(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
0006419836.tif 000146
［式中：
「−−−」は任意の結合であり；
環Ａは
【化２】
0006419836.tif 000147
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロゲンで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、および炭素原子と１−２個の窒素原子を含み、Ｒ１で置換されてもよい５ないし６員のヘテロアリールより独立して選択される；ただし、環上にはＲ３基は１つしか存在しない；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＲ９で置換される５員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロアルキル、およびハロゲンより独立して選択され；および
ｎは、各々、１、および２より選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩａ）：
【化３】
0006419836.tif 000148
［式中：
環Ａは
【化４】
0006419836.tif 000149
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、およびハロゲンで置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化５】
0006419836.tif 000150
より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ９’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
ｎは、各々、１、および２より選択される整数である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆで置換されてもよいシクロプロピル、およびシクロブチルより独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化６】
0006419836.tif 000151
より独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ９’が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される、
請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩａ）：
【化７】
0006419836.tif 000152
［式中：
環Ａは、
【化８】
0006419836.tif 000153
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化９】
0006419836.tif 000154
より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化１０】
0006419836.tif 000155
より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ９’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆで置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、
【化１１】
0006419836.tif 000156
より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化１２】
0006419836.tif 000157
より独立して選択され；
Ｒ７が、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８がＣｌであり；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ９’が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される
請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化１３】
0006419836.tif 000158
［式中：
環Ａは
【化１４】
0006419836.tif 000159
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；および
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化１５】
0006419836.tif 000160
［式中：
環Ａは、
【化１６】
0006419836.tif 000161
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化１７】
0006419836.tif 000162
より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ９’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化１８】
0006419836.tif 000163
【化１９】
0006419836.tif 000164
【化２０】
0006419836.tif 000165
【化２１】
0006419836.tif 000166
【化２２】
0006419836.tif 000167
【化２３】
0006419836.tif 000168
【化２４】
0006419836.tif 000169
【化２５】
0006419836.tif 000170
からなる群より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１−８のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤であって、その血栓塞栓性障害が動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーにおける、または末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、治療剤および／または予防剤。
【請求項１１】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療移植片により、装置により、または血液が人工物表面に曝され血栓形成を促進する操作によりもたらされる血栓症より選択される、請求項１０に記載の治療剤および予防剤。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害を治療するための医薬の製造における請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年１月３１日出願の米国仮特許出願番号６１／９３３,９４８について３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.第１１９条（ｅ）に従って優先権が付与されるものであり、それらの内容は本明細書に取り込まれるものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、第ＸＩａ因子の阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二元阻害剤である、新規な大環状化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（warfarin）（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（clopidogrel）（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
【０００４】
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
【０００５】
血液が人工表面に曝されると、もう一つ別の凝固作用が作動し始める。このプロセスは接触活性化とも称される。第ＸＩＩ因子の表面吸収は第ＸＩＩ因子の分子にて立体構造の変化をもたらし、それによりタンパク質分解活性第ＸＩＩ因子の分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含め、多くのタンパク質を標的として有する。
【０００６】
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（Lehmann、「遺伝性血管浮腫の治療、およびオン・ポンプ心臓胸部手術における失血の防止のためのエカランチド（ＤＸ−８８）、血漿プレカリクレイン阻害剤（Ecallantide (DX-88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on-pump cardiothoracic surgery）」，Expert Opin. Biol. Ther. 8: 1187-1199 (2008)）。
【０００７】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（Clermont, A.ら、「血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおいて、網膜血管機能不全を媒介し、網膜肥大を誘発する（Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats）」,Diabetes, 60: 1590-1598 (2011)）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用がある。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二元阻害剤として有用である、新規な大環状化合物、それらのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
【００１３】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
【００１４】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１５】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
【００１６】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１７】
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ｉ．発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006419836.tif 000002
［式中：
「−−−」は任意の結合であり；
環Ａは
【化２】
0006419836.tif 000003
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、および−ＣＮより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＲ９で置換される４−６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびハロゲンより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
0006419836.tif 000004
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＲ９で置換されるトリアゾールより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、および−ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ６が、Ｆ、ＣＦ３、および
【化４】
0006419836.tif 000005
より独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ９が、Ｈ、およびＣｌより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
0006419836.tif 000006
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＲ９で置換されるトリアゾールより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで
Ｒ６が、Ｆ、ＣＦ３、および
【化６】
0006419836.tif 000007
より独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８がＣｌであり；
Ｒ９が、Ｈ、およびＣｌより独立して選択され；および
他の可変基が式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２３】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで
Ｒ６が、Ｆ、ＣＦ３、および
【化７】
0006419836.tif 000008
より独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８がＣｌであり；
Ｒ９が、Ｈ、およびＣｌより独立して選択され；および
他の可変基が式（ＩＩＩ）にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化８】
0006419836.tif 000009
［式中：
「−−−」は任意の結合であり；
環Ａは
【化９】
0006419836.tif 000010
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロゲンで所望により置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、および炭素原子と１−２個の窒素原子を含み、Ｒ１で所望により置換されてもよい５ないし６員のヘテロアリールより独立して選択される；ただし、環上にはＲ３基は１つしか存在しない；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＲ９で置換される５員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロアルキル、およびハロゲンより独立して選択され；および
ｎは、各々、１、および２より選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）：
【化１０】
0006419836.tif 000011
［式中：
環Ａは
【化１１】
0006419836.tif 000012
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、およびハロゲンで所望により置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化１２】
0006419836.tif 000013
より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ９’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
ｎは、各々、１、および２より選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）で示される化合物であって、ここで 
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆで所望により置換されてもよいシクロプロピル、およびシクロブチルより独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化１３】
0006419836.tif 000014
より独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ９’が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
【化１４】
0006419836.tif 000015
［式中：
環Ａは、
【化１５】
0006419836.tif 000016
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化１６】
0006419836.tif 000017
より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化１７】
0006419836.tif 000018
より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ９’はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）で示される化合物であって、ここで
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆで所望により置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、
【化１８】
0006419836.tif 000019
より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化１９】
0006419836.tif 000020
より独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８がＣｌであり；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ９’が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
他の可変基が式（Ｉａ）にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化２０】
0006419836.tif 000021
［式中：
環Ａは
【化２１】
0006419836.tif 000022
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；および
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化２２】
0006419836.tif 000023
［式中：
環Ａは、
【化２３】
0006419836.tif 000024
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
【化２４】
0006419836.tif 000025
より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ９’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
もう一つ別の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２は、各々、Ｈ、およびＦからなる群より独立して選択される。
【００３２】
もう一つ別の態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より独立して選択され；Ｒ２はＨまたはＦである。
【００３３】
もう一つ別の態様において、本発明は、本願明細書にて具体的に記載される化合物の下位群のリストの中から選択される化合物を提供する。
【００３４】
もう一つ別の態様において、本発明は、
【化２５−１】
0006419836.tif 000026
【化２５−２】
0006419836.tif 000027
【化２５−３】
0006419836.tif 000028
【化２５−４】
0006419836.tif 000029
【化２５−５】
0006419836.tif 000030
【化２５−６】
0006419836.tif 000031
【化２５−７】
0006419836.tif 000032
【化２５−８】
0006419836.tif 000033
より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３５】
ＩＩ．本発明の他の具体例
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００３６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、該発明の化合物の製造方法を提供する。
【００３９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は該発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００４０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
【００４１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００４２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
【００４６】
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する血液が人工表面に曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
【００４７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群を包含する。
【００４８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００４９】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス術による症状が挙げられる。
【００５０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００５１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００５２】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００５３】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーのキラル）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００５４】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００５５】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されるものとする。
【００５６】
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００５７】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。「アルキル」はまた、ＣＤ３などの重水素アルキルを包含する。
【００５８】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２ないしＣ６のアルキレン」または「Ｃ２−６アルキレン」（またはアルキニレン）は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルケニル基を包含するものとする。
【００５９】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【００６０】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシはまた、ＯＣＤ３などの重水素アルキルオキシを包含する。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００６１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００６２】
本明細書にて使用される「カルボニル」なる語は−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００６３】
本明細書にて使用される「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
【００６４】
本明細書にて使用される「シクロアルキルアミノ」なる語は−ＮＨＲをいい、ここでＲはシクロアルキル基である。
【００６５】
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
【００６６】
「カルボニル」なる語はＣ（＝Ｏ）をいう。
【００６７】
「カルボキシ」なる語はＣ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
【００６８】
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
【００６９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
【００７０】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００７１】
本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００７２】
本明細書で用いるように、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００７３】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第13版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００７４】
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３より選択される、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていてもよい。
【００７５】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【００７６】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７７】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００７８】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７９】
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００８０】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００８１】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００８２】
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００８３】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
【００８４】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【００８５】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００８６】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
【００８７】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００８８】
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８９】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９０】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【００９１】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
【００９２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい）中で反応させることにより調製することができる。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【００９３】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【００９４】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【００９５】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【００９６】
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその核にて１個のプロトンと１個の中性子を有し、質量が通常の水素の２倍である。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表示され得る。「重水素化」なる語は、本明細書において、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合する１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００９７】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【００９８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００９９】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１００】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ＮＯＥ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１０１】
Ｍｅ：    メチル
Ｅｔ：    エチル
Ｐｒ：    プロピル
ｉ−Ｐｒ：    イソプロピル
Ｂｕ：    ブチル
ｉ−Ｂｕ：    イソブチル
ｔ−Ｂｕ：    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：    フェニル
Ｂｎ：    ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ：    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：    ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：    酢酸
ＡｌＣｌ３：    塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ：    アゾビスイソブチロニトリル
ＢＢｒ３：    三臭化ホウ素
ａｑｕｅｏｕｓ：  水性
ＢＣｌ３：    三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ：    ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−
ジメチルペルヒドロ−１,３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬：    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬：    １−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−
メタンイミデート
Ｃｂｚ：    カルボベンジルオキシ
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２：    ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：    アセトニトリル
ＣＤＣｌ３：    重水素クロロホルム
ＣＨＣｌ３：    クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：    メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３：    炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２：    酢酸銅（ＩＩ）
Ｃｙ２ＮＭｅ：    Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＣｕＩ：    ヨウ化銅（Ｉ）
ＣｕＳＯ４：    硫酸銅（ＩＩ）
ＤＢＵ：    １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：    １,２−ジクロロエタン
ＤＥＡ：    ジエチルアミン
デス・マーチン：    １,１,１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−
１,２−ベニジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：    ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基：    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：    １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：    ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ：    相補的ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ：    （Ｒ）−（＋）−１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ：    （＋）−１,２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２,５−ジエチル
ホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ：    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣI：    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
・塩酸塩
ＥＤＴＡ：    エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）：    （＋）−１,２−ビス（（２Ｓ,５Ｓ）
−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１,５−シクロオクタジエン）
ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：    トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：    エタノール
ＧＭＦ：    ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブスＩＩ：    （１,３−ビス（２,４，６−トリメチルフェニル）−２−
イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリス
シクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ：    塩酸
ＨＡＴＵ：    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ：    ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：    ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２Ｏ２：    過酸化水素
Ｈ２ＳＯ４：    硫酸
ＩＢＸ：    ２−ヨードキシ安息香酸
ＩｎＣｌ３：    塩化インジウム（ＩＩＩ）
ジョーンズ試薬：    水性Ｈ２ＳＯ４中２Ｍ  ＣｒＯ３
Ｋ２ＣＯ３：    炭酸カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４：    二塩基性リン酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：    三塩基性リン酸カリウム
ＫＯＡｃ：    酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：    リン酸カリウム
ＬＡＨ：    水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ：    脱離基
ＬｉＯＨ：    水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：    メタノール
ＭｇＳＯ４：    硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ：    メチルスルホン酸
ＮａＣｌ：    塩化ナトリウム
ＮａＨ：    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：    炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：    炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３：    亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：    硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：    Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：    Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ３：    アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：    水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＣＯＯＨ：    ギ酸アンモニウム
ＮＭＭ：    Ｎ−メチルモルホリン
ＯＴｆ：    トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホナート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：    酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：    パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：    ［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３ＰＣｌ２：    トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ：    保護基
ＰＯＣｌ３：    オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：    イソプロパノール
ＰＳ：    ポリスチレン
ｒｔ：    室温
ＳＥＭ−Ｃｌ：    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２：    シリカオキシド
ＳｎＣｌ２：    塩化スズ（ＩＩ）
ＴＢＡＩ：    ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＮ：    亜硝酸ｔ−ブチル
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２：    トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：    無水プロパンホスホン酸
ＴＲIＳ：    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｐＴｓＯＨ：    ｐ−トルエンスルホン酸
【０１０２】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて、より詳細にはセクションＶＩに記載される種々の方法にて調製され得る。
【０１０３】
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠である一方で、それは多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環系を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいては、血餅が剥がれ、その後で遠く離れた血管でそれがトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
【０１０４】
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
【０１０５】
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）するのに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
【０１０６】
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
【０１０７】
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
【０１０８】
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）に記載される。
【０１０９】
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier, A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
【０１１０】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０.８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani, D.、Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。
【０１１１】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
【０１１２】
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer. J. Pathology, 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。総合的に判断すると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
【０１１３】
遺伝学的証拠は、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことを示唆しており、競合的な抗血栓性のメカニズムと比べて第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルを暗示する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは異なり、第ＸＩ因子欠損を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異（血友病Ｃ）は、主に術後または外傷後であるが、稀に突発性出血を特徴とする軽度から中度だけの出血素因を生じさせる。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高レベルにある組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）で起こる。大半のケースでは、幸運なことに、出血の病歴のない術前のａＰＴＴ（内因系）を拡大することにより特定される。
【０１１４】
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて拡大される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani, D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。総合的に考えると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の阻害が高レベルでよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
【０１１５】
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami, T.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症についてその危険性が２．２倍増大したことと関連付けられた（Meijers, J.C.M.ら、N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。
【０１１６】
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 第2版, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
【０１１７】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
【０１１８】
前臨床的な研究により、動脈および静脈の血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子の第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32 (2): 129-137 (2011年8月)；Schumacher, W.ら、Journal of Thrombosis and Haemostasis., 3 (Suppl.1)：P1228 (2005)；Schumacher, W.A.ら、Eur. J. Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの拡張は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。ＦＸＩアンチセンス（ＡＳＯ）を用いる前臨床および臨床試験は、ワルファリンおよびエノキサパリンと比べて、出血を増やすことなく、種々の静脈および動脈の血栓症のモデルにて効果的であることが明らかにされた（Buellerら、DOI: 10.1056/NEJMoa1405760 (2014)）。
【０１１９】
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１２０】
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１２１】
本明細書中で用いられるように、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療のために患者が選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０１２２】
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
【０１２３】
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１２４】
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【０１２５】
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０１２８】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０１２９】
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
【０１３０】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０１３１】
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１３２】
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
【０１３３】
糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１３４】
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
【０１３５】
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
【０１３６】
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti, P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。
【０１３７】
Ａ．インビトロアッセイ
本発明の化合物の、血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、その各々と関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の有無の下で測定された。基質が加水分解されることでｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを吸光度（４０５ｎｍ）の増加を測定することにより分光光度的にモニター観察するか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起に伴う４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニター観察した。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０１３８】
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７.４における５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０.０００２−０.００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；ChromogenixまたはAnaSpec）を用いて行われた。
【０１３９】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１５Ｍ塩化ナトリウム、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（０.１％ＰＥＧ ８０００含有、ｐＨ７.５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０.００１−０.００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288；ChromogenixまたはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行われた。
【０１４０】
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.００００００１Ｍレフルダン（Berlex）、０.０５Ｍ  ＴＲＩＳ塩基および０.５％ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７.４）中で行われた。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えられた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００４−０.０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC； CenterChem）を用いて行われた。
【０１４１】
第Ｘａ因子の測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００２−０.０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz-Ile-Glu（gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix）を用いて行われた。
【０１４２】
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４、０.１４５Ｍ  ＮａＣｌ、０.００５Ｍ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０.０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（K-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica）を用いて行われた。
【０１４３】
血漿カリクレインの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.１−０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０.００００８−０.０００４Ｍの濃度の合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix）を用いて行われた。
【０１４４】
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ  ８０００含有）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０.０００２−０.０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；ChromogenixまたはAnaSpec）を用いて行われた。
【０１４５】
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定された。Ｋｉ値はプロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより決定された。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）実施され、その速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）；
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１.０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
【０１４６】
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
【０１４７】
本発明の化合物の、血液凝固の阻害剤としての、有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を、阻害剤非存在下における血液凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、阻害剤が不在の際の血液凝固時間と比べて、凝固時間を、各々、１.５倍、または２倍に増大させるのに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。
【０１４８】
ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
【０１４９】
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex、Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
【０１５０】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ACTIN（登録商標）（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージインサートの指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ACTIN（登録商標）（０.０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０.０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０１５１】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラス、またはインノビン（Innovin）、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージインサートの指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０.１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０１５２】
キモトリプシン測定は、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；JT BakerまたはFisher Scientific）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.４）中でなされた。測定は、精製されたヒトキモトリプシンを０.２−２ｎＭ（Calbiochem）の最終濃度で、そして合成基質Ｓ−２５８６（メトキシ−スクシニル−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ；Chromogenix）を０.０００５−０.００５Ｍの濃度で用いてなされた。
【０１５３】
トリプシン測定は、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００を含有する０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.５）中でなされた。測定は、精製されたヒトトリプシン（Sigma）を０.１−１ｎＭの最終アッセイ濃度で、そして合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix）を０.０００５−０.００５Ｍの濃度で用いてなされた。
【０１５４】
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される第ＸＩａ因子アッセイにて試験し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することが判明した。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の一連の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。
【０１５５】
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される血漿カリクレインアッセイにて試験し、いくつかの実施例の化合物は第ＸＩａ因子と血漿カリクレイン阻害活性の両方を有した。これらの実施例では、血漿カリクレイン阻害活性は＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の（Ｋｉ値）として観察され、その阻害活性が報告されている。
【０１５６】
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される血漿カリクレインアッセイにて試験し、いくつかの実施例の化合物は第ＸＩａ因子と血漿カリクレイン阻害活性の両方を有した。これらの実施例では、血漿カリクレイン阻害活性は＜１０μＭ（１００００ｎＭ）のＫｉ値として観察され、その阻害活性が報告されている。
【０１５７】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１４／０２２７６７Ａ１の式（Ｘ）び化合物（ここで、環Ｂはその炭素原子を通して巨大環に結合したピラゾールである）と比べて、予期せぬＦＸＩａ阻害活性を示す。例えば、ＷＯ２０１４／０２２７６７は、３１９頁において、次の構造式：
【化２６】
0006419836.tif 000034
を有し、第ＸＩａ因子のＫｉ値が１３１７ｎＭである（表１、８９頁）、実施例２２１の化合物を開示する。対照的に、本発明の化合物の第ＸＩａ因子のＫｉ値は、各実施例の終わりに示されるように、２０ｎＭよりも小さい。これらのデータは、本明細書に示される化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物が、意外にも、第ＸＩａ因子を阻害するのに有利であることを示すものである。
【０１５８】
Ｂ．インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定された。
【０１５９】
ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wongら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニター観察するため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデル化するために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデル化するために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を対照の総頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これは対照の血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０（９０分間の平均頸動脈血流を対照の５０％増加させる投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０１６０】
ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wongら（Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ）の外部部品およびチューブ（長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０１６１】
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
【０１６２】
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。
【０１６３】
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
【０１６４】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１６５】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０１６６】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【０１６７】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施態様において、医薬組成物は固形製剤、例えば、噴霧乾燥組成物であり、そのままで用いられてもよく、あるいは医師または患者が使用前に溶媒および／または希釈剤を加えてもよい。
【０１６９】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１７０】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１７１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
【０１７３】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
【０１７４】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において存在するであろう。
【０１７５】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
【０１７６】
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
【０１７７】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
【０１７８】
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
【０１７９】
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０.１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
【０１８０】
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０.０１から約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０.１から約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
【０１８１】
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
【０１８２】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１８３】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１８４】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１８５】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１８７】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスケリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
【０１８８】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０１８９】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０１９０】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
【０１９１】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
【０１９２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
【０１９３】
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１９４】
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
【０１９５】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
【０１９６】
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
【０１９７】
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
【０１９８】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
【０１９９】
本発明の化合物はまた、可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤、ＲＯＭＫ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、心不全を治療するための他の化合物と組み合わされ得る。
【０２００】
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
【０２０１】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
【０２０２】
標的プロテアーゼに対し０.００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０.１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０２０４】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０２０５】
第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
【０２０６】
パッケージインサートは、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージインサートは、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージインサートは、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０２０７】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。
【０２０８】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０２０９】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな実施例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０２１０】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多数の方法にて、調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に用いて、あるいは該方法に当業者が認識しうる変形を加えることにより、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、後記される方法を包含する。その反応は、変換が行われるのに利用され、その変換に適する試薬および材料に適切な溶媒または混合溶媒において行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と整合性がなければならないことは有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択する、判断を要求するであろう。
【０２１１】
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できるアカウントがグリーンらの文献である（Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、Wiley-Interscience（2006））。
【０２１２】
本発明の代表的化合物（環Ａが６員のヘテロサイクル（例えば、ピリジン）である）は、中間体１ｈ（その合成はスキーム１に記載される）より誘導され得る。ネギ（Negi）（Synthesis, 991 (1996)）により記載される修飾操作に従って調製されたアルデヒド１ａを（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと、無水硫酸銅または炭酸セシウムの存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で縮合させてスルフィンイミン１ｂを得る（Ellman, J.、J. Org. Cheｍ，64：1278（1999））。クデュック（Kuduk）（Tetrahedron Letters, 45：6641（2004））により記載される修飾操作を用い、適宜置換されたグリニャール試薬、例えば臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン１ｂに加え、スルフィンアミド１ｃをジアステレオマーの混合物として得ることができ、それはその反応式の種々の段階で分離され得る。臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン１ｂに付加することについてのジアステレオ選択性は、スー（Xu）（Xu, M.H.、Organic Letters, 10 (6) : 1259 (2008)）の修飾操作に従って、塩化インジウム（ＩＩＩ）を利用することにより改善され得る。保護基の相互変換は２工程で達成され、１ｄを得ることができる。このクロロピリジンは、サメス（Sames）（Goikhman, R.ら、J. Am. Chem. Soc., 131 : 3042 (2009)）により記載されるように、ホスフィンリガンドと、炭酸カリウムなどの塩基との存在下、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ（ＩＩ）塩と一緒にマイクロ波反応容器中で加熱して４−ニトロピラゾールにカップリングさせることができる。そのニトロピラゾールを亜鉛／ＨＯＡｃ還元に供し、つづいて適宜置換されたカルボン酸でアミド化して１ｆを得る。次にグラブス第２世代ルテニウム触媒を用いる閉環メタセシスを介して大環状化を達成して１ｇを得る。得られたオレフィンを水素添加し、保護基を切断してアミン１ｈを得る。式１ｈの化合物は、スキーム２および３に従って、本発明における化合物に変換され得る。
【０２１３】
【化２７】
0006419836.tif 000035
【０２１４】
本発明の代表的化合物は、スキーム２に示されるように、調製され得る。アルデヒド２ａより出発し、ビニルグリニャール試薬の添加に供し（アリルアルコール２ｂを生成する）、つづいて酸化してビニルケトン２ｃを得る。スキーム１からのアミンをミカエル付加に付し、つづいて２ｄでアシル化して化合物２ｅを得、それを塩基で環化してジヒドロピリドン２ｆを得る。
【０２１５】
【化２８】
0006419836.tif 000036
【０２１６】
位置化学的に別のピラゾール置換基を有する本発明の化合物は、スキーム３に示されるように合成され得る。Ｒが適切な保護基（例、トリメチルシリルエトキシメチル）である場合、３ａを３ｂに脱保護し、つづいて塩基性条件下にてハロゲン化アルキルでアルキル化するか、またはＣｕ（ＯＡｃ）２などのＣｕ（ＩＩ）塩の存在下にてボロン酸と反応させることができる。大抵の場合、アルキル化が進めば、３ｃで示される生成物だけが得られる。限定された場合で、スキーム２で示される型の生成物が微量成分として形成される。
【０２１７】
【化２９】
0006419836.tif 000037
【０２１８】
本発明の代表的なピリダジノン化合物はスキーム４に示されるように調製され得る。ビダル（Vidal）（Chem. Eur. J., 3（10）：1691（1997））によって記載される修飾操作を用いて、アミン１ｈをオキサジリジン４ａと反応させてＢｏｃ保護のヒドラジン誘導体を得ることができる。ジクロロメタン中ＴＦＡ、またはジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌのいずれかを用いて脱保護し、ヒドラジン４ｂを得る。ヒドラジン４ｂを適宜置換されたヒドロキシフラノン４ｃとメタノール中高温で縮合させ、ピリダジノン４ｄを得る。適宜置換されたヒドロキシフラノン誘導体４ｃは、ヴァン・ニール（van Niel）（J. Med. Chem., 48：6004（2005））によって記載される修飾操作に従って、スチレン４ｆから２工程にて調製され得る。スチレン４ｆはＴＦＡ中にて四酢酸鉛で酸化され、対応するアセトアルデヒド誘導体を得、つづいてグリオキシル酸とモルホリンおよび塩酸の存在下高温で縮合させると、４ｃが得られるであろう。
【０２１９】
【化３０】
0006419836.tif 000038
【０２２０】
本発明の化合物（ここでＲ２が−Ｆである）を調製するための中間体はスキーム５に従って調製され得る。オレフィン１ｇをフッ化水素処理に付し、４種もの異性体のアルキルフルオリド得ることができる。異性体を分離した後、アミン保護基の脱保護が、前にスキーム１に示されるようにＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかの作用で達成される。中間体５ａは、スキーム２に記載される操作に従って、工夫して本発明の化合物に仕立て上げることができる。
【０２２１】
【化３１】
0006419836.tif 000039
【０２２２】
巨大環と結合したピリドンを有する本発明の化合物（６ａ）は、スキーム６に示されるように、化合物２ｆを、ＤＭＳＯ中のＣｕＩ、またはクメンヒドロペルオキシド／ピールマン（Pealman）触媒などの種々の酸化条件で酸化することにより合成され得る。
【０２２３】
【化３２】
0006419836.tif 000040
【０２２４】
あるいはまた、巨大環と結合したピリドンを有する本発明の化合物（６ａ）は、スキーム７に示されるように、合成され得る。１−エトキシプロパ−１−エンをマロニルジクロリドと反応させ、つづいてエタノールでクエンチさせて化合物７ａを得、それをＫＯＨ／ＥｔＯＨで７ｂに加水分解することができる。７ｂは高温で濃Ｈ２ＳＯ４に供されて７ｃを得ることができ、それを１ｈと反応させて７ｄを得ることができる。７ｄはそのトリフラート７ｅに変換することができ、種々のボロン酸とのスズキカップリング（Suzuki coupling）に付されて本発明の化合物６ａが調製され得る。
【０２２５】
【化３３】
0006419836.tif 000041
【０２２６】
中間体１
１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３４】
0006419836.tif 000042
【０２２７】
１Ａ．  １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オールの調製
【化３５】
0006419836.tif 000043
【０２２８】
ＴＨＦ中１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（２４ｍＬ、２４.０ミリモル）を含有する１００ｍＬの乾燥ＲＢＦに、Ａｒ下、０℃で３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒド（３.２ｇ、１８.１３ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２にクエンチさせた。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（３.７１ｇ、１００％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、８.１、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７.２、１０.４、５.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｄｔ，Ｊ＝１０.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２９】
１Ｂ．  １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（３.７ｇ、１８.０８ミリモル）の０℃でのアセトン（９０ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ（Jones）試薬（８.７７ｍｌ、２３.５１ミリモル）を滴下して加えた。ジョーンズ試薬の添加が終了すると、その反応物をｉＰｒＯＨでクエンチさせた。混合物を濃縮させた。残渣を水に懸濁させ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを黄色油（３.４５ｇ、９４％）として得、それを冷凍庫中で固化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、８.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.５、１０.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９−６.１１（ｍ，２Ｈ）
【０２３０】
中間体２
１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３６】
0006419836.tif 000044
【０２３１】
１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いることにより、中間体１の調製に使用される操作と同様の方法を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、７.４、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１７.７、０.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３２】
中間体３
１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３７】
0006419836.tif 000045
【０２３３】
３Ａ．  ５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化３８】
0006419836.tif 000046
【０２３４】
セプタム栓で密封したバイアルに５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.０ｇ、６.３１ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３.０ｇ、４３.４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２.２６０ｇ、６.９４ミリモル）を入れた。その粘度のある溶液を９０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物と、未反応のトリアゾール出発材料の混合物を得た。約５−１０ｍＬの水を添加して、生成物を沈殿させた。濾過し、真空下で乾燥させて５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを白色固体（０.５２ｇ、４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.８５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３５】
３Ｂ．  １−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、中間体１の調製に使用される操作と同様の方法を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.２５（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３６】
中間体４
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３９】
0006419836.tif 000047
【０２３７】
４Ａ．  ２−アジド−５−クロロベンズアルデヒドの調製
５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.３８ｇ、８.７０ミリモル）およびＮａＮ３（０.５８ｇ、８.９２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を５５℃で８時間攪拌し、次に室温に冷却した。反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、次にそれを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４の酸性にした。有機層を水（３ｘ）で、つづいてブライン（３ｘ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。次に有機層を濃縮して１.４７ｇの２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド（９３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  １０.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３８】
４Ｂ．  ５−クロロ−２−（４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド（３８６ｍｇ、２.１２６ミリモル）およびトリブチルスタニルアセチレン（０.６４６ｍＬ、２.１２６ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を１００℃で５時間加熱し、次に室温に冷却した。５時間後、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直ちに精製し、４９５ｍｇの５−クロロ−２−（４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４３％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
４Ｃ．  ５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
５−クロロ−２−（４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４５９ｍｇ、０.９２４ミリモル）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１８５ｍｇ、１.３８６ミリモル）を添加し、次に反応物を６０℃で１５時間加熱した。１５時間後、その反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて直ちに精製した、１１７ｍｇの５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２.０（Ｍ＋Ｈ、塩素同位体ピーク）＋
【０２４０】
４Ｄ．  １−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、中間体１の調製に使用される操作と同様の方法を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７１−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８−５.７９（ｍ，２Ｈ）
【０２４１】
中間体５
（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルの調製
【化４０】
0006419836.tif 000048
【０２４２】
２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０.１ｍＬ、０.６２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  （ＣＯ）２Ｃｌ２／ＤＣＭ（０.６ｍＬ、１.２４ミリモル）を、つづいて１滴のＤＭＦを添加した。反応物を室温で２.５時間攪拌し、真空下で濃縮して（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルを黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.２４（ｄｑ，Ｊ＝８.４、７.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.５５−３.４７（ｄ，Ｊ＝２１.４６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２−１.３８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２４３】
中間体６
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
【化４１】
0006419836.tif 000049
【０２４４】
６Ａ．  （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メチルブタ−３−エン酸（５.５９ｇ、５５.９ミリモル）およびＮＭＭ（６.１４ｍｌ、５５.９ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（６２ｍＬ）中溶液に、塩化ピバロイル（６.８７ｍｌ、５５.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、約２時間攪拌した。別個のフラスコ中、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８.２５ｇ、４６.６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１２６ｍＬ）中溶液に、２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ／ヘキサン（２０.４９ｍＬ、５１.２ミリモル）を滴下して加えた。３５分後、この反応物をカニューレを介して最初の反応物に移した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油（１５ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.５９ｇ、５５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８２.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３６−７.１９（ｍ，５Ｈ）、６.０３−５.９３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；他のジアステレオマーの（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（４.６ｇ、３８％）も白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
６Ｂ．  （Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.０５ｇ、２３.３３ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１４６ｍＬ）中透明な無色溶液に、ＣＨＣｌ３（３ｘ）を加えた。水層を濃ＨＣＬでｐＨを約３の酸性にし、次にそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（２.１５ｇ、９２％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４６】
中間体７
１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４２】
0006419836.tif 000050
【０２４７】
ＤＣＥ（６６ｍｌ）を２５０ｍＬのＲＢＦ中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.５ｇ、１３.３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（２.２８ｇ、２６.５ミリモル）、２,２’−ビピリジン（２.１ｇ、１３.３ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３（２.８１ｇ、２６.５ミリモル）に加えた。それをＡｒ（３ｘ）でパージした。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２.４１ｇ、１３.３ミリモル）を添加し、つづいてＡｒでパージした。次に反応物をＡｒ下で６時間加熱した。反応が終了したら、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.９６５ｇ、４７.５％）を白色固体として得た。
【０２４８】
中間体８
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４３】
0006419836.tif 000051
【０２４９】
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールは、ＥｔＩをＭｅＩの代わりに用いることにより、実施例１Ｄに記載の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製に使用される操作と同様にして調製された。
【０２５０】
中間体９
１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４４】
0006419836.tif 000052
【０２５１】
１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールは、ＭｅＩの代わりに２,２−ジフルオロエチルトリフルオロスルホナートを用いることにより、実施例１Ｄに記載の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製に使用される操作と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、６.３４−５.９７（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｔｄ，Ｊ＝１３.５、４.１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５２】
中間体１０
４−ニトロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４５】
0006419836.tif 000053
【０２５３】
４−ニトロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、ＭｅＩの代わりに、１,１,１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを用いることにより、実施例１Ｄに記載の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製に使用される操作と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｑ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５４】
中間体１１
４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４６】
0006419836.tif 000054
【０２５５】
４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールは、ＭｅＩの代わりに、ＳＥＭ−Ｃｌを用いることにより、実施例１Ｄに記載の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製に使用される操作と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、７.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８−０.９０（ｍ，３Ｈ）、０.０２−０.０２（ｍ，１０Ｈ）
【０２５６】
中間体１２
１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４７】
0006419836.tif 000055
【０２５７】
１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、中間体１と類似する操作を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５８】
中間体１３
１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４８】
0006419836.tif 000056
【０２５９】
中間体１３は、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドから中間体１の合成について記載される方法を用いて、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドより調製され、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１.４ｇ、９７％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.６１−６.４８（ｍ，２Ｈ）
【０２６０】
中間体１４
１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４９】
0006419836.tif 000057
【０２６１】
Ｃｓ２ＣＯ３（１４.４１ｇ、４４.２ミリモル）を４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５.００ｇ、４４.２ミリモル）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に懸濁させた。１２０℃で５分間加熱した後、固形２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１３.４８ｇ、８８ミリモル）を２０分間にわたって１０回に等分して添加した。さらに１０分間加熱した後、反応は完了した。その混合物を１００ｍＬの水を含有する分離漏斗に加え、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６.９９ｇ、４２.９ミリモル、収率９７％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.０５（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６２】
中間体１５
１−（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化５０】
0006419836.tif 000058
【０２６３】
１５Ａ．  ４−ニトロ−１−ビニル−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、８.８４ミリモル）およびＢＴＥＡＣ（０.２０ｇ、０.８８４ミリモル）をＤＣＥ（５ｍＬ）および５０％水性ＮａＯＨ（３.５ｇ、４４.２ミリモル）を願有するバイアルに添加した。その反応物を８０℃で６時間加熱した。該反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固させ、残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配）に付して精製した。４−ニトロ−１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（０.８７ｇ、収率７１％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６４】
１５Ｂ．  １−（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
２,２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリル（０.５７ｍＬ、２.８８ミリモル）を４−ニトロ−１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（０.２ｇ、１.４４ミリモル）およびＮａＦ（６ｍｇ、０.１４４ミリモル）の安息香酸メチル（１ｍＬ）中混合物にゆっくりと（２０分間にわたって）滴下し、該溶液を１０５℃に加熱した。添加終了後、反応は完了した。その混合物を室温に冷却し、直ちに順相クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配）に供し、１−（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.０８４ｇ、収率３０.９％）を黄色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０.４、８.４、６.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.１０（ｍ，２Ｈ）
【０２６５】
中間体１６
１−（３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化５１】
0006419836.tif 000059
【０２６６】
１６Ａ．  ３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアルデヒドの調製
１−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゼン（４００ｍｇ、２.０４ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のＬＤＡ（１.４ｍＬ、２.４ミリモル）を滴下して加えた。その同じ温度で攪拌を２０分間続けた後、ＤＭＦ（０.２ｍＬ、２.４４ミリモル）を一度に加え、その同じ温度で攪拌を１０分間続けた。ＨＯＡｃ（０.４７ｍＬ、８.１４ミリモル）を加え、つづけて水（３０ｍＬ）を添加した。次に水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、２１％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.３５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７−６.３９（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６７】
１６Ｂ．  １−（３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、中間体１を３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドから合成するのに記載される方法を用い、３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアルデヒドから調製され、３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアルデヒド（０.０４ｇ、収率６７％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.６９−６.６３（ｍ，１Ｈ）、６.６３−６.３０（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ、１Ｈ）、６.１８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６８】
中間体１７
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５２】
0006419836.tif 000060
【０２６９】
１７Ａ．  １３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５３】
0006419836.tif 000061
【０２７０】
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体１１）を用いることにより調製された。
【０２７１】
１７Ｂ．  １３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【０２７２】
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、ＨＣｌと直ちに処理され、１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６９−８.６４（ｍ，１Ｈ）、８.３６−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.９４−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｓ，２Ｈ）、７.６２−７.５８（ｍ，１Ｈ）、５.８７−５.８２（ｍ，１Ｈ）、５.５６−５.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１１（ｍ，３Ｈ）、２.１０−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.１４（ｍ，３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４３.６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝４.７１分、純度＝＞９９.５％
【０２７３】
中間体１８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５４】
0006419836.tif 000062
【０２７４】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用いることにより、１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体１７）と同様の方法にて調製され、標記化合物（０.５ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６８−８.５９（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.１９−６.０９（ｍ，１Ｈ）、５.７５−５.６１（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.５９（ｍ，３Ｈ）、２.２６−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.２５−１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，５Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.６７分、純度＝１００％
【０２７５】
中間体１９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５５】
0006419836.tif 000063
【０２７６】
１９Ａ．  １−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
Ｃｓ２ＣＯ３（１４.４１ｇ、４４.２ミリモル）を４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５.００ｇ、４４.２ミリモル）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に懸濁させた。１２０℃で５分間加熱した後、固形の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１３.４８ｇ、８８ミリモル）を２０分間にわたって１０回に等分して添加した。さらに１０分間加熱した後、反応は完了した。その混合物を１００ｍＬの水を含有する分離漏斗に加え、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６.９９ｇ、４２.９ミリモル、収率９７％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.０５（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７７】
１９Ｂ．  （Ｓ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした５００ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（実施例１Ｃにて記載されるように調製）（１０ｇ、３５.４ミリモル）、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１４）（６.３４ｇ、３８.９ミリモル）およびジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。その溶液にＮ２を５分間吹き込み、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.４０ｇ、１.７ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１.２７ｇ、３.５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１４.７ｇ、１０６ミリモル）およびＰｖＯＨ（１.０８ｇ、１０.６１ミリモル）を添加した。その反応混合物にＮ２を５分間吹き込んだ。それを１００℃で３時間加熱した。水（２００ｍＬ）を添加した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１２.９１ｇ、３１.５ミリモル、収率８９％）を黄色がかった油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１０.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−６.９１（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.１６−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，９Ｈ）
【０２７８】
１９Ｃ．  （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
１００ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.７８ｇ、１.９０ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液、およびＮＨ４Ｃｌ（１.０２ｇ、１９ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を添加した。その溶液にＦｅ（０.５３ｇ、９.４９ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加した。室温に冷却した後、その混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.５８５ｇ、１.５４ミリモル、収率８１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−６.９７（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.６５−５.５３（ｍ，１Ｈ）、５.１３−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２−１.３７（ｍ，９Ｈ）
【０２７９】
１９Ｄ．  （（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（５ｇ、１３.１８ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液を添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（中間体６）（１.７２ｇ、１７.１３ミリモル）、ピリジン（４.２６ｍＬ、５２.７ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（２３.５４ｍＬ、３９.５ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、ついで２０時間にわたって攪拌した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（５.６９ｇ、１２.３３ミリモル、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、５.９７−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５６−５.４４（ｍ，１Ｈ）、５.２８−５.１９（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.９１−４.８２（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８０】
１９Ｅ．  Ｎ−［（９Ｒ,１０E,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした２Ｌの三ツ口ＲＢＦに、（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３ｇ、６.５０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液をＡｒで１５分間パージした。第２世代グラブス触媒（１.３８ｇ、１.６３ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.１３ｇ、４.９１ミリモル、収率７６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３４.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.４９−６.３９（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８１】
１９Ｆ．  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
炭素上Ｐｄ（０.６０ｇ、０.５７０ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.４６ｇ、５.６８ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を含有する２５０ｍＬのパール（Parr）水添フラスコに添加した。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、１８時間攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.１７ｇ、収率８８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.２８（ｍ，９Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８２】
１９Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３.８８ｍＬ、１５.５ミリモル）をＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.２５ｇ、５.２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で２時間攪拌させた。反応物を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１３.３ｍＬ、９３.０ミリモル）を添加した。５分後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈し、形成した固体を濾過した。濾液を濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.３ｇ、３.８８ミリモル、収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.００（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８３】
実施例１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５６】
0006419836.tif 000064
【０２８４】
１Ａ．  （Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィンアミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のＤＣＭ（１４.１３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４−クロロピコリンアルデヒド（１.０ｇ、７.０６ミリモル）を連続して添加した。その白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、褐色懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで希釈し、透明な褐色濾液を得た。濃縮して重さが１.８５ｇの褐色油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１.３１ｇの（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを当メナ油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
１Ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
冷却（０−５℃）した、ＩｎＣｌ３（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ臭化アリルマグネシウム溶液（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。その反応物を室温に加温させた。室温で１時間経過した後、（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、４０.９ミリモル）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中溶液を添加した。２−３時間後、該反応物を真空下で５０−５５℃にて濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間に分配し、層を分けた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
１Ｃ．  （Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｇ、２６１ミリモル）をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶かした。水性６Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍｌ、４.５モル）を加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）に抽出した。有機層を合わせ、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて５０−５５℃で濃縮し、粗生成物（４３ｇ、９０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。その粗生成物（４２ｇ、２３０ミリモル）をＤＣＭ（４２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を加え、つづいてＢｏｃ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で２−３時間攪拌した。該反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
１Ｄ．  １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.５ｇ、２２.１１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.９７３ｇ、２４.３２ミリモル）を添加し、その混合物を室温で５分間攪拌した。ついでこの懸濁液に、ＭｅＩ（１.３８２ｍＬ、２２.１１ミリモル）を添加し、室温で一夜攪拌した。該反応混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体（１.９ｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０２８８】
１Ｅ．  （Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
圧力バイアルに、（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（３.０ｇ、１０.６１ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール、（１.３４８ｇ、１０.６１ミリモル）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１.１４１ｇ、３.１８ミリモル）、ピバリン酸（０.３６９ｍｌ、３.１８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４.４０ｇ、３１.８ミリモル）を添加した。次に該反応混合物にＤＭＦ（２１ｍＬ）を加え、該バイアルをＡｒ（３ｘ）でパージした。ついでこの混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.４７６ｇ、２.１２２ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、油浴中にて１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、水性１０％ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次に順相クロマトグラフィーを用いて精製し、１.２ｇの（Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２９％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
１Ｆ．  （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.２ｇ、３.２１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液を油浴中で６０℃に加熱した。ついで上記の透明溶液に、Ｚｎ（０.４２０ｇ、６.４３ミリモル）をゆっくりと添加し、その同じ温度で１５分間攪拌させた。次に該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をついで順相クロマトグラフィーを用いて精製し、０.８８ｇの（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（７６％）を淡褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
１Ｇ．  （（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸、中間体６、（３８５ｍｇ、３.８４ミリモル）、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（８８０ｍｇ、２.５６ミリモル）およびピリジン（０.６２０ｍＬ、７.６９ミリモル）の−１０℃でＡｒ下でのＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（３.０５ｍＬ、５.１２ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を−１０℃で攪拌し、それを室温にまで徐々に加温させた。次に該反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、つづいてＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を一緒にプールし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、０.６ｇの（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（５２％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
１Ｈ．  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（６００ｍｇ、１.４１０ミリモル）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中溶液を、Ａｒを該反応混合物に吹き込むことによりパージした。次に第２世代グラブス触媒（４８０ｍｇ、０.５６４ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒでパージし、再び脱気させた（３ｘ）。反応混合物を次にマイクロ波バイアルにて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、その粗残渣を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、１１８ｍｇのＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９８.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
１Ｉ．  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１１８ｍｇ、０.２９７ミリモル）の脱気処理したＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、炭素上Ｐｄ（３１.６ｍｇ、０.０３０ミリモル）を添加し、該反応混合物を次に５５ｐｓｉでのＨ２下で５時間攪拌した。該反応混合物を次にセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９２ｍｇ、７２％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
１Ｊ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９２ｍｇ、０.２３０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２.００ミリモル）を添加し、反応物を室温で１.５時間攪拌した。次に該反応混合物を真空下で濃縮して８６ｍｇの（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
１Ｋ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−オキソプロピル｝アミノ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３４ｍｇ、０.０９１ミリモル）および１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２１.３４ｍｇ、０.０９１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１６μＬ、０.０９２ミリモル）を添加した。ついで該反応物を室温で１５分間攪拌した。１５分間の終わりに、その粗反応混合物を次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
１Ｌ．  ［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−オキソプロピル｝［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバモイル）メチル］ホスホナートの調製
その粗反応混合物の０℃での（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−オキソプロピル｝アミノ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４９ｍｇ、０.０９２ミリモル）に、（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（２７６μｌ、０.２７６ミリモル）を添加し、その反応混合物を徐々に室温に加温し、室温で３０分間攪拌した。該反応混合物を次に０.２ｍＬのＨ２Ｏを用いてクエンチさせ、つづいて逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。ついで所望のフラクションをＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｖ１０を用いて濃縮し、４３ｍｇの［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−オキソプロピル｝［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバモイル）メチル］ホスホナートを透明油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７１１.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
１Ｍ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−オキソプロピル｝［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバモイル）メチル］ホスホン酸（４３ｍｇ、０.０６０ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（５２.３ｍｇ、０.２４２ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を室温にて１０分間続けた。ついで反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０.０５ｍＬ）でクエンチさせ、濃縮して粗生成物を得た。次にその粗生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、２１ｍｇの（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ８.７６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.４８（ｍ，４Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.９５−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７−１.０２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５７.４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.８２分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２４ｎＭ
【０２９７】
実施例２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５７】
0006419836.tif 000065
【０２９８】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２６.４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９７分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１０ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３０ｎＭ
【０２９９】
実施例３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５８】
0006419836.tif 000066
【０３００】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体４）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３−１.０８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９１.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６９分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６ｎＭ
【０３０１】
実施例４
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリルの調製
【化５９】
0006419836.tif 000067
【０３０２】
４Ａ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６０】
0006419836.tif 000068
【０３０３】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０６０ｇ、０.１７８ミリモル）（中間体１９）、４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンのバイアル中の溶液に、ｎＢｕＯＨ（０.８ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）を添加した。その容器に栓をし、１１０℃で１５時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.００５５ｇ、７.２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３０.０（Ｍ＋Ｈ）
【０３０４】
４Ｂ．  １−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロスルホナートの調製
【化６１】
0006419836.tif 000069
【０３０５】
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５.５ｍｇ、０.０１３ミリモル）、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５.４９ｍｇ、０.０１５ミリモル）を含有するバイアルに、Ｅｔ３Ｎ（５.３６μｌ、０.０３８ミリモル）／ＤＭＦ（０.３ｍＬ）を添加した。室温で１時間経過した後、該反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロスルホナート（１.８ｍｇ、収率２５.０３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６２.０８（Ｍ＋Ｈ）
【０３０６】
４Ｃ．  ４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル トリフルオロスルホナート（１.８ｍｇ、３.２１マイクロモル）、（５−クロロ−２−シアノフェニル）ボロン酸（０.６９８ｍｇ、３.８５マイクロモル）のジオキサン（０.１５ｍＬ）溶液に、水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３.２１μｌ、６.４１マイクロモル）を添加した。該溶液をＡｒでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.３７０ｍｇ、０.３２１マイクロモル）を添加した。反応物をＡｒで数分間パージし、次に栓をして１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１.６２ｍｇ、２.３７０マイクロモル、収率７３.９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４９.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１９（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６６分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３.２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１９ｎＭ
【０３０７】
実施例５
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６２】
0006419836.tif 000070
【０３０８】
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例１Ｄ）の代わりに、１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体７）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、５.８４（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６−５.４８（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１１（ｍ，３Ｈ）、２.０３−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１６−１.０３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１１分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５２ｎＭ
【０３０９】
実施例６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６３】
0006419836.tif 000071
【０３１０】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体２）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５５−２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７６.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２７分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７ｎＭ
【０３１１】
実施例７
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−エチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６４】
0006419836.tif 000072
【０３１２】
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−エチル−９−メチル−３,４,７,１５ テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体８）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.５５（ｍ，２Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６−２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１０（ｍ，３Ｈ）、２.０２−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７１.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.１５０ 分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.３ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４１ｎＭ
【０３１３】
実施例８
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２,２−ジフルオロエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６５】
0006419836.tif 000073
【０３１４】
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２,２−ジフルオロエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体９）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、６.４８−６.１５（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５−４.７２（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｔｄ，Ｊ＝１３.８、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.１４（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０７.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５２１分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝９０ｎＭ
【０３１５】
実施例９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６６】
0006419836.tif 000074
【０３１６】
９Ａ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０４５ｇ、０.０８８ミリモル）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（０.０１３ｇ、０.０８８ミリモル）、４−ヨード−２−メトキシピリジン（０.０４１ｇ、０.１７６ミリモル）、ＣｕＩ（３.４ｍｇ、０.０１８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.０５７ｇ、０.１７６ミリモル）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）をマイクロ波バイアルに添加した。次に該混合物を脱気処理に付し、Ａｒ（３ｘ）で埋め戻した。そのマイクロ波バイアルを栓で密封して、ついで該反応物を１２５℃で３０分間加熱した。該混合物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５.９ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、５.７４−５.６２（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，４Ｈ）、２.７７−２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.２０−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.８５−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.６４分、純度＝１００％
【０３１７】
９Ｂ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３０ｍｇ、０.０４８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（５００μｌ、６.００ミリモル）を添加した。該溶液を７０℃で８時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１２ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０５.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.０９−８.０３（ｍ，１Ｈ）、８.０１−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.０５−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.１８−６.１２（ｍ，１Ｈ）、５.６８−５.６０（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.２９（ｍ，３Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２２分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１４ｎＭ
【０３１８】
実施例１０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−エチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６７】
0006419836.tif 000075
【０３１９】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−エチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１）を用いることにより、および１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体８）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.０４分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５０ｎＭ
【０３２０】
実施例１１
１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６８】
0006419836.tif 000076
【０３２１】
１１Ａ．  ３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化６９】
0006419836.tif 000077
【０３２２】
ＤＭＦ（０.７ｍｌ）を４−ニトロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール、４−ニトロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体１０）（０.０２ｇ、０.０３７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.０２４ｇ、０.０７４ミリモル）、および（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（０.０２６ｇ、０.１１０ミリモル）を含有するバイアルに添加した。該懸濁液を７５℃で２５分間加熱し、次に室温で濃縮した。粗生成物をその後の工程に用いた。
【０３２３】
１１Ｂ．  １３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンに、ＭｅＯＨ（０.７ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０.０５ｍｌ、０.６０ミリモル）を添加し、反応物を１０分間攪拌した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを白色固体（６ｍｇ、８.２２マイクロモル、収率２２.２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６−８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.３４−８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.６０（ｓ，３Ｈ）、５.８９−５.８１（ｍ，１Ｈ）、５.５９−５.５０（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.０５−３.９７（ｍ，３Ｈ）、３.５１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.０９（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.０８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８７.５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.３３分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝５.５ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１４０ｎＭ
【０３２４】
実施例１２
２−（１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル）酢酸の調製
【化７０】
0006419836.tif 000078
【０３２５】
１２Ａ．  ２−（１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル）酢酸エステルの調製
【化７１】
0006419836.tif 000079
【０３２６】
２−（１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル）酢酸エステルは、実施例１１に記載の操作に従って、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシランの代わりに、２−ブロモ酢酸エチルを用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６９−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.３７−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.３１−８.２６（ｍ，１Ｈ）、８.０３−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８９−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５８（ｍ，１Ｈ）、５.８９−５.８２（ｍ，１Ｈ）、５.４８−５.３８（ｍ，１Ｈ）、５.１７−５.１３（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，２Ｈ）、２.９２−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｓ，４Ｈ）、１.２６−１.２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２９.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.３３分、純度＝９６％
【０３２７】
１２Ｂ．  ２−（１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル）酢酸の調製
２−（１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル）酢酸エステル（１６ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０.２１６ｍＬ、０.４３２ミリモル）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。１時間後、該反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に付して精製し、９.５ｍｇの２−（１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル）酢酸（５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.５６（ｍ，３Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３４−１.９４（ｍ，５Ｈ）、１.７９−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０１.４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝４.９９分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４８０ｎＭ
【０３２８】
実施例１３
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（異性体Ａ）の調製
【化７２】
0006419836.tif 000080
【０３２９】
１３Ａ．  Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
２５０ｍｌのＲＢＦにて、Ｆｅ２（Ｃ２Ｏ４）３・６Ｈ２Ｏ（４４９ｍｇ、０.９２８ミリモル）／水（２０ｍＬ）を、溶けて透明な黄色溶液になるまで、温水浴中で攪拌した。ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（３２９ｍｇ、０.９２８ミリモル）を加え、つづいてＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１２３ｍｇ、０.３０９ミリモル）（実施例１に記載されるように調製された）／ＡＣＮ（２０ｍＬ）を添加し、つづいてＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２.４７６ミリモル）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を２８％−３０％水性ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチさせ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍｌ、３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、つづいて中和し、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３５.４ｍｇ、２７％）を白色固体として、そして立体−および位置−ジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１８.１（Ｍ＋Ｈ）
【０３３０】
１３Ｂ１および１３Ｂ２．  Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（異性体Ａ）（１３Ｂ１）、およびＮ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（異性体Ｂ）（１３Ｂ２）の調製
Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３５.４ｍｇ）（ジアステレオマーの混合物）をキラルＳＦＣ分離により分割した。カラム：ラックス（Lux）５μ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２１ｘ２５０ｍｍ、５μ；移動相：１５％ＭｅＯＨ−０.１％ＤＥＡ／８５％ＣＯ２、流速条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；第１ピークのフラクションは２０ｍｇの１３Ｂ１を白色固体として有し、それを単一異性体Ａとし；第２ピークフラクションを濃縮し、１０ｍｇの１３Ｂ２を白色固体として得、それを単一異性体Ｂと分類した。
【０３３１】
１３Ｃ．  （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（異性体Ａ）の調製
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（異性体Ａ）（０.０１５０ｇ、６１％）は、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン、およびＮ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０９.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４４（ｍ，２Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７−５.０９（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.１４（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、９.７、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５５（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６２−０.４０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１６分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６ｎＭ
【０３３２】
実施例１４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化７３】
0006419836.tif 000081
【０３３３】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２５ｍｇ、５３％）は、実施例１と同様の方法にて、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１４）、および１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体２）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１２.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.８７−８.７３（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.３６（ｍ，７Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、５.６６−５.５２（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.４６（ｍ，３Ｈ）、２.３４−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３８−１.１８（ｍ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，４Ｈ）、０.８５−０.７１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.８８分、純度＝９４％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１１０ｎＭ
【０３３４】
実施例１５
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（異性体Ｂ）の調製
【化７４】
0006419836.tif 000082
【０３３５】
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（異性体Ｂ）（０.００８１ｇ、６２％）は、実施例１３に記載の操作に従って、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの代わりに、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（異性体Ｂ）（中間体１３Ｂ２として調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０９.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５４（ｍ，２Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.３３−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２９分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４５０ｎＭ
【０３３６】
実施例１６
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸の調製
【化７５】
0006419836.tif 000083
【０３３７】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２５ｇ、０.０４０ミリモル）（実施例３５にて記載されるように調製）のアセトン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。この冷却混合液に、次に２.８６モルのジョーンズ試薬溶液（０.０２８ｍＬ、０.０８０ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を２時間にわたって室温に加温した。ついでその反応混合物を０.５ｍＬのＩＰＡでクエンチさせて濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ精製に付して精製し、２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩（４.５ｍｇ、５.７０マイクロモル、収率１４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７４−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.４７−８.４４（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.４７（ｍ，６Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.２１−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.０５（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３５.４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７４分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１７ｎＭ
【０３３８】
実施例１７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化７６】
0006419836.tif 000084
【０３３９】
１７Ａ．  １−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
ＤＩＡＤ（５.５９ｍＬ、２８.７ミリモル）を、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.５ｇ、２２.１１ミリモル）、ＣＤ３ＯＤ（０.８９８ｍＬ、２２.１１ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（樹脂結合）（８.８４ｇ、２６.５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に添加し、一夜攪拌した。反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.９２ｇ、１４.７６ミリモル、収率６６.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１３（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）
【０３４０】
１７Ｂ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ラージマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２.６１ｇ、９.２２ミリモル）、１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.０ｇ、７.６９ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.４１３ｇ、１.１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３.１９ｇ、２３.０６ミリモル）、ピバリン酸（０.２６８ｍｌ、２.３０６ミリモル）およびＤＭＦ（１５.３７ｍｌ）を添加した。反応物をＡｒで１０分間パージし、ついでＰｄ（ＯＡｃ）２（０.１７３ｇ、０.７６９ミリモル）を添加し、該バイアルを密封し、１１５℃で一夜攪拌した。次に該反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.４９ｇ、３.９６ミリモル、収率５１.５％）を薄紫色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０３４１】
１７Ｃ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.４５ｇ、３.８５ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（１.０３０ｇ、１９.２６ミリモル）およびＺｎ（２.５２ｇ、３８.５ミリモル）を添加し、反応物を室温にまで加温させた。１時間後、反応物を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６２ｇ、４６.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０５（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０３４２】
１７Ｄ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（２３３ｍｇ、２.３２７ミリモル）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６２０ｍｇ、１.７９ミリモル）、ピリジン（０.４３３ｍｌ、５.３７ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（１７.９００ｍＬ）をＡｒ下で−１０℃に冷却し、つづいてＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２.１３１ｍｌ、３.５８ミリモル）を滴下して加え、次に反応混合物を徐々に室温にまで加温させた。３.５時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４で、つづいてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル.（５２９ｍｇ、１.２３４ミリモル、収率６９.０％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
１７Ｅ．  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
５個のラージマイクロ波バイアルに、以下の材料を等量部で充填した：Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.５１ｇ、１.１９０ミリモル）／脱気処理したＤＣＥ（９０ｍＬ）に、第２世代グラブス触媒（０.４０４ｇ、０.４７６ミリモル）の存在下、マイクロ波を照射し、１２０℃で３０分間加熱した。反応物を合わせ、濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１２４ｇ、２６.０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２−４.６３（ｍ，２Ｈ）、３.１２−２.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０３４４】
１７Ｆ．  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＰｔＯ２（６.８０ｍｇ、０.０３０ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１２０ｇ、０.３００ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。その懸濁液をＨ２雰囲気（５５ｐｓｉ）に１時間供した。触媒をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物（０.１０４ｇ、８６％）をさらに精製することなく次の反応にそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
１７Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１.６ｍｌ）をＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１００ｇ、０.２４８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を濃縮乾固させ、高真空下に置いた。その塩化水素塩をＭｅＯＨに溶かすことで遊離塩基とし、樹脂結合したＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェア（StratoSpheres）ＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通し、濾液を濃縮した。その材料を次の反応にそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
１７Ｈ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、収率３３％）は、実施例１に記載の操作に従って、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンおよび１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体４）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.５２（ｍ，７Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、５.６０−５.５５（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.６１（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.９４分、純度＝９２％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１５ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１０ｎＭ
【０３４７】
実施例１８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化７７】
0006419836.tif 000085
【０３４８】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ−［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１７.６ｍｇ、３９％）は、実施例１に記載の操作と同様にして、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１７Ｇについて記載されるように調製）および１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体２）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.５２（ｍ，７Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、５.６０−５.５５（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.６１（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２６分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２.８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３０ｎＭ
【０３４９】
実施例１９
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリルの調製
【化７８】
0006419836.tif 000086
【０３５０】
１９Ａ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３５ｍｇ、４７％）は、実施例１と同様の方法にて、１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０４.２（Ｍ＋Ｈ）および６０６.２（Ｍ＋２＋Ｈ）
【０３５１】
１９Ｂ．  ４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリルの調製
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリルは、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンより、実施例１に記載の操作と同様の方法にて調製され、４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（９ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５１.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.７１−７.３６（ｍ，４Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｔｄ，Ｊ＝７.２、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｄｄ，Ｊ＝６.４、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０６−０.９８（ｍ，３Ｈ）、０.９６−０.７４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２４分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１０ｎＭ
【０３５２】
実施例２０
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化７９】
0006419836.tif 000087
【０３５３】
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１４４ｇ、６６％）は、実施例１３に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体２）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９４.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４４（ｍ，３Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３−５.１４（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９７−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.１５−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.５９（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６７−０.４５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３９分、純度＝＞９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４０ｎＭ
【０３５４】
実施例２１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化８０】
0006419836.tif 000088
【０３５５】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２８ｍｇ、７９％）は、実施例１と同様の方法にて、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１４）、および１−（３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１６）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１０.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８５−８.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，２Ｈ）、７.６５−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、５.６９−５.６０（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.５７（ｍ，３Ｈ）、２.３３−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５−０.８３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.６０分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.６９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４０ｎＭ
【０３５６】
実施例２２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化８１】
0006419836.tif 000089
【０３５７】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２２ｍｇ、５４％）は、実施例１と同様の方法にて、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１４）、および１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６２.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，２Ｈ）、７.１５−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、５.６７−５.５５（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，２Ｈ）、２.６２−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１−０.６９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０３分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５０ｎＭ
【０３５８】
実施例２３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化８２】
0006419836.tif 000090
【０３５９】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率３１％）は、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］プロパ−２−エン−１−オン（中間体１６）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６−２.５０（ｍ，３Ｈ）、２.３４−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７４.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.６３分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.９２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７ｎＭ
【０３６０】
実施例２４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化８３】
0006419836.tif 000091
【０３６１】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１６ｇ、収率６１％）は、実施例２に記載の操作と同様の方法にて、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０.０３２ｇ、０.０３９ミリモル）（実施例３１Ａにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.３１−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３６分、９９.５％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６ｎＭ
【０３６２】
実施例２５
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化８４】
0006419836.tif 000092
【０３６３】
２５Ａ．  ２−イソプロピルブタ−３−エン酸の調製
【化８５】
0006419836.tif 000093
【０３６４】
フレーム乾燥させたＲＢＦに、ＴＨＦ中２Ｍ  ＤＩＡ（３.６４ｍｌ、２５.６ミリモル）およびＴＨＦ（５８.１ｍｌ）を添加した。反応物を−７８℃に冷却し、およびヘキサン中１.６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（１５.９７ｍｌ、２５.６ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、ブタ−３−エン酸（０.９９０ｍｌ、１１.６２ミリモル）を加え、反応物をさらに３０分間攪拌した。次に−７８℃で、ｉＰｒＩ（１.７３９ｍｌ、１７.４２ミリモル）を加え、反応物を２時間にわたってゆっくりと室温に加温し、ついで室温で一夜攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）でクエンチさせ、次に該溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いて＜４に調整した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、２−イソプロピルブタ−３−エン酸（８００ｍｇ、６.２４ミリモル、収率５３.７％）を透明液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.９８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.３３−５.０５（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０９−０.７４（ｍ，６Ｈ）
【０３６５】
２５Ｂ．  （（１Ｓ−［１−（４−｛１−メチル−４−［２−（プロパン−２−イル）ブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化８６】
0006419836.tif 000094
【０３６６】
ＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（実施例１Ｆにて記載されるように調製）（７６５ｍｇ、２.２２８ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、２−イソプロピルブタ−３−エン酸（２８６ｍｇ、２.２２８ミリモル）、およびピリジン（０.５４０ｍＬ、６.６８ミリモル）を添加した。該溶液をブライン／氷浴中で冷却し、５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）（１.９８９ｍＬ、３.３４ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で１０分間、次に室温で６０分間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、（（１Ｓ）−１−（４−（４−（２−イソプロピルブタ−３−エンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（８５０ｍｇ、１.８７４ミリモル、収率８４％）をジアステレオマーの混合物として、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
２５Ｃ１および２５Ｃ２．  Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル、およびＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５ テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化８７】
0006419836.tif 000095
マイクロ波バイアルに、（（１Ｓ）−１−（４−（４−（２−イソプロピルブタ−３−エンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２５０ｍｇ、０.５５１ミリモル）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）を添加した。反応物をＡｒで１分間パージし、次に第２世代グラブス触媒（１８７ｍｇ、０.２２０ミリモル）を加えた。反応物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で６０分間加熱した。次に該反応物を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（２５Ｃ１）（５０ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率１６.８％）（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間が短い）を得、そしてＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（２５Ｃ２）（５０ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率１６.８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間が長い）を得た。
【０３６８】
２５Ｄ．  Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化８８】
0006419836.tif 000096
【０３６９】
三ツ口ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（２５Ｃ２）（１５ｍｇ、０.０２８ミリモル）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＰｔＯ２（３.１６ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。反応物をＨ２雰囲気（バルーン圧）下で１時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮し、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率８４％）を褐色固体とし得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
２５Ｅ．  （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化８９】
0006419836.tif 000097
【０３７１】
ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、０.０４７ミリモル）、ジオキサン（３ｍＬ）、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.１４２ｍＬ、４.６８ミリモル）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌した。該反応物を濃縮し、その残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩を得た。その生成物を予めリンス処理されたアギレント・ストラトスフェア  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出し、透明な褐色がかった濾液を得た。濃縮して（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.５ｍｇ、３.４３マイクロモル、収率７.３４％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
２５Ｆ．  （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体４）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、５.５０（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.１３（ｍ，３Ｈ）、２.１０−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝９.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９−１.０９（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６７分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.４７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１６ｎＭ
【０３７３】
実施例２６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化９０】
0006419836.tif 000098
【０３７４】
２６Ａ．  ３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンズアルデヒドの調製
【化９１】
0006419836.tif 000099
【０３７５】
１−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（３７３ｍｇ、２.０６６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のＬＤＡ（１.２４０ｍＬ、２.４７９ミリモル）を滴下して加えた。該溶液は暗色に変色した。その同じ温度で２０分間攪拌することを続けた後、ＤＭＦ（０.１９１ｍＬ、２.４７９ミリモル）を添加し、その同じ温度で１０分間攪拌した。ＡｃＯＨ（０.４７３ｍＬ、８.２６ミリモル）を加え、つづいて水（３０ｍＬ）を添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１.９１８ミリモル、収率９３％）を明黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.２７（ｔ，１Ｈ）
【０３７６】
２６Ｂ．  １−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化９２】
0006419836.tif 000100
【０３７７】
１−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、中間体１の調製に使用される操作と同様の方法を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６４−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−６.５７（ｍ，２Ｈ）、６.２４−６.０５（ｍ，２Ｈ）
【０３７８】
２６Ｃ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.０３−６.７０（ｍ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.３２−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１４.５、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５８.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１３分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.４８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５ｎＭ
【０３７９】
実施例２７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化９３】
0006419836.tif 000101
【０３８０】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例２３にて記載されるように調製）（２１ｍｇ、０.０３７ミリモル）、ＣｕＩ（６.９７ｍｇ、０.０３７ミリモル）／ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を含有する密封された管に、３−ヨードピリジン（１５.００ｍｇ、０.０７３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４７.７ｍｇ、０.１４６ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒ（３ｘ）でパージし、次に９５℃で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.４ｍｇ、１.８９８マイクロモル、収率５.１９％）を透明フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.７９−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.２１分、純度＝９３％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝４.９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４０ｎＭ
【０３８１】
実施例２８
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化９４】
0006419836.tif 000102
【０３８２】
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（実施例２０にて記載されるように調製）（０.０１０ｇ、０.０１４ミリモル）、３−ヨードピリジン（０.０２０ｇ、０.０９８ミリモル）、ＣｕＩ（０.００８ｇ、０.０４２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.０２３ｇ、０.０７１ミリモル）／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を含有する反応バイアルに栓をし、１００℃で１６時間加熱した。この時間の経過した後、反応物を室温に冷却した。該反応混合物を濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００１２ｇ、１１％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９２.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９−５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.２５−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６−０.５２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２６分、純度＝＞９２％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２５ｎＭ
【０３８３】
実施例２９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化９５】
0006419836.tif 000103
【０３８４】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ、４３％）は、実施例１に記載の操作と同様にして、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１７Ｇにて記載されるように調製）および１−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例２６に記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.０４−６.８２（ｍ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９−２.５９（ｍ，３Ｈ）、２.２９−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９３分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.６ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６ｎＭ
【０３８５】
実施例３０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化９６】
0006419836.tif 000104
【０３８６】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.１ｍｇ、１８％）は、実施例１に記載の操作と同様にして、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１７Ｇに記載されるように調製）、および１−（３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１６）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.６１−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−６.７８（ｍ，２Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８５−３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.２７−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｔｄ，Ｊ＝１３.５、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２−１.１５（ｍ，１Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.９８分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７ｎＭ
【０３８７】
実施例３１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化９７】
0006419836.tif 000105
【０３８８】
３１Ａ．  １−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１）の調製について記載される操作と同様の方法にて、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、３,６−ジクロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８９】
３１Ｂ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１４ｇ、収率８１％）は、実施例２２に記載の操作と同様の方法にて、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（８.９４ｍｇ、０.０４１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１０−０.９４（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.７５分、１００％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１１ｎＭ
【０３９０】
実施例３２
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリルの調製
【化９８】
0006419836.tif 000106
【０３９１】
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（２.１ｍｇ、１８％）は、実施例１に記載の操作と同様にして、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１７Ｇにて記載されるように調製）、および２−アクリロイル−４−クロロベンゾニトリル（実施例１９に記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２２分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２.４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４ｎＭ
【０３９２】
実施例３３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化９９】
0006419836.tif 000107
【０３９３】
３３Ａ．  １−クロロ−４−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼンの調製
管に、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１ｇ、５.７９ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＡＳＴ（２.２９７ｍＬ、１７.３８ミリモル）を添加した。次に反応物を密封し、４５℃で８時間攪拌した。その反応物を飽和冷水溶液のＮａＨＣＯ３で３０分間にわたってそのｐＨが＞７になるまで注意してクエンチさせた。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、１−クロロ−４−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼン（３０ｍｇ、０.１５４ミリモル、収率２.６６％）を明褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４９−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｔ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９４】
３３Ｂ．  ３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒド
【化１００】
0006419836.tif 000108
【０３９５】
１−クロロ−４−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼン（１１０ｍｇ、０.５６５ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中ＬＤＡ（０.３３９ｍＬ、０.６７８ミリモル）を滴下して加えた。該溶液は暗色に変色した。同じ温度での攪拌を２０分間続けた後、ＤＭＦ（０.０５２ｍＬ、０.６７８ミリモル）を添加し、次に反応物をその同じ温度で１０分間攪拌した。ＡｃＯＨ（０.１２９ｍＬ、２.２６１ミリモル）を加え、つづいて水（３０ｍＬ）を添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０.４４９ミリモル、収率７９％）を明黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.４５（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.００（ｍ，３Ｈ）
【０３９６】
３３Ｃ．  １−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１０１】
0006419836.tif 000109
【０３９７】
１−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、中間体１の調製に使用される操作と同様の方法を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２−６.１６（ｍ，１Ｈ）、６.０３−５.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｔ，Ｊ＝１８.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９８】
３３Ｄ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）、８.８１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.５８（ｍ，３Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０６−１.８７（ｍ，５Ｈ）、１.７１−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７２.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.４８分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝５.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５０ｎＭ
【０３９９】
実施例３４
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１０２】
0006419836.tif 000110
【０４００】
３４Ａ．  １−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
ＤＩＡＤ（８.６０ｍＬ、４４.２ミリモル）を４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、４４.２ミリモル）、２−（tert−ブトキシ）エタノール（５.２３ｇ、４４.２ミリモル）、およびＰＰｈ３（１１.６０ｇ、４４.２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０.４５ｇ、４４.１ミリモル、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６−３.６３（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｓ，９Ｈ）
【０４０１】
３４Ｂ．  （Ｓ）−（１−（４−（１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジルの調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、Ｂｏｃ２Ｏの代わりにＣｂｚ−Ｃｌを用いることで（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（実施例１Ｃにて調製）と同様にして調製した（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（３.０ｇ、９.４７ミリモル）、および１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.３４ｇ、６.３１ミリモル）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.６７９ｇ、１.８９４ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.１９３ｍｌ、１.８９４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２.６２ｇ、１８.９４ミリモル）を添加した。次に該反応混合物にＤＭＦ（１８ｍＬ）を添加し、該バイアルをＮ２で５分間パージした。次にこの混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０.２８３ｇ、１.２６３ミリモル）を添加した。反応混合物を再びＮ２で軽くパージした。そのバイアルを密封し、油浴中にて１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ついで該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（２.２ｇ、４.２３ミリモル、収率６７％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
３４Ｃ．  （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジルの調製
（Ｓ）−（１−（４−（１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（０.９５ｇ、１.９２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１.０ｍＬ）中溶液を油浴中４０℃で加熱した。次にその上記の透明溶液に、Ｚｎ（０.２５２ｇ、３.８５ミリモル）をゆっくりと３回（５０：２５：２５％）に分けて添加し、その同じ温度で５分間攪拌させた。反応混合物をＬＣＭＳでモニター観察し、反応が終了した時点で、その冷却した反応混合物に１.０ｇのＫ２ＣＯ３（１ｍＬのＡｃＯＨにつき１ｇ）および１.０ｍＬの水を添加し、ついで５分間攪拌した。次に反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（０.４９ｇ、１.００４ミリモル、収率５２％）を淡褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
３４Ｄ．  （（Ｓ）−１−（４−（１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジルの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（０.４９ｇ、１.０５７ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（中間体６において調製）（１０６ｍｇ、１.０５７ミリモル）、ピリジン（０.１７１ｍＬ、２.１１４ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（０.９４４ｍＬ、１.５８６ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、次に２０時間のわたって攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（０.３５ｇ、０.６０９ミリモル、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４６.６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
３４Ｅ．  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジルの調製
Ｎ２をフラッシュした、２５０ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−（tert−ブトキシ）エチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（３５０ｍｇ、０.６４１ミリモル）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液をＡｒで１５分間パージした。第２世代グラブス触媒（２１８ｍｇ、０.２５７ミリモル）を一度に添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジル（１４０ｍｇ、０.２４３ミリモル、収率３８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１８.５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
３４Ｆ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
炭素上Ｐｄ（０.０３３ｇ、０.０３１ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジル（１６０ｍｇ、０.３０９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を含有する２５０ｍＬのパール水添フラスコに添加した。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、４時間攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（８１ｍｇ、０.２１０ミリモル、収率６８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８６.５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
３４Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体４）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４８ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.５３（ｍ，４Ｈ）、５.８６−５.７９（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１４（ｍ，３Ｈ）、２.０２−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８−１.０３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７７.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９３分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５０ｎＭ
【０４０７】
実施例３５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１０３】
0006419836.tif 000111
【０４０８】
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−［２−（tert−ブトキシ）エチル］−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３２ｍｇ、０.０４７ミリモル））のＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、その反応液を室温で１時間攪拌した。次に該反応混合物を真空下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ精製を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２８.４ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５８（ｍ，６Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.９８（ｍ，３Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２１.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４２分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.８２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３２ｎＭ
【０４０９】
実施例３６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１０４】
0006419836.tif 000112
【０４１０】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１２）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.３７（ｍ，４Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、５.６５（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.２７−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２−０.９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８６.０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４６分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５ｎＭ
【０４１１】
実施例３７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１０５】
0006419836.tif 000113
【０４１２】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０８５ｇ、収率２０％）は、実施例１Ｍに記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０.１５ｇ、０.６１１ミリモル）（中間体１３）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７０.４（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４４分、９６.５％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝４.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１６ｎＭ
【０４１３】
実施例３８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１０６】
0006419836.tif 000114
【０４１４】
密封式管に、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２ｇ、０.０２９ミリモル）（実施例３７にて記載されるように調製）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７.８６ｍｇ、０.０３２ミリモル）、３Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.０３９ｍｌ、０.１１７ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を添加した。Ａｒを該反応混合物に数分間吹き込み、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（０.９５ｍｇ、１.４６４マイクロモル）を添加した。反応物を密封し、９０℃で加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（６.５ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０６.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝５９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −７７.６０（ｓ）、−９６.０３（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３９分、９８.５％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１２０ｎＭ
【０４１５】
実施例３９
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−３−フルオロベンゾニトリルの調製
【化１０７】
0006419836.tif 000115
【０４１６】
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−３−フルオロベンゾニトリルは、実施例１９に記載の操作に従って、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例３６）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.７１（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３３.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６２分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１２０ｎＭ
【０４１７】
実施例４０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１０８】
0006419836.tif 000116
【０４１８】
４０Ａ．  ５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
３,３,３−トリフルオロプロパ−１−インを、２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０.８８１ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（１４ｍｇ、０.０９８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中懸濁液に３分間緩やかに吹き込んだ。その反応容器に栓をし、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２４１ｍｇ、収率９９％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１９】
４０Ｂ．  １−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オールの調製
５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２４１ｍｇ、０.８７４ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の０℃での溶液に、ＴＨＦ中１.６Ｍ塩化ビニルマグネシウム（１.１３７ｍＬ、１.１３７ミリモル）を滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間、ついで室温で１時間攪拌した。次に反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせた。反応物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（２２４ｍｇ、収率８４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.３、１０.３、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｔ，Ｊ＝６.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８−５.１４（ｍ，１Ｈ）、５.１１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０４２０】
４０Ｃ．  １−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１２４ｍｇ、０.４０８ミリモル）の０℃でのアセトン（５ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ試薬（０.１６ｍＬ、０.４０８ミリモル）を、褐色が持続されるまで、滴下して加えた。反応混合物をＩＰＡでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８の塩基性にした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１２ｍｇ、収率９１％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０−５.９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２１】
４０Ｄ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、収率３６％）は、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６９−７.５５（ｍ，５Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２５.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ  ＝７.４４分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６ｎＭ
【０４２２】
実施例４１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１０９】
0006419836.tif 000117
【０４２３】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（９.５ｍｇ、収率３８％）は、実施例３８に記載の操作に従って、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２ｇ、０.０３４ミリモル）（実施例３６にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝５９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.０３（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −７７.４５（ｓ）、−９６.２１（ｓ）、−１１７.５７（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４７分、１００％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３４ｎＭ
【０４２４】
実施例４２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１０】
0006419836.tif 000118
【０４２５】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ、収率４１％）は、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例４０Ｃに記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ８.９４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.６９−７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９.３、６.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２８.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ  ＝７.４３分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７ｎＭ
【０４２６】
実施例４３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１１】
0006419836.tif 000119
【０４２７】
４３Ａ．  （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.７１２ｇ、１４.１３ミリモル）のＤＣＭ（６１.４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６.９１ｇ、２１.１９ミリモル）および６−クロロピコリンアルデヒド（２.０ｇ、１４.１３ミリモル）を連続して添加した。その得られた白色懸濁液を室温で攪拌した。１７時間後、反応を停止させ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３.５８ｇ、１０４％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.９、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８（ｓ，１０Ｈ）
【０４２８】
４３Ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製、および
４３Ｃ．  （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.７３ｇ、７.０７ミリモル）およびＩｎ（０.９２ｇ、１０.６０ミリモル）のＴＨＦ（１７.７ｍｌ）中混合物に、３−ブロモプロパ−１−エン（０.９２ｇ、１０.６０ミリモル）をゆっくりと添加した。その反応物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、それにより５.６：１の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２.４２ｇ、５８％）を主たる生成物として、褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
４３Ｄ．  （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＡ）の調製、および
４３Ｅ．  （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＢ）の調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、５.６：１の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２.１８ｇ、７.６０ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.９６６ｇ、７.６０ミリモル）（実施例１Ｄにて記載されるように調製）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.９５４ｇ、２.６６ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.３００ｍｌ、２.５８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３.６２ｇ、２６.２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.３４１ｇ、１.５２ミリモル）およびＤＭＦ（１５.２ｍＬ）を添加した。該バイアルをＡｒでパージした。そのバイアルを密封し、油浴中１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、つづいて逆相クロマトグラフィーによる第２の精製に付し、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＡ）（０.２７５ｇ、１３％）ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；および（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＢ）（１.２ｇ、５７％）ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３０】
４３Ｆ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（１Ｓ）−１−（６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（ジアステレオマーＢ）（１.２ｇ、３.１８ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍｌ）に溶かした。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４.８ｍｌ、１９.１ミリモル）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、次に反応物を濃縮した。残渣をトルエンと共に蒸発させ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＥＡ（４.４３ｍＬ、３１.８ミリモル）を加え、つづいてＢＯＣ２Ｏ（０.７３８ｍＬ、３.１８ミリモル）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、ついで反応物を室温にまで加温させた。２時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３９３ｍｇ、収率３３％）を橙色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７−５.５８（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１３−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０４３１】
４３Ｇ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３９３ｍｇ、１.０５ミリモル）のＭｅＯＨ（６.４ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０.６４ｍＬ）を添加した。反応フラスコを予め４５℃に加熱した浴に入れ、Ｚｎ粉末（２０６ｍｇ、３.１６ミリモル）を少しずつ加えた。１時間後、さらにＺｎ（１９８ｍｇ）を添加した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３４３ｍｇ、収率９５％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.３０（ｍ，９Ｈ）
【０４３２】
４３Ｈ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３４３ｍｇ、０.９９９ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（３.３３ｍｌ）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１５０ｇ、１.４９８ミリモル）（中間体６）のＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０.２４ｍｌ、３.０ミリモル）を加え、つづいてＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）溶液（１.１９ｍｌ、１.５０ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次に濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３６０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.０、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.３５−５.０４（ｍ，５Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.２６−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.３０（ｍ，１２Ｈ）
【０４３３】
４３Ｉ．  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１４０ｍｇ、０.３２９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中溶液をＡｒで２０分間パージした。第２世代グラブス触媒（０.１１２ｇ、０.１３２ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ約８）にし、次に濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３ｘ）およびＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９６ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １１.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.９、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.９８−５.８３（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.０３（ｍ，３Ｈ）、３.１５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４−２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３２（ｍ，１２Ｈ）
【０４３４】
４３Ｊ．  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製、および
４３Ｋ．  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−２(６),４−ジエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０９６ｇ、０.０２４ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）中溶液を、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）の存在下、２０ｐｓｉのＨ２で２０時間水素添加した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、フラクションを中和し、抽出した後に、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−２(６),４−ジエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、収率２０.４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；およびＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６８ｍｇ、収率７０.５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００.２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３５】
４３Ｌ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３５ｇ、０.０８８ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を添加した。１時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、ＣＨ３ＣＮと共に蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通すことで中和させ、その濾液を濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、収率５７％）を透明なガラス体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
４３Ｍ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７ｍｇ、収率３２％）が、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体４に記載されるように調製された）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４６分、純度＝９９.６％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝４.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１１０ｎＭ
【０４３７】
実施例４４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１２】
0006419836.tif 000120
【０４３８】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン）（実施例２４にて記載されるように調製）、ＣｕＩ（０.３６８ｍｇ、１.９３５マイクロモル）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を含有する密封式管に、３−ヨードピリジン（７.９３ｍｇ、０.０３９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.０２５ｇ、０.０７７ミリモル）を添加した。該反応混合物をＡｒ（３ｘ）でパージし、次に８０℃に加温した。４４時間後、反応物を室温に冷却した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３,６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.９１ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９−０.７２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４３分、９７.９％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２.２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５.７ｎＭ
【０４３９】
実施例４５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−エチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１３】
0006419836.tif 000121
【０４４０】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−エチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体１）、および１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体８）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.０４分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１３ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５４ｎＭ
【０４４１】
実施例４６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１４】
0006419836.tif 000122
【０４４２】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１８ｍｇ、０.０３１ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２０.７２μｌ、０.０６１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２.１５３ｍｇ、３.０７マイクロモル）のトルエン（７６７μｌ）中混合物を脱気処理に付し、１１０℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、１Ｎ  ＨＣｌおよびＴＨＦの１：１混合物（２ｍｌ）を添加した。その混合物を室温で０.５時間攪拌し、濃縮した。次に該粗生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（９.６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.００（ｍ，１Ｈ）、５.７１（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.３８（ｍ，５Ｈ）、２.１７−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２８−１.１０（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５０.４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.４０分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３.５ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４６ｎＭ
【０４４３】
実施例４７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１５】
0006419836.tif 000123
【０４４４】
４７Ａ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２６２ｍｇ、０.３８７ミリモル、収率６５％）は、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体２）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−６.９６（ｍ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、５.６５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２０−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６２.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.７２分、純度＝１００.０％
【０４４５】
４７Ｂ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（７.５ｍｇ、９.８５マイクロモル、収率１８％）は、実施例１１に記載の操作に従って、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシランの代わりに、５−ヨードピリミジンを用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.５８（ｓ，１Ｈ）、９.３９（ｓ，２Ｈ）、９.１９（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−６.９７（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４４−３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.８４分、純度＝９９.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝５.４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１３ｎＭ
【０４４６】
実施例４８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１６】
0006419836.tif 000124
【０４４７】
４８Ａ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２ｇ、６.１３ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.７７９ｇ、６.１３ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.６５９ｇ、１.８３９ミリモル）、ピバリン酸（０.２１３ｍｌ、１.８３９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.５４ｇ、１８.３９ミリモル）に、ＤＭＦ（９ｍｌ）を添加した。その混合物をＡｒで１０分間脱気処理に付した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.２７５ｇ、１.２２６ミリモル）を加え、反応物を油浴中１２０℃で１５時間加熱した。反応物を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配し、その溶液を濾紙を通して濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.１８６ｇ、３.１８ミリモル、収率５１.９％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７１.１（Ｍ−Ｈ）＋
【０４４８】
４８Ｂ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
０℃に冷却したＮ−［（１Ｓ）−１−［３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０９７ｇ、０.２６０ミリモル）／アセトン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）に、ＮＨ４Ｃｌ（０.０７０ｇ、１.３０２ミリモル）およびＺｎ（０.１７０ｇ、２.６０ミリモル）を添加した。氷浴を取り外した。３時間後、反応液を濾過し、濾液を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを溶出液として用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７６.６ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４９】
４８Ｃ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０７６ｇ、０.２２２ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（０.５８ｍｌ）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.０２７ｇ、０.２６６ミリモル）（中間体６）／ＥｔＯＡｃ（０.３ｍｌ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（０.１１６ｍｌ、０.６６６ミリモル）を、つづいてＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）（０.２６４ｍｌ、０.４４４ミリモル）を添加した。３時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（６９ｍｇ、７３％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルを黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９６−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１−５.０９（ｍ，４Ｈ）、４.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３８（ｍ，９Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４５０】
４８Ｄ．  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０６９ｇ、０.１６３ミリモル）の脱気したＤＣＥ（１０ｍｌ）中溶液を、第２世代グラブス触媒（Second Generation Grubbs Catalyst）（０.０５５ｇ、０.０６５ミリモル）の存在下、マイクロ波にて３０分間１２０℃に加熱した。反応混合物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液として２回ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて直ちに精製し、所望のＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３３ｍｇ、５１.２％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６１−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.４、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，３Ｈ）、３.０９−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３２（ｍ，９Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０４５１】
４８Ｅ．  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０８９ｇ、０.２２４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液を５５ｐｓｉのＨ２雰囲気下で３時間水素添加に供した。反応混合物を小さなプラグのセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで濯ぎ、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（８９ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９９.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５３−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、４.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.２８−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０４５２】
４８Ｆ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩の調製
【化１１７】
0006419836.tif 000125
【０４５３】
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（８８ｍｇ、０.２２１ミリモル）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）で５時間脱保護に付した。該反応物を濃縮し、（７０ｍｇ、９５％）の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９９.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.５８（ｍ，３Ｈ）、４.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.０７（ｍ，３Ｈ）、３.４５−３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｔｄ，Ｊ＝１４.３、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４−０.８２（ｍ，１Ｈ）
【０４５４】
４８Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２３ｍｇ、８６％）は、実施例１と同様の方法にて、１−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを用いることにより白色固体として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.３５（ｍ，６Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.８５（ｍ，３Ｈ）、２.９４−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.５２分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１３ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５.５ｎＭ
【０４５５】
実施例４９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１８】
0006419836.tif 000126
【０４５６】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０.３ｍｇ、５９.１％）は、実施例４８と同様の方法にて、１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを用いることにより白色固体として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.７８−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.３９（ｍ，３Ｈ）、２.３３−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝９.５６分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３.２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６９ｎＭ
【０４５７】
実施例５０
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１１９】
0006419836.tif 000127
【０４５８】
５０Ａ．  Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸エステルの調製
Ｆｅ２（Ｃ２Ｏ４）３・６Ｈ２Ｏ（２.１６ｇ、４.４６ミリモル）をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）含有のＲＢＦに添加した。その懸濁液を水浴（５０℃）で加温して溶解しやくすした。３時間後、透明な黄色溶液を０℃に冷却し、Ａｒでパージした。２０分後、セレクトフルオール（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標））（１.５８ｇ、４.４６ミリモル）／ＡＣＮ（５ｍｌ）を添加して、つづいてＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３７０ｇ、０.８９３ミリモル）／ＡＣＮ（１０ｍｌ）を滴下して加えた。５分後、ＮａＢＨ４（０.２７０ｇ、７.１４ミリモル）を５分間にわたって２回に分けて添加した。１５分後、反応混合物を室温になるようにした。１時間後、該反応混合物を水性２８−３０％ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチさせた。３０分後、該反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して異性体の粗混合物を得た。その材料をキラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）（登録商標）ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを用い、１０％ＥｔＯＨ／９０％ＣＯ２を４５ｍｌ／分、１５０バール、４０℃で用いるキラル精製に供した。最初に溶出する異性体をＮ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９９.５％ｅｅ；６８ｍｇ、１７.５０％）とし、次に溶出する異性体をＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１１,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９９.５％ｅｅ；３２ｍｇ、８.３％）とした。４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
５０Ｂ．  （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、６％）は、実施例１にて記載される同様の方法により、Ｂｏｃ−保護されたＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１１,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（最初に溶出する異性体）および１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体４に記載されるように調製）を用いることにより調製された。主たるジアステレオマーは、キラルパック（登録商標）ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを用い、１５％ＭｅＯＨ／８５％ ＣＯ２を４５ｍｌ／分、１５０バール、４０℃で用いるキラル精製に付し、その後で逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ・アキシア（Luna Axia）  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間の勾配；溶媒Ａ：２０％ＭｅＯＨ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.６２−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０−６.２３（ｍ，１Ｈ）、５.９７−５.８２（ｍ，２Ｈ）、５.４３−５.２４（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.８、６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１０（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６−０.４４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｘ）：ＲＴ＝６.２５分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝８ｎＭ
【０４６０】
実施例５１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２０】
0006419836.tif 000128
【０４６１】
５１Ａ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２１】
0006419836.tif 000129
【０４６２】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.２８ｇ、９８％）は、実施例４８Ｆに記載の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンと同様の方法にて、１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに用いて灰色固体として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６３】
５１Ｂ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３ｍｇ、５６.７％）は、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例４８に記載される）と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに用いることにより製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４９−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２−５.８２（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.１２−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.１０−１.００（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.１７分、純度＝９０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５ｎＭ
【０４６４】
実施例５２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２,２−ジフルオロエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２２】
0006419836.tif 000130
【０４６５】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２,２−ジフルオロエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体４）、および１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体９）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６３（ｍ，４Ｈ）、７.６２−７.５５（ｍ，１Ｈ）、６.５０−６.１５（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３−４.７１（ｍ，２Ｈ）、３.６３−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.１３（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.１４（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.４３分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.７６ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２２ｎＭ
【０４６６】
実施例５３
（９Ｒ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２３】
0006419836.tif 000131
【０４６７】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（６ｍｇ、９％）は、実施例１と同様の方法にて、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを用いることにより白色固体として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９３−８.６４（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，２Ｈ）、７.７２−７.５０（ｍ，６Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、５.６７−５.４９（ｍ，１Ｈ）、４.３４−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.０９（ｍ，３Ｈ）、１.９６（ｓ，２Ｈ）、１.９０−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.１５（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１−０.８６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１９分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.８７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３７ｎＭ
【０４６８】
実施例５４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２４】
0006419836.tif 000132
【０４６９】
８５Ａ．  １−シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化１２５】
0006419836.tif 000133
【０４７０】
乾燥ＲＢＦに、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１７.６９ミリモル）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１.４１５ｇ、３５.４ミリモル）を、つづいてブロモシクロブタン（３.５８ｇ、２６.５ミリモル）を該反応物に添加した。その反応物を室温にまでゆっくりと加温させ、室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣは大部分が未だに出発材料であることを示した。そこで当量のＮａＨおよびブロモシクロブタンをもう一度添加し、反応物を６５℃でさらに４時間攪拌した。反応物を水（５ｍｌ）で注意してクエンチさせ、次に該反応物を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水（２ｘ４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、１−シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６４０ｍｇ、３.８３ミリモル、収率２１.６５％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、４.７８（ｑ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.３９（ｍ，４Ｈ）、２.０４−１.７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７１】
５４Ｂ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１に記載の操作に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.４３（ｍ，４Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.７２（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４２−３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.５１−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.７、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７−１.９３（ｍ，３Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.８７分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝７.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１５０ｎＭ
【０４７２】
実施例５５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２６】
0006419836.tif 000134
【０４７３】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４５ｍｇ、６６％）は、実施例１と同様の方法にて、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２７.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.６２−７.５５（ｍ，２Ｈ）、５.８８−５.７８（ｍ，１Ｈ）、５.６３−５.５０（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.５１（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３−０.８６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３６分、純度＝９８.８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６ｎＭ
【０４７４】
実施例５６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２７】
0006419836.tif 000135
【０４７５】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２６ｍｇ、４９％）は、実施例１と同様の方法にて、１−（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１５）および１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用いることで調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５３.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，２Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.２４（ｍ，１Ｈ）、４.６３−４.４３（ｍ，１Ｈ）、３.７２−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.０７（ｍ，５Ｈ）、１.３１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１０分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.３６ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３０ｎＭ
【０４７６】
実施例５７
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリルの調製
【化１２８】
0006419836.tif 000136
【０４７７】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（実施例３７の記載に従って調製）（０.００９４ｇ、０.０１２ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０.０００７ｇ、５.９０マイクロモル）、Ｐｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２（０.００１２ｇ、２.３６マイクロモル）をＤＭＦ（０.５ｍＬ）中でＡｒでフラッシュさせ、密封し、８０℃で３日間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却し、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（０.００１５ｇ、１７％）を白色固体の生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１５.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、５.６５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.０８（ｍ，３Ｈ）、３.８８−３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４１分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝４.０ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１４ｎＭ
【０４７８】
実施例５８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１２９】
0006419836.tif 000137
【０４７９】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４０ｍｇ、０.１７４ミリモル、収率７３％）は、実施例１０の記載と同様の方法にて、１−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（中間体４）を用いることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３１（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−６.９９（ｍ，１Ｈ）、５.７１（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.４３１分、純度＝９６.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２.４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４６ｎＭ
【０４８０】
実施例５９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１３０】
0006419836.tif 000138
【０４８１】
５９Ａ．  （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、１２３モル）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４.９６ｇ、１２３モル）およびＣｓ２ＣＯ３（４０.２ｇ、１２３モル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。この時間の経過した後、反応混合物を濾過して濃縮し、黄色油を得た。該黄色油を１２０ｇシリカゲルのＩＳＣＯカラムを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５ｇ、９３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５８−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６.１（Ｍ＋Ｈ）
【０４８２】
５９Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチリデン］−２,２−ジメチルプロパンアミド（３５ｇ、１１４モル）を、大きな三ツ口ＲＢフラスコ中のＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、Ａｒでフラッシュ処理に付した。該溶液を０℃に冷却し、Ｉｎ（１８.４ｇ、１６０モル）を添加し、つづいて臭化アリル（１５.２ｇ、１２６モル）を滴下して加えた。その反応物を０℃で２時間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を水（２Ｌ）でクエンチさせ、そのゼラチン材料をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で油状の塊にまで濃縮した。粗材料を水（２Ｌ）に溶かし、有機液をＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、油状物を得た。その油状液をシリカゲルＩＳＣＯカラムを介し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４.９ｇ、収率８８％）を半固体の塊として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.４４−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.７９−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.４６−５.４２（ｍ，１Ｈ）、５.０４−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.４１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｓ，９Ｈ）
【０４８３】
５９Ｃ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化１３１】
0006419836.tif 000139
【０４８４】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１.９ｇ、１００モル）の冷却した０℃溶液に、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下して加え、次に０℃で４８時間攪拌した。この時間の経過した後、該反応混合物を濃縮して白色固体の塊を得た。残渣を水（１０００ｍＬ）に溶かし、有機液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、褐色油（１１.５ｇ）に濃縮した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、有機液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、褐色油（１８ｇ）に濃縮した。油状物を合わせ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、この溶液にＢｏｃ２Ｏ（２２ｇ）を添加し、つづいてＴＥＡ（１５ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、３３０ｇシリカゲルのＩＳＣＯカラムを介して、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、白色固体を得た。該白色固体をヘキサンでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２９.５ｇ、収率８７％）を得た。
【０４８５】
５９Ｄ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１３２】
0006419836.tif 000140
【０４８６】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１９ｍｇ、９２％）は、実施例４８に記載の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンと同じ方法にて、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルを、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの代わりに用いることにより、暗色固体として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８７】
５９Ｅ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３２ｍｇ、６３.５％）は、実施例４８に記載される（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンと同じ方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに用いることにより白色固体として製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７−５.８４（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.０７−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.８８−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９−１.００（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.８２分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４ｎＭ
【０４８８】
実施例６０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化１３３】
0006419836.tif 000141
【０４８９】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３０ｍｇ、３９％）は、実施例１と同様の方法にて、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０２.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、５.５４−５.４１（ｍ，１Ｈ）、３.９０−３.６８（ｍ，５Ｈ）、２.７９−２.４８（ｍ，３Ｈ）、２.３８−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２２−１.０８（ｍ，４Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１９分、純度＝９２％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝７.２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２２ｎＭ
【０４９０】
実施例６１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１３４】
0006419836.tif 000142
【０４９１】
６１Ａ．  １−（４−クロロ−２−エテニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールの調製
冷却した（−２０℃）臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１.５４０ｇ、４.３１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）中懸濁液に、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ溶液（１.５８ｍＬ、３.９５ミリモル）を滴下して加えた。得られた黄色懸濁液を０℃にまで加温させ、２時間攪拌した。次に５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（０.９９ｇ、３.５９ミリモル）（実施例４０Ａにて記載されるように調製）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、褐色懸濁液を得た。該懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、ついで該反応物を室温にまで加温させた。１７時間後、該反応物を０℃に冷却し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。反応物を室温にまで加温し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、黒色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−２−エテニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.３５７ｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２７６.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
【０４９２】
６１Ｂ．  ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オンの調製
Ｐｂ（ＯＡｃ）４（０.５６７ｇ、１.２８ミリモル）の冷却（−５℃）したＴＦＡ（１.３ｍｌ）中透明無色な溶液に、１−（４−クロロ−２−エテニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.３５０ｇ、１.２８ミリモル）の透明無色なＤＣＭ（１.３ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。添加する間に、反応温度は２℃を越えることはなかった。添加した後、得られた透明な淡黄色溶液を室温にまで加温させた。 ２時間後、該反応物を−５℃に冷却し、さらなるＴＦＡ（０.６５ｍＬ）中Ｐｂ（ＯＡｃ）４（０.２８３ｇ）を滴下して加えた。その反応物を室温にまで加温させた。２時間後、水（１０ｍＬ）を滴下して加え、赤褐色懸濁液を得た。該懸濁液をセライト（登録商標）を通し、ＤＣＭで溶出して濾過した。二相濾液を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して黄色油を得た。その油状物をＤＣＭに溶かし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、２−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝アセトアルデヒド（０.３７０ｇ）を淡黄色泡沫体として得た。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋、および２９２.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。モルホリン（０.１２ｍＬ、１.３４ミリモル）のジオキサン（１.７ｍＬ）中溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ（０.２２ｍｌ、１.３０ミリモル）を、つづいてグリオキシル酸・一水和物（０.１１２ｇ、１.２１ミリモル）を添加した。次に、２−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝アセトアルデヒド（０.３７０ｇ、１.２８ミリモル）のジオキサン（１.７ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を加温して還流させた。５時間後、反応を停止させ、室温に冷却した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、金褐色泡沫体を得た順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オン（０.１１２ｇ、収率２８％）を淡黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋および３４８.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
【０４９３】
６１Ｃ．  Ｎ’−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］（tert−ブトキシ）カルボヒドラジドの調製
冷却した（０℃）（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０８３ｇ、０.２７７ミリモル）（実施例１にて記載されるように調製）のＤＣＭ（１.８４８ｍｌ）中紫色懸濁液に、３−（４−シアノフェニル）−１,２−オキサジリジン−２−カルボン酸tert−ブチル（０.０６８ｇ、０.２７７ミリモル）の透明無色なＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。添加した後、反応物を室温に加温させた。５.５時間後、反応を停止させ、反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ’−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］（tert−ブトキシ）カルボヒドラジド（０.０３１０ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１５.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９４】
６１Ｄ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩
Ｎ’−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］（tert−ブトキシ）カルボヒドラジド（０.０３１０ｇ、０.０７５ミリモル）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.９４ｍｌ、３.７４ミリモル）中懸濁液を室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）を添加して透明な明黄色溶液を得た。１時間後、反応物を濃縮し、黄色残渣を得た。該残渣をＭｅＯＨに溶かして濃縮した。この操作を２回以上繰り返し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩（０.０２９ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。この材料をさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１５.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９５】
６１Ｅ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
わずかに混濁した（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩（０.０２９ｇ、０.０７５ ｍｍ）および４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オン（０.０２６ｇ、０.０７５ミリモル）のＭｅＯＨ（０.７５ｍｌ）中黄色溶液をマイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却して、ＤＭＦ（０.７５ｍＬ）を該反応混合物に添加した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００２１ｇ、収率３.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２４.４（Ｍ＋Ｈ）＋および６２６.４（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８５（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.０３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −６２.６５（ｓ）、−７７.５７（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４２分、純度＝９９.５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.５１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６６ｎＭ
【０４９６】
実施例６２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化１３５】
0006419836.tif 000143
【０４９７】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３０ｍｇ、０.０４８ミリモル）（実施例４２にて記載されるように調製）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（６６.０ｍｇ、０.４７８ミリモル）、パールマン（Pearlman）触媒（６.７１ｍｇ、０.０４８ミリモル）および過酸化水素tert−ブチル（水中７０％、０.０６６ｍＬ、０.４７８ミリモル）を添加した。６７時間後、１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を３滴添加することで反応を停止させた。反応物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、それで（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００３０ｇ、収率８.４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２６.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.５２−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０−６.０１（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔｄ，Ｊ＝７.０、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｔｔ，Ｊ＝１１.６、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２８分、純度＝９９.７％； 第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１０ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６ｎＭ
【０４９８】
実施例６３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化１３６】
0006419836.tif 000144
【０４９９】
６３Ａ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス塩酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩（０.０８８ｇ、２工程にわたって４３％、黄色固体）は、実施例６１Ｃおよび６１Ｄに記載の操作に従って、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１８.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５００】
６３Ｂ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００３４ｇ、収率４.４％）は、実施例６１Ｅにて記載されるように、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩の代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２７.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.１３−１.０２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −６２.４６、−７７.６６；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３９分、純度＝９９.７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.５２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７７ｎＭ
【０５０１】
実施例６４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン
【化１３７】
0006419836.tif 000145
【０５０２】
６４Ａ．  （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３.０３ｇ、１０８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２.５ｇ、１６１ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中攪拌懸濁液に、２−ブロモピリジン−４−カルボアルデヒド（２０ｇ、１０８ミリモル）を１０分間にわたって添加した。次に反応混合物を室温で１８.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。 有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ついで濾液を濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（２７.２ ｇ、８７％）の（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８９−２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０３】
６４Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドの調製
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０.７３ｇ、２.５２ミリモル）およびインジウム（０.４３５ｇ、３.７９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、３−ブロモプロパ−１−エン（０.４５８ｇ、３.７９ミリモル）をゆっくりと添加し、得られた溶液を６０℃で１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および５％ＮａＨＣＯ３（水性）（１０００ｍｌ）を加え、エマルジョンを直ちに形成させた。懸濁液を濾紙を通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ 濾過し、濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（０.６２ｇ、７４％）の（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３１−３３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０４】
６４Ｃ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.３８ｇ、４.１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５.２１ｍＬ、２０.８３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣に、ＡＣＮ（１０ｍｌ）、ＴＥＡ（５.８１ｍｌ、４１.７ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１.８１８ｇ、８.３３ミリモル）を添加した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（０.８０ ｇ、５８.７％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルを淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２４−３２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０５】
６４Ｄ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１７Ｂないし１７Ｇにて記載されるように、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンと同様の方法にて、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの代わりに、（Ｓ）−（１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.１４−４.０５（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０−０.５３（ｍ，１Ｈ）
【０５０６】
６４Ｅ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩（０.０６７ｇ、２工程にわたって３５％、黄色固体）は、実施例６１Ｃおよび６１Ｄに記載の操作に従って、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７ テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１８.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０７】
６４Ｆ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２.７ｍｇ、２.７％）は、実施例６１Ｅと同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩（実施例６１Ｄにて記載）の代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−ヒドラジニル−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２７.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９０（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０−８.６４（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.７５（ｍ，４Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｄｔ，Ｊ＝６.９、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；マイナーなジアステレオマーを含む；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３２分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝ ０.７１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５２.６ｎＭ