(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0006273278.tif 000053
[式中、
R1は、H、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルであり、
R3は、H、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルであり、
R4は、H、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C3〜C6-アルケニル、C3〜C6-ハロアルケニル、C3〜C6-アルキニル、C3〜C6-ハロアルキニル、C1〜C6-アルコキシ又はC3〜C6-シクロアルキル-C1〜C6-アルキルであり、
R5は、H又はC1〜C6-アルキルであり、
R6は、H又はC1〜C6-アルキルであり、
Wは、O又はSであり、
Zは、O又はSである]
のベンゾオキサジノンを製造する方法であって、
式(II)
【化２】
0006273278.tif 000054
[式中、
R5及びR6は、式(I)における通りに定義され、
R7は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-シアノアルキル、C1〜C6-ニトロアルキル、アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、
アリール又はヘテロアリール環は、非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、ホルミル、C1〜C6-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されている]
のカルバメートを塩基の存在下で式(III)
【化３】
0006273278.tif 000055
[式中、
R1、R2、R3、R4及びWは、式(I)における通りに定義され、
R8は、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-シアノアルキル、C1〜C6-ニトロアルキル、アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、
アリール又はヘテロアリール環は、非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、ホルミル、C1〜C6-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されている]
のカルバメート-ベンゾオキサジノンと反応させる、前記方法。
【請求項２】
R1、R2及びR3がハロゲンである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
WがOであり、ZがSである、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
R7がC1〜C6-アルキル又はアリールであり、アリール環が非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
R7がC1〜C6-アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
R8がアリールであり、アリール環が非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
R8がアリールであり、アリール環が非置換である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
R7及びR8がアリールであり、アリール環が非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
R7及びR8がアリールであり、アリール環が非置換である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
反応中に生成する化合物R7O-Hを反応混合物から部分的に又は完全に留出させる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式(II)のカルバメートが、式(IV)
【化４】
0006273278.tif 000056
[式中、R5、R6及びZは、請求項1における通りに定義される]
の(チオ)尿素化合物を塩基の存在下で式(V)
【化５】
0006273278.tif 000057
[式中、R7は、請求項1における通りに定義される]
のクロロギ酸エステルと反応させることにより調製される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンが、式(VI)
【化６】
0006273278.tif 000058
[式中、R1、R2、R3、R4及びWは請求項1における通りに定義される]
のアミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)
【化７】
0006273278.tif 000059
[式中、R8は請求項1における通りに定義される]
の化合物と反応させることにより調製される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式(II)のカルバメートが、請求項11に記載の方法により調製され、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンが、請求項12に記載の方法により調製される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、除草活性化合物である式(I)のベンゾオキサジノンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第2010/145992号は、対応するイソシアネートを経るアミノベンゾオキサジノンからの除草性ベンゾオキサジノンの合成を開示している。この方法は、ジホスゲンの使用を必要とする。したがって、特に経済的及び生態学的側面を考慮すると、依然として改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2010/145992号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ジホスゲンの使用の代替法でもある式(I)のベンゾオキサジノンを製造する効率的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、式(II)のカルバメートを塩基の存在下で式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンと反応させることにより式(I)のベンゾオキサジノンを調製することができることが見いだされた。
【０００６】
したがって、本発明は、式(I) 
【化１】
0006273278.tif 000002
[式中、
R1は、H、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルであり、
R3は、H、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルであり、
R4は、H、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C3〜C6-アルケニル、C3〜C6-ハロアルケニル、C3〜C6-アルキニル、C3〜C6-ハロアルキニル、C1〜C6-アルコキシ又はC3〜C6-シクロアルキル-C1〜C6-アルキルであり、
R5は、H又はC1〜C6-アルキルであり、
R6は、H又はC1〜C6-アルキルであり、
Wは、O又はSであり、
Zは、O又はSである]
のベンゾオキサジノンを製造する方法であって、
式(II)
【化２】
0006273278.tif 000003
[式中、
R5及びR6は、式(I)における通りに定義され、
R7は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-シアノアルキル、C1〜C6-ニトロアルキル、アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、
アリール又はヘテロアリール環は、非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、ホルミル、C1〜C6-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されている]
のカルバメートを塩基の存在下で式(III)
【化３】
0006273278.tif 000004
[式中、
R1、R2、R3、R4及びWは、式(I)における通りに定義され、
R8は、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-シアノアルキル、C1〜C6-ニトロアルキル、アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、
アリール又はヘテロアリール環は、非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、ホルミル、C1〜C6-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル及びC1〜C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されている]
のカルバメート-ベンゾオキサジノンと反応させる方法に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、式(IV)の(チオ)尿素化合物を塩基の存在下で式(V)のクロロギ酸エステルと反応させることにより調製した、式(II)のカルバメートから出発する式(I)のベンゾオキサジノンを製造する方法に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、式(VI)のアミノベンゾオキサジノンを場合によって塩基の存在下で式(VII)の化合物と反応させることにより調製した、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンから出発する式(I)のベンゾオキサジノンを製造する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明による化合物及び置換基、特に、可変基(variable)R1〜R8の定義において記載した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の群のメンバーの個々の列挙物の総称である。ハロゲンという用語は、いずれの場合にもフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。すべての炭化水素鎖、すなわち、すべてのアルキルは、直鎖又は分枝鎖であり得、接頭語Cn〜Cmは、いずれの場合にも基における炭素原子の可能な数を意味する。
【００１０】
そのような意味の例は、以下の通りである。
- C1〜C4アルキル:例えば、CH3、C2H5、n-プロピル、CH(CH3)2、n-ブチル、CH(CH3)-C2H5、CH2-CH(CH3)2及びC(CH3)3、
- C1〜C6-アルキル及びさらにC3〜C6-シクロアルキル-C1〜C6-アルキル、C1〜C6-シアノアルキル、C1〜C6-ニトロアルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキルカルボニルのC1〜C6-アルキル部分:上記のC1〜C4アルキル及びさらに例えば、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル又は1-エチル-2-メチルプロピル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル又はn-ヘキシル、
- C1〜C4-ハロアルキル:フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素により部分的又は完全に置換されている上記のC1〜C4-アルキル基、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2-ヨードエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオロプロピル、3-フルオロプロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2,3-ジフルオロプロピル、2-クロロプロピル、3-クロロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、2-ブロモプロピル、3-ブロモプロピル、3,3,3-トリフルオロプロル、3,3,3-トリクロロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロル、ヘプタフルオロプロピル、上記のC1〜C3-ハロアルキル基、並びにさらに例えば、1-(フルオロメチル)-2-フルオロエチル、1-(クロロメチル)-2-クロロエチル、1-(ブロモメチル)-2-ブロモエチル、4-フルオロブチル、4-クロロブチル、4-ブロモブチル、ノナフルオロブチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル及び1-トリフルオロメチル-1,2,2,2-テトラフルオロエチル、
- C1〜C6-ハロアルキル:上記のC1〜C4-ハロアルキル、並びにさらに例えば、5-フルオロペンチル、5-クロロペンチル、5-ブロモペンチル、5-ヨードペンチル、ウンデカフルオロペンチル、6-フルオロヘキシル、6-クロロヘキシル、6-ブロモヘキシル、6-ヨードヘキシル及びドデカフルオロヘキシル、
- C3〜C6-シクロアルキル及びさらにC3〜C6-シクロアルキル-C1〜C6-アルキルのシクロアルキル部分:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの3〜6個の環メンバーを有する単環式飽和炭化水素、
- C3〜C6-アルケニル:例えば、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-l-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、
- C2〜C6-アルケニル:上記のC3〜C6-アルケニル基、及びさらにエテニル、
- C3〜C6-ハロアルケニル:フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素により部分的又は完全に置換されている上記のC3〜C6-アルケニル基、例えば、2-クロロプロパ-2-エン-1-イル、3-クロロプロパ-2-エン-1-イル、2,3-ジクロロプロパ-2-エン-1-イル、3,3-ジクロロプロパ-2-エン-1-イル、2,3,3-トリクロロ-2-エン-1-イル、2,3-ジクロロブタ-2-エン-1-イル、2-ブロモプロパ-2-エン-1-イル、3-ブロモプロパ-2-エン-1-イル、2,3-ジブロモプロパ-2-エン-1-イル、3,3-ジブロモプロパ-2-エン-1-イル、2,3,3-トリブロモ-2-エン-1-イル又は2,3-ジブロモブタ-2-エン-1-イル、
- C3〜C6-アルキニル:例えば、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル及び1-エチル-1-メチル-2-プロピニル、
- C2〜C6-アルキニル:上記のC3〜C6-アルキニル及びさらにエチニル、
- C3〜C6-ハロアルキニル:フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素により部分的又は完全に置換されている上記のC3〜C6-アルキニル基、例えば、1,1-ジフルオロプロパ-2-イン-1-イル、3-クロロプロパ-2-イン-1-イル、3-ブロモプロパ-2-イン-1-イル、3-ヨードプロパ-2-イン-1-イル、4-フルオロブタ-2-イン-1-イル、4-クロロブタ-2-イン-1-イル、1,1-ジフルオロブタ-2-イン-1-イル、4-ヨードブタ-3-イン-1-イル、5-フルオロペンタ-3-イン-1-イル、5-ヨードペンタ-4-イン-1-イル、6-フルオロヘキサ-4-イン-1-イル又は6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル、
- C1〜C4-アルコキシ:例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシ及び1,1-ジメチルエトキシ、
- C1〜C6-アルコキシ及びさらにC1〜C6-アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシカルボニルのC1〜C6-アルコキシ部分:上記のC1〜C4-アルコキシ、並びにさらに例えば、ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メトキシブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ及び1-エチル-2-メチルプロポキシ、
- C1〜C4-ハロアルコキシ:フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素により部分的又は完全に置換されている上記のC1〜C4-アルコキシ基、すなわち、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ブロモジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモメトキシ、2-ヨードエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロ-エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2-フルオロプロポキシ、3-フルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-ブロモプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジクロロプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、3,3,3-トリクロロプロポキシ、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、1-(フルオロメチル)-2-フルオロエトキシ、1-(クロロメチル)-2-クロロエトキシ、1-(ブロモメチル)-2-ブロモエトキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシ及びノナフルオロブトキシ、
- C1〜C6-ハロアルコキシ:上記のC1〜C4-ハロアルコキシ、並びにさらに、例えば、5-フルオロペントキシ、5-クロロペントキシ、5-ブロモペントキシ、5-ヨードペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6-フルオロヘキソキシ、6-クロロヘキソキシ、6-ブロモヘキソキシ、6-ヨードヘキソキシ及びドデカフルオロヘキソキシ、
-  アリール並びにさらにアリール-C1〜C6-アルキルのアリール部分:例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントレニルなどの6〜14個の環メンバーを有する一〜三核芳香族炭素環、
- 5又は6員ヘテロアリール:炭素原子に加えて、1〜3個の窒素原子、1若しくは2個の窒素原子及び1個の硫黄原子、1個の窒素原子及び1個の酸素原子、1個の酸素原子、又は1個の硫黄原子を環メンバーとして含む芳香族5又は6員単環式ヘテロ環、例えば、フリル(例えば2-フリル、3-フリル)、チエニル(例えば2-チエニル、3-チエニル)、ピロリル(例えばピロール-2-イル、ピロール-3-イル)、ピラゾリル(例えばピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル)、イソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル)、イソチアゾリル(例えばイソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル)、イミダゾリル(例えばイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル)、オキサゾリル(例えばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル)、オキサジアゾリル(例えば1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,2,3-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例えば1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1,2,3-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)、トリアゾリル(例えば1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)などの5員芳香環及び例えば、ピリジル(例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル)、ピラジニル(例えばピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル)、ピラジン-2-イル、トリアジニル(例えば1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-5-イル、1,2,4-トリアジン-6-イル)などの6員芳香環。
【００１１】
塩基の存在下での式(II)のカルバメートと式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンとの反応は、一般的に-20℃から用いる溶媒の沸点までの範囲内、好ましくは-20〜150℃の範囲内、特に好ましくは0〜120℃の範囲内、より好ましくは20〜80℃の範囲内の温度で行われる。
【００１２】
本発明による方法の1つの実施形態において、式(II)のカルバメート及び式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを等モル量で用いる。
【００１３】
本発明による方法の他の実施形態において、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートに対して過剰に用いる。
【００１４】
本発明による方法の他の実施形態において、式(II)のカルバメートを式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンに対して過剰に用いる。この実施形態が好ましい。
【００１５】
好ましくは式(II)のカルバメートと式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンとのモル比は、1.5:1〜1:0.9、好ましくは1.1:1〜1:0.9の範囲内、特に好ましくは1:0.9、また特に好ましくは1:1である。
【００１６】
式(II)のカルバメートと式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンとの反応は塩基の存在下で行われる。
【００１７】
適切な塩基の例は、金属含有塩基及び窒素含有塩基を含む。
【００１８】
適切な金属含有塩基の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物並びに他の金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、酸化鉄、酸化銀などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物並びに他の金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、ギ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム及び酢酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属ギ酸塩、酢酸塩並びにカルボン酸の他の金属塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩並びに炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩(重炭酸塩)などの無機化合物、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びリン酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属リン酸塩、ナトリウムフェノラート及びカリウムフェノラートなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属アリールオキシド、並びにさらにアンモニア、C1〜C6-アルキルアミンのような第三級アミン、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミンなどのトリアルキルアミン、並びにさらにN-メチルピペリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、イミダゾール、ピリジン、コリジン、ルチジン、N-メチルモルホリン及び4-ジメチルアミノピリジンなどの置換ピリジン、並びにさらに1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)などの二環式アミンなどの有機塩基である。
【００１９】
好ましい塩基は、上で定義したアルカリ金属及びアルカリ土類金属アリールオキシド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属酢酸塩である。
【００２０】
特に好ましい塩基は、上で定義したアルカリ金属及びアルカリ土類金属アリールオキシド並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属酢酸塩である。
【００２１】
塩基という用語は、本明細書で用いているように、上記の化合物の2種以上、好ましくは2種の混合物も含む。1種の塩基の使用が特に好ましい。
【００２２】
塩基は、一般的に式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンに基づいて触媒量で用いるが、等モル量又は過剰に用いることもできる。
【００２３】
好ましくは塩基の量は、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンに基づいて1.5モル当量から触媒量まで、より好ましくは0.3〜0.01モル当量、特に好ましくは0.3〜0.1モル当量である。
【００２４】
式(II)のカルバメートと式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノン及び塩基との反応は、通常溶媒中で行われる。しかし、溶融物中の反応も原則として可能である。
【００２５】
式(II)のカルバメート及び式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを反応条件下で少なくとも部分的に、好ましくは完全に溶解することができるすべての溶媒が原則として適切である。
【００２６】
適切な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン及びC5〜C8-アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クレゾール、o-、m-及びp-キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、ジオキサン、アニソール及びテトラヒドロフラン(THF)などのエーテル、酢酸エチル及び酢酸ブチルなどのエステル、アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、tert-ブチルメチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン、スルホラン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及び1-メチル-2-ピロリドン(NMP)などの双極性非プロトン溶媒である。
【００２７】
好ましい溶媒は、上記のエステル及び双極性非プロトン溶媒である。より好ましい溶媒は、酢酸エチル及びDMFである。
【００２８】
溶媒という用語は、本明細書で用いているように上記の化合物の2種以上の混合物も含む。
【００２９】
反応のために、式(II)のカルバメート、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノン及び塩基を所望の方法で互いに接触させることができる。すなわち、反応物及び塩基を反応容器に別個に、同時に又は順次導入し、反応させることができる。
【００３０】
例えば、式(II)のカルバメート及び式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れることができ、次いで、所望の反応条件を達成することができる。しかし、式(II)のカルバメートの大部分又は全部を導入し、その後、反応条件下で、適切ならば溶媒中の式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを反応容器中に加えることも可能である。
【００３１】
塩基を少しずつ加えることが有利であり得る。
【００３２】
本発明による方法の1つの実施形態において、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノン及び塩基を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、式(II)のカルバメートを反応容器中に加える。
【００３３】
本発明による方法の好ましい実施形態において、式(II)のカルバメート及び塩基を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを反応容器中に加える。
【００３４】
本発明による方法のさらなる特定の実施形態において、式(II)のカルバメート内のR7がC1〜C6-アルキル、特に好ましいメチルである場合、式(II)のカルバメート及び塩基を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを反応容器中に、より好ましくは少しずつ加える。
【００３５】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、式(II)のカルバメート及び塩基の大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)を最初に入れ、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)を反応中に反応条件下でそれに例えば、0.5〜20時間、特に1〜10時間の期間にわたって加える。この目的を達成するために、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンは、好ましくは溶媒に溶解する。
【００３６】
本発明による方法の他の好ましい実施形態において、式(II)のカルバメート及び式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、塩基を反応容器中に加える。
【００３７】
そのような好ましい実施形態内の反応温度は、好ましくは0〜120℃の範囲、より好ましくは20〜80℃の範囲にある。
【００３８】
そのような実施形態は、式(II)のカルバメート内のR7がアリール、特に好ましいフェニルである場合、特に好ましい。
【００３９】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、式(II)のカルバメート及び式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを最初に入れ、次いで塩基の大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)をそれに加える。反応は、適切ならば、追加の塩基を計り入れることにより完結させることができる。
【００４０】
反応は、大気圧、減圧又は高圧下で、適切ならば不活性ガス中で、連続式又は回分式で行うことができる。
【００４１】
特に化合物R7O-Hがメタノール又はエタノールなどのC1〜C4-アルカノールである場合、式(II)のカルバメートと式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンとの反応の過程において生成した化合物R7O-Hを部分的又は完全に除去することが好ましい。
【００４２】
この目的を達成するために、反応は、化合物R7O-Hが適切ならば、場合によって溶媒との共沸物として、反応混合物から部分的又は完全に留出する温度及び圧力でそれ自体は公知の方法で行われる。
【００４３】
適切ならば、新たな溶媒を、補償のために混合物に導入することができ、又は化合物R7O-Hとともに留出した溶媒を、化合物R7O-Hの場合による蒸留による枯渇の後に反応に再循環することができる。
【００４４】
これらの理由のため、それは、用いる溶媒が、反応で生成した化合物R7O-Hの沸点を少なくとも10℃、特に少なくとも30℃上回る沸点を有する場合(それぞれが大気圧で)に有利である。
【００４５】
適切には、式(II)のカルバメートと式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンとの反応は、最初に化合物R7O-Hを適切ならば溶媒と一緒に留出させ、化合物R7O-Hとともに留出した溶媒の除去と再循環を同時に可能にする、少なくとも1つの蒸留又は精留装置、例えば、蒸留塔を備えた装置で行われる。
【００４６】
反応の完結又は部分的完結の後、標準的な技術による目的のための常用の方法により反応混合物を処理することができる。その例は、ろ過、水性後処理、並びに溶媒及び/又は揮発性化合物の蒸発を含む。これらの方法は、互いに組み合わせることもできる。
【００４７】
一般的に、用いた溶媒を常用の方法により、例えば、蒸留により除去する。次いで、粗生成物を非水混和性有機溶媒に溶解し、不純物を非酸性化又は酸性化水で抽出することができ、次いで、系を乾燥し、溶媒を減圧下で除去することができる。
【００４８】
さらなる精製のために、結晶化、沈殿(例えば、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタン若しくはトルエンなどの非極性溶媒、又は前記溶媒の混合物の添加による)又はクロマトグラフィーなどの一般的な方法を用いることが可能である。
【００４９】
反応の好ましい実施形態において、反応をDMF中で行わせた場合、反応混合物を一般的に濃縮し、且つ/又は冷却し、且つ/又は沈殿剤を加える。適切な沈殿剤は、式(I)のベンゾオキサジノンが少なくとも25℃未満の温度で、たとえあったとしても、わずかな程度に溶解する溶媒である。
【００５０】
これらは、特に、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノールなどのアルコール、水及び同様なもの、又はそれらの混合物、好ましくはメタノール、イソブタノール及び水、又はそれらの混合物を含む。
【００５１】
沈殿又は結晶化のあとにさらなる精製方法を続けてもよい。
【００５２】
本発明による方法における反応の他の変形形態において、また用いる塩基によって、反応の終了後に、水及び/又は酸の添加により反応混合物を希釈し、水相のpHを6〜8のpHに、好ましくはpH=7に調整することが有利であり得る。
【００５３】
この目的に適する酸は、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの当業者に公知の有機酸及び水性鉱酸である。
【００５４】
次いで反応混合物をそのための常用の方法により処理することができる。一般的に、相を分離し、用いた溶媒を常用の方法、例えば、蒸留により除去する。さらなる精製のために、例えば、結晶化(例えば、さらにペンタン、シクロヘキサン、ヘプタン若しくはトルエンなどの非極性溶媒、又は上記の溶媒の混合物の添加による)などの常用の方法を用いることができる。
【００５５】
下文で述べる本発明の好ましい実施形態は、互いに独立に又は互いに組み合わされて好ましいものと理解しなければならない。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態によれば、可変基が互いに独立に又は互いに組み合わされて以下の意味を有する、式(I)のそれらのベンゾオキサジノンの調製も好ましい。
R1は、好ましくはH又はF、特に好ましくはHであり、
また好ましくはハロゲン、特に好ましくはF又はCl、とりわけ好ましくはFであり、
R2は、好ましくはハロゲン、特に好ましくはF又はCl、とりわけ好ましくはFであり、
R3は、好ましくはH、Cl又はF、特に好ましくはH又はF、とりわけ好ましくはHであり、
また好ましくはハロゲン、特に好ましくはF又はCl、とりわけ好ましくはFであり、
R4は、好ましくはC3〜C6-アルキニル又はC3〜C6-ハロアルキニル、より好ましくはC3-アルキニル又はC3-ハロアルキニル、特に好ましくはCH2C≡CH、CH2C≡CCl又はCH2C≡CBrであり、
また好ましくはC3〜C6-アルキニル又はC3〜C6-シクロアルキル-C1〜C6-アルキル、特に好ましくはプロパルギル又はシクロプロピルメチルであり、
また好ましくはC3〜C6-アルキニル、より好ましくはC3-アルキニル、特に好ましくはCH2C≡CHであり、
また好ましくはC3〜C6-ハロアルキニル、より好ましくはC3-ハロアルキニル、特に好ましくはCH2C≡CCl又はCH2C≡CBrであり、
R5は、好ましくはC1〜C6-アルキニル、より好ましくはC1〜C4-アルキニル、最も好ましくはCH3であり、
R6は、好ましくはC1〜C6-アルキニル、より好ましくはC1〜C4-アルキニル、最も好ましくはCH3であり、
Wは、好ましくはOであり、
また好ましくはSであり、
Zは、好ましくはOであり、
また好ましくはSである。
【００５７】
R2がFであり、R5及びR6がCH3であり、WがOであり、ZがSである式(I)のベンゾオキサジノンに対応する、式(I.a) 
【化４】
0006273278.tif 000005
[式中、可変基R1、R3及びR4は上で定義した意味、特に好ましい意味を有する]
のベンゾオキサジノンの調製も特に好ましく、可変基R1、R3及びR4がともに表A(式I.a.1〜I.a.54のベンゾオキサジノン)の1つの横列に示す意味を有し、可変基R1、R3及びR4の定義が、互いに組み合わせた場合だけでなく、それぞれ単独の場合にも本発明による方法及び化合物に特に重要である、以下に示す表Aの式(I.a.1)〜(I.a.54)のベンゾオキサジノンの調製が最も好ましい。
【表１】
0006273278.tif 000006
【００５８】
上で定義した式(I.a.28)及び(I.a.35)のベンゾオキサジノンの調製がより特に好ましい。
【化５】
0006273278.tif 000007
【００５９】
上で定義した式(I.a.28)のベンゾオキサジノンの調製が極めて特に好ましい。
【００６０】
上で定義した式(I.a.35)のベンゾオキサジノンの調製も極めて特に好ましい。
【００６１】
本発明による方法に必要な式(II) 
【化６】
0006273278.tif 000008
のカルバメート内の置換基に関して、式(II)のカルバメートの特に好ましい実施形態は、互いに独立に又は互いに組み合わされて、式(I)のR5、R6及びZの可変基のそれらに対応し、
R7は、好ましくはC1〜C6-アルキル、アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、
ヘテロアリール又はアリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
特に好ましくはC1〜C6-アルキル又はアリールであり、アリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
また特に好ましくはアリール又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、アリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
また特に好ましくはC1〜C6-アルキル又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、アリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
とりわけ好ましくはC1〜C6-アルキルであり、
より好ましくはCH3であり、
またとりわけ好ましくはアリールであり、アリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
またとりわけ好ましくはアリール-C1〜C6-アルキルであり、アリール-C1〜C6-アルキル環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
R7はまた、好ましくはC1〜C6-アルキル、フェニル又はベンジルであり、
より好ましくはメチル、エチル、フェニル又はベンジルであり、
とりわけ好ましくはメチル、フェニル又はベンジルであり、
フェニル又はベンジル環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基に置換されており、
特に好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
より好ましくは非置換であり、
またより好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
またより好ましくは1つのCH3基により置換されており、
特に好ましくはC1〜C6-アルキル又はフェニルであり、フェニル環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
特に好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
より好ましくは非置換であり、
またより好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
またより好ましくは1つのCH3基により置換されており、
また特に好ましくはフェニル又はベンジルであり、フェニル又はベンジル環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
特に好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
より好ましくは非置換であり、
またより好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
またより好ましくは1つのCH3基により置換されており、
また特に好ましくはC1〜C6-アルキル又はベンジルであり、ベンジル環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
特に好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
より好ましくは非置換であり、
またより好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
またより好ましくは1つのCH3基により置換されており、
とりわけ好ましくはフェニルであり、フェニル環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
特に好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
より好ましくは非置換であり、
またより好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
またより好ましくは1つのCH3基により置換されており、
Zは、好ましくはOであり、
また好ましくはSである。
【００６２】
可変基R5、R6、R7及びZがともに表B(式II.1〜II.8のカルバメート)の1つの横列に示す意味を有し、可変基R5、R6、R7及びZの定義が、互いに組み合わせた場合だけでなく、それぞれ単独の場合にも本発明による化合物に特に重要である、以下に示す表Bの式(II.1)〜(II.8)のカルバメートも特に好ましい。
【化７】
0006273278.tif 000009
【表２】
0006273278.tif 000010
【００６３】
上で定義した式(II.5)及び(II.7)のカルバメートがより特に好ましい。
【化８】
0006273278.tif 000011
【００６４】
上で定義した式(II.5)のカルバメートが極めて特に好ましい。また上で定義した式(II.7)のカルバメートが極めて特に好ましい。
【００６５】
本発明による方法に必要な式(II)のカルバメートは、塩基の存在下で式(IV)の(チオ)尿素化合物を式(V)のクロロギ酸エステルと反応させることにより調製することができる。
【化９】
0006273278.tif 000012
【００６６】
塩基の存在下における式(IV)の(チオ)尿素化合物と式(V)のクロロギ酸エステルとの反応は、一般的に-10〜130℃の範囲、好ましくは15〜110℃の範囲、より好ましくは20〜80℃の範囲の温度で行われる。
【００６７】
本発明による方法の1つの実施形態において、式(V)のクロロギ酸エステルを式(IV)の(チオ)尿素化合物に対して過剰に用いる。
【００６８】
本発明による方法の他の実施形態において、式(V)のクロロギ酸エステル及び式(IV)の(チオ)尿素化合物を等モル量で用いる。
【００６９】
本発明による方法の他の実施形態において、式(IV)の(チオ)尿素化合物を式(V)のクロロギ酸エステルに対して過剰に用いる。
【００７０】
好ましくは式(V)のクロロギ酸エステルと式(IV)の(チオ)尿素化合物とのモル比は、0.9:1〜1.5:1、好ましくは1.05:1〜1.15:1の範囲内、とりわけ好ましくは1.1:1、より好ましくは1.05:1である。
【００７１】
式(IV)の(チオ)尿素化合物と式(V)のクロロギ酸エステルとの反応は、塩基の存在下で行われる。
【００７２】
適切な塩基の例は、金属含有塩基及び窒素含有塩基を含む。
【００７３】
適切な金属含有塩基の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物並びに他の金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、酸化鉄、酸化銀などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物並びに他の金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム及び酢酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、並びに炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩(重炭酸塩)、リン酸カリウム、リン酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属リン酸塩などの無機化合物、金属有機化合物、好ましくはメチルリチウム、ブチルリチウム及びフェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、塩化メチルマグネシウム及び塩化イソプロピルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ペントキシド及びジメトキシマグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びN-メチルピペリジンなどの第三級アミン、ピリジン、コリジン、ルチジン、N-メチルモルホリン及び4-ジメチルアミノピリジンなどの置換ピリジン並びにさらに二環式アミンなどのさらなる有機塩基である。
【００７４】
適切な窒素含有塩基の例は、C1〜C6-アルキルアミン、好ましくはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)である。
【００７５】
好ましい塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩(重炭酸塩)並びにC1〜C6-アルキルアミンである。
【００７６】
特に好ましい塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩並びにアルカリ金属炭酸水素塩(重炭酸塩)である。
【００７７】
塩基という用語は、本明細書で用いているように、上記の化合物の2種以上、好ましくは2種の混合物も含む。1種の塩基の使用が特に好ましい。
【００７８】
塩基は、一般的に等モル量で用いるが、過剰に用いることも、又は適切ならば、溶媒として用いることもできる。
【００７９】
好ましくは塩基は、過剰に、より好ましくは、(チオ)尿素化合物(IV)と塩基との比は、式IVの(チオ)尿素化合物に基づいて1:2モル当量から、好ましくは1:1.8モル当量から、特に好ましくは1:1.1モル当量からの範囲である。
【００８０】
一定の期間にわたって塩基を加えることが有利であり得る。
【００８１】
式(IV)の(チオ)尿素化合物と式(V)のクロロギ酸エステル及び塩基との反応は、溶媒中で行われる。
【００８２】
式(IV)の(チオ)尿素化合物及び式(V)のクロロギ酸エステルを反応条件下で少なくとも部分的に、好ましくは完全に溶解することができるすべての溶媒が原則として適切である。
【００８３】
適切な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン及びC5〜C8-アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クレゾール、o-、m-及びp-キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、ジオキサン、アニソール及びテトラヒドロフラン(THF)などのエーテル、酢酸エチル及び酢酸ブチルなどのエステル、アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、tert-ブチルメチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン、並びにスルホラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及び1-メチル-2-ピロリドン(NMP)などの双極性非プロトン溶媒である。
【００８４】
好ましい溶媒は、上で定義したエーテル、芳香族炭化水素、ニトリル及びエステルである。特に好ましい溶媒は、THF、トルエン、アセトニトリル及び酢酸エチルである。
【００８５】
溶媒という用語は、本明細書で用いているように上記の溶媒の2種以上の混合物も含む。
【００８６】
反応のために、式(IV)の(チオ)尿素化合物、式(V)のクロロギ酸エステル及び塩基を所望の方法で互いに接触させることができる。すなわち、反応物及び塩基を反応容器に別個に、同時に又は順次導入し、反応させることができる。例えば、式(IV)の(チオ)尿素化合物及び式(V)のクロロギ酸エステルを、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れることができ、次いで、所望の反応条件を達成することができる。しかし、式(IV)の(チオ)尿素化合物の大部分又は全部を導入し、その後、反応条件下で、適切ならば溶媒中の式(V)のクロロギ酸エステルを反応容器中に加えることも可能である。
【００８７】
塩基を少しずつ加えることが有利であり得る。
【００８８】
本発明による方法の1つの実施形態において、式(V)のクロロギ酸エステル及び塩基を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、式(IV)の(チオ)尿素化合物を反応容器中に、より好ましくは少しずつ加える。
【００８９】
本発明による方法の好ましい実施形態において、式(IV)の(チオ)尿素化合物及び塩基を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、式(V)のクロロギ酸エステルを反応容器中に、より好ましくは少しずつ加える。
【００９０】
そのような実施形態は、式(V)のクロロギ酸エステル内のR7がC1〜C6-アルキル、特に好ましいメチルである場合に、特に好ましい。
【００９１】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、式(IV)の(チオ)尿素化合物及び塩基の大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)を最初に入れ、式(V)のクロロギ酸エステルの大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)を反応中に反応条件下でそれに例えば、0.5〜20時間、特に1〜10時間の期間にわたって加える。この目的を達成するために、式(V)のクロロギ酸エステルは、好ましくは溶媒に溶解する。
【００９２】
本発明による方法の他の好ましい実施形態において、式(IV)の(チオ)尿素化合物及び式(V)のクロロギ酸エステルを、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、塩基を反応容器中に、より好ましくは反応容器中に少しずつ加える。
【００９３】
そのような実施形態は、式(V)のクロロギ酸エステル内のR7がアリール、特に好ましいフェニルである場合に、特に好ましい。
【００９４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、式(IV)の(チオ)尿素化合物及び式(V)のクロロギ酸エステルを最初に入れ、次いで塩基の大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)をそれに加える。反応は、適切ならば、追加の塩基を計り入れることにより完結させることができる。
【００９５】
反応は、大気圧、減圧又は高圧下で、適切ならば不活性ガス中で、連続式又は回分式で行うことができる。
【００９６】
反応の完結又は部分的完結の後、標準的な技術による目的のための常用の方法により反応混合物を処理することができる。その例は、ろ過、水性後処理、並びに溶媒及び/又は揮発性化合物の蒸発を含む。これらの方法は、互いに組み合わせることもできる。
【００９７】
一般的に、用いた溶媒を常用の方法により、例えば、蒸留により除去する。次いで、粗生成物を非水混和性有機溶媒に溶解し、不純物を非酸性化又は酸性化水で抽出することができ、次いで、系を乾燥し、溶媒を減圧下で除去することができる。
【００９８】
さらなる精製のために、結晶化、沈殿(例えば、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタン若しくはトルエンなどの非極性溶媒、又は前記溶媒の混合物の添加による)又はクロマトグラフィーなどの一般的な方法を用いることが可能である。
【００９９】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(IV)の(チオ)尿素化合物を式(V)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(II)のカルバメートを得るステップと、
b)ステップa)からの式(II)のカルバメートを式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンと反応させて、式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１００】
式(II)のカルバメートの調製に必要な式(IV)の(チオ)尿素化合物は、商業的に入手できるか、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【０１０１】
式(IV)の(チオ)尿素化合物は、式(XIII)のイソ(チオ)シアネートを式(XIV)のアミンと反応させることにより調製することができる。
【化１０】
0006273278.tif 000013
[式中、R5、R6及びZは上記の式(I)及び(II)において定義した通りである]
【０１０２】
式(XIII)のイソ(チオ)シアネートと式(XIV)のアミンとの反応は、通常-10〜130℃の範囲内、好ましくは15〜110℃の範囲内、より好ましくは20〜40℃の範囲内の温度で行われる(例えば、G. Kauppら、Tetrahedron 56、2000、6899〜6911頁)。
【０１０３】
式(XIII)のイソ(チオ)シアネートと式(XIV)のアミンとの反応は、溶媒中で行われる。
【０１０４】
適切な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン及びC5〜C8-アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クレゾール、o-、m-及びp-キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、ジオキサン、アニソール及びテトラヒドロフラン(THF)などのエーテル、酢酸エチル及び酢酸ブチルなどのエステル、アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、tert-ブチルメチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン、並びにスルホラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及び1-メチル-2-ピロリドン(NMP)などの双極性非プロトン溶媒である。
【０１０５】
好ましい溶媒は、上で定義したエーテル、芳香族炭化水素、ニトリル及びエステルである。特に好ましい溶媒は、THF、アセトニトリル及び酢酸エチルである。
【０１０６】
溶媒という用語は、本明細書で用いているように上記の溶媒の2種以上の混合物も含む。
【０１０７】
後処理は、公知の方法で行うことができる。
【０１０８】
式(IV)の(チオ)尿素化合物の調製に必要な式(XIII)のイソ(チオ)シアネートは、商業的に入手できる。
【０１０９】
式(IV)の(チオ)尿素化合物の調製に必要な式(XIV)のアミンは、商業的に入手できる。
【０１１０】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(XIII)のイソ(チオ)シアネートを式(XIV)のアミンと反応させて、式(IV)の(チオ)尿素化合物を得るステップと、
b)ステップa)からの式(IV)の(チオ)尿素化合物を式(V)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(II)のカルバメートを得るステップと、
c)ステップb)からの式(II)のカルバメートを式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンと反応させて、式(I)のベンゾオキサジノンを得ることステップと
により調製される。
【０１１１】
本発明の1つの実施形態において、上述のように式(IV)の(チオ)尿素化合物を式(V)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(II)のカルバメートを得る、ステップb)に用いる前に式(IV)の(チオ)尿素化合物を単離する。
【０１１２】
他の実施形態において、式(IV)の(チオ)尿素化合物を単離せず、ステップa)で得られた反応混合物をステップb)に直接用い、上述のように式(V)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(II)のカルバメートを得る。
【０１１３】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(XIII)のイソ(チオ)シアネートを式(XIV)のアミンと反応させるステップと、
b)ステップa)から得られた反応混合物を式(V)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(II)のカルバメートを得るステップと、
c)ステップb)からの式(II)のカルバメートを式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンと反応させて、式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１１４】
式(II)のカルバメートの調製に必要な式(V)のクロロギ酸エステルは、商業的に入手できる。
【０１１５】
式(III) 
【化１１】
0006273278.tif 000014
のカルバメート-ベンゾオキサジノン内の可変基に関して、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの特に好ましい実施形態は、互いに独立に又は互いに組み合わされて、式(I)のR1、R2、R3、R4及びWの可変基のそれらに対応し、
R8は、好ましくはC1〜C6-ハロアルキル、アリール又はアリール-C1〜C6-アルキルであり、
アリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
特に好ましくはC1〜C6-アルキル又はアリールであり、
アリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
特に好ましくはC1〜C6-ハロアルキルであり、
また特に好ましくはアリールであり、アリール環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
より好ましくはフェニルであり、フェニル環は、
非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは非置換であるか、部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは非置換である又は1個のハロゲン原子若しくは1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは非置換であるか、1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されており、
最も好ましくは非置換であり、
また最も好ましくは1個の塩素原子により置換されており、
また最も好ましくは1つのCH3基により置換されており、
またより好ましくはフェニルであり、フェニル環は、
部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又はCN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、OH、C1〜C6-アルコキシ及びC1〜C6-ハロアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
特に好ましくは部分的若しくは完全にハロゲン化されているか、又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
とりわけ好ましくは1個のハロゲン原子又は1つのC1〜C6-アルキル基により置換されており、
より好ましくは1個の塩素原子又は1つのCH3基により置換されている。
【０１１６】
R2がFであり、R8がフェニルであり、WがOである式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンに対応する、式(III.a) 
【化１２】
0006273278.tif 000015
[式中、可変基R1、R3及びR4は上で定義した意味、特に好ましい意味を有する]
のカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましく、可変基R1、R3及びR4がともに表C(式III.a.1〜III.a.54のカルバメート-ベンゾオキサジノン)の1つの横列に示す意味を有し、可変基R1、R3及びR4の定義が、互いに組み合わせた場合だけでなく、それぞれ単独の場合にも本発明による方法に特に重要である、以下に示す表Cの式(III.a.1)〜(III.a.54)のカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましい。
【表３】
0006273278.tif 000016
【０１１７】
また式III.bのカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましく、R8が4-クロロフェニルである点のみが式III.a.1〜III.a.54の対応するカルバメート-ベンゾオキサジノンと異なる、式III.b.1〜III.b.54のカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましい。
【化１３】
0006273278.tif 000017
【０１１８】
また式III.cのカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましく、R8が4-CH3-フェニルである点のみが式III.a.1〜III.a.54の対応するカルバメート-ベンゾオキサジノンと異なる、式III.c.1〜III.c.54のカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましい。
【化１４】
0006273278.tif 000018
【０１１９】
また式III.dのカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましく、R8が3-CH3-フェニルである点のみが式III.a.1〜III.a.54の対応するカルバメート-ベンゾオキサジノンと異なる、式III.d.1〜III.d.54のカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましい。
【化１５】
0006273278.tif 000019
【０１２０】
また式III.eのカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましく、R8が2-CH3-フェニルである点のみが式III.a.1〜III.a.54の対応するカルバメート-ベンゾオキサジノンと異なる、式III.e.1〜III.e.54のカルバメート-ベンゾオキサジノンが特に好ましい。
【化１６】
0006273278.tif 000020
【０１２１】
上で定義した式(III.a.28)及び(III.a.35)のカルバメート-ベンゾオキサジノンがより特に好ましい。
【化１７】
0006273278.tif 000021
【０１２２】
式(III.a.28)のカルバメート-ベンゾオキサジノンが極めて特に好ましい。式(III.a.35)のカルバメート-ベンゾオキサジノンも極めて特に好ましい。
【０１２３】
本発明による方法に必要な式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンは、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンを場合によって塩基の存在下で式(VII)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化１８】
0006273278.tif 000022
【０１２４】
式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンと式(VII)の化合物との反応を塩基の存在下で行う場合、反応は、一般的に-40℃から用いる溶媒の沸点までの範囲内、例えば-40〜150℃、好ましくは-20〜100℃の範囲内、より好ましくは0〜70℃の範囲内の温度で行われる。
【０１２５】
式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンと式(VII)の化合物との反応を塩基の非存在下で行う場合、反応は、一般的に-40℃から用いる溶媒の沸点までの範囲内、例えば-40〜150℃、好ましくは0〜150℃の範囲内、より好ましくは50〜130℃の範囲内の温度で行われる。
【０１２６】
THFを溶媒として用いる場合、反応は、好ましくは室温、すなわち、約20℃で行われる。
【０１２７】
本発明による方法の1つの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンに対して過剰に用いる。
【０１２８】
本発明による方法の他の実施形態において、式(VII)の化合物と式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンは、等モル量で用いる。
【０１２９】
本発明による方法の他の実施形態において、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンは、式(VII)の化合物に対して過剰に用いる。
【０１３０】
好ましくは式(VII)の化合物と式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンとのモル比は、0.9:1〜1.5:1、好ましくは1.0:1〜1.1:1の範囲にある。
【０１３１】
1つの実施形態において、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンと式(VII)の化合物との反応は塩基の存在下で行われる。
【０１３２】
適切な塩基の例は、金属含有塩基及び窒素含有塩基を含む。
【０１３３】
適切な金属含有塩基の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物並びに他の金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、酸化鉄、酸化銀などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物並びに他の金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム及び酢酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、並びに炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩(重炭酸塩)、リン酸カリウム、リン酸カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属リン酸塩などの無機化合物、金属有機化合物、好ましくはメチルリチウム、ブチルリチウム及びフェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、塩化メチルマグネシウム及び塩化イソプロピルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ペントキシド及びジメトキシマグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコキシドである。
【０１３４】
適切な窒素含有塩基の例は、C1〜C6-アルキルアミン、好ましくはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、アンモニア、N-メチルピペリジン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)などの置換ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)である。
【０１３５】
好ましい塩基は、上記の第三級アミン並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩及び重炭酸塩である。
【０１３６】
特に好ましい塩基は、上記のトリエチルアミン並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩である。
【０１３７】
塩基という用語は、本明細書で用いているように、上記の化合物の2種以上、好ましくは2種の混合物も含む。1種の塩基の使用が特に好ましい。
【０１３８】
塩基は、一般的に等モル量で用いるが、触媒量で、過剰に用いることも、又は適切ならば、溶媒として用いることもできる。
【０１３９】
他の実施形態において、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンと式(VII)の化合物との反応は塩基の非存在下で行われる。そのような実施形態が好ましい。
【０１４０】
反応は、原則として実質的に行うことができる。しかし、アミノ-ベンゾオキサジノン(VI)を有機溶媒中で式(VII)の化合物及び場合により塩基と反応させることが好ましい。アミノ-ベンゾオキサジノン(VI)及び式(VII)の化合物並びに場合により塩基を反応条件下で少なくとも部分的に、好ましくは完全に溶解することができるすべての溶媒が原則として適切である。
【０１４１】
適切な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン及びC5〜C8-アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クレゾール、o-、m-及びp-キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、ジオキサン、アニソール及びテトラヒドロフラン(THF)などのエーテル、酢酸エチル及び酢酸ブチルなどのエステル、アセトニトリル及びプロピオニトリルなどのニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、tert-ブチルメチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン、並びにスルホラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及び1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)などの双極性非プロトン溶媒である。
【０１４２】
好ましい溶媒は、上記のエーテル、エステル、芳香族炭素及びニトリルである。特に好ましい溶媒は、THF、酢酸エチル、トルエン及びアセトニトリルである。
【０１４３】
とりわけ好ましい溶媒は、酢酸エチル及びトルエンである。
【０１４４】
溶媒という用語は、本明細書で用いているように、上記の溶媒の2種以上の混合物も含む。
【０１４５】
反応のために、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノン、式(VII)の化合物及び場合により塩基を所望の方法で互いに接触させることができる。すなわち、反応物及び場合により塩基を反応容器に別個に、同時に又は順次導入し、反応させることができる。例えば、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノン及び式(VII)の化合物を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れることができ、次いで、所望の反応条件を達成することができる。しかし、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンの大部分又は全部を導入し、その後、反応条件下で、適切ならば溶媒中の式(VII)の化合物を反応容器中に加えることも可能である。
【０１４６】
本発明による方法の1つの実施形態において、式(VII)の化合物及び場合により塩基を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンを反応容器中に、より好ましくは少しずつ加える。
【０１４７】
本発明による方法の他の実施形態において、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノン及び場合により塩基を、適切ならば所望の溶媒とともに最初に反応容器に入れ、その後、式(VII)の化合物を反応容器中に、より好ましくは少しずつ加える。そのような実施形態が好ましい。
【０１４８】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノン及び場合により塩基の大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)を最初に入れ、式(VII)の化合物の大部分、特に少なくとも80%、より好ましくは全部又は実質的に全部(>95%)を反応中に反応条件下でそれに例えば、0.5〜20時間、特に1〜10時間の期間にわたって加える。この目的を達成するために、式(VII)の化合物は、好ましくは溶媒に溶解する。
【０１４９】
反応は、大気圧、減圧又は高圧下で、適切ならば不活性ガス中で、連続式又は回分式で行うことができる。
【０１５０】
反応中に生成したHClを部分的に、ほぼ完全に又は完全に除去することが有利であり得る。
【０１５１】
反応の完結又は部分的完結の後、標準的な技術による目的のための常用の方法により反応混合物を処理することができる。その例は、ろ過、水性後処理、並びに溶媒及び/又は揮発性化合物の蒸発を含む。これらの方法は、互いに組み合わせることもできる。
【０１５２】
一般的に、用いた溶媒を常用の方法により、例えば、蒸留により除去する。次いで、粗生成物を非水混和性有機溶媒に溶解し、不純物を非酸性化又は酸性化水で抽出することができ、次いで、系を乾燥し、溶媒を減圧下で除去することができる。
【０１５３】
式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンと式(VII)の化合物との反応を塩基の非存在下で行う場合、好ましくは溶媒及び場合により過剰の式(VII)の化合物を常用の方法により、例えば、蒸留により除去する。
【０１５４】
後処理の他の選択肢は、反応中に発生したHClを減圧して又は不活性ガス流により除去し、その後、得られた溶液をさらに精製せずに後の反応に用いることである。
【０１５５】
式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンと(VII)の化合物との反応を塩基の存在下で行う場合、反応の終了後、好ましくはさらなるステップにおいて、水の添加により反応混合物を希釈した後、相を分離する。次いで、常用の方法により溶媒を除去することができる。
【０１５６】
一般的に生成物は、高純度で得られる。必要な場合、さらなる精製のために結晶化、沈殿(例えば、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタン若しくはトルエンなどの無極性溶媒、又は前記溶媒の混合物の添加による)又はクロマトグラフィーなどの一般的な方法を用いることが可能である。
【０１５７】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
b)ステップa)からの式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１５８】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(IV)の(チオ)尿素化合物を式(V)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(II)のカルバメートを得るステップと、
b)式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
c)ステップa)からの式(II)のカルバメートをステップb)からの式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンと反応させて、式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１５９】
式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの調製に必要な式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンは、以下のように調製することができる。
【０１６０】
「式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノン」という用語は、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノン(R4がHである式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンに対応する)と式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノン(R4がR#である式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンに対応する)とを兼ねる。
【０１６１】
R4がR#である式(VI)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの調製に必要な式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンは、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを塩基及び式(VIII)の化合物R#L#と反応させることにより調製することができる。
【化１９】
0006273278.tif 000023
[式中、
R#は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C3〜C6-アルケニル、C3〜C6-ハロアルケニル、C3〜C6-アルキニル、C3〜C6-ハロアルキニル、C1〜C6-アルコキシ又はC3〜C6-シクロアルキル-C1〜C6-アルキルであり、
L#は、ハロゲン又はOS(O)2R9であり、
R9は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ニトロアルキル、C1〜C6-アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-C1〜C6-アルキルであり、各フェニル環は、互いに独立に非置換であるか、又はハロゲン、CN、NO2、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル若しくはC1〜C6-アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
R1、R2、R3及びWは、上記の式(I)における通りに定義される。
【０１６２】
式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンに変換される式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンは、塩の形態で、例えば、それらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩の形態で、好ましくはそれらのリチウム、ナトリウム又はカリウム塩形態で用いることもできる。
【０１６３】
式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンの塩を用いる場合、塩基の添加は必要でない。
【０１６４】
式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンの調製に必要な式(VIII)の化合物R#L#は、商業的に入手できるか、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、Houben-Weyl 1985、E11-2、1084頁を参照のこと。
【０１６５】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、R4がR#である式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを塩基及び式(VIII)の化合物R#L#と反応させて、式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
b)ステップa)からの式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、R4がR#である式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
c)ステップb)からのR4がR#である式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、R4がR#である式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１６６】
R4がHである式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの調製に、又は式(VI-2)の4-置換ベンゾオキサジノンの調製に必要な式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノン(R4がHである式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンに対応する)は、式(X-1)のジニトロ化合物を還元剤と反応させて、式(IX)のジアミノ化合物を得、その後、式(IX)のジアミノ化合物を酸で処理することにより調製することができる。
【化２０】
0006273278.tif 000024
[式中、
RC、RDは、互いに独立にC1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-シアノアルキル、C1〜C6-ニトロアルキル、C1〜C6-ヒドロキシアルキル、C1〜C6-アルコキシ-C1〜C6-アルキル、アミノ-C1〜C6-アルキル、(C1〜C6-アルキル)アミノ-C1〜C6-アルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)-アミノ-C1〜C6-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、フェニル及びベンジル環は、互いに独立に非置換であるか、又はハロゲン、NO2、C1〜C6-アルキル若しくはC1〜C6-アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基により置換されており、
或いはRC及びRDは、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、S及びNの群からの1〜3個のさらなるヘテロ原子を場合によって含み、環が1〜3個のC1〜C6-アルキル置換基で場合によって置換されている飽和又は芳香族3〜6員環を表し、
R1、R2、R3及びWは、上記の式(I)における通りに定義される。
【０１６７】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、R4がHである式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(X-1)のジニトロ化合物を還元剤と反応させて、式(IX)のジアミノ化合物を得るステップと、
b)式(IX)のジアミノ化合物を酸で処理して、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
c)式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを(VII)の化合物と反応させて、R4がHである式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
d)ステップc)からのR4がHである式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、R4がHである式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１６８】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、R4がR#である式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(X-1)のジニトロ化合物を還元剤と反応させて、式(IX)のジアミノ化合物を得るステップと、
b)式(IX)のジアミノ化合物を酸で処理して、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
c)式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを塩基及び式(VIII)の化合物R#L#と反応させて、式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
d)式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、R4がR#である式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
e)ステップd)からのR4がR#である式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、R 4がR#である式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１６９】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、式(I)のカルバメート-ベンゾオキサジノンは、
a)式(X-1)のジニトロ化合物を還元剤と反応させて、式(IX)のジアミノ化合物を得るステップと、
b)式(IX)のジアミノ化合物を酸で処理して、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
c)式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを塩基及び式(VIII)の化合物R#L#と場合によって反応させて、式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
d)式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
e)ステップd)からの式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１７０】
式(IX)のジアミノ化合物を調製するために必要な式(X-1)のジニトロ化合物は、式(XI)のハロアセトアミドを塩基の存在下で式(XII)のフェノールと反応させて、式(X)のアリールオキシアセトアミドを得、式(X)におけるRA及び/又はRBがHである場合には、その後、式(X)のアリールオキシアセトアミドをHNO3/H2SO4で処理することにより得ることができる。
【化２１】
0006273278.tif 000025
0006273278.tif 000026
[式中、
RA、RBは、独立にH又はNO2であり、
Lは、ハロゲンであり、
R1、R2、R3及びWは、上記の式(I)における通りに定義され、
RC及びRDは、上記の通りに定義される]
【０１７１】
式(XI)のハロアセトアミド及び式(XII)のフェノールは、商業的に入手できるか、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【０１７２】
式(X)のアリールオキシアセトアミドに変換される式(XII)のフェノールは、塩の形態で、例えば、それらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩の形態で、好ましくはそれらのナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩形態で用いることもできる。式(XII)のフェノールの塩を用いる場合、塩基の添加は必要でない。
【０１７３】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、R4がHである式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(XI)のハロアセトアミドを塩基の存在下で式(XII)のフェノールと反応させて、式(X)のアリールオキシアセトアミドを得るステップと、
b)式(X)におけるRA及び/又はRBがHである場合、式(X)のアリールオキシアセトアミドをHNO3/H2SO4と反応させて、式(X-1)のジニトロ化合物を得るステップと、
c)式(X-1)のジニトロ化合物を還元剤と反応させて、式(IX)のジアミノ化合物を得るステップと、
d)式(IX)のジアミノ化合物を酸で処理して、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
e)式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、R4がHである式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
f)ステップe)からのR4がHである式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、R4がHである式(I)のベンゾオキサジノンを得るステップと
により調製される。
【０１７４】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、R4がR#である式(I)のベンゾオキサジノンは、
a)式(XI)のハロアセトアミドを塩基の存在下で式(XII)のフェノールと反応させて、式(X)のアリールオキシアセトアミドを得るステップと、
b)式(X)におけるRA及び/又はRBがHである場合、式(X)のアリールオキシアセトアミドをHNO3/H2SO4と反応させて、式(X-1)のジニトロ化合物を得るステップと、
c)式(X-1)のジニトロ化合物を還元剤と反応させて、式(IX)のジアミノ化合物を得るステップと、
d)式(IX)のジアミノ化合物を酸で処理して、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
e)式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを塩基及び式(VIII)の化合物R#L#と反応させて、式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
f)式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、R4がR#である式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
g)ステップd)からのR4がR#である式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、R4がR#である式(I)のベンゾオキサジノン得るステップと
により調製される。
【０１７５】
したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、式(I)のカルバメート-ベンゾオキサジノンは、
a)式(XI)のハロアセトアミドを塩基の存在下で式(XII)のフェノールと反応させて、式(X)のアリールオキシアセトアミドを得るステップと、
b)式(X)におけるRA及び/又はRBがHである場合、式(X)のアリールオキシアセトアミドをHNO3/H2SO4と反応させて、式(X-1)のジニトロ化合物を得るステップと、
c)式(X-1)のジニトロ化合物を還元剤と反応させて、式(IX)のジアミノ化合物を得るステップと、
d)式(IX)のジアミノ化合物を酸で処理して、式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
e)式(VI-1)のNH-ベンゾオキサジノンを塩基及び式(VIII)の化合物R#L#と場合によって反応させて、式(VI-2)の4-置換アミノ-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
f)式(VI)のアミノ-ベンゾオキサジノンを式(VII)の化合物と反応させて、式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを得るステップと、
g)ステップd)からの式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンを式(II)のカルバメートと反応させて、式(I)のベンゾオキサジノン得るステップと
により調製される。
【０１７６】
式(VI-1)、(VI-2)、(VIII)、(IX)、(X)、(X-1)、(XI)又は(XII)の化合物内の可変基に関して、式(VI-1)、(VI-2)、(VIII)、(IX)、(X)、(X-1)、(XI)又は(XII)の化合物の特に好ましい実施形態は、互いに独立に又は互いに組み合わされて、式(I)、(II)又は(III)の置換基のそれらに対応し、或いは、互いに独立に又は互いに組み合わされて、以下の意味を有する。
【０１７７】
RC及びRDは、好ましくは互いに独立にC1〜C6-アルキル、C1〜C6-シアノアルキル、C1〜C6-ヒドロキシアルキル、C1〜C6-アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、
フェニル及びベンジル環は、互いに独立に非置換であるか、又はハロゲン、C1〜C6-アルキル若しくはC1〜C6-アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されており、
或いはRC及びRDは、それらが結合しているN原子と一緒になって、O及びNの群からの1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含み、環が1〜2個のC1〜C6-アルキル置換基で場合によって置換されている飽和又は芳香族5〜6員環を表し、
特に好ましくは互いに独立にC1〜C4-アルキル、C1〜C4-ヒドロキシアルキル、C1〜C6-アルコキシC1〜C4-アルキル又はベンジルであり、
ベンジル環は、非置換であるか、又はハロゲン、C1〜C4-アルキル若しくはC1〜C4-アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されており、
特に好ましくはベンジル環は、非置換であり、
或いはRC及びRDは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1個のさらなる酸素原子を場合によって含み、環が1〜2個のC1〜C6-アルキル置換基で場合によって置換されている飽和5〜6員環を表し、
Lは、好ましくはCl、Br又はI、特に好ましくはCl又はBr、とりわけ好ましくはBrであり、
R#は、好ましくはC3〜C6-アルキニル又はC3〜C6-ハロアルキニル、より好ましくはC3-アルキニル又はC3-ハロアルキニル、特に好ましくはCH2C≡CH、CH2C≡CCl又はCH2C≡CBrであり、
また好ましくはC3〜C6-アルキニル又はC3〜C6-シクロアルキル-C1〜C6-アルキル、特に好ましくはプロパルギル又はシクロプロピルメチルであり、
また好ましくはC3〜C6-アルキニル、より好ましくはC3-アルキニル、特に好ましくはCH2C≡CHであり、
また好ましくはC3〜C6-ハロアルキニル、より好ましくはC3-ハロアルキニル、特に好ましくはCH2C≡CCl又はCH2C≡CBrであり、
L#は、好ましくはハロゲン又はOS(O2)R9であり、
R9は、C1〜C6-アルキル、フェニル又はフェニル-C1〜C6-アルキルであり、各フェニル環は、互いに独立に非置換であるか、又は1〜3個のC1〜C6-アルキル置換基により置換されており、
特に好ましくはハロゲン又はOS(O2)R9であり、
R9は、C1〜C6-アルキル又はフェニルであり、フェニル環は、非置換であるか、又は1〜3個のC1〜C6-アルキル置換基により置換されており、
とりわけ好ましくはCl、Br、OS(O)2CH3又はOS(O)2(C6H4)CH3である。
【０１７８】
式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの調製に必要な式(VII)の化合物は、商業的に入手できるか、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、J.-P-G. Senet、Science of Synthesis、2005、18、334頁を参照のこと。
【０１７９】
本発明は、それに又はそれにより限定されない以下の実施例により例示される。
【実施例】
【０１８０】
式(I)のベンゾオキサジノン、式(II)のカルバメート及び式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの収率は、特に記載しない限り、定量的HPLCにより測定した。
【０１８１】
方法A
試料の調製:
測定する生成物の試料を100ml標準フラスコに量り入れ、これをアセトニトリルで100mlとした。
クロマトグラフ条件:
カラム: Agilent(登録商標)製のZorbax Eclipse XDB-C18 1.8μm 50×4.6mm
波長:  210nm
溶離液: A(H2O中0.1容積%H3PO4)及びB(アセトニトリル中0.1容積%H3PO4)の勾配、2%Bから開始し、次いでBを2分以内に2%から30%に増加させ、次いでBを6分以内に30%から100%に増加させ、次いでBを100%に2分、次いで0.1分以内に2%に戻す。
流量:  1.4ml/分
圧力    約210バール
較正:
較正は、外部標準を用いて行った。標準を構築するために、純物質の合計5種の試料を次の濃度で計量した(精度+/-0.1mg):約0.02g/l、約0.04g/l、約0.06g/l、約0.08g/l、約0.10g/l。適切なPCプログラムを用いて、較正線を作成した。上で詳述した物質については、これは一次関数であった。標準偏差、相関係数及び直線式を計算した。成分のそれぞれについて、特定の外部標準に基づいて、それらの濃度を決定することができる。
【０１８２】
方法B
試料の調製:
測定する生成物の試料を100ml標準フラスコに量り入れ、これをアセトニトリルで100mlとした。
クロマトグラフ条件:
カラム: Agilent(登録商標)製のZorbax SB-Phenyl 1.8μm 50×4.6mm
波長: 210nm
溶離液: A(H2O中0.1容積%H3PO4)及びB(アセトニトリル)の勾配、15%Bから開始し、次いでBを5分以内に15%から50%に増加させ、次いでBを5分以内に50%から100%に増加させ、次いでBを100%に2分、次いで0.1分以内に15%に戻す。
流量: 1.3ml/分
圧力    約365バール
較正:
較正は、外部標準を用いて行った。標準を構築するために、純物質の合計5種の試料を次の濃度で計量した(精度+/-0.1mg):約0.01g/l、約0.05g/l、約0.10g/l、約0.15g/l、約0.20g/l。適切なPCプログラムを用いて、較正線を作成した。上で詳述した物質については、これは一次関数であった。標準偏差、相関係数及び直線式を計算した。成分のそれぞれについて、特定の外部標準に基づいて、それらの濃度を決定することができる。
【０１８３】
1. 式(I)のベンゾオキサジノンの調製
実施例1.1〜1.7: 1,5-ジメチル-6-チオキソ-3-(2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン
【化２２】
0006273278.tif 000027
【０１８４】
[実施例1.1]
4.49g(20.0mmol)のフェニルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメート及び7.84g(20.0mmol)のフェニルN-[2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル]カルバメート(純度96%)を40mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、0.33g(4.0mmol)の酢酸ナトリウムを加え、混合物を60℃に加熱した。3.5時間後に減圧下で50℃における蒸留により32mlのDMFを除去した。25mLのメタノールと25mLのH2Oの混合物の添加後に生成物が沈殿した。固体を収集し、10mLの水及び10mLのメタノールで洗浄した。7.8g(93%の化学収率に相当する定量的HPLCによる純度97.8重量%、HPLC方法A、tR=5.9分)の表題化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.27 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.76 (2H, s), 3.80 (6H, s), 2.38 (1H, s)
【０１８５】
[実施例1.2]
0.56g(2.5mmol)のフェニルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメート及び0.98g(2.5mmol)のフェニルN-[2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル]カルバメート(純度96%)を20mLのテトラヒドロフラン(THF)に溶解した。49mg(0.50mmol)の酢酸カリウムを加え、混合物を60℃に加熱した。4時間後に溶媒を除去した。生成物は、10gの60%水性メタノールの添加後に固化した。固体を収集し、2mLの60%水性メタノールで2回洗浄した。0.95g(92%の化学収率に相当する定量的HPLCによる純度99.5重量%、HPLC方法A、tR=5.9分)の表題化合物が得られた。
【０１８６】
[実施例1.3]
1.03g(4.02mmol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-オンを20mLのTHFに溶解した。THF中0.63g(4.02mmol)クロロギ酸フェニルの溶液を55℃で加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌した。生成したHClを窒素流により取り除いた。8mLのDMFを加え、真空中でTHFを留出させた。65mg(0.79mmol)の酢酸ナトリウム及び0.97g(4.02mmol)のフェニルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメート(純度93%)を加え、HPLCで完全な変換が示されるまで混合物を45℃で撹拌した。減圧下での蒸留により6gのDMFが除去され、8gの60%水性メタノールの添加後に生成物が沈殿した。固体を収集し、60%水性メタノールで2回洗浄し、真空中で乾燥した。1.51g(97%の化学収率に相当する定量的HPLCによる純度97.3%、HPLC方法A、tR=5.9分)の表題化合物が得られた。
【０１８７】
[実施例1.4]
3.24g(20.0mmol)のメチルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメートを30gのDMFに溶解し、0.21g(2.0mmol)のNa2CO3を加えた。圧力を12ミリバールに低下させ、混合物を加熱還流した(40〜42℃)。20gのDMF中7.96g(20.0mmol)のフェニルN-[2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル]カルバメート(純度94.5%)を60分間にわたり連続的に加えた。反応中に生成したメタノールをDMFとの共蒸留により除去した。第2の供給容器から純DMFを加えることにより、溶媒の容積を一定に維持した。混合物を、さらに30分間この温度で、及び90分間25℃で撹拌した。得られた溶液(39.5g)は、96.5%の化学収率に相当する20.2重量%の表題化合物を含んでいた(HPLC方法A、tR=5.9分)。
【０１８８】
[実施例1.5]
窒素で不活性化した撹拌反応器に118.7gの乾燥酢酸エチル(100%)及び59.3g(0.375mol)のクロロギ酸フェニル(99%)をあらかじめ入れ、85℃まで加熱した(還流状態)。400gの酢酸エチル中100g(0.354mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-オン(90.7%)の溶液を60℃に予熱し、2.5時間にわたって投与した。投与中にHClガスが副生成物として生成したので、NaOH(10%)を用いて操作したスクラバーに送った。79℃(還流状態)で0.5時間の反応後時間の後、400gの溶媒を常圧で留出させた。その後400gの新たな酢酸エチルを加え、再び留出させた。441.4gのDMFを加え、162.8gの溶媒(主として酢酸エチル)を120〜10ミリバール及び50℃までの内部温度で留出させた。50℃で80.1g(0.350mol)のフェニルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメート(98.1%)を、続いて5.8g(0.071mol)の乾燥酢酸ナトリウム(100%)を加えた。混合物を50℃で3.5時間撹拌した。その後、258.0gのDMFを5〜10ミリバール及び55℃までの内部温度で留出させた。表題化合物の沈澱のために601.8gのメタノール/水3:2混合物を第2の反応器にあらかじめ加え、50℃まで加熱した。
【０１８９】
50℃で1.8g(0.0044mol)の1,5-ジメチル-6-チオキソ-3-[2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンを加えた。原生成物の濃DMF溶液を50℃で1.5時間で投与した。その後、混合物を10℃に冷却し、10℃で0.5時間撹拌した。沈殿した生成物をろ過により単離し、150gの0℃に予冷したメタノール/水3:2混合物で2回洗浄した。湿潤ろ過ケーキを真空乾燥オーブン中で乾燥した。134.9g(0.315mol)の表題化合物(定量的HPLCにより測定した96.3重量%の純度(HPLC方法B、tR=7.1分))が得られた(89%の化学収率に相当する)。
【０１９０】
[実施例1.6]
414gのDMF中44g(0.27mol)のメチルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメート、純度94.1%を実験用ガラス容器に入れた。4.64g(44mmol)のNa2CO3を加えた。混合物を10ミリバール/40℃で加熱還流した。その後、372gのDMF中111g(0.27mmol)のフェニルN-[2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル]カルバメート(純度91.6%)をDMFの還流下で4時間(40℃、10ミリバール)にわたり40℃で投与した。発生したメタノールは、DMFと一緒には凝縮させず、混合物から除去した。30分の後撹拌の後、DMFの大部分を留出させた(10〜20ミリバール、50℃)。容器の内容物を20℃に冷却し、487gのMeOHと487gの脱塩水との混合物を沈殿のために加えた。得られた懸濁液を3℃に冷却し、生成物をろ過し、水で洗浄し、真空キャビネット中で50℃で乾燥した。定量的HPLC(HPLC方法A、tR=5.9分)により測定した98.4%の純度を有する107g(0.255mol)の生成物が得られた(94.5%の化学収率に相当する)。
【０１９１】
[実施例1.7]
91.9%の純度を有する0.38g(2.0mmol)のエチルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメートを3.5gのDMFに加えた。撹拌下で、0.76g(2.0mmol)のフェニルN-[2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル]カルバメート(純度98.5%)及び0.01g(0.14mmol)のNaOH粉末を35℃で加えた。2時間の後撹拌期間の後に、生成物溶液の定量的HPLC分析(HPLC方法A、tR=5.9分)により化学収率70.1%が測定された。
【０１９２】
[実施例1.8]
1,5-ジメチル-6-チオキソ-3-(2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン
【化２３】
0006273278.tif 000028
83.3%の純度を有する0.97g(5.0mmol)のメチルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメートを4.2gのDMFに溶解した。0.14g(1.7mmol)の酢酸ナトリウムを加えた。混合物を60℃で25ミリバールの圧力で撹拌した。注射器により4.2gのDMF中1.32g(3.7mmol)のフェニルN-(2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)カルバメート(純度95.7%)を2時間以内に加えた。時々新たなDMFを加えて、溶媒の容積を維持した。1時間の後撹拌期間の後に、生成物溶液の定量的HPLC分析(HPLC方法A、tR=4.9分)により化学収率73%が測定された。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.98 (1H, br), 10.07 (1H, br), 7.54 (1H, d), 7.40-7.49 (3H, m), 7.20-7.30 (3H, m)
【０１９３】
2. 式(II)のカルバメートの調製
[実施例2.1]
メチルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメート
【化２４】
0006273278.tif 000029
99%の純度を有する420.9g(4.00mol)のN,N-ジメチルチオ尿素を2000gのトルエンに加えた。507g(4.78mol)の炭酸ナトリウムを加え、懸濁液を65℃に加熱した。その後、432.2g(4.60mol)のクロロギ酸メチルを65℃で5時間にわたって投与した。混合物を同じ温度で0.5時間にわたって後撹拌した。後処理のために、脱塩水を撹拌下で加え、相を分離した。水相を800gのトルエンで抽出し、有機相を合わせた。有機溶液の生成物含量は、定量的HPLC(HPLC方法A、tR=3.6分)により15.15%と測定され、これは、90.3%の化学収率に相当する。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 10.1-10.3 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.17 (3H, d)
【０１９４】
[実施例2.2及び2.3]
フェニルN-メチル-N-(メチルカルバモチオイル)カルバメート
【化２５】
0006273278.tif 000030
[実施例2.2]
97%の純度を有する50.0g(0.66mol)のメチルイソチオシアネートをキシレン(異性体混合物)に加えた。20.6g(0.66mol)のメチルアミンを浸漬管により20〜30℃で導入した結果、2層が形成された。微黄色の下層を分離し、ロータリーエバポレーターに移し、10ミリバールの真空により50℃で30分間処理した。定量分析(HPLC、GC)により、N,N'-ジメチルチオ尿素への完全な変換(MITCは検出できず)が示され、組成は、88%DMTU及び12%キシレン(GC面積%)であった。
【０１９５】
得られたN,N'-ジメチルチオ尿素(0.66mol)を酢酸エチルに溶解した。106.0g(1.00mol)の炭酸ナトリウムを加え、156.6g(1.00mol)のクロロギ酸フェニルを温度を63℃に上昇させながら30分間にわたって投与した。混合物を66℃で0.5時間後撹拌した。脱塩水を撹拌下で同じ温度で加え、相を分離した。有機相に真空をかけ、200mlの2相液を留出させた。容器を5℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過により収集し、シクロヘキサンで1回洗浄した。得られた固体を乾燥して、98%の純度(HPLC方法B、tR=5.93分)及び133〜135℃の融点を有する114.0g(0.50mol)の無色結晶を得た(化学収率:75%に相当する)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 10.5-10.6 (1H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.17 (3H, d)
【０１９６】
[実施例2.3]
98%の純度を有する50.0g(0.66mol)のメチルイソチオシアネートを酢酸エチルに加えた。22.0g(0.71mol)のメチルアミンを浸漬管により20〜30℃で導入した。窒素を溶液中に14時間通気した。106.0g(1.00mol)の炭酸ナトリウムを加え、156.6g(1.00mol)のクロロギ酸フェニルを温度を30℃から60℃に上昇させながら30分間にわたって投与した。混合物を70℃で0.5時間後撹拌した。脱塩水を撹拌下で同じ温度で加え、相を分離した。有機相に真空をかけ、100mlの2相液を留出させた。容器を5℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物をろ過により収集し、50gのシクロヘキサンで1回洗浄した。得られた固体を乾燥して、98%の純度(HPLC方法B、tR=5.93分、化学収率:82.1%に相当する)を有する124.0g(0.54mol)の無色結晶を得た。
【０１９７】
3. 式(II)のカルバメートの前駆体及び中間体の調製
[実施例3.1]
N,N'-ジメチルチオ尿素
【化２６】
0006273278.tif 000031
97%の純度を有する50.0g(0.66mol)のメチルイソチオシアネートをキシレン(異性体混合物)に加えた。20.6g(0.66mol)のメチルアミンを浸漬管により20〜30℃で導入した結果、2層が形成された。微黄色の下層を分離し、ロータリーエバポレーターに移し、10ミリバールの真空により50℃で30分間処理した。定量分析(HPLC、GC)により、N,N'-ジメチルチオ尿素への完全な変換(MITCは検出できず)が示され、組成は、88%DMTU及び12%キシレン(GC面積%)であった。
【０１９８】
4. 式(III)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの調製
実施例4.1〜1.5:フェニルN-(2,2,7-トリフルオロ-3-オキソ-4-プロパ-2-イニル-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルバメート
【化２７】
0006273278.tif 000032
[実施例4.1]
98.1%の純度を有する182.9g(0.700mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-プロパ-2-イニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを521.1gのトルエンに溶解し、撹拌下で加熱還流した(110℃)。122.1g(0.780mol)のクロロギ酸フェニルを107〜112℃(還流)で1時間にわたって加え、その後混合物を同じ温度で1時間にわたって後撹拌した(HClオフガス)。低沸点物質をロータリーエバポレーターにより真空中で除去した。定量的HPLC方法Aにより測定された94.6%の純度(tR=5.7分、化学収率100%に相当する)を有する281.3g(0.707mol)の生成物が得られた。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 2.31 (t,1H), 4.76 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.43 (t, 2H), 8.28 (d,1H)
【０１９９】
[実施例4.2]
96.3%の純度を有する53.2g(0.200mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-プロパ-2-イニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを500mLのアセトニトリルに溶解した。18.48g(0.22mol)の重炭酸ナトリウムを加えた。34.4g(0.22mol)のクロロギ酸フェニルを22℃で徐々に加え、氷浴により温度を一定に維持した。混合物を室温で3時間撹拌した。固体をろ過により除去した。500mLのジクロロメタンを溶液に加え、有機相を水で3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を温シクロヘキサンとともに粉砕した。定量的HPLC方法A(tR=5.7分)により測定された96.3%の純度を有する74.0gの生成物が灰色がかった白色固体として得られ、これは、94.7%の化学収率に相当する。
【０２００】
[実施例4.3]
98.4%の純度を有する1.5g(5.8mmol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-プロパ-2-イニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを6gのTHFに溶解した。0.95g(6.1mmol)のクロロギ酸フェニルを加えた。23℃から32℃への温度上昇が認められた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。定量的HPLC方法A(tR=5.7分)により測定された96.2%の純度を有する2.2gの生成物が得られ、これは、97%の化学収率に相当する。
【０２０１】
[実施例4.4]
98.1%の純度を有する6.5g(24.9mmol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-プロパ-2-イニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを18.8gの酢酸エチルに溶解した。溶液を77℃に加熱し、4.3g(27.5mmol)のクロロギ酸フェニルを30分以内に加えた。混合物を77℃で1時間撹拌し、蒸発乾固した。定量的HPLC方法A(tR=5.7分)により測定された94.6%の純度を有する9.95gの生成物が得られ、これは、100%の化学収率に相当する。
【０２０２】
[実施例4.5]
窒素で不活性化した撹拌反応器に119.8gの乾燥酢酸エチル(100%)及び119.8g(0.758mol)のクロロギ酸フェニル(99%)をあらかじめ入れ、85℃まで加熱した(還流状態)。酢酸エチル中868.8g(0.702mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-プロパ-2-イニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの20.7%溶液を60℃に予熱し、2.5時間にわたって投与した。投与中にHClガスが副生成物として生成したので、NaOH(10%)を用いて操作したスクラバーに送った。79℃(還流状態)で0.5時間の反応後時間の後、634gの溶媒を常圧で留出させた。その後698gの新たな酢酸エチル(100%)を加え、647gを再び留出させた。876.9gの乾燥DMF(100%)を加え、280.8gの溶媒(主として酢酸エチル)を120〜10ミリバール及び50℃までの内部温度で留出させた。定量的HPLC方法B(tR=6.9分)により測定された23.4%の生成物を含む1112.0gのDMF溶液が得られ、これは、98.5%の化学収率に相当していた。
【０２０３】
5. 式(I)のカルバメート-ベンゾオキサジノンの前駆体及び中間体の調製
[実施例5.1]
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化２８】
0006273278.tif 000033
1000mLのTHF中ブロモジフルオロ酢酸エチル(370g、1.82mol)の溶液にTHF中Me2NHの溶液(2.0M、1000mL、2.0mol)を加えた。わずかに発熱性の反応が起こった。溶液を室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を蒸留により注意深く除去し、残留物を精留により精製した。生成物は、無色液体(343g、GCによる純度>99%、1.7mol、収率93%)として得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ(ppm) = 3.18 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz):δ(ppm) = 158.6 (t, J = 25 Hz); 110.5 (t, J = 311Hz); 37.3; 36.7.
沸点:71〜76℃(56ミリバール)
【０２０４】
[実施例5.2]
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N,N-ジエチル-アセトアミド
【化２９】
0006273278.tif 000034
Et2NH(7.9g、108mmol)をブロモジフルオロ酢酸エチル(20.1g、99mmol)に30℃で加えた。混合物を60分間撹拌し、次いですべての揮発性物質を減圧下で除去した。残留物に別の7.9gのEt2NHを加え、混合物をさらに60分間撹拌した。再び、すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物(16.3g、NMRによる純度>90%)をさらに精製せずに後のステップに用いた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 158.7 (t, J = 26 Hz); 111.2 (t, J = 313 Hz); 43.0; 42.1; 13.9; 11.9.
【０２０５】
[実施例5.3]
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
【化３０】
0006273278.tif 000035
ピロリジン(7.7g、108mmol)をブロモジフルオロ酢酸エチル(20.2g、100mmol)に30℃で加えた。混合物を60分間撹拌し、次いですべての揮発性物質を減圧下で除去した。残留物(24.0g、NMRによる純度>90%)をさらに精製せずに後のステップに用いた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 2.03 (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.92 (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 158.0 (t, J = 28 Hz); 111.4 (t, J = 313 Hz); 48:0, 47:7, 26:5, 23:4.
【０２０６】
[実施例5.4]
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド
【化３１】
0006273278.tif 000036
メチルイソプロピルアミン(7.9g、108mmol)をブロモジフルオロ酢酸エチル(20.0g、99mmol)に30℃で加えた。混合物を60分間撹拌し、次いですべての揮発性物質を減圧下で除去した。残留物(10.4g、NMRによる純度>90%)をさらに精製せずに後のステップに用いた。
回転異性体の52:48混合物
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 4.54-4.56 (m, 1H); 4.48-4.50 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 1.26 (d, J = 7.0Hz, 6H); 1.18 (d, J = 7.0Hz, 6H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 158.8 (t, J = 26Hz); 111.4 (t, J = 313Hz); 110.8 (t, J = 313Hz); 49.0; 47.1; 29.0; 27.6; 19.9; 18.8.
【０２０７】
[実施例5.5]
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1-モルホリン-1-イル-エタノン
【化３２】
0006273278.tif 000037
モルホリン(9.4g、108mmol)をブロモジフルオロ酢酸エチル(20.0g、99mmol)に30℃で加えた。混合物を60分間撹拌し、次いですべての揮発性物質を減圧下で除去した。残留物(13.0g、NMRによる純度>90%)をさらに精製せずに後のステップに用いた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 3.75-3.82 (m, 4H); 3.63-3.69 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 157.1 (t, J = 26Hz); 110.2 (t, J = 310Hz); 65.7; 65.4; 46.8; 43.4.
【０２０８】
[実施例5.6]
3-フルオロフェノールからの2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化３３】
0006273278.tif 000038
75gのDMAC中3-フルオロ-フェノール(9.8g、87.4mmol)、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N,N-ジメチル-アセトアミド(18.3g、89.6mmol)及びK2CO3(13.3g、96.2mmol)の混合物を100℃に1時間加熱し、次いで120℃に2時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、250mLのH2O及び50mLのトルエンに注加した。水相を25gのトルエンで抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(20g)及びH2O(2×20g)で抽出し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下ですべての揮発性物質を除去した後に生成物(18.5g、定量的HPLCによる純度>98%、77.8mmol、収率89%)が微黄色液体として得られた。この物質は、さらなる精製なしに後のステップに用いることができ、又は分別蒸留によって精製することができた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 7.52-7.57 (m, 1 H); 7.18-7.26 (m, 3 H); 3.27 (s, 3 H); 3.04 (s, 3 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 162.9 (d, J = 245 Hz); 158.3 (t, J = 35 Hz); 150.3 (d, J = 11 Hz); 131.6 (d, J = 9 Hz); 117.6 (d, J = 3 Hz); 115.7 (t, J = 271 Hz); 113.8 (d, J = 21 Hz); 109.5 (d, J = 25 Hz); 37.1; 36.5
沸点:102℃(0.5ミリバール)
【０２０９】
[実施例5.7]
3-フルオロフェノールからの2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化３４】
0006273278.tif 000039
100℃の43gのDMAC中3-フルオロ-フェノール(4.9g、43.5mmol)及びK2CO3(6.6g、47.8mmol)の混合物に2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N,N-ジエチル-アセトアミド(10g、43.5mmol)を加えた。混合物をその温度に1時間維持し、次いで120℃に2時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、120mLのH2O及び50mLのトルエンに注加した。水相を25gのトルエンで抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(20g)及びH2O(2×20g)で抽出し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下ですべての揮発性物質を除去した後に生成物(10.2g、NMRによる純度>90%)が微黄色液体として得られた。この物質は、さらなる精製なしに後のステップに用いることができた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.02-7.05 (m, 1 H); 6.95-6.99 (m, 2 H); 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 162.8 (d, J = 246 Hz); 158.3 (t, J = 31 Hz); 150.4 (d, J = 10 Hz); 130.5 (d, J = 9 Hz); 116.8 (d, J = 3 Hz); 115.4 (t, J = 273 Hz); 113.1 (d, J = 21 Hz); 109.2 (d, J = 25 Hz); 42.2; 41.5; 14.0; 12.2.
【０２１０】
[実施例5.8]
3-フルオロフェノールからの2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
【化３５】
0006273278.tif 000040
100℃の40gのDMAC中3-フルオロ-フェノール(4.5g、40.0mmol)及びK2CO3(6.1g、44.0mmol)の混合物に2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1-ピロリジン-1-イル-エタノン(9.1g、40.0mmol)を加えた。混合物をその温度に1時間維持し、次いで120℃に2時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、120mLのH2O及び30mLのトルエンに注加した。水相を25gのトルエンで抽出した。合わせた有機層を10%NaOH(10g)及びH2O(2×15g)で抽出し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下ですべての揮発性物質を除去した後に生成物(8.3g、NMRによる純度>90%)が微黄色液体として得られた。この物質は、さらなる精製なしに後のステップに用いることができた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 7.32-7.36 (m, 1 H); 7.02-7.06 (m, 1 H); 6.95-7.00 (m, 2 H); 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 1.98-2.03 (m, 2 H); 1.88-1.94 (m, 2 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 162.8 (d, J = 246 Hz); 157.6 (t, J = 35 Hz); 150.4 (d, J = 10 Hz); 130.5 (d, J = 10 Hz); 117.0 (d, J = 4 Hz); 115.3 (t, J = 273 Hz); 113.2 (d, J = 21 Hz); 109.3 (d, J = 25 Hz); 47.4; 47.0; 26.4; 23.5.
【０２１１】
[実施例5.9]
3-フルオロ-フェノールからの2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド
【化３６】
0006273278.tif 000041
100℃の46mLのDMF中3-フルオロ-フェノール(4.9g、43.5mmol)及びK2CO3(6.6g、47.8mmol)の混合物に2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド(10g、43mmol)を加えた。混合物をその温度に1時間維持し、次いで120℃に2時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、120mLのH2O及び30mLのトルエンに注加した。水相を30mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を10%NaOH(16g)及びH2O(2×15g)で抽出し、MgSO4上で乾燥した。減圧下ですべての揮発性物質を除去した後に生成物(8.6g、NMRによる純度>90%)が微黄色液体として得られた。この物質は、さらなる精製なしに後のステップに用いることができた。
回転異性体の51:49混合物。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 7.31-7.36 (m, 2 H); 7.02-7.05 (m, 2 H); 6.94-6.99 (m, 4 H); 4.79 (sept., J = 7.0 Hz, 1 H); 4.53 (sept., J = 7.0 Hz, 1 H); 3.05 (s, 3 H); 2.90 (s, 3 H); 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 162.9 (d, J = 246 Hz); 162.8 (d, J = 246 Hz); 158.6 (t, J = 35 Hz); 158.5 (t, J = 35 Hz); 150.5; 150.4; 130.6 (d, J = 9 Hz); 130.5 (d, J = 9 Hz); 116.8 (d, J = 3 Hz); 116.6 (d, J = 3 Hz); 115.6 (t, J = 273 Hz); 115.5 (t, J = 273 Hz); 113.2 (d, J = 21 Hz); 113.1 (d, J = 21 Hz); 109.2 (d, J = 25 Hz); 109.1 (d, J = 25 Hz); 48.4; 46.4; 28.2; 27.3; 20.3; 18.9.
【０２１２】
[実施例5.10]
3-フルオロ-フェノールからの2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-1-モルホリノ-1-イル-エタノン
【化３７】
0006273278.tif 000042
50gのDMAC中3-フルオロ-フェノール(5.6g、48.3mmol)、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1-モルホリン-1-イル-エタノン(11.7g、48mmol)及びK2CO3(8.0g、57.9mmol)の混合物を100℃に1時間加熱し、次いで120℃に2時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、250mLのH2O及び50mLのトルエンに注加した。水相を25gのトルエンで抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(20g)及びH2O(2×20g)で抽出し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下ですべての揮発性物質を除去した後に粗生成物が微黄色液体として得られた。この物質は、さらなる精製なしに後のステップに用いることができた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.01-7.04 (m, 1 H); 6.94-6.99 (m, 2 H); 3.68-3.78 (m, 8 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 162.9 (t, J = 246 Hz); 157.6 (t, J = 35 Hz); 150.3 (d, J = 11 Hz); 130.7 (d, J = 9 Hz); 116.7 (d, J = 4 Hz); 115.3 (t, J = 273 HZ); 113.3 (d, J = 20 Hz); 109.0 (d, J = 25 Hz); 66.7; 66.6; 46.8; 43.6.
【０２１３】
[実施例5.11]
2,2-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化３８】
0006273278.tif 000043
30mLのDMAC中2-ニトロ-5-フルオロ-フェノール(3.0g、19.1mmol)、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N,N-ジメチル-アセトアミド(3.9g、19.1mmol)及びNa2CO3(2.1g、19.8mmol)の混合物を100℃に一夜加熱した。次いで混合物を50mLのH2Oに注加し、TBME(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaOH(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。すべての揮発性物質の蒸発の後に粗生成物が得られた。シリカ上クロマトグラフィーによる精製により、生成物(1.8g、6.4mmol、収率38%)を静置により固化した黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 8.04 (dd, J = 5.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.26-7.29 (m, 1 H); 7.13 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.25 (s, 3 H); 3.09 (s, 3 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 164.5 (d, J = 258 Hz); 157.9 (t, J = 34 Hz); 143.9 (d, J = 11 Hz); 138.9; 127.9 (d, J = 11 Hz); 115.5 (t, J = 278 Hz); 113.6 (d, J = 10 Hz); 110.9 (d, J = 28 Hz); 37.2; 37.1.
【０２１４】
[実施例5.12]
2,2-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化３９】
0006273278.tif 000044
硝酸(100%、200mL、4.8mol)を-5℃に冷却した。2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド(19.0g、81.5mmol)を、温度を-2℃未満に維持する速度で加えた。添加の完了後、撹拌を30分間続けた。次いで反応混合物を450mgの氷水に注加した。水相をTBME(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発により粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製した。生成物(6.5g、HPLCにより>98%、収率28%)は、黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ(ppm) = 8.31 (t, J = 9.0Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 2.5Hz, J=12.0Hz, 1H); 7.38-7.41 (m, 1H); 3.21 (s, 3H), 3.00 (m, 3H).
【０２１５】
[実施例5.13]
2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化４０】
0006273278.tif 000045
室温のH2SO4(98%、34.5g、345mmol)及びHNO3(100%、11.0g、175mmol)の混合物に2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド(8.7g、37mmol)を加えた。温度を40℃に上昇させ、その温度にさらに3時間維持した。次いで混合物を100gの氷水に注加した。沈殿物を50gのトルエンに溶解し、水相を25gのトルエンで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄した。すべての揮発性物質を除去した後に粗生成物(11.5g、定量的HPLCによる純度82%、29mmol、収率78%)が帯黄色固体として得られた。シクロヘキサン/EtOAc(80:20)からの再結晶化後に分析的に純粋な物質である粗物質を得ることができた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ(ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.26 (s, 3 H); 3.11 (s, 3 H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz):δ(ppm) = 157.1 (d, J = 276 Hz); 156.7 (d, J = 34 Hz); 147.6 (td, J = 3 Hz, J = 11 Hz); 136.9; 132.9 (d, J = 9 Hz); 124.2; 115.3 (t, J = 281 Hz); 111.7 (td, J = 3 Hz, J = 26 Hz); 36.8; 36.7.
融点:66℃
【０２１６】
[実施例5.14]
2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジエチル-アセトアミド
【化４１】
0006273278.tif 000046
0℃のH2SO4(98%、261g、2.61mol)及びHNO3(100%、107g、1.7mol)の混合物に2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジエチル-アセトアミド(34g、130mmol)を冷却しながら加えた。次いで混合物を室温まで温め、さらに3時間撹拌した。次いで混合物を750gの氷水に注加した。TBME(250mL)を加え、水相をTBME(200mL)で抽出した。合わせた有機相を水(300mL)、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。Na2SO4上での乾燥及びすべての揮発性物質の蒸発により、生成物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz); 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 157.6 (d, J = 268 Hz); 156.6 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.3; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.8 (t, J = 281 Hz); 112.3 (d, J = 26 Hz); 42.3; 42.0; 14.1; 12.2.
【０２１７】
[実施例5.15]
2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
【化４２】
0006273278.tif 000047
0℃のH2SO4(98%、22.0g、220mmol)及びHNO3(100%、8.5g、135mmol)の混合物に2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン(3.3g、12.7mmol)を加えた。温度を10℃に上昇させ、その温度にさらに16時間維持した。次いで混合物を150gの氷水及び80mLのTBMEに注加した。水相を50mLのTBMEで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄した。すべての揮発性物質を除去した後に粗生成物(3.6g、HPLCによる純度>98%、10.3mmol、収率81%)が黄色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.54 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.72-3.78 (m, 4 H); 3.54-3.59 (m, 4 H); 2.02-2.09 (m, 4 H); 1.92-1.98 (m, 4 H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 157.6 (d, J = 274 Hz); 155.7 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.4; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.6 (t, J = 280 Hz); 112.5 (d, J = 32 Hz); 47.9; 47.0; 26.4; 23.5.
融点:78℃
【０２１８】
[実施例5.16]
2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-1-モルホリン-1-イル-エタノン
【化４３】
0006273278.tif 000048
0℃のH2SO4(96%、68.8g、701mmol)及びHNO3(100%、13.3g、210mmol)の混合物に2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-フェノキシ)-1-モルホリン-1-イル-エタノン(18.3g、純度90%、60mmol)を加えた。温度を最終的に40℃に上昇させ、室温に60分間維持した。次いで混合物を160gの氷水及び80gのクロロベンゼンに注加した。水相をクロロベンゼン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄した。すべての揮発性物質を除去した後に粗生成物(12.3g、HPLCによる純度>90%)が帯赤色固体として得られた。n-BuOH(150mL)からの再結晶化により、生成物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 8.82 (d, J = 7.0Hz, 1H); 7.52 (d, J = 10.5Hz, 1H); 3.68-3.78 (m, 8H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 157.5 (d, J = 274Hz); 155.8 (t, J = 34Hz); 147.6 (d, J = 11Hz); 137.2; 135.3; 124.7; 115.4 (t, J = 281Hz); 112.1 (d, J = 26Hz); 66.5; 66.4; 46.6; 43.8.
融点: 96℃
【０２１９】
[実施例5.17]
2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化４４】
0006273278.tif 000049
トルエン(200g)中2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド(22.0g、68.1mmol)の溶液にPd/C(10%Pd、乾燥触媒、0.7g、0.7mmol)を加えた。その後、MeOH(80g)を加え、混合物を水素雰囲気(0.1バールの圧力)中45℃で90分間撹拌した。反応の完結の後、圧力を開放し、触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固した。生成物(17.3g、NMRによる純度84%、55.2mmol、収率81%)が灰色がかった白色固体として得られた。所望の場合、純度をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc混合物)により増大させることができる。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ(ppm) = 6.79 (d, J = 11.0Hz, 1H); 6.16 (d, J = 8.5Hz, 1H); 4.95 (bs, 2H); 4.60 (bs, 2H); 3.19 (s, 3H); 2.96 (bs, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz):δ(ppm) = 158.3 (t, J = 35Hz); 141.7 (d, J = 278Hz); 137.6; 134.9 (d, J = 14Hz); 123.9 (d, J = 9Hz); 115.8 (t, J = 272Hz); 109.2 (d, J = 22Hz); 102.0 (d, J = 4Hz); 36.9; 36.2.
【０２２０】
[実施例5.18]
2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジエチル-アセトアミド
【化４５】
0006273278.tif 000050
MeOH(395)中2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジエチル-アセトアミド(13.5g、38.4mmol)及びPd/C(10%Pd、乾燥触媒、2.0g、1.9mmol)の溶液を水素雰囲気(0.1バールの圧力)中50℃で2時間撹拌した。反応の完結の後、圧力を開放し、触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固した。生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc混合物)により精製した。生成物は、灰色がかった白色固体(11.0g、NMRによる純度88%、33.2mmol、収率86%)として得られた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):δ(ppm) = 6.85 (d, J = 11.0Hz, 1H); 6.19 (d, J = 8.5Hz, 1H); 3.71 (bs, 4H); 3.58 (q, J = 7.0Hz, 2H); 3.45 (q, J = 7.0Hz, 2H); 1.25 (t, J = 7.0Hz, 3H); 1.19 (t, J = 7.0Hz, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ(ppm) = 158.8 (t, J = 35Hz); 143.7 (d, J = 231Hz); 136.5; 133.5 (d, J = 14Hz); 126.9 (d, J = 9Hz); 116.1 (t, J = 273Hz); 110.3 (d, J = 23Hz); 103.8 (d, J = 3Hz); 42.4; 41.6; 14.1; 12.6.
【０２２１】
[実施例5.19]
2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミドからの6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4H-ベンゾ-[1,4]-オキサジン-3-オン
【化４６】
0006273278.tif 000051
トルエン(432g)中2,2-ジフルオロ-2-(2,4-ジニトロ-5-フルオロ-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド(60.0g、186mmol)の溶液に活性炭上Pd(5%Pd、含水率50%、1.1mmol)を加えた。その後MeOH(492g)を加え、混合物を水素雰囲気(0.1バールの圧力)中45℃で2時間撹拌した。反応の完結の後、圧力を開放し、濃HCl(36.5%、22g、220mmol)を加え、反応混合物をさらに1時間加熱還流した。触媒をろ別し、NaOHでpHを9に調整し、減圧下でMeOHを留出させた。水(200g)を加え、1時間撹拌した後、沈殿物をろ別し、水(100g)で2回洗浄し、減圧下で50℃で乾燥した。生成物は、黄褐色固体(38.9g、NMRによる純度90%、160mmol、収率86%)として得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ(ppm) = 11.9 (bs, 1 H); 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 5.28 (bs, 2 H).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz):δ(ppm) = 153.7 (t, J = 38 Hz); 146.1 (d, J = 235 Hz); 133.9 (d, J = 15 Hz); 127.3 (d, J = 11 Hz); 120.9 (d, J = 3 Hz); 113.1 (t, J = 260 Hz); 104.9 (d, J = 24 Hz); 102.4 (d, J = 5 Hz)
【０２２２】
実施例5.20〜5.24:6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4-プロパ-2-イニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化４７】
0006273278.tif 000052
[実施例5.20]
61.0g(0.2678mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、360gの酢酸エチル及び38.9g(0.2815mol)の炭酸カリウムを最初に25℃で撹拌容器に入れた。43.8g(0.2945mol)の臭化プロパルギル(トルエン中80重量/重量%)を25〜30℃で15分以内に加えた。その後、反応混合物を78℃で8時間撹拌し、次いで25℃に冷却した。沈殿した塩をろ別し、360gの酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル溶液を200gの塩酸(1%)で洗浄し、200gの水で2回洗浄した。有機相を共沸蒸留により乾燥した(約600gの留出物)。残存溶液(158.5g)は、40.3重量%の所望の生成物を含んでいた(外部標準を用いたHPLC分析)。収率(用いたアミノ化合物に基づく)は、93.1%であった。
【０２２３】
少量の溶液から、溶媒を減圧下で完全に留出させた。残存残留物をメタノールから再結晶化し、乾燥した。得られた結晶(融点:239.2℃)は、以下の分光学的データを示した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 3.45 (s,1H), 4.74 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.26 (d, 1H).
【０２２４】
[実施例5.21]
219.1g(1.0mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、1100gのジメチルホルムアミド及び145.5g(1.053mol)の炭酸カリウムを最初に25℃で撹拌容器に入れた。163.2g(1.1mol)の臭化プロパルギル(トルエン中80重量/重量%)を25〜30℃で30分以内に加えた。その後、反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで25℃に冷却した。沈殿した塩をろ別し、3300gの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を750gの水及び750gの硫酸ナトリウム溶液(5%)で洗浄した。合わせた無機相を550gの酢酸エチルで3回抽出した。すべての有機相を合わせ、共沸蒸留により乾燥した。残存溶液(635.3g)は、40.05重量%の所望の生成物を含んでいた(外部標準を用いたHPLC分析)。収率(用いたアミノ化合物に基づく)は、97.8%であった。
【０２２５】
[実施例5.22]
0.8g(0.00348mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(純度:94.9%)を20℃の19.76gの酢酸エチルに溶解した。0.075gのエチルトリメチルアンモニウムヨージド及び0.284g(0.00205mol)の炭酸カリウムを加えた。次いで0.463g(0.00435mol)の塩化プロパルギル(トルエン中70%)を加えた。混合物を10時間にわたって加熱還流した(73〜77℃)。反応混合物を25℃に冷却し、20gの水を撹拌下で加えた。相を分離した。有機相を45℃/4ミリバールで蒸発乾固した。95.0%の純度(定量的HPLCにより測定)を有する0.9gの固体が単離された(収率:95.9%)。
【０２２６】
[実施例5.23]
0.8g(0.00348mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(純度:94.9%)を20℃の20gの酢酸エチルに溶解した。0.505g(0.00365mol)の炭酸カリウム及び0.614g(0.00435mol)のメシル酸プロパルギル(95%)を固体として加えた。混合物を3時間にわたって加熱還流した(77℃)。反応混合物を25℃に冷却し、20gの水を撹拌下で加えた。相を分離した。有機相を45℃/4ミリバールで蒸発乾固した。88.1%の純度(定量的HPLCにより測定)を有する1.0gの固体が単離された(収率:98.9%)。
【０２２７】
[実施例5.24]
13.22g(0.06mol)の6-アミノ-2,2,7-トリフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(純度:99%)を20℃の48gのDMFに溶解した。10.67g(0.077mol)の炭酸カリウム及び7.98g(0.075mol)の塩化プロパルギル(トルエン中70%)を加えた。混合物を72℃で2時間撹拌した。反応混合物を3℃に冷却し、120gの水を3〜5℃で2時間にわたって撹拌下で加えた。懸濁液を0〜5℃で3時間撹拌した。固体をろ別し、水で洗浄した。湿潤固体を真空キャビネット中で50℃/3ミリバールで17時間にわたって乾燥した。99.3%の純度(定量的HPLCにより測定)を有する14.8gの淡褐色固体が単離された(収率:95.6%)。