(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の臓器組織のＭＲ緩和時間測定データを処理するための方法であって：
ａ）対象の臓器組織の細胞外液についての緩和時間測定データの測定値を取得すること；
ｂ）前記臓器組織の鉄分含有量を決定すること；
ｃ）前記の決定された鉄分含有量に対して前記対象の臓器組織の細胞外液についての緩和時間測定データの測定値をシミュレーションすること；
ｄ）段階（ａ）の前記対象の臓器組織の細胞外液についての前記測定値を、段階（ｃ）の前記対象の臓器組織の細胞外液についての前記シミュレーション測定値、及び、前記臓器組織の細胞外液の種々の割合または分画および鉄分含有量に対する緩和時間測定データのシミュレーション測定値と比較し、かかる比較から、その鉄分含有量の存在下での緩和時間測定データの測定値を生成するシミュレーションにおいて用いた細胞外液分画の値を決定すること；および
ｅ）段階（ｄ）の前記臓器組織の細胞外液の種々の割合または分画および鉄分含有量に対する緩和時間測定データのシミュレーション測定値から、前記臓器組織についての正常鉄分含有量に基づき、段階（ｄ）に於いて決定された細胞外液分画の値に対する前記対象の臓器組織の緩和時間測定データの値を決定すること、を含む前記方法。
【請求項２】
前記緩和時間測定データが磁気共鳴（ＭＲ）スキャナを含む医用撮像デバイスの使用によって取得されかつ前記デバイスが前記臓器組織の組織内の１つ以上の特徴的緩和時間を測定するために用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記臓器組織がＴ１マッピングを用いて細胞外液について測定されかつ前記臓器組織がＴ２マッピング、Ｔ２＊マッピング、磁気共鳴スペクトロスコピーのうち１つ以上を用いて、または１つ以上の血液バイオマーカーを測定して鉄分含有量について測定される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｔ１マッピングが改変ルックロッカー反転（ＭＯＬＬＩ）回復パルスシーケンスまたは短縮改変ルックロッカー反転回復（Ｓｈ−ＭＯＬＬＩ）シーケンスを用いて実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記シミュレーションが：
(i) 前記臓器組織の細胞外液の多様な分画についてのマルチコンパートメントモデリングにおける前記臓器組織の鉄分含有量の細胞内および細胞外緩和時間の両者に対する影響；及び/又は
(ii)  鉄分含有量の前記の細胞内および細胞外緩和時間の両者に対する影響、および前記臓器組織の予測測定値を撮像シーケンスのシミュレーションと組み合わせて細胞外液の多様な分画についてシミュレーションすること；及び/又は
(iii) 細胞内液コンパートメントと細胞外液コンパートメントの間の交換を有するかまたは有さない、かつ、磁化転移効果を有するかまたは有さない、ブロッホ式シミュレーション、
を包含する、請求項１から４のうちいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
前記臓器組織が肝臓、脾臓または心臓である、請求項１から５のうちいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
前記臓器組織が肝臓である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
システムであって：
少なくとも１つの演算デバイス；
前記の少なくとも１つの演算デバイスにおいて実行可能な少なくとも１つのアプリケーションであって、前記の少なくとも１つのアプリケーションが請求項１から７のうちいずれか１つに記載の方法を実施するためのロジックを含む、前記システム。
【請求項９】
請求項１から７のうちいずれか１つに記載の方法の段階を遂行するようプロセッサを構成するための命令を含むソフトウェアを担持するキャリア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般的に医用画像に関し、かつより具体的には、肝臓および他の臓器における線維症の診断において有用となりうる肝臓および他の臓器の磁気共鳴画像の処理を実施するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１０人に１人と多くの英国の成人が何らかの形態の肝疾患を有する（ブリティッシュ・リバー・トラスト．アルコールと肝疾患．Ｒｉｎｇｗｏｏｄ：ブリティッシュ・リバー・トラスト；２００６）。肝疾患は、現在、男女ともに５番目に多い死因である（英国保険省．品質戦略チーム肝疾患報告書：疾患の性質及び負荷についてのスコーピングスタディ、２００６）。しかし、他の４つの主要死因による死亡率は低下している一方で、肝疾患の傾向は男女とも警戒すべき速度で上昇しており、最近３０年間で肝硬変の有病率は５倍上昇している。現在の小児肥満症の蔓延、アルコール濫用およびウイルス性肝炎の増加がすべてこれに寄与している。
【０００３】
肝疾患の問題は、疾患が重度段階に達するまで疾患の症状が明らかにならないことが多いことである。したがって、初期疾患を特定し、治療法の対象を利益を受ける可能性のある患者（例：進行性Ｃ型肝炎における抗ウイルス療法、脂肪肝疾患における減量手術）とするための、肝疾患に対する信頼できる診断手段に対する差し迫った需要がある。
【０００４】
現在肝疾患を診断するために許容されている診療、または「ゴールド・スタンダード」は超音波ガイド下肝生検である。小さいながらも重大な合併症リスクがあるので、これは理想的とはいえない（特に凝固異常の患者に１：１０００で重度の出血）。さらに、肝臓の０．００２％のみが検査され、また病理学的な解釈には大きな観察者内および観察者間変動がある（たとえばＳａｍｐｌｉｎｇ  ｅｒｒｏｒ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａ−ｏｂｓｅｒｖｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｂｉｏｐｓｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ＨＣＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｒｅｇｅｖ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００２  Ｏｃｔ；９７（１０）：２６１４−８．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒａｄｅ  ａｎｄ  ｓｔａｇｅ  ｏｆ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ．Ｊａｎｉｅｃ  ＤＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｂｅｓ  Ｓｕｒｇ．２００５  Ａｐｒ；１５（４）：４９７−５０１．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｓｔｅａｔｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ：Ｔｈｅ  Ｅｎｄ  ｏｆ  ａ  Ｇｏｌｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｅｌ  Ｂａｄｒｙ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２５０（５），Ｎｏｖ  ２００９，６９１−６９７などを参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
肝生検のために紹介される患者は、肝鉄分が上昇している割合が比較的高い。例として、後述の我々の研究に勧誘した患者の約３分の１が高い肝鉄分を有していた。何らかの補正を行わないＴ１マッピングなどの非侵襲的撮像法を用いては、この集団における線維症を正確に評価することができない。
【０００６】
したがって、上述の欠陥および不足に対処する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
簡潔に述べると、鉄分の上昇の存在下で肝線維症／肝炎を評価するためのシステムおよび方法が提供される。我々のシステムおよび方法は、肝線維症および／または肝炎の診断のために磁気共鳴（ＭＲ）データを分析することを包含する。具体的には、本開示は、具体的には高い肝鉄分の存在下において、１つ以上の特徴的な緩和時間を測定するための、磁気共鳴（ＭＲ）緩和時間測定を用いる、患者における肝線維症／肝炎の評価を可能とする。
【０００８】
磁気共鳴（ＭＲ）画像においては、組織のコントラストはスピン−格子（Ｔ１）およびスピン−スピン（Ｔ２）緩和時間などの内因性の組織特性と、撮像方針および設定などの外因性の特性の組み合わせによって生成される。従来のＭＲ画像におけるシグナル強度は任意のスケールで表示されるので、直接的な比較には十分でない。Ｔ１緩和時間は組織の組成に依存する。Ｔ１緩和時間は、選択された磁場強度における正常値の特性範囲を示す。したがって、確立された範囲からの逸脱を用いて生理学的プロセスによる影響を定量することができる。
【０００９】
我々は、本分析法を用いて肝組織のＭＲ緩和時間測定データを処理することで、肝臓の細胞外液（ＥＣＦ）含有量の差を高い信頼度で示すことが可能であり、またこれにより肝線維症の程度の定量が可能となるので、高い肝鉄分の存在下であっても肝疾患のバイオマーカーの役割を果たすことを発見している。具体的には、我々は肝疾患の磁気共鳴緩和時間測定を解釈する新たな手法（例：Ｔ１およびＴ２＊マッピング）を開発している。Ｔ１マッピングは線維症の評価には有用であるが、鉄分の存在下ではこの関係が崩壊する。
【００１０】
我々は、少なくとも２つのコンパートメントからなる肝臓のモデルに、多様な量の鉄分および細胞外液を提供し、その後厳密なＴ１マッピングＭＲＩシーケンスおよびインビボで用いられる再構築法の下でのその挙動をシミュレーションする。これらのシミュレーションの結果を、たとえばルックアップテーブルとして用いるか、またはシミュレーションを患者毎に反復して実行することもできる。既知の鉄分（たとえばＴ２＊マッピングから）およびＴ１測定値が与えられれば、我々は患者の細胞外液分画を、またそれにより肝線維症／肝炎のレベルを推測することができる。
【００１１】
本システムおよび方法の１つの実施形態は：対象の肝臓の細胞外液についての緩和時間測定データの測定値を取得すること；肝臓について鉄分含有量を判定（決定）すること；判定された鉄分含有量について対象の肝臓の細胞外液についての測定値をシミュレーションすること；対象の肝臓の細胞外液についての測定値を、対象の肝臓の細胞外液についてのシミュレーション測定値と比較すること；および肝臓の正常な鉄分含有量に基づき対象の肝臓内の細胞外液についての数値を前記の比較から判定することを含む。
【００１２】
他の実施形態は、少なくとも１つの演算デバイスおよび少なくとも１つの演算デバイスで実行可能な少なくとも１つのアプリケーションを含むシステムまたは装置であって、少なくとも１つのアプリケーションが、対象の肝臓の細胞外液についての緩和時間測定データの測定値を取得し；鉄分含有量について肝臓を測定し；判定された鉄分含有量について対象の肝臓の細胞外液についての測定値をシミュレーションし；対象の肝臓の細胞外液についての測定値を、対象の肝臓の細胞外液についてのシミュレーション測定値と比較し；かつ肝臓の正常な鉄分含有量に基づき対象の肝臓内の細胞外液の数値を前記の比較から判定するロジックを含むシステムまたは装置である。
【００１３】
他の実施形態は、対象の肝臓の細胞外液についての緩和時間測定データの測定値を取得する段階、肝臓について鉄分含有量を判定（決定）する段階、判定された鉄分含有量について対象の肝臓の細胞外液についての測定値をシミュレーションする段階；対象の肝臓の細胞外液についての測定値を対象の肝臓の細胞外液についてのシミュレーション測定値と比較する段階、および肝臓の正常な鉄分含有量に基づいて対象の肝臓内の細胞外液に関連する数値を前記の比較から判定する段階を遂行するようプロセッサを構成するための命令を含むソフトウェアを担持するキャリアである。
【００１４】
本発明の方法、システム、装置およびキャリアは、たとえば脾臓および心臓などの、生検が常用されないかまたは不可能である他の臓器または臓器組織にも適用しうる。
【００１５】
したがってさらなる実施形態において本発明は、臓器組織のＭＲ緩和時間測定データを処理するための方法であって：対象の臓器組織の細胞外液についての緩和時間測定データの測定値を取得すること；臓器組織についての鉄分含有量を判定（決定）すること；判定された鉄分含有量について対象の臓器組織の細胞外液についての測定値をシミュレーションすること；対象の臓器組織の細胞外液についての測定値を対象の臓器組織の細胞外液についてのシミュレーション測定値と比較すること；および臓器組織の正常な鉄分含有量に基づいて対象の臓
器組織の細胞外液の数値を前記の比較から判定すること含む方法を提供する。
【００１６】
他の実施形態は、少なくとも１つの演算デバイスおよび少なくとも１つの演算デバイスで実行可能な少なくとも１つのアプリケーションを含むシステムまたは装置であって、少なくとも１つのアプリケーションが、対象の臓器組織の細胞外液についての緩和時間測定データの測定値を取得し；鉄分含有量について臓器組織を測定し；判定された鉄分含有量について対象の臓器組織の細胞外液についての測定値をシミュレーションし；対象の臓器組織の細胞外液についての測定値を対象の臓器組織の細胞外液についてのシミュレーション測定値と比較し；かつ臓器組織の正常な鉄分含有量に基づいて対象の臓器組織の細胞外液の数値を前記の比較から判定するロジックを含むシステムまたは装置である。
【００１７】
他の実施形態は、対象の臓器組織の細胞外液についての緩和時間データの測定値を取得する段階、臓器組織について鉄分含有量を判定（決定）する段階、判定された鉄分含有量について対象の臓器組織の細胞外液についての測定値をシミュレーションする段階；対象の臓器組織の細胞外液についての測定値を対象の臓器組織の細胞外液についてのシミュレーション測定値と比較する段階、および臓器組織の正常な鉄分含有量に基づいて対象の臓器組織内の細胞外液に関連する数値を前記の比較から判定する段階を遂行するようプロセッサを構成するための命令を含むソフトウェアを担持するキャリアである。
【００１８】
臓器組織は任意の体内臓器、好ましくは肝臓、心臓または脾臓、最も好ましくは肝臓でありうる。
【００１９】
実施形態のうちいずれか１つ以上は、比較から細胞外液の補正測定値を判定することをさらに含むことが可能である。肝線維症の有無、さらには線維症の程度は、測定値および比較から判定することができる。
【００２０】
実施形態のうち任意の１つ以上において、対象の肝臓は、磁気共鳴（ＭＲ）スキャナなどの医用画像デバイスを用いて測定することができる。たとえば、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）デバイスなどの医用画像デバイスを提供してもよく、また患者などの対象を医用画像デバイスに対して位置決めすることができる。緩和時間測定データの測定値は医用画像デバイスを用いて取得しうる。１つ以上の態様において、ＭＲスキャナを、たとえば肝組織における１つ以上の特徴的な緩和時間を測定するために用いることができる。肝臓は、ＭＲスキャナを用いて細胞外液について測定することができる。肝臓は、ＭＲスキャナを用いて鉄分含有量について測定することもできる。具体的には、対象の肝臓は、たとえばＴ１マッピングなどのＭＲ緩和時間測定を用いて細胞外液について測定することができる。
【００２１】
実施形態のうちいずれか１つ以上においては、対象の肝臓はＴ２マッピング、Ｔ２＊マッピング、フェリチン、トランスフェリン、トランスフェリン飽和、ヘプシジン、可溶性トランスフェリン受容体（ｓＴｆＲ）指数（ｓＴｆＲ／ｌｏｇフェリチン）、などの１つ以上の血液バイオマーカーを測定すること、またはＭＲスペクトロスコピーのうち１つ以上を用いて鉄分含有量について測定することができる。たとえば、１Ｈ  ＭＲＳスペクトルの幅は正常よりも高い鉄分負荷量を示すことができる。
【００２２】
任意の１つ以上の実施形態においては、対象の肝臓の細胞外液についての測定は、肝臓のＴ１マップを取得することを含むことができ、シミュレーションは判定した鉄分含有量についての肝臓の特定の細胞外液分画と関係する予測測定値Ｔ１マップを判定することを含むことができ、かつ比較はＴ１測定値を予測Ｔ１測定値と比較することを含むことができる。その後補正Ｔ１測定値を肝臓の正常鉄分含有量に基づいて判定することができる。シミュレーションは、肝臓中の細胞外液の多様な分画のマルチコンパートメントモデリングおよび肝臓の鉄分含有量の細胞内および細胞外緩和時間の両者に対する影響を含むことができる。シミュレーションは、たとえばＴ１マッピングを包含する撮像シーケンスなどの撮像シーケンスのシミュレーションと組み合わせて、肝臓の多様な細胞外液分画についての予測測定値、および鉄分含有量の細胞内および細胞外液緩和時間の両者に対する影響をシミュレーションすることを含むことができる。シミュレーションはブロッホ方程式シミュレーションを包含しうる。
【００２３】
任意の１つ以上の実施形態においては、Ｔ１マッピングシーケンスについての詳細が既知である限り、任意のＴ１マッピング法をＭＲ緩和時間測定値またはデータを取得するために適用することが可能である。適切なＴ１マッピング法は、反復反転回復（ＩＲ）実験を用いて実施することのできるスピン格子Ｔ１マッピングを含むが、これに限定されない。たとえば、改変ルック／ロッカー反転（ＭＯＬＬＩ）回復パルスシーケンスを実施することができる。ＭＯＬＬＩシーケンスは、全般的に、その全文が参照文献として本願に援用されるＭｅｓｓｒｏｇｈｌｉ  ＤＲ，Ｒａｄｊｅｎｏｖｉｃ  Ａ．Ｋｏｚｅｒｋｅ  Ｓ，Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＤＭ，Ｓｉｖａｎａｎｔｈａｎ  ＭＵ，Ｒｉｄｇｗａｙ  ＪＰ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（ＭＯＬＬＩ）ｆｏｒ  ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔ１  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｒｔ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  ２００４；５２：１４１−１４６に記載される。とりわけ、息止め時間の短縮が望まれる１つ以上のさらなる実施形態においては、短縮改変ルックロッカー反転回復（Ｓｈ−ＭＯＬＬＩ）シーケンスを用いてスピン格子（Ｔ１）マッピングを実施することができる。Ｓｈ−ＭＯＬＬＩシークエンスは、全般的に、その全文が参照文献として本願に援用されるＰｉｅｃｈｎｉｋ  ＳＫ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ  ＶＭ，Ｄａｌｌ’Ａｒｍｅｌｌｉｎａ  Ｅ，Ｃｏｃｈｌｉｎ  ＬＥ，Ｇｒｅｉｓｅｒ  Ａ，Ｎｅｕｂａｕｅｒ  Ｓ，Ｒｏｂｓｏｎ  ＭＤ．，Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（ＳｈＭＯＬＬＩ）ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｔ１−ｍａｐｐｉｎｇ  ａｔ  １．５  ａｎｄ  ３Ｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ９  ｈｅａｒｔｂｅａｔ  ｂｒｅａｔｈｈｏｌｄ，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ．２０１０  Ｎｏｖ  １９；１２：６９に記載される。飽和回復Ｔ１マッピング法のファミリー、または多様なフリップ角Ｔ１マッピング法に適用することもできる。
【００２４】
肝臓の画像の処理を実施するか、または肝線維症または肝炎の診断を支援するための本開示の他のシステム、方法、機能、および利点は、以下の図面および詳細な記載の検討の際に当業者に明らかとなる予定であるか、または明らかとなる。そのような追加的なシステム、方法、機能、および利点はすべて本記載に含まれ、本開示の範囲内にあり、かつ付属の請求項によって保護されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
本開示の多くの態様は、以下の図面を参照すればよりよく理解することができる。図面内の構成要素は必ずしも縮尺取りされず、その代わり、本開示の趣旨を明確に例示する際に誇張がなされている。さらに、図面においては、同じ参照番号は数枚の図を通じて対応する部分を指示する。
【００２６】
【図１】患者を正常鉄分（Normal iron）群と異常鉄分（Abnormal iron）群に細分して、Ｉｓｈａｋスコアと相関させる際にＴ１を補正することの影響を示す。Ａ）Ｉｓｈａｋスコアと（非補正）Ｔ１測定値の間の相関は、鉄過剰負荷のある患者については、Ｉｓｈａｋスコアを考慮するとき、正常鉄分患者からの予測値と比較して、Ｔ１がしばしば著しく減少することを示す。Ｂ）Ｔ１を補正することにより正常および異常鉄分患者の一致が改善する。
【図２】我々の本開示の典型的なモデルの２つの細胞構成成分、細胞外液（ＥＣＦ）分画（細胞が死ぬと増加する）および鉄過剰負荷（鉄分は主として細胞内に蓄積される）の変化を模式的に描出する。
【図３】本願に開示される肝臓の磁気（ＭＲ）診断を実施するための１つの非制限的実施形態についてフローチャートを描出する。
【図４】本願に開示された肝臓の診断のための本方法の実施形態を実装することできる装置の模式的ブロック図である。
【図５】細胞外および周囲の物質への磁場の不均一性の拡張を示す肝細胞の模式的な描写である。
【図６】典型的な２−コンパートメント肝臓モデルのブロッホシミュレーションからのＳｈ−ＭＯＬＬＩフィッティングによって生成されるミリ秒単位の予測Ｔ１測定値を描出する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示の多様な態様を要約し、ここで図面に例示された本開示の記載について詳細に言及することとする。本開示がこれらの図面と関連して記載される一方で、本願に開示される１つまたは複数の実施形態を制限する意図はない。対照的に、付属の請求項によって定義される本開示の趣旨および範囲内に含まれるすべての代替物、変更および同等物を包含することを意図する。
【００２８】
たとえば磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）などの医用画像は、組み合わせることで、具体的には肝線維症を含む肝疾患の存在および重症度を判定するのに有用となりうる、組織特性を測定するために用いることができる。ＭＲＩは肝疾患の診断において強力な手段となりうる。近年、肝臓内の鉄分蓄積に対するＴ２およびＴ２＊の感度により、肝組織における特徴的な緩和時間の測定である緩和時間測定の使用がより普及している（Ｓｔ  Ｐｉｅｒｒｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｎ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ．２００５；１０５：８５５−６１およびＷｏｏｄ，ｅｔ  ａｌ．ＭＲＩ  Ｒ２  ａｎｄ  Ｒ２＊  ｍａｐｐｉｎｇ  ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ  ａｎｄ  ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．２００５；１０６：１４６０−５）。
【００２９】
９０年代には、一部の集団が肝硬変患者の肝臓内でＴ１の上昇を同定したが（Ｔｈｏｍｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｔ１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：Ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＭＲＩ  ｓｔｕｄｙ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ．１９９０；８：５９９−６０４およびＫｅｅｖｉｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｏｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅｓ  ａｔ  ０．０８Ｔ．Ｂｒ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ．１９９４；６７：１０８４−１０８７）、これは幅広い支持を得られず、おそらくその理由の一部は実験データの矛盾（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．１９８４；１５３：７３７−９；Ｃｈａｍｕｌｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｓ  ｔｈｅ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｎ  ｓｐｉｎ−ｌａｔｔｉｃｅ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ａ  ｒｅｌｉａｂｌｅ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ？  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．１９８８；８：２１７−２１；Ａｉｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｃｒｏｓｓ−ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．１９９４；３１：５５１−６）、および応用しやすいインビボＴ１マッピング法がないことであった。
【００３０】
ごく最近では、堅牢な単回息止めＴ１マッピング法の開発により（Ｐｉｅｃｈｎｉｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（ＳｈＭＯＬＬＩ）ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｔ１−ｍａｐｐｉｎｇ  ａｔ  １．５  ａｎｄ３Ｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ９  ｈｅａｒｔｂｅａｔ  ｂｒｅａｔｈｈｏｌｄ．Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ．２０１０  １２：６９）、肝硬変患者の肝臓のＴ１マッピングに対する関心が再び高まっている（Ｈｅｙｅ，ｅｔ  ａｌ．ＭＲ  ｒｅｌａｘｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｖｅｒ：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ１  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ．２０１２；２２：１２２４−３２およびＫｉｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｔ１  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ｗｉｔｈ  ３  ｔｅｓｌａ  ＭＲＩ  ｂｅｆｏｒｅ  ａｎｄ  ａｆｔｅｒ  ｏｘｙｇｅｎ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１２；３６：４０５−１０）。しかし、これらの研究は鉄過剰負荷の患者を除外している。ある研究では（Ｈｅｎｎｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＲ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｔ１  ａｎｄ  Ｔ２＊  ｍａｐｐｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ．Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ．２０１２；２２：２４７８−８６）、Ｔ２＊とＴ１測定値を組み合わせることにより得られる追加的な情報を取り扱っているものの、定性的な取扱い（鉄過剰負荷または線維症の有無）に過ぎない。
【００３１】
たとえば肝臓のＴ１マッピングを用いるなど、ＭＲ緩和時間測定を用いて肝組織における１つ以上の特徴的な時間を測定することにより、細胞外液（ＥＣＦ）含有量の差を高い信頼性で示すことができる。細胞外液測定値についての肝臓のＴ１マッピングから判定したＴ１緩和時間がより高いことは、肝線維症の指標である。より高いＴ１緩和時間によってより高度な肝線維症または活動性肝炎を指摘することができる。たとえば我々は、肝鉄分量が正常であり、かつＩｓｈａｋスコアによって線維症の亢進が測定された患者においては肝Ｔ１値が上昇することを認め、Ｔ１値と細胞外液および肝線維症の存在との関係が指摘された。たとえば図１Ａを参照されたい。従って、鉄分含有量が正常である肝組織においては、臓器のＴ１マッピングは細胞外液含有量の差を高い信頼度で示すことができ、またそれゆえ、たとえばＩｓｈａｋスケールでの正常、軽度（１〜２）、中等度（３〜４）、または重度（５〜６）の肝線維症に対応するＴ１の範囲を定義することなどにより、肝線維症／肝炎の程度の定量を可能とする。
【００３２】
しかし我々は、肝鉄分上昇または鉄過剰負荷がＴ１緩和時間およびその測定値を変化させる可能性があることを発見した。軽度の鉄過剰負荷は一般集団において比較的多く、また肝疾患が疑われる患者においてはさらに高い。鉄過剰負荷の最も重要な原因は、常染色体優性遺伝性の有病率の高い遺伝性疾患である遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨＣ）、輸血鉄過剰負荷、および慢性肝疾患である。鉄過剰負荷はＴ１緩和時間を短縮する傾向があり、またそのＴ２およびＴ２＊に対する作用を通じて、特定のシーケンスを用いたその測定値の精度にも影響し、またこれにより、たとえば細胞外液測定値などのＴ１緩和時間測定値の過小報告を引き起こす。鉄過剰負荷は治療せずに放置すると肝硬変を引き起こすことが多いので、２つは共存することが多い。
【００３３】
鉄過剰負荷が存在するとき、鉄分含有量を測定することによりＴ１値の過小報告を補正することが可能となる。たとえば、鉄分含有量が過剰な肝組織においては、Ｔ２＊マッピングで鉄過剰負荷の程度を判定することが可能である。肝臓の鉄過剰負荷は毒性でありかつ線維症を引き起こし、さらにＴ２＊値の低下を引き起こす。Ｔ２＊値が低下した患者においてはＴ１値を補正して線維症の評価をなお可能とすることができる。
【００３４】
Ｔ２＊マッピング以外にも他の方法を用いて鉄分含有量を測定することができる。適切な方法はＴ２マッピング（その全文を本願に参照文献として援用するＳｔ  Ｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｎ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ．２００５；０５：８５５−６１）、およびフェリチン、トランスフェリン、トランスフェリン飽和、ヘプシジン、可溶性トランスフェリン受容体（ｓＴｆＲ）指数（ｓＴｆＲ／ｌｏｇフェリチン）などの１つ以上の血液バイオマーカーを測定することも含む。ＭＲスペクトロスコピーを用いて鉄分含有量を、またそれによって鉄過剰負荷を測定することもできる。たとえば、１Ｈ  ＭＲＳスペクトルの幅は正常よりも高い鉄分負荷量を示すことができる。
【００３５】
肝臓における鉄分のＴ１測定値に対する影響の正確な定量は、肝鉄分含有量にかかわらず、肝線維症の種類および／または重症度の迅速な非侵襲的診断に備えることができる。肝臓におけるＴ１測定値に対する鉄分の影響に対するより定量的アプローチを可能とするために、我々は肝臓内の水の顕微的環境の新規マルチコンパートメント生物物理学モデルを提供する。
【００３６】
体内の常磁性鉄含有化合物の存在は局所的に顕微的磁場変動を引き起こす。これらの磁場の不均一性は、横断面においてより迅速な磁化干渉性消失を引き起こすのみならず、ラーモア周波数のスペクトル強調を上昇させ、それによりＴ１緩和時間を短縮する。Ｔ１測定値は撮像ボクセル内の種々の組織の部分体積によっても影響され、たとえばボクセル内の遊離液の割合が高ければＴ１の延長がもたらされる。これらの競合的効果により、Ｔ１マッピング単独の使用が細胞外液（ＥＣＦ）または鉄のいずれかを定量することに限定されることがある。
【００３７】
図２に示す２−コンパートメントモデルの実施例においては、コンパートメントは細胞内液および細胞外液に対応し、その割合は変動しうる。細胞内の鉄分の量も、種々の肝鉄分含有量に対応して変動しうる。他のコンパートメント、たとえば脂肪も含めることが可能であろう。これらのコンパートメント内の水の磁気共鳴的挙動はＭＲ緩和時間の磁場強度、およびＴ１マッピングパルスシーケンスの正確な詳細の情報によってモデリングすることが可能であり、これはたとえば反転回復、飽和回復または可変フリップ角Ｔ１マッピング法のいずれかとすることが可能である。モデルは、たとえば完全ブロッホシミュレーションとすることができる。このモデルの出力は、たとえば１つの２−コンパートメントモデルの場合は細胞外液分画および鉄分などの、種々の変数に対するＴ１測定値の依存性である。鉄分が、たとえばＴ２＊マッピングを用いて独立に測定されていれば、肝鉄分含有量およびＴ１測定値を与えれば細胞外液分画を評価することが可能であり、またそれゆえ、患者の鉄分レベルが正常であるかのように、個々の患者についてＴ１測定値を補正することが可能である。
【００３８】
肝臓の磁気共鳴（ＭＲ）診断を実施するための本システムおよび方法の１つの実施形態は、たとえばＴ１測定値などのＭＲ緩和時間測定値に対する肝臓内の鉄分の存在の影響を考慮に入れながら、肝臓の画像評価を実施するためのフローチャート１００を描出する図３に例示される。
【００３９】
患者の肝臓からＭＲ緩和時間測定データ１１０が取得される。緩和時間データは肝臓組織内の細胞外液に対するものでありうる。対象は、具体的にはヒト対象を含む哺乳類対象でありうる。緩和時間データは使用したＴ１マッピングシーケンスの詳細１２０を含みうる。このＭＲ緩和時間測定データに含まれるのは、組織内のより大きな関心領域から決定されたマップまたは数値の形態にあるＴ２＊測定値１３０およびＴ１測定値１４０である。
【００４０】
肝鉄分含有量はＴ２＊測定値から判定することができる１４０。肝鉄分含有量（ＨＩＣ）をどのようにして判定することができるかという非限定的な実施例は、下記の方法および実施例の節に提供される。代替的に、Ｔ２マッピングを用いることも可能である。他の方法は、別の肝生検から乾燥重量鉄分を測定することであり―正常な肝臓は典型的に肝組織１００ｇにつき３ｍｍｏｌ未満を有する。
【００４１】
我々は、所与のＴ１測定シーケンスについて、対象の肝臓の細胞外液（ＥＣＦ）についての測定値をシミュレーションする１５０。たとえば、我々は肝臓内の水の顕微的環境のマルチコンパートメント生物物理学モデルを用いることができる。少なくとも２つのコンパートメントを採用することが可能であり、一方は細胞内液に対応し、もう一方は細胞外液に対応し、その割合は変動させることができる。さらに、細胞内の鉄分の量もシミュレーションにおいて変動させることができる。そして、たとえば種々のコンパートメントにおける水の緩和特性、ブロッホ式などの式、緩和時間測定データ１１０の取得に用いたパルスシーケンスの情報、Ｔ１マップを算出するために用いた方法、および採用した生物物理学的モデルなどを用いて、コンパートメント内の水の磁気共鳴挙動をモデリングし、Ｔ１測定値をシミュレーションすることができる。細胞外液の可変分画および鉄分含有量の、種々のコンパートメント内の水の緩和特性に対する影響は、公表された文献から判定しかつシステムまたは方法に入力しうる。これにより、我々は細胞外液の可変分画と肝臓の鉄分含有量の両者のＴ１緩和時間測定値に対する影響を判定することができる。
【００４２】
その後、細胞外液の種々の割合または分画および肝鉄分含有量についての緩和時間のシミュレーション測定値は、ルックアップ１７０および取得した緩和時間実測値との比較のために保存することができる。たとえば、Ｔ１測定値１４０は肝鉄分含有量測定値１６０と組み合わせて、その鉄分含有量の存在下でそのＴ１測定値を生成するシミュレーションにおいて用いた細胞外液分画を確認することができる。この細胞外液分画は、たとえば２５％などの正常細胞外液分画と比較して肝臓における肝炎／線維症の存在を判定することができる。さらに、この細胞外液の値は、たとえばＴ１シミュレーション測定値１５０などを用いて、患者の肝鉄分含有量が正常であったならば測定されたであろうＴ１値１８０を判定し、「鉄分補正Ｔ１」を生成するのに用いることができる。
【００４３】
所与の関心領域（ＲＯＩ）についての鉄分補正Ｔ１値は、たとえばＩｓｈａｋスケールで正常、軽度（１〜２）、中等度（３〜４）、または重度（５〜６）の線維症に対応するＴ１の範囲を定義することなどにより、鉄過剰負荷患者においても、線維症の有無およびその重症度を判定することができる。図３の方法に従って鉄分および細胞外液要素により肝実質組織の特性を解析することで診断に至ることができる。
【００４４】
ここで、本願で記載された鉄分上昇の存在下での肝線維症／肝炎を評価するためのシステムおよび方法をそこに実装することのできる装置１０１０を描出する図４に言及する。装置１０１０は、非常に多様な有線および／またはワイヤレス演算デバイス、マルチプロセッサ演算デバイスなどのうち任意の１つにおいて具現しうる。図４に示すように、装置１０１０はメモリ２１４、プロセッシングデバイス２０２、数多くの入力／出力インターフェース２０４、ネットワークインターフェース２０６、ディスプレイ２０５、末端インターフェース２１１、およびマスストレージ２２６を含み、これらのデバイスはそれぞれローカルデータバス２１０を経て接続される。装置１０１０は、末端インターフェース２１１を介して装置１０１０と接続される１つ以上の末端測定デバイス（示さず）と連結しうる。
【００４５】
プロセシングデバイス２０２は、任意の特注または市販のプロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ）または装置１０１０に付随する数個のプロセッサのうち補助的なプロセッサ、半導体ベースのマイクロプロセッサ（マイクロチップ形態）、マクロプロセッサ、１つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、複数の適切に構成されたデジタル論理ゲート、および独立した要素を個別にもかつ多様な組み合わせでも含む他の周知の電気的構成を含んで演算システムの全般的な演算を協調させることができる。
【００４６】
メモリ２１４は、揮発性メモリエレメント（例：ランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭおよびＳＲＡＭなどのＲＡＭ））および非揮発性メモリエレメント（例：ＲＯＭ、ハードドライブ、テープ、ＣＤＲＯＭなど）の組み合わせのうちいずれか１つを含むことができる。メモリ２１４は、典型的にはネイティブオペレーティングシステム２１６、１つ以上のネイティブアプリケーション、エミュレーションシステム、または多様なオペレーティングシステムおよび／またはエミュレートハードウェアプラットフォーム、エミュレートオペレーティングシステムなどのいずれかに対するエミュレーションアプリケーションを含むことができる。たとえば、アプリケーションはシステムの一部またはすべてを実施するよう構成することのできる特定用途ソフトウェアおよび本願に記載の肝疾患の多変数磁気共鳴診断を実施するための方法を含みうる。そのような実施形態によると、特定用途ソフトウェアはメモリ２１４に保存されかつプロセシングデバイス２０２によって実行される。当業者は、メモリ２１４は単純さを目的として省略されている他のコンポーネントを含むことができ、かつ典型的には含むことを認識するであろう。
【００４７】
入力／出力インターフェース２０４は、データ入力および出力のための任意の数のインターフェースを提供する。たとえば、装置１０１０がパーソナルコンピュータを含む場合、これらのコンポーネントは１つ以上のユーザー入力デバイス２０４と接続することがある。ディスプレイ２０５はコンピュータモニタ、ＰＣ用プラズマスクリーン、ハンドヘルドデバイス上の液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、または他のディスプレイデバイスを含みうる。
【００４８】
この開示の文脈においては、非一過性コンピュータ読み取り可能媒体は命令実行システム、装置またはデバイスによる、またはこれと接続した使用のためのプログラムを保存する。コンピュータ読み取り可能媒体のより具体的な例は：ポータブルコンピュータディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読取り専用記憶装置（ＲＯＭ）、消去およびプログラム可能読取り専用記憶装置（ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、またはフラッシュメモリ）、およびポータブルコンパクトディスク読み取り専用記憶装置（ＣＤＲＯＭ）（光学媒体）を、例示的な様態で制限なく含むことができる。
【００４９】
さらに図４に言及すると、ネットワークインターフェースデバイス２０６はネットワーク環境を越えて伝達および／または受信するために用いられる多様なコンポーネントを含む。たとえば、ネットワークインターフェース２０６は、たとえばモジュレーター／デモジュレーター（例：モデム）、ワイヤレス（例：無線周波数（ＲＦ））トランシーバ、電話インターフェース、ブリッジ、ルータ、ネットワークカードなど）の入力および出力のいずれとも通信することのできるデバイスを含みうる。装置１０１０は、ネットワークインターフェース２０６を介してネットワーク１１８上で１つまたはそれ以上の演算デバイス（示さず）と通信しうる。装置１０１０はさらにマスストレージ２２６を含みうる。末端２１１インターフェースは、ＩＥＥＥ−１３９４ハイパフォーマンスシリアルバス、ＵＳＢ、シリアル接続、およびパラレル接続を含むが、これに限定されない多様なインターフェースをサポートする。
【００５０】
図４に示す装置１０１０は、たとえば条件データ処理を実施するためのプロセシングモジュールまたはロジックを含む磁気共鳴装置として具現することが可能であり、かつオフラインまたは磁気共鳴装置内で直接実装することが可能である。そのような実施形態においては、装置１０１０は高度な平行画像処理能力を有するマルチチャネル、マルチコイルシステムとして実装することが可能であり、かつ直接的な実装により、画像取得の直後に見ることができるＴ１マップを即時生成することを可能とし、それにより必要であれば現場での再取得が可能となる。ＭＯＬＬＩおよびＳｈ−ＭＯＬＬＩシーケンスなどのＴ１マッピングシーケンスを実装しうる装置の例は、その全文を参照文献として援用する米国特許第５，９９３，３９８号および第６，２４５，０２７号および米国特許出願第２０１１／０１８１２８５号に記載される。
【００５１】
図３のフローチャートは、図４の装置１０１０に実装しうる機能の例を示す。ソフトウェアで具現される場合、図３に示す各ブロックは規定された論理機能を実装するためのプログラム命令を含むモジュール、セグメント、またはコードの一部を表すことができる。プログラム命令は、コンピュータシステムまたは他のシステムにおけるプロセシングデバイス２０２（図４）などの適切な実行システムによって認識しうる数値的命令を含む機械語コードを含む、ソースコードの形態で具現することができる。機械語コードはソースコードなどから変換しうる。ハードウェアで具現される場合、各ブロックは規定された論理機能を実装するための回路または相互に接続された多くの回路を表しうる。
【００５２】
図３のフローチャートは具体的な実行の順序を示すものの、実行の順序は描出されたものと異なっていてもよい。たとえば、２つ以上のブロックの実行の順序は示された順序に対して組み替えてもよい。また、図３において連続的に示される２つ以上のブロックは、同時に、または部分的同時性で実行してもよい。さらに、一部の実施形態においては、図３に示す１つ以上のブロックを飛ばしたり省略したりしてもよい。さらに、ユーティリティ、アカウンティング、パフォーマンス指標の向上、またはトラブルシューティングの支援の提供などを目的として、任意の数のカウンター、状態変数、警告信号、またはメッセージを本願に記載のロジカルフローに追加してもよい。このような変法のすべては本開示の範囲内にあることが理解される。
【００５３】
また、ソフトウェアまたはコードを含む本願に記載の任意のロジックまたはアプリケーションは、コンピュータシステムまたは他のシステムにおいて、たとえばプロセシングデバイス２０２などの命令実行システムによる、またはこれと接続した使用のための任意の非一過性コンピュータ読取り可能メディアにおいて具現することができる。この意味で、それぞれが、たとえばコンピュータ読取り可能メディアから取得しかつ命令実行システムによって実行することのできる命令および宣言を含むステートメントなどを含む。
【実施例】
【００５４】
（方法および実施例）
我々は、均一な肝疾患において、我々の本システムおよび方法をインビボで適用することの効果を、生成した疾患のＭＲＩ測定値を生検の結果と相関させて検討した。本実施例においては、Ｔ１測定は、Ｓｈ−ＭＯＬＬ（Ｐｉｅｃｈｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（Ｓｈ−ＭＯＬＬＩ）ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｔ１−ｍａｐｐｉｎｇ  ａｔ  １．５  ａｎｄ  ３Ｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ９  ｈｅａｒｔｂｅａｔ  ｂｒｅａｔｈｈｏｌｄ．Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ．２０１０  １２：６９）Ｔ１マッピング法をＳｉｅｍｅｎｓ  Ｔｒｉｏ上で３Ｔで用いたが、本発明は、たとえば他の反転回復、飽和回復または多様なフリップ角法などの他のＴ１マッピング法にも同等に適用可能である。他の磁場強度およびスキャナ−メーカーおよびモデルにも適用可能である。
【００５５】
我々は、肝臓を肝実質（各種鉄分レベルの肝細胞）および細胞外液（血清アルブミン）の２つの構成要素に分割し、サブボクセルレベルで混合していると仮定した。これは図２に模式的に示す。
【００５６】
緩和時間は後述の文献の数値を基にした。
【００５７】
（肝実質）  
１．５Ｔでは、肝鉄分含有量（ＨＩＣ、ｍｇＦｅ／ｇ乾燥重量単位で測定）の関数としての肝組織の横径緩和率（ｓ−１単位）はＳｔ  Ｐｉｅｒｒｅ他Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｎ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ．２００５；１０５：８５５−６１およびＷｏｏｄ他ＭＲＩ  Ｒ２  ａｎｄ  Ｒ２＊  ｍａｐｐｉｎｇ  ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ  ａｎｄ  ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．２００５；１０６：１４６０−５：
Ｒ２（１．５Ｔ）＝６．８８＋２６．０６×（ＨＩＣ）０．７０１−０．４３８×（ＨＩＣ）１．４０２、
Ｒ２＊（１．５Ｔ）＝（ＨＩＣ−０．２０２）／０．０２５４
によって得られる。
【００５８】
これらを３Ｔにおける緩和率に変換するには（Ｇｈｕｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｌｔｉ−ｆｉｅｌｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｒｏｎ−ｒｉｃｈ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｐｒｏｃ  Ｉｎｔｌ  Ｓｏｃ  Ｍａｇ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．２００８；１６：６４４）：
Ｒ２（３Ｔ）＝Ｒ２（１．５Ｔ）×１．４７−２．２
Ｒ２＊（３Ｔ）＝２×Ｒ２＊（１．５Ｔ）−３５
【００５９】
１．５Ｔにおける肝組織の長径緩和率のＨＩＣ依存性はＧｈｕｇｒｅ他、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ−ｉｒｏｎ  ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ：ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｂｉｏｐｓｙ  ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．２００５；５４：１１８５−９３により：
Ｒ１＝Ｒ１０＋（０．０２９ｓ−１．ｍｇ ｉｒｏｎ−１．ｇ ｄｒｙ ｔｉｓｓｕｅ）×ＨＩＣ、
で得られる。
（ＥＣＦ及びＨＩＣを除いて）Ｒ１０はモデルにおいて唯一の自由パラメータであり、正常ＥＣＦ分画（２５％）および正常ＨＩＣ（１．２ｍｇ／ｇ）については、モデリングＴ１測定値が３Ｔにおける肝Ｔ１の正常値に近い８１９ｍｓとなるよう（同じＳｈ−ＭＯＬＬＩプロトコルを用いて５０名の健康志願者で測定）、０．６３６／ｓに設定された。Ｒ１の鉄濃度に対する依存性は１．５Ｔと３Ｔで同じであると仮定した。これは、フェリチンＲ１の低磁場感度（Ｖｙｍａｚａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔ１  ａｎｄ  Ｔ２  ｏｆ  ｆｅｒｒｉｔｉｎ  ａｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ  ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＭＲＩ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．１９９２；２７：３６７−７４）、ヘモシデリンのＴ１に対する限定的な影響の報告（Ｖｅｒｓｌｕｉｓ他、脳微小出血の検出：物理的原理、技術的側面、および新規開発．「脳微小出血」Ｗｅｒｒｉｎｇ  ＤＪ編．ケンブリッジ大学出版、２０１１；ｐｐ１３−２１）および脳鉄分過剰負荷におけるＴ１測定値の低磁場依存性（Ｖｙｍａｚａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｂｒａｉｎ  ｉｒｏｎ  ａｎｄ  ＮＭＲ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅｓ：Ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｙ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．１９９６；３５：５６−６１）（フェリチンとヘモシデリンの混合物に起因する）を基にした。
【００６０】
（細胞外液）
３Ｔにおける血漿のＲ１０として０．４４/ｓを用いた。Ｒｏｈｒｅｒ他、  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＭＲＩ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉａ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ａｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｅｌｄ  ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｒａｄｉｏｌ．２００５；４０：７１５−２４を参照されたい。
【００６１】
肝実質に対するものと同じ横径緩和時間を細胞外液（ＥＣＦ）に対して用いた。細胞環境中の水分子は、典型的なＴ２の間でも、数十分の１ミクロンの距離を横断する。Ｋｏｅｎｉｇ他、Ｒｅｌａｘｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ．ＮＭＲ  Ｅｎｃｙｃｌ．１９９６；６：４１０８−２０。正常な肝鉄分濃度１．２ｍｇ／ｇ鉄について、鉄分は典型的に２μｍの長さのスケールで分布する。Ｇｈｕｇｒｅ他、Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ−ｉｒｏｎ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ：Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｍｏｄｅｌ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．２０１１；６５：８３７−４７。したがって、ＥＣＦ内の水は鉄分蓄積により非局所的な磁場不均一性をサンプリングする傾向を示し（図５）、またこれらのプロトンのＴ２およびＴ２＊は対応して減少するであろう。
【００６２】
（シミュレーション）
上記からの緩和時間は、Ｍａｔｌａｂに実装されたＳｈ−ＭＯＬＬＩ（Ｐｉｅｃｈｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（Ｓｈ−ＭＯＬＬＩ）ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｔ１−ｍａｐｐｉｎｇ  ａｔ  １．５  ａｎｄ  ３Ｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ９  ｈｅａｒｔｂｅａｔ  ｂｒｅａｔｈｈｏｌｄ．Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ．２０１０  １２：６９）シーケンスの完全ブロッホシミュレーションにおいて用いられる。このシーケンスは例として用いられるが、方法は一般に任意のＴ１マッピングシーケンスに適用することができる。２つの構成要素は、１〜５ｍｇ／ｇからの肝鉄分濃度範囲について個別にシミュレーションした。複合振動振幅を０から１００％の範囲のＥＣＦの分画と組み合わせた。振幅および位相を算出した後、ＩＤＬに実装されたＳｈ−ＭＯＬＬＩ再構成アルゴリズム（Ｐｉｅｃｈｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（Ｓｈ−ＭＯＬＬＩ）ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｔ１−ｍａｐｐｉｎｇ  ａｔ  １．５  ａｎｄ  ３Ｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ９  ｈｅａｒｔｂｅａｔ  ｂｒｅａｔｈｈｏｌｄ．Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ．２０１０  １２：６９）を用いてフィッティングした。これによって鉄分とＥＣＦ濃度の各組み合わせに対する予測Ｔ１測定値が生成された。使用した高精度取得パラメータ（特に位相エンコードライン数）における検証データには幾分ばらつきがあったので、多くの患者のスキャンからのパラメータをシミュレーションした後、平均値を取って図６に示すデータを生成した。
【００６３】
（ＭＲＩデータ取得）
シーメンスＶｅｒｉｏ３Ｔ  ＭＲスキャナを用い、以下の取得パラメータを用いて肝臓横断スライス上でＥＣＧ−ゲーティングＳｈ−ＭＯＬＬＩシーケンスを用いたＴ１マップを取得した：ＴＲ  ２．１４ｍｓ、ＴＥ  １．０７ｍｓ、フリップ角３５°、マトリクスサイズ１９２×１４４†、視野３６０ｍｍ×２７０ｍｍ†、スライス厚６ｍｍおよびＧＲＡＰＰＡ加速係数２。短剣符（†）は変動可能な取得パラメータを示す。以下のパラメータによるＥＣＧ−ゲーティングマルチエコーＲＦスポイルグラジエントエコーシーケンスから同じスライスに対するＴ２＊マップを算出した：ＴＲ２６．５ｍｓ、ＴＥ＝２．４６、７．３８、１２．３０、１７．２２および２２．１４ｍｓ（相内に水および脂肪）、フリップ角度２０°、マトリクスサイズ１９２×１４４†、視野３６０ｍｍ×２７０ｍｍ†、スライス厚３ｍｍ、およびＧＲＡＰＰＡ加速係数２。ここでも、短剣符（†）は変動可能な取得パラメータを示す。Ｔ２＊マップは対数変換再構築ピクセル値の線形フィッティングを用いて算出した。
【００６４】
（Ｔ１の修正）
各患者について、大きな血管を避けて２つのマップに対してできるだけ忠実にマッチングした２つの関心領域（ＲＯＩ）をＴ１およびＴ２＊マップ上に描出した。一方のＲＯＩは外側に（おおよその経皮的肝生検位置と一致させることを狙って）、もう一方は内側に位置取りした。各ＲＯＩ全体の平均Ｔ１およびＴ２＊を算出した。この分析については、各緩和時間の２つの測定値は平均した後でＴ１の補正に用いた。
【００６５】
予測Ｔ１測定値の行列を、以下に示すようにルックアップテーブルとして用いた。各患者に対し、以下の関係を用いて肝鉄分含有量を算出した（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＲＩ  Ｒ２  ａｎｄ  Ｒ２＊  ｍａｐｐｉｎｇ  ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ  ａｎｄ  ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．２００５；１０６：１４６０−５およびＧｈｕｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｌｔｉ−ｆｉｅｌｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｒｏｎ−ｒｉｃｈ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．  Ｐｒｏｃ  Ｉｎｔｌ  Ｓｏｃ  Ｍａｇ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．２００８；１６：６４４）：
ＨＩＣ＝（０．２０２＋０．０２５４＊（Ｒ２＊＋３５）／２）．
【００６６】
次に、Ｔ１測定値を、その鉄分含有量測定値に対する予測Ｔ１測定値と比較した。このＴ１は具体的なＥＣＦ分画と関連し、これは線維症の代理として用いるか、または「補正Ｔ１」と呼ばれる、患者の肝鉄分が正常（１．２ｍｇ／ｇ）である場合に測定されると我々が予測するＴ１値を算出するために用いることも可能であるこのプロセスは図３に模式的に示す。
【００６７】
（検証）
生成した鉄分補正Ｔ１を、生検で確認した線維症のＩｓｈａｋスコアと比較した。肝生検は病理学チームによって評価され、かつ合議によって線維症についてＩｓｈａｋスコアで０（正常）から６（肝硬変）まで採点した。Ｉｓｈａｋ他、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｇｒａｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９５；２２：６９６−９。このモデルにおいては、ＥＣＦを線維症のバイオマーカーとして用いたが、これは炎症と交絡する可能性があった。Ｓｐｅａｒｍａｎのランク相関係数を用いてＩｓｈａｋスコアとＴ１との一致を検定した。
【００６８】
Ｔ１測定値と生検からのＩｓｈａｋスコアを比較するとき、以下の２つの交絡因子が考えられる：
●斑状疾患（本願では、２つのＲＯＩの平均Ｔ１に５０ｍｓの差があると定義）は２つの副次的問題を引き起こす：
○第一に、肝臓の生検の位置が不明であるため、生検によって肝臓の罹患部分がより多く評価されたかまたは少なく評価されたか不明である。
○第二に、ＲＯＩが良好にマッチングされなければ、ＲＯＩに基づく鉄分補正は鉄分の影響を過小／過大評価する可能性がある。鉄分のＴ１測定値に対する影響は非線形であるので、２つのＲＯＩの平均を取ることもこの効果を悪化させるであろう。
●細胞周囲線維症（ＰＦ）．Ｉｓｈａｋスコアリングシステムは、門脈路周囲の結合組織が肥厚し、その後これが門脈路間で徐々にブリッジを形成し始めるという特徴的な様態で線維症が肝臓内に広がるウイルス性肝炎患者における線維症の病期を判定するために開発された。たとえば、脂肪肝疾患においては、（門脈周囲線維症よりもむしろ）細胞周囲線維症が見られることが比較的多いので、体積は比較的大きいがＩｓｈａｋスケールでは低スコアをつけられる線維症が多いことがある。病理検査報告で細胞周囲線維症が指摘されている場合、これは分析用データのフラグとして含まれた。
【００６９】
モデルに基づく鉄分補正アルゴリズムの能力を、できるだけ「純粋な」データセット上で評価するために、患者にＭＲで判定される斑状疾患（生検で採取した肝臓の部分が不明であり、かつ鉄分補正は適切に作用しないことがある）または生検で報告された細胞周囲線維症（Ｉｓｈａｋスコアが線維性疾患の程度を過小評価することが判明している）がある場合は、検証から除外した。
【００７０】
（結果と考察）
表１にはＴ１（補正前と補正後の両者）とＩｓｈａｋスコアの相関についてのＳｐｅａｒｍａｎランク相関係数（Ｒ）を示す。鉄分のＴ１測定値に対する影響および補正アルゴリズムの有効性を証明するため、データは鉄分が正常な患者と異常な患者を分けて提示する。患者数は括弧内に示し、またｐ＜０．０５水準の統計学的に有意な相関は星印をつけた。
【００７１】
図１は、鉄分補正の効果、具体的にはＴ１補正後の相関における定性的に大きな改善を図式的に示す。
【００７２】
未補正Ｔ１についてのデータは、鉄分が明らかにＩｓｈａｋスコアとＴ１の間の相関に対して問題となっていることを示す。
【００７３】
鉄分補正を適用することには主に２つの効果がある：第１に、鉄分異常を有する患者については補正Ｔ１とＩｓｈａｋスコアの間の相関が統計学的に有意となる；第２に、鉄分異常を有する患者についての相関係数が上昇し、鉄分が正常な患者のそれと同様となる。
【００７４】
【表１】
0006392256.tif 000002
【００７５】
したがって、モデルに基づく手法を用いたＴ１の鉄分補正は、Ｔ１と肝線維症の生検指標であるＩｓｈａｋスコアの間のランク相関を改善することが示された。これにより、この肝臓の磁気共鳴挙動のモデルは、種々の鉄分および細胞外液の存在下で、高鉄分の交絡効果についてのＴ１の補正を可能とし、またそれによりＴ１測定値のみを用いる方法よりも正確な線維症の非侵襲的定量を可能とすることが証明される。
【００７６】
上記の実施形態は単に可能な実装の例に過ぎないことを強調すべきである。肝細胞中の水の既知の交換速度に基づく２つのコンパートメントの間のプロトン交換を含むことも可能である（Ｂａｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＭＲ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  １９８９；７：４１１−４１６）。同様に、第３のコンパートメント（タンパク質と強く結合するＴ２が非常に短い水プロトンからなるいわゆる「結合プール」）、およびＴ１測定値に対する磁化転移効果をシミュレーションに含めることができる（Ｇｒａｈａｍ  ａｎｄ  Ｈｅｎｋｅｌｍａｎ、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｐｕｌｓｅｄ  ｍａｇｎｅｔｉｓａｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｊ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  １９９７；７：９０３−９１２）。固定されたＴ２および鉄含有量の関数としてのＴ１の代わりに、コンパートメント緩和時間をＥＣＦ分画の関数として変動させることが可能である。ＥＣＦ分画が増加するにつれて、シヌソイド中のクッパー細胞数は一定であるが門脈周囲の液の体積は増加すると仮定すると、このコンパートメントの平均Ｔ１およびＴ２は増加する。この効果は、ＥＣＦコンパートメントをシヌソイドおよび門脈周囲／門脈／血管領域に分割することによってモデリングすることも可能である。最終的に、モンテカルロモデリングを用いて多様なコンパートメントにおける横径緩和時間をモデリングすることが可能である（Ｇｈｕｇｒｅ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ．  Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ−ｉｒｏｎ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ：ｐｒｏｂｉｎｇ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｍｏｄｅｌ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  ２０１１；６５：８３７−８４７）。
【００７７】
具体的には生検が常用されないかまたは不可能である組織、たとえば脾臓および心臓において、関心組織内の既知または推定鉄分分布に基づいて、モンテカルロ法（Ｇｈｕｇｒｅ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ．  Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ−ｉｒｏｎ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ：ｐｒｏｂｉｎｇ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｍｏｄｅｌ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  ２０１１；６５：８３７−８４７）を用いてＴ２と鉄分含有量の関係を確立する場合、これらの方法は他の臓器に適用することも可能である。
【００７８】
他のＴ１マッピング法、および、たとえば１．５テスラなどの種々のＭＲ磁場強度に対しても同様なプロセスを用いることが可能である。上記の実施形態に対し、本開示の趣旨から逸脱することなく、多くの変法および改変を行うことができる。そのような改変および変法は、いずれも本開示の範囲内で本願に含まれかつ以下の請求項によって保護されることを意図する。
【図１】
0006392256.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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