(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５５０】
0006273268.tif 000593
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式Ｉにおいて：
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでＡ１のｓｐ３炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−によって必要に応じて置き換えられており、そしてＡ１のｓｐ３炭素原子またはｓｐ２炭素原子は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレンまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ハロフェニレンであり；
Ｌ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）２−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで各Ｒ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルまたはシクロアルキルであり；そしてＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルまたはシクロアルキルであり；
Ｘ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−またはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−を形成し；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで各Ｒ４ａおよび各Ｒ４ｂは、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで各Ｒ５ａおよび各Ｒ５ｂは、−Ｎ３、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｒ５ａとＲ５ｂとは一緒に、式（ａ）：
【化５５１】
0006273268.tif 000594
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルからなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成し；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでＲ８は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、またはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各ｎは独立して、０、１または２であり；そして
ｍは、１、２、３、４または５である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ａ１は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−キノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−イソキノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ナフチリジニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シンノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−キノキサリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−フェニレンまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ハロフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；そしてＲ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３はＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；そしてＲ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方はＨであって他方はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３はＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方はＨであって他方はイソプロピルであり；Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレンであり；そしてＲ８はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの一方はＨであり；そして他方は、Ｈ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシであり、ここでＲ６ａまたはＲ６ｂは、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化５５３】
0006273268.tif 000595
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物であって、
式ＩＩにおいて：
Ａ１は、
【化５５４】
0006273268.tif 000596
であり；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレンまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレンであり；
Ｘ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
【化５５５】
0006273268.tif 000597
であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５ａはイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５５７】
0006273268.tif 000598
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５ａはイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５５８】
0006273268.tif 000599
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ−ｃ：
【化５５９】
0006273268.tif 000600
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
【化５６１】
0006273268.tif 000601
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【化５６２】
0006273268.tif 000602
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【化５６３】
0006273268.tif 000603
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化５６４】
0006273268.tif 000604
【化５６５】
0006273268.tif 000605
【化５６６】
0006273268.tif 000606
【化５６７】
0006273268.tif 000607
【化５６９】
0006273268.tif 000608
【化５７０】
0006273268.tif 000609
【化５７１】
0006273268.tif 000610
【化５７１Ａ】
0006273268.tif 000611
【化５７１Ｂ】
0006273268.tif 000612
または
【化５７１Ｃ】
0006273268.tif 000613
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１７】
【化５７２】
0006273268.tif 000614
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１８】
【化５７３】
0006273268.tif 000615
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１９】
【化５７４】
0006273268.tif 000616
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２０】
【化５７５】
0006273268.tif 000617
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２１】
【化２１】
0006273268.tif 000618
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２２】
式ＩＩＩ：
【化５７６】
0006273268.tif 000619
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物であって、
式ＩＩＩにおいて、
Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ１は、
【化５７７】
0006273268.tif 000620
であり；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレンまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシであり、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【化５７８】
0006273268.tif 000621
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５ａはイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５７９】
0006273268.tif 000622
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５ａはイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５８０】
0006273268.tif 000623
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１は、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５ａはイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５８１】
0006273268.tif 000624
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５ａはイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５８２】
0006273268.tif 000625
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
【化５８３】
0006273268.tif 000626
【化５８４】
0006273268.tif 000627
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａは、ＣＨ２であり；
Ａ１は、
【化２８Ａ】
0006273268.tif 000628
であり；
Ａ２は、
【化２８Ｂ】
0006273268.tif 000629
であり；
Ｌ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｘ１は、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＨであり、そして他方は、メチルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＨであり、そして他方は、イソプロピルであり；そして
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒に、
【化２８Ｃ】
0006273268.tif 000630
を形成する、
化合物。
【請求項２９】
以下：
【化２９Ａ】
0006273268.tif 000631
【化２９Ｂ】
0006273268.tif 000632
【化２９Ｃ】
0006273268.tif 000633
および
【化２９Ｄ】
0006273268.tif 000634
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１、１６〜２１、２７および２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項３１】
インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、Ｃ型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
コロナウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳコロナウイルスによって引き起こされる、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
免疫調節を提供するための、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
ジカウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、２０１２年６月８日に出願された米国仮出願第６１／６５７，５６２号に対する利益を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
分野
本願は、ウイルスを阻害する新規化合物、このような化合物を含有する組成物、このような化合物の投与を包含する治療方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
背景
フラビウイルス科を構成するＲＮＡウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも３つの識別可能な属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３）。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、標準的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）、および羊のボーダー病（ＢＤＶ）など、経済的に重大な多くの動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのＣ型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス（Ｊｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝臓疾患の主要原因であるため（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の改善された処置方法の開発に向けられている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３）。多くのＨＣＶ処置が、Ｄｙｍｏｃｋら．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）によって再検討されている。慢性的に感染した患者における膨大な量の毎日のウイルス生産およびＨＣＶウイルスの高い自然変異性に起因して、慢性ＨＣＶ感染を持つ患者のウイルス学的治癒は達成するのが難しい（Ｎｅｕｍａｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，１０３−７；Ｆｕｋｉｍｏｔｏら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４；Ｄｏｍｉｎｇｏら，Ｇｅｎｅ  １９８５，４０，１−８；Ｍａｒｔｅｌｌら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，３２２５−９）。
【０００５】
現在、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されている抗ウイルス化合物には主に、ヌクレオシドアナログであるリバビリン、およびインターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）の２つの化合物がある。リバビリン単独ではウイルスのＲＮＡレベルを減少させるのに効果的でなく、かなりの毒性があり、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの組み合わせは、慢性Ｃ型肝炎の管理に効果的であることが報告されている（Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．ら．Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６）が、持続的な利益を示すのはこの治療を受けた患者の半数未満のみに過ぎない。従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療を開発することが必要とされている。
【０００６】
大環状物質であるサングリフェリン（ｓａｎｇｌｉｆｅｈｒｉｎ）および誘導体は、免疫調節性であり、そしてペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）シクロフィリンに独特の様式で結合する（ＷＯ  ９７／０２２８５；ＷＯ  ９８／０７７４３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００３，１２５，３８４９−３８５９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，９２５５−９２６０；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，３８，２４４３−２４４６）。これらのシクロフィリンは、タンパク質の折り畳みをインビボで調節し、そしてＣ型肝炎ウイルスを阻害する、ペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）である（Ｌｉｎら，ＷＯ２００６／１３８５０７）。しかし、サングリフェリンもその誘導体もいずれも、ヒト抗ウイルス治療のために利用可能ではない。従って、抗フラビウイルス科ウイルス活性、特に、抗ＨＣＶ活性を有する大環状サングリフェリンを開発する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９７／０２２８５号
【特許文献２】国際公開第９８／０７７４３号
【特許文献３】国際公開第２００６／１３８５０７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８
【非特許文献３】Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）
【非特許文献５】Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０
【非特許文献６】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３
【非特許文献７】Ｄｙｍｏｃｋら．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）
【非特許文献８】Ｎｅｕｍａｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，１０３−７
【非特許文献９】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４
【非特許文献１０】Ｄｏｍｉｎｇｏら，Ｇｅｎｅ  １９８５，４０，１−８
【非特許文献１１】Ｍａｒｔｅｌｌら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，３２２５−９
【非特許文献１２】Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．ら．Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６
【非特許文献１３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００３，１２５，３８４９−３８５９
【非特許文献１４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，９２５５−９２６０
【非特許文献１５】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，３８，２４４３−２４４６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
要旨
１つの実施形態において、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0006273268.tif 000002
【００１１】
により表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグが提供され、式Ｉにおいて：
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでＡ１のｓｐ３炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−によって必要に応じて置き換えられており、そしてＡ１のｓｐ３炭素原子またはｓｐ２炭素原子は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレン、シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニレンであり、ここでＡ２のアリーレン部分、ヘテロアリーレン部分、ヘテロシクロアルキレン部分またはシクロアルキレン部分は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ  シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）２−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで各Ｒ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルまたはシクロアルキルであり；そしてＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルまたはシクロアルキルであり；
Ｘ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−またはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−を形成し；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで各Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、−Ｎ３、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｒ５ａとＲ５ｂとは一緒に、式（ａ）：
【００１２】
【化２】
0006273268.tif 000003
【００１３】
を有するスピロ環を形成し、ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成し；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでＲ８は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＮ（Ｒ９）２またはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各ｎは独立して、０、１または２であり；そして
ｍは、１、２、３、４または５である。
【００１４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ、および１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。この実施形態の１つの局面において、この薬学的組成物は、１種または１種より多くのさらなる治療剤をさらに含有する。
【００１５】
なお別の実施形態において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。この実施形態の１つの局面において、この処置は、患者におけるウイルス量の減少またはウイルスＲＮＡのクリアランスをもたらす。
【００１６】
なお別の実施形態において、コロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。この実施形態の１つの局面において、この処置は、患者におけるウイルス量の減少またはウイルスＲＮＡのクリアランスをもたらす。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化５５０】
0006273268.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグであって、式Ｉにおいて：
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでＡ１のｓｐ３炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−によって必要に応じて置き換えられており、そしてＡ１のｓｐ３炭素原子またはｓｐ２炭素原子は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレン、シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニレンであり、ここでＡ２は、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）２−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで各Ｒ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルまたはシクロアルキルであり；そしてＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルまたはシクロアルキルであり；
Ｘ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−またはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−を形成し；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで各Ｒ４ａおよび各Ｒ４ｂは、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで各Ｒ５ａおよび各Ｒ５ｂは、−Ｎ３、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｒ５ａとＲ５ｂとは一緒に、式（ａ）：
【化５５１】
0006273268.tif 000005
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成し；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでＲ８は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、またはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各ｎは独立して、０、１または２であり；そして
ｍは、１、２、３、４または５である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ａ１は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−キノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−イソキノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ナフチリジニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シンノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−キノキサリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−フェニレンまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ハロフェニレンである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ８はメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；そしてＲ３はＨである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３はＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；そしてＲ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方はＨであって他方はイソプロピルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３はＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方はＨであって他方はイソプロピルであり；Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレンであり；そしてＲ８はメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの一方はＨであり；そして他方は、Ｈ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシであり、ここでＲ６ａまたはＲ６ｂは、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【化５５２】
0006273268.tif 000006
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有する、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
式ＩＩ：
【化５５３】
0006273268.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、項目１に記載の化合物であって、
式ＩＩにおいて：
Ａ１は、
【化５５４】
0006273268.tif 000008
であり；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり；
Ｘ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
【化５５５】
0006273268.tif 000009
であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；またはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成するか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【化５５６】
0006273268.tif 000010
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そして
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルである、
化合物。
（項目１１）
Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５５７】
0006273268.tif 000011
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５５８】
0006273268.tif 000012
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
式ＩＩ−ｃ：
【化５５９】
0006273268.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、項目１に記載の化合物であって、
式ＩＩ−ｃにおいて：
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成するか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【化５６０】
0006273268.tif 000014
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；そして
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルである、
化合物。
（項目１４）
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
【化５６１】
0006273268.tif 000015
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【化５６２】
0006273268.tif 000016
を形成する、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【化５６３】
0006273268.tif 000017
を形成する、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
【化５６４】
0006273268.tif 000018
【化５６５】
0006273268.tif 000019
【化５６６】
0006273268.tif 000020
【化５６７】
0006273268.tif 000021
【化５６８】
0006273268.tif 000022
【化５６９】
0006273268.tif 000023
【化５７０】
0006273268.tif 000024
【化５７１】
0006273268.tif 000025
である、上記項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１８）
【化５７２】
0006273268.tif 000026
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１９）
【化５７３】
0006273268.tif 000027
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２０）
【化５７４】
0006273268.tif 000028
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２１）
【化５７５】
0006273268.tif 000029
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２２）
式ＩＩＩ：
【化５７６】
0006273268.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、項目１に記載の化合物であって、
式ＩＩＩにおいて、
Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ１は、
【化５７７】
0006273268.tif 000031
であり；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシであり、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【化５７８】
0006273268.tif 000032
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物。
（項目２３）
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５７９】
0006273268.tif 000033
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
Ｌ１は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５８０】
0006273268.tif 000034
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
Ｌ１は、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５８１】
0006273268.tif 000035
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は、
【化５８２】
0006273268.tif 000036
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
【化５８３】
0006273268.tif 000037
【化５８４】
0006273268.tif 000038
である、上記項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２８）
治療有効量の上記項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目２９）
インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
フラビウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてフラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目３２）
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、Ｃ型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
コロナウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてコロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳコロナウイルスによって引き起こされる、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
免疫調節を必要とするヒト患者に免疫調節を提供する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
定義
他に記載されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される：
「アルカノイル」とは、ＲＣ（Ｏ）−であり；「アルカノイルオキシ」とは、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そして「アルカノイルアミノ」とは、ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−であり；ここでＲは、本明細書中で定義されるようなアルキル基であり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである。
【００１８】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。いくつかの実施形態において、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。アルケニル基の例としては、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される、２個の一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルケニレン基は、２個〜２０個の炭素原子、２個〜１０個の炭素原子、または２個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。
【００２０】
「アルコキシ」とは、ＲＯ−であり、ここでＲは、本明細書中で定義されるようなアルキルである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。
【００２１】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。１つの実施形態において、アルキルは、１個〜２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの、２個の水素原子の除去により誘導される、２個の一価ラジカル中心を有する、飽和の、分枝鎖もしくは直鎖のラジカルまたは環状の炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルキレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。アルキレンラジカルの例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第二級または第三級の炭素原子を含む、炭化水素をいう。例えば、アルキニル基は、２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルキン）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有し得る。アルキニル基の例としては、アセチレン性（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アミノ」とは、−ＮＨ２をいう。
【００２５】
「アルキルアミノ」とは、１個または１個より多くのアルキル基で置換されているアミノ基をいう。「モノ（アルキル）アミノ」または「（アルキル）アミノ」とは、ＲＮＨ−であり、そして「ジ（アルキル）アミノ」または「（アルキル）２アミノ」とは、Ｒ２Ｎ−であり、ここでＲの各々は、本明細書中で定義されるようなアルキルであり、同じであるかまたは異なる。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびメチルエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルキニレン基は、２個〜２０個の炭素原子、２個〜１０個の炭素原子、または２個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アリール」とは、各環内に７個までの原子を有する、任意の単環式炭素環または二環式炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるもの、あるいは５員または６員のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基を含む、５個〜１４個の炭素原子の芳香環系をいう。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アリールアルキル」とは、アリールラジカルで置換された、本明細書中で定義されるようなアルキルをいう。
【００２９】
「アリーレン」とは、親アリールの２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールをいう。代表的なアリーレン基としては、フェニレン、例えば
【００３０】
【化３】
0006273268.tif 000039
【００３１】
、およびナフチレン、例えば
【００３２】
【化４】
0006273268.tif 000040
【００３３】
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アリールアルキレン」とは、その基のアリール基からの１個の水素原子の除去、およびアルキル基からの他の水素原子の除去により誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールアルキルをいう。
【００３５】
「シクロアルキル」とは、少なくとも１個の飽和環構造または部分不飽和環構造を含み、環炭素を介して結合する、ヒドロカルビル基をいう。シクロアルキル基としては、炭化水素の単環式環、二環式環、およびた環式環が挙げられ、縮合していても、橋架けしていても、スピロであってもよい。種々の実施形態において、これは、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ１２環状部分と称され、これらの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００３６】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル部分をいう。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルアルキレン」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキレン部分をいう。シクロアルキルアルキレン基の例としては、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルエチレンおよびシクロヘキシルメチレンが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキレン」とは、親シクロアルキルの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されるようなシクロアルキルをいう。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル部分をいい、ここでジアルキルアミノは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００４０】
「エステル」とは、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ官能基により置き換えられているか、または分子の−ＯＨ官能基のいずれかが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、ここでこのエステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換された誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「ハロ」とは、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−Ｆ）またはヨード（−Ｉ）をいう。
【００４２】
「ハロアルコキシ」とは、１個または１個より多くのハロラジカルで置換された、本明細書中で定義されるようなアルコキシをいう。
【００４３】
「ハロアルコキシアルキル」とは、本明細書中で定義されるようなハロアルコキシ基で置換されたアルキル部分をいう。
【００４４】
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または１個より多くの水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、２個〜１４個の環炭素原子、ならびに環炭素原子に加えて、Ｐ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式の基をいう。複素環式基は、炭素原子を介して結合しても、ヘテロ原子を介して結合してもよく、そして置換されている場合、この置換基は、炭素原子に結合していてもヘテロ原子に結合していてもよい。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられる。
【００４６】
「アリールヘテロシクロアルキル」とは、１個の水素原子がアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなヘテロシクロアルキル基をいう。
【００４７】
「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」とは、１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられており、そしてこのヘテロシクロアルキル基の１個の水素原子がアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキルアルキレン」とは、１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキレン基をいう。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、親ヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２個の一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなヘテロシクロアルキルをいう。
【００５１】
「ヘテロアリール」とは、各環内に７個までの原子を有する、単環式、二環式または三環式の環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子を含むものをいう。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの結合は、芳香環を介して起こり得るか、あるいはヘテロアリールが二環式または三環式であってこれらの環のうちの１個が芳香族ではないかまたはヘテロ原子を含まない場合、非芳香環を介して、またはヘテロ原子を含まない環を介して起こり得る。「ヘテロアリール」はまた、窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、１個の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキル基をいう。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキレン」とは、１個の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキレン基をいう。
【００５４】
「ヘテロアリーレン」とは、親ヘテロアリール基の同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２個の一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなヘテロアリールをいう。ヘテロアリーレン基の非限定的な例は：
【００５５】
【化５】
0006273268.tif 000041
【００５６】
である。
【００５７】
「ヒドロキシアルコキシ」とは、ヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換された、本明細書中で定義されるようなアルコキシをいう。ヒドロキシアルコキシの一例は、ヒドロキシエトキシである。
【００５８】
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されたアルキル基をいう。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与される場合に、自発的な化学反応（単数または複数）、酵素により触媒される化学反応（単数または複数）、光分解、および／または代謝化学反応（単数または複数）の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生成する、任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的な形態である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル部分、第四級アンモニウム部分、およびグリコール部分などが挙げられる。
【００６０】
用語「必要に応じて置換された」とは、全ての置換基が水素である部分、またはその部分の水素原子のうちの１個もしくは１個より多くが非水素置換基によって置き換えられている部分をいう。同じ元素における複数の置換はまた、化学的に安定である場合に許容される（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−を得るジオキソ置換、ジェミナル置換基、スピロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環など）。いくつかの実施形態において、「１個または１個より多くの」置換基は、１個〜３個の置換基である。
【００６１】
本明細書中には、適用可能である場合、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合の立体配置異性体（Ｅ−および／またはＺ−）、環置換パターンにおけるシス−立体配置およびトランス−立体配置、ならびに同位体変異型などの、許容される異性体が包含される。
【００６２】
「薬学的に受容可能な」とは、医薬品調製において使用するために適切であるか、このような使用のために安全であると一般的にみなされているか、このような使用のために国または州の政府の規制機関によって公式に認可されているか、あるいは米国薬局方または他の一般に認識された薬局方において動物およびより特定するとヒトにおける使用に関して列挙されていることを意味する。
【００６３】
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、薬学的に受容可能であり、そして本発明の化合物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリア、あるいは他の成分をいう。
【００６４】
「薬学的に受容可能な塩」とは、所望の薬理活性を増強し得る塩をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸もしくは有機酸と形成された酸付加塩、金属塩およびアミン塩が挙げられる。無機酸と形成される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸との塩が挙げられる。有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン１−カルボン酸、グルコ−ヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル−酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸および粘液酸）と形成される酸付加塩の例。金属塩の例としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン、鉄イオン、および亜鉛イオンとの塩が挙げられる。アミン塩の例としては、アンモニアとの塩、およびカルボン酸と塩を形成するために充分に強い有機窒素塩基との塩が挙げられる。
【００６５】
与えられる式の化合物（例えば、式Ｉの化合物であり、これはまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃおよび／またはＩＩＩを含む）は、本開示の化合物、およびこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体または互変異性体の混合物を包含することを意図される。さらに、本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、生成され得る。与えられる式の任意の与えられる化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不正中心の数に依存する（２ｎ個の可能な立体異性体が存在し、ここでｎは、不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を、合成のいずれかの適切な段階で分割することによって、あるいは従来の手段による化合物の分割によって、得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる）、ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、これらの全ては、そうでないことが具体的に示されない限り、本明細書の構造によって図示されることが意図される。
【００６６】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【００６７】
「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【００６８】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」が、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。
【００６９】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
【００７０】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲＳ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で表わされる。
【００７１】
これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒ）または「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）」として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体の平衡状態で存在し得る。いずれの互変異性体が示されるかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質とは無関係に、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を包含することが、当業者により理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を包含すると理解される。
【００７２】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために被験体に投与される場合に、その疾患の処置を行うために充分である、化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、処置されるべき被験体の年齢、体重などに依存して変わり得る。
【００７３】
用語「処置」およびその文法上の等価物は、疾患を処置する文脈で使用される場合、疾患の進行を遅くするかまたは止めること、あるいは疾患の少なくとも１つの症状を軽減すること、より好ましくは、疾患の１つより多くの症状を軽減することを意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置は、ＨＣＶに感染した人間におけるＨＣＶウイルス量を減少させること、および／またはＨＣＶに感染した人間に存在する黄疸の重篤度を低下させることを包含し得る。
【００７４】
本明細書中に与えられる任意の式または構造（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩを含む）はまた、この化合物の非標識形態および同位体標識された形態を表わすことを意図される。「同位体」は、１つ以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書中に与えられる式により表される構造を有し得る。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉであるが、これらに限定されない。本開示の種々の同位体標識された化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物である。このような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動力学研究、検出または画像化の技術（例えば、薬物または物質の組織分布アッセイが挙げられる、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ））、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。
【００７５】
本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素がジュウテリウムにより置き換えられている、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩの化合物を包含し、ここでｎは、その分子中の水素の数である。このような化合物は、増大した代謝抵抗性を示し、従って、哺乳動物に投与される場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩの任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個以上の水素がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。
【００７６】
ジュウテリウムで標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関連する、改善されたＤＭＰＫ（薬物の代謝および薬物速度論）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い異性体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求、および／または治療指数の改善）を与え得る。１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは一般に、容易入手可能な同位体標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることにより、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって、調製され得る。この文脈において、ジュウテリウムは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩの化合物における置換基とみなされることが理解される。
【００７７】
このようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃縮は、同位体富化因子（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）により規定され得る。本開示の化合物において、特定の同位体であると具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表わすことを意味する。他に記載されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、この位置は、水素をその自然界で豊富な同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）であると具体的に指定される任意の原子は、ジュウテリウムを表わすことを意味する。
【００７８】
化合物
本願は、式Ｉ：
【００７９】
【化６】
0006273268.tif 000042
【００８０】
により表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを提供し、式Ｉにおいて、Ｌ１、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５およびＲ６ａ、Ｒ６ｂは、上で定義されたとおりである。
【００８１】
１つの実施形態において、式Ｉ：
【００８２】
【化７】
0006273268.tif 000043
【００８３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて：
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−または（Ｃ−１−Ｃ２）アルキレンであり；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでＡ１のｓｐ３炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−によって必要に応じて置き換えられており、そしてＡ１のｓｐ３炭素原子またはｓｐ２炭素原子は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリールヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレン、シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニレンであり、ここでＡ２は、ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）２−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで各Ｒ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルまたはシクロアルキルであり；
Ｘ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−またはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−を形成し；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここでＲ４ａおよびＲ４ｂの各々は、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここでＲ５は、−Ｎ３、シアノ、−ＣＯＯＨ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｒ５ａとＲ５ｂとは一緒に、式（ａ）：
【００８４】
【化８】
0006273268.tif 000044
【００８５】
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の炭素環原子は、ＳＯ、ＳＯ２、ＯおよびＮから選択される１個または１個より多くのヘテロ原子で必要に応じて置換されており、そして式（ａ）の炭素環原子は、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルから選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成し；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでＲ８は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、またはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各ｎは独立して、０、１または２であり；そして
ｍは、１、２、３、４または５である。
【００８６】
この実施形態の１つの局面において、Ａ１は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである。
【００８７】
この実施形態の別の局面において、Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−キノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−イソキノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ナフチリジニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シンノリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−キノキサリニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−フェニレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ナフチレンまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ハロフェニレンである。この実施形態の種々の局面において、Ａ２は、
【００８８】
【化９】
0006273268.tif 000045
【００８９】
からなる群より選択され、ここでＡ５リンカーの左側の結合は、Ｘ１に結合している。特定の実施形態において、Ｒ８はメチルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；そしてＲ３はＨである。別の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３はＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；そしてＲ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方はＨであって他方はイソ−プロピルである。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３はＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方はＨであって他方はイソ−プロピルであり；Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレンであり、そしてＲ８はメチルである。
【００９２】
別の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３はＨであり；Ｒ４ａはＨであり；Ｒ４ｂはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；そしてＲ８はメチルである。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの一方はＨであり；そして他方は、Ｈ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシであり、ここでＲ６ａまたはＲ６ｂは、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。別の実施形態において、Ｒ６ａはＨであり；そしてＲ６ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはヘテロシクロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノである。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−ＣＨ２−である。なお別の実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−である。なお別の実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００９５】
この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、４員〜７員のヘテロシクロアルキレンである。特定の実施形態において、このヘテロシクロアルキレンは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−に結合しているＮ環原子を有し、非限定的な例としては：
【００９６】
【化１０】
0006273268.tif 000046
【００９７】
が挙げられる。
【００９８】
別の実施形態において、式ＩＩ：
【００９９】
【化１１】
0006273268.tif 000047
【０１００】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグが提供され、式ＩＩにおいて：
Ａ１は、
【０１０１】
【化１２】
0006273268.tif 000048
【０１０２】
であり；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり；
Ｘ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
【０１０３】
【化１３】
0006273268.tif 000049
【０１０４】
であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成するか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【０１０５】
【化１４】
0006273268.tif 000050
【０１０６】
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ４）ａｌｋｙ）であり；そして
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルである。
【０１０７】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ａ１は、
【０１０８】
【化１５】
0006273268.tif 000051
【０１０９】
であり、ここでＡ１リンカーの左側の結合は、Ａ２に結合しており；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり、ここでＡ２リンカーの左側の結合は、Ｘ１に結合しており；
Ｘ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
【０１１０】
【化１６】
0006273268.tif 000052
【０１１１】
であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
【０１１２】
【化１７】
0006273268.tif 000053
【０１１３】
であるか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【０１１４】
【化１８】
0006273268.tif 000054
【０１１５】
を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１１６】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソ−プロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１１７】
【化１９】
0006273268.tif 000055
【０１１８】
【化２０】
0006273268.tif 000056
【０１１９】
である。
【０１２０】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソ−プロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１２１】
【化２１】
0006273268.tif 000057
【０１２２】
である。
【０１２３】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１２４】
【化２２】
0006273268.tif 000058
【０１２５】
である。
【０１２６】
このような化合物の非限定的な例としては、以下の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０１２７】
【化２３】
0006273268.tif 000059
【０１２８】
ここでＡ１リンカーの左側の結合は、Ａ２に結合している。
【０１２９】
上記化合物のＡ２リンカーは、種々の位置異性体によって置き換えられ得る。その非限定的な例としては、以下の式：
【０１３０】
【化２４】
0006273268.tif 000060
【０１３１】
を有する化合物が挙げられ、ここで上記式の化合物は、化合物ａ−１からａ−１４について表に与えられたものと同じ置換基の組み合わせまたはパターンを有する。
【０１３２】
以下の式を有する化合物もまた包含され：
【０１３３】
【化２５】
0006273268.tif 000061
【０１３４】
ここでＡ１リンカーの左側の結合は、Ａ２に結合している。
【０１３５】
上記化合物のＡ２リンカーは、種々の位置異性体によって置き換えられ得る。その非限定的な例としては、以下の式：
【０１３６】
【化２６】
0006273268.tif 000062
【０１３７】
を有する化合物が挙げられ、ここで上記式の化合物は、化合物ａ２−１からａ２−１４について表に与えられたものと同じ置換基の組み合わせまたはパターンを有する。
【０１３８】
この実施形態の別の局面において、Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１３９】
【化２７】
0006273268.tif 000063
【０１４０】
である。このような化合物の非限定的な例としては、以下の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０１４１】
【化２８】
0006273268.tif 000064
【０１４２】
別の実施形態において、式ＩＩ−ｃ：
【０１４３】
【化２９】
0006273268.tif 000065
【０１４４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグが提供され、式ＩＩ−ｃにおいて：
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９および（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）を有するスピロ環を形成するか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【０１４５】
【化３０】
0006273268.tif 000066
【０１４６】
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルである。
【０１４７】
本明細書中に記載される化合物の１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
【０１４８】
【化３１】
0006273268.tif 000067
【０１４９】
である。
【０１５０】
本明細書中に記載される化合物の１つの実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【０１５１】
【化３２】
0006273268.tif 000068
【０１５２】
を形成する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【０１５４】
【化３３】
0006273268.tif 000069
【０１５５】
を形成する。
【０１５６】
１つの実施形態において、この化合物は、
【０１５７】
【化３４】
0006273268.tif 000070
【０１５８】
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１５９】
別の実施形態において、この化合物は、
【０１６０】
【化３５】
0006273268.tif 000071
【０１６１】
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１６２】
なお別の実施形態において、この化合物は、
【０１６３】
【化３６】
0006273268.tif 000072
【０１６４】
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１６５】
１つの実施形態において、この化合物は、
【０１６６】
【化３７】
0006273268.tif 000073
【０１６７】
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１６８】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ：
【０１６９】
【化３８】
0006273268.tif 000074
【０１７０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグが提供され、式ＩＩＩにおいて、
Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ１は、
【０１７１】
【化３９】
0006273268.tif 000075
【０１７２】
であり；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ９（＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシであり、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、式（ａ）：
【０１７３】
【化４０】
0006273268.tif 000076
【０１７４】
を有するスピロ環を形成し、
ここで式（ａ）の１個または１個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式（ａ）の環原子は、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基を必要に応じて有し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１７５】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ１は、
【０１７６】
【化４１】
0006273268.tif 000077
【０１７７】
であり；
Ａ２は、−ＣＨ（Ｒ８）−アリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリーレン、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロシクロアルキレン、−ＣＨ（Ｒ８）−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
【０１７８】
【化４２】
0006273268.tif 000078
【０１７９】
であるか、あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは一緒に、
【０１８０】
【化４３】
0006273268.tif 000079
【０１８１】
を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１８２】
１つの実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソ−プロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１８３】
【化４４】
0006273268.tif 000080
【０１８４】
である。
【０１８５】
１つの実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソ−プロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１８６】
【化４５】
0006273268.tif 000081
【０１８７】
【化４６】
0006273268.tif 000082
【０１８８】
である。
【０１８９】
この実施形態の種々の局面において、Ａ２は、
【０１９０】
【化４７】
0006273268.tif 000083
【０１９１】
から選択される。
【０１９２】
１つの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソ−プロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１９３】
【化４８】
0006273268.tif 000084
【０１９４】
である。
【０１９５】
１つの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソ−プロピルであり；Ｒ８はメチルであり；そしてＡ２は
【０１９６】
【化４９】
0006273268.tif 000085
【０１９７】
である。
【０１９８】
この実施形態の１つの局面において、Ｌ１は−ＮＨ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；そしてＲ８はメチルである。このような化合物の非限定的な例としては、以下の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０１９９】
【化５０】
0006273268.tif 000086
【０２００】
この実施形態の１つの局面において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；そしてＲ８はメチルである。このような化合物の非限定的な例としては、以下の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０２０１】
【化５１】
0006273268.tif 000087
【０２０２】
この実施形態の１つの局面において、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；そしてＲ８はメチルである。このような化合物の非限定的な例としては、以下の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０２０３】
【化５２】
0006273268.tif 000088
【０２０４】
この実施形態の１つの局面において、Ｌ１は−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ４ａはメチルであり；Ｒ５はイソプロピルであり；そしてＲ８はメチルである。このような化合物の非限定的な例としては、以下の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０２０５】
【化５３】
0006273268.tif 000089
【０２０６】
当業者は、本明細書中の一般式の化合物の置換基および他の部分が、認容可能に安定な薬学的組成物に処方され得る、薬学的に有用な化合物を提供するために充分に安定な化合物を提供する目的で選択されるべきであることを認識する。このような安定性を有する化合物は、本発明の範囲内に入ることが想定される。
【０２０７】
大環状化合物の調製
本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩの化合物）は、以下に記載されるスキームに従って調製され得るが、図示されるプロセスの改変物または他のプロセスが使用され得ることが、理解されるべきである。スキーム１に図示されるように、大環状化合物Ｍは、５つの主要な成分Ａ〜Ｅから、これらを順番に、保護基（ＰＧ１〜ＰＧ８）を適切に使用しながら合わせることによって、当業者によって合成される。１〜５の番号を付けられた破線（本明細書中でそれぞれ、結合部１、結合部２などと称される）は、構成要素Ａ〜Ｅを合わせるための５つの結合部である。特定の結合が起こる順序は変わり得、保護基の選択および必要とされる化学に依存する。代表的に、結合部３、４または５は、最終大環化工程として使用される。
【０２０８】
【化５４】
0006273268.tif 000090
【０２０９】
実例となるように、結合部１〜５は、以下に記載されるように実施され得る：
結合部１および２は、アミド結合である。これらの結合部は、それぞれの酸と塩基との間に、当業者に公知である標準的なペプチド結合剤（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢＲＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＯＭＵなど）を使用して作製される。この酸と塩基との結合パートナーは、カップリング剤を用いて、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、アセトニトリルなど）中で、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンなど）の存在下で、室温またはわずかに上昇した温度で合わせられる。これらの工程のうちのいずれかが、最終大環化工程として選択される場合、大環化条件が好ましい。適切な大環化手順としては、以下の参考文献：Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．２００３，９，４７１−５０１に見出されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
結合部４は代表的に、炭素−炭素結合またはヘテロ原子−炭素結合であり、ここでこのヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮである。結合部４が炭素−炭素結合である場合、標準的な炭素−炭素結合形成手順（代表的に、金属により媒介されるクロスカップリング反応が関与する）が好ましい。好ましくは、この炭素−炭素結合は、ｓｐ２ハライド基と末端アルケンとの間のＨｅｃｋ型のカップリング、ｓｐ２ハライド基とボロン酸ビニルまたはボロン酸アリールとの間のＳｕｚｕｋｉカップリング、あるいは２個のアルケンの間での閉環メタセシス（ＲＣＭ）を使用して形成される。Ｓｔｉｌｌｅ反応もまた、ビニルスタンナンとハロゲン化アリールまたはハロゲン化ビニルとの間で、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０００，１２２，３８３０  Ｎｉｃｏｌａｏｕらに記載されるように実施され得る。上記例の各々において、ハロゲン化アリール基またはハロゲン化ビニル基はまた、三フッ化アリールまたは三フッ化ビニルであり得る。
【０２１１】
例えば、ＡにおけるＹがアルケン（好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ２）であり、そしてＢにおけるＡ１が末端アルケンまたはＭｅ−ＣＨ＝ＣＨ−を含む場合、クロスメタセシス反応が行われる。これらの２つの成分が溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン）中で混合され、そしてメタセシス触媒（例えば、Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩまたはＨｏｙｖｅｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、Ｈｏｙｖｅｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ）が添加され、その後、加熱される。この結合部が大環状環を閉環させるための最後の手順である場合、ＲＣＭ条件（例えば、二量化を回避するためのより希薄な条件）が好ましい。関連するＲＣＭ条件および例については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００３，１２５，３８４９  ＳｅｄｒａｎｉらおよびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０００，１２２，３８３０  Ｎｉｃｏｌａｏｕらを参照のこと。代表的なＲＣＭ手順は、非環状前駆体の、溶媒（例えば、トルエンまたは１，２−ジクロロエタン）中での、ＲＣＭ触媒（例えば、Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩまたはＨｏｙｖｅｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、Ｈｏｙｖｅｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ）の存在下での加熱（従来通りにかまたはマイクロ波によってかのいずれか）を包含する。
【０２１２】
あるいは、結合部４がＨｅｃｋカップリング反応によって作製される場合、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリール、またはトリフラートＡと、アルケン成分Ｂとが、極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはトルエン）中で、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、パラジウム（ＯＡｃ）２）、ホスフィンリガンド（例えば、Ｐ（ｏ−トルエン）３、Ｐ（ｔ−ブチル）３など）および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で混合される。この反応混合物は、従来通りにかまたはマイクロ波反応器中でのいずれかで、加熱される。
【０２１３】
あるいは、結合部４がＳｕｚｕｋｉカップリング反応によって作製される場合、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリール、またはトリフラートＡと、ボロン酸ビニルまたはボロン酸アリールＢとが、適切な溶媒（例えば、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＥなど）中で、パラジウム触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）Ｃｌ２（ｐ−ＮＭｅ２Ｐｈ）２およびＫ３ＰＯ４またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸カリウム））の存在下で混合される。この反応混合物は、従来通りにかまたはマイクロ波反応器中でのいずれかで、加熱される。このようなカップリグン反応において、２つの出発物質の反応性官能基を逆にし、Ａがボロン酸アリールまたはボロン酸ビニルであり、そしてＢがハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリール、またはトリフラートであるようにすることもまた、可能である。
【０２１４】
あるいは、結合部４は炭素−酸素結合であり得、この場合、代表的なアルキル化条件または求核芳香族置換条件が、ヒドロキシル基と、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール（もしくはハロゲン化ヘテロアリール）との間で使用され得る。このヒドロキシル試薬は、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ヘテロアリール（好ましくは、ヨウ化物または臭化物）と、不活性溶媒（例えば、ＣＰＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、ＮａＨＭＤＳなど）の存在下で混合され、そして加熱される。
【０２１５】
あるいは、結合部４は炭素−窒素結合であり得、この場合、代表的なアルキル化条件、求核芳香族置換条件またはＢｕｃｈｗａｌｄ条件が、アミン基と、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ヘテロアリールとの間で使用され得る。例えば、アミン基と、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ヘテロアリールとは、不活性溶媒（例えば、ＣＰＭＥ）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下で、混合され、そして加熱される。炭素−窒素結合部のための代替の手順は、アミンとカルボニル化合物との間で、還元的アミノ化を行うことである。代表的に、アミンとアルデヒドまたはケトンとは、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン）中で混合され、そしてある時間の後に、ナトリウムアセトキシボロヒドリドまたは代替の還元剤で処理される。
【０２１６】
結合部５は代表的に、アミド（Ｘ１は−ＮＨもしくは置換Ｎである）結合またはエステル（Ｘ１はＯである）結合である。このアミド結合を形成する場合、結合物１〜３について記載された標準的なカップリング手順が使用され得る。頻繁に、これは、マクロサイクルを閉環させる際の最終工程である。従って、マクロラクタム化型のカップリング手順が、より効果的である。適切な大環化手順としては、以下の文献：Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．２００３，９，４７１−５０１に見出される手順が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
エステル結合を形成する場合、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ）が使用され得るか、またはこれがマクロサイクルの形成における最終工程である場合、マクロラクタム化手順が好ましい（例えば、Ｓｈｉｉｎａ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ）。マクロラクタム化工程のための例示的方法は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００２，１２４，４２５７  Ｐａｑｕｅｔｔｅら、またはＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，１０６（３），９１１−９３９に見出され得る。代表的に、酸とアルコールとが、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリルなど）中で、カップリング剤および塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ）の存在下で混合される。
【０２１８】
結合部５はまた、エーテル結合であり得、この場合、Ｒ１とＲ２との両方が、水素またはアルキル基である。この例において、結合部４について上に記載された炭素−酸素結合形成手順が、これらの２つの成分を結合させるために使用される。結合部５はまた、アミン結合であり得、この場合、Ｒ１とＲ２との両方が、水素またはアルキル基であり、そしてこのアミン成分とカルボニル成分とを結合させるための手順はまた、結合部４に関して上に記載されている。
【０２１９】
結合部３は、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、またはＳ（Ｏ）２−Ｎである。構成要素Ｃと構成要素Ｂとのための適切な結合形成反応としては、以下の方法が挙げられる。
【０２２０】
結合部３において形成される結合がＬ１であって−ＯＣ（Ｏ）−である（すなわち、ＣにおいてＸ１はＯであり、そしてＢにおいてＺ／Ｚ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ−ハロゲンである）場合、これは、標準的なエステル形成手順を使用して、上に記載されたカップリング試薬を利用して、行われる。これがマクロサイクルの形成における最終工程である場合、上記のような、マクロラクトン化手順が好ましい。
【０２２１】
あるいは、結合部３がＬ１であって−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−である（すなわち、ＣにおいてＸ１はＮ（アルキル）であり、そしてＢにおいてＺ／Ｚ１はＣＯ２ＨまたはＣＯ−ハロゲンである）場合、この工程は、標準的なエステル形成手順を使用して、上に記載されたカップリング試薬を利用して行われる。これがマクロサイクルの形成における最終工程である場合、上記のような、大環化手順が好ましい。
【０２２２】
あるいは、結合部３がＬ１であって−ＮＨＳ（Ｏ）２−である（すなわち、ＣにおいてＸ１は−ＮＨ−であり、そしてＢにおいて、Ｚ／Ｚ１は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲンである）場合、これは、標準的なアミド形成手順を使用して、上に記載されたカップリング試薬を利用して行われるか、またはこれがマクロサイクルの形成における最終工程である場合、上記のような、大環化手順が好ましい。
【０２２３】
あるいは、結合部３がＬ１であって−ＮＨ−ＣＨ２−である（すなわち、Ｃにおいて、Ｘ１は−ＮＨ−であり、そしてＢにおいて、Ｚ／Ｚ１はケトンまたはアルデヒドである）場合、これは、上記のような、標準的な還元的アミノ化手順を使用して行われる。
【０２２４】
あるいは、結合部３がＬ１であって−Ｏ−ＣＨ２−である（すなわち、Ｃにおいて、Ｘ１はＯであり、そしてＢにおいて、Ｚ／Ｚ１は、ハロゲン化物またはトリフラートなどの脱離基を含む）場合、これは、上記のような、標準的な求核アルキル化手順を使用して行われる。
【０２２５】
以下の一般スキームは、大環状化合物Ｍを共通の前駆体Ａ〜Ｅから構築するための一般例および順序を提供する。
【０２２６】
【化５５】
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【０２２７】
【化５６】
0006273268.tif 000092
【０２２８】
化合物Ａ〜Ｅは最初に、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される条件を使用して脱保護（ＰＧ２〜ＰＧ８）されて、化合物１ａ〜１ｆを与える。
【０２２９】
多くの場合において、必要に応じての保護基およびそれらの脱保護方法は、以下のとおりである。化合物Ｅについて、酸（Ｒ１とＲ２とでＣ＝Ｏである場合）についての代表的な保護基ＰＧ１は、メチルエステルまたはトリクロロエチルエステルである。このメチルエステルおよびトリクロロエチルエステルは、塩基（例えば、ＬｉＯＨ）によって、極性溶媒（例えば、水性ＴＨＦ）などの中で除去され得る。このトリクロロエチルエステルはまた、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での亜鉛および酢酸アンモニウムでの処理によって、除去され得る。代表的に、ＰＧ２およびＰＧ４は、酸に不安定な基（例えば、ＢＯＣ）であり、ジオキサン中のＨＣｌ、またはジオキサン中のＴＭＳＯＴｆ、ジクロロメタンを使用して、脱保護される。代表的に、ＰＧ３およびＰＧ５は、エステル基であり、水性ＴＨＦまたはジオキサン中でのアルカリ金属水酸化物での処理によって、除去される。代表的に、ＰＧ６は、アミンについては酸に不安定な基（例えば、ＢＯＣ）であり、ＰＧ２について記載されたように除去されるか、またはヒドロキシル基についてはシリルエーテルであり、そして有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でのＨＦ・ピリジンもしくはＴＢＡＦでの処理によって除去される。代表的に、ＰＧ８は、アミン保護基（例えば、ＢＯＣ）であり、そしてＰＧ２について記載されたように除去されるか、ヒドロキシル基のシリルエーテルであってＰＧ６について記載されたように除去されるか、またはアセテート保護基であって水性ＴＨＦもしくはジオキサン中でのアルカリ金属水酸化物での処理によって除去される。
【０２３０】
化合物１ｆは、結合部１について上に記載された条件を使用して酸１ａとカップリングされて、化合物１ｇを生成する。次いで、化合物１ｇは、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用してＰＧ４を脱保護され、そして結合部２について上に記載された条件を使用して酸１ｃにカップリングされて、１ｈを与える。１ｈを生成させるための代替の順序は、最初に、結合部２について上に記載された条件を使用してアミン１ｂを酸１ｃにカップリングさせて、１ｉを形成し；Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用して、１ｉにおける保護基ＰＧ３を脱保護し、そして最後に、上で結合部１について記載された条件を使用して、アミン１ｆとカップリングさせて、１ｈを形成することである。
【０２３１】
【化５７】
0006273268.tif 000093
【０２３２】
化合物１ｈは、ＰＧ６において、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用して脱保護され、次いで結合部３について上に記載された条件を使用してＢにカップリングされて、１ｊを形成する。１ｊを得るための代替の経路もまた図示される。構成要素Ｂは、結合部３について上に記載された方法を使用して、１ｄにカップリングされる。次いで、保護基ＰＧ５がＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用して除去され、そしてその生成物が、ＰＧ４を脱保護された１ｇから生成されたジペプチドとカップリングされて、１ｊを与える。次いで、化合物１ｊにおける保護基ＰＧ１が、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用して除去され、次いでその酸が、結合部５について記載された条件を使用して、１ｅにカップリングされて、中間体１ｋを形成する。中間体１ｈから１ｋを得るための代替の手順は、最初に、ＰＧ１の脱保護、次いで結合部５について記載されたような１ｅへのカップリング；次いでＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるようなＰＧ６の脱保護、その後、結合部３について記載された条件を使用してＢにカップリングさせて、１ｋを形成する。次いで、生成物１ｋは、結合部４について上に記載されたようなＲＣＭに供されて、化合物Ｍを形成する。
【０２３３】
【化５８】
0006273268.tif 000094
【０２３４】
化合物Ａは、結合部４について上に記載された条件を使用して化合物Ｂにカップリングされて、２ａを生成する。代表的に、この順序において、化合物Ｂは、保護されるべきである。例えば、酸であれば、例えば、エステル、スルホン酸、スルホン酸エステル、ケトンまたはアルデヒドおよびアセタールにされる。次いで、化合物２ａは、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるように脱保護されて、酸２ｂを生成する。次いで、酸２ｂは、１ｈの脱保護生成物（１ｈから、ＰＧ６をＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるように脱保護することにより調製される）にカップリングされて、前駆体２ｃを生成する。ＰＧ８とＰＧ１との両方での２ｃの脱保護は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用して行われ、次いで、その生成物は、結合部５におけるマクロラクタム化またはマクロラクトン化について上に記載された条件を使用して環化されて、化合物Ｍを与える。
【０２３５】
【化５９】
0006273268.tif 000095
【０２３６】
化合物２ａは、ＰＧ８において、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるように脱保護されて、３ａを生成し、次いでこれは、結合部５について上に記載された条件を使用して、１ｈのＰＧ１脱保護生成物（１ｈから、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるようにＰＧ１を脱保護することにより調製される）にカップリングされて、前駆体３ｂを生成する。ＰＧ６とＺ／Ｚ１との両方における、３ｂの脱保護は、必要であれば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用して行われ、次いで、その生成物は、結合部３におけるマクロラクタム化またはマクロラクトン化について上に記載された条件を使用して環化されて、化合物Ｍを与える。
【０２３７】
【化６０】
0006273268.tif 000096
【０２３８】
スキーム４〜６から得られる最終マクロサイクルＭは、頻繁に、側鎖に保護基の官能基を含み、これは、最終化合物Ｍを生成するために、さらに除去される必要がある。例えば、Ｍが、ＲＣＭの結果としてＣ＝Ｃを含む場合、化合物Ｍは、溶媒（例えば、エタノール、メタノールなど）中で、炭素担持パラジウム触媒の存在下で、水素ガスの雰囲気下で混合されて、還元された化合物Ｍ１を与える。Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ａ１、Ａ２および／またはＸ１における保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される条件を使用して除去されて、化合物Ｍ２を生成する。別の転換は、クリックケミストリーであり、トリアゾールＭ３を生成する。この転換は、Ｍにおけるアルキンまたはアジドを、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、アルキンまたはアジドで、必要に応じてＣｕＩの存在下で処理することにより行われ、Ｍ３を形成する。
【０２３９】
脱保護された化合物Ｍ２は、脱保護後に、さらなるマクロサイクルＭにさらに転換され得る。例えば、ＯＨを含むＭ２をハロゲン化アルキルで塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル）中で処理すると、アルキル化生成物Ｍ４が形成される。ケトン基を含むＭ２は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、メタノールなど）中でアミンで処理され、その後、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加すると、アミン生成物Ｍ５が形成される。
【０２４０】
【化６１】
0006273268.tif 000097
【０２４１】
末端アルケン、Ｍｅ−ＣＨ＝Ｃ−、またはホウ酸ビニル／アリール、あるいはハロゲン化物をＡ１に有する、多くの酸、エステル、ケトン、アルデヒド、スルホン酸、またはハロゲンの構成要素Ｂは、市販されているか、または文献に記載されており、そしてこれらは、上記スキームにおいて直接使用され得る。さらに、以下のスキームは、当業者によってさらなるＢを生成するために使用され得る方法の例である。
【０２４２】
【化６２】
0006273268.tif 000098
【０２４３】
スキーム８のパート１において、保護された酸は、脱保護用の強塩基（例えば、ＬＤＡ）で、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中−７８℃で処理され、そしてＨＭＰＡで処理される。次いで、ジクロロアセチレン（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｔｅｙｌｅｎｅ）（トリクロロエタンをＴＨＦ中で水素化カリウムおよびＭｅＯＨ（触媒量）で処理することにより調製される）の予め冷却した溶液を添加して、クロロアセチレン生成物を生成させる。次いで、この生成物を、例えば、酢酸およびＴＨＦ中のＣｕで処理することにより還元して、アルキンを生成させ、これは次いで、例えば、このアルキンのアルコール溶液を水素ガスの存在下で、無力化された（ｐｏｉｓｏｎｅｄ）パラジウム還元剤（例えば、Ｌｉｎｄｌａｒ）で処理することによって、アルケンにさらに還元される。あるいは、このアルキンは、ピナコールボランの存在下ジクロロメタン中でＣｐ２ＺｒＨＣｌで処理されて、ボロン酸ビニルを形成する。
【０２４４】
スキーム８のパート２において、α置換を有するβ−ケトエステルが、例えば、このβ−ケトエステルのＴＨＦ溶液を塩基（例えば、ＴＨＦ中のＬＤＡ）で−７８℃で処理し、その後、ＰｈＮ（Ｔｆ）２を添加することによって、ビニルトリフラートに転換される。次いで、このトリフラート生成物は、高温でピリジンで処理されて、アルキンを形成する。次いで、このアルキンは、実施例１において上に記載されたように処理されて、アルケン生成物またはボロン酸ビニル生成物を生成する。
【０２４５】
スキーム８のパート３において、キラルアルドール反応が使用される。アシル基が最初に、キラル添加剤（例えば、Ｅｖａｎｓ、Ｏｐｐｏｌｚｅｒスルタム（ｓｕｌｔａｍ）（ＪＡＣＳ  １９９０，１１２，ｐ２７６７を参照のこと））に、結合部１〜３について記載された標準的なアミド結合形成条件を使用して結合される。このＯｐｐｏｌｚｅｒ添加剤生成物は、無水溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、選択されたアルデヒド、ＴＢＤＭＳＯＴｆおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理される。このＥｖａｎｓ添加剤は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中−７８℃で塩基（例えば、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＤＩＰＥＡ）で処理され、そしてルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４またはＢＦ３ＯＥｔ２）の存在下で選択されたアルデヒドで処理される。このアルドール反応から得られるアルコールの保護は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるように行われるか、あるいはハロゲン化アルキルまたはＭｅｅｒｗｅｉｎ試薬でのアルキル化（すなわち、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートでの処理）が行われる。次いで、この添加剤は、標準的なアルカリ金属水酸化物除去条件（例えば、ＴＨＦ中のＬｉＯＨ、またはＴＨＦ中のＬｉＯＨおよび過酸化水素）を使用して除去されて、遊離酸生成物を与える。
【０２４６】
スキーム８のパート４において、Ｅｖａｎｓ添加剤は、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，１２，２０３９−２０４０に記載されるように、ハロゲン化アリルでアリル化される。次いで、その生成物は、エタノール中ＲｈＣｌ３での処理により異性化され、次いでこの添加剤は、塩基および過酸化物（例えば、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨおよびＨ２Ｏ２）によって除去される。あるいは、この添加剤は、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨおよびＨ２Ｏ２によって直接除去されて、末端アルケンを与える。
【０２４７】
スキーム８のパート５において、Ｈｏｒｎｅｒ  Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ  Ｅｍｍｏｎｓ反応がアルデヒド（末端アルケンを含む）に対して使用されて、α−β不飽和エステルを生成し、これは次いで、選択的に還元されてエステルになる。例えば、ホスホネートがＴＨＦ中の塩基（例えば、水素化ナトリウム）で低温で処理され、その後、アルデヒドが添加され、そして加温されて、不飽和エステルを生成する。この生成物は、メタノール中でのマグネシウム粉末での処理によって還元される。
【０２４８】
スキーム８のパート６において、α−β不飽和酸またはが不飽和Ｅｖａｎｓ添加剤（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，９，ｐ１６３５を参照のこと）に転換され、そしてアルデヒドで処理されて、対応するアルケン生成物を生成する。次いで、そのヒドロキシル基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される方法を使用して保護され、次いでこの添加剤が、塩基および過酸化物（例えば、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨおよびＨ２Ｏ２）での処理により除去される。このヒドロキシルはまた、スキーム８のパート３においてアルドールについて上に記載されたように、アルキル化され得る。
【０２４９】
スキーム８のパート７において、ケトンが、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５（４６），７７３６に記載されるように、ニトロオレフィンによって転換される。次いで、このニトロオレフィンは、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、銅（Ｉ）塩（例えば、ＣｕＩ）およびトリメチルシリルクロリドの存在下でビニルマグネシウムブロミドで処理される。次いで、ビニル基の付加後のニトロアルキル生成物は、不活性極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で亜硝酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、酸に転換される。
【０２５０】
ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、またはハロゲン化物の化合物を生成するために、スキーム８に記載される酸／エステル生成物は、当業者に公知である標準的な方法を使用して、転換され得る。例えば、この酸の、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドへの転換は、カップリング剤を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン）中で用い、その後、求核試薬（例えば、ＭｅＭｇＢｒ、およびＣＦ３ＳｉＭｅなど）で処理されてケトンを生成する。ヒドロキシル基は、エステルを、ハロゲン化アルミニウムリチウムで、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンなど）中で処理することにより、生成される。ヒドロキシルは、トリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）での溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での処理により、トリフラートに活性化される。ヒドロキシルからハロゲン化物（例えば、臭化物）への転換は、ＰＰｈ３および四臭化炭素での処理により行われる。
【０２５１】
数種の型のＡ（または示されるようなＡ１）は、市販されているか、または文献に記載されている。ここでＸ１はＯまたはＮＨであり、そしてＹはハロゲン化物またはアルケンである。以下のスキームは、Ａ１を生成するためのさらなる一般方法を記載する。
【０２５２】
【化６３】
0006273268.tif 000099
【０２５３】
スキーム９のパート１において（Ａ１においてＹはハロゲンである）；出発化合物６ａは代表的に、市販の芳香族化合物であり、これは、ハロゲンＹと、ケトン６ｂに転換され得る基Ｚとを含む。代表的なＺ基は、例えば、ハロゲン化物、酸、アルデヒドである。
【０２５４】
Ｚが酸である場合、６ａは、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）およびＷｅｉｎｒｅｂアミン（Ｍｅ−ＮＨ−ＯＭｅ）の存在下でカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ）で処理されて、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを形成する。次いで、このアミドは、求核試薬（例えば、ＴＭＳ−ＣＦ３）で処理されて、ＣＦ３置換ケトン６ｂを形成するか、または溶媒（例えば、ＴＨＦ）中−７８℃でＧｒｉｇｎａｒｄ剤（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）で処理されて、メチルケトン６ｂを形成する。
【０２５５】
Ｚがハロゲンである場合、より反応性が高いハロゲンへの最初の転換は、必要である場合、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中でのＮａＩおよび塩化アセチルでの処理によって行われる。次いで、このハロゲンは、エトキシビニルスタンナンでＳｔｉｌｌｅ反応によってケトンに転換される。このハロゲン化物は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中でスタンナンおよびパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）により処理され、その後、この生成物が２ＭのＨＣｌで処理されて、ケトン６ｂを与える。いくつかの場合において、このハライド基からのアルキルリチウム試薬の形成は、−７８℃でＴＨＦ中でｎＢｕＬｉで処理し、次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを添加することにより行われて、ケトン６ｂを与え得る（例えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドは、Ｒ８がメチルケトン６ｂであるものを与える）。ケトン６ｂを生成させる最後の方法は、ビニル基を介する。６ａは、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下でビニルトリフルオロボレートで処理され、次いでこのビニル生成物がその後、極性溶媒（例えば、メタノール）中低温でオゾン分解されて、アルデヒドを与える。次いで、このアルデヒドは、求核試薬（例えば、ＴＳＭ−ＣＦ３）またはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）で処理されて、第二級アルコール生成物を与える。次いで、この第二級アルコールは、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで酸化されて、所望のケトン６ｂを与えるか、またはＡ１自体として使用され得る。
【０２５６】
キラルアルコール（Ｘ１はＯである）およびアミン（Ｘ１はＮＨである）Ａ１は、ケトン６ｂに対してキラル還元法を使用して生成される。キラルアルコール６ｃは、６ｂから、文献において利用可能である多数のキラル反応法のうちの１つを使用して形成される。代表的に、ジクロロ（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンが水中で合わせられ、そしてギ酸ナトリウムおよび６ｂが、水混和性の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で添加される。次いで、この反応物が、周囲温度と還流温度との間の温度で撹拌されて、Ｘ１がＯである６ｃを生成する。あるいは、キラルＣＢＳ還元が、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で低温で行われ得、これもまた、キラルアルコール６ｃを与え得る。６ｃのＯＨの保護は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載される方法を使用して行われ、代表的に、ＴＢＳエーテルまたはアセチル基が使用されて、Ａ１（Ｘ１はＯである）を与える。
【０２５７】
あるいは、キラルＡ１（Ｘ１はＮＨである）を作製するために、ケトン６ｂは最初に、キラルイミン（Ｒ１０はキラル基である）に転換され、次いで、文献に記載される種々の方法を使用して、還元される。例えば、キラルスルフィンアミドは、ケトン６ｂと反応して、キラルスルフィンイミン６ｄを与え、次いでこれは、適切な還元剤（代表的に、ＮａＢＨ４、またはセレクトリド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、または上記キラルアルコールに関して記載されたような、ジクロロ（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンを用いるＮｏｙｏｒｉ型還元）で還元される。次いで、このスルフィンアミド添加剤は、適切な有機溶媒（例えば、メタノール）中で、鉱酸（好ましくはＨＣｌ）での処理により除去されて、Ｘ１がＮＨである６ｅを与える。次いで、ＮＨ基の保護は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるように行われて、Ａ１（Ｘ１はＮＨである）を生成し得る。
【０２５８】
スキーム９のパート２において、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ２である化合物Ａ１（メタセシスおよびクロスカップリング反応の前駆体）の合成が図示される。例示的な方法は、以下のとおりである。
【０２５９】
スキーム９のパート１において生成した化合物６ｃまたは６ｅは、最初に、Ｘ１において、適切な保護基を使用してＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるように必要に応じて保護され、次いで、ビニル基が、適切なクロスカップリング法によって、アリールまたはｓｐ２のハロゲン化物に導入される。例えば、適切なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）を使用する、適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中での、熱またはマイクロ波加熱のいずれかを用いての、ビニルスタンナンまたはテトラフルオロホウ酸ビニルとの、遷移金属により媒介されるカップリングは、アルケンＡ１を与える。
【０２６０】
ビニル基を導入するために使用され得る別の代表的な方法は、ＹがＯＨであるケトン６ｂから出発することである。最初に、アルコールのトリフラート化が、塩基（例えば、ピリジン）の存在下でのＴｆ２Ｏでの処理によって行われる。次いで、このケトン基は、Ｎｏｙｏｒｉ還元によって、または上記のようにスルホンアミドを介して還元されて、キラルアルコールまたはアミンを与える。次いで、このキラルアルコールまたはアミンは、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓに記載されるように保護され、次いで、このトリフラートは、Ｓｔｉｌｌｅカップリングでビニルクロスカップリング試薬（例えば、ビニルスタンナン）と反応させられるか、または上記のようにビニルトリフルオロボレートと反応させられて、アルケンを導入する。６ｂケトンを使用するアルケン生成のさらなる例は、アリル基の導入を介する。従って、ＹがＯＨである６ｂは、不活性溶媒中、適切な塩基（例えば、炭酸アルカリ金属であり、好ましくは炭酸カリウム）の存在下で、臭化アリルで処理されて、６ｆを形成する。次いで、化合物６ｆは、ケトン６ｂと類似であるので、パート１において上に記載されたように、Ｘ１がＯまたはＮＨである、保護基ＰＧ８を有する化合物Ａ１に転換され得る。
【０２６１】
薬学的処方物
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤（これらは、通常の実施に従って選択される）と処方される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。
【０２６２】
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本発明の処方物（獣医学用とヒトでの使用のためとの両方）は、少なくとも１種の活性成分を、１種以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有する。
【０２６３】
経口投与に適した本発明の処方物は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
【０２６４】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（より低い用量で）使用されるのか活性なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。有効用量は、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇであると予測され得る。代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。より代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである。最も代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇである。例えば、約７０ｋｇの体重の成人についての毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇであり、そして単一用量または多用量の形態を取り得る。
【０２６５】
併用療法
本発明の化合物は、１種以上の活性な剤と組み合わせられ得る。組み合わせられるべき適切な活性な剤の非限定的な例としては、本発明の１種以上の化合物と、１種以上のインターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物速度論増強剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物；またはこれらの組み合わせとの組み合わせが挙げられる。
【０２６６】
より具体的には、併用されるべき１種以上の化合物は、以下からなる群より選択される：
１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アルファナチベ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンα−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−β（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ、バイオメド（Ｂｉｏｍｅｄ）５１０）、アルブインターフェロン（ａｌｂｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）α−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、およびベロロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ））；
２）リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（ビラミジン））；
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７））；
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）；
５）ヘパトプロテクタント（例えば、エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびＭｉｔｏＱ）；
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤（例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、ＧＳ−６６２０およびＭＫ−０６０８）；
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ））、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびＧＳ−９１９０）；
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２）；
９）ＴＬＲ−７アゴニスト（例えば、イミキモッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０）；
１０）シクロフィリン阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１）；
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤（例えば、ＭＣＩ−０６７）；
１２）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））；
１３）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯｃ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＦＫ−７８８、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））
１４）メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト（例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤（例えば、ヒメグルシン（ｈｙｍｅｇｌｕｓｉｎ））、スクアレン合成阻害剤（例えば、ザラゴジン酸（ｚａｒａｇｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）））；
１５）アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ））；
１６）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル）；
１７）他の抗線維症剤（例えば、アミロライド）ならびに
１８）エンドセリンアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ））。
【０２６７】
なお別の実施形態において、本願は、本発明の薬学的組成物；ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する、第二の薬学的組成物を含む、併用療法を提供する。
【０２６８】
より具体的には、本発明の１種以上の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００）、２）逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤（例えば、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、Ｍｂ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ））、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６）、３）逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、Ｍｂ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンジドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキシビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン）、４）逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル）、５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ））、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、��ＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ）、６）ｇｐ４１阻害剤（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ  ９）、７）ＣＸＣＲ４阻害剤（例えば、ＡＭＤ−０７０）、８）侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５）、９）ｇｐ１２０阻害剤（例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ）、１０）Ｇ６ＰＤオキシダーゼ阻害剤およびＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤（例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ））、１０）ＣＣＲ５阻害剤（例えば、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ））、１１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクチムン、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン）、１２）リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））、１３）ＮＳ５ａ阻害剤（例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２）、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＨＣｃ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）、１５）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）、１６）α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）、１７）ヘパトプロテクタント（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）、１９）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯｃ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）、１９）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン）、２０）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤（例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２）、２１）他の抗ＨＩＶ抗原（例えば、ＶＧｃ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、サイトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０からなる群より選択される１種以上の化合物と組み合わせられ得る。
【０２６９】
この実施形態の特定の局面において、このさらなる治療剤は、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルおよびソホスブビル（ＧＳ−７９７７（以前はＰＳＩ−７９７７））から選択される。
【０２７０】
本明細書中に記載される併用療法は、同時投薬計画または連続投薬計画で施され得る。連続的に投与される場合、この組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。
【０２７１】
本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との同時投与は、一般に、本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との、同時の投与または連続的な投与をいい、その結果、治療有効量の、本発明の化合物と１種以上の他の活性な剤との両方が、患者の身体内に存在する。
【０２７２】
本開示の１つまたは１つより多くの化合物は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、膣ならびに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態とともに変わり得ることが理解される。本開示の化合物の利点は、これらが経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。
【０２７３】
ウイルス感染を処置する方法
本願は、フラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要があるヒト被験体に投与する工程を包含する。
【０２７４】
コロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法もまた提供され、この方法は、治療有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要があるヒト被験体に投与する工程を包含する。
【０２７５】
１つの実施形態において、疾患を阻害または処置する方法は、動物に、有効量の本発明の１種もしくは１種より多くの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を投与する工程を包含する。投与されるべき組成物は、上記のように、二次的な治療剤をさらに含有してもよい。
【０２７６】
本願の方法は、ヒトでの使用のために特に適切であるが、他の動物（特に、哺乳動物であり、例えば、非ヒト霊長類、家庭用動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌ）、農場の動物、実験室の動物、ならびに野生動物および動物園の動物）で使用されてもよい。
【０２７７】
本願の方法は、フラビウイルス科のウイルスによって直接的にかまたは間接的に引き起こされる疾患を処置するために、特に有用である。なぜなら、本発明の化合物は、これらのウイルスに対する阻害活性を有するからである。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を阻害または処置する際に使用される。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を阻害または処置する際に使用される。ある局面において、このような方法は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患（例えば、デング熱、黄熱、Ｃ型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎）を罹患する患者に応用される。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、持続的なウイルス学的応答は、約１２週間、約１０週間、約８週間、約６週間、もしくは約４週間、または約４か月、約５か月、もしくは約６か月、または約１年、もしくは約２年で達成される。
【０２７９】
本願の方法はまた、コロナウイルス科のウイルスによって直接的にかまたは間接的に引き起こされる疾患を処置するために、特に有用である。なぜなら、本発明の化合物は、これらのウイルスに対する阻害活性を有するからである。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ  ｃｏｒｏｎａｒｉｒｕｓ）によって引き起こされる疾患を阻害または処置する際に使用される。ある局面において、このような方法は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患（例えば、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または肝硬変症）を罹患する患者に応用される。
【０２８０】
別の局面において、本明細書中に開示される化合物は、がんを処置するために使用され得る。なお別の局面において、本明細書中に開示される化合物は、免疫調節のために使用され得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、免疫応答を、例えば、免疫増強、免疫抑制、または免疫学的寛容の誘導において所望のレベルまで調節することを包含する。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、この化合物は、約１２週間にわたって投与される。さらなる実施形態において、この化合物は、約１２週間もしくはそれより短期間、約１０週間もしくはそれより短期間、約８週間もしくはそれより短期間、約６週間もしくはそれより短期間、または約４週間もしくはそれより短期間にわたって投与される。この化合物は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、または１週間に５回、投与され得る。
【実施例】
【０２８２】
以下の実施例は、単なる例示であり、本開示をいかなる方法でも限定しない。
【０２８３】
【表１Ａ−１】
0006273268.tif 000100
【０２８４】
【表１Ａ−２】
0006273268.tif 000101
【０２８５】
【表１Ａ−３】
0006273268.tif 000102
【０２８６】
実施例１〜５８、および実施例９３〜１０７に関して、他に記載されない限り、分取ＨＰＬＣを、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムで、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ／Ｃ１８  ７ミクロン、２５０×２１．２ｍｍの半分取カラム、および２０ｍＬ／ｍｉｎの流量のアセトニトリル／水の移動相を使用して実施した。
【０２８７】
実施例５９〜９２、および実施例１０８〜１１２に関して、他に記載されない限り、分取ＨＰＬＣを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣシステムで、２１．２×２５０ｍｍ  １０ミクロンＣ１８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ半分取カラム、および２０ｍＬ／ｍｉｎの流量のアセトニトリル／水の移動相を使用して実施した。
【０２８８】
実施例１：（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ）−７−（３−｛（Ｒ）−１−［（（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン酸（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−プロピルエステル−化合物１
【０２８９】
【化６４】
0006273268.tif 000103
【０２９０】
化合物１ａの合成：１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−プロパン−１−オン（３．９５ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を調製し、次いでエバポレートして乾固させた。このプロセスを繰り返し、そして得られた白色固体を無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させた。少量の水素化カルシウムを添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．８３ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）および無水トリエチルアミン（２．３３ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１５時間（「ｈ」）撹拌した。得られた溶液をエバポレートして、濃厚なペーストを得、これを無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に再度溶解させ、そして４−ペンテナール（２．６９ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（ジクロロメタン中１Ｍ，３２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素雰囲気下−７８℃で滴下により添加した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、そしてその水層をさらなるジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物質を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル４：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．０９ｇ，６０％）を無色ガム状物質として得た。
【０２９１】
【化６５】
0006273268.tif 000104
【０２９２】
化合物１ｂの合成：１ａ（２５０ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液を調製し、そしてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２０８ｍｇ，１．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を、メタノール（１ｍＬ）、次いで２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）、そして飽和ブライン（２０ｍＬ）で処理した。この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、そしてこの抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物質を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル４：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２３ｍｇ，８６％）を無色ガム状物質として得た。
【０２９３】
【化６６】
0006273268.tif 000105
【０２９４】
化合物１ｃの合成：水中２Ｍの水酸化リチウムの溶液（５ｍＬ）を、１ｂ（２２３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この撹拌混合物を６０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を部分的にエバポレートし、その後、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を添加した。この溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物質（２０９ｍｇ）を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル３：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６８ｍｇ，６６％）を黄色ガム状物質として得た。
【０２９５】
【化６７】
0006273268.tif 000106
【０２９６】
化合物１ｄの合成：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．２８ｇ，１７．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ，６９．３ｍｍｏｌ）、次いで２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．５７ｇ，１７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、そして（Ｓ）−ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステルトリフルオロ酢酸塩（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９９，３８，２４４３，６．４９ｇ，１７．３ｍｍｏｌに記載される調製）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に再度溶解させた。この溶液をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。そのブラインを酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、暗色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．８８ｇ，９２％）を無色ガム状物質として得た。
【０２９７】
【化６８】
0006273268.tif 000107
【０２９８】
化合物１ｅの合成：無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１ｄ（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）に、窒素の雰囲気下０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９４１μＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで減圧中で濃縮して、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステルを得た。得られた残渣を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却し、その後、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（４１３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７９６ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、室温まで温め、そして７２時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。酢酸エチルをその残渣に添加し、これを次いで飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトン２：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１ｇ，２工程で７３％）を白色固体として得た。
【０２９９】
【化６９】
0006273268.tif 000108
【０３００】
化合物１ｆの合成：１ｅ（８３０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を調製し、そして１ｃ（３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５９４ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなる量の１ｃ（３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５９４ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温でさらに２２時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、そしてその水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）および酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物質を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：１、次いで酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５６ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
【０３０１】
【化７０】
0006273268.tif 000109
【０３０２】
化合物１ｇの合成：１ｆ（６５６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして亜鉛粉末（７３２ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム水溶液（１Ｍ，８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をｈｙｆｌｏ−ｓｕｐｅｒｃｅｌで濾過し、次いで塩化アンモニウム、次いでさらに２Ｍの塩酸で、ｐＨ１まで酸性にした。この混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、固体を得、これをトルエン（４０ｍＬ）と共沸して、表題生成物（３４３ｍｇ，６７％）を無色油状物として得た。
【０３０３】
【化７１】
0006273268.tif 000110
【０３０４】
化合物１ｈの合成：（Ｒ）−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（１．０２３ｇ，５．１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、トリエチルアミン（７２０μＬ，５．１１２ｍｍｏｌ）および重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８４ｇ，８．１７９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。室温で一晩撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／ジエチルエーテルの１：０から４：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５５２ｇ，１００％）を白色固体として得た。
【０３０５】
【化７２】
0006273268.tif 000111
【０３０６】
化合物１ｉの合成：１ｈ（１０．２６ｇ，０．０３４２ｍｏｌ．）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（３２．５ｇ，３０ｍＬ，０．１０３ｍｏｌ．）のトルエン（１７５ｍＬ）中の溶液を窒素で３０分間パージし、その後、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．３８ｇ，０．００３４ｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物を６０℃で１６時間加熱し、その後、室温まで冷却した。この反応混合物をｈｙｆｌｏ−ｓｕｐｅｒｃｅｌで濾過し、次いでエバポレートして、暗色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．９５ｇ，８２％）を黄色油状物として得た。
【０３０７】
【化７３】
0006273268.tif 000112
【０３０８】
化合物１ｊの合成：１ｉ（６．９５ｇ，２８．１ｍｍｏｌ．）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして塩化水素の１，４ジオキサン中の溶液（４Ｍ，６０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでエバポレートして乾固させた。得られた固体をトルエンに再度溶解させ、そしてエバポレートした。その固体をジエチルエーテルで摩砕し、これをデカンテーションにより除去した。次いで、その固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物（４．９６ｇ，９６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３０９】
【化７４】
0006273268.tif 000113
【０３１０】
化合物１ｋの合成：１ｇ（３４３ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）、１ｊ（１３８ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液を調製し、そして２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（０．４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に再度溶解させた。その層を分離し、そしてその水層をさらなる酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物質を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：３を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１７ｍｇ，４９％）を無色油状物として得た。
【０３１１】
【化７５】
0006273268.tif 000114
【０３１２】
表題化合物の合成：１ｋ（２１７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２５ｍＬ）中の撹拌溶液を調製し、そしてＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液を３時間加熱還流した。さらなるＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（４６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８５℃でさらに２時間加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲルで処理した。この混合物をエバポレートし、次いで、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１７７ｍｇ）を得た。これを、５ｇのカートリッジおよび酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製して、表題化合物（６７ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−アセトン）  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−２．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２７−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２−５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０−６．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５７．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５９分。
【０３１３】
実施例２：化合物２
【０３１４】
【化７６】
0006273268.tif 000115
【０３１５】
化合物２ａの合成：１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の溶液を調製し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５．０ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水トリエチルアミン（３．５４ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。これにより暗色溶液が得られ、これをエバポレートして油状物を得た。この油状物を無水ジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を滴下により、クロトンアルデヒド（３．６６ｍＬ，４４．２ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（ジクロロメタン中１Ｍ，４４．２ｍＬ，４４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。この撹拌混合物を室温まで温め、その後、層を分離した。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル４：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．７ｇ，８９％）を無色油状物として得た。
【０３１６】
【化７７】
0006273268.tif 000116
【０３１７】
化合物２ｂの合成：２ａ（４．１５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（７．７８ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３．６ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で処理し、そして５分間撹拌し、その後、塩酸（２Ｍ，２００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。この混合物を濾過して不溶性固体を除去し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物（４．８０ｇ，１００％）を淡褐色固体として得た。
【０３１８】
【化７８】
0006273268.tif 000117
【０３１９】
化合物２ｃの合成：水酸化リチウムの水溶液（２Ｍ，５０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を、２ｂ（４．８０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後、部分的にエバポレートし、そして塩酸（２Ｍ，１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物（３．５ｇ）を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン／ジエチルエーテル１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１３２ｇ，５９％）を無色油状物として得た。
【０３２０】
【化７９】
0006273268.tif 000118
【０３２１】
化合物２ｄの合成：化合物２ｄを、化合物１ｆと同じ様式で、１ｃの代わりに２ｃ（１４８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物（３４０ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
【０３２２】
【化８０】
0006273268.tif 000119
【０３２３】
化合物２ｅの合成：６−ブロモ−３−クロロ−イソキノリン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ  ＵＳＡ）（８．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（１４．８８ｇ，１４ｍＬ，４１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素で３０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ，１．６５ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの２０：１から１０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．１ｇ，９２％）を淡黄色固体として得た。
【０３２４】
【化８１】
0006273268.tif 000120
【０３２５】
化合物２ｆの合成：２ｅ（７．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。その溶媒の大部分をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をイソ−ヘキサン中５％のエーテルで摩砕し、そして得られた固体を集め、そして乾燥させて、表題化合物（収量６．０ｇ）を白色固体として得た。
【０３２６】
【化８２】
0006273268.tif 000121
【０３２７】
化合物２ｇの合成：２ｆ（１．７２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液を窒素下で撹拌した。チタン（ＩＶ）エトキシド（３．８ｇ，３．４５ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ，技術等級）を添加し、その後、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパンスルフィンイミド（１．１１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下６０℃で１８時間撹拌した。さらなる（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパンスルフィンイミド（１９０ｍｇ，０．２ｅｑｕｉｖ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃でさらに２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインを添加した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの７：３から３：７の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｇ，８６％）を得た。
【０３２８】
【化８３】
0006273268.tif 000122
【０３２９】
化合物２ｈの合成：（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール（６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２（１２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）中の混合物を無水２−プロパノール（９ｍＬ）に懸濁させ、そして窒素下で撹拌した。この懸濁物を９０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を４０℃まで冷却し、そして２ｇ（１．２３ｇ，４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２８ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をシリカゲルカートリッジに直接注ぎ、そして酢酸エチルで溶出して、エバポレーション後に、表題化合物を褐色ガム状物質（１．１９ｇ，９６％）として得た。
【０３３０】
【化８４】
0006273268.tif 000123
【０３３１】
化合物２ｉの合成：２ｈ（１．６６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１．８５ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４８８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌの１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波バイアルに入れてキャップをした。この反応混合物を加熱し、そしてマイクロ波反応器中１６０℃で４０分間撹拌した。第二の反応を同じ規模および条件で行い、そしてその反応物を合わせ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中２５％から１００％の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色ガム状物質（１ｇ）として得た。
【０３３２】
【化８５】
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【０３３３】
化合物２ｊの合成：２ｉを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１７ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そしてメタノール（３４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、次いでエバポレートして、表題化合物をそのジ−ＨＣｌ塩として得た。その残渣を、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジに通した。その塩基性の画分を集め、そしてエバポレートして、表題化合物をベージュ色の固体（５３０ｍｇ，２工程で６３％）として得た。
【０３３４】
【化８６】
0006273268.tif 000125
【０３３５】
化合物２ｋの合成：化合物２ｋを、化合物１ｋと同じ様式で、最初に、化合物１ｇの合成に従って、１ｇの代わりに（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘキサ−４−エノイルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（３４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、次いで、（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の代わりに２ｊ二塩酸塩（１６０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を化合物１ｋの合成において用いて調製して、表題化合物（２４０ｍｇ，６６％，２工程）を粘性明褐色油状物として得た。
【０３３６】
【化８７】
0006273268.tif 000126
【０３３７】
表題化合物の合成：２ｋ（３００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６１ｍＬ）中の溶液を窒素で１０分間脱気し、その後、Ｈｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（６１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液を１２５℃で２時間加熱し、その後、さらなる量のＨｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（６１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を４時間続けた。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして濃縮乾固させた。その残渣を、酢酸エチル／アセトン１／０、次いで３／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、酢酸エチル／アセトン８／１を使用する分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（４ｍｇ，１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ０．８０−１．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６７−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６１−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）＝  ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．５０分。
【０３３８】
実施例３：化合物３
【０３３９】
【化８８】
0006273268.tif 000127
【０３４０】
化合物３ａの合成：化合物３ａを、化合物１ｆと同じ様式で、１ｃの代わりに３−ブテン酸を用いることにより調製して、表題化合物（３９７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
【０３４１】
【化８９】
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【０３４２】
化合物３ｂの合成：３ａ（３９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の溶液に、粉末状亜鉛（１．１１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（８９９ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その反応物をセライトで濾過し、その濾液を濃塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、その後、トルエンから共エバポレートした（２回）。得られた残渣を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そして２ｊ（２１１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカゲルをこの反応混合物に添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７６ｍｇ，５７％，２工程）を白色固体として得た。
【０３４３】
【化９０】
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【０３４４】
表題化合物の合成：Ｈｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾキノン（８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５０ｍＬ）中の還流溶液に、３ｂ（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン／ジクロロエタン（１：１，９ｍＬ）中の溶液を１時間かけて添加した。１時間の還流後、さらなる量のＨｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（４２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を３時間続けた。この反応物を室温まで冷却し、そしてエバポレートにより乾固させた。その残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／アセトン３／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色泡状物を得た。これを、酢酸エチル／アセトン８／１を使用する分取ＴＬＣによりさらに精製して（２回）、表題化合物（２ｍｇ，１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ０．７３−１．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４０−２．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１５−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１４−４．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．７８−５．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６７−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）＝  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．３３分。
【０３４５】
実施例４−化合物４
【０３４６】
【化９１】
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【０３４７】
化合物４ａの合成：（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３．８５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム（１０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。次いで、吉草酸無水物（５．１５ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を−７８℃で５０分間撹拌し、その後、ブライン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、このときに、さらなるブライン（２０ｍＬ）を添加した。その有機物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製油状物を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．２４ｇ，９２％）を得た。
【０３４８】
【化９２】
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【０３４９】
化合物４ｂの合成：４ａ（５．２４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中１Ｍのヘキサメチルジシラザンの溶液（３２．１ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてその内部温度を−７０℃未満に維持した。添加が完了したら、撹拌を−７８℃で１時間続けた。この時間の後に、臭化アリル（６．９８ｍＬ，８０．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてその内部温度を−５５℃と−４０℃との間に維持した。添加が完了したら、撹拌を−５５℃と−４０℃との間で３時間続け、その後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。その有機物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、粗製黄色油状物を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：０、次いで９５：５、次いで９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９５ｇ，４９％）を得た。
【０３５０】
【化９３】
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【０３５１】
化合物４ｃの合成：４ｂ（２．９５ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７２ｍＬ）および水（３６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。３０％の水性過酸化水素（４．７２ｍＬ，４８．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水酸化リチウム（４７０ｍｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の水（７．２ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を０℃撹拌し、そして３．４２時間後、亜硫酸ナトリウム（１１．３ｇ，９０ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの溶液を０℃で１５分間撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ＝９〜１０になるまで処理し、次いでその水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｍの硫酸でｐＨ＝１〜２まで酸性にし、そしてジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。そのジエチルエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物（６４９ｍｇ，４７％）を無色油状物として得た。
【０３５２】
【化９４】
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【０３５３】
化合物４ｄの合成：１ｅ（７９０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）中の溶液に、室温で、４ｃ（３８８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５６４ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２３ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この時間の後に、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で再度抽出し、そして合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、白色残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：０から１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９１６ｍｇ，９０％）を得た。
【０３５４】
【化９５】
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【０３５５】
化合物４ｅの合成：４ｄ（９１６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）中の溶液を調製し、そして粉末状亜鉛（２．３７ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（１．９０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）の水（１０．２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を、酢酸エチルおよび飽和水性硫酸水素カリウムで洗い流すｈｙｆｌｏ−ｓｕｐｅｒｃｅｌで濾過した。この混合物を塩酸（１Ｍ，５ｍＬ）で処理し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガム状物質を得た。その残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）と共沸して、表題化合物（６７５ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
【０３５６】
【化９６】
0006273268.tif 000135
【０３５７】
化合物４ｆの合成：４ｅ（３６８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、そして２ｊ（１８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３５μＬ，３．０７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（４０９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物に２Ｍの塩酸（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。その水層を分離し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製残渣を得た。その残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４０ｍｇ，９５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３５８】
【化９７】
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【０３５９】
表題化合物の合成：４ｆ（４４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２４２ｍＬ）中の溶液を窒素で１５分間脱気し、次いでＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（９１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００〜１１０℃で２．５時間加熱した。この時間の後に、さらなるＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（９１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、そして室温まで冷却した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。不純な生成物（１６０ｍｇ）を、ジクロロメタン／アセトンの９９：１から４：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋な生成物（４．４ｍｇ）が、不純な画分と一緒に得られ、これをさらに、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物（２２．６ｍｇ）を集めた。精製後、表題化合物（合計２７ｍｇ，６％）を白色固体として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ０．９３−１．１１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．２４−１．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５７８．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．６７分。
【０３６０】
実施例５−化合物５
【０３６１】
【化９８】
0006273268.tif 000137
【０３６２】
化合物５ａの合成：エタノール（１３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ペンタ−４−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン（ＪＡＣＳ  １９９０，１１２（８）２９９８−３０１７，２．５ｇ，９．１６ｍｍｏｌにおいてのように調製）に、室温で三塩化ロジウム水和物（４８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で８時間加熱し、冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣に、水を添加し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２ｇ，８８％）を褐色油状物として得た。
【０３６３】
【化９９】
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【０３６４】
化合物５ｂの合成：テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の５ａ（２．２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）に、０℃で、水酸化リチウム（１６ｍＬ，水中２．０Ｍ溶液，３２．２ｍｍｏｌ）および過酸化水素（６．６ｍＬ，３０％の水溶液，６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１６時間撹拌し、次いで水性チオ硫酸ナトリウムの注意深い添加によりクエンチした。この反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、次いでジクロロメタンで２回洗浄した。その水層を２Ｍの塩酸でｐＨ１まで酸性にし、そしてジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル５／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ，５７％）を透明油状物として得た。
【０３６５】
【化１００】
0006273268.tif 000139
【０３６６】
化合物５ｃの合成：化合物５ｃを、１ｆと同じ様式で、１ｃの代わりに５ｂ（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物（７５０ｍｇ，７７％）を白色泡状物として得た。
【０３６７】
【化１０１】
0006273268.tif 000140
【０３６８】
化合物５ｄの合成：５ｃ（７５０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に、粉末状亜鉛（２．０３ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（１．６４ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その反応物をセライトで濾過し、その濾液を濃塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、その後、トルエンから共エバポレートした（２回）。得られた残渣を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そして２ｊ（３８５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４３μＬ，４．３ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（７５５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。シリカゲルをこの反応混合物に添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８０ｍｇ，７１％，２工程）を透明粘性油状物として得た。
【０３６９】
【化１０２】
0006273268.tif 000141
【０３７０】
表題化合物の合成：５ｄ（２５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（１４４ｍＬ）中の溶液を窒素で３０分間脱気し、その後、７０℃まで加熱し、そしてＨｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（５４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液を１２５℃で４５分間加熱した。さらなる量のＨｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を２時間続けた。さらなるＨｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を３時間続けた。この反応物を室温まで冷却し、メタノール（２ｍＬ）中のイソシアノ酢酸カリウム（１２０ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮して、その元の体積のおよそ半分にし、シリカゲルで処理し、次いでエバポレートして乾固させた。その残渣を、酢酸エチル／アセトン１／０、次いで５／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（２ｍｇ，１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ，  ２：１のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーピークを示す）  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）＝  ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．３０分。
【０３７１】
実施例６−化合物６
【０３７２】
【化１０３】
0006273268.tif 000142
【０３７３】
化合物６ａの合成：（Ｒ）−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液で処理し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を２Ｍの塩酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの２０：１から６：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５１ｇ，８４％）を白色固体として得た。
【０３７４】
【化１０４】
0006273268.tif 000143
【０３７５】
化合物６ｂの合成：６ａ（９００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニルボロン酸（６２４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の、水（２ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１００℃で１時間加熱した。その有機層を分離した。その有機層を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの２０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５８ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。
【０３７６】
【化１０５】
0006273268.tif 000144
【０３７７】
化合物６ｃの合成：６ｂ（９５８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を５℃で撹拌した。水酸化リチウム水和物（３００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。その溶媒の大部分をエバポレートし、そして水を添加し、そして２Ｍの塩酸を添加して、この溶液のｐＨをｐＨ２に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。その有機層を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物（８８３ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。
【０３７８】
【化１０６】
0006273268.tif 000145
【０３７９】
化合物６ｄの合成：６ｃ（１．６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、１ｅ（１．８６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２５ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてこの溶液をクエン酸水溶液（ｐＨ２〜３）、水およびブラインで洗浄した。その有機層を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル６：４を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、イソ−ヘキサン／酢酸エチル６：４を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０ｇ，６０％）を白色泡状物として得た。
【０３８０】
【化１０７】
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【０３８１】
化合物６ｅの合成：６ｄ（１．９６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。亜鉛粉末（３．５８ｇ，５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（２．９ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルおよび２Ｍの塩酸で洗浄した。その濾液を２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そして塩化ナトリウムを添加して、その水層を飽和させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を酢酸エチル（３回）、トルエン（４回）と共エバポレートし、そして乾燥させて、表題化合物（１．５６ｇ，９５％）を白色固体として得た。
【０３８２】
【化１０８】
0006273268.tif 000147
【０３８３】
表題化合物の合成：６ｅ（８５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ）中の混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジエチルエーテルで摩砕した（３回）。得られた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛３−［３’−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩（１．３ｍｍｏｌ）を得た。（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛３−［３’−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩（１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７１ｍｇ，０．９ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３００ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（９８８ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの７：３から１：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルで摩砕し、そしてその固体を集め、そして乾燥させて、表題化合物（３９５ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８５−２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），２．６５−３．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５３−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．５５  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３５．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝５．１１分。
【０３８４】
実施例７：（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−ヒドロキシ−１４−イソプロピル−２，１１，１７−トリメチル−１５−オキサ−３，９，１２，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン４，１０，１３，１６−テトラオン−化合物７
【０３８５】
【化１０９】
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【０３８６】
化合物７ａの合成：無水ジクロロメタン（５２０ｍＬ）中の１ａ（１２．０ｇ，０．０３４ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、その後、ピリジン（５．５ｍＬ，０．０６８ｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル（９ｍＬ，０．０３９ｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで１．５時間で室温まで温めた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。その水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で逆抽出した。その有機層を合わせ、そしてブライン（２００ｍＬ）、次いで２Ｍの塩酸（２００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物（１５．２９ｇ，９６％）を白色固体として得た。
【０３８７】
【化１１０】
0006273268.tif 000149
【０３８８】
化合物７ｂの合成：７ａ（１５．２９ｇ，０．０３２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の溶液を調製し、そして水酸化リチウムの水溶液（２Ｍ，１２０ｍＬ）を添加した。この撹拌混合物を６０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで２Ｍの塩酸（２５０ｍＬ）で処理した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、オフホワイトの固体を得た。その固体を、ジエチルエーテル／イソ−ヘキサン３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（７．１８ｇ，８１％）を無色ガム状物質として得た。
【０３８９】
【化１１１】
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【０３９０】
化合物７ｃの合成：無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１ｅ（５１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）に、窒素の雰囲気下室温で、７ｂ（３８５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３６４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この白色懸濁物を室温で２０時間撹拌し、その後、シリカゲルを添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル２／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ，８６％）を粘性透明油状物として得た。
【０３９１】
【化１１２】
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【０３９２】
化合物７ｄの合成：７ｃ（７００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中の溶液に、粉末状亜鉛（１．４６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（１．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を濃塩酸でｐＨ１〜２まで酸性にし、そしてジクロロメタンで抽出した（２回）。その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、その後、トルエンから共エバポレートした（２回）。得られた無色粘性油状物を無水アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、そして１ｊ（１８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９００μＬ，５．１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（５４２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。シリカゲルをこの反応混合物に添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ，６４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３９３】
【化１１３】
0006273268.tif 000152
【０３９４】
表題化合物の合成：７ｄ（４５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２１９ｍＬ）中の溶液を窒素で１５分間脱気し、その後、Ｈｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（４１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液を８０℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、およそ２０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルで処理し、次いでエバポレートして乾固させた。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／３を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１４−イソプロピル−２，１１，１７−トリメチル−１５−オキサ−３，９，１２，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（１３８ｍｇ）を褐色泡状物として得た。この泡状物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）に溶解させ、そしてポリプロピレンバイアルに移した。周囲温度で、フッ化水素・ピリジン（１０２μＬ，１．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、その後、１時間撹拌した。さらなる量のフッ化水素・ピリジン（６００μＬ，７．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらに１時間撹拌した。さらなるフッ化水素・ピリジン（７００μＬ，８．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間後、この反応を、この反応混合物を酢酸エチル／飽和水性塩化アンモニウムの撹拌溶液にゆっくりと添加することによりクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をさらに酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／アセトン８／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ，１６％，２工程）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−７．３１  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）＝  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．２７分。
【０３９５】
実施例８：（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−イソプロピル−２，１１−ジメチル−１５−オキサ−３，９，１２，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン−化合物８
【０３９６】
【化１１４】
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【０３９７】
化合物８ａの合成：１ｅ（７９１ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）中の溶液に、室温で、ヘプタ−６−エン酸（０．２９６ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５６４ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２２３ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後に、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。その水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で再度抽出し、そして合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、白色残渣を得た。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７４ｍｇ，８１％）を得た。
【０３９８】
【化１１５】
0006273268.tif 000154
【０３９９】
化合物８ｂの合成：８ａ（６５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９ｍＬ）中の溶液を調製し、そして粉末状亜鉛（１．７２ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（１．３８ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の水（７．０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応物を、酢酸エチルおよび飽和水性硫酸水素カリウムで洗い流すｈｙｆｌｏ−ｓｕｐｅｒｃｅｌで濾過した。この混合物を塩酸（１Ｍ，３ｍＬ）で処理し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガム状物質を得た。その残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）と共沸して、表題化合物（４９２ｍｇ，定量的収率）を白色固体として得た。
【０４００】
【化１１６】
0006273268.tif 000155
【０４０１】
化合物８ｃの合成：アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた８ｂ（２５７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）に、１ｊ（１２２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３５μＬ，２．５ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（３３３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を４８時間エバポレートして乾固させ、そうした残渣を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。その水層を分離し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製残渣を得た。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの７：３から１：１からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９４ｍｇ，５７％）を得た。
【０４０２】
【化１１７】
0006273268.tif 000156
【０４０３】
表題化合物の合成：８ｃ（１９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中の溶液を窒素で１５分間脱気し、次いでＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で２．３時間加熱した。この時間の後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：９からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。不純な生成物（７４ｍｇ）を得、これを、分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（２８ｍｇ，１５％）を白色固体として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）．  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５９−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５８分。
【０４０４】
実施例９−化合物９
【０４０５】
【化１１８】
0006273268.tif 000157
【０４０６】
化合物４（１６．６ｍｇ，０．０２８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５ｍｇ）を添加し、そして水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。次いで、さらなる１０％の炭素担持パラジウム（５ｍｇ）を添加し、そして撹拌を水素雰囲気下で２４時間続けた。この反応混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、そしてエバポレートし、次いで分取逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５．３ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ０．８９−１．０５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６５−１．９９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０９−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．５３分。
【０４０７】
実施例１０：（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−ヒドロキシ−１４−イソプロピル−２，１１，１７−トリメチル−１５−オキサ−３，９，１２，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２３（２７），２４−トリエン−４，１０，１３，１６−テトラオン−化合物１０
【０４０８】
【化１１９】
0006273268.tif 000158
【０４０９】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１４−イソプロピル−２，１１，１７−トリメチル−１５−オキサ−３，９，１２，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に、室温で１０％の炭素担持パラジウム（５０ｍｇ）を添加した。この系を水素ガスでパージし、そして１６時間激しく撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをメタノールで洗った。その濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、そしてポリプロピレンバイアルに移した。室温でフッ化水素・ピリジン（１．３ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、その後、３時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウムを注意深く添加することによりクエンチした。その有機層を分離し、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／アセトン５／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。これを、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させることによって、さらに精製した（２０ｍｇ，４８％，２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  ０．９０−１．００  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４−１．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２−２．０８  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．４５−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．２９  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）＝  ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１５分。
【０４１０】
実施例１１−化合物１１
【０４１１】
【化１２０】
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【０４１２】
化合物１１ａの合成：（Ｅ）−ペンタ−３−エン−２−オール（１．０２４ｇ，１１．８８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液を、ピリジン（１．２２２ｇ，１．３ｍＬ，１５．４５２ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（１．４３０ｇ，１．３ｍＬ，１５．４５２ｍｍｏｌ）で順番に処理した。０℃で１．５時間撹拌した後に、この反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出し、次いでその有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／Ｅｔ２Ｏの１：０から９：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７８７ｍｇ，４６％）を無色油状物として得た。
【０４１３】
【化１２１】
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【０４１４】
化合物１１ｂの合成：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６７２．０ｍｇ，９３０μＬ，６．６４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．４ｍＬ，６．０８８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分間撹拌した後に、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてクロロトリメチルシラン（８４１．７ｍｇ，９９０μＬ，７．７４８ｍｍｏｌ）および１１ａ（７８７．０ｍｇ，５．５３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液で順番に処理した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。１６時間後、この反応を１Ｍの塩酸（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてそのｐＨを２Ｍの塩酸で２に調整した。その水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から４：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７５ｍｇ，４８％）を無色油状物として得た。
【０４１５】
【化１２２】
0006273268.tif 000161
【０４１６】
化合物１１ｃの合成：化合物１１ｃを、化合物１ｆと同じ様式で、１１ｂおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を１ｃおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに使用して、６０％の収率で調製した。
【０４１７】
【化１２３】
0006273268.tif 000162
【０４１８】
化合物１１ｄの合成：化合物１１ｄを、化合物１ｋと同じ様式で、最初に１ｇの存在下で１１ｃを１ｆの代わりに使用し、次いで、１ｇからの１ｋの合成について記載された手順に従って、（Ｒ）−１−（３−ビニル−イソキノリン−６−イル）−エチルアミン二塩酸塩を（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、８１％の収率で調製した。
【０４１９】
【化１２４】
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【０４２０】
表題化合物の合成：化合物１１を、化合物１と同じ様式で、１１ｄを１ｋの代わりに使用して、そしてトルエンをジクロロエタンの代わりに使用して、８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９７−１．０７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ａｐｐ  六重線，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．１［Ｍ＋Ｈ］，  ５９６．１［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝３．７３分。
【０４２１】
実施例１２−化合物１２
【０４２２】
【化１２５】
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【０４２３】
化合物１２ａの合成：２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（２０２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を調製し、そして塩化オキサリル（４１１μＬ，４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジメチルホルムアミド（５μＬ）を添加した。この混合物を激しく泡立て、そして室温で１時間撹拌し、その後、エバポレートして、固体（２４１ｍｇ）を得た。この固体をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１ｅ（４３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアン化銀（３１０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを箔で覆って遮光し、その後、８０℃で１０分間加熱した。これを室温で一晩静置した。この反応物を８０℃でさらに４．５時間加熱し、次いで冷却した。これを濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色ガム状物質を得た。このガム状物質を、酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：３、次いで酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ，３７％）を無色油状物として得た。
【０４２４】
【化１２６】
0006273268.tif 000165
【０４２５】
化合物１２ｂの合成：１２ａ（１００ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして亜鉛粉末（３６０ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｐＨ６のリン酸緩衝液（１Ｍ，２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌し、そしてさらなる亜鉛粉末（１２０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温でさらに４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、懸濁した固体を除去した。この固体をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびｐＨ６の緩衝液（５ｍＬ）で洗浄し、そしてこれを上記濾液に添加した。この溶液をエバポレートし、そしてその残渣を、アセトニトリル／水の０：１から１：３から１：１の勾配を使用するＣ１８クロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題生成物（６９ｍｇ，９１％）を無色油状物として得た。
【０４２６】
【化１２７】
0006273268.tif 000166
【０４２７】
化合物１２ｃの合成：１２ｂ（９４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を調製し、そして０℃まで冷却し、その後、２ｊ（５４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１２２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上でエバポレートし、そして酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１１９ｍｇ，８７％）を無色油状物として得た。
【０４２８】
【化１２８】
0006273268.tif 000167
【０４２９】
表題化合物の合成：１２ｃ（１１９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）中の溶液を調製し、そしてＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１２．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下１１０℃で２時間加熱した。さらなる量のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１１０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過し、その後、シリカゲルに吸着させた。この物質を、酢酸エチル／アセトンの１：０から９：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られたガム状物質をジエチルエーテルで摩砕し、そして減圧下で乾燥させて、白色固体（２９ｍｇ）を得た。この固体を分取逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題生成物（１７ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８３−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．５７分。
【０４３０】
実施例１３−化合物１３
【０４３１】
【化１２９】
0006273268.tif 000168
【０４３２】
化合物１３ａの合成：ＷＯ  ２００１／０２４７９７において調製されたような（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−ペンタ−４−エノイル｝−オキサゾリジン−２−オン（９３９．７ｍｇ，２．５１６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン／水（４５ｍＬ，２：１）中の冷（０℃）溶液を、過酸化水素（水中３０％，１．３ｍＬ，１２．５８０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２１１．１ｍｇ，５．０３２ｍｍｏｌ）で順番に処理した。０℃で２．５時間後、この反応を亜硫酸水素ナトリウム（１．４ｇ）でクエンチした。０．５時間後、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を水で希釈した。その水層をジクロロメタンで抽出し（２回）、次いでｐＨ約２まで酸性にし、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。これらの最後の有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物（５３８ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
【０４３３】
【化１３０】
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【０４３４】
化合物１３ｂの合成：化合物１３ｂを、化合物１ｆと同じ様式で、１３ａおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を１ｃおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに使用して、５８％の収率で調製した。
【０４３５】
【化１３１】
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【０４３６】
化合物１３ｃの合成：化合物１３ｃを、化合物１ｋと同じ様式で、最初に１ｇの合成において、１３ｂを１ｆの代わりに使用し、次いで１ｇからの１ｋの合成について記載された手順に従って、（Ｒ）−１−（３−ビニル−イソキノリン−６−イル）−エチルアミン二塩酸塩を（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、７３％の収率で調製した。
【０４３７】
【化１３２】
0006273268.tif 000171
【０４３８】
表題化合物の合成：化合物１３を、化合物１と同じ様式で、１３ｃを１ｋの代わりに使用し、そしてトルエンをジクロロエタンの代わりに使用して、３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．８８−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  （２ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２２−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．６３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６５−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９−４．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６５１．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．６８分。
【０４３９】
実施例１４−化合物１４
【０４４０】
【化１３３】
0006273268.tif 000172
【０４４１】
１３（１８３．７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液をパラ−トルエンスルホン酸（２７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２．５時間撹拌した後に、この反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、そしてその水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から２：３の連続勾配で溶出する２５ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでイソ−ヘキサン／アセトンでの摩砕により精製して、表題化合物（４９．３ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３−１．６２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６４−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０６．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．２６分。
【０４４２】
実施例１５−化合物１５
【０４４３】
【化１３４】
0006273268.tif 000173
【０４４４】
Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン（１８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の、２ｍＬのイソプロパノール中のストック溶液を調製した。固体の化合物１４（１６．４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのこのストック溶液を添加し、そして室温で１８時間撹拌した後に、この化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、オキシムの幾何異性体の混合物（１：１，１３．３ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  １．００−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５４−１．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６５−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−２．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０９−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．９０  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．５３−３．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７３４．７［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．０８分。
【０４４５】
実施例１６−化合物１６
【０４４６】
【化１３５】
0006273268.tif 000174
【０４４７】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０３．５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）および酢酸（１００μＬ）中の溶液を、メタノール中２Ｍのジメチルアミンの溶液（４８０μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）および化合物１４（５．８ｍｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。室温で１か月撹拌した後に、この反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接装填し、これを水／ＣＨ３ＣＮの９５：５から０：１００の勾配で溶出した。これにより、表題化合物（１．１ｍｇ，１８％）を白色固体として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．８７−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１−１．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．７２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．７３−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０６−９．１３  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝０．９４分。
【０４４８】
実施例１７：  （Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−イソプロピル−２，１１，１５−トリメチル−３，９，１２，１５，２８−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン−化合物１７
【０４４９】
【化１３６】
0006273268.tif 000175
【０４５０】
化合物１７ａの合成：１ｄ（１．０８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６８２ｍｇ，０．５５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ，１．７３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートして、粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２．５ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程で使用した。粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸（６３５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ，１．７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１．３３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を水、２Ｍの塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５０ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。
【０４５１】
【化１３７】
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【０４５２】
化合物１７ｂの合成：１７ａ（９５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５７７ｍｇ，０．４７ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０３ｍｇ，１．２ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を乾燥させて、粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１．７４ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程で使用した。粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。ヘプタ−６−エン酸（２６８ｍｇ，０．３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０３ｍｇ，１．２ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を添加した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（９１２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液水、２Ｍの塩酸、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１から１：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７１０ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。
【０４５３】
【化１３８】
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【０４５４】
化合物１７ｃの合成：１７ｂ（７１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。亜鉛粉末（１．８６ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（１．５０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルおよび硫酸水素カリウム溶液（ｐＨ約２）で洗浄した。その濾液を２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をトルエンと共エバポレートし、そして乾燥させて、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ヘプタ−６−エノイル−メチル−アミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４６８ｍｇ，８５％）をガム状物質として得た。（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ヘプタ−６−エノイル−メチル−アミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］プロピオニル｝−ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸（４６８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。１ｊ（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１０ｍｇ，１．０ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（５８５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で７２時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を２Ｍの塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１から酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（３００ｍｇ，４９％）として得た。
【０４５５】
【化１３９】
0006273268.tif 000178
【０４５６】
表題化合物の合成：１７ｃ（２７６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（３２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そしてこの反応混合物をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルから酢酸エチル／アセトン７：３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をエーテルで摩砕し、そして得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（１１２ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０−１．９０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．６０−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１６−６．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．３０  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１６分。
【０４５７】
実施例１８−化合物１８
【０４５８】
【化１４０】
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【０４５９】
化合物１８ａの合成：７−ブロモ−２−クロロ−キノリン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，８．１０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５０．０ｇ，３３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）中の撹拌スラリーに、塩化アセチル（３．５６ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。このフラスコに栓をし、密封し、そして８０℃で３時間加熱し、その後、冷却した。この混合物を、１０％ｗ／ｗの炭酸カリウム水溶液（８０ｍＬ）、５％ｗ／ｗの亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で順番に処理し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製７−ブロモ−２−ヨード−キノリンを得た。このキノリンに、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１３．６ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６７ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．３７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で５時間加熱し、その後、冷却した。２Ｍの水性塩酸（６７ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄し、そしてその濾液をエバポレートして有機物を除去した。その残渣を酢酸エチルで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を、イソ−ヘキサン中０％から６％の酢酸エチルの勾配で溶出する、１０％ｗ／ｗの炭酸カリウムをドープしたシリカゲルで精製して、表題化合物（５．５ｇ，６６％）を白色固体として得た。
【０４６０】
【化１４１】
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【０４６１】
化合物１８ｂの合成：１８ａ（１．４２ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．６ｇ，２．３５ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパンスルフィンイミド（８２５ｍｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下６０℃で６時間撹拌し、そして冷却した。ブラインを添加し、その後、酢酸エチルを添加し、そしてその懸濁物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中１０％〜２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４８ｍｇ，２２％）を得た。
【０４６２】
【化１４２】
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【０４６３】
化合物１８ｃの合成：（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２（３９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（０．７ｇ）の混合物を無水２−プロパノール（３ｍＬ）に懸濁させ、そして窒素下で撹拌した。この懸濁物を９０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を４０℃まで冷却し、そして１８ｂ（４４８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（９ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をシリカゲルカートリッジに直接注ぎ、そして酢酸エチルで溶出した。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン中の酢酸エチル（１：１から１：０）で溶出するシリカゲルでさらに精製して、表題化合物（２８７ｍｇ，６４％）を得た。
【０４６４】
【化１４３】
0006273268.tif 000182
【０４６５】
化合物１８ｄの合成：１８ｃ（２０７ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２，２−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ブタ−３−エン酸メチルエステル（１７０ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および三塩基リン酸カリウム（３７１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の混合物をシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を撹拌し、そして窒素下８０℃でで５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。その水層を分離し、そしてさらなる酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中の酢酸エチル（１：１から３：１）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２０１ｍｇ，８６％）。
【０４６６】
【化１４４】
0006273268.tif 000183
【０４６７】
化合物１８ｅの合成：１８ｄ（１９３ｍｇ，．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そしてメタノール（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物を黄色固体（１６６ｍｇ）として得た。
【０４６８】
【化１４５】
0006273268.tif 000184
【０４６９】
化合物１８ｆの合成：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、１８ｅ（１９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åモレキュラーシーブを窒素下でアセトニトリル（９．６ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ，２５０μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０時間撹拌した。この混合物を相分離器で濾過し、そしてその濾液をエバポレートし、ジクロロメタンに溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化アンモニウム溶液で順番に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中の酢酸エチル（１：１から１：０）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色ガム状物質（７７ｍｇ，２工程で２８％）として得た。
【０４７０】
【化１４６】
0006273268.tif 000185
【０４７１】
化合物１８ｇの合成：テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１８ｆ（１１７ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）に、水（０．８ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（９．２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いでさらなる水酸化リチウム一水和物（３６ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１９．５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をトルエンと共沸した。その残渣を、水中２０％から１００％のアセトニトリルの勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、１８ｇを白色固体（６０ｍｇ，５３％）として得た。
【０４７２】
【化１４７】
0006273268.tif 000186
【０４７３】
表題化合物の合成：２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１７７ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９２ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３３ｍＬ）中のスラリーを窒素下５０℃で撹拌した。１８ｇ（５７ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をこのスラリーにシリンジポンプを介して５時間かけて添加した。この添加が完了した後に、この酸を含むこの最初のフラスコをさらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で洗浄し、そしてその洗浄液を反応容器に３０分間かけて移した。この反応混合物を５０℃でさらに１時間撹拌し、次いで冷却した。その残渣を、水中５％から１００％のアセトニトリルの勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（２４．５ｍｇ，４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１８，  ＪＡＢ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ２．０５分。
【０４７４】
実施例１９−化合物１９
【０４７５】
【化１４８】
0006273268.tif 000187
【０４７６】
化合物１９ａの合成：１ｅ（１．０８ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１．４６ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åモレキュラーシーブを乾燥ジクロロメタン（１１ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素下で撹拌した。トリエチルアミン（６３３ｍｇ，８７１μＬ，６．２５ｍｍｏｌ）、および２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸（３９０ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を１７時間撹拌した。この懸濁物を相分離器カートリッジに通し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中の酢酸エチル（１：４から２：３）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色ガム状物質（７３５ｍｇ，５６％）として得た。
【０４７７】
【化１４９】
0006273268.tif 000188
【０４７８】
化合物１９ｂの合成：１９ａ（１２４ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エタノール（６５ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８ｍｇ，６６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．３５ｍＬ）に懸濁させた。この反応混合物を加熱し、そしてマイクロ波反応器中１２０℃で２時間撹拌した。その残渣をエバポレートし、そして酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液に懸濁させた。その有機層を分離し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、次いで水で洗浄し、そして合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中の酢酸エチル（１：１から３：１）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色ガム状物質（３８ｍｇ，２３％）として得た。
【０４７９】
【化１５０】
0006273268.tif 000189
【０４８０】
化合物１９ｃの合成：１９ｂ（５８ｍｇ，０．０８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、亜鉛（２１８ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）およびｐＨ６のリン酸緩衝液（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を素早く１８時間撹拌した。亜鉛（２１８ｍｇ，３．３３ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を４０℃で１時間加熱し、そして冷却した。この混合物を相分離器で濾過し、テトラヒドロフランおよびｐＨ６のリン酸緩衝液で洗浄した。その濾液を酢酸エチルおよび水で希釈し、そしてその水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その水相をおよそ半分の体積までエバポレートし、そして酢酸エチルで抽出し（５回）、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして残りの生成物と合わせ、そしてエバポレートして、黄色ガム状物質（５１ｍｇ）を得た。
【０４８１】
【化１５１】
0006273268.tif 000190
【０４８２】
表題化合物の合成：２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１４３ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２７ｍＬ）中のスラリーを窒素下５０℃で撹拌した。１９ｃ（５１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をこのスラリーにシリンジポンプを介して３．５時間かけて添加した。この添加が完了した後に、この酸を含むこの最初のフラスコをさらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で洗浄し、そしてその洗浄液を反応容器に１０分間かけて移した。この反応混合物を５０℃でさらに１時間撹拌し、次いで冷却した。その残渣を、水中１０％から１００％のアセトニトリルの勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。その残渣を、イソ−ヘキサン中５０％から６０％の酢酸エチルの勾配（１：１から３：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を無色ガム状物質（１．７ｍｇ，２工程で４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８９  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１１，  ＪＡＢ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５１．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ２．２２分。
【０４８３】
実施例２０−化合物２０
【０４８４】
【化１５２】
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【０４８５】
化合物２０ａの合成：ジクロロ（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（３ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（４．４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を脱気水（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で１５分間脱気した。この混合物を窒素下７０℃で９０分間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。２ｆ（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３４０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および脱気テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で５分間脱気した。この反応混合物を４０℃で２．５時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの４：１から２：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９３ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
【０４８６】
【化１５３】
0006273268.tif 000192
【０４８７】
化合物２０ｂの合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を窒素で脱気し、２０ａ（２０８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（９５１ｍｇ，０．９ｍＬ，３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で１時間加熱した。さらなるトリブチル（ビニル）スズ（０．３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの４：１から２：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、イソ−ヘキサン／酢酸エチル３：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
【０４８８】
【化１５４】
0006273268.tif 000193
【０４８９】
化合物２０ｃの合成：１ｄ（６．８８ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液を調製し、そしてトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この溶液をエバポレートして、褐色油状物を得た。これをトルエン（５０ｍＬ）と共沸し、そして得られた油状物を減圧下で乾燥させて、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩（７．８ｇ）を褐色ガム状物質として得た。（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアセトニトリル（３００ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．８ｍＬ，７９．７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．３３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌し、その後、この（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩（約１５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温まで温め、１５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）に再度溶解させた。この溶液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、赤色油状物を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル７：３、次いでイソ−ヘキサン／酢酸エチル１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．２ｇ，９２％）を淡橙色非晶質固体として得た。
【０４９０】
【化１５５】
0006273268.tif 000194
【０４９１】
化合物２０ｄの合成：２０ｃ（５３０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（２６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下２３℃で添加した。１９時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ，０％〜２０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配）により精製して、表題化合物（３３９ｍｇ，９２％）を無色油状物として得た。
【０４９２】
【化１５６】
0006273268.tif 000195
【０４９３】
化合物２０ｅの合成：２０ｄ（３３９ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）および２０ｂｌ（１８３ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５６．２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下２３℃で添加した。２１時間後、この反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ，０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により直接精製して、表題化合物（２２４ｍｇ，４２％）を明黄褐色固体として得た。
【０４９４】
【化１５７】
0006273268.tif 000196
【０４９５】
化合物２０ｆの合成：２０ｅ（２２４ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で添加した。２時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１８８ｍｇ，９９％）を明黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４９６】
【化１５８】
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【０４９７】
化合物２０ｇの合成：２０ｆ（９４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中の溶液に、水酸化セシウム一水和物（９８．５ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）および活性化４Åモレキュラーシーブ（５３ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下２３℃で添加した。１０分後、５−ブロモペンタ−１−エン（２９ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。４日後、この反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ，０％〜２０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配）により精製して、表題化合物（５．７ｍｇ，５％）を明黄色固体として得た。
【０４９８】
【化１５９】
0006273268.tif 000198
【０４９９】
表題化合物の合成：２０ｇ（５．７ｍｇ，１１μｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）中の溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１．０ｍｇ，１．７μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下２３℃で添加し、そして得られた混合物を１１０℃まで加熱した。１．２５時間後、この反応混合物を２３℃まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Åカラム，５〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％のトリフルオロ酢酸改質剤）により精製して、表題化合物（３．７ｍｇ，５６％）を白色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  −  ６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ−ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｂｒ−ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＨＰＬＣ  ｔＲ  （ｍｉｎ），  ４．１６９，  純度％：  ９９％．  （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６ｕ  Ｃ１８  １００  Å，  １００  ×  ４．６０  ｍｍ  ２．６ミクロンカラム，  ８．５分，  １．５  ｍｌ／分，  ２〜９８％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，  ０．１％のトリフルオロ酢酸改質剤の勾配）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２２．２［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  Ｔｒ＝１．６８分．  （Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Å，  ５０  ×  ４．６０  ｍｍ  ５ミクロンカラム，  ３．５分間，  ２  ｍｌ／分，  ５〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，  ０．１％の酢酸改質剤の勾配）。
【０５００】
実施例２１−化合物２１
【０５０１】
【化１６０】
0006273268.tif 000199
【０５０２】
化合物２１ａの合成：２０ｃ（５００ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．７ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３１４ｍｇ，０．１．４１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で添加した。１時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４．７ｍＬ）で希釈し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５７μＬ，３．７８ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−エン−１−スルホニルクロリド（１４０ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下２３℃で順番に添加した。１７時間後、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ，０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（２５６．４ｍｇ，５１％）を橙色油状物として得た。
【０５０３】
【化１６１】
0006273268.tif 000200
【０５０４】
化合物２１ｂの合成：２１ａ（２５６ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中の溶液に、亜鉛粉末（６２５ｍｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸アンモニウム（５５２ｍｇ，７．１７ｍｍｏｌ）の水（５．３１ｍＬ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下２３℃で添加した。１７時間後、この反応混合物を４５℃まで温めた。７時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過し、水（１０ｍＬ）で洗った。その濾液を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そしてその残渣を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そしてその水層を１２Ｎの塩化水素水溶液でｐＨ＝２まで酸性にした。その水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留した酢酸を、トルエン（５ｍＬ）の添加により共沸により除去し、その後、減圧下で濃縮して（３回）表題化合物（１５６ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
【０５０５】
【化１６２】
0006273268.tif 000201
【０５０６】
化合物２１ｃの合成：２１ｂ（１５６ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）および２０ｂ（９２．３ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３．８ｍｇ，１９５μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下２３℃で添加した。２１時間後、この反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ，０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により直接精製して、表題化合物（１５５ｍｇ，７０％）を無色油状物として得た。
【０５０７】
【化１６３】
0006273268.tif 000202
【０５０８】
表題化合物の合成：２１ｃ（１５０ｍｇ，２５６μｍｏｌ）のトルエン（５１ｍＬ）中の溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１６ｍｇ，２５μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下２３℃で添加し、そして得られた混合物を１１０℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物をエチルビニルエーテル（５００μＬ）でクエンチし、そして得られた混合物を２３℃まで冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ，０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（１８．６ｍｇ，１３％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  −  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  −  ５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ａｐｐ−六重線，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＨＰＬＣ  ｔＲ  （ｍｉｎ），  ２．８８２，  ｐｕｒｉｔｙ  ％：  ９８％．  （Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  ｈｙｄｒｏ−ＲＰ，  ５０  ×  ４．６０  ｍｍ  ４ミクロンカラム，  ７分間，  ２ｍｌ／分，  ５−１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，  ０．０５％のトリフルオロ酢酸改質剤の勾配）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５８．４４［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  Ｔｒ＝１．８８分。（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Å，  ５０  ×  ４．６０  ｍｍ  ５ミクロンカラム，  ３．５分間，  ２ｍｌ／分，  ５−１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，  ０．１％の酢酸改質剤の勾配）．  Ｒｆ  ＝  ０．２５  （酢酸エチル）  ＵＶ。
【０５０９】
実施例２２−化合物２２
【０５１０】
【化１６４】
0006273268.tif 000203
【０５１１】
化合物２２ａの合成：１ｄ（８６５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６６７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃で撹拌し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩（９０８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０３４ｇ，８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１．０６５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の２０％水溶液（１００ｍＬ）で２回、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル＋メタノール（４／１）の勾配）により精製して、エバポレーション後に表題化合物を白色固体（６１７ｍｇ，５６％）として得た。
【０５１２】
【化１６５】
0006273268.tif 000204
【０５１３】
化合物２２ｂの合成：アルゴン下で、ジイソプロピルアミン（２．５１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（２．５Ｍ，９．７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下により添加し、そして得られた溶液をさらに１０分間撹拌した。次いで、この溶液をＣＯ２：アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、そして２，２−ジメチル−３−オキソブタン酸メチル（３．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて滴下により添加した。この溶液をさらに１５分間撹拌し、そしてＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８．４ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液として、カニューレを介して５分間かけて添加し、さらなるテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗った。得られた溶液を１０分間撹拌し、そして冷却浴から外した。さらに１時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機相を１Ｍの水性水酸化ナトリウム（１×１００ｍＬ，１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（６．２ｇ，１００％）を琥珀色液体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５１４】
【化１６６】
0006273268.tif 000205
【０５１５】
化合物２２ｃの合成：２２ｂ（６．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１１ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）中の溶液を７０℃まで加熱した。１８．５時間後、その温度は９０℃まで上昇した。合計７２時間撹拌した後に、この反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と３Ｍの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）との撹拌混合物の間で分配した。相を分離し、そしてその有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（２．７ｇ，９７％）をわずかに褐色の液体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５１６】
【化１６７】
0006273268.tif 000206
【０５１７】
化合物２２ｄの合成：アルゴン下で、ビス（シクロペンタジエニル）塩化ジルコニウム水素化物（２９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を氷水浴中で冷却した。２２ｃ（１．４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（２．４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液をカニューレによって添加し、さらなるジクロロメタン（２ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を冷却浴から出し、そして室温で７２時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）の滴下によりクエンチし、そして水（５０ｍＬ）でさらに希釈した。有機相と水相とを分離し、そしてその水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から１５％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．６ｇ，５７％）を無色油状物として得、これは、−１５℃で静置すると結晶化した。
【０５１８】
【化１６８】
0006273268.tif 000207
【０５１９】
化合物２２ｅの合成：アルゴン下で、２０ａ（８８０ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、２２ｄ（１．２４ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ２（ｐ−ＮＭｅ２Ｐｈ））２（１７３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．６４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルメチルエーテル（１１．９ｍＬ）および水（５．１ｍＬ）に溶解させた。得られた二相混合物を油浴中９０℃で３．５時間激しく撹拌し、この時点で、この反応物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から６０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色油状物（１．０７ｇ，８５％）として得た。
【０５２０】
【化１６９】
0006273268.tif 000208
【０５２１】
化合物２２ｆの合成：２２ｅ（６００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の溶液に、メタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）および水酸化リチウム（９６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０時間撹拌し、そして１ＭのＨＣｌ（４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と２回、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）と２回、そして乾燥トルエン（２０ｍＬ）と２回、一緒に蒸留した。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した（７３５ｍｇ，定量的収率）。
【０５２２】
【化１７０】
0006273268.tif 000209
【０５２３】
化合物２２ｇの合成：１７ａ（２３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２８ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃で撹拌し、２２ｆ（１２８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（２１８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５日間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の２０％水溶液（５０ｍＬ）で２回、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル＋メタノール（４／１）の勾配）により精製して、エバポレーション後に表題化合物を白色固体（８８ｍｇ，３２％）として得た。
【０５２４】
【化１７１】
0006273268.tif 000210
【０５２５】
表題化合物の合成：２２ｇ（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に、メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）および水酸化リチウム（２．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、そして水性１ＭのＨＣｌ（０．１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と２回、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）と２回、そして乾燥トルエン（５ｍＬ）と２回、一緒に蒸留した。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した（４０ｍｇ，定量的収率）。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（８３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルホルムアミド（８８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および乾燥１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃まで加熱し、そして先の工程から得られた粗製生成物を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液として、１２時間かけてシリンジを介して滴下により添加した。さらなる乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×１ｍｌ）を使用して、定量的な移動を完了させた。７０℃でさらに８時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水で洗浄した（１００ｍＬ，５ｍＬのブラインを添加してこの分離を補助した）。その水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、そして水で洗浄した（１００ｍＬ，５ｍＬのブラインを添加してこの分離を補助した）。その水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ，５ｍＬのブラインを添加してこの分離を補助した）で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル＋メタノール（４／１）の勾配）により精製して、エバポレーション後に表題化合物（６ｍｇ，１８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７  −  ５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｍ  １Ｈ），  ４．８２  （ｍ  １Ｈ），  ４．２９  （ｍ  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４５  ���ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５６４  （１００％）［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  ＲＴ  ＝  ３．１４分。；純度＞９５％  （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５  ｍｉｃｒｏｎ  Ｃ１８，  ３０  ｘ  ４．６  ｍｍ，水中５％から１００％のアセトニトリルを６分間，  ２  ｍＬ／分，  ０．０５％のギ酸改質剤）．  ＴＬＣ  Ｒｆ  ＝  ０．４３，ジクロロメタン中５％のメタノール。
【０５２６】
実施例２３−化合物２３
【０５２７】
【化１７２】
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【０５２８】
化合物２３ａの合成：アルゴン下で、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチル（５７８ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷水浴中で冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液（３．７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）として、１．５分間かけて滴下により添加した。さらに３．５分間後、５−ブロモペンタ−１−エンを一度に添加した。この反応物を２分間撹拌し、そして冷却浴から外した。２時間後、この反応を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および０．１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から１０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ，３３％）を無色液体として得た。
【０５２９】
【化１７３】
0006273268.tif 000212
【０５３０】
化合物２３ｂの合成：２３ａ（１５５ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（１６５ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１８時間撹拌し、このときに、メタノール（１ｍＬ）を添加した。この反応物をさらに２４時間撹拌し、次いで減圧中で５０％濃縮し、そして水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および３Ｎの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタ−４−エニルオキシ−酪酸（１１５ｍｇ，８０％）を得、これをさらに精製せずに使用した。アルゴン下で、１ｄ（２４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷水浴中で冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２０９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノールに溶解させた。１０分間撹拌した後に、この溶液を減圧中で濃縮し、そしてトルエン（１０ｍＬずつ）に溶解させて濃縮することを２回行った。得られた粗製残渣をさらに精製せずに使用した。（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタ−４−エニルオキシ−酪酸（０．６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（約０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷水浴中で冷却した。（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌し、次いで、この反応物を冷却浴から出し、そして周囲温度まで温めた。一晩撹拌した後に、この反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そしてその有機相を、０．２Ｎの水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との混合物、その後、半飽和ブライン（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から６０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１５７ｍｇ，５７％）を非晶質残渣として得た。
【０５３１】
【化１７４】
0006273268.tif 000213
【０５３２】
化合物２３ｃの合成：２３ｂ（１５７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）中の溶液に、水（２．６ｍＬ）、酢酸アンモニウム（３６５ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（４６０ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間激しく撹拌し、次いで、この反応物を５０℃まで加熱した。さらに３．５時間後、さらなる亜鉛粉末（２４０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で２時間撹拌し、次いで３５℃まで冷却し、そしてさらに１８．５時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いてセライトで濾過し、そして２Ｎの水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との混合物で洗浄した。その層を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた粗製残渣を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解させて濃縮することを２回行い、そしてこの粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタ−４−エニルオキシ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸をさらに精製せずに使用した。（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタ−４−エニルオキシ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（７４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４５．５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を室温で４４時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％から８０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１１８ｍｇ，２工程で６９％）を白色泡状物として得た。
【０５３３】
【化１７５】
0006273268.tif 000214
【０５３４】
表題化合物の合成：２３ｃ（５３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、撹拌しながら１０分間、アルゴンを分散させた。次いで、Ｇｒｕｂｂｓ−Ｈｏｖｅｙｄａ第二世代メタセシス触媒（９．０ｍｇ，０．０１４）を、アルゴンを分散させたトルエン（２．０ｍＬ）中の溶液として添加した。この反応物を予め加熱した油浴中で１００℃まで加熱し、そして３５分間撹拌した。この反応物を減圧中で約６．５ｍＬの最終体積まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムに直接装填した。ヘキサン中６０％から８５％から１００％の酢酸エチルでの溶出により、３０ｍｇの不純な物質が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，水中１５％から１００％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸）により再度精製して、表題化合物（１７．８ｍｇ，３５％）をそのトリフルオロ酢酸塩として、非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８  −  １．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０４  −  ０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．３［Ｍ  ＋  Ｈ］，  ＲＴ  ２．７２分。
【０５３５】
実施例２４−化合物２４
【０５３６】
【化１７６】
0006273268.tif 000215
【０５３７】
化合物２３のトリフルオロ酢酸塩（７．９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．８０ｍＬ）に溶解させた。１０％の炭素担持パラジウム（５．６ｍｇ）を一度に添加し、そしてこの反応容器を水素でフラッシュした。この反応混合物を１ａｔｍの水素ガス下で２．５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルを用いてセライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮し、そして得られた粗製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，水中１５％から１００％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物（４．２ｍｇ，６０％）をそのトリフルオロ酢酸塩として、非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  −  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  −  ３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  −  １．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  −  １．５９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．４［Ｍ  ＋  Ｈ］，  ＲＴ  ２．５１分。
【０５３８】
実施例２５．化合物２５．
【０５３９】
【化１７７】
0006273268.tif 000216
【０５４０】
化合物２５ａ．２，２−ジメチル−ブタ−３−エン−１−オール
【０５４１】
【化１７８】
0006273268.tif 000217
【０５４２】
２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸（５７０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０５ｍｇ，０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を窒素下−５℃で撹拌した。クロロギ酸メチル（４７３ｍｇ，０．４ｍＬ，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を−５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃撹拌した。ホウ素化水素ナトリウム（１９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／ジエチルエーテルの１０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６９ｍｇ，９５％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５４３】
化合物２５ｂ：１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エタノン
【０５４４】
【化１７９】
0006273268.tif 000218
【０５４５】
７−ブロモ−２−クロロ−キノリン（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．から得た）、（８．１０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５０．０ｇ，３３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）中の撹拌スラリーに、塩化アセチル（３．５６ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。このフラスコに栓をして密封し、そして８０℃で３時間加熱し、その後、冷却した。この混合物を、１０％ｗ／ｗの炭酸カリウム水溶液（８０ｍＬ）、５％ｗ／ｗの亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）で順番に処理し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製７−ブロモ−２−ヨード−キノリンを得た。このキノリンに、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１３．６ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６７ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．３７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で５時間加熱し、その後、冷却した。２Ｍの水性塩酸（６７ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄し、そしてその濾液をエバポレートして有機物を除去した。その残渣を酢酸エチルで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を、イソ−ヘキサン中０％から６％の酢酸エチルの勾配で溶出する１０％ｗ／ｗの炭酸カリウムをドープしたシリカゲルで精製して、表題化合物（５．５ｇ，６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１１，  ＪＡＢ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５０．１／２５２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．９０分。
【０５４６】
化合物２５ｃ：（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エタノール．
【０５４７】
【化１８０】
0006273268.tif 000219
【０５４８】
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（６１ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（８８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を脱気水（４０ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で５分間脱気した。この混合物を窒素下７０℃で９０分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。脱気テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エタノン（５．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ギ酸ナトリウム（６．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で５分間脱気した。この反応混合物を４０℃で４時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルおよび水で希釈し、そしてその有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．９６ｇ，９８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．１／２５４．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．７４分。
【０５４９】
化合物２５ｄ：酢酸（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルエステル
【０５５０】
【化１８１】
0006273268.tif 000220
【０５５１】
２５ｃ（１．００ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６５ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン中の溶液に、０℃で、無水酢酸（０．７５ｍＬ，７．９３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして室温まで温めた。１．５時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。その水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で再度抽出し、そして合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン（６６ｍＬ）、次いでイソ−ヘキサン／酢酸エチル９５：５（３００ｍＬ）、次いでイソ−ヘキサン／酢酸エチル９：１（１０６６ｍＬ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２５ｄ（１．１６ｇ，９９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ１．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．９／２９６．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５８分。
【０５５２】
化合物２５ｅ．酢酸（Ｒ）−１−［７−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−キノリン−２−イル］−エチルエステル
【０５５３】
【化１８２】
0006273268.tif 000221
【０５５４】
２，２−ジメチル−ブタ−３−エン−１−オール（４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および２５ｄ（１１８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１２５ｍｇ，０．１４ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で９０分間加熱した。さらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル３：１から１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２５ｅ（８５ｍｇ，６８％）をガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１８，  ＪＡＢ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．２１分。
【０５５５】
化合物２５ｆ．酢酸（Ｒ）−１−［７−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタ−１−エニル）−キノリン−２−イル］−エチルエステル
【０５５６】
【化１８３】
0006273268.tif 000222
【０５５７】
２５ｅ（７８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１５分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル４：１から１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２５ｆ（８５ｍｇ，６８％）をガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６５分。
【０５５８】
化合物２５ｇ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０５５９】
【化１８４】
0006273268.tif 000223
【０５６０】
２０ｃ（１３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１１ｍｇ，０．０９ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、そしてその有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）および２５ｆ（６６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：１から０：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２５ｇ（８４ｍｇ，４６％）をガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０−２．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１４，  ＪＡＢ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７２６．１／７２８．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０８分。
【０５６１】
化合物２５．
【０５６２】
【化１８５】
0006273268.tif 000224
【０５６３】
２５ｇ（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（１８．５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で４時間撹拌した。塩酸（１Ｍ，０．４５ｍＬ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をテトラヒドロフラン／トルエンと共エバポレートし（１：１，４回）、そしてその残渣をジエチルエーテルで摩砕し（２回）、そして乾燥させて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５４．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝１．０３分。
【０５６４】
粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．１１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の混合物を窒素下室温で撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。その有機溶液を分離し、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕し、そして得られた固体を乾燥させて、化合物２５（２１ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  □０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８８−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９−５．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１５，  ＪＡＢ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．４７分。
【０５６５】
実施例２６：化合物２６．
【０５６６】
【化１８６】
0006273268.tif 000225
【０５６７】
化合物２６ａ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０５６８】
【化１８７】
0006273268.tif 000226
【０５６９】
１ｄ（１．０８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６８２ｍｇ，０．５５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ，１．７３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートして、粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２．５ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程で使用した。粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸（６３５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．から得た）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ，１．７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１．３３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を水、塩酸（２Ｍ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５６ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９−１．５４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６５−２．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３０−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９−５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．２／５４７．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．０２分。
【０５７０】
化合物２６ｂ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０５７１】
【化１８８】
0006273268.tif 000227
【０５７２】
化合物２６ｂを、化合物２５ｇと同じ様式で、２６ａを２０ｃの代わりに使用して、４２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０−２．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．０４，  ＪＡＢ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７４０．２／７４２．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４４分。
【０５７３】
化合物２６．
【０５７４】
【化１８９】
0006273268.tif 000228
【０５７５】
化合物２６を、化合物２５と同じ様式で、２６ｂを２５ｇの代わりに使用して、１１％の収率で白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  □０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８１−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．０６，  ＪＡＢ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．５０分。
【０５７６】
実施例２７および２８、化合物２７および２８
【０５７７】
【化１９０】
0006273268.tif 000229
【０５７８】
化合物２７ａ．トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−ブタ−３−エニルエステル
【０５７９】
【化１９１】
0006273268.tif 000230
【０５８０】
２−メチル−ブタ−３−エン−１−オール（８４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．５ｇ，１．６ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液を窒素下−７８℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３８ｇ，２．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水を添加し、そしてこの反応混合物を０℃まで温めた。さらなる水を添加し、そしてその有機層を分離し、１Ｍの冷塩酸、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、この粗製生成物（１４ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得、これは、静置すると暗色になった。この粗製生成物を次の工程で即座に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６−５．８１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５８１】
化合物２７ｂ．（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−酪酸メチルエステル
【０５８２】
【化１９２】
0006273268.tif 000231
【０５８３】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸メチルエステル（１．３２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下−１０℃で撹拌した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中２Ｍ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−ブタ−３−エニルエステル（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／ジエチルエーテルの２０：１から１０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２９ｍｇ，２工程で２１％）を油状物として、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９６−０．９９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ２．０１−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．００−５．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．８８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５８４】
化合物２７ｃ．（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−酪酸
【０５８５】
【化１９３】
0006273268.tif 000232
【０５８６】
２７ｂ（４２９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（２６５ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、メタノール（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３日間撹拌した。その有機溶媒をエバポレートし、そしてこの溶液を２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物（２００ｍｇ，５４％）を無色油状物として、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９７−１．１１  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１４−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１−５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５０−９．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８５．３［Ｍ−Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３３分。
【０５８７】
化合物２７ｄ．（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ｝−３−メチル−酪酸
【０５８８】
【化１９４】
0006273268.tif 000233
【０５８９】
２７ｃ（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および２５ｄ（３１４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４１８ｍｇ，０．４６ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で４０分間加熱した。さらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリ（−−トリル）ホスフィン（６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと１Ｍの塩酸との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、この粗製生成物（１．０７ｍｍｏｌ）を２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４００．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝２．７５分。
【０５９０】
化合物２７ｅ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０５９１】
【化１９５】
0006273268.tif 000234
【０５９２】
１ｄ（４３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４４４ｍｇ，０．３５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ，０．７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を乾燥させて、粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程で使用した。粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。２７ｄ（１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ，０．７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（５３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を１Ｍの冷塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１から１：２の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０ｍｇ，２工程で５８％）を白色固体として、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７１３．３／７１５．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝３．４８分。
【０５９３】
化合物２７および２８
【０５９４】
【化１９６】
0006273268.tif 000235
【０５９５】
２７ｅ（１４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間、次いで１０℃で３時間撹拌した。１Ｍの塩酸（１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をテトラヒドロフラン／トルエンと共エバポレートし（１：１，３回）、そしてその残渣をジエチルエーテルで摩砕し（２回）、そして乾燥させて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として、２つのジアステレオ異性体の混合物として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４１．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝１．７７分。粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の懸濁物を窒素下室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で５分間撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに懸濁させた。１Ｍの冷塩酸を添加し、そしてその有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：４から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物を得た。この混合物を、アセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）／水（０．１％のギ酸を含む）４５：５５で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なジアステレオ異性体を含む画分を合わせ、そしてエバポレートした。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、２つのジアステレオ異性体を得た。
【０５９６】
実施例２７  化合物２７（先に溶出する）ジアステレオ異性体１：（１２ｍｇ，１２％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７３−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３０分。
【０５９７】
実施例２８、化合物２８（２番目に溶出する）ジアステレオ異性体２：（１２ｍｇ，１２％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ０．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７５−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１８−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３４分。
【０５９８】
実施例２９：化合物２９
【０５９９】
【化１９７】
0006273268.tif 000236
【０６００】
化合物２９ａ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸
【０６０１】
【化１９８】
0006273268.tif 000237
【０６０２】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に懸濁させた（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル１ｅ（５０２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（６９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５分間撹拌し、次いで塩酸（２Ｍ，０．７５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５分間撹拌し、次いでエバポレートした。この粗製残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６０３】
化合物２９ｂ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルアミド
【０６０４】
【化１９９】
0006273268.tif 000238
【０６０５】
１８ｃ（５３３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の塩酸（４Ｍ，７．５ｍＬ）およびメタノール（７．５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣を、メタノール、次いでメタノール中１Ｍのアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性の画分を集め、そしてエバポレートした。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液のうちの２３ｍＬを、新たに調製した２９ａ（３５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）に添加した。この反応容器を０℃まで冷却し、そして２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（６１６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５０ｍｇ，６０６μＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化アンモニウム溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル／メタノール１：０から１９：１で溶出するシリカで精製して、表題化合物（２０５ｍｇ，３３％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４３−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３６．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．２１分。
【０６０６】
化合物２９ｃ．（Ｒ）−４−イソプロピル−３−（（Ｅ）−２−メチル−ブタ−２−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン
【０６０７】
【化２００】
0006273268.tif 000239
【０６０８】
チグリン酸（２．００５ｇ，２０．０３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の冷（−２０℃）溶液を、トリエチルアミン（６．１ｍＬ，４４．０６８ｍｍｏｌ）および滴下のピバロイルクロリド（２．７ｍＬ，２２．０３４ｍｍｏｌ）で順番に処理した。−２０℃で３０分間撹拌した後に、塩化リチウム（１．０１９ｇ，２４．０３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（２．５８７ｇ，２０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、３日間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から４：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３０７ｇ，７８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （七重線のｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６０９】
化合物２９ｄ．（Ｒ）−４−イソプロピル−３−［（Ｒ）−２−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ブタ−３−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
【０６１０】
【化２０１】
0006273268.tif 000240
【０６１１】
２９ｃ中の残留する水分（４５８．９ｍｇ，２．１７２ｍｍｏｌ）を、無水トルエンとの共沸により除去した。乾燥させた２９ｃの無水トルエン（１０ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン中の溶液（０．６Ｍ，５．４ｍＬ，３．２５８ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。この黄色溶液を−７８℃で３５分間撹拌した後に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．１ｍＬ，６．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３．５時間撹拌した後に、この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から９：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４３．３ｍｇ，７３％）を無色油状物として、ジアステレオ異性体の５：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７７−０．９９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （七重線のｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝３．３２分。
【０６１２】
化合物２９ｅ．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エノイル）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン．
【０６１３】
【化２０２】
0006273268.tif 000241
【０６１４】
２９ｄ（２．９３ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（８６ｍＬ）と水（１．７２ｍＬ）との混合物中の撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸リチウム（アセトニトリル中１Ｍ，４２．９ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下で５時間加熱還流し、そして周囲温度まで冷却した。さらなるテトラフルオロホウ酸リチウム（アセトニトリル中１Ｍ，８．６ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに７５分間加熱還流し、そして周囲温度まで冷却した。この混合物を水／ジエチルエーテル（２：３，１００ｍＬ）で希釈し、そしてその有機層を分離し、そして水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をジエチルエーテルで逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物（１．８９ｇ，９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４７−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．８２分。
【０６１５】
化合物２９ｆ．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ブタ−３−エノイル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン
【０６１６】
【化２０３】
0006273268.tif 000242
【０６１７】
２９ｅ（６６０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５３３ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下０℃で、イミダゾール（８２１ｍｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。次いで周囲温度まで温め、そして５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液とエーテルとの間で分配した。その有機層を分離し、そして水で洗浄し（３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：０から１９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３１６ｍｇ，３２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６−０．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝４．０２分。
【０６１８】
化合物２９ｇ．（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ブタ−３−エン酸
【０６１９】
【化２０４】
0006273268.tif 000243
【０６２０】
２９ｆ（３１０ｍｇ，．８７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃で過酸化水素溶液（３０％，４９４ｍｇ，４４９μＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水酸化リチウム一水和物（７３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、そして１６時間撹拌した。さらなるテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却し、そして水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、そして７時間撹拌した。次いで、この反応物をメタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、そして３０分間撹拌した。この混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＜３まで酸性にし、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１４４ｍｇ，６８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．１２  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，１Ｈ），  ５．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６２１】
化合物２９ｈ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−２−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル−ブタ−３−エノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルアミド
【０６２２】
【化２０５】
0006273268.tif 000244
【０６２３】
２９ｂ（５０４ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（６４９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４６ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３８ｍｇ，３２８μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（約１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２９ｇ（３４６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を窒素下で９１時間撹拌し、次いでさらなる２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（３２５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２３ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、および２９ｇ（１７３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物をさらに２３時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして０℃まで冷却し、そして氷冷水を添加した。その有機層を分離し、そして氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし、そしてイソ−ヘキサン／酢酸エチル１：１から０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２４４ｍｇ，３４％）をベージュ色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１−５．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７６０．３，  ７６２．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝４．１６分。
【０６２４】
化合物２９ｉ．
【０６２５】
【化２０６】
0006273268.tif 000245
【０６２６】
固体の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）に、２９ｈ（４９ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１８．４ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（２５ｍｇ，２７μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で２５分間加熱した。等しい量の５バッチを反応させて合わせ、そして酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：１から１：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８１ｍｇ，３７％）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６８０．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝３．７５分。
【０６２７】
化合物２９．
【０６２８】
【化２０７】
0006273268.tif 000246
【０６２９】
化合物２９ｉ（４０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてフッ化水素酸（水中４８％，１１７ｍｇ，１０２μＬ，５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、そしてさらなるフッ化水素酸（水中４８％，１１７ｍｇ，１０２μＬ，５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌をさらに３．５時間続けた。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌し、疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、アセトニトリル／水の１：４から７：３の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４８−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈ，  ３Ｈ），  １．９１−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．７９分。
【０６３０】
実施例３０．化合物３０．
【０６３１】
【化２０８】
0006273268.tif 000247
【０６３２】
化合物２９（４０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（１２．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を水素の雰囲気下で１時間反応させ、次いで触媒を濾別した。新鮮な１０％の炭素担持パラジウム（１２．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）をこの濾液に添加し、そしてその撹拌混合物を水素の雰囲気下で１時間反応させた。この混合物をセライトで濾過し、次いでエバポレートした。その残渣を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解させ、そして新鮮な１０％の炭素担持パラジウム（１２．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその撹拌混合物を水素の雰囲気下で２時間反応させた。この混合物をセライトで濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてフッ化水素（水中４８％，１１７ｍｇ，１０２μＬ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、そしてさらなるフッ化水素（水中４８％，１１７ｍｇ，１０２μＬ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに２時間撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌し、次いで疎水性フリットで濾過した。この混合物をエバポレートし、そして酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解させ、そして１０％の炭素担持パラジウム（１２．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物を水素雰囲気下で７時間反応させ、次いでセライトで濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、アセトニトリル／水の１：４から３：７、次いでアセトニトリル／水の１：４から１：１（０．１％のギ酸で改質）の勾配で溶出する２つの連続した逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３．１ｍｇ，９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈ，  ３Ｈ），  １．８０−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．９４分。
【０６３３】
実施例３１、化合物３１．
【０６３４】
【化２０９】
0006273268.tif 000248
【０６３５】
化合物３１ａ：（Ｓ）−３−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−エチリデンアミノ］−酪酸メチルエステル
【０６３６】
【化２１０】
0006273268.tif 000249
【０６３７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩（６．７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル（４０ｍｍｏｌ）を得た。（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル（４０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エタノール（５．２ｇ，３．８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸水和物（１００ｍｇ）のトルエン（１２５ｍＬ）中の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して３時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．７９ｇ，５６％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６３８】
化合物３１ｂ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル
【０６３９】
【化２１１】
0006273268.tif 000250
【０６４０】
３１ａ（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルアリルブロミド（２．９８ｇ，２．３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。亜鉛顆粒（２．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１０滴）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの５０：１から４０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４１ｇ，２５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５２−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．５１分。
【０６４１】
化合物３１ｃ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【０６４２】
【化２１２】
0006273268.tif 000251
【０６４３】
３１ｂ（１．１２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（５０４ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２２時間撹拌した。水（２ｍＬ）中のさらなる水酸化リチウム一水和物（３３６ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その有機溶媒をエバポレートし、そしてこの溶液を２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物（７７０ｍｇ，７２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６８．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．８８分。
【０６４４】
化合物３１ｄ：（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【０６４５】
【化２１３】
0006273268.tif 000252
【０６４６】
３１ｃ（２６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２５ｄ（２９４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３９０ｍｇ，０．４３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと１Ｍの塩酸との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、この粗製生成物（６４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を黄色蝋状固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝３．２６分。
【０６４７】
化合物３１ｅ：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０６４８】
【化２１４】
0006273268.tif 000253
【０６４９】
１ｄ（４３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４４４ｍｇ，０．３５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ，０．７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を乾燥させて、粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程で使用した。粗製の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ，０．７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）および粗製の３１ｄ（１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の混合物を窒素下０℃で撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（５３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてこの溶液を１Ｍの冷塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９２ｍｇ，２工程で３７％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６２−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９０−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−３．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．０７，  ＪＡＢ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７９４．２／７９６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．４８分。
【０６５０】
化合物３１．
【０６５１】
【化２１５】
0006273268.tif 000254
【０６５２】
３１ｅ（２００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で５時間撹拌した。１Ｍの塩酸（１．２５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をテトラヒドロフラン／トルエンと共エバポレートし（１：１，３回）、そしてその残渣をジエチルエーテルで摩砕し（２回）、そして得られた固体を乾燥させて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６２２．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝１．９７分。粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の懸濁物を窒素下０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ，０．２２ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で５分間撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。さらなる２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに懸濁させた。１Ｍの冷塩酸を添加し、そしてその有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの４：１から２：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ，２工程で３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８７−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．��０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．２５分。
【０６５３】
実施例３２、化合物３２．
【０６５４】
【化２１６】
0006273268.tif 000255
【０６５５】
化合物３２ａ：（Ｒ）−３−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−エチリデンアミノ］−酪酸メチルエステル
【０６５６】
【化２１７】
0006273268.tif 000256
【０６５７】
化合物３２ａを、化合物３１ａと同じ様式で、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩の代わりに使用して、６４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６５８】
化合物３２ｂ：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル
【０６５９】
【化２１８】
0006273268.tif 000257
【０６６０】
化合物３２ｂを、化合物３１ｂと同じ様式で、３２ａを３１ａの代わりに使用して、３０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５２−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．５１分。
【０６６１】
化合物３２ｃ：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【０６６２】
【化２１９】
0006273268.tif 000258
【０６６３】
３２ｂ（１．３０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で撹拌し、そして一晩で室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートし、２Ｍの塩酸を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸および（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸を含む混合物（４．６ｍｍｏｌ）を得これを粗製のまま次の工程で使用した。この（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸および（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸の混合物（４．６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素下５℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。その有機物を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ）−３−メチル−酪酸（１５２ｍｇ，１２％）を無色油状物として得、そして表題化合物（３２１ｍｇ，２６％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （��ｄ，  Ｊ  ＝  １７．３，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６８．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．９５分。
【０６６４】
化合物３２ｄ：（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【０６６５】
【化２２０】
0006273268.tif 000259
【０６６６】
化合物３２ｄを、化合物３１ｄと同じ様式で、３２ｃを３１ｃの代わりに使用して調製し、そして粗製のまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝３．１５分。
【０６６７】
化合物３２ｅ：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０６６８】
【化２２１】
0006273268.tif 000260
【０６６９】
化合物３２ｅを、化合物３１ｅと同じ様式で、３２ｄを３２ｃの代わりに使用して、５８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６９−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−３．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７−５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１３，  ＪＡＢ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７９４．２／７９６．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．６５分。
【０６７０】
化合物３２．
【０６７１】
【化２２２】
0006273268.tif 000261
【０６７２】
化合物３２を、化合物３１と同じ様式で、３２ｅを３１ｅの代わりに使用して、３５％を白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０３−６．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１０，  ＪＡＢ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８−８．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．７８分。
【０６７３】
実施例３３．−化合物３３
【０６７４】
【化２２３】
0006273268.tif 000262
【０６７５】
化合物３３ａ．（７−ブロモ−キノリン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７６】
【化２２４】
0006273268.tif 000263
【０６７７】
７−ブロモ−キノリン−２−カルバルデヒド（２３６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，ＥＰ２３９７４６においてのように調製）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌スラリーに、メタノール中のメチルアミン（２Ｍ，２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてホウ素化水素ナトリウム（５７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いでジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。その有機層を分離し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そしてその水性抽出物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、そして得られた撹拌溶液に、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を添加した。３時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２回）、そしてその水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から４：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０６ｍｇ，５９％）を橙色油状物として、回転異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４２−１．６１  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．００  （ｓ，  １．５Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．１，  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．１３分。
【０６７８】
化合物３３ｂ．（Ｅ）−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル
【０６７９】
【化２２５】
0006273268.tif 000264
【０６８０】
３３ａ（２０６ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、２２ｄ（１７１ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および三塩基リン酸カリウム（３７３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させた。この反応混合物を撹拌し、そして窒素下８０℃で２時間加熱した。さらなるビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で９０分間加熱した。この反応物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から７：３の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７８ｍｇ，７６％）を黄色ガム状物質として、回転異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３−１．５７  （ｍ，  １５Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ａｐｐ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．０２分。
【０６８１】
化合物３３ｃ．（Ｅ）−４−｛２−［（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル
【０６８２】
【化２２６】
0006273268.tif 000265
【０６８３】
３３ｂ（１３４ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ，３．４ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そしてこの反応混合物を２．５時間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣に、２９ａ（１０６ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ，１１７μＬ，０．６７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６３ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３  ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル／メタノールの１：０から１９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２８ｍｇ，６５％）を無色ガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８０−１．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２１−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５２−２．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６３−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８−８．２０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８２．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３５分。
【０６８４】
化合物３３．
【０６８５】
【化２２７】
0006273268.tif 000266
【０６８６】
３３ｃ（６４ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ（０．８８ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）中の撹拌混合物を２．５時間加熱還流し、次いで冷却した。この反応混合物を２Ｍの塩酸でｐＨ７まで中和し、そしてエバポレートした。その残渣をｔｅｒｔ−ブタノール／アセトニトリル／トルエン、次いでアセトニトリル／トルエンと共沸して、粗製の酸を得た。
【０６８７】
２−メチル−６−ニトロ安息香酸（１８９ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０１ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åモレキュラーシーブ（約２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３７ｍＬ）中の撹拌スラリーに、窒素下５０℃で、上記粗製の酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を、３時間かけてシリンジポンプを介して添加した。元の酸を含むフラスコをさらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で洗浄し、そしてこれをこの反応混合物に１０分間かけて添加した。この反応混合物を５０℃でさらに２．５時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、アセトニトリル／水の１：４から７：３の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３．９ｍｇ，６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝２．３５分。
【０６８８】
実施例３４および３５．化合物３４および３５．
【０６８９】
【化２２８】
0006273268.tif 000267
【０６９０】
化合物３４ａ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０６９１】
【化２２９】
0006273268.tif 000268
【０６９２】
化合物３４ａを、化合物２７ｅと同じ様式で、（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−酪酸を２７ｄの代わりに使用して、７２％の収率で調製し、そしてジアステレオ異性体の１：１の混合物として単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．１／５０４．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝３．３２分。
【０６９３】
化合物３４ｂ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−１−（２（Ｒ）−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ブタ−３−エニルオキシ）−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０６９４】
【化２３０】
0006273268.tif 000269
【０６９５】
３４ａ（６４２．０ｍｇ，１．２８２ｍｍｏｌ）、１８ｃ（４５５．４ｍｇ，１．２８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．８３ｍＬ，３．８４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から０：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００．１ｍｇ，５０％）を橙色ガム状物質として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７７４．３／７７６．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝３．３１分。
【０６９６】
化合物３４ｃ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ブタ−３−エニルオキシ）−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０６９７】
【化２３１】
0006273268.tif 000270
【０６９８】
３４ｂ（５００．１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（３０ｍＬ，５：１）中の冷（０℃）溶液を水酸化リチウム一水和物（１００．４ｍｇ，２．３９３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で４５分間撹拌した後に、この反応を塩化水素溶液（２Ｍ，１．２ｍＬ）でクエンチし、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留するトリクロロエタノールを、トルエン、トルエン／メタノール（２回）、トルエンと共沸することにより除去し、次いで高真空中で乾燥させた。その白色固体をジエチルエーテルで摩砕して（２回）、粗製の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ブタ−３−エニルオキシ）−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．４［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝２．４４分）を得、これをさらに精製せずに使用した。粗製の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ブタ−３−エニルオキシ）−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．６４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ，３．２２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液を２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（２９４．３ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物をゆっくりと室温まで温めた。１６時間後、この反応を無水メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、ジクロロメタン／メタノールの１：０から９：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８２．０ｍｇ）を橙色ガム状物質として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６５８．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝２．６８分。
【０６９９】
化合物３４ｄ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ブタ−３−エニルオキシ）−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸
【０７００】
【化２３２】
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【０７０１】
粗製の３４ｃ（４８０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（９２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸（２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして揮発性物質をエバポレートした。その残渣をテトラヒドロフラン／トルエンと共エバポレートし（１：１，３回）、次いでジエチルエーテルで摩砕し（２回）、そして乾燥させて、表題化合物（０．７３ｍｍｏｌ）を淡黄色ガム状物質として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．４［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝２．４４分。
【０７０２】
化合物３４および３５．
【０７０３】
【化２３３】
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【０７０４】
粗製の３４ｄ（５００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。１，４−ジオキサン中中４Ｍの塩酸の溶液（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣をテトラヒドロフラン／トルエンと共エバポレートし（１：１，３回）、次いでジエチルエーテルで摩砕した（２回）。その残渣を乾燥させて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩を暗黄色ガム状物質（０．５ｍｍｏｌ）として、ジアステレオ異性体の１：１の混合物として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４０．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝１．５７分。（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メチル−ブタ−３−エニルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の懸濁物を窒素下０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ，０．５２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で５分間撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で７２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートした。酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を１Ｍの冷塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：３から酢酸エチル、次いで酢酸エチルから酢酸エチル／メタノールの１：１０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を、アセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）／水（０．１％のギ酸を含む）３５：６５で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なジアステレオ異性体を含む画分を合わせ、そしてエバポレートした。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、その濾液を乾燥させて、２つのジアステレオ異性体を得た。
【０７０５】
化合物３４（先に溶出する）ジアステレオマー１：（３ｍｇ，１％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９４−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４１分。
【０７０６】
化合物３５（２番目に溶出する）ジアステレオマー２：（３ｍｇ，１％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６９−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３８分。
【０７０７】
実施例３６．化合物３６．
【０７０８】
【化２３４】
0006273268.tif 000273
【０７０９】
化合物３６ａ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド
【０７１０】
【化２３５】
0006273268.tif 000274
【０７１１】
亜鉛粉末（１．３ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（４００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。この懸濁物を、酢酸アンモニウム（１．１ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中の溶液で処理した。室温で１６時間撹拌した後に、その亜鉛残留物を濾別し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと飽和硫酸水素カリウム溶液との間で分配し、その水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、その有機層を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残留する酢酸をトルエン（３×１０ｍＬ）との共沸により除去して、粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（２８０ｍｇ，９９％）を得た。そのうちの半分（１４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルアミン塩酸塩（ＡＳＩＢＡ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から得た）、（１９４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４００ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）と無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせた。次いで、この溶液を２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（２２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液および重炭酸ナトリウム溶液で順番に洗浄した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から１：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３６ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６５−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３４．１，  ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．２７分。
【０７１２】
化合物３６ｂ．（Ｒ）−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸
【０７１３】
【化２３６】
0006273268.tif 000275
【０７１４】
化合物３６ｂを、化合物２９ｄと同じ様式で、化合物（Ｒ）−４−イソプロピル−３−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン（５８ａのエナンチオマー，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０００，４１（３３），６４２９−６４３３に記載されるように調製）を２９ｃの代わりに使用して、９９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７１５】
化合物３６．
【０７１６】
【化２３７】
0006273268.tif 000276
【０７１７】
３６ａ（１２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３６ｂ（４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィン（２１ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（８１μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波照射下１００℃で２０分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタンと飽和硫酸水素カリウム溶液．との間で分配した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）と共沸して、粗製の（Ｅ）−（Ｒ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−１−オキソ−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、そしてシリンジポンプを介して、６時間かけて、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１６１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中の撹拌スラリーに、窒素下５０℃で添加した。この反応物を室温まで冷却し、そして５％のクエン酸溶液および重炭酸ナトリウム溶液で順番に洗浄した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６９−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．３４，  ＪＡＢ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３８分。
【０７１８】
実施例３７．化合物３７．
【０７１９】
【化２３８】
0006273268.tif 000277
【０７２０】
化合物３７ａ．（７−ブロモ−キノリン−２−イルメチル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン
【０７２１】
【化２３９】
0006273268.tif 000278
【０７２２】
７−ブロモ−キノリン−２−カルバルデヒド（３５４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，ＥＰ  ２３９７４６に記載されるように調製）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解させ、そして２，４−ジメトキシベンジルアミン（２５１ｍｇ，２２５μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルを添加した。その有機層を分離し、そして炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製の表題化合物を黄色ガム状物質（５７１ｍｇ）として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０，３８９．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｔｒ＝１．５７分。
【０７２３】
化合物３７ｂ．（７−ブロモ−キノリン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７２４】
【化２４０】
0006273268.tif 000279
【０７２５】
３７ａ（２９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルシラン（１．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０時間加熱還流して撹拌し、次いで冷却した。この混合物をエバポレートし、そしてメタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製し、そしてその塩基性の画分を集め、そしてエバポレートした。その残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、そして重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１７時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（２回）、その水層をジクロロメタンで逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から４：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  ＨＺ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．０，  ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．７９分。
【０７２６】
化合物３７ｃ．（Ｅ）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル
【０７２７】
【化２４１】
0006273268.tif 000280
【０７２８】
３７ｂ（２９６ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）、２２ｄ（２５６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（３６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）および三塩基リン酸カリウム（５５８ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に懸濁させた。この反応混合物を撹拌し、そして窒素下８０℃で３時間加熱した。この反応物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水（２回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から７：３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５７ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６４分。
【０７２９】
化合物３７ｄ．（Ｅ）−４−｛２−［（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル
【０７３０】
【化２４２】
0006273268.tif 000281
【０７３１】
３７ｃ（１２８ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸（３．３ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの反応混合物を２．５時間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣に、２９ａ（１０５ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６ｍｇ，１１６μＬ，０．６６６ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６３ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩化アンモニウム溶液、水、次いでブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル／メタノールの１：０から１９：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５ｍｇ，５０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６５−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４１−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−８．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１０分。
【０７３２】
化合物３７ｅ．（Ｅ）−４−｛２−［（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸
【０７３３】
【化２４３】
0006273268.tif 000282
【０７３４】
３７ｄ（９５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ，１．３４ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の撹拌混合物を７０分間加熱還流し、次いで冷却した。この反応混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ４まで酸性にし、そしてエバポレートした。その残渣を、アセトニトリル／水の１：１９から７：３の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４３ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３−１．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５８−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４１−５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５４．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．７７分。
【０７３５】
化合物３７．
【０７３６】
【化２４４】
0006273268.tif 000283
【０７３７】
２−メチル−６−ニトロ安息香酸（１３４ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７１ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（約１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２６ｍＬ）中の撹拌スラリーに、窒素下５０℃で、３７ｅ（４３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液を、４時間かけてシリンジポンプを介して添加した。元の酸を含むフラスコをさらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で洗浄し、そしてこれをこの反応混合物に１０分間かけて添加した。添加の終了後、この反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、アセトニトリル／水の１：４から４：１（０．１％のギ酸で改質）の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、そしてその生成物をエーテルで摩砕して、表題化合物（６．４ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７，  ４．７５  （ＡＢｑ，  ＪＡＢ  ＝  １８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４７分。
【０７３８】
実施例３８．化合物３８．
【０７３９】
【化２４５】
0006273268.tif 000284
【０７４０】
化合物３８ａ  （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド
【０７４１】
【化２４６】
0006273268.tif 000285
【０７４２】
１８ａ（１．４２ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．６ｇ，２．３５ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ，技術等級）を添加し、その後、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパンスルフィンイミド（８２５ｍｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下６０℃で６時間撹拌し、そして冷却した。ブラインを添加し、その後、酢酸エチルを添加し、そしてその懸濁物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの９：１から３：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４８ｍｇ，２２％）を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．９／３５４．９［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ３．１４分。
【０７４３】
化合物３８ｂ  （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド．
【０７４４】
【化２４７】
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【０７４５】
（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２］２（３９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（０．７ｇ）の混合物を無水２−プロパノール（３ｍＬ）に懸濁させ、そして窒素下で撹拌した。この懸濁物を９０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を４０℃まで冷却し、そして３８ａ（４４８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（９ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をシリカゲルカートリッジに直接注ぎ、そして酢酸エチルで溶出した。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物（２８７ｍｇ，６４％）を褐色ガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．９／３５６．８［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ２．４９分。
【０７４６】
化合物３８ｃ．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（Ｒ）−［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−メチル−アミド
【０７４７】
【化２４８】
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【０７４８】
３８ｂ（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１８ｃと同じ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷（−２０℃）溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ，ヘキサン中１Ｍ）で処理した。この温度で１時間撹拌した後に、ヨードメタン（０．０３５ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその温度を室温まで上昇させた。室温で１時間撹拌した後に、この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：１の連続勾配で溶出する１０ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４９ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．０，  ３７１．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．９１分。
【０７４９】
化合物３８ｄ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−メチル−アミド
【０７５０】
【化２４９】
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【０７５１】
３８ｃ（４５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を１，４−ジオキサン中の塩酸（４  Ｍ，  ５ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。残留する溶媒をトルエン（３×１０ｍＬ）との共沸により除去して、粗製の［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩を得た。
【０７５２】
亜鉛粉末（１．３０ｇ，２０．３２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（４００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。この懸濁物を、酢酸アンモニウム（１．１０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中の溶液で処理した。室温で１６時間撹拌した後に、亜鉛残留物を濾別し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと飽和硫酸水素カリウム溶液との間で分配し、その水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、その有機層を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留する酢酸をトルエン（３×１０ｍＬ）との共沸により除去して、粗製の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸を得た。これを、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の粗製の［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０１ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）と合わせた。次いで、この溶液を２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（４６４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液および重炭酸ナトリウム溶液で順番に洗浄した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から０：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１８ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２−２．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８−８−３８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．１，  ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６０分。
【０７５３】
化合物３８．  
【０７５４】
【化２５０】
0006273268.tif 000289
【０７５５】
化合物３８を、化合物３６と同じ様式で、３８ｄを（３６ａ（１２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の代わりに使用して、４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３−５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．２４，  ＪＡＢ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９４．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４８分。
【０７５６】
実施例３９および４０、化合物３９および４０
【０７５７】
【化２５１】
0006273268.tif 000290
【０７５８】
化合物３９ａ．［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５９】
【化２５２】
0006273268.tif 000291
【０７６０】
（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルアミン塩酸塩（ＡＳＩＢＡ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．から得た）、（３．５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン中の溶液に、窒素の雰囲気下０℃で、トリエチルアミン（５．１ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そして塩酸（１Ｍ）でクエンチした。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル６：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３ｇ，７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．９３−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０１−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．０２分。
【０７６１】
化合物３９ｂ．（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル
【０７６２】
【化２５３】
0006273268.tif 000292
【０７６３】
３９ａ（１ｇ，  ２．８６ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（１４ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の溶液に、室温で、２２ｄ（８４０ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）、三塩基リン酸カリウム（１．８ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）およびビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した（２回）。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル２：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１ｇ，９６％）  を粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３−１．５２  （ｍ，  １５Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９２−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６−６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．７５分。
【０７６４】
化合物３９ｃ．  （Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸
【０７６５】
【化２５４】
0006273268.tif 000293
【０７６６】
３９ｂ（１．１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５８０ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０℃で２０時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして水性塩酸（２Ｍ）でｐＨ５まで酸性にした。この混合物をエバポレートして乾固させ、そしてジクロロメタンおよびアセトニトリルを添加した。この懸濁物を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．９１−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６，  ６．７２  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．２１分。
【０７６７】
化合物３９ｄ：（Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０７６８】
【化２５５】
0006273268.tif 000294
【０７６９】
化合物３９ｄを（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌｉｓｈ，  １９９９，  ３８，  ２４４３に記載されるように調製したビス−Ｎ−Ｂｏｃ  ＴＣＥエステルで出発して）、中間体１ｄと同じ様式で、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｏ−メチルセリン（１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）をＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりに使用して調製して、表題化合物を透明粘性油状物として（１．５ｇ，７１％）、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．７［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．７１分。
【０７７０】
化合物３９ｅ．（Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０７７１】
【化２５６】
0006273268.tif 000295
【０７７２】
３９ｄ（１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液に、窒素の雰囲気下室温で、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をトルエンから共エバポレートして（３回）、粘性明褐色油状物を得た。これを無水アセトニトリル（２２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却し、その後、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（２５５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４９７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６２３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして７２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして塩酸（１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトン３：２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５０ｍｇ，２工程で７５％）を透明な粘性油状物として、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．２４分。
【０７７３】
化合物３９ｆ．（Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エノイルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル
【０７７４】
【化２５７】
0006273268.tif 000296
【０７７５】
３９ｂ（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、窒素の雰囲気下室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（３２３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３９ｅ（４３３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を２時間撹拌し、その後、それを酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル１：２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１１ｍｇ，３３％）を透明な粘性油状物として、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８２８．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．４８分。
【０７７６】
化合物３９および４０．
【０７７７】
【化２５８】
0006273268.tif 000297
【０７７８】
３９ｆ（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウムの０．４Ｍの水溶液（０．７ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、その後、塩酸（２Ｍ）でｐＨ５まで酸性にし、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配し、そしてその有機層を分離し、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で、ジオキサン中４Ｍの塩酸の溶液（０．３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１．５時間撹拌し、減圧中で濃縮し、そして得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、明黄色固体を得た。この固体を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの溶液を、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１３７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の予め撹拌した溶液に、窒素の雰囲気下で添加した。この添加後、この反応物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして塩酸（０．５Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２つのジアステレオ異性体を白色固体として得た。
【０７７９】
化合物３９．（２番目に溶出する）ジアステレオ異性体１（７ｍｇ，５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１−５．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５７−５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４，  ６．７１  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５８分。
【０７８０】
化合物４０（先に溶出する）ジアステレオマー２。（３ｍｇ，２％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１，  ６．６１  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６２分。
【０７８１】
実施例４１：化合物４１
【０７８２】
【化２５９】
0006273268.tif 000298
【０７８３】
化合物４１ａ．［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８４】
【化２６０】
0006273268.tif 000299
【０７８５】
３９ａ（５００ｍｇ，１．４  ｍｍｍｏｌ）の無水Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、窒素の雰囲気下−２０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．７ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下により添加した。この添加の後に、この反応物を−２０℃で４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．１８ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌し、その後、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機物を５％の塩化リチウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチ６：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ，９６％）  を粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ５．３４−５．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．６１分。
【０７８６】
化合物４１ｂ．（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル
【０７８７】
【化２６１】
0006273268.tif 000300
【０７８８】
化合物４１ｂを、化合物３９ｂと同じ様式で、４１ａ  を３９ａの代わりに使用して、８０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．２８−６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．４２分。
【０７８９】
化合物４１ｃ．（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸
【０７９０】
【化２６２】
0006273268.tif 000301
【０７９１】
化合物４１ｃを、化合物３９ｃと同じ様式で、４１ｂを（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステルの代わりに使用して、９９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ５．２９−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６，  ６．７０  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．７５分。
【０７９２】
化合物４１ｄ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０７９３】
【化２６３】
0006273268.tif 000302
【０７９４】
無水ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２，３−トリカルボン酸  １，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌｉｓｈ  １９９９，  ３８，  ２４４３．に記載される手順に従って調製した）、（５．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）に、窒素の雰囲気下０℃で、トリフルオロ酢酸（３３ｍＬ，４３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。得られた褐色粘性油状物を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、そして（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（２．３９ｇ，５．４ｍｍｏｌ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．  ２００６，  ＷＯ  ２００６００４８８０  Ａ２においてのように調製）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．０５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液（この溶液を予め０℃で２０分間撹拌していた）に添加した。この反応物を室温まで温め、そして１６時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル４：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８ｇ，４９％）を透明粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５３−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０−３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２３−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８−５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１−５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５８−７．７０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝４．３２分。
【０７９５】
化合物４１ｅ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０７９６】
【化２６４】
0006273268.tif 000303
【０７９７】
化合物４１ｅを、化合物３９ｅと同じ様式で、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルを（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、５０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０７−１．０９  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４２−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１８−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２，  ４．９１  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４２−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．５１  （ｍ，  ７Ｈ）  ７．５８−７．７１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．９３分。
【０７９８】
化合物４１ｆ．
【０７９９】
【化２６５】
0006273268.tif 000304
【０８００】
化合物４１ｆを、化合物３９ｆと同じ様式で、（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸および（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルを（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸および（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９８−１．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５２−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−３．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０，  ４．８８  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８−５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２，  ６．７６  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４９  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．５６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９９−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１０６６．５［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝４．９４分。
【０８０１】
化合物４１ｇ．
【０８０２】
【化２６５Ａ】
0006273268.tif 000305
【０８０３】
化合物４１ｇを、化合物３９と同じ様式で、４１ｆを（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エノイルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステルの代わりに使用して、７７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９５−１．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４−１．６１  （ｍ，  １２Ｈ），  １．６５−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８−６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２８，  ６．４７  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．５４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．６１−７．７５  （ｍ，  ７Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８１８．４［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝４．２２分。
【０８０４】
化合物４１．
【０８０５】
【化２６６】
0006273268.tif 000306
【０８０６】
化合物４１ｇ（１９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に、窒素の雰囲気下室温で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ，１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４５分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ−ヘキサン／アセトン１：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０，  ６．４９  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１４分。
【０８０７】
実施例４２．化合物４２．
【０８０８】
【化２６７】
0006273268.tif 000307
【０８０９】
化合物４２ａ．４−オキソ−１−ビニル−シクロヘキサンカルボン酸
【０８１０】
【化２６８】
0006273268.tif 000308
【０８１１】
市販で入手可能な４−オキソ−１−ビニル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．により提供される）、（１．２０ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、水酸化リチウム一水和物（７３４ｍｇ，３０．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。５０℃で２時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配した。その水層を、飽和硫酸水素カリウム溶液の添加によりｐＨ１まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物（１．００ｇ，９７％）を透明ガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．９２−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０８１２】
化合物４２ｂ．１−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸  
【０８１３】
【化２６９】
0006273268.tif 000309
【０８１４】
［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−オキソ−１−ビニル−シクロヘキサンカルボン酸（１３８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（２６７  μＬ，  １．９１ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波照射下１００℃で３０分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと５％のクエン酸溶液との間で分配し、その水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３５ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ５．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．３１，  ＪＡＢ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４８分。
【０８１５】
化合物４２ｃ．１−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−４−シス−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸
【０８１６】
【化２７０】
0006273268.tif 000310
【０８１７】
１−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（２３５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の冷（−５０℃）溶液をカリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１．５６ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）で処理した。その温度を−３０℃まで上昇させた。２０分間撹拌した後に、この反応を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その温度を室温まで上昇させ、そのｐＨを、クエン酸の添加によりｐＨ２に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から０：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８５ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５２−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９５−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．２９，  ＪＡＢ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１−８．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３１分。
【０８１８】
化合物４２ｄ．１−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−４−シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
【０８１９】
【化２７１】
0006273268.tif 000311
【０８２０】
１−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−４−シス−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３８ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌した後に、この反応を、炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。３時間撹拌した後に、そのｐＨを硫酸水素カリウム溶液の添加によりｐＨ３に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から７：３の連続勾配で溶出する２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４２ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５３−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．３０，  ＪＡＢ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６９．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝４．３７分。
【０８２１】
化合物４２ｅ．（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［１−（（Ｅ）−２−｛７−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−２−イル｝−ビニル）−４−シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボニルオキシ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０８２２】
【化２７２】
0006273268.tif 000312
【０８２３】
１−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−４−シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１４２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１０８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン  （１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１４６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間撹拌した後に、この反応を、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その水層をジクロロメタンで抽出し（２回）、その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０５ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８２−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０−５．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．２８，  ＪＡＢ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０８２４】
化合物４２．
【０８２５】
【化２７３】
0006273268.tif 000313
【０８２６】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［１−（（Ｅ）−２−｛７−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−２−イル｝−ビニル）−４−シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボニルオキシ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１０５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液で処理した。室温で３時間撹拌した後に、そのｐＨを希塩酸の添加によりｐＨ３に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の塩酸（４  Ｍ，  ５ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。残留する溶媒をトルエン（３×１５ｍＬ）との共沸により除去して、粗製の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（４−シス−ヒドロキシ−１−｛（Ｅ）−２−［７−（（Ｒ）−１−メチルアミノ−エチル）−キノリン−２−イル］−ビニル｝−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸を得た。この残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてシリンジポンプを介して１時間かけて、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）  −１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下室温で添加した。この反応を、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その水層をジクロロメタンで抽出し（２回）、その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７−１．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７８−２．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１１−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１１−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６−５．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１７，  ＪＡＢ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．��８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６２０．５［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０９分。
【０８２７】
実施例４３および４４、化合物４３および４４
【０８２８】
【化２７４】
0006273268.tif 000314
【０８２９】
化合物４３ａ．［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル
【０８３０】
【化２７５】
0006273268.tif 000315
【０８３１】
［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ．により供給される）、（２．９０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。炭酸カリウム（６．０７ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物を５℃で撹拌した。ヨードメタン（６．２５ｇ，２．７５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水およびブラインを添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの４：１から１：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．０６ｇ，９５％）を揮発性の淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６８−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１６９．２［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝０．６９分。
【０８３２】
化合物４３ｂ．２−（１−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル
【０８３３】
【化２７６】
0006273268.tif 000316
【０８３４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．６７ｇ，２．３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下−７８℃で撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（６．６ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６１ｇ，１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。アセトアルデヒド（１．４５ｇ，１．８ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を５℃まで冷却し、１Ｍの氷冷塩酸を添加して、この反応混合物をｐＨ２まで酸性にした。塩化ナトリウムを添加してこの溶液を飽和させ、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した（４回）。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの１：１から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４９ｇ，７１％）を油状物として、ジアステレオ異性体の３：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１３．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝０．６２分。
【０８３５】
化合物４３ｃ．２−［１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル
【０８３６】
【化２７７】
0006273268.tif 000317
【０８３７】
２−（１−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４９ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。４−トルエンスルホニルクロリド（１．５０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。このピリジンの大部分をエバポレートし、１Ｍの塩酸を添加してこの混合物をｐＨ２に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの３：１から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ，６３％）を黄色ガム状物質として、ジアステレオ異性体の３：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．０［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝２．４４分。
【０８３８】
化合物４３ｄ．２−ビニル−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル
【０８３９】
【化２７８】
0006273268.tif 000318
【０８４０】
２−［１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６８ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（３ｍＬ）中の溶液を、密封チューブ内で１３０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして２Ｍの塩酸およびジエチルエーテルを添加した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、そしてその有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの３：１から１：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０８ｍｇ，３６％）を揮発性の無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９５．１［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝１．２３分。
【０８４１】
化合物４３ｅ．２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル
【０８４２】
【化２７９】
0006273268.tif 000319
【０８４３】
［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、２−ビニル−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル（１５４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（５４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３５１ｍｇ，０．３８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をジクロロメタンに溶解させた。ブラインおよび１Ｍの氷冷塩酸を添加して、この混合物をｐＨ２まで酸性にした。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの７：３から６：４の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５７ｍｇ，４０％）を黄色ガム状物質として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３４分。
【０８４４】
化合物４３ｆ．２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸
【０８４５】
【化２８０】
0006273268.tif 000320
【０８４６】
２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸メチルエステル（１５７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液を窒素下５℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その有機溶媒の大部分をエバポレートした。この溶液を２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物（１４９ｍｇ，１００％）を淡黄色泡状物として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．８７分。
【０８４７】
化合物４３ｇ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０８４８】
【化２８１】
0006273268.tif 000321
【０８４９】
２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ，０．０４３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（５８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてこの溶液を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：１から１：３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７ｍｇ，５５％）を白色固体として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８４２．２／８４４．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．２５分および３．３１分。
【０８５０】
化合物４３および４４
【０８５１】
【化２８２】
0006273268.tif 000322
【０８５２】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（６９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。氷冷した水酸化ナトリウムの水溶液（０．１Ｍ，０．８２ｍＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。１Ｍの冷塩酸を添加してこの混合物をｐＨ２に調整し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をテトラヒドロフラン／トルエンと共エバポレートし（１：１，  ３回）、そしてその残渣をジエチルエーテルで摩砕し（２回）、そして得られた固体を乾燥させて、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．０８１ｍｍｏｌ）を黄色固体として、ジアステレオ異性体の１：１の混合物として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７１２．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４６分。
【０８５３】
粗製の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．０８１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸（２ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジエチルエーテルと共エバポレートし（２回）、そして得られた固体を乾燥させて、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩（０．０８１ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体の１：１の混合物として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．３８分。
【０８５４】
粗製の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−［１，４］ジオキサン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩（０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の懸濁物を窒素下０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を０℃で撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（６２ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。その溶媒の大部分をエバポレートし、そしてこの溶液（約２０ｍＬ）を１Ｍの氷冷塩酸およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：４から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の１：１の混合物を得た。この混合物を、アセトニトリル／水３：７で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。２つの別々のジアステレオ異性体を得た。
【０８５５】
化合物４３（先に溶出する）ジアステレオ異性体１：（４．０ｍｇ，８％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６８−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．０３−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９４．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１４分。
【０８５６】
化合物４４（２番目に溶出する）ジアステレオ異性体２：（４．６ｍｇ，１０％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４０−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９４．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１７分。
【０８５７】
実施例４５および４６、化合物４５および４６．
【０８５８】
【化２８３】
0006273268.tif 000323
【０８５９】
化合物４５ａ．モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル．
【０８６０】
【化２８４】
0006273268.tif 000324
【０８６１】
モルホリン−２，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＮｅｏＭＰＳ，  Ｉｎｃ．により供給される）、（５．７８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７．１０ｇ，３．１ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。室温で１８時間撹拌した後に、この反応混合物を水で希釈し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水（４回）およびブラインで洗浄し、次いで疎水性フリットで濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１から１：３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．８３ｇ，７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．０６−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００−４．１４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６８．１［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝１．９４分。
【０８６２】
化合物４５ｂ．２−（１−ヒドロキシ−エチル）−モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル．
【０８６３】
【化２８５】
0006273268.tif 000325
【０８６４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ，９．０９２ｍｍｏｌ，水素化カルシウムで乾燥）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（３．４ｍＬ，８．５２４ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）で処理した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、この混合物を、モルホリン−２，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（１．３９４ｇ，５．６８３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。−７８℃で２０分間撹拌した後に、この混合物をアセトアルデヒド（０．９６ｍＬ，１７．０５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後に、この反応を０℃で塩酸（１  Ｍ，  ４０ｍＬ）でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から３：２の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４７６ｇ，９０％）を黄色油状物として、ジアステレオ異性体の２：１の混合物として得た。
【０８６５】
化合物４５ｃ．２−（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−エチル）−モルホリン−２，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル
【０８６６】
【化２８６】
0006273268.tif 000326
【０８６７】
水素化ナトリウム（２６２ｍｇ，６．５４２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷（−７８℃）懸濁物を、処理した。２−（１−ヒドロキシ−エチル）−モルホリン−２，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（１．２６２ｇ，４．３６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液でこの明黄色懸濁物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．４２５ｇ，８．７２２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。室温で１．５時間撹拌した後に、この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から４：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３８４ｇ，７５％）を明黄色油状物として、ジアステレオ異性体の２：１の混合物として得た。
【０８６８】
化合物４５ｄ．２−ビニル−モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０８６９】
【化２８７】
0006273268.tif 000327
【０８７０】
２−（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−エチル）−モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．３８４ｇ，３．２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の温（３５℃）溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５ｍＬ，１６．４２２ｍｍｏｌ）で処理した。３５℃で２時間撹拌した後に、この反応物を０℃まで冷却し、そして塩酸（１  Ｍ，  ５０ｍＬ）でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物を橙色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１３−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０８７１】
化合物４５ｅ．  ２−ビニル−モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８７２】
【化２８８】
0006273268.tif 000328
【０８７３】
粗製の２−ビニル−モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．２８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（５０ｍＬ，２：２：１）中の溶液を水酸化リチウム一水和物（４１３．３ｍｇ，９．８５２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を０℃まで冷却し、そして塩酸（１Ｍ）でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機物を相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物（７６１．４ｍｇ，２工程で９０％）を無色針状晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．３１−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０８７４】
化合物４５ｆ．２−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−モルホリン−２，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８７５】
【化２８９】
0006273268.tif 000329
【０８７６】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（９５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、２−ビニル−モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５．７ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を、窒素を５分間吹き込むことによって脱気し、次いで５０℃まで温め、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で５０分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。その揮発性物質を減圧中で除去して、粗製表題化合物を橙色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７１１．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１４分。
【０８７７】
化合物４５および４６．
【０８７８】
【化２９０】
0006273268.tif 000330
【０８７９】
粗製の２−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−モルホリン−２，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１．７ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５３４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１２２．６ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後に、さらなる２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１２２．６ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後に、さらなるトリエチルアミン（０．２ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１７ｍｇ，１．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和溶液との間で分配した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から０：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで水／アセトニトリルの９５：５から０：１の連続勾配により溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を２つの別々の異性体として得た。
【０８８０】
化合物４５（２番目に溶出する）ジアステレオマー１（１．９ｍｇ，１．５％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４７−１．５４  （ｍ，  １０Ｈ），  １．５５−１．７７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６９３．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６８分。
【０８８１】
化合物４６（先に溶出する）ジアステレオマー２（０．８ｍｇ，１％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９７−１．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３−１．５８  （ｍ，  １３Ｈ），  １．６５−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−４．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７−５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６９３．５［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．３９分。
【０８８２】
実施例４７．化合物４７．
【０８８３】
【化２９１】
0006273268.tif 000331
【０８８４】
化合物４７ａ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エノイルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０８８５】
【化２９２】
0006273268.tif 000332
【０８８６】
（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル（１９３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、水酸化リチウム一水和物（１１２ｍｇ，  ４．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液で処理した。５０℃で１時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配した。その水層を塩酸の添加によりｐＨ２まで酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（３回）。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（２７５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後に、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２０３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後に、この反応を、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その水層をジクロロメタンで抽出し（２回）、その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から３：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９７−１．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７１−２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８１４．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．９７分。
【０８８７】
化合物４７．
【０８８８】
【化２９３】
0006273268.tif 000333
【０８８９】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エノイルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして炭酸カリウム（６６３ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ３まで酸性にし、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を減圧下で１時間乾燥させ、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の塩化水素（４  Ｍ，  １５ｍＬ）で処理した。これを室温で１時間撹拌し、次いでエバポレートした。残留する水をトルエン（２×２０ｍＬ）との共沸により除去して、白色固体（２５１ｍｇ）を得た。この白色固体を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７９  μＬ，  １．６ｍｍｏｌ）  を添加した。次いで、この溶液をシリンジポンプを介して、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１８３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１時間かけて添加した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物（５４ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０−１．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５６−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．８８−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５４分。
【０８９０】
実施例４８、化合物４８．
【０８９１】
【化２９４】
0006273268.tif 000334
【０８９２】
化合物４８ａ．２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−３−オキソブタン酸エチル．
【０８９３】
【化２９５】
0006273268.tif 000335
【０８９４】
アセト酢酸エチル（１５０ｇ，１．２ｍｏｌ）のホルムアルデヒド（２１０ｍＬ，２．８  ｍｏｌ，  ４０％  ａｑ．）およびジオキサン（５５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，５７ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。その温度を３５〜４０℃まで上昇させ、そしてこの混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、そしてその副生成物をトルエン（３×６００ｍＬ）で抽出した。その水相を３５℃でエバポレートして、最初の体積の４分の１にし、そして酢酸エチル（３×９００ｍＬ）で抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、粗製生成物（７５ｇ）を黄色油状物として得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
【０８９５】
化合物４８ｂ．５−アセチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチル．
【０８９６】
【化２９６】
0006273268.tif 000336
【０８９７】
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−３−オキソブタン酸エチル（７５ｇ，０．３９ｍｏｌ）および４０％のホルムアルデヒド（３６０ｍＬ）の濃塩酸（３６０ｍＬ）中の溶液を５０℃で１７時間加熱した。この二相溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、残渣を得、これを、石油エーテル／酢酸エチルの１５：１から９：１の連続勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物  （３３ｇ，  １４％，  ２工程）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５−  ４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０８９８】
化合物４８ｃ．５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチル．
【０８９９】
【化２９７】
0006273268.tif 000337
【０９００】
５−アセチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチル（２）（２２．３ｇ，０．１１ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてホウ素化水素ナトリウム（２．０８ｇ，０．０５５ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムをアセトンで破壊し、そしてこの溶液を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８．９ｇ，８４％）を無色油状物として得た。
【０９０１】
化合物４８ｄ．５−（１−（トシルオキシ）エチル）−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチル．
【０９０２】
【化２９８】
0006273268.tif 000338
【０９０３】
５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチル（１６．８ｇ，８３ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（４０ｍＬ）の混合物に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（１９．１ｇ，９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄した（３回）。減圧中で濃縮した後に、その粗製生成物を、石油エーテル／酢酸エチル２５：１から５：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２．７ｇ，７６％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３−４．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０９０４】
化合物４８ｅ．５−ビニル−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル．
【０９０５】
【化２９９】
0006273268.tif 000339
【０９０６】
５−（１−（トシルオキシ）エチル）−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチル（２０．７ｇ，５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２５ｍＬ）の混合物を１４０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）に注ぎ、そしてその有機層をブラインで洗浄した（３回）。そのエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／エーテル３０：１から２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗製生成物を得、これを減圧下（４５〜４９℃／０．３ｍｂａｒ）で蒸留して、表題化合物（３．６ｇ，３３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｍ，  １Ｈ）。この１Ｈスペクトルデータは、表題化合物の合成について報告されたものとよく一致する。これは、Ｂｏｒｒｅｍａｎｓ，  Ｆ．ら．  Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｂｅｌｇ．  １９７６，  ８５，  ６８１−６９６に記載されている。
【０９０７】
化合物４８ｆ．５−ビニル−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸．
【０９０８】
【化３００】
0006273268.tif 000340
【０９０９】
５−ビニル−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル（３９７．７ｍｇ，２．１３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（１５ｍＬ，２：２：１）中の溶液を水酸化リチウム一水和物（２６９ｍｇ，６．４０８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を０℃まで冷却し、そして塩酸（１Ｍ）でクエンチした。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機物を相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物（３２０．３ｍｇ，９５％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７−５．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０９１０】
化合物４８ｇ．５−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸．
【０９１１】
【化３０１】
0006273268.tif 000341
【０９１２】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（３９８．４ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）、５−ビニル−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸（１１７．９ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４５．３ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素を５分間吹き込むことによって脱気し、次いで５０℃まで温め、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で４０分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。その揮発性物質を減圧中で除去して、粗製表題化合物を橙色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．７０分。
【０９１３】
化合物４８．
【０９１４】
【化３０２】
0006273268.tif 000342
【０９１５】
粗製の５−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸（０．７４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（３８５．０ｍｇ，１．１１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２７３．０ｍｇ，２．２３５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２３０ｍＬ）中の溶液（４Åのモレキュラーシーブを含む）に、３時間かけて添加した。この添加の終了後、この反応物を室温で４０分間撹拌し、次いで濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で部分的に除去した。その有機物をｐＨの４クエン酸緩衝液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、そして相分離器で濾過した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から１：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を９０％の純度で得た（１３３．８ｍｇ，収率３０％）。この物質のうちの３分の１を、水／アセトニトリルの９５：５から０：１の連続勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８．１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７−１．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１２−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９−４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９４．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６０分。
【０９１６】
実施例４９．化合物４９．
【０９１７】
【化３０３】
0006273268.tif 000343
【０９１８】
化合物４９ａ．２−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０９１９】
【化３０４】
0006273268.tif 000344
【０９２０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（９０９ｍｇ，１．２５ｍＬ，９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を窒素下−７８℃で撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（３．６ｍＬ，９ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（８６４ｍｇ，６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。アセトアルデヒド（７９２ｍｇ，１．０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして氷冷塩酸（２Ｍ）を添加して、この反応混合物をｐＨ２まで酸性にした。塩化ナトリウムを添加してその水相を飽和させ、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの１：１から０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２８  ｇ）を油状物として、ジアステレオ異性体の２：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８９．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．２３分。
【０９２１】
化合物４９ｂ．２−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０９２２】
【化３０５】
0006273268.tif 000345
【０９２３】
水素化ナトリウム（２００ｍｇ，５ｍｍｏｌ，油中６０％の分散物）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の懸濁物を窒素下−７８℃で撹拌した。２−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（６２０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン  ３ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．６０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液  を注意深く添加した。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの１０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を油状物として、ジアステレオ異性体の２：１の混合物として得、これを即座に次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．８８分。
【０９２４】
２−（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２．０ｇ，２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして氷冷塩酸（２Ｍ）でｐＨ２まで酸性にした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの１０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６６ｍｇ，２工程で７５％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５５−１．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２１−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９３．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０１分。
【０９２５】
化合物４９ｃ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル  
【０９２６】
【化３０６】
0006273268.tif 000346
【０９２７】
［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、２−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（５４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（５２６ｍｇ，０．５８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてこの溶液を氷冷塩酸（１Ｍ）で洗浄した。その水層を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ，２１％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．７５分。
【０９２８】
２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液を  窒素下５℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その有機溶媒の大部分をエバポレートした。この溶液を氷冷塩酸（２Ｍ）でｐＨ２まで酸性にし、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を黄色ガム状物質として得、これを粗製のまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１７分。
【０９２９】
２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ，０．１３３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１９３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（１４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてこの溶液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、氷冷塩酸（１Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１から１：３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ，１７％）を白色固体として、２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８４０．２，  ８４２．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．７５分。
【０９３０】
化合物４９．
【０９３１】
【化３０７】
0006273268.tif 000347
【０９３２】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（４２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。水酸化ナトリウムの氷冷水溶液（０．１  Ｍ，  ０．５ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。さらなる水酸化ナトリウム溶液（０．１  Ｍ，  １．０ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなる水酸化ナトリウム溶液（０．１  Ｍ，  １．０ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。冷塩酸（１Ｍ）を添加してこの混合物をｐＨ２に調整し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をテトラヒドロフラン／トルエンと共エバポレートし（１：１，  ３回）、そしてその残渣をジエチルエーテルで摩砕し（２回）、そして得られた固体を乾燥させて、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．０５ｍｍｏｌ）を黄色固体として、ジアステレオ異性体の１：１の混合物として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７１０．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．８０分。
【０９３３】
粗製の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．０５ｍｍｏｌ）の塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ，  ２ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジエチルエーテルと共エバポレートし（２回）、そして得られた固体を乾燥させて、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩（０．０５ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体の１：１の混合物として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１０．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．６０分。
【０９３４】
粗製の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルオキシ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸塩酸塩（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中の懸濁物を窒素下０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を０℃で撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてこの溶液を氷冷塩酸（１Ｍ）およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣をジエチルエーテルで摩砕し、そしてその残渣を乾燥させた。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの２：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をイソ−ヘキサン／ジエチルエーテル１：１で摩砕し、そして得られた固体を乾燥させて、表題化合物（６．０ｍｇ，２１％）を白色固体として、ジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５１分および（ｍ／ｚ）  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６１分。
【０９３５】
実施例５０および５１、化合物５０および５１．
【０９３６】
【化３０８】
0006273268.tif 000348
【０９３７】
化合物５０ａ．テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル．
【０９３８】
【化３０９】
0006273268.tif 000349
【０９３９】
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸（２．８３１ｇ，２１．７５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）中の冷（０℃）溶液を塩化オキサリル（２．０ｍＬ，２３．９２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後に、ベンジルアルコール（２．５ｍＬ，２３．９２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌して一晩静置した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から４：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５８７ｇ，９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５８−１．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ９．６，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ａｐｐ  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ４．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２，  ５．１７  （ＡＢｑ，  ＪＡＢ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０９４０】
化合物５０ｂ．３−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【０９４１】
【化３１０】
0006273268.tif 000350
【０９４２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．７ｍＬ，３３．３１６ｍｍｏｌ，水素化カルシウムで乾燥）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（１２．５ｍＬ，３１．２３４ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）で処理した。−７８℃で２５分間撹拌した後に、この混合物を、テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル（４．５８７ｇ，２０．８２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液で処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後に、この混合物をアセトアルデヒド（３．５ｍＬ，６２．４６９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４５分間撹拌した後に、この反応を０℃で塩酸（２  Ｍ，  ５０ｍＬ）でクエンチした。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出した（２回）。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から３：２の連続勾配で溶出する１００ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２１２ｇ，４０％）を黄色油状物として、ジアステレオ異性体の３：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８７．０［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝２．００分。
【０９４３】
化合物５０ｃ．３−（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【０９４４】
【化３１１】
0006273268.tif 000351
【０９４５】
水素化ナトリウム（５０２．１ｍｇ，１２．５５２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷（−７８℃）懸濁物を、３−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．２１２ｇ，８．３６８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液でゆっくりと処理した。この明黄色懸濁物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）  （６．５７２ｇ，１６．７３６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液で処理した。室温で３時間撹拌した後に、さらなる水素化ナトリウム（５０２．１ｍｇ，１２．５５２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）  を添加した。室温で２時間撹拌した後に、さらなる水素化ナトリウム（５０２．１ｍｇ，１２．５５２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）  を添加した。室温で３０分間，撹拌した後に、この反応を−２０℃で塩酸（２  Ｍ，  ５０ｍＬ）でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物を混合物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４８分。
【０９４６】
化合物５０ｄ．３−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【０９４７】
【化３１２】
0006273268.tif 000352
【０９４８】
３−（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８．３６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．０ｍＬ，３３．４７２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２．５時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から４：１の連続勾配で溶出する１００ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０９．５ｍｇ，２工程で３９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５８−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ａｐｐ  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３−５．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．４２  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０９４９】
化合物５０ｅ．３−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸
【０９５０】
【化３１３】
0006273268.tif 000353
【０９５１】
３−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８０９．５ｍｇ，３．２８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２５ｍＬ，２：２：１）中の溶液を水酸化リチウム一水和物（４１３．６ｍｇ，９．８５９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後に、さらなる水酸化リチウム一水和物（４１３．６  ｍｇ  ９．８５９ｍｍｏｌ）  を添加した。室温で２時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を０℃まで冷却し、そして塩酸（１Ｍ）でクエンチした。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機物を相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：１の連続勾配で溶出する２５ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗製表題化合物を得、これをジエチルエーテルに溶解させた。有機物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。その水層を塩酸（２Ｍ）でｐＨ約２まで酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、そしてジクロロメタンで抽出して（２回）、表題化合物（３７７．１ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ａｐｐ  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２−５．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０９５２】
化合物５０ｆ．３−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸
【０９５３】
【化３１４】
0006273268.tif 000354
【０９５４】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（６００ｍｇ，１．１２２ｍｍｏｌ）、３−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸（１７５．３ｍｇ，１．１２２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６８．３ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．３６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素を５分間吹き込むことによって脱気し、次いで５０℃まで温め、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）  （１０２．７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で４５分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。その揮発性物質を減圧中で除去して、粗製表題化合物を橙色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．９７分。
【０９５５】
化合物５０および５１．
【０９５６】
【化３１５】
0006273268.tif 000355
【０９５７】
粗製の３−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸（１．１２２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（７７２．６ｍｇ，２．２４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５４８．２ｍｇ，４．４８８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の溶液（４Åのモレキュラーシーブを含む）に４時間かけて添加した。この添加の終了後、この反応物を室温で３日間撹拌し、次いで濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で部分的に除去した。その有機物をｐＨ４のクエン酸緩衝液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、そして相分離器で濾過した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から２：３の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２つの画分を得、これらをさらに、水／アセトニトリル９５：５から０：１で溶出する逆分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの別々の、単一の異性体１および２を得た。
【０９５８】
化合物５０（先に溶出する）ジアステレオマー１（５０．１ｍｇ，７．５％）を白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７−１．７２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．７３−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３−５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３１分。
【０９５９】
化合物５１（２番目に溶出する）ジアステレオマー２  （２８．８ｍｇ，４．３％）を白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．２７分。
【０９６０】
実施例５２、化合物５２．
【０９６１】
【化３１６】
0006273268.tif 000356
【０９６２】
化合物５２ａ．（Ｓ）−シクロブチル−ヒドロキシ−酢酸
【０９６３】
【化３１７】
0006273268.tif 000357
【０９６４】
シクロブチル−Ｌ−グリシン（５７２．８ｍｇ，４．４３５ｍｍｏｌ）の水性硫酸（０．５  Ｍ，  １８ｍＬ）中の冷（０℃）溶液を、亜硝酸ナトリウム（１．８３６ｇ，２６．６１０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。室温で１９時間撹拌した後に、この溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、そしてテトラヒドロフランで抽出した（３回）。その有機物を疎水性フリットで濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。次いで、その固体残渣を酢酸エチルで抽出し、その有機物を疎水性フリットで濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物（２３５．９ｍｇ，４１％）を橙色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７６−２．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６６−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０９６５】
化合物５２ｂ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド
【０９６６】
【化３１８】
0006273268.tif 000358
【０９６７】
（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３ａ（１．０６５ｇ，１．９９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液を、塩化水素の溶液（３ｍＬ，１１．９６４ｍｍｏｌ，１，４−ジオキサン中４Ｍ）で処理した。室温で２時間撹拌した後に、塩化水素の溶液（３ｍＬ，１１．９６４ｍｍｏｌ，１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。２時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。残留する水をトルエンとの共沸により除去して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド塩酸塩を白色固体として得、次いで、これを（Ｓ）−シクロブチル−ヒドロキシ−酢酸（２３５．９ｍｇ，１．８１２ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）と合わせた。この懸濁物を０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ，５．４３６ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９６１．７ｍｇ，２．１７４ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応物をゆっくりと室温まで温めた。１７時間撹拌した後に、この反応を０℃で塩酸（２Ｍ）でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。その塩基性の水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から１：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２７．５ｍｇ，３９％）を橙色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６３−２．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２１−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４７．０，  ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３９分。
【０９６８】
化合物５２ｃ．（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸
【０９６９】
【化３１９】
0006273268.tif 000359
【０９７０】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（４２７．５ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸（８９．３ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４７．６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素を５分間吹き込むことによって脱気し、次いで５０℃まで温め、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７１．６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で１．５時間撹拌した後に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７１．６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４７．６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４０分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。その揮発性物質を減圧中で除去して、粗製表題化合物を橙色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０１分。
【０９７１】
化合物５２．
【０９７２】
【化３２０】
0006273268.tif 000360
【０９７３】
粗製の（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸（０．７８２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（５３８．４ｍｇ，１．５６４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３８２．１ｍｇ，３．１２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２８０ｍＬ）中の溶液（４Åのモレキュラーシーブを含む）に４時間かけて添加した。この添加の終了後、この反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で部分的に除去した。その有機物をｐＨ４のクエン酸緩衝液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、そして相分離器で濾過した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から１：１の連続勾配で溶出する５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで、水／アセトニトリルの９５：５から０：１の連続勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４８．６ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７−１．７５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．８９−２．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２４−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ａｐｐ  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ａｐｐ  六重線，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６８分。
【０９７４】
実施例５３、化合物５３．
【０９７５】
【化３２１】
0006273268.tif 000361
【０９７６】
化合物５３ａ．（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９７７】
【化３２２】
0006273268.tif 000362
【０９７８】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（３．００７ｇ，６．９４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ，５：１）中の冷（０℃）溶液を水酸化リチウム一水和物（８７４．４ｍｇ，２０．８４４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で４０分間撹拌した後に、この反応を塩酸（１  Ｍ，  ５０ｍＬ）でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留するトリクロロエタノールをトルエンと共沸（３回）して除去して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸を白色固体として得、次いで、これを（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルアミン塩酸塩（１．９９８ｇ，６．９４８ｍｍｏｌ）と合わせ、そして無水アセトニトリル（６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁物を０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ，３４．７４０ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．６９９ｇ，９．７２７ｍｍｏｌ）で順番に処理した。室温までゆっくりと温めて１６時間撹拌した後に、この反応を０℃で塩酸（１  Ｍ，  ７０ｍＬ）でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。その有機物を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：４の連続勾配で溶出する１００ｇのＩｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７０２ｇ，９９％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．３１  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．６５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８−５．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３６−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３６．１，  ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５８分。
【０９７９】
化合物５３ｂ．  （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド
【０９８０】
【化３２３】
0006273268.tif 000363
【０９８１】
（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸（１１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０分間撹拌し、次いでエバポレートした。残留する水をトルエンとの共沸により除去し、そしてその残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、そしてシクロプロピル−ヒドロキシ−酢酸（２５５ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）  を添加した。この混合物を撹拌しながら０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７５ｍｇ，１．０５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０６ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度まで温め、そして１８時間撹拌した。１Ｍの塩酸を添加し、そしてその有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル／メタノールの１：０から９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２８ｍｇ）を白色泡状物として得た。元の水性抽出物をジクロロメタン／メタノールで再度抽出し（９：１，  ２回）、そしてその有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル／メタノールの１：０から１７：３の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７８ｍｇ）を白色泡状物として得た。２つの泡状物を合わせた（７０６ｍｇ，６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．４６−０．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０４−１．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５３−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），３．４４−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３−５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３−８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４７−８．５１  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］  ５３２．０，  ５３４．０  Ｔｒ＝２．０７分。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．０，  ５３３．９［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１２分。
【０９８２】
化合物５３．
【０９８３】
【化３２４】
0006273268.tif 000364
【０９８４】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（５９２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、５−ビニル［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸（１７６ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４３ｍｇ，４７２  μＬ，  ３．３９ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を窒素で５分間脱気し、次いで窒素下で撹拌しながら５０℃まで温めた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、粗製の５−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸を得た。
【０９８５】
粉末状の４Åモレキュラーシーブ、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（７６４ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５４２ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７５ｍＬ）中の撹拌混合物に、粗製の５−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、５時間かけてシリンジポンプを介して添加した。最初に粗製の酸を含んでいたフラスコをさらなるジクロロメタン（５ｍＬ）で洗い、そしてこれをこの反応混合物に約５分間かけて添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そして約１００ｍＬまでエバポレートし、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで順番に洗浄し、次いで疎水性フリットで濾過した。その残渣を、イソ−ヘキサン／アセトンの１：０から１：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでアセトニトリル／の１：９から３：２０（１％のギ酸で改質）の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３９ｍｇ，６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．５２−０．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），１．４９−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９３−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５，  ３．９６  （ＡＢｑ，  ＪＡＢ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８３−５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０４分。
【０９８６】
実施例５４、化合物５４．
【０９８７】
【化３２５】
0006273268.tif 000365
【０９８８】
化合物５４ａ．（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−酪酸
【０９８９】
【化３２６】
0006273268.tif 000366
【０９９０】
メチルＬ−ａｌｌｏ−トレオニン（９００ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）の、１Ｍの硫酸（１０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして０℃まで冷却し、その後、亜硝酸ナトリウム（６９３ｍｇ，１０  ｍｍｏｌ  ）の水（２．２５ｍＬ）中の溶液を１０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１５時間撹拌した。固体の塩化アンモニウムを添加してこの溶液を飽和させ、次いで、これをジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物（１９３ｍｇ，２１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０９９１】
化合物５４ｂ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド
【０９９２】
【化３２７】
0006273268.tif 000367
【０９９３】
（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を１，４−ジオキサン中の塩化水素（４  Ｍ，  １．４４ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。この溶液をエバポレートして乾固させた。その残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−酪酸（１９３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８１９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２０時間撹拌し、次いでエバポレートして乾固させた。その残渣を、アセトン／酢酸エチルの１：９から１：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４３ｍｇ，３１％）を白色ガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３−１．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．０，  ５５２．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０５分。
【０９９４】
化合物５４ｃ．（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸
【０９９５】
【化３２８】
0006273268.tif 000368
【０９９６】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（２４３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルブタ−３−エン酸（５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の溶液を調製し、そしてトリエチルアミン（１８３  μＬ，  １．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で５分間パージし、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１．５時間加熱した。この反応物をｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒｃｅｌで濾過し、酢酸エチルで洗い流した。その濾液を減圧中でエバポレートして、粗製表題化合物を黄色ガム状物質として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．７７分。
【０９９７】
化合物５４．
【０９９８】
【化３２９】
0006273268.tif 000369
【０９９９】
２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（３８９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして４Åのモレキュラーシーブおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。粗製の（Ｅ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン酸（約０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）中の溶液を、５．５時間かけてシリンジポンプを介して添加した。添加の終了後、この反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。この溶液を濾過し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を相分離用カートリッジで濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物質（０．９７  ｇ）を得、これを酢酸エチル／アセトンの１：０から４：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物質（１３３ｍｇ）を得、これをアセトニトリル／水  ９：１１で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物（１５．５ｍｇ，６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５，  ６．６０  （ＡＢｑ，  ＪＡＢ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３２分。
【１０００】
実施例５５、化合物５５．
【１００１】
【化３３０】
0006273268.tif 000370
【１００２】
化合物５５ａ．（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル  
【１００３】
【化３３１】
0006273268.tif 000371
【１００４】
（Ｒ）−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸（６００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で撹拌した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ，１６．８ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を注意深く添加し、そしてこの反応混合物を室温まで３０分間かけて温め、次いで室温で３０分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの３：１から１：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４０ｍｇ，９０％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１４５．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．１６分。
【１００５】
化合物５５ｂ．（Ｒ）−２−ジフルオロメトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル
【１００６】
【化３３２】
0006273268.tif 000372
【１００７】
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル（２８８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸（３５６ｍｇ，０．２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの１０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９５ｍｇ，５０％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１００８】
化合物５５ｃ．（Ｒ）−２−ジフルオロメトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸
【１００９】
【化３３３】
0006273268.tif 000373
【１０１０】
（Ｒ）−２−ジフルオロメトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル（１５９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液を窒素下５℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で２０時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ２まで酸性にし、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物（１３３ｍｇ，９２％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５−１３．０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７９．１［Ｍ−Ｈ］，  Ｔｒ＝１．７９分。
【１０１１】
化合物５５．
【１０１２】
【化３３４】
0006273268.tif 000374
【１０１３】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ジフルオロメトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸（５４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１ｍｇ，０．１２５ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を窒素下５０℃で撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４０分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、粗製の（Ｅ）−（Ｒ）−２−ジフルオロメトキシメチル−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２−メチル−ブタ−３−エン酸（０．３ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６３４．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０４分。
【１０１４】
粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（２０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の混合物を窒素下室温で撹拌した。粗製の（Ｅ）−（Ｒ）−２−ジフルオロメトキシメチル−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２−メチル−ブタ−３−エン酸（０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して４時間かけて添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液をエバポレートしておよそ５０  ｍＬの体積にした。この溶液を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：２〜０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでアセトニトリル／水の１：４から１：０の勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５８分。
【１０１５】
実施例５６、化合物５６．
【１０１６】
【化３３５】
0006273268.tif 000375
【１０１７】
化合物５６ａ．（Ｒ）−２−メチル−２−トリフルオロメトキシメチル−ブタ−３−エン酸
【１０１８】
【化３３６】
0006273268.tif 000376
【１０１９】
亜鉛ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（７５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および（１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（７５８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル（２８８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジュウテロクロロホルム（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下で添加した。この反応混合物を窒素下室温で、密封フラスコ内で５日間撹拌した。得られた懸濁物をジクロロメタンで希釈し、そしてその上清を分離し、そしてエバポレートした。ジクロロメタン（５ｍＬ）をその残渣に添加し、そしてその上清溶液を、ペンタン／ジエチルエーテルの１０：１から５：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗製の（Ｒ）−２−メチル−２−トリフルオロメトキシメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル（９８ｍｇ）を透明油状物として得、これを次の工程で使用した。
【１０２０】
粗製の（Ｒ）−２−メチル−２−トリフルオロメトキシメチル−ブタ−３−エン酸メチルエステル（９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を窒素下５℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（６３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で３日間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ２まで酸性にし、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、粗製表題化合物（９５ｍｇ）を透明油状物として得、これを次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９７．１［Ｍ−Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１６分。
【１０２１】
化合物５６．
【１０２２】
【化３３７】
0006273268.tif 000377
【１０２３】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（２１２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、粗製の（Ｒ）−２−メチル−２−トリフルオロメトキシメチル−ブタ−３−エン酸（９５ｍｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ，０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下５０℃で撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４０分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、粗製の（Ｅ）−（Ｒ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２−メチル−２−トリフルオロメトキシメチル−ブタ−３−エン酸を得、これを次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６５２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１７分。
【１０２４】
粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、および２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（２７５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の混合物を窒素下室温で撹拌した。粗製の（Ｅ）−（Ｒ）−４−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−２−メチル−２−トリフルオロメトキシメチル−ブタ−３−エン酸のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して４時間かけて添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、およそ５０  ｍＬの体積にした。この溶液を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：２から０：１  の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでアセトニトリル／水の１：４から１：０の勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４．３ｍｇ，４工程で０．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６３４．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．８５分。
【１０２５】
実施例５７．化合物５７．
【１０２６】
【化３３８】
0006273268.tif 000378
【１０２７】
化合物５７ａ．６−ニトロメチル−［１，４］ジオキセパン−６−オール
【１０２８】
【化３３９】
0006273268.tif 000379
【１０２９】
硫酸マグネシウム（２．０５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）に、窒素下でニトロメタン（４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を激しく撹拌した。［１，４］ｉオキセパン−６−オン（８９９ｍｇ，７．７４ｍｍｏｌ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．  ２０１０１３９７１７に記載されるように調製）のニトロメタン（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で５分間撹拌した。２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン（２３１ｍｇ，２５０  μＬ，  ０．７７ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を４０℃で１９時間加熱した。冷却した反応混合物をシリカに直接装填し、そしてペンタン／ジエチルエーテルの１：１から１：３  の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７９８ｍｇ，５８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【１０３０】
化合物５７ｂ．  ６−ニトロメチレン−［１，４］ジオキセパン
【１０３１】
【化３４０】
0006273268.tif 000380
【１０３２】
６−ニトロメチル−［１，４］ジオキセパン−６−オール（０．７４ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８６ｇ，２．５６ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌混合物を、窒素下で−７８℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１．４３ｇ，９７０  μＬ，  １２．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物をこの冷却浴から外し、そして周囲温度まで温めた。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、ペンタン／ジエチルエーテルの３：１から１：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１２ｍｇ，７７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８１−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８２．１．０［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝１．０４分。
【１０３３】
化合物５７ｃ．  ６−ニトロメチル−６−ビニル−［１，４］ジオキセパン
【１０３４】
【化３４１】
0006273268.tif 000381
【１０３５】
トルエン（１３ｍＬ）および水（３．２５ｍＬ）の混合物を、窒素を２０分間吹き込むことによって脱酸素した。次いで、これを６−ニトロメチレン−［１，４］ジオキセパン（５１２ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）に添加した。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２１８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．７３ｇ，  １２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素を５分間吹き込むことによって脱酸素した。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１３１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして窒素下で４．５時間加熱還流した。この混合物を冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間で分配した。その水層を分離し、そしてジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／ジエチルエーテルの３：１から１３：７の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５５ｍｇ，２６％）を淡褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７７−３．９３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１０．１［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝１．５１分。
【１０３６】
化合物５７ｄ．  ６−ビニル−［１，４］ジオキセパン−６−カルボン酸
【１０３７】
【化３４２】
0006273268.tif 000382
【１０３８】
６−ニトロメチル−６−ビニル−［１，４］ジオキセパン（２１４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下で、酢酸（６８４ｍｇ，６５２  μＬ，  １１．４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（２３７ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で２３時間加熱し、そして冷却した。この混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ１まで酸性にし、そしてその水層をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  をトルエンと共沸して除去して、表題化合物（７９ｍｇ，４０％）を黄色ガム状物質として得た。元の水層を塩化ナトリウムで飽和させ、そしてジエチルエーテルで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。残留するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  をトルエンと共沸して除去して、表題化合物（２２ｍｇ，１１％）を黄色ガム状物質として得た。これらの２つのガム状物質を最終的に合わせた（１０１ｍｇ，５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７６−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９５．２［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ＝０．９６分。
【１０３９】
化合物５７ｅ．  ６−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−［１，４］ジオキセパン−６−カルボン酸
【１０４０】
【化３４３】
0006273268.tif 000383
【１０４１】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−アミド（６８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、６−ビニル−［１，４］ジオキセパン−６−カルボン酸（２２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９ｍｇ，５４  μＬ，  ０．３８４ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、窒素を５分間吹き込むことによって脱酸素し、次いで撹拌しながら窒素下で５０℃まで温めた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４０分間還流し、次いで冷却した。この懸濁物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、粗製の表題化合物を得、これを次の段階で直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６２６．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝１．６７分。
【１０４２】
化合物５７．
【１０４３】
【化３４４】
0006273268.tif 000384
【１０４４】
粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（約１ｇ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（８８ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（６３ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３８ｍＬ）中の撹拌混合物に、窒素下で、粗製の６−（（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−１−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−キノリン−７−イル｝−ビニル）−［１，４］ジオキセパン−６−カルボン酸（０．１２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を、２．５時間かけてシリンジポンプを介して添加した。最初に粗製の酸を含んでいたフラスコをジクロロメタン（１ｍＬ）で洗い、そしてこの反応混合物に約１０分間かけて添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そして氷冷飽和塩化アンモニウム溶液、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで順番に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、アセトニトリル／水の１：９から７：３（０．１％のギ酸を含む）の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ジエチルエーテルでの摩砕後に、表題化合物（６．５ｍｇ，２工程で８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ  ｓ  ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０８．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１２分。
【１０４５】
実施例５８、化合物５８．
【１０４６】
【化３４５】
0006273268.tif 000385
【１０４７】
化合物５８ａ．（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン
【１０４８】
【化３４６】
0006273268.tif 000386
【１０４９】
（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（（Ｅ）−２−メチル−ブタ−２−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２９ｃに報告される方法に従って、ただし、オキサゾリジノンの逆のエナンチオマーを使用して調製した）、（４．４４ｇ，２１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、窒素下−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（０．６  Ｍ，  ５４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下により添加した。この添加が完了したときに、この反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（３．３８ｇ，４２ｍｍｏｌ）  をゆっくりと添加した。撹拌を−６０℃で３０分間維持し、次いで１時間維持し、このときに、その温度をゆっくりと０℃まで上昇させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１０分間撹拌した。その水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートした。その粗製残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から９：１の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２．５５ｇ，４８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８０−１．００  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５５．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．５８分。
【１０５０】
化合物５８ｂ．（Ｓ）−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸
【１０５１】
【化３４７】
0006273268.tif 000387
【１０５２】
（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン（１．５ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、過酸化水素（３０％溶液，３ｍＬ，２９．３５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．５９ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで飽和メタ重亜硫酸ナトリウムで処理し、そしてこの溶液のｐＨを、塩酸（１０Ｍ）の滴下による添加により１に調整した。その水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートした。その粗製残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から３：１の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（０．５４６ｇ，６５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８０−１１．８０  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ）。
【１０５３】
化合物５８ｃ．  （Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸
【１０５４】
【化３４８】
0006273268.tif 000388
【１０５５】
バイアルに、［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸（２９０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（６１０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−メチル−アミン（０．８５ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を入れ、アセトニトリル（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。このバイアルを窒素でパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そしてマイクロ波を１３０℃で１時間照射した。次いで、この混合物を硫酸水素カリウムの飽和溶液で処理した。その水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートした。その粗製残渣を、酢酸エチル／メタノールの１：０から４１：９の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇのカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（０．１７６ｇ，２１％）を琥珀色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１１分。
【１０５６】
化合物５８ｄ．  （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エノイルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【１０５７】
【化３４９】
0006273268.tif 000389
【１０５８】
（Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エン酸（１７６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２０５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１６４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し（２回）、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートした。その粗製残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの９：１から０：１の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（０．２２ｇ，７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８５−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０−１．７０  （ｍ，  ２３Ｈ），  ２．０５−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１５−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８２８．５［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝３．４８分。
【１０５９】
化合物５８．
【１０６０】
【化３５０】
0006273268.tif 000390
【１０６１】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｓ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−キノリン−７−イル］−２−メトキシメチル−２−メチル−ブタ−３−エノイルオキシ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．２２ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、亜鉛粉末（１９０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（１５３ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を飽和硫酸水素カリウムで洗浄した。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートし、次いでトルエンと共エバポレートして、琥珀色油状物を得、これを１，４−ジオキサン中の塩化水素（４  Ｍ，  ４ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した後に、揮発性物質をエバポレートして、粗製固体を得、これを無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（５９ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間撹拌し、次いで水を添加し、そしてその有機層を相分離器フリットで濾過した。その有機濾液をエバポレートし、次いでトルエンと共エバポレートして、琥珀色油状物を得た。その粗製残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの９：１から０：１の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  １０ｇカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで３０分間の水／アセトニトリルの１３：７から１３：１２の勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【１０６２】
化合物５８（２．８３ｍｇ，４．８％）白色固体として。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０−１．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９１−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２−５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４５分。
【１０６３】
実施例５９、化合物５９．
【１０６４】
【化３５１】
0006273268.tif 000391
【１０６５】
化合物５９ａ：
【１０６６】
【化３５２】
0006273268.tif 000392
【１０６７】
０℃まで冷却した、Ｌ−バリン−ｄ８（ＣＡＳ番号：３５０４５−７２−８；Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｉｎｃ．）（１ｇ，  ８ｍｍｏｌ）の、１Ｍの硫酸（１６  ｍｌ，  １Ｍ水溶液）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）の水（８  ｍｌ）中の溶液を添加した。この添加中、その温度を５℃未満に維持し、そしてこの混合物をそのようにして一晩撹拌した。次いで、この溶液を硫酸アンモニウムで飽和させ、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートして、表題化合物（０．６８ｇ，６７％）を無色油状物として得、これは、静置すると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ信号なし。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１２５．０［Ｍ−Ｈ］，  Ｔｒ＝０．６５分。
【１０６８】
化合物５９ｂ：
【１０６９】
【化３５３】
0006273268.tif 000393
【１０７０】
１ｄ（８６６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６６７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．２  ／３３４．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０６  ｍｉｎ）  を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。これに５９ａ（２５２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ，５ｍｍｏｌ）、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１０６２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして８時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、そして１０％のクエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、１体積当量のヘキサンを添加し、そしてこの溶液をシリカゲルの５ｃｍの層で濾過し、シリカゲル層を５０ｍＬの酢酸エチル／ヘキサン混合物（１／１）で洗浄した。所望の生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗い出し、減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと共蒸留した。高真空下で１日乾燥させた後に、５９ｂ（８７８ｍｇ，定量的収率）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ５．５０−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．１／４４２．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．３２分。
【１０７１】
化合物５９ｃ：
【１０７２】
【化３５４】
0006273268.tif 000394
【１０７３】
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（３４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−保護したキノリンカルボン酸（１９２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１０分間撹拌した。５９ｂ（３３１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液として、シリンジを介して滴下により添加した。室温で１２時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水で洗浄した（２０ｍＬ，１０ｍＬのブラインを添加してこの分離を補助した）。その水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル  ＋  メタノール（４／１）の勾配）により精製して、エバポレーション後に５９ｃ（３９１ｍｇ，９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４９−５．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８０６．２／８０８．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．８２分。
【１０７４】
化合物５９．
【１０７５】
【化３５５】
0006273268.tif 000395
【１０７６】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５９ｃ（３９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後に、１Ｍ  塩酸（０．５５ｍＬの１Ｍ水溶液，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を集め、減圧下で濃縮し、そして高真空下で１日乾燥させた。その残渣を１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）でアルゴン下室温でで４時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（２７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を含む、アルゴンでパージしたフラスコに添加した。この反応混合物をアルゴンで再度パージし、そして室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を水（１００  ｍｌ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル  ＋  メタノール（４／１）の勾配）により精製して、エバポレーション後に５９（１３７ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５８．４［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４１。
【１０７７】
実施例６０、化合物６０．
【１０７８】
【化３５６】
0006273268.tif 000396
【１０７９】
化合物６０ａ：
【１０８０】
【化３５７】
0006273268.tif 000397
【１０８１】
０℃まで冷却した、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシブタン酸（ＣＡＳ番号：４１４４−０２−９；Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，  Ｉｎｃ．）（１ｇ，  ７．５ｍｍｏｌ）の、１Ｍの硫酸（１５  ｍｌ，  １Ｍ水溶液）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）の水（８  ｍｌ）中の溶液を添加した。この添加中、その温度を５℃未満に維持し、そしてこの混合物をそのようにして一晩撹拌した。次いで、この溶液を硫酸アンモニウムで飽和させ、ジエチルエーテル（５×２５  ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートして、６０ａ（０．２７ｇ，６７％）を無色油状物として得、これは、静置すると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１３２．９［Ｍ−Ｈ］，  Ｔｒ＝０．３９分。
【１０８２】
化合物６０ｂ：
【１０８３】
【化３５８】
0006273268.tif 000398
【１０８４】
１ｄ（５１７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３９８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．２  ／３３４．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．０６  ｍｉｎ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。これに６０ａ（１９２ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６３３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして８時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、そして１０％のクエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、１体積当量のヘキサンを添加し、そしてこの溶液をシリカゲルの５ｃｍの層で濾過し、シリカゲル層を５０ｍＬの酢酸エチル／ヘキサン混合物（１／１）で洗浄した。所望の生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗い出し、減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと共蒸留した。高真空下で１日乾燥させた後に、６０ｂ（５３７ｍｇ，定量的収率）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．１／４５０．０［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．１１分。
【１０８５】
化合物６０ｃ：
【１０８６】
【化３５９】
0006273268.tif 000399
【１０８７】
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ保護した（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）キノリン−７−イル）−２，２ジメチルブタ−３−エン酸（９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１０分間撹拌した。６０ｂ（１６８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液としてシリンジを介して滴下により添加した。室温で１２時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水で洗浄した（２０ｍＬ，１０ｍＬのブラインを添加してこの分離を補助した）。その水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル  ＋  メタノール（４／１）の勾配）により精製して、エバポレーション後に６０ｃ（１４９ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８１４．１／８１６．１［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６４分。
【１０８８】
化合物６０
【１０８９】
【化３６０】
0006273268.tif 000400
【１０９０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６０ｃ（１３９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に、、水酸化リチウム（４．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後に、１Ｍ  塩酸（０．２０ｍＬの１Ｍ水溶液，  ０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を集め、減圧下で濃縮し、そして高真空下で１日乾燥させた。その残渣を１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）で、アルゴン下室温で４時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（９８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を含む、アルゴンでパージしたフラスコに添加した。この反応混合物をアルゴンで再度パージし、そして室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０  ｍｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル  ＋  メタノール（４／１）の勾配）により精製して、エバポレーション後に６０（３２ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．３［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．４２分。
【１０９１】
実施例６１、化合物６１
【１０９２】
【化３６１】
0006273268.tif 000401
【１０９３】
化合物６１ａ
【１０９４】
【化３６２】
0006273268.tif 000402
【１０９５】
１ｄ（５００．３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）にＨＣｌ溶液（１．２ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ，１Ｍ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質の淡黄色固体として得た。
【１０９６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ，０．３Ｍ）中のＬ−（＋）−乳酸（２５２．３ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣｌ（０．３５ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．０ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、ＨＡＴＵ（１．０８ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＤＭＦ（１１．５ｍＬ，１Ｍ）中の上記遊離ジペプチドを添加した。６０分後、この反応物を減圧中で５ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その水性物質をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を５％のａｑ．ＬｉＣｌ（５×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６１ａ（３４６．６ｇ，７４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．８５［Ｍ＋Ｈ］。
【１０９７】
化合物６１ｂ
【１０９８】
【化３６３】
0006273268.tif 000403
【１０９９】
ＤＣＭ（２．２ｍＬ，０．１Ｍ）中の上記Ｎ−Ｂｏｃ（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）キノリン−７−イル）−２，２ジメチルブタ−３−エン酸（１５０．９ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）、６１ａ（１９１．６ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１１５．３ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１６ｍＬ，０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（２７８．６ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして６０分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１５ｍＬ）で洗浄した。その水性物質をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（０％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６１ｂ（２１４．８ｍｇ，７１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．５，  １０．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ８．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｍ，  ３Ｈ）．．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７７０．１７［Ｍ＋Ｈ］。
【１１００】
化合物６１
【１１０１】
【化３６４】
0006273268.tif 000404
【１１０２】
ＴＨＦ（２．８ｍＬ，０．１Ｍ）中の６１ｂ（２１４．８ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）に、０℃で０．３ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（０．９３ｍＬ，０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、この反応を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（０．２９ｍＬ）でクエンチして、およそｐＨ４にした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色泡状物（１９０．１ｍｇ）を得た。この粗製物質をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ溶液（３ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）を添加した。１８時間後、この懸濁物を減圧中で濃縮して、黄色固体（１７５．３ｍｇ）にした。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこの粗製物質をＤＣＭ（７５０ｍＬ，０．０００３Ｍ）で希釈し、そしてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３０ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１５１．９ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この混合物を５％のＬｉＣｌ（ａｑ）（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、橙色残渣にした。その不純物をＤＣＭ／ｔＢＭＥで摩砕して、６１（６８．０ｍｇ，４７％）を黄色残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｍ，６Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ６Ｈ）．．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．２３［Ｍ＋Ｈ］．Ｒｔ  ＝  ４．７５分。
【１１０３】
実施例６２、化合物６２
【１１０４】
【化３６５】
0006273268.tif 000405
【１１０５】
化合物６２ａ
【１１０６】
【化３６６】
0006273268.tif 000406
【１１０７】
Ｌ−（−）−リンゴ酸（１０ｇ，７４．６ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７２．５ｍｇ，７．４６ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメトキシプロパン（７５ｍＬ，１Ｍ）を添加した。１８時間後、水（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（７２．３ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物にした。この物質を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンでの結晶化により精製して、６２ａ（１１．２ｇ，８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．３，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．３，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【１１０８】
化合物６２ｂ
【１１０９】
【化３６７】
0006273268.tif 000407
【１１１０】
ＤＣＭ（２２ｍＬ，０．１Ｍ）中の６２ａ（３８５．９ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化オキサリル（０．２３ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１滴のＤＭＦを添加した。この反応物を室温まで温め、そして６０分間撹拌した。次いで、この反応物を減圧中で濃縮して、淡黄色針状晶を得た。その粗製物質をトルエン（２２ｍＬ，０．１Ｍ）に溶解させ、そしてＰｄ／ＢａＳＯ４（１１１．９ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２でパージし、そして３時間還流した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そして減圧中で濃縮して、６２ｂ（１６０ｍｇ，４７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【１１１１】
化合物６２ｃ
【１１１２】
【化３６８】
0006273268.tif 000408
【１１１３】
ＤＣＭ（１１ｍＬ，０．５Ｍ）中の６２ｂ（１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）に、−１５℃でＤＡＳＴ（０．８８ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温までゆっくりと温めた。１４時間後、この反応を冷ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、相を分離し、そしてその水性物質をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６２ｃ（９５６．２ｍｇ，９２％）を黄橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．０１  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ５６．１，  ５．４，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６  −  １．５３  （ｍ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１１７．１０  −  −１１９．７１  （ｍ）。
【１１１４】
化合物６２ｄ
【１１１５】
【化３６９】
0006273268.tif 000409
【１１１６】
ＴＨＦ（５ｍＬ，１Ｍ）中の６２ｃ（９５６．２ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）に、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（５ｍＬ，１Ｍ）を添加した。１８時間後、この反応物をＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６２ｄ（６５４．８ｍｇ，８８％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．０６  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ５６．４，  ５．５，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１１７．４０  −  −１２０．２８  （ｍ）。
【１１１７】
化合物６２ｅ
【１１１８】
【化３７０】
0006273268.tif 000410
【１１１９】
ジオキサン（２ｍＬ）中の１ｄ（２．７５ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）にＨＣｌ溶液（６．５ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ，ジオキサン中４Ｍ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質の淡黄色固体として得た。
【１１２０】
ＤＭＦ（１６ｍＬ，０．３Ｍ）中の６２ｄ（６５４．８ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣｌ（０．５９ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．０ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＤＭＦ（６ｍＬ，１Ｍ）中の上記遊離ジペプチドを添加し、その後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．０ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．６６ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、この反応物を減圧中で５ｍＬまで濃縮し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５％のＬｉＣｌ（ａｑ）（４×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６２ｅ（１．２４ｇ，５９％）を黄褐色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ６．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１１７．５６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５６．４，  １６．５  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．０３［Ｍ＋Ｈ］。
【１１２１】
化合物６２ｆ
【１１２２】
【化３７１】
0006273268.tif 000411
【１１２３】
ＤＣＭ（２．２ｍＬ，０．１Ｍ）中のＮ−Ｂｏｃ（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）キノリン−７−イル）−２，２ジメチルブタ−３−エン酸（９８．７ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、６２ｅ（１１５．３ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６６．１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１０ｍＬ，０．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１１５．９ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍＬ）で洗浄した。その水性物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６２ｆ（１５９．０ｍｇ，８９％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５５．９，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．８，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  １２Ｈ）．．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ｃｄｃｌ３）  δ  −１１５．８８  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ５５．４，  ３３．０，  １７．６  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８２２．１９［Ｍ＋Ｈ］。
【１１２４】
化合物６２
【１１２５】
【化３７２】
0006273268.tif 000412
【１１２６】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ，０．１Ｍ）中の６２ｆ（１５８．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）に、０℃で０．３ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（０．６５ｍＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この反応を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（０．２ｍＬ）でクエンチして、およそｐＨ４にした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色残渣（１５３．９ｍｇ）を得た。この粗製物質をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ溶液（１ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）を添加した。２時間後、この懸濁物を減圧中で濃縮して、黄色固体（２０２．５ｍｇ）にした。ＤＭＦ中のこの粗製物質（２ｍＬ，０．１Ｍ）をＤＣＭ（６５０ｍＬ，０．０００３Ｍ）で希釈し、そしてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１７ｍＬ，０．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（８９．９ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を５％のＬｉＣｌ（２×３００ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，３０％〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、６２（３９．２ｍｇ，３６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ９Ｈ）．．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１１７．００  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ６１．８，  ５６．０，  １４．９  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６９０．３３［Ｍ＋Ｈ］．Ｔｒ＝５．１７８分。
【１１２７】
実施例６３、化合物６３
【１１２８】
【化３７３】
0006273268.tif 000413
【１１２９】
化合物６３ａ
【１１３０】
【化３７４】
0006273268.tif 000414
【１１３１】
１ＭのＨ２ＳＯ４（１４ｍＬ，０．５Ｍ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル酢酸（１ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）に、０℃で２ＭのＮａＮＯ２（ａｑ）（１１．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。４８時間後、この反応物を冷却して０℃に戻し、さらなる２ＭのＮａＮＯ２（１０ｍＬ，９．１１ｍｍｏｌ）、そしてこの反応物を室温まで温めた。３日間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６３ａ（９２５ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．３３  （ｍ，  ８Ｈ）。
【１１３２】
化合物６３ｂ
【１１３３】
【化３７５】
0006273268.tif 000415
【１１３４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１ｄ（４ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ溶液（３４ｍＬ，０．２５Ｍ，ジオキサン中４Ｍ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、その遊離ジペプチド（３．６９ｇ）を非晶質の淡黄色固体として得た。ＤＣＭ（３５ｍＬ，０．０５Ｍ）中の６３ａ（５０１．５ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、ジペプチド（１．２８ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６１ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）に、０℃で（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２５ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。２４時間後、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（２×１００ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。ＥＬＳＤを備え付けたカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６３ｂ（４５８．３ｍｇ，２０％）を金橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２０［Ｍ＋Ｈ］。
【１１３５】
化合物６３ｃ
【１１３６】
【化３７６】
0006273268.tif 000416
【１１３７】
ジオキサン（１４．５ｍＬ，０．１２５Ｍ）中の３９ａ（６３６ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）および４８ｆ（２８６ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６１．５ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１６８ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ，５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中１００℃で６０分間加熱した。その反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルですすぎ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁させ、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（９×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性物質を、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）を使用しておよそｐＨ４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５７ｍｇ，５９％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．００［Ｍ＋Ｈ］。
【１１３８】
化合物６３ｄ
【１１３９】
【化３７７】
0006273268.tif 000417
【１１４０】
ＤＣＭ（３．５ｍＬ，０．１Ｍ）中のＮ−Ｂｏｃ保護１，３−ジオキサンカルボン酸６３ｃ（１４９．７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、化合物６３ｂ（１８９．３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０４．５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１８１．６ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して黄色泡状物にし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６３ｄ（１９２．０ｍｇ，５１％）をオフホワイトの泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８６８．１５［Ｍ＋Ｈ］。
【１１４１】
化合物６３
【１１４２】
【化３７８】
0006273268.tif 000418
【１１４３】
ＴＨＦ（２．２ｍＬ，０．１Ｍ）中の６３ｃ（１９２．０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）に、０℃で０．３ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（０．５５ｍＬ，０．６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をＬＣＭＳにより時間ごとに監視し、０．３ＭのＮａＯＨ（ａｑ）を添加した。この反応は、３時間後に完了したことが示されたので、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（０．３４ｍＬ）でクエンチしておよそｐＨ４にした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色泡状物（１７１．４ｍｇ）を得た。この粗製物質をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ溶液（３ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）を添加した。６０分後、この懸濁物を減圧中で濃縮して、黄色固体（１９３．１ｍｇ）にした。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のこの粗製物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１１３．８ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を５％のＬｉＣｌ（３×１００ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、橙色残渣にした。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６３（４６．０ｍｇ，２６％）を白色がかった残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４４．８，  １１．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），．  １．６２  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６２０．４８［Ｍ＋Ｈ］．Ｒｔ  ＝  ２．６０分。
【１１４４】
実施例６４：化合物６４、実施例６４
【１１４５】
【化３７９】
0006273268.tif 000419
【１１４６】
化合物６４ａ
【１１４７】
【化３８０】
0006273268.tif 000420
【１１４８】
１ＭのＨ２ＳＯ４（ａｑ）（１２ｍＬ，０．５Ｍ）中の２−アミノ−２−シクロブチル酢酸（１ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）に、０℃で２ＭのＮａＮＯ２（ａｑ）（１５ｍＬ，３０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温までゆっくりと温めた。３日間後、１Ｈ  ＮＭＲは出発物質を示さなかったので、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６４ａ（４９５．０ｇ，４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１１４９】
化合物６４ｂ
【１１５０】
【化３８１】
0006273268.tif 000421
【１１５１】
ＤＣＭ（３ｍＬ，０．１Ｍ）中のＮ−Ｂｏｃ保護キノリニル１，３−ジオキサンカルボン酸６３ｃ（１０５．３ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）、およびトリペプチド（６４ａを使用して１ｅについて記載された方法から調製した）（１２９．９ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７３．５ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１０ｍＬ，０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１２７．０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して褐色泡状物にし、これをカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６４ｂ（２０１．３ｍｇ，８５％）をオフホワイトの泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）８５６．１６［Ｍ＋Ｈ］。
【１１５２】
化合物６４
【１１５３】
【化３８２】
0006273268.tif 000422
【１１５４】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ，０．１Ｍ）中の６４ｂ（２０１．３ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）に、０℃で０．３ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（０．５８ｍＬ，０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をＬＣＭＳにより１時間ごとに、０．３ＭのＮａＯＨ（ａｑ）を添加しながら監視した。この反応は９０分後に完了したことが示されたので、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（０．２６ｍＬ）でクエンチしておよそｐＨ４にした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、白色泡状物を得た。この粗製物質をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ溶液（３ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）を添加した。６０分後、この懸濁物を減圧中で濃縮して、黄色固体にした。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のこの粗製物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１１９．６ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を５％のＬｉＣｌ（ａｑ）（３×１００ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ，４０％〜５５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、６４（３．５ｍｇ，２％）を白色がかった残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １３Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０６．４６［Ｍ＋Ｈ］．Ｔｒ＝３．５７分（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Å，  ５０  ×  ４．６０  ｍｍ  ５ミクロンカラム，  １０分間，  ２ｍｌ／分，  ５％〜１００％のアセトニトリル／水，  ０．１％のＴＦＡ改質剤）。
【１１５５】
実施例６５、化合物６５
【１１５６】
【化３８３】
0006273268.tif 000423
【１１５７】
化合物６５ａ
【１１５８】
【化３８４】
0006273268.tif 000424
【１１５９】
１ＭのＨ２ＳＯ４（ａｑ）（３０ｍＬ，０．５Ｍ）中のＬ−イソロイシン（２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）に、０℃で２ＭのＮａＮＯ２（ａｑ）（１１．５ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温までゆっくりと温めた。７日後、この反応物を（ＮＨ４）２ＳＯ４で飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６５ａ（１．２５ｇ，５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （１Ｈ），  ０．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【１１６０】
化合物６５ｂ
【１１６１】
【化３８５】
0006273268.tif 000425
【１１６２】
１ｄ（５．８８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）にＨＣｌ溶液（１３．６ｍＬ，１Ｍ，ジオキサン中４Ｍ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質淡黄色固体として得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ，０．１Ｍ）中の６５ａ（４９２．４ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、ジペプチド（１．３９ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６６ｍＬ，３．７８７ｍｍｏｌ）に、０℃で（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３８ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温めた。１８時間後、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（２００ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。ＥＬＳＤを備え付けたカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６５ｂ（８５６．８ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  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