(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化３５】
0006338577.tif 000052
［式中
−  Ａが、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
−  Ｒ０が、アミノ；および（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
−  Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒａは、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−１０シクロアルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；およびＣ１〜７アルキルからなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択される］を有する化合物および／または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物（但し、前記化合物は、エチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−４−メチル−５−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−４−メチル−５−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−４−メチル−５−（３−フェニル−プロピル）−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−４−メチル−５−（３−ナフタレン−１−���ル−プロピル）−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−４−メチル−５−（３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−４−メチル−５−（４−フェニル−ブチル）−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−４−メチル−５−（５−フェニル−ペンチル）−チオフェン−３−カルボニトリル；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−ブチル−チオフェン−３−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−（３−フェニルプロピル）チオフェン−３−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−（４−フェニルブチル）チオフェン−３−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−３−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−ドデシル−チオフェン−３−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−ヘプチル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−オクチル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸；メチル２−アミノ−５−ブチル−チオフェン−３−カルボキシラートではない）。
【請求項２】
前記化合物が一般式Ｉａ：
0006338577.tif 000053
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、請求項１に記載される通りであり；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；ヒドロキシルからなる群から独立して選択され；前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が一般式Ｉｂ：
0006338577.tif 000054
［式中、Ｘは請求項１に記載の通りであり；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；ヒドロキシルからなる群から独立して選択され；前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている］を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ２〜７アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニルまたはチオフェンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキルである、請求項１、２、または４から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているアリール基である、請求項１、５、６、および７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−（ＣＨ２）２、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される、請求項１、または３から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ０がアミノである、請求項１、２または４から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素である、請求項１、２または４から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（フェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル−５−（２−（２，５−ジメトキシメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−４−メチル−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；Ｎ−メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ���５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびメチル−２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびエチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項１または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
癌の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体および有効成分として請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（７−アセトキシ−ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；メチル２−アミノ−５−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレートから選択される化合物を含む、上記医薬組成物。
【請求項１６】
抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記リンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
動物またはヒトを治療するために使用される、請求項１５から１８までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（７−アセトキシ−ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；メチル２−アミノ−５−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレートから選択される化合物の、動物、哺乳動物、またはヒトにおけるフラビウイルス感染の予防または治療のための医薬の製造のための使用。
【請求項２１】
動物、哺乳動物、またはヒトにおけるフラビウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造のための請求項２０に記載の治療有効量の化合物の使用であって、前記化合物が１つ以上の薬学的に許容される添加剤とともに用いられる、使用。
【請求項２２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、（ａ）エノール化可能な化合物（アルデヒドまたはケトン）、硫黄、およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、（ｂ）フタルイミドとしての５−アミノ基を保護し、チオフェンの２の位置においてブロモまたは２−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および（ｃ）ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、５−アミノチオフェンを遊離させるステップ、を含む上記プロセス。
【請求項２３】
メチル２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（１，５−ジメチルヘキサ−４−エニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−ノナ−８−エニル−チオフェン−３−カルボニトリル；メチル２−アミノ−４−メチル−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ドデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−トリデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−テトラデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンタデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキサデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ブチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（イソペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘプチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（オクチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（シクロペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（シクロヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェニルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｐ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｏ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｍ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−アミノフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシカルボニルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；３−（（５−アミノ−４−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）メチルチオ）安息香酸；メチル２−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−ニトロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−エチルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−イソプロピルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（フェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェネチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（ビフェニル−４−イル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−ナフチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（４−ピリジルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−チエニルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−フリルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルチオプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［３−（４−メトキシフェニル）チオプロピル］チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択される化合物。
【請求項２４】
治療有効量の請求項２３に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬として使用するための請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項２３に記載の化合物であって、前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である上記化合物。
【請求項２９】
対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項２３に記載の化合物であって、前記癌が、Ｔ細胞リンパ腫である上記化合物。
【請求項３０】
前記対象が動物またはヒトである、請求項２７または２９に記載の上記化合物。
【請求項３１】
医薬として使用するための請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物であって、前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である医薬組成物。
【請求項３４】
対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物であって、前記癌が、Ｔ細胞リンパ腫である医薬組成物。
【請求項３５】
前記対象が動物またはヒトである、請求項３２または３４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍細胞に対して、より具体的にはＴ細胞リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌細胞に対して細胞増殖抑制（抗増殖性）活性を有している化合物および前記化合物を含む組成物に関する。本発明は、また、開示されている化合物および前記化合物を含む組成物を調製するための方法を提供する。本発明は、さらに、生物学的に活性な成分としての、より具体的には癌の治療のための医薬としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エステルおよびそれらの３−カルボニトリル類似体は、２−非置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成のために一般に使用される。これらの化合物は、生物学的活性に恵まれていた）。さまざまな２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートおよびカルボキサミド、特に、３−カルボキシレートおよび３−カルボキサミド置換基を有する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンおよび２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］チオフェンは、アデノシンＡ１受容体のアロステリックエンハンサーとして作用することが見い出され、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロＮ−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドは、抗不整脈、セロトニン拮抗薬および抗不安性の活性に恵まれていた。いくつかの２−アミノチオフェン類似体もまた抗炎症性の潜在能力を示した。上記の化合物の種類は全て固定された環系を含んでいるチオフェンの形成をもたらす２−アミノチオフェン−３−カルボン酸を根幹として合成された。興味深いことに、チオフェン２−ウレイド−３−カルボン酸アミドのフルオロフェニル誘導体ＴＰＣＡ−１は、小分子１ＫＢキナーゼβ（ＩＫＫβ）インヒビターとして最近確認されている。
【０００３】
最近、われわれは、抗増殖剤としての一連の２−アミノ−３−アロイル−４−置換チオフェン誘導体を合成した。それらは、チューブリン重合を阻止して細胞周期のＧ２／ＭおよびサブＧ１期において薬物にさらされた細胞の比率の集積をもたらすようである（Romagnoliら、２０１０年）（１）。しかしながら、Romagnoliら、２０１０年、において発見された化合物は選択性を示さなかった。従って、この分野において非常に活性で選択性の抗増殖性化合物に対する大きな必要性が今後さらに存在し、そのような選択性があり活性な化合物は過剰増殖性の疾患を治療するために役立つ。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下を提供する。
［１］一般式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂ：
【化３５】
0006338577.tif 000002
［式中
−  Ａが、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基（上記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、上記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
−  Ｒ０が、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ；（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲａＲｂ；−ＳＯ２Ｒ；−ＳＯ２ＮＨＲ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＳＯ２ＯＲ；−ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（上記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択される］
を有する化合物および／または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物；
但し、上記化合物は、エチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルではない。
［２］Ａが、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ２〜７アルケニルである上記［１］に記載の化合物。
［３］Ａが、フェニルまたはチオフェンである上記［１］に記載の化合物。
［４］Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である上記［１］から［３］までのいずれか一項に記載の化合物。
［５］Ａが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているアリール基である上記［１］、［３］および［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］Ｘが、−（ＣＨ２）２、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される上記［１］から［５］までのいずれか一項に記載の化合物。
［７］ｎが２である上記［１］から［６］までのいずれか一項に記載の化合物。
［８］Ｒ０がアミノである上記［１］から［７］までのいずれか一項に記載の化合物。
［９］Ｒ２が水素である上記［１］から［８］までのいずれか一項に記載の化合物。
［１０］メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（フェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル−５−（２−（２，５−ジメトキシメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−４−メチル−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；Ｎ−メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；メチル−２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチ���）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびメチル−２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択される上記［１］に記載の化合物。
［１１］メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびエチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択される上記［１または１０］に記載の化合物。
［１２］医薬として使用するための上記［１］から［１１］までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物。
［１３］対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記［１］から［１２］までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物。
［１４］上記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である上記［１３］に記載の化合物。
［１５］上記リンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫である上記［１４］に記載の化合物。
［１６］上記対象が、動物またはヒトである上記［１３］から［１５］までのいずれか一項に記載の化合物。
［１７］医薬組成物であって、治療有効量の上記［１］から［１１］までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む上記医薬組成物。
［１８］癌の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体および有効成分として上記［１］から［１１］までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物を含む上記医薬組成物。
［１９］抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む上記［１７］または［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］治療有効量の上記［１］から［１１］までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。
［２１］式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）エノール化可能な化合物（アルデヒドまたはケトン）、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
（ｂ）フタルイミドとしての５−アミノ基を保護し、チオフェンの２の位置においてブロモまたは２−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
（ｃ）ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、５−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
［２２］メチル２−アミノ−５−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ブチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（１，５−ジメチルヘキサ−４−エニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−ノナ−８−エニル−チオフェン−３−カルボニトリル；メチル２−アミノ−４−メチル−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ドデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−トリデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−テトラデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンタデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキサデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ブチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（イソペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘプチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（オクチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（シクロペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（シクロヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェニルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｐ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｏ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｍ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−アミノフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシカルボニルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；３−（（５−アミノ−４−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）メチルチオ）安息香酸；メチル２−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−ニトロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−エチルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−イソプロピルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（フェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェネチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（ビフェニル−４−イル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−ナフチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（４−ピリジルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−チエニルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−フリルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルチオプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［３−（４−メトキシフェニル）チオプロピル］チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択される化合物。
［２３］治療有効量の上記［２２］に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
［２４］抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む上記［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］医薬として使用するための上記［２２］に記載の化合物、または上記［２３］もしくは［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記［２２］に記載の化合物、または上記［２３］もしくは［２４］に記載の医薬組成物であって、好ましくは上記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。
［２７］対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記［２２］に記載の化合物、または上記［２３］もしくは［２４］に記載の医薬組成物であって、上記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはＴ細胞リンパ腫であり、好ましくは上記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。
本発明は、２−アミノ，３−カルボン酸エステルチオフェンおよびそれらの誘導体のさまざまな位置における置換基の特定の組合せ（前記組合せは先行技術によって示唆されていない）が１つまたは複数の医療ニーズを満たし、予期せぬ生物学的特性を示し、特に、重要でかつ選択的抗癌活性を有することができる予期せぬ発見に基づいている。
【０００５】
本発明は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂ：
【０００６】
【化１】
0006338577.tif 000003
［式中
−  Ａが、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
−  Ｒ０が、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ；（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ、（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択される］
の化合物および／または薬学的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、エチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルではない。
【０００８】
本発明は、また、医薬として使用するための式Ｉ、ＩａまたはＩｂを有する化合物にも関する。
【０００９】
本発明は、また、動物における、好ましくは哺乳動物における癌を含めた増殖性の疾患の予防または治療のための医薬として使用するための式Ｉ、ＩａまたはＩｂを有する化合物にも関する。１つの実施形態において、前記哺乳動物は人間である。
【００１０】
本発明は、また、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける癌を含めた増殖性疾患の予防または治療のための医薬として使用するための式Ｉ、ＩａまたはＩｂを有する化合物の使用にも関する。本発明は、また、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける癌のような増殖性疾患の予防または治療のための薬物の製造のために使用するための式Ｉ、ＩａまたはＩｂを有する化合物の使用にも関する。
【００１１】
本発明のより具体的な実施形態において、前記増殖性疾患は癌である。本発明のより特定的な実施形態において前記癌は、血液系腫瘍、例えば、白血病（例えば、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病）およびリンパ腫など、より具体的には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および辺縁帯リンパ腫などである。本発明のより特定的な実施形態において、前記癌は、急性白血病、慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む血液系腫瘍の群から選択される。本発明のより特定的な実施形態において、前記慢性白血病は、骨髄系またはリンパ系である。本発明の別のより特定的な実施形態において、前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。
【００１２】
本発明の別の特定の実施形態において、前記癌は、全ての種類の神経芽細胞腫、胃癌、腎細胞癌、神経芽細胞腫、胃癌、腎細胞癌、子宮癌および筋新生物を含めた非血液系癌または固形腫瘍癌、例えば、前立腺、肺、乳房、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、脳、皮膚、肉腫、髄膜腫、神経膠芽腫、多形性、皮膚、胃の癌である。本発明の別のより特定的な実施形態において、前記癌は、前立腺癌である。本発明のさらに別のより特定的な実施形態において、前記癌は、肝癌である。
【００１３】
本発明は、また、動物、哺乳動物またはヒトにおける癌のような増殖性疾患の予防または治療のための医薬として使用するための、治療有効量の式Ｉ、ＩａまたはＩｂを有する化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。前記組成物は、抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。
【００１４】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉ、ＩａまたはＩｂを有する化合物を、場合によって１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌、例えば、急性白血病、慢性白血病（骨髄のまたはリンパの）、リンパ腫（ホジキンまたは非ホジキン）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含めた血液系腫瘍、または前立腺癌または肝癌などの非血液系癌を含めた増殖性疾患の予防または治療方法にも関する。
【００１５】
本発明は、また、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）エノール化可能な化合物（アルデヒドまたはケトン）、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
（ｂ）フタルイミドとしての５−アミノ基を保護し、チオフェンの２の位置においてブロモまたは２−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
（ｃ）ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、５−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセスにも関する。
【００１６】
本発明の番号が付けられたステートメントは、以下の通りである：
１．一般式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂ：
【００１７】
【化２】
0006338577.tif 000004
0006338577.tif 000005
［式中
−  Ａが、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
−  Ｒ０が、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ；（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ、（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択される］
を有する化合物および／または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物；
但し、前記化合物は、エチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルではない。
２．Ａが、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ２〜７アルケニルであるステートメント１に記載の化合物。
３．Ａが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント１に記載の化合物。
４．Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント１から３までのいずれかに記載の化合物。
５．Ａがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント１、３および４のいずれかに記載の化合物。
６．Ｘが、−（ＣＨ２）２、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント１から５までのいずれかに記載の化合物。
７．ｎが２であるステートメント１から６までのいずれかに記載の化合物。
８．Ｒ０がアミノであるステートメント１から７までのいずれかに記載の化合物。
９．Ｒ２が水素であるステートメント１から８までのいずれかに記載の化合物。
１０．化合物が、メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（フェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル−５−（２−（２，５−ジメトキシメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−４−メチル−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；Ｎ−メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；メチル−２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニ���）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびメチル−２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント１に記載の化合物。
１１．化合物が、メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびエチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント１または１０に記載の化合物。
１２．医薬として使用するためのステートメント１から１１までのいずれかに記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物。
１３．対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント１から１２までのいずれかに記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物。
１４．前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント１３に記載の化合物。
１５．前記リンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫であるステートメント１４に記載の化合物。
１６．前記対象が、動物またはヒトであるステートメント１３から１５までのいずれかに記載の化合物。
１７．治療有効量のステートメント１から１１までのいずれかに記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’４’５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
１８．薬学的に許容される担体および有効成分としてステートメント１から１１までのいずれかに記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物を含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
１９．抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント１７または１８に記載の医薬組成物。
２０．治療有効量のステートメント１から１１までのいずれかに記載の化合物またはエチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。
２１．式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）エノール化可能な化合物（アルデヒドまたはケトン）、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
（ｂ）フタルイミドとしての５−アミノ基を保護し、チオフェンの２の位置においてブロモまたは２−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
（ｃ）ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、５−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
２２．メチル２−アミノ−５−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ブチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（１，５−ジメチルヘキサ−４−エニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−ノナ−８−エニル−チオフェン−３−カルボニトリル；メチル２−アミノ−４−メチル−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ドデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−トリデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−テトラデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンタデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキサデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ブチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（イソペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘプチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（オクチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（シクロペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（シクロヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェニルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｐ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｏ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｍ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−アミノフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシカルボニルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；３−（（５−アミノ−４−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）メチルチオ）安息香酸；メチル２−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−ニトロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−エチルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−イソプロピルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（フェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェネチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（ビフェニル−４−イル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−ナフチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（４−ピリジルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−チエニルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−フリルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルチオプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［３−（４−メトキシフェニル）チオプロピル］チオフェン−３−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物。
２３．治療有効量のステートメント２２に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
２４．抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント２３に記載の医薬組成物。
２５．医薬として使用するためのステートメント２２に記載の化合物、またはステートメント２３もしくは２４に記載の医薬組成物。
２６．好ましくは対象が動物またはヒトである前記対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための、ステートメント２２に記載の化合物、またはステートメント２３もしくは２４に記載の医薬組成物。
２７．癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはＴ細胞リンパ腫であり、対象が好ましくは動物またはヒトである前記対象における前記癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント２２に記載の化合物、またはステートメント２３もしくは２４に記載の医薬組成物。
２８．一般式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂを有している化合物であって、式中、
−  Ａが、ヘテロアリールおよびアリール基；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ、（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
−  Ｒ０が、水素、アミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ１が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−アセチレン、−（ＣＨ２）ｎ−エチレン、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ−、（式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択される；
上記化合物および／または薬学的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物。
２９．Ａが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント２８に記載の化合物。
３０．Ｒ１が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント２８または２９に記載の化合物。
３１．Ａが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント２８から３０までのいずれかに記載の化合物。
３２．Ｘが、−（ＣＨ２）２−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント２８から３１までのいずれかに記載の化合物。
３３．ｎが２であるステートメント２８から３２までのいずれかに記載の化合物。
３４．Ｒ０が、アミノであるステートメント２８から３３までのいずれかに記載の化合物。
３５．Ｒ２が水素であるステートメント２８から３４までのいずれかに記載の化合物。
３６．化合物が、メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル２−アミノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（フェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（２，５−ジメトキシメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−４−メチル−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；Ｎ−メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；メチル−２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチ��）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびメチル−２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント２８に記載の化合物。
３７．化合物が、メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびエチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント２８または３６に記載の化合物。
３８．医薬として使用するためのステートメント２８から３７までのいずれかに記載の化合物。
３９．対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント２８から３８までのいずれかに記載の化合物。
４０．前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント３９に記載の化合物。
４１．前記リンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫であるステートメント４０に記載の化合物。
４２．前記対象が、動物またはヒトであるステートメント３９から４１までのいずれかに記載の化合物。
４３．治療有効量のステートメント２８から３７までのいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
４４．薬学的に許容される担体およびステートメント２８から３７までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
４５．抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント４３または４４に記載の医薬組成物。
４６．治療有効量のステートメント２８から３７までのいずれかに記載の化合物を、場合によって１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
４７．ステートメント２８から３７までのいずれかに記載の式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）エノール化可能な化合物（アルデヒドまたはケトン）、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
（ｂ）フタルイミドとしての５−アミノ基を保護し、チオフェンの２の位置においてブロモまたは２−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
（ｃ）ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、５−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
４８．式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂ：
【００１８】
【化３】
0006338577.tif 000006
［式中
−  Ａが、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロ−Ｃ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
−  Ｒ０が、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ；（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；
但し、式ＩにおいてＸがＣ２アルキニル（アセチレン架橋）であるとき、Ｒ１は、カルボキシＣ１〜７アルキルであり；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ、（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択される］
を有する化合物および／または薬学的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物。
４９．Ａが、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ２〜７アルケニルであるステートメント４８に記載の化合物。
５０．Ａが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント４８に記載の化合物。
５１．Ｒ１が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント４８から５０までのいずれかに記載の化合物。
５２．Ａがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント４８、５０および５１のいずれかに記載の化合物。
５３．Ｘが、−（ＣＨ２）２−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント４８から５２までのいずれかに記載の化合物。
５４．ｎが２であるステートメント４８から５３までのいずれかに記載の化合物。
５５．Ｒ０がアミノであるステートメント４８から５４までのいずれかに記載の化合物。
５６．Ｒ２が水素であるステートメント４８から５５までのいずれかに記載の化合物。
５７．化合物が、メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（フェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル−５−（２−（２，５−ジメトキシメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−４−メチル−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；Ｎ−メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；メチル−２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびメチル−２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント４８に記載の化合物。
５８．化合物が、メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびエチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント４８または５７に記載の化合物。
５９．医薬として使用するためのステートメント４８から５８までのいずれかに記載の化合物。
６０．対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント４８から５８までのいずれかに記載の化合物。
６１．前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント６０に記載の化合物。
６２．前記リンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫であるステートメント６１に記載の化合物。
６３．前記対象が、動物またはヒトであるステートメント６０から６２までのいずれかに記載の化合物。
６４．治療有効量のステートメント４８から５８までのいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
６５．薬学的に許容される担体およびステートメント４８から５８までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
６６．抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント６４または６５に記載の医薬組成物。
６７．治療有効量のステートメント４８から５８までのいずれかに記載の化合物を、場合によって１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
６８．式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）エノール化可能な化合物（アルデヒドまたはケトン）、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
（ｂ）フタルイミドとしての５−アミノ基を保護し、チオフェンの２の位置においてブロモまたは２−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
（ｃ）ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、５−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
【００１９】
本発明は、これからさらに説明される。以下の節においては本発明のさまざまな態様がより詳細に明らかにされる。そのように明らかにされたそれぞれの態様は、任意のその他の１つまたは複数の態様と、そうではないことがはっきりと示されていない限り、組み合わせることができる。特に、好ましいことまたは有利であることとして示されているどんな特徴も、好ましいことまたは有利であることとして示されている任意のその他の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】２−アミノチオフェン誘導体のさまざまな腫瘍および非腫瘍形成性株化細胞に対する細胞増殖抑制活性を示す図である。
【図１Ｂ】２−アミノチオフェン誘導体のさまざまな腫瘍および非腫瘍形成性株化細胞に対する細胞増殖抑制活性を示す図である。
【図１Ｃ】２−アミノチオフェン誘導体のさまざまな腫瘍および非腫瘍形成性株化細胞に対する細胞増殖抑制活性を示す図である。
【図２】ＰＣ−３Ｍ細胞またはＨｅＬａ細胞が１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ中のμ−アンジオジェネシス（μ-angiogenesis）スライドに５０，０００細胞／ｃｍ２で播種された図である。２４時間後、細胞は、さまざまな濃度の化合物３および２μＭのカスバーゼ３基質ＮｕｃＶｉｅｗＴＭ４８８−ＤＥＶＤを含有している１０％ＦＢＳを含むＨＢＳＳ中で培養された。生きている細胞の細胞核におけるカスバーゼ３活性の実時間画像化が、３０分毎に２４時間にわたって行われた。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
この発明の１つの態様は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂ：
【００２２】
【化４】
0006338577.tif 000007
0006338577.tif 000008
［式中、
−  Ａが、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；例えばＡは、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；例えばＡは、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
−  Ｒ０が、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ；（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ０は、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜４アルキルアミノ；（モノ−またはジ）アリールアミノからなる群から独立して選択され；好ましくはＲ０は、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択され；より好ましくはＲ０は、アミノであり；
−  Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ１は、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ１は、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ１は、カルボキシＣ１〜６アルキル；またはシアノから独立して選択され；好ましくはＲ１は、カルボキシＣ１〜４アルキル；またはシアノから独立して選択され；好ましくはＲ１は、カルボキシＣ１〜２アルキル；またはシアノから独立して選択され；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ２は、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキル；ＣＯＯＨからなる群から独立して選択され；好ましくはＲ２は、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキルからなる群から独立して選択され；好ましくはＲ２は、水素；カルボキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され；好ましくはＲ２は、水素；カルボキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され；好ましくはＲ２は、水素；カルボキシＣ１〜２アルキル；Ｃ１〜２アルキルからなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；好ましくはＸは、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；好ましくはＸは、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５または６であり、式中、ｎは、２、３、４、５、または６であり、好ましくは式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、式中、ｎは、２、３、４、または５である）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；ハロゲン；アミノ；ヒドロキシル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択され；好ましくはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンからなる群から独立して選択され；好ましくはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；およびハロゲンからなる群から独立して選択される］
の化合物および／または薬学的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物に関する。
【００２３】
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の前記化合物は、エチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルではない。
【００２４】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物であって、前記基Ａが、場合によって置換されているアリール  ヘテロアリール  シクロアルキル基などを含めた当業者には周知の成分であるような任意の親油性成分であり得る上記式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物であって、前記基Ａが、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは複素環置換アルキルである上記化合物に関する。別の実施形態において、前記基Ａは、Ｃ１〜７アルキルである。別の実施形態において、前記基Ａは、Ｃ２〜７アルケニルである。別の実施形態において、前記基Ａは、Ｃ２〜７アルキニルである。別の実施形態において、前記基Ａは、ハロＣ１〜７アルキルである。別の実施形態において、前記基Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルである。別の実施形態において、前記基Ａは、複素環置換アルキルである。
【００２６】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物であって、前記基Ａが、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、アリールチオまたはアリールアルキルチオである上記化合物に関する。別の実施形態において、前記基Ａは、チオＣ１〜７アルキルである。別の実施形態において、前記基Ａは、チオＣ３〜１０シクロアルキルである。別の実施形態において、前記基Ａは、アリールチオである。別の実施形態において、前記基Ａは、アリールアルキルチオである。
【００２７】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物であって、前記基Ａが、フェニル、チオフェン、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである上記化合物に関する。本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物であって、前記基Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、チオフェン、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである上記化合物に関する。別の実施形態において、前記基Ａは、フェニルである。別の実施形態において、前記基Ａは、シクロヘキセニルである。別の実施形態において、前記基Ａは、シクロヘキシルである。別の実施形態において、前記基Ａは、チオフェンである。別の実施形態において、前記基Ａは、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により場合によって置換されているアリール基である。別の実施形態において、前記基Ａは、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換されているアリール基であり、さらにより特定の実施形態において、前記置換基は、メトキシ基であり；そしてなおもより特定の実施形態において、前記メトキシ基は、前記アリールまたはフェニル環のＲ５またはＲ３の位置にある。別の実施形態において、前記１つまたは２つの置換基は、前記アリールまたはフェニル環のＲ５および／またはＲ３の位置にある。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物であって、式中Ｒ１が、水素、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；ヘテロアリールおよびアリール基；ならびにＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。
【００２９】
本発明の１つの実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物であって、式中前記Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキルである上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。本発明の１つのより具体的な実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物であって、前記Ｒ１が、カルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル基である上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。別の実施形態において、前記Ｒ１は、カルボキシメチル基である。別の実施形態において、前記Ｒ１は、カルボキシエチル基である。
【００３０】
本発明の１つの実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物であって、式中前記Ｒ０が、水素、アミノ、−ＮＨＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２を含めた（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ、および１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記Ｒ０はアミノである。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物であって、式中前記Ｒ２が、水素、カルボキシエチルおよびメチルからなる群から選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記Ｒ２は水素である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物であって、式中前記Ｒ１が、カルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル基であり、式中前記Ｒ０がアミノである上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。本発明のより具体的な実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物であって、式中前記Ｒ１が、カルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル基であり、式中前記Ｒ０がアミノであり、そして式中前記Ｒ２が水素である上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。
【００３３】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物であって、式中前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、そして前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。
【００３４】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａの化合物であって、式中ｎが、２、３、４、５、６または７である上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記ｎは、２または３である。さらにより具体的な実施形態において、前記ｎは、２である。
【００３５】
本発明の１つの実施形態は、式ＩおよびＩｂの化合物であって、式中Ｘが、１、２、または３、４、５、６もしくは７個の炭素原子からなるスペーサーまたはリンカーである化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記Ｘは、１、２、または３個の炭素原子からなるスペーサーまたはリンカーである。さらにより具体的な実施形態において、前記Ｘは、２個の炭素原子からなるスペーサーまたはリンカーである。別の具体的な実施形態において、前記Ｘは、−（ＣＨ２）２−、アセチレン、エチレン、−ＳＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＳＣＨ２−からなる群から選択される。
【００３６】
本発明は、また、一般式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂ:
［式中、
−  Ａが、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；複素環置換アルキル；複素環置換アルキルオキシ；ヘテロアリールおよびアリール基からなり、前記Ｃ１〜１０アルキルが、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている群から選択され；
−  前記ヘテロアリールまたはアリール基が、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記Ｃ１〜７アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
−  Ｒ０が、アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ；（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−メチル−からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ１が、カルボキシＣ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＲａＲｂ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＳＯ２ＯＲ；ＰＯ（ＸＲ）２；およびＣ３〜１０シクロアルキル（式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜７アルキルおよびＣ３〜１０シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ２が、水素；カルボキシＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルキル；シアノ；−ＣＯＮＨＭｅ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択され；
−  Ｘが、−（ＣＲｅＲｆ）ｎ、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−、−Ｓ（ＣＲｅＲｆ）ｍ−、−（ＣＲｅＲｆ）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｍ−、−（ＣＲｅＲｆ）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＲｅＲｆ）ｍ−；−（ＣＲｅＲｆ）ｍＮＨ−、−（ＣＲｅＲｆ）ｍＳ（ＣＲｅＲｆ）ｐ−、−（ＣＲｅＲｆ）ｍＯ（ＣＲｅＲｆ）ｐ（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７であり；式中、各ＲｅおよびＲｆは、水素またはＣ１〜７アルキルから独立して選択される）からなる群から独立して選択され；好ましくはＸは、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン、−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−エチレン、−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、式中、ｎは、２、３、４、５、６または７である）からなる群から独立して選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；ハロゲン；アミノ；（モノ−またはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ；アジド；ヒドロキシル；Ｃ３〜１０シクロアルキル（前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている）からなる群から独立して選択される］
を有する化合物および／または薬学的に許容されるそれらの付加塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらの溶媒和物を包含する；
但し、前記化合物は、エチル２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシプロピル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシブチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−メチル−４−（ｎ−ペンチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ヘキシル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５（７−アセトキシ；ｎ−ヘプチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ベンジル−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；エチル２−アミノ−５−ｎ−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボニチル；２−アミノ−５−ベンジチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−［２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチル］−４−メチルチオフェン；２−アミノ−４−メチル−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル；２−アミノ−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルではない。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ２〜７アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルまたはチオフェンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、カルボキシＣ１〜７アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である。いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により場合によって置換されているアリール基である。いくつかの実施形態において、Ａは、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される１つまたは２つの置換基により場合によって置換されているアリール基である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−（ＣＨ２）２−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ０は、アミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００３８】
本発明は、また、メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（フェニル）エチル）チオフェン；２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン；エチル−２−アミノ−４−エトキシカルボニル−５−（２−（２，５−ジメトキシメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−４−メチル−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート；Ｎ−メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；メチル−２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニ���）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル−２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；およびメチル−２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−プロピル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ブチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘプチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（１，５−ジメチルヘキサ−４−エニル）チオフェン−３−カルボキシレート；２−アミノ−５−ノナ−８−エニル−チオフェン−３−カルボニトリル；メチル２−アミノ−４−メチル−５−オクチル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ノニル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−デシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ドデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−トリデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−テトラデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ペンタデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−ヘキサデシル−チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ブチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（イソペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ヘプチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（オクチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレ���ト；メチル２−アミノ−５−（シクロペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（シクロヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェニルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｐ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｏ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（ｍ−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−アミノフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（２−メトキシカルボニルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；３−（（５−アミノ−４−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）メチルチオ）安息香酸；メチル２−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−ニトロフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−エチルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−イソプロピルフェニル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（フェニル）メチルチオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（フェネチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［（ビフェニル−４−イル）チオメチル］チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−ナフチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（４−ピリジルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−チエニルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（２−フリルメチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルチオプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート；メチル２−アミノ−５−［３−（４−メトキシフェニル）チオプロピル］チオフェン−３−カルボキシレートからなる群から選択される化合物も包含する。
【００３９】
本発明は、また、医薬として使用するための式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物を含めた本発明の化合物にも関する。
【００４０】
この発明の１つの態様は、この発明の化合物、ならびにリンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌を含めた癌の治療のための薬物としてのそれらの用途に関する。
【００４１】
この発明の特定の実施形態において、この発明の化合物は、リンパ腫の治療および予防のための薬物として使用される。本発明の特定のより具体的な実施形態において、前記リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫である。
【００４２】
この発明の特定の実施形態において、この発明の化合物は、肝細胞腫または肝癌の治療または予防のための薬物として使用される。
【００４３】
本開示の１つの態様は、前立腺疾患の治療または予防に関連している。いくつかの実施形態において、この発明の化合物は、対象における異常な前立腺増殖の治療または予防のための薬物として使用される。その増殖は、良性、例えば良性前立腺過形成であり得るか、または、例えば前立腺癌の初期もしくは前駆体段階として前立腺癌と関連し得る。前立腺癌の発生と関連する１つの典型的な状態は、前立腺上皮内腫瘍である。
【００４４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、前立腺癌の治療または予防のための薬物として使用される。特定の実施形態において、その前立腺癌は、前立腺癌の転移性および／または悪性度の高い形である。いくつかの実施形態において、その前立腺癌は、腺癌である。腺癌は、前立腺癌の最も普通の形態であり、前立腺の辺縁部（主要な腺性ゾーン）におけるその起点および上皮細胞からのその発生を一般的に特徴とする。さらなる実施形態において、この前立腺癌は、基底細胞癌、小細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、移行上皮癌、またはこれらの何らかの組合せである。加えて、この前立腺癌は、他の部位、例えば、膀胱または尿道などにおいて発生した原発腫瘍から発展して、前立腺に広がることがあり得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、この前立腺癌は、四期の腫瘍／結節／転移（ＴＮＭ）システムによるＴ１期またはＴ２期にある。特定の実施形態において、この前立腺癌は、前立腺の外側に広がっている場合があり、Ｔ３期またはＴ４期であり得る。例えば、前立腺癌は、リンパ節、膀胱、尿道、直腸、骨組織、またはその他の臓器に広がっている場合がある。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬物は、前立腺癌の次の期への進行を予防および／または遅延させることができる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、この前立腺癌は、治療の影響を受けない形をとっており、かつ／または難治性になっている。多くの場合、前立腺癌は、前立腺癌細胞の増殖および生存に対して必須のアンドロゲンシグナル経路を破壊する化合物を投与することによって処置される。例えば、抗アンドロゲン薬とも呼ばれるアンドロゲン受容体（ＡＲ）遮断薬は、テストステロン（Ｔ）とジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の前立腺癌細胞上のＡＲへの結合を阻止するために投与される。初期にはＡＲ遮断薬による処置は、前立腺癌細胞の増殖を減らすことに成功することができる。しかしながら、その前立腺癌は、屈折性となり、その処置にもかかわらず増殖を再開する。これが起こるとき、この前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌として知られる。この形の前立腺癌は、以前は「ホルモン不応性前立腺癌」および「アンドロゲン非依存性前立腺癌」とも称されていた。去勢抵抗性前立腺癌は、前立腺癌の処置開始後いつでも出現し得る。いくつかの実施形態において、この去勢抵抗性前立腺癌は、処置の少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１カ月以内に出現し、または処置の１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２カ月以内に、または２、３、４、もしくは５年以内に出現し得る。
【００４７】
かくして、特定の実施形態において、式Ｉおよび／または式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物は、去勢抵抗性前立腺癌の治療または予防のための薬物として使用される。いくつかの実施形態において、この去勢抵抗性前立腺癌は、少なくとも１つのＡＲ遮断薬、例えば、少なくとも１つのステロイド性および／または少なくとも１つの非ステロイド性ＡＲ遮断薬により以前は処置された。典型的な非ステロイド性ＡＲ遮断薬としては、以下に限定はされないが、ビカルタミド（Ｂｉｃ）、ヒドロキシフルタミド（ＨＯＦＩ）、ニルタミド、ＭＤＶ３１００、またはその変異体ＲＤ−１６２、およびＡＲＮ−５０９が挙げられる。従って、この前立腺癌は、これまでに治療効果のあったＡＲ遮断薬、例えば、Ｂｉｃ、ＨＯＦＩ、ニルタミド、ＭＤＶ３１００、ＲＤ−１６２および／またはＡＲＮ−５０９など、の投与量にはもはや反応しなくてもよい。
【００４８】
本発明は、また、増殖性疾患、例えば、動物、哺乳動物またはヒトにおける癌など、の予防または治療のための医薬として使用するための、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を含めた本発明の化合物の治療有効量、および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。前記組成物は、抗腫瘍薬および／または免疫抑制剤および／または免疫調節薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。
【００４９】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を含めた本発明の化合物を、場合によって１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌、例えば、急性白血病、慢性白血病（骨髄のまたはリンパの）、リンパ腫（ホジキンまたは非ホジキン）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含めた血液系腫瘍、または前立腺癌または肝癌等の非血液系癌などの非血液系癌を含めた増殖性疾患の予防または治療方法にも関する。
【００５０】
本発明は、また、式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物を調製するためのプロセスを包含する。本発明の特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物を調製するための前記プロセスは、
（ａ）エノール化可能な化合物（アルデヒドまたはケトン）、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
（ｂ）フタルイミドとしての５−アミノ基を保護し、チオフェンの２の位置においてブロモまたは２−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
（ｃ）ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、５−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む。
【００５１】
定義
本発明の化合物を説明するとき、使用される用語は、文脈が別なふうに指図しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００５２】
置換基について本明細書で使用され、別なふうに述べられていない限り、用語「Ｃ１〜７アルキル」は、１から７個までの炭素原子を有している直鎖または枝分かれ鎖の飽和非環式炭化水素の一価の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどを意味する。本明細書で炭素原子の後に下付き文字が使用されるとき、その下付き文字は、その名前を付けられた基が含有することができる炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ１〜６アルキル基は、１から６個までの炭素原子を有している全ての線状または枝分かれしたアルキル基を含み、従って、例えばメチル、エチル，ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体を含む。
【００５３】
置換基について本明細書で使用され、そして別なふうに記載されていない限り、用語「Ｃ１〜７アルキレン」は、上で定義したＣ１〜７アルキルに対応する二価の炭化水素基、例えばメチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどを意味する。
【００５４】
置換基について本明細書で使用され、そして別なふうに述べられていない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、３から１０個までの炭素原子を有している単環式または多環式飽和炭化水素の一価の基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、または７から１０個までの炭素原子を有しているＣ７〜１０多環式飽和炭化水素の一価の基、例えばノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルなどを意味する。
【００５５】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「アリール」は、６から３０個までの炭素原子を有している任意の単環式または多環式芳香族の一価の炭化水素基、例えば、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル（phenantracyl）、フルオランテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、ターフェニル、ピセニル（picenyl）、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどを示し、縮合ベンゾ−Ｃ４-βシクロアルキル基（後者は、上で定義したものと同じである）、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどを含み、全ての前記の基は、場合によって、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルなどを含む。
【００５６】
置換基（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物、または基Ａの特定の位置における置換基の組合せを含める）について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「複素環式」は、２から最大１５個までの炭素原子を有しており、１つまたは複数のヘテロ原子を１つまたは複数の複素環内に含んであり、前記環のそれぞれは、３から１０個までの原子を有しており（そして前記環の１つまたは複数の炭素原子に、例えばカルボニルまたはチオカルボニルまたはセレノカルボニル基の形で、および／または前記環の１つまたは複数のヘテロ原子に、例えばスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、ホスフェート、ホスホネートまたは酸化セレン基の形で結合した１つまたは複数のヘテロ原子を、場合によってさらに含む）、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、セレンおよびリンからなる群から選択され、また、複素環が１つまたは複数の芳香族炭化水素環に、例えば、ベンゾ縮合、ジベンゾ縮合およびナフト縮合複素環基の形で縮合している基も含む、単環式もしくは多環式の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の一価の炭化水素基を意味し、この定義の中には、以下に限定はされないが、例えば、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサ−チイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾ−チアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチア−ジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポ−キサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾ−カルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフチンダゾリル、ナフチンドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシンドリル、ナフト−トリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそれらのジオキシド、ジヒドロチエニル  ジオキシド、ジオキシンドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフチル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフチル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、オキセタノニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンゾイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノ−メトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えば、フタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわち、キサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾ���ル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルファニルなどのそれらの全ての可能な異性体を含めた複素環が含まれ、そこで前記複素環の各炭素原子は、さらに、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル（場合によって、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステルまたはアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の官能基または基を含んでいる）、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジンアルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそれのエステルまたはチオエステルまたはアミド、トリカルボン酸またはそれのエステルまたはチオエステルまたはアミドからなる群から選択される置換基により独立して置換されていてもよく；３から１０個の原子の環における不飽和の数によっては、複素環基は複素環式芳香族（または「ヘテロアリール」）基および非芳香族複素環基に、再分割されてもよく、前記非芳香族複素環基のヘテロ原子が窒素であるとき、後者は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。
【００５７】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「Ｃ１〜７アルコキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「チオＣ１〜７アルキル」、「チオＣ３〜１０シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオ複素環」は、Ｃ１〜７アルキル、それぞれＣ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環基（例えば本明細書に定義されているそれらのそれぞれ）の炭素原子が、単結合、例えば、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、クレゾキシなどを介して酸素原子または二価の硫黄原子に結合している置換基を指す。
【００５８】
置換原子について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される任意の原子を意味する。
【００５９】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「ハロＣ１〜７アルキル」は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のハロゲン（好ましくはフッ素、塩素または臭素）によって独立して置換されているＣ１〜７アルキル基（例えば上で定義されているものなど）、例えば、以下に限定されないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどを意味する。
【００６０】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「Ｃ２〜７アルケニル」は、１つまたは複数のエチレン性不飽和を有しており、２から７個までの炭素原子を有している直鎖および枝分かれした非環式炭化水素の一価の基、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、１，３−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどを示し、全てのそれらの可能な異性体を含む。
【００６１】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「Ｃ２〜７アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合および場合によって少なくとも１つの二重結合を含有しており、２から７個までの炭素原子を有している直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を表し、例えば、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１−ペンテン−４−イニル、３−ペンテン−１−イニル、１，３−ヘキサジエン−１−イニルなどである。
【００６２】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「複素環置換アルキル」は、アリールもしくは複素環基（例えば上で定義されているものなど）が炭素原子によって既に結合されており、そして前記脂肪族基および／または前記アリールもしくは複素環基がハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されていてもよい脂肪族の飽和もしくはエチレン性不飽和炭化水素の一価の基（好ましくは上で定義されているようなＣ１〜７アルキルもしくはＣ２〜７アルケニル基）、例えば以下に限定されないが、ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔｅｒ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシ−フェニル］エチル、１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチル、スチリル、ピリジルメチル（それの全ての異性体を含める）、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾール−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび２−フリルメチルを指す。
【００６３】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「カルボキシＣ１〜７アルキル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｄであって、式中Ｒｄが上で定義されているようなＣ１〜７アルキルである上記式の基を指す。置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「カルボキシメチル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指す。置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「カルボキシエチル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３を指す。
【００６４】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「エチレン」は、基−ＣＨ＝ＣＨ−を指す。
【００６５】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−（ＣＨ２）ｍ−エチレン」は、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、式中ｍが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。
【００６６】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−エチレン−（ＣＨ２）ｍ−」は、式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−であって、式中ｍが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。
【００６７】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「アセチレン」は、基−Ｃ≡Ｃ−を指す。
【００６８】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−（ＣＨ２）ｍ−アセチレン」は、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ≡Ｃ−であって式中ｍが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。
【００６９】
置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−アセチレン−（ＣＨ２）ｍ−」は、式−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−であって式中ｍが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。
【００７０】
「リンパ腫」は、リンパ球の癌である。一般的に、リンパ腫は、リンパ球系細胞の固形腫瘍として存在する。その悪性細胞は、多くの場合リンパ節中に起源があり、そのリンパ節の拡大した姿（腫瘍）として現れる。それはまた他の臓器に影響を及ぼすこともあり得、その場合それは節外性リンパ腫と称される。リンパ節外部位としては、皮膚、脳、腸および骨が挙げられる。リンパ腫は、この発明の医薬組成物によって予防または治療される癌によっても予期されるリンパ性白血病と密接に関係しており、これらのリンパ性白血病は、リンパ球にも起源があり、一般的には循環血液および骨髄のみを巻き込み、通常は固定的腫瘍を形成しない。多くのタイプのリンパ腫が存在し、言い換えると、リンパ腫は血液学的新生物と呼ばれる疾患の広範囲のグループの一部である。リンパ腫は、４つの広範なグループ：成熟したＢ細胞腫瘍、成熟したＴ細胞およびナチュラルキラー細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、ならびに免疫不全と関連するリンパ増殖性疾患、に分割され得る。リンパ腫としては、以下に限定されないが、Ｔ細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫が挙げられる。
【００７１】
「Ｔ細胞リンパ腫」は、Ｔ細胞（またはＴリンパ球）と呼ばれるリンパ系における細胞が悪性になる疾患である。それらは、エプスタイン・バーウイルスおよびヒトＴ細胞白血病ウイルス−１と関係があり得る。このＴ細胞増殖性疾患は、増殖性Ｔ細胞リンパ腫、（前駆Ｔ細胞）リンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞慢性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＣＬＬ）、未分化大細胞リンパ腫、欠陥免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、セザリー症候群（ＣＴＣＬの白血病相）、または皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫であり得る。
【００７２】
「肝細胞腫」または「肝癌」は、肝臓において見いだされる多くの癌が、しばしば胃腸管の他の腫瘍（例えば、結腸癌、主として虫垂のルチノイド腫瘍など）からであるが、乳癌、卵巣癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌などからの転移でもある多くの形で起こり得る。肝癌としては、以下に限定されないが、以下の例が挙げられる。肝細胞癌（ＨＣＣ、悪性肝細胞腫とも呼ばれる）は、最も普通のタイプの肝癌である。ＨＣＣは、ほとんどの場合、ウイルス性肝炎感染（Ｂ型またはＣ型肝炎）または肝硬変のどちらかに続いて発生する。この腫瘍は、また、ＨＣＣおよび胆管癌成分の両方からなる異形も有する。肝臓における血管細胞から生ずる癌は、血管内皮腫として知られる。混合腫瘍と同様に、肝癌のより稀な形としては、間葉組織、肉腫、肝芽腫（稀な悪性腫瘍で、子供において主として発生する）、胆管細胞癌（胆管癌）、血管肉腫（angiosarcoma）および血管肉腫（hemangiosarcoma）、ならびに肝臓のリンパ腫が挙げられる。
【００７３】
熟語「薬学的に許容される」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題あるいは合併症がなく、妥当な利点／危険の比と相応しており、人間および動物の組織と接触して使用するために適切であるという正しい医学的判断の範囲内にあるそのような化合物、材料、組成物、および／または剤形を言い表すために本明細書では使用される。
【００７４】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」としては、当業者には知られている任意のおよび全ての、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬剤、薬物安定剤、ゲル、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味料、染料、および／またはそれらの材料および組合せが挙げられる。何らかの従来型の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療的組成物または医薬組成物中のその使用が考えられる。
【００７５】
本明細書で使用される「治療」または「治療する」は、（ｉ）病的状態が起こることを防ぐこと（例えば予防）、（ｉｉ）病的状態を阻止することまたはその発達を阻むこと、（ｉｉｉ）病的状態を軽減すること、および／または病的状態と関連する症状を減少することを含む。
【実施例１】
【００７６】
実験手順
放射化学物質。放射能標識化前駆体［３Ｈ−メチル］ｄＴｈｄ（４９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［５−３Ｈ］Ｕｒｄ（２７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および［４，５−３Ｈ］ｌｅｕ（１４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）が、Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ブレア、カリフォルニア州）から入手された。
【００７７】
細胞増殖抑制アッセイ。９６ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに５〜７．５×１０４の細胞および所定量の試験化合物が加えられた。その細胞は、加湿されたＣＯ２制御雰囲気中３７℃で４８時間から９６時間（細胞株の性質による）にわたって増殖するままにされた。その培養時間の終わりに、細胞は、コールターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｌｔｄ、Ｈａｒｐｅｎｄｅｎ  Ｈｅｒｔｓ、英国）中で数を数えられた。ＩＣ５０（５０％阻害濃度）は、生存細胞の数を５０％まで減少させる化合物の濃度として定義された。
【００７８】
細胞周期のフローサイトメトリー分析。ＣＥＭ細胞が、さまざまな濃度のＴＲ５６０（１００−１０−１μＭ）が加えられて存在している１０％ＦＢＳを含んでいるＤＭＥＭ中に２５，０００細胞／ｃｍ２で播種された。さまざまな時点で、細胞のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が、サイクル試験プラスＤＮＡ試薬キット（ＣｙｃｌｅＴＥＳＴ  ＰＬＵＳ  ＤＮＡ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、サンノゼ、カリフォルニア州）を用いてヨウ化プロピジウム（ＰＩ）により染色された。染色後３時間以内に、細胞のＤＮＡ含量が、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーターに基づくフローサイトメトリーによって測定され、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により分析された。細胞片および細胞集塊は、適切なドットプロットゲーティングによって分析から除外された。サブＧ１、Ｇ１、Ｓ、およびＧ２／Ｍ細胞の割合は、適切な領域マーカーを使用して定量化された。
【００７９】
生細胞中のカスパーゼ３活性の蛍光検出。配列ＤＥＶＤは、アポトーシスによる細胞死の間にカスパーゼ３によって切断される。ＮｕｃＶｉｅｗＴＭ４８８−ＤＥＶＤは、生細胞中のカスパーゼ３活性をリアルタイムで検出するために設計された細胞膜透過性の蛍光発生カスパーゼ基質である。このプローブは、それがカスパーゼ３によって切断されるまで非経口基質であり、生細胞の細胞核内のカスパーゼ３活性のリアルタイム画像を可能にする。ＰＣ−３Ｍ、ＨｅＬａ、Ｕ８７またはＣＥＭ細胞が、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中のμ−アンジオジェネシススライド（ＩＢＩＤＩ、ミュンヘン、ドイツ）に５０，０００細胞／ｃｍ２で播種された。２４時間後、細胞は、核酸を染色する（青）ために、１μｇ／ｍｌのヘキスト３３３４２を含んでいるＤＭＥＭ中でインキュベートされた（３７℃で３０分）。次にその細胞は、洗浄され、１０％ＦＢＳおよび１０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）（インビトロゲン社）を補ったさまざまな濃度の化合物３および２μＭのカスパーゼ３基質ＮｕｃＶｉｅｗＴＭ４８８−ＤＥＶＤ（Ｂｉｏｔｉｕｍ、ヘーワード、カリフォルニア州）を含んでいるハンクス緩衝塩類溶液（Hank's Buffered Salt Solution）（ＨＢＳＳ）中でインキュベートされた。この基質は、それがカスパーゼ３によって切断されて細胞核を明るい緑色の蛍光で染色するその染料を放出するまでは非蛍光性である。生細胞の細胞核中のカスパーゼ３活性のリアルタイム画像化は、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ２００Ｍ倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ、ゲッティンゲン、ドイツ）および２０倍の対物レンズを用いて３０分毎に行われた。
【００８０】
代謝拮抗作用アッセイ。ＤＮＡ合成（［３Ｈ−メチル］ｄＴｈｄ）、ＲＮＡ合成（［５−３Ｈ］Ｕｒｄ）、およびタンパク質合成（［４，５−３Ｈ］ｌｅｕ）の放射標識された前駆体が、２００μｌウェルのマイクロタイタープレート中の１０５ＣＥＭ細胞培養液中に変化する濃度の試験化合物（５倍の希釈系列）が存在する各前駆体について１μＣｉで加えられた。その細胞は、加湿されたＣＯ２制御雰囲気中３７℃で２０時間にわたって増殖するままにされた。その培養時間の終わりに、ウェルの内容物は、２５ｍｍのガラス繊維ろ紙上に運ばれ酸不溶性放射能の測定のためにさらに処理された。
【実施例２】
【００８１】
この発明の化合物の化学合成
式（Ｉａ）であって、式中Ｒ２が水素であり、Ｒ０がアミノ−であり、ｎが２である上記式の化合物の合成が、スキーム１に示されている。
【００８２】
【化５】
0006338577.tif 000009
【００８３】
一般構造７を有する２−アミノ−３−置換−チオフェン誘導体は、スキーム１に記されている反応順序に示されているようにして合成された。一般式２を有する２−アミノ−３−置換−チオフェンは、マロニトリル、２−シアノ酢酸メチルまたは２−シアノ酢酸エチル１に２−メルカプトアセトアルデヒドのダイマー（１，４−ジチアン−２，５−ジオール）および塩基としてのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を還流エタノール中で適用するワンステップ法（ゲヴァルト反応、Huang Y and Domling A., ２０１１年（２））によって得られた。５−非置換チオフェン誘導体２は、還流酢酸中で無水フタル酸を使用して対応するＮ−フタルイミド誘導体３にほとんど定量的に変換された。その後の酢酸および酢酸ナトリウムの混合物中での化学量論量の臭素を用いる３の位置の選択的な臭素化は、一般構造４を有する中間体の５−ブロモチオフェン誘導体を良好な収率で生じさせた。この後の化合物は、ヨウ化第一銅（ＣｕＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２］ならびにＴＥＡおよびＤＭＦの混合物の存在下で標準的な薗頭クロスカップリング反応によって適切なアルキンと結合されてアリールアセチレン誘導体５を生じさせた。柔軟なエチルリンカーの存在を特徴とする一般式６を有する化合物は、誘導体５から出発して、三重結合の木炭上の１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）による接触水素化によって調製された。Ｎ−保護されたフタロイル基の除去は、還流エタノール中でのヒドラジンの使用によって達成され、一般式７を有する最終化合物を生じさせた。
【００８４】
式（Ｉｂ）の化合物を含めた本発明のさらなる化合物の合成（スキーム２、３、および４）
【００８５】
【化６】
0006338577.tif 000010
【００８６】
われわれは、スキーム２における誘導体７（表１ａにおける化合物３）の遊離のアミノ基およびエステル基をこれらの官能基の抗増殖作用に対する影響を検討するために変更した（スキーム２）。２−アミノチオフェン誘導体７のメチル化は、塩基としてＮａＨが存在する中でＭｅＩを使用することによって行われた。１当量のＭｅＩの使用はＮ−メチル−２−アミノチオフェン誘導体８（表１ａにおける化合物２８）をもたらしたのに対し、過剰のＭｅＩのときにはＮ，Ｎ−ジメチル化誘導体９（表１ａにおける化合物２９）をもたらした。遊離のカルボン酸誘導体１０（表１ａにおける化合物２６）は、還流メタノール中で塩基としてＮａＯＨの１Ｎの溶液を使用して誘導体７の加水分解を行い、その後酸性化することによって合成された。２−非置換チオフェン誘導体１１（表１ａにおける化合物３０）は、還元剤としてＨ３ＰＯ２を使用して誘導体７のジアゾニウム塩の還元によって得られた。
【００８７】
【化７】
0006338577.tif 000011
【００８８】
アルデヒド１２と、シアノアセトアミド１３またはＮ−メチルシアノアセトアミド１４と一緒の硫黄元素との間の塩基としてＮＥｔ３を用いるゲヴァルト多成分反応は、適度の収率で対応する２−アミノチオフェン−３−アミド誘導体１５（表１ａにおける化合物２７）または誘導体１６（表１ａにおける化合物２５）をもたらした（スキーム３）。
【００８９】
【化８】
0006338577.tif 000012
【００９０】
チオフェン環のエチレン架橋の代わりにＣ−５位に直接結合しているチオメチル（−ＳＣＨ２）、オキシメチル（−ＯＣＨ２−）、アミノメチル（−ＮＨＣＨ２−）またはメチルチオメチル（−ＣＨ２ＳＣＨ２−）基を有している２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体が、スキーム４に記されている反応順序に示されているようにして合成された。プロピオンアルデヒド１７とシアノ酢酸メチル１８との間の硫黄およびＮＥｔ３の存在下での伝統的なゲヴァルト反応は、良好な収率で２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート１９を生じさせた。その後１９のその２−アミノ基は、還流酢酸中で無水フタル酸を用いて対応するＮ−フタルイミド誘導体２０にほとんど定量的に変換することによってＮ−保護された。その後者の化合物のＮＢＳによる臭素化は、良好な収率で対応する臭化物２１を生じさせた。その後者の化合物へのさまざまな求核試薬、例えばベンジルメルカプタン、ｐ−メトキシフェノールまたはｐ−アニシジンなどによるさらなる置換反応は、一般構造２２を有する化合物を適度乃至良好な収率で生じさせた。最後に、そのＮ−保護されたフタロイル基は、還流エタノール中でメチルヒドラジンの使用によって除去され、一般構造２３を有する最終化合物を生じた。
【００９１】
【化９】
0006338577.tif 000013
【実施例３】
【００９２】
生物学的活性
一連の３１個の２−アミノチオフェン誘導体が、細胞培養における広範なさまざまな腫瘍細胞株に対するそれらの細胞増殖抑制活性について評価された（表１ａ、表２〜４）。
【００９３】
【表１ａ】
0006338577.tif 000014
【表１ａ−１】
0006338577.tif 000015
【００９４】
軽微な構造変更が、抗増殖作用の大きな相違をもたらし、２４は、最も効能がある薬剤（ＩＣ５０が０．０２と０．１３μＭの間で変動する）であり、２３は最小の効能を示す薬剤（ＩＣ５０が２４と３２０μＭの間で変動する）であり、少なくとも３桁の違いである（表２〜４）。
【００９５】
非選択的細胞増殖抑制性化合物を考えるとき、最高の活性はシアノ置換化合物２４に対して観察されており、対応する−ＣＯＯＥｔを含有する化合物１６ｂよりも５０倍細胞増殖抑制性である。しかしながら、チオフェン上の−ＣＯＯアルキル基の−Ｃ≡Ｎ基による置換は、シアノ含有化合物２３、２１、２２および２０がそれらの−ＣＯＯＭｅ−を含有している対応物のそれぞれ１５、２、３および１より劣っているので改良された抗増殖作用を保証はしない。従って、この発明は、さまざまな細胞増殖抑制活性および腫瘍細胞選択性によるさまざまな変更によるいくつかのおよびさまざまな化合物に関する。
【００９６】
表１ａの化合物の白血病／リンパ腫／単球性細胞株に対する細胞増殖抑制活性の評価。
化合物は、Ｔ細胞リンパ腫から生じる一組の７つの異なる腫瘍細胞株に対して最初に評価された（表２）。個々の化合物の大部分が全てのこれら腫瘍細胞株に対するそれらの抗増殖抑制作用範囲においてかなり狭い変動を示した一方で、このルールに関して７つの注目すべき例外が存在した。これらの７つの化合物（３、１、２、７、９、１４および１３）はＭＴ−４およびＨＵＴ−７８細胞に対しては適度な中程度のミクロモルの細胞増殖抑制活性が与えられていたが（ＩＣ５０範囲：８．５〜６０μＭ）、ＣＥＭ、Ｍｏｌｔ４／Ｃ８、Ｓｕｐ  Ｔ１、ＭＴ−２およびＣ８１６６細胞に対しては顕著な細胞増殖抑制活性を示した（これらの化合物についての５つの腫瘍細胞株に対するＩＣ５０範囲：０．２２〜３．４μＭ）。そのような著しく増加したそれらの５つのＴリンパ球腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性は、他の２−アミノチオフェン誘導体のいずれについても観察されなかった（表２、図１Ａ）。これらの異常選択性の化合物についての共通の特徴は、チオフェン環のＲ１におけるカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基、分子のアリール部分の１つの単独のメトキシおよび２つの炭素からなるアリールとチオフェンの間の架橋（エチレンまたはアセチレンのいずれか）である。それら化合物は、また、Ｂリンパ腫ＲａｊｉおよびＤａｕｄｉ細胞、ならびに単球性のＵ９３７およびＴＨＰ−１細胞と前骨髄球性のＨＬ−６０細胞に対しても大幅に低い細胞増殖抑制性であった（表２）。
【００９７】
表２：  Ｔ細胞リンパ腫、Ｂリンパ腫および単球由来の細胞株に対する２−アミノチオフェン誘導体の細胞増殖抑制活性（μＭ）。ＨＬ６０、単球に分化され得るヒト白血病細胞；Ｕ９３７、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に由来するヒト単核球細胞；ＴＨＰ−１、マクロファージ細胞に分化され得るヒト単核球細胞；Ｒａｊｉ、非ホジキン白血病／ヒトＢリンパ腫細胞；Ｄａｕｄｉ、ヒトＢリンパ腫細胞。
【００９８】
【表２】
0006338577.tif 000016
【００９９】
表１ａの化合物の白血病／リンパ腫／単核球細胞株とは異なる広範な種類の腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性の評価。
適度の（中程度から高めのミクロモルの）細胞増殖抑制活性範囲が、骨肉腫ＨＯＳ  ＣＤ４＋、ヒトＭＣＦ−７およびネズミＦＭ３Ａ乳癌、子宮頸癌ＨｅＬａ、結腸直腸癌ＨＴ２９、神経膠腫Ｕ８７およびＵ８７  ＣＤ４＋．ＣＸＣＲ４＋．ＣＣＲ５＋、ならびに非腫瘍原性腎臓胚繊維芽細胞２９３Ｔ、ヒト胎児肺繊維芽細胞ＨＥＬおよびウシ大動脈血管内皮ＢＡＥＣ細胞を含めたさまざまなその他の腫瘍細胞タイプに対して観察された（表３；図１Ｂ）。ヒト腎臓癌腫Ｃａｋｉ−１は、３、１、２、７、９、１４および１３の細胞増殖抑制活性に対してＣａｋｉ−２細胞より一般に際立ってより敏感であった。
【０１００】
表３：  ２−アミノチオフェン誘導体の広範なさまざまな腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性（μＭ）。ＨＯＳ、ＯＳＴ  ＴＫ−、ヒト骨肉腫細胞；ＭＣＦ−７、ヒト乳癌細胞；ＦＭ３Ａ、ネズミ乳癌細胞；ＨｅＬａ、ヒト子宮頸癌細胞；２９３Ｔ、ヒト胚腎臓細胞；ＨＴ１９、ヒト結腸癌細胞；Ｕ８７、ヒトグリオーマ細胞；Ｃａｋｉ−１およびＣａｋｉ−２、ヒト腎臓癌細胞；ＨＥＬ、ヒト胎児線維芽細胞；ＢＡＥＣ、ウシ動脈内皮細胞。
【０１０１】
【表３】
0006338577.tif 000017
【０１０２】
表１ａの化合物の前立腺癌および肝癌細胞株に対する評価。
また一方、これら化合物が３つのヒト肝細胞腫細胞株（すなわち、Ｈｕｈ７、ＨｅｐＧ２Ｃ３ＡおよびＰＬＣ／ＰＲＦ／５）および７つの異なる前立腺癌細胞株に対するそれらの抑制ポテンシャルが再び評価されたとき、いくつかのＴ細胞リンパ腫に由来する腫瘍細胞株の選択的抑制を示した同じ化合物が、Ｈｕｈ７細胞に対する増加した細胞増殖抑制活性およびいくつかの前立腺腫瘍細胞株に対する（さらにより）目立った増加した細胞増殖抑制ポテンシャルを同様に示した（表４、図１Ｃ）。ナノモルでの細胞増殖抑制活性が２つの異なるＰＣ３源に対してとＬＮＣａＰ細胞に対して観察され、低いミクロモルでの増殖抑制作用がＤＵ１４５および２２Ｒｖ１前立腺癌細胞に対して示され、中程度の活性がＢＰＨ−１およびＰＮＴ１Ａ前立腺癌細胞に対して示された。リンパ腫細胞株について観察されたものとは対照的に、他の非選択的基の化合物は、他の前立腺腫瘍細胞株と比較してＰＣ３およびＬＮＣａＰ細胞株に対して選択的に細胞増殖抑制性であった。
【０１０３】
表４：  ２−アミノチオフェン誘導体の前立腺腫瘍および肝癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性（μＭ）
【０１０４】
【表４】
0006338577.tif 000018
【０１０５】
このように、一連の密接に関係した２−アミノチオフェン類似物の中で、７つの誘導体が、いくつかのＴ細胞リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌由来の細胞株に対して優先的な細胞増殖抑制活性を示すことが確認されているが、この調査に含まれている他のタイプの腫瘍または非腫瘍形成性細胞株に対しては何ら確認されていない。
【０１０６】
この調査の２−アミノチオフェンの中の構造活性相関（ＳＡＲ）と一緒のいくつかのＴ細胞リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌の細胞株に対する化合物の独特の選択性は、いくつかのＳＡＲ要素をわれわれが推測することを可能にする。（ｉ）チオフェンとフェニル基を連結している炭素架橋の存在は、細胞増殖抑制の選択性に対して必要なようである。例えば、エチレンまたはアセチレン架橋を含んでいる化合物３、１３および１４は選択的であり、一方架橋のないそれらの対応する誘導体（１５および１６ａ）は、リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌の細胞株に対してもはや選択的ではない。（ｉｉ）−ＣＯＯＭｅ基をチオフェンの３位に含んでいる化合物２が選択的であるのに、対応する−ＣＯＯＥｔ誘導体１１はそうではなく、けれども、その−ＣＯＯＥｔ基は化合物１３および１４における選択性を必ずしも破壊しないことに気付いたことは驚きであった。しかしながら、−ＣＯＯアルキルの−ＣＮによる置換はその選択性を消滅させる（化合物２１を２と、２２を３と、そして２０を１と比較されたい）。（ｉｉｉ）チオフェン上の第二の−ＣＯＯＥｔの存在は、選択性に対して不利である（化合物１８を１３と比較されたい）。（ｉｖ）Ｒ１における−ＣＯＯＭｅが、アミド（２７）、メチルアミド（２５）、または遊離のカルボン酸（２６）により置換されたとき、選択的細胞増殖抑制活性は、著しく減少された。（ｖ）Ｒ０における−ＮＨ２が、Ｈ、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２によって置換されたときも、活性／選択性は同様に著しく影響を受けた。（ｖｉ）メトキシ基（１つまたは複数）の位置も腫瘍細胞選択性において有益な役割を果たすようである。例えば、メトキシ基がＲ３の位置（化合物３）にあるとき、選択性は存在するが、さらなるＭｅＯ基をＲ６に追加すると（化合物５）、選択性は消滅する。（ｖｉｉ）最後に、アリールがチアゾールによって置換されているとき（化合物９）、選択性は保持されるが、アリールがピリジンによって置換されているとき（化合物１０および１１）は保持されない。
【実施例４】
【０１０７】
この発明のさらなる化合物、式Ｉ（ｂ）の化合物の生物学的活性
細胞増殖抑制選択性を維持するための以下のさらなる構造的特徴を同様に導き出すことができた（表１ｂ）：  （ｉ）エチレン架橋は、チオメチル（−ＳＣＨ２−）（ＴＪ２２）により置き換えることができるが、オキシメチル（−ＯＣＨ２−）（ＴＪ２５）またはアミノメチル（−ＮＨＣＨ２）（ＴＪ５１）架橋によってはできない。また、３原子単位への架橋延長も可能である（すなわち、メチルチオメチル（−ＣＨ２ＳＣＨ２−）（ＴＪ５７）架橋）。いくつかの場合において、アリール部分のＭｅＯ基は、Ｍｅ基またはＨ原子によって置き換えることができる（すなわち、ＴＪ５５、ＴＪ５４Ｐ、ＴＪ５７）。
【０１０８】
【表１ｂ】
0006338577.tif 000019
【０１０９】
【表１ｃ】
0006338577.tif 000020
【実施例５】
【０１１０】
Ｔ細胞リンパ腫選択性および非選択性化合物の代謝拮抗作用
化合物の細胞増殖抑制活性の分子機構における初期洞察を明らかにするために、腫瘍選択性化合物の他に、選択された腫瘍非選択性化合物もそれらの潜在的な代謝拮抗作用について調査された。プロトタイプ化合物３およびその他の腫瘍選択性化合物が、それらの代謝拮抗作用について、Ｔリンパ球ＣＥＭおよびＢリンパ球Ｒａｊｉ細胞のＤＮＡ中のｄＴｈｄ、ＲＮＡ中のウリジン、タンパク質中のロイシンの取り込みに対するそれらの抑制効果を測定することによって評価された（表５）。化合物のどれもＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質合成に対する優先的な阻害活性は示さなかった。ＣＥＭ腫瘍細胞中の巨大分子（ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質）合成に対する化合物の阻害活性は、腫瘍非選択性化合物に対するよりもＴリンパ腫選択性化合物（１、２、３、７、９、１３および１４）に対して一般にはるかに多く発せられた。また、腫瘍選択性化合物を含めた実質的にどの化合物も、Ｂリンパ球Ｒａｊｉ細胞に対する明白な阻害活性は示さなかった（表５）。
【０１１１】
【表５】
0006338577.tif 000021
【表５−１】
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【０１１２】
ＦＡＣＳ分析は、化合物３にさらされたＣＥＭ細胞が特定の細胞分裂相中の腫瘍細胞の蓄積を選択的に引き起こすことはないことを明らかにし（すなわち、有糸分裂、Ｇ１、ＳまたはＧ２）（）、従って、任意の細胞分裂相と直接関係する特定の細胞機能の選択的阻害を引き起こすことはないようである。しかしながら、ＰＣ−３Ｍ前立腺癌細胞の１００または１０μＭの化合物３による処理は、それぞれ６時間後および１２時間後にカスパーゼ３の活性化をもたらした（図２）。アポトーシスの誘発は１μＭの化合物３の存在下で観察されなかった。同一の実験条件下で、ＨｅＬａ細胞中のカスパーゼ３の活性化は、１００μＭの化合物３の存在下で１２時間後にようやく観察された。従って、化合物３は、ＰＣ−３細胞培養中でカスパーゼ３と関係するアポトーシスを誘発するようであった。
【０１１３】
普通ではない驚くべき細胞増殖抑制選択性が、チオフェン環の５位において置換されている多数の２−アミノチオフェン誘導体について観察された。これらの化合物は、さまざまなＴ細胞リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌細胞株に対して優先的な増殖抑制作用を示した。それらは、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成の抑制に対して差別せず、薬物にさらされた腫瘍細胞の明確な細胞分裂相中の蓄積を特にもたらすことはない。プロトタイプ化合物３は、前立腺腫瘍細胞培養液中でアポトーシスを引き起こした。
【実施例６】
【０１１４】
例示された化合物の合成およびそれらのコード
以下の化合物（それらのコードを含む）が本発明において記載されているプロセスに従って生成される：
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５６０）
メチル２−アミノ−５−（２−（フェニルエチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５７５）
メチル２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５６７）
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５８３）
メチル２−アミノ−５−（２−（２−チエニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５９５）
エチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５３０）
エチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５３２）
エチル２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５２５）
エチル２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５３１）
エチル２−アミノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５４２）
エチル２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５４７）
メチル２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５７２）
メチル２−アミノ−５−（（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５８１）
２−アミノ−３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン（ＴＲ５８２）
メチル２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５８４）
２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）チオフェン（ＴＲ５８５）
２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン（ＴＲ５８６）
エチル２−アミノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５８７）
２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（フェニル）エチル）チオフェン（ＴＲ５８８）
２−アミノ−３−シアノ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン（ＴＲ５８９）
エチル２−アミノ−４−エトキシカルボニル  ５−（２−（２，５−ジメトキシメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５９２）
メチル２−アミノ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５９６）
メチル２−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５９７）
メチル２−アミノ−４−メチル−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ５９９）
メチル２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＲ６０１）
Ｎ−メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド（ＴＪ１９）
２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ８）
２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド（ＴＪ９）
メチル２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ６Ａ）
メチル２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ６Ｂ）
メチル５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ７）
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ２２）
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ２５）
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５１）
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５５）
メチル２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５４Ｐ）
メチル２−アミノ−５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５７）
メチル２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ４）
メチル２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ２１）
メチル２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５４ＳＭ）
メチル２−アミノ−５−ベンジルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１０９）
メチル２−アミノ−５−（６−メチルヘプタ−５−エン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１０８）
メチル２−アミノ−５−（ノナ−８−エニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１０）
メチル２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１４）。
メチル２−フタルイミド−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ８６）
メチル２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシベンジル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１２７）
メチル２−フタルイミド−５−（２−（ブチル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１９）
メチル２−アミノ−５−（（ナフタレン−２−イルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１３）
メチル２−アミノ−５−（（フラン−２−イルメチルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１７）
メチル２−アミノ−５−（（チオフェン−２−イルメチルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１８）
メチル２−アミノ−５−（ブチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１２５）
メチル２−アミノ−５−（（４−メトキシフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１３０）。
【０１１５】
２−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ＴＲ５２５）
【０１１６】
【化１０】
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【０１１７】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて黄色の固体を生じた（８２％の収率）融点１２７〜１２９℃。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.36 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.93 (bs, 2H), 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz).［Ｍ＋１］２７８．３（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ３Ｓは２７８．０８を要する）。
【０１１８】
２−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ＴＲ５３０）
【０１１９】
【化１１】
0006338577.tif 000024
【０１２０】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて黄色の固体を生じた（８９％の収率）融点９０〜９２℃。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.36 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.16 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.14 (bs, 2H), 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.81 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J=7.2Hz).［Ｍ＋１］３０２．０２（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ３Ｓは３０２．０８を要する）。
【０１２１】
２−アミノ−５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ＴＲ５３１）
【０１２２】
【化１２】
0006338577.tif 000025
【０１２３】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて黄色の油状物を生じた（７２％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.53 (dd, 1H, J=7.2Hz, J=1.4Hz), 7.41 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.95(m, 2H), 5.99 (bs, 2H), 4.31 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.89 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J=7.0Hz).［Ｍ］２７７．９（Ｍ＋、Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３Ｓは２７７．０８を要する）。
【０１２４】
２−アミノ−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ＴＲ５３２）
【０１２５】
【化１３】
0006338577.tif 000026
【０１２６】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて無色の油状物を生じた（８１％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.64 (s, 1H), 5.81 (bs, 2H), 4.23 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.79 (s, 3H), 2.84 (s, 4H), 1.33 (t, 3H, J=7.2Hz).
【０１２７】
２−アミノ−５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ＴＲ５４２）
【０１２８】
【化１４】
0006338577.tif 000027
【０１２９】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて無色の油状物を生じた（１００％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.25 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.67 (s 1H), 5.80 (bs, 2H), 4.25 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.83 (s, 3H), 2.87 (s, 4H), 1.33 (t, 3H, J=7.0Hz).
【０１３０】
２−アミノ−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（ＴＲ５４７）
【０１３１】
【化１５】
0006338577.tif 000028
【０１３２】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の油状物を生じた（７８％の収率）。H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.6Hz), 5.92 (bs, 2H), 4.23 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.83 (m, 4H) 1.29 (m, 6H).
【０１３３】
２−アミノ−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５６０）
【０１３４】
【化１６】
0006338577.tif 000029
【０１３５】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて無色の固体を生じた（１００％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.09 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.62 (s 1H), 5.81 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.87 (s, 4H).
【０１３６】
２−アミノ−５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５６７）
【０１３７】
【化１７】
0006338577.tif 000030
【０１３８】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の油状物を生じた（８７％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.15 (m, 2H), 6.88 (m,2H), 6.66 (s 1H), 5.83 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (s, 4H).
【０１３９】
２−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５７２）
【０１４０】
【化１８】
0006338577.tif 000031
【０１４１】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて黄色の固体を生じた（８０％の収率）。融点１１７〜１１９℃。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.35 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.08 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.94 (bs, 2H), 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.81 (s, 6H).
［Ｍ＋１］２６３．２（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１３３Ｈ１４ＮＯ３Ｓは２６３．０６を要する）。
【０１４２】
２−アミノ−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５７５）
【０１４３】
【化１９】
0006338577.tif 000032
【０１４４】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の油状物を生じた（８７％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.23 (m, 5H), 6.65 (s 1H), 5.83 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (s, 4H).
【０１４５】
２−アミノ−５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５８１）
【０１４６】
【化２０】
0006338577.tif 000033
【０１４７】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて白色の固体を生じた（６７％の収率）、融点１１６〜１１８℃。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.51 (dd, 1H, J=6.2Hz, J=1.4Hz), 7.39 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.94 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).［Ｍ＋１］２６３．９（Ｍ＋、Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３Ｓは２６３．０６を要する）。
【０１４８】
２−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル（ＴＲ５８２）
【０１４９】
【化２１】
0006338577.tif 000034
【０１５０】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて白色の固体を生じた（６３％の収率）、融点２０４〜２０５℃。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.78 (s, 1H), 4.80 (bs, 2H).
【０１５１】
２−アミノ−５−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５８３）
【０１５２】
【化２２】
0006338577.tif 000035
【０１５３】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の固体を生じた（７１％の収率）、融点１１０〜１１２℃。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.06 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.70 (m, 3H), 5.85 (bs, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).
【０１５４】
２−アミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５８４）
【０１５５】
【化２３】
0006338577.tif 000036
【０１５６】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の固体、融点１０７〜１０８℃を生じた（７７％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 6.71 (m, 4H), 5.80 (bs, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 4H).
【０１５７】
２−アミノ−５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニトリル（ＴＲ５８５）
【０１５８】
【化２４】
0006338577.tif 000037
【０１５９】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて褐色の油状物を生じた（５１％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.17 (m, 3H), 6.89 (m,2H), 6.36 (s 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.88 (s, 4H).
【０１６０】
２−アミノ−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニトリル（ＴＲ５８６）
【０１６１】
【化２５】
0006338577.tif 000038
【０１６２】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて褐色の固体、融点１４５〜１４７℃を生じた（７０％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.08 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.34 (s 1H), 4.62 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (m, 4H).
【０１６３】
２−アミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ＴＲ５８７）
【０１６４】
【化２６】
0006338577.tif 000039
【０１６５】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の油状物を生じた（８６％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 6.72 (m, 4H), 5.79 (bs, 2H), 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s,3H), 2.86 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.2Hz).
【０１６６】
２−アミノ−５−フェネチル−チオフェン−３−カルボニトリル（ＴＲ５８８）
【０１６７】
【化２７】
0006338577.tif 000040
【０１６８】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されてオレンジ色の固体、融点１２７〜１２９℃を生じた（６５％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.23 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.90 (s, 4H).
【０１６９】
２−アミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニトリル（ＴＲ５８９）
【０１７０】
【化２８】
0006338577.tif 000041
【０１７１】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の固体、融点８９〜９１℃を生じた（７０％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 6.72 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.86 (s, 4H).
【０１７２】
２−アミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（ＴＲ５９２）
【０１７３】
【化２９】
0006338577.tif 000042
【０１７４】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、７／３）により精製されて黄色の油状物を生じた（８１％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 6.71 (m, 4H), 6.02 (bs, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.74 (m, 6H), 2.86 (m, 4H), 1.27 (m, 6H).
【０１７５】
２−アミノ−５−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５９５）
【０１７６】
【化３０】
0006338577.tif 000043
【０１７７】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の油状物を生じた（７９％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.26 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.65 (s, 1H),5.82 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (s, 4H).
【０１７８】
２−アミノ−５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５９６）
【０１７９】
【化３１】
0006338577.tif 000044
【０１８０】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、４／６）により精製されて黄色の油状物を生じた（８７％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 8.52 (d, 1H, J=3.4Hz), 7.58 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03(s, 4H).
【０１８１】
２−アミノ−５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５９７）
【０１８２】
【化３２】
0006338577.tif 000045
【０１８３】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、４／６）により精製されて白色の固体、融点１２０〜１２２℃を生じた（７７％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 8.44 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (s, 4H).
【０１８４】
２−アミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ５９９）
【０１８５】
【化３３】
0006338577.tif 000046
【０１８６】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、３／７）により精製されて黄色の油状物を生じた（８２％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 6.72 (m, 3H), 5.93 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.79 (s, 4H), 2.12 (s, 3H).
【０１８７】
２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（ＴＲ６０１）
【０１８８】
【化３４】
0006338577.tif 000047
【０１８９】
反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２／８）により精製されて白色の固体、融点２０４〜２０５℃を生じた（６３％の収率）。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δH 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, 1H J=3.0Hz), 6.9 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.84 (s, 9H).
【０１９０】
メチル２−メチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ６Ａ）。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−アミノチオフェンＴＲ５６０（０．１３０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０２１ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてＭｅＩ（０．０９５ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．５当量）が加えられた。現れた混合物を室温（ＲＴ）でもう１時間撹拌した後、その反応混合物は水（１０ｍＬ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液が蒸留水で洗浄され（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン９０−１０）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ６Ａ（０．０７５ｇ、５５％）を生じた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.86 (Sbr, 4H); 2.97 (d, 3H); 3.76(s, 3H); 3.79(s, 3H); 6.66 (s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.10 (d, 2H).
【０１９１】
メチル２−ジメチルアミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ６Ｂ）。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−アミノチオフェンＴＲ５６０（０．０５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０１２ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてＭｅＩ（０．０７３ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、３当量）が加えられた。現れた混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、その反応混合物は水（１０ｍＬ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液が蒸留水で洗浄され（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン９０−１０）による精製は、半固体としてのＴＪ６Ｂ（０．０１３ｇ、２３％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.88 (Sbr, 4H); 2.96 (d, 6H); 3.79(s, 6H); 6.82 (d, 2H); 6.90 (s, 1H); 7.10 (d, 2H.
【０１９２】
メチル５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ７）。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２−アミノチオフェンＴＲ５６０（０．１３５ｇ、０．４６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（０．１２ｍＬ）および氷（０．５ｇ）が加えられた。その混合物が０℃に冷却されたとき、飽和亜硝酸ナトリウム（０．０３８３ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）水溶液が温度を５℃より下に保ちながら加えられた。３０分後、０．５ｍＬの水中の５０％Ｈ３ＰＯ２（０．１２２ｇ、０．９２４ｍｏｌ）が滴下方式で加えられた。得られた混合物を室温でさらに５時間撹拌した後、その反応混合物は水（１０ｍＬ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液が蒸留水で洗浄され（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン９５−５）による精製は、半固体としてのＴＪ７（０．０３５ｇ、２７％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.91 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 3.78(s, 3H); 3.84(s, 3H); 6.82 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.87 (s, 1H).
【０１９３】
２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ８）。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２−アミノチオフェンＴＲ５６０（０．２１０ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のＲＴの溶液に、１ｍＬのＮａＯＨの１０Ｎの溶液が加えられる。得られた混合物を還流温度で１２時間撹拌した後、その反応混合物は水（５ｍＬ）に加えられ、次いでＨＣｌの２Ｎの溶液により酸性化された。酢酸エチル（１０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ９７−３）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ８（０．０６５ｇ、３２％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.84 (Sbr, 4H); 3.78(s, 6H); 6.64 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.04 (d, 2H).
【０１９４】
２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド（ＴＪ９）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）ブタナール６（０．５ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）、２−シアノアセタミド７（０．２３６ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０９０ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（０．８５１ｇ、８．４５１ｍｍｏｌ、３当量）が加えられた。得られた混合物を６０℃で３０時間撹拌後、その反応混合物は水（２０ｍＬ）に加えられた。酢酸エチル（２０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル６０−４０）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ９（０．２０２ｇ、２６％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.83 (Sbr, 4H); 3.78(s, 6H); 5.44(s, 2H); 6.30(s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.10 (d, 2H).
【０１９５】
２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミドＮ−メチル（ＴＪ１９）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）ブタナール６（０．５ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ−メチルアセタミド８（０．２７５ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０９０ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（０．８５１ｇ、８．４５１ｍｍｏｌ、３当量）が加えられた。得られた混合物を６０℃で３０時間撹拌後、その反応混合物は水（２０ｍＬ）に加えられた。酢酸エチル（２０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル９０−１０）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ１９（０．２７ｇ、３３％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.86 (m, 7H); 3.78(s, 3H); 5.57 (s, 2H); 6.64(s, 1H); 6.81 (d, 2H); 7.06(d, 2H).
【０１９６】
メチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（１４）。酢酸（８０ｍＬ）中の化合物１３（５ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水フタル酸（６．４ｇ，４３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。還流点で３０時間撹拌後、溶媒は蒸発され、残留物がＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解された。その有機溶液は、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液、水（５０ｍＬ）で洗浄され、脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２  による精製は、オフホワイトの固体としての１４（７．７ｇ、８７％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.51 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.87 (m, 2H).
【０１９７】
メチル５−（ブロモメチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（１５）。ＣＣｌ４（５０ｍｌ）中の保護された２−アミノチオフェン１４（２．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ）の溶液に対して、アルゴン雰囲気下で２０時間の還流温度での加熱がなされた。ＣＣｌ４は減圧下で蒸発され、残留物はジクロロメタンにより抽出された（３×５０ｍｌ）。組み合わされた有機相が、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液により洗浄され、硫酸マグネシウムにより脱水され、その溶媒は減圧下で蒸発された。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、オフホワイトの固体としての１５（１．９ｇ、６０％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.72 (s, 3H); 4.66 (s, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.97 (m, 2H).
【０１９８】
メチル２−フタルイミド−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５４ＳＭ）。ＴＨＦ（６ｍｌ）中のメチル５−（ブロモメチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレート１５（０．２ｇ、０．５２６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０８ｇ、０．７８９４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、３−メチルベンゼンチオール（０．０６５ｇ、０．５２６３ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌後、その反応混合物は、水（２０ｍｌ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され（３×２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ５４ＳＭ（０．１４３ｇ、６４％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.33 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 4.24 (s, 2H); 7.06 (m, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.96 (m, 3H).
【０１９９】
メチル２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ２１）。ＴＨＦ（６ｍｌ）中のメチル５−（ブロモメチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（１５）（０．２ｇ、０．５２６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０８ｇ、０．７８９４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、４−メトキシベンゼンチオール（０．０７３ｇ、０．５２６３ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌後、その反応混合物は、水（２０ｍｌ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され（３×２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ２１（０．１６７ｇ、７２％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.68 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.13 (s, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
【０２００】
ＴＪ５４ＳＭおよびＴＪ２１の場合と同様の手順が、ＴＪ８６、ＴＪ１２７およびＴＪ１１９の合成において使用された。
メチル２−フタルイミド−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ８６）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.68 (s, 3H); 4.25 (s, 2H); 7.26 (m, 4H); 7.39 (d, 2H); 7.80 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル２−フタルイミド−５−（２−（４−メトキシベンジル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１２７）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.71 (sb, 5H); 3.72 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.80(d, 2H);7.24 (m, 3H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル２−フタルイミド−５−（２−（ブチル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１９）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.92 (t, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 2.53 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.787 (s, 2H); 7.33 (s, 1H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
【０２０１】
ＴＪ５４ＳＭおよびＴＪ２１の場合と類似した手順が、ＴＪ４、ＴＪ２２、ＴＪ２５、ＴＪ５１、ＴＪ５７、ＴＪ５５およびＴＪ５４Ｐの保護された類似物の合成において使用された。
【０２０２】
ＴＪ２２、ＴＪ２５、ＴＪ５１、ＴＪ５７、ＴＪ５５、ＴＪ５４Ｐ、ＴＪ１１３、ＴＪ１１７、ＴＪ１１８、ＴＪ１２５およびＴＪ１３０の合成のための一般手順。５ｍＬのＥｔＯＨ中の一般式１６を有する化合物の撹拌された懸濁液に、メチルヒドラジン（１．５当量）が加えられた。チオフェン誘導体の場合、反応混合物は３時間還流され、一方ｐ−メトキシエノールまたはｐ−アニシジン化合物の場合、反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物は次に水（１０ｍＬ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され（３×１０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、半固体としての対応する生成物を生じさせた。
【０２０３】
メチル２−アミノ−５−（２−（フェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ４）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.76 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 67.29 (m, 2H); 7.32 (d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ２２）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.96 (s, 2H); 5.85 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.32 (d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５１）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.74 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.90 (s, 2H); 6.63 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.84 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（２−（フェニル）メチルスルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５７）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.57 (d, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 6.74 (s, 1H); 7.28 (m, 5H).
メチル２−アミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５５）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.31 (s, 3H); 376 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.24 (d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（２−（３−メチルフェニル）スルファニルメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５４Ｐ）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.30 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.72 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.15 (m, 3H).
メチル２−アミノ−５−（（ナフタレン−２−イルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１３）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 3H); 4.16 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.76 (d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（（フラン−２−イルメチルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１７）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.98 (s, 2H); 6.16 (d, 1H); 6.31 (t, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.31 (d, 1H).
メチル２−アミノ−５−（（チオフェン−２−イルメチルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１８）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.76 (sb, 1H); 6.91 (sb, 2H); 7.21 (sb, 1H).
メチル２−アミノ−５−（ブチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１２５）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.87 (t, 3H); 1.39(m, 2H);) 1.54 (m, 2H); 2.46 (t, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.92 (s, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（（４−メトキシフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１３０）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.58 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.79 (s, 6H); 5.94 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.20 (d, 2H).
【０２０４】
一般式２３を有している化合物に対する合成経路は、スキーム４（実施例２）に記載されており、但し、一般式２３について以下の化合物に対する値は次の通りである：
ＴＪ２１、  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ、８９％
ＴＪ５５、  Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ、８２％
ＴＪ５４Ｐ、  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｓ，９３％
ＴＪ４、  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２Ｓ、８６％
ＴＪ２５、  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、１％
ＴＪ５１、  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ、３％
【０２０５】
メチル２−アミノ−５−ベンジルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１０９）。メタノール（１０ｍＬ）中の３−ヘニルプロパナール（3-henylpropanal）（０．２６１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（０．１９２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０６２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（０．１９６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物を還流点で１５時間撹拌した後、その反応混合物は水（２０ｍｌ）に加えられた。酢酸エチル（２０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル５０−５０）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ１０９（０．３８５ｇ、８０％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.77 (s, 3H); 3.89(s, 2H); 5.78 (s, 2H); 6.66(s, 1H); 7.27 (m, 5H).
【０２０６】
メチル２−アミノ−５−（６−メチルヘプト−５−エン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１０８）。メタノール（１０ｍＬ）中のシトロネラル  ０．３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（０．１９２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０６２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物にＮＥｔ３（０．１９６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物を還流点で１５時間撹拌した後、その反応混合物は水（２０ｍｌ）に加えられた。酢酸エチル（２０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル５０−５０）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ１０８（０．３８ｇ、７３％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.22 (d, 3H); 1.52(m, 2H); 1.56 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.97 (q, 2H); 2.74 (m, 1H); 3.78(s, 3H); 5.08 (t, 1H); 5.80 (s, 2H); 6.61 (s, 1H).
【０２０７】
メチル２−アミノ−５−（ノン−８−エニル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１０）。メタノール（１０ｍＬ）中のウンデク−１０−エナール（０．３２６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（０．１９２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０６２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物にＮＥｔ３（０．１９６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物を還流点で１５時間撹拌した後、その反応混合物は水（２０ｍｌ）に加えられた。酢酸エチル（２０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル５０−５０）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ１１０（０．４６５ｇ、８５％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.30 (m, 8H); 1.58 (m, 2H); 2.04 (q, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.49 (m, 2H); 5.79 (m, 3H); 6.60(s, 1H).
【０２０８】
メチル２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１１４）。メタノール（１０ｍＬ）中のノナナール（０．２７５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（０．１９２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０６２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物にＮＥｔ３（０．１９６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物を還流点で１５時間撹拌した後、その反応混合物は水（２０ｍｌ）に加えられた。酢酸エチル（２０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は、蒸留水によって洗浄され（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４により脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル５０−５０）による精製は、オフホワイトの固体としてのＴＪ１１４（０．３６５ｇ、７３％）を生じさせた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.89 (t, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.57 (q, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.77 (sb, 2H); 6.60(s, 1H).
【実施例７】
【０２０９】
例示された化合物の合成およびそれらの活性
合成：
以下の化合物（それらのコードを含む）が本発明において記載されているプロセスに従って生成される：
【０２１０】
メチル２−アミノ−５−アルキルチオフェン−３−カルボキシレート誘導体（ＴＪ１５〜ＴＪ１６１）の合成のための基本手順。メタノール（１０ｍＬ）中の対応する脂肪族アルデヒド（１．９５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（０．１９２ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０６２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（０．１９６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物を還流点で１５時間撹拌した後、その反応混合物は水（２０ｍｌ）に加えられた。酢酸エチル（４０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル５０−５０）による精製は、対応するメチル２−アミノ−５−アルキルチオフェン−３−カルボキシレート誘導体（７０％〜９１％）を生じさせた。
【０２１１】
メチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.45 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 5.89 (s, 2H); 7.20 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−エチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５７）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.22 (t, 3H); 2.60 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.82 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−プロピルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１９０）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.95 (t, 3H); 1.59 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.71 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１６８Ｄ）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.35 (m, 2H); 2.76 (t, 2H); 3.79 (t, 3H); 4.09 (t, 2H); 5.84 (sb, 2H); 6.67 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−ブチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５４）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.91 (t, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−ペンチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５６）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.89 (t, 3H); 1.31 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−ヘキシルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５５）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.29 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.79 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−ヘプチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１９１またはＴＪ１１４）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.89 (t, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.57 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.77 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−オクチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１４４）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.27 (m, 10H); 1.55 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.77 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
２−アミノ−５−（ノナ−８−エニル）チオフェン−３−カルボニトリル（ＴＪ１４５）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.30 (m, 8H); 1.56 (m, 2H); 2.04 (q, 2H); 2.57 (t, 2H); 4.62 (m, 2H); 4.95 (m, 2H); 5.82 (m, 1H); 6.36 (s, 1H).
メチル２−アミノ−４−メチル−５−オクチルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１６３）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 10H); 1.50 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.53 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.91 (Sb, 2H).
メチル２−アミノ−５−ノニルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１９８）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.27 (m, 12H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−デシルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５８）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 14H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−ドデシルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５９）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 18H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−トリデシルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１６０）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 20H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−テトラデシルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１８８）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 22H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.79 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−ペンタデシルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１５３）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 24 H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−ヘキサデシルチオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１６１）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 26H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
【０２１２】
５−アルキルまたはアリールチオメチル置換２−アミノ−３−カルボキシメチルチオフェン誘導体（ＴＪ１２５〜ＴＪ１１７）の合成のための基本手順。５ｍＬのＥｔＯＨ中の一般式１６を有している化合物の撹拌された懸濁液にメチルヒドラジン（１．５当量）が加えられた。得られた混合物を還流点で６時間撹拌後、その反応混合物は水（２０ｍＬ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、半固体としての対応する生成物を生じさせた。
【０２１３】
メチル２−アミノ−５−（ペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１７２）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.89 (t, 3H); 1.31 (m, 4H); ) 1.56 (m, 2H) 2.45 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.92 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（イソペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１７３）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.80 (d, 6H) 1.39 (m, 2H) 1.53 (m, 1H) 2.39 (t, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); 5.84 (sb, 2H); 6.68 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（ヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１７１）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 6H) 1.55 (m, 2H) 2.46 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.90 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（ヘプチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１７７）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 8H) 1.55 (m, 2H) 2.46 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.92 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（オクチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１７８）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 10H) 1.55 (m, 2H) 2.45 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.92 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（シクロペンチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１７９）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.53 (m, 4H); 1.72 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.93 (sb, 4H); 6.75 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（シクロヘキシルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（Ｄ８）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.27 (m, 2H); 1.29 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.62 (m, 1H); 3.72 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.89 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（o−トリルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（Ｄ３）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.37 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 5.89 (sb, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.14 (m, 3H); 7.29 (m, 1H).
メチル２−アミノ−５−（（２−アミノフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１２２）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.74 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 4.33 (sb, 2H); 5.89 (sb, 2H); 6.59 (s, 1H); 6.67 (m, 2H); 7.17 (t, 1H), 7.27 (d, 1H).
メチル２−アミノ−５−（（２−メトキシフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（Ｄ６）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.75 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.07 (sb, 2H); 5.87 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.22 (m, 1H); 7.29 (m, 1H).
メチル２−アミノ−５−（（２−（メトキシカルボニル）フェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（Ｄ７）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.15 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.92 (m, 1H).
３−（（５−アミノ−４−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）メチルチオ）安息香酸（ＴＪ５３）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.68 (s, 3H); 412 (s, 3H); 6.07 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 779 (d, 1H); 7.92 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（（４−フルオロフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（Ｄ１０）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.76 (s, 3H); 4.00 (s, 2H); 5.92 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.32 (m, 2H).
メチル２−アミノ−５−（（４−クロロフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（Ｄ４）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.77 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 6.69 (s, 1H); 7.25(m, 4H).
メチル２−アミノ−５−（（４−ニトロフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１２６）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.86 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 8.12(d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（（４−メチルフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ５５）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.31 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.24 (d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（（４−エチルフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１８５）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.20 (t, 3H); 2.60 (q, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（（４−イソプロピルフェニルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１８６）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.22 (d, 6H); 2.87 (q, 1H); 3.75 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.13(d, 2H); 7.27 (d, 2H).
メチル２−アミノ−５−（フェネチルチオメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１８７）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.71 (t, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 2H); 5.93 (s, 2H); 6.75 (s, 1H); 7.18 (m, 5H).
メチル２−アミノ−５−（（ビフェニル−４−イルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１８４）。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.75 (s, 3H); 4.10 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.04(m, 5H); 7.52 (m, 4H).
メチル２−アミノ−５−（（ピリジン−４−イルチオ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１２９）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 4.19 (s, 2H); 6.06 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.15 (d, 2H); 8.41 (d, 2H).
【０２１４】
ＴＪ１７０およびＴＪ１６９の合成のための基本手順。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＴＪ１６８Ｄ（５０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．０当量）の混合物に、４−メトキシベンゼンチオールまたはシクロヘキサンチオール（１．０当量）が加えられた。得られた混合物を４５℃でさらに２４時間撹拌後、その反応混合物は、水（１０ｍｌ）に加えられた。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され（３×１５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、半固体としてのＴＪ１７０またはＴＪ１６９を生じさせた。
【０２１５】
メチル２−アミノ−５−（３−（シクロヘキシルチオ）プロピル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１７０）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.25 (m, 12H); 1.56 (q, 3H); 2.54 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.77 (s, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル２−アミノ−５−（３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピル）チオフェン−３−カルボキシレート（ＴＪ１６９）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.82 (m, 2H); 2.70(t, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 5.79 (s, 2H); 6.60 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.34 (d, 2H).
【０２１６】
活性および腫瘍細胞選択性：  化合物の活性および腫瘍細胞選択性は、表６および表７に示されている。
【０２１７】
【表６】
0006338577.tif 000048
【０２１８】
【表７】
0006338577.tif 000049
【表７−１】
0006338577.tif 000050
（参考文献）
0006338577.tif 000051
【図１Ａ】
0006338577.tif 000055
【図１Ｂ】
0006338577.tif 000056
【図１Ｃ】
0006338577.tif 000057
【図２】
0006338577.tif 000058