プロピオニル（１１．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．３。
【０５０６】
実施例２０７  ２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド（ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３）を、塩化プロピオニルの代わりに塩化ベンゾイルを用いて、実施例２０６の製造に対して記載した方法に従って製造する。
【０５０７】
前駆体Ｘ５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルオキシ）−アセタミド  二塩酸塩
８−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｙ５（５０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ＨＣＬの４Ｎ  ジオキサン溶液３．８２ｍＬ（１５．３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色がかった溶液をＲＴにて２ｈ攪拌する。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ中に取り、溶媒を減圧下で除く。この最後の手順を３回繰り返す。これにより４８０ｍｇ（１００％）の表題化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１。
【０５０８】
表３２に挙げる前駆体Ｘ９／Ｘ１２−Ｘ１４を、対応する前駆体Ｙ９／Ｙ１２−Ｙ１４をそれぞれ用いて、前駆体Ｘ５に対して記載した方法を適用して製造する。
【０５０９】
【表９０】
0006393749.tif 000137
【０５１０】
前駆体Ｙ５
８−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−カルボキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｖ１１（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミン７（２３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９４ｍｍｏｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた黄色の懸濁液をＲＴにて２ｈ攪拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から８０：２０へ）により５０９ｍｇ（８４％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１。
【０５１１】
表３３に挙げる前駆体Ｙ９／Ｙ１２−Ｙ１４を、対応する前駆体Ｖ１１−Ｖ１４をそれぞれ用いて、前駆体Ｙ５に対して記載した方法を適用して製造する。
【０５１２】
【表９１】
0006393749.tif 000138
【０５１３】
前駆体Ｖ１１
８−カルボキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−エトキシカルボニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体Ｗ１１（１．３９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２．５ｈ攪拌する。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝４となるまで添加し、得られた酸性水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＨＶ下での乾燥により、１．２１ｇ（１００％）の表題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）
。
【０５１４】
表３４に挙げる前駆体Ｖ１２−Ｖ１３を、対応する前駆体Ｗ１２−Ｗ１３をそれぞれ用いて、前駆体Ｖ１１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０５１５】
【表９２】
0006393749.tif 000139
【０５１６】
前駆体Ｗ１１
８−エトキシカルボニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６、１６（１３）、３４１５−３４１８］（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトン中に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７０℃にて２ｈ攪拌する。冷却後、それを水に注ぐ。得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＨＶ下での乾燥により、定量的に表題化合物を黄色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１；１Ｈ−ＮＭＲ  δ：７．１３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０５１７】
表３５に挙げる前駆体Ｗ１２−Ｗ１３を、対応する出発物質をそれぞれ用いて、前駆体Ｗ１１に対して記載した方法を適用して製造する。
【０５１８】
【表９３】
0006393749.tif 000140
【０５１９】
前駆体Ｖ１４
８−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、５−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに８−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、前駆体Ｅ１の合成に対して記載した方法に従って製造する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ−ｔＢｕ＋ＭｅＣＮ］＋＝２８９．２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、９Ｈ）。
【０５２０】
実施例２０８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−アセタミド
ａ）  Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アセタミド
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド  二塩酸塩  前駆体Ｚ１（５０ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（２．６ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＭｅＯＨ及び０．２５ｍＬの水中に溶解した溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を減圧下で蒸発させ、２９ｍｇ（７３％）の粗製の副題化合物を黄色のオイルとして得る。
【０５２１】
ｂ）  Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アセタミド（２４．６ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＭｅＯＨと０．５ｍＬの水中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を６５℃にて２ｈ、次いで、ＲＴにて一晩攪拌する。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を減圧下で蒸発させ、粗製の残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７
．１。
【０５２２】
実施例２０９
Ｎ−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド（ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１）を、前駆体Ｚ１及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを出発物質として用いて、実施例２０８の製造に対して記載した方法を適用して製造する。
【０５２３】
前駆体Ｚ１
Ｎ−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド  二塩酸塩
ａ）  ４−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体ＡＡ１（２７０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌し、次いでＴＦＡＡ（２０８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。有機相を水及び塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、２１４ｍｇ（７９％）の副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．０。
【０５２４】
ｂ）  ４−［｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、ＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液１．３４ｍＬを添加する。得られた茶色の懸濁液をＲＴにて一晩攪拌する。溶媒をＥｔＯＡｃで２回共蒸発させる。ＨＶ下での乾燥後、これによりなおジオキサンをいくらか含む２２８ｍｇ（１１４％）の表題化合物を得る。それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．９。
【０５２５】
前駆体ＡＡ１
４−（｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（カルボキシメチル−アミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体ＡＢ１（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミン７（１８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００：０から８０：２０へ）により３３９ｍｇ（７３％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。
【０５２６】
前駆体ＡＢ１
４−（カルボキシメチル−アミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体ＡＣ１（１．０９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、１８．４ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌する。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、８３３ｍｇ（９３％）の表題化合物を紫色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．０６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、９Ｈ）。
【０５２７】
前駆体ＡＣ１
４−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）  ４−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノ−イソインドリン［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６４、５３、９８１］（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサン中に溶解したものに、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．７３ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８１３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。次いで、これをろ過し、溶媒を減圧下で除く。ＨＶ下での乾燥後、７６９ｍｇ（８８％）の副題化合物を得る。これをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋ＭｅＣＮ］＋＝２２０．１。
【０５２８】
ｂ）  ４−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（５８５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（５０４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を６０℃にて１７ｈ攪拌する。冷却後、混合物を水に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。これにより定量的に表題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３２１．１。
【０５２９】
実施例５６８
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルメチル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルメチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素  前駆体ＡＤ１（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１２．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １ｍＬ及び水  ０．５ｍＬ中に溶解した溶液を、ＲＴにて５ｍｉｎ攪拌する。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。次いで、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗製の残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３。
【０５３０】
前駆体ＡＥ１
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルメチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素
５−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  前駆体ＡＦ１（１７０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、０．５ｍＬのＴＦＡを添加する。黄色がかった溶液をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水中に注ぐ。次いで、得られた水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（ｐＨ＝８−９）、ＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。これにより定量的に表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．２。
【０５３１】
前駆体ＡＦ１
５−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＣＡＳ＃１１９６１５６−４９−６］（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した０．５ｍＬの水中に溶解したものに、ＣＤＩ（１２５ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を１ｈに渡ってＲＴまで温まるようにし、次いでＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−エタン−１，２−ジアミン  アミン４５（１８９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離する。水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から６０：４０へ）により１２８ｍｇ（４４％）の表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．６。
【０５３２】
実施例５６９
３−（２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルメチル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素
ａ）  ２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボニトリル
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル  塩酸塩（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１８０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０８９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、次いで、これを水中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。溶媒を真空蒸発させ、５４０ｍｇ（９９％）の副題化合物を黄色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．４。
【０５３３】
ｂ）  （２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−８−イル）メタンアミン
ＣｏＣｌ２（２５８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＲＴにて、２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボニトリル（５４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液を滴下する。得られた紫色の溶液を１０ｍｉｎ撹拌し、次いで０℃にて氷浴で冷却する。次いで、ＮａＢＨ４（３１３ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと少しずつ添加し、得られた黒色の懸濁液を０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて一晩撹拌する。溶液を再び０℃に冷却し、さらに１００ｍｇのＣｏＣｌ２及び１００ｍｇのＮａＢＨ４を再び添加し、撹拌をＲＴにて６ｈ継続する。黒色の懸濁液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、この二相性混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、これをＮＨ４ＯＨの２５％水溶液の添加によりｐＨ＝１２に塩基性化する。得られた水相をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせたものをＮａＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から８０：２０へ）により７５ｍｇ（２１％）の副題化合物を茶色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．３。
【０５３４】
ｃ）  表題化合物を、前駆体ＡＦ１に対して記載した方法を用いて、（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びアミン４５から得、表題化合物を茶色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．５。
【０５３５】
実施例５７３：
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
ａ）  酢酸  アセトキシ−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチルエステル
新たに蒸留したジアセトキシアセチルクロリド（ＭｃＣａｕｌｌｙ、Ｒ．Ｊ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ３，８９６，１７０、１９７５）（１．４２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−エタン−１，２−ジアミン（１．２９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びＫＨＣＯ３（２．６２２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に懸濁したものに、−１０℃にて１５ｍｉｎに渡って滴下する。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌する。２０ｍＬの水を添加する。層を分離する。水層を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２５ｍＬの塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、２．０５ｇの副題化合物を明黄色のオイルとして得る；ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１０。
【０５３６】
ｂ）  酢酸  アセトキシ−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチルエステル（５５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミン（１４０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した溶液を、４０℃にて１８ｈ攪拌する。反応混合物をｒｔに冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（７７．２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）により処理し、１．５ｈ撹拌し、再びＮａＢＨ３ＣＮ（３８．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で１８ｈ処理する。反応混合物を３ｍＬの水でクェンチし、減圧下で蒸発させる。残渣を２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及び２０ｍＬのＤＣＭの間で分画する。層を分離する。水層を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを２５ｍＬの塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥する。粗製の残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、０．２２１ｇの表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ｃ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１
２。
【０５３７】
実施例５７４：
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［２−（３−フルオロ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド（ＬＣ−Ｃ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１０）を、２−（３−フルオロ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミンから、実施例５７３に対して記載した方法に従って製造する。
【０５３８】
２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミンを、５−アミノイソキノリン及び１−ヨードプロパンを用いて、上記の反応Ｂ３、工程ａ）に従って得、中間体、５−アミノ−２−プロピル−イソキノリン−２−イウム  ヨージドを製造し、これを反応Ｂ３、工程ｂ）に従って還元し、表題化合物を赤みがかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．２７。
【０５３９】
２−（３−フルオロ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミンを、５−アミノイソキノリン及び１−フルオロ−３−ヨードプロパンを用いて、上記の反応Ｂ３、工程ａ）に従って得、中間体、５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）−イソキノリン−２−イウム  ヨージドを製造し、これを反応Ｂ３、工程ｂ）に従って還元し、表題化合物を赤みがかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．１９。
【０５４０】
アミン構成要素
アミン１−１６２は、市販されているか、又は下記の方法の１つに従って製造される：
アミン２２
方法Ａ
Ｎ’−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
３−クロロ−２−ホルミルピリジン（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、２−ジメチルアミノ−エチルアミン（１．２７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、そしてＲＴにて１８ｈ撹拌する。反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水相を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを７０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより表題化合物を（１．６ｇ、７１％）無色の液体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１７。
【０５４１】
アミン５０
方法Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−エタン−１，２−ジアミン
３−（トリフルオロメチル）フェネチルブロミド（１．３４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものに、ＮａＩ（３．５８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１ｈ還流する。混合物をＲＴに冷却し、次いで、２−ジメチルアミノ−エチルアミン（４．３２ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものを滴下する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで一晩還流する。混合物をＲＴに冷却し、そしてＥｔＯＨを蒸発させる。５０ｍＬのＤＣＭを添加し、白色の固体をろ過する。母液を５０ｍＬの水で洗浄し、次いで水相を２５ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  ８０：１８：２）により０．８４ｇ（４１％）の表題化合物を明オレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２２。
【０５４２】
アミン１２８
方法Ｃ
［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ａ）  （２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−酢酸  エチルエステル
２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３７９ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、グリシンエチルエステル  塩酸塩（４０１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４９ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ＲＴにて一晩、次いで還流下６ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、次いで３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０から４：１へ）により０．３５ｇの表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．１２。
【０５４３】
ｂ）  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−酢酸  エチルエステル
（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−酢酸  エチルエステル（２９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＴＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、ＲＴにて７２ｈ撹拌する。反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで１０ｍＬの塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、０．３９５ｇの表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）］＋＝３０５．９３。
【０５４４】
ｃ）  トリメチルアルミニウムをトルエン（１．１８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）中に溶解した２Ｍ溶液を、０℃にて、３，３−ジフルオロアゼチジン  塩酸塩（２４４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＥに溶解した溶液に加え、次いで、混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−酢酸  エチルエステル（３４０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＥ中に溶解した溶液を添加し、反応混合物を８５℃にて２ｈ撹拌する。混合物を０℃に冷却し、１０ｍＬのＤＣＭで希釈する。２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加する。水層を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から０：１へ）により０．１８８ｇの表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．０４。
【０５４５】
アミン１３０
方法Ｄ
［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
水素化ホウ素ナトリウム（２２５ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した溶液を０℃に冷却し、次いで、ヨウ素（６０３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した溶液を０℃にて滴下する。添加完了後、［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−アミン（１８３ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した溶液を、無色のＢＨ３溶液にゆっくりと添加し、次いで反応混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そしてＲＴにて一晩撹拌し、次いで、封入管内で７０℃にて３ｈ撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、２５ｍＬの水を添加する。次いで、混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ別し、濃縮する。
【０５４６】
次いで、粗製の残渣を、封入管内で８ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、３ｍＬのジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌにより処理し、５０℃にて６ｈ振とうする。次いで、混合物をＲＴに冷却し、濃縮する。残渣を２５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から３：２へ）により０．１６１ｇの表題化合物を明黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０６。
【０５４７】
アミン１４２
方法Ｅ
ｒａｃ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロパン−２−オール
２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−プロピレンオキシド（０．２ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、カルシウム  トリフルオロメタンスルホネート（４８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＲＴにて一度に添加する。黄色の溶液をＲＴにて２ｈ撹拌する。ＭｅＣＮを蒸発させ、次いで２５ｍＬの水を添加し、混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中０．４％ＴＥＡ）９９：１から９５：５へ）により０．５０４ｇの表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２４。
【０５４８】
アミン１５２
方法Ｆ
２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール
ａ）  エチル  ３−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパノエート
２−トリフルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（０．３１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した溶液を、ＲＴにて一晩撹拌する。２５ｍＬの水を添加し、水溶液を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを２５ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１から１：４へ）により０．７３１ｇの表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．３１。
【０５４９】
ｂ）  エチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパノエート
エチル  ３−（（２−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ）プロパノエート（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）により処理し、ＲＴにて一晩撹拌する。２−ジメチルアミノ−エチルアミン（２６４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をＲＴにて１５ｍｉｎ継続する。２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、残った水溶液を２５ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを２５ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １９：１から４：１へ）により０．４９１ｇの表題化合物を無色
のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２５。
【０５５０】
ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメート
エチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ）プロパノエート（４９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解した溶液を、メチルリチウムの１．６Ｍ  ジエチルエーテル溶液（２．２８ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、−７８℃にて、２０ｍｉｎに渡って添加する。得られた茶色がかった溶液を１．５ｈ撹拌し、次いで、２５ｍＬの水の添加によりクェンチする。混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １９：１から０：１へ）により０．２５３ｇの表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２３。
【０５５１】
ｄ）  ２−メチル−４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ブタン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメート（２５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．３３２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）により処理し、ＲＴにて１ｈ撹拌する。反応混合物を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理し、２５ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機層を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、０．１７８ｇの表題化合物を茶色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３１。
【０５５２】
下記の表３６に挙げたアミンは、市販されているか、又は市販の出発物質若しくは表３６の後にその合成が記載される構成要素を用いて、上記の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦのいずれか１つを適用して製造される。製造されたアミンは、それらのＬＣ−データによりその特徴を明らかにする。
【０５５３】
【表９４】
0006393749.tif 000141
【０５５４】
【表９５】
0006393749.tif 000142
【０５５５】
【表９６】
0006393749.tif 000143
【０５５６】
【表９７】
0006393749.tif 000144
【０５５７】
【表９８】
0006393749.tif 000145
【０５５８】
【表９９】
0006393749.tif 000146
【０５５９】
【表１００】
0006393749.tif 000147
【０５６０】
【表１０１】
0006393749.tif 000148
【０５６１】
【表１０２】
0006393749.tif 000149
【０５６２】
構成要素
５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルバルデヒド
ａ）  （６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
５−ブロモ−２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン（６．８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（３．９４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．４１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＮ
ａＯｔＢｕ（３．９８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンに懸濁させた懸濁液を、１００℃に５ｈ加熱する。混合物をＲＴに冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通してろ過する。得られた溶液を１００ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及び１００ｍＬの塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１から１：２へ）により表題化合物を（６．８ｇ、８８％）ベージュ色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０６。
【０５６３】
ｂ）  ５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルバルデヒド
（６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン７．００１ａ（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１８０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した溶液を、水（９ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．８４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて３ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものを１００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物（２．９ｇ、１００％）をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１８。
【０５６４】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
式（Ｉ）の化合物のＣＸＣｌ１２受容体及びＣＸＣＲ７アゴニスト活性を、下記の実験方法に従って求める。
【０５６５】
アッセイには、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ＣＨＯ−Ｋ１
ＣＸＣＲ７  ｂ−アレスチン細胞株を用いる。系は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ
Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づく。ｂ−ガラクトシダーゼ酵素の２種の相補断片が、安定にトランスフェクトされた細胞において発現している。ｂ−ｇａｌの長い方（ＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｃｅｐｔｏｒ）とよばれる）は、ｂ−アレスチン２のＣ末端に融合している。短い方の断片（ＰｒｏＬｉｎｋ（登録商標）タグとよばれる）は、Ｃ末端でＣＸＣＲ７に融合している。活性化により、ＰｒｏＬｉｎｋ及びＥＡの相互作用を引き起こすｂ−アレスチンが取り込まれて、これらｂ−ｇａｌの２種の断片が相補化し、基質の加水分解及び化学発光シグナルの発生能力を有する機能的酵素が形成される。
【０５６６】
ＣＨＯ−Ｋ１  ＣＸＣＲ７  ｂ−アレスチン細胞を、細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（Ｆ１２ＨＡＭＳ９０％（ｖ／ｖ）／ＦＣＳ１０％（ｖ／ｖ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ｖ／ｖ））中に回収する。３８４穴プレート（白色側壁、透明底；ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ＃３５３２７４）に、ウェルあたり５０００細胞（２０μｌ）を蒔く。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。次いで、培地を２０μｌのＯＰＴＩＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃３１９８５）で、３〜４時間置き換える。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解し、用量反応曲線に必要な最終濃度の２００倍の濃度に、ＤＭＳＯで段階希釈する。次いで、化合物をＨＢＳＳ１Ｘで１：３３．３に希釈する。アッセイプレートに、ＨＢＳＳ１Ｘ／２０ｍＭＨＥＰＥＳ／０．２％ＢＳＡを５μｌ／ウェル加え、次いで、希釈した化合物を５μｌ／ウェル加える。ＣＸＣＬ１２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ＃３００−２８Ａ）を基準アゴニストとして用いてよい。プレートを、３７℃にて９０分インキュベートする。１２μｌの検出試薬（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、＃９３−０００１）をアッセイプレートに移し、プレートを室温にて１時間インキュベートする。発光シグナルを、マイクロプレートリーダー（ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ、ｂｍｇ）で読み取る。算出されるＥＣ５０値は、その日
の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＥＣ５０値を、幾何平均値とする。
【０５６７】
例示化合物のアゴニスト活性を表３７に示す。
【０５６８】
【表１０３】
0006393749.tif 000150
【０５６９】
【表１０４】
0006393749.tif 000151
【０５７０】
【表１０５】
0006393749.tif 000152
【０５７１】
【表１０６】
0006393749.tif 000153
【０５７２】
【表１０７】
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