(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）トルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換反応において、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、Ｃ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸を含むビニルアルコールのエステルと反応させる工程であり、前記エステルは３０〜４０％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させ、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのＳ異性体を得、これを６０〜７５％に含まれる変換率にてＰＦＬにより引き続き加水分解して、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物によって、前記スルホニル誘導体を（Ｓ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、および、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、エナンチオマー的に純粋なシントン（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程
を含む方法。
【請求項２】
工程ａ）において、前記エステルがメチルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）トルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換反応において、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、Ｃ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸を含むビニルアルコールのエステルと反応させる工程であり、５５〜６５％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させ、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを（Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとの混合体で得、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、３０〜４５％の変換率にてＰＦＬにより触媒される第２のＰＦＬ反応で反応させ、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物によって、前記スルホニル誘導体を（Ｒ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、および、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、エナンチオマー的に純粋なシントン（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程
を含む方法。
【請求項１１】
工程ａ）において、前記エステルがメチルエステルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項１１に記載の方法
【請求項１３】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、活性剤の調製に有用な有機化合物の生物学的触媒合成の分野に関する。詳細には、本発明は、キラルシントン、特に抗血栓性化合物アルガトロバンを調製するためのキラルシントンとして有用な光学的に純粋な化合物の合成に関する。
【背景】
【０００２】
アルガトロバンは、トロンビンの、すなわち血液凝固および線維素溶解において鍵となる役割を果たすプロテアーゼの阻害薬である。（Ｓｔａｓｓｅｎ，Ｊ．Ｍ．；Ａｒｎｏｕｔ，Ｊ．；Ｄｅｃｋｍｙｎ，Ｈ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、１１、２２４５〜２２６０。Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．Ｊ．；ＮａｙｌｏｒＯｌｓｅｎ，Ａ．Ｍ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、５、２８９〜３０４。Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒ，Ｔ．；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｊ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、１１、２２９７〜２３２１）。トロンビンは、凝固カスケードにおいて決定的に重要な役割を担っていることから、心血管疾患の治療に使用される抗血栓剤の標的となっている（Ａｂｂｅｎａｎｔｅ，Ｇ．；Ｆａｉｒｌｉｅ，Ｄ．Ｐ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１、７１〜１０４）。抗トロンビン活性を有する抗凝血薬のうち最も頻繁に処方されるものはヘパリンであるが、いくつかの有害事象、たとえばヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）に加え化学的不均質性がみられることからヘパリンには限界があり、このことが、低分子量の選択的トロンビン阻害薬の開発を促した。アルガトロバン（〈１〉、スキーム１）は、抗体の産生やプロテアーゼの分解を伴うことなく選択的および可逆的にトロンビンを阻害する合成小分子である。（Ｙｅｈ，Ｒ．Ｗ．；Ｊａｎｇ，ＩＫ−Ｋ．、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、２００６、１５１、１１３１〜１１３８）。
【０００３】
【化１】
0006419806.tif 000002
【０００４】
岡本ら（ＵＳ４２５８１９２、三菱、１９７９）による同定の後、アルガトロバンは、ＨＩＴ患者における血栓症の予防および治療のために、日本［ノバスタン（登録商標）、ＭＤ−８０５］、後に欧州および米国で導入された（Ｍｏｌｅｄｉｎａ，Ｍ．；Ｃｈａｋｉｒ，Ｍ．；Ｇａｎｄｈｉ，Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ、２００１、１２、１４１〜１４９）。化学構造１では、３つの構成要素が容易に認識される。すなわち、４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸がアルギニンに結合しており、それがさらに、スルホニル基を通して３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに結合している。この構造には４つの立体的中心が存在し、そのうち強制的な立体配置をとる３つは、キラル補助基の助けを借りるか出発材料の１つにＬ−アルギニンを使用するかにより導入される。テトラヒドロキノリンの立体中心は、キノリンのヘテロ芳香族環を還元して（２１Ｒ）−および（２１Ｓ）−ジアステレオマーを得る合成の最後の工程の間に導入される（Ｃｏｓｓｙ，Ｊ．；Ｂｅｌｏｔｔｉ，Ｄ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００１、１１、１９８９〜１９９２）。
【０００５】
ジアステレオマー混合物は、（２１Ｒ）−エピマー［１ａ］と（２１Ｓ）−エピマー［１ｂ］（スキーム１）とを分離せずに抗血栓薬として使用されるが、ただし、その比率が６４／３６±２であることを条件とする。２１Ｒおよび２１Ｓの立体配置は、ＨＰＬＣ分離後のＸ線検査により１９９３年に特定された。（２１Ｓ）−［１ｂ］は、（２１Ｒ）−［１ａ］に比して、力価は２倍、水への溶けやすさは約５分の１である（Ｒａｗｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．；ＶａｎＧｏｒｐ，Ｋ．Ａ．；Ｙａｎｇ，Ｊ．；Ｋｏｇａｎ，Ｔ．Ｐ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９３、８２、６７２〜６７３）。
【０００６】
アルガトロバン〈１〉の２つの２１−エピマーを化学的・物理的な視点から特徴付けるために、本発明者は、公表されている手順（ＣＮ１００５８６９４６）に従った分別結晶によりその分離を試みたが、得られた結果は、調製の視点からは不満足なものであった。
【０００７】
したがって、３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２）のエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を調製するための代替的な方法、すなわち、（２１Ｒ）−および（２１Ｓ）−アルガトロバン１を調製するための適当なシントン（スキーム２）が、依然として必要とされている。
【０００８】
【化２】
0006419806.tif 000003
【０００９】
光学的に活性な３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２については２通りの合成法が文献で報告されており、いずれもアルガトロバン１またはその類似体の調製を目的としている：その一方における出発材料は、アシル化後に５つの工程を経て光学的に純粋な（３Ｒ）−メチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとなる三環式のキラル補助基である（Ｂｒｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．；Ｂｕｌｌ，Ａ．；Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｖ．；Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．；Ｇａｒｍａｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｈａｙｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．；Ｊａｎｕｓ，Ｄ．；Ｋａｎｅ，Ｐ．Ｄ．；ＭｃＤｏｎｎｅｌ，Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｐ．；Ｗａｋｅｆｏｒｄ，Ｒ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｃ．Ｖ．；Ｈｏｗａｒｔｈ，Ｇ．；Ｈｏｙｌｅ，Ｗ．；Ａｌｌｅｎ，Ｍ．Ｃ．；Ａｍｂｌｅｒ，Ｊ．；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｋ．；Ｔａｌｂｏｔ，Ｍ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、４５８４〜４６０３）。（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成法はＳｙｎｔｈｅｌａｂｏの特許に記載されており、ここでの出発材料は、光学的に純粋なメチル（Ｒ）−３−ヨード−２−メチルプロパノアートである（Ｌａｓａｌｌｅ，Ｇ．；Ｇａｌｔｉｅｒ，Ｄ．；Ｇａｌｌｉ，Ｆ．、米国特許、１９９５、５，４７６，９４２）。この合成法は、非常に低い全収率を呈している。
【００１０】
しかし、共通の前駆体から出発して同じ反応物を使用した、純粋な（３Ｒ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの両方を調製するための方法は、未だに得られていない。
【００１１】
代替的な方法は、適当なキノリン環の立体選択的触媒水素化に代表され得るであろうが、キラルロジウム複合体は、２−置換キノリンの場合には最適な結果（９８％ｅｅかつ定量的収量）をもたらすものの、３−メチルキノリンに応用した際にはその域に達し得ないことが報告されている（Ｚｈｏｕ，Ｈ．；Ｌｉ，Ｚ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｈｅ，Ｙ．；Ｆａｎ，Ｑ．−Ｈ；Ｐａｎ，Ｊ．；Ｇｕ，Ｌ．；Ｃｈａｎ，Ａ．Ｓ．Ｃ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００８、４７、８４６４〜８４６７）。
【００１２】
今回見出されたのは、エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２）の両方を合成するための酵素的アプローチである。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の意義の範囲内において、用語「エナンチオマー的に純粋な」化合物とは、ある化合物のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９９．０％以上である、という意味である。
【００１４】
本発明は、エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−および（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成に酵素的アプローチを用いる。出願人がいくつかの酵素をテストしたところ、変換の程度がきわめて低い場合でも、ゼロに近いｅｅ値が示された。
【００１５】
驚くべきことに、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物［下記のスキーム３、化合物６を参照のこと。化合物６は、ここでは（Ｒ，Ｓ）−〈６〉とも表記する］は加水分解酵素により変換可能な機能をもつ化合物であり、光学的に純粋なキラルシントン（Ｒ）および（Ｓ）−〈６〉の入手、すなわち、（Ｒ）および（Ｓ）３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物（Ｓ）−２および（Ｒ）−２）の直接前駆体の入手に適した基質であることが見出された（スキーム３）。
【００１６】
【化３】
0006419806.tif 000004
【００１７】
したがって、本発明の目的は、化合物３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）および（Ｓ）異性体、すなわちそれぞれ（Ｒ）−２および（Ｓ）−２を調製するための方法である。
【００１８】
一般的な説明としてのスキームＡ、ＢおよびＣ、ならびに、以下の詳細な説明において例示的な態様として報告するスキーム４、５および６を参照して、本発明は、化合物３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの光学的に純粋な（Ｒ）および（Ｓ）異性体を調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、対応するＣ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基（スキームＡのＲ’’’）で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、対応する（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いるトルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ：Pseudomonas fluorescens lipase）により触媒される第１のエステル交換に供する工程であり、
３０〜４０％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させて、対応する（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのＳ異性体を得、これを６０〜７５％に含まれる変換率にてＰＦＬ酵素により引き続き加水分解して、対応するエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
または
５５〜６５％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させることによって、異性体化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを（Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとの混合体の形態で得、前者を、３０〜４５％に含まれる対応するアシラートへの変換率にて第２のＰＦＬ反応に引き続き供することによって、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）得られた化合物（Ｒ）−または（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、対応するスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物を用いて、前記スルホニル誘導体を対応する（Ｒ）−または（Ｓ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、対応するエナンチオマー的に純粋なシントン（Ｒ）−または（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程
を含む方法を提供する。
【００１９】
したがって、本発明は、共通の出発化合物、すなわちキノリン３−カルボン酸と、共通の中間体、すなわち（Ｒ，Ｓ）３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびそのＮ−ＢＯＣ−誘導体とを特徴とする。
【００２０】
【化４】
0006419806.tif 000005
【００２１】
【化５】
0006419806.tif 000006
【００２２】
【化６】
0006419806.tif 000007
【００２３】
したがって、本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、対応するＣ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル（ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい）に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、対応する（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いるトルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換に供する工程であり、３０〜４５％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させることで、対応する（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのＳ異性体を得、これを６０〜７５％に含まれる変換率にてＰＦＬ酵素により引き続き加水分解することで、対応するエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）得られた化合物（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、対応するスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物を用いて、前記スルホニル誘導体を対応する（Ｓ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、対応するエナンチオマー的に純粋なシントン（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程
を含む方法である。
【００２４】
本発明の別の目的は、エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、対応するＣ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル（ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい）に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、対応する（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いるトルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換に供する工程であり、５５〜６５％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させることによって、異性体化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを（Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとの混合体の形態で得、前者を、３０〜４５％に含まれる対応するアシラートへの変換率にて第２のＰＦＬ反応に引き続き供することによって、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）得られた化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、対応するスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物を用いて、前記スルホニル誘導体を対応する（Ｒ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、対応するエナンチオマー的に純粋なシントン（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程
を含む方法である。
【００２５】
さらに、本発明の目的は、次の構造式（Ｉ）：
【００２６】
【化７】
0006419806.tif 000008
【００２７】
を有する化合物３Ｒ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［ここでは（Ｒ）−２と表記する］でもある。
【００２８】
前記化合物（Ｒ）−２および対応するエナンチオマー（Ｓ）−２の、キラルシントンとしての使用、特に、それぞれ（２１Ｒ）−および（２１Ｓ）−アルガトロバン（化合物１）を調製するためのキラルシントンとしての使用も、本発明の範囲内にある。
【００２９】
化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチルアセタート）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｒ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、上記の方法における新規の中間体であり、したがって、これらも本発明の目的である。さらに、有機合成におけるキラルシントンとしてのこれらの使用も、本発明の目的である。
【００３０】
本発明の新しい化学酵素的アプローチは、以下の主な利点：
−  光学的に純粋な（Ｒ）および（Ｓ）３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（Ｓ）−２および（Ｒ）−２］、すなわち、ジアステレオマー的に純粋な２１−（Ｒ）および２１−（Ｓ）アルガトロバンを調製するためのキラルシントンを容易に調製することが可能になること、
−  新しいジアステレオマー的に純粋なアルガトロバン類似体を得る手段となること
を有する。
【００３１】
実際、光学的に純粋な（Ｒ）３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸およびそれぞれの塩化物を、本発明により提供する化合物（Ｒ）−２から、記載されている方法（たとえばＵＳ５４７６９４２）に従って調製することができるが、これは、アルガトロバンのいくつかの修飾類似体の出発材料である（Ｂｒｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．；Ｂｕｌｌ，Ａ．；Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｖ．；Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．；Ｇａｒｍａｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｈａｙｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．；Ｊａｎｕｓ，Ｄ．；Ｋａｎｅ，Ｐ．Ｄ．；ＭｃＤｏｎｎｅｌ，Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｐ．；Ｗａｋｅｆｏｒｄ，Ｒ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｃ．Ｖ．；Ｈｏｗａｒｔｈ，Ｇ．；Ｈｏｙｌｅ，Ｗ．；Ａｌｌｅｎ，Ｍ．Ｃ．；Ａｍｂｌｅｒ，Ｊ．；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｋ．；Ｔａｌｂｏｔ，Ｍ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、４５８４〜４６０３）。この類似体は、アルギニンまたはピペリジル部分が修飾されており、有効性およびバイオアベイラビリティーの増大した薬物を開発する試みにおいて調製されている。
【００３２】
さらに、本発明の目的は、ＵＳ６３６２１８８において報告されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬を得るために有用であり分取用ＨＰＬＣによるイミダゾリル中間体の分離を回避することができる、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンでもある（上で引用した特許のカラム１２５〜１２７、工程Ｂ〜Ｆを参照のこと）。
【００３３】
【化８】
0006419806.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【００３４】
次に、以下のスキーム４、５および６に示す例示的な態様を通して本発明を詳細に開示するが、独立請求項において定義する範囲内にある材料、条件およびパラメーターの変動は本発明に含まれることを意図している。
【００３５】
以下の例示的なスキーム４は、先の「発明の概要」において定義したエステル、たとえば市販の３−キノリンカルボン酸のメチルエステル（化合物４）から出発する本発明の例示的な一態様を図示するものであり、これを参照して、Ｇｏｔｏｒら（Ａｌａｔｏｒｒｅ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ，Ｓ．；Ｇｏｔｏｒ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｖ．；Ｇｏｔｏｒ，Ｖ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０１０、２１、２３０７〜２３１３）により記載されているように、適当な還元、たとえば、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化により、３−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製する（化合物５）（３−カルボン酸から７８％）。この反応を行わせるために使用できるその他の適当な試薬としては、メタノール中の二酸化パラジウムでの触媒水素化も挙げられる（Ｎａｇａｔａ，Ｒ．；Ｔａｎｎｏ，Ｎ．；Ｋｏｄｏ，Ｔ．；Ａｅ，Ｎ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．；Ａｎｔｏｃｈｕ，Ｆ，；Ｔａｔｓｕｎｏ，Ｔ．；Ｋａｔｏ，Ｔ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、３９５６〜３９６８）。続いて、化合物５のエステル基を、従来の方法を用いて、たとえば、金属水素化物、好ましくはＬｉＡｌＨ4を用いて第一級アルコールに還元することで、３−ヒドロキシメチル誘導体（化合物３）を得る（８９％）。
【００３６】
【化９】
0006419806.tif 000010
【００３７】
アミノ基をｔｅｒｔ−ブチルカルボナートで保護した後（収率８０％）、これにより得られたｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（化合物６）を、プセドモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）を用いるエステル交換に使用する。
【００３８】
例示的なスキーム５を参照して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６）のラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いる（アセチルが、好ましいアシル基である）トルエン溶液中での（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換に供する。３０〜４０％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させて、対応する１’−アシラートである（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのＳ異性体［（Ｓ）−７］を得る。
【００３９】
【化１０】
0006419806.tif 000011
【００４０】
次いで、一方のエナンチオマーに富む（＋）−アセタート７を、さらなるＰＦＬ触媒加水分解に供する。反応は、ＧＬＣによりモニタリングし、６０〜７５％に含まれる変換率にて停止させることができる。得られたアルコール６は、エナンチオマー的に純粋（９９．０％ｅｅ以上）である（キラルＨＰＬＣにより決定する）。この二重分割（double resolution）の立体化学的成果を確立するために、文献ではラセミ混合物としてのみ報告されているアルコール６（Ｇｕｚｉ，Ｔ．；Ｒａｎｅ，Ｄ．Ｆ．；Ｍａｌｌａｍｓ，Ａ．Ｋ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ａ．Ｂ．；Ｄｏｌｌ，Ｒ．Ｊ．；Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ｖ．Ｍ．；Ｔａｖｅｒａｓ，Ａ．Ｇ．；Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｃ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｈａｏ，Ｊ．、米国特許、２００２、６，３６２，１８８）を、トシラート８へのエステル化、水素化リチウムアルミニウム還元および保護基除去により、公知のキラルシントン（Ｓ）２に転換させる（６からの収率は５９％）。下記のスキーム６には、（Ｓ）異性体である（＋）アセタート７について先に記載したものと同じ合成シーケンスを、（Ｒ）異性体について詳細に示してある。
【００４１】
【化１１】
0006419806.tif 000012
【００４２】
２の旋光度を、報告されているもの（ＵＳ５４７６９４２）と比較することにより、このＳ立体配置は（＋）−アセタート７から出発して得られた３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンであると特定する。２の光学純度をキラルＨＰＬＣにより決定すると、この値から、アルコール６のｅｅは合成過程にわたり変化せず保たれていることが示される。
【００４３】
（Ｒ）−〈６〉に対応する（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２（すなわち、ＰＦＬ触媒転換の過程にわたり反応が遅い方のエナンチオマー）を得るために、ＰＦＬ触媒エステル交換は、変換率５５〜６５％、たとえば５８％にて停止させ、得られた（＋）−６のｅｅを、アセチル化後、キラルカラムを用いるＨＰＬＣにより決定する。得られるｅｅは中程度（８１％）なので、本発明により、富んでいる（Ｒ）−６を、第１の分割の「続き」として、第２のＰＦＬ触媒エステル交換に供する。変換率３０〜４５％、たとえば４１％にて反応を停止させると、所望である９９．０％ｅｅ以上の（Ｒ）−６が達成される（スキーム５）。（Ｓ）−２について先に最適化したものと同じ合成経路に従い、次いで（Ｒ）−２も、公知の方法（ＵＳ５４７６９４２）による（Ｒ）−および（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンスルホン酸クロリドを合成するためのキラルビルディングブロックとして入手可能である。
【００４４】
出願人の知る限りでは、化合物３、６、７および８の光学的に純粋な（Ｒ）および（Ｓ）異性体ならびに化合物（Ｒ）−２は、初めてここで開示され、完全に特徴付けられるものである。
【００４５】
本発明の方法の工程ａ）を参照して、キノリン−３−カルボン酸から化合物４への合成工程は、当業者に周知の方法により、たとえば、メタノール溶液中で塩化チオニルを試薬として用い、３０〜６５℃に含まれる温度範囲、好ましくは６５℃にて、行うことができる。メチルエステルについての好ましい一態様によれば、この反応は、独特な溶媒としてメタノールを用い、０．１０〜０．００５Ｍに含まれるキノリン３−カルボン酸濃度、好ましくは０．０５Ｍにて行い、塩化チオニル対キノリン−３−カルボン酸の相対モル比は１：４〜１：２の範囲に含まれ、好ましくは１：３である。
【００４６】
化合物４から化合物５への合成工程ｂ）、すなわち還元も、一般的な常識の一部である。本発明の好ましい一態様において、この工程は、極性のプロトン性および非プロトン性溶媒の溶媒混合物中で、シアノホウ化水素ナトリウムを還元剤として用い、３〜５に含まれるｐＨ範囲、好ましくは４、１５〜３０℃に含まれる温度範囲、好ましくは２５℃にて行う。好ましい一態様によれば、極性プロトン性溶媒はメタノールであり、非プロトン性極性溶媒はテトラヒドロフランであり、相対体積比は０．３〜０．５に含まれ、好ましくは０．４７であり、化合物４の濃度は０．１〜０．３Ｍの範囲に含まれ、好ましくは０．２Ｍであり、シアノホウ化水素ナトリウム対化合物４の相対モル比は３．５〜５．０の範囲に含まれ、好ましくは４．２であり、ｐＨ範囲は、非プロトン性溶媒、好ましくは１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中の４Ｍ塩酸溶液を添加することにより調整する。
【００４７】
化合物５から化合物３への合成工程ｃ）も当技術分野において周知であり、たとえば、極性非プロトン性溶媒中で、典型的な水素化物、たとえば水素化リチウムアルミニウムを還元剤として用い、１５〜３０℃に含まれる温度範囲、好ましくは２５℃にて行うことができる。好ましい一態様によれば、極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランであり、化合物５の濃度は０．１０〜０．２０Ｍの範囲に含まれ、好ましくは０．１４Ｍであり、水素化リチウムアルミニウム対化合物５の相対モル比は３．５〜５．０の範囲に含まれ、好ましくは４である。
【００４８】
化合物３から化合物６への合成工程ｄ）は、水と極性水混和性有機溶媒との混合物中で、無機塩基の存在下にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを試薬として用い、１５〜３０℃に含まれる温度範囲、好ましくは２５℃にて行う。好ましい一態様によれば、極性水混和性溶媒は１，４ジオキサンであり、１，４ジオキサン対水の相対体積比は０．７〜０．９に含まれ、好ましくは０．８であり、反応混合物中の化合物３の濃度は０．００５〜０．１０Ｍの範囲に含まれ、好ましくは０．０５Ｍであり、水酸化ナトリウム対化合物〈３〉の相対モル比は１０〜１３の範囲に含まれ、好ましくは１１．５であり、ナトリウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート対化合物３の相対モル比は９．０〜１１．０の範囲に含まれ、好ましくは１０．４である。
【００４９】
化合物６から化合物７への合成工程は、分析標準となる（Ｒ，Ｓ−７）を得るために実施するものであり、有機塩基の存在下で、無水酢酸または塩化アセチルをアシル化剤として用い、１５〜３０℃に含まれる温度範囲、好ましくは２５℃にて行う。好ましい一態様によれば、有機塩基は、反応溶媒としても使用するピリジンまたはトリエチルアミンであり、アシル化剤は無水酢酸であり、化合物６の濃度は０．３０〜０．４２Ｍの範囲に含まれ、好ましくは０．３４Ｍであり、無水酢酸対化合物６の相対モル比は３．０〜４．０の範囲に含まれ、好ましくは３．５である。
【００５０】
化合物（Ｒ，Ｓ）−６から化合物（Ｒ）−６への合成工程ｅ）は、トルエン溶液中で、ビニルエステル、好ましくはアセチルエステルをアシル供与体として、ＰＦＬを酵素として用い、１５〜３０℃に含まれる温度範囲、好ましくは２５℃にて、２つの連続した酵素的な工程で行う。
【００５１】
好ましい一態様によれば、反応混合物中の化合物（Ｒ，Ｓ）−６の濃度は０．０３〜０．０５Ｍの範囲に含まれ、好ましくは０．０４Ｍであり、ビニルエステル対化合物（Ｒ，Ｓ）−６の相対モル比は３．８〜４．６の範囲に含まれ、好ましくは４．２であり、ＰＦＬの酵素単位対化合物（Ｒ，Ｓ）−６のｍｍｏｌｅの相対比は２００〜３００Ｕ／ｍｍｏｌの範囲に含まれ、好ましくは２１０Ｕ／ｍｍｏｌであり、ビニルエステルは、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルまたは酪酸ビニルである。光学的に純粋な化合物（Ｒ）−６を得るためには、第１の酵素的工程における対応するアセタート７への変換率は、５５〜６５％に含まれ、好ましくは６０％でなければならず、第２の工程における対応するアセタート７への変換率は３０〜４０％でなければならない。
【００５２】
化合物（Ｒ，Ｓ）−６から化合物（Ｓ）−６への合成工程は、２つの連続した酵素的工程で行い、第１の工程は、化合物（Ｒ）−６についてすでに記載したものと同じ実験条件下で行うが、反応は、３０〜４０％に含まれる変換率、好ましくは３５％にて停止させる。次いで、第１の酵素的工程から回収された化合物７を、ＰＦＬを酵素として用い、水溶液中で２０〜２５℃にて酵素的に加水分解させるが、この第２の酵素反応は、６５〜７５％に含まれる対応する（Ｓ）−６アルコールへの変換率、好ましくは７０％にて停止させる。好ましい一態様によれば、水中の化合物７の濃度は０．０３〜０．１０Ｍに含まれる範囲に含まれ、好ましくは０．０６Ｍであり、ｐＨ値は６．５〜７．５に含まれ、好ましくは７．０であり、ＰＦＬの酵素単位対化合物（Ｓ）−７のｍｍｏｌｅの相対比は２２０〜２６０Ｕ／ｍｍｏｌの範囲に含まれ、好ましくは２４０Ｕ／ｍｍｏｌである。先に指示したｐＨ範囲には、０．１０〜０．４０Ｍリン酸緩衝液、好ましくは０．２Ｍリン酸緩衝液を用いることで達することができる。
【００５３】
典型的には、化合物（Ｒ）−６から化合物（Ｒ）−８への合成工程は、有機塩基の存在下、スルホニルクロリド、たとえば塩化トシルを試薬として用い、２０〜３０℃に含まれる温度範囲、好ましくは２５℃にて実現する。好ましい一態様において、有機塩基は、ピリジンまたはトリエチルアミンであり、例示的な塩化トシル対化合物（Ｒ）−６の相対モル比は１〜３に含まれ、好ましくは２であり、反応混合物中の化合物（Ｒ）−６の濃度は２．０〜１．０Ｍに含まれ、好ましくは１．５Ｍである。
【００５４】
化合物（Ｒ）−８から化合物（Ｒ）−９への合成工程も当技術分野において周知であり、たとえば、非プロトン性有機溶媒中で水素化物を還元剤として用い、２０〜２５℃に含まれる温度範囲にて行うことができる。好ましい一態様において、水素化物は水素化リチウムアルミニウムであり、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランであり、反応混合物中の化合物（Ｒ）−８の濃度は０．１０〜０．２０Ｍの範囲に含まれ、好ましくは１．５Ｍであり、化合物（Ｒ）−８対水素化リチウムアルミニウムの相対モル比は０．２０〜０．３０の範囲に含まれ、好ましくは０．２５である。
【００５５】
化合物（Ｒ）−９から化合物（Ｒ）−２への合成工程は、一般的な常識に従って、たとえば、非プロトン性有機溶媒中の強酸の存在下で１５〜２５℃に含まれる温度範囲にて行う。好ましい一態様において、強酸はトリフルオロ酢酸または塩酸であり、有機溶媒はジクロロメタン、１，４ジオキサンまたはテトラヒドロフランであり、反応混合物中の化合物（Ｒ）−９の濃度は０．３０〜０．５０Ｍに含まれ、好ましくは０．３５Ｍであり、反応混合物中の酸の濃度は１．５〜２．５Ｍの範囲に含まれ、好ましくは２．０Ｍである。
【００５６】
次に、本発明を、以下の非限定的な例により、さらに詳細に説明する。
【００５７】
［実施例］
材料および方法
すべての試薬および酵素は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ＣＡＬ  Ｂ  ＣＬＥＡは、ＣＬＥＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（オランダ）から購入した。すべての反応は、蛍光指示薬でプレコーティングされたシリカゲル６０  Ｆ254プレート（Ｍｅｒｃｋ）を用いるＴＬＣによりモニタリングし、検出は、１０％リンモリブデン酸エタノール溶液をスプレーし１１０℃で加熱することにより行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）（Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施し、基質／シリカゲルの比は１：２０とした。ＨＰＬＣ分析は、Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ−６２００を用い、キラルカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ３μセルロース−１、２５０×４．６ｍｍ、ＵＶ検出器波長は２５４ｎｍ）で、実施した。ＧＬＣ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０シリーズＩＩを用いて実施する。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ−Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ分光計で記録した。13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１２５．７６ＭＨｚで収集した。旋光度の値は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（型番３４３）偏光計を１ｄｍのセル、２０℃で用い、波長を５８９ｎｍに設定して記録した。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔの機器（型番６３３９、イオントラップＬＣ／ＭＳ）にて、ＥＳＩ源を陽イオン極性モードで使用して記録した。ここで、サンプルは、メタノール（０．０２μｇ  μｌ-1）に溶解し、ダイレクトインレットプローブ手法を注入量約０．６ｍＬ  ｍｉｎ-1で利用して調べ、データの取得および解析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ３．３ソフトウェアを用いて遂行した。赤外線スペクトルは、ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｔｏｔａｌ  ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＲ：減衰全反射）ｓａｍｐｌｉｎｇを搭載したＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの機器（型式：ＦＴ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ）で記録した。
【００５８】
「通常の処理」と記載されている場合、この用語には、従来の方法、たとえば無水硫酸ナトリウムでの有機相の脱水や、たとえば真空蒸発による溶媒の濾過および除去が含まれている。
【００５９】
例１
メチルキノリン−３−カルボキシラート（化合物４）の調製
キノリン−３−カルボン酸（８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（９００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。溶液を撹拌下で還流状態に保ち（１０時間）、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）により反応進行をモニタリングした。追加量の塩化チオニル（５ｍＬ）を添加し、溶液を還流状態に保った（２０時間）。室温で冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に水（４００ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（ｐＨ８になるまで）を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（４×４００ｍＬ）。収集した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に溶媒を減圧下で除去して標題化合物４を得（７．７８ｇ、８９％）、さらに精製することなくこれを次の工程で直接使用した。化学的・物理的特性は、報告されていたものと一致した（Ａｌａｔｏｒｒｅ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ，Ｓ．；Ｇｏｔｏｒ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｖ．；Ｇｏｔｏｒ，Ｖ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０１０、２１、２３０７〜２３１３）。
【００６０】
例２
（Ｒ，Ｓ）−メチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（化合物５）の調製
メチルエステル４（７．６８ｇ、４１ｍｍｏｌ）の、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびメタノール（７０ｍＬ）中の溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム（１０．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。ｐＨは、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素を添加することにより４に調整し、反応過程にわたり（１０時間）、同じ塩化水素溶液を添加することによりこの値に保った。反応進行を、出発材料が消失するまでＴＬＣ（ジクロロメタン／アセトン＝９：１）によりモニタリングした。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（２００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を（ｐＨが中性になるまで）添加した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。収集した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、通常の処理を行うと、油性の残留物（８．８４ｇ）が得られた。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させることにより、純粋な５を回収した（６．８８ｇ、８８％）。化学的・物理的特性は、報告されていたものと一致した（Ａｌａｔｏｒｒｅ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ，Ｓ．；Ｇｏｔｏｒ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｖ．；Ｇｏｔｏｒ，Ｖ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０１０、２１、２３０７〜２３１３）。
【００６１】
例３
（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３）の調製
水素化リチウムアルミニウム（５．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）懸濁液を０〜５℃に冷却し、ここに、エステル５（６．６８ｇ、３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に溶解したものを滴加した。次いで、氷浴を取り除いて反応混合物を室温に保ち（４時間）、反応進行を、出発材料が消失するまでＴＬＣ（ジクロロメタン／アセトン＝９：１）によりモニタリングした。反応混合物を０〜５℃に冷却し、ここに、水（５．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）および水（１６ｍＬ）を連続的に添加した。白色の沈殿物を、セライトパッドを通して吸引することにより除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、回収した油性の３（５．０２ｇ、８９％）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (m, 1H, H-3); 2.56 (dd, 1H, H-4); 2.88 (dd, H-4); 2.62-2.82 (m, 2H, D2Oと交換); 3.15 (dd, 1H, H-2), 3.46 (ddd, 1H, H-2); 3.64 (dd, 1H, H-1’); 3.72 (dd, 1H, H-1’); 6.53 (d, 1H, H-5); 6.67 (dd, 1H, H-6); 6.97-7.05 (m, 2H, H-7 および H-8)。
IR νmax 3380.86, 3238.16, 2918.32, 2864.52, 2837.38, 1602.37, 1582.56, 1494.88, 1471.35, 1368.95, 1323.05, 1293.83, 1266.81, 1071.36, 1022.97 cm-1
MS (ESI +) m/z 164.1 [M+1]+, 186.0 [M+Na]+, 375 [2M+2Na]+。
【００６２】
例４
（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６）の調製
３（４．９０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２３０ｍＬ）および水（２９０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１４ｇ、０．３５ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（７２ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を撹拌下で室温に保った（２４時間）。反応進行を、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）によりモニタリングした。ジオキサンを減圧下で除去し、残っている水相をジクロロメタンで抽出した（４×７０ｍＬ）。収集した有機相を、ｐＨが７になるまで水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。通常の処理を行うと、黄色の油が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のＢｏｃ誘導体６（６．３ｇ、８０％）を、ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶出することにより回収した。1H-NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 9H, CH3); 1.89 (br s, 1H, D2Oと交換); 2.31 (m, 1H, H-3); 2.53 ( dd, 1H, H-4); 2.99 (dd, 1H, H-4); 3.50 (dd, 1H, H-2); 3.57-3.65 (m, 2H, H-2 および H-1’); 3.92 (dd, 1H, H-1’); 7.04 (dd, 1H, H-6); 7.11 (d, 1H, H-5); 7.16 (dd, 1H, H-7); 7.59 (d, 1H, H-8). 
IR νmax 3430.76, 2975.98, 2929.84, 1690.36, 1673.95, 1492.20, 1367.09, 1159.36 cm-1
MS (ESI +) m/z 286.1 [M+Na]+, 549.1 [2M+Na]+。
【００６３】
例５
（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，１’−アセタート（化合物７）の調製
（Ｒ，Ｓ）−６（０．２００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温に保った。ＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）では、完全な変換が示された。この溶液を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、生成物を、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出することにより回収した。収集した有機相を水で洗浄した（３×４０ｍＬ）。通常の処理を行って、未精製のアセタート７を回収した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１を溶出液とした）で精製を行って、純粋な７（０．２０４ｇ、８８％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (s, 9H, (CH3)3C); 2.11 (s, δ 3H, CH3CO); 2.37 (m, 1H, H-3); 2.58 (dd, 1H, H-4); 2.93 ( dd, 1H, J = 16.02 および 5.65 Hz, H-4); 3.37 (dd, 1H, H-2); 3.96-4.16 (m, 3H, 2H-1’ および H-2); 7.02 (dd, 1H, H-6); 7.11 (d, 1H, H-5); 7.17 (dd, 1H, H-7); 7.65 (d, 1H, H-8). 
IR νmax  2976.11, 2932.21, 1741.73, 1697.36, 1492.67, 1367.59, 1239.61, 1161.70 cm-1
MS (ESI +) m/z 328.2 [M+Na]+, 344 [M+K ]+。」
例６
（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（Ｒ）−６］の単離
第１の分割
（Ｒ，Ｓ）−６（１．９５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１６８ｍＬ）溶液に、酢酸ビニル（２．９３ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＰＦＬ（３６ｍｇ、４０．２Ｕ／ｍｇ）を連続的に添加した。反応混合物を、スクリューキャップフラスコ中にて激しい撹拌下で室温に保った。反応進行を、ＧＬＣ（カラム：ＨＰ−５  ＷＢ、３０ｍ、０．８８μｍ、内径０．５３ｍｍ；オーブン温度：１６０℃、等温；キャリア：Ｎ2；１４０ｋＰａ）によりモニタリングした。反応時間：アルコール６は９．８分；アセタート７は１５．５分。反応は５８％変換時点で停止させ、酵素を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物（１．９１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝９：１で溶出することにより、アセタート７を回収した（１．０２ｇ、４５％）。ヘキサン／酢酸エチル＝７：３で溶出して、アルコール６を得た（０．６９ｇ、３５％）。（Ｒ）−６のｅｅ（８１％）は、アセチル化（ピリジン中の無水酢酸）後に、キラル固定相を用いるＨＰＬＣ分析（溶出液はｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１００：２、流量０．２５０ｍＬ  ｍｉｎ-1）により、ラセミ体のアセタート７のクロマトグラムとの比較で決定した。反応時間：（Ｓ）−７は４８．７２；（Ｒ）−７は５２．３４。アセチル化は、（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体とを適切に分離するために必要であった。
【００６４】
第２の分割
第１の分割により得られた６（８１％ｅｅ、０．６００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、酢酸ビニル（０．９ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）およびＰＦＬ（１３ｍｇ）を添加した。この混合物を、４１％が変換されるまで撹拌下で室温に保った。溶媒を濾過および蒸発させることで得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝９：１で溶出させることにより、純粋なアセタート７（０．２７８ｇ、４０％）を得た。ヘキサン／酢酸エチル＝７：３で溶出させることにより、（Ｒ）−アルコール６（０．３００ｇ、５０％）を得た。
【００６５】
（Ｒ）−６［α］D20＋１１．８（ｃ  １、クロロホルム中）。ｅｅ＞９８％（ＨＰＬＣから）
（Ｒ）−７は、（Ｒ）−６［α］D20−２８．７（ｃ  １、クロロホルム中）のアセチル化により得た。
【００６６】
例７
（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（Ｓ）−６］の単離
第１の分割
（Ｒ，Ｓ）−６（１．２１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の不可逆的なエステル交換を、（Ｒ）−６の調製について記載したものと同じ条件下で行ったが、反応は３２％変換時点で停止させた。通常の処理を行って得た残留物（１．２９ｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝９：１で溶出することにより、（Ｓ）−アセタート７を油として回収し［０．４０ｇ、２９％、７６％ｅｅ（ＨＰＬＣから）］、ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶出することにより、未反応の（Ｒ）−６を油として回収した（０．８０ｇ、６５％）。
【００６７】
第２の分割
第１の分割により得られたアセタート７（７６％ｅｅ、０．３１０ｇ、１ｍｍｏｌ）のリン酸緩衝液（ｐＨ７、１８ｍＬ）懸濁液に、ＰＦＬ（６ｍｇ）を添加した。この混合物のｐＨ７は、変換率の算出値が７０％になるまで、反応過程にわたり（５時間）、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより保った。反応進行（６１％）はＧＬＣにより確認し（分析条件については先述内容を参照のこと）、水相はジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。収集した有機相を水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、通常の処理を行って油性の残留物を回収し（０．２８ｇ）；シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行うことで、純粋なアセタート７（０．０８５ｇ、２８％、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１を溶出液とした）および（Ｓ）−アルコール６（０．１５３ｇ、５８％、ヘキサン／酢酸エチル＝８：２を溶出液とした）を得た。（Ｓ）−６は、９８％を超えるｅｅを示した（ＨＰＬＣによる。溶出液はｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１００：２、流量０．２５０ｍＬ  ｍｉｎ-1）。
【００６８】
［α］D20−１２．４（ｃ  １、クロロホルム中）。
【００６９】
例８
（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，１’−トシラート［化合物（Ｒ）−８］の調製
（Ｒ）−〈６〉（９８％ｅｅ超、０．２７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．７ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ここに、塩化トシル（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物は、出発材料が消失するまで（４時間、ＴＬＣによる。ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）室温に保った。この溶液を氷冷水（５ｍＬ）に注いだ。沈殿物を吸引により回収し、水で洗浄し（３×５ｍＬ）、減圧下で乾燥させた。回収したトシラート〈８〉（０．３５ｇ、８２％）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3) δ 1.53 (s, 9H, CH3); 2.39 (m, 1H, H-3), 2.48 (s, 3H, CH3Ar); 2.56 (dd, 1H, H-4), 2.89 (dd, 1H, H-4); 3.34 (dd, 1H, H-2); 3.94 (dd, 1H, H-2); 4.01 (m, 2H, H-4); 7.00 (dd, 1H, H-6); 7.05 (d, 1H, H-5); 7.16 (dd, 1H, H-7); 7.37 (d, 2H, Ar-CH3); 7.63 (d, 1H, H-8); 7.81 (d, 2H, ArSO2)。
【００７０】
例９
（Ｒ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（Ｒ）−９］の調製
トシラート（Ｒ）−〈８〉（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．１４３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、出発材料が消失するまで撹拌下にて室温に保った（２時間）（ＴＬＣによる。ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）。水（０．１４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）および水（０．４２ｍＬ）を連続的に添加した。白色の沈殿物を、セライトパッドを用いて吸引することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発させて油性の残留物を得（０．１７８ｇ、８６％）、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。分析の目的で、サンプル（５０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝９９：１で溶出して、純粋な〈９〉を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (d, 3H, J = 7.02 Hz, CH3-1’); 1.55 (s, 9H, CH3); 2.07 (m, 1H, H-3); 2.44 (dd, 1H, H-4); 2.89 (dd, 1H, H-4); 3.12 (dd, 1H, H-2); 3.99 (dd, 1H, H-2); 7.00 (dd, 1H, H-6); 7.08 (d, H-5); 7.15 (dd, 1H, H-7); 7.69 (d, 1H, H-8). 
[α]D20 -11.6 (クロロホルム中c 1). 
IR νmax 2973.54, 2928.69, 2873.75, 1694.36, 1491.85, 1366.44, 1152.17 cm-1
MS (ESI +) m/z 192.2 [M-C(CH3)3]+, 270.2 [M+Na]+, 517.2 [2M+Na]+。
【００７１】
例１０
（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（Ｒ）−２］の調製
（Ｒ）−９（０．１６０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ）を添加し、この溶液を一晩室温に保った。ＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）では、完全な変換が示された。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し（２×５ｍＬ）、次いで、水で洗浄した（３×５ｍＬ）。通常の処理の後、油性の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝９９：１で溶出して、純粋な（Ｒ）−２（０．０８０ｇ、８３％）を油として得た。ｅｅ（９９．４％）をＨＰＬＣにより決定した（ヘキサン／２−プロパノール＝９：１を溶出液とし、流量は０．５ｍＬ  ｍｉｎ-1とした）。反応時間：（Ｒ）−〈２〉は１５．３３、（Ｓ）−〈２〉は１２．９９分。1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (d, 3H, H-1’); 2.11 (m, 1H, H-3); 2.46 (dd, 1H, H-4); 2.81 (ddd, 1H, H-4); 2.93 (dd, 1H, H-2); 3.31 (ddd, 1H, H-2); 6.56 (d, 1H, H-5); 6.66 (dd, 1H, H-7); 6.98 (d, 1H, H-8); 7.01 (dd, 1H). IR νmax 3318.07, 2943.52, 2831.70, 1448.90, 1415.85, 1114.99, 1022.01 cm-1MS (ESI +) m/z 148.0 [M+1]+. ms/ms 106.0 [M-CH3CHCH2]+ [α]D20 -73.4 (メタノール中c 3)。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、対応するＣ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、対応する（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いるトルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換に供する工程であり、３０〜４０％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させて、対応する（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのＳ異性体を得、これを６０〜７５％に含まれる変換率にてＰＦＬ酵素により引き続き加水分解して、対応するエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）得られた前記化合物（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、対応するスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物を用いて、前記スルホニル誘導体を対応する（Ｓ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、対応するエナンチオマー的に純粋なシントン（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程を含む方法。
［２］
エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、対応するＣ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、対応する（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いるトルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換に供する工程であり、５５〜６５％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させることによって、異性体化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを（Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとの混合体の形態で得、前者を、３０〜４５％に含まれる対応するアシラートへの変換率にて第２のＰＦＬ反応に引き続き供することによって、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）得られた前記化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、対応するスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物を用いて、前記スルホニル誘導体を対応する（Ｒ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、対応するエナンチオマー的に純粋なシントン（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程を含む方法。
［３］
工程ａ）において、前記エステルがメチルエステルである、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、［１］〜［３］の何れか一に記載の方法。
［５］
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元を、金属水素化物を用いて行う、［１］〜［４］の何れか一に記載の方法。
［６］
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、［１］〜［５］の何れか一に記載の方法。
［７］
式（Ｉ）：
【化１２】
0006419806.tif 000013
のエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
［８］
ジアステレオマー的に純粋な（２１Ｒ）−アルガトロバンおよびその類似体を調製するための、［７］に記載の（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの使用。
［９］
ジアステレオマー的に純粋な（２１Ｓ）−アルガトロバンおよびその類似体を調製するための、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの使用。
［１０］
式（ＩＩ）：
【化１３】
0006419806.tif 000014
のエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）それぞれの化合物を調製するための、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの使用。
［１１］
［１］〜［６］の何れか一に記載の方法において中間体として使用するための、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチルアセタート）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび（Ｒ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから成る群から選択される化合物。
［１２］
有機合成においてキラルシントンとして使用するための、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチルアセタート）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび（Ｒ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから成る群から選択される化合物。