(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  内部相が核上にコーティングされたトリメタジジン及び結合剤から成り；
−  外部層が遅延剤、抗凝集剤及び可塑剤を含む、
トリメタジジンの持続放出のための医薬組成物。
【請求項２】
遅延剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はポリメタクリレートから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
抗凝集剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び／又はフマリルステアリン酸ナトリウム（sodium fumaryl stearate）から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルエチル 、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸エチル及びジブチル、ポリエチレングリコール、グリセロールならびに／又はプロピレングリコールから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
可塑剤の割合が、遅延剤の重量の５％〜５０％を包含することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
遅延剤の割合が、内部相の総重量の厳密に９％未満であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
遅延剤の割合が、内部相の総重量の５．５％〜８％を包含することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
抗凝集剤の割合が、遅延剤の重量の２５％〜２００％を包含することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン及び／又は微晶質セルロースから選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
核が、スクロース、スクロース及びデンプン、又は微晶質セルロースからなることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
外部層が、
−  遅延剤の重量に対して、５％〜３０％のクエン酸アセチルトリブチル；
−  内部相の総重量に対して、５．５％〜８％のエチルセルロース；
−  遅延剤の重量に対して、１００％〜２００％のタルク
を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
内部相が、
−  組成物の総重量に対して、１５％〜４０％の中性核；
−  組成物の総重量に対して、３５％〜７０％のトリメタジジン；
−  組成物の総重量に対して、１％〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
トリメタジジンが、二塩酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
トリメタジジン二塩酸塩８０mgを含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
トリメタジジン二塩酸塩８０mg、中性微小顆粒（neutral minigranule）３６．６７７mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６．４０mg、クエン酸アセチルトリブチル１．２mg、エチルセルロース８mg及びタルク１２mgを含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物のin vitro崩壊レベルが、４時間で８％〜２８％のトリメタジジンの放出、及び８時間で３７％〜５７％のトリメタジジンの放出、及び２４時間で７５％超のトリメタジジンの放出であり、そして、in vivoで得られたトリメタジジンの治療上有効な血漿濃度が、医薬組成物の投与後、２４時間にわたって持続するように選択されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ａ）中性核を、トリメタジジン及び結合剤でコーティングする工程；
ｂ）工程ａ）で得られた微小顆粒を、遅延剤、可塑剤及び抗凝集剤でコーティングする工程；
ｃ）工程ｂ）で得られたコーティングした微小顆粒を充填して、潤滑化する工程
を含むことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項１８】
狭心症の予防的処置、網脈絡膜障害の治療、及び血管性起源の眩暈の処置のために使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリメタジジンの持続放出のための医薬品剤形及び狭心症の処置におけるその使用に関する。
【０００２】
トリメタジジン、つまり、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジンは、低酸素症又は虚血状態に曝された細胞のエネルギー代謝を維持することにより、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の細胞内濃度の低下を回避する化合物である。従って、これは、イオンポンプの機能及びナトリウム−カリウムの膜内外流動が確保されるようにし、細胞の恒常性を維持する。
【０００３】
トリメタジジン二塩酸塩は、狭心症発作の予防的処置、網脈絡膜障害の治療、及び血管性起源の眩暈（メニエール眩暈、耳鳴）の処置のために治療的に使用される。
【０００４】
トリメタジジンの治療的使用は、特に、特許明細書FR 2 490 963に、１日３回投与の即放性医薬組成物の形態で記載されている。
【０００５】
特許明細書EP 1 108 424は、１日２回投与に基づいて２４時間をカバーすることが可能な持続放出形態を記載している。その持続放出形態は、ヒトにおいて、各投与後に７０μg/lを超える血漿濃度を得ること、そして、次の投与の前に、４０μg/l以上の血漿濃度を維持することが可能である。
【０００６】
活性成分の放出を１６時間にわたって確保するトリメタジジンの持続放出のためのリザーバー型医薬組成物が、特許明細書EP 0 673 649に記載されている。１日１回投与用のこれらのリザーバー型形態は、トリメタジジンの血漿濃度を通常且つ一定に確保しながら、血中濃度ピークを低下させる利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】医薬組成物の構造及び処方である。
【図２】抗凝集剤を含有しない微小顆粒（上）と過剰の抗凝集剤を含有する微小顆粒（下）の比較外観である。
【図３】in vitro崩壊プロファイルである。
【図４】モデル化したin vitro崩壊プロファイルである。
【図５】畳み込みにより得られた予測血漿濃度である。
【０００８】
患者に有用な治療手段（therapeutic arsenal）において、患者のコンプライアンス及び最適な治療的保護を確保するために、トリメタジジンの持続放出のための形態が必要であることが証明されている。本発明の持続放出形態は、一方で、２４時間にわたって治療上有効な血漿濃度でトリメタジジンの緩徐及び持続放出を可能にし、そして、一方で、投与後短時間で治療上有効な血漿濃度でトリメタジジンの供給を可能にする。トリメタジジンの治療上有効な血漿濃度は、有効な心筋保護を可能にする４０μg/l以上の血漿濃度であると理解されたい。さらに、短時間は、４時間未満の期間、好ましくは、３時間未満の期間であると理解されたい。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、経口投与により１日１回適用され、そして、任意の「突発」型又は不連続放出に対して高レベルの安全性を提供しながら２４時間にわたってトリメタジジンを放出する。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、内部相がトリメタジジンを含み、外部層が遅延剤及び抗凝集剤を含むトリメタジジンの持続放出のための組成物である。
【００１１】
外部層中の賦形剤の性質及び厚さは、トリメタジジン活性成分の放出を時間に応じて制御することを可能にする。より具体的には、外部層中に存在する遅延剤、すなわち、活性成分の拡散のための遅延剤は、持続放出のプロセスに関与する。
【００１２】
本発明の組成物において使用することができる遅延剤の中で、非限定的に、エチルセルロース（ＥＣ）、エチルセルロース誘導体、例えば、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はポリメタクリレートを挙げることができる。遅延剤は、本発明の医薬組成物の製造方法でそれらを使用する過程において、有機溶液又は水性懸濁液中に入れられる。遅延剤の中で、特に、エチルセルロースを挙げることができる。
【００１３】
本発明の抗凝集剤の中で、タルク、シリカ及びその誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ならびに／又はフマリルステアリン酸ナトリウム（sodium fumaryl stearate）を挙げることができる。好ましい抗凝集剤は、タルクである。
【００１４】
遅延剤及び抗凝集剤に加えて、本発明の医薬組成物の外部層は可塑剤を含む。本発明ににおいて考慮される可塑剤の中で、クエン酸アセチルトリブチル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸エチル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール及び／又はプロピレングリコールを挙げることができる。可塑剤の中で、特に、クエン酸アセチルトリブチルを挙げることができる。
【００１５】
医薬組成物中の遅延剤の割合は、内部相の総重量の厳密に９％未満である。特に、遅延剤の割合は、内部相の総重量の５．５％〜８％を包含する。
【００１６】
医薬組成物中のエチルセルロースの割合は、内部相の総重量の厳密に９％未満である。特に、エチルセルロースの割合は、内部相の総重量の５．５％〜８％を包含する。より具体的には、エチルセルロースの割合は、内部相の総重量の６．５％である。
【００１７】
医薬組成物中の抗凝集剤の割合は、遅延剤の重量の２５％〜２００％を包含し、好ましくは、１００％〜２００％を包含する。
【００１８】
医薬組成物中の抗凝集剤としてのタルクの割合は、好ましくは、遅延剤の重量の１００％〜２００％を包含する。
【００１９】
医薬組成物中の可塑剤の割合は、遅延剤の重量の５％〜５０％を包含し、好ましくは、５％〜３０％を包含する。
【００２０】
医薬組成物中の可塑剤としてのクエン酸アセチルトリブチルの割合は、好ましくは、遅延剤の重量の５％〜３０％を包含する。
【００２１】
本発明の医薬組成物の内部相は、活性成分トリメタジジン及び結合剤を含む。
【００２２】
本発明における結合剤の中で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び／又は微晶質セルロースを挙げることができる。
【００２３】
結合剤の中で、特に、医薬の製剤化分野において通常使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができる。特に、選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースは低粘性である。好ましくは、使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Pharmacoat（商標）606である。
【００２４】
好ましくは、トリメタジジン及び結合剤は、全体が内部相を構成する中性核上に配置される。
【００２５】
使用される核又はペレットは、水に可溶性であっても又は不溶性であってもよい。これらの核は、薬学的賦形剤、好ましくは、セルロース誘導体により平滑化及び保護された又はされていない、糖の球体又はスクロース／デンプンもしくは微晶質セルロースの球体である。核の大きさは、１００〜１２００μm、好ましくは、３００〜１０００μm、さらにより好ましくは、７１０〜８５０μmで変化し；必要に応じて、必要性が示されたならばその大きさを変更してもよい。
【００２６】
本発明の組成物中の好ましいトリメタジジンは、トリメタジジンの二塩酸塩形態である。医薬組成物中のトリメタジジン二塩酸塩の量は、好ましくは、８０mgである。
【００２７】
医薬組成物中の結合剤の割合は、組成物の総重量の１％〜１５％を包含する。医薬組成物中の結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合は、組成物の総重量の１％〜１５％を包含する。
【００２８】
医薬組成物中の中性核の割合は、組成物の総重量の１５％〜４０％を包含する。スクロース／デンプン型の核の割合は、組成物の総重量の１５％〜４０％を包含する。
【００２９】
医薬組成物中のトリメタジジンの割合は、組成物の総重量の３５％〜７０％である。
【００３０】
好ましくは、本発明の医薬組成物の外部層は、内部相の総重量に対して、５．５％〜８％のエチルセルロース、遅延剤の重量に対して、５％〜３０％のクエン酸アセチルトリブチル、及び遅延剤の重量に対して、１００％〜２００％のタルクを含む。
【００３１】
同様に好ましくは、本発明の医薬組成物の内部相は、組成物の総重量に対して、１５％〜４０％の中性核、３５％〜７０％のトリメタジジン及び１％〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００３２】
医薬組成物の成分量は、トリメタジジン二塩酸塩８０mg、中性微小顆粒（neutral minigranule）３６．６７７mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６．４０mg、クエン酸アセチルトリブチル１．２mg、エチルセルロース８mg及びタルク１２mgである。
【００３３】
本発明の医薬組成物の中で、特に、経口投与に適するもの、特に、カプセル剤形を挙げることができる。
【００３４】
欧州薬局方の方法に従って得られた本発明の組成物のin vitro崩壊速度は、４時間で８％〜２８％のトリメタジジンの放出、及び８時間で３７％〜５７％のトリメタジジンの放出、及び２４時間で７５％超のトリメタジジンの放出である。これらの崩壊動態は、in vivoで得られたトリメタジジンの治療上有効な血漿濃度が、医薬組成物の投与後、２４時間にわたって持続するように選択される。
【００３５】
本発明の医薬組成物の製造方法によれば、核は、穿孔を有するもしくは有さないコーティングパン又は流動床装置を使用して、活性成分の連続層でコーティングされる。水性又は有機系の溶液又は懸濁液の形態の活性成分を、核にスプレーして、次に、乾燥させる。
【００３６】
いずれかのプロセスにより調製される微小顆粒は、その後、穿孔を有するもしくは有さないコーティングパンで又は流動床型装置のいずれかでコーティングされる。微小顆粒は、活性成分の拡散に関与し、それによって、放出動態を制御する遅延剤の溶液又は懸濁液を使用してコーティングされる。
【００３７】
コーティングした微小顆粒は、カプセル中に入れられる。
【００３８】
実施例を用いて、下記の製造方法を述べることができる。
【００３９】
スクロース／デンプンからなる中性核は、流動床系においてヒドロキシプロピルメチルセルロースと結合されるトリメタジジン塩酸塩溶液の連続層でコーティングされる。
【００４０】
調製された微小顆粒のコーティングは、流動床装置で、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル及びタルクからなる懸濁液を使用して実施される。
【００４１】
コーティングした微小顆粒は、ステアリン酸マグネシウムの存在下のカプセル中に充填される。
【００４２】
本発明は、また、狭心症の予防的処置、網脈絡膜障害の治療、及び血管性起源の眩暈の処置のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００４３】
本明細書下記で実施例を説明するが、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００４４】
実施例１：トリメタジジン８０mgを含有するカプセル用の医薬組成物
トリメタジジン微小顆粒を、６．５％エチルセルロースを含有する膜でコーティングする。
【００４５】
図１は、後述の医薬組成物の構造及び処方を説明する。
【００４６】
【表１】
0006338818.tif 000002
【００４７】
実施例２：微小顆粒の巨視的外観
医薬組成物の外部相中に抗凝集剤が存在しないことで、工業規模では、不整形な微小顆粒（図２）、微小顆粒のコーティング中に多量の割れ及び微小顆粒間でのさらなる融合が認められる。これらのコーティングの欠陥は、in vitro崩壊動態に重大な変化、特に加速された崩壊プロファイルをもたらす。
【００４８】
抗凝集剤が過剰にあると、工業規模で得られた微小顆粒は、微小顆粒の表面に過剰のタルクが接着しているため不整形で薄片状の表面を有する（図２）。これらの微小顆粒は、大きく加速された崩壊動態と、さらに即放性の動態を有する。
【００４９】
実施例３：コーティング中のエチルセルロースの割合に応じて比較した崩壊動態
【００５０】
【表２】
0006338818.tif 000003
【００５１】
コーティング率は、外部相の重量／総重量で計算したことに留意されたい。
【００５２】
さらに、上記崩壊プロファイルは、カプセル中に分配させなかった微小顆粒から開始して得た。工業規模のバッチの崩壊プロファイル（カプセル中に封入した微小顆粒）は、上述の崩壊プロファイル（充填しない）に対して、４、８、１２及び１６時間で、それぞれ、４、３、２及び１％遅くなる。
【００５３】
医薬組成物Ｅ１１０１１８（ＥＣ１０％）、Ｅ１１０１２０（ＥＣ４．５％）、Ｅ１１０１２１（ＥＣ９％）及びＥ１１０１２４（ＥＣ５％）のin vitro崩壊動態（図４）を、参照医薬組成物Ｅ１１００５５（ＥＣ６．５％）のin vitro放出動態と比較した。崩壊プロファイルは、類似因子（ｆ２）を用いて比較される。
【００５４】
一方の組成物Ｅ１１０１１８（ＥＣ１０％）及びＥ１１０１２１（ＥＣ９％）、そして、他方のＥ１１０１２０（ＥＣ４．５％）及びＥ１１０１２４（ＥＣ５％）の崩壊動態は、参照医薬組成物Ｅ１１００５５（ＥＣ６．５％）の崩壊動態と類似していない。従って、医薬組成物中の遅延剤の割合は、一方で、厳密に９％未満であり、そして、他方で、厳密に５％超である。
【００５５】
値（ｆ２）が５０以上である場合に２つの崩壊プロファイルが類似すると考えられる。類似因子（ｆ２）の計算は、２つの崩壊プロファイルを比較して、前記崩壊プロファイルが同じであるか決定することを可能にするために、ＥＭＡ及びＦＤＡの助言を受ける。
【００５６】
類似因子（ｆ２）は下記式：
【数１】
0006338818.tif 000004
[式中、ｆ２は、類似因子であり、ｎは、正規化ポイントの数であり、Ｒ（ｔ）は、参照医薬組成物Ｅ１１００５５から崩壊した活性成分の不整率であり、そして、Ｔ（ｔ）は、医薬組成物Ｅ１１０１１８（ＥＣ１０％）、Ｅ１１０１２０（ＥＣ４．５％）、Ｅ１１０１２１（ＥＣ９％）及びＥ１１０１２４（ＥＣ５％）から崩壊した活性成分の不整率である。正規化ポイントは、少なくともｔ＝８時間、ｔ＝１２時間及びｔ＝１６時間である]
を有する。
【００５７】
評価されたカプセル中に充填した微小顆粒は、異なる処方を有する；これらの処方は、特に、エチルセルロース及び抗凝集剤の量に応じて変化する。
【００５８】
医薬組成物Ｅ１１０１１８（ＥＣ１０％）、Ｅ１１０１２０（ＥＣ４．５％）、Ｅ１１０１２１（ＥＣ９％）及びＥ１１０１２４（ＥＣ５％）の観測されたin vitro崩壊プロファイル（図３）を、それぞれワイブル則に適用することによりモデル化した（図４）。ワイブル則は、観測されたin vitro崩壊プロファイルから連続的なin vitro崩壊プロファイルを予測することを可能にする特に有用な近似となる。
【００５９】
vitro−vivo相関が１と等しいことから仮説が提唱された；結果として、in vivoにおける吸収率のプロファイル（図４）は、モデル化したin vitro崩壊プロファイルと正確に対応する。次に、様々な医薬組成物の薬物動態プロファイルを予測するために、畳み込み工程を実施した。畳み込み工程（関数Ｃｐ（ｔ））は、下記のように定義される：
Ｃｐ（ｔ）＝ｌ（ｔ）＊Ｐ（ｔ）
[式中、ｌ（ｔ）は、入力関数であり、そして、Ｐ（ｔ）は、体内動態関数（disposition function）である]
【００６０】
入力関数は、時間に応じたin vivoにおける吸収率を表し、体内動態関数は、研究SKH-6790-005-FRAで得られたトリメタジジンの持続放出のための医薬組成物の薬物動態の多次指数方程式（polyexponential equation）である。予測平均薬物動態プロファイルを図５に示す。
【００６１】
畳み込みにより得られた前記血漿プロファイルから開始し、薬物動態パラメーターＡＵＣ及びＣｍａｘを計算した。ここで、ＡＵＣは、医薬への曝露を表し、Ｃｍａｘは、最大濃度を表す。
【００６２】
【表３】
0006338818.tif 000005
【００６３】
医薬組成物Ｅ１１００５５（ＥＣ６．５％）のＡＵＣは、上記で評価された最高の医薬組成物であり、患者のトリメタジジンへの曝露は著しく改善される。
【００６４】
さらに、薬物動態プロファイルは、処置した患者の有効な心筋保護時間、又は前記患者が治療上有効な血漿濃度（４０μg/l）でカバーされている時間の測定を可能にする。この治療的保護時間は、組成物Ｅ１１０１５５（ＥＣ６．５％）の場合で少なくとも２２時間であるが、組成物Ｅ１１０１１８（ＥＣ１０％）の場合ではわずか１６時間である。治療組成物における持続放出に関与する遅延剤の割合が、１０％から６．５％に低下したときでさえ、治療的保護時間は改善する。
【図１】
0006338818.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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