(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0006357292.tif 000093
式中、
Ｒが、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、もしくは−ＣＦ３であり、
Ｒ２がＨであり、またはＲ及びＲ２が
【化２】
0006357292.tif 000094
として組み合わされて、それらに結合する炭素と共に二環式部位を形成し、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、
【化３】
0006357292.tif 000095
であり、
ｎは、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、
ＲがＮＯ２、ＣＦ３、およびＭｅから選択される場合はＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３ではない、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が
【化４】
0006357292.tif 000096
である、化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である、化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が−−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨである、化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３である、化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が
【化５】
0006357292.tif 000097
である、化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物において、Ｒがメチルである、化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物において、Ｒが−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである、化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物であって、
【化６】
0006357292.tif 000098
0006357292.tif 000099
から選択される、化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化７】
0006357292.tif 000100
式中、
Ｒ４が−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、−−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
【化８】
0006357292.tif 000101
であり、
Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキルもしくは−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ７がＨもしくは
【化９】
0006357292.tif 000102
である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ４がメチルである、化合物。
【請求項１２】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ７が
【化１０】
0006357292.tif 000103
である、化合物。
【請求項１３】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ＯＨもしくは−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が
【化１１】
0006357292.tif 000104
である、化合物。
【請求項１５】
請求項１４記載の化合物において、Ｒ８がシクロプロピルもしくはシクロブチルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ７がＨである、化合物。
【請求項１７】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が
【化１２】
0006357292.tif 000105
である、化合物。
【請求項１８】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が
【化１３】
0006357292.tif 000106
である、化合物。
【請求項１９】
【化１４】
0006357292.tif 000107
0006357292.tif 000108
から選択される、化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化１５】
0006357292.tif 000109
式中、
Ｒ９が−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化１６】
0006357292.tif 000110
であり、
Ｒ１１がＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２がＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ９がメチルである、化合物。
【請求項２２】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
請求項２２記載の化合物において、Ｃ１−Ｃ４アルキルがエチルである、化合物。
【請求項２４】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が
【化１７】
0006357292.tif 000111
である、化合物。
【請求項２５】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が
【化１８】
0006357292.tif 000112
である、化合物。
【請求項２６】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が
【化１９】
0006357292.tif 000113
である、化合物。
【請求項２７】
請求項２０記載の化合物であって、
【化２０】
0006357292.tif 000114
から選択される、化合物。
【請求項２８】
式ＩＶＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化２１】
0006357292.tif 000115
式中、
Ｒ１３が−ＯＨもしくは−ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４がＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
請求項２８記載の化合物において、Ｒ１３がメチルである、化合物。
【請求項３０】
請求項２８記載の化合物において、Ｒ１４がＯ−メチルである、化合物。
【請求項３１】
請求項２８記載の化合物であって、
【化２２】
0006357292.tif 000116
から選択される、化合物。
【請求項３２】
癌を治療するための組成物であって、有効量の請求項１〜３１記載の化合物を有する、組成物。
【請求項３３】
請求項３２記載の組成物において、前記癌が、副腎皮質癌腫、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、原発腫瘍が不明の癌腫、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼の癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、舌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、成人リンパ腫、ホジキン病、小児リンパ腫、非ホジキン病、成人リンパ腫、非ホジキン病、小児、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発腫瘍不明の転移性扁平頸部癌、多発性骨髄腫及び他の形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞種、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、外分泌系膵臓癌、島細胞癌腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、脳下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、小児、直腸癌、腎細胞癌、腎盂尿管癌、移行上皮癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、黒色腫、小腸癌、軟部肉腫、成人軟部肉腫、小児、胃癌、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、稀な小児癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、並びにこれらの組み合わせから選択されるものである、組成物。
【請求項３４】
ＣＮＫＳＲ１を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１〜３１記載の化合物を有する、組成物。
【請求項３５】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１３年１２月１４日に出願された、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＣＮＫＳＲ１と題する米国特許仮出願第６１／７３７，６５８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
政府の利権
米国政府は、テキサス州ＣＰＲＩＴのＨｉｇｈ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｇｒａｎｔ『ＫＲＡＳ  ｔｈｅ  ｅｌｅｐｈａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｏｍ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ』第ＲＰ１００６８６号に従う、本発明に対する一定の権利を有しうる。
【背景技術】
【０００３】
ＲＡＳ遺伝子（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）のうちの少なくとも１つの単一点突然変異は、多くのヒトの癌において、とくに結腸、肺、及び膵臓癌において見られる。ＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳにおいて最も一般的に（約８５％）、ＮＲＡＳにおいてはより低い頻度で（約１２％）、またＨＲＡＳにおいては稀に（３％）見られる。ＫＲＡＳは２つのスプライスバリアントＡ及びＢをコードし、エクソン４の代替的利用に起因する異なるＣ末端配列を伴う。変異型ＫＲＡＳ（ｍｕｔ−ＫＲＡＳ）は、全てのヒト腫瘍の最大約２５％に存在しうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳは、腫瘍の成長及び治療に対する耐性を推進するにあたり重要な役割を果たしうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳ活性に対して穏やかな効果しか有さない薬剤でさえ、またはｍｕｔ−ＫＲＡＳのサブセットの選択的阻害を示す薬剤は、治療に重要な影響を有し、また苦しむ癌患者及び罹患率を低下させうる。従って、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ腫瘍の成長を阻害する新しい薬剤の発見が望ましい。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  国際公開第２００３／０７６４３６号
（特許文献２）  国際公開第２００３／０８４４７３号
（特許文献３）  国際公開第２００５／０００８６２号
（特許文献４）  国際公開第２００５／００５４２１号
（特許文献５）  国際公開第２００５／０９０４６１号
（特許文献６）  国際公開第２００５／０９７７５８号
（特許文献７）  国際公開第２００６／０４６９１４号
（特許文献８）  国際公開第２００７／０３９１７３号
（特許文献９）  国際公開第２００８／０８３１５８号
（特許文献１０）  国際公開第２００９／１２９２６７号
（特許文献１１）  国際公開第２０１０／０８５９６８号
（特許文献１２）  国際公開第２０１１／０３２１６９号
（特許文献１３）  国際公開第２０１４／０９３９８８号
（特許文献１４）  国際公開第２０１６／１７２１９１号
（特許文献１５）  米国特許第４，９３９，１４０号明細書
（特許文献１６）  米国特許第４，２５１，５２８号明細書
（特許文献１７）  米国特許第６，９２４，２８４号明細書
（特許文献１８）  米国特許出願公開第２０１１／０１４４０６６号明細書
（特許文献１９）  米国特許第６，０６６，３１１号明細書
（特許文献２０）  米国特許出願公開第２０１２／０１８９６７０号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＡＮＷＡＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ５−ａｒｙｌ−２−ｔｈｉｏｎｏ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａ−ｚｏｌｅｓ"Ｊａｎｕａｒｙ  １，１９８１，Ｒｏｍａｎｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６（８）：１１２７−１１３４
（非特許文献２）  ＢＡＮＫＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ"１９７９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＴＯＣ）．
（非特許文献３）  ＣＡＲＰＴＥＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＡＫＴ１  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ"Ｊｕｌｙ  ２６，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８（７１５２）：４３９−４４４
（非特許文献４）  ＣＡＳＴＩＬＬＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ  ａｎｄ  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ａｋｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ"Ａｐｒｉｌ  １５，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４（８）：２７８２−９２
（非特許文献５）  ＣＡＴＬＥＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｌｋｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｒｉｎ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｍｏｄｅｌ"Ｊｕｌｙ  ２００７，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３５（７）：１０３８−１０４６（ａｂｓｔｒａｃｔ）
（非特許文献６）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  １０２２２５０−１６−３）ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｍａｙ  ２５，２００８
（非特許文献７）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  １０２２５５７−０１−２）ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｍａｙ  ２６，２００８
（非特許文献８）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  ４７７４８２−９９−８），ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １２，２００２
（非特許文献９）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  （ＣＡＳ  ＲＮ  ４７７４８３−０４−８），ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １２，２００２
（非特許文献１０）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  ９１９４５８−５４−１），ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ６，２００７
（非特許文献１１）  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｐｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ：  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １１，２００５  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．  ＣＩＤ３８００３０２
（非特許文献１２）  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｐｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ：  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７，２００５  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．ＣＩＤ３２６８１６５
（非特許文献１３）  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｐｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ；  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２９，２００８  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．ＣＩＤ２４２８３８０５
（非特許文献１４）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １１１８１８７１
（非特許文献１５）  ＦＥＬＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３’−ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎｓａｓｅ１（ＰＤＫ−１）"Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ３０，２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐ．２（２４９）：７７
（非特許文献１６）  ＦＥＮＧＬ  "Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ"  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２２，  ２００２，  Ｅｎｅｒｅｘ．ｃａ  ５  ｐａｇｅｓ
（非特許文献１７）  ＧＩＬＬＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，  Ｎｏｖｅｌ  Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｋｔ"Ｍａｒｃｈ  ２００６，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．５（３）：７１３−７２２
（非特許文献１８）  ＧＩＲＡＮＤＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｏｖｅｌ  ＡＴＰ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＡＫＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｓｌｏｗ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ"Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ３０，２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐ．２（２４６）：７６−７７
（非特許文献１９）  ＧＯＯＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ  ｅｄ．"  １９８０，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＴＯＣ）．
（非特許文献２０）  ＨＵＭＰＨＲＥＹＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  １，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ"１９６２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２２：４８３−５５０
（非特許文献２１）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  ３，２０１４  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／７５５０５
（非特許文献２２）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｍａｙ  ２６，２０１１  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８８１３
（非特許文献２３）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９，２００９  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５７５
（非特許文献２４）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５，２００９  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５７５
（非特許文献２５）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｌｙ  ２９，２０１６  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２８４１４
（非特許文献２６）  ＫＩＭ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３  Ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ"Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ６（１２）：１２５０−１２５８
（非特許文献２７）  ＫＯＭＡＮＤＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｄｋ１  ｂｙ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ"  ２００４，ＥＭＢＯ  Ｊ．２３（２０）：３９１８−３９２８
（非特許文献２８）  ＫＵＭＡＲ  ｅｔ  ａｌ．"ＡＫＴ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ＡＫＴ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４（５０）：７４９３−７５０１
（非特許文献２９）  ＬＩ  "Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｋｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ"２００７，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １７：１０７７−１１３０
（非特許文献３０）  ＭＡＨＡＤＥＶＡＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ＡＫＴ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００８，  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ７（９）：２６２１−２６３２
（非特許文献３１）  ＭＡＨＩＥＵ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｔｈｉｏｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｉｏｌｓ"  Ｊａｎｕａｒｙ  １，  １９８６，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １６（１３）：１７０９−１７２２
（非特許文献３２）  ＭＥＵＩＬＬＥＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｋｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＸ−３１６"２００４，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．１４（１０）：５１３−５２７（ａｂｓｔｒａｃｔ）
（非特許文献３３）  ＭＥＵＩＬＬＥＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｋｔ２  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｂｙ  Ｄ−３−ｄｅｏｘｙ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ−ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ"Ａｐｒｉｌ  ２００３，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．２（４）：３９０−３９９
（非特許文献３４）  ＭＩＬＢＵＲＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３，４，５−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｎｇｅ"２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７５：５３１−５３８
（非特許文献３５）  ＭＩＹＡＨＡＲＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２−Ａｃｙｌａｍｉｎｏ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ．３０（１２）：４４０２−４４０６
（非特許文献３６）  ＭＯＳＥＳ，ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／ＡＫＴ"Ｊｕｎｅ  １５，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９（１２）：５０７３−５０８１
（非特許文献３７）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００９２３６２５６，ｍａｉｌｅｄ  Ｍａｙ  ２，２０１３
（非特許文献３８）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００９２３６２５６，ｍａｉｌｅｄ  Ｊｕｎｅ  １１，２０１４
（非特許文献３９）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１１８１８７１．２，ｍａｉｌｅｄ  Ｊｕｌｙ  １０，２０１３
（非特許文献４０）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１１８１８７１．２，ｍａｉｌｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２５，２０１４
（非特許文献４１）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｕ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１２／９３７，８９８，ｍａｉｌｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  ３０，２０１２
（非特許文献４２）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｕ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１２／９３７，８９８，ｍａｉｌｅｄ  Ｊｕｎｅ  １８，２０１２
（非特許文献４３）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｕ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１３／７８９，２０９  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  ２５，２０１４
（非特許文献４４）  ＰＥＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｗａｒｆｉｓｍ，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｓｋｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ａｔｒｏｐｈｙ，Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｉｍｐｅｄｅｄ  Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｌａｃｋｉｎｇ  Ａｋｔ１  ａｎｄ  Ａｋｔ２"Ｊｕｎｅ  １，２００３，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１７（１１）：１３５２−１３６５
（非特許文献４５）  ＰＯＷＥＬＬ  ｅｔ  ａｌ．"Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ  ｉｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ａｒｒｅｓｔ  ｉｎ  ＨＣＴ１１６  Ｃｅｌｌｓ"２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３５６：４８１−４８６
（非特許文献４６）  ＲＵＮＧＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ｕｂｅｒ  ｅｉｎｉｇｅ  ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｓｈｃｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｓｃｈｅ  Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ，ＩＩ"Ｊｕｌｙ  １，１９６３，Ｊ．Ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  ２１（１−２）：３９−４９（ｃｉｔｅｄ  ｉｎ  Ｇｅｒｍａｎ／  ｎｏ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）
（非特許文献４７）  ＳＡＳＳＩＶＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"２−Ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−，１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"１９６６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（４）：５４１−５４５
（非特許文献４８）  ＳＴＥＩＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ＥＴＡ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ"１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１３４４−１３５４
（非特許文献４９）  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １７，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １０８１６２８９
（非特許文献５０）  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ａｐｒｉｌ  １４，２０１６  ｆｏｒ  ＥＰ１３８６３２８０
（非特許文献５１）  ＴＨＯＭＡＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／ａｋｔ  Ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ（３，４，５）−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ"Ｊｕｌｙ  ２００２，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１２（１４）：１２５６−１２６２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
実施形態は、ＰＨ−ドメイン結合によりＣＮＫＳＲ１を阻害しうる、かつｗｔ−ＫＲＡＳ細胞に影響せずにｍｕｔ−ＫＲＡＳ癌細胞の成長を選択的に遮断しうる、小分子薬剤を対象とする。実施形態においては、ＣＮＫＳＲ１遺伝子の阻害は、ｗｔ−ＫＲＡＳ癌細胞の成長に影響せずにｍｕｔ−ＫＲＡＳ癌細胞の成長を遮断しうる。実施形態においては、ＣＮＫＳＲ１は、ｍｕｔ−ＫＲＡＳが腫瘍成長を合図することを可能にするのに重要でありうるＰＨ−ドメインを有しうる。実施形態においては、ＰＨ−ドメイン阻害剤を同定するために、反復式分子モデリング及びＳＰＲ結合技法が用いられうる。
【０００５】
いくらかの実施形態は、式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
0006357292.tif 000002
式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、もしくは−ＣＦ３であり、
Ｒ２はＨであり、もしくはＲとＲ２とがそれらに結合する炭素を伴う二環式部位を形成するために
【化２】
0006357292.tif 000003
として組み合わせられ、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）ＣＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、
【化３】
0006357292.tif 000004
であり、
ｎは、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、かつ、
ＲがＭｅの場合はＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３ではない。
【０００６】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は
【化４】
0006357292.tif 000005
である。
【０００７】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【０００８】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は−−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨである。
【０００９】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３である。
【００１０】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は
【化５】
0006357292.tif 000006
である。
【００１１】
いくらかの実施形態においては、Ｒはメチルである。
【００１２】
いくらかの実施形態においては、Ｒは−Ｃ１−Ｃ５シクロアルキルである。
【００１３】
いくらかの実施形態においては、その化合物は、
【化６】
0006357292.tif 000007
0006357292.tif 000008
から選択される。
【００１４】
いくらかの実施形態は、式ＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化７】
0006357292.tif 000009
式中、
Ｒ４は−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、−−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
【化８】
0006357292.tif 000010
であり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルもしくは−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり、かつ
Ｒ７はＨもしくは
【化９】
0006357292.tif 000011
である。
【００１５】
いくらかの実施形態においては、Ｒ４はメチルである。
【００１６】
いくらかの実施形態においては、Ｒ７は
【化１０】
0006357292.tif 000012
である。
【００１７】
いくらかの実施形態においては、Ｒ５は−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ＯＨもしくは−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００１８】
いくらかの実施形態においては、Ｒ５は−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００１９】
いくらかの実施形態においては、Ｒ５は
【化１１】
0006357292.tif 000013
である。
【００２０】
いくらかの実施形態においては、Ｒ８はシクロプロピルもしくはシクロブチルである。
【００２１】
いくらかの実施形態においては、Ｒ７はＨである。
【００２２】
いくらかの実施形態においては、Ｒ５は
【化１２】
0006357292.tif 000014
である。
【００２３】
いくらかの実施形態においては、Ｒ５は
【化１３】
0006357292.tif 000015
である。
【００２４】
いくらかの実施形態においては、その化合物は、
【化１４】
0006357292.tif 000016
0006357292.tif 000017
から選択される。
【００２５】
いくらかの実施形態は、式ＩＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１５】
0006357292.tif 000018
式中、
Ｒ９は−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化１６】
0006357292.tif 000019
であり、
Ｒ１１はＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２６】
いくらかの実施形態においては、Ｒ９はメチルである。
【００２７】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２８】
いくらかの実施形態においては、Ｃ１−Ｃ４アルキルはエチルである。
【００２９】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１０は
【化１７】
0006357292.tif 000020
である。
【００３０】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１０は
【化１８】
0006357292.tif 000021
である。
【００３１】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１０は
【化１９】
0006357292.tif 000022
である。
【００３２】
いくらかの実施形態においては、その化合物は、
【化２０】
0006357292.tif 000023
から選択される。
【００３３】
いくらかの実施形態は、式ＩＶＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化２１】
0006357292.tif 000024
式中、Ｒ１３は−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３４】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１３はメチルである。
【００３５】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１４はメチルである。
【００３６】
いくらかの実施形態においては、その化合物は、
【化２２】
0006357292.tif 000025
から選択される。
【００３７】
癌を処置し、かつ／またはＣＮＫＳＲ１を阻害する方法であって、有効量の上記開示の化合物もしくはそれらを含有する医薬組成物を投与する工程を有する方法もまた、開示される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
本特許のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの写真または図面を含有する。カラー図面または写真付きの本特許の写しは、要請及び必要費用の支払いの上で、特許商標庁により提供される。
【００３９】
本発明の性質及び長所のより十分な理解のためには、添付の図面と関連して理解される以下の詳細な開示への参照がなされるべきである。その図面において、
【図１】図１は、実施例に従う、ＲＡＳタンパク質の翻訳修飾を例証する概略図である。
【図２】図２は、実施例に従う、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ成長の阻害のための標的としてのＣＮＫＳＲ１の使用を例証するグラフの集合である。
【図３】図３は、実施例に従う、同定された化合物の表と、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ成長の阻害におけるそれらの使用を例証するグラフの集合とを含有する。
【図４】図４は、実施例に従う、化合物＃７の抗腫瘍活性及び薬物動態を例証するグラフの集合である。
【図５】図５は、実施例に従う、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ成長の阻害における同定された化合物の使用を例証する、同定された化合物の表である。
【図６】図６は、実施例に従う、化合物＃１２及びイノシトールのｘ線構造のオーバーレイである。
【図７】図７は、実施例に従う、ＣＮＫＲ１モデルの例証である。
【図８】図８は、実施例に従う、ＢＲＥＥＤプロセスの概略図である。
【図９】図９は、実施例に従う、ｓｉＫＲａｓ及びｓｉＣＮＫＳＲ１による３Ｄ成長の阻害の例証である。
【図１０】図１０は、実施例に従う、ＣＮＫＳＲ１が形質膜において変異型ＫＲａｓと共局在することを描写する写真の集合である。
【図１１】図１１は、実施例に従う、ＣＮＫＳＲ１が細胞内でｗｔ−ＫＲＡＳには結合しないがｍｕｔ−ＫＲＡＳには直接結合することを示す、蛍光寿命イメージング顕微鏡法（ＦＬＩＭ）の写真及び寿命ヒストグラムの集合である。
【図１２】図１２は、実施例に従う、化合物７及び９が形質膜におけるＣＮＫＳＲ１と変異型−ＫＲａｓとの膜共局在を遮断し、また細胞内の変異型ＫＲａｓタンパク質の合計を低下させることを示す写真の集合である。
【図１３】図１３は、実施例に従う、化合物７及び９が細胞内でＣＮＫＳＲ１のｍｕｔ−ＫＲＡＳへの直接結合を阻害することを示す、それらの化合物についての蛍光寿命イメージング顕微鏡法の写真及び寿命ヒストグラムの集合である。
【図１４】図１４は、変異導入されたＫＲａｓを有する肺癌細胞における成長阻害、及びＫＲａｓシグナリングエフェクターの阻害を示す、グラフ及び概略図である。
【図１５】図１５は、ＫＲａｓシグナリングエフェクターの阻害についての、実施例に従う、化合物の活性上昇を示す。
【図１６】図１６は、実施例に従う、化合物を用いて観察された抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図１７】図１７は、選ばれた化合物の結合を描写するグラフである。
【図１８】図１８は、選ばれた３つの化合物を比較するセンサーグラムである。
【図１９】図１９は、選ばれた３つの化合物を比較するセンサーグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
詳細な開示
本組成物及び方法が開示される前に、本発明は、開示される特定の工程、組成物、または技法に限定されないことが理解されるべきである。工程、組成物、または技法は変化しうるためである。本開示において用いられる用語は、特定のバージョンまたは実施形態を開示する目的のみのためであって、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになる本発明の範囲を限定することを意図しないこともまた、理解されるべきである。別に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての専門及び化学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施形態の実践または試験においては、本明細書で開示されるのと類似したまたは同等のあらゆる方法及び材料が用いられうるが、好まれる方法、装置、及び材料がここでは開示される。本明細書で言及される全ての刊行物は、その全体が本参照により組み込まれる。本明細書におけるいかなるものも、先の発明によって本発明がそのような開示に先行する権利を有さないと認めたものと解釈されるべきではない。
【００４１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別に規定しない限り複数形の参照対象を含むことが留意されなければならない。従って、例えば「細胞」への言及は、１つまたはそれより多い細胞、及び当業者に既知であるその同等物への言及である、等々である。
【００４２】
本明細書において用いられる用語「約」は、それと共に用いられる数字の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。従って、約５０％は、４５％〜５５％の範囲内であることを意味する。
【００４３】
治療薬と併せて用いられる場合の「投与する」は、治療薬を標的組織中または標的組織上へと直接投与すること、または治療薬を患者に投与しこれにより標的とする組織に治療薬が積極的に影響を与えることを意味する。従って、本明細書で用いられる用語「投与する」は、化合物と併せて用いられる場合、標的組織中もしくは標的組織上に化合物を提供すること、及び／または、患者に化合物を例えば静脈内注射もしくは経口投与により全身的に提供しこれにより治療薬が標的組織に到達することを含みうるが、これに限定されない。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「動物」は、ヒト、並びに野生、飼育、及び家畜動物などの非ヒト脊椎動物を含むが、これに限定されない。
【００４５】
用語「阻害する」は、症状の発症を予防し、症状を緩和し、または疾患、疾病もしくは障害を除去するための本発明の化合物の投与を含む。
【００４６】
「薬学的に許容可能な」は、担体、希釈剤、もしくは賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、かつその被投与者にとって非有毒でなければばらないことを意味する。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「治療薬」は、患者の望まれない疾病または疾患を処置し、戦い、寛解させ、予防しまたは改善させるために利用される薬剤を意味する。部分的には、本発明の実施形態は、癌の処置または細胞増殖の低下を対象とする。
【００４８】
化合物の「治療上有効な量」または「有効量」は、望まれる効果を達成する、つまり細胞の活性化、遊走、または増殖を阻害し、遮断し、または逆行させるために計算された、既定の量である。本方法により意図される活性は、適宜、医学治療的、及び／または予防的処置の両者を含む。治療的及び／または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、及び処置される疾病を含む、事例を取り巻く特定の事情によって決定されることになる。化合物は幅広い用量範囲にわたり有効であり、例えば、１日あたりの用量は通常０．００１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲、より一般には０．０１から１ｍｇ／ｋｇの範囲となる。しかしながら、投与される有効量は、処置される疾病、投与される化合物の選択、及び選択される投与経路を含む適切な事情を考慮して医師により決定され、また従って、上記の用量範囲は本発明の範囲をいかようにも限定することを意図するものではないことが理解される。本発明の化合物の治療上有効な量は、通常、その化合物が生理学的に容認できる賦形剤組成物中で投与された場合に、有効な全身濃度または組織中の局所的濃度を達成するのに十分であるような量である。
【００４９】
本明細書において用いられる用語「処置する」、「処置される」、または「処置」は、治療的処置、及び予防的または防止的手段の両者を意味し、ここでの目的は、望まれない生理的疾病、障害、もしくは疾患を予防しまたは停滞させ（和らげ）、あるいは有益なもしくは望まれる臨床結果を獲得することである。本発明の目的のため、有益なもしくは望まれる臨床結果は、症状の緩和、疾病、障害、もしくは疾患の程度の縮減、疾病、障害、もしくは疾患の状態の安定化（つまり悪化させないこと）、疾病、障害、もしくは疾患の発症の遅延または進行の停滞、疾病、障害、もしくは疾患状態の寛解、及び疾病、障害、もしくは疾患の、検出可能もしくは検出不可能によらない緩解（部分的であれ全体であれ）、または向上もしくは改善を含むが、これに限定されない。処置は、過剰レベルの副作用なしに臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置は、処置を受けない場合の予期される生存期間と比較して、生存期間を延長することもまた含む。
【００５０】
ＲＡＳ遺伝子（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）のうちの少なくとも１つの単一点突然変異は、多くのヒトの癌において、とくに結腸、肺、及び膵臓癌において見られる。ＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳにおいて最も一般的に（約８５％）、ＮＲＡＳにおいてはより低い頻度で（約１２％）、またＨＲＡＳにおいては稀に（３％）見られる。ＫＲＡＳは２つのスプライスバリアントＡ及びＢをコードし、エクソン４の代替的利用に起因する異なるＣ末端配列を伴う。変異型ＫＲＡＳ（ｍｕｔ−ＫＲＡＳ）は、全てのヒト腫瘍の最大約２５％に存在しうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳは、腫瘍の成長及び治療に対する耐性を推進するにあたり重要な役割を果たしうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳ活性に対して穏やかな効果しか有さない薬剤でさえ、またはｍｕｔ−ＫＲＡＳのサブセットの選択的阻害を示す薬剤は、治療に重要な影響を有し、また苦しむ癌患者及び罹患率を低下させうる。従って、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ腫瘍の成長を阻害する新しい薬剤の発見は、今日の癌治療においてほぼ間違いなく最も重要な未だ満たされぬ需要である。
【００５１】
タンパク質チロシンキナーゼのＡＴＰ競合拮抗薬に類似する、ＲＡＳタンパク質に対するＧＴＰ競合拮抗薬を開発する早期の試みは、ＧＴＰのＲＡＳに対するピコモル濃度結合ゆえ、非実用的と分かった。次の取り組み、そしてかなりのトラクションを得た取り組みは、細胞透過性ＣＡＡＸペプチドミメティックまたは小分子ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴ）阻害剤を使用して、ＲＡＳファルネシル化を遮断することにより、ＲＡＳの膜結合を防ぐことであった。ＨＲＡＳ細胞株及びマウス腫瘍モデルにおいて劇的な活性を示した、いくつかの強力な薬剤が開発された。しかしながら、その活性がヒトの腫瘍のごく一部にしか見られない腫瘍形成性ＨＲＡＳに限定されていること、また代替的ゲラニルゲラニル化ゆえ腫瘍形成性ＮＲＡＳ及びＫＲＡＳはＦＴ阻害には耐性であることが分かった。アンチセンスもしくはｓｉＲＮＡのＫＲＡＳ阻害剤、またはＣＡＡＸシグナルプロセシングの原因となるＲｃｅ１及びＩｃｍｔの阻害剤を開発する他の試みは、これまで効果的なＫＲＡＳ抗腫瘍薬剤を提供していない。現在好まれている取り組みは、ＰＩ−３−Ｋ、ＲＡＦ、及びマイトージェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）などのＫＲＡＳにより活性化される下流のシグナリング標的を遮断することであり、これらの阻害剤の組み合わせを用いたいくつかの臨床試験が進行中である。しかしながら、この取り組みの限界は、異なるｍｕｔ−ＫＲＡＳアミノ酸置換は異なる下流のシグナリングエフェクターと結合しうることであり、各経路に対して利用できるいくつかの阻害剤を有する必要があるかもしれない。全ての形のｍｕｔ−ＫＲＡＳに対して機能する阻害剤を有することが好ましいかもしれず、我々が採用した取り組みは、選択的ｍｕｔ−ＫＲＡＳ阻害剤の開発のための分子標的を提供するために、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ活性の活性化因子である遺伝子を同定することである。
【００５２】
ｍｕｔ−ＫＲＡＳ活性に対し正の制御をする遺伝子を同定する戦略に従い、ＣＮＫＳＲ１（Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ＲＡＳ  １）が同定された。ＣＮＫＳＲ１タンパク質は膜シグナリングナノクラスターにおいてＫＲＡＳと結合し、ＣＮＫＳＲ１のノックダウンは、ｗｔ−ＫＲＡＳ細胞の成長を阻害することなくｍｕｔ−ＫＲＡＳ腫瘍細胞の成長及びシグナリングの阻害を引き起こしうる。さらに、ＣＮＫＳＲ１は潜在的に薬剤化可能なプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを有する。
【００５３】
本発明の実施形態は、式
【化２３】
0006357292.tif 000026
の化合物を対象とする。
式中、
Ｗ及びＸは、それぞれ独立に、炭素原子及び窒素原子から選択され、
Ｙは炭素原子であり、
Ｚは、メチレン、酸素原子、及び硫黄原子から選択され、
ＸとＹと間の結合次数は、単結合または二重結合から選択され、
Ｒ１は、ヒドロキシ、チオール、任意で置換されたアミン類、任意で置換されたエーテル類、任意で置換されたスルファン類、Ｙとともにケトンを形成する酸素原子、Ｙとともにイミンを形成する任意で置換された窒素原子、及びＹとともにチオンを形成する硫黄原子から選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、チオール、任意で置換されたアミン類、任意で置換されたエーテル類、任意で置換されたスルファン類、１から３個の炭素原子を有する任意で置換されたアルキル鎖、任意で置換されたスルホンイミド酸類、任意で置換されたスルホンイミデートから選択され、かつ
Ｒ３は、酢酸、アセテート、酢酸アルキル、及び４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルから選択され、
さらにその化合物は、
【化２４】
0006357292.tif 000027
ではない。
【００５４】
本発明の実施形態は、式
【化２５】
0006357292.tif 000028
の化合物を対象とする。
式中、
Ｗ及びＸは、それぞれ独立に、炭素原子及び窒素原子から選択され、
Ｙは炭素原子であり、
Ｚは、メチレン、及び硫黄原子から選択され、
ＸとＹと間の結合次数は、単結合または二重結合から選択され、
Ｒ１は、ヒドロキシ、及びＹとともにケトンを形成する酸素原子から選択され、
Ｒ２は、任意で置換された炭素原子、及び任意で置換されたスルホンイミデートから選択され、かつ
Ｒ３は、アセテート、及び４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルから選択され、
さらにその化合物は、
【化２６】
0006357292.tif 000029
ではない。
【００５５】
いくらかの実施形態は、式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩についてである。
【化２７】
0006357292.tif 000030
式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、もしくは−ＣＦ３であり、
Ｒ２はＨである、もしくはＲとＲ２とがそれらに結合する炭素を伴う二環式部位を形成するために
【化２８】
0006357292.tif 000031
として組み合わせられ、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）ＣＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、
【化２９】
0006357292.tif 000032
であり、ｎは、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、かつ、
ＲがＭｅの場合はＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３ではない（化合物７）。
【００５６】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は
【化３０】
0006357292.tif 000033
である。
【００５７】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。いくらかの実施形態においては、そのＣ１−Ｃ４アルキルはエチルである。
【００５８】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は−−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨである。
【００５９】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３である。
【００６０】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１は
【化３１】
0006357292.tif 000034
である。
【００６１】
いくらかの実施形態においては、Ｒはメチルである。
【００６２】
いくらかの実施形態においては、Ｒは−Ｃ１−Ｃ５シクロアルキルである。いくらかの実施形態においては、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキルはシクロプロピルである。いくらかの実施形態においては、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキルはシクロブチルである。
【００６３】
いくらかの実施形態においては、式ＩＡの化合物は、
【化３２】
0006357292.tif 000035
0006357292.tif 000036
から選択される。
【００６４】
本発明の実施形態は、式
【化３３】
0006357292.tif 000037
の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
式中、
Ｒ４は、ヒドロキシ、チオール、任意で置換されたアミン類、及び任意で置換されたエーテルから選択され、
Ｒ５は、ヒドロキシ、チオール、任意で置換されたアミン類、任意で置換されたエーテル類、任意で置換されたスルファン類、１から３個の炭素原子を有する任意で置換されたアルキル鎖、任意で置換されたスルホンイミド酸類、任意で置換されたスルホンイミデートから選択され、かつ
Ｒ３は、酢酸、アセテート、酢酸アルキル、及び４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルから選択される。
【００６５】
１つの好まれる実施形態は、ヒドロキシ、及び任意で置換されたエーテルから選択されるＲ４と、１から３個の炭素原子を有する任意で置換されたアルキル鎖としてＲ５と、４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルとしてＲ６とを有する。
【００６６】
いくらかの実施形態は、式ＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【化３４】
0006357292.tif 000038
式中、
Ｒ４は−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、−−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
【化３５】
0006357292.tif 000039
であり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルもしくは−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり、かつ
Ｒ７はＨもしくは
【化３６】
0006357292.tif 000040
である。
【００６７】
本発明の実施形態は、式
【化３７】
0006357292.tif 000041
の化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を対象とする。
式中、
Ｒ４は、ヒドロキシ、チオール、任意で置換されたアミン類、及び任意で置換されたエーテルから選択され、
Ｒ５は、ヒドロキシ、チオール、任意で置換されたアミン類、任意で置換されたエーテル類、任意で置換されたスルファン類、１から３個の炭素原子を有する任意で置換されたアルキル鎖、任意で置換されたスルホンイミド酸類、任意で置換されたスルホンイミデートから選択され、かつ
Ｒ６は、酢酸、アセテート、酢酸アルキル、チアゾール−２−イル、及び４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルから選択される。１つの好まれる実施形態においては、Ｒ４は、ヒドロキシ、及び任意で置換されたエーテルから選択され、Ｒ５は１から３個の炭素原子を有する置換されたアルキル鎖であり、かつＲ６はチアゾール−２−イルである。
【００６８】
いくらかの実施形態は、式ＩＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩についてである。
【化３８】
0006357292.tif 000042
式中、
Ｒ９は−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＨ３であり、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル［エチル］、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化３９】
0006357292.tif 000043
であり、
Ｒ１１はＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６９】
いくらかの実施形態の化合物は、
【化４０】
0006357292.tif 000044
0006357292.tif 000045
から選択される。
【００７０】
いくらかの実施形態は、式ＩＶＡの化合物を対象とする。
【化４１】
0006357292.tif 000046
式中、
Ｒ１３は−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつ
Ｒ１４はＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７１】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１３はメチルである。
【００７２】
いくらかの実施形態においては、Ｒ１４はメチルである。
【００７３】
いくらかの実施形態においては、式ＩＶＡの化合物は、
【化４２】
0006357292.tif 000047
から選択される。
【００７４】
実施形態は、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを有する医薬組成物を対象とする。そのような実施形態においては、式Ｉの化合物は治療上有効な量で存在する。
【００７５】
実施形態は、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を有する、癌を処置する方法を対象とする。
【００７６】
実施形態は、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を有する、ＣＮＫＳＲ１を阻害する方法を対象とする。
【００７７】
実施形態は、有効量の、１−１２、
【化４３】
0006357292.tif 000048
0006357292.tif 000049
0006357292.tif 000050
0006357292.tif 000051
0006357292.tif 000052
１，２，４−トリヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン、ベンゾイミダゾール−５，６−ジカルボン酸、４−（アミノカルボニルアミノ）安息香酸、２−（５−メチル−３−ニトロピラゾリル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（１−アセチル−４−オキソ−５−ヒドロイミダゾ［５，４−ｄ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、Ｎ−［４−（ヒドラジノスルホニル）フェニル］アセトアミド、３，５−ジ（アセチルアミノ）−２−メチル安息香酸、２−［（２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、２−｛［（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）メチル］シクロペンチル｝酢酸、Ｎ−（３−ヒドロキシ（２−ピリジル））［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）（２−チエニル）］カルボアミド、４−（ベンゾ［ｄ］フラン−２−イルカルボニルアミノ）安息香酸、２−クロロ−５−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝安息香酸、４−［（１−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルアミノ］安息香酸、４−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］カルボニルアミノ｝安息香酸、ベンゾ［ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、３−［Ｎ−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）カルバモイル］プロパン酸、３−［Ｎ−（４−｛［４−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］メチル｝−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］プロパン酸、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、２−ベンゾイミダゾール−２−イルチオアセトヒドラジド、Ｎ−（４−クロロフェニル）［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］カルボアミド、４−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンズアミド、３−（（２Ｅ）−３−カルボキシプロプ−２−エノイルアミノ）安息香酸、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝カルボアミド、２−フリル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、２−ナフチル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、［１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）カルボアミド、Ｎ−（３−クロロフェニル）［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボアミド、２−（７Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｄ］１，２，４−トリアゾリン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、２−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−［５−（アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］アセトアミド、２−（３−イオド（１，２，４−トリアゾリル））−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）アセトアミド、Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［９−（４−メチルフェニル）−６−オキソヒドロプリン−８−イルチオ］アセトアミド、Ｎ−｛４−［（ナフチルアミノ）スルホニル］フェニル｝（フェニルアミノ）カルボアミド、２−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸、４−［Ｎ−（４−｛Ｎ−［（１Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−アザビニル］カルバモイル｝フェニル）カルバモイル］ブタン酸、６Ｈ，７Ｈ−１，４−ジオキシノ［５，６−ｆ］ベンゾイミダゾール−２−イルメタン−１−オール、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］｛［３−（｛Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボアミド、ベンゾ［ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−（３−エチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル））カルボアミド、２−（２−オキソ（３−ヒドロベンゾキサゾール−３−イル））−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）ーＮ‘−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）エタン−１，２−ジアミド、２Ｈ，３Ｈ−フラノ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−５，７−ジカルボン酸、エチル１１−アミノ−１２−シアノ−８−（メトキシメチル）スピロ［２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４，７’−４，７−ジヒドロイミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン］−１０−カルボキシラート、２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル））−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］アセトアミド、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル（３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロフタラジニル））カルボアミド、（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキソ（３−ヒドロイソベンゾフラン−５−イル））カルボアミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（６−オキソ−９−フェニルヒドロプリン−８−イルチオ）アセトアミド、２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル−Ｎ−（５−エチルチオ（１，３，４−チアジアゾール−２−イル））カルボアミド、６−（ヒドラジンカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−オラート、２−（７−アミノ（１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｄ］１，２，４−トリアゾリン−３−イルチオ））−Ｎ−（５−エチル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル））アセトアミド、２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−５−ヒドロ−１，３−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−７−カルボニトリル、ヒドロ−５Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｆ］ベンゾトリアゾール−４，８−ジオン、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−５−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル｝カルボアミド、Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−８−ヒドロ−１，２，４−トリアオゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルボアミド、４−ヒドラジンカルボニル−３−メチルベンゾ［４，５−ｄ］ピリド［１，２−ａ］イミダゾール−１−オラート、Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−６−スルホンアミド、Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−２−［１−（２−メトキシフェニル）−５，７−ジメチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）］アセトアミド、２−アミノ−５−（２，６−ジアミノ−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−５−イル））−６−（５−クロロ（２−チエニル））−３−ヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，３，８−トリヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリオン、６−ヒドロキシ−５−［（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））メチル］−２−チオキソ−１，３−ジヒドロピリミジン−４−オン、メチル５−（２−フリルカルボニルアミノ）−３−（メトキシカルボニル）安息香酸、２−｛［Ｎ−（９，１０−ジオキソアントリル）カルバモイル］メチルチオ｝酢酸、２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−Ｎ−（４−｛［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−３−ヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、１０−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２，３−ジメトキシ−５，６，７−トリヒドロピリミジノ［６，１−ａ］イソキノリン−８−オン、２，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）シクロブタン−１，３−及びジカルボン酸、並びにこれらの組み合わせ、から選択される化合物を投与する工程を有する、癌を処置する方法を対象とする。
【００７８】
いくらかの実施形態の化合物は、
【化４４】
0006357292.tif 000053
0006357292.tif 000054
並びにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
【００７９】
実施形態は、有効量の、１−１２、
【化４５】
0006357292.tif 000055
0006357292.tif 000056
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0006357292.tif 000058
0006357292.tif 000059
１，２，４−トリヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン、ベンゾイミダゾール−５，６−ジカルボン酸、４−（アミノカルボニルアミノ）安息香酸、２−（５−メチル−３−ニトロピラゾリル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（１−アセチル−４−オキソ−５−ヒドロイミダゾ［５，４−ｄ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、Ｎ−［４−（ヒドラジノスルホニル）フェニル］アセトアミド、３，５−ジ（アセチルアミノ）−２−メチル安息香酸、２−［（２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、２−｛［（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）メチル］シクロペンチル｝酢酸、Ｎ−（３−ヒドロキシ（２−ピリジル））［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）（２−チエニル）］カルボアミド、４−（ベンゾ［ｄ］フラン−２−イルカルボニルアミノ）安息香酸、２−クロロ−５−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝安息香酸、４−［（１−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルアミノ］安息香酸、４−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］カルボニルアミノ｝安息香酸、ベンゾ［ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、３−［Ｎ−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）カルバモイル］プロパン酸、３−［Ｎ−（４−｛［４−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］メチル｝−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］プロパン酸、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、２−ベンゾイミダゾール−２−イルチオアセトヒドラジド、Ｎ−（４−クロロフェニル）［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］カルボアミド、４−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンズアミド、３−（（２Ｅ）−３−カルボキシプロプ−２−エノイルアミノ）安息香酸、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝カルボアミド、２−フリル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、２−ナフチル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、［１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）カルボアミド、Ｎ−（３−クロロフェニル）［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボアミド、２−（７Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｄ］１，２，４−トリアゾリン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、２−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−［５−（アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］アセトアミド、２−（３−イオド（１，２，４−トリアゾリル））−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）アセトアミド、Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［９−（４−メチルフェニル）−６−オキソヒドロプリン−８−イルチオ］アセトアミド、Ｎ−｛４−［（ナフチルアミノ）スルホニル］フェニル｝（フェニルアミノ）カルボアミド、２−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸、４−［Ｎ−（４−｛Ｎ−［（１Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−アザビニル］カルバモイル｝フェニル）カルバモイル］ブタン酸、６Ｈ，７Ｈ−１，４−ジオキシノ［５，６−ｆ］ベンゾイミダゾール−２−イルメタン−１−オール、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］｛［３−（｛Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボアミド、ベンゾ［ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−（３−エチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル））カルボアミド、２−（２−オキソ（３−ヒドロベンゾキサゾール−３−イル））−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）ーＮ‘−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）エタン−１，２−ジアミド、２Ｈ，３Ｈ−フラノ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−５，７−ジカルボン酸、エチル１１−アミノ−１２−シアノ−８−（メトキシメチル）スピロ［２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４，７’−４，７−ジヒドロイミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン］−１０−カルボキシラート、２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル））−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］アセトアミド、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル（３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロフタラジニル））カルボアミド、（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキソ（３−ヒドロイソベンゾフラン−５−イル））カルボアミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（６−オキソ−９−フェニルヒドロプリン−８−イルチオ）アセトアミド、２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル−Ｎ−（５−エチルチオ（１，３，４−チアジアゾール−２−イル））カルボアミド、６−（ヒドラジンカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−オラート、２−（７−アミノ（１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｄ］１，２，４−トリアゾリン−３−イルチオ））−Ｎ−（５−エチル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル））アセトアミド、２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−５−ヒドロ−１，３−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−７−カルボニトリル、ヒドロ−５Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｆ］ベンゾトリアゾール−４，８−ジオン、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−５−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル｝カルボアミド、Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−８−ヒドロ−１，２，４−トリアオゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルボアミド、４−ヒドラジンカルボニル−３−メチルベンゾ［４，５−ｄ］ピリド［１，２−ａ］イミダゾール−１−オラート、Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−６−スルホンアミド、Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−２−［１−（２−メトキシフェニル）−５，７−ジメチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）］アセトアミド、２−アミノ−５−（２，６−ジアミノ−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−５−イル））−６−（５−クロロ（２−チエニル））−３−ヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，３，８−トリヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリオン、６−ヒドロキシ−５−［（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））メチル］−２−チオキソ−１，３−ジヒドロピリミジン−４−オン、メチル５−（２−フリルカルボニルアミノ）−３−（メトキシカルボニル）安息香酸、２−｛［Ｎ−（９，１０−ジオキソアントリル）カルバモイル］メチルチオ｝酢酸、２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−Ｎ−（４−｛［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−３−ヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、１０−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２，３−ジメトキシ−５，６，７−トリヒドロピリミジノ［６，１−ａ］イソキノリン−８−オン、２，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）シクロブタン−１，３−及びジカルボン酸、並びにこれらの組み合わせ、から選択される化合物を投与する工程を有する、ＣＮＫＳＲ１を阻害する方法を対象とする。
【００８０】
実施形態は、有効量の、
【化４６】
0006357292.tif 000060
0006357292.tif 000061
並びにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される化合物を投与する工程を有する、ＣＮＫＳＲ１を阻害する方法を対象とする。
【００８１】
実施形態においては、癌の処置またはＣＮＫＳＲ１の阻害は、野生型ＫＲＡＳ癌細胞の成長を阻害しない。
【００８２】
実施形態においては、癌の処置またはＣＮＫＳＲ１の阻害は、抗癌剤、放射線、光線療法、またはそれらの組み合わせを投与する工程をさらに有しうる。抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、アントラサイクリン類、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びホルモン処置から選択されうる。
【００８３】
実施形態は、ＣＮＫＳＲ１を試験化合物と接触させる工程、試験化合物の存在下におけるＣＮＫＳＲ１の活性を測定する工程、及び試験化合物の存在下においてＣＮＫＳＲ１の活性が低下する場合に、その試験化合物をＣＮＫＳＲ１の活性を阻害する化合物として同定する工程を有する、ＣＮＫＳＲ１の活性を阻害する化合物を同定する方法を対象とする。そのような実施形態は、試験化合物の非存在下においてＣＮＫＳＲ１の活性を測定する工程をさらに有してもよい。試験化合物をＣＮＫＳＲ１の活性を阻害する化合物として同定する工程は、その試験化合物の存在下及び非存在下におけるＣＮＫＳＲ１の活性を比較する工程をさらに有してもよい。ここで、その試験化合物の存在下においてＣＮＫＳＲ１の活性が、その試験化合物の非存在下におけるＣＮＫＳＲ１の活性と比較して低下する場合、その化合物はＣＮＫＳＲ１の活性を阻害する化合物として同定される。
【００８４】
本発明の実施形態において、癌は、副腎皮質癌腫、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、原発腫瘍が不明の癌腫、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼の癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、舌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、成人リンパ腫、ホジキン病、小児リンパ腫、非ホジキン病、成人リンパ腫、非ホジキン病、小児、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発腫瘍不明の転移性扁平頸部癌、多発性骨髄腫及び他の形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞種、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、外分泌系膵臓癌、島細胞癌腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、脳下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、小児、直腸癌、腎細胞癌、腎盂尿管癌、移行上皮癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、黒色腫、小腸癌、軟部肉腫、成人軟部肉腫、小児、胃癌、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、稀な小児癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、並びにこれらの組み合わせを含むがこれに限定されない。一定の実施形態においては、癌は、結腸、肺、膵臓、またはこれらの組み合わせから選択される。
【００８５】
例えば、いくらかの局面においては、本発明は、上で定義された化合物を有する医薬組成物、及び薬学的に許容可能な担体もしくは希釈剤、または有効量の上で定義された化合物を有する医薬組成物を対象とする。
【００８６】
本発明の化合物は、それが活性を有するようなあらゆる経路による従来型の方法で投与されうる。投与は、全身的、局所的、または経口であってもよい。例えば、投与は、腸管外、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、口腔内、もしくは眼経路、または膣内、吸入により、デポ注射により、または移植によってもよいが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物に対する投与（単独で、または他の医薬品との組み合わせで）の形態は、舌下、注射剤（皮下または筋肉内注射される、短時間作用型、デポ型、移植型、及びペレット型を含む）、または、膣クリーム、坐剤、膣坐剤、膣リング、肛門坐剤、子宮内装置、並びにパッチ及びクリームなどの経皮形態の使用によってもよいが、これらに限定されない。
【００８７】
投与の特定の形態は、適応症に依存するだろう。特定の投与経路及び用量レジメンの選択は、最適な臨床反応を得るために、臨床医に既知の方法に従って、臨床医により調節または設定されるべきものである。投与される化合物の量は、治療上有効な量である。投与される適用量は、例えば、処置される特定の動物、年齢、重量、健康状態、もしあれば現在の処置の種類、及び処置の頻度などの、処置される対象の特徴に依存することになり、また当業者により（例えば臨床医により）容易に決定されうる。
【００８８】
本発明の化合物及び適切な担体を含有する医薬製剤は、有効量の本発明のポリマーまたは共重合体を有する、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤、及び粒剤を含むがこれらに限定されない固体剤形と、溶液剤、散剤、流体乳剤、流体懸濁剤、半固形剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤及びゼリー剤、並びにフォーム剤を含むがこれらに限定されない局所剤形と、溶液剤、懸濁剤、乳剤、及び乾燥粉末剤、を含むがこれらに限定されない腸管外剤形とでありうる。有効成分は、薬学的に許容可能な希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤、及びそれらの類似物と共に、そのような製剤中に含有されうることもまた、当技術分野においては既知である。投与のための手段及び方法は当技術分野で既知であり、手引きのため、当業者は様々な薬理学の参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈｒａｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｂａｎｋｅｒ  &  Ｒｈｏｄｅｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．  （１９７９）、及びＧｏｏｄｍａｎ  &  Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８０）が参考にされうる。
【００８９】
本発明の化合物は、例えばボーラス注射または持続注入などの、注射による腸管外投与のために製剤化されうる。化合物は、約１５分から約２４時間の期間にわたり、皮下に持続注入により投与されうる。注射のための製剤は、例えばアンプル中または複数用量容器の中などの単位剤形中に、防腐剤の添加を伴って提供されうる。組成物は、懸濁剤、溶液剤、または油性もしくは水性媒体中の乳剤、などの形をとってもよく、また懸濁、安定化、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。
【００９０】
経口投与に対しては、これらの化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体と組み合わせることにより、化合物は容易に製剤化されうる。そのような担体は、処置される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、及びそれらの類似物として製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製剤は、固形賦形剤を添加し、結果生じる混合物を任意で粉砕し、望まれれば適切な補助剤を加えた後に錠剤または糖衣剤コアを得るために小粒の混合物を加工することにより得られうる。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールを含むがこれらに限定されない糖類などの充填剤と、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などだがこれに限定されないセルロース調製剤とを含むが、これに限定されない。望まれれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などだがこれらに限定されない、崩壊剤が添加されうる。
【００９１】
糖衣剤コアは、適切な被覆とともに提供されうる。この目的のためには濃縮された糖溶液が用いられてもよく、それは任意で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶剤または溶剤混合物を含有しうる。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを示すため、錠剤または糖衣剤被覆に染料または色素が添加されてもよい。
【００９２】
経口で使用されうる医薬調製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィトカプセル剤、並びに、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とでできたソフトシールドカプセル剤を含むが、これらに限定されない。プッシュフィットカプセル剤は、例えばラクトースなどの充填剤、例えばデンプンなどの結合剤、及び／または例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意で安定剤との混合で、有効成分を含有してもよい。ソフトカプセル剤においては、有効成分が、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール類などの適切な液体中に溶解または懸濁させられてもよい。さらにに、安定剤が添加されてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した適用量であるべきである。
【００９３】
口腔内投与については、組成物は、例えば従来型錠剤の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形をとりうる。
【００９４】
吸入による投与については、本発明に従う使用のための化合物は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な噴霧剤の使用を伴って、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾール噴霧の提供の形で便利に送達される。加圧エアゾールの場合は、計量された量を送達する弁を提供することにより、適用量単位が測定されうる。吸入器または注入器中での使用のための、例えばゼラチンなどのカプセル剤及びカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含有して、製剤化されうる。
【００９５】
本発明の化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来型坐剤ベースを例えば含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物の形でも製剤化されうる。
【００９６】
前に開示した製剤に加え、本発明の化合物は、デポ調製剤としても製剤化されうる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）により、または筋肉内注射により投与されうる。
【００９７】
デポ注射は、約１から約６ヶ月、またはより長い間隔で投与されうる。従って例えば、化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば許容可能な油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは例えばわずかに可溶な塩としてなどわずかに可溶な誘導体として製剤化されうる。
【００９８】
経皮投与においては、本発明の化合物は、例えばプラスターに適用されてもよく、または、結果として生物に供給される経皮治療システムにより適用されてもよい。
【００９９】
化合物の医薬組成物はまた、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤を有してもよい。そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール類などのポリマーを含むがこれらに限定されない。
【０１００】
本発明の化合物はまた、例えばアジュバント、タンパク質分解酵素阻害剤、または他の適合可能な薬剤などの他の有効成分との組み合わせが、本明細書において開示される方法の望まれる効果を達成するのに望ましいまたは有利であると考えられる場合、そのような他の有効成分と組み合わせて投与されてもよい。
【０１０１】
いくらかの実施形態においては、崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸及びアルカリ炭酸塩成分ベースの発砲性システム、クレイ、タルク、デンプン、アルファデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、またはリン酸カルシウムのうち１つまたはそれより多くを有する。
【０１０２】
いくらかの実施形態においては、希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれより多くを有する。
【０１０３】
いくらかの実施形態においては、任意の潤滑剤が存在する場合は、その潤滑剤は、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化植物油、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれより多くを有する。
【０１０４】
本明細書で用いられる用語「アルギン酸」は、様々な種の海藻から得られる天然起源の親水性コロイド状多糖、または合成的に改変されたそれらの多糖類を意味する。
【０１０５】
本明細書で用いられる用語「アルギン酸ナトリウム」は、アルギン酸のナトリウム塩を意味し、アルギン酸の、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのナトリウム含有性塩基との反応により形成されうる。本明細書で用いられる用語「アルギン酸カリウム」は、アルギン酸のカリウム塩を意味し、アルギン酸の、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどのカリウム含有性塩基との反応により形成されうる。本明細書で用いられる用語「アルギン酸カルシウム」は、アルギン酸のカルシウム塩を意味し、アルギン酸の、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムなどのカルシウム含有性塩基との反応により形成されうる。適切なアルギン酸ナトリウム類、アルギン酸カルシウム類、及びアルギン酸カリウム類は、Ｒ．  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｈｅｓｋｙ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （２００６），  ５ｔｈ  ｅｄ．において開示されるものを含むが、それらに限定されない。当文献は、その全体が本参照により本明細書に組み込まれる。適切なアルギン酸ナトリウム類は、Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（ＩＳＰから入手可能）、Ｋｅｌｆｏｎｅ  ＬＶＣＲ及びＨＶＣＲ（ＩＳＰから入手可能）、Ｍａｎｕｃｏｌ（ＩＳＰから入手可能）、並びにＰｒｏｔａｎｏｌ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で用いられる用語「ケイ酸カルシウム」は、カルシウムのケイ酸塩を意味する。
【０１０７】
本明細書で用いられる用語「リン酸カルシウム」は、一塩基のリン酸カルシウム、二塩基のリン酸カルシウム、または三塩基のリン酸カルシウム、を意味する。
【０１０８】
セルロース、セルロースフロック、粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ酸化微結晶セルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムは、Ｒ．  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｈｅｓｋｙ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （２００６），  ５ｔｈ  ｅｄ．において開示されるものを含むが、それらに限定されない。当文献は、その全体が本参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で用いられるセルロースは、天然のセルロースを意味する。用語「セルロース」はまた、分子量、及び／または分岐に関して、特に低分子量へと改変されたセルロースをも意味する。用語「セルロース」は、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレン、またはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を加えるために化学的に改変されたセルロースさらに意味する。本明細書で用いられる用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基、またはその塩を意味する。本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−ＯＨの基を意味する。
【０１０９】
本発明における使用のための適切な粉末セルロース類は、Ａｒｂｏｃｅｌ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｓａｎａｃｅｌ（ＣＦＦ  ＧｍｂＨから入手可能）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｉｂｅｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）を含むが、それらに限定されない。
【０１１０】
適切な微結晶セルロース類は、Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨシリーズ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手可能）、Ｃｅｌｅｘ（ＩＳＰから入手可能）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉから入手可能）、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉから入手可能）、及びＶｉｖａｐｕｒ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）を含むが、それらに限定されない。
【０１１１】
本明細書で用いられる用語「ケイ酸化微結晶セルロース」は、二酸化ケイ酸と微結晶セルロースとの、相乗的で密な物理的混合物を意味する。適切なケイ酸化微結晶セルロース類は、ＰｒｏＳｏｌｖ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）を含むが、これに限定されない。
【０１１２】
本明細書で用いられる用語「カルボキシメチルセルロースナトリウム」は、エーテル結合を介してセルロースと結合する式Ｎａ＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−のペンダント基を有する、セルロースエーテル意味する。適切なカルボキシメチルセルロースナトリウムポリマー類は、Ａｋｕｃｅｌｌ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌから入手可能）、Ａｑｕａｓｏｒｂ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、Ｂｌａｎｏｓｅ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（Ｎｏｖｉａｎｔから入手可能）、Ｎｙｍｅｌ（Ｎｏｖｉａｎｔから入手可能）、及びＴｙｌｏｓｅ  ＣＢ（Ｃｌａｒｉａｎｔから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
本明細書で用いられる用語「カルボキシメチルセルロースカルシウム」は、エーテル結合を介してセルロースと結合する式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−１／２Ｃａ２＋のペンダント基を有する、セルロースエーテルを意味する。
【０１１４】
本明細書で用いられる用語「カルボキシメチルセルロース」は、エーテル結合を介してセルロースと結合する式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−のペンダントカルボキシメチル基を有する、セルロースエーテルを意味する。適切なカルボキシメチルセルロースカルシウムポリマー類は、Ｎｙｍｅｌ  ＺＳＣ（Ｎｏｖｉａｎｔから入手可能）を含むが、これに限定されない。
【０１１５】
本明細書で用いられる用語「カルボキシエチルセルロース」は、エーテル結合を介してセルロースと結合する式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−のペンダントカルボキシメチル基を有する、セルロースエーテルを意味する。
【０１１６】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、エーテル結合を介してセルロースと結合する式ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−のペンダントヒドロキシエチル基を有する、セルロースエーテルを意味する。適切なヒドロキシエチルセルロース類は、Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ  ＨＥＣ（ＤＯＷから入手可能）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、及びＴｙｌｏｓｅ  ＰＨＡ（Ｃｌａｒｉａｎｔから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書で用いられる用語「メチルヒドロキシエチルセルロース」は、エーテル結合を介してセルロースと結合する式ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−のペンダントメチルオキシエチル基を有する、セルロースエーテルを意味する。適切なメチルヒドロキシエチルセルロース類は、Ｃｕｌｍｉｎａｌ  ＭＨＥＣシリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、及びＴｙｌｏｓｅシリーズ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシプロピルセルロース」または「ハイプロメロース」は、ペンダントヒドロキシプロポキシ基を有するセルロースを意味し、高及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくらかの実施形態においては、ヒドロキシプロピルセルロースは、約５％から約２５％ヒドロキシプロピル基を有する。適切なヒドロキシプロピルセルロース類は、Ｋｌｕｃｅｌシリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌシリーズ（Ｄｏｗから入手可能）、Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣシリーズ（Ｎｉｓｓｏから入手可能）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅシリーズ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手可能）、並びに、ＬＨＲ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−２２、及びＬＨ−３２を含むＬＨシリーズ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書で用いられる用語「メチルセルロース」は、ペンダントメトキシ基を有する、セルロースを意味する。適切なメチルセルロース類は、Ｃｕｌｍｉｎａｌ  ＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で用いられる用語「エチルセルロース」は、ペンダントエトキシ基を有する、セルロースを意味する。適切なエチルセルロース類は、Ａｑｕａｌｏｎ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で用いられる用語「カルメロースカルシウム」は、カルボキシメチルセルロースカルシウムの架橋ポリマーを意味する。
【０１２２】
本明細書で用いられる用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーを意味する。
【０１２３】
本明細書で用いられる用語「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドンの架橋ポリマーを意味する。適切なクロスポビドンポリマー類は、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０（ＩＳＰから入手可能）、並びにＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ及びＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦから入手可能）を含むが、それらに限定されない。
【０１２４】
本明細書で用いられる用語「架橋ポリ（アクリル酸）」は、架橋されたアクリル酸のポリマーを意味する。架橋ポリマーは、アクリル酸に加えて他のモノマーを含有してもよい。さらに、架橋ポリマー上のペンダントカルボキシ基は、ポリマーの薬学的に許容可能な塩を形成するため、部分的または完全に中和されてもよい。いくらかの実施形態においては、架橋ポリ（アクリル酸）は、アンモニアまたは水酸化ナトリウムにより中和されてもよい。適切な架橋ポリ（アクリル酸）ポリマー類は、Ｃａｒｂｏｐｏｌシリーズ（Ｎｏｖｅｏｎから入手可能）を含むが、これに限定されない。
【０１２５】
本明細書で用いられる用語「食物酸及びアルカリ炭酸塩成分ベースの発砲性システム、」は、投与されたときに二酸化炭素ガスを放出する、食物酸とアルカリ炭酸塩との賦形剤の組み合わせを意味する。適切な発砲性システムは、食物酸（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸、及びコハク酸など）と、アルカリ炭酸塩成分（炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムなど）とを利用するものである。
【０１２６】
本明細書で用いられる用語「脂肪酸」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、飽和または不飽和の脂肪族酸を意味する。いくらかの実施形態においては、脂肪酸は異なる脂肪酸類の混合物である。いくらかの実施形態においては、脂肪酸は平均で約８から約３０の炭素を有する。いくらかの実施形態においては、脂肪酸は平均で約８から約２４の炭素を有する。いくらかの実施形態においては、脂肪酸は平均で約１２から約１８の炭素を有する。適切な脂肪酸類は、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−９−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸、及びアラキドン酸、並びにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で用いられる用語「脂肪酸エステル」は、脂肪酸とヒドロキシ含有性化合物との間で形成される化合物を意味する。いくらかの実施形態においては、脂肪酸エステルは脂肪酸の糖エステルである。いくらかの実施形態においては、脂肪酸エステルは脂肪酸のグリセリドである。いくらかの実施形態においては、脂肪酸エステルはエトキシル化された脂肪酸エステルである。
【０１２８】
本明細書で用いられる用語「脂肪アルコール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを意味する。いくらかの実施形態においては、脂肪アルコールは異なる脂肪アルコール類の混合物である。いくらかの実施形態においては、脂肪アルコールは平均で約８から約３０の炭素を有する。いくらかの実施形態においては、脂肪アルコールは平均で約８から約２４の炭素を有する。いくらかの実施形態においては、脂肪アルコールは平均で約１２から約１８の炭素を有する。適切な脂肪アルコール類は、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトイル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドニックアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、及びリノレイルアルコール、並びにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書で用いられる用語「イオン交換樹脂」は、薬学的に許容可能であり、かつ、弱酸性、弱塩基性、強酸性、または強塩基性でありうるイオン交換樹脂を意味する。適切なイオン交換樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６４、ＩＲＰ８８、及びＩＲＰ６９（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能）、及びＤｕｏｌｉｔｅ（商標）ＡＰ１４３（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能）を含むが、これらに限定されない。いくらかの実施形態においては、イオン交換樹脂は、アクリル酸、メタクリル酸、もしくはスルホン酸ポリスチレン、またはこれらの塩を有する架橋ポリマー樹脂である。いくらかの実施形態においては、イオン交換樹脂は、ポラクリレックス樹脂、ポラクリリンカリウム樹脂、またはコレスチラミン樹脂である。
【０１３０】
適切なマンニトールは、ＰｈａｒｍＭａｎｎｉｄｅｘ（Ｃａｒｇｉｌｌから入手可能）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、及びＭａｎｎｏｇｅｍ（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
本明細書で用いられる用語「金属アルミノケイ酸塩」は、アルミノケイ酸マグネシウムを含むがこれに限定されない、アルミノケイ酸塩のあらゆる金属塩を意味する。適切なアルミノケイ酸マグネシウム類は、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄから入手可能）、及びＶｅｅｇｕｍ（Ｒ．Ｔ．  Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．から入手可能）を含むが、これらに限定されない。いくらかの実施形態においては、金属アルミノケイ酸塩はベントナイトである。
【０１３２】
本明細書で用いられる用語「金属炭酸塩」は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウム、及び炭酸亜鉛を含むがこれらに限定されない、あらゆる金属の炭酸塩を意味する。
【０１３３】
本明細書で用いられる用語「金属酸化物」は、酸化カルシウム、または酸化マグネシウムを含むがこれらに限定されない、あらゆる金属の酸化物を意味する。
【０１３４】
本明細書で用いられる用語「金属ステアリン酸塩」は、ステアリン酸の金属塩を意味する。いくらかの実施形態においては、金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸マグネシウムである。いくらかの実施形態においては、金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１３５】
本明細書で用いられる用語「鉱物油」は、精製済み及び未精製（軽）の両方の鉱物油を意味する。適切な鉱物油は、Ａｖａｔｅｃｈ（商標）グレード（Ａｖａｔａｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｄｒａｋｅｏｌ（商標）グレード（Ｐｅｎｒｅｃｏから入手可能）、Ｓｉｒｉｕｓ（商標）グレード（Ｓｈｅｌｌから入手可能）、及びＣｉｔａｔｉｏｎ（商標）グレード（Ａｖａｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書で用いられる用語「ポリエトキシル化ヒマシ油」は、ヒマシ油のエトキシル化から形成される化合物を意味し、ポリエチレングリコールの少なくとも１つの鎖はヒマシ油に共有結合により結合している。ヒマシ油は、水素化されていてもよく、水素化されていなくてもよい。ポリエトキシル化ヒマシ油の同意語は、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、マクロゴールグリセロールリシノーレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリオキシ３５ヒマシ油、及びポリオキシ４０水素化ヒマシ油を含むが、これらに限定されない。適切なポリエトキシル化ヒマシ油は、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＨＣＯ−３０、ＨＣ−４０、ＨＣ−５０、及びＨＣ−６０（ポリエチレングリコール−３０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水素化ヒマシ油、及びポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油）などのＮｉｋｋｏｌ  ＨＣＯシリーズ（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から入手可能）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（ヒマシ油４０モルエトキシレート、Ｓｔｅｐｈａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）ＲＨ４０、ＲＨ６０、及びＥＬ３５（それぞれ、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油、及びポリエチレングリコール−３５水素化ヒマシ油）を含むＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、並びにＥｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＲＯ及びＨＲＥシリーズ（Ｃｏｇｎｉｓ  ＰｈａｒｍａＬｉｎｅから入手可能）を含むが、これらに限定されない。他の適切なポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、Ｒ．  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｈｅｓｋｙ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （２００６），  ５ｔｈ  ｅｄ．において開示されるものを含む。当文献は、その全体が本参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
本明細書で用いられる用語「ポリエトキシル化ステロール」は、ステロール分子のエトキシル化に由来する、化合物または化合物の混合物を意味する。適切なポリエトキシル化ステロールは、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテルはＳｏｌｕｌａｎ（商標）Ｃ−２４（Ａｍｅｒｃｈｏｌから入手可能）、ＰＥＧ−３０コレスタノールはＮｉｋｋｏｌ（商標）ＤＨＣ（Ｎｉｋｋｏから入手可能）、植物ステロールはＧＥＮＥＲＯＬ（商標）シリーズ（Ｈｅｎｋｅｌから入手可能）、ＰＥＧ−２５植物ステロールはＮｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳＨ−２５（Ｎｉｋｋｏから入手可能）、ＰＥＧ−５大豆ステロールはＮｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−５（Ｎｉｋｋｏから入手可能）、ＰＥＧ−１０大豆ステロールはＮｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−１０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）、ＰＥＧ−２０大豆ステロールはＮｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−２０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）、及びＰＥＧ−３０大豆ステロールはＮｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−３０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを意味する。
【０１３８】
本明細書で用いられる用語「ポリエトキシル化植物油」は、植物油のエトキシル化から形成される、化合物または化合物の混合物を意味し、ポリエチレングリコールの少なくとも１つの鎖は植物油に共有結合により結合している。いくらかの実施形態においては、脂肪酸類は約１２から約１８個の炭素を有する。いくらかの実施形態においては、エトキシル化の量は、エチレングリコール繰り返し単位が約２から約２００、約５から１００、約１０から約８０、約２０から約６０、または約１２から約１８の間で変化しうる。植物油は、水素化されていても、あるいは水素化されていなくてもよい。適切なポリエトキシル化植物油は、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（商標）ＥＬまたはＲＨシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（Ｓｔｅｐｈａｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、及びＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−６２０Ｐ（ＧＡＦから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書で用いられる用語「ポリエチレングリコール」は、式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを意味する。適切なポリエチレングリコール類は、ポリマー分子の各端に遊離ヒドロキシ基を有してもよく、または例えばメチル基などの低アルキル基でエーテル化された１つもしくはそれより多いヒドロキシ基を有してもよい。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコール類の誘導体もまた適切である。本発明において有用なポリエチレングリコール類は、いかなる鎖長または分子量のポリマーでもよく、また分岐を含んでもよい。いくらかの実施形態においては、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００から約９０００である。いくらかの実施形態においては、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００から約５０００である。いくらかの実施形態においては、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００から約９００である。いくらかの実施形態においては、ポリエチレングリコールの平均分子量は約４００である。適切なポリエチレングリコール類は、ポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００、ポリエチレングリコール−６００、及びポリエチレングリコール−９００を含むが、これらに限定されない。その名称中のダッシュに続く数字は、ポリマーの平均分子量を意味する。いくらかの実施形態においては、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール−４００である。適切なポリエチレングリコール類は、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）及びＣａｒｂｏｗａｘ（商標）Ｓｅｎｔｒｙシリーズ（Ｄｏｗから入手可能）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、並びにＰｌｕｒｉｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書で用いられる用語「ポリオキシエチレン−アルキルエーテル」は、ポリオキシエチレンのモノアルキルもしくはジアルキルエーテル、またはそれらの混合物を意味する。いくらかの実施形態においては、ポリオキシエチレン−アルキルエーテルは、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルである。
【０１４１】
本明細書で用いられる用語「ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル」は、ポリエチレングリコールと脂肪アルコールとの間で形成される、モノエーテルもしくはジエーテル、またはそれらの混合物を意味する。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類を生成するのに有用な脂肪アルコール類は、本明細書において定義されるものを含むが、それらに限定されない。いくらかの実施形態においては、分子のポリオキシエチレン部分は、約２から約２００のオキシエチレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、分子のポリオキシエチレン部分は、約２から約１００のオキシエチレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、分子のポリオキシエチレン部分は、約４から約５０のオキシエチレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、分子のポリオキシエチレン部分は、約４から約３０のオキシエチレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルは、エトキシル化ステアリルアルコール類、セチルアルコール類、及びセチルステアリルアルコール類（セテアリルアルコール類）を有する。適切なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類は、Ｂｒｉｊ（商標）３０、３５、５２、５６、５８、７２、７６、７８、９３Ｖｅｇ、９７、９８、及び７２１を含む界面活性剤のＢｒｉｊシリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）Ａ６、Ａ２０、及びＡ２５を含むＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｍｕｌｇｅｎ（商標）１０４Ｐ、１２３Ｐ、２１０Ｐ、２２０、３２０Ｐ、及び４０９Ｐを含むＥｍｕｌｇｅｎシリーズ（Ｋａｏ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｅｔｈｏｓｐｅｒｓｅ（商標）１Ａ４、１Ａ１２、ＴＤＡａ６、Ｓ１２０、及びＧ２６を含むＥｔｈｏｓｐｅｒｓｅ（Ｌｏｎｚａから入手可能）、Ｅｔｈｙｌａｎ（商標）Ｄ２５２、２５３、２５４、２５６、２５７、２５１２、及び２５６０を含むＥｔｈｙｌａｎシリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｐｌｕｒａｆａｃ（商標）ＲＡ２０、ＲＡ３０、ＲＡ４０、ＲＡ４３、及びＲＡ３４０を含むＰｌｕｒａｆａｃシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｒｉｔｏｌｅｔｈ（商標）及びＲｉｔｏｘ（商標）シリーズ（Ｒｉｔａ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｖｏｌｐｏ（商標）Ｎ  １０、Ｎ  ２０、Ｓ２、Ｓ１０、Ｃ２、Ｃ２０、ＣＳ１０、ＣＳ２０、Ｌ４、及びＬ２３を含むＶｏｌｐｏシリーズ（Ｃｒｏｄａから入手可能）、並びに、Ｔｅｘａｆｏｒ（商標）Ａ１Ｐ、ＡＰ、Ａ６、Ａ１０、Ａ１４、Ａ３０、Ａ４５、及びＡ６０を含むＴｅｘａｆｏｒシリーズを含む。他の適切なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類は、ポリエチレングリコール（１３）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１３）、ポリエチレングリコール（１４）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１４）、ポリエチレングリコール（１５）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１５）、ポリエチレングリコール（１６）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１６）、ポリエチレングリコール（１７）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１７）、ポリエチレングリコール（１８）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１��）、ポリエチレングリコール（１９）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１９）、ポリエチレングリコール（２０）ステアリルエーテル（ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、ポリエチレングリコール（１２）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１２）、ポリエチレングリコール（１３）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソステアリルエーテル（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、ポリエチレングリコール（１３）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルエーテル（ｃｅｔｅｔｈ−２０）、ポリエチレングリコール（１３）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソセチルエーテル（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−２０）、ポリエチレングリコール（１２）オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−１２）、ポリエチレングリコール（１３）オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−１３）、ポリエチレングリコール（１４）オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−１４）、ポリエチレングリコール（１５）オレイルエーテル（ｏｌｅｔｈ−１５）、ポリエチレングリコール（１２）ラウリルエーテル（ｌａｕｒｅｔｈ−１２）、ポリエチレングリコール（１２）イソラウリルエーテル（ｉｓｏｌａｕｒｅｔｈ−１２）、ポリエチレングリコール（１３）セチルステアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルステアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチル��テアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルステアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルステアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルステアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルステアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルステアリルエーテル（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０）を含むが、これらに限定されない。用語ポリエチレングリコールに続く数字は、化合物中のオキシエチレン繰り返し単位の数を意味する。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類の他の物質との混合物もまた、本発明においては有用である。適切な混合物の非限定的な例は、グリセロールモノステアレートのポリエチレングリコール−１００ステアレートとの混合物である、Ａｒｌａｃｅｌ（商標）１６５または１６５  ＶＥＧ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）である。適切なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類の他の例は、Ｒ．  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｈｅｓｋｙ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （２００６），  ５ｔｈ  ｅｄ．に掲載されるものを含み、当文献は、その全体が本参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語「ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステル」は、グリセリンのエトキシル化された脂肪酸エステル、またはその混合物を意味する。いくらかの実施形態においては、その分子のポリオキシエチレン部分は約２から約２００のオキシエチレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、その分子のポリオキシエチレン部分は約２から約１００のオキシエチレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、その分子のポリオキシエチレン部分は約４から約５０のオキシエチレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、その分子のポリオキシエチレン部分は約４から約３０のオキシエチレン単位を有する。適切なポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステルは、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリルはＴａｇａｔ（商標）Ｌ（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリルはＴａｇａｔ（商標）Ｌ２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、ＰＥＧ−１５ラウリン酸グリセリルはＧｌｙｃｅｒｏｘ（商標）Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリルはＧｌｙｃｅｒｏｘ（商標）Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリルはＣａｐｍｕｌ（商標）ＥＭＧ（ＡＢＩＴＥＣ）、Ａｌｄｏ  ＭＳ−２０  ＫＦＧ（Ｌｏｎｚａ）、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリルはＴａｇａｔ（商標）０（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリルはＴａｇａｔ（商標）０２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）を含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
本明細書で用いられる用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成されるモノエーテルもしくはジエステル、またはそれらの混合物を意味する。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテル類を生成するのに有用な脂肪酸は、本明細書において定義されるものを含むが、それらに限定されない。いくらかの実施形態においては、モノエステルまたはジエステルは、プロピレングリコールに由来する。いくらかの実施形態においては、モノエステルまたはジエステルは、約１から約２００のオキシプロピレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、分子のポリプロピレングリコール部分は、約２から約１００のオキシプロピレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、分子のポリプロピレングリコール部分は、約４から約５０のオキシプロピレン単位を有する。いくらかの実施形態においては、分子のポリプロピレングリコール部分は、約４から約３０のオキシプロピレン単位を有する。適切なプロピレングリコール脂肪酸エステルは、ラウリン酸プロピレングリコールはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）ＦＣＣ及び９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）、カプリル酸プロピレングリコールはＣａｐｒｙｏｌ（商標）ＰＧＭＣ及び９０（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）、並びにジカプリロカプリル酸プロピレングリコールはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
適切なソルビトール類は、ＰｈａｒｍＳｏｒｂｉｄｅｘ  Ｅ４２０（Ｃａｒｇｉｌｌから入手可能）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７０−ＮＣ及び７６−ＮＣ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｐａｒｔｅｃｈ  ＳＩ（Ｍｅｒｃｋから入手可能）、並びにＳｏｒｂｏｇｅｍ（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びアルファデンプンは、Ｒ．  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｈｅｓｋｙ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （２００６），  ５ｔｈ  ｅｄ．において開示されるものを含むが、それらに限定されない。当文献は、その全体が本参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
本明細書で用いられる用語「デンプン」は、トウモロコシデンプン（コーンスターチ、もしくはｍａｙｄｉｓ  ａｍｙｌｕｍとしても知られる）、ジャガイモデンプン（ｓｏｌａｎｉ  ａｍｙｌｕｍとしても知られる）、米デンプン（ｏｒｙｚａｅ  ａｍｙｌｕｍとしても知られる）、小麦デンプン（ｔｒｉｔｉｃｉ  ａｍｙｌｕｍとしても知られる）、、及びタピオカデンプンを含むがこれらに限定されない、あらゆる種類の天然または改変デンプンを意味する。用語「デンプン」はまた、分子量及び分岐に関して改変されたデンプンをも意味する。用語「デンプン」は、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレン、またはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を加えるために化学的に改変されたデンプンをさらに意味する。本明細書で用いられる用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基、またはその塩を意味する。本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−ＯＨの基を意味する。適切なデンプングリコール酸ナトリウム類は、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｇｌｙｃｏｌｙｓ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手可能）、及びＶｉｖａｓｔａｒ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
適切なアルファデンプン類は、Ｌｙｃａｔａｂ  Ｃ及びＰＧＳ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈから入手可能）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（ＧＰＣから入手可能）、並びにＳｔａｒｃｈ  １５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能）を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
本明細書で用いられる用語「ステアロイルマクロゴールグリセリド」は、ステアリン酸から、または主にステアリン酸に由来する化合物から主に合成される、ポリグリコール化グリセリドを意味するが、他の脂肪酸、または他の脂肪酸に由来する化合物もまた、合成に使用されてもよい。適切なステアロイルマクロゴールグリセリド類は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）を含むが、これに限定されない。
【０１４９】
本明細書で用いられる用語「植物油」は、天然起源または合成油類を意味し、精製、分画化、または水素化されていてもよく、トリグリセリド類を含む。適切な植物油は、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ゴマ油、コーン油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、ダイズ油、安息香酸ベンジル、ゴマ油、綿実油、及びパーム油を含むが、これらに限定されない。他の適切な植物油は、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０及び８１２（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ  Ｃｈｉｃａｌｓ、スェーデンから入手可能）、Ｎｅｏｂｅｅ（商標）Ｍ５（Ｄｒｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ａｌｏｆｉｎｅ（商標）（Ｊａｒｃｈｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）シリーズ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（商標）１５４（Ｓａｓｏｌから入手可能）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）（Ｃｒｏｄａから入手可能）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）（Ｆａｎｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（商標）（ＣＪ  Ｐｅｔｒｏｗから入手可能）、ＥｍＣｏｎ（商標）ＣＯ（Ａｍｉｓｏｌ  Ｃｏ，から入手可能）、Ｌｉｐｖｏｌ（商標）ＣＯ、ＳＥＳ、及びＨＳ−Ｋ（Ｌｉｐｏから入手可能）、並びにＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標）ＨＭ（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）などの市販の合成油類を含む。ゴマ、ヒマシ、コーン、及び綿実オイルを含む他の適切な植物油は、Ｒ．  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｈｅｓｋｙ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （２００６），  ５ｔｈ  ｅｄ．に掲載されるものを含む。当文献は、その全体が本参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体−塩。本明細書において開示される化合物は、不斉中心を有するかもしれず、ゆえにエナンチオマーとして存在しうる。本発明に従う化合物が、２つまたはそれより多い不斉中心を有する場合、それらの化合物はジアステレオマーとしてさらに存在しうる。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物などの、全ての可能な立体異性体を含む。式は、一定の位置における明確な立体化学無しで示される。本発明は、そのような式の全ての立体異性体、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。エナンチオマーのジアステレオ異性体ペアは、例えば適切な溶剤からの分別晶出により分離されてもよく、そうして得られるエナンチオマーのペアは、例えば、分割剤としての光学活性酸もしくは塩基の使用により、またはキラルＨＰＬＣカラム上でなど、従来型の手段により個々の立体異性体へと分離されうる。さらに、一般式の化合物のあらゆるエナンチオマーまたはジアステレオマーが、既知の構造の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用した立体特異的合成により得られうる。化合物は、その天然型または薬学的に許容可能な塩であってもよい。カルボン酸類及びスルホンアミ類ドに対する式は、酸もしくはアミド、イオン、または塩として、プロトン化または非プロトン化された形で描写されうるが、与えられる式によりそれらの全てが網羅される。
【０１５１】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、別に特定されない限り、一般にＣ１からＣ１０の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を意味し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、及び３−ヘキセニル、並びにそれらの類似物を含む。適切である限り、不飽和アルキル類は、ＥまたはＺ立体化学の、少なくとも１つの二重結合を有する。本用語は、置換及び未置換の両方のアルキル基を含む。
【０１５２】
本明細書において部分または官能基に言及して用いられる用語「置換（された）」は、各部分における１つまたはそれより多い水素原子、具体的には最大５つ、より具体的には１、２、または３つの水素原子が、お互い独立に、対応する数の開示の置換基により置き換えられていることを意味する。アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、ホスホン酸エステル類、任意で置換されたヘテロ環類、または任意で置換されたアリール類から構成される群から選択される１つまたはそれより多い部分で、任意に置換されうる。アルキル上の炭素原子に結合した１つまたはそれより多い水素原子は、例えばフッ素もしくは塩素、またはその両方など、１つまたはそれより多いハロゲン原子により置き換えられてもよい。トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル、及びそれらの類似物などである。炭化水素鎖もまた、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子によって割り込まれてもよい。
【０１５３】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、６から１０個の環原子の一価の単環式または二環式の芳香族炭化水素ラジカルを意味し、任意で、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、任意で置換されたフェニル、−ＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、任意で置換されたフェニル）、アシル、−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素またはアルキル）から選択される１、２、または３つの置換基で独立に置換されている。より具体的には、用語アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
「ヘテロ環」は、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、３から８個の環原子の一価の環を意味し、ここで、１、２、３、または４個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。そのヘテロ環は、任意でベンゼン環に融合してもよい。そのヘテロ環は、任意で、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、シアノ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアルコキシカルボニルから選択される、１つまたはそれより多い置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基で、独立に置換されてもよい。ヘテロ環は、１、２、または３個のオキソ置換を有してもよい。ケトまたはエノール互変異性体においては、ヒドロキシ基が存在しうる。より具体的には、用語ヘテロ環は、ジオキサニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジニル、オキサジアゾリジニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアゾリル、及び誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
本発明、並びに使用される方法及び物質を例証する実施形態は、以下の非限定性の実施例への参照により、さらに理解されうる。
【０１５６】
本発明は、その一定の好まれる実施形態への参照と共にかなり詳細に開示されてきたが、他のバリエーションも可能である。従って、添付の特許請求の範囲の真髄及び範囲は、本明細書内に含有される、開示内容及び好まれるバージョンに限定されるべきではない。
【０１５７】
ＲＡＳタンパク質は、他の膜結合型タンパク質、エフェクター、及び足場タンパク質と共に、ナノクラスターとして知られる形質膜係留型ミクロドメインへと自己集合しうる。そのナノクラスターは、小さく（直径約６−２０ｎｍ）一過性の（約０．４秒より短いｔ１／２）シグナリングプラットフォームであるかもしれず、６つまたはそれより多いタンパク質を含有しうる。ナノクラスターは、個々のＲＡＳアイソフォームのＣ末端超可変（ｈｖ）領域の電荷及び共有結合性脂質修飾により異なりうる。下流のシグナリングエフェクターは、ナノクラスター中で結合する約４０％のＲＡＳにより活性化されうる。一方で、残りのＲＡＳは、細胞表面じゅうにわたりランダムに配列されている。
【０１５８】
ＲＡＳタンパク質は、その膜局在化を決定しうる、翻訳修飾のいくつかのステップを経る（図１）。ＲＡＳは、システイン残基のプレニル化（Ｃ１５ファルネシル化またはＣ２０ゲラニルゲラニル化）、並びにそれに続く小胞体（ＥＲ）Ｒｃｅ１（ＲＡＳ及びａ因子変換酵素−１）によるＡＡＸ残基の除去、及びＩｃｍｔ（イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ）によるカルボキシル化を受けうる、Ｃ末端ＣＡＡＸモチーフを共有する。これらのＣＡＡＸ修飾は、それ単独ではＲＡＳの形質膜結合には十分でないかもしれず、第二のシグナルが必要となりうる。ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＫＲＡＳ４Ａは、ＥＲ  ＰＡＴ（タンパク質アシルトランスフェラーゼ）により触媒されて、そのｈｖ領域中のシステイン残基がＣ１６パルミトイル化を受けうる。ＫＲＡＳ４Ｂにおいては、形質膜の内部表面上のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の負に帯電した頭部ととの相互作用を促進しうる、そのｈｖ領域中の高リシン型多塩基性アミノ酸配列により、第二の膜局在化シグナルが提供されうる。ＰＩＰ３は、高濃度のＰＩ３Ｋタンパク質と共に脂質ラフトのナノドメイン中にクラスターを形成することができ、高いシグナリング活性の領域を与える。ＣＮＫＳＲ１  ＰＨドメインのＰＩＰ３への結合は、ＫＲＡＳナノクラスターをＰＩ３Ｋシグナリングナノドメインのすぐ近くに配置させるのに役立つかもしれず、これはＫＲＡＳに対する下流シグナリングエフェクターであるＰＩ３Ｋの活性化をもたらす。ｍｕｔ−ＫＲＡＳのいくつかの形は、ｗｔ−ＫＲＡＳよりも、ＰＩＫ３への結合に対してより高い親和性を有しうる。それは、アロステリック活性化を引き起こすＰＩ−３−Ｋ触媒ドメインとの直接的接触を形成する、ＫＲＡＳスイッチ１及び２結合領域の構造における突然変異誘発性の変化に起因する。このことは、ｍｕｔ−ＫＲＡＳの、ＣＮＫＳＲ１のｓｉＲＮＡノックダウンによる阻害またはＰＨドメイン阻害に対する感受性が、ｗｔ−ＫＲＡＳよりも高いことを説明できうる。
【０１５９】
ＰＨドメインは、５００を超えるヒトタンパク質中に見られる、約１００から約１２０アミノ酸の三次元スーパーフォルドである。各ＰＨドメインのコアは、βストランド７つ、及びＣ末端αヘリックスから成る。ＰＨドメインは非常によく保存された三次元機構を示しうるが、異なるタンパク質間での配列同一性は約７％から約２３％でしかない。この配列多様性ゆえに各タンパク質に対して特異的となる選択的薬剤が同定されうるため、このことは重要である。ＰＨドメインは、ホスホチロシン及びポリプロリン配列、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のＧβγサブユニット、並びにホスホイノシチド（ＰＩ）類に結合することができる。大半のＰＨドメインタンパク質についてＰＩ結合は弱く非特異的であるものの、癌細胞の成長及び生存を制御するシグナル伝達経路の成分である多くのタンパク質のＰＨドメインは、ＰＩＰ３そして時折ＰＩＰ２に対して高い親和性を示す。ＣＮＫＳＲは、ＰＩＰ３に対して高親和性結合を有する、そのようなタンパク質の１つである。実施形態においては、小分子のＰＨドメインに対する結合は、タンパク質機能を阻害しうる。
【０１６０】
他の実施形態においては、計算型プラットフォームを使用した小分子ＰＨドメイン阻害剤の同定は、潜在的阻害剤の同定を加速し、薬剤リードの最適化コストを低下させうる。そのような実施形態においては、対象タンパク質のＰＨドメインの既知の結晶または相同性モデル構造を使用した、数百万の化学構造のライブラリーのｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ分子ドッキングは、ＣＮＫＳＲ１阻害剤を同定するのに用いられうる。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分光法は、タンパク質のＰＨドメインに対する化合物の結合の度合いを測定することができ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞分析は、生物学的有効性を決定することができる。活性部分が一度同定されると、リード化合物が得られるまで、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏドッキングと結合のＳＰＲ分光測定との繰り返しによる、モデルの帰納的改良が起こりりうる。そのような実施形態は、ＣＮＫＳＲ１の非常に特異的かつ強力なＰＨドメイン阻害剤を発見するのに使用されうる。
【０１６１】
薬剤開発のための分子標的としてのＣＮＫＳＲ１の役割が、表２Ａに示される。この表において、ＣＮＫＳＲ１に対するｓｉＲＮＡ（ｓｉＣＮＫＳＲ１）を用いたトランスフェクションは、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ  ＭｉａＰａＣａ−２膵臓細胞の成長を阻害しうるが、ｍｕｔ−ＫＲＡＳの対立遺伝子が相同組換えにより崩壊させられたＭｉａＰａＣａ−２細胞の成長は阻害しない。ｓｉＣＮＫＳＲ１はまた、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ  ＨＣＴ１１６結腸癌細胞の成長も阻害しうるが、ｍｕｔ−ＫＲＡＳが相同組換えにより崩壊させられたＨＫＥ２  ＨＣＴ１１６細胞の成長は阻害しない。表１は、別の製造者からの別の４つの個別ｓｉＣＮＫＳＲ１のセットを用いて、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ細胞の成長の選択的阻害が確証されうることを示す。
【表１】
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ｓｉＣＮＫＳＲ１の効果は、図２８においてさらに示される。この図において、ｓｉＣＮＫＳＲ１を用いたトランスフェクションは、１０つの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株のパネルの成長を阻害しうるが、ｗｔ−ＫＲＡＳを有する４つのＮＳＣＬＣ細胞株のそれは阻害しない。
【０１６２】
ＣＮＫＳＲ１のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインがＣＮＫＳＲ１のｍｕｔ−ＫＲＡＳ活性に対する効果を促進する役割を果たすかどうかを立証するために、我々はＨ１３７３  ｍｕｔ−ＫＲＡＳ  ＮＳＣＬＣ細胞中でＰＨドメインを過剰発現させ、それがドミナントネガティブとして振る舞い、細胞成長を阻害することを見いだした。我々は、ＰＨドメイン断片は細胞内で完全長のＣＮＫＳＲ１と競合すると提案する（図２Ｃ）。
【０１６３】
実施形態においては、既知のＰＨドメイン結晶構造に基づく、ＣＮＫＳＲ１のＰＨドメインについての相同モデルが開発されうる。ＣＮＫＳＲ１の潜在的な阻害剤を同定するためには、ドッキングプログラムＰＨｕＤｏｃｋ（登録商標）が使用されうる。三百万を超える化合物のｉｎ  ｓｉｌｉｃｏライブラリーを使用して、７つの化合物が、ＣＮＫＳＲ１の、ゆえにｍｕｔ−ＫＲＡＳ細胞株の、潜在的阻害剤として同定された（図３Ａ）。発現されたＣＮＫＳＲ１ＰＨドメインに対する化合物の結合（ＫＤｏｂｓ）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分光法により測定されうる。７つの同定された化合物のうち２つ（化合物＃４及び＃７）は、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ細胞成長の低マイクロモル濃度阻害を示す（図３Ｂ）。最も活性の高い化合物は＃７で、それは、ＫＲＡＳまたはＣＮＫＳＲ１に対するｓｉＲＮＡと同程度効果的にｍｕｔ−ＫＲＡＳ細胞の成長を阻害した（図３Ｃ）。
【０１６４】
実施形態においては、他のＰＨドメインシグナリングタンパク質であるＡＫＴ、ＰＤＰＫ１、Ｂｔｋ、及びＴｉａｍ１の結晶構造に対する同定された化合物の結合が、予測されうる。そのような実施形態においては、Ｋｄは約１００μＭを超える。他の実施形態においては、ＳＰＲは、ＡＫＴ、ＰＤＰＫ１、及びＴｉａｍ１の発現されたＰＨドメインに対する同定された化合物の結合を測定しうる。＃４及び＃７については、測定可能な結合は見られなかった。ゆえに、同定された化合物は、少なくとも、研究された他のＰＨドメインと比較して、ＣＮＫＳＲ１に対しては約５０から約１００倍の感受性を有するようである。
【０１６５】
実施形態においては、相同モデルは、ＣＮＫＳＲ１のＰＨドメインに結合する小分子を予測し、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ細胞の増殖の選択的阻害を示す化合物を同定することができる。Ｋ−ＲＡＳシグナリングのＣＮＫＳＲ１阻害は、ＫＲＡＳにより特異的にリン酸化される下流標的ホスホ−ｃ−ＲＡＦ（Ｓｅｒ３３８）のウエスタンブロットにより測定されうる（図３Ｄ）。
【０１６６】
実施形態においては、同定された化合物は、約２０日間にわたり約２００ｍｇ／日にて、体重減少も動物に対する観察可能な有毒効果もなく無毒であるかもしれず、かつ抗腫瘍活性を有しうる（図４Ａ）。化合物＃７は、ｓｃｉｄマウスにおいて、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ  Ｈ２１２２  ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片に対し、抗腫瘍効果を有しうる。ここで、媒体で処置された腫瘍（グループあたりｎ＝１０マウス）の成長速度は約５５ｍｍ３／日であってもよく、化合物７で処置された腫瘍のそれは約３０ｍｍ３／日であってもよく、これは約４５％の腫瘍成長速度阻害を与える。
【０１６７】
化合物＃７の抗腫瘍活性の理由をより良く理解するため、薬物動態実験が実施された。２００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されたエチルエステルである化合物＃７は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（図４Ｂ）、またマウス血漿によっても（表１）、迅速に酸代謝物へと脱エステル化されことが分かった。経口投与後、親化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度は約３μｇ／ｍｌ（７μＭ）と低く、一方で脱エステル化された酸型（化合物８）は高ピーク濃度およそ５０μｇ／ｍｌ（１２８μＭ）で存在していた。化合物８が同じ用量でマウスに経口投与されると、さらにより高いピーク濃度９０μｇ／ｍｌ（２３０μＭ）が達成された。化合物＃７は半減期６時間で排除され、化合物７は半減期１３時間で排除された。化合物＃８は培養細胞中では不活性であるため（図５参照）、おそらく、化合物＃７のその不活性な代謝物である化合物８への迅速な変換はそのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を制限するであろう。
【０１６８】
化合物＃７がイヌ及びウシ血清においてはより安定で、さらにヒト血漿中では完全に安定であったことは注目に値する。このことは、ヒトにおいてより少ない代謝をもたらすかもしれないが、化合物＃７は、ヒトの腸、肝臓、及び腫瘍において見られるヒトカルボキシルエステラーゼ１及び２により分解された（表２）。
【表２】
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化合物７のより安定な類似体を開発するために、我々は、そのエステル官能性の代わりに強固で加水分解不可能な官能基を有する化合物群を、さらにモデル化し合成した（図５、化合物９、１０、１１）。３つの化合物全てがｍｕｔ−ＫＲＡＳ  ＮＳＣＬＣ細胞株の成長を阻害したが、ｗｔ−ＫＲＡＳ細胞の成長もまた阻害した。化合物＃１０は最も強力で、ｗｔ−ＫＲＡＳ細胞と比較してｍｕｔ−ＫＲＡＳ細胞に対しておよそ２倍の選択性を示した。
【０１６９】
最適ＣＮＫＲ１モデルを用いたさらなるモデル化及びスクリーニングにより（図７）、新規のファルマコフォアが図５の＃１２として同定された（表３化合物３５）。その化合物は、化合物７またはその類似体より強力に、ｗｔ−ＫＲＡＳ及びｍｕｔ−ＫＲＡＳ細胞の成長を阻害する。本研究においては、クエリー分子の分子形状と、その官能基のファルマコフォア特色（アクセプター、ドナー、疎水性、芳香族など）とを考慮した、リガンドベースの方法が立ち上げられた。その基礎となる仮説は、イノシトールＸリン酸などの分子実体がＰＨドメインのポケット内に結合しうることである。従って、その部位に対する競合分子を提供することは、顕著にその活性を縮小しうる。
【０１７０】
イノシトール四リン酸（ＩＰ４）に結合したＰＨドメイン標的のＸ線構造が、ＲＣＳＢ（コード：１ＵＮＱ）から取得され、Ｐｒｏｔａｉｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｗｉｚａｒｄモジュールを利用してＭＡＥＳＴＲＯで調製された。リガンドが抽出され、前述のソフトウェアの形状スクリーニングモジュールを使用して、バーチャルスクリーニングのためのクエリーとして使用された。商業販売業者のデータベースがＳＤＦファイルとしてダウンロードされ、ｐＨ７でＬｉｇｐｒｅｐを用いて、またＥＰＩＫを使用してプロモーター及び互換異性体を計算して、３Ｄ構造へと変換された。ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅｎｅｓｓの基本的なリピンスキーの法則が、法則に反する化合物を排除するのに用いられた。前述のデータベースをスクリーニングするには、ＭＡＥＳＴＲＯ内のｐｈａｓｅ  ｓｈａｐｅプログラムが用いられた。簡潔には、配座異性体が「即座に」作成され、市販のデータベース中の各エントリーあたり最大１０００の低エネルギー構造が残されてスクリーニングされた。使用された原子タイプは、以前の事例において見られたその顕著に優れた形状スクリーニング能力ゆえ、Ｐｈａｓｅ  ＱＳＡＲ  Ｍｏｄｅｌであった。０．７より低い類似度を有する配座異性体は破棄され、結果は形状類似度を基にランク付けされた。およそ３０００化合物の大きいデータベースが本方法で取得され、水素結合パターン、官能基の最大の重複、並びに分子の全体的な形状及び幾何学を最大化するため、ありとあらゆる化合物が視覚的に調べられた。これらの化合物の一部分が試験され、その化合物は以下の通りである。
【化４７】
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【０１７１】
特に活性の高い化合物が発見された（図５化合物１２）。これらの化合物のさらなる一部分は、購入されて試験された。それは、１，２，４−トリヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン、ベンゾイミダゾール−５，６−ジカルボン酸、４−（アミノカルボニルアミノ）安息香酸、２−（５−メチル−３−ニトロピラゾリル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（１−アセチル−４−オキソ−５−ヒドロイミダゾ［５，４−ｄ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、Ｎ−［４−（ヒドラジノスルホニル）フェニル］アセトアミド、３，５−ジ（アセチルアミノ）−２−メチル安息香酸、２−［（２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、２−｛［（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）メチル］シクロペンチル｝酢酸、Ｎ−（３−ヒドロキシ（２−ピリジル））［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）（２−チエニル）］カルボアミド、４−（ベンゾ［ｄ］フラン−２−イルカルボニルアミノ）安息香酸、２−クロロ−５−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝安息香酸、４−［（１−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルアミノ］安息香酸、４−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］カルボニルアミノ｝安息香酸、ベンゾ［ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、３−［Ｎ−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）カルバモイル］プロパン酸、３−［Ｎ−（４−｛［４−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］メチル｝−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］プロパン酸、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、２−ベンゾイミダゾール−２−イルチオアセトヒドラジド、Ｎ−（４−クロロフェニル）［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］カルボアミド、４−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンズアミド、３−（（２Ｅ）−３−カルボキシプロプ−２−エノイルアミノ）安息香酸、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝カルボアミド、２−フリル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、２−ナフチル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルボアミド、［１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）カルボアミド、Ｎ−（３−クロロフェニル）［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボアミド、２−（７Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｄ］１，２，４−トリアゾリン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、２−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−［５−（アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］アセトアミド、２−（３−イオド（１，２，４−トリアゾリル））−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）アセトアミド、Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［９−（４−メチルフェニル）−６−オキソヒドロプリン−８−イルチオ］アセトアミド、Ｎ−｛４−［（ナフチルアミノ）スルホニル］フェニル｝（フェニルアミノ）カルボアミド、２−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸、４−［Ｎ−（４−｛Ｎ−［（１Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−アザビニル］カルバモイル｝フェニル）カルバモイル］ブタン酸、６Ｈ，７Ｈ−１，４−ジオキシノ［５，６−ｆ］ベンゾイミダゾール−２−イルメタン−１−オール、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］｛［３−（｛Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボアミド、ベンゾ［ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−（３−エチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル））カルボアミド、２−（２−オキソ（３−ヒドロベンゾキサゾール−３−イル））−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）ーＮ‘−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）エタン−１，２−ジアミド、２Ｈ，３Ｈ−フラノ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−５，７−ジカルボン酸、エチル１１−アミノ−１２−シアノ−８−（メトキシメチル）スピロ［２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４，７’−４，７−ジヒドロイミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン］−１０−カルボキシラート、２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル））−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］アセトアミド、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル（３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロフタラジニル））カルボアミド、（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキソ（３−ヒドロイソベンゾフラン−５−イル））カルボアミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（６−オキソ−９−フェニルヒドロプリン−８−イルチオ）アセトアミド、２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル−Ｎ−（５−エチルチオ（１，３，４−チアジアゾール−２−イル））カルボアミド、６−（ヒドラジンカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−オラート、２−（７−アミノ（１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｄ］１，２，４−トリアゾリン−３−イルチオ））−Ｎ−（５−エチル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル））アセトアミド、２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−５−ヒドロ−１，３−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−７−カルボニトリル、ヒドロ−５Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｆ］ベンゾトリアゾール−４，８−ジオン、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−５−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル｝カルボアミド、Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−８−ヒドロ−１，２，４−トリアオゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルボアミド、４−ヒドラジンカルボニル−３−メチルベンゾ［４，５−ｄ］ピリド［１，２−ａ］イミダゾール−１−オラート、Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−６−スルホンアミド、Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−２−［１−（２−メトキシフェニル）−５，７−ジメチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）］アセトアミド、２−アミノ−５−（２，６−ジアミノ−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−５−イル））−６−（５−クロロ（２−チエニル））−３−ヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，３，８−トリヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリオン、６−ヒドロキシ−５−［（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））メチル］−２−チオキソ−１，３−ジヒドロピリミジン−４−オン、メチル５−（２−フリルカルボニルアミノ）−３−（メトキシカルボニル）安息香酸、２−｛［Ｎ−（９，１０−ジオキソアントリル）カルバモイル］メチルチオ｝酢酸、２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−Ｎ−（４−｛［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−３−ヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、１０−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２，３−ジメトキシ−５，６，７−トリヒドロピリミジノ［６，１−ａ］イソキノリン−８−オン、２，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）シクロブタン−１，３−及びジカルボン酸を含む。
【０１７２】
活性化合物のさらなる探究は、化合物＃７及び＃１２ベースのハイブリッド分子がより選択的な新規化合物を提供しうることを提案した。表４は、優れた逆合成スコアを有する６つのハイブリッド化合物を同定する。分子のＬｏｇＰ、ＬｏｇＳ、及びＭＷなどのパラメータを含む、化合物のＰＫＤ特性が計算された。ハイブリッド化に着手するため、既知の構造情報に基づく２つの活性リガンド断片の組換えにより、新規リガンドを生成した（図８）。新規分子は、２つの骨格のハイブリッド、または１つの骨格から別の骨格へ置換基を転移させたものである。入力幾何学的形状は重要であると思われ、ゆえに新規の構造は分子内の位置方向を可能な限り厳密に維持する。
【０１７３】
実験結果は、化合物＃７及び＃１２がＣＮＫＳＲ１を阻害することを示した。化合物＃７の４−オキソフタラジン骨格の化合物＃１２の２−ヒドロキシナフタレンとの顕著な類似性は、＃７の酢酸エステル部分及び＃１２のスルファニル酢酸エステルと相まって、共通の結合様式を示唆する。従って、ハイブリッド化された分子は、改善された薬物動態特色を提供しうる。化合物＃７及び＃１２は３ＤのＳＤファイルとしてＭＡＥＳＴＲＯへと読み込まれ、ＢＲＥＥＤパイソンスクリプトが実行された。簡潔には、結合重複基準が最大原子−原子間距離１．０Åに設定され、最大角度１５度が生じることが許容される、デフォルトモードが使用された。ジェネレーション数は１に設定された。表４に示される６つの化合物が得られた。
【０１７４】
【表３】
0006357292.tif 000069
【実施例１】
【０１７５】
実験に関する開示
アイソジェニック変異型ＫＲＡＳ株に対する化合物のスクリーニング（図２）。
【０１７６】
Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、及びＧ１２Ｖを有するアイソジェニックＫＲＡＳ株は、Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｌａｂｓから１年リースで得られた。これらの細胞はＭｃＣｏｙｓ培養液中で１０％ＦＢＳとともに培養密度８０％まで培養された。細胞はそれから、トリプシン化によりフラスコから遊離させられ、ウェルあたり２０００細胞の初期密度範囲にて９６ウェルプレートへと蒔かれた。細胞は接着するのに２４時間与えられ、それから薬剤が０−１００μＭの濃度範囲で培養液へと加えられた。細胞は薬剤と共に７２時間培養され、それからＭＴＳ生存率解析法を用いて生存率が評価された。細胞は、ＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）に溶解されたＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）に２００μＬ試薬／ｍＬ培養液の濃度で２時間さらされた。それから４９０ｎｍにおける吸光度が測定され、生存率が、ネガティブコントロール（細胞播種なし）と、生存率の最上限として標準化された薬剤添加なしの細胞条件（生存率１００％）との間で標準化された、パーセンテージとして表現された。
【０１７７】
ＮＳＣＬＣ細胞株パネルに対する化合物のスクリーニング（図２及び３Ｂ）。
【０１７８】
我々の３０細胞株のパネル、及び大規模な性質決定は、Ｊｏｈｎ  Ｍｉｎｎａ博士（ＵＴＳＷ）から得られた。全ての細胞株は、１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ  １６４０中で培養された。細胞は、濃度０．０１から５０μＭの様々な濃度の薬剤で処理され、上で開示されたように評価された。Ｅｘｃｅｌｆｉｔを使用してＩＣ５０が決定された。
【０１７９】
ｓｉＲＮＡスクリーニング
ＭｉａＰａＣａ−２及びＭ２７は、マイコプラズマ確認がなされ、１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ中で維持された。最適化は、社内において、社内の最適化法を使用して行われた。それから、ゲノムワイドのｓｉＲＮＡライブラリー（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ）を用いて並列スクリーニングが行われた。
【０１８０】
個別ｓｉＲＮＡ、及びプラスミドトランシフェクション（図３Ｃ）。
【０１８１】
６ウェルプレート中でのトランスフェクションのため、細胞はウェルあたり培養液２ｍｌ中１００，０００細胞で蒔かれ、一晩かけて接着させた。ウェルあたりＤｈａｒｍａｆｅｃｔ  ２（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ）５μｌがＯｐｔｉＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）２００μｌに加えられ、ｓｉＣＮＫＳＲ１  ｓｍａｒｔｐｏｏｌ  Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（Ｍ−０１２２１７−０１−００２０）または個別のｓｉＣＮＫＳＲ１  ｓｉＲＮＡ（Ｑｉａｇｅｎ  ＳＩ０２６６５４１１）４μｌがＯｐｔｉＭＥＭ２００μｌに並列に加えられ、５分間休ませた。これらのチューブは混合され、室温にて２０分間放置された。それから１．６の適切な培養液が混合物に加えられ、それからウェル中の培養液が除去された。それから混合物が細胞に滴下により加えられ、細胞を４８−７２時間培養した。ＧＦＰコントロール及びＣＮＫ１  ＰＨドメインプラスミドに対しては、ウェルあたり１７５，０００細胞が６ウェウプレートに蒔かれた。ウェルあたり、リポフェクタミン２０００（Ｇｉｂｃｏ）２．５μｌとＯｐｔｉＭＥＭ１２５μｌとが併せられ、また適切なプラスミド２．５μｇとＯｐｔｉＭＥＭ１２５μｌとが別のチューブ中に併せられ、室温にて５分間放置した。それからこれら２つのチューブを混合し、室温にて２０分間放置した。次に、この混合物２００μｌを、適切なウェルに既に入れられた新しい培養液１ｍｌに加え、５分間放置した。トランスフェクション効率は２４時間後のＧＦＰの発現により決定され、７２時間後、生存率を決定するため血球計算板を用いて細胞が数えられた。
【０１８２】
スフェロイド形成（図９）
プレートが最善の細胞密度に最適化され、それはｍＬあたり２０，０００細胞と分かった。９６ウェルＧｒｅｉｎｅｒプレートから蓋を取り除き、逆さまにした。次に、ｍＬあたり２０，０００細胞の懸濁液２０μＬが、小さな液滴を形成しながら、９６ウェルプレートの蓋上の円の中心へと直接加えられた。培養液１００μＬが対応するウェル中に加えられて液滴の温度を維持するのに用いられ、液滴を乱すことなく注意深く蓋をひっくり返してプレート上へと戻した。それからプレートをインキュベーターに３日間入れ、重力により細胞を液滴の底へと移動させた。３日後、培養液４００μｌがＳＣＩＶＡＸ９６ウェルプレートの対応するウェルに加えられた。Ｇｒｅｉｎｅｒ９６ウェルプレートの蓋を取り除いてＳＣＩＶＡＸプレート上に乗せ、液滴が培養液に接触するようにし、インキュベーターへ戻した。１時間後、スフェロイドを乱さずに注意深く対応するウェルから培養液２００μＬを取り除き、画像化した。
【０１８３】
共焦点イメージング（図１０及び１２）
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をＣＮＫと野生型またはＧ１２Ｄ変異型ＫＲＡＳのいずれかとで共トランスフェクションした。トランスフェクションから２４時間後、細胞をカバーガラス上に播種し、さらに２４時間成長させ、それから一晩血清を欠乏させた。細胞を４（ｗ／ｖ）パラホルムアルデヒドｐＨ８．０で２０分かけて室温にて固定させた。ＰＢＳ（ｐＨ８．０）で６−７回濯いだ後、カバーガラスを封入剤（ｐＨ７．５−８．０、ＰＢＳ中０．１％ｐ−フェニレンジアミン／７５％グリセロール）を用いてスライドグラス上にマウントした。Ｌｅｉｃａ  ＳＰ５共焦点顕微鏡システムを用いて、６３Ｘ油浸対物レンズ（開口数ＮＡ＝１．４）、ライン走査速度６００Ｈｚ、画像サイズ１０２４ｘ１０２４ピクセルで、共焦点レーザー走査顕微鏡法が行われた。ＧＦＰは４８８ｎｍに調節されたアルゴン可視光レーザーで励起し、ｍＲＦＰは５４３ｎｍに調節されたクリプトンレーザーで励起した。ＧＦＰ及びＲＦＰ蛍光放出は、それぞれ５１０／１０ｎｍ及び５９５／１０ｎｍバンド選択により、光電子倍増管を用いて収集された。
【０１８４】
蛍光寿命イメージング顕微鏡法（ＦＬＩＭ）（図１１及び１３）
ＴＣＳＰＣ（時間相関単一光子計数法）のための内蔵型光電子倍増管（ＰＭＴ）検出器を有するＬｅｉｃａ  ＴＣＰ  ＳＰ５倒立型高解像度共焦点顕微鏡システムを用いて、ＦＬＩＭ実験を行った。調節可能なフェムト秒（ｆｓ）チタンサファイアレーザーを用いて、８０ＭＨｚの繰り返し速度及び８０ｆｓより小さいパルス幅（Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、Ｍａｉ  Ｔａｉ  ＢＢ）で、試料を励起した。二光子励起に用いられた波長は９３０ｎｍで、５２５±２５ｎｍ干渉フィルタにより蛍光を検出した。油浸対物レンズ（開口数ＮＡ＝１．４）を用いて、ライン走査速度４００Ｈｚ、画像サイズ５１２ｘ５１２ピクセルで、画像を獲得した。ＦＬＩＭ解析に対しては、ピクセル数を２５６ｘ２５６へと減少させた。ＴＣＳＰＣ用のＢｅｃｋｅｒ&Ｈｉcｋｌ  ＳＰＣ８３０データ及び画像獲得カードを用いて、ＦＬＩＭデータを収集した。蛍光減衰をＢｅｃｋｅｒ  ａｎｄ  ＨｉcｋｌのＳＰＣＩｍａｇｅソフトウェアを用いで単一指数減衰モデルに当てはめ、ＧＦＰ蛍光寿命を疑似彩色マップに表示させた。
【０１８５】
表面プラズモン共鳴分光法結合分析（全ての薬剤に対する結合スコア）
全ての相互作用解析は、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ３．２、及びＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｖ４．１解析ソフトウェア（Ｂｉａｃｏｒｅ）を用いて行われた。ＰＨドメインＨｉｓ融合タンパク質（ＣＮＫ１及びＡＫＴ１）を発現させ、１０，０００応答単位またはそれより低いレベルでＮＴＡチップ上に固定させた。濃度範囲５０μＭから０．０１０μＭの小分子分析物を、高流速（３０μＬ／分）で注入した。全ての試料及びランニング緩衝液におけるＤＭＳＯ濃度は、１−５％（ｖ／ｖ）（３０μＬ／分）であった。全ての試料及びランニング緩衝液におけるＤＭＳＯ濃度は、１−５％（ｖ／ｖ）であった。
【０１８６】
免疫ブロット、及び免疫沈降（図３Ｄ、１４、及び１５）
細胞を、氷冷ＰＢＳと、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＦ、０．２ｍｍｏｌ／Ｌオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍｍｏｌ／Ｌフェニルメチルスルホニルフロリド、２０μｇ／ｍＬアプロチニン、２０μｇ／ｍＬロイペプチン、１％ＮＰ４０、及び０．２５％デオキシコール酸ナトリウムを含有する溶解バッファーとを用いて、２回洗った。タンパク質濃度をビシンコニン酸分析（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により決定し、細胞溶解タンパク質５０μｇを、０．２５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．８）、３５％グリセロール、８％ＳＤＳ、及び１０％２−メルカプトエタノールを含有する変性バッファーを用いて５分間煮て、１０％アクリルアミド／ビスアクリルアミドゲル上にロードし、電気泳動により１５０Ｖにて４０分かけて分離した。タンパク質を電気泳動によりニトロセルロース膜に転写し、１３７ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、２．７ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、８９７ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、４９１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、３．４ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５９３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、及び５％ウシ血清アルブミンのブロッキングバッファーと共に予め放置しておき、それから、抗リン酸化Ｔｈｒ３０８−Ａｋｔ、Ｓｅｒ４７３Ａｋｔ、抗ＣＲａｆ  Ｓｅｒ３３８  Ｍａｐｋ  Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４、ｐ７０  Ｓ６Ｋ  Ｔｈｒ３８９、または抗Ａｋｔ．（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  １：１０００）、抗ＣＮＫＳＲ１（Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｌａｂｓ）抗ラミンＡ／Ｃ、及び抗β−アクチンと共に一晩放置した（検出には、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １：２０００  ロバ抗ウサキＩｇＧペルオキシダーゼ共役型二次抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用した）。活性Ｒａ１Ａ及びＲａ１Ｂの測定には、Ｒａ１及びＲａ１Ｂ活性化キットを使用した（Ｂｉｏｒａｄ）。Ｋｏｄａｋ  Ｘ−Ｏｍａｔ  Ｂｌｕｅ  ＭＬフィルム（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）上でＲｅｎａｉｓｓａｎｃｅ化学発光システムを使用して、バンド密度を測定した。
【０１８７】
市販のドッキングパッケージＧＯＬＤ（ＧＯＬＤ［３．２］、ＣＣＤＣ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ、２００７）を使用して、化合物１−７の結合ポケット内へのドッキングが評価された。例えば、表５参照。他のドッキングは、最高技術水準の市販の創薬ソフトウェア（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  ｓｕｉｔｅ）を使用してモデル化アルゴリズムを用いて行われた。化合物を選択及び最適化するのに用いられるドッキングアルゴリズムとしてＧＬＩＤＥが選択され、最善の化合物をランク付けし選択するのに使用される結合親和性の大まかな推定値として、ＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅを提供した。さらに、リガンドに基づく手法は、構造に基づく創薬に対する代替法を提供した。リガンドに基づく仮想的スクリーニングの方法は、形状及び静電状態（例えばＲＯＣＳ）、並びにその官能基のファルマコフォア特色（アクセプター、ドナー、疎水性、芳香性など）を考慮することができる。ＣＮＫＳＲ１のＰＨドメインに対するイノシトール四リン酸（ＩＰ４）結合は、形状スクリーニングのための優れた出発点を提供した。新規化合物を見つけ（表７）、またリード化合物を洗練かつ改善させる（表８及び９）ために、構造に基づく手法、及びリガンドに基づく手法の両方が用いられた。化合物１から７についてのＳＰＲ相互作用解析は、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ７：２６２１  （２００８）で開示されるように、Ｂｉａｃｏｒｅ２０００  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ３．２、及びＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｖ４．１解析ソフトウェア（Ｂｉａｃｏｒｅ）を使用して、Ｂｉａｃｏｒｅ  ２０００を用いて行われた。他の全ての化合物のＳＰＲ相互作用解析は、Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアキットと共にＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００を用いて行われた。
【０１８８】
【化４８】
0006357292.tif 000070
【０１８９】
実施形態に従う化合物は、合成機構Ｉに示されるように生成されうる。２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドＩはアシル化により保護されて化合物ＩＩが生成され、次いで臭素化されて化合物ＩＩＩが生成され、それから脱保護されて化合物ＩＶが生成された。化合物ＩＶのニトロ化はニトロベンゼンＶを生成し、これが硫化アルキルと反応してチオールエーテルＶＩを生成した。アルデヒドのＷｉｔｔｉｇ反応から不飽和エステルＶＩＩを生成し、それに続く還元がアニリンエステルＶＩＩＩ（化合物１０７）を生成した。そのアニリンはスルホニル化されてチオアミドＩＸ（化合物１０３）を生成し、そのエステルが加水分解されて酸Ｘ（化合物１０４）が生成された。類似体１０３−１１０の合成は、有機合成の当業者により容易に調製されうる。
【０１９０】
【化４９】
0006357292.tif 000071
【０１９１】
実施形態に従う化合物は、合成機構ＩＩに示されるように生成されうる。２−シアノ安息香酸メチルＸＩがヒドラジン同等物と反応させられ、アザイソキノロンＸＩＩが生成された。アザイソキノロンは塩化物ＸＩＩＩでアルキル化され、連結化合物ＸＩＶを生成した。連結化合物ＸＩＶの遊離アミンが酸塩化物ＸＶを用いてスルホニル化され、チオアミドＸＶＩ（化合物５）が生成された。類似体の合成は、有機合成の当業者により容易に調製されうる。
【０１９２】
【化５０】
0006357292.tif 000072
【０１９３】
実施形態に従う化合物は、合成機構ＩＩＩに示されるように生成されうる。ブロモケトンＸＶＩＩＩは還流エタノール中でチオアミドＸＶＩＩと２時間かけて反応させられ、チアゾールエステルＸＩＸを７０％の収率で生成した。チアゾールエステルは水素化アルミニウムリチウムを用いて、０℃にてテトラヒドロフラン中で１時間かけて還元され、ベンジル型アルコールＸＸを７８％の収率で生成した。ベンジル型アルコールは、室温におけるテトラヒドラフラン中での塩化チオニルとの２時間の反応により置換され、ベンジル型塩化物ＸＸＩを８２％の収率で生成した。還流クロホルム中における１８時間の無水フタル酸のＷｉｔｔｉｇ反応は、５４％の収率で不飽和ラクトンＸＸＩＩを提供した。不飽和ラクトンのヒドラジンとの還流エタノール中における３時間の反応は、オキソイソキナザリンＸＸＩＩＩを提供した。オキソイソキナザリンＸＸＩＩＩのベンジル型塩化物ＸＸＩとのカップリングが、７３％の収率で、室温での１時間のジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウムの作用により行われ、Ｎ−アルキル化イソキナザリンＸＸＩＶを生成した。室温での２時間のエタノール及びジオキサン中における１０％水酸化カリウムを用いた鹸化により、カルボン酸ＸＸＶ（化合物８）を生成した。Ｎ−メチルピペラジンとのアミド形成は、アミドＸＸＶＩ（化合物１２３）を生成した。化合物１２３は、分子式Ｃ２６Ｈ２７Ｎ5Ｏ２Ｓ、融点１３５．８℃、ＮＭＲ解析は、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，  Ｊ＝７．８，  １Ｈ）、８．０７（ｄ，  Ｊ＝７．９，  １Ｈ）、７．９１（ｔ，  Ｊ＝７．６，  １Ｈ）、７．８６（ｔ，  Ｊ＝７．５，  １Ｈ）、７．７０（ｄ，  Ｊ＝７．７，  ２Ｈ）、７．４６（ｓ，  １Ｈ）、７．２２（ｄ，  Ｊ＝７．７，  ２Ｈ））、５．８１（ｓ，  １Ｈ）、５．６８（ｓ，  １Ｈ）、４．６５（ｄ，  Ｊ＝１２．１，  １Ｈ）、４．３２（ｄ，  Ｊ＝１２．０，  １Ｈ）、４．０８（ｓ，  ２Ｈ）、３．６３（ｓ，  １Ｈ）、３．４０（ｄ，  Ｊ＝１０．７，  １Ｈ）、３．２０（ｓ，  １Ｈ）、３．１２（ｓ，  １Ｈ）、２．５０（ｓ，  １Ｈ）、２．３８（ｄ，  Ｊ＝１４．８，  ４Ｈ）、２．３０（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９４】
【化５１】
0006357292.tif 000073
【０１９５】
実施形態に従う化合物は、合成機構ＩＶに示されるように生成されうる。２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドＸＸＶがホルムアルデヒドでケタール化され、アリールジオキソールＸＸＶＩが生成され、そのアルデヒドは酸化してフェノールＸＸＶＩＩが生成された。ギ酸エステル（フォルメート）同等物を用いたベンジル保護されたフェノールのアシル化により、ベンズアルデヒドＸＸＩＸが生成され、それはニトロ化されてニトロベンズアルデヒドＸＸＸが生成された。そのアルデヒドは、結合されて不飽和エステルＸＸＸＩを生成し、アニリノエステルＸＸＩＩへと還元された。スルホニル化は、チオアミドＸＸＸＩＩＩ（化合物８５）を生成し、これが鹸化されてカルボン酸ＸＸＸＩＶ（化合物８３）となった。同様に、類似体８０−９０は有機合成の当業者により調製されうる。有機合成の当業者は、機構Ｉ−ＩＶ中の工程と類似の工程により、特許請求の範囲の他の化合物を、容易に調製することができる。
【０１９６】
【表４】
0006357292.tif 000074
【表５】
0006357292.tif 000075
0006357292.tif 000076
0006357292.tif 000077
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【０１９７】
【表６】
0006357292.tif 000079
【０１９８】
【表７】
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0006357292.tif 000081
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【表８】
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0006357292.tif 000086
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以下の表は、選択された化合物に対する、増殖分析からの結果、及び表面プラズモン共鳴データを示す。
【０１９９】
【表９】
0006357292.tif 000091
0006357292.tif 000092
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
0006357292.tif 000122
【図７】
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【図８】
0006357292.tif 000124
【図９】
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【図１０】
0006357292.tif 000126
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
0006357292.tif 000132
【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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