(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質に不透過性である裏打ち層、一つ、二つ又はそれ以上の層から成るマトリックス、及び、取り外し可能な保護層を含んで成る経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、
一つ又は複数のマトリックス層、又はマトリックス層の少なくとも一つは、少なくとも一つの感圧接着剤、少なくとも一つの薬物、並びに架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含み、そして
一つ又は複数の薬物含有マトリックス層の製造中に及び／又は活性物質に対して不透過性である、経皮治療システムの裏打ち層のコーティング中に、一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を超える、好ましくは、融点又は溶融範囲を少なくとも１０℃超える温度で、１分から１０分の継続時間、熱処理が行われ、
該感圧接着剤はホットメルト感圧接着剤であり、該ホットメルト感圧接着剤が、ポリジメチルシロキサンから形成されるシリコーンポリマーを含有するシリコーンホットメルト感圧接着剤であり、そして
一つ又は複数のマトリックス層に対する薬物含有ホットメルト感圧粘着剤が溶媒なしで製造され、
一つ又は複数の薬物、並びに架橋ポリビニルピロリドンの粒子が、複数のマイクロリザーバ中に存在する
ことを特徴とする、上記経皮治療システム。
【請求項２】
架橋ポリビニルピロリドンの粒子の平均粒子径が５〜５００μｍ、好ましくは、５〜１００μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
一つ又は複数の薬物が、自発的結晶化に対する傾向が低いことを特徴とする、請求項１又は２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
一つ又は複数の薬物が、無水のエストラジオール並びにブプレノルフィン、ロチゴチン
、リバスチグミン、スコポラミン、グラニセトロン、レリセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン及びプラミペキソール、並びに上述の薬物の薬学的に許容可能な塩を含んで成るグループから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
ポリビニルピロリドンに対する一つ又は複数の薬物の質量比が１０：１〜１：１０の範囲にあることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のＴＴＳの製造方法であって：
ａ）少なくとも一つのシリコーンホットメルト感圧接着剤、少なくとも一つの薬物、及び架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含んで成る、薬物含有感圧粘着剤を溶媒なしで製造する、
ここで、薬物及びポリビニルピロリドン粒子はホットメルト感圧接着剤中に分散され、そして複数のマイクロリザーバ中に存在している；
ｂ）フィルム状又はシート状のポリマーキャリアを、薬物含有感圧粘着剤でコーティングする；
工程を含んでなり、
製造中に、一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を超える温度で、１分から１０分の継続時間、熱処理が行われることを特徴とする、上記方法。
【請求項７】
熱処理中の温度が、一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を少なくとも１０℃超えることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項６又は７に記載の方法であって、以下の追加の工程：
ｃ）ポリマーシート又はポリマーフィルムでコーティングを被覆すること、
ｄ）個々の経皮治療システムを切り出すること、
ｅ）個々の経皮治療システムを包装すること、
によって特徴付けられる、上記方法。
【請求項９】
薬物含有感圧粘着剤の製造中に及び／又はフィルム状又はシート状のポリマーキャリアのコーティング中に熱処理が起こることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を送達するための経皮治療システムに関しており、該経皮治療システムはその中に含有される薬物の自発的結晶化（spontaneous crystllisation）に対する傾向が低いものである。
【背景技術】
【０００２】
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、数年来知られてきており、この間、医薬品市場で確立されている。一つの層又は多層のポリマーマトリックス中に溶解された形態で薬物を含有する経皮治療システムがある。また、リザーバ、薬物の放出を制御する膜、及び接着剤層を有する層構造を含むシステムも入手可能である。更にもっと特殊化された機能的特徴を有する他のシステムもある。
【０００３】
今日、市販品の経皮治療システムの殆ど全ては、溶解された形態で薬物を含有している。これらのシステムの大多数において、各層中の薬物の含有量は、薬物が結晶化しないように、対応する層中での薬物の、室温での飽和溶解度未満である。もし層中の薬物の含有量が、この層中の薬物の飽和溶解度を超えるとすれば、薬物の結晶化のリスクがあるであろう。この不安定性とリンクされて、薬物の熱力学的活性が低下するであろうし、それはＴＴＳからの薬物の放出の低下に繋がる。
【０００４】
このように、経皮治療システムを開発するときの問題の一つは、比較的小さい放出面積を備えた薬物の高い送達を達成することができるように、それらが薬物の可能な限り高い濃度を有することを期待されるが、他方、長期間、ことによると数年の保存に亘るＴＴＳの安定性も保証しなければならない。特に、その過飽和による、ＴＴＳ中の薬物の結晶化のリスクは避けられるべきである。経皮治療システムを開発するときのジレンマは、このように、ＴＴＳ中の薬物の結晶化のリスクを冒すことなく、薬物の可能な限り高い濃度を使用することである。
【０００５】
薬物で過飽和になったＴＴＳを安定化させることについて、そしてその中に含有される薬物の結晶化を防止することについて、多くの解決策が提案されてきた。ＴＴＳに、特に、薬物を含有するマトリックスに、その製造中に添加される種々の添加剤は、特に好適であると思われる。
【０００６】
特許文献１には、活性物質に不透過性である裏打ち層、薬物を含有する島をその中に分布するよう備えたマトリックス、及び皮膚水分のアクセスを制御する層から構成される層構造を有する経皮治療システムが記載されている。マトリックスは、水蒸気に対して透過性で、実質的に水不溶性で、活性物質が殆どないベース材料、例えば、シリコーンポリマーに基づく。マトリックスのベース材料中に分布した島は、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドンなどの水溶性又は水膨潤性の材料に基づく。
【０００７】
特許文献２には、活性物質の物理化学的構造の点で改善された保存安定性を有する経皮治療製剤が開示されている。これらの製剤は、硬い裏打ち層、ポリマーマトリックス、及び取り外し可能な保護層を含み、該ポリマーマトリックスは、その中に活性物質が装填された粒子が分布したポリマーフィルム、及び皮膚による活性物質の吸収を改善する化合物から成っている。粒子は、微孔性粒子又は、例えば、架橋ポリビニルピロリドンのポリマー状ミクロスフェアである。
【０００８】
特許文献３には、活性物質及び両親媒性溶媒を含むマイクロリザーバを含有する、ポリシロキサンベースの経皮治療システムが開示されている。両親媒性溶媒の例として、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレン及びジエチレングリコールのカルボン酸エステル、並びに炭素数６〜１８のポリオキシエチレン化脂肪酸が挙げられる。
【０００９】
特許文献４には、活性物質に不透過性である裏打ち層、取り外し可能な保護層、及び親油性ポリマーベースの、活性物質含有マトリックスを含むマトリックスタイプの経皮治療システムが記載されており、ここで活性物質は室温を超える融点を有し、そしてＴＴＳの適用の期間の少なくともに部分に対して飽和溶解度を超える濃度で存在する。これらの経皮治療システムは、ポリアクリレートポリマーが活性物質マトリックスの親油性ベースポリマーに添加される、及び／又は親油性ポリマーを含有するマトリックス層に、ポリアクリレートベースの粘着性皮膚接触層が供されるということを特徴とする。ポリアクリレートに加えて、ポリアクラレートと、ポリビニルピロリドン、又はビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体などの他の親水性ポリマーとの混合物も、使用することができる。
【００１０】
特許文献５には、溶解促進剤としてのポリビニルピロリドンを含有する経皮デバイスが開示されている。少なくとも三つのポリマー、例えば、一つ又はそれ以上のポリシロキサン、ポリアクリレート及び水溶性ポリビニルピロリドンの混合物は、活性物質との組合せにおいて、経皮治療システム用の感圧接着製剤をもたらす。可溶性ポリビニルピロリドンは、接着性、又は感圧接着製剤からの活性物質の放出に悪影響を及ぼすことなく、活性物質の溶解性を増大する。
【００１１】
特許文献６には、シリコーン感圧接着剤混合物中に薬物ロチゴチン及びポリビニルピロリドンから成る固体分散を含む経皮治療システムが記載されていて、ここで、ロチゴチン及びポリビニルピロリドンは、複数のマイクロリザーバ中に存在することができる。マイクロリザーバを含む経皮治療システムは更に特許文献７及び特許文献８から既に知られている。
【００１２】
多くの解決アプローチにも拘らず、不安定で過飽和なシステムの問題は、そこで薬物が結晶化する製剤が、市場で入手できる経皮治療システム中に繰り返し現れる故に、基本的に解決されていない。
【００１３】
更に、十分に高濃度の薬物を有するあらゆる薬物システム、又は安定で過飽和なシステムに対して開発することが、今日まで可能でない故に、経皮治療システムは、全ての薬剤に対して決して利用可能になっていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＥＰ０３９１１７２Ａ１
【特許文献２】ＥＰ０４８１４４３Ａ１
【特許文献３】ＷＯ０１／０１９６７Ａ１
【特許文献４】公開文書ＷＯ０１／６８０６０Ａ２
【特許文献５】ＷＯ９５／１８６０３Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０７６８７９
【特許文献７】ＷＯ２００４／０１２７１９
【特許文献８】ＷＯ２００４／０１２７３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、薬物の安定な改質体に関して、過飽和であるが、それにもかかわらず、保存されるとき安定であり、そして薬物の如何なる自発的再結晶化も示さない経皮治療システムを提供することである。多くの薬物を用いる製薬経験に基づいて、本発明の実施の範囲は、動力学的に遅れた自発的な結晶化速度を有するような薬物に制限される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
目的は、活性物質に不透過性である裏打ち層、一つ、二つ又はそれ以上の層から成るマトリックス、及び取り外し可能な保護層を含んで成る経皮治療システム、一つ又は複数のマトリックス層又はマトリックス層の少なくとも一つは、少なくとも一つの感圧接着剤、少なくとも一つの薬物、並びに架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含み、該感圧接着剤はホットメルト感圧接着剤であることを特徴とする、経皮治療システムを供することによって解決される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の経皮治療システムは基本的に、溶剤無しで製造されるホットメルト感圧接着剤ベースのホットメルトＴＴＳである。
【００１８】
発明に記載の経皮治療システムは、更に、患者の皮膚に適用するための絆創膏である。
【００１９】
用語「経皮治療システム」、「ＴＴＡ」及び「絆創膏」は、本発明の文脈の中で同義的に使用される。
【００２０】
一つの又は複数の薬物及び架橋ポリビニルピロリドンの粒子は内相を形成し、そして発明に記載の経皮治療システムの外相として、感圧接着剤中に分散された形態で存在する。従って感圧接着剤は分散媒体の機能を有する。
【００２１】
本発明の意味の範囲内で、ホットメルト感圧接着剤として理解されるものは、感圧の、ホットメルト可能な接着剤であり、それは、圧力をかける際に、非接着面との結合を形成し、そしてそれらが発明に記載の経皮治療システムに加工することができるように、温度の影響下で軟化する。本発明で用いるホットメルト可能な感圧接着剤は、一つの感圧接着剤、及び異なる感圧接着剤の混合物の両方から成ることができる。
【００２２】
発明によれば、ポリジメチルシロキサンから形成されるシリコーンポリマーを含有するようなホットメルト感圧接着剤が好ましい。一般に、発明に従って使用することができるシリコーン感圧接着剤は、シリコーンポリマーを基に製造されるホットメルト感圧接着剤であり、それは好ましくは、少なくとも５０質量パーセント、特に、６０〜９５質量パーセントの、特に好ましくは、７５〜９０質量パーセントの、例えば、ポリジメチルシロキサン構造又はポリジメチルジフェニルシロキサン構造を有するシリコーンポリマーなどの、一つ又は複数のシリコーンポリマーを含有する。
【００２３】
好ましい実施態様によれば、発明に記載の経皮治療システムは、感圧接着剤として、上記のシリコーン感圧接着剤の少なくとも一つを含み、それは更に好ましくはポリジメチルシロキサンから形成されるシリコーンポリマーを含む。
【００２４】
本発明において用いるシリコーンホットメルト感圧接着剤は、シリコーンオイル及び／又は他の軟化剤（可塑剤）を追加的に含み得る。
【００２５】
さらに、シリコーン樹脂及びポリ有機シロキサンの混合物又は縮合物も考慮に入る。耐アミン性のシリコーン感圧接着剤は更に好まれ、それは、Ｓｉ−ＯＨ基がアルキル化されたために、遊離シラノール基を全く含まないか又は２、３しか含まないことを特徴とする。
【００２６】
好ましい実施態様によれば、加熱されるときに軟化し、それによって、一つ、二つ、又はそれ以上の固体形態の薬物、及び架橋ＰＶＰの粒子を組み込むために、並びにスロット押し出し又はコーティングを用いて塗布するのに適する粘度を達成し、そして冷却に続いて、非流動状態で再度存在する、ホットメルト感圧接着剤が使用される。
【００２７】
適切なホットメルト感圧接着剤の軟化温度は５０と２００℃の間、好ましくは、７５と１７０℃の間、そして特に好ましくは、１００と１５０℃の間、の範囲にある。
【００２８】
対応するホットメルト感圧接着剤は、好ましくは、高くても１５０Ｐａ・ｓ、好ましくは高くても１２０Ｐａ・ｓ、特に好ましくは、１００Ｐａ・ｓ未満の、更に好ましくは、８０Ｐａ・ｓ未満の、そして特別に好ましくは、６０Ｐａ・ｓ未満の、軟化した状態における動的粘度を有する。
【００２９】
本発明において用いる、適切なシリコーンホットメルト感圧接着剤は、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社のホットメルト感圧接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ、７−４５６０である。
【００３０】
シリコーンホットメルト感圧接着剤に加えて、他のホットメルト感圧接着剤も、それらが、−シリコーンホットメルト感圧接着剤と同様に−高い活性物質拡散性及び低い活性物質溶解度を有する限り、例えば、スチレン−ブロック共重合体ベースのホットメルト可能な接着剤（「ＳＸＳ感圧接着剤」）、又はエチレン−酢酸ビニル−ブロック共重合体ベースのホットメルト可能な接着剤（「ＥＶＡ感圧接着剤」）などの、感圧接着剤として考慮に入る。
【００３１】
本発明においても散るのに適切なホットメルト感圧接着剤中の活性物質の溶解度（つまり、適切なホットメルト感圧接着剤中の薬物の溶解度）は、好ましくは、０〜２質量パーセントであり、そして０〜０．５質量パーセントが好ましい。
【００３２】
ホットメルト感圧接着剤及び、特に、本発明において用いるのに適切なシリコーンホットメルト感圧接着剤、及び上で記載されたようなものは、当業者に基本的に公知であり、そして市販されている。
【００３３】
架橋ポリビニルピロリドンの粒子、つまり、粒子状形態の架橋ポリビニルピロリドンは当業者に公知であり、そして市販されている。これらは一般的に、５μｍ〜５００μｍの平均粒子径（粒度）を有する粒子であり、５μｍ〜１００μｍの平均粒子径を有する粒子が好ましい。メーカーによって特定されない場合、平均粒子径は、当業者に公知の方法において（例えば、レーザー回折を使用する粒子径決定を用いて）確かることができる。しかしながら、架橋ポリビニルピロリドンの粒子は基本的に、その最も長い部分で、少なくとも一つの薬物及び架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含有する、本発明に記載の経皮治療システムのマトリックスの層又は個々の層の厚みより大きくあってはならない。
【００３４】
架橋ポリビニルピロリドンは、それが水中並びに有機溶媒中に不溶であることを特徴とする。
【００３５】
本発明によるＴＴＳにおいて、引用されたポリビニルピロリドン粒子は、一つ又は複数の薬物含有マトリックス層を形成するホットメルト感圧接着剤中に分散される。
【００３６】
架橋ポリビニルピロリドンの水不溶性故に、本発明に記載のＴＴＳ中に分散されたポリビニルピロリドン粒子の完全性（integrity）は、本発明に記載の一つ、二つ又はそれ以上のＴＴＳを皮膚上に着用している間、患者が汗をかく又は汗をかき始める場合であってもやはり保証される。
【００３７】
少なくとも一つの感圧接着剤、少なくとも一つの薬物、並びに架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含む、発明に記載の経皮治療システムのマトリックスのそれぞれの層中の架橋ポリビニルピロリドンの合計量は、１〜２５質量パーセント、好ましくは、２〜１５質量パーセント、そして特に好ましくは、５〜１０質量パーセントである。
【００３８】
好ましい実施態様によれば、発明に記載の経皮治療システムの薬物含有マトリックス層は、少なくとも一つのホットメルト感圧接着剤、特に、シリコーンホットメルト感圧接着剤、少なくとも一つの薬物、及び、５〜５００μｍ、好ましくは、５〜１００μｍの平均粒子径を有する架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含む。
【００３９】
発明に記載の経皮治療システムの薬物含有量は、本発明に記載の経皮治療システムの一つ又は複数の薬物含有マトリックス層に基づく各々の場合、好ましくは、５〜２５質量パーセント、特に好ましくは、１０〜２０質量パーセント、そして特に、１５〜２０質量パーセントである。発明によれば、薬物濃度が、一つ又は複数の薬物の安定な改質体に関して、一つ又は複数のマトリックス層が過飽和であるようなものであることが更に好ましい。
【００４０】
発明に記載の経皮治療システム中のポリビニルピロリドンに対する薬物の質量比は１０：１〜１：１０の範囲にある。
【００４１】
更に好ましい実施態様によれば、発明に記載の経皮治療システムの一つ又は複数の薬物含有マトリックス層は、少なくとも一つのホットメルト感圧接着剤、特に、シリコーンホットメルト感圧接着剤、少なくとも一つの薬物、及び、５〜５００μｍ、好ましくは、５〜１００μｍの平均粒子径を有し、ポリビニルピロリドンに対する一つ又は複数の薬物の質量比が１０：１〜１：１０の範囲にある、架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含む。
【００４２】
発明に記載の経皮治療システムのための薬物として考慮に入るものは医薬活性物質（pharmaceutical active substance）（並びにその塩）、好ましくは、自発結晶化の傾向が低いものである。特に適切なのは、エストラジオール、好ましくは、無水のエストラジオール、並びにブプレノルフィン、ロチゴチン、リバスチグミン、スコポラミン、グラニセトロン、レリセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、及びプラミペキソール、並びに上述の物質の薬学的に許容可能な塩を含む、医薬活性物質のグループから選択される薬物である。
【００４３】
好ましい実施態様によれば、無水のエストラジオール、スコポラミンまたはロチゴチンが、本発明に記載の経皮治療システム中の薬物として使用される。
【００４４】
それぞれの薬物は本発明に記載の、完成した経皮治療システム中に非結晶状の形態で存在する。
【００４５】
本発明の文脈の範囲内で、用語「非結晶形態」は、それぞれの薬物が、固溶体の形態でも及び非晶質形態でも、並びに同時に両方の形態で存在することができることを意味する。
【００４６】
一つ又は複数の薬物が、分散媒体／外相中に、つまり、感圧接着剤中に、分子的に分散された形態で存在し、そして一つ又は複数の薬物の非結晶形態が、架橋ＰＶＰの粒子に可逆的に結合し、架橋ＰＶＰの粒子に可逆的に結合した一つ又は複数の薬物が、複数のマイクロリザーバの形態で内相を形成すると推定されるが、この理論に拘束されるものではない。
【００４７】
一つ又は複数の薬物の或る部分が、その飽和濃度まで分散媒体中に溶解された形態で存在することが除外されるものではなく、それが示唆されているともいえるかもしれない。
【００４８】
この記載の枠組みの範囲内で、「マイクロリザーバ」は、空間的にそして機能的に分離され、薬物及び架橋ＰＶＰの混合物から成り、そして発明に記載の経皮治療システムの感圧接着剤中に分散される、粒子のコンパートメントとして理解されるべきである。本発明に記載の経皮治療システムは、好ましくは、それらの表面の平方センチメートル当たり、１０3〜１０9、そして特に好ましくは、１０6〜１０9のマイクロリザーバを含有する。
【００４９】
マイクロリザーバの最大直径は、発明に記載の経皮治療システムの一つ又は複数の薬物含有マトリックス層の厚みより小さく、そして好ましくは、一つ又は複数のマトリックス層の厚みの７０パーセントまで、そして特に好ましくは、一つ又は複数のマトリックス層の厚みの５〜６０パーセントである。一つの又は複数のマトリックス層の５０μｍの例示的厚みに対して、これは、好ましくは３５μｍまでの範囲にあるマイクロリザーバの最大直径に対応する。
【００５０】
用語「最大直径」は、三つの空間次元（ｘ、ｙ、又はｚ次元）内で最大である、マイクロリザーバの直径のことを指す。球形のマイクロリザーバの場合、最大直径がマイクロリザーバの直径に対応することは、当業者にとって明らかである。球形でない、つまり、異なる幾何形態で存在するマイクロリザーバの場合、それぞれのｘ、ｙ、及びｚ次元におけるその延長（extension）が大きく異なり得ることは、当業者にとって明らかである。
【００５１】
特に好ましい実施態様によれば、発明に記載の経皮治療システムの一つ又は複数の薬物含有マトリックス層中に分布するマイクロリザーバの平均直径は、一つ又は複数のマトリックス層の厚みの１〜４０パーセントの範囲、より好ましくは、１〜２０パーセントの範囲にある。一つの又は複数のマトリックス層の５０μｍの例示的厚みに対して、これは、好ましくは０．５〜２０μｍの範囲にあるマイクロリザーバの平均直径に対応する。
【００５２】
用語「平均直径」は、全てのマイクロリザーバのｘ、ｙ、及びｚの平均直径の平均値のことを指す。
【００５３】
マイクロリザーバの最大直径及び平均直径、並びに表面当たりのマイクロリザーバの数は、以下のようにして求めることができる。取り外し可能な保護層を取り外した後、それぞれの経皮治療システムの表面が光学顕微鏡を用いて（例えば、Ｂａｓｌｅｒ  Ａ１１３Ｃタイプのカメラが装着されたＤＭ／ＲＢＥタイプのＬｅｉｃａ顕微鏡を用いて）調べられる。測定は倍率２００倍で顕微鏡を使用して偏光でもランダム解析を用いて行われる。画像解析は、例えば、ソフトウエアＮｉｋｏｎ  ＬｕｃｉａＤｉ、バージョン４．２１を用いて行うことができ、それによって各サンプルに対する平均及び最大の直径が導かれる。
【００５４】
好ましい実施態様において、発明に記載の経皮治療システムは、一つの薬物又は二つの薬物、そして特に好ましくは、少なくとも一つの薬物を含有する。更なる実施態様において、発明に記載の経皮治療システムは、二つ又はそれ以上の薬物を含有することもできる。
【００５５】
本発明のための基礎を形成する目的の解決に関して、製造プロセス中に結晶化の核の出現はできる限り防がれるべきである。従って発明に記載の経皮治療システムの製造は、好ましくは、加熱下で起こる。
【００５６】
本発明によると、経皮治療システムの薬物含有ホットメルト感圧粘着剤、又は一つ又は複数の薬物含有感圧マトリックス層、より具体的には、それから製造される絆創膏、の温度は、製造プロセス中に、少なくとも一時的に、組み込もうとする一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を超えることにより、達成される。この熱処理は、薬物含有ホットメルト感圧粘着剤の製造中及び／又は活性物質に不透過性である裏打ち層のコーティング中に行うことができる。
【００５７】
上記の温度は、それぞれの薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を、好ましくは、少なくとも５〜１０℃、特に好ましくは、少なくとも１０℃、そして特に、５〜５０℃、そして好ましくは、１０〜２５℃超えるものである。ここで、本発明の枠組み内では、溶融範囲の場合の基準点は、その最大値である。
【００５８】
用語「各薬物の安定な改質体」は、特に、それぞれの薬物の熱力学的に安定な改質体に関する。本発明の枠組み内で、用語「それぞれの薬物の安定な改質体」は更に（それらが存在する限りにおいて）種々の結晶改質体を含む結晶形態、及び薬物の非晶質形態の両方を含む。
【００５９】
引用された温度に達すると、又はより具体的には短時間、好ましくは、少なくとも１分の、特に、１分〜１０分の継続期間、それが維持されると、上記熱処理に対しては十分である。
【００６０】
それぞれの薬物の安定な改質体、並びにこれらの安定な改質体の融点又は溶融範囲は当業者に公知であるか、又は専門文献中に見出すことができる。
【００６１】
以下に、発明によって使用うことができる幾つかの薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲が例として供される：
エストラジオール：１７３〜１７９℃；
ブプレノルフィン：２０９℃；
ロチゴチン：９７℃；
リバスチグミン酒石酸塩：１２３〜１２５℃；
スコポラミン臭化水素酸塩：１９５℃；
グラニセトロン塩酸塩：２９０〜２９２℃；
オンダンセトロン塩酸塩：１７８．５〜１７９．５℃；
プラミペキソール二塩酸塩：２９６〜２９８℃。
【００６２】
本発明による成功、つまり、薬物で過飽和にされる経皮治療システムのマトリックス層中での薬物の再結晶化の防止は、特に、本発明に記載の製剤と上記の熱処理の組合せの場合に起こる。
【００６３】
特に、発明に記載の製造方法の適用に対して適切なのは、２０℃と３５０℃の間にある融点又は溶融範囲を有するような薬物である。特に適切なのは、３０℃と２００℃の間の融点又は溶融範囲を有する薬物である。
【００６４】
特定の薬剤が自発的結晶化の傾向が低く、ひいては本発明に対して特に適切か否かは、溶媒中、好ましくは、エタノール中の薬物の飽和溶解度が最初に決定される予備的実験を用いて決定することができる。
【００６５】
この目的のために、溶媒中の薬物の安定な改質体の懸濁液が、平衡が成立するように、２５℃で２４時間、撹拌される。濾過後、上澄み液中の薬物の含有量が、当業者に公知である適切な分析方法を用いて決定される。次いで、２倍に濃縮された溶液が、同じ溶媒を用いて、薬物の対応する量を溶媒内に量ることによって製造される。初期に生成した懸濁液は、結晶性薬物の残留物の全てが溶媒中に溶解するまで加熱される。この時間中に蒸発した溶媒は置き換えられることになり、そして溶液は次いで冷却されることになる。
【００６６】
最大で１ｍｌの容積を有するガラスアンプルは溶液で充填され、そして溶液は封じられたアンプル中で少なくとも１０分間、薬物の安定な改質体の融点（又は溶融範囲）より少なくとも１０℃高い温度に再び加熱され、そして次いで２５℃で２４時間保存される。これらの条件下で、液体溶媒中に溶解された状態に留まる薬物は、自発的結晶化が低い傾向を示し、そして従って、発明に記載の方法を用いて、本明に記載のＴＴＳ内に処理されることに対して特に適する。
【００６７】
発明に記載の経皮治療システムを製造するために、一つ又は複数のマトリックス層に対する薬物含有ホットメルト感圧粘着剤が溶媒なしで製造される方法が好ましい。この目的のために、ホットメルト感圧接着剤は、粒子の形態で存在する固体架橋ポリビニルピロリドン、及び一つ、二つ又はそれ以上の、そして好ましくは、少なくとも一つの結晶性又は非晶性の薬物の要求される量が、混練又は撹拌を用いてホットメルト感圧粘着剤中に加えられそして分散することができるまで加熱される。シリコーンホットメルト感圧接着剤は、ホットメルト感圧接着剤として好ましく使用される。
【００６８】
ホットメルト感圧接着剤は、そうすることによって、ホットメルト感圧粘着剤の軟化温度より５〜２０℃、そして好ましくは、約１０℃高い、そして同時に組み込もうとする一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を下回る温度に加熱される。
【００６９】
発明に記載の経皮治療システムに用いるのに適切な溶融範囲を有する上記のホットメルト感圧接着剤の一つの選択は、このように、組み込もうとする一つ又は複数の薬物、及びそのそれぞれの融点又は溶融範囲にも依存する。
【００７０】
また、当業者に公知である、医薬品添加剤、例えば、透過促進剤、軟化剤、老化防止剤などがホットメルト感圧粘着剤に添加され得る。
【００７１】
このようにして得られる、薬物含有ホットメルト感圧粘着剤は、適切な方法を用いて、例えば、スロット押し出しを用いて、又はローラーの形態をしたドクターナイフ、又はコーティングボックスを用いるコーティングによって、適切なフィルム状又はシート状のポリマーキャリアに塗布される。好ましい実施態様において、フィルム状又はシート状のポリマーキャリアは、完成したＴＴＳの裏打ち層を形成し、それは活性物質に不透過性である。
【００７２】
ポリマーキャリアのコーティング直後に、塗布されたホットメルト感圧粘着剤は冷却され、そして、それが自然接着性である故に、更なるポリマーフィルム又は更なるポリマーシートで被覆することができる。しかしながら、更なるポリマーフィルム又は更なるポリマーシートで被覆される前に、既にコーティングされたポリマーキャリアに更なる薬物含有コーティングを塗布することも可能である。
【００７３】
好ましい実施態様によれば、更なるポリマーフィルム又は更なるポリマーシートは、完成したＴＴＳの取り外し可能な保護層を形成する。
【００７４】
本発明に記載の個々の経皮治療システムは、ポリマーシート又はポリマーフィルムの二つの層の間の、一つ、二つ又はそれ以上の薬物含有マトリックス層から成る、得られた積層体からそれらを切り出すことによって形成され、そしてこれらは個別のパッケージ中に包装することができる。
【００７５】
上記の方法に記載の本発明の経皮治療システムの製造中に、熱処理は追加的に行われ、そこで薬物含有ホットメルト感圧粘着剤の製造中、及び／又はポリマーキャリアのコーティング中の温度は、少なくとも一時的に、一つ又は複数のそれぞれの薬物の安定な改質体の融点又は融点範囲を超えて上げられる。
【００７６】
上記方法における熱処理は、好ましくは、一つ又は複数のそれぞれの薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を、少なくとも５〜１０℃、特に好ましくは、少なくとも１０℃、そして特に、５〜５０℃、そして好ましくは、１０〜２５℃超える温度で起こる。
【００７７】
引用された温度に達すると、又はより具体的には、短時間、好ましくは、少なくとも１分の、特に、１分〜１０分の継続期間、それが維持されると、熱処理に対しては十分である。
【００７８】
同様に、一つ又は複数の薬物含有マトリックス層の製造中に及び／又は活性物質に対して不透過性である、経皮治療システムの裏打ち層のコーティング中に、温度が融点又は溶融範囲を超え、好ましくは、一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を少なくとも５〜１０℃、特に好ましくは、少なくとも１０℃、そして特に、５〜５０℃、そして好ましくは、１０〜２５℃超えた、熱処理が行われたことを特徴とする経皮治療システムが好ましい。
【００７９】
好ましい実施態様において、発明に記載の経皮治療システムを製造する方法は、
ａ）少なくとも一つの感圧接着剤、少なくとも一つの薬物、及び架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含む薬物含有感圧粘着剤を製造する、
該感圧接着剤はホットメルト感圧接着剤であり、そして薬物及びポリビニルピロリドン粒子はホットメルト感圧接着剤中に分散されている；
ｂ）フィルム状又はシート状のポリマーキャリアを、薬物含有感圧粘着剤でコーティングする；
工程を含み、
そして製造中に、温度が、一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を超える、熱処理が行われることを特徴とする。
【００８０】
熱処理中の温度は、好ましくは、一つ又は複数の薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を少なくとも１０℃超える。
【００８１】
更に好ましい実施態様において、方法は、以下の追加の工程を含む：
ｃ）ポリマーシート又はポリマーフィルムでコーティングを被覆すること、
ｄ）個々の経皮治療システムを切り出すこと、
ｅ）個々の経皮治療システムを包装すること。
【００８２】
薬物含有感圧粘着剤の製造中に及び／又はフィルム状又はシート状のポリマーキャリアのコーティング中に、上記方法における熱処理が起こることが、特に好ましい。
【００８３】
特に好ましい実施態様において、上記方法において使用されるホットメルト感圧接着剤は、ポリジメチルシロキサンから形成されるシリコーンポリマーを更に好ましくは含有するシリコーンホットメルト感圧接着剤である。
【００８４】
上記の方法を用いて製造された経皮治療システムが、更に好ましい。
【実施例】
【００８５】
シリコーンポリマーベースのホットメルト可能な粘着剤（ホットメルト感圧粘着剤）は、ホットメルト感圧接着剤の軟化温度より１０℃高い温度に加熱される。１５質量パーセントの、２０μｍの平均粒子径を有する架橋ポリビニルピロリドン、及び如何なる必要な安定剤も次いで添加される。ポリビニルピロリドン粒子は、ホットメルト感圧粘着剤中に混練によって分散される。引き続いて１０質量パーセントの固体形状の薬物が添加され、そして同様にホットメルト感圧粘着剤中に混練によって分布される。最後に、ホットメルト感圧粘着剤は、薬物の安定な改質体の融点又は溶融範囲を１０℃超える温度に加熱される。
【００８６】
このようにして得られた薬物含有ホットメルト感圧粘着剤は、スロットノズルを介して、１００μｍの厚みで、２０μｍの厚みを有するポリエステルシートの形態にあるシート状ポリマーキャリア上に押し出され、そして押し出された層は、適切な保護シートで被覆される。個々のＴＴＳは、次いで、このようにして得られた全体の積層体から切り出され、そして密封されたパウチ中に包装される。