(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式1で示す化合物又はこの薬学的に許容可能な塩：
[化学式 1] 
【化１】
0006311025.tif 000220
ここで、Xが、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から選択され; 
R1とR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル及びC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してC3-C12シクロアルキル基を形成し;
R3とR4は、それぞれ独立して、水素又はC1-C3アルキルであり; 
1、m及びnは、それぞれ独立して0又は4の整数である。
【請求項２】
第1項において、
XはH、OMe、F、またI であって、nが1〜4の整数である化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
第1項において、
１とmはそれぞれ独立して0又は1の整数である化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
第1項において、
R1とR2がそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、又は、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してシクロペンチル又はシクロヘキサン基を形成する化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
第1項において、
R3とR4は、それぞれ独立して、水素とメチルである化合物又はこの薬学的に許容可能な塩 。
【請求項６】
第1項において、
Xは塩素、フッ素、ヨウ素、臭素、メトキシ又はHであり; 
nは1-4の整数であり;
R1とR2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してシクロペンチル又はシクロヘキシル輪を形成し; 
R3とR4は、それぞれ独立してH、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択され; 
１とmはそれぞれ独立して0、1、又は2の整数である化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
第1項において、
化合物が下記の化合物からなる群から選択される化合物である化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。 
((R)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル))メチルスルファメート;
((R)-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル))メチルスルファメート;
((R)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
(7-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
2-(6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
(7-フルオロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-メトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
ナトリウム (R)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (R)-(((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (S)-(((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (R)-(((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (S)-(((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((6-クロロ-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (R)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド; 及び
リチウム(S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド 。
【請求項８】
第１項又は第７項において、
化合物がラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物又は部分立体異性体の混合物の形態である化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。 
【請求項９】
第１項において、
痛症は痛覚受容痛症 (nociceptive pain)、心因性痛症 (Psychogenic pain)、炎症性痛症 (inflammatory pain) 及び病的痛症 (pathological pain)からなる群から選択される1つ以上である化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
第１項において、
痛症は神経性痛症（neuropathic pain）、癌痛症（cancer pain）、手術後痛症（postoperative pain）、三叉神経痛痛症（trigeminal neuralgia pain）、特発性痛症（idiopathic pain）、糖尿病性神経性痛症（diabetic neuropathic pain）及び片頭痛（migraine）からなる群から選択される1つ以上である 化合物又はこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
薬学的に有効な量の下記の化学式1で示す、スルファメート化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を含んでいる痛症を治療又は緩和するための薬学的組成物：
[化学式 1] 
【化２】
0006311025.tif 000221
ここで、Xは水素、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から選択され; 
R1とR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル及びC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してC3-C12シクロアルキル基を形成し;
R3とR4は、それぞれ独立して、水素又はC1-C3アルキルであり; 
1、m及びnは、それぞれ独立して0又は4の整数である。
【請求項１２】
第11項において、
XはH、OMe、F、またI であって、nが1〜4の整数である薬学的組成物 。
【請求項１３】
第11項において、
１とmはそれぞれ独立して0又は1の整数である薬学的組成物 。
【請求項１４】
第11項において、
R1とR2がそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、又は、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してシクロペンチル又はシクロヘキサン基を形成する薬学的組成物 。
【請求項１５】
第11項において、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素又はメチルである薬学的組成物 。
【請求項１６】
第11項において、
Xは塩素、フッ素、ヨウ素、臭素、メトキシ又はHであり; 
nは1-4の整数であり;
R1とR2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してシクロペンチル又はシクロヘキシル輪を形成し; 
R3とR4は、それぞれ独立してH、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択され; 
１とmはそれぞれ独立して0、1、又は2の整数である薬学的組成物 。
【請求項１７】
第11項において、
化合物が下記の化合物からなる群から選択される化合物である薬学的組成物 。 
((R)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル))メチルスルファメート;
((R)-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル))メチルスルファメート;
((R)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
(7-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
2-(6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エチルスルファメート;
(7-フルオロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-メトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メチルスルファメート;
ナトリウム (R)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (R)-(((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (S)-(((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (R)-(((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (S)-(((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((6-クロロ-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)エトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (R)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド; 及び
リチウム(S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド 。
【請求項１８】
第11項又は第17項において、
化合物がラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物又は部分立体異性体の混合物の形態である薬学的組成物 。 
【請求項１９】
第11項において、
痛症は痛覚受容痛症、心因性痛症、炎症性痛症及び病的痛症からなる群から選択される1つ以上である薬学的組成物 。
【請求項２０】
第11項において、
痛症は神経性痛症、癌痛症、手術後痛症、三叉神経痛痛症、特発性痛症、糖尿病性神経性痛症及び片頭痛からなる群から選択される1つ以上である薬学的組成物 。
【請求項２１】
化学式1のスルファミンメイト化合物を生成するために、化学式10の化合物とスルファモイル化試薬（sulfamoylation reagent）の反応を介して化学式10の化合物のスルファモイル化を実行するステップを含んでいる化学式1の化合物の製造方法：
【化３】
0006311025.tif 000222
ここで、Xは水素、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から選択され; 
R1とR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル及びC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してC3-C12シクロアルキル基を形成し;
R3とR4は、それぞれ独立して、水素又はC1-C3アルキルであり; 
1及びmは、0であり、
nは、0又は4の整数である。
【請求項２２】
第21項において、
化学式10の化合物を生成するために、塩基環境で還元剤を使用して化学式17のエステル化合物の還元反応を実行するステップをさらに含む製造方法： 
【化４】
0006311025.tif 000223
ここで、Xは水素、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から選択され; 
R1とR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル及びC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してC3-C12シクロアルキル基を形成し;
R 'は、C1-C5アルキル、C3-C12シクロアルキル、又はC6-C10アリールであり、ここで上記の任意のアルキル、シクロアルキル、及びアリールが任意にヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から独立して選択される1つ以上の群で置換され; nが0又は4の整数である。
【請求項２３】
第22項において、
化学式17の化合物を生成するために、酸性の環境でケトン化合物又はアルコキシ化合物を使用して化学式16のジオール化合物の環化反応（cyclization）を実行する手順をさらに含む製造方法：
【化５】
0006311025.tif 000224
ここで、Xは水素、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から選択され; 
R1とR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル及びC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してC3-C12シクロアルキル基を形成し;
R 'は、C1-C5アルキル、C3-C12シクロアルキル、又はC6-C10アリールであり、ここで上記の任意のアルキル、シクロアルキル、及びアリールが任意にヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から独立して選択される1つ以上の群で置換され; nが0又は4の整数である。
【請求項２４】
第23項において、
化学式16の化合物を生成するために、酸性環境で化学式14のフェノール化合物を使用して化学式15のアルコールエステル化合物の添加反応のスタップをさらに含む製造方法：
【化６】
0006311025.tif 000225
ここで、Xは水素、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から選択され; 
R 'は、C1-C5アルキル、C3-C12シクロアルキル、又はC6-C10アリールであり、ここで上記の任意のアルキル、シクロアルキル、及びアリールが任意にヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から独立して選択される1つ以上の群で置換され; nが0又は4の整数である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルファメート誘導体化合物及びスルファメート誘導体化合物又はそれを薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する痛症を治療又は緩和するための組成物に関するものである。より具体的には、本発明は、スルファメート誘導体化合物又はそれを薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する痛症を治療又は緩和するための薬学的組成物に関するものである。また、本発明は、痛症の治療又は緩和が必要なスルファメート誘導体化合物を薬学的に有効な量で投与することを含んでいるの痛症を治療又は緩和する方法に関するものである。 
【背景技術】
【０００２】
痛症は、患者が医学的治療法を求める最も一般的な理由の一つであり、この結果、痛症は毎年膨大な数の業務の損失を持って来る。
【０００３】
痛症は足の指をぶつけたり、指を焼けどしたり、切られた所にアルコールを塗ったり、肘尺骨の上部をぶつけるような強い刺激又は損傷刺激によってしばしば誘発される不快感である。国際痛症研究学会で広く使われた痛症定義に「痛症は、実際の又は潜在的な組織損傷又はこのような損傷に関連する不快な感覚及び感情的経験」と明示する。痛症は、損傷を受けた状況から損傷が治癒されている間、 損傷された身体の一部を保護し、今後同じような経験を避けようとする動機を与える。ほとんど痛症はすぐに緩和されて、痛症刺激は削除され、身体は治癒するが、たまに刺激が消え、体の明らかな治癒にもかかわらず、痛症が持続したり、任意の感知可能な刺激や、損傷又は疾病がない状態で痛症が発生することもある。
【０００４】
痛症は、医師に相談する最も一般的な理由である。痛症は、多くの医療状況での主な症状であり、人々の生活の質と日常生活に重要な影響を与える。心理的な要因、例えば、社会的支持、催眠暗示、興奮又は気分転換に痛症の強さや不快感を大幅に調節することができる。
【０００５】
1994年に、慢性的な痛症に対してより有用なシステムの要求に対応して、国際痛症研究学会（IASP）は、痛症をユニークな特性に基づいて分類した：（1）関連する身体部位（例えば、腹部（abdomen）、下肢（lower limb）、（2）痛症原因となることができる機能障害システム（例えば、神経、胃腸）（3）発生期間とパターン、（4）発症以後の強度や時間と（5）病因（etiology） 。
【０００６】
クリフォードJ.ウルフ（Clifford J. Woolf）や他の人は、上記システムが研究と治療に不適切であると批判している。ウルフ（Woolf）によると、痛症は3つの分類に分けられる：痛覚受容の痛症（nociceptive pain）（下記参照）、組織の損傷及び免疫細胞の浸潤（infiltration）に関連する炎症性痛症（inflammatory pain）と神経システムの損傷又はこの異常機能によって誘発される病気の状態である病的痛症（pathological pain）（機能障害の痛症、過敏性腸症候群、緊張性頭痛）。
【０００７】
痛覚受容の痛症で、外傷受容器（nociceptors）と呼ばれる感覚神経末端の刺激が痛症感覚を誘発する。このような痛症は、多くの場合、けが、又は手術後に示す。痛症信号は、外傷受容器によって脳に伝達される。多くの場合、痛症は局地的であり、持続的で、うずく（aching）かずきずき（throbbing）する特徴がある。組織が損傷されると、組織は、痛症を治癒し、通常解消する。オピオイド（opioid）を通じた治療は、痛覚受容の痛症を解消することができる。心因性痛症（Psychogenic pain）は、心理的な要因と関連した痛症障害である。精神的又は感情的な問題のいくつかのタイプが痛症原因となる。これはまた、痛症を増大させたり、延長させる。腹部の痛症は、心因性の痛症最も一般的なタイプの一つである。これらの痛症障害を持つ人々は、実際に、実際の痛症を感じ、すべての痛症物理的な原因が排除された時に診断が行われる。
【０００８】
神経性痛症（Neuropathic pain）は、神経、脊髄又は脳の異常によって誘発され、人口の1％以上、蔓延していると推定されている非悪性（non-malignant）の痛症慢性タイプである。神経性の痛症に苦しんでいる患者に痛症緩和を最適化することは、患者が自分の人生を再び取り戻すように支援するために重大である。神経性の痛症最も一般的な原因は、神経の損傷又は機能障害である。末梢神経又は脊髄から降りてくる神経の負傷又は機能障害は、結果的に痛症を引き起こす脊髄の神経刺激（nerve impulse）の脱抑制（disinhibition）を起こす。神経性の痛症は、脊髄損傷や多発性硬化症のような条件で末梢より中枢パラメータであることができる。したがって、神経性の痛症は、2つの分類により分けることができる：末梢又は中枢神経システムに影響を受けるかに応じ末梢神経性の痛症と中枢神経系の痛症。
【０００９】
痛症不適切な治療は、外科病棟、集中治療室、緊急治療室、一般診療、すべての形態の慢性痛症管理、臨終の管理に蔓延している。これらの放置は、新生児から高齢の老人に至るまで、すべての年齢層に広がっている。アフリカ系とヒスパニック系アメリカ人は、他の人よりも医師によって不必要な苦痛を受けており、女性の痛症は、男性の痛症に比べて十分な治療が行われていない可能性が高い。したがって、痛症の治療又は緩和のための治療方法の開発が必要な実情である。
【発明の概要】
【解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、痛症を効果的に治すことができる、優れた活性と低い毒性を有する新規な抗-痛症薬物を開発するために集中的な研究を行った。その結果、本発明者らは、下記の化学式1で示すスルファメート誘導体化合物が大幅に改善された抗-痛症活性と一緒に副作用が明らかに減少することを発見した。それによって、本発明の目的はスルファメート誘導体化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の用途を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的はスルファメート誘導体化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する痛症の治療又は緩和のための薬学的組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は 痛症の治療又は緩和が必要な個体にスルファメート誘導体化合物を薬学的に有効な量で投与することを含んでいるの痛症の治療又は緩和する方法を提供することである。
【課題の解決手段】
【００１３】
本発明の一つの態様では下記の化学式1で示す化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を提供する：
[化学式 1] 
0006311025.tif 000002
ここで、Xは、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C6-C10アリール、C1-C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2-C5アシル、C1-C5アルキルチオ、シアノー、ニトロ、アミン、C1-C5アルキルアミンとハロゲンからなる群から選択され; R1とR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル及びC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してC3-C12シクロアルキル基を形成し; R3とR4は、それぞれ独立して、水素又はC1-C3アルキルであり; 1、m及びnは、それぞれ独立して0〜4の整数である。
【００１４】
本発明の好ましい実施例では、XはH、OMe、F、又はIであるとき、nは1〜4の整数である。
具体的な実施例によると、1とmはそれぞれ独立して0又は1の整数である。
本発明に係る好ましい実施例では、R1とR2がそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、又は、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してシクロペンチル又はシクロヘキサン基を形成する。
具体的な実施例によれば、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
具体的な実施例によれば、Xはクルロリン、フッ素、ヨウ素、臭素、メトキシ又はHであり; nは1-4の整数であり; R1とR2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択されるか、R1とR2が炭素原子と一緒に結合してシクロペンチル又はシクロヘキシル桓を形成し; R3とR4は、それぞれ独立してH、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択され; 1及びmはそれぞれ独立して0、1、又は2である。
【００１５】
本明細書に使われた用語“アルケニル”は、別途の記載がない限り、一つ以上の炭素−炭素二重結合を持つアルキル残基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アルコキシ”は、別途の記載がない限り、Ｏ−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アルキルチオ”は、別途の記載がない限り、Ｓ−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アルコキシカルボニル”は、別途の記載がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アシル”は、別途の記載がない限り、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アリール”又は“アリール基”は、芳香族性を有する完全であるか又は部分的な不飽和単環式（monocyclic）又は多環式（polycyclic）の炭素環を意味する。本発明のアリール基は望ましくは、モノアリール又はバイアリール、例えば、フェニル又はナフチルである。アリールラジカルは、本明細書にて定義された通り、任意的に一つ以上の置換基、例えばヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル及びアルコキシカルボニルに置換され得る。
本明細書に使われた用語“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”は、炭素及び水素原子を含まれているモノサイクリック又はポリサイクリック飽和環を意味する。
【００１６】
本発明の好ましい実施例によれば、化合物は、
((R)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル))メチルスルファメート;
((R)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル))メチルスルファメート;
((R)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
2-(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エチルスルファメート;
2-(9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)エチルスルファメート;
(7-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((R)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
((S)-6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メチルスルファメート;
(6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルヘキサン]-4-イル)メチルスルファメート;
(6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
2-(6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)エチルスルファメート;
(7-フルオロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル)メチルスルファメート;
(6-メトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メチルスルファメート;
ナトリウム (R)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミドトリハイドレート;
ナトリウム (R)-(((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (S)-(((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (((6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (R)-(((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (S)-(((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム (((4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((6-クロロ-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((2-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)エトキシ)スルホニル)アミド;
ナトリウム ((2-(4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-サイクルペンタン]-4-イル)エトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (R)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド;
カリウム (((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド; 及び
リチウム(S)-(((2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド からなる群より選ばれる。
【００１７】
具体的な実施例によれば、上記の化合物はラセミ体、光学異性質体、部分立体異性質体、光学異性質体の混合物、又は部分立体異性質体の混合物の形態である。
実施例に示すように、本発明者らは様々な立体化学の化合物を合成し、多角的な実験によってこれらの痛症緩和活性を研究した。
【００１８】
本明細書で使われた「光学異性質体」は一つ以上のキラルソン炭素が存在するため、互いに重ねられない鏡像である立体異性質体2つのうち一つを意味する。具体的な実施形態によれば、本発明の光学異性質体はキラルソン炭素C４とC５が様々な立体 ‐ 構造（stereo‐configuration）である。
【００１９】
本明細書で使われた「部分立体異性質体」は光学異性質体ではなく、立体異性質体を意味し、化合物の2つ以上の立体異性質体が等価のキラル中心のうち一つ以上（すべてではない）で、他の構造を有する場合に発生するので、互いに鏡像ではない。
【００２０】
本明細書で使われた「ラセミ体」は他の立体 ‐ 構造である2つの光学異性質体が等量であり、光学活性が欠如していることを意味する。
【００２１】
本発明の化合物が特定の立体化学を有するものに限定されないことは以下の実施例から、熟練した当業者には明らかである。
【００２２】
具体的な実施例によれば、上記の薬学的に許容可能な塩は化合物を無機酸、有機酸、アミノ酸、スルホン酸、アルカリ金属又はアンモニウムイオンと反応させることによって生成される。 
【００２３】
本発明の薬学的に許容可能な塩は本技術分野で公知された方法を使用することで製造することができるもの、例えば無機酸を有する塩々、例えば塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、ニットレート及びカーボネート;及び有機酸を有する塩々、例えばギ酸、アセテート、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチ酸、フマル酸、ラクトバイ酸、サリチル酸、トリフルオロアセテート及びアセチルサリチル酸（アスピリン）;又はアミノ酸を有する塩々、例えばグリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、チロシン、及びプロリン;サルホン酸を有する塩々、例えばメタンサルホネート、エタンサルホネート、ベンゼンサルホネート及びトルエンサルホネート;アルカリ金属との反応による金属塩々、例えばナトリウム、カリウム；又はアンモニウムイオンを有する塩々であるが、これらに限らない。
【００２４】
本発明の他の態様において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に有効な量を、これを必要とする個体に投与することを含む痛症管理方法を提供する。
【００２５】
本明細書に使われた用語“薬学的に有効な量”は、痛症関連疾病を予防、緩和又は治療するための効能及び作用を示すとともにそれを達成するのに十分な量を意味する。
【００２６】
本発明の薬学的組成物は有効成分の化合物だけでなく、薬学的に許容可能な担体を含んでいる。本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は通常的には薬剤処方に使われたものであってラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カリウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カリウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシロキシーベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルを含むが、これに限定されるものではない。本発明による従う薬学的組成物は潤滑剤、湿潤剤、甘味料、香味剤、乳化剤、懸濁剤及び保存剤をさらに含むことができる。適した薬学的に許容可能な担体と剤形の詳細はRemington's Pharmaceutical Sciences（第19版、1995年）で見つけることができる。
【００２７】
本発明による薬学的組成物は経口又は非経口投与することができ、具体的には非経口投与することができる。非経口投与としては静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与、又は関節内注入で投与することができる。より具体的には筋肉注射又は腹腔注入で投与する。
【００２８】
痛症による組成物又はその薬学的に許容可能な塩は、痛覚受容痛症（nociceptive pain）、心因性痛症（psychogenic pain）、炎症性痛症（inflammatory pain）と病的痛症（pathological pain）からなる群から選択される1つ以上である。より具体的に、痛症は神経性痛症（neuropathic pain）、癌痛症（cancer pain）、手術後痛症（postoperative pain）、三叉神経痛痛症（trigeminal neuralgia pain）、特発性痛症（idiopathic pain）、糖尿病性神経性痛症（diabetic neuropathic pain）及び片頭痛（migraine）からなる群から選択される1つ以上である。
【００２９】
本発明の薬学的組成物の適切な投与量は薬剤処方方法、投与方法、患者の年齢、体重、性、病的状態、食品、投与時間、投与経路、排泄速度及び使用された薬学的組成物の敏感度に応じて多様化することができる。望ましくは本発明の薬学的組成物は1日投与量0.001‐10000 mg/ kg（体重）で投与することができる。
【００３０】
本技術分野に熟練した者に知られている従来の技術によれば、本発明による薬学的組成物は上述したように薬学的に許容可能な担体と/又は賦形剤に剤形化して、最終的に単位容量形態及び多容量形態を含む様々な形態で提供する。剤形の非限定的な例として溶液、懸濁液又は油中乳液又は水性媒体、エリキシル型（elixir）、粉末、顆粒、錠剤（tablet）及びカプセルを含むが、これに限定されるものではなく、分散剤又は安定剤をさらに含むことができる。 
【００３１】
本発明のスルファメート誘導体化合物は下記の化学反応式によって製造することができる。
[化学反応式1-1]アルコール化合物の合成（l=0又は1、m=0）
【化１】
0006311025.tif 000003
【００３２】
[化学反応式2]保護されたアルデヒド化合物の合成。
【化２】
0006311025.tif 000004
化学式2のフェノール化合物のOHは、 保護基によって保護されており、上記の保護基は、Bn（ベンジル）、Tityl（トリフェニルメチル）、アセチル、ベンゾイル、Piv（ ピバロイル）、MOM（メトキシメチル）、TMS（トリメチルシリル）、TES（トリエチルシリル）、TIPS（トリイソプロピルシリル）、TBDMS（tert - ブチルジメチルシリル）、TBDPS（tert - ブチルジフェニルシリル）などを含むが、これらに限られるものではない。
【００３３】
[化学反応式3]保護されたビニル化合物の合成
【化３】
0006311025.tif 000005
化学式５の保護されたビニル化合物は、化学式3の保護されたアルデヒド化合物と、 （Wittig salt）を使用したティーグ（Wittig reaction）によって合成される。上記ティーグ塩は、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
[化学反応式4]保護されたジオール化合物の合成
【化４】
0006311025.tif 000006
非対称ジヒドロキシル化触媒は、キラル配位子（例えば、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、など）、オスミウム触媒（例えば、ＯｓＯ、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４、など）、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（ＮＭＯ）、メタンスルホンアミド（ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２）などからなる群より選ばれる一つ以上であり得る。例えば、上記非対称ジヒドロキシル化触媒は、ＡＤ−ｍｉｘ−ａ（Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（ｃａｔ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（ｃａｔ）） K2C03、K3Fe（CN）6、（DHQ）2PHAL（cat））とメタンスルホンアミド（CH3S02NH2）又は0s04とN-メチルモルホリンオキシド（NMO）であることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
[化学反応式5]保護されたアルコール化合物の合成
【化５】
0006311025.tif 000007
化学式6 のディオール化合物の二つのOH基の一次アルコール基は保護基によって保護されており、上記の保護基は、Piv（ピバロイル）、TBDMS（tert - ブチルジメチルシリル）、TBDPS（tert - ブチルジフェニルシリル）、Bn（ベンジル）、Tityl（トリフェニルメチル）、アセチル、ベンゾイル、Piv（ピバロイル）とMOM（メトキシメチル）を含むが、これらに限定されるものではなく、以後、水素化を利用してPG1を除け、化学式8の化合物を提供する。
【００３６】
[化学反応式6]保護されたジオキソラン、アルコール化合物の合成
【化６】
0006311025.tif 000008
化学式8の化合物は 酸性環境、例えば、ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、ＨＮＯ３（硝酸）のような酸と溶解された溶液中で、ケトン化合物（例えばアセトン、３−ペンタノン、シクロペンタノン又はシクロヘキサノン）、アルコキシ化合物（例えばジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシエタン又はメトキシプロペン、(E)-３−メトキシペント−２−エン、１−メトキシシクロペント−１−エン、１−メトキシシクロヘックス−１−エン）又はアルデヒド化合物（例えばベンズアルデヒド、シクロペンタンカルボキシアルデヒド又はシクロヘキサンカルボキシアルデヒド）と反応し、以後に保護基 PG2を取り除いて化学式10のジオキソラン−アルコール化合物を提供する。しかし、上記反応のためのケトン化合物、アルコキシ化合物、アルデヒド化合物及び酸の多様な例示が記載されるが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜に選択できる。
【００３７】
[化学反応式1-2]アルコール化合物の合成（l=0又は1、m=1）
【化７】
0006311025.tif 000009
【００３８】
[化学反応式7]エステル、アルコール化合物の合成
【化８】
0006311025.tif 000010
アルキルエステル化合物、例えばエチルアセテート、メチルアセテート、プロピルアセテート、又はベンジルアセテートは、LDA（リチウムジイソプロピルアミド）、n-BuLi（n-ブチルリチウム）又はt-BuOK（カリウムtert - ブトキシド）のような塩基を利用した塩基性環境で化学式4の化合物と反応し、以後に保護基PG1を除去して化学式12の化合物を提供する。しかし、上記の反応のための塩基とアルキルエステル化合物の様々な例が記載されますが、これらに限られるものではなく、意図する目的に応じて適切に選択することができる。
【００３９】
[化学反応式8]ジオキソランエステル化合物の合成
【化９】
0006311025.tif 000011
化学式12の化合物は、p-TsOH（p-トルエンスルホン酸）、H2S04（硫酸）、HNO3（硝酸）のような酸を用いた酸性環境では、ケトン化合物（例えばアセトン、3-ペンタノン、シクロペンタノン又はシクロヘキサノン）、アルコキシ化合物（例えばジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシエタン又はメトキシプロペン、（E）-3-メトキシペント-2-エン、1-メトキシシクロペント-1-エン 、 1-メトキシシクロヘックス-1-エン）と反応して、化学式13のジオキソランエステル化合物を生成する。しかし、上記反応のためのケトン化合物、アルコキシ化合物、アルデヒド化合物と酸の様々な例が記載されますが、これらに限定されるものではなく、意図する目的に応じて適切に選択することができる。
【００４０】
[化学反応式9]ジオキソランアルコール化合物の合成
【化１０】
0006311025.tif 000012
化学式10のジオキソランアルコール化合物は、塩基を用いた塩基性環境での化学式13の化合物から還元反応によって合成され、上記塩基は、LiAlH4（水素化アルミニウムリチウム）、NaBH4（ナトリウムボロハイドライド）、Zn（BH4）2 （ジンクボロハイドライド）、NaH（ナトリウムハイドライド）、KH（カリウムハイドライド）、AlH3（水素化アルミニウム）又はNaOMe（ナトリウムメチル化）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
[化学反応式1-3]アルコール化合物の合成（l=0、スル=0）
【化１１】
0006311025.tif 000013
【００４２】
[化学反応式10]アルコールエステル化合物の合成
【化１２】
0006311025.tif 000014
化学式16のアルコールエステル化合物は、TiCl4、SnCl4、ZnCl4、AlCl3又はBF3ジエチルエーテルレートのようなルイス酸を用いた酸性の環境で化学式15のアルキルジヒドロアセテート（アルキルグリオキシレート、例えば（1R）- （ - ） - メンチルグリオキシレート、（1S） - （+） - メンチルグリオキシレート、エチルグリオキシレート）の化合物と化学式14のフェノールを使用した反応によって合成される。しかし、上記反応のためのルイス酸とアルキルジヒドロアセテート（アルキルグリオキシレート）の化合物の様々な例が記載されますが、これらに限定されるものではなく、意図する目的に応じて適切に選択することができる。
【００４３】
[化学反応式11]ジオキソランエステル化合物の合成
【化１３】
0006311025.tif 000015
化学式16の化合物は、p-TsOH（p-トルエンスルホン酸）、H2S04（硫酸）、HNO3（硝酸）のような酸を用いた酸性の環境では、ケトン化合物（例えばアセトン、3-ペンタノン、シクロペンタノン又はシクロヘキサノン）又はアルコキシ化合物（例えばジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシエタン又はメトキシプロペン、（E）-3-メトキシペント-2-エン、1-メトキシシクロペント-1-エン、1-メトキシシクロヘックス-1-エン）と反応して、化学式17のジオキソランエステル化合物を生成する。しかし、上記反応のためのケトン化合物、アルコキシ化合物、アルデヒド化合物と酸の様々な例が記載されますが、これらに限定されるものではなく、意図する目的に応じて適切に選択することができる。
【００４４】
[化学反応式12]ジオキソラン、アルコール化合物の合成
【化１４】
0006311025.tif 000016
化学式10のジオキソランアルコール化合物は、還元剤を用いた塩基性環境での化学式17の化合物から還元反応によって合成され、上記還元剤は、LiAlH4（水素化アルミニウムリチウム）、NaBH4（ナトリウムボロハイドライド）、Zn（BH4）2（ジンクボロハイドライド）、NaH（ナトリウムハイドライド）、KH（カリウムハイドライド）、AlH3（水素化アルミニウム）とNaOMe（ナトリウムメチル化）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
[化学反応式13] スルファメート化合物の合成
【化１５】
0006311025.tif 000017
化学式1スルファメートの化合物は、 スルファモイル （sulfamoylation reagent）を利用して、化学式10の化合物から還元反応によって合成され、上記 スルファモイル化試薬はCSI（クロロスルホニルイソシアネート）とギ酸から合成されるスルファモイルクロリドとCSI及びt-BuOH（tert- ブチルアルコール）から合成されるBoc-スルホニルクロリドを含むが、これらに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、実験のタイムラインを示したものである。
【図２】図２は、ラットの足の手術のさまざまな段階の写真を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
製造例１：1-アリル-2-（ベンジルオキシ）ベンゼン
0006311025.tif 000018
アセトニトリル（100ml）内に2-アリルフェノール（15g、111.8mmol）の攪拌溶液にベンジルブロマイド（14.6ml、122.9mmol）及びK2CO3（30.9g、223.6mmol）を、室温で連続的に添加した。上記混合物を加熱して還流させた後、4時間撹拌した。結果の混合物を室温に冷却させ、セライト（celite）でろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（34.7g、85〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.50 (s, 2H), 5.10 (s, 4H), 6.02~6.09 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.37~7.48 (m, 5H) 
【００４８】
製造例2：3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-1,2-ジオール
0006311025.tif 000019
磁性撹拌機付きの 1000ml丸底フラスコに250mlの放っ - ブチルアルコール、250mlの水、K3Fe（CN）6（88g、267.49mmol）、K2CO3（36.9g、267.49mmol）、（DHQ）2PHAL（ 0.70g、0.89mmol）、K2OsO2（OH）4（66mg、0.18mmol）、及びメタンスルホンアミド（8.5g、89.17mmol）を満たした。上記混合物を0℃に冷却した。 1-アリル-2-（ベンジルオキシ）ベンゼン（製造例1、20g、89.17mmol）を一度に添加し、不均一のスラリー（heterogeneous slurry）を0℃で一晩中攪拌した。上記反応を、固体Na2SO3（56g、445.8mmol）で終了させた。アセテートエチルを上記の反応混合物に添加して、層を分離した後、さらに水溶液相をアセテートエチルで抽出した。混合有機層を2N KOHとブライン（brine）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（3.3g、75〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.07~2.12 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.77~2.97 (m, 2H), 3.50~3.61 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.22~7.27 (m, 2H), 7.38~7.44 (m, 5H) 
【００４９】
製造例3：3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-ヒドロキシプロピルピバレート
0006311025.tif 000020
ピリジン（100ml）内に3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-1,2-ジオール（製造例2、10.8g、41.81mmol）の撹拌溶液にトリメチルアセチルクロリド（6.1ml、35.1mmol）を0℃で添加した。上記混合物を1時間攪拌した。結果の混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（11.9g、75〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.19 (s, 9H), 2.38 (d, J=4.0, 1H), 2.86~2.97 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.08~4.15 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.91~6.95 (m, 2H), 7.18~7.23 (m, 2H), 7.31~7.43 (m, 5H) 
【００５０】
製造例4：2-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート
0006311025.tif 000021
アセテートエチル（100ml）内に3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-ヒドロキシプロピルピバレート（製造例3、11.9g、34.75mmol）の撹拌溶液にPd（OH）2（2.97g、 0.25w / w）を室温で添加した後、水素ガスを設置した。上記混合物を2時間攪拌した。結果の混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（8.7、80〜99％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (s, 9H), 2.85~2.95 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 4.02~4.07 (m, 1H), 4.31~4.40 (m, 2H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.05 (d, J=8.0, 1H), 7.18 (t, J=8.0, 1H), 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.95 (s, 1H)
【００５１】
製造例5：（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート
0006311025.tif 000022
ジクロロメタン（50ml）内に2-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート（製造例4、5.0g、19.89mmol）の撹拌溶液に2-メトキシプロペン（3.79ml、39.79 mmol）とピリジニウムp-トルエンスルホネート（0.56g、1.98mmol）を室温で添加した後、一晩攪拌した。結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（5.7g、75〜99％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.25 (s, 9H), 1.47 (s, 6H), 2.81~2.92 (m, 1H), 3.00~3.09 (m, 1H), 4.06~4.20 (m, 2H), 4.42~4.68 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0, 1H), 7.04~7.11 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.0, 1H)
【００５２】
製造例6：（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000023
MeOH（50ml）内に（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5、5.75g、19.66mmol）の攪拌溶液にナトリウムメチル化（3.52g、59.00mmol）を室温で添加した。上記混合物を30〜40℃で加温させた後、5時間攪拌した。結果の混合物をアセテートエチルで希釈し、水で洗浄して、無水MgSO4 で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（3.9g、75〜99％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.02~2.06 (m, 1H), 2.84~2.91 (m, 2H), 3.58~3.70 (m, 2H), 4.07~4.31 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.11 (m, 2H), 7.17 (dt, J=8.0, 4.0, 1H) 
【００５３】
製造例7：（2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート
0006311025.tif 000024
ジクロロメタン（20ml）内に2-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート（製造例4、1.7g、6.7mmol）の攪拌溶液に（E）-3-メトキシペント-2 - エン（6.0g、61.1mmol）及びピリジニウムp-トルエンスルホネート（0.19g、0.67mmol）を室温で添加した後、一晩攪拌した。結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（1.4g、60〜80％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.25 (s, 9H), 1.58~1.91 (m, 9H), 2.85~3.17 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 4.13 (t, J=8.0, 2H), 6.92~6.94 (m, 1H), 7.00~7.06 (m, 1H), 7.08~7.11 (m, 2H), 7.14~7.19 (m, 1H)
【００５４】
製造例8：（2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000025
製造例7で得られた（2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレートを（2,2-ジメチル-4,5 - ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5）の代わりに使用することを除いては、製造例6で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（0.99g、39％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.08~1.92(m, 6H), 1.93~1.65 (m, 4H), 2.19~2.03 (m, 1H), 2.79~2.64 (m, 1H), 2.93~2.82 (m, 1H), 3.63~3.41 (m, 2H), 4.18~4.12 (m, 1H), 6.94~6.92(m, 1H), 7.05~7.01 (m, 1H), 7.10~7.08(m, 1H), 7.16 (t, J=6.0, 1H)
【００５５】
製造例9：（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メチルピバレート
0006311025.tif 000026
1-メトキシシクロペント-1-エンを（E）-3-メトキシペント-2-エンの代わりに使用することを除いては、製造例7で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 1.9g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.89~1.68 (s, 9H), 2.12~2.03 (m, 8H), 2.89~2.84 (m, 1H), 3.02~2.98 (m, 1H), 4.15~4.10 (m, 2H), 4.23~4.18 (m, 1H), 6.94~6.92 (m, 1H), 7.06~7.02 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.19~7.15 (m, 1H) 
【００５６】
製造例10：（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000027
製造例9で得られた（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メチルピバレートを（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5）の代わりに使用することを除いては、製造例6で記載されたように、実質的に同一な方法を行って、標題化合物（0.68g、47％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.95~1.66 (m, 7H), 2.13~ 2.04(m, 1H), 2.74 (d, J=2, 1H), 3.53~3.24 (m, 1H), 3.88~3.85 (m, 2H), 4.06~4.00 (m, 1H), 6.94 (dd, J=8.0, 1H), 7.05 (dt, J=7, 3, 1H), 7.15~7.10 (m, 1H), 7.21 (dt, J=12, 3, 1H )
【００５７】
製造例11：（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メチルピバレート
0006311025.tif 000028
1-メトキシシクロヘックス-1-エンを（E）-3-メトキシペント-2-エンの代わりに使用することを除いては、製造例7で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 2.3g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (s, 9H), 1.78~1.40 (m, 10H), 3.14~2.88 (m, 2H), 4.17~4.08 (m, 1H), 4.38~4.32 (m, 1H), 6.96~6.91 (m, 1H), 7.04~7.01 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17~7.15(m, 1H) 
【００５８】
製造例12：（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000029
製造例11で得られた（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メチルピバレートを（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5）の代わりに使用することを除いては、製造例6で記載されたように、実質的に同一方法を行って、標題化合物（1.1g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.85~1.42 (m, 10H), 2.93~2.69 (m, 1H), 3.11~2.95 (m, 1H), 3.99~3.68 (m, 2H), 4.33~4.18 (m, 1H), 6.94~6.82 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0, 1H), 7.03 (t, J=6.0, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0, 1 H) 
【００５９】
製造例13：2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
0006311025.tif 000030
アセトニトリル（80ml）内サリチルアルデヒド（8.7ml、81.8mmol）の撹拌溶液にベンジルブロマイド（13.2ml、90.07mmol）及びK2CO3（13.6g、98.3mmol）を室温で連続的に添加した。上記混合物を加熱して還流させた後、5時間攪拌した。結果の混合物を室温に冷却させ、セライトで濾過して、EtOAcで希釈し、水で洗浄して、無水 MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 （17.4g、80〜100％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.20 (s, 2H), 7.03~7.06 (m, 2H), 7.33~7.46 (m, 5H), 7.52~7.56 (m, 1H), 7.85~7.88 (m, 1H), 10.5 (d, J=0.40, 1H)
【００６０】
製造例14：1-（ベンジルオキシ）-2-ビニルベンゼン
0006311025.tif 000031
THF（150ml）内にメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（38g、106.4mmol）の攪拌溶液にナトリウムアミド（6.4g、163.7mmol）を室温で添加した後、1時間攪拌した。 THF（70ml）内に2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（製造例13、17.39g、81.8mmol）を添加した後、1時間攪拌した。結果の混合物をセライトでろ過し、n-ヘキサンで希釈し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 （16.9g、80〜100％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.11(s, 2H), 5.24~5.27 (m, 1H), 5.73~5.78 (m, 1H), 6.91~6.97 (m, 2H), 7.09~7.17 (m, 1H), 7.19~7.23 (m, 1H), 7.31~7.34 (m, 1H), 7.37~7.40 (m, 2H), 7.43~7.45 (m, 2H), 7.45~7.52 (m, 1H)
【００６１】
製造例15：（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ジオール
0006311025.tif 000032
磁性撹拌機付きの1000ml丸底フラスコに250mlのtert - ブチルアルコール、250mlの水、K3Fe（CN）6（56.3g、171.0mmol）、K2CO3（23.7g、171.0mmol）、（DHQD）2 -PHAL（0.45g、0.57mmol）、K2OsO2（OH）4（42mg、0.12mmol）、及びメタンスルホンアミド（5.42g、57mmol）を満たした。上記混合物を0℃に冷却した。 1-（ベンジルオキシ）-2-ビニルベンゼン（製造例14、12.0g、57.0mmol）を一度に添加し、不均一のスラリーを0℃で一晩中攪拌した。上記反応を、固体Na2SO3（69.0g、570.0mmol）で終了させた。アセテートエチルを上記反応混合物に添加して、層を分離した後、さらに水溶液相をアセテートエチルで抽出した。混合有機層を2N KOH及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（11.7g、75〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.05~2.09 (m, 1H), 2.84 (d, J=5.6, 1H), 3.68~3.74 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 5.07~5.13 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.0, 1H), 7.00 (t, J=7.4, 1H), 7.24~7.28 (m, 1H), 7.33~7.42 (m, 6H)
【００６２】
製造例16：（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール
0006311025.tif 000033
ジクロロメタン（116ml）内に（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ジオール（製造例15、11.6g、47.5mmol）の撹拌溶液にイミダゾール（3.9g、 57.0mmol）とtert - ブチルジメチルシリルクロリド（7.9g、52.3mmol）を室温で添加した後、1時間攪拌した。結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した（17.8g、80〜100％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.10~0.12 (m, 6H), 0.90~0.95 (m, 9H), 2.06 (q, J=4.1, 1H), 2.84 (d, J=5.6, 1H), 3.68~3.74 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 5.07~5.14 (m, 3H), 6.94~6.96 (m, 1H), 6.98~7.02 (m, 1H), 7.24~7.28 (m, 1H), 7.32~7.43 (m, 5H)
【００６３】
製造例17：（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール
0006311025.tif 000034
EtOH（178ml）内に（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（製造例16、17.8g、47.5mmol）の撹拌溶液にPd / C（10％、0.89g）、及びアンモニウムフォルメート（9.0g、142.5mmol）を35℃で添加した後、1時間攪拌した。結果の混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（10.2g、65〜85％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.10~0.12 (m, 6H), 0.90~0.95 (m, 9H), 3.45 (d, J=1.2, 1H), 3.71~3.77 (m, 2H), 4.86~4.89 (m, 1H), 6.85~6.89 (m, 2H), 6.96~6.99 (m, 1H), 7.17~7.21 (m, 1H), 8.35 (s, 1H)
【００６４】
製造例18：（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン
0006311025.tif 000035
DMF（100ml）内に（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17、10.2g、37.8mmol）の撹拌溶液に2,2-ジメトキシプロパン（9.3ml、75.6mmol）及びp-トルエンスルホン酸（71mg、0.4mmol）を0℃で連続的に添加した後、1.5時間攪拌した。結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（9.9g、70〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, J=11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27d, J=7.6, 1H)
【００６５】
製造例19：（R） - （2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000036
THF（70ml）内に（R）- tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18、6.6 g、21.3mmol）の撹拌溶液にテトラブチルアンモニウムフッ化ハイドレート（THF中1M、25.6ml、25.6mmol）を0℃で添加した後、5時間攪拌した。結果の混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（3.7g、70〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.12 (t, J=5.8, 1H), 3.78~3.85 (m, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.98~5.01 (m, 1H), 6.82~6.84 (m, 1H), 6.90~6.94 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.6, 1H), 7.16~7.21 (m, 1H)
【００６６】
製造例20：（S）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ジオール
0006311025.tif 000037
（DHQ）2PHALを（DHQD）2PHALの代わりに使用することを除いては、製造例15で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（21.0g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=3.29(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.74(t, J=6.0, 1H), 5.00(m, 1H), 5.17(m, 3H), 6.92~7.02(m, 2H), 7.17~7.21(m, 1H), 7.32~7.42(m, 6H)
【００６７】
製造例21：（S）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール
0006311025.tif 000038
製造例20で得られた（S）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ジオールを（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ディオール（製造例15）の代わりに使用することを除いては、製造例16で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（30g、75〜99％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.46(q, J=6.0, 1H), 3.69(dd, J=3.4, J=10.2, 1H), 5.00(m, 1H), 5.10(m, 3H), 6.97~6.93(m, 1H), 7.04~7.02(m, 1H), 7.23~7.19(m, 1H), 7.48~7.32(m, 6H)
【００６８】
製造例22：（S）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール
0006311025.tif 000039
製造例21で得られた（S）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-（tert - ブチルジメチル載るオキシ）エタノールを（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル） - 2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（製造例16）の代わりに使用することを除いては、製造例17で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（19.9g、75〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.48~3.38(m, 1H), 3.68(dd, J=3.2, J=10.4, 1H), 4.87(q, J=3.33, 1H), 5.03(dd, J=2.8, J=7.6, 1H), 6.70~6.79(m, 2H), 6.96~7.06(m, 1H), 7.27~7.31(m, 1H), 9.37(s, 1H)
【００６９】
製造例23：（S） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン
0006311025.tif 000040
製造例22で得られた（S）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ） - 1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例18で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（18.0g、80％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００７０】
製造例24：（S） - （2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000041
製造例23で得られた（S）- tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いては、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（11.0g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.67~3.61(m, 1H), 3.85~3.80(m, 1H), 4.87~4.85(m, 1H), 4.94(t, J=7.0, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００７１】
製造例25：1-（2-（ベンジルオキシ）フェニルエタン-1,2-ジオール
0006311025.tif 000042
アセトン/tert - ブチルアルコール/水5：1：1の混合物内に1-（ベンジルオキシ）-2-ビニルベンゼン（製造例14、9.0g）の撹拌溶液にN-メチルモルホリン-N-オキシド（7.5g ）とOsO4（0.54g）を0℃で添加した後、5時間攪拌した。結果の混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（8.3g、70〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=3.29(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.74(t, J=6.0, 1H), 5.00(m, 1H), 5.17(m, 3H), 6.92~7.02(m, 2H), 7.17~7.21(m, 1H), 7.32~7.42(m, 6H)
【００７２】
製造例26：1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール
0006311025.tif 000043
製造例25で得られた1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ジオールを（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ジオール（製造例15）の代わりに使用することを除いては、製造例25で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（5.3g、75〜99％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.46(q, J=6.0, 1H), 3.69(dd, J=3.4, 10.2, 1H), 5.00(m, 1H), 5.10(m, 3H), 6.97~6.93(m, 1H), 7.04~7.02(m, 1H), 7.23~7.19(m, 1H), 7.48~7.32(m, 6H)
【００７３】
製造例27：2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール
0006311025.tif 000044
製造例26で得られた1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）エタン-1,2-ジオールを（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（製造例16）の代わりに使用することを除いては、製造例17で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.1g、75〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.48~3.38(m, 1H), 3.68(dd, J=3.2, 10.4, 1H), 4.87(q, J=3.33, 1H), 5.03(dd, J=2.8, J=7.6, 1H), 6.70~6.79(m, 2H), 6.96~7.06(m, 1H), 7.27~7.31(m, 1H), 9.37(s, 1H)
【００７４】
製造例28：tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン
0006311025.tif 000045
製造例27で得られた2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例18で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.3g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００７５】
製造例29：（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000046
製造例28で得られたtert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（ 2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いては、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（3.6g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.67~3.61(m, 1H), 3.85~3.80(m, 1H), 4.87~4.85(m, 1H), 4.94(t, J=7.0, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００７６】
製造例30：（R） - tert - ブチル（（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン
0006311025.tif 000047
3-メトキシペント-2-エンをジメトキシメタンの代わりに使用することを除いては、製造例18で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（3.6g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.90(s, 6H), 1.84(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００７７】
製造例31：（R） - （2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000048
製造例30で得られた（R）- tert - ブチル（（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いては、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.87g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.80~1.92 (m, 4H), 2.11 (dd, J=5.2, 8.0, 1H), 3.80~3.86 (m, 1H), 3.98~4.06 (m, 1H), 4.97 (dd, J=2.8, 6.4, 1H), 6.87 (dd, J=1.0, 8.2, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.19 (m, 1H)
【００７８】
製造例32：（S） - tert - ブチル（（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン
0006311025.tif 000049
製造例22で得られた（S）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ） - 1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例30で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.2g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.90(s, 6H), 1.84(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, J=11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００７９】
製造例33：（S） - （2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000050
製造例32で得られた（S）- tert - ブチル（（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いては、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.8g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93(t, 3H), 1.05(t, 3H), 1.80~1.92(m, 4H), 2.11(dd, J=5.2, 8.0, OH), 3.80~3.86(m, 1H), 3.98~4.06(m, 1H), 4.97(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.87(dd, J=1.0, 8.2, 1H), 6.93(m, 1H), 7.03(m, 1H), 7.19(m, 1H)
【００８０】
製造例34：tert - ブチル（（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン
0006311025.tif 000051
製造例27で得られた2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（S）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例22）の代わりに使用することを除いては、製造例30で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.1g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.90(s, 6H), 1.84(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００８１】
製造例35：（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000052
製造例34で得られたtert - ブチル（（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（ （2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いては、製造例19で記載されたのように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.7g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93(t, 3H), 1.05(t, 3H), 1.80~1.92(m, 4H), 2.11(dd, J=5.2, 8.0 1H), 3.80~3.86(m, 1H), 3.98~4.06(m, 1H), 4.97(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.87(dd, J=1.0, 8.2, 1H), 6.93(m, 1H), 7.03(m, 1H), 7.19(m, 1H)
【００８２】
製造例36： （R） - （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシラン
0006311025.tif 000053
シクロペンタノンをペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例30で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.7g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００８３】
製造例37：（R） - （4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000054
製造例36で得られた（R） - （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いて、は、製造例36で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.7g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.65(brs, 1H), 3.82~3.88(m, 1H), 3.95~4.17(m, 1H), 5.04(dd, J=3.0, 6.6, 1H), 6.86(d, J=0.8 1H), 6.97(dt, J=1.2, 7.6, 1H), 7.01(d, J=6, 1H), 7.18~7.26(m, 1H)
【００８４】
製造例38：(S)- （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）メトキシ）
0006311025.tif 000055
製造例22で得られた（S）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ） - 1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例36で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.9g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００８５】
製造例39：（S） - （4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000056
製造例38で得られた（S）- （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ディオーキシン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）メトキシ）（決め - ブチル）ジメチルシランを （R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いて、は、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.4g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.65(brs, 1H), 3.82~3.88(m, 1H), 3.95~4.17(m, 1H), 5.04(dd, J=3.0,6.6, 1H), 6.86(d, J=0.8 1H), 6.97(dt, J=1.2, 7.6, 1H), 7.01(d, J=6.0, 1H), 7.18~7.26(m, 1H)
【００８６】
製造例40： （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシラン
0006311025.tif 000057
製造例27で得られた2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（S）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例22）の代わりに使用することを除いては、製造例39で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.1g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００８７】
製造例41：（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000058
製造例40で （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いて、は、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.8g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.65(brs, 1H), 3.82~3.88(m, 1H), 3.95~4.17(m, 1H), 5.04(dd, J=3.0, 6.6, 1H), 6.86(d, J=0.8 1H), 6.97(dt, J=1.2, 7.6 1H), 7.01(d, J=6, 1H), 7.18~7.26(m, 1H)
【００８８】
製造例42：（R） - （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシラン
0006311025.tif 000059
シクロヘキサノンをペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例30で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.1g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.47~1.49(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.62~1.72(m, 4H), 1.83(m, 2H), 4.21(t, J=4.4, 1H), 4.26(dd, J=3.6, 11.2, 2H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００８９】
製造例43：（R） - （4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000060
製造例42で得られた（R） - （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いて、は、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.7g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.49~1.50(m, 4H), 1.67~1.890(m, 6H), 2.14(brs, 1H), 3.79~3.84(m, 1H), 4.03~4.09(m, 1H), 4.98(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.85(dd, J=0.8, 8.0 1H), 6.915(dt, J=1.0, 7.4, 1H), 7.02(d, J=7.2, 1H), 7.16~7.20(m, 1H)
【００９０】
製造例44： （S） - （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシラン
0006311025.tif 000061
製造例22で得られた（S）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ） - 1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例42で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.2g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.47~1.49(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.62~1.72(m, 4H), 1.83(m, 2H), 4.21(t, J=4.4, 1H), 4.26(dd, J=3.6, J=11.2, 2H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００９１】
製造例45：（S） - （4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000062
製造に44で得られた（S） - （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いて、は、製造例19で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.3g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.49~1.50(m, 4H), 1.67~1.890(m, 6H), 2.14(brs, 1H), 3.79~3.84(m, 1H), 4.03~4.09(m, 1H), 4.98(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.85(dd, J=0.8, 8.0 1H), 6.915(dt, J=1.0,7.4, 1H), 7.02(d, J=7.2, 1H), 7.16~7.20(m, 1H)
【００９２】
製造例46： （（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシラン
0006311025.tif 000063
製造例27で得られた2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノールを（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例42で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.47~1.49(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.62~1.72(m, 4H), 1.83(m, 2H), 4.21(t, J=4.4, 1H), 4.26(dd, J=3.6, 11.2, 2H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
【００９３】
製造例47：（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000064
製造例46で得られた（（4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキサン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）メトキシ）（tert - ブチル）ジメチルシランを（R） - tert - ブチル（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）ジメチルシラン（製造例18）の代わりに使用することを除いて、は、製造例46で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.4g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.49~1.50(m, 4H), 1.67~1.89(m, 6H), 2.14(brs, 1H), 3.79~3.84(m, 1H), 4.03~4.09(m, 1H), 4.98(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.85(dd, J=0.8, 8.0 1H), 6.92(dt, J=1.0, 7.4, 1H), 7.02(d, J=7.2, 1H), 7.16~7.20(m, 1H)
【００９４】
製造例48：エチル3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト
0006311025.tif 000065
THF（50ml）内にLDA（1.5M溶液、93.3ml、139.9mmol）の溶液を-78℃に冷却し、THF（11ml）内にアセテートエチル（12.3g、139.9mmol）の溶液をゆっくりと入れた。上記混合物を30分間-78℃で攪拌した。 THF（20ml）内に2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（製造例13、14.8g、69.9mmol）の溶液を滴下して添加した後、混合物を同じ温度で30分間攪拌した。上記混合物を室温で加温させ、2時間攪拌した。 水性ワークアップ（aqueous work-up）の後（0.5M HClで反応を終了させる）、有機層を未精製オイルで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（19.5g、80〜99％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.239 (t, J=7.0, 3H), 2.65~2.75(m, 1H), 2.85~2.91(m, 1H), 3.49(d, J=5.20, 1H), 4.09~4.22(m, 2H), 5.12 (s,2H), 5.41~5.49(m, 1H), 6.91~6.94(m, 1H), 6.97~7.02(m, 1H), 7.21~7.26(m, 1H), 7.31~7.44(m, 5H), 7.45~7.49(m, 1H)
【００９５】
製造例49：エチル3-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロパノラマエイト
0006311025.tif 000066
製造例48で得られたエチル3-（ベンジルオキシ）フェニル-3-ヒドロキシプロパノラマエイトを（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（製造例16）の代わりに使用することを除いては、製造例17で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（15.3g、80〜99％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30(t, J=7.2, 3H), 2.68~2.77(m, 1H), 2.92~3.02(m, 1H), 4.19~4.27(m, 1H), 4.453(d, J=2.0, 1H), 5.25~5.31(m, 1H), 6.82~6.92(m, 2H), 6.95~7.02(m, 1H), 7.15~7.24 (m, 1H), 8.171 (s, 1H)
【００９６】
製造例50：エチル2-（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000067
製造例49で得られたエチル3-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロパノラマエイトを（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例18で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.6g、55〜85％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.0, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.71 (q, J=8.1, 1H), 2.92 (q, J=6.4, 1H), 4.15~4.28 (m, 2H), 5.39 (q, J=4.3, 1H), 6.79~6.84 (m, 1H), 6.87~6.93 (m, 1H), 6.97~7.03 (m, 1H), 7.14~7.21 (m, 1H)
【００９７】
製造例51：2-（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000068
THF（72ml）内にエチル2-（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート（製造例50、3.6g、14.5mmol）の撹拌溶液にLAH（1.1g、29.1mmol）を0℃で添加した後、1時間攪拌した。結果の混合物を、飽和Na2SO4溶液で反応を終了させ、セライトで濾過して、THFを除去した。残留物をEtOAcで希釈し、水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（2.9g、75〜99％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.49 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.99~2.09 (m, 1H), 2.27~2.35 (m, 1H), 2.36 (t, J=5.0, 1H), 3.75~3.86 (m, 2H), 5.16 (q, J=3.7, 1H), 6.80~6.85 (m, 1H), 6.89~6.95 (m, 1H), 6.99~7.03 (m, 1H), 7.14~7.21 (m, 1H)
【００９８】
製造例52：1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-1,3-ジオール
0006311025.tif 000069
製造例48で得られた3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイトをエチル2-（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン - 4イル）アセテート（製造例50）の代わりに使用することを除いては、製造例51で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（15.1g、60〜85％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.95~2.13 (m, 2H), 2.48 (t, J=5.2, 1H), 3.04 (d, J=4.8, 1H), 3.82 (q, J=5.3, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.23~5.29 (m, 1H), 6.93~6.98 (m, 1H), 6.98~7.03 (m, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.30~7.46 (m, 6H)
【００９９】
製造例53：3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシプロピル
ピバレート
0006311025.tif 000070
製造例52で得られた1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-1,3-ジオールを3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-1,2-ジオール（製造例2）の代わりに使用していることを除いては、製造例3で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（6.4g、60〜85％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.15 (s, 9H), 1.23 (s, 1H), 2.01~2.21 (m, 2H), 4.08~4.15 (m, 1H), 4.29~4.37 (m, 1H), 5.04 (q, J=4.4, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.93~7.02 (m, 2H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.43 (m, 6H)
【０１００】
製造例54：3-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート
0006311025.tif 000071
製造例53で得られた3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシプロピルピバレートを（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（製造例16）の代わりに使用することを除いては、製造例17で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.6g、80〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.23(s, 9H), 2.04~2.25(m, 2H), 3.59(s, 1H), 4.05~4.13(m, 1H), 4.41~4.49(m, 1H), 4.87(q, J=4.13, 1H), 6.79~6.90(m, H), 6.93(d, J=7.60, 1H), 7.17(t, J=7.6, 1H), 7.98(s, 1H)
【０１０１】
製造例55：2-（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）エチルピバレート
0006311025.tif 000072
3-ペンタノン（16ml）内に3-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート（製造例54、2.0g、7.63mmol）の撹拌溶液にH2SO4（0.76mmol）を室温で添加しした後、1時間攪拌した。
結果の混合物を飽和NaHCO3で反応を終了させ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.9g、70〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.89 (t, J=6.2, 3H), 1.01 (t, J=7.4, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.70~1.90 (m, 4H), 1.97~2.08 (m, 1H), 2.30~2.41 (m, 1H), 4.18~4.35 (m, 2H), 4.93~5.01 (m, 1H), 6.83~6.89 (m, 2H), 6.99 (d, J=7.6, 1H), 7.14~7.18 (m, 1H) 4H), 1.97~2.08(m, 1H), 2.30~2.41(m, 1H), 4.18~4.35(m, 2H), 4.93~5.01(m, 1H) 
【０１０２】
製造例56：2-（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000073
製造例7で得られた2-（2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）エチルピバレートを（2,2-ジメチル-4,5-ハイドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5）の代わりに使用することを除いては、製造例6で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、70〜98％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.92(t, J=7.60, 3H), 1.01(t, J=7.40, 3H), 1.75~1.91(m, 4H), 1.98~2.09(m, 1H), 2.26~2.35(m, 1H), 2.387(t, J=5.40, 1H), 3.76~3.88(m,2H), 5.09~5.15(m, 1H), 6.83(d, J=8.40, 1H), 6.89(t, J=7.40, 1H), 6.99(d, J=7.60, 1H)
【０１０３】
製造例57：2-（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）エチルピバレート
0006311025.tif 000074
シクロペンタノンを3-ペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例55で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.9g、60〜85％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.19 (s, 9H), 1.68~1.92 (m, 7H), 1.96~2.13 (m, 3H), 2.31~2.40 (m, 1H), 4.17~4.33 (m, 2H), 5.00~5.05 (m, 1H), 6.79~6.83 (m, 1H), 6.88~6.94 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.6, 1H), 7.12~7.17 (m, 1H)
【０１０４】
製造例58：2-（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）エタノール
0006311025.tif 000075
製造例57で得られた2-（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）エチルピバレートを（2,2-ジメチル-4 、5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5）の代わりに使用することを除いては、製造例6で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（2.3g、75〜99％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.17~1.90 (m, 6H), 1.95~2.17 (m, 4H), 2.26~2.35 (m, 2H), 3.77~3.87 (m, 2H), 5.15~5.22 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0, 1H), 6.92 (t, J=7.6, 1H)
【０１０５】
製造例59：2-（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）エチルピバレート
0006311025.tif 000076
シクロヘキサノンを3ペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例55で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（3.7g、70〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.19(s, 9H), 1.37~2.55(m, 4H), 1.62~1.95(m, 6H), 1.96~2.08(m, 1H), 2.32~2.42(m, 1H), 4.21~4.37(m, 2H), 4.95~5.02(m, 1H), 6.82(d, J=8.4, 1H), 6.89(t, J=7.4, 1H), 7.025(d, J=7.60, 1H), 7.12~7.18(m, 1H)
【０１０６】
製造例60：2-（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）エタノール
0006311025.tif 000077
製造例59で得られた2-（4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）エチルピバレートを（2,2-ジメチル-4 、5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5）の代わりに使用することを除いては、製造例6で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（2.8g、75〜99％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.41~1.94(m, 10H), 1.98~2.08(m, 1H), 2.27~2.36(m, 1H), 2.45(t, J=5.4, 1H), 3.84(q, J=5.4, 2H), 5.12~5.17(m, 1H), 6.82~6.86(m, 1H), 6.87~6.93(m, 1H), 6.99(d, J=7.6, 1H), 7.13~7.20(m, 1H)
【０１０７】
製造例61：2-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド
0006311025.tif 000078
THF中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（36.34g 106mmol）の撹拌溶液にt-BuOK（12.69g、113mmol）を0℃で添加した。 10分後に、上記混合物に2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（製造例13、15g、70.67mmol）を添加した。反応が完了すると、結果の混合物を飽和NH4Clで反応を終了させ、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製生成物をTHF（150ml）で溶解させた後、3N HCl溶液を添加した。上記反応混合物を還流下で2時間攪拌した。結果の混合物を室温に冷却させ、飽和NaHCO3で反応を終了させ、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（9.9g、55〜70％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.74 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.95~7.04 (m, 2H) 7.19~7.21 (m, 1H), 7.25~7.39 (m, 2H), 7.41~7.47 (m, 4H), 9.86 (s, 1H)
【０１０８】
製造例62：エチル4-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシブタノエート
0006311025.tif 000079
THF中のリチウムジイソプロピルアミド（57.7ml、86.6mmol）の撹拌溶液にアセテートエチル（8.5ml、86.6mmol）を-78℃にN2下でゆっくりと添加した。 10分後に、上記混合物に2-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド（製造例61、9.8g、43.31mmol）を添加した。反応が完了すると、結果の混合物を室温で加温させ、セライトパッドで濾過して、EtOAcで抽出し、水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（11.5g、70〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.26 (t, J=7.2, 3H), 2.42~2.55 (m, 1H), 2.91~3.00 (m, 2H), 3.05 (d, J=4.0, 1H), 4.14 (q, J=7.2, 2H), 4.36~4.42 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.93~6.97 (m, 2H), 7.21~7.25 (m, 2H), 7.33~7.46 (m,5H)
【０１０９】
製造例63：エチル3-ヒドロキシ-4-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）ブタノエート
0006311025.tif 000080
EtOAc（10ml）内のエチル4-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例62、1g、3.18mmol）の撹拌溶液にPd（OH）2（0.2g、0.2 w / w）を添加した後、水素ガスバルーンを設置した。上記反応混合物を2時間室温で攪拌した。結果の混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した（0.68g、80〜95％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 2.40~2.50 (m, 2H), 2.81~3.00 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 4.04 (q, J=7.2, 2H), 4.24 (q, J=7.2, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.93~6.97 (m, 2H), 7.21~7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H) 
【０１１０】
製造例64：エチル2-（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000081
ジクロロメタン中のエチル3-ヒドロキシ-4-（2-ヒドロキシフェニル）ブタノエート（製造例63、0.68g、3mmol）の攪拌溶液に2-メトキシプロペン（0.86ml、9mmol）とピリジニウムp-トルエンスルホネート（0.084g、0.3mmol）を添加した後、室温で一晩添加した。結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、 MgSO4 で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（0.65g、70〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.45(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.52 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.63 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.90~2.92 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.59~4.65 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１１１】
製造例65：2-（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000082
THF中エチル2-（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64、0.65g、2.46mmol）の撹拌溶液にLAH溶液（THF中2.4M、0.7ml、1.7mmol）を0℃で添加した。上記反応混合物を0℃で1時間撹拌した。結果の混合物を、飽和Na2SO4溶液で反応を終了させ、セライトパッドで濾過した後、THFを除去した。残留物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（0.48g、80〜100％）
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.47 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.79~1.92 (m, 2H), 2.32~2.34 (m, 1H), 2.89(dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.01 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.81~3.85 (m, 2H), 4.34~4.40 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.10 (m, 2H), 7.14~7.19 (m, 1H)
【０１１２】
製造例66：エチル2-（2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000083
3-ペンタノン（4.7ml、44.5mmol）に3-ヒドロキシ-4-（2-ベンジルオキシ）フェニル）ブタノエート（製造例63、2.0g、8.9mmol）の撹拌溶液にH2SO4の触媒量（0.05ml、0.9mmol）を室温で添加した。上記混合物を12時間攪拌した。結果の混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（1.9g、60〜80％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.91~0.95 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.67~1.74 (m, 4H), 2.49 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.60 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.96~2.99 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.58~4.64 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H) 
【０１１３】
製造例67：2-（2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000084
エチル2-（2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例66）をエチル2-（2,2-ジメチル - 4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.6g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.90~0.95 (m, 6H), 1.62~1.70 (m, 4H), 1.81~1.90 (m, 2H), 2.33~2.34 (m, 1H), 2.94 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.06 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.83 (m, 2H), 4.37~4.42 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１１４】
製造例68：エチル2-（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000085
シクロペンタノンを3-ペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例66で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.7g、60〜80％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.64~1.80 (m, 5H), 1.88~2.00 (m, 3H), 2.52 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.63 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.89~2.92 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.59~4.66 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１１５】
製造例69：2-（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）エタノール
0006311025.tif 000086
エチル2-（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル）アセテート （製造例68）をエチル2-（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いしては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.4g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.68~1.74 (m, 3H), 1.80~1.87 (m, 5H), 1.78~1.93 (m, 2H), 2.32~2.35 (m, 1H), 2.89 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.01 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.81~3.85 (m, 2H), 4.34~4.40 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１１６】
製造例70：エチル2-（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000087
シクロヘキサノンを3ペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例66で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.7g、60〜80％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.55-1.66 (m, 10H), 2.48 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.58 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.96~2.98 (m, 2H), 4.20 (q, J=6, 2H), 4.59~4.65 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１１７】
製造例71：2-（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）エタノール
0006311025.tif 000088
エチル2-（4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル）アセテート （製造例70）をエチル2-（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.0g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.55-1.66 (m, 10H), 1.82~1.90 (m, 2H), 2.32~2.34 (m, 1H), 2.92 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.08 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.82 (m, 2H), 4.38~4.42 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１１８】
製造例72：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000089
CH2Cl2（50ml）内にTiCl4（1M溶液、140ml、140mmol）の撹拌溶液にCH2Cl2（20ml）内に2-クロロフェノール（15g、116.68mmol）を-30℃で添加した。上記混合物を30分間攪拌した後、CH2Cl2（300ml）内に（1R）- （ - ） - メチルグリオキシレートハイドレート（26.87g。116.68mmol）を添加した。上記混合物にゆっくり室温に加温させ、一晩攪拌した。結果の混合物をH2Oで反応を終了させ、CH2Cl2で抽出し、H2Oで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をヘキサンに溶解させ、40℃で加温させた。上記混合物をゆっくりと0℃に冷却し、白色沈殿物にし、1時間攪拌し、ろ過した（26.7g、45〜70％、96％ee）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.75~1.90(m, 18H), 3.63(d, J=5.20, 1H)4.75~4.84(m, 1H), 5.34(d, J=5.5, 1H), 6.87(t, J=8.0, 1H), 7.13~7.18(m, 1H), 7.28~7.34(m, 1H)
【０１１９】
製造例73：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000090
THF（10ml）内に（S）- （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72、1.0g、2.95mol）の攪拌溶液に2-メトキシプロペン（1.06g、14.75mmol）、及びH2SO4の触媒量を35℃で添加した後、2時間攪拌した。結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（0.98g、80〜95％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.68~2.05(m, 24H), 4.76~4.86(m, 1H), 5.41(s, 1H), 6.86(t, J=8.0, 1H), 7.19~7.24(m, 1H), 7.27~7.32(m, 1H)
【０１２０】
製造例74：（S） - （8クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000091
THF（17ml）内に（S）- （（1S、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3 ]ディオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73、1.7g、4.46mmol）の撹拌溶液にLAH溶液（THF中2.4M、1.2ml、2.95mmol）を0℃で添加した。上記反応混合物を0℃で1時間撹拌した。結果の混合物を、飽和Na2SO4溶液で反応を終了させ、セライトでろ過した後、THFを除去した。残留物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（0.8g、70〜90％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.09 (t, J=6.6, 1H), 3.78~3.86 (m, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.95~5.02 (m, 1H), 6.86 (t, J=7.8, 1H), 6.90 (d, J=7.6, 1H), 7.25~7.29 (m, 1H)
【０１２１】
製造例75：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000092
（1S） - （+） - メチルグリオキシレート、モノハイドレート（Alfa Aesar、L19785）を（1R） - （ - ） - メチルグリオキシレートハイドレートの代わりに使用することを除いては、製造例72で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（6.1g、45〜70％、96％ee）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.75~1.90(m, 18H), 3.63(d, J=5.20, 1H), 4.75~4.84(m, 1H), 5.34(d, J=5.5, 1H), 6.87(t, J=8.0, 1H), 7.13~7.18(m, 1H), 7.28~7.34(m, 1H)
【０１２２】
製造例76：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000093
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例75）を（ S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例73で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.8g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.7~2.05(m, 24H), 4.76~4.86(m, 1H), 5.41(s, 1H), 6.86(t, J=8.0, 1H), 7.19~7.24(m, 1H), 7.27~7.32(m, 1H)
【０１２３】
製造例77：（R） - （8クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000094
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例76）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1 、3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.6g、70〜90％）を得た。
【０１２４】
製造例78：エチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000095
CH2Cl2内2-クロロフェノール（0.63g、4.9mmol）の撹拌溶液にエチルグリオキサール酸溶液（1.0ml、5.39mmol）を室温で添加した。次いで、上記反応混合物をCH2Cl2内TiCl4（1.47ml、1.47mmol）に-30℃で添加した。上記混合物を20時間攪拌した後、結果の混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（0.53g、45〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42 (t, J=6.4, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.06~4.31 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.88 (t, J=8.0, 1H), 7.04~7.10 (m, 1H), 7.21~7.25 (m, 1H)
【０１２５】
製造例79：エチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000096
エチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例78）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル） 2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例73で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 1.2g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.40(t, J=6.4, 3H), 1.52(s, 3H), 1.63(s, 3H), 4.06~4.31(m, 2H), 5.01(s, 1H), 6.87(t, J=8.0, 1H), 7.13~7.18(m, 1H), 7.28~7.34(m, 1H)
【０１２６】
製造例80：（8クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000097
エチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例79）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、 、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.5g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.09 (t, J=6.6, 1H), 3.78~3.86 (m, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.95~5.02 (m, 1H), 6.86 (t, J=7.8, 1H), 6.97 (d, J=7.6, 1H), 7.25~7.29 (m, 1H)
【０１２７】
製造例81：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ディオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000098
ベンゼン（30ml）内に（S）- （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72、3.0g、8.80mmol）の撹拌溶液に3-ペンタノン（1.52g、17.6mmol）、P2O5（6.25g、44.03mmol）、及びピリジニウムp-トルエンスルホネート（0.17g、0.87mmol）を添加した後、室温で2時間攪拌した。  
結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する標題化合物（3.6g、80から95％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10 (m, 28H), 4.70~4.85 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 7.18 (d, J=8.0, 1H), 7.28 (d, J=8.0, 1H)
【０１２８】
製造例82：（S） - （8クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000099
（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4 - カルボキシレート（製造例81）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [ 1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.8g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93 (t, J=7.6, 3H), 1.06 (t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86 (m, 2H), 1.86~1.97 (m, 2H), 2.13 (q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86 (m, 1H), 4.00~4.08 (m, 1H), 4.91~4.97 (m, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 6.92~6.97 (m, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H)
【０１２９】
製造例83：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ディオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000100
（R） - （1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例75）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いて、は、製造例81で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10 (m, 28H), 4.70~4.85 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.83 (t, J=7.8, 1H), 7.17 (d, J=8.0, 1H), 7.27 (d, J=8.0, 1H)
【０１３０】
製造例84：（R） - （8クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000101
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4 - カルボキシレート（製造例83）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [ 1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.2g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93 (t, J=7.6, 3H), 1.06 (t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86 (m, 2H), 1.86~1.97 (m, 2H), 2.13 (q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86 (m, 1H), 4.00~4.08 (m, 1H), 4.91~4.97 (m, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 6.92~6.97 (m, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H)
【０１３１】
製造例85：エチル8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000102
エチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ハイドロアセテート（製造例78）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（ 3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例81で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.1g、 80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.42(t, J=6.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.84(t, J=7.8, 1H), 6.92~6.97(m, 1H), 7.22~7.28(m, 1H)
【０１３２】
製造例86：（8クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000103
エチル8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例85）を（S） - （（1R、2S、5R）-2 - イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いて、は、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.2g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.84(t, J=7.80, 1H), 6.92~6.97(m, 1H), 7.22~7.28(m, 1H)
【０１３３】
製造例87：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2、1'-シクロペンタン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000104
シクロペンタノンを3-ペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例81で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（3.7g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.71 (d, J=6.8, 3H), 0.84 (d, J=7.2, 3H), 0.90 (d, J=6.4, 3H), 0.99~1.15 (m, 2H), 1.41~2.33 (m, 15H), 2.80 (t, J=7.4, 1H), 4.77~4.87 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.85 (t, J=8.0, 1H), 7.18~7.23 (m, 1H), 7.26~7.31(m, 1H)
【０１３４】
製造例88：（S） - （8クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000105
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-カルボキシレート（製造例87）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、70 〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.72~1.98(m, 2H), 2.02~2.17(m, 2H), 2.21~2.30(m, 1H), 3.78~3.88(m, 1H), 4.01~4.09(m, 1H), 4.96~5.06(m, 1H), 6.87(t, J=7.8, 1H), 6.96(d, J=7.6, 1H), 7.26(d, J=7.6, 1H)
【０１３５】
製造例89：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2、1'-シクロペンタン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000106
シクロペンタノンを3-ペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例83で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.5g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.72 (d, J=6.8, 3H), 0.84 (d, J=7.2, 3H), 0.91 (d, J=6.4, 2H), 0.99~1.15 (m, 2H), 1.41~2.33 (m, 15H), 2.8 (t, J=7.4, 1H), 4.77~4.87 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.18~7.23 (m, 1H), 7.26~7.31 (m, 1H)
【０１３６】
製造例90：（R） - （8クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000107
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-カルボキシレート（製造例89）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、70 〜90％）を得た。  
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.72~1.98 (m, 4H), 2.02~2.17 (m, 4H), 2.21~2.30 (m, 1H), 3.78~3.88 (s, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.96~5.06 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.8, 1H), 6.96 (d, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
【０１３７】
製造例91：エチル8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000108
エチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例78）を（R） - （1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2- （3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例75）の代わりに使用することを除いては、製造例87で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.5g 、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.31 (t, J=7.1, 3H), 1.67~1.69 (m, 2H), 1.71~1.72 (m, 2H), 1.91~1.97 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.1, 2H), 5.25~5.30 (m, 1H), 7.00 (dd, J=7.9, 1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.9, 7.5, 1H), 7.55 (dd, J=7.5, 1.3, 1H)
【０１３８】
製造例92：（8クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000109
エチル8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-カルボキシレート（製造例91）を（S） - （（1R、2S、 5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.1g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.72~1.98 (m, 4H), 2.02~2.17 (m, 4H), 2.21~2.30 (m, 1H), 3.78~3.88 (s, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.96~5.06 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.8, 1H), 6.96 (d, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
【０１３９】
製造例93：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2、1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000110
シクロヘキサノンをシクロペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例87で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.8g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (d, J=6.9, 3H), 1.34~1.36 (m, 2H), 1.46~50 (m, 5H), 1.52~1.59 (m, 4H), 1.67~1.79 (m, 6H), 1.85~1.97 (m, 2H), 5.09 (q, J=2.8, 1H), 5.55~5.59 (m, 1H), 7.01 (dd, J=7.9, J=1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.9, 7.5, 1H), 7.54 (dd, J=7.5, 1.3, 1H) 
【０１４０】
製造例94：（S） - （8クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000111
（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート（製造例93）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.3g、70 〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52~1.58 (m, 3H), 1.74~1.92 (m, 6H), 1.98~2.06 (m, 1H), 2.12~2.15 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 4.99~5.01 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95~6.98 (m, 1H), 7.27~7.29 (m, 1H)
【０１４１】
製造例95：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2、1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000112
シクロヘキサノンをシクロペンタノンの代わりに使用することを除いては、製造例89で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.4g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (d, J=6.9, 3H), 1.34~1.36 (m, 2H), 1.46~50 (m, 5H), 1.52~1.59 (m, 4H), 1.67~1.79 (m, 6H), 1.85~1.97 (m, 2H), 5.09 (q, J=2.8, 1H), 5.55~5.59 (m, 1H), 7.01 (dd, J=7.9, J=1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.9, 7.5, 1H), 7.54 (dd, J=7.5, 1.3, 1H) 
【０１４２】
製造例96：（R） - （8クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000113
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート（製造例95）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.1g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52~1.58 (m, 3H), 1.74~1.92 (m, 6H), 1.98~2.06 (m, 1H), 2.12~2.15 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 4.99~5.01 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95~6.98 (m, 1H), 7.27~7.29 (m, 1H)
【０１４３】
製造例97：エチル8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000114
エチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例78）を（R） - （1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2- （3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例75）の代わりに使用することを除いては、製造例95で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.2g 、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.31 (t, J=7.1, 3H), 1.47~1.49 (m, 3H), 1.52~1.59 (m, 3H), 1.75~1.79 (m, 2H), 1.84~1.89 (m, 1H), 1.96~2.05 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.1, 2H), 5.46~5.54 (m, 1H), 7.00 (dd, J=7.9, 1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.8, 7.5, 1H), 7.54 (dd, J=7.5, 1.3, 1H)
【０１４４】
製造例98：（8クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000115
エチル8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート（製造例97）を（S） - （（1R、2S、 5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.6g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52~1.58 (m, 3H), 1.74~1.92 (m, 6H), 1.98~2.06 (m, 1H), 2.12~2.15 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 4.99~5.01 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95~6.98 (m, 1H), 7.27~7.29 (m, 1H)
【０１４５】
製造例99：3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
0006311025.tif 000116
アセトニトリル（200ml）内に2-クロロフェノール（20.0g、155.60mmol）の撹拌溶液にMgCl2（22.2g、233.35mmol）、及びトリエチルアミン（59.03g、583.39mmol）を室温で添加した。上記混合物にパラホルムアルデヒド（31.52g、1.05mol）を添加した後、4時間還流させた。結果の混合物を室温に冷却させ、2N HClで反応を終了させ、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（16.7g、60〜80％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.01 (t, J=7.8, 1H), 7.49~7.56 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.0, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.50 (s, 1H)
【０１４６】
製造例100：2-（ベンジルオキシ）-3-クロロベンズアルデヒド
0006311025.tif 000117
アセトニトリル（165ml）内に3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド（製造例99、16.5g、106.98mmol）の撹拌溶液ベンジルブロマイド（19.21g、112.33mmol）、及びK2CO3（17.74g、128.38mmol）を室温で連続的に添加した。上記混合物を加熱して還流させた後、4時間攪拌した。結果の混合物を室温に冷却させ、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（22.4g、80〜95％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.16 (s, 2H), 7.18~7.23 (m, 1H), 7.35~7.45 (m, 5H), 7.66~7.71 (m, 2H), 7.71~7.76 (m, 1H), 10.12 (d, J=0.8, 1H)
【０１４７】
製造例101：エチル3-（2-（ベンジルオキシ）-3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト
0006311025.tif 000118
2-（ベンジルオキシ）-3-クロロベンズアルデヒド（製造例100）を2-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド（製造例61）の代わりに使用することを除いては、製造例62で記載されたのように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J=7.2, 1H), 2.55~2.80 (m, 2H), 3.30 (d, J=3.6, 1H), 4.15 (q, J=7.2, 2H), 4.98 (d, J=10.8, 1H), 5.16 (d, J=10.8, 1H), 5.29~5.34 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.0, 1H), 7.34~7.55 (m, 8H)
【０１４８】
製造例102：エチル3-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト
0006311025.tif 000119
エチル3-（2-（ベンジルオキシ）-3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト（製造例101）をエチル4-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例62）の代わりに使用することを除いては、製造例63で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（3.6g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.2, 1H), 2.70~2.90 (m, 2H), 4.20 (q, J=7.2, 2H), 4.33 (d, J=4.0, 1H), 5.30~5.40 (m, 1H), 6.83 (t, J=7.8, 1H,), 7.06~7.12 (m, 1H), 7.23~7.31 (m, 1H)
【０１４９】
製造例103：エチル2-（8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000120
THF（20ml）内にエチル3-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト（製造例102、2g、8.17mmol）の撹拌溶液に2-メトキシプロペン（1.6 ml、16.34mmol）、及びピリジニウムp-トルエンスルホネート（0.16g、0.82mmol）を添加した後、室温で4時間撹拌した。結果の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（2.0g、70〜90％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30 (t, J=6.8, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.71~2.77 (m, 1H), 2.89~2.94 (m, 1H), 4.23 (q, J=6.8, 2H), 5.38~5.41 (m, 1H), 6.85 (t, J=8.0, 1H), 6.93 (d, J=8.0, 1H), 7.26~7.29 (m, 1H)
【０１５０】
製造例104：2-（8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000121
エチル2-（8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート（製造例103）をエチル2-（2,2-ジメチル-4 、5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（1.6g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3):. δ1.53 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.0~2.08 (m, 1H), 2.28~2.36 (m, 1H), 3.80~3.85 (m, 2H), 5.16~5.18 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95 (d, J=7.6, 1H), 7.26~7.28 (m, 1H)
【０１５１】
製造例105：エチル2-（8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000122
エチル3-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト（製造例102）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例81で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 1.5g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.95 (t, J=7.6, 3H), 1.06 (t, J=7.6, 3H), 1.77~1.85 (m, 2H), 1.87~1.94 (m, 2H), 2.01~2.08 (m, 1H), 2.30~2.36 (m, 1H), 3.8~3.88 (m, 2H), 5.11~5.14 (m, 1H), 6.85 (t, J=8.0, 1H), 6.93 (d, J=7.6, 1H), 7.25~7.28 (m, 1H)
【０１５２】
製造例106：2-（8-クロロ-2,2-ジメチル-4 H-ベンゾ[d][1,3]ジオーキシン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000123
2-（8-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート（製造例105）をエチル2-（2,2-ジメチル-4 、5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（1.6g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (t, J=7.6, 3H), 1.0 (t, J=7.6, 3H), 1.29 (t, J=8.0, 3H), 1.78~1.9(m, 4H), 2.68~2.74 (m, 1H), 2.91~2.95(m, 1H), 4.22(q, J=7.2, 2H), 5.33~5.36 (m, 1H), 6.82 (t, J=8.0, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.25~7.27 (m, 1H) 
【０１５３】
製造例107：エチル2-（8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）アセテート
0006311025.tif 000124
エチル3-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト（製造例102）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例87で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 2.7g、40〜60％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.0, 3H), 1.67~1.96 (m, 6H), 1.98~2.07 (m, 1H), 2.14~2.25 (m, 1H), 2.69~2.77 (m, 1H), 2.85~2.94 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2, 2H), 5.37~5.42 (m, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 6.90 (d, J=7.6, 1H), 7.25 (d, J=7.6, 1H)
【０１５４】
製造例108：2-（8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）エタノール
0006311025.tif 000125
エチル2-（8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロペンタン] -4-イル）アセテート（製造例107）をエチル2-（2、 2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.2g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.72-1.95(m, 6H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.18-2.35(m, 2H), 3.75-3.88(m, 2H), 5.14-5.19(m, 1H), 6.85(t, J=7.8, 1H), 6.92(d, J=7.6, 1H), 7.23-7.26(m, 1H)
【０１５５】
製造例109：エチル2-（8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）アセテート
0006311025.tif 000126
エチル3-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト（製造例102）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例93で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 3.6g、45〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.2, 3H), 1.43~1.95 (m, 12H), 2.65~2.75 (m, 1H), 2.85~2.95 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2, 2H), 5.35~5.40 (m, 1H), 6.81 (t, J=7.8, 1H), 6.86~6.92 (m, 1H), 7.23~2.27 (m, 1H)
【０１５６】
製造例110：2-（8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）エタノール
0006311025.tif 000127
エチル2-（8-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2,1'-シクロヘキサン] -4-イル）アセテート（製造例109）をエチル2-（2、 2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.6g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42~1.63 (m, 4H), 1.64~1.75 (m, 1H), 1.75~1.91 (m, 4H), 2.92~2.08 (m, 2H), 2.25~2.50 (m, 2H), 3.78~3.92 (m, 2H), 5.12~5.19 (m, 1H), 6.85 (t, J=7.8, 1H), 6.92 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.28 (m, 1H)
【０１５７】
製造例111：2-（2-（ベンジルオキシ）-3-クロロフェニル）アセトアルデヒド
0006311025.tif 000128
3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド（製造例99）を2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（製造例13）の代わりに使用することを除いては、製造例61で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（2.1g、55〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.72 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.92~7.03 (m, 1H) 7.19~7.21 (m, 1H), 7.25~7.39 (m, 2H), 7.40~7.47 (m, 4H), 9.87 (s, 1H)
【０１５８】
製造例112：エチル4-（2-（ベンジルオキシ）-3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシブタノエート
0006311025.tif 000129
2-（2-（ベンジルオキシ）-3-クロロフェニル）アセトアルデヒド（製造例111）を2-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド（製造例61）の代わりに使用することを除いては、製造例62で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.4g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.2, 3H), 2.42~2.56 (m, 1H), 2.91~3.01 (m, 2H), 3.07 (d, J=4.0, 1H), 4.14 (q, J=7.2, 2H), 4.35~4.42 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.93~6.97 (m, 2H), 7.21~7.25 (m, 2H), 7.32~7.47 (m, 5H)
【０１５９】
製造例113：エチル4-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタノエート
0006311025.tif 000130
エチル4-（2-（ベンジルオキシ）-3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例112）をエチル4-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例62）の代わりに使用することを除いては、製造例63で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.1g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 2.41~2.52 (m, 2H), 2.81~3.01 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 4.03 (q, J=7.2, 2H), 4.26 (q, J=7.2, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.93~6.97 (m, 1H), 7.21~7.25 (m, 1H), 7.29 (s, 1H)
【０１６０】
製造例114：エチル2-（9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000131
エチル4-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例113）をエチル3-ヒドロキシ-4-（2-ヒドロキシフェニル）ブタノエート（製造例63 ）の代わりに使用することを除いては、製造例64で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.7g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.53 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.62 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.91~2.94 (m, 2H), 4.19 (q, J=6.0, 2H), 4.59~4.65 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１６１】
製造例115：2-（9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000132
エチル2-（9-クロロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例114）をエチル2-（2,2 - ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同一方法を行って、標題化合物（0.4g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.46 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.79~1.91 (m, 2H), 2.32~2.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.00 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.80~3.83 (m, 2H), 4.34~4.45 (m, 1H), 7.03~7.10 (m, 2H), 7.14~7.19 (m, 1H)
【０１６２】
製造例116：エチル2-（9-クロロ-2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000133
エチル4-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例113）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例81で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 1.5g、60〜80％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.92~0.97 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.65~1.73 (m, 4H), 2.50 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.59 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.93~2.99 (m, 2H), 4.21 (q, J=6.0, 2H), 4.58~4.64 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１６３】
製造例117：（9クロロ-2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000134
エチル2-（9-クロロ-2,2-ジエチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例116）をエチル2-（2、 2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.1g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.90~0.96 (m, 6H), 1.61~1.70 (m, 4H), 1.80~1.89 (m, 2H), 2.33~2.35 (m, 1H), 2.93 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.06 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.83 (m, 2H), 4.37~4.43 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１６４】
製造例118：エチル2-（9クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン]4-イル）アセテート
0006311025.tif 000135
エチル4-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例113）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例87で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 1.2g、60〜80％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.63~1.80 (m, 5H), 1.89~1.99 (m, 3H), 2.52 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.65 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.88~2.92 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.60~4.66 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１６５】
製造例119： （9クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン]4-イル）エタノール
0006311025.tif 000136
エチル2-（9クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン]4-イル）アセテート（製造例118）をエチル2-（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いしては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.7g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67~1.74 (m, 3H), 1.80~1.87 (m, 5H), 1.80~1.93 (m, 2H), 2.31~2.35 (m, 1H), 2.88 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.00 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.80~3.86 (m, 2H), 4.33~4.40 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１６６】
製造例120： エチル、2-（9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン]4イル）アセテート
0006311025.tif 000137
エチル4-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシブタノエート（製造例113）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例93で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（ 1.0g、60〜80％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.53~1.65 (m, 10H), 2.49 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.58 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.93~2.99 (m, 2H), 4.21 (q, J=6, 2H), 4.58~4.63 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１６７】
製造例121： （9クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロヘキサン]4-イル）エタノール
0006311025.tif 000138
エチル、2-（9-クロロ-4,5-ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシセピン-2,1'-シクロペンタン]4-イル）アセテート （製造例120）をエチル2-（2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）アセテート（製造例64）の代わりに使用することを除いしては、製造例65で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.6g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.54~1.66 (m, 10H), 1.81~1.90 (m, 2H), 2.31~2.35 (m, 1H), 2.91 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.08 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.82 (m, 2H), 4.36~4.43 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
【０１６８】
製造例122：エチル2-（4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000139
3-クロロフェノールを2-クロロフェノールの代わりに使用することを除いては、製造例78で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.6g、45〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42(t, J=6.4, 3H), 4.05(s, 1H), 4.06~4.31(m, 2H), 5.27(s, 1H), 6.74~6.88(m, 2H), 6.94~7.27(m, 1H), 7.68(s, 1H)
【０１６９】
製造例123：エチル7-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000140
エチル2-（4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例122）をエチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例78 ）の代わりに使用することを除いては、製造例79で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.6g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42(t, J=6.4, 3H), 1.52(s, 3H), 1.63(s, 3H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.91~6.96(m, 1H), 7.04~7.06(m, 1H), 7.17~7.22(m, 1H)
【０１７０】
製造例124：（7-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000141
チル7-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例123）をエチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[ d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例79）の代わりに使用することを除いては、製造例80で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.4g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.19 (q, J=4.4, 1H), 3.80~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 5.00 (q, J=3.2, 1H), 6.85 (dd, J=1.0, 8.2, 1H), 7.04~7.06 (m, 1H), 7.17~7.22 (m, 1H)
【０１７１】
製造例125：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000142
4-クロロフェノールを2-クロロフェノールの代わりに使用することを除いては、製造例75で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（5.2g、45〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.76~0.73 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 5H), 1.48-1.44 (m, 4H), 1.60 (S, 3H), 1.63 (S, 3H), 2.06~1.71 (m, 3H), 4.86~4.78 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.2 (d, J=9.2, 1H), 7.29 (d, J=5.6, 1H)
【０１７２】
製造例126：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000143
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例125）を（ S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例76で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.7g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.73~0.76 (m, 2H), 0.85~0.93 (m, 8H), 1.02~1.14 (m, 2H), 1.44~1.48 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.71~1.94 (m, 2H), 1.71~2.06 (m, 4H), 4.86~4.80 (m, 1H), 5.36 (d, J=4.8, 1H), 6.77 (d, J=8.8, 1H), 7.17 (dd, J=8.8, 2, 1H), 7.34 (dd, J=10.8, 1.6, 1H)
【０１７３】
製造例127：（R） - （6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000144
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例126）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1 、3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.1g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.86~3.77 (m, 1H), 4.19~4.12 (m, 1H), 4.95 (tq, J=3.2, 1H), 6.08 (d, J=5.6, 1H), 7.06 (d, J=2.4, 1H), 7.16 (dd, J=9.6, 8.4, 1H)
【０１７４】
製造例128：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000145
4-クロロフェノールを2-クロロフェノールの代わりに使用することを除いては、製造例72で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.8g、45〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.73~0.76 (m, 2H), 0.85~0.93 (m, 5H), 1.44~1.48 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.71~2.06 (m, 3H), 4.78~4.86 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.20 (d, J=9.2, 1H), 7.29 (d, J=5.6, 1H)
【０１７５】
製造例129：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000146
（（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例128）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用していることを除いては、製造例76で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.9g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.73~0.76 (m, 2H), 0.85~0.93 (m, 8H), 1.02~1.14 (m, 2H), 1.44~1.48 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.71~1.94 (m, 2H), 1.71~2.06 (m, 4H), 4.86~4.80 (m, 1H), 5.36 (d, J=4.8, 1H), 6.77 (d, J=8.8, 1H), 7.17 (dd, J=8.8, 2, 1H), 7.34 (dd, J=10.8, 1.6, 1H)
【０１７６】
製造例130：（S） - （6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000147
（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例129）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1 、3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.4g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.86~3.77 (m, 1H), 4.19~4.12 (m, 1H), 4.95 (qt, J=3.2, 1H), 6.08 (d, J=5.6, 1H), 7.06 (d, J=2.4, 1H), 7.16 (dd, J=9.6, 8.4, 1H)
【０１７７】
製造例131：エチル2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000148
4-クロロフェノールを2-クロロフェノールの代わりに使用することを除いては、製造例78で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（6.3g、45〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42(t, J=6.4, 3H), 4.05(s, 1H), 4.06~4.31(m, 2H), 5.27(s, 1H), 6.74~6.88(m, 2H), 7.20~7.27(m, 1H), 7.39(s, 1H)
【０１７８】
製造例132：エチル6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000149
エチル2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例131）をエチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例78 ）の代わりに使用することを除いては、製造例79で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（5.69g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42(t, J=6.4, 3H), 1.52(s, 3H), 1.63(s, 3H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.26(m, 1H), 7.45(m, 1H)
【０１７９】
製造例133：（6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000150
エチル6-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例132）をエチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[ d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例79）の代わりに使用することを除いては、製造例80で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（3.0g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.86~3.77 (m, 1H), 4.19~4.12 (m, 1H), 4.95 (qt, J=3.2, 1H), 6.08 (d, J=5.6, 1H), 7.06 (d, J=2.4, 1H), 7.46 (s, 1H)
【０１８０】
製造例134：（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ディオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000151
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例125）を（ S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例81で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.3g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10(m, 28H), 4.70~4.85(m, 1H), 5.37(s, 1H), 6.83(t, J=7.8, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
【０１８１】
製造例135：（R） - （6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000152
（R） - （（1S、2R、5S）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4 - カルボキシレート（製造例134）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [ 1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.5g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
【０１８２】
製造例136：（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ディオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000153
（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例128）を（ S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例81で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.0g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10(m, 28H), 4.70~4.85(m, 1H), 5.37(s, 1H), 6.83(t, J=7.8, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
【０１８３】
製造例137：（S） - （6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000154
（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4 - カルボキシレート（製造例136）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [ 1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例73）の代わりに使用することを除いては、製造例74で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.6g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.40, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
【０１８４】
製造例138：エチル6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000155
エチル2-（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例131）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2- （3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例81で記載されたように、実質的に 同じ方法を行って、標題化合物（0.9g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.42(t, J=6.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.92~6.97(m, 1H), 7.22~7.28(m, 1H), 7.44(s, 1H)
【０１８５】
製造例139：（6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000156
エチル6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例138）をエチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例79）の代わりに使用することを除いては、製造例80で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.0g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.40), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
【０１８６】
製造例140：エチル6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2.1'-サイクルペンタン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000157
エチル6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例138）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例87で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.7g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.31(t, J=7.1, 3H) 1.67~1.70(m, 4H), 1.89~1.95(m, 4H), 4.14~4.20(m, 2H), 5.25(s, 1H), 6.99~7.07(m, 3H)
【０１８７】
製造例141：（6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2.1'-サイクルペンタン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000158
エチル6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2.1'-サイクルペンタン] -4-カルボキシレート（製造例140）をエチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H - ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例79）の代わりに使用することを除いては、製造例80で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.0g 、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.62~1.75(m, 4H), 1.86~1.98(m, 4H), 4.02(d, J=4.4, 2H), 4.79(t, J=4.4, 1H), 7.00~7.38(m, 3H)
【０１８８】
製造例142：エチル6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2.1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート
0006311025.tif 000159
エチル6-クロロ-2,2-ジエチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例138）を（S） - （1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例93で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.7g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30(t, J=7.12, 3H), 1.47~1.59(m, 6H), 1.75~1.96(m, 4H), 4.17(q, J=7.11, 2H), 5.45(s, 1H), 7.01~7.11(m, 3H)
【０１８９】
製造例143：（6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2.1'-シクロヘキサン] -4-イル）メタノール
0006311025.tif 000160
エチル6-クロロ-4H-スピロ[ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-2.1'-シクロヘキサン] -4-カルボキシレート（製造例142）をエチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H - ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例79）の代わりに使用することを除いては、製造例80で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.0g 、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.47~1.59(m, 6H), 1.74~1.93(m, 4H), 1.02(d, J=5.2, 2H), 5.12(t, J=5.24, 1H), 7.01~7.38(m, 3H)
【０１９０】
製造例144：エチル2-（5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート
0006311025.tif 000161
4-フルオロフェノールを2-クロロフェノールの代わりに使用することを除いては、製造例78で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（5.2g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=8.0, 3H), 4.32~4.15 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.86~6.83 (m, 1H), 6.98~6.91 (m, 2H)
【０１９１】
製造例145：エチル6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000162
エチル2-（5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例144）をエチル2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例78）の代わりに使用することを除いては、製造例79で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（5.2g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (t, J=8.0, 3H) 1.53 (s, 3H) 1.64 (s, 3H) 4.33 (q, J=6.0, 2H) 5.42 (s, 1H) 6.88~6.79 (m 1H) 6.97~6.92 (m 1H) 7.10 (d, J=8.0, 1H)
【０１９２】
製造例146：（6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000163
エチル6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例145）をエチル8-クロロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例79）の代わりに使用することを除いては、製造例80で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.2g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50(s, 3H) 1.62 (s, 3H), 2.18~2.14 (m, 1H), 3.86~3.72 (m, 1H), 4.06~3.94 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.81~6.78 (m, 2H), 6.91 (dt, J=8.4, 1H)
【０１９３】
製造例147：5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
0006311025.tif 000164
4-フルオロフェノールを2-クロロフェノールの代わりに使用することを除いては、製造例99で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（16.7g、60〜80％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.08~7.05 (dd, J=3.2, 7.2, 1H), 7.32~7.26 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)
【０１９４】
製造例148：2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロベンズアルデヒド
0006311025.tif 000165
5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド（製造例147）を3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド（製造例99）の代わりに使用することを除いては、製造例100で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（15.4g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.19 (s, 2H), 6.79~6.90 (m, 3H), 7.29~7.49 (m, 5H), 9.54(s, 1H)
【０１９５】
製造例149：2-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）アセトアルデヒド
0006311025.tif 000166
2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロベンズアルデヒド（製造例148）を2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（製造例13）の代わりに使用することを除いては、製造例61で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（1.0g、50〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.74 (d, J=2.0, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.79~6.83 (m, 2H), 6.87~6.90 (m, 1H), 7.3~7.42 (m, 5H), 9.76 (s, 1H)
【０１９６】
製造例150：2-アリル-1-（ベンジルオキシ）-4-フルオロベンゼン
0006311025.tif 000167
2-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）アセトアルデヒド（製造例149）を2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（製造例13）の代わりに使用することを除いては、製造例14で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.9g、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.14 (d, J=6.4, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.91~6.01 (m, 1H), 6.79~6.83 (m, 2H), 6.87~6.90 (m, 1H), 7.3~7.42 (m, 5H)
【０１９７】
製造例151：3-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）プロパン-1,2-ジオール
0006311025.tif 000168
2-アリル-1-（ベンジルオキシ）-4-フルオロベンゼン（製造例150）を1-（ベンジルオキシ）-2-ビニルベンゼン（製造例14）の代わりに使用することを除いては、製造例25で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（0.8g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.07~2.09 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.81 (d, J=6.4, 2H), 3.40~3.44 (m, 1H), 3.54~3.57 (m, 1H), 3.87 (br s, 1H), 5.05 (q, J=11.2, 2H), 6.82~6.87 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.30~7.41 (m, 5H)
【０１９８】
製造例152：3-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシプロピルピバレート
0006311025.tif 000169
3-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）プロパン-1,2-ジオール（製造例151）を3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-1,2-ジオール（製造例2）の代わりに使用することを除いては、製造例3で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.6g、75〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.20 (s, 9H), 2.37 (br s, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.00~4.04 (m, 1H), 4.09~4.14 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.82~6.87 (m, 2H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.8, 1H), 7.30~7.41 (m, 5H)
【０１９９】
製造例153：3-（5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシプロピルピバレート
0006311025.tif 000170
3-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシプロピルピバレート（製造例152）を3-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-2-ヒドロキシプロピルピバレート（製造例3）の代わりに使用することを除いては、製造例4で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（2.2g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.20 (s, 9H), 2.37 (br s, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.00~4.04 (m, 1H), 4.09~4.14 (m,2H), 6.81~6.87 (m, 3H), 7.62 (s, 1H)
【０２００】
製造例154：（7-フルオロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート
0006311025.tif 000171
3-（5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシプロピルピバレート（製造例153）を2-ヒドロキシ-3-（2-ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート（製造例4）代わりに使用することを除いては、製造例5で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.8g、75〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.22 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.78~2.85 (m, 1H), 2.96 (dd, J=3.8, 15.8, 1H), 4.14 (d, J=5.2, 2H), 4.43~4.49 (m, 1H), 6.77~6.87 (m, 3H)
【０２０１】
製造例155：（7-フルオロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000172
（7-フルオロ-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例154）を（2,2-ジメチル - 4,5-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]ジオキシセピン-4-イル）メチルピバレート（製造例5）の代わりに使用することを除いては、製造例6で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（1.1g、75〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 2.79~2.89 (m, 2H), 3.55~3.66 (m, 2H), 4.23~4.29 (m, 1H), 6.79~6.90 (m, 3H)
【０２０２】
製造例156：エチル3-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト
0006311025.tif 000173
2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロベンズアルデヒド（製造例148）を2-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（製造例13）の代わりに使用することを除いては、製造例48で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物（3.0g、80〜100％）を得た。
同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J=7.0, 3H), 2.65~2.75 (m, 1H), 2.85~2.91 (m, 1H), 3.49 (d, J=5.2, 1H), 4.09~4.22 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.41~5.49 (m, 1H), 6.91~6.94 (m, 1H), 6.97~7.02 (m, 2H), 7.21~7.28 (m, 5H)
【０２０３】
製造例157：エチル3-（5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト
0006311025.tif 000174
3-（2-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト（製造例156）を（R）-1-（2-（ベンジルオキシ）フェニル-2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（製造例16）の代わりに使用することを除いては、製造例17で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.9g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30 (t, J=7.2, 3H), 2.68~2.77 (m, 1H), 2.92~3.02 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.2, 1H), 4.48 (s, 1H), 5.24 (dd, J=2.8, 10.0, 1H), 6.82~6.92 (m, 2H), 6.95~7.02 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)
【０２０４】
製造例158：エチル2-（6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート
0006311025.tif 000175
エチル3-（5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル）-3-ヒドロキシプロパノラマエイト（製造例157）を（R）-2-（2-（tert - ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ヒドロキシロキシーエチル）フェノール（製造例17）の代わりに使用することを除いては、製造例18で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.7g、55〜85％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.0, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.71 (q, J=8.1, 1H), 2.92 (q, J=6.4, 1H), 4.15~4.28 (m, 2H), 5.38 (q, J=4.2, 1H), 6.79~6.84 (m, 2H), 6.87~6.93 (m, 1H)
【０２０５】
製造例159：2-（6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）エタノール
0006311025.tif 000176
エチル2-（6-フルオロ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート（製造例158）を2-（2,2-ジメチル-4H - ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート（製造例50）の代わりに使用することを除いては、製造例51で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.3 g、75〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.49 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.99~2.09 (m, 1H), 2.27~2.35 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 5.13 (q, J=3.7, 1H), 6.73~6.80 (m, 2H), 6.87~6.92 (m, 1H)
【０２０６】
製造例160：エチル2-ヒドロキシ-2-（2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）アセテート
0006311025.tif 000177
4-メトキシフェノールを2-クロロフェノールの代わりに使用することを除いては、製造例78で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.9g、45〜70％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=4.0, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.11~4.49 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.80~6.86 (m, 2H)
【０２０７】
製造例161：エチル6-メトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート
0006311025.tif 000178
エチル2-ヒドロキシ-2-（2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）アセテート（製造例160）を（S） - （（1R、2S、5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル）2-（3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）-2-ヒドロキシアセテート（製造例72）の代わりに使用することを除いては、製造例73で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（5.26g、80〜100％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (t, J=8.0, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.34 (q, J=9.0, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.70~6.83 (m, 2H), 6.84 (s, 1H)
【０２０８】
製造例162：（6-メトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール
0006311025.tif 000179
エチル6-メトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-カルボキシレート（製造例161）をエチル2-（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[ d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）アセテート（製造例50）の代わりに使用することを除いては、製造例51で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（4.26g、70〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.09~2.12 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.84~3.95 (m, 1H), 4.02~4.41 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.79 (s, 2H)
【０２０９】
実施例1：（（R）-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メチルスルメイト
アセトニトリル（5.2ml、99.18mmol）をフラスコに添加して0℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（2.6ml、29.7mmol）及びギ酸（1.2ml、31.7mmol）を滴下して添加し、室温で6時間撹拌した。 N、N-ジメチルアセトアミド（9.2ml、99.2mmol）内に（R）- （2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4-イル）メタノール（製造例19、 2.9g、9.9mmol）を0℃でゆっくりと添加し、室温で1時間攪拌した。上記反応混合物をH2Oで反応を終了させ、EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物（3.2g、50〜80％）を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.44~4.49 (m, 1H), 4.62~4.66 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.19~5.21 (m, 1H), 6.84~6.86 (m, 1H), 6.93~6.97 (m, 1H), 7.07~7.09 (d, J=8.0, 1H), 7.20~7.24 (m, 1H)
【０２１０】
【表１】
0006311025.tif 000180
0006311025.tif 000181
0006311025.tif 000182
0006311025.tif 000183
【０２１１】
【表２】
0006311025.tif 000184
0006311025.tif 000185
0006311025.tif 000186
0006311025.tif 000187
0006311025.tif 000188
0006311025.tif 000189
0006311025.tif 000190
0006311025.tif 000191
0006311025.tif 000192
0006311025.tif 000193
0006311025.tif 000194
0006311025.tif 000195
0006311025.tif 000196
0006311025.tif 000197
0006311025.tif 000198
0006311025.tif 000199
【０２１２】
実施例58：ナトリウム（R）- （（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオーキシン-4-イル）メトキシ）スルホニル）アミドトリハイドレート
0006311025.tif 000200
MTBEとIPA（0.91L、3：1、v/ v）の混合物内に（（R）-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオーキシン-4−イル）メチルスルメイト（実施例1、91.3g、0.33mol）の攪拌溶液に6N NaOH水溶液（52ml、0.314mol）を室温で添加した後、1時間、0℃で攪拌した。結果の混合物の溶媒を除去した。濃縮された残留物にIPA（46ml）を室温で添加した後、30分間攪拌した。上記混合物にMTBE（867ml）を添加した後、1時間室温で攪拌した。固体生成物を濾過し、自然乾燥して標題化合物（111g、85〜99％）を得た。
水の含量：15.42%, 3.0 H2O, MP: 1st 51~52℃, 2nd 133~135.4℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 4.15 (dd, J=6.0, 11.2, 1H), 4.33 (dd, J=2.4, 11.2, 1H), 5.22 (dd, J=2.4, 6.0, 1H), 6.79 (d, J=8.0, 1H), 6.98 (t, J=7.2, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H)
実施例58に記載された方法に基づいて、実施例59〜69の下記の化合物を製造した：
【０２１３】
【表３】
0006311025.tif 000201
0006311025.tif 000202
0006311025.tif 000203
0006311025.tif 000204
【０２１４】
実施例70：カリウム（R） - （（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオーキシン-4−イル）メトキシ）スルホニル）アミド
0006311025.tif 000205
250mlフラスコに、カリウムヒドロキシド（0.66g、11.7mmol）、エタノール（32ml）を添加した。 （（R）-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオーキシン-4−イル）メチルスルファメート（実施例1、3.2g、11.7mmol）を室温で添加した。上記反応物を1時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。メチル - 決め - ブチルエーテル（64ml）、H2O（0.26ml）を添加し、18時間室温で攪拌した。固体を形成させ、濾過した後、メチル - 決め - ブチルエーテルで洗浄して標題化合物（2.8g、85％）を得た。 mp156.5〜158.1℃
1H NMR (400MHz, D2O): δ1.56 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 4.27~4.31 (m, 1H), 4.47 (dd, J=11.4, 2.4, 1H), 5.35~5.37 (m, 1H), 6.93 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.13 (m, 1H), 7.31~7.34 (m, 2H)
【０２１５】
実施例71：カリウム（S） - （（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオーキシン-4−イル）メトキシ）スルホニル）アミド
0006311025.tif 000206
（（S）-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4−イル）メトキシ施設ニル）アミド（実施例2）を（（R）-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4−イル）メチルスルファメート（実施例1）の代わりに使用することを除いて、製造例70で記載されたように、実質的に同じ方法を行い、標題化合物の水（5.1g、80〜95％）を得た。 mp：153〜156℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.86 (dd, J=6.4, 10.8, 1H), 4.08 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 5.06~5.16 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0, 1H), 6.92 (t, J=7.6, 1H), 7.16 (t, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
【０２１６】
実施例72：カリウム（（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4−イル）メトキシ）スルホニル）アミド
0006311025.tif 000207
2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4−イル）メトキシ施設ニル）アミド（実施例3）を（（R）-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[ d] [1,3]ジオーキシン-4−イル）メチルスルファメート（実施例1）の代わりに使用することを除いて、製造例70で記載されたように、実質的に同じ方法を行って、標題化合物（1.1g 、80〜95％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.78 (dd, J=5.6, 12.0, 1H), 4.13 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 5.07~5.10 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0, 1H), 6.91 (t, J=7.6, 1H), 7.17 (t, J=8.0, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
【０２１７】
実施例73：リチウム（S） - （（（2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4−イル）メトキシ）スルホニル）アミド
0006311025.tif 000208
フラスコに、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.0Mの2.9ml、5.8mmol）をTHF中に（（S）-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオーキシン-4- ）メチルスルファメート（実施例2、1.6g、5.8mmol）の溶液に、室温でゆっくりと添加した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を濾過して回収し、乾燥させて標題化合物（1.8g、75〜90％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.86 (dd, J=6.4, 10.8, 1H), 4.09 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 5.06~5.08 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0, 1H), 6.91 (t, J=7.6, 1H), 7.17 (t, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=8.0, 1H
【０２１８】
実験例1：完全プロイント抗原補強剤（Complete Freund's Adjuvant、CFA） - 誘導炎症性痛症モデルでの抗異質痛活性（Antiallodynic Activity）評価
雄スープラグ - ダウリ（Sprague-Dawley）ラット（200-220g、Nara Bio、韓国）を手術前1週間飼いならし、実験中に食べ物と水を自由に食べるようにした。温度と湿度は、それぞれ24±2℃、50±10％に維持した。
【０２１９】
CFA-誘導炎症性痛症に少し変形されたNagakura et al。（2003）とGregory P. et al。 （2010）の手順を導入した。 CFA（sigma、米国）をイソフルレーンとNO2の流量比を4：4にして機体麻酔下で100μｍ体積で左の靴底（plantar）に注入した。模造（sham）対照群に100mlの生理食塩水を注入し、ビークル対照群は、ビークルの投与を除いて、CFA注入モデルと同様にした。
【０２２０】
触覚的敏感度（機械的異質痛、mechanical allodynia）を フォン・フレイモノフィラメント （von Frey monofilament）を利用して、処理前と後の評価し、動物は回避臨界値が4g未満のみ使用した。手術1週間後に、CFA-注入動物（n = 4〜6）、模造 - 手術動物（n = 12）とビークル - 手術動物（n = 17）を、各動物に対して3回ずつフォン・フレイモノフィラメントで触覚的敏感度を試験した。 すべての動物をステンレスメッシュチャンバー（stainless steel mesh chamber）に置いて試験ボックス内で30分間飼いならした。東側性後足（ipsilateral hind paw）の触覚的敏感度は7つのフォン・フレイモノフィラメント（0.4、1、2、4、6、8、及び15g）で容量高低法（up-and-down method）（Dixon、 1980）を用いて3回測定した。触覚的敏感度試験をDixon's方法（Dixon、1980）に基づいて実施した。それぞれの足に対して50％足回避臨界値を次の式を用いて計算した：[Xth] log = [vFr] log + ky、ここでは、[vFr]は、最後に使用されたフォン・フレイの力であり、k = 0.2249であり、これはフォン・フレイモノフィラメント間の平均間隔であり、（log単位で）、yは回避反応のパターンに応じた値である（Dixon、1980）。動物が最も高いフォン・フレイヘア（von Frey hair）（15g）に対して反応がない場合は、足を18.4gの値として指定した。
【０２２１】
実施例化合物の抗異質痛効果を10、30、及び60mg / kg（n = 4〜6）の服用量で、30％（v / v）PEGのビークルに体重あたり5μｍ/ gの体積で腹腔内投与して評価した。本試験を、化合物投与後の効果のピークタイム（0.5時間）で行った。
模造群（％対照）に対する相対値を計算して表4に示した。表4は、ラットでのCFA-誘導痛症モデルで、実施例化合物の抗異質痛効果を示す。
【０２２２】
【表４】
0006311025.tif 000209
0006311025.tif 000210
【０２２３】
実験例2：結紮モデル（Chung Model）での 抗異質痛活性評価
雄スープラグ - ダウリ（Sprague-Dawley）ラット（200-220g、Nara Bio、韓国）を手術前1週間飼いならし、実験中に食べ物と水を自由に食べるようにした。温度と湿度は、それぞれ24±2℃、50±10％に維持した。 神経病手術（脊椎神経結紮、SNL）モデルをKimとChung（1992）に記載された方法に基づいて実施した。簡単に、動物をイソフルレーンとNO2の流量比を4：4にして機体麻酔した。左の腰椎管神経（lumbar spinal nerves）L5とL6を分離して、4-0シルク糸でしっかりくくり付けた。傷をゲンタマイシン抗生物質溶液（4mg/ kg、体重当たり4μｍ/ g）で処理し、傷ついた筋肉をCat cut chrome4/0糸に縫合し、皮膚をDafilon4/0糸に縫合した。模造対照群を脊髄神経が露出されたのと同じ方法で準備したが、L5及びL6神経はくくり付けていなかった。しかし、ビークル対照群は、ビークルの投与を除いて、SNLモデルと同様にした。
【０２２４】
触覚的敏感度（機械的異質痛、mechanical allodynia）を フォン・フレイモノフィラメント （von Frey monofilament）を利用して、処理前と後の評価し、動物は回避臨界値が4g未満のみ使用した。手術1週間後に、SNL-手術動物（n = 4〜6）、模造 - 手術動物（n = 4〜10）とビークル - 手術動物（n = 4〜13）を、各動物に対して3回ずつフォン・フレイモノフィラメントで触覚的敏感度を試験した。 すべての動物をステンレスメッシュチャンバー（stainless steel mesh chamber）に置いて試験ボックス内で30分間飼いならした。東側性後足（ipsilateral hind paw）の触覚的敏感度は7つのフォン・フレイモノフィラメント（0.4、1、2、4、6、8、及び15g）で容量高低法（up-and-down method）（Dixon、 1980）を用いて3回測定した。触覚的敏感度試験をDixon's方法（Dixon、1980）に基づいて実施した。それぞれの足に対して50％足回避臨界値を次の式を用いて計算した：[Xth] log = [vFr] log + ky、ここでは、[vFr]は、最後に使用されたフォン・フレイの力であり、k = 0.2249であり、これはフォン・フレイモノフィラメント間の平均間隔であり、（log単位で）、yは回避反応のパターンに応じた値である（Dixon、1980）。動物が最も高いフォン・フレイヘア（von Frey hair）（15g）に対して反応がない場合は、足を18.4gの値として指定した。
【０２２５】
すべての動物を、化合物投与前18時間絶食させた。実施例化合物の抗異質痛効果を様々な服用量（n = 5〜6）で、30％(v / v）PEG400又は20％(v / v）Tween80又は生理食塩水のビークルに体重あたり5μｍ/ gの体積で腹腔内投与して評価した。本試験を、化合物投与後の効果のピークタイム（0.5時間）で行った。
模造群（％対照）に対する相対値を計算して表5に示した。表4は、ラットでのSNLモデルで、実施例化合物の抗異質痛効果を示す。
【０２２６】
【表５】
0006311025.tif 000211
0006311025.tif 000212
【０２２７】
実験例3：ねじり試験（Writhing Test）
スルファメート誘導体化合物の痛症緩和効果を確認するために、ねじり試験を一般的な痛症動物モデルでFischer、L.G. et al.(2008）を参照して行った。
【０２２８】
ICRマウス（オス、24-28g; Orient Bio、韓国）を試験前の試験の部屋で1時間飼いならした。動物を、化合物投与前2時間絶食させた。化合物を20mg / kg、体重当たり10μｍ/ gの服用量で経口投与した（n = 3〜5 /群）。すべての化合物を30％（v / v）PEG 400又は20％（v / v）Tween 80のビークルに溶解させた。対照群を化合物なしでビークルのみ処理した。
【０２２９】
化合物投与1時間後に、体重当たり10μｍ/ gの服用量で0.6％酢酸をマウスに腹腔投与した。動物をケージで5分間飼いならした。 5分間飼いならされた後、ねじり（腹部収縮）の数を15分間Korzeniewska-Rybicka、I. et al.（1998）を参考にして係数し、対照群と比較した。
対照群（％対照）に対する相対値を計算して、表6に示した。
【０２３０】
【表６】
0006311025.tif 000213
【０２３１】
実験例4：手術後 - 誘導痛症モデルでの抗異質痛活性評価
総201匹のラット、300-320gの雄スープラグ - ダウリラット（Orient Bio、韓国）を使用した（表7に列挙）。ラットを手術前少なくとも3日間飼いならし、手術前に食べ物と水を自由に食べるようにした（室温と湿度をそれぞれ24±2℃、50±10％で維持）。手術後、モデルの手術実行の手順にBrennan et al（1996）を適用した。まず、異質痛症を有するラット（8g未満の臨界値）を前 - フォンフレイ試験から除いた。手術後手術（post-operation surgery）の間に、ラットを2％のイソフルレーンに機体麻酔した。ラットを板に顔を下にしたまま寝かせて低体温症に備えて、37℃で固定した。足の東側性の靴底側（左）を10％ポビドン - ヨウ素溶液で消毒された方法（sterile manner）で準備した。縦方向の切開（1cm）（図2-A）をブレード（番号11）で皮膚と足の東側性の靴底側のカバー部分を貫通して、かかとの近位端の下0.5cmからつま先まで拡張して実施した。ラットの足裏の筋肉を持ち上げて縦方向に切開した（図2-B）。軽く圧力を加えて止血した後、皮膚を逆に2つのマットレス縫合（4-0 Dafilon）した（図2-C）。傷口を10％ポビドン - ヨウ素溶液ガーゼで覆って、抗生物質（ゲンタマイシン、8mg / kg、ip）を注入した。手術後1日に、縫合糸をハロセン麻酔下で、約30時間後に除去した。
【０２３２】
回復2-3日後、前 - フォン・フレイ試験で良い反応を有するラット（4g未満の臨界値）を選択した。上記反応に応じて、同じ平均反応を持つそれぞれ3つの群に分けた：1群、手術後及び薬物処理; 2群、手術後及びビークル処理; 3群、手術後無し及びビークル処理。本研究では、2群を模造対照群（陽性）とした。 2群を手術後の痛症発生の失敗可能性を確認するために使用した。
【０２３３】
効能測定のために、C群の臨界値を100％効能で指定して、C群に対してA群の臨界値のパーセント（それぞれの異なる投与量レベルに対して）を効能として計算した。効能値に基づいて、ED50をログ フィーティング（log fitting）を利用して計算した。明らかなED50がない場合に、最も高く試験された投与量又は最も高く試験された投与量より大きい値でパーセント効能を示した。
【０２３４】
痛症臨界値試験のために、すべての動物をステンレスメッシュチャンバーに置いて試験ボックス内で30分の間で飼いならした。東側性後足に対する触覚的敏感度は7つのフォン・フレイモノフィラメント（0.4、1、2、4、6、8、及び15g）で容量高低法（Dixon、1980）を用いて3回測定した。それぞれの足の50％足回避臨界値を次の式を用いて計算した：[Xth] log = [vFr] log + ky、ここで、[vFr]は、最後に使用されたフォンフレイの力であり、k = 0.2249で、これは、フォンフレイモノフィラメント間の平均間隔であり、（log単位で）、yは回避反応のパターンに応じた値である（Dixon、1980）。動物が最も高いフォンフレイヘア（15g）に対して反応がない場合は、足を18.4gの値で指定した。
【０２３５】
薬物を実施例２に対して30％PEG400、プレがバリンに対して0.9％生理食塩水、タイレノールに対して20％Tween80、トピラメイトに対して0.9％生理食塩水に溶解させた。上記のビークルは、化合物の溶解度に応じて選択される。すべての薬物（5μｍ/ g）を 腹腔内投与した。
模造群（％対照）に対する相対値を計算して表8に示した。表8は、ラットでの手術後 - 誘導痛症モデルで、実施例化合物の抗異質痛効果を示す。
【０２３６】
【表７】
0006311025.tif 000214
【０２３７】
【表８】
0006311025.tif 000215
【０２３８】
実験例5：ストレプトジョトシン（Streptozotocin、STZ） - 誘導糖尿病の痛症モデルでの抗異質痛活性評価
雄スープラグ - も私たちラット（200-220g、Nara Bio、韓国）を手術前1週間飼いならし、実験中に食べ物と水を自由に食べるようにした。温度と湿度は、それぞれ24±2℃、50±10％に維持した。
【０２３９】
STZ-誘導糖尿病の痛症モデルをRakieten et al.（1963）とBertrand Aubel et al.（2004）の変形された方法で確立した。すべての動物をSTZ注入の前4〜6時間絶食させた。 STZ（sigma、米国）を20mMナトリウムシトレートバッファー、pH 5.5（Sigma、米国）に溶解させ、75mg / kg、体重当たり4μｍ/ gをラットの腹腔内に注入した。模造対照群を20mMナトリウムシトレートバッファー、pH 5.5と同じ体積で注入し、ビークル対照群はビークルのみ投与することを除いて、STZモデルと同様にした。突然の低血糖症（sudden hypoglycemia）に備えて、ラットに10％の砂糖水を2日間供給した。 3日後に、糖尿病の誘導を血糖測定器（blood glucose meter）（Life Scan One Touch Ultra、米国）で尾静脈の血糖量を測定して確認した。もし血糖値が72時間まで> 300mg / dlでなければ、ラットを糖尿病群から除外させた。
【０２４０】
触覚的敏感度（機械的異質痛）を フォン・フレイモノフィラメントを用いて、処理前と後で評価し、動物は回避臨界値が4g未満のみ使用した。手術1週間後に、SNL-手術動物（n = 4〜6）、模造 - 手術動物（n = 4〜10）とビークル - 手術動物（n = 4〜13）を、各動物に対して3回ずつフォン・フレイモノフィラメントで触覚的敏感度を試験した。すべての動物をステンレスメッシュチャンバーに置いて試験ボックス内で30分間飼いならした。東側性後足の触覚的敏感度は7つのフォン・フレイモノフィラメント（0.4、1、2、4、6、8、及び15g）で容量高低法（Dixon、1980）を用いて3回測定した。触覚的敏感度試験をDixon's方法（Dixon、1980）に基づいて実施した。それぞれの足に対して50％足回避臨界値を次の式を用いて計算した：[Xth] log = [vFr] log + ky、ここで、[vFr]は、最後に使用されたフォン・ フレイの力で、k = 0.2249であり、これは、フォン・フレイモノフィラメントの間の平均間隔であり、(log単位で）yは回避反応のパターンに応じた値である（Dixon、1980）。動物が最も高いフォン・フレイヘア（15g）に対して反応がない場合は、足を18.4gの値として指定した。
【０２４１】
実施例化合物の抗異質痛効果を10、30、及び60mg/ kg（n=6）の投与量で30％（v/ v）PEGのビークルに体重あたり5μｍ/ gの体積を腹腔内投与し、評価した。本試験を、化合物投与後の効果のピークタイム（0.5時間）で行った。
模造群（％対照）に対する相対値を計算して、表9に示した。表9は、ラットでのSTZ-誘導痛症モデルでの、実施例化合物の抗異質痛効果を示す。
【０２４２】
【表９】
0006311025.tif 000216
【０２４３】
実験例6：伝熱板試験（Hot-plate Test）
スルファメート誘導体化合物の痛症緩和効果を確認するために、絶縁板試験を一般的な痛症動物モデルで(Neuroscience;Behavioral Neuroscience Unit 8.9)、現在のプロトコルを参照して行った。
【０２４４】
ICRマウス（オス、30-35g; Orient Bio、韓国）を試験前に試験の部屋で1時間飼いならした。動物を、化合物投与前2時間絶食させた。化合物を150mg / kg、体重当たり10μｍ/ gの用量で経口投与した（n = 7〜10 /群）。すべての化合物を30％（v / v）PEG 400又は20％（v / v）Tween 80のビークルに溶解させた。対照群を化合物なしでビークルのみ処理した。
【０２４５】
化合物投与0.5時間後に、マウスを55±1℃で先に加熱した伝熱板の上に置いた後（Hu、X. et al、2008）、それぞれのマウスが足を板で離したり、振ったり、足や後足をなめたり、板からジャンプする時点まで回避潜伏期時間を測定した（カット - オフ時間：30秒）。対照群（％対照）に対する相対値を計算し、表10に示した。
【０２４６】
【表１０】
0006311025.tif 000217
【０２４７】
実験例7：ビンクリスティン（Vincristine）- 誘導痛症モデルでの抗異質痛活性評価
雄スープラグ - ダウリラット（300-320g、Nara Bio、韓国）を手術前1週間飼いならし、実験の間に食べ物と水を自由に食べるようにした。温度と湿度は、それぞれ24±2℃、50±10％に維持した。
【０２４８】
ビンクリスティンを少し変形されたNatsuko et al。 （2001）の手順によって確立した。次のようにビンクリスティンを小型 - 浸透圧ポンプを用いて、14日間継続的に静脈内に投与した：ビンクリスティン硫酸溶液（Hospira、Australia）を0.9％生理食塩水で最終投与量を30ug / kgで希釈させた。上記のポンプ（Alzet Model 2002、米国）を、ビンクリスティン溶液で満たし、投与前4時間、37℃で 恒温処理（incubation）を介して準備した。簡単に、動物をイソフルエンザレーンとNO2の流量比を4：4にして機体麻酔した。 PE-60チューブで作られたカテータ（catheter）をラット内の外径静脈（jugular vein）に挿入した。模造対照群は、外径静脈を露出する上記と同様の方法で準備するが、外径静脈を切っていなかった。ビークル対照群をビークルの投与を除いて、ビンクリスティン注入モデルと同様にした。
【０２４９】
触覚的敏感度（機械的異質痛）を フォン・フレイモノフィラメントを用いて、処理前と後で評価し、動物は回避臨界値が4g未満のみ使用した。手術1週間後に、ビンクリスティン注入動物 （n = 6）、模造 - 手術動物（n = 12）とビークル - 手術動物（n = 18）を、各動物に対して3回ずつフォン・フレイモノフィラメントで触覚的敏感度を試験した。すべての動物をステンレスメッシュチャンバーに置いて試験ボックス内で30分間飼いならした。東側性後足の触覚的敏感度は7つのフォン・フレイモノフィラメント（0.4、1、2、4、6、8、及び15g）で容量高低法（Dixon、1980）を用いて3回測定した。触覚的敏感度試験をDixon's方法（Dixon、1980）に基づいて実施した。それぞれの足に対して50％足回避臨界値を次の式を用いて計算した：[Xth] log = [vFr] log + ky、ここで、[vFr]は、最後に使用されたフォン・ フレイの力で、k = 0.2249であり、これは、フォン・フレイモノフィラメントの間の平均間隔であり、（log単位で）、yは回避反応のパターンに応じた値である（Dixon、1980）。動物が最も高いフォン・フレイヘア（15g）に対して反応がない場合は、足を18.4gの値として指定した。
【０２５０】
実施例化合物の抗異質痛効果を1、5、及び10mg/ kg（n=6）の投与量で30％（v/ v）PEGのビークルに体重あたり5μｍ/ gの体積を腹腔内投与し、評価した。本試験を、化合物投与後の効果のピークタイム（0.5時間）で行った。
模造群（％対照）に対する相対値を計算して、表11に示した。表11は、ラットでのビンクリスティン-誘導痛症モデルでの、実施例化合物の抗異質痛効果を示す。
【表１１】
0006311025.tif 000218
【０２５１】
実験例8：尾 - フリック試験（Tail-flick Test）
スルファメート化合物の痛症緩和効果を確認するために、尾 - フリック試験を一般的な痛みの動物モデルでNeuroscience； Behavioral Neuroscience Unit8.9の現在のプロトコルを参照して行った。
【０２５２】
ICRマウス（オス、25-30g; Orient Bio、韓国）を試験前に試験の部屋で1時間飼いならした。動物を、化合物投与前2時間絶食させた。化合物を150mg / kg、体重当たり10μｍ/ gの用量で経口投与した（n = 7〜10 /群）。すべての化合物を30％（v / v）PEG 400又は20％（v / v）Tween 80のビークルに溶解させた。対照群を化合物なしでビークルのみ処理した。
【０２５３】
化合物投与後、マウスの尾を尾 - フリック痛覚喪失計（tail-flick analgesia meter）に置いた。組織の損傷を避けるために、痛症刺激に対する最大の露出時間を15秒に制限した。回避潜伏期をそれぞれのマウスが反応する時点での時間で測定した。対照群（％対照）に対する相対値を計算した。
模造群に対する相対値を計算して、表12に示した。表12は、ラットでの尾 - フリック試験で、実施例化合物の効果を示す。
【０２５４】
【表１２】
0006311025.tif 000219
【０２５５】
（統計分析）
実験結果をmean±semで示した。グループ間の差をANOVAで統計分析してから、ダンネットテスト（ Dunnett's test ）又はボンペローニテスト（ Bonferroni test ）を利用して検証した。 pが0.05未満の場合、グループ間の差が統計学的有意性があると判断した。
【図１】
0006311025.tif 000226
【図２】
0006311025.tif 000227