(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩であることを特徴とする酸素同位体標識化合物。
【化１】
0006372880.tif 000021
ここで、上記一般式（１）中、Ｄは、重水素原子である。
【請求項２】
酸素同位体濃縮度が、９０原子％以上であることを特徴とする請求項１に記載の酸素同位体標識化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の酸素同位体標識化合物であることを特徴とする安定同位体標識アシル化試薬。
【請求項４】
下記一般式（２）で表される化合物であることを特徴とする酸素同位体標識中間体化合物。
【化２】
0006372880.tif 000022
ここで、上記一般式（２）中、Ｘは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又はアリール基である。なお、Ｒ１を構成する炭素原子は１３Ｃであってもよく、水素原子は重水素原子であってもよい。また、Ｒ１上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸素同位体標識化合物、安定同位体標識アシル化試薬、酸素同位体標識中間体化合物、酸素同位体標識中間体化合物、酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法、安定同位体標識カルバモイル化試薬、酸素同位体標識イソシアネート化合物、酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
自然界には、１６Ｏが９９．７５９％（原子％、以下同様）、１７Ｏが０．０３７％、１８Ｏが０．２０４％の割合で酸素同位体が存在している。これらの酸素同位体のうち、同位体重成分である１８Ｏにより重酸素化された同位体標識化合物は、医薬、農薬、生化学等の分野において、質量分析法により定量分析する際の内部標準物質として有用である。また、同じく１７Ｏにより重酸素化された同位体標識化合物は、核磁気モーメントをもつことから核磁気共鳴（ＮＭＲ）による構造解析研究等に用いられている。
【０００３】
ところで、化合物を構成する特定又は全ての酸素原子が、酸素同位体１８Ｏ及び／または１７Ｏからなる割合（原子％）を、「酸素同位体（１８Ｏ＋１７Ｏ）濃縮度」ということがあり、化合物を構成する特定又は全ての酸素原子が、酸素同位体（１８Ｏ）からなる割合（原子％ ）を、「酸素同位体（１８Ｏ）濃縮度」又は単に「酸素同位体濃縮度」ということがある。なお、同意語として、「酸素同位体化率」や「酸素同位体濃度」などと表現する場合もある。
【０００４】
重酸素化された酸素同位体標識化合物は、例えば、酸素１８（１８Ｏ）であれば１標識あたりの質量数の増加として２個分を得られることや、炭素の同位体である炭素１３（１３Ｃ）や窒素の同位体である窒素１５（１５Ｎ）に比べて安価であること等、多くのメリットを有している。
【０００５】
しかしながら、重酸素化された酸素同位体標識化合物は、重水素標識化合物、炭素同位体標識化合物及び窒素同位体標識化合物と比べて、市販されている種類は多くはないのが実情である。このため、重酸素化された酸素同位体標識化合物を用いて分析を実施しようとする者は、例えば、各自で目的の酸素同位体標識化合物を合成しなければならないこともあった。
【０００６】
一般的に、重酸素化された酸素同位体標識化合物を得る方法としては、「Ｈ２１７Ｏ」又は「Ｈ２１８Ｏ」（以下、「酸素同位体標識水」ということがある）を酸素同位体の供給源として、酸素同位体１７Ｏ又は１８Ｏを目的化合物に転移する方法が挙げられる。具体的には、例えば、特許文献１には、脱水素触媒の存在下、酸素同位体標識水とアミン系化合物とを反応させ、酸素同位体標識有機カルボニル化合物を合成する方法が開示されている。また、特許文献２には、酸素同位体標識水とアミノ酸等のカルボキシル基含有化合物とを活性剤の存在下で反応させ、カルボキシル基の酸素が酸素同位体１７Ｏ又は１８Ｏである標識カルボキシル基含有化合物を得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００６−００８５９１号公報
【特許文献２】特開２００６−００８６６６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１及び２に開示された従来の方法では、酸素同位体標識水とカルボキシル基含有化合物とをモル比１：１で反応させた場合、反応が進行しにくいという問題があった。また、特許文献１及び２に開示された方法では、大気中の軽水（Ｈ２１６Ｏ）が混入するおそれがあり、酸素同位体濃縮度の低下を引き起こすおそれがあった。ここで、酸素同位体濃縮度の低下を防ぐには、不活性ガスで置換した装置中での合成反応を行えばよいが、装置が大掛かりになる、操作が煩雑になる等の別の問題を生じてしまう。さらに、得られる酸素同位体標識化合物の種類が限定される、原料である酸素同位体標識水が大量に必要でありコスト増につながる等の問題があった。
【０００９】
このように、既存の酸素供給源である酸素同位体標識水を利用した酸素同位体標識化合物の合成方法では上述したような問題があるため、効率的且つ簡便に目的の化合物を得ることが可能な新規化合物が望まれているのが実情であった。
【００１０】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、酸素同位体の供給源として有用な、新規な酸素同位体標識化合物を提供することを課題とする。
【００１１】
また、本発明は、酸素同位体の供給源として有用な安定同位体標識アシル化試薬、これを用いた酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法、その際に生成される酸素同位体標識中間体化合物を提供することを課題とする。
【００１２】
さらに、本発明は、酸素同位体の供給源として有用な安定同位体標識カルバモイル化試薬、これを用いた酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法、その際に生成される酸素同位体標識イソシアネート化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
請求項１に係る発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩であることを特徴とする酸素同位体標識化合物である。
【化１】
0006372880.tif 000002
ここで、上記一般式（１）中、Ｄは、重水素原子である。
【００１５】
請求項２に係る発明は、酸素同位体濃縮度が、９０原子％以上であることを特徴とする請求項１に記載の酸素同位体標識化合物である。
【００１６】
請求項３に係る発明は、請求項１又は２に記載の酸素同位体標識化合物であることを特徴とする安定同位体標識アシル化試薬である。
【００１８】
請求項４に係る発明は、下記一般式（２）で表される化合物であることを特徴とする酸素同位体標識中間体化合物である。
【化２】
0006372880.tif 000003
ここで、上記一般式（２）中、Ｘは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又はアリール基である。なお、Ｒ１を構成する炭素原子は１３Ｃであってもよく、水素原子は重水素原子であってもよい。また、Ｒ１上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の酸素同位体標識化合物は、酸素同位体の供給源として有用な、新規な化合物である。本発明の酸素同位体標識化合物を酸素同位体の供給源として用いることで、目的の酸素同位体標識化合物を、効率的且つ簡便に得ることが可能となる。
また、本発明の酸素同位体標識化合物は、安定同位体標識アシル化試薬および安定同位体標識カルバモイル化試薬として用いることができる。
【００２３】
本発明の安定同位体標識アシル化試薬は、上述の酸素同位体標識化合物であるため、酸素同位体標識アセチル基含有化合物を合成する際、酸素同位体の供給源として有用である。
また、本発明の酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法によれば、上述の安定同位体標識アシル化試薬を用いてアシル化させるため、等モル反応が可能である。これにより、酸素同位体を効率良く且つ高い濃縮度を維持しつつ、アセチル基含有化合物に導入することができる。
さらに、本発明の酸素同位体標識中間体化合物は、上述の酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法の際に生成される、新規な化合物である。
【００２４】
本発明の安定同位体標識カルバモイル化試薬は、上述の酸素同位体標識化合物であるため、酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物を合成する際、酸素同位体の供給源として有用である。
また、本発明の酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法によれば、上述の安定同位体標識カルバモイル化試薬を用いてカルバモイル化させるため、等モル反応が可能である。これにより、酸素同位体を効率良く且つ高い濃縮度を維持しつつ、カルバモイル基含有化合物に導入することができる。
さらに、本発明の酸素同位体標識イソシアネート化合物は、上述の酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法の際に生成される、新規な化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明を適用した一実施形態である酸素同位体標識化合物、酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法、酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法について、安定同位体標識アシル化試薬、酸素同位体標識中間体化合物、安定同位体標識カルバモイル化試薬、酸素同位体標識イソシアネート化合物とあわせて、詳細に説明する。
【００２６】
＜酸素同位体標識化合物＞
先ず、本発明を適用した一実施形態である酸素同位体標識化合物について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識化合物は、下記一般式（１１）で表される化合物又はその塩である。
【００２７】
【化１１】
0006372880.tif 000004
【００２８】
上記一般式（１１）中、Ｘは、酸素１７（１７Ｏ）又は酸素１８（１８Ｏ）である。
また、上記一般式（１１）中、Ｒ１は、水素原子（Ｈ）、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又はアリール基である。なお、Ｒ１を構成する炭素原子は炭素１３（１３Ｃ）であってもよく、水素原子は重水素原子（Ｄ）であってもよい。また、Ｒ１上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００２９】
ここで、炭素数１〜５のアルキル基としては、特に限定されるものではなく、直鎖状のアルキル基であってもよいし、分岐鎖状のアルキル基であっても良い。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が挙げられる。
これらの中でも、炭素数が１〜３であるものが好ましく、メチル基がより好ましく、「１３ＣＤ３」が特に好ましい。
【００３０】
炭素数３〜８のシクロアルキル基としては、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。これらの中でも、炭素数が５〜７であるものがより好ましい。
【００３１】
炭素数２〜４のアルケニル基としては、具体的には、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ブタジエニル基等が挙げられる。
また、炭素数２〜４のアルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、プロパルギル基、２−ブチニル基等が挙げられる。
【００３２】
上記式（１１）中のＲ１としてのアリール基としては、単環式及び多環式のいずれであっても良いが、単環式のものが好ましく、フェニル基又はトリル基が特に好ましい。
また、上記式（１１）中のＲ１を構成する水素原子は、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）又はヨウ素原子（Ｉ）等のハロゲン原子で置換されていることが好ましい。
【００３３】
本実施形態の酸素同位体標識化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物の塩であってもよい。具体的には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、酢酸塩等が挙げられる。
【００３４】
ところで、本実施形態の酸素同位体標識化合物とは、上記式（１１）中にＸで表される部位の酸素原子における酸素同位体（１７Ｏ又は１８Ｏ）の存在比が、天然存在比を超えているものをいう。なお、自然界における酸素同位体「１７Ｏ」及び「１８Ｏ」の存在比はそれぞれ、０．０３７％（原子％、以下同様）、０．２０４％である。
【００３５】
ここで、本実施形態の酸素同位体標識化合物では、酸素同位体濃縮度が９０原子％以上であることが好ましく、９５原子％以上であることがより好ましく、９８原子％以上であることがさらに好ましい。酸素同位体濃縮度が９０原子％以上の酸素同位体標識化合物を酸素同位体の供給源として用いることにより、目的化合物を高度に標識化することができる。
【００３６】
具体的には、本実施形態の酸素同位体標識化合物は、後述するように、所要の化合物の安定同位体標識アシル化に用いることができる。すなわち、本実施形態の酸素同位体標識化合物は、安定同位体標識アシル化試薬として用いることができる。
また、本実施形態の酸素同位体標識化合物は、後述するように、所要の化合物の安定同位体標識カルバモイル化に用いることができる。すなわち、本実施形態の酸素同位体標識化合物は、安定同位体標識カルバモイル化試薬として用いることができる。
【００３７】
次に、本実施形態の酸素同位体標識化合物の合成方法（製造方法）について説明する。
上記一般式（１１）で表される化合物は、化学式（Ｒ１ＣＯＯＲ４）で表される化合物と、ヒドラジン水和物（Ｈ２ＮＮ２Ｈ・Ｈ２Ｏ）とを、酢酸エチルや酢酸メチル等の有機溶媒中で、反応温度０〜１００℃、反応時間３０〜３６０分で反応させ、反応終了後、有機溶媒を留去することにより得ることができる。
【００３８】
ここで、化学式（Ｒ１ＣＯＯＲ４）において、Ｒ４は有機基を表しており、特に限定されるものではない。上記Ｒ４としては、具体的には、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又はアリール基等が挙げられる。また、上記Ｒ４を構成する水素原子は、ハロゲン原子で置換されていても構わない。
【００３９】
なお、本実施形態の酸素同位体標識化合物は、下記一般式（１２）で表される化合物又はその塩であることが好ましい。
【化１２】
0006372880.tif 000005
【００４０】
以下の説明において、酸素同位体が酸素１８（１８Ｏ）である場合を例示することがあるが、酸素１７（１７Ｏ）を用いたものでも同様であるので、特に断りのない限りその記載を省略するものとする。
【００４１】
＜酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法＞
次に、本発明を適用した一実施形態である酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法は、安定同位体標識アシル化試薬として、上述した酸素同位体標識化合物（すなわち、上記式（１１）に記載の化合物又はその塩）を用いるものであり、この安定同位体標識アシル化試薬を酸化させて下記一般式（１３）で表される中間体化合物を生成した後、この中間体化合物と下記一般式（１４）で表される化合物とを反応させる。これにより、下記一般式（１５）で表される酸素同位体標識アセチル基含有化合物が得られる。
【００４２】
なお、安定同位体標識アシル化試薬の酸化には、亜硝酸化合物を用いることができる。亜硝酸化合物としては、特に限定されるものではないが、具体的には、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等の亜硝酸塩、亜硝酸等を用いることができる。
【００４３】
【化１３】
0006372880.tif 000006
【００４４】
【化１４】
0006372880.tif 000007
【００４５】
【化１５】
0006372880.tif 000008
【００４６】
ここで、上記一般式（１３）及び（１５）中、Ｘは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記一般式（１３）及び（１５）中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又はアリール基である。なお、Ｒ１を構成する炭素原子は１３Ｃであってもよく、水素原子は重水素原子であってもよい。また、Ｒ１上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
また、上記一般式（１４）及び（１５）中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造等が例示される。
【００４７】
より具体的には、先ず、溶媒に上記一般式（１１）の化合物を溶解させ、反応温度−１０〜１０℃、反応時間３０〜９０分で、例えば亜硝酸ナトリウムと反応させて酸化する。これにより、中間体として、上記一般式（１３）で表される中間体化合物が生成する。
【００４８】
なお、上記溶媒としては、反応が進行すれば特に限定されない。具体的には、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、水、これらの混合溶媒を用いることができ、塩酸等の無機酸や酢酸等の有機酸を混合してもよい。
【００４９】
次に、生成した上記一般式（１３）で表される中間体化合物に、上記一般式（１４）であらわされる化合物を添加し、反応温度１０〜５０℃、反応時間３０〜３６０分で反応させる。この際、必要に応じて、トリエチルアミン等の塩基を添加することもできる。
【００５０】
以上の反応により、上記一般式（１４）で表される化合物を酸素１８（１８Ｏ）で標識した、上記一般式（１５）で表される酸素同位体標識アセチル基含有化合物を得ることができる。
【００５１】
ところで、上述の合成（製造）の過程で得られる中間体である、上記一般式（１３）で表される化合物は、適切な条件で溶液に溶解した状態で、酸素同位体標識中間体化合物として単離することができる。
この酸素同位体標識化合物は、酸素１８（１８Ｏ）で標識された新規な化合物である。
【００５２】
酸素同位体標識中間体化合物の単離操作としては、例えば、エーテル、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒で反応液から抽出し、硫酸マグネシウム等で乾燥する方法が挙げられる。
【００５３】
＜酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法＞
次に、本発明を適用した一実施形態である酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法は、安定同位体標識カルバモイル化試薬として、上述した酸素同位体標識化合物（すなわち、上記式（１１）に記載の化合物又はその塩）を用いるものであり、この安定同位体標識カルバモイル化試薬を加熱して、下記一般式（１６）で表されるイソシアネート化合物を生成（Ｃｕｒｔｉｕｓ転移反応）した後、このイソシアネート化合物と下記一般式（１７）で表される化合物とを反応させる。これにより、下記一般式（１８）で表される酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物が得られる。
【００５４】
【化１６】
0006372880.tif 000009
【００５５】
【化１７】
0006372880.tif 000010
【００５６】
【化１８】
0006372880.tif 000011
【００５７】
ここで、上記一般式（１６）及び（１８）中、Ｘは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記一般式（１６）及び（１８）中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又はアリール基である。なお、Ｒ１を構成する炭素原子は１３Ｃであってもよく、水素原子は重水素原子であってもよい。また、Ｒ１上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
また、上記一般式（１７）及び（１８）中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造等が例示される。
【００５８】
上記Ｃｕｒｔｉｕｓ転移反応により、上記一般式（１６）で表されるイソシアネート化合物を得るには、先ず、溶媒に上記一般式（１１）で表される化合物を溶解させ、反応温度−１０〜１０℃、反応時間３０〜９０分で、亜硝酸化合物と反応させる。ここで、上記溶媒としては特に限定されないが、塩酸や硫酸等の無機酸と水との混合溶媒、この混合溶媒にトルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル等の有機溶媒を添加した溶媒等を用いることができる。亜硝酸化合物としては、特に限定されるものではないが、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等の亜硝酸塩、亜硝酸等を用いることができる。次いで、得られた反応溶液を加熱する。その際の温度条件は、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移が起きれば任意に設定できるが、例えば、５０〜１００℃に加熱することができる。また、事前の混合溶媒に有機溶媒が含まれていない場合、例えば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル等の有機溶媒を当該混合溶媒に添加してもよい。
これにより、中間体として、上記一般式（１６）で表されるイソシアネート化合物が生成する。
【００５９】
次に、生成した上記一般式（１６）で表されるイソシアネート化合物に、上記一般式（１７）であらわされる化合物を添加し、反応温度１０〜５０℃、反応時間３０〜３６０分で反応させる。
【００６０】
以上の反応により、上記一般式（１７）で表される化合物を酸素１８（１８Ｏ）標識カルバモイル化した、上記一般式（１８）で表される酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物を得ることができる。
【００６１】
ところで、上述の合成（製造）の過程で得られる中間体である、上記一般式（１６）で表される化合物は、適切な条件で溶液に溶解した状態で、酸素同位体標識イソシアネート化合物として単離することができる。
この酸素同位体標識イソシアネート化合物は、酸素１８（１８Ｏ）で標識された新規な化合物である。
【００６２】
酸素同位体標識イソシアネート化合物の単離操作としては、例えば、エーテル、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒による抽出や蒸留等が挙げられる。
【００６３】
以上説明したように、本実施形態の酸素同位体標識化合物は、酸素同位体の供給源として有用な、新規な化合物である。本実施形態の酸素同位体標識化合物を酸素同位体の供給源として用いることで、目的の酸素同位体標識化合物を、効率的且つ簡便に得ることが可能となる。
また、本実施形態の酸素同位体標識化合物は、安定同位体標識アシル化試薬および安定同位体標識カルバモイル化試薬として用いることができる。
【００６４】
本実施形態の酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法によれば、上述の安定同位体標識アシル化試薬を用いてアシル化させるため、等モル反応が可能である。これにより、酸素同位体を効率良く且つ高い濃縮度を維持しつつ、アセチル基含有化合物に導入することができる。
また、本実施形態の酸素同位体標識アセチル基含有化合物の製造方法の際に得られる酸素同位体標識中間体化合物は、酸素同位体で標識された新規な化合物である。
【００６５】
本実施形態の酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法によれば、上述の安定同位体標識カルバモイル化試薬を用いてカルバモイル化させるため、等モル反応が可能である。これにより、酸素同位体を効率良く且つ高い濃縮度を維持しつつ、カルバモイル基含有化合物に導入することができる。
また、本実施形態の酸素同位体標識カルバモイル基含有化合物の製造方法の際に得られる酸素同位体標識イソシアネート化合物は、酸素同位体で標識された新規な化合物である。
【００６６】
なお、本発明の技術範囲は上記実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。
【００６７】
以下に、具体的な実施例を示す。
（実施例１）
下記式（１９）に示す反応により、アセチルヒドラジン塩酸塩−１８Ｏを合成した。
具体的には、先ず、１００ｍｌナスフラスコに酢酸エチル−１８Ｏ（９７．１ａｔｏｍ％１８Ｏ）９．０ｇ（０．１ｍｏｌ）、エタノール、ヒドラジン一水和物５ｇ（０．１ｍｏｌ）を入れた。次いで、反応液を５０℃で加温し、反応を終了した。反応後、溶媒を留去し、塩酸を８．３ｍｌ（０．１ｍｏｌ）添加し、白色固体（アセチルヒドラジン塩酸塩−１８Ｏ）を得た（収量：７１１ｍｇ、収率：９．３％、酸素同位体濃縮度：９５．９ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００６８】
【化１９】
0006372880.tif 000012
【００６９】
（実施例２）
下記式（２０）に示す反応により、アセチルヒドラジン塩酸塩−１３Ｃ，ｄ３，１８Ｏを合成した。
具体的には、先ず、１００ｍｌナスフラスコに酢酸エチル−１３Ｃ，ｄ３，１８Ｏ（同位体濃縮度：９９ａｔｏｍ％１３Ｃ、９９．５ａｔｏｍ％Ｄ、９７．１ａｔｏｍ％１８Ｏ）９５０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）、エタノール、ヒドラジン一水和物５００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、反応液を５０℃で加温し、反応を終了した。反応後、溶媒を留去し、塩酸を０．８３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）添加し、白色固体（アセチルヒドラジン塩酸塩−１３Ｃ，ｄ３，１８Ｏ）を得た（収量：８０ｍｇ、収率：６．８％、同位体濃縮度：９９ａｔｏｍ％１３Ｃ、９９．５ａｔｏｍ％Ｄ、９５．９ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００７０】
【化２０】
0006372880.tif 000013
【００７１】
（実施例３）
下記式（２１）に示す反応により、ベンゾイルヒドラジン−１８Ｏを合成した。
具体的には、先ず、５０ｍｌナスフラスコに安息香酸メチル−１８Ｏ（酸素同位体濃縮度：９９．２ａｔｏｍ％１８Ｏ）１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、エタノール１０ｍｌ、ヒドラジン一水和物を入れ、６０℃で撹拌反応させた。反応終了後、エバポレータで濃縮乾固し、白色固体を得た。さらに、結晶をエタノールで再結晶させることで、針状結晶（ベンゾイルヒドラジン−１８Ｏ）を得た（収量：０．９０ｇ、収率：６５．３％、酸素同位体濃縮度：９９．０ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００７２】
【化２１】
0006372880.tif 000014
【００７３】
（実施例４）
下記式（２２）に示す反応により、ホルミルヒドラジン−１８Ｏを合成した。
具体的には、先ず、１００ｍｌナスフラスコにギ酸メチル−１８Ｏ（酸素同位体濃縮度：９９．０ａｔｏｍ％１８Ｏ）６．２ｇ（０．１ｍｏｌ）、エタノール、ヒドラジン一水和物５ｇ（０．１ｍｏｌ）を入れた。次いで、反応液を室温撹拌し、反応を終了した。反応後、溶媒を留去し、赤褐色固体（ホルミルヒドラジン−１８Ｏ）を得た（収量：３．１ｇ、収率：５０．０％、酸素同位体濃縮度：９８．６ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００７４】
【化２２】
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【００７５】
（実施例５）
下記反応式（２３）に示すように、実施例２の合成法で得られるアセチルヒドラジン−１３Ｃ，ｄ３，１８Ｏを用いて、アニリンのアセチル化を行った。
具体的には、先ず、５０ｍｌナスフラスコにアセチルヒドラジン塩酸塩−１３Ｃ，ｄ３，１８Ｏ（同位体濃縮度：９９ａｔｏｍ％１３Ｃ、９９．５ａｔｏｍ％Ｄ、９５．９ａｔｏｍ％１８Ｏ）５８３ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、水２．５ｍｌ、トルエン５ｍｌを入れて溶解させた。次いで、氷冷下で撹拌中、亜硝酸ナトリウム３４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、分液を行い、トルエン相を分取し、硫酸マグネシウムで脱水後にろ過した。次に、得られたろ液に、アニリン４６５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５０５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応終了後、トルエンと水で分液し、トルエン相を留去し透明液体（アセチルアニリン-１３Ｃ，ｄ３，１８Ｏ）を得た（収量：７６ｍｇ、収率：１１％、同位体濃縮度：９９．０ａｔｏｍ％１３Ｃ、９９．５ａｔｏｍ％Ｄ、９５．８ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００７６】
【化２３】
0006372880.tif 000016
【００７７】
（実施例６）
下記反応式（２４）に示すように、実施例３の合成法で得られるベンゾイルヒドラジン−１８Ｏを用いて、モルホリンのベンゾイル化を行った。
具体的には、先ず、１０ｍｌナスフラスコにベンゾイルヒドラジン−１８Ｏ（酸素同位体濃縮度：９９ａｔｏｍ％１８Ｏ）１３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１Ｎの塩酸１．２ｍｌ、トルエン３ｍｌを混合し溶解させた。次いで、氷冷下で撹拌中、亜硝酸ナトリウム７０ｍｇを添加した。次に、反応液を氷冷しながら、モルホリン１７４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応終了後、酢酸エチルと水で分液し、酢酸エチル相を留去し透明液体（ベンゾイルモルホリン−１８Ｏ）を得た（収量：１３５ｍｇ、収率：７０％、酸素同位体濃縮度：９８．１ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００７８】
【化２４】
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【００７９】
（実施例７）
下記反応式（２５）に示すように、実施例４の合成法で得られるホルミルヒドラジン−１８Ｏを用いて、アニリンのホルミル化を行った。
具体的には、先ず、１０ｍｌナスフラスコにホルミルヒドラジン−１８Ｏ（酸素同位体濃縮度：９８．５ａｔｏｍ％１８Ｏ）６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１Ｎの塩酸１．２ｍｌ、トルエン３ｍｌを混合し溶解させた。次いで、氷冷下で撹拌中、亜硝酸ナトリウム７０ｍｇを添加した。次に、反応液を氷冷しながら、アニリン１８６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応終了後、酢酸エチルと水で分液し、酢酸エチル相を留去し透明液体（Ｎ−ホルミルアニリン−１８Ｏ）を得た（収量：９２ｍｇ、収率：７５．０％、酸素同位体濃縮度：９８．１ａｔｏｍ％Ｏ）。
【００８０】
【化２５】
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【００８１】
（実施例８）
下記反応式（２６）に示すように、実施例２の合成法で得られるアセチルヒドラジン塩酸塩−１８Ｏを用いて、アニリンのカルバモイル化を行った。
具体的には、先ず、５０ｍｌナスフラスコにアセチルヒドラジン塩酸塩−１８Ｏ（同位体濃縮度：９５．９ａｔｏｍ％１８Ｏ）５８３ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、水２．５ｍｌ、トルエン５ｍｌを混合し溶解させた。次いで、氷冷下で撹拌中、亜硝酸ナトリウム３４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、分液を行い、トルエン相を分取し、硫酸マグネシウムで脱水後ろ過した。次に、得られたろ液を１００℃で加温することで、メチルイソシアネート−１８Ｏを合成し、冷却後、アニリン４６５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で反応させた。反応終了後、トルエンと水で分液し、トルエン相を留去し透明液体（１−メチル−３−尿素フェニル−１８Ｏ）を得た（収量：２３６ｍｇ、収率：３０．２％、酸素同位体濃縮度：９５．８ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００８２】
【化２６】
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【００８３】
（実施例９）
下記反応式（２７）に示すように、実施例３の合成法で得られるベンゾイルヒドラジン−１８Ｏを用いて、アンモニアをカルバモイル化し、（１−フェニル尿素−１８Ｏ）を合成した。
具体的には、先ず、１０ｍｌナスフラスコにベンゾイルヒドラジン−１８Ｏ（酸素同位体濃縮度：９９．０ａｔｏｍ％１８Ｏ）１３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１Ｎの塩酸１．２ｍｌ、トルエン３ｍｌを混合し溶解させた。次いで、氷冷下で撹拌中、亜硝酸ナトリウム７０ｍｇを添加した。反応終了後、トルエン相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。次に、得られたろ液を１００℃で加温することで、ベンゾイソシアネート−１８Ｏを合成し、冷却後、アンモニア水０．５ｍｌを添加した。反応終了後、溶液を留去し白色結晶（１−フェニル尿素−１８Ｏ）を得た（収量：７１．１ｍｇ、収率：５１．５％、酸素同位体濃縮度：９７．５ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
【００８４】
【化２７】
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