(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006329961.tif 000042
（式中、
ｎは２であり；
Ｒ１は炭素結合置換もしくは未置換アリールもしくはヘテロアリールラジカルを表し；
Ｒ２は、分枝もしくは未分枝、飽和もしくは不飽和、任意には少なくとも一置換、アルキルラジカルＣ１−１０を表し；且つ、
Ｒ３は、置換もしくは未置換アリールラジカル；置換もしくは未置換，分枝もしくは未分枝アリールアルキルラジカルＣ１−１０；置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカル；ヘテロシクロアルキルラジカルＣ３−９を表し；
又はＲ２及びＲ３は、架橋窒素と一緒に置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルラジカルＣ３−９；又は、置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカルＣ３−９を形成する）
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、
【化５】
0006329961.tif 000043
（式中、Ｒａは、それぞれ独立して水素原子，アルキルラジカルＣ１−Ｃ６，ハロゲン原子，ハロアルキルラジカルＣ１−Ｃ６，−ＣＮ，−ＯＲ又は−ＳＯ２Ｒを表し、Ｒは、水素又はアルキルＣ１−Ｃ６から選択される）
から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、メチル基を表し；且つ、Ｒ３は、フルオロベンジルラジカルを表し；又はＲ２及びＲ３は、架橋窒素と一緒に置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルラジカルＣ３−９を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３は、架橋窒素と一緒にピペリジンを形成し、前記ピペリジンは、任意には少なくとも１のハロゲン原子で置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
４−フェニル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３，５−ジメチル４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール塩酸塩；
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｌ）−酒石酸塩；
４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）イソキノリン；
４−（２−エトキシフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２，５−ジメチルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾール；
２−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チアゾール；
４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）イソチアゾール；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）エタンアミン；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
から選択された、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
医薬としてそれを使用するための、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
シグマ受容体媒介疾患もしくは状態の治療もしくは予防においてそれを使用するための、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記疾患もしくは状態は、痛み、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記異痛症は機械的異痛症もしくは熱的異痛症である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記神経因性疼痛は痛覚過敏である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記疾患は、下痢，リポタンパク質異常症，高脂血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，肥満症，片頭痛，関節炎，高血圧症，不整脈，潰瘍，緑内障，学習、記憶及び注意力欠陥，認知障害，神経変性疾患，脱髄疾患，コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア，癲癇，脳梗塞，ストレス，癌，精神病状態，特にうつ病、不安症もしくは統合失調症；炎症もしくは自己免疫疾患である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006329961.tif 000044
の化合物と、式(Ｖ)：
Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２      （Ｖ）
のボロン酸、その対応するエステルもしくは対応する有機ボランとの、又は
式（ＶＩ）：
Ｒ１Ｓｎ（Ｒ４）３        （ＶＩ）
の有機スズ誘導体との反応を含む、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006329961.tif 000045
の化合物の製造方法であって、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びｎは、請求項１における意味を有し、Ｘはハロゲン原子もしくはトリフラートであり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルラジカルを表す、製造方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006329961.tif 000046
の前記化合物は、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0006329961.tif 000047
の化合物と一般式（ＩＶ）
【化４】
0006329961.tif 000048
の化合物との間の反応により製造される、請求項１２に記載の製造方法であって、式中、Ｒ２，Ｒ３及びｎは、請求項１における意味を有し、Ｘはハロゲン原子もしくはトリフラートであり、Ｙは好適な脱離基、例えばハロゲン原子もしくはヒドロキシル基である、製造方法。
【請求項１４】
請求項１乃至５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは溶媒和物、及び少なくとも医薬的に許容可能なキャリア、添加剤、アジュバントもしくは賦形剤を有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、シグマ受容体、とりわけシグマ−１受容体に対して大きな親和性を有する新規な置換ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン化合物、並びにその製造方法、それらを有する組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関わる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
近年、新規な治療剤の探索は、標的疾患に関連するタンパク質及び他の生体分子の構造についてのより良い理解により大いに助けられてきた。これらのタンパク質の重要な一クラスは、シグマ（σ）受容体であり、オピオイドの不快性、幻覚発現性及び強心剤効果に関係し得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学及び機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病と運動障害（例えばジストニア及び遅発性ジスキネジア）及びハンチントン舞踏病もしくはトゥレット障害に関連する運動障害の治療において、及びパーキンソン病において有用であり得るという証拠が示された（Ｗａｌｋｅｒ，  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９０，  ４２，  ３５５）。既知のシグマ受容体リガンドリムカゾールは、精神病の治療における効果を臨床的に示すことが報告された（Ｓｎｙｄｅｒ，  Ｓ．Ｈ．，  Ｌａｒｇｅｎｔ，  Ｂ．Ｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，  １，  ７）。シグマ結合部位は、特定のアヘン剤ベンゾモルファンの右旋性異性体(例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７，（＋）シクラゾシン，及び（＋）ペンタゾシン)に対して、及びまたいくつかの過眠症治療薬（ｎａｒｃｏｌｅｐｔｉｃｓ）（例えばハロペリドール）に対して優先的親和性を有する。
【０００３】
本願で使用される「シグマ受容体」は周知であり、以下の引用を使用して定義される：  この結合部位は、オピオイド，ＮＭＤＡ，ドーパミン作動性，及び他の公知の神経伝達物質もしくはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質を表す（Ｇ．  Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ７３，  １４９９−１５０９  （２００１））。
【０００４】
このシグマ受容体は、これら薬理活性薬物の立体選択性異性体により区別され得るサブタイプ少なくとも２個を有する。ＳＫＦ  １００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモル親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモル親和性を有する。
【０００５】
シグマ−１受容体は、多数の成体哺乳動物組織（例えば中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）で、並びに胚発生の初期ステージからその胚発生において発現する非アヘン剤（ｎｏｎ−ｏｐｉａｃｅｏｕｓ）タイプ受容体であり、多数の生理機能に明白に関わっている。様々な医薬品に対するその高い親和性が記載されてきた（例えばＳＫＦ−１００４７，（＋）−ペンタゾシン，ハロペリドール及びリムカゾール，とりわけ、鎮痛，抗不安，抗鬱，抗健忘，抗精神病及び神経保護作用を有する既知のリガンド）。シグマ−１受容体は、鎮痛、不安、嗜癖、健忘症、鬱病、統合失調症、ストレス、神経保護及び精神病に関連するプロセスにおけるその可能な生理学的役割に鑑み、薬理学において非常に興味深い。［Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７  （１）：  １−５］，［Ｗａｌｋｅｒ，  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９０，  ４２，  ３５５］及び［Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．  （２０００）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：  ２１１−２１８］。
【０００６】
シグマ−２受容体もまた、多数の成体哺乳動物組織において発現される（例えば神経系，免疫系，内分泌系，肝臓，腎臓）。シグマ−２受容体は、細胞増殖の制御においてもしくは細胞発生において重要な役割を果たし得る、新規のアポトーシスルートにおける成分であり得る。このルートは、カルシウムを貯蔵するオルガネラ内（例えば小胞体及びミトコンドリア）に位置し、またこれらのオルガネラからカルシウムを放出する能力をも有する、細胞内膜につながったシグマ−２受容体からなるように思われる。正常細胞のためのシグナリングルートにおいて及び／又はアポトーシスの誘発において、カルシウムシグナルを使用可能である。
【０００７】
シグマ−２受容体のアゴニストは、細胞形態における変化、細胞株のいくつかのタイプにおけるアポトーシス、を誘発し、及びＰ糖たんぱく質の発現を制御し、その結果これらシグマ−２受容体のアゴニストは、がんの治療のための抗新生物薬として潜在的に有用である。事実、ＤＮＡを損傷する通常の抗新生物薬に耐性の乳房腫瘍細胞株にアポトーシスを誘発するシグマ−２受容体アゴニストが観察されてきた。加えて、シグマ−２受容体のアゴニストは、当該アゴニストが細胞毒性ではないような濃度におけるこれら抗新生物薬の細胞毒性効果を増強する。よって、シグマ−２受容体のアゴニストは、薬物耐性を元に戻すための他の抗新生物薬と組み合わせて、アポトーシスを誘発する用量で、もしくは毒性水準下の（ｓｕｂ−ｔｏｘｉｃ）用量で、抗新生物薬として使用可能であり、それにより抗新生物薬の低い用量を可能にし、及びその有害作用を大幅に低減することが可能にする。
【０００８】
シグマ−２受容体のアゴニストは、典型的な神経遮断薬に起因する不可逆的運動副作用を予防できる。事実、シグマ−２受容体のアゴニストは、典型的な抗精神病薬（例えばハロペリドール）による精神病の慢性処置のせいで患者に現れる遅発性ジスキネジアを弱める効果を改善する剤として有用であり得ることが確認されている。シグマ−２受容体はまた、これらの受容体をブロックすることは有用であり得た、特定の変性障害においてある役割を果たしているように思われる。
【０００９】
内因性シグマリガンドは未知であるが、プロゲストロンはそれらの一つであると示唆されてきた。可能なシグマ部位媒介薬物効果は、グルタミン酸受容体機能の調整、神経伝達物質反応、神経保護、挙動、及び認識を包含する（Ｑｕｉｒｉｏｎ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９２，  １３：８５−８６）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）はシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることをほのめかしてきた。選択的シグマリガンドであると報告される薬物は、抗精神病薬として評価されてきた（Ｈａｎｎｅｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９６，  ９３：８０７２−８０７７）。ＣＮＳ、免疫系及び内分泌系内のシグマ受容体の存在は、この３つの系どうしの結合となり得る可能性を示唆してきた。
【００１０】
シグマ受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストの潜在的な治療適用に照らして、選択的リガンドを発見することに大きな努力が向けられた。様々なシグマ受容体リガンドが報告された。
【００１１】
例えば、国際特許出願ＷＯ２００７／０９８９６１は、シグマ受容体に対する薬理活性を有する４，５，６，７  テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を記載する。
【００１２】
シグマ受容体に対する薬理活性を有するピラゾール誘導体（ＥＰ１６３４８７３）と同様に、スピロ［ベンゾピラン］もしくはスピロ［ベンゾフラン］誘導体がまた、ＥＰ１８４７５４２に開示された。
【００１３】
ＷＯ２００９／０７１６５７はまた、シグマ受容体に対する優れた活性を有する三環トリアゾール化合物を報告する。
【００１４】
ＷＯ２００８／０４９１０５は、いくつかのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を開示するが、これらは熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）の阻害剤であり、ＨＳＰ９０により媒介された障害を治療するのに有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
それにも拘わらず、シグマ受容体に対する薬理活性を有し、有効かつ選択的であり、及び優れた「ドラッガビリティ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」特性（即ち、投与、分配、代謝及び排泄に関連する優れた薬物特性）を有する化合物を発見する必要が依然としてある。
【００１６】
驚くべきことに、本発明者は、一般式（Ｉ）を有する新規なピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン化合物が、シグマ受容体に対して良好な親和性乃至優れた親和性を示すことを観察した。従ってこれらの化合物は、シグマ受容体に関連した障害もしくは疾患の予防及び／又は治療のための医薬において薬理活性作用剤として特に好適である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要約：
本発明は、シグマ関連の障害もしくは疾患の治療に使用されるべき、シグマ受容体に対して有意な親和性を有する新規な化合物を開示する。
【００１８】
具体的には、本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006329961.tif 000002
の新規な置換されたピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物である。
【００１９】
本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００２０】
本発明の別の目的は、シグマ受容体媒介疾患もしくは状態、特にシグマ−１媒介疾患もしくは状態の治療もしくは予防のため、一般式（Ｉ）のこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物が有効である、シグマ受容体により媒介される疾患もしくは状態のグループ内では、下痢，リポタンパク質異常症，高脂血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，肥満症，片頭痛，関節炎，高血圧症，不整脈，潰瘍，緑内障，学習、記憶及び注意力欠陥，認知障害，神経変性疾患，脱髄疾患，コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア，虚血性発作，癲癇，脳梗塞（ｓｔｒｏｋｅ），ストレス，癌，精神病状態，特にうつ病、不安症もしくは統合失調症；炎症もしくは自己免疫疾患が列挙できる。本発明の化合物は非常に優れており、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療もしくは予防に特に有効である。
【００２１】
発明の一目的はまた、少なくとも１個の医薬的に許容可能な賦形剤と共に、一般式（Ｉ）の化合物１個以上を有する医薬組成物である。本発明による医薬組成物は、経口的もしくは非経口的な（例えば経肺、経鼻、直腸投与及び／又は静脈内投与）、何れの投与ルートにより投与されるのに適合可能である。従って、本発明による製剤は、局部的もしくは全身的適用、特に経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、経肺、口腔内、舌下、経鼻、経皮、経膣、経口もしくは非経口適用に適合し得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は第１に、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006329961.tif 000003
（式中、
ｎは、１，２，３又は４から選択され；
Ｒ１は炭素結合置換もしくは未置換アリールもしくはヘテロアリールラジカルを表し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子；
分枝もしくは未分枝、飽和もしくは不飽和、任意には少なくとも一置換、脂肪族ラジカルＣ１−１０；
置換もしくは未置換シクロアルキルラジカルＣ３−９；分枝もしくは未分枝シクロアルキル−アルキルラジカルＣ１−１０基（ここでは、アルキル基及び／又はシクロアルキル基のいずれかは、任意には少なくとも一置換である）；置換もしくは未置換シクロアルキルＣ３−９もしくはシクロアルキルアルキルＣ１−１０基（ここでは、前記シクロアルキル基は、別の置換もしくは未置換単環式もしくは多環式系と縮合している）；
置換もしくは未置換アリールラジカル；置換もしくは未置換，分枝もしくは未分枝アリールアルキルラジカルＣ１−１０；
置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカル；置換もしくは未置換，分枝もしくは未分枝ヘテロアリールアルキルラジカルＣ１−１０；置換もしくは未置換非芳香族ヘテロシクリルラジカルＣ３−９；置換もしくは未置換，分枝もしくは未分枝ヘテロシクリルアルキルラジカルＣ３−９；
置換もしくは未置換ヘテロシクリルＣ３−９もしくはヘテロシクリル−アルキルラジカルＣ１−１０基（ここでは、前記ヘテロシクリル基は、別の置換もしくは未置換単環式もしくは多環式系と縮合している）
を表し；
又はＲ２及びＲ３は、架橋（ｂｒｉｄｇｉｎｇ）窒素と一緒に置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルラジカルＣ３−９；又は、置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカルＣ３−９を形成する）
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００２３】
本発明で言及される「ハロゲン」もしくは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す。
【００２４】
本発明で言及される脂肪族基／ラジカルＣ１−１０は任意には一置換もしくは多置換されており、分枝もしくは未分枝でも、飽和もしくは不飽和でもよい。本発明で定義される不飽和脂肪族基は、アルキル，アルケニル及びアルキニルラジカルを包含する。本発明による好ましい脂肪族ラジカルは、メチル，エチル，ビニル（エテニル），エチニル，プロピル，ｎ−プロピル，イソプロピル，アリル（２−プロペニル），１−プロピニル，メチルエチル，ブチル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ブテニル，ブチニル，１−メチルプロピル，２−メチルプロピル，１，１−ジメチルエチル，ペンチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，１，１−ジメチルプロピル，１，２−ジメチルプロピル，２，２−ジメチルプロピル，ヘキシル，１−メチルペンチル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル及びｎ−デシルを包含する（ただしこれらに限定されない）。本発明によると、脂肪族ラジカルの好ましい置換基は、Ｃ１−６アルキル基，シクロアルキルＣ３−９基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’(式中、各置換基についてＲ’及び任意にはＲ’’は、それぞれ独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す)である。
【００２５】
本発明で言及されるアルキルラジカルは、飽和脂肪族ラジカルである。これらは直鎖もしくは分枝していてよく、及び任意に置換されている。本発明で表現されるＣ１−６アルキルは、炭素原子１，２，３，４，５もしくは６個のアルキルラジカルを意味する。
【００２６】
本発明で言及されるシクロアルキルラジカルＣ３−９は、任意には未置換、一置換もしくは多置換であってよい、飽和及び不飽和の（ただし芳香族ではない）環式炭化水素を意味するものとして理解される。これらのラジカルにおいて、例えばＣ３−４−シクロアルキルはＣ３−もしくはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルはＣ３−，Ｃ４−もしくはＣ５−シクロアルキル，等を表す。当該シクロアルキルが芳香族系ではない限り、モノもしくはポリ不飽和、好ましくはモノ不飽和シクロアルキルもまた、特に用語シクロアルキルに該当する。シクロアルキルラジカルの例は好ましくは、シクロプロピル，２−メチルシクロプロピル，シクロプロピルメチル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，アセチル，ｔｅｒｔ−ブチル，アダマンチル，ノルアダマンチルを包含する（ただしこれらに限定されない）。本発明で定義されるシクロアルキルラジカルＣ３−９は、Ｃ１−６アルキル基，フェニル基，ベンジル基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基についてＲ’及び任意にＲ’’は独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す）から独立に選択される置換基で任意に一置換もしくは多置換されている。
【００２７】
本発明で言及されるヘテロシクロアルキル基／ラジカルＣ３−９は、好ましくはＳ，ＮもしくはＯから選択された少なくとも１のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和（ただし芳香族ではない），環状炭化水素（これらは、任意には未置換、一置換もしくは多置換され得る）を意味するものとして理解される。これらラジカルにおいて、例えばＣ３−４ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−もしくはＣ４−ヘテロシクロアルキルを表し、Ｃ３−５−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−，Ｃ４−もしくはＣ５−ヘテロシクロアルキル，等を表す。当該ヘテロシクロアルキルが芳香族系でない限り、一置換もしくは多置換，好ましくは一置換ヘテロシクロアルキルもまた、特に用語「ヘテロシクロアルキル」に該当する。ヘテロシクロアルキルラジカルに関する例は、好ましくはピロリン，ピロリジン，ピロリジンオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｏｎｅ），ピラゾリン，ピラゾリンオン（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ），オキソピラゾリンオン（ｏｘｏｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ），アジリジン，アゼチジン，テトラヒドロピロール，オキシラン，オキセタン，ジオキセタン，テトラヒドロピラン，テトラヒドロフラン，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン，ジオキサン，ジオキソラン，オキサチオラン，オキサゾリジン，チイラン，チエタン，チオラン，チアン，チオゾリジン，ピペリジン，ピペラジン，モルホリンもしくはアゼパンを包含する（ただしこれらに限定されない）。本発明で定義されたヘテロシクロアルキルラジカルＣ３−９は、Ｃ１−６アルキル基，フェニル基，ベンジル基，直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択された置換基により任意には一置換もしくは多置換される(式中、各置換基についてＲ’及び任意にＲ’’は独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す)。
【００２８】
本発明で定義されたシクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１−１０，は、上で定義されたように、シクロアルキル基に結合された１乃至１０原子の任意に一置換された直鎖もしくは分枝アルキル鎖を有する。当該シクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合される。好ましいシクロアルキルアルキル基／ラジカルは、そのアルキル鎖が任意に分枝もしくは置換されるシクロプロピルメチル基である。本発明によるシクロアルキルアルキル基／ラジカルのための好ましい置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＨ２，ＳＨ，ＯＨ，ＳＯ２，ＣＦ３，カルボキシ，アミド，シアノ，カルバミル，ニトロ，フェニル，ベンジル，−ＳＯ２ＮＨ２，Ｃ１−６アルキル及び／又はＣ１６−アルコキシである。
【００２９】
本発明で言及されるアリール基／ラジカルは、少なくとも１の芳香族環を有し、ただし環の１個のみにおいてさえへトロ原子は有しない環系を意味するものとして理解される。これらアリールラジカルは、Ｃ１−６アルキル基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，任意に少なくとも一置換のフェニル基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基についてＲ’及び任意にＲ’’は、独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す）から独立に選択される置換基により任意に一置換もしくは多置換されてよい。アリールラジカルの好ましい例は、特に定義されない限り、任意に一置換もしくは多置換されてよいフェニル，ナフチル，フルオランテニル，フルオレニル，テトラリンイルもしくはインダンイルもしくはアントラセンイルラジカルを包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００３０】
本発明で定義されたアリールアルキルラジカルＣ１−１０は、上で定義されたようにアリールと結合される、直鎖もしくは分枝，任意に少なくとも一置換された１乃至１０炭素原子のアルキル鎖を有する。当該アリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合される。好ましいアリールアルキルラジカルは、ベンジル基であり、ここでアルキル鎖は任意に分枝もしくは置換される。本発明によるアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＨ２，ＳＨ，ＯＨ，ＳＯ２，ＣＦ３，カルボキシ，アミド，シアノ，カルバミル，ニトロ，フェニル，ベンジル，−ＳＯ２ＮＨ２，Ｃ１−６アルキル及び／又はＣ１−６アルコキシである。
【００３１】
ヘテロアリールラジカルは、芳香族環少なくとも１個を有し、窒素、酸素及び／又は硫黄からなるグループからのヘテロ原子１個以上を任意に含んでよい、及びＣ１−６アルキル基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基についてＲ’及び任意にＲ’’は独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す）から独立に選択される置換基で任意に一置換もしくは多置換されてよい、ヘテロ環の環系を意味するものとして理解される。ヘテロアリールラジカルの好ましい例は、フラン，ベンゾフラン，チオフェン，ベンゾチオフェン，ピロール，ピリジン，ピリミジン，ピリダジン，ピラジン，キノリン，イソキノリン，フタラジン，ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール，ベンゾチアゾール，インドール，ベンゾトリアゾール，ベンゾジオキソラン，ベンゾジオキサン，ベンズイミダゾール，カルバゾール及びキナゾリンを包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００３２】
本発明で定義されたヘテロアリールアルキル基／ラジカルＣ１−１０は、上で定義されたようにヘテロアリールと結合される、直鎖もしくは分枝，任意に少なくとも一置換された１乃至１０炭素原子のアルキル鎖を有する。当該ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合される。好ましいヘテロアリールアルキルラジカルは、メチルピリジニル基であり、ここでアルキル鎖は任意に分枝もしくは置換される。本発明によるヘテロアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＨ２，ＳＨ，ＯＨ，ＳＯ２，ＣＦ３，カルボキシ，アミド，シアノ，カルバミル，ニトロ，フェニル，ベンジル，−ＳＯ２ＮＨ２，Ｃ１−６アルキル及び／又はＣ１−６アルコキシである。
【００３３】
本発明による用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」は、ある環もしくは環系が別の環もしくは環系に接続されることを意味し、それにより「環化（ａｎｎｕｌａｔｅｄもしくはａｎｎｅｌａｔｅｄ）」という用語もまた、この種の接続を指示するのに当業者によって使用される。
【００３４】
用語「スピロ縮合（spirofused又はspirofusion）」は、ある環もしくは環系が別の環もしくは環系に、環もしくは環系いずれかにより共有される少なくとも１のスピロ原子を介して接続されることを意味し、それにより「環化（ａｎｎｕｌａｔｅｄもしくはａｎｎｅｌａｔｅｄ）」という用語もまた、この種の接続を指示するのに当業者によって使用される
【００３５】
本発明による用語「環系」は、飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環の環形を有する環系を意味する。当該環系は、任意に環員としてヘテロ原子少なくとも１個を含み、及び任意に少なくとも一置換されている。前記環系は、他の炭素環の環系（例えばアリール基，ナフチル基，ヘテロアリール基，シクロアルキル基，等）に縮合されてよい。
【００３６】
本発明で定義されるシクリル基／ラジカルもしくは環状系は、いずれの飽和，不飽和もしくは芳香族炭素環の環系を有する。該環系は、任意に環員としてヘテロ原子少なくとも１個を含み、任意に少なくとも一置換されている。シクリル基もしくは環状系は好ましくは、アリール，ヘテロアリール，シクリル，ヘテロシクリル及び／又はスピロ環系を有する。
【００３７】
本発明で定義されるヘテロシクリル基／ラジカルもしくはヘテロ環系は、いずれの飽和，不飽和もしくは芳香族炭素環の環系を有する。該環系は任意に少なくとも一置換されており、任意に環員としてヘテロ原子少なくとも１個を含む。これらのヘテロ環基に関する好ましいヘテロ原子は、Ｎ，ＳもしくはＯである。本発明によるヘテロシクリルラジカルに関する好ましい置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＨ２，ＳＨ，ＯＨ，ＳＯ２，ＣＦ３，カルボキシ，アミド，シアノ，カルバミル，ニトロ，フェニル，ベンジル，−ＳＯ２ＮＨ２，Ｃ１−６アルキル及び／又はＣ１−６−アルコキシである。
【００３８】
用語「塩」は、発明によると活性化合物のいずれの形態（この化合物はイオン性形態を呈している、もしくは電荷を帯びている、及び対イオン（カチオンもしくはアニオン）と結合している、もしくは溶液中にある）を意味すると理解すべきである。これにより理解すべきは、活性化合物の、他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン性相互作用により形成される錯体であることであ
る。
【００３９】
本発明の文脈において用語「生理学的に許容可能な塩」は、生理学的に許容される酸（即ち、とりわけヒト及び／もしくは哺乳動物に対して使用される場合、生理学的に許容される無機もしくは有機酸を有する特に活性な化合物の塩）の、又は（好ましくは無機）カチオン少なくとも１個（とりわけヒト及び／もしくは哺乳動物に対して使用される場合、該カチオンは生理学的に許容される）のいずれかにより形成される（上に定義される）塩として特に理解する。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸，臭化水素酸，硫酸，臭化水素，一臭化水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ），一塩化水素すなわち塩化水素，メチオジド，メタンスルホン酸，ギ酸，酢酸，シュウ酸，コハク酸，リンゴ酸，酒石酸，マンデル酸，フマル酸，乳酸，クエン酸，グルタミン酸，馬尿酸，ピクリン酸及び／又はアスパラギン酸の塩である。特定の塩基の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩及びＮＨ４との塩である。
【００４０】
用語「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、本発明による活性化合物のいずれの形態を意味するものとして理解され、当該形態においてこの化合物は、非共有結合を介して、とりわけ水和物及びアルコラート（例えばメタノラート）を包含する他の分子（大概は極性溶媒）に付着した。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換されるこれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者ならば容易に思いつくものであるし、分子内に存在する官能基に依存し、及び無制限に、以下の本発明の化合物の誘導体を包含する：エステル，アミノ酸エステル，リン酸エステル，金属塩スルホン酸エステル，カルバメート，及びアミド。所定の活性化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に知られており、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”  Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（ａｐｒｉｌ  ２００２）において見つかる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物は、本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、このような化合物が患者に投与される場合（例えば、血中にもっと容易に吸収されるべき化合物を経口投与させることにより）、本発明の化合物の生物学的利用能を増やすようなもの、又は親化合物の生物学的コンパートメント（例えば脳もしくはリンパ系）への輸送を親化学種に比例して増進するものである。
【００４３】
本発明の特定の及び好ましい実施形態において、Ｒ１は、
【化５】
0006329961.tif 000004
から選択される基を表す。式中、Ｒａは、それぞれ独立して水素原子，アルキルラジカルＣ１−Ｃ６，ハロゲン原子，ハロアルキルラジカルＣ１−Ｃ６，−ＣＮ，−ＯＲ又は−ＳＯ２Ｒを表し、Ｒは、水素又はアルキルＣ１−Ｃ６から選択される
【００４４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に分枝もしくは未分枝，飽和もしくは不飽和，任意には少なくとも一置換，脂肪族ラジカルＣ１−１０；置換もしくは未置換アリールラジカル；置換もしくは未置換，分枝もしくは未分枝アリールアルキルラジカルＣ１−１０を表す。
【００４５】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、架橋窒素と一緒に置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルラジカルＣ３−９；又は置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカルＣ３−９を表す。
【００４６】
本発明のより好ましい実施形態は、Ｒ２及びＲ３が、架橋窒素と一緒に、少なくとも１のハロゲン原子により任意に置換されたピペリジンを形成することである。
【００４７】
追加の特定及び好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物においてｎは２である。
【００４８】
本発明の好ましい変形例において、式（Ｉ）のシグマリガンドは以下のもの：
４−フェニル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩;
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３，５−ジメチル４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール塩酸塩；
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｌ）−酒石酸塩；
４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）イソキノリン；
４−（２−エトキシフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２，５−ジメチルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾール；
２−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チアゾール；
４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）イソチアゾール；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）エタンアミン；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
又はそれらの医薬的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくはそのプロドラッグから選択される。
【００４９】
本書で言及されるいずれの化合物は、特定の変動もしくは形態と同様に、このような特定の化合物を表すことを意図している。特に、本書で言及される化合物は不斉中心を有してよく、従って多様なエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態で存在する。依って、本書で言及されるいずれの所定の化合物は、ラセミ体のいずれか一方、１個以上のエナンチオマー形態、１個以上のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物を表すことを意図している。同様に、二重結合についての立体異性もしくは幾何異性もまた可能であり、従っていくつかの場合において分子は、（Ｅ）異性体もしくは（Ｚ）異性体（トランス及びシス異性体）として存在し得た。分子がいくつかの二重結合を含むならば、各二重結合はそれ特有の立体異性を有することになり、その立体異性は、分子の他の二重結合についての立体異性と同じでも異なっていてもよい。そのうえさらに、本書で言及される化合物は、アトロプ異性体として存在してよい。本書で言及される化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及びアトロプ異性体を包含する全ての立体異性体、及びその混合物は、本発明の範囲内とみなされる。
【００５０】
その上さらに、本書で言及されるいずれの化合物は、互変異性体として存在してよい。具体的には、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、及び一方の異性形態から別の形態に容易変換される、ある化合物の２個以上の構造異性体の一方を意味する。普通の互換異性ペアは、アミン−イミン，アミド−イミド酸，ケト−エノール，ラクタム−ラクチム，等である。
【００５１】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態（即ち１以上の同位体的にリッチな(enriched)原子の存在においてのみ異なる化合物）を包含することにもなっている。例えば、水素原子少なくとも１個の重水素もしくはトリチウムによる置換、又は炭素少なくとも１個の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−リッチな炭素による置換、又は窒素少なくとも１個の１５Ｎ−リッチな窒素による置換を除き、本構造を有する化合物は、この発明の範囲内にある。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは医薬的に許容可能なもしくは実質的に純粋な形態にある。医薬的に許容可能な形態とは、特に正常な医薬的添加剤（例えば希釈剤及びキャリア）を除く、及び正常な用量レベルにおいて有毒とみなされる物質を含まない、純度について医薬的に許容可能なレベルを有することを意味する。薬物のための純度レベルは、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、最も好ましくは９０％以上である。好ましい実施形態において、純度レベルは、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％以上である。
【００５３】
本発明の特定実施形態において、本発明の置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、一般式（Ｉａ）を有する化合物を表す。
【化６】
0006329961.tif 000005
【００５４】
本発明のさらに別の特定実施形態は、一般式（Ｉｂ）の化合物により表される。
【化７】
0006329961.tif 000006
【００５５】
別の態様において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006329961.tif 000007
の化合物と、式(Ｖ)：
Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２      （Ｖ）
のボロン酸、その対応するエステルもしくは対応する有機ボランとの、又は
式（ＶＩ）；
Ｒ１Ｓｎ（Ｒ４）３        （ＶＩ）
の有機スズ誘導体との反応を有する、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006329961.tif 000008
の化合物を得るための方法であって、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びｎは、請求項１における意味を有し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルラジカルを表す、方法に関わる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の合成のための反応は、好ましくは式（ＩＩＩ）の化合物と、有機金属誘導体（ボロン酸もしくはエステル（Ｖ））との、又は他の有機ホウ素試薬（例えば有機トリフルオロホウ酸カリウム）との間のパラジウム触媒クロスカップリング反応である。使用された触媒は、パラジウム錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２，Ｐｄ（ＡｃＯ）２／Ｓ−ＰｈｏｓもしくはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３である。反応は、溶媒（例えばベンゼン，トルエン，キシレン，メシチレン，ＤＭＦ，ＴＨＦ，ＤＭＥ，ジオキサン，ｎ−ブタノール，メタノール，エタノール，アセトニトリル及び水又はそれらの混合物）内で、及び好ましくは，塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，ＮａＨＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，ＫＦ，Ｋ３ＰＯ４，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ＫＯＨもしくはＮａＯＨ）の存在下で行われる．反応は、好ましくは５０℃乃至溶媒の沸点の温度範囲で、又はマイクロ波反応装置内で行われる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物はまた、一般式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＶＩ）の有機スズ誘導体とのパラジウム触媒クロスカップリング反応を介して製造され得る。この反応は、パラジウム錯体（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４，Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｐ（２−フリル）３，Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３，Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（２−フリル）３，Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ−ｔ−Ｂｕ３もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＡｓＰｈ３）により溶媒（例えばベンゼン，トルエン，キシレン，メシチレン，ＤＭＦ，ＴＨＦ，ＮＭＰ，ＤＭＳＯ，ジオキサン，クロロホルムもしくはそれらの混合物）で行われる。反応は、好ましくは３５℃乃至溶媒の沸点の温度範囲で、又はマイクロ波反応装置内で行われる。反応は、添加剤（例えばＣｕＩ，ＣｕＣｌ，ＣｕＩ，Ｃｕ（Ｉ）チオフェンカルボキシラート，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｃｓ２ＣＯ３，ＮａＯＨ，ＫＦもしくはＣｓＦ）を添加することにより行ってよい。
【００５８】
同様に、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006329961.tif 000009
の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0006329961.tif 000010
の化合物と一般式（ＩＶ）
【化４】
0006329961.tif 000011
の化合物との間の反応により製造される。式中、Ｒ２，Ｒ３及びｎは、一般式（Ｉ）における意味を有し、Ｘはハロゲン原子もしくはトリフラートであり、Ｙは好適な脱離基、例えばハロゲン原子もしくはヒドロキシル基である。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、２つの異なるプロセスにより調製され得る。第１のプロセスにおいて、これらは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との間の反応により調製され、式中Ｙは、好適な脱離基（例えばハロゲン原子）である。Ｙがハロゲン原子である場合、反応は、好ましくは無機塩基（例えばＮａＨ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）内で行われる。
【００６０】
Ｙがヒドロキシル基である場合、反応は、所謂光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で行われる。光延条件は、アゾジカルボン酸ジエチル，アゾジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンの使用を伴い、ヒドロキシル基に結合する中間体を提供し、それを良好な脱離基へとアクティベートする。脱離基は、次いで化合物（ＩＩ）のアニオンにより置換される。当該反応は、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）内で、０℃乃至室温の温度範囲において優先的に行われる。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般合成ルートは、スキーム１：
【化８】
0006329961.tif 000012
により表される。
【００６２】
本発明の追加の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の治療用に関する。上述のように、一般式（Ｉ）の化合物はシグマ受容体に対する強い親和性を示し、該シグマ受容体のアゴニスト，アンタゴニスト，インバースアゴニスト，パーシャルアンタゴニストもしくはパーシャルアゴニストとしてふるまうことができる。従って、一般式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【００６３】
これらは、シグマ受容体、とりわけシグマ−１受容体に媒介される疾患もしくは状態の治療及び予防に好適である。この意味では、式（Ｉ）の化合物は、非常に優れた抗不安薬及び免疫抑制剤であり、下痢，リポタンパク質異常症，高脂血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，肥満症，片頭痛，関節炎，高血圧症，不整脈，潰瘍，緑内障，学習、記憶及び注意力欠陥，認知障害，神経変性疾患，脱髄疾患，コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア，虚血性発作，癲癇，脳梗塞（ｓｔｒｏｋｅ），ストレス，癌，精神病状態，特にうつ病、不安症もしくは統合失調症；炎症もしくは自己免疫疾患の治療及び予防に非常に有用である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療に特に有効である。痛み（疼痛、ＰＡＩＮ）は、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ）により「痛みは、実質的または潜在的な組織損傷に結びつく、あるいはこのような損傷を表わす言葉を使って述べられる不快な感覚・情動体験である」として定義される（ＩＡＳＰ，  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２），  ２１０）。痛みが常に主観的なものであるにもかかわらず、その原因もしくは症候群は分類可能である。
【００６５】
好ましい実施形態において本発明の化合物は、異痛症及びより具体的には機械的異痛症もしくは熱的異痛症の治療及び予防に使用される。
【００６６】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の治療及び予防に使用される。
【００６７】
さらに別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療及び予防に、及びより具体的には痛覚過敏（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）の治療及び予防に使用される。
【００６８】
本発明の関連態様は、前に説明したようにシグマ受容体により媒介される障害及び疾患の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関わる。
【００６９】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物少なくとも１個又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、及び少なくとも医薬的に許容可能なキャリア、添加剤、アジュバントもしくは賦形剤を有する医薬組成物である。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、シグマ受容体に結合する化合物少なくとも１個及び任意にはさらなる活性物質少なくとも１個及び／又は任意には補助剤少なくとも１個を有する様々な医薬形態における医薬として配合可能である。
【００７１】
前記補助剤もしくは添加剤は、キャリア、賦形剤、担体物質、潤滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、香料コンディショナー（例えば糖類）、抗酸化剤及び／又は凝着剤から選択できる。坐薬の場合、これは腸管外適用のためのワックスもしくは脂肪酸エステルもしくは保存料、乳化剤及び／もしくはキャリアを意味する。これら補助剤及び／又は添加剤及び使用すべき量の選択は、医薬組成物の適用の形態に依存することになる。
【００７２】
本発明による医薬組成物は、経口もしくは非経口（例えば経肺、経鼻、経直腸及び／又は経静脈）であれ、いずれの投与形態に適合可能である。
【００７３】
好ましくは、組成物は経口もしくは非経口投与に、より好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、髄腔内、直腸、経皮、経粘膜もしくは点鼻投与に好適である。
【００７４】
本発明の組成物は、好ましくはタブレット、ドラジェ、カプセル、ピル、チューインガム、パウダー、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液及び懸濁液からなるグループから選択されるいずれの形態の経口投与用に配合可能である。
【００７５】
経口投与用本発明の組成物は、多粒子、好ましくはマイクロ粒子、マクロタブレット、ペレットもしくは顆粒の形態であってもよく、任意にはタブレットに圧縮され、カプセル内に重点され、もしくは好適な液体中に浮遊させる。好適な液体は当業者に周知である。
【００７６】
直腸適用用の好適な調合剤は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥調合剤もしくはスプレーである。
【００７７】
本発明の化合物は、経皮適用のため、溶解した形態におけるまたは斑点になった（ｉｎ  ｐａｔｃｈｅｓ）デポジットとして調合可能である。
【００７８】
皮膚適用は、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液もしくはエマルションを包含する。
【００７９】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤によるものである。
【００８０】
その投与ルートに依存するそれぞれの医薬はまた、当業者に知られた補助物質１個以上を含む。本発明による医薬は、当業者に知られた標準的手順により製造してよい。
【００８１】
ヒト及び動物の一日投与量は、めいめいの種類にその根拠を有するファクター、又はその他のファクター（例えば年齢、性別、体重もしくは病気の程度、等）に依存していろいろかもしれない。ヒトの一日投与量は、好ましくは、一日当たり１もしくは複数の摂取において投与される活性物質１乃至２０００，好ましくは１乃至１５００，より好ましくは１乃至１０００ミリグラムであってよい。
【００８２】
以下の記載は、本発明の例示としての多数の実施例であるが、何らそれに限定するものではない。
【実施例】
【００８３】
一般式（ＩＩＩ）の中間体の合成
４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【化９】
0006329961.tif 000013
無水（ａｎｈ）ＴＨＦ（１０ｍＬ）内４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（０．２５８ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５１ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３８ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、４℃で一晩維持した。溶媒を減圧で除去し、残渣をＤＣＭ内に溶解し、希釈ＨＣｌ  １Ｎで洗浄した。水性相を分離し、塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。（ＥｔＯＡｃ／石油，８：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４６ｍｇ，５５ｍｍｏｌ，４２％）が、静置させると(ｏｎ  ｓｔａｎｄｉｎｇ)凝固するオイルとして得られた。
【００８４】
上の手順に従って、以下の中間体をも調製した。
４−クロロ−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルエタンアミン。
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物の合成
メソッドＡ，Ｂ及びＣとして表される３つの異なる方法に従って、一般式（Ｉ）に該当する具体的化合物を調製した。
【００８６】
メソッドＡ
実施例１：  ４−フェニル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【化１０】
0006329961.tif 000014
トルエン（３ｍＬ）内４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ），フェニルボロン酸（７３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル内に導入した。アルゴンガスで３０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、その後混合物をさらに１０分間脱気した。混合物を、１５０℃、３０分間、マイクロ波照射下（１５０Ｗ）で撹拌した。室温に冷却後、混合物をｄｅｃａｌｉｔｅの上で濾過し、減圧において溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより生成して、４−フェニル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た（１９．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，３３％）。
【００８７】
メソッドＢ
実施例３２：  ２−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾールの合成
【化１１】
0006329961.tif 000015
トルエン（３ｍＬ）内の４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ），２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（０．０５９ｍｌ，０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル内に導入した。アルゴンガスで３０分間脱気し、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２ｍｇ，１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後混合物をさらに１０分間脱気した。混合物を、１５０℃、３０分間、マイクロ波照射下（１５０Ｗ）で撹拌した。溶媒を除去し、それにより得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成して、２−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾールをクリーム色の固体として得た（３７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，６６％）。
【００８８】
メソッドＣ
実施例１１：  ４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン  （Ｌ）−酒石酸塩の合成
【化１２】
0006329961.tif 000016
（Ｌ）−酒石酸（１５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）内４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をすり潰し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。このようにして得られた固体を乾燥して、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｌ）−酒石酸塩を白色固体として得た（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，８０％）。
【００８９】
各場合において具体的に述べたように、上記のメソッドに従い、以下の化合物を調製した。実施例３，６，７，８及び１３の塩酸塩は、（Ｌ）−酒石酸の代わりにＨＣｌを使用して、メソッドＣに従って調製された。
【表１】
0006329961.tif 000017
0006329961.tif 000018
0006329961.tif 000019
0006329961.tif 000020
0006329961.tif 000021
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0006329961.tif 000023
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0006329961.tif 000030
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0006329961.tif 000032
0006329961.tif 000033
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0006329961.tif 000039
0006329961.tif 000040
【００９０】
薬理研究
脳膜標本調製及びσ１−受容体に関する結合アッセイを、いくつかの変更をと共に（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，  Ｄ．  Ｌ．，  Ｌ．Ｃ．  Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，  ａｎｄ  Ｆ．  Ｙ．  Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，  １９９２，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２７，  ３７１−３７８）に記載のように実施した。モルモット脳を、１０ボリューム（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ０．３２Ｍ  スクロース（ｐＨ７．４）内で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３０００により１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上澄液を収集し、４８０００ｇで１５分間４℃で再び遠心分離した。ペレットを１０ボリュームのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）内に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、４８０００ｇで２０分間４℃で遠心分離した。この後、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）内に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【００９１】
使用した放射性リガンドは５．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終体積は２００μＬであった。約５ｍｇ組織正味重量／ｍＬの最終組織濃度で１００μＬの膜を添加することにより、インキュベーションを開始し、インキュベーション時間は３７℃で１５０ｍであった。インキュベーション後、膜をポリエチレンイミン０．１％で前処理したガラス繊維フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に収集した。フィルターを２００μＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  ＴｒｉｓＣｌ，ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、次いで２５μＬのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテルを添加した。マイクロプレートを数時間固化させ、次いで液体シンチレーション分光測定（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）により定量化した。１μＭ  ハロペリドールにより、非特異的結合を決定した。
【００９２】
薬理結果
【表２】
0006329961.tif 000041