(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式Ａの化合物。
【化１】
0006321889.tif 000030
（式中、破線は炭素と酸素の間における二重結合又は単結合を示す。）
【請求項２】
【化２】
0006321889.tif 000031
又は
【化３】
0006321889.tif 000032
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物を求核付加反応させることを含む式ＩＩＩの化合物の製造方法。
【化４】
0006321889.tif 000033
【化５】
0006321889.tif 000034
【化６】
0006321889.tif 000035
（式中、ＭはＬｉ、ＭｇＸ又はＺｎＸであり、Ｘは臭素又は塩素である。）
【請求項４】
Ｘは、Ｂｒである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
下記の式ＩＩＩの化合物を酸化反応させることを含む式ＩＶの化合物の製造方法。
【化７】
0006321889.tif 000036
【化８】
0006321889.tif 000037
【請求項６】
使用される酸化剤は、ＣｒＯ3、ＫＭｎＯ4、ＴＥＭＰＯ、ＴＭＰＯ／［Ｏ］、ＤＭＰ、ＩＢＸ、ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン／塩化オキサリル、活性ＭｎＯ2又はＭｎＯ2から選ばれるものであり、
そのうち、［Ｏ］は、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＩＢＸ、１，３−ジブロモ−５，５，−ジメチルヒダントイン、過酸化水素、ＮａＣｌＯ又はＣａ（ＣｌＯ）2のいずれかである請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記式ＩＶの化合物をヒドラジン水和物に反応させて、下記の式Ｖの化合物を得るステップを更に含む請求項５に記載の製造方法。
【化９】
0006321889.tif 000038
【請求項８】
ジイソプロピルエチルアミンを添加するステップを更に含む請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記式Ｖの化合物を、アンモニアに反応させて下記の式ＶＩの化合物を得るステップを更に含む請求項７又は８に記載の製造方法。
【化１０】
0006321889.tif 000039
【化１１】
0006321889.tif 000040
【請求項１０】
前記アンモニアは、アンモニア水溶液、又は、アンモニア／有機溶剤であり、
前記有機溶剤は、メチルアルコール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエンから選ばれる１種、又は、それらの任意の２種又は２種以上の混合物である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記アンモニア／有機溶剤は、アンモニア／トルエンである請求項１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は２０１４年７月３日に中国特許庁に提出した発明名称が「イブチニブ中間体、及びその製造方法と用途」の中国特許出願２０１４１０３１３６１０．７に対して優先権を要求し、その全部の内容を引用により本発明に組み入れる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、イブチニブの技術分野に関し、特にイブチニブ中間体化合物、及びその製造方法の技術分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
イブチニブは、以下の構造を有し、化学名が１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。
【０００４】
【化１】
0006321889.tif 000002
【０００５】
イブチニブ（Ibrutinib）は、経口投与するブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤と呼ばれる初めて開発された新薬であり、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療に用いられ、最初のＦＤＡブレイクスルーセラピーに指定されて批准された薬品である。イブチニブはシステイン残基（Ｃｙｓ−４８１）と共有結合を形成することでＢＴＫを不可逆的に阻害することにより、腫瘍細胞のＢ細胞から腫瘍成長に相応しいリンパ系組織への遊走を効果的に阻止する。
イブチニブは、以下の構造を有する中間体化合物を使用して合成する。
【０００６】
【化２】
0006321889.tif 000003
【０００７】
式ＶＩの化合物は、米国特許ＵＳ７５１４４４４に開示されている方法でイブチニブを調製することに用いることができ、その合成経路は以下の通りである。
【０００８】
【化３】
0006321889.tif 000004
【０００９】
従来、式ＶＩの化合物の合成方法は米国特許ＵＳ７５１４４４４に開示されている２種の経路に限っており、それぞれ以下の２種の経路に示される。
経路１：
【００１０】
【化４】
0006321889.tif 000005
【００１１】
経路２：
【００１２】
【化５】
0006321889.tif 000006
【００１３】
従って、工業化及び生産用の新規な製造方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、式ＶＩの化合物の新規製造方法を提供し、下記技術案を採用する。
下記式Ａの構造を有する化合物：
【００１５】
【化６】
0006321889.tif 000007
【００１６】
式中、破線は炭素と酸素の間における二重結合又は単結合を示す。
具体的には、式Ａの化合物は以下から選ばれるものである。
【００１７】
【化７】
0006321889.tif 000008
【００１８】
【化８】
0006321889.tif 000009
【００１９】
以下の式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物を求核付加反応させて式ＩＩＩの化合物を得る。
【００２０】
【化９】
0006321889.tif 000010
【００２１】
【化１０】
0006321889.tif 000011
【００２２】
式中、ＭはＬｉ、ＭｇＸ又はＺｎＸ、ただし、Ｘは臭素又は塩素、好ましくはＸは臭素である。
式ＩＩの化合物と前記式Ｉの化合物のモル比は（１〜２．５）：１である。
下記構造を有する化合物が好ましい。
【００２３】
【化１１】
0006321889.tif 000012
【００２４】
【化１２】
0006321889.tif 000013
【００２５】
ＭがＭｇＸ又はＺｎＸである場合、前記式ＩＩの化合物はＭｇ又はＺｎと式２の化合物を開始剤の存在下で反応させることにより得られる。前記開始剤はジブロモエタン又はＩである。前記式ＩＩの化合物は式２の化合物と有機金属塩を金属交換反応させるにより得ることができる。前記有機金属塩は好ましくは塩化イソプロピルマグネシウム又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌである。
【００２６】
【化１３】
0006321889.tif 000014
【００２７】
ＭがＬｉである場合、前記式ＩＩの化合物はジフェニルエーテルとアルキルリチウムを反応させることにより合成することができる。好ましくは、アルキルリチウムはＣ１−６アルキルリチウムである。
ジフェニルエーテルとアルキルリチウムのモル比は１：（１．０−５．０）である。
式ＩＩＩの化合物を酸化反応させることで式ＩＶの化合物が得られる。使用される酸化剤は、ＣｒＯ３、ＫＭｎＯ４、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−Ｎ−オキシルフリーラジカル）、ＴＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）／［Ｏ］、ＤＭＰ（デス−マーチン試薬）、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）、ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン／塩化オキサリル（スワーン酸化反応）、活性ＭｎＯ２又はＭｎＯ２から選ばれるものであってもよい。
【００２８】
そのうち、［Ｏ］はＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド）、ＩＢＸ、１，３−ジブロモ−５，５，−ジメチルヒダントイン、過酸化水素、ＮａＣｌＯ又はＣａ（ＣｌＯ）２であってもよい。
好ましくは、酸化剤はＴＥＭＰＯ／ＮＢＳ、ＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯから選ばれる。
【００２９】
本発明は、以下の構造を有する式Ｖの化合物を提供し、
【００３０】
【化１４】
0006321889.tif 000015
【００３１】
前記式Ｖの化合物は式ＩＶの化合物をヒドラジン水和物に反応させて得られる。
前記式ＩＶの化合物とヒドラジン水和物のモル比は１：（１．０  〜  ５．０）である。
好ましくはヒドラジン水和物を水に溶解して水溶液を形成する。
ヒドラジン水和物水溶液の濃度は１０〜９５％である。好ましくは、濃度は８５％である。
反応には、ジイソプロピルエチルアミンを添加するステップを更に含む。
更に、式Ｖの化合物をアンモニアに反応させることで式ＶＩの化合物が得られる。
【００３２】
【化１５】
0006321889.tif 000016
【００３３】
前記アンモニアは、好ましくはアンモニア水溶液、又はアンモニア／有機溶剤であり、前記有機溶剤は、メチルアルコール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエンから選ばれる１種、又はそれらの任意の２種又は２種以上の混合物である。
前記アンモニア／有機溶剤は、アンモニアを有機溶剤に直接バブリングさせて調製することができる。
好ましくはアンモニア／有機溶剤はアンモニア／トルエンである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の内容を理解しやすくするために、以下の実施例によって本発明の詳細を説明する。なお、これら説明は本発明の請求の範囲を制限するものではない。
【００３５】
実施例１：式ＩＩＩの化合物の製造
【化１６】
0006321889.tif 000017
【００３６】
マグネシウムワイヤ（１．２８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及び磁気攪拌棒を２５０ｍｌの反応フラスコに加える。窒素ガスで初期ガスを置換する。反応フラスコに４−ブロモジフェニルエーテル（１．１０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌを注入する。窒素ガスの流れで一粒のヨウ素を加え、次に、４０〜４５℃で４−ブロモジフェニルエーテルの無水ＴＨＦ溶液（１０．００ｇ／３５ｍｌ）を滴下する。滴下終了後、混合物を加熱還流１時間、次に自然冷却して、次のステップに備える。４，６−ジクロロ−５−ピリミジンホルムアルデヒド（７．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及び４５ｍｌのＴＨＦを２５０ｍｌの反応フラスコに加える。窒素ガスで初期ガスを置換する。温度を−７８℃に下げた後、調製したグリニャール試薬を４，６−ジクロロ−５−ピリミジンホルムアルデヒドとＴＨＦの混合物に加え、温度を−８０℃〜−７５℃に制御する。添加終了後、該温度で３０ｍｉｎ維持し、次に２０℃〜２５℃に自然昇温して、更に３０ｍｉｎ撹拌する。５０ｍｌの水を滴下して反応を停止する。１００ｍｌのＤＣＭを加えて、濃塩酸で混合物をｐＨ５〜６に調整する。有機層を分離して、１００ｍｌのＤＣＭで水層を抽出する。合併された有機層を順に１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶剤を除去して、製品１３．３８ｇを得て、収率は９５．２％であった。
【００３７】
ＨＮＭＲ：δ８．７８（１Ｈ，ｓ）；  ７．３６（２Ｈ，ｔ）；  ７．２６（２Ｈ，ｄ）；  ７．１２（１Ｈ，ｔ）；  ７．０２（３Ｈ，ｍ）；  ６．５４（１Ｈ，ｄ）；  ３．１２（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３４７．００３９
【００３８】
実施例２：式ＩＩＩの化合物の製造
【化１７】
0006321889.tif 000018
【００３９】
マグネシウムワイヤ（１．２８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及び磁気攪拌棒を２５０ｍｌの反応フラスコに加える。窒素ガスで初期ガスを置換する。ジブロモエタンを加えて反応を開始させる。４０℃〜４５℃で反応フラスコに４−ブロモジフェニルエーテル（１１．１ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン５０ｍｌの溶液を注入する。添加終了後、混合物を加熱還流１時間、自然冷却し、次のステップに備える。４，６−ジクロロ−５−ピリミジンホルムアルデヒド（７．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及び４５ｍｌのＴＨＦを別の２５０ｍｌの反応フラスコに加える。窒素ガスで初期ガスを置換する。温度を−７８℃に下げた後、得られたグリニャール試薬を４，６−ジクロロ−５−ピリミジンホルムアルデヒドに加えて、温度を−８０℃〜−７５℃に維持する。添加終了後、該温度で３０ｍｉｎ維持し、次に２０℃〜２５℃に自然昇温し、更に３０ｍｉｎ撹拌する。５０ｍｌの水を滴下して反応を停止する。１００ｍｌのＤＣＭを加えて、濃塩酸で混合物ｐＨを５〜６に調整する。有機層を分離して、水層を１００ｍｌのＤＣＭで抽出する。合併された有機層を順に１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶剤を除去して、製品１２．６９ｇを得て、収率は９０．３％であった。
【００４０】
実施例３：式ＩＩＩの化合物の製造
【化１８】
0006321889.tif 000019
【００４１】
窒素ガスの保護下で、−７５℃未満の温度で、ジフェニルエーテルのテトラヒドロフラン溶液（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）／５０ｍｌにｎ−ブチルリチウムのノルマルヘキサン溶液（３２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を加える。撹拌しながら２時間反応させて、次に４，６−ジクロロ−５−ピリミジンホルムアルデヒド（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−７５℃で５時間保持する。反応終了後、水とテトラヒドロフランで反応を停止する。反応混合物をジクロロメタンで抽出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、製品１４．３５ｇを得て、収率は８２．７％であった。
【００４２】
実施例４：式ＩＩＩの化合物の製造
【化１９】
0006321889.tif 000020
【００４３】
窒素ガスの保護下で、−７０℃で、４−ブロモフェニルフェニルエーテルとテトラヒドロフランの溶液（１０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）／５０ｍｌにｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ  （４１ｍＬ、１．１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ、４５．１ｍｍｏｌ）を滴下する。添加終了後、反応混合物を−７０℃で４時間撹拌して、次に４，６−ジクロロ−５−ピリミジンホルムアルデヒドを加える。−７０℃未満の温度で撹拌しながら混合物を５時間反応させる。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌで反応を停止する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、その後、合併されたジクロロメタン抽出液を濃縮させる。シリコーンカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、製品１１．８８ｇを得て、収率は８５．６％であった。
【００４４】
実施例５：式ＩＶの化合物の製造
【化２０】
0006321889.tif 000021
【００４５】
ＮａＨＣＯ３（０．４９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、５ｍｌの脱イオン水及び磁気攪拌棒を反応フラスコに加え、撹拌して清澄溶液を形成する。２５℃未満の温度下で、１０ｍｌのジクロロメタン、式ＩＩＩの化合物（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．０２２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（１．０３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加える。添加終了後、混合物を１時間撹拌する。反応終了後、各層を分離して、有機層をシリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製し、製品０．８７９ｇを得て、収率は８７．９％であった。
【００４６】
ＨＮＭＲ：δ８．８９（１Ｈ，ｓ）；  ７．７８（２Ｈ，ｄ）；  ７．４２（２Ｈ，ｔ）；  ７．２６（１Ｈ，ｔ）；  ７．１２（２Ｈ，ｄ）；  ７．０３（２Ｈ，ｄ）
ＬＣ−ＭＳ  （＋ＥＳＩ）：３４５．０１９３
【００４７】
実施例６：式ＩＶの化合物の製造
【化２１】
0006321889.tif 000022
【００４８】
反応フラスコに１０ｍｌのジクロロメタン、式ＩＩＩの化合物（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌して清澄溶液を形成する。２５℃未満の温度下で、回分式でＴＥＭＰＯ（０．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。添加終了後、同じ温度で混合物を撹拌する。撹拌終了後、水洗する。各層を分離して、溶剤を除去し、シリコーンカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、製品０．７２ｇを得て、収率は７２．０％であった。
【００４９】
実施例７：式ＩＶの化合物の製造
【化２２】
0006321889.tif 000023
【００５０】
式ＩＩＩの化合物（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５０ｍｌ及びＫＭｎＯ４（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃〜１０５℃で７時間撹拌する。反応終了後、得られた混合物を濾過し、濃縮させて、次にシリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品を得て、収率は８０．５％であった。
【００５１】
実施例８：式ＩＶの化合物の製造
【化２３】
0006321889.tif 000024
【００５２】
式ＩＶの化合物（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、無水アセトン５０ｍｌ及びＣｒＯ３（１．５１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃〜１０５℃で７時間撹拌する。反応終了後、イソプロパノール（５ｍｌ）を加えて、１時間撹拌する。該反応混合物に５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて５分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を濃縮させ、次にシリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品を得て、収率は７６．２％であった。
【００５３】
実施例９：式ＩＶの化合物の製造
【化２４】
0006321889.tif 000025
【００５４】
ＫＢｒ（０．８６３ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、５ｍｌの脱イオン水及び磁気攪拌棒を反応フラスコに加え、次に撹拌して清澄溶液を形成する。２５℃未満の温度下で、１０ｍｌのジクロロメタン、式ＩＩＩの化合物（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．０２２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＮａＣｌＯ（４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌する。反応終了後、各層を分離する。有機層をシリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品０．９６４ｇを得て、収率は９６．４％であった。
【００５５】
実施例１０：式Ｖの化合物の製造
【化２５】
0006321889.tif 000026
【００５６】
化合物ＩＶ（９．５０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．１１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）及び１８０ｍｌのＴＨＦを反応フラスコに加え、次に窒素ガスの保護下で温度を０〜５℃に下げる。５℃未満の温度下で、１．７０ｇの８５％ヒドラジン水和物を滴下する。滴下終了後、混合物を２０℃〜２５℃に自然昇温して、次に４ｈ撹拌する。反応終了後、シリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品８．２ｇを得て、収率は９２．７％であった。
【００５７】
ＨＮＭＲ：δ１１．８（１Ｈ，ｓ）；  ８．８（１Ｈ，ｓ）；  ７．７（２Ｈ，ｄ）；  ７．４（２Ｈ，ｔ）；  ７．２（１Ｈ，ｔ）；  ７．１（５Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３２３．０６９８
【００５８】
実施例１１：式Ｖの化合物の製造
式ＩＶの化合物（９．５０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．１１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）及び１８０ｍｌのＴＨＦを反応フラスコに加え、次に窒素ガスの保護下で温度を０℃〜５℃に下げる。５℃未満の温度下で、ヒドラジン水和物（１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加える。添加終了後、混合物を２０℃〜２５℃に自然昇温して、次に４ｈ撹拌する。反応終了後、シリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品７．３２ｇを得て、収率は８２．７％であった。
【００５９】
実施例１２：式Ｖの化合物の製造
【化２６】
0006321889.tif 000027
【００６０】
式ＩＶの化合物（９．５０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び１８０ｍｌのＴＨＦを反応フラスコに加え、次に窒素ガスの保護下で温度を０〜５℃に下げる。５℃未満の温度で、１．７０ｇの濃度８５％のヒドラジン水和物（１．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加える。添加終了後、混合物を２０℃〜２５℃に自然昇温して、次に４ｈ撹拌する。反応終了後、シリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品６．９９ｇを得て、収率は７８．９％であった。
【００６１】
実施例１３：式Ｖの化合物の製造
【化２７】
0006321889.tif 000028
【００６２】
式ＩＶの化合物（９．５０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．１１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）及び１８０ｍｌのＴＨＦを反応フラスコに加え、次に窒素ガスの保護下で温度を０〜５℃に下げる。５℃未満の温度下で、５ｇの濃度４０％のヒドラジン水和物（１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加える。添加終了後、混合物を２０℃〜２５℃に自然昇温して、次に４ｈ撹拌する。反応終了後、シリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品７．４６ｇを得て、収率は８４．３％であった。
【００６３】
実施例１４：式ＶＩの化合物の製造
【化２８】
0006321889.tif 000029
【００６４】
式Ｖの化合物（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び１０ｍｌの濃度１０％のアンモニアメチルアルコール溶液を反応フラスコに加えて、加熱還流し、１２ｈ撹拌する。反応終了後、得られた混合物をシリコーンカラムクロマトグラフィーにより精製し、製品０．８９ｇを得て、収率は８９．２％であった。
【００６５】
ＨＮＭＲ：δ１３．５（１Ｈ，ｓ）；  ８．２（１Ｈ，ｓ）；  ７．６（２Ｈ，ｔ）；  ７．４（２Ｈ，ｔ）；  ７．２（１Ｈ，ｔ）；  ７．１（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３０４．０９３８
【００６６】
本願で言及するすべての文献は、それぞれ単独して組み入れるように、引用により本発明に組み入れる。なお、以上の説明には、本発明の実施形態及び一般的な原理を説明したが、本発明の上記指導に基づき、当業者は本発明の主旨や範囲を脱逸せずに各種の変化及び修正を行うことができる。これら同等形態も本発明の範囲内に属する。