(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006357533.tif 000218
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルチオ、シアノ、トルフルオロメチルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであるか；または
【化２】
0006357533.tif 000219
であり；
Ｒ２は、
【化３】
0006357533.tif 000220
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、１−アセチルアゼチジン−３−イル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；または
Ｒ’とＲ”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、および４−モルホリニルの群から選択される複素環基を形成し；前記複素環基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨの群から選択される）
で表される化合物もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルチオ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであるか；または
【化４】
0006357533.tif 000221
であり；
Ｒ２が、
【化５】
0006357533.tif 000222
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；または
Ｒ’とＲ”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、および１−ピペリジニルの群から選択される複素環基を形成し；前記複素環基はそれぞれハロ置換基で置換されていてもよい）の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３が、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨの群から選択される、
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；または
【化６】
0006357533.tif 000223
であり；
Ｒ２が、
【化７】
0006357533.tif 000224
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３が、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨの群から選択される、
請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；または
【化８】
0006357533.tif 000225
であり；
Ｒ２が、
【化９】
0006357533.tif 000226
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は水素であり；
Ｒ”は水素である）の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３が、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１〜４アルキルの群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２が、
【化１０】
0006357533.tif 000227
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３が、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４が水素である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化１１】
0006357533.tif 000228
の群から選択される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
【化２０】
0006357533.tif 000229
である請求項１または２に記載の化合物、またはそのＮ−オキサイド、薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物は遊離塩基、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
【化２１】
0006357533.tif 000230
である請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化２２】
0006357533.tif 000231
である請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞；学習障害；運動能力障害；コミュニケーション障害；注意欠陥および破壊的行動障害；自閉性障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防のための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記中枢神経系状態または疾患が、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、および統合失調症から選択される、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記中枢神経系状態または疾患が、大うつ病性障害である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記中枢神経系状態または疾患が、治療抵抗性うつ病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体を治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と均質混合することを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞；学習障害；運動能力障害；コミュニケーション障害；注意欠陥および破壊的行動障害；自閉性障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬剤とを含む製品。
【請求項２０】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬剤とを含む製品。
【請求項２１】
式（Ｖ）
【化１２】
0006357533.tif 000232
（式中、Ｒ２ａはハロであり、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである）の化合物。
【請求項２２】
式（Ｖ’）
【化１３】
0006357533.tif 000233
で表される化合物である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ−１３）または（Ｉ−１３ａ）
【化１４】
0006357533.tif 000234
で表される化合物である、請求項２１または２２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２４】
式（ＩＩ）
【化１５】
0006357533.tif 000235
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである）の化合物。
【請求項２５】
工程ａ）および工程ｂ）
ａ）式（Ｖ）（式中、Ｒ２ａはハロである）の化合物をホウ素種と、パラジウム触媒ならびに塩基および溶媒の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程であって、
【化１６】
0006357533.tif 000236
ここで前記ホウ素種は、式（ＩＩＩａ）
【化３６】
0006357533.tif 000237
で表される、工程と、
ｂ）前記工程ａ）で得られた式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘはハロである）の化合物と、カップリング剤または触媒およびリガンドの存在下、塩基の存在下、溶媒中で反応させる工程と、
【化１７】
0006357533.tif 000238
を含む、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
（式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、および（ＩＩＩａ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りであり、
Ｒ２ａはハロであり
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ７ａとＲ８ａは一緒になって、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成する）
【請求項２６】
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−３−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−エチル−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
７−（フルオロメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−［（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（４−イソプロピルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−（４−プロピルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
７−エチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
２−フルオロ−４−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−［（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−（（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−（（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（フルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（フルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−エトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−エチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−エチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−シクロプロピルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ジフルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−エトキシ−６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）−１−オキシドピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１Ｒまたは１Ｓ）；
（７Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロ−２−ヨードフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−ヨードピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［６−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−メトキシ−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−フルオロ−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−［エチル（メチル）アミノ］−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［エチル（メチル）アミノ］−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（フルオロメチル）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；及び
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としての新規な６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物の製造方法、ならびに代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または治療するためのこのような化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ中のグルタミン酸作動系は、幾つかの脳機能において重要な役割を果たす神経伝達物質系の１つである。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役ファミリーに属しており、様々な脳領域に分布している８つの異なるサブタイプがこれまでに同定された（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２６：４８３−５０４，２００６）。ｍＧｌｕＲは、グルタミン酸の結合によりＣＮＳ中でのシナプス伝達および神経興奮性の調節に関与する。これにより受容体が活性化して細胞内シグナル伝達相手に結合し、細胞事象を引き起こす（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ＆Ｃｏｎｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ５０：２９５−３２２，２０１０）。
【０００３】
ｍＧｌｕＲは、それらの薬理学的特性および構造的特性に基づいて３つのサブグループ：Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、およびＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に細分される。オルソステリック調節とアロステリック調節の両方を行うＩＩ群リガンドは、精神病、気分障害、アルツハイマー病、および認知障害または記憶障害を含む、様々な神経障害の治療に有用な可能性があると考えられる。これは、皮質、海馬および線条体などの脳領域中でのそれらの主要な局在分布（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ）と一致する（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２６：４８３−５０４，２００６）。特に、アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子は、気分障害および認知機能障害または記憶機能障害を治療する可能性を有すると報告されている。これは、これらの臨床症候群に関連すると思われる様々な実験条件下での実験動物で試験したＩＩ群受容体アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子に関する知見に基づく（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４：３３７−３４６，２０１３）。例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストＯ４９９５８１９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ．）を用いた臨床試験が、現行の抗うつ剤治療に十分応答しない大抗うつ病性障害患者の補助療法において進行中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０１４５７６７７，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  １９  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１４）。国際公開第２０１３０６６７３６号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭとしてのキノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリル化合物を記載している。国際公開第２０１３１７４８２２号パンフレット（Ｄｏｍａｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンおよび４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キナゾリン−５−オンならびにそのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭ活性を記載している。国際公開第２０１４０６４０２８号パンフレット（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）は、様々なｍＧｌｕ２／３の負のアロステリック調節因子および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療におけるそれらの使用可能性を開示している。
【０００４】
ＩＩ群受容体は主に、それらがシナプスへのグルタミン酸の放出に負のフィードバックループをかけるシナプス前神経終末に位置する（Ｋｅｌｍｅｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３：８０−８６，２００６）。従って、アンタゴニストまたは負のアロステリック調節因子でこれらの受容体の機能を阻害すると、グルタミン酸放出に対するブレーキが外れ、グルタミン酸作動性シグナル伝達が亢進される。この作用は、ＩＩ群受容体の阻害剤を有する前臨床種（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）おいて観察される、抗うつ剤様作用および認知促進（ｐｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）作用の基礎をなすと考えられる。さらに、ＩＩ群のオルソステリックアンタゴニストを用いたマウスの治療は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの成長因子によるシグナル伝達を亢進させることが分かった（Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３８：４８−５２，２０１３）。ＢＤＮＦおよび他の成長因子は、シナプス可塑性の媒介に決定的な関与をすることが分かったため、この機構はこれらの化合物の抗うつ性と認知促進性の両方に寄与する可能性がある。従って、ＩＩ群受容体ファミリーのｍＧｌｕＲの阻害は、うつ、および認知機能障害または記憶機能障害を含む、神経障害の治療機構となり得ると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006357533.tif 000002
の６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルチオ、シアノ、トルフルオロメチルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであるか；または
【化２】
0006357533.tif 000003
であり；
Ｒ２は、
【化３】
0006357533.tif 000004
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、１−アセチルアゼチジン−３−イル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；または
Ｒ’とＲ”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、および４−モルホリニルの群から選択される複素環基を形成し；これらの複素環基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨの群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩、および溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
【０００７】
さらに、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物、ならびに気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用される、式（Ｉ）の化合物と追加の医薬剤との併用にも関する。
【０００９】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量の式（Ｉ）の化合物と均質混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または治療有効量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害を治療または予防する方法にも関する。
【００１１】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、式（Ｉ）の化合物と追加の医薬剤とを含む製品にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた移動距離の頻度分布を示す図である。図１中、−はスコポラミン＋ＪＮＪ４２１５３６０５に対応し；−−−はスコポラミン単独に対応し；―  ―  ―は惹起投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）なしに対応する。
【図２】Ｖ字形迷路中での、ＰＣＰの非存在下または存在下（０（＝ｖｅｈ）または０．７５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．、試験の０．５時間前）でのラットによる新しいアーム対慣れたアームの探索行動時間に対するＣｏ．Ｎｏ．１（ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、試験の４時間前）の効果を示す図である。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝１２／群として報告する；分散分析とＬＳＤ−事後比較、ｐ  ｖｓ．慣れたアーム：＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＜０．０５。
【図３】ラットでのＣｏ．Ｎｏ．１とレセルピンとの相互作用を示す図である。レセルピン惹起投与前の瞳孔径に対する作用（図３ａ）、およびＣｏ．Ｎｏ．１のｓ．ｃ．投与１時間後（左側パネル）、ｐ．ｏ．投与１時間後（中央パネル）、およびｐ．ｏ．投与４時間後（右側パネル）に測定したレセルピン誘導眼瞼下垂（図３ｂ）、縮瞳（図３ｃ）および鎮静（図３ｄ）の逆転を示す。
【図４】６０３Ｄチップ電極（黒色の点）を有するＭＥＡバイオチップのウェル内での海馬脳スライスの配置を示す図である。トレースは、各電極（図４ａ）で記録された電位と、取得された、３０ｍｓの間隔があいたペアパルスのｆＥＰＳＰトレース（図４ｂ）を示す。製剤を人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）と共に灌流した。（３Ｄ＝三次元；ｆＥＰＳＰ＝フィールド興奮性シナプス後場電位；ＭＥＡ＝マイクロ電極アレイ；ｍｓ＝ミリ秒）。
【図５】ラット海馬脳スライスの歯状回中の１μＭ  ＬＹ−３５４７４０により低下したｆＥＰＳＰをＣｏ．Ｎｏ．１がどれほど回復させるかを示す図である。
【図５ａ】ＬＹ−３５４７４０（１μＭ）を適用し、続いてＣｏ．Ｎｏ．１（１０μＭ）を適用し、次いでｍＧｌｕ２アンタゴニストＬＹ−３４１４９５を適用し、最後にウォッシュアウトした後のｆＥＰＳＰ振幅（ベースラインの％）を示す図である。実験の終了時に、ＡＭＰＡアンタゴニストＣＮＱＸ（６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン、５０μＭ）およびキヌレン酸（１ｍＭ）を対照として添加し、グルタミン酸媒介ｆＥＰＳＰを遮断した。
【図５ｂ】図５ａに示すのと同じ実験であるが、ＰＰＲ結果を示す図である。エラーバーは４匹のＳＤラットからの１７の独立したスライスのＳＥＭを示す。（ＡＣＳＦ＝人工脳脊髄液；ｆＥＰＳＰ＝フィールド興奮性シナプス後場電位ＰＰＲ＝ペアパルス比；ＳＥＭ＝平均の標準誤差）。
【図６】Ｃｏ．Ｎｏ．１がどれほどラット海馬脳スライスの歯状回中での長期増強を促進するかを示す図である。８０分間のシナプス後応答の監視は、微弱なシータ刺激を行った後（３０分の時点で）のＬＴＰの誘導を示す図である。
【図６ａ】対照条件下（溶媒：白抜きの丸）および１０μ  ＭＣｏ．Ｎｏ．１適用後（塗りつぶした丸）の、微弱なシータ刺激に応答したｆＥＰＳＰを示す図である。
【図６ｂ】対照条件下および１０μＭ  Ｃｏ．Ｎｏ．１適用後のＰＴＰおよびＬＴＰを示す図である。エラーバーは、４匹のＳＤラットからの２２の独立したスライスのＳＥＭを示す。ＬＴＰ＝長期増強；ＮＡＭ＝負のアロステリック調節因子；ＰＴＰ＝シータ刺激後の増強；ＳＥＭ＝平均の標準誤差。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、特に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルチオ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであるか；または
【化４】
0006357533.tif 000005
であり；
Ｒ２は、
【化５】
0006357533.tif 000006
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；または
Ｒ’とＲ”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、および１−ピペリジニルの群から選択される複素環基を形成し；これらの複素環基はそれぞれ、ハロ置換基で置換されていてもよい）の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨの群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルチオ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；
または、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、
【化６】
0006357533.tif 000007
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；または
Ｒ’とＲ”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、および１−ピペリジニルの群から選択される複素環基を形成し；これらの複素環基はそれぞれハロ置換基で置換されていてもよい）の群からそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；特に、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ（ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）、および＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）の群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、ポリ−ハロＣ１〜４アルキルチオ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；
または、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、
【化７】
0006357533.tif 000008
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”はＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ’とＲ”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって１−アゼチジニルを形成する）の群からそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；特に、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ（ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）、および＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）の群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）
【化８】
0006357533.tif 000009
の群から選択される置換フェニル；または
（ｂ）
【化９】
0006357533.tif 000010
の群から選択される置換２−ピリジニル
から選択され；
Ｒ２は、
【化１０】
0006357533.tif 000011
の群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；特に、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ（ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）、および＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）の群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−｛（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物
の群から選択される化合物に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩、もしくは硫酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩、もしくはマレイン酸塩；
（７Ｓ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
４−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−｛（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
の群から選択される化合物に関する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨおよびシアノの群からそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；または
ハロ、ポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換された２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、
【化１１】
0006357533.tif 000012
（式中、Ｒ５ａは水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ６ａは水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨの群から選択される）；または
【化１２】
0006357533.tif 000013
（式中、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂの一方は水素であり、他方の５ｂまたはＲ６ｂはＣ１〜４アルキルである）であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；特に、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ２、＞ＣＨ（ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）および＞Ｃ（ＣＨ３）２の群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）の群からそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；または
フルオロ、クロロ、ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３の群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換された２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、
【化１３】
0006357533.tif 000014
（式中、Ｒ５ａは、水素およびメチルから選択され、Ｒ６ａは、水素、メチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＯＨの群から選択される）；または
【化１４】
0006357533.tif 000015
（式中、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂの一方が水素であり、他方のＲ５ｂまたはＲ６ｂがメチルである）であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；特に、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ２、＞ＣＨ（ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）および＞Ｃ（ＣＨ３）２の群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）
【化１５】
0006357533.tif 000016
の群から選択されるフェニル置換基；または
（ｂ）
【化１６】
0006357533.tif 000017
の群から選択される２−ピリジニル置換基
であり；
Ｒ２は、
【化１７】
0006357533.tif 000018
（式中、Ｒ５ａは水素およびメチルから選択され、Ｒ６ａは水素、メチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＯＨの群から選択される）；または
【化１８】
0006357533.tif 000019
（式中、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂの一方は水素であり、他方のＲ５ｂまたはＲ６ｂはメチルである）であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；特に、＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ２、＞ＣＨ（ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、＞ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）、＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）および＞Ｃ（ＣＨ３）２の群から選択される）
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−エチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−エトキシ−６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
ならびにそのＮ−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物
の群から選択される化合物に関する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩、もしくは硫酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩、もしくはマレイン酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
４−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−エチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−エトキシ−６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物
の群から選択される化合物に関する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩、もしくは硫酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩、もしくはマレイン酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｒ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
４−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはその塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−エトキシ−６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；および
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
の群から選択される化合物に関する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；または
【化１９】
0006357533.tif 000020
であり；
Ｒ２は、
【化２０】
0006357533.tif 000021
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ”は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨの群から選択される）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体（
式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノ−またはポリ−ハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか；または、
【化２１】
0006357533.tif 000022
、特に、
【化２２】
0006357533.tif 000023
であり、
Ｒ２は、
【化２３】
0006357533.tif 000024
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は水素であり；
Ｒ”は水素である）の群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルの群から選択される）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、
【化２４】
0006357533.tif 000025
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は水素である）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリ−ハロＣ１〜４アルキル、および−ＳＦ５の群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、
【化２５】
0006357533.tif 000026
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される）から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、およびポリ−ハロＣ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【化２６】
0006357533.tif 000027
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は水素であり；
Ｒ”はＣ１〜４アルキルである）の群からそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；特に、Ｒ４はＣ１〜４アルキルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化２７】
0006357533.tif 000028
の群から選択され；
残りの変数は、本明細書の式（Ｉ）で定義した通りである。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化２８】
0006357533.tif 000029
の群から選択され；
残りの変数は、本明細書の式（Ｉ）で定義した通りであり、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、下記の式（Ｉ’）に示す配置を有する、本明細書で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素とは異なる置換基である）の化合物に関し、式（Ｉ’）中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の面内にあり、Ｒ４は図の面の上に突出しており（太い楔で示す結合）、残りの変数は、本明細書の式（Ｉ）で定義した通りである。
【化２９】
0006357533.tif 000030
【００３３】
さらに別の実施形態では、本発明は、下記の式（Ｉ”）に示す配置を有する、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は水素とは異なる置換基、例えば、Ｃ１〜４アルキル置換基である）に関し、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア中、Ｒ１およびＲ２は図の面内にあり、Ｒ３は図の面の上に突出しており（太い楔で示す結合）、残りの変数は、本明細書の式（Ｉ）で定義した通りである。
【化３０】
0006357533.tif 000031
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ’）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、およびポリ−ハロＣ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【化３１】
0006357533.tif 000032
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は水素であり；
Ｒ”はＣ１〜４アルキルである）の群からそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；特に、Ｒ４はＣ１〜４アルキル、より特定的にはメチルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ’）の化合物、およびその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、ハロ、およびポリ−ハロＣ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【化３２】
0006357533.tif 000033
（式中、Ｒ５およびＲ６の一方は水素またはメチル、特に水素であり；
Ｒ５またはＲ６の他方は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＲ’Ｒ”
（式中、Ｒ’は水素であり；
Ｒ”はＣ１〜４アルキルである）の群から選択される）であり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜４アルキルであり；特に、Ｒ４はＣ１〜４アルキル、より特定的にはメチルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００３６】
本発明の具体的な化合物としては：
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−３−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−エチル−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
７−（フルオロメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−［（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（４−イソプロピルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−（４−プロピルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
７−エチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
２−フルオロ−４−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−［（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｓまたは７Ｒ）；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−（（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−（（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（フルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｓまたは７Ｒ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（フルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｓまたは７Ｒ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｓまたは７Ｒ）；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−エトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
４−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｒ）−７−エチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−エチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（メトキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−５−（４−シクロプロピルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ジフルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｓまたは７Ｒ）；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−エトキシ−６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）−１−オキシドピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１Ｒまたは１Ｓ）；
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１Ｓまたは１Ｒ）；
（７Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ヨードフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロ−２−ヨードフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（フルオロメチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−ヨードピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｓまたは７Ｒ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｓまたは７Ｒ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（７Ｒまたは７Ｓ）；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［６−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−メトキシ−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−フルオロ−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−［エチル（メチル）アミノ］−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［エチル（メチル）アミノ］−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（フルオロメチル）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（プロピルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（イソプロピルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３７】
別の実施形態では、本発明の具体的な化合物としては：
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン硫酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンマレイン酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−３−［２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（４−イソプロピルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−（４−プロピルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エトキシピリジン−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩、および
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
が挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｃ．Ａ．Ｓ．）により同意された命名法の規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて記載した。互変異性体の場合、その構造の示された互変異性体の名称を記載する。しかし、示されていない他の互変異性体も本発明の範囲内に含まれることが明確なはずである。
【００３９】
定義
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピル、および１，１−ジメチルエチル等を定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置が１個のＯＨ基で置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００４０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００４１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「モノ−およびポリハロＣ１〜４アルキル」という表記は、１個、２個、３個、または、可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００４２】
本明細書で使用される「Ｃ３〜７シクロアルキル」という表記は、炭素数３〜７の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを指す。特定のＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００４３】
Ｎ−オキサイド型の式（Ｉ）の化合物は、１個または幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキサイドに、特にピリジニル基中の窒素原子が酸化されているＮ−オキサイドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。Ｎ−オキサイドは、当業者に既知の手順に従って生成することができる。Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機または無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ／適切な有機過酸化物には、過酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、
３−クロロペルオキシ安息香酸（または３−クロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒロドペルオキシド、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒロドペルオキシドを含むことができる。例えば、好適な溶媒には、例えば、水、低級アルカノール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物がある。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は
【化３３】
0006357533.tif 000034
であり、
残りの変数は本明細書で定義する通りである）に関する。
【００４５】
「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現に示された原子または基上の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された群から選択されたもので置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を越えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程に耐えるほど十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００４６】
本明細書で使用する「対象」という用語は、治療、観察、または実験の対象であるまたは対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、治療される疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する薬理活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物の幾つかは、１つ以上のキラル中心を含有し、立体異性体として存在し得ることが分かるであろう。
【００５０】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００５１】
本明細書で使用する場合、実線としてのみ示され、途切れていない楔状もしくは切れ目のある結合として示されていない結合を有する、またはさもなければ１個以上の原子の周囲が特定の配置になっているものとして示された（例えば、Ｒ、Ｓ）任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体または２種以上の立体異性体の混合物を考える。
【００５２】
上記および以下で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体を含むものとする。
【００５３】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」という用語は、上記および下記で互換的に使用される。
【００５４】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として含む。
【００５５】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。
【００５６】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置であってもまたはＺ配置であってもよい。
【００５７】
２価の環状（部分）飽和基上の置換基は、ｃｉｓ−配置を有してもまたはｔｒａｎｓ−配置を有してもよく；例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓ配置であってもまたはｔｒａｎｓ配置であってもよい。
【００５８】
従って、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００５９】
これらの全ての用語、即ち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物の意味は、当業者に既知である。
【００６０】
絶対配置はカーン−インゴルド−プレログ・システムに従って明記される。不斉原子の位置における配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が未知の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が未知の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、（＋）または（−）で示すことができる。
【００６１】
特定の立体異性体が同定されているとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されているとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記されているとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されているとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の幾つかはそれらの互変異性体として存在してもよい。このような形態は、上記式には明示されなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６３】
従って、単一の化合物は立体異性体と互変異性体の両方として存在し得ることになる。
【００６４】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に使用される可能性がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００６５】
前述および後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る、治療活性を有する無毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸には、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００６６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによりそれらの無毒性の金属塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニンおよびリシン等のとの塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００６７】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る溶媒付加形態、およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、およびアルコラート等がある。
【００６８】
本願の範囲内で、元素は、特に、式（Ｉ）の化合物に関して記載する場合、天然のまたは合成により製造された、天然に多量に存在するまたは同位体濃縮された形態の、この元素の全ての同位体および同位体混合物、例えば、２Ｈを含む。放射標識された式（Ｉ）の化合は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される
【００６９】
製造
本発明の化合は、一般に、それぞれが当業者に既知である一連の工程により製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型的な実施例の一般的な製造は、以下および具体的な実施例に記載されており、市販されているまたは当業者が一般的に使用する標準的な合成方法により製造される出発物質から一般的に製造される。以下のスキームは、本発明の実施例を示すに過ぎず、決して本発明を限定するものではない。
【００７１】
あるいは、本発明の化合物は、有機化学の当業者が一般的に使用する標準的な合成方法と組み合わせた、下記の一般的スキームに記載するのと類似の反応プロトコルで製造することもできる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的結晶化または分別結晶により分離され、鏡像異性体はそれからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーまたはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。前記純粋な立体異性体は、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。本明細書で報告する本発明の化合物の絶対配置は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を行い、続いて、不斉合成によりまたは混合物のキラル分離により得られた個別の鏡像異性体のＳＦＣ比較を行い、続いて、特定の鏡像異性体の振動円二色性（ＶＣＤ）分析を行うことによる、ラセミ混合物の分析により決定される。
【００７３】
Ａ．最終化合物の製造
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｘはハロ、特に、ブロモまたはヨードである）の適切なハロゲン化アリールとのＧｏｌｄｂｅｒｇカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）との混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には１００℃〜１４０℃の範囲、特に１１０℃で、反応の終了を確実にする時間、用いることが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順に従って製造してもよい。反応スキーム１では、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化３４】
0006357533.tif 000035
【００７４】
実験手順２
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、式（ＩＶａ）の化合物と好適なホウ素種との、または式（ＩＶｂ）（式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択することができるか、またはＲ７ａとＲ８ａは、一緒になって、例えば、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成する）の化合物と好適なハロゲン化ヘテロアリールまたはハロゲン化アリール誘導体との鈴木型カップリング反応を、パラジウム触媒の存在下、当業者に既知の反応条件で行うことにより製造することができる。このような反応条件には、１，４−ジオキサン、またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）と水との混合物などの好適な溶媒中での、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、またはＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３からｉｎ  ｓｉｔｕで調製される代替の触媒系、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ３ＰＯ４などの好適な塩基の使用が含まれる。反応混合物をＮ２またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気し、反応混合物を高温に、例えば、従来の加熱またはマイクロ波照射下で還流温度に、特に８０℃に加熱すると、反応結果が向上し得る。反応スキーム２ａおよび２ｂでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化３５】
0006357533.tif 000036
【００７５】
好適なホウ素種は、例えば、好都合には、式（ＩＩＩａ）
【化３６】
0006357533.tif 000037
（式中、Ｒ２は、本明細書の式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択することができるか、またはＲ７ａとＲ８ａは一緒になって、例えば、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成する）の化合物として示すことができる、ボロン酸またはボロン酸エステルから選択することができる。当業者は、式（ＩＶａ）の化合物がヨード基の代わりにブロモ基を有する場合、反応スキーム２ａでの反応も類似の条件下で行い得ることを想到することができる。このような反応は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２ａは、ハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、他の変数は全て、式（Ｉ）で定義した通りである）を前述のように鈴木型カップリングさせる、反応スキーム２ｃのように示すことができる。
【化３７】
0006357533.tif 000038
【００７６】
実験手順３
あるいは、それぞれ式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物とここで称される、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい４−ピリジニルまたは３−ピリジニルである）の最終化合物は、式（Ｉａ−１）の化合物または式（Ｉａ−２）の化合物の脱プロトン化反応を当該技術分野で既知の手順に従って行うことにより製造することができる。式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物は、例えば、式（Ｉａ−１）の化合物または式（Ｉａ−２）の化合物中の、Ｂｏｃ保護基などの保護基の除去をトリフルオロ酢酸などの酸性媒体の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの不活性溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間、行うことにより得ることができる。反応スキーム３ａおよび３ｂでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義され、Ｒ５ａ’およびＲ６ａ’は、Ｒ５およびＲ６として範囲で示された残基ならびにそれらの保護された形態を含む。
【化３８】
0006357533.tif 000039
【００７７】
実験手順４
あるいは、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の最終化合物は、当業者に既知の簡単な反応により、例えば、塩基および好適な溶媒の存在下でのアルコールもしくはアミンの導入、もしくは塩基および好適な溶媒の存在下での塩化アシルを用いたアシル化、もしくは、例えば、好適な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用いることによる還元により、または当業者に既知のクロスカップリング反応、例えば、好適なホウ素種を用いた鈴木反応もしくは好適なスズ種を用いたＳｔｉｌｌｅ反応により、残基Ｒ５およびＲ６に変換され得る１個以上の官能基を有する式（Ｉｂ−１）および式（Ｉｂ−２）の好適な前駆体をそれぞれ操作することにより製造することができる。反応スキーム４ａおよび４ｂでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義され、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、Ｒ５およびＲ６として範囲で示された残基ならびにそれらの可能な前駆体を含む。当業者には、望ましくない副反応を回避するために、異なるＲ５ｂとＲ６ｂとの組み合わせに好適な反応条件を選択すべきであることが分かるであろう。
【化３９】
0006357533.tif 000040
【００７８】
実験手順５
あるいは、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の最終化合物は、それぞれ、式（Ｉｃ−１）および式（Ｉｃ−２）の化合物をフッ素化する反応により製造することができ、式中、Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ９ｃであり、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃの１つは、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨまたはＣ１〜３アルキル−ＣＨＯからそれぞれ独立して選択することができ、それらはそれぞれ式（Ｉｃ−１）の化合物および式（Ｉｃ−２）の化合物と本明細書で称される。式（Ｉｃ−１）の化合物または式（Ｉｃ−２）の化合物の処理は、例えば、（登録商標）Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド）または（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリドなどのフッ素化剤の存在下、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、反応混合物を室温で撹拌して行うことができる。反応スキーム５ａおよび５ｂでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義され、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ４として式（Ｉ）の範囲で示される残基ならびにそれらの可能な前駆体を含み、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃ（存在する場合）は、Ｒ１中の置換基として式（Ｉ）の範囲で示される残基ならびにそれらの可能な前駆体を含み、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、ならびに、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃ（存在する場合）の１つは、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨまたはＣ１〜３アルキル−ＣＨＯであり、（Ｒ１０ｄ）ｎ中、ｎ＝０〜４である。
【化４０】
0006357533.tif 000041
【００７９】
実験手順６
あるいは、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の最終化合物は、ＹがＮ、ＣＨ、またはＣＲ９ｄであり、当業者に既知の簡単な反応により、例えば、二重結合を対応する飽和形態に還元することにより、例えば、触媒水素化により、残基Ｒ５、Ｒ６、および式（Ｉ）で定義したＲ１の置換基に変換され得る１個以上の官能基、Ｒ５ｄ、Ｒ６ｄ、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｄを有する、式（Ｉｄ−１）または式（Ｉｄ−２）の好適な前駆体をそれぞれ操作することにより製造することができる。反応スキーム６ａおよび６ｂでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義され、Ｒ５ｄおよびＲ６ｄは、Ｒ５、Ｒ６として範囲で示される残基ならびにそれらの可能な前駆体を含み、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｄは、存在する場合、Ｒ１の置換基ならびにそれらの可能な前駆体を含む。当業者は、望ましくない副反応を回避するために、異なるＲ５ｄ、Ｒ６ｄ、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｄの組み合わせに好適な反応条件を選択すべきであることが分かり、（Ｒ１０ｄ）ｎ中、ｎ＝０〜４である。
【化４１】
0006357533.tif 000042
【００８０】
実験手順７
あるいは、式（Ｉｄ）の最終化合物は、例えば、３−クロロペルキシ安息香酸などの酸化剤の存在下、好適な溶媒中で式（Ｉ）の化合物の酸化反応を行うことにより製造することができる。反応スキーム７では、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化４２】
0006357533.tif 000043
【００８１】
実験手順８
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、式（ＶＩ）の化合物から出発して分子内アミド化を行うことにより製造することができる。典型的には、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）などのカップリング剤の存在下、ＴＥＡ（トリエチルアミン）などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌することなどのアミド化条件を適用することができる。反応スキーム８では、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化４３】
0006357533.tif 000044
【００８２】
実験手順９
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、式（ＩＩ）の化合物から出発してワンポットで製造することができる。まず、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｘはハロである）の適切なハロゲン化（ヘテロ）アリールとの求核置換反応を、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で行い、続いて、典型的なペプチド型カップリング条件を適用する式（ＶＩ）の化合物の分子内ペプチド型カップリングを行うこと。典型的には、ＨＡＴＵなどのペプチドカップリング剤の存在下、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌することなどのペプチドカップリング条件を適用することができる。反応スキーム９では、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化４４】
0006357533.tif 000045
【００８３】
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、式（ＩＩ）の化合物から出発してワンポットで製造することができる。まず、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｘはハロである）の適切なハロゲン化ヘテロアリールとのカップリング反応を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのリガンドの存在下、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下で、例えば、好都合な温度、典型的には１００℃〜１４０℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間行い、続いて、典型的なペプチド型カップリング条件を適用する式（ＶＩ）の化合物の分子内ペプチド型カップリングを行う。典型的には、ＨＡＴＵなどのペプチドカップリング剤の存在下、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌することなどのペプチドカップリング条件を適用することができる。反応スキーム９では、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【００８４】
Ｂ．中間体化合物の製造
実験手順１０
式（ＩＩ）の中間体化合物（反応スキーム１０ａ）は、式（Ｖａ）の中間体化合物を当業者に既知の条件下で鈴木型カップリング反応させることなどの当業者に既知の手順に従って製造することができる。このような条件には、例えば、式（Ｖａ）の中間体化合物を好適なホウ素種、例えば、ボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、実験手順２に前述したものと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒またはＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３からｉｎ  ｓｉｔｕで製造される代替の触媒系、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびＫ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサン、またはＤＭＥと水との混合物などの好適な溶媒中で反応させることが含まれる。反応混合物をＮ２またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気し、反応混合物を高温、例えば、還流温度に、特に８０℃に加熱すると、反応結果が向上し得る。反応スキーム１０ａでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化４５】
0006357533.tif 000046
【００８５】
反応スキーム１０ａ下での反応はまた、式（Ｖａ）の化合物がヨード基の代わりにブロモ基を有する場合、類似の条件下で行い得ることを当業者は想到することができる。このような反応は、式（Ｖ）（式中、Ｒ２ａはハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、他の変数は全て、式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物を前述のように鈴木型カップリングさせる、反応スキーム１０ｂのように示すことができる。
【化４６】
0006357533.tif 000047
【００８６】
従って、特定の態様では、本発明は、式（Ｖ）（式中、Ｒ２ａはハロ、特に、ＢｒまたはＩである）の中間体化合物に関する。
【化４７】
0006357533.tif 000048
【００８７】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ’）（式中、Ｒ２ａは、ハロ、特に、Ｂｒ（化合物（Ｉ−１３ａ）と本明細書で称されるまたはＩ（化合物（Ｉ−１３）と本明細書で称される）である）の中間体化合物に関する。
【化４８】
0006357533.tif 000049
【００８８】
実験手順１１
式（Ｖａ）または式（Ｖ）の中間体化合物は、それぞれ式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の中間体中の保護基、例えば、Ｂｏｃ基の除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、例えば、溶媒系に応じて１５〜８０℃、典型的には８０℃、または１５〜３０℃で、反応の終了を確実にする時間行い、続いて、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には０℃〜４０℃、特に１５〜３０℃の範囲の温度で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。反応スキーム１１ａおよび１１ｂでは、Ｒ２ａはハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えば、Ｂｏｃであり、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化４９】
0006357533.tif 000050
【００８９】
実験手順１２
式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）（式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えば、Ｂｏｃである）の中間体化合物は、それぞれ式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩ）の中間体化合物と式（ＶＩＩＩ）の適切なアルコールとの光延型反応を好適なトリアリールホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、典型的には１．５当量、または好適なトリアルキルホスフィン、および好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレート、典型的には１．５当量の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には０℃および室温の範囲、例えば２０℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。
【００９０】
式（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである）の中間体化合物は、式（ＩＸ）の中間体とＮ−ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とのハロゲン化反応を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。式（ＶＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｒ７はメチルであり、Ｒ２ａはブロモである）は市販のものを入手してもよく、本明細書に記載の一般的手順に従い、式（Ｉ）の様々な最終化合物の、大規模合成を含む合成に使用するのに特に好ましい物質である。式（ＩＸ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。
【００９１】
反応スキーム１２ａおよび１２ｂでは、Ｒ２ａはハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、Ｒ７はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えば、Ｂｏｃであり、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化５０】
0006357533.tif 000051
【００９２】
実験手順１３
式（ＩＶｂ）の中間体化合物は、式（ＩＶａ）の中間体から出発するボロン酸エステルまたはボロン酸生成反応を、例えば、ＢｕＬｉなどの金属交換剤（ｔｒａｎｓ  ｍｅｔａｌｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）またはグリニャール試薬（試薬の特定の例としては、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液が挙げられる）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどのホウ素種を用いて、無水ＴＨＦなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には−２５℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。反応条件に応じて、ボロン酸エステルまたはボロン酸が得られる。反応スキーム１３では、Ｒ７ａおよびＲ８ａはＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ７ａとＲ８ａは一緒になって、例えば、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成し、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化５１】
0006357533.tif 000052
【００９３】
実験手順１４
式（ＩＶａ）の中間体化合物は、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いた式（Ｘ）の中間体のハロゲン化反応を、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下、アセトニトリルなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には７０℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。同様に、式（Ｖａ）の中間体化合物は式（ＸＩ）の中間体から製造することができる。反応スキーム１４ａおよび１４ｂでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化５２】
0006357533.tif 000053
【００９４】
実験手順１５
式（Ｘ）の中間体化合物は、式（ＸＩ）の中間体化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｘはハロである）の適切なハロゲン化アリール／ヘテロアリールとのカップリング反応を、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を用いて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、トルエンなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には１００℃〜１４０℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。同様に、式（ＩＶ）の中間体化合物は、式（Ｖ）の中間体から製造することができる。式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販のものを入手してもよい。反応スキーム１５ａおよび１５ｂでは、変数は全て、式（Ｉ）のように定義され、Ｒ２ａはハロ、特にブロモまたはヨードである。
【化５３】
0006357533.tif 000054
【００９５】
実験手順１６
式（ＸＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ）の中間体中の保護基の除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には８０℃で、反応の終了を確実にする時間行った後、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には０℃〜４０℃の温度で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。同様に、式（Ｖ）の中間体化合物は、式（ＶＩｂ）の中間体から製造することができる。反応スキーム１６ａおよび１６ｂでは、Ｒ２ａはハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、Ｒ７はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基であり、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化５４】
0006357533.tif 000055
【００９６】
実験手順１７
式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基である）の中間体化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の適切なアルコールとの光延型反応を、トリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬の存在下、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。式（ＩＸ）および式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。反応スキーム１７では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基であり、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化５５】
0006357533.tif 000056
【００９７】
実験手順１８
式（ＩＸ）（式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである）の中間体化合物は、当業者に既知の方法により市販の式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物をエステル化することにより得られてもよく、または市販のものであってもよい。反応は、例えば、硫酸などの酸性物質、およびＥｔＯＨなどのアルコールの存在下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度で、典型的には８０℃〜１００℃で、反応の終了を確実にする時間行うことができる。反応スキーム１８では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。
【化５６】
0006357533.tif 000057
【００９８】
実験手順１９
式（ＸＩａ）の化合物と本明細書で称される、式（ＸＩ）（式中、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＦ３である）の中間体化合物は、式（ＸＩＶ）の中間体を水素化した後、ワンポット分子内環化をＰｄ／Ｃ（パラジウム炭素）などの水素化触媒の存在下、ギ酸アンモニウムを使用することにより発生する水素雰囲気下で、ＭｅＯＨなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には７０℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。反応スキーム１９では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。
【化５７】
0006357533.tif 000058
【００９９】
実験手順２０
式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである）の中間体化合物は、式（ＸＶ）の適切なヒドラジン間の分子間反応を、ピルビン酸エチルなどの式（ＸＶＩ）の好適なケトエステルの存在下、ＥｔＯＨなどの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度で、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。反応スキーム２０では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。
【化５８】
0006357533.tif 000059
【０１００】
実験手順２１
式（ＸＶ）の中間体化合物は、当該技術分野で既知の手順に従い、式（ＸＶＩ）の化合物の脱プロトン化反応を行うことにより製造することができる。式（ＸＶ）の化合物は、例えば、式（ＸＶＩ）の化合物中のＢｏｃ保護基などの保護基の除去を、塩酸などの酸性媒体の存在下、ＭｅＯＨなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間、行うことにより得ることができる。
【０１０１】
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の保護されたヒドラジンを３，３，３−トリフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エン（ＸＶＩＩ）（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００８，７６７−７７４に記載のように製造した）に付加することにより得ることができる。反応スキーム２１では、ＰＧは保護基、例えば、ＢＯＣである。
【化５９】
0006357533.tif 000060
【０１０２】
ＨＣｌ塩の形態の化合物を得るために、当業者に既知の幾つかの手順を使用することができる。典型的な手順では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ２Ｏに溶解した後、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液、またはＨＣｌの１Ｎ  Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下することができる。典型的には、混合物を１０分間撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常、真空乾燥される。前述のプロセスで中間体化合物の官能基を保護基でブロックする必要がある場合もあることが当業者には分かるであろう。中間体化合物の官能基が保護基によりブロックされた場合、反応工程後にそれらを脱保護することができる。
【０１０３】
薬理学
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）であり、特に、それらはｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によりｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱することが期待される。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅らせる、妨げる、阻止するもしくは停止させる、または症状を軽減し得る全てのプロセスを指す全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
【０１０５】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１０６】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、医薬を製造するためのその式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関する。
【０１０７】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における状態の治療または予防、特に、治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【０１０８】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における状態を治療または予防する、特に、治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【０１０９】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理もしくはその危険性の低減に使用される、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【０１１０】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害を治療する、予防する、改善する、管理するもしくはその危険性を低減する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【０１１１】
特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害としては、以下の中枢神経系状態または疾患：気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害の１つ以上が挙げられる。
【０１１２】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、抗精神病薬で安定する患者におけるもの）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害である。
【０１１３】
特に、中枢神経系障害は、アルコール依存、アルコール乱用、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、カフェイン依存、カフェイン乱用、カンナビス依存、カンナビス乱用、コカイン依存、コカイン乱用、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、ニコチン依存、ニコチン乱用、オピオイド依存、オピオイド乱用、フェンシクリジン依存、およびフェンシクリジン乱用の群から選択される物質関連障害である。
【０１１４】
特に、中枢神経系障害は、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１１５】
特に、中枢神経系障害は、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害（注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）など）から選択される、通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害である。通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される他の障害は、自閉性障害である。
【０１１６】
特に、中枢神経系障害は、認知症、特に、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、および物質誘発性の持続的認知症の群から選択される認知障害である。
【０１１７】
特に、中枢神経系障害は、物質誘発性持続的健忘障害などの健忘障害である。
【０１１８】
既に前述したように、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではないが、前述の障害のいずれかの対症療法を指すこともできる。特に、治療され得る症状としては、記憶障害、特に、認知症または大抗うつ病性障害における記憶障害、加齢に伴う認知機能低下、軽度認知障害、およびうつ病性症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
前述の障害のうち、認知症、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動障害および統合失調症の治療、特に、抗精神病薬で安定する患者における障害の治療は、特に重要である。
【０１２０】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版は、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールを記載している。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、これらは医学および科学の進歩と共に変化することが当業者には分かるであろう。
【０１２１】
当業者は、本明細書で言及される疾患または状態に関する代替の命名法、疾病分類、および分類体系に精通しているであろう。例えば、「ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３」（ＤＳＭ−５ＴＭ）は、うつ病性障害、特に、大抗うつ病性障害、持続的うつ病性障害（気分変調症）、物質−薬剤−誘発性うつ病性障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、血管性ＮＣＤ（多発性梗塞と併発している血管性ＮＣＤなど）、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、外傷性脳障害（ＴＢＩ）によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤ、および物質／薬剤−誘発性ＮＣＤ；神経発達障害、特に、知的障害、特異的学習障害、神経発達運動障害、コミュニケーション障害、および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；物質関連障害および嗜癖障害、特に、アルコール使用障害、アンフェタミン使用障害、カンナビス使用障害、コカイン使用障害、他の幻覚薬の使用障害、タバコ使用障害、オピオイド使用障害、およびフェンシクリジン使用障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害、特に、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質／薬剤−誘発性精神病性障害；身体症状障害；過眠障害；ならびに気分循環性障害（ＤＳＭ−５ＴＭでは双極性障害および関連障害分類に入る）などの用語を使用する。このような用語は、本明細書で言及される疾患または状態の一部の代替の命名法として当業者により使用され得る。別の神経発達障害としては、ＤＳＭ−５ＴＭにより、以前は、早期幼児自閉症、小児自閉症、カナー自閉症、高機能自閉症、非定型自閉症、他に規定されない限り広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、およびアスペルガー障害の用語で知られていた障害を包含する自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が挙げられる。特に、障害は自閉症である。ＡＳＤに関連する指定子としては、個体がレット症候群または脆弱Ｘ症候群などの遺伝障害を有するものが挙げられる。
【０１２２】
従って、発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【０１２３】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【０１２４】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するための、特に、治療するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【０１２５】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、前述の疾患状態のいずれか１つを治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用にも関する。
【０１２６】
前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、本発明の化合物を哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の使用に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、およびヒトを含む温血動物における前述の疾患のいずれか１つの予防方法を提供する。
【０１２８】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはそのＮ−オキサイド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与する工程、即ち、全身投与または局所投与する工程、好ましくは経口投与する工程を含む。
【０１２９】
従って、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前述の疾患のいずれか１つの予防および／または治療方法にも関する。
【０１３０】
治療有効量の本発明のＮＡＭは、ｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度および患者の状態によって変わることが当業者には分かるであろう。一般に、前述の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を治療するために治療剤として投与されるＮＡＭの量は、症例毎に主治医が決定することになる。
【０１３１】
一般に、好適な用量は、治療部位におけるＮＡＭの濃度が０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、有効治療１日量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与される可能性がある。治療効果を達成するのに必要な、本明細書で有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、症例毎に変わり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢や状態、および治療される特定の障害または疾患によって変わる。治療方法はまた、有効成分を１日当たり１〜４回摂取する投与計画で投与する工程を含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。後述のように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して既知の手順で製造される。
【０１３２】
薬物を併用する方が単剤の場合より安全性または有効性が高い場合、本発明の化合物を他の１種以上の薬物と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または状態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に使用することもできる。このような組合せの例としては、本発明の化合物と抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤との組合せが挙げられる。特定の組合せとしては、本発明の化合物と抗精神病薬との組合せ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組合せが挙げられる。
【０１３３】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として、治療有効量の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキサイド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体異性体、より特定的には、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体異性体とを含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１３４】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキサイド、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体異性体、より特定的には式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体異性体、またはそのいずれかのサブグループまたは組み合わせを、投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬物を全身投与するのに通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、とりわけＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載のものなどの方法を使用して、薬学の分野で公知のいずれかの方法により製造することができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として、治療有効量の特定の化合物、任意選択的に塩の形態の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と均質混合した状態に混合するが、この担体または希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好適な単位剤形、特に、経口投与、局所投与、直腸投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分、例えば、界面活性剤が含まれてもよい。例えば、注射用溶液剤を製造してもよく、その担体には生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水溶液とグルコース溶液との混合物が含まれる。また、注射用懸濁剤を製造してもよく、この場合、適切な液体担体および懸濁化剤等を使用してもよい。また、使用直前に、液状の製剤に変換されることが意図された固形の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択的に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に、皮膚に対する顕著な有害作用を生じさせない少量の任意の種類の好適な添加剤と組み合わせて含む。前記添加剤は皮膚への投与を促進し得るおよび／または所望の組成物の製造に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。
【０１３６】
投与の容易さと投与量の均一性のため、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤、および注射用溶液剤または懸濁剤等、これらの小さじ量、大さじ量、および複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。
【０１３７】
本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物はとりわけ有利である。
【０１３８】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるに、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善することができる。
【０１３９】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に公知のように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、および全身状態、ならびに、その個体が服用している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、前記有効１日量を増減し得ることが明白である。
【０１４０】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含み、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【０１４１】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種、および特定の投与方法により変わり得る。しかし、一般的指針として、本発明の化合物に好適な単位用量は、例えば、好ましくは薬理活性化合物を０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有することができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。７０ｋｇの成人の総投与量が１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように、このような単位用量を１日２回以上、例えば、１日２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日１回または２回投与することができる。好ましい投与量は１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法は、数週間または数ヶ月、場合により数年にわたり得る。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の薬理活性；治療される個体の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；および、治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０１４２】
典型的な投与量は、１日１回もしくは１日複数回服用される１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤、もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日１回服用され、比較的高含有量の有効成分を含有する１個の徐放性カプセル剤または錠剤であってもよい。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または既知の他の任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１４３】
当業者には明らかとなるように、場合により、これらの範囲外の投与量を使用することが必要なこともある。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の応答に関して、治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時を熟知しているものとすることに留意されたい。
【０１４４】
前述のように、本発明はまた、医薬として使用される、または式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または状態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に使用される、本発明の化合物と他の１種以上の薬物とを含む医薬組成物にも関する。医薬を製造するためのこのような組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または状態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減における医薬を製造するためのこのような組成物の使用も考えられる。本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤の群から選択される別の薬物との組み合わせにも関する。特に、本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬との組み合わせ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組み合わせにも関する。本発明はまた、医薬として使用されるこのような組み合わせにも関する。本発明はまた、（ａ）本発明の化合物、そのＮ−オキサイド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、特に、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、（ｂ）ヒトを含む哺乳動物の状態の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤から選択される別の成分とを含む製品にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に、負のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。より特定的には別の成分（ｂ）は、抗精神病薬またはメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストから選択される。このような組み合わせまたは製品の異なる薬物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に単一の製剤として組み合わせられてもよく、またはそれらはそれぞれ薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に別々の製剤中に存在してもよい。
【０１４５】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４６】
化学
本発明の化合物を製造する幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１４７】
以下、「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し；「ＣＩ」は化学イオン化を意味し；「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析法／スペクトルを意味し；「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析法／スペクトルを意味し；「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルを意味し；「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し；「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒｔ」は室温を意味し；「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ＴＯＦ」は時間飛行型を意味し；「ＱＴＯＦ」は四重極−時間飛行型を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味する。
【０１４８】
マイクロ波補助反応は、シングルモード型反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭＳｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）内、またはマルチモード型反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で行った。
【０１４９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で試薬用溶媒を用いて行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、粒径６０A、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）のシリカゲルで標準的技術を用いて行った。
【０１５０】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、直ぐに接続できるカートリッジを用い、粒径１５〜４０μｍの破砕状シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）で、異なるフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴシステムもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム、またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ製のＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、またはＡｇｉｌｅｎｔ製の９７１−ＦＰシステム、またはＢｉｏｔａｇｅ製のＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステムのいずれかで行った。
【０１５１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：幾つかの化合物に関して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作する、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準的パルスシーケンスを用いて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へのシフトを百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０１５２】
中間体化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）
２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−１）
【化６０】
0006357533.tif 000061
硫酸（１０ｍＬ、１８７．６ｍｍｏｌ）を１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．９３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。次いでそれを室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を水に注ぎ、溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１を白色固体（２．２８ｇ、純度９３％、９４％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５３】
中間体２（Ｉ−２）
４−ヨード−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２）
【化６１】
0006357533.tif 000062
中間体Ｉ−１（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２１３．５ｇ、０．９５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２を白色固体（１６０ｇ、８５％）として得た。
【０１５４】
中間体３（Ｉ−３）
（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３）
【化６２】
0006357533.tif 000063
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８．１ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃、窒素下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体Ｉ−３を無色油状物（４７ｇ、定量）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５５】
中間体４（Ｉ−４）
（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４）
【化６３】
0006357533.tif 000064
中間体化合物Ｉ−４は、中間体Ｉ−３について記載したのと類似の方法に従って合成した。（Ｓ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体化合物Ｉ−４を無色油状物（６．１３ｇ、純度８９％、８２％）として得、それは室温で放置すると固化した。
【０１５６】
中間体５（Ｉ−５）
（２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５）
【化６４】
0006357533.tif 000065
中間体化合物Ｉ−５は、中間体Ｉ−３について記載したのと類似の方法に従って合成した。１−アミノ−２−プロパノール（３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−５を無色油状物（６．６９ｇ、９８％）として得た。
【０１５７】
中間体６（Ｉ−６）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−メチルエチル）−４−ヨード−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−６）
【化６５】
0006357533.tif 000066
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２（３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−３（４．４４ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（５．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をＤＩＰＥでトリチュレートした。固体を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−６を無色油状物（４．９ｇ、純度９１％、９３％）として得た。
【０１５８】
中間体７（Ｉ−７）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｒ−メチルエチル）−４−ヨード−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−７）
【化６６】
0006357533.tif 000067
中間体化合物Ｉ−７は、中間体Ｉ−６について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−２（１．１８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−４（１．７５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−７を白色固体として、２つの画分（７９０ｍｇ、４１％）および（９００ｍｇ、純度８６％、４１％）として得た。
【０１５９】
中間体８（Ｉ−８）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−４−ヨード−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−８）
【化６７】
0006357533.tif 000068
中間体化合物Ｉ−８は、中間体Ｉ−６について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−２（２．８７ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−５（３．７８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−８を無色油状物（３．４６ｇ、７５％）として得た。
【０１６０】
中間体９（Ｉ−９）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−ヨード−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−９）
【化６８】
0006357533.tif 000069
中間体化合物Ｉ−９は、中間体Ｉ−６について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−２（３．１８ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（３．７８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−９を無色油状物（３．４６ｇ、７５％）として得た。
【０１６１】
中間体１０（Ｉ−１０）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−メチルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−１０）
【化６９】
0006357533.tif 000070
中間体化合物Ｉ−１０は、中間体Ｉ−６について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−１（２５．８２ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−３（４７．１６ｇ、２３９．５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１０を黄色油状物（１２３ｇ、定量）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６２】
中間体１１（Ｉ−１１）
２−（２−アミノ−１Ｓ−メチルエチル）−４−ヨード−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（Ｉ−１１）
【化７０】
0006357533.tif 000071
ＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−６（４．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１１（３．５ｇ、９７％）を得た。
【０１６３】
中間体１２（Ｉ−１２）
２−（２−アミノ−１Ｓ−メチルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（Ｉ−１２）
【化７１】
0006357533.tif 000072
中間体化合物Ｉ−１２は、中間体Ｉ−１１について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−１０（５４．７９ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（４１５ｍＬ、１．６６ｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１２を白色固体（３２．５ｇ、純度８２％、７５％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６４】
中間体１３（Ｉ−１３）
３−ヨード−７Ｓ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１３）
【化７２】
0006357533.tif 000073
ＨＣｌ塩である中間体Ｉ−１１（１８０ｇ、３５０．４ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２Ｌ）に溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、ｍｐ  １８２．６−１８６．１℃の中間体化合物Ｉ−１３（９２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．７１（ｍ，１Ｈ）４．４４−４．６０（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ７Ｈ８ＩＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２７７．９７９０，実測値：ｍ／ｚ  ２７７．９７９６（＋０．６ｍＤａ），Ｒｔ＝０．７６分（方法１３、表２参照）．［α］＝＋１１．７°（５８９ｎｍ，ｃ１．００ｗ／ｖ％，ＣＨ３ＯＨ，２５℃）．
【０１６５】
中間体１３ａ（Ｉ−１３ａ）
（７Ｓ）−３−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１３ａ）
【化７３】
0006357533.tif 000074
中間体１３ａは、大規模合成についての以下の一般的説明に従い、７１％の収率で製造した：
窒素下で４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（本明細書で「ピラゾールＳＭ」と称される）（１当量）と、トリフェニルホスフィン（１．２当量）と、Ｉ−３（１．２当量）と、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））とを混合し、この混合物を５〜１０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）を５〜１５℃、窒素下で少量ずつ添加した。溶液を２０〜３０℃に加熱し、２０〜３０℃で２〜３時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、酢酸イソプロピルと共蒸発させてＴＨＦを除去し、粗４−ブロモ−１−［（１Ｓ）−１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステルＩ−６ａの酢酸イソプロピル（２０ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））溶液を得た。Ｂｏｃ保護基の切断が終了するまで、Ｉ−６ａの溶液にＨＣｌガスを１５〜３０℃でバブリングした。懸濁液に窒素ガスをバブリングし、ＨＣｌガスの大部分を除去した。懸濁液を５０℃未満で体積約５ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ）に濃縮した後、酢酸イソプロピル（１５ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ）を、残渣に添加した。水（１０ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））を１０〜２０℃で添加した。混合物を１０〜２０℃で２０〜３０分間撹拌した。混合物を濾過し、水層を分離した。有機層を水（２ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））で抽出した。合わせた水層を酢酸イソプロピル（２×１０ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））で洗浄し、残留トリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。Ｉ−１１ａを水溶液（６．２５ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））として得た。Ｉ−１１ａの水溶液に、炭酸カリウム（約１ｇ／ｇ（ピラゾールＳＭ））を添加し、１０〜２５℃でｐＨ＝８〜９に調整した。混合物を１０〜２５℃で５〜６時間撹拌すると、固体のＩ−１３ａが沈殿した。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、５〜１０℃で２〜３時間撹拌し、次いで、それを濾過し、水（１ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））およびヘプタン類（１ｍＬ／ｇ（ピラゾールＳＭ））で洗浄した後、４０〜４５℃で真空乾燥させて、Ｉ−１３ａを、ｍｐ．１９６．１２℃の白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７２，７．２２，２．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）４．４９−４．５９（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２２９．９９２９，実測値：ｍ／ｚ２２９．９９３１（＋０．２ｍＤａ），Ｒｔ＝０．６２分（方法１３、表２参照）．［α］＝＋２５．２°（５８９ｎｍ，ｃ０．５３ｗ／ｖ％，ＤＭＦ，２０℃）．
【０１６６】
中間体１４（Ｉ−１４）
７Ｓ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１４）
【化７４】
0006357533.tif 000075
中間体化合物Ｉ−１４は、中間体Ｉ−１３について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−１２（３２．５ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１４を固体（１４．８ｇ、７０％）として得た。
【０１６７】
中間体１５（Ｉ−１５）
３−ヨード−７Ｒ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１５）
【化７５】
0006357533.tif 000076
ＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（２．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７（０．７８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８．３ｍＬ）溶液に添加した。混合物を８０℃で７時間撹拌した。Ｂｏｃ脱プロトン化が終了した後、溶媒の一部を減圧蒸発させ、溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性にした。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。固体をＤＩＰＥでトリチュレートし、中間体化合物Ｉ−１５を白色固体（０．４２ｇ、８２％）として得た。
【０１６８】
中間体１６（Ｉ−１６）
３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１６）
【化７６】
0006357533.tif 000077
中間体化合物Ｉ−１６は、中間体Ｉ−１５について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−８（３．４６ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１６を白色固体（１．８７ｇ、８２％）として得た。
【０１６９】
中間体１７（Ｉ−１７）
３−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１７）
【化７７】
0006357533.tif 000078
中間体化合物Ｉ−１７は、中間体Ｉ−１５．について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−９（４．８９ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１７を白色固体（１．８７ｇ、５９％）として得た。
【０１７０】
中間体１８（Ｉ−１８）
７Ｓ−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１８）
【化７８】
0006357533.tif 000079
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素下、封管内で、中間体Ｉ−１３（１．６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（０．９５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜６／９４）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１８を、ｍｐ１７３．２０℃の白色固体（１ｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６７（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７９，７．１５，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１２．７２，４．００Ｈｚ，１Ｈ）４．５７−４．６６（ｍ，１Ｈ）６．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ１４ＩＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２４３．１２４６，実測値：ｍ／ｚ  ２４３．１２５０（＋０．４ｍＤａ），Ｒｔ＝０．８２分（方法１３、表２参照）．［α］＝＋３２．８°（５８９ｎｍ，ｃ０．５２ｗ／ｖ％，ＤＭＦ，２０℃）．
【０１７１】
あるいは、大規模合成についての以下の一般的説明に従い、中間体Ｉ−１８を７０％の収率で製造した：
Ｉ−１３ａ（１当量）と、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１．１当量）と、無水リン酸カリウム（２当量）と、ＤＭＥ（７．５ｍＬ／ｇ（Ｉ−１３ａ））と、精製水（２．５ｍＬ／ｇ（Ｉ−１３ａ））との混合物に真空排気と窒素充填を３回行った。トリフェニルホスフィン（０．２６１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３１当量）を窒素下、１回で添加した。再度、混合物に真空排気と窒素充填を３回行い、それを７５〜８０℃に加熱し、７５〜８０℃で１２〜１５時間、窒素下で撹拌した。水層を６０〜７０℃で分離し、廃棄した後、水（８ｍＬ／（Ｉ−１３ａ））を有機層に添加した。ＤＭＥを４０℃未満で濃縮することにより除去した。酢酸イソプロピル（１５ｍＬ／（Ｉ−１３ａ））を添加し、混合物のｐＨを濃ＨＣｌで１〜２に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１ｍＬ／ｇ（Ｉ−１３ａ））で洗浄し、水層を分離し、有機層を水（２ｍＬ／ｇ（Ｉ−１３ａ））で抽出した。合わせた水層を酢酸イソプロピル（２×１５ｍＬ／ｇ（Ｉ−１３ａ））で洗浄した。水層を濃縮し、残留ＤＭＥおよび酢酸イソプロピルを除去した。ＭＴＢＥ（２ｍＬ／ｇ（Ｉ−１３ａ））を添加し、混合物を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で２〜３時間撹拌した。Ｉ−１８を濾過し、冷水（１ｍＬ／ｇ（Ｉ−１３ａ））で洗浄し、４５〜５０℃で減圧乾燥して、Ｉ−１８をオフホワイトの固体として得た。
【０１７２】
中間体１９（Ｉ−１９）
７Ｒ−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１９）
【化７９】
0006357533.tif 000080
中間体化合物Ｉ−１９は、中間体Ｉ−１８について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−１５（０．６２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１９を白色固体（０．３８ｇ、７０％）として得た。
【０１７３】
中間体２０（Ｉ−２０）
７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−２０）
【化８０】
0006357533.tif 000081
中間体化合物Ｉ−２０は、中間体Ｉ−１８について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−１６（８４６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−２０を黄色固体（５８５ｍｇ、７９％）として得た。
【０１７４】
中間体１８（Ｉ−１８）および中間体１９（Ｉ−１９）
７Ｓ−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（Ｉ−１８）および７Ｒ−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１９）。
【化８１】
0006357533.tif 000082
中間体Ｉ−２０（９７５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：破砕状の未修飾シリカ４０ｇ）、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）、次いでキラルＳＦＣ（（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｘ２０ｍｍ）、（移動相：７５％ＣＯ２、２５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））で精製し、中間体化合物Ｉ−１８（３９０ｍｇ）および中間体化合物Ｉ−１９（３９５ｍｇ）を得た。
【０１７５】
中間体２１（Ｉ−２１）
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−２１）
【化８２】
0006357533.tif 000083
中間体化合物Ｉ−２１は、中間体Ｉ−１８について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体Ｉ−１７（９０８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−２１を白色固体（０．５ｇ、６３％）として得た。
【０１７６】
中間体２２（Ｉ−２２）
７Ｓ−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−２２）
【化８３】
0006357533.tif 000084
中間体Ｉ−１４（５ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７８ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９．１４ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５０ｍＬ）に加えた混合物を数分間窒素フラッシュした。次いで、４−ブロモベンゾトリフルオリド（９．３ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した後、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で８時間撹拌した。次いで、水、濃アンモニア溶液およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２２を淡黄色油状物（９．６ｇ、９８％）として得た。
【０１７７】
中間体２３（Ｉ−２３）
３−ヨード−７Ｓ−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−２３）
【化８４】
0006357533.tif 000085
ヨウ素（１１．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２２（１９．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）と硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２４．９５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃で、１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させた後、ショートカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン、５０／５０〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２３を固体（２４．８ｇ、９０％）として得た。
【０１７８】
中間体２４（Ｉ−２４）
２−アミノピリジン−４−ボロン酸（Ｉ−２４）
【化８５】
0006357533.tif 000086
２−アミノ−４−クロロピリジン（３ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．７８ｇ、７０．０１ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．３８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（３．８９ｇ、３９．６７ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（７８ｍＬ）に加えた混合物に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。高温の反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させて、中間体化合物Ｉ−２４を白色固体（５．８４ｇ、定量）として得、それをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１７９】
中間体２５（Ｉ−２５）
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７Ｓ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−２５）
【化８６】
0006357533.tif 000087
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、封管内で、中間体Ｉ−１３（２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と２−メトキシピリジン−４−ボロン酸（１．７７ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（８ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜６／９４）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２５を淡褐色固体（１．６ｇ、８６％）として得た。
【０１８０】
中間体２６および最終化合物２１５（Ｉ−２６およびＣｏ．Ｎｏ．２１５）
３−（２−クロロピリジン−４−イル）−７Ｓ−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−２６およびＣｏ．Ｎｏ．２１５）
【化８７】
0006357533.tif 000088
この反応は、本明細書で示す合計した総量になるように４つのバッチに分割して行い、これらを合わせてワークアップと精製を行った。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２３（２．９２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）と、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（１．４２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１９．５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２６を黄色固体（１．８４ｇ、６５％）として得た。
【０１８１】
中間体２７（Ｉ−２７）
７Ｓ−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−ビニルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−２７）
【化８８】
0006357533.tif 000089
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２６（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．３２５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２７を黄色油状物（０．５３ｇ、９０％）として得た。
【０１８２】
中間体２８（Ｉ−２８）
２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−ヨードピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−２８）
【化８９】
0006357533.tif 000090
アゾジカルボキン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）と、［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２．２４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２３．６ｍＬ）溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥで処理した。固体（Ｐｈ３ＰＯ）を濾別し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン、５０／５０〜１００／０、次いでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−２８（２．５７ｇ、９８％）を無色油状物として得た。
【０１８３】
中間体２９（Ｉ−２９）＿
２−［１−（アミノメチル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ヨードピラゾール−３−カルボン酸エチル塩酸塩（Ｉ−２９）
【化９０】
0006357533.tif 000091
塩化水素酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、５．８０ｍＬ、２３．２１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２８（２．５７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２１ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−２９（１．６９ｇ）をベージュ色の固体として得、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０１８４】
中間体３０（Ｉ−３０）
７−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３０）
【化９１】
0006357533.tif 000092
ＴＥＡ（１．３８ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２９（１．６８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６．８ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびＥｔＯＡｃで処理し、濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−３０（０．８８ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０１８５】
中間体３１（Ｉ−３１）
７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３１）
【化９２】
0006357533.tif 000093
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３０（０．８８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（６５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１５．４ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、追加の２−ピコリン−４−ボロン酸（２６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。混合物を１００℃で７時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−３１（３４７ｍｇ、４５％）を淡橙色の固体として得た。
【０１８６】
中間体３２（Ｉ−３２）
７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３２）
【化９３】
0006357533.tif 000094
１０％パラジウム炭素（９０７ｍｇ、０．０．８５３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３０（２．５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．７４ｍＬ、３４．１２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を（大気圧で）室温で１６時間水素化した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、残渣をＭｅＯＨおよびアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を少量の水で処理し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、中間体化合物Ｉ−３２（１．４ｇ、定量）を褐色油状物として得た。
【０１８７】
中間体３３ａ（Ｉ−３３ａ）および中間体３３ｂ（Ｉ−３３ｂ）
（７Ｓ）−７−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３３ａ）および［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ−［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ボロン酸（Ｉ−３３ｂ）
【化９４】
0006357533.tif 000095
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液、３２．９ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２３（１０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）と、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に撹拌しながら−２５℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を−２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、中間体化合物Ｉ−３３ａ（６．４ｇ、６４％）を白色固体として得た。溶液とカラム精製からの不純画分を合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０／７０〜７０／３０）で再精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ／ヘプタン中でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、中間体化合物Ｉ−３３ｂ（１ｇ、１０％）を白色固体として得た。
【０１８８】
中間体Ｉ−３４〜Ｉ−３７
以下の中間体は、中間体２２について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
【０１８９】
【表１】
0006357533.tif 000096
【０１９０】
中間体３８および最終化合物１７０
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３８およびＣｏ．Ｎｏ．１７０）
【化９５】
0006357533.tif 000097
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．０３ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３４（２．２８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温に到達させて、室温で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−３８（１．８４ｇ、７７％）を得、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０１９１】
中間体３９（Ｉ−３９）
４−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボアルデヒド（Ｉ−３９）
【化９６】
0006357533.tif 000098
二酸化マンガン（２．３９ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）を、最終化合物１２５（Ｅ−１４）（１．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１１．７ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１６時間、６０℃で５時間、次いで室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−３９（５３７ｍｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。
【０１９２】
中間体４０（Ｉ−４０）
次の中間体は、
中間体３９について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
【０１９３】
【表２】
0006357533.tif 000099
【０１９４】
中間体４１（Ｉ−４１）
４−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−４１）
【化９７】
0006357533.tif 000100
２−ブロモ−５−クロロピリジン（１．５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）と、１−ＢＯＣ−ピペラジン（２．１８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．４５１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３５７ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）とをトルエン（２５ｍＬ）に加えた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を短い珪藻土パッドで濾過した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−４１（０．８８８ｇ、３８％）を橙色固体として得た。
【０１９５】
中間体４２（Ｉ−４２）
４−［５−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−４２）
【化９８】
0006357533.tif 000101
中間体Ｉ−４１（４７８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−３３ａ（６５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、４．０１３ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）に懸濁した懸濁液を窒素で数分間フラッシュし、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−４２（６６３ｍｇ、７４％）を黄色油状物として得た。
【０１９６】
中間体４３および最終化合物１８８
（７Ｓ）−５−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−４３およびＣｏ．Ｎｏ．１８８）
【化９９】
0006357533.tif 000102
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−１８（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）と、２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（８６μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（３ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、生成物をＥｔ２でトリチュレートし、濾過して、中間体化合物Ｉ−４３（７１ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０１９７】
中間体４４（Ｉ−４４）
７−（ジフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−４４）
【化１００】
0006357533.tif 000103
ジエチルアチルアミノサルファートリフルオリド（０．３７３ｍＬ、３．８６６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−４０（２９７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。次いで、追加のジエチルアチルアミノサルファートリフルオリド（０．３５５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−４４（２５８ｍｇ、８１％）を無色油状物として得た。
【０１９８】
中間体４５（Ｉ−４５）
次の中間体は、中間体２３について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
【０１９９】
【表３】
0006357533.tif 000104
【０２００】
中間体４６（Ｉ−４６）
次の中間体は、中間体１８について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
【０２０１】
【表４】
0006357533.tif 000105
【０２０２】
中間体４７および４８（Ｉ−４７およびＩ−４８）
【化１０１】
0006357533.tif 000106
ｉ）ＮＨ３（２８％水溶液、５４ｍＬ）を２−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オキシラン（４．７３ｇ、２３．３７３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１２０℃で４０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、溶媒を減圧濃縮し、中間体化合物Ｉ−４７を橙色油状物（３．２９８ｇ、６４％）として得た。
ｉｉ）中間体Ｉ−４８は、中間体Ｉ−３について報告したのと類似の合成手順に従って合成した。中間体Ｉ−４７（３．２６９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−４８を無色油状物（４．６４２ｇ、９７．５％）として得た。
【０２０３】
中間体４９〜５２（Ｉ−４９〜Ｉ−５２）
次の中間体は、中間体６について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
【０２０４】
【表５】
0006357533.tif 000107
【０２０５】
中間体５３（Ｉ−５３）
次の中間体は、中間体Ｉ−２９の合成手順、続いて中間体Ｉ−３０の合成手順に従って合成した。
【０２０６】
【表６】
0006357533.tif 000108
【０２０７】
中間体５４（Ｉ−５４）
２−［１−（アミノメチル）−２−メトキシエチル］−４−ヨードピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−５４）
【化１０２】
0006357533.tif 000109
ＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン溶液、２．２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を、Ｉ−５２（０．８ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮し、中間体化合物Ｉ−５４（７００ｍｇ、８７％）をクリーム状の固体として得た。
【０２０８】
中間体５５（Ｉ−５５）
３−ヨード−７−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−５５）
【化１０３】
0006357533.tif 000110
Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−５４（０．７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．７ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−５５（４４０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０２０９】
中間体５６および５７（Ｉ−５６およびＩ−５７）
次の中間体は、中間体１５について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
【０２１０】
【表７】
0006357533.tif 000111
【０２１１】
中間体５８〜６１（Ｉ−５８〜Ｉ−６１）
次の中間体は、中間体２５について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
【０２１２】
【表８】
0006357533.tif 000112
【０２１３】
中間体６２（Ｉ−６２）
２−［（１Ｓ）−２−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−メチルエチル］−４−（２−メチル−４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸（Ｉ−６２）
【化１０４】
0006357533.tif 000113
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃｏ．Ｎｏ．６ａ（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−６２（２３０ｍｇ、定量）を固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１４】
中間体６３（Ｉ−６３）
２−［（１Ｓ）−２−（４，５−ジクロロ−２−ヨードアニリノ）−１−メチルエチル］−４−（２−メチル−４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸（Ｉ−６３ａ）および２−［（１Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−２−ヨードアニリノ）−１−メチルエチル］−４−（２−メチル−４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸（Ｉ−６３ｂ）
【化１０５】
0006357533.tif 000114
Ｎ−ヨードスクシミド（１２４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を、中間体化合物Ｉ−６２（２２４ｍｇ、０．５５２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、追加のＮ−ヨードスクシミド（６２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応をＮａ２ＳＯ３の飽和溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−６３ａとＩ−６３ｂ（２４０ｍｇ、４１％）との混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１５】
中間体６４（Ｉ−６４）
Ｎ−［［２，２，２−トリフルオロ−１−（ニトロメチル）エチル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６４）
【化１０６】
0006357533.tif 000115
カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エン（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００８，７６７−７７４に記載のように製造した）（７３μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）溶液に撹拌しながら室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４０／６０〜６０／４０）で精製し、中間体化合物Ｉ−６４（２００ｍｇ、定量）を得た。
【０２１６】
中間体６５（Ｉ−６５）
［２，２，２−トリフルオロ−１−（ニトロメチル）エチル］ヒドラジン塩酸塩（Ｉ−６５）
【化１０７】
0006357533.tif 000116
ＨＣｌ（６Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、１０．５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、中簡体Ｉ−６４（１．１５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−６５（８８０ｍｇ、定量）を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１７】
中間体６６（Ｉ−６６）
２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ニトロメチル）エチル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−６６ａ）および１−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ニトロメチル）エチル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−６６ｂ）
【化１０８】
0006357533.tif 000117
ピルビン酸エチル（７７μＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９２μＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。暗赤色／褐色の溶液を中間体Ｉ−６５（１４５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０／７０〜６０／４０）で精製し、中間体化合物Ｉ−６６ａ（７８ｍｇ、４０％）およびＩ−６６ｂ（５４ｍｇ、２８％）を得た。
【０２１８】
中間体６７（Ｉ−６７）
７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−６７）
【化１０９】
0006357533.tif 000118
Ｐｄ（１０％、炭素担持、１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１１２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−６６（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を封管内で、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、中間体化合物Ｉ−６７（７０ｍｇ、９６％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１９】
中間体６８（Ｉ−６８）
３−ヨード−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−６８）
【化１１０】
0006357533.tif 000119
中間体化合物Ｉ−６８は、中間体Ｉ−６７および４−ブロモベンゾトリフルオリドから出発し、中間体Ｉ−２２について報告したのと類似の合成手順、続いて中間体Ｉ−２３の手順の順番に従うことにより合成した。
【０２２０】
最終化合物
実施例１
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ−１、Ｃｏ．Ｎｏ．１）
【化１１１】
0006357533.tif 000120
手順Ａ：ヨウ化銅（Ｉ）（８７２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−１８（１．８５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンゾトリフルオリド（２．１４ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４９２ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）とのトルエン（７０ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃でさらに８時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を希ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０／８０〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をヘプタンで沈殿させ、濾過し、真空乾燥させて、最終生成物である化合物１を白色固体（２．３２ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２１】
手順Ｂ：ヨウ化銅（Ｉ）（９４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−１８（２００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンゾトリフルオリド（０．２３１ｍＬ、１．６５１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５３μＬ）とのトルエン（７．５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜７０／３０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、化合物１（２８３ｍｇ、８９％）を薄紅色の固体として得た。
【０２２２】
手順Ｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−２３（２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）と２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．６６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭおよび少量のＥｔＯＨを含むＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、化合物１を白色固体（４８０ｍｇ、２６％）として得た。（出発物質１．３１ｇを回収した）。
【０２２３】
手順Ｄ；精製前にＣｏ．Ｎｏ．１が９０％の収率で単離された大規模合成についての一般的説明：
Ｉ−１８（１当量）と、炭酸カリウム（２当量）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３当量）と、４−ブロモベンゾトリフルオリド（１．３当量）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３５当量）と、ＤＭＦ（５ｍＬ／ｇ（Ｉ−１８））と、トルエン（８ｍＬ／ｇ（Ｉ−１８））との混合物に真空排気と窒素充填を３回行った。それを窒素下で１００〜１１０℃に加熱し、１００〜１１０℃で７〜８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンを５０℃未満で除去した。酢酸イソプロピル（１５ｍＬ／ｇ（Ｉ−１８））を添加した。混合物を５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３×７ｍＬ／ｇ（Ｉ−１８））、次いで、５％Ｎ−アセチル−Ｌ−システインおよび５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×７ｍＬ／ｇ（Ｉ−１８））を１０〜２５℃で洗浄した。最後に、それを５％ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ／ｇ（Ｉ−１８））で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、ＭＴＢＥと共蒸発させて酢酸イソプロピルを除去した。得られた固体を濾過し、４５〜５０℃で真空乾燥させた。Ｃｏ．Ｎｏ．１をオフホワイトの固体として得、これを次のようにさらに精製した：
Ｃｏ．Ｎｏ．１をＩＰＡ（４ｍＬ／ｇ（Ｃｏ．Ｎｏ．１））と水（１ｍＬ／ｇ（Ｃｏ．Ｎｏ．１））との溶媒混合物に４８〜５５℃で溶解した。溶液を濾過し、０〜５℃に冷却した。ＩＰＡ／水混合物（０．５ｍＬ／ｇ（Ｃｏ．Ｎｏ．１）、４／１ｖ／ｖ）を使用して洗浄した。水（６５０μＬ／ｇ（Ｃｏ．Ｎｏ．１））を滴下し、Ｃｏ．Ｎｏ．１の種晶添加を行った。混合物を０〜５℃で３〜４時間撹拌した。水（１４ｍＬ／ｇ（Ｃｏ．Ｎｏ．１））を０〜５℃で３〜４時間滴下した後、懸濁液を０〜５℃で５〜６時間撹拌した。湿潤生成物を濾過し、水（２ｍＬ／ｇ（Ｃｏ．Ｎｏ．１））で洗浄した後、４５〜５０℃で１６時間真空乾燥させ、Ｃｏ．Ｎｏ．１を白色固体として得た。
【０２２４】
化合物１（ＤＳＣ  ｍｐ＝１５５．３５℃）に関して、塩酸塩（．ＨＣｌ）（ＤＳＣ  ｍｐ＝２００℃より高温で分解）；硫酸塩（．Ｈ２ＳＯ４）（ＤＳＣ  ｍｐ＝２００℃より高温で分解）；メタンスルホン酸塩（．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）（ＤＳＣ  ｍｐ＝２５２℃）；およびマレイン酸塩（．ＨＯ２ＣＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ−ｃｉｓ）（ＤＳＣ  ｍｐ＝１６３℃）（ｍｐはＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｑ２０００  ＭＤＳＣ、２５℃から３５０℃に１０℃／分で加熱）により測定した）は、後述の手順に従って得た。
【０２２５】
化合物１（１．５ｇ）をＩＰＡまたはアセトン９ｍＬに加え（アセトン中では塩酸塩および硫酸塩が生成し；ＩＰＡ中ではメタンスルホン酸塩およびマレイン酸塩が生成した）、それを固体が全て溶解するまで５０℃で撹拌した。酸（１．１ｍｏｌ当量）を溶液に添加し、反応混合物を５０℃で２時間さらに撹拌した後、２０℃に１時間冷却し、２０℃で３０時間さらに撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を５０℃で、真空乾燥機内で終夜乾燥した。
【０２２６】
実施例２
（７Ｓ）−７−メチル−３−ピリジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ−２、Ｃｏ．Ｎｏ．２）
【化１１２】
0006357533.tif 000121
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２３（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、ピリジン−４−ボロン酸（１１４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１．５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜６／９４）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣は、イオン交換クロマトグラフィーでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジを用いて、まずＭｅＯＨで、次いでアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液で溶出して精製した。アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させて、化合物２を白色固体（２１５ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｑｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７，６．７，６．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２７】
実施例３
（７Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ−３、Ｃｏ．Ｎｏ．７１）
【化１１３】
0006357533.tif 000122
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２３（７００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と中間体Ｉ−２４（４５８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６７％、ＣＨ３ＣＮ３３％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５０％、ＣＨ３ＣＮ５０％への勾配）で精製した。残渣は、イオン交換クロマトグラフィーでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジを用いて、まずＭｅＯＨで、次いでアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液で溶出して精製した。アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、最終生成物である化合物７１を白色固体（１６３ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７８（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２８】
実施例４
（７Ｓ）−３−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−４、Ｃｏ．Ｎｏ．４４）
【化１１４】
0006357533.tif 000123
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７１（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０４８ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）との１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜４０／６０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣は、イオン交換クロマトグラフィーでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジを用いて、まずＭｅＯＨで、次いでアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液で溶出して精製した。アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ４０％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％への勾配）で精製した。残渣をＤＩＰＥで沈殿させて、化合物４４を白色固体（２８ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２９】
実施例５
（７Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−５、Ｃｏ．Ｎｏ．４５）
【化１１５】
0006357533.tif 000124
ヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−２５（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンゾトリフルオリド（２０９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３７ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）とのトルエン（３．７５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、追加の４−ブロモベンゾトリフルオリド（１３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏで沈殿させた。固体を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ４０％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％への勾配）で精製し、化合物４５を白色固体（１３０ｍｇ、５６％）として得た。％）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３０】
実施例６
（７Ｓ）−３−（２−エチル−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−６、Ｃｏ．Ｎｏ．４６）
【化１１６】
0006357533.tif 000125
中間体Ｉ−２７（１１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．７ｍＬ）溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）反応器（１ｍＬ／分、３０ｍｍ  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  ２０％カートリッジ、全Ｈ２モード、室温、１サイクル）内で水素化した。次いで、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ４０％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％への勾配）で精製し、化合物４６を白色固体（８４ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）２．８５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３１】
実施例７
７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−７、Ｃｏ．Ｎｏ．８７）
【化１１７】
0006357533.tif 000126
ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−３１（３０５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンゾトリフルオリド（２９８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７６μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）とのトルエン（７．６３ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、追加のＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンゾトリフルオリド（１３２μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）とを窒素下で添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール／ＤＣＭ、０／１００〜７／９３）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物８７（３２１ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得、それを室温で放置すると沈殿した。
【０２３２】
実施例８
７−（フルオロメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−８、Ｃｏ．Ｎｏ．５２）
【化１１８】
0006357533.tif 000127
（ジエチルアチルアミノ）サルファートリフルオリド（２３μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、化合物８７（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）溶液に撹拌しながら−１０℃で添加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０、およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０／１００〜１／９９）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、化合物をＤＩＰＥでトリチュレートして、化合物５２（１４．５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．５８（ｓ，３Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４７−４．５３（ｍ，１Ｈ）４．８６−５．０７（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３３】
実施例９
（７Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−９、Ｃｏ．Ｎｏ．６７）
【化１１９】
0006357533.tif 000128
化合物６７は、中間体Ｉ−１８（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（１４９μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４２μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とをトルエン（４．２７ｍＬ）に加えたものから出発し、Ｅ−１に記載したのと類似の手順に従って得られ、化合物６７（２２４ｍｇ、８４％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３４】
実施例１０
（７Ｓ）−５−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１０、Ｃｏ．Ｎｏ．７７）
【化１２０】
0006357533.tif 000129
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、２−フルオロエタノール（４５３μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、化合物６７（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２−フルオロエタノール（２２７μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ／ＤＣＭ、０／１００〜２／９８）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、化合物７７を１６４ｍｇ得、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６７％、ＣＨ３ＣＮ３３％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５０％、ＣＨ３ＣＮ５０％への勾配）でさらに精製して化合物７７を１２５ｍｇ得、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６７％、ＣＨ３ＣＮ３３％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５０％、ＣＨ３ＣＮ  ５０％への勾配）でさらに精製し、化合物７７を１１７ｍｇ得、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液４７％、ＭｅＯＨ５３％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液３０％、ＭｅＯＨ７０％への勾配）でさらに精製し、化合物７７（３９ｍｇ、１８％）を得、出発物質である化合物６７も３８ｍｇ回収した。化合物７７に関して：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２８−４．３８（ｍ，２Ｈ）４．７０−４．８７（ｍ，２Ｈ）４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３５】
実施例１１
（７Ｓ）−５−（４−エトキシフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩（Ｅ−１１、Ｃｏ．Ｎｏ．８１）
【化１２１】
0006357533.tif 000130
ヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−１８（０．１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）と、４−ヨードフェネトール（０．１６４ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２６μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）とのトルエン（６ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜４０／６０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、化合物８１を油状物として得た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ）（１０３μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加した。残渣をＤＩＰＥからトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて、化合物８１（１６３ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。遊離塩基：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６０−４．７６（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＣｌ塩：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９０−４．１４（ｍ，３Ｈ）４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７８−４．９４（ｍ，１Ｈ）７．００（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．２３−８．４２（ｍ，３Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３６】
実施例１２
４−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（Ｅ−１２、Ｃｏ．Ｎｏ．１２７）
【化１２２】
0006357533.tif 000131
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３３ａ（２５０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）と４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１６２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（２ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させた。固体を濾過して化合物１２７を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７９−４．８８（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．１４（ｍ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３７】
実施例１３
（７Ｓ）−３−（２−イソプロピル−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１３、Ｃｏ．Ｎｏ．１２６）
【化１２３】
0006357533.tif 000132
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３３ｂ（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２−イソプロピルピリジン（国際公開第２００９／１１８２９２号パンフレットに記載のように製造した）（９７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）とをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１２０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（（シリカ；アンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）、次いで（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０））で精製した後、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＳｅｌｅｃｔＴＭ１９×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液８０％、ＣＨ３ＣＮ２０％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液０％、ＣＨ３ＣＮ１００％への勾配））で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて化合物１２６を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．５０−８．５５（ｍ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例１４
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１４、Ｃｏ．Ｎｏ．１２５）
【化１２４】
0006357533.tif 000133
中間体Ｉ−３４（１．０９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（８ｍＬ）懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物を、水酸化リチウム（２５９ｍｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）と共にＭｅＯＨ（５．４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．７２ｍＬ）中で室温で３０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、化合物１２５（６７０ｍｇ、６１％）を得た。粗化合物１２５（１００ｍｇ）をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で精製し、化合物１２５を７２ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７２−４．８３（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３９】
実施例１５
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１５、Ｃｏ．Ｎｏ．１１１）
【化１２５】
0006357533.tif 000134
メチルマグネシウムクロライドの３Ｍ  ＴＨＦ（２４９μＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）溶液を、中間体Ｉ−３９（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２４ｍＬ）溶液に−７８℃、窒素下で滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、追加のメチルマグネシウムクロライドの３Ｍ  ＴＨＦ（１２５μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、それを−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、室温に到達させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をエーテル／ヘプタンで沈殿させて、化合物１１１を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．８Ｈｚ，３Ｈ）１．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．１３−４．３１（ｍ，２Ｈ）４．７２−４．８４（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４０】
実施例１６
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１６、Ｃｏ．Ｎｏ．１４０）
【化１２６】
0006357533.tif 000135
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．９６ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）を、最終化合物Ｅ−１（３．３２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３３ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温に到達させ、室温で３時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で処理し、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、化合物１４０（３．４ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。小画分（３５０ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで沈殿させ、濾過して、純粋な化合物１４０（２９０ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４１】
実施例１７
（７Ｓ）−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１７、Ｃｏ．Ｎｏ．１４９）
【化１２７】
0006357533.tif 000136
水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３５（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭで溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、化合物１４９（４０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１６−４．３９（ｍ，１Ｈ）４．６０−４．８６（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４２−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．４９（ｍ，１Ｈ）．
【０２４２】
実施例１８
（７Ｓ）−５−（４−シクロプロピルフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１８、Ｃｏ．Ｎｏ．１５６）
【化１２８】
0006357533.tif 000137
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３６（２５５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、追加のシクロプロピルボロン酸（１６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃でさらに１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜７５／２５）およびＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６７％、ＣＨ３ＣＮ３３％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５０％、ＣＨ３ＣＮ５０％への勾配）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物１５６（８０ｍｇ、２４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．６２−０．７７（ｍ，２Ｈ）０．９１−１．０６（ｍ，２Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．９１（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７５（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４３】
実施例１９
（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１９、Ｃｏ．Ｎｏ．１７６）
【化１２９】
0006357533.tif 000138
トリフルオロ酢酸（０．９１１ｍＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−４２（６６３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで沈殿させ、固体を濾過し、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ５０×１００  ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５３％、ＣＨ３ＣＮ４３％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液４０％、ＣＨ３ＣＮ６０％への勾配）で精製し、化合物１７６（１５１ｍｇ、２８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９２−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ，４Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例２０
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２０、Ｃｏ．Ｎｏ．１８６）
【化１３０】
0006357533.tif 000139
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−１８（３２５ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６５ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８７４ｍｇ、２．６８３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１２０℃で７時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーで、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジを用い、まずＭｅＯＨで、次いでアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液で溶出して精製した。アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、化合物１８６（４１５ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８０（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６９−８．７３（ｍ，１Ｈ）．
【０２４５】
実施例２１
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２１、Ｃｏ．Ｎｏ．１９２）
【化１３１】
0006357533.tif 000140
テトラメチルスズ（３２μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−４３（６５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（１３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）とを脱気ＤＭＦ（２．４ｍＬ）に加えた混合物に添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、化合物１９２（２６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）４．３４−４．４６（ｍ，１Ｈ）４．６６−４．８０（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４６】
実施例２２ａ
（７Ｓ）−５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２２ａ、Ｃｏ．Ｎｏ．１８９）
【化１３２】
0006357533.tif 000141
ＥｔＯＨ（１１４μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３８μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、中間体Ｉ−１８（１５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。追加の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（５２ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（１３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．２２６ｍＬ、１．６２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２４７ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液／飽和食塩水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で再精製し、化合物１８９（２７ｍｇ、４％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）４．１５−４．２７（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５−４．８０（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４７】
実施例２２ｂ
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２２ｂ、Ｃｏ．Ｎｏ．２０４）
【化１３３】
0006357533.tif 000142
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１３４ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を、封管内で窒素下、中間体Ｉ−１８（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１１０℃で４時間、１００℃で２日間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（５７μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液／飽和食塩水で処理した後、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を珪藻土のパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で再精製し、化合物２０４（２７ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．７９（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）．
【０２４８】
実施例２３
（７Ｓ）−３−（２−ヨード−４−ピリジル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２３、Ｃｏ．Ｎｏ．２２５）
【化１３４】
0006357533.tif 000143
塩化アセチル（８４μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２６（３２０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１．１８ｇ、７．８６６ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（１２．８ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら室温で添加した。混合物を１２０℃で３０分間、ＭＷ照射下で撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜６０／４０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、化合物２２５（２８９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．０３−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４９】
実施例２４
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩（Ｅ−２４、Ｃｏ．Ｎｏ．１７５）
【化１３５】
0006357533.tif 000144
化合物１７５は、中間体Ｉ−３３ａ（２００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）と、１−（４−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン（ＣＡＳ：１２０１６４３−５９−５，１５７ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１．０６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（２ｍＬ）に加えたものから出発し、Ｅ−１２に記載するのと類似の手順に従い、次いでＨＣｌの５Ｎ  ｉＰｒＯＨ溶液で処理して得られ、化合物１７５（２２４ｍｇ、８４％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）３．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８１−４．９２（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）９．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０２５０】
実施例２５
（７Ｓ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２５、Ｃｏ．Ｎｏ．１０６）
【化１３６】
0006357533.tif 000145
塩化アセチル（４μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、化合物１７５（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１６μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に窒素下で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜０５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物１０６（１７ｍｇ、６２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５１】
実施例２６
７−（ジフルオロメチル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２６、Ｃｏ．Ｎｏ．１８１）
【化１３７】
0006357533.tif 000146
化合物１８１は、中間体Ｉ−４６（７１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から出発し、Ｐｄ／Ｃ  １０％（３６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に加えたものを使用して、Ｈ２雰囲気圧力下で、Ｅ−６に記載するのと類似の手順に従って得られ、化合物１８１（１３ｍｇ、１９％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．５８（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８８−４．９９（ｍ，１Ｈ）６．２１−６．５５（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ，３Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５２】
実施例２７
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）−４−ピリジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２７、Ｃｏ．Ｎｏ．１４７）
【化１３８】
0006357533.tif 000147
化合物１４７は、中間体Ｉ−３３ａ（１．５ｇ、３．５６１ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（７９９ｍｇ、４．２７３ｍｍｏｌ、１．０６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（８．１ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（８．２ｍＬ）に加えたものから出発し、Ｅ−１２に記載するのと類似の手順に従って得られ、化合物１４７（１．１４ｇ、８０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７３−４．８２（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５３】
実施例２８
（７Ｓ）−５−［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２８、Ｃｏ．Ｎｏ．２１２）
【化１３９】
0006357533.tif 000148
中間体Ｉ−１８（３２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、７８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら室温で少量ずつ添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４４６ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液／飽和食塩水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮し、化合物２１２（２２０ｍｇ、３２％）を白色の泡状物として得た。
【０２５４】
実施例２９
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロ−２−ヨードフェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｃｏ．Ｎｏ．２２０）および（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロ−６−ヨード−１−メチルシクロヘキサ−１，３，５−トリエン−１−イル）−７−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｃｏ．Ｎｏ．２２１）（Ｅ−２９、Ｃｏ．Ｎｏ．２２０およびＣｏ．Ｎｏ．２２１）
【化１４０】
0006357533.tif 000149
ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、中間体化合物Ｉ−６３ａとＩ−６３ｂとの混合物（２５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６５μＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して、２つの画分を得、それをＤＣＭ／ヘプタンでトリチュレートし、化合物２２０（５５ｍｇ、４５％）および化合物２２１（２０ｍｇ、１６％）を固体として得た。化合物２２０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．２Ｈｚ，０．６５Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，０．３５Ｈ）４．００−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．７６−４．８４（ｍ，０．３５Ｈ）４．９２−５．００（ｍ，０．６５Ｈ）７．３９（ｓ，０．３５Ｈ）７．４０（ｓ，０．６５Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，０．３５Ｈ）８．０３（ｓ，０．６５Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；化合物２２１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０Ｈｚ，０．６５Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，０．３５Ｈ）４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ）４．７６−４．８４（ｍ，０．３５Ｈ）４．９５−５．０４（ｍ，０．６５Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．３５Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６５Ｈ）７．４９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｓ，０．６５Ｈ）７．８３（ｓ，０．３５Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５５】
以下の最終化合物を、化合物１（Ｅ−１）について報告したのと類似の合成手順、続いて、必要に応じて中間体Ｉ−１８およびＩ−１９の手順に従うことにより合成した。
【０２５６】
【表９】
0006357533.tif 000150
【０２５７】
【表１０】
0006357533.tif 000151
【０２５８】
次の化合物は、中間体Ｉ−１４および１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼンから出発する中間体Ｉ−２２について報告したのと類似の合成手順、続いて中間体Ｉ−２３の手順、次いで化合物２（Ｅ−２）について報告した合成手順に従うことにより、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して合成した。
【０２５９】
【表１１】
0006357533.tif 000152
【０２６０】
実施例３０
３−（２−メチル−４−ピリジル）−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｃｏ．Ｎｏ．２３８）
【化１４１】
0006357533.tif 000153
化合物２３８（Ｅ−３０）は、中間体Ｉ−６８（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）と、２−ピコリン−４−ボロン酸（８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（０．４ｍＬ）に加えたものから出発し、Ｅ−１２に記載するのと類似の手順に従って得られ、ＲＰ  ＨＰＬＣ（（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００  ５ｕｍ）、（移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ４０％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％への勾配））で精製され、化合物２３８（１４ｍｇ、７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６７−４．７４（ｍ，１Ｈ）５．０７−５．１４（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６１】
下記の表１ａ（化合物１〜８７）および表１ｂ（代替の化合物１〜８７を示す）は、式（Ｉ）の追加の化合物を列記する。
【０２６２】
表１ａおよび表１ｂ。次の化合物は、実験部分に例示する方法に従って製造した（実施例番号）。実験部分に例示し、記載する化合物にアステリスク＊で印を付けている。Ｅ１と類似の手順で合成した化合物のワークアップは、珪藻土のパッドで濾過し、または有機溶媒で抽出し、アンモニア水で洗浄することにより行うことができる。Ｅ２と類似の手順で合成した化合物の合成に使用したカップリング剤は、ボロン酸またはボロン酸エステルであった。幾つかの化合物では、化合物自体が単一の立体異性体として単離されたものであり、鏡像異性的に純粋であるが、絶対立体化学が同定されていない場合、立体化学配置を＊Ｒまたは＊Ｓとして示した。
【０２６３】
【表１２】
0006357533.tif 000154
【０２６４】
【表１３】
0006357533.tif 000155
【０２６５】
【表１４】
0006357533.tif 000156
【０２６６】
【表１５】
0006357533.tif 000157
【０２６７】
【表１６】
0006357533.tif 000158
【０２６８】
【表１７】
0006357533.tif 000159
【０２６９】
【表１８】
0006357533.tif 000160
【０２７０】
【表１９】
0006357533.tif 000161
【０２７１】
【表２０】
0006357533.tif 000162
【０２７２】
【表２１】
0006357533.tif 000163
【０２７３】
【表２２】
0006357533.tif 000164
【０２７４】
【表２３】
0006357533.tif 000165
【０２７５】
【表２４】
0006357533.tif 000166
【０２７６】
【表２５】
0006357533.tif 000167
【０２７７】
【表２６】
0006357533.tif 000168
【０２７８】
【表２７】
0006357533.tif 000169
【０２７９】
【表２８】
0006357533.tif 000170
【０２８０】
【表２９】
0006357533.tif 000171
【０２８１】
【表３０】
0006357533.tif 000172
【０２８２】
【表３１】
0006357533.tif 000173
【０２８３】
【表３２】
0006357533.tif 000174
【０２８４】
【表３３】
0006357533.tif 000175
【０２８５】
【表３４】
0006357533.tif 000176
【０２８６】
【表３５】
0006357533.tif 000177
【０２８７】
【表３６】
0006357533.tif 000178
【０２８８】
【表３７】
0006357533.tif 000179
【０２８９】
【表３８】
0006357533.tif 000180
【０２９０】
【表３９】
0006357533.tif 000181
【０２９１】
【表４０】
0006357533.tif 000182
【０２９２】
【表４１】
0006357533.tif 000183
【０２９３】
【表４２】
0006357533.tif 000184
【０２９４】
本明細書で提供される化合物中の塩の化学量論の値または酸含有量の値は実験により得られた値であり、異なる分析方法を用いる場合、異なり得る。本明細書で報告する塩酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲ積分および／または元素分析により求めた。化合物１について、塩の化学量論はイオンクロマトグラフィー（塩酸塩および硫酸塩）およびＮＭＲ（メタンスルホン酸塩およびマレイン酸塩）により求めた。
【０２９５】
分析部分
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常付随する実験の不確かさが伴う。
【０２９６】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ６２（Ａ）：幾つかの化合物では、開放毛細管に入れて、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置で融点を求めた。３℃／分または１０℃／分の温度勾配で融点を測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタル表示装置から読み取った。
【０２９７】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ６２（Ａ１）：融点（ｍ．ｐ．）は、開放毛細管に入れて、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置で求めた。融点は５０℃〜３００℃範囲の温度で、１０℃／分の勾配を用いて測定した。融点の値はデジタル表示装置から読み取った。
【０２９８】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０（Ｂ）：幾つかの化合物では、融点は開放毛細管に入れてＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で求めた。融点は、１℃／分、３℃／分、５℃／分または１０℃／分の勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタル表示装置から読み取った。
【０２９９】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０（Ｃ）：幾つかの化合物では、融点は開放毛細管に入れて、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０で求めた。融点は、１０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点データはデジタル表示装置から読み取り、ビデオ録画システムから確認した。
【０３００】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ｄ）：幾つかの化合物では、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で求めた。融点は、３０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は４００℃であった。ピーク値を記録した。
【０３０１】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、および各方法で指定されるカラムを用いて行った。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０３０２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源と共に構成された質量分析装置（ＭＳ）に導いた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るための調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間．．．）の設定は当業者の知識の範囲内である。データ取得は適切なソフトウェアを用いて行った。
【０３０３】
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンで記載される。データの表中に特記されていない場合、報告される分子イオンは［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化できない場合、付加体の種類を明記する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−等．．．）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ．．）では、報告される値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用する方法に通常付随する実験の不確かさが伴った。
【０３０４】
以下、「ＬＣＴ」はＬＣ−時間飛行型を意味し、「ＳＱＤ」は単一の四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＱＴＯＦ」は四重極−時間飛行型を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０３０５】
【表４３】
0006357533.tif 000185
【０３０６】
【表４４】
0006357533.tif 000186
【０３０７】
【表４５】
0006357533.tif 000187
【０３０８】
表３ａ．分析データ−融点（Ｍ．ｐ．）およびＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、［Ｍ−Ｈ］−は化合物の遊離塩基または明記される種類の付加体［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−）の脱プロトン化質量を意味する。Ｒｔは、保持時間（単位：分）を意味する。幾つかの化合物では、正確な質量を求めた。
【０３０９】
【表４６】
0006357533.tif 000188
【０３１０】
【表４７】
0006357533.tif 000189
【０３１１】
【表４８】
0006357533.tif 000190
【０３１２】
【表４９】
0006357533.tif 000191
【０３１３】
【表５０】
0006357533.tif 000192
【０３１４】
【表５１】
0006357533.tif 000193
【０３１５】
表３ｂ．分析データ−融点（Ｍ．ｐ．）およびＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、Ｒｔは保持時間（単位：分）を意味し、方法はＬＣＭＳに使用される方法を指す。
【０３１６】
【表５２】
0006357533.tif 000194
【０３１７】
【表５３】
0006357533.tif 000195
【０３１８】
【表５４】
0006357533.tif 000196
【０３１９】
【表５５】
0006357533.tif 000197
【０３２０】
【表５６】
0006357533.tif 000198
【０３２１】
ＳＦＣ−ＭＳ
一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤー（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を供給するためのＦＣＭ−１２００デュアルポンプ流体制御モジュールと、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体試料採取装置と、室温から８０℃に加熱するカラム用のＴＣＭ−２００００熱制御モジュールとを備えるＢｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製の分析システムを用いて行った。４００バールまで耐える高圧フローセルを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器は大気圧イオン源と共に構成された。以下のＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析装置用のイオン化パラメータは：コロナ：９μａ、イオン源温度：１４０℃、コーン電圧：３０Ｖ、プローブ温度４５０℃、抽出装置３Ｖ、脱溶媒ガス４００Ｌ／ｈｒ、コーンガス７０Ｌ／ｈｒである。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０３２２】
表４．分析ＳＦＣ−ＭＳ方法（流量はｍＬ／分で示し；カラム温度（Ｔ）は℃で示し；圧力はＭｐａで示す）。
【０３２３】
【表５７】
0006357533.tif 000199
【０３２４】
表５．分析ＳＦＣデータ−Ｒｔは、保持時間（単位：分）を意味し、［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物のプロトン化質量を意味し、方法は鏡像異性的に純粋な化合物のＳＦＣ／ＭＳ分析に使用した方法を指す。測定を混合物に対して比較した。
【０３２５】
【表５８】
0006357533.tif 000200
【０３２６】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］o（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。回転の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。回転は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであると仮定される）。
【０３２７】
表６．旋光度データ。
【０３２８】
【表５９】
0006357533.tif 000201
【０３２９】
【表６０】
0006357533.tif 000202
【０３３０】
【表６１】
0006357533.tif 000203
【０３３１】
【表６２】
0006357533.tif 000204
【０３３２】
【表６３】
0006357533.tif 000205
【０３３３】
【表６４】
0006357533.tif 000206
【０３３４】
ＮＭＲ：
Ｃｏ．Ｎｏ．２３７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３５】
薬理学的実施例
本発明で提供される化合物はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと思われる。式（Ｉ）の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は低下する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物の同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表７に示す。
【０３３６】
１）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定は、非加水分解型のＧＴＰ、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の組み込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの組み込み量は、Ｇタンパク質の活性の直接的尺度であり、従って、アンタゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２受容体はＧαｉタンパク質に優先的に結合することが分かっており、それはこの方法の優先的な結合であり、従って、それは組換え型細胞株と組織の両方でｍＧｌｕ２受容体の受容体活性化を調べるのに広く使用される。ここでは、ヒトｍＧｌｕ２受容体が移入され、本発明の化合物の負のアロステリック調節（ＮＡＭ）特性の検出に関してＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）から適応された、細胞由来の膜を用いる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定の使用について記載する。
【０３３７】
膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントになるまで培養して、５ｍＭブチレートで２４時間刺激した。次いで、ＰＢＳ中でこすり落とすことにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（ベンチップ遠心分離機で、４０００ＲＰＭで１０分）。上清を廃棄し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いて混合することによりペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に静かに再懸濁させた。懸濁液を１２，４００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｆ１４Ｓ−６ｘ２５０Ｙ）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中でホモジナイズし、遠心分離した（１３，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、使用する前に、−８０℃で適量ずつ分注保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）によりタンパク質濃度を測定した。
【０３３８】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で解凍し、１８μｇ／ｍｌサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物および所定の（約ＥＣ８０）濃度のグルタミン酸（６０μＭ）と共に３０℃で３０分間、予備インキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）を添加した後、アッセイ混合物を短時間振盪し、活性化（３０分、３０℃）時に［３５Ｓ］ＧＴＰγＳが組み込まれるようにさらにインキュベートした。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび１０μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質を７μｇ含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）３０μｌを各ウェルに添加した。膜結合放射能はＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０３３９】
データ解析
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸のＥＣ８０−相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の％として算出した。非線形回帰分析を使用して、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。半数阻害（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を生じさせる濃度を、ＩＣ５０として算出した。ＩＣ５０をＭで示す場合、ｐＩＣ５０値を−ｌｏｇ  ＩＣ５０として算出した。Ｅｍａｘは、相対最大効果（即ち、対照グルタミン酸応答に対する最大阻害％）として定義される。
【０３４０】
表７．本発明の化合物に関する薬理学的データ。
【０３４１】
【表６５】
0006357533.tif 000207
【０３４２】
【表６６】
0006357533.tif 000208
【０３４３】
【表６７】
0006357533.tif 000209
【０３４４】
【表６８】
0006357533.tif 000210
【０３４５】
【表６９】
0006357533.tif 000211
【０３４６】
２）スコポラミン誘導自発運動亢進に対するｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ  ＪＮＪ−４２１５３６０５の作用の逆転
装置：
マイクロプロセッサによる運動活性領域（高さ３９ｃｍ、直径３１ｃｍの閉鎖した灰色のＰＶＣシリンダ）で運動活性を測定した。各領域を赤外ＬＥＤ（８×８  ＬＥＤ）点灯ボックス（白色ＰＶＣスクエアボックス；４０×４０ｃｍ２；高さ１２．５ｃｍ上に配置した。管状赤外線感知カメラ（ｉｎｆｒａｒｅｄ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｕｂｅ  ｃａｍｅｒａ）および白色光源を観察室の上の天井に取り付けて動物を追跡した。Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．４１８；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて総移動距離（ｃｍ）を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度（床面の高さの中心で測定）は４〜８ＬＵＸの範囲であった。
【０３４７】
一般的手順
ラットを、活動記録の開始６０分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに入れた。ラットにＪＮＪ−４２１５３６０５（３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレット；Ｃｉｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８７７０−８７８９）（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を活動記録の開始３０分前に惹起投与し、活動測定の開始直前にスコポラミン（０．１６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を併用投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニタに入れ、最初の３０分間の総移動距離を測定した。
【０３４８】
溶媒で前処置した対照ラット。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を図１および下記の表８に記載する。ＪＮＪ−４２１５３６０５とスコポラミンが併用投与された動物（ｎ＝４３３）は、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ未満（＜１５００ｃｍ）であった（移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）の対照ラットは２．５％だけであった）。他方、スコポラミンだけを惹起投与した動物（ｎ＝２１５）は常に、総移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）であり、ほぼ常に（ラットの９５．８％で）移動距離が４４００ｃｍ超（＞４４００ｃｍ）であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）（ラットの９３．３％）、４４００ｃｍ未満（＜４４００ｃｍ）（ラットの９８．９％）であった。スコポラミン誘導自発運動亢進に対するＪＮＪ−４２１５３６０５の抑制効果の逆転に関して、全か無かの２つの基準を採用した：（１）逆転：総距離＞１５００ｃｍ；（２）正常化：総距離＞４４００ｃｍ。ＪＮＪ−４２１５３６０５の効果の逆転に関する結果を下記の表９に示す。
【０３４９】
表８．溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布。Ｎｔｅｓｔｅｄは、試験した動物の数を意味する。
【０３５０】
【表７０】
0006357533.tif 000212
【０３５１】
表９．スコポラミン誘導自発運動亢進に対するＪＮＪ４２１５３６０５の効果の逆転。ＥＤ５０は有効量を意味し；ＰＯは経口経路を意味し；ＳＣは皮下経路を意味する。
【０３５２】
【表７１】
0006357533.tif 000213
【０３５３】
３）Ｖ字形迷路試験
Ｖ字形迷路試験は、２本のアームからなる迷路での新しいアームと慣れたアームの自発的探索行動に基づく２つの試験的な短期視覚空間作業記憶タスクである（Ｅｍｂｒｅｃｈｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）“Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴａｕＰＳ２ＡＰＰ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｔｗｏ  ｔｒｉａｌ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｏｆ  ｖｉｓｕｏ−ｓｐａｔｉａｌ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ”，４５ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ６−９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１３，Ｍｕｎｉｃｈ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ２０２）．このタスクにおける能力は低用量のＰＣＰにより妨げられる可能性があり、これにより動物は新しいアームと慣れたアームをもはや区別できなくなる。
【０３５４】
方法
雄性Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓ  ラット（Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ、体重２８０〜２９５ｇ）を、個々に換気されたエンリッチドケージ内で集団飼育し、環境条件に５日間慣らした。馴化後、試験まで４日間、動物を単独飼育した。この期間中、動物を１日２分間取り扱い、試験前に３日間、１日１回偽投与を行った。Ｖ字形迷路は、中心ゾーンへのギロチンドアにより連結されたＶ字形の迷路を形成するように互いに９０°の角度をなす２本のアームからなった（ＬｘＷｘＨ：７０×１０×３０ｃｍ）。各アームの壁は背景が異なり、一方のアームは水平方向の黒白縞模様であるのに対し、他方は均一な黒色の壁であった。迷路の底部を介してバックグラウンド赤外照明を行い、プラットフォーム上のトップビュービデオカメラを使用して実験をビデオ記録した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  ７．０（Ｎｏｌｄｕｓ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて、各アームの動物の探索行動を自動的に定量化した。動物を、ＨＣｌ）ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｐ．ｏ．試験開始４時間前にｐ．ｏ．投与されるＣｏ．Ｎｏ．１またはその溶媒（２０％ＨＰ−β−ＣＤ＋１当量のＨＣｌ）で処置した。ＰＣＰ（０．７５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）またはその溶媒（０．９％ＮａＣｌ溶液）を試験の３０分前に投与した。試験は、各５分の２セッションからなり：第１のセッション（探索行動）では動物を中心ゾーンに置き、２つのアームの１つ（＝慣れたアーム）へのアクセスを提供した。５分後、動物を迷路から取り出し、他方のアーム（新しいアーム）のドアも開放し、第２のセッション（選択）を行うために動物を中心ゾーンに戻した。選択セッション中、５分間、慣れたアーム内で費やす時間と新しいアーム内で費やす時間をそれぞれ記録した。
【０３５５】
結果
０．１６〜１０ｍｇ／ｋｇの用量を評価する一連の用量反応試験においてＣｏ．Ｎｏ．１をラットで評価した。対照動物（被検化合物の溶媒とＰＣＰの溶媒で処置した）は第２のセッションで慣れたアームと比較して新しいアームの探索行動の方を強く好んだが、ＰＣＰ溶媒で処置したラットはこれらの試験のそれぞれで２つのアームをもはや区別しなかった。０．３２ｍｇ／ｋｇ以上の用量のＣｏ．Ｎｏ．１で前処置したＰＣＰを惹起投与したラットは再度、新しいアームの方を明確に好んだ（図２）。試験した最も高い用量（１０ｍｇ／ｋｇ）以下で、ＰＣＰに対するこのような逆転効果が認められた。
【０３５６】
４）ラットでのレセルピン相互作用試験
例示した幾つかの化合物は、ラットで散瞳を誘導することが認められた。Ｗｉｇａラットでモノアミン枯渇剤であるレセルピン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ）により誘導される縮瞳の効果を相殺するのに、被検化合物の散瞳作用がどの程度、十分であるかを調べた。レセルピン惹起投与前に、被検化合物は散瞳を誘導した（特記しない限り、時間＝−１時間；表１０）。例えば、レセルピン惹起投与（ＥＤ５０：１．７８ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；１．５５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、−１時間；０．８９ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、−４時間）前にＣｏ．Ｎｏ．１は散瞳を誘導し、レセルピン誘導眼瞼下垂（ＥＤ５０：１．０３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；０．７８ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、−１時間；０．７８ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、−４時間）、縮瞳（ＥＤ５０：４．１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；９．４ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、−１時間；９．４ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、−４時間）および鎮静（ＥＤ５０：９．４ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；７．１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、−１時間；１４ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、−４時間）を逆転させた。これらの作用を図３に示す。Ｃｏ．Ｎｏ．１は、レセルピンの前のテールピンチ反応にもテールピンチ反応のレセルピン誘導遮断にも影響を及ぼさず、レセルピンの後に掻破も充血も誘導しなかった。対照ｍＧｌｕ２  ＮＡＭであるＲＯ−４９９５８１９（４０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、ＲＯ−４４９１５３３（４０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．；１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）および［ＣＡＳ  ５７９４７３−６９−１］（４０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）は、レセルピンとのこのような相互作用がなかった。理論に拘泥されることを所望するものではないが、観測された作用は、ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭ活性とは異なる、且つそれに追加した機構により媒介される可能性がある。
【０３５７】
表１０．Ｗｉｇａラットにおけるレセルピン誘導眼瞼下垂（レセルピン；１０ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ；−１時間）の逆転。
【０３５８】
【表７２】
0006357533.tif 000214
【０３５９】
【表７３】
0006357533.tif 000215
【０３６０】
５）ラットにおけるＲｏ−４−１２８４相互作用試験
眼瞼開放を増大するＣｏ．Ｎｏ．１の相対的能力を、別のモノアミン枯渇剤であるｖｉｚ．Ｒｏ−４−１２８４（１．２５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を惹起投与したラットでも調べた。Ｒｏ−４−１２８４の注射直前の体温に対する作用も測定した。累積眼瞼開放スコア（５分毎に、１時間）を使用して評価した。溶媒で前処置した対照動物（ｎ＝７０）におけるメジアン累積眼瞼開放は１８であり；＞２５のスコアとなったのはこれらの対照動物の１．４％だけであり、それをＲｏ−４−１２８４誘導眼瞼下垂の薬物誘導逆転について全か無かの評価基準として採用した。Ｃｏ．Ｎｏ．１により眼瞼開放がスコア＞２５に増加した（ＥＤ５０：０．５１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）が、体温には影響を及ぼさなかった（＞１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）。
【０３６１】
６）アポモルヒネ惹起投与したラットにおけるＬＹ−４０４０３９誘導眼瞼開放低下の逆転。
雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｒｌ：ＷＩ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙ；２２０±４０ｇ）を標準的な実験室条件下（２１±２℃；相対湿度５０〜６５％；１２時間に設定された明暗サイクル；６．００時に点灯）で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた（水道水は自由に摂取できるようにした）。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育された。地方倫理委員会は、ヘルシンキ宣言に従って、全ての試験を認可した。アポモルヒネ注射の１時間前にＬＹ−４０４０３９（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で前処置した、または前処置しなかった動物にアポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注射した後、最初の１時間にわたり、５分毎に眼瞼開放を評価した。動物はまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置された。スコアシステムは：（５）眼球突出、（４）完全に開いている、（３）４分の３開いている、（２）半分開いている、（１）４分の１開いている、（０）閉じている、であった。眼瞼開放のスコアを、６０分の観察時間にわたり累積した。累積眼瞼開放スコア＞２６は、ＬＹ−４０４０３９誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択された（ＬＹ−４０４０３９で前処置した対照動物では３．２％（ｎ＝１５４）で起こったのに対し、ＬＹ−４０４０３９で前処置しなかった対照ラットでは９９．５％（ｎ＝６３３５）で起こった）。
【０３６２】
表１１ａは、アポモルヒネだけを投与した対照動物と、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物における眼瞼開放スコアを示す。アポモルヒネだけを投与した動物ではメジアン眼瞼開放は４３であるが、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物ではメジアン眼瞼開放は１７である。アポモルヒネだけで処置した動物では、眼瞼開放スコアは、ほぼ常に（ラットの９５．５％）３４超であるが、併用（アポモルヒネ＋ＬＹ−４０４０３９）処置した動物では、２６超の眼瞼開放を示したのは動物の３．２％だけであった。
【０３６３】
【表７４】
0006357533.tif 000216
【０３６４】
【表７５】
0006357533.tif 000217
【０３６５】
７）海馬脳スライスにおけるｍＧｌｕＲ２作動作用（ａｇｏｎｉｓｍ）の逆転
序論
急性海馬脳スライスにおけるフィールド興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）の電気生理学的記録は、シナプス伝達および可塑性を試験するモデルを示す。このモデルを使用して歯状回シナプスにおけるシナプス伝達および可塑性に対するＣｏ．Ｎｏ．１の作用を試験した。ｍＧｌｕＲ２を高発現するため、この領域を選択した（Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，１９９７，１７（１９），７５０３−７５２２）。
【０３６６】
方法
ｆＥＰＳＰの記録は、海馬脳スライスから、多電極アレイ（ＭＥＡ）バイオチップおよび３次元（３Ｄ）チップ電極を用い、標準的プロトコルに従って行った。これらの記録を使用してグルタミン酸媒介シナプス伝達を監視した（図４）。
【０３６７】
結果
ラット海馬脳スライスにｍＧｌｕ２／３特異的アゴニストＬＹ−３５４７４０（１μＭ）を灌流すると、適用して１５分以内にｆＥＰＳＰが５０％低下し（図５）、それは、シナプス前機構を示すペアパルス比（ＰＰＲ）の増加と関連付けられた。１０μＭ  Ｃｏ．Ｎｏ．１を適用して１５分後に、ｆＥＰＳＰの低下は８０％回復した。これはＰＰＲの低下と関連付けられ、神経伝達物質放出の増加を示した（図５、ｎ＝４匹のラットからの１７スライス）。
【０３６８】
その後、歯状回での長期増強（ＬＴＰ）プロトコルを用いたシナプス機能に対するＣｏ．Ｎｏ．１の作用（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，６４，３３７−３４６）を評価した。
【０３６９】
単離されたグルタミン酸作動媒介ｆＥＰＳＰを用いて大きさの小さいＬＴＰ（１１０％）を導入した：これらの特定のシナプスでＬＴＰを誘導することが分かっているθバースト刺激列を印加した（Ｄｉｎｋｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３３６（２），５６０−５７４）。１０μＭ  Ｃｏ．Ｎｏ．１の存在下で、ＬＴＰの大きさがベースラインと比較して１５０％大きくなった（ｐ＝０．００５）。１０μＭ  Ｃｏ．Ｎｏ．１の存在下でのシータ刺激後の増強（ＰＴＰ）は溶媒処置と著しく異なり：それぞれ１６０％対１２０％（ｐ＝０．０１）であったという知見にも注目すべきである（図６、４匹のＳＤラットからの２２のスライス）。実験の終わりに、グルタミン酸作動性神経伝達を遮断するために１ｍＭキヌレン酸を添加すると、シナプス後応答がグルタミン酸神経伝達により媒介されることが確認された。
【０３７０】
考察
ＬＹ−３５４７４０は、シナプス前ｍＧｌｕ２／３受容体を刺激してグルタミン酸の放出を制限する。さらに、ｍＧｌｕＲ２ノックアウトマウスでは、げっ歯類認知モデルにおけるＩＩ群ｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストの作用が全くなかった（Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，４６，９０７−９１７）。Ｃｏ．Ｎｏ．１は、ｍＧｌｕ２／３アゴニストＬＹ−３５４７４０によって起こるシナプス低下を逆転させた。これらのデータは、Ｃｏ．Ｎｏ．１がｉｎ  ｖｉｔｒｏでラット海馬スライスにおけるシナプス伝達の低下を回復できることを示す。興奮性神経伝達の亢進の結果として、神経網興奮性の増大は、ＬＴＰ誘導の閾値に影響を及ぼした。従って、ＬＴＰは弱いシータ刺激により効率的に誘導されるが、それはＣｏ．Ｎｏ．１が事前に適用された場合だけである。従って、化合物はグルタミン酸作動性シナプスでのシナプス強度を上昇させる能力により、およびＬＴＰが向上するように系をプライミングすることにより認知増強剤として機能し得る。
【０３７１】
予測的組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体異性体および互変異性体に関する。
【０３７２】
本発明の製剤の典型的な処方例は次の通りである。
【０３７３】
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
バレイショデンプン  ２００ｍｇまでの残部
この実施例では、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０３７４】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、薬理活性化合物の１種１〜５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水、１ｍｌまでの残部を含有するように製造される。
【０３７５】
３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコール水溶液中で１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することにより製造される。
【０３７６】
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  １００ｇまでの残部
この実施例では、有効成分は同量の本発明の化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０３７７】
合理的な変更形態は本発明の範囲からの逸脱と見なされない。このようにして説明した本発明は、当業者により多くの点で変更され得ることが明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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