(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール依存患者におけるアルコール依存を治療するためのナルメフェンを含む医薬組成物であって、
前記組成物が、前記患者におけるアルコール消費を低減し、
前記アルコール依存患者が、併存性の睡眠障害を有する患者である、ナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項２】
併存性の睡眠障害を有する前記アルコール依存患者において、前記併存性の睡眠障害を治療するための、請求項１に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項３】
併存性の睡眠障害を有する前記アルコール依存患者において、アルコール消費を低減するため、および前記併存性の睡眠障害を治療するための請求項１または２に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記併存性の睡眠障害を有する前記アルコール依存患者を治療するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項５】
アルコール依存患者におけるアルコール依存を治療するためのナルメフェンを含む医薬組成物であって、
前記組成物が、前記患者におけるアルコール消費を低減し、
前記アルコール依存患者が、睡眠障害を有する患者である、ナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項６】
前記睡眠障害または併存性の睡眠障害がアルコール誘発性の睡眠障害である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項７】
前記アルコール依存が前記睡眠障害または併存性の睡眠障害によって引き起こされる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記アルコール依存、および、前記睡眠障害または併存性の睡眠障害が因果的に互いに関連していない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項９】
前記睡眠障害または併存性の睡眠障害が、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、他に特定されない睡眠異常、悪夢障害、夜驚症、睡眠時遊行症、他に特定されない睡眠時随伴症から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記ナルメフェンを含む医薬組成物が、前記併存性の睡眠障害あるいは前記睡眠障害の治療および／または前記アルコール消費の低減のための唯一の活性成分である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者がさらに、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬から選択される催眠薬である第２の化合物によって治療される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記患者が、高い飲酒リスクレベルを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの消費、および女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの消費に相当する飲酒リスクレベルを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記アルコール消費の低減が、１日の平均総アルコール消費（ＴＡＣ）および／または１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）数の低減を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。本発明はさらに、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェンに関する。本発明はさらに、前記患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェンに関する。本発明はさらに、前記患者において睡眠障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルメフェン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−アルファ−エポキシ−６−メチレンモルヒナン−３，１４−ジオール］は以下の一般式：
【化１】
0006419780.tif 000002
を有し、当該技術分野において周知の方法、例えば、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに記載されるようにノロキシモルホンからナルトレキソンを製造することから始まり、続いて、例えば国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレットに記載されるようなウィティッヒ反応によりナルトレキソンからナルメフェンを製造する方法など用いて調製することができる。
【０００３】
ナルメフェンは、別個のμ、δ、およびκ受容体プロファイルを有するオピオイド系調節因子である。インビトロ研究により、ナルメフェンは、μおよびδ受容体においてアンタゴニスト活性を有し、κ受容体において部分アゴニスト活性を有する選択的オピオイド受容体リガンドであることが実証された。急性アルコール摂取は中脳辺縁系のドーパミン放出（β−エンドルフィンの放出により促進される）をもたらし、正の強化を提供し得ることが示された。ナルメフェンは、おそらくこれらの皮質−中脳辺縁系の機能を調節することによって、強化作用に対抗して、アルコール消費を低減すると考えられる。
【０００４】
アルコール依存の治療におけるナルメフェンの効力および耐容性は、Ｌｕｎｄｂｅｃｋにより実行された３つのＩＩＩ相研究（２つの確証的な６か月の効力研究および１つの１年の安全性研究）において（Ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｓ−Ｎｅｅｄｅｄ  Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）；７３：７０６−７１３、Ｇｕａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎａｌｍｅｆｅｎｅ，ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ  ｕｓｅ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１３）；２３（１１）：１４３２−１４４２、ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｎａｌｍｅｆｅｎｅ  ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ  １−ｙｅａｒ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，印刷前のオンライン出願  Ｍａｒｃｈ  ２６，２０１４，ｄｏｉ：１０．１１７７／０２６９８８１１１４５２７３６２）、そしてＢｉｏｔｉｅ社によって実行されたアルコール使用障害における５つの研究（Ｋａｒｈｕｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ．２００７；３１：１１７９−１１８７）において評価されている。
【０００５】
近年（２０１３年２月）、欧州連合（ＥＵ）において、成人アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のために商品名Ｓｅｌｉｎｃｒｏ（登録商標）で経口ナルメフェンの製造承認が与えられた。
【０００６】
睡眠障害は、アルコール依存症患者の最も一般的な愁訴の１つである（Ｚａｒｃｏｎｅ，Ａｄｖ．Ｂｉｏｓｃｉ．（１９７８），２１：２９−３８）。コミュニティサンプルの間で、不眠症はアルコール問題を生じる可能性を高める。例えば、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ａｒｅａ  Ｃａｔｃｈｍｅｎｔ（ＥＣＡ）研究により、過去１年間に不眠症を訴えるが精神医学的状態のない人々は、ベースラインでいずれの状態もない人々と比べて、次の１年間にアルコール乱用を生じる可能性が２倍よりも高いことが見出された（Ｗｅｉｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９７），１９：２４５−２５０）。また、慢性アルコール依存患者は、アルコール依存履歴のない人々と比べて、不眠症を自己報告する可能性が２倍であることも見出された（Ｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｋａｍｅｒｏｗ，ＪＡＭＡ（１９８９），２６２：１４７９−１４８４、Ｃｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４），２８：１５３３−１５４０）。
【０００７】
アルコール依存患者は、入眠障害（例えば、眠りに落ちるために必要な時間の増大）、睡眠持続障害（例えば、頻繁な覚醒）、および日中の疲労に関連する自覚的な睡眠の質の低下を訴える。これらの自覚的な睡眠愁訴の多くは急性離脱の間に悪化し、そして長期の禁断の間も持続し、その最大７０％が依然として、禁断の過程で解決できない睡眠問題を訴える（Ｂｒｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．（１９９８），２２：１８６４−１８７１、Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．（１９９８），２２：１７９６−８０２、Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｒ．ａｎｄ  Ｍｅｎｔ．Ｄｉｓ．（１９７１），１５３（６）：４２４−４３３）。
【０００８】
さらに、睡眠不足は、回復期のアルコール依存者における再発のリスクを予測する（Ｂｒｏｗｅｒ，Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  Ｒｅｖ．（２００３），７：５２３−５３９）。従って、不眠症は主たるアルコール嗜癖からの回復を妨害し、回復の最初の数カ月以内の再発の一因となり得るので、不眠症も治療することが特に重要である（Ｂｒｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００１）；１５８：３９９−４０４、Ｆｏｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ．Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．（１９９９），２３：１０４４−１０５１、Ｂｒｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），２２：１８６４−１８７１）。
【０００９】
回復過程における睡眠の重要性が推定されているにもかかわらず、嗜癖に関する文献において、回復の間の不眠症の適切な治療選択肢についての情報は限られている。これは、様々な理由で存在し得る：主たるアルコール状態の治療によって併存性の睡眠問題が寛解し得ると臨床医が考えている；アルコール依存の治療の初期段階では比較的重要性が低いので、睡眠問題に重きが置かれない；あるいは、睡眠薬嗜癖、離脱効果、反跳性不眠、およびアルコールと混合したときの過剰摂取の可能性（例えば、ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（ＢｚＲＡ））に対する懸念のために医師が睡眠問題を扱いたがらないかもしれない。
【００１０】
低用量のアミトリプチリンおよびドキセピンなどの鎮静性三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）は、不眠症を治療するために使用されることが多い。しかしながら、その投薬は、血中濃度および効力の低下を起こし得るアルコール誘発性の肝臓代謝の変化によって複雑化される。別の不都合は、自殺傾向のある集団において、三環系抗うつ薬が考慮すべき過剰摂取の可能性を有することである。別の種類の抗うつ薬であるＳＳＲＩは、抑うつ状態の人および抑うつ状態でない人の両方において、覚醒の回数を増大させ、睡眠を悪化させる可能性があり、それにより、不眠症を治療するための候補になり得ない。さらに、対照試験におけるＴＣＡまたはＳＳＲＩによるアルコール依存症の治療に関する研究では矛盾した結果がもたらされており、いくつかの患者サブグループにおいて、ＳＳＲＩは飲酒の結果をさらに悪化させ得る（Ａｒｎｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｄｄｉｃｔ．Ｄｉｓ．（２００７）；２６（４）：４１−５４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者で使用するための新規の治療が必要とされている。特に、例えば、現存の治療と比較して改善された効力および／または異なる副作用プロファイルなどの利点を生じさせ得る新規の治療が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、睡眠障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェンに関する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェンに関する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、ナルメフェンと、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬などの催眠薬である第２の化合物と、任意選択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬などの催眠薬である第２の化合物と一緒に、ナルメフェンを含むキットに関する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、睡眠障害の治療のための方法に関し、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のための方法に関し、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、アルコール消費の低減のためおよび睡眠障害の治療のための方法に関し、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００２０】
全ての図面について、−□−＝プラセボ（ＰＢＯ）、−■−＝ナルメフェン（ＮＭＦ）であり、「Ｂ」はベースラインを示す。プラセボ（ＰＢＯ）およびナルメフェン（ＮＭＦ）の患者数「Ｎ」はそれぞれ研究全体を通してＸ軸に示される。ベースラインにおいて睡眠障害のある患者および睡眠障害のない患者を、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）によってコードされるその進行中の病歴に従って分類した。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１−２】ベースラインで睡眠障害のある患者対ベースラインで睡眠障害のない患者において、１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）および総アルコール消費（ＴＡＣ）（ｇ／日）のベースラインからの変化を示す。
【図１ａ−１ｂ】１か月のＨＤＤのベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（月）、Ｙ軸：平均ＨＤＤのベースラインからの変化。
【図１ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者の１か月のＨＤＤの変化を示す。
【図１ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者の１か月のＨＤＤの変化を示す。
【図２ａ−２ｂ】１か月のＴＡＣ（ｇ／日）のベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（月）、Ｙ軸：平均ＴＡＣのベースラインからの変化。
【図２ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者の１か月のＴＡＣの変化を示す。
【図２ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者の１か月のＴＡＣの変化を示す。
【図３−９】ベースラインで睡眠障害のある患者対ベースラインで睡眠障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（週）、Ｙ軸：平均ＰＯＭＳのベースラインからの変化。
【図３ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者のＰＯＭＳ総合的な気分の乱れ（ｔｏｔａｌ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ：ＴＭＤ）の変化を示す。
【図３ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者のＰＯＭＳ総合的な気分の乱れ（ＴＭＤ）の変化を示す。
【図４ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者のＰＯＭＳ緊張−不安の変化を示す。
【図４ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者のＰＯＭＳ緊張−不安の変化を示す。
【図５ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者のＰＯＭＳ抑うつ−拒絶の変化を示す。
【図５ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者のＰＯＭＳ抑うつ−拒絶の変化を示す。
【図６ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者のＰＯＭＳ怒り−敵意の変化を示す。
【図６ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者のＰＯＭＳ怒り−敵意の変化を示す。
【図７ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者のＰＯＭＳ活気の変化を示す。
【図７ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者のＰＯＭＳ活気の変化を示す。
【図８ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者のＰＯＭＳ疲労の変化を示す。
【図８ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者のＰＯＭＳ疲労の変化を示す。
【図９ａ】ベースラインで睡眠障害のない患者のＰＯＭＳ混乱の変化を示す。
【図９ｂ】ベースラインで睡眠障害のある患者のＰＯＭＳ混乱の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
本記載全体を通して、「ナルメフェン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容可能な塩などのあらゆる形態の化合物を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許容可能な塩には、無水形態、および水和物などの溶媒和形態が含まれる。無水形態および溶媒和物には、非晶質および結晶形態が含まれる。特定の実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩の形態である。さらに特定の実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩二水和物の形態である。本出願全体を通して、ナルメフェン用量が規定される場合、前記用量は、遊離塩基として算出される。すなわち、ナルメフェン用量が１８ｍｇである場合、これは１８ｍｇのナルメフェン遊離塩基に相当する。
【００２３】
本発明の文脈では、ＴＡＣと略される「総アルコール消費」という用語は、ｇ／日で測定される平均総アルコール消費を示す。
【００２４】
本発明の文脈では、ＨＤＤと略される「大量飲酒日」という用語は、総アルコール消費が男性では６０ｇ以上および女性では４０ｇ以上である日を示す。
【００２５】
本発明の文脈では、「必要に応じて投与」は、患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日に、好ましくは飲酒が予想される時間よりも１〜２時間前に、１回の用量のナルメフェンを摂取すべきであることを示す。患者がナルメフェンを摂取せずにアルコールを飲み始めた場合、患者はその後できるだけ早く１つの錠剤を服用すべきである。
【００２６】
本明細書で使用される場合、ＤＲＬと略される「飲酒リスクレベル」という用語は、以下の表５に概説されるように、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）により「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈａｒｍ」（２０００），ＷＨＯで定義される基準に従って定義される。
【００２７】
【表１】
0006419780.tif 000003
【００２８】
表１に従う飲酒リスクレベルは、例を挙げると、例えば１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１か月以上、例えば２か月以上、例えば３か月以上、例えば４か月以上、例えば５か月以上、例えば６か月以上、例えば約１年の期間にわたって、１日の平均アルコール消費（単位ｇ／日）を計算することによって評価することができる。ＤＲＬの評価は、患者の自身のアルコール消費についての推定値に基づいて、専門家および／または医師（例えば、総合診療医など）および／または他の医療提供者により実施することができる。
【００２９】
本出願全体を通して、「高リスク」または「少なくとも高リスク」という用語は、表１に記載されるＷＨＯ飲酒リスクレベルに従って「高リスク」および「非常に高リスク」であると定義される２つの群、すなわち、男性では＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの総アルコール消費に相当する飲酒リスクレベルを有する患者を含むことが意図される。本発明は、高い飲酒リスクレベルの患者と非常に高い飲酒リスクレベルの患者を区別せず、特許請求の範囲または本発明の実施形態において「高い飲酒リスクレベル」または「高ＤＲＬ」という用語が使用される場合、表１に記載されるＷＨＯ飲酒リスクレベルに従って「高リスク」と定義される群および「非常に高リスク」と定義される群の両方を含むことが意図される。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「動機づけ支援」および「治療の順守の向上およびアルコール消費の低減に焦点を置いたカウンセリング」という用語は、意欲増進の心理学的介入を示し、「心理社会的支援」または「治療の順守およびアルコール消費の低減に焦点を置いた心理社会的介入」という用語と互換的に使用することができる。前記動機づけ支援は、専門家および／または医師（例えば、総合診療医など）および／または他の医療提供者によって行うことができる。このような介入の一例はＢＲＥＮＤＡモデルであり、これは、行動の変化および薬物療法順守の増大に焦点を置いた薬物療法の使用を補足する期限付きの患者中心の臨床的動機づけ介入である。ＢＲＥＮＤＡモデルは、Ｓｔａｒｏｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｐｒａｃｔ．（２００６），Ｖｏｌ．１２（２）：８０−８９により記載されており、その内容全体は参照によって本明細書中に援用される。「初期の動機づけ支援」は、ナルメフェンによる治療の前に患者に提供される、このような意欲増進介入を示す。「進行中の動機づけ支援」という用語は、ナルメフェンによる治療と同時に、例えば反復して患者に提供される、このような意欲増進介入を示す。
【００３１】
本発明の文脈では、「医薬組成物」は、経口剤形、例えば固体経口剤形、通常は錠剤またはカプセルなどの剤形を指す。「本発明の医薬組成物」は、特許請求の範囲および本記載によって包含される全ての医薬組成物を指す。
【００３２】
本発明の文脈では、「単位剤形」は、医薬組成物の製剤単位、例えば１つの錠剤またはカプセルを指す。
【００３３】
本発明の文脈では、化合物の「治療的に有効な量」は、患者に投与したときに有効な応答（すなわち、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答）を生じさせるために十分である化合物または医薬組成物の量／用量を意味する。「治療的に有効な量」は、特に、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、身体状態および応答性に応じて異なり得る。さらに、ナルメフェンが１つまたは複数の化合物と併用される場合には、「治療的に有効な量」は異なり得る。このような場合、所与の化合物の量は少なくなる可能性があり、例えば有効量より少なくなり得る。
【００３４】
本発明の文脈では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを指す。この用語は、患者が患っている所与の状態のためのあらゆる処置、例えば、症状または合併症を軽減するため、疾患、障害または状態の進行を遅延するため、症状および合併症を軽減または緩和する、および／または疾患、障害または状態を治癒または除去するため、ならびに状態を予防するための活性化合物の投与などを含むことが意図され、ここで予防は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。本発明の１つの態様では、「治療」および「治療すること」は、予防（防止）的な処置を指す。別の態様では、「治療」および「治療すること」は、治癒的な処置を指す。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００３５】
「アルコール依存」という用語は当業者に周知の用語であり、例えば、精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）改訂第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に記載されている（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００）。本明細書で使用される場合、「アルコール依存」という用語は、同じ１２か月間にアルコールに関連する生活の障害の７つの領域のうち３つ以上の存在として定義される。これらの障害には、１）耐性、２）離脱症状、３）意図したよりも大量にまたは長期間にわたってアルコールを摂取することが多いこと、４）持続的欲求、またはアルコール摂取を低減または制御する努力の失敗、５）アルコールの入手、アルコールの摂取、またはその効果からの回復に必要な活動にかなりの時間が費やされること、６）重要な社会的、職業的、または娯楽的活動がアルコール消費のために断念または低減されること、７）アルコール消費によって発生または悪化された可能性がある持続性または反復性の身体的または心理学的な問題を有することを認識しているにもかかわらずアルコール使用が継続されることが含まれる。
【００３６】
「睡眠障害」という用語はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されており、主要な特色として睡眠の乱れを特徴とする様々な状態を指す。本発明との関連では、睡眠障害は、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、他に特定されない睡眠異常、悪夢障害、夜驚症、睡眠時遊行症、他に特定されない睡眠時随伴症を含む。
【００３７】
本発明の文脈では、「併存性の睡眠障害を有する患者」は、アルコール依存であり、そして同時に睡眠障害を有する患者を指す。一実施形態では、前記睡眠障害は、前記アルコール依存によって引き起こされる。例えば、前記睡眠障害は、アルコール誘発性の睡眠障害である。一実施形態では、前記アルコール依存は、前記睡眠障害によって引き起こされる。一実施形態では、前記アルコール依存および前記睡眠障害は、因果的に互いに関連していない。
【００３８】
「アルコール誘発性の睡眠障害」という用語はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されており、同時使用、またはアルコールの使用の最近の中断、またはアルコール使用が病原学的に睡眠障害に関連することに直接起因する顕著な睡眠障害を特徴とする障害を指す。
【００３９】
「ＰＯＭＳ」という用語は、「気分状態のプロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｍｏｏｄ  ｓｔａｔｅｓ）」の略語であり、例えば、気分状態および気分変化に対する新規の薬物療法の効果を評価するために開発された自己報告尺度の一覧を指す。尺度は、６つのドメイン：緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意、活気−活動、疲労−無気力、および混乱−当惑を測る。総合的な気分の乱れ（ＴＭＤ）スコアは計算することができる。一般に、活気−活動を除いて（より高いＰＯＭＳスコアはより優れた気分状態を示す）、より低いＰＯＭＳスコアは、より高いスコアよりも優れた気分状態を示す。尺度は、例えば、ＭｃＮａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｍｏｏｄ  ｓｔａｔｅｓ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、およびＮｙｅｎｈｉｏｓ  ａｎｄ  Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，（１９９９），Ｖｏｌ．５５（１）：７９−８６によって記載されている。
【００４０】
「ＭｅｄＤＲＡ」は、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の略語であり、市場流通前から市場流通後までの活動の規制プロセスの間、製薬産業で規制当局によって、そしてデータエントリー、検索、評価、および提示のために使用される臨床的に確証された国際的な医学用語辞典（およびシソーラス）である。さらに、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）によって推奨される有害事象分類辞典である。
【００４１】
本発明の詳細な説明
アルコール依存（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減におけるナルメフェンの効力は、研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａで評価されている。ナルメフェンの効力は、２つのコプライマリーエンドポイント：１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）数のベースラインから６か月までの変化および１日の平均総アルコール消費（ＴＡＣ）のベースラインから６か月までの変化を用いて測定した。全患者群で、ＨＤＤ数の低減およびＴＡＣの低減においてナルメフェンはプラセボよりも優れていた。
【００４２】
本発明者らは、ナルメフェンが、ベースラインで睡眠障害のある患者のアルコール消費を有意に低減することを見出した。ベースラインで睡眠障害のある患者でも、ベースラインで睡眠障害のない患者でも、６か月でナルメフェンによるＨＤＤ数の低減の減少があったが、ベースラインで睡眠障害のある患者では、６か月でプラセボとの違いはなかった。しかしながら、ベースラインで睡眠障害のある患者では、ＨＤＤに対するナルメフェンの効果は１か月で既に明白であり、１か月および４か月を通してプラセボとは異なっていた。さらに、ベースラインで睡眠障害のある患者では、６か月目のＴＡＣ対するナルメフェンの効果は、ベースラインで睡眠障害のない患者よりも、プラセボと比べて顕著であった。すなわち、ベースラインで睡眠障害のある患者において、全体的にナルメフェンはアルコール消費の低減に有効である（図１〜２）。従って、一実施形態では、本発明は、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェンに関する。一実施形態では、本発明は、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェンに関する。
【００４３】
研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３ＡにおけるＰＯＭｓスコアの評価を用いて、研究全体を通して、気分状態および気分変化に対するナルメフェンの効果を評価した。本発明の発明者らは、驚くことに、ナルメフェンが睡眠障害のある患者のＰＯＭＳスコアに対する効果を有することを見出した。表３および５は、ベースラインで睡眠障害のある患者が、睡眠障害のない患者と比較して、ベースラインでより高いＰＯＭＳスコアを有したことを示す。ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化は図３〜９で説明される。図３ａ〜９ａは、ベースラインで睡眠障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのパターンが研究全体を通して安定しており、ナルメフェンとプラセボとの間で顕著な差異がなかったことを示す。図３ｂ〜９ｂは、ナルメフェンを受けたベースラインで睡眠障害のある患者が、プラセボを受けたベースラインで睡眠障害のある患者よりも、研究の最後に優れたＰＯＭＳスコアを有したことを示す。特に、総合的な睡眠の乱れ、緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意、活気および疲労をそれぞれ表す図３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂおよび８ｂは、４〜２４週目に、プラセボを受けた患者と比較して、ナルメフェンを受けた患者においてより優れたＰＯＭＳスコアを示す。全体として、ＰＯＭＳデータは、睡眠障害のある患者において、彼らがナルメフェンで治療されたときに全体的な気分状態が改善することを示す。
【００４４】
従って、一実施形態では、本発明はそのために睡眠障害の治療のためのナルメフェンに関する。一実施形態では、本発明は、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者における睡眠障害の治療のためのナルメフェンに関する。さらなる実施形態では、本発明は、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者において、アルコール消費の低減で使用するためおよび睡眠障害の治療のためのナルメフェンに関する。
【００４５】
一実施形態では、ナルメフェンは、睡眠障害の治療のための唯一の活性成分として使用される。一実施形態では、ナルメフェンは、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者の治療における唯一の活性成分として使用される。
【００４６】
一実施形態では、ナルメフェンは、睡眠障害の治療のために、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬などの催眠薬である第２の化合物と組み合わせて使用される。別の実施形態では、ナルメフェンは、併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者の治療において、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬などの催眠薬である第２の化合物と組み合わせて使用される。
【００４７】
また本発明は、ナルメフェンと、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬などの催眠薬である第２の化合物と、任意選択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００４８】
睡眠障害の治療におけるナルメフェンの効果のさらなる評価は、１つまたは複数の非臨床モデル、例えば、実施例４に概説されるような脳波（ＥＥＧ）記録を用いるラットの睡眠プロファイリングなどにおいてナルメフェンを試験することによって実施することができる。このようなモデルでは、ナルメフェンは、唯一の活性物質として、そして他の化合物と組み合わせて試験され得る。
【００４９】
本発明によると、ナルメフェンまたはその薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば、経口的、経粘膜的または非経口的に投与することができ、このような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップまたは注射用の溶液もしくは分散系の形態で提供することができる。別の実施形態では、本発明の目的に従って、ナルメフェンは、適切には錠剤またはカプセルとして固体の医薬品実体の形態で、あるいは注射用の懸濁液、溶液または分散系の形態で投与される。さらに、ナルメフェンは、補助剤および／または希釈剤などの薬学的に許容可能なキャリアと共に投与され得る。
【００５０】
固体または液体の医薬品の調製方法は当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。従って、錠剤は、活性成分を補助剤および／または希釈剤などの通常のキャリアと混合し、続いて混合物を打錠機で圧縮することによって調製することができる。補助剤および／または希釈剤の非限定的な例としては、コーンスターチ、ラクトース、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが挙げられる。活性成分と適合性であることを条件として、着色剤、芳香剤、および防腐剤などの任意の他の補助剤または添加剤も使用され得る。従って、本発明の医薬組成物は通常、有効量のナルメフェンおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含む。ナルメフェンの適切な経口製剤は、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに記載されている。
【００５１】
本発明を全く限定することなく、本特許出願の態様または実施形態のいずれか１つは、本明細書に記載される薬剤または医薬組成物に適していることが意図される。
【００５２】
ナルメフェンは、固体経口剤形（通常、錠剤またはカプセル）または液体経口剤形などの経口剤形として投与され得る。ナルメフェンは、即時放出剤形または制御もしくは持続放出剤形で投与され得る。ナルメフェンは、約１〜約１００ｍｇ、例えば５〜５０ｍｇの量の活性成分を含有する単位剤形（例えば、錠剤またはカプセルなど）で経口的に便利に投与され得る。通常、医薬組成物は、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇのナルメフェンを含む。好ましい実施形態では、医薬組成物は、約１８ｍｇのナルメフェンを含む。一実施形態では、単位剤形は、治療的に有効な量のナルメフェンを含む。
【００５３】
一実施形態では、ナルメフェンは必要に応じて摂取される。すなわち、患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日に、好ましくは飲酒が予想される時間よりも１〜２時間前に、１回の用量のナルメフェンを摂取すべきである。一実施形態では、患者がナルメフェンを摂取せずにアルコールを飲み始めた場合、患者はその後できるだけ早く１回の用量のナルメフェンを摂取すべきである。
【００５４】
本発明に従うナルメフェンは、成人または青年期であるヒトにおいて投与するための使用が意図される。
【００５５】
一実施形態では、ナルメフェンは、塩酸塩二水和物の形態である。
【００５６】
本発明によると、ナルメフェンは、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬などの催眠薬である第２の化合物と組み合わせて使用することができる。前記ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニストは、例えば、以下の化合物；ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ブロマゼパム、エスタゾラム、オキサゼパム、フルラゼパム、フルニトラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ゾルピデム、ザレプロン、およびエスゾピクロンから選択され得る。前記抗けいれん薬は、例えば、以下の化合物；カルバマゼピンおよびガバペンチンから選択され得る。前記鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬は、例えば、以下の化合物；アミトリプチリン、ドキセピン、ミルタザピン  トラゾドン、またはネファゾドンから選択され得る。前記メラトニンアゴニストは、例えば、メラトニン、ラメルテオンおよびアゴメラチンから選択され得る。前記鎮静性抗精神病薬は、例えば、ハロペリドールおよびクエチアピンから選択され得る。前記抗ヒスタミン薬は、例えば、ジフェンヒドラミンおよびドキシラミンから選択され得る。上記の化合物は、その塩基または薬学的に許容可能な塩（例えば、酸付加塩など）の形態で使用され得る。上記の催眠薬のリストは、限定であると解釈されないものとする。
【００５７】
上記で特に言及される化合物を含む催眠薬は、分子量および活性の両方の点で異なる。結果として、併用療法で使用される前記第２の化合物の量は、前記第２の化合物の性質に依存する。本発明の一実施形態では、前記第２の化合物は、化合物が単独で使用される場合に必要であるよりも少ない用量で投与される。別の実施形態では、前記第２の化合物は、標準の治療用量で投与される。
【００５８】
本発明の医薬組成物を調製するために、塩形態または塩基形態の適切な量の活性成分は、薬学的に許容可能なキャリアとの緊密な混合物中に混ぜ合わせられ、投与のために所望される調製物の形態に応じて様々な種類の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、望ましくは、経口的、経直腸的、経皮的または非経口注射による投与に適した単位剤形である。例えば、経口剤形における組成物の調製において、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および溶液などの経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬品媒体のいずれかが使用され得る。あるいは粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合には、でんぷん、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体キャリアが使用され得る。その投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、明らかに固体医薬品キャリアが使用される。
【００５９】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上述の医薬組成物を単位剤形で処方することは特に有利である。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単位剤形は単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬品キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェハ、注射可能な溶液または懸濁液、小さじ１杯分（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）、大さじ１杯分（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌ）など、およびこれらを複数に分離したものが挙げられる。
【００６０】
ナルメフェンは、前記第２の化合物の投与前、投与中、または投与後に投与され得るが、ただし、ナルメフェンの投与と前記第２の化合物の投与との間の時間は、成分がＣＮＳに相乗的に作用できるようなものであることを条件とする。ナルメフェンおよび前記第２の化合物の同時投与が想定される場合、前記第２の化合物およびナルメフェンの両方を含有する組成物は特に便利であり得る。あるいは、ナルメフェンおよび前記第２の化合物は、適切な組成物の形態で別々に投与されてもよい。組成物は、上記のように調製され得る。
【００６１】
また本発明は、精神医学的薬物療法における同時使用、別々の使用、または連続的な使用のための配合調製物として、ナルメフェンと、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬などの催眠薬である第２の化合物とを含有する製品も含む。このような製品には、例えば、ナルメフェンを含有する個別の単位剤形と、睡眠剤を含有する個別の単位剤形とを含み、全てが同じ容器またはパック、例えばブリスターパック内に含有されたキットが含まれ得る。
【００６２】
本明細書中に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、本明細書中の他の場所で行われる任意の別個に提供される特定の文書の援用に関係なく、各参考文献が参照によって援用されると個々にかつ具体的に示され、そしてその全体が本明細書で説明された場合と同じ程度まで（法律で許容される最大範囲まで）、参照によってその全体が本明細書に援用される。
【００６３】
「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本発明の説明の文脈では、本明細書において他に記載されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。例えば、「化合物」という語句は、他に記載されない限り、本発明または特定の記載された態様の種々の「化合物」を示すと理解されるべきである。
【００６４】
要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で記載することは、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その特定の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」同様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その要素からなる組成物も記載すると理解されるべきである）。
【００６５】
本明細書で言及される本発明の種々の態様、実施形態、実装および特徴が、別個にあるいは任意の組み合わせで特許請求され得ることは理解されるべきである。
【００６６】
本発明に従う実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１で示され、第２の実施形態はＥ２で示され、以下同様である。
【００６７】
Ｅ１．睡眠障害の治療で使用するためのナルメフェン。
【００６８】
Ｅ２．併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェン。
【００６９】
Ｅ３．併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェン。
【００７０】
Ｅ４．併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者において睡眠障害の治療で使用するための、実施形態１または２に従うナルメフェン。
【００７１】
Ｅ５．併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者において、実施形態３に従うアルコール消費の低減で使用するため、および実施形態４に従う睡眠障害の治療で使用するためのナルメフェン。
【００７２】
Ｅ６．前記睡眠障害または併存性の睡眠障害がアルコール誘発性の睡眠障害である、実施形態１〜５のいずれかに従うナルメフェン。
【００７３】
Ｅ７．前記アルコール依存が前記睡眠障害によって引き起こされる、実施形態２〜５のいずれかに従うナルメフェン。
【００７４】
Ｅ８．前記アルコール依存および前記睡眠障害が因果的に互いに関連していない、実施形態２〜５のいずれかに従うナルメフェン。
【００７５】
Ｅ９．前記睡眠障害または併存性の睡眠障害が、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、他に特定されない睡眠異常、悪夢障害、夜驚症、睡眠時遊行症、他に特定されない睡眠時随伴症から選択される、実施形態１〜８のいずれかに従うナルメフェン。
【００７６】
Ｅ１０．前記ナルメフェンが、前記睡眠障害の治療および／または前記アルコール消費の低減で使用される唯一の活性成分である、実施形態１〜９のいずれかに従うナルメフェン。
【００７７】
Ｅ１１．前記患者がさらに、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬から選択される催眠薬である第２の化合物によって治療される、実施形態１〜９のいずれかに従うナルメフェン。
【００７８】
Ｅ１２．前記第２の化合物がベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニストである、実施形態１１に従うナルメフェン。
【００７９】
Ｅ１３．前記ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニストが、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ブロマゼパム、エスタゾラム、オキサゼパム、フルラゼパム、フルニトラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ゾルピデム、ザレプロン、およびエスゾピクロン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１２に従うナルメフェン。
【００８０】
Ｅ１４．前記第２の化合物が抗けいれん薬である、実施形態１１に従うナルメフェン。
【００８１】
Ｅ１５．前記抗けいれん薬が、カルバマゼピンおよびガバペンチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１４に従うナルメフェン。
【００８２】
Ｅ１６．前記第２の化合物が鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬である、実施形態１１に従うナルメフェン。
【００８３】
Ｅ１７．前記鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬が、アミトリプチリン、ドキセピン、ミルタザピン、トラゾドンおよびネファゾドン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１６に従うナルメフェン。
【００８４】
Ｅ１８．前記第２の化合物がメラトニンアゴニストである、実施形態１１に従うナルメフェン。
【００８５】
Ｅ１９．前記メラトニンアゴニストが、メラトニン、ラメルテオンおよびアゴメラチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１８に従うナルメフェン。
【００８６】
Ｅ２０．前記第２の化合物が鎮静性抗精神病薬である、実施形態１１に従うナルメフェン。
【００８７】
Ｅ２１．前記鎮静性抗精神病薬が、ハロペリドールおよびクエチアピン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態２０に従うナルメフェン。
【００８８】
Ｅ２２．前記第２の化合物が抗ヒスタミン薬である、実施形態１１に従うナルメフェン。
【００８９】
Ｅ２３．前記抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミンおよびドキシラミン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態２２に従うナルメフェン。
【００９０】
Ｅ２４．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、実施形態１１〜２３のいずれかに従うナルメフェン。
【００９１】
Ｅ２５．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が別々の単位剤形内に含有される、実施形態１１〜２３のいずれかに従うナルメフェン。
【００９２】
Ｅ２６．前記患者が少なくとも中程度の飲酒リスクレベルを有する、実施形態２〜２５のいずれかに従うナルメフェン。
【００９３】
Ｅ２７．前記患者が高い飲酒リスクレベルを有する、実施形態２６に従うナルメフェン。
【００９４】
Ｅ２８．前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの消費、および女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの消費に相当する飲酒リスクレベルを有する、実施形態２７に従うナルメフェン。
【００９５】
Ｅ２９．前記ナルメフェンが必要に応じて使用されるべきである、実施形態１〜２８のいずれかに従うナルメフェン。
【００９６】
Ｅ３０．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で使用される、実施形態１〜２９のいずれかに従うナルメフェン。
【００９７】
Ｅ３１．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で使用される、実施形態３０に従うナルメフェン。
【００９８】
Ｅ３２．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で使用される、実施形態１〜３１のいずれかに従うナルメフェン。
【００９９】
Ｅ３３．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、実施形態３２に従うナルメフェン。
【０１００】
Ｅ３４．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で使用される、実施形態３３に従うナルメフェン。
【０１０１】
Ｅ３５．前記ナルメフェンが結晶形態で使用される、実施形態３４に従うナルメフェン。
【０１０２】
Ｅ３６．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、実施形態１〜３５のいずれかに従うナルメフェン。
【０１０３】
Ｅ３７．ナルメフェンと、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬から選択される催眠薬である第２の化合物と、任意選択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
【０１０４】
Ｅ３８．ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬から選択される催眠薬である第２の化合物と一緒に、ナルメフェンを含むキット。
【０１０５】
Ｅ３９．前記第２の化合物がベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニストである、実施形態３７に従う医薬組成物または実施形態３９に従うキット。
【０１０６】
Ｅ４０．前記ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニストが、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ブロマゼパム、エスタゾラム、オキサゼパム、フルラゼパム、フルニトラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ゾルピデム、ザレプロン、およびエスゾピクロン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３９に従う医薬組成物またはキット。
【０１０７】
Ｅ４１．前記第２の化合物が抗けいれん薬である、実施形態３７に従う医薬組成物または実施形態３８に従うキット。
【０１０８】
Ｅ４２．前記抗けいれん薬が、カルバマゼピンおよびガバペンチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４１に従う医薬組成物またはキット。
【０１０９】
Ｅ４３．前記第２の化合物が鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬である、実施形態３７に従う医薬組成物または実施形態３８に従うキット。
【０１１０】
Ｅ４４．前記鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬が、アミトリプチリン、ドキセピン、ミルタザピン、トラゾドンおよびネファゾドン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４３に従う医薬組成物またはキット。
【０１１１】
Ｅ４５．前記第２の化合物がメラトニンアゴニストである、実施形態３７に従う医薬組成物または実施形態３８に従うキット。
【０１１２】
Ｅ４６．前記メラトニンアンタゴニストが、メラトニン、ラメルテオンおよびアゴメラチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４５に従う医薬組成物またはキット。
【０１１３】
Ｅ４７．前記第２の化合物が鎮静性抗精神病薬である、実施形態３７に従う医薬組成物または実施形態３８に従うキット。
【０１１４】
Ｅ４８．前記鎮静性抗精神病薬が、ハロペリドールおよびクエチアピン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４７に従う医薬組成物またはキット。
【０１１５】
Ｅ４９．前記第２の化合物が抗ヒスタミン薬である、実施形態３７に従う医薬組成物または実施形態３８に従うキット。
【０１１６】
Ｅ５０．前記抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミンおよびドキシラミン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４９に従う医薬組成物またはキット。
【０１１７】
Ｅ５１．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物の連続投与に適している、実施形態３８〜５０のいずれかに従うキット。
【０１１８】
Ｅ５２．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物の同時投与に適している、実施形態３７〜５０のいずれかに従う医薬組成物またはキット。
【０１１９】
Ｅ５３．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、実施形態５２に従う医薬組成物またはキット。
【０１２０】
Ｅ５４．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で存在する、実施形態３７〜５３のいずれかに従う医薬組成物またはキット。
【０１２１】
Ｅ５５．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で存在する、実施形態５４に従う医薬組成物またはキット。
【０１２２】
Ｅ５６．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在する、実施形態３７〜５５のいずれかに従う医薬組成物またはキット。
【０１２３】
Ｅ５７．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で存在する、実施形態５６に従う医薬組成物またはキット。
【０１２４】
Ｅ５８．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で存在する、実施形態５７に従う医薬組成物またはキット。
【０１２５】
Ｅ５９．前記ナルメフェンが結晶形態で存在する、実施形態５８に従う医薬組成物またはキット。
【０１２６】
Ｅ６０．睡眠障害の治療のための方法であって、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。
【０１２７】
Ｅ６１．併存性の睡眠障害を有するアルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のための方法であって、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む。
【０１２８】
Ｅ６２．前記患者がアルコール依存であり、併存性の睡眠障害を有する、実施形態６０に従う方法。
【０１２９】
Ｅ６３．アルコール消費の低減および睡眠障害の治療のための方法であって、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。
【０１３０】
Ｅ６４．前記患者がアルコール依存であり、併存性の睡眠障害を有する、実施形態６３に従う方法。
【０１３１】
Ｅ６５．前記睡眠障害または併存性の睡眠障害がアルコール誘発性の睡眠障害である、実施形態６０〜６４のいずれかに従う方法。
【０１３２】
Ｅ６６．前記アルコール依存が前記睡眠障害によって引き起こされる、実施形態６１〜６４のいずれかに従う方法。
【０１３３】
Ｅ６７．前記アルコール依存および前記睡眠障害が因果的に互いに関連していない、実施形態６１〜６４のいずれかに従う方法。
【０１３４】
Ｅ６８．前記睡眠障害または併存性の睡眠障害が、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、他に特定されない睡眠異常、悪夢障害、夜驚症、睡眠時遊行症、他に特定されない睡眠時随伴症から選択される、実施形態６０〜６７のいずれかに従う方法。
【０１３５】
Ｅ６９．前記ナルメフェンが、前記睡眠障害の治療および／または前記アルコール消費の低減で使用される唯一の活性成分である、実施形態６０〜６８のいずれかに従う方法。
【０１３６】
Ｅ７０．薬学的に許容可能な量の、ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニスト；抗けいれん薬；鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬；メラトニンアゴニスト；鎮静性抗精神病薬；または抗ヒスタミン薬から選択される催眠薬である第２の化合物を投与することをさらに含む、実施形態６０〜６８のいずれかに従う方法。
【０１３７】
Ｅ７１．前記第２の化合物がベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニストである、実施形態７０に従う方法。
【０１３８】
Ｅ７２．前記ベンゾジアゼピンもしくはベンゾジアゼピン受容体アゴニストが、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ブロマゼパム、エスタゾラム、オキサゼパム、フルラゼパム、フルニトラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ゾルピデム、ザレプロン、およびエスゾピクロン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７１に従う方法。
【０１３９】
Ｅ７３．前記第２の化合物が抗けいれん薬である、実施形態７０に従う方法。
【０１４０】
Ｅ７４．前記抗けいれん薬が、カルバマゼピンおよびガバペンチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７３に従う方法。
【０１４１】
Ｅ７５．前記第２の化合物が鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬である、実施形態７０に従う方法。
【０１４２】
Ｅ７６．前記鎮静性三環系もしくは四環系抗うつ薬が、アミトリプチリン、ドキセピン、ミルタザピン、トラゾドンおよびネファゾドン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７５に従う方法。
【０１４３】
Ｅ７７．前記第２の化合物がメラトニンアゴニストである、実施形態７０に従う方法。
【０１４４】
Ｅ７８．前記メラトニンアゴニストが、メラトニン、ラメルテオンおよびアゴメラチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７７に従う方法。
【０１４５】
Ｅ７９．前記第２の化合物が鎮静性抗精神病薬である、実施形態７０に従う方法。
【０１４６】
Ｅ８０．前記鎮静性抗精神病薬が、ハロペリドールおよびクエチアピン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７９に従う方法。
【０１４７】
Ｅ８１．前記第２の化合物が抗ヒスタミン薬である、実施形態７０に従う方法。
【０１４８】
Ｅ８２．前記抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミンおよびドキシラミン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態８１に従う方法。
【０１４９】
Ｅ８３．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、実施形態７０〜８２のいずれかに従う方法。
【０１５０】
Ｅ８４．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が別々の単位剤形内に含有される、実施形態７０〜８２のいずれかに従う方法。
【０１５１】
Ｅ８５．前記患者が少なくとも中程度の飲酒リスクレベルを有する、実施形態６１〜８４のいずれかに従う方法。
【０１５２】
Ｅ８６．前記患者が高い飲酒リスクレベルを有する、実施形態８５に従う方法。
【０１５３】
Ｅ８７．前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの消費、および女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの消費に相当する飲酒リスクレベルを有する、実施形態８６に従う方法。
【０１５４】
Ｅ８８．前記ナルメフェンが必要に応じて投与される、実施形態６０〜８７のいずれかに従う方法。
【０１５５】
Ｅ８９．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で投与される、実施形態６０〜８７のいずれかに従う方法。
【０１５６】
Ｅ９０．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で投与される、実施形態８９に従う方法。
【０１５７】
Ｅ９１．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で投与される、実施形態６０〜９０のいずれかに従う方法。
【０１５８】
Ｅ９２．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で投与される、実施形態９１に従う方法。
【０１５９】
Ｅ９３．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で投与される、実施形態９２に従う方法。
【０１６０】
Ｅ９４．前記ナルメフェンが結晶形態で投与される、実施形態９３に従う方法。
【０１６１】
Ｅ９５．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、実施形態６０〜９４のいずれかに従う方法。
【実施例】
【０１６２】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明されるであろう。
【０１６３】
臨床的評価
アルコール依存の診断は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準に基づいて行った。このために、調査員は、精神疾患簡易構造化面接（Ｍｉｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）（ＭＩＮＩ）の標準化面接を用いることにより構造化された方法で患者に問診した（Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｍｉｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）．Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ：Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＣＩＤＩ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．（１９９７），１２：２２４−３１）。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ−ＩＶにおける主要な第Ｉ軸精神障害のための簡易構造化面接として設計される。その使用は診断基準の標準化された評価を可能にする。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．面接は、スクリーニング訪問（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｖｉｓｉｔ）として使用した。臨床医は、講習会後にそれを使用した。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．アプローチを使用して、ベースラインで睡眠障害のある患者を選択することもできる。睡眠障害のある患者を確認するための別のアプローチは、ベースラインにおける睡眠障害を、「睡眠障害」、「質の悪い睡眠」、「夢遊病（Ｓｏｍａｎａｍｂｕｌｉｓｍ）」および／または「不眠症」を含む任意の用語のような医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）優先用語でコードされる任意の進行中の病歴として定義することによる。以下の実施例１および２において、ベースラインで睡眠障害があると分類される患者は、前記ＭｅｄＤＲＡ用語に基づいて選択した。
【０１６４】
実施例１：アルコール消費の低減に対する臨床効果
アルコール依存（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減に対するナルメフェンの効力は、２つの効力研究（研究１２０１４Ａおよび研究１２０２３Ａ）および安全研究（研究１２０１３Ａ）で評価した。全ての研究は、多国籍、多施設（ｍｕｌｔｉ−ｓｉｔｅ）、無作為化、二重盲検、並行２群間、プラセボ対照の研究であった。効力は、２４週間の治療を通して評価した。研究には、アルコール依存の一次診断を有する年齢１８才以上の外来患者が含まれた。患者は、スクリーニング訪問前の４週間に、６以上のＨＤＤ、１４以下の連続禁酒日を有し、基準範囲の上限の３倍を超える血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）および／または血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）値を有さない（調査員の意見では臨床的に重要である）場合に、研究に参加する資格があった。精神医学的な併存疾患を伴う患者（すなわち、安定した用量の抗精神病薬および／または特定の抗うつ薬を使用する患者）も、精神医学的併存症の治療が飲酒問題の治療より優先される必要がない限り、あるいは研究治療を妨害する可能性または治療のコンプライアンスを損なう可能性がない限りは含まれた。
【０１６５】
研究には合計１９９７人の患者が含まれ、そのうち１１７３人は、必要に応じた投薬計画においてナルメフェン１８ｍｇで治療した。患者がその行動を変える支援をするため、そして治療の順守を高めるために、動機づけおよび順守向上の介入を全ての患者に行った。
【０１６６】
アルコール消費の低減に対するナルメフェンの効力は、２つのコプライマリーエンドポイント：１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）数の変化、および１日の平均総アルコール消費（ＴＡＣ）の変化を用いて測定した。ＨＤＤは、男性については６０ｇ以上のアルコール、女性については４０ｇ以上のアルコールを消費した日であると定義した。
【０１６７】
ナルメフェンまたはプラセボで治療した患者におけるＨＤＤおよびＴＡＣの経時的な変化は図１〜２に表示されており、ナルメフェンがベースラインで睡眠障害のある患者におけるアルコール消費の低減に有効であることが示される。
【０１６８】
実施例２：ＰＯＭＳスコアによって測定される臨床効果
上記の研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３ＡにおけるＰＯＭｓスコアの評価を用いて、研究全体を通して、気分状態および気分変化に対するナルメフェンの効果を評価した。ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化は図３〜９で説明される。図３ａ〜９ａは、ベースラインで睡眠障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのパターンが研究全体を通して安定しており、ナルメフェンとプラセボとの間で顕著な差異がなかったことを示す。
【０１６９】
表３および５は、ベースラインで睡眠障害のある患者が、睡眠障害のない患者と比較して、ベースラインでより高いＰＯＭＳスコアを有したことを示す。図３ｂ〜９ｂは、ナルメフェンを受けたベースラインで睡眠障害のある患者が、プラセボを受けたベースラインで睡眠障害のある患者よりも、研究の最後に優れたＰＯＭＳスコアを有したことを示す。特に、総合的な睡眠の乱れ、緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意、活気および疲労をそれぞれ表す図３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂおよび８ｂは、４〜２４週目に、プラセボを受けた患者と比較して、ナルメフェンを受けた患者においてより優れたＰＯＭＳスコアを示す。一般に、図７ａおよび７ｂに示される活気を除いて（より高いＰＯＭＳスコアはより優れた気分状態を示す）、より低いＰＯＭＳスコアは、より高いスコアよりも優れた気分状態を示す。
【０１７０】
研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａの人口統計データおよびベースライン特性は以下の表３〜６に示されており、患者の選択のためにＭｅｄＤＲＡに従う病歴を使用した。
【０１７１】
【表２】
0006419780.tif 000004
【０１７２】
【表３】
0006419780.tif 000005
【０１７３】
【表４】
0006419780.tif 000006
【０１７４】
【表５】
0006419780.tif 000007
【０１７５】
【表６】
0006419780.tif 000008
【０１７６】
【表７】
0006419780.tif 000009
【０１７７】
実施例３：ＳＦ−３６精神的コンポーネントサマリー（ＦＡＳ、ＯＣ）によって測定される臨床効果
患者の健康状態を測定する別の方法は、認識される健康状態の一般的な尺度として開発された患者報告結果であるＳＦ−３６によるものである。精神的コンポーネントサマリースコアは、健康関連の生活の質の精神面に焦点を合わせる。より高いスコアは、より良好な健康状態または幸福に相当する。
【０１７８】
精神的コンポーネントサマリースコアにおけるデータは、以下の表６に示される。１２週および２４週までのベースラインからの変化におけるナルメフェンとプラセボの違いは、ベースラインで睡眠障害のない患者よりも、ベースラインで睡眠障害のある患者においてより顕著であった。
【０１７９】
【表８】
0006419780.tif 000010
【０１８０】
非臨床的評価
睡眠障害の治療のためのナルメフェンのさらなる特性は、非臨床モデル、例えば、実施例４に記載されるようなモデルにおいて評価することができる。ナルメフェンは、前記モデル、または睡眠障害の評価のためのいずれか他のモデルにおいて、唯一の活性物質として、そして第２の化合物と組み合わせて評価することができる。
【０１８１】
ナルメフェンは、例えばナルメフェン塩酸塩の形態で投与することができ、これは適切な量の生理食塩水に溶解されて、例えば皮下投与により動物に投薬される。ナルメフェンと組み合わせられる第２の化合物は、適切な量の適切な媒体に溶解されて、例えば皮下投与により動物に投薬され得る。
【０１８２】
実施例４：脳波（ＥＥＧ）記録を用いるラットの睡眠プロファイリング
ラットの睡眠は、ＥＥＧ記録を用いて定性的および定量的に評価することができる。適用可能な手順は、例えば、Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（１９８６），２３７：ｐｐ．６４９−６５８、Ｇｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（２００１）２９８：ｐｐ．７５３−７６８、Ｇｒｅｉｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２０１２），２３２：ｐｐ．４１６−４２０によって既に記載されている。各ＥＥＧ記録セッションの前に、ラットを実験室および記録装置に４日間慣れさせ、記録ケーブルに１日間慣れさせる。記録日に、回転コレクタを有するフレキシブルケーブルによりラットをＥＥＧ記録システムにつなぎ、ラットが自由に移動できるようにする。ケーブルおよび記録は１時間後に始まり、少なくとも３連続日：コントロール日（Ｄ０）、薬物日（Ｄ１）、コントロール回復日（Ｄ２）継続することができる。
【０１８３】
ＥＥＧシグナルは、１および１００Ｈｚ（６ｄＢ／オクターブ）におけるフィルタリングにより処理され、次に獲得され、特定のソフトウェアを用いて２５６Ｈｚでデジタル化される。小脳皮質上に配置した参照電極との比較により、感覚運動皮質および視覚皮質の活性を６時間の記録期間にわたって記録する。警戒の３つの睡眠／覚醒状態を考慮する：（１）両方の皮質誘導における低電圧ＥＥＧシグナルおよび高速周波数（シータ（θ）リズム：６〜９Ｈｚ範囲内）を特徴とする覚醒；（２）感覚運動誘導において睡眠紡錘波（シグマ（σ）リズム：１０〜１５Ｈｚ範囲以内）の群発を伴う徐波（デルタ（δ）リズム：１〜４Ｈｚ範囲内）を有する高電圧を特徴とするＮＲＥＭＳ；（３）視覚野におけるθリズム（４〜９Ｈｚ範囲内）の過剰同期によるＲＥＭＳ。
【０１８４】
ＥＥＧシグナルの分析は、例えば、Ｇｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２０１２），２３２：ｐｐ．４１６−４２０により実証されるように、種々の睡眠相の違いを区別することができるコンピュータシステムによって自動的に実施され、その後、専門的に訓練された得点記録者によって正確に記録される。実験のために考慮されるパラメータは、６時間の記録セッションにわたって、（１）総覚醒時間、（２）総ＮＲＥＭＳ時間、（３）総ＲＥＭＳ時間、（４）ＮＲＥＭＳエピソードの平均持続時間、（５）ＮＲＥＭＳエピソードの平均数；（６）ＲＥＭＳまでの潜時、（７）ＲＥＭＳエピソードの平均持続時間、および（８）ＲＥＭＳエピソードの平均数であり得る。
【図１ａ】
0006419780.tif 000011
【図１ｂ】
0006419780.tif 000012
【図２ａ】
0006419780.tif 000013
【図２ｂ】
0006419780.tif 000014
【図３ａ】
0006419780.tif 000015
【図３ｂ】
0006419780.tif 000016
【図４ａ】
0006419780.tif 000017
【図４ｂ】
0006419780.tif 000018
【図５ａ】
0006419780.tif 000019
【図５ｂ】
0006419780.tif 000020
【図６ａ】
0006419780.tif 000021
【図６ｂ】
0006419780.tif 000022
【図７ａ】
0006419780.tif 000023
【図７ｂ】
0006419780.tif 000024
【図８ａ】
0006419780.tif 000025
【図８ｂ】
0006419780.tif 000026
【図９ａ】
0006419780.tif 000027
【図９ｂ】
0006419780.tif 000028