(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩を含み、テストステロン血中レベルにおける変化に応じる血中のヘマトクリットレベルの変化に感受性である被験体の血液において、ヘマトクリットレベルの調節または制御において用いられる、医薬組成物であって、
被験体にテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を投与した後の、被験体の血清または血漿におけるテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の濃度が、約３００ｎｇ/ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌの値に維持されるように、動力注射器を用いて被験体に皮下投与され、
テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量の投与が、被験者の血中のヘマトクリットレベルが血中血球体積の７０％を超えないように、被験体の血中のヘマトクリットレベルを安定的に変化させる、前記医薬組成物。
【請求項２】
被験体が少なくとも約６０歳である、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
被験体が少なくとも約６５歳である、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
被験体が少なくとも約７０歳である、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
被験体が少なくとも約７５歳である、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
被験体が約６０歳〜７５歳である、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
被験体が約６０歳〜７０歳である、請求項１の医薬組成物。
【請求項８】
被験体が約７５歳である、請求項１の医薬組成物。
【請求項９】
被験体における血中のヘマトクリットレベルの調節または制御が、ヘマトクリットのベースラインレベルを上回り、ヘマトクリットのベースラインレベルの１６０％未満であるように被験体の血中のヘマトクリットレベルを維持することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
被験体が男性である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
被験体が女性である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
被験体が新生児である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
動力注射器が針補助ジェット注射器である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
被験体の血中のヘマトクリットレベルがベースラインヘマトクリットレベルを上回り、ベースラインヘマトクリットレベルの約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、および約１６０％の少なくとも１つから選択される上限値以下であるように維持される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関するクロスリファレンス
[0001]本出願は、本明細書にその全体が援用される、「テストステロンの針補助ジェット注射を通じたヘマトクリット調節」と題される２０１３年１０月７日出願の米国仮特許出願第６１/８８７，６４３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]テストステロンは、アンドロゲン群由来のステロイドホルモンである。一般的に、アンドロゲンは、タンパク質合成およびアンドロゲン受容体を持つ組織の成長を促進する。テストステロンはアナボリックであり、つまり骨および筋肉量を構築する。テストステロンは、以下の構造式：
【０００３】
【化１】
0006338658.tif 000002
【０００４】
を有する。
【０００５】
[0003]テストステロンの元来のそして主な使用は、ほとんどまたはまったく天然の内因性テストステロン産生がない男性、性腺機能低下症の男性の治療のためのものである。しかし、長年に渡って、テストステロンはまた、多くの他の状態、例えば不妊症の軽減、性欲欠如または勃起機能不全の修正、骨粗鬆症の修正、陰茎拡大の促進、身長増加の促進、骨髄刺激の促進、貧血の影響の逆転および食欲刺激のためにも投与されてきている。
【０００６】
[0004]テストステロンには、皮下注射ならびに経皮クリーム、ジェルおよびパッチを含む、いくつかの適用法がある。しかし、皮下注射は、有痛性で不便であり、そして赤血球増加症のリスクを増加させる傾向がある。経皮クリーム、ジェルおよびパッチはしばしば高価であり、投与部位でにきびおよび皮膚刺激を引き起こし、日々の投与へのコンプライアンスが劣っており、そしてある患者には適切なテストステロンのレベルを提供することに失敗する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0005]したがって、患者にテストステロンを投与する、慣用的な方法、例えば皮下注射ならびに経皮クリーム、ジェルおよびパッチに勝る利益および改善を提供する、テストステロン投与法に関する緊急の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0006]１つの側面において、本発明は、テストステロン血中レベルにおける変化に応じるヘマトクリット血中レベルの変化に感受性である被験体の血液において、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法を提供する。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法は、被験体にテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を投与した後の、被験体の血液（血清または血漿）におけるテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）が、約３００ｎｇ/ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌの値に維持されるように、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩を、こうした治療を必要とする被験体に投与する工程を含む。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法において、被験体は少なくとも約６０歳である。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法において、被験体は少なくとも約６５歳である。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法において、被験体は少なくとも約７０歳である。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法において、被験体は少なくとも約７５歳である。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法において、被験体は約６０歳〜７５歳である。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法において、被験体は約６０歳〜７０歳である。いくつかの態様において、本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法において、被験体は約７５歳である。
【０００９】
[0007]本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体において生じるヘマトクリット・レベルは、ベースライン・ヘマトクリットにまたはそれ未満に維持されるが、以下の等式：
[0008]ベースライン・ヘマトクリット＋Ｘ＊ベースライン・ヘマトクリット、式中、Ｘは、約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、または０．６であるかまたはほぼその値である値から選択される、によって定義されるヘマトクリット・レベル未満またはほぼそのレベルに維持される。本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を皮下投与した後に、被験体において生じるヘマトクリットのレベルは、５４％、６０％、６５％、および７０％より選択される値を超えない。本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を皮下投与した後に、被験体において生じるヘマトクリットのレベルは、４６％、５０％、および６０％より選択される値を超えない。本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を皮下投与した後に、被験体において生じるヘマトクリットのレベルは、正常（例えばベースライン）値にまたはほぼその値に維持されるが、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の同じ用量を筋内投与した後で被験体において生じるヘマトクリットのレベルより低い。
【００１０】
[0009]本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体への、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量の皮下投与は、正常（例えばベースライン）値にまたはほぼその値に維持されるが、５４％、６０％、６５％、および７０％からなる群より選択されるヘマトクリット・レベル未満であるヘマトクリット・レベルを生じる。
【００１１】
[0010]本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は男性である。本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は女性である。本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は新生児である。
【００１２】
[0011]本発明にしたがって、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩を、針補助ジェット注射器を用いた皮下注射を通じて、被験体に投与する。
【００１３】
[0012]１つの態様において、本発明には、遠位端および近位端を有する筐体部材、テストステロンを含むある量の保存剤不含薬剤を保持するように設定された、筐体部材内に配置されたチャンバー、チャンバーと機能可能であるように関連し、そして逆流を最小限にするために十分な患者の皮膚下の深度の注射部位に薬剤を送達するために十分な長さを有する針、チャンバー内で移動可能なプランジャー、および約２０秒未満で、針を通じてチャンバーから薬剤の少なくとも一部を駆出させるために十分な力をプランジャーに提供することが可能な、力生成供給源を含む、注射デバイスが含まれる。
【００１４】
[0013]別の態様において、本発明には、エナント酸テストステロンおよびゴマ油を含む組成物であって、エナント酸テストステロンが、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、および約２５０ｍｇ／ｍｌからなる群より選択される濃度で存在する、前記組成物が含まれる。
【００１５】
[0014]別の態様において、本発明には、エナント酸テストステロンおよびゴマ油を含む組成物であって、エナント酸テストステロンが、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、および約２５０ｍｇ／ｍｌからなる群より選択される濃度で存在し、エナント酸テストステロン沈殿物を実質的に含まない、前記組成物が含まれる。
【００１６】
[0015]別の態様において、本発明には、薬学的に許容されうるキャリアー中、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の単位用量を含む保存剤不含組成物を哺乳動物に皮下的に投与する工程を含み、投与後のテストステロンの血漿レベルが、Ｚ１期間に渡って、約２００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌの間で維持される、テストステロンを投与する方法が含まれる。
【００１７】
[0016]別の態様において、本発明には、薬学的に許容されうるキャリアー中、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の単位用量を含む保存剤不含組成物を哺乳動物に皮下的に投与する工程を含み、投与後のテストステロンの血漿レベルが、Ｚ２期間（例えば治療中の延長された期間）に渡って、療法的に有効なレベルでテストステロンが維持される、テストステロンを投与する方法が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
[0017]本開示のこれらのおよび他の目的、特徴および利点は、図と組み合わせて考慮される、以下の限定されない詳細な説明の考慮から明らかであろう。
【図１】[0018]図１は、本開示の態様にしたがった注射デバイスの側面図である。
【図２】[0019]図２は、ラインＡ−Ａに沿った、安全状態にある図１の注射デバイスの横断面図である。
【図３】[0020]図３は、図２に示す横断面の一部の拡大図である。
【図４】[0021]図４Ａおよび４Ｂは、図１の注射デバイスと連結されて用いられる安全部材の透視図である。
【図５】[0022]図５は、安全状態にある図１のデバイスのさらなる横断面図である。
【図６】[0023]図６Ａは、待機状態にある図１の注射デバイスの横断面図である。[0024]図６Ｂは、注射状態の開始時の図１の注射デバイスの横断面図である。[0025]図６Ｃは、注射状態の終了時の図１の注射デバイスの横断面図である。[0026]図６Ｄは、ロック状態にある図１の注射デバイスの横断面図である。
【図７】[0027]図７は、図１の注射デバイスと関連する針のガード、スリーブおよびロック・リングの組立部品の分解図である。
【図８】[0028]図８は、図１の注射器の態様にしたがった針ガードの透視図である。
【図９】[0029]図９は、図１に示すキャップの横断面図である。
【図１０】[0030]図１０は、時間の関数としての、本開示にしたがった注射デバイスの態様の液体チャンバー内の圧を示すグラフである。
【図１１】[0031]図１１は、無針ジェット注射ノズルの横断面図である。
【図１２】[0032]図１２は、血清テストステロンが、注射に際してピークを示し、そして続いて療法的に有効なレベルまで減少する、本開示の態様を例示するグラフである。
【図１３】[0033]図１３は、ミニブタ血清におけるテストステロンの平均濃度を例示する表である。
【図１４】[0034]図１４は、図１３のミニブタの群１におけるテストステロン血清濃度を例示するグラフである。
【図１５】[0035]図１５は、図１３のミニブタの群２におけるテストステロン血清濃度を例示するグラフである。
【図１６】[0036]図１６は、ゴマ油中の２００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌ自動注射器注射に関するテストステロン血清濃度を例示するグラフである。
【図１７】[0037]図１７は、ゴマ油中の２００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌ針およびシリンジ注射に関するテストステロン血清濃度を例示するグラフである。
【図１８】[0038]図１８は、ゴマ油中の１００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌ自動注射器注射に関するテストステロン血清濃度を例示するグラフである。
【図１９】[0039]図１９は、ゴマ油中の１００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌ針およびシリンジ注射に関するテストステロン血清濃度を例示するグラフである。
【００１９】
[0040]図の全体で、同じ参照番号および文字は、別に言及しない限り、例示する態様の同様の特徴、要素、構成要素、または部分を示すように用いられる。さらに、本開示はここで、図に関連して詳細に記載されるが、これは例示的態様との関連で行われ、そして図に例示される特定の態様によって限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[0041]付随する図に関連して、本発明の多様な態様をさらに詳細に以下に記載する。本発明のすべてではないがいくつかの態様を明らかに示す。実際、本発明の多様な態様は、多くの異なる形式で具体化され、そして明らかに記載する態様に限定されると見なされてはならない。同様の番号は、全体で、同様の要素を指す。単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈が別に明らかに示さない限り、単数および複数が含まれる。
【００２１】
[0042]Ａ．定義
[0043]「逆流（ｌｅａｋ  ｂａｃｋ）」は、本明細書において、薬剤注射中および／または注射後の、注射部位からの薬剤の漏洩を指す。
【００２２】
[0044]「実質的に逆流なし」は、本明細書において、約０．０５ｍｌ未満または総体積の約６％未満または薬剤重量の約６％未満の量である、注射からの逆流量を指す。１つの態様において、「実質的に逆流なし」は、注射が完了した直後に、注射部位に渡って指でぬぐい取ることによって容易には検出不能である量のまたはそれ未満の逆流量である。１つの態様において、「実質的に逆流なし」は、注射によって投与されたテストステロンの療法効果が実質的に改変されないような逆流量である。限定されない例として、逆流量は、テストステロンの特定の濃度を有する液体組成物の液体体積中で言及されることも可能であるし、あるいは、逆流量は、総逆流体積中に存在するテストステロン量（例えばｍｇテストステロン）、または集団のうち、逆流を経験する注射患者の数を指すことも可能である。
【００２３】
[0045]「逆流を最小限にする」は、本明細書において、薬剤注射に関連する逆流を阻害するかまたは防止することであり、限定されるわけではないが、注射に関連する逆流を経験する患者の数の減少が含まれる。
【００２４】
[0046]「保存剤」は、本明細書において、薬剤などの薬学的組成物を保存する目的のために用いられることが当該技術分野に知られる化合物を指す。本明細書において、保存剤は、抗微生物安定性を補助し、そしてしたがって抗微生物活性を所持するために意図的に用いられる。典型的には保存剤と見なされない物質、または典型的には他の組成物を保存するために用いられない物質は、この定義には含まれない。
【００２５】
[0047]「ＡＵＣ」は、患者への化合物の投与後の時間の関数としての、化合物、例えばテストステロン、またはその代謝産物の、患者の血液または血漿または血清中の濃度に相当する曲線の下の面積である。例えば、本明細書に記載するようなテストステロンの投与後、多様な時間間隔で、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）などの方法を用いて血中のテストステロンまたはその代謝産物の濃度を測定し、そして血液、血漿または血清濃度対時間曲線下面積を計算することによって、テストステロンのＡＵＣを決定してもよい。濃度対時間曲線は、ときに、薬物動態学的プロファイルと称される。薬剤濃度対時間曲線由来のＡＵＣを計算するために適した方法は、当該技術分野において周知である。したがって、患者へのテストステロンの投与後、患者血中のテストステロン濃度を測定することによって、テストステロンに関するＡＵＣを決定することも可能である。
【００２６】
[0048]「生物学的利用能」は、患者への化合物の投与後の、患者の全身循環に達し、そして例えば化合物の血液または血漿濃度を評価することによって決定可能な、テストステロンなどの化合物の量を指す。
【００２７】
[0049]「生物学的に同等」は、本明細書において、（ａ）注射器での患者への薬剤用量の投与後、患者血漿中の薬剤（例えばテストステロン）の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）、（ｂ）注射器での患者への薬剤用量の投与後、患者血漿中の薬剤の最大濃度に到達するまでの時間（「Ｔｍａｘ」）、および（ｃ）注射器注射薬剤での患者への薬剤用量の投与後、患者血漿中の薬剤濃度の曲線下面積（「ＡＵＣ」）が、別の経路によって送達される同じ薬剤の測定される信頼区間の約８０％〜約１２５％の間にあることを指す。
【００２８】
[0050]「患者」および「被験体」は、どちらも、独立に、哺乳動物、例えばヒトを含む。
【００２９】
[0051]「約」は、言及する値の＋および−１０％の範囲を意味する。しかし、値に関する「約」の使用は、言及される値のみの可能性を排除しない。例えば「約４００」は、「４００」ならびに「３６０〜４４０」の両方を完全に支持すると理解される。
【００３０】
[0052]Ｂ．本発明の組成物、方法、および態様
[0053]本開示は、注射器態様、ならびに単独でまたは注射器態様と組み合わせて使用するために適した組成物および方法を含む。
【００３１】
[0054]Ｉ．注射器
[0055]典型的な皮下シリンジは、注射を送達するために、１またはそれより多い、使用者の指での押し込みの力を利用する。いくつかの態様において、本開示の動力注射器は、こうした押し込み力を利用する必要なく、各注射時に、あらかじめ設定された深度まで、被験体が反復して、そして正確に、そして迅速に、テストステロン配合物を投与することを補助するように設定されている。
【００３２】
[0056]いくつかの態様において、動力注射器には、自動注射器、無針ジェット注射器、または針補助ジェット注射器（集合的に「注射器」と称される）が含まれる。
【００３３】
[0057]動力注射器の既知の自動注射器態様は、薬剤チャンバー中に含有される薬剤が、指で駆動するシリンジ由来の圧および速度と類似の緩慢な速度で発射されるように、薬剤チャンバーにおいて、中程度から低い圧を生じるエネルギー供給源を用いる。対照的に、本開示の動力注射器の自動注射器態様は、薬剤チャンバー中に含有される薬剤が、迅速な速度で発射され、そして約１０秒未満で被験体内に完全に注射されるように、薬剤チャンバーにおいて、中程度から高い圧を生じるエネルギー供給源を用いる。動力注射器の他の態様は、ジェット注射器であり、針補助または無針ジェット注射器であってもよい。ジェット注射器態様は、薬剤チャンバー中で高圧を生じて、流体ジェットとして、注射器を出るために十分な圧、力、および速度で、薬剤を駆出するよう選択されたエネルギー供給源を有するように設定されることも可能である。以下にさらに詳細に記載するように、自動注射器または皮下シリンジを通じて被験体内に注射される薬剤は、典型的には針先端近くにボーラスで送達され、したがって逆流が起こる可能性がある一方、ジェット注射器から送達される薬剤は、典型的には針先端から遠く離れて、組織内に迅速にスプレーされ、そして典型的には逆流が最小限になるように、針先端近くにボーラスの形で薬剤を沈着させない。無針ジェット注射器は、流体ジェットが皮膚の外部の層を突破するために十分な圧および注射速度を用い、皮膚の下に薬剤を沈着させる。針補助ジェット注射器は、無針ジェット注射器より低い圧を用いることも可能であり、これは、これらが皮膚の外部部分を突破するために針を使用するが、薬剤が流体ジェットとして針先端から出て行くために十分に高い圧および速度を有するためである。
【００３４】
[0058]本明細書に開示する注射器のいくつかの態様は、単回使用または単一用量注射器であり、注射器のチャンバー内または注射器内に含有されるカートリッジ内に含有される剤（単数または複数）の全量が単回ショットで送達されるように設定されている。他の態様において、注射器は、注射器または注射器内のカートリッジの内容物の一部のみを注射するように設定され、そして１回のショットで送達されるように、注射の体積の選択を可能にする投薬量設定機構、または調整可能な投薬量を提供する他の機構を用いることも可能である。前述の態様の各々において、注射器はあらかじめ充填されていてもよいし、または薬剤の投薬量を有するカートリッジを受け入れるように設定されていてもよい。別の態様は、当該技術分野に知られるように充填可能に設定される。
【００３５】
[0059]本開示によって提供される注射器は、テストステロン配合物を自己注射する患者に利用されることも可能である。本開示の多様な側面は、ヘルスケア提供者の補助を伴わない、被験体によるテストステロン配合物の自己注射に関する。特定の態様において、自動注射器または針補助ジェット注射器態様のように、注射器は、被験体のターゲット組織内にテストステロン配合物を注射するために、針を用いる一方、他の態様は無針注射器であり、そしてしたがって被験体のターゲット組織内にテストステロン配合物を注射するために針を必要としない。特定の態様において、注射器は、テストステロン配合物を完全にそして迅速に送達するために十分な圧を利用することも可能である。特定の態様において、注射器は、１またはそれより多いテストステロン配合物を、完全にそして迅速に、流体ジェットで送達するために、十分に高い圧を利用することも可能である。
【００３６】
[0060]いくつかの態様において、本開示に提供する動力注射器は、注射を送達する条件にこれらを置くために、いかなるプライミングまたは準備工程も必要とせず、それによって空気へのテストステロン配合物の曝露、および／または送達ショットより前の、注射器針からのテストステロン配合物の時期尚早な排出を減少させるかまたは排除する。したがって、注射器中に含有されるテストステロン配合物が被験体または注射器の非使用者に接触するリスクが減少するかまたは排除される。
【００３７】
[0061]本発明で使用するために適した注射器には、「減少したトリガー力を有する針補助ジェット注射器デバイス」と題される同時係属出願第６１/７６３，３９５号および「減少したトリガー力を有する針補助ジェット注射器デバイス」と題される第６１/７７６，２８３号に示される注射器が含まれ、該出願各々の内容は、その全体が本明細書に援用される。
【００３８】
[0062]図１〜５を参照すると、本開示の態様にしたがった注射器の態様が提示される。これらの図に示す態様は、針注射器であり、そして針および注射出口を含めて、用いたスプリングおよび送達導管に応じて、自動注射器または針補助ジェット注射器として設定可能である。示される注射器１２は、使用者が注射器１２を取り扱うことを可能にするように設定され、そして図２に示す構成要素の大部分を実質的に収納する、外部筐体部材１４を有する。いくつかの態様において、外部筐体１４は、スナップまたは圧入によって、あるいは接着剤、溶接等を用いることによって、互いに付着するように設定可能である、２つのはめ合い部分１４a、１４ｂから形成される。筐体１４には、薬剤チャンバー２２が含まれ、これは、１またはそれより多い液体薬剤、例えばテストステロン配合物を保存し、そして分配するために設定される。図２に示す態様において、薬剤チャンバー２２は、筐体１４内に適合するプレフィルシリンジ１８中に形成されるが、薬剤（単数または複数）があらかじめ充填されるか、リフィル可能であるか等が可能である、既知のタイプのカートリッジを含む、他のタイプの流体チャンバーが使用可能である。さらに、薬剤チャンバー２２は、筐体１４内に一体化して形成されることも可能である。
【００３９】
[0063]１つの態様において、プレフィルシリンジのストッパー部分、またはプレフィルシリンジ内に含有される薬剤を含有するのを補助するように設計されたプレフィルシリンジの他の部分は、プレフィルシリンジに含有される１またはそれより多い構成要素に対して化学的に耐性である材料で作製される。１つの態様において、適切なストッパーは、漏洩しうるまたは抽出可能な材料を最小限にするかまたは減少させており、そして／または酸、塩基、炭化水素、油、脂質、炭水化物、または酸素の１またはそれより多くに対して耐性である。適切なストッパーの限定されない例には、物理的に修飾されたゴム、化学的に修飾されたゴム、テフロン、およびテフロンコーティング材料が含まれる。１つの態様において、ストッパーは、ストッパーの安定性および／または油に基づく組成物の包含に関するその機能を増進させる、そして特に、同じ油に基づく組成物を含有するために用いられる標準的ゴムストッパーの機能に比較した際、増進させる、任意の材料で構成される。
【００４０】
[0064]示す態様において、安全部材８０は、外部筐体１４の近位端に位置し、そして外部筐体１４中に形成されるマッチング開口部を通じて伸長する複数のタブによって、除去可能に添付され、安全部材８０および外部筐体１４の間の圧入を形成する。安全部材８０は、例えば注射器１２の輸送または取り扱い中、注射デバイスの意図されない発射の可能性を防止するかまたは減少させるように設定される。安全部材８０は、注射器１２の使用者によって取り除かれて、注射器１２の制限されない使用を可能にすることもできる。注射器の別の態様は、安全部材８０を伴わずに構築可能である。
【００４１】
[0065]さらなる態様において、スリーブ１６は、筐体１４内に収納され、そして筐体１４に搭載され、そしてシリンジ補助部材として働く。いくつかの態様において、スリーブ１６は、プレフィルシリンジ１８、カープルまたは当該技術分野に知られる他の容器タイプ、例えばＢＤ  ＨｙｐａｋＴＭプレフィルシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ，  Ｄｉｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を保持し、そして配置するよう設定される。示す態様で使用するために適したプレフィルシリンジの１つの例は、多様なサイズおよび体積で利用可能なものであり、例えばＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＨｙｐａｋＴＭである。いくつかの態様において、シリンジボディのガラスを針に接着させてもよい。プレフィルシリンジを用いると、注射器を組み立てた際の薬剤の取り扱いが容易になり、そして薬剤がプレフィルシリンジ中でどのように維持されそして振る舞うかに関する知識が広範にある。いくつかの態様において、スリーブ１６は、スナップ、接着剤、溶接、または別の既知の付着によるなどで、筐体１２に実質的に固定される。プレフィルシリンジ１８は、その内部に、注射可能薬剤、例えばテストステロン配合物をあらかじめ充填した薬剤チャンバー２２を定義する、容器部分２０を有することも可能である。他の態様において、薬剤容器およびチャンバーは、他の構造、例えば筐体と一体化しているかまたは保持されていてもよいチャンバー、針ハブ３２、あるいは注射器の他の注射出口部分によって提供される。プレフィルシリンジ１８の遠位端に注射補助針２４がある。特定の態様において、針２４の長さは５ｍｍ未満である。１つの態様において、針２４の長さは５ｍｍより長い。１つの態様において、針２４の長さは１０ｍｍ未満である。１つの態様において、針２４の長さは１０ｍｍより長い。１つの態様において、針２４の長さは２０ｍｍ未満である。１つの態様において、針２４の長さは２０ｍｍより長い。他の態様において、針２４の長さは、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、または先行する長さから決定可能な任意の範囲であることも可能である（例えば、約４ｍｍ〜約６ｍｍ、または約８ｍｍ〜約１０ｍｍ）。針２４は、患者組織、いくつかの態様において皮膚である、を貫通する、当該技術分野に知られるように設定された注射チップ２６を有する。針穴は、当該技術分野に知られるように、針２４を通じる。穴は、薬剤チャンバー２２中の薬剤と流体連絡があり、そして針先端２６で開放されて、薬剤を注射する。
【００４２】
[0066]針２４とは反対の薬剤チャンバー２２の近位端に、薬剤チャンバー２２中に薬剤を密封するプランジャー２８がある。いくつかの態様において、シリンジ壁は、管状部分を含み、これはいくつかの態様において、遠位端で閉鎖され、そして近位端で開放されて、薬剤チャンバー２２を定義する。プランジャー２８は、管状部分にスライド可能に受け入れられる。プレフィルシリンジ１８は、プランジャー２８が遠位方向に移動されている際には、薬剤チャンバー２２の体積が減少し、チャンバー２２の外に、そして針２４の穴を通じて、薬剤を押し進めるように設定される。薬剤チャンバー２２の遠位端に、針が搭載される針ハブ部分３２がある。シリンジフランジ３５は、シリンジ壁の近位端から放射状に伸長する。薬剤を含有するチャンバーを定義する、カートリッジ、カープルまたは他の容器を用いる注射器態様において、針は、異なる方式で、例えば、カートリッジ、カープル、または他の容器に直接連結することによって、あるいは別個の針ハブにより、注射器の他の部分、例えばその筐体に連結することによって、チャンバーと流体連結されることも可能である。
【００４３】
[0067]図２に示す態様において、プレフィルシリンジ１８は、シリンジボディ３６を有し、ここで、フランジ３５、シリンジ壁、およびハブ部分３２は、一体構造である。いくつかの態様において、シリンジボディ３６を構成する材料はガラスであるが、他の材料、例えばプラスチックまたは金属が、他の態様において使用可能である。プレフィルシリンジ１８の遠位端を放射状に配置するため、いくつかの態様において、スリーブ１６は、シリンジ壁の外側に隣接するよう設定可能である、狭められた穴部分５１を有する。狭められた穴部分５１は、弾性材料、例えばエラストマーで作製可能であるし、または例えば一連の放射性に整列され、弾性的に柔軟であるフィンガーによって、スリーブ１６の残りと一体化されて作製されてもよい。さらに、シリンジ１８の近位部分は、ショック吸収デバイス３３によって適所に保持されることも可能であり、これは、いくつかの態様において、シリンジボディ３６の近位側に軸方向に位置し、そして例えば薬剤チャンバー２２または容器２０において上昇した圧を生じるジェット注射器態様におけるように、ラム６０の突然の発射の衝撃によるショックを吸収する。
【００４４】
[0068]トリガー機構はまた、筐体１４内に収納されることも可能である。いくつかの態様において、トリガー機構には、外部筐体１４に、例えばスナップ、接着剤、溶接、または他の既知の付着によって付着させることも可能な内部筐体５４が含まれる。トリガー突出５６は、内部筐体５４の近位端から内部に伸長し、そして弾性的に外部に向けてバイアスを掛けられる。トリガー突出５６は、ブロッキング関連で、ラム６０の凹み５８に受け入れられ、デバイスの発射前のラム６０の遠位運動を防止する。ラム６０はエネルギー供給源によって注射器１０の遠位端に向かって移動し、エネルギー供給源はいくつかの態様において、圧縮スプリング５２であるが、他の態様において、他の適切なエネルギー供給源、例えばエラストマーまたは圧縮ガススプリング、またはガス生成装置を用いてもよい。本開示の注射器とともに使用するために適した圧縮スプリング５２の例は、コイルスプリングである。別の態様はまた、当該技術分野に知られるような他の適切なトリガー機構を使用することも可能である。
【００４５】
[0069]１つの態様において、本発明には、その全体が本明細書に援用される、米国特許出願第１３，１８４，２２９号に記載されるようなカム状ラム組立部品が含まれる。
【００４６】
[0070]ラッチ筐体６４は、内部筐体５４の外部に提供されて、凹み５８において、ブロッキング関連で、トリガー突出５６を維持し、発射が実行されるまで、近位位置にラム６０を保持する。ラッチ６４は、外部筐体１４の内部で、内部筐体５４に関して、いくつかの態様において軸方向に、スライド可能であり、そしていくつかの態様において、ラッチ６４が内部筐体５４を取り巻く。いくつかの態様において、ラッチ６４は、外部筐体１４に関して自由に移動し、そして安全部材８０が、トリガー突出５６によってもたらされる圧によって除去された後にのみ、適所に固定される。いくつかの側面において、スプリング等を含めて、外部筐体１４の近位端からラッチ筐体５４を離すようにバイアスを掛けるものは何も存在しない。代替態様は、デバイスが活性化されて、針が皮膚を突き刺す際、順方向にシャトルする薬剤容器を用い、そしていくつかの態様において、注射器の別の部分、例えば近位端または当該技術分野に知られるような筐体の側面上のボタンによって活性化されるトリガー機構を用いる。
【００４７】
[0071]筐体１４は、外部筐体１４に関して移動可能な針ガード６６を有することも可能である。図２に示す針ガード６６の態様において、針ガード６６は、保護位置にあり、ここで、針２４は、ガード６６内に配置される。リッジ６５（図８）は、針ガード６６が保護位置内に完全に伸長した際、筐体１４内に針ガード６６を維持するように、外部筐体１４の内部表面に隣接する。針ガード６６は、いくつかの態様において、外部筐体１４内に、注射位置に対して近位方向で格納可能であることも可能であり、ここで、針先端２６および針２４の末端部分は、患者に挿入するため、図６Ｂおよび６Ｃに示すように曝露されている。いくつかの態様において、ガード６６の近位移動は、注射位置で防止される。
【００４８】
[0072]針ガード６６は、ガード６６が近位に移動する際、ラッチ６４を近位方向にスライドさせて、凹み５８からトリガー突出５６を解放するように、ラッチ６４と関連していることも可能である。いくつかの態様において、ラッチ６４は、注射器１２の発射前に、ラム６０とブロッキング関連して配置されるトリガー突出５８にバイアスを掛けて、そして維持するように関連する内部筐体５４に隣接する、ラッチ部分６８を有する。いくつかの態様において、ラッチ６４がガード６６を注射位置に格納することによって近位端にスライドされる際、ラッチ部分６８は、接触する内部筐体５４の部分を超えてスライドし、そしてトリガー突出５６は、ラム６０の凹み５６から屈曲して、トリガー突出５６が凹み５８から、そしてしたがってブロッキング関連から、放射状に外側に移動することを可能にする。これが起こると、スプリング５２は、ラム６０にプランジャー２８に対してバイアスを掛けて、注射器１２において、遠位に移動させる。
【００４９】
[0073]いくつかの態様において、キャップ１１０は、注射前の輸送中または取り扱い中に、針ガード６６をカバーし、そして偶発的な移動を防止するように、注射器１２の遠位端上に添付可能であることも可能である。キャップ１１０は、圧入、ねじ込み等によって、外部筐体１４の遠位端に添付可能である。特定の態様において、キャップ１１０には、遠位対面リッジ１１４を形成する、内部に伸長する一対の突起１１２が含まれることも可能である（図９）。こうした態様において、針ガード６６は、注射器１２にキャップ１１０を固定する、突起１１２の遠位リッジ１１４に隣接するよう設定される、放射状に伸長しているフランジ６７の対とともに形成される（図８）。いくつかの態様において、キャップ１１０の上部エッジ１１６（図９）は、突起１１２の遠位リッジ１１４がフランジ６７に対して保持されるように、外部筐体１４の遠位端に隣接することも可能である。キャップ１１０のこの配置は、キャップ１１０がガード６６および筐体の間に並置され、針ガード６６を保護位置に固定して、注射機構の偶発的な発射の防止を補助するため、筐体内に近位への針ガード６６の圧迫を防止する。
【００５０】
[0074]いくつかの態様において、キャップ１１０は、突起１１２がフランジ６７との整列から移動して、キャップ１１０が針ガード６６から遠位に移動することを可能にするように、筐体１４に対してキャップ１１０をひねることによって、注射器１２から取り除くことも可能である。キャップ１１０を不注意にひねることによる、注射器１２からのキャップ１１０の偶発的な取り外しを防止するため、いくつかの態様において、キャップ１１０は、最初に力の上昇を必要とするように、例えばキャップ１１０を取り外す回転を完了する前に、キャップ１１０を閉鎖位置からパチンと取り去る（ｓｎａｐ  ａｗａｙ）ことを必要とするように、筐体１４および／または針ガード６６とかみ合っている。例えば、キャップ１１０の上部エッジ１１６は、図９に示すように傾斜していてもよい。この傾斜には、示すように曲線が含まれてもよいが、一般的に、エッジ１１６は、他のエッジ１２０よりも高い１つのエッジ１１８を有してもよい。いくつかの態様において、外部筐体１４の遠位端は、キャップ１１０の上部エッジ１１８のものにマッチするプロファイルを有することも可能である。この配置は、ひねりを可能にするためにキャップ１１０の偏向を必要とし、そしてキャップ１１０が針ガード６６に対してねじれを生じるために必要な力を増加させる。別の態様において、キャップ１１０がフランジ６７とのスレッド状またはカム状関連を有することも可能であるし、あるいはキャップ１１０が回転によって取り外されるような別の配置を有することも可能である。
【００５１】
[0075]キャップ１１０は、その組み立て中、注射器１２に付着させることも可能である。これは、キャップ１１０を適切に整列させ、そして突起１１２がフランジ６７の後ろで移動するように、近位方向に向かう力を適用しながら、針ガード６６に対してキャップをひねることによって、実行可能である。あるいは、針ガード６６上に形成される対応するタブ６９上にフランジ６７を配置することによって、内向きに偏向するように、フランジ６７を構築することも可能である。こうした態様において、スプリング７２をその中に組み立てる前に、キャップ１１０を針ガード６６上に組み立てることも可能であり、これはスプリング７２がフランジ６７の内向きの偏向と干渉可能であるためである。あるいは、キャップ１１０は、弾性的に変形可能であり、突起１１２がフランジ６７上を通過するように、キャップ１１０が針ガード６６上に押しつけられることを可能にすることも可能である。
【００５２】
[0076]いくつかの態様において、針ガード６６は、圧迫コイルスプリング７２によって、保護位置に向かって、遠位に、弾性的に、バイアスを掛けることも可能である。また、針ガード６６は、針２４がそこを通過することを可能にし、そして望ましい注射器のタイプにしたがってサイズ設定することが可能な、軸開口部７４を有することも可能である。いくつかの態様において、注射器１２の構築は、使用者が、注射器１２の遠位端を、患者の皮膚に対して押しつけ、注射器１２が皮膚内に押し込まれるのと実質的に同じ速度で、針２４を挿入部位で皮膚内に押し込むことを可能にする。ひとたび針２４が望ましい穿通深度で、挿入ポイント内に完全に挿入されたら、トリガー機構が発射し、注射器１２に注射部位内に薬剤を注射させる。
【００５３】
[0077]いくつかの態様において、例えば、針補助ジェット注射器を用いた皮下注射のため、針ガード６６は、皮膚において、皮膚表面下、最大約５ｍｍまでの皮膚中の穿通深度まで、針２４の挿入を可能にするように設定されることも可能である。いくつかの態様において、穿通深度は、約０．５ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍまたは先行する深度から決定可能な任意の範囲（例えば約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍ、または約３．５ｍｍ〜約５．５ｍｍ）である。別の態様において、針先端２６が、皮膚と接触する針ガード６６または針ガード６６の遠位表面を超えて伸長する距離は、最大約５ｍｍである。いくつかの態様において、針先端２６が、皮膚と接触する針ガード６６または針ガード６６の遠位表面を超えて伸長する距離は、約０．５ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍまたは先行する深度から決定可能な任意の範囲（例えば約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍ、または約３．５ｍｍ〜約５．５ｍｍ）である。
【００５４】
[0078]別の態様において、例えば、針補助ジェット注射器を用いた筋内注射のため、注射器１２は、針２４が、皮膚において穿通深度まで、あるいは針ガード６６の遠位表面を超えて、最大約２０ｍｍの距離で、患者内に挿入されることを可能にするように設定されることも可能である。いくつかの態様において、注射器１２は、針２４が、皮膚中の穿通深度まで、あるいは針ガード６６の遠位表面を超えて、約０．５ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７．０ｍｍ、約７．５ｍｍ、約８．０ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９．０ｍｍ、約９．５ｍｍ、約１０．０ｍｍ、約１０．５ｍｍ、約１１．０ｍｍ、約１１．５ｍｍ、約１２．０ｍｍ、約１２．５ｍｍ、約１３．０ｍｍ、約１３．５ｍｍ、約１４．０ｍｍ、約１４．５ｍｍ、約１５．０ｍｍ、約１５．５ｍｍ、約１６．０ｍｍ、約１６．５ｍｍ、約１７．０ｍｍ、約１７．５ｍｍ、約１８．０ｍｍ、約１８．５ｍｍ、約１９．０ｍｍ、約１９．５ｍｍ、約２０．０ｍｍ、または先行する深度から決定可能な任意の範囲（例えば約０．５ｍｍ〜約２０．０ｍｍ、または約３．５ｍｍ〜約１５．５ｍｍ）の距離で、患者内に挿入されることを可能にするように設定されることも可能である。他の曝露される針２４の長さは、皮膚下の異なる深度へのジェット注射に関して選択され、全体の穿通長さは約０．５ｍｍ〜約２０ｍｍの間である。これらの態様において、針ガード６６は、いくつかの態様において、針全体を覆って、保護位置から注射位置に格納されるように設定されてもよく、ここで、針２４の先端２６の望ましい長さが曝される。
【００５５】
[0079]１つの態様において、注射デバイスは、針を取り巻き、そしてカラー空洞を定義するカラーを含むことも可能であり、カラーは、針および注射部位を取り巻き、連続せず、そして患者の皮膚が、カラー空洞内で移動することを可能にするために十分に広い面積によって、放射状に空間が空けられている、末梢および順方向皮膚接触表面を有して、皮膚内の、注射部位を通じて物質を押し出す背圧を阻害または防止しながら、注射部位への物質の皮内送達のため、患者に穿通するように針を適切に配置して、皮膚下で注射された物質が広がることを可能にする。こうした態様の例は、本明細書にその全体が援用される、米国特許第８，１６２，８８６号に見出されうる。
【００５６】
[0080]安全部材８０は、外部筐体１４の遠位端に取り外し可能であるように添付され、そしてこれには、ボディ部分８４、およびそこから伸長した弾性的に柔軟性であるレッグ８２の対が含まれることも可能である（図４Ａおよび４Ｂ）。レッグ８２は、外部筐体１４の近位表面に形成される対応する穴またはスロット１５内に伸長するように設定され、そして筐体１４上に安全部材８０を保持するように、スロット１５内に圧入を提供するよう形作られることも可能である。レッグ８２は、外向きにバイアスを掛けることも可能であり、そしてさらに、スロット１５の位置に外部筐体の内部とかみ合うように、外部表面上に配置されるタブ８６をさらに含み、安全部材８０を外部筐体１４上にさらに保持してもよい。いくつかの態様において、注射が望ましい場合、レッグ８２は、使用者が、安全部材８０を外部筐体１４から取り除くことを可能にするように形作られる。しかし、いくつかの態様において、レッグ８２は、安全部材８０が偶発的にまたは意図せず、外部筐体１４への付着から取り外されることを防止する。
【００５７】
[0081]レッグ８２は、注射機構の発射を引き起こすであろう、近位方向への、ラッチ部分６４の押し合い（ｊｏｓｔｌｉｎｇ）または他の運動を妨害するかまたは防止するように外部筐体１４に適切に付着した際、ラッチ部分６４の最近位表面に隣接する（図３）。いくつかの態様において、レッグ８２をスロット１５の外に移動させるために必要な力が、輸送中の振動により、あるいは注射器１２の落下によって引き起こされる、輸送または取り扱い中の急性ショックにより、ラッチ部分６４が定位置から押しやられるのを防ぐために十分であるように、筐体１４および注射器１２のトリガー機構に関連して、レッグ８２が配置される。別の安全部材を用いて、注射器１２の不注意な発射を防止することも可能である。
【００５８】
[0082]注射器１２が、針補助ジェット注射器として設定される態様において、スプリング７２およびプレフィルシリンジ１８は、テストステロン配合物などの薬剤をジェット注射するように設定されることも可能である。したがって、スプリング７２は、薬剤チャンバー２２内の圧を、流体ジェットとして、針２４から薬剤を駆出するために十分に高いレベルまで上昇させるのに十分でありうる力を、プランジャー２８に適用する。いくつかの態様において、ジェット注射は、薬剤を針先端２６から離れた位置に駆動するために十分な速度および力を伴う、注射器１２の針先端２６からの薬剤注射である。
【００５９】
[0083]いくつかのジェット注射器態様は、針補助であってもまたは無針であっても、薬剤チャンバー２２において高圧を生じるように選択されたエネルギー供給源を有し、流体ジェットとして、注射器１２を出るために十分な力および速度で、薬剤を駆出する。ジェット注射器は、本質的に薬剤を被験体に皮下的に「スプレー」して、それによって被験体ターゲット組織のより広い表面積を薬剤に迅速に曝露することによって、被験体の皮膚下のより広い表面積に渡って、迅速に薬剤を送達すると考えられる。自動注射器によって送達された際、薬剤は、典型的には、自動注射器を離れ、そして局所に沈着し、これは注射出口から遠く離れては発射されず、そしてしたがって典型的には自動注射器の針先端近くに、ボーラスで送達されるためである。これは、空気内への送達とは対照的に、自動注射器が抵抗性媒体、例えば組織内に注射剤を送達するためには、さらなる注射時間を必要とするためである。対照的に、本明細書に開示する動力注射器の態様、そして特に開示するジェット注射器の態様は、空気に対して抵抗性媒体内への注射の際、注射時間の相違をほぼ示さない。ジェット注射器によって送達される薬剤は、本質的に、迅速に被験体組織内へ、典型的には針先端から遠く離れてスプレーされるため、薬剤は、単一の滴またはボーラスとして注射器から離れず、そしてしたがって、典型的には、針先端近くに、ボーラスとして、被験体に送達されることはない。したがって、本明細書に開示するジェット注射器を用いることによって、薬剤は、より効率的に、被験体組織内に分散することが可能である。さらに、ジェット注射器は、高い圧および速度で薬剤を送達するため、送達された薬剤は、針または注射トラック周囲の注射部位の外に逆流する傾向がはるかにより低い。したがって、薬剤が送達された深度から、注射部位に戻る逆流および／または被験体の皮膚表面に戻る逆流は、ジェット注射器の使用によって、有意に減少しうる。したがって、本開示にしたがった１またはそれより多い薬剤、例えばテストステロン配合物を送達するために用いた際、ジェット注射器は、注射部位の外側で薬剤に曝露されるリスクを有意に減少させ、それによって、望ましい深度に用量全体を信頼性を持って送達することに加えて、非使用者および被験体自身を薬剤に曝露するリスクを有意に減少させる。逆流を防止するかまたは減少させることは、注射部位で望ましい深度に薬剤が留まることを確実にすることによって、コンプライアンスを改善する際に有益である。逆流を防止するかまたは減少させることはまた、薬剤が単一の領域に含有され続け、それによって皮膚表面への逆流から、被験体および／または被験体に近い他の個体を不注意な曝露から防ぐためにもまた有益でありうる。こうした曝露には、例えば、被験体皮膚上の薬剤との直接接触、または空気を通じて、または別の媒体を通じて、被験体または近くにいる個体に到達しうる霧化薬剤からの接触が含まれる。さらに、多くの場合で、手動皮下シリンジまたは自動注射器の緩慢な注射を用いる患者は、ショットが完了する前に、手動注射器を時期尚早に取り外し、患者組織外での薬剤曝露を導くリスクがある。いくつかの態様において、実質的に逆流がないかまたは逆流はない。他の態様において、注射の約９５％で逆流がない。特定の態様において、逆流量は、薬剤の総注射量の約１５％未満であり、そして他の態様において、用いる際、逆流量は、薬剤の総注射体積の約０．０５％〜約１５％、薬剤の総注射体積の約０．１％〜約１２．５％、薬剤の総注射体積の約０．２％〜約１０％、薬剤の総注射体積の約０．３％〜約７．５％、薬剤の総注射体積の約０．４％〜約５％、薬剤の総注射体積の約０．５％〜約３％、薬剤の総注射体積の約０．６％〜約２％、または薬剤の総注射体積の約０．７％〜約１％を超えない。特定の態様において、逆流量は、注射した薬剤の総重量の約１５％未満である。特定の他の態様において、逆流量は、注射した薬剤の総重量の約０．１％〜約１５％、注射した薬剤の総重量の約０．５％〜約１２．５％、注射した薬剤の総重量の約１％〜約１０％、注射した薬剤の総重量の約２％〜約７．５％であるか、または注射した薬剤の総重量の約３％〜約５％を超えない。
【００６０】
[0084]いくつかの態様において、逆流ならびに空気へのまたは患者皮膚外表面への薬剤の過度の曝露のリスクおよび発生を防止するかまたは有意に減少させる方式で、薬剤を送達するように、注射器１２を設定し、そして注射を行う。
【００６１】
[0085]針補助ジェット注射器のいくつかの態様において、短い針を用いて、皮膚の異なる部分へ、いくつかの態様において皮下に、いかなる逆流も伴わずに薬剤を注射することも可能である。針ガード６６の遠位表面を超えて約２．５ｍｍ伸長する針２４、２７ゲージ針２４、および約３００ｐ．ｓ．ｉ．をピークとし、そしてほぼ１００ｐ．ｓ．ｉ．で終わる薬剤チャンバー２２の圧を用いて、約０．５ｍＬ／秒の流速を生じ、１ｍＬの薬剤を、例えば表３に示すような試験注射の約１００％で、有意な逆流を伴わずに成功裡に注射が可能であり、ここで、注射部位では、わずかなまたは測定可能であるがなおわずかな湿り気が観察された。したがって、本開示の針補助ジェット注射器は、患者の皮膚の厚み、年齢、体重または他の要因にかかわらず、非常に短い針を信頼可能に用いて、１またはそれより多い薬剤のジェット注射を可能にする。
【００６２】
[0086]いくつかの態様において、力供給源としてのスプリングタイプの選択、スプリングによって送達される力の調整、および／または組み立てられた注射器内にスプリングをパッケージングする様式は、被験体内に完全な注射を送達するために必要な時間量の有意な減少、注射を送達するために必要なスプリング力の有意な減少、およびより長い保存期間を導きうる。例えば、多くの既知の自動注射器に存在するスプリングは、約０．８〜１．５ｍｌの体積範囲で、典型的な注射が１０〜１５秒間で被験体内に完全に送達されるように設定される。本開示の注射器の態様は、約０．８〜約１．０ｍｌの体積の完全な注射を約１〜約５秒間で、いくつかの態様において、約２〜約４秒間で、そしていくつかの態様において、約３秒間で送達するように設定されたスプリングを有することも可能である。この時間の減少は、本開示の自動注射器の態様を用いる場合、完全な注射を送達するために必要な時間がより短く、そしてしたがって患者がより少ない疼痛しか経験しないため、患者のコンプライアンスを増加させるであろうと考えられる。
【００６３】
[0087]さらに、いくつかの態様において、スプリング材料は、示すような注射のストロークの長さに渡ってのみスプリング力の減少を可能にするように選択することも可能である。多くの既知の自動注射器は、およそ２０％未満の、単回注射の経過に渡るスプリング力の減少を示す。対照的に、本開示の注射器の態様は、スプリング力が、単回注射の経過に渡って少なくとも約２５％減少するように、いくつかの態様において、単回注射の経過に渡って約２５％〜約５０％減少するように、いくつかの態様において、単回注射の経過に渡って約３０％〜約５０％減少するように、そしていくつかの態様において、単回注射の経過に渡って約５０％減少するように、設定されることも可能である。
【００６４】
[0088]スプリングのパッケージングおよび最終使用者または患者への輸送中に、スプリングが過剰に圧迫された状態にならないように、スプリング材料を選択し、そして／または注射器中にスプリングを設定することも可能である。これは、長期間過剰に圧迫されたスプリングは、過剰にストレスを受けて、そして長期に渡ると力の喪失を示すために、好適である。例えば、多くの既知の自動注射器は、スプリングが圧迫された状態で、保存期間のほとんどを過ごすようにパッケージングされる。この方式でパッケージングされると、こうした既知の自動注射器は、自動注射器が保管され使用を待つ時間に渡って、スプリング力の減少を経る。対照的に、本開示の注射器の態様は、圧迫された際に、長期に渡る力の喪失がより少ないような十分に弾性である材料で作製されたスプリングを有することも可能であるし、そして／または注射時まで、完全に圧迫された状態でないように、完全に組み立てられた注射器中に設定されたスプリングを有することも可能である。この方式で、本開示の注射器の態様は、典型的な保存期間に渡って、そのスプリング力の約０％〜約１５％を失う。いくつかの態様において、本開示の注射器は、３年間の保存期間に渡って、スプリング力の約１０％〜約１２％を失う。
【００６５】
[0089]単回ショット注射器のいくつかの態様において、注射器１２には、注射機構に関連するロック・リング７０として提供可能である、ロック要素などの無効化機構が含まれる。図６Ａ〜６Ｄに示すように、ロック・リング７０をスリーブ１６および針ガード６６の間に配置することも可能であり、そしてロック・リング７０は、単回注射サイクルを通じて、針ガード６６が、外部筐体１４に対して移動することのみを可能にするように、スリーブ１６および針ガード６６と相互作用可能である。これには、保護位置（図６Ａ）から注射位置（図６Ｂ、６Ｃ）への移動が含まれ、そして次いで、圧迫スプリング７２の力の下での、保護位置への復帰（図６Ｄ）が含まれる。針ガード１６が、注射サイクル終了時に、保護位置に復帰した際、ロック・リングは、スリーブ１６および針ガード６６に対して、これらの間のさらなる運動が制限され、したがって注射器がさらに注射を行えないようにし、そして注射器１２の筐体１４内で、針２４を安全に保持するように配置される。
【００６６】
[0090]図６Ａ〜６Ｄに示すように、１つのロックサイクルを通じた針ガード６６の移動は、ロック・リング７０を、スリーブ１６に対して、注射位置からロック位置に移動させる。注射位置で、ロック・リング７０は、ロック・リング７０の上部アーム７１が、薬剤チャンバー２２と関連するデバイスの部分、例えばスリーブ１６の外表面に形成される近位ノッチ９２とかみ合う。近位ノッチ９２内の上部アーム７１のかみ合いは、ロック・リング７０を注射位置に解放可能に維持する。図７に示すように、ロック・リング７０は、一般的に、形状が環状であり、したがって例えばスリーブ１６を取り巻くことによって、薬剤チャンバー２２を直接または間接的に取り巻くことも可能である。ロック・リング７０には、さらに、下部アーム７３の対が含まれ、これらは各々、その末端で形成されるタブ７４を有する。ロック・リング７０が注射位置にある場合、タブ７４は、針ガード６６が、ロック・リング７０上のあらかじめ決定された距離をスライド可能であるように、針ガード６６中に形成されるスロット９５に受け入れられる。針ガード６６が、外部筐体１４に関して、注射位置内に移動するにつれて、タブ７４がスロット９５の末端に到達し、そして内部に押圧されて、針ガード６６が注射位置内に動き続けることを可能にするように、針ガード６６はロック・リング７０上をスライドする。注射位置に到達したら、タブ７４は、針ガード６６の穴９６と整列して、下部アーム７３が自然な位置に復帰することを可能にし、ここで、タブ７４の上部表面は穴９６のエッジとかみ合い、それによって、ロック・リング７０を針ガード６６とカップリングする。
【００６７】
[0091]針ガード６６が保護位置に復帰するにつれて、針ガード６６は、ロック・リング７０を遠位に引っ張り、上部アーム７１を近位ノッチ９２から解放する。いくつかの態様において、上部アーム７１および近位ノッチ９２は、上部アーム７１の傾斜表面が、例えば近位ノッチ９２内に伸長することによって、薬剤チャンバー２２と関連する注射器１２の別の部分とかみ合うが、これらに対して遠位に向かう運動によって、外部に押されるように、はめ合い傾斜表面で形成される。この配置は、安定したままであるスリーブ１６上を針ガード６６が保護位置に向かって遠位に移動するにつれて、針ガード６６がロック・リング７０をともに、そして注射位置の外に移動させることを可能にする。
【００６８】
[0092]針ガード６６が保護位置に到達したら、上部アーム７１は、上部アーム７１の上部表面が遠位ノッチ９３の上部表面９４とかみ合うように、スリーブ１６中に形成された遠位ノッチ９３上を移動する。さらに、こうした位置で、ロック・リング７０のフランジ７７は、針ガードの表面６７と隣接して、針ガード６６のロック・リング７０に関する遠位運動を遮断する。このかみ合いは、ロック・リング７０がスリーブ１６に関して近位に移動することを防止する。ロック・リング７０は、この配置で、針ガード６６とカップリングするため、そしてスリーブ１６は、外部筐体１４に付着するため、針ガード６６は、外部筐体１４に関してロックされており、そして注射位置内に戻ることが妨げられる。これは、針２４が、注射器１２の使用後に偶発的に曝露されることを防ぐ。別の態様は、注射器またはその部分の再使用を防止する他の機構を用いることも可能である。いくつかの態様は、注射器が再使用可能であるように、こうした機構を使用しない。いくつかの態様において、薬剤の注射後、続く注射が自動的に防止され、そして注射後の部分上、例えば針先端またはジェット注射のズル上に残っている可能性がある薬剤の残余物への曝露またはこれらとの接触もまた、注射器１２の構築によって防止されるかまたは回避されることも可能である。
【００６９】
[0093]図１１を参照すると、無針ジェット注射器の態様の遠位端が示される。示す注射器は、本明細書に開示する系を使用して、針注射器態様に関して上述されるように、注射を発射することも可能であるが、針の代わりにジェットノズル２０２を用いて、被験体内に薬剤を注射する。ノズル２０２は、外部皮膚層を突き刺して、そして注射の望ましい深度まで送るために十分に強い流体ジェットとして、薬剤２００をノズル２０２から出すために選択された直径を有するジェット出口２０４を定義する。
【００７０】
[0094]１つの態様において、注射器は、薬剤の注射が完了した１またはそれより多い指標を有することも可能である。１つの態様において、注射器は、薬剤注射が進行中である１またはそれより多い指標を有することも可能である。１つの態様において、注射が進行中であり、そして注射が完了したことを、独立にそして別個に示す、１またはそれより多い指標があってもよい。１つの態様において、第一の指標は、第二の指標とは異なる。指標には、限定されるわけではないが、聴覚的指標、触覚的指標（例えばクリックまたはバイブレーション）、視覚的指標、物理的指標、電気的指標、または化学的指標が含まれてもよい。
【００７１】
[0095]表１は、注射後、被験体の皮膚表面に到達する薬剤逆流を比較する試験の結果を示す；手動皮下シリンジに比較した際の針補助ジェット注射器に関するデータを提示する。試験中の各群の注射総数は１２６であり、そしてすべて、訓練を受けたヘルスケア専門家によって投与された。
【００７２】
【表１】
0006338658.tif 000003
【００７３】
表１：注射後の被験体の皮膚表面への薬剤逆流。％＝投与した総数１２６の注射のパーセント。
【００７４】
[0096]ジェット注射器は、薬剤を迅速に、いくつかの態様においては約２秒未満で送達するため、患者が組織中に注射器を保持しなければならない時間は、典型的なシリンジまたは自動注射器によって送達される注射に比較した際、劇的に減少する。したがって、本開示にしたがってジェット注射器を利用すると、患者コンプライアンスおよび指示の遵守が増加し、そしてしたがって、正しく投与される用量の増加が生じるであろうと考えられる。さらに、ジェット注射器が薬剤を送達する速度は、薬剤を自己注射する患者によって経験される疼痛の量が最小限であろうため、そして多くの場合存在しない可能性もあるため、通常の注射に伴う患者コンプライアンスをさらに増進させることも可能である。
【００７５】
[0097]１つの態様において、本明細書に含まれるのは、被験体に粘性薬学的配合物を投与するためのデバイスおよび方法である。１つの態様において、粘性薬学的配合物を被験体に投与するための方法は、約２５〜２５００ｃｐｓの間の粘性を有する溶液または懸濁物の形で薬学的配合物を配合し、約１０ｍｍ未満の挿入長を有する針を含むまたは無針の注射デバイス中の配合物を提供し；そして被験体内へのジェット注射によって、少なくとも約０．２ｍｍの直径を有する開口部を通じて、注射デバイスから配合物を投与する工程を含む。特定の態様において、本明細書に言及する粘性は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｄ粘度計によって測定可能な動的粘性であることも可能である。他の態様において、本明細書に言及する粘性は、引力の影響下、制御された温度で、小さい開口部を通じて固定された流体体積が通過する、キャピラリー粘度計を用いることによって決定される運動力学的粘性であることも可能である。特定の態様において、粘性は、２０℃で測定される。他の態様において、粘性は２５℃で測定される。
【００７６】
[0098]他の態様において、懸濁されるかまたは溶解されるある量のテストステロンを含む注射可能キャリアーは、室温（例えば２０〜２５℃）で２５〜３００ｃｐｓの粘性を有する。特定の態様において、粘性は９０〜１２０ｃｐｓの間であり、他の態様において、粘性は約１１０ｃｐｓである。他の態様において、粘性は約７０ｃｐｓより大きいかまたはそれに等しい。
【００７７】
[0099]特定の態様において、キャリアーはココナツ油、ダイズ油、ゴマ油、ひまし油である。他の油には：アラキス（ピーナツ）油、ひまし油、綿実油、オレイン酸エチル、ポリオキシエチル化ひまし油（ＨＣＯ−６０、ポリオキシル６０水素付加ひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、ベニバナ油、およびダイズ油が含まれる。
【００７８】
[00100]１つの態様において、配合物には、薬学的に適切な油が含まれ、そして約５０ｐｓｉより大きい圧で、注射デバイスから投与される。１つの態様において、油はゴマ油である。
【００７９】
[00101]１つの態様において、注射デバイスは、約０．３ｍｍまたは約０．５ｍｍの穴を持つ注射針を有する。他のゲージはまた、適切な穴、例えば２２ゲージ、２５ゲージまたは２７ゲージを有することも可能である。
【００８０】
[00102]図１０に示すグラフを参照すると、数字１３２は、注射器１２の態様が発射される際の時点に相当し、そして数字１３４は、注射の完了時点に相当する。いくつかの態様において、注射は、プランジャー２８が薬剤容器２０の遠位壁に当たった際に完了する。数字１３６は注射中の最初の圧およびピーク圧に相当し、そして数字１３０は注射中の最終圧に相当する。いくつかの態様において、スプリング７２は線形ばね定数を有し、そして注射補助針２４を用いて、注射を開始する前に皮膚への穿刺を行う。したがって、注射圧は、注射が完了するまで１３４、注射の開始１３２から実質的に線形に低下する。注射の終了時１３４の最終圧１３０は、ラム６０の発射ストローク終了時であってさえ、十分に上昇しており、薬剤はなおジェット注射され、そして非常に少量の薬剤が針先端２６周囲にボーラスとして沈着するかまたはまったく沈着されない。
【００８１】
[00103]針補助ジェット注射器のいくつかの態様において、注射中のピーク圧１３６は、約１，０００ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において９５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において９００ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において８５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において８００ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において７５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において７００ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において６５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において６００ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において５５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において５００ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において４５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、いくつかの態様において４００ｐ．ｓ．ｉ．未満、そしていくつかの態様において約３５０ｐ．ｓ．ｉ．未満である。いくつかの態様において、注射終了時、薬剤チャンバー２２中の薬剤に適用される圧１３０は、少なくとも約８０ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約９０ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約１００ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約１５０ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約２００ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約２５０ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約３００ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約３５０ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約４００ｐ．ｓ．ｉ．、いくつかの態様において少なくとも約４５０ｐ．ｓ．ｉ．、そしていくつかの態様において少なくとも約５００ｐ．ｓ．ｉ．であることも可能である。いくつかの態様において、最初の圧１３６は、約３３０ｐ．ｓ．ｉ．であることも可能であり、そして最後の圧１３０は約１８０ｐ．ｓ．ｉ．である。いくつかの態様において、最初の圧１３６は約３００ｐ．ｓ．ｉ．であり、注射終了時１３４にはほぼ６０ｐ．ｓ．ｉ．に低下する。他の注射速度が、本明細書に論じる他の態様に関して用いられる。例えば、無針ジェット注射器は、約４，０００ｐ．ｓ．ｉ．またはそれより大きい範囲の注射圧を発揮しうる。ジェット注射器の他の態様は、より低い注射圧、例えば少なくとも約８０ｐ．ｓ．ｉ．、または少なくとも約６０ｐ．ｓ．ｉ．を利用する。対照的に、既知の自動注射器は、典型的には６０ｐ．ｓ．ｉ．より低い圧を用いる。
【００８２】
[00104]自動注射器および針補助ジェット注射器の両方のいくつかの態様で用いられる針は、２６〜２８ゲージの間であり、そしていくつかの態様において、ほぼ２７ゲージである。他の針ゲージもまた使用可能であり、この場合、他の構成要素は、協調して設定されて、例えばミニ針を含む望ましい注射を生じる。いくつかの態様において、注射器１２の構成要素は、１またはそれより多い薬剤を皮下注射部位にジェット注射するように設定可能である。
【００８３】
[00105]ほぼ室温で、本明細書に記載するようなゲージ針を有するデバイスにおいて、針補助ジェット注射器の態様において、注射速度は、約０．７５ｍＬ／秒未満であり、いくつかの態様において、約０．６ｍＬ／秒未満であり、いくつかの態様において、少なくとも約０．２ｍＬ／秒であり、いくつかの態様において、少なくとも約０．３ｍＬ／秒であり、そしていくつかの態様において、少なくとも約０．４ｍＬ／秒である。いくつかの態様において、注射速度は、約０．７５ｍＬ／秒未満、約０．７ｍＬ／秒未満、約０．６５ｍＬ／秒未満、約０．６ｍＬ／秒未満、約０．５５ｍＬ／秒未満、約０．５ｍＬ／秒未満、約０．４５ｍＬ／秒未満、約０．４ｍＬ／秒未満、約０．３５ｍＬ／秒未満、約０．３ｍＬ／秒未満、および約０．２５ｍＬ／秒未満より選択される。いくつかの態様において、注射率は、約０．０５ｍＬ／秒、０．１ｍＬ／秒、約０．１５ｍＬ／秒、約０．２０ｍＬ／秒、約０．２５ｍＬ／秒、約０．３０ｍＬ／秒、約０．３５ｍＬ／秒、約０．４０ｍＬ／秒、約０．４５ｍＬ／秒、約０．５０ｍＬ／秒、約０．５５ｍＬ／秒、約０．６０ｍＬ／秒、約０．６５ｍＬ／秒、約０．７０ｍＬ／秒、約０．７５ｍＬ／秒、約０．８０ｍＬ／秒、約０．８５ｍＬ／秒、約０．９０ｍＬ／秒、または先行する注射速度から決定可能な任意の範囲（例えば約０．０５ｍＬ／秒〜約１．５ｍＬ／秒または約０．７０ｍＬ／秒〜約０．７５ｍＬ／秒）である。針補助ジェット注射器の態様において、注射速度は、少なくとも約０．２ｍｌ／秒、少なくとも約０．２５ｍｌ／秒、少なくとも約０．３ｍｌ／秒、少なくとも約０．３５ｍｌ／秒、少なくとも約０．４ｍｌ／秒、少なくとも約０．４５ｍｌ／秒、少なくとも約０．５ｍｌ／秒、少なくとも約０．５５ｍｌ／秒、少なくとも約０．６ｍｌ／秒、少なくとも約０．６５ｍｌ／秒、および少なくとも約０．７ｍｌ／秒より選択される。
【００８４】
[00106]いくつかの態様において、薬剤の全量の注射は、約１５秒未満、いくつかの態様において約１２秒未満、いくつかの態様において約１１．５秒未満、いくつかの態様において約１１．０秒未満、いくつかの態様において約１０．５秒未満、いくつかの態様において約１０．０秒未満、いくつかの態様において約９．５秒未満、いくつかの態様において約９．０秒未満、いくつかの態様において約８．５秒未満、いくつかの態様において約８．０秒未満、いくつかの態様において約７．５秒未満、いくつかの態様において約７．０秒未満、いくつかの態様において約６．５秒未満、いくつかの態様において約６．０秒未満、いくつかの態様において約５．５秒未満、いくつかの態様において約５．０秒未満、いくつかの態様において約４．５秒未満、いくつかの態様において約４秒未満、いくつかの態様において約３．５秒未満、いくつかの態様において約３秒未満、いくつかの態様において約２．５秒未満、いくつかの態様において約２秒未満、そしていくつかの態様において約１．５秒未満で完了する。いくつかの態様において、薬剤注射は、少なくとも約１．０秒、約１．５秒、約２．０秒、約２．５秒、約３．０秒、約３．５秒、約４．０秒、約４．５秒、約５．０秒、約５．５秒、約６．０秒、約６．５秒、約７．０秒、約７．５秒、約８．０秒、約８．５秒、約９．０秒、約９．５秒、約１０．０秒、約１０．５秒、約１１．０秒、約１１．５秒、約１２．０秒、または先行する時間から決定可能な任意の範囲（例えば約３．０秒〜約８秒または約１０秒〜約１２秒）を要する。
【００８５】
[00107]いくつかの態様において、薬剤注射は、約０．１ｍｌ／秒で起こり、約１０秒間で１ｍｌの注射が完了する。しかし、本明細書に開示する注射器１２の別の態様に関して、他の注射速度が可能である。例えば、いくつかの態様において、注射器１２は、無針ジェット注射に関して典型的な流速を送達するよう設定可能であり、これは、約１．５ｍＬ／秒であってもよく、そしていくつかの態様において、注射器１２は、自動注射器に関して典型的な流速を送達するよう設定可能であり、これは０．３秒に約０．５ｍＬであることも可能である。
【００８６】
[00108]注射速度は、例えば薬剤を注射するために用いられる針のゲージ、薬剤自体の粘性、シリンジバレル中のプランジャー２８の滑り力、注射しようとする薬剤の温度、ならびに温度が粘性に直接の影響を有する可能性があるため、注射を投与しようとする部屋の温度などのいくつかの要因によって影響を受ける可能性もある。多様な態様において、組織耐性は、本開示の注射器の態様が達成可能である注射速度に影響を及ぼさない。多様な側面において、これらのパラメータは、望ましい方式で注射体積を送達するために、選択され、そして最適化されることも可能である。こうした選択および最適化は、過度の実験を伴わずに、当該技術分野の一般的な技術を有する当業者によって、容易に実行可能である。
【００８７】
[00109]１つの態様において、注射器は、含有されるテストステロン組成物を加熱する能力を有して、それによって、含有される組成物の粘度を減少させ、そしてそれによって注射時間を減少させることも可能である。１つの態様において、加熱デバイスは、注射器の一体化部分である。１つの態様において、加熱デバイスは、注射器の外側である。１つの態様において、加熱デバイスは、場合による、温度感知コントローラーを有する。１つの態様において、注射器は１つの加熱デバイスを有する。１つの態様において、注射器は１より多い加熱デバイスを有する。加熱法および／またはデバイスの限定されない例には、電気的、化学的および発熱性供給源が含まれる。
【００８８】
[00110]１つの態様において、加熱機構は、注射器内に含有される薬剤を、室温より高い温度に加熱する。１つの態様において、加熱デバイスは、注射器内に含有される薬剤を、室温より約５℃高い、あるいは室温（例えば２０〜２５℃）より約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０℃高い温度に加熱する。１つの態様において、加熱機構は、電気的、化学的または機械的加熱機構である。別の態様において、機構または使用法には、加熱供給源に近位にデバイスを配置する工程が含まれる（例えば人の腕の下）。
【００８９】
[00111]１つの態様において、加熱デバイスまたは機構は、加熱デバイスが稼働している、非稼働である、そして／または望ましい温度にある、少なくとも１つの指標をさらに含む。１つの態様において、加熱デバイスは、使用者に、デバイスがデバイスからの薬剤の分配に適した温度に到達したことを示す、１またはそれより多い指標を有する。１つの態様において、指標は視覚的指標である。１つの態様において、指標は聴覚的または触覚的指標である。
【００９０】
[00112]いくつかの態様において、そうでなければより長い注射時間を必要とする粘性薬剤は、針のゲージを変化させることによって、上に示す速度で、被験体に注射することがなお可能である。例えば、いくつかの態様において、粘性物質を注射するために、本開示の針補助注射器とともに２６ゲージ針が利用可能であり、いくつかの態様において、粘性物質を注射するために、本開示の針補助注射器とともに２７ゲージ針が利用可能であり、そしていくつかの態様において、粘性物質を注射するために、本開示の針補助注射器とともに２８ゲージ針が利用可能である。前述の態様各々において、注射速度は、上に開示する速度と同じである。したがって、注射しようとする薬剤の粘性にしたがって、針のゲージを変化させることによって、注射速度を維持することも可能である。いくつかの態様において、２７ゲージ針を、本開示の注射器の１またはそれより多い態様とともに利用して、約１．０〜約２．０秒、いくつかの態様において、約１．５〜約２．０秒、そしていくつかの態様において、約１．７秒の期間で、空中に１．０ｍｌの水溶液を送達する。いくつかの態様において、２７ゲージ針を、本開示の注射器の１またはそれより多い態様とともに利用して、約１．０〜約２．０秒、いくつかの態様において約１．３〜約２．０秒、いくつかの態様において約１．５秒、そしていくつかの態様において約１．３秒の期間で、組織内に１．０ｍｌの水溶液を送達する。いくつかの態様において、２７ゲージ針を、本開示の注射器の１またはそれより多い態様とともに利用して、約１．０〜約５．０秒、いくつかの態様において約２．５〜約５．０秒、いくつかの態様において約４．３秒、そしていくつかの態様において約４．０秒の期間で、空中に、水中の１０％ｗ／ｗポリエチレングリコール２０，０００と同等の粘性を有する１．０ｍｌの粘性溶液を送達する。いくつかの態様において、２７ゲージ針を、本開示の注射器の１またはそれより多い態様とともに利用して、約１０〜約１５秒、いくつかの態様において、約１２〜約１５秒、そしていくつかの態様において、約１４秒の期間で、空中に、水中の２０％ｗ／ｗポリエチレングリコール２０，０００に同等の粘性を有する１．０ｍｌの粘性溶液を送達する。
【００９１】
[00113]動的粘性に関するｃｇｓ物理単位はポアズ（Ｐ）であり、より一般的には、ＡＳＴＭ標準でセンチポアズ（ｃＰ）と示される。典型的には、２０℃の水溶液は、およそ１ｃＰの粘性を有する。いくつかの態様において、本開示の注射器は、２７ゲージの針を通じて、１．０のまたはそれに近いｃＰを有する水溶液に関して、０．５ｍｌ／秒の流速または注射速度を生じるように設定可能である。いくつかの態様において、本開示の注射器は、２７ゲージの針を通じて、１．０のまたはそれに近いｃＰを有する水溶液に関して、０．５ｍｌ／秒の皮膚内への流速または注射速度を生じるように設定可能である。
【００９２】
[00114]米国特許第６，３９１，００３号は、２６および２７ゲージ針を用いて、ガラスカートリッジに薬剤を成功裡に適用可能である圧の実験結果を開示する。表２は、針補助ジェット注射器とともに使用可能な異なるピーク圧での、特にガラス・プレフィルシリンジを用いた際の、例示的な注射を例示する：
【００９３】
【表２】
0006338658.tif 000004
【００９４】
表２．針補助ジェット注射器によって送達可能な例示的な注射
[00115]別の態様は、より高いまたはより低い注射圧を用いることも可能である。例えば、針補助注射器は、針なしで皮膚に穿通するため、より高い圧を用いる可能性があり、そして自動注射器は、典型的には、より低い圧を用いて、手動シリンジ注射を模倣するであろう。
【００９５】
[00116]ＩＩ．他の注射器
[00117]１つまたはそれより多い代替態様において、本開示は、テストステロンを含む薬剤（例えば保存剤不含）のあらかじめ決定された投薬量を分配するための自動注射器、より人間工学的であるように、好ましくは形状が卵形または楕円である筐体を含む自動注射器に関する。これらの代替態様において、米国特許第７，４４９，０１２号および第７，７９４，４３２号は、その全体が本明細書に援用される。卵形は、自動注射器が、テーブルまたは平坦な表面から転がり落ちることを防ぎ、一方、使用説明書をプリントするため、より大きい表面積を提供する。カートリッジ容器は、筐体内に配置される。カートリッジは、カートリッジ容器内に受け入れられる。カートリッジは、少なくとも１つの開口部を有し、そして薬剤を含有する。薬剤はプランジャーによって後方に制限される。カートリッジには、薬剤をそこから分配する針組立部品が含まれる。カートリッジは、カートリッジ容器内で、保存位置から作動位置に進行し、ここで、薬剤用量が投与可能であるように、針がカートリッジ容器から伸長する。作動組立部品またはパワーパックは、針組立部品を通じて薬剤を使用者に分配するカートリッジ内のプランジャーを駆動するよう解放され、そして活性化に際して針をアクセス可能にする、保存エネルギー供給源を提供する。
【００９６】
[00118]代替態様の自動注射器の別の側面は、筐体内に受け入れられる針カバーの提供である。針カバーは、鋭利物（ｓｈａｒｐｓ）保護を提供して、自動注射器の使用後の不注意な針への曝露から使用者を保護する。理論的には、カバーは針が使用者に穿通するまで展開しないであろうため、針カバーの操作はフェイルセーフである。操作中、カートリッジの針は、針カバー中の開口部を通じて伸長し、薬剤用量の分配を可能にする。自動注射器の使用後、針カバーはロック位置に保持され、カバーが格納されて、針が曝露されることを防止する。代替態様の別の側面にしたがって、針カバーは、自動注射器の活性化前には、ロックされた格納位置を有し、したがって、使用前のデバイスのコンパクトな立体配置を維持する。代替態様の別の側面にしたがって、自動注射器に関連する作動力は、針カバーに分与されない。
【００９７】
[00119]別の態様の別の側面にしたがって、自動注射器は第一のロック位に針カバーを保持する第一のロック組立部品を有する。第一のロック組立部品は、カートリッジ容器上に位置してもよい。第一のロック組立部品には、カートリッジ容器または針カバーに枢動可能に連結された、少なくとも１つのロック歯が含まれることも可能である。各ロック歯は、針カバーと解放可能に関連し、そしてこれには、針カバーまたはカートリッジ容器の表面と接触するように構築され、そして配置されたロック表面が含まれる。各ロック歯は、容器またはカバーと連結される別個の構成要素として形成されることも可能である。ロック歯は、針カバーまたはカートリッジの一体化部分として形成されることも可能であることが意図される。ロック歯のスプリング力は、ロック表面が針カバーと接触するようにバイアスを掛ける。スプリング力は、ロック歯のスプリング部分によって提供されることも可能である。スプリング力はまた、ロック表面を針カバーに接触させるようにバイアスを掛ける、別個のスプリング組立部品によって提供されることも可能である。各ロック歯は、好ましくは、カートリッジ容器に枢動可能に連結される。各ロック歯は、カートリッジ容器内のカートリッジの運動に反応して枢動する。ロック歯がコレットまたはパワーパックの運動に反応して枢動可能であることもまた意図される。典型的には、ロック表面は、ロック歯がカートリッジの運動に反応して枢動する際、針カバーとの接触から離れて枢動する。スプリング力およびカートリッジ上のロック歯から発揮される力は、これらが注射操作中にカートリッジの運動を無視可能にまたは最小限に妨害し、カートリッジ内のダイアフラムのいかなる時期尚早な破裂および薬剤の時期尚早な投与も回避するように制御される。
【００９８】
[00120]別の態様の側面において、針カバーは、カバーが筐体から外向きにバイアスを掛けられて、第一のロック組立部品が解放された後、曝露された針をカバーするように、スプリングでバイアスを掛けられる。代替態様の別の側面にしたがって、自動注射器は、第二のロック位に針カバーを保持する、第二のロック組立部品を有する。第二のロック組立部品は、カートリッジ容器、外部ボディまたはカバー部材上に位置してもよい。第二のロック組立部品には、好ましくはカートリッジ容器に連結された、少なくとも１つのロックアームまたはウィングが含まれてもよい。各ロックアームは、針カバーが第一のロック位から第二のロック位に移動するにつれて、ロックアームが一時的にカートリッジ容器に対して圧迫されうるように、カートリッジ容器から間隔を置く。各ロックアームは、針カバーがロックされた伸長位にある際、針カバーとかみ合うロック表面を有する。各ロックアームは、厚い支柱部分および薄い支柱部分を有し、ここで厚い支柱部分は、外向きに曲がり、そして薄い支柱部分は内向きに曲がる。この構築は、ロックアームを正常の圧迫されない状態に維持して、カートリッジ容器に対するストレスを減少させる。これはまた、カバー部材の滑らかな展開を可能にする。さらに、この配置は、厚い支柱部分が安定な状態にバックル止めされることを確実にする。これは、カバー部材が後方の格納位に移動することを防ぐ、より強いロックを生じる。薄い支柱部分が内向きに曲がる性質は、厚い部分が安定な状態に制御された方式でバックル止めされることを可能にする。さらに、厚い支柱部分の外向きに曲がった形状によって、カバー部材の伸長位でのフェイルセーフロックが提供される。薄い支柱が破壊される事象において、厚い支柱部分はなお、カバー部材とかみ合って、伸長されたロック位にこれを維持するであろう。
【００９９】
[00121]代替態様のカートリッジ容器には、容器から外向きに伸長する少なくとも１つのレッジがさらに含まれることも可能である。各レッジは、針カバーの開口部のエッジとかみ合うように構築され、そして配置されて、針カバーが伸長位にある場合、カートリッジ容器に関して針カバーの移動を限定する。カートリッジ容器上のレッジが開口部のエッジとかみ合う際、針カバーの外向きの移動は制限される。第二のロック組立部品は針カバーの内向きの移動を制限する。針カバーおよびカートリッジ容器は、中に形成される開口部を含有する。開口部が自動注射器の活性化前に整列される場合、使用者は、筐体および開口部を通じて、カートリッジの内容物を見ることも可能である。筐体は透明であってもまたは不透明であってもよい。不透明である場合、筐体は、針カバーおよびカートリッジ容器の開口部と整列されていてもよい開口部を含有してもよく、したがって、薬剤の色をチェックして、薬剤が注射に適しているかどうかを決定することも可能である。薬剤が変色していた場合、使用者は薬剤を投与すべきでないことを知るであろう。開口部が自動注射器の操作後に整列していない場合、使用者は開口部を通じてカートリッジの内容物を見ることはもはや不可能であり、自動注射器が使用されていることの視覚的指標を使用者に提供する。
【０１００】
[00122]代替態様の別の側面は、開放端に隣接して、筐体内に搭載される、作動組立部品またはパワーパックの構築および配置である。解放ピンまたは安全ピンは、作動組立部品に除去可能に付着されて、解放ピンが適所にある際、自動注射器の不注意な作動を防止する。ピンまたは解放ピン上のステムは、作動組立部品中の開口部内に受け入れられて、自動注射器の作動を防止する。パワーパック中のこの開口部は、薬剤投与前には、開口部が使用者により見えないように、筐体の開放端から間隔を置く。使用者が使用者の注射表面に対して、自動注射器の誤った端を方向付けないように、この配置が提供される。パワーパックは、筐体端から後退するかまたは間隔を置かれ、これは、パワーパックを押しても自動注射器が作動しないことを使用者に示す。パワーパックの後退した性質は、使用者が外部ボディ上の使用説明書を見た際、使用者が薬剤を投与するための針が通過する開口部と解放ピンの穴を混同することがないように、パワーパック中の解放ピンの穴を隠すように働く。解放ピンには、そこから伸長した少なくとも１つのタブが含まれる。該タブは、作動組立部品中に形成された相補的な凹み内に圧迫適合して、解放ピンの不注意な除去を防止する。タブはまた、使用者が、解放ピンが除去されるためには引っ張られなければならないことを容易に認識するように、解放ピンの回転を防止する。
【０１０１】
[00123]代替態様の作動組立部品には、解放ピンとかみ合うように設定された外部ボディが含まれる。外部ボディは、筐体に連結されるように構築される。内部ボディは、外部ボディに操作可能であるようにカップリングされる。内部ボディ上の少なくとも１つの保持タブは、内部ボディを外部ボディに固定する。内部ボディは、外部ボディに関して動きが制限されていることが可能である。コレットは内部ボディに機能可能であるようにカップリングされる。エネルギー供給源は、内部ボディおよびコレットに機能可能であるように連結される。慣用的なコレットとは異なり、本発明のコレットは、単一のピースとして鋳造される。カートリッジにおいて、コレットおよびプランジャー間には、スペーサーまたは他の構成要素は提供されない。この配置は、代替態様の構築を単純化する。異なるサイズのカートリッジが用いられるかまたは異なるサイズの薬剤投薬量を投与しようとする際に、コレットだけを改変すればよいように、異なるサイズのコレットが産生され、そして作動組立部品に取り付けられることも可能である。
【０１０２】
[00124]ＩＩＩ．薬剤組成物
[00125]特定の態様において、本発明の薬剤は、単独で、あるいは本明細書に含まれる他の態様および／またはデバイスと組み合わせて有用でありうる、テストステロンを含む任意の薬剤であってもよい。１つの態様において、薬剤はテストステロンである。
【０１０３】
[00126]１つの態様において、本明細書に含まれるテストステロン配合物は、少なくとも１つの保存剤、そして特に薬学的に許容されうる保存剤、そしてより特に、筋内、真皮下、および皮下投与の１またはそれより多くに適した保存剤を含む。適切な保存剤には、限定されるわけではないが、抗菌剤、ハロゲン化アルコール、パラベン、およびフェニル水銀塩が含まれる。保存剤の限定されない例には、フェノール、メタクレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀が含まれる。
【０１０４】
[00127]１つの態様において、本明細書に含まれるテストステロン配合物は、保存剤を含まないかまたは保存剤不含であり、そして特に上記の保存剤を不含である。１つの態様において、本明細書に含まれる保存剤不含テストステロン配合物は、エナント酸テストステロンを含む。１つの態様において、保存剤不含テストステロン配合物は、薬学的に許容されうるキャリアー中の、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の単位用量である。１つの態様において、保存剤不含テストステロン配合物は、薬学的に許容されうるキャリアー中の、複数のテストステロンあるいはその薬学的に許容可能なエステルまたは塩の少なくとも２つの単位用量である。さらに別の態様において、組成物は、沈殿物（例えばエナント酸テストステロンまたはシピオン酸テストステロン沈殿物）を含まないかまたは実質的に含まない。
【０１０５】
[00128]１つの態様において、テストステロン配合物（例えば保存剤不含）は、少なくとも１つの粘性キャリアーを含む。さらに別の態様において、テストステロン配合物（例えば保存剤不含）には、油中のテストステロンが含まれる。１つの態様において、テストステロン配合物（例えば保存剤不含）には、ゴマ油中のテストステロンが含まれる。
【０１０６】
[00129]１つの態様において、本明細書に含まれる組成物中のテストステロンは：約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇの薬剤、または先行する投薬量から決定可能な任意の範囲（例えば、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ）より選択される量で存在する。別の態様において、テストステロンは、約５ｍｇより多い量で存在する。
【０１０７】
[00130]当業者によって理解されるであろうように、本明細書に含まれるテストステロンの量は、とりわけ、投与法および／または投与に用いるデバイス、望ましいテストステロン濃度等に基づいて、適切な体積の流体（例えば適切なキャリアーまたは油）内に含有されてもよい。１つの態様において、薬剤チャンバー２２に含有され、そしてそこから注射される薬剤の量は、約０．０２ｍＬ〜約４ｍＬの間であり、いくつかの態様において、約３ｍＬ未満であることも可能である。他の態様において、薬剤チャンバー２２に含有され、そしてそこから注射される薬剤の量は、約０．０２ｍＬ、約０．０４ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約１．００ｍＬ、約１．０２ｍＬ、約１．０４ｍＬ、約１．０６ｍＬ、約１．０８ｍＬ、約２．００ｍＬ、約２．０２ｍＬ、約２．０４ｍＬ、約２．０６ｍＬ、約２．０８ｍＬ、約３．００ｍＬ、約３．０２ｍＬ、約３．０４ｍＬ、約３．０６ｍＬ、約３．０８ｍＬ、約４．００ｍＬ、約４．０２ｍＬ、約４．０４ｍＬ、約４．０６ｍＬ、約４．０８ｍＬ、約５．００ｍＬ、または先行する体積から決定可能な任意の範囲（例えば、約０．０４ｍＬ〜約５．００ｍＬまたは約１．０４ｍＬ〜約３．０２ｍＬ）であってもよい。利用される特定の薬剤（単数または複数）および必要とされる投薬量に応じて、より多い体積もまた選択可能である。いくつかの態様において、例えば図６Ａを参照すると、薬剤の望ましい量を含有するプレフィルシリンジ１８は、注射器１２の残りの部分に組み立てられる。いくつかの態様において、プレフィルシリンジ１８は、薬剤含有流体の約０．０２ｍＬ〜約４．００ｍＬを含有する。いくつかの態様において、プレフィルシリンジ１８は、約０．０２ｍＬ、約０．０４ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約１．００ｍＬ、約１．０２ｍＬ、約１．０４ｍＬ、約１．０６ｍＬ、約１．０８ｍＬ、約２．００ｍＬ、約２．０２ｍＬ、約２．０４ｍＬ、約２．０６ｍＬ、約２．０８ｍＬ、約３．００ｍＬ、約３．０２ｍＬ、約３．０４ｍＬ、約３．０６ｍＬ、約３．０８ｍＬ、約４．００ｍＬ、約４．０２ｍＬ、約４．０４ｍＬ、約４．０６ｍＬ、約４．０８ｍＬ、約５．００ｍＬ、または先行する体積から決定可能な任意の範囲（例えば、約０．０４ｍＬ〜約５．００ｍＬまたは約１．０４ｍＬ〜約３．０２ｍＬ）の１またはそれより多い薬剤を含有する。
【０１０８】
[00131]１つの態様において、テストステロンのエステル型を用いる。１つの態様において、本明細書に含まれるテストステロン配合物は、エナント酸テストステロンおよび／またはシピオン酸テストステロンを含み、これらは集合的に、本明細書において、「テストステロン」と称される。テストステロンの活性代謝物を含めて、テストステロン部分を含む別の化合物が用語「テストステロン」の範囲内にあることが理解される。
【０１０９】
[00132]１つの態様において、本明細書に含まれるテストステロン配合物は、細いゲージの針を通じて、本明細書に含まれそして／または別の箇所に詳細に記載される投与法および投与用デバイスで、投与可能であるようなものである。細いゲージの針の限定されない例は、２７ゲージ針である。しかし、細いゲージの針の他の例は、本明細書の別の箇所に詳細に記載される。１つの態様において、本明細書に含まれるテストステロン配合物は、本明細書に含まれるデバイスと組み合わせて投与された際、シリンジボディまたは針を通じて流動する抵抗をスムースに克服するために十分な力を用いて用量を投与可能である。薬剤注射のための流速を決定し、そして最適化する方法もまた、本明細書の別の箇所に記載される。
【０１１０】
[00133]ＩＶ．治療法
[00134]本開示は、部分的に、性腺機能低下症、不妊症、性欲欠如または勃起機能不全、骨粗鬆症および貧血を治療するための方法、デバイス、および組成物、陰茎拡大および身長増加を促進するための方法、ならびに骨髄および食欲を刺激するための方法を提供する。
【０１１１】
[00135]被験体の血流中のテストステロン濃度は、被験体に投与する組成物中のテストステロンの量、ならびに用いる投与経路および特定の配合物に応じるであろう。
【０１１２】
[00136]１つの態様において、被験体を、本明細書に含まれるような組成物の単回用量で治療する。１つの態様において、被験体を、本明細書に含まれるような組成物の２またはそれより多い用量で治療する。１つの態様において、被験体を、本明細書に含まれるような組成物の多数回用量で治療する。１つの態様において、多数回用量で治療する被験体を少なくとも１日治療する。１つの態様において、多数回用量で治療する被験体を少なくとも１週間治療する。１つの態様において、多数回用量で治療する被験体を少なくとも１ヶ月治療する。いくつかの態様において、患者に１またはそれより多いテストステロン用量を毎週または週２回注射する。患者は、限定されるわけではないが、好ましくは、腹部または太ももに注射される。
【０１１３】
[00137]Ｖ．薬物動態
[00138]１つの態様において、本明細書に含まれるような、被験体に投与されるテストステロン（例えば保存剤不含テストステロン組成物）を含む組成物は、同じ用量のテストステロンを、針およびシリンジを用いて、前記被験体に筋内または皮下投与する際の、全身生物学的利用能を含む、テストステロンの実質的に同じ（または類似の）薬物動態を有する、全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供する。別の態様において、本明細書に含まれるような性腺機能低下症を治療する方法は、針補助ジェット注射デバイスから、被験体の皮下、皮内、または筋内組織内に、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロン（例えば保存剤不含）を含む組成物を導入する工程を含み、前記針補助ジェット注射デバイスによって送達される前記テストステロンの薬物動態学的プロファイルが、前記被験体に、針およびシリンジを通じて、筋内または皮下投与した際の前記テストステロンの同じ用量の薬物動態学的プロファイルと実質的に同じである。
【０１１４】
[00139]本明細書において、測定されたテストステロンに関して得られるかまたは計算される値は、総テストステロン、遊離テストステロン、生物学的に利用可能なテストステロンまたは血清テストステロンに関するものであってもよい。
【０１１５】
[00140]１つの態様において、本明細書に含まれる開示にしたがって投与されるテストステロンは、テストステロンの同じ用量が、針およびシリンジを通じて、筋内、皮内、または皮下的に送達される場合に比較した際、同じ期間に関して、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを生じることによって、匹敵する、例えば生物学的に同等の薬物動態学的プロファイルを達成する。１つの態様において、本明細書に含まれる開示にしたがって投与されるテストステロンは、テストステロンの同じ用量が、針およびシリンジを通じて、筋内、皮内、または皮下的に送達される場合に比較した際、同じ期間に関して、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを生じることによって得られるものより優れた、薬物動態学的プロファイルを達成する。
【０１１６】
[00141]１つの態様において、本明細書に開示する方法にしたがって、被験体に投与されるテストステロンを含む組成物（例えば保存剤不含組成物）は、テストステロンの同じ用量を、経皮クリーム、ジェルまたはパッチあるいは針およびシリンジの１つを用いて、前記被験体に筋内、皮内、または皮下投与する際のテストステロンの全身生物学的利用能を含む増進された薬物動態を提供する。１つの態様において、本明細書に含まれる開示にしたがって、テストステロンを投与する方法は、被験体の皮下、皮内、または筋内組織内に、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロン（例えば保存剤不含）を含む組成物を導入する工程を含み、注射器デバイスによって送達されるテストステロンの薬物動態学的プロファイルが、前記被験体に、経皮クリーム、ジェルまたはパッチあるいは針およびシリンジの１つを通じて、筋内、皮内または皮下投与した際の前記テストステロンの同じ用量の薬物動態学的プロファイルに比較して増進している。１つの態様において、本明細書に含まれる開示にしたがって、テストステロンを投与する方法は、本明細書に含まれ、そして本明細書の別な箇所に記載されるような針補助ジェット注射デバイスから、被験体の皮下、皮内、または筋内組織内に、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロン（例えば保存剤不含）を含む組成物を導入する工程を含み、針補助ジェット注射デバイスによって送達されるテストステロンの薬物動態学的プロファイルが、針およびシリンジを通じて、筋内、皮内または皮下投与した際の参考文献に列挙される薬剤と生物学的に同等である。別の態様において、針補助ジェット注射デバイスによって送達されるテストステロンの生物学的に同等の薬物動態学的プロファイルは、針およびシリンジを通じて、筋内、皮内、または皮下投与された際の参考文献に列挙される薬剤に比較した際、増進される。
【０１１７】
[00142]本開示の５ｍｇ〜４００ｍｇ用量の態様において、薬物動態学的プロファイルは、投与するテストステロンの用量の増加に伴い、テストステロン曝露の線形増加を提供する。１つの態様において、薬物動態学的プロファイルは、テストステロン曝露の用量比例増加を提供する（ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ）。別の態様において、ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）値をデカルト平面で対応する用量値に対してプロットした際、薬物動態学的プロファイルは、テストステロンのＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）およびテストステロン用量の間の線形または非線形関係を提供する。別の態様において、Ｃｍａｘ値をデカルト平面で対応する用量値に対してプロットした際、薬物動態学的プロファイルは、テストステロンのＣｍａｘおよびテストステロン用量の間の線形または非線形関係を提供する。テストステロンおよび針補助ジェット注射器に関する薬物動態学的情報はまた、同時係属仮出願第６１／６２１２９８号に見られることも可能であり、該文献の内容は、その全体が本明細書に援用される。
【０１１８】
[00143]ヘマトクリット・レベルの調節
[00144]１つの側面において、本発明は、アンドロゲンまたは性ホルモン、例えばテストステロン血中レベルの変化に反応した、ヘマトクリット血中レベルの変化に感受性である被験体の血中ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法を提供する。１つの態様において、ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法は、テストステロン血中レベルの変化に反応した、ヘマトクリット血中レベルの変化に感受性である被験体に、本明細書に提供する説明にしたがって、例えば皮下投与で、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩を投与する工程を含む。いくつかの態様において、本明細書に例示し、そして記載する注射デバイスを用いて、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩を投与する。
【０１１９】
[00145]こうした調節は、１またはそれより多い不都合な事象（例えば原発性または続発性赤血球増加症、過粘稠、脳卒中、ＤＶＴまたは出血問題）の発生を防止するかまたは減少させるために有用でありうる。
【０１２０】
[00146]いくつかの態様において、被験体へのテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量の投与後の、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の、被験体の血液（血清または血漿）中の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、以下に記載する、および／または本開示の別の箇所に記載する値に、またはそれより下に、あるいはその範囲内に維持される。
【０１２１】
[00147]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体へのテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量の投与後の、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の、被験体の血液（血清または血漿）中の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌの値に維持される。
【０１２２】
[00148]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は、少なくとも約５０歳である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は、少なくとも約６０歳である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は、少なくとも約６５歳である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は、少なくとも約７０歳である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は、少なくとも約７５歳である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は、約５０歳〜７５歳である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は、約６０歳〜７０歳である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は約７５歳である。
【０１２３】
[00149]ヘマトクリットを測定するため、標準的な血液学的技術（例えば血中血球体積測定）が使用可能である。ヘマトクリットの正常またはベースライン範囲は、多様であるが、典型的には以下にしたがう（交換可能な小数およびパーセント値を示す）：
[00150]男性−０．４０〜０．５４／４０％〜５４％
[00151]女性−０．３６〜０．４６／３６％〜４６％
[00152]新生児−０．５３〜０．６９／５３％〜６９％
[00153]いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約１ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約２ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約３ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約４ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約５ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約６ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約７ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約８ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約９ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日より長いが約１０ヶ月未満である。いくつかの態様において、新生児は、年齢が約１日から最長約１年の範囲である。
【０１２４】
[00154]いくつかの態様において、被験体は、ベースライン・ヘマトクリット・レベルを有し、ここで、テストステロン投与後の被験体のヘマトクリット・レベルは、ベースライン・ヘマトクリット・レベルにまたはそれより上に維持されるが、以下の等式によって定義されるヘマトクリット・レベル未満またはほぼそれと同等に維持される：
[00155]ベースライン・ヘマトクリット＋Ｘ＊ベースライン・ヘマトクリット
[00156]特定の態様において、ベースライン・ヘマトクリットは、約０．３５、０．３６、０．４、０．４６、０．５、または０．５４の値であることも可能である。
【０１２５】
[00157]式中、Ｘは：約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、または０．６であるかまたはほぼその値である値の群より選択される。
【０１２６】
[00158]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体において生じるヘマトクリットのレベルは、正常（例えばベースライン）値に、またはほぼその値に維持されるが、５４％、６０％、６５％、および７０％より選択されるヘマトクリット・レベル未満に維持される。
【０１２７】
[00159]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、男性において、被験体において生じるヘマトクリット・レベルは、５４％、６０％、６５％、および７０％より選択される値を超えない。女性において、レベルは４６％、５０％および６０％より選択される値を超えない。
【０１２８】
[00160]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量の被験体への皮下投与は、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の同じ用量の筋内投与後に、被験体において生じる、対応するヘマトクリット・レベルよりも、不都合な事象の発生を減少させるヘマトクリット・レベルを、被験体において生じる。
【０１２９】
[00161]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量の被験体への皮下投与は、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の同じ用量の筋内投与後に、被験体において生じる、対応するヘマトクリット・レベルよりも、より安定なレベルのヘマトクリットを、被験体において生じる。
【０１３０】
[00162]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、テストステロンおよび／または薬学的に許容されうるその塩の適切な投薬量には、本明細書において以下に、そして／または本開示の別の箇所に提供する用量レベルが含まれる。
【０１３１】
[00163]ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は男性である。ヘマトクリット・レベルを調節するかまたは制御する方法のいくつかの態様において、被験体は女性である。
【０１３２】
[00164]別の側面において、本発明は、性腺機能低下症を治療する必要がある被験体において、性腺機能低下症を治療する方法であって、テストステロンを必要とする患者の皮下または筋内組織内に、針補助ジェット注射デバイスから、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロン（例えば保存剤不含）を含む組成物を導入する工程を含み、前記方法が、テストステロンの用量強度（またはレベル）の増加に線形に比例して、テストステロン曝露が増加する、前記方法を提供する。１つの態様において、薬物動態学的プロファイルは、投与されるテストステロンの用量強度（またはレベル）の増加に線形に比例して増加するＡＵＣを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、投与されるテストステロンの用量レベルの増加に線形に比例して増加するＣｍａｘを提供する。
【０１３３】
[00165]比較目的のため、Ａｎｄｒｏｇｅｌ  １％（ＮＤＡ第０２１０１５号）、Ａｎｄｒｏｇｅｌ  １．６２％（ＮＤＡ第０２２３０９号）、Ｔｅｓｔｉｍ（ＮＤＡ第０２１４５４号）およびＡｘｉｒｏｎ（ＮＤＡ第０２２５０４号）の商業的に入手可能なテストステロン、および関連する薬剤ガイドおよびパッケージ挿入ラベルが使用可能であり、そして前述の各々のパッケージ挿入ラベルは、その全体が本明細書に援用される。
【０１３４】
[00166]Ａ．テストステロンの有効血漿レベル
[00167]１つの態様において、テストステロンを投与する方法は、薬学的に許容されうるキャリアー中で、テストステロン（例えば保存剤不含）あるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の単位用量を含む組成物を、哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ここで、投与後、テストステロンの血漿レベルは、ある期間、療法的に有効なレベルに維持される。１つの態様において、Ｚ１期間は、テストステロンの血漿レベルが、療法的に有効なレベルに維持される期間である。
【０１３５】
[00168]別の態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約１分に始まって、そして投与後約１ヶ月まで、療法的に有効なレベルのテストステロンの血漿レベルを維持する。こうした態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約２分、または約３分、約４分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間に始まって、約１ヶ月後まで、療法的に有効なレベルのテストステロンの血漿レベルを維持する。１つの態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約１分に始まって、そして投与後約２５日、投与後約２０日、投与後約１５日、投与後約１４日、投与後約１３日、投与後約１２日、投与後約１１日、投与後約１０日、投与後約９日、投与後約８日、投与後約７日、投与後約６日、投与後約５日、投与後約４日、投与後約３日、投与後約２日、投与後約１日、または投与後約０．５日まで、療法的に有効なレベルのテストステロンの血漿レベルを維持する。
【０１３６】
[00169]１つの態様において、第一の用量は第一のプロファイルを有し、そしてそれに続く用量（第一の用量と同じでもまたは異なってもよい）は異なるプロファイルを与える。患者反応、用量、用量体積および続く投薬のタイミングに応じて、患者の薬物動態学的プロファイルをカスタマイズして、本発明の使用を通じて特定の患者の要求を満たすことも可能である。いくつかの態様において、本発明を用いて、処方された投薬サイクル中および／またはこうしたサイクルに渡って（例えば週１回の投薬を：２週間、３週間、４週間、５週間、２ヶ月、５ヶ月、１年、またはそれより長く）、療法レベルのテストステロンを維持することも可能である。
【０１３７】
[00170]１つの態様において、テストステロンを投与する方法は、薬学的に許容されうるキャリアー中で、テストステロン（例えば保存剤不含）あるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の単位用量を含む組成物を、哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ここで、投与後、テストステロンの血漿レベルは、期間「Ｚ１」に渡って、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌの間に維持される。
【０１３８】
[00171]１つの態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約１分に始まって、そして投与後約１ヶ月まで、テストステロンの血漿レベルを、例えば約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌの間に維持する。さらに別の態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約２分、または約３分、約４分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間に始まって、投与後約１ヶ月まで、テストステロンの血漿レベルを、例えば約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌの間に維持する。１つの態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約１分に始まって、そして投与後約２５日、投与後約２０日、投与後約１５日、投与後約１４日、投与後約１３日、投与後約１２日、投与後約１１日、投与後約１０日、投与後約９日、投与後約８日、投与後約７日、投与後約６日、投与後約５日、投与後約４日、投与後約３日、投与後約２日、投与後約１日、または投与後約０．５日まで、テストステロンの血漿レベルを、例えば約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌの間に維持する。
【０１３９】
[00172]１つの態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約１０５０ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ〜約１０００ｎｇ／ｄｌ、約４５０ｎｇ／ｄｌ〜約９５０ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約９００ｎｇ／ｄｌ、約５５０ｎｇ／ｄｌ〜約８５０ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌ、約６５０ｎｇ／ｄｌ〜約７５０ｎｇ／ｄｌ、および約６７５ｎｇ／ｄｌ〜約７２５ｎｇ／ｄｌからなる群より選択される値に維持される。１つの態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｄｌ、約３５０ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ、約４５０ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ、約５５０ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ、約６５０ｎｇ／ｄｌ、約７００ｎｇ／ｄｌ、約７５０ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ、約８５０ｎｇ／ｄｌ、約９００ｎｇ／ｄｌ、約９５０ｎｇ／ｄｌ、約１０００ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ、および約１１００ｎｇ／ｄｌからなる群より選択される値に維持される。１つの態様において、テストステロンの血漿レベルは、少なくとも約３００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約４００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約５００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約６００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約７００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約８００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約９００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｄｌ、少なくとも約１０５０ｎｇ／ｄｌ、および少なくとも約１１００ｎｇ／ｄｌからなる群より選択される値に維持される。１つの態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約３５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約４００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約４５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約５００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約５５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約６００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約６５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約７００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約７５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約８００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約８５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約９００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約９５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約１０００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、約１０５０ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満、および約１１００ｎｇ／ｄｌまたはそれ未満からなる群より選択される値に維持される。
【０１４０】
[00173]いくつかの態様において、テストステロンのレベルは、図１２に例示されるように維持される。１つの態様において、図１２に例示されるように維持されるテストステロンのレベルは、哺乳動物における。１つの態様において、図１２に例示されるように維持されるテストステロンのレベルは、哺乳動物の血清中である。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１４１】
[00174]Ｂ．上昇したレベルまたは有効レベル内での血漿テストステロンの維持
[00175]別の態様において、テストステロンの上昇した血漿レベルの維持を必要とする哺乳動物において、テストステロンの上昇した血漿レベルを維持するための方法を、本明細書に提供する。特定の態様において、これは、皮下用量からの血漿レベルを、療法レベルにまたはそれより高く（例えば約４００ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ、約７００ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ、約９００ｎｇ／ｄｌ）、長期間、維持することを含む。いくつかの態様において、レベルは、同じ体積および濃度の筋内用量よりも長い期間維持される。１つの態様において、方法は、薬学的に許容されうるキャリアー中で、テストステロン（例えば保存剤不含）あるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の単位用量を含む組成物を、哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ここで、投与後、テストステロンの血漿レベルは、ある期間、最大約１８００ｎｇ／ｄｌの上昇したレベルに維持される。１つの態様において、テストステロンの血漿レベルが、上昇したレベルに維持される期間は、「Ｚ２期間」と称される。
【０１４２】
[00176]いくつかの態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約７００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約９００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約１０００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約７００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１７００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１６００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１４００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１３００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１２００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１０００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約９００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約７００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約６００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約５００ｎｇ／ｄｌ、または約３００ｎｇ／ｄｌ〜約４００ｎｇ／ｄｌからなる群より選択される上昇した値に維持される。
【０１４３】
[00177]特定の態様において、テストステロンの血漿レベルは、治療措置の経過中、主に、４００〜１１００ｎｇ／ｄｌの間、より典型的には４００〜９００ｎｇ／ｄｌの間に維持される。特定の態様において、約４００〜約１０００ｎｇ／ｄｌの間の値の血漿レベルは、「療法的に有効」と見なされ、特に、治療措置中、テストステロンのレベルの安定状態維持に関してそう見なされる。
【０１４４】
[00178]１つの態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約１分に始まって、そして投与後約１ヶ月で終わり、テストステロンの血漿レベルを、上昇したレベルに維持する。１つの態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約２分、または約３分、約４分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間に始まって、投与後約１ヶ月まで、テストステロンの血漿レベルを、上昇したレベルに維持する。１つの態様において、本明細書に含まれる組成物は、本明細書に含まれる方法およびデバイスにしたがって投与された際、投与後約１分に始まって、そして投与後約２５日、投与後約２０日、投与後約１５日、投与後約１４日、投与後約１３日、投与後約１２日、投与後約１１日、投与後約１０日、投与後約９日、投与後約８日、投与後約７日、投与後約６日、投与後約５日、投与後約４日、投与後約３日、投与後約２日、投与後約１日、または投与後約０．５日まで、テストステロンの血漿レベルを、上昇したレベルに維持する。
【０１４５】
[00179]Ｃ．ピーク血漿濃度
[00180]別の態様において、テストステロンのピーク血漿レベルを得ることが必要な哺乳動物において、テストステロンのピーク血漿レベルを得るための方法を、本明細書に提供する。１つの態様において、本明細書に含まれる組成物およびデバイスを用いて、テストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後、テストステロンの血漿濃度が、ある期間、療法的に有効なレベルに減少する方法を提供する。別の態様において、本明細書に含まれる組成物およびデバイスを用いて、テストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後、テストステロンの血漿濃度が、ある期間、上昇したレベルに維持される方法を提供する。
【０１４６】
[00181]いくつかの態様において、テストステロンのピークレベルは、約４００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、５００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、６００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、７００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、８００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、９００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１０００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１１００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１２００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１３００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１４００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１５００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１６００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１７００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１８００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、１９００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、２０００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、２１００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、２２００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌ、または約２３００ｎｇ／ｄｌ〜２４００ｎｇ／ｄｌの範囲である。
【０１４７】
[00182]別の態様において、本明細書に含まれる組成物およびデバイスを用いて、テストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後、テストステロンの血漿濃度が、ある期間、ピークレベルより低いレベルレベルに減少する方法を提供し、ピークレベルより低いレベルは、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約７００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約９００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約１０００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約７００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１７００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１６００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１４００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１３００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１２００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１０００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約９００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約７００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約６００ｎｇ／ｄｌ、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約５００ｎｇ／ｄｌ、または約３００ｎｇ／ｄｌ〜約４００ｎｇ／ｄｌより選択される。
【０１４８】
[00183]１つの態様において、本明細書に含まれる組成物およびデバイスを用いて、テストステロンのピーク血漿濃度を得る方法を提供し、ここで、テストステロンのピーク血漿レベルは、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、または約０．５時間で達成される。１つの態様において、テストステロンのピーク血漿濃度は、４８時間未満、３６時間未満、２４時間未満、１８時間未満、１２時間未満、１１時間未満、１０時間未満、９時間未満、８時間未満、７時間未満、６時間未満、５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、または０．５時間未満で達成される。
【０１４９】
[00184]Ｄ．比較用量が有効レベル未満に減少した後のテストステロンの有効レベルの維持
[00185]１つの態様において、驚くべきことに、本明細書に含まれるようなテストステロン組成物の投与が、経皮クリーム、ジェルまたはパッチあるいは針およびシリンジの１つを通じて、同じ被験体に、筋内、皮内、または皮下投与された際の同等の用量のテストステロンよりもより長い期間、療法的に有効なレベルに維持される、テストステロンの血漿レベルを提供することが見出された。１つの態様において、注射後の時点で、本明細書に含まれるような（例えば保存剤不含）テストステロン組成物は、経皮クリーム、ジェルまたはパッチ、あるいは針およびシリンジによる筋内注射の１つを通じて、同じ期間に渡って、同じ被験体に投与された同等のテストステロンよりも、より高いテストステロンの血漿濃度を維持する。
【０１５０】
[00186]図を、そして特に図１２を参照すると、１つの態様において、テストステロンを投与する方法は、薬学的に許容されうるキャリアー中で、テストステロンの単位用量を含む組成物を、哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ここで、投与後、テストステロンの血漿レベルは、期間「Ｚ２」に渡って、約７００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌの間に維持され、ここで、テストステロンの血漿レベルはまた、期間「Ｚ３」に渡って、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌの間に維持され、この期間は、同等の筋内投与された用量の血漿レベルが、投与後の同じ時点の皮下投与された用量の血漿レベルよりも低く低下する期間である。
【０１５１】
[00187]１つの態様において、同等の筋内投与された用量の血漿レベルは、投与約１日後に、投与約２日後に、投与約３日後に、投与約４日後に、投与約５日後に、投与約６日後に、投与約７日後に、投与約８日後に、投与約９日後に、投与約１０日後に、投与約１１日後に、投与約１２日後に、投与約１３日後に、または投与約１４日後に、皮下投与された用量の血漿レベルより低く低下する。
【０１５２】
[00188]１つの態様において、図を、そして図１２を参照すると、テストステロンの血漿レベルは、Ｚ２の期間に渡って：約７００ｎｇ／ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌ、約７５０ｎｇ／ｄｌ〜約１７５０ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１７００ｎｇ／ｄｌ、約８５０ｎｇ／ｄｌ〜約１６５０ｎｇ／ｄｌ、約９００ｎｇ／ｄｌ〜約１６００ｎｇ／ｄｌ、約９５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５５０ｎｇ／ｄｌ、約１０００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ〜約１４５０ｎｇ／ｄｌ、約１１００ｎｇ／ｄｌ〜約１４００ｎｇ／ｄｌ、約１１５０ｎｇ／ｄｌ〜約１３５０ｎｇ／ｄｌ、および約１２００ｎｇ／ｄｌ〜約１３００ｎｇ／ｄｌより選択されるレベルにまたはその間に維持される。
【０１５３】
[00189]１つの態様において、投与後、テストステロンの血漿レベルは、Ｚ２の期間に渡って、約７００ｎｇ／ｄｌ、約７５０ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ、約８５０ｎｇ／ｄｌ、約９００ｎｇ／ｄｌ、約９５０ｎｇ／ｄｌ、約１０００ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ、約１１００ｎｇ／ｄｌ、約１１５０ｎｇ／ｄｌ、約１２００ｎｇ／ｄｌ、約１２５０ｎｇ／ｄｌ、約１３００ｎｇ／ｄｌ、約１３５０ｎｇ／ｄｌ、約１４００ｎｇ／ｄｌ、約１４５０ｎｇ／ｄｌ、約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１５５０ｎｇ／ｄｌ、約１６００ｎｇ／ｄｌ、約１６５０ｎｇ／ｄｌ、約１７００ｍｇ／ｍｌ、約１７５０ｍｇ／ｍｌ、および約１８００ｎｇ／ｄｌからなる群より選択されるレベルに維持される。
【０１５４】
[00190]１つの態様において、Ｚ２の期間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間である。
【０１５５】
[00191]１つの態様において、テストステロンの血漿レベルは、同じ時点で筋内投与された同等の用量を通じて投与されたテストステロンの血漿レベルより、Ｚ３の期間、高く維持される。別の態様において、テストステロンの血漿レベルは、Ｚ３の期間、テストステロンの療法レベルより高く維持される。
【０１５６】
[00192]さらに別の態様において、そして図１２を参照すると、投与後、テストステロンの血漿レベルは、同等の筋内投与された用量の血漿レベルが、投与後の同じ時点で、皮下投与された用量の血漿レベルより低く低下した後、Ｚ３の期間に渡って、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約１０５０ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ〜約１０００ｎｇ／ｄｌ、約４５０ｎｇ／ｄｌ〜約９５０ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約９００ｎｇ／ｄｌ、約５５０ｎｇ／ｄｌ〜約８５０ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌ、約６５０ｎｇ／ｄｌ〜約７５０ｎｇ／ｄｌ、約６７５ｎｇ／ｄｌ〜約７２５ｎｇ／ｄｌ、および約３００ｎｇ／ｄｌより高い値からなる群より選択される値に維持される。
【０１５７】
[00193]１つの態様において、投与後、テストステロンの血漿レベルは、同等の筋内投与された用量の血漿レベルが、投与後の同じ時点で、皮下投与された用量の血漿レベルより低く低下した後、Ｚ３の期間に渡って、約３００ｎｇ／ｄｌ、約３５０ｎｇ／ｄｌ、約４００ｎｇ／ｄｌ、約４５０ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ、約５５０ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ、約６５０ｎｇ／ｄｌ、約７００ｎｇ／ｄｌ、約７５０ｎｇ／ｄｌ、約８００ｎｇ／ｄｌ、約８５０ｎｇ／ｄｌ、約９００ｎｇ／ｄｌ、約９５０ｎｇ／ｄｌ、約１０００ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ、および約１１００ｎｇ／ｄｌからなる群より選択される値に維持される。
【０１５８】
[00194]１つの態様において、Ｚ３の期間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間である。
【０１５９】
[00195]Ｅ．多数回の治療に渡る有効レベルの維持
[00196]多数回の治療には、本明細書に含まれる組成物、デバイス、および方法の組み合わせにしたがった、２またはそれより多い用量のテストステロン（例えば保存剤不含）の投与が含まれることも可能である。１つの態様において、Ｚ３の期間におけるテストステロンの血漿レベルは、療法的に有効なレベル（例えば、３００ｎｇ／ｄｌでのまたはそれより高い、あるいは約４００ｎｇ／ｄｌでのまたはそれより高い、または上述のような他の潜在的な値の安定状態）に維持される。１つの態様において、Ｚ３の期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第二の用量を投与する間、療法的に有効なレベルにまたはそれより高く維持される。１つの態様において、Ｚ３の期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第二の用量を投与するまで、療法的に有効なレベルにまたはそれより高く維持される。１つの態様において、Ｚ３の期間におけるテストステロンの血漿レベルは、上昇したレベルに維持される。１つの態様において、Ｚ３の期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第二の用量が投与されるまで、３００ｎｇ／ｄｌ〜７００ｎｇ／ｄｌの間、３００ｎｇ／ｄｌ〜１１００ｎｇ／ｄｌの間、３００ｎｇ／ｄｌ〜１８００ｎｇ／ｄｌの間、７００ｎｇ／ｄｌ〜１１００ｎｇ／ｄｌの間、７００ｎｇ／ｄｌ〜１８００ｎｇ／ｄｌの間、または１１００ｎｇ／ｄｌ〜１８００ｎｇ／ｄｌの間、および／または約３００ｎｇ／ｄｌより高いレベルに維持され、その後、テストステロン血中レベルは、よく理解される薬物動態学にしたがって、再び増加する可能性が高い。
【０１６０】
[00197]１つの態様において、本明細書に含まれるようなテストステロン組成物の投与は、テストステロンの血漿レベルが、ある期間に渡って、テストステロンの血漿療法レベルより高いが、被験体に対して毒性であるほどは高くないように、注射直後に刺激効果を提供する。１つの態様において、血漿テストステロンの刺激レベルは、テストステロンの血漿レベルを測定することによって検出可能である。別の態様において、テストステロン刺激レベルは、限定されるわけではないが、テストステロンを投与する被験体の１またはそれより多い内分泌学プロファイルなどの、テストステロンの血漿レベルの代理を測定することによって検出可能である。１つの態様において、内分泌学マーカーには、限定されるわけではないが、赤血球増殖および／またはホルモン機能の指標となる他のマーカーが含まれる。
【０１６１】
[00198]Ｆ．刺激効果
[00199]別の態様において、本明細書に含まれるようなテストステロン組成物の投与は、注射直後に、テストステロンの血漿レベルが、ある期間に渡って、テストステロンの血漿療法レベルより高いが、被験体に対して毒性であるほどは高くないような刺激効果を提供する。テストステロンの血漿レベルが刺激レベルより低下した後、テストステロンの血漿レベルは、本明細書に論じる療法的有効レベル内である。１つの態様において、本明細書に含まれるようなテストステロン組成物の投与は、注射直後に、テストステロンの血漿レベルが、ある期間に渡って、テストステロンの血漿療法レベルより高いが、被験体に対して毒性であるほどは高くないような、最小限の刺激効果を提供し、その後、テストステロンの血漿レベルは、本明細書に論じるような療法的有効レベル内である。１つの態様において、本明細書に含まれるようなテストステロン組成物の投与は、注射直後には刺激効果をまったく提供せず、そしてテストステロンの血漿レベルは、本明細書に論じるような療法的有効レベルに維持される。
【０１６２】
[00200]１つの態様において、本発明の方法にしたがって、被験体に投与されるテストステロンは、同じ用量のテストステロンを、針およびシリンジを用いて、前記被験体に、筋内または皮下投与する際のテストステロンの全身生物学的利用能を含む、減少した薬物動態を有する、全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供する。
【実施例】
【０１６３】
[00201]
[00202]実施例１：粘性流体組成物の注射
[00203]アラキス油および１０％ベンジルアルコールおよびテストステロンに基づく活性薬学的成分を含む配合物を調製した。この配合物は、１０００ｃｐｓの粘性を有した。Ａｎｔａｒｅｓ  Ｐｈａｒｍａによって作製されたＭＪ−７無針注射デバイスを用いて、０．５ｍｌの配合物を投与した。研究は、以下のデバイスパワーおよび無針シリンジ開口部セッティングを用いて、アラキス油−１０％ベンジルアルコール溶液の無針注射を達成した。
【０１６４】
[00204]筋内注射を達成するため、注射デバイスに、１００ｌｂｓのスプリング力を有するスプリングで動力を提供し、そして０．３６ｍｍ（０．０１４”）直径の開口部を有する無針シリンジを備えた。
【０１６５】
[00205]皮下注射を達成するため、注射デバイスに、８５ｌｂｓのスプリング力を有するスプリングで動力を提供し、そして０．２８ｍｍ（０．０１１”）直径の開口部を有する無針シリンジを備えた。
【０１６６】
[00206]結果は以下の通りである：
[00207]表３：筋内注射
【０１６７】
【表３】
0006338658.tif 000005
【０１６８】
表４：皮下注射
【０１６９】
【表４】
0006338658.tif 000006
【０１７０】
[00208]１つの態様において、無針注射デバイスの代わりに、ミニ針デバイスを用いた場合、針穴は、無針デバイスの開口部と同じ桁にあるであろうことが理解されるであろう。
【０１７１】
[00209]実施例２：多様なテストステロン配合物および送達法に関するＣａｖｇおよびＣｍａｘの比較
[00210]Ｃａｖｇ−Ｃｍａｘに関して入手可能なデータに関する実験プロトコルおよび参考文献は、Ａｎｄｒｏｇｅｌ  １％（ＮＤＡ第０２１０１５号）、Ａｎｄｒｏｇｅｌ  １．６２％（ＮＤＡ第０２２３０９号）、Ｔｅｓｔｉｍ（ＮＤＡ第０２１４５４号）およびＡｘｉｒｏｎ（ＮＤＡ第０２２５０４号）のパッケージ挿入ラベルに見られうる。
【０１７２】
[00211]表５：多様な濃度のＡｎｄｒｏｇｅｌおよびＴｅｓｔｉｍに関して計算されたＣａｖｇおよびＣｍａｘの比較。
【０１７３】
【表５】
0006338658.tif 000007
【０１７４】
[00212]表６：多様な濃度のＡｘｉｒｏｎおよびエナント酸テストステロンに関して計算されたＣａｖｇおよびＣｍａｘの比較。
【０１７５】
【表６】
0006338658.tif 000008
【０１７６】
[00213]実施例３：去勢ミニブタにおける注射によるテストステロンの薬物動態学的研究
[00214]本研究の目的は、第１日および第１５日に去勢ミニブタへの注射を通じて投与した際、テストステロンの薬物動態を評価することであった（１０ｍｍ注射深度を有するＡｎｔａｒｅｓ  ＱＳ自動注射器デバイス）。
【０１７７】
[00215]試験系には、ユカタン系統のミニブタが含まれた。去勢したオスのミニブタは、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ｉｎｃ．、メイン州ウィンダムから得た。ミニブタは１５〜２０週齢であり、そして投薬開始時のターゲット重量は２０〜２５ｋｇであった。ユカタン・ミニブタは、規制機関による前臨床毒性試験のための好ましい非齧歯類種であるため、ユカタン・ミニブタを本研究のための動物モデルとして選択した。飼育およびケアは、ＵＳＤＡ動物福祉法（９ＣＦＲ、パート１、２および３）に明記され、そしてＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＣｏｕｎｃｉｌのＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに記載される通りであった。動物は、ブタ小屋／ケージ中で個々に飼育された。
【０１７８】
[00216]実験を以下の通りに設計した：
【０１７９】
【表７】
0006338658.tif 000009
【０１８０】
[00217]動物の注射のために用いる試験物品には：試験物品１、プレフィルシリンジ中、１００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン；試験物品２、プレフィルシリンジ中、２００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン；試験物品３、バイアル中、１００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン；および試験物品４、バイアル中、２００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン。
【０１８１】
[00218]第１日、あらかじめ装填したＡｎｔａｒｅｓ  ＱＳ自動注射器デバイス（例えば本明細書に援用される同時係属出願第６１／７６３，３９５号を参照されたい）によって、用量物質を送達した。第１５日、針およびシリンジによって用量物質を送達した。試験物品１および２を、第１日、試験部位１に、肩胛骨領域内へのミニ針自動注射器を用いた注射を通じて、適切な動物に投与した。第一の用量前に、そしてその後は試験部位の明白な視覚化を可能にするために必要なだけしばしば、動物の背側表面領域の毛を、小型動物クリッパーで刈り取った。刈り取り処置中にはケアを行って、皮膚の擦過傷を回避した。注射部位（およそ２ｃｍｘ２ｃｍ）に消えないマーカーで輪郭を書き、そしてその後、必要に応じて再度マークした。第１５日、２７ゲージｘ１インチ針を含む１ｍＬシリンジを用い、試験部位２に、３／４インチのおよその深度まで、後足の近位部分に、筋内注射を通じて適切な動物に試験物品３および４を投与した。第一の用量前に、そしてその後は試験部位の明白な視覚化を可能にするために必要なだけしばしば、小型動物クリッパーで動物の近位後足の毛を刈り取った。刈り取り処置中にはケアを行って、皮膚の擦過傷を回避した。注射部位（およそ２ｃｍｘ２ｃｍ）に消えないマーカーで輪郭を書き、そしてその後、必要に応じて再度マークした。２２日間の研究のすべての観察および生物分析試料収集後、動物（代替オス・ミニブタを含む）をこの研究の診査試験期に割り当てた。第一の用量前に、そしてその後は試験部位の明白な視覚化を可能にするために必要なだけしばしば、動物の背側表面領域の毛を、小型動物クリッパーで刈り取った。ＱＳ自動注射器デバイスを用いて、注射によって、未処置（ｎａｉｖｅ）肩胛骨領域内に、色素の０．５ｍＬ用量を送達した。後足の未処置近位部分に、２７ゲージｘ１インチ針およびシリンジを用いて、筋内注射を通じて、色素０．５ｍＬを投与した。注射部位（およそ２ｃｍｘ２ｃｍ）に消えないマーカーで輪郭を書いた。用量投与後、動物（代替動物を含む）を安楽死および試験に供した。投薬の最初の日を研究日１と称した。
【０１８２】
[00219]注射可能経路は、ヒト曝露の意図される経路であるため、曝露の注射可能経路を選択した。本研究の一部として、１０ｍｍの注射深度を調べた。１００ｍｇおよび２００ｍｇの用量レベルを決定して、毒物動態目的のため、自動注射器ならびに針およびシリンジを通じた投与の筋内経路の比較を提供した。筋内経路は、巨視的観察に基づいて、皮下投与よりも注射後に生じる物質ロスが少ないため、さらなる研究には筋内経路を選択した。１００ｍｇより低い用量は、必要な循環濃度を提供していなかった可能性がある一方、２００ｍｇを超える用量は必要ではなかった。用量レベルおよび週ごとの用量措置は、以下に提供される参考文書「毎日のテストステロンおよびゴナドトロピンレベルは、毎週テストステロンを投与された無精子症および非無精子症正常男性で同様である：男性避妊薬開発のための暗示」  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．２２，  Ｎｏ．６  １１月／１２月  ２００１に基づいた。
【０１８３】
[00220]各動物の注射部位を、ランダム化の日に、そして第１日〜２２日まで毎日（投薬の日の投薬およそ１時間後および４時間後、そして非投薬日に１日１回）観察した。紅斑、浮腫、および任意の他のさらなる不都合な知見に関して、注射部位に特に注意を払った。
【０１８４】
[00221]大静脈の静脈穿刺によって血液を収集した。以下の表にしたがって試料を収集した：
【０１８５】
【表８】
0006338658.tif 000010
【０１８６】
ターゲット体積：３．０ｍＬ
抗凝血剤：なし
プロセシング：血清に対する
[00222]大静脈の静脈穿刺によって血液を収集した。以下の表にしたがって試料を収集した：遠心分離前に少なくとも３０分間、試料を室温で凝血させた。
【０１８７】
[00223]試料を、周囲温度、１８００ｘｇで遠心分離した。生じた血清を分析のため、およそ各０．５ｍＬの３つのアリコットに分離した。１つのアリコットはテストステロンおよびＤＨＴ分析のために設定され、１つのアリコットは性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の分析のために設定され、そして１つのアリコットは総血清アルブミンの測定のために設定された。血清試料をユニークに標識されたポリプロピレン試験管内に移し、そして−７０℃を維持するように設定されたフリーザー中に凍結保存した。分析しようとする試料をドライアイス上で一晩、分析のため、生物分析研究室に輸送した。
【０１８８】
[00224]検証された分析法を用いて、総テストステロン濃度に関して、血清試料の１セットを分析した。性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）および血清アルブミンに関して収集された試料は、この時点では分析されないであろう。ＤＨＴはこの研究に関しては分析されなかった。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  ２００２７１０６下で検証された方法を用いて、テストステロン分析をＬＣＭＳによって行った。ＭＤＳ  ＳｃｉｅｘのＡｎａｌｙｓｔを用いて、データ収集を行った。Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩＭＳ）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて、回帰分析を含む統計分析、ならびに算術的手段および標準偏差、精度および正確さを含む記述的統計を行った。
【０１８９】
[00225]Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩＭＳ）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて、毒物動態パラメータを評価した。投与の皮下および筋内経路と一致する非区画アプローチをパラメータ評価に用いた。個々のおよび平均ＰＫパラメータを報告し、そしてこれにはＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−ｌａｓｔが含まれた。データが許可される場合、対数−線形回帰によって時間に対する各濃度の曲線の最終排除期の傾斜を決定し、そして以下のさらなるパラメータもまた概算した：ＡＵＣ０−ｉｎｆ、最終排除半減期。別に言及しない限り、第１日および第１５日の血清中のテストステロン（総）濃度からすべてのパラメータを生じた。各用量投与の開始時に比較した試料採集時間を用いて、パラメータを概算した。
【０１９０】
[00226]図１３〜１９は、部分的に、自動注射器または伝統的な針およびシリンジ法のいずれかによって送達される、多様なエナント酸テストステロン濃度に関して、実施例３に記載する研究の結果を例示する。
【０１９１】
[00227]研究経過中に死んだ動物はいなかった。研究中に、試験物品に関連する臨床的徴候はなかった。研究中に、痂皮、発赤領域、または機械的傷害の孤発性発生が見られた。これらは、動物が紐で繋がれながら、投薬処置中に苛立った、ケージまたは領域に対する動物のこすりつけ動作と関連するバックグラウンド知見と見なされた。１頭の動物は、第１５日、投薬中にもがき反応を示したが、これは用量投与に影響を及ぼしているようには見られなかった。
【０１９２】
[00228]デバイスまたは針を取り除くと、各試験部位に注射された物質の少量が注射部位から漏れ出した。漏れた量は、部位および動物に渡って同等であった。さらに、注射後、試験部位に渡って注射部位で、発赤が見られた。研究間隔中にはさらなる皮膚変化は見られなかった。
【０１９３】
[00229]研究中、体重には、試験物品に関連する影響は生じなかった。すべての動物は、研究中に出発体重からの体重増加を示した。ゴマ油中の色素の注射に伴う試験結果は、ＱＳ自動注射器デバイスからの用量を投与されるすべての動物において、皮下送達の検証を生じた。針およびシリンジ投与を通じた慣用的投与は、筋肉中の暗い領域を伴う皮下送達を有した１頭の動物を除いて、色素の筋内送達を生じた。
【０１９４】
[00230]本明細書の各々のおよびすべての参考文献は、その全体が本明細書に援用される。米国特許第８，０２１，３３５号、第７，７７６，０１５号、および第６，３９１，００３号、ならびにＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１０／１０８１１６の全開示もまた、本明細書に完全に示されるように、本明細書に援用される。
【０１９５】
[00231]当業者には、本発明の広い概念から逸脱することなく、上記の例示的な態様に改変を行うことが可能であることが認識されるであろう。したがって、本発明は記載する例示的な態様に限定されず、請求項によって定義されるような、本発明の精神および範囲内の修飾を含むことが意図されると理解される。例えば、例示的な態様の特定の特徴は、請求される発明の一部であってもまたはなくてもよく、そして開示される態様の特徴を組み合わせてもよい。
【０１９６】
[00232]本発明の図面および説明の少なくともいくつかは、本発明の明らかな理解のために適切な要素に集中するために単純化されてきている一方、明確ために排除されている、一般の当業者が認識するであろう他の要素も本発明の部分を構成することができる。しかし、こうした要素は当該技術分野に周知であるため、そしてこれらは必ずしも本発明のよりよい理解を促進しないため、こうした要素の説明は本明細書に提供されない。
【０１９７】
[00233]さらに、方法が、本明細書に示す工程の特定の順序に頼らない程度で、工程の特定の順序は請求項に対する限定と見なされてはならない。本発明の方法に関する請求項は、書いてある順の工程の実行に限定されてはならず、そして当業者は、工程は変化させることも可能であり、そしてなお本発明の精神および範囲内に留まることも可能であることを容易に認識するであろう。
本明細書の記載は以下の発明の開示を包含する：
［１］テストステロン血中レベルにおける変化に応じるヘマトクリット血中レベルの変化に感受性である被験体の血液において、ヘマトクリットのレベルを調節するかまたは制御する方法であって、被験体にテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を投与した後の、被験体の血液（血清または血漿）におけるテストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）が、約３００ｎｇ/ｄｌ〜約１８００ｎｇ／ｄｌの値に維持されるように、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩を、こうした治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、前記方法。
［２］被験体が少なくとも約６０歳である、［１］の方法。
［３］被験体が少なくとも約６５歳である、［１］の方法。
［４］被験体が少なくとも約７０歳である、［１］の方法。
［５］被験体が少なくとも約７５歳である、［１］の方法。
［６］被験体が約６０歳〜７５歳である、［１］の方法。
［７］被験体が約６０歳〜７０歳である、［１］の方法。
［８］被験体が約７５歳である、［１］の方法。
［９］被験体において生じるヘマトクリット・レベルが、ベースライン・ヘマトクリットにまたはそれ未満に維持されるが、以下の等式：
ベースライン・ヘマトクリット＋Ｘ＊ベースライン・ヘマトクリット
式中、Ｘは、約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、または０．６であるかまたはほぼその値である値から選択される
によって定義されるヘマトクリット・レベル未満またはほぼそのレベルに維持される、［１］の方法。
［１０］テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を皮下投与した後に、被験体において生じるヘマトクリットのレベルが、５４％、６０％、６５％、および７０％より選択される値を超えない、［１］の方法。
［１１］テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を皮下投与した後に、被験体において生じるヘマトクリットのレベルが、４６％、５０％、および６０％より選択される値を超えない、［１］の方法。
［１２］テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量を皮下投与した後に、被験体において生じるヘマトクリットのレベルが、正常（例えばベースライン）値にまたはほぼその値に維持されるが、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の同じ用量を筋内投与した後に、被験体において生じるヘマトクリットのレベルより低い、［１］の方法。
［１３］被験体への、テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩の用量の皮下投与が、正常（例えばベースライン）値にまたはほぼその値に維持されるが、５４％、６０％、６５％、および７０％からなる群より選択されるヘマトクリット・レベル未満であるヘマトクリット・レベルを生じる、［１］の方法。
［１４］被験体が男性である、［１］の方法。
［１５］被験体が女性である、［１］の方法。
［１６］被験体が新生児である、［１］の方法。
［１７］テストステロンあるいは薬学的に許容されうるそのエステルまたは塩を、針補助ジェット注射器を用いる皮下注射を通じて、被験体に投与する、［１］の方法。
【図１】
0006338658.tif 000011
【図２−３】
0006338658.tif 000012
【図４ａ】
0006338658.tif 000013
【図４ｂ】
0006338658.tif 000014
【図５】
0006338658.tif 000015
【図６Ａ】
0006338658.tif 000016
【図６Ｂ】
0006338658.tif 000017
【図６Ｃ】
0006338658.tif 000018
【図６Ｄ】
0006338658.tif 000019
【図７】
0006338658.tif 000020
【図８】
0006338658.tif 000021
【図９】
0006338658.tif 000022
【図１０】
0006338658.tif 000023
【図１１】
0006338658.tif 000024
【図１２】
0006338658.tif 000025
【図１３】
0006338658.tif 000026
【図１４】
0006338658.tif 000027
【図１５】
0006338658.tif 000028
【図１６】
0006338658.tif 000029
【図１７】
0006338658.tif 000030
【図１８】
0006338658.tif 000031
【図１９】
0006338658.tif 000032