(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠を補助する１又は複数の化合物を含む放出制御製剤であって、
該製剤が、抗ヒスタミン剤の第１段階即時放出、該第１段階の開始から２時間後〜３時間後に開始する非ベンゾジアゼピンの第２段階放出、及び前記第２段階の開始から２時間後〜３時間後に開始するベンゾジアゼピン鎮静剤の第３段階放出に対して製剤化されており、
前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンＨＣｌであり、前記非ベンゾジアゼピンが酒石酸ゾルピデムであり、且つ前記ベンゾジアゼピン鎮静剤がロラゼパムである、
放出制御製剤。
【請求項２】
５０ｍｇのジフェンヒドラミンＨＣｌと、５ｍｇの酒石酸ゾルピデムと、０．５ｍｇのロラゼパムとを含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
経口投与用の錠剤又はカプセル剤である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記錠剤又はカプセル剤が複数の粒子を含有し、各粒子が薬物コアと該コアをカプセル化する高分子組成物とを含み、前記薬物コアが酒石酸ゾルピデム又はロラゼパムを含有する、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記高分子組成物がポリメタクリレートを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
酒石酸ゾルピデムを含有する前記薬物コアが第１の高分子組成物によってカプセル化され、ロラゼパムを含有する前記薬物コアが第２の高分子組成物によってカプセル化され、前記第１の高分子組成物が５．５超の溶解ｐＨを有し、前記第２の高分子組成物が６超又は６．５の溶解ｐＨを有する、請求項４又は５に記載の製剤。
【請求項７】
ジフェンヒドラミンＨＣｌと、酒石酸ゾルピデムと、ロラゼパムとを３つのみの有効化合物として含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
睡眠障害又は不眠症の治療のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１４年２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／９３６５６６号の優先権を主張し、その内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
睡眠障害を患う患者では、入眠力（ability to fall asleep）と、休息を感じるのに十分長い睡眠を維持する力（ability to remain asleep：持眠力）との間に明確な差異を観察することができる。
【０００３】
不眠症に対する薬学的治療は、典型的には患者の入眠を可能とすることに注目する。睡眠薬を服用する患者の大半は、８時間の睡眠サイクルを完結することなく夜中に目を覚ます。患者が入眠することができ、かつ十分な時間眠ったままであることを可能とする薬物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
放出制御製剤が以下に記載される。該製剤は、睡眠を補助するための１又は複数の化合物を含み、該製剤は、該製剤が被験体に投与された後に被験体において特定の時間に特定の用量で各化合物を放出するように製剤化されている。
【０００５】
一つの実施の形態では、上記製剤は２段階〜１２段階で放出するように製剤化されており、各段階は、該製剤が被験体に投与された後に特定の時間点での被験体における化合物又は化合物の組合せの放出を開始する。例えば、各放出段階の開始間の時間間隔は０．５時間〜２３時間とすることができる。第１段階は、化合物又は化合物の組合せの即時放出に対するものとすることができる。
【０００６】
上記化合物（単数又は複数）は、バルビツレート（例えば、アモバルビタール（アミタール）、ペントバルビタール（ネンブタール）、セコバルビタール（セコナール）、及びフェノバルビタール（ルミナール）；ベンゾジアゼピン（例えば、クロナゼパム（クロノピン（北米）；リボトリール（ヨーロッパ、アジア））、ジアゼパム（ベイリウム）、エスタゾラム（プロサム）、フルニトラゼパム（ロヒプノール）、ロラゼパム（アチバン）、ミダゾラム（ベルセド）、ニトラゼパム（モガドン）、オキサゼパム（セラックス）、トリアゾラム（ハルシオン）、テマゼパム（レストリル、ノルミソン、プラヌム、テノックス、及びテマゼ）、クロルジアゼポキシド（リブリウム）、及びアルプラゾラム（キサナックス））；非ベンゾジアゼピン「Ｚ薬」鎮静剤（例えば、エスゾピクロン（ルネスタ）、ザレプロン（ソナタ）、ゾルピデム（アンビエン）、及びゾピクロン（イモバン、ジモバン））；抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ドキシルアミン、ミルタザピン、及びプロメタジン）；植物成分又は抽出物（例えば、ズボイシア・ホプウォオディイ（Duboisia hopwoodii：ピチュリ）、カミツレ、プロスタンテラ・ストゥリアティフロラ（Prostanthera striatiflora）、イヌハッカ、カヴァ（パイパー・メチスティカム（Piper methysticum））、カノコソウ、アサ、及びトケイソウ（例えば、パッシフローラ・インカルナータ（Passiflora incarnata））由来）；バリドール；抱水クロラール；トラゾドン；アヘン剤及びオピオイド；スボレキサント（ＭＫ−４３０５、Merck & Co.）；グルテチミド；並びにγ−ヒドロキシ酪酸からなる群から選択され得る。
【０００７】
一つの実施の形態では、上記製剤は経口投与用の錠剤又はカプセル剤である。該錠剤又はカプセル剤は、複数の粒子を含有することができ、各粒子は薬物コア（drug core）と該コアをカプセル化する高分子組成物とを含み、該薬物コアは睡眠を補助する１又は複数の化合物を含有する。
【０００８】
また、被験体において睡眠障害又は不眠症を治療する方法が記載される。該方法は、上述の製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０００９】
１又は複数の実施形態の詳細を下記の詳細な説明において明らかにする。上記実施形態の他の特徴、目的、及び利点は、明細書及び特許請求の範囲より明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
意外なことに、いくつかの薬物又は薬物の組合せを順次投与することは、睡眠障害又は不眠症を伴う患者において睡眠の誘導及びその維持の両方をなし得ることが発見された。このアプローチは、その薬物の推奨用量よりも低用量を利用しながら睡眠時間を延長するため、習慣性及び他の副作用（例えば、翌日への持越し効果（next-morning impairment））のリスクを軽減する。
【００１１】
睡眠障害
本明細書で使用される「睡眠障害（"disturbed sleep", "sleep disturbance," or "sleep disruption"）」の用語は、未回復感（feeling unrestored）を伴って目覚めること、夜中に目覚めること、目覚めた後に再び入眠することが困難であること、入眠が困難であること、及び／又はあまりに早く目覚めることを特徴とする状態を指す。ストレス、健康状態、疼痛、投薬、時差ボケ及び騒音は、睡眠障害を引き起こし得るいくつかの要因である。睡眠障害は、持続時間において急性（すなわち、短期間）の場合もあり、慢性の場合もある。
【００１２】
不眠症を伴う個体は、睡眠に対する十分な機会及び状況を有するにもかかわらず、日中の障害（impairment）又は苦痛（distress）を伴う頻繁な、長期間の睡眠障害を経験する。
【００１３】
睡眠障害は、疲労、体力不足、自発性の減退、日中の眠気、緊張性頭痛、胃腸症状、神経過敏（irritability）、不安、気分障害、やる気の減退、及び認知機能（注意、集中、及び記憶）障害等の様々な負の結果を有する場合がある。 
【００１４】
被験体が睡眠障害又は不眠症を有するかどうかは、当該技術分野の熟練した専門家によって判定され得る。
【００１５】
放出制御製剤
睡眠を補助する１又は複数の化合物又は組成物（例えば、鎮静剤又は催眠剤）を含有する放出制御製剤が本明細書に記載される。
【００１６】
かかる睡眠を補助する化合物又は組成物は、バルビツレート（例えば、アモバルビタール（アミタール）、ペントバルビタール（ネンブタール）、セコバルビタール（セコナール）、及びフェノバルビタール（ルミナール）；ベンゾジアゼピン（例えば、クロナゼパム（クロノピン（北米）；リボトリール（ヨーロッパ、アジア））、ジアゼパム（ベイリウム）、エスタゾラム（プロサム）、フルニトラゼパム（ロヒプノール）、ロラゼパム（アチバン）、ミダゾラム（ベルセド）、ニトラゼパム（モガドン）、オキサゼパム（セラックス）、トリアゾラム（ハルシオン）、テマゼパム（レストリル、ノルミソン、プラヌム、テノックス、及びテマゼ）、クロルジアゼポキシド（リブリウム）、及びアルプラゾラム（キサナックス））；非ベンゾジアゼピン「Ｚ薬」鎮静剤（例えば、エスゾピクロン（ルネスタ）、ザレプロン（ソナタ）、ゾルピデム（アンビエン）、及びゾピクロン（イモバン、ジモバン））；抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ドキシルアミン、ミルタザピン、及びプロメタジン）；植物成分又は抽出物（例えば、ズボイシア・ホプウォオディイ、カミツレ、プロスタンテラ・ストゥリアティフロラ、イヌハッカ、カヴァ（パイパー・メチスティカム）、カノコソウ、アサ、及びトケイソウ（例えば、パッシフローラ・インカルナータ）由来の成分又は抽出物）；バリドール；抱水クロラール；トラゾドン；アヘン剤及びオピオイド；スボレキサント（ＭＫ−４３０５、Merck & Co.）；グルテチミド；並びにγ−ヒドロキシ酪酸が挙げられるが、これらに限定されない。神経伝達物質受容体（例えば、ヒスタミン、ＧＡＢＡ、及びオレキシン受容体）を標的とする、他の鎮静剤又は催眠剤も製剤で用いることができる。
【００１７】
一つの実施形態では、上記放出制御製剤は、睡眠を補助する１つの化合物／組成物、又は化合物／組成物の１つの組合せを放出するように製剤化されている。上記製剤は、複数の段階（例えば、２段階〜１２段階）において化合物／組成物、又は化合物／組成物の組合せを放出する。各段階は、上記製剤の投与後、特定の時間において化合物／組成物、又は化合物／組成物の組合せの放出を開始する。
【００１８】
例えば、上記製剤は、化合物の第１の用量を即時に放出し、該第１の用量の放出から１時間後に同じ化合物の第２の用量を放出した後、該第２の用量の放出から２時間後に上記化合物の第３の用量を放出することができる。
【００１９】
一つの実施形態では、上記放出制御製剤は、睡眠を補助する２以上の化合物／組成物、又は化合物／組成物の組合せを放出する。上記製剤は、複数の段階（例えば、２段階〜１２段階）において該化合物又は組成物を放出する。各段階は、上記製剤を被験体に投与した後特定の時間において特定の化合物／組成物、又は化合物／組成物の組合せの放出を開始する。
【００２０】
例えば、上記製剤は第１の化合物を即時に放出し、該第１の化合物の放出から３０分後に第２の化合物を放出した後、該第２の化合物の放出から３．５時間後に第３の化合物及び第４の化合物を共に放出することができる。別の例では、上記製剤は、０時間、２時間、４時間、及び６時間に第１の化合物を放出し、１時間、３時間、５時間、及び７時間に第２の化合物を放出することができる。
【００２１】
各放出段階の開始間の時間間隔は３０分〜２３時間（例えば、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２．５時間、１３時間、１５時間、２０時間、２２時間、及び２３時間）とすることができる。各段階では、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、及び１００ｍｇ）の範囲の用量の化合物が放出され得る。
【００２２】
上記放出の第１段階は、１又は複数の活性剤の放出が上記製剤の投与直後（例えば、３０分以内）に開始される、即時放出であってもよい。また、上記放出の第１段階は、遅延放出であってもよい。
【００２３】
上述の放出制御製剤は、経口投与用の錠剤（例えば、丸剤）又はカプセル剤（例えば、硬質シェルカプセル剤又はソフトゲル）であってもよい。インプラント及びパッチ等の他の製剤を使用することもできる。
【００２４】
放出制御製剤を製剤化及び作製する方法は当該技術分野において知られている。例えば、Hong Wen and Kinam Park, 2010, Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice, John Wiley & Sons, Inc.を参照されたい。例えば、放出制御製剤は、特定の物理的機構、例えば溶解、拡散、浸透、及びイオン交換に基づいて設計することができる。
【００２５】
溶解系では、薬物を、高分子組成物（例えば、高分子膜又は高分子マトリクス）によって取り囲むか、又はその中に分布する。上記薬物は、上記高分子組成物が溶解すると放出される。上記高分子組成物の特性、例えば、厚み及び溶解速度は薬物放出を決定する。拡散系では、有効成分は、放出されるためには高分子組成物（例えば、高分子膜又は高分子マトリクス）を通って拡散しなければならない。浸透型製剤（osmosis-based formulation）では、上記薬物は高分子コーティング剤によってカプセル化されており、該高分子コーティング剤が浸透圧により膨張して噴出させることにより薬物を放出する。イオン交換製剤は、イオン性基に薬物分子を付着することに依拠する。上記薬物分子は、その後、他のイオンによって置換され、放出される。本明細書に記載される放出制御製剤は、１つの放出機構又は放出機構の組合せを利用することができる。
【００２６】
一つの実施形態では、上述の放出制御製剤は、複数のコア又は層を有する錠剤であってもよい。例えば、各放出段階に対する上記薬物又は薬物の組合せは、高分子層によって取り囲まれてもよい。上記薬物又は薬物の組合せは、上記層が溶解するにつれて放出される。
【００２７】
一つの実施形態では、多粒子系を採用する。この系では、有効化合物は、各々多粒子（例えば、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍ範囲のサイズの小ビーズ又はマイクロスフェア）で送達され、各粒子は所望の特性（例えば、放出時間及び放出速度）を呈する。例えば、上述の放出制御製剤は、複数の粒子を含んでもよい。各粒子は、睡眠を補助する化合物又は化合物の組合せを含むコアを含有し、放出制御高分子組成物（１又は複数のポリマーを含有する）が該コアをカプセル化する。各粒子における上記放出制御高分子組成物の特性は、各粒子の薬物放出プロファイルを決定する。上記製剤は、薬物の即時放出のための被覆されていない粒子を含んでもよい。上述の又は他の放出機構のいずれか（例えば、溶解、分散、及び浸透）を、多粒子系において採用してもよい。複数の粒子は、経口投与用のカプセルにカプセル化されるか、又は錠剤へと圧縮されてもよい。例えば、３段階放出の製剤は、各放出段階に対して各種類の３種類の粒子を含有し得る。各放出段階に対する薬物の各用量は、複数の粒子によって送達される。
【００２８】
放出制御製剤に対する天然及び合成のポリマーは当該技術分野において知られている。かかるポリマーとしては、タンパク質、多糖、ヌクレオチド、アルジネート、キトサン、ヘパリン、キサンタンガム、デンプン、ペクチン、ゼラチン、κ／τ−カラギーナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、プルロニック、ポリメタクリレート、セルロース、コラーゲン、ナイロン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリエチレン、ポリエチレン−コ−酢酸ビニル、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシプロピルエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタン、及びシリコーンが挙げられるが、これらに限定されない。医薬用途用の市販のポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリメタクリレートが挙げられる。
【００２９】
一つの実施形態では、放出制御製剤は、腸溶コーティング剤、又は小腸若しくは結腸に薬物が到達するまで薬物放出を遅延するための他のコーティング剤を採用する。この方式による薬物放出の遅延もまた、薬物放出時間を制御する。かかるコーティング剤は当該技術分野において知られている。
【００３０】
化合物又は組成物が放出されると、身体に対して利用可能となる。各放出段階は、特定の放出速度を有し得る。例えば、或る段階は、拍動性放出プロファイルを有してもよく、ここでは放出のない期間の後に薬物が迅速に完全に放出される。また、或る段階は、減少する放出速度で薬物が放出される一次放出速度を有してもよい。また、ゼロ次放出速度、すなわち一定の放出速度を採用してもよい。化合物の全用量（又はそのかなりの部分）を短期間内に又は延長された期間に亘って放出してもよい。例えば、上記製剤は、放出の開始の３０分以内に少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％超）の用量の化合物を放出するように設計されてもよい。
【００３１】
また、上記放出制御製剤は、１又は複数の薬学的賦形剤、例えば、結合剤、可塑剤、滑剤、希釈剤、充填剤、着色剤、着香剤、流動促進剤、及び保存剤を含んでもよい。
【００３２】
上記放出制御製剤は、毎日患者に投与されてもよく、又は睡眠を誘導及び維持するため必要に応じて投与されてもよい。
【００３３】
以下の具体的な実施例は、単なる実例であり、上記開示の残りの部分を何ら限定しないとものと解釈される。更なる労作なしに、当業者は本明細書における記載に基づいて本開示を最大限に利用することができると考えられる。本明細において引用される全ての出版物は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【実施例】
【００３４】
実施例１：３段階放出製剤
錠剤又はカプセル剤の形態の製剤は、３段階で薬物を放出する。第１段階において、５０ｍｇのベナドリルの放出は服用の直後に開始する。第２段階では、５ｍｇのアンビエンの放出はベナドリルの放出の開始から２時間後〜３時間後に開始する。第２段階の開始から２時間後〜３時間後、０．５ｍｇのアクチバン（Activan）の放出が開始される。
【００３５】
実施例２：３段階放出製剤
錠剤又はカプセル剤の形態の製剤は、服用により５０ｍｇのベナドリル、１０ｍｇのメラトニン、及び２５ｍｇのテアニンの即時放出を開始するように製剤化されている。その２時間後、５ｍｇのアンビエンの放出が開始される。アンビエンの放出の開始から３時間後に０．５ｍｇのアクチバン、及び１ｍｇのザナックスの放出が開始される。
【００３６】
実施例３：３段階放出製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイル
ジフェンヒドラミンＨＣｌ（すなわち、２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）、酒石酸ゾルピデム（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド）、及びロラゼパム（すなわち、（ＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を放出するための硬質ゼラチンカプセル剤を作製した。
【００３７】
上記カプセル剤を、ｐＨ依存性コーティング剤によって制御される段階的な順序で３つの薬物、すなわち、即時放出に対する被覆されていないジフェンヒドラミンＨＣｌ、投与から約２時間後の放出に対する被覆されたゾルピデム、及び投与から約４時間後の放出に対する被覆されたロラゼパムを放出するように設計した。
【００３８】
各カプセル剤は以下の薬剤、（１）５０ｍｇの被覆されていないジフェンヒドラミンＨＣｌと、（２）ｐＨ５．５超で溶解するＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ３０  Ｄ−５５で被覆された多粒子形態の５ｍｇの酒石酸ゾルピデム（ｐＨ５．８で最大半量の薬物放出、及びｐＨ６．３で最大放出を伴う）と、（３）ｐＨ６．５超で溶解するＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ／Ｓ  １２，５（１：１）で被覆された多粒子形態の０．５ｍｇのロラゼパム（ｐＨ７．２で最大半量の薬物放出を伴う）とを含有した。上記コーティング剤を、胃排出による酒石酸ゾルピデムの放出、及び上記薬物が腸に到達した際のロラゼパムの放出を達成するように選択した。
【００３９】
各活性剤のｐＨ依存性放出について、６つのカプセル剤をビーカーで個別に試験した。表１に示されるように、ｐＨ２において、８９％超のジフェンヒドラミンＨＣｌが３０分以内に放出されたのに対し、酒石酸ゾルピデムもロラゼパムも放出されなかった。ｐＨ６．４では、７１％超の酒石酸ゾルピデムが３０分以内に放出されたが、ロラゼパムは放出されなかった。ｐＨ７．２では、７０％超のロラゼパムが３０分以内に放出された。
【００４０】
【表１】
0006338683.tif 000002
【００４１】
実施例４：イヌにおける睡眠研究
コロラド州フォートコリンズのCARE Researchにおいて、上の実施例３に記載されるカプセル剤をイヌで試験した。イヌの睡眠パターンは多相性である。睡眠の各期間は数分から約４５分の範囲である。イヌは概日リズムに従う。イヌは日中に時々眠りにつくが、必要な睡眠の大半を夜間に得る。
【００４２】
１日目には、４匹の正常な処置を受けていないビーグル犬を個別に飼育し、上部に取り付けたビデオカメラで２４時間に亘り継続してモニターした。
【００４３】
３日目には、朝カプセル剤１錠を各イヌに経口で与え、１日目と同じ部屋で個別に飼育し、上部に取り付けたビデオカメラで２４時間に亘り継続してモニターした。
【００４４】
１日目及び３日目の正午から午後８時までのビデオ記録を分析した。各イヌによる各睡眠の時間を測定し、８時間の間各イヌの合計睡眠時間を集計した。下記表２に上記試験結果を要約する。
【００４５】
表２に示されるように、上記カプセル剤は、処置を行った４匹のビーグル犬全てにおいて合計睡眠時間の顕著な増加をもたらした。
【００４６】
【表２】
0006338683.tif 000003
【００４７】
実施例５：ヒト被験体における睡眠研究
ヒト研究に対して、イヌとヒトとの消化管ｐＨのわずかな違いのため、ロラゼパムをＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）  Ｌ／Ｓ  １２，５（１：１）に代えてＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  １２，５で被覆したこと以外は、実施例３に記載されるものと同じ硬質ゼラチンカプセル剤を製造した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）  Ｌ  １２，５はｐＨ６．０超で溶解する。
【００４８】
ヒト被験体に対するカプセル剤の投与の後、ジフェンヒドラミンは即時に放出され、投与後４時間まで有効となることが予想される。ゾルピデムは投与の約２時間後に放出され、約２時間後にそのｔｍａｘ（すなわち、血漿中で最大濃度に達する時間）に到達する。ロラゼパムは、上記カプセル剤の投与の約４時間後に放出され、投与後約６時間にそのｔｍａｘに到達する。
【００４９】
他の実施形態
本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書に開示される各特徴は、同一、等価、又は同様の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えることができる。よって、別段の明言がない限り、開示される各特徴は等価又は同様の特徴の包括的な系列の例に過ぎない。
【００５０】
上の記載より、当業者は、記載される実施形態の必須の特性を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から離れることなく、様々な用途及び条件に上記実施形態を適合させるための様々な変更及び修飾を行うことができる。よって、他の実施形態もまた特許請求の範囲に含まれる。