(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006419313.tif 000077
により表わされる化合物、またはこれらの化合物のいずれか１つの医薬上許容される塩。
【請求項２】
前記医薬上許容される塩が、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩のいずれかである、請求項１に記載の化合物のいずれか１つの医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１もしくは２のいずれかに記載の化合物または医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療上有効量の請求項１もしくは２のいずれかに記載の化合物または医薬上許容される塩を含む、それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療または予防するための請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ウイルス感染が、１以上の以下の科：アレナウイルス科、アルテリウイルス、アストロウイルス科、ビルナウイルス科、ブロモウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、コロナウイルス科、シストウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、フレキシウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘペウイルス、ヘルペスウイルス科、レビウイルス科、ルテオウイルス科、メソニウイルス科、モノネガウイルス目、モザイクウイルス、ニドウイルス目、ノダウイルス科、オルトミクソウイルス科、パピローマウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコビルナウイルス科、ピコビルナウイルス、ピコルナウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ロニウイルス科、セキウイルス科、テヌイウイルス、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トティウイルス科、およびティモウイルス科からのウイルスにより引き起こされるか、または
ウイルス感染が、アルファイウイルス、バンジウイルス、ウシ下痢ウイルス、チクングニアウイルス、デングウイルス（ＤＮＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、イルヘウスウイルス、インフルエンザウイルス（トリ分離株およびブタ分離株を含む）、ライノウイルス、ノロウイルス、アデノウイルス、日本脳炎ウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、跳躍病ウイルス、麻疹ウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ）、メタニューモウイルス、いずれかのモザイクウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポワッサンウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ロシオウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、エボラウイルス、ニパウイルス、ラッサウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルスおよび黄熱病ウイルスにより引き起こされる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
療法に使用される請求項１もしくは２のいずれかに記載の化合物または医薬上許容される塩、または請求項３の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、予防または治療用ワクチンのための補助剤として投与される、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
in vitroでの真核細胞中の先天性免疫応答の調節方法であって、
請求項１もしくは２のいずれかに記載の化合物または医薬上許容される塩を前記真核細胞に投与することを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
ＲＩＧ−Ｉ経路を活性化するのに有効な量の請求項１もしくは２のいずれかに記載の化合物または医薬上許容される塩をin vitroにて真核細胞に投与することを含むことを特徴とする、真核細胞中のＲＩＧ−Ｉ経路の活性化方法。
【請求項１０】
ＲＩＧ−Ｉ経路を活性化するのに有効な量の請求項１もしくは２のいずれかに記載の化合物または医薬上許容される塩をin vivoにて非ヒト真核細胞に投与することを含むことを特徴とする、真核細胞中のＲＩＧ−Ｉ経路の活性化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示される化合物、医薬組成物および方法は、対象におけるＲＮＡウイルス感染を含めたウイルス感染を処置するのに有用である。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年５月９日付けで出願された米国仮特許出願第６１／９９１，４１８号および２０１５年３月２５日付けで出願された米国仮出願第６２／１７７，９００号の利益を主張し、その各々をここに出典明示して、そのすべてを本明細書の一部とみなす。
【背景技術】
【０００３】
ある群としてのＲＮＡウイルスは、米国および世界的に膨大な公衆衛生問題を示す。よく知られたＲＮＡウイルスには、インフルエンザウイルス（鳥類と豚の単離体を含む；さらに本明細書ではインフルエンザ（flu）という）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス（ＤＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ）およびＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が含まれる。これらのウイルスは、歴史を通じて生じた世界的流行の発生および公衆衛生に対する脅威の原因となる。フラビウイルス、ヘニパウイルス、フィロウイルスおよびアレナウイルスは、重要な公衆衛生および生物テロ防衛脅威を引き起こす新興ＲＮＡウイルスである。これらのウイルスは、集団的に何億もの人々を世界中で感染のリスクにさらす。新興ＲＮＡウイルスの多数はウイルス性出血熱を引き起こし、その結果、かなりの罹患率および死亡率を生じかねない。デング熱ウイルス（ＤＮＶ）および西ナイルウイルス（ＷＮＶ）は、蚊を通して伝染するフラビウイルス（プラス鎖ＲＮＡウイルス）およびアルボウイルスの双方であり；かくして、これらのウイルスは、昆虫または動物およびヒトの中で容易に伝染する能力、高い伝染性および生物テロ事象で武器化される可能性により、強力な潜在的生物学的脅威を示す。
【０００４】
エボラウイルス（ＥＶ）の少なくとも４つのサブタイプがヒトに伝染性である（ザイール、スーダン、ブンディブギョおよびコートジボワール）。ＥＶ大流行は、９０％以内の致死率とアフリカにおいて説明されている。Feldmann, H.ら (2011) Lancet 49, 1-14. ＥＶ感染の事例が、ごく最近、米国を含めた他の国々で報告されている。ＥＶの自然宿主は規定されていないが、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）が感受性である。ＥＶはフィロウイルス科のマイナス鎖ＲＮＡウイルスで、人から人へ有効に広まりかねない。
【０００５】
季節性インフルエンザは、毎年、５〜２０％の人口を感染させ、２００，０００件の入院および３６，０００件の死亡を生じさせる。インフルエンザは、極端な年齢または衰弱した免疫系を持つ者におけるウイルス性または二次性細菌性肺炎および合併症を誘発しかねない。ある種のコロナウイルスは重症の呼吸器疾患および死を引き起こすが、コロナウイルスは世界中で一般的であり、典型的には軽度から中程度の呼吸器疾患を引き起こす。ＳＡＲＳコロナウイルス感染の２００３年の複数国の大流行は、およそ８，０００件の感染およびほぼ８００件の死亡を生じさせた。最近、ＭＥＲＳコロナウイルスにより引き起こされた中東呼吸器症候群の症例が報告されている。
【０００６】
世界中の１億７０００万人以上がＨＣＶにより感染し、これらのうち１億３０００万人は、慢性肝疾患（硬変、癌腫および肝不全）にかかるリスクを持つ慢性キャリアである。したがって、ＨＣＶは先進国世界の全肝臓移植の３分の２の原因である。最近の研究は、ＨＣＶ感染からの死亡率が、慢性的な感染者の年齢増加により上昇していることを示している。
【０００７】
ＤＮＶはヒトで最も蔓延しているフラビウイルスであり、熱帯および亜熱帯の大部分の国々において風土性であり、米国を含め、太平洋島の各地で現在発生している。ＤＮＶは４つの血清型（ＤＮＶ１〜４）として循環し、第１の感染に続いて、再感染が致死的な出血熱およびショック症候群に導きかねない。感染は、他の血清型に対してではなく同じ血清型により再感染に対する終生の免疫を提供すると考えられる。流行的発生は、ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋圏の至る所での多数の国々で報告されている。デング熱の５０〜１億の症例が毎年、全世界的に生じると推定される。デング出血熱およびデング熱ショック症候群は、その疾患の重篤な形態を示す。現在、ＤＮＶ感染を治療するための特定の抗ウイルス性療法も、承認されたワクチンも存在しない。
【０００８】
ＷＮＶは、アフリカおよびアジア領域の風土病である関連フラビウイルスであるが、今、西半球で出現している。ＷＮＶは神経浸潤性であり、重篤な脳炎疾患を引き起し、約６％の症例で致死的である。神経浸潤性ＷＮＶは、髄膜炎、脳炎、またはより頻繁ではないが、灰白髄炎と言われる弛緩性麻痺で存在しかねない。ＷＮＶは、１９９９に先立って北アメリカに大部分は存在しなかったが、ニューヨークで脳炎の散発的発生後にその大陸で再出現した。その後の７年間、ＷＮＶ感染は、４８の隣接する米国の至る所で蔓延し、現在の推定は、２〜３００万人ものアメリカ人が感染したことを示唆している。過去２０年にわたって、大流行が、欧州、北アフリカ、中東および北アメリカの地域で報告されている。現在、ＷＮＶ感染を治療する特定の抗ウイルス性療法も、承認されたワクチンも存在しない。
【０００９】
列挙されたＲＮＡウイルスの中では、臨床的使用のために現在承認されるワクチンはほとんどない。１つのかかるワクチンが、インフルエンザウイルスのために存在し、それは毎年見直し、投与がなされなければならない。したがって、薬物治療はこれらのウイルスに関連した重要な罹患率および死亡率を軽減するのに不可欠である。あいにく、抗ウイルス薬の数が限定され、多数が貧弱に効き、ほぼすべてが、ウイルス耐性の迅速な進化および限定されたスペクトルの作用により苦しめられている。グアニンヌクレオシドアナログであるリバビリンは、多様なＲＮＡウイルス感染の臨床試験で研究され、おそらく利用可能な最も広く作用する抗ウイルス剤である。リバビリンはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を治療するために承認され、ラッサ熱ウイルス関連死亡率は、静脈内リバビリン処置で低減されることが示されている。しかしながら、それは、単剤として弱く効き、かなりの血液毒性を有する。双方のクラスの急性インフルエンザ抗ウイルス薬のアダマンタンおよびノイラミニダーゼ阻害剤は、感染後に最初の４８時間以内にだけ有効であり、それにより、治療のための格好の機会を限定する。アダマンタンに対する高耐性は既にそれらの使用を制限し、ノイラミニダーゼ阻害剤の大量の備蓄は結局使い過ぎおよびインフルエンザの耐性株の出現に導くであろう。
【００１０】
前記に基づいて、ウイルス感染に対する有効な処置についての非常に大きく満たされていない必要性が存在する。ウイルスに対する大部分の薬物開発努力は、ウイルス蛋白を標的としている。ＲＮＡウイルスは小さなゲノムを有し、１ダース未満の蛋白質の多数のコードの結果、新しい薬物についての非常に限定された数のウイルス標的を生じる。これは、現在の薬物がスペクトルにおいて狭く、ウイルス耐性の出現に付される理由の大部分である。しかしながら、抑制のための新しいウイルス標的の発見に対する利点が存在する。別法として、直接的に作動する抗ウイルス性療法は、宿主細胞へのウイルス侵入のごときいずれかの感染機序に対抗するように働くことができる。
【００１１】
新しい抗ウイルス性療法は、ウイルスに対して直接的に作用することができる。特に、新しい抗ウイルス性療法は、これらのウイルスがウイルス複製および蔓延を抑制するように機能する先天性の細胞内免疫防御により制御するのに感受性であるという事実を利用することができる。細胞標的に作用する化合物はより効果的で、ウイルス耐性の出現に余り感受性ではなく、より少ない副作用を引き起こし、一連の異なるウイルスに対して効果的であるようである。広域スペクトルの有効な抗ウイルス物質は、それ自体または他の療法と組み合わせて用いたかどうかに拘わらず、現在の臨床的な実践に巨大な利点があるであろう。インターフェロンが重要な宿主媒介および広域スペクトルであるが、多数のウイルスが、受容体での薬物作用をインターフェロンシグナリング下流を中断させる能力を進化させている。重要な基準は、特定のウイルス対抗策より下の先天性免疫シグナリングを活性化し、開発またはマーケットにおける従来の抗ウイルス性化合物に対するユニークな追加である薬物の開発である。かかる１つの先天性免疫の抗ウイルス性応答として、先天性抗ウイルス免疫のＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）経路は、種々の抗ウイルス性防御遺伝子の作用を介するＲＮＡウイルス感染への強力な阻止を与えることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本明細書に開示される化合物、医薬組成物および方法は、対象におけるＲＮＡウイルス感染を含めたウイルス感染を処置するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書に開示された化合物、医薬組成物および方法は、ウイルス蛋白の標的化から離れて、宿主の先天性抗ウイルス性免疫応答の標的指向化および増強にウイルス薬物開発の焦点をシフトする。本開示は、ＲＮＡウイルス感染を含めたウイルス感染を処置するための化合物、化合物を含む医薬組成物および使用の関連方法に関する。ある種の具体例において、化合物はＲＩＧ−Ｉ経路を調節する。
【００１４】
本開示の具体例は、式：
【００１５】
【化１】
0006419313.tif 000002
【００１６】
［式中、Ｌは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ、ＣＲ２Ｒ３ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３ＮＲ２、ＣＲ４＝ＣＲ４、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、ＣＲ２Ｒ３Ｓ、ＮＲ２ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）、ＮＳ（Ｏ）ｔ、ＯＣＲ２Ｒ３またはＳＣＲ２Ｒ３であり；
Ｖは、（ＣＲ２Ｒ３）ｕ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、ＣＲ２Ｒ３ＯＣＲ２Ｒ３、ＣＲ４＝ＣＲ４、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（＝ＮＲ２）またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｑは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔまたは結合であり；
ｔ＝０、１、２；ｕ＝０〜３；
点線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｒ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールであり得；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、またはＲ２およびＲ３は所望により置換された炭素環、複素炭素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し； 
Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲｂ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＣＯＲａ、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏ、ニトロであるか、または２つのＲ４基は、所望により置換された炭素環、複素炭素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
ＷおよびＸは各々独立して、Ｎ、ＮＲａ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２Ｒ４またはＣＲ４であり；
Ｒ５はＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａであるか、または存在しない；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、ＣＲ４またはＮであり；および
ＮＲ２Ｒ３は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンを含めた、所望により置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し得る。］
により表わされる化合物を提供することができる。
【００１７】
いくつかの具体例において、化合物は、式：
【００１８】
【化２】
0006419313.tif 000003
［式中、Ｒ４は、Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＨ  Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｒｅ、ＯＲｃまたはＣＦ３であり、ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビルであり、Ｒｄは非置換の複素環または非置換の炭素環であり、Ｒｅは置換されたヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；およびｎは１または２である。］
により表わすことができる。
【００１９】
本開示のいくつかの具体例は、本明細書に記載されたいずれかの化合物を含む医薬組成物を含み得る。
【００２０】
加えて、本開示の具体例は、本明細書に記載された治療上有効用量の医薬組成物を対象に投与し、それにより対象のウイルス感染を処置することを含めた対象におけるウイルス感染を処置する方法を含み得る。
【００２１】
さらに、本開示の方法の具体例は、予防または治療用のワクチンのための補助剤として本明細書に記載されたいずれかの医薬組成物を投与することを含み得る。
【００２２】
本開示の具体例は、本明細書に記載されたいずれかの化合物を細胞に投与することを含めた、真核細胞中の先天性免疫応答を調節する方法を含む。いくつかの具体例において、細胞はin vivoでのものである。他の具体例において、細胞はin vitroでのものである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、in vitroでの生物活性を示す。図１Ａにおいて、高生産性スクリーン「ｈｉｔ」化合物の表１の化合物を、ＩＦＮβ−ルシフェラーゼ（ＩＦＮβ−ＬＵＣ、左）、ＩＳＧ５６ルシフェラーゼ（ＩＳＧ５６−ＬＵＣ、中央）およびＩＳＧ５４ルシフェラーゼ（ＩＳＧ５４−ＬＵＣ、右）レポーター遺伝子の用量依存的な誘導を示すことにより実証した。ＲＬＵ＝相対的ルシフェラーゼ単位。図１Ｂは、化合物１の特異性を確認し、その化合物１の１０μＭが、陽性対照化合物（ＣＰＤ  Ｘ）の同等の用量とは対照的に、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）に対して非特異性β−アクチン・プロモーターを誘導しないことを確認する。図１Ｃは、増加する量の化合物１で処理されたＨｅＬａ細胞が、核強度−細胞質強度（「標準化された核強度」）により定量された、核へのインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）−３転座における用量依存的増加を示したことを示す。図１Ｄは、増加する量の化合物１で処理されたＨｅＬａ細胞が、核強度−細胞質強度により定量された、ＮＦκＢ転座の用量依存的増加を示したことを示す。「ＳｅＶ」とは、陽性対照の仙台ウイルス感染をいう。
【図２】図２Ａ〜２Ｃは、表１の化合物１および２による遺伝子発現の誘導を示す。図２Ａは、１０μＭの化合物１（灰色、ＯＡＳ１のみ）または１０μＭの化合物２（黒色、ＩＦＩＴ２およびＯＡＳ１の双方を示した）で処理後４〜２４時間で経時的なＨｅＬａ細胞におけるＩＦＩＴ２（左）およびＯＡＳ１（右）の遺伝子発現レベルを示す。図２Ｂは、１０μＭの化合物１（ＣＰＤ  １）および化合物２（ＣＰＤ  ２）で処理されたＰＨ５ＣＨ８細胞（黒色バー）およびＨｅＬａ細胞（黒斜線のバー）においてＩＦＩＴ２の遺伝子発現レベルを示す。図２Ｃは、１μＭの化合物１（ＣＰＤ  １）または１μＭの化合物２（ＣＰＤ  ２）で処理された初代ＨＵＶＥＣ細胞におけるＩＦＩＴ２（左）、ＯＡＳ１（中央）およびＭｘＡ（右）の遺伝子発現レベルを示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、表１の化合物３および化合物７による遺伝子発現の誘導を示す。図３Ａは、ＩＦＩＴ２遺伝子発現が５μＭの化合物３または化合物７により誘導されたことを示す。図３Ｂはマウスマクロファージ細胞における化合物３誘導の先天性免疫遺伝子発現を示す。
【図４】図４は、表１の化合物１（μＭで示された濃度）で処理された樹状細胞によりケモカインＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの誘導を示す。ＬＰＳはケモカイン発現の陽性対照誘導物質として示されている。
【図５】図５は、実施例８のプロトコールを用いて行った実験結果を示し、ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を示した図５の選択された化合物の抗ウイルス活性を示す。＋＋＋＝感染の７０％を超える抑制、＋＋ ＝５０％を超える抑制、＋ ＝３０％を超える抑制、− ＝３０％未満の抑制。
【図６】図６は、インフルエンザＡ型ウイルスＵｄｏｒｎ／７２に対する実施例の化合物の抗ウイルス活性を示す。表１の化合物３、化合物７、化合物９および化合物１０の濃度増加でのＨＥＫ２９３細胞の処理の結果、ウイルス感染の用量依存的抑制（％未処置陰性対照として示す）を生じた。計算されたＩＣ５０値を示す。
【図７】図７は、デング熱ウイルス（ＤＮＶ）２型に対する、表１の化合物５および化合物２０の抗ウイルス活性を示す。増加量の化合物での処理は、ウイルスによる感染における用量依存的減少を示した。
【図８】図８は、ＤＮＶ２型に対する実施例の化合物の抗ウイルス活性を示す。表１の化合物８、化合物３、化合物５、化合物６、化合物７、化合物９および化合物１０の濃度増加でのＨｕｈ７細胞の処理の結果、ウイルス感染の用量依存的抑制を生じた（％未処置陰性対照として示す）。計算されたＩＣ５０値を示す。
【図９】図９は、ヒトコロナウイルスＯＣ４３に対する実施例の化合物の抗ウイルス活性を示す。表１の化合物３、化合物５、化合物６および化合物７の濃度増加での処理の結果、ウイルス感染の用量依存的抑制（％未処理陰性対照として示す）を生じた。計算されたＩＣ５０値を示す。
【図１０】図１０Ａ、予備的な薬物動態学（ＰＫ）試験からの結果を示す。図１０Ａの経口（ＰＯ）または静脈内（ＩＶ）経路を介する表１の化合物３の投与の結果、血清試料中の検出レベルの化合物が処置２５０分後まで得られた。図１０Ｂ、表１の化合物３および化合物７の処置４時間後に、肺組織中に検出可能な化合物が存在した。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、マウス肝炎ウイルス１型（ＭＨＶ−１）コロナウイルスモデルを用いて行った試験を示す。表１の化合物３での処置の結果、ＭＨＶ−１での致死性負荷後に体重減少の図１１Ａおよび生存増加の図１１Ｂを含めて、病理学的症状が減少した。図１１Ｃ、ウイルスは、化合物３で処理した動物の肺において減少した。
【図１２】図１２は、５μＭのＥＢＯＶに対する本開示の表１の化合物１２のin vitroでの活性を示し、in vitroでのＥＢＯＶ力価における２ログを超える低下を示す。
【図１３】図１３は、ＦＦＵ／ｍｌとしてＤＥＮＶ−２に対する表１の化合物８の用量応答活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示は、ウイルス蛋白を標的とすることから離れて宿主（対象）の先天性抗ウイルス性応答を標的とし増強することにウイルス処置の焦点をシフトさせる化合物、医薬組成物および方法を提供する。かかる化合物、医薬組成物および方法は、有効で、ウイルス耐性の出現にあまり感受性ではなく、より少数の副作用を引き起こし、一連の異なるウイルスに対して有効であるようである。
【００２５】
レチノイン酸誘導遺伝子１（ＲＩＧ−Ｉ）経路は、ＲＮＡウイルス感染を含めたウイルス感染への先天性免疫応答の調節に密接に関係する。ＲＩＧ−Ｉは、広範囲のＲＮＡウイルスに対する免疫を引き起こすことに必須である細胞質性病原体認識受容体である。ＲＩＧ−Ｉは、ウリジンまたは高分子Ｕ／Ａモチーフのホモポリマー状伸張により特徴付けられるＲＮＡウイルスゲノム内のモチーフに結合する二本鎖ＲＮＡヘリカーゼである。ＲＮＡへの結合は、自己抑制因子領域によるＲＩＧ−Ｉシグナリング抑制を取り除く立体構造変化を誘導し、かくして、ＲＩＧ−Ｉがそのタンデムカスパーゼ活性化および漸増領域（ＣＡＲＤ）を通じて下流にシグナルを伝えるのを可能とする。ＲＩＧ−ＩシグナリングはそのＮＴＰａｓｅ活性に依存するが、ヘリカーゼ領域を必要としない。ＲＩＧ−Ｉシグナリングは休止細胞においてサイレントであり、抑制因子領域は、ウイルス感染に応じてシグナリングを管理する、オン・オフ・スイッチとして機能する。
【００２６】
ある理論または特定の作用機序により拘束されることなく、ＲＩＧ−Ｉシグナリングは、外部ミトコンドリア膜に存在する必須アダプタータンパク質のＩＰＳ−１（ＣａＲｄｉｆ、ＭＡＶおよびＶＩＳＡとしても知られる）を介して伝達される。ＩＰＳ−１は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）および感染を制御するウイルス応答性遺伝子の発現を誘導する転写因子であるＩＲＦ−３の下流活性化を刺激する高分子のシグナル複合体を回復する。直接的またはＩＲＦ−３を含めたＲＩＧ−Ｉ経路成分の調節を介してＲＩＧ−Ｉシグナリングを引き起こす化合物は、抗ウイルス薬または免疫調節剤として魅力的な治療適用を示す。
【００２７】
ある種の具体例において、高処理スクリーニングアプローチを用いて、ＲＩＧ−Ｉ経路を調節する化合物を同定した。特定の具体例において、確認されたＲＩＧ−Ｉアゴニストリード化合物は、ＩＲＦ−３を特異的に活性化することが実証された。さらなる具体例において、化合物は、以下の１を超える利点：アナログ開発およびＳＡＲ試験、薬物様生理化学的特性および／またはデング熱ウイルス（ＤＮＶ）、ヒトコロナウイルス（ＳＡＲＳおよびＭＥＲＳ様の病原体）、インフルエンザＡ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）および／またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含めたウイルスに対する抗ウイルス活性に適当なインターフェロン活性化遺伝子の発現（細胞ベースのアッセイにおけるＩＳＧ低細胞毒性）を誘導する、ことを有する。さらなる具体例において、化合物は、ヒトサイトメガロウイルスを含むｄｓＤＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を示す。ある種の具体例において、化合物はこれらの特性をすべて示す。
【００２８】
開示された化合物は、新しいクラスの抗ウイルス性治療学を示す。本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の特定の作用機序により結び付かないが、化合物は先天性免疫の抗ウイルス性応答のそれらの調節で選択される。ある種の具体例において、調節はＲＩＧ−Ｉ経路の活性化である。本明細書に開示される化合物、医薬組成物および方法は機能して、ウイルス感染の実験モデルにおける１以上のウイルス蛋白、ウイルスＲＮＡおよび感染性ウイルスを減少させる。
【００２９】
本明細書の開示は、式１：
【００３０】
【化３】
0006419313.tif 000004
式１
【００３１】
［式中、Ｌは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ、ＣＲ２Ｒ３ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３ＮＲ２、ＣＲ４＝ＣＲ４、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、ＣＲ２Ｒ３Ｓ、ＮＲ２ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）、ＮＳ（Ｏ）ｔ、ＯＣＲ２Ｒ３、ＳＣＲ２Ｒ３であり得；
Ｖは、（ＣＲ２Ｒ３）ｕ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、ＣＲ２Ｒ３ＯＣＲ２Ｒ３、ＣＲ４＝ＣＲ４、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（＝ＮＲ２）またはＣ（＝Ｏ）であり；
ＱはＮＲ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔまたは結合であり得；
ｔ＝０、１、２；ｕ＝０〜３；
点線は、結合の存在または不存在を示し；Ｒ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり得；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＳＯ２Ｒａであることができ、Ｒ２およびＲ３は、所望により置換された炭素環、複素炭素環、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ；Ｒ４は各々独立してＲ２、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲｂ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＣＯＲａ、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏまたはニトロであり得；ＷおよびＸは各々独立して、Ｎ、ＮＲａ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２Ｒ４またはＣＲ４であり得；Ｒ５はＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、（ＳＯ２Ｒａ）であり得るか、または存在せず；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、ＣＲ４またはＮであることができ；およびＮＲ２Ｒ３は、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンを含めた所望により置換された複素環またはヘテロアリール環を形成することができる。］
により表わされる化合物のクラスに関する。
【００３２】
ある具体例において、式１に関して、Ｙ１はＣＲ４またはＮであり得る。例えば、Ｙ１はＣＲ４であり得る。
【００３３】
ある具体例において、式１に関して、Ｙ２はＣＲ４またはＮであり得る。例えば、Ｙ２はＣＲ４であり得る。
【００３４】
ある具体例において、式１に関して、Ｙ２はＣＲ４またはＮであり得る。例えば、Ｙ３はＣＲ４であり得る。
【００３５】
ある具体例において、式１に関して、Ｙ１およびＹ２はＣＲ４であり得、いくつかの例において、Ｙ１およびＹ２は、以下に示されるごとく、Ｒ６により所望により置換された縮合複素環を形成することができる：
【００３６】
【化４】
0006419313.tif 000005
［式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。例えば、Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり得る。］。
【００３７】
ある具体例において、式１に関して、Ｙ３およびＹ４はＣＲ４またはＮであり得る。例えば、Ｙ３およびＹ４はＣＲ４であり得る。
【００３８】
ある具体例において、式１に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＣＲ４であり得る。いくつかの例において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＣＨであり得る。いくつかの例において、Ｙ１およびＹ２は、前記に示されるごとく、Ｒ６により所望により置換された縮合複素環を形成することができ、Ｙ３およびＹ４はＣＨであり得る。
【００３９】
また、本開示は、式１Ａ：
【００４０】
【化５】
0006419313.tif 000006
式１Ａ
［式中、ＷはＯまたはＳであり得；Ｒ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａならびにＶおよびＷは、式１に関して前記に定義されたものであることができる。］により表わされる化合物のクラスに関する。ある具体例において、Ｒａは各々独立して、Ｈ、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、ＣＯＲａまたはＳＯ２Ｒａであり得；Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＮＣＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏまたはニトロであり得；Ｖは、ＣＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２Ｒ３またはＣ（＝Ｎ）Ｒ２であり得；およびＷはＯまたはＳであり得る。いくつかの例において、ＶはＣ＝Ｏであり得、Ｒ１は所望により置換されたアリール、または所望により置換されたヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ１は所望により置換されたフェニル基であり得るか、またはＲ１は所望により置換されたナフチルであり得る。
【００４１】
また、本開示は、式１Ｂ：
【００４２】
【化６】
0006419313.tif 000007
式１Ｂ
【００４３】
［式中、ＷはＯまたはＳであり得；およびＲ１はＲａまたはＮＲ２Ｒ３であり得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲａおよびＶは、式１に関して前記に定義されたものである。］
により表わされる化合物のクラスに関する。いくつかの例において、ＶはＣ＝Ｏであり得、およびＲ１は所望により置換されたアリール、または所望により置換されたヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ１は所望により置換されたフェニル基であり得るか、またはＲ１は所望により置換されたナフチルであり得る。
【００４４】
また、本開示は、式１Ｃ：
【００４５】
【化７】
0006419313.tif 000008
式１Ｃ
【００４６】
［式中、ＷはＯまたはＳであり得；およびＲ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ならびにＶおよびＷは、式１に関して前記に定義されたものである。］により表わされる化合物のクラスに関する。ある具体例において、Ｒａは各々独立して、Ｈ、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＳＯ２Ｒａであり得；Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＮＣＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏまたはニトロであり得；Ｖは、ＣＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２Ｒ３またはＣ（＝Ｎ）Ｒ２であり得；およびＷはＯまたはＳであり得る。いくつかの例において、ＶはＣ＝Ｏであり得、Ｒ１は所望により置換されたアリール、または所望により置換されたヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ１は所望により置換されたフェニル基であり得るか、またはＲ１は所望により置換されたナフチルであり得る。
【００４７】
注目する化合物のクラスは、化学式１Ａ、１Ｂまたは１Ｃの化合物［式中、Ｒ４はＨであり得；およびＶはＣ＝Ｏであり得る。］を含み得る。いくつかの具体例は、式１Ａ、式、１Ｂまたは式１Ｃを有する化合物［式中、Ｒ１は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルである。］を含み得る。種々の具体例は、式１Ａ、式１Ｂまたは式１Ｃを有する化合物［式中、ＷがＳであって、ＸがＮである。］を有する化合物を含み得る。さらなる具体例は、式１Ａ、式１Ｂまたは式１Ｃを有する化合物［式中、ＷがＯであって、ＸはＮである。］を有する化合物を含み得る。
【００４８】
また、本開示は、式２〜１１のいずれか１つにより表わされる化合物のクラスを含む。
【００４９】
【化８】
0006419313.tif 000009
式２
【００５０】
【化９】
0006419313.tif 000010
式３
【００５１】
【化１０】
0006419313.tif 000011
式４
【００５２】
【化１１】
0006419313.tif 000012
式５
【００５３】
【化１２】
0006419313.tif 000013
式６
【００５４】
【化１３】
0006419313.tif 000014
式７
【００５５】
【化１４】
0006419313.tif 000015
式８
【００５６】
【化１５】
0006419313.tif 000016
式９
【００５７】
【化１６】
0006419313.tif 000017
式１０
【００５８】
【化１７】
0006419313.tif 000018
式１１
【００５９】
【化１８】
0006419313.tif 000019
式１２            
【００６０】
具体例は、式４を有する化合物［式中、Ｒ１は、少なくとも１つのハロゲンにより置換されたフェニル基、ＮＲ２Ｒ３により置換されたフェニル基、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３により置換されたフェニル基、ＣＲ２Ｒ３ＯＲｄ、非置換のナフチル基、Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＲｄにより置換されたナフチル基、ＮＲａ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＲｄ、ＮＲａ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＮＲ２Ｒ３、ピリジニル基およびフェニル基を含む二員環状構造、またはフェニル基およびジオキソラニル基を含む二員環状構造であり得；Ｒａは各々独立して、Ｈまたは所望により置換されたヒドロカルビル（Ｃ１−Ｃ１０）であり得；Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、ＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯまたはＳＯ２Ｒａであり得；Ｒ４は各々独立して、Ｒａであり得；Ｒｄはフェニル基またはモルホリノであり得；Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり得；Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり得；およびｎは１、２、３または４であり得る。］を含み得る。
【００６１】
式４を有する特定の具体例は、以下の化合物により表わすことができる。
【００６２】
【化１９】
0006419313.tif 000020
0006419313.tif 000021
0006419313.tif 000022
0006419313.tif 000023
【００６３】
具体例は、式５を有する化合物［式中、Ｒ１は、少なくとも１つのハロゲンにより置換されたフェニル基、ＮＲ２Ｒ３により置換されたフェニル基、ＳＯ２Ｒｄにより置換されたフェニル基、Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＲｄにより所望により置換されたナフチル基または非置換のナフチル基であり得；Ｒａは各々独立して、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビルであり得；Ｒ２、Ｒ３および各Ｒ４は独立してＲａであり得、Ｒｄは所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたモルホリノであり得；Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり得；Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり得、およびｎは１、２、３または４であり得る。］を含み得る。
【００６４】
式４を有する特定の具体例は、以下の化合物により表わすことができる。
【００６５】
【化２０】
0006419313.tif 000024
0006419313.tif 000025
【００６６】
種々の具体例において、化合物は式：
【００６７】
【化２１】
0006419313.tif 000026
式１Ｄ
【００６８】
［式中、Ｒ４は、Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＨ  Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｒｅ、ＯＲｃまたはＣＦ３であり得、ここに、ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビルであり得、Ｒｄは置換された複素環、非置換の複素環または非置換の炭素環であり得、およびＲｅは、置換されたヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり得；およびｎは１または２であり得る。］
により表わすことができる。特定の具体例において、Ｒ４は、ＣＦ３、ＯＲｃ、または少なくとも１つのＯＣＨ３基により置換されたフェニル基であり得る。
【００６９】
加えて、式１Ｄのいくつかの具体例は、以下により表わされた化合物を含み得る。
【００７０】
【化２２】
0006419313.tif 000027
［式中、Ｒ４は、（ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄであり得、Ｒｄはピロリドニル基であるか、（ｉｉ）ＳＯ２Ｒｄであり得、Ｒｄはピペリジニル基であるか、（ｉｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり得、Ｒｄはフェニル基またはフラニル基であるか、（ｉｖ）イミダゾリル基であり得るか、または（ｖ）チアゾール基であり得る。］
【００７１】
さらに、式１Ｄのいくつかの具体例は、以下により表わされた化合物を含み得る。
【００７２】
【化２３】
0006419313.tif 000028
【００７３】
［式中、ＸはＮＨまたはＯであり得る。］
【００７４】
式１Ｄの具体例は、以下により表わされた化合物を含み得る。
【００７５】
【化２４】
0006419313.tif 000029
0006419313.tif 000030
【００７６】
ある具体例において、化合物は以下の式により表わすことができる。
【００７７】
【化２５】
0006419313.tif 000031
【００７８】
［式中、Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＮＣＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏまたはニトロであり得、ｎ＝１〜４であり得る。］  いくつかの具体例において、Ｒ４は所望により置換されたヘテロアリールであり得る。加えて、Ｒ４は所望により置換されたヘテロアリールであり得、ｎは１であり得る。種々の具体例において、化合物は以下の式により表わすことができる。
【００７９】
【化２６】
0006419313.tif 000032
【００８０】
いずれかの関連する構造的特徴に関して、ここに、Ｒａは各々独立してＨ；Ｃ１−１２またはＣ１−６ヒドロカルビルのごとき所望により置換されたヒドロカルビル；所望により置換されたフェニルを含めた所望により置換されたＣ６−１２アリールのごとき所望により置換されたアリール基；所望により置換されたピリジニル、所望により置換されたフラニル、所望により置換されたチエニルなどのごとき所望により置換されたＣ２−１２ヘテロアリールを含めた、所望により置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの具体例において、Ｒａは各々独立して、Ｈまたは、式ＣａＨａ＋１を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または式ＣａＨａ−１を有するシクロアルキルを含めたＣ１−１２アルキルであり得、ここに、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐鎖アルキル、または式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などのシクロアルキルである。
【００８１】
Ｒａに関して、いくつかの具体例において、アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アルキルチオ、アリールチオ、スルホキシド、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボン酸、ニトロまたはアシルアミノで置換することができる、
【００８２】
Ｒａに関して、いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は単一であり得るか、または縮合され得る。いくつかの具体例において、単一のヘテロアリール基はイミダゾールであり得る。いくつかの具体例において、縮合されたヘテロアリール基はベンゾイミダゾールであり得る。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アルキルチオ、アリールチオ、スルホキシド、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボン酸、ニトロまたはアシルアミノで置換することができる。いくつかの具体例において、アルキル基は、分岐鎖、環状または多環であることができる。
【００８３】
Ｒａに関して、ヒドロカルビルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり得る。いくつかの具体例において、アルキル基は、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、スルホキシド、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボン酸、ニトロまたはアシルアミノで置換することができる。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、単一であり得るか、またはまたは縮合され得る。いくつかの具体例において、単一のヘテロアリール基はイミダゾールであり得る。いくつかの具体例において、縮合されたヘテロアリール基はベンゾイミダゾールであり得る。いくつかの具体例において、アルケニル基は分岐鎖、環状、多環であることができる。いくつかの具体例において、アルケニル基は、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、スルホキシド、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボン酸、ニトロまたはアシルアミノで置換することができる。
【００８４】
本明細書におけるいずれかの関係する構造的特徴に関して、Ｒｂは、Ｈ、またはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、シクロプロピル、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨなどのごときＣ１−３ヒドロカルビルであり得る。
【００８５】
本明細書におけるいずれかの関係する構造的特徴に関して、Ｒｃは、Ｈまたは、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、シクロプロピルなどのごときＣ１−３アルキルであり得る。いくつかの具体例において、ＲｃはＨであり得る。
【００８６】
式１、式２、式３または式４のごとき、本明細書におけるいずれかの関連する式または構造的表現に関して、Ｒ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１は所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１は非置換のフェニルであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１は所望により置換されたナフチルであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１は非置換のナフチルであり得る。他の具体例において、Ｒ１は以下であり得る。
【００８７】
【化２７】
0006419313.tif 000033
【００８８】
いくつかの具体例において、Ｒ１は、以下であり得る。
【００８９】
【化２８】
0006419313.tif 000034
【００９０】
いくつかの具体例において、Ｒ１は、以下であり得る。
【００９１】
【化２９】
0006419313.tif 000035
【００９２】
いくつかの具体例において、Ｒ１は、以下であり得る。
【００９３】
【化３０】
0006419313.tif 000036
【００９４】
いくつかの具体例において、Ｒ１は、以下であり得る。
【００９５】
【化３１】
0006419313.tif 000037
【００９６】
いくつかの具体例において、Ｒ１は、以下であり得る。
【００９７】
【化３２】
0006419313.tif 000038
【００９８】
いくつかの具体例において、Ｒ１は、以下であり得る。
【００９９】
【化３３】
0006419313.tif 000039
【０１００】
本明細書におけるいずれかの関係する構造的特徴に関して、Ｒ２はＲａ、ＣＯＲａまたはＳＯ２Ｒａであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピルなど）、シクロプロピル、ブチル、シクロブチルまたはその異性体、ペンチル、シクロペンチルまたはその異性体、ヘキシル、シクロヘキシルまたはその異性体などであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２はＨであり得る。
【０１０１】
本明細書におけるいずれかの関係する構造的特徴に関して、Ｒ３は、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＳＯ２Ｒａであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピルなど）、シクロプロピル、ブチル、シクロブチルまたはその異性体、ペンチル、シクロペンチルまたはその異性体、ヘキシル、シクロヘキシルまたはその異性体などであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ３はＨであり得る。
【０１０２】
本明細書におけるいずれかの関係する構造的特徴に関して、Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏ、ニトロまたはＣ２−５ヘテロアリールであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ４はＨであり得る。
【０１０３】
一般的に、Ｒ５およびＲ７〜Ｒ２２は、Ｈまたは、０〜６個の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択された０〜５個のヘテロ原子を有する、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する置換基のごときいずれかの置換基であり得る。Ｒ５およびＲ７〜Ｒ２２のいずれかは、ａ）１以上のアルキル部分、ここに、それは所望により、ｂ）Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮ、ＮＣＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ＝Ｃ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２のごとき１以上の官能基で置換されたか、またはそれらにより所望により連結している、ことを含むことができ；または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈなどのごときアルキル部分を有さない置換基であり得る。  
【０１０４】
本明細書におけるいずれかの関係する構造的特徴に関して、Ｒ５は、Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａであり得るか、または存在しなくてもよい。Ｒ５のいくつかの例は、Ｈまたは、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ７、シクロプロピルなどのごときＣ１−３アルキルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ５はＣＨ３であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ５はＨである。
【０１０５】
前記のいずれかの関連する式または構造的表現に関して、Ｒ１９のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１９はＨであり得る。
【０１０６】
【化３４】
0006419313.tif 000040
モルホリノ
【０１０７】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ５のいくつかの例は、Ｒｂ、または以下に示すごとき、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ５はＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。いくつかの具体例において、Ｒ５はＨであり得る。
【０１０８】
【化３５】
0006419313.tif 000041
【０１０９】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ７のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ７はＨであり得る。
【０１１０】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ８のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ８はＨ、ＣｌまたはＢｒであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ８はＣｌであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ８はＢｒであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ８はＨであり得る。
【０１１１】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ９のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ９はＨ、ＣｌまたはＳＯ２ＮＨ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ９はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ９はＣｌであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ９はＳＯ２ＮＨ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ９はＨであり得る。
【０１１２】
いくつかの具体例において、Ｒ８およびＲ９は、一緒に連結して、
【０１１３】
【化３６】
0006419313.tif 000042
【０１１４】
を形成することができる。
【０１１５】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１０のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１０はＨまたはＣｌであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１０はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１０はＣｌであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ８およびＲ１０はＣｌであり得る。
【０１１６】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１１のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１１はＨであり得る。
【０１１７】
いくつかの具体例において、Ｒ７およびＲ１１はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨであり得る。
【０１１８】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１５のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１５はＨであり得る。
【０１１９】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１６のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１６はＨであり得る。
【０１２０】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１７のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１７はＨであり得る。
【０１２１】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１８のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１８はＨであり得る。
【０１２２】
いくつかの具体例において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり得る。
【０１２３】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１２のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２はＨまたはＳＯ２ＮＨ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２はＳＯ２ＮＨ２であり得る。
【０１２４】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１３のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１３はＨであり得る。
【０１２５】
いくつかの具体例において、Ｒ１２およびＲ１３はＨであり得る。
【０１２６】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ２０のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリノまたはＳＣＨ３であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０はＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０はＯＣＨ３であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０はＣＮ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０はモルホリノであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２０はＳＣＨ３であり得る。
【０１２７】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ２２のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ２２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ２２はＨであり得る。
【０１２８】
いくつかの具体例において、Ｒ１９およびＲ２２はＨであり得る。
【０１２９】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１４のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１４はＨであり得る。
【０１３０】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１３の例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１３はＨであり得る。
【０１３１】
前記のいずれかの関連する式または構造の表現に関して、Ｒ１２のいくつかの例は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ２−５ヘテロシクリルを含み得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、モルホリノ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２はＨまたはＮＯ２であり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１２はＮＯ２であり得る。
【０１３２】
いくつかの具体例において、Ｒ１４、Ｒ１３およびＲ１２はＨであり得る。いくつかの具体例において、Ｒ１３およびＲ１２はＨであり得る。
【０１３３】
表１の化合物のリストにより示唆されるごとく、いくつかの例において、芳香族炭素原子に連結される置換基はＨである。
【０１３４】
本明細書に開示された化合物の特定の具体例は、表１に示される構造を有する。
【０１３５】
【表１】
0006419313.tif 000043
0006419313.tif 000044
0006419313.tif 000045
【０１３６】
立体化学が明確に示されない限りは、化合物のいずれの構造、式または名称も、その化合物の立体異性体のいずれかの立体異性体またはいずれかの混合物をいうことができる。
【０１３７】
特記しない限りは、構造、式、名称または他の手段による本明細書における化合物へのいずれの参照も、ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩のごとき医薬上許容される塩；エステルプロドラッグのごときプロドラッグ；多形体、溶媒和物（solvate）、水和物などのごとき代替的な固体形態；互変異性体；異性体；または、化合物が本明細書に記載されるごとく用いられる条件下で本明細書に記載された化合物に迅速に転換し得るいずれかの他の化学種を含む。
【０１３８】
本明細書に用いられる用語「医薬上許容される塩」は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症およびアレルギー反応なくして、対象の組織に接する使用に適し、かつ合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている医薬の塩をいう。医薬上許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。１つの具体例において、医薬上許容される塩は硫酸塩である。例えば、S. M. Bergeら describes pharmaceutically acceptable salts in J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19。
【０１３９】
適当な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボキシおよびスルホンのクラスの有機酸から選択でき、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、マレイン酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、カラクト酸およびガラクツロン酸である。また、医薬上許容される酸性／陰イオンの塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプテート(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetate）、琥珀酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオダイド（triethiodide）が含まれる。
【０１４０】
適当な医薬上許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛ならびに、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニンおよびプロカインから作成された有機塩を含む。これらの塩のすべては、例えば、その開示された化合物を適当な酸または塩基で処理することにより、開示された化合物により表される対応する化合物から従来の手段により調製することができる。また、医薬上許容される塩基／カチオンの塩は、ジエタノールアミン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミン塩を含む。
【０１４１】
医薬上許容される塩とは、親化合物の活性を保持し、医薬用途に許容できるいずれの塩も含む。また、医薬上許容される塩は、酸、もう一つの塩、酸または塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、in vivoにて形成し得るいずれかの塩をいう。
【０１４２】
プロドラッグは、エステル基またはいくらかの他の生物学上不安定な基の加水分解によるごとき、投与後に治療上活性な化合物に変換される化合物を含む。
【０１４３】
「官能基」とは、同様の化学特性が異なる化合物において生じ、したがって、官能基が、有機化合物のファミリーの物理的および化学的特性を規定する場合は常に、同様の化学特性を有する原子または原子団をいう。
【０１４４】
特記しない限りは、例えば、アルキル、アリールなどのごときいずれかの化合物または化学的構造の特徴（本明細書において集合的に「化合物」という）が、「所望により置換された」として参照される場合、その化合物は置換基を有することができない（それは「非置換」である場合）またはそれが１以上の置換基を含み得る（それは「置換された」である場合）。「置換基」なる用語は、当業者に知られた通常の意味を有する。いくつかの具体例において、置換基は、当該技術分野において知られた通常の有機部分であり得、それは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜２００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌまたは１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量（例えば、その置換基の原子の原子質量の合計）を有することができる。いくつかの具体例において、置換基は、０〜３０個、０〜２０個、０〜１０個または０〜５個の炭素（Ｃ）原子；および／またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを含む０〜３０個、０〜２０個、０〜１０個または０〜５個のヘテロ原子を含み、但し、置換基は、置換された化合物においてＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含む少なくとも１つの原子を含む。置換基の例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシロキシ、アルキルカルボキシレート、チオール、アルキルチオ、シアノ、ハロ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノなどを含む。便宜上、「分子量」なる用語は、たとえそれが完全な分子でなくても、分子の基または部分における原子の原子質量の合計を示す分子の基または部分に関して用いられる。
【０１４５】
「ヒドロカルビル」は、当該技術分野において一般的に理解される最も広い意味を有し、それは、炭素および水素からなる部分を含み得る。いくつかの例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなど、およびそれらの組合せを含むことができ、それは、直鎖、分岐鎖、環状またはそれらの組合せであり得る。ヒドロカルビルは、その構造が持つことができるいずれかの数の他の部分（例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ２などのごとき他方の基に結合でき；−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−などのごとき２つの他の基；またはいずれかの数の他の基）に結合でき、いくつかの具体例において、１〜３５個の炭素原子を含有することができる。ヒドロカルビル基の例として、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、フェニルなどを含む。
【０１４６】
「アルキル」は、当該技術分野において一般的に理解される最も広い意味を有し、それは、二重または三重結合を含有せず、かついずれの環状構造も有しない炭素および水素よりなる部分を含み得る。アルキルは、直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキルまたはその組合せであることができ、いくつかの具体例において、１〜３５個の炭素原子を含有することができる。いくつかの具体例において、アルキルは、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）などのごときＣ１−１０の直鎖アルキル；Ｃ３Ｈ７（例えば、イソ−プロピル）、Ｃ４Ｈ９（例えば、分岐鎖ブチル異性体）、Ｃ５Ｈ１１（例えば、分岐鎖ペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１３（例えば、分岐鎖ヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１５（例えば、分岐鎖ヘプチル異性体）などのごときＣ３−１０分岐鎖アルキル；Ｃ３Ｈ５（例えば、シクロプロピル）、Ｃ４Ｈ７（例えば、シクロブチル、メチルシクロプロピルなどのごときシクロブチル異性体）、Ｃ５Ｈ９（例えば、シクロペンチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロプロピルなどのごときシクロペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１１（例えば、シクロヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１３（例えば、シクロヘプチル異性体）などのごとき、Ｃ３−１０シクロアルキル；デカヒドロナフチルおよびノルボルニルのごときＣ３−１２ビシクロアルキル；などを含み得る。
【０１４７】
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」とは、各々、置換されたおよび非置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニルをいう。アルキル基は、本明細書に定義されるごとく、所望により置換することができる。
【０１４８】
置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルとは、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、１−アミジン、２−アミジン、アルキルカルボニル、モルホルニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾール  Ｓ−オキシド、チアジアゾール  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’およびＳＯｎＮＲ’Ｒ’’を含めた１〜５個の置換基で置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルをいう。本明細書に用いたＲ、Ｒ’および Ｒ’’は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２またはＲ３のごとき本開示に記載されたＲ基を含み得る。
【０１４９】
「アルキニル」とは、単独または組合せのいずれかにおいて、２〜２０個の炭素原子を有し、かつ１以上の炭素−炭素三重結合を有して、いずれの環状構造も有しない直鎖または分岐鎖の炭化水素を含む官能基をいう。アルキニル基は、本明細書に定義されるごとく、所望により置換され得る。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ペンチニル、ペンチン−１−イル、ヘキシニル、ヘキシン−２−イル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニルなどを含む。
【０１５０】
「アルキレン」とは、単独でまたは組合せにおいて、メチレン（−ＣＨ２−）のごとき２以上の位置にて結合した直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から誘導された飽和脂肪族基をいう。特記しない限りは、「アルキル」は「アルキレン」基を含み得る。
【０１５１】
「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」とは、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を含む官能基をいう。アルキルカルボニル基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどを含み得る。
【０１５２】
「ヘテロアルキル」は、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、もっぱら単鎖により連結した１〜２０個の原子を含有する直鎖、分岐鎖または環状炭化水素を含む官能基をいい、ここに、その鎖中の少なくとも１つの原子は炭素であり、かつその鎖中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらのいずれかの組合せである。ヘテロアルキル基は、完全に飽和できるか、または１〜３個の不飽和度を含み得る。非炭素原子はヘテロアルキル基のいずれの内部位置でも存在でき、かつ例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のごとく、２個以内の非炭素原子が連続することができる。加えて、非炭素原子は所望により酸化することができ、窒素は所望により四級化することができる。ヘテロアルキル基の例として、モルホリン、アザノルボルナン、テトラヒドロフランなどを含み得る。
【０１５３】
「アルキルオキシ」あるいは「アルコキシ」とは、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、アルキルエーテル基を含む官能基をいう。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含み得る。
【０１５４】
「ヒドロキシ」とは、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、官能基ヒドロキシル（−ＯＨ）をいう。
【０１５５】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、官能基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または対応する「カルボキシレート」アニオン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−をいう。例として、ギ酸、酢酸、シュウ酸および安息香酸を含む。「Ｏ−カルボキシル」基とは、一般式ＲＣＯＯを有するカルボキシル基をいい、ここに、Ｒは有機的な部分または基である。「Ｃ−カルボキシル」基とは、一般式ＣＯＯＲを有するカルボキシル基をいい、ここに、Ｒは有機的な部分または基である。
【０１５６】
「オキソ」は、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、官能基＝Ｏをいう。
【０１５７】
「炭素環」は、当該技術分野において一般的に理解される最も広い意味を有し、それは、環原子がすべて炭素である環または環系を含む。例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなど、およびそれらの組合せを含む。
【０１５８】
「複素環」は、当該技術分野において一般的に理解される最も広い意味を有し、それは、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、Ｓなどのごとき炭素ではない環または環系を含む。例として、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキニル、環状ヘテロアルキルなど、およびそれらの組合せを含み得る。複素環系の例として、キノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランなどを含み得る。
【０１５９】
「シクロアルキル」、「炭素環状アルキル」および「炭素環アルキル」は、単独または組合せのいずれかにおいて、もっぱら炭素環構造中の炭素−炭素単結合で連結された３〜１２個の炭素原子の非結合の環状分子の環状構造で置換されたまたは非置換の非芳香族炭化水素を含む官能基をいう。シクロアルキル基は、単環、二環または多環であり得、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルのごとき１〜３個のさらなる環状構造を所望により含むことができる。
【０１６０】
「低級シクロアルキル」とは、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、もっぱら炭素環構造中の炭素−炭素単結合で連結された３〜６個の炭素原子の非結合の環状分子の環状構造を持つ単環の置換されたまたは非置換の非芳香族炭化水素を含む官能基をいう。低級シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含み得る。
【０１６１】
「アリール基」は、当該技術分野において一般的に理解される最も広い意味を有し、それは、芳香環または芳香族環系を含み得る。アリール基は、単環、二環または多環であり得、それは、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールのごとき１〜３個のさらなる環状構造を所望により含み得る。「アリール」なる用語は、フェニル（ベンゼニル）、チオフェニル、インドリル、ナフチル、トリル、キシリル、アントラセニル、フェナントリル、アズレニル、ビフェニル、ナフタレニル、１−メチルナフタレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、ベンゾ［ａ］アントラセニル、ベンゾ［ｃ］フェナントレニル、クリセニル、フルオランテニル、ピレニル、テトラセニル（ナフタセニル）、トリフェニレニル、アンサンスレニル、ベンゾピレニル、ベンゾ［ａ］ピレニル、ベンゾ［ｅ］フルオランテニル、ベンゾ［ｇｈｉ］ペリレニル、ベンゾ［ｊ］フルオランテニル、ベンゾ［ｋ］フルオランテニル、コランニュレニル、コロレニル、ジコロニレニル、ヘリセニル、ヘプタセニル、ヘキサセニル、オバレニル、ペンタセニル、ピセニル、ペリレニル、テトラフェニレニルなどを含む。
【０１６２】
加えて、「アリール」、「ヒドロカルビル  アリール」または「アリール炭化水素」とは、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、３〜１２個の炭素原子の結合環状分子の環状構造を持つ置換されたまたは非置換の芳香族炭化水素を含む官能基をいうことができる。置換されたアリール基は、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾール  Ｓ−オキシド、チアジアゾール  Ｓ,Ｓ−ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＳＯｎＮＲ’Ｒ’’などを含めた１〜５個の置換基で置換されたアリールをいう。
【０１６３】
「低級アリール」は、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、３〜１０個の炭素原子の結合した環状分子の環状構造を持つ置換されたまたは非置換の芳香族炭化水素を含む官能基をいう。低級アリール基の例はフェニル基およびナフチルを含み得る。
【０１６４】
「ヘテロアリール」は、単独でまたは組合せのいずれかにおいて、３〜１２個の原子の結合した環状分子の環状構造を持つ置換されたまたは非置換の芳香族炭化水素を含む官能基をいい、ここに、環状構造中の少なくとも１つの原子は炭素であって、環状構造中の少なくとも１つの原子はＯ、Ｓ、Ｎまたはそのいずれかの組合せである。ヘテロアリール基は、単環、二環または多環であり得、例えば、アリール基、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルのごとき１〜３個のさらなる環状構造を所望により含み得る。ヘテロアリール基の例として、アクリジニル、ベンジドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロモニル、シノリニル、ジヒドロシノリニル、クマリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニル、フリル、インドリジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリニル、ピロリル、ピロロピリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、キサンテニルなどを含み得る。
【０１６５】
本明細書に記載されたいくつかの具体例に関連したフェニル構造を以下に示す。以下に示されるごとく、この構造は非置換であり得るか、またはその構造が非置換の場合に、置換基が水素原子により通常占有されるいずれかの位置に独立して存在することができるように置換することができる。結合点が−｜により示されない限りは、結合は、水素原子により通常占有されるいずれの位置でも生じ得る。
【０１６６】
【化３７】
0006419313.tif 000046
フェニル
【０１６７】
Ｒａは各々独立して、Ｈ；所望により置換されたヒドロカルビル；所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたアリールのごとき所望により置換されたアリール；所望により置換されたピリジニル、所望により置換されたフリル、所望により置換されたチエニルなどのごとき所望により置換されたヘテロアリールであることができる。いくつかの具体例において、Ｒａは各々独立して、Ｈ、または、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐鎖アルキルのごとき直鎖または分岐鎖アルキル、または式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９のシクロアルキルを含めたＣ１−１２アルキルであり得る。
【０１６８】
医薬組成物
他の具体例によれば、本開示は、本明細書に記載されたいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
医薬組成物は、本明細書に開示された化合物もしくは医薬上許容されるプロドラッグまたはそれらの塩と、ドラッグデリバリーの公知の方法により対象への送達に適する医薬上許容される担体とを組み合わせることにより形成することができる。結果的に、「医薬組成物」は、選択された様式の投与に適切な１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に、本明細書に開示された少なくとも１つの化合物を含む。
【０１７０】
本開示の化合物を含む医薬組成物は、処置される特定の適応に依存して種々の形態で処方することができ、それは、当業者には明らかであろう。本開示の１以上の化合物を含む医薬組成物の処方は、直接的な医薬品化学プロセスを使用できる。医薬組成物は、滅菌のごとき従来の製薬操作に付すことができ、および／または緩衝剤、保存剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤などのごとき従来の補助剤を含有することができる。
【０１７１】
本開示の製剤の投与は、経口的、皮下、静脈内、脳内、鼻腔内、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、髄腔内、腟内、直腸、眼内または他のいずれかの許容できる方法を含めた種々の方法で行なうことができる。ポンプ（例えば、皮下浸透圧ポンプ）または埋込みのごとき当該技術分野において公知の技術を用いて、ボーラス注射が許容できるが、その製剤は、注入により連続的に投与することができる。いくつかの例において、製剤は、溶液またはスプレーとして直接的に適用することができる。
【０１７２】
医薬組成物の一例は、非経口投与用に設計された溶液である。また、多数のケースにおいて、製医薬溶液製剤は、即時の使用のために適当な液体形態で提供されるが、かかる非経口の製剤は、凍結または凍結乾燥形態で提供することができる。前者のケースにおいて、組成物は使用に先立って解凍されなければならない。凍結乾燥された調製物がそれらの液体の対応物より一般的に安定していることが当業者により認識されているので、後者の形態をしばしば用いて、広範囲の種々の貯蔵方法下で組成物に含有された活性化合物の安定性を増強する。かかる凍結乾燥された調製物は、注射用滅菌水または滅菌生理食塩水溶液のごとき１以上の適当な医薬上許容される希釈剤の添加により使用に先立って再構成される。
【０１７３】
非経口のものは、必要に応じて、所望の純度を有するその化合物と、当該技術分野において典型的に使用される１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または安定化剤（そのすべてのものを「賦形剤」という）、例えば、緩衝剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、非イオン性界面活性剤、酸化防止剤および／または他の様々な添加物とを混合することにより凍結乾燥された製剤または水溶液としての貯蔵のために調製することができる。
【０１７４】
緩衝剤は、生理学的条件に接近する範囲にｐＨを維持するのに有用である。それらは、典型的には、２ｍＭ〜５０ｍＭの医薬組成物の範囲の濃度にて存在する。本開示での使用に適当な緩衝剤は、有機酸および無機酸の双方ならびにそれらの塩、例えば、クエン酸塩緩衝剤（例えば、クエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物など）、コハク酸塩緩衝剤（例えば、コハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物など）、酒石酸塩緩衝剤（例えば、酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物など）、フマル酸塩緩衝剤（例えば、フマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物など）、グルコン酸塩緩衝剤（例えば、グルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物など）、シュウ酸塩緩衝剤（例えば、シュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物など）、乳酸塩緩衝剤（例えば、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物など）、および酢酸塩緩衝剤（例えば、酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物など）を含む。さらなる可能性は、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝剤およびトリスのごときトリメチルアミン塩である。
【０１７５】
保存剤を添加して、微生物の増殖を遅らせることができ、典型的には０．２％〜１％（ｗ／ｖ）の量で加えられる。本開示を含む使用に適当な保存剤は、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、ベンザルコニウムハロゲン化物（例えば、塩化、臭化またはヨウ化ベンザルコニウム）、塩化ヘキサメトニウム、メチルまたはプロピルパラベンのごときアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノールおよび３−ペンタノールを含む。
【０１７６】
等張化剤を添加して、液体組成物の等張性を保証でき、等張化剤は多価糖アルコール、好ましくは三価以上の糖アルコール、例えば、グリセリン、エリトリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールを含む。多価アルコールは、他成分の相対量を考慮に入れて、０．１重量％〜２５重量％、典型的には、１重量％から５重量％で存在することができる。
【０１７７】
安定化剤とは、機能において、充填剤から、治療剤を可溶化するかまたは容器壁への付着もしくは変性を防ぐのを助ける添加剤までの範囲にあることができる広範囲のカテゴリーの賦形剤をいう。典型的な安定化剤は、多価糖アルコール（前記に列挙された）；アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなどのごときアミノ酸；イノシトールのごときシクリトールを含めた、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイノシトール、ガラクチトール、グリセロールなどのごとき有機的糖または糖アルコール；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、アルファ−モノチオグリセロールおよびチオ硫酸ナトリウムのごときイオウ含有還元剤；低分子量ポリペプチド（すなわち、＜１０の残基）；人血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのごときタンパク質；ポリビニルピロリドンのごとき親水性ポリマー；キシロース、マンノース、フルクトースおよびグルコースのごとき単糖；ラクトース、マルトースおよびスクロースのごとき二糖；ラフィノースのごとき三糖、およびデキストランのごとき多糖であり得る。安定化剤は、典型的には、活性化合物重量に基づいて０．１〜１０，０００重量部の範囲で存在する。
【０１７８】
さらなる様々な賦形剤は、充填剤（例えば、デンプン）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ）および共溶媒を含む。
【０１７９】
特定の具体例は、エタノール（＜１０％）、プロピレングリコール（＜４０％）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００または４００（＜６０％）、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、＜３０％）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、＜２０％）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、＜２０％）共溶媒またはシクロデキストリン（＜４０％）の１以上を含むことができ、その具体例はｐＨ３〜９を有する。
【０１８０】
また、化合物は、例えば、コアセルベーション技術、または界面重合法、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルにより調製されたマイクロカプセルにおいて、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）において、またはマクロエマルションにおいて捕捉することができる。かかる技術は、Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer Companyにより2005年に公表されたRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版に開示されている。
【０１８１】
in vivo投与に一般的に用いられる非経口製剤は無菌である。これは、例えば、滅菌濾過膜を介する濾過により容易に達成される。
【０１８２】
一般的には、医薬組成物は、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁剤または乳剤）で構築することができる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンおよび／またはポリビニルアルコールのごとき補助剤と混合することができ、通常の投与のために錠剤化またはカプセル化できる。別法として、それらは、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、油（例えば、トウモロコシ油、落花生油、綿実油またはゴマ油）、トラガカントゴムおよび／または種々の緩衝剤に溶解することができる。他の補助剤および投与様式は、医薬技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、単独またはワックスと共にモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのごとき時間遅延物質、または当該技術分野によく知られた他の物質を含み得る。
【０１８３】
化合物および組成物の経口投与は、開示された１つの意図した実施である。経口投与について、医薬組成物は、固体または液体形態、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒、懸濁剤、乳剤または溶液の形態であることができる。医薬組成物は、好ましくは所与の量の有効成分を含有する投与単位の形態で作製される。ヒトまたは他の対象に適当な一日量は対象および他の因子の条件に広範囲に依存して変更でき、ルーチン方法を用いて当業者ににより決定することができる。
【０１８４】
経口投与用の固形投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。
かかる固形投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンのごとき少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。また、かかる投与形態は、通常の実施であるとき、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤を含み得る。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合に、投与形態は緩衝剤を含み得る。加えて、錠剤および丸剤は腸溶性コーティングで調製することができる。バッカル投与について、医薬組成物は、通常の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【０１８５】
経口投与用の液体投与形態は、水のごとき当該技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤を含有する、医薬上許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。また、かかる医薬組成物は、湿潤、甘味、矯味および芳香剤のごとき補助剤を含み得る。
【０１８６】
医薬組成物は、注射により、例えば、ボーラス注射または注入により非経口適用のために処方することができる。注射用製剤は、単位投与形態、例えば、ガラス製アンプルまたは複数用量の容器、例えば、グラスバイアルに存在し得る。注射用医薬組成物は、油性または水性ビヒクルにおける懸濁剤、溶液または乳剤のごとき形態をとることができ、酸化防止剤、緩衝剤、非イオン性界面活性剤、分散剤、等張化剤、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、分散剤のごとき処方剤および／または他の種々の添加物を含有し得る。
【０１８７】
また、多数の場合、液体形態で提供した医薬組成物は即時の使用に適切であり、かかる非経口製剤は、凍結または凍結乾燥された形態で提供し得る。前者の場合には、医薬組成物は使用に先立って解凍されなければならない。凍結乾燥された調製物がそれらの液体の対応物より一般的に安定していることが当業者により認識されるので、後者の形態をしばしば用いて、広範囲の種々の貯蔵方法下で医薬組成物に含有された化合物の安定性を増強する。非経口投与剤は、必要に応じて、所望の純度を有する化合物と、当該技術分野において使用される、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または安定化剤（そのすべてを「賦形剤」という）、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、非イオン性界面活性剤、分散剤、等張化剤、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、分散剤および／または他の種々の添加物とを混合することにより凍結乾燥製剤としての貯蔵のために調製することができる。かかる凍結乾燥された調製物は、注射または無菌の生理的食塩溶液用の無菌の発熱性物質除去水のごとき１以上の適当な医薬上許容される希釈剤の添加により使用に先立って再構成される。
【０１８８】
吸入による投与（例えば、鼻または肺）について、医薬組成物は、加圧パックまたは噴霧器から、および／または適当な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体もしくは気体の混合物）を用いて、好都合にエアゾルスプレー形態で送達することができる。
【０１８９】
化合物または組成物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンおよび／またはポリビニルアルコールのごとき補助剤と混合でき、通常の投与のために錠剤化またはカプセル剤化することができる。別法として、それらは、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、油（例えば、トウモロコシ油、落花生油、綿実油またはゴマ油）、トラガカントゴムおよび／または種々の緩衝剤に溶解することができる。他の補助剤および投与様式は当該製薬技術分野において知られている。担体または希釈剤は、単独またはワックスと共にモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのごとき時間遅延物質、または当該技術分野によく知られた他の物質を含み得る。
【０１９０】
また、前記の製剤に加えて、医薬組成物は、デボー調製物として処方することができる。かかる長期作用型製剤は、埋込みまたは筋肉内注射により投与することができる。
【０１９１】
また、化合物は、調製されたマイクロカプセルにおいて、例えば、コアセルベーション（技術または界面重合法、（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチンまたはポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）により調製されたマイクロカプセルにおいて、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）において、またはマクロエマルションにおいて捕捉することができる。かかる技術は、Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer Companyにより2005年に公表されたRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版に開示されている。
【０１９２】
徐放性製剤の適当な例は、その化合物または組成物を含有する固体の疎水性ポリマーの半浸透性マトリックスを含み、そのマトリックスは、フィルムまたはマイクロカプセルのごとき適当な形態を有する。徐放性マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−グルタミン酸エチルの共重合体、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＰＲＯＬＥＡＳＥ（登録商標）テクノロジー（マサチューセッツ州ケンブリッジ市アルカームズ）またはＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸リュープロレリンからなる注射用ミクロスフェア；イリノイ州アボットパーク市アボットラボラトリーズ）のごとき分解性乳酸−グリコール酸共重合体、ならびにポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。エチレン酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸のごときポリマーは、１００日以上のごとき長期間分子の放出を可能にするが、ある種のヒドロゲルはより短期間で化合物を放出する。
【０１９３】
使用方法
本明細書に開示された医薬組成物は、対象のウイルス感染を処置するために用いることができ；ここに、ウイルス感染は、以下の科：アレナウイルス科、アルテリウイルス、アストロウイルス科、ビルナウイルス科、ブロモウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、コロナウイルス科、シストウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、フレキシウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘペウイルス、ヘルペスウイルス科、レビウイルス科、ルテオウイルス科、メソニウイルス科、モノネガウイルス目、モザイクウイルス、ニドウイルス目、ノダウイルス科、オルトミクソウイルス科、パピローマウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコビルナウイルス科、ピコビルナウイルス、ピコルナウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ロニウイルス科、セキウイルス科、テヌイウイルス、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トティウイルス科、およびティモウイルス科の１種からのウイルスにより引き起こされる。
【０１９４】
より具体的な具体例によれば、医薬組成物を用いて、アルファイウイルス、バンジウイルス、ウシ下痢ウイルス、チクングニアウイルス、デングウイルス（ＤＮＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＣＶ、ヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）、ＨＩＶ、イルヘウスウイルス、インフルエンザウイルス（トリ分離株およびブタ分離株を含む）、ライノウイルス、ノロウイルス、アデノウイルス、日本脳炎ウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、跳躍病ウイルス、麻疹ウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ）、メタニューモウイルス、いずれかのモザイクウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポワッサンウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ロシオウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ＷＮＶ、エボラウイルス、ニパウイルス、ラッサウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルスおよび黄熱病ウイルスの１種以上により引き起こされるウイルス感染を処置することができる。
【０１９５】
ある具体例において、対象のウイルス感染を処置する方法は、構造：
【０１９６】
【化３８】
0006419313.tif 000047
【０１９７】
を有する医薬組成物の治療上有効な量を対象に投与することを含み得る。いくつかの場合において、ウイルス感染はエボラウイルスにより引き起こされる。
【０１９８】
多数のＲＮＡウイルスは、生化学的経路、調節経路およびシグナリング経路を共有する。これらのウイルスは、インフルエンザウイルス（トリ分離株およびブタ分離株を含む）、ライノウイルス、ノロウイルス、ＤＮＶ、ＲＳＶ、ＷＮＶ、ＨＣＶ、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、チクングニアウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス、ウシ下痢ウイルス、いずれかのモザイクウイルス、ＨＩＶ、エボラウイルス、ラッサウイルスおよびキャサヌール森林病ウイルスを含む。本明細書に開示された化合物、医薬組成物および方法を用いて、これらのウイルスを処置することができる。
【０１９９】
in vitroでのＷＮＶ、ニパウイルス、ラッサウイルスおよびエボラウイルスに対する抗ウイルス活性は、フォーカス形成（focus-forming）アッセイにより測定される。これらのアッセイに用いられるウイルス株は、ＷＮＶ−ＴＸ（ＷＮＶ）、ＷＮＶ−ＭＡＤ（ＷＮＶ）、ＮｉＶ−Ｍａｌａｙｓｉａ（Ｎｉｐａｈ）、ＬＡＳＶ−Ｊｏｓｉａｈ（ラッサ熱）およびＺＥＢＯＶ−Ｍａｙｉｎｇａ（エボラ）を含む。ヒト臍静脈細胞（ＨＵＶＥＣ）を含むヒト培養細胞は、組織培養プレートに蒔き、限定されるものではないが、２時間を含む期間に０．０１〜０．５のＭＯＩにてウイルスに感染させ、次いで、取り出される。化合物の希釈は、０．５％ＤＭＳＯ中で調製され、それを用いて、ウェル当たり０．００１〜１０μＭの範囲の化合物の最終濃度にて細胞を処理する。ビヒクル対照ウェルは０．５％ＤＭＳＯを含有し、それを用いて、薬物処理された細胞と比較する。薬物処置後のウイルス感染は、４８〜９６時間進行させた。次いで、ウイルス上清を収穫し、それを用いて、許容細胞の新しい単層を感染させる。新たな感染細胞を一晩（１８〜２４時間）培養し、それを用いて、当該技術分野において一般的に知られた方法を用いて、フォーカス形成アッセイによりその元来の上清における感染性ウイルスのレベルを測定する。
【０２００】
本明細書に開示された方法は、対象（ヒト、哺乳動物、放し飼い集団、獣医学的動物（イヌ、ネコ、爬虫類、トリなど）、家畜（farm animal）および家畜（livestock）（ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ニワトリなど）および研究動物（サル、ラット、マウス、魚など）を本明細書で開示された医薬組成物で処置することを含む。対象の処置は、治療有効量を送達することを含む。治療有効量は、有効量、予防的処置、および／または治療処置を提供する量を含む。
【０２０１】
「有効量」は、対象に所望の生理的変化を生じるのに必要な化合物の量である。有効量は、研究目的のためにしばしば投与される。本明細書に開示された有効量は、ウイルス感染の存在または活性を低下、抑制または消失させる、および／またはウイルス感染の望ましくない副作用を低下、抑制または消失させる。例えば、有効量の結果、対象またはアッセイ中のウイルスタンパク質の低下、対象またはアッセイ中のウイルスRNAの低下、および／または細胞培養中に存在するウイルスの低下を生じさせることができる。
【０２０２】
「予防的処置」は、ウイルス感染の兆候または症状を示さない対象、または処置がさらなるウイルス感染を発生させるリスクを縮小、予防または減少させる目的で与えられるようなウイルス感染の早期の兆候または症状のみを示す対象に与えられる処置を含む。かくして、予防的処置はウイルス感染に対する予防的な処置として機能する。また、予防的処置は、本明細書に別記されるごときワクチンを含み得る。予防的処置の結果、対象におけるウイルス蛋白またはＲＮＡの増加の欠如および／またはウイルス感染の臨床的指標の増加の欠如、例えば、ＨＣＶの症例での食欲不振、疲労、発熱、筋肉痛、悪心および／または腹痛；ＷＮＶの症例での発熱および／または頭痛；およびＲＳＶの症例での咳、うっ血、発熱、咽喉痛および／または頭痛の減少を生じる。予防的処置は、ウイルス感染の兆候が存在するか拘わらずいずれの対象にも与えることができる。いくつかの具体例において、予防的処置は旅行前に与えることができる。
【０２０３】
「治療的処置」は、ウイルス感染の兆候または症状を示している対象に与えられる処置を含み、ウイルス感染の兆候または症状を縮小または消失させる目的で対象に与えられる。治療的処置は、ウイルスの存在または活性を低下、抑制または消失することができるか、またはウイルスの副作用を低下、抑制または消失することができる。治療的処置は、対象におけるウイルス蛋白またはＲＮＡの減少および／またはウイルス感染の臨床的指標の減少、例えば、ＨＣＶの症例での食欲不振、疲労、発熱、筋肉痛、悪心および／または腹痛；ＷＮＶの症例での発熱および／または頭痛；ならびにＲＳＶの症例での咳、うっ血、発熱、チアノーゼ、咽喉痛および／または頭痛の減少を生じる。
【０２０４】
投与について、治療有効量（本明細書では、用量ともいう）は、最初はインビトロアッセイ、および／または動物モデル試験の結果に基づいて推定することができる。例えば、用量は、動物モデルにおいて処方して、特定の標的に対して細胞培養で測定したIC50を含む循環濃度範囲に達することができる。かかる情報を用いて、注目する対象における有用な用量をより正確に決定することができる。
【０２０５】
特定の対象に投与される実際の用量は、標的、体重、状態の重症度、ウイルス感染の型、従前または同時の治療的介入、対象の特発性疾患、および投与経路を含めた身体的および生理的な因子のごときパラメーターを考慮して、医師、獣医師または研究者により決定することができる。
【０２０６】
医薬組成物は、ウイルス感染の処置のために、１または複数の別々の組成物の投与を含む臨床的に安全で有効な方法で対象の静脈内に投与することができる。例えば、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇを１または複数の用量で対象に投与することができる（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇの毎日１回（ＱＤ）、０．１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、０．５０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１．０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１．５ｍｇ／ｋｇのＱＤ、２．０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、２．５ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３．０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、０．７５ｍｇ／ｋｇの毎日２回（ＢＩＤ）、１．５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤまたは２．０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤの用量）。ある種の抗ウイルス効能について、化合物の合計１日用量は、６０分のＱＤ、ＢＩＤ、または１日３回（ＴＩＤ）静脈内注入投与により、表１の化合物の０．０５〜３．０、０．１〜３．０、０．５〜３．０、１．０〜３．０、１．５〜３．０、２．０〜３．０、２．５〜３．０、および０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ／日の合計１日用量の投与を含めた、１日１回〜３回で対象に静脈内投与する０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇであり得る。１つの特定の例において、抗ウイルス性医薬組成物は、例えば、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇの９２〜９８％ｗｔ／ｗｔの表１の化合物を含む組成物の合計一日用量で対象にＱＤまたはＢＩＤにて静脈内投与できる。
【０２０７】
さらなる有用な用量は、しばしば、０．１〜５μｇ／ｋｇまたは０．５〜１μｇ／ｋｇの範囲であり得る。他の例において、用量は、１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、または０．５〜１ｍｇ／ｋｇを含み得る。他の例において、用量は、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、またはそれを超えるものを含み得る。
【０２０８】
治療有効量は、処置計画の過程中に単一または複数の用量を投与することにより達成することができる（例えば、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週毎、３週毎、毎月、２ヵ月毎、３ヵ月毎、４ヵ月毎、５ヵ月毎、６ヵ月毎、７ヵ月毎、８ヵ月毎、９ヵ月毎、１０ヵ月毎、１１ヵ月毎、または毎年）。
【０２０９】
本開示の医薬組成物の投与は、経口、皮下、静脈内、大脳内、経鼻的、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、髄腔内、経膣、直腸内、眼内またはいずれかの他の許容できる様式を含めた種々の方法で行うことができる。医薬組成物は、ボーラス注射が許容できるが、ポンプ（例えば、皮下浸透圧ポンプ）または埋込みのごとき当該技術分野においてよく知られた技術を用いて、注入によって連続的に投与することができる。いくつかの例において、医薬組成物は溶液またはスプレーとして直接的に塗布することができる。
【０２１０】
特定の具体例は、対象の疾患を治療および／または予防する目的で、本明細書に記載されたいずれかの１またはそれを超える化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる具体例は、単独でまたは抗原と組み合わせた医薬組成物を提供する。したがって、いくつかの具体例において、医薬組成物はワクチンとして用いることができる。
【０２１１】
本開示は、補助剤としての化合物の使用を提供する。
【０２１２】
本明細書に開示された化合物、医薬組成物および方法は、現在開発または使用中の他の療法と相加的または相乗的であり得る。例えば、リバビリンとインターフェロン−αは、併用する場合に、HCV感染症の効果的な処置を提供する。併用におけるそれらの有効性は、単独で用いた場合のいずれの薬物製品の効力も超えることができる。本開示の医薬組成物は、単独で、またはインターフェロン、リバビリンおよび／またはウイルス標的（ウイルスプロテアーゼ、ウイルスポリメラーゼ、および／またはウイルス複製複合体の集合体）と宿主標的（ウイルスプロセシングに必要な宿主プロテアーゼ、ＮＳ５Ａのごときウイルス標的のリン酸化に必要な宿主キナーゼ、およびウイルス内部のリボソーム進入部位、すなわちＩＲＥＳを効率的に利用するのに必要な宿主因子の阻害物質）の双方に対して開発されている種々の低分子と組み合わせてまたは共同して投与することができる。
【０２１３】
本明細書に開示された医薬組成物は、アダマンタン阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、αインターフェロン、非ヌクレオシドまたはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ヒスタミン剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、Ｐ７阻害剤、進入阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、免疫促進剤、ＨＣＶ複製阻害剤、シクロフィリンＡ阻害剤、Ａ３アデノシンアゴニストおよび／またはマイクロＲＮＡ抑制剤と組み合せてまたは共同して用いることができる。
【０２１４】
本明細書に開示された医薬組成物と組み合わせてまたは共同して投与できるサイトカインとして、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、またはＩＦＮ−γを含む。
【０２１５】
本明細書に開示された医薬組成物と組み合わせてまたは共同して可能な投与に利用できるか利用できるであろう新たなＨＣＶ薬として、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）；グリコシル化インターフェロン（Ａｌｉｏｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＡＮＡ５９８、ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍ）；ＡＴＩ−０８１０（Ａｒｉｓｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＬＯＣＴＥＲＯＮ（登録商標）（Ｂｉｏｌｅｘ）；ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）；ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；クレミゾール（Ｅｉｇｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂａｌＩｍｍｕｎｅ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；レシキモド／Ｒ−８４８（Ｇｒａｃｅｗａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−３２０、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）；ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）；ＩＴＣＡ−６３８（Ｉｎｔａｒｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＩＴＭＮ−１９１／ＲＧ７２２７（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）；ＩＴＸ−５０６１、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＭＢ１１３６２（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；バビツキシマブ（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＳＩ−７９７７、ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）；ＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）；ニタゾキサニド／ＡＬＩＮＩＡ（登録商標）（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）；ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＴＴ−０３３（Ｔａｃｅｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ビラミジン／タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；テラプレビル、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびＰＥＧ−ＩＮＦラムダ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）を含む。
【０２１６】
本明細書に開示された医薬組成物と組み合わせてまたは共同して可能な投与に利用できるか利用できるであろう新たなインフルエンザ薬およびＷＮＶ薬として、ノイラミニダーゼ阻害剤（ペラミビル、ラニナミビル）；ノイラミニダーゼ阻害剤、リバビリン、およびアマンタジン（ＡＤＳ−８９０２）の３剤療法；ポリメラーゼ阻害剤（ファビピラビル）；逆転写酵素阻害剤（ＡＮＸ−２０１）；吸入キトサン（ＡＮＸ−２１１）；進入／結合阻害剤（Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃ，Ｆｌｕｃｉｄｅ）；進入阻害剤、（Ｆｌｕｄａｓｅ）；融合阻害剤（ＷＮＶ用ＭＧＡＷＮ１）；宿主細胞阻害剤（ｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）；ＲＮＡゲノム切断（ＲＮＡｉ、ＲＮアーゼＬ）；免疫促進剤（インターフェロン、Ａｌｆｅｒｏｎ−ＬＤＯ；ニューロキニン１アゴニスト、Ｈｏｍｓｐｅｒａ、ＷＮＶ用インターフェロンＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ）；およびＴＧ２１を含む。
【０２１７】
医薬組成物と組み合わせてまたは共同して可能な投与に利用できるインフルエンザおよび／または肝炎の治療のための他の薬は、ＰＥＧインターフェロン  アルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン  アルファ−２ｂ（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）、リバビリン（Ｃｏｐｅｇｕｓ；Ｒｅｂｅｔｏｌ）、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ）、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ）、アマンタジンおよびリマンタジンを含む。
【０２１８】
これらの薬剤は、同時にまたはもう一つの治療スケジュールのいずれかにより、同じ医薬組成物の一部として組込むことができるか、または開示の化合物とは別々に投与することができる。
【０２１９】
化合物または医薬組成物は、ワクチン開発を可能にするために他の化合物または医薬組成物と相加的または相乗的であることができる。抗ウイルス性および免疫増強特性により、化合物を用いて予防的または治療的ワクチン接種に影響することができる。化合物は、有効である他のワクチン成分と同時にまたは組み合わせて投与する必要はない。化合物のワクチン適用は、ウイルス感染の処置に限定されず、化合物によって誘発される免疫応答の一般的な性質により、すべての治療的および予防的ワクチン適用を包含することができる。
【０２２０】
「ワクチン」は、個体の免疫応答を誘導するために用いる免疫原性調製物である。ワクチンは免疫原性である１を超える成分を有することができる。ワクチンは予防的および／または治療的な目的に用いることができる。ワクチンは必ずしもウイルス感染を予防する必要はない。理論に拘束されることなく、本開示のワクチンは、ワクチンが本明細書で記載のように投与される場合に、ウイルス感染がより少ない量で起こる（全く感染しない場合を含む）ような、またはウイルス感染の生物学的または生理的な効果が改善されるような方法で、個体の免疫応答に影響することができる。本明細書に用いたワクチンは、脊椎動物を含めた対象のウイルス感染を処置する目的で、単独でまたは抗原と組み合わせて化合物を含む医薬組成物を含む調製物を含む。
【０２２１】
本開示は、補助剤としての化合物および医薬組成物の使用を提供する。補助剤は、もう一つの投与された治療薬の有益な効果を、増強、強化および／または促進する。特定の具体例において、「補助剤」なる用語は、免疫系に対する他の薬剤の効果を改変する化合物をいう。また、この機能を所有する補助剤は、無機または有機化学薬品、高分子、またはある種の死滅細菌の全細胞であり得、これらは抗原に対する免疫応答を増強する。補助剤をワクチン中に含有させて、供給された抗原に対するレシピエントの免疫応答を増強し得る。
【０２２２】
当業者に理解されているように、ワクチンはウイルス、細菌感染、癌などに対するものであり得、弱毒生ワクチン（ＬＡＩＶ）、不活化ワクチン（ＩＩＶ；死滅ウイルスワクチン）、サブユニット（スプリットワクチン）；サブビリオンワクチン；精製タンパク質ワクチン；またはＤＮＡワクチンの１または複数を含むことができる。適当な補助剤として、水／油エマルション、非イオン性コポリマー補助剤、例えば、ＣＲＬ  １００５（Ｏｐｔｉｖａｘ；  Ｖａｘｃｅｌ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，Ｇａ．）、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの水性懸濁液、菌体内毒素、ポリヌクレオチド、高分子電解質、親油性補助剤、およびＮ−アセチル−ノル−ムラミル（ｍｕｒａｎｙｌ）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−アセチル−ムラミル−（６−Ｏ−ステアロイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、またはＮ−グリコール−ムラミル−ＬａｌｐｈａＡｂｕ−Ｄ−イソグルタミン（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  Ｌｔｄ．）のごとき合成ムラミルジペプチド（ノルＭＤＰ）アナログの１または複数を含む。
【０２２３】
さらに、本発明は、ウイルス感染症に対する療法およびワクチンの開発、真核生物における自然免疫応答の改変の研究などを含めた複数の適用におけるin vitroでの化合物および医薬組成物の使用および応用を含む。化合物および医薬組成物の開示は、動物モデルにおいても用いることができる。化合物および医薬組成物のかかるin vitroおよび動物のin vivoでの使用の結果は、例えば、ヒトにおけるそれらのin vivo使用を提供し、またはそれらはヒトの療法または予防的使用と無関係に価値があり得る。
【０２２４】
以下の実施例は、特定の具体例の開示を示すために含まれる。当業者ならば、本開示に徴して、多数の変更が本明細書に開示された特定の具体例になすことができ、依然として、開示の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似する結果を得ることができることを認識するであろう。例えば、以下の実施例は、開示の化合物を試験するin vitro方法を提供する。他のin vitroおよび／またはin vivoでのウイルス感染モデルは、ＤＮＶ、ウシ下痢症ウイルス、ＷＮＶおよびＧＢＶ−Ｃウイルスのごときフラビウイルス、ＲＳＶ、ＳＡＲＳおよびＨＣＶ複製系のごとき他のＲＮＡウイルスを含む。さらに、ウイルス複製に対して十分ないずれの適当な培養細胞も、抗ウイルス性アッセイ中に利用することができる。
【０２２５】
実験例
実施例１．一般的合成方法
本開示の化合物は、当業者によく知られている合成方法と一緒に、以下に記載された方法により調製し得る。実施例に用いた出発原料は商業的に入手可能か、または当該技術分野における公知のルーチン方法により調製し得る（例えば、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ  Ｖｏｌ．Ｉ〜ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）のごとき標準参考書に開示された方法）。好ましい方法として、以下に記載されたものを含む。
【０２２６】
以下のいずれの合成順序でも、いずれかの関係する分子に対して感受性の高いまたは反応性の基を保護することが必要および／または望ましいかもしれない。これは、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons, 1981; T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, ならびにT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999に記載されたもののごとき従来の保護基により達成することができる。
【０２２７】
本開示の化合物またはそれらの医薬上許容される塩は、以下に記載された反応図式により調製することができる。これらの方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を達成するために、通常の技術の化学者に知られている方法で変更または適合できる。かかる変更は実施例２および３に記載される本発明の典型的な化合物を合成するために成された。他の方法で示されない限りは、反応図式中の置換基は前記のごとく定義される。製品の単離および精製は、通常の技術の化学者に知られている標準手順により達成される。
【０２２８】
反応図式、方法および実施例に用いた種々の記号、肩文字および添字が、表示の利便性および／またはそれらが反応図式に導入された順序を反映するために用いられ、添付した請求項における記号、肩文字または添字に必ずしも対応することは意図されないことを当業者ならば理解するであろう。反応図式は、本発明の化合物の合成に有用である方法の代表である。それらは決して本開示の範囲を拘束するものでははない。
【０２２９】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミドの合成：
【０２３０】
【化３９】
0006419313.tif 000048
【０２３１】
０．６ｇの商業的に入手可能な５−アジド−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールおよび５ｇの酢酸を１００℃にて２０分間加熱した。残渣の蒸発およびカラムクロマトグラフィー精製は、０．４３ｇのＮ−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミドを与えた。
【０２３２】
５−アミノ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−オールの合成：
【０２３３】
【化４０】
0006419313.tif 000049
【０２３４】
０．４ｇのアセトアミドを２ｍＬの濃ＨＣｌで処理した。蒸発は、ジＨＣｌ塩として０．３８ｇの５−アミノ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−オールを提供した。
【０２３５】
７−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−アミンの合成：
【０２３６】
【化４１】
0006419313.tif 000050
【０２３７】
５ｍＬの３：４のメタノール：０℃に冷やされた水溶液の溶液に、部分的に０．０８ｍＬ臭素に続いて０．１２ｇのＫＣＮを添加した。臭素色がなくなった場合に、臭化シアン溶液を２０ｍＬの水中の０．３８ｇのアミン・ジヒドロクロリドおよび０．２５２ｇの炭酸水素ナトリウムに添加し、反応物を一晩静置した。その反応物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムで処理し、真空下で濃縮した。残渣をエタノールに溶解させ、溶液を濾過した。濾液を残渣に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、０．１４の７−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−アミンを得た。
【０２３８】
実施例２．Ｎ−（７−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【０２３９】
酸塩化物カップリングを行なった：
【０２４０】
【化４２】
0006419313.tif 000051
【０２４１】
２．５ｍＬの乾燥ピリジン中の０．１５ｇの７−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−アミンの懸濁液に、０．０７８ｍＬのチオフェン−２−カルボニル塩化物を添加した。その反応物を８０℃にて５時間撹拌し、次いで、室温まで冷やした。４ｍＬの水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し乾燥させて、０．１５４ｇのＮ−（７−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。
【０２４２】
実施例３．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ナフタレン−２−カルボキシアミドの合成
【０２４３】
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−１、３−ベンゾチアゾール−２−イル］ナフタレン−２−カルボキシアミドの合成に用いた中間体６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを以下に記載のごとく合成した：
【０２４４】
【化４３】
0006419313.tif 000052
【０２４５】
商業的に入手可能な４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アニリン（１．０ｇ）およびチオシアン酸アンモニウム（１．０１ｇ）の混合物を２５ｍＬ酢酸に懸濁させ、９０℃に加熱した。その混合物を１５℃に冷やし、液体臭素（０．２２ｍＬ）を滴加した。その反応物を室温にて一晩撹拌し，次いで濾過した。濾液をは真空下で濃縮し、残渣を水性炭酸水素ナトリウムの水溶液に添加し、１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．７ｇの６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを得た。
【０２４６】
０．１ｇの６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを２ｍＬ乾燥ピリジンに溶解させ、２−ナフトイル塩化物（０．０６７ｇ）を加え、、混合物を８０℃にて５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を０．７ｍＬの水に添加し、沈殿物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．０９１ｇの［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−１、３−ベンゾチアゾール−２−イル］ナフタレン−２−カルボキシアミド： 
【０２４７】
【化４４】
0006419313.tif 000053
【０２４８】
を得た。
【０２４９】
実施例４．構造活性相関（ＳＡＲ）研究を用いた抗ウイルス活性および薬理学的性質
この実施例は、抗ウイルス作用について化合物の最適化を記載する。第１に、低分子アナログ誘導体セットを用いて、構造のクラスを規定する。次いで、この第１の段階において同定した活性アナログを用いて、さらなる最適化（第２段階）のためサブセットの構造的クラスを規定する。
【０２５０】
第２段階は、構造多様性を創製し、誘導体の拡張のためのコア変異体を評価することに集中する。構造的誘導体は、１以上の細胞株または末梢血単核細胞におけるＩＲＦ−３転座アッセイ、抗ウイルス活性および細胞毒性を含めた生物活性につき試験される。有効性の改善および低細胞毒性を示す、最適化された分子を、in vitroでの毒物学および吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）のさらなる測定により特徴付ける。また、それらの作用機序および抗ウイルス活性の幅も研究する。
【０２５１】
リード化合物のアナログ構造を設計するために、薬物様特性、代謝不安定性および毒性可能性を分析する。リピンスキー法則により測定した薬物様特性および関連する生理化学的特性は生物学的利用能の主要な指標である。代謝および毒物学的傾向を示唆する構造的特徴は、安定性の限定、半減期の低下、反応性中間体または特異体質毒性を示すことができ、したがって、除去されるだろう。
【０２５２】
化合物は、ＨＣＶ  ２Ａ、ＲＳＶ、ＤＮＶ２型およびインフルエンザウイルスＡ型株を含めたウイルスに対する強力なin vitroでの抗ウイルス活性について試験する。ウイルス蛋白およびＲＮＡのレベルは、本明細書に記載したアッセイを用いた薬物処置後に、評価する。アナログ設計は、ピコモル〜ナノモルの効力を持つリード化合物を同定することに目的とし、それは、前臨床開発リード化合物がそれらのin vitroでの毒物学的およびＡＤＭＥ特性、およびさらなる機序的試験につき特徴付けられることを支持するのに適当である。
【０２５３】
in vitroでの薬理学試験を行って、腸透過性、代謝安定性および毒性の１以上のアッセイにおいて最も有望なアナログの能力を測定する。鍵となるin vitroの特性付け試験は、血漿タンパク結合；ヒトおよびモデル生物体内の血清、血漿および全血安定性；腸透過性；固有クリアランス；ヒトEther-a-go-go（ｈＥＲＧ）チャネル阻害；および遺伝毒性を含み得る。
【０２５４】
各アナログにつき、ＨＰＬＣ−または、ＨＰＬＣ質量分析−ベースの分析方法を用いて、種々のテスト系における薬物および代謝産物の濃度を評価する。特定の分析方法は各分子につき最適化されるが、逆相クロマトグラフィーを単独または四極子質量分析法と組み合わせて用いて、いくつかのリード分子の同定および純度を特徴付けることができる。最初に、哺乳類種（例えば、マウス、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍａｃａｑｕｅ）およびヒト）からの血清、血漿および全血の濃度増加における経時的な薬物安定性をＨＰＬＣにより評価し、半減期を決定する。
【０２５５】
顕著な代謝産物は質量分析により特徴付けた。ヒト血漿タンパク結合は、平衡透析法を用いる分割分析により評価した。腸透過性モデリングについて、頂端膜側から側底膜側の流れをヒト上皮細胞系ＴＣ７において評価する。肝クリアランスは、ヒト肝臓ミクロソーム中の培養中に親化合物の消失割合を測定することにより、最も有望なアナログのサブセットにつき見積る。前記のごとき、特定の代謝産物は、単離し特徴付けることができる。
【０２５６】
in vitroの毒物学研究を行い、リードアナログの潜在的な心臓毒性および遺伝学的毒性を評価する。自動パッチクランプを用いて、ヒトＫｖ１１．１遺伝子を遺伝子導入的に発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株中のｈＥＲＧチャネル電流に対する各化合物の影響を評価する。ｈＥＲＧチャネル上の分子についてのＩＣ５０を決定するために、３０倍の最大の血清中濃度または各化合物の溶解度の限界のより低濃度を評価する。化合物のサブセットは、ネズミチフス菌株ＴＡ９８およびＴＡ１００中の復帰突然変異を誘導するか、または培養物中のＣＨＯ細胞の小核形成を促進するそれらの能力につき、一連の濃度にわたり評価する。
【０２５７】
実施例５．生物活性
この実施例は、ＲＩＧ−Ｉ経路の活性化を含めた先天性免疫応答を活性化する化合物を同定するために用いる方法を記載する。本明細書に記載された他の化合物は同様にこの実施例に記載された方法により評価することができ、他の細胞型も用いることができる。
【０２５８】
ＲＩＧ−Ｉシグナル経路応答性プロモーター（ＩＦＮβ、ＩＳＧ５６またはＩＳＧ５４プロモーター）と結合したシフェラーゼレポーター遺伝子で安定して遺伝子導入された培養Huh細胞を蒔き、一晩増殖させた。次いで、化合物１を添加し、細胞を化合物１の存在下、１８〜２０時間増殖させた。安定したＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ルミネセンスをルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）で読んだ。
【０２５９】
図１Ａは、本明細書に記載された表１の化合物１が、ＩＦＮβ（「ＩＦＮβ−ＬＵＣ−」左）、ＩＳＧ５６（「ＩＳＧ５６−ＬＵＣ」、中央）およびＩＳＧ５４（「ＩＳＧ５４−ＬＵＣ」、右）用のプロモーターに結合したルシフェラーゼレポーター遺伝子の用量依存的誘導を示すことにより、確認されたことを示す。加えて、化合物１は非特異性プロモーター（β−アクチン−ＬＵＣ、図１Ｂ）を誘導しなかった。
【０２６０】
免疫蛍光細胞化学アッセイを用いて、ＩＲＦ−３活性化および核への転座を決定した。培養ヒトＨｅＬａ細胞を培地中で希釈した、増加する量の化合物またはＤＭＳＯの同等量で２０時間処理した。陽性対照ウェルは、同等の時間、１００ＨＡ／ｍＬセンダイウイルスで同等の時間感染させた。ＩＲＦ−３は、ＩＲＦ−３に特異的なポリクローナルのウサギ血清、およびＤＹＬＩＧＨＴ（登録商標）（Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL）４８８にコンジュゲートした二次抗体を用いて検出した。
【０２６１】
免疫蛍光細胞化学アッセイを用いて、ＮＦκＢ活性化を決定した。また、先天性免疫応答はＮＦκＢ転写因子の活性化に依存する。培養ヒトＨｅＬａ細胞は、培地中で希釈した増加する量の化合物またはＤＭＳＯの同等量で２０時間処理した。陽性対照ウェルは、１００ＨＡ／ｍＬセンダイウイルスで同等の時間感染させた。ＮＦκＢは、ＮＦκＢのｐ６５サブユニットに特異的なモノクローナルのマウス抗体、およびＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８にコンジュゲートした二次抗体を用いて検出した。
【０２６２】
本明細書に記載されたＩＲＦ−３およびＮＦκＢの免疫蛍光アッセイの定量化を以下のとおり行った：化合物で処理し、ＩＲＦ−３またはＮＦκＢのいずれかにつき染色した培養ヒト細胞を含有する９６ウェルプレートは、ＡＲＲＡＹＳＣＡＮ（登録商標）機器およびソフトウェア（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）を用いて、走査し定量した。転写因子の活性化は、細胞質の強度につき標準化した増加した核強度、または核の細胞質の差異により証明した。化合物１は、ＩＲＦ−３（図１Ｃ）およびＮＦκＢ（図１Ｄ）につき、核−細胞質の差異の用量依存的な増加を示す。
【０２６３】
先天性免疫の遺伝子発現のためのアッセイは、ＨｅＬａ細胞、ＰＨ５ＣＨ８細胞およびＨＵＶＥＣ初代細胞を含む細胞型において行った。遺伝子発現は、初代血液単核細胞、ヒトマクロファージ、ＴＨＰ−１細胞、Ｈｕｈ  ７細胞、Ａ５４９細胞、ＭＲＣ５細胞、ラット脾細胞、ラット胸腺細胞、マウスマクロファージ、マウス脾細胞およびマウス胸腺細胞を含めた細胞タイプにおいて同様にアッセイすることができる。他の注目する遺伝子の発現は、本明細書に記載されたごとくアッセイすることができる。
【０２６４】
培養ＨｅＬａ細胞は、２０μＭ、１０μＭ、５μＭの化合物またはＤＭＳＯ対照で処理し、２４時間以内で培養した。培養ＰＨ５ＣＨ８細胞は、１０μＭ、５μＭ、１μＭまたはＤＭＳＯ対照で処理し、２４時間以内で培養した。初代ＨＵＶＥＣ細胞を解凍し、ウェル当たり２．４×１０４細胞にて６−ウェルプレートに蒔き、典型的には、４８時間毎に新鮮な培地で交換し、培養中５日間８０％密集まで増殖させた。化合物は、１０μＭ、１μＭまたはＤＭＳＯ対照で添加し、２４時間以内で培養した。遺伝子発現は、後記のごとくアッセイした。
【０２６５】
細胞を収穫し、ＲＮＡは、製造者指示によりＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒカラムおよびＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて単離した。逆転写を行い、ｃＤＮＡテンプレートは、定量的リアルタイムＰＣＲに用いた。ＰＣＲ反応は、商業的に入手可能な確認されたＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、製造者指示により行った。遺伝子発現レベルは、比較発現分析（ΔΔＣｔ）を用いて測定した。
【０２６６】
図２Ａ〜２Ｃは、表１の化合物１および２による遺伝子発現の誘導を示す。図２Ａは、１０μＭの化合物１（灰色；ＯＡＳ１のみ）または１０μＭの化合物２（黒色；ＩＦＩＴ２およびＯＡＳ１の双方を示す）で処置後の４〜２４時間の経時的なＨｅＬａ細胞中のＩＦＩＴ２（左）およびＯＡＳ１（右）の遺伝子発現レベルを示す。図２Ｂは、１０μＭの化合物１（ＣＰＤ  １）または化合物２（ＣＰＤ  ２）で処理したＰＨ５ＣＨ８細胞（黒塗りバー）およびＨｅＬａ細胞（黒色チェックされたバー）中のＩＦＩＴ２の遺伝子発現レベルを示す。図２Ｃは、１μＭの化合物１（ＣＰＤ  １）または１μＭの化合物２（ＣＰＤ  ２）で処理した初代ＨＵＶＥＣ細胞中のＩＦＩＴ２（左）、ＯＡＳ１（中央）およびＭｘＡ（右）の遺伝子発現レベルを示す。
【０２６７】
図３Ａ〜３Ｂは、表１の化合物３および化合物７による遺伝子発現の誘導を示す。図３Ａは、ＩＦＩＴ２遺伝子発現が５μＭの化合物３または化合物７により誘導されたことを示す。図３Ｂは、化合物３がマウスマクロファージ細胞中で先天性免疫遺伝子発現を誘導したことを示す。
【０２６８】
実施例６．化合物１のEx vivoでの免疫刺激活性
初代免疫細胞中の表１の化合物１の活性をアッセイして、化合物１が免疫応答を刺激するかどうか決定した。培養されたヒト初代樹状細胞は、０、１または１０μＭの化合物１で２４時間処理した。処理したウェルからの上清を単離し、サイトカインタンパク質のレベルにつき試験した。サイトカインは、磁気ビーズにコンジュゲートした特異抗体、およびストレプトアビジン／フィコエリトリンと反応する二次抗体を用いて蛍光性シグナルを生成することにより検出した。当該技術分野において知られた同様の技術、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて、蛍光タンパク質生成を測定し得るが、結合したビーズを検出し、ＭＡＧＰＩＸ（登録商標）（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）機器を用いて定量した。
【０２６９】
図４は、表１の化合物１（μＭ単位で示される濃度）で処理した樹状細胞によりケモカインＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの誘導を示す。ＬＰＳはケモカイン発現の陽性対照誘導物質として示される。
【０２７０】
サイトカイン分泌を測定することができる他の細胞として、例えば、ヒト辺縁血液単核細胞、ヒトマクロファージ、マウスマクロファージ、マウス脾細胞、ラット胸腺細胞およびラット脾細胞を含む。
【０２７１】
実施例７．in vitroの抗ウイルス活性
さらに、最適化された分子の抗ウイルス活性の幅を特徴付けるために、細胞培養感染モデルを用いて、新興公衆衛生関連のインフルエンザウイルス、ＨＣＶ、ＤＮＶ、ＲＳＶおよびＷＮＶの種々の菌種を含む種々のウイルスを分析する。この試験は、感染に先立つ２〜２４時間前の化合物での細胞の処理、または感染後８時間以内の細胞の処理を含む。ウイルス産生および細胞ＩＳＧ発現を経時的に評価して、リード構造クラスからの代表的化合物の抗ウイルス性効果を分析する。ＩＦＮβを含めた公知の抗ウイルス性処置を陽性対照として用いる。
【０２７２】
ウイルス産生は、焦点成形またはプラークアッセイにより測定する。平行実験において、ウイルスＲＮＡおよび細胞ＩＳＧ発現はｑＰＣＲおよび免疫ブロット分析により測定する。これらの実験は、ウイルス対策の設定において、ウイルス感染中に化合物シグナリング作用を確認し、かつウイルスの種々の株に対する先天性免疫の抗ウイルスプログラムを指示する化合物作用を評価するように設計されている。各化合物の詳細な用量応答分析は、前処置および後処置の感染モデルの双方のための対照細胞と比較して、５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）だけウイルス産生を抑制する有効量を決定するための各ウイルス感染系で行う。
【０２７３】
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＣＶ  Ｈ７７（遺伝子型１ａ）、ＨＶＶ  ＪＦＨ１（遺伝子型２ａ）、インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１のマウス適合ウイルス）、インフルエンザＡ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１のマウス適合神経毒性ウイルス）、インフルエンザＡ／ＴＸ／３６／９１（Ｈ１Ｎ１ 循環ウイルス）、インフルエンザＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２）、ＷＮＶ  ＴＸ０２（系統１）ＷＮＶ  ＭＡＤ７８（系統２）ＲＳＶ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＳＡＲＳ様病原体）およびＤＮＶ２型を含めたウイルスに対するin vitroのモデルを用いて試験される。
【０２７４】
本開示の典型的な化合物の抗ウイルス活性は、実施例８〜１１において以下に示す。
【０２７５】
実施例８．呼吸器合胞体ウイルスに対するin vitro活性
ＨｅＬａ細胞は、６ウェル・プレート中で１ウェル当たり４×１０５個の細胞にて前日に蒔いた。翌日、培地は、０．１のＭＯＩにてＦＢＳを含まない培地中でＲＳＶに置き換えた。ウイルス結合を３７℃にて２時間生じさせた。２時間後、細胞を暖かい完全培地で洗い、１０μＭ、５μＭ、１μＭまたはＤＭＳＯ対照の濃度変更にて、薬物を含有する培地に置き換えた。細胞を４８時間３７℃培養器に配置した。
【０２７６】
ウイルス検出および力価測定のために、ＨｅＬａ細胞を８×１０３個の細胞にて９６−ウェルプレート中に蒔き、その２４時間後、ウイルス上清を採取した。４８時間の培養後、感染したプレートからのウイルス上清を収集し、その上清を１／１０の最終希釈にて用いて、これらの細胞を感染させた。細胞は３７℃培養器にて２４時間配置した。
【０２７７】
感染の２４時間後に、細胞をＰＢＳで２回洗い、メタノール／アセトン溶液で固定した。固定後に、細胞をＰＢＳで２回洗い、１時間ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中の１０％ウマ血清、１ｇ／ｍＬのＢＳＡおよび０．１％トリトン１００Ｘ）に置き換えた。ブロッキング緩衝液は、室温で２時間１／２０００希釈の一次抗体を含有する結合用緩衝液と置き換えた。一次抗体はＲＳＶに対するマウス単クローン抗体であった。細胞は、ＰＢＳで２回洗い、１／３０００希釈のAlexa Fluor−４８８ヤギ抗マウスの二次抗体を含有する結合用緩衝液と置き換え、ヘキスト核染色を室温にて１時間行った。細胞をＰＢＳで２回洗い、ＰＢＳはすべてのウェルに添加した。その９６−ウェルプレートを密閉し、ウイルス感染力に関連した蛍光活性をArray Scan instrument (Thermo-Fischer)を用いる免疫蛍光アッセイにより決定した。
【０２７８】
化合物での処置は、感染に先立ってなすことができる。この方法の変更において、化合物はウイルスでの感染に先立って変化する時点で添加した。記載されたように、ウイルス検出および力価測定は、記載のごとく行った。
【０２７９】
図５は、実施例８のプロトコールを用いて行った実験結果を示し、ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を示した選択化合物の抗ウイルス活性を示す。＋＋＋＝７０％を超える感染抑制、＋＋＝５０％を超える感染抑制、＋＝３０％を超える感染抑制、−＝３０％未満の抑制。
【０２８０】
実施例９．インフルエンザウイルスに対するin vitroの活性。
Ｈ２９２細胞のインフルエンザＡ型／Ｕｄｏｒｎ／７２感染。ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ中の２×１０６個のＨ２９２細胞を、最終濃度の０．５％ＤＭＳＯ中の２μＭ化合物２で６時間処理した。化合物含有培地を吸引し、０．１のＭＯＩのＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２を含有する１Ｘ  ＭＥＭに置き換え、ＣＯ２恒温培養器中の３７℃に置いた。感染２時間後、ウイルス含有培地を吸引し、１ｕｇ／ｍＬＴＰＣＫ処理トリプシン、２μＭ化合物２、０．５％のＤＭＳＯを含有する１Ｘ  ＭＥＭに置き換えた。細胞は３７℃のＣＯ２恒温培養器に１８時間置いた。感染２０時間後、ウイルス上清を収集し、ＭＤＣＫ細胞で力価測定した。
【０２８１】
ＨＥＫ２９３細胞のインフルエンザＡ型／Ｕｄｏｒｎ／７２感染。５×１０５個のＨＥＫ２９３細胞を１Ｘ  ＭＥＭ中の０．２のＭＯＩのＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２で感染させた。感染２時間後、ウイルス含有培地を吸引し、１μｇ／ｍＬのＴＰＣＫで処理したトリプシン、１０μＭ化合物２、０．５％ＤＭＳＯを含有する１Ｘ  ＭＥＭに置き換えた。細胞を３７℃のＣＯ２恒温培養器に１８時間戻した。感染２０時間後、ウイルス上清を収集し、ＭＤＣＫ細胞で力価測定した。
【０２８２】
ＭＤＣＫ細胞における力価測定。１０μＬの感染した上清を２μｇ／ｍＬのＴＰＣＫトリプシンの存在下、２×１０６個のＭＤＣＫ細胞に添加し、３７℃のＣＯ２恒温培養器に置いた。８時間後、上清を除去し、細胞を固定し、インフルエンザＮＰタンパク質に特異的なＦＩＴＣ結合抗体で染色した。焦点数はｍＡＲＲＡＹＳＣＡＮ機器およびソフトウェア（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）を用いて定量した。
【０２８３】
実施例化合物の抗ウイルス活性を評価するために記載された実施例９のプロトコールを行なうことができる。図６は、インフルエンザＡ型ウイルスＵｄｏｒｎ／７２に対する実施例化合物の抗ウイルス活性を示す。表１の化合物３、化合物７、化合物９および化合物１０の濃度増加でのＨＥＫ２９３細胞の処理の結果、用量依存的抑制のウイルス感染を生じさせた（％未処理陰性対照として示す）。計算されたＩＣ５０値をが示す。表２は、表１からの選択された化合物の計算されたＩＣ５０値を示す。
【０２８４】
【表２】
0006419313.tif 000054
【０２８５】
実施例１０、デング熱ウイルスに対するin vitroの活性
培養ヒトＨｕｈ ７細胞を、６ウェルの組織培養プレート中で１ウェル当たり４×１０５個の細胞にて蒔き、２４時間増殖させた。細胞を２時間０．１の感染多重度（ＭＯＩ）にてＤＮＶ２型株で感染させ、次いで、除去した。化合物の希釈液は０．５％ＤＭＳＯ中で調製され、それを用いて、ウェル当り０．００１〜１０μＭの範囲にある最終濃度の化合物で細胞を処理した。０．５％ＤＭＳＯで処理したビヒクル対照ウェルを用いて、薬物処置した細胞に比較した。複製は、４８時間進行させた。ウイルス上清を収集し、それを用いて、９６−ウェルプレート中で１ウェル当り８×１０３個の細胞で蒔いた２４時間後に、ウイルス上清を収集したベロ細胞のごとき許容細胞の新しい単層を感染させた。
【０２８６】
その新しい感染細胞を２４時間培養し、それを用いて、ウイルス蛋白の免疫蛍光染色により元来の上清中で伝染性ウイルスのレベルを測定した。細胞を氷冷した１：１のメタノールおよびアセトン溶液で固定し、ＤＮＶ融合タンパク質につき染色した。ＤＮＶ融合タンパク質に対する一次マウス単クローン抗体（ミリポア）を１：２０００希釈で用いた。Alexa Fluor４８８色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＨｏｅｓｃｈｔ色素（核染色）に結合した二次ヤギ抗マウス抗体を１：３０００で用いて、ＤＮＶタンパク質および細胞核を検出した。二次抗体インキュベーション後、単層を洗い、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡＲＲＡＹＳＣＡＮ  ＨＣＳ機器を用いて、画像化および定量のために１００μＬのＰＢＳ中に残した。
【０２８７】
図７は、デング熱ウイルス（ＤＮＶ）２型に対する、表１の化合物５および化合物２０の抗ウイルス活性を示す。増加する量の化合物での処置は、ウイルスにより感染において用量依存的な減少を示した。
【０２８８】
図８は、デング熱ウイルス２型に対する典型的な化合物の抗ウイルス活性を示す。表１の化合物８、化合物３、化合物５、化合物６、化合物７、化合物９および化合物10の増加する濃度でのHuh７細胞の処理の結果、ウイルス感染の用量依存的抑制を生じさせた（％未処理陰性対照を示す）。計算したＩＣ５０値を示す。
【０２８９】
表３は、デング熱ウイルス２型（ＤＶ２）および／またはデング熱ウイルス４型（ＤＶ４）に対する選択した化合物の計算したＩＣ５０値を示す。
【０２９０】
【表３】
0006419313.tif 000055
【０２９１】
実施例１１．ヒトコロナウイルスに対するin vitroの活性
ＭＲＣ５細胞は前日に６-ウェルプレートを蒔き、２４時間増殖させた。細胞は２時間ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ−ＯＣ４３）で感染させ、次いで、取り出した。化合物の希釈液を０．５％ＤＭＳＯ中で調製し、０．５％ＤＭＳＯ中で調製し、それを用いて、ウェル当り０．００１〜１０μＭの範囲にある最終濃度の化合物で細胞を処理した。０．５％ＤＭＳＯで処理したビヒクル対照ウェルを用いて、薬物処置した細胞に比較した。複製は、５日間進行させた。ウイルス上清を収集し、それを用いて、９６−ウェルプレート中で蒔いた２４時間後に、ウイルス上清を、すなわち、感染４日後に、収集したＨｕｈ ７細胞のごとき許容細胞の新しい単層を感染させた。
【０２９２】
その新しい感染細胞を４８時間培養し、それを用いて、ウイルス蛋白の免疫蛍光染色により元来の上清中で伝染性ウイルスのレベルを測定した。細胞を氷冷した１：１のメタノールおよびアセトン溶液で固定し、ＨＣｏＶ−ＯＣ４３核タンパク質につき染色した。ＨＣｏＶ−ＯＣ４３核タンパク質に対する一次マウス単クローン抗体（ミリポア）を１：１０００希釈で用いた。Alexa Fluor４８８色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＨｏｅｓｃｈｔ色素（核染色）に結合した二次ヤギ抗マウス抗体を１：３０００で用いて、ＯＣ４３タンパク質および細胞核を検出した。二次抗体インキュベーション後、単層を洗い、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡＲＲＡＹＳＣＡＮ  ＨＣＳ機器を用いて、画像化および定量のために１００μＬのＰＢＳ中に残した。
【０２９３】
図９は、ヒトコロナウイルスＯＣ４３に対する典型的な化合物の抗ウイルス活性を示す。
表１の化合物３、化合物５、化合物６および化合物７の増加する濃度での処置の結果、ウイルス感染の用量依存的抑制を生じさせた（％未処理陰性対照を示す）。計算したＩＣ５０値を示す。
【０２９４】
表４は、ヒトコロナウイルスＯＣ４３に対する選択した化合物の計算したＩＣ５０値を示す。
【０２９５】
【表４】
0006419313.tif 000056
【０２９６】
実施例１２．化合物のin vivoでの薬物動態学および毒物学的特性。
本明細書に記載した化合物のin vivoの薬物動態学的（ＰＫ）プロフィールおよび認容性／毒性をin vivoでのそれらの抗ウイルス活性のさらなる特徴付けを行うために評価する。
【０２９７】
逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出方法は。マウス血漿中の各化合物の濃度を測定するために用いる。ＰＫプロファイリングに先立って、各化合物についての最初の経口および静脈内製剤は、水溶解度および少数の貯蔵方法での安定性を最大化することに大部分は集中する限定された製剤成分スクリーニングを用いて開発している。当該技術分野において知られているいずれかの分析方法を用いて、製剤効率を測定できる。ある製剤を以下の３つの力価測定戦略：
・力価測定１：ｐＨ（ｐＨ３〜９）、緩衝剤および浸透圧調整
・力価測定２：溶解度を高めるためのエタノール（＜１０％）、プロピレングリコール（＜４０％）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００または４００（＜６０％）共溶媒の添加
・力価測定３：Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ（＜３０％））、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ（＜２０％））および／またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ（＜２０％））共溶媒またはさらに溶解度を改善すために必要なシクロデキストリン（＜４０％）の添加。
【０２９８】
実施例１３．化合物のin vivoでの抗ウイルス活性
in vitroでの抗ウイルス性、機序的、ＡＤＭＥおよび毒物学研究における適切な性能を示す化合物について、予備的マウスＰＫ試験を行った。各化合物は、一晩の絶食後に経口ガバージ（＜１０ｍｌ／ｋｇ）またはｉ．ｖボーラス注射（＜５ｍｌ／ｋｇ）により動物に単回用量として投与する。各時点で３匹の動物をサンプリングできるように、複数の動物に各用量群に投薬する。血液サンプルは、投薬前、ならびに投薬後５、１５および３０分、ならびに１、２、４、８および２４時後に後眼窩静脈叢により収集する。薬物濃度は従前に開発された生物分析方法により測定する。ＰＫパラメーターはＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いて評価する。
【０２９９】
さらに、試験的ＰＫ研究における性能に基づいて、化合物は、抗ウイルス性モデルにおけるそれらの特性付けに先立ってマウスにおける予備的認容性および毒性につき評価する。認容性研究は２つの段階：最大認容用量を決定するための初回用量の段階的拡大段階（ＭＴＤ、第１相）（５日間の休薬期間により分けられた５用量以内）に続く、急性毒性を評価するためのＭＴＤの７回の毎日投与（第２相）において行う。全用量は、経口ガバージにより投与する。実施例実験において、各性別の５匹の動物を第１段階における試験に配置し、第２段階における投与群当りの性別当り１５匹の動物とした。研究エンドポイントは、ＭＴＤ、身体検査、臨床観察、血液学、血清化学および動物体重の決定を含む。全体の病理学は、すべての動物に対して、死亡、死に臨んで安楽死させたか、または実験の意図した終局にて判明したかどうかで行った。毒物学的試験は主として、性質において主として試験的であり、早期の毒物学的エンドポイントを提供し、および抗ウイルス性動物モデルに対するリード候補物の選択を駆動することが意図される。
【０３００】
前記のＰＫと認容性の試験を完了する実施例方法を表５に示す。化合物の薬理学的性質をより正確に測定するために異なる投与経路のごとく、これらの方法は、変更および／または採用し得る。
【０３０１】
【表５】
0006419313.tif 000057
【０３０２】
図１０は、試験的研究からの結果を示す。経口（ＰＯ）または静脈内（ＩＶ）経路を介する表１の化合物３の投与の結果、処置後２５０分以内に得た血清試料中の検出可能なレベルの化合物を生じさせた（図１０Ａ）。表１の化合物３および化合物７の処置４時間後に、肺組織に検出可能な化合物が存在した（図１０Ｂ）。
【０３０３】
望ましいＰＫ特性、認容性、抗ウイルスの能力および／または先天性免疫活性化活性を示す本開示の実施例化合物を、感染の前臨床マウスモデルにおいてさらなる評価のために選択する。
【０３０４】
ウイルスの標準的負荷、例えば、ＷＮＶ−ＴＸの１００ｐｆｕまたはインフルエンザウイルスの１，０００ｐｆｕ負荷後の各化合物による血清ウイルス負荷の５０％および９０％の抑制（ＥＣ５０およびＥＣ９０）のための有効用量の決定は、これらの実験のデザインに組み入れる。血清中のウイルス定量化および／または目的組織は、プラークアッセイ、ＴＣＩＤ５０アッセイ、フォーカス形成アッセイ、ＨＡアッセイまたはＢＣＡアッセイのごときウイルス蛋白定量化、ｑＰＣＲを介するごときウイルスＲＮＡ定量化、および／またはＥＬＩＳＡによるごとき抗原定量化を含めた確立しているアッセイ方法により決定する。
【０３０５】
化合物の作用は、ウイルス病原性、ウイルス複製およびウイルス拡散を制限するそれらの能力を評価するために決定されたＥＣ５０およびＥＣ９０を含む２用量レベルでのウイルス負荷試験にて試験する。マウスは、単独または、感染前１２時間または感染後２４時間に始まり、続いて、毎日、薬物の決定された血漿半減期に付される化合物処理と組合せて、ある範囲の負荷用量（例えば、１０〜１，０００ｐｆｕのウイルス）にわたる罹患率および死亡率にモニターする。また、化合物の用量応答分析および感染の時間経過研究は、１）血清ウイルス負荷を限定する、２）ウイルス複製および標的器官における拡散を限定する、および３）ウイルス病原性に対して保護するための化合物の効力を評価するために行う。
【０３０６】
in vivoおよび確立されているマウス感染モデルにおける薬物の有効用量を規定するための試験を表６に記載するが、このリストは、完全を意図せず、その化合物は、いずれのウイルス感染に対する効力についてのいずれのマウスモデルにおいても試験できる。
【０３０７】
【表６】
0006419313.tif 000058
【０３０８】
マウスＷＮＶモデル．ＷＮＶに対する化合物の効力は、ウイルスの皮下または頭蓋内（神経侵襲）感染後に分析できる。化合物は、２用量レベル＋プラセーボ対照群での全感染経過にわたり経口ガバージまたはＩＰ投与により毎日投与する。動物は、毎日の臨床観察、死亡率、体重および体温を含めた試験エンドポイントに評価する。ウイルス力価は、血清、リンパ節、脾臓および／または脳中で測定する。化合物処置−対−対照の動物における感染中の種々の時点の遺伝子およびサイトカイン発現をアッセイすることができる。
【０３０９】
マウス・インフルエンザモデル．ウイルス感染は、インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３およびＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２の非手術鼻腔内または気管挿管により行う。これらのインフルエンザウイルス株は２つの異なるサブタイプ（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）であり、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける病原性特性および臨床症状の変化を示す。化合物は、２用量レベル＋プラセーボ対照群での全感染経過（≧ 2週間）にわたり経口ガバージまたはＩＰ投与により毎日投与する。動物は、毎日の臨床観察、死亡率、体重および体温を含めた試験エンドポイントにつき評価する。ウイルス力価は、血清、心臓、肺、腎臓、肝臓および／または脳中で測定する。化合物処置−対−対照の動物における感染中の種々の時点の遺伝子およびサイトカイン発現をアッセイすることができる。
【０３１０】
マウスＲＳＶモデル．ウイルス感染は、細胞変性効果を引き起こさない用量でのＲＳＶ  Ａ２long株の非手術鼻腔内または気管挿管により行う。化合物は、２用量レベルまたはプラセーボ対照群での≧ 3週間経口ガバージまたはＩＰ投与により毎日投与する。動物は、毎日の臨床観察、死亡率、体重および体温を含めた試験エンドポイントにつき評価する。ウイルス力価は、血清、血液、心臓、肺、腎臓、肝臓および／または脳中で測定する。遺伝子およびサイトカイン発現、ならびに増加した免疫細胞集団カウントをアッセイすることができる。
【０３１１】
マウスＤＮＶモデル．ウイルス感染はＤＮＶ２型株の腹腔内注射により行う。２用量レベル＋プラセーボ対照群での全感染経過にわたり経口ガバージまたはＩＰ投与により毎日投与する。動物は、毎日の臨床観察、死亡率、体重および体温を含めた試験エンドポイントにつき評価する。ウイルス力価は、血清、血液、心臓、肺、腎臓、肝臓および／または脳中で測定する。化合物処置−対−対照の動物における感染中の種々の時点の遺伝子およびサイトカイン発現をアッセイすることができる。
【０３１２】
マウス肝炎ウイルス１型（ＭＨＶ−１）コロナウイルスモデル．ウイルス感染はＭＨＶ−１の非手術鼻腔内挿管により行う。化合物は、２用量レベル＋プラセーボ対照群での全感染経過（≧ 1週間）にわたり経口ガバージまたはＩＰ投与により毎日投与する。動物は、毎日の臨床観察、死亡率、体重および体温を含めた試験エンドポイントにつき評価する。ウイルス力価は、血清、心臓、肺、腎臓、肝臓および／または脳中で測定する。化合物処置−対−対照の動物における感染中の種々の時点の遺伝子およびサイトカイン発現をアッセイすることができる。
【０３１３】
図１１は、マウス肝炎ウイルス１型（ＭＨＶ−１）コロナウイルスモデルを用いて行った試験を示す。表１の化合物３での処理の結果、ＭＨＶ−１での致死性負荷後に体重減少（Ａ）および増加した生存（Ｂ）を含めた病理学的症状の減少を生じた。（Ｃ）ウイルスは化合物３で処理した動物の肺において減少した。
【０３１４】
実施例化合物の抗ウイルス活性を表７に記載する。
【０３１５】
【表７】
0006419313.tif 000059
【０３１６】
実施例１４．in vivoでの補助活性
本開示の化合物の補助活性の幅を特徴付けるために、ワクチン接種の動物モデルならびにワクチン接種＋保護を用いる。試験は、
試験は、単独でまたは抗原と組み合わせて化合物でのラットおよびマウスを含めた動物のプライミング、次いでの補助効果の評価を含む。
【０３１７】
補助剤効果は、増強された免疫の体液性および細胞性応答の改変についてのアッセイにより測定する。体液性応答は、ワクチン接種後ならびに／または血清のための血液収集および抗体クラス（ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＥ）および／もしくはＩｇＧ抗体のためのＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、ＩｇＧ３を含めたアイソタイプの相対濃度の決定によるブースト後の離散時間で経時的に評価する。さらに、生成された抗体の親和性および結合性も決定する。また、ワクチン調製物が化合物および抗原の組合せを含む例において、生成された抗体の中和活性を決定する。
【０３１８】
化合物により誘導された、細胞媒介免疫応答は、抗体での末梢血単核細胞、リンパ節、脾細胞または他の二次リンパ器官のex vivoの刺激、その後のいくつかの時間での血清中のサイトカインまたはケモカイン生成の測定を含む分野で確立している方法により測定する。測定されたサイトカインは、ＩＦＮガンマおよびＴＮＦアルファを含めたＴｈ１型サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−５およびＩＬ−１３のサイトカインを含めたＴｈ２型サイトカイン、およびＩＬ−１７、ＩＬ−２１およびＩＬ−２３を含めたＴｈ１７サイトカインを含む。また、化合物により誘発されたケモカインは、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＰ−１０、ＭＩＰ１ａ、ＭＩＰ１ｂおよびＩＬ−８を含めて測定する。また、サイトカインのＴ細胞抗原特異的生成は、蛍光的に標識された特異抗体で染色した細胞内サイトカインおよびフローサイトメトリー、またはＥＬＩＳＰＯＴにより測定することができる。双方のＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団の双方を試験する。
【０３１９】
また、細胞レベルの補助活性の測定は、フローサイトメトリーによる表面マーカーの活性化のイムノフェノタイピングにより決定する。また、ＣＤ８Ｔ細胞の抗原特異性応答は、パーフォリン、細胞表面マーカー発現またはチミジン取込み反応を含む増殖アッセイの細胞内サイトカイン染色により評価する。
【０３２０】
これらの実験は、プライム−ブーストスキームの異なる組合せにおける化合物の補助活性を有効にし、先天性免疫抗ウイルスプログラムに対する化合物誘導効果がワクチン調製物中の抗原に固定された適応性免疫応答をどのように形成するかを評価するように設計する。
【０３２１】
前記の各化合物の詳細な免疫応答分析は、その特定の抗原および化合物製剤について相互に関連することを決めるために、各選択された抗原で行なう。これらの結果は、保護試験をガイドし、ここに、選択された感染剤からの選択された最適な化合物および所望の抗原製剤の組合せでワクチン接種およびブーストした動物は、動物の疾患または致死を生じることが知られている感染剤の用量で後に負荷される。ワクチン接種により与えられた保護は、臨床症状および生存のモニタリングにより典型的に測定する。
【０３２２】
実施例１５．エボラウイルスに対する表１の化合物１２の抗ウイルス活性．
表１の化合物１２のin vitro効力は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に対して試験した。図１２に示すごとく、化合物１２はin vitroにてＥＢＯＣ力価において２ログを超える減少を示した。対照力価（ｐｆｕ／ｍＬ）は５を超えたが、化合物１２を用いる試験力価は３．５未満であった。
【０３２３】
実施例１６．表１の化合物８の抗ウイルス効果．
図１３は、ＦＦＵ／ｍｌ単位でのＤＥＮＶ−２に対する表１の化合物８の用量応答活性を示す。
【０３２４】
実施例の具体例
１．  式：
【０３２５】
【化４５】
0006419313.tif 000060
【０３２６】
［式中、Ｒ４は、Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＨ  Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｒｅ、ＯＲｃまたはＣＦ３であり、ここに、ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビルであり、Ｒｄは置換された複素環、非置換の複素環または非置換の炭素環であり、およびＲｅは、置換されたヘテロアリールまたは置換されたフェニルであり；およびｎは１または２である。］
により表わされる化合物。
【０３２７】
２．式：
【０３２８】
【化４６】
0006419313.tif 000061
【０３２９】
［式中、Ｒ４は、
（ｉ）  Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄであって、Ｒｄはピロリドニル基である、
（ｉｉ）  ＳＯ２Ｒｄであって、Ｒｄはピペリジニル基である、
（ｉｉｉ）  ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄであって、Ｒｄはフェニル基またはフラニル基である、
（ｉｖ）  イミダゾリル基、または
（ｖ）チアゾリル基である。］
により表わされる具体例１に記載の化合物。
【０３３０】
３．式：
【０３３１】
【化４７】
0006419313.tif 000062
【０３３２】
［式中、ＸはＮＨまたはＯである。］
により表わされる具体例１に記載の化合物。
【０３３３】
４．Ｒ４がＣＦ３、ＯＲｃ、または少なくとも１つのＯＣＨ３基により置換されたフェニル基である具体例１に記載の化合物。
【０３３４】
５．式：
【０３３５】
【化４８】
0006419313.tif 000063
0006419313.tif 000064
【０３３６】
により表わされる具体例１に記載の化合物。
【０３３７】
６．式：
【０３３８】
【化４９】
0006419313.tif 000065
【０３３９】
［式中、Ｌは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ、ＣＲ２Ｒ３ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３ＮＲ２、ＣＲ４＝ＣＲ４、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、ＣＲ２Ｒ３Ｓ、ＮＲ２ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）、ＮＳ（Ｏ）ｔ、ＯＣＲ２Ｒ３、ＳＣＲ２Ｒ３であり；
Ｖは、（ＣＲ２Ｒ３）ｕ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、ＣＲ２Ｒ３ＯＣＲ２Ｒ３、ＣＲ４＝ＣＲ４、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（＝ＮＲ２）またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｑは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔまたは結合であり；
ｔ＝０、１、２；ｕ＝０〜３；
ここに、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｒ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、またはＲ２およびＲ３は所望により置換された炭素環、複素炭素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲｂ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＣＯＲａ、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏ、ニトロであるか、または２つのＲ４基は、所望により置換された炭素環、複素炭素環、アリールまたはヘテロアリール環を形成し；
ＷおよびＸは各々独立して、Ｎ、ＮＲａ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２Ｒ４またはＣＲ４であり；
Ｒ５は、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａであるか、または存在しない；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、ＣＲ４またはＮであり；および
ＮＲ２Ｒ３は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンを含めた、所望により置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し得る。］
により表わされる化合物。
【０３４０】
７．式１Ａまたは１Ｃ：  
0006419313.tif 000066
式１Ａ
0006419313.tif 000067
式１Ｃ
［式中、式１Ａおよび式１Ｃの各々において、
Ｒ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＳＯ２Ｒａであり；
Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＮＣＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏまたはニトロであり；
Ｖは、ＣＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２Ｒ３またはＣ（＝Ｎ）Ｒ２であり；および
Ｗは、ＯまたはＳである。］
により表わされる構造を有する具体例６に記載の化合物。
【０３４１】
８．式１Ｂ：        
0006419313.tif 000068
式１Ｂ
［式中、Ｒ１はＲａ、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＳＯ２Ｒａであり；
Ｒ４は各々独立して、Ｒ２、ＯＲａ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＮＣＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、Ｓ＝Ｏまたはニトロであり；
Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり、
Ｖは、ＣＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２Ｒ３またはＣ＝ＮＲ２であり；および
ＷはＯまたはＳである。］
により表わされる構造を有する具体例６に記載の化合物。
【０３４２】
９．Ｒ４がＨであり；およびＶはＣ＝Ｏである具体例７または８に記載の化合物。
【０３４３】
１０．Ｒ１が所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルである具体例７、８および９のいずれか１記載の化合物。
【０３４４】
１１．ＷがＳであって、ＸがＮである具体例６〜１０のいずれか１記載の化合物。
【０３４５】
１２．ＷがＯであって、ＸがＮである具体例６〜１０のいずれか１記載の化合物。
【０３４６】
１３．式：
【０３４７】
【化５０】
0006419313.tif 000069
【０３４８】
［式中、Ｒ１は、少なくとも１つのハロゲンにより置換されたフェニル基、ＮＲ２Ｒ３により置換されたフェニル基、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３により置換されたフェニル基、ＣＲ２Ｒ３ＯＲｄ、非置換のナフチル基、Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＲｄにより置換されたナフチル基、ＮＲａ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＲｄ、ＮＲａ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＮＲ２Ｒ３、ピリジニル基およびフェニル基を含む二員環状構造、またはフェニル基およびジオキソラニル基を含む二員環状構造であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈまたは所望により置換されたヒドロカルビル（Ｃ１−Ｃ１０）であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｒａ、ＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯまたはＳＯ２Ｒａであり；
Ｒ４は各々独立してＲａあり、
Ｒｄはフェニルまたはモルホリノであり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり； 
Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり；および
ｎは１、２、３、または４である。］
により表わされる具体例６〜１１のいずれか１記載の化合物。
【０３４９】
１４．式：
【０３５０】
【化５１】
0006419313.tif 000070
0006419313.tif 000071
0006419313.tif 000072
【０３５１】
により表わされる具体例１３に記載の化合物。
【０３５２】
１５．式：
【０３５３】
【化５２】
0006419313.tif 000073
【０３５４】
［式中、Ｒ１は、少なくとも１つのハロゲンにより置換されたフェニル基、ＮＲ２Ｒ３により置換されたフェニル基、ＳＯ２Ｒｄにより置換されたフェニル基、Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｎＲｄにより所望により置換されたナフチル基または非置換のナフチル基であり、
Ｒａは各々独立して、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＲａであり、
Ｒｄは所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたモルホリノであり；
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり、および
ｎは１、２、３、または４である。］
により表わされる具体例５〜９および１１のいずれか１記載の化合物。
【０３５５】
１６．式：
【０３５６】
【化５３】
0006419313.tif 000074
0006419313.tif 000075
【０３５７】
により表わされる具体例１５に記載の化合物。
【０３５８】
１７．具体例１〜１６のいずれか１記載の化合物を含む医薬組成物。
【０３５９】
１８．治療上有効量の具体例１７に記載の医薬組成物を対象に投与し、それにより対象のウイルス感染を治療することを含む、対象におけるウイルス感染を治療する方法。
【０３６０】
１９．治療上有効量の具体例１７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染を予防する方法。
【０３６１】
２０．ウイルス感染が、１以上の以下の科：アレナウイルス科、アルテリウイルス、アストロウイルス科、ビルナウイルス科、ブロモウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、コロナウイルス科、シストウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、フレキシウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘペウイルス、ヘルペスウイルス科、レビウイルス科、ルテオウイルス科、メソニウイルス科、モノネガウイルス目、モザイクウイルス、ニドウイルス目、ノダウイルス科、オルトミクソウイルス科、パピローマウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコビルナウイルス科、ピコビルナウイルス、ピコルナウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ロニウイルス科、セキウイルス科、テヌイウイルス、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トティウイルス科、およびティモウイルス科からのウイルスにより引き起こされる具体例１８または具体例１９に記載の方法。
【０３６２】
２１．ウイルス感染が、アルファイウイルス、バンジウイルス、ウシ下痢ウイルス、チクングニアウイルス、デングウイルス（ＤＮＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、イルヘウスウイルス、インフルエンザウイルス（トリ分離株およびブタ分離株を含む）、ライノウイルス、ノロウイルス、アデノウイルス、日本脳炎ウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、跳躍病ウイルス、麻疹ウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ）、メタニューモウイルス、いずれかのモザイクウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポワッサンウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ロシオウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、エボラウイルス、ニパウイルス、ラッサウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルスおよび黄熱病ウイルスにより引き起こされる具体例１８または具体例１９に記載の方法。
【０３６３】
２２．療法に使用される具体例１７に記載の医薬組成物。
【０３６４】
２３．医薬組成物が、予防または治療用ワクチンのための補助剤として投与されることを特徴とする具体例２２に記載の使用のための医薬組成物。
【０３６５】
２４．具体例１〜１６のいずれか１記載の化合物を細胞に投与することを含むことを特徴とする、真核細胞中の先天性免疫応答の調節方法。
【０３６６】
２５．細胞がin vivoでのものであることを特徴とする具体例２４に記載の方法。
【０３６７】
２６．細胞がin vitroでのものである具体例２５に記載の方法。
【０３６８】
２７．構造：
【０３６９】
【化５４】
0006419313.tif 000076
【０３７０】
を有する医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含むことを特徴とする、対象におけるウイルス感染を治療する方法。
【０３７１】
当業者により理解されるように、本明細書に開示された具体例は、その特に言及された要素、工程、成分（ingredient）または成分（component）を含むか、それより実質的になるか、またはそれよりなることができる。かくして、「含む（include）」または「含んでいる（including）」なる用語は、「含むか、それより実質的になるか、またはそれよりなる」ことを示すものと解釈されるべきである。本明細書に用いた、「含む（comprise）」または「含む（comprises）」なる移行句は、限定されるものではないが、主要な量においてさえもの、特定されていない要素、工程、成分（ingredient）または成分（component）を含み、その包含を可能とする。「よりなる」なる移行句は、特定されないいずれの要素、工程、成分（ingredient）または成分（component）も除外する。「実質的に〜よりなる」なる移行句は、具体例の範囲を特定の要素、工程、成分（ingredient）または成分（component）に、または実質的に具体例に影響しないものに制限する。本明細書に用いた不可欠な効果は、対象におけるウイルス感染を治療する；対象またはアッセイにおけるウイルス蛋白を低減する；対象またはアッセイにおけるウイルスＲＮＡを低減するか、または細胞培養中のウイルスを低減するための開示された化合物または組成物の化合物の能力において、統計的に有意な低減を引き起こすであろう。
【０３７２】
特記しない限りは、本願明細書および特許請求の範囲に用いた、成分、分子量のごとき特性、反応条件などの量を示すすべての数は、「約」なる用語により、すべての例において修飾されるものと理解されるべきである。したがって、特記しない限りは、本明細書および添付された特許請求の範囲に記載された数値パラメーターは、本開示により得ようとする所望の特性に依存して変化できる近似値である。少なくとも、および請求項の範囲に等価物の教示の適用を限定する試みとしてではなくして、各数値パラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数に照らして、および通常の丸め技術の適用により解釈されるべきである。さらなる明瞭さが必要な場合には、「約」なる用語は、言及された数値または数値範囲と共に用いる場合に、当業者により合理的に与えられた意味を有し、すなわち、言及された値または範囲を超えるまたはそれ未満のもの、言及された値の±２０％；言及された値の±１９％；言及された値の±１８％；言及された値の±１７％；言及された値の±１６％；言及された値の±１５％；言及された値の±１４％；言及された値の±１３％；言及された値の±１２％；言及された値の±１１％；言及された値の±１０％；言及された値の±９％；言及された値の±８％；言及された値の±７％；言及された値の±６％；言及された値の±５％；言及された値の±４％；言及された値の±３％；言及された値の±２％；または言及された値の±１％の範囲内を示す。
【０３７３】
広範囲の本開示を記載する数値範囲および数値パラメーターが、近似であることにもかかわらず、特定の例において示された数値は、できるだけ正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定において判明した標準偏差に必ず起因するある種の誤差を本質的に含有する。
【０３７４】
「ある（a）」「ある（an）」「その」なる用語および本開示の記載の文脈（特に、以下の請求項の文脈中）において用いる同様の参照対象は、本明細書に特記しないまたは明確に文脈により否定されない限りは、単数および複数の双方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書の数値範囲の列挙は、その範囲内の別々の各値に個々に参照される略式方法として機能すると単に意図される。本明細書に特記しない限りは、個々の各値は、それが本明細書に個々に示されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書に示されるか、または文脈により明確に否定されない限りは、いずれの適当な順序においても行うことができる。本明細書に提供されたいずれのおよびすべての例、または例示的言語（例えば、「のごとき」）の使用も、本開示を良好に示すことを単に意図し、特許請求された開示の範囲に対する限定を提出しない。本開示の実施に必須の特許請求しないいずれかの要素を示すとして解釈されるべき、本明細書における言語はない。
【０３７５】
本明細書に示された本開示の代替的要素または具体例の分類は、限定として解釈されるべきではない。群メンバーの各々は、個々に、または本明細書に見出される群または他の要素と組み合わせて、参照および特許請求することができる。群の１以上のメンバーは、便宜および／または特許性の理由のために、ある群に含むことができるか、またはある群から削除することができると予想される。いずれかのかかる包含または削除が生じる場合、本明細書は、変更された群を含み、かくして、追加した請求項に用いられるすべてのマーカッシュ群の記載を満たすとみなされる。
【０３７６】
本開示のある種の具体例は、開示の実行のために発明者に知られた最良のモードを含めて、本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載された具体例に対する変更は、先の記載を読むに際して当業者に明らかになるであろう。本発明者は、必要に応じて、当業者がかかる変更を使用することを期待し、本発明者らは、本開示が、特に本明細書に記載された以外のもので実施されることを意図する。したがって、本開示は、適用法令により可能になるように本明細書に追加された特許請求の範囲に示された主題の変更および等価物のすべてを含む。さらに、本明細書に示されるかまたは文脈により明確に否定されない限りは、すべての可能な変更における前記の要素のいずれの組合せも、本開示により包含される。
【０３７７】
多数の参照が、本明細書の全体にわたって、出版物、特許および／または特許出願（集合的に「参考文献」）になされている。引用された各参考文献は、それらの特定の引用された教示につき、ここに出典明示して個々に本明細書の一部とみなす。
【０３７８】
終わりに、本明細書に開示された本開示の具体例が本開示の原則の例証となると理解されるべきである。使用し得る他の変更は、本開示の範囲内である。かくして、限定されるものではないが例示の方法により、本開示の代替的配置は、本明細書の教示に従い利用し得る。したがって、示されるごとく、本開示は、正確に示され記載されるものに、制限されない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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