(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９０％を超えるδ多形の含有率を有する直接圧縮可能なマンニトールの調製方法であって、
最初に、β−マンニトールの流動床が構築され、
ａ）出発材料としての水性Ｄ−マンニトール溶液と、噴霧ガスと、粉状δ−マンニトールと、熱ガスと、が組み合わされ、
ｂ）生じた顆粒状生成物が流動床中に落下し、持ち上げられ、流動化されてさらに輸送され、および、
ｃ）形成された生成物の一部が、場合によってより小さい粒子サイズへの前粉砕後に、制御のもとでプロセス中に再循環され、
前記再循環に使用するガスとしてマンニトールの粉塵を含まないガスとマンニトールの粉塵を含むガスとの間で切り替え可能なラインを用いて、
ステップｃ）の再循環を、まずマンニトールの粉塵を含まないガスを用いて行い、後にマンニトールの粉塵を含むガスを用いて行う
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
平衡確立後に、９５％を超えるδ−マンニトールの含有率を有する生成物が得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生じた顆粒状材料が、１つまたは複数の顆粒化ステップで、さらなる液体媒体を用いて噴霧され、乾燥され、流動床中でさらに輸送されることを特徴とする、請求項１および２に記載の方法。
【請求項４】
使用される液体媒体がプラントの異なった箇所で異なった組成を有することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
使用されるマンニトール溶液を調製するために、純度が＞９０％のＤ−マンニトールが使用されることを特徴とする、請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
粉塵分として形成されたδ−マンニトールを、処理装置の生成物排出ゾーンからステップａ）に再循環することにより、平衡がδ−マンニトール形成の方に移動することを特徴とする、請求項１から５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
２０μｍ未満の平均粒子サイズを有するδ−マンニトールが再循環されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ファン（Ｅ）を通じて、スターバルブ（１０Ａ）の回転速度を制御することにより、ライン（９Ａ）で形成された「粉塵形態」のδ−マンニトールが、粉末計量デバイスから、粉状δ−マンニトールとして、噴霧乾燥（ステップａ））に再循環されることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
平衡確立後に、７５μｍ未満の平均粒子サイズを有するδ−マンニトールが再循環されることを特徴とする、請求項１から８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
平衡確立後に、未粉砕のδ−マンニトールの顆粒状材料が再循環されることを特徴とする、請求項１から８の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
再循環される固体材料が、固体の再循環のための輸送要素としても同時に働くファン（Ｅ）における粉砕により、再循環前に粉末に粉化されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
スターバルブ１０Ａおよび１０Ｂの回転速度の特定の設定および調節、ならびに形成された粗生成物を、噴霧乾燥に再循環する前に、７５μｍ未満の粒子サイズにファン（Ｅ）で粉砕することにより、δ−マンニトールの形成だけが起きることを特徴とする、請求項１から１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
水性４０〜５０％Ｄ−マンニトール溶液が出発材料として使用され、６０から９５℃の範囲内の温度で霧化されることを特徴とする、請求項１から１２の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
空気、またはＮ２およびＣＯ２の群から選択される不活性ガスが、噴霧ガスとしてならびにキャリヤおよび加熱ガスとしての両方で使用されることを特徴とする、請求項１から１３の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ガスが循環され、循環されるガスはフィルターにより粒子を除去されて、凝縮器で乾燥され、場合により加熱され、再び噴霧ノズルに給送されて、流動床中に導入されることを特徴とする、請求項１から１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ガスがダイナミックフィルターを使用して粒子を除去されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
５０から１０００μｍの間の粒子サイズが、噴霧圧、噴霧量、マンニトール濃度、再循環される粉末または顆粒状材料の量、熱空気流および熱空気温度のパラメーターを変化させることにより生成されることを特徴とする、請求項１から１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
プラントに給送される空気が４５〜１２０℃の範囲内の温度に予め加温され、且つ送り込まれる給送空気の量が毎時１０００〜２０００ｍ３／ｍ２の範囲内に設定されて、排空気の温度が３０〜５０℃の範囲内になることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
２成分ノズルの噴霧圧が２〜４ｂａｒ（０．２〜０．４ＭＰａ）の範囲内に設定されて、温度が８０から１１０℃の熱ガス１．５から３ｍ３／（ｈ  ｋｇ溶液）が、２成分ノズルに給送されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
固体の再循環が、固体０．２〜２．０ｋｇ／（ｈ  ｋｇ溶液）の範囲内の量で実施されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
噴霧圧力、液体の量、マンニトール濃度、再循環される固体の量、熱空気流および熱空気温度のパラメーターの調整により、流動床に存在する粉末の量が５０〜１５０ｋｇ／ｍ２床の範囲内の量に設定されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９０％を超える、特に９５％を超えるδ多形（modification）の含有率を有する直接圧縮可能な（directly compressible）マンニトールの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤の製造において、Ｄ−マンニトールは、活性化合物（active compound）のための賦形剤材料として使用することができる。この目的のために、Ｄ−マンニトールは、錠剤圧縮（tablet pressing）のための取り扱いを可能にし、同時に活性化合物の閉じ込めを容易にするために、通常、複数のプロセスステップで顆粒状（granular）材料に変換される。この場合、中間の検査によりプロセスが制御のもとで（in a controlled manner）実施されることが可能になる。
【０００３】
US3,145,146Aには、マンニトールが５から１５０μｍの平均直径を有する微細な粒子の形態で得られる噴霧乾燥プロセスが開示されている。マンニトール溶液は、熱ガス流中に霧化（atomisation）することにより噴霧乾燥される。得られた粒子は適当な手段によって分離される。
【０００４】
顆粒状Ｄ−マンニトールは、プロセス空気流が特別な形状の衝突捕集板を通って流れ、その結果固体の出発材料を含む流動床が生じる、流動床における顆粒化により調製することができることも開示されている。噴霧液は、ノズル系（system）を通って微細に分割された（divided）形態で流動化区域中に入る（passes）。流動化する粒子は湿っていて、表面が部分的に溶解しており、複数の粒子が付着して一緒になり、それらを流動床の排出口へと運ぶ空気流中で乾燥する。固体は、流動床の終端部で連続的に取り出される。同時に、導入口で、噴霧液体がその上に微細に分布する再循環された（recycled）固体により、少量の床が形成される。フィルター系は、粉塵（dust）が流動床を離れることを防止して、最小サイズの顆粒粒子だけが排出口で取り出される。加えて、このタイプの流動床においては、多少ランダムな形状の固体粒子が形成される。対応するプラントが種々の製造業者により上市されている。
【０００５】
顆粒状マンニトールの調製には、通常、一様な粒子サイズ分布を有する顆粒状材料が得られるプロセスステップが続く。このプロセスステップは、顆粒状材料の粉砕（grinding）およびスクリーニング（分級）の両方を含むことができる。薬学的活性化合物のための賦形剤材料としてマンニトールを使用する場合、調製におけるどのような追加のプロセスステップも、望ましくない不純物を生成物中に導入する可能性があるリスクを当業者に示す。
【０００６】
Ｄ−マンニトールは、多形性の結晶形態で；正確にはα、βおよびδ型で存在し得ることが文献から知られている。本明細書において、使用される定義および特徴づけは、Walter Levy, L.; Acad. Sc. Paris, t.267 Series C, 1779 (1968)で与えられたＸ線構造解析（Ｘ線回折パターン）による多形性形態の分類に対応する。貯蔵時間および周囲条件に依存して他の形態への変換も可能であるが、β型が最も安定な形態である。それ故、市販するためには、その安定性のために、調製において直接β型のマンニトールを得ることが望ましく、その理由は、貯蔵による生成物の性質の変化がこの場合に最小限だからである。医薬製剤の調製において、特に粉末の剤形で活性化合物を一様に分布した状態に保つためには、活性化合物を賦形剤中で強く結合させることが望ましい。
【０００７】
粉末のＤ−マンニトールの錠剤化特性にとって、一方ではそれが存在する多形性の形態が、他方では個々の粒子の粒子構造が構築されている様式が重要である。
【０００８】
WO97/38960A1には、改善された錠剤化特性が、粉状（pulverulent）Ｄ−マンニトールのδ型からβ型への部分的または完全な変換により生じることが記載されている。δ型からβ型への変換は、水に可溶な極性溶媒または水による粉末粒子表面の目標とする湿潤化と、それに続く乾燥とによって生じさせることができる。形成されるβマンニトールのパーセンテージは、使用される溶媒の量および乾燥作業の継続時間に依存する。それ故生成物中には通常δ型とβ型の混合物が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
このプロセスの不利な点は、該変換が実際の粉末調製に続く追加のプロセスステップであり、乾燥に少なくとも８時間が必要で、その間プラントに熱エネルギーを連続的に供給しなければならいこと、およびマンニトールが非常に高い比率でδ型で得られることを目標とする制御の可能性が今日まで知られていないことである。
【００１０】
それ故、本発明の目的は、簡単な様式で実施することができて、且つδ多形の顆粒状の直接圧縮可能なマンニトールを単一作業ステップで調製することができるプロセスを提供することである。
【００１１】
この目的は、
ａ）第１のステップで、出発材料としての水性Ｄ−マンニトール溶液と、噴霧ガスと、粉状δ−マンニトールと、熱ガス（hot gas）と、が組み合わされ（combined）
ｂ）形成された細粒状の（fine-grained）顆粒状材料が、流動床中に落下し、持ち上げられ（taken up）、流動化されてさらに輸送される
ことを特徴とする、９０％を超えるδ多形の含有率を有する直接圧縮可能なマンニトールを調製するプロセスにより達成される。
【００１２】
本発明を例証するために、以下の図を本説明に添付する：
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】９８％を超えるδ多形の含有率を有する生成物のＳＥＭ顕微鏡写真、拡大率５００倍。
【図２】本プロセスを実施するために使用される噴霧乾燥プラントの可能な実施形態の一般化したフロー図。
【図３】δ−マンニトールの含有率に対するプロット。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
形成された顆粒状生成物の一部は、プロセス中に再循環することができる。形成された生成物のこの再循環は、その中の９０％を超える部分がδ型であれば特に有利である。
【００１５】
プロセスの開始時（biginning）に供給される、９０％を超えるδ多形の含有率を有するマンニトールは、結晶化によるδ−マンニトールの従来の調製に由来するかもしれないが、その場合は、しかしながら、粉砕および篩分けにより維持され得る小さい粒子サイズが保証されるべきである。プラント中で、９０％を超えるδ多形の含有率を有するマンニトールがプロセスで連続的に得られる平衡（equilibrium）が達成された後になってはじめて、粒子サイズは、重要でない役割しか演じなくなる。
【００１６】
プロセスの特定の実施形態において、形成された顆粒状材料は、１つまたは複数の顆粒化ステップで、さらなる液体媒体を用いて噴霧され、乾燥されて、流動床においてさらに輸送されることができる。
【００１７】
マンニトール溶液を調製するために、純度が＞９０％、好ましくは＞９５％のＤ−マンニトールが使用される。特に好ましくは、純度が＞９８％のＤ−マンニトールが使用される。
【００１８】
驚くべきことに、粉塵（dust）分（fraction）として形成されたδ−マンニトールを処理装置の生成物排出ゾーンからステップａ）の噴霧乾燥に再循環することにより、平衡を、δ−マンニトールを形成する方に移動させることができる。プロセスの特に有利な実施形態においては、２０μｍ未満の平均粒子サイズ、特に約１から２０μｍの範囲内の、好ましくは３から１５μｍの範囲内の平均粒子サイズを有するδ−マンニトール粉塵が再循環される。
【００１９】
ライン（９Ａ）中の計量デバイスで生成物排出物として形成された「δ−マンニトールの形成の再循環は、スターバルブ（star valve）１０Ａの回転速度を制御することにより実行され、ファン（Ｅ）を経てプロセスステップａ）の噴霧乾燥に入る。このことは、生成物再循環からの顆粒状材料がその粉砕ファンで粉末に粉砕されることを意味する。
【００２０】
平衡が確立された後には、平均粒子サイズが７５μｍ未満の粉状δ−マンニトールを、ただし特に粉状の粉砕していないδ−マンニトール（９Ｂ、１０Ｂ）をも、再循環することが容易に可能である。
【００２１】
特別の性質を有する固体が、本発明によるプロセス、または噴霧乾燥プロセスで溶液または懸濁液から生じるので、本明細書においては、顆粒状材料、粉末および粉塵という種々の固体の形態の間で区別がなされるであろう。
【００２２】
顆粒状材料（granular material）という用語が本明細書中で使用される場合、これは、本発明にしたがって調製されたδ−マンニトールが有する特定の構造を有する顆粒状のたやすく流すことが可能な（pourable）固体である。したがって顆粒状材料は、固体で乾燥した粒状物（grains）からなり、各粒状物は種々の取り扱い操作を可能にするために十分な強度を有する粒子を含む凝集塊を呈する。それに対して粉末（powder）という用語が使用される場合、これらは、本発明にしたがって調製された顆粒状材料を粉砕ファンを使用して粉砕することにより得られた、固体で、ばらの（loose）、乾燥した、多少とも微細な粒子、好ましくは非常に微細な粒子を含む固体である。これらの粒子は、粉砕中に破壊されるので、特定の構造を有しない。
【００２３】
次に、粉塵は、空気中で沈降（settle）しないまたはするとしてもかろうじて沈降する非常に微細な粒子（＜１０μｍ）、本明細書においては本発明にしたがって処理装置のガス相（流動床とフィルターとの間）から形成される極端に微細な固体からなる。該粒子はあまりにも微細なので沈殿（sediment）し得ない。
【００２４】
使用されるプラントの特定の設計により、再循環された顆粒状材料を、再循環の前に、粉末を再循環させる輸送要素（conveying element）として同時に役立つファン［（Ｅ）、図２］で粉砕することにより粉化（comminute）することが可能になる。
【００２５】
使用されるプラントのスターバルブ１０Ａおよび１０Ｂ（図２）の回転速度を調節し、そして、形成された粗（オーバーサイズな（oversize））生成物を、噴霧乾燥に再循環する前にファン［（Ｅ）、図２］で７５μｍ未満の粒子サイズに粉砕すると、その結果、δ−マンニトールだけが形成される。
【００２６】
プロセスを実施するために、出発材料として水性４０〜５０％Ｄ−マンニトール溶液（全溶液の重量に基づいて）を使用して、６０から１００℃の範囲内の温度で霧化する。
【００２７】
空気または、Ｎ２およびＣＯ２からなる群から選択される不活性ガスを、噴霧ガスならびにキャリヤおよび加熱ガス（carrier and heating gas）の両方として使用することができる。ガスは、好ましくは本発明による方法で循環され（circulated）、循環されたガスはフィルターにより粒子を除去され、凝縮器で乾燥されて、噴霧ノズルに戻されるかまたは加熱されて流動床中に導入される。
【００２８】
循環されたガスは、好ましくは、ダイナミックフィルター（dynamic filters）を使用して粒子を除去される。
【００２９】
プロセスの特定の実施形態において、使用される液体媒体（liquid media）は、プラントの異なった箇所で異なった組成を有する。
【００３０】
５０μｍと１０００μｍの間の粒子サイズは、噴霧圧、噴霧量、マンニトール濃度、再循環される粉末量、熱空気流（hot-air stream）および熱空気温度というプロセスパラメーターを変化させることにより、具体的に本発明によるプロセスで製造することができる。
【００３１】
この目的のために、プラントに給送される空気は、本発明にしたがって４５〜１１０℃の範囲内の温度に予熱され、供給される給送空気量は、毎時１０００〜２０００ｍ３／ｍ２の範囲内に設定されて、廃空気温度は３０〜５０℃の範囲内になる。同時に、２成分ノズル（two-component nozzles）の噴霧圧は２〜４ｂａｒ（０．２〜０．４ＭＰａ）の範囲内に設定され、その結果約１．５から３ｍ３／（ｈ  ｋｇ溶液）の熱ガスが２成分ノズルに給送され、熱ガスの温度は約８０から１１０℃の範囲内に設定される。粉末および顆粒状材料の再循環を、再循環が固体０．５〜２．０ｋｇ／（ｈ  ｋｇ溶液）の範囲内の量で実施されるような方式で調節すれば、良好なプロセス結果が得られる。
【００３２】
＞９５％のδ−マンニトール含有率を有する顆粒状粉末の特に一様な形成は、パラメーターの噴霧圧力、液体量、マンニトール濃度、再循環される粉末および顆粒状材料の量、熱空気流および熱空気温度の調整により実施され、これらを通じて、流動床中に存在する粉末の量が５０〜１５０ｋｇ／ｍ２床の範囲内の量に設定される。
【００３３】
対応する実験により、適当な均一な（homogeneous）粒子サイズ分布を有する直接圧縮可能なマンニトール（ＤＣマンニトール）を調製することができる、純粋なδ−（Ｄ）−マンニトールを調製するための方法が開発された。該方法は、９８％を超える純度を有するマンニトールを使用して実施され、ここでその残余は、ソルビトールおよび他の残存糖類であり得る。約４０〜５０重量％のマンニトール含有率を有する水溶液が調製される。この溶液は、噴霧乾燥プラント中、約６０〜９５℃の給送空気温度で霧化されて乾燥される。
【００３４】
該方法は、DE19927537に記載されているものを少し改変したプラントを使用して実施される。この特許出願に記載されたプラントにより、噴霧乾燥されおよび顆粒化された生成物の性質を、粒子サイズ、粒子サイズ分布、湿気含有率および圧縮性に関して、所望のように変化させること自体は可能である。しかしながら、プラントの改変を実施すると、粉末および顆粒状材料の再循環により追加の微調整が可能になる。
【００３５】
特に、該方法は、
ａ）噴霧乾燥ユニット（Ｂ）、
ｂ）流動床（Ａ）、
ｃ）液体媒体のための１つまたは複数の追加の噴霧もしくは霧化ノズル（Ｃ）、
ｅ）生成物再循環のための計量デバイス（Ｄ）および
ｆ）ファン（Ｅ）を備えた粉末および顆粒状材料再循環系（９）を含み、
ここで、粉末および顆粒状材料の再循環を目的とするライン（９Ａ）および（９Ｂ）がスターバルブ（１０Ａ、１０Ｂ）を備え、粉末計量デバイスに入らない生成物（８）を、粉塵形態の分と粗な分（coarse fraction）とに分級して分離することができる
噴霧乾燥プラントで実施される。必要性およびプロセスの平衡確立の段階に応じて、ファン（Ｅ）には、粉塵を含まない給送空気をフラップ（flap）（Ｊ）経由でまたは粉塵を含有する給送空気をフラップ（Ｈ）経由でのいずれかで給送することができる（図２を参照されたい）。
【００３６】
本発明にしたがって使用されるプラントの噴霧乾燥ユニット（Ｂ）中で、液体媒体（５）、噴霧ガス（６）、粉状材料（９）および熱ガス（４）が組み合わされる。
【００３７】
特定の実施形態において、噴霧乾燥ユニット（Ｂ）は、噴霧塔（spray tower）中でそれに続く流動床の鉛直方向で上方に設置される。
【００３８】
特定の実施形態において、プラントの噴霧乾燥ユニット（Ｂ）は、粉末および顆粒状材料の再循環ならびに周囲の（surrounding）熱ガス流が同軸に配置された、熱水により加熱される２成分噴霧ノズルからなる噴霧系を含むことができる。
【００３９】
使用されるプラント中には、液体媒体（Ｃ）のための１つまたは複数の追加の噴霧または霧化ノズルを、流動床中に、可変の位置でも、備え付けることができる。流動床に粉末計量デバイス（Ｄ）が続き、それはバルブフラップ（Ｆ）により分けられ、それには生成物のオーバーフロー（product overflow）（８）が給送される。形成された生成物の一部は、フライ輸送（fly conveying）により噴霧乾燥ユニット（Ｂ）中に再循環することができ、そこでファン（Ｅ）が、粉化後に（９Ａ、１０Ａ）または粉化なしでも（９Ｂ、１０Ｂ）（平衡が確立していれば）、輸送要素として役立つ。輸送要素としてはたらくファン（Ｅ）は、同時に、再循環粉末のための粉化ユニットとしても役立ち得る。
【００４０】
噴霧乾燥された顆粒状δ−（Ｄ）−マンニトールの調製方法においては、
ａ）第１のステップで、液体媒体、噴霧ガス、粉状材料および熱空気が組み合わされ、
ｂ）形成された顆粒状生成物が流動床中に落下し、持ち上げられ、流動化されてさらに輸送され、所望であれば、
ｃ）１つまたは複数の顆粒化ステップで、さらなる液体媒体を用いて噴霧され、乾燥され、
ｄ）流動床中で計量デバイスの方向に輸送され、そこから
ｅ）一部の量が、粉砕されてまたは粉砕されずに、粉末状または顆粒状材料として、プロセス中に再循環される。
【００４１】
液体媒体は、好ましくは水溶液である。しかし、水溶性の溶媒が使用されている溶液またはある比率まで水からなる溶媒混合物を使用することも可能である。
【００４２】
プロセスの特定の変形においては、再循環される材料を、再循環前に粉化することができる。
【００４３】
使用される噴霧、キャリヤおよび加熱ガスは、空気、またはＮ２およびＣＯ２からなる群から選択される不活性ガスであってよい。ガスは、本発明にしたがって、循環することができ、それは、フィルターによりまたは特にダイナミックフィルターを使用して粒子を除去し、凝縮器で乾燥して噴霧ノズルに戻してまたは加熱して流動床中に導入される。
【００４４】
流動床中でδ−（Ｄ）−マンニトールを顆粒状材料の形態で調製する方法を実施するためには、δ−マンニトールが上記のように最初に導入されるか、またはこのタイプの流動床が非常に微細に分割されたβ−マンニトール粉末から製造される。この目的のために、ＤＣβ−マンニトールが処理装置中に床として最初に導入されなければならない。ＤＣβマンニトールは、調製すべきＤＣδ−マンニトールと非常に類似の機械的性質を有し、始動プロセスは、結果として、結晶性δ−マンニトールを用いる開始よりも安定である（図３を参照されたい）。所望のδ−マンニトールを得るために、以下のパラメーターがプロセスにおいて設定されなければならない：
処理装置内の温度：      最高で約３５〜４５℃
噴霧圧力：              最高で２．５〜３．０ｂａｒ（０．２５〜０．３０ＭＰａ）
粉末再循環：            プロセスから取り出される生成物の量に基づいて約３倍量
再循環される粉末は粉砕されていない！
粉末は経路９Ｂ／１０Ｂを通る（９Ａ／１０Ａを経由する経路は閉鎖されている！）
マンニトール含有率：    ＞９８重量％
この時点で、粉砕ファン給送空気は粉塵を含まないことが非常に重要である。この場合には、プラント中のフラップ（Ｈ）が閉じられており、フラップ（Ｊ）が開けられている。空気はフィルター（Ｇ）の後の処理装置の排空気から除去される。この設定で、δ−マンニトールの形成が開始されて図３に示したコースを取る。連続プロセスの開始時に、δ−マンニトールの形成が少量起きる。上記のように、設定された条件下で、濃度は、約７０時間の操業時間後に約９５重量％になるまで連続的に増加する。δ−マンニトールの濃度は、その後僅かに増加するだけであり、９８重量％を超える値を有することができる。δ−マンニトールの含有率を操業時間に対してプロットすると、図３に示したようにＳ字曲線が得られる。
【００４５】
プロセスを実施するときに、形成された生成物中のδ−マンニトールの含有率が約６０〜７０重量％に増加したときにプロセスを切り替えなければならないことが見出された。この時から、プロセスは、図２に図示したように、粉塵を含有する給送空気の再循環に切り替えなければならない。この場合には、プラント中のフラップ（Ｈ）は開かれていて、フラップ（Ｊ）が閉じられている。これらの条件下でのみ、δ−マンニトールの含有率は生成物中９０重量％を超えて増加することができる。
【００４６】
本発明による連続プロセスにおいてそのような高濃度で安定なδ−マンニトールを調製することができるためには、極端に微細な粉塵（微細マンニトール粉塵）を含有する空気が粉砕ファンのための給送空気として使用されなければならず、上で記載したパラメーターが維持されなければならない。これらの値を超えるかまたはそれに達しないと、プロセスは平衡から外れて、再びβ−マンニトールが主として形成される。さらに、安定で貯蔵可能な生成物を得るためには、水がδ−マンニトールをβ多形に変換するので、形成された生成物は１％未満、特に０．３％未満の残留湿気含有率（residual moisture content）まで乾燥されなければならない。
【００４７】
プロセスを始動するために、プラントには開始時に粉状の出発材料が充填口（fill ports）（３）経由で装填される。チェンバー（１）経由で空気流が噴霧乾燥区域内に生じる。導入された出発材料はこの空気流により流動化されて、排出フラップ（Ｆ）の方向に移動する。生成物の流れは、Ｃｏｎｉｄｕｒ板の対応する穿孔を通る空気流が発生するとこの移動方向を得る。流動化された生成物は、バルブフラップ（Ｆ）を単に開くことにより排出することができる。プラントのこの箇所で、生成物が計量デバイス中に再循環されることを可能にするデバイスおよび噴霧乾燥ユニットへのフライコンベア（fly conveyer）が備えられる。完成した生成物のためのオーバーフロー（８）は、計量デバイスの上の排出部に位置する。噴霧乾燥ユニットのファン（Ｅ）は、生成物再循環のための輸送手段としておよび再循環される粉末材料のための粉化ユニットとしての両方に役立つ。ファン（Ｅ）は、フラップ（Ｈ）経由で粉塵を含むかまたはフラップ（Ｊ）経由で粉塵を含まないかのいずれかの給送空気を受け取る。返送ライン（９Ａ、９Ｂ）から再循環された粉末および顆粒状材料は、対応する媒体液体（５）、噴霧空気（６）および熱空気（４）と、特定の設計の噴霧乾燥ノズルを通して組み合わされる。対応する粉末または顆粒状材料は、流動床により持ち上げられて、上ですでに記載したように、さらに輸送される。顆粒化ノズル（granulation nozzles）（Ｃ）を通過する際に、噴霧ノズル中に粉末再循環とともに導入されたものと異なる組成を有することができるさらなる媒体を、形成された粒子上に噴霧することができる。このようにして、さらなる顆粒化および粒子サイズ分布の再設定をすることができる。チェンバー（１）からの生成物は、所望の最終湿気含有率まで、Ｃｏｎｉｄｕｒ板経由で導入された空気により乾燥される。プラント中に統合されているダイナミックフィルター（Ｇ）は、粉末粒子の環境中への排出を防止する。
【００４８】
図２に示したような顆粒化ノズル（Ｃ）の代わりに、１つまたは複数の噴霧ノズルもしくは噴霧乾燥ノズルを、あるいはそれに替えてただ１つ、２つまたは３つを超える（only one, two or more than three）顆粒化ノズルをプラントの対応する箇所に備え付けることができる。これらの追加のノズルは、流動床のまさに開始部に設置してもよく、またはさらに後方に移してもよい。最初に形成された生成物が１回または複数回再噴霧される部位の選択は、とりわけ、所望の生成物が有すべき残留湿気含有率にも依存する。最終噴霧後に特に低い残留湿気含有率を有する生成物では、高い残留湿気含有率を有する生成物より長い流動床滞留時間が必要となることは言うまでもない。
【００４９】
所望であれば、異なる組成物（複数）を、種々のノズルを通してすでに形成された粒子表面に付けることができて、層構造を有する粒子を得ることが可能になる。しかしながら、それは、より一様な粒子サイズ分布を達成するためにも役立ち得る。
【００５０】
キャリヤ媒体として空気を用いるのみではなくプラントを操業することがさらに可能である。例えば、窒素または二酸化炭素などの不活性ガスを用いる循環でプラント全体を操業することも可能である。
【００５１】
プラントは、パラメーターの液体の量、噴霧圧、再循環される粉末および顆粒状材料の量、熱ガスの量、熱ガスの温度、暖かい空気の量、暖かい空気の温度などを、個々に調節することができるように設計されている。再循環される粉末の量、給送される液体の量および噴霧圧は、それ故特に、最終生成物の湿気含有率、粒子サイズおよび粒子サイズ分布に関する所望の性質に応じて設定することができる。所望であれば、５０μｍと１０００μｍの間の粒子サイズを有する生成物を、記載されたプラントで製造することができる。操業様式および選択されたプロセスパラメーターに応じて、粒子は、層化された（タマネギ）構造または凝集塊構造を有し得る。
【００５２】
粒子の形成は特に、噴霧乾燥される顆粒状材料の製造に適する、プラント中に統合されている噴霧ノズルにより制御することができる。この噴霧ノズルは２成分噴霧ノズル［（１）、（２）、（３）］からなる噴霧系（Ｂ）であり、それは熱水により加熱することができ、且つそれはまた、２成分噴霧ノズルの周りに（around）配置された粉末および顆粒状材料再循環系（４）ならびに周囲の熱ガス流（５）を備える。特に、粉末および顆粒状材料再循環系（４）は、２成分噴霧ノズルの周りに同軸で配置することができる。
【００５３】
この噴霧系の利点は、再循環される固体が、２成分噴霧ノズルの出口で、霧化空気により発生した液滴と直ちに接触することである。粒子が互いに付着しないようにおよび表面湿気を放散することができるように、噴霧ノズルならびに粉末および顆粒状材料再循環系は熱ガス流に包まれている。それ続く所望の残留湿気含有率までの乾燥は流動床中で行われる。
【００５４】
特に、この噴霧乾燥系の組み込みによって、具体的に粒子サイズを生成することも可能である。
【００５５】
それ故、この噴霧乾燥プロセスの特別の利点は、粉末における湿気含有率、粒子サイズおよび粒子サイズ分布に関して非常に異なった性質を有するδ−（Ｄ）−マンニトールを、生成物の後処理のためのさらなるプロセスステップなしに単一のプラントで、設定されるプロセスパラメーター、および霧化されるべき液体媒体に依存して調製することができることに存する。
【００５６】
噴霧乾燥された物質、ここではマンニトール、の特に良好なＤＣ性（ＤＣ＝直接圧縮）を得るためには、噴霧乾燥で形成された個々の粒子を凝集させることが有利である。この目的のために、噴霧塔（Ｂ）は流動床の鉛直方向で上に設置される。
【００５７】
熱い水性マンニトール溶液は、熱水（７）で加熱されている１つまたは複数の２成分ノズル（５）（６）を経て霧化される。生じた噴霧ジェットは、このノズルの周囲に配置された（９）を含むマンニトール粉末および顆粒状材料再循環系ならびに熱ガス流（４）により取り巻かれる。固体は噴霧ジェット中で結晶化して、凝集塊を形成し、流動床により持ち上げられる。空気導入チェンバー（１）から出た熱空気は、流動床を通って流れ、後者を流動化する。流動床の底部はＣｏｎｉｄｕｒ板であり、それは、固体の排出部への特定の輸送を確実にして、流動床における固体の規定された滞留時間を作り出す。処理装置における生成物の滞留時間は、床の深さ、噴霧量および再循環量により制御することができる。固体は直列に接続された複数の空気導入チェンバー（１）によって輸送されて残留湿気含有率＜０．３％まで乾燥される。乾燥操作は、生成物の過熱を防止するために、流動床の長さにわたってある温度プロファイルで行われる。
【００５８】
水を帯びて且つ粉塵を含有する流動化空気は、ダイナミックフィルター（Ｇ）により清浄化されて廃空気チェンバー（２）経由で排出される。ダイナミックフィルターは、圧搾空気のパルスにより定期的に清浄化される。清浄化で除かれた粉塵は噴霧ゾーンからの霧滴に結合して、壁上で焼けて固まることを防止する。
【００５９】
乾燥された固体は、二重振子フラップ（double pendulum flaps）（Ｆ）または他の排出系を経て再循環のための計量系（Ｄ）中に落下する。排出される生成物は、場合により、さらに分級系を経て後処理することができる。形成されたオーバーサイズな粒子（およびアンダーサイズな（undersize）粒子）は、粉末再循環系（９）の上のファン（Ｅ）で粉砕して、アンダーサイズな粒子（７５μｍ未満、特に４０μｍ未満の粒子サイズを有する粉塵形態のマンニトール粉末）と一緒にして噴霧乾燥機中に再循環することができる。
【００６０】
一部の流れは、完成した生成物（８）として排出口で排出される。生成物は、篩により分級することができ、オーバーサイズな粒子（残留材料、または粗粉末分）が粉砕ファンの吸引側（９Ａ）を経て再循環され、粉砕されてプロセスに戻されることが可能である。とりわけ、これは生成物の損失を最小化する。
【００６１】
噴霧乾燥ユニットのファン（Ｅ）は、生成物を再循環する輸送手段として（加圧側（９Ｂ）における固体の導入）および再循環される粉末材料のための粉化ユニットとして（吸引側（９Ａ）における固体の導入）の両方で役立つ。固体の２つの部分流れは、例えば、スターバルブ（１０Ａ、１０Ｂ）の回転速度により制御される。返送ライン（９）から再循環される粉末および顆粒状材料は、上ですでに記載したように、噴霧乾燥ノズルの特定の設計により、対応する媒体液体（マンニトール溶液）（５）、噴霧空気（６）および熱空気（４）と組み合わされる。
【００６２】
給送空気は、フラップ（Ｈ）が開かれていて且つフラップ（Ｊ）が閉じられているときに、処理装置の生成物排出ゾーンからファン（Ｅ）に給送される。このようにして、微細な粉塵（＜１５μｍ）は生成物から同時に除去される（風力分級）。同時に、この微細な粉塵の除去は、より大きい錠剤硬度値が、粉塵を含まないこの生成物の使用に基づいて達成され得るという効果を有する。
【００６３】
部分流れ９Ｂの場合、プロセスをさらに良く制御することができるために、スターバルブ１０Ｂより後で再循環系からオーバーサイズな粒子（残留材料）をスクリーニング（screening）する選択肢が存在する。これらのオーバーサイズな粒子（残留材料）は、吸引側で粉砕ファン（Ｅ）中にまたは他の粉化装置に導入し、粉砕して、プロセスに戻し入れることができる。
【００６４】
上ですでに示したように、凝集塊の、したがって生成物の品質は、濃度、噴霧圧、温度、噴霧量、再循環される粉末および顆粒状材料の量、主な空気（principal air）の量、粉塵抜き取り、床深さなどのプラントパラメーターにより制御することができる。流動床の上の噴霧ノズルの高さを下げると［（Ｂ）→（Ｃ）］、粒子構造は凝集塊（漿果（berry）構造）から顆粒状材料（タマネギ構造）に変換することが可能になる。ノズル（顆粒化ノズル（Ｃ））の可能な最も低い配置で、粉末再循環（９）は、充填口（３）を経て行うことができる。直接圧縮可能な生成物を連続的に得るために、粒子構造だけでなく、多形、粒子サイズ分布、水含有率、密度などもモニターしなければならない。マンニトールが微細な針状構造で晶出すれば、最も錠剤化に適する生成物が得られることが見出された。
【００６５】
顆粒状マンニトール中の他のマンニトール多形による汚染は、錠剤化特性を損なう。特に、α−マンニトールの含有率を増加させることは、圧縮性、達成可能な錠剤硬度値および錠剤の表面品質に対して悪影響があることが特に見出された。本発明による方法により製造された生成物において、特に９５重量％を超える、特に９８重量％を超えるδ多形の含有率を有するマンニトール中では、α−マンニトールそれ自体を検出することはできない。
【００６６】
図１に、９８％を超えるδ多形の含有率を有する生成物のＳＥＭ写真を、拡大率５００×で示す。
【００６７】
一定の容易に圧縮可能な性質を有する純粋なδ−マンニトールを得るためには、噴霧乾燥プロセスの設定されたパラメーターを維持し、モニターすることが必要であることが実験により示された。
【００６８】
本発明によれば、使用される出発材料は、好ましくは、純度が＞９０％、特に好ましくは純度が＞９５％、非常に特に好ましくは純度が＞９８％のＤ−マンニトールである。この出発材料は、水性４０〜５０％溶液の形態で使用され、プラント中に６０から９５℃の範囲内の温度で霧化される。該溶液は、霧化前に、好ましくは、７０から８５℃、特に７５から８０℃の範囲内の温度に加熱される。
【００６９】
本発明によれば、異なったマンニトール濃度を有する溶液を、プラントの異なった箇所で使用することができる。したがって、流動床の上の生成物排出の方向にある噴霧ノズルには、流動床の開始部に設置された噴霧ノズルより高いマンニトール濃度を有する溶液を入れることが適切であることが証明された。それ故、流動床の終端部では全溶液を基準として約６０重量％のマンニトール濃度を有する溶液を使用することが可能であるが、それに対して、粉末再循環について２成分ノズルは、好ましくは約４０〜５０％の水溶液で操業される。このようにして、生成物の性質は、また、望ましい意味で影響を受け得るのであり、この手順においてプラントパラメーターを精密に観察することが必要である。
【００７０】
パラメーターの噴霧圧、液体の量、再循環される粉末の量、熱空気流および熱空気温度を変えることにより、５０μｍと１０００μｍの間の粒子サイズを、具体的に設定することができる。
【００７１】
本発明にしたがって使用されるプラントのパラメーターは、一様な生成物を得るために、以下のように設定されなければならないことがさらに見出された：
２成分ノズルの噴霧圧は、２〜４ｂａｒ（０．２〜０．４ＭＰａ）の範囲内、好ましくは２．５から３．５ｂａｒ（０．２５〜０．３５ＭＰａ）の範囲内に設定されるべきである。
【００７２】
プラントの頂上における熱ガスの給送は、δ−マンニトールの形成プロセスを支持することができる。
【００７３】
２成分ノズルに給送される熱ガスの量は、約８０から１１０℃の温度で約１．５から３ｍ３／（ｈ  ｋｇ溶液）が輸送されるように調節されるべきである。比較的大量の熱ガスの給送では、比較的低い温度が使用される場合に、より良い生成物品質が得られることが見出された。
【００７４】
固体の再循環は、再循環が固体０．２〜２．０ｋｇ／（ｈ  ｋｇ溶液）の範囲内、好ましくは固体０．５から１．５ｋｇ／（ｈ  ｋｇ溶液）の範囲内で行われるように、本発明にしたがって設定されるべきである。プロセスは、固体の再循環が固体０．５から１．０ｋｇ／（ｈ  ｋｇ溶液）の範囲内であれば、特に有利である。
【００７５】
プロセスを実施するために、予熱された空気がプラント中に給送されなければならない。プラントに給送される空気が４５〜１２０℃の範囲内の温度に予熱されていれば、良好な結果が達成される。給送空気が６５から１１０℃の範囲内の温度を有すれば、それは本発明によるプロセスにとって有利である。給送される給送空気の温度が７０から１００℃の範囲内であれば、それは良好な錠剤化特性を有するδ−マンニトールの顆粒状材料の形成にとって特に有利である。
【００７６】
供給される給送空気の量は、毎時１０００〜２０００ｍ３／ｍ２、特に毎時１２００から１７００ｍ３／ｍ２が、プラント中に給送されるように、本発明にしたがって調節されるべきである。
【００７７】
設定される他のパラメーターと組み合わせて、廃空気温度が３０〜５０℃の範囲内であるように、プラントにおける空気流が設定される場合に、有利なプロセス条件が存在する。
【００７８】
流動床中にある固体の量が５０〜１５０ｋｇ／ｍ２床の量に設定されるように、プロセス条件を調節することが有利であることがさらに証明された。粉末の量が８０〜１２０ｋｇ／ｍ２床の範囲内であれば、特に有利である。
【００７９】
プロセスは、特に、選択された粒子サイズを有する固体を特に再循環することにより制御することができることも見出された。
【００８０】
β−マンニトールからのδ−マンニトールの形成は、粉砕ファンへの給送空気が粉塵を含まない、即ちフラップ（Ｈ）が閉じており且つフラップ（Ｊ）が開いていて、給送空気を、例えば、プロセスフィルターの上の処理装置から直接引くことができるか、または温度制御および調整された（temperature-controlled and conditioned）新鮮な空気が使用される場合にのみ、得ることができることが噴霧実験で見出された。噴霧プロセスを安定に保つためには、処理装置からの固体の顆粒状材料が粉砕ファンを使用して再循環されなければならない。顆粒状材料は、粉砕ファンの上流および下流の両方から導入され、粉砕された粉末と粉砕されていない顆粒状材料との間の比は、スターバルブ１０Ａと１０Ｂの回転速度を調整することにより調整することができる。５０％を大きく超えるδ−マンニトール含有率、さらに良好には６０〜７０％の含有率が床で形成されたときに、粉砕ファンへの給送空気は、粉塵を含まない給送空気から処理装置からの粉塵含有給送空気に切り替えなければならない。この場合、フラップ（Ｈ）は開いており且つフラップ（Ｊ）は閉じている。したがって、プロセス継続時間が長期にわたる場合には、δ−マンニトール含有率はさらに増加して９０％を超える；即ち設定されたパラメーターで、含有率は９５％さえ超えて増加し、９８％さえ超える値に達する。
【００８１】
プラントの図解から分かるように、固体の再循環は、流動床からの固体の引き出しと、仕上げ中、即ち生じた生成物のスクリーニングおよびパッケージング（packaging）による粒子サイズの均一化（homogenisation）中に形成された非常に微細に分割された固体分の再循環との両方により実施することができる。
【００８２】
再循環に先立って、噴霧乾燥ユニットのファン（Ｅ）で、比較的大きい粒子断面を有する固体を粉化して粉末を生じさせる（toi give a powder）ことも可能である。上ですでに示したように、粉末の流れは、スターバルブ（１０Ａ、１０Ｂ）の回転速度を調整することにより制御することができる。再循環されるべき固体を再循環前に所望の粒子サイズに粉砕するために、スターバルブ１０Ａ（Ｂ）の回転速度は、再循環がファンによる粉砕とともに起こるように、適宜に設定されるべきである。
【００８３】
ファン（Ｅ）で粉砕されて再循環される粉末の平均粒子サイズが７５μｍ未満であれば、平衡はδ−マンニトール形成の方に移動させることができることが実験により示された。再循環された粉末の平均粒子サイズが４０μｍ未満であれば、δ−マンニトールは、特に好ましく形成される。驚くべきことに、２０μｍ未満の粒子サイズを有する粉末の再循環により９０％を超えるδ分の比率を有するマンニトール粉末が得られることが見出された。特に驚くべきことに、処理装置の生成物排出ゾーンで形成されて、通常なら生成物から除去されるいわゆる粉塵分の再循環が、特に高い比率のδ分を有する一様な生成物を特に生じることが見出された。粉塵分の平均粒子サイズは、約１から２０μｍの範囲内、特に３から１５μｍの範囲内にある。加えて、再循環からの粉塵の結果として、処理装置の噴霧ゾーンにおける操業が安定であることが見出された。
【００８４】
ファン（Ｅ）での粉砕は、特定の作用でこれらの粒子サイズを生じるのみなので、プラントでライン（９Ａ）中に形成される、粉末計量デバイスから出る「粉塵形態」の生成物分は、粉砕によりスターバルブ１０Ａの回転速度を制御することにより、好ましくは、噴霧乾燥中に、特にプロセスの初期段階に再循環される。同時に、スターバルブ１０Ｂの回転速度を低くすることにより、粗マンニトール分の再循環が減少する。
【００８５】
驚くべきことに、生成物中の９０％を超える比率でδ−マンニトールが形成される方向で平衡が確立された後に、ファンで７５μｍ未満の粒子サイズに粉砕された粉末を同様に再循環すれば、プロセスは安定な様式で継続され得ることが見出された。
【００８６】
このようにして、スターバルブ１０Ａおよび１０Ｂの回転速度の調節により形成された「粉末分」のみの再循環によりδ−マンニトールの形成だけが起こるように噴霧乾燥プロセスを設定することが可能であることは驚くべきことである。形成されたマンニトールの顆粒状材料の比較的粗な分（いわゆるオーバーサイズな粒子）はまた、その後再び、平衡を移動させるリスクなしに、プロセス中に再循環することもできる。これは、長期操業において、特に微細に分割された霧滴のプラントの壁への接着を回避することができて、プロセスの中断が防止され得るという利点を有する。
【００８７】
したがって、プロセスパラメーターの適当な選択により９０％を超えるδ多形の含有率を有する生成物の製造が可能になる。製造される生成物品質の不断のモニタリングにより、その分が９５％を超えるδ多形の含有率に容易に増加することが可能になる。
【００８８】
上記のプラントパラメーターを最適に設定し、他のプロセスパラメーターをモニターする場合には特に、本発明によるプロセスで得られる生成物は、以下の性質を有するマンニトールである：
直接圧縮可能なマンニトール
δ多形の純度＞９８％
かさ密度３５０〜５００ｇ／ｌ
残留湿気含有率＜０．３％
粒子分布：２００μｍにおけるｘ５０：＜１０％＜５３μｍ＋＜１５％＞５００μｍ
３００μｍにおけるｘ５０：＜１０％＜１００μｍ＋＜１０％＞８５０μｍ
４５０μｍにおけるｘ５０：＜５％＜１００μｍ＋＜１０％＞８５０μｍ
マンニトールの種々の多形は非常に類似しているので、それらは、分析で通常測定されるそれらの融点に基づいてＤＳＣで区別することができない。同定は、例えば、Ｘ線またはＮＩＲＳによってのみ可能である。
【００８９】
しかしながら、生じた生成物で達成される錠剤硬度値のおかげで、市販の生成物との有意の相違が明らかである。市販の結晶性生成物と比較して、約４５から７０％高い硬度値を有する錠剤が、本発明にしたがって調製されたδ−マンニトールで得られる。
【００９０】
【表１】
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９０％を超えるδ多形の含有率を有する顆粒状材料の形態にあるマンニトールは、湿気または適当な溶媒の存在下で、結晶構造のδ型からβ型への変換中に、薬学的活性化合物を粒状物にまたは顆粒粒状物中に強く結合する簡単な様式で使用することができることが見出された。このようにして、例えば、粉状の活性化合物の剤形は、本発明による生成物を、適当な温度で、制御された様式で活性化合物を含有する溶液または懸濁液とともに流動床中に噴霧することにより、非常に首尾よく調製することができる。乾燥中に、δ−マンニトールをβ−マンニトールに変換することができ、その場合、吹き付けられた活性化合物は同様に顆粒状材料に含められ、結晶が顆粒状材料を築き上げる。
【００９１】
より良い理解のために、および本発明を例証するために、記載された噴霧乾燥プラントの構造（図２）の一般的フロー図を、本発明の保護の範囲内であるが、本発明をこれらの例に限定するには適さない例とともに下に示す。
【００９２】
図２は、プロセスを実施するために使用される噴霧乾燥プラントの可能な実施形態の一般化されたフロー図を示す。フロー図で与えられた数および文字は以下の意味を有する：
１  空気導入チェンバー
２  加熱デバイス
３  充填口
４  熱空気給送
５  液体給送
６  噴霧空気
７  加熱媒体
８  生成物
９  粉末
（９Ａは微細に分割された粉末（粉塵）、９Ｂは粗顆粒状材料）
１０  粉末再循環を調節するためのスターバルブ（１０Ａおよび１０Ｂ）
Ａ  流動床装置
Ｂ  噴霧乾燥ユニット
Ｃ  顆粒化ノズル
Ｄ  固体計量デバイス
Ｅ  粉末および顆粒状材料を再循環するためのファン
Ｆ  バルブフラップ
Ｇ  ダイナミックフィルター
Ｈ  粉塵含有ガスのための空気給送フラップ
Ｊ  粉塵を含まないガスのための空気給送フラップ
説明で言及し、フローチャートでも示した構成部分を参照すれば、当業者には、市販の個々の構成部分を選択することによりプロセスを実施するために適当なプラントを製造することが容易に可能である。本発明による記載したように、本発明による方法におけるパラメーターを調節しおよび変更することができるためには、プラントの操業のために電気的および機械的両方の追加の制御ユニットを、備え付けなければならないことは、関連ある技術分野の業者には言うまでもないことである。
【実施例】
【００９３】
さらに、本明細書で挙げられた引用文献および特許明細書も、何かが不明確であれば、より良く理解するために使用されるべきであり、開示内容の一部として、本明細書中に組み込まれる。
【００９４】
例および説明および請求項で与えられた温度は常に℃による。特に断らない限り、含有率のデータは重量％または重量比として与えられる。
【００９５】
さらに、与えられた例においても明細書の他の部分においても、両方とも、組成物中に存在する成分量は、常に、組成物全体に基づいて１００重量％または１００モル％だけまで加えられ、たとえ示されたパーセントの範囲がそれより高い値に上がり得ても、これを超えることができないことは、当業者には言うまでもないことである。特に断らない限り、体積のデータで示される比を例外として、％データは重量％とみなされる。
【００９６】
種々の等級のＤＣδ−マンニトールを調製する以下の例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。
【００９７】
例１
平均粒子サイズＸ５０＝２００μｍを有するＤＣδ−マンニトールの調製
調製のために、噴霧乾燥プラントに約７０ｋｇ／ｍ２のδ−マンニトールを床として充填する。（この最初に導入された床は、可能な限り所望の生成物の性質を有するべきである。入手し得る床材料が他の性質を有するようであれば、プラントは、平衡が所望の方向に移動するまで穏やかな条件下で始動させなければならない。）
流動化および給送空気として、プラントは、約７０℃の温度、１２００ｍ３／ｍ２  ｈで操業される。（プラントの始動前に、十分な粉塵がプラント中に存在することを確実にしなければならない。粉塵は粉末計量デバイス（Ｄ）を経て発生され、吸引側再循環系（９Ａ）から計量デバイス（１０Ａ）を通りファン（Ｅ）により輸送されて粉砕される形成された生成物を通じてプラント中に吹き込まれ得る）。ファン（Ｅ）への給送空気は、フラップ（Ｈ）経由で導入される。十分な粉塵がプラント中にあるとき、再循環の計量（１０Ａ）は、減らすことができて、マンニトール溶液の霧化が開始される。霧化される溶液は、約４０％の濃度および約７５℃の温度を有する。約３ｂａｒ（０．３ＭＰａ）の噴霧圧で（噴霧媒体は空気である）、約４５ｋｇ／ｍ２  ｈの溶液がプラント中で霧化される。固体約０．５ｋｇ／（ｈ  ｋｇ溶液）が粉末計量デバイス（Ｄ）を経て再循環系（９、１０）を経由し、噴霧ゾーン中に再循環される。スターホイール（star wheels）（１０Ａ、１０Ｂ）は、十分な量の生成物（９Ａ、１０Ａ）が常にファン（Ｅ）で粉砕されて未粉砕生成物（９Ｂ、１０Ｂ）とともにプラント中に返送されるように、設定される。
【００９８】
プラント中の水の蒸発は、約３５〜４０℃の床温度で平衡を形成させる。廃空気温度は約３０〜３３℃である。（廃空気が可能な限り飽和していること（相対湿度約８０〜９０％）が確実にされなければならない。これはプロセスの効率およびマンニトール結晶化プロセスにとって有利である。）このようにして、マンニトールの最良の結晶構造および最も高純度のδ多形が得られる。ファン（Ｅ）はその給送空気を、プラント（Ａ）のバルブフラップ（Ｆ）の前の生成物排出ゾーンから取り込み、排出される生成物は、このように風力分級により低粉塵であるので、直接圧縮のために優れた性質を有するδ−マンニトールが生成物排出口（８）で得られる。所望の粒子サイズ分布を有するＤＣδ−マンニトールを得るために、排出バルブ（Ｆ）の後で、即ち生成物排出口（８）および粉末計量デバイス（Ｄ）の前で篩にかけることができる。再循環されるべき生成物（９Ｂ、１０Ｂ）からのオーバーサイズな粒子を篩分けすることも、そうしなければそれらが噴霧ゾーンでさらに蓄積して、流動床において問題を起こし得るので、プロセスにとって有利である。篩にかけ除かれたアンダーサイズな粒子およびオーバーサイズな粒子は、吸引側でファン（Ｅ）に給送して粉砕し、他の再循環された固体の副流（９Ａ、１０Ａ、９Ｂ、１０Ｂ）と一緒にプロセス中に返送されることができる。このようにして、生成物の損失は最小化されて、プロセスは、追加の粉塵再循環（粉砕された生成物）によりさらに安定な様式で操業される。
【００９９】
例２
平均粒子サイズＸ５０＝３００μｍを有するＤＣδ−マンニトールの調製
例１に記載したように、噴霧乾燥プラントは、調製のために、床として約１００ｋｇ／ｍ２のδ−マンニトールが充填されて始動される。
【０１００】
流動化および給送空気として、プラントは、約８５℃の温度で１５００ｍ３／ｍ２  ｈで操業される。霧化されるべきマンニトール溶液は、約８０℃の温度で約４５％の濃度を有する。約３ｂａｒ（０．３ＭＰａ）の噴霧圧で（噴霧媒体は空気である）、約６５ｋｇ／ｍ２  ｈの溶液がプラント内で霧化される。スターホイール（１０Ａ、１０Ｂ）は、十分な量の生成物（９Ａ、１０Ａ）が常にファン（Ｅ）で粉砕されて未粉砕生成物（９Ｂ、１０Ｂ）とともにプラント中に返送されるように、設定される。ファン（Ｅ）への給送空気はフラップ（Ｈ）を経て導入される。
【０１０１】
プラント中の水の蒸発は、約４０℃の床温度で平衡を形成させる。廃空気温度は約３５〜４０℃である。廃空気が可能な限り飽和していること（相対湿度約８０〜９０％）が確実にされなければならない。再循環されるべき生成物からのオーバーサイズな粒子を篩にかけて除くが（９Ｂ、１０Ｂ）、それはそうしなければそれらが噴霧ゾーンでさらに蓄積して、流動床において問題を起こすからである。篩にかけ除かれたアンダーサイズな粒子およびオーバーサイズな粒子は、吸引側でファン（Ｅ）に給送されて粉砕される。それらは、他の再循環された固体の副流（９Ａ、１０Ａ、９Ｂ、１０Ｂ）と一緒にプロセス中に返送される。
【０１０２】
例３
平均粒子サイズＸ５０＝４５０μｍを有するＤＣδ−マンニトールの調製
例１に記載したように、噴霧乾燥プラントには、調製のために、床として約１２０ｋｇ／ｍ２のδ−マンニトールが充填される。流動化および給送空気として、プラントは、約１００℃の温度で１７００ｍ３／ｍ２  ｈで操業される。
【０１０３】
熱ガスは、約１．６ｍ３／（ｈ  ｋｇ溶液）程度の量で、約８０℃の温度で噴霧ゾーンに給送される。これら全てのパラメーターが設定されたときに、マンニトール溶液の霧化を開始することができる。
【０１０４】
溶液は、約９０℃の温度で約５０％の濃度を有する。約３．５ｂａｒ（０．３５ＭＰａ）の噴霧圧で（噴霧媒体は空気である）、約１００ｋｇ／ｍ２  ｈの溶液がプラント中で霧化される。固体約０．８〜１．０ｋｇ／（ｈ  ｋｇ溶液）の床／生成物が、粉末計量デバイス（Ｄ）を経て再循環系（９、１０）を経由して噴霧ゾーン中に再循環される。スターホイール（１０Ａ、１０Ｂ）は、十分な量の生成物（９Ａ、１０Ａ）が常にファン（Ｅ）で粉砕されて、未粉砕の生成物（９Ｂ、１０Ｂ）とともにプラント中に返送されるように設定される。
【０１０５】
プラント中の水の蒸発は、約４０〜４５℃の床温度で平衡を形成させる。廃空気温度は約４０℃である。廃空気が可能な限り飽和していること（相対湿度約８０〜９０％）が確実にされなければならない。
【０１０６】
再循環されるべき生成物（９Ｂ、１０Ｂ）からのオーバーサイズな粒子は篩にかけて除くが、それは、そうしなければそれらが噴霧ゾーンで蓄積して、流動床で問題を起こすからである。篩にかけ除かれたアンダーサイズな粒子およびオーバーサイズな粒子は、吸引側でファン（Ｅ）に給送されて粉砕される。ファン（Ｅ）への給送空気は、フラップ（Ｈ）経由で給送される。それらは、他の再循環される固体の副流（９Ａ、１０Ａ／９Ｂ、１０Ｂ）と一緒にプロセス中に返送される。
【図１】
0006419759.tif 000003
【図２】
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【図３】
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