(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ｄ）：
【化１】
0006408478.tif 000160
の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩であって、
式中、
ａは、１〜１０の整数（両端を含む）であり、
Ｌ１は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ｌ２は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ａは、式−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化２】
0006408478.tif 000161
の基であり、
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＷ１−であり、式中、ＲＷ１は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成し、
Ｂは、抗体または抗体断片であり、
ＲＤ１は、置換もしくは無置換アルキルであり、
ＲＥ１は、水素であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＣＯ２ＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＦ１、−ＳＯＲＦ１、−ＳＯ２ＲＦ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−Ｃ（ＲＦ２）３であり、
ＲＦ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはアシルであり、
ＲＦ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノであり、あるいは、２つのＲＦ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
Ｒ７は、−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＩ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＣＯ２ＲＩ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＩ１、−ＳＯＲＩ１、−ＳＯ２ＲＩ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、
ＲＩ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基であり、
ＲＩ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基であり、あるいは、２つのＲＩ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、
【化３】
0006408478.tif 000162
であり、式中、
ＲＩ３、ＲＩ５、ＲＩ６、ＲＩ７、ＲＩ８、ＲＩ１０、ＲＩ１１、およびＲＩ１２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−Ｎ（ＲＩ１３）２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３であり、式中、ＲＩ１３のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲＩ１３基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＩ４およびＲＩ９のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１４、−Ｎ（ＲＩ１４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４、または−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４であり、式中、ＲＩ１４は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、ＲＩ１５は、水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
Ｍ４およびＭ５のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−ＮＲＩ１６−、または−ＣＨＲＩ１６−であり、式中、ＲＩ１６は、水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、または−ＯＲＩ１３であり、式中、ＲＩ１３のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、またはアシルである、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｌ１が、存在しないか、または、式：
【化４−１】
0006408478.tif 000163
【化４−２】
0006408478.tif 000164
式中、
ｎは、１〜１０の整数（両端を含む）であり、
ｘは、０、１、または２であり、
ｚは、１または２であり、
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成し、
ＲＷ３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲＷ３基が一緒になって３〜６員環を形成し、あるいは、ＲＷ１およびＲＷ３が一緒になって５〜６員ヘテロ環式の環を形成する、
の１つ以上の基の組み合わせからなる連結基である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｌ１が、
【化５】
0006408478.tif 000165
であり、
ｎが、１〜１０の整数（両端を含む）であり、
ＲＷ１が、水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
ＲＷ３のそれぞれが、独立して水素である、
請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｌ２が、存在しないか、または、式：
【化６−１】
0006408478.tif 000166
【化６−２】
0006408478.tif 000167
【化６−３】
0006408478.tif 000168
式中、
ｎは、１〜１０の整数（両端を含む）であり、
ｘは、０、１、または２であり、
ｚは、１または２であり、
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成し、
ＲＷ３のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲＷ３基が一緒になって３〜６員環を形成し、あるいは、ＲＷ１およびＲＷ３が一緒になって５〜６員ヘテロ環式の環を形成する、
の１つ以上の基の組み合わせからなる連結基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｌ２が、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換アリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ６が、置換もしくは無置換アルキル、または−ＯＲＦ１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ８が、水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
式（Ｐ−Ｉ−ｄ）：
【化７】
0006408478.tif 000169
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中、
Ｌ１は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ｘは、
【化８】
0006408478.tif 000170
であり、
式中、
ＲＷ１は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＤ１は、置換もしくは無置換アルキルであり、
ＲＥ１は、水素であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＣＯ２ＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＦ１、−ＳＯＲＦ１、−ＳＯ２ＲＦ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−Ｃ（ＲＦ２）３であり、
ＲＦ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはアシルであり、
ＲＦ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノであり、あるいは、２つのＲＦ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成してもよく、
Ｒ７は、−Ｌ１−Ｘであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＩ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＣＯ２ＲＩ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＩ１、−ＳＯＲＩ１、−ＳＯ２ＲＩ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、
ＲＩ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基であり、
ＲＩ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基であり、あるいは、２つのＲＩ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、
【化９】
0006408478.tif 000171
であり、
式中、
ＲＩ３、ＲＩ５、ＲＩ６、ＲＩ７、ＲＩ８、ＲＩ１０、ＲＩ１１、およびＲＩ１２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−Ｎ（ＲＩ１３）２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３であり、式中、ＲＩ１３のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲＩ１３基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＩ４およびＲＩ９のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１４、−Ｎ（ＲＩ１４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４、または−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４であり、式中、ＲＩ１４は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、ＲＩ１５は水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
Ｍ４およびＭ５のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−ＮＲＩ１６−、または−ＣＨＲＩ１６−であり、式中、ＲＩ１６は、水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、または−ＯＲＩ１３であり、式中、ＲＩ１３のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、またはアシルである、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
式（Ｉ−ｄ）：
【化１０】
0006408478.tif 000172
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
方法が、請求項８に記載の式（Ｐ−Ｉ−ｄ）：
【化１１】
0006408478.tif 000173
の化合物またはその塩と、（ｉ）式Ｙ−Ｌ２−Ｘの化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９個の独立の反復とをカップリングした後に、式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とのカップリングを行うこと、または、（ｉｉ）式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とのカップリングを行うこと、を含む、
式中、ＸおよびＹのそれぞれは、独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、ハロゲン（または他の脱離基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化１２】
0006408478.tif 000174
からなる群から選択され、
式中、
ＲＸ１は、水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、式中、ＲＸ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成し、
ａは、１〜１０の整数（両端を含む）であり、
Ｌ１は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ｌ２は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ａは、式−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１３】
0006408478.tif 000175
の基であり、
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＷ１−であり、式中、ＲＷ１は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成し、
Ｂは、抗体または抗体断片であり、
ＲＤ１は、置換もしくは無置換アルキルであり、
ＲＥ１は、水素であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＣＯ２ＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＦ１、−ＳＯＲＦ１、−ＳＯ２ＲＦ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−Ｃ（ＲＦ２）３であり、
ＲＦ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはアシルであり、
ＲＦ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノであり、あるいは、２つのＲＦ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
Ｒ７は、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１、または式（ｉｉ）
【化１４】
0006408478.tif 000176
の基であり、
式中、
ＲＨ１、ＲＨ３、およびＲＨ５のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＨ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、−Ｎ（ＲＨ９）２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、式中、ＲＨ９のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲＨ９基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＨ２およびＲＨ４のそれぞれは、独立して、水素、−ＯＲＨ７、−Ｎ（ＲＨ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７、−Ｃ（＝ＮＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（ＲＨ８）２ＮＨＲＨ７、または−Ｃ（ＲＨ８）２ＯＲＨ７であり、式中、ＲＨ７は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、ＲＨ８は、水素または置換もしくは無置換アルキルであり、あるいは、ＲＨ７およびＲＨ８または２つのＲＨ７基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＩ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＣＯ２ＲＩ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＩ１、−ＳＯＲＩ１、−ＳＯ２ＲＩ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、
ＲＩ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基であり、
ＲＩ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基であり、あるいは、２つのＲＩ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、
【化１５】
0006408478.tif 000177
であり、
式中、
ＲＩ３、ＲＩ５、ＲＩ６、ＲＩ７、ＲＩ８、ＲＩ１０、ＲＩ１１、およびＲＩ１２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−Ｎ（ＲＩ１３）２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３であり、式中、ＲＩ１３のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲＩ１３基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＩ４およびＲＩ９のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１４、−Ｎ（ＲＩ１４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４、または−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４であり、式中、ＲＩ１４は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）であり、ＲＩ１５は水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
Ｍ４およびＭ５のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−ＮＲＩ１６−、または−ＣＨＲＩ１６−であり、式中、ＲＩ１６は、水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、または−ＯＲＩ１３であり、式中、ＲＩ１３のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、またはアシルである、
前記方法。
【請求項１０】
Ｒ８が−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ６がメチルである、請求項１〜７および１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
ＲＤ１がメチルである、請求項１〜７、１０および１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ａが、式：
【化１６】
0006408478.tif 000178
の基であり、
Ｑが−ＮＨ−または−Ｏ−である、
請求項１〜７、１０および１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
以下：
【化１７】
0006408478.tif 000179
からなる群から選択される、化合物およびその塩。
【請求項１５】
Ｂが、Adecatumumab、Afutuzumab、Alemtuzumab、Bavituximab、Belimumab、Bevacizumab、Brentuximab、Cantuzumab、Cetuximab、Citatuzumab、Cixutumumab、Conatumumab、Dacetuzumab、Elotuzumab、Etaracizumab、Farletuzumab、Figitumumab、Gemtuzumab、Ibritumomab、Inotuzumab、Ipilimumab、Iratumumab、Labetuzumab、Lexatumumab、Lintuzumab、Lucatumumab、Mapatumumab、Matuzumab、Milatuzumab、Necitumumab、Nimotuzumab、Ofatumumab、Olaratumab、Oportuzumab、Panitumumab、Pertuzumab、Pritumumab、Rituximab、Robatumumab、Sibrotuzumab、Siltuximab、Tacatuzumab、Tigatuzumab、Tositumomab、Trastuzumab、Tucotuzumab、Veltuzumab、Votumumab、およびZalutumumabからなる群から選択される抗体、またはその抗体断片である、請求項１〜７および１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
請求項１〜７および１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る添加剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
心血管疾患、増殖性疾患、糖尿病網膜症、炎症性疾患、自己免疫疾患、および感染症からなる群から選択される状態を処置するための医薬組成物であって、請求項１〜７および１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の、状態を処置するのに有効な量を含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１２年１１月２６日出願の米国仮特許出願第６１／７２９，８２６号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を主張し、これは参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
抗体−薬物複合体（antibody-drug conjugates）（ＡＤＣｓ）は新しいタイプの標的治療であり、３つの部分、すなわち、標的特異的抗体（例えば、モノクローナル抗体ｍＡｂ）または抗体断片（例えば、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ））、ペイロード（多くの場合には細胞毒性薬物）、および薬物を抗体につなぐリンカーからなる。投与によって、抗体は標的細胞に結合する。薬物は、その治療効果を、例えば、ＡＤＣからの任意選択の切断によっておよび／または細胞内への内在化もしくは細胞の表面への近接によって行使する。例えば、Ducry et al., Bioconjugate Chemistry (2010) 21: 5-13、Kovtun et al., Cancer Research (2006) 66: 3214-21、およびKovtun et al, Cancer Letters (2007) 255 (2): 232-40参照。標的治療は多くの利点を提供すると考えられており、それらは減少した副作用およびより幅広い治療域を非標的治療と比較して含むが、これらに限定されない。
【０００３】
用いられるリンカーのタイプはＡＤＣの設計において重要な検討事項である。例えば、切断可能なリンカーを有するＡＤＣは、より少なく有利な治療域を有すると考えられ、効率的に内在化される腫瘍細胞表面抗原などの標的を対象として設計されるのが良い。親水性リンカー、例えば、複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを含有するリンカーは、ＭＤＲ（多剤耐性）輸送体によって耐性の癌細胞から薬物が排出されるのを防ぐことを助けるということが公知である。例えば、P. Diamond, Genetic Engingeering & Biotechnology News, Antibody-Drug Conjugates Stage a Comeback (March 9, 2010)参照。さらに、リンカーは、血液循環中の安定性を保証し、且つ薬物の（好ましくは標的細胞内への）迅速な放出を可能にするように設計されることが望ましい。ＡＤＣ用の酵素的に分解可能および分解不可能なリンカーのいくつかのタイプ、例えば、切断可能な酸およびペプチダーゼに不安定性のリンカーならびに切断不可能なリンカー（例えば、チオエーテル）も検討されて来ている。例えば、Ducry et al., Bioconjugate Chemistry (2010) 21: 5-13参照。
【発明の概要】
【０００４】
二本鎖ＤＮＡに結合して多くの場合に共有結合的に修飾する天然生成物は、ヒトの癌の化学療法において傑出して重要である。トリオキサカルシンはＤＮＡを修飾する天然生成物の新たなクラスであり、抗増殖効果を有する。トリオキサカルシンは、Tomitaらによって１９８１年に初めて記載された。例えば、Tomita et al., J. Antibiotics, 34(12): 1520-1524, 1981、Tamaoki et al., J. Antibiotics 34(12): 1525-1530, 1981、Fujimoto et al., J. Antibiotics 36(9): 1216-1221, 1983参照。トリオキサカルシンＡ、Ｂ、およびＣは、TomitaらによってStreptomyces bottropensisのＤＯ−４５の培養ブロスから単離されたものであり、マウスモデルにおける抗腫瘍活性およびグラム陽性抗生物活性を有することが示されている。以降の研究は、このファミリーの他の構成員の発見をもたらした。トリオキサカルシンＡは強力な抗癌剤であり、サブナノモルのＩＣ７０値を肺（ＬＸＦＬ５２９Ｌ、Ｈ−４６０）、乳腺（ＭＣＦ−７）、およびＣＮＳ（ＳＦ−２６８）癌細胞株に対して有する。トリオキサカルシンは、抗微生物活性、例えば、抗細菌および抗マラリア活性も有することが示されて来た。例えば、Maskey et al., J. Antibiotics (2004) 57:771-779参照。二本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド基質中のグアニジレート（guanidylate）残基のΝ−７に結合したトリオキサカルシンＡのＸ線結晶構造は、二本鎖インターカレーションおよびアルキル化によって進行するＤＮＡ修飾の提唱された経路の説得力ある証拠を提供して来た。例えば、Pfoh et al., Nucleic Acids Research (2008) 36:3508-3514参照。全てのトリオキサカルシンはアグリコンの誘導体であると考えられる。アグリコン自体は細菌性の単離物であり、特許文献においてはＤＣ−４５−Ａ２と呼ばれている。１９８４年７月１０日登録の米国特許第４，４５９，２９１号は、発酵によるＤＣ−４５−Ａ２の調製を記載している。ＤＣ−４５−Ａ２はトリオキサカルシンＡ、Ｂ、およびＣのアルギコンであり、発酵生成物のトリオキサカルシンＡおよびＣの酸加水分解またはStreptomyces bottropensisの発酵ブロスからの直接的な単離によって調製される。
【０００５】
本研究以前に、本発明者は、既知のトリオキサカルシンおよび全く新規のトリオキサカルシンアナログを入手するための完全に合成的な方法を開発した。例えば、参照によって本明細書に援用される国際公開第ＷＯ２０１１／１１９５４９号参照。また、図１も参照。様々な完全に合成的な天然および非天然のトリオキサカルシン化合物が、スケーリングが適用可能なプロセスによって調製された。この合成経路は、鍵となる多様化可能な前駆体２を、同様の複雑性を有する３つのビルディングブロック（ジアゾジケトン、シアノフタライド化合物、およびエノン化合物）の結合によって生成する。開発されたプロセスは堅牢でスケーラブルな化学反応であり、複数グラム量のこれらのビルディングブロックのそれぞれの調製を可能にする。特に、これらのビルディングブロックを前駆体２（これは、トリオキサカルシンの主要な構造的特徴の全てを含んでいる）に変換するためには、６つの化学的ステップしか必要とされない。差別的に保護された前駆体は、次に、立体選択的なグリコシル化反応によってトリオキサカルシンファミリーの２つの有効な構成員（トリオキサカルシンＡおよびＤＣ−４５−Ａ１）に変換され得る。この合成法に従って調製されたいくつかの非天然および天然トリオキサカルシンを用いて、トリオキサカルシンに関する構造活性相関研究が実施された。例えば、図２Ａ〜２Ｄ参照。
【０００６】
本発明者は、この合成法をもとにして、連結基によって抗体に共有結合された（「複合体化された」）トリオキサカルシンの入手方法をここに確立する。予備的な研究は、トリオキサカルシンが種々の細胞型にとって高度に毒性であるということを示唆している。本発明者は、トリオキサカルシンを抗体に連結することが、細胞型に対するトリオキサカルシンの力価を保持しつつも、標的細胞に対する特異性を増大させ且つ、任意に、トリオキサカルシンのエンドサイトーシスを増大させ得るであろうと考える。それらの効果は、送達されるべきトリオキサカルシンの総量を低めることを可能にし、それによって付随する毒性を低減するであろう。トリオキサカルシンを抗体と複合体化する種々の連結基、かかる複合体化に用いられる化学反応、および複合体化の部位の検討が本明細書に記載される。
【０００７】
一態様では、式（Ａ）のトリオキサカルシンの抗体−薬物複合体、
【化１】
0006408478.tif 000002
またはその薬学的に許容し得る塩が提供され、式中、ＧはＯまたはＮ−ＲＧである。これは、それに結合した基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つを含んでなり、式中、ａは１〜１０の整数（両端を含む）であり、Ｌ１は存在しないかまたは連結基であり、Ａは２つの相補的な基（ＸおよびＹ）の反応から形成された部分であり、Ｌ２は存在しないかまたは別の連結基であり、Ｂは抗体または抗体断片である。
【０００８】
一部の実施形態では、式（Ａ）のトリオキサカルシンの抗体−薬物複合体は、式（Ｉ）、
【化２】
0006408478.tif 000003
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０００９】
一部の実施形態では、式（Ａ）のトリオキサカルシンの抗体−薬物複合体は、式（ＩＩ）、
【化３】
0006408478.tif 000004
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００１０】
さらに、本明細書では式（Ｐ−Ａ）の化合物と呼ばれる式（Ａ）の前駆体化合物、
【化４】
0006408478.tif 000005
またはその薬学的に許容し得る塩が提供され、それに結合した基−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つを含んでなる。式中、Ｌ１は存在しないかまたは連結基であり、Ｘは反応性部分である。
【００１１】
一部の実施形態では、式（Ｐ−Ａ）の前駆体化合物は、式（Ｐ−Ｉ）の化合物、
【化５】
0006408478.tif 000006
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００１２】
一部の実施形態では、式（Ｐ−Ａ）の前駆体化合物は、式（Ｐ−ＩＩ）の化合物、
【化６】
0006408478.tif 000007
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００１３】
式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物は、それに結合した少なくとも１つの−Ｌ１−Ｘ基を含んでなる式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、または（Ｐ−ＩＩ）の化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすること、または、式Ｙ−Ｌ２−Ｘの化合物の独立の１つ以上と反復的にカップリングした後に式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とカップリング（キャッピング）することによって、調製される。ここで、ＸおよびＹは一緒に反応して基Ａを形成する。
【００１４】
さらに、それらの抗体−薬物複合体を調製する方法、その薬学的に許容し得る組成物、および癌などの疾患を処置する際のそれらの使用の方法が提供される。
【００１５】
さらに、抗体−薬物複合体の（それと複合体化した抗体を含んでいない）前駆体、その医薬組成物、ならびにそれらの使用および処置の方法も提供される。
【００１６】
さらに、それと複合体化された抗体を含まない新規トリオキサカリン、その医薬組成物、およびそれらの使用および処置の方法が提供される。
【００１７】
さらに、本明細書に記載のトリオキサカルシンの求核付加（例えば、水もしくは水酸化物の付加によるか、またはＤＮＡアルキル化によるグアニンの付加による）の生成物が提供される。それらは、例えば、試験および化合物の開発のための対照化合物として有用だと考えられる。
【００１８】
本発明の１つ以上の実施例の詳細が、添付の図面および以下の発明を実施するための形態によって示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は実施例および特許請求の範囲から明らかである。
【００１９】
＜定義＞
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に以下において説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.,（中表紙）に従って特定され、具体的な官能基は、同記載の通りに全般に定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２０】
本明細書に記載の化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、種々の異性体型、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得、あるいは、立体異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮した混合物であり得る。異性体は、当業者に公知の方法、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化によって、混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）参照。化合物は、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体として、または種々の異性体の混合物として存在し得る。
【００２１】
値のある範囲が挙げられたときには、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図されている。
【００２２】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基のさらなる例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。一部の実施形態ではアルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキル（例えば、ＣＨ３）である。一部の実施形態ではアルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００２３】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は本明細書に記載のアルキル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）が主鎖中にさらに含まれる（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される）および／または主鎖の１つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜９個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜８個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜７個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜６個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜５つの炭素原子および１または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ１アルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は飽和基であり、２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別段の定めがない限りは、ヘテロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は無置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。一部の実施形態ではヘテロアルキル基は置換へテロＣ１−１０アルキルである。
【００２４】
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指し、２〜１０個の炭素原子および１個以上の二重結合（例えば、１、２、３、または４個の二重結合）を有する。一部の実施形態ではアルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素間二重結合は、内部（例えば、２−ブテニル）または末端（例えば、１−ブテニル）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、上記のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などを含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルケニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。一部の実施形態ではアルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。一部の実施形態ではアルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００２５】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は本明細書に記載のアルケニル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）が主鎖中にさらに含まれる（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される）および／または主鎖の１つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合と、１個以上のヘテロ原子とを、主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。一部の実施形態ではヘテロアルケニル基は２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別段の定めがない限りは、ヘテロアルケニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。一部の実施形態ではヘテロアルケニル基は無置換へテロＣ２−１０アルケニルである。一部の実施形態ではヘテロアルケニル基は置換へテロＣ２−１０アルケニルである。
【００２６】
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の三重結合（例えば、１、２、３、または４個の三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素間三重結合は内部（例えば、２−ブチニル）または末端（例えば、１−ブチニル）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などを含むが、限定されない。Ｃ２−６アルケニル基の例は、上記Ｃ２−４アルキニル基およびペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などを含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。一部の実施形態ではアルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。一部の実施形態ではアルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００２７】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は本明細書に記載のアルキニル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）が主鎖中にさらに含まれる（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される）および／または主鎖の１つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子とを主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別段の定めがない限りは、ヘテロアルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態ではヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。一部の実施形態ではヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００２８】
本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は非芳香族の環式炭化水素基のラジカルを指し、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）と０個のヘテロ原子とを非芳香環系中に有する。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３〜７個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含むが、限定されない。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、上記のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを含むが、限定されない。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、上記のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含むが、限定されない。上記の例が示すように、一部の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系を含有する。例えば、２環系（「２環式カルボシクリル」）または３環系（「３環式カルボシクリル」））であり、飽和であり得、あるいは、１つ以上の炭素間二重または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上記において定義されるカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式の環系に含まれる炭素数を依然指定する。別段の定めがない限りは、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。一部の実施形態ではカルボシクリル基は無置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。一部の実施形態ではカルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
【００２９】
一部の実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５−６シクロアルキル基、さらにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別段の定めがない限りは、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は無置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００３０】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とを有する３〜１４員の非芳香環系のラジカルを指す。各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系。例えば、２環系（「２環式ヘテロシクリル」）または３環系（「３環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは１つ以上の炭素間二重または三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つ又は両方の環の中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上記において定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合されており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または、上記において定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合されており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系に含まれる環員数を依然指定する。別段の定めがない限りは、ヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００３１】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とを有する５〜１０員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とを有する５〜８員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とを有する５〜６員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００３２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、アジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、チオレニルを含むが、限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含むが、限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含むが、限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含むが、限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含むが、限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含むが、限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、トリアジナニルを含むが、限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含むが、限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含むが、限定されない。例示的な２環式ヘテロシクリル基は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどを含むが、限定されない。
【００３３】
本明細書において用いられる場合、「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２環式または３環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、６〜１４個の環内炭素原子と０個のヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている（「Ｃ６−１４アリール」）。一部の実施形態ではアリール基は６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」。例えば、フェニル）。一部の実施形態ではアリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」。例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態ではアリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」。例えば、アントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上記において定義されるアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系に含まれる炭素原子数を依然指定する。別段の定めがない限りは、アリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。一部の実施形態ではアリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。一部の実施形態ではアリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【００３４】
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書に記載のアリール基によって置換された本明細書に記載のアルキル基を指し、結合点はアルキル部分にある。
【００３５】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、５〜１４員の単環式または多環式の（例えば、２環式、３環式の）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている。各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含有するへテロアリール基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上記において定義されるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系に含まれる環員数を依然指定する。「ヘテロアリール」は、上記において定義されるヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系に含まれる環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）上でもあり得る。
【００３６】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜８員芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４個の環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜６員芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別段の定めがない限りは、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３７】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、限定されない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、テトラゾリルを含むが、限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、ピリジニルを含むが、限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含むが、限定されない。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含むが、限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含むが、限定されない。例示的な５，６−２環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むが、限定されない。例示的な６，６−２環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含むが、限定されない。例示的な３環式ヘテロアリール基は、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含むが、限定されない。
【００３８】
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書に記載のヘテロアリール基によって置換された本明細書に記載のアルキル基を指し、結合点はアルキル部分にある。
【００３９】
本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和位を有する環も包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されていない。
【００４０】
本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない環部分を指す。すなわち、その環は専ら単結合を含有する。
【００４１】
何らかの基に接尾辞「−エン（-ene）」を添加することは、その基が２価の部分であるということを示す。例えば、アルキレンはアルキルの２価の部分であり、アルケニレンはアルケニルの２価の部分であり、アルキニレンはアルキニルの２価の部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの２価の部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの２価の部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの２価の部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの２価の部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの２価の部分であり、アリーレンはアリールの２価の部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの２価の部分である。
【００４２】
上記から理解されるように、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、一部の実施形態では、任意に、置換される。任意に置換されてよいとは、置換または無置換であり得る基を指す（例えば、「置換」または「無置換」アルキル、「置換」または「無置換」アルケニル、「置換」または「無置換」アルキニル、「置換」または「無置換」ヘテロアルキル、「置換」または「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「無置換」カルボシクリル、「置換」または「無置換」ヘテロシクリル、「置換」または「無置換」アリール、あるいは「置換」または「無置換」ヘテロアリール基）。通常は、用語「置換」は、用語「任意に」が先行しているか否かにかかわらず、ある基（例えば、炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基で置き換えられることを意味する。許容される置換基は、例えば、置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けることがない化合物をもたらす置換基である。別段の定めがない限り、「置換」された基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。任意の構造中の１つよりも多い位置が置換されるときには、置換基は各位置において同一または別である。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基の任意のもの、による置換を含むと考えられる。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意および全てのかかる組み合わせを考慮する。本発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たして且つ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書に記載の任意の適当な置換基を有し得る。
【００４３】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される。
あるいは、炭素原子上にある２個のジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃと置き換えられる。
Ｒａａのそれぞれは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲａａ基が一緒になって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｂｂのそれぞれは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｂｂ基が一緒になって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｃｃのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｃｃ基が一緒になって３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｄｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基によって置換される。または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。
Ｒｅｅのそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｆｆのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｆｆ基が一緒になって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｇｇのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである。または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。Ｘ−は対イオンである。
【００４４】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４５】
本明細書において用いられる場合、「アシル」は式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａの基を指し、式中Ｒａａは本明細書に記載の通りである。
【００４６】
本明細書において用いられる場合、「対イオン」は、電子的中性を保つために正荷電の第４級アミンと結合した、負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸など）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）を含む。
【００４７】
「脱離基」は当分野においては理解される用語であり、ヘテロリティックな結合開裂において電子対を持って出て来る分子断片を指す。この分子断片はアニオンまたは中性の分子である。例えば、Smith, March's Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)参照。例示的な脱離基はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例えば、ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に記載の通り）を包含するが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接結合している酸素原子が、水素以外の基によって置換されたヒドロキシル基を指す。これは、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に記載の通りである。
【００４９】
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は、基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接結合している硫黄原子が、水素以外の基によって置換されたチオール基を指す。これは、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、式中、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書に記載の通りである。
【００５０】
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書に記載の一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。一部の実施形態では、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、１つの水素および水素以外の１つの基によって置換されたアミノ基を指す。これは、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に記載の通りであり、式中、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【００５２】
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、水素以外の２つの基によって置換されたアミノ基を指す。これは、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に記載の通りである。ただし、親分子に直接結合している窒素原子は水素によって置換されない。
【００５３】
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が３個の基によって置換されたアミノ基を指す。これは−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、式中、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書に記載の通りである。
【００５４】
本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は基＝Ｏを指し、用語「チオキソ」は基＝Ｓを指す。
【００５５】
本明細書において用いられる場合、「対イオン」は、電子的中性を保つために正荷電の第４級アミンと結合した、負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸など）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）を含む。
【００５６】
窒素原子は、原子価が許す限り置換または無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。あるいは、Ｎ原子に結合した２つのＲｃｃ基が一緒になって３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上記において定義される通りである。
【００５７】
一部の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基（本明細書では「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書に記載の通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳説されているものを含む。
【００５８】
例えば、アミド基（例えば、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethylcarbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
一部の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基（本明細書においては「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これらに限定されない。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に記載の通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳説されているものを含む。
【００６３】
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブ��ルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
一部の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これらに限定されない。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に記載の通りである。硫黄保護基はは当分野において周知であり、参照によって本明細書に援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳説されているものを含む。
【００６５】
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に説明される。本発明は置換基の上記の例示的な一覧によって限定されることを意図されていない。
【００６６】
＜その他の定義＞
用語「塩」および「薬学的に許容し得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、適当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適当な無機および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えば、イオン交換を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適宜、対イオン（例えば、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸）を用いて形成された非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【００６７】
本明細書において用いられる場合、「ペプチジル基」は２価のアミノ酸部分を指す。「ジペプチジル」基は、ペプチド結合すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（アミド）結合によって１つに連結された２個のアミノ酸残基を含んでなる２価の部分を指す。「ポリペプチジル」基は、３個以上の連続して連結されたアミノ酸残基（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはより多くの連結されたアミノ酸残基）を含んでなる２価の部分を指す。ペプチジル、ジペプチジル、およびポリペプチジル部分は天然アミノ酸のみを含有し得るが、当分野において公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然に存在しないがポリペプチド鎖中には組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸アナログが代わりに用いられ得る。さらに、ペプチジル、ジペプチジル、またはポリペプチジル部分に含まれるアミノ酸の１つ以上が、例えば、化合物の付加、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、複合体化用のリンカー、官能化、または他の改変によって改変され得る。例えば、システイン（−ＣＨ２ＳＨ）側鎖は改変されてホルミル（−ＣＨＯ）側鎖となり得る。
【００６８】
目的のペプチジル、ジペプチジル、およびポリペプチジル部分を提供する際に有用だと考えられる例示的なアミノ酸は、天然α−アミノ酸、例えば、ペプチド中に見出される２０の一般的な天然に存在するα−アミノ酸のＤ−およびＬ−異性体（例えば、Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ）、天然β−アミノ酸（例えば、β−アラニン）、および非天然アミノ酸を含むが、限定されない。多くの公知の非天然アミノ酸が存在しており、その任意のものが本発明のペプチド中に含まれ得る。例えば、S. Hunt, The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, edited by G. C. Barrett, Chapman and Hall, 1985参照。目的のペプチジル、ジペプチジル、およびポリペプチジル部分を提供する際に有用だと考えられるアミノ酸のさらなる例は、オルニチン、シトルリン（Ｃｉｔ）、α−メチル−アラニン（Ａｉｂ）、４−ヒドロキシプロリン、デスモシン、γ−アミノ酪酸、β−シアノアラニン、ノルバリン、４−（Ｅ）−ブテニル−４（Ｒ）−メチル−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニン、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−シクロブタンカルボン酸、４−アミノ−シクロペンテンカルボン酸、３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、４−ピペリジル酢酸、４−アミノ−１−メチルピロール−２−カルボン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２−アミノヘプタン二酸、４−（アミノメチル）安息香酸、４−アミノ安息香酸、オルト、メタおよびパラ置換フェニルアラニン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、ＣＨ３によって置換される）、二置換フェニルアラニン、置換チロシン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、ＣＨ３によってさらに置換される）、およびスタチンを含むが、限定されない。
【００６９】
投与が考えられる「対象」は、ヒト（例えば、任意の年齢集団の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他のヒトでない動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に重要な哺乳動物、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、モルモット、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌを含むが、それらに限定されない。ヒトでない動物は、成育の任意の時期にあるオスまたはメスであり得る。ヒトでない動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【００７０】
「疾患（disease）」、「障害（disorder）」、および「状態（condition）」は、本明細書においては交換可能に用いられる。
【００７１】
本明細書において用いられる場合、別段の定めがない限りは、用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、対象が特定の疾患、障害、または状態を患っているときに起こる行為であって、その疾患、障害、または状態の深刻さを低減するまたはその疾患、障害、または状態の進行を遅延もしくは減速させるものを考える（「治療的処置」または「治療的に処置すること」）。さらに、「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、対象が特定の疾患、障害、または状態を患いだす以前に起こる行為であって、その疾患、障害、または状態を妨げるまたはその深刻さを低減するものも考える（「予防的処置」または「予防的に処置すること」）。
【００７２】
通常は、化合物の「有効量」は、所望の生体応答を誘起するのに十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする疾患、投与法、ならびに対象の年齢、健康、および状態などの要因に応じて変わり得る。例えば、抗増殖活性を有する化合物の有効量は、細胞の増殖を阻害するのに十分な濃度をもたらす量である。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
【００７３】
本明細書において用いられる場合、別段の定めがない限りは、化合物の「治療有効量」は、ある疾患、障害、もしくは状態の処置において治療効果をもたらすため、またはその疾患、障害、もしくは状態に伴う１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するために十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは別の治療法と組み合わせて、その疾患、障害、または状態の処置において治療効果をもたらす治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、総体的な治療を改善する、その疾患、障害、もしくは状態の症状もしくは原因を減らすもしくは防ぐ、または別の治療薬の治療有効性を増強する量を包含する。
【００７４】
本明細書において用いられる場合、別段の定めがない限りは、化合物の「予防有効量」は、ある疾患、障害、もしくは状態、またはその疾患、障害、もしくは状態に伴う１つ以上の症状を予防する、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、その疾患、障害、または状態の予防において予防効果をもたらす治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、総体的な予防を改善するまたは別の予防薬の予防有効性を増強する量を包含し得る。
【００７５】
本明細書において用いられる場合、用語「少なくとも１」の使用は１、２、３、４、またはさらに多くを指すが、例えば、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４などの範囲（両端を含む）も包含する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】トリオキサカルシンの合成に有用なトリオキサカルシンの差別的に保護された前駆体、骨格（２）の収束的合成を示す。
【００７７】
【図２】目的の天然および非天然トリオキサカルシンを示す。
【００７８】
【図３】Ｔ−ＤＭ１のリンカー戦略を示す。
【００７９】
【図４】ＳＧＮ−３５のリンカー戦略を示す。
【００８０】
【図５】モノクローナル抗体の部位特異的な化学修飾を示す。
【００８１】
【図６】抗体との複合体化の化学的手掛かりを提供するための、トリオキサカルシンＡのα−アジド酢酸アナログの例示的な合成を示す。トリオキサカルシンＡＤＣの他の例示的な合成は実施例において示されている。例えば、実施例１〜２１参照。
【００８２】
【図７】化合物３のＤＮＡアルキル化から形成されるグアニン付加体を示す。
【００８３】
【図８】トリオキサカルシンＡのＤＮＡアルキル化から形成されるアントラキノン−グアニン付加体を示す。
【００８４】
【図９】トリオキサカルシンＡのＤＮＡアルキル化からグチンギマイシン（gutingimycin）およびアントラキノン−グアニン付加体を形成するための、提唱される機構を示す。
【００８５】
【図１０】トリオキサカルシンの一部の増殖阻害（ＧＩ５０）を比較している。Ｈ４６０細胞（大細胞肺癌細胞株）、Ｔ−４７Ｄ細胞（乳管癌細胞株）、ＨＥＫ２９３細胞（胎児腎細胞株）、Ｎ８７細胞（胃癌細胞株）、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１／ＤＹＴ２細胞（乳腺癌細胞株）、ＨＴ−２９細胞（大腸癌細胞株）、ＨＬ−６０細胞（急性前骨髄球性白血病細胞株）、およびＨＥＬ９２．１．７細胞（赤白血病細胞株）によって検討された。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
本明細書に記載の通り、本研究以前に、本発明者は、既知のトリオキサカルシンおよび全く新規のトリオキサカルシンアナログを入手するための完全に合成的な方法を開発した。例えば、参照によって本明細書に援用される国際公開第ＷＯ２０１１／１１９５４９号参照。図１も参照。様々な完全に合成的な天然および非天然のトリオキサカルシン化合物が、スケーリングが適用可能なプロセスによって調製された。この合成法に従って調製されたいくつかの非天然および天然トリオキサカルシンを用いて、トリオキサカルシンに関する構造活性相関研究が実施された。例えば、図２Ａ〜２Ｄ参照。
【００８７】
本発明者は、この合成法をもとにして、連結基によって抗体に共有結合された（「複合体化された」）トリオキサカルシンの入手方法をここに確立する。予備的な研究は、トリオキサカルシンが種々の細胞型にとって高度に毒性であるということを示唆している。本発明者は、トリオキサカルシンを抗体に連結することが、細胞型に対するトリオキサカルシンの力価を保持しつつも、標的細胞に対する特異性を増大させ且つ任意にトリオキサカルシンのエンドサイトーシスを増大させ得るであろうと考える。それらの効果は、送達されるべきトリオキサカルシンの総量を低めることを可能にし、それによって付随する毒性を低減するであろう。トリオキサカルシンを抗体と複合体化する種々の連結基、かかる複合体化に用いられる化学反応、および複合体化の部位の検討が本明細書において企図される。
【００８８】
一態様では、式（Ａ）のトリオキサカルシンの抗体−薬物複合体、
【化７】
0006408478.tif 000008
またはその薬学的に許容し得る塩が提供され、それに結合した基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つを含んでなる。
式中、
ＧはＯまたはＮ−ＲＧであり、式中、ＲＧは水素または−ＯＲＧ１である。ＲＧ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
ａは１〜１０の整数（両端を含む）であり、
Ｌ１は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
Ｌ２は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
Ａは式−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化８】
0006408478.tif 000009
の基である。
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＷ１−であり、式中、ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
ＲＷ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成する。
Ｂは抗体または抗体断片である。
Ｒ１は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ１、−ＳＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＡ２）２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（ＲＡ２）３、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂであり、且つＲ２が水素である。あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（ＲＡ２）、または＝Ｓを形成する。
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノ、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。あるいは、２つのＲＡ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
あるいは、ＲＡ１またはＲＡ２は式（ｉ）の基に示される。
【化９】
0006408478.tif 000010
ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、およびＲＡ７のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−Ｎ（ＲＡ９）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。式中、ＲＡ９のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。あるいは、２つのＲＡ９基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
Ｍ１は−Ｏ−、−ＮＲＡ８−、または−ＣＨＲＡ８−であり、式中、ＲＡ８は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＡ９、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。式中、ＲＡ９は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、アシル、酸素保護基、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂであり、
Ｒ３は水素または−ＯＲＣ１である。式中、ＲＣ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
Ｒ４は水素または−ＯＲＤ１であり、式中、ＲＤ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
Ｒ５は水素または−ＯＲＥ１であり、式中、ＲＥ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
Ｒ６は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＣＯ２ＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＦ１、−ＳＯＲＦ１、−ＳＯ２ＲＦ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（ＲＦ２）３、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
ＲＦ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
ＲＦ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。あるいは、２つのＲＦ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
Ｒ７は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１、基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（ｉｉ）の基であり、
【化１０】
0006408478.tif 000011
式中、
ＲＨ１、ＲＨ３、およびＲＨ５のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＨ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、−Ｎ（ＲＨ９）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、基−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂであり、式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。あるいは、２つのＲＨ９基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
ＲＨ２およびＲＨ４のそれぞれは独立して水素、−ＯＲＨ７、−Ｎ（ＲＨ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７、−Ｃ（＝ＮＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（ＲＨ８）２ＮＨＲＨ７、−Ｃ（ＲＨ８）２ＯＲＨ７、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。式中、ＲＨ７は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂであり、且つＲＨ８が水素または置換もしくは無置換アルキルである。あるいは、ＲＨ７およびＲＨ８または２つのＲＨ７基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
Ｍ３は−Ｏ−、−ＮＲＨ６−、または−ＣＨＲＨ６−であり、式中、ＲＨ６は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＨ９、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
Ｒ８は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＩ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＣＯ２ＲＩ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＩ１、−ＳＯＲＩ１、−ＳＯ２ＲＩ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
ＲＩ１のそれぞれは独立して水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
ＲＩ２のそれぞれは独立して水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。あるいは、２つのＲＩ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
式中、式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、
【化１１】
0006408478.tif 000012
であり、
式中、
ＲＩ３、ＲＩ５、ＲＩ６、ＲＩ７、ＲＩ８、ＲＩ１０、ＲＩ１１、およびＲＩ１２のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−Ｎ（ＲＩ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。あるいは、２つのＲＩ１３基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
ＲＩ４およびＲＩ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１４、−Ｎ（ＲＩ１４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。式中、ＲＩ１４は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂであり、ＲＩ１５は水素または置換もしくは無置換アルキルである。
Ｍ４およびＭ５のそれぞれは独立して−Ｏ−、−ＮＲＩ１６−、または−ＣＨＲＩ１６−であり、式中、ＲＩ１６は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＩ１３、基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂである。
【００８９】
一部の実施形態では、式（Ａ）のトリオキサカルシンの抗体−薬物複合体は、式（Ｉ）、
【化１２】
0006408478.tif 000013
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９０】
一部の実施形態では、式（Ａ）のトリオキサカルシンの抗体−薬物複合体は、式（ＩＩ）、
【化１３】
0006408478.tif 000014
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９１】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物は、それに結合した基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの１つのみを含んでなる。一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物が、それに結合した基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの独立の２つを含んでなる。一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物は、それに結合した基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの独立の３つを含んでなる。
【００９２】
抗体または抗体断片Ｂは多くの結合部位を有する大きい分子であり、したがってそれに結合した［式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−］の多数を有し得る。一部の実施形態では、抗体または抗体断片は、それに結合した［式（Ｉ）の化合物−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−］の独立の１〜２００個（両端を含む）、例えば、１〜１５０、１〜１００、１〜７５、１〜５０、１〜２５、１〜１５、１〜１０など（両端を含む）、例えば、独立の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個を含んでなる。
【００９３】
さらに、本明細書において式（Ｐ−Ａ）の化合物と呼ばれる式（Ａ）の前駆体化合物、
【化１４】
0006408478.tif 000015
またはその薬学的に許容し得る塩が提供され、それに結合した基−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つを含んでなる。
式中、
ＧはＯまたはＮ−ＲＧであり、式中、ＲＧは水素または−ＯＲＧｌである。式中、ＲＧｌは水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または基−Ｌ１−Ｘである。
Ｌ１は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
Ｘは、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、ハロゲン（または他の脱離基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化１５】
0006408478.tif 000016
からなる群から選択される。
式中、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、式中、ＲＸ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、酸素保護基である。
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＷ１−である。
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
ＲＷ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成する。
Ｒ１は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ１、−ＳＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＡ２）２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（ＲＡ２）３、または基−Ｌ１−Ｘであり、Ｒ２は水素である。あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（ＲＡ２）、または＝Ｓを形成する。
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−Ｘである。
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノ、または基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＡ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
あるいは、ＲＡ１またはＲＡ２は式（ｉ）の基に示される。
【化１６】
0006408478.tif 000017
ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、およびＲＡ７のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−Ｎ（ＲＡ９）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または基−Ｌ１−Ｘであり、式中、ＲＡ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＡ９基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
Ｍ１は−Ｏ−、−ＮＲＡ８−、または−ＣＨＲＡ８−であり、式中、ＲＡ８は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＡ９、または基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、アシル、酸素保護基、または基−Ｌ１−Ｘである。
Ｒ３は水素または−ＯＲＣ１であり、式中、ＲＣ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−Ｘである。
Ｒ４は水素または−ＯＲＤ１であり、式中、ＲＤ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−Ｘである。
Ｒ５は水素または−ＯＲＥｌであり、式中、ＲＥｌは水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−Ｘである。
Ｒ６は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＣＯ２ＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＦ１、−ＳＯＲＦ１、−ＳＯ２ＲＦ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（ＲＦ２）３、または基−Ｌ１−Ｘである。
ＲＦ１のそれぞれは独立して水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−Ｌ１−Ｘである。
ＲＦ２のそれぞれは独立して水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＦ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
Ｒ７は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１、基−Ｌ１−Ｘ、または式（ｉｉ）の基である。
【化１７】
0006408478.tif 000018
式中、
ＲＨ１、ＲＨ３、およびＲＨ５のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＨ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、−Ｎ（ＲＨ９）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、または基−Ｌ１−Ｘであり、式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＨ９基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
ＲＨ２およびＲＨ４のそれぞれは独立して水素、−ＯＲＨ７、−Ｎ（ＲＨ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７、−Ｃ（＝ＮＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（ＲＨ８）２ＮＨＲＨ７、−Ｃ（ＲＨ８）２ＯＲＨ７、−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ７は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、基−Ｌ１−Ｘであり、ＲＨ８は水素または置換もしくは無置換アルキルである。あるいは、ＲＨ７およびＲＨ８または２つのＲＨ７基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
Ｍ３はＯ、ＮＲＨ６、またはＣＨＲＨ６であり、式中、ＲＨ６は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＨ９、または基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−Ｌ１−Ｘである。
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＩ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＣＯ２ＲＩ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＩ１、−ＳＯＲＩ１、−ＳＯ２ＲＩ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、−Ｃ（ＲＩ２）３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、または基−Ｌ１−Ｘである。
ＲＩ１のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基、または基−Ｌ１−Ｘである。
ＲＩ２のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基、または基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＩ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
式中、式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、
【化１８】
0006408478.tif 000019
である。
式中、
ＲＩ３、ＲＩ５、ＲＩ６、ＲＩ７、ＲＩ８、ＲＩ１０、ＲＩ１１、およびＲＩ１２のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−Ｎ（ＲＩ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＩ１３基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
ＲＩ４およびＲＩ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１４、−Ｎ（ＲＩ１４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４、または基−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂである。式中、ＲＩ１４は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、基−Ｌ１−Ｘであり、ＲＩ１５は水素または置換もしくは無置換アルキルである。
Ｍ４およびＭ５のそれぞれは独立して−Ｏ−、−ＮＲＩ１６−、または−ＣＨＲＩ１６−であり、式中、ＲＩ１６は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＩ１３、基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−Ｌ１−Ｘである。
【００９４】
一部の実施形態では、式（Ｐ−Ａ）の前駆体化合物は、式（Ｐ−Ｉ）の化合物、
【化１９】
0006408478.tif 000020
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９５】
一部の実施形態では、式（Ｐ−Ａ）の前駆体化合物は、式（Ｐ−ＩＩ）の化合物、
【化２０】
0006408478.tif 000021
またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９６】
式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物は、それに結合した少なくとも１つの−Ｌｌ−Ｘ基を含んでなる式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、または（Ｐ−ＩＩ）の化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすること、または、式Ｙ−Ｌ２−Ｘの化合物の独立な１つ以上と反復的にカップリングしてから式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とカップリング（キャッピング）することによって、調製される。式中、ＸおよびＹは一緒に反応して基Ａを形成する。
【００９７】
一部の実施形態では、式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、または（Ｐ−ＩＩ）の化合物が、それに結合した基−Ｌｌ−Ｘのわずか１つを含んでなる。一部の実施形態では、式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、または（Ｐ−ＩＩ）の化合物が、それに結合した基−Ｌｌ−Ｘの独立な２つを含んでなる。一部の実施形態では、式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、または（Ｐ−ＩＩ）の化合物が、それに結合した基−Ｌｌ−Ｘの独立な３つを含んでなる。
【００９８】
さらに、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の薬学的に許容し得る組成物、使用および処置の方法、ならびに調製の方法が提供される。
【００９９】
＜基Ｒ１およびＲ２＞
上記で全般に定義されたように、Ｒ１は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ１、−ＳＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＡ２）２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（ＲＡ２）３、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘであり、Ｒ２は水素である。あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（ＲＡ２）、または＝Ｓを形成する。
【０１００】
一部の実施形態ではＲ１は水素であり、Ｒ２は水素である。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲン（例えば、Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、または−Ｉ）であり、Ｒ２は水素である。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルであり、Ｒ２は水素である。例示的なＲ１Ｃ１−６アルキル基は、置換もしくは無置換メチル（Ｃ１）エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）を包含するが、これらに限定されない。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換もしくは無置換アルケニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルであり、Ｒ２は水素である。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換もしくは無置換アルキニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルであり、Ｒ２は水素である。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換もしくは無置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルであり、Ｒ２は水素である。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換もしくは無置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは無置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ２は水素である。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換もしくは無置換アリール、例えば、置換もしくは無置換フェニルであり、Ｒ２は水素である。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換もしくは無置換ヘテロアリール、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ２は水素である。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲＡ１であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＡ２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＮであり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＳＣＮであり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＳＲＡ１であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯＲＡ１であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１はＳＯ２ＲＡ２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ３であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（ＲＡ２）２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ＲＡ２）３であり、Ｒ２は水素である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は式（Ｉ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘであり、Ｒ２は水素である。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを形成する。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｎ（ＲＡ２）を形成する。一部の実施形態ではＲ１およびＲ２が一緒になって＝Ｓを形成する。
【０１１２】
上記で全般に定義されたように、ＲＡ１のそれぞれは独立して水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＡ２のそれぞれは独立して水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノ、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＡ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
あるいは、ＲＡ１またはＲＡ２は式（ｉ）の基に示される。
【化２１】
0006408478.tif 000022
ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、およびＲＡ７のそれぞれは、独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−Ｎ（ＲＡ９）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＡ９基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。Ｍ１は−Ｏ−、−ＮＲＡ８−、または−ＣＨＲＡ８−であり、式中、ＲＡ８は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、アシル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１１３】
一部の実施形態ではＲＡ１またはＲＡ２は水素である。一部の実施形態では、ＲＡ１またはＲＡ２は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ１またはＲＡ２は式（ｉ）の基に示される。
【０１１４】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ３は水素である。一部の実施形態ではＲＡ３は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１１５】
一部の実施形態では、ＲＡ４は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ４は水素である。一部の実施形態ではＲＡ４は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＡ４は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＡ４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１１６】
一部の実施形態では、ＲＡ５は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。一部の実施形態ではＲＡ５は水素である。一部の実施形態ではＲＡ５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＡ５は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ５は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＡ５は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１１７】
一部の実施形態では、ＲＡ６は、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ６は水素である。一部の実施形態ではＲＡ６は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＡ６は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１１８】
一部の実施形態では、ＲＡ７は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ７は水素である。一部の実施形態ではＲＡ７は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＡ６は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＡ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１１９】
一部の実施形態ではＭ１は−Ｏ−、−ＮＲＡ８−、または−ＣＨＲＡ８−である。式中、ＲＡ８は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＡ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＡ９は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、アシル、酸素保護基、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１２０】
一部の実施形態ではＭ１は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ１は−ＮＲＡ８−、例えば、ＮＨ−である。一部の実施形態ではＭ１は−ＣＨＲＡ８−、例えば、ＣＨ２−である。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５はメチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９であり、ＲＡ７はメチルであり、Ｍ１は−Ｏ−である。
【０１２２】
一部の実施形態では、式（ｉ）の基は式（ｉ−ａ）である。
【化２２】
0006408478.tif 000023
【０１２３】
一部の実施形態ではＭ１は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ１は−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＭ１は−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５は、メチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９であり、ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１２４】
一部の実施形態では、式（ｉ−ａ）の基は式（ｉ−ｂ１）、（ｉ−ｂ２）、（ｉ−ｂ３）、または（ｉ−ｂ４）である。
【化２３】
0006408478.tif 000024
【０１２５】
一部の実施形態ではＭ１は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ１は−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＭ１は−ＣＨ２−である。一部の実施形態ではＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５はメチルであり、ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１２６】
一部の実施形態では、式（ｉ−ｂ）の基は式（ｉ−ｃ１）、（ｉ−ｃ２）、（ｉ−ｃ３）、または（ｉ−ｃ４）である。
【化２４】
0006408478.tif 000025
【０１２７】
一部の実施形態では、式（ｉ）の基は式（ｉ−ｄ）である。
【化２５】
0006408478.tif 000026
【０１２８】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５はメチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。ＲＡ６は、水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９であり、ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１２９】
一部の実施形態では、式（ｉ）の基は式（ｉ−ｅ１）または（ｉ−ｅ２）である。
【化２６】
0006408478.tif 000027
【０１３０】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９であり、ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１３１】
一部の実施形態では、式（ｉ）の基は式（ｉ−ｆ）である。
【化２７】
0006408478.tif 000028
【０１３２】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５はメチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１３３】
一部の実施形態では、式（ｉ）の基は式（ｉ−ｇ）である。
【化２８】
0006408478.tif 000029
【０１３４】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５はメチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１３５】
一部の実施形態では式（ｉ）の基は式（ｉ−ｈ）である。
【化２９】
0006408478.tif 000030
【０１３６】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９である。ＲＡ５はメチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９であり、ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１３７】
一部の実施形態では、式（ｉ）の基は式（ｉ−ｉ１）または（ｉ−ｉ２）である。
【化３０】
0006408478.tif 000031
【０１３８】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９であり、ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１３９】
一部の実施形態では式（ｉ）の基は式（ｉ−ｊ）である。
【化３１】
0006408478.tif 000032
【０１４０】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５はメチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１４１】
一部の実施形態では式（ｉ）の基は式（ｉ−ｋ）である。
【化３２】
0006408478.tif 000033
【０１４２】
一部の実施形態では、ＲＡ３は水素であり、ＲＡ４は水素または−ＯＲＡ９であり、ＲＡ５はメチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。ＲＡ７はメチルである。一部の実施形態ではＲＡ３は非水素のエカトリアル基である。
【０１４３】
＜基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６＞
上で全般に定義されたように、Ｒ３は水素または−ＯＲＣ１である。式中、ＲＣ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ３は水素である。一部の実施形態ではＲ３は−ＯＲＣ１、例えば、ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０１４４】
上で全般に定義されたように、Ｒ４は水素または−ＯＲＤ１である。式中、ＲＤ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ４は水素である。一部の実施形態ではＲ４は−ＯＲＤ１、例えば、ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０１４５】
上記で全般に定義されたように、Ｒ５は水素または−ＯＲＥ１である。式中、ＲＥ１は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ５は水素である。一部の実施形態ではＲ５は−ＯＲＥ１、例えば、ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０１４６】
上記で全般に定義されたように、Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＣＯ２ＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＦ１、−ＳＯＲＦ１、−ＳＯ２ＲＦ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２、−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（ＲＦ２）３、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１４７】
一部の実施形態ではＲ６は水素である。
【０１４８】
一部の実施形態ではＲ６はハロゲン、例えば、Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１４９】
一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲ６Ｃ１−６アルキル基は、置換もしくは無置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）を包含するが、これらに限定されない。
【０１５０】
一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルケニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０１５１】
一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１５２】
一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換シクロプロピルである。
【０１５３】
一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは無置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１５４】
一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アリール、例えば、置換もしくは無置換フェニルである。
【０１５５】
一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換ヘテロアリール、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０１５６】
一部の実施形態ではＲ６は−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２である。一部の実施形態ではＲ６は−ＣＯ２ＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ６は−ＣＮである。一部の実施形態ではＲ６は−ＳＣＮである。一部の実施形態ではＲ６は−ＳＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ６は−ＳＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ６は−ＳＯ２ＲＦ２である。一部の実施形態ではＲ６は−ＮＯ２である。一部の実施形態ではＲ６は−Ｎ３である。一部の実施形態ではＲ６は−Ｎ（ＲＦ２）２である。一部の実施形態ではＲ６は−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ２である。一部の実施形態ではＲ６は−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２である。一部の実施形態ではＲ６は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ６は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ２である。一部の実施形態ではＲ６は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ２）２である。一部の実施形態ではＲ６は−ＮＲＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ６は−Ｃ（ＲＦ２）３である。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１５８】
上で全般に定義されたように、ＲＦ１のそれぞれは独立して水素、酸素保護基（酸素に結合している場合）、硫黄保護基（硫黄に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＦ２のそれぞれは独立して水素、窒素保護基（窒素に結合している場合）、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＦ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
【０１５９】
一部の実施形態では、ＲＦ１またはＲＦ２は水素、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素または−ＯＨであり、Ｒ４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ５は−ＯＨである。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素または−ＯＨであり、Ｒ４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。
【０１６２】
＜基Ｒ７＞
上記で全般に定義されたように、Ｒ７は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、または式（ｉｉ）の基であり、
【化３３】
0006408478.tif 000034
式中、
ＲＨ１、ＲＨ３、およびＲＨ５のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＨ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、−Ｎ（ＲＨ９）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＨ９基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
ＲＨ２およびＲＨ４のそれぞれは独立して水素、−ＯＲＨ７、−Ｎ（ＲＨ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７、−Ｃ（＝ＮＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＨ７）ＲＨ８、−Ｃ（ＲＨ８）２ＮＨＲＨ７、−Ｃ（ＲＨ８）２ＯＲＨ７、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ７は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＨ８は水素または置換もしくは無置換アルキルである。あるいは、ＲＨ７およびＲＨ８または２つのＲＨ７基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
Ｍ３はＯ、ＮＲＨ６、またはＣＨＲＨ６である。式中、ＲＨ６は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＨ９、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１６３】
一部の実施形態ではＲ７は水素である。
【０１６４】
一部の実施形態ではＲ７は酸素保護基である。
【０１６５】
一部の実施形態ではＲ７は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０１６６】
一部の実施形態ではＲ７は置換もしくは無置換アルケニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０１６７】
一部の実施形態ではＲ７は置換もしくは無置換アルキニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１６８】
一部の実施形態ではＲ７は置換もしくは無置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１６９】
一部の実施形態ではＲ７は置換もしくは無置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは無置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１７０】
一部の実施形態ではＲ７は置換もしくは無置換アリール、例えば、置換もしくは無置換フェニルである。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｒ７は置換もしくは無置換ヘテロアリール、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１、例えば、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１７４】
一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。
【０１７５】
一部の実施形態では、ＲＨ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＨ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＨ１は水素である。一部の実施形態ではＲＨ１は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＨ１は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＨ１は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＨ１は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１７６】
一部の実施形態では、ＲＨ３は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＨ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＨ３は水素である。一部の実施形態ではＲＨ３は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＨ３は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＨ３は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＨ３は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１７７】
一部の実施形態では、ＲＨ５は、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＨ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＨ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＨ５は水素である。一部の実施形態ではＲＨ５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＨ５は−ＯＲＡ９、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＨ５は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＨ５は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０１７８】
一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。
【０１７９】
一部の実施形態ではＲＨ２は水素である。
【０１８０】
一部の実施形態では、ＲＨ２は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０１８１】
一部の実施形態では、ＲＨ２は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ν3である。
【０１８２】
一部の実施形態ではＲＨ２は−ＯＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ２は−Ｎ（ＲＨ７）２である。一部の実施形態ではＲＨ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ９である。一部の実施形態ではＲＨ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ２は−Ｃ（＝ＮＲＨ７）ＲＨ８である。一部の実施形態ではＲＨ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８である。一部の実施形態ではＲＨ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＨ７）ＲＨ８である。一部の実施形態ではＲＨ２は−Ｃ（ＲＨ８）２ＮＨＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ２は−Ｃ（ＲＨ８）２ＯＲＨ７である。ＲＨ２の一部の実施形態では、ＲＨ７は水素である。ＲＨ２の一部の実施形態では、ＲＨ７は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。ＲＨ２の一部の実施形態では、ＲＨ７は酸素保護基（酸素原子に結合している場合）または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）である。ＲＨ２の一部の実施形態では、ＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＨ２の一部の実施形態ではＲＨ８は水素である。ＲＨ２の一部の実施形態では、ＲＨ８は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０１８３】
しかしながら、ＲＨ２の一部の実施形態ではＸは−Ｎ３ではない。ＲＨ２の一部の実施形態ではＬ１は−ＣＨ２ＣＨ２−ではない。ＲＨ２の一部の実施形態では、基−Ｌ１−Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３ではない（例えば、基−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しているとき）。ＲＨ２の一部の実施形態ではＲＨ７は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３ではない。ＲＨ２の一部の実施形態ではＲＨ８は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３ではない。
【０１８４】
一部の実施形態ではＲＨ４は水素である。
【０１８５】
一部の実施形態では、ＲＨ４は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＲＨ４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０１８７】
一部の実施形態ではＲＨ４は−ＯＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ４は−Ｃ（＝ＮＲＨ７）ＲＨ８である。一部の実施形態ではＲＨ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８である。一部の実施形態ではＲＨ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＨ７）ＲＨ８である。一部の実施形態ではＲＨ４は−Ｃ（ＲＨ８）２ＮＨＲＨ７である。一部の実施形態ではＲＨ４は−Ｃ（ＲＨ８）２ＯＲＨ７である。ＲＨ４の一部の実施形態ではＲＨ７は水素である。ＲＨ４の一部の実施形態では、ＲＨ７は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。ＲＨ４の一部の実施形態では、ＲＨ７は酸素保護基（酸素原子に結合している場合）または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）である。ＲＨ４の一部の実施形態では、ＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＨ４の一部の実施形態ではＲＨ８は水素である。ＲＨ４の一部の実施形態では、ＲＨ８は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０１８８】
一部の実施形態では、ＲＨ２は−ＯＲＨ７（例えば、ＯＨ）または−Ｎ（ＲＨ７）２であり、ＲＨ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８である。式中、ＲＨ４のＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。この場合、一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。
【０１８９】
一部の実施形態では、ＲＨ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７（例えば、ＯＡｃ）または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ７であり、ＲＨ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８である。式中、ＲＨ４のＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。この場合、一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。
【０１９０】
一部の実施形態では、ＲＨ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７（例えば、Ｃ＝ＯＣＨ３）であり、ＲＨ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ７である。式中、ＲＨ２のＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。この場合、一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。
【０１９１】
一部の実施形態では、ＲＨ４は水素であり、ＲＨ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ７、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。この場合、一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。
【０１９２】
一部の実施形態ではＭ３は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ３は−ＮＲＨ６−、例えば、ＮＨである。一部の実施形態ではＭ３は−ＣＨＲＨ６−、例えば、ＣＨ２−である。
【０１９３】
一部の実施形態では式（ｉｉ）の基は式（ｉｉ−ａ）である。
【化３４】
0006408478.tif 000035
【０１９４】
一部の実施形態ではＭ３は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ３は−ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｍ３は−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ６または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。一部の実施形態では、ＲＨ１は非水素のエカトリアル基である。一部の実施形態では、ＲＨ２は非水素のエカトリアル基である。一部の実施形態では、ＲＨ２は非水素のアキシアル基である。一部の実施形態では、ＲＨ２は−ＯＲＨ７（例えば、ＯＨ）または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７（例えば、ＯＡｃ）であり、ＲＨ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８である。式中、ＲＨ４のＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＨ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７（例えば、Ｃ＝ＯＣＨ３）であり、ＲＨ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７である。式中、ＲＨ２のＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＨ４は水素であり、ＲＨ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ７、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。
【０１９５】
一部の実施形態では、式（ｉｉ）の基は式（ｉｉ−ｂ１）または（ｉｉ−ｂ２）である。
【化３５】
0006408478.tif 000036
【０１９６】
一部の実施形態ではＭ３は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ３は−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＭ３は−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。一部の実施形態ではＲＨ１は非水素のエカトリアル基である。
【０１９７】
一部の実施形態では、式（ｉｉ）の基は式（ｉｉ−ｃ１）または（ｉｉ−ｃ２）である。
【化３６】
0006408478.tif 000037
【０１９８】
一部の実施形態ではＭ３は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ３は−ＮＨ−である。一部の実施例ではＭ３は−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。一部の実施形態ではＲＨ１は非水素のエカトリアル基である。
【０１９９】
一部の実施形態では、式（ｉｉ）の基は式（ｉｉ−ｄ１）または（ｉｉ−ｄ２）である。
【化３７】
0006408478.tif 000038
【０２００】
一部の実施形態ではＭ３は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ３は−ＮＨ−である。一部の実施例ではＭ３は−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、ＲＨ１は水素であり、ＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９であり、ＲＨ５はメチルである。一部の実施形態では、ＲＨ２は−ＯＲＨ７（例えば、ＯＨ）または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７（例えば、ＯＡｃ）である。一部の実施形態ではＲＨ１は非水素のエカトリアル基である。一部の実施形態ではＲＨ２は非水素のエカトリアル基である。一部の実施形態ではＲＨ２は非水素のアキシアル基である。
【０２０１】
一部の実施形態では、式（ｉｉ）の基は式（ｉｉ−ｅ）である。
【化３８】
0006408478.tif 000039
【０２０２】
一部の実施形態ではＲＨ３は−ＯＲＨ９または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ９である。一部の実施形態ではＲＨ２は−ＯＲＨ７（例えば、ＯＨ）または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７（例えば、ＯＡｃ）であり、ＲＨ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８である。式中、ＲＨ４のＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＨ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ７（例えば、Ｃ＝ＯＣＨ３）であり、ＲＨ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ７である。式中、ＲＨ２のＲＨ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＨ４は水素であり、ＲＨ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ７、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘ、例えば、Ｌ１−Ｎ３である。一部の実施形態ではＲＨ２は非水素のエカトリアル基である。一部の実施例ではＲＨ２は非水素のアキシアル基である。
【０２０３】
＜基Ｒ８＞
上記で全般に定義されたように、Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＩ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＣＯ２ＲＩ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＩ１、−ＳＯＲＩ１、−ＳＯ２ＲＩ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＩ１、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２、−Ｃ（ＲＩ２）３、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２０４】
一部の実施形態ではＲ８は水素である。
【０２０５】
一部の実施形態ではＲ８はハロゲン、例えば、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２０６】
一部の実施形態ではＲ８は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０２０７】
一部の実施形態ではＲ８は置換もしくは無置換アルケニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０２０８】
一部の実施形態ではＲ８は置換もしくは無置換アルキニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２０９】
一部の実施形態ではＲ８は置換もしくは無置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２１０】
一部の実施形態では、Ｒ８は置換もしくは無置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは無置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換３〜４員ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換４〜５員ヘテロシクリルである。
【０２１１】
一部の実施形態ではＲ８は置換もしくは無置換アリール、例えば、置換もしくは無置換フェニルである。
【０２１２】
一部の実施形態ではＲ８は置換もしくは無置換ヘテロアリール、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２１３】
一部の実施形態ではＲ８は−ＯＲＩ１である。一部の実施形態ではＲ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＯ２ＲＩ１である。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＮである。一部の実施形態ではＲ８は−ＳＣＮである。一部の実施形態ではＲ８は−ＳＲＩ１である。一部の実施形態ではＲ８は−ＳＯＲＩ１である。一部の実施形態ではＲ８は−ＳＯ２ＲＩ２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＮＯ２である。一部の実施形態ではＲ８は−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ８は−Ｎ（ＲＩ２）２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＩ１である。一部の実施形態ではＲ８は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＩ２）２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＩ１である。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）である。一部の実施形態ではＲ８はＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２である。一部の実施形態ではＲ８は−Ｃ（ＲＩ２）３である。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｒ８は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２１５】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは独立して水素である。
【０２１６】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは酸素保護基（酸素に結合している場合）または硫黄保護基（硫黄に結合している場合）である。
【０２１７】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０２１８】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルケニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０２１９】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２２０】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２２１】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは無置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２２２】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリール、例えば、置換もしくは無置換フェニルである。
【０２２３】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換ヘテロアリール、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２２４】
一部の実施形態ではＲＩ１の少なくとも１つはアシルである。
【０２２５】
一部の実施形態では、ＲＩ１の少なくとも１つは、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２２６】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは独立して水素である。
【０２２７】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは窒素保護基（窒素に結合している場合）である。
【０２２８】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０２２９】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルケニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０２３０】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキニル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２３１】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２３２】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは無置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは無置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２３３】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリール、例えば、置換もしくは無置換フェニルである。
【０２３４】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換ヘテロアリール、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２３５】
一部の実施形態ではＲＩ２の少なくとも１つはアシルである。
【０２３６】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノである。
【０２３７】
一部の実施形態では、ＲＩ２の少なくとも１つは、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２３８】
一部の実施形態では、２つのＲＩ２基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
【０２３９】
一部の実施形態では、ＲＩ１またはＲＩ２は式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の基である。
【化３９】
0006408478.tif 000040
式中、
ＲＩ３、ＲＩ５、ＲＩ６、ＲＩ７、ＲＩ８、ＲＩ１０、ＲＩ１１、およびＲＩ１２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−Ｎ（ＲＩ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。あるいは、２つのＲＩ１３基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
ＲＩ４およびＲＩ９のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１４、−Ｎ（ＲＩ１４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ１４、−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４、−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１４は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基（酸素原子に結合している場合）、窒素保護基（窒素原子に結合している場合）、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＩ１５は水素、または置換もしくは無置換アルキルである。
Ｍ４およびＭ５のそれぞれは独立して−Ｏ−、−ＮＲＩ１６−、または−ＣＨＲＩ１６−であり、式中、ＲＩ１６は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基（窒素に結合している場合）、−ＯＲＩ１３、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２４０】
一部の実施形態では、ＲＩ３は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＩ３は水素である。一部の実施形態ではＲＩ３は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ３は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＩ３は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ３は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４１】
一部の実施形態では、ＲＩ５は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＩ５は水素である。一部の実施形態ではＲＩ５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ５は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＩ５は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ５は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４２】
一部の実施形態では、ＲＩ６は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＩ６は水素である。一部の実施形態ではＲＩ６は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ６は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態ではＲＩ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ６は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４３】
一部の実施形態では、ＲＩ７は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＩ７は水素である。一部の実施形態ではＲＩ７は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ７は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態ではＲＩ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ７は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４４】
一部の実施形態では、ＲＩ８は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＩ８は水素である。一部の実施形態では、ＲＩ８は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ８は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＩ８は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ８は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４５】
一部の実施形態ではＲＩ１０は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ１０は水素である。一部の実施形態ではＲＩ８は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１０は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＩ１０は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ１０は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４６】
一部の実施形態では、ＲＩ１１は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＩ１１は水素である。一部の実施形態ではＲＩ１１は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１１は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＩ１１は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ１１は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４７】
一部の実施形態では、ＲＩ１２は水素、置換もしくは無置換アルキル、−ＯＲＩ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１３、または式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。式中、ＲＩ１３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲＩ１２は水素である。一部の実施形態では、ＲＩ１２は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態では、ＲＩ１１は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルである。一部の実施形態では、ＲＩ１２は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、ＲＩ１２は式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。
【０２４８】
一部の実施形態ではＲＩ４は水素である。
【０２４９】
一部の実施形態では、ＲＩ４は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０２５０】
一部の実施形態では、ＲＩ４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２５１】
一部の実施形態ではＲＩ４は−ＯＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ４は−Ｎ（ＲＩ１４）２である。一部の実施形態ではＲＩ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ４は−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ４は−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ４は−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４である。ＲＩ４の一部の実施形態では、ＲＩ１４は水素である。ＲＩ４の一部の実施形態では、ＲＩ１４は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。ＲＩ４の一部の実施形態では、ＲＩ１４は酸素保護基（酸素原子に結合している場合）または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）である。ＲＩ４の一部の実施形態では、ＲＩ１４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＩ４の一部の実施形態では、ＲＩ１５は水素である。ＲＩ４の一部の実施形態では、ＲＩ１５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０２５２】
一部の実施形態ではＲＩ９は水素である。
【０２５３】
一部の実施形態では、ＲＩ９は置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。
【０２５４】
一部の実施形態では、ＲＩ９は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２５５】
一部の実施形態ではＲＩ９は−ＯＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ９は−Ｎ（ＲＩ１４）２である。一部の実施形態ではＲＩ９は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ９は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ９は−Ｃ（＝ＮＲＩ１４）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ９は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＩ１４）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ９は−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲＩ１４）ＲＩ１５である。一部の実施形態ではＲＩ９は−Ｃ（ＲＩ１５）２ＮＨＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ９は−Ｃ（ＲＩ１５）２ＯＲＩ１４である。ＲＩ９の一部の実施形態では、ＲＩ１４は水素である。ＲＩ９の一部の実施形態では、ＲＩ１４は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。ＲＩ９の一部の実施形態では、ＲＩ１４は酸素保護基（酸素原子に結合している場合）または窒素保護基（窒素原子に結合している場合）である。ＲＩ９の一部の実施形態では、ＲＩ１４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。ＲＩ９の一部の実施形態では、ＲＩ１５は水素である。ＲＩ９の一部の実施形態では、ＲＩ１５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０２５６】
一部の実施形態ではＭ４は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ４は−ＮＲＩ１６−、例えば、ＮＨである。一部の実施形態ではＭ４は−ＣＨＲＩ１６、例えば、ＣＨ２−である。
【０２５７】
一部の実施形態ではＭ５は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ５は−ＮＲＩ１６−、例えば、ＮＨである。一部の実施形態ではＭ５は−ＣＨＲＩ１６、例えば、ＣＨ２−である。
【０２５８】
一部の実施形態では、Ｍ４およびＭ５は両方とも−Ｏ−である。
【０２５９】
一部の実施形態では、式（ｉｉｉ）の基は式（ｉｉｉ−ａ）である。
【化４０】
0006408478.tif 000041
【０２６０】
一部の実施形態ではＲＩ３は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ６は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨである。一部の実施形態ではＲＩ７は水素である。一部の実施形態ではＲＩ４は−ＯＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ１４は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１４は酸素保護基である。一部の実施形態では、ＲＩ１４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＭ４は−Ｏ−である。
【０２６１】
一部の実施形態では、式（ｉｖ）の基は式（ｉｖ−ａ）である。
【化４１】
0006408478.tif 000042
【０２６２】
一部の実施形態ではＲＩ３は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ６は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨである。一部の実施形態ではＲＩ７は水素である。一部の実施形態ではＲＩ８は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１０は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１１は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨである。一部の実施形態ではＲＩ１２は水素である。一部の実施形態ではＲＩ９は−ＯＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ９は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ１４である。一部の実施形態ではＲＩ１４は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１４は酸素保護基である。一部の実施形態では、ＲＩ１４は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＭ４は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ５は−Ｏ−である。
【０２６３】
一部の実施形態では、式（ｉｖ）の基は式（ｉｖ−ｂ１）または（ｉｖ−ｂ２）である。
【化４２】
0006408478.tif 000043
【０２６４】
一部の実施形態ではＲＩ３は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ５は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ６は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨである。一部の実施形態ではＲＩ７は水素である。一部の実施形態ではＲＩ８は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１０は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＩ１１は−ＯＲＩ１３、例えば、ＯＨである。一部の実施形態ではＲＩ１２は水素である。一部の実施形態ではＭ４は−Ｏ−である。一部の実施形態ではＭ５は−Ｏ−である。
【０２６５】
一部の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つは水素である。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが置換もしくは無置換アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが置換もしくは無置換アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが置換もしくは無置換カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが置換もしくは無置換ヘテロシクリルである。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが置換もしくは無置換アリールである。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが置換もしくは無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の１つがアシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが式（ｉｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、−ＣＨ（ＯＲＩ１）２、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＩ２であり、ＲＩ１またはＲＩ２の少なくとも１つが式（ｉｖ）の基である。
【０２６６】
＜基Ｇ＞
本明細書において全般に定義されるように、ＧはＯまたはＮ−ＲＧであり、式中、ＲＧは水素または−ＯＲＧ１である。式中、ＲＧｌは水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または式（Ａ）または（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）または（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２６７】
一部の実施形態ではＧはＯである。
【０２６８】
一部の実施形態ではＧはＮ−ＲＧである。一部の実施形態ではＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧｌは、式（Ａ）または（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ａ）または（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘであり、これらは本明細書において定義される。
【０２６９】
＜式（Ｉ）、（Ｐ−Ｉ）、（ＩＩ）、および（Ｐ−ＩＩ）のさらなる実施形態＞
上記実施形態の種々の組み合わせが、本明細書においてはさらに考えられる。当業者には当然のことながら、本明細書に記載の種々の実施形態は様々に組み合わされ得、本発明者によって企図される。
【０２７０】
例えば、一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｉ−ａ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ−ａ）の化合物、
【化４３】
0006408478.tif 000044
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＲＡ１である。一部の実施形態ではＲＡ１は式（ｉ）の基である。式（ｉ）の一部の実施形態では、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９である。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ｉ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ｉ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ１は水素である。一部の実施形態ではＲ３は水素である。一部の実施形態ではＲ３は−ＯＲＣ１、例えば、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は両方とも水素である。一部の実施形態ではＲ４は−ＯＲＤ１、例えば、ＯＣＨ３である。一部の実施形態ではＲ５は−ＯＲＥ１、例えば、ＯＨである。一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。
【０２７１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｉ−ｂ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ−ｂ）の化合物、
【化４４】
0006408478.tif 000045
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲＡ１は式（ｉ）の基である。式（ｉ）の一部の実施形態では、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９である。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ｉ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ｉ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。
【０２７２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｉ−ｃ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ−ｃ）の化合物、
【化４５】
0006408478.tif 000046
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。
【０２７３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｉ−ｄ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ−ｄ）の化合物、
【化４６】
0006408478.tif 000047
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦｌである。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。
【０２７４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｉ−ｅ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ−ｅ）の化合物、
【化４７】
0006408478.tif 000048
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲ３は水素である。一部の実施形態ではＲ３は−ＯＲＣ１、例えば、ＯＨである。一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。
【０２７５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｉ−ｆ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ−ｆ）の化合物、
【化４８】
0006408478.tif 000049
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。
【０２７６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｉ−ｘ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ−ｘ）の化合物、
【化４９】
0006408478.tif 000050
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲＡ１は式（ｉ）の基である。式（ｉ）の一部の実施形態では、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９である。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ｉ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−Ｉ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦｌである。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。
【０２７７】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｐ−ＩＩ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（ＩＩ−ａ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−ＩＩ−ａ）の化合物、
【化５０】
0006408478.tif 000051
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲ１は−ＯＨまたは−ＯＲＡ１である。一部の実施形態では、ＲＡ１は式（ｉ）の基である。式（ｉ）の一部の実施形態では、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９である。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ１は水素である。一部の実施形態ではＲ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲＣ１、例えば、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は両方とも水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲＤ１、例えば、ＯＣＨ３である。一部の実施形態ではＲ５は−ＯＲＥ１、例えば、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態では、ＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧ１は、式（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２７８】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｐ−ＩＩ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（ＩＩ−ｂ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−ＩＩ−ｂ）の化合物、
【化５１】
0006408478.tif 000052
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲＡ１は式（ｉ）の基である。式（ｉ）の一部の実施形態では、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９である。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態ではＲ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態ではＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧ１は、式（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２７９】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｐ−ＩＩ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（ＩＩ−ｃ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−ＩＩ−ｃ）の化合物、
【化５２】
0006408478.tif 000053
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態ではＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧ１は式（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２８０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｐ−ＩＩ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（ＩＩ−ｄ）の化合物、またはそれに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−ＩＩ−ｄ）の化合物、
【化５３】
0006408478.tif 000054
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態ではＲ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態ではＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧ１は、式（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２８１】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｐ−ＩＩ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（ＩＩ−ｅ）の化合物、または、それに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−ＩＩ−ｅ）の化合物、
【化５４】
0006408478.tif 000055
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲ３は水素である。一部の実施形態ではＲ３は−ＯＲＣ１、例えば、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態ではＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧｌは、式（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２８２】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｐ−ＩＩ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つの基を含んでなる式（ＩＩ−ｆ）の化合物、または、それに結合した式−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つの基を含んでなる式（Ｐ−ＩＩ−ｆ）の化合物、
【化５５】
0006408478.tif 000056
あるいはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦｌである。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態ではＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧｌは、式（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２８３】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｐ−ＩＩ）の化合物は、それぞれ、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの少なくとも１つを含んでなる式（ＩＩ−ｘ）の化合物、または、それに結合した基−Ｌ１−Ｘの少なくとも１つを含んでなる式（Ｐ−ＩＩ−ｘ）の化合物、
【化５６】
0006408478.tif 000057
またはその薬学的に許容し得る塩である。一部の実施形態ではＲＡ１は式（ｉ）の基である。式（ｉ）の一部の実施形態では、ＲＡ６は水素、−ＯＲＡ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ９である。一部の実施形態では、ＲＡ６は、式（Ｉ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｘである。一部の実施形態では、Ｒ６は置換もしくは無置換アルキルまたは−ＯＲＦ１である。一部の実施形態ではＲ７は水素である。一部の実施形態ではＲ７は式（ｉｉ）の基である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素、−ＣＨ２（ＯＲＩ１）、または−ＣＨ（ＯＲＩ１）２である。一部の実施形態ではＲＧは−ＯＲＧ１である。一部の実施形態では、ＲＧｌは、式（ＩＩ）では基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂ、または式（Ｐ−ＩＩ）では基−Ｌ１−Ｘである。
【０２８４】
＜リンカー基Ｌ１＞
本明細書において全般に定義されるように、Ｌ１は存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、ポリペプチジル基、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
【０２８５】
一部の実施形態ではＬ１は存在しない。当然のことながら、Ｌ１が存在しない場合、基Ａは式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物と直接的に結合しており、基Ｘは式（Ｐ−Ｉ）の化合物と直接的に結合している。
【０２８６】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換アルキレンである。
【０２８７】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルケニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換アルケニレンである。
【０２８８】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換アルキニレンである。
【０２８９】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換のヘテロアルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。
【０２９０】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルケニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンである。
【０２９１】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンである。
【０２９２】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５〜８員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換５〜７員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換５員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換６員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換７員ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換８員ヘテロシクリレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロシクリレンである。
【０２９３】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−５カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ６カルボシクリレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換カルボシクリレンである。
【０２９４】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ６アリーレン（フェニレン）または置換もしくは無置換Ｃ１０アリーレン（ナフチレン）を含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換アリーレンである。
【０２９５】
一部の実施形態ではＬ１は、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５員ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換６員ヘテロアリーレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ１は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアリーレンである。
【０２９６】
一部の実施形態ではＬ１は、本明細書に記載のペプチジル基の少なくとも１つを含んでなる。一部の実施形態ではＬ１は連結基であり、本明細書に記載のジペプチジル基の少なくとも１つを含んでなる連結基である。一部の実施形態ではＬ１は連結基であり、本明細書に記載のポリペプチジル基の少なくとも１つを含んでなる。
【０２９７】
一部の実施形態ではＬ１は、次式の１つ以上の基（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の基）の組み合わせを含んでなる連結基を表す。
【化５７−１】
0006408478.tif 000058
【化５７−２】
0006408478.tif 000059
式中、
ｎは１〜１０の整数（両端を含む）であり、
ｘは０、１、または２であり、
ｚは１または２であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
ＲＷ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成する。
ＲＷ３のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換（unsubstiuted）ヒドロキシル、置換もしくは無置換（unsubstiuted）チオール、置換もしくは無置換アミノである。あるいは、２つのＲＷ３基が一緒になって３〜６員環を形成する。
あるいは、ＲＷ１およびＲＷ３が一緒になって５〜６員ヘテロ環式の環を形成する。
【０２９８】
一部の実施形態では、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２９９】
一部の実施形態ではｘは０である。一部の実施形態ではｘは１である。一部の実施形態ではｘは２である。
【０３００】
一部の実施形態ではｚは１である。一部の実施形態ではｚは２である。
【０３０１】
一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｓ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｏ−である。
【０３０２】
一部の実施形態ではＷはＯである。一部の実施形態ではＷはＳである。一部の実施形態ではＷはＮＲＷ１である。一部の実施形態ではＲＷ１は水素である。一部の実施形態ではＲＷ１は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０３０３】
一部の実施形態ではＲＷ２は水素である。一部の実施形態ではＲＷ２は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０３０４】
一部の実施形態では、ＲＷ３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、２つのＲＷ３基が一緒になって３〜６員環を形成する。あるいは、ＲＷ１およびＲＷ３が一緒になって５〜６員ヘテロ環式の環を形成する。
【０３０５】
一部の実施形態ではＬ１は連結基を示し、次式の１つ以上の基（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の基）の組み合わせを含んでなる。
【化５８】
0006408478.tif 000060
【０３０６】
または、一部の実施形態ではＬ１はデンドリマー連結基であり、それに結合した複数の独立のトリオキサカルシン化合物を含んでなる。デンドリマー連結基は本明細書において用いられる場合には繰り返し分岐した連結基であり、繰り返し分岐した置換もしくは無置換アルキレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換アルケニレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換アルキニレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換カルボシクリレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換アリーレン、繰り返し分岐した置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、繰り返し分岐したペプチジル基、繰り返し分岐したジペプチジル基、繰り返し分岐したポリペプチジル基、およびその組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態では、デンドリマー連結基は、それに結合したトリオキサカルシン化合物の独立な１〜２００個（両端を含む）、例えば、１〜１５０、１〜１００、１〜７５、１〜５０、１〜２５、１〜１５、１〜１０個など（両端を含む）、例えば、独立な１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個を含んでなる。
【０３０７】
１つの限定しない実施形態では、Ｌ１は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）または（Ｐ−Ｉ）のオキシム部分を介して式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）または（Ｐ−Ｉ）の化合物に結合される。例えば、一部の実施形態では、Ｌ１は、ＲＨ２またはＲＨ４について定義されたオキシム部分−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＨ７）ＲＨ８を介して結合される。
【０３０８】
＜リンカー基Ｌ２＞
本明細書において全般に定義されるように、Ｌ２は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、ポリペプチジル基、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
【０３０９】
一部の実施形態ではＬ２が存在しない。当然のことながら、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物について、Ｌ２が存在しない場合Ｂは基Ａに直接的に結合している。さらに当然のことながら、式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物について、Ｌ２が存在しない場合、Ｙは、抗体または抗体断片Ｂに直接的に結合した官能基である。
【０３１０】
一部の実施形態では、Ｙは抗体または抗体断片の官能基、例えば、抗体または抗体断片のアミノ酸部分の側鎖に結合した官能基である。例えば、一部の実施形態では、Ｌ２が存在しないときには、Ｙは、抗体または抗体断片のシステイン部分の−ＳＨ基である。一部の実施形態では、Ｌ２が存在しないときには、Ｙは、抗体または抗体断片のリシン、アルギニン、アスパラギン、もしくはグルタミン部分、またはＮ末端の−ＮＨ２基である。一部の実施形態では、Ｌ２が存在しないときには、Ｙは、抗体または抗体断片のアスパラギン酸またはグルタミン酸部分の−ＣＯ２Ｈ基である。一部の実施形態では、Ｌ２が存在しないときには、Ｙは、抗体または抗体断片のセリンまたはトレオニン部分の−ＯＨ基である。システイン側鎖（−ＣＨ２ＳＨ）は化学的または酵素的に改変され得、これは例えば、ホルミル（−ＣＨＯ）基への変換による。例えば、図５参照。かかる場合にも、Ｌ２基は存在しないと考えられる。なぜなら、Ｙが、抗体または抗体断片のアミノ酸部分の側鎖と直接的に結合した−ＣＨＯ官能基であるからである。
【０３１１】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換アルキレンである。
【０３１２】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルケニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換アルケニレンである。
【０３１３】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換アルキニレンである。
【０３１４】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。
【０３１５】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルケニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンである。
【０３１６】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキニレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンである。
【０３１７】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５〜８員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換５〜７員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換５員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換６員ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換７員ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換８員ヘテロシクリレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロシクリレンである。
【０３１８】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−５カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ６カルボシクリレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換カルボシクリレンである。
【０３１９】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ６アリーレン（フェニレン）または置換もしくは無置換Ｃ１０アリーレン（ナフチレン）を含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換アリーレンである。
【０３２０】
一部の実施形態ではＬ２は、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５員ヘテロアリーレンまたは置換もしくは無置換６員ヘテロアリーレンを含んでなる連結基である。一部の実施形態では、Ｌ２は本明細書に記載の置換もしくは無置換ヘテロアリーレンである。
【０３２１】
一部の実施形態ではＬ２は、本明細書に記載のペプチジル基の少なくとも１つを含んでなる連結基である。一部の実施形態ではＬ２は、本明細書に記載のジペプチジル基の少なくとも１つを含んでなる連結基である。一部の実施形態ではＬ２は、本明細書に記載のポリペプチジル基の少なくとも１つを含んでなる連結基である。
【０３２２】
一部の実施形態ではＬ２は連結基を示し、次式の１つ以上の基（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の基）の組み合わせを含んでなる。
【化５９−１】
0006408478.tif 000061
【化５９−２】
0006408478.tif 000062
式中、
ｎは１〜１０の整数（両端を含む）であり、
ｘは０、１、または２であり、
ｚは１または２であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−である。
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
ＲＷ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成する。
ＲＷ３のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換（unsubstiuted）ヒドロキシル、置換もしくは無置換（unsubstiuted）チオール、置換もしくは無置換アミノである。あるいは、２つのＲＷ３基が一緒になって３〜６員環を形成する。あるいは、ＲＷ１およびＲＷ３が一緒になって５〜６員ヘテロ環式の環を形成する。
【０３２３】
一部の実施形態では、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０３２４】
一部の実施形態ではｘは０である。一部の実施形態ではｘは１である。一部の実施形態ではｘは２である。
【０３２５】
一部の実施形態ではｚは１である。一部の実施形態ではｚは２である。
【０３２６】
一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｓ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｏ−である。
【０３２７】
一部の実施形態ではＷはＯである。一部の実施形態ではＷはＳである。一部の実施形態ではＷはＮＲＷ１である。一部の実施形態ではＲＷ１は水素である。一部の実施形態ではＲＷ１は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０３２８】
一部の実施形態ではＲＷ２は水素である。一部の実施形態ではＲＷ２は置換もしくは無置換アルキル、例えば、メチルである。
【０３２９】
一部の実施形態では、ＲＷ３のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、２つのＲＷ３基が一緒になって３〜６員環を形成する。あるいは、ＲＷ１およびＲＷ３が一緒になって５〜６員ヘテロ環式の環を形成する。
【０３３０】
一部の実施形態ではＬ２は連結基を示し、次式の１つ以上の基（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の基）の組み合わせを含んでなる。
【化６０】
0006408478.tif 000063
【０３３１】
＜基Ｂ＞
本明細書において全般に定義されるように、Ｂは抗体または抗体断片である。当然のことながら、抗体または抗体断片Ｂは大きい分子であり、トリオキサカルシン−リンカー部分、すなわち［トリオキサカルシン−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−］部分の多くの結合部位候補を有する。一部の実施形態では、抗体または抗体断片は、それに結合したトリオキサカルシン−リンカー部分の独立な１〜２００個（両端を含む）、例えば、１〜１５０、１〜１００、１〜７５、１〜５０、１〜２５、１〜１５、１〜１０個など（両端を含む）、例えば、独立な１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個を含んでなり得る。
【０３３２】
抗体は、本明細書に記載される場合には、全長の（すなわち、天然に存在するか、または通常の免疫グロブリン遺伝子断片組み換えプロセスによって形成される）免疫グロブリン分子（例えば、ＩｇＧ抗体）、または抗体断片などの免疫グロブリン分子の免疫活性な（すなわち特異的に結合する）部分を指す。抗体は糖蛋白質であり、ジスルフィド結合によって相互に連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含んでなる。各重鎖は重鎖可変領域（本明細書においてはＶＨと省略される）および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのサブドメインＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は１つのサブドメイン、すなわちＣＬからなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の複数領域にさらに再分割され得、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が点在している。各ＶＨおよびＶＬは３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、それらはアミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順序で配列されている。ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主の組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【０３３３】
本明細書において用いられる場合、用語「モノクローナル抗体」は、１つの抗原の同じエピトープに結合する免疫グロブリンの単一クローン群から得られる抗体を指し得る。モノクローナル抗体は同じＩｇ遺伝子再構成を有し、したがって同一の結合特異性を示す。本明細書に記載のモノクローナル抗体を調製するための方法は、当分野において公知である。モノクローナル抗体は種々の方法によって調製され得る。例えば、モノクローナル抗体はハイブリドーマ法によって作られ得（例えば、Kohler et al., Nature, 1975, 256: 495参照）、または組み換えＤＮＡ法によって作られ得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）。モノクローナル抗体はファージ抗体ライブラリーからも単離され得る（例えば、Clarkson et al., Nature, 1991, 352: 624-628およびMarks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222: 581-597参照）。
【０３３４】
ヒトモノクローナル抗体は、当分野において公知の方法の任意のものによって作られ得る。それらは、米国特許第５５６７６１０号、米国特許第５５６５３５４号、米国特許第５５７１８９３号、Kozber, J. Immunol., 1984, 133: 3001、Brodeur, et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, p. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., new York, 1987)、およびBoerner et al., J. Immunol., 1991, 147: 86-95に開示のものを包含する。ヒト抗体は、目的の抗原（例えば、ＣＤ２０またはＥＧＦＲ）に対する抗原を産生しているヒトの血液または他の組織から、抗体産生リンパ球を回収することによって得られる。それらのリンパ球は処理されて、適切な培養条件下において実験室で独立して増殖する細胞をもたらし得る。この細胞培養物は、目的の抗原に対する抗体の産生についてスクリーニングされ、次にクローニングされ得る。クローン培養物が用いられてＣＤ２０および／もしくはＥＧＦＲに対するヒトモノクローナル抗体を産生できる。または、抗体の重および軽鎖の可変部分をコードする遺伝子エレメントがクローニングされて、種々の型の抗体の産生用に核酸ベクター中に挿入され得る。ヒトモノクローナル抗体を調製するための従来の方法に加えて、かかる抗体は、ヒト抗体を産生し得るトランスジェニック動物を免疫化することによっても調製され得る（例えば、Jakobovits et al., PNAS USA, 1993, 90: 2551、Jakobovits et al., Nature, 1993, 362: 255-258、Bruggermann et al., Year in Immunol., 1993, 7:33、および米国特許第５５６９８２５号）。
【０３３５】
本明細書において用いられる場合、「ヒト化モノクローナル抗体」は、少なくともヒトの定常領域と非ヒト生物種の抗原結合領域（例えば、１、２、または３個のＣＤＲ）とを有するモノクローナル抗体を指し得る。ヒト化抗体は目的の抗原を特異的に認識するが、抗体そのものに対するヒトの免疫応答は惹起しないと考えられる。一例として、マウスＣＤＲがヒト抗体のフレームワーク領域にグラフトされて、ヒト化抗体を調製し得る（例えば、Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323およびNeuberger et al., Nature, 1985, 314, 268）。または、ヒト化モノクローナル抗体は、非ヒト抗体の非ＣＤＲ領域をヒト抗体の同様の領域に交換し、且つ元の抗体のエピトープ特異性は保持することによって構築され得る。例えば、非ヒトＣＤＲおよび、任意に、フレームワーク領域の一部は、ヒトＦＲおよび／またはＦｃ／ｐＦｃ’領域と共有結合的に連結されて、機能的な抗体をもたらし得る。
【０３３６】
本明細書において用いられる場合、用語「キメラ抗体」は、１つの供給源（例えば、生物種）に由来する可変領域と別の供給源に由来する定常領域の少なくとも一部とを含んでなるモノクローナル抗体を指し得る。一部の実施形態では、キメラ抗体は組み換えＤＮＡ技術によって調製される。一部の実施形態では、キメラ抗体はマウス可変領域およびヒト定常領域を含んでなる。かかるキメラ抗体は、一部の実施形態では、マウス免疫グロブリン可変領域をコードするＤＮＡ部分とヒト免疫グロブリン定常領域をコードするＤＮＡ部分とを含んでなる発現された免疫グロブリン遺伝子の産物であり得る。キメラ抗体を作るための方法は、従来の組み換えＤＮＡおよび遺伝子トランスフェクション技術を含む（例えば、Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81: 6851-6855、米国特許第５，２０２，２３８号、および米国特許第５，２０４，２４４号参照）。
【０３３７】
抗体断片は抗体の一部分、例えば、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）などである。かかる断片は標準的な方法によって調製され得る。例えば、Coligan et al. Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, 1991-1997参照。構造にかかわらず、抗体断片は、完全な抗体によって認識される同じ抗原と結合する。抗体断片は１つ以上の蛋白質分解断片（すなわち、パパインによる切断によって生ずる断片）を含み得、それらは例えば、Ｆａｂ断片（それぞれが軽鎖ドメインおよび重鎖ドメイン（本明細書では「Ｆａｂ重鎖ドメイン」と呼ばれる）を含有する）および／または２つのＦｃドメインを含有するＦｃ断片である。各軽鎖ドメインはＶＬおよびＣＬサブドメインを含有し、各Ｆａｂ重鎖ドメインはＶＨおよびＣＨ１サブドメインを含有し、各ＦｃドメインはＣＨ２およびＣＨ３サブドメインを含有する。
【０３３８】
一部の実施形態では、抗原に結合する抗体断片は抗体分子の小部分のみであり、パラトープがそのエピトープに対する抗体の結合に関与する（全般的にはClark, W.R. (1986) The Experimental Foundations of Modern Immunology Wiley & Sons, Inc., New York、Roitt, I. (1991) Essential Immunology, 7th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford参照）。抗体のｐＦｃ’およびＦｃ領域は、例えば、補体カスケードのエフェクターであるが、抗原結合には関与しない。ｐＦｃ’領域が酵素的に切除された抗体またはｐＦｃ’領域無しで作られた抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片と呼ばれ、完全な抗体の抗体結合部位の両方を保持している。単離されたＦ（ａｂ’）２断片は、その２つの抗原結合部位ゆえに二価モノクローナル断片と呼ばれる。同様に、Ｆｃ領域が酵素的に切除された抗体またはＦｃ領域無しで作られた抗体は、Ｆａｂ断片と呼ばれ、完全な抗体分子の抗原結合部位の１つを保持している。さらに、Ｆａｂ断片は、共有結合した抗体軽鎖およびＦｄと呼ばれる抗体重鎖の一部分（重鎖可変領域。本明細書においてはＦａｂ重鎖ドメインと呼ばれる）からなる。Ｆｄ断片は抗体の特異性の主な決定因子であり（単一のＦｄ断片は抗体の特異性を変えること無しに最大１０の異なる軽鎖と結合し得る）、Ｆｄ断片は単独でエピトープ結合能を保持する。
【０３３９】
用語Ｆａｂ、Ｆｃ、ｐＦｃ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖは、いずれの標準的な免疫学的な意味でも用いられる（Klein, Immunology (John Wiley, New York, NY, 1982)、Clark, W.R. (1986) The Experimental Foundations of Modern Immunology (Wiley & Sons, Inc., New York)、Roitt, I. (1991) Essential Immunology, 7th Ed., (Blackwell Scientific Publications, Oxford)）。周知の機能活性な抗体断片は、抗体のＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびＦｄ断片を包含するが、これらに限定されない。これらの断片は完全な抗体のＦｃ断片を欠いており、完全な抗体よりも迅速に循環からクリアランスされ、より少なく非特異的な組織結合性を有し得る（Wahl et al., J. Nucl. Med. 24:316-325 (1983)）。例えば、一本鎖抗体が、米国特許第４，９４６，７７８号に記載の方法に従って構築され得る。かかる一本鎖抗体は、柔軟なリンカー部分によって連結された軽および重鎖の可変領域を含む。単離された可変重鎖単一ドメインを含んでなる単一ドメイン抗体（「Ｆｄ」）を得るための方法も報告されている（例えば、Ward et al., Nature, 1989, 341:644-646参照。これは、その標的エピトープがそれに単独形態で結合するのに十分な親和性を有する抗体重鎖可変領域（ＶＨ単一ドメイン抗体）を同定するスクリーニングの方法を開示している）。公知の抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列に基づく組み換えＦｖ断片を作るための方法は当分野において公知であり、記載されている（例えば、Moore et al., 米国特許第４，４６２，３３４号参照）。抗体断片の使用および作製を記載している他の参照は、例えば、Ｆａｂ断片（Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevieer, Amsterdam, 1985)）、Ｆｖ断片（Hochman et al., Biochemistry, 1973, 12: 1130、Sharon et al., Biochemistry, 1976, 15: 1591、Ehrilch et al., 米国特許第４，３５５，０２３号）、および抗体分子の一部分（Audilore-Hargreaves, 米国特許第４，４７０，９２５号）を包含する。したがって、抗体断片は、ＣＤ２０またはＥＧＦＲエピトープに対する抗体の特異性を壊すこと無しに完全な抗体から構築され得る。
【０３４０】
一部の実施形態では、抗体断片はラクダ抗体（例えば、軽鎖を持たない１つのＮ末端ドメインが抗原結合が十分可能な機能的な抗体）、すなわち単一ドメイン抗体断片である。
【０３４１】
使用が考えられる例示的な抗体およびそれらの細胞マーカー（標的）は、表Ａに挙げられている抗体およびその抗体断片を包含するが、それらに限定されない。
【表Ａ−１】
0006408478.tif 000064
【表Ａ−２】
0006408478.tif 000065
【０３４２】
一部の実施形態では、抗体はTrastuzumab（HERCEPTIN）またはその抗体断片である。
【０３４３】
＜基Ａ、ａ、Ｘ、およびＹならびに調製の方法＞
上記の開示から通常分かるように、それに結合した少なくとも１つの−Ｌ１−Ｘ基を含んでなる式（Ｐ−Ｉ）の化合物は式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とカップリングされる。または、式Ｙ−Ｌ２−Ｘの化合物の独立な１つ以上と反復的にカップリングされた後に、式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とカップリング（キャッピング）される。例えば、スキーム１および２参照。一部の実施形態では、カップリングは「クリックケミストリー」と通常呼ばれる反応からなる。クリックケミストリーは２００１年にSharplessによって導入された化学的手法であり、小ユニットを１つに連結することによって種々の物質を迅速で確実に生成するように仕立てられた化学反応を言い表している。例えば、Kolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021、Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)参照。例示的なカップリング反応（その一部は「クリックケミストリー」として分類され得る）は、活性化された酸またはハロゲン化アシルからのエステル、チオエステル、アミドの形成（例えば、ペプチドカップリング）、求核置換反応（例えば、ハロゲン化物の求核置換またはひずみ環系の開環）、アジド−アルキンのＨｕｉｓｇｏｎ環化付加、チオール−イン付加、イミン形成、およびマイケル付加（例えば、マレイミド付加）を包含するが、これらに限定されない。
＜スキーム１＞
【化６１】
0006408478.tif 000066
＜スキーム２＞
【化６２】
0006408478.tif 000067
【０３４４】
通常は、式（Ｐ−Ｉ）の化合物に関して、基Ｙは前駆体化合物上に存在する基Ｘに対して相補的で反応性であるべきである（式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を形成するため）。例えば、もしもＹ−Ｌ２−ＢまたはＹ−Ｌ２−Ｘの基Ｙが求核基である場合、基Ｘは求電子性基であろう。同様に、もしもＹ−Ｌ２−ＢまたはＹ−Ｌ２−Ｘの基Ｙが求電子性基であるならば、基Ｘは求核基であろう。ＸおよびＹは同じく定義されるので、かかる基は対の相補的であるということが理解される。
【０３４５】
本明細書において全般に定義されるように、ＸおよびＹは、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、ハロゲン（または他の脱離基）、
【化６３】
0006408478.tif 000068
からなる群から選択され得る。
式中、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、式中、ＲＸ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、酸素保護基である。
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
ＲＷ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成する。
【０３４６】
一部の実施形態ではＹは−ＳＨである。一部の実施形態ではＸは−ＳＨである。
【０３４７】
一部の実施形態ではＹは−ＯＨである。一部の実施形態ではＸは−ＯＨである。
【０３４８】
一部の実施形態ではＹは−ＮＨ２である。一部の実施形態ではＸが−ＮＨ２である。
【０３４９】
一部の実施形態ではＹは−ＮＨ−ＮＨ２である。一部の実施形態ではＸが−ＮＨ−ＮＨ２である。
【０３５０】
一部の実施形態ではＹは−Ｏ−ＮＨ２である。一部の実施形態ではＸは−Ｏ−ＮＨ２である。
【０３５１】
一部の実施形態ではＹは−Ｎ３である。一部の実施形態ではＸは−Ｎ３である。
【０３５２】
一部の実施形態では、Ｙはハロゲン、例えば、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。一部の実施形態では、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０３５３】
一部の実施形態ではＹは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＸ１は水素であり、すなわちＹをアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。一部の実施形態ではＸは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＸ１は水素であり、すなわちＸをアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。
【０３５４】
一部の実施形態ではＹは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＸ１はハロゲン（例えば、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを表す「Ｈａｌ」）であり、すなわちＹをハロゲン化アシル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌとして提供する。
【０３５５】
一部の実施形態ではＸは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＸ１はハロゲン（例えば、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを表す「Ｈａｌ」）であり、すなわちＸをハロゲン化アシル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌとして提供する。
【０３５６】
一部の実施形態ではＹは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、式中、ＲＸ２は水素であり、すなわちＹをカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
【０３５７】
一部の実施形態ではＸは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、式中、ＲＸ２は水素であり、すなわちＸをカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
【０３５８】
一部の実施形態ではＹは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＺ１は−ＯＲＸ２である。式中、ＲＸ２は置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、すなわちＹをエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
【０３５９】
一部の実施形態ではＸは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、式中、ＲＺ１は−ＯＲＸ２である。式中、ＲＸ２は置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、すなわちＸをエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
【０３６０】
一部の実施形態では、Ｙは次式のオキシラニル、チオレニル（thiorenyl）、またはアジルジニル（azirdinyl）基である。
【化６４】
0006408478.tif 000069
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。一部の実施形態ではＷはＯである。一部の実施形態ではＷはＳである。一部の実施形態ではＷはＮＲＷ１である。
【０３６１】
一部の実施形態では、Ｘは次式のオキシラニル、チオレニル（thiorenyl）、またはアジルジニル（azirdinyl）基である。
【化６５】
0006408478.tif 000070
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。一部の実施形態ではＷはＯである。一部の実施形態ではＷはＳである。一部の実施形態ではＷはＮＲＷ１である。
【０３６２】
一部の実施形態ではＸまたはＹはエチニル
【化６６】
0006408478.tif 000071
である。
【０３６３】
一部の実施形態では、ＸまたはＹはエテニルまたはプロペニル
【化６７】
0006408478.tif 000072
である。
【０３６４】
一部の実施形態では、ＸまたはＹはα,β−不飽和カルボニル
【化６８】
0006408478.tif 000073
である。
【０３６５】
一部の実施形態ではＸまたはＹはマレイミド基
【化６９】
0006408478.tif 000074
である。
【０３６６】
一部の実施形態ではＸまたはＹは基
【化７０】
0006408478.tif 000075
であり、式中、ＲＷ２はアルキル、例えば、メチルである。
【０３６７】
一部の実施形態ではＸまたはＹは基
【化７１】
0006408478.tif 000076
である。
【０３６８】
さらに、本明細書において全般に定義されるように、ＸおよびＹは一緒に反応して基Ａを形成する。式中、Ａは、式−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化７２】
0006408478.tif 000077
の基であり、
式中、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
ＲＷ２は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、２つのＲＷ２基が一緒になって５〜６員環を形成する。
【０３６９】
一部の実施形態ではＡは−ＮＨ−である。
【０３７０】
一部の実施形態ではＡは−ＮＨ−ＮＨ−である。
【０３７１】
一部の実施形態ではＡは−Ｓ−である。
【０３７２】
一部の実施形態ではＡは−Ｏ−である。
【０３７３】
一部の実施形態ではＡはジスルフィド基
【化７３】
0006408478.tif 000078
である。
【０３７４】
一部の実施形態では、Ａは、
【化７４】
0006408478.tif 000079
であり、式中、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ο−ΝΗ−、−ΝΗ−Ο−、−Ｓ−、−Ｏ−である。例えば、一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−であり、Ａは式
【化７５】
0006408478.tif 000080
のアミド基である。一部の実施形態では、Ｑは−ＮＨ−ＮＨ−であり、Ａは式
【化７６】
0006408478.tif 000081
のアミドヒドラジド基である。一部の実施形態ではＱは−Ｓ−であり、Ａは式
【化７７】
0006408478.tif 000082
のチオエステル基である。一部の実施形態ではＱは−Ｏ−であり、Ａは式
【化７８】
0006408478.tif 000083
のエステル基である。
【０３７５】
一部の実施形態では、Ａは、
【化７９】
0006408478.tif 000084
である。一部の実施形態では、ＲＷ２はアルキル、例えば、メチルである。
【０３７６】
一部の実施形態では、Ａは、
【化８０】
0006408478.tif 000085
である。一部の実施形態では、ＲＷ２はアルキル、例えば、メチルである。一部の実施形態ではＲＷ１は水素である。
【０３７７】
一部の実施形態では、Ａは、
【化８１】
0006408478.tif 000086
である。一部の実施形態では、ＲＷ２はアルキル、例えば、メチルである。
【０３７８】
一部の実施形態では、Ａは、
【化８２】
0006408478.tif 000087
である。
【０３７９】
一部の実施形態では、Ａは、
【化８３】
0006408478.tif 000088
であり、式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ο−ΝΗ−、−ΝΗ−Ο−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。一部の実施形態ではＷはＯである。一部の実施形態ではＷはＳである。一部の実施形態ではＷはＮＲＷ１である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｓ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｏ−である。
【０３８０】
一部の実施形態では、Ａは、
【化８４】
0006408478.tif 000089
である。式中、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｓ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｏ−である。
【０３８１】
一部の実施形態では、Ａは、
【化８５】
0006408478.tif 000090
であり、式中、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｓ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｏ−である。
【０３８２】
一部の実施形態では、Ａは、
【化８６】
0006408478.tif 000091
であり、式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。一部の実施形態ではＷはＯである。一部の実施形態ではＷはＳである。一部の実施形態ではＷはＮＲＷ１である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｓ−である。一部の実施形態ではＱは−Ｏ−である。
【０３８３】
一態様では、それに結合した少なくとも１つの基−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂを含んでなる式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を調製する方法が提供される。この方法は、任意に、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物またはその薬学的に許容し得る塩（それに結合した少なくとも１つの基−Ｌ１−Ｘを含んでなる）を式Ｙ−Ｌ２−Ｘの化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９個の独立の反復とカップリングした後に、式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とのカップリング（キャッピング）を行うことを含む。
【０３８４】
当然のことながら、もしも前駆体化合物と１つのＹ−Ｌ２−Ｘとを反応させた後にＹ−Ｌ２−Ｂとのカップリング（キャッピング）を行う反復的な（interative）方法が採用される場合、式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの基が提供され、式中、ａは２であろう。さらに当然のことながら、もしも前駆体化合物とＹ−Ｌ２−Ｘの２、３、４、５、６、７、８、または９個の独立の反復とを反応させた後にＹ−Ｌ２−Ｂとのカップリング（キャッピング）を行う反復的な（interative）方法が採用される場合、式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの基が提供され、式中、ａはそれぞれ３、４、５、６、７、８、９、または１０であろう。
【０３８５】
さらに当然のことながら、もしも方法が上記の任意選択の反復的な（interative）方法を採用せず、その代わりに前駆体化合物とＹ−Ｌ２−Ｂとを反応させることを含む場合、式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの基が提供され、式中ａは１である。
【０３８６】
簡素のために、下記の方法は上記の任意選択の反復的な（interative）方法は説明しない。その代わりに、式−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂの基を提供する、すなわちａが１である前駆体化合物とＹ−Ｌ２−Ｂとの反応を説明する。しかしながら、下記の方法の任意のものを改変して、反復的な手法によって、それに結合した式−Ｌ１−（Ａ−Ｌ２）ａ−Ｂの基を含んでなる式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物に到達し、ａが２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であることは、完全に本方法の範囲内である。
【０３８７】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法は、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすることを含み、式中、ＸおよびＹの一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１はハロゲンまたは−ＯＲＸ２であり、ＸおよびＹのもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。式中、Ａはアミド、チオエステル、またはエステル基である。例えば、スキーム３および表１参照。
＜スキーム３．アミド、チオエステル、およびエステル形成による式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物の調製＞
【化８７】
0006408478.tif 000092
【表１】
0006408478.tif 000093
【０３８８】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物を式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とカップリングすることを含む。式中、ＸおよびＹの一方はハロゲンまたは別の脱離基であり、ＸおよびＹのもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。式中、Ａはそれぞれ−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＮＨ−である。例えば、スキーム４および表２参照。
＜スキーム４．ハロゲン化物または他の脱離基の求核置換＞
【化８８】
0006408478.tif 000094
【表２】
0006408478.tif 000095
【０３８９】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすることを含み、式中、ＸおよびＹの一方は、
【化８９】
0006408478.tif 000096
であり、ＸおよびＹのもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）のカップリングされた化合物を提供する。例えば、スキーム５および表３参照。
＜スキーム５．ひずみ環系に対する求核付加＞
【化９０】
0006408478.tif 000097
【表３】
0006408478.tif 000098
【０３９０】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングさせること（アジド−アルキンＨｕｉｓｇｅｎ環化付加）を含み、式中、ＸおよびＹの一方が、
【化９１】
0006408478.tif 000099
であり、ＸおよびＹのもう一方が−Ｎ３であり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。例えば、スキーム６および表４参照。
＜スキーム６．アジド−アルキンＨｕｉｓｇｅｎ環化付加＞
【化９２】
0006408478.tif 000100
【表４】
0006408478.tif 000101
【０３９１】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすること（チオール−イン付加による）を含み、式中、ＸおよびＹの一方が、
【化９３】
0006408478.tif 000102
であり、ＸおよびＹのもう一方が−ＳＨであり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。例えば、スキーム７および表５参照。
＜スキーム７．チオール−イン付加＞
【化９４】
0006408478.tif 000103
【表５】
0006408478.tif 000104
【０３９２】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすることを含み、式中、ＸおよびＹの一方がアルデヒド−ＣＨＯまたはケトンであり、ＸおよびＹのもう一方が−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。例えば、スキーム８および表６参照。
＜スキーム８．イミン形成＞
【化９５】
0006408478.tif 000105
【表６】
0006408478.tif 000106
【０３９３】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすることを含み、式中、ＸおよびＹの一方がα，β−不飽和カルボニルであり、ＸおよびＹのもう一方が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。例えば、スキーム９および表７参照。
＜スキーム９．マイケル付加＞
【化９６】
0006408478.tif 000107
【表７】
0006408478.tif 000108
【０３９４】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすることを含み、式中、ＸおよびＹの一方がマレイミド基であり、ＸおよびＹのもう一方が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。例えば、スキーム１０および表８参照。
＜スキーム１０．マレイミド付加＞
【化９７】
0006408478.tif 000109
【表８】
0006408478.tif 000110
【０３９５】
一部の実施形態では、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を調製する方法が、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体化合物と式Ｙ−Ｌ２−Ｂの化合物とをカップリングすることを含み、式中、ＸおよびＹのそれぞれが−ＳＨであり、酸化剤による処理によって、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物を提供する。式中、Ａはジスルフィド結合である。例えば、スキーム１１参照。
＜スキーム９．ジスルフィド形成＞
【化９８】
0006408478.tif 000111
【０３９６】
＜調製方法のさらなる実施形態＞
トリオキサカルシン骨格の特定の部位が、１つ以上の基−Ｌ１−Ｘの結合用に具体的に考えられて、式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、および（Ｐ−ＩＩ）の化合物を提供し、さらに式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の抗体−薬物複合体を提供する。当業者には当然のことながら、基−Ｌ１−Ｘの結合に好適だと見なされる多くの部位がトリオキサカルシン骨格上には存在している。以下の説明は本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【０３９７】
一部の実施形態では、基−Ｌ１−Ｘによって官能化された上側または下側のグリコシドが、標準的なグリコシル化条件を用いて結合され得る。例えば、スキーム１２および１３参照。スキーム１２については、Lear et al., Angew. Chem., Int. Ed. (2001) 113: 972-975および Ren et al., J. Am. Chem. Soc. (2007) 729:5381-5383も参照。スキーム１３については、Kimura et al., Chem. Lett. (1984) 501-504、Kimura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1986) 59:423-431も参照。
＜スキーム１２．−Ｌ１−Ｘによって官能化された上側のグリコシドの結合＞
【化９９】
0006408478.tif 000112
＜スキーム１３．−Ｌ１−Ｘによって官能化された下側のグリコシドの結合＞
【化１００】
0006408478.tif 000113
【０３９８】
一部の実施形態では、トリオキサカルシン骨格に既に結合したグリコシドが合成的に操作され得る。例えば、オキシム形成、ヒドラゾン形成、還元的アミノ化、またはエステル形成による下側のグリコシドの操作が、基−Ｌ１−Ｘによって官能化されたトリオキサカルシンを提供する。スキーム１４〜１７参照。
＜スキーム１４．下側のグリコシドのオキシム修飾＞
【化１０１】
0006408478.tif 000114
＜スキーム１５．下側のグリコシドのヒドラゾン修飾＞
【化１０２】
0006408478.tif 000115
＜スキーム１６．下側のグリコシドの還元的アミノ化＞
【化１０３】
0006408478.tif 000116
＜スキーム１７．下側のグリコシドのエステル形成＞
【化１０４】
0006408478.tif 000117
【０３９９】
一部の実施形態では、トリオキサカルシン骨格の左側部分が操作され得る。例えば、エステル形成による基−Ｌ１−Ｘの結合が、官能化されたトリオキサカルシンを提供する。スキーム１８参照。
＜スキーム１８．左側部分におけるエステル形成＞
【化１０５】
0006408478.tif 000118
【０４００】
＜抗体がそれと複合体化していないトリオキサカルシン化合物＞
本発明は、新規であり且つ抗体がそれと複合体化していなくても活性であるいくつかのトリオキサカルシン化合物も認める。
【０４０１】
例えば、本発明者は、右側の環の酸素化を取り除いた単純化されたアナログが極めて有効であるということ、場合によってはそれらの酸素化された対応物よりもそうであるということを発見した。例えば、図１０に開示されている化合物を参照。このファミリーの具体的な化合物は、式（Ｉ−ｘ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｆ）、および（Ｉ−ｄ）、（ＩＩ−ｘ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｆ）、および（ＩＩ−ｄ）の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩を包含する。式中、ＲＧ、ＲＡ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書において定義される通りであるが、ただし化合物はそれと複合体化した抗体を含んでいない。
【化１０６−１】
0006408478.tif 000119
【化１０６−２】
0006408478.tif 000120
【０４０２】
＜医薬組成物＞
一部の実施形態では、本発明は、有効成分および、任意に、薬学的に許容し得る添加剤を含んでなる医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、有効成分は有効量、例えば、治療有効量または予防有効量で存在する。
【０４０３】
「有効成分」は、本明細書において用いられる場合、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）のトリオキサカルシン−抗体複合体、式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、もしくは（Ｐ−ＩＩ）の前駆体化合物、または抗体がそれと複合体化していない新規トリオキサカルシン化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩を指す。
【０４０４】
本開示の医薬組成物は、１つ以上の投与経路によって、当分野において公知の種々の方法の１つ以上を用いて投与され得る。当業者には当然のことながら、投与の経路および／または方法は所望の結果に応じて様々であろう。好ましい投与経路は、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄内、または他の非経口投与経路、例えば、上皮投与（例えば、注射または点滴）を包含する。用語「非経口投与」は、本明細書において用いられる場合、経腸および外用投与以外の投与方法を意味し、通常は注射により、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内注射および点滴を包含するが、限定されない。
【０４０５】
または、医薬組成物は、非経口でない経路によって、例えば、外用、表皮、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣内、直腸内、舌下、または外用で投与され得る。
【０４０６】
投与経路に応じて、医薬組成物または有効成分は、化合物を不活性化し得る酸および他の自然条件の作用から化合物を守るための材料によってコーティングされ得る。
【０４０７】
薬学的に許容し得る添加剤は、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液状基剤、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘もしくは乳化剤、保存料、固形結合剤、滑剤などを、所望の具体的な剤形に適するように含む。医薬組成物の処方および／または製造に際する一般的な考慮事項は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見出され得る。
【０４０８】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法によって調剤され得る。通常は、かかる調剤方法は、有効成分を添加剤および／または１つ以上の他の補助成分と結合し、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、その製品を成形および／または包装して所望の単または複数回分の単位にするという、ステップを含む。
【０４０９】
医薬組成物は、バルクとして、１回分のユニットドーズとして、および／または１回分のユニットドーズの複数個として、調剤、包装、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「ユニットドーズ」は、有効成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。有効成分の量は、通常は、対象に対して投与されるはずの有効成分の用量、および／またはかかる用量の好都合な分画、例えば、かかる用量の１／２または１／３に等しい。
【０４１０】
有効成分、薬学的に許容し得る担体、および／または任意のさらなる成分の相対量は、本発明の医薬組成物中において、処置される対象の素性、体格、および／または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて、様々であろう。例えば、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【０４１１】
提供される医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容し得る添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／あるいは油を含む。ココアバターおよび座薬用ワックスなどの添加剤、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤も、組成物中に存在し得る。
【０４１２】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖など、およびそれらの混合物を含む。
【０４１３】
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化デンプン（スターチ１５００）、微結晶デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびそれらの組み合わせを含む。
【０４１４】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ−６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ−６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ−４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォア）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ−３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムなど、および／またはそれらの組み合わせを含む。
【０４１５】
例示的な結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えば、ショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、および／またはそれらの組み合わせを含む。
【０４１６】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含む。
【０４１７】
例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
【０４１８】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
【０４１９】
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０４２０】
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。
【０４２１】
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
【０４２２】
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含む。一部の実施形態では保存料は抗酸化剤である。別の実施形態では保存料はキレート剤である。
【０４２３】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびそれらの組み合わせを含む。
【０４２４】
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびそれらの組み合わせを含む。
【０４２５】
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含む。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４２６】
経口および非経口投与のための液状剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液状剤形は、当分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤を含み得る。それらは、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物である。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤を含み得る。非経口投与のための一部の実施形態では、本発明の複合体は、可溶化剤、例えば、クレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせと混合される。
【０４２７】
注射製剤、例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁液が、公知技術に従って、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、調剤され得る。無菌注射製剤は、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容可能な基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的のためには、任意の無刺激性の不揮発性油が用いられ得、合成モノまたはジグリセリドを含む。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製に用いられる。
【０４２８】
注射製剤は、例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過によって、あるいは、滅菌剤を無菌固形組成物の形態（これは、使用前に滅菌水または他の無菌の注射液媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、滅菌され得る。
【０４２９】
薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射によるその薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶または非結晶材料の懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、すなわちその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。または、非経口投与された薬剤形の遅延された吸収は、薬物を油系基剤中に溶解または懸濁することによって達成される。
【０４３０】
直腸または膣内投与用の組成物は、通常は座薬であり、本発明の複合体を適当な非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬用ワックス）と混合することによって調製され得る。それらは、常温において固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融けて有効成分を放出する。
【０４３１】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固形剤形においては、有効成分が、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る添加剤または担体と混合される。それらは、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０４３２】
類似のタイプの固形組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えば、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬および顆粒剤という固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調剤され得る。それらは、任意に、乳白剤を含み得、有効成分を、専らまたは優先的に腸管の特定の部位において、任意に、遅延された様式で放出する組成物からなり得る。用いられ得る包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似のタイプの固形組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えば、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる。
【０４３３】
有効成分は、上記の１つ以上の添加剤によるマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤という固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御型コーティング、および医薬調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調剤され得る。かかる固形剤形においては、有効成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、ショ糖、ラクトース、またはデンプンと混合され得る。かかる剤形は、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは、任意に、乳白剤を含み得、有効成分を、専らまたは優先的に腸管の特定の部位において、任意選択で遅延された様式で放出する組成物からなり得る。用いられ得る包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０４３４】
有効成分は、急速な放出から有効成分を守る担体、例えば、制御放出型製剤（インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化された送達系を含む）によって調剤され得る。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が用いられ得る。かかる製剤の調製用の多くの方法は特許化されており、または当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
【０４３５】
医薬組成物は、当分野において公知の医療器具を用いて投与され得る。例えば、好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物は、無針皮下注射器具、例えば、米国特許第５，３９９，１６３号、第５，３８３，８５１号、第５，３１２，３３５号、第５，０６４，４１３号、第４，９４１，８８０号、第４，７９０，８２４号、または第４，５９６，５５６号に開示の器具を用いて投与され得る。本開示に有用な周知のインプラントおよびモジュールの例は、米国特許第４，４８７，６０３号（制御された速度で薬物を投与するためのインプラント用マイクロインフュージョンポンプを開示している）、米国特許第４，４８６，１９４号（皮膚を通して薬物を投与するための治療器具を開示している）、米国特許第４，４４７，２３３号（正確な注入速度で薬物を送達するための薬物インフュージョンポンプを開示している）、米国特許第４，４４７，２２４号（連続薬物送達のための可変流速インプラント用インフュージョン装置を開示している）、米国特許第４，４３９，１９６号（複数チャンバー区画を有する浸透圧型の薬物送達系を開示している）、および米国特許第４，４７５，１９６号（浸透圧型の薬物送達系を開示している）を含む。これらの特許は参照によって本明細書に援用される。多くの他のかかるインプラント、送達系、およびモジュールは当業者にとって公知である。
【０４３６】
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に主として関するものであるが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、通常はあらゆる種類の動物への投与に好適である。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は周知である。通常の獣医薬理学者は、通常の実験によってかかる改変を設計および／または実施できる。医薬組成物の処方および／または製造に際する一般的な考慮事項は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に見出され得る。
【０４３７】
有効量を達成するために要求される化合物の正確な量は、対象毎に、例えば、対象の生物種、年齢、および全般的な状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物の正体、投与方法などに応じて、異なろう。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に与えられ得る。一部の実施形態では、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはさらに多くの投与）を用いて与えられ得る。
【０４３８】
一部の実施形態では、７０ｋｇの成人に対する１日１回以上の投与のための有効成分の有効量は、単位剤形あたり有効成分の約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇを含み得る。
【０４３９】
一部の実施形態では、有効成分は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、および約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日を与えるのに十分な投薬レベルにおいて、１日１回以上、経口的または非経口的に投与されて、所望の治療効果を得ることができる。
【０４４０】
当然のことながら、本明細書に記載の用量範囲は、成人に対する提供される医薬組成物の投与のための手引きを提供している。例えば、児童または思春期に投与されるべき量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与されるよりも低いかまたはそれと同じであり得る。
【０４４１】
さらに、当然のことながら、本明細書に記載の有効成分または組成物は、１つ以上のさらなる治療活性剤と組み合わせて投与され得る。有効成分または組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善する、それらの代謝を減少および／もしくは変化させる、それらの排泄を抑制する、ならびに／または体内におけるそれらの分布を変化させるさらなる治療活性剤と組み合わせて投与され得る。また、当然のことながら、用いられる治療法は、同一の障害に対する１つの所望の効果を達成し得（例えば、化合物が抗癌剤などと組み合わせて投与され得る）、および／または別々の効果を達成し得る（例えば、有害な副作用の抑制、例えば、嘔吐が制吐薬によって抑制される）。
【０４４２】
有効成分または組成物は、１つ以上のさらなる治療活性剤と同時に、それに先立って、またはその後に投与され得る。通常は、各薬剤は、その薬剤について定められた用量および／またはタイムスケジュールによって投与されることになろう。さらに当然のことながら、この組み合わせに用いられるさらなる治療活性剤は、１つの組成物として一緒に投与され得、または、別の組成物として別々に投与され得る。レジメンに用いられる具体的な組み合わせは、有効成分とさらなる治療活性剤との適合性および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れることになろう。通常は、組み合わせて用いられるさらなる治療活性剤は、それらが単独で用いられるレベルを超えないレベルで用いられるということが予想される。一部の実施形態では、組み合わせて用いられるレベルは、単独で用いられるレベルよりも低い。
【０４４３】
例示的なさらなる治療活性剤は、癌治療薬、抗生物質、抗ウィルス剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤、鎮痛剤、解熱剤、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン作用薬、抗緑内障薬、眼薬、抗コリン薬、抗うつ剤、抗精神病薬、催眠剤、精神安定剤、抗けいれん薬／抗てんかん薬（例えば、Neurontin、Lyrica、バルプロエート（例えば、Depacon）、および他の神経安定薬）、筋弛緩薬、抗れん縮薬、筋収縮剤、チャネル遮断剤、縮瞳薬、抗分泌薬、抗血栓薬、抗凝結薬、抗コリン薬、β−アドレナリン遮断薬、利尿剤、心血管系作用薬、血管作動薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管新生剤、細胞−細胞外マトリックス相互作用の調節薬（例えば、細胞増殖阻害剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白質間相互作用、蛋白質−受容体間相互作用などの阻害剤／挿入剤を含むが、これらに限定されない。治療活性剤は、有機低分子、例えば、薬物化合物（例えば、アメリカ食品医薬品局によって認可され、連邦規則集（ＣＦＲ）に記載されている化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された低分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。
【０４４４】
一部の実施形態では、さらなる治療薬は癌治療である。癌治療は、手術および外科治療、放射線治療、およびさらなる癌治療薬（例えば、癌の生物学的治療および化学療法薬）の投与を含むが、これらに限定されない。
【０４４５】
例示的な癌の生物学的治療薬は、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、単クローン血清療法、免疫刺激剤および／または免疫調節薬（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）、および抗体（例えば、HERCEPTIN（trastuzumab）、T-DM1、AVASTIN（bevacizumab）、ERBITUX（cetuximab）、VECTIBIX（panitumumab）、RITUXAN（rituximab）、BEXXAR（tositumomab））を含むが、これらに限定されない。
【０４４６】
例示的な癌の化学療法薬は、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学療法（例えば、vertoporfin（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感剤Pc4、およびデメトキシ−hypocrellin A（2BA-2-DMHA））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（BCNU）およびロムスチン（CCNU））、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル相当物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Abraxane）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（DHA-パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（PG-パクリタキセル、パクリタキセルpoliglumex、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（TAP）ANG1005（パクリタキセルの３分子に結合したAngiopep-2）、パクリタキセル-EC-1（erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル）、およびグルコース複合体化パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート、ドセタキセル、タキソール）、epipodophyllin（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、tiazofurin、リバビリン、およびEICAR）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシルアナログ（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロキシウリジン、ドキシフルリジン、ratitrexed、テガフール・ウラシル、カペシタビン）、シトシンアナログ（例えば、シタラビン（ara C）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３アナログ（例えば、EB1089、CB1093、およびKH1060）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、lenalidomide、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN（商標）、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、lestaurtinib（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（semaxinib、SU5416）、sunitinib（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、vandetanib（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、vatalanib（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、bevacizumab（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、panitumumab（VECTIBIX（登録商標））、ranibizumab（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、alemtuzumab（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、temsirolimus（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸（TKI258、CHIR-258）、BIBW2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、temsirolimus（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、ridaforolimus、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）、およびOSI-027（OSI））、oblimersen、ゲムシタビン、carminomycin、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、procarbizine、プレドニゾロン、デキサメタゾン、campathecin、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、methopterin、ポルフィロマイシン、メルファラン、leurosidine、leurosine、クロラムブシル、trabectedin、プロカルバジン、discodermolide、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンを含むが、これらに限定されない。
【０４４７】
別の実施形態では、さらなる治療活性剤は抗炎症薬である。例示的な抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（LODINE（登録商標））、COX-2阻害剤、例えば、セレコキシブ（CELEBREX（登録商標））、ロフェコキシブ（VIOXX（登録商標））、バルデコキシブ（BEXTRA（登録商標））、パレコキシブ、エトリコキシブ（MK663）、deracoxib、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル-フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、darbufelone、flosulide、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、またはそれらの生理的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物、sulindac（CLINORIL（登録商標））、ジクロフェナク（VOLTAREN（登録商標））、ピロキシカム（FELDENE（登録商標））、ジフルニサル（DOLOBID（登録商標））、ナブメトン（RELAFEN（登録商標））、オキサプロジン（DAYPRO（登録商標））、インドメタシン（INDOCIN（登録商標））、またはステロイド、例えば、PEDIAPED（登録商標）プレドニゾロンリン酸ナトリウム経口溶液、SOLU-MEDROL（登録商標）メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム注射用、PRELONE商標のプレドニゾロンシロップ剤を含むが、これらに限定されない。
【０４４８】
抗炎症薬のさらなる例は、ナプロキセン（EC-NAPROSYN徐放錠剤の形態で市販）、NAPROSYN（登録商標）、Roche LabsのANAPROX（登録商標）およびANAPROX（登録商標）DS錠剤およびNAPROSYN（登録商標）懸濁液、セレコキシブ錠剤のCELEBREX（登録商標）商標、ロフェコキシブのVIOXX（登録商標）商標、ベタメタゾンのCELESTONE（登録商標）商標、CUPRAMINE（登録商標）商標のペニシラミンカプセル剤、DEPEN（登録商標）商標のTitratableペニシラミン錠、DEPO-MEDROL商標の酢酸メチルプレドニゾロン注射用懸濁液、ARAVA（商標）レフルノミド錠、スルファサラジン徐放錠剤のAZULFIDIINE ENタブ（登録商標）商標、FELDENE（登録商標）商標のピロキシカムカプセル剤、CATAFLAM（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠剤、VOLTAREN（登録商標）ジクロフェナクナトリウム徐放錠剤、VOLTAREN（登録商標）-XRジクロフェナクナトリウム長期放出型錠剤、またはENBREL（登録商標）Etanerecept製品を含む。
一部の実施形態では、さらなる治療活性剤は鎮痛薬である。例示的な鎮痛薬は、鎮痛剤、例えば、非麻薬性鎮痛剤（例えば、サリチル酸、例えば、アスピリン、イブプロフェン（MOTRIN（登録商標）、ADVIL（登録商標））、ケトプロフェン（ORUDIS（登録商標））、ナプロキセン（NAPROSYN（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシン）または麻薬性鎮痛剤（例えば、オピオイド鎮痛剤、例えば、トラマドール、フェンテニル（fentenyl）、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、およびブプレノルフィン）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、COX-2阻害剤）、ステロイドまたは抗リウマチ薬、偏頭痛製剤、例えば、β受容体遮断薬、ergot誘導体、３環式抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例えば、clonaxepam、バルプロ酸、フェノバルビタール、フェニトイン、tiagaine、ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラマート、バルプロ酸ナトリウム）、α２アゴニスト、選択的セロトニン再吸収阻害剤（SSRI）、選択的ノルエピネフェリン取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、メキシレチン（MEXITIL）、フレカイニド（TAMBOCOR）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、ケタミン、デトロメトルファン（detromethorphan）、メタドン）、および外用薬（例えば、カプサイシン（Zostrix）、ＥＭＬＡクリーム、リドカイン、プリロカイン）を含むが、これらに限定されない。
【０４４９】
＜キット＞
さらに、本明細書においては、医薬品パックおよび／またはキットも考えられる。提供される医薬品パックおよび／またはキットは、提供される組成物と容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサー容器、あるいは他の適当な容器）とを含み得る。一部の実施形態では、提供されるキットは、第２の容器を任意選択でさらに含み得る。これは、対象に対する投与の準備のために、提供される組成物の希釈または懸濁のための適当な水性の担体を含む。一部の実施形態では、提供される製剤容器および溶媒容器の内容物が結合して、１つの単位剤形を形成する。
【０４５０】
任意選択で、１つの容器は、提供される組成物および／または懸濁もしくは希釈用の適当な水性の担体を含有するために、１つ以上の区画を含み得る。一部の実施形態では、１つの容器は変更に適切であり得、したがって容器は物理的変更を受けて複数区画および／または別々の区画の成分の結合を可能にし得る。例えば、ホイルまたはプラスチックバッグが、ミシン目が入ったシールで隔てられた２つ以上の区画を含み得る。シールを破るきっかけが生ずると、シールは破られて２つの別々の区画の内容物の結合を可能にし得る。したがって医薬品パックまたはキットはかかる複数区画容器を含み得、それらは、提供される組成物と適当な溶媒および／または適当な水性の担体とを懸濁のために含み得る。
【０４５１】
任意選択で、本発明のかかるキットでは使用説明書がさらに提供される。かかる説明書は、通常は例えば、用量および投与の説明を提供し得る。別の実施形態では、さらに説明書は、具体的な容器および／または投与のシステムに特化した説明に関してさらなる詳細を提供し得る。さらに、説明書は、さらなる治療法と同時のおよび／または組み合わせての使用のために特化した説明を提供し得る。
【０４５２】
＜使用および処置の方法＞
さらに、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）のトリオキサカルシン−抗体複合体、式（Ｐ−Ａ）、（Ｐ−Ｉ）、または（Ｐ−ＩＩ）の前駆体化合物、またはそれと複合体化した抗体を含まない新規トリオキサカルシン化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩）を用いる方法が提供される。
【０４５３】
例えば、一態様では、心血管疾患、増殖性疾患（例えば、癌、良性腫瘍）、糖尿病網膜症、炎症性疾患、自己免疫疾患、および感染症（例えば、細菌感染、真菌感染、寄生虫感染）からなる群から選択される疾患、障害、または状態を処置する方法が提供され、その必要がある対象に対して本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０４５４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は心血管疾患の処置に有用である。例示的な心血管疾患は、冠状動脈性心疾患、心筋症、高血圧性心臓病、心不全、炎症性心臓病、心臓弁膜症、卒中、脳血管疾患、および末梢動脈疾患を含むが、これらに限定されない。
【０４５５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は増殖性疾患の処置に有用である。例示的な増殖性疾患は癌および良性新生物を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、増殖性疾患は癌である。例示的な癌は、聴神経腫瘍、腺癌、副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳部の腺癌、乳頭状乳癌、乳腺癌、髄様癌乳癌）、脳の癌（例えば、髄膜腫、グリオーマ（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼の癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増多症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭部および頸部の癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症（mycosis fungiodes）、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞性リンパ腫）、上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、例えば、混合型白血病リンパ腫（ＭＬＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名をウィルムス���瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名を骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワノマトーシス）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵癌（例えば、膵腺癌（pancreatic andenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、ならびに外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含むが、これらに限定されない。
【０４５６】
トリオキサカルシンは種々の癌、例えば、卵巣、大腸、肝細胞、膵臓癌、およびアンデノカルシノーマ（andenocarcinoma）の処置に有用であることが公知である。例えば、Cassidy et al., Cancer Chemother. Pharmacol. (1993) 37 :395-400、Tomita et al., J. Antibiot. (1981) 34: 1519-1524参照。式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の種々の化合物は、抗体と複合体化されて、さらに高い有効性をこれらおよび本明細書に記載の他の癌に対して有するであろうと考えられる。
【０４５７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は糖尿病網膜症の処置に有用である。
【０４５８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は炎症性疾患の処置に有用である。例示的な炎症性疾患は、にきびに伴う炎症、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、喘息、動脈炎（例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、およびライターの関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー性反応、動脈硬化、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎（cermatomyositis）、憩室炎、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚状態（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒（疥癬））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、偏頭痛、緊張型頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウスおよび敗血症中のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、消化管障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性消化管障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその同意語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、分類不能大腸炎）、および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、狼瘡、多発性硬化症、モルフェア、重症筋無力症（myeasthenia gravis）、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血（pernicious aneaemia）、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病）に伴う神経炎症、前立腺炎、頭蓋放射線傷害に伴う慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、局所性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症（schleroderma）、全身性進行性硬化症（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または損傷（例えば、凍傷、刺激性薬剤、毒素、創傷、熱傷、物理的損傷）、血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、炎症性疾患は、関節炎（例えば、関節リウマチ）、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎、および前立腺炎（prostatistis）から選択される。
【０４５９】
一部の実施形態では、炎症性状態は急性の炎症性状態（例えば、感染に由来する炎症）である。一部の実施形態では、炎症性状態は慢性の炎症性状態（例えば、喘息、関節炎、および炎症性腸疾患に起因する状態）である。化合物は、外傷および非炎症性の筋肉痛に伴う炎症を処置する際にも有用であり得る。化合物は、癌に伴う炎症を処置する際にも有用であり得る。
【０４６０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は自己免疫疾患の処置に有用である。例示的な自己免疫疾患は、関節炎（例えば、関節リウマチ、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、痛風性関節炎、変形性関節症、例えば、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化型脊椎関節炎（undifferentiated spondylitis）、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩部痛、乾癬性、および若年性関節炎を含む）、喘息、動脈硬化、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚状態（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒（疥癬））、遺尿、好酸球性疾患、消化管障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性消化管障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤまたはその同意語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、分類不能大腸炎）、および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）および腸管運動促進薬によって改善される障害（例えば、イレウス、術後イレウス、および敗血症中のイレウス、胃食道逆流症（ＧＯＲＤまたはその同意語ＧＥＲＤ）、好酸球性食道炎、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺、食物不耐症および食物アレルギーおよび他の機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ。肋軟骨炎を含む））を含むが、これらに限定されない。
【０４６１】
一部の実施形態では、炎症性疾患および／または免疫疾患は消化管障害である。一部の実施形態では、消化管障害は、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性消化管障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤまたはその同意語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、分類不能大腸炎）、および炎症性腸疾患（ＩＢＳ）から選択される。
【０４６２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は感染症（例えば、細菌感染、真菌感染、および／または寄生虫感染）の処置に有用である。一部の実施形態では、化合物は寄生虫感染（例えば、マラリア）を処置する際に有用である。一部の実施形態では、化合物は細菌感染を処置する際に有用である。一部の実施形態では、化合物は真菌感染を処置する際に有用である。
【０４６３】
トリオキサカルシンは抗生物および抗寄生虫（例えば、抗マラリア）活性を有することが公知である。例えば、米国特許第４，４５９，２９１号、米国特許第４，５１１，５６０号、Fujimoto et al., J. Antibiot. (1983) 36: 1216-1221、Maiese et al. J. Antibiot. (1990) 43:253-258、Tomita et al., J. Antibiot. (1981) 34: 1519-1524、およびMaskey et al. J. Antibiot. (2004) 57:771-779参照（抗細菌および抗マラリア活性）。式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の種々の化合物は、抗体と複合体化されて、さらに高い有効性を感染症、例えば、細菌感染および本明細書に記載の他の感染症に対して有するであろうと考えられる。
【０４６４】
＜付加体＞
さらに、本明細書に記載のトリオキサカルシンの（例えば、水もしくは水酸化物付加による、またはＤＮＡアルキル化によるグアニン付加による）求核付加の生成物が提供され、例えば、試験および化合物創出の対照化合物として有用だと考えられる。例えば、グアニン付加からもたらされる付加体を示している図７〜９参照。考えられる１つの例示的な用途は、目的のトリオキサカルシン化合物を対応するグアニン付加体（負の対照として）と並べて操作して、目的のトリオキサカルシン化合物が対応する付加体よりも高い活性を有するということを確認することである。この結果は、目的のトリオキサカルシンの抗増殖活性がグアニン付加体を形成するその能力に起因するということを示唆するであろう。
【０４６５】
一部の実施形態では式（付加体−Ｉ）の付加体が提供され、
【化１０７】
0006408478.tif 000121
式中、Ｎｕｃは−ＯＨまたはグアニンラジカルの
【化１０８】
0006408478.tif 000122
である。
【０４６６】
式（付加体−Ｉ）の例示的な化合物は、
【化１０９】
0006408478.tif 000123
などを含むが、これらに限定されない。図１０に示されている化合物の付加体も本明細書では考えられる。一部の実施形態では、式（付加体−Ｉ）の化合物は、図９に示されているようにトリオキサカルシンＡ−グアニン付加体、グチンギマイシンではない。
【０４６７】
または、一部の実施形態では式（付加体ＩＩ）の付加体が提供され、
【化１１０】
0006408478.tif 000124
式中、Ｎｕｃは−ＯＨまたはグアニンラジカルの
【化１１１】
0006408478.tif 000125
である。
【０４６８】
式（付加体−ＩＩ）の例示的な化合物は、
【化１１２】
0006408478.tif 000126
を含むが、これに限定されない。これは、本明細書ではトリオキサカルシンＡのアントラキノン−グアニン付加体とも呼ばれる。
【実施例】
【０４６９】
本明細書に記載される発明がより詳しく理解され得るために、以下の実施例が示される。当然のことながら、これらの実施例は単に例示的な目的のためであって、本発明を限定すると解釈されるべきものではない。
【０４７０】
トリオキサカルシン−抗体複合体の作製
後期臨床試験に用いられたＡＤＣの最も新しいリンカー戦略は、ImmunoGen社およびSeattle Genetics社によって開発された。例えば、Teicher et al., Clin. Cancer Res. (2011) 17:6389-6397参照。Trastuzumab emtansine（T-DM1）はImmunoGen社の細胞毒性薬物ＤＭ１からなり、ＳＭＣＣリンカーを介してＨＥＲ２結合抗体trastuzumabのリシンと結合している。例えば、図３参照。Seattle Genetics社のAdcetrisは、ペプチド含有リンカーを介して抗体Brentuximabのシステインと結合した薬物SGN-35からなる。例えば、図４参照。これらの戦略は、モノクローナル抗体のリシンまたはシステインを複合体化に用いてＡＤＣをもたらす。例えば、T-DM1では、１〜８個の薬物（ＤＭ１）が抗体（Ｔ）あたり存在するということが公知である。例えば、ＵＳ２０１１／０１６５１５５参照。
【０４７１】
Bertozzi et al.による代替的な戦略は、モノクローナル抗体の部位特異的な化学修飾に、遺伝子によってコードされたアルデヒドタグを用いることを報告している。例えば、Bertozzi et al., PNAS (2008) 1-6、Bertozzi et al., ACIE (2012) 51:4161、Bertozzi et al., Nature Protocols (2012) 7: 1052-1067参照。図５も参照。かかるアルデヒドはアミノオキシ試薬と反応してオキシムを形成し得、ｐＨ４〜５までは安定であると報告されている。例えば、Zhu et al., Biomacromolecules (2011) 12:3460-3468参照。
【０４７２】
トリオキサカルシン化合物は、当分野において公知のカップリング用の上記および他の公知の方法の任意のものを用いて、抗体とカップリングされ得る。例えば、図６参照。例えば、トリオキサカルシンは、反応性の官能基によって末端修飾された１つ以上のリンカーを用いて抗体とカップリングされ得る。種々のリンカー、例えば、
（ａ）アミンおよびチオール官能基の連結
【化１１３】
0006408478.tif 000127
（ｂ）アルコールおよびチオール官能基の連結
【化１１４】
0006408478.tif 000128
（ｃ）アミン官能基と別の非特異的な官能基との連結
【化１１５】
0006408478.tif 000129
（ｄ）チオールおよびカルボニル官能基の連結
【化１１６】
0006408478.tif 000130
（ｅ）２個のチオール官能基の連結
【化１１７】
0006408478.tif 000131
（ｆ）２個のアミン官能基の連結
【化１１８】
0006408478.tif 000132
が考えられる。
【０４７３】
上記のリンカーは全てインビボにおいて「切断不可能」である可能性が高い。リンカーは、多くの方法によって、例えば、リンカー長、リンカーの親水性（例えば、単純なアルキルではなくポリ（エチレングリコール））を増大または減少させること、ならびに／またはペプチド、ポリペプチド、ヒドラゾン、および／もしくはジスルフィドなどの部分をリンカー中に含ませてリンカーをインビボで切断可能にすることによって改変され得る。
＜実施例１：オキシム形成および抗体のマイケル付加によるトリオキサカルシンのケトン官能化＞
【化１１９】
0006408478.tif 000133
＜実施例２：オキシム形成および抗体のマイケル付加によるトリオキサカルシンのケトン官能化＞
【化１２０】
0006408478.tif 000134
＜実施例３．ヒドラゾン形成および抗体のマイケル付加によるトリオキサカルシンのケトン官能化＞
【化１２１】
0006408478.tif 000135
＜実施例４．還元的アミノ化および抗体のマイケル付加によるトリオキサカルシンのケトン官能化＞
【化１２２】
0006408478.tif 000136
＜実施例５．還元、エステル形成、および抗体のマイケル付加によるトリオキサカルシンのケトン官能化＞
【化１２３】
0006408478.tif 000137
＜実施例６：オキシム形成、マイケル付加、および抗体のペプチドカップリングによるトリオキサカルシンのケトン官能化＞
【化１２４】
0006408478.tif 000138
＜実施例７＞
【化１２５−１】
0006408478.tif 000139
【化１２５−２】
0006408478.tif 000140
＜実施例８＞
【化１２６−１】
0006408478.tif 000141
【化１２６−２】
0006408478.tif 000142
＜実施例９＞
【化１２７−１】
0006408478.tif 000143
【化１２７−２】
0006408478.tif 000144
＜実施例１０＞
【化１２８−１】
0006408478.tif 000145
【化１２８−２】
0006408478.tif 000146
＜実施例１１＞
【化１２９】
0006408478.tif 000147
＜実施例１２：オキシム形成によるトリオキサカルシノースＢのケトン官能化＞
【化１３０】
0006408478.tif 000148
【０４７４】
１−（６−（アミノオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（１３．３ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）が、２３℃の無水メタノール（０．５ｍＬ）中の無水酢酸ナトリウム（４．４ｍｇ、５４μｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）およびベンジルトリオキサカルシノースＢ（３．０ｍｇ、１１μｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の懸濁液に添加された。１５ｈ後に、混合物は濃縮された。残渣はジクロロメタン（５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）との間で分配された。層が分離された。水層がジクロロメタンによって抽出された（３×３ｍＬ）。有機層はまとめられ、まとめられた溶液は硫酸マグネシウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液は濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され（２．０：３．０：０．１酢酸エチル−ヘキサン−トリエチルアミン）、生成物を無色の油としてもたらした（４．６０ｍｇ、９．６９μｍｏｌ、９１％）。ＴＬＣ：（５０％酢酸エチル−ヘキサン）Rf = 0.51 (UV); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.29 (m, 5H), 6.68 (s, 2H), 5.06 (app d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, OH), 3.86 (d, J = 9.3 Hz, OH), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 12.7, 14.3, 25.5, 26.5, 28.5, 28.8, 31.9, 37.8, 40.2 (2C), 63.0, 69.6, 72.6, 74.1, 97.1 (2C), 127.8 (2C), 127.9, 128.0, 128.5, 134.0 (2C), 171.9 (2C); HRMS (ESI): Calcd for (C25H34N2O7+H)+: 475.2439. Found: 475.2452.
【０４７５】
＜実施例１３：オキシム形成によるジデオキシトリオキサカルシンのケトン官能化＞
【化１３１】
0006408478.tif 000149
１−（６−（アミノオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（１５．１ｍｇ、６０．８μｍｏｌ、２０．０ｅｑｕｉｖ）が、２３℃の無水メタノール（１．０ｍＬ）中のジデオキシトリオキサカルシングリコシド（２．００ｍｇ、３．０４μｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および無水酢酸ナトリウム（４．９８ｍｇ、６０．８μｍｏｌ、２０．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に添加された。反応フラスコはアルミニウム箔によって覆われて光を遮断した。３２ｈ後に混合物は濃縮された。未反応の出発物質を除去するために、残渣はレパラティブＴＬＣによって精製された（シリカゲル、６７％酢酸エチル−ヘキサン）。生成物はさらにシリカゲルのショートパスによる濾過によって精製され（最初はヘキサン、酢酸エチルに向かって勾配）、オキシム生成物をもたらした（１．５２ｍｇ、５９％）。ＴＬＣ：（７５％酢酸エチル−ヘキサン）Rf = 0.63 (UV); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 14.67 (s, 1H). 7.44 (s, 1H), 6.69 (s, 2H) 5.84 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.22 (s, OH), 4.08 (dt, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, OH), 3.62 (s, 3H), 3.52 (app t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.03 (app q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.72 (app t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 4H), 1.65-1.20 (m, 8H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H); HRMS (ESI): Calcd for (C43H52N2O16+Na)+: 875.3215. Found: 875.3112.
【０４７６】
＜実施例１４：種々のリンカー基の合成＞
【化１３２】
0006408478.tif 000150
ステップ１
炭酸カリウム（８２３ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）が、２３℃のメタノール（２４ｍＬ）中の１−チオフェニルトリオキサカルシノシドＡ（３５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ、それぞれα−およびβ−アノマーの２．４：１混合物）の溶液に添加された。４ｈ後に、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）が添加された。混合物は約２０ｍＬの体積まで濃縮された。濃縮物は酢酸エチルによって抽出された（３×４０ｍＬ）。有機層はまとめられた。まとめられた溶液は飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）によって洗浄され、洗浄された溶液は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液が濃縮されて、生成物の１−チオフェニルアキセノシド（thiophenylaxenoside）をそれぞれα−およびβ−アノマーの２．０：１混合物としてもたらした（２２３ｍｇ、７４％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: α−アノマー (主): 7.49 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 5.57 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.81 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.33 (dd, 1H, J = 15.0, 6.7 Hz), 2.17 (s, 1H), 1.86 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.35 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz); β−アノマー (副): 7.49 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 5.13 (dd, 1H, J = 11.7, 2.3 Hz), 4.21 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.03 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.14 (s, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
【０４７７】
ステップ２
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）が、テトラヒドロフラン（８００μＬ）中の６−マレイミドヘキサン酸（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（２１９μＬ、１．５７ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に添加された。１ｈ後に、懸濁液はセライトの短いパッドおよびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）による溶出によって濾過された。濾液は濃縮された。残渣はトルエン（１．０ｍＬ）中に溶解され、所産の溶液は未希釈の１−チオフェニルアキセノシド（thiophenylaxenoside）に添加された（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ、それぞれα−およびβ−アノマーの２．０：１混合物）。４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）が添加された。１０ｍｉｎ後に、混合物は酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（１０ｍＬ）との間で分配された。層が分離された。水層は酢酸エチル（３０ｍＬ）によって抽出された。有機層はまとめられた。まとめられた溶液は飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）によって洗浄され、洗浄された溶液は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液は濃縮された。残渣がフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され（最初は４０％酢酸エチル−ヘキサン、７０％酢酸エチル−ヘキサンに向かって勾配）、純粋なチオグリコシドエステルを、それぞれα−およびβ−アノマーの４．５：１混合物としてもたらした（１３ｍｇ、３７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: α-アノマー (主): 7.49 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.78 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.72 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 3H), 1.92 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０４７８】
ステップ３
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）が、テトラヒドロフラン（４５０μＬ）中の４−マレイミドブタン酸（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（１２６μＬ、０．９０１ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に添加された。７５ｍｉｎ後に、懸濁液はセライトの短いパッドおよびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）による洗浄によって濾過された。濾液は濃縮された。残渣がトルエン（３００μＬ）中に溶解され、所産の溶液が未希釈の１−チオフェニルアキセノシド（thiophenylaxenoside）に添加された（１１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ、それぞれα−およびβ−アノマーの３．３：１混合物）。４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）が添加された。１０ｍｉｎ後に、混合物は酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）との間で分配された。層が分離された。水層は酢酸エチル（１５ｍＬ）によって抽出された。有機層はまとめられ、まとめられた溶液は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液は濃縮された。残渣がフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され（３０％酢酸エチル−ヘキサン）、純粋なチオグリコシドエステルをそれぞれα−およびβ−アノマーの約７：１の混合物としてもたらした（１３ｍｇ、６９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: α-アノマー (主): 7.48 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.78 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.73 (s, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 3H), 1.98-1.90 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
【０４７９】
＜実施例１５：化合物（２４）の合成＞
【化１３３】
0006408478.tif 000151
酸化銀（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）が、２３℃の臭化アリル（２ｍＬ）中のジデオキシ−DC-45-A2（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および無水硫酸カルシウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）の懸濁液に添加された。２１ｈ後に混合物は酢酸エチル（２０ｍＬ）によって希釈され、希釈された懸濁液はセライトの短いパッドを通して濾過された。濾液は濃縮された。残渣が調製用ＨＰＬＣによって精製され（アジレント社Prep−C18カラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、２７０ｎｍでＵＶ検出、水中の４０→９０％アセトニトリルによる勾配溶出、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）、濃縮後に純粋なＯ−アリルケタールをもたらした（１４．９ｍｇ、４６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 14.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H, J = 17.7, 1.4 Hz), 5.21 (m, 2H), 4.81 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.76 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.89 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 2.86 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).
【０４８０】
＜実施例１６：化合物（５５）の合成＞
【化１３４】
0006408478.tif 000152
過ヨウ素酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）が、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の、Ｏ−アリルヘミケタール（１４．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、２，６−ルチジン（６．６μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ）の氷冷懸濁液に添加された。５ｍｉｎ後に冷却浴が外され、反応フラスコは２３℃まで昇温した。２１ｈ後に懸濁液はジクロロメタン（２０ｍＬ）によって希釈され、希釈された懸濁液はセライトの短いパッドを通して濾過された。濾液は濃縮された。残渣が調製用ＨＰＬＣによって精製され（アジレント社Prep-C18カラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、２７０ｎｍでＵＶ検出、水中の４０→９０％アセトニトリルによる勾配溶出、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）、濃縮後に純粋なアルデヒドをもたらした（８．６ｍｇ、５８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 14.81 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.23 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.83 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.09 (m, 2H); HRMS (ESI): Calcd for (C27H28O11+Na)+ 551.1529, found 551.1538.
【０４８１】
＜実施例１７：化合物（２９）の合成＞
【化１３５】
0006408478.tif 000153
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩（９．９ｍｇ、３８μｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）が、２３℃のメタノール（０．５ｍＬ）中のアルデヒド（４．０ｍｇ、７．６μｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に添加された。９０ｍｉｎ後にエーテル（３０ｍＬ）が添加され、希釈された溶液はセライトの短いパッドを通して濾過された。濾液は濃縮された。残渣が調製用ＨＰＬＣによって精製され（アジレント社Prep-C18カラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、２７０ｎｍでＵＶ検出、水中の４０→９０％アセトニトリルによる勾配溶出、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）、濃縮後に純粋なＮ−アシルヒドラゾンをもたらした（１．７ｍｇ、３０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 14.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.67 (s, 2H), 5.22 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.92 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 2.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
【０４８２】
＜実施例１８：化合物（４１）の合成＞
【化１３６】
0006408478.tif 000154
２−アミノ安息香酸（４．２ｍｇ、３１μｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）が、２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００μＬ）およびｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２００μＬ）の混合物中の、ジデオキシ−DC-45-A2（３．０ｍｇ、６．２μｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および１−（６−（アミノオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（３１ｍｇ、１２０μｍｏｌ、２０ｅｑｕｉｖ）の溶液に添加された。１６ｈ後に、懸濁液は２０％アセトニトリル−水（１０ｍＬ）によって希釈され、希釈された溶液は調製用ＨＰＬＣによって精製され（アジレント社Prep-C18カラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、２７０ｎｍでＵＶ検出、水中の２０→９０％アセトニトリルによって６０ｍｉｎかけて勾配溶出、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）、濃縮後に純粋なオキシムをもたらした（２．８ｍｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.77 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.12 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.07 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.35 (m, 2H); HRMS (ESI): Calcd for (C35H40N2O12+H)+ 681.2654, found 681.2648.
【０４８３】
＜実施例１９：化合物（４９）の合成＞
【化１３７】
0006408478.tif 000155
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１６ｍｇ、７７μｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）が、ベンゼン（２ｍＬ）中のチオグリコシド（１３ｍｇ、２９μｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ、それぞれα−およびβ−アノマーの４．５：１混合物）および２−デオキシトリオキサカルシン（５ｍｇ、１０μｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に添加された。溶液が濃縮され、残渣がアルゴンによって遮断された。ジクロロメタン（５００μＬ）および砕いた４Åモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）が２３℃で順に添加された。２０分後に、懸濁液は氷水浴によって冷却された。ヘキサフルオロリン酸銀（１５ｍｇ、５８μｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）が添加された。２５ｍｉｎ後に、冷温懸濁液はジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配された。混合物は激しく振とうされ、層が分離された。有機層は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液は濃縮された。残渣が調製用ＨＰＬＣによって精製され（アジレント社Prep-C18カラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、２７０ｎｍでＵＶ検出、水中の４０→１００％アセトニトリルによる４０ｍｉｎの勾配溶出、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）、濃縮後に純粋なα−グリコシドをもたらした（６ｍｇ、７４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 15.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.83 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.38 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.01 (ddd, 1H, J = 17.9, 15.0, 5.9 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 18.1, 3.8 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.92 (dd, 1H, J = 14.6, 3.7 Hz), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.14 (m, 5H), 1.04 (s, 3H); HRMS (ESI): Calcd for (C42H49NO17+Na)+ 862.2893, found 862.2892.
【０４８４】
＜実施例２０：化合物（３９）の合成＞
【化１３８】
0006408478.tif 000156
酸化銀（Ｉ）（１ｍｇ、４μｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）および無水硫酸カルシウム（１ｍｇ、７μｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）が、ヨードメタン（２００μｍｏｌ）中のα−グリコシド（２ｍｇ、２μｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に順に添加された。２ｈ後に混合物は濃縮された。残渣がジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁され、セライトの短いパッドを通して濾過された。濾液は濃縮された。残渣が調製用ＨＰＬＣによって精製され（アジレント社Prep−C18カラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、２７０ｎｍでＵＶ検出、水中の４０→１００％アセトニトリルによる勾配溶出、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）、濃縮後に純粋なメチル化されたヘミケタールをもたらした（１ｍｇ、４９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 14.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.38 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.75 (s, 1H), 4.74 (br, 1H), 4.49 (q, 1H, J = 6.2 Hz), 4.1 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.03 (ddd, 1H, J = 18.3, 14.3, 5.5 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.92 (dd, 1H, J = 14.5, 3.8 Hz), 1.71-1.40 (m, 5H), 1.29 (m, 2H), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.05 (s, 3H); HRMS (ESI): Calcd for (C43H51NO17+Na)+ 876.3049, found 876.3028.
【０４８５】
＜実施例２１：化合物（４８）の合成＞
【化１３９】
0006408478.tif 000157
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６．５ｍｇ、３２μｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）が、ベンゼン（２ｍＬ）中のチオグリコシド（６．７ｍｇ、１６μｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ、それぞれα−およびβ−アノマーの約７：１混合物）および２−デオキシトリオキサカルシン（４．０ｍｇ、８．０μｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に添加された。溶液が濃縮され、残渣はアルゴンによって遮断された。ジクロロメタン（４００μＬ）および砕いた４Åモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）が２３℃で順に添加された。２０ｍｉｎ後に、懸濁液は氷水浴によって冷却された。ヘキサフルオロリン酸銀（６．０ｍｇ、２４μｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）が添加された。２０ｍｉｎ後に、冷温の懸濁液はジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配された。混合物は激しく振とうされ、層が分離された。有機層は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液は濃縮された。残渣が調製用ＨＰＬＣによって精製され（アジレント社Prep−C18カラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、２７０ｎｍでＵＶ検出、水中の２０→９０％アセトニトリルによる６０ｍｉｎの勾配溶出、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）、濃縮後に純粋なα−グリコシドをもたらした（３ｍｇ、４６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 15.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.36 (app s, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.75 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.07 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.59 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.06 (s, 3H); HRMS (ESI): Calcd for (C40H45NO17+Na)+ 834.2580, *found 834.2569.
【０４８６】
＜実施例２２：抗増殖試験＞
細胞培養
Ｈ４６０細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入された。Ｈ４６０細胞は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地によって維持された。
【０４８７】
細胞増殖試験
増殖培地中のＨ４６０細胞の懸濁液（３０００細胞／ウェル）が、９６ウェルプレートに播種された。９６ウェルプレートは３７℃において２４ｈインキュベーションされた。各化合物のストック溶液が連続希釈され、所産の溶液が細胞に投与されて、１１０ｐＭ〜２５０ｎＭ（トリオキサカルシンＡ）または１．１ｎＭ〜２．５μΜ（全ての他の化合物）の最終濃度を達成した。３７℃における７２ｈのインキュベーション後に、２０μＬのレサズリン溶液（プロメガ社CellTiter-Blue（登録商標）細胞生存率試験）が各ウェルに添加された。３７℃における２．０ｈのインキュベーション後に、蛍光（５６０ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光）が、マイクロプレートリーダー（SpectraMax PLUS384）を用いて生存細胞の尺度として記録された。％増殖阻害が、次式に基づいて各ウェルについて算出された。％増殖阻害＝１００×（Ｓ−Ｂ０）／（Ｂｔ−Ｂ０）。式中、Ｓは試料の蛍光であり、Ｂｔは試験終了時の細胞の基剤処理群の平均蛍光であり、Ｂ０は試験開始時の細胞の未処理群の平均蛍光である。各濃度における平均の％阻害がｌｏｇ（濃度）に対してプロットされ、４パラメータのロジスティック方程式を用いて曲線当てはめが作成された。ＧＩ５０値は、所産の曲線が５０％阻害を通る濃度を示すように計算された。
【０４８８】
図１０は、トリオキサカルシンの一部の増殖阻害（ＧＩ５０）を比較している。Ｈ４６０細胞（大細胞肺癌細胞株）、Ｔ−４７Ｄ細胞（乳管癌細胞株）、ＨＥＫ２９３細胞（胎児腎細胞株）、Ｎ８７細胞（胃癌細胞株）、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１／ＤＹＴ２細胞（乳腺癌細胞株）、ＨＴ−２９細胞（大腸癌細胞株）、ＨＬ−６０細胞（急性前骨髄球性白血病細胞株）、およびＨＥＬ９２．１．７細胞（赤白血病細胞株）によって検討された。グリコシル化の部位のかなりの変更が良く許容されるように見える。上側のグリコシドまたは下側のグリコシドの全くの不在（例えば、ＤＣ−４５−Ａ１）は、トリオキサカルシンＡよりも少なく活性だが依然として高度に有効な抗増殖剤である化合物をもたらす。興味深いことに、右側の環の酸素化を取り除いた単純化されたアナログが極めて有効であり、場合によってはそれらの酸素化された対応物よりもそうである。抗体−トリオキサカルシン複合体の開発にとって重要なことに、上側のグリコシドのＣ４ヒドロキシル基はトリオキサカルシンＡにおいてアセチル化されている。このエステル基の存在は、例えば、トリオキサカルシンＤと比較して抗増殖活性を増大させるように見える。下側のグリコシドのＣ３ヒドロキシル基のアセチル化は、有効な活性を保持する化合物をもたらす。新規の図１０に開示されている化合物も本発明の一部として考えられ、例えば、本明細書に記載の処置または使用の方法の任意のもののための化合物として有用であり得る。
【０４８９】
＜実施例２３：天然および合成トリオキサカルシンの結晶状のグアニン付加体は、共通の生体機序を示唆し、トリオキサカルシンＡの不安定性の根拠を明らかにする＞
トリオキサカルシンは構造的に複雑な細菌代謝物質であり、培養されたヒト癌細胞に対して有効な細胞毒性を発揮し、抗細菌および抗マラリア活性を示している。例えば、Tomita et al., J. Antibiot. (1981) 34: 1519-1524、Tamaoki et al., J. Antibiot. (1981) 34: 1525-1530、Maskey et al., J. Antibiot. (2004) 57:771-779参照。トリオキサカルシンＡ（図２Ａ参照）は同定されたなかで最も有効な天然トリオキサカルシンであり、サブナノモルのＩＣ７０値を多くのヒト癌細胞株に対して有する。例えば、Maskey et al., J. Antibiot. (2004) 57:771-779参照。トリオキサカルシンの生物活性は、二本鎖ＤＮＡのグアノシン残基のΝ７を不可逆的にアルキル化するそれらの能力に起因し、それらのスピロエポキシド官能基によって媒介されると考えられている。この提唱を支持する有力な証拠が、トリオキサカルシンＡと２つのグアノシン残基を含有する自己相補的なＤＮＡ二本鎖オリゴヌクレオチドとの２：１共有結合付加体のＸ線結晶学的分析によって得られた。例えば、Pfoh et al., Nucleic Acids Res. (2008) 36:3508-3514参照。さらに、生理条件下において、または加熱によってさらに迅速に、このＤＮＡ損傷の脱プリン化が起こってトリオキサカルシンＡとグアニンとの１：１付加体（グチンギマイシン。図９参照）をもたらすということが示された。これは結晶学的にもキャラクタリゼーションされている。例えば、Maskey et al., Ang. Chem. Int. Ed. (2004) 43: 1281-1283参照。
【０４９０】
最近、本発明者はトリオキサカルシンＡに至る全合成のコンポーネントに基づく経路を報告し、このプラットホームを用いていくつもの非天然トリオキサカルシンアナログを調製した。例えば、Magauer et al., Nat. Chem. (2013) 5:886-893参照。それらのアナログの多くはトリオキサカルシンＡと比較してかなり構造的に改変されていたが、有効な細胞毒性を保持していた。例えば、モノグリコシドアナログである化合物３（図１０および以下参照）は、トリオキサカルシンＡと比較してＣ２およびＣ４位が脱酸素されており、トリオキサカルシノースＡのグリコシル残基を欠いているが、それでも有効な細胞毒性剤である（ＧＩ５０は１９±７ｎＭ、Ｈ４６０細胞）。例えば、Magauer et al., Nat. Chem. (2013) 5:886-893参照。トリオキサカルシンＡについて、本発明者は０．８５±０．３６ｎＭというＧＩ５０値を測定した。Magauer et al., Nat. Chem. (2013) 5:886-893も参照。本研究では、本発明者は、アナログ３が、自己相補的な８ｍｅｒの二本鎖ＤＮＡに含まれるグアノシン残基のアルキル化によるＤＮＡ損傷をも生じさせるという証拠を、３とグアニンとの１：１付加体の結晶学的キャラクタリゼーションによって示す。例えば、図７参照。さらに、本発明者は、トリオキサカルシンＡの新規のグアニン付加体を結晶学的にキャラクタリゼーションした。これは、トリオキサカルシノースＡ残基の脱離およびアントラキノンを形成する酸化的芳香化による、１の分子分解の今まで気づかれていなかった経路を明らかにする。
【化１４０】
0006408478.tif 000158
【０４９１】
それらの先駆的研究において、Pfohらは、トリオキサカルシンＡと自己相補的な二本鎖オリゴヌクレオチドｄ（ＡＡＣＣＧＧＴＴ）との２：１共有結合インターカレーション複合体を、Ｘ線結晶学によってキャラクタリゼーションした。例えば、Pfoh et al., Nucleic Acids Res. (2008) 36:3508-3514参照。結晶状の複合体を調製するために、ＤＮＡ二本鎖は、３日間４℃において２５％メタノール−水中のトリオキサカルシンＡ（２．２ｅｑｕｉｖ）によって処理された。所産の溶液のハンギングドロップが、１．５５Ｍクエン酸アンモニウムおよび３０％ジメチルスルホキシドを含有する水溶液に対して４０℃において２４ｈ平衡化され、アルキル化されたインターカレーション複合体の黄色結晶をもたらした。
【０４９２】
本発明者は、同様のプロトコールによって全合成のトリオキサカルシンアナログ３を用いてＤＮＡアルキル化実験を行った。アナログ３と自己相補的な二本鎖オリゴヌクレオチドｄ（ＡＡＣＣＧＧＴＴ）とのインキュベーション（２５％メタノール−水中、３日間、４℃）、その後の１．６５Ｍクエン酸三アンモニウム（ｐＨ７．０）および３０％ＤＭＳＯを含有する水溶液による平衡化（２週間４０℃および２週間２３℃）は、Ｘ線回折にとって好適なグアニン付加体の結晶を生じた。
【０４９３】
別に、本発明者は、トリオキサカルシンＡと種々の配列の二本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチドとの反応の検討を行った。１つの実験では、本発明者は、トリオキサカルシンＡを自己相補的な二本鎖オリゴヌクレオチドｄ（ＣＧＴＡＴＡＣＧ）と一緒に２５％メタノール−水中において３日間４℃でインキュベーションした。所産の溶液のハンギングドロップが、５％の２−メチル−２，４−ペンタンジオール、２０ｍＭナトリウムジメチルアルシネート（sodium dimethylarsinate）、６ｍＭスペルミン四塩酸塩、４０ｍＭ塩化ナトリウム、および１０ｍＭ塩化マグネシウムを含有する水溶液に対して４０℃で平衡化させられた。２週間後に、暗赤色の結晶生成物が得られた。Ｘ線結晶学的分析はこれが新規のグアニン付加体であることを示し、そのトリオキサカルシン残基の平面コアはかなりの改変を経てアントラキノン−クアニン付加体を形成していた（図８および９ならびに以下参照）。
【化１４１】
0006408478.tif 000159
【０４９４】
本発明者およびその他は、トリオキサカルシンＡが水性またはアルコール性溶液中の塩基性条件下において不安定であるということを観察した。これは、当初黄色の溶液の暗赤色への迅速な暗色化によって明らかにされた。例えば、Magauer et al., Nat. Chem. (2013) 5:886-893、Shirahata et al., Symposium on the Chemistry of Natural Products (1981) 24: 199-206参照。トリオキサカルシンＡのＤＮＡアルキル化から生じたアントロキノン−グアニン付加体は、図９に概要が示されるようなこの不安定性のあり得る化学的基盤を本発明者に提唱させる。示されているように、本発明者は、Ｃ１ケトンの塩基によって触媒されるエノール化がトリオキサカルシノースＡの脱離および芳香化を促進するということを提唱する。本発明者が簡単だと予想する自動酸化が、次にアントラキノン生成物をもたらすと考えられる。考えられるところでは、暗赤色の付加体アントラキノン生成物はＤＮＡ結合に先立つトリオキサカルシノースＡ残基の塩基によって促進される脱離と次にアルキル化とによって形成され得るが、本発明者は図９に示される順序がより有望だと考える。順序にかかわらず、アントラキノン生成物は、トリオキサカルシンＡの塩基不安定性とトリオキサカルシノースＡ残基の脱離を経た後に自動酸化を行うというその今まで気づかれていない傾向との間の関連性を示唆している。この提唱をさらに支持するのは、化合物３（これは脱離−自動酸化経路を経る能力を有さない）が塩基に対して不安定でなく、通常はトリオキサカルシンＡよりもかなり安定であるという観察結果である。さらに、化合物３はグアニンを二本鎖ＤＮＡから奪う能力を保持しており、しかも水溶液中において優れた安定性を示す。化合物３などの単純化された構築物がトリオキサカルシンＡと類似のＤＮＡ損傷を生じさせ、尚より大きい化学的安定性を示すという証拠を得て、本発明者は、この新規の化学物質シリーズの化合物が、抗体−薬物複合体などの化学療法構築物の候補のさらなる検討にとって有望な手段をもたらすと考える。
【０４９５】
Ｘ線測定
３−グアニン付加体およびアントラキノン−クアニン付加体の結晶学的データがＳＬＳシンクロトロンにおいて、高分子ビームラインＸ１０ＳＡで０．６３５８Åの波長を用いて測定された。ファインスライス法データ収集が既報のプロトコールに従って実施された。Mueller et al., Acta Crystallogr. D (2012) 68:42-56参照。その小さい結晶サイズゆえに、シンクロトロン放射光の使用が必要であった。データの統合はＸＤＳソフトウェアを用いて実施された。Kabsch Acta Crystallogr. D (2010) 66: 125-132参照。構造を解くことおよび精密化することがＳＨＥＬＸＳおよびＳＨＥＬＸＬを用いて実施された。Sheldrick, Acta Crystallogr. A (2008) 64: 112-122参照。３−グアニン付加体（ＰＤＢのＩＤ：４ＨＰ７）の構造は蛋白質データバンクに寄託された。結晶学的分析は３−グアニン付加体が構造的にグチンギマイシンに似ているということを立証し、これは共通の作用機序を支持した。
【０４９６】
＜他の実施形態＞
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１つ以上を意味し得る。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。１つの群の１つ以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の構成要素の１つ、１つ超、または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している場合、満たされていると見なされる。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。本発明は、群の厳密に１つの構成要素が所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。本発明は、群の構成要素の１つ超または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。
【０４９７】
さらに、本発明は、列記される請求項の１つ以上に含まれる１つ以上の限定、要素、節、および説明の用語が、別の請求項に導入される、全ての変形、組み合わせ、および並べ替えを包含する。例えば、他の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基礎クレームに従属する任意の別の請求項に見出される１つ以上の限定を含むように、修正され得る。要素が、例えば、マーカッシュ群の形式で一覧として示されるときには、それらの要素からなる各下位群も開示されるものであり、任意の要素が群から除去され得る。当然のことながら、通常は、本発明、または本発明の態様が具体的な要素および／または特徴を含むと言われる場合には、本発明または本発明の態様の一部の実施形態はかかる要素および／または特徴からなるか、または本質的になる。簡単のために、それらの実施形態は本明細書において一々具体的に記載されなかった。さらに、用語「含む」および「含有する」は開放的であることが意図されており、さらなる要素またはステップの包含を許容する。範囲が示される場合、端点も含まれる。さらに、別段の定めがあるかまたは文脈および当業者の理解から別様に明らかである場合を除いて、範囲として表される値は、任意の特定の値または部分範囲を、記載の範囲内で、本発明の種々の実施形態において、その範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。ただし、文脈から別段の定めのある場合を除く。
【０４９８】
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の刊行物を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に援用される。もしも援用された参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書に従う。さらに、従来技術に属する本発明の任意の具体的な実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は当業者に公知であると考えられるので、その除外が本明細書において明示的に記載されていない場合であっても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の請求項から除外され得る。
【０４９９】
当業者は、本明細書に記載された具体的な実施形態の多くの均等物を認めるか、またはごく通常の実験を用いて確認できるであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態の範囲は、上記の発明を実施するための形態に限定されることを意図されておらず、その代わりに、添付の特許請求の範囲において示される通りとする。当業者には当然のことながら、本明細書に対する種々の変更および修正が、次の特許請求の範囲において定められる本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくなされ得る。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１０−５】
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【図１０−６】
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【図１０−７】
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【図１０−８】
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【図１０−９】
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【図１０−１０】
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【図１０−１１】
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【図１０−１２】
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【図１０−１３】
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【図１０−１４】
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【図１０−１５】
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【図１０−１６】
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【図１０−１７】
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【図１０−１８】
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【図１０−１９】
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