(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式２で表示される化合物またはその塩から、下記化学式３で表示される化合物を製造する工程（Ｓ１）と、
前記化学式３で表示される化合物から、下記化学式４で表示される化合物を製造する工程（Ｓ２）と、
前記化学式４で表示される化合物から、下記化学式１で表示される化合物を製造する工程（Ｓ３）と、を含んでなる、ガドブトロールの製造方法。
【化１】
0006419341.tif 000012
―――――［化学式１］
【化２】
0006419341.tif 000013
―――――［化学式２］
【化３】
0006419341.tif 000014
―――――［化学式３］
【化４】
0006419341.tif 000015
―――――［化学式４］
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分岐状アルキルである。）
【請求項２】
前記工程（Ｓ１）は、水とＣ４−Ｃ１１のエーテルとの混合溶媒および無機塩基の存在下で、前記化学式２の化合物と下記化学式５の化合物とを反応させる工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
【化５】
0006419341.tif 000016
―――――［化学式５］
（式中、Ｒは請求項１の記載と同一であり、Ｘはハロゲン、ＴｓＯ−またはＭｓＯ−である。）
【請求項３】
前記エーテルがテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記無機塩基が炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）またはこれらの混合物である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（Ｓ１）が結晶化工程をさらに含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
前記結晶化工程の溶媒が、塩化メチレン、Ｃ４−Ｃ１１のエーテル、Ｃ４−Ｃ８のアルカンまたはこれらの混合物である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記結晶化溶媒が、塩化メチレンとｎ−ヘキサンとの混合物である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記工程（Ｓ１）の前記化学式２の化合物の塩が下記化学式２−１で示す四塩酸塩である、 請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【化６】
0006419341.tif 000017
―――――［化学式２−１］
【請求項９】
前記工程（Ｓ１）の前記化学式３の化合物が下記化学式３−１の化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【化７】
0006419341.tif 000018
―――――［化学式３−１］
【請求項１０】
前記工程（Ｓ２）が酸加水分解反応で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記工程（Ｓ２）は樹脂を用いて前記化学式４の化合物を精製する工程を含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記工程（Ｓ２）が結晶化工程をさらに含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記結晶化工程に使用する溶媒がメタノール、アセトンまたはこれらの混合物である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記化学式４で表示される化合物にガドリニウムイオン供給源を反応させ、前記化学式１で表示される化合物を製造する工程（Ｓ３）において、
前記ガドリニウムイオン供給源が酸化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムである、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガドブトロールの新規な製造方法に関する。具体的には、本発明は、従来の合成方法とは異なり、中間体の純度を管理して高純度のガドブトロールを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガドリニウム（Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）含有造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）の分野において、ガドブトロール（Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）は、全世界的にガドビスト（Ｇａｄｏｖｉｓｔ）またはガダビスト（Ｇａｄａｖｉｓｔ）という商品名で市販されている。
下記化学式１で表示されるガドブトロールは、大環状リガンドである１０−（２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ブトロール）とガドリニウム（III）の非イオン性錯体である。これは、特に臨床的に推奨される用量で組織水中のプロトンの緩和時間の短縮を誘発する。
【化１】
0006419341.tif 000002
【０００３】
ガドブトロールの合成方法は、非特許文献１に３つの経路（スキーム１〜３）が詳述されている。この文献において、スキーム３の経路は収率が低くて大量生産の観点から適さないと記載されている。したがって、スキーム３の経路は、ラボスケール用にのみ考慮すべきものであり、大量生産用には避けるべき経路であることは、当業者に広く知られていた。一方、スキーム１の場合は、精製のために大量の樹脂を使用しなければならず、それに伴う塔（ｔｏｗｅｒ）などの特殊な設備を備えなければならないという短所がある。よって、スキーム１の方法は、単価上昇を招くために、大量生産に適用できない。また、スキーム２の場合は、収率が低く、純度も良くないという問題点がある。
ＩＣＨガイドラインなどの国際基準では、不純物の含有量が０．１％以下となるように勧めているので、ガドブトロールを医薬品として販売するためには、純度９９．９％以上の超高純度で製造されることが好ましい。しかし、上記の文献に開示された方法は、工程が複雑であるうえ、高純度のガドブトロールを製造することができない。
【０００４】
したがって、従来のような複雑な工程とは異なり、単純な製造工程で高純度のガドブトロールを高収率で製造することができ、結果的に大量生産の観点から有利である、新規な製造方法の開発が求められてきた。
なお、前述した情報は、背景技術の理解を助けるためのものに過ぎない。よって、当業者に既に知られている先行技術を構成しない情報を含むことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３６， ６０８６−６０９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、簡単かつ穏和な工程のみで高純度のガドブトロールを高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明は、ガドブトロールの新規な製造方法を提供する。
本発明の製造方法は、下記化学式２で表示される化合物またはその塩から、下記化学式３で表示される化合物を製造する工程（Ｓ１）と、前記化学式３で表示される化合物から、下記化学式４で表示される化合物を製造する工程（Ｓ２）と、前記化学式４で表示される化合物から、下記化学式１で表示される化合物を製造する工程（Ｓ３）とを含んでなる。
【化２】
0006419341.tif 000003
【化３】
0006419341.tif 000004
【化４】
0006419341.tif 000005
【化５】
0006419341.tif 000006
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分岐状アルキルである）。
【０００８】
以下、各工程について詳細に説明する。
工程（Ｓ１）：カルボキシメチル化反応
本発明の製造方法において、前記工程（Ｓ１）は、前記化学式２の化合物またはその塩と、下記化学式５の化合物とを反応（カルボキシメチル化）させて前記化学式３の化合物を製造する工程である。
【化６】
0006419341.tif 000007
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分岐状アルキルであり、Ｘはハロゲン、ＴｓＯ−またはＭｓＯ−である。）
【０００９】
本発明の好適な実施形態によれば、前記工程（Ｓ１）の前記化学式２の化合物またはその塩は、下記化学式２−１で示す四塩酸塩であり得る。
【化７】
0006419341.tif 000008
また、本発明の好適な実施形態によれば、前記工程（Ｓ１）の前記化学式３の化合物は、Ｒがｔ−ブチルである下記化学式３−１の化合物であり得る。
【化８】
0006419341.tif 000009
また、本発明の実施形態によれば、前記化学式５の化合物は、ＸがＢｒであり且つＲがｔ−ブチルである下記化学式５−１の化合物であり得る。
【化９】
0006419341.tif 000010
【００１０】
前記工程（Ｓ１）は、アルキル化（カルボキシルメチル化）反応で通常使用される有機溶媒の存在下に反応を行うことができる。好ましくは、水とＣ４−Ｃ１１のエーテルとの混合溶媒を使用することができ、より好ましくは、水とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合溶媒を使用することができる。但し、これに限定されない。
また、前記工程（Ｓ１）は、塩基、特に無機塩基の存在下で反応を行うことができる。好ましくは炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）またはこれらの混合物の弱塩基を使用することができ、より好ましくは炭酸カリウムを使用することができる。但し、これに限定されない。
また、前記工程（Ｓ１）の反応は５０〜８０℃、好ましくは６５〜７０℃、より好ましくは６３〜６８℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
本発明の好適な実施形態によれば、前記工程（Ｓ１）は、前記化学式３の化合物の結晶化工程をさらに含むことができる。
前記結晶化工程で使用される結晶化溶媒は、塩化メチレン、Ｃ４−Ｃ１１のエーテル、Ｃ４−Ｃ８のアルカンまたはこれらの混合物を使用することができ、塩化メチレンとｎ−ヘキサンとの混合物を使用することが好ましい。
こうして、前記工程（Ｓ１）から前記化学式３の化合物を９９％以上、好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．７％以上の高純度で得ることができる。
【００１１】
工程（Ｓ２）：酸加水分解反応
本発明の製造方法において、前記工程（Ｓ２）は、前記工程（Ｓ１）で高純度にて得られた化学式３の化合物を酸加水分解反応させて、化学式４の化合物（ブトロール）を高純度で製造する工程である。
前記酸加水分解反応は、エステルの通常の酸加水分解反応条件を用いて行うことができる。好ましくは、前記化学式３の化合物に希塩酸水溶液または希硫酸水溶液を加えて行うことができる。
また、前記酸加水分解反応は５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃、より好ましくは５７〜６３℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
本発明の好適な実施形態によれば、前記工程（Ｓ２）は、樹脂を用いて前記化学式４の化合物を精製する工程を含むことができる。本発明において、前記樹脂の使用量は、約４〜約８％ｖ／ｗが好ましく、約５％ｖ／ｗが最も好ましい。したがって、本発明の製造方法は、樹脂の使用量が少ないため、追加の設備が不要で、生産単価が低いという長所がある。
また、本発明の好適な実施形態によれば、前記工程（Ｓ２）は結晶化工程をさらに含むことができる。
前記結晶化工程で使用される溶媒は、メタノール、アセトンまたはこれらの混合物を使用することができ、メタノールとアセトンとの混合溶媒を使用することが好ましい。
こうして、前記工程（Ｓ２）から前記化学式４の化合物（ブトロール）を９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上の高純度で得ることができる。
【００１２】
工程（Ｓ３）：ガドリニウム錯体の形成
本発明の製造方法において、前記工程（Ｓ３）は、前記工程（Ｓ２）で高純度にて得られた化学式４の化合物（ブトロール）にガドリニウムイオン供給源を反応させ、ガドリニウム錯体であるガドブトロールを製造する工程である。
前記ガドリニウムイオン供給源は、ガドリニウムイオンを供給することができる化合物であればいずれも使用することができ、酸化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムを使用することができる。好ましくは、酸化ガドリニウムを使用することができる。但し、これに限定されない。
前記工程（Ｓ３）の反応は８０〜１００℃、好ましくは８５〜９５℃、より好ましくは８７℃〜９３℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
前記工程（Ｓ３）ではカルコブトロールの結晶化工程をさらに含むことができる。
こうして、前記工程（Ｓ３）から前記化学式１の化合物（ガドブトロール）を９９％以上、好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．９％以上の高純度で得ることができる。
【００１３】
本発明の好適な実施形態によれば、ガドブトロールは、下記反応式１で表示される方法によって製造できる。
【化１０】
0006419341.tif 000011
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法は、簡単かつ穏和な工程のみで高純度のガドブトロールを高収率で製造することができる作用効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
また、後述する試薬および溶媒は特別な記載がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｋｏｒｅａから購入したものであり、ＩＲはＪａｓｃｏ社製のＦＴ−ＩＲ  ４１００ｓｅｒｉｅｓを用いて測定し、ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｅｓ社製の１２００  Ｓｅｒｉｅｓを用いて測定し、１Ｈ  ＮＭＲはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製Ｏｘｆｏｒｄ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。純度はＨＰＬＣの面積％で測定した。
【実施例１】
【００１６】
工程（Ｓ１）：ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートの製造
３−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ブタン−１，２，４−トリオール四塩酸塩（１００ｇ、０．２３６８ｍｏｌ）を精製水５００ｍｌとテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解攪拌した後、常温で炭酸カリウム（３２７ｇ、２．３６８４ｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１４３．２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと投入した。投入完了後、６３〜６８℃で反応を行い、反応完了後に、精製水１０００ｍｌを投入し、攪拌した後、水層を分離した。分離した有機層を、減圧下で濃縮して除去した後、精製水１５００ｍｌとトルエン１０００ｍｌを用いて有機層を分離し、分離した有機層に塩酸５５０ｍｌを投入して水層を分離した。分離した水層に塩化メチレン５００ｍｌを投入し、炭酸ナトリウム（１００ｇ）を用いてｐＨを９．３〜９．８に調節した後、有機層を分離した。分離した有機層は１０％食塩水で洗浄して有機層を分離し、脱水後に、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に塩化メチレン（４００ｍｌ）とｎ−ヘキサン（１６００ｍｌ）を加え、得られた固体を濾過、乾燥してｔｅｒｔ−ブチル−２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテート１１７．３ｇを得た。
収率８０％、純度９９．７％       
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９０〜３．１０（ｍ，１１Ｈ），３．２０〜３．８０（ｍ，１７Ｈ）
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５０，２９８０，２９６０，２８６０，２８２０，１７３０，１４５５
【００１７】
工程（Ｓ２）：２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（ブトロール）の製造
工程（Ｓ１）で製造したｔｅｒｔ−ブチル−２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテート（３０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を精製水６０ｍｌに溶解攪拌しながら、内部温度を５７〜６３℃に昇温した。昇温が完了したら、予め製造しておいた精製水６０ｍｌと硫酸６ｍｌとの混合液を滴加し、同じ温度で４時間反応を行い、反応終結を確認し、室温（２０〜２５℃）に冷却した。冷却完了後、樹脂（５％ｖ／ｗ）処理し、濃縮を行った。濃縮残渣にメタノール（９０ｍｌ）とアセトン（３００ｍｌ）を加えて得られた結晶を濾過し、アセトンで洗浄した。濾過した結晶を内部温度５０℃で真空乾燥して２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸２０．１ｇを得た。
収率９２％、純度９８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．９２〜３．１５（ｍ，１１Ｈ），３．２３〜３．８８（ｍ，１７Ｈ）
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５０，２９８０，２９６０，２８６０，２８２０，１７３０，１４５５
【００１８】
工程（Ｓ３）：１０−（２，３−ジヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体（ガドブトロール）の製造
工程２で製造した２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（１５．４ｇ、０．０３４２ｍｏｌ）を精製水７７ｍｌに溶解攪拌し、酸化ガドリニウム（８．６７ｇ、０．０２４０ｍｏｌ）を投入した。内部温度を８７〜９３℃に昇温し、同じ温度で１時間攪拌した。反応終結を確認した後、珪藻土を用いて反応液を濾過した。この濾液に樹脂を加えて攪拌した後、濾過を行い、脱色処理し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に精製水７．７ｍｌを投入し、内部温度７０〜７５℃で２時間撹拌した。溶解完了後、エタノール１２１．５ｍｌを加え、３時間還流撹拌した。室温（２０〜２５℃）に冷却し、同じ温度で１時間攪拌した後、窒素雰囲気中で濾過した。濾別した結晶を内部温度５０℃以下で真空乾燥して１０−（２，３−ジヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１６．２ｇを得た。
収率７８．３％、純度９９．９９％
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３５６０，３２８０，２９８０，２９７５，２９４０，２９２０，２８８０，２８７０，１６５０，１６００，１３８０
【比較例１】
【００１９】
従来技術（非特許文献１：Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３６， ６０８６−６０９３）に開示されたスキーム１に基づいてガドブトロールを製造した。
収率６５％、純度９５．９８％
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：実施例１と一致した。
【比較例２】
【００２０】
従来技術（非特許文献１：Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３６， ６０８６−６０９３）に開示されたスキーム２に基づいてガドブトロールを製造した。
収率６３％、純度９３．５７％
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：実施例１と一致した。
【００２１】
当業者は、前述した説明で開示した創案および具体的実施形態を、本開示と同じ目的を成し遂げるために、その他様々な実施形態の変更または設計用の土台として容易に利用できるということを理解するであろう。当業者はまた、こうした等価な実施形態も、請求の範囲に記載した本開示の思想および範囲を逸脱するものではないことを理解するであろう。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明は、反応工程が非常に穏和であり、簡単な工程のみで高純度のガドブトロールを高収率で製造することができるため、大量生産に非常に適している。