(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハウジング（１０２）と；
該ハウジング（１０２）に対して伸長位置と後退位置との間で移動することができる安全スリーブ（１０６）と；
該ハウジング（１０２）内に回転可能に配置される案内スリーブ（１１４）と；
該安全スリーブ（１０６）内に摺動可能に配置されるプランジャ（１１０）と；
該ハウジング（１０２）に連結されるボタン（１２６）と
を備え、
ここで、該プランジャ（１１０）は、該安全スリーブ（１０６）のスロット（１４０）に係合するように適合されるアーム（１４２）を含み、
該安全スリーブ（１０６）が該後退位置にあるとき、該ハウジング（１０２）に対する該ボタン（１２６）の並進運動は、該安全スリーブ（１０６）に対する該案内スリーブ（１１４）の回転を引き起こし、
該安全スリーブ（１０６）に対する該案内スリーブ（１１４）の回転は、該安全スリーブ（１０６）に対する該プランジャ（１１０）の所定の軸方向距離の並進運動を可能にする、
薬剤送達デバイス。
【請求項２】
ハウジング（１０２）内に配置され、内部に摺動可能に配置されるストッパ（２０２）を含む、薬剤のカートリッジ（２００）
をさらに備える、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３】
ハウジング（１０２）は、針（３０２）を有するニードルアセンブリ（３００）に係合するように適合される、請求項１または２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４】
安全スリーブ（１０６）は、伸長位置にあるとき、針（３０２）を覆う、請求項３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５】
安全スリーブ（１０６）を伸長位置に向かって付勢する安全スリーブばね（１０８）をさらに備える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項６】
プランジャ（１１０）をハウジング（１０２）に対して付勢するプランジャばね（１１２）
をさらに備える、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項７】
アーム（１４２）は、スロット（１４０）を通って延び、案内スリーブ（１１４）の階段要素（１４４）に係合する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
アーム（１４２）は、案内スリーブ（１１４）が安全スリーブ（１０６）に対して回転すると、プランジャばね（１１２）の付勢力を受けて階段要素（１４４）の第１の段から第２の段へと移動する、請求項７に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
ストッパ（２０２）は、カートリッジ（２００）に対して所定の軸方向距離を移動する、請求項２または８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
案内スリーブ（１１４）は、安全スリーブ（１０６）が伸長位置にあるとき、安全スリーブ（１０６）の複数のリブ（１３４）の１つまたはそれ以上に係合するように適合される少なくとも１つの案内ピン（１３６）を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
複数のリブ（１３４）の１つまたはそれ以上は、安全スリーブ（１０６）が後退位置にあるとき、少なくとも１つの案内ピン（１３６）から係合解除される、請求項１０に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１２】
ボタン（１２６）は、該ボタン（１２６）がハウジング（１０２）に対して並進運動するときに少なくとも１つの案内ピン（１３６）に係合するように適合される１つまたはそれ以上の突出部（１３８）を含み、該１つまたはそれ以上の突出部（１３８）および該少なくとも１つの案内ピン（１３６）の係合は、案内スリーブ（１１４）を安全スリーブ（１０６）に対して回転させる、請求項１０に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１３】
安全スリーブ（１０６）およびハウジング（１０２）の少なくとも一方に着脱可能に係合するキャップ
をさらに備える、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１４】
ボタン（１２６）をハウジング（１０２）に対して付勢するボタンばね（１３０）
をさらに備える、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固定用量薬剤送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
注射の投与は、使用者および医療従事者にとって、精神的にも肉体的にもいくつかのリスクおよび課題があるプロセスである。
【０００３】
注射デバイスは、一般に２つのカテゴリー−手動デバイスおよび自動注射器に分類される。従来の手動デバイスでは、使用者は、針を通して薬剤を送達するのに力を加えなければならない。通常、これは、何らかの形のボタン／プランジャによって行われるが、注射中にそのボタン／プランジャを継続的に押されなければならない。この手法には使用者に多くの不利点がある。たとえば、使用者がボタン／プランジャを押すのを止めると、注射も止まり、患者に所期の用量が送達されなくなる恐れがある。さらに、ボタン／プランジャを押すのに必要な力が、（たとえば、使用者が高齢の場合）使用者にとって大きすぎることがある。そして、注射をしながら注射デバイスを位置合わせし、注射を投与し、注射デバイスを保持するには器用でなければならず、患者（たとえば、高齢の患者、子供、関節炎の患者など）のなかにはその器用さを持ち合わせていない人もいる。
【０００４】
自動注射デバイスは、患者に対して自己注射をより簡単にすることを目的とする。従来の自己注射器は、ばねおよびトリガ・ボタンによって注射を投与するための力を加えることができ、またはその他の機構を注射の起動に使用することもできる。自動注射器は、単回使用デバイスまたは再利用可能デバイスであってよい。自動注射器は、カートリッジもしくは充填済みシリンジの中身全部を送達する、単回用量であってよく、またはカートリッジもしくは充填済みシリンジから所定量を送達する、固定用量であってもよい。
【０００５】
依然として固定用量自動注射器の改良が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、固定用量薬剤送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
例示的な一実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、ハウジングと、ハウジングに対して伸長位置と後退位置との間で移動することができる安全スリーブと、ハウジング内に回転可能に配置される案内スリーブと、安全スリーブ内に摺動可能に配置されるプランジャと、ハウジングに連結されるボタンとを備える。安全スリーブが後退位置にあるとき、ボタンがハウジングに対して並進運動されると、案内スリーブが安全スリーブに対して回転する。案内スリーブが安全スリーブに対して回転すると、プランジャが安全スリーブに対して所定の軸方向距離を並進運動することができる。
【０００８】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、ハウジング内に配置される薬剤のカートリッジをさらに備える。カートリッジは、カートリッジ内に摺動可能に配置されるストッパを含む。
【０００９】
例示的な一実施形態では、ハウジングは、針を有するニードルアセンブリに係合するように適合される。安全スリーブは、伸長位置にあるとき、針を覆う。
【００１０】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、安全スリーブを伸長位置に向かって付勢する安全スリーブばねをさらに備える。
【００１１】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、プランジャをハウジングに対して付勢するプランジャばねをさらに備える。
【００１２】
例示的な一実施形態では、プランジャは、安全スリーブのスロットに係合するように適合されるアームを含む。アームは、スロットを通って延び、案内スリーブの階段要素に係合する。アームは、案内スリーブが安全スリーブに対して回転すると、プランジャばねの付勢力を受けて第１の段から第２の段へと移動する。ストッパは、カートリッジに対して所定の軸方向距離を移動する。
【００１３】
例示的な一実施形態では、案内スリーブは、安全スリーブが伸長位置にあるとき、安全スリーブの複数のリブの１つまたはそれ以上に係合するように適合される少なくとも１つの案内ピンを含む。複数のリブの１つまたはそれ以上は、安全スリーブが後退位置にあるとき、少なくとも１つの案内ピンから係合解除される。ボタンは、ボタンがハウジングに対して並進運動するときに少なくとも１つの案内ピンに係合するように適合される、１つまたはそれ以上の突出部を含む。１つまたはそれ以上の突出部と少なくとも１つの案内ピンが係合すると、案内スリーブが安全スリーブに対して回転する。
【００１４】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、安全スリーブおよびハウジングの少なくとも一方に着脱可能に係合するキャップをさらに備える。
【００１５】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、ボタンをハウジングに対して付勢するボタンばねをさらに備える。
【００１６】
本発明のさらなる適用可能範囲は、以下に記載の詳細な説明から明らかになる。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変更形態および修正形態が、この詳細な説明から当業者には明らかになるため、詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであり、例示のみを目的として記載されていることを理解されたい。
【００１７】
本発明は、以下に記載の詳細な説明および添付の図面からより詳しく理解されるものであり、これらの詳細な説明および添付の図面は、例示のみを目的としており、したがって本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】使用前の、本発明による薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態の図である。
【図２】本発明による薬剤送達デバイスの用量投与（ｄｏｓｉｎｇ）機構の例示的な一実施形態の図である。
【図３】本発明による薬剤送達デバイスの用量投与機構の例示的な一実施形態の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
すべての図面を通して、対応する部分には同一の参照記号が付けられている。
【００２０】
図１には、本発明による薬剤送達装置１００の例示的な一実施形態が示されている。送達デバイス１００の例示的な実施形態は、固定用量送達デバイスに関して説明されているが、当業者には、本発明が、これらに限定するものではないが、自動注射器、ペン型注射器、シリンジおよび安全シリンジなどを含むことができると理解されよう。
【００２１】
例示的な一実施形態では、送達デバイス１００は、薬剤のカートリッジ２００を保持するように適合されるハウジング１０２を備える。例示的な一実施形態では、カートリッジ２００は、使い捨てのニードルアセンブリ３００に着脱可能に係合するように適合され、したがって、送達デバイス１００は、使用済みのニードルアセンブリを新しい滅菌ニードルアセンブリと取り替えることで、カートリッジ２００から多数回にわたって用量を送達することができる。他の例示的な実施形態では、送達デバイス１００は、一体針または取り外し可能な針（たとえば、ルアー・ロック）が付いた充填済みシリンジを利用することができることが当業者には理解されよう。ハウジング１０２は、ハウジング１０２と一体に形成され得る、またはハウジング１０２に（たとえば、スナップ嵌め、ねじ山、摩擦、溶接または接着などにより）取り付け可能な後部キャップ１０４を含むことができる。送達デバイス１００の内部構成要素の組み付け後、後部キャップ１０４をハウジング１０２に連結することができる。
【００２２】
カートリッジ２００は、ストッパ２０２を含む従来型のカートリッジであってよい。ストッパ２０２は、カートリッジ２００内に摺動可能に配置され、カートリッジ２００に対して並進運動し薬剤を投薬することができる。カートリッジ２００は、使い捨てニードルアセンブリ３００に着脱可能に係合するように適合されている場合、ニードルアセンブリ３００に係合する（たとえば、ねじ山、バヨネット嵌め、スナップ嵌めまたは摩擦嵌めである）連結機構を含むことができる。この例示的な実施形態では、カートリッジ２００は、遠位端にセプタムを含むことができる。セプタムは、ニードルアセンブリ３００がカートリッジ２００に係合されると、ニードルアセンブリ３００の近位に向いた先端により穿孔される。
【００２３】
例示的な一実施形態では、ハウジング１０２には、安全スリーブ１０６が嵌め込み式に連結される。安全スリーブばね１０８は、安全スリーブ１０６をハウジング１０２に対して弾力的に付勢することができる。例示的な一実施形態では、安全スリーブばね１０８は、後部キャップ１０４の表面上に近位に基礎が置かれ、さらに安全スリーブ１０６のレッジ（ｌｅｄｇｅ）上に近位に基礎が置かれる。安全スリーブ１０６は、ハウジング１０２に対する伸長位置と後退位置を有する細長い円筒形要素であってよい。図１に示されるように、安全スリーブ１０６は、伸長位置にあるとき、ニードルアセンブリ３００（および、具体的には、ニードルアセンブリから遠位に延びる針３０２）を覆う。安全スリーブ１０６が伸長位置にあるときは針３０２が隠れるので、針刺し損傷を防止することができ、また針による恐怖を和らげることができる。例示的な一実施形態では、安全スリーブ１０６またはその一部（たとえば、針３０２を覆う遠位部分）は、不透明、半透明または模様つきなどであってよい。後退位置では、安全スリーブばね１０８が圧縮され、安全スリーブ１０６がハウジング１０２に対して近位方向に並進運動し、針３０２が露出する。
【００２４】
例示的な一実施形態では、安全スリーブ１０６内にはプランジャ１１０が摺動可能に配置される。プランジャ１１０の遠位端は、カートリッジ２００内のストッパ２０２に係合し、プランジャ１１０の近位部分は、後部キャップ１０４上に近位に基礎が置かれるプランジャばね１１２を支持する。プランジャばね１１２には、プランジャ１１０をハウジング１０２に対して遠位方向に付勢するようにプレストレスが加えられ得る。
【００２５】
例示的な一実施形態では、安全スリーブ１０６は、案内スリーブ１１４内に少なくとも部分的に配置され得る。案内スリーブ１１４は、安全スリーブ１０６に対して回転可能であってよい。案内スリーブ１１４は、突出部１２０が安全スリーブ１０６の近位肩部１１６に当接しさらにハウジング１０２の近位肩部１１８にも当接することができることから、安全スリーブ１０６およびハウジング１０２に対して並進運動しないようにされ得る。安全スリーブばね１０８の付勢力によって、突出部１２０は、近位肩部１１６と近位肩部１１８の間で確実に保持され得るようになる。
【００２６】
例示的な一実施形態では、ハウジング１０２に対する安全スリーブ１０６の並進運動は、安全スリーブ１０６の遠位肩部１２２がハウジング１０２の遠位肩部１２４に当接することで制限され得る。
【００２７】
例示的な一実施形態では、ハウジング１０２の近位部分にはボタン１２６が摺動可能に配置される。たとえば、ボタン１２６は、後部キャップ１０４を貫通してハウジング１０２内へと延びることができる。ボタン１２６の遠位部分は、ボタンばね１３０を支持するレッジ１２８を含むことができる。ボタンばね１３０の反対端部は、ハウジング１２０の近位肩部１１８上に基礎が置かれる。ボタンばね１３０は、ボタン１２６をハウジング１０２に対して近位方向に付勢する。ハウジング１０２に対するボタン１２６の近位方向の軸方向運動は、ハウジング１０２に形成されたリブ、または後部キャップ１０４に形成された当接面１３２によって制限され得る。
【００２８】
例示的な一実施形態では、送達デバイス１００は、安全スリーブ１０６および／またはハウジング１０２に連結可能な、着脱可能なキャップ（図示せず）を含むことができる。たとえば、このキャップは、ハウジング１０２に係合し、ハウジング１０２に対する安全スリーブ１０６の並進運動を防止することができる。
【００２９】
図２、３には、本発明による用量投与機構の例示的な一実施形態が示されている。図２に示されるような例示的な実施形態では、安全スリーブ１０６の少なくとも一部は、１つまたはそれ以上の軸方向リブ１３４を有することができる。軸方向リブ１３４は、安全スリーブ１０６が伸長位置にあるときに案内スリーブ１１４の近位端から近位に突出する少なくとも１つの案内ピン１３６に係合するように適合される。例示的な一実施形態では、リブ１３４の数は、送達デバイス１００によって送達予定の所期の用量投与回数（ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｄｅｄ  ｄｏｓｅｓ）と同じまたはそれよりも多い。案内ピン１３６が軸方向リブ１３４に係合すると、案内スリーブ１１４が安全スリーブ１０６に対して回転できなくなる。安全スリーブ１０６が後退位置にあるときは、案内ピン１３６が軸方向リブ１３４によって抑制されないので、案内スリーブ１１４は、安全スリーブ１０６に対して回転することができる。
【００３０】
例示的な一実施形態では、ボタン１２６は、１つまたはそれ以上の突出部１３８を含む。突出部１３８は、ボタン１２６が押されると、案内ピン１３６に係合して案内ピン１３６（および案内スリーブ１１４）を第１の回転方向に押すように適合される。例示的な一実施形態では、突出部１３４の数は、送達デバイス１００により送達予定の所期の用量投与回数と等しいまたはそれよりも多い。
【００３１】
図３に示されるような例示的な実施形態では、安全スリーブ１０６は、スロット１４０を含む。プランジャ１１０の横方向アーム１４２は、スロット１４０を通って延び、階段要素１４４に係合する。一実施形態では、階段要素１４４は、案内スリーブ１１４の少なくとも一部に形成された複数の段１４６を備える。段１４６は、隣接段が、用量の量に相当する、所定の軸方向距離にオフセットされるように形成され得る。案内スリーブ１１４が安全スリーブ１０６に対して回転すると、アーム１４２（およびプランジャ１１０）が、プランジャばね１１２の圧力を受けて隣接段へと前進する。プランジャ１１０が安全スリーブ１０６に対して移動すると、薬剤の用量が送達される。
【００３２】
使用のとき、注射の前に、キャップを安全スリーブ１０６および／またはハウジング１０２から取り外すことができる。例示的な一実施形態では、キャップは、ニードルアセンブリ３００に解放可能に係合する把持部分を含むことができる。たとえば、キャップは、未使用のニードルアセンブリ３００（および／または未使用のニードルアセンブリのカバー）に係合することができ、未使用のニードルアセンブリ３００をハウジング１０２に連結するのに使用することができる。そして、送達デバイス１００を注射部位に配置することができる。送達デバイス１００を注射部位に向かって前進させると、安全スリーブ１０６が伸長位置から後退位置へと動き、針３０２が注射部位に挿入され得る。用量投与機構は、安全スリーブ１０６が後退位置につくまで（たとえば、案内ピン１３６が軸方向リブ１３４に当接して案内スリーブ１１４が回転できないので）起動されない。
【００３３】
ボタン１２６を押すと、ボタンの突出部１３８が案内ピン１３６に係合し、それによって案内ピン１３６（および案内スリーブ１１４）が安全スリーブ１０６およびハウジング１０２に対して回転する。当業者には、突出部１３８および案内ピン１３６が対応する傾斜面を有し、それによって案内スリーブ１１４の回転が容易になり、回転を引き起こすのにボタン１２６に加える必要がある力の大きさが小さくて済むようになることが理解されよう。
【００３４】
案内スリーブ１１４が回転すると、安全スリーブ１０６に対する案内スリーブ１１４の回転およびプランジャ１１０に働くプランジャばね１１２の付勢力により、アーム１４２が段１４６から隣接段へと移動する。プランジャ１１０が軸方向に並進運動すると、ストッパ２０２が前進し、それによって薬剤の用量がカートリッジ２００から針３０２を通って注射部位内に押し出される。
【００３５】
ボタン１２６を解放すると、ボタンばね１３０の付勢力によって、ボタン１２６がハウジング１０２に対して近位方向に動かされ、突出部１３８が案内ピン１３６から係合解除される。
【００３６】
送達デバイス１００を注射部位から除去すると、安全スリーブばね１０８の付勢力によって安全スリーブ１０６がハウジング１０２に対して遠位に並進運動し、それによって針３０２が覆われる。安全スリーブ１０６が遠位に並進運動すると、軸方向リブ１３４が案内ピン１３６と心合わせされ、それによって案内スリーブ１１４が安全スリーブ１０６に対して回転できなくなる。
【００３７】
例示的な一実施形態では、注射が完了したときおよび／またはカートリッジ２００が空になると、フィードバックが提供され得る。たとえば、アーム１４２が隣接段内へと動いてそれに当接すると、音（たとえば、パチンまたはカチッという音）がするようにしてもよい。さらに、たとえば、階段要素１４４の最後の段のところのハウジング１０２に窓（図示せず）を形成してもよく、アーム１４２が（たとえば、色である）しるしを有することもできる。しるしが窓越しに見えたら、カートリッジ２００が空になったというフィードバックが提供され得ることになる。
【００３８】
例示的な一実施形態では、安全スリーブ１０６の遠位端は、図１に示されるように、着脱可能なシールド１５０を含むことができる。シールド１５０は、たとえば、ねじ山、バヨネット・カップリング、スナップ嵌め、摩擦嵌めまたはヒンジなどによって安全スリーブ１０６に連結され得る。ニードルアセンブリ３００のハウジング１０２への取り付けおよび／またはそこからの取り外しのためのハウジング１０２の遠位端へのアクセスを提供するのにシールド１５０を取り外すことができる。
【００３９】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００４０】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４１】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００４２】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４３】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００４４】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４５】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４６】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４７】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４８】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００４９】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００５０】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００５１】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００５２】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５３】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００５４】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００５５】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００５６】
本明細書に記載される装置、方法および／またはシステム、ならびに実施形態の様々な構成要素の変更（追加および／または削除）は、そうした変更形態およびそのいかなるすべての均等物を包含する、本発明の完全な範囲および趣旨から逸脱することなく行うことが可能であることが当業者には理解されよう。
【図１】
0006261519.tif 000002
【図２】
0006261519.tif 000003
【図３】
0006261519.tif 000004