(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてチアクマイシン化合物、その立体異性体、その結晶多型又はその薬学的に許容される溶媒和物の一つ以上と、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース及びそれらの混合物からなる群から選択される、水溶液中のチアクマイシン化合物の発泡を防止し得る添加剤とを含む組成物。
【請求項２】
前記活性成分が、チアクマイシンＡ、チアクマイシンＢ及びその類似体（ジアルキルチアクマイシンおよびブロモチアクマイシン）、チアクマイシンＣ、チアクマイシンＤ、チアクマイシンＥ、チアクマイシンＦ並びにリピアルマイシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性成分が、リピアルマイシン又はチアクマイシンＢ、又はその立体異性体であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記活性成分が、チアクマイシンＢ又はその結晶多型であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記活性成分が、Ｒ−チアクマイシンＢ（フィダキソマイシン）であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記添加剤が、キサンタンガムであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
結晶セルロース又は糖を更に含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記糖が、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、イソマルト及びトレハロースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１つ以上の崩壊剤を更に含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
デンプングリコール酸ナトリウムを更に含有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
部分アルファ化デンプンを更に含有することを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
水性懸濁剤を得るための乾燥散剤、水性懸濁剤を得るための乾燥顆粒剤、又は水性懸濁剤を得るための分散性錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
チアクマイシン化合物、その立体異性体、その結晶多型又はその溶媒和物の一つ以上を含む組成物における、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース及びそれらの混合物からなる群から選択される添加剤の、消泡剤としての使用。
【請求項１４】
前記組成物が、水性懸濁剤、水性懸濁剤を得るための乾燥散剤、水性懸濁剤を得るための乾燥顆粒剤、又は水性懸濁剤を得るための分散性錠剤であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としての１種以上のチアクマイシン化合物と、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、消泡剤として使用される添加剤とを混合して含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
チアクマイシン化合物は、アクチノプラネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）科（特にダクチロスポランギウム属のアウランチアクム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）の亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ））に属する各種微生物を、好適な栄養培地中で好適な温度で培養し、様々な微生物に対する抗菌活性を有する化合物を単離することにより得ることができる、抗菌活性を有する天然に分泌される化合物である（チアクマイシンＡ〜Ｆ；米国特許第４，９１８，１７４号）。特に、チアクマイシンＢおよびＣは、当時使用されていた治療抗生物質に耐性を有する株を含むいくつかのグラム陽性細菌に対し、インビトロで抗菌活性を有することが判明している。米国特許第５，５８３，１１５号は、上述のチアクマイシン化合物Ａ〜Ｆの誘導体であるジアルキルチアクマイシン化合物が、様々な細菌性病原体に対する、特にクロストリジウム種に対するインビトロ活性を有することを見出したと開示している。米国特許第５，７６７，０９６号は、同じくチアクマイシン化合物Ａ〜Ｆの誘導体であるブロモチアクマイシン化合物を開示しており、これはいくつかの細菌性病原体、殊にクロストリジウム種に対して、インビトロ活性を有することを開示している。
化学的には、チアクマイシンは、以下のように、１つまたは２つの置換されていてもよい糖分子にグリコシド結合した１８員大環状環を共通して有する（米国特許第４，９１８，１７４号および国際公開第２００４／０１４２９５号）。
【０００３】
【化１】
0006338598.tif 000002
国際公開第２００４／０１４２９５号は、ダクチロスポランギウムアウランチアクムハムデネンシスの液内好気性発酵により得られる、実質的に純粋なＲ−チアクマイシンを記載している。国際公開第２００６／０８５８３８号は、Ｒ−チアクマイシン、特には、Ｃ１９位にＲ−ヒドロキシル基を有するＲ−チアクマイシンＢ（クロストリジウム種に対するインビトロ試験において、チアクマイシンＢの光学的に純粋なＳ−異性体および他のチアクマイシン関連化合物と比して、格段に低いＭＩＣ値を示す）を含有する医薬組成物を開示する。
【０００４】
それぞれ公開番号が第１０２０３０７９１号および第１０２２１９８１５号である中国特許出願、ならびにS. Niu et al. ChemBioChem 12: (2011) page 1740-1748は、いずれもラムノース部分の２’−Ｏ−メチル基が欠けた、１１種の新規なチアクマイシン類似体を開示している。それらの類似体の２つは、改善された抗菌性を有することが示されている。Ｒ−チアクマイシンＢはまた、別名フィダキソマイシン（３−［［［６−デオキシ−４−Ｏ−（３，５−ジクロロ−２−エチル−４，６−ジヒドロキシベンゾイル）−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル］オキシ］メチル］−１２（Ｒ）−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−（２−メチル−１−オキソプロピル）−β−Ｄ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１（Ｓ）−エチル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１８（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−９，１３，１５−トリメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，９，１３，１５−ペンタエン−２−オンまたはオキサシクロオクタデカ−３，５，９，１３，１５−ペンタエン−２−オン、３−［［［６−デオキシ−４−Ｏ−（３，５−ジクロロ−２−エチル−４，６−ジヒドロキシベンゾイル）−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル］オキシ］メチル］−１２−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−（２−メチル−１−オキソプロピル）−β−Ｄ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−エチル−８−ヒドロキシ−１８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９，１３，１５−トリメチル−、（３Ｅ，５Ｅ，８Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｅ，１５Ｅ，１８Ｓ））として知られている。これは、狭い抗菌スペクトルを有し、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）ならびにブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）および腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）のほとんどの株に対する活性を有するが、グラム陰性菌および真菌に対する活性はごく僅かである。そして、ダクチロスポランギウムアウランチアクムの発酵により得られ、下式（ＩＩ）に示す構造を有する。
【０００５】
【化２】
0006338598.tif 000003
【０００６】
ＢＣＳ（生物薬剤学分類システム）によれば、フィダキソマイシンは、ＢＣＳクラスＩＶ化合物（低溶解性、低膜透過性）である。経口投与後、フィダキソマイシンは腸管からの吸収性が低く、それゆえ全身性副作用の発生率は低い。フィダキソマイシンは、クロストリジウムディフィシル感染症（Clostridium difficile infection: ＣＤＩ）（これはＣ．ディフィシル関連疾患（C. difficile associated disease: ＣＤＡＤ）としても知られる）の治療に使用され、および再発の予防にも適応される。その狭い抗菌スペクトルと共に、フィダキソマイシンはまた、Ｃ．ディフィシルに対する長期間持続する菌増殖抑制効果(PAE)を有する。患者への明らかな利点に加えて、再発の予防が、Ｃ．ディフィシル感染のさらなる発症を治療するコストをなくし、人から人への感染率を低減するはずである。成人および高齢者（６５歳以上）に対する推奨用量は、２００ｍｇの１０日間１日２回（１２時間毎）投与である。
【０００７】
２００ｍｇのフィダキソマイシンを含有する錠剤はヨーロッパにおいてＤｉｆｉｃｌｉｒ（登録商標）として、および米国においてＤｉｆｉｃｉｎ（登録商標）として市販されている。国際公開第２００８／０９１５１８号は、チアクマイシン、特にフィダキソマイシンの医薬組成物を開示している。実施例１には、結晶セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合された２００ｍｇのフィダキソマイシンを含有する錠剤処方が開示されている。実施例２には、ブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤の添加が開示され、これらはフィダキソマイシンの酸化により生成すると考えられる関連化合物Ｌ等のフィダキソマイシン分解物の生成を防止するために必要とされた。
【０００８】
製品概要によれば、ヨーロッパにおいて販売されている製品は、添加剤として結晶セルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ブチルヒドロキシトルエン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する即放性錠剤であり、錠剤は、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコールおよび大豆レシチンを含有するフィルムコーティングを備える。成人の患者は、錠剤を嚥下する際に困難性を有する可能性がある。
一方、錠剤は、小児には適応されない。最近では、保健機関は、小児患者集団において、これらの標的集団に特定して開発された剤形で臨床試験を行うことを求めている。そのような小児用剤形としては、小型錠剤、分散性錠剤、顆粒剤、散剤、および懸濁剤用顆粒剤の様にいろいろな可能性がある。しかしながら、液体製剤（そのままの、または投与直前に調製される）が、通常、出生時から小児期（これを含む）までの小児患者集団全体への投与に選択される製剤である。言うまでもなく、液体製剤はまた、錠剤型剤形の嚥下が困難な成人患者への投与にも有用であろう。
【０００９】
欧州特許出願公開第１６５２５２４号は、例１において、活性成分であるロラタジンをヒドロキシプロピルセルロースおよび糖類と混合してなるドライシロップ製剤を開示している。水性懸濁剤とするために水を添加した際に、発泡は観察されていない。ヒドロキシプロピルセルロースを含まない同じ製剤では、発泡性を防止することができなかった。
国際公開第２００５／００９４７４号は、難水溶性薬物および水中で特定の粘度を有する特定量のヒドロキシプロピルセルロースを含むドライシロップ製剤を開示しており、この製剤は、水が添加された後に、いかなる泡もほとんど形成せずに均一分散液になる。製剤はまた、１種以上の糖をさらに含有してもよい。
【００１０】
米国特許出願公開第２００６／２６９４８５号は、発泡エマルション組成物への活性成分の添加が泡を不安定化する可能性があるという問題の解決を図ることを意図して、少なくとも１種の有機担体、界面活性剤、ゲル化剤等の少なくとも１種のポリマー添加剤、水、およびガス噴射剤を含む抗菌発泡性組成物からなる、エアロゾルパッケージを提供する。該組成物は、発泡補助剤を含有していてもよい。
国際公開第２００８／０９１５５４号は、チアクマイシンの結晶多型およびその製造を開示している。多型は、Ｘ線回折図、融点およびＤＳＣ（示差走査熱量測定）プロットにより特性決定されたが、それ以上の性質は言及されていない。
【００１１】
キサンタンガムは、キサントモナスカンペストリス菌（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）により産生されるアニオン性多糖である。その構造は、β−（１−４）−Ｄ−グルコース主鎖、およびそれぞれ２つのグルコース残基から派生する側鎖で構成される。側鎖は、α−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−グルクロン酸および末端残基としてのβ−Ｄ−マンノースで構成される。水中では、硬質ポリマー鎖は、別の鎖と相互作用して複雑な緩く結合したネットワークを形成する、単一、二重または三重螺旋として存在し得る。この特定の構造は、ガムに、その独特の増粘性と共に、降伏応力、ずり流動化および揺変性挙動を与える。製薬分野において、キサンタンガムは、持続放出マトリックス錠剤の生成のため、またはその粘膜付着性のために、経口および局所製剤において、懸濁化剤、安定化剤および増粘剤として使用される（Handbook of pharmaceutical excipients, 6th ed.）。いくつかの異なるグレードが市販されている（Ｋｅｌｔｒｏｌ、Ｋｅｌｔｒｏｌ  ３６０、及び、Ｘａｎｔｕｒａｌ）。
【００１２】
ＵＳＰ３２−ＮＦ２７によれば、カラギーナンは、一部の紅藻類からの水またはアルカリ水溶液での抽出により得られる親水コロイドである。これは主に、ガラクトースのカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムならびにアンモニウムの硫酸エステルと３，６−アンヒドロガラクトースのコポリマーからなる。これらのヘキソースは、ポリマー内のアルファ−１，３およびベータ−１，４部位で交互に連結している。カラギーナンは、硫酸基の位置およびアンヒドロガラクトースの存在または非存在に従い３つのファミリーに分割される。ラムダ−カラギーナンは、約３５％ w/wのエステル硫酸を含有し、３，６−アンヒドロガラクトースを含有しない非ゲル化ポリマーである。イオタ−カラギーナンは、約３２％ w/wの硫酸エステルおよびおよそ３０％の３，６−アンヒドロガラクトースを含有するゲル化ポリマーである。カッパ−カラギーナンは、約３２％ w/wの硫酸エステルおよびおよそ３０％の３，６−アンヒドロガラクトースを含有する高ゲル化ポリマーである。カラギーナンは、乳化剤、ゲルベース、安定化剤、懸濁化剤、持続放出剤及び増粘剤として、懸濁剤（含水型および再構成型）、乳剤、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤を含む様々な非注射医薬剤形において使用されている。懸濁製剤においては、通常、ラムダおよびイオタカラギーナン画分が使用される。
【００１３】
グアーガムは、直鎖状に結合した（１→４）−ベータ−Ｄ−マンノピラノシル（ｍａｎｎｐｙｒａｎｏｓｙｌ）単位と（１→６）連結により結合したアルファ−Ｄ−ガラクトピラノシル単位からなる。Ｄ−ガラクトース対Ｄ−マンノースの比（ｒａｔｉｏｎ）は、１：１．４から１：２の間であり、これは、懸濁化剤、錠剤の結合剤、錠剤の崩壊剤、および増粘剤として使用される。グアーガムは、化粧品、食品、および医薬製剤において一般に使用されるガラクトマンナンである。経口および局所用製品において、グアーガムは、懸濁化剤、増粘剤および安定化剤として使用される。ＵＳＰ３２−ＮＦ２７は、グアーガムを、クラスタマメの基底胚乳から得られるガムとして説明している。これは主に、グリコシド結合により結合したガラクタンおよびマンナン単位から構成され、化学的にはガラクトマンナンとして説明される、高分子量親水コロイド多糖からなる。主成分は、１：１．４から１：２の分子比のＤ−ガラクトースおよびＤ−マンノースで構成される多糖である。分子は、直鎖状に結合したベータ−（１−４）−グリコシド連結マンノピラノースおよびひとつのアルファ−（１−６）−グリコシド連結ガラクトピラノースからなる。
【００１４】
アルギン酸ナトリウムは、主に、Ｄ−マンヌロン酸およびＬ−グルロン酸残基で構成されるポリウロン酸の混合物であるアルギン酸の、ナトリウム塩からなる。アルギン酸ナトリウムは、安定化剤、懸濁化剤、崩壊剤、錠剤の結合剤および増粘剤として、様々な経口および局所医薬製剤において使用される。
【００１５】
例えば米国薬局方／国民医薬品集において「結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム」としても知られる水分散性セルロースは、医薬製剤および化粧品製剤における懸濁化ビヒクルとして好適なチキソトロピックゲルを生成するために使用される。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、分散を補助し、保護コロイドとして機能する。水分散性セルロースは、高純度木材パルプの化学的脱重合により調製される結晶セルロースのコロイド形態であり、繊維の元の結晶性領域は、カルボキシメチルセルロースナトリウムと組み合わされ、噴霧乾燥される。これらはまた、医薬および化粧品の添加剤として広く用いられており、すなわち、水中油型乳化剤、エマルションまたは泡の安定化剤として、医薬懸濁剤（既調整型、および再構成型）における懸濁化剤として、ならびに増粘剤として幅広く使用されている。該セルロースについては４種が市販されており、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５０１（７．１〜１１．９％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５８１（８．３〜１３．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１（８．３〜１３．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する）およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ−６１１（１１．３〜１８．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する）の商品名で販売されている。全ての種類が、吸湿性粉末であり、有機溶媒および希酸に不溶であり、（カルボキシメチルセルロースナトリウム成分に起因して）希アルカリおよび水の両方に部分的に可溶性である。同様の製品が、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）の商品名で販売されている。
【００１６】
アカシアガム（またはアラビアガム）は、およそ２４０，０００〜５８０，０００の分子量を有する、糖とヘミセルロースの複雑な緩い凝集体である。凝集体は、本質的にアラビン酸核からなり、これに糖であるアラビノース、ガラクトースおよびラムノースと共にカルシウム、マグネシウムおよびカリウムが結合している。アカシアガムは、主に、懸濁化剤および乳化剤として経口および局所医薬製剤において使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
フィダキソマイシンの小児患者への正確な投薬を可能にし、嚥下障害を有する成人患者が利用可能な製品を創製するために、代替となる、投与が容易で安定なフィダキソマイシン含有剤形を開発することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
鋭意検討を行った結果、本発明者らは、活性成分としてのチアクマイシン化合物、その立体異性体、その結晶多型またはその溶媒和物の１種以上と、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される添加剤とを含む組成物を提供するに至った。本組成物は、好ましくは顆粒剤の形態の組成物であり、そのままで患者に投与されてもよく、または、より有利且つ好ましくは、水性懸濁剤のような他の好適な剤形に調製して使用される。さらに、本発明は、活性成分としてチアクマイシン化合物、その立体異性体、その結晶多型またはその溶媒和物の1種以上を含む組成物における、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される添加剤の、消泡剤としての使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】調製直後および調製から１時間後のフィダキソマイシンの水性懸濁液の発泡性を示す写真である。
【図２】グレードが異なる２種のヒドロキシプロピルセルロース（低粘度および中粘度）の異なる２つの濃度における澄明な溶液、ならびにフィダキソマイシンが存在する場合の同じ溶液の発泡を示す写真である。
【図３】２種のキサンタンガムおよびフィダキソマイシン含有懸濁製剤（ＯＳ−１およびＯＳ−２）と、フィダキソマイシンの水性懸濁液（ＡＰＩ）の発泡性を比較した写真である。
【図４】フィダキソマイシンおよびキサンタンガムを含有する様々な顆粒製剤の特性の概要を示す表である。
【図５】フィダキソマイシンの水性懸濁液（ＡＰＩ）、および様々な量のキサンタンガム（Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標））が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【図６】フィダキソマイシンの水性懸濁液（ＡＰＩ）、および様々な量のキサンタンガム（Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）６３０）が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【図７】様々な量のキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標）１８０）が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【図８】様々な量のイオタ−カラギーナン（Ｓｏａｇｅｅｎａ（登録商標））が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【図９】様々な量のアルギン酸ナトリウム（Ｄｕｃｋ  Ａｌｇｉｎ（登録商標））が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【図１０】様々な量のアカシアガム（Ｇｕｍ  Ａｒａｂｉｃ（登録商標））が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【図１１】様々な量のグアーガム（Ｖｉｓｔｏｐ（登録商標））が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【図１２】様々な量の水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）（Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ）が添加された３種のフィダキソマイシンの水性懸濁液を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
第１の実施形態において、本発明は、活性成分としてのチアクマイシン化合物、その立体異性体、その結晶多型またはその薬学的に許容される溶媒和物の1種以上と、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、水溶液中のチアクマイシン化合物の発泡を防止することができる添加剤とを含む経口医薬組成物に関する。
【００２１】
「その立体異性体」という表現は、空間におけるその原子の配置が異なる同一の構成の異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーは、立体異性体の例である。「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像であり重ね合わせることができない分子種の対の１つを指す。「ジアステレオマー」という用語は、鏡像ではない立体異性体を指す。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、等モル量の２つの鏡像異性体種で構成される組成物を指し、組成物は、光学活性を有さない。「Ｒ」および「Ｓ」という記号は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書に記載される場合、コア分子に対する原子配置を指すために使用され、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222）において定義されるように使用されることを意図する。
【００２２】
「その結晶多型」という表現は、結晶格子内の分子の異なる配列の結果として異なる物理的性質を有する任意の代替の結晶形態を説明している。より具体的には、例えば国際公開第２００８／０９１５５４号に開示される結晶多型が含まれる。
「その薬学的に許容される溶媒和物」という表現は、患者に（直接的または間接的に）投与されるとチアクマイシン化合物を提供する任意の薬学的に許容される溶媒和物を説明している。好ましくは、溶媒和物は、水和物、メタノール、エタノール、プロパノール、もしくはイソプロパノール等のアルコールとの溶媒和物、酢酸エチル等のエステルとの溶媒和物、メチルエーテル、エチルエーテルもしくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等のエーテルとの溶媒和物、またはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）との溶媒和物であり、そのうち、水和物、またはエタノール等のアルコールとの溶媒和物がより好ましい。溶媒和物を構成するための溶媒は、好ましくは、薬学的に許容される溶媒である。
【００２３】
本発明のチアクマイシン化合物は、１８員大環状グリコシド構造を有し、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，９１８，１７４号、米国特許第５，５８３，１１５号、米国特許第５，７６７，０９６号、ならびに中国特許出願第２０１０１０５２６４１６．９号および中国特許出願第２０１１１０１０４０５１．５号において開示されるような化合物である。好ましくは、活性成分は、チアクマイシンＡ、チアクマイシンＢおよびその類似体（ジアルキルチアクマイシンおよびブロモチアクマイシン）、チアクマイシンＣ、チアクマイシンＤ、チアクマイシンＥ、チアクマイシンＦならびにリピアルマイシンからなる群から選択される。全てのチアクマイシン化合物は、水に不溶性またはほぼ不溶性であることが共通し、より好ましくは、活性成分は、リピアルマイシンまたはチアクマイシンＢ、またはその立体異性体またはその結晶多型である。最も好ましくは、Ｒ−チアクマイシンＢ（フィダキソマイシン、ＯＰＴ−８０、またはＰＡＲ−１０１としても知られる）が、活性成分として使用される。
【００２４】
消泡剤として作用する添加剤は、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
使用されるキサンタンガムは、キャベツ科に属する植物上でキサントモナスカンペストリスにより形成されるような自然発生的な多糖であってもよく、好ましくは、同じ細菌を使用した発酵プロセスおよびその後の精製プロセスにより生成されるものである。好適な市販のキサンタンガムは、ＣＰ  Ｋｅｌｃｏより販売されている医薬品グレード、Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標）である。しかしながら、ＤＳＰ五協フード＆ケミカルにより販売されている、Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）およびＫｅｌｔｒｏｌ（登録商標）６３０等の他の市販のグレードもまた有利に使用され得る。キサンタンガムは、粘度調整添加剤、エマルション安定化剤および泡安定化剤として知られているが、本発明の組成物において、驚くべきことに、本発明の顆粒組成物を水で再構成（水を加えてしっかり振盪することを意味する）し得られた懸濁液においてフィダキソマイシンを十分懸濁した状態に維持する粘度調整剤としてだけでなく、水で再構成する際のフィダキソマイシンの良好な消泡剤としても機能することが判明した。言うまでもなく、成人や小児患者への、液状の又は含水のフィダキソマイシン製剤の投与においては、該液剤の投薬が正確に行われることが最も重要である。これは、活性成分自体が水との接触による固有の発泡性を有することから、キサンタンガムの添加なしには不可能であったであろう。
【００２５】
以下の添加剤またはその組合せのそれぞれに関して、本発明者らは、驚くべきことに、これらが水溶液中におけるフィダキソマイシンの発泡を防止し得ることを見出した：キサンタンガム；カラギーナン、特にイオタ−カラギーナン；アルギン酸ナトリウム；グアーガム；水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）。
本発明者らは、懸濁製剤中でしばしば使用される添加剤である、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアカシアガムからなる群から選択される添加剤を用いた場合、前記のような消泡性は観察されず、特定量のフィダキソマイシン懸濁液を正確に測ることが困難であることを知見した。
【００２６】
本発明の組成物に使用される、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、消泡剤として作用する添加剤の濃度は、２．５％ w/w〜８６．５％ w/wの範囲であり、該パーセンテージは、フィダキソマイシンの量に対して算出される。しかしながら、好ましい濃度は、以下で概説されるように、個々の添加剤に依存して変動する。
【００２７】
あるいは、本発明の組成物に使用される、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、消泡剤として作用する添加剤の濃度は、０．１２％ w/v〜３．５％ w/vの範囲であり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られた水性懸濁製剤の体積に対して算出される。本発明の好ましい実施形態としては、乾燥散剤、乾燥顆粒剤または分散性錠剤の形態である組成物であり、これらは、水の添加後に、１．０〜８．０％ w/v、好ましくは２．０〜６．０％ w/v、より好ましくは３．０〜５．０％ w/v、最も好ましくは約４．０％ w/vのＲ−チアクマイシンＢと、０．１２〜３．５％ w/vの、水溶液中でフィダキソマイシンの発泡を防止し得る添加剤とを含有する。しかしながら、好ましい濃度は、以下で概説されるように、個々の添加剤に依存して変動する。
【００２８】
本発明の組成物で使用されるキサンタンガムの濃度は、２．５％ w/w〜１２．５％ w/w、好ましくは５．０〜６．２５％ w/wの範囲、より好ましくは５．０％ w/wまたは６．２５％ w/wであり、該パーセンテージは、フィダキソマイシンの量に対して算出される。
あるいは、本発明の組成物に使用されるキサンタンガムの濃度は、０．１５％ w/v〜０．５％ w/vの範囲であり、好ましくは０．２％ w/v〜０．３％ w/v、同じく好ましくは約０．３％ w/v、より好ましくは０．２５％ w/vであり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られた水性懸濁製剤の体積に対して算出される。本発明の好ましい実施形態としては、乾燥散剤、乾燥顆粒剤または分散性錠剤の形態である組成物であり、これらは、水の添加後に、２．０〜６．０％ w/v、好ましくは３．０〜５．０％ w/v、同じく好ましくは約４．０％ w/vのＲ−チアクマイシンＢと、０．１５〜０．５％ w/v、好ましくは０．２〜０．３％ w/v、より好ましくは約０．２５％ w/vのキサンタンガムとを含有する。本発明の別のより好ましい実施形態としては、乾燥散剤、乾燥顆粒剤または分散性錠剤の形態である組成物であり、これらは、水の添加後に、約４．０％ w/vのＲ−チアクマイシンＢと、０．２〜０．３％ w/vのキサンタンガムとを含有する。
【００２９】
本発明の組成物に使用されるグアーガムの濃度は、４．８％ w/w〜１６．２５％ w/wの範囲であり、該パーセンテージは、フィダキソマイシンの量に対して算出される。
あるいは、本発明の組成物に使用されるグアーガムの濃度は、０．１９％ w/v〜０．６５％ w/v、好ましくは０．２５％〜０．５５％ w/v、より好ましくは０．３〜０．４％ w/vの範囲であり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
本発明の組成物に使用されるイオタ−カラギーナンの濃度は、４．８％ w/w〜１６．２５％ w/wの範囲であり、該パーセンテージは、フィダキソマイシンの量に対して算出される。
【００３０】
あるいは、本発明の組成物に使用されるイオタ−カラギーナンの濃度は、０．１９％ w/v〜０．６５％ w/v、好ましくは０．２５〜０．５５％ w/v、より好ましくは０．３〜０．４％ w/vの範囲であり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
本発明の組成物に使用されるアルギン酸ナトリウムの濃度は、３．０％ w/w〜１０．０％ w/wの範囲であり、該パーセンテージは、フィダキソマイシンの量に対して算出される。
【００３１】
あるいは、本発明の組成物に使用されるアルギン酸ナトリウムの濃度は、０．１２％ w/v〜０．４％ w/v、好ましくは０．１５〜０．３％ w/vの範囲、より好ましくは約０．２％ w/vであり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
本発明の組成物に使用される水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）の濃度は、１０．５％ w/w〜８６．５％ w/wの範囲であり、該パーセンテージは、フィダキソマイシンの量に対して算出される。
【００３２】
あるいは、本発明の組成物に使用される水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）の濃度は、０．４２％ w/v〜３．５％ w/v、好ましくは０．８〜２．８％ w/v、より好ましくは１．２〜２．０％ w/vの範囲であり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
あるいは、本発明の顆粒組成物に使用される、消泡剤として作用する、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはキサンタンガムである、添加剤の濃度は、１．５％ w/w〜５．０％ w/w、好ましくは１．７％ w/w〜４．９％ w/w、より好ましくは約４．０％ w/w〜約４．９％ w/wの範囲であってもよく、該パーセンテージは、（乾燥）顆粒剤の量に対して算出される。しかしながら、消泡剤として作用する、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される添加剤の顆粒剤における濃度範囲は、本発明の顆粒剤がさらなる添加剤を含有し得るため、正確に定義することはできない。
【００３３】
好ましくは、本発明の顆粒剤はまた、充填剤または希釈剤を含有する。そのような好適な化合物の例は、以下の通りである
−  スクロース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、アスパルテーム、エリスリトール、イソマルト、トレハロース、マルトース、マンノース、ソルボース、キシロース、デキストラン、デキストリン、プルラン、マンニトールおよびラクトースからなる群から選択され得る糖、
−  結晶セルロースまたは超微細セルロース、
−  デンプン、可溶性デンプンまたはデンプン誘導体、例えばヒドロキシエチルデンプン、
−  炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸ナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム等。
【００３４】
最も好ましいのは、結晶セルロース、ならびにＤ−マンニトール、エリスリトール、イソマルトおよびトレハロースからなる群から選択される糖である。また一方、フィダキソマイシンおよびキサンタンガムを含有する組成物の様々な保存条件下における安定性を考慮すると、結晶セルロースの使用が好ましい。更に、糖含有組成物を摂取すべきでないある特定の患者群に対しては、結晶セルロースの使用が有利である。
結晶セルロースの量は、可能な限り少なくすべきであるが、あまり重要ではない。あるいは、本発明の組成物に使用される充填剤および希釈剤の合計の濃度は、０．０％ w/v〜３０．０％ w/vの範囲であり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
【００３５】
あるいは、本発明の組成物に使用される結晶セルロースの濃度は、０．０％ w/v〜３０．０％ w/vの範囲であり、好ましくは、０．０％ w/v〜５．０％ w/v、より好ましくは０．０％ w/v〜２．５％ w/v、最も好ましくは０．１％ w/v〜５．０％ w/v、最も好ましくは１．０％ w/v〜２．０％ w/vであり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
あるいは、本発明の組成物に使用される糖の濃度は、０．０％ w/v〜３０．０％ w/vの範囲であり、好ましくは、０．０％ w/v〜２５％ w/v、より好ましくは０．１％ w/v〜２５％ w/v、最も好ましくは１．０％ w/v〜２０％ w/vであり、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
【００３６】
あるいは、本発明の顆粒組成物に使用される結晶セルロースの濃度は、０．０％ w/w〜８６．９％ w/wの範囲であってもよく、好ましくは０．０％ w/w〜８４．７％ w/w、より好ましくは０．０％ w/w〜６０％ w/w、最も好ましくは０．０％ w/w〜３０％ w/w、最も好ましくは２．０％ w/w〜３０％ w/wであり、該パーセンテージは、（乾燥）顆粒剤の量に対して算出される。しかしながら、顆粒剤における結晶セルロースの濃度範囲は、本発明の顆粒剤がさらなる添加剤を含有し得るため、正確に定義することはできない。
糖が使用される場合でも、同じことが当てはまる。
【００３７】
インビトロおよびインビボの両方の状況において、フィダキソマイシンが迅速および均一に分散されることが重要であるため、顆粒剤は、崩壊剤の1種以上をさらに含有してもよい。好適な崩壊剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、部分アルファ化デンプンであるが、いわゆる超崩壊剤が使用されてもよく、その例は、クロスカルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ  ８８である。好ましい崩壊剤は、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）の商標で市販されているデンプングリコール酸ナトリウムである。この崩壊剤は、希釈剤として結晶セルロースまたは糖を含有する組成物において効果的であることが示されている。さらに、これは、顆粒組成物の容易な製造に寄与することが示されている。部分アルファ化デンプン等の第２の崩壊剤が使用されてもよい。崩壊剤は、最大１０％ w/v、好ましくは３．０％ w/v、最も好ましくは１．５％ w/v、最も好ましくは０．３％ w/vの量で存在してもよく、該パーセンテージは、本発明の乾燥組成物に水を加えて得られる水性懸濁製剤の体積に対して算出される。
【００３８】
本発明の組成物は、水性懸濁剤の調製に使用することができ、好ましくは緩衝剤、保存剤、香味剤、甘味剤および増粘剤等の添加剤を含む。最も好ましくは、組成物は、チアクマイシン化合物の味を隠すために、香味剤および甘味剤を含有する。本発明者らは、大量の糖を用いても、フィダキソマイシンの味を許容される味のレベルまで隠すことは困難であることを知見した。
緩衝剤の例は、塩酸、希塩酸、硫酸、アジピン酸およびその塩、クエン酸およびその塩、グルコン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、アスコルビン酸およびその塩、氷酢酸およびその塩、酢酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、マレイン酸およびその塩、乳酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、リン酸およびその塩、グリシン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム等、ならびに上述の薬剤の組合せである。
【００３９】
保存剤の例は、安息香酸およびその塩、エデト酸（ｅｄｅｔａｔｅ  ａｃｉｄ）およびその塩、サリチル酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸およびその塩、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸およびその塩、メチルパラベン、プロピルパラベン等、ならびに上述の保存剤の組合せである。
香味剤の例は、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、樟脳、桂皮油、スペアミント油、イチゴエッセンス、チョコレートエッセンス、サクランボ香料、橙皮油、パイナップル油、ハッカ油、バニラ香料、苦味エッセンス、果物香料、ペパーミントエッセンス、混合香料、ミント香料、メントール、レモン粉末、レモン油、バラ油等、ならびに上述の香味剤の組合せである。
【００４０】
甘味剤の例は、スクラロース、アスパルテーム、フルクトース、キシリトール、グリシルリジン酸およびその塩、サッカリンおよびその塩、ステビア、スクロース、ソルビトール、グルコース、還元麦芽糖水アメ、マルチトール、マルトース等、ならびに上述の甘味剤の組合せである。
増粘剤の例は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース；キサンタンガム、グアーガム、ジェランガム、デキストラン、カラギーナン等のガム；ポリビニルピロリドン；水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）等の特殊処理された結晶セルロース；ならびに上述の増粘剤の組合せである。
あるいは、顆粒外添加剤と混合された本発明の顆粒剤が、水性懸濁剤を与える分散性錠剤の調製に使用されてもよい。
【００４１】
本発明の組成物は、水性懸濁剤、水性懸濁剤を得るための乾燥散剤、水性懸濁剤を得るための乾燥顆粒剤、または水性懸濁剤を得るための分散性錠剤であってもよい。
本発明の他の好ましい実施形態は、以下の通りである。
ｉ）１．０〜８．０％ w/vのＲ−チアクマイシンＢと、０．１５〜０．５％ w/vの、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、水溶液中のチアクマイシン化合物の発泡を防止し得る添加剤とを含有することを特徴とする組成物であって、該パーセンテージは、水性懸濁剤に対して算出され、組成物が乾燥散剤、乾燥顆粒剤または分散性錠剤である場合には水を加えて得られる水性懸濁剤に対するものである；
ｉｉ）４．０％ w/vのＲ−チアクマイシンＢと、添加剤としての０．２〜０．３％ w/vのキサンタンガムとを含有することを特徴とする、ｉ）に記載の組成物；
ｉｉｉ）０．１〜５．０％ w/vの結晶セルロースおよび／または０．１〜２５％ w/vの糖をさらに含有することを特徴とする、ｉ）またはｉｉ）に記載の組成物；
ｉｖ）１．０〜２．０％ w/vの結晶セルロースをさらに含有することを特徴とする、ｉ）またはｉｉ）に記載の組成物；
ｖ）最高３．０％ w/vの量の崩壊剤の1種以上をさらに含有することを特徴とする、ｉｉｉ）に記載の組成物、ならびに
ｖｉ）最高０．３％ w/vの量でデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含有することを特徴とする、ｉｉｉ）に記載の組成物。
【００４２】
上記ｉｉ）からｖｉ）までにおいては、該パーセンテージもまた水性懸濁剤に対して算出され、組成物が乾燥散剤、乾燥顆粒剤または分散性錠剤である場合には水を加えて得られる水性懸濁剤に対するものである。
医薬組成物中の活性成分の用量は、患者の状態、病状、性別、体重、体表面積または年齢に依存して、当業者により容易に決定され得る。通常、細菌および感染状態（試料当たりのコロニー形成単位の数）が決定されることに留意されたい。水性懸濁剤の場合、投薬は、４０ｍｇ／ｍＬの再構成懸濁剤の体積に基づいて行われる。患者の体重に基づいて、１、２、３、４、または５ｍＬが患者に与えられる。
【００４３】
本発明のさらなる目的は、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その結晶多型またはその溶媒和物の1種以上を含む組成物における、キサンタンガム、カラギーナン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される添加剤の、消泡剤としての使用である。
以下の例は、本発明をさらに例示する。これらの例は、例示のみを目的とし、本発明を限定するとみなしてはならないことは、当業者に明らかである。
【実施例】
【００４４】
（参考例１）
試験管で、４００ｍｇのフィダキソマイシンに１０ｍＬの蒸留水を添加した。混合物を振盪し、静置した。図１／１２はその結果を示し、フィダキソマイシンは、調製直後および調製から１時間後でも、水との接触により本質的に発泡する性質を有する。
（参考例２）
１）ヒドロキシプロピルセルロース
個々のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ（中粘度グレード）およびＨＰＣ−ＳＳＬ（低粘度グレード））を、０．３および０．６％ w/vのいずれかの濃度で、０および２００ｍｇのフィダキソマイシンを含有する個々の試験管に５ｍＬ添加した。各混合物を振盪し、静置した。表１および図２／１２はその結果を示し、０．３または０．６％ w/vの濃度のヒドロキシプロピルセルロースは、水溶液中でいかなる発泡も示さない。しかしながら、フィダキソマイシンを含むヒドロキシプロピルセルロース溶液では、フィダキソマイシンの発泡は防止されなかった。
【００４５】
２）キサンタンガム
０．２％ w/vの濃度のキサンタンガムを、それぞれ０および２００ｍｇのフィダキソマイシンを含有する試験管に５ｍＬ添加した。各混合物を振盪し、静置した。表１はその結果を示し、０．２％ w/vの濃度のキサンタンガムの水溶液はいかなる発泡も示さず、そして、フィダキソマイシンの発泡を防止することができる。
【００４６】
【表１】
0006338598.tif 000004
（例１）
撹拌造粒機（ＶＧ−１）内で、フィダキソマイシンを、結晶セルロースＣｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−１０１、部分アルファ化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ  １５００Ｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））およびキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標））と、表２ａに示されるような量で混合した。表２ａに示されるような量の水を混合品に添加し、均一に分布させて湿潤顆粒を形成した。その後、２０メッシュの篩を通して顆粒を篩い分けし、流動層乾燥機内で７０℃の入口温度で１０〜２０分間乾燥させ、再び篩い分けし今度は１８メッシュの篩に通した。
【００４７】
【表２】
0006338598.tif 000005
図４／１２に示されるように、顆粒ＯＳ−４が良好な品質および良好な流動性を有することが判明した。
【００４８】
顆粒から調製された懸濁液の発泡性の評価
２００ｍｇのフィダキソマイシンに対応する顆粒の量を試験管に量り取り、５ｍＬの水を添加した。試験管を約１分間激しく振盪した。懸濁液の発泡は観察されなかった。
顆粒から調製された懸濁液の含量均一性、調製後３０分間の安定性、および再懸濁能の評価
２００ｍｇのフィダキソマイシンに対応する顆粒の量を試験管に量り取り、５ｍＬの水を添加した。試験管を約１分間激しく振盪した。その後、懸濁液から試料を採取した：試験管の懸濁液の任意の部分から３回、１回は上部から、１回は中央部から、および１回は底部から；調製から３０分後の懸濁液の任意の場所から３回、最後に、懸濁液を約１分間激しく振盪することにより再懸濁した後の懸濁液の任意の部分から３回。試料中のフィダキソマイシンの含有量を、ＨＰＬＣにより評価した。結果を表２ｂに示す。良好な含量均一性、調製後３０分間の懸濁液の良好な安定性、および良好な再懸濁能が観察された。
【００４９】
【表３】
0006338598.tif 000006
【００５０】
顆粒から得られた懸濁液の使用中の安定性の試験
３００ｍｇのＯＳ−４の顆粒を瓶内に量り取り、５ｍＬの水を添加し、瓶を約１分間激しく振盪した。フィダキソマイシンの全類縁物質を、懸濁液の調製から０、５および１０日後に測定した（結果を表２ｃに示す）。
【００５１】
【表４】
0006338598.tif 000007
結論：顆粒ＯＳ−４から得られた懸濁液は、室温および５℃のいずれで保存された場合も、調製後１０日間は良好な使用中(in-use)における安定性を有していた。
【００５２】
顆粒の安定性試験
顆粒ＯＳ−４を瓶内に量り取り、これをそれぞれ７０℃で９日間（７０℃／９Ｄ）および４０℃  ７５％ＲＨで１カ月（４０℃／７５％ＲＨ／１Ｍ）保存した。類縁物質の量を、０日目、９日目および１カ月後に評価した。結果を以下の表２ｄに示す。類縁物質の増加は、フィダキソマイシンの分解を示す。顆粒ＯＳ−４は、良好な安定性を有することが判明した。
【表５】
0006338598.tif 000008
【００５３】
（例２）
撹拌造粒機（ＶＧ−１）内で、フィダキソマイシンを、様々な量のキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標））および他の添加剤（すなわち、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−１０１）、部分アルファ化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ  １５００Ｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）））と、表３ａに示されるような量で混合した。表３ａに示されるような量の水を混合品に添加し、均一に分布させて湿潤顆粒を形成した。その後、２０メッシュの篩を通して顆粒を篩い分けし、流動層乾燥機／トレイ乾燥機内で７０℃の入口温度で１０〜２０分間乾燥させ、再び篩い分けし１８メッシュの篩に通した。
【００５４】
【表６】
0006338598.tif 000009
結果：
図４／１２に示されるように、顆粒ＯＳ−５〜ＯＳ−９が良好な流動性等の良好な特性を有することが見出された。
【００５５】
顆粒ＯＳ−５〜ＯＳ−９から調製された懸濁液ならびに懸濁液ＯＳ−１０およびＯＳ−１１の発泡性の評価
２００ｍｇのフィダキソマイシンに対応する顆粒ＯＳ−５〜ＯＳ−９のそれぞれの量を試験管に量り取り、５ｍＬの水を添加した。さらに、懸濁液ＯＳ−１０およびＯＳ−１１は、それぞれ２．５ｍｇおよび５．０ｍｇのキサンタンガムをＯＳ−５の懸濁液に添加することにより調製した。各試験管を約１分間激しく振盪した。懸濁液のいずれにおいても、発泡は観察されなかった。
【００５６】
顆粒ＯＳ−５〜ＯＳ−９から調製された懸濁液ならびに懸濁液ＯＳ−１０およびＯＳ−１１の含量均一性および調製後３０分間の安定性の評価
２００ｍｇのフィダキソマイシンに対応する顆粒ＯＳ−５〜ＯＳ−９のそれぞれの量を試験管に量り取り、５ｍＬの水を添加した。さらに、懸濁液ＯＳ−１０およびＯＳ−１１は、それぞれ２．５ｍｇおよび５．０ｍｇのキサンタンガムをＯＳ−５の懸濁液に添加することにより調製した。各試験管を約１分間激しく振盪した。その後、懸濁液から試料を採取した：試験管の懸濁液の任意の部分から３回、および調製から３０分後の懸濁液の任意の部分から３回。試料中のフィダキソマイシンの含有量を、ＨＰＬＣにより評価した。結果を表３ｂおよび３ｃに示す。顆粒剤ＯＳ−５、ＯＳ−６およびＯＳ−７から得られた懸濁剤、ならびに懸濁剤ＯＳ−１０およびＯＳ−１１の、良好な含量均一性および調製後３０分間の良好な安定性が観察された。
【００５７】
【表７】
0006338598.tif 000010
0006338598.tif 000011
【００５８】
（例３）
撹拌造粒機（ＶＧ−１）内で、フィダキソマイシンを、キサンタンガムおよび他の添加剤と、表４に示されるような量で混合した。表４に示されるような量の水を混合品に添加し、均一に分布させて湿潤顆粒を形成した。その後、２０メッシュの篩を通して顆粒を篩い分けし、流動層乾燥機内で７０℃の入口温度で１０〜２０分間乾燥させ、再び篩い分けし今度は１８メッシュの篩に通した。
【００５９】
【表８】
0006338598.tif 000012
【００６０】
（例４）
撹拌造粒機（ＶＧ−１）（バッチサイズは１６０ｇであった）内で、フィダキソマイシンを、Ｄ−マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））およびキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標）、ＣＰ  Ｋｅｌｃｏから得られる医薬品グレード）と、表５ａに示されるような量で混合した。５５ｇの水を混合品に添加し、均一に分布させて湿潤顆粒を形成した。全造粒時間は１０分間であり、インペラーは４００ｒｐｍの速度で操作し、チョッパーは３０００ｒｐｍの速度で操作した。その後、２０メッシュの篩を通して顆粒を篩い分けし、流動層乾燥機内で７０℃の温度で１０〜２０分間乾燥させ、再び篩い分けし今度は１８メッシュの篩に通した。
【００６１】
顆粒ＯＳ−２は、良好な流動性を有することが判明し、また容易に製造できることが判明し、それにより高品質の顆粒を提供する。さらに、ＯＳ−２は、良好な含量均一性を有していた。
【００６２】
安定性試験：顆粒を瓶内に移し、それぞれ５℃で１０日間、および７０℃で９日間保存した。結果を表５ｂに示す。顆粒ＯＳ−２は、７０℃未満で保存された場合良好な安定性を有することが見出された。
【表９】
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【００６３】
（例５）
例４に記載のものと同じ方法で、フィダキソマイシン、Ｄ−マンニトール、キサンタンガムを含有し、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））を含有してもよい顆粒を製造した。組成は表６ａに示される。また、製造条件については、例４に記載の手順と異なる部分が、表６ｂに要約されている。
【００６４】
【表１０】
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【００６５】
発泡性の評価
顆粒ＯＳ−１、ＯＳ−２およびＯＳ−３のそれぞれを試験管に量り取り、水を添加し、試験管を約１分間激しく振盪した。懸濁液ＯＳ−１、ＯＳ−２またはＯＳ−３のいずれの発泡性も観察されなかった。これらの懸濁液のいくつかについての、フィダキソマイシンを添加した場合との水溶液中での発泡性の比較については、図３／１２をも参照されたい。
【００６６】
（例６）
フィダキソマイシンならびにＤ−マンニトール、エリスリトール、イソマルトおよびトレハロースからなる群から選択される糖を１：９の比でガラス瓶に移し、それぞれ５℃で１０日間、７０℃で９日間および４０℃／７５％ＲＨで１カ月間保存した。各糖の存在下で、７０℃で９日間保存された場合、フィダキソマイシンの分解が増加した。しかしながら、同じ糖の存在下であっても、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間保存された場合は、フィダキソマイシンの分解は増加しなかった。この結果は、乾燥顆粒が７０℃未満の温度条件で保存される限り、これらの糖がフィダキソマイシン懸濁剤を調製するための顆粒として好適な添加剤であることを示している（表７を参照されたい）。
【００６７】
【表１１】
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【００６８】
（例７）
表８ａに示されるような量のキサンタンガム（ＫｅｌｔｒｏｌまたはＫｅｌｔｒｏｌ  ６３０グレード）を、ガラス管に添加した。続いて、表８ａに示されるような量の水を添加し、キサンタンガムを溶解した。その後、フィダキソマイシンを同じガラス管に添加した。ガラス管を約１分間激しく振盪した。発泡性をチェックし（結果については表８ｂを参照されたい）、写真を撮影した（それぞれ図５／１２および６／１２を参照されたい）。
【００６９】
【表１２】
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【００７０】
（例８）
表９ａに示されるような量のキサンタンガムを、ガラス管に添加した。続いて、表９ａに示されるような量の水を添加し、キサンタンガムを溶解した。その後、フィダキソマイシンを同じガラス管に添加した。ガラス管を約１分間激しく振盪した。発泡性をチェックし（結果については表９ｂを参照されたい）、写真を撮影した（図７／１２を参照されたい）。
【００７１】
【表１３】
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【００７２】
（例９）
表１０ａに示されるような量のイオタ−カラギーナン（Ｓｏａｇｅｅｎａ（登録商標）、ＭＲＣ−Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）またはアルギン酸ナトリウム（Ｄｕｃｋ  Ａｌｇｉｎ（登録商標）；キッコーマン）を、ガラス管に添加した。続いて、表１０ａに示されるような量の水を添加し、イオタ−カラギーナンまたはアルギン酸ナトリウムを溶解した。その後、フィダキソマイシンを同じガラス管に添加した。ガラス管を約１分間激しく振盪した。発泡性をチェックし（結果については表１０ｂを参照されたい）、写真を撮影した（それぞれ図８／１２および９／１２を参照されたい）。
【００７３】
【表１４】
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【００７４】
（例１０）
表１１ａに示されるような量のアカシアガム（Ｇｕｍ  Ａｒａｂｉｃ（登録商標）、ＤＳＰ五協＆ケミカル）またはグアーガム（Ｖｉｓｔｏｐ（登録商標）；三栄源エフ・エフ・アイ）を、ガラス管に添加した。続いて、表１１ａに示されるような量の水を添加し、アカシアまたはグアーガムを溶解した。その後、フィダキソマイシンを同じガラス管に添加した。ガラス管を約１分間激しく振盪した。発泡性をチェックし（結果については表１１ｂを参照されたい）、写真を撮影した（それぞれ図１０／１２および１１／１２を参照されたい）。
【００７５】
【表１５】
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【００７６】
（例１１）
表１２ａに示されるような量の結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（水分散性セルロース；Ｃｅｏｌｕｓ  ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ）（旭化成ケミカルズ）を、ガラス管に添加した。続いて、表１２ａに示されるような量の水を添加し、結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを分散させた。その後、フィダキソマイシンを同じガラス管に添加した。ガラス管を約１分間激しく振盪した。発泡性をチェックし（結果については表１２ｂを参照されたい）、写真を撮影した（図１２／１２を参照されたい）。
【００７７】
【表１６】
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【００７８】
（例１２）
撹拌造粒機（ＶＧ−１）内で、フィダキソマイシンを、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−１０１）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））およびキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標））と、表１３に示されるような量で混合した。表１３に示されるような量の水を混合品に添加し、均一に分布させて湿潤顆粒を形成した。その後、２０メッシュの篩を通して顆粒を篩い分けし、流動層乾燥機内で７０℃の入口温度で１０〜２０分間乾燥させ、再び篩い分けし今度は１８メッシュの篩に通した。
顆粒から調製された懸濁液の発泡性および分散性を、例１と同様に評価した。
【００７９】
【表１７】
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【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の顆粒組成物は、多くの利点を示す。組成物は、そのままでも投与され得るが、好ましくは、成人患者または小児患者のいずれかに必要な用量を含有する水性懸濁剤を調製するために容易に使用することができる。そのようにして得られた懸濁剤は、再構成直後に投与することもできるが、その安定性により、再構成から３０分後までその懸濁剤を投与することが可能である。懸濁剤の粘度は、経口注射器、投薬カップまたはさらに胃管による投与が可能なものである。このように得られた懸濁剤は、ボリュームが小さく投与が容易であるが、これは、患者のコンプライアンスが増加することを意味する。さらに、乾燥製剤の良好な安定性により、特殊な保存条件を必要とすることなく室温で容易に保存することができる。
【００８１】
糖含有組成物は、本発明の一部を形成するが、本発明はまた糖不含組成物を提供する。それに加えて、本発明の組成物は、界面活性剤を含有しない。
【００８２】
キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、水分散性セルロース（結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、水と接触時フィダキソマイシンの消泡剤である添加剤の使用は、患者に正確に投薬され得る懸濁製剤をもたらすものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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