(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高好酸球値を特徴とする症状を治療するための組成物であって、治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を有する、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記薬学的に許容される塩は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミンジヒドロクロリド一水和物である、組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、前記症状は、チャーグ・ストラウス、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球増加症候群、喘息、好酸球性胃腸炎、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、前記高好酸球値を特徴とする症状は、末梢血１マイクロリットルあたり約４５０細胞を超える好酸球数を特徴とする、組成物。
【請求項５】
請求項１記載の組成物において、前記高好酸球値を特徴とする症状は、末梢血１マイクロリットルあたり約１，０００細胞を超える好酸球数を特徴とする、組成物。
【請求項６】
請求項１記載の組成物において、前記治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇである、組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物において、前記治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約５０ｍｇ〜約６００ｍｇである、組成物。
【請求項８】
請求項１記載の組成物において、前記治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３００ｍｇである、組成物。
【請求項９】
請求項１記載の組成物において、前記治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、１日用量の一部が１日に２回またはそれ以上で投与される、組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の組成物において、前記治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、１日用量の約半分に相当する１回用量が１日に２回投与される、組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の組成物であって、さらに、第２の治療剤を有し、前記治療剤は、別々に、同時に、または連続して投与される、組成物。
【請求項１２】
請求項１１記載の組成物において、前記第２の治療剤は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、チロシンキナーゼ阻害剤、融合タンパク質、１またはそれ以上の炎症性サイトカインに対するモノクローナル抗体、化学療法剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、組成物。
【請求項１３】
請求項１１記載の組成物において、前記第２の治療剤は、約１週間〜約６ヶ月間投与される、組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の組成物において、前記治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、経口、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、小胞内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、直腸、吸入、デポー注射、埋め込み、膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、子宮内器具、パッチ及びクリームなどの経皮形態、及びそれらの任意の組み合わせから選択される投与経路を介して投与される、組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の組成物において、前記治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、経口、吸入、鼻腔内、静脈内投与、局所的、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路を介して投与される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年７月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８４５，９４４号、２０１３年７月２６日出願の米国仮特許出願第６１／８５９，１５８号、２０１３年８月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８６５，１１８号、および２０１４年５月１日出願の米国仮特許出願第６１／９８７，１１７号に対して優先権を主張する。また、本明細書は、全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年７月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８４５，９４４号、２０１３年７月２６日出願の米国仮特許出願第６１／８５９，１５８号、および２０１３年８月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８６５，１１８号に対して優先権を主張した２０１３年８月１３日出願の国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５４８０４号の一部継続出願である。また、本明細書は、全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年７月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８４５，９４４号、２０１３年７月２６日出願の米国仮特許出願第６１／８５９，１５８号、２０１３年８月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８６５，１１８号に対して優先権を主張した２０１３年８月１３日出願の米国出願第１３／９６６，２２９号の一部継続出願である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２００２／０００４０５８号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２００２／０１０３２４０号明細書
（特許文献３）  米国特許出願公開第２００２／０１０６７３１号明細書
（特許文献４）  米国特許出願公開第２００２／０１５１５２６号明細書
（特許文献５）  米国特許出願公開第２００２／０１７７６２６号明細書
（特許文献６）  米国特許出願公開第２００３／００１３１２０号明細書
（特許文献７）  米国特許出願公開第２００３／００４９３１８号明細書
（特許文献８）  米国特許出願公開第２００３／０１６６６９６号明細書
（特許文献９）  米国特許出願公開第２００３／０２０３０５５号明細書
（特許文献１０）  米国特許出願公開第２００４／００３１６６７号明細書
（特許文献１１）  米国特許出願公開第２００４／００３３５３０号明細書
（特許文献１２）  米国特許出願公開第２００４／００６７９９１号明細書
（特許文献１３）  米国特許出願公開第２００４／００９７５４０号明細書
（特許文献１４）  米国特許出願公開第２００４／０１２２１０４号明細書
（特許文献１５）  米国特許出願公開第２００４／０１３２８２６号明細書
（特許文献１６）  米国特許出願公開第２００４／０２１９２１３号明細書
（特許文献１７）  米国特許出願公開第２００４／０２４７６５６号明細書
（特許文献１８）  米国特許出願公開第２００４／０２６５３７０号明細書
（特許文献１９）  米国特許出願公開第２００５／００３１６６７号明細書
（特許文献２０）  米国特許出願公開第２００５／００３２８５６号明細書
（特許文献２１）  米国特許出願公開第２００５／００５３６４９号明細書
（特許文献２２）  米国特許出願公開第２００５／００５９７１７号明細書
（特許文献２３）  米国特許出願公開第２００５／００７０７１５号明細書
（特許文献２４）  米国特許出願公開第２００５／００７４８６５号明細書
（特許文献２５）  米国特許出願公開第２００５／００８９５７５号明細書
（特許文献２６）  米国特許出願公開第２００５／０１４８０２６号明細書
（特許文献２７）  米国特許出願公開第２００５／０２２０８７７号明細書
（特許文献２８）  米国特許出願公開第２００５／０２２６９２６号明細書
（特許文献２９）  米国特許出願公開第２００５／０２６５３７９号明細書
（特許文献３０）  米国特許出願公開第２００６／０００９６５９号明細書
（特許文献３１）  米国特許出願公開第２００６／００４６９６７号明細書
（特許文献３２）  米国特許出願公開第２００６／００５１４１９号明細書
（特許文献３３）  米国特許出願公開第２００６／００６９２６３号明細書
（特許文献３４）  米国特許出願公開第２００６／００９９２５７号明細書
（特許文献３５）  米国特許出願公開第２００６／０１０６２２４号明細書
（特許文献３６）  米国特許出願公開第２００６／０１１０４５０号明細書
（特許文献３７）  米国特許出願公開第２００６／０１２１６１９号明細書
（特許文献３８）  米国特許出願公開第２００６／０１２８６４３号明細書
（特許文献３９）  米国特許出願公開第２００６／０１４１０３７号明細書
（特許文献４０）  米国特許出願公開第２００６／０１４８８６６号明細書
（特許文献４１）  米国特許出願公開第２００６／０２８１７９７号明細書
（特許文献４２）  米国特許出願公開第２００６／０２８６１６７号明細書
（特許文献４３）  米国特許出願公開第２００７／００８７４１０号明細書
（特許文献４４）  米国特許出願公開第２００７／０１０５９１８号明細書
（特許文献４５）  米国特許出願公開第２００７／０２０３２０９号明細書
（特許文献４６）  米国特許出願公開第２００７／０２５９９３０号明細書
（特許文献４７）  米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号明細書
（特許文献４８）  米国特許出願公開第２００８／００２００２８号明細書
（特許文献４９）  米国特許出願公開第２００８／００２６０４３号明細書
（特許文献５０）  米国特許出願公開第２００８／００８１０４１号明細書
（特許文献５１）  米国特許出願公開第２００８／００９６９３９号明細書
（特許文献５２）  米国特許出願公開第２００８／０１９４８３２号明細書
（特許文献５３）  米国特許出願公開第２００８／０２００５０５号明細書
（特許文献５４）  米国特許出願公開第２００８／０２２７９８５号明細書
（特許文献５５）  米国特許出願公開第２００８／０２３４３３８号明細書
（特許文献５６）  米国特許出願公開第２００９／００４２９５６号明細書
（特許文献５７）  米国特許出願公開第２００９／００５４５０４号明細書
（特許文献５８）  米国特許出願公開第２００９／０１０５４８３号明細書
（特許文献５９）  米国特許出願公開第２００９／０１４９５１８号明細書
（特許文献６０）  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書
（特許文献６１）  米国特許出願公開第２０１０／０２９２１４９号明細書
（特許文献６２）  米国特許出願公開第２０１１／０００９４６０号明細書
（特許文献６３）  米国特許出願公開第２０１１／００２０３３９号明細書
（特許文献６４）  米国特許出願公開第２０１１／０１９０３５６号明細書
（特許文献６５）  米国特許出願公開第２０１１／０２１８２２２号明細書
（特許文献６６）  米国特許出願公開第２０１１／０２２４２６８号明細書
（特許文献６７）  米国特許出願公開第２０１１／０２９３７１８号明細書
（特許文献６８）  米国特許出願公開第２０１１／０３０１２１０号明細書
（特許文献６９）  米国特許出願公開第２０１２／０１３４９２９号明細書
（特許文献７０）  米国特許出願公開第２０１２／０１４２７１５号明細書
（特許文献７１）  米国特許出願公開第２０１２／０１４８５７５号明細書
（特許文献７２）  米国特許出願公開第２０１２／０２２５９１５号明細書
（特許文献７３）  米国特許出願公開第２０１２／０２５３０４７号明細書
（特許文献７４）  米国特許出願公開第２０１２／０２５８９９４号明細書
（特許文献７５）  米国特許出願公開第２０１３／００５９８０１号明細書
（特許文献７６）  米国特許出願公開第２０１３／００７９５２６号明細書
（特許文献７７）  米国特許出願公開第２０１３／０１１６２９２号明細書
（特許文献７８）  米国特許出願公開第２０１３／０１２３３１２号明細書
（特許文献７９）  米国特許出願公開第２０１３／０１７２３９４号明細書
（特許文献８０）  米国特許出願公開第２０１３／０２３０５６９号明細書
（特許文献８１）  米国特許出願公開第２０１３／０２４５０８１号明細書
（特許文献８２）  米国特許出願公開第２０１３／０２７３５５７号明細書
（特許文献８３）  米国特許出願公開第２０１３／０３１０４３０号明細書
（特許文献８４）  米国特許出願公開第２０１４／００１８３４３号明細書
（特許文献８５）  米国特許出願公開第２０１４／００３１４０１号明細書
（特許文献８６）  米国特許出願公開第２０１４／０１００３７２号明細書
（特許文献８７）  米国特許出願公開第２０１４／０３２９８６９号明細書
（特許文献８８）  米国特許出願公開第２０１５／００１８３９７号明細書
（特許文献８９）  米国特許出願公開第２０１５／０１２６７４５号明細書
（特許文献９０）  米国特許出願公開第２０１６／００２２６４７号明細書
（特許文献９１）  米国特許出願公開第２０１６／００３０３９７号明細書
（特許文献９２）  米国特許出願公開第２０１６／０１５８２０５号明細書
（特許文献９３）  米国特許出願公開第２０１６／０１９３１８６号明細書
（特許文献９４）  米国特許出願公開第２０１６／０１９３１８７号明細書
（特許文献９５）  米国特許出願公開第２０１６／０３５４３５０号明細書
（特許文献９６）  米国特許第３，５９８，１２２号明細書
（特許文献９７）  米国特許第３，５９８，１２３号明細書
（特許文献９８）  米国特許第３，７３１，６８３号明細書
（特許文献９９）  米国特許第３，７９７，４９４号明細書
（特許文献１００）  米国特許第４，０３１，８９４号明細書
（特許文献１０１）  米国特許第４，１４４，３１７号明細書
（特許文献１０２）  米国特許第４，２０１，２１１号明細書
（特許文献１０３）  米国特許第４，２８６，５９２号明細書
（特許文献１０４）  米国特許第４，３１４，５５７号明細書
（特許文献１０５）  米国特許第４，３２７，７２５号明細書
（特許文献１０６）  米国特許第４，３７９，４５４号明細書
（特許文献１０７）  米国特許第４，３９５，８５９号明細書
（特許文献１０８）  米国特許第４，４３５，１８０号明細書
（特許文献１０９）  米国特許第４，５５９，２２２号明細書
（特許文献１１０）  米国特許第４，５６８，３４３号明細書
（特許文献１１１）  米国特許第４，５７３，９９５号明細書
（特許文献１１２）  米国特許第４，５８８，５８０号明細書
（特許文献１１３）  米国特許第４，６１２，００８号明細書
（特許文献１１４）  米国特許第４，６２６，５３９号明細書
（特許文献１１５）  米国特許第４，６４５，５０２号明細書
（特許文献１１６）  米国特許第４，６９８，０６２号明細書
（特許文献１１７）  米国特許第４，７０４，２８２号明細書
（特許文献１１８）  米国特許第４，７２５，２７２号明細書
（特許文献１１９）  米国特許第４，７３１，３７４号明細書
（特許文献１２０）  米国特許第４，７８１，９２４号明細書
（特許文献１２１）  米国特許第４，７８３，３３７号明細書
（特許文献１２２）  米国特許第４，７８８，０６２号明細書
（特許文献１２３）  米国特許第４，８０６，３４１号明細書
（特許文献１２４）  米国特許第４，８１６，２５８号明細書
（特許文献１２５）  米国特許第４，８４３，０８６号明細書
（特許文献１２６）  米国特許第４，８４９，２２６号明細書
（特許文献１２７）  米国特許第４，８８６，８１２号明細書
（特許文献１２８）  米国特許第４，９０４，４７５号明細書
（特許文献１２９）  米国特許第４，９０８，０２７号明細書
（特許文献１３０）  米国特許第４，９１７，８９５号明細書
（特許文献１３１）  米国特許第４，９３８，７５９号明細書
（特許文献１３２）  米国特許第４，９４３，４３５号明細書
（特許文献１３３）  米国特許第５，００４，６１０号明細書
（特許文献１３４）  米国特許第５，０２４，８４３号明細書
（特許文献１３５）  米国特許第５，０６９，９０９号明細書
（特許文献１３６）  米国特許第５，０７１，６５６号明細書
（特許文献１３７）  米国特許第５，０８２，６６８号明細書
（特許文献１３８）  米国特許第５，０９１，１９０号明細書
（特許文献１３９）  米国特許第５，１１２，８４２号明細書
（特許文献１４０）  米国特許第５，１２２，３８２号明細書
（特許文献１４１）  米国特許第５，１４１，７５０号明細書
（特許文献１４２）  米国特許第５，２８４，６６０号明細書
（特許文献１４３）  米国特許第５，３１４，６９４号明細書
（特許文献１４４）  米国特許第５，３４２，６２３号明細書
（特許文献１４５）  米国特許第５，４１１，７４０号明細書
（特許文献１４６）  米国特許第５，４４２，１１７号明細書
（特許文献１４７）  米国特許第５，５４５，４１３号明細書
（特許文献１４８）  米国特許第５，５９１，４５４号明細書
（特許文献１４９）  米国特許第５，６３５，２０３号明細書
（特許文献１５０）  米国特許第５，６５０，４２０号明細書
（特許文献１５１）  米国特許第５，６７４，８９５号明細書
（特許文献１５２）  米国特許第５，７１９，０６０号明細書
（特許文献１５３）  米国特許第５，７９２，６６４号明細書
（特許文献１５４）  米国特許第５，８０４，２１５号明細書
（特許文献１５５）  米国特許第５，８３０，４９７号明細書
（特許文献１５６）  米国特許第５，８４０，７５４号明細書
（特許文献１５７）  米国特許第５，９１２，２６８号明細書
（特許文献１５８）  米国特許第６，０４３，２５１号明細書
（特許文献１５９）  米国特許第６，１５６，７７７号明細書
（特許文献１６０）  米国特許第６，１８７，８０２号明細書
（特許文献１６１）  米国特許第６，１９７，３３９号明細書
（特許文献１６２）  米国特許第６，２２８，３９８号明細書
（特許文献１６３）  米国特許第６，２５５，３２９号明細書
（特許文献１６４）  米国特許第６，２６２，１１５号明細書
（特許文献１６５）  米国特許第６，２８４，７７４号明細書
（特許文献１６６）  米国特許第６，２９４，７９０号明細書
（特許文献１６７）  米国特許第６，４４３，９７６号明細書
（特許文献１６８）  米国特許第６，４５８，８２０号明細書
（特許文献１６９）  米国特許第６，４８０，８２０号明細書
（特許文献１７０）  米国特許第６，５４１，４８６号明細書
（特許文献１７１）  米国特許第６，６１８，１３８号明細書
（特許文献１７２）  米国特許第６，６６７，３２９号明細書
（特許文献１７３）  米国特許第６，６７５，１０４号明細書
（特許文献１７４）  米国特許第６，７２７，３６７号明細書
（特許文献１７５）  米国特許第６，７３０，３２５号明細書
（特許文献１７６）  米国特許第６，７５０，２３５号明細書
（特許文献１７７）  米国特許第６，７７６，９８４号明細書
（特許文献１７８）  米国特許第６，７９３，９３６号明細書
（特許文献１７９）  米国特許第６，９０２，７４２号明細書
（特許文献１８０）  米国特許第６，９１９，０９２号明細書
（特許文献１８１）  米国特許第６，９１９，３７３号明細書
（特許文献１８２）  米国特許第６，９２７，０３６号明細書
（特許文献１８３）  米国特許第６，９２９，８０１号明細書
（特許文献１８４）  米国特許第６，９３０，１２９号明細書
（特許文献１８５）  米国特許第７，００５，２５５号明細書
（特許文献１８６）  米国特許第７，１５７，４８０号明細書
（特許文献１８７）  米国特許第７，３４４，７３３号明細書
（特許文献１８８）  米国特許第７，５７２，５９６号明細書
（特許文献１８９）  米国特許第７，７４１，４９０号明細書
（特許文献１９０）  米国特許第８，０１７，５９８号明細書
（特許文献１９１）  米国特許第８，１８６，８９０号明細書
（特許文献１９２）  米国特許第８，１９２，０９１号明細書
（特許文献１９３）  米国特許第８，４０８，８１５号明細書
（特許文献１９４）  豪国特許出願公告第２００２３６０６００号明細書
（特許文献１９５）  豪国特許出願公告第２００６２７９６４３号明細書
（特許文献１９６）  豪国特許出願公告第２００７３３３０５０号明細書
（特許文献１９７）  カナダ国特許出願公開第２６０５０７８号明細書
（特許文献１９８）  カナダ国特許出願公開第２６１９２１７号明細書
（特許文献１９９）  中国特許出願公開第１０１６７７５６４号明細書
（特許文献２００）  中国特許出願公開第１０２１６０８６５号明細書
（特許文献２０１）  中国特許出願公開第１０２７７２４０４号明細書
（特許文献２０２）  中国特許出願公開第１３０８５３３号明細書
（特許文献２０３）  中国特許出願公開第１６１７７２０号明細書
（特許文献２０４）  中国特許出願公開第１７３５６０４号明細書
（特許文献２０５）  欧州特許出願公開第０１８６０８７号明細書
（特許文献２０６）  欧州特許出願公開第０５５８８６１号明細書
（特許文献２０７）  欧州特許第１４５３５０５号明細書
（特許文献２０８）  欧州特許出願公開第２１５６８３３号明細書
（特許文献２０９）  欧州特許第２２４６０５３号明細書
（特許文献２１０）  欧州特許出願公開第２３０５２５２号明細書
（特許文献２１１）  欧州特許出願公開第２４４２６５５号明細書
（特許文献２１２）  欧州特許出願公開第２４６５５００号明細書
（特許文献２１３）  欧州特許出願公開第２４９７４７２号明細書
（特許文献２１４）  欧州特許出願公開第２４９７４７３号明細書
（特許文献２１５）  欧州特許出願公開第２４９７４７４号明細書
（特許文献２１６）  欧州特許出願公開第２５４２５４１号明細書
（特許文献２１７）  特表平１０―５１０８０９号公報
（特許文献２１８）  特表２０１１―５１５０１２号公報
（特許文献２１９）  特表２００３―５１１４１６号公報
（特許文献２２０）  特表２００５―５２７５４０号公報
（特許文献２２１）  特開２００６―１４３７０８号公報
（特許文献２２２）  特表２００６―５０２１８８号公報
（特許文献２２３）  特表２００６―５１６５４９号公報
（特許文献２２４）  特表２００８―５０２６０９号公報
（特許文献２２５）  特表２００８―５２７００２号公報
（特許文献２２６）  特表２００９―５０４７４８号公報
（特許文献２２７）  特開２０１０―０３１０５９号公報
（特許文献２２８）  特開２０１０―５１３３１６号公報
（特許文献２２９）  特許第４５００５４３号公報
（特許文献２３０）  特開昭６１―１５５３７７号公報
（特許文献２３１）  特表平０７―５０４６５５号公報
（特許文献２３２）  ロシア国特許出願公開第２００９１２６７４２号明細書
（特許文献２３３）  国際公開第１９９３／０１７６８３号
（特許文献２３４）  国際公開第１９９３／０２４８３４号
（特許文献２３５）  国際公開第１９９６／０１８３９５号
（特許文献２３６）  国際公開第１９９７／０１５３０４号
（特許文献２３７）  国際公開第１９９８／０５９３６０号
（特許文献２３８）  国際公開第２００１／０１３９０２号
（特許文献２３９）  国際公開第２００１／０２２８２０号
（特許文献２４０）  国際公開第２００１／０６２２４９号
（特許文献２４１）  国際公開第２００３／０４９７０５号
（特許文献２４２）  国際公開第２００３／０７０１８８号
（特許文献２４３）  国際公開第２００４／００２５２０号
（特許文献２４４）  国際公開第２００４／０１０９９９号
（特許文献２４５）  国際公開第２００４／０４１７９７号
（特許文献２４６）  国際公開第２００４／０５００３４号
（特許文献２４７）  国際公開第２００５／０１１６８７号
（特許文献２４８）  国際公開第２００５／０９２８７１号
（特許文献２４９）  国際公開第２００６／００３４７１号
（特許文献２５０）  国際公開第２００６／０１２２７７号
（特許文献２５１）  国際公開第２００６／０１５９４３号
（特許文献２５２）  国際公開第２００６／０１５９４４号
（特許文献２５３）  国際公開第２００６／１１６３６９号
（特許文献２５４）  国際公開第２００６／０４３５３２号
（特許文献２５５）  国際公開第２００７／０２２１８２号
（特許文献２５６）  国際公開第２００７／０４５６２０号
（特許文献２５７）  国際公開第２００７／０７５０９５号
（特許文献２５８）  国際公開第２００７／０７６０６２号
（特許文献２５９）  国際公開第２００７／０９０８８２号
（特許文献２６０）  国際公開第２００７／１２１１８８号
（特許文献２６１）  国際公開第２００７／１３７０７１号
（特許文献２６２）  国際公開第２００８／０２３０２７号
（特許文献２６３）  国際公開第２００８／０４１２４０号
（特許文献２６４）  国際公開第２００８／０７４０３３号
（特許文献２６５）  国際公開第２００８／１０４８４７号
（特許文献２６６）  国際公開第２００８／１１３００３号
（特許文献２６７）  国際公開第２００８／１１３０５６号
（特許文献２６８）  国際公開第２００８／０５２９５３号
（特許文献２６９）  国際公開第２０１０／０２２１４０号
（特許文献２７０）  国際公開第２０１０／１４８４０９号
（特許文献２７１）  国際公開第２０１１／１０９５９６号
（特許文献２７２）  国際公開第２０１１／１５０２２１号
（特許文献２７３）  国際公開第２０１２／０１９０１５号
（特許文献２７４）  国際公開第２０１３／０９６８１６号
（特許文献２７５）  国際公開第２０１３／０９６８７０号
（特許文献２７６）  国際公開第２０１４／１３４５６９号
（特許文献２７７）  国際公開第２０１５／０２３７８６号
（特許文献２７８）  国際公開第２０１５／００６７０８号
（特許文献２７９）  国際公開第２０１５／０２３７９０号
（特許文献２８０）  国際公開第２０１５／０１８３９７号
（特許文献２８１）  国際公開第２０１５／０６１７７７号
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＡＢＲＡＨＡＭＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ｇｅｎｅ"  １９９０，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２６８（２）：２８７−２９４．
（非特許文献２）  ＡＢＲＡＭＯＶＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒ（＋）  ｏｒ  Ｓ（−）  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｏｆ  Ｃａｓｐａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  Ｉｏｎ  ｏｒ  Ｂｅｔａ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ＳＨ−ＳＹ５Ｙ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ"２００２，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．６７（４）：４９４−５００．
（非特許文献３）  ＡＧＡＲＤＨ  ｅｔ  ａｌ．"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ"Ｊｕｌｙ  ２００６，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５５（７）：８９２−８９８（Ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献４）  ＡＧＵＩＬＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  Ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ"２００３，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６０：８１３−８１９．
（非特許文献５）  ＡＫＩＮＴＯＬＡ−ＯＧＵＮＲＥＭＩ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｅｎｔｅｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ，"Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００２），（８１）  ｐｐ．４０２−４０４．
（非特許文献６）  ＡＮＯＮＹＭＯＵＳ  "Ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｓｔｅｄ  ｉｎ  ＡＬＳ"Ｊｕｌｙ  １９，２００６（ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｗｗ．ａｌｓ−ｍｄａ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｎｅｗｓ／０６０７１９ａｌｓ＿ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ．ｈｔｍｌ  ｏｎ  ２／２１／０８）（Ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献７）  ＡＮＯＳＯＶＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎｔｉｇｅｎｅｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ"Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８（８）：１１７５−１１８３．
（非特許文献８）  ＡＮＳＥＬ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ  ｅｄ．"１９９５，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｍｅｄｉａ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ（ＴＯＣ）．
（非特許文献９）  ＡＮＴＨＯＮＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  Ｈｅｌｍｉｎｔｈ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ"Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００７，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（１２）：９７５−９８７．
（非特許文献１０）  ＡＲＩＣＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  Ｌｅｇｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｓ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１３），９（４）  ｐｐ．３８３−３８５．
（非特許文献１１）  ＡＲＩＭＡＬ，ｅｔ  ａｌ．"Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｏｔｏｒ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ−ｍｏｔｏｒ  ｃｏｒｔｉｃｅｓ  ｉｎ  ａ  ｂｒａｉｎ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９９７），１０７４
（非特許文献１２）  ＡＳＧＥＩＲＳＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｅｕ−６８ Ｇｌｎ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ＭＳ"１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ，３２９（Ｐｔ  ３）：４９７−５０３（１９９８）．
（非特許文献１３）  ＡＳＨＣＲＯＦＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｃａｌａｂｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ＵＫ−３５０，９２６  ａｎｄ  ＵＫ−３４９，８６２  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ"２００５，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．&  Ｄｅｖ．９：６６３−６６９．
（非特許文献１４）  ＢＡＬＩＣＫＩ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  Ｎｅｗ，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ"Ｍａｙ  １６，２００６，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ：  Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐｉｅｌａｓｚｅｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｗａｒｓｚａｗａ，Ｐｏｌａｎｄ）Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏ．１−１９，ｐｇ．３０（Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献１５）  ＢＡＬＩＣＫＩ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ"２００６，Ｐｒｚｅｍｙｓｌ  Ｃｈｅｍｉｃｚｎｙ  ８５（５）：３４４−３４６．
（非特許文献１６）  ＢＡＮＫＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ"１９７９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（ＴＯＣ）．
（非特許文献１７）  ＢＥＡＬ"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ"２０００，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９２４：１６４−１６９．
（非特許文献１８）  ＢＥＡＴＴＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"２０００，Ｓｕｒｖ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  ４５（２）：１１５−１３４．
（非特許文献１９）  ＢＥＮＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｏｆ  ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｅａｌｂｕｍｉｎ（ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｌｏｉｄｏｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｔｙｐｅ  Ｊ"１９８５，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７４：７１−７５．
（非特許文献２０）  ＢＥＲＧＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ"１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６（１）：１−１９．
（非特許文献２１）  ＢＥＲＧＥＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ"２００４，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．５０（９）：１５４４−１５５２．
（非特許文献２２）  ＢＥＲＮＳＴＥＩＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｒａｎｓｙｔｈｙｒｅｔｉｎ：  Ｉｔｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．４０（１２）：１３４４−１３４８．
（非特許文献２３）  ＢＩＧＬＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ"２００２，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ３（２）：１９７−２１０．
（非特許文献２４）  ＢＯＲＣＨＥＬＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １  ｗｉｔｈ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ"１９９４，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９１（１７）：８２９２−８２９６．
（非特許文献２５）  ＢＯＺＩＫ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＫＮＳ−７６０７０４（Ｄｅｘｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ａｄｕｌｔ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ"２０１１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１：１１７７−１１８５．
（非特許文献２６）  ＢＲＯＯＫＳ，"Ｅｌ  Ｅｓｃｏｒｉａｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"，１９９４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１２４，Ｓｕｐｐｌ．，ｐｐ．９６−１０７．
（非特許文献２７）  ＢＲＯＯＫＳ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｌ  Ｅｓｃｏｒｉａｌ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：    Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ａｍｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"，２０００，ＡＬＳ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２９３−２９９．
（非特許文献２８）  ＣＡＲＶＥＹ，ｅｔ  ａｌ．"Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ"１９９７，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．２０９−２２８．
（非特許文献２９）  ＣＡＳＳＡＲＩＮＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"１９９９，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２９：１−２５．
（非特許文献３０）  ＣＡＳＳＡＲＩＮＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ＳＹ５Ｙ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｙｂｒｉｄｓ"Ｍａｙ  １３，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍ．２４８：１６８−１７３．
（非特許文献３１）  ＣＡＳＳＡＲＩＮＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｍｏｎｇ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａＢ  ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ"Ａｐｒｉｌ  ２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７４（４）：１３８４−９２．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １０７３７５９３．
（非特許文献３２）  ＣＡＳＳＡＲＩＮＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ  ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｉｏｎ"１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１（１）：２９５−３０１．
（非特許文献３３）  ＣＬＥＶＥＬＡＮＤ  ｅｔ  ａｌ．"Ｆｒｏｍ  Ｃｈａｒｃｏｔ  ｔｏ  Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ：  ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ＡＬＳ"Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００１，Ｎａｔｕｒｅ  ２：８０６−８１９．
（非特許文献３４）  ＣＯＲＣＯＲＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ  ｃａｎ  ｉｎｄｕｃｅ  ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ａｎｄ  ａ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｄｅｆｅｃｔ  ｉｓ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ"２００２，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１５：４７３５−４７４１．
（非特許文献３５）  ＣＯＲＲＩＧＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ，Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ａｎｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ"２０００，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  １１：５８−６５．
（非特許文献３６）  ＣＵＤＫＯＷＩＣＺ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｅｘｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  （ＥＭＰＯＷＥＲ）：  ａ  ｒａｍｄｏｍｉｓｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｈａｓｅ  ３  ｔｒｉａｌ"Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１３），（１２）  ｐｐ．１０５９−１０６７．
（非特許文献３７）  ＣＵＤＫＯＷＩＣＺ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"  Ａｐｒｉｌ  ２００４，  ＮｅｕｒｏＲｘ：  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １（２）：２７３−２８３．
（非特許文献３８）  ＣＵＤＫＯＷＩＣＺ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｘｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  （ＫＮＳ−７６０７０４）  ｉｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"，１２／２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１２，ｐｐ．１６５２−１６５６；  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎｃｌｕｄｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｏｔａｌ  ｏｆ  ２７  ｐａｇｅｓ．
（非特許文献３９）  ＤＡＮＺＥＩＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｎｏｎｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ＳＮＤ９１９ＣＬ２ｘ  ［（＋）２−Ａｍｉｎｏ−４，  ５，  ６，  ７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−Ｌ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚａｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］"  ２００６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１６：１８９−１９９．
（非特許文献４０）  ＤＡＶＩＳ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ"  Ａｕｇｕｓｔ  ２０，  ２０１４，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．  ２（１）：１−８  −  ｐ．５．
（非特許文献４１）  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｍｅｓ  Ｐ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｕｎｄｅｒ  ３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．１３２  ｄａｔｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５，  ２００９．
（非特許文献４２）  ＤＥＩＧＮＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ"  Ａｐｒｉｌ  ２０００，  Ｅｘ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ９（４）：７４７−７６４  ＸＰ００１０１２４２３．
（非特許文献４３）  ＤＥＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ｉｎ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ"  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１，  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９（３）：１０６１−１０６８．
（非特許文献４４）  ＤＯＯＬＥＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｔｎ  ｏｆ  Ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ"  Ｊｕｎｅ  １９９８，Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １２（６）：４９５−５１４．
（非特許文献４５）  ＤＲＯＢＮＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ"  ２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ５３（４）：４２５−４３０．
（非特許文献４６）  Ｅｍａｉｌ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  Ｊａｍｅｓ  Ｐ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｔｏ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｏｚｉｋ  ｄａｔｅｄ  Ｍａｙ  １１，２００６  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｐｙ  ｏｆ  ａ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｅｎｔｉｔｌｅｄ  "ＡＬＳ：    Ａｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ"．
（非特許文献４７）  Ｅｍａｉｌ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  Ｊａｍｅｓ  Ｐ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｔｏ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｏｚｉｋ  ｄａｔｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ９，２００６  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｐｙ  ｏｆ  ａ  ｄｒａｆｔ  ｇｒａｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．
（非特許文献４８）  Ｅｍａｉｌ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  Ｊａｍｅｓ  Ｐ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｔｏ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｏｚｉｋ  ｄａｔｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ６，２００７  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｐｙ  ｏｆ  ａ  ｄｒａｆｔ  ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ  ｅｎｔｉｔｌｅｄ  "Ｒ（＋）  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｓ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  Ｉ：    Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒ（＋）  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＡＬＳ  ｏｎ  ＡＬＳＦＲＳｒ，Ｆｏｒｃｅｄ  Ｖｉｔａｌ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｅｘ"．
（非特許文献４９）  Ｅｍａｉｌ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  Ｊａｍｅｓ  Ｐ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｔｏ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｏｚｉｋ  ｄａｔｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ６，２００７  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｐｙ  ｏｆ  ａ  ｄｒａｆｔ  ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ  ｅｎｔｉｔｌｅｄ  "Ｒ（＋）  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｓ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  ＩＩ：    Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ＡＬＳ  ｏｆ  Ｅｓｃｌａｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅｓ  ｔｏ  ３００ｍｇ／ｄａｙ"．
（非特許文献５０）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  １，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １２１６３８８８．
（非特許文献５１）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  ２，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １２１６４０６０．
（非特許文献５２）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｍａｙ  １０，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １１１８６８７５．
（非特許文献５３）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １８，２０１１  ｆｏｒ  ＥＰ１０００９９３１．
（非特許文献５４）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｍａｒｃｈ  ２，２０１１  ｆｏｒ  ＥＰ  １００７５５７１．９  （ｄｕｐｌｉｃａｔｅ  ｏｆ  ＥＳＲ  ｄａｔｅｄ  ２／１８／１１  ｂｅｌｏｗ）．
（非特許文献５５）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ８，２０１０  ｆｏｒ  ＥＰ  ０８７４３９２２  （９０３）．
（非特許文献５６）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ９，２０１０  ｆｏｒ  ＥＰ  ０８７３２３０６．９  （５０３）．
（非特許文献５７）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２３，２００６  ｆｏｒ  ＥＰ  ０２７９５８６９．
（非特許文献５８）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ４，２０１０  ｆｏｒ  ＥＰ  １０００８５７９．４．
（非特許文献５９）  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １１，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １２１６４０６７．
（非特許文献６０）  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １８，２０１１  ｆｏｒ  ＥＰ１００７５５７１．
（非特許文献６１）  ＦＥＨＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｔｅｒａｔｉｏｎ"  Ｊｕｎｅ  ２００６  （Ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆａｇｉｎｇ．ｏｒｇ／ａｒｔｉｃｌｅ／ＰＩＩＳＯ１９７４５８０００５００１５４５  ｏｎ  Ｄｅｃ．１１，２００９）  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２７（７）  （Ａｂｓｔｒａｃｔ，２  ｐａｇｅｓ）．
（非特許文献６２）  ＦＥＲＧＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｓｃａｖｅｎｇｅｓ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ６−ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ"  Ａｕｇ．２９，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８８３：２１６−２２３．
（非特許文献６３）  ＧＥＮＮＡＲＯ  "Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．"  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００，Ｃｈ．３８：７０４−７２０．
（非特許文献６４）  ＧＯＬＥＢＩＥＷＳＫＩ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＣ／ＭＳ  ｆｏｒ  Ｉｄｅｎｔｙｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｄｅｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ"  Ｍａｙ  １６，２００６，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ：  Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐｉｅｌａｓｚｅｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｗａｒｓｚａｗａ，Ｐｏｌａｎｄ）  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏ．１−５７，ｐｇ．４９．
（非特許文献６５）  ＧＯＯＤＡＬＬ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈ６３Ｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  ＡＬＳ"  ２００５，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６５（６）：９３４−９３７．
（非特許文献６６）  ＧＯＯＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ  Ｅｄ．"  １９８０，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （ＴＯＣ）．
（非特許文献６７）  ＧＵ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｎｏｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ"  ２００４，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．９１：１０７５−１０８１．
（非特許文献６８）  ＧＵＲＮＥＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｔｈａｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｕ，Ｚｎ  Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ"  Ｊｕｎｅ  １７，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：１７７２−１７７５．
（非特許文献６９）  ＨＡＧＨＩＫＩＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｓｔａｎｄｉｎｇ  ｎｅｅｄｓ"  Ｍａｙ  ２０１３  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９（５）：３０９−３１９．
（非特許文献７０）  ＨＡＬＥＳＴＲＡＰ  "Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ"  Ｍａｒｃｈ  ２４，２００３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ５：５１３  （Ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献７１）  ＨＡＬＬ  ｅｔ  ａｌ．"Ｂｒａｉｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｒａｄｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｄ  ｉｎｊｕｒｙ"  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６０（２）：５８８−５９４．
（非特許文献７２）  ＨＡＬＬ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ／  Ｄ３  ａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｒ  ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ"  Ａｕｇ．６，１９９６，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７４２：８０−８８  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献７３）  ＨＡＮＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｆｉｒｓｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＰＰ−ＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ"  ２００５，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．&  Ｄｅｖ．９：６３４−６３９．
（非特許文献７４）  ＨＡＲＤＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ"  Ｎｏｖ．６，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２（５３９１）：１０７５−１０７９．
（非特許文献７５）  ＨＡＳＥＧＡＷＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  Ｎｅｗ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｓｔｒｃｙｔｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ，ＯＮＯ−２５０６"  ２００５，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．&  Ｄｅｖ．９：７７４−７８１．
（非特許文献７６）  ＨＵＢＢＬＥ  Ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  Ｍａｙ  ２０００  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．７（Ｓｕｐｐ  １）：１５−２０．
（非特許文献７７）  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  （ＥＭＥＡ），２００５，ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦＳ／ＥＰＡＲ／Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ／０５９０９７ｅｎ６．ｐｄｆ．
（非特許文献７８）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７１５８  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  ２９，２００９．
（非特許文献７９）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／３９３７９  ｄａｔｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  ２５，２０１０．
（非特許文献８０）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５４８０４  ｄａｔｅｄ  Ｍａｒｃｈ  ２１，２０１４．
（非特許文献８１）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１９６６８  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  ９，２０１４．
（非特許文献８２）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５０９５１．
（非特許文献８３）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５０９４３．
（非特許文献８４）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００２／３９９７０  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｌｙ  １７，２００３．
（非特許文献８５）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３１８３１  ｄａｔｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １２，２００６．
（非特許文献８６）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８７６３９  ｄａｔｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ４，２００８．
（非特許文献８７）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７０５９  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｌｙ  １１，２００８．
（非特許文献８８）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／５４２９２  ｄａｔｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２２，２００９．
（非特許文献８９）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／３８１５９  ｄａｔｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １２，２０１１．
（非特許文献９０）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０４６３８０  ｄａｔｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １０，２０１４．
（非特許文献９１）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／２２０６７  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  ３，２０１６．
（非特許文献９２）  ＪＡＣＱＵＥＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"  １９８１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （ＴＯＣ）．
（非特許文献９３）  ＪＯＨＮＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＮＣＩ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｅａｒｌｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ；  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ；  （２００１）  ８４  （１０），１４２４−１４３１）．
（非特許文献９４）  ＫＡＴＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  ｎｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ，ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ，ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＳ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｔｏ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ"  Ａｐｒｉｌ  １１，２００６，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １０３（１５）：６０１９−６０２４．
（非特許文献９５）  ＫＨＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｙｂｒｉｄｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｐａｔｈｗａｙｓ"  Ａｕｇｕｓｔ  ２０００，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．４８（２）：１４８−５５．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １０９３９５６４．
（非特許文献９６）  ＫＩＥＢＵＲＴＺ  "Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｉｎ  Ｅａｒｌｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ"  １９９７，ＪＡＭＡ  ２７８（２）：１２５−１３０．
（非特許文献９７）  ＫＩＴＡＭＵＲＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔａｌｉｐｅｘｏｌｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｇａｉｎｓｔ  １−Ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ＳＨ−ＳＹ５Ｙ  Ｃｅｌｌｓ"  １９９８，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５４：１０４６−１０５４．
（非特許文献９８）  ＬＡＨＯＲＴＩＧＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ａ  ＰＲＫＧ２−ＰＤＧＦＲＢ  ｆｕｓｉｏｎ"  ２００８，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ／Ｔｈｅ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ９３（１）：  ５１−５２，５５．
（非特許文献９９）  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｏｆ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ"  ２０００，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．１０７（１０）：１１６５−７３．
（非特許文献１００）  ＬＥＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ３０  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｒｕｌｅｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ"  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９６，Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  １０４（５）：１０５９−１０６３．
（非特許文献１０１）  ＬＥＶＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｔｒｏｋｅ  ｉｎ  Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ａ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  Ｇｅｎｅ，Ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ"  Ｍａｙ  １９８９，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６９（５）：１７７１−１７７８．
（非特許文献１０２）  ＬＩＡＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ：  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ＲＰＥ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  Ａｐｒｉｌ  １，２００３，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７６（４）：３９７−４０３．
（非特許文献１０３）  ＬＩＥＢＥＲＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ−ｇｒｏｕｐ  ｓｔｕｄｙ"  １９９７，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４９：１６２−１６８．
（非特許文献１０４）  ＬＩＥＢＥＲＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ"  １９９６，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２  （ＴＯＣ）．
（非特許文献１０５）  ＬＩＥＢＥＲＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ"  １９８９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｖｏｌｕｍｅ  １  （ＴＯＣ）．
（非特許文献１０６）  ＬＩＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ"  ２００３，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６４６０（２）：１−１０．
（非特許文献１０７）  ＬＩＵ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ  Ｉｓ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"，２０１３，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１−７．
（非特許文献１０８）  ＬＯＦＢＥＲＧ，ｅｔ  ａｌ．"Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｔｉｎｅｎｔ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ"  Ｍａｒｃｈ  −  Ａｐｒｉｌ  １９８７，Ｓｔｒｏｋｅ  １８（２）：４３１−４４０．
（非特許文献１０９）  ＬＯＭＥＮ−ＨＯＥＲＴＨ  "Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｆｒｏｍ  ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  ｂｅｄｓｉｄｅ"  ２００８，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２８（２）：２０５−２１１．
（非特許文献１１０）  ＬＯＶＥ  "Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ"  Ａｐｒｉｌ  ５，１９９９，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ９（１）１１９−１３１  （Ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献１１１）  ＬＵＣＣＨＩＮＥＴＴＩ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅａｒｌｙ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２０１１），（３６５）  ｐｐ．２１８８−２１９７．
（非特許文献１１２）  ＭＡＬＡＳＰＩＮＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  １４  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｕｓｉｎｇ  ｇｒｉｄｄｅｄ  ｅＤＮＡ  ａｒｒａｙｓ"  ２００１，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７７（１）：１３２−１４５．
（非特許文献１１３）  ＭＡＲＴＥＮＳ  "Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｅＤＮＡ  Ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ７Ｂ２"  Ｊｕｌｙ  １９８８，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３４（１）：１６０−１６４．
（非特許文献１１４）  ＭＡＲＴＥＮＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ７Ｂ２  ｉｓ  ａ  ｈｉｇｈｌｙ−ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ"  Ａｐｒｉｌ  １９８９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８１（１）：７５−７９．
（非特許文献１１５）  ＭＡＴＴＨＥＷＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：  Ｉ．ＱＳＡＲ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅ  （ＭＲＴＤ）  ａｎｄ  Ｎｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｌｅｖｅｌ  （ＮＯＥＬ）  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ"  ２００４，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １：６１−７６．
（非特許文献１１６）  ＭＢＩＫＡＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ７Ｂ２：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ"  Ｊｕｌｙ  １５，２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３５７（２）：３２９−３４２．
（非特許文献１１７）  ＭＥＮＺＩＥＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"  Ｊｕｌｙ  ２００２，Ｂｒａｉｎ  １２５（７）：１５２２−１５３３．
（非特許文献１１８）  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌｓ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ，Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  （ＡＲＭＤ），２００５，ｐｒｉｎｔｅｄ  ８／１３／２００８  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｒｃｋ．ｃｏｍ／ｍｍｐｅ／ｐｒｉｎｔ／ｓｅｃ０９／ｃｈ１０６／ｃｈ１０６ｂ．ｈｔｍｌ，２  ｐａｇｅｓ．
（非特許文献１１９）  ＭＥＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ"  ２００４，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  １０（５）：４０９−４２１．
（非特許文献１２０）  ＭＨＡＴＲＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｌｉｎｋｓ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ"  Ａｐｒｉｌ  ２００４，Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．６（２）：１４７−１５７  （ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎｌｙ）．
（非特許文献１２１）  ＭＩＥＲＡＵ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｅｄ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２，Ｄ３  ａｎｄ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"  １９９５，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９０：２９−３６．
（非特許文献１２２）  ＭＩＫＬＹＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ  ｗｈｙ，ｉｎ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｔｏ  （−）−ｄｅｐｒｅｎｙｌ  （ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ），α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｗａｓ  ｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＤＡＴＡＴＯＰ  ｓｔｕｄｙ"  ２００３，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ７２：２６４１−２６４８．
（非特許文献１２３）  ＭＩＲＡＰＥＸ（Ｒ）  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，２００６，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．ｃｏｍ／ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ−ｍｉｒａｐｅｘ．ｐｄｆ  （ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ５／１０／１２）．
（非特許文献１２４）  ＭＯＯＲＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｅｒｔｉａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ  ｂｙ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｋｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ"  ２００５，ＡＲＫＩＶＯＣ  ６：２８７−２９２．
（非特許文献１２５）  ＮＡＧＡＩ  ｅｔ  ａｌ．"Ｒａｔｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｃｏｐｐｅｒ−ｚｉｎｃ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｄｅｖｅｌｏｐ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ"  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １，２００１，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１（２３）：９２４６−９２５４．
（非特許文献１２６）  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ／  Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，"Ｃｒｅａｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅ  ｔｅｓｔ"，Ｕｐｄａｔｅｄ  ０１／０９／２０１５，ＵＲＬ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｐａｇｅ：  ／／ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｅｎｃｙ／ａｒｔｉｃｌｅ／００３５０３．ｈｔｍ，ｐｐ．１−４．
（非特許文献１２７）  ＮＩＬＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ"  Ａｕｇｕｓｔ  ２００４，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  −  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．３（４）：２９７−３１３．
（非特許文献１２８）  ＯＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｔｗｏ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｇｅｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ"  ２００１，Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １８（５）：１９５−２０５．
（非特許文献１２９）  Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  （ｎ．ｄ．）  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅｒｉｔａｇｅ（Ｒ）  Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  Ｊｕｎｅ  １２，２００９，ｆｒｏｍ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．ｃｏｍ  ｗｅｂｓｉｔｅ：  ｈｔｔｐ：／／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｂｒｏｗｓｅ／ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ．
（非特許文献１３０）  ＰＡＱＵＥＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ７Ｂ２  ｉｓ  ａ  ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ａ  ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ  ｆｕｒｉｎ−ｌｉｋｅ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ"  Ｊｕｌｙ  ２９，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（３０）：１９２７９−１９２８５．
（非特許文献１３１）  ＰＡＴＴＥＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ"  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ４（２）：９０−９５  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献１３２）  ＰＡＵＬＳＯＮ  "Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆａｔｅ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ：  Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｊｏｉｎ  ｔｈｅ  （Ｍｉｓ）  Ｆｏｌｄ"  １９９９，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６４（２）：３３９−３４５．
（非特許文献１３３）  ＰＥＴＥＲＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ"  ２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５０：６６４−６７１．
（非特許文献１３４）  ＰＩＥＲＣＥＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃａｕｄａｔｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｂｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"  １９９７，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７６２：１９−２８．
（非特許文献１３５）  ＰＩＥＲＣＥＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎ  ｆｉｒｉｎｇ  ｂｙ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ，ａ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｒｅｆｅｒｉｎｇ  ａｇｏｎｉｓｔ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  ｏｔｈｅｒ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ"  １９９６，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃ．３１２：３５−４４．
（非特許文献１３６）  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｍｉｒａｐｅｘ，Ｓｕｄｄｅｎ  Ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  （ＥＭＥＡ）  ，Ｊｕｌｙ  １９，１９９９，ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｐｄｆｓ／ｈｕｍａｎ／ｐｒｅｓｓ／ｐｕｓ／２０６４２９９．ｐｄｆ
（非特許文献１３７）  ＲＡＮＧＡＮＡＴＨＡＮ  ｅｔ  ａｌ，"Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．９５（５）：１４６１−１４７１．
（非特許文献１３８）  ＲＯＢＢＥＲＥＣＨＴ  "Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"  ２０００，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４７（１）：１１−１６  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献１３９）  ＲＯＣＡ−ＳＡＮＴＩＡＧＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  Ｆｅｂ．２００６，Ａｒｃｈ．Ｓｏｃ．Ｅｓｐ．Ｏｆｔａｌｍｏｌ．８１（２）：７３−７８．
（非特許文献１４０）  ＲＯＴＨＳＴＥＩＮ  ｅｔ  ａｌ．"β−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｆｆｅｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ"  Ｊａｎｕａｒｙ  ６，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  ４３３（７０２１）：７３−７７．
（非特許文献１４１）  ＲＯＷＬＡＮＤ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"  Ｍａｙ  ２００１，Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４４：１６８８−１７００．
（非特許文献１４２）  ＲＵＤＮＩＣＫＩ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｄｅｘｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ：    Ｓｕｂｇｒｏｕｐ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ"，２／１／２０１３，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．４４−５１．
（非特許文献１４３）  ＲＹＢＥＲＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｂｙ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ"  Ｊｕｌｙ  ２０１０，Ｍｕｓｃｌｅ  &  Ｎｅｒｖｅ  ４２（１）：１０４−１１１．
（非特許文献１４４）  ＳＡＮＣＨＥＺ  ｅｔ  ａｌ．"Ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ  ｄｉｓｅａｓｅ"  ２００４，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ４（８）：２２２９−２２３３．
（非特許文献１４５）  ＳＡＹＥＥＤ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐａｔｃｈ  Ｃｌａｍｐ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｐｏｗｅｒｆｕｌ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｐｏｒｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｄ２−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ"  ２００６，ＦＡＳＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０：５５６−５５８．
（非特許文献１４６）  ＳＣＨＩＬＬＩＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ，ａ  ｎｅｗ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ"  １９９２，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．５１：５４１−５４８．
（非特許文献１４７）  ＳＣＨＭＩＤＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ"  Ｊｕｎｅ  ２００８  （ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｎｃｂｉ．ｎｉｍ，ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１９３０５７９５？ｄｏｐｔ＿Ａｂｓｔｒａｃｔ）  Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．６（２）  （Ａｂｓｔｒａｃｔ，１  ｐａｇｅ）．
（非特許文献１４８）  ＳＣＨＮＥＩＤＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２，６−Ｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ"  １９８７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：４９４−４９８．
（非特許文献１４９）  ＳＣＨＵＥＬＫＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｇｒｏｓｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ａ  Ｃｈｉｌｄ"  ２００４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２６８２−２６８８  （Ｐａｒａ．１）．
（非特許文献１５０）  ＳＨＡＮＮＯＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｇｏｎｉｓｔ，ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｍｉｌｄ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ"  １９９７，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４９（３）ａ；７２４−７２８．
（非特許文献１５１）  ＳＯＵＳＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｌｏｉｄｏｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｎｆｉｂｒｉｌｌａｒ  ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ"  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９（６）：１９９３−２０００．
（非特許文献１５２）  ＳＯＵＳＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ  Ｌｅｕ５５Ｐｒｏ"  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２，Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌ．１６１（５）：１９３５−１９４８．
（非特許文献１５３）  ＳＴＥＩＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＡＰＰ）  ｉｎ  ＡＰＰｓｗ  ｍｉｃｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ：  Ｓｕｐｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ"  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １，２００４，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４（３５）：７７０７−７７１７．
（非特許文献１５４）  Ｔａｋａｈｉｓａ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  １−１４  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  ＡＬＳ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＦＵＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，"  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ５，２００９，１１９（３）：  ３５５−３６４．
（非特許文献１５５）  Ｔｈｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｆｉｇｈｔｉｎｇ  Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ  "Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｔｕｄｙｉｎｇ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ"  ２０００  （ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｗｗ．ｒｅｔｉｎａ−ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．ｏｒｇ／ｓｃｉ−ｎｅｗｓ／ａｎｉｍｍｏｄ．ｄｏｃ  ｏｎ  １／１１／２００９）  Ｔｈｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｆｉｇｈｔｉｎｇ  Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ  （２３  ｐａｇｅｓ）．
（非特許文献１５６）  ＴＯＭＢＲＡＮ−ＴＩＮＫ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  ２００５，Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：  Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ），２９：３３５−３３６．
（非特許文献１５７）  ＴＳＵＺＵＫＩ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅａｌｂｕｍｉｎ  Ｇｅｎｅ"  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ５，１９８４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２２）：１２２２４−１２２２７．
（非特許文献１５８）  ＵＥＭＩＣＨＩ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  Ｎｅｗ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ  （Ａｒｇ  １０）  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ"  １９９２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．２９：８８８−８９１．
（非特許文献１５９）  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  ＨＨＳ  ＦＤＡ  ＣＤＥＲ  （Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ），Ｊｕｌｙ  ２００５，３０  ｐｐ．
（非特許文献１６０）  ＶＯＳＫＯＧＬＯＵ−ＮＯＭＩＫＯＳ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ，Ｈｕｍａｎ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ，ａｎｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ａｌｌｏｇｒａｆｔ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｄｅｌｓ；  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；  Ｖｏｌ．９：  ４２２７−４２３９；  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １５，２００３）．
（非特許文献１６１）  ＷＡＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｒ＋  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｓ  ａ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｌｙ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｐｈａｓｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ＡＬＳ"  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００８，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ．９（１）：５０−５８．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８２７０８７９．
（非特許文献１６２）  ＷＥＤＩ  ｅｔ  ａｌ．"Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａｌ    ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ，ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｂａｓｏｐｈｉｌ  ＣＤ６３  ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｌｌｅｇｅｒｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｈ  ２０００，１０５（３）：５５２−５６０．
（非特許文献１６３）  ＷＩＮＫＬＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ３，１９９９，Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：３２  （Ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献１６４）  ＷＯＮＧ  "Ａ  ３８４−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＥＲＫ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"  ２００４，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３３：２６５−２７２．
（非特許文献１６５）  ＷＯＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"  ２００３，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  （ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ｌｉｎｅ  ａｔ  ｓｆｎ．ｓｃｈｏｌａｒｏｎｅ．ｃｏｍ／ｉｔｉｎ２００３／ｍａｉｎ．ｈｔｍｌ？ｎｅｗ＿ｐａｇｅ＿ｉｄ＝１２６&ａｂｓｔｒａｃｔ＿ｉｄ＝３８６６&ｐ＿ｎｕｍ＝３６３．４&ｉｓ＿ｔｅｃｈ＝０  ｏｎ  Ｊｕｎｅ  ２３，２００８）．
（非特許文献１６６）  ＷＯＲＫＥＲ  "Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ"  １９９９，ＩＤＲＵＧＳ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓ  Ｌｔｄ，ＧＢ  ２（９）：８４８−８５２  ＸＰ０００９７２５０３．
（非特許文献１６７）  ＷＲＩＧＨＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ  （ＰＲ）  ａｎｄ  Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ  （Ｃ）  ｏｎ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  （ＰＸ）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ"  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９５，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．&  Ｔｈｅｒ．５９（２）：ＰＩＩ−９９  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．
（非特許文献１６８）  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ  ｄａｔｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  １５，２００５  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３１８３１．
（非特許文献１６９）  ＺＨＥＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ：  ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ−ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＯＳＣＰ），ａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆ０Ｆ１−ＡＴＰ  ｓｙｎｔｈａｓｅ／ＡＴＰａｓｅ"  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９，Ｊ．Ｓｔｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６８（１−２）：６５−７５．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の実施形態は、治療を必要とする対象において症状を治療する方法であって、デクスプラミペキソール（ｄｅｘｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与する工程を有し、前記症状が治療される方法に関する。いくつかの実施形態において、対象における好酸球値、好塩基球値、またはそれらの組み合わせは、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することにより、低下する。
【０００３】
本発明の実施形態は、治療を必要とする対象において顆粒球に関連した症状を治療する方法であって、デクスプラミペキソール（（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミンとしても知られる）、またはその薬学的に許容される塩、例えば、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミンジヒドロクロリド一水和物などの治療有効量を前記対象に投与する工程を有し、前記対象の顆粒球値が低下する方法に関する。特定の実施形態において、顆粒球は、好酸球、好塩基球、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０００４】
いくつかの実施形態は、対象において高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする症状を治療する方法であって、治療を必要とする前記対象にデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を有し、好酸球値および／または好塩基球値が低下する方法に関する。いくつかの実施形態において、症状は、末梢血、筋肉、またはそれらの組み合わせにおける高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、高好酸球値を特徴とする症状は、約３００細胞／マイクロリットルを超える末梢血での好酸球値により特徴付けられる。いくつかの実施形態において、高好塩基球値を特徴とする症状は、約≧１００細胞／マイクロリットルを超える、末梢血での好塩基球値により特徴付けられる。
【０００５】
いくつかの実施形態において、症状は、好酸球増加症候群である。
【０００６】
いくつかの実施形態において、症状は、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、症状は、喘息である。いくつかの実施形態において、喘息は、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、持続型喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約５０ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、約１００ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、約１５０ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、約３００ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、約５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、約１００ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、約１５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、約３００ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、１日用量の一部（本明細書中に記載されるように）を１日に２回以上として１日用量を投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、１日用量の約半分に相当する１回用量を１日に２回投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、前記１回用量は約１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、約７５ｍｇを１日に２回投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、約２５ｍｇを１日に２回、約７５ｍｇを１日に２回、約１５０ｍｇを１日に２回、または約３００ｍｇを１日に２回投与する工程を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）、チロシンキナーゼ阻害剤、融合タンパク質、１つ以上の炎症性サイトカインに対するモノクローナル抗体、化学療法剤、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の第２の薬剤の治療有効量を対象に投与する工程をさらに有する。
【００１１】
様々な実施形態において、導入ステップもまた有する。いくつかの実施形態において、前記導入ステップは、対象において好酸球値および／または好塩基球値を低下させることが可能な第２の薬剤の治療有効量を、デクスプラミペキソールの治療有効量を投与する前に対象に投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、デクスプラミペキソールである。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、チロシンキナーゼ阻害剤、融合タンパク質、１つ以上の炎症性サイトカインに対するモノクローナル抗体、化学療法剤、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、前記導入ステップは、約１日〜約６ヶ月の間、第２の薬剤の治療有効量を投与する工程を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ミニブタの好酸球数に対するデクスプラミペキソールの用量依存的および時間依存的な効果を示す。長期毒性試験において、好酸球の減少がミニブタで観察された（ｎ＝５〜９用量群／治療期間）。
【図２】図２は、第２相および第３相臨床試験における好酸球数に対するデクスプラミペキソールの用量依存的および時間依存的な効果を示す。図２Ａは、第２相試験ＣＬ２０１（ｎ＝２２〜２５／群）における効果を示す。図２Ａにおいて、「Ｗ」と記された期間は、３ヶ月目の時点に続く４週間のウォッシュアウトの終了時を表す。図２Ｂは、第３相試験ＥＭＰＯＷＥＲにおける効果を示す（平均±標準偏差、デクスプラミペキソール群のベースラインはＮ＝４７４、１２ヶ月目はＮ＝３２８、プラセボ群ではそれぞれＮ＝４６７、Ｎ＝３４０）。
【図３】図３は、第３相臨床試験における好塩基球および好中球に対するデクスプラミペキソールの効果を示す（平均±標準偏差、デクスプラミペキソール群のベースラインはＮ＝４７４、プラセボ群のベースラインはＮ＝４６８）。図３Ａは、好塩基球に対する時間依存的効果を示す。図３Ｂは、好中球に対する効果を示す。
【図４】図４は、ベースラインでの好酸球数が高い場合でも、デクスプラミペキソールは好酸球を減少させることを示す。図４Ａは、ベースラインの好酸球数が高い第２相試験の被験者に対する効果を示す。図４Ｂは、ベースラインの好酸球数が高い第３相試験の被験者に対する効果を示す。
【図５】図５は、第３相試験におけるベースラインから６ヶ月目までのデクスプラミペキソール群およびプラセボ群の全血球算定（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｕｎｔｓ：ＣＢＣ）を示す。
【図６】図６は、オボアルブミン肺炎マウスモデルにおけるデクスプラミペキソールの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
顆粒球は、細胞質顆粒を含む白血球であり、骨髄中の前駆細胞から生成される。アレルゲン暴露および感染などの一定の抗原投与を行うと、炎症反応として、顆粒球の産生刺激およびその骨髄からの放出、顆粒球の血流への侵入、対象組織への顆粒球の移行、および細胞毒性顆粒の脱顆粒による顆粒球の放出が生じることがある。顆粒球の補充および活性化は、炎症性抗原投与に対する正常で適切な反応である一方、多くの病理学的状態が、有意に高い血中顆粒球値も含めて、顆粒球と関連している。
【００１４】
様々な種類の顆粒球が進化し、宿主防御機構を提供している。このような細胞タイプとして、好酸球および好塩基球が挙げられる。多くの症状が、高好酸球値および／または高好塩基球値の各々にまたは組み合わせに関連している。
【００１５】
デクスプラミペキソールは、最長１８ヶ月投与したヒトにおいて良好な忍容性を示したため、高好酸球値および／または高好塩基球値に関連した症状の治療に対して、新規の治療的アプローチを示す可能性がある。
【００１６】
顆粒球の値を低下させる方法および医薬組成物は、アレルギー性および炎症性疾患を含め、重要かつ持続的な満たされていない医療ニーズに対応できる可能性がある。これらの症状は、高好酸球値および／または高好塩基球値に関連している可能性がある。特に高好酸球値は、多くのヒト疾患および獣医疾患に関連してきた。
【００１７】
高好酸球値および／または高好塩基球値に関連した炎症性およびアレルギー性症状は、コルチコステロイドで治療される。コルチコステロイドは、症状の兆候および症状の改善に最初は効果的であることが多いが、特に慢性炎症性症状の治療に必要とされる長期間の投与の間に、重大な副作用プロフィールを示す。さらに、多くの対象がコルチコステロイド治療に耐性を示すようになる。
【００１８】
好酸球増加症候群などの高好酸球値および／または高好塩基球値に関連したいくつかの症状では、対象は、ヒドロキシウレアおよびインターフェロンαなどの毒性の化学療法薬または生物剤による治療を必要とする可能性がある。鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎などの高好酸球値および／または高好塩基球値に関連した他の症状では、対象は、外科的介入を必要とする可能性がある。高好酸球値および／または高好塩基球値に関連した最もよく見られる症状の１つである喘息では、不十分な症状コントロールにより、職場での生産性が大きく失われることや子供の在学期間が失われることに繋がる。
【００１９】
多くの生物療法が、高好酸球値および／または高好塩基球値に関連した様々な症状に対して承認され、または開発中である。しかし、これらの治療は、一般に病院内で投薬される必要があり、中和抗体の生成を含めた免疫反応を引き起こしたり、注射部位の痛みを引き起こしたりする可能性がある。
【００２０】
従って、高好酸球値および／または高好塩基球値に関連した症状に対する前臨床および臨床で確立された安全な治療歴を有する小分子剤に対して、大きなニーズが存在する。
【００２１】
デクスプラミペキソール（（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール）は、以下の構造を有する合成アミノベンゾチアゾール誘導体である。
【化１】
0006329717.tif 000002
【００２２】
本明細書中で使用されるように、デクスプラミペキソールは、薬学的に許容される塩の遊離塩基として投与される。薬学的に許容される塩としては、これに限定されるものではないが、任意の酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される酸付加塩が挙げられ、これに限定されるものではないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩などのハロゲン酸塩；例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩などの無機酸塩；例えば、スルホン酸塩（メタスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、およびマレイン酸塩などの有機酸塩；およびアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。酸付加塩は、二ハロゲン化水素酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩、または二有機酸塩などの一酸付加塩または二酸付加塩であってもよい。全ての場合において、酸付加塩はアキラル試薬として使用されるが、これは、本開示の生成物の特定光学異性体と優先的に相互作用することまたはこの特定光学異性体が優先的に沈殿することが、期待されるまたは知られていることを基に選択されるものではない。
【００２３】
本明細書に記載されるものと同様または同等のいかなる方法および材料も、本発明の実施形態の実施または検証に用いることができるが、例示的な方法、装置、および材料についてここで説明する。
【００２４】
本明細書に記載される各実施形態において、方法は、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を有する。本明細書で説明される各実施形態において、方法は、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程から基本的に成る。本明細書で説明される各実施形態において、方法は、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程から成る。用語「を有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが、これに限定されるものではない」ことを意味する。用語「から基本的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、方法または組成物が、具体的に列挙された工程または成分を含み、かつ、本発明の基本的かつ新規な特徴に重大な影響を与えない工程または成分もまた含む。用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、具体的に列挙された工程または成分のみを含む方法または組成物を意味する。
【００２５】
本明細書に開示される各実施形態において、化合物および方法は、「（治療を）必要とする（ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）」とも称される、そのような治療が必要な対象とともにまたは当該対象に対して使用される。本明細書において、語句「（治療を）を必要とする」は、対象が特別な方法または治療を必要としていることが特定され、治療がその特別な目的で対象に施されたことを意味する。
【００２６】
本明細書において、用語「患者」および「対象（または被験者）」（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、置き換え可能であり、本発明の化合物で処理される任意の生物を意味するものと考えられる。そのようなものとして、用語「患者」および「対象（または被験者）」には、これに限定されるものではないが、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類、またはヒトが含まれる。いくつかの実施形態において、「患者」または「対象（または被験者）」は、大人、子供、幼児、または胎児である。いくつかの実施形態において、「患者」または「対象（または被験者）」は、ヒトである。いくつかの実施形態において、「患者」または「対象（または被験者）」は、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳動物である。
【００２７】
本明細書において、用語「好酸球」は、好酸性顆粒球を指す。いくつかの実施形態において、用語「好酸球」は、ヒト好酸球前駆細胞（ｈｕｍａｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ：ｈＥｏＰ）を指す。いくつかの実施形態において、用語「好酸球」は、好酸球系にコミットされた前駆細胞（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｌｉｎｅａｇｅ−ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ：ＥｏＰ）を指す。いくつかの実施形態において、用語「好酸球」は、ヒト共通骨髄系前駆細胞（ｈｕｍａｎ ｃｏｍｍｏｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ：ｈＣＭＰ）を指す。いくつかの実施形態において、用語「好酸球」は、好酸性顆粒球、ヒト好酸球前駆細胞（ｈＥｏＰ）、好酸球系にコミットされた前駆細胞（ＥｏＰ）、およびヒト共通骨髄系前駆細胞（ｈＣＭＰ）の任意の組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、用語「好酸球」は、ＣＤ３４＋（陽性）ＣＤ１２５＋（陽性）前駆細胞を指す。いくつかの実施形態において、用語「好酸球」は、骨髄、全身循環系、および／または臓器組織に存在する好酸球を指す。いくつかの実施形態において、臓器組織は、肺、皮膚、心臓、脳、眼、消化管、胸腺、脾臓、耳、鼻、またはそれらの組み合わせである。
【００２８】
本明細書において、用語「好塩基球」は、好塩基性顆粒球を指す。いくつかの実施形態において、用語「好塩基球」は、ヒト好塩基球前駆細胞を指す。いくつかの実施形態において、用語「好塩基球」は、好塩基球系にコミットされた前駆細胞を指す。いくつかの実施形態において、用語「好塩基球」は、ヒト共通骨髄系前駆細胞（ｈＣＭＰ）を指す。いくつかの実施形態において、用語「好塩基球」は、好塩基性顆粒球、ヒト好塩基球前駆細胞、好塩基球系にコミットされた前駆細胞、およびヒト共通骨髄系前駆細胞（ｈＣＭＰ）の任意の組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、用語「好塩基球」は、骨髄、全身循環系、および／または臓器組織に存在する好塩基球を指す。いくつかの実施形態において、臓器組織は、肺、皮膚、心臓、脳、眼、消化管、胸腺、脾臓、耳、鼻、またはそれらの組み合わせである。
【００２９】
本明細書において、対象における高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする症状は、好酸球および／または好塩基球の数が、場合により、健常対象と比較して増加または上昇するか、または、同じ症状を有する別の対象と比較して増加または上昇する症状を指す。
【００３０】
本明細書において、用語「補助的投与」および「併用して（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｌｙ）」は、置き換え可能に使用することができ、同じ投与形態の１つ以上の化合物を同時に投与すること、異なる投与形態のものを同時に投与すること、および単一の治療計画の一部として１つ以上の化合物を別々に投与することを指す。
【００３１】
本明細書において、用語「抗体」は、抗体および抗体断片を含めて使用され、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、二量体、小型抗体、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、多量体、およびそれらの任意の組み合わせ、並びに、組み換え供給源からのおよび／またはトランスジェニック動物で生成された断片が含まれる。抗体または断片は、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、およびヒトを含む任意の種に由来する。キメラ抗体誘導体、即ち、非ヒト動物可変領域とヒト定常領域とを組み合わせた抗体分子もまた、発明の範囲内と考えられる。キメラ抗体分子は、例えば、マウス、ラット、または他の種の抗体由来の抗原結合ドメインを、ヒト定常領域とともに有するヒト化抗体を含む。従来の方法を用いてキメラ抗体を作製してもよい。キメラ抗体は、対応する非キメラ抗体と比較して、ヒト対象において免疫原性ではないことが期待される。
【００３２】
本明細書において、用語「無毒性量」（ｎｏ ｏｂｓｅｒｖａｂｌｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔ ｌｅｖｅｌ：ＮＯＡＥＬ）は、投与集団とその適切な対照との間で副作用の頻度または重症度が統計学的、臨床的、または生物学的に有意に増加しない、活性化合物または薬剤の量を指す。いくつかの作用はこの無毒性量で生じるが、これらは有害、または副作用の前兆とは考えられない。投与集団は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により治療される、系、組織、動物、個体、またはヒトとすることができる。
【００３３】
本組成物および方法について説明する前に、説明される特定の工程、組成物、または方法論は変化する可能性があるため、本発明はこれらに限定されるものではないことが理解されるものとする。さらに、特定の実施形態で説明される工程、組成物、または方法論は、置き換え可能である。従って、例えば、特定の実施形態で説明される組成物、投与計画、投与経路などは、他の特定の実施形態で説明される方法のいずれかで使用してもよい。また、説明の中で用いる専門用語は、特定の変型または実施形態の説明のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いる全ての技術および科学用語は、当業者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等のいかなる方法も、本発明の実施形態の実施または検証に用いることができるが、好ましい方法についてここに記載する。本明細書に記載された全ての公開物および参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本願明細書に記載されたいかなるものも、本発明が先行発明の開示より先行した権利を有しないということを認め得るものとして解釈されるものではない。
【００３４】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他に定めていない限り、複数の言及も含むことに注意されたい。
【００３５】
本明細書において、用語「約」は、それとともに使用される数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。従って、約５０％は、４５〜５５％の範囲を意味する。
【００３６】
「選択な」または「選択的に」とは、続いて記載される構造、事象、または環境が生じる可能性もあれば生じない可能性もあることを意味し、事象が起こる場合および起こらない場合を含む。
【００３７】
「投与」とは、治療物とともに使用される場合、治療物を患者に投与することにより治療物が目的とする組織に良い影響を与えるように、治療物を直接的または間接的に目的の組織中または組織上に投与することを意味する。組成物を「投与」するとは、経口投与、注射、注入、吸入、吸収により、または他の知られている技術と組み合わせた任意の方法により達成される。「投与」は、自己投与行為、または医療提供者などの他の人による投与行為を含む。
【００３８】
用語「改善」は、本発明が、提供、適用、または投与された組織の外観、形状、特性、構造、機能、および／または物理的属性のいずれかを変化させることを伝えるために使用される。「改善」はまた、活性物質が投与された個人の包括的な物理的状態を指す。例えば、活性物質を投与したことにより疾患、症状、または障害の１つ以上の兆候が軽減した場合に、個人の包括的な物理的状態は「改善」する。
【００３９】
本願明細書において、用語「治療物（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」は、患者の望ましくない疾患、症状、または障害を治療、防止、緩和、または予防するために使用される薬剤を意味する。
【００４０】
本願明細書において、用語「治療的有効量」または「治療用量」は、置き換え可能であり、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により求められた組織、系、動物、個体、またはヒトにおける臨床的、生物学的、または医学的反応を引き起こす活性物質、薬学的化合物、または薬学的組成物の量を指す。臨床的、生物学的、または医学的反応は、例えば、（１）疾患、症状、または障害にかかり易いが、その疾患、症状、または障害の病状または兆候をまだ経験していないかまたは示していない個人において、その疾患、症状、または障害を予防すること、（２）疾患、症状、または障害の病状または兆候を経験しているかまたは示している個人において、その疾患、症状、または障害を抑制すること、或いはその疾患、症状、または障害の病状および／または兆候が更に発症するのを阻止すること、（３）疾患、症状、または障害の病状または兆候を経験しているまたは示している個人において、その疾患、症状、または障害を緩和すること、或いは個人が経験するかまたは示している病状および／または兆候を後退させること、の１つ以上を含む。
【００４１】
用語「治療する」は、特定の障害、疾患、または症状を予防すること、特定の障害、疾患、または症状に関連した兆候を緩和すること、および／または特定の障害、疾患、または症状に関連した兆候を予防することを意味する。いくつかの実施形態において、この用語は、障害、疾患、または症状の進行を遅らせること、または特定の障害、疾患、または症状に関連した兆候を緩和することを指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特定の障害、疾患、または症状に関連した兆候を緩和することを指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特定の障害、疾患、または症状に関連した兆候を緩和することを指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特定の障害、疾患、または症状が原因で損なったかまたは失った機能を回復することを指す。
【００４２】
本願明細書において、用語「鏡像異性体」、「立体異性体」、および「光学異性体」は互換的に使用され、不斉中心またはキラル中心を含み、互いに鏡像である分子を指す。さらに、「鏡像異性体」、「立体異性体」、または「光学異性体」は、特定の配置において、鏡像の上に重ね合わせることができない分子を表す。
【００４３】
本願明細書において、用語「光学的純粋」または「鏡像異性的に純粋」は、化合物の単一の光学異性体を少なくとも９９．９５％含む組成物を指す。用語「鏡像異性的に濃縮された」は、組成物の少なくとも５１％が単一の光学異性体または鏡像異性体であることを示す。本願明細書において、用語「鏡像異性的な濃縮」は、一方の鏡像異性体の量が他方と比べて増加していることを指す。「ラセミ」混合物とは、キラル分子の（６Ｒ）および（６Ｓ）鏡像異性体がほぼ等量で含まれる混合物である。
【００４４】
本開示全体に渡って、「プラミペキソール」の語は、別に特定していない限り、２−アミノー４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｓ）エナンチオマーを指す。
【００４５】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、この組成物は、哺乳動物（例えば、これに限定されるものではないが、ヒト）における特定の有効な結果の調査に従うものである。当業者は、当業者の必要に基づき、活性成分が所望の有効な結果を有するか否かを決定するのに適切な技術を理解および認識するだろう。薬学的組成物は、例えば、活性成分として、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む。或いは、薬学的組成物は、活性成分として、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４６】
「薬学的に許容される塩」とは、的確な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずに患者の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に見合った塩を意味する。薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６．１−１９は、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される酸付加塩であり、これに限定されるものではないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩などのハロゲン酸塩；例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩などの無機酸塩；例えば、スルホン酸塩（メタスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、およびマレイン酸塩などの有機酸塩；およびアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。酸付加塩は、二ハロゲン化水素酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩、または二有機酸塩などの一酸付加塩または二酸付加塩であってもよい。全ての場合において、酸付加塩はアキラル試薬として使用されるが、これは、本開示の生成物の特定光学異性体と優先的に相互作用することまたはこの特定光学異性体が優先的に沈殿することが、期待されるまたは知られていることを基に選択されるものではない。
【００４７】
本願明細書において、用語「１日用量」は、患者に投与または処方される１日当たりのデクスプラミペキソールの量を指す。この量は、複数投与単位または単回投与単位で投与することが可能であり、１日１回、または１日複数回投与することが可能である。
【００４８】
本発明の実施形態は、治療を必要とする対象において症状を治療する方法であって、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与する工程を有し、前記症状が治療される方法に関する。いくつかの実施形態において、対象における好酸球値、好塩基球値、またはそれらの組み合わせは、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することにより、低下する。
【００４９】
本発明の実施形態は、治療を必要とする対象において症状を治療する方法であって、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与する工程を有し、前記対象の顆粒球値が低下する方法に関する。特定の実施形態において、顆粒球は、好酸球、好塩基球、およびそれらの組み合わせから選択される。
【００５０】
本明細書に記載される様々な実施形態は、治療を必要とする患者において、正常な好酸球値および／または正常な好塩基球値、または高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする症状を治療する方法であって、前記対象にデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を有し、好酸球値および／または好塩基球値が低下する方法に関する。いくつかの実施形態において、症状は、高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、組織における正常な好酸球値および／または正常な好塩基球値を特徴とし、組織としては、これらに限定されるものではないが、肺組織、皮膚組織、骨髄、心臓組織、脳組織、末梢神経組織、維管束組織、消化管組織、眼組織、耳組織、または鼻組織、およびそれらの組み合わせを含む。さらに他の実施形態において、症状は、末梢血および組織における正常な好酸球値および／または正常な好塩基球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、組織における高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とし、組織としては、これらに限定されるものではないが、肺組織、皮膚組織、骨髄、心臓組織、脳組織、末梢神経組織、維管束組織、消化管組織、眼組織、耳組織、または鼻組織、およびそれらの組み合わせを含む。さらに他の実施形態において、症状は、末梢血および組織における高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする。
【００５１】
いくつかの実施形態において、症状は、正常な好酸球値、または高好酸球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、正常な好塩基球値、または高好塩基球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、高好塩基球値および正常な好酸球値を特徴とする。他の実施形態において、症状は、高好酸球値および正常な好塩基球値を特徴とする。他の実施形態において、症状は、高好塩基球値および高好酸球値を特徴とする。他の実施形態において、症状は、正常な好塩基球値および正常な好酸球値を特徴とする。前述の実施形態において、好酸球および／または好塩基球の正常な値または高い値は、（場合により）組織で見られ、組織としては、これらに限定されるものではないが、肺組織、皮膚組織、骨髄、心臓組織、脳組織、末梢神経組織、維管束組織、消化管組織、眼組織、耳組織、または鼻組織、およびそれらの組み合わせを含む。前述の実施形態において、好酸球および／または好塩基球の正常な値または高い値は、（場合により）末梢血および組織で見られる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、症状は、末梢血、組織、またはそれらの組み合わせにおける高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、組織における高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、組織における高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とし、組織としては、これらに限定されるものではないが、肺組織、皮膚組織、骨髄、心臓組織、脳組織、末梢神経組織、維管束組織、消化管組織、眼組織、耳組織、または鼻組織、およびそれらの組み合わせを含む。さらに他の実施形態において、症状は、末梢血および組織における高好酸球値および／または高好塩基球値を特徴とする。
【００５３】
いくつかの実施形態において、症状の治療により、好酸球値および／または好塩基球値が低下する。いくつかの実施形態において、好酸球値および／または好塩基球値の低下は、末梢血、組織、またはそれらの組み合わせにおいて見られる。特定の実施形態において、症状の治療により、組織において好酸球値および／または好塩基球値が低下し、組織としては、これらに限定されるものではないが、肺組織、皮膚組織、骨髄、心臓組織、脳組織、末梢神経組織、維管束組織、消化管組織、眼組織、耳組織、または鼻組織、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、値は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、低下する。特定の実施形態において、値は、正常な値まで低下する。特定の実施形態において、値は、検出レベル内でゼロまで低下する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、正常な好酸球値を有する対象は、正常な範囲内であると考えられる好酸球値を有する対象であるか、または特定の対象および／または症状に限定する。いくつかの実施形態において、正常な好酸球値を有する対象は、末梢血における好酸球値が約３００細胞／マイクロリットル未満であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、正常な好酸球値を有する対象は、末梢血における好酸球値が約２００細胞／マイクロリットル未満であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、正常な好酸球値を有する対象は、末梢血における好酸球値が約１５０細胞／マイクロリットル未満であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、正常な好酸球値を有する対象は、末梢血における好酸球値が約１００細胞／マイクロリットル未満であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、高好酸球値を有する対象は、正常な範囲から外れていると考えられる好酸球値を有する対象であるか、または特定の対象および／または症状に限定する。いくつかの実施形態において、高好酸球値を特徴とする症状は、末梢血における好酸球値が約３００細胞／マイクロリットルより高いことを特徴とする。さらに他の実施形態において、高好酸球値を特徴とする症状は、末梢血において約３００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約３５０細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約４００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約４５０細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約５００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約６００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約７００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約８００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約９００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約１，０００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約１，１００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約１，２００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約１，３００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約１，４００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約１，５００細胞／マイクロリットルよりも高い値、から選択される好酸球値であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、好酸球増加症候群であり、末梢血における好酸球値が約１，０００細胞／マイクロリットル以上であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、好酸球増加症候群であり、末梢血における好酸球値が約１，５００細胞／マイクロリットル以上であることを特徴とする。
【００５５】
いくつかの実施形態において、正常な好塩基球値を有する対象は、正常な範囲内であると考えられる好塩基球値を有する対象であるか、または特定の対象および／または症状に限定する。いくつかの実施形態において、正常な好塩基球値を有する対象は、末梢血における好塩基球値が約１００細胞／マイクロリットル未満であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、高好塩基球値を有する対象は、正常な範囲から外れていると考えられる好塩基球値を有する対象であるか、または特定の対象および／または症状に限定する。いくつかの実施形態において、高好塩基球値を特徴とする症状は、末梢血において約１００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約２００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約２５０細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約３００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約４００細胞／マイクロリットルよりも高い値、末梢血において約５００細胞／マイクロリットルよりも高い値、から選択される好塩基球値であることを特徴とする。
【００５６】
いくつかの実施形態において、症状は、心血管疾患、消化管疾患、線維症、癌、内分泌疾患、耳、鼻、喉、または眼の疾患、呼吸器疾患、肺疾患、皮膚疾患、結合組織疾患、腎疾患、薬物誘導性好酸球増加症、感染誘導性疾患、およびこれらの組み合わせから選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、症状は、心血管疾患である。いくつかの実施形態において、心血管疾患は、ベーチェット病、不完全型川崎病（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｋａｗａｓａｋｉ ｄｉｓｅａｓｅ：ｉＫｄ）、好酸球性心内膜心筋疾患（レフラー心内膜炎）、冠動脈再狭窄、コレステロール結晶塞栓症、またはアテローム性動脈硬化症である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、症状は、消化管疾患である。いくつかの実施形態において、消化管疾患は、硬化性胆管炎、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、硬化性胆管炎、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、好酸球性大腸炎、グルテン過敏症、またはクロンカイト・カナダ症候群である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、症状は、結合組織疾患である。いくつかの実施形態において、結合組織疾患は、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、または関節リウマチである。いくつかの実施形態において、結合組織疾患は、シュルマン症候群（好酸球性筋膜炎）、後腹膜線維化症、好酸球増加筋痛症候群、または好酸球性多発筋炎である。いくつかの実施形態において、結合組織疾患は、慢性肉芽腫症、ウェゲナ―血管炎、およびＡＮＣＡ関連血管炎である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、症状は、癌である。いくつかの実施形態において、癌は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群（皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性好酸球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好塩基球性顆粒球性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性前骨髄球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好塩基球性白血病、高ヒスタミン血症を伴う好塩基球性慢性顆粒球性白血病、慢性好塩基球性顆粒球性白血病、慢性単球性白血病、または大細胞リンパ腫である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、症状は、血液悪性腫瘍を伴う好酸球性皮膚病であり、例えば、これらに限定されるものではないが、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性好酸球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好塩基球性顆粒球性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性前骨髄球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好塩基球性白血病、高ヒスタミン血症を伴う好塩基球性慢性顆粒球性白血病、慢性好塩基球性顆粒球性白血病、慢性単球性白血病、大細胞リンパ腫、骨髄線維症、または慢性リンパ性白血病である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、症状は、骨髄増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は、侵襲的全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群、好酸球性肉芽腫（ヒスチオサイトーシスＸ）、骨髄線維症、本態性血小板血症、または真性赤血球増加症である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、症状は、内分泌疾患である。いくつかの実施形態において、内分泌疾患は、好酸球性前立腺炎、リーデル線維性甲状腺炎、または橋本甲状腺炎である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、症状は、耳、鼻、喉、または眼の疾患である。いくつかの実施形態において、耳、鼻、喉、または眼の疾患は、非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ症またはポリープを伴う慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ症、高ＩｇＥ症候群、好酸球性中耳炎、春季カタル、ヘルペス間質性角膜炎、グレーブス眼症、眼窩偽腫瘍、木村病、扁桃炎、または頸部腺炎である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、症状は、呼吸器疾患である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、季節性アレルギー、ヒノキ（ｃｙｐｒｅｓｓ）アレルギー、または好酸球性血管中心性線維症である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、チャーグ・ストラウス症候群である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、好酸球性喘息である。いくつかの実施形態において、喘息は、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、持続型喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、アルテルナリア増強喘息、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。いくつかの実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、肺気腫または慢性気管支炎である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、急性気管支炎、好酸球性気管支炎、または気管支拡張症である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、間質性肺疾患、サルコイドーシス、特発性肺線維症、ハンマン・リッチ症候群、または抗合成酵素症候群である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、胸膜好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、慢性好酸球性肺炎である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、症状は、皮膚疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、慢性特発性蕁麻疹、ウェルズ症候群（好酸球性蜂巣炎）、好酸球性膿疱性毛嚢炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（アナフィラキシー性紫斑病）、類上皮血管腫、水疱性類天疱瘡、好酸球増加を伴う血管リンパ組織過形成、好酸球性脂肪織炎、好酸球増加を伴う血管性浮腫、グライヒ症候群、またはオーメン症候群である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、症状は、泌尿生殖器疾患である。いくつかの実施形態において、泌尿生殖器疾患は、好酸球尿症、好酸球性前立腺炎、または腎性全身性線維症である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、症状は、ランゲルハンス細胞組織球症、エルドハイム・チェスター病、歯周疾患、好酸球性心内膜心筋疾患（レフラー心内膜炎）、または薬物誘導性好酸球増加症である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、症状は、薬物誘導性好酸球増加症である。いくつかの実施形態において、薬物誘導性好酸球増加症は、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（ｄｒｕｇ ｒａｓｈ ｗｉｔｈ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ：ＤＲＥＳＳ）、好酸球性プロバイオティック反応、好酸球増加筋痛症候群、ミノサイクリン誘導好酸球性肺炎、または好酸球増加を伴う慢性肝炎に対するテラプレビル併用３剤療法である。いくつかの実施形態において、症状は、イピリムマブの使用によるＤＲＥＳＳ、またはイピリムマブの使用による中枢神経系の肉芽腫性炎症である。いくつかの実施形態において、症状は、アトルバスタチン、セフタジジム、カルバマゼピン、テラプレビル、またはアロプリノールの使用によるＤＲＥＳＳである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、症状は、感染誘導性疾患である。いくつかの実施形態において、症状は、熱帯感染誘導性疾患である。いくつかの実施形態において、感染誘導性疾患は、オンコセルカ症（河川盲目症）、好酸性髄膜炎、熱帯性スプルー、パラコクシジオイデス症、小脳マラリア、または脳マラリアである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、症状は、好酸球性心内膜心筋疾患（レフラー心内膜炎）、冠動脈再狭窄、コレステロール結晶塞栓症、アテローム性動脈硬化症、硬化性胆管炎、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、好酸球性大腸炎、グルテン過敏症、クロンカイト・カナダ症候群、シュルマン症候群（好酸球性筋膜炎）、後腹膜線維化症、腎性全身性線維症、好酸球性血管中心性線維症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群（皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、血液悪性腫瘍を伴う好酸球性皮膚病、骨髄異形成症候群、好酸球尿症、胸膜好酸球増加症、好酸球性脂肪織炎、好酸球増加を伴う血管性浮腫、木村病、気管支肺アスペルギルス症、好酸球性前立腺炎、リーデル線維性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、鼻ポリープ症またはポリープを伴う慢性副鼻腔炎、好酸球性中耳炎、春季カタル、眼窩偽腫瘍、季節性アレルギー、ヒノキアレルギー、アルテルナリア増強喘息、アトピー性皮膚炎、慢性特発性蕁麻疹、ウェルズ症候群（好酸球性蜂巣炎）、好酸球性膿疱性毛嚢炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（アナフィラキシー性紫斑病）、類上皮血管腫、水疱性類天疱瘡、好酸球増加を伴う血管リンパ組織過形成、腎血管性疾患、ランゲルハンス細胞組織球症、エルドハイム・チェスター病、歯周疾患、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）、好酸球性プロバイオティック反応、好酸球増加筋痛症候群、ミノサイクリン誘導好酸球性肺炎、好酸球増加を伴う慢性肝炎に対するテラプレビル併用３剤療法、イピリムマブの使用によるＤＲＥＳＳ、イピリムマブの使用による中枢神経系の肉芽腫性炎症、アトルバスタチン、セフタジジム、カルバマゼピン、テラプレビル、またはアロプリノールの使用によるＤＲＥＳＳ、オンコセルカ症（河川盲目症）、好酸性髄膜炎、熱帯性スプルー、パラコクシジオイデス症、マラリア、脳マラリア、小脳マラリア、不完全型川崎病（ｉＫｄ）、ベーチェット病、扁桃炎および頸部腺炎、グレーブス眼症、チャーグ・ストラウス症候群、鼻ポリープ症、好酸球性食道炎、好酸球増加症候群、慢性肉芽腫性疾患、ウェゲナ―血管炎およびＡＮＣＡ関連血管炎、喘息、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫（ヒスチオサイトーシスＸ）、好酸球性多発筋炎、慢性好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、侵襲的全身性肥満細胞症、グライヒ症候群、好酸球増加筋痛症候群、オーメン症候群、高ＩｇＥ症候群、好酸球性白血病、炎症性腸疾患、ヘルペス間質性角膜炎、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、症状は、好酸球性心内膜心筋疾患（レフラー心内膜炎）、コレステロール結晶塞栓症、硬化性胆管炎、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、好酸球性大腸炎、グルテン過敏症、クロンカイト・カナダ症候群、シュルマン症候群（好酸球性筋膜炎）、後腹膜線維化症、腎性全身性線維症、好酸球性血管中心性線維症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群（皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、血液悪性腫瘍を伴う好酸球性皮膚病、骨髄異形成症候群、好酸球尿症、胸膜好酸球増加症、好酸球性脂肪織炎、好酸球増加を伴う血管性浮腫、木村病、気管支肺アスペルギルス症、好酸球性前立腺炎、リーデル線維性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、鼻ポリープ症またはポリープを伴う慢性副鼻腔炎、好酸球性中耳炎、春季カタル、眼窩偽腫瘍、季節性アレルギー、ヒノキアレルギー、アルテルナリア増強喘息、アトピー性皮膚炎、慢性特発性蕁麻疹、ウェルズ症候群（好酸球性蜂巣炎）、好酸球性膿疱性毛嚢炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（アナフィラキシー性紫斑病）、類上皮血管腫、水疱性類天疱瘡、好酸球増加を伴う血管リンパ組織過形成、腎血管性疾患、ランゲルハンス細胞組織球症、エルドハイム・チェスター病、歯周疾患、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）、好酸球性プロバイオティック反応、好酸球増加筋痛症候群、ミノサイクリン誘導好酸球性肺炎、好酸球増加を伴う慢性肝炎に対するテラプレビル併用３剤療法、イピリムマブの使用によるＤＲＥＳＳ、イピリムマブの使用による中枢神経系の肉芽腫性炎症、アトルバスタチン、セフタジジム、カルバマゼピン、テラプレビル、またはアロプリノールの使用によるＤＲＥＳＳ、オンコセルカ症（河川盲目症）、好酸性髄膜炎、熱帯性スプルー、パラコクシジオイデス症、マラリア、脳マラリア、小脳マラリア、不完全型川崎病（ｉＫｄ）、ベーチェット病、扁桃炎および頸部腺炎、グレーブス眼症、チャーグ・ストラウス症候群、鼻ポリープ症、好酸球性食道炎、好酸球増加症候群、慢性肉芽腫性疾患、ウェゲナ―血管炎およびＡＮＣＡ関連血管炎、喘息、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫（ヒスチオサイトーシスＸ）、好酸球性多発筋炎、慢性好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、侵襲的全身性肥満細胞症、グライヒ症候群、好酸球増加筋痛症候群、オーメン症候群、高ＩｇＥ症候群、好酸球性白血病、炎症性腸疾患、ヘルペス間質性角膜炎、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、症状は、好酸球または増加した好酸球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、不完全型川崎病（ｉＫｄ）、ベーチェット病、扁桃炎および頸部腺炎、グレーブス眼症、チャーグ・ストラウス症候群、鼻ポリープ症、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫（ヒスチオサイトーシスＸ）、好酸球性多発筋炎、慢性好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、侵襲的全身性肥満細胞症、グライヒ症候群、好酸球増加筋痛症候群、オーメン症候群、高ＩｇＥ症候群、好酸球性白血病、炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、症状は、好塩基球または増加した好塩基球値を特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、ヘルペス間質性角膜炎である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、症状は、侵襲的全身性肥満細胞症である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、症状は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群（皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性好酸球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好塩基球性顆粒球性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性前骨髄球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好塩基球性白血病、高ヒスタミン血症を伴う好塩基球性慢性顆粒球性白血病、慢性好塩基球性顆粒球性白血病、慢性単球性白血病、大細胞リンパ腫、骨髄線維症、または真性赤血球増加症である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍を伴う好酸球性皮膚病は、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性好酸球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好塩基球性顆粒球性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性前骨髄球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好塩基球性白血病、高ヒスタミン血症を伴う好塩基球性慢性顆粒球性白血病、慢性好塩基球性顆粒球性白血病、慢性単球性白血病、大細胞リンパ腫、骨髄線維症、慢性リンパ性白血病、またはこれらの組み合わせに関連している。
【００７８】
いくつかの実施形態において、症状は、好酸球増加症候群である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、症状は、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、症状は、喘息である。いくつかの実施形態において、症状は、好酸球性喘息である。いくつかの実施形態において、喘息は、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、持続型喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、およびそれらの組み合わせから選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、症状は、感染誘導性疾患に対する二次反応である。いくつかの実施形態において、症状は、熱帯感染誘導性疾患に対する二次反応である。いくつかの実施形態において、感染誘導性疾患は、オンコセルカ症（河川盲目症）、好酸性髄膜炎、熱帯性スプルー、パラコクシジオイデス症、マラリア、小脳マラリア、または脳マラリアである。
【００８２】
１つの別の実施形態において、症状は、全身性炎症を含む。全身性炎症は、特定の組織に限定されるものではなく、体を圧倒し、内皮および他の臓器系に影響を及ぼす。感染によるものである場合、用語「敗血症」は、細菌性敗血症を引き起こすものとして具体的に適用される用語「菌血症」、およびウイルス性敗血症を引き起こすものとして具体的に適用される用語「ウイルス血症」とともに適用される。血管拡張および臓器機能不全は、敗血性ショックおよび死の原因となる可能性がある敗血症に関連した重大な問題である。
【００８３】
１つの別の実施形態において、症状は、関節炎である。関節炎は、体の関節への損傷に関連した一群の症状を含み、これらに限定されるものではないが、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に関連した腸疾患性関節炎、ウィップル病およびベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風（痛風性関節炎、結晶性滑膜炎、代謝性関節炎としても知られている）、偽痛風（カルシウム・ピロリン酸沈着症）、およびスティル病を含む滑膜の炎症がしばしば関与する一群の症状を含む。関節炎は、単関節（単関節炎）または２〜４つの関節（少関節炎）に作用し、自己免疫疾患または非自己免疫疾患のいずれかとなる可能性がある。
【００８４】
いくつかの実施形態において、症状、疾患、または障害は、神経変性疾患ではない。いくつかの実施形態において、症状は、パーキンソン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症ではない。
【００８５】
いくつかの実施形態において、症状は、獣医疾患である。いくつかの実施形態において、獣医疾患は、非ヒト動物で発症する疾患である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、獣医疾患は、皮膚疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚疾患は、好酸球性皮膚病、好酸球性肉芽腫群、または蚊刺過敏症である。いくつかの実施形態において、好酸球性肉芽腫群のサブタイプとして、これらに限定されるものではないが、好酸球性プラーク、好酸球性肉芽腫、および好酸球性潰瘍が挙げられる。いくつかの実施形態において、好酸球性肉芽腫群は、ウマにおける馬好酸球性肉芽腫、またはネコにおける猫好酸球性肉芽腫である。いくつかの実施形態において、皮膚疾患は、猫ヘルペスウイルス性皮膚炎および口腔症、犬顔面好酸球性毛嚢炎およびせつ腫症、犬アトピー性皮膚炎、浮腫を伴う犬好酸球性皮膚炎（ウェルズ症候群）、または犬アレルギー性皮膚炎である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、獣医疾患は、消化管疾患である。いくつかの実施形態において、消化管疾患は、好酸球性胃腸炎、猫消化管好酸球性硬化性線維増殖症、または咀嚼筋筋炎である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、獣医疾患は、呼吸器疾患である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、猫気管支喘息、好酸球性気管支肺疾患、または鼻真菌性肉芽腫である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、獣医疾患は、全身性疾患である。いくつかの実施形態において、全身性疾患は、全身性多発性上皮親和性好酸球症（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍｉｃ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｔｒｏｐｈｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＥＥＤ）、好酸球性白血病、好酸球性筋炎、馬結節性疾患、または好酸球性角膜炎である。
【００９０】
様々な実施形態は、患者の好塩基球、好酸球、および／または好中球が病因であることを特徴とする症状を治療する方法であって、（６Ｒ）−２−アミノー４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与する工程を有する方法に関する。いくつかの実施形態において、症状は、高好塩基球値、高好酸球値、および／または高好中球値を特徴とする。
【００９１】
様々な実施形態は、患者の好塩基球、好酸球、および／または好中球が病因であることを特徴とする症状を治療する方法であって、（６Ｒ）−２−アミノー４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物を患者に投与する工程を有する方法に関する。いくつかの実施形態において、症状は、高好塩基球値、高好酸球値、および／または高好中球値を特徴とする。
【００９２】
いくつかの実施形態において、症状は、アレルギー症状である。さらに他の実施形態において、症状は、炎症症状である。いくつかの実施形態において、症状は、不完全型川崎病（ｉＫｄ）、ベーチェット病、扁桃炎および頸部腺炎、グレーブス眼症、好酸球性胃腸炎、侵襲的全身性肥満細胞症、グライヒ症候群、好酸球増加筋痛症候群、オーメン症候群、高ＩｇＥ症候群、チャーグ・ストラウス症候群、鼻ポリープ症、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球増加症候群、アレルギー性鼻炎、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫（ヒスチオサイトーシスＸ）、好酸球性多発性筋炎、アレルギー、薬物誘導性損傷、水疱性類天疱瘡を含む皮膚反応および障害、慢性肉芽腫性疾患、ウェゲナ―血管炎およびＡＮＣＡ関連血管炎を含む血管炎、脳内出血、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症および他の神経炎症性疾患、視神経脊髄炎、ヘルペス間質性角膜炎、免疫介在性神経疾患、ミクログリア由来の炎症、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤを含む呼吸器障害、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチを含む自己免疫障害、非インスリン依存性糖尿病、疱疹状皮膚炎、寄生虫感染、マラリア誘導性小脳損傷、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、全身性自己免疫疾患、コレステロール塞栓症、コクシジオイデス症、卵巣癌、並びに神経変性疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、症状は、不完全型川崎病（ｉＫｄ）、ベーチェット病、扁桃炎および頸部腺炎、グレーブス眼症、慢性好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、侵襲的全身性肥満細胞症、グライヒ症候群、好酸球増加筋痛症候群、オーメン症候群、高ＩｇＥ症候群、チャーグ・ストラウス症候群、鼻ポリープ症、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球増加症候群、アレルギー性鼻炎、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫（ヒスチオサイトーシスＸ）、好酸球性多発性筋炎、アレルギー、薬物誘導性損傷、水疱性類天疱瘡を含む皮膚反応および障害、慢性肉芽腫性疾患、ウェゲナ―血管炎およびＡＮＣＡ関連血管炎を含む血管炎、脊髄損傷、多発性硬化症および他の神経炎症性疾患、視神経脊髄炎、ヘルペス間質性角膜炎、免疫介在性神経疾患、ミクログリア由来の炎症、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤを含む呼吸器障害、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチを含む自己免疫障害、疱疹状皮膚炎、寄生虫感染、マラリア誘導性小脳損傷、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、全身性自己免疫疾患、コレステロール塞栓症、コクシジオイデス症、並びに卵巣癌からなる群から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、症状は、高好酸球値または高好酸球値が病因であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、不完全型川崎病（ｉＫｄ）、ベーチェット病、扁桃炎および頸部腺炎、グレーブス眼症、チャーグ・ストラウス症候群、鼻ポリープ症、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫（ヒスチオサイトーシスＸ）、好酸球性多発性筋炎、慢性好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、侵襲的全身性肥満細胞症、グライヒ症候群、好酸球増加筋痛症候群、オーメン症候群、高ＩｇＥ症候群、好酸球性白血病、および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、症状は、好塩基球または高好塩基球値が病因であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、アレルギーおよびヘルペス間質性角膜炎からなる群から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、症状は、好中球または高好中球値が病因であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、症状は、薬物誘導性損傷、水疱性類天疱瘡を含む皮膚反応および障害、慢性肉芽腫性疾患、ウェゲナ―血管炎およびＡＮＣＡ関連血管炎を含む血管炎、脳内出血、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、視神経脊髄炎、免疫介在性神経障害、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤを含む呼吸器障害、ＩＤＤＭおよびＳＬＥおよび関節リウマチを含む自己免疫障害、非インスリン依存性糖尿病、ヘルペス間質性角膜炎、並びに神経変性疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、症状は、薬物誘導性損傷、水疱性類天疱瘡を含む皮膚反応および障害、慢性肉芽腫性疾患、ウェゲナ―血管炎およびＡＮＣＡ関連血管炎を含む血管炎、脊髄損傷、多発性硬化症、視神経脊髄炎、免疫介在性神経障害、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤを含む呼吸器障害、ＩＤＤＭおよびＳＬＥおよび関節リウマチを含む自己免疫障害、並びにヘルペス間質性角膜炎からなる群から選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、症状は、神経変性疾患ではない。いくつかの実施形態において、症状は、パーキンソン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症ではない。
【００９７】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程は、約０．１ｍｇ以上、約１ｍｇ以上、約１０ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、約１７５ｍｇ以上、約２００ｍｇ以上、約２２５ｍｇ以上、約２５０ｍｇ以上、約２７５ｍｇ以上、約３００ｍｇ以上、約４００ｍｇ以上、約４５０ｍｇ以上、約５００ｍｇ以上、約６００ｍｇ以上、約７００ｍｇ以上、約８００ｍｇ以上、約１，０００ｍｇ以上、約１，２００ｍｇ以上、または約１，５００ｍｇ以上、の１日用量を投与する工程を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、１日当たり約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１日当たり約１５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１日当たり約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１日当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１日当たり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、１日用量の一部（本明細書中に記載されるように）を１日に２回以上として１日用量を投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、１日用量の約半分に相当する１回用量を１日に２回投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、前記１回用量は約１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、約７５ｍｇを１日に２回投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、約２５ｍｇを１日に２回、約７５ｍｇを１日に２回、約１５０ｍｇを１日に２回、または約３００ｍｇを１日に２回投与する工程を有する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、約０．１ｍｇ以上、約１ｍｇ以上、約１０ｍｇ以上、約２５ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、約１７５ｍｇ以上、約２００ｍｇ以上、約２２５ｍｇ以上、約２５０ｍｇ以上、約２７５ｍｇ以上、約３００ｍｇ以上、約４００ｍｇ以上、約４５０ｍｇ以上、約５００ｍｇ以上、約６００ｍｇ以上、約７００ｍｇ以上、約８００ｍｇ以上、約１，０００ｍｇ以上、約３，０００ｍｇ以上、または約５，０００ｍｇ以上、のデクスプラミペキソールの単回投与単位を投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、単回投与単位は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇのデクスプラミペキソールを含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の単回投与単位を投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、単回投与単位は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、より好ましくは、１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の単回投与単位は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の単回投与単位は、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、そのような単回投与単位は、１日１回または１日複数回、例えば、１日２回または１日３回などでなどで投与される。
【０１０２】
１つの別の実施形態において、治療有効量を投与する工程は、少なくとも約５０ｍｇのデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１．５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含む単回投与単位を投与する工程を有する。本発明は、少なくとも約７５ｍｇのデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１．５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソール、または少なくとも約１００ｍｇのデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１．５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含む単回投与単位を提供する。いくつかの実施形態において、単回投与単位は、１．０ｍｇ以下、０．３３３ｍｇ以下、０．３ｍｇ以下、０．２ｍｇ以下、０．１２５ｍｇ以下の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、単回投与単位は、さらに、薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、そのような単回投与単位は、１日１回または１日複数回、例えば、１日２回または１日３回などで投与される。
【０１０４】
当業者は、投与を必要とする対象に投与すべき投与量および投与時期を理解するであろう。投与量および投与期間は変化し、神経および非神経組織の改善をモニタリングおよび測定することにより、当業者の評価に基づき決定する。この評価は、筋肉制御の向上などの改善の外面的な身体徴候、または内面的な生理的徴候またはマーカーに基づき行う。投与量はまた、治療される症状または疾患、治療される症状または疾患の程度、さらに、対象の年齢、体重、体格指数、および体表面積に依存する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールの治療有効量、１日用量、または単回投与単位は、１日１回または１日複数回、例えば、１〜５用量を１日２回または１日３回で投与される。
【０１０６】
実施形態はまた、本明細書に開示する症状を治療するためにデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を投与する投与計画に関する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法は、１つ以上の投与単位における初回用量としてデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を等量有する複数の１日用量を含む投与計画を有する。別の実施形態において、投与計画は、１つ以上の投与単位においてデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の初回用量を含み、その後、１つ以上の投与単位におけるデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の初回用量よりも少ない量の複数の１日用量を含んでもよい。投与計画は、初回用量の後、１つ以上の維持用量を投与してもよい。初回用量の投与に続く複数の用量は、維持用量であってもよい。
【０１０７】
そのような実施形態は、初回用量および１日用量の量により限定されるものではない。例えば、特定の実施形態において、初回用量および複数の各１日用量は、約０．１ｍｇ以上、約１ｍｇ以上、約１０ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、約１７５ｍｇ以上、約２００ｍｇ以上、約２２５ｍｇ以上、約２５０ｍｇ以上、約２７５ｍｇ以上、約３００ｍｇ以上、約４００ｍｇ以上、約４５０ｍｇ以上、約５００ｍｇ以上、約６００ｍｇ以上、約７００ｍｇ以上、約８００ｍｇ以上、約１，０００ｍｇ以上、約１，２００ｍｇ以上、または約１，５００ｍｇ以上からのデクスプラミペキソールである。いくつかの実施形態において、投与計画の１つ以上の投与単位は１〜５投与単位であり、そのような実施形態において、１つ以上の各投与単位は実質的に等しい。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、約７５ｍｇの２投与単位を毎日投与し、各投与単位は実質的に等しい。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇの３投与単位を毎日投与し、各投与単位は実質的に等しい。
【０１０９】
別の実施形態において、維持利用の投薬は、最初の１日用量よりも少ない量を投与する工程を有し、例えば、１日当たり約５０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満のデクスプラミペキソールである。最初の投与計画に続けて、対象は、維持投与計画で投与され、例えば、約０．１ｍｇ以上、約１ｍｇ以上、約１０ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、約１７５ｍｇ以上、約２００ｍｇ以上、約２２５ｍｇ以上、約２５０ｍｇ以上、約２７５ｍｇ以上、約３００ｍｇ以上、約４００ｍｇ以上、約４５０ｍｇ以上、約５００ｍｇ以上、約６００ｍｇ以上、約７００ｍｇ以上、約８００ｍｇ以上、約１，０００ｍｇ以上、約１，２００ｍｇ以上、または約１，５００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを、例えば、少なくとも１２週間以上、少なくとも６カ月以上、または１２、３、５、若しくは１０年以上の期間投与する。
【０１１０】
さらなる実施形態において、方法は、最初の投与計画および維持投与計画を含む。特定の実施形態において、最初の投与計画は、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を維持投与計画よりも多い用量で投与する工程を有し、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の維持投与計画を始める前に、単回投与するか、または限られた期間の間、増量した用量を投与する。いくつかの実施形態において、維持投与計画を受ける対象は、維持投与計画の間に、１つ以上の高用量治療を１回以上投与される。
【０１１１】
特定の実施形態において、最初の投与計画および維持投与計画は、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ以上のデクスプラミペキソール、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ以上のデクスプラミペキソール、１日当たり約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ以上のデクスプラミペキソール、または１日当たり約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、最初の投与計画および維持投与計画は、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与、１日複数回の投与、例えば、１日２回または１日３回などの投与を含む。そのような実施形態において、投与計画は、初期用量を、１、２、３、４、５、６、若しくは７日間、４週間まで、８週間まで、または１２週間まで投与し続ける。いくつかの実施形態において、初期用量および／または維持用量を投与する投与計画は、長期間続けてもよい。様々な実施形態が、維持用量が漸増なしで長期間維持されるか、または投与計画を変更する、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の投与計画に関する。そのような実施形態において、長期間は、約１２週間以上、約６ヶ月以上、約１年以上、２、３、４、５、若しくは１０年以上であってもよく、特定の実施形態において、無期限であってもよい。
【０１１３】
本明細書に記載されるデクスプラミペキソールの各投与計画は、任意の方法で使用することができ、投与計画は、本明細書に記載される任意の組成物を用いて行うことができる。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールの治療有効量での治療は、ドーパミンアゴニズムに関連した有害な副作用がない。
【０１１５】
いくつかの実施形態は、さらに、１つ以上の第２の薬剤の治療有効量を対象に投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその塩の治療有効量および１つ以上の第２の薬剤の治療有効量を、個別にまたは単一の用量組成物に組み合わせて投与する。いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその塩の治療有効量および１つ以上の第２の薬剤の治療有効量を、同時にまたは連続して投与する。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、１つ以上の第２の薬剤は、抗炎症作用を誘発するか、または対象における好酸球値および／または好塩基球値を低下させることができる任意の薬剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、抗体である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、デクスプラミペキソールではない。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、チロシンキナーゼ阻害剤、融合タンパク質、１つ以上の炎症性サイトカインに対するモノクローナル抗体、化学療法剤、およびそれらの組み合わせからから選択される。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、グルココルチコイド、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、フェノール系酸化防止剤、抗増殖薬、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＩＬ−５モノクローナル抗体またはＩＬ−５受容体モノクローナル抗体、抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体または抗ＩＬ−１３受容体モノクローナル抗体、ＩＬ−４モノクローナル抗体またはＩＬ−４受容体モノクローナル抗体、抗ＩｇＥモノクローナル抗体、１つ以上の炎症性サイトカインに対するモノクローナル抗体、ＴＮＦ−α阻害剤、融合タンパク質、化学療法剤、またはこれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、抗炎症薬としては、これらに限定されるものではないが、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、α−アミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、クルクミン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、イン��キソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、リソフィルリン、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾングリセリン酸ナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサラート、サングイナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムス、メポリズマブ、それらのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブである。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−５モノクローナル抗体は、メポリズマブまたはレスリズマブである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−５受容体モノクローナル抗体は、ベンラリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体は、レブリキズマブまたはデュピルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−４モノクローナル抗体は、デュピルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＩｇＥモノクローナル抗体は、オマリズマブである。いくつかの実施形態において、ＴＮＦ−α阻害剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、またはゴリムマブである。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、エタネルセプトである。
【０１１７】
様々な実施形態はまた、抗炎症作用を誘発するか、または、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する前に対象における好酸球値および／または好塩基球値を低下させることができる、第２の薬剤の治療有効量を投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、第２の薬剤の投与は、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の投与がひとたび開始されると、継続されるかまたは中止される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、誘発ステップは、第２の薬剤の治療有効量を約１日〜約６ヶ月の間投与する工程を有する。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または約６か月の間、投与される。いくつかの実施形態において、誘発ステップは、第２の薬剤の治療有効量を１週間未満、約１〜２週間、約２〜３週間、約３〜４週間、約１〜２ヶ月、約２〜３ヶ月、約３〜４ヶ月の間、投与する工程を有する。さらに別の実施形態において、誘発ステップは、第２の薬剤の治療有効量を、好酸球値および／または好塩基球値が既定の値に達するまで投与する工程を有し、その後、誘発ステップは、中止するか、漸増するか、またはその組み合わせを行う。いくつかの実施形態において、誘発ステップは、本明細書に記載される任意の方法で用いられる。いくつかの実施形態において、誘発ステップの後、本明細書に記載されるデクスプラミペキソールの投与計画および本明細書に記載される任意の組成物の投与が続く。
【０１１９】
記載する実施形態のいずれにおいても、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量および上記の１つ以上の第２の薬剤の治療有効量は、別個の医薬組成物として併用して、またはデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の第２の薬剤を組み合わせた単回投与の医薬組成物として提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上の第２の薬剤は、対象において好酸球値および／または好塩基球値を低下させることが可能な治療薬である
デクスプラミペキソールまたはその塩の特別な投与方法は、症状に依存する。具体的な投与経路および投与計画の選択は、臨床医に知られている方法に従って、最適な臨床反応を得るために、臨床医により調整または漸増される。投与される化合物の量は、治療的に有効な量である。投与される用量は、治療を受ける対象の特性、例えば、治療される特定の動物またはヒト対象、年齢、体重、体格指数、体表面積、健康、もしあれば、現在の治療の種類、および治療頻度に依存し、当業者（例えば、臨床医）であれば容易に決定することができる。
【０１２０】
本明細書に記載される実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、医薬組成物により投与される。本明細書に記載される各医薬組成物は、本明細書に記載される任意の方法または投与計画で用いられる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程は、放出制御の形式でデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を有する。
【０１２２】
デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ソフトカプセル剤、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含むがこれらに限定されるものではない固体製剤；液剤、散剤、流動乳剤、流動懸濁剤、半固形剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤およびゼリー剤、並びにフォーム剤を含むがこれらに限定されるものではない外用剤；液剤、懸濁剤、乳剤および乾燥粉末剤を含むがこれらに限定されるものではない非経口剤形が挙げられ、有効量の本発明のポリマーまたはコポリマーを含む。
【０１２３】
薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などとともに、活性成分がそのような組成物に含まれてもよいこともまた、当該技術分野で知られている。投与の手段および方法は当該技術分野で知られており、当業者は指針となる様々な薬理学の参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ & Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）およびＧｏｏｄｍａｎ & ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参考にすることができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、固体経口剤形またはカプセル剤などの経口投与に適しており、特定の実施形態において、組成物は錠剤である。そのような錠剤は、例えば、１つ以上の結合剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の希釈剤、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の分散剤、１つ以上の着色剤などの追加の薬剤を幾つでも含めることができる。そのような錠剤は、例えば、圧縮または鋳型成形などの当該技術分野で知られている任意の方法により調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの易流動形状の組成物原料を適切な機械で圧縮することにより調製される。鋳型成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で鋳型成形することにより作られる。いくつかの実施形態の錠剤は、コーティングされていなくてもよく、また、他の実施形態において、錠剤は、周知の技術によりコーティングされていてもよい。
【０１２５】
他の実施形態において、医薬組成物は、適切なコーティングを有する糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）コアで提供される。そのような実施形態において、糖衣錠コアは、濃縮糖溶液を用いて提供され、濃縮糖溶液は、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、染料または色素は、識別のために、または異なる組み合わせの活性化合物の用量を特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。さらに他の実施形態において、経口投与用に調製されたデクスプラミペキソールの治療有効量を含む医薬組成物としては、これらに限定されるものではないが、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られたソフトな封入カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、例えばラクトースなどの充填剤、例えばデンプンなどの結合剤、および／若しくは例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに所望により安定剤と混合された活性成分を含んでいてもよい。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液剤に溶解または懸濁してもよい。また、安定剤を添加してもよい。経口投与用の全ての組成物は、そのような投与に適した用量とする。
【０１２６】
錠剤および糖衣錠コアがコーティングされている実施形態において、コーティングは、消化管での崩壊および吸収を遅らせることで、長時間持続的な作用を提供することができる。また、そのようなコーティングは、所定のパターンでデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を放出させるように適合するか（例えば、放出制御製剤を達成するため）、または胃を通過するまで活性化合物を放出させないように適合することができる（腸溶コーティング）。そのような実施形態に包含される適切なコーティングとしては、これらに限定されるものではないが、糖衣、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドン）、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック、および／またはエチルセルロール）が挙げられる。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延素材を利用してもよい。さらに他の実施形態において、固体錠剤組成物として、望まない化学変化から組成物を保護するように、例えば、活性医薬成分の放出前の化学分解を減らすために、適合されたコーティングが挙げられる。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、注射に適した油性または水性賦形剤中の懸濁剤、溶剤、または乳剤として調製してもよい。そのような実施形態において、そのような液体組成物としては、非経口投与用に製剤化された懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）がさらに挙げられる。そのような注射組成物は、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、ボーラス注射、または持続注入などの任意の経路で投与することができる。また、持続注入により注射用組成物が投与される実施形態において、そのような注入は、約１５分〜約数時間の時間をかけて行われてもよい。特定の実施形態において、注射用組成物は、防腐剤を加え、単位投与量の形態、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提示することができる。
【０１２８】
他の実施形態において、デクスプラミペキソールは、デポー製剤として製剤化してもよい。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。デポー注射は、約１〜約６ヶ月またはそれ以上の間隔で投与してもよい。いくつかの実施形態において、デポー注射により投与される本明細書に記載のデクスプラミペキソールの投与頻度は、１ヶ月に１回、３ヶ月毎、または１年に１回とすることができる。化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）若しくはイオン交換樹脂で、または、例えば難溶性塩などの難溶性誘導体として、製剤化することができる。
【０１２９】
さらに他の実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、口腔または舌下投与することができる。そのような実施形態において、医薬組成物は、従来の方法で製剤化されたチュアブル錠剤、フラッシュメルト（ｆｌａｓｈ ｍｅｌｔｓ）、またはトローチ剤として調製することができる。
【０１３０】
さらに他の実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、吸入による投与用に製剤化されてもよい。そのような実施形態において、医薬組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な推進剤を使用して、加圧包装または噴霧器からのエアロゾールスプレー製剤の形態で送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するバルブを提供することにより決定することができる。吸入器またはガス注入器に使用される、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。
【０１３１】
さらなる実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、鼻腔内または吸入により投与されてもよく、これらに限定されるものではないが、適切な担体を用いた鼻腔内スプレーまたは肺吸入が含まれる。１つの適切な投与経路は、分散デクスプラミペキソールを含むマイクロカプセル、微粒剤、またはシリンダー埋め込み型として、例えばポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−コグリコリドなどの生分解性の適切なポリマーから製剤されるデポー剤形である。
【０１３２】
さらなる実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤または保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）などの直腸用組成物に製剤化してもよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経皮投与用に製剤化してもよい。例えば、そのような医薬組成物は、硬膏剤に適用することができ、または対象に供給される経皮治療システムにより適用されてもよい。他の実施形態において、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む経皮投与用の医薬組成物は、適切な固相またはゲル相担体または賦形剤を有してもよく、そのような担体または賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物は、単一の治療薬として単独で投与されてもよい。他の実施形態において、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物は、例えば、補助剤、プロテアーゼ阻害剤、または他の適合する薬物または化合物などの１つ以上の他の活性成分と併用して投与されてもよく、そのような併用は、本明細書に記載される方法の所望の効果を達成する上で望ましいかまたは有利であるとみられる。
【０１３４】
本明細書に記載される医薬組成物は、単回投与単位または複数投与単位として、調製、梱包、まとめて販売されてもよく、従来の方法により、活性となる任意の経路で投与することができる。例えば、組成物は、経口、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、小胞内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、直腸、吸入、デポー注射、若しくは埋め込み、または膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、子宮内器具、パッチおよびクリームなどの経皮形態の使用により投与することができる。特定の投与方法は、適応症による。特定の投与経路および投与計画の選択は、最適な臨床反応を得るために、周知の方法に従って、臨床医により調整または漸増される。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に記載される任意のそのような経路でデクスプラミペキソールを投与することにより行われる。また、デクスプラミペキソールは、本明細書に記載される全ての投与計画のための任意のそのような投与経路を用いて送達される。そのような組成物の非活性成分の組成および量は、活性成分の量、並びに錠剤またはカプセルのサイズおよび形状による。そのようなパラメータは、当業者が容易に認識および理解することができる。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、医薬化合物は、これらの化合物を当該技術分野でよく知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることで、容易に製剤化される。そのような担体により、化合物を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして、治療を受ける対象が経口摂取できるように製剤化することができる。経口で使用される医薬製剤は、固体賦形剤を添加し、得られた混合物を所望により粉砕し、必要に応じて適切な補助剤を添加した後に顆粒混合物を加工し、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得られる。適切な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを含むがこれらに限定されるものではない糖などの充填剤；トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの、これらに限定されるものではないセルロース剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、これに限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前記組成物の約２０重量％〜約５０重量％の量の希釈剤、所望により前記組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量の第２の希釈剤、所望により前記組成物の約２重量％〜約６重量％の量の崩壊剤、所望により前記組成物の約０．０１重量％〜約２重量％の量の潤滑剤、およびデクスプラミペキソールを含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせの任意の量または組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、前記組成物の約２０重量％〜約５０重量％の量の微結晶セルロース、前記組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量のマンニトール、前記組成物の約２重量％〜約６重量％の量のクロスポビドン、前記組成物の約０．０１重量％〜約２重量％の量のステアリン酸マグネシウム、およびデクスプラミペキソールを含む。医薬組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはより好ましくは少なくとも９９．９９％のデクスプラミペキソールのキラル純度を有する。いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールのキラル純度は、１００％である。いくつかの実施形態において、組成物は、９９．９％以上のデクスプラミペキソールのキラル純度を有する。いくつかの実施形態において、組成物は、９９．９５％以上のデクスプラミペキソールのキラル純度を有する。いくつかの実施形態において、組成物は、９９．９９％以上のデクスプラミペキソールのキラル純度を有する。本明細書で使用されるプラミペキソール、デクスプラミペキソールのキラル純度が高いことにより、個別用量および１日用量の範囲が広い治療用組成物が可能となる。
【０１３７】
実施形態は、医薬組成物におけるデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の量、キラル純度、および投与形態について、簡潔に表現するために本明細書において別々に記載されているが、任意の適切な組み合わせで合わせてもよい。
【０１３８】
さらなる実施形態において、医薬組成物は、治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩およびＮＯＡＥＬ量の（Ｓ）−プラミペキソールを含む。医薬組成物は、さらに、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含んでいてもよい。そのような実施形態は、さらに１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の染料または色素、１つ以上のゼラチン、１つ以上の可塑剤などを含んでいてもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、約１．５０ｍｇ未満である。他の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、約１．０ｍｇを超えない量である。特定の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、約０．７５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．１２５ｍｇ、または約０．０５ｍｇを超えない量である。いくつかの実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、約０．５ｍｇ未満、約０．１２５ｍｇ未満、または約０．０５ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、デクスプラミペキソールの治療有効量および、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、単回投与単位の形態で投与される。
【０１４０】
本発明の実施形態は、上記の薬剤クラスに包含される特定の薬剤のいずれにも限定されるものではなく、これらのカテゴリーのいずれかに含まれる薬剤は、いずれも本発明の実施形態で使用することができる。明確にするために、そのような薬剤の限定されない実施例を提供する。上記の第２の薬剤は、いずれも本発明の実施形態において有用である。
【０１４１】
本発明の方法のための、病態、対象のタイプ、１日用量、治療有効量、無毒性量、非有効量、医薬組成物、およびキラル純度に関する実施形態は、簡潔に表現するために本明細書において別々に記載されているが、任意の適切な組み合わせで合わせることができる。
【０１４２】
別段示されない限り、明細書および請求項で使用される成分の量、分子量などの性質、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において、用語「約」により修飾されるものと理解されるべきである。従って、反対のことが示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明により得ようとしている所望の性質に応じて変化する近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告される有効数字の数値に照らして、通常の丸め技法を適用することにより解釈されるべきである。本発明の広い範囲を説明している数値の範囲およびパラメータは、近似値であるにも関わらず、特定の例において示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値はいずれも、各試験測定値に見られる、標準偏差によりやむを得ず生じる特定の誤差を本質的に含む。
【０１４３】
本明細書における値の範囲の記載は、範囲内にある各別個の数値を個々に言及する簡単な方法として機能することを目的としているに過ぎない。本明細書に別段示されない限り、個々の値は、本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段示されない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、適切な順序で実施することができる。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的表現（例えば、「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をより明らかに示すことを目的としているに過ぎず、他に請求されない限り、本発明の範囲に限定を加えるものではない。本明細書のいかなる表現も、本発明の実施に不可欠な非請求要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１４４】
本明細書に開示する本発明の代替要素または実施形態の群分けは、限定と解釈されるべきではない。各群の構成要素は、個別に、またはその群の他の構成要素若しくは本明細書に見られる他の構成要素との任意の組み合わせで言及し、特許請求の範囲に含めることができる。１つの群の１つ以上の構成要素について、便宜上および／または特許性の理由から、ある群に包含されるかまたは削除されることが予想される。任意のそのような包含または削除が起こると、本明細書は、修正された群を含むものと考えられ、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の記述を実現する。
【０１４５】
本発明を実施する発明者らに知られている最良の形態を含め、本発明の特定の実施形態が本明細書中に記載される。当然ながら、これらの記載された実施形態の変形形態は、前述の説明を読むことで、当業者に明らかになるであろう。発明者は、当業者がこのような変形形態を適宜使用することを期待しており、発明者らは、本明細書に具体的に記載される方法以外の方法で、本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、適用可能な法により許可されるように、添付の特許請求の範囲に列挙された主題のすべての修正および等価物を含む。更に、本明細書中に別段示されない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、すべての可能な変形形態における上記の要素の任意の組み合わせが、本発明により包含される。
【０１４６】
本明細書に開示される具体的な実施形態は、特許請求の範囲において、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」ではなく、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という表現を用いてさらに限定される可能性がある。特許請求の範囲で用いる場合、出願される場合でも、補正により追加される場合でも、移行句「からなる」は、特許請求の範囲で指定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。移行句「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、指定される材料またはステップ、および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない材料またはステップに制限する。そのように請求された本発明の実施形態は、本明細書に本質的にかつ明確に記載され、実現される。
【０１４７】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることが理解されるべきである。使用可能な他の修正も、本発明の範囲に含まれる。このため、例として、限定ではなく、本発明の代替構成を本明細書中の教示に従って使用することができる。従って、本発明は、示され記載された通りのものに限定されない。
【実施例１】
【０１４８】
ミニブタの好酸球に対するデクスプラミペキソールの効果
３９週間の反復投与毒性試験において、ミニブタは、試験４５日目までは０、７．５、２５、および７５ｍｇ／ｋｇのデクスプラミペキソールを、試験４６日目〜試験終了までは０、７．５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇのデクスプラミペキソールを、毎日強制経口投与された。図１に見られるように、デクスプラミペキソールは、用量依存的にも時間依存的にも好酸球の減少をもたらした。ミニブタの好酸球に対するデクスプラミペキソール治療の効果は、２５ｍｇ／ｋｇ群の３９週目、および５０／７５ｍｇ／ｋｇ群の全ての時点において統計的に有意であった。安全の点から見て、これらの差は有害ではないと考えられた。
【実施例２】
【０１４９】
ＡＬＳ被験者の第２相試験における好酸球および好塩基球の減少
ＡＬＳの第２相試験において、デクスプラミペキソール治療を受けている被験者の間で、好酸球数の用量依存的および時間依存的減少が見られた。この第２相試験は、ＡＬＳ患者におけるデクスプラミペキソールの安全性、忍容性、および臨床効果を評価する２つのパートによる二重盲検試験であった。
【０１５０】
パート１において、被験者は、１２週の間、プラセボ群（ｎ＝２７）、デクスプラミペキソール５０ｍｇ／日群（ｎ＝２３）、デクスプラミペキソール１５０ｍｇ／日群（ｎ＝２６）、またはデクスプラミペキソール３００ｍｇ／日群（ｎ＝２６）に無作為に分けられた。ベースラインから１２週目までにおいて、平均血清好酸球数は、プラセボ群では２９．２％増加し、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群ではそれぞれ１８．２％（ｐ＝０．０３７０）、６９．９％（ｐ<０．０００１）、および４２．９％（ｐ＝０．０００８）減少した（図２Ａ）。
【０１５１】
１２週目に続く１ヶ月のウォッシュアウトの間、１６週目での平均好酸球数は、１５０ｍｇ／日群および３００ｍｇ／日群で、それぞれベースライン値の４７％および７３％まで回復した。
【０１５２】
ウォッシュアウトの後、パート２において１５０ｍｇの１日２回投与に再度無作為に分けられた被験者は、２５ｍｇの１日２回投与に再度無作為に分けられた被験者と比較して、１６週目〜４０週目において好酸球がより大きく減少した（７８．９％対１７．６％、ｐ＝０．０１１）。
【実施例３】
【０１５３】
第３相試験におけるデクスプラミペキソールの好酸球低下効果および好塩基球低下効果
第３相臨床試験は、プラセボ群またはデクスプラミペキソール３００ｍｇ／日治療群に１：１に無作為に分けられたＡＬＳ患者における、デクスプラミペキソールの二重盲検試験であった。血液学的パラメータを、定期的な安全性モニタリングの一部として収集した。好酸球数および好塩基球数は、ビジット毎にレトロスペクティブに分析した。
【０１５４】
好酸球値を利用可能な時点にわたってまとめ、ＡＮＯＶＡ（配置分散分析）により解析して、血清好酸球数のベースラインからの平均変化に対する治療対プラセボの効果を検定した。ベースラインの好酸球数が０〜０．０２×１０９／Ｌである被験者（解析した全ての被験者の２％未満に相当）については、ベースラインからの減少を観察するのに固有の限界があるため、一次解析から削除した。
【０１５５】
好酸球低下効果は徐々に現れ、約４ヶ月目でプラトーに達し、１２ヶ月目まで続いた（図２Ｂ）。末梢血好酸球数における大きな減少が、デクスプラミペキソールによる治療の８〜１２週後に観察され、試験の期間中続いた。ベースラインからの変化の統計解析を６ヶ月目で行い、その後の時点で試験を離脱した離脱者の影響を除いた。この時点において、平均好酸球数は、ベースラインから６８．４％減少していた（ｐ<０．０００１）。
【０１５６】
デクスプラミペキソールによる好酸球低下効果は、大半の患者で観察され、デクスプラミペキソールの治療を受けた被験者の７７．５％が、治療から６か月後に５０％以上の好酸球数の低下を経験した。
【０１５７】
ＡＬＳは、通常は全身性炎症反応と関連がないため、デクスプラミペキソール治療群およびプラセボ群それぞれにおけるベースラインの好酸球数、０．１２９×１０９／Ｌおよび０．１２７×１０９／Ｌは、参照範囲内であった。しかしながら、デクスプラミペキソールによる好酸球低下効果は、より高好酸球値（即ち、>０．２５×１０９／Ｌ）を有する被験者（ｎ＝４２）においては低下せず、それらの被験者において、治療から６か月後に７５％の減少が観察された（データ省略）。
【０１５８】
好塩基球数における変化もまた、第３相試験において解析した。図３Ａに見られるように、好塩基球数も、好酸球数と同様に徐々に減少し、約４ヶ月目でプラトーに達し、１２ヶ月目までの治療期間中、減少した状態が続いた。６ヶ月の解析において、平均好塩基球数は、ベースラインから４５．５％減少していた（ｐ<０．０００１）。
【実施例４】
【０１５９】
ベースラインで過好酸球増加症を伴うＡＬＳ臨床試験被験者に対するデクスプラミペキソールの効果
ＡＬＳにおけるデクスプラミペキソールの第２相および第３相試験において、ベースラインパラメータを再検討し、デクスプラミペキソール治療の開始前に好酸球数が著しく増加していた被験者を同定した。図４Ａに見られるように、第２相試験のベースラインにおいて過好酸球増加症を伴っていた第２相試験の１被験者において、デクスプラミペキソール治療により好酸球数の減少が見られた。被験者がデクスプラミペキソール治療を続けた１２ヶ月目までの間、好酸球数の大幅な減少が続いた。
【０１６０】
図４Ｂに見られるように、ベースラインにおいて好酸球数が高かった第３相試験の被験者もまた、デクスプラミペキソール治療による好酸球数の減少が見られた。この被験者は、第３相試験のデクスプラミペキソール治療群の中でベースラインの好酸球数が最も高かったが、治療により好酸球数の減少が見られた。被験者がデクスプラミペキソール治療を続けた１２ヶ月目までの間、好酸球の大幅な減少が続いた。
【実施例５】
【０１６１】
デクスプラミペキソールの血液学的効果
ＡＬＳにおけるデクスプラミペキソールの第３相試験において、血液学的パラメータを測定した。第３相試験の被験者も含め、ＡＬＳ患者の死亡率は高いため、６ヶ月目のビジット時に得た血液学的パラメータを解析用に選択し、その後の時点で試験を離脱した離脱者の影響を除いた。第３相試験の６ヶ月目において、測定した全てのタイプの骨髄細胞およびリンパ細胞で統計的に有意なベースラインからの平均減少が見られたが、効果の程度は、好酸球で最も大きく、ベースラインから６８．４％減少し、好塩基球ではベースラインから４５．５％減少した（図５）。特に血液学的パラメータの中で、赤血球または血小板には、コントロール群と比較して、デクスプラミペキソールの効果は見られなかった。
【実施例６】
【０１６２】
喘息のマウスモデルにおけるデクスプラミペキソールの効果
アレルギー性喘息は、多種多様なアレルゲンに対する免疫応答により起こる症状であり、気道閉塞、気道過敏性、および肺炎症を呈する。この喘息反応は、実験動物を多くの抗原に曝すことにより、実験動物において似た症状を起こすことができる。ヒトでの喘息反応と同様に、肺炎症の動物モデルは、細胞浸潤物および炎症性サイトカインの局所的な増加も含め、広範な炎症反応を特徴とする。
【０１６３】
このようなモデルにおけるデクスプラミペキソールの効果を評価するために、試験が行われた。６〜８週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウスに対し、未治療（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ：Ｕｎｔ）、オボアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ：ＯＶＡ）による治療、ＯＶＡおよび３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇのデクスプラミペキソールによる治療、またはデクスプラミペキソール単独による治療を行った。０日目（投薬前）、２８日目（最初のＯＶＡ感作から１４日後）、および４２日目（最終ＯＶＡ投与後）において各マウスから全血を採取した。サンプルは、ヘモアナライザー（ｈｅｍｏａｎａｌｙｚｅｒ）で、列挙した各サブ集団における細胞数を定量した。
【０１６４】
図６に見られるように、試験の終了時（４２日目）の好酸球の血中濃度は、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）で治療したコントロール群と比較して、１００ｍｇ／ｋｇ投与群で顕著に減少した（ｐ＝０．００４１）。この結果により、マウスは、ミニブタおよびヒトに類似して血中好酸球がデクスプラミペキソール治療により減少したため、応答性のある動物モデル種であることが示された。
【０１６５】
Ｎａｉｌｓ ａｎｄ Ｕｄｄｉｎ，Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ & Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ １，２１３−２２０（２００８）によれば、このモデルにおいて、肺への白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ：ＷＢＣｓ）の流入は、好酸球が占めている。ＯＶＡ治療マウスの実験終了時（４２日目）に採取した気管支肺胞洗浄液において、浸潤白血球の顕著な増加が見られた。サンプルにおいて、ヘモアナライザーで白血球数を定量した。３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇのデクスプラミペキソールで治療することにより、浸潤白血球の用量依存的減少が引き起こされた（***ｐ<０．００１、**ＯＶＡと比較してｐ<０．０１、ダネット事後検定（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ Ｄｕｎｎｅｔｔ'ｓ ｔｅｓｔ）を用いる一元ＡＮＯＶＡ）
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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