(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩：
【化１】
0006419990.tif 000198
(式中、
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
【化２】
0006419990.tif 000199
を表し、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ、ヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
【請求項２】
R1及びR2が、各々メチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5R6基を表し、ここで、R5は水素又はC1-3アルキルを表し、R6は5員又は6員ヘテロシクロアルキルを表し、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル又は-COCH3で置換されていてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R6が、
【化３】
0006419990.tif 000200
である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R5が、水素である、請求項4又は5に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、-CHR5(CH2)aR6であり、R5が、-(CH2)dOR9であり、aが、0であり、R6が、-(CH2)eOR10である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項７】
bが、0であり、cが、1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が、
【化４】
0006419990.tif 000201
を表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R7が、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、-CH2-フェニル、-CH2-4-ヒドロキシフェニル、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2SH、-CH2SeH、-(CH2)2SCH3、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-CH2CONH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH2)NH2、又は-CH2-1H-イミダゾール-4-イルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R7が、-CH(CH3)OHである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R8が、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１２】
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-メチルブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;及び
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はそれらの塩。
【請求項１３】
式
【化５】
0006419990.tif 000202
の(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートである、請求項1に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１４】
式
【化６】
0006419990.tif 000203
の(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸である、請求項1に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１５】
薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化７】
0006419990.tif 000204
の(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの1,2-エタンジスルホン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
実質的に結晶形態であり、±0.1°の2θの実験誤差を伴う、5.4、8.8、9.9、11.6、13.8、16.9、18.0、16.6、19.1、19.4、19.8、20.4、20.9、21.3、22.0、22.4、22.9、23.4、24.9、及び25.1度の2θの値において、有意なX線粉末回折(XRPD)ピークを有することを特徴とする、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
療法において使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
関節リウマチの治療において使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを調製するための方法、それらを含む組成物、並びに様々な疾患、特に炎症性疾患及び自己免疫性疾患、例えば関節リウマチなど、及びがんの治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二重鎖DNAの長いストランドは、ヒストンタンパク質の八量体(octomer)(最も通常的には、ヒストンH2A、H2B、H3、及びH4の2組のコピーを含む)の周りに巻きつけられ、ヌクレオソームを形成している。そして、この基本単位は、ヌクレオソームの凝集及び折り畳みによってさらに圧縮されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成している。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の密集度は細胞周期中に変化し、細胞分裂の過程において最も密集する。クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する上で重要な役割を果たしているが、遺伝子転写は、高度に凝縮されたクロマチンからでは効率的に起こり得ない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、とりわけヒストンH3及びH4に対する、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸びるヒストン尾部内での一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、特定の酵素によって書き込まれ、且つ消去され、該酵素は、ヒストン尾部内の特定の残基上にタグを配置し、それによってエピジェネティックコードを形成し、次いで、該コードは細胞によって解釈されて、遺伝子発現の調節を可能にする。
【０００３】
ヒストンのアセチル化は、最も通常的には、この修飾が静電作用を変更することによってDNA及びヒストン八量体の相互作用を弛緩させるため、遺伝子転写の活性化を伴う。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質が、ヒストン内のアセチル化されたリシン残基を認識し、それに結合して、エピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンに関して、排他的ではないが一般的にアセチル化リシン残基に結合する、タンパク質内の、小さい(〜110個のアミノ酸)独特なドメインである。ブロモドメインを含むことが知られている約50種のタンパク質からなるファミリーが存在し、それらは、細胞内で様々な機能を有する。
【０００４】
ブロモドメインを含むタンパク質のBETファミリーは、2つのアセチル化リシン残基に間近に近接して結合して相互作用の特異性を増加させることができる、直列のブロモドメインを含む4種のタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDT)を包含する。各BETタンパク質のN末端から番号を付けると、直列のブロモドメインは、典型的には、結合ドメイン1(BD1)及び結合ドメイン2(BD2)と標識される(Chungら、J Med.Chem,.2011年、54、3827〜3838頁)。
【０００５】
BETタンパク質のアセチル化リジン残基に対する結合を阻害することは、いくつかの疾患の進行を寛解させる可能性を有し、これらの疾患としては、限定されるものではないが、がん(Dawson M.A.ら、Nature、2011年:478(7370):529〜33頁、Wyce, A.ら、Oncotarget.2013年:4(12):2419〜29頁)、敗血症(Nicodeme E.ら、Nature、2010年:468(7327):1119〜23頁)、自己免疫性疾患及び炎症性疾患、例えば関節リウマチ及び多発性硬化症など(Mele D.A.ら、Journal of Experimental Medicine、2013年:210(11):2181〜90頁)、心不全(Anand P.ら、Cell、2013年:154(3):569〜82頁)、並びに肺線維症(Tang X.ら、Molecular Pharmacology、2013年:83(1):.283〜293頁)が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ブロモドメインの活性を阻害する化学物質、特に、BETタンパク質のアセチル化リジン残基に対する結合を阻害し、したがって例えば自己免疫性疾患及び炎症性疾患、並びにがんの治療における有用性を有する化合物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物及びその塩に関する：
【０００８】
【化１】
0006419990.tif 000002
(式中、
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
【０００９】
【化２】
0006419990.tif 000003
を表し、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ若しくはヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
【００１０】
式(I)の化合物及びその塩は、ブロモドメインタンパク質の結合、特に、ブロモドメインタンパク質のBETファミリーの、例えばアセチル化リジン残基に対する結合を阻害することが確認された。したがって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば自己免疫性疾患及び炎症性疾患、例えば関節リウマチなど、並びにがんの治療における療法での用途を有し得る。
【００１１】
本発明は、さらに、ブロモドメインタンパク質、例えばブロモドメインタンパク質のBETファミリーのメンバーの機能を阻害することによって、自己免疫性疾患及び炎症性疾患、並びにがんを治療する方法に関し、本方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に対して投与することを含む。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本明細書で使用する場合、「ブロモドメイン」という用語は、アセチル化リジン残基、例えば、ヒストンのN末端尾部のものなどに結合する、進化的、且つ構造的に保存されたモジュール(長さがおよそ110個のアミノ酸)を指す。それらは、より遥かに大きいブロモドメイン含有タンパク質(BCP)の一部として確認されているタンパク質ドメインであり、これらの多くは、遺伝子転写及び/又はクロマチン再構成を調節する役割を有する。ヒトゲノムは、少なくとも57種のブロモドメインをコードしている。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「BET」という用語は、ブロモドメイン含有タンパク質からなる、ブロモドメイン及び特異的末端ドメイン(extraterminal domain)ファミリーを指し、これらのタンパク質としては、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTが挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「BET阻害剤」という用語は、1種以上のBETファミリーのブロモドメイン含有タンパク質(例えば、BRD2、BRD3、BRD4、又はBRDT)の、例えばアセチル化リジン残基に対する結合を阻害することができる化合物を指す。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、特定された数の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。別途明言されない限り、アルキル基は非置換である。「アルキル」という用語には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル、並びにヘキシルが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基を指し、ここで「アルキル」は、上に定義されている。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式の飽和炭化水素環を指し、炭素原子を3個(シクロプロピル)、4個(シクロブチル)、5個(シクロペンチル)、6個(シクロヘキシル)、又は7個(シクロヘプチル)有する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の、単環式又は二環式の3〜7員環を指し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個又は2個の非炭素原子を含まなければならない。ヘテロシクロアルキル基は、1個以上のC(O)、S(O)、又はSO2基を含んでもよい。しかしながら、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族ではない。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。「5員又は6員ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は不飽和の、単環式の5員又は6員環を指し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個又は2個の非炭素原子を含まなければならない。ヘテロシクロアルキルとしては、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン、モルホリン、モルホリン-3-オン、ピペリジン-2-オン、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、チオモルホリン、及びチオモルホリン1,1-ジオキシドが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式又は二環式の炭化水素芳香族ラジカルを指す。アリールとしては、例えばフェニル及びナフチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、S、N、及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式の芳香族ラジカルを指す。本発明において有用なヘテロアリールの例証的例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる。フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、及びプテリジニル。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「場合により置換されている」という語句は、ある基が、非置換であってもよく、或いは本明細書に定義されるような1個以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関連した「置換されている」は、基の内部のメンバー原子に結合する水素原子が、定義された置換基のうちの1つによって置き換えられていることを示す。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、主題化合物の所望される生物学的活性を保持し、且つ最小限の望ましくない毒物学的影響を示す塩を指す。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的単離及び精製中にその場で調製されてもよく、或いはその遊離酸形態又は遊離塩基形態の精製化合物を、それぞれ、好適な塩基又は酸と別個に反応させることによって調製されてもよい。さらに、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、遊離酸形態又は遊離塩基形態のさらなる処理中に、例えば、医薬製剤へと製造中にその場で調製されてもよい。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合している」という語句は、下の構造に表されるような5位又は6位における特定された置換基の結合を指す。
【００２５】
【化３】
0006419990.tif 000004
【００２６】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、病態の予防、特定された病態の寛解又は安定化、病態の症状の低減又は除去、病態の進行の速度を落とすこと又はその除去、及び以前罹患していた患者又は対象における病態の再発の防止又は遅延を指す。一実施形態において、治療は、特定された病態の寛解若しくは安定化、病態の症状の低減若しくは除去、又は病態の進行の速度を落とすこと若しくはその除去を指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、動物又はヒトの身体において所望の生物学的応答を誘発する、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の量を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物又はヒトの身体を指す。
【００２９】
本明細書における「本発明の化合物(1種又は複数種)」への言及は、遊離塩基としての、或いは塩、例えば薬学的に許容される塩としての、式(I)の化合物を意味することが理解されるべきである。
【００３０】
発明の陳述
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を提供する：
【００３１】
【化４】
0006419990.tif 000005
(式中、
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
【００３２】
【化５】
0006419990.tif 000006
を表し、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ若しくはヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、R1及びR2は、各々メチルである。
【００３４】
さらなる実施形態において、R3は、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5R6基を表し、ここで、R5は水素又はC1-3アルキルを表し、R6は5員又は6員ヘテロシクロアルキルを表し、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル又はC(O)CH3で置換されていてもよい。
【００３５】
さらなる実施形態において、R6は、以下からなる群から選択される。
【００３６】
【化６】
0006419990.tif 000007
【００３７】
本発明のさらなる実施形態において、R6は、以下である。
【００３８】
【化７】
0006419990.tif 000008
【００３９】
本発明のさらなる実施形態において、R3は、-CHR5R6基であり、ここで、R5は水素であり、R6は以下である。
【００４０】
【化８】
0006419990.tif 000009
【００４１】
本発明のさらなる実施形態において、R3は、以下からなる群から選択される：
【００４２】
【化９】
0006419990.tif 000010
(式中、Raは、水素又はC1-3アルキルを表す)。
【００４３】
本発明のさらなる態様において、R5は、水素である。
【００４４】
本発明のさらなる態様において、R3は、-CHR5(CH2)aR6基であり、さらにここで、R5は-(CH2)dOR9であり、aは0であり、R6は-(CH2)eOR10である。
【００４５】
本発明のさらなる態様において、R5及びR6は、各々-CH2OCH3を表す。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、R4は、ベンゾイミダゾールの5位に結合している。
【００４７】
本発明のさらなる態様において、bは0である。
【００４８】
本発明のさらなる態様において、cは1である。
【００４９】
本発明のさらなる態様において、R4は、以下を表す。
【００５０】
【化１０】
0006419990.tif 000011
【００５１】
本発明のさらなる態様において、R7は、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、-CH2-フェニル、-CH2-4-ヒドロキシフェニル、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2SH、-CH2SeH、-(CH2)2SCH3、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-CH2CONH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH2)NH2、又は-CH2-1H-イミダゾール-4-イルである。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHである。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、R7は、-CH(CH3)OHである。
【００５４】
本発明のさらなる態様において、R7は、(R)-1-ヒドロキシエチルである。
【００５５】
本発明のさらなる態様において、R8は、水素である。
【００５６】
本発明のさらなる態様において、R8は、C1-6アルキル又はシクロアルキルである。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、R8は、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルである。
【００５８】
本発明のさらなる態様において、R8は、イソプロピルである。
【００５９】
本発明は、本明細書において上で言及した置換基のすべての組み合わせについて網羅する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を提供する：
【００６１】
【化１１】
0006419990.tif 000012
(式中、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6基であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ、ヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
a、g、及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ib)の化合物を提供する：
【００６３】
【化１２】
0006419990.tif 000013
(式中、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6基であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ、ヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
a、g、及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を提供する：
【００６５】
【化１３】
0006419990.tif 000014
(式中、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R9、R10、R11、及びR12は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
aは、0、1、又は2であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2である)。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、式(Ib)の化合物を提供する：
【００６７】
【化１４】
0006419990.tif 000015
(式中、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R9、R10、R11、及びR12は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
aは、0、1、又は2であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2である)。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を提供する：
【００６９】
【化１５】
0006419990.tif 000016
(式中、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素又はC1-3アルキルであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
aは、0、1、又は2である)。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ib)の化合物を提供する：
【００７１】
【化１６】
0006419990.tif 000017
(式中、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素又はC1-3アルキルであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
aは、0、1、又は2である)。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を提供する：
【００７３】
【化１７】
0006419990.tif 000018
(式中、R3は、以下からなる群から選択され、
【００７４】
【化１８】
0006419990.tif 000019
ここで、Raは、水素又はC1-3アルキルであり、
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、又は-CH2OCH3である)。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、式(Ib)の化合物を提供する：
【００７６】
【化１９】
0006419990.tif 000020
(式中、R3は、以下からなる群から選択され、
【００７７】
【化２０】
0006419990.tif 000021
ここで、Raは、水素又はC1-3アルキルであり、
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、又は-CH2OCH3である)。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、式(Ic)の化合物を提供する：
【００７９】
【化２１】
0006419990.tif 000022
(式中、R6は、以下からなる群から選択され、
【００８０】
【化２２】
0006419990.tif 000023
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、水素、C3-6アルキル、又はシクロアルキルである)。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、式(Id)の化合物を提供する：
【００８２】
【化２３】
0006419990.tif 000024
(式中、R6は、以下からなる群から選択され、
【００８３】
【化２４】
0006419990.tif 000025
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、水素、C3-6アルキル、又はシクロアルキルである)。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ic)の化合物を提供する：
【００８５】
【化２５】
0006419990.tif 000026
(式中、R6は、以下からなる群から選択され、
【００８６】
【化２６】
0006419990.tif 000027
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルである)。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、式(Id)の化合物を提供する：
【００８８】
【化２７】
0006419990.tif 000028
(式中、R6は、以下からなる群から選択され、
【００８９】
【化２８】
0006419990.tif 000029
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルである)。
【００９０】
さらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその塩に関する：
【００９１】
【化２９】
0006419990.tif 000030
(式中、
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
【００９２】
【化３０】
0006419990.tif 000031
を表し、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ若しくはヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
【００９３】
式(I)の化合物の具体例は、以下である。
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-メチルブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(2S)-ブタン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メチルブタノエート;
(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メチルブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(1R)-1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(1R)-1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({2-[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-4-クロロ-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)ブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-4-メチルペンタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-{[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({2-[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-メトキシプロパノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
シクロペンチル(2S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-メトキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-({[2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)ブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキソラン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキソラン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;及び
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、又はそれらの塩。
【００９４】
さらなる実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物又はその塩を提供する。
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-メチルブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;及び
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート。
【００９５】
さらなる実施形態において、本発明は、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートである化合物、
【００９６】
【化３１】
0006419990.tif 000032
又はその塩を提供する。
【００９７】
さらなる実施形態において、本発明は、以下の式の、(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸である化合物、
【００９８】
【化３２】
0006419990.tif 000033
又はその塩を提供する。
【００９９】
さらなる実施形態において、本発明は、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートである化合物、
【０１００】
【化３３】
0006419990.tif 000034
又はその塩を提供する。
【０１０１】
さらなる実施形態において、本発明は、以下の式の、(2S,3R)-2-(((1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸である化合物、
【０１０２】
【化３４】
0006419990.tif 000035
又はその塩を提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態において、式(I)の化合物は、遊離塩基の形態である。一実施形態において、遊離塩基の形態である式(I)の化合物は、実施例1〜324の化合物のうちのいずれか1つである。
【０１０４】
式(I)の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容されなくてもよいが、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る塩が挙げられる。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。一実施形態において、実施例1〜324のうちのいずれかの化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。
【０１０６】
式(I)の化合物は、酸性又は塩基性官能基を含み得るため、当業者であれば、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩が調製可能であることを理解するであろう。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、改善された安定性、溶解度、及び/又は結晶化度を有し、医薬としての開発を容易にし得る。
【０１０７】
式(I)の化合物は、塩基性官能基を含んでもよく、好適な酸(無機酸又は有機酸)を用いた処理によって、薬学的に許容される酸付加塩を形成可能であり得る。代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート(estolate)、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、及びナフタレン-2-スルホン酸塩が挙げられる。別の実施形態において、薬学的に許容される塩は、1,2-エタンジスルホン酸(エジシル酸塩)塩である。
【０１０８】
式(I)の化合物は、酸性官能基を含んでもよく、好適な薬学的に許容される塩には、そのような酸性官能基の塩が含まれる。代表的な塩としては、薬学的に許容される金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛の塩など;脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、並びにヒドロキシアルキルアミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、TEA、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びシクロヘキシルアミンなどを含む、薬学的に許容される有機第一級、第二級、及び第三級アミンが挙げられる。
【０１０９】
一実施形態において、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの1,2-エタンジスルホン酸塩である化合物が提供される。
【０１１０】
【化３５】
0006419990.tif 000036
【０１１１】
一実施形態において、結晶性固体状態の形態である、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの1,2-エタンジスルホン酸塩が提供される。
【０１１２】
さらなる実施形態において、結晶性固体状態の形態である、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの1,2-エタンジスルホン酸塩が提供され、これは、表1に示される2θの値において有意な回折ピークを有するX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。
【０１１３】
【表１】
0006419990.tif 000037
【０１１４】
さらなる実施形態において、結晶性固体状態の形態である、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの1,2-エタンジスルホン酸塩が提供され、これは、±0.1°の2θの実験誤差を伴う、5.4、8.8、9.9、11.6、13.8、16.9、18.0、16.6、19.1、19.4、19.8、20.4、20.9、21.3、22.0、22.4、22.9、23.4、24.9、及び25.1度の2θの値において有意な回折ピークを有するX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。
【０１１５】
好適な塩に対する概説については、Bergeら、J. Pharm.Sci.、66:1〜19頁(1977年)を参照されたい。本発明は、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的形態及び非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
【０１１６】
塩は、当該技術分野において周知の技法を用いて、例えば溶液から沈殿させて、濾過することによって形成してもよく、或いは溶媒を蒸発させることによって形成してもよい。
【０１１７】
多くの有機化合物は、溶媒中で反応したり、或いは溶媒から沈殿又は結晶化したりする場合に、これらの溶媒と錯体を形成する可能性があることが理解されるであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。高い沸点を有する溶媒、並びに/又は水素結合を形成する傾向が高い溶媒、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、及びN-メチルピロリジノンなどを使用することで、溶媒和物が形成され得る。溶媒和物の確認方法としては、限定されるものではないが、NMR及び微量分析が挙げられる。式(I)の化合物又はその塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在してもよい。
【０１１８】
ある特定の本発明の化合物は、互変異性型で存在してもよい。本発明は、個別の互変異性体としてであろうと、或いはそれらの混合物としてであろうと、本発明の化合物の互変異性体のすべてを包括することが理解されるであろう。
【０１１９】
本発明の化合物は、結晶形態であってもよく、或いは非晶形態であってもよい。本発明の化合物の、最も熱力学的に安定な結晶形態が、特に目的とされる。
【０１２０】
本発明の化合物の結晶形態は、いくつかの従来型の分析技法を用いて特徴付け及び区別することができ、これらの技法としては、限定されるものではないが、X線粉末回折法(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、及び固相核磁気共鳴(ssNMR)が挙げられる。
【０１２１】
本発明はまた、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の、すべての好適な同位体的変化形態も包含する。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体的変化形態は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F、及び36Clなどが挙げられる。式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の、ある特定の同位体的変化形態、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び/又は基材の組織分布研究において有用である。トリチウム、すなわち3H及び炭素14、すなわち14Cの同位体が、それらの調製及び検出性の容易さから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどの同位体による置換は、代謝安定性がより大きいことから、ある特定の治療的利点、例えば、インビボでの半減期の延長又は用量要件の低減を提供する場合があるため、一部の状況においては好ましくあり得る。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体的変化形態は、従来型の手順によって、例えば例証的方法によって、或いは好適な試薬の適切な同位体的変化形態を用いる、下の実施例において記載される調製によって、一般的に調製することができる。
【０１２２】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、1つ以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)を含んでもよく、それ故に、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は他の立体異性型として、或いはそれらの混合物として存在してもよい。また、キラル中心、例えばキラル炭素原子などが、アルキル基などの置換基内に存在してもよい。式(I)の化合物又は本明細書に例証される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、その構造は、すべての個別の立体異性体及びそれらのすべての混合物を包括することが意図される。したがって、1つ以上のキラル中心を含む式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ラセミ混合物として、鏡像異性的に富化された混合物として、或いは鏡像異性的に純粋な個別の立体異性体として使用されてもよい。
【０１２３】
1つ以上の不斉中心を含む式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の個別の立体異性体は、当業者に既知の方法で分割することができる。例えば、このような分割は、(1)ジアステレオ異性体塩、錯体、又は他の誘導体の形成によって、(2)立体異性体特異的な試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元によって、或いは(3)キラル環境における、例えばキラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体における、又はキラル溶媒の存在下における、ガス-液体又は液体クロマトグラフィーよって、実行することができる。当業者であれば、所望の立体異性体を上記の分離手順のうちの1つによって別の化学成分へと変換する場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを理解するであろう。或いは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基材、触媒、又は溶媒を用いる不斉合成によって、或いは不斉変換によってあるエナンチオマーを他のエナンチオマーへと変換することによって合成してもよい。
【０１２４】
本明細書に記載される、ある特定の本発明の化合物は、化合物の細胞壁を通じた浸透を促進する、αアミノ酸エステルを保有する。細胞の内側では、エステルは、細胞内カルボキシエステラーゼによって加水分解されて、親酸を放出する。その電荷により、親酸は低減された浸透性を有し、したがって細胞内に保持され、濃度がより高くなった場合に、増加された作用の有効性及び持続期間をもたらす。αアミノ酸エステルを含む本発明の化合物が、細胞内エステラーゼによってそれらの対応するカルボン酸へと変換された場合でも、それらのエステル及びそれらの対応する酸は、両方とも、ブロモドメイン含有タンパク質のBETファミリーの阻害剤として機能する。一実施形態において、本発明の化合物は、4種の既知のBETファミリーのブロモドメイン含有タンパク質(例えば、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDt)のうちの1種以上の、例えばアセチル化リジン残基に対する結合を阻害することができる。さらなる実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、BRD4の、その同族のアセチル化リジン残基に対する結合を阻害することができる。本発明の化合物は、既知のBET阻害剤よりも改善されたプロファイルを有し得、例えば、ある特定の化合物は、以下の性質のうちの1つ以上を有し得る。
(i)強力なBET阻害活性、
(ii)BETファミリーのタンパク質以外の他の既知のブロモドメイン含有タンパク質を上回る選択性、
(iii)他のBETファミリーメンバーを上回る、特定のBETファミリーメンバーに対する選択性、
(iv)任意の所与のBETファミリーメンバーについて、1つの結合ドメインに対する選択性(すなわち、BD2よりもBD1、又は逆もまた同様)、
(v)改善された発展性(例えば、望ましい溶解度プロファイル、薬物動態、及び薬動力学)、又は
(vi)低減された副作用プロファイル。
【０１２５】
さらに、ある特定の本発明の化合物は、例えばジンクフィンガードメインに隣接するブロモドメインタンパク質2A(BAZ2A)などの、BETファミリーのタンパク質以外の他の既知のブロモドメイン含有タンパク質を阻害し得る。
【０１２６】
本発明の化合物は、ベンゾイミダゾールコアの5位又は6位のいずれかにおいて結合しているR4置換基を含み、これは、αアミノ酸エステル基を表し、対応するカルボン酸も捕捉する。R4のαアミノ酸エステルの特定の構造によって、このエステルが、カルボキシエステラーゼhCE-1を含む細胞によっては加水分解されるが、他のカルボキシエステラーゼ(例えば、hCE-2及びhCE-3など)は含むがhCE-1は含まない細胞によっては加水分解されないということが確保される。この性質により、本発明の化合物の、hCE-1を発現する細胞、例えばマクロファージ、単球、及び樹状細胞などに対する選択的標的化が可能となる。
【０１２７】
カルボキシエステラーゼhCE-2及びhCE-3は、遍在的発現パターンを有するが、一方でhCE-1は、肝臓、肺、及び骨髄において高度に発現されるものの、重要なことには、ある特定の種類の細胞、例えば単球、マクロファージ、及び樹状細胞などにおいてのみ確認される。
【０１２８】
αアミノ酸エステル基の構造、特にR7及びR8の位置における置換パターンが、hCE-1を含む細胞内における本化合物の加水分解反応速度を決定し得、所望される加水分解反応速度は、選択される投与経路に応じて異なり得る。
【０１２９】
hCE-1は肝細胞に存在するため、経口投与される化合物の場合、十分な量の本化合物が初回通過代謝の後に血流に入ることを確保するために、より緩徐な加水分解反応速度を有するエステル基が望ましい。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、経口投与される化合物の場合に望ましい加水分解反応速度は、R7が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15を表し、ここで、R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OH、-CH2C1-3アルキル、ハロ、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよく、R14及びR15は、独立して、水素又はC1-3アルキルであるが、但し、R13、R14、及びR15のうちの少なくとも2つが水素ではないことを条件とする場合に得ることができる。さらなる実施形態において、R7は、イソプロピル、-CH(CH3)OH、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-ペンチル、sec-ペンチル、3-ペンチル、又はシクロアルキルを表す。同様に、R8は、-CHR16R17を表し得、ここで、R16はC1-3アルキルであり、R17はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。さらなる実施形態において、R8は、イソプロピル、sec-ブチル、sec-ペンチル、3-ペンチル、又はシクロアルキルを表す。
【０１３１】
一実施形態において、本発明はまた、αアミノ酸エステルを含む、例示される共有結合体(covalent conjugate)(すなわち、αアミノ酸エステルを含む、実施例1〜324の共有結合体)の、各々の対応する酸も含む。
【０１３２】
使用の陳述
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、BET阻害剤であり、したがって、全身性炎症若しくは組織炎症、感染症若しくは低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化及び細胞増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患又は病態の治療、並びにウイルス性感染症の防止(予防)及び治療において治療的有用性を有し得る。
【０１３３】
BET阻害剤は、広範な種類の急性又は慢性の自己免疫性又は炎症性の病態、例えば関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、多発性硬化症、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋肉炎、湿疹、皮膚炎(アトピー性皮膚炎を含む)、脱毛症、白斑、水疱性皮膚症、腎炎、血管炎、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、シェーグレン症候群、唾液腺炎、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症、アーヴァイン・ガス症候群(白内障後及び術後)、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、散弾様網膜脈絡膜症、網膜上膜、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、神経網膜炎、特発性黄斑浮腫、網膜炎、ドライアイ(乾性角結膜炎)、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、ぶどう膜炎(例えば前部ぶどう膜炎、全ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、ぶどう膜炎関連黄斑浮腫など)、強膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、例えば糸球体腎炎などの臓器合併症を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、壊疽性膿皮症、臓器合併症を伴う血管炎、並びに移植された臓器に対する急性拒絶などの治療において有用であり得る。関節リウマチの治療のためのBET阻害剤の使用が、特に目的とされる。
【０１３４】
一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫性又は炎症性の病態は、例えば高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及びアルツハイマー病などの、APO-A1の調節を介する脂質代謝の障害である。
【０１３５】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫性又は炎症性の病態は、例えば喘息又は慢性閉塞性気道疾患などの、呼吸器障害である。
【０１３６】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫性又は炎症性の病態は、例えば関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、又は炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)などの、全身性炎症性障害である。
【０１３７】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫性又は炎症性の病態は、多発性硬化症である。
【０１３８】
さらなる実施形態において、急性又は慢性の自己免疫性又は炎症性の病態は、I型糖尿病である。
【０１３９】
BET阻害剤は、細菌、ウイルス、菌類、寄生虫による感染症又はそれらの毒素に対する炎症反応を伴う疾患又は病態、例えば敗血症、急性敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群、中毒性ショック症候群、急性肺損傷、ARDS(成人型呼吸窮迫症候群)、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、並びにインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス、及びコロナウイルスなどのウイルス感染症に関連するSIRSなどの治療において有用であり得る。一実施形態において、細菌、ウイルス、菌類、寄生虫による感染症又はそれらの毒素に対する炎症反応を伴う疾患又は病態は、急性敗血症である。
【０１４０】
BET阻害剤は、虚血再灌流傷害に関連する病態、例えば心筋梗塞、脳血管虚血(脳卒中)、急性冠動脈症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス手技、肺、腎、肝、胃腸管、又は末梢肢の塞栓症などの治療において有用であり得る。
【０１４１】
BET阻害剤は、線維性の病態、例えば特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド性瘢痕形成、強皮症(斑状強皮症を含む)、心筋線維症、及び嚢胞性線維症などの治療において有用であり得る。
【０１４２】
BET阻害剤は、ウイルス感染症、例えば単純ヘルペス感染症及び再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペス感染症及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、頸部新生物、アデノウイルス感染症(急性呼吸器疾患を含む)、ポックスウイルス感染症(牛痘及び天然痘など)、並びにアフリカブタ熱ウイルスなどの治療において有用であり得る。一実施形態において、ウイルス感染症は、皮膚又は頸部上皮のHPV感染症である。別の実施形態において、ウイルス感染症は、潜伏性HIV感染症である。
【０１４３】
BET阻害剤は、血液学的(例えば白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫など)、肺、乳房、及び結腸を含む上皮のがん、正中がん、間葉、肝、腎の、及び神経学的な腫瘍を含む、がんの治療において有用であり得る。
【０１４４】
BET阻害剤は、脳がん(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫がん、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、混合系統系白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬側がん、口腔がん、GIST(消化管間質性腫瘍)、NUT-正中がん、及び精巣がんから選択される1種以上のがんの治療において有用であり得る。
【０１４５】
一実施形態において、がんは、白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、及び混合系統系白血病(MLL)から選択される白血病である。別の実施形態において、がんはNUT-正中がんである。別の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態において、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の実施形態において、がんは神経芽細胞腫である。別の実施形態において、がんはバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、がんは子宮頸部がんである。別の実施形態において、がんは食道がんである。別の実施形態において、がんは卵巣がんである。別の実施形態において、がんは乳がんである。別の実施形態において、がんは結腸直腸がんである。
【０１４６】
一実施形態において、BET阻害剤の必要性が示される疾患又は病態は、全身性炎症反応症候群に関連する疾患、例えば敗血症、火傷、膵炎、大外傷、出血、及び虚血から選択される。この実施形態において、BET阻害剤は、診断時点で、SIRSの発生率を低減するため、急性肺損傷、ARDS、急性の腎、肝、心、又は胃腸管の損傷の発症を含むショック、多臓器不全症候群の発症を低減するため、及び死亡率を低減するために投与され得る。別の実施形態において、BET阻害剤は、敗血症、出血、広範な組織損傷、SIRS、又はMODS(多臓器不全症候群)の高いリスクに関連する手術又は他の手技に先立って投与され得る。特定の実施形態において、BET阻害剤の必要性が示される疾患又は病態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、及び内毒血症である。別の実施形態において、BET阻害剤は、急性又は慢性の膵炎の治療に対して必要性が示される。別の実施形態において、BET阻害剤は、火傷の治療に対して必要性が示される。
【０１４７】
さらなる態様において、本発明はまた、療法において使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【０１４８】
さらなる態様において、本発明は、療法において使用するための、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、
【０１４９】
【化３６】
0006419990.tif 000038
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５０】
さらなる態様において、本発明は、療法において使用するための、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの1,2-エタンジスルホン酸塩を提供する。
【０１５１】
【化３７】
0006419990.tif 000039
【０１５２】
さらなる実施形態において、本発明は、療法において使用するための、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、
【０１５３】
【化３８】
0006419990.tif 000040
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５４】
さらなる態様において、本発明は、上に列挙された徴候の各々及びすべてを含む、ブロモドメイン阻害剤、特にBET阻害剤の必要性が示される疾患又は病態の治療において使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５５】
さらなる態様において、本発明はまた、自己免疫性疾患及び炎症性疾患、並びにがんの治療において使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【０１５６】
さらなる態様において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５７】
さらなる態様において、本発明は、自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患、又はがんを治療する方法に関し、本方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に対して投与することを含む。
【０１５８】
なおもさらなる態様において、本発明は、関節リウマチを治療する方法に関し、本方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に対して投与することを含む。
【０１５９】
さらなる態様において、本発明は、自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患、又はがんの治療において使用するための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１６０】
さらなる態様において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１６１】
医薬組成物/投与経路/用量
療法において使用する場合、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩が、未加工の化学物質として投与される可能性もあるが、医薬組成物としてこの活性成分を提供するのが一般的である。
【０１６２】
さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１６３】
さらなる態様において、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、
【０１６４】
【化３９】
0006419990.tif 000041
又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１６５】
さらなる態様において、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの1,2-エタンジスルホン酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１６６】
【化４０】
0006419990.tif 000042
【０１６７】
さらなる態様において、以下の式の、(2S,3R)-イソプロピル2-(((1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、
【０１６８】
【化４１】
0006419990.tif 000043
又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１６９】
賦形剤(1種又は複数種)は、薬学的に許容されなければならず、組成物中の他の成分と適合性でなければならない。また、本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1種以上の薬学的に許容される賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法も提供される。本医薬組成物は、本明細書に記載される疾患のうちのいずれかの治療において使用することができる。
【０１７０】
式(I)の化合物は、医薬組成物での使用が意図されているため、それらの化合物は、各々好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも85%の純度、特に少なくとも98%の純度(重量基準での重量%)で提供されることが容易に理解されるであろう。
【０１７１】
医薬組成物は、単位用量毎に所定の量の活性成分を含む単位用量形態で提供されてもよい。好ましい単位投与量の組成物は、活性成分の1日用量又は下位用量、又はその適切な部分を含むものである。したがって、このような単位用量は、1日に2回以上で投与されてもよい。
【０１７２】
医薬組成物は、任意の適切な経路による投与、例えば、経口(頬側若しくは舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下、若しくは経皮を含む)、眼(局所、眼内、結膜下、強膜上、テノン嚢下を含む)、膣、又は非経口(皮下、筋内、静脈内、若しくは皮内を含む)経路による投与のために適合させることができる。このような組成物は、製薬の技術分野において既知の任意の方法によって、例えば活性成分と賦形剤(1種又は複数種)とを組み合わせることによって調製することができる。
【０１７３】
一態様において、医薬組成物は、経口投与のために適合される。
【０１７４】
さらなる態様において、本発明の化合物は、前記化合物の細胞内送達を促進するような方法で製剤化されてもよい。
【０１７５】
経口投与用に適合された医薬組成物は、例えば錠剤若しくはカプセル剤、粉剤若しくは顆粒剤、水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁剤、食用発泡物若しくはホイップ、又は水中油型液状乳剤若しくは油中水型液状乳剤などの別々の単位として提供することができる。
【０１７６】
錠剤又はカプセル剤中に配合するのに好適な粉末は、化合物を好適な細かいサイズに小さくして(例えば、微粒子化による)、同様に調製された食用炭水化物などの医薬賦形剤、例えばデンプン又はマンニトールと混合することによって調製することができる。また、例えば風味剤、保存剤、分散剤、及び着色剤が存在してもよい。
【０１７７】
カプセル剤は、上記のような粉末混合物を調製して、成形されたゼラチンシースに充填することによって作製することができる。充填作業の前に、粉末混合物に、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固形ポリエチレングリコールなどの滑剤及び滑沢剤を添加することができる。カプセル剤を摂取する場合の医薬品の利用能を改善するために、例えば寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加することもできる。
【０１７８】
また、所望される場合又は必要とされる場合、混合物に、好適な結合剤、滑剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、崩壊剤、及び着色剤を配合することもできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はβ-ラクトースなど、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成のガム、例えばアカシアガム、トラガカントガム、又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、造粒又はスラグ化すること、滑沢剤及び崩壊剤を添加すること、並びに錠剤へと圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物と、上記のような希釈剤又は基剤、並びに場合により、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、及び/又はベントナイト、カオリン、若しくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とを混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンのり、アカディアゴムのり(acadia mucilage)、又はセルロース系若しくはポリマー系材料の溶液などの結合剤を用いて湿潤化して、スクリーンを押し通すことによって造粒することができる。造粒に対する代替案として、粉末混合物は打錠機に通してもよく、結果的に、不完全に形成されたスラグが得られ、これが顆粒へと砕かれる。顆粒は、錠剤成形用金型への固着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱物油を添加することによって滑沢化してもよい。その後、滑沢化された混合物は錠剤へと圧縮される。また、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、造粒工程又はスラグ化工程を経ずに、直接的に錠剤へと圧縮することもできる。シェラックの密封被覆からなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの光沢コーティングを提供してもよい。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加してもよい。
【０１７９】
例えば溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤などの経口用流体は、所与の量が所定の量の化合物を含むような投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を好適に風味付けされた水溶液中に溶解させることで調製することができ、一方で、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系ビヒクルを使用することで調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることで製剤化できる。また、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油又は天然甘味料又はサッカリン又は他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【０１８０】
経口投与用の組成物は、治療活性剤の放出を持続又はそれ以外の方法で制御するような、改変された放出プロファイルを提供するように設計され得る。
【０１８１】
適切である場合、経口投与用の投与単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。組成物は、例えば粒子状材料をポリマー、ワックスなどで被覆又はその中に包埋することによって、放出を延長又は持続させるように調製することができる。
【０１８２】
経鼻又は吸入投与用の医薬組成物は、好都合には、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤、又は乾燥粉剤として製剤化することができる。
【０１８３】
吸入投与にとって好適であり、且つ/又は吸入投与用に適合された医薬組成物の場合、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば微粒子化によって得られる、粒径を低減した形態であることが好ましい。サイズを低減した(例えば、微粒子化された)化合物又は塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折を用いて測定した場合)によって定義される。
【０１８４】
吸入投与にとって好適であり、且つ/又は吸入投与用に適合された医薬組成物の場合、医薬組成物は、薬学的に許容される水性溶媒又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含む、乾燥粉末組成物又はエアロゾル製剤であり得る。乾燥粉末組成物は、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール、又はデンプンなどの粉末基剤、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩(好ましくは、粒径を低減した形態、例えば微粒子化された形態)、並びに場合により、例えばL-ロイシン若しくは別のアミノ酸、及び/又はステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなどの性能改変剤を含んでもよい。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末組成物は、ラクトース、例えばラクトース一水和物、及び式(I)の化合物又はその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。
【０１８５】
一実施形態において、吸入投与にとって好適である乾燥粉末組成物は、好適な吸入デバイス内に据え付けられた医薬品パック(複数可)に設けられた複数の密封用量容器に組み込まれてもよい。容器は、1つずつ断裂可能、剥離可能、又はそれ以外の方法で開放可能であり得、一定の用量の乾燥粉末組成物が、当該技術分野において既知であるように、吸入デバイスの吸い口における吸入によって投与される。医薬品パックは、例えばディスク形状又は細長いストリップなどのいくつかの異なる形態をとってもよい。代表的な吸入デバイスは、GlaxoSmithKlineにより販売されている、DISKHALER(商標)吸入器デバイス、DISKUS(商標)吸入デバイス、及びELLIPTA(商標)吸入デバイスである。DISKUS(商標)吸入デバイスについては、例えば英国公開特許第2242134(A)号に記載されており、ELLIPTA(商標)吸入デバイスについては、例えば国際公開第03/061743(A1)号、国際公開第2007/012871(A1)号、及び/又は国際公開第2007/068896号に記載されている。
【０１８６】
非経口投与用に適合された医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図される受容者の血液と本組成物を等張にする溶質を含み得る、水性及び非水性の注射用滅菌溶液;並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量又は多回用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用の直前に、滅菌液状担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズドライの(凍結乾燥された)状態で保管されてもよい。即用の注射用溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
【０１８７】
局所投与用に適合される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、粉剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、発泡剤、噴霧剤、エアロゾル剤、又は油剤として製剤化することができる。このような医薬組成物は、従来型の添加剤を含んでもよく、これらの添加剤としては、限定されるものではないが、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、共溶媒、エモリエント剤、噴射剤、粘度改変剤(ゲル化剤)、界面活性剤、及び担体が挙げられる。一実施形態において、組成物の重量に対して0.01〜10%又は0.01〜1%の式(I)〜(XVI)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、局所投与用に適合された医薬組成物が提供される。
【０１８８】
眼、又はその他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療の場合、組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、噴霧剤、又は発泡剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に採用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いたクリーム剤に製剤化することができる。眼への局所投与用に適合された医薬組成物としては、活性成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁させた点眼剤が挙げられる。
【０１８９】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、例えば、対象の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含むいくつかの因子に左右され、究極的には、担当医師又は獣医師の裁量によることになる。医薬組成物において、経口投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.01〜1000mg、より好ましくは0.5〜100mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０１９０】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で、或いは他の治療剤と組み合わせて採用されてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び少なくとも1種の他の治療活性剤の使用を含む。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の治療活性剤(複数可)は、単一の医薬組成物として一緒に投与されてもよく、或いは別個に投与されてもよく、別個に投与される場合には、この投与は同時に行われてもよく、或いは任意の順序で順次行われてもよい。
【０１９１】
さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療活性剤、及び場合により、1種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、複合製剤が提供される。
【０１９２】
当業者には、適切である場合、他の治療成分(1種又は複数種)を、その治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は例えば溶解度などの物理的特性を最適化するために、塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として、或いは溶媒和物、例えば水和物として使用してもよいことは、明白であろう。また、適切である場合、治療成分は、光学的に純粋な形態で使用され得ることも明白であろう。
【０１９３】
上で言及した組み合わせは、好都合には、医薬組成物の形態、したがって、上に定義した組み合わせを薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物の形態で使用するために提供することができる。
【０１９４】
一般的合成経路
式(I)の化合物及びその塩は、本発明のさらなる態様を構成する、以下に記載される手法によって調製することができる。
【０１９５】
【化４２】
0006419990.tif 000044
【０１９６】
したがって、式(I)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(II)の化合物のアルキル化を含む：
【０１９７】
【化４３】
0006419990.tif 000045
(式中、R2、R3、及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)。例えば、式(II)の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中に溶解させた後、ハロゲン化アルキルの存在下で好適な塩基を用いて処理し、好適な温度で適切な時間加熱することで、精製後に、式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)を得ることができる。
【０１９８】
式(I)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(III)の化合物の環化を含む：
【０１９９】
【化４４】
0006419990.tif 000046
(式中、R3及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)。例えば、式(III)の化合物を、エタノール/水などの溶媒混合物中に溶解させた後、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で式(IV)の好適なアルデヒドを用いて処理し、好適な温度で適切な時間加熱することで、精製後に、式(I)の化合物を得ることができる。上述のアルデヒドは一般式(IV)(式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について定義した通りである)のものである。
【０２００】
【化４５】
0006419990.tif 000047
【０２０１】
式(III)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(V)の化合物の求核官能化を含む：
【０２０２】
【化４６】
0006419990.tif 000048
(式中、R4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)。例えば、式(V)の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中に溶解させた後、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、式(I)の化合物について本明細書において先に定義したようなR3を含む好適なアミンを用いて処理してもよい。その後、この混合物を、好適な温度で適切な時間加熱することで、精製後に、式(III)の化合物が得られる。
【０２０３】
式(V)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(VI)の化合物の還元的アミノ化を含む。
【０２０４】
【化４７】
0006419990.tif 000049
ここで、(VI)は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中に溶解され、これに、適切に官能化されたアミン及び酢酸などの添加剤が添加される。この混合物を、適切な温度で特定の時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加する。混合物を適切な時間撹拌することで、精製後に、式(V)の化合物(式中、R4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)が得られる。
【０２０５】
式(VII)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(VIII)の化合物の官能化を含む。
【０２０６】
【化４８】
0006419990.tif 000050
ここで、式(VIII)の化合物を、ジオキサンなどの溶媒中に溶解させた後、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、式(I)の化合物について本明細書において先に定義したようなR3を含む好適なアミンを用いて処理してもよい。その後、この混合物を、好適な温度で適切な時間加熱することで、精製後に、式(VII)の化合物が得られる。次いで、結果として得られた一般式(VII)の化合物を、エタノール/水などの好適な溶媒混合物中で、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で式(IV)のアルデヒドと好適な温度で適切な時間反応させることで、精製後に、式(IX)の化合物を得ることができる。
【０２０７】
【化４９】
0006419990.tif 000051
【０２０８】
その後、結果として得られた化合物を、当業者による逐次的なアルキル化、酸化、及び還元的アミノ化手順を介してさらに合成して、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)に当てはまる、さらに官能化された分子を得ることができる。
【０２０９】
式(I)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(X)の化合物の官能化を含む：
【０２１０】
【化５０】
0006419990.tif 000052
(式中、R1、R2、及びR3は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)。例えば、式(X)の化合物を、アセトニトリル及び水を含む溶媒混合物中に溶解させた後、ヨウ化トリメチルスルホニウムの存在下で好適な塩基を用いて処理し、好適な温度で適切な時間加熱することで、ワークアップ後に、官能化された中間体化合物を得ることができる。次いで、これらの化合物は、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中に溶解させ、さらに三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸を添加することによってさらに合成することができる。適切な温度で適切な時間撹拌した後、官能化アミン、塩基、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加することで、適切な反応時間、ワークアップ、及び精製の後、一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)が得られる。
【０２１１】
式(X)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(XI)の化合物の官能化を含む：
【０２１２】
【化５１】
0006419990.tif 000053
(式中、R1、R2、及びR3は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)。例えば、式(XI)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中に溶解させ、適切な酸化剤を用いて適切な時間処理することで、精製後に、式(X)の化合物を得ることができる。
【０２１３】
式(XII)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(XIII)の化合物の官能化を含む。
【０２１４】
【化５２】
0006419990.tif 000054
ここで、式(XIII)の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中に溶解させた後、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、式(I)の化合物について本明細書において先に定義したようなR3を含む好適なアミンを用いて処理してもよい。その後、この混合物を、好適な温度で適切な時間加熱することで、精製後に、式(XII)の化合物が得られる。次いで、結果として得られた一般式(XII)の化合物を、エタノール/水などの好適な溶媒混合物中で、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で式(IV)のアルデヒドと好適な温度で適切な時間反応させることで、精製後に、式(XI)の化合物(式中、R1、R2、及びR3は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)を得ることができる。
【０２１５】
なおもさらに、式(I)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(X)の化合物(式中、R1、R2、及びR3は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)の官能化を含む。例えば、式(X)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中に溶解させた後、トリエチルアミンなどの添加剤の存在下で、適切に官能化されたアミンを用いて処理してもよい。適切な反応時間の後、結果として得られた中間体は、適切な時間及び温度でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の添加の後に還元することができ、後続の混合物のワークアップ及び精製によって、一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)が得られる。
【０２１６】
加えて、式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りであり、R4は、官能化カルボン酸を含む)を調製するための方法が提供される。例えば、一般式(I)の化合物を、テトラヒドロフラン/メタノール/水などの溶媒混合物中に溶解させた後、水酸化リチウムなどの塩基を用いて適切な時間処理することで、精製後に、一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)の化合物について本明細書において先に定義した通りである)を得ることができる。
【０２１７】
化合物IV、VI、VIII、及びXIIIは、例えば、Sigma Aldrichより市販されている。
【実施例】
【０２１８】
以下の実施例はしたがって、それらの調製を例証するために提供されるが、本発明の範囲を限定すると決して認識されないものとする。
【０２１９】
中間体及び実施例の調製において、「以下から調製：中間体X」又は「以下から調製：実施例Y(実施例Yから調製)」という語句の使用は、使用する化合物(例えば、中間体X又は実施例Y)のための例示的調製についてどこで確認できるかを示すものであって、必ずしも正確にその調製を使用していない場合がある。
【０２２０】
略語
Ac      アセチル
Bn      ベンジル
BOC      tert-ブチルオキシカルボニル
dba      ジベンジリデンアセトン
DCM      ジクロロメタン
DIPEA      N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP      4-ジメチルアミノピリジン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
EDC      N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド
ee      鏡像異性体過剰率
Et      エチル
EtOAc      酢酸エチル
EtOH      エタノール
H又はhr      時間(複数可)
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt      ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
IC50      最大半数阻害濃度
IPA      イソプロピルアルコール
LCMS      液体クロマトグラフィー-質量分析
MDAP      質量分析計直結型自動分取HPLC
Me      メチル
MPER      哺乳類タンパク質抽出試薬
MS      質量分析
nBuLi      n-ブチルリチウム
NMP      N-メチル-2-ピロリドン
NMR      核磁気共鳴
Pd/C      パラジウム炭素
Pd(PPh3)4      テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph      フェニル
ppm      百万分率
pTSA      パラ-トルエンスルホン酸
rt      保持時間
SCX      スルホン酸、強カチオン交換
SPE      固相抽出
tBu      第三級ブチル
TFA      トリフルオロ酢酸
tRET      保持時間
THF      テトラヒドロフラン
UV      紫外線
【０２２１】
実験の詳細
NMR
1H NMRスペクトルは、CDCl3又はDMSO-d6のいずれかで、すべて400MHzで作動する、Bruker DPX 400若しくはBruker Avance DRX、Varian Unity 400分光計、又はJEOL Deltaにおいて記録した。使用した内部標準は、テトラメチルシラン、又はCDCl3の場合7.25ppm若しくはDMSO-d6の場合2.50ppmの残留プロトン化溶媒であった。
【０２２２】
LCMS
システムA
カラム:50mm×2.1mm 内径(ID)、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒:  A:水中0.1v/v%(容量/容量%)のギ酸
B:アセトニトリル中0.1v/v%のギ酸
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        97      3
1.5      0      100
1.9      0      100
2.0      97      3
【０２２３】
システムB
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒:  A:アンモニア溶液を用いてpH10に調整した水中10mMの炭酸水素アンモニウム
B:アセトニトリル
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        99      1
1.5      3      97
1.9      3      97
2.0      0      100
【０２２４】
システムC
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
採用した溶媒は以下であった。
A=水中0.1v/v%のトリフルオロ酢酸の溶液
B=アセトニトリル中0.1v/v%のトリフルオロ酢酸の溶液
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        95      5
1.5      5      95
1.9      5      95
2.0      95      5
【０２２５】
システムD
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
採用した溶媒は以下であった。
A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した水中10mMの炭酸水素アンモニウム
B=アセトニトリル
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        97      3
1.5      5      95
1.9      5      95
2.0      97      3
【０２２６】
システムE
カラム:XBridge BEH C18(50mm×4.6mm、2.5μm)
流量:1.3mL/分
温度:35℃
溶媒:  A:水中5mMの炭酸水素アンモニウム(pH10)
B:アセトニトリル
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        95      5
0.5      95      5
1        85      15
3.3      2      98
6.0      2      98
6.1      95      5
6.5      95      5
【０２２７】
システムF
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
流量:0.6mL/分
温度:35℃
溶媒:  A:水中0.1%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        97      3
0.4      97      3
3.2      2      98
3.8      2      98
4.2      97      3
4.5      97      3
【０２２８】
システムG
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
流量:0.45mL/分
温度:35℃
溶媒:  A:アセトニトリル中0.05%のギ酸
B:水中0.05%のギ酸
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        3      97
0.4      3      97
7.5      98      2
9.5      98      2
9.6      3      97
10       3      97
【０２２９】
システムH
カラム:XBridge BEH C18(50mm×4.6mm、2.5μm)
流量:1.3mL/分
温度:35℃
溶媒:  A:水中5mMの炭酸水素アンモニウム(pH10)
B:アセトニトリル
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        95      5
0.5      95      5
1        85      15
6.0      2      98
9.0      2      98
9.5      95      5
10      95      5
【０２３０】
システムI
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒:  A:水中0.1v/v%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1v/v%のギ酸
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        97      3
1.5      5      95
1.9      5      95
2.0      97      3
【０２３１】
システムJ
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒:  A:アンモニア溶液を用いてpH10に調整した水中10mMの炭酸水素アンモニウム
B:アセトニトリル
グラジエント:      時間(分)    A%      B%
0        97      3
0.05    97      3
1.5      5      95
1.9      5      95
2.0      97      3
【０２３２】
質量分析計直結型自動分取HPLC(MDAP)
質量分析計直結型自動分取HPLCは、以下に与えられる条件の下で行われた。UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均化信号であり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した。
【０２３３】
方法A
方法Aは、Sunfire C18カラム(典型的には、150mm×30mm 内径、充填剤直径(packing diameter)5μm)において、周囲温度で実行された。採用した溶媒は以下であった。
A=水中0.1v/v%のギ酸の溶液
B=アセトニトリル中0.1v/v%のギ酸の溶液
【０２３４】
方法B
方法Bは、XBridge C18カラム(典型的には、100mm×30mm 内径、充填剤直径5μm)において、周囲温度で実行された。採用した溶媒は以下であった。
A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
【０２３５】
中間体調製
中間体1:5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(例えば、Sigma Aldrichより市販)(1.5g、7.98mmol)をフラスコに添加し、これを窒素でパージした。無水THF(75mL)を添加し、溶液を、窒素下において、ドライアイス/アセトン浴中で20分間撹拌した。ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム(14.96mL、23.93mmol)を混合物に滴加し、反応混合物を、窒素下において、ドライアイス/アセトン浴中で3時間撹拌した。無水DMF(14.83mL、191mmol)を滴加し、反応混合物を、窒素下において、ドライアイス/アセトン浴中で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を用いてクエンチし、室温に温めた。結果として得られたスラリーを、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配して、層を分離させた。有機層を、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の固体を得た。固体を、ジエチルエーテルを用いて倍散(摩砕)させ、濾過した固体を、標題化合物として収集した(バッチ1、210.8mg)。先の抽出物からの水性層を合わせて、DCMを用いて再抽出した(4回×75mL及び4回×100mL)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の液体を得た。この液体残留物を、トルエンと共に共沸し(2回×30mL)、溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体を得た。固体を、ジエチルエーテルを用いて倍散させ、濾過した固体を、標題化合物として収集した(バッチ2、452.4mg)。反応の全収率は61%であった。バッチ1:LCMS(システムA):tRET=0.41分、MH+=138。バッチ2:LCMS(システムA):tRET=0.41分、MH+=138。
【０２３６】
中間体2:1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
DMF(50mL)中の、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、5g、36.5mmol)及び炭酸カリウム(10.08g、72.9mmol)の混合物を、氷/水浴中で冷却し、ヨウ化メチル(5.70mL、91mmol)を滴加した。反応混合物を、窒素下において15分間撹拌した後、室温に温めて、さらに2.5時間撹拌した。固体を濾過することで除去し、結果として得られた溶液を、減圧下で留去させた。残留物を、EtOAc(2回×150mL)と1:1の水:飽和ブライン溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、DCM中にローディングし、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100gカラム)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色(オフホワイト)の固体として標題化合物を得た(4.4g、収率80%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分、MH+=152。
【０２３７】
中間体3:(S)-シクロペンチル2-アミノ-4-メチルペンタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
丸底フラスコに、(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸(5g、38.1mmol)、シクロヘキサン(100mL)、トシル酸一水和物(9.43g、49.6mmol)、及びシクロペンタノール(35mL、386mmol)を入れた。ディーン-スターク凝縮器を備え付け、混合物を130℃まで温めて、完全に溶解させた。混合物を、この温度で週末を通して撹拌した後、室温で7日間静置させた。沈殿した固体を濾過で単離し、シクロヘキサン及び酢酸エチルを用いて順次洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(5.56g)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62-7.79 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.15-5.42 (m, 1H), 3.97 (t, J=6.97 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.42-2.10 (m, 11H), 1.02 (d, J=7.09 Hz, 6H)。
【０２３８】
中間体4:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及びテトラヒドロフラン-3-オール(10.14g、9.33mL、115mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.19g)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.34 (d, J=1.71 Hz, 1H), 4.93-5.09 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.72-3.97 (m, 4H), 2.07-2.23 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82-1.02 (m, 6H)。
【０２３９】
中間体5:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩
ジオキサン(5mL)中の(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体4を参照、3.1g、10.79mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡褐色の油として標題化合物を得た(1.81g)。この粗生成物を、精製なしに後続の反応において使用した。
【０２４０】
中間体6:(2S,3R)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
マイクロ波バイアルにおいて、(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(1.016g、4.63mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.038g、24.26mmol)の混合物に、2,2-ジメチルオキシラン(2.058mL、23.17mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、マイクロ波照射の下、120℃で30分間加熱した。EtOAcを溶離液として用いて、混合物を結合溶離フィルター(bond eluent filter)で濾過した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物として1.75gの透明な油を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカカラム)で、10カラム容量にわたるシクロヘキサン中0〜100%のEtOAcのグラジエントを用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去して、透明な油として標題化合物を得た(0.8g)。この生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０２４１】
中間体7:(2S,3R)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート
(2S,3R)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体6を参照、85mg、0.292mmol)に、ジオキサン中4.0MのHCl(1mL、32.9mmol)を添加し、結果として得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、油を、Et2Oを用いて倍散させて、標題化合物を得た(55.8mg)。中間体を、精製なしに次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０２４２】
中間体8:(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシブタノエート
(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシブタン酸(5000mg、21.44mmol)、EDC(4931mg、25.7mmol)、DMAP(262mg、2.144mmol)、及びHOBt(3939mg、25.7mmol)を、DIPEA(7.49mL、42.9mmol)及びDMF(25mL)中に溶解させた。溶液を30分間撹拌した後、(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(17.39mL、215mmol)を添加した。反応混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機画分を単離し、水性層を、酢酸エチルを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をDCM(3mL)中に溶解させ、溶液を2つに分け、これらを今度はシリカカラム(100gカラム)にローディングした。生成物を、シクロヘキサン中20〜70%の酢酸エチルというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得た(2156mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 5.84-5.99 (m, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 4.11 (dd, J=4.04, 8.59 Hz, 1H), 3.72-3.89 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.12-2.26 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 9H), 1.11-1.16 (m, 3H)。
【０２４３】
中間体9:(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-メトキシブタノエート塩酸塩
(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシブタノエート(調製については中間体8を参照、5910mg、17.53mmol)を、HCl(IPA中5M)(35.1mL、176mmol)中に溶解させ、反応混合物を夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた油を真空オーブン内に夜通し置いて、橙色の結晶性固体として標題化合物を得た(3890mg、収率93%)。この化合物を、さらなる精製なしに後続のステップにおいて使用した。
【０２４４】
中間体10:(2S,3R)-ネオペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
シクロヘキサン(100mL)中の、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.27g、19.06mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(4.71g、24.77mmol)の懸濁液に、2,2-ジメチルプロパン-1-オール(13.44g、152mmol)を添加した。反応混合物に、ディーン-スターク凝縮器を備え付け、130℃で夜通し加熱した。室温まで冷ますと白色のスラリーが形成され、これを減圧下で留去して、溶媒を除去した。白色の固体を、最小量の高温のEtOAc中に溶解させ、この透明な溶液を冷まし、次いで氷/水浴中に置いた。結晶化は起こらなかった。溶液を減圧下で留去し、真空オーブン内で4晩乾燥させた。結果として生じた固体をEtOAcから再結晶させ、冷ますと、白色の固体が形成された。結果として得られた白色の固体を濾過によって取り出し、少量の低温のEtOAcを用いて洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(6.0g)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.94 (s, 9 H) 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.84 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) 3.92 (d, J = 10.6 Hz, 1 H) 3.99 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 5.61 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) 7.11 (m, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (m, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.22 (br.s., 3 H)。
【０２４５】
中間体11:(2S,3R)-イソブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
シクロヘキサン(100mL)中の、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.5g、20.99mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(5.19g、27.3mmol)の懸濁液に、2-メチルプロパン-1-オール(15.50mL、168mmol)を添加した。反応混合物に、ディーン-スターク凝縮器を備え付け、130℃で夜通し加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた無色の液体を、真空オーブン内で3晩乾燥させた。当初は、EtOAcを用いた再結晶化が試みられたが、サンプルが溶液中に留まったため、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル中への倍散を2回実行し、結果として得られた白色の固体を濾過によって取り出し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(2.2g)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 3 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.23 (br.s., 3 H)。
【０２４６】
中間体12:(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸(2.5g、21.34mmol)、トシル酸(5.28g、27.7mmol)、及びプロパン-2-オール(15mL、196mmol)を、シクロヘキサン(100mL)中に溶解させ、22時間130℃で加熱した。溶液を、室温に冷ますと、この時点で、白色の固体が沈殿した。この混合物を真空下で濾過し、この固体を、ヘキサンを用いて数回洗浄した。次いで、固体を40℃の真空オーブン内に3時間置いた。その後、この固体を、シクロヘキサン(100mL)、並びにトシル酸(1.76g、9.2mmol)及びプロパン-2-オール(3.94g、5.3mmol)に添加した。次いで、混合物を、20時間130℃で加熱した。混合物を、室温に冷まし、重力の下で濾過した。その後、白色の固体を40℃の真空オーブン内に24時間置いて、標題化合物を得た(5.98g)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.65-7.78 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.87 (d, J=4.40 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.11 Hz, 6H), 1.09 (dd, J=3.55, 6.97 Hz, 6H)。
【０２４７】
中間体13:(S)-シクロペンチル2-アミノブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
(S)-2-アミノブタン酸(3.0g、29.1mmol)、シクロペンタノール(20.5g、238mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(7.19g、37.8mmol)を、シクロヘキサン(100mL)に添加し、反応混合物を125℃に加熱すると、完全な溶解が達成された。次いで、この溶液をこの温度で24時間加熱した。室温まで冷ました後、揮発性の成分を減圧下でスラリーから除去して、白色の固体を得た。固体を、最小量の高温のEtOAcから再結晶させた。結果として得られた結晶を濾過し、少量の低温のEtOAcを用いて洗浄して、白色の固体として標題化合物を得た(6.30g、18.35mmol、収率63%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 1.52 - 1.73 (m, 6 H) 1.73 - 1.95 (m, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 5.18 - 5.22 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.26 (br.s., 3 H)。
【０２４８】
以下の中間体を、適切な市販のアミノ酸及びアルコールの出発材料を用いて、中間体13と同様の様式で調製した。
【０２４９】
【表２】
0006419990.tif 000055
0006419990.tif 000056
【０２５０】
中間体24:(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸(800mg、6.83mmol)、シクロペンタノール(5.07ml、55.9mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(1.689g、8.88mmol)を、シクロヘキサン(15mL)中に懸濁させ、反応混合物を、ディーン-スターク凝縮器を接続して、95℃に加熱した。完全な溶解が達成され、反応混合物を、夜通し95℃で加熱した。ディーン-スターク装置中に、水は収集されなかった。反応混合物の温度を110℃に上昇させ、反応混合物を、夜通し110℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷まして、白色のスラリーを得た。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得た。この粗製物質を、最小量の高温のEtOAc中に溶解させ、溶液を冷ました。結果として得られた白色の固体を濾過し、少量のEtOAcを用いて洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.89g、5.28mmol、収率77%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.94 (d, J =7.1 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.54 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 5.20 - 5.24 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.23 (br.s., 3 H)。
【０２５１】
中間体25:(2S,3R)-イソブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
シクロヘキサン(100mL)中の、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.5g、20.99mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(5.19g、27.3mmol)の懸濁液に、2-メチルプロパン-1-オール(15.50ml、168mmol)を添加した。反応混合物に、ディーン-スターク凝縮器を備え付け、130℃で夜通し加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた無色の液体を、真空オーブン内で3晩乾燥させた。当初は、EtOAcを用いた再結晶化が試みられたが、サンプルが溶液中に留まったため、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル中への倍散に再度失敗したため、再結晶の誘発を狙ってパスツールピペット及びスパチュラをガムの中に残した状態で、サンプル(エーテルは依然として存在している)を、空気に対して開放しながら夜通し静置させた。少量の固体がスパチュラ及びピペットの周囲で形成されたため、ジエチルエーテル中への倍散を再度試み、今回は成功した。結果として得られた白色の固体を濾過によって取り出し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(2.2g、6.33mmol、収率30%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 3 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.23 (br.s., 3 H)。
【０２５２】
中間体26:シクロペンチル1-アミノシクロブタンカルボキシレート4-メチルベンゼンスルホネート
1-アミノシクロブタンカルボン酸(1.66g、14.42mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(3.57g、18.74mmol)、及びシクロペンタノール(10.16g、118mmol)を、シクロヘキサン(100mL)に添加し、反応混合物を130℃に加熱した。完全な溶解が達成され、反応混合物を、この温度で3日間加熱した。凝縮器が適正に備え付けられていなかったため、溶媒が留去された。結果として得られた薄い褐色の固体を、EtOAcから再結晶させ、濾過し、洗浄し、乾燥させて、出発材料のアミノ酸のトシル酸塩を得た。この回収した出発材料(3.7726g、13.13mmol)、シクロペンタノール(10.16g、118mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(0.823g、4.33mmol)を、シクロヘキサン(100mL)に添加し、反応混合物を130℃で5日間加熱した。結果として得られたスラリーを減圧下で留去し、真空オーブン内で乾燥させた。この固体を高温のEtOAcから再結晶させ、濾過し、洗浄し、乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(3.31g、9.31mmol、収率65%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.65 - 1.77 (m, 4 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 5.21 - 5.25 (m, 1 H) 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.50 (br.s., 3 H)。
【０２５３】
中間体27:(2S,3S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
水(18mL)中の、(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(1g、8.39mmol)及び炭酸カリウム(2.90g、20.99mmol)の撹拌溶液に、0℃で、クロロギ酸ベンジル(benzyl carbonochloridate)(1.438mL、10.07mmol)を添加した。反応混合物を、室温で21時間撹拌した。反応混合物を、Et2Oで洗浄し、水性部分を、2MのHCl水溶液を添加することでpH0まで酸性化した。結果として得られた乳白色の溶液を、EtOAcで3回抽出し、真空中で濃縮して無色の油を得た。この油にトルエンを添加し、真空中で濃縮して、無色の油として標題化合物を得た(1.80g)。LCMS(システムA):tRET=0.68分、MH+=254。
【０２５４】
中間体28:(2S,3S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
DMF(5mL)中の(2S,3S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(調製については中間体27を参照、0.920g、3.45mmol)の撹拌溶液に、(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(2.343mL、34.5mmol)、EDC(0.794g、4.14mmol)、DIPEA(1.205mL、6.90mmol)、DMAP(0.417g、3.42mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.634g、4.14mmol)を添加した。結果として得られた溶液を夜通し撹拌し、反応混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機相を、2MのHClを用いて洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、無色の油を得た。この油を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、シクロヘキサン:EtOAc(15〜75%)を用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た。反応の全収率は46%であった。LCMS(システムA):tRET=0.79分、MH+=324。
【０２５５】
中間体29:(2S,3S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
エタノール(20mL)中の、(2S,3S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体28を参照、0.508g、1.571mmol)及び10%のPd/C(0.167g、0.157mmol)の真空脱気した黒色の懸濁液に、水素雰囲気を加えた。反応混合物を5時間30分撹拌し、セライトのカートリッジを通過させ、真空中で濃縮し、窒素流の下で乾燥させて、褐色の油を得た。Et2O(2mL)及びEt2O中1MのHCl(1.46mL)を、この褐色の油に添加し、窒素流の下で濃縮して、真空中で乾燥させて、褐色の固体として標題化合物を得た。この純度で化合物を使用した。
【０２５６】
中間体30:(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-4-メチルペンタノエート
シクロヘキサン(105mL)中の、L-ロイシン(4.1g、31.3mmol)及び(S)-(+)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(10mL、147mmol)の撹拌懸濁液に、トシル酸一水和物(7.73g、40.6mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、ディーン-スターク装置を用いながら2日間110℃で加熱し、撹拌しながら室温まで冷ました。結果として得られた固体を、さらなるシクロヘキサン(100mL)中でスラリー化させ、濾過し、真空中で乾燥させて、褐色の固体を得た(18g)。この固体を、トルエン(100mL)中でスラリー化させ、60℃に加熱した。結果として得られた溶液を室温まで冷まし、濾過し、トルエン及びシクロヘキサン洗浄液からの合わせた濾液を、濾過した固体と合わせた。結果として得られた懸濁液を洗浄し(3回×飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1回×ブライン)、MgSO4で乾燥させ、褐色の油になるまで真空中で留去した。この油を、SPE(シリカ、100g)にローディングして、DCM中0〜5%の(メタノール中2Mのアンモニア)を用いて溶出させた。清浄な、生成物を含有する画分を真空中で留去して、淡褐色の油として標題化合物を得た(2.58g)。LCMS(システムC):tRET=0.49分、MH+=202
【０２５７】
中間体31:(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
シクロヘキサン(100mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(例えば、Sigma Aldrichより市販)(10g、84mmol)の懸濁液に、2-プロパノール(51.7mL、672mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(20.76g、109mmol)を、室温で添加した。ディーン-スターク装置を備え付け、反応混合物を、105℃で4日間撹拌した。反応混合物を真空中で留去して、無色の油を得た(53g)。この油を、EtOAc(20mL)から再結晶させて、白色の固体を得た(49g)。この固体を真空オーブン内で夜通し乾燥させて、ワックス状の白色の固体として標題化合物を得た(31.9g)。中間体の純度は〜85%であり、後続の反応において、この純度のレベルで使用する。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.25 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.05 - 4.16 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 8.20 (br. s., 3 H)。
【０２５８】
中間体31a:(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホン酸塩(調製例については中間体31を参照)(90g)を、水(200mL)中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液(200mL)を用いて塩基性化した後、ジクロロメタンを用いて抽出し(5回×200mL)、有機層を乾燥させ、真空中で留去して、淡黄色の油を得た。この生成物をジクロロメタン中に溶解させ、ジオキサン(100mL)中4.0Mの塩化水素を添加した後、混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で留去し、真空オーブン内で夜通し乾燥させて、無色の結晶性固体として(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(33.5g、169mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (br s, 3H), 5.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 3.80 (d, J = 10 Hz, 1H), 1.18-1.29 (m, 9H)。
【０２５９】
中間体32:(2S,3R)-シクロブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート
(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(15g、126mmol)、シクロブタノール(72.6g、1007mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(31.1g、164mmol)を、シクロヘキサン(480mL)中で組み合わせ、ディーン-スターク装置を取り付け、4晩140℃で加熱した。合計で、8.4mLの水を除去した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を、Et2O(115mL)を用いて2時間倍散させた。結果として得られた固体を濾過で収集し、Et2O(〜50mL)を用いて洗浄した後、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物(40.0064g、110mmol)を得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.54 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.88 (m, 1 H), 1.98 - 2.16 (m, 2 H), 2.23 - 2.38 (m, 5 H), 3.92 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 1 H), 4.98 - 5.06 (m, 1 H), 5.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 8.21 (br. s., 2 H)。
【０２６０】
中間体33:(2S,3R)-(S)-sec-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
DMF(10mL)中の(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(2.95g、13.46mmol)の溶液に、HOBT(2.473g、16.15mmol)、EDC(3.10g、16.15mmol)、DMAP(0.164g、1.346mmol)、及びDIPEA(4.70mL、26.9mmol)を添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc(2回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、2Mの塩酸水溶液(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、DCM中にローディングし、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて、SPE(シリカ、100g)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(2.0g、7.26mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.01分、MH+=276
【０２６１】
中間体34:(2S,3R)-(S)-sec-ブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
1,4-ジオキサン(16mL)中の(2S,3R)-(S)-sec-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製例については中間体33を参照、2.0g、7.26mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(4.41mL、145mmol)を添加し、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を減圧下で留去した。この物質を1,4-ジオキサン(4mL)中に溶解させ、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(4.41mL、145mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3晩撹拌した。反応混合物を減圧下で留去すると、淡褐色のガムとして標題化合物が残された(1.5g、7.09mmol)。1H NMR (d6-DMSO): 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.22 (s, 3H), 1.23 (s, 3 H), 1.53 - 1.65 (m, 2 H), 3.87 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 4.81 - 4.91 (m, 1 H), 5.50 - 5.73 (br.s., 1 H), 8.36 (br.s., 3 H)。
【０２６２】
中間体35:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノブタノエート塩酸塩
ジオキサン(5mL)中の(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(調製については中間体36を参照、3.0g、10.98mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、無色の固体として標題化合物を得た(1.87g、8.92mmol、収率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (br s, 3H), 5.32-5.38 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H),  3.70-3.84 (m, 4H). 2.13-2.24 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 0.92 (t, J = 12.0 Hz, 3H)。
【０２６３】
中間体36:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(2.5g、12.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.18g、4.3mL、24.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.26g、14.76mmol)、EDC(2.83g、14.76mmol)、及びテトラヒドロフラン-3-オール(10.84g、9.97mL、123mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.07g、11.23mmol、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  5.30-5.34 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.16-4.22 (m,1H), 3.92-3.94 (m, 1H),  2.12-2.22 (m, 1H). 1.93-2.03 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (t, J = 12.0 Hz, 3H)。
【０２６４】
中間体37:(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノブタノエート塩酸塩、
ジオキサン(5mL)中の(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(調製については中間体38を参照、2.98g、10.82mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡褐色の油として(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノブタノエート塩酸塩を得た(2.13g、10.06mmol、収率93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (br s, 3H), 5.04-5.13 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.56 (s, 3H),  3.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H) 1.79-1.90 (m, 2H),1.18 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 3H), 0.93 (dt, J = 10.0 Hz, 4 Hz, 3H)。
【０２６５】
中間体38:(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(2.5g、12.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.18g、4.3mL、24.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(2.26g、14.76mmol)、EDC(2.83g、14.76mmol)、及び1-メトキシ-2-プロパノール(11.09g、12.02mL、123mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.98g、10.82mmol、収率88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.05-5.15 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.37-3.48 (m,2H), 3.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H),  1.80-1.90 (m, 1H). 1.64-1.72 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 3H), 0.89-0.96 (m, 3H)。
【０２６６】
中間体39:(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
N,N-ジメチルホルムアミド(22.5mL)中の(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(5g、22.8mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7.97mL、45.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.19g、27.4mmol)、EDC(5.25g、27.4mmol)、DMAP(0.28g、2.26mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(18.3mL、228mmol)を添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配した。有機相を分離させ、2MのHCl水溶液(160mL)、水(160mL)、及びブライン(160mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、透明な油として粗生成物を得た。この油を、ジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、2×100gのSNAPシリカカラムにローディングした。シリカ上の粗製物質を、24CV(カラム容量)にわたるシクロヘキサン中10〜50%の酢酸エチルのグラジエントを用いてBiotage SP4で精製した。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を減圧下で除去し、さらに高真空下で夜通し乾燥させて、透明なガムとして(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(2.81g、9.42mmol、収率41%)を得た。1H NMR δ(500 MHz, CDCl3) ppm: 5.38 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.29 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.36 - 4.27 (1H, m), 4.23 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.98 - 3.81 (4H, m), 2.25 - 2.13 (1H, m), 2.10 - 2.01 (1H, m), 1.64 (1H, br. s), 1.46 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=6.6 Hz)。
【０２６７】
中間体40:(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
1,4-ジオキサン(5.5mL)中の(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体39を参照、570mg、1.97mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M)(1.97mL、7.88mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCで監視)は変換を示したが、完了はしていなかった。さらなる量の塩酸(ジオキサン中4M)(1.97mL、7.88mmol)を添加し、6時間撹拌した。塩酸(ジオキサン中4M)(1.97mL、7.88mmol)を再度添加し、2時間撹拌し、夜通し静置させた。溶媒を真空中で除去し、生成物を真空オーブン内でさらに乾燥させて、黄色のガムとして(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(470mg、1.979mmol、収率100%)を得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.46 (3H, br. s.), 5.66 (1H, br. s.), 5.35 (1H, td, J=4.2, 2.3 Hz), 4.17 - 4.08 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=3.8 Hz), 3.85 - 3.69 (4H, m), 2.24 - 2.13 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.22 (3H, d, J=6.6 Hz)。
【０２６８】
中間体41:(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩
ジオキサン(5mL)中の(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体42を参照、3.13g、10.82mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡褐色の油として標題化合物を得た(1.84g、8.15mmol、収率75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.64 (br s, 3H), 5.05-5.15 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.23-3.25 (m, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 3H),  0.98-1.02 (m, 3H), 0.94 (dd, J = 10.0 Hz, 3 Hz, 3H)。
【０２６９】
中間体42:((2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及び1-メトキシプロパン-2-オール(10.37g、11.25mL、115mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.13g、10.82mmol、収率94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.00-5.15 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, J = 12 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 12 Hz, 3H), 0.84-0.88 (m, 3H)。
【０２７０】
中間体43:(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩
(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(調製については中間体44を参照、2.6g、8.63mmol)に、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡黄色の油として標題化合物を得た(1.83g、7.63mmol、収率89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (br s, 3H), 5.05-5.16 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.23-3.25 (m, 3H), 1.19 (m, 3H),  1.02 (s, 9H)。
【０２７１】
中間体44:(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.5g、10.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.79g、3.78mL、21.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.99g、12.97mmol)、EDC(2.49g、12.97mmol)、及び1-メトキシプロパン-2-オール(9.74g、10.57mL、108mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.65g、8.73mmol、収率81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.08-5.18 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J = 12 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。
【０２７２】
中間体45:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩
(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(調製については中間体46を参照、2.6g、8.63mmol)に、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、無色の吸湿性固体として標題化合物を得た(1.78g、7.49mmol、収率87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (br s, 3H), 5.33-5.37 (m, 1H), 3.65-3.84 (m, 5H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H),  1.01 (s, 9H)。
【０２７３】
中間体46:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.5g、10.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.79g、3.78mL、21.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.99g、12.97mmol)、EDC(2.49g、12.97mmol)、及びテトラヒドロフラン-3-オール(9.52g、8.76mL、123mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.7g、8.96mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.30-5.35 (m, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 3.79-4.09 (m, 4H), 1.97-2.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。
【０２７４】
中間体47:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート塩酸塩
ジオキサン(2mL)中の(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(調製については中間体48を参照、320mg、1.05mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL、8mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させ、ガムを形成した。上清をデカントして取り除き、残留溶媒を留去して、無色の発泡体として標題化合物を得た(250mg、1.043mmol、収率99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br s, 3H), 5.49-5.56 (m, 1H), 5.32-5.38 (m,1H), 3.70-3.85 (m, 5H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 3H),  1.16-1.19 (m, 3H)。
【０２７５】
中間体48:(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(250mg、1.072mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(309mg、1.18mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(238mg、229μL、1.18mmol)を用いて処理した。混合物を室温で5分間撹拌した後、テトラヒドロフラン-3-オール(472mg、434μL、5.36mmol)を添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(15mL)中に溶解させた。溶液を、水(2回×10mL)及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[40%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(142mg、0.468mmol、収率43.7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.33-5.44 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.83-3.97 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.29 (m, 6H)。
【０２７６】
中間体49:(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中の(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体50を参照、2.73g、9.50mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテルを用いて倍散を試みたが、固体は得られなかった。溶媒を留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.98g、8.85mmol、収率93%)。室温で数日間静置させると、サンプルが固体化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br s, 3H), 5.32-5.37 (m, 1H), 3.70-3.84 (m, 5H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 0.99 (t, J = 12 Hz, 3H),  0.94 (t, J = 12 Hz, 3H)。
【０２７７】
中間体50:(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(5.07g、3.91mL、57.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.73g、9.50mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.30-5.35 (m, 1H), 4.90-5.04 (m,1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 4H), 2.08-2.22 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (t, J = 12 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 12 Hz, 3H)。
【０２７８】
中間体51:(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート塩酸塩
酢酸エチル(2mL)中の(S)-シクロペンチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(調製については中間体52を参照、330mg、1.09mmol)の溶液を、ジオキサン中4MのHCl(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去した。ヘキサン/ジエチルエーテルを用いて倍散を試みたが、純粋な生成物は得られなかった。化合物をメタノール中に溶解させ、SCXカラムにローディングした。カラムを、メタノールを用いて洗浄した後、メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。NH3/メタノールの画分を留去した。残留物をジエチルエーテル(5mL)中に溶解させ、溶液を、ジエチルエーテル中1Mの塩化水素(0.5mL)を用いて処理した。溶媒を留去して、吸湿性の無色のガムとして標題化合物を得た(258mg、1.085mmol、収率99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br s, 3H), 5.50-5.54 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H),  1.78-1.89 (m, 2H), 1.53-1.74 (m, 5H), 1.17 (s, 6H)。
【０２７９】
中間体52:(S)-シクロペンチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(500mg、2.14mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(618mg、2.36mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(477mg、458μL、2.36mmol)を用いて処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、シクロペンタノール(923mg、973μL、10.72mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させた。溶液を、飽和NaHCO3溶液(10mL)、1Mの塩酸(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色のガム状の固体として標題化合物を得た(330mg、1.095mmol、収率51.1%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  6.48 (br s, 1H), 5.20-5.43 (m,1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 4.05-4.36 (m, 1H), 1.50-1.88 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.23-1.27 (m, 9H)。
【０２８０】
中間体53:(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート塩酸塩
酢酸エチル(2mL)中の(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(調製については中間体54を参照、480mg、1.57mmol)の溶液を、ジオキサン中4MのHCl(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去した。化合物をメタノール中に溶解させ、SCXカラムにローディングした。カラムを、メタノールを用いて洗浄した後、メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。NH3/メタノールの画分を留去した。残留物をジエチルエーテル(5mL)中に溶解させ、溶液を、ジエチルエーテル中1Mの塩化水素(0.5mL)を用いて処理した。溶媒を留去して、吸湿性の無色のガムとして標題化合物を得た(315mg、1.303mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (br s, 3H), 5.48-5.54 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.27及び3.25 (2 x s, 3H. OMe) 1.36及び1.32 (2 x s, 3H), 1.20 (d, J = 8 Hz,  3H), 1.17及び1.14 (2 x s, 3H)。
【０２８１】
中間体54:(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(500mg、2.14mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(618mg、2.36mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(477mg、458μL、2.36mmol)を用いて処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、1-メトキシプロパン-2-オール(966mg、1.05mL、10.72mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させた。溶液を、飽和NaHCO3溶液(10mL)、1Mの塩酸(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[40%の酢酸エチル/ヘキサン]を行った。生成物にヘキサン(10mL)を添加し、30分間撹拌した。この固体を濾過し、ヘキサンを用いて洗浄し、乾燥させて、無色の固体として標題化合物を得た(487mg、1.595mmol、収率74.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.16-5.43 (m,1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.35及び3.37 (2 x s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25-1.29 (m, 12H)。
【０２８２】
中間体55:(S)-シクロペンチル2-アミノ-2-シクロプロピルアセテート
DMF(1mL)中の(S)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルアセテート(調製については中間体56を参照、240mg、0.59mmol)の溶液に、DMF(1mL)中20v/vのピペリジンを添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と水(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水を用いて洗浄し(2回×10mL)、乾燥させ、留去した。残留物をメタノール中に溶解させ、SCXカラムにローディングした。カラムを、メタノール(3カラム容量)を用いて洗浄した後、メタノール中2Mのアンモニア(5カラム容量)を用いて溶出させた。アンモニア/MeOHの画分を留去した。残留物を、ジクロロメタン(2mL)中に溶解させた。ジエチルエーテル中1.0Mの塩化水素(1mL)を添加した。溶媒を留去し、残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させて、固体を得た。この固体を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、溶液を、飽和NaHCO3及びブラインを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜4%のメタノール/ジクロロメタン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(43mg、0.235mmol、収率39.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.18-5.25 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 6H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.41-0.58 (m, 2H), 0.27-0.34 (m, 1H)。
【０２８３】
中間体56:(S)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルアセテート
シクロペンタノール(2mL、大過剰)中の(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロプロピル酢酸(200mg、0.593mmol)の撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(147mg、0.711mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水及びブラインを用いて洗浄した。乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色の固体として標題化合物を得た(246mg、0.607mmol、収率102%)。LCMS(システムA):tRET=1.42分;MH+406。
【０２８４】
中間体57:(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-シクロプロピルプロパノエート
(S)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパノエート(調製については中間体58を参照、270mg、0.59mmol)に、DMF(1mL)中20v/vのピペリジンを添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水(2回×10mL)及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜4%のメタノール/ジクロロメタン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(48mg、0.243mmol、収率37.8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.11-5.18 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.45-1.77 (m, 8H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.38-0.46 (m, 2H), 0.04-0.08 (m, 2H)。
【０２８５】
中間体58:(S)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパノエート
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパン酸(250mg、0.711mmol)に、シクロペンタノール(2mL、大過剰)を添加した。混合物を撹拌し、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(211mg、0.854mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)と飽和NaHCO3溶液(10mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水及びブラインを用いて洗浄した。乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、標題化合物を得た(270mg、0.644mmol、収率90%)。
LCMS(システムA):tRET=1.45分;MH+420。
【０２８６】
中間体59:(R)-シクロペンチル2-アミノ-3-シクロプロピルプロパノエート
(R)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパノエート(調製については中間体60を参照、258mg、0.615mmol)に、DMF(1mL)中20v/vのピペリジンを添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水(2回×10mL)及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜4%のメタノール/ジクロロメタン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(59mg、0.299mmol、収率48.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  5.11-5.18 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.45-1.77 (m, 8H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.38-0.46 (m, 2H), 0.04-0.08 (m, 2H)。
【０２８７】
中間体60:(R)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパノエート
(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパン酸(250mg、0.711mmol)に、シクロペンタノール(2mL、大過剰)を添加した。混合物を撹拌し、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(211mg、0.854mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)と飽和NaHCO3溶液(10mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水及びブラインを用いて洗浄した。乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(258mg、0.615mmol、収率86%)。LCMS(システムA):tRET=1.45分;MH+420。
【０２８８】
中間体61:(S)-シクロペンチル2-アミノプロパノエート塩酸塩
(S)-シクロペンチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(調製については中間体62を参照、4.145g、16.11mmol)を、1,4-ジオキサン(25mL)中に溶解させた後、この混合物にジオキサン中4Mの塩化水素(25mL、100mmol)を添加し、フラスコを25℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。生成物を酢酸エチル中に懸濁させ、白色の固体が標題化合物として特定される(2.801g、14.46mmol、収率90%)まで、溶媒を留去した(4回)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm  5.28-5.34 (m, 1H), 4.00-4.08 (q, J = 8 Hz, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 6H), 1.52 (d, J = 8Hz, 3H)。
【０２８９】
中間体62:(S)-シクロペンチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(5g、26.4mmol)及びシクロペンタノール(24.01mL、264mmol)を、トルエン(250mL)中に溶解させた。次いで、反応混合物に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(14.46mL、52.9mmol)を添加し、60時間還流させた。反応混合物を室温まで冷ました。100mLの酢酸エチルを、反応混合物に添加した。次いで、これを、最初は250mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、次に250mLのブラインを用いて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。次いで、固体をMeOH中に溶解させ、100gのSCXカラムを通過させた。カラムは、最初はメタノールを用いて、次にMeOH中のNH3を用いて洗浄した。TLCによって、所望の生成物が、第1のメタノール相に存在していることを確認した。溶媒を除去して淡黄色の油を得て、これにクロマトグラフィー[シクロヘキサン中0〜30%の酢酸エチル]を行った。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、淡黄色の油として標題化合物を得た(4.145g、16.11mmol、収率61.0%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm  5.13-5.19 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d, J = 8Hz, 3H)。
【０２９０】
中間体63:(S)-(S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩
(S)-(S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体64を参照、1.2g、4.15mmol)を、酢酸エチル(2mL)中に溶解させ、この溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(725mg、3.21mmol、収率77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (br s, 3H),  5.19-5.27 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 1.28 (d, J = 8 Hz,  3H), 1.13-1.18 (m, 6H)。
【０２９１】
中間体64:(S)-(S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
DMF(5mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(1.0g、4.60mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.19g、1.608mL、9.21mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(846mg、5.52mmol)、EDC(1.06g、5.53mmol)、及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(1.037g、1.127mL、11.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(15mL)、水(15mL)、及びブライン(15mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.23g、4.25mmol、収率92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.13-5.19 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H (NH?)), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.27 (m, 3H), 0.88-1.02 (m, 6H)。
【０２９２】
中間体65:(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエート,4-メチルベンゼンスルホネート
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸(2.5g、21.34mmol)、トシル酸(5.28g、27.7mmol)、及びプロパン-2-オール(15mL、196mmol)を、シクロヘキサン(100mL)中に溶解させ、22時間130℃で加熱した。溶液を、室温に冷ますと、この時点で、白色の固体が沈殿した。この混合物を真空下で濾過し、この固体を、ヘキサンを用いて数回洗浄した。次いで、固体を40℃の真空オーブン内に3時間置いた。その後、この固体を、シクロヘキサン(100mL)、並びにトシル酸(1.76g、9.2mmol)及びプロパン-2-オール(3.94g、65.3mmol)に添加した。次いで、混合物を、20時間130℃で加熱した。混合物を、室温に冷まし、重力の下で濾過した。その後、白色の固体を40℃の真空オーブン内に24時間置いて、標題化合物を得た(5.977g、18.09mmol、収率85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (br s, 3H), 7.48 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.99-5.09 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.23-1.28 (m, 6H), 0.94-1.00 (m, 6H)。
【０２９３】
中間体66:(S)-イソブチル2-アミノ-3-メトキシプロパノエート,塩酸塩
イソプロパノール(50mL)中の、(S)-イソブチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メトキシプロパノエート(調製については中間体67を参照、1.75g、5.66mmol)及びギ酸アンモニウム(1.78g、28.3mmol)の撹拌溶液に、10%パラジウム炭素の50%水ペースト(350mg、20重量%)を添加した。反応混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まして、「セライト」を通して濾過した。濾液から溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1Mの塩化水素(6.0mL、6mmol)を用いて処理した。溶媒を留去し、残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させて、淡黄色の固体として標題化合物を得た(840mg、3.97mmol、収率70.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (br s, 3H), 4.32 ( br s, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 1.92 (七重線, J = 8 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 8 Hz, 6H)。
【０２９４】
中間体67:(S)-イソブチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メトキシプロパノエート
ジクロロメタン(20mL)中の、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メトキシプロパン酸(1.6g、6.32mmol)、N-エチルモルホリン(1.45g、1.60mL、12.64mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.16g、7.58mmol)、EDC(1.45g、7.58mmol)、及びイソブタノール(2.34g、2.92mL、31.6mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(25mL)と飽和NaHCO3(25mL)との間で分配した。有機相を分離させ、2Mの塩酸、水、及びブラインを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物をトルエンと共に共沸して、無色の油として標題化合物を得た(1.81g、5.85mmol、収率93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.40 (m, 5H), 5.6-5.65 (m, 1H, (NH?)), 5.14 (s, 2H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.89-4.04 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 1.96 (七重線, J = 8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 8 Hz, 6H)。
【０２９５】
中間体68:(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メトキシプロパン酸
段階i).
参照:Tetrahedron Asymmetry 9(1988年)3841頁。
アセトニトリル(20mL)中の、Z-Ser-OH(1.0g、4.18mmol)、酸化銀(I)(4.84g、20.9mmol)、及びヨードメタン(5.93g、2.61mL、41.8mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、「セライト」を通して濾過し、溶媒を濾液から留去して、淡黄色の油として段階i)の生成物を得た。
【０２９６】
段階ii).
段階i)の生成物を、テトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)中に溶解させた。溶液を、1Mの水酸化リチウム溶液(10mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。メタノール及びTHFを留去した。残留物を、水(10mL)を用いて希釈し、2Mの塩酸を用いて酸性化した。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した(3回×20mL)。合わせた抽出物を乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(869mg、3.43mmol、収率82%)。LCMS(システムA):tRET=0.75分;MH+254。
【０２９７】
中間体69:(S)-イソプロピル2-アミノ-4-クロロブタノエート
イソプロパノール(15mL)中のL-ホモセリン(1.0g、8.4mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(2.0g、1.23mL、16.8mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を、60℃で夜通し撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させて、混合物を得た。この固体を、酢酸エチル(25mL)と飽和NaHCO3(25mL)との間で分配した。水性層を、酢酸エチルを用いて抽出した(2回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(160mg、0.891mmol、収率10.61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.03 (七重線, J = 8 Hz, 1H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H) 1.84-1.95 (m, 1H), 1.25 (d, J = 8 Hz,  3H), 1.23 (d, J = 8 Hz,  3H)。
【０２９８】
中間体70:(4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(500mg、2.92mmol)、水中70%のエタンアミン(286μl、2.92mmol)、及びDIPEA(1531μl、8.77mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(3mL)中に溶解させ、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、3時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCMを用いて抽出した(2回×25mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。粗製サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜5%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の固体として標題化合物(4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェニル)メタノールを得た(524.3mg、2.67mmol、収率91%)。LCMS(システムA):tRET=0.80分;MH+197。1H NMR δ(400 MHz, D6-DMSO): 1.22, (t, J = 7 Hz, 3H), 3.34-3.42, (m, 2H), 4.39, (d, J = 5 Hz, 2H), 5.18, (t, J = 6 Hz, H), 7.03, (d, J = 9 Hz, H), 7.48, (dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, H), 7.98 - 8.01, (m, H), 8.02 - 8.07, (m, H)。
【０２９９】
以下の中間体を、適切な市販のアミンを用いて、中間体70と同様の様式で調製した。
(表中、各中間体について、使用したLCMSシステムの詳細、保持時間(tRET)、MH+、反応収量、及び収率%が提供される)
【０３００】
【表３】
0006419990.tif 000057
0006419990.tif 000058
【０３０１】
中間体84:(S)-tert-ブチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)中の、4-フルオロ-3-ニトロベンジルアルコール(2.50g、14.61mmol)及び(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン(4.70g、21.91mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(7.65mL、43.8mmol)を添加した。この溶液を、夜通し80℃で加熱し、反応混合物を室温まで冷まし、結果として得られた固体を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水性層を除去し、有機層を洗浄した(1回×飽和NaHCO3水溶液、1回×ブライン)。有機部分を、MgSO4で乾燥させ、橙色の油になるまで真空中で留去した。この残留物を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、シクロヘキサン:EtOAc(10〜66%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を、橙色の油の発泡体になるまで真空中で留去した。この油をTBME中に溶解させ、橙色の油になるまで真空中で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(5.52g)。反応の全収率は88%であった。LCMS(システムC):tRET=1.27分、MH+=366。
【０３０２】
以下の中間体を、適切な市販のアミンを用いて、中間体84と同様の様式で調製した。
【０３０３】
【表４】
0006419990.tif 000059
【０３０４】
中間体89:5-(1-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-(エチルアミノ)-(3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体70を参照、520mg、2.65mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、363mg、2.65mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(1384mg、7.95mmol)をエタノール(8mL)及び水(4mL)に添加した。反応混合物を、マイクロ波で、5時間100℃で加熱した。反応混合物を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液を用いて抽出した(3回×25mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをDCM中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる2〜12%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって12%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアで保持して精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(295.1mg)。LCMS(システムB):tRET=0.60分、MH+=284。
【０３０５】
以下の中間体を、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(中間体1)又は1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(中間体2)のいずれかを適宜用いて、中間体89と同様の方法で調製した。
【０３０６】
【表５】
0006419990.tif 000060
【０３０７】
中間体103:(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
水(20mL)及びエタノール(40mL)の混合物中の、(S)-tert-ブチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製例については中間体84を参照)(5.52g、15.11mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、2.97g、19.64mmol)の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム(7.89g、45.3mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、6時間80℃で加熱し、室温まで冷まし、1.5日間放置した。この混合物を、飽和NaHCO3水溶液(200mL)とDCM:IPA(3:1、200mL)との間で分配した。有機層を除去し、水性層を抽出した[2回×DCM:IPA(3:1、200mL)]。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、薄い褐色の発泡体になるまで真空中で留去した。この残留物を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:EtOH(12.5〜25%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を、薄い褐色の発泡体になるまで真空中で留去し、TBME及びシクロヘキサンを用いてスラリー化した。結果として得られた懸濁液を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は49%であった。LCMS(システムC):tRET=0.68分、MH+=467。
【０３０８】
以下の中間体を、中間体103と同様の様式で調製した。
【０３０９】
【表６】
0006419990.tif 000061
【０３１０】
中間体109:(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体103を参照、1.8g、3.86mmol)に、IPA中5MのHCl溶液(40mL、200mmol)を添加し、この懸濁液を4時間撹拌した。反応混合物を、褐色の油になるまで真空中で留去した。残留物をMeOH中に溶解させ、20gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH(200mL)、その後メタノール中2Mのアンモニア(100mL)を用いて溶出させた。塩基性の画分を真空中で留去して、淡黄色の発泡体として標題化合物を得た(1.389g)。反応の全収率は98%であった。
LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=367。
【０３１１】
以下の中間体を、中間体109と同様の様式で調製した。
【０３１２】
【表７】
0006419990.tif 000062
【０３１３】
中間体111:(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)中の(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体109を参照、1.35g、3.68mmol)の懸濁液に、無水酢酸(0.382mL、4.05mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、2時間撹拌した。反応混合物を、2-MeTHF(200mL)と飽和NaHCO3水溶液(25mL)との間で分配した。有機層を洗浄し(1回×飽和NaHCO3水溶液[25mL])、MgSO4で乾燥させ、白色の固体(〜0.3g)になるまで真空中で留去した。合わせた水性層を抽出し(3回×DCM[50mL])、有機層を、2-MeTHFの留去からの残留物に添加した。結果として得られた溶液を、白色の固体になるまで真空中で留去した。この固体を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、DCM:メタノール中2Mのアンモニア(0〜5%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(1.353g)。全収率は90%であった。LCMS(システムC):tRET=0.44分、MH+=409。
【０３１４】
中間体112:(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
ジクロロメタン(10mL)中の(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(調製については中間体109を参照、1.49g、3.37mmol)の撹拌懸濁液に、DIPEA(3.53mL、20.19mmol)を添加した。結果として得られた黄色の溶液に、塩化アセチル(0.718mL、10.10mmol)を添加し、1.5時間撹拌した。2MのNaOH水溶液(10mL、20.00mmol)を添加し、反応混合物を30分間激しく撹拌し、有機層を除去した。水性部分を、DCMを用いて3回抽出し、合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、褐色のペーストを得た。残留物をTHF(10mL)中に溶解させ、2MのNaOH水溶液(10mL、20.00mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を、水とDCMとの間で分配し、有機層を除去した。水性相を、DCMを用いて3回抽出した。飽和NaHCO3水溶液及びDCM:IPA(3:1)を水性層に添加し、有機部分を除去した。水性層を3回抽出し、合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、黄色の固体を得た。この粗製の固体を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、メタノール中2Mのアンモニア:DCM(2.5〜12.5%、15カラム容量)を用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、黄色の固体として標題化合物を得た(1.01g)。反応の全収率は73%であった。LCMS(システムA):tRET=0.47分、MH+=409。
【０３１５】
中間体113:1-エチル-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(1-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体89を参照、290mg、1.024mmol)及び45重量%の2-ヨードキシ安息香酸(701mg、1.126mmol)をDCM(5mL)中に添加し、懸濁液を、窒素下において4日間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)とDCM(30mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×30mL)。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。これを再度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)とDCM(50mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×50mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として標題化合物を得た(263mg)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=282
【０３１６】
以下の中間体を、中間体113と同様の方法で調製した。
【０３１７】
【表８】
0006419990.tif 000063
【０３１８】
中間体118:(S)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DMF(5mL)中の、(S)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体114を参照、500mg、1.260mmol)及び炭酸カリウム(348mg、2.52mmol)の懸濁液を、1.15時間撹拌した後、ヨードメタン(0.095mL、1.512mmol)を添加した。反応混合物を、週末を通して撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(125mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(125mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて3回再抽出した(3回×125mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中10%のエタノール中に溶解させ、シリカカラム(50g)にローディングした。生成物を、酢酸エチル中0〜30%のエタノールというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た(121mg)。LCMS(システムB):tRET=0.75分、MH+=352
【０３１９】
中間体119:(R)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
(R)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体115を参照、149mg、0.353mmol)をDMF(2.5mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(98mg、0.707mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した後、ヨードメタン(0.027mL、0.424mmol)を添加した。反応混合物の入ったフラスコを密封した。反応混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を、イソプロパノールを用いて希釈し、溶媒を用いて予め調整しておいたセライトカートリッジ(2.5g)を通して濾過した。4カラム容量のイソプロパノールを、カラムに通した。洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のDCM中に溶解させ、シリカカラム(25g)にローディングし、酢酸エチル中0〜20%のエタノールというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色のガムとして標題化合物を得た(56mg)。LCMS(システムB):tRET=0.75分、MH+=352
【０３２０】
中間体120:1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(未知の配置の単一のエナンチオマー)
DMF(15mL)中の1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体122を参照、470mg、1.330mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(368mg、2.66mmol)を一度に添加した。次いで、混合物を、水-氷浴中で冷却し、ヨードメタン(0.108mL、1.729mmol)を滴加した。添加が完了したら、浴槽を取り外し、反応混合物を室温で夜通し(18時間)撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、この固体を、NaHCO3(100mL)とDCM:iPrOH(3:1、100mL)との間で分配した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×100mL)を用いて抽出した。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、留去して、淡黄色の固体として標題化合物(476mg)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=368。
【０３２１】
中間体121:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルバルデヒド
クロロホルム(150mL)中の5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体94を参照、3.3g、8.98mmol)の撹拌溶液に、室温で、二酸化マンガン(11g、108mmol)を一度に添加した。結果として生じた懸濁液を、夜通し(18時間)急速撹拌した。さらなる二酸化マンガン(2g、19.55mmol)を添加し、反応混合物をさらに0.5時間撹拌した。20mLの反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を留去して、無色の油として標題化合物を得た(424mg)。LCMS(システムB):tRET=0.72分、MH+=367
【０３２２】
中間体122:1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(単一の未知のエナンチオマー)
クロロホルム(25mL)中の5-(1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体138aを参照、554mg、1.559mmol)の撹拌懸濁液に、室温で、二酸化マンガン(2232mg、21.82mmol)を一度に添加した。結果として生じた懸濁液を、4時間急速撹拌し、夜通し静置させた。懸濁液を、セライトを通して濾過し、DCM(2回×30mL)、MeOH(5回×30mL)、及びDCM:iPr(3:1、2回×30mL)を勢いよく流した(flush)。濾液を、真空下で留去し、さらに真空オーブン内で1時間留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(470mg)。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=354
【０３２３】
以下の中間体を、中間体122と同様の方法で調製した。
【０３２４】
【表９】
0006419990.tif 000064
【０３２５】
中間体130:(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
クロロホルム(60mL)中の(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1Hベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g、3.43mmol)(調製例については中間体103を参照)の溶液に、二酸化マンガン(2.98g、34.3mmol)を添加した。この懸濁液を3時間撹拌し、週末を通して撹拌を停止した。懸濁液を濾過し、真空中で留去して、褐色の固体として標題化合物を得た(1.299g)。反応の全収率は82%であった。LCMS(システムC):tRET=0.83分、MH+=465。
【０３２６】
以下の中間体を、中間体130と同様の様式で調製した。
【０３２７】
【表１０】
0006419990.tif 000065
【０３２８】
中間体137:(2S,3R)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩
シクロヘキサン(200mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(20g、168mmol)の懸濁液に、シクロペンタノール(116g、1343mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(37.6g、218mmol)を室温で添加した。反応混合物を、100℃で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で留去して、褐色の油として粗生成物を得た。この褐色の油を冷まして、結果として得られた結晶を濾過し、EtOAc(50mL)を用いて洗浄して、白色の固体として(2S,3R)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩を得た(50.06g、136mmol、収率81%)。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.20 (3H, br. s.), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.20 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.18 - 4.03 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=3.4 Hz), 2.30 (3H, s), 1.94 - 1.78 (2H, m), 1.77 - 1.50 (6H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz)。
【０３２９】
中間体138a及び138b:5-(1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
(rac)-5-(1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体95を参照、1.2g)を、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分、検出波長=215nm)によって、その2種の対応するエナンチオマーに分離した。
異性体1:(中間体138a)固体として563mgを得た
LCMS(システムA):tRET=0.44分、MH+=356
キラル純度について、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1.0mL/分、検出波長=215nmで解析した。
キラル純度は、99.5%超(>99.5%)であることが確認された。
異性体2:(中間体138b)固体として598mgを得た
LCMS(システムA):tRET=0.41分、MH+=356
キラル純度について、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1.0mL/分、検出波長=215nmで解析した。
キラル純度は、99.1%であることが確認された。
【０３３０】
中間体139:(S)-5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体99を参照、850mg、1.82mmol)に、IPA中5MのHCl(15mL)を添加した。結果として得られた溶液を3時間撹拌し、褐色の固体になるまで真空中で留去した。残留物をMeOH中に溶解させ、10gのSCXカートリッジにローディングし、MeOH、その後メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を真空中で留去して、白色の発泡体として標題化合物を得た(617mg)。LCMS(システムC):tRET=0.33分、MH+=367。
【０３３１】
中間体140:(R)-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチルアセテート
(S)-5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体139を参照、617mg、1.68mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させた。DIPEA(0.618mL、3.54mmol)及び塩化アセチル(0.253mL、3.54mmol)を添加し、反応物を、窒素下において室温で3.5時間撹拌した。0.2当量のDIPEA(0.059mL、0.336mmol)及び0.2当量の塩化アセチル(0.024mL、0.336mmol)を添加し、反応物を、窒素下において夜通し(16時間)撹拌した。0.4当量のDIPEA(0.118mL、0.672mmol)及び0.4当量の塩化アセチル(0.048mL、0.672mmol)を添加し、反応物を、窒素下において1時間撹拌した。5mLの2MのNaOH水溶液を添加し、懸濁液を30分間激しく撹拌した。分離した水性相を、DCMを用いて抽出した(3回×10mL)。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させて、黄色のペーストとして標題化合物(796mg)を得た。LCMS(システムA):tRET=0.62分、MH+=451。
【０３３２】
中間体141:(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(R)-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチルアセテート(調製については中間体140を参照、796mg、1.77mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)及びMeOH(2mL)中に溶解させ、2MのNaOH水溶液(0.883mL、1.77mmol)を添加した。反応混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物を、2MのHCl水溶液を用いてpH=7に中和し、水(10mL)及びDCM:iPrOH(3:1、10mL)を用いて希釈した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×10mL)を用いて抽出した。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、留去して、黄色の油として標題化合物を得た(683mg)。LCMS(システムA):tRET=0.46分、MH+=409。
【０３３３】
中間体142:(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(R)-5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体170を参照、284mg、0.775mmol)をDCM(5mL)中に溶解させ、水/氷浴中で冷却した後、DIPEA(0.108mL、0.620mmol)を添加し、続いて塩化アセチル(0.044mL、0.620mmol)を滴加した。反応混合物を5分間撹拌した後、浴槽を取り外し、反応混合物を室温に温めて、2時間撹拌した。反応混合物を、DCM:iPrOH(3:1、10mL)とNaHCO3(10mL)との間で分配した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×10mL)を用いて抽出した。合わせた有機画分について、疎水性フリットを通過させ、留去して、粗生成物300mgを得た。サンプルを、3mLのMeOH中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(230mg)。LCMS(システムB):tRET=0.64分、MH+=409。
【０３３４】
中間体143:(2S)-シクロペンチル4-メチル-2-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンジル)アミノ)ペンタノエート
テトラヒドロフラン(12mL)中の(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体144を参照、600mg、1.703mmol)の溶液に、(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(665mg、5.11mmol)及びDIPEA(0.892mL、5.11mmol)を添加した。この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。DCM(30mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)を添加し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(2回×30mL)、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で留去して、橙色の液体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノールで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(693.6mg、1.499mmol、収率88%)。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=463
【０３３５】
中間体144:(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート
4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノ-4-メチルペンタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製については中間体3を参照、4.83g、13.01mmol)をDCM(50mL)中に溶解させ、これに酢酸(2.031mL、35.5mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において1.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.01g、23.65mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、窒素下において夜通し撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を、泡立ちが停止するまで撹拌した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出した(3回×100mL)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で留去して、黄色の油を得た。粗製サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 100gシリカで、10カラム容量にわたる0〜50%のシクロヘキサン-酢酸エチルというグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって50%のシクロヘキサン-酢酸エチルで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、黄色の油として標題化合物を得た(2.64g、7.48mmol、収率63.3%)。
LCMS(システムA):tRET=0.97分、MH+=353。
【０３３６】
中間体145:(2S)-シクロペンチル2-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンジル)アミノ)プロパノエート
(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)プロパノエート(調製については中間体146を参照、490mg、1.579mmol)、(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(617mg、4.74mmol)、及びDIPEA(0.827mL、4.74mmol)を、THF(12mL)中に溶解させ、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)とDCM(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて洗浄し(3回×40mL)、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、橙色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(649.8mg、1.545mmol、収率98%)。LCMS(システムA):tRET=1.12分、MH+=421
【０３３７】
中間体146:(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート
4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(500mg、2.96mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノプロパノエート塩酸塩(調製については中間体61を参照、630mg、3.25mmol)をジクロロメタン(DCM)(15mL)中に溶解させ、この溶液に、酢酸(0.508mL、8.87mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において1時間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.253g、5.91mmol)を添加し、これを窒素下において室温で夜通し撹拌した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)を、泡立ちが停止するまでゆっくりと添加した。次いで、この溶液を、DCMを用いて抽出し(4回×40mL)、有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる35〜65%のシクロヘキサン-酢酸エチルというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって65%のシクロヘキサン-酢酸エチルで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、黄色の油として標題化合物を得た(496.5mg、1.600mmol、収率54.1%)。LCMS(システムA):tRET=0.75分、MH+=311
【０３３８】
中間体147:(2S)-シクロペンチル3-メチル-2-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンジル)アミノ)ブタノエート
THF(12mL)中の(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体148を参照、577mg、1.705mmol)の溶液に、(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(666mg、5.12mmol)及びDIPEA(0.893mL、5.12mmol)を添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(40mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(2回×40mL)、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、橙色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜7%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって7%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(760.6mg、1.696mmol、収率99%)。LCMS(システムB):tRET=1.33分、MH+=449。
【０３３９】
中間体148:(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-3-メチルブタノエート
4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(500mg、2.96mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(1.163g、3.25mmol、調製については中間体24を参照)を、ジクロロメタン(DCM)(20mL)中に溶解させ、反応混合物を、窒素下において1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.253g、5.91mmol)を添加し、反応混合物を、窒素下において室温で2時間撹拌した。この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を、泡立ちが停止するまで少量ずつ添加した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出し(4回×50mL)、有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜1%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって1%のジクロロメタン-メタノールで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、淡黄色の油として標題化合物を得た(581mg、1.717mmol、収率35.9%)。LCMS(システムA):tRET=0.95分、MH+=339。
【０３４０】
中間体149:(S)-シクロペンチル4-メチル-2-((4-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンジル)アミノ)ペンタノエート
(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体144を参照、500mg、1.419mmol)、(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン(546mg、4.26mmol)、及びDIPEA(0.743mL、4.26mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(12mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、1時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(40mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(2回×40mL)、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で留去して、黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(595.5mg、1.293mmol、収率91%)。LCMS(システムA):tRET=0.69分、MH+=461。
【０３４１】
中間体150:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(8mL)及び水(4mL)中の(4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(1g、3.55mmol、調製については中間体166を参照)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(504mg、3.68mmol、調製については中間体1を参照)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(2g、11.5mmol)の3つの同一の混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)とクロロホルム中25%のプロパン-2-オール(100mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、クロロホルム中25%のプロパン-2-オールを用いて抽出した(4回×100mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、白色固体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 2×100gシリカで、15カラム容量にわたる5〜15%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって15%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.745g、4.74mmol、収率44.4%)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=369。
【０３４２】
中間体151:2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体152を参照、1.67g、4.73mmol)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)(25mL)中に完全に溶解させた後、2-ヨードキシ安息香酸(3.23g、5.20mmol)を添加し、窒素下において2時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)を用いて希釈し、沈殿した白色の固体を濾過によって取り出し、取り置いた。濾液を、酢酸エチルを用いて抽出し(3回×100mL)、次いで、DCM中25%のメタノール溶液を用いて抽出した(4回×100mL)。先ほどの濾過から得られた固体を、DCM中25%のメタノール(100mL)中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を添加した。層を分離させ、水性層を、DCM中25%のメタノール溶液を用いて抽出した(4回×100mL)。すべての有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、白色固体を得て、次いでこの白色固体を、メタノール/ジクロロメタン中の懸濁液としてローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノールで保持することで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.1487g、3.27mmol、収率69.2%)。LCMS(システムB):tRET=0.68分、MH+=352。
【０３４３】
中間体152:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(8mL)及び水(4mL)中の(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体77を参照、1.15g、4.3mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(592mg、4.3mmol、調製については中間体1を参照)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.25g、13.0mmol)の4つの同一の混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。すべての4つの反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)とDCM中25%のプロパン-2-オール(100mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オールを用いて抽出した(3回×100mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、白色固体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×100gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.8562g、5.25mmol、収率30.4%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分、MH+=354。
【０３４４】
中間体153:1-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(5mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体154を参照、372mg、1.015mmol)の懸濁液に、45重量%の2-ヨードキシ安息香酸(695mg、1.117mmol)を少量ずつ添加し、この反応混合物を、窒素下において3日間撹拌した。反応混合物を、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した(6回×40mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(272mg、0.746mmol、収率73.5%)。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=365
【０３４５】
中間体154:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(調製については中間体155を参照、710mg、2.54mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、349mg、2.54mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(1328mg、7.63mmol)をエタノール(8mL)及び水(4mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)とDCM(30mL)との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×30mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、15カラム容量にわたる5〜20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(378mg、1.032mmol、収率40.6%)。LCMS(システムB):tRET=0.51分、MH+=365。
【０３４６】
中間体155:4-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(500mg、2.92mmol)、4-(アミノメチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(562mg、4.38mmol)、及びDIPEA(1.531mL、8.77mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(2mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、4時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×25mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の固体として標題化合物を得た(713.7mg、2.56mmol、収率87%)。LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=262。
【０３４７】
中間体156:1-((1-アセチルピロリジン-3-イル)メチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(1-((1-アセチルピロリジン-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体157を参照、135mg、0.355mmol)をDCM(5mL)中に懸濁させ、45重量%の2-ヨードキシ安息香酸(243mg、0.390mmol)を添加した。反応混合物を、室温で40時間撹拌した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配し、水性層を、DCMを用いて抽出した(4回×25mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。サンプルを、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で再度分配し、水性層を、DCMを用いて抽出した(8回×25mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(132.1mg、0.349mmol、収率98%)。LCMS(システムB):tRET=0.59分、MH+=264。
【０３４８】
中間体157:5-(1-((1-アセチルピロリジン-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
DCM(5mL)及びピリジン(0.108mL、1.330mmol)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体158を参照、150mg、0.443mmol)の溶液を、-5℃に冷却し、30分間撹拌した。塩化アセチル(0.032mL、0.443mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)とDCM(20mL)との間で分配し、水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×20mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、粗製物質を得た(181.8mg)。これを、THF(2mL)及びメタノール(2mL)中に懸濁させ、1Mの水酸化リチウム水溶液(1.29mL、1.29mmol)を添加し、この反応混合物を、62℃で24時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)とDCM中25%のプロパン-2-オール溶液(30mL)との間で分配した。水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液を用いて抽出した(3回×30mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(136.9mg、0.360mmol、収率81%)。LCMS(システムB):tRET=0.54分、MH+=381。
【０３４９】
中間体158:5-(1-((1-アセチルピロリジン-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
tert-ブチル3-((5-(ヒドロキシメチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体159を参照、420mg、0.958mmol)を、DCM(7mL)中に溶解させ、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(0.958mL、3.83mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において5時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下における留去によって除去し、サンプルを、ジクロロメタン/メタノール中で、SCX 10gカートリッジにローディングした。メタノール、その後メタノール中2Mのアンモニア溶液を使用して溶出させることで、生成物を精製した。適切な画分を合わせ、乾燥するまで濃縮した。この生成物を、SCX 10gカートリッジにおいて、最初はメタノールで洗浄し、その後33%、50%、66%、及び100%のメタノール中2Mのアンモニア溶液で溶出させることで再度精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、淡黄色の固体として粗生成物を得た(309mg、0.913mmol、収率95%)。サンプルを、DMSO中に溶解させ(3回×1mL)、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(163mg、0.482mmol、収率50.3%)。LCMS(システムB):tRET=0.48分、MH+=339。
【０３５０】
中間体159:tert-ブチル3-((5-(ヒドロキシメチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体160を参照、1.0345g、2.94mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、0.404g、2.94mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(1.538g、8.83mmol)をエタノール(8mL)及び水(4mL)に添加した。この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。反応混合物を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液を用いて抽出した(3回×30mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 50gシリカで、10カラム容量にわたる2〜12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(428.9mg、0.978mmol、収率33.2%)。LCMS(システムB):tRET=0.78分、MH+=439。
【０３５１】
中間体160:tert-ブチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(521mg、3.04mmol)、tert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(850mg、4.24mmol)、及びDIPEA(1.595mL、9.13mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(3mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、3.5時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(4回×25mL)、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜3%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(1.0781g、3.07mmol、収率101%)。LCMS(システムB):tRET=1.03分、MH-=350。
【０３５２】
中間体161:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
丸底フラスコに、5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体162を参照、360mg、1.019mmol)、DCM(20mL)、及びデスマーチンペルヨージナン(432mg、1.019mmol)を入れた。この混合物を、室温で夜通し撹拌した。混合物を、DCMを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した後、層を混合し、分離させた。有機物を、ブラインを用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、灰白色の固体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサン、その後15カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(345mg、0.884mmol、収率87%)。LCMS(システムA):tRET=0.65分、MH+=352。
【０３５３】
中間体162:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
丸底フラスコに、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、574mg、3.23mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(1.8g、10.34mmol)、水(10mL)、及びエタノール(20mL)中の(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体163を参照、740mg、2.93mmol)の溶液を入れた。この容器に、空気凝縮器を備え付け、スラリーを100℃で夜通し加熱した。この混合物を、水及びEtOAcを用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機層について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサン、その後15カラム容量にわたる0〜10%のメタノール中2Mのアンモニア-ジクロロメタンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た(360mg、1.019mmol、収率34.7%)。LCMS(システムA):tRET=0.47分、MH+=354。
【０３５４】
中間体163:(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)メタノール
丸底フラスコに、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1g、5.84mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン,塩酸塩(0.9g、6.54mmol、J&W PharmLab)、DMF(10mL)、及びDIPEA(4.1mL、23.48mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、スラリーを夜通し70℃で温めた。混合物を室温まで冷まし、EtOAcを用いて希釈し、有機物を、1MのHCl、続いてブラインを用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させた。濾液を真空中で濃縮して、橙色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の油を得た。サンプルを、EtOAc中に溶解させた後、10%のLiCl溶液を用いて洗浄した。有機物について、疎水性フリットを通過させた後、真空中で濃縮して、橙色の固体として標題化合物を得た(740mg、2.93mmol、収率50.2%)。LCMS(システムA):tRET=0.71分、MH+=253。
【０３５５】
中間体164:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体165を参照、506mg、1.323mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させ、デスマーチンペルヨージナン(561mg、1.323mmol)を添加した。この混合物を、窒素下において18時間撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出し(100mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機物を、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(457mg、1.201mmol、収率91%)。LCMS(システムB):tRET=0.68分、MH+=381。
【０３５６】
中間体165:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体166を参照、1.6g、5.69mmol)、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、0.860g、5.69mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.97g、17.06mmol)を、エタノール(8mL)及び水(8mL)と共にマイクロ波バイアルに添加し、5時間100℃で加熱した。次いで、サンプルを、酢酸エチル(75mL)と飽和炭酸ナトリウム(75mL)との間で分配し、相を分離させた。有機相を保持し、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(75mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、淡黄色の固体が得られた。これを、ジクロロメタン中に溶解させた。サンプルを、Biotage SNAP 100gシリカカートリッジにローディングし、0%〜10%のメタノール中のアンモニア/DCM、その後10%〜15%のメタノール中のアンモニア/DCMというグラジエントを用いて溶出させた。その後、適切な画分を合わせて、黄色の油として標題化合物を得た(506mg、1.323mmol、収率23.26%)。LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=383。
【０３５７】
中間体166:(4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.041g、6.08mmol)及び(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(2.376g、18.25mmol)を、THF(5mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.19mL、18.25mmol)を用いて処理した。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。次いで、暗橙色の混合物を、酢酸エチル(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(75mL)との間で分配した。その後、相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(75mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、橙色の固体として標題化合物が得られた(1.6g、5.69mmol、収率93%)。LCMS(システムB):tRET=0.69分、MH+=282。
【０３５８】
中間体167:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体168を参照、473mg、1.237mmol)を、DCM中に溶解させ、デスマーチンペルヨージナン(525mg、1.237mmol)を添加した。この混合物を、室温で20時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。この混合物に、酢酸エチル(100mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(100mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去して、黄色の固体として粗製の標題化合物を得た(450mg、1.18mmol、収率96%)。この化合物を、さらなる精製なしに使用した。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=381。
【０３５９】
中間体168:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(4-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体169を参照、2.83g、10.06mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.977g、13.08mmol)を、亜ジチオン酸ナトリウム(5.25g、30.2mmol)及び水(16mL)と共に、エタノール(16mL)中に溶解させた。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で5時間加熱した。次いで、この黄色の混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配し、相を分離させた。水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出し(150mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機物を、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、黄色の油を得た。この黄色の油を、ジクロロメタン中に溶解させ、biotage SNAP 100gシリカカラムにローディングし、0%〜15%のメタノール中2Mのアンモニア/DCMというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、黄色の油として標題化合物を得た(473mg、1.24mmol、収率12.3%)。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=383。
【０３６０】
中間体169:(4-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.77g、10.34mmol、Aldrich)及び(4-メチルモルホリン-3-イル)メタンアミン(4.14mL、31.0mmol、Chess Fine Organics)を、テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.42mL、31.0mmol)を用いて処理した。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。次いで、暗橙色の混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配した。その後、相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(150mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、暗赤色の油として標題化合物(4-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノールが得られた(2.83g、10.06mmol、収率97%)。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=282。
【０３６１】
中間体170:(R)-5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(525mg、0.979mmol、調製については中間体100を参照)に、IPA中5MのHCl(9ml、45.0mmol)を添加し、結果として得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。この時間の後、溶液を減圧下で留去して、淡く桃色がかった白色の固体を得た。この固体をMeOH中に溶解させ、SCX-2カートリッジ(20g)にローディングした。このカートリッジを、MeOH(3×カラム容量)、その後MeOH中2Mのアンモニア(3×カラム容量)を勢いよく流した。塩基性の画分を合わせて、淡黄色の油として標題化合物 N31482-98-1、287mg、収率80%を得た。LCMS(システムB):tRET=0.59分、MH+=367。
【０３６２】
中間体171:(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)-4-ニトロフェニル)メタノール
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(1g、5.84mmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)及びDIPEA(3.06mL、17.52mmol)中に溶解させ、シクロプロピルメチルアミン(0.76mL、8.76mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、80℃で夜通し撹拌した。
反応混合物を、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した。合わせた有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空中で留去して、橙色の油を得た。この油は、静置させると固体化した(1.65g)。この粗生成物を、シリカ(100g)におけるクロマトグラフィーで、0〜50%の酢酸エチル/シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、留去して、明橙色の固体として標題化合物を得た(1.28g)。LCMS(システムA):tRET=0.98分;MH+=223。
【０３６３】
中間体172:5-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)-4-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体171を参照、1.28g、5.76mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、N31961-84-1、1.13g、7.49mmol)を、エタノール(20mL)及び水(10mL)中に溶解させた。ジチオン酸ナトリウム(3.56g、17.28mmol)を添加し、反応物を、80℃で2時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、留去して、ベージュ色の固体である標題化合物を得た(1.39g)。LCMS(システムA):tRET=0.49分;MH+=324。
【０３６４】
中間体173:1-(シクロプロピルメチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルバルデヒド
5-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体172を参照、1.38g、4.27mmol)をクロロホルム(50mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(3.71g、42.7mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下において室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、留去して、淡黄色の油として標題化合物を得た(1.38g)。この油は、静置させると固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.76分;MH+=322。
【０３６５】
中間体174:(4-ニトロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール
2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(1g、5.84mmol、Apollo)及びDIPEA(4.08mL、23.36mmol)の混合物に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(1.33g、8.77mmol、Enamine)を添加した。結果として得られた混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した。合わせた有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空中で留去して、橙色の油を得た(1.74g)。この粗生成物を、シリカ(100g)におけるクロマトグラフィーで、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、留去して、橙色の油として標題化合物を得た(1.35g)。LCMS(システムA):tRET=0.88分;MH+=267。
【０３６６】
中間体175及び176:5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(4-ニトロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体174を参照、134g、5.03mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、0.99g、6.54mmol)を、エタノール(20mL)及び水(10mL)中に溶解させた。ジチオン酸ナトリウム(3.11、15.09mmol)を添加し、反応物を、80℃で2時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、留去して、ベージュ色の固体を得た(1.01g)。この粗生成物を、シリカ(100g)におけるクロマトグラフィーで、0〜50%の(ジクロロメタン中20%のアンモニアメタノール)/ジクロロメタンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、留去して、無色の油を得た(0.99g)。この油は、静置させると固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.47分;MH+=328。この材料を、分取キラルHPLCによって、その2種の成分のエナンチオマーに分離した。このラセミ体を、エタノール中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak AD-H(250×30mm、5ミクロン)、移動相:ヘキサン/エタノール(+0.2v/v%のイソプロピルアミン))で精製した。適切な画分を合わせ、留去して、2種のエナンチオマーを得た。中間体175:426mg、黄色の固体。LCMS(システムA):tRET=0.47分;MH+=368。中間体176:488mg、黄色の固体。LCMS(システムA):tRET=0.47分;MH+=368。絶対立体化学については割り当てなかった。
【０３６７】
中間体177a:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルバルデヒド(異性体1)
5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体175[異性体1]を参照、423mg、1.151mmol)をクロロホルム(10mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(1g、11.50mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下において室温で6時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(400mg)。LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+=366。
【０３６８】
中間体177b:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルバルデヒド(異性体2)
5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体176、[異性体2]を参照、484mg、1.317mmol)をクロロホルム(10mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(1.14g、13.11mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下において室温で夜通し撹拌した。LCMSは、〜15%の出発材料が残っていることを示した。さらなる量の二酸化マンガン(0.6g、6.90mmol)を添加し、反応物を、窒素下において室温で5時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、留去して、黄色の固体として標題化合物を得た(422mg)。LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+=366。
【０３６９】
中間体178:1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン塩酸塩
エタノール(100mL)中の、N-(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン(調製については中間体179を参照、4.95g、18.86mmol)及び10重量/重量%のパラジウム炭素(0.401g、1.886mmol)の黒色の懸濁液を、水素下において2日間撹拌した。反応混合物について、セライトのカラムを通過させ、EtOHを用いてすすぎ、2MのHCl水溶液(10mL)を添加した。結果として得られた溶液を、20分間撹拌し、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は80%であった。8.13 (br.s, 8.13, 3H), 3.88 (dd, J = 3.5, 11.0 Hz, 2H), 3.24 (tdd, 2.0, 4.0, 12.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０３７０】
中間体179:N-(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン
DCM(50mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン(3.2g、24.97mmol)の撹拌溶液に、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(6.87g、50.1mmol)を添加した。結果として得られた黄色の溶液を、4.5時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10g、48.6mmol)を添加した。白色の懸濁液を撹拌した。この反応混合物を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を除去し、水性層を、DCMを用いて3回抽出した。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。この油をDCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:EtOH(7.5〜25%)を用いて溶出させることで精製し、真空中で留去して、黄色の油として標題化合物を得た。反応の全収率は80%であった。LCMS(システムA):tRET=1.27分、MH+=366。
【０３７１】
中間体180:3-((1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)アミノ)-4-ニトロフェニル)メタノール
THF(30mL)中の(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(4.1g、24mmol)、DIPEA(9.18mL、52.6mmol)の混合物に、(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミン(3.08g、26.3mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を、DCM(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(3回×100mL)、合わせた有機層について、相分離器を通過させ、真空中で留去して、標題化合物の粗製混合物を〜10g得た。この純度で、次のステップにおいて使用した。LCMS(システムA):tRET=0.88分、MH+=271。
【０３７２】
中間体181:(S)-シクロペンチル4-メチル-2-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロベンジル)アミノ)ペンタノエート
THF(9mL)中の(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体144を参照、500mg、1.419mmol)の溶液に、1-メチルピペリジン-4-アミン(486mg、4.26mmol)及びDIPEA(0.743mL、4.26mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。さらなる1-メチルピペリジン-4-アミン(486mg、4.26mmol)を添加し、反応混合物を、120℃でさらに30分間加熱した。反応混合物を、DCM(2回×100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、10カラム容量にわたる0〜5%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって5%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(456mg)。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=447。
【０３７３】
以下の中間体を、以下の表に示されるように、適切な市販のアミン及び適切なフルオロフェニル中間体を用いて、中間体181と同様の様式で調製した。
【０３７４】
【表１１】
0006419990.tif 000066
【０３７５】
中間体188:(S)-tert-ブチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート
DCM(25mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)及び(S)-tert-ブチル2-アミノ-4-メチルペンタノエート塩酸塩(1.46g、6.50mmol)の溶液に、酢酸(1.016mL、17.74mmol)を添加し、反応混合物を、窒素下において1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.507g、11.83mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をゆっくりと添加し、泡立ちが停止するまで撹拌を継続した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出した(3回×50mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、DCM中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、黄色のガムとして標題化合物を得た(1.66g、4.88mmol)。LCMS(システムA):tRET=0.95分、MH+=341。
【０３７６】
中間体189:(S)-tert-ブチル4-メチル-2-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロベンジル)アミノ)ペンタノエート
THF(3.5mL)中の(S)-tert-ブチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製例については中間体188を参照、250mg、0.734mmol)の溶液に、1-メチルピペリジン-4-アミン(252mg、2.203mmol)及びDIPEA(0.385mL、2.203mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波条件下において、30分間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(2回×20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、DCM中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、DCM中0〜10%の(MeOH中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(127mg、0.292mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.09分、MH+=435。
【０３７７】
中間体190:(S)-シクロペンチル4-メチル-2-((4-ニトロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ベンジル)アミノ)ペンタノエート
DCM(20mL)中の3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(500mg、2.96mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノ-4-メチルペンタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製例については中間体3を参照、1208mg、3.25mmol)の溶液を、窒素下において1.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1253mg、5.91mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をゆっくりと添加し、泡立ちが停止するまで反応物の撹拌を継続した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出した(3回×50mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、50g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、窒素流の下でブローダウンして、黄色のガムを得た。THF(4mL)中のこの材料に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(260mg、2.257mmol)及びDIPEA(0.395mL、2.259mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波条件下において、120℃で30分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(3回×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、50g)で、DCM中0〜5%の(MeOH中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、窒素流の下でブローダウンして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ジクロロメタン(3回×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で再度分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンして、標題化合物を得た(522mg、1.166mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.49分、MH+=448
【０３７８】
中間体191:(S)-ネオペンチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(2.27g、9.49mmol)、EDC(2.18g、11.39mmol)、及びHOBT(1.74g、11.39mmol)の溶液に、DIPEA(3.31mL、18.98mmol)及び2,2-ジメチルプロパン-1-オール(8.36g、95mmol)を添加し、この反応混合物を、窒素下において室温で夜通し撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で分配した。次いで、有機層を、1Mの塩酸水溶液(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。その後、有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100 g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(951mg、3.07mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.06分、MH+=310。
【０３７９】
中間体192:(S)-ネオペンチル2-アミノ-3-メトキシプロパノエート
乾燥アセトニトリル(20mL)中の、(S)-ネオペンチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(調製例については中間体191を参照、947mg、3.06mmol)及び酸化銀(1064mg、4.59mmol)の混合物に、ヨウ化メチル(1.914mL、30.6mmol)を添加し、この反応混合物を、窒素下において90℃で2晩加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、固体を濾過によって除去した。結果として得られた溶液を、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、50g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。エタノール(10mL)中のこの材料(347mg)の溶液を、H-cube(設定:20℃、1バール、流量1mL/分)及び触媒としての10%のPd/C CatCart 30を用いて水素化した。反応混合物を、窒素流の下でブローダウンし、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得た(199mg、1.052mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.81分、MH+=190、UV発色団なし。
【０３８０】
中間体193:(3-ニトロ-4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)フェニル)メタノール
丸底フラスコに、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(770mg、4.50mmol)、オキセタン-3-イルメタンアミン塩酸塩(753mg、6.09mmol)、THF(10mL)、及びDIPEA(2.3mL、13.17mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、スラリーを夜通し62℃で温めた。混合物を室温まで冷ました後、DMF(2mL)を添加した。この混合物を、4日間70℃で温めた。混合物を室温まで冷まし、EtOAcを用いて希釈し、有機物を、水、続いてブラインを用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させた。濾液を真空中で濃縮して、橙色の油を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の固体として標題化合物を得た(584mg、2.451mmol)。LCMS(システムA):tRET=0.61分、MH+=239。
【０３８１】
中間体194:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
マイクロ波バイアルに、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、504mg、3.68mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(1.5g、8.62mmol)、水(5.00mL)、及びエタノール(10mL)中の(3-ニトロ-4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体193を参照、584mg、2.451mmol)の溶液を入れた。バイアルに蓋をして、スラリーを100℃で5時間照射した。この混合物を、水及びクロロホルム/IPA(3:1)を用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機層について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た(178mg、0.547mmol)。この油は固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.40分、MH+=326。
【０３８２】
中間体195:2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(15mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体194を参照、180mg、0.553mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(379mg、0.609mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×100mL)との間で分配した。有機層について、疎水性フリットを通過させ、窒素流の下でブローダウンして、淡黄色のガムとして標題化合物を得た(152mg、0.470mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.60分、MH+=324。
【０３８３】
中間体196:(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-メトキシプロパノエート
(S)-2-アミノ-3-メトキシプロパン酸塩酸塩(3.3131g、21.30mmol)を、シクロペンタノール(30mL)に添加し、この懸濁液を、ドライアイス/アセトン浴を用いて-5℃にした。この温度で10分間撹拌した後、塩化チオニル(3.57mL、49.0mmol)を滴加した。この懸濁液を、撹拌したままで、室温に温めた。反応混合物を、60℃まで温め、この温度で24時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で反応混合物から除去した。再結晶化の実施を意図して、高温のEtOAcを添加した。材料は溶解しなかったため、懸濁液を濾過し、フィルター上で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(4.49g、0.24mmol)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 1.51 - 1.76 (m, 6 H) 1.76 - 1.92 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 2 H) 4.21 (t, J = 3.4 Hz, 1 H) 5.17 - 5.21 (m, 1 H) 8.64 (br.s., 3 H)。
【０３８４】
中間体197:5-(1-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1g、6.62mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(3.46g、19.85mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体70を参照、1.298g、6.62mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、DCM中0〜12%の(メタノール中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(1.05g、3.53mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.64分、MH+=298
【０３８５】
中間体198:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(50mL)中の5-(1-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体197を参照、1.05g、3.53mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(2.417g、3.88mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(250mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンして、淡黄色の固体として標題化合物を得た(856mg、2.90mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.72分、MH+=296。
【０３８６】
中間体199:(4-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
丸底フラスコに、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(3.2g、18.70mmol)、2-メトキシエタンアミン(2.107g、28.0mmol)、THF(30mL)、及びDIPEA(9.80mL、56.1mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、スラリーを夜通し62℃で温めた。混合物を室温まで冷まして、EtOAcを用いて希釈した。有機物を、水を用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、橙色の油を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜80%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(3.48g、15.38mmol)。この油は固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=227。
【０３８７】
中間体200:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
丸底フラスコに、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、2.53g、18.46mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(9.37g、53.8mmol)、水(25.00mL)、及びエタノール(50mL)中の(4-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体199を参照、3.48g、15.38mmol)の溶液を入れた。この容器に、空気凝縮器を備え付け、夜通し100℃で温めた。この混合物を、水及びクロロホルム/IPA(3:1)を用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機層について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.58g、11.42mmol)。この油は固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.44分、MH+=314。
【０３８８】
中間体201:1-(2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(150mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体200を参照、3.38g、10.79mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(7.38g、11.87mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を、DCM(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配した。水性層が多量の固体を含んでいたため、ジクロロメタン中10%のイソプロパノールを用いてさらに抽出した(2回×200mL)。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し(2回×200mL)、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、薄い褐色の固体として標題化合物を得た(2.7g、8.67mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+=312。
【０３８９】
中間体202:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1g、6.62mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(3.46g、19.85mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(4-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体199を参照、1.497g、6.62mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、DCM中0〜12%の(メタノール中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(2.0g、6.11mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.62分、MH+=328。
【０３９０】
中間体203:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(50mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体202を参照、2.0g、6.11mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(4.18g、6.72mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で2晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(975mg、3.00mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.71分、MH+=326。
【０３９１】
中間体204:(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
THF(20mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2.5g、14.61mmol)、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(3.19mL、29.2mmol)、及びDIPEA(7.65mL、43.8mmol)の混合物を、2つの等量で、120℃で30分間、マイクロ波条件(初期高吸収設定)下に置いた。この反応混合物を、ジクロロメタン(3回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、暗橙色のガムとして標題化合物を得た(3.32g、13.88mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.73分、MH+=240。
【０３９２】
中間体205:5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、3.3g、24.06mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(7.20g、41.4mmol)の混合物に、エタノール(26mL)中の(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体204を参照、3.3g、13.79mmol)の溶液、続いて水(13mL)を添加した。この反応混合物を、2つの等量で、マイクロ波条件(初期高吸収設定)下において、100℃で5時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(2回×100mL)との間で分配した後、水性層を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールでさらに抽出した(3回×100mL)。有機層を合わせ、減圧下で留去した。サンプルを、メタノール/ジクロロメタン中にローディングし、(カラムを真空オーブン内で乾燥させ)、SPE(シリカ、100g)で、DCM中0〜50%の(メタノール中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。サンプルを、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得た(1.75g、5.36mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=327。
【０３９３】
中間体206:1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(50mL)中の5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体205を参照、1.31g、4.01mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(2.75g、4.41mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で5晩撹拌した。さらなる45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(1.38g、2.21mmol)、続いてDMSO(10mL)を添加した。反応混合物を、室温でさらに7晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンして、灰白色の固体として標題化合物を得た(758mg、2.337mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+=325。
【０３９４】
中間体207:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
(4-(メチルアミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体1を参照、5.32g、29.2mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体71を参照、4.00g、29.2mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(15.25g、88mmol)を、エタノール(75mL)、水(37.5mL)中に溶解させ、14時間にわたって還流させた。それに関して、混合物は、200mLの飽和炭酸水素ナトリウム及び200mLの酢酸エチルの添加を通じて分配された。有機相を単離し、水性相を、200mLの酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させ、濾過して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(1.519g、5.64mmol)。LCMS(システムA):tRET=0.39分、MH+=270。
【０３９５】
中間体208:1-メチル-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(50mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体207を参照、1.88g、6.98mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(4.78g、7.68mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。DMSO(10mL)を添加し、反応混合物を、室温でさらに1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×100mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、暗褐色の固体として標題化合物を得た(655mg、2.451mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=268。
【０３９６】
中間体209:(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール
THF(30mL)中の、(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン(4.11mL、32.1mmol)、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2200mg、12.86mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(11.23mL、64.3mmol)の溶液を、脱気し、窒素下において60℃で夜通し加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機画分を単離し、水性層を、酢酸エチルを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のジクロロメタン中に溶解させ、SPE(シリカ、2×100g)で、シクロヘキサン中0〜70%のEtOAcというグラジエントを用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の固体として標題化合物を得た(2731mg)。LCMS(システムB):tRET=0.82分、MH+=267。
【０３９７】
中間体210:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(30mL)及び水(15mL)中の、(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体1を参照、2600mg、9.76mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体209を参照、1339mg、9.76mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(5100mg、29.3mmol)の溶液を、脱気した。この反応混合物を、窒素下において80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、次いで、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機画分を単離し、水性層を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量の、酢酸エチル中10%のメタノール中に溶解させた。この溶液を、2つのSPEカラム(100g、シリカ)にローディングし、生成物をカラムにローディングした溶媒を、留去させた。次いで、生成物を、EtOAc中0〜30%のEtOHというグラジエントを用いて溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た(1500mg)。LCMS(システムB):tRET=0.63分、MH+=354。
【０３９８】
中間体211:2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
45%の2-ヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(6603mg、10.61mmol)及び5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体210を参照、1500mg、4.24mmol)の懸濁液を、窒素下において室温で3日間撹拌した。反応混合物を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×75mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。この材料を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×75mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮し、真空下において7日間乾燥させて、淡い桃色の固体として標題化合物を得た(1487mg)。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=352。
【０３９９】
中間体212:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DMF(10mL)中の2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製例については中間体211を参照、700mg、1.992mmol)の溶液を、炭酸カリウム(551mg、3.98mmol)を用いて処理し、この反応混合物を、2時間撹拌した。ヨードメタン(0.149mL、2.390mmol)を添加し、混合物を夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×75mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。結果として得られたガムを、最小量の、EtOAc中10%のメタノール中に溶解させ、SPEカラム(50g、シリカ)にローディングした。生成物を、EtOAc中0〜30%のEtOHというグラジエントを用いて溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物を得た(451mg)。LCMS(システムA):tRET=0.73分、MH+=366。
【０４００】
中間体213:(S)-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
THF(10mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2g、11.69mmol)の溶液に、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン(1.851mL、17.53mmol)及びDIPEA(6.12mL、35.1mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波条件(初期高吸収設定)下において、120℃で30分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(3回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(1.4g、5.83mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.82分、MH+=241。
【０４０１】
中間体214:(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、0.881g、5.83mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(3.04g、17.48mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(S)-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体213を参照、1.4g、5.83mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と酢酸エチル(3回×150mL)との間で、その後、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(580mg、1.699mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=342
【０４０２】
中間体215:(S)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(25mL)中の(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体214を参照、577mg、1.690mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(1157mg、1.859mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で3晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(630mg、1.856mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.76分、MH+=340。
【０４０３】
中間体216:(R)-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
THF(40mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(5g、29.2mmol)の溶液に、(R)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩(5.50g、43.8mmol)及びDIPEA(22.96mL、131mmol)を添加し、この反応混合物を、60℃で夜通し加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(3回×250mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、2×100g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(1.7g、7.08mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.81分、MH+=241。
【０４０４】
中間体217:(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、0.629g、4.16mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.174g、12.49mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(R)-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体216を参照、1g、4.16mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、90℃で6時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と酢酸エチル(3回×150mL)との間で、その後、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエント、続いてシクロヘキサン中0〜100%の(EtOAc中25%のEtOH)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(393mg、1.151mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=342。
【０４０５】
中間体218:(R)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(25mL)中の(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体217を参照、390mg、1.142mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(782mg、1.257mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で3晩撹拌した。反応混合物を、3:1のクロロホルム:IPA(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、3:1のクロロホルム:IPA(200mL)中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した(3回×200mL)。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、およそ70%の純度で標題化合物を得た(554mg、1.632mmol、収率143%)。LCMS(システムB):tRET=0.76分、MH+=340。
【０４０６】
中間体219:(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール
(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミン(1.711mL、16.36mmol)を、THF(5mL)中に溶解させ、DIPEA(5.00mL、28.6mmol)及び(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1400mg、8.18mmol)を添加した。この反応混合物を、マイクロ波条件下において、125℃で2.5時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(2回×100mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のDCM中に溶解させ、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜65%のEtOAcというグラジエントを用いて溶出させることで精製した。最も純度の高い画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色のガムとして標題化合物を得た(1719mg)。LCMS(システムB):tRET=0.78分、MH+=253。
【０４０７】
中間体220:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体219を参照、1719mg、6.81mmol)を、エタノール(16.00mL)及び水(8mL)中に溶解させ、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1145mg、6.81mmol)を添加した。反応混合物を、それが反応温度(80℃)に達するまで、窒素下において加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(3559mg、20.44mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、10%のIPA/DCM(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、10%のIPA/DCMを用いて抽出した(2回×100mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のDCM中に溶解させ、SPE(100g、シリカ)で、EtOAc中0〜25%のEtOHというグラジエントを用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た(1189mg)。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=354。
【０４０８】
中間体221:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体220を参照、1189mg、3.36mmol)を、DCM(20mL)中に溶解させた。IBX(45重量%、安息香酸及びナフタル酸で安定化されている)(5234mg、8.41mmol)を添加し、この反応混合物を、3日間撹拌した。反応混合物を、10%のIPA/DCM(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、10%のIPA/DCMを用いて2回抽出した(2回×50mL)。有機画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)を用いて洗浄した。有機層を単離し、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、真空オーブン内に30分間置いて、白色の固体として標題化合物を得た(1271mg)。LCMS(システムB):tRET=0.73分、MH+=352。
【０４０９】
中間体222:(4-((1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
THF(80mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(16g、93mmol)の溶液に、1,3-ジメトキシプロパン-2-アミン(10g、84mmol)及びDIPEA(15mL、86mmol)を添加した。この混合物を、7つの部分に分け、マイクロ波条件下において、100℃で7時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチル(3回×500mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(750mL)との間で分配した。有機層を合わせ、飽和ブライン(500mL)を用いて洗浄し、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜80%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(12.0g、44.4mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.85分、MH+=271。より純度が低い画分を合わせ、留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(3.7g、13.69mmol)。LCMS(システムJ):tRET=0.85分、MH+=271。
【０４１０】
中間体223:5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(160mL)中の(4-((1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体222を参照、12g、44.4mmol)の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(27.5g、133mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、8.39g、55.5mmol)、続いて水を添加した。この反応混合物を、70℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で、体積がおよそ半分になるまで濃縮し、結果として得られた液体を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×300mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。この段階で、同様の反応(追加的な40%規模)からの粗製物質を添加した。サンプルを、DCM中にローディングし、SPE(シリカ、3×340g)で、シクロヘキサン中0〜100%の(EtOAc中25%のEtOH)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(7.5g、20.19mmol)。LCMS(システムJ):tRET=0.70分、MH+=372。
【０４１１】
中間体224:1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
DCM(400mL)中の5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体223を参照、7.5g、20.19mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(13.82g、22.21mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で3晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(400mL)をゆっくりと添加し、この混合物を、起泡が停止するまで撹拌した。有機層を除去し、水性層を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて再抽出した(2回×400mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(7.3g、19.76mmol)。LCMS(システムJ):tRET=0.81分、MH+=370。
【０４１２】
中間体225:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体226を参照)(600mg、1.633mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(693mg、1.633mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させ、窒素下において2時間撹拌した。その後、デスマーチンペルヨージナン(291mg、0.544mmol)を添加し、混合物を、さらに30分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)を添加し、混合物を25分間撹拌した後、夜通し静置させた。この混合物に、ジクロロメタン(25mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出し(25mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機相を、ブラインを用いて洗浄し(30mL×2回)、有機物を合わせ、疎水性フリットで乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(550mg、1.505mmol、収率92%)。LCMS(システムB):tRET=0.87分;MH+366。
【０４１３】
中間体226:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体227を参照、2.9g、10.89mmol)、1,5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、2.469g、16.34mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(5.69g、32.7mmol)を、エタノール(35mL)と共に、フラスコに添加した。この混合物を90℃に加熱し、15分間撹拌した。次いで、水(35mL)を添加し、混合物を、窒素下において20時間撹拌した。混合物を、室温に冷ました。次いで、混合物を、3:1のジクロロメタン:イソプロピルアルコール(100mL)と水(100mL)との間で分配し、相を分離させた。水性相を、3:1のジクロロメタン:イソプロピルアルコールで抽出し(100mL×2回)、有機物を合わせた。その後、有機相を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.99g、5.42mmol、収率49.7%)。LCMS(システムB):tRET=0.77分;MH+368。
【０４１４】
中間体227:(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.985g、11.60mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタンアミン(4.44mL、34.7mmol)を、THF(10mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.08mL、34.8mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。次いで、橙色の混合物を、酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)との間で分配した。相を分離させ、水性層を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(100mL)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、明橙色の固体として標題化合物が得られた。過剰に高い収率は、出発材料の秤量を誤ったためであろう。LCMS(システムB):tRET=0.92分;MH+267。
【０４１５】
中間体228:2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトアルデヒド
ジクロロメタン(10mL)中の5-(1-エチル-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体229を参照、100mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(143mg、0.34mmol)を少量ずつ添加した。この反応混合物を、窒素下において室温で4時間撹拌した。さらなる量のデスマーチンペルヨージナン(143mg、0.34mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加した。有機相を分離させ、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液を用いて洗浄し、乾燥させ、留去した。残留する標題化合物(99mg、0.305mmol、収率100%)を、さらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。100%の収率が推定された。LCMS(システムB):tRET=0.67分;M+18+344。
【０４１６】
中間体229:5-(1-エチル-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
DMF(3mL)中の、5-(1-エチル-5-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体230を参照、600mg、2.12mmol)、2-ブロモエタノール(291mg、165μL、2.33mmol)、及び炭酸カリウム(878mg、6.35mmol)の混合物を、80℃で3日間加熱した。この反応混合物を、室温に冷まし、酢酸エチル(25mL)と水(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜10%のエタノール/酢酸エチル]を行って、灰白色の固体として標題化合物を得た(105mg、0.321mmol、収率15.15%)。LCMS(システムB):tRET=0.66分;MH+328。
【０４１７】
中間体230:5-(1-エチル-5-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(20mL)及び水(10mL)中の、4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェノール(調製については中間体231を参照、950mg、5.21mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、985mg、6.52mmol)の混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム(2.72g、15.64mmol)を添加した。この反応混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、エタノールを留去した。残留物に、酢酸エチル(100mL)及び飽和NaHCO3溶液(50mL)を添加した。固体が形成された。この固体を濾過して取り出し、乾燥させて、無色の固体として標題化合物を得た(1.2g、4.24mmol、収率81%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分;MH+284。
【０４１８】
中間体231:4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェノール及び中間体232:3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール
ジクロロメタン(100mL)中の、4-アミノ-3-ニトロフェノール(5.06g、32.9mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(3.0g、26.3mmol)、及び酢酸(1.97g、1.88mL、32.9mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.71g、79mmol)を、5分間かけて添加した。完全に添加した後、反応混合物を、室温で24時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(100mL)を慎重に添加し(ガスが発生した)、混合物を、室温で30分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(3回×50mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜15%のエタノール/酢酸エチル]を行って、以下を得た。
橙色の固体として、4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェノール(950mg、5.21mmol、収率19.84%)(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと出発材料との反応によって形成された、アセトアニリドの還元に由来する、予期しない生成物)。LCMS(システムA):tRET=0.87分;MH+183。さらに、橙色の固体として、N31507-32-A3、3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール(450mg、1.784mmol、収率6.79%)。LCMS(システムA):tRET=0.85分;MH+253。
【０４１９】
中間体233:(R)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体234を参照、500mg、1.527mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(648mg、1.527mmol)に、ジクロロメタン(DCM)(20mL)を添加した。混合物を、窒素下において20時間撹拌した。LCMSは、出発材料が残っていることを示したため、デスマーチンペルヨージナン(65mg、0.157mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。この混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)を添加し、これを30分間撹拌した。その後、ジクロロメタン(80mL)を添加し、相を分離させた。次いで、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(100mL×2回)。次いで、合わせた有機物を、ブライン(100mL)を用いて洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、黄色の固体として標題化合物を得た(460mg、1.414mmol、収率93%)。LCMS(システムA):tRET=0.65分;MH+326。
【０４２０】
中間体234:(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(R)-2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-1-オール(調製については中間体235を参照、1.902g、8.41mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.906g、12.61mmol)を、エタノール(30mL)及び水(15mL)中に溶解させ、15分間90℃で加熱した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(4.39g、25.2mmol)を添加し、この混合物を、窒素下において20時間撹拌した。その後、混合物を、室温に冷ました。次いで、混合物を、2:1のジクロロメタン:イソプロパノール(75mL)と水(70mL)との間で分配した。相を分離させ、水性相を、2:1のジクロロメタン:イソプロパノールを用いて抽出した(75mL×2回)。次いで、有機物を疎水性フリットで乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、黄色の油が得られ、この油を、ジクロロメタン中に溶解させ、SNAP 100gシリカカラムにローディングした。これを、0%〜30%のエタノール/酢酸エチルというグラジエントを実行して溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、白色の固体として標題化合物を得た(1.139g、3.48mmol、収率41.4%)。LCMS(システムB):tRET=0.58分;MH+328。
【０４２１】
中間体235:(R)-2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-1-オール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.5g、8.77mmol)及び(R)-2-アミノプロパン-1-オール(2.047mL、26.3mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.59mL、26.3mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。その後、この橙色の混合物を、酢酸エチル(80mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(80mL)との間で分配し、相を分離させた。次いで、水性相を、酢酸エチルを用いて抽出し(80mL×2回)、有機物を合わせた。その後、有機相を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、次いで、溶媒を真空中で除去して、橙色/赤色の固体として標題化合物を得た(1.904g、8.41mmol、収率96%)。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+227。
【０４２２】
中間体236:(S)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体237を参照、808mg、2.468mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(1047mg、2.468mmol)を、DCM(30mL)中に溶解させ、この混合物を、3時間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(104.7mg、0.247mmol)を添加した。次いで、混合物を夜通し撹拌した後、次いで、水酸化ナトリウム溶液(2M、5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を3時間撹拌した。この混合物に、ジクロロメタン(60mL)及び水(60mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタン(60mL)を用いて3回抽出し、有機物を合わせた。次いで、合わせた有機物を、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、黄色の固体として標題化合物が得られた(592mg、1.82mmol、74%)。LCMS(システムB):tRET=0.64分;MH+326。
【０４２３】
中間体237:(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-1-オール(調製については中間体238を参照、1.8g、7.96mmol)、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.323g、8.75mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(4.16g、23.87mmol)を、エタノール(30mL)及び水(15mL)中に溶解させ、この混合物を、20時間90℃で加熱した。次いで、混合物を、ジクロロメタン:イソプロパノール(2:1、100mL)と水(100mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタン:イソプロパノール(2:1、100mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせ、乾燥させた。次いで、溶媒を真空中で除去した。その後、残留物を、ジクロロメタン中に溶解させ、Biotage SNAP 100gシリカカラムにローディングし、0%〜25%のエタノール/酢酸エチルというグラジエントを用いて溶出させた。次いで、適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。これにより、白色の固体として標題化合物が得られた(808mg、2.468mmol、収率31.0%)。LCMS(システムA):tRET=0.40分;MH+328。
【０４２４】
中間体238:(S)-2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-1-オール
4-フルオロ-3-(ニトロフェニル)メタノール(2g、11.69mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)及びDIPEA(6.12mL、35.1mmol)中に溶解させ、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(2.73mL、35.1mmol)を添加した。この混合物を、マイクロ波反応器において、1時間120℃で加熱した。次いで、橙色の混合物を、酢酸エチル(80mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(80mL)との間で分配した。その後、相を分離させた後、水性相を、酢酸エチル(80mL)を用いて2回抽出した。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。この油に、シクロヘキサンを添加し、混合物を16時間静置させた。次いで、混合物を2.5時間撹拌した後、溶媒をデカントした。次いで、混合物を、ジクロロメタン/メタノール中に溶解させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、赤色/橙色の油として標題化合物が得られた(1.8g、7.96mmol、収率68.1%)。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+328。
【０４２５】
中間体239:2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)オキシ)アセトアルデヒド
ジクロロメタン(25mL)中の5-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体240を参照、700mg、1.76mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.12g、2.64mmol)を少量ずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を、室温で24時間撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×20mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3溶液(20mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、淡褐色の油として標題化合物を得た(696mg、1.761mmol、収率100%)。LCMS(システムB):tRET=0.57分;M+18+ 414。
【０４２６】
中間体240:5-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
乾燥DMF(15mL)中の、5-(6-ヒドロキシ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体241を参照、2.0g、5.66mmol)、2-ブロモエタノール(778mg、442μL、6.22mmol)、及び炭酸カリウム(2.346g、16.98mmol)の混合物を、110℃で24時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷ました後、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した(3回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[5〜25%のエタノール/酢酸エチル]を行って、無色の固体として標題化合物を得た(720mg、1.811mmol、収率32.0%)。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+398。
【０４２７】
中間体241:5-(6-ヒドロキシ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(50mL)及び水(25mL)中の、4-ニトロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール(調製については中間体242を参照、3.4g、13.48mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、2.45g、16.21mmol)の撹拌混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム(7.04g、40.4mmol)を少量ずつ添加した。完全に添加した後、この反応混合物を、4時間還流させた。反応混合物を冷却し、エタノールを留去した。残留物を、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した(3回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[5〜20%のエタノール/酢酸エチル]を行って、無色の固体として標題化合物を得た(3.77g、10.67mmol、収率79%)。LCMS(システムB):tRET=0.61分;MH+354。
【０４２８】
中間体242:4-ニトロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール
ジオキサン(50mL)中の、3-フルオロ-4-ニトロフェノール(3.0g、19.1mmol)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(3.30g、28.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(3.70g、5.0mL、28.6mmol)の混合物を、3時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を留去した。残留物にクロマトグラフィー[50〜75%の酢酸エチル/シクロヘキサン]を行って、橙色の固体として標題化合物を得た(3.42g、13.56mmol、収率71.0%)。LCMS(システムA):tRET=0.86分;MH+253。
【０４２９】
中間体243:5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.726g、11.42mmol)、2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)エタノール(調製については中間体244を参照、2.203g、10.38mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(5.42g、31.1mmol)を、エタノール(30mL)及び水(15mL)中に溶解させ、90℃で48時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷ました後、3:1のDCM/イソプロパノール(100mL)及び水(100mL)を添加した。相を分離させた後、水性相を、3:1のDCM/イソプロパノール(100mL)を用いて2回抽出した。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。その後、生成された黄色の残留物を、Biotage SNAP 100gシリカカラムにローディングして、0%〜25%のエタノール/酢酸エチルを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。これにより、白色の固体として標題化合物が得られた(975mg、3.11mmol、収率30.0%)。LCMS(システムB):tRET=0.57分;MH+314。
【０４３０】
中間体244:2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)エタノール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2g、11.69mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解させた後、2-アミノエタノール(2.120mL、35.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.12mL、35.1mmol)を添加した。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。LCMSによる分析が、出発材料の存在を示し、サンプルを、マイクロ波反応器において、120℃で30分間加熱した。次いで、混合物を、酢酸エチル(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(75mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、酢酸エチル(75mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせ、保持した。次いで、水性相を、イソプロパノール/ジクロロメタンの1:1混合物(75mL)を用いて抽出し、有機相を、先の有機物と合わせた。有機物を疎水性フリットで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、橙色/赤色の固体として標題化合物が得られた(2.203g、10.38mmol、収率89%)。LCMS(システムA):tRET=0.57分;MH+213。
【０４３１】
中間体245:2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体246を参照、1046mg、2.96mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(1255mg、2.96mmol)に、ジクロロメタン(20mL)を添加し、この混合物を20時間撹拌した。この褐色の混合物をLCMSで分析したところ、出発材料の存在が示されたため、デスマーチンペルヨージナン(126mg、0.296mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。この混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及びジクロロメタン(80mL)を添加し、相を分離させた。次いで、有機物を、ジクロロメタン(100mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせた。次いで、有機物を、ブライン(100mL)を用いて洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、灰白色の固体として粗製の標題化合物を生成した(1.2g、3.41mmol、収率115%)が、デスマーチンペルヨージナンの残留物が残っているという、ある証拠が存在した。生成物は中間体であるため、精製は試みなかった。化合物は、薄い褐色の固体として現れた。LCMS(システムA):tRET=0.76分;MH+=352。
【０４３２】
中間体246:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体227を参照、2.7g、10.14mmol)及び5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、1.808g、13.18mmol)を、エタノール(35mL)及び水(35.0mL)中に溶解させ、90℃に加熱した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(5.30g、30.4mmol)を添加し、この混合物を、20時間撹拌した。混合物を、室温に冷ました後、3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(160mL)と炭酸水素ナトリウム(160mL)との間で分配し、相を分離させた。次いで、有機相を、3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(160mL)を用いて2回抽出した。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、黄色の残留物が得られ、この残留物は、空気中で静置させた結果、固体化した。このサンプルを、25%のエタノール/酢酸エチル中に溶解させるよう試みたが、この固体は極めて不溶性であった。そこで、この混合物を、重力の下で濾過し、残留物を、25%のエタノール/酢酸エチルを用いて洗浄した。この固体を空気中で乾燥させた後、40℃の真空オーブン内でさらに1時間乾燥させて、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.05g、2.97mmol、収率29.3%)。LCMS(システムA):tRET=0.52分;MH+354。
【０４３３】
中間体247:(S)-2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトアルデヒド
ジクロロメタン(10mL)中の(S)-5-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体248を参照、140mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(320mg、0.75mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(139mg、0.377mmol、収率100%)。定量的収率が推定され、さらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。LCMS(システムB):tRET=0.66分;M+18+ 388。
【０４３４】
中間体248:(S)-5-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
DMF(50mL)中の、(S)-5-(5-ヒドロキシ-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体249を参照、1.25g、3.82mmol)、2-ブロモエタノール(525mg、298μL、4.2mmol)、及び炭酸カリウム(1.58g、11.45mmol)の混合物を、130℃で48時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(50mL)中に懸濁させ、「セライト」を通して濾過した。濾液から溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[10〜25%のエタノール/酢酸エチル]で精製して、黄色のガムとして標題化合物を得た(140mg、0.377mmol、収率9.87%)。LCMS(システムB):tRET=0.75分;MH+372。
【０４３５】
中間体249:(S)-5-(5-ヒドロキシ-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(30mL)及び水(15mL)中の、(S)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェノール(調製については中間体250を参照、1.3g、5.75mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、N-Meピリドンアルデヒド、1.04g、6.90mmol)の溶液を、亜ジチオン酸ナトリウム(3.00g、17.24mmol)を5分間にわたって少量ずつ添加することで処理した。完全に添加した後、この反応混合物を、4時間還流させた。反応混合物を、室温に冷ました。エタノールを留去した。残留物を、酢酸エチル(50mL)と水(25mL)との間で分配した。有機相を分離させた。水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した(2回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[5〜20%のエタノール/酢酸エチル]を行って、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.27g、3.88mmol、収率67.5%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分;MH+328。
【０４３６】
中間体250:(S)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェノール
ジオキサン(10mL)中の、4-フルオロ-3-ニトロフェノール(1.0g、6.37mmol)、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン(1.13g、1.35mL、12.73mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.65g、2.22mL、12.73mmol)の混合物を、2時間還流させた。溶媒を留去し、残留物を、N-メチル-2-ピロリドン(10mL)中に溶解させた。混合物を、マイクロ波で、180℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と水(25mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水を用いて洗浄し(2回×25mL)、乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜40%の酢酸エチル/シクロヘキサン]を行って、橙色の固体として標題化合物を得た(1.31g、5.79mmol、収率91%)。LCMS(システムA):tRET=0.89分;MH+=227。
【０４３７】
中間体251:2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(エナンチオマー1、未知の配置の単一のエナンチオマー)
ジクロロメタン(10mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(エナンチオマー1、調製については中間体252を参照、250mg、0.74mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(625mg、1.47mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3溶液(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(249mg、0.737mmol、収率100%)。定量的収率が推定された。LCMS(システムB):tRET=0.67分;MH+338。
【０４３８】
中間体252:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(エナンチオマー1)及び中間体253:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(エナンチオマー2)
中間体254のキラル分離:
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した(40%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100、カラム内径4.6mm×25cm Chiralpak IA)
分取方法:およそ2.25gを12mLのEtOH中に溶解させ、加熱した。注入;2mLの溶液をカラムに注入した(40%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100、カラム30mm×25cm Chiralpak IA)
中間体252(エナンチオマー1)、Rt=11.5分。UVによるeeは99%超(>99% ee)。
中間体253(エナンチオマー2)、Rt=16.5分。UVによるeeは99%超(>99% ee)。
【０４３９】
中間体254:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(60mL)及び水(30mL)中の、(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体219を参照、3.7g、14.67mmol)及び5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、2.51g、15.56mmol)の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム(7.66g、44.0mmol)を3回に分けて添加した。この反応混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、エタノールを留去した。混合物を、DCM:iPrOH(3:1、150mL)とNaHCO3(100mL)との間で分配した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×150mL)を用いて抽出した。合わせた有機相に、疎水性フリットを通過させ、留去して、淡黄色の油を得た。このサンプルを、20%のMeOH/DCM中にローディングし、SNAP 100gシリカカラムにおけるクロマトグラフィー(Biotage SP4)で、10〜20%のMeOH/DCMというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、乾燥させて、淡黄色の油として標題化合物を得た(2.37g、6.98mmol、48%)。LCMS(システムC):tRET=0.42分;MH+340。
【０４４０】
中間体255:2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(エナンチオマー2)
ジクロロメタン(10mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(エナンチオマー2、調製については中間体253を参照、250mg、0.74mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(625mg、1.47mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3溶液(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(249mg、0.737mmol、収率100%)。定量的収率が推定された。さらなる精製なしに、次のステップにおいて使用した。LCMS(システムB):tRET=0.67分;MH+338。
【０４４１】
中間体256:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体257を参照、2.153g、6.31mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中に溶解させた後、デスマーチンペルヨージナン(2.67g、6.31mmol)を添加した。混合物を、窒素下において1時間撹拌した。混合物に、炭酸水素ナトリウム(200mL)及びジクロロメタン(200mL)を添加した。この混合物を、1.5時間撹拌した後、相分離を試みた。分離からの有機物を保持した。2MのHCl(100mL)を添加した。有機相を分離させ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、褐色の残留物、粗製の標題化合物が得られた。LC-MS純度は、〜45%であった。LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+340。
【０４４２】
中間体257:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(4-((2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体258を参照、2.8152g、11.72mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.948g、12.89mmol)を、エタノール(50mL)及び水(25mL)中に溶解させ、窒素下において、1時間90℃で加熱した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(8.16g、46.9mmol)を添加し、この混合物を、窒素下において、90℃で1.5時間撹拌した。次いで、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)と3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(100mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(100mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせた後、疎水性フリットで乾燥させた。次いで、溶媒を真空中で除去すると、黄色の残留物が残った。残留物を、ジクロロメタン中に溶解させ、2つの部分に分け、2つのBiotage SNAP 100gシリカカラムにローディングした。各カラムを、0%〜25%のエタノール/酢酸エチルというグラジエントを実行して溶出させた。次いで、適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。これにより、褐色の固体として標題化合物が得られた(2.1253g、6.23mmol、収率53.1%)。LCMS(システムA):tRET=0.48分;MH+342。
【０４４３】
中間体258:(4-((2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2.72g、15.89mmol)、2-メトキシプロパン-1-アミン,塩酸塩(2.99g、23.84mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(13.88mL、79mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に添加し、2つの等量の部分に分けた。各部分を、20mLのマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波反応器において、1時間120℃で加熱した。出発材料が依然として存在したため、サンプルを、マイクロ波反応器において、120℃で30分間加熱した。混合物を合わせ、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配した。次いで、水性相を、酢酸エチル(150mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、赤色の油を得た。この油を、ジクロロメタン中に溶解させ、2つのBiotage SNAP 100gシリカカラムにローディングした。各カラムを、10%〜50%の酢酸エチル/シクロヘキサンというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせて、橙色の固体として標題化合物を得た(2.8152g、11.72mmol、収率73.7%)。LCMS(システムA):tRET=0.82分;MH+241。
【０４４４】
中間体259:5-(5-ヒドロキシ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール(調製については中間体232を参照、3.68g、14.59mmol)、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、2.205g、14.59mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(7.62g、43.8mmol)を、窒素下において、エタノール(64.8mL)中で撹拌した。水(32.4mL)を添加し、この反応混合物を、窒素下において、90℃で夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で、その体積の1/3になるまで濃縮した。残留物をDCM中に取り、水を用いて洗浄した。有機物を、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。赤色の固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル中0〜25%のEtOHを用いて溶出させることで精製した。画分を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た(3.48g)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=354。
【０４４５】
中間体260:5-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
乾燥DMF(7.07mL)中の、5-(5-ヒドロキシ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体259を参照、0.75g、2.122mmol)、2-ブロモエタノール(0.318g、2.55mmol)、及びK2CO3(0.880g、6.37mmol)を、窒素下において、120℃で撹拌した。18時間後、2-ブロモエタノール(0.318g、2.55mmol)を添加し、反応混合物を、7時間120℃で撹拌した。混合物を、室温に冷ました。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離させた。有機物を、水を用いて洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル中5〜25%のエタノールを用いて溶出させることで精製して、白色の固体として標題化合物を得た(0.18g)。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=398。
【０４４６】
中間体261:2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトアルデヒド
5-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体260を参照、0.18g、0.453mmol)を、窒素雰囲気下において、DCM(8mL)中に溶解させた。デスマーチンペルヨージナン(0.288g、0.679mmol)を添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、この混合物を、室温で15分間撹拌した。混合物を、DCMを用いて希釈し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出した。有機物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、相分離器を通して乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として標題化合物を得た。この粗製物質に対して、さらなる実験を実行した。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=396。
【０４４７】
中間体262:(2S,3R)-イソプロピル2-(2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド)-3-ヒドロキシブタノエート
酢酸エチル(45mL)中の、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(2g、10.04mmol)、(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩(調製については中間体31を参照、4.02g、12.05mmol)、ピリジン(2.437mL、30.1mmol)、及びn-プロピルホスホン酸無水物、環状トリマー(8.88mL、15.07mmol)を、室温で夜通し撹拌した。ピリジン(2.437mL、30.1mmol)を添加し、反応混合物を、室温で18時間さらに撹拌した。この反応混合物を、水を用いて希釈した。層を分離させた。水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機物を、ブライン、次いで水を用いて洗浄し、相分離器で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル中0〜10%のエタノールを用いて溶出させることで精製した。画分を濃縮して、標題化合物を得た(収率31%)。LCMS(システムB):tRET=0.90分、MH+=343。
【０４４８】
以下の中間体を、中間体262と同様の様式で調製した。
【０４４９】
【表１２】
0006419990.tif 000067
【０４５０】
中間体264:(2S,3R)-イソプロピル3-ヒドロキシ-2-(2-(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)アセトアミド)ブタノエート
THF(40mL)中の、(2S,3R)-イソプロピル2-(2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体262を参照、1.51g、4.41mmol)、DIPEA(2.311mL、13.23mmol)、及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.762g、6.62mmol)を、窒素下において、60℃で夜通し撹拌した。DIPEA(2.311mL、13.23mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.2mL)を添加し、この反応混合物を、60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM中に取り、水を用いて洗浄した。有機物を、相分離器で乾燥させ、濃縮して、橙色の油を得た。この油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、シクロヘキサン中25〜100%の酢酸エチルを用いて溶出させることで精製した。画分を濃縮して、標題化合物を得た(収率58%)。
LCMS(システムB):tRET=0.95分、MH+=438。
【０４５１】
以下の中間体を、中間体264と同様の方法で調製した。
【０４５２】
【表１３】
0006419990.tif 000068
【０４５３】
中間体266:1,3-ジメチル-5-(5-(オキシラン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体116を参照、0.100g、0.274mmol)、ヨウ化トリメチルスルホニウム(0.057g、0.279mmol)、及び水酸化カリウム(0.092g、1.642mmol)を、アセトニトリル(2.72mL)及び水(0.014mL)中で、窒素下において、65℃で4時間撹拌した。この反応物を室温まで冷まし、酢酸エチル及び水を用いて希釈した。有機物を、炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄した。その後、有機物を、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た(収率49%)。LCMS(システムB):tRET=0.79分、MH+=389。
【０４５４】
中間体267:(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-((((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-イソプロポキシ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体126を参照、100mg、0.22mmol)及び(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製については中間体31を参照、86mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、0.33mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、夜通し撹拌した。さらなる(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(86mg、0.26mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、0.33mmol)を添加し、この懸濁液を、2時間撹拌した。反応混合物を、MeOHを用いて可溶化し、5gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH、その後メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を、無色のガムになるまで真空中で留去し、MDAP(方法B)で精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、白色の発泡体として標題化合物を得た(29mg)。LCMS(システムC):tRET=0.66分、MH+=610。
【０４５５】
中間体268:(R)-tert-ブチル3-((6-((((2S,3R)-1-(tert-ブトキシ)-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体126を参照、50mg、0.11mmol)及び(2S,3R)-tert-ブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート.HCl(28mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46mg、0.22mmol)を添加した。反応混合物を夜通し撹拌した。(2S,3R)-tert-ブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(28mg、0.13mmol)を添加し、結果として得られた懸濁液を、2時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46mg、0.22mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、1時間撹拌した。この懸濁液を、MeOHを用いて可溶化し、5gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH、その後メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を、無色のガムになるまで真空中で留去し、MDAP(方法B)で精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、白色の発泡体として標題化合物を得た(20mg)。
LCMS(システムC):tRET=0.69分、MH+=624。
【０４５６】
中間体269:(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-((((S)-1-イソプロポキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体128を参照、70mg、0.151mmol)を、DCM(3mL)中に溶解させ、(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製については中間体65を参照、N31501-74-A2、100mg、0.301mmol)を添加した。懸濁液を、窒素流の下で、1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(63.9mg、0.301mmol)を添加し、反応混合物を、室温で23時間撹拌した。(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(49.9mg、0.151mmol)を添加し、30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.9mg、0.151mmol)を添加した。この混合物を、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を、DCM(20mL)を用いて希釈し、NaHCO3(20mL)を添加した。分離した水性相を、DCMを用いて抽出した(3回×20mL)。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、留去して、黄色の固体として粗生成物(124mg)を得た。サンプルを、2mLのMeOH中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を乾燥させて、黄色がかった橙色の固体として標題化合物を得た(65mg)。LCMS(システムB):tRET=1.30分、MH+=608。
【０４５７】
中間体270:(S)-tert-ブチル3-((5-(((1-(シクロペンチルオキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)メチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、(S)-tert-ブチル3-(((4-(((1-(シクロペンチルオキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)メチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(調製については中間体271を参照、355mg、0.684mmol)、THF(12mL)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、94mg、0.684mmol)、及び水(3mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(417mg、2.396mmol)の溶液を入れた。バイアルに蓋をして、混合物を、初期標準を用いて、マイクロ波で、5時間100℃で加熱した。有機溶媒を、真空中で除去し、エタノール(12mL)と置き換えた。バイアルに蓋をして、混合物を、マイクロ波で、全体で5時間、100℃で加熱した。この混合物を、EtOAc及び水を用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機物について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。この油をジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサン、その後15カラム容量にわたる0〜20%のMeOH-DCMというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、黄色の油として標題化合物を得た(60mg、0.099mmol、収率14.47%)。LCMS(システムA):tRET=0.88分;MH+606。
【０４５８】
中間体271:(S)-tert-ブチル3-(((4-(((1-(シクロペンチルオキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)メチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
丸底フラスコに、(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体137を参照、230mg、0.653mmol)、アセトニトリル(10mL)、炭酸カリウム(180mg、1.305mmol)、及びtert-ブチル3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(146mg、0.783mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、混合物を、窒素ブランケットの下、1週間80℃で温めた。この混合物を、水及び酢酸エチルを用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機物を、ブラインを用いて洗浄した。有機物について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、橙色の油を得た。この油をジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカ(Si)で、15カラム容量にわたる0〜40%の酢酸エチル-シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(355mg、0.684mmol、収率105%)。LCMS(システムA):tRET=1.07分;MH+519。
【０４５９】
中間体272:(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-((((S)-1-イソプロポキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製例については中間体130を参照、500mg、1.076mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(10mL)中の(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエートフェニルメタンスルホン酸塩(調製については中間体65を参照、713mg、2.153mmol)の溶液に添加した。結果として得られた溶液を、夜通し撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(684mg、3.23mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、1時間撹拌した。MeOH(10mL)を添加し、結果として得られた溶液を、10gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH(50mL)、その後メタノール中2Mのアンモニア(50mL)を用いて溶出させた。塩基性の画分を、褐色のガムになるまで真空中で留去した。このガムを、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、DCM:メタノール中2Mのアンモニア(0〜5%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、標題化合物を得た。反応の全収率は28%であった。LCMS(システムC):tRET=0.75分、MH+=608。
【０４６０】
中間体273:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体90を参照、931mg、3.29mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(52mL)中に溶解させた。この撹拌溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(2249mg、3.61mmol)を添加した。この混合物を、窒素下において、室温で2.5時間撹拌し、次いで、撹拌溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン  1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(1394mg、3.29mmol)を、少量ずつ添加した。この混合物を、室温で夜通し撹拌した。次いで、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配し、相を分離させ、水性相を、ジクロロメタンを用いて2回抽出した(100mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。この残留物に、数mLのジクロロメタン、続いて数mLの2MのNaOHを添加し、この溶液を15分間撹拌した。次いで、混合物を、ジクロロメタン(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)との間で分配し、いかなる沈殿した固体も有機相に入らないように注意しながら、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタンを用いて2回洗浄し(2回×50mL)、有機物を合わせた。次いで、この溶液を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶液を真空下で除去して、淡黄色の固体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(438mg、1.557mmol、収率47.4%)を生成した。沈殿した固体を濾過で単離し、吸引の下で乾燥して、淡褐色の固体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒドのさらなるバッチ(200mg、0.710mmol、収率21.6%)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+=282。
【０４６１】
中間体274:1-エチル-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体91を参照、722mg、2.319mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させ、次いで、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(983mg、2.319mmol)を用いて処理した。この溶液を、窒素下において1時間撹拌した後、2MのNaOH(15mL)を添加し、混合物が透明になるまで(15分間)溶液を撹拌した。次いで、混合物を、ジクロロメタン(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性層を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて2回洗浄し(150mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その後、残留物を、以下の方法を用いて、自動化クロマトグラフィーを用いて精製した。2カラム容量の100%の酢酸エチル、15カラム容量にわたる酢酸エチル中0%〜25%のエタノール、次いで2カラム容量にわたる酢酸エチル中25%のエタノール。その後、適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(718.7mg、2.323mmol、収率100%)を得た。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=310。
【０４６２】
中間体275:2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
ジクロロメタン(2mL)中の塩化オキサリル(0.124ml、1.411mmol)の溶液を、アセトン/ドライアイス浴中で、-78℃に冷却した。これに、ジクロロメタン(3mL)中のDMSO(0.213ml、3.01mmol)の溶液を添加し、この混合物を、-78℃で10分間撹拌した。ジクロロメタン(5mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(400mg、1.086mmol、調製については中間体150を参照)の懸濁液を添加し、この反応混合物を、-78℃で2時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(1.059ml、7.60mmol)を添加し、反応混合物を、室温まで温めた。これを、窒素下において、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)とDCM(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(3回×40mL)、次いで、DCM中25%のメタノールを用いて抽出した(2回×40mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、無色のガムを得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、20カラム容量にわたる0〜20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムを得た。生成物を含有する、より純度の低い画分を別個に合わせ、溶媒を減圧下で除去した。この純度の低い粗製サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、20カラム容量にわたる4〜16%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって16%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで再精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。これを、先ほどの精製からの純粋なサンプルと合わせ、淡黄色の固体として、粗生成物2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(137.8mg、0.376mmol、収率34.6%)を得た。このサンプルをジクロロメタン/メタノール中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、20カラム容量にわたる10〜25%のメタノール-クロロホルムというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって25%のメタノール-クロロホルムで保持することで再精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(53.6mg、0.146mmol、収率13.47%)。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=367。
【０４６３】
中間体276:(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩
シクロヘキサン(150mL)中の(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(15g、143mmol)の懸濁液に、シクロペンタノール(98g、1142mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(32.0g、186mmol)を室温で添加した。反応混合物を、100℃で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で留去して、褐色の油として粗生成物を得た。この褐色の油を冷まし、結果として得られた結晶を濾過し、EtOAc(50mL)を用いて洗浄して、白色の固体として(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩を得た(38g、110mmol、収率77%)。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.28 (3H, br. s.), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.55 (1H, br. s.), 5.19 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J=11.4, 3.8 Hz), 3.73 (1H, dd, J=11.4, 2.8 Hz), 2.29 (3H, s), 1.93 - 1.78 (2H, m), 1.67 (4H, d, J=5.6 Hz), 1.63 - 1.50 (2H, m)。
【０４６４】
中間体277:(S)-シクロペンチル2-アミノプロパノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩
丸底フラスコに、(S)-2-アミノプロパン酸(20g、224mmol)、シクロヘキサン(101mL)、トシル酸一水和物(55.5g、292mmol)、及びシクロペンタノール(166ml、1836mmol)を入れた。ディーンスターク凝縮器を備え付け、混合物を110℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、溶媒を真空中で留去して、褐色の液体として粗生成物を得た。粗生成物を、最小量の高温のEtOAc(20mL)中に溶解させた。この溶液を冷まし、結果として得られた結晶を濾過し、少量のEtOAcを用いて洗浄し(10mL×3回)、油真空で乾燥させて、白色の固体として(S)-シクロペンチル2-アミノプロパノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩を得た(58g、174mmol、収率78%)。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.23 (3H, br. s.), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.18 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.05 (1H, q, J=6.7 Hz), 2.29 (3H, s), 1.92 - 1.79 (2H, m), 1.72 - 1.53 (6H, m), 1.36 (3H, d, J=7.3 Hz)。
【０４６５】
中間体278:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体243を参照、975mg、3.11mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(660mg、1.556mmol)に、ジクロロメタン(40mL)を添加した。この混合物を1.5時間撹拌した後、デスマーチンペルヨージナン(660mg、1.556mmol)を添加した。混合物を、さらに18時間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(66mg、0.156mmol)を添加し、2時間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(66mg、0.156mmol)を添加し、2時間撹拌した。その後、デスマーチンペルヨージナン(75mg、0.38mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。この混合物に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、混合物が透明になるまで、混合物を10分間撹拌した。次いで、水(20mL)及びジクロロメタン(60mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出し(100mL×2回)、有機相を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた。次いで、溶媒を真空中で除去した。これにより、灰白色の固体、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(675mg、2.168mmol、収率69.7%)が得られた。LCMS(システムA):tRET=0.53分;MH+312。
【０４６６】
中間体279:(S)-(R)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
DMF(5mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(1.0g、4.60mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.19g、1.608mL、9.21mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(846mg、5.52mmol)、EDC(1.06g、5.53mmol)、及び(R)-1-メトキシプロパン-2-オール(1.037g、1.127mL、11.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3(15mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(15mL)、水(15mL)、及びブライン(15mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.2g、収率90%)。1H NMR (CDCl3): δ 0.89 (m, 3 H), 0.96 (m, 3 H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9H), 2.16 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.13 (m, 1H)。
【０４６７】
中間体280:(S)-(R)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエート,塩酸塩
(S)-(R)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体279を参照、1.15g、3.97mmol)を、酢酸エチル(2mL)中に溶解させた。この溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(425mg、収率47.4%)。1H NMR (CDCl3): δ 1.15 (m, 6 H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.47 (m, 2 H), 3.95(m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 8.79 (m, 3H)。
【０４６８】
中間体281:(S)-シクロペンチル2-アミノペンタノエート塩酸塩
(S)-2-アミノペンタン酸(2.5g、21.34mmol)を、シクロペンタノール(30mL)に添加し、この懸濁液を、ドライアイス/アセトン浴を用いて-5℃にした。この温度で10分間撹拌した後、塩化チオニル(3.58mL、49.1mmol)を滴加した。この懸濁液を、撹拌したままで、室温に温めた。次いで、懸濁液を、この温度で18時間撹拌した。反応混合物を、60℃まで温め、この温度で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶させ、濾過し、洗浄し、乾燥させて、白色の固体として標題生成物を得た(2.62g、収率86%)。1H NMR (d6-DMSO): δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.31 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.67 (m, 8 H), 1.86 (m, 2 H), 3.91(m, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 8.49 (m, 3H)。
【０４６９】
中間体282:(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(5.07g、3.91mL、57.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.73g、9.50mmol、収率83%)。1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3 H) 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1 H) 3.83 - 3.97 (m, 3 H) 5.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 5.27 - 5.43 (m, 1 H)。
【０４７０】
中間体283:(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中の(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製例については中間体282を参照、2.73g、9.50mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテルを用いて倍散を試みたが、固体は得られなかった。溶媒を留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.98g、8.85mmol、収率93%)。室温で数日間静置させると、サンプルが固体化した。1H NMR (d6-DMSO): δ 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 2 H) 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 5 H) 5.33 - 5.37 (m, 1 H) 8.70 (br.s., 3 H)。
【０４７１】
中間体284:(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
固体の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(48.27g、189mmol)を、水(200mL)及び1,4-ジオキサン(500mL)中の炭酸水素ナトリウム(15.89g、189mmol)の溶液中に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(43.9mL、189mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を、25℃で夜通し撹拌した。反応混合物を留去し、残留物を、水(500mL)とエーテル(500mL)との間で分配した。次いで、水性部分に、飽和KHSO4を添加してpH=4に調整し、酢酸エチル(3回×500mL)及び飽和ブライン(500mL)を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(40g、113mmol、収率60%)。1H NMR (CDCl3): δ 1.38, 1.60 (2 x s, 計18 H) 3.16, 3.25 (2 x m, 計2 H) 4.48 (m, 1 H) 5.54 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H)。
【０４７２】
中間体285:(S)-tert-ブチル4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロペンチルオキシ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
DCM(200mL)中の、(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(調製例については中間体284を参照、40g、1126mmol)及びシクロペンタノール(97g、1126mmol)の溶液に、DCC(232g、1126mmol)及びDMAP(13.75g、113mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃で夜通し撹拌した。反応物を、分液漏斗を通して濾過し、ジクロロメタン(DCM)(200mL)を用いてすすぎ、濾液を収集した。この濾液を、水(200mL)、飽和ブライン(200mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で留去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムに加え、Hex/EtOAc=4:1を用いて溶出させた。収集した画分:褐色の油としての標題化合物(36g、851mmol、収率75.6%)。1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9 H) 1.59 - 1.71 (m, 11 H), 1.8 (m, 6 H) 3.05 (d, 2 H) 4.52 (m, 1 H) 5.21 (m, 1 H) 5.70 (d, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H)。
【０４７３】
中間体286:(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート二塩酸塩
固体の(S)-tert-ブチル4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロペンチルオキシ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(調製例については中間体285を参照、36g、52.7mmol)に、酢酸エチル中4Mの塩酸(400ml、1600mmol)を添加した。反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。ジオキサン中の塩酸(400mL)のさらなる添加を行い、反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、結果として得られた固体を、分液漏斗を通して濾過し、酢酸エチル(25mL)を用いてすすぎ、白色の固体として標題化合物を収集した(14.3g)。この化合物は、二HCl塩であることが推定された。濾液を真空中で留去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチルを用いて倍散させた(50mL)。結果として得られた固体を、分液漏斗を通して濾過し、酢酸エチル(25mL)を用いてすすぎ、橙色の固体として標題化合物を収集した(7.7g)。この化合物は、ビス塩酸塩であることが推定された。1H NMR (MeOD): δ 1.61 - 1.78 (m, 6 H) 1.95 - 1.95 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 4.43 (m, 1 H) 5.30 - 5.33 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H)。
【０４７４】
中間体287:(2R,3S)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(17.91mL、252mmol)を、プロパン-2-オール(120mL、1557mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物に、(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(10g、84mmol)を添加し、次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物を、トルエン(2回×50mL)と共に共沸した後、エーテル(50mL)を用いて倍散させ、乾燥させて、白色の半固体として標題化合物、(2R,3S)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(8g、収率48.2%)を得た。LCMS(システムG):tRET=1.37分;MH+162
【０４７５】
中間体288:(2S,3S)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(4.48mL、63.0mmol)を、iPrOH(30.0mL、389mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した後、(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.5g、20.99mmol)を添加した。その後、混合物を80℃に加熱して、密度が高い、白色の懸濁液を得たが、この懸濁液は、さらに加熱することで透明化して、透明で無色の溶液になった。これを夜通し加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で留去して、白色の固体を得て、残留物を、トルエン(20mL)と共に共沸した後、エーテル(20mL)を用いて倍散させて、白色の固体として粗製の標題化合物、(2S,3S)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(2.69g、収率65%)を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいて直接使用した。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 5.27-5.46 (m, 1H), 4.38-4.59 (m, 2H), 4.19-4.27 (m, 1H), 1.29-1.60 (m, 13H(所望の化合物から9H、及び重複しているイソプロパノール不純物)) NMRによる全体的な純度は66%である。
【０４７６】
中間体289:(2R,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(448μL、6.30mmol)を、iPrOH(2999μL、38.9mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した後、(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(250mg、2.099mmol)を添加した。その後、混合物を80℃に加熱して、密度が高い、白色の懸濁液を得たが、この懸濁液は、さらに加熱することで透明化して、透明で無色の溶液になった。これを、週末を通して加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で留去して、白色の固体を得て、残留物を、トルエン(20mL)と共に共沸した後、エーテル(20mL)を用いて倍散させて、白色の固体として標題化合物、(2R,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(169.9mg、33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (br. s., 3H), 5.18 (td, J=6.24, 12.47 Hz, 1H), 4.48-4.65 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.36 Hz, 6H)。
【０４７７】
中間体290:イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(35.8mL、504mmol)を、プロパン-2-オール(240mL、3115mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物に、2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(20g、168mmol)を添加し、次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物を、トルエン(2回×100mL)と共に共沸した後、エーテル(100mL)を用いて倍散させ、乾燥させて、白色の半固体として標題化合物、イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,塩酸塩(24g、121mmol、収率72.3%)を得た。LCMS(システムG):tRET=1.39分;MH+162。
【０４７８】
中間体291:5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-5-(オキシラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
アセトニトリル(20mL)/水(0.5mL)中の、1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製例については224、2.0g、5.41mmol)、ヨウ化トリメチルスルホニウム(1.127g、5.52mmol)、及び水酸化カリウム(1.823g、32.5mmol)を、窒素下において室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を65℃で2時間撹拌した。その後、反応物を、水(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し(50mL×2回)、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題生成物の5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-5-(オキシラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(2.0g、収率92%)を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(システムH):tRET=4.31分;MH+384。
【０４７９】
中間体292:1,3-ジメチル-5-(5-(オキシラン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
窒素下において室温で撹拌されている、アセトニトリル(15mL)及び水(0.075mL)中の、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体116を参照、1g、2.62mmol)、ヨウ化トリメチルスルホニウム(0.536g、2.62mmol)の溶液に、無溶媒の水酸化カリウム(0.884g、15.75mmol)を、室温で一度に添加した。反応混合物を、65℃で3時間撹拌した。反応物を、EtOAc(50mL)を用いて希釈し、反応混合物について、疎水性フリットを通過させ、濾液を減圧下で濃縮して、粗製残留物を生成した。粗製残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)及びEtOAc(100mL)を用いて希釈した。水性層を分離し、EtOAcを用いて再抽出した(2回×200mL)。合わせた有機相を、水(50mL)及びブライン溶液(50mL)を用いて洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色の固体として、粗製の標題化合物、1,3-ジメチル-5-(5-(オキシラン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(900mg、収率62.3%)を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(システムH):tRET=3.28分;MH+380。
【０４８０】
中間体77:(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール
テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中の、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(5.23mL、40.9mmol)、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(3.5g、20.45mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(17.86mL、102mmol)の溶液を、脱気し、窒素下において60℃で5時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、酢酸エチルを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量の酢酸エチル中に溶解させ、シリカカラム(100g、SPE)にローディングした。生成物を、シクロヘキサン中0〜60%の酢酸エチルというグラジエントを用いて溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の固体として標題化合物を得た(4957mg、収率91%)。LCMS(システムB):tRET=0.79分;MH+267。
【０４８１】
中間体96:5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
エタノール(60mL)中の(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体77を参照、2.05g、7.70mmol)の溶液に、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1.455g、7.70mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(4.76g、23.09mmol)、続いて水を添加した。反応混合物を、90℃で2日間加熱した。この反応混合物を、減圧下で、体積がおよそ半分になるまで濃縮し、結果として得られた液体を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 100gシリカで、10カラム容量にわたる0〜25%のシクロヘキサン-(酢酸エチル中25%のエタノール)というグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって25%のシクロヘキサン-(酢酸エチル中25%のエタノール)で保持し、続いて10カラム容量にわたる0〜100%のシクロヘキサン-(酢酸エチル中25%のエタノール)というグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって酢酸エチル中25%のエタノールを保持することで、精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として、必要とされる生成物、5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(1.22g、3.32mmol、収率43.1%)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+368。
【０４８２】
中間体116:2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体96を参照、7g、19.05mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(200mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(6.62g、76mmol)を添加し、この混合物を、還流温度で2時間加熱した後、混合物を濾過し、固体を、DCMを用いて洗浄した。濾液を真空中で留去して、淡黄色の発泡体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(6.6g、18.06mmol、収率95%)を得た。LCMS(システムJ):tRET=0.75分;MH+366。
【０４８３】
調製例
実施例1:(S)-シクロペンチル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート
【０４８４】
【化５３】
0006419990.tif 000069
【０４８５】
丸底フラスコに、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、203mg、1.482mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(821mg、4.72mmol)、水(10mL)、及びエタノール(20mL)中の(S)-シクロペンチル-4-メチル-2-((3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ベンジル)アミノ)ペンタノエート(調製例については中間体182を参照、603mg、1.347mmol)の溶液を入れた。凝縮器を備え付け、スラリーを100℃で夜通し還流させた。この混合物を、水及びEtOAcを用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機層について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサン、その後15カラム容量にわたる0〜10%のメタノール中2Mのアンモニア-ジクロロメタンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た(140mg)。この油は、高真空下で固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.78分;MH+=535。
【０４８６】
以下の実施例を、実施例1と同様の様式で調製した。
(表中、各実施例について、使用したLCMSシステムの詳細、保持時間(tRET)、MH+、反応収量、及び収率%が提供される)
【０４８７】
【表１４】
0006419990.tif 000070
0006419990.tif 000071
【０４８８】
実施例7a及び7b:(S)-シクロペンチル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((R)-4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート及び(S)-シクロペンチル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((S)-4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート
【０４８９】
【化５４】
0006419990.tif 000072
【０４９０】
実施例7(95mg)を、エタノール(2mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak AD-H 5μm粒子、移動相:ヘプタン/エタノール)(N20771-72)で精製した。合わせた、純粋な異性体1を含有する画分を、真空中で濃縮し、固体残留物を、メタノール及びジクロロメタンの混合物を用いて、秤量したフラスコに移し、この混合物を真空中で除去した。この材料を、45℃の真空オーブン内で4時間、周囲温度で24時間乾燥させて、無色の固体として純粋な異性体1(実施例7a)を得た(39.8mg)。HPLC-UV:RT 16.73分、280nMにおけるエリアHPLCによる異性体純度約99.7%。LCMS(システムB):tRET=1.11分、MH+=550。合わせた、純粋な異性体2を含有する画分を、真空中で濃縮し、固体残留物を、メタノール及びジクロロメタンの混合物を用いて、秤量したフラスコに移し、この混合物を真空中で除去した。この材料を、45℃の真空オーブン内で4時間、周囲温度で24時間乾燥させて、無色の固体としてベンゾイミダゾールの純粋な異性体2(実施例7b)を得た(41.2mg)。HPLC-UV:RT 21.09分、280nMにおけるエリアHPLCによる異性体純度約99.4%。LCMS(システムB):tRET=1.12分、MH+=550。
【０４９１】
実施例13:(2S)-シクロペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-4-メチルペンタノエート
【０４９２】
【化５５】
0006419990.tif 000073
【０４９３】
エタノール(10mL)及び水(5mL)中の、(2S)-シクロペンチル4-メチル-2-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンジル)アミノ)ペンタノエート(調製については中間体143を参照、600mg、1.297mmol)の溶液に、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、196mg、1.297mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(677mg、3.89mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波照射によって、5時間100℃で加熱した。反応混合物を、DCM(40mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(3回×40mL)、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。粗製サンプルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、10カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエント、その後5カラム容量にわたる10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。この粗製サンプルを、MDAP(方法B)で2回精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(202mg)。LCMS(システムB):tRET=1.16分;MH+=564。
【０４９４】
以下の実施例を、実施例13と同様の様式で調製した。
【０４９５】
【表１５】
0006419990.tif 000074
【０４９６】
実施例16:(S)-シクロペンチル3-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタノエート
【０４９７】
【化５６】
0006419990.tif 000075
【０４９８】
DCM(10mL)中の、2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(200mg、0.569mmol、中間体151)及び(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(407mg、1.138mmol、中間体24)の懸濁液を、窒素下において室温で撹拌した。15分後、部分的な溶解が達成され、これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(241mg、1.138mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下において室温で2時間撹拌した。反応混合物を、DCM(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(3回×30mL)、有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、白色の固体を得た。粗製サンプルを、DMSO中に溶解させ(3回×1mL)、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(196.1mg、0.377mmol、収率66.2%)。LCMS(システムB):tRET=1.11分、MH+=521。
【０４９９】
実施例17:(S)-4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)ペンタン酸,塩酸塩
【０５００】
【化５７】
0006419990.tif 000076
【０５０１】
メタノール(2mL)及びTHF(2mL)中の(S)-シクロペンチル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート(調製については実施例12を参照、35mg、0.065mmol)の溶液に、1Mの水酸化リチウム水溶液(0.196mL、0.196mmol)を添加し、反応混合物を50℃で夜通し加熱した。この反応混合物を、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、2Mの塩酸水溶液(0.1mL)及びメタノール(0.9mL)中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を窒素流の下でブローダウンして、白色のガムを得た。サンプルを、テトラヒドロフラン(1mL)中に懸濁させ、2Mの塩酸水溶液(0.5mL)を添加して、透明な溶液を得た。この混合物を、窒素流の下でブローダウンして、灰白色の固体として標題化合物を得た(22mg)。LCMS(システムB):tRET=0.55分;MH+467。
【０５０２】
以下の実施例を、実施例17と同様の様式で調製した。
【０５０３】
【表１６】
0006419990.tif 000077
0006419990.tif 000078
0006419990.tif 000079
0006419990.tif 000080
0006419990.tif 000081
0006419990.tif 000082
0006419990.tif 000083
0006419990.tif 000084
0006419990.tif 000085
0006419990.tif 000086
0006419990.tif 000087
【０５０４】
実施例71:(S)-3,3-ジメチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタン酸
【０５０５】
【化５８】
0006419990.tif 000088
【０５０６】
メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)中の、(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル3,3-ジメチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(調製については実施例239を参照、50mg、0.093mmol)の溶液に、1Mの水酸化リチウム水溶液(1.0mL)を添加した。この反応混合物を、60℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。溶媒を留去し、残留物をMDAP(方法B)で精製して、無色の固体として標題化合物を得た(26mg)。LCMS(システムB):tRET=0.57分;MH+467
【０５０７】
以下の実施例を、実施例71と同様の様式で調製した。
【０５０８】
【表１７】
0006419990.tif 000089
0006419990.tif 000090
0006419990.tif 000091
【０５０９】
実施例86:(2S,3S)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
【０５１０】
【化５９】
0006419990.tif 000092
【０５１１】
エタノール(3mL)中の(2S,3S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(50.0mg、0.093mmol)(調製例については実施例306を参照)の撹拌溶液に、1Mの水酸化リチウム(0.464mL、0.464mmol)を添加した。結果として得られた溶液を、40℃で夜通し撹拌した。この反応混合物に、2MのHCl(0.300mL、0.600mmol)を添加し、30分間撹拌した。反応混合物を、SCXカートリッジにローディングし、MeOH(15カラム容量)、続いてMeOH中2MのNH3(15カラム容量)を用いて溶出させた。塩基性の画分を濃縮し、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は100%であった。LCMS(システムC):tRET=0.40分、MH+=469。
【０５１２】
以下の実施例を、実施例86と同様の様式で調製した。
【０５１３】
【表１８】
0006419990.tif 000093
【０５１４】
実施例90:(S)-4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタン酸,ナトリウム塩
【０５１５】
【化６０】
0006419990.tif 000094
【０５１６】
丸底フラスコに、(S)-シクロペンチル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート(136mg、0.254mmol、実施例1)、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム(15mg、0.626mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、この混合物を夜通し50℃で温めた。水酸化リチウム(15mg、0.626mmol)を添加し、混合物を夜通し50℃で加熱した。混合物を室温まで冷ました後、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。この固体を、2×1mLの1:1のMeOH:DMSO中に溶解させ、MDAP(方法A)で精製した。関連する画分を合わせ、白色の固体(86mg、0.184mmol)になるまで、溶媒を真空中で留去した。この固体を、DCM/MeOH/THF溶液(9mL、1:1:1)中でスラリー化した後、水酸化ナトリウム(93μL、0.186mmol)を添加した。結果として生じた溶液を5分間撹拌した後、真空中で揮発性物質を除去して、白色固体として標題化合物を得た(96mg、0.19mmol、収率77%)。LCMS(システムA):tRET=0.49分;MH+=467。
【０５１７】
実施例91:(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸-ジアステレオマー1,塩酸塩
【０５１８】
【化６１】
0006419990.tif 000095
【０５１９】
エタノール(2mL)中の(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー1(174a)(31.5mg、0.062mmol)の撹拌溶液に、1Mの水酸化リチウム(0.308mL、0.308mmol)を添加した。結果として得られた反応混合物を、40℃で2日間撹拌した。反応混合物を、Biotage SCXカートリッジにローディングし、MeOH(15カラム容量)及びメタノール中2Mのアンモニア(15カラム容量)を用いて溶出させた。塩基性の画分を真空中で留去して、白色の固体を得た。Et2O(0.5mL)中の残留物の懸濁液に、Et2O中0.5MのHCl(0.1mL)を添加した。この懸濁液を、2時間撹拌し、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は72%であった。LCMS(システムI):tRET=0.46分、MH+=469。
【０５２０】
実施例92:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０５２１】
【化６２】
0006419990.tif 000096
及び実施例93:(2S,3R)-2-(((1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
【０５２２】
【化６３】
0006419990.tif 000097
【０５２３】
DCM(5mL)中の1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルバルデヒド(134)(100mg、0.271mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において22時間、(2S,3R)-tert-ブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(115mg、0.541mmol)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(172mg、0.812mmol)を添加し、結果として得られた懸濁液を1時間撹拌した。MeOH(5mL)を添加し、溶液を5分間撹拌し、5gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH(25mL)、その後メタノール中2Mのアンモニア(25mL)を用いて溶出させた。塩基性の画分を、褐色の油になるまで真空中で留去し、MDAP(方法B)で精製した。2MのHCl水溶液を添加し(0.5mL)、生成物を含有する画分を真空中で留去し、EtOHと共に共沸して、白色の固体を得た。残留物を、DMSO:MeOH(1:1、0.9mL)中に溶解させ、MDAPで精製した。生成物を含有する画分を、乾燥するまで留去し、EtOH及びPhMeと共に共沸して、白色の固体として標題化合物を得た。実施例92の全収率は25%であった。LCMS(システムC):tRET=0.57分、MH+=529。実施例93の全収率は5%であった。LCMS(システムC):tRET=0.40分、MH+=473。
【０５２４】
実施例94a:(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸,塩酸塩-ジアステレオマー1
【０５２５】
【化６４】
0006419990.tif 000098
【０５２６】
(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(182a)(12.5mg、0.023mmol)を、2MのHCl水溶液(2mL、4.00mmol)中に溶解させた。この反応混合物を、4日間40℃で加熱した。反応混合物を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は58%であった。LCMS(システムC):tRET=0.40分、MH+=483。
【０５２７】
実施例94b:(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸,塩酸塩-ジアステレオマー2
【０５２８】
【化６５】
0006419990.tif 000099
【０５２９】
(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(182b)(12.5mg、0.023mmol)を、2MのHCl水溶液(2mL、4.00mmol)中に溶解させた。この反応混合物を、4日間40℃で加熱した。反応混合物を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は80%であった。LCMS(システムC):tRET=0.40分、MH+=483。
【０５３０】
実施例95:(2S,3R)-シクロペンチル2-(((1-エチル-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０５３１】
【化６６】
0006419990.tif 000100
【０５３２】
DCM(5mL)中の1-エチル-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体198を参照、134mg、0.476mmol)の混合物に、(2S,3R)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製については中間体31を参照、N27467-41-1、342mg、0.953mmol)及びトリエチルアミン(0.166mL、1.191mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(202mg、0.953mmol)を添加し、反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を添加し、有機層を分離させた。水性層を、さらなるジクロロメタン(10mL)を用いて抽出し、有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、DMSO中に溶解させ(2回×1mL)、MDAP(方法B)で2回精製した。溶媒を、窒素流の下でブローダウンして、灰白色の固体として標題化合物を得た(126mg)。LCMS(システムB):tRET=0.89分;MH+453
【０５３３】
以下の実施例を、実施例95と同様の様式で調製した。
【０５３４】
【表１９】
0006419990.tif 000101
0006419990.tif 000102
0006419990.tif 000103
0006419990.tif 000104
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0006419990.tif 000122
0006419990.tif 000123
0006419990.tif 000124
0006419990.tif 000125
0006419990.tif 000126
0006419990.tif 000127
0006419990.tif 000128
0006419990.tif 000129
0006419990.tif 000130
0006419990.tif 000131
0006419990.tif 000132
0006419990.tif 000133
【０５３５】
実施例108a及び実施例108b:(2S,3R)-イソプロピル3-ヒドロキシ-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(異性体1)及び(2S,3R)-イソプロピル3-ヒドロキシ-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(異性体2)
【０５３６】
【化６７】
0006419990.tif 000134
【０５３７】
ラセミ体の(2S,3R)-イソプロピル3-ヒドロキシ-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(調製については実施例108を参照、120mg)を、キラルHPLCによって分離した。HPLCによる精製は、Chiralcel OD-Hカラム(ロット番号ODH11158-01、250×30mm)において実行した。この精製は、ヘプタン中30%のEtOHを用いて実行され、流量は30mL/分であった。UV検出は、215nmであった。最初に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「異性体1」、実施例108aを得た(41mg)。第2に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「異性体2」、実施例108bを得た(38mg)。異性体1:LCMS(システムJ):tRET=0.85分;MH+497。異性体2:LCMS(システムJ):tRET=0.85分;MH+497。
【０５３８】
実施例130a:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)
【０５３９】
【化６８】
0006419990.tif 000135
及び実施例130b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０５４０】
【化６９】
0006419990.tif 000136
【０５４１】
(rac)-(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例130を参照、290mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、60%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た
実施例130a:異性体1(107mg)
LCMS(システムI):tRET=0.59分;MH+499。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、60%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例130b:異性体2(96mg)
LCMS(システムI):tRET=0.59分;MH+499。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、60%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=98.5%であった。
【０５４２】
実施例131a:(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)
【０５４３】
【化７０】
0006419990.tif 000137
及び実施例131b:(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０５４４】
【化７１】
0006419990.tif 000138
【０５４５】
(rac)-(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例131を参照、300mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、10%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た
実施例131a:異性体1(58mg)
LCMS(システムI):tRET=0.61分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、10%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=97.3%%であった。
実施例131b:異性体2(92mg)
LCMS(システムI):tRET=0.61分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、10%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
【０５４６】
実施例132a:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)
【０５４７】
【化７２】
0006419990.tif 000139
及び実施例132b:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０５４８】
【化７３】
0006419990.tif 000140
【０５４９】
(rac)-(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例132を参照、50mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た
実施例132a:異性体1(18mg)
LCMS(システムI):tRET=0.62分;MH+513。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=97.3%であった。
実施例132b:異性体2(14mg)
LCMS(システムI):tRET=0.62分;MH+513。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、10%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
【０５５０】
実施例133a:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)
【０５５１】
【化７４】
0006419990.tif 000141
及び実施例133b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０５５２】
【化７５】
0006419990.tif 000142
【０５５３】
(rac)-(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例133を参照、285mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、50%EtOH/ヘプタンで溶出、流量25mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た
実施例133a:異性体1(159mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.84分;MH+497。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例133b:異性体2(145mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.84分;MH+497。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=99.2%であった。
【０５５４】
実施例134a:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)
【０５５５】
【化７６】
0006419990.tif 000143
及び実施例134b:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０５５６】
【化７７】
0006419990.tif 000144
【０５５７】
(rac)-(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例134を参照、200mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、50%EtOH/ヘプタンで溶出、流量25mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た。
実施例134a:異性体1(100mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.84分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例134b:異性体2(85mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.91分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=99.5%であった。
【０５５８】
実施例139a及び139b:(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート及び(S)-(R)-テトラヒドロフラン-3-イル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート
【０５５９】
【化７８】
0006419990.tif 000145
【０５６０】
実施例139(85mg)を、エタノール/ヘプタン(1:1、1mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak IA、移動相:ヘプタン/エタノール)(N28112-60)で精製した。合わせた、純粋な異性体1(実施例139a)を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体1を得た(25mg)。LCMS(システムB):tRET=0.92分、MH+=537。合わせた、純粋な異性体2(実施例139b)を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体2を得た(45mg)。LCMS(システムB):tRET=0.93分、MH+=537。
【０５６１】
実施例162a及び162b:(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((R)-4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート及び(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((S)-4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０５６２】
【化７９】
0006419990.tif 000146
【０５６３】
実施例162(26mg)を、エタノール(1mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralcel OD-H、移動相:60%ヘプタン/40%エタノール)(N31661-32)で精製した。合わせた、純粋な異性体1を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体1(実施例162a)を得た(11mg)。LCMS(システムB):tRET=0.88分、MH+=540。合わせた、純粋な異性体2を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体2(実施例162b)を得た(11mg)。LCMS(システムB):tRET=0.87分、MH+=540。
【０５６４】
実施例174a:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー1及び実施例174b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー2
【０５６５】
【化８０】
0006419990.tif 000147
【０５６６】
実施例174(203mg)を、EtOH(2mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相はChiralpak AD-H、移動相は40%EtOH/ヘプタン)で精製した。
【０５６７】
合わせた画分を、真空中で留去して、無色の固体として純粋なジアステレオマー1(実施例174a)を得た(81mg)。HPLC-UV:RT  〜8.2分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度99.5%超。LCMS(システムI):tRET=0.57分、MH+=511。合わせた画分を、真空中で留去して、無色の固体として純粋なジアステレオマー2(実施例174b)を得た(99mg)。HPLC-UV:RT  〜15.0分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度99.3%。LCMS(システムI):tRET=0.58分、MH+=511。
【０５６８】
実施例175:(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオ異性体2及び実施例175:(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオ異性体1
【０５６９】
【化８１】
0006419990.tif 000148
【０５７０】
実施例175(220mg)を、EtOH(2mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak AD-H、移動相:40%EtOH/ヘプタン)で精製した。
【０５７１】
合わせた、純粋なジアステレオマー1を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋なジアステレオマー1(実施例175a)を得た(91mg)。HPLC-UV:RT  〜8.3分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度95%超。LCMS(システムI):tRET=0.63分、MH+=525。合わせた、純粋なジアステレオマー2を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋なジアステレオマー2(実施例175b)を得た(89mg)。HPLC-UV:RT  〜12.4分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度95%超。
LCMS(システムI):tRET=0.63分、MH+=525。
【０５７２】
実施例178a:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオ異性体1及び実施例178b:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオ異性体2
【０５７３】
【化８２】
0006419990.tif 000149
【０５７４】
実施例178(100mg)を、EtOH(2mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak AD-H、移動相:40%EtOH/ヘプタン)で精製した。合わせた、純粋なジアステレオマー1を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋なジアステレオマー1を得た(50mg)。HPLC-UV:RT  〜8.1分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度99.5%超。LCMS(システムI):tRET=0.61分、MH+=525。合わせた、純粋なジアステレオマー2を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋なジアステレオマー2を得た(41mg)。HPLC-UV:RT  〜17.7分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度約99.5%超。LCMS(システムI):tRET=0.61分、MH+=525。
【０５７５】
実施例180a:(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー1及び実施例180b:(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー2
【０５７６】
【化８３】
0006419990.tif 000150
【０５７７】
実施例180(140mg)を、EtOH(2mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralcel OD-H、移動相:30%EtOH/ヘプタン)で精製した。合わせた、純粋なジアステレオマー1(実施例180a)を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋なジアステレオマー1を得た(64mg)。HPLC-UV:RT  〜6.2分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度99.5%超。LCMS(システムI):tRET=0.52分、MH+=539。合わせた、純粋なジアステレオマー2(実施例180b)を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋なジアステレオマー2を得た(64mg)。HPLC-UV:RT  〜9.8分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度約99.5%超。LCMS(システムI):tRET=0.52分、MH+=539。
【０５７８】
実施例181a:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー1及び実施例181b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー2
【０５７９】
【化８４】
0006419990.tif 000151
【０５８０】
実施例181(107mg)を、EtOH(2mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak AD-H、移動相:EtOH)で精製した。
【０５８１】
合わせた、純粋な異性体1を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体1を得た(48mg)。HPLC-UV:RT  〜8.4分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度99.5%超。LCMS(システムJ):tRET=0.55分、MH+=525。合わせた、純粋な異性体2を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体2を得た(36mg)。HPLC-UV:RT  〜11.4分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度約99.1%。LCMS(システムJ):tRET=0.56分、MH+=525。
【０５８２】
実施例182a:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー1及び実施例182b:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート-ジアステレオマー2
【０５８３】
【化８５】
0006419990.tif 000152
【０５８４】
実施例182(約56mg)を、EtOH(2mL)中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak IC、移動相:EtOH)で精製した。
【０５８５】
合わせた、純粋な異性体1を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体1を得た(27mg)。HPLC-UV:RT  〜19.5分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度99.5%超。LCMS(システムJ):tRET=0.59分、MH+=539。合わせた、純粋な異性体2を含有する画分を、真空中で濃縮して、無色の固体として純粋な異性体2を得た(29mg)。HPLC-UV:RT  〜25.5分、215nmにおけるエリアHPLCによる異性体純度99.5%超。LCMS(システムJ):tRET=0.56分、MH+=539。
【０５８６】
実施例213a  (2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート及び213b:(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０５８７】
【化８６】
0006419990.tif 000153
【０５８８】
(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例213を参照、125mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィーで、Chiralpak IA(250×430mm、5ミクロン)カラム、流量:40mL/分、検出:UV DAD(250nm(帯域幅80nm、参照375nm(帯域幅50nm))において精製した。0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するアセトニトリル及び0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するプロパン-2-オールの50:50混合物を用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、窒素流の下で留去して、標題化合物を得た。
【０５８９】
異性体1、実施例213a:(52mg)
キラル分析を、Chiralpak IA(250×4.6mm、5ミクロン)カラム、流量:1mL/分、検出:UV DAD(250nm(帯域幅40nm、参照375nm(帯域幅50nm))において実行した。0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するアセトニトリル及び0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するプロパン-2-オールの50:50混合物を用いて溶出させた。キラル純度は、99.5%超である。LCMS(システムJ):tRET=0.99分;MH+525
【０５９０】
異性体2、実施例213b:(53mg)
キラル分析を、Chiralpak IA(250×4.6mm、5ミクロン)カラム、流量:1mL/分、検出:UV DAD(250nm(帯域幅40nm、参照375nm(帯域幅50nm))において実行した。0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するアセトニトリル及び0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するプロパン-2-オールの50:50混合物を用いて溶出させた。キラル純度は、99.7%である。LCMS(システムJ):tRET=0.99分;MH+525。
【０５９１】
実施例225a及び実施例225b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート「R-ジアステレオ異性体」及び(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート「S-ジアステレオ異性体」
【０５９２】
【化８７】
0006419990.tif 000154
【０５９３】
ラセミ体の(2R,3S)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例225を参照、2.1g)を、キラルHPLCによって分離した。HPLCによる精製は、Chiralpak IDカラム(ロット番号ID12179-01、250×30mm)において実行した。この精製は、0.2%のIPAが添加された、シクロヘキサン中80%のEtOHを用いて実行され、流量は30mL/分であった。UV検出は、215nmであった。最初に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「R-ジアステレオ異性体」実施例225aを得た(858mg)。第2に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「S-ジアステレオ異性体」実施例225bを得た(836mg)。ジアステレオ異性体1:LCMS(システムJ):tRET=0.91分;MH+511。ジアステレオ異性体2:LCMS(システムJ):tRET=0.90分;MH+511。
【０５９４】
実施例228a及び実施例228b:(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、ジアステレオマー1及び(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、ジアステレオマー2
【０５９５】
【化８８】
0006419990.tif 000155
【０５９６】
ラセミ体の(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例228を参照、250mg)を、キラルHPLCによって分離した。HPLCによる精製は、Chiralpak AD-Hカラム(ロット番号ADH12143-01、250×30mm)において実行した。この精製は、100%のEtOHを用いて実行され、流量は25mL/分であった。UV検出は、215nmであった。最初に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去した。サンプルを、MDAP(方法B)で精製した。画分を合わせ、減圧下で留去し、真空オーブン内で夜通し乾燥させて、標題化合物「ジアステレオ異性体1」を得た(98mg)。第2に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「ジアステレオ異性体2」を得た(90mg)。ジアステレオ異性体1:LCMS(システムJ):tRET=0.52分;MH+509。ジアステレオ異性体2:LCMS(システムJ):tRET=0.52分;MH+509。
【０５９７】
実施例229a及び実施例229b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、ジアステレオ異性体1及び(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、ジアステレオ異性体2
【０５９８】
【化８９】
0006419990.tif 000156
【０５９９】
ラセミ体の(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例229を参照、200mg)を、キラルHPLCによって分離した。HPLCによる精製は、Chiralpak AD-Hカラム(ロット番号ADH12143-01、250×30mm)において実行した。この精製は、100%のEtOHを用いて実行され、流量は25mL/分であった。UV検出は、215nmであった。最初に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「ジアステレオ異性体1」、実施例229aを得た(21mg)。第2に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「ジアステレオ異性体2」、実施例229bを得た(20mg)。ジアステレオ異性体1:LCMS(システムJ):tRET=0.86分;MH+497。ジアステレオ異性体2:LCMS(システムJ):tRET=0.86分;MH+497。
【０６００】
実施例232a及び実施例232b:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、ジアステレオ異性体1及び(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、ジアステレオ異性体2
【０６０１】
【化９０】
0006419990.tif 000157
【０６０２】
ラセミ体の(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例232を参照、80mg)を、キラルHPLCによって分離した。HPLCによる精製は、Chiralpak AD-Hカラム(ロット番号ADH12143-01、250×30mm)において実行した。この精製は、100%のEtOHを用いて実行され、流量は25mL/分であった。UV検出は、215nmであった。最初に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「ジアステレオ異性体1」、実施例232aを得た(21mg)。第2に溶出したエナンチオマーを収集し、画分を減圧下で留去して、標題化合物「ジアステレオ異性体2」、実施例232bを得た(20mg)。ジアステレオマー1:LCMS(システムJ):tRET=0.92分;MH+511。ジアステレオマー2:LCMS(システムJ):tRET=0.92分;MH+511。
【０６０３】
実施例248a:(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(エナンチオマー1)及び実施例248b:(2S,3R)-イソブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(エナンチオマー2)
【０６０４】
【化９１】
0006419990.tif 000158
【０６０５】
エナンチオマーは、実施例248のキラル分離によって得た。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μLをカラムに注入した。
40%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ110mgを1.5mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1.5mL、溶液をカラムに注入した。
40%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=5.0分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=12.0分。UVによるeeは99%超。
【０６０６】
実施例266a:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(エナンチオマー1)及び実施例266b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(エナンチオマー2)
【０６０７】
【化９２】
0006419990.tif 000159
【０６０８】
エナンチオマーは、実施例266のキラル分離によって得た。
量:およそ70mg。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ70mgを1mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1mLの溶液をカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=6.0分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=11.5分。UVによるeeは99%超。
【０６０９】
実施例267a:(2S,3R)-イソプロピル3-ヒドロキシ-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(エナンチオマー1)及び実施例267b:(2S,3R)-イソプロピル3-ヒドロキシ-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(エナンチオマー2)
【０６１０】
【化９３】
0006419990.tif 000160
【０６１１】
エナンチオマーは、実施例267のキラル分離によって得た
量:およそ120mg。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した。
20%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ120mgを1mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1mLの溶液をカラムに注入した。
20%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=8.5分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=12.2分。UVによるeeは99%超。
【０６１２】
実施例270a:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(エナンチオマー1)及び実施例270b:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(エナンチオマー2)
【０６１３】
【化９４】
0006419990.tif 000161
【０６１４】
エナンチオマーは、実施例270のキラル分離によって得た。
量:およそ150mg。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ150mgを2mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1mLの溶液をカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=6.0分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=11.5分。UVによるeeは99%超。
【０６１５】
実施例271a:(2S,3R)-ネオペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)及び実施例271b:(2S,3R)-ネオペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０６１６】
【化９５】
0006419990.tif 000162
【０６１７】
(rac)-(2S,3R)-ネオペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例271を参照、280mg)のサンプルを、キラルカラムクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、50%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た
実施例271a:異性体1(140mg)
LCMS(システムI):tRET=0.66分;MH+513
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、50%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例271b:異性体2(140mg)
LCMS(システムI):tRET=0.65分;MH+513
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、50%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
【０６１８】
実施例272a:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)及び実施例272b:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０６１９】
【化９６】
0006419990.tif 000163
【０６２０】
(rac)-(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例272を参照、300mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、30%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た
実施例272a:異性体1(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.58分;MH+499
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例272b:異性体2(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.57分;MH+499
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
【０６２１】
実施例273a:(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体1)及び実施例273b:(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(マークされた中心の、配置が未知である単一のジアステレオマー、異性体2)
【０６２２】
【化９７】
0006419990.tif 000164
【０６２３】
(rac)-(2S,3R)-シクロブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例273を参照、290mg)のサンプルを、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分)によって分離した。各異性体について適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た
実施例273a:異性体1(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.56分;MH+497
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例273b:異性体2(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.57分;MH+497
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
【０６２４】
実施例277:(S)-シクロペンチル2-((2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)オキシ)エチル)アミノ)-3-メトキシプロパノエート塩酸塩
【０６２５】
【化９８】
0006419990.tif 000165
【０６２６】
ジクロロメタン(5mL)中の、2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)オキシ)アセトアルデヒド(中間体239、116mg、0.229mmol)、(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-メトキシプロパノエート塩酸塩(中間体196、131mg、0.587mmol)、及びトリエチルアミン(89mg、123μL、0.88mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(187mg、0.88mmol)を添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させ、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、留去した。残留物を、MDAP(方法B)で精製した。生成物を酢酸エチル(5mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1.0Mの塩化水素(1.0mL)を用いて処理した。溶媒を除去して、無色の固体として標題化合物を得た(53mg、0.088mmol、収率30.0%)。LCMS(システムB):tRET=0.97分;MH+567。
【０６２７】
以下の実施例を、実施例277と同様の様式で調製した。
【０６２８】
【表２０】
0006419990.tif 000166
0006419990.tif 000167
0006419990.tif 000168
【０６２９】
実施例288:(2S,3R)-イソブチル2-((2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)オキシ)エチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
【０６３０】
【化９９】
0006419990.tif 000169
【０６３１】
段階i)
ジクロロメタン(5mL)中の、2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)オキシ)アセトアルデヒド(中間体239)(116mg、0.293mmol)、(2S,3R)-イソブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホン酸塩(中間体11)(204mg、0.587mmol)、及びトリエチルアミン(89mg、123μL、0.88mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(187mg、0.88mmol)を添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させ、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、留去して、段階i)の生成物を得た。予期されたものに関するLCMS質量イオン[M-2]が観察された。エナミンが形成されていることを示している。
【０６３２】
段階ii)
段階i)の生成物を、イソプロパノール(10mL)中に溶解させた。この溶液を、ギ酸アンモニウム(92mg、1.47mmol)及び10%パラジウム炭素の50%水ペースト(23mg、20重量%)を用いて処理した。この反応混合物を、4時間還流させた。冷却した反応混合物を、「セライト」を通して濾過した。濾液から溶媒を留去し、残留物を、高pH MDAP(方法B)で精製した。純度が十分に高くなかったため、ギ酸MDAP(方法A)で再精製した。生成物を酢酸エチル(5mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1.0Mの塩化水素(1mL)を用いて処理した。溶媒を除去して、無色の固体として標題化合物を得た(2mg、3.38μmol、収率1.153%)。LCMS(システムB):tRET=0.92分;MH+555。
【０６３３】
以下の実施例を、実施例288と同様の様式で調製した。
【０６３４】
【表２１】
0006419990.tif 000170
【０６３５】
実施例290:(2S,3R)-イソプロピル2-((2-(2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０６３６】
【化１００】
0006419990.tif 000171
【０６３７】
1,3-ジメチル-5-(5-(オキシラン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体266を参照、0.1g、0.264mmol)を、窒素下において、THF(3mL)中に溶解させた。この溶液を、0℃に冷却し、BF3.OEt2(0.017mL、0.132mmol)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した後、(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(中間体31a、0.057g、0.290mmol)、トリエチルアミン(0.110mL、0.791mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.050g、0.264mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下において室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.223g、1.054mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において2時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に10分間撹拌し、次いでこれを、酢酸エチルを用いて希釈した。層を分離させた。水性層を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機物を合わせ、相分離器で乾燥させ、濃縮した。この油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、DCM中0〜10%のMeOHを用いて溶出させることで精製した。画分を、乾燥するまで濃縮した。残留物を、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(収率40%)。LCMS(システムJ):tRET=0.91分;MH+525。
【０６３８】
以下の実施例を、実施例290と同様の様式で調製した。
【０６３９】
【表２２】
0006419990.tif 000172
【０６４０】
実施例292:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
【０６４１】
【化１０１】
0006419990.tif 000173
【０６４２】
(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(実施例303、400mg、0.788mmol)を、酢酸エチル(3mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1.0Mの塩化水素(1mL)を用いて処理した。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、固体を濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、乾燥させて、無色の固体として標題化合物を得た(409mg、0.748mmol)。LCMS(システムI):tRET=0.51分;MH+511。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (br s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 4H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 2H),  3.61-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.15-1.32 (m, 13H)。
【０６４３】
実施例293:(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸,塩酸塩
【０６４４】
【化１０２】
0006419990.tif 000174
【０６４５】
(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(実施例82、8mg、0.017mmol)を、ジエチルエーテル中1Mの塩化水素(17mL、0.017mmol)を用いて倍散させ、窒素下において5時間撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、得られた白色の固体を、40℃の真空オーブン内で24時間乾燥させて、標題化合物を得た(5.6mg、0.011mmol、収率64.9%)。この化合物は白色の固体として現れた。LCMS(システムI):tRET=0.51分;MH+469。
【０６４６】
実施例294:(2S,3R)-シクロブチル2-(((1-(((S)-1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩
【０６４７】
【化１０３】
0006419990.tif 000175
【０６４８】
DCM(5mL)中の(S)-1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体135)(100mg、0.246mmol)の溶液に、(2S,3R)-シクロブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩(調製については中間体32を参照、170mg、0.492mmol)を添加し、結果として得られた溶液をN2下において夜通し撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(156mg、0.738mmol)を添加し、結果として得られた懸濁液を、3時間撹拌した。反応混合物を、MeOHを用いて可溶化し、10gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH、その後メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を、乾燥するまで真空中で留去し、残留物をMDAP(HPH方法B)で精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去し、EtOHと共に共沸して、無色の油を得た。残留物を、DCM(1mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1MのHClを、撹拌しながら添加した。結果として得られた懸濁液を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は53%であった。
LCMS(システムC):tRET=0.52分、MH+=564
【０６４９】
以下の実施例を、実施例294と同様の様式で調製した。
【０６５０】
【表２３】
0006419990.tif 000176
【０６５１】
実施例300:(S)-シクロペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシプロパノエート,塩酸塩
【０６５２】
【化１０４】
0006419990.tif 000177
【０６５３】
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(102mg、0.363mmol、中間体273)を、DCM(5mL)中に溶解させ、(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-メトキシプロパノエート,塩酸塩(162mg、0.725mmol、中間体196)及びトリエチルアミン(0.151mL、1.088mmol)を用いて処理した。この撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(384mg、1.813mmol)を添加した。次いで、この混合物を、窒素下において18時間撹拌した。その後、混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)を添加し、15分間撹拌した。次いで、層を分離させ、水性層を、ジクロロメタンを用いて2回抽出し(10mL×2回)、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を、最小量のジクロロメタン中に溶解させ、10gシリカカートリッジにローディングし、以下の方法を用いて溶出させた。2カラム容量の0%の酢酸エチル、10カラム容量の0〜25%のエタノール/酢酸エチル、次いで5カラム容量の25%のエタノール/酢酸エチル。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、無色の油として、(S)-シクロペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシプロパノエートを生成した。このサンプルを、最小量のジエチルエーテル中に溶解させた後、数滴の、ジエチルエーテル中1Mの塩酸を用いて処理し、溶媒及びHClを、真空下で除去した。これにより、白色の固体として標題化合物が得られた(68mg、0.139mmol、収率38.4%)。LCMS(システムB):tRET=0.94分、MH+=453。
【０６５４】
実施例301:(S)-シクロペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート,塩酸塩
【０６５５】
【化１０５】
0006419990.tif 000178
【０６５６】
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(100mg、0.355mmol、中間体273)を、DCM(5mL)中に溶解させ、(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート,塩酸塩(110mg、0.463mmol、中間体51)及びトリエチルアミン(0.148mL、1.066mmol)を用いて処理し、2時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377mg、1.777mmol)を添加し、反応物を夜通し撹拌した。この時間の後、さらなる3当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377mg、1.777mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。この混合物に、炭酸水素ナトリウム(25mL)を添加し、反応物を15分間撹拌した。その後、相を分離させ、水性層を、ジクロロメタンを用いて2回抽出し(2回×10mL)、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を、最小量のジクロロメタン中に溶解させた。次いで、この溶液を、Biotage SNAP 10gカートリッジにローディングし、以下の方法を用いて自動化クロマトグラフィーを実行した。2カラム容量の0%の酢酸エチル、10カラム容量にわたる酢酸エチル中0〜25%のエタノール、5カラム容量の25%のエタノール。次いで、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、最小量のジクロロメタン中に溶解させた後、Biotage SNAP 10gカートリッジにローディングし、以下の方法を用いて自動化クロマトグラフィーを実行した。2カラム容量の酢酸エチル中15%のエタノール、10カラム容量の酢酸エチル中15〜40%のエタノール、5カラム容量の酢酸エチル中40%のエタノール。次いで、残留物を、ジメチルスルホキシド(0.4mL)及びジクロロメタン(0.4mL)中に溶解させ、高pH質量分析計直結型自動精製機(high pH mass directed autopurification)によって精製した。その後、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。これにより、黄色の油として、(S)-シクロペンチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエートが得られた(26.5mg、0.057mmol、収率15.98%)。その後、この油を、ジエチルエーテル中に溶解させ、数滴の、ジエチルエーテル中1MのHClを添加し、溶媒を真空下で除去して、白色の固体として標題化合物を得た(26.5mg、0.053mmol、収率14.82%)。LCMS(システムB):tRET=0.95分、MH+=467。
【０６５７】
実施例302:(S)-4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタン酸,塩酸塩
【０６５８】
【化１０６】
0006419990.tif 000179
【０６５９】
メタノール(1mL)及びTHF(1mL)中の(S)-シクロペンチル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート(調製については実施例2を参照、17mg、0.032mmol)の溶液に、1Mの水酸化リチウム水溶液(0.032mL、0.032mmol)を添加し、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。撹拌を、室温で3日間継続した。反応混合物を、50℃で2日間加熱した。さらなる1Mの水酸化リチウム水溶液(0.16mL、0.16mmol)を添加し、反応混合物を、50℃で夜通し加熱した。サンプルを減圧下で留去し、残留物を水(5mL)中に溶解させ、isolute 103カートリッジにローディングした。このカートリッジを、水を用いて洗浄した後、メタノールを用いて溶出させた。メタノール画分を合わせ、窒素流の下でブローダウンして、標題化合物を得た(13mg)。LCMS(システムB):tRET=0.57分;MH+466。
【０６６０】
実施例303:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０６６１】
【化１０７】
0006419990.tif 000180
【０６６２】
DCM(100mL)中の、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製例については中間体116を参照、10.0g、27.4mmol)、(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(調製例については中間体31aを参照、10.82g、54.7mmol)、及びトリエチルアミン(6.92g、9.54mL、68.4mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.4g、82mmol)を添加し、反応混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を、DCM(100mL)を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(300mL)に注いだ。混合物を室温で30分間撹拌し、有機相を分離させ、水性相を、DCMを用いて抽出した(2回×100mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物について、DCM中2.5〜10%のMeOHというグラジエントを用いるクロマトグラフィーを行って、無色の発泡体として標題化合物を得た(11.57g、22.66mmol、収率83%)。LCMS(システムJ):tRET=0.87分;MH+511。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.06 - 1.26 (m, 13 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.20 - 2.41 (m, 1 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.93 (七重線, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
【０６６３】
実施例303を調製するための代替的方法:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０６６４】
【化１０８】
0006419990.tif 000181
【０６６５】
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2.4g、14.02mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(2.423g、21.04mmol)を、水(30ml)中に懸濁させ、炭酸カリウム(2.52g、18.23mmol)を添加し、次いで、混合物を80℃で24時間撹拌した後、撹拌しながら冷ました。結果として得られた混合物を、EtOAc(50ml)を用いて抽出し、有機層を、水(50ml)を用いて洗浄し、乾燥させ、真空中で留去して、暗黄色の固体として標題化合物を得た(3.60g、13.52mmol、収率96%)。LCMS(システムD):tRET=0.82分;MH+267。この標題化合物を、精製なしに次のステップにおいて使用した。
【０６６６】
(3-アミノ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(48g、180mmol)を、エタノール(400ml)中に溶解させ、大気圧で18時間、5重量%のPd/C(3g、28.2mmol)で水素化した後、混合物を、窒素下においてセライトを通して濾過し、濾液を真空中で留去して、暗褐色の油として標題化合物を得た(50g、212mmol、収率117%)。LCMS(システムD):tRET=0.62分;MH+237。生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。
【０６６７】
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(3-アミノ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(50g、190mmol)を、水(500ml)中に懸濁させ、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(31.7g、209mmol)及び臭化セチルピリジニウム(14.64g、38.1mmol)を添加した後、この混合物を、夜通し激しく撹拌した。混合物を、DCMを用いて抽出し(3回×300ml)、合わせた有機物を、ブライン(500ml)を用いて洗浄し、次いで乾燥させ、留去して、暗褐色の固体を得た。これを、EtOAc(500ml)中に懸濁させ、2時間加熱して還流させ、次いで冷却し、生成物を濾過によって収集した。この粗製物質をEtOAc(500ml)中に再懸濁させ、再度加熱して還流させ、次いで氷浴中で冷却し、生成物を濾過によって収集し、エーテル(300ml)を用いて洗浄して、褐色の固体を得た(64g)。LCMSは生成物が清浄であると示したが、NMRスペクトルは、生成物中に残っている0.2当量のセチルピリジニウム塩の存在を示している。精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。標題化合物は、90重量%の純度であった。LCMS(システムD):tRET=0.66分;MH+368。
【０６６８】
(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,塩酸塩
AcCl(96ml、1343mmol)を、2-プロパノール(500ml、6490mmol)に滴加し、次いでこの混合物を20分間撹拌した後、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(40g、336mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、夜通し加熱して還流させ、次いで、真空中で留去して、無色の油を得た。これを、エーテル(300ml)を用いて倍散させ、生成物を濾過によって収集して、無色の固体として(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 3H), 5.66 (br. s., 1H), 4.99 (td, J=6.24, 12.47 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=4.16 Hz, 1H), 1.17-1.29 (m, 9H)
【０６６９】
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(64g、122mmol)を、DCM(600ml)中に溶解させ、二酸化マンガン(42.4g、488mmol)を添加し、次いでこの混合物を、還流温度で18時間加熱した。LCMSが完全な変換を示し、混合物を濾過して、固体を、DCMを用いて洗浄した。濾液を真空中で留去して、褐色のガムを得て、これをDCM(100ml)中に溶解させ、340gのシリカカラムにローディングした後、0〜50%のEtOH/EtOAcを用いて溶出させ、生成物を含有する画分を、真空中で留去して褐色の固体を得た。これを、エーテル(200ml)を用いて倍散させ、固体を濾過によって収集し、次いでEtOAc(300ml)中に懸濁させ、1時間加熱して還流させた後、氷浴中で冷却し、生成物を濾過によって収集して、砂色の固体として2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(42.5g、116mmol、収率95%)を得た。LCMS(システムD):tRET=0.74分;MH+366。濾液を真空中で留去して、残留物を、還流温度で30分間、EtOAc(50ml)中に倍散させた後、冷却し、濾過して、さらなる量の生成物(3g)をベージュ色の固体として得た。NMRは、所望されるアルデヒドと一致した。標題化合物は、80重量%の純度であった。
【０６７０】
(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(42g、115mmol)及び(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(34.1g、172mmol)を、DCM(500ml)中に溶解させ、次いで、Et3N(48.1ml、345mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(73.1g、345mmol)を添加し、混合物を、室温で24時間撹拌した。この混合物を、5リットルの三角フラスコ中の1.5リットルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、1時間激しく撹拌した後、有機層を分離させ、水性層を、DCM(500ml)を用いて抽出し、合わせた有機物を、水(500ml)及びブライン(500ml)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で留去して、褐色の発泡体を得た。この粗生成物を、DCM(200ml)中に溶解させ、750gシリカカラムにローディングした後、0〜30%のEtOH/EtOAcを用いて溶出させ、清浄な生成物を含有する画分を真空中で留去して、ベージュ色の発泡体として(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(51g、100mmol、収率87%)を得た。LCMS(システムD):tRET=0.86分;MH+511。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.06 - 1.26 (m, 13 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.20 - 2.41 (m, 1 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.93 (七重線, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
【０６７１】
実施例303のエジシル酸塩の調製(種晶添加を伴わない):(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート1,2-エタンジスルホン酸塩。
(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例303を参照、100mg、0.196mmol)及びイソプロパノール(1.35mL)を、カルーセル管に加えた。撹拌混合物を40℃に加熱し、イソプロパノール(557μL)中のエタン-1,2-ジスルホン酸(44.7mg、0.235mmol)の溶液を添加した。この混合物を、40℃で15時間撹拌した。この時間の後、固体が形成された。反応物をカルーセルから取り出し、24℃に直接冷却し、6時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を濾過し、真空下で5分間乾燥させた。バイアルに移した固体を、40℃の真空オーブン内で3日間さらに乾燥させて、白色の結晶性固体として(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート,1,2-エタンジスルホン酸塩(91mg、収率66.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (1H, br. s.), 9.29 (1H, br. s.), 8.35 (1H, br. s.), 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 7.82 - 7.75 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.94 (1H, 七重線, J=6.2 Hz), 4.46 - 4.34 (4H, m), 4.05 (1H, 五重線, J=6.4 Hz), 3.77 - 3.69 (2H, m), 3.66 (1H, br. s.), 3.59 (3H, s), 3.17 - 3.08 (2H, m), 2.66 (4H, s), 2.13 (3H, s), 2.06 - 1.93 (1H, m), 1.31 - 1.16 (13H, m)。LCMS (システムD):  tRET = 0.88分; MH+ 511。
【０６７２】
実施例303のエジシル酸塩の調製(種晶添加を伴う):(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート,1,2-エタンジスルホン酸塩。
(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製例については実施例303を参照(代替的方法))(10g、19.58mmol)及びイソプロパノール(135mL)を、EasyMax 400mL反応器に加えた。別個のフラスコに、イソプロパノール(28mL)中のエタン-1,2-ジスルホン酸(4.47g、23.50mmol)の溶液を調製し、40℃で温め、濾過した。
【０６７３】
250rpmで撹拌されている、(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製例については実施例303を参照(代替的方法))の溶液に、エタン-1,2-ジスルホン酸溶液の40%(11.2mL)を添加した。(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエートの種晶(調製例については上記の「実施例303のエジシル酸塩の調製(種晶添加を伴わない)」を参照))(131mg)を添加し、混合物を40℃で1.5時間撹拌した。この時間の後、エタン-1,2-ジスルホン酸溶液の残りの60%(16.8mL)を、6時間かけて滴加した。エタン-1,2-ジスルホン酸溶液を完全に添加したら、混合物を、3.5時間かけて20℃にゆっくりと冷まし、室温でさらに11時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を、フィルターカップ及び濾紙を用いて濾過すると、流れる濾液は透明であった。フィルターケーキを、IPA(2回×20mL及び10mL)を用いて洗浄し、真空下でさらに乾燥させて、湿潤フィルターケーキを得た(24.06g)。固体を収集し、真空オーブン(44℃)内で22時間乾燥させて、白色の結晶性固体として標題化合物を得た(11.337g、16.02mmol、収率82%)。LCMS(システムD):tRET=0.88分;MH+511。
【０６７４】
実施例304:(2S,3R)-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
【０６７５】
【化１０９】
0006419990.tif 000182
【０６７６】
(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例224を参照、190mg、0.362mmol)を、THF(3mL)及びメタノール(3mL)中に溶解させた。水酸化リチウム(26.0mg、1.087mmol)を水(1mL)中に溶解させ、この溶液を添加した。反応混合物を、40℃で5時間撹拌した。2Mの塩酸(0.543mL、1.087mmol)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(1mL)及びDMSO(0.8mL)中に溶解させ、溶液を濾過し、MDAP(方法B)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をTHF(3mL)中に懸濁させ、2MのHCl(0.2mL)を添加した。溶媒を、窒素流の下で除去した。サンプルを、水(0.7mL)及びDMSO(0.7mL)中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。適切な画分を、窒素流の下でブローし、結果として生じた残留物を、THF(4mL)及び2Mの水酸化ナトリウム(0.04mL)を用いて処理した。溶媒を、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、酢酸エチル中に溶解させ、濾過し、濾過中に単離した固体を、水中に溶解させ、減圧下で濃縮した。残留物を、水(0.8mL)中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。適切な画分を、窒素流の下でブローして、白色の固体として標題化合物を得た(16mg)。LCMS(システムJ):tRET=0.54分;MH+455。
【０６７７】
実施例305:(2S,3R)-イソプロピル2-(((1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０６７８】
【化１１０】
0006419990.tif 000183
【０６７９】
ジクロロメタン(DCM)(200mL)中の、1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製例については中間体224を参照、6.3g、17.05mmol)及び(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(調製例については中間体31aを参照、6.74g、34.1mmol)の混合物に、トリエチルアミン(5.94mL、42.6mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.84g、51.2mmol)を添加し、反応混合物を、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し(200mL)、有機層を分離させた。水性層を、ジクロロメタンを用いて再抽出し(2回×100mL)、有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、カラムクロマトグラフィー(シリカ)で、ジクロロメタン中0〜5%のメタノールというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。サンプルを、HPLC(Xselect CSH C18カラム、水/アセトニトリル(0.1%のギ酸改変剤を伴う)を用いて溶出)で精製し、画分を減圧下で留去して、単離された材料を得た(5.7g)。2.1gの材料を、後続の反応のために取り除いた。無色のガムである残りの材料(3.6g)を、真空オーブン内で3晩乾燥させると、それは、スクラッチ可能なガラス(scratchable glass)になった。可能な限り多くの材料をフラスコから取り出し、真空オーブンにさらに2晩戻して、標題化合物を得た(3.2g、6.22mmol)。LCMS(システムJ):tRET=0.92分;MH+515。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.16 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 3.54 (s, 3 H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.70 - 3.86 (m, 3 H), 3.91 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.78 - 4.86 (m, 1 H), 4.94 (七重線, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.67 - 7.70 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
【０６８０】
実施例306:(2S,3S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０６８１】
【化１１１】
0006419990.tif 000184
【０６８２】
DCM(5mL)中の、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(0.438mmol、160mg)(調製例については中間体116を参照)及び((2S,3S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(98.8mg、0.525mmol)(調製例については中間体40を参照)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.182mL)を添加した。結果として得られた混合物を、1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(278mg、1.374mmol)を添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、夜通し静置させた。反応混合物を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を除去し、水性層を、DCMを用いて2回抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮して、褐色の油を得た。この油を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:EtOH(3〜25%)を用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た。反応の全収率は46%であった。LCMS(システムC):tRET=0.45分、MH+=539。
【０６８３】
実施例307:(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((S)-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０６８４】
【化１１２】
0006419990.tif 000185
【０６８５】
イソプロパノール(1mL)中の(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-((((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-イソプロポキシ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体267を参照、31.4mg、51.5mmol)の溶液に、イソプロパノール中5〜6NのHCl(0.2mL)を添加した。結果として得られた混合物を、室温で夜通し(17時間)撹拌した。反応混合物に、イソプロパノール中5〜6NのHCl(0.8mL)を添加し、結果として得られた溶液を5時間撹拌した。揮発性物質を窒素流の下で除去し、混合物を、MDAP(方法B)で精製した。画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物質を、2gの予め平衡化したSCXカートリッジにローディングし、3カラム容量のメタノール及び3カラム容量の、メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去して、黄色の油を得た。この油を、MDAP(方法B)で精製した。関連する画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去して、半透明/白色の固体として標題化合物を得た(15.5mg)。
LCMS(システムJ):tRET=0.79分;MH+510
【０６８６】
実施例308:(2S,3R)-tert-ブチル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((S)-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０６８７】
【化１１３】
0006419990.tif 000186
【０６８８】
イソプロパノール(1mL)中の(R)-tert-ブチル3-((6-((((2S,3R)-1-(tert-ブトキシ)-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体268を参照、21mg、33.7mmol)の溶液に、イソプロパノール中5〜6NのHCl(0.2mL)を添加した。結果として得られた混合物を、室温で夜通し(17時間)撹拌した。反応混合物に、イソプロパノール中5〜6NのHCl(0.8mL)を添加し、結果として得られた溶液を5時間撹拌した。揮発性物質を、ブローダウン装置を用いて除去し、混合物を、MDAP(方法B)で精製した。画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物質を、2gの予め平衡化したSCXカートリッジにローディングし、3カラム容量のメタノール及び3カラム容量の、メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去して、黄色の油を得た。この油を、MDAP(方法B)で精製した。関連する画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去して、半透明/白色の固体として標題化合物を得た(13.5mg)。LCMS(システムJ):tRET=0.85分;MH+524。
【０６８９】
実施例309:(S)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((R)-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタノエート二塩酸塩
【０６９０】
【化１１４】
0006419990.tif 000187
【０６９１】
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-((((S)-1-イソプロポキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体269を参照、56mg、0.092mmol)に、IPA中5MのHCl(1mL、5.00mmol)を添加し、結果として得られた溶液を、室温で21時間撹拌した。この溶液を減圧下で留去して、黄色の固体として粗生成物を得た(51.5mg)。サンプルを、1mLのMeOH中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を乾燥させて、37mgの黄色の油を得た。この油を、真空オーブン内で夜通し乾燥させた。その後、固体(28mg)を、2mLの1:1のEtOH:ACN中に懸濁させ、Et2O中1MのHClを80μL注ぎ入れた。揮発性物質を真空下で除去して、黄色の固体として標題化合物を得た(35mg)。LCMS(システムJ):tRET=1.02分;MH+508。
【０６９２】
実施例310:(S)-シクロペンチル2-(((1-(アゼチジン-3-イルメチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-4-メチルペンタノエート
【０６９３】
【化１１５】
0006419990.tif 000188
【０６９４】
丸底フラスコに、(S)-tert-ブチル3-((5-(((1-(シクロペンチルオキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)メチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(中間体270、60mg、0.099mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)、及びTFA(0.5mL、6.49mmol)を入れた。容器に蓋をして、室温で2日間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、黄色の油を得た。この油を、DMSO(1mL)中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を真空中で留去して、標題化合物を得た(34mg、0.067mmol、収率67.9%)。LCMS(システムB):tRET=0.93分;MH+506。
【０６９５】
実施例311:(S)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((R)-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタノエート
【０６９６】
【化１１６】
0006419990.tif 000189
【０６９７】
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-((((S)-1-イソプロポキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.296mmol)(調製例については中間体272を参照)に、IPA中の5MのHClの溶液(10ml、50.0mmol)を添加し、結果として得られた溶液を1時間撹拌し、週末を通して撹拌を停止した。この反応混合物を、褐色のガムになるまで真空中で留去し、MeOH中に溶解させ、5gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH(50mL)、その後メタノール中2Mのアンモニア(25mL)を用いて溶出させた。塩基性の画分を、乾燥するまで真空中で留去し、MDAPで精製した(N31339-85-1、ギ酸の方法A)。清浄な、生成物を含有する画分に、2MのHCl水溶液(5mL)を添加し、白色の固体になるまで真空中で留去した。N31339-85-A1をMeOH中に溶解させ、5gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH(20mL)、その後メタノール中2Mのアンモニア(15mL)を用いて溶出させた。塩基性の画分を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は67%であった。LCMS(システムC):tRET=0.48分、MH+=508。
【０６９８】
実施例312:(S)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((R)-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタノエート,二塩酸塩
【０６９９】
【化１１７】
0006419990.tif 000190
【０７００】
(S)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((R)-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については実施例311を参照)(96mg、0.189mmol)を、DCM(2mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1MのHCl(0.5mL、0.500mmol)を、撹拌しながら添加した。結果として得られた懸濁液を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は97%であった。LCMS(システムC):tRET=0.48分、MH+=508。
【０７０１】
以下の実施例を、実施例17と同様の様式で調製した。
【０７０２】
【表２４】
0006419990.tif 000191
【０７０３】
以下の実施例を、実施例95と同様の様式で調製した。
【０７０４】
【表２５】
0006419990.tif 000192
0006419990.tif 000193
【０７０５】
実施例320:(2S,3R)-tert-ブチル2-((2-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【０７０６】
【化１１８】
0006419990.tif 000194
【０７０７】
THF(13mL)中の5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-5-(オキシラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体291を参照、500mg、1.304mmol)の溶液に、BF3.OEt2(0.165mL、1.304mmol)を0℃で添加し、この溶液を15分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、トリエチルアミン(0.545mL、3.91mmol)、その後(2S,3R)-tert-ブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(304mg、1.434mmol)及びTsOH(248mg、1.304mmol)を添加し、反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg、1.304mmol)を添加し、撹拌をさらに12時間継続した。飽和NaHCO3(20mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(30mL×2回)。合わせた有機物を、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、kinetexc8(150*30)mm 5μカラムを用いる分取HPLCで、5Mmの炭酸水素アンモニウム(水溶液(Aq))/アセトニトリルを用いて溶出させることで精製した。適切な画分を凍結乾燥して、標題化合物、(2S,3R)-tert-ブチル2-((2-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(67mg、収率9.4%)を得た。LCMS(システムB):tRET=1.46分;MH+543。
【０７０８】
以下の実施例を、実施例320と同様の様式で調製した。
【０７０９】
【表２６】
0006419990.tif 000195
【０７１０】
以下の実施例を、実施例71と同様の様式で調製した。
【０７１１】
【表２７】
0006419990.tif 000196
【０７１２】
生物学的データ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイ
結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動結合アッセイを用いて評価した。このアッセイは、タンパク質のN末端の6His精製タグを、ドナーフルオロフォアとして作用するタンパク質へのユーロピウムの結合を可能にするユーロピウムキレート(PerkinElmer AD0111)で標識された、抗-6His抗体に関するエピトープとして利用する。ブロモドメインBRD2、BRD3、BRD4及びBRDTの小分子高親和性バインダーを、Alexa Fluor647(参照化合物X)で標識し、これは、FRET対においてアクセプターとして作用する。
【０７１３】
参照化合物X:4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)アセトアミド)ペンチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-2-((2E,4E)-5-(3,3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H-インドール-1-イウム-2-イル)ペンタ-2,4-ジエン-1-イリデン)-3-メチル-5-スルホインドリン-1-イル)ブタン-1-スルホネート)
【０７１４】
【化１１９】
0006419990.tif 000197
【０７１５】
DMF(40μl)中のN-(5-アミノペンチル)-2-((4S)-6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)アセトアミド(調製については参照化合物J、国際公開第2011/054848(A1)号を参照、1.7mg、3.53μmol)の溶液に、同様にDMF(100μl)中のAlexaFluor647-ONSu(2.16mg、1.966μmol)の溶液を添加した。この混合物を、DIPEA(1μl、5.73μmol)を用いて塩基性化し、ボルテックスミキサーで夜通し撹拌した。反応混合物を乾燥するまで留去した。固体を、アセトニトリル/水/酢酸(5/4/1、1ml未満)中に溶解させ、濾過し、Phenomenex Jupiter C18分取カラムに適用し、以下のグラジエントを用いて溶出させた(A=水中0.1%のトリフルオロ酢酸、B=0.1%TFA/90%アセトニトリル/10%水)。流量=10ml/分、AU=20/10(214nm):5〜35%、t=0分:B=5%、t=10分:B=5%、t=100分:B=35%、t=115分:B=100%(分離グラジエント:0.33%/分)
【０７１６】
主成分は、Bが26〜28%の範囲で溶出したが、2つのピークで構成されているように現れた。「両方」の成分を含むはずの中間画分(F1.26)を、分析HPLC(Spherisorb ODS2、60分にわたって1〜35%)で分析した。B=28%で単一の成分が溶出した。
【０７１７】
画分F1.25/26及び27を合わせ、乾燥するまで留去した。DMFを用いて移し、乾燥するまで留去し、乾燥エーテルを用いて倍散させ、青色の固体を、0.2mbar未満で夜通し乾燥させた:1.54mg。
【０７１８】
分析HPLC(Spherisorb ODS2、60分にわたって1〜35%のB):MSM10520-1:[M+H]+(実測値):661.8/M-29に対応。これは、M-29である1320.984の計算質量について[(M+2H)/2]+に等しい。これは、Alexa Fluor 647染料での標準的な出現であり、質量分光計の条件下での2つのメチレン基の理論的喪失に相当する。
【０７１９】
アッセイ原理:競合化合物の不在下で、ユーロピウムを励起すると、ドナーはλ=618nmで発光し、これがAlexaで標識されたブロモドメイン結合化合物を励起し、λ=647nMで測定可能なエネルギー移動の増加につながる。これらのタンパク質に結合できる十分な濃度の化合物の存在下では、相互作用が妨害され、蛍光共鳴エネルギー移動の定量可能な降下がもたらされる。
【０７２０】
本発明の化合物のブロモドメインBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTに対する結合は、ブロモドメイン上の結合ドメイン1(BD1)又は結合ドメイン2(BD2)のいずれかへの特異的結合を検出するように突然変異したタンパク質を用いて評価した。アセチルリジン結合ポケットにおけるこれらの単一残基の突然変異は、その突然変異ドメインに対する蛍光リガンド(参照化合物X)の親和性を著しく低下させる(非突然変異ドメインに対する選択性の1000分の1未満)。したがって、最終アッセイ条件において、蛍光リガンドの突然変異ドメインへの結合を検出できず、結果として、アッセイは、単一の非突然変異ブロモドメインへの化合物の結合を判定するのに好適である。
【０７２１】
タンパク質産生:ヒトの組換えブロモドメイン[(BRD2(1〜473)(Y113A)及び(Y386A)、BRD3(1〜435)(Y73A)及び(Y348A)、BRD4(1〜477)(Y97A)及び(Y390A)、並びにBRDT(1〜397)(Y66A)及び(Y309A)]を、N末端に6-Hisタグを付けて大腸菌(E.coli)細胞において(BRD2/3/4についてはpET15bベクター中、BRDTについてはpET28aベクター中で)発現させた。His-タグ化ブロモドメインのペレットを、50mMのHEPES(pH7.5)、300mMのNaCl、10mMのイミダゾール、及び1μl/mlのプロテアーゼ阻害剤のカクテルに再懸濁させ、超音波処理を用いて大腸菌細胞から抽出し、ニッケルセファロース高速カラムを用いて精製し、タンパク質を洗浄した後、20カラム容量にわたる、緩衝液(50mMのHEPES(pH7.5)、150mMのNaCl、500mMのイミダゾール)を用いる0〜500mMのイミダゾールという線形グラジエントを用いて溶出させた。最終精製は、Superdex 200分取級サイズ排除カラムによって完了した。精製タンパク質は、20mMのHEPES(pH7.5)及び100mMのNaCl中において、-80℃で保存した。タンパク質の同定は、ペプチド質量フィンガープリンティングによって確認され、予測されていた分子量は、質量分析によって確認された。
【０７２２】
ブロモドメインBRD2、3、4及びT、BD1+BD2突然変異アッセイのためのプロトコル:全アッセイ成分を、50mMのHEPES(pH7.4)、50mMのNaCl、5%グリセロール、1mMのDTT、及び1mMのCHAPSからなる緩衝組成物中に溶解させた。ブロモドメインタンパク質の最終濃度は10nMとし、Alexa Fluor647リガンドをKdで存在させた。これらの成分を予め混合し、5μlのこの反応混合物を、Greiner384ウェル黒色低容積マイクロタイタープレート中の、50nlの種々の濃度の試験化合物又はDMSOビヒクル(最終濃度0.5%DMSO)を含むすべてのウェルに添加した。これを、暗中室温で30分間インキュベートした。最終濃度1.5nMの抗-6Hisユーロピウムキレートを含む5μlの検出混合物をすべてのウェルに添加し、少なくとも30分間、さらなる暗中でのインキュベーションを行った。次いで、プレートを、Envisionプレートリーダーで読み取った(λex=317nm、ドナーλem=615nm、アクセプターλem=665nm、二色性LANCEデュアル)。時間分解蛍光強度測定は両方の発光波長で行い、アクセプター/ドナー比を計算し、データ分析に使用した。すべてのデータを、各プレートにおける16の高い(阻害剤対照-国際公開第2011/054846(A1)号の実施例11)と16の低い(DMSO)対照ウェルとの平均値に対して正規化した。次いで、以下の形態の4パラメータ曲線フィッティングを適用した。
y=a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
式中、「a」は最小値であり、「b」はヒル勾配であり、「c」はpIC50であり、「d」は最大値である。
【０７２３】
結果:実施例82、92、93、271、286、及び304を除く、すべての実施例を、上記のBRD4アッセイで試験し、BRD4 BD1アッセイにおいて4.5〜8.0の範囲の平均pIC50を有し、かつBRD4 BD2アッセイにおいて4.4〜7.2の範囲の平均pIC50を有することが確認されたが、実施例21、24、48、60、及び302に限り、BRD4 BD2アッセイにおいて4.3未満のpIC50を有した。実施例303は、BRD4 BD1アッセイにおいて7.3の平均pIC50、及びBRD4 BD2アッセイにおいて6.8の平均pIC50を有することが確認された。実施例68は、BRD4 BD1アッセイにおいて6.6の平均pIC50、及びBRD4 BD2アッセイにおいて6.2の平均pIC50を有することが確認された。実施例305は、BRD4 BD1アッセイにおいて7.3の平均pIC50、及びBRD4 BD2アッセイにおいて6.4の平均pIC50を有することが確認された。実施例66は、BRD4 BD1アッセイにおいて6.7の平均pIC50、及びBRD4 BD2アッセイにおいて5.9の平均pIC50を有することが確認された。実施例303のエジシル酸塩は、BRD4 BD1アッセイにおいて7.3の平均pIC50、及びBRD4 BD2アッセイにおいて6.6の平均pIC50を有することが確認された。
【０７２４】
ヒト全血からのLPS誘導性MCP-1産生の測定
細菌リポ多糖(LPS)などのtoll様受容体のアゴニストによる単核球細胞の活性化は、MCP-1などの重要な炎症メディエーターの産生をもたらす。このような経路は、様々な自己免疫性疾患及び炎症性疾患の病態生理の中心であると広く考えられている。血液を、ヘパリンナトリウム(Leo Pharmaceuticals)(血液1ml当たり10単位のヘパリン)を含むチューブに収集する。100%DMSO中1μlの試験試料を含む96ウェルの化合物プレートを調製した(ドナーの可変性を考慮して2複製)。130μlの全血を、96ウェル化合物プレートの各ウェルに分注し、37℃、5%CO2で30分間インキュベートした。PBS中で作製した10μlのリポ多糖(チフス菌(Salmonella typhosa)由来、L6386)(最終アッセイ濃度200ng/mL)を、化合物プレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを、加湿したプライマリーセルインキュベーター内に、37℃、5%CO2で18〜24時間置いた。140μlのPBSを、血液を含む化合物プレートのすべてのウェルに添加した。その後、プレートを密封し、2500rpmで10分間遠心分離した。25μlの細胞上清を、ヒトMCP-1捕捉抗体で予めコーティングした96ウェルMSDプレートに入れた。プレートを密封し、600rpmのシェーカー上に1時間(室温で)置いた。MSD SULFO-TAG(商標)試薬で標識した、25μlの抗ヒトMCP-1抗体を、MSDプレートの各ウェルに添加する(50×ストックをDiluent100(希釈剤100)で1:50に希釈した。最終アッセイ濃度は1μg/mLである)。次いで、プレートを再密封し、さらに1時間振盪した後、PBSを用いて洗浄した。その後、150μlの2×MSDリードバッファーT(4×ストックのMSDリードバッファーTを脱イオン水を用いて50:50に希釈した)を各ウェルに添加し、プレートをMSD Sector Imager 6000で読み取った。各化合物についての濃度応答曲線をデータから生成し、pIC50値を計算した。
【０７２５】
結果:すべての実施例(実施例2〜11、13、15〜36、38〜62、65、67、69〜79、81〜88、90、91、93〜94a、95〜99、137〜143、145、147、150〜156、184〜190、192〜210、234〜247、271、285〜286、288、293、301〜302、304、310、313、及び324を除く)を、上記のアッセイで試験し、4.6〜8.8の範囲の平均pIC50を有することが確認された。実施例303は、7.6の平均pIC50を有した。実施例68は、5.4の平均pIC50を有した。実施例305は、8.0の平均pIC50を有した。実施例66は、6.0の平均pIC50を有した。実施例303のエジシル酸塩は、7.5の平均pIC50を有した。
これらのデータは、上記の全血アッセイで試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症メディエーターMCP-1の産生を阻害したことを実証している。
【０７２６】
hCES-1による加水分解
カルボキシルエステラーゼ1(CES1)によるESM含有BET阻害剤の加水分解は、標的分子の送達の一態様である。組換えヒトCES1による、ある特定の本発明の化合物の加水分解反応速度は、HPLCアッセイを用いることで判定した。ヒト細胞において発現され、均質に精製されている組換えヒトCES1(Gly18-Glu563、ポリヒスチジンタグをC末端に有する)を、Novoprotein, Summit, New Jersey, USA(カタログ番号C450)より入手した。反応を、384ウェルプレートにおいて、20℃で、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.5)/100mMのNaClの緩衝液中で実行した。アッセイでは、一定濃度の試験化合物(50μM)及びCES1(50nM)を使用し、反応の時間経過は、ギ酸を添加する回数を上げてpHを下げた時点でサンプルを停止することにより得た。停止したサンプルは続いて、HPLCによって分析して、加水分解されていないエステルから生成物である酸を分離した。ここでは、50×2mm C18 5μM逆相カラム(Phenomenex Gemini)を使用し、1ml/分の流量で、0.1%のギ酸を含む水中のアセトニトリルのグラジエントを使用した。クロマトグラフィーは、300nmの波長における吸収を用いてモニタリングした。形成された生成物の%は、積分ピーク領域を用いて判定し、反応の初期速度を判定するために使用した。これらの条件下における各試験化合物に対するCES1の特定の活性(μM/分/μMの単位)を、反応の初期速度をCES1の濃度で除算することで得た。
【０７２７】
結果:上記のアッセイにおいて、実施例1、5、13、14、98、100、102、104、109a、110、112、116、119、120、124、125、127、128、136、139、139a/b、140、141、143、146、147、155、157、159、160、168、173、181a、184、187、189、211、219-222、225a/b、228、228a/b、229a/b、230、250、258-259、263、268、287、289、303、及び305は、0.05〜30.92(加水分解された試験化合物(μM)/分/CES1(μM))という加水分解反応速度を有した。実施例303は、上記のアッセイにおいて、0.21の平均加水分解反応速度(n=2)を有した。実施例305は、上記のアッセイにおいて、0.31(加水分解された試験化合物(μM)/分/CES1(μM))の平均加水分解反応速度(n=2)を有した。実施例16、138、156、212、214、216、及び162aは、試験したものの、このアッセイでは検出可能なレベルの加水分解が起きなかった。