(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006372722.tif 000148
［式中、
ＬＡは、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
ＬＢは、共有化学結合、ＯС０−３−アルキル、ＳＣ０−３−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、ＮＨＣ０−３−アルキル、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣＨ２ＮＨであり；
環Ａは、フェニル、又は０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含有し且つ１〜４個のＲＡ基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
ＲＡは、ハロゲン、部分的又は完全にハロゲン化されたС１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−５−アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、ＣＮ、Ｐ（Ｏ）（ＲＦ）２、Ｐ（Ｏ）２（ＲＦ）、Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、ＳＲＥ、Ｓ（Ｏ）ＲＥ、Ｓ（Ｏ）２ＲＥ又はＳ（Ｏ）２ＯＨから独立に選択され；
環Ｂは、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含有する４〜８員飽和又は部分飽和複素環；又は０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環であり；環Ｂは、１〜５個のＲＢ基で置換されていてもよく；
ＲＢは、ＬＣ−ＲＣ、ＬＣ−Ｈ、ハロゲン、部分的若しくは完全にハロゲン化されたС１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−５−アルキニル又はＣＮから独立に選択され；或いは、ＲＢの２個の隣接する基は、それらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し且つ１〜４個のＲＣ又はＲＤ置換基で置換されていてもよい５員、６員又は７員飽和、部分飽和又は不飽和環を形成してよ
く、
ＬＣは、共有化学結合、Ｃ１−３−アルキル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
ＲＣは、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、С３−７シクロアルキル又は０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子及び０〜２個のＳ原子を含有する３〜７員ヘテロアリシクリルから独立に選択され；ＲＣは、１〜５個のＲＤ又はＣＨ２ＲＤ置換基で置換されていてもよく；
ＲＤは、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＮＨＲＦ、Ｎ（ＲＦ）２又は０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、０〜２個のＳ原子を含有し且つ１〜３個のＲＦ置換基で置換されていてもよい３〜７員ヘテロアリシクリルから独立に選択され；
ＲＥは、С１−３−アルキル、ＮＨＣ１−３−アルキル又はＮ（Ｃ１−３−アルキル）２からなる群から独立に選択され；
ＲＦは、独立に選択され、且つ、С１−３−アルキルを表し；
ｍ及びｎは、０、１、２、３から独立に選択される］
の化合物、その互変異性体、鏡像異性体又は薬学上許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
ＬＡがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
ＬＢが共有化学結合、ＯС０−３−アルキル、ＳＣ０−３−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、ＮＨＣ０−３−アルキル、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣＨ２ＮＨであり；
環Ａが、１〜３個のＲＡ基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＲＡが、ハロゲン、部分的又は完全にハロゲン化されたС１−３−アルキル、ＯＣ１−３-アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）２С１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨС１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（С１−３−アルキル）２又はＰ（Ｏ）（Ｃ１−３−アルキル）２であり；
環Ｂがフェニル；Ｃ３−７シクロアルキル；０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含有する４〜６員飽和若しくは部分飽和複素環；又は０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールであり；環  Ｂは１〜５個のＲＢ置換基で置換されていてもよく；
ＲＢが、ＬＣ−ＲＣ、ＬＣ−Ｈ、ハロゲン又は部分的若しくは完全にハロゲン化されたС１−３−アルキルから独立に選択され；或いは、ＲＢの２個の隣接する基は、それらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し且つ１〜４個のＲＣ又はＲＤ基で置換されていてもよい５員、６員又は７員飽和、部分飽和又は不飽和環を形成してよく；
ＬＣが共有化学結合、Ｃ１−３−アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎであり； 
ＲＣがフェニル、Ｃ１−６−アルキル、又は０〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子を含有する４〜６員ヘテロアリシクリルから独立に選択され；ＲＣは、１〜５個のＲＤ又はＣＨ２ＲＤ置換基で置換されていてもよく；
ＲＤが（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｎ（ＲＦ）２又は０〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子を含有する４〜６員ヘテロアリシクリルからなる群から独立に選択され；ＲＤは、１〜３個のС１−３−アルキル置換基で置換されていてもよく；
ｍ及びｎが０、１、２、３から独立に選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬＡがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
ＬＢが共有化学結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＮＨであり；
環Ａが、１〜３個のＲＡ基で置換されていてもよいフェニルであり；
ＲＡがＣｌ、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣＨ３であり；
環Ｂがフェニル；１〜３個のＮ原子を含有する５員ヘテロアリール環；１〜２個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する５員ヘテロアリール環又は１〜３個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール環であり；環Ｂは、１〜３個のＲＢ置換基で置換されていてもよく；
ＲＢがＬＣ−ＲＣ又はＬＣ−Ｈから独立に選択され；
ＬＣが共有化学結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２又はＯＣＨ２であり；
ＲＣがフェニル、Ｃ１−３−アルキル、０〜２個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子を含有する４〜６員ヘテロアリシクリルから独立に選択され；ＲＣは、１〜３個のＲＤ又はＣＨ２ＲＤ置換基で置換されていてもよく；
ＲＤがＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＲＦ）２又は０〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子を含有する４〜６員ヘテロアリシクリルから独立に選択され；ＲＤは、１〜３個のＲＦ置換基で置換されていてもよく；
ＲＦがＣＨ３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＬＢが共有化学結合、ＮＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚癌又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門管癌、胃癌、腎臓癌、乳癌、卵管癌、子宮頸癌、粘膜癌、膣癌、陰門癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎上皮癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、中枢神経系における新生物形成、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、又はそれらの組合せの治療及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
かかる疾患が非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫、横紋筋肉腫、未分化甲状腺癌、多形性膠芽腫、胆管癌、胃腺癌、慢性骨髄単球性白血病、ユーイング肉腫、炎症性乳癌、腎臓癌、乳頭状腎上皮癌又は扁平上皮癌である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
かかる疾患が細胞肺癌又は未分化大細胞リンパ腫である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の化合物並びに薬学上許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有する、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚癌又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門管癌、胃癌、腎臓癌、乳癌、卵管癌、子宮頸癌、粘膜癌、膣癌、陰門癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎上皮癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、中枢神経系における新生物形成、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、又はそれらの組合せの治療及び／又は予防用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学、薬理学及び医薬に関し、また、治療上重要なキナーゼ、特に、ＡＬＫキナーゼ及びその突然変異体の阻害に高い有効性、並びに高い選択性及びバイオアベイラビリティを有する新規な系列の化学化合物を用いた腫瘍性疾患、慢性炎症性疾患及びその他の疾患の療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、重要な細胞プロセスの調節に関与する重要なタンパク質ファミリーであり、その活性の侵害は、腫瘍性疾患、慢性炎症性疾患、中枢神経系の疾患などに至ることがある。これまでに治療的重要性が前臨床的又は臨床的に確認されているキナーゼのリストには、ＡＢＬ１、ＡＬＫ、ＡＫＴ、ＡＫＴ２、ＡＵＲＫＡ、ＢＲＡＦ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＢＬＫ、ＢＲＫ、Ｃ−ＫＩＴ、Ｃ−ＭＥＴ、Ｃ−ＳＲＣ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＲＡＦ１、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＦＧＲ、ＦＬＴ−１、ＦＹＮ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＯＫ、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＴ、ＭＫＮＫ２、ＭＳＴ１、ＮＥＫ２、Ｐ３８α、Ｐ３８δ、Ｐ３８γ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ４、ＰＡＫ６、ＰＡＫ７、ＰＤＰＫ１、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＣ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＱ、ＰＲＫＲ、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＲＥＴ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ１６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ、ＴＩＥ２、ＴＮＫ２、ＴＲＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＥＥ１、ＺＡＰ７０が含まれる（非特許文献１；非特許文献２）。このリストは新たな実験データが得られるとともに絶えず増えている。
【０００３】
タンパク質キナーゼの異常な活性に関連する疾患の処置のための有望なアプローチとしては、それらの活性を阻害するための低分子化学化合物が含まれる。臨床実施における使用が承認されているこのような阻害剤の例としては、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブが挙げられる。現在、多数の薬物候補キナーゼ阻害剤が臨床試験及び前臨床開発の段階にある。
【０００４】
未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｋｉｎａｓｅ）ＡＬＫは、インスリン受容体ファミリー属す膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫキナーゼは、新生児の脳で最も強く発現され、脳の発達におけるＡＬＫの潜在的役割が示唆される（非特許文献３）。
【０００５】
未分化リンパ腫キナーゼの異常な活性は、多くの腫瘍性疾患の原因である。例えば、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）（ＮＳＣＬＣ）の３〜６％の原因は、ＥＭＬ４タンパク質及びＡＬＫ細胞内ドメインからなるキメラタンパク質の形成を活性化する染色体転座である（非特許文献４；非特許文献５）。他の染色体転座もＮＰＭ−ＡＬＫキメラタンパク質の形成を招き、未分化大細胞リンパ腫（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌａｒｇｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）（ＡＬＣＬ）の原因の約６０％を引き起こす（非特許文献６）。ＮＳＣＬＣの場合のキメラタンパク質ＥＭＬ４−ＡＬＫ、又はＡＬＣＬの場合のＮＰＭ−ＡＬＫの構成的なチロシンキナーゼ活性は、細胞分裂及びアポトーシスからの保護を担う下流シグナル伝達経路の活性化を招き、やがて細胞の腫瘍形質転換に至る（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。ＡＬＫ陽性癌腫は癌遺伝子依存性であり、ＡＬＫ阻害剤を用いてこの酵素活性を遮断すると、細胞周期の停止及び癌細胞のアポトーシスに至る（非特許文献１０）。
【０００６】
ＡＬＫ阻害は、原因がＡＬＫの構成的活性にある、ＡＬＫ陽性型の非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、及び他の腫瘍性疾患に対抗するために有望な戦略である。進行したＮＳＣＬＣを有する患者におけるＡＬＫ阻害剤クリゾチニブの臨床試験は、患者の平均余命が９か月以上（非特許文献１１）、さらには２年まで（非特許文献１２）引き延ばされたことを示した。今日、インダゾールイソキノリン（特許文献１）、チアゾール及びオキサゾールアミド（特許文献２）、ピロロピリミジン（特許文献３）、ピリミジンジアミン（特許文献４）、アミノピリジン及びアミノピラジン（特許文献５；特許文献６）、ピリドピラジン（特許文献７）を含め、多くの既知のＡＬＫ阻害剤が存在する。
【０００７】
治療実施におけるＡＬＫの低分子阻害剤の使用は、それらの有効性に関するいくつかの重大な問題を明らかにした。第一に、これらの問題は、やがて患者に現れ得るＡＬＫ変異型に対する阻害剤の低活性に関連する。例えば、非小細胞肺癌の標的である、ＥＭＬ４−ＡＬＫ遺伝子産物のキナーゼドメインは、クリゾチニブに対する耐性を決定づける突然変異（突然変異Ｌ１１９６Ｍ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２６９Ａ及びＦ１１７４Ｌ）を生じやすいことが知られている（非特許文献１３；非特許文献１４）。このような突然変異頻度は３０％に達する（非特許文献１５）。第二に、患者の平均余命の延長は、脳転移の形成の可能性を高め、平均では治療２年の患者の５０％に転移が見られる（非特許文献１６）。事実上、クリゾチニブは血液脳関門を通過しないので、同じ患者の肺の原発腫瘍が退縮し続け得るという事実にもかかわらず、脳転移には影響を及ぼさない（非特許文献１７）。よって、キナーゼ変異型を阻害することができ、かつ、血液脳関門を通過することができる新規な化合物の開発は、実際に極めて重要な課題である。
【０００８】
本発明は、タンパク質キナーゼ及びそれらの変異体の阻害において高い有効性を有し、かつ、腫瘍性疾患、慢性炎症性疾患及び他の疾患の処置において使用するために有望な、新規な系列の化学化合物に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／００９３８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０９７７６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０８０３９３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０１６８９４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０７６４１２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０６６１８７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１３０４６８号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋａｒａｍａｎ，  Ｍ．  Ｗ．ら，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，  ２００８，  ２６，  １２７−３２
【非特許文献２】Ｂｈａｇｗａｔ，  Ｓ．  Ｓ．，  Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ｓｉｇｎａｌ，  ２００９，  ５，  １０７−１５
【非特許文献３】Ｄｕｙｓｔｅｒ，  Ｊ．ら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００１，  ２０，  ５６２３−３７
【非特許文献４】Ｐａｏ，  Ｗ．ら，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ，  ２０１１，  １２，  １７５−８０
【非特許文献５】Ｓｈａｗ，  Ａ．  Ｔ．ら，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１１，  １７，  ２０８１−６
【非特許文献６】Ｋｕｔｏｋ，  Ｊ．  Ｌ．ら，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，  ２００２，  ２０，  ３６９１−７０２
【非特許文献７】Ｆａｌｉｎｉ，  Ｂ．ら，  Ｂｌｏｏｄ，  １９９９，  ９４，  ３５０９−１５
【非特許文献８】Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｓ．  Ｗ．ら，  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ，  ２００１，  １１３，  ２７５−９５
【非特許文献９】Ｂａｉ，  Ｒ．  Ｙ．ら，  Ｂｌｏｏｄ，  ２０００，  ９６，  ４３１９−２７
【非特許文献１０】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｊ．  Ｇ．ら，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，  ２００７，  ６，  ３３１４−２２
【非特許文献１１】Ｄｉ  Ｍａｉｏ，  Ｍ．ら，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，  ２００９，  ２７，  １８３６−４３
【非特許文献１２】Ｋｗａｋ，  Ｅ．  Ｌ．ら，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，  ２０１０，  ３６３，  １６９３−７０３
【非特許文献１３】Ｃｈｏｉ，  Ｙ．  Ｌ．ら，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，  ２０１０，  ３６３，  １７３４−９
【非特許文献１４】Ｓａｓａｋｉ，  Ｔ．ら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１０，  ７０，  １００３８−４３
【非特許文献１５】Ｄｏｅｂｅｌｅ，  Ｒ．  Ｃ．ら，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１２
【非特許文献１６】Ｓｈａｗ，  Ａ．  Ｔ．ら，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ，  ２０１１，  １２，  １００４−１２
【非特許文献１７】Ｃｏｓｔａ，  Ｄ．  Ｂ．ら，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，  ２０１１，  ２９，  ｅ４４３−５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の概要
本発明の課題（技術的成果）は、タンパク質キナーゼ、特に、ＡＬＫキナーゼ、及びそれらの変異型の阻害における高い有効性、並びに高い選択性及びバイオアベイラビリティを有し、かつ、腫瘍性疾患、慢性炎症性疾患及び他の疾患、特に、新規化合物の血液脳関門を通過する能力のために中枢神経系の腫瘍の処置において使用するために有望な、新規な化学化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１．発明化合物の概要
１．１．本発明は、一般式Ｉ
【００１３】
【化１】
0006372722.tif 000002
【００１４】
［式中、
ＬＡは、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）を表し；
ＬＢは、共有化学結合、ＯС０−３−アルキル、ＳＣ０−３−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、ＮＨＣ０−３−アルキル、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣＨ２ＮＨを表し；
環Ａは、フェニル又は０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含有し、かつ、１〜４個の基ＲＡで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールを表し；
ＲＡは、独立に選択され、ハロゲン、部分的若しくは完全にハロゲン化されたС１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−５−アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、ＣＮ、Ｐ（Ｏ）（ＲＦ）２、Ｐ（Ｏ）２（ＲＦ）、Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、ＳＲＥ、Ｓ（Ｏ）ＲＥ、Ｓ（Ｏ）２ＲＥ又はＳ（Ｏ）２ＯＨを表し；
環Ｂは、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含有する４〜８員飽和若しくは部分飽和複素環；又は０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環を表し；環Ｂは、１〜５個の置換基ＲＢを含んでもよく；
ＲＢは、独立に選択され、ハロゲン、ＬＣ−ＲＣ、ＬＣ−Ｈ、部分的若しくは完全にハロゲン化されたС１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−５−アルキニル又はＣＮを表し；或いは、ＲＢの２個の隣接する基は、それらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２から選択される０〜３個のヘテロ原子、及び１〜４個の置換基で置換されていてもよいＲＣ又はＲＤを含有する５員、６員又は７員飽和、部分飽和又は不飽和環を形成してよく；
ＬＣは、共有化学結合、Ｃ１−３−アルキル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎを表し；
ＲＣは、独立に選択され、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、С３−７シクロアルキル、又は０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子及び０〜２個のＳ原子を含有する３〜７員ヘテロアリシクリルを表し；ＲＣは、ＲＤ又はＣＨ２ＲＤの１〜５個の置換基を含んでよく；
ＲＤは、独立に選択され、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＮＨＲＦ、Ｎ（ＲＦ）２又は０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、０〜２個のＳ原子及び１〜３個の置換基を含有してもよいＲＦを含有する３〜７員ヘテロアリシクリルを表し；
ＲＥは、独立に選択され、С１−３−アルキル、ＮＨＣ１−３−アルキル又はＮ（Ｃ１−３−アルキル）２を表し；
ＲＦは、独立に選択され、С１−３−アルキルを表し；
ｍ及びｎは、０、１、２、３から独立に選択される］
の化合物、それらの互変異性体、異性体若しくは鏡像異性体又はそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物に関する。
【００１５】
２．本発明実施の特徴的なクラス
対象とする化合物の別のサブクラスには、
ＬＡがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）を表し；
ＬＢが共有化学結合、ＯС０−３−アルキル、ＳＣ０−３−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ０−３−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキル、ＮＨＣ０−３−アルキル、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣＨ２ＮＨを表し；
環Ａが、１〜３個の基ＲＡで置換されていてもよいフェニルを表し；
ＲＡがハロゲン、部分的若しくは完全にハロゲン化されたС１−３−アルキル、ＯＣ１−３-アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）２С１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨС１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（С１−３−アルキル）２又はＰ（Ｏ）（Ｃ１−３−アルキル）２を表し；
環Ｂがフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＮ原子、及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含有する４〜６員飽和若しくは部分飽和複素環；又は０〜３個のＮ原子、及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環を表し；環Ｂが１〜５個の置換基ＲＢを含んでよく；
ＲＢが独立に選択され、ＬＣ−ＲＣ、ＬＣ−Ｈ、ハロゲン又は部分的若しくは完全にハロゲン化されたС１−３−アルキルを表し；或いは、ＲＢの２個の隣接する基は、それらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０〜３個のヘテロ原子及び１〜４個の置換基で置換されていてもよいＲＣ又はＲＤを含有する５員、６員若しくは７員飽和、部分飽和若しくは不飽和環を形成してよく；
ＬＣが共有化学結合、Ｃ１−３−アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎを表し；
ＲＣが独立に選択され、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、又は０〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子を含有する４〜６員ヘテロアリシクリルを表し；ＲＣはＲＤ又はＣＨ２ＲＤの１〜５個の置換基を含んでよく；
ＲＤが独立に選択され、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｎ（ＲＦ）２又は０〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子を含有する４〜６員ヘテロアリシクリルを表し；ＲＤはС１−３−アルキルの１〜３個の置換基を含んでよく；
ｍ及びｎが０、１、２、３から独立に選択される
式Ｉの化合物が含まれる。
【００１６】
対象とする化合物の別のサブクラスには、
ＬＡがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）を表し；
ＬＢが共有化学結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＮＨはを表し；
環Ａが、１〜３個の基ＲＡで置換されていてもよいフェニルを表し；
ＲＡがＣｌ、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣＨ３を表し；
環Ｂが、フェニル；１〜３個のＮ原子を含有する５員ヘテロアリール環；１〜２個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する５員ヘテロアリール環、及び１〜３個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール環を表し；環Ｂは、１〜３個の置換基ＲＢを含んでよく；
ＲＢが独立に選択され、ＬＣ−ＲＣ又はＬＣ−Ｈを表し；
ＬＣが共有化学結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２又はＯＣＨ２を表し；
ＲＣが独立に選択され、０〜２個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子を含有するフェニル、Ｃ１−３−アルキル又は４〜６員ヘテロアリシクリルを表し；ＲＣは、１〜３個の置換基ＲＤ又はＣＨ２ＲＤを含んでよく；
ＲＤが独立に選択され、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＲＦ）２又は０〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子を含有する４〜６員ヘテロアリシクリルを表し、ＲＤは１〜３個の置換基ＲＦを含んでよく；
ＲＦがＣＨ３を表す、
式Ｉの化合物が含まれる。
【００１７】
対象とする化合物の次のサブクラスには、ＬＢが共有化学結合、ＮＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨを表す式Ｉの化合物が含まれる。
【００１８】
さらに、対象とする化合物のサブクラスにはまた、環Ａがフェニル環である式Ｉの化合物も含まれる。
【００１９】
２．１．対象とする化合物の別のサブクラスには、環Ｂがフェニルを表す式Ｉの化合物が含まれる。
【００２０】
対象とする化合物の別のサブクラスには、環ＢがＣ３−７シクロアルキルを表す式Ｉの化合物が含まれる。
【００２１】
対象とする化合物の別のサブクラスには、環Ｂが、０〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含有する４〜６員飽和又は部分飽和複素環を表す、式Ｉの化合物が含まれる。
【００２２】
対象とする化合物の別のサブクラスには、環Ｂが、０〜３個のＮ原子、及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環を表す、式Ｉの化合物が含まれる。
【００２３】
２．２．対象とする化合物の別のクラスには、ＬＢリンカーがＮＨＣ０−３−アルキル又はＣＨ２ＮＨである式Ｉの化合物が含まれる。以下の化合物がこのクラスの実例である。
【００２４】
【化２】
0006372722.tif 000003
【００２５】
【化３】
0006372722.tif 000004
【００２６】
２．３．対象とする化合物の別のクラスとしては、ＬＢリンカーがＣ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキルである式Ｉの化合物が含まれる。以下の化合物がこのクラスの化合物の実例である。
【００２７】
【化４】
0006372722.tif 000005
【００２８】
２．４．対象とする化合物の別のクラスには、ＬＢリンカーがＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−３−アルキルである式Ｉの化合物が含まれる。以下の化合物がこのクラスの化合物の実例である。
【００２９】
【化５】
0006372722.tif 000006
【００３０】
２．５．対象とする化合物のもう１つのクラスには、ＬＢリンカーがＯС０−３−アルキル、ＳＣ０−３−アルキル、ＣＨ２Ｏ又はＣＨ２Ｓを表す式Ｉの化合物が含まれる。以下の化合物がこのクラスの化合物の実例である。
【００３１】
【化６】
0006372722.tif 000007
【００３２】
２．６．対象とする化合物のもう１つのクラスには、ＬＢリンカーがＮＨＣ（Ｏ）С０−３−アルキル又はСＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨを表す式Ｉの化合物が含まれる。以下の化合物がこのクラスの化合物の実例である。
【００３３】
【化７】
0006372722.tif 000008
【００３４】
【化８】
0006372722.tif 000009
【００３５】
２．７．本発明の別の好ましい実施形態には、ＬＢリンカーが共有化学結合を表す式Ｉの化合物が含まれる。化合物のこのサブクラスは式ＩＡで示される。
【００３６】
【化９】
0006372722.tif 000010
【００３７】
２．８．本発明の好ましい実施形態の１つには、環Ｂが、１〜５個の置換基ＲＢで置換されていてもよいフェニルを表す、本発明の式Ｉ、ＩＡ並びに他のクラス及びサブクラスの化合物が含まれる。ＲＢ置換基を有するフェニル基の実例を以下に示す。
【００３８】
【化１０】
0006372722.tif 000011
【００３９】
２．９．本発明の別の実施形態（Ａｎｏｔｈｅｒ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ）には、環Ｂが、１〜５個の置換基ＲＢで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表す、本発明の式Ｉ、ＩＡ並びに他のクラス及びサブクラスの化合物が含まれる。以下の化合物はこの実施形態の限定されない例である。
【００４０】
【化１１】
0006372722.tif 000012
【００４１】
２．１０．本発明の別の実施形態には、環Ｂが、１〜５個の置換基ＲＢで置換されていてもよい、Ｃ原子、０〜３個のＮ原子、及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含有する４〜６員飽和又は部分飽和複素環を表す、式Ｉの化合物及びＩＡが含まれる。以下の化合物はこのクラスの限定されない例である。
【００４２】
【化１２】
0006372722.tif 000013
【００４３】
【化１３】
0006372722.tif 000014
【００４４】
２．１１．本発明の別の好ましい実施形態には、環Ｂが、１〜４個のＲＢ置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＮ原子、及び０〜１個のＯ原子若しくはＳ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環（ｒｉｎｄ）を表す、本発明の式Ｉ、ＩＡ並びに他のクラス及びサブクラスの化合物が含まれる。
【００４５】
２．１２．特に対象とする実施形態には、環Ｂが、Ｃ原子及び１〜３個のＮ原子を含有し、１〜３個の置換基ＲＢで置換されていてもよい、５員ヘテロアリール環を表す、本発明の式Ｉ、ＩＡ及び他のサブクラスの化合物が含まれる。以下のＢ環を有する化合物は、このクラスの限定されない例である。
【００４６】
【化１４】
0006372722.tif 000015
【００４７】
ＲＢで置換された環Ｂの上記に示す変種の限定されない例は、次のように表される。
【００４８】
【化１５】
0006372722.tif 000016
【００４９】
【化１６】
0006372722.tif 000017
【００５０】
【化１７】
0006372722.tif 000018
0006372722.tif 000019
【００５１】
化合物のこのクラスの限定されない例は下式を有する。
【００５２】
【化１８】
0006372722.tif 000020
【００５３】
【化１９】
0006372722.tif 000021
【００５４】
【化２０】
0006372722.tif 000022
【００５５】
【化２１】
0006372722.tif 000023
【００５６】
２．１３．特に対象とする本発明の別のサブクラスには、環Ｂが、Ｃ原子、１〜２個のＮ原子、及び１個のＯ原子を含有する、１〜３個の置換基ＲＢで置換されていてもよい５員ヘテロアリール環を表す、本発明の式Ｉ、ＩＡ並びに他のクラス及びサブクラスの化合物が含まれる。以下のＢ環を有する化合物が、このクラスの限定されない例である。
【００５７】
【化２２】
0006372722.tif 000024
【００５８】
ＲＢで置換された環Ｂの上記に示す変種の限定されない実例は、次のように表される。
【００５９】
【化２３】
0006372722.tif 000025
【００６０】
化合物のこのクラスの限定されない実例は下式を有する。
【００６１】
【化２４】
0006372722.tif 000026
【００６２】
【化２５】
0006372722.tif 000027
【００６３】
【化２６】
0006372722.tif 000028
【００６４】
【化２７】
0006372722.tif 000029
【００６５】
２．１４．特に対象とするこれまでの実施形態の別の変種には、環Ｂが、１〜３個のＮ原子を含有する、１〜３個の置換基ＲＢで置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表す、本発明の式Ｉ、ＩＡ並びに他のクラス及びサブクラスの化合物が含まれる。環Ｂの以下の構造を含有する化合物は、このクラスの限定されない例である。
【００６６】
【化２８】
0006372722.tif 000030
【００６７】
ここで、ｐは、０、１、２、３から選択される。
【００６８】
ＲＢで置換された、環Ｂの上記に示す変種の限定されない実例は、次のように表される。
【００６９】
【化２９】
0006372722.tif 000031
【００７０】
化合物のこのクラスの限定されない実例は、下式を有する。
【００７１】
【化３０】
0006372722.tif 000032
【００７２】
【化３１】
0006372722.tif 000033
【００７３】
【化３２】
0006372722.tif 000034
【００７４】
【化３３】
0006372722.tif 000035
【００７５】
２．１５．本発明の実施形態の１つには、環Ａが、１〜３個の基ＲＡで置換されていてもよいフェニルを表す、式Ｉ及びＩＡの化合物が含まれる。
【００７６】
２．１６．ＲＡ基が、ハロゲン、部分的若しくは完全にハロゲン化された−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）２С１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨС１−３−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（С１−３−アルキル）２又はＰ（Ｏ）（Ｃ１−３−アルキル）２を表す、式Ｉ及びＩＡの、又は上記に示す他のサブクラスに属す、化合物のサブクラスが特に対象とされる。
【００７７】
２．１７．ＲＡ基がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣＨ３を表す、式Ｉ及びＩＡの、又は上記に示す他のサブクラスに属す、化合物のサブクラスが特に対象とされる。
【００７８】
２．１８．環Ａがフェニルを表し、かつ、環Ｂが５〜６員ヘテロアリールを表す、式Ｉ及びＩＡの化合物のサブクラスが特に対象とされる。このような化合物の限定されない実例には、以下に示す式の化合物が含まれる。
【００７９】
【化３４】
0006372722.tif 000036
【００８０】
２．１９．環Ａがフェニルを表し、ＬＢリンカーがＣ（Ｏ）ＮＨを表し、かつ、環Ｂがフェニルを表す、式Ｉの化合物のサブクラスが特に対象とされる。
【００８１】
２．２０．環Ａがフェニルを表し、ＬＢリンカーがＮＨを表し、かつ、環Ｂがフェニルを表す、式Ｉの化合物のサブクラスが特に対象とされる。
【００８２】
特に対象とする本発明の化合物は、以下の特徴のうち１以上を有する。
・分子量１０００未満、好ましくは７５０未満、最も好ましくは６５０ｇ／ｍｏｌ未満
（共結晶物質又は溶媒和物質、及び塩の場合の対イオンの重量は含まない）；または
・天然型又は変異型（特に、臨床上重要な変異型）キナーゼ、特に、キナーゼＡＬＫ、ＭＥＴ、ＲＯＳ１、ＥＧＦＲ又は他の対象キナーゼに対する、１μＭ以下のＩＣ５０値（キナーゼ阻害を決定する科学的根拠に基づいた任意の実験により得られたもの）、好ましくは、５００ｎＭ以下のＩＣ５０、及び最適には２５０ｎＭ以下のＩＣ５０での阻害活性；又は
・所与のキナーゼに対する、他の対象キナーゼに対する対応するＩＣ５０値の多くても１００分の１のＩＣ５０での阻害活性；または
・特にｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究、又は科学的に許容されるモデルを用いた動物研究における、腫瘍細胞に対する細胞傷害性又は細胞増殖抑制効果（培養細胞Ｂａ／Ｆ３  ＮＰＭ−ＡＬＫ、Ｂａ／Ｆ３  ＥＭＬ４−ＡＬＫ、Ｋａｒｐａｓ  ２９９、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＮＣＩ−Ｈ３１２２又はＮＣＩ−Ｈ２２２８の増殖を、クリゾチニブの有効性を超える有効性で、好ましくは、クリゾチニブの少なくとも２倍の有効性で、最も好ましくは、クリゾチニブの少なくとも１０倍の有効性で阻害する好ましい化合物）。
【００８３】
また、タンパク質キナーゼの異常な活性に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法も提供され、前記方法は、本発明の化合物を含有する医薬製剤を投与することを含む。
【００８４】
特に、このような疾患には、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚癌又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門管癌、胃癌、腎臓癌、乳癌、卵管癌、粘膜癌及び子宮頸癌、膣癌、陰門癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎上皮癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、中枢神経系における新生物形成、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、それらの組合せを含み得る。
【００８５】
このような疾患はまた、非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫、横紋筋肉腫、未分化甲状腺癌、多形性膠芽腫、胆管癌、胃腺癌、慢性骨髄単球性白血病、ユーイング肉腫、炎症性乳癌、乳頭状腎上皮癌、扁平上皮癌であり得る。
【００８６】
加えて、本発明は、本発明の主題である少なくとも１種類の化合物、その塩、水和物又は他の溶媒和物のいずれか、及び少なくとも１種類の薬学上許容される担体、アジュバント、希釈剤及び／又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。このような製剤は、タンパク質キナーゼの異常な活性に関連する疾患の治療及び／又は予防向けに設計され、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、食道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、脳の腫瘍性疾患（膠芽腫及び神経芽腫を含む）；横紋筋肉腫を含む軟組織の癌性疾患など）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られる非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの種々の形態のリンパ腫、種々の形態の白血病、及びクリゾチニブ又は他のキナーゼ阻害剤での処置に耐性のあるものを含む他の形態の癌を含む癌腫瘍の増殖、進行又は転移を阻害するために、また、一般には、本発明の化合物により阻害される１以上のキナーゼにより引き起こされる疾患又は身体の有害な状態の治療及び予防のために、必要とする対象に投与することができる。
【００８７】
本発明はまた、本発明に従って、治療上有効な量の本発明の主題の化合物を、固形腫瘍及び白血病などの他の形態の癌を含む癌の増殖、進行又は拡散の停止、緩徐化又は逆転を必要とするヒト又は動物の身体に投与すること（単剤療法として又は１種類以上の抗癌剤、有害事象を緩和するための１種類以上の薬剤、放射線などと組み合わせて）を含む、癌の処置方法に関する。このような投与は、開示されている化合物又はそれらの薬理学的に許容される誘導体の１つにより阻害される１以上のキナーゼによって引き起こされる疾患の治療及び予防方法に相当する。本発明の化合物の「投与」には、本明細書に記載されるように、任意の許容される薬剤又は身体に対する投与経路を用いた、本発明に記載の化合物、このような化合物のプロドラッグ、又は他の薬理学的に許容される誘導体のレシピエントへの送達が含まれる。原則として、本化合物は、週に１回又は数回、例えば、毎日、１日おき、週に５日などで患者に投与される。経口投与及び静脈内投与が特に対象とされる。
【００８８】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡのいずれかの化合物、又は本発明の他のいずれかの化合物の製造も含む。
【００８９】
加えて、本発明はまた、急性および慢性の両形態の癌（リンパ腫及び固形腫瘍、原発性又は転移性を含み、本明細書に記載のタイプの癌を含み、１以上の治療様式に耐性又は忍容性のあるタイプの癌を含む）の処置のための医薬品の製造における本発明の化合物又はその薬理学的に許容される誘導体の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造に有用であり得る。本発明の化合物はまた、限定されるものではないが、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＲＯＳ１などのキナーゼを含む１以上のキナーゼを阻害することによって種々の障害を減弱又は防止するための医薬品の製造に有用であり得る。
【００９０】
本発明はまた、とりわけ、記載のいずれかのクラス又はサブクラス、特に、前述のいずれかの式の化合物を含む本発明の化合物を、好ましくは治療上有効な量で、少なくとも１種類の治療上許容される担体、アジュバント又は希釈剤とともに含む組成物も包含する。
【００９１】
本発明の化合物はまた、限定されるものではないが、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＲＯＳ１キナーゼを含む種々のキナーゼの同定のため、並びに生物学的現象及び病理学的現象におけるキナーゼの役割の研究のため；このようなキナーゼにより遂行されるシグナル伝達の細胞内経路の研究のため、新規キナーゼ阻害剤の比較評価のため；及び細胞株モデル及び動物における種々のタイプの癌の研究のための、標品及び試薬としても使用可能である。
【００９２】
３．定義
特に断りのない限り、以下の定義が当てはまる。さらに、特に断りのない限り、官能基の全ての存在は独立に選択される。これは所与の定義に対するプライム記号により示され、二者の存在は同じであっても異なっていてもよい（例えば、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”；Ｙ、Ｙ’、Ｙ”など）。
【００９３】
３．１．用語「脂肪族」は、飽和及び不飽和（ただし、非芳香族）直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、環式又は多環式非芳香族炭化水素鎖、すなわち、１以上の官能基で置換されていてもよい残基を意味する。そうではないことが明示されない限り、アルキル、他の脂肪族、アルコキシ及びアシル基は一般に、１〜８個（すなわちС１−８）、ほとんどの場合には１〜６個（С１−６）の隣接する脂肪族炭素原子を含む。例として、このような脂肪族基には、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチレン、メチルシクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチル誘導体などが含まれ、これらは１以上の置換基を含んでよい。従って、用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルフラグメントを含むものとする。
【００９４】
用語「アルキル」は、本明細書において、非分岐型及び分岐型両方の環式又は多環式アルキル基を意味する。同様のことが、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語にも当てはまる。さらに、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」などの基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００９５】
３．２．用語「アルキル」は、通常１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルなどを指し得る。例としては、置換アルキル基には、限定されるものではないが、以下の群：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、置換フェネチルなどが含まれる。用語Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを意味し、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−アルキル基を含む。
【００９６】
３．３．用語「アルコキシ」は、架橋酸素原子を介してその分子に結合している、上記で定義されたアルキル基を指す。例えば、用語「アルコキシ」は、アルキル基が直鎖（非分岐）若しくは分岐鎖として、又は環の形態で、１〜８個の炭素原子を含む−Ｏ−アルキルを意味する。例として、アルコキシ基には、限定されるものではないが、以下の群：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００９７】
３．４．用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子がハロゲンで置換されている、分岐型及び直鎖飽和炭化水素鎖を含む。ハロアルキル基の例には、限定されるものではないが、以下の群：トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３などが含まれる。
【００９８】
３．５．用語「アルケニル」は、通常２〜８個、より一般には２〜６個の炭素原子を有し、かつ、直鎖及び分岐型炭化水素鎖又は環を含み、その環又は鎖のいずれの位置に配置されてもよい１以上の炭素−炭素二重結合を有する基を指す。例えば、「アルケニル」は、限定されるものではないが、以下の群：プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、及びブト−３−エニルなどを意味し得る。用語「アルキニル」は、通常２〜８個、より一般には２〜６個の炭素原子を有し、かつ、直鎖及び分岐型炭化水素鎖又は環及び１以上の炭素−炭素三重を含む基を指す。例えば、「アルキニル」は、限定されるものではないが、以下の群：プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ヘクス−２−エニル、ヘクス−５−エニルなどを意味し得る。
【００９９】
３．６．用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は多環式（すなわち環）構造中に３〜１２個、一般には３〜１０個の炭素原子を有する基を指す。例として、シクロアルキルには、限定されるものではないが、以下の基：シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルなどが含まれ、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族又は複素環式置換基の場合と同様に置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」及び「炭素環」は同じである。用語「シクロアルケニル」は、１以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含有する単環式又は多環式構造中に３〜１３個、通常５〜８個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。例えば、「シクロアルケニル」は、限定されるものではないが、以下の群：シクロペンテニル、シクロヘキサンなどを意味し得る。
【０１００】
３．７．本明細書において用語「ヘテロ脂肪族」は、脂肪族置換基を意味し、これは１以上の炭素原子の代わりに、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素の原子を含む。ヘテロ脂肪族置換基は、非分岐型、分岐型又は環式であってよく、並びにＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２О−などの非環式単位並びにモルホリノ、ピロリジニルなどの複素環を含む。
【０１０１】
３．８．本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、１以上の炭素環が存在する５〜１４個、通常５〜１０個の環原子、通常にはＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子での置換が存在する１〜４個を有する非芳香族環式系を意味する。複素環式環の例には、限定されるものではないが、以下のもの：テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、モルホリン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、フタルイミジン−１−イル、ベンゾキソラニルなどが含まれる。加えて、用語「複素環」又は「複素環式」は、本明細書で使用する意味において、ヘテロ原子を含有する非芳香環が１以上の芳香環又は非芳香環、例えば、インドリニル、及びクロマニルなどと接続されており、ラジカル原子又は結合点がヘテロ原子を含有する非芳香環に位置する基を包含する。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」はまた、置換されていてもよい環、飽和又は部分不飽和にも当てはまる。
【０１０２】
３．９．単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」などのより大きな単位の一部として使用される用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香環、又は多環式芳香族系を含有する基を指す。使用可能な環式アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、及びフェナントリルなどの基、並びにナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセン−１−イル及びアントラセン−２−イルが含まれる。さらに、用語「アリール」には、本明細書で使用する場合、芳香環がインダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどの１以上の非芳香環に接続されており、ラジカル原子又は連結部が芳香環に属す基が含まれる。
【０１０３】
３．１０．用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、５〜１４個の環原子を有する安定な複素環式及びポリ複素環式芳香族部分を意味する。ヘテロアリール基は置換されていても非置換型であってもよく、１以上の環を含み得る。可能性のある置換基としては、限定されるものではないが、既述の置換基のいずれもが含まれる。典型的なヘテロアリール環の例には、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどの５員及び６員単環式基；及びベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、イソインドリル、ベンズイミダゾール、プテリジニルなどの多環式複素環式基が含まれる（例えば、Ａ．Ｒ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ参照）。さらに、ヘテロアリール基には、複素芳香環が１以上の芳香環又は非香環に接続されており、ラジカル原子又は結合点が複素芳香環に属す基が含まれる。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」にはまた、可能性のある置換基を有する環が含まれる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は「複素芳香族」と等しく使用することができる。
【０１０４】
３．１１．アリール基（アラルキル、アラルコキシ又はアリールオキシアルキル基などのアリール部分を含む）又はヘテロアリール基（へテロアラルキル又はヘテロアラルコキシ単位などのヘテロアリール部分を含む）は、１以上の置換基を含んでよい。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ（ここで、ｐは０、１、２から選択される）、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−（ＣＯ）ＹＲ、−Ｏ（ＣＯ）ＹＲ、−ＮＲ（ＣＯ）ＹＲ’、−Ｓ（ＣＯ）ＹＲ、ここで、Ｙの各存在は独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−又は共有化学結合を表し；その結果、−ＹＲは、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ及び−ＮＲＲ’を含む、また、−（ＣＯ）ＹＲは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’を含む。さらなる置換基としては、−ＹＣ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＭＣＯＲ（ここで、Ｍは、１〜４個の炭素原子を含有する脂肪族基）、−ＹＰ（＝Ｏ）（Ｙ’Ｒ）（Ｙ”Ｒ’）、−ＮＯ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ”が含まれる。さらなる例示としては、Ｙが−ＮＲである置換基には、従って、とりわけ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲＣ（＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ”が含まれる。
【０１０５】
置換基Ｒ、Ｒ’及びＲ”には、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環が含まれる。置換基Ｒはさらに置換されても非置換型であってもよいことを述べておくべきであろう。よって、置換基Ｒには、限定されるものではないが、ハロアルキル及びハロゲンアリール基（例えば、クロロメチル、トリクロロメチル又はハロフェニル）；アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基（例えば、メトキシエチル、モノ−、ジ−及びトリアルコキシフェニル；メチレンジオキシフェニル又はエチレンジオキシフェニル）；アルキルアミノ基が含まれる。加えて、実例としては、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護ＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル、置換フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（置換）フェニル、−ベンジル、−置換ベンジル、−Ｏ−フェネチル、−Ｏ−（置換）フェネチルなどが含まれる。さらに、置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ及びハロアルキル基が含まれる。
【０１０６】
脂肪族、ヘテロ脂肪族又は非芳香族複素環式基はまた、１以上の置換基を含んでもよい。このような基の適切な置換基の例としては、アリール又はヘテロアリール基の炭素原子に関して上記に示す置換基の全てが含まれ、加えて、飽和炭素原子に関して以下の置換基：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＲ’、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝ＮＮＨＣＯＲ、又は＝ＮＮＨＳＯ２Ｒが含まれ、ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環を表す。脂肪族、ヘテロ脂肪族又は複素環式基の置換基の実例には、アミノ、アルカミノ、ジアルカミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキル基が含まれる。
【０１０７】
芳香族又は非芳香族複素環の窒素原子上の置換基の実例には、Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＭＣＯＲ（ここで、Ｍは、１〜４個の炭素原子を含有する脂肪族基）、−ＣＮ、−ＮＲＳＯ２Ｒ’及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ’が含まれ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環を表す。
【０１０８】
３．１２．本発明は、安定な又は化学的に実現可能な化合物を形成する置換基及び誘導体の組合せのみを包含する。安定な又は化学的に実現可能な化合物は、その製造及び検出を可能とするのに十分な安定性を有するものである。本発明の好ましい化合物は十分に安定であり、化学反応性条件の不在下、４０℃までの温度で少なくとも１週間分解しない。
【０１０９】
３．１３．本発明のある特定の化合物は互変異性形で存在する場合があり、本発明は、特に断りのない限り、このような化合物のかかる互変異性形を全て含む。
【０１１０】
３．１４．特に断りのない限り、本明細書に示される構造はまた、そのあらゆる立体異性体、すなわち、各不斉中心に関するＲ異性体及びＳ異性体も指す。さらに、これらの化合物の分割された立体化学異性体、並びに鏡像異性体及びジアステレオマー混合物も本発明の対象である。よって、本発明は、他の異性体を概ね含まない（＞９０％、好ましくは＞９５％のモル純度）ジアステレオマー又は鏡像異性体、並びにこのような異性体の混合物を含む。
【０１１１】
特定の光学異性体は、標準的な手順に従い、例えば、光学的に活性な酸又は塩基の使用によりジアステレオ異性体塩を得た後に、そのジアステレオ異性体混合物を結晶化とその後のこれらの塩からの光学的に活性な塩基の単離によって分割することで得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルエン酒石酸及びカンファースルホン酸である。光学異性体の分割のための別の技術は、キラルクロマトグラフィーカラムの使用にある。さらに、別の分割方法は、本発明の化合物を活性化合物形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。得られたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの従来の方法により分割した後、鏡像異性体的に純粋な化合物を得るために加水分解することができる。
【０１１２】
本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な開始物質を用いて製造することができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又はその塩の形態であり得る。
【０１１３】
３．１５．本発明の化合物は放射性標識形態で存在することができ、すなわち、これらの化合物は、最も一般的な天然同位体の原子量又は質量数とは異なる１以上の原子を含み得る。水素、炭素、リン、塩素の放射性同位元素はそれぞれ３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌを含む。それらの放射性同位元素及び／又は他の原子の他の放射性同位元素を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素、すなわち、１４С放射性同位元素は、調製及び検出が容易なために特に好ましい。
【０１１４】
本発明の放射性標識化合物は、当業者に周知の方法によって作製することができる。標識化合物は、本明細書に記載の手順により、単に非標識試薬を各標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１１５】
発明の実施
４．合成の概要
本発明の化合物は、下記の合成方法を用いて製造することができる。これらの方法は網羅的なものではなく、合理的改変の導入が可能である。示された反応は、適切な溶媒及び材料を用いて行うことができる。特定の物質の合成のためのこれらの一般法を実施するに当たっては、物質中に存在する官能基及びそれらの反応経過への影響を考慮すべきである。物質によっては、工程の順序を変えるか、又はいくつかの選択的合成スキームの１つを採用する必要がある。
【０１１６】
保護基−必要な化学反応の化学選択性フローのために化学化合物の分子に導入される官能基。保護基は有機合成において重要である。有機合成に使用される試薬には、改変可能な分子の多くの官能基と直接相互作用できるものがある。この場合、他の官能基に影響を及ぼすことなく、１タイプの官能基とのみ反応を行うことが必要とされる場合、をれは保護基によって修飾（保護）されるべきである。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）は保護基の例であり得る。
【０１１７】
本発明の化合物の合成は、標準法の下、スキームＩ〜ＸＩＩＩに従って行うことができる。
【０１１８】
４．１．式Ｉ及びＩＡの大部分の化合物の中間体−化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３及びＩ−４は、スキームＩに従って製造することができる。
【０１１９】
第１の工程は、一Ｂｏｃ置換エチレンジアミンの合成を含み、その中間体Ｉ−１は第２の工程において還元的アミノ化により得られる。塩基の存在下でのこの中間体の３，４，６−トリクロロピリダジンとの相互作用により、ピリダジン環の４位における塩素原子の置換が起こる。得られた化合物とトリフルオロ酢酸の相互作用により、Ｂｏｃ保護基が除去される。次の工程は、二環式生成物の生成をもたらす分子内求核置換反応を含み、このＢｏｃ無水物との相互作用により中間体Ｉ−２が得られる。パラジウム触媒の存在下、メタノール中でのこの中間体のカルボニル化により、メチルエステルＩ−３が得られ、水酸化リチウムによるこの加水分解とその後の酸性化により、酸Ｉ−４が得られる。
【０１２０】
【化３５】
0006372722.tif 000037
【０１２１】
【化３６】
0006372722.tif 000038
【０１２２】
【化３７】
0006372722.tif 000039
【０１２３】
スキームＩの環Ａは、本発明の記載のｐ．１．１．のように定義され、置換基Ｒは−Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０１２４】
４．２．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ又は−ＣＨ３であり、環Ｂが１，２，４−オキサジアゾールを表し、ＬＢが共有化学結合を表し、かつ、置換基ＲＢが３位と結合し、本発明の記載のｐ．１．１に従って定義される式ＩＡの化合物は、スキームＩＩａの下、中間体Ｉ−４から製造することができる。
【０１２５】
【化３８】
0006372722.tif 000040
【０１２６】
【化３９】
0006372722.tif 000041
【０１２７】
第１の工程で、ＨＡＴＵを用いて活性した酸Ｉ−４とアミドキムの反応によりＯ−アシルアミドオキシムが形成し、次にこれをＤＭＦ中で加熱することにより環化すると対応するオキサジアゾールが形成される。最後の工程で、Ｂｏｃ保護基を行う。
【０１２８】
環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、環Ｂが１，２，４−オキサジアゾールであり、ＬＢが共有化学結合を表し、かつ、本発明の記載のｐ．１．１で定義される置換基ＲＢが５位と結合している式ＩＡの化合物は、中間体Ｉ−２からスキームＩＩｂに従って製造することができる。
【０１２９】
【化４０】
0006372722.tif 000042
【０１３０】
第１の工程で、パラジウムにより触媒される塩素原子のニトリル基への求核置換を、シアン化亜鉛の作用により行う。得られたニトリルをメタノール中ヒドロキシルアミンで処理すると、アミドキムＩＩｂ−２が得られる。得られたアミドキムを、塩基の存在下、対応する酸塩化物によりアシル化し、この生成物をトルエン中で加熱し、トリフルオロ酢酸で処理することによりＢｏｃ保護基を除去すると目的化合物が得られる。
【０１３１】
４．３．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、環Ｂが１，２，３−オキサジアゾールであり、かつ、ＬＢが共有化学結合を表す式ＩＡの化合物は、中間体Ｉ−３からスキームＩＩＩに従って製造することができる。
【０１３２】
【化４１】
0006372722.tif 000043
【０１３３】
【化４２】
0006372722.tif 000044
【０１３４】
第１の工程で、メチルエステルＩ−３をヒドラジンと反応させて対応するを得、次にこれをカルボン酸イミダゾリドでアシル化するとジアシルヒドラジンが生成する。中間体ＩＩＩ−２をオキシ塩化リンと反応させ、その環化により目的化合物が生成する。
【０１３５】
４．４．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、環Ｂが１，２，４−トリアゾールであり、かつ、ＬＢが共有化学結合を表す式ＩＡの化合物は、中間体Ｉ−２からスキームＩＶに従って製造することができる。
【０１３６】
【化４３】
0006372722.tif 000045
【０１３７】
【化４４】
0006372722.tif 000046
【０１３８】
【化４５】
0006372722.tif 000047
【０１３９】
第１の工程で、メチルエステルＩ−３をヒドラジンと反応させて対応するヒドラジドを形成され、次にこれをアミノエーテルと反応させる。得られた中間体を加熱するとトリアゾールが生じ、最終工程でこれからＢｏｃ保護基を除去する。
【０１４０】
４．５．スキームＶａは、環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、ＬＢが共有化学結合を表し、かつ、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義される式ＩＡの化合物の合成に使用することができる。
【０１４１】
【化４６】
0006372722.tif 000048
【０１４２】
【化４７】
0006372722.tif 000049
【０１４３】
鈴木の反応によるパラジウムにより触媒される中間体Ｉ−２とピナコールボランの反応によって中間体を生成させ、保護基を除去し、これから目的化合物が得られる。
【０１４４】
或いは、スキームＶｂを、ＬＢが共有化学結合を表す式ＩＡの化合物の合成に使用することもできる。
【０１４５】
【化４８】
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【０１４６】
【化４９】
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【０１４７】
【化５０】
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【０１４８】
【化５１】
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【０１４９】
【化５２】
0006372722.tif 000054
【０１５０】
【化５３】
0006372722.tif 000055
【０１５１】
第１の工程で、ヒドラジンとの反応により環状ヒドラジドを生成させ、次にこれを酢酸中臭素の作用により酸化する。得られた中間体をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化する。この反応の生成物をオキシ塩化リンで処理する。得られた中間体とエチレンジアミンＩ−１のＢｏｃ置換誘導体を相互作用させ、トリフルオロ酢酸の作用下でＢｏｃ保護基を除去し、その後環化すると、目的生成物が得られる。
【０１５２】
４．６．スキームＶＩａ又はＶＩｂは、環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、ＬＢがＣ（Ｏ）ＮＨС０−３−アルキルを表し、かつ、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義される式Ｉの化合物の合成に使用することができる。
【０１５３】
【化５４】
0006372722.tif 000056
【０１５４】
【化５５】
0006372722.tif 000057
【０１５５】
【化５６】
0006372722.tif 000058
【０１５６】
第１の工程で、ＨＡＴＵを用いてカルボン酸を活性化させ、アミン化合物と反応させるとアミドが得られる。トリフルオロ酢酸の作用下でＢｏｃ保護基を除去すると目的化合物が得られる。
【０１５７】
【化５７】
0006372722.tif 000059
【０１５８】
【化５８】
0006372722.tif 000060
【０１５９】
アミン化合物の存在下、化合物Ｉ−２を、一酸化炭素を用いた、パラジウムにより触媒されるカルボニル化によりアミドを得、これからＢｏｃ保護基を除去すると目的化合物が得られる。
【０１６０】
環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、ＬＢがＣＨ２ＮＨを表し、かつ、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義される式Ｉの化合物の合成は、スキームＶＩａ又はＶＩｂに従って製造される化合物Ｉ−５のスキームＶＩｃに従って行われる。
【０１６１】
【化５９】
0006372722.tif 000061
【０１６２】
化合物Ｉ−５をジボロランで還元すると目的化合物が得られる。
【０１６３】
４．７．スキームＶＩＩａ又はＶＩＩｂは、環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−−ＣＨ３であり、ＬＢがＮＨを表し、かつ、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義される式Ｉの化合物の合成に使用することができる。
【０１６４】
【化６０】
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【０１６５】
【化６１】
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【０１６６】
【化６２】
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【０１６７】
アミノ化合物の作用による塩素原子のパラジウムにより触媒される求核置換と、その後のＢｏｃ保護基の除去により目的化合物が得られる。
【０１６８】
【化６３】
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【０１６９】
【化６４】
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【０１７０】
アミノ化合物の作用による塩素原子の求核置換とその後のＢｏｃ保護基の除去により目的化合物が得られる。
【０１７１】
４．８．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−−ＣＨ３であり、ＬＢが−Ｘ−を表し、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、かつ、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−を表す式Ｉの化合物は、スキームＶＩＩＩａの下で合成され得る。
【０１７２】
【化６５】
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【０１７３】
【化６６】
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【０１７４】
アルコレート又はチオレート陰イオン（水素化ナトリウムと対応するアルコールの相互作用により生成）の作用による塩素原子の求核置換とその後のＢｏｃ保護基の除去により目的化合物が得られる。
【０１７５】
環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−−ＣＨ３であり、ＬＢが−Ｘ−Ｃ１−３−アルキルを表し、環Ｂが、１〜５個の置換基ＲＢを有してもよいフェニルであり、かつ、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−を表す式Ｉの化合物の合成は、スキームＶＩＩＩｂの下で行われる。
【０１７６】
【化６７】
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【０１７７】
【化６８】
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【０１７８】
アルコレート又はチオレートの作用による最初の化合物の塩素原子の求核置換と、その後のＢｏｃ保護基の除去により、目的化合物が得られる。
【０１７９】
４．９．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、ＬＢが−ＮＨＣ（Ｏ）С０−３−アルキルを表し、かつ、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義される式Ｉの化合物は、スキームＩＸの下で合成され得る。
【０１８０】
【化６９】
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【０１８１】
【化７０】
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【０１８２】
塩素原子のアジド基への求核置換と、その後のトリフェニルホスフィンの作用によるその切断によりアミノ化合物が得られ、これを対応する塩化カルボン酸でアシル化した後に保護を除去すると目的化合物が得られる。
【０１８３】
４．１０  環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−−ＣＨ３であり、ＬＢが−ＣＨ２Ｘ−を表し、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、かつ、ＸがＯ又はＳを表す式Ｉの化合物は、スキームＸの下で合成され得る。
【０１８４】
【化７１】
0006372722.tif 000073
【０１８５】
第１の工程で、酸Ｉ−４のベンジルアルコールへの還元は、ボロラン−硫化ジメチル複合体の作用により行う。得られたアルコールのメシル化と、その後の対応するアルコレート又はチオアルコレートの作用下での求核置換、及び保護基の除去により、目的化合物が得られる。
【０１８６】
４．１１．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、ＬＢが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨを表し、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、かつ、ＸはＯ又はＳを表す式Ｉの化合物は、スキームＸＩの下で合成され得る。
【０１８７】
【化７２】
0006372722.tif 000074
【０１８８】
シアン化カリウムの作用下でのメシレートＩ−６の求核置換及び得られたニトリルのアルカリ媒体中での加水分解により、アリール酢酸が得られる。得られたアリール酢酸の、結果として生じるアミンのアシル化及び保護基の除去により、目的化合物が得られる。
【０１８９】
４．１２．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、ＬＢが−ＮＨＣ０−３−アルキルを表し、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義される式Ｉの化合物は、スキームＸＩＩの下で合成され得る。
【０１９０】
【化７３】
0006372722.tif 000075
【０１９１】
【化７４】
0006372722.tif 000076
【０１９２】
対応するアミノ化合物の作用下での化合物Ｉ−２の塩素原子のアミノ基への、パラジウムにより触媒される置換とその後の保護基の除により、目的化合物が得られる。
【０１９３】
４．１３．環Ａが本発明の記載のｐ．１．１に定義され、置換基Ｒが−Ｈ、−ＣＨ３であり、ＬＢが−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３−アルキルを表し、環Ｂが本発明の記載のｐ．１．１に定義される式Ｉの化合物は、スキームＸＩＩＩの下で合成され得る。
【０１９４】
【化７５】
0006372722.tif 000077
【０１９５】
【化７６】
0006372722.tif 000078
【０１９６】
第１工程は、シアン化銅（Ｉ）の作用下での塩素原子のシアノ基への置換を含む。得られたニトリル各有機マグネシウム化合物に曝すと、目的化合物が得られる。
【０１９７】
本発明の化合物は全て、上記に示す合成アプローチ、実験方法の例及び周知の技術及び材料に基づいて得ることができる。
【０１９８】
５．使用、調剤、投与
５．１薬学的用途；適応
本発明に記載の化合物は、病因がタンパク質キナーゼに関連する疾患の処置に使用可能である。特に、本発明に記載の化合物は、癌の増殖、進行及び転移に関与するチロシンキナーゼＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＭＥＴ、ＥＧＦＲを阻害することができる。加えて、本発明を構成するいくつかの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば、Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＮＣＩ−Ｈ３１２２又はＮＣＩ−Ｈ２２２８などの癌細胞株に対して抗増殖活性を有することが示される。このような化合物は、固形腫瘍及びリンパ腫の両方を含む種々のタイプの癌の処置、特に、他の処置様式に耐性のある癌の処置のために注目される。
【０１９９】
その処置に本発明の化合物が使用できる癌のタイプとしては、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、食道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、脳の腫瘍性疾患（膠芽腫及び神経芽腫を含む）、横紋筋肉腫を含む軟組織の癌性疾患癌など）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られる非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの種々の形態のリンパ腫、種々の形態の白血病、及びその病因がＡＬＫ、ＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＲＯＳ１の活性に関連する他の形態の癌が含まれる。
【０２００】
異常なＡＬＫキナーゼ活性は多くの腫瘍性疾患の原因であるので、本発明者らは、単剤療法用の又はＮＳＣＬＣ、ＡＬＣＬ及び上記に挙げた他の癌に対する現行の化学療法薬と組み合わせる薬物としてのＡＬＫ阻害剤の使用がそれらの実質的かつ長期の緩解の達成を可能とし、ＡＬＫ阻害剤がまた、このような処置を必要とする患者において再発の可能性を回避することを意図した維持療法の手段としても使用可能であると想定している。
【０２０１】
５．２．薬学的方法
本発明の主題はまた、治療上有効な量の一般式Ｉの化合物を、適当な処置を必要とする対象に投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｃｙｃｌｅ  Ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ  ｔｏ  ａ  ｓｕｂｊｅｃｔ  ｂｅｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｅｄ  ｏｆ  ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を含む。
【０２０２】
「治療上有効な量」は、検出可能な癌細胞の死滅、或いはそれらの増殖若しくは身体での増殖速度、腫瘍のサイズ若しくは数、又は癌の他の特徴の阻害に必要とされる化合物の量を指す。厳密な必要量は、患者のタイプ、齢、及び健康状態、疾患の重篤度、抗癌剤の特徴、薬物投与法、他の薬物との併用処置に応じて対象ごとに異なり得る。
【０２０３】
本化合物を含む原体又は医薬製剤は、癌細胞の死滅又はそれらの増殖の阻害に効果的ないずれの量及びいずれの投与経路で患者に投与することもできる。
【０２０４】
本発明の抗癌化合物の単回用量を患者への投与に適切な形態で調剤することが好ましい。用語「単位剤形」とは、本発明に関しては、患者の処置に適切な抗腫瘍薬の量を意味する。現行の実施では、本発明に記載の化合物及び製剤の総一日用量は、詳細な医学報告書に基づき主治医によって指示される。任意の特定の患者又は生物の具体的な治療有効用量レベルは、障害のタイプ、疾患の重篤度、特定の医薬品の活性、医薬製剤の特性、患者の齢、体重、健康状態、性別及び食餌、投与の方法及び計画、本化合物の代謝及び／又は排泄速度、処置期間、本発明の化合物の投与と組み合わせて又は一緒に使用する医薬品、及び医薬において周知の同様の要因を含む、いくつかの要因によって異なる。
【０２０５】
本医薬品を特定の適切な薬学上許容される担体と混合すると、本発明の本質である製剤はヒト又は他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹膜内投与、局所投与（皮膚パッチ、粉末、軟膏又は滴剤による）、舌下投与、頬側投与、鼻用又は口腔用スプレーとしてなどで投与することができる。
【０２０６】
１回で又は数回の個用量の形態で投与される化合物の有効全身用量は、通常、化合物０．０１〜５００ｍｇ／患者体重ｋｇ、好ましくは、０．１〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲である。一般に、本化合物は、このような処置を必要とする患者に、約５０〜２０００ｍｇ／患者の一日用量で投与される。投与は、１日に、１週間に１回若しくは数回（若しくは他の間隔で）、又は随時に行うことができる。例えば、本化合物は、週単位で（例えば、毎月曜に）１日１回又は数回、無期限に又は数週間（例えば、４〜１０週間）患者に投与してよい。加えて、本化合物は、限定日数（例えば、２〜１０日）の間、毎日患者に投与し、その後、薬物投与のない期間（例えば、１〜３０日）を設けてもよい。このサイクルは無制限に、又は例えば４〜１０回などの所定の回数、繰り返すことができる。一例として、本発明の化合物は、５日間毎日患者に投与した後、９日間中断するなどで、このサイクルを無制限の回数又は４〜１０回繰り返してよい。
【０２０７】
特定の障害又は病態の治療及び予防に有効であると思われる化合物の量は、特に、医薬品の有効用量に影響を及ぼす周知の要因によって異なる。さらに、所望により、最適用量範囲を決定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの測定を使用することができる。有効用量を決定する大まかな様式には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験モデル又は動物に基づく用量応答の曲線外挿が含まれる。厳密な用量レベルは、投与経路、並びに患者の齢、体重、性別及び健康状態；疾患の性質、重篤度及び臨床病態；並行療法の使用（又は不使用）；並びに患者の細胞における遺伝子変異の性質及び程度を含む、周知の要因に応じて主治医により決定される。
【０２０８】
特定の疾患又は病態の治療及び抑制のために投与する場合、本発明の化合物の有効用量は、適用される特定の化合物、身体におけるその薬物の投与経路、このような投与の期間及び重篤度；病態、並びに処置下の患者に関連する異なる数の物理的要因によって異なり得る。ほとんどの場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、一般に０．１〜１２５ｍｇ／ｋｇの間の一日用量で患者に化合物を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｃｙｃｌｅ  Ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）により満足のいく結果が達成できる。見積もられる一日用量は患者への投与様式によって異なるものと思われる。従って、非経口投与の場合の用量レベルは、多くの場合、経口投与レベルの１０〜２０％の範囲である。
【０２０９】
本発明の化合物が併用療法計画の一部として使用される場合には、その併用療法の各成分の用量が、必要な処置期間の間（ｄｕｃｙｃｌｅ  Ａ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｐｅｒｉｏｄ）投与される。併用療法の一部をなす化合物は、投与形、全成分を含有する剤形、及びそれらの成分の個々の用量の形態の両方で患者に投与してもよく；加えて、本組合せの化合物は、処置期間の間の異なる時点で患者に投与してもよく、又はそれらのうちのあるものを他のものに対する前処置として投与してもよい。
【０２１０】
５．３．本化合物について
本発明の化合物は、加工中、遊離形態で存在してもよく、又は必要であれば、薬学上許容される塩又は他の誘導体の形態で存在してもよい。本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容される塩」とは、与えられた医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなく、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、かつ、妥当な利益及びリスク比に相当するこのような塩を指す。アミン、カルボン酸、ホスホネート及び他のタイプの化合物の薬学上許容される塩は医薬において周知である。このような塩の特性に関する詳細な説明は、本明細書の一部として援用するＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  в  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：  １−１９  （１９７７）に示されている。このような塩は、本発明の化合物の単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで形成可能であり、本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基をそれぞれ適当な塩基又は酸と反応させることによって個別に得ることができる。薬学上許容される無毒な酸塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸により、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸により形成される、又は当、例えばイオン交換によるなどの技術分野で使用される他の方法により得られる、アミノ基の塩が含まれ得る。他の薬学上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩などが含まれる。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の典型的な塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びその他が含まれる。加えて、薬学上許容される塩には、必要であれば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて得られるアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンの無毒な陽イオンが含まれ得る。
【０２１１】
さらに、用語「薬学上許容されるエステル」は、本明細書で使用する場合、ヒトの体内で容易に分解されて親化合物又はそれらの塩となるｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルを指す。適切なエステル基としては、例えば、薬学上許容される脂肪族カルボン酸の誘導体、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカジエン酸を含み、ここで、各アルキル又はアルケニル成分が一般に６個以下の炭素原子を有する。具体的なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルの誘導体が含まれ得る。明らかに、これらのエステルもまた、本発明の化合物のヒドロキシル基又はカルボン酸基により形成され得る。
【０２１２】
用語「薬学上許容されるプロドラッグ形」とは、本発明の文脈では、過度の毒性、刺激作用、及びアレルギー反応などなく、ヒト及び動物による使用に適切であり、妥当な利益及びリスク比に相当するこのようなプロドラッグを指す。用語「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて上式の親化合物を形成する化合物を意味する。
【０２１３】
５．４．医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物（又はそのプロドラッグ、薬学上許容される塩若しくは他の薬学上許容される誘導体）及び１種類以上の薬学上許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む医薬製剤に関する。これらの製剤はまた、１種類以上の付加的治療薬を含有してもよい。他方、本発明の化合物は、適当な両方を必要とする患者に、１以上の他の治療計画と組み合わせて（例えば、クリゾチニブ又は他のキナーゼ阻害剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイド、腫瘍ワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線などとともに）投与してもよい。例えば、本発明の化合物との併用投与又は医薬製剤への包含のための付加的治療薬は、１以上の抗腫瘍薬を含み得る。
【０２１４】
本発明で特許請求される医薬製剤は、特定の剤形に適切な任意の溶媒、希釈剤、分散物又は懸濁液、界面活性物質、等張剤、増粘剤及び乳化剤、保存剤、結合剤、滑沢剤などを含み得る薬学上許容される担体とともに本発明の化合物を含む。従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合、例えば、いずれかの有害な生物学的事象及びその医薬製剤の他のいずれかの成分（複数の成分）との他の有害な相互作用の出現中を除き、このような製剤の使用は本発明の範囲内ある。薬学上許容される担体として働き得る材料は、限定されるものではないが、単糖類及びオリゴ糖類及びそれらの誘導体；麦芽、ゼラチン；タルク；カカオ脂及び坐薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張性溶液、リンゲル溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液が含まれる。また、これらの製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合滑沢剤、並びに着色剤、分配液、フィルム形成剤、甘味剤、香味剤及び（ｆｌａｖｏｃｙｃｌｅ  Ａｎｄ）芳香剤、保存剤及び抗酸化剤を含有してもよい。
【０２１５】
５．５．医薬製剤
本発明の主題は、医薬形、すなわち、その組成が治療上有効な用量で特定の投与経路の最適化される医薬組成物種も指す。本発明の製剤は、身体に、経口的、局所的、直腸、眼内、肺（例えば、吸入スプレーの形態で）、又は血管内、鼻腔内、腹膜内、皮下、筋肉内、胸骨内及び注入技術により、推奨される用量で導入することができる。
【０２１６】
本発明の医薬形は、本明細書に記載の式の化合物又はその薬学上許容される塩、及び、例えば、以下のもの：キナーゼ阻害剤、抗鬱薬、抗悪性腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬又は血管過剰増殖に対する化合物から選択される付加的薬物、及び任意の薬学上許容される担体、アジュバント又は希釈剤を含有し得る。用語「薬学上許容される担体又はアジュバント」とは、本発明の本質である化合物とともに患者に投与することができ、しかも、この化合物の薬理活性を損なわず、かつ、治療量の化合物を送達するために十分な用量で投与した場合に非毒性である担体又はアジュバントを指す。
【０２１７】
本発明の医薬形は、リポソーム又はマイクロカプセル封入法、薬物ナノ形態作製法及び薬剤学において知られている他の例の使用によって得られる組成物を含み得る。
【０２１８】
５．６．併用療法における本化合物の使用
本発明の化合物は個々の活性な医薬剤として投与され得るという事実にかかわらず、本発明の化合物はまた本発明の１種類以上の化合物、又は１種類以上の他の薬剤と併用することもできる。併用経口投与の場合、治療薬は、同時に、若しくは異なる時期に逐次に投与される異なる医薬形に相当してよく、又は治療薬は１つの医薬形中に組み合わせてもよい。
【０２１９】
用語「併用療法」は、ともかく本発明の化合物に対して薬物組合せの有益な効果を提供する全ての薬剤の、他の医薬剤と組み合わせた逐次投与又は同時投与を意味する。併用投与は、特に、例えば、１つの丸剤、カプセル剤、注射、又は一定比率の有効物質を有する他の形態での共送達、並びにそれぞれ各化合物に関する複数の個別医薬形での共送達を指す。
【０２２０】
よって、本発明の化合物の投与は、放射線療法、細胞増殖抑制薬剤及び細胞傷害性薬剤の使用、他の抗悪性腫瘍薬剤及び症状又はそれらの医薬品の１つの有害事象を抑制するための薬剤を含む、腫瘍の予防及び治療の熟練者に知られている付加的療法とともに行ってもよい。
【０２２１】
医薬形が一定の用量であれば、このような組合せは、本発明の化合物を許容される用量範囲で使用する。本発明の原体はまた、これらの薬物の組合せが可能でない場合には、他の抗悪性腫瘍薬又は細胞傷害性薬剤とともに逐次に患者に投与してもよい。本発明はこの一連の投与に限定されるものではなく；本発明の化合物は、他の抗悪性腫瘍薬剤又は細胞傷害性薬剤の投与とともに、投与前に又は投与後に患者に投与してもよい。
【０２２２】
実施例
１．３−クロロ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンゼン）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの製造
【０２２３】
【化７７】
0006372722.tif 000079
【０２２４】
１）．１７．７ｇ（１００ｍＭ）の２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒドを１５０ｍｌの無水メタノールに溶かし、０．１ｍｌの氷酢酸及び１６．０ｇ（１００ｍＭ）のｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートを加える。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、０℃に冷却し、この設定温度（０℃）に維持しながら１３．３ｇ（３５０ｍＭ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、一晩室温で放置する。溶媒を除去し、この残渣に２．５Ｍの溶液の水酸化ナトリウム（約８０ｍＬ）をｐＨ約１０まで加え、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍｌ）、次いで、水で洗浄して中性反応物とし、乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：２４．９ｇ（７８％）１ａ。
【０２２５】
２）．８０ｍｌの無水Ｎ−メチルピロリドン中、１０．１ｇ（５５ｍＭ）の３，４，６−トリクロロピリダジンの溶液に、１６．０ｇ（５０ｍＭ）の１ａ及び９．６ｍｌ（５５ｍＭ）のヒューニッヒ塩基を加える。この反応混合物をアルゴン雰囲気中、７０℃で９０時間撹拌する（ＴＬＣ管理）。Ｎ−メチルピロリドンを真空下で除去し、残渣を３００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５０ｍｌ）、次いで、水で洗浄して中性反応物とし、乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶化させる。製造：１５．７ｇ（６７％）１ｂ。
【０２２６】
３）．１００ｍｌの無水ジクロロメタン中、９．４ｇ（２０ｍＭ）の１ｂの溶液を−５℃に冷却し、無水ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸の２０％（ｖ／ｖ）溶液２５ｍｌを加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を無水エーテル（３×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。製造：９．２ｇ（９６％）１ｃ。
【０２２７】
４）．無水Ｎ−メチルピロリドン中、９．６ｇ（２０ｍＭ）１ｃの撹拌溶液に、８．７ｍｌ（０．０５モル）のヒューニッヒ塩基を加え、得られた混合物を１００℃で１０時間静置し（ＴＬＣ管理）、冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣に２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、生じた沈澱を濾別し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、クロマトグラフィーにより分離する。製造：１．７ｇ（２５％）の化合物１、ｍ／ｚ＝３３０．０３。
【０２２８】
２．３−（３−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸メチルの製造
【０２２９】
【化７８】
0006372722.tif 000080
【０２３０】
１）．４０ｍｌの無水Ｎ−メチルピロリドン中、４．４８ｇ（１０ｍＭ）の２ａの溶液に、１．４ｇ（１２ｍＭ）のシアン化亜鉛及び０．３７ｇ（０．５ｍＭ、５モル％）のジクロロメタン複合体Ｐｄ（ｄｐｐｆ）を加え、アルゴン雰囲気中、１００℃で１２時間撹拌する（ＴＬＣ管理）。得られた混合物をシアン化カリウムの１Ｍ溶液２００ｍｌ  に注ぐ。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄して中性反応物とし、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：２７％の２ｂ。
【０２３１】
２）．２．２ｇ（５ｍＭ）の２ｂを３０ｍｌのエタノールに溶かし、０．７ｍｌ（１０ｍＭ）のヒドロキシルアミン５０％水溶液を加える。得られた混合物を４５℃で６時間撹拌する。溶媒を除去する。製造：０．９４ｇ（９５％）のアミドキシム２ｃ、これをそれ以上精製せずに使用。
【０２３２】
３）．０．９４ｇ（２ｍＭ）のアミドキシム２ｃを３０ｍｌの無水アセトニトリルに溶かし、０．３８ｍｌ（２．２ｍＭ）のヒューニッヒ塩基及び０．３１ｇ（２．１ｍＭ）のコハク酸の酸塩化物モノメチルエステルを加える。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をフィルター上、水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、２０ｍｌのトルエンに加え、２時間還流させる（ＴＬＣ管理）。トルエンを蒸留し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸１ｍｌを加える。この反応混合物を一晩静置する。この反応混合物に３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水で洗浄して中性反応物とし、乾燥させる。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：４２％の化合物２、ｍ／ｚ＝４４６．０７。
【０２３３】
３．５−（５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンジル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾールの製造
【０２３４】
【化７９】
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【０２３５】
１）．９ｍｇ（２０ｍＭ）の３ａを２０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、３．５ｇ（２２ｍＭ）のカルボニルジイミダゾールを加え、１時間撹拌する。この反応混合物に３．１ｇ（２２ｍＭ）のシクロヘキシルアミドオキシム（ニトリルシクロヘキサンカルボン酸から標準的な手順により製造）を加える。この反応混合物を２時間撹拌し、その後、溶媒を除去する。この残渣に３０ｍｌの無水ＤＭＦを加え、アルゴン雰囲気中、１００℃で６時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：４２％の３ｂ。
【０２３６】
２）．３．４ｇ（６ｍＭ）の３ｂを１０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の２０％溶液５ｍｌを加える。この反応混合物を８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣に２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生じた沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。製造：９４％の化合物３、ｍ／ｚ＝４６０．１６。  
【０２３７】
４．４−（（５−（５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−モルホリンの製造
【０２３８】
【化８０】
0006372722.tif 000082
【０２３９】
１）．９ｇ（２０ｍＭ）の４ａを２０ｍｌのメタノールに溶かし、２．２ｍｌ（４５ｍＭ）のヒドラジン水和物を加える。この反応混合物を４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの水でトリチュレートし、濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。製造：９７％の４ｂ。
【０２４０】
２）．８．２ｇ（１８ｍＭ）の４ｂを１０ｍｌの無水アセトニトリルに溶かし、２．８ｍｌ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた後、モルホリン酢酸のイミダゾリド（モルホリン酢酸及びカルボニルジイミダゾールの標準的方法により製造）３．５ｇ（１８ｍＭ）の溶液を２０ｍｌのアセトニトリルに滴下する。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、それ以上精製せずに次の工程で使用する。製造：８３％の４ｃ。
【０２４１】
３）．７ｇ（１２ｍＭ）のジアシルヒドラジン４ｃを１０ｍｌのＰＯＣｌ３に溶かし、この反応混合物を５０℃で４時間撹拌し（ＴＬＣ管理）、冷却し、氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３でアルカリ性とする。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄して中性反応物とし、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：３１％の化合物４、ｍ／ｚ＝４６３．１３。
【０２４２】
５．２−（５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの製造
【０２４３】
【化８１】
0006372722.tif 000083
【０２４４】
１）．９ｇ（２０ｍＭ）の５ａを２０ｍｌのメタノールに溶かし、２．２ｍｌ（４５ｍＭ）のヒドラジン水和物を加える。この反応混合物を４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの水でトリチュレートし、濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。製造：９７％の５ｂ。
【０２４５】
２）．８．１ｇ（１８ｍＭ）のヒドラジド５ｂを１０ｍｌの無水アセトニトリルに溶かし、２．８ｍｌ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた後、Ｂｏｃ−ピニコチン酸のイミダゾリド（ピニコチン酸及びカルボニルジイミダゾールの標準的な方法により製造）５ｇ（１８ｍＭ）の溶液を２０ｍｌのアセトニトリルに滴下する。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、それ以上精製せずに次の工程で使用する。製造：７８％の５ｃ。
【０２４６】
３）．９．９ｇ（１５ｍＭ）のジアシルヒドラジン５ｃを１０ｍｌのＰＯＣｌ３に溶かし、この反応混合物を５０℃で４時間撹拌し（ＴＬＣ管理）、冷却し、氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３でアルカリ性とする。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄して中性反応物とし、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：２４％の化合物５、ｍ／ｚ＝４４１．１７。
【０２４７】
６．３−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの製造
【０２４８】
【化８２】
0006372722.tif 000084
【０２４９】
１）．９．３ｇ（２０ｍＭ）の６ａを２０ｍｌのメタノールに溶かし、２．２ｍｌ（４５ｍＭ）のヒドラジン水和物を加える。この反応混合物を４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの水でトリチュレートし、濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。製造：９５％の６ｂ。
【０２５０】
２）．７．９ｇ（１８ｍＭ）のヒドラジド６ｂを１０ｍｌの無水アセトニトリルに溶かし、２．８ｍｌ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた後、イソブタン酸のイミダゾリド（イソブタン酸及びカルボニルジイミダゾールの標準的な方法により製造）２．５ｇ（１８ｍＭ）の溶液を２０ｍｌのアセトニトリルに滴下する。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、それ以上精製せずに次の工程で使用する。製造：８３％の６ｃ。
【０２５１】
３）．８ｇ（１５ｍＭ）のジアシルヒドラジン６ｃを１０ｍｌのＰＯＣｌ３に溶かし、この反応混合物を５０℃で４時間撹拌し（ＴＬＣ管理）、冷却し、氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３でアルカリ性とする。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄して中性反応物とし、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：３１％の化合物６、ｍ／ｚ＝４１８．１１。
【０２５２】
７．２−（４−（５−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンジル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノールの製造
【０２５３】
【化８３】
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【０２５４】
１）．９．４ｇ（２０ｍＭ）の７ａを２０ｍｌのメタノールに溶かし、２．２ｍｌ（４５ｍＭ）のヒドラジン水和物を加える。この反応混合物を４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの水でトリチュレートし、濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。製造：９５％の７ｂ。
【０２５５】
２）．５０ｍｌの無水ジエチルエーテル中、２．８ｇ（２０ｍＭ）の４−シアノ−１−メチルピペリジンの溶液に、５０ｍｌの無水エタノールを加える。この反応混合物を０℃に冷却し、１００ｍｌのエーテル中、４５ｍＭの塩化水素の溶液を加える。この反応混合物を８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を２００ｍｌの無水エタノールに溶かし、温度を＋１０℃より低く維持しながら、２．８ｇ（４０ｍＭ）のナトリウムエトキシドを少量ずつ加える。この反応混合物を３０分間撹拌し、沈澱を濾去し、濾液に８．５ｇ（１８ｍＭ）のヒドラジド７ｂを加え、２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣に５０ｍｌの無水トルエンを加え、得られた混合物を８時間還流させる。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：２８％の７ｃ。
【０２５６】
３）．５０ｍｌ無水塩化メチレン中、３．１ｇ（５ｍＭ）のトリアジン７ｃの溶液に、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸の２０％溶液２０ｍｌを加える。この反応混合物を８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣に２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。生じた沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。製造：９８％の化合物７、ｍ／ｚ＝５０６．１５。
【０２５７】
８．５−（２，５−ジクロロベンジル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの製造
【０２５８】
【化８４】
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【０２５９】
１）．９．４ｇ（２０ｍＭ）の８ａを２０ｍｌのメタノールに溶かし、２．２ｍｌ（４５ｍＭ）のヒドラジン水和物を加える。この反応混合物を４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの水でトリチュレートし、濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。製造：９５％の８ｂ。
【０２６０】
２）．５０ｍｌの無水ジオキサン中、２．８ｇ（２０ｍＭ）のトリフルオロアセトアミドの溶液に、８．５ｇ（１８ｍＭ）のヒドラジド８ｂを加え、２時間撹拌した後、８時間還流させる。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：３１％の８ｃ。
【０２６１】
３）．５０ｍｌの無水塩化メチレン中、２．８ｇ（５ｍＭ）のトリアジン８ｃの溶液に、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸の２０％溶液２０ｍｌを加える。この反応混合物を８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣に２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。生じた沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。製造：９２％の化合物８、ｍ／ｚ＝４４７．０４。
【０２６２】
９．３−（５−アゼチジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル）−６，７−ジヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの製造
【０２６３】
【化８５】
0006372722.tif 000087
【０２６４】
１）．９．３ｇ（２０ｍＭ）の９ａを２０ｍｌのメタノールに溶かし、２．２ｍｌ（４５ｍＭ）のヒドラジン水和物を加える。この反応混合物を４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの水でトリチュレートし、濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。製造：９５％の９ｂ。
【０２６５】
２）．１００ｍｌのエーテル中、４．３ｇ（２０ｍＭ）の１−パラメトキシベンジル−３−シアノメチラゼートの溶液に、４０ｍＭの無水エタノールを加える。この反応混合物を０℃に冷却し、１００ｍｌのエーテル中４５ｍＭの塩化水素の溶液を加える。この反応混合物を８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を２００ｍｌの無水エタノールに溶かし、温度を＋１０℃より低く維持しながら、２．７ｇ（４０ｍＭ）のナトリウムエトキシドを少量ずつ加える。この反応混合物を３０分間撹拌し、沈澱を濾去し、前段階で得られた８．４ｇ（１８ｍＭ）のヒドラジド９ｂを濾液に加え、２時間を撹拌する。溶媒を除去し、この残渣を５０ｍｌの無水トルエンに加え、得られた混合物を８時間還流させる。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：１４％の９ｃ。
【０２６６】
３）．２０ｍｌの無水トリフルオロ酢酸中、１．１ｇ（２ｍＭ）のトリアジン９ｃの溶液を８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣に１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。生じた沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。製造：５３％の化合物９、ｍ／ｚ＝４４４．１３。
【０２６７】
１０．５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造
【０２６８】
【化８６】
0006372722.tif 000088
【０２６９】
【化８７】
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【０２７０】
１）．ＤＭＦ中、４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、３ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．５ｍＭ）及びヒューニッヒ塩基（１．１６ｇ、９ｍＭ）の溶液に、ピロリジン（３２０ｍｇ、４．５ｍＭ）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：０．５２ｇ（７９％）の１０ａ。
【０２７１】
２）．メタノール中、１．７ｍｇの１０ａの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）に加える。この混合物を室温で１時間水素化する。この反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去する。製造：０．２８ｍｇ（８７％）の１０ｂ。
【０２７２】
３）．１０ｍｌのＤＭＦ中、１０ｃ（１７４ｍｇ、０．３７ｍＭ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｍｇ、５５ｍＭ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（９５ｍｇ、０．７３ｍＭ）を加える。この混合物を室温で３０分間撹拌し、１０ｂ（１０４ｍｇ、０．５５ｍＭ）を加える。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造１０ｄ（１６９ｍｇ、７１％）。
【０２７３】
４）．３ｍｌの塩化メチレン中、１０ｄ（１６９ｍｇ、０．２６ｍＭ）の溶液に、１ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣にｐＨ＝９まで１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。得られた混合物をジクロロメタン（４×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：４１％の化合物１０（５８ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５４２．１４。
【０２７４】
１１．５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−アミンの製造
【０２７５】
【化８８】
0006372722.tif 000090
【０２７６】
【化８９】
0006372722.tif 000091
【０２７７】
【化９０】
0006372722.tif 000092
【０２７８】
１）．３ｍｌのＤＭＦ中、５−フルオロ−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．９２ｍＭ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３７４ｍｇ、２．９２ｍＭ）及びＫ２ＣＯ３（０．８０８ｇ、５．８４ｍＭ）を加える。この反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌する。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をクロマトグラフィーにより精製する。製造：８８％（０．７１２ｇ）の１１ａ。
【０２７９】
２）．化合物１１ａ（２５０ｍｇ、０．９ｍＭ）をアルゴン雰囲気中、１０ｍｌのエタノールに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）を加える。２気圧の圧力で４時間水素化を行う。この反応混合物を珪藻土フィルター（セライト）で濾過し、エタノール中塩化水素の溶液を加える。濾液を濃縮して１１ｂを調製する（２００ｍｇ、８８％）。
【０２８０】
３）．１ｍｌの２−メトキシエタノール中、化合物１１ｃ（７４ｍｇ、０．１６ｍＭ）の溶液に、４０ｍｇ（０．１６ｍＭ）の１１ｂ加える。この反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌する。この混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにより分離する。製造：２３％（２５ｍｇ）の化合物１１ｄ。
【０２８１】
４）．３ｍｌの塩化メチレン中、１１ｄ（１７５ｍｇ、０．２６ｍＭ）の溶液に、１ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣にｐＨ＝９まで１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。得られた混合物をジクロロメタン（４×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：４５％の化合物１１（６７ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５７５．２４。
【０２８２】
１２．５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの製造
【０２８３】
【化９１】
0006372722.tif 000093
【０２８４】
【化９２】
0006372722.tif 000094
【０２８５】
【化９３】
0006372722.tif 000095
【０２８６】
１）．１ｇ（４．２ｍＭ）の２，５−ジブロモピリジン、及びピロリジン（１．５ｍｌ）の混合物を９０分間１１０℃に加熱する。真空下で余分なピロリジンを除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に加える。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して調製する：５５％（０．５２ｇ）の１２ａ。
【０２８７】
２）．１５ｍｌのＴＨＦ中、０．５２ｇ（２．３ｍＭ）の１２ａを−７８℃に冷却し、ヘキサン中、１．６Ｍ溶液のｎ−ブチルリチウム１．７ｍｌを滴下する。この反応混合物を３０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５１１ｍｇ、２．７ｍＭ）を加える。この混合物を室温で２時間静置する。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。この混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を除去する。得られたブロネートを次の反応のために未精製形態で使用する。製造：１９０ｍｇ（３０％）の１２ｂ。
【０２８８】
３）．２２３ｍｇ（０．５ｍＭ）の１２ｃ及び１６５ｍｇ（０．６ｍＭ）の１２ｂをトルエン及びエタノールの６：１の混合物に溶かす。この溶液に２５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４及び１ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加える。得られた混合物を８０℃で８時間加熱する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮し、ゲルクロマトグラフィーにより精製する。製造：２８％（７８ｍｇ）の１２ｃ。
【０２８９】
４）．３ｍｌの塩化メチレン中、１２ｄ（１４５ｍｇ、０．２６ｍＭ）の溶液に、１ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣にｐＨ＝９まで１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。得られた混合物をジクロロメタン（４×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより分離する。製造：４５％の化合物１２（５４ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４７２．１３。
【０２９０】
１３．（Ｒ）−３−クロロ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの製造
【０２９１】
【化９４】
0006372722.tif 000096
【０２９２】
１）．５０ｍｌの無水ジクロロメタン中、４．１８ｇ（０．０２モル）の（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールの溶液に、４．３ｍｌ（約０．０２５モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、この混合物を−５℃に冷却し、所定の温度に維持しながら、１０ｍｌの無水ジクロロメタン中、１．６ｍｌ（０．０２１モル）の塩化メタンスルホニルを滴下する。この反応混合物を０℃で２時間、次いで、室温でさらに４時間撹拌した後、この反応混合物に１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機相を分離し、水で洗浄して中性反応物とし、この溶液を乾燥させ、溶媒を除去する。製造：５．３ｇ（９３％）の１３ａ、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。
【０２９３】
２）．０℃にて、２５ｍｌの無水アセトニトリル中、５．１７ｇ（０．０１８モル）の１３ａの溶液に、２０ｍｌの無水アセトニトリル中、３．２０ｇ（０．０２モル）の２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３．５ｍｌ（０．０２モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物溶液を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を２００ｍｌのエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、次いで、水で洗浄して中性反応物とする。この溶液を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、クロマトグラフィー（СН２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４：１））により分離する。製造：４．８６（７７％）の１３ｂ。
【０２９４】
３）．１０ｍｌの無水Ｎ−メチルピロリジウム中、３．５１（０．０１モル）の１３ｂの溶液に、２．１ｍｌ（０．０１２モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２．２０（０．０１２モル）の３，４，６−トリクロロピリダジンを加え；この反応混合物をアルゴン雰囲気中、８５℃で２００時間、水分を遮断して撹拌する（ＴＬＣ管理）。溶媒を真空下で除去し、残渣を３００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、次いで、水で洗浄して中性反応物とする。この溶液を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、クロマトグラフィー（СН２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４：１））により分離する。製造：２．８４ｇ（５７％）の１３ｃ。
【０２９５】
４）．１００ｍｌのジクロロメタン中、２．５０ｇ（５ｍＭ）の１３ｃの溶液に、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸の２０％溶液２０ｍｌを加える。この反応混合物を室温で１４時間撹拌し、２００ｍｌのジクロロメタン及び１５０の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機相を分離し、水で洗浄して中性反応物とし、乾燥させ、溶媒を除去し、残渣を１０ｍｌの無水Ｎ−メチルピロリドンに溶かし、１．２ｍｌ（約０．０７モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンを加え、この反応混合物をアルゴン雰囲気中、１００℃で６０時間、水分を遮断して撹拌する（ＴＬＣ管理）。溶媒を真空下で除去し、残渣を３００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）、次いで水で洗浄して中性反応物とし、乾燥させ、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１→СН２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１））により分離する。製造：４１５ｍｇ（２３％）の化合物１３、ｍ／ｚ＝３６０．０１、及び４１８ｍｇの化合物１３ｄ。
【０２９６】
１４．３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの非キラル５−置換誘導体の合成の例
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの非キラル５−置換誘導体は、化合物１と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を表に示す。
【０２９７】
【表１】
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【０２９８】
１５．３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの５−置換誘導体のキラル鏡像異性体の混合物の合成の例
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの５−置換誘導体のキラル鏡像異性体の混合物は、化合物１と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を表に示す。
【０２９９】
【表２】
0006372722.tif 000098
【０３００】
１６．３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンのキラル５−置換誘導体の合成の例
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンのキラル５−置換誘導体は、化合物１３と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を下表に示す。
【０３０１】
【表３】
0006372722.tif 000099
【０３０２】
１７．３−（５−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの５−置換誘導体の合成の例
３−（５−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの５−置換誘導体は、３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの対応するＢｏｃ保護５−置換誘導体から、化合物２と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を下表に示す。
【０３０３】
【表４】
0006372722.tif 000100
0006372722.tif 000101
0006372722.tif 000102
0006372722.tif 000103
0006372722.tif 000104
【０３０４】
１８．３−（５−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの５−置換誘導体の合成の例
５−（５−置換−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの３−置換誘導体は、３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの対応するＢｏｃ保護５−置換誘導体から、化合物３と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を表に示す。
【０３０５】
【表５】
0006372722.tif 000105
0006372722.tif 000106
0006372722.tif 000107
0006372722.tif 000108
0006372722.tif 000109
【０３０６】
１９．２−（５−置換−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの５−置換誘導体の合成の例
５−（５−置換−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの２−置換誘導体は、３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの対応するＢｏｃ保護５−置換誘導体から、化合物４と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を以下に示す。
【０３０７】
【表６】
0006372722.tif 000110
0006372722.tif 000111
0006372722.tif 000112
0006372722.tif 000113
0006372722.tif 000114
【０３０８】
２０．３−（５−置換−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾールの５−置換誘導体の合成の例
３−（５−置換−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾールの５−置換誘導体は、３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの対応するＢｏｃ保護５−置換誘導体から、化合物７と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を表に示す。
【０３０９】
【表７】
0006372722.tif 000115
0006372722.tif 000116
0006372722.tif 000117
0006372722.tif 000118
【０３１０】
２１．５−置換−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの置換誘導体の合成の例
５−置換−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの              置換誘導体は、３−クロロ−５，６，７  ８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの対応するＢｏｃ保護５−置換誘導体から、化合物１０と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を表に示す。
【０３１１】
【表８】
0006372722.tif 000119
0006372722.tif 000120
0006372722.tif 000121
0006372722.tif 000122
0006372722.tif 000123
【０３１２】
２２．５−置換−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−アミドの置換誘導体の合成の例
５−置換−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−アミドの置換誘導体は、３−クロロ−５，６，７  ８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの対応するＢｏｃ保護５−置換誘導体から、化合物１１と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を以下に示す。
【０３１３】
【表９】
0006372722.tif 000124
0006372722.tif 000125
0006372722.tif 000126
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【０３１４】
２３．５−置換−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの置換誘導体の合成の例
５−置換−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの置換誘導体は、３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン［２，３−ｃ］ピリダジンの対応するＢｏｃ保護５−置換誘導体から、化合物１２と同様に合成される（その合成方法は上記に記載される）。好ましい化合物の例を以下に示す。
【０３１５】
【表１０】
0006372722.tif 000129
0006372722.tif 000130
0006372722.tif 000131
0006372722.tif 000132
0006372722.tif 000133
【０３１６】
２４．化合物の生物活性の特徴
本発明の化合物の生物活性を種々の方法により検討した。例えば、これらの化合物によるキナーゼ活性の阻害を検討した。化合物にはキナーゼＡＬＫ、ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ、ＥＧＦＲ、ＲＯＳ１、ＭＥＴに対してナノモル濃度で有意な阻害活性を示すものがあった。加えて、化合物には、細胞Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＮＣＩ−Ｈ２２２８、ＮＣＩ−Ｈ３１２２に対して１〜１０００ｎＭの濃度で有意な抗増殖活性を示すものがあった。
【０３１７】
阻害活性及び抗増殖活性を有する化合物の実例を以下に示す。
【０３１８】
【表１１】
0006372722.tif 000134
【０３１９】
本発明は、以下の限定されない例によりさらに例示される。
【０３２０】
２４．１．キナーゼの阻害
本発明の化合物を、腫瘍性疾患、慢性炎症性疾患及び他の疾患の処置に関して注目されるキナーゼ阻害に関して検討した。記載の方法に従って阻害が検討されたキナーゼのリストには、（基本的に限定されるものではないが）キナーゼＡＬＫ、ＪＡＫ２、ＢＲＡＦ、ＭＥＴ、ＴＩＥ−２、ＦＬＴ３、ＡＢＬ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣ、ＦＹＮ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢ２、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＫＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＦＬＴ１、ＴＥＫ、ＡＫＴ、ＲＯＳ１、ＥＰＨＡ１、並びに腫瘍性疾患の処置の既存の方法に耐性を付与するもの、例えば、変異型ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｇ１２６９Ａを含む変異型が含まれる（Ｃｈｏｉ，  Ｙ．  Ｌ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，  ２０１０，  ３６３，  １７３４−９；  Ｓａｓａｋｉ，  Ｔ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１０，  ７０，  １００３８−４３；  Ｄｏｅｂｅｌｅ，  Ｒ．  Ｃ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１２）。
【０３２１】
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）又はポリ−ヒスチジンフラグメントと結合されたキナーゼドメイン又は全長タンパク質の形態のキナーゼを、バキュロウイルス（例えば、Ｓｆ２１）を感染させた昆虫細胞又は大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）細胞で発現させた。これらの細胞から単離した後、タンパク質をほとんど完全に均質となるまで、既知の方法に従ってアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。場合によっては、キナーゼを共発現させるか又は活性測定の前に精製若しくは部分精製調節ポリペプチドと混合した。
【０３２２】
キナーゼの活性及び阻害は、既知のプロトコールに従って決定した。マイクロタイター保持基板の生物活性表面に結合されたポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１又はポリ（Ａｒｇ、Ｓｅｒ）３：１の合成基質上へのＡＴＰを用いた標識３３ＰＯ４の転移速度が酵素活性の指標となった。一定期間のインキュベーション（１２０分）の後、保持基板を０．５％リン酸で洗浄し、液体シンチラントを加え、転移されたリン酸基の量を液体シンチレーションデテクターでのシンチレーション計数量に基づいて決定した。ＩＣ５０は、保持基板に結合された、基質へ転移した３３Ｐの量を５０％低下させた基質の濃度に相当した。
【０３２３】
溶解型または固定化型で存在する、チロシン、セリン又はトレオニンを含むペプチド又はポリペプチドへのリン酸基の転移程度を測定することに基づきキナーゼの阻害を決定するための他の方法も使用可能である。
【０３２４】
本発明に記載の化合物は、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＥＧＦＲ，及びＲＯＳ１を含む種々のキナーゼに対してナノモル値のＩＣ５０を有する。また、本明細書に記載の化合物は選択性があり、ＡＢＬ、ＡＫＴ２、ＡＵＲＡ、ＡＵＲＣ、ＡＸＬ、ＣＤＫ２、ＣＴＫ、ＦＡＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲ、ＩＲＲ、ＩＴＫ、ｍＴＯＲ、ＭＵＳＫ、ＰＫＡ、ＰＫＣθ、ＲＯＮ、ＳＹＫ、ＳＲＣ、ＴＹＲＯ３、ＺＡＰ７０などのキナーゼを、１０００ｎＭまでの濃度では有意に阻害しない。
【０３２５】
以下に、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値でＡＬＫキナーゼを阻害する化合物のリストを示す。
【０３２６】
【表１２】
0006372722.tif 000135
0006372722.tif 000136
【０３２７】
１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で変異型キナーゼＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍを阻害する化合物のリスト。
【０３２８】
【表１３】
0006372722.tif 000137
【０３２９】
１μＭ未満のＩＣ５０値でキナーゼＲＯＳ１を阻害する化合物のリスト。
【０３３０】
【表１４】
0006372722.tif 000138
0006372722.tif 000139
【０３３１】
１０μＭ未満のＩＣ５０値で変異型キナーゼＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）を阻害する化合物のリスト。
【０３３２】
【表１５】
0006372722.tif 000140
0006372722.tif 000141
【０３３３】
１０μＭ未満のＩＣ５０値でキナーゼＭＥＴを阻害する化合物のリスト。
【０３３４】
【表１６】
0006372722.tif 000142
【０３３５】
２４．２．細胞培養を用いた実験
本発明の特定の化合物は細胞傷害性を示すか、又は腫瘍及び他の癌細胞株の増殖を阻害するので、癌及び他の増殖性疾患の処置に使用可能である。
【０３３６】
抗腫瘍活性を決定するための細胞系の方法は周知であり、本明細書に記載の化合物の特徴を比較するために使用することができる。一般に、細胞の増殖及び生細胞の数に関する実験は、代謝活性のある細胞の数に比例する検出可能なシグナルを生成する。化合物の抗腫瘍活性は、化合物に曝した後の細胞の代謝活性の低下を反映するいずれの特徴を用いて決定してもよい。従来、膜の健全性（例えば、トリパンプルー排除分析）及びＤＮＡ合成（例えば、ＢｒｄＵ又は３Ｈ−チミジン組み込みの測定）が細胞生存率の指標として使用されている。
【０３３７】
細胞増殖を測定するためのいくつかの方法では、細胞増殖の過程で検出される化合物に変換される試薬を使用する。このような測定のための好ましい試薬は、例えば、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）、ＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド）、ＩＮＴ（２−（４−ヨードフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニルテトラゾリウム）、ＮＢＴ（２Ｈ−テトラゾリウム、２，２’−（３，３’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス［３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル、ジクロリド）を含むテトラゾリウム塩である（Ｂｅｒｎａｓ，  Ｔ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，  １９９９，  １４５１，  ７３−８１）。細胞増殖を測定するために、分光光度的に容易に検出されるテトラゾリウム塩の青色のホルマザン誘導体への酵素変換の生成物の量の測定が行われる。
【０３３８】
一般に、細胞増殖を測定する好ましい方法は、試験物質の存在下又は不在下、増殖用に選択された培地で細胞をインキュベートすることを含む。種々の原核細胞及び真核細胞の増殖条件は詳細に記載されている（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．  ２００３）。テトラゾリウム塩を細胞に添加して、インキュベーション後の細胞増殖を測定し、その後、生じたホルマザンの数を決定する。生じたホルマザン誘導体の数は、処理した細胞の光学密度によって決定される。
【０３３９】
化合物の抗増殖活性を決定するために、ＣＯＬＯ  ２０５、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９（結腸癌）；ＨＥＰ  Ｇ２（肝細胞腫）；Ｋ−５６２（白血病）；Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ２４９、ＮＣＩ−Ｈ２２２８、ＮＣＩ−Ｈ３１２２（肺癌）；Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＵ−ＤＨＬ−１（リンパ腫）；ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳癌）；ＳＡＯＳ−２（骨肉腫）；ＯＶＣＡＲ−３（卵巣癌）；ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）；ＤＵ−１４５、ＰＣ−３（前立腺癌）；ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１（腎臓癌）；ＭＧ−６３（肉腫）などの癌細胞株が使用可能である。
【０３４０】
化合物の抗増殖活性を決定するためには哺乳動物細胞が好ましく使用されるが、酵母などの下等真核細胞もこの目的に使用可能である。好ましくは、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、下等なサル、ハムスター及びモルモットの細胞株は最もよく研究され、十分に特性決定されていることから、これらの生物の細胞株を使用するべきである。
【０３４１】
以下は、細胞に対する化合物の活性を決定する一例である。この実験では、キメラタンパク質ＮＰＭ−ＡＬＫをコードするベクターｐＣｌｎｅｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、メディソン  ＷＩ）により安定にトランスフェクトされ、Ｇ４１８耐性に関する選択を通過した細胞株Ｂａ／Ｆ３（マウスプロ−Ｂ−細胞）を使用した。トランスフェクションが行われなかった対照系統細胞の生存にはインターロイキンＩＬ−３が必要であった。同時に、ＮＰＭ−ＡＬＫを発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ）はＩＬ−３の不在下で生存能があったが、これはＮＰＭ−ＡＬＫのキナーゼ活性が細胞増殖を担うシグナル伝達経路の活性化をもたらしたためである。従って、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの予想される阻害は、細胞増殖シグナルを遮断し、これはそれ自体、化合物の抗増殖活性を表す。しかしながら、抗増殖活性は、過剰量のＩＬ−３を加え、ＡＬＫに依存しない機構の下で細胞増殖を誘導することによって克服することができる。ＦＬＴ３キナーゼを用いた同様の実験の例が（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  ２００２，  １，  ４３３−４３）に記載されている。
【０３４２】
化合物の阻害能は次のようにして決定した：細胞Ｂａ／Ｆ３−ＮＰＭ−ＡＬＫを９６ウェルプレートに２反復で移した（１５，０００／ウェル）。アナライトをＤＭＳＯに溶かした後、溶液をＤＭＳＯおよび栄養培地で所望の濃度となるように希釈し、ＤＭＳＯの終濃度に関しては１容量％を超えず、細胞の入ったウェルに移した。化合物の終濃度は０．５ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。ＤＭＳＯを、溶液因子を添加する場合と同量で対照として用いた。細胞を化合物とともに３日間インキュベートした後、生細胞の数を決定した。それにＭＴＴ溶液を加え、インキュベーションを行い、５４０ｎｍ及び６２０ｎｍで光学密度を測定した（生細胞の数は、これらの波長における光学密度の比に比例した）。ＩＣ５０は、コンピューター処理により選択された、実験データを最も適切に表す曲線から決定した。
【０３４３】
組換えキナーゼ活性が生存に不可欠であり、キナーゼ活性の阻害が細胞死をもたらし、ＡＴＰ濃度を変化させることによって固定することができる使用細胞株を、抗増殖活性の決定に使用することができる。本化合物の抗増殖活性は、以下の手順によって決定される：受容体チロシンキナーゼ、例えばＡＬＫを発現する細胞を、１０％のウシ胎児血清及び抗生物質を含有する栄養培地ＲＰＭＩ−１６４０中で培養する。細胞の再播種は対数増殖期に行う。細胞を２反復で３８４ウェル培養プレートの５０μｌの増殖培地中に移す（５，０００細胞／ウェル）。５０ｎｌの試験化合物溶液を各ウェルに加え、細胞を、５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中、３７℃で４８時間インキュベートする。生存細胞の数は、１５μｌの試薬ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを加え、発光を測定することにより決定する。ＩＣ５０は、コンピューター処理により選択された、実験データを最も適切に表す曲線から決定する。
【０３４４】
さらに、本発明の化合物の抗増殖活性は、以下の手順に従い、未分化大細胞リンパ腫の細胞株ＫＡＲＰＡＳ−２９９で検討することができる。ＲＰＭＩ  １６４０増殖培地で培養したＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞を２反復で９６ウェル培養プレートに移し（１０，０００細胞／ウェル）、増殖培地中アナライトの溶液をそれらに種々の濃度で加える（各ウェルの最終容量は１００μｌ）。固体をＤＭＳＯに溶かした後、この溶液をＤＭＳＯで所望の濃度となるように希釈し、等容量の増殖培地と混合し、細胞の入ったウェルに移す。化合物の終濃度は０．５ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。ＤＭＳＯを対照として使用した（原体溶液を添加する場合と同じ量）。細胞を化合物とともに７２時間インキュベートした後、生細胞の数を決定した。この目的で、古い培地を除去し、１００μｌの新鮮培地、及び５ｍｇ／ｍｌのＰＢＳを含有する４０μｌのＭＴＳ溶液を各ウェルに加えた。プレートを３７℃で２時間インキュベートした後、１００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに加え、１分間混合した。その後、４９０ｎｍで光学密度を測定し、対照（アナライト不含）と比較して増殖阻害パーセンテージを算出した。
【０３４５】
抗増殖活性を有する化合物の実例は以下の通りである。
【０３４６】
【表１７】
0006372722.tif 000143
0006372722.tif 000144
0006372722.tif 000145
【０３４７】
а）本実験条件で生細胞の数が化合物不在の場合に比べて２分の１となる化合物の濃度。
【０３４８】
２４．３．動物による実験
細胞実験で抗増殖活性を示した化合物を、次に、哺乳動物においてｉｎ  ｖｉｖｏで検討する。ほとんどの実験はマウス及びラットなどの齧歯類においてｉｎ  ｖｉｖｏで行う。一般に、拒絶の可能性を減らすために免疫を低下させたマウスに腫瘍を移植する。これらのマウスは、例えば、無胸腺ヌードマウス及びＳＣＩＤマウス（重症複合免疫不全症のマウス）である。
【０３４９】
一般に、腫瘍を皮下移植し、試験動物に特定の投与計画下、特定の用量で製剤予備処方を注射する。試験化合物の有効性は、規則的間隔で測定される腫瘍サイズの縮小により決定される。一部の腫瘍は身体の他の部位（例えば、腹腔内）に移植し、有効性基準は生物の平均生存期間である。一般に、異なる腫瘍モデル、製剤予備処方の投与方法及び投与計画を動物試験の過程で比較する。
【０３５０】
非小細胞肺癌の動物モデルの有効性
雄無胸腺マウスを試験に用いた。１×１０７の量のＮＣＩ−Ｈ３１２２細胞を０．２ｍｌマトリゲル溶液（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の形で、ケタミン−キシラジン麻酔下のマウスの左足に投与した。細胞注射の１週間後、マウスを処置群及び対照群に分け、腫瘍サイズによって無作為化した。腫瘍体積は式Ｖ＝０．５×Ｗ２×Ｌに従って算出した。対照動物には毎日０．３ｍｌの０．５％メチルセルロース溶液を施し、処置群の動物には試験用量で薬物を含有する０．３ｍｌの０．５％メチルセルロース懸濁液を施した。これらの溶液は強制経口投与のより投与した。処置は２０日間続けた。処置群／対照群の平均体積比（％Ｔ／Ｃ）を処置後に算出し、腫瘍増殖の阻害の有効性を決定した。これらのデータ収集物に関して、ダネット検定を用いる統計的有意性の分析を行った。３０ｍｇ／ｋｇ用量での試験化合物の有効性を以下に示す。
【０３５１】
【表１８】
0006372722.tif 000146
【０３５２】
未分化大細胞リンパ腫の動物モデルの有効性
Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞の導入の結果として発達した腫瘍を有するＳＣＩＤマウスを試験に使用した。腫瘍サイズが２２０ｍｍ３に達した際に、動物を処置群及び対照群に分け、腫瘍サイズによって無作為化した。対照動物には毎日０．３ｍｌの０．５％メチルセルロース溶液を施し、処置群の動物には試験用量で薬物を含有する０．３ｍｌの０．５％メチルセルロース懸濁液を施した。これらの溶液は強制経口投与のより投与した。処置は２３日間続けた。処置群／対照群の平均体積比（％Ｔ／Ｃ）を処置後に算出し、腫瘍増殖の阻害の有効性を決定した。これらのデータ収集物に関して、ダネット検定を用いる統計的有意性の分析を行った。３０ｍｇ／ｋｇ用量での試験化合物の有効性を以下に示す。
【０３５３】
【表１９】
0006372722.tif 000147
【０３５４】
２５．医薬製剤の例
本発明に言及される原体は、以下の組成物の形態でヒト疾患の予防及び治療のために使用することができる（「原体」とは有効成分を意味する）：
錠剤Ｉ                              ｍｇ／錠剤
原体                                  １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム            １２．０
コーンスターチ（５％ｗ／ｖパスタ）                ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０
【０３５５】
錠剤ＩＩ                            ｍｇ／錠剤
原体                                    ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム              ６．０
コーンスターチ                          １５ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖパスタ）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０
【０３５６】
錠剤ＩＩＩ                          ｍｇ／錠剤
原体                                    １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム            ４．０
コーンスターチ（５％ｗ／ｖパスタ）      ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                １．０〜７６
【０３５７】
カプセル剤                          ｍｇ／カプセル剤
原体                                  １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ              ４８８．５
マグネシウム                            １．５
【０３５８】
注射Ｉの組成（５０ｍｇ／ｍｌ）
原体                            ５．０％ｗ／ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液      １５．０％ｗ／ｖ
１Ｍ塩化水素溶液              ｐＨ７．６まで
ポリエチレングリコール４００    ４．５％ｗ／ｖ
注射水                          １００％まで
【０３５９】
注射ＩＩの組成（１０ｍｇ／ｍｌ）
原体                            １．０％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ            ３．６％ｗ／ｖ
Ｍ水酸化ナトリウム溶液        １５．０％ｗ／ｖ
注射水                          １００％まで
【０３６０】
注射ＩＩＩの組成（１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６のバッファー）
原体                            ０．１％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ            ２．２６％ｗ／ｖ
クエン酸                        ０．３８％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００      ３．５％ｗ／ｖ
【０３６１】
エアゾールＩ                    ｍｇ／ｍｌ
原体                            １０
トリオレイン酸ソルビタン        １３．５
トリクロルフルオルメタン      ９１０．０
ジクロロ−ジフルオロ−メタン  ４９０．０
【０３６２】
軟膏                                  ｍｌ
原体                              ４０ｍｇ
エタノール                      ３００μｌ
水                              ３００μｌ
１−ドデシルアザシクロヘプタノン  ５０μｌ
プロピレングリコール                １ｍｌまで
【０３６３】
これらの組成物は従来の製薬技術に従って作製することができる。錠剤（１）〜（３）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースを用いた腸溶コーティングでコーティングしてもよい。スプレー組成物（８）は、従来のディスペンサーとともに使用してよく；モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンポルオレアト、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセロール又はオレイン酸をトリオレイン酸ソルビタンの代わりに沈殿防止剤として使用してよい。