(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
0006368777.tif 000149
（式中、
Ｒ2が水素またはＣ1-3−アルキルであり；
Ｒ3がフルオロ−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルであり、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合に
より置換され；
Ｒ4が水素またはＣ1-3−アルキルであり；
Ｒ5が−ＮＲ6AＲ6B、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ9A）（Ｒ9B）−ＮＲ6AＲ6Bまたはシアノ−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ6Aが水素、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−ア
ルキル；Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、シアノ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-6−アルキルであるか；
またはＲ5が−ＮＲ6AＲ6Bであるとき、Ｒ6AはＲ4と共に−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−
または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、それによって１つの窒素原子を含有する４〜６
員環を形成し；
Ｒ6Bが水素またはＣ1-6−アルキルであるか；
またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共に４〜６員飽和複素環式環を形成し、それはフルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される
１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ7がＣ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルであるか；
またはＲ5がＯＲ7であるとき、Ｒ7はＲ4と共に−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、それによって１つの酸素原子を含有する４〜６員環を形
成し；
Ｒ8Aは、水素、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキ
ル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-6−アル
キルであり；そして
Ｒ8B、Ｒ9AおよびＲ9Bは、水素およびＣ1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立し
て選択される）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩。
【請求項３】
Ｒ3が２,２,２−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１も
しくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ4が水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ5が−ＮＲ6AＲ6Bであり、ここで、Ｒ6Aはメチルまたは２−プロピルであり、かつＲ6Bは水素であるか、またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共にアゼ
チジン環を形成するか；
またはＲ5が−ＯＲ7であり、ここでＲ7はメチルであるか；
またはＲ5が−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨであり、ここでＲ8Aは、水素、メチル、トリフ
ルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつＲ8Bは水素またはメチルであるか；または
Ｒ5がシアノメチルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
・４−（アゼチジン−１−イル）−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
・Ｎ4−メチル−Ｎ2−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−２,４−ジアミン；
・２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）アニリノ］−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシメチル）−ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
・Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−Ｎ4，５−ジメチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミ
ジン−２,４−ジアミン；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−エチル）ピリミジン
−４−イル）エタノール；
・Ｎ4−イソプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−
２,４−ジアミン；
・（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・２,２,２−トリフルオロ−１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・２−シクロプロピル−１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・２−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３
−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・Ｎ4−ベンジル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル
）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・シクロプロピル（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール；
・２−（６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２,４−
ジアミン；
・Ｎ4−（シクロプロピルメチル）−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−Ｎ4−（オキセタン−３−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メ
チル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
・Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンニトリル；
・４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール；
・（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）（フェニル）メタノール；
・２−（６−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−２−（３
−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；および
・４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはいずれか前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
活性成分として、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるＡβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
アルツハイマー病の処置および／または予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
（ｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）さらなる治療薬、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらなる治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）オネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、メマンチン、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドンおよびオランザピン／フルオキセチンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の製造方法、ならびにさまざまなＡβ関連疾患の処置および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）を見分ける主な神経病理学的事象は、脳実質および脳血管のアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の沈着である。大量の遺伝的、生化学的およびin vivoデータは、最終的にＡＤに至る病理学的カスケードにおけるＡβの重要な役割を支持している。患者は、通常、人生の６０代または７０代で初期症状（一般に記憶喪失）を示す。この疾患は、認知症の進行およびＡβの沈着増加に伴って進行する。並行して、微小管関連タンパク質タウの過リン酸化形態がニューロン内で蓄積され、ニューロンの機能に過度の悪影響を及ぼす。Ａβとタウ病理の時間関係に関する一般的な作業仮説は、この疾患のヒトおよび動物モデルでは、Ａβ沈着がタウ凝集に先行すると記載している。これに関して、現在、集中的な研究下で、この病理学的機能を仲介するＡβの正確な分子的性質が問題であることは注目に値する。おそらく、より低級な状態のＡβオリゴマーから原線維のような超分子集合体Ａβにまで及ぶ毒性種の連続スペクトルがある。
【０００３】
Ａβペプチドは、ヒト組織中で偏在的に発現されたタンパク質であるＩ型タンパク質ＡＰＰの不可欠なフラグメント（Ａβアミロイド前駆体タンパク質）である。Ａβは、血漿、脳脊髄液（ＣＳＦ）の両方、ならびに培養細胞からの培地中に見いだすことができ、そしてＡＰＰタンパク質分解の結果として生成される。Ａβが生成されることになるＡＰＰの主な切断には、いわゆるβ−およびγ−切断の２つがある。ＡβのＮ末端を生成するβ−切断は、膜内外アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ１によって触媒される。ＡβのＣ末端を生成し、その後、ペプチドを放出するγ−切断は、γ−セクレターゼと呼ばれるマルチサブユニットアスパルチルプロテアーゼによって作用する。ＢＡＣＥ１およびγ−セクレターゼは、いずれも異なる部位でＡＰＰを処理し、異なる長さならびに異種のＮ末端およびＣ末端のＡβペプチドを生じる。本明細書に記載された本発明は、ＡβのすべてのＮ末端変異体を包含する。したがって、簡潔にするため、すべてのＮ末端変異体は、Ａβの表示によって包含されることにする。
【０００４】
γ−セクレターゼの活動により多くのＡβペプチド、例えばＡβ３７、Ａβ３８、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３の遊離が起こり、その中でもＡβ４０が最も一般的である。これらのペプチドは異なる凝集傾向を示し、特にＡβ４２はオリゴマーおよび繊維状沈着物を形成する傾向がある。興味深いことに、人類遺伝学では、アルツハイマーの病因の重要なメディエーターとしてＡβ４２の重要な役割が強く支持されている。実際に、家族性アルツハイマー病を生じる１５０種を超える異なる変異は、産生されたＡβ４２／４０ペプチドの比率の増加をもたらすか、またはＡβの内因性の凝集挙動に影響を及ぼすかのいずれかである。この知識に基づいて、Ａβ４２はＡＤの治療的介入の主要な標的となっている（非特許文献１）。しかし、γ−セクレターゼは、重要な生理学的機能を有する多くのタンパク質のタンパク質分解を触媒するため、γ−セクレターゼ活性のレベルでＡβ４２を標的化することは、慎重に実施する必要がある。その多くの基質の中には、Ｎｏｔｃｈ受容体ファミリーがあり、そのシグナル伝達は、例えば胚形成中、および成人において多くの異なる細胞運命決定過程に不可欠である。このように、γ−セクレターゼのレベルでＡβ４２を低下させる戦略は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の維持と適合しなければならない。
【０００５】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達傷害による有毒な副作用を生じることなく、γ−セクレターゼ干渉とＡβ４２産生低下とを組み合わせることが可能であることは示唆されている。例えば、γ−セクレターゼのアロステリック調節によりＡβ４２産生の低下とＮｏｔｃｈシグナル伝達の維持とが組み合わせられると仮定する報告がある（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。さらに、γ−セクレターゼおよびＡβ産生を妨げる多くの化合物が、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および特許文献２１に示唆されている。
【０００６】
本発明は、Ａβ４０およびＡβ４２産生を阻害し、Ａβ３７およびＡβ３８レベルを高め、かつＮｏｔｃｈシグナル伝達を維持する新規な化合物に関する。したがって、これらの化合物は、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）の予防および／または処置に有用である。これらの化合物は、知られている化合物と比較して、改善された薬物動態および薬力学的プロファイル、例えば改善された選択性、経口投与後の改善された吸収、改善された初回通過およびより速い作用開始、ならびに低減された副作用を有し、例えばＮｏｔｃｈシグナル伝達における障害がないか、または最小限であることが好ましい。血液脳関門の通過は、同様に改善されることが好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０５４１９３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１３９８５
【特許文献３】ＷＯ２００４／０７３７０５
【特許文献４】ＷＯ２００７／１３５９６９
【特許文献５】ＷＯ２００７／１３９１４９
【特許文献６】ＷＯ２００５／１１５９９０
【特許文献７】ＷＯ２００８／０９７５３８
【特許文献７】ＷＯ２００８／０９９２１０
【特許文献８】ＷＯ２００８／１００４１２
【特許文献９】ＷＯ２００７／１２５３６４
【特許文献１０】ＷＯ２００９／０２０５８０
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０８７１２７
【特許文献１２】ＷＯ２００９／１０３６５２
【特許文献１３】ＷＯ２０１０／０５３４３８
【特許文献１４】ＷＯ２０１０／１３２０１５
【特許文献１５】ＷＯ２０１０／０８３１４１
【特許文献１６】ＷＯ２０１０／０５２１９９
【特許文献１７】ＷＯ２０１１／０１４５３５
【特許文献１８】ＷＯ２０１１／０９２２７２
【特許文献１９】ＷＯ２０１１／０８６０９８
【特許文献２０】ＷＯ２０１１／０８６０９９
【特許文献２１】ＷＯ２０１２／００９３０９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1):34-7
【非特許文献２】Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003）
【非特許文献３】Kounnas et al. Neuron 67, 769-780 (2010)
【非特許文献４】Zettl et al. Trends Pharmacol. Sci. 31, 402-410 (2010)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006368777.tif 000002
［式中、
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、５員または６員ヘテロアリール環は、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキル、シアノまたはハロであり；
Ｒ2AおよびＲ2Bは、水素、Ｃ1-3−アルキルおよびフルオロ−Ｃ1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；
またはＲ2AおよびＲ2Bは、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員飽和炭素環式環を形成し、それは１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され；
Ｒ3は、Ｃ1-3−アルキル、フルオロ−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルであり、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3−アルキル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ5は、−ＮＲ6AＲ6B、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ9A）（Ｒ9B）−ＮＲ6AＲ6Bまたはシアノ−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ6Aは、水素、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル；Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、シアノ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-6−アルキルであるか；
またはＲ5が−ＮＲ6AＲ6Bであるとき、Ｒ6AはＲ4と共に−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−となり、それによって１つの窒素原子を含有する４〜６員環を形成し；
Ｒ6Bは、水素またはＣ1-6−アルキルであるか；
またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共に４〜６員飽和複素環式環を形成し、それはフルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルであるか；
またはＲ5がＯＲ7であるとき、Ｒ7はＲ4と共に−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−となり、それによって１つの酸素原子を含有する４〜６員環を形成し；
Ｒ8Aは、水素、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-6−アルキルであり；そして
Ｒ8B、Ｒ9AおよびＲ9Bは、水素およびＣ1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される］の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
驚くべきことに、これらの化合物は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5置換基が比較的短いとき、このような２〜１０個、または２〜７個の原子を含有する化合物は、優れたｐＩＣ５０値を示すことが見出されている。Ｒ4−基は、Ａβ４２に対する選択性を改善し、そしてＡβ４２／４０ペプチドの比率を低減するために用いることができると考えられる。これらの化合物は、血液−脳通過の改善、したがって薬物動態および動的プロファイルの改善、例えばより速い作用開始および低減された副作用を有することが期待される。
【００１１】
本発明の一実施態様において、Ａは、ピリダジニル、イミダゾリルおよびオキサゾリルからなる基であり、そしてＣ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換され；
Ｒ1は、水素またはＣ1-2−アルコキシであり；
Ｒ2AおよびＲ2Bは、水素およびＣ1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；
またはＲ2AおよびＲ2Bは、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員飽和炭素環式環を形成し、それは１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され；
Ｒ3は、Ｃ1-3−アルキル、フルオロ−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルであり、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され；
Ｒ4は、水素またはＣ1-3−アルキルであり；
Ｒ5は、−ＮＲ6AＲ6B、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ9A）（Ｒ9B）−ＮＲ6AＲ6Bまたはシアノ−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ6Aは、水素、Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル；Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、シアノ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクリルまたはフェニル−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ6Bは、水素またはＣ1-6−アルキルであるか；
またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共に４〜６員飽和複素環式環を形成し；
Ｒ7は、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ8Aは、水素、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルまたはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルであり；そして
Ｒ8B、Ｒ9AおよびＲ9Bは、水素およびＣ1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００１２】
本発明の一実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる基から選択される５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、環は１つのＣ1-3−アルキル置換基で場合により置換される。
【００１３】
別の実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、そして１つのメチル置換基で置換される。
【００１４】
別の実施態様において、Ａは、ピリダジニル、イミダゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、そして１つのメチル置換基で置換される。
【００１５】
さらに別の実施態様において、Ａは、メチルで置換されたイミダゾリルである。
【００１６】
さらに別の実施態様において、Ａは、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであ
る。
【００１７】
本発明の一実施態様において、Ｒ1は、水素、メトキシまたはシアノである。
【００１８】
別の実施態様において、Ｒ1はメトキシである。
【００１９】
本発明の一実施態様において、Ｒ2AおよびＲ2Bは、それぞれ独立して水素またはＣ1-3−アルキルであるか；またはＲ2AおよびＲ2Bは、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、それは１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換される。
【００２０】
別の実施態様において、Ｒ2AおよびＲ2Bは、それぞれ独立して水素またはメチルである。
【００２１】
本発明の一実施態様において、Ｒ3は、Ｃ1-2−アルキル、フルオロ−Ｃ2-3−アルキルまたはＣ3-4−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルであり、ここで、Ｃ3-4−シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換される。
【００２２】
別の実施態様において、Ｒ3は、メチル、エチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,３−ジフルオロプロパン−２−イル、３,３,３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチルまたは（３,３−ジフルオロシクロブチル）メチルである。
【００２３】
別の実施態様において、Ｒ3は、２,２,２−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルである。
【００２４】
本発明の一実施態様において、Ｒ4は、水素またはＣ1-3−アルキルである。
【００２５】
別の実施態様において、Ｒ4は、水素またはメチルである。
【００２６】
別の実施態様において、Ｒ5は−ＮＲ6AＲ6Bであり、ここで、Ｒ6Aはメチルまたは２−プロピルであり、かつＲ6Bは水素であるか、またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共にアゼチジン環を形成する。
【００２７】
別の実施態様において、Ｒ5は−ＯＲ7であり、ここで、Ｒ7はメチルである。
【００２８】
別の実施態様において、Ｒ5は−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨであり、ここで、Ｒ8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、そしてＲ8Bは、水素またはメチルである。
【００２９】
別の実施態様において、Ｒ5はシアノメチルである。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、Ａは、ピリダジニル、イミダゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、そして１つのメチル置換基で置換され；
Ｒ1は、水素、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ2AおよびＲ2Bは、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ3は、２,２,２−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ5は、−ＮＲ6AＲ6Bであり、ここで、Ｒ6Aはメチルまたは２−プロピルであり、かつＲ6Bは水素であるか、またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共にア
ゼチジン環を形成するか；または
Ｒ5は−ＯＲ7であり、ここで、Ｒ7はメチルであるか；または
Ｒ5は−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨであり、ここで、Ｒ8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつＲ8Bは水素またはメチルであり；または
Ｒ5はシアノメチルである。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施態様において、Ａは、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、そしてＲ1はメトキシである。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【化２】
0006368777.tif 000003
（式中、
Ｒ2は、水素またはＣ1-3−アルキルであり；
Ｒ3は、フルオロ−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルであり、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され；
Ｒ4は、水素またはＣ1-3−アルキルであり；
Ｒ5は、−ＮＲ6AＲ6B、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ9A）（Ｒ9B）−ＮＲ6AＲ6Bまたはシアノ−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ6Aは、水素、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル；Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、シアノ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-6−アルキルであるか；
またはＲ5が−ＮＲ6AＲ6Bであるとき、Ｒ6AはＲ4と共に−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−となり、それによって１つの窒素原子を含有する４〜６員環を形成し；
Ｒ6Bは、水素またはＣ1-6−アルキルであるか；
またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共に４〜６員飽和複素環式環を形成し、それはフルオロおよびＣ1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルであるか；
またはＲ5がＯＲ7であるとき、Ｒ7はＲ4と共に−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−となり、それによって１つの酸素原子を含有する４〜６員環を形成し；
Ｒ8Aは、水素、Ｃ1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-6−アルキルであり；そして
Ｒ8B、Ｒ9AおよびＲ9Bは、水素およびＣ1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
一実施態様において、
本発明は、Ｒ2が水素またはメチルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３４】
一実施態様において、本発明は、Ｒ3が２,２,２−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ4が水素またはメチルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ5が−ＮＲ6AＲ6Bであり、ここで、Ｒ6Aはメチルまたは２−プロピルであり、かつＲ6Bは水素であるか、またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共にアゼチジン環を形成するか；
またはＲ5が−ＯＲ7であり、ここでＲ7がメチルであるか；
またはＲ5が−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨであり、ここでＲ8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつＲ8Bは水素またはメチルであるか；または
Ｒ5がシアノメチルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３７】
好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ2が水素またはメチルであり；
Ｒ3が２,２,２−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ4が水素またはメチルであり；そして
Ｒ5が−ＮＲ6AＲ6Bであり、ここでＲ6Aはメチルまたは２−プロピルであり、かつＲ6Bは水素であるか、またはＲ6AおよびＲ6Bは、それらが結合している窒素原子と共にアゼチジン環を形成するか；
またはＲ5が−ＯＲ7であり、ここでＲ7はメチルであるか；
またはＲ5が−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨであり、ここでＲ8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつＲ8Bは水素またはメチルであるか；
またはＲ5がシアノメチルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、
・４−（アゼチジン−１−イル）−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
・Ｎ4−メチル−Ｎ2−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−２,４−ジアミン；
・２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）アニリノ］−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシメチル）−ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
・Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4，５−ジメチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−エチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・Ｎ4−イソプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・２,２,２−トリフルオロ−１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
【００３９】
・２−シクロプロピル−１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・２−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・２−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・Ｎ4−イソプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ2−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ4−ベンジル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
【００４０】
・４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・シクロプロピル（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール；
・２−（６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２,４−ジアミン；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・Ｎ4−（シクロプロピルメチル）−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
・Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−メトキシエチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン；
・３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンニトリル；
【００４１】
・４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・４−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
・１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・２−（２−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）−３−メチルブタン−２−オール；
・（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）（フェニル）メタノール；
・２−（６−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
・４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン−２−アミン；および
・２−（６−（１−エトキシ−２,２−ジフルオロシクロプロピル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、Ａβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
一実施態様において、本発明は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるＡβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、Ａβ関連の病理の処置および／または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡβ関連の病理を処置および／または予防する方法であって、上記哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、治療に使用するための医薬組成物に関する。
【００４９】
本明細書に定義されたＡβ関連の病理の処置は、単独の治療として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、本明細書に参照された１つもしくはそれ以上の疾患状態を処置する際に重要な従来の治療との併用処置を含んでもよい。このような従来の治療には、以下の薬のカテゴリー：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知および／または記憶増強薬、または非定型抗精神病薬の１つまたはそれ以上を含んでもよい。認知増強薬、記憶増強薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、オネペジル（onepezil）（アリセプト（ARICEPT））、ガランタミン（レミニール（REMINYL）またはラザダイン（RAZADYNE））、リバスチグミン（エクセロン（EXELON））、タクリン（コグネックス（COGNEX））およびメマンチン（ナメンダ（NAMENDA）、アクスラ（AXURA）またはエビクサ（EBIXA））が含まれる。非定型抗精神病薬には、オランザピン（Olanzapine）（ジプレキサ（ZYPREXA）として市販されている）、アリピプラゾール（Aripiprazole）（アビリファイ（ABILIFY）として市販されている）、リスペリドン（Risperidone）（リスパダール（RISPERDAL）として市販されている）、クエチアピン（Quetiapine）（セロクエル（SEROQUEL）として市販されている）、クロザピン（Clozapine）（クロザリル（CLOZARIL）として市販されている）、ジプラシドン（Ziprasidone）（ジオドン（GEODON）として市販されている）およびオランザピン（Olanzapine）／フルオキセチン（Fluoxetine）（シンビアックス（SYMBYAX）として市販されている）が含まれる。
【００５０】
このような併用処置は、処置の個々の成分を同時に、逐次的にまたは別々に投与することによって達成してもよい。このようなコンビネーションプロダクト（combination products）には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。
【００５１】
別の態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）さらなる治療薬またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１つの薬ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
一態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）オネペジル（onepezil）（アリセプト（ARICEPT））、ガランタミン（レミニール（REMINYL）またはラザダイン（RAZADYNE））、リバスチグミン（エクセロン（EXELON））、タクリン（コグネックス（COGNEX））およびメマンチン（ナメンダ（NAMENDA）、アクスラ（AXURA）またはエビクサ（EBIXA））からなる群から選択される少なくとも１つの薬、またはオランザピン（Olanzapine）（ジプレキサ（ZYPREXA）として市販されている）、アリピプラゾール（Aripiprazole）（アビリファイ（ABILIFY）として市販されている）、リスペリドン（Risperidone）（リスパダール（RISPERDAL）として市販されている）、クエチアピン（Quetiapine）（セロクエル（SEROQUEL）として市販されている）、クロザピン（Clozapine）（クロザリル（CLOZARIL）として市販されている）、ジプラシドン（Ziprasidone）（ジオドン（GEODON）として市販されている）およびオランザピン（Olanzapine）／フルオキセチン（Fluoxetine）（シンビアックス（SYMBYAX）として市販されている）を含む非定型抗精神病薬、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５４】
さらなる従来の化学療法または治療は、以下の薬のカテゴリーの１つまたはそれ以上を含んでもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンドロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン。
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えばクエチアピン。
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
（ｉｖ）抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
（ｖ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトサクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトロジン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えばデプレニール、Ｌ−ドーパ、リキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギン（selegine）およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害薬、例えばタスマー、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロンの一酸化窒素合成酵素の阻害薬。
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾミトリプタン（zomitriptan）。
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
（ｘ）尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
（ｘｉ）例えばリドカインおよびカプサイシンを含む神経障害性疼痛治療薬、ならびに抗痙攣薬、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗うつ薬、例えばドロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン（klomipramine）。
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばパラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム；コキシブ、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびパレコキシブ；ならびにオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。
【００５５】
このようなコンビネーションプロダクトは、本明細書に記載された投与量内の本発明の化合物ならびに承認された投与量範囲および／または刊行文献に記載された投与量内の他の薬学的に活性な化合物または化合物を用いる。
【００５６】
定義
本明細書に記載された定義は、本明細書を通して用いた用語を明らかにすることを意図される。「本明細書において」という用語は、本明細書全体を意味する。
【００５７】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いるＣ1-6アルキルという用語は、１個から６個までの炭素原子を有する分枝状および直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。Ｃ1-6−アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、「Ｃ1-3−アルキル」という用語は、１個、２個または３個の炭素原子を有するアルキルを表す。
【００５８】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「フルオロ−Ｃ1-6−アルキル」という用語は、少なくとも１個のフルオロ置換基を有し、かつ１個から６個までの炭素原子を有する、分枝状および直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。フルオロ−Ｃ1-6−アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５９】
本明細書に用いるとき、単独で、または接頭辞として用いる「シアノ−Ｃ1-6−アルキル」という用語、少なくとも１つのシアノ基で置換された、上に定義されたようなＣ1-6−アルキル基のことをいう。例示的なシアノ−Ｃ1-6−アルキル基としては、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれる。
【００６０】
本明細書に用いるとき、単独で、または接頭辞として用いる「ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、上に定義されたようなＣ1-6−アルキル基のことをいう。例示的ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルが含まれる。
【００６１】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「Ｃ1-6−アルコキシ」という用語は、酸素原子を通して分子の残りに結合されたＣ1-6−アルキル基のことをいう。Ｃ1-6−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。同様に、Ｃ1-3−アルコキシという用語は、１、２または３個の炭素原子を有するアルコキシを表す。
【００６２】
本明細書に用いるとき、「Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル」という用語は、上に定義されたようなＣ1-6−アルキルに結合された、上に定義されたようなＣ1-6−アルコキシのことをいう。Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルの例としては、メトキシエチルおよびエトキシプロピルが含まれる。
【００６３】
本明細書に用いるとき、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことをいう。
【００６４】
本明細書に用いるとき、「ヘテロアリール」という用語は、５個または６個の環員を有する単環式芳香族複素環のことをいい、ここで、少なくとも１個の環員は窒素である。例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。
【００６５】
本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、３個から７個までの炭素原子の環サイズを有する環式飽和アルキル基を表し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００６６】
本明細書に用いるとき、「Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル」という用語は、Ｃ1-3−アルキル基を通して結合されたＣ3-7−シクロアルキル基のことをいう。Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの例としては、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチルおよび２−シクロヘキシルエチルが含まれる。
【００６７】
本明細書に用いるとき、「ヘテロシクリル」という用語は、３〜７個の環原子を含有する飽和単環式環を表し、ここで、１個または２個の環原子は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択され、そして残りの環原子は炭素である。硫黄原子は、存在する場合、酸化形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−チオピラン１−オキシドおよびテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６８】
本明細書に用いるとき、「ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル」という用語は、Ｃ1-6−アルキル基を通して結合されたヘテロシクリル基のことをいう。ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキルの例としては、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、オキセタン−３−イルメチル、２−（４−モルホリニル）メチルおよび２−（ピペラジン−１−イル）エチルが含まれる。
【００６９】
本明細書に用いるとき、「フェニル−Ｃ1-6−アルキル」という用語は、Ｃ1-3−アルキル基を通して結合されたフェニル基のことをいう。フェニル−Ｃ1-3−アルキルの例としては、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。
【００７０】
Ｒ2AおよびＲ2Bは、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員飽和炭素環式環を形成し、この環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。
【００７１】
本明細書に用いるとき、「場合による」または「場合により」という用語は、その後に記載された事象または状況が起こってもよいが、しかし起こる必要はなく、そしてその説明には、その事象または状況が起こる事例と、起こらない事例とが含まれることを意味する。
【００７２】
本明細書に用いるとき、「薬学的に許容される」は、本明細書において、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応する、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形のことをいうものとして用いる。
【００７３】
本明細書に用いるとき、「保護基」という成句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、それぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は、広く精査されている（例えばJarowicki, K.; Kocienski, P. Perkin Trans. 1, 2001, issue 18, p.
2109を参照のこと）。
【００７４】
本明細書に用いるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作ることによって改質された、開示された化合物の形態のことをいう。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；および同様のものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の、慣用の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。このような慣用の非毒性塩には、塩酸のような無機酸から誘導されたものが含まれる。
【００７５】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる；一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【００７６】
本発明のさまざまな化合物は、特定の幾何学的または立体異性形態で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に保護されるような、互変異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびその他の混合物を含むすべてのこのような化合物を考慮に入れている。アルキル基のような置換基にはさらなる不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこのような異性体は、それらの混合物と同様に本発明に含まれるものとする。本明細書に記載された化合物は、非対称中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離されてもよい。例えばラセミ形態の分割、光学活性な出発物質からの合成、または光学活性な試薬を用いる合成によって光学活性物質を製造する方法は、当分野においてよく知られている。必要に応じて、ラセミ体物質の分離は、当分野で知られている方法によって達成することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が対象となる。
【００７７】
本明細書に用いるとき、「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる平衡にある他の構造異性体を意味する。例えば、生成した化合物が、ケトンおよび不飽和アルコールの両方の性質を有する場合、ケト−エノール互換異性が起こる。
【００７８】
本発明の化合物および薬学的に許容される塩は、さらにそれらの水和物および溶媒和物を含む。
【００７９】
本明細書に記載された化合物および塩は、同位体標識化合物（または「放射性標識」）であってもよい。その場合、１つまたはそれ以上の原子が、自然界で典型的に見いだされる（すなわち、天然の）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる。組み込むことができる適した同位体の例としては、2Ｈ（重水素に関しては「Ｄ」とも記される）、3Ｈ（トリチウムに関しては「Ｔ」とも記される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが含まれる。使用する放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的な用途に左右される。例えば、in vitro受容体標識化および競合アッセイでは、3Ｈまたは14Ｃが組み込まれた化合物がしばしば有用である。放射性画像化用途では、11Ｃまたは18Ｆがしばしば有用である。いくつかの実施態様において、放射性核種は3Ｈである。いくつかの実施態様において、放射性核種は14Ｃである。いくつかの実施態様において、放射性核種は11Ｃである。そして、いくつかの実施態様において、放射性核種は18Ｆである。
【００８０】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、頬側に、膣に、直腸に、吸入、ガス注入、舌下に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、脳室内に、そして関節への注射によって投与してもよい。
【００８１】
最適投与量および投与頻度は、処置する特定の状態およびその重症度；特定の患者の年齢、性別、サイズおよび体重、食事および全身的な身体状態；患者が摂取してもよい他の薬剤；投与経路；製剤；ならびに医師および他の当業者に知られているさまざまな他の因子によって決まることになる。
【００８２】
投与する化合物の量は、処置する患者で異なり、そして１日当たり約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変化することになる。例えば、当業者は、本開示および当分野の知識から投与量を容易に確認することができる。したがって、熟練技術者は、本発明の方法で投与される、組成物中の化合物および場合による添加剤、ビヒクルおよび／または担体の量を容易に決定することができる。
【００８３】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００８４】
固体担体は、１つまたはそれ以上の物質であることができ、それは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよい；それは封入材料であることもできる。
【００８５】
化合物の製造
本発明の化合物は、下記の方法によって遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として製造することができる。このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で、適した保護基が加えられ、その後、さまざまな反応物および中間体から除去されることになることが理解される。このような保護基を用いる慣用の手順および適した保護基の例は、例えばT.W. Greene, P.G.M Wutz, 第3版, Wiley-Interscience, New York, 1999によってProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。必要に応じて、置換基の導入のような反応過程のステップの順序を変えることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、スキーム１〜８に従って合成することができる。
【００８７】
スキーム１  ジクロロピリミジン中間体の合成
【化３】
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【００８８】
ＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアルコールと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る。反応は、２０℃から１００℃の間の温度で行う。アセトニトリルのような溶媒中、例えばジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミンの存在下で、
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る。次いで、化合物（ＶＩ）を、尿素、あるいはチオ尿素の存在下で環化し、続いて、例えばブロモ酢酸で処理して式（ＶＩＩ）の化合物を得る。環化反応は、１００℃〜１７０℃の範囲の温度で行う。その結果、場合により４−ジメチルアニリンの存在下、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で式（ＶＩＩ）の化合物をオキシ塩化リンのような塩素化剤で処理して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００８９】
別法として、Ｒ2AおよびＲ2BがそれぞれＨであるとき、ＤＭＦのような溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアルコールで処理して式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００９０】
スキーム２  ジクロロピリミジン中間体（代替経路；Ｒ2A＝Ｒ2B＝Ｈ）の合成
【化４】
0006368777.tif 000005
【００９１】
Ｒ2AおよびＲ2BがそれぞれＨであるとき、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示すように製造することもできる。式（Ｘ）の化合物を、スティル条件下、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスファン）］パラジウム（ＩＩ））のような触媒の存在下でエトキシビニルトリブチルスタナンのような有機金属エトキシビニル化合物と反応させて式（ＸＩ）の化合物を得る。次いで、例えばジオキサンおよび水のような溶媒混合物中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび過マンガン酸カリウムを用いて、式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物に酸化的に切断し、次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物を経て２ステップで式（ＸＩＶ）の化合物に還元する。第１のステップで用いる条件の例は、−８０℃〜０℃の範囲の温度でヘキサンおよびＤＣＭのような溶媒混合物中のＤＩＢＡＬ−Ｈ、そして第２のステップでは、０℃〜５０℃の範囲の温度、エタノールのような溶媒中、場合により酢酸のような酸の存在下で水素化ホウ素ナトリウムである。次いで、式（ＸＩＶ）の化合物を、ミツノブ条件下、例えばＤＣＭのような溶媒中のトリブチルホスフィンおよび（アゾジカルボニル）ジピペリジンを用いて、０℃〜５０℃の範囲の温度でアルコールＲ3ＯＨと反応させて、または水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、式Ｒ3Ｘのアルキルハライドと反応させて式（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ2AおよびＲ2Bは、それぞれ水素である）の化合物を得る。別法として、式（ＸＩＶ）の化合物は、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、−５０℃から室温の間の温度でメチルスルホニルクロリドとの反応によって対応するスルホニルオキシ化合物に変換し、次いで、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、場合によりテトラブチルアンモニウム硫酸塩のような相間移動触媒の存在下、かつベンゼンのような溶媒中でアルコールＲ3ＯＨと反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００９２】
スキーム３  式（Ｉ）の化合物の合成
【化５】
0006368777.tif 000006
【００９３】
式（ＸＶＩＩＩ）（式中、適当なＲ5基が存在する）の化合物を、Buchwald-Hartwig条件下で式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この反応に用いる試薬の例は、触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）、リガンドとして２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、塩基として炭酸セシウム、そして溶媒としてジオキサンである。
【００９４】
スキーム４  式（Ｉ）（式中、Ｒ5は−ＮＲ6AＲ6Bである）の化合物の合成
【化６】
0006368777.tif 000007
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、場合によりナトリウムメトキシドまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で式（ＸＶ）のアミンと反応させて式（ＸＶＩ）の化合物を得る。この反応は、アセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中、−１０℃〜１００℃の範囲の温度で実施する。次いで、式（ＸＶＩの化合物をBuchwald-Hartwig条件下で式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）（ここで、Ｒ5は−ＮＲ6AＲ6Bである）の化合物を得る。Buchwald-Hartwig反応で用いる試薬の例は、触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）、リガンドとして２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、塩基として炭酸セシウム、そして溶媒としてジオキサンである。
【００９６】
スキーム５  式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ8A）（Ｒ8B）ＯＨまたはＣＨ（Ｒ9A）ＮＲ6AＲ6Bである）の化合物の合成
【化７】
0006368777.tif 000008
【００９７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、スティル条件下でエトキシビニルトリブチルスタナンのような有機金属エトキシビニル化合物と反応させて式（ＸＩＸ）の化合物を得る。次いで、式（ＸＩＸ）の化合物を、Buchwald-Hartwig条件下で式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＸ）の化合物を得る。式（ＸＸ）の化合物は、酸性条件下、水およびジオキサンのような溶媒中、塩酸のような酸の存在下、かつ２０℃〜１００℃の範囲の温度で式（ＸＸＩＩ）（ここで、Ｒ8Bはメチルである）の化合物に加水分解することができる。別法として、式（ＸＸ）の化合物は、例えば水およびジオキサンのような溶媒中、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび過マンガン酸カリウムの存在下で酸化的に切断して式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。次いで、式（ＸＸＩ）の化合物を、ヘキサンおよびジクロロメタンのような溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈのような適した還元剤の存在下、−７８℃〜２０℃の範囲の温度で式（ＸＸＩＩ）（ここで、Ｒ8Bは水素である）の化合物に変換する。式（ＸＸＩＩ）の化合物を、場合によりＴＨＦ、ジオキサンまたはジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒中、塩化リチウムのような添加剤の存在下、かつ−７８℃〜３０℃の範囲の温度で、グリニャール試薬Ｒ8AＭｇＣｌまたはＲ８ＡＭｇＢｒのような有機金属試薬との反応を経て式（Ｉ）（ここで、Ｒ５はＣ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）ＯＨである）の化合物に変換する。別法として、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ヘキサンおよびジクロロメタンのような溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈのような適した還元剤の存在下、−７８℃〜２０℃の範囲の温度で式（Ｉ）（ここで、Ｒ8Aは水素である）の化合物に変換される。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、場合によりクエン酸または酢酸のような酸の存在下、適したアミン（Ｒ6A）（Ｒ6B）ＮＨおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤を用いる還元的アミノ化によって式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ5はＣＨ（Ｒ9A）−Ｎ（Ｒ6A）（Ｒ6B）である）に変換される。
【００９８】
スキーム６  式（Ｉ）（式中、Ｒ5はシアノメチルである）の化合物の合成
【化８】
0006368777.tif 000009
【００９９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩との反応によって式（ＸＸＩＶ）の化合物に変換することができ、それはＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、かつ−２０℃〜２５℃の範囲の温度で形成することができる。（ＶＩＩＩ）との反応は、トルエンのような溶媒中、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で実施する。式（ＸＸＩＶ）の化合物を、Buchwald-Hartwig条件下で式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができ、それは、例えば触媒量のシアン化カリウムの存在下で水酸化アンモニウムを用いて式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、場合によりジメチルアニリンの存在下で、例えばオキシ塩化リンを用いて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ5はシアノメチルである）の化合物に脱水することができる。
【０１００】
スキーム７  標的化合物Ｉ（式中、Ｒ5＝−ＣＨ2ＯＲ7）の合成
【化９】
0006368777.tif 000010
【０１０１】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物に変換するのと同じ方法を用いて式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる（スキーム２）。次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、−７８℃から２０℃の範囲の温度でヘキサンおよびジクロロメタンのような溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈのような還元剤を用いて式（ＸＸＩＸ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換するための上記の方法を用いて式（ＸＸＸ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＸ）の化合物から式（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物を経た化合物（ＸＸＸＩＩ）へのさらなる変換は、式（ＸＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物を経て式（ＸＩＶ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて行うことができる。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換に記載された条件を用いて、化合物Ｒ7ＯＨまたはＲ7Ｘ（ここで、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホニルオキシのような脱離基である）と反応によって式（ＸＸＸＩＶ）の化合物に変換することができる。Buchwald-Hartwig条件を用いて、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物で反応させて式（Ｉ）（ここで、Ｒ5は−ＣＨ2ＯＲ7である）の化合物を得る。
【０１０２】
スキーム８  式（ＸＶＩＩ）の中間化合物の合成
【化１０】
0006368777.tif 000011
【０１０３】
環Ａが窒素原子を通してフェニル環に結合される場合、式（ＸＸＸＶＩａ）のヘテロアリール化合物を、式（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｙ2はフルオロ、クロロまたはブロモである）の化合物と反応させて式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。反応は、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、約２０℃から１５０℃の範囲の温度で実施する。別法として、例えばヨウ化Ｃｕ（Ｉ）によって反応を触媒することができる。
【０１０４】
環Ａが炭素原子を通してフェニル環に結合される場合、式（ＸＸＸＶＩｂ）（式中、Ｙ1は、例えばトリアルキルスタナン、ボロン酸またはボロン酸エステルである）のヘテロアリール化合物を、式（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｙ2は、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフラートである）の化合物と反応させて式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。この反応は、例えばパラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下、スティルまたはスズキ条件下で実施する。
【０１０５】
別法として、複素環式環Ａはフェニル環上に形成することもできる。例えば、式（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｙ2は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒである）の化合物を、いくつかのステップで変換して適当に置換されたオキサゾール環を形成することができる。
【０１０６】
標準条件、例えば木炭上のパラジウムによる接触水素化を用いて式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換することができる。
【０１０７】
一般的な方法
ＮＭＲスペクトルは、適した配置のプローブを備えた４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚの核磁気共鳴分光計において記録した。特に明記しない限り、周囲温度でスペクトルを記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで記載する。以下の基準シグナル：ＴＭＳ δ ０．００、またはＤＭＳＯ−ｄ6 δ ２．５０、ＣＤ3ＯＤ δ ３．３０、アセトン−ｄ6 δ ２．０４またはＣＤＣｌ3 δ ７．２７の残留溶媒シグナルを用いた（特に明記しない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード（broad）および見かけ（apparent）について、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒおよびａｐｐと表した。
【０１０８】
分取または分析高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムで実施した。例えば移動相Ａ（ＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏ中の０．１％ギ酸またはＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏ中の０．１％ＮＨ3またはＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏ中の１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃおよび５％ＣＨ3ＣＮ）およびＢ（ＣＨ3ＯＨまたはＣＨ3ＣＮ）を用いて直線勾配を適用した。質量分析計（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用いて陽および／または陰イオン方式で実施した。
【０１０９】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析計（ＭＳ）または水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を備えたＧＣで実施した。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応体ガスメタン）であった。
【０１１０】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、線状（straight phase）カラムで実施した。移動相Ａ（ＣＯ2）および、例えば移動相Ｂ（場合によりＤＥＡを含有するＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いて定組成の流れを適用した。
【０１１１】
化合物は、リアクシス（reaxys）（reaxys.com）の命名手段であるCambridgeSoft MedChem ELN v2.1を用いて命名するか、またはＩＵＰＡＣの規則に従う。
【０１１２】
略語
Ａｑ              水性
ＤＣＥ            ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＡ            ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｒｔ              室温
Ｓａｔ．          飽和
（ｓ）            固体
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳ            テトラメチルシラン
【０１１３】
実施例
本明細書に記載された化合物を、以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は例としてのみ記載したのであって、それらに限定されるものではない。
【０１１４】
中間体１
６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１】
0006368777.tif 000012
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−（クロロメチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、２,２,２−トリフルオロエタノール（２．２３５ｍＬ、３１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．０９ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中１００℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、そして揮発性物質を真空で除去した。残留物を希ＨＣｌ（ｐＨ４.５）で処理し、そして０℃に冷却した。生成した結晶を濾過によって集め、そして真空キャビネットで乾燥して表題化合物０．９２ｇ（６６％）を得た。
MS (APCl-) m/z 223 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 4.18 (q, 2 H) 4.36 (s, 2 H) 5.49 (s, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H) 11.03 (br. s., 1 H).
【０１１５】
中間体２
２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（ジメチルアミノ）
【化１２】
0006368777.tif 000013
ベンゼン（０．９９０ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下でオキシ塩化リン（１０．４０ｍＬ、１１１．５４ｍｍｏｌ）に撹拌しながら加えた。６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物が均一になるまで（約１０〜１５分）、それを１１０℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、そして注意深く氷冷水に注いだ。発熱反応が終わった後、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシリカゲルのパッドを通して濾過し、そして真空で濃縮して表題生成物２．６７ｇ（９２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 261 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 4.03 (q, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 7.51 (t, 1 H).
【０１１６】
中間体３
２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化１３】
0006368777.tif 000014
メチルアミンの溶液（無水エタノール中の３３％溶液０．３８２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物１３５ｍｇ（６９％）を得た。
MS (ES+) m/z 256 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 3.01 (br. s., 3 H) 3.97 (q, 2 H) 4.59 (br. s., 2 H) 6.43 (s, 1 H).
【０１１７】
中間体４
エチル２,６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート
【化１４】
0006368777.tif 000015
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．１１１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中で懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで超音波処理した。１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した２,４−ジクロロ−６−（１−エトキシビニル）−５−メチルピリミジン（１．１５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて過マンガン酸カリウム（０．１１７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、そして真空で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの０〜３０％勾配を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより表題生成物０．６７ｇ（５８％）を得た。
MS (APCl+) m/z 235 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 4.47 (q, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H).
【０１１８】
中間体５
（２,６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）メタノール
【化１５】
0006368777.tif 000016
エタノール（１０ｍＬ）中の２,６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−カルバルデヒド（０．３２５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した。酢酸（４滴）を加え、そして揮発性物質を真空で除去した。残留物をクロロホルム（１０ｍＬ）中のメタノールの１０％溶液で処理した。シリカゲルのパッドを通してスラリーを濾過した。濾液を濃縮し、そして溶離液としてジクロロメタン中のメタノールの０〜４％勾配を用いてシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して表題生成物０．２３ｇ（７１％）を得た。
MS (APCl+) m/z 193 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 2.25 (s, 3 H), 3.86 (br. s., 1 H), 4.72 (s, 2 H).
【０１１９】
中間体６
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化１６】
0006368777.tif 000017
ジオキサン（４ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）および濃塩酸（０．０２８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中の４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で３５分間加熱した。炭酸水素ナトリウム（４０ｍｇ）および水（２ｍＬ）を加えた。揮発性物質を真空で除去し、残留物をジオキサンと共に共蒸発させて表題化合物を得た。
MS (APCl+) m/z 450 (M+H)+.
【０１２０】
中間体７
６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１７】
0006368777.tif 000018
エチル３−オキソ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ペンタノエート（３．２９ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）および尿素（０．８１６ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下１６０℃で１０時間加熱した。水（３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．８ｇ）の溶液を加え、そして混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をｐＨ２に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題生成物１．３５ｇ（４２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 239 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1.37 (d, 3 H) 4.10 (q, 2 H) 4.32 (q, 1 H) 5.45 (s, 1 H).
【０１２１】
中間体８
２,４−ジクロロ−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン（ジメチルアミノ）
【化１８】
0006368777.tif 000019
ベンゼン（０．５０３ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌されたオキシ塩化リン（５．２８ｍＬ、５６．６８ｍｍｏｌ）に加え、続いて６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、そして氷に注ぎ、そして水相はジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのショートパッドを通して濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物０．５ｇ（３２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 275 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.56 (d, 3 H) 3.83 - 3.98 (m, 2 H) 4.63 (q, 1 H) 7.50 (s, 1 H).
【０１２２】
中間体９
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン
【化１９】
0006368777.tif 000020
トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（０．４６６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン（０．３７９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０．０１９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に加えた。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、そして冷却し、そして水（４０ｍＬ）中のフッ化カリウム（２ｇ）の溶液に注いだ。混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ジクロロメタンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題生成物３５０ｍｇ（８２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 311 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.45 (t, 3 H) 1.55 (d, 3 H) 3.86 (q, 2 H) 3.98 (q, 2 H) 4.59 (d, 1 H) 4.63 (q, 1 H) 5.74 (d, 1
H) 7.73 (s, 1 H).
【０１２３】
中間体１０
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン
【化２０】
0006368777.tif 000021
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（０．２７５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０５９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７３４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）をバイアル中で混合した。バイアルにふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。反応混合物をマイクロ波照射によって１２０℃で２．５時間加熱し、冷却し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。パッドを、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶離した。溶媒を蒸発させ、そして溶離液としてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題生成物０．３８ｍｇ（７０％）を得た。
MS (APCl+) m/z 478.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.47 (t, 3 H) 1.57 (d, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 3.83 (m, 1 H) 3.89 (s, 1 H) 3.91 (m, 1 H) 3.98 (q, 2 H) 4.50 (d, 1 H) 4.55 (q, 1 H) 5.60 (d, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H).
【０１２４】
中間体１１
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化２１】
0006368777.tif 000022
濃塩酸（０．２０２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（０．３８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を４０℃で０．５時間加熱し、冷却し、そして炭酸水素ナトリウム（１ｇ）で中和した。ブライン（５ｍＬ）を加え、そして水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中の０〜４％メタノール勾配を用いてシリカゲルカラムで残留物を精製して表題化合物３３０ｍｇ（９２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 450 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.57 (d, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.60 (q, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.79 (d, 1 H).
【０１２５】
中間体１２
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化２２】
0006368777.tif 000023
メタノール（２ｍＬ）中のイソプロピルアミン（０．１０２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物６３ｍｇ（５６％）を得た。
MS (ES+) m/z 284 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 1.21 - 1.34 (m, 7 H), 3.98 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.42 (br. s., 1 H).
【０１２６】
中間体１３
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン
【化２３】
0006368777.tif 000024
ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（７ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（９．５１ｍＬ、２８．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムクロリド（０．３７６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、アルゴン下１００℃で１．５時間加熱した。混合物を水２５０ｍＬ中のフッ化カリウム（２０ｇ）の溶液に注ぎ、そして混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。残留物をヘプタン（５０ｍＬ）から結晶化して表題化合物（４．０ｇ）を得た。母液を真空で濃縮し、そして溶離液としてヘプタン中の０〜１５％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して追加量の表題化合物（２．９ｇ）を得、総収量は６．４５ｇ（８１％）であった。
MS (APCl+) m/z 297.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.45 (t, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.01 (q, 2 H) 4.60 (d, 1 H) 4.76 (s, 2 H) 5.73 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H).
【０１２７】
中間体１４
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化２４】
0006368777.tif 000025
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（０．２９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（０．３９７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６３７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０５１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１４ｍＬ）を含有するバイアルに、ふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。混合物をマイクロ波照射によって１２０℃で１．５時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルのショートパッドを通して溶液を濾過し、パッドを酢酸エチルおよび酢酸エチル中のメタノールの１０％溶液で洗浄した。溶媒を真空で除去し、そしてジクロロメタン中のメタノールの０〜５％勾配を用いてカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物４１８ｍｇ（９２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.46 (t, 3H)
2.31 (d, 3H) 3.88 (s, 3H) 3.99 (m, 4H) 4.50 (d, 1H) 4.69 (s, 2H) 5.59 (d, 1H) 6
.88 (d, 1H) 7.03 (dd, 1H) 7.17 (d, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.82 (d, 1H).
【０１２８】
中間体１５
エチル２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化２５】
0006368777.tif 000026
水（３０ｍＬ）および１,４−ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．２００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）および４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で過マンガン酸カリウム（０．０６６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、５〜８分間隔で１０〜１５ｍｇずつ加えた。混合物を濾過し、沈殿をジオキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを濾液に加え、有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中の０〜５％メタノールの勾配を用いてシリカゲルカラムで残留物を分離して表題生成物０．９６ｇ（７４％）を得た。
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.45 (t, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.49 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 6.89 (s, 1
H) 7.03 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.92 (br. s., 1 H).
【０１２９】
中間体１６
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
【化２６】
0006368777.tif 000027
乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のエチル２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中の１Ｍ溶液２．６３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃で、１０分間で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（２．８ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、そして周囲温度に温まるのにまかせた。水（５ｍＬ）を加え、スラリーを２０分間撹拌し、そして珪藻土のパッドを通して濾過した。パッドをジクロロメタン中のメタノールの１０％溶液で洗浄した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン中のメタノールの１０％溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの０〜５％勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物３１８ｍｇ（７２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 422 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.32 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.76 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 9.95 (s, 1 H).
【０１３０】
中間体１７
２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
【化２７】
0006368777.tif 000028
水素化ジイソブチルリチウム（ヘキサン中の１Ｍ溶液１．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃で乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水素化ジイソブチルリチウム溶液（１ｍＬ）を加え、そして混合物を１５分間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、そして周囲温度に到達するにまかせた。水（１０ｍＬ）およびジクロロメタンを加え、酢酸の添加により水相のｐＨを６に調整した。シリカゲルおよび炭酸水素ナトリウムのパッドを通して混合物を濾過した。水相を、ジクロロメタン中のメタノールの５％溶液（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題生成物２１６ｍｇ（１００％）を得た。
MS (APCl+) m/z 255 (M+H)+.
【０１３１】
中間体１８
１−（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化２８】
0006368777.tif 000029
イソプロピルマグネシウムクロリド（０．６０１ｍＬ、２Ｍ溶液、１．２０ｍｍｏｌ）を、−３０℃でジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２５ｍｇ（１２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 299 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 0.82 (d, 3 H) 
1.05 (d, 3 H) 2.14 (m, 1 H) 3.08 (d, 1 H) 4.02 (q, 2 H) 4.57 (t, 1 H) 4.77 (s, 2
H) 7.46 (s, 1 H).
【０１３２】
中間体１９
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化２９】
0006368777.tif 000030
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（０．４１８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）ジオキサン（６０ｍＬ）の溶液に、水３ｍＬ）および濃塩酸（０．２２８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１５分間加熱した。混合物を過剰の炭酸水素ナトリウムで処理し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表題生成物を固形物３９０ｍｇ（９９％）として得た。
MS (ES+) m/z 436 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.36 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H).
【０１３３】
中間体２０
（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
【化３０】
0006368777.tif 000031
メチル２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）、ＤＭＦ（２４．５０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中で注意深く加熱することによって溶解した。混合物を氷浴で冷却し、そして温度を５℃より下に保持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１．４７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を少しずつ（５分毎に約５０ｍｇ）加えた。３．５時間後、酢酸（３．９６ｍＬ、６９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水を加えた。混合物をジイソプロピルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して表題化合物を固形物１．８ｇ（５８％）として得た。
MS (ES+) m/z 215 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (t, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.59 (d, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.74 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H).
【０１３４】
中間体２１
（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化３１】
0006368777.tif 000032
メタンスルホニルクロリド（０．３６９ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メタノール（８４６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて表題化合物（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（１２４９ｍｇ、定量的）を得た。
MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
【０１３５】
中間体２２
２−クロロ−４−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン
【化３２】
0006368777.tif 000033
ベンゼン（８ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３,３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（０．３１３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（水性、５Ｍ、０．５１２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０５８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間激しく撹拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を５０％ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて粗生成物４８４ｍｇを得た。同じ方法を用いて合成した異なるバッチからの物質１２３ｍｇを加えた。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物をガム（０．１１０ｇ、２０％）として得た。
MS (ES+) m/z 215 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (t, 3 H) 2
.41 - 2.55 (m, 3 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 3.63 (d, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 4.59
(d, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 5.73 (d, 1 H) 7.72 (s, 1 H).
【０１３６】
中間体２３
４−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化３３】
0006368777.tif 000034
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−ピリミジン（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（０．０３１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニリル）ジシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカを通して混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで溶離した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（０．０１９ｇ、２６．０％）を得た。
MS (ES+) m/z 215 [M+H]+.
【０１３７】
中間体２４
１−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化３４】
0006368777.tif 000035
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２ｍＬ）およびＨＣｌ（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水性炭酸水素ナトリウムとＤＣＭとの間で分配した。有機相を蒸発させて表題化合物（１６ｍｇ、１００％）を得た。
MS (ES+) m/z 458 [M+H]+.
【０１３８】
中間体２５
４−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化３５】
0006368777.tif 000036
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−ピリミジン（０．０６８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニリル）ジシクロヘキシルホスフィン（０．０１１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカプラグを通して混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を蒸発させて表題化合物（０．１０９ｇ、定量的）を得た。
MS(ES+)m/z 498 [M+H]+.
【０１３９】
中間体２６
１−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化３６】
0006368777.tif 000037
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）およびＨＣｌ（濃 ０．０５２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器で分離し、そして蒸発させて表題化合物（９４ｍｇ、９５％）を得た。
MS (ES+) m/z 470 [M+H]+.
【０１４０】
中間体２７
２−クロロ−４−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン
【化３７】
0006368777.tif 000038
ベンゼン（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（０．５０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジフルオロ−２−プロパノール（０．２４６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（５Ｍ（水性）、０．５１２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０５８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜激しく撹拌した。硫酸マグネシウムを備えたショートシリカプラグを通して混合物を濾過した。フィルタープラグをＥｔＯＡｃで溶離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物（０．０５４ｇ、１１％）として得た。
MS (ES+) m/z 293 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (t, 3 H) 3.91 - 4.05 (m, 3 H) 4.54 - 4.59 (m, 3 H) 4.66 - 4.70 (m, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 5.72 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H).
【０１４１】
中間体２８
１−（６−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化３８】
0006368777.tif 000039
ジオキサン（７．５ｍＬ）中の４−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（濃、０．０２５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０分撹拌した。溶媒を蒸発させた。炭酸水素ナトリウム溶液（５０％飽和）を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器で分離し、そして蒸発させて表題化合物（３４ｍｇ、７７％）を得た。
MS (ES+) m/z 432 [M+H]+.
【０１４２】
中間体２９
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化３９】
0006368777.tif 000040
アセトニトリル（３ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルメチルアミン（０．２９６ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した、表題化合物（１９４ｍｇ、７３％）。
MS (ES+) m/z 346 [M+H]+.
【０１４３】
中間体３０
４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）ピリミジン
【化４０】
0006368777.tif 000041
アセトニトリル（６ｍＬ）中のアゼチジン（９３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中３０質量％、０．１３５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、２,４−ジクロロ−６−（（シクロプロピルメトキシ）−メチル）ピリミジン（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（４４ｍｇ、５３％）を得た。
MS (ES+) m/z 254 [M+H]+.
【０１４４】
中間体３１
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ピリミジン
【化４１】
0006368777.tif 000042
ベンゼン（７ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（０．４５２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オール（０．２６４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５Ｍ、０．４６３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜激しく撹拌した。上部に硫酸マグネシウムを備えたショートシリカプラグを通して混合物を濾過した。フィルターをＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ピリミジン０．０５５ｇ１１％）を得た。
MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
【０１４５】
中間体３２
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化４２】
0006368777.tif 000043
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ピリミジン（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニリル）ジシクロヘキシルホスフィン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。混合物をショートシリカプラグに通過させ、それをＥｔＯＡｃで溶離した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム９３ｍｇ（６８％）として得た。
MS (ES+) m/z 478 [M+H]+.
【０１４６】
中間体３３
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化４３】
0006368777.tif 000044
ジオキサン（１３．５ｍＬ）中の４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．９ｍＬ）およびＨＣｌ（０．０４８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。炭酸水素ナトリウム（水性、５０％飽和）を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器で分離し、そして蒸発させて表題化合物をガム８５ｍｇ（９７％）として得た。
MS (ES+) m/z 450 [M+H]+.
【０１４７】
中間体３４
２−クロロ−４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン
【化４４】
0006368777.tif 000045
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（０．１２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４,４−ジフルオロピペリジン（０．２１７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中３０質量％、０．１８８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。水およびＤＭＦを加え、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム（０．１１０ｇ、６９％）として得た。
MS (ES+) m/z 346 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.01 - 2.12 (m,
4 H) 3.84 (br. s., 4 H) 3.98 (q, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H).
【０１４８】
中間体３５
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化４５】
0006368777.tif 000046
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のイソプロピルアミン（０．１０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム６３ｍｇ（５６％）として得た。
MS (ES+) m/z 284 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.21 - 1.34 (m, 7 H), 3.98 (q, J = 8.51 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.42 (br. s., 1 H).
【０１４９】
中間体３６
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化４６】
0006368777.tif 000047
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−メトキシエタンアミン（５９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物４３ｍｇ（５７％）として得た。
MS (ES+) m/z 300 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.40 (s, 3 H) 3.48 - 3.75 (m, 4 H) 3.97 (q, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 6.47 (br. s., 1 H).
【０１５０】
中間体３７
３−（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンニトリル
【化４７】
0006368777.tif 000048
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−アミノプロパンニトリルフマル酸塩（１４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を５０℃に２０時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、そして粗物質をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を真空で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物２９ｍｇ（４０％）を得た。
MS (ES+) m/z 295 (M+H)+. NMR: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.78 (t, 2
H) 3.78 (d, 2 H) 3.98 (q, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.53 (s, 1 H).
【０１５１】
中間体３８
エチル２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化４８】
0006368777.tif 000049
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−２−アミン（０．７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．６３０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中で懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで超音波処理し、次いで、ジオキサン溶液に加えた。過マンガン酸カリウム（０．０３５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で撹拌した。さらに過マンガン酸カリウム１０〜１５ｍｇを１０分毎に加えた。４５分間後、反応混合物を濾過し、そしてフィルターをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液に炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを加え、そして混合物を５分間撹拌した。相を分離し、そして水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物５９５ｍｇ（８５％）として得た。
MS (ES+) m/z 478 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (t, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.04 (q, 2 H) 4.50 (q, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 9.29 (d, 1 H).
【０１５２】
中間体３９
２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド
【化４９】
0006368777.tif 000050
エチル２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−カルボキシレート（５９５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃で冷却した。水素化ジイソブチルリチウム（ヘキサン中の１Ｍ、４．３６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。１時間後、水素化ジイソブチルリチウム（ヘキサン中１Ｍ、１．４ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、そして混合物を室温まで放置した。水（５ｍＬ）を加えた。スラリーを２０分間撹拌し、そして珪藻土のプラグを通して濾過した。フィルタープラグをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてシリカ上へ濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物２７０ｍｇ（５０％）として得た。
MS (ES+) m/z 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H).
【０１５３】
中間体４０
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化５０】
0006368777.tif 000051
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（０．７０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン（０．５０８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５３８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１２４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）中で混合した。バイアルにふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を濾過し、そしてフィルターをメタノールおよびＤＣＭの混合物で洗浄した。濾液を濃縮した。メタノールおよびＤＣＭの勾配で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物７０２ｍｇ（６３％）として得た。MS (ES+) m/z 476 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 (t, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 4 H) 4.53 (d, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 5.62 (d, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.41 (d, 2 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 9.35 (d, 1 H).
【０１５４】
中間体４１
（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
【化５１】
0006368777.tif 000052
２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。アセトン（５ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、そしてシリカのパッドを通して混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物０．３５ｇ（５８％）を得た。
MS (APCl+) m/z 257 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.41 (br. s.,
1 H) 4.00 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.55 (s, 1 H).
【０１５５】
中間体４２
（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化５２】
0006368777.tif 000053
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で冷却した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール（０．３５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。ブライン（５０％、５０ｍＬ）を加えた。硫酸ナトリウムを含有する相分離器を用いて有機相を単離した。溶媒を蒸発させて表題化合物０．４７ｇ（定量的）を得た。
MS (APCl+) m/z 335 (M+H)+.
【０１５６】
中間体４３
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化５３】
0006368777.tif 000054
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（０．２３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０４１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５０５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）をバイアル中で混合した。バイアルにふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。混合物をマイクロ波照射によって１２０℃で１．５時間加熱した。シリカのパッドを通して混合物を濾過し、そして１０％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃによってシリカを洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてＭｅＯＨおよびＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を乾燥フィルム０．３１３ｇ（８４％）として得た。
MS (APCl+) m/z 480.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ = 7.83 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.59 (d, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.50 (d, 1 H), 4.00 (q, 2 H), 3.97 (q, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.46 ppm (t, 4 H).
【０１５７】
中間体４４
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−
イル）エタノン
【化５４】
0006368777.tif 000055
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（０．３１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。塩酸（濃、０．１６４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３５分間加熱した。炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を加えた。ブライン（５ｍＬ）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて表題化合物を固形物０．２８ｇ（９８％）として得た。
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ 2.72 ppm (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.02 (q, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.51 (d, 1 H), 7.15 (dd, 2.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.42 (br. s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
【０１５８】
中間体４５
４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール
【化５５】
0006368777.tif 000056
ナトリウムメトキシド（メタノール中３０質量％、３.３５ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアミノアセトニトリル塩酸塩（４．７６ｇ、５１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。混合物を２０分間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発させた。トリメトキシメタン（５５ｇ、５１４ｍｍｏｌ）および硫酸（４滴）を加えた。混合物を還流で加熱し、そしてメタノールを２０分間留去した。混合物を冷却し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムメトキシド（メタノール中３０質量％、３．３５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で２時間加熱した。ＨＣｌ（水性）を加えて中性ｐＨにした。炭酸カリウムを加えて塩基性ｐＨにした。シリカのパッドを通して混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ／アセトン／Ｅｔ3Ｎ ５０：５０：１で溶離するショートシリカカラムで残留物を精製した。溶媒を蒸発させて表題化合物を固形物０．４７ｇ（９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ 7.31 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 3.83 ppm (s, 4
H).
【０１５９】
中間体４６
４−メトキシ−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５６】
0006368777.tif 000057
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．７８５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール（０．４５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合し、そして９０℃で４日間加熱した。ＤＣＭを加え、そしてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカのパッドを通して混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、そしてＭｅＯＨおよびＤＣＭの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製して表題化合物をガム０．６２ｇ（５４％）として得た。
MS (APCl+) m/z 250 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 3.89 ppm (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 6.60 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 2 H).
【０１６０】
中間体４７
３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン
【化５７】
0006368777.tif 000058
４−メトキシ−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．６２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。炭素上のパラジウム（１０％、０．１０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素（ｇ）雰囲気下で２時間振盪した。混合物を濾過し、フィルターを温ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物を油０．５２ｇ（９５％）として得た。
MS (APCl+) m/z 220 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 3.77 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H).
【０１６１】
中間体４８
２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化５８】
0006368777.tif 000059
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン（９１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（１１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物７２ｍｇ（５８％）として得た。
MS (ES+) m/z 296 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.30 (d, J = 5.67 Hz, 2 H), 0.62 (d, 2 H), 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.26 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.44 (s, 1 H).
【０１６２】
中間体４９
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化５９】
0006368777.tif 000060
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（６４ｍｇ、５７％）を得た。
MS (ES+) m/z 282 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 0.54 - 0.69 (m, 2 H), 0.92 (dd, 2 H), 2.61 (br. s., 1 H), 3.99 (d, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.79 (br. s., 1 H).
【０１６３】
中間体５０
２−クロロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン
【化６０】
0006368777.tif 000061
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のオキセタン−３−アミン（７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を分取クロマトグラフィーによって分離して表題化合物（５８ｍｇ、５５％）を得た。
MS (ES+) m/z 298 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 3.97 (q, 2 H), 4.54 - 4.62 (m, 4 H), 5.02 (t, 2 H), 5.54 (br. s., 1 H), 6.43 (br. s., 1 H).
【０１６４】
中間体５１
１−（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４
−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化６１】
0006368777.tif 000062
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩（２２１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を濾過した。濾液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（３５ｍｇ、３２％）を得た。
MS (ES+) m/z 314 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 1.31 (s, 6H), 1.77 (br. s., 2 H), 3.97 (q, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 6.47 (s, 1 H).
【０１６５】
中間体５２
２−クロロ−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン
【化６２】
0006368777.tif 000063
（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（０．４７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をベンゼン（８ｍＬ）に溶解した。シクロプロピルメタノール（０．２２２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）、５Ｍ水酸化ナトリウム（０．４２１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間激しく撹拌した。固体二酸化炭素、続いてブラインおよび水を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空で濃縮し、そしてヘプタン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶媒を蒸発させそして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物３３ｍｇ（７．５％）を得た。
MS (APCI+) 311 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 0.22 - 0.30 (m, 2
H), 0.56 - 0.64 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H), 3.44 (d, 2 H), 4.01 (q, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H).
【０１６６】
中間体５３
２−クロロ−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【化６３】
0006368777.tif 000064
ＥｔＯＨ中のメタンアミン（０．１２４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）ピリミジン（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物４２ｍｇ（５６％）を得た。
MS (ES+) m/z 229 (M+H)+.
【０１６７】
中間体５４および５５
２−クロロ−５−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジンおよび２,４−ジクロロ−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン
【化６４】
0006368777.tif 000065
（２,６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）メタノール（０．２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をジオキサンと共に共蒸発させ、そして窒素雰囲気下でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。２,２,２−トリフルオロエタノール（０．８６ｍＬ、１１．９２ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．６０ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）および１,１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．６０１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：２（５ｍＬ）を加え、そしてシリカのプラグを通して混合物を濾過した。フィルターをヘプタン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得た：
中間体５４  液体として２−クロロ−５−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン１２０ｍｇ（３０％）
MS (APCl+) m/z 339 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 2.25 ppm (s, 3 H)
3.94 (q, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 4.82 (q, 3 H);および
中間体５４  液体として２,４−ジクロロ−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン１１０ｍｇ（３４％）
MS (APCl+) m/z 275 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 2.41 ppm (s, 3 H)
3.95 (q, 2 H) 4.77 (s, 2 H).
【０１６８】
中間体５６
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化６５】
0006368777.tif 000066
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（０．０６６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０１７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。バイアルにふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。混合物をマイクロ波照射によって１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を濾過し、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物１３５ｍｇ（８２％）を得た。
MS (ES+) m/z 506 (M+H)+.
【０１６９】
中間体５７
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化６６】
0006368777.tif 000067
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中で混合した。バイアルにふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。反応混合物をマイクロ波照射によって１２０℃で１．５時間加熱した。シリカのパッドを通して混合物を濾過し、そしてシリカをＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物５２ｍｇ（４８％）を得た。
MS (APCl+) m/z 478 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 1.41 (t, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.96 (q, 2 H) 3.98 (q, 2 H) 4.50 (d, 1 H) 4.65 (d, 1 H) 4.75 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.89 (d, 1 H).
【０１７０】
中間体５８
エチル２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化６７】
0006368777.tif 000068
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（７０１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中で懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで超音波処理した。１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（４８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿をジオキサンおよびＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ固形炭酸水素ナトリウムを濾液に加えた。混合物をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ＤＣで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物３８５ｍｇ（７９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 299 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (t, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 4.52 (q, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H).
【０１７１】
中間体５９
メチル２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化６８】
0006368777.tif 000069
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のメチル２,６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（８．４４ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５７２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を脱気した。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１４．４６ｍＬ、４２．８１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を９４℃で１時間加熱した。混合物を水（４００ｍＬ）中のフッ化カリウム（３０ｇ）の溶液に注いだ。ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、そしてフィルターを２００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。濾液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ＤＣＭで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物（７．４０ｇ、７５％）として得た。
MS (ES+) m/z 243 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.44 (t, 3H), 3.97 (q, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
【０１７２】
中間体６０
４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン
【化６９】
0006368777.tif 000070
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のアゼチジン（０．２２４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．３２６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン（０．２０８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。水を加えた。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０．０９１ｇ（４１％）を得た。
MS (ES+) m/z 282 (M+H)+.
【０１７３】
中間体６１
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（メトキシメチル）ピリミジン
【化７０】
0006368777.tif 000071
メタノール（１．０６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５Ｍ（水性）、２．０ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（１．９４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間激しく撹拌した。相を分離し、そしてショートシリカプラグを通して有機相を濾過し、それをＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物０．２８７ｇ（１９％）を得た。
MS (ES+) m/z 228 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 7.70 (s, 1H).
【０１７４】
中間体６２
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル）−６−（メトキシメチル）−ピリミジン−２−アミン
【化７１】
0006368777.tif 000072
ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（メトキシメチル）ピリミジン（１６７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１７８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカプラグを通して混合物を濾過し、それをＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物１５０ｍｇ（５２％）を得た。
MS (ES+) m/z 396 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (t, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 4.50 (d, 1 H) 5.59 (d, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.71 -
7.74 (m, 1 H) 7.89 - 7.93 (m, 2 H).
【０１７５】
中間体６３
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化７２】
0006368777.tif 000073
１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（１７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）および塩酸（濃、０．１１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。炭酸水素ナトリウム（水性、５０％飽和）を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器で分離し、そして溶媒を蒸発させて表題化合物１６０ｍｇ（１００％）を得た。
MS (ES+) m/z 368 (M+H)+.
【０１７６】
中間体６４
２−クロロ−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン
【化７３】
0006368777.tif 000074
シクロプロピルメタノール（０．３６８ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（水性、５Ｍ、０．７０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（８ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（６８２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜激しく撹拌した。ショートシリカプラグを通して有機相を濾過し、それをＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物８８ｍｇ（１４％）を得た。
MS (ES+) m/z 269 (M+H)+. 1H NMR δ 0.25 - 0.30 (m, 2H), 0.57 - 0.63 (m, 2H), 1.10 - 1.18 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.62 - 4.64 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.76 (s, 1H).
【０１７７】
中間体６５
４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化７４】
0006368777.tif 000075
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン雰囲気下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカプラグを通して混合物を濾過し、それをＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取によって精製して表題化合物９８ｍｇ（６９％）を得た。
MS (ES+) m/z 436 (M+H)+.
【０１７８】
中間体６６
１−（６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化７５】
0006368777.tif 000076
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）および塩酸（濃、０．０５６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。炭酸水素ナトリウム（水性、５０％飽和）を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器で分離し、そして溶媒を蒸発させて表題化合物９０ｍｇ（９８％）を得た。
MS (ES+) m/z 408 (M+H)+.
【０１７９】
中間体６７
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化７６】
0006368777.tif 000077
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリン（０．０６９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０１８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。混合物をマイクロ波照射によって１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加え、そしてシリカのプラグを通して混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、そしてＥｔＡＯｃで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物１３８ｍｇ（８８％）として得た。
MS (ES+) m/z 465 (M+H)+.
【０１８０】
中間体６８
１−（２−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）エタノン
【化７７】
0006368777.tif 000078
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。水（０．５ｍＬ）および塩酸（濃、０．０３８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１０分間加熱した。炭酸水素ナトリウム（固体、０．５ｇ）を加え、そして混合物を撹拌した。ブライン（２ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＡＯｃ（×２）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させて表題化合物を乾燥フィルム６４ｍｇ（９７％）として得た。
MS (API+) m/z 437 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.02 (q, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.41 (bs, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H).
【０１８１】
中間体６９
１−（２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン
【化７８】
0006368777.tif 000079
４−（１−エトキシビニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−２−アミン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。水（０．５ｍＬ）および塩酸（濃、０．０３５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間加熱した。炭酸水素ナトリウム（固体、０．５ｇ）およびブライン（２ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（×２）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させて表題化合物を固形物６０ｍｇ（９８％）として得た。
MS (ES+) m/z 448 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.73 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.23 (d, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 9.29 (br. s., 1 H).
【０１８２】
中間体７０
（２Ｚ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）エタン−１−オン
【化７９】
0006368777.tif 000080
ナトリウム（１３８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１２ｍＬ）に加えた。混合物を３０分間撹拌した。亜硝酸イソアミル（０．８１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）エタン−１−オン（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残留物を塩酸（１Ｍ（水性）、１２ｍＬ）で溶解し、次いで、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機相を合わせ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して出発物質および（２Ｚ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）エタン−１−オン（１：１）の混合物を得た。粗混合物を次のステップに直接用いた。(ESI) m/z 258 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
【０１８３】
中間体７１
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−１−イウム−１−オレート
【化８０】
0006368777.tif 000081
（２Ｚ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）エタン−１−オン、モルホリン（０．２４ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＭＴＢＥで摩砕して表題化合物を固形物（３６０ｍｇ、２ステップで１９％）として得た。(ESI) m/z 385 [M+H]+.
【０１８４】
中間体７２
５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−メチルピリダジン
【化８１】
0006368777.tif 000082
ヒドラジン水和物（４．８ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を、水（１１５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４．４ｍＬ）の混合物中の３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−１−イウム−１−オレート（９．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１００℃で２０分間加熱し、次いで、室温に冷却した。沈殿を濾過によって集め、そして真空下で乾燥して表題化合物を固形物３．５ｇ（５１％）として得た。
(ESI) m/z 279 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 3.86 (s, 3
H), 7.32 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 9.21 (d, 1 H).
【０１８５】
中間体７３
３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン
【化８２】
0006368777.tif 000083
５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−メチルピリダジン（１．７２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３３ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．２５ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を密封管に加えた。フラスコをＮ2で３回パージした。反応物を８０℃で一夜撹拌し、次いで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてフィルターをＭＴＢＥで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（１．２２ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム塩酸塩（７７６ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル中の０％〜１％メタノールで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物１．２４ｇ（９３％）を固形物として得た。
MS (ES+) m/z 216 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.95 (br s, 2 H), 6.31 (d, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 9.23 (d, 1 H).
【０１８６】
中間体７４
エチル４−（シクロプロピルメトキシ）−３−オキソブタノエート
【化８３】
0006368777.tif 000084
シクロプロパンメタノール（７．１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭＴＢＥ（１７６ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、７．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液に加えた。混合物が２５℃に到達するまで室温で撹拌し、そしてまた０℃に冷却した。エチル４−クロロアセトアセトネート（１２ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。塩酸（水性、１Ｍ）を加えた。層を分離し、そして水層をＭＴＢＥ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を液体１５．７ｇ（８９％）として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.23 (dd, 2 H), 0.57 (dd, 2 H), 1.00 - 1.10 (m, 1 H), 1.28 (t, 3 H), 3.35 (d, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 4.20 (q, 2 H).
【０１８７】
中間体７５
６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−２−スルファニリデン−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−オン
【化８４】
0006368777.tif 000085
ナトリウム（４．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に加え、そしてすべて溶解するまで６０℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のエチル４−（シクロプロピルメトキシ）−３−オキソブタノエート（１５．７ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の溶液、続いてチオ尿素（７．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流条件下で２４時間撹拌した。ｐＨ約４まで塩酸（水性、１Ｍ）を加え、そして混合物を真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物１５．７ｇ（９５％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 (dd, 2 H), 0.48 (dd, 2 H), 0.95 - 1.08 (m,
1 H), 3.30 (d, 2 H), 4.20 (s, 2 H). 5.76 (s, 1 H), 12.2 (br s, 2 H).
【０１８８】
中間体７６
６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−２,４−ジオン
【化８５】
0006368777.tif 000086
６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−２−スルファニリデン−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−オン（１０．３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４４１ｍＬ）中のブロモ酢酸（２１．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、３．２当量）に加えた。反応混合物を１６時間還流し、次いで室温に冷却し、そして水酸化ナトリウム（３Ｍ、水性）によりｐＨ約１０の塩基性にした。混合物を真空で濃縮し、そして塩酸（水性、１０％）を加えた。混合物を０℃に冷却した。沈殿を濾過によって単離し、そして乾燥して表題化合物を固形物（３．５ｇ、３７％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.19 (dd, 2 H), 0.48 (dd, 2 H), 0.95 - 1.08 (m,
1 H), 3.29 (d, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H).
【０１８９】
中間体７７
２,４−ジクロロ−６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］ピリミジン
【化８６】
0006368777.tif 000087
６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−２,４−ジオン（２．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１８ｍＬ）およびジメチルアニリン（２．８ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を氷／ＤＣＭスラリーに注ぎ、そして１６時間撹拌した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を油２．２９ｇ（７４％）として得た。
(ES+) m/z 233 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.26 (dd, 2 H), 0.60 (dd, 2 H), 1.04 - 1.17 (m, 1 H), 3.43 (d, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.54 (s, 1 H).
【０１９０】
中間体７８
エチル２−｛２−クロロ−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン−４−イル｝アセテート
【化８７】
0006368777.tif 000088
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（４００ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ、油中６０％）の冷（０℃）懸濁液に、アセト酢酸エチル（１．４５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を室温で１０分間を撹拌するにまかせ、次いで減圧で濃縮した。残留物を迅速にＮ2下に置いた。トルエン（３８ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン（２．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液を残留物に加えた。反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。塩化アンモニウム（水性、１ｍＬ）を加え、そして１０分間激しく撹拌し、シリカを加え、そして混合物を濃縮した。０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製してエチル表題化合物６００ｍｇ（２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.00 (q, 2
H), 4.21 (q, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H).
【０１９１】
中間体７９
エチル２−（２−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン−４−イル）アセテート
【化８８】
0006368777.tif 000089
酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１５５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、エチル２−｛２−クロロ−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン−４−イル｝アセテート（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に加えた。マイクロ波管にふたをかぶせ、そして不均一溶液を音波浴に２分間浸漬した後、それをマイクロ波反応器中１２０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして珪藻土を用いて真空で濃縮した。生成した混合物を、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％水酸化アンモニウム）で溶離するシリカゲルで精製した。得られた残留物を、０％〜４０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含有する）で溶離するＣ１８逆相カートリッジで精製して表題化合物をガム１１０ｍｇ（３８％）として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 2
H), 3.86 (s, 3 H), 3.99 (q, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H).
【０１９２】
中間体８０
２−（２−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル］ピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化８９】
0006368777.tif 000090
エチル２−（２−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン−４−イル）アセテート（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、密封管中でシアン化カリウムの少数の結晶と共に水酸化アンモニウム（３ｍＬ）中に懸濁した。混合物を６５℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして水層をＤＣＭ（５×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％水酸化アンモニウム）で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製して表題化合物を固形物６８ｍｇ（５０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.09 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.65 (s, 2
H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 5.99 (br s, 1 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
【０１９３】
中間体８１
２,４−ジクロロ−６−（１−エトキシビニル）−５−メチルピリミジン
【化９０】
0006368777.tif 000091
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２,４,６−トリクロロ−５−メチルピリミジン（２．０ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０．１４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を脱気した。トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（３．５９ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下１００℃で１．５時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）中のＫＦ（６ｇ）の溶液に注いだ。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、そしてＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。ＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製して表題化合物を固形物１．１５ｇ（４９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 333 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ ppm 1.40 (t, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.94 (q, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.79 (d, 1 H).
【０１９４】
中間体８２
エチル３−オキソ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ペンタノエート
【化９１】
0006368777.tif 000092
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３．５８ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）中の２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸（３．３ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌して溶液１を得た。カリウム３−エトキシ−３−オキソプロパノエート（２．５３ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）中で５分間撹拌した。トリエチルアミン（８．０２ｍＬ、５７．５２ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（４．３８ｇ、４６．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。溶液１を加え、そして混合物を３時間撹拌した。塩酸（１３％、水性、７０ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。炭酸水素ナトリウムを含有するブラインで有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカのパッドを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させて液体４．２９ｇ（９２％）を得た。
MS (APCl+) m/z 243 (M+H)+.
【０１９５】
中間体８３
２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン
【化９２】
0006368777.tif 000093
水素化ナトリウム（１９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（０．０３７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中の０％〜１０％酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して固形物として表題化合物４０ｍｇ（２９％）を黄色固形物として得た。
MS (ESI+) m/z 297 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.34 - 0.37 (m, 2 H), 0.64 - 0.70 (m, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 1 H), 3.97 (q, 2 H), 4.22 (d, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H).
【０１９６】
中間体８４
２−（２−クロロ−６−（１−エトキシ−２,２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化９３】
0006368777.tif 000094
２−（２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルと共に共蒸発させ、次いでアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、そしてヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を排気し、そしてアルゴンを充填した。混合物を４５℃に加熱し、そして２,２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．０７２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を３つに分けて１０分毎に加えた。最後の添加後、反応物を４５℃で５０分間撹拌した。さらに２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４５℃で２０分間撹拌した。さらに２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４５℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム１１ｍｇ（７％）として得た。
MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (t, 3 H) 1.59 (d, 
6 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.33 (s, 1 H) 3.48 - 3.60 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H).
【０１９７】
実施例１
４−（アゼチジン−１−イル）−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化９４】
0006368777.tif 000095
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）ピリミジン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．８４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間撹拌した。ショートシリカプラグを通して混合物を濾過し、それをＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物５６ｍｇ（７７％）として得た。
MS (APCI+) m/z 421 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 0.22 - 0.26 (m, 2H), 0.54 -
0.60 (m, 2H), 1.08 - 1.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.43 (quin, 2H), 3.40 (d, 2H),
3.84 (s, 3H), 4.13 (t, 4H), 4.38 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (dd,
1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (d, 1H).
【０１９８】
実施例２
Ｎ4−メチル−Ｎ2−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９５】
0006368777.tif 000096
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ、０，３３ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、窒素雰囲気下１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、それをＭｅＯＨで溶離した。混合物をＥｔＯＡｃと水酸化ナトリウム（水性、１Ｍ）との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって
精製して表題化合物を固形物５２ｍｇ（４０％）として得た。
MS (ES+) m/z 393 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 2.15 (s, 3 H) 2.86 (br.
s., 3 H) 4.20 (q, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.32
(s, 1 H) 7.42 (d, 2 H) 7.91 (d, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H).
【０１９９】
実施例３
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）アニリノ］−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化９６】
0006368777.tif 000097
２−（２−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、オキシ塩化リン（４ｍＬ）およびジメチルアニリン（０．０３３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．７５当量）の溶液に加えた。予め加熱した油浴中に１２０℃で１０分間浸漬した。まだ熱い反応混合物を氷／ＤＣＭスラリーに迅速に注ぎ、そして１６時間撹拌した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。メタノール、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製した。０．０５％ＴＦＡを含有する３０％〜７０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶離するＣ１８逆相カートリッジで残留物をさらに精製して表題化合物８ｍｇ（１２％）を得た。
MS (ES+) m/z 433 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): ppm 2.42 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 4.14 (q, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 7.02 (s, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
【０２００】
実施例４
Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4，５−ジメチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９７】
0006368777.tif 000098
ブタノール（５ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（０．１３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１．３５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷ中１６０〜１８０℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）を用いて残留物を水（５ｍＬ）から抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物６９ｍｇ（５９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 437 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 2.03 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.10 (d, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.91 (q, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.86 (q, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H).
【０２０１】
実施例５
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化９８】
0006368777.tif 000099
メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ溶液０．１９９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水中の塩化アンモニウムの飽和溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、そしてブライン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム１３ｍｇ（４５％）として得た。
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 1.63 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 5.50 (br. s., 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
【０２０２】
実施例６
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール
【化９９】
0006368777.tif 000100
ジオキサン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１−（２−（３−メトキシ−４−（４−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸（０．５ｍＬ）を加え、そして混合物を２５分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム１３ｍｇ（４８％）として得た。
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 1.43 (d, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97 (q, 2 H), 4.24 (d, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.99 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H).
【０２０３】
実施例７
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−エチル）ピリミジン−４−イル）エタノール
【化１００】
0006368777.tif 000101
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−エチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（３０．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。アセトン（２ｍＬ）を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、揮発性物質を真空で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して４つの立体異性体からなる表題化合物６４ｍｇ（７１％）を得た。
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 - 1.62 (m, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 3.87 (s, 1 H) 3.77 - 3.95 (m, 2 H) 4.17 (br. s, 1 H) 4.54 (m, 1 H) 4.82 (q, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.97 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H).
【０２０４】
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−エチル）ピリミジン−４−イル）エタノール、異性体４
上記混合物（６２ｍｇ）をＳＦＣによってキラル分離にかけて４つの個々の立体異性体を得た。下に記載したのは、エナンチオマー的に純粋な異性体４であり、それはキラルカラムから最後に溶出されたエナンチオマーである。溶媒を蒸発させて表題化合物を乾燥フィルム７．７ｍｇ（１２％）として得た。
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? ppm 1.45 (d, 3 H), 1.50 (d, 3 H), 2.19 (s, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 4.57 (q, 1 H), 4.70 (q, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
分析ＳＦＣ：カラムChiralcel AD-H；４．６＊２５０ｍｍ；5μｍ、移動相：２０％Ｅｔ
ＯＨ＋０．１％ジエチルアミン；８０％ＣＯ2、流量３ｍＬ／分、ｔR＝８．６９分
【０２０５】
実施例８
Ｎ4−イソプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０１】
0006368777.tif 000102
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．４８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１１．６８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、バイアル中、Ｎ2雰囲気下で混合した。混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土を通して混合物を濾過し、そしてフィルタープラグをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物６０ｍｇ（６０％）として得た。
MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 1.21 ppm (d, 6 H), 2.18 - 2.21 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 4.12 - 4.31 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 5.66 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 1 H).
【０２０６】
実施例９
Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０２】
0006368777.tif 000103
２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（１６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（２５６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。バイアルを、マイクロ波反応器中１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土のプラグを通して混合物を濾過し、それをＭｅＯＨで溶離した。混合物をＥｔＯＡｃと水酸化ナトリウム（１Ｍ、水性）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物１３６ｍｇ（５１％）として得た。
MS (ES+) m/z 423 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 2.13 (s, 3 H) 2.88 (br.
s., 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.20 (q, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 9.26 (s, 1 H).
【０２０７】
実施例１０
（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
【化１０３】
0006368777.tif 000104
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、４５°に加熱した。３時間にわたってｐＨを５〜７の範囲内に保持しながら、クエン酸（１．２５５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．３０９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ（それぞれ５〜１０ｍｇ）加えた。アセトン（２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１５分間撹拌した。クロロホルム（４０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、そして濃縮した。ＭｅＯＨおよびＤＣＭの勾配で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物０．２４ｇ（６９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 424 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.29 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 6.99 (s, 1
H) 7.09 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
【０２０８】
実施例１１
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１０４】
0006368777.tif 000105
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（１−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−エチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサンと共に共蒸留し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）で溶解した。混合物を、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ溶液０．７１２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された溶液にゆっくり加えた。混合物を１０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、そして水中の塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物８１ｍｇ（６４％）として得た。
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.56 - 1.58 (m, 9 H) 2.31 (s, 3 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.55 (q, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.75
(d, 1 H).
【０２０９】
実施例１２
２,２,２−トリフルオロ−１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール
【化１０５】
0006368777.tif 000106
アルゴン雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にモレキュラーシーブを加えた。混合物を３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４２７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（７ｍｇ、１０％）を得た。
MS (APCl+) m/z 492 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.31 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.02 (q, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 4.98 (q, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.06 (d, 1
H) 7.11 (s, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H).
【０２１０】
実施例１３
２−シクロプロピル−１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール
【化１０６】
0006368777.tif 000107
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサンと共に共蒸発させ、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴上で冷却し、そして（シクロプロピルメチル）マグネシウムブロミドを３０分かけて加えた。塩化アンモニウム（水性、飽和）の添加によって混合物をクエンチした。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカのショートパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム１７ｍｇ（１６％）として得た。
MS (APCl+) m/z 478 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.81 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 2.28 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.68 (s, 2
H) 4.79 (m, 1 H) 5.01 (d, 1 H) 5.08 (d, 1 H) 5.86 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.68 (d, 1 H).
【０２１１】
実施例１４
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１０７】
0006368777.tif 000108
１−（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１３．６１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２５５ｍｇ、１０．０４μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３．５２ｍｇ、１０．０４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。バイアルを窒素でフラッシュし、ふたをかぶせ、そしてマイクロ波照射によって１３０℃で２．５時間加熱した。シリカゲルのパッドを通して混合物を濾過し、パッドをＤＣＭおよびＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム９ｍｇ（２７％）として得た。
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83 (d, 3 H)
1.09 (d, 3 H) 2.11 (m, 1 H) 2.30 (d, 3 H) 3.29 (bs, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.00 (q,
2 H) 4.51 (d, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
【０２１２】
実施例１５
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１０８】
0006368777.tif 000109
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（１７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、１．０９０ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、そして塩化アンモニウム（水性）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物１０７ｍｇ（５８％）として得た。
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 2.14 (d, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.28 (q, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 5.40 (s, 1 H) 7.03 (t, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.29 (m, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 9.82 (s, 1 H).
【０２１３】
実施例１６
４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１０９】
0006368777.tif 000110
２−クロロ−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（約５０％純粋、３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）をバイアル中で混合した。バイアルにふたをかぶせ、排気し、そして窒素でフラッシュした。混合物をマイクロ波照射によって１２０℃で１．５時間加熱した。シリカのパッドを通して混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル中の１０％メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム１５ｍｇ（２８％）として得た。MS (APCl+) m/z 478 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 0.23 - 0.32 (m, 2 H) 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 1.09 - 1.21 (m, 1 H) 2.31 (d, 3 H) 3.44 (d, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.88 (t, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.74 (d, 1 H).
【０２１４】
実施例１７
２−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１１０】
0006368777.tif 000111
メチルマグネシウムブロミド（０．１０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノン（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（０．０５８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。反応を塩化アンモニウム（水性、飽和）でクエンチした。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム（４ｍｇ、２４％）として得た。
MS (APCl+) m/z 474 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.57 (s, 6 H) 2.38 - 2.57 (m, 6 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 3.65 (d, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.55 (s, 2
H) 6.95 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H).
【０２１５】
実施例１８
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１１１】
0006368777.tif 000112
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（０．９５０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の氷冷１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。混合物を氷浴上で３０分間撹拌した後、それを塩化アンモニウム（水性、飽和）でクエンチした。蒸発によって溶媒の体積を減らした。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして相分離器を通して有機相を通過させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物５３ｍｇ（６０％）として得た。
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.56 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.52 (qt, 2 H) 3.83 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.25 (br. s., 1 H) 4.55
(s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.38 (s, 1 H)
7.69 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H).
【０２１６】
実施例１９
２−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１１２】
0006368777.tif 000113
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（１．４３０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（６−（（（３,３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノン（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。混合物を氷浴上で３０分間撹拌した後、それを塩化アンモニウム（水性、飽和）でクエンチした。蒸発によって溶媒の体積を減らした。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を相分離器に通過させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム３８ｍｇ（３９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 486 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.57 (s, 6 H) 2.38 - 2.56 (m, 3 H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 3.65 (d, 2 H) 3.91 (s, 3
H) 4.13 (br. s., 1 H) 4.56 (s, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 9.28 (s, 1 H).
【０２１７】
実施例２０
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１１３】
0006368777.tif 000114
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（２２．３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５．７９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカプラグを通して混合物を濾過し、それを酢酸エチル中の１０％メタノールで洗浄し、そして混合物を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム（４１ｍｇ、８３％）として得た。
MS (APCl+) m/z 449(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.30 (d, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.96 (q, 2 H) 4.11 - 4.19 (m, 4 H) 4.51 (s, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.92 (d, 1 H).
【０２１８】
実施例２１
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１１４】
0006368777.tif 000115
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカプラグを通して混合物を濾過し、それをＥｔＯＡｃ中のメタノールの１０％溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。溶出液を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物１４ｍｇ（２９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 461(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.42 - 2.50 (m,
2 H) 2.73 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.96 (q, 2 H) 4.10 - 4.20 (m, 4 H) 4.51 (s, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 9.26 (d, 1 H).
【０２１９】
実施例２２
４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１１５】
0006368777.tif 000116
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカゲルプラグを通して混合物を濾過し、それを酢酸エチル中のメタノールの１０％溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、そして溶出液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物３５ｍｇ（５８％）として得た。
MS (APCl+) m/z 525(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.98 - 2.10 (m,
4 H) 2.73 (s, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.31 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 9.27 (d, 1 H).
【０２２０】
実施例２３
Ｎ4−イソプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１１６】
0006368777.tif 000117
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカゲルプラグを通して混合物を濾過し、それを酢酸エチル中のメタノールの１０％溶液で洗浄した。溶出液を真空で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物３２ｍｇ（４８％）を得た。
MS (APCl+) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) ? ppm 1.23 (d, 6 H) 2.66 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.05 (q, 2 H) 4.17 - 4.34 (m., 1 H) 4.44 (s, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.82 (br. s., 1 H) 9.22 (br. s., 1 H).
【０２２１】
実施例２４
Ｎ2−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１１７】
0006368777.tif 000118
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ、０．２８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ）を加え、そして混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカゲルプラグを通して混合物を濾過し、それを酢酸エチル中のメタノールの１０％溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。溶出液を真空で濃縮し、そして残留物を分取によって精製して表題化合物を固形物２２ｍｇ（２６％）として得た。
MS (APCl+) m/z 435 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.73 (s, 3 H) 3.03 (br. s., 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (q, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.50 (d, 1 H) 7.77 (br. s., 1 H) 9.26 (d, 1 H).
【０２２２】
実施例２５
Ｎ4−ベンジル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１１８】
0006368777.tif 000119
ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（１９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカゲルプラグを通して混合物を濾過し、それを酢酸エチル中のメタノールの１０％溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。溶出液を真空で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物１９４ｍｇ（６６％）として得た。
MS (APCl+) m/z 513 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH) ? ppm 2.21 (d, 3 H) 3.10 (br. s., 3 H) 3.62 (br. s., 3 H) 4.06 (q, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.93 (s, 1
H) 7.12 (s, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 3 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H)
7.80 (s, 1 H).
【０２２３】
実施例２６
４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１１９】
0006368777.tif 000120
２−クロロ−４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン下１２０℃で９０分間撹拌した。ショートシリカゲルプラグを通して混合物を濾過し、それを酢酸エチル中のメタノールの１０％溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。溶出液を真空で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物をガム１０３ｍｇ（７２％）として得た。MS (APCl+) m/z 513 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 2.00 - 2.09 (m, 4H), 2.29 - 2.32 (m, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 7H), 3.98 (q, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H).
【０２２４】
実施例２７
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１２０】
0006368777.tif 000121
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（３．１１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。混合物を氷浴上で３０分間撹拌し、そして塩化アンモニウム（飽和、水性）でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムの１ｃｍの層を含有する相分離器に有機相を通過させ、そして溶出液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を固形物１２４ｍｇ（７４％）として得た。
MS (APCl+) m/z 384 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 1.56 (s, 6H), 2.35 - 2.38 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.90 - 6.93 (m, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (br. s., 1H).
【０２２５】
実施例２８
シクロプロピル（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
【化１２１】
0006368777.tif 000122
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（１．９０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。混合物を氷浴上で３０分間撹拌した後、それを塩化アンモニウム（水性、飽和）でクエンチした。蒸発によって溶媒の体積を減らした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を相分離器に通過させ、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム７ｍｇ（１６％）として得た。
MS (APCl+) m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 0.54 - 0.69 (m, 4 H) 1.10 - 1.18 (m, 1 H) 2.29 - 2.32 (m, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 - 4.09 (m, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.65 (dd, 2 H).
【０２２６】
実施例２９
２−（６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１２２】
0006368777.tif 000123
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（１．５８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）エタノン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、そして混合物を氷浴上で３０分間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム（水性、飽和）でクエンチし、そしてブラインを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムの１ｃｍの層を含有する相分離器に有機相を通過させ、そして溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物５０ｍｇ（５４％）として得た。
MS (APCl+) m/z 424 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? ppm 0.23 - 0.27 (m, 2H), 0.56 - 0.61 (m, 2H), 1.09 - 1.18 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 2.27 - 2.31 (m, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.45 (br. s., 1H), 4.55 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).
【０２２７】
実施例３０
６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２,４−ジア
ミン
【化１２３】
0006368777.tif 000124
２−クロロ−６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中、アルゴン下１２０℃で９０分間撹拌した。ショートシリカゲルプラグを通して混合物を濾過し、それを酢酸エチル中のメタノールの１０％溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。溶出液を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して乾燥フィルム（３０ｍｇ、４２％）として表題化合物を得た。
MS (APCl+) m/z 395 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? ppm 0.23 - 0.27 (m, 2H), 0.55 - 0.60 (m, 2H), 1.08 - 1.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.00 (d, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.08 (br. s., 1H), 6.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.77 (br. s., 1H).
【０２２８】
実施例３１
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール
【化１２４】
0006368777.tif 000125
エタノール（５ｍＬ）中の１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。アセトン（２ｍＬ）を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム５０ｍｇ（５０％）として得た。
MS (APCl+) m/z 454 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm: 1.54 (d, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.00 (q, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 4.81 (q, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H).
【０２２９】
実施例３２
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１２５】
0006368777.tif 000126
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサンと共に共蒸発させ、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（０．８５７ｍＬ、３Ｍ溶液、２．５７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、そして塩化アンモニウム（水性、５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を濾過し、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離精製して表題化合物を乾燥フィルム６８ｍｇ（４６％）として得た。
MS (APCl+) m/z 468 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ?? ppm: 1.50 (s, 6 H), 3.76 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.11 (q, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H),
8.12 (br. s., 1 H).
【０２３０】
実施例３３
Ｎ4−（シクロプロピルメチル）−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１２６】
0006368777.tif 000127
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２．８０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土を通して混合物を濾過し、パッドをメタノールで溶離した。溶出液を濃縮し、そして残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を乾燥フィルム６５ｍｇ（５８％）として得た。
MS (APCl+) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 0.21 - 0.26 (m,
2 H), 0.46 - 0.52 (m, 2 H), 1.04 - 1.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 3.27 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.07 (q, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.93
(br. s., 1 H).
【０２３１】
実施例３４
Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１２７】
0006368777.tif 000128
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土を通して混合物を濾過し、フィルターパッドをメタノールで溶離した。溶出液を真空で濃縮し、そして残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を固形物４５ｍｇ（４５％）として得た。
MS (APCl+) m/z 449 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 0.51 - 0.58 (m,
2 H), 0.76 - 0.81 (m, 2 H), 2.18 - 2.19 (m, 3 H), 2.63 (br. s., 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.08 (q, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.00 (br. s., 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.78 (d, 1 H).
【０２３２】
実施例３５
Ｎ2−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ4−（オキセタン−３−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１２８】
0006368777.tif 000129
ジオキサン（１ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１０．０７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土を通して混合物を濾過し、そしてフィルターパッドをメタノールで洗浄した。溶出液を真空で濃縮し、そして分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を固形物４５ｍｇ（５１％）として得た。
MS (APCl+) m/z 465 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? 2.14 (s, 3 H), 3.81 (s, 3
H), 4.21 (q, 2 H), 4.43 - 4.52 (m, 4 H), 4.82 (t, 2 H), 5.07 (br. s., 1 H), 6.08 (br. s., 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H), 9.26 (s, 1 H).
【０２３３】
実施例３６
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１２９】
0006368777.tif 000130
ジオキサン（１ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって１２０℃で９０分間加熱した。それぞれの追加等量：３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン、炭酸セシウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを加え、そして反応混合物をマイクロ波照射によって１２０℃でさらに９０分間加熱した。混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物１６ｍｇ（２９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 481 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 1.18 (s, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.54 (s,
1 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.85 (br. s., 1 H).
【０２３４】
実施例３７
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１３０】
0006368777.tif 000131
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ
）メチル）ピリミジン−４−アミン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を、バイアル中で混合し、そして窒素雰囲気下で保持した。混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過した。フィルタープラグをＭｅＯＨですすいだ。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物３４ｍｇ（５１％）として得た。
MS (ES+) m/z 467 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 3.56 - 3.68 (m, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 3.97 (q, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.09 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 7.65 - 7.79 (m, 2 H).
【０２３５】
実施例３８
３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンニトリル
【化１３１】
0006368777.tif 000132
３−（２−クロロ−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンニトリル（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）をバイアル中で混合し、そして窒素雰囲気下で保持した。混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で９０分間加熱した。珪藻土のパッドを通して混合物を濾過した。フィルタープラグをＭｅＯＨですすいだ。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物２２ｍｇ（４８％）として得た。
MS (ES+) m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.40 (br. s., 3
H) 2.76 (t, 2 H) 3.78 (q, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.15 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.91 (br. s., 1 H).
【０２３６】
実施例３９
４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１３２】
0006368777.tif 000133
２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解した。ベンジルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×２）によって抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカ上へ蒸発させた。シリカをプレパックシリカカラムに装填した。カラムをＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離して表題化合物を固形物５８ｍｇ（４８％）として得た。
MS (ES+) m/z 525 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.75 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 3.92 - 3.94 (s, 2 H) 3.99 (q, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.41 (m, 3 H) 7.49 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 9.27 (d, 1 H).
【０２３７】
実施例４０
４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１３３】
0006368777.tif 000134
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と混合した。ナトリウムメトキシド（メタノール中３０ｗ％、０．０４２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いて２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間撹拌した。酢酸（０．０３５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。水を加え、そして混合物を５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム４４ｍｇ（４８％）として得た。
MS (ES+) m/z 480 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.28 - 3.33 (m, 1 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 5.11 - 5.29 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.71 (d, 1 H).
【０２３８】
実施例４１
４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１３４】
0006368777.tif 000135
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１４２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間４５分間撹拌した。水を加え、そして混合物を３分間撹拌し、次いで、相を分離した。水相をＤＣＭによって抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてシリカ上で濃縮し、次いでＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにかけた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム２２ｍｇ（２１％）として得た。
MS (ES-) m/z 449 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (d, 3 H) 2.31 - 2.36 (m, 6 H) 3.49 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.79 (d, 1 H).
【０２３９】
実施例４２
４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１３５】
0006368777.tif 000136
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と混合した。ナトリウムメトキシド（０．０５１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いて２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間撹拌した。酢酸（０．０４２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。水を加え、そして混合物を５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を固形物４８ｍｇ（４２％）として得た。
MS (ES+) m/z 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.76 (s, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.85 - 3.90 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 (q, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 5.12 - 5.33 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.34 (d, 2 H)
7.51 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 9.28 (d, 1 H).
【０２４０】
実施例４３
４−（１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン
【化１３６】
0006368777.tif 000137
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と混合した。ナトリウムメトキシド（０．０４６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いて１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間撹拌した。酢酸（０．０４４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。水を加え、そして混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）で希釈した。相を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ＭｅＯＨおよびＤＣＭの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム３３ｍｇ（３２％）として得た。
MS (ES+) m/z 495 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (d, 3 H) 2.30 (d, 3 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.32 (m, 1 H) 3.41 (q, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 5.05 - 5.27 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H).
【０２４１】
実施例４４
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノール
【化１３７】
0006368777.tif 000138
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）エタノン（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。アセトン（２ｍＬ）を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物４０ｍｇ（７２％）として得た。
MS (ES+) m/z 438 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.54 (d, 1H) 2.29 (d, 3H) 3.85 (s, 3H) 4.00 (q, 2H) 4.68 (s, 2H) 4.81 (q, 1H) 5.86 (bs, 1H) 6.87 (t, 1H) 7.00 (s, 1H) 7.08 (dd, 1H) 7.17 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 7.71 (s, 1H).
【０２４２】
実施例４５
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール
【化１３８】
0006368777.tif 000139
エチルマグネシウムブロミド（０．８６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）エタノン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてエチルマグネシウムブロミドの溶液にゆっくり加えた。混合物を氷上で冷却し、塩化アンモニウム（飽和、水性、５ｍＬ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（×２）で抽出した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を油６３ｍｇ（４２％）として得た。
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H)
1.52 (s, 3 H) 1.86 (q, 2 H) 2.30 (d, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.40 (br.
s., 1 H) 4.70 (s, 2 H) 6.89 (t, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H)
7.57 (s, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.68 (d, 1 H).
【０２４３】
実施例４６
２−（２−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１３９】
0006368777.tif 000140
１−（２−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）エタノン（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、０．３９１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を５分間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、そして塩化アンモニウム（飽和、水性、５ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（×２）で抽出した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物４６ｍｇ（６９％）として得た。
MS (APCl+) m/z 453 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H)
2.52 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.23 ( bs, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.43 (bs, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
【０２４４】
実施例４７
２−（２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１４０】
0006368777.tif 000141
１−（２−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）エタノン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ、０．３５８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌの３Ｍ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を５分間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、そして塩化アンモニウム（飽和、水性、５ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（×２）で抽出した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物４２ｍｇ（６８％）として得た。
MS (APCl+) m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 (s, 6 H)
2.76 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.02 (q, 2 H) 4.13 (bs, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 7.06 (s,
1 H) 7.17 (dd, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.49 (bs, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 9.28 (d, 1 H).
【０２４５】
実施例４８
２−（２−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）−３−メチルブタン−２−オール
【化１４１】
0006368777.tif 000142
１−（２−（３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−イル）エタノン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）のイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を５分間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、塩化アンモニウム（飽和、水性、５ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（×２）で抽出した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を固形物４０ｍｇ（６１％）として得た。
MS (APCl+) m/z 481 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.74 (d, 3 H)
1.04 (d, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.03 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 3.98
(s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.25 (br. s, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
【０２４６】
実施例４９
（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−メチル）ピリミジン−４−イル）（フェニル）メタノール
【化１４２】
0006368777.tif 000143
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴上で冷却し、そしてフェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ、０．７９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。ＭｅＯＨおよびアンモニウムクロリド（水性、飽和）を加えた。混合物をＥｔＯＡＣ（×２）で抽出した。シリカのパッドおよび硫酸ナトリウムを通して有機相を濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム５０ｍｇ（２２％）として得た。
MS (APCl+) m/z 500 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.29 (s, 3 H)
3.81 (s, 3 H) 3.94 (q, 2 H) 4.64 (d, 2 H) 4.84 (bs, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 6.88 (s,
1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.61 (s, 1 H) 7.62 (d, 1 H).
【０２４７】
実施例５０
２−（６−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１４３】
0006368777.tif 000144
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（０．７１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（６−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和、水性）を加えた。蒸発によって溶媒の体積を減らした。ＤＣＭは加え、そして相を分離した。有機相を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム（３４ｍｇ、７６％）として得た。
MS (APCl+) m/z 448 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H)
2.31 (d, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.91 - 4.07 (m, 1 H) 4.20 (br.s, 1 H) 4.54 - 4.60 (m, 2 H) 4.66 - 4.70 (m, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.66 (dd, 2 H).
【０２４８】
実施例５１
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン−２−アミン
【化１４４】
0006368777.tif 000145
２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリミジン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中でジオキサン（３ｍＬ）に加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。管を真空にし、窒素で再充填し、そして密封した。混合物を、マイクロ波反応器中１００℃で２時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル中の０％〜５％メタノールの混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。５％トリフルオロ酢酸を含有する水中の０％〜１００％メタノールの混合物で溶離する逆相カラムのクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製して表題化合物を固形物４０ｍｇ（４５％）として得た。
MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.34 - 0.37 (m, 2 H), 0
.64 - 0.70 (m, 2 H), 1.20 - 1.40 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.97 (q, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
【０２４９】
実施例５２
２−（６−（１−エトキシ−２,２−ジフルオロシクロプロピル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１４５】
0006368777.tif 000146
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−６−（１−エトキシ−２,２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７．８１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ、４μｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．５ｍｇ、４μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、アルゴン雰囲気下１２０℃で９０分間加熱した。ショートシリカプラグを通して粗混合物を濾過し、それをＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を乾燥フィルム６ｍｇ（４８％）として得た。
MS (APCI+) m/z 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, 3 H)
1.57 (s, 6 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 3.57 (q, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.90 (br. s., 1 H) 6.95 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.25 (s, 1 H)
7.29 (s, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H).
【０２５０】
バイオアッセイ
以下の方法を用いて、Ａβ形成における化合物の活性レベルを試験した：
【０２５１】
ＨＥＫアッセイ
化合物を１００％ＤＭＳＯで希釈し、そして使用前に２０℃で保存した。４５００ｇ／Ｌグルコース、ピルビン酸Ｎａおよびグルタマックス（GlutaMAX）、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＰＥＳＴ）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１０μＭヘペス（Hepes）、１００μｇ／ｍＬゼオシン（Zeocine）で補充されたダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagles medium）（ＤＭＥＭ）を用いてスウェーデン変異（ＡＰＰｓｗｅ）を有するＡＰＰを安定に発現するヒト胎生腎（ＨＥＫ）細胞系統を培養した。約８０％集密の細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中に希釈した１×トリプシン（Trypsin）／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから分離し、細胞培地で再懸濁し、そして３８４−ウェルポリ−ｄ−リジンコーティング細胞培養プレートにおいて細胞培地２５μＬ中、約１００００〜１５０００細胞／ウェルで培養した。場合により、凍結保存細胞（９０％細胞培地および１０％ＤＭＳＯ中、−１４０℃で凍結および保存した）を解凍し、洗浄し、そして上のように培養した。次に、細胞を３７℃および５％ＣＯ2で１５〜２４時間インキュベートし、その後、細胞培地を交換した。調製された化合物プレートから×２００希釈した、試験化合物を含有する新たな培地を細胞に加えた後、３７℃および５％ＣＯ2で４〜６時間さらにインキュベートした。試験化合物をインキュベートした後、異なるＡβペプチドに対して高められた特異的抗体と組み合わせて、メソスケールディスカバリーテクノロジー（Meso Scale Discovery Technology）の電気化学発光アッセイ技術を用いて、細胞培地に分泌された、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８およびＡβ３７を含むＡβペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのＡＴＰ含量（バイアライト（ViaLight））を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
【０２５２】
ＰＣＮアッセイ
化合物を１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、そして使用前に２０℃で保存した。初代皮質神経細胞（ＰＣＮ）を１６日マウス胚から単離し、そして１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭヘペス（Hepes）、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシンを含有するハムＦ１２培地（Ham's F12 media）中で培養した。細胞培地２００μＬ中の１５００００〜２５００００細胞／ウェルを、９６ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティングプレート上へ接種した。３７℃、５％ＣＯ2で５日間インキュベーション後、培地を、×１００希釈した試験化合物を含有する新たな培地に交換した後、３７℃および５％ＣＯ2で１６〜２０時間さらにインキュベートした。試験化合物のインキュベーション後、マウスβアミロイド１〜４２の検出のため、インビトロゲン（Invitrogen）からの固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）−キットを用いて、細胞培地に分泌されたＡβ４２ペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのＡＴＰ含量（バアイアライト（ViaLight））を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
【０２５３】
結果
例示化合物の生物学的データを、下の表１に示す。
【０２５４】
【表１】
0006368777.tif 000147
【０２５５】
【表２】
0006368777.tif 000148
【０２５６】
総ＩＣ５０ＡβおよびＡβ４２／４０の比率は、改善された。