(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物をイヌまたはネコである愛玩動物に投与することを含み、前記治療有効量のグラピプラントは愛玩動物の体重１キログラムに対して１日あたり０．５〜７５ｍｇの用量で投与されるものである、治療を必要とする愛玩動物における変形性関節症の治療のためにグラピプラントを使用する方法であって、前記投与によって、３７５ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘは０．４〜３．４時間であり、前記投与は胃腸への臨床的に有意な有害な影響又は死亡率、体重、餌消費、眼科、心電図、血液、凝血、臓器重量、若しくは肉眼的病理所見の薬物関連の変化に臨床的に有意な有害な影響が無い、前記方法。
【請求項２】
前記医薬組成物が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与によって、７５０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与によって、１３００ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記投与によって、Ｔｍａｘが０．７〜１．７時間でグラピプラントのＣｍａｘに到達する、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記投与によって、Ｔｍａｘが０．５〜１．０時間でグラピプラントのＣｍａｘに到達する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬組成物が、１％〜３０％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）をさらに含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が、５％〜１５％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記用量が、前記愛玩動物の体重１キログラムに対して１日あたり０．５〜５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、１日に少なくとも１回投与される、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、１日に少なくとも２回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、６日間〜９か月間投与される、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、９〜２１日間投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、１２〜１４日間投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が、前記愛玩動物に手術が実施される１０時間〜１８時間前に行われる、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
イヌまたはネコである愛玩動物の体重１キログラムに対して１日あたり０．５〜５０ｍｇの用量で投与される治療有効量のグラピプラント、
ラウリル硫酸ナトリウムからなる０．１〜５％の界面活性剤（組成物全量に対する重量／重量）、および、
賦形剤、
を含む、治療を必要とする愛玩動物における疼痛または炎症の治療のための経口医薬組成物であって、
前記経口医薬組成物は、イヌに経口投与された場合に１２７０ｎｇ／ｍＬ〜２４６０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７〜１時間であり、半減期が３．１〜９．２時間であるか；または
ネコに経口投与された場合に１０００ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７〜１．７時間であり、半減期が１．０〜５時間である、経口医薬組成物。
【請求項１７】
５〜１５％のグラピプラント（組成物全量に対する重量／重量）；
１０〜８０％のラクトース（組成物全量に対する重量／重量）；
５〜７５％の微結晶セルロース（組成物全量に対する重量／重量）；
１〜１０％のデンプングリコール酸ナトリウム（組成物全量に対する重量／重量）；
１〜１０％のコポビドン（組成物全量に対する重量／重量）；
０．５〜３％のステアリン酸マグネシウム（組成物全量に対する重量／重量）；
０．５〜４％の界面活性剤（組成物全量に対する重量／重量）；および
０．１〜１％のコロイド状二酸化ケイ素（組成物全量に対する重量／重量）
を含む、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
１％〜３０％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）をさらに含む、請求項１６または請求項１７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
５％〜１５％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）を含む、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
経口投与用に製剤化された、請求項１６〜請求項１９のいずれか１項に記載の経口医薬組成物であって、イヌの体重１キログラムに対して１日あたり２ｍｇの用量でイヌに経口投与された場合に、２８４０〜５１６０時間＊ｎｇ／ｍＬの平均曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を達成する、経口医薬組成物。
【請求項２１】
イヌに経口投与された場合に、１４３０ｎｇ／ｍＬ〜２４６０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７であり、半減期が６．４〜９．２時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が３１９０〜５１６０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
イヌに経口投与された場合に、１２７０ｎｇ／ｍＬ〜１９００ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７〜０．９であり、半減期が３．１〜６．８時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が２８４０〜３５３０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
イヌに経口投与された場合に、１４３０ｎｇ／ｍＬ〜２１６０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．８〜０．９時間で、半減期が５．２〜７．４時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が２８６０〜３４１０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
イヌに経口投与された場合に、１７５０ｎｇ／ｍＬ〜２１８０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．９時間で、半減期が５．７〜６．９時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が４４２０〜４６５０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
ネコに経口投与された場合に、空腹時に、前記ネコの体重１キログラムに対して１日あたり２ｍｇのグラピプラントの用量を与えられ、１１００ｎｇ／ｍＬ〜１６３０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが１時間で、半減期が１．５〜２．２時間である、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
ネコの体重１キログラムに対して１日あたり０．５〜１０ｍｇの用量で投与される治療有効量のグラピプラントを含む経口医薬組成物を、ネコに経口投与することを含み；
ここで、前記投与によって、１０００ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７〜１．７時間で、半減期が１．１〜５時間である、
治療を必要とするネコにおける疼痛または炎症の治療のためのグラピプラントの使用方法。
【請求項２７】
前記経口医薬組成物が、ネコの体重１ｋｇに対して２〜１０ｍｇの用量で１日１回、２８日間投与する、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項２８】
前記治療有効量のグラピプラントが、空腹時に、ネコの体重１ｋｇに対して１日あたり２ｍｇの用量で投与され、前記投与によって１１００ｎｇ／ｍＬ〜１６３０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが１時間で、半減期が１．５〜２．２時間である、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項２９】
前記治療有効量のグラピプラントが、空腹時に、ネコの体重１ｋｇに対して１日あたり約４ｍｇの用量で投与され、前記投与によって２９７０ｎｇ／ｍＬ〜３１１０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが1時間〜１．２時間で、半減期が２．８〜５時間である、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項３０】
前記治療有効量のグラピプラントが、空腹時に、ネコの体重１ｋｇに対して１日あたり１０ｍｇの用量で投与され、前記投与によって４２８０ｎｇ／ｍＬ〜７１３０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７〜１．３時間で、半減期が４〜４．２時間である、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項３１】
前記経口医薬組成物が、１％〜３０％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）をさらに含む、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項３２】
前記経口医薬組成物が、５％〜１５％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）を含む、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項３３】
前記用量が、ネコの体重１キログラムに対して１日あたり２〜１０ｍｇである、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項３４】
前記経口医薬組成物が少なくとも１日１回投与される、請求項２６に記載の使用方法。
【請求項３５】
前記経口医薬組成物が少なくとも１日２回投与される、請求項２６の使用方法。
【請求項３６】
前記経口医薬組成物が、６日間〜９か月間投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記経口医薬組成物が、９〜２１日間投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記経口医薬組成物が、１２〜１４日間投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記経口医薬組成物が、ネコの体重１キログラムに対して１日あたり２〜１０ｍｇの用量で、９〜２１日間、１日１回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記経口医薬組成物が、ネコの体重１キログラムに対して１日あたり２〜１０ｍｇの用量で、９〜２１日間、１日２回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与が、ネコに手術が実施される１０時間〜１８時間前に行われる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物をイヌに経口投与することを含み、前記治療有効量のグラピプラントは、イヌの体重１キログラムに対して１日あたり１．０〜５０ｍｇの用量で投与され、前記投与によって１２７０ｎｇ／ｍＬ〜２４６０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７〜１時間で、半減期が３．１〜９．２時間である、
治療を必要とするイヌにおける疼痛または炎症の治療のためのグラピプラントの使用方法。
【請求項４３】
前記医薬組成物が、１％〜３０％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）をさらに含む、請求項４２に記載の使用方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、５％〜１５％のフレーバラント（組成物全量に対する重量／重量）を含む、請求項４３に記載の使用方法。
【請求項４５】
前記用量が、イヌの体重１キログラムに対して１日あたり１．０〜５０．０ｍｇである、請求項４２に記載の使用方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物が少なくとも１日１回投与される、請求項４２に記載の使用方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物が少なくとも１日２回投与される、請求項４２の使用方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物が、６日間〜９か月間投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、９〜２１日間投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物が、１２〜１４日間投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記医薬組成物が、イヌの体重１キログラムに対して１日あたり１．０〜５０ｍｇの用量で、９〜２１日間、１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物が、イヌの体重１キログラムに対して１日あたり１．０〜５０ｍｇの用量で、９〜２１日間、１日２回投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与が、イヌに手術が実施される１０時間〜１８時間前に行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与によって、平均曲線下面積（平均ＡＵＣ０−∞）２８４０〜５１６０時間＊ｎｇ／ｍＬが達成される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与によって、１４３０ｎｇ／ｍＬ〜２４６０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７時間で、半減期が６．４〜９．２時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が３１９０〜５１６０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与によって、１２７０ｎｇ／ｍＬ〜１９００ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．７〜０．９時間で、半減期が３．１〜６．８時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が２８４０〜３５３０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与によって、１４３０ｎｇ／ｍＬ〜２１６０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．８〜０．９時間で、半減期が５．２〜７．４時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が２８６０〜３４１０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与によって、１７５０ｎｇ／ｍＬ〜２１８０ｎｇ／ｍＬというグラピプラントのＣｍａｘが達成され、Ｔｍａｘが０．９時間で、半減期が５．７〜６．９時間であり、平均ＡＵＣ０−∞が４４２０〜４６５０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記イヌが変形性関節症を有している、請求項４２に記載の方法。
【請求項６０】
前記医薬組成物または前記経口医薬組成物が錠剤製剤である、請求項１、請求項２６または請求項４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記経口医薬組成物が錠剤製剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１４年３月６日に出願され、発明の名称が「グラピプラント組成物およびその使用方法」である米国特許仮出願第６１／９４８，９５７号、および２０１４年１２月９日に出願され、発明の名称が「グラピプラント組成物およびその使用方法」である米国特許仮出願第６２／０８９，７１３号の利益を主張するものであり、これらの全開示事項は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、概ねグラピプラント組成物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
グラピプラントは、疼痛および炎症の治療に有用であるプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）受容体アンタゴニストである。グラピプラントの製剤は、最大血漿中濃度、到達時間、半減期、および血漿中濃度曲線下面積（それぞれ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、およびＡＵＣ）などの薬物の生物内での薬物動態特性を変化させることから、有用である。医薬組成物を製剤する際の別の考慮事項は、剤形の嗜好性であり、それは、動物の服薬コンプライアンスを向上させる。
【発明の概要】
【０００４】
簡潔に述べると、従って、本開示の１つの態様は、疼痛または炎症の治療を、治療を必要とする非ヒト動物において行うための方法を包含する。この方法は、治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物を、非ヒト動物に投与することを含む。医薬組成物は、経口投与されてよい。この投与によって、例えば約７５０ｎｇ／ｍＬから約４０００ｎｇ／ｍＬ、または約１３００ｎｇ／ｍＬから約４０００ｎｇ／ｍＬのグラピプラントのＣｍａｘなど、約３７５ｎｇ／ｍＬから約１００００ｎｇ／ｍＬのグラピプラントのＣｍａｘに、約０．４から約３．４時間のＴｍａｘで到達することができる。グラピプラントのＣｍａｘは、例えば約０．５から約１．０時間などの約０．７から約１．７時間のＴｍａｘで達成することもできる。グラピプラントは、非ヒト動物の体重１キログラムに対して１日あたり約１から約１０ｍｇの用量（ｍｇ／ｋｇ／日）、より具体的には、約２から約４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。医薬組成物は、例えば少なくとも１日３回など、少なくとも１日１回、または少なくとも１日２回投与されてもよい。医薬組成物は、例えば約６日間から約９か月間、疼痛の原因が治まるまで投与されてもよい。非ヒト動物は、イヌ、ネコ、またはウマなどの愛玩用動物であってよい。代表的な実施形態では、医薬製剤は、１日２回、約２から約４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、約９から約２１日間投与されてよく、この投与により、グラピプラントのＣｍａｘは、約０．７から約１．７時間のＴｍａｘで約７５０ｎｇ／ｍＬから約２２００ｎｇ／ｍＬに到達することができる。他の実施形態では、医薬製剤は、手術の約１０から約１８時間前に、非ヒト動物に投与されてもよい。
【０００５】
本開示の別の態様は、疼痛または炎症の治療を、治療を必要とする非ヒト動物において行うための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、治療有効量のグラピプラント、および賦形剤を含む。賦形剤は、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、コポビドン、およびポロキサマーから成る群より選択される１つ以上を含んでよい。特定の実施形態では、医薬組成物は、約５％から約１５％のグラピプラント（組成物全量に対して重量／重量）、約２０％から約８０％のラクトース（組成物全量に対して重量／重量）、約１５％から約８０％の微結晶セルロース（組成物全量に対して重量／重量）、約１％から約１０％のデンプングリコール酸ナトリウム（組成物全量に対して重量／重量）、約１％から約１０％のコポビドン（組成物全量に対して重量／重量）、約０．５％から約３％のステアリン酸マグネシウム（組成物全量に対して重量／重量）、約０．５％から約４％のポロキサマー（組成物全量に対して重量／重量）、および約０．１％から約１％のコロイド状二酸化ケイ素（組成物全量に対して重量／重量）を含んでいてもよい。この調合薬は、例えば約５％から約１５％の香味剤（flavorant）（組成物全量に対して重量／重量）など、約１％から約３０％の香味剤（組成物全量に対して重量／重量）をさらに含んでいてもよい。
【０００６】
本開示はまた、治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物を非ヒト動物に経口投与することを含む、疼痛または炎症の治療を、治療を必要とする非ヒト動物において行うための方法も提供し；ここで、この投与により、グラピプラントのＣｍａｘが投与後４時間以内で６７５ｎｇ／ｍＬから５０００ｎｇ／ｍＬに到達し、半減期は１４時間未満である。Ｃｍａｘには投与後１時間以内に到達してもよい。医薬製剤は、３ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量、例えば３ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、または１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、２８日間にわたって投与されてもよい。
【０００７】
さらなる実施形態および特徴は、一部は以下の記述に示され、一部は本明細書を検討することによって当業者にとって明らかとなるか、または本明細書で考察される実施形態の実践によって理解することができる。特定の実施形態の性質および利点のさらなる理解は、本開示の一部分を形成する本明細書の残りの部分、図面、化学構造、および記述を参照することによって実現することができる。
【０００８】
上述した代表的な態様および実施形態に加えて、さらなる態様および実施形態は、図面を参照することによって、および以下の記述を検討することによって明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例３で述べるグループ１のイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図２】図２は、実施例３で述べるグループ２のイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図３】図３は、実施例３で述べるグループ３のイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図４】図４は、実施例３で述べるグループ４のイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図５】図５は、実施例３で述べるグループ５のイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図６】図６は、実施例３で述べるグループ６のイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図７】図７は、実施例３で述べ、図３〜８に個々に示される、グループ１〜６のイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を合わせて示す。
【図８】図８は、実施例４で述べる、製剤Ａ３４で試験したグループ１のオスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図９】図９は、実施例４で述べる、製剤Ａ３４で試験したグループ１のメスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図１０】図１０は、実施例４で述べる、製剤Ａ２７で試験したグループ２のオスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図１１】図１１は、実施例４で述べる、製剤Ａ２７で試験したグループ２のメスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図１２】図１２は、実施例４で述べる、製剤Ａ２９で試験したグループ３のオスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図１３】図１３は、実施例４で述べる、製剤Ａ２９で試験したグループ３のメスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図１４】図１４は、実施例４で述べる、製剤Ａ３１で試験したグループ４のオスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図１５】図１５は、実施例４で述べる、製剤Ａ３１で試験したグループ４のメスのイヌの経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。
【図１６】図１６は、実施例４で述べ、図８および９に個々に示されるメスオスでグループ分けされたグループ１のイヌの経時でのグラピプラントの平均血清中濃度を示す。
【図１７】図１７は、実施例４で述べ、図１０および１１に個々に示される、メスオスでグループ分けされたグループ２のイヌの経時でのグラピプラントの平均血清中濃度を示す。
【図１８】図１８は、実施例４で述べ、図１２および１３に個々に示される、メスオスでグループ分けされたグループ３のイヌの経時でのグラピプラントの平均血清中濃度を示す。
【図１９】図１９は、実施例４で述べ、図１４および１５に個々に示される、メスオスでグループ分けされたグループ４のイヌにおける経時でのグラピプラントの平均血清中濃度を示す。
【図２０】図２０は、実施例４で述べ、図８〜１９において上記で様々に示されるように、グループ１〜４のイヌにの経時でのグラピプラントの平均血清中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
グラピプラントは、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）受容体アンタゴニストである。グラピプラントは、ＣＡＳ登録番号  ４１５９０３４‐３７‐６を有し、ＡＴ‐００１、ＣＪ‐０２３，４２３、ＲＱ‐７、ＲＱ‐０００００００７、ＭＲ１０Ａ７、ＡＡＴ‐００７、Ｎ‐｛２‐［４‐（２‐エチル‐４，６‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル）フェニル］エチル｝‐Ｎ’‐［（４‐メチルフェニル）スルホニル］ウレア、Ｎ‐［［［２‐［４‐（２‐エチル‐４，６‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］‐４‐メチル‐ベネンスルホンアミド（benenesulfonamide）、または２‐エチル‐４，６‐ジメチル‐３‐（４（２‐（（（（（４‐メチルフェニル）スルホニル）アミノ）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジンとしても様々に称される。グラピプラントの化学構造および合成は、国際公開第２００２／０３２９００号、ならびに米国特許第６，７１０，０５４号、同第７，１４１，５８０号、および同第７，４７９，５６４号に記載されており、これらの開示事項はすべて、その全体について参照により本明細書に含まれる。グラピプラントは、以下の化学構造を有する：
【化１】
0006419857.tif 000002
【００１１】
理論に束縛されるものではないが、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症、疼痛、関節炎、および癌などの様々な疾患の発病に関与する強力な修飾因子である。ＰＧＥ２は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４と称される少なくとも４つのＰＧＥ受容体のサブタイプと結合する。分子薬理学的研究から、すべてのサブタイプが、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する７回膜貫通型受容体であることが明らかとなった。ＥＰ１の活性化は、細胞内カルシウムの放出を刺激し；ＥＰ２およびＥＰ４の刺激は、いずれも、アデニル酸シクラーゼを活性化するが、特定のリガンドに対する応答は異なっており；ＥＰ３の刺激は、抑制性Ｇタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを阻害する。
【００１２】
生体内において、グラピプラントは、［３Ｈ］ＰＧＥのヒト、ラット、およびイヌＥＰ４受容体への結合を、それぞれ１３±４ｎＭ、２０±１ｎＭ、および２４．１±２．７ｎＭのＫｉで阻害する。グラピプラントは、他のヒトプロスタノイド受容体サブタイプと比較して、ＥＰ４受容体への選択性が高く、ヒトおよびラットＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２に誘発される細胞内ｃＡＭＰの上昇を、それぞれ８．３±０．０３および８．２±０．２ｎＭのｐＡ２で阻害する。グラピプラントの経口投与は、ＰＧＥ２の足底内注射によって誘導される温痛覚過敏を大きく低減する（ＥＤ５０＝１２．８ｍｇ／ｋｇ）。グラピプラントは、急性および慢性炎症性疼痛のモデルにおいて有効である。グラピプラントは、カラゲナンモデルによって誘導される機械的痛覚過敏を大きく低減し、フロイント完全アジュバントによって誘導される慢性炎症性疼痛応答を元に戻す。これらを合わせて考えると、グラピプラントは、ヒトおよびラットＥＰ４受容体の強力で選択的なアンタゴニストであり、炎症性疼痛の動物モデルにおいて抗痛覚過敏効果を発生させる。
【００１３】
グラピプラントは、複数の多形のうちのいずれとしても存在し得る。多形は、その物理的特性、スペクトルデータ、安定性、および作製方法に関して、互いに異なっている。米国特許第７，９６０，４０７号に記載の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｇ、国際公開第２０１２／１５７２８８号に記載の酢酸エチル溶媒和物の形態Ｉおよび形態ＩＩ、ならびに発明の名称が「グラピプラントの結晶形態」である同時係属出願に記載の形態Ｘ、形態Ｘ２、形態Ｘ３、および形態Ｂ４を例とするいくつかの結晶形態が既に報告されており、これらの文献の開示事項は、その全体について参照により本明細書に援用される。
【００１４】
（Ｉ）医薬組成物
本開示の１つの態様は、疼痛または炎症の治療を、治療を必要とする非ヒト動物において行うための、治療有効量のグラピプラントおよび賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
グラピプラントは、１つ以上の濃度で組成物中に含まれてよい。一般的には、グラピプラントの濃度は、組成物全量に対して約１％から約３０％（重量／重量）の範囲であってよく；すなわち、グラピプラントの量は、グラピプラントおよび賦形剤を含む医薬組成物中の全成分に対して、約１重量％から約３０重量％であってよい。様々な実施形態において、グラピプラントの濃度は、組成物全量に対して約１％から約２％、約２％から約３％、約３％から約４％、約４％から約５％、約５％から約６％、約６％から約７％、約７％から約８％、約８％から約９％、約９％から約１０％、約１０％から約１１％、約１１％から約１２％、約１２％から約１３％、約１３％から約１４％、約１４％から約１５％、約１５％から約１６％、約１６％から約１７％、約１７％から約１８％、約１８％から約１９％、約１９％から約２０％、約２０％から約２１％、約２１％から約２２％、約２２％から約２３％、約２３％から約２４％、約２４％から約２５％、約２５％から約２６％、約２６％から約２７％、約２７％から約２８％、約２８％から約２９％、約２９％から約３０％（重量／重量）であってよい。
【００１６】
代表的な実施形態では、グラピプラントの濃度は、組成物全量に対して約５％から約１５％（重量／重量）であってよい。１つの実施形態では、グラピプラントの濃度は、組成物全量に対して約３０％（重量／重量）未満であってよい。別の実施形態では、グラピプラントの濃度は、組成物全量に対して約１％（重量／重量）超であってよい。
【００１７】
ある実施形態では、グラピプラントは、非ヒト動物における疼痛または炎症を軽減するのに適する濃度の医薬組成物で与えられてよい。グラピプラントは、疼痛または炎症の軽減を、それを必要とする非ヒト動物において行うのに適する濃度で、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、または約２８日間にわたって与えられてよい。
【００１８】
代表的な実施形態では、グラピプラントは、疼痛または炎症の軽減を、それを必要とする非ヒト動物において行うのに適する濃度で、約９日間から約２１日間にわたって与えられてよい。他の代表的な実施形態では、グラピプラントは、疼痛または炎症の軽減を、それを必要とする非ヒト動物において行うのに適する濃度で、約１２日間から約１４日間にわたって与えられてよい。ある実施形態では、グラピプラントは、疼痛または炎症の軽減を、それを必要とする非ヒト動物において行うのに適する濃度で、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、もしくは約９ヶ月間、またはこれより長い期間にわたって与えられてよい。１つの実施形態では、グラピプラントは、疼痛または炎症の軽減を、それを必要とする非ヒト動物において行うのに適する濃度で、約２８日間未満にわたって与えられてよい。別の実施形態では、グラピプラントは、疼痛または炎症の軽減を、それを必要とする非ヒト動物において行うのに適する濃度で、少なくとも約９日間にわたって与えられてよい。
【００１９】
他の実施形態では、グラピプラントは、水性溶媒（例：脱イオン水および／または精製水）に少なくとも部分的に溶解されてよい。他のある実施形態では、グラピプラントは、懸濁液として製剤されてよい。組成物中のグラピプラントの濃度は、投与の経路および／または所定の時間の中で組成物が非ヒト動物に投与される回数に少なくとも部分的に依存し得る。例えば、１つ以上の組成物は、注射投与用に設計されてよい。その結果、組成物中のグラピプラントを、循環系に直接送達することができ（例：静脈内投与を介して）、それによって、消化管での吸収の必要性が回避される。従って、経口用製剤と比較してより多い量のグラピプラントを、所望されるターゲットに到達させることができ、このことは、滅菌注射液のタイプにおいて、グラピプラントの必要濃度の低減に繋がる。
【００２０】
他の実施形態では、医薬組成物は、例えば１日あたり少なくとも２回または１日あたり少なくとも３回など、１日あたり１回以上、経口投与されてよい。例えば、医薬組成物は、溶液、懸濁液、固体、または粘稠液体製剤として投与されてよい。これに対応して、非ヒト動物に組成物が投与される１日あたりの回数が増加するほど、より少ない量のグラピプラントで、目標とする結果を得ることができる。代表的な実施形態では、医薬組成物は、例えば経口溶液または経口懸濁液または経口ジェルなど、経口投与用に製剤されてよい。
【００２１】
医薬製剤に一般的に用いられる様々な賦形剤が、例えば所望される剤形および剤形の放出プロファイル特性などのいくつかの基準に基づいて選択されてよい。適切な賦形剤の限定されない例としては、結合剤、フィラー、非発泡性崩壊剤、発泡性崩壊剤、保存剤、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤、経口分散剤（oral dispersing agent）、着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、安定剤、圧縮剤（compaction agent）、およびこれらの賦形剤のいずれかの組み合わせを含む群より選択される賦形剤が挙げられる。
【００２２】
１つの実施形態では、賦形剤は結合剤であってよく、これは、医薬組成物を、投与まで一緒に保持するものである。適切な結合剤としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２‐Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカリド、オリゴサッカリド、ポリペプチド、ペプチド、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２３】
別の実施形態では、賦形剤は、フィラーであってよく、これは、取扱いをより容易とし、投与をより正確とするために、医薬組成物にかさ高さを付与するものである。適切なフィラーとしては、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。限定されない例として、フィラーは、二および三塩基性硫酸カルシウムを例とする硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、修飾デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールであってよい。
【００２４】
賦形剤は、非発泡性崩壊剤であってよく、これは、ガスを発生させることなく、投与後に医薬組成物をより容易に溶解させることを可能とするものである。非発泡性崩壊剤の適切な例としては、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなど）、そのアルファ化デンプンおよび修飾デンプン、甘味剤、クレイ（ベントナイトなど）、微結晶セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、およびガム（カンテン、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなど）が挙げられる。
【００２５】
別の実施形態では、賦形剤は、発泡性崩壊剤であってよく、これは、ガスを発生させながら、投与の過程で医薬組成物をより容易に溶解させることを可能とするものである。限定されない例として、適切な発泡性崩壊剤としては、クエン酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウム、および酒石酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【００２６】
賦形剤は、保存剤を含んでよく、これは、特に活性成分の望ましくない分解を遅延させて医薬組成物の安定性および保存寿命を向上させるものである。保存剤の適切な例としては、抗酸化剤（アルファ‐トコフェロールまたはアスコルベートなど）、および抗微生物剤（パラベン、クロロブタノール、またはフェノールなど）が挙げられる。他の実施形態では、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などの抗酸化剤が用いられてもよい。
【００２７】
賦形剤は、希釈剤を含んでよく、これは、医薬組成物中の他の成分の相対濃度を減少させるものである。使用に適する希釈剤としては、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、およびソルビトールなどの薬理学的に許容されるサッカリド；多価アルコール；デンプン；既製の直接圧縮希釈剤（pre-manufactured direct compression diluents）；および前述のいずれかのものの混合物が挙げられる。
【００２８】
賦形剤は、界面活性剤を含んでよく、これは、医薬組成物中の他の成分の溶解度パラメーターを変化させるものである。様々な実施形態では、界面活性剤は、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ‐１００、Ｓｕｒｆｏｎｉｃ（商標）Ｎ‐１００（ノンオキサイノール‐１０（nonoxaynol-10）、またはＷｉｔｃｏｎｏｌ（商標）ＮＰ‐１００などのアルキルアリールポリエーテルアルコール；またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標）、もしくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）などのポロキサマーであってよい。界面活性剤のその他の適切な例としては、例えば、２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸、アルキルポリグリコシド、パーフルオロノナン酸アンモニウム、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＣ）、ベンゼトニウムクロリド（ＢＺＴ）、５‐ブロモ‐５‐ニトロ‐１，３‐ジオキサン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、シクロヘキシル‐１‐ヘキシル‐マルトピラノシド、デシルマルトピラノシド、デシルポリグルコース、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＯＤＡＢ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドデシルマルトピラノシド、マグネシウムラウレスサルフェートポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、オクテニジンジヒドロクロリド、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール（Ｉｇｅｐａｌ（商標）ＣＡ‐６３０）、オクチルチオグルコピラノシド（ＯＴＧ）、オックスゴール、ノナノイルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、サーファクチン、およびトノゾニウムブロミド（thonozonium bromide）が挙げられる。代表的な実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムであってよい。
【００２９】
賦形剤は、滑沢剤であってよく、これは、製造の過程で、医薬組成物の金型からのより容易な取り出しを可能とし、また医薬組成物の服薬を補助し得るものである。滑沢剤の適切な限定されない例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス（sterotex）、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油が挙げられる。
【００３０】
賦形剤は、分散促進剤であってよく、これは、投与後の対象中において、医薬組成物の成分の分散を補助するものである。適切な分散剤としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、および微結晶セルロースが挙げられ得る。
【００３１】
実施形態によっては、医薬組成物の視覚化および識別を補助する着色剤を付与することが望ましい場合がある。適切な着色添加剤としては、食品、医薬品、および化粧品用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品および化粧品用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または外用医薬品および化粧品用着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。着色剤または染料、それらに対応するレーキ、ならびに特定の天然および誘導着色剤は、実施形態によっては、本開示での使用に適し得る。
【００３２】
様々な実施形態では、賦形剤は、ｐＨ調整剤を含んでよく、これは、医薬組成物中の成分の溶解度プロファイルおよび生体利用度パラメーターを変化させ得るものである。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを含んでよい。
【００３３】
医薬組成物中の賦形剤または賦形剤の組み合わせの質量分率は、医薬組成物の総重量の約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下であってよい。
【００３４】
特定の実施形態では、賦形剤は、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、コポビドン、界面活性剤、ポロキサマー、およびラウリル硫酸ナトリウムから成る群より選択される１つ以上を含んでよい。
【００３５】
医薬組成物中のラクトースの濃度は、様々であってよい。一般的に、ラクトースの濃度は、組成物全量に対して約１０％から約９５％（重量／重量）の範囲であってよい。様々な実施形態では、ラクトースの濃度は、組成物全量に対して約１０％から約１５％、約１５％から約２０％、約２０％から約２５％、約２５％から約３０％、約３０％から約３５％、約３５％から約４０％、約４０％から約４５％、約４５％から約５０％、約５０％から約５５％、約５５％から約６０％、約６０％から約６５％、約６５％から約７０％、約７０％から約７５％、約７５％から約８０％、約８０％から約８５％、約８５％から約９０％、または約９０％から約９５％（重量／重量）であってよい。代表的な実施形態では、ラクトースの濃度は、組成物全量に対して約２０％から約８０％（重量／重量）であってもよい。
【００３６】
医薬組成物中の微結晶セルロースの濃度は、様々であってよい。一般的に、微結晶セルロースの濃度は、組成物全量に対して約５％から約９５％（重量／重量）の範囲であってよい。様々な実施形態では、微結晶セルロースの濃度は、組成物全量に対して約５％から約１０％、約１０％から約１５％、約１５％から約２０％、約２０％から約２５％、約２５％から約３０％、約３０％から約３５％、約３５％から約４０％、約４０％から約４５％、約４５％から約５０％、約５０％から約５５％、約５５％から約６０％、約６０％から約６５％、約６５％から約７０％、約７０％から約７５％、約７５％から約８０％、約８０％から約８５％、約８５％から約９０％、または約９０％から約９５％（重量／重量）であってよい。代表的な実施形態では、微結晶セルロースの濃度は、組成物全量に対して約１５％から約８０％（重量／重量）であってもよい。
【００３７】
医薬組成物中のデンプングリコール酸ナトリウムの濃度は、様々であってよい。一般的に、デンプングリコール酸ナトリウムの濃度は、組成物全量に対して約１％から約２０％（重量／重量）の範囲であってよい。様々な実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムの濃度は、組成物全量に対して約１％から約２％、約２％から約３％、約３％から約４％、約４％から約５％、約５％から約６％、約６％から約７％、約７％から約８％、約８％から約９％、約９％から約１０％、約１０％から約１１％、約１１％から約１２％、約１２％から約１３％、約１３％から約１４％、約１４％から約１５％、約１５％から約１６％、約１６％から約１７％、約１７％から約１８％、約１８％から約１９％、または約１９％から約２０％（重量／重量）であってよい。代表的な実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムの濃度は、組成物全量に対して約１％から約１０％（重量／重量）であってもよい。
【００３８】
医薬組成物中のコポビドンの濃度は、様々であってよい。一般的に、コポビドンの濃度は、組成物全量に対して約１％から約２０％（重量／重量）の範囲であってよい。様々な実施形態では、コポビドンの濃度は、組成物全量に対して約１％から約２％、約２％から約３％、約３％から約４％、約４％から約５％、約５％から約６％、約６％から約７％、約７％から約８％、約８％から約９％、約９％から約１０％、約１０％から約１１％、約１１％から約１２％、約１２％から約１３％、約１３％から約１４％、約１４％から約１５％、約１５％から約１６％、約１６％から約１７％、約１７％から約１８％、約１８％から約１９％、または約１９％から約２０％（重量／重量）であってよい。代表的な実施形態では、コポビドンの濃度は、全組成物に対して約１％から約１０％（重量／重量）であってもよい。
【００３９】
医薬組成物中のステアリン酸マグネシウムの濃度は、様々であってよい。一般的に、ステアリン酸マグネシウムの濃度は、組成物全量に対して約０．１％から約５％（重量／重量）の範囲であってよい。様々な実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの濃度は、組成物全量に対して約０．１％から約０．５％、約０．５％から約１％、約１％から約１．５％、約１．５％から約２％、約２％から約２．５％、約２．５％から約３％、約３％から約３．５％、約３．５％から約４％、約４％から約４．５％、または約４．５％から約５％（重量／重量）であってよい。代表的な実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの濃度は、組成物全量に対して約０．５％から約３％（重量／重量）であってもよい。
【００４０】
医薬組成物中の界面活性剤の濃度は、様々であってよい。一般的に、界面活性剤の濃度は、組成物全量に対して約０．１％から約５％（重量／重量）の範囲であってよい。様々な実施形態では、界面活性剤の濃度は、組成物全量に対して約０．１％から約０．５％、約０．５％から約１％、約１％から約１．５％、約１．５％から約２％、約２％から約２．５％、約２．５％から約３％、約３％から約３．５％、約３．５％から約４％、約４％から約４．５％、または約４．５％から約５％（重量／重量）であってよい。代表的な実施形態では、界面活性剤の濃度は、組成物全量に対して約０．５％から約４％（重量／重量）であってよい。
【００４１】
医薬組成物中のコロイド状二酸化ケイ素の濃度は、様々であってよい。一般的に、コロイド状二酸化ケイ素の濃度は、組成物全量に対して約０．１％から約２％（重量／重量）の範囲であってよい。様々な実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素の濃度は、組成物全量に対して約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％から約１．０％、約１．０％から約１．１％、約１．１％から約１．２％、約１．２％から約１．３％、約１．３％から約１．４％、約１．４％から約１．５％、約１．５％から約１．６％、約１．６％から約１．７％、約１．７％から約１．８％、約１．８％から約１．９％、または約１．９％から約２．０％（重量／重量）であってよい。代表的な実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素の濃度は、組成物全量に対して約０．５％から約１％（重量／重量）であってよい。
【００４２】
代表的な実施形態では、医薬組成物は、約５％から約１５％のグラピプラント（重量／重量）、約２０％から約８０％のラクトース（重量／重量）、約１５％から約８０％の微結晶セルロース（重量／重量）、約１％から約１０％のデンプングリコール酸ナトリウム（重量／重量）、約１％から約１０％のコポビドン（重量／重量）、約０．５％から約３％のステアリン酸マグネシウム（重量／重量）、約０．５％から約４％の界面活性剤（重量／重量）、および約０．１％から約１％のコロイド状二酸化ケイ素（重量／重量）を含んでよい。
【００４３】
（ｉ）フレーバラント
嗜好性を高める目的で、医薬組成物に１つ以上の追加の化合物を添加することが必要であり得る。賦形剤は、香味剤として、および／または矯香味剤（flavor-masking agent）として作用し得るフレーバラントを含んでよい。ある実施形態では、フレーバラントは、甘味剤、辛味剤（savory agent）（すなわち、医薬組成物に塩味を付与する物質）、苦味剤、および酸味剤のうちの１つ以上を含んでよい。フレーバラントは、合成香味油および香味芳香剤、ならびに／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、ならびにこれらの組み合わせから選択されてもよい。例えば、これらとしては、ケイ皮油、ウインターグリーン油、ハッカ油、クローバー油、干し草油（hay oil）、アニス油、ユーカリ、バニラ、柑橘類油（レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油など）、および果実エキス（リンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットなど）が挙げられ得る。ある実施形態では、香味剤および／または矯香味剤は、エチルバニリン、バニリン‐ＲＨＤ、バニリン‐Ｍｅｒｃｋ、バニラ‐ＴＧ‐ｏｌｄ、および適切な溶媒（例：エタノールおよび／または水）を例とするバニラ含有組成物を含んでよい。他の実施形態では、バナナ、ポークレバー、ビーフなどのその他の香味を組成物に付与するその他のフレーバラントが添加されてよい。
【００４４】
ある実施形態では、香味剤および／または矯香味剤は、エチルバニリン、バニリン（バニリン‐ＲＨＤ）、天然バニラ香味剤（バニリン‐Ｍｅｒｃｋ）、天然同一バニラ香味剤（nature-identical vanilla flavor）（バニラ‐ＴＧ‐ｏｌｄ）、および適切な溶媒（例：エタノールおよび／または水）、などであるがこれらに限定されないバニラ含有組成物を含んでよい。
【００４５】
他の実施形態では、香味剤および／または矯香味剤は、チキン、ベーコン、ビーフ、ポーク、レバー、魚、ハチミツ、キャラメル、およびバナナから選択される１つ以上を含んでよい。
【００４６】
別の実施形態では、賦形剤は、甘味剤を含んでよい。限定されない例として、甘味剤は、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物（キャリアとして用いられない場合）；サッカリン、およびナトリム塩などのその種々の塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン；ステビア由来甘味剤；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコールから選択されてよい。また、水素化デンプン加水分解物、ならびに合成甘味剤３，６‐ジヒドロ‐６‐メチル‐１，２，３‐オキサチアジン‐４‐オン‐２，２‐ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム‐Ｋ）、ならびにナトリウムおよびカルシウム塩も考慮される。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤されてよく、以下のフレーバラント（例：甘味剤）のうちの１つ以上を含んでよい：スクラロース、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、Ｄｉ‐Ｐａｃ（登録商標）圧縮糖（compressible sugar）（すなわち、スクロースとマルトデキストリンとの９７：３の混合物）、Ｔｈａｕｍａｔｉｎ  Ｔ２００Ｘ、Ｔａｌｉｎ‐Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、ステビア抽出物レバウジオシドＡ、および／またはネオテーム。
【００４７】
ある実施形態では、経口投与用に製剤されてよい医薬組成物は、以下の香味剤および／または矯香味剤（例：甘味剤）のうちの１つ以上を含んでよい：スクラロース；甘草、甘草誘導体、および甘草抽出物の分散体（グリチルリジン酸／グリチルリジン酸モノアンモニウム）；ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）；サッカリンナトリウムおよびネオヘスペリジンジヒドロカルコンのブレンド（Ｏｐｔｉｓｗｅｅｔ（商標）ＳＤ）、スクロースとマルトデキストリンとの９７：３（重量／重量）混合物（Ｄｉ‐Ｐａｃ（登録商標））、不活性マルトデキストリンとブレンドしたタウマチン７％（甘味剤）（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ  Ｔ２００Ｘ）、純粋タウマチン（Ｔａｌｉｎ‐Ｐｕｒｅ）、ステビア抽出物レバウジオシドＡ（ステビオールグリコシド）、ネオテーム、ならびに／またはソルビトール、マルチトール、イソマルト、キシリトール、およびグリセリンなどのポリオール（糖アルコール）。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）」は、グリチルリジン酸（ＧＡ）、グリチルリジン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、レバウジオシドＡ、およびグリセリンから成る群より選択される１つ以上の甘味剤から実質的に成る組成物を意味する。ある実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、グリチルリジン酸（ＧＡ）、グリチルリジン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、レバウジオシドＡ、およびグリセリンから実質的に成る。他の実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、グリチルリジン酸（ＧＡ）、グリチルリジン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、およびグリセリンから実質的に成る。ある実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約０．５％から約２５％のＧＡ／ＭＡＧ、約０％から約１５％のレバウジオシドＡ、および約７５％から約９９．５％のグリセリンを含む。他の実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約１．５％から約１７％のＧＡ／ＭＡＧ、約０％から約７．５％のレバウジオシドＡ、および約８３％から約９１％のグリセリンを含む。代表的な実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約１．５％のＧＡ／ＭＡＧ、約７．５％のレバウジオシドＡ、および約９１％のグリセリンを含む。他の代表的な実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約９％のＧＡ／ＭＡＧおよび約９１％のグリセリンを含む。別の代表的な実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約１７％のＧＡ／ＭＡＧおよび約８３％のグリセリンを含む。
【００４９】
特に、サッカロース含有物質、スクロース、グルコース、フルクトース、およびマルトデキストリンなどの一部の糖含有甘味剤は、組成物中のカプロモレリンを少なくとも部分的に分解し得る。従って、一部の糖含有甘味剤を高濃度とすることは避けるべきである。
【００５０】
代表的な実施形態では、香味剤または矯香味剤は、タウマチン、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、レバウジオシドＡ、ステビオールグリコシド、甘草、グリチルリジン酸、グリチルリジン酸モノアンモニウム、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、グリセロール、およびバニラ含有組成物のうちの少なくとも１つを含んでよい。
【００５１】
賦形剤は、矯味剤を含んでよい。矯味剤としては、セルロースヒドロキシプロピルエーテル（ＨＰＣ）；低置換セルロースヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ‐ＨＰＣ）；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＨＰＭＣ）；メチルセルロースポリマーおよびこれらの混合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；ポリエチレングリコール；アクリルポリマー；アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物；セルロースアセテートフタレート；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５２】
ある実施形態では、フレーバラントは、医薬組成物製剤の最終量あたりの重量パーセントとして、例えば約４０％から約０．０１％、約３０％から約０．０１％、約１％から約３０％、または約５％から約１５％など、選択された剤に応じて約５０％から約０．００１％含まれていてもよい。既に述べたように、医薬組成物は２つ以上のフレーバラントを含んでいてもよい。
【００５３】
（ｉｉ）剤形
本明細書で詳細に述べる医薬組成物は、１もしくは複数の剤形として製造されてよい。適切な剤形としては、懸濁錠、咀嚼錠、発泡錠、またはカプレットを含む錠剤；丸剤；滅菌包装粉末、調剤用粉末（dispensable powder）、および発泡性粉末などの粉末；ＨＰＭＣカプセルなどの軟質または硬質ゼラチンカプセルの両方を含むカプセル：ドロップ；サッシェ；スプリンクル（sprinkle）；再構成用粉末またはシェーク（shake）；トローチ；舌下もしくは頬側ペレットなどのペレット；顆粒；経口もしくは非経口投与用の液体；懸濁液；エマルジョン；半固体；またはゲルが挙げられる。その他の適切な剤形としては、経皮系またはパッチが挙げられる。経皮系は、マトリックス系、リザーバー系、または放出速度制御膜（rate-controlling membrane）を持たない系であってよい。
【００５４】
剤形は、従来の薬理学的技術を用いて製造されてよい。従来の薬理学的技術としては、例えば、以下の方法：（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式もしくは非水造粒、（５）湿式造粒、もしくは（６）融解の１つまたは組み合わせが挙げられる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照されたい。その他の方法としては、例えば、噴射造粒（prilling）、スプレードライ、パンコーティング、溶融造粒、造粒、ワースターコーティング、タンジェンシャルコーティング（tangential coating）、トップスプレー（top spraying）、押出し、コアセルベーションなどが挙げられる。
【００５５】
対象に投与される活性成分の量は、対象の年齢および全体としての健康状態、ならびに特定の投与モードなどの様々な因子に応じて様々であり、また様々にすることができる。当業者であれば、投与量は、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493およびPhysicians' Desk Reference (PDR)をガイドとして決定されてもよいことは理解される。
【００５６】
（ＩＩ）グラピプラント組成物を用いた治療方法
本開示の別の態様は、疼痛または炎症の治療を、それを必要とする非ヒト動物において行うための方法を包含する。この方法は、治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物を、非ヒト動物に投与することを含む。
【００５７】
グラピプラントの用量は、非ヒト動物の体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラムのグラピプラント（「ｍｇ／ｋｇ」）から約７５ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇから約７．５ｍｇ／ｋｇなどである。ある実施形態では、グラピプラントの用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇから約６ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。ある実施形態では、グラピプラントの用量は、約６ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。他の実施形態では、グラピプラントの用量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００５８】
代表的な実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。別の代表的な実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。１つの代表的な実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。別の代表的な実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約２ｍｇ／ｋｇを超える用量で投与されてよい。さらに別の代表的な実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約５０ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与されてよい。１つの代表的な実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約６ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与されてよい。
【００５９】
１つの実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。１つの実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。１つの実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約９ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。１つの実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。１つの実施形態では、非ヒト動物は、グラピプラントを約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。
【００６０】
投与は、非ヒト動物の適応症の重篤度に応じて、複数の治療レジメンに分割されてよい。例えば、ある実施形態では、医薬組成物は、投与を必要とする非ヒト動物に、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、または１日複数回など、少なくとも１日１回投与されてよい。他の実施形態では、医薬組成物は、投与を必要とする非ヒト動物に、手術の約１１時間前、約１２時間前、約１３時間前、約１４時間前、約１５時間前、約１６時間前、約１７時間前、または約１８時間前など、手術の約１０時間から約１８時間前に投与されてよい。
【００６１】
グラピプラントの用量は、１日用量；すなわち、２４時間の期間全体にわたって体重１キログラムあたり非ヒト動物に与えられるグラピプラントの総量（ｍｇ／ｋｇ／日）で表されてもよい。ある実施形態では、グラピプラントの１日用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。他の実施形態では、グラピプラントの１日用量は、少なくとも約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６６ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約６．０ｍｇ／ｋｇ／日、約８．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。代表的な実施形態では、非ヒト動物は、約１から約８ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量でグラピプラントを投与されてよい。他の代表的な実施形態では、非ヒト動物は、約２から約４ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量でグラピプラントを投与されてよい。１つの実施形態では、非ヒト動物は、約３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量でグラピプラントを投与されてよい。
【００６２】
投与は、固体または液体製剤の形態であってよい。例えば、イヌなどの何種類かの非ヒト動物は、カプセル、ジェルキャップ、ジェル状液体（すなわち、粘稠液体）、溶液、懸濁液、丸剤、カプレット、錠剤、またはその他の固体、液体、もしくは噴霧形態を介しての投与用に製剤される医薬組成物など、１つ以上の固体経口製剤を投与されてもよい。例えば、カプセルまたはその他の形態は、様々な体重の非ヒト動物の投与を可能とするために、異なる濃度のグラピプラントを含んでよい。単なる例として、カプセルは、カプセルあたり２０ｍｇ、カプセルあたり３５ｍｇ、またはカプセルあたり７５ｍｇのグラピプラント濃度で製造されてよい。その結果、異なる組み合わせのカプセルを、治療を必要とする非ヒト動物に投与することができる。単なる例として、約１５ｋｇの体重であり、３ｍｇ／ｋｇの治療レジメンを受ける非ヒト動物には、１用量あたり約４５ｍｇのグラピプラントが用いられる。従って、この非ヒト動物は、４５ｍｇに近い用量のグラピプラントを与えるために、２つの２０ｍｇカプセルを投与されてよい（すなわち、体重に基づいて所望される用量の５および１０ミリグラム以内、または用量帯（dosing band）の範囲内）。その他の大きさであり、その他の治療レジメンに採用された非ヒト動物は、有効量のグラピプラントを投与するために、同様に治療されてよい。
【００６３】
投与によって、例えば約７５０ｎｇ／ｍＬから約８０００ｎｇ／ｍＬまたは約１３００ｎｇ／ｍＬから約４０００ｎｇ／ｍＬのグラピプラントのＣｍａｘなど、約０．４から約３．４時間のＴｍａｘで約３７５ｎｇ／ｍＬから約１００００ｎｇ／ｍＬのグラピプラントのＣｍａｘに到達することができる。他の実施形態では、グラピプラントのＣｍａｘに、約０．５から約１．０時間のＴｍａｘなど、約０．７から約１．７時間のＴｍａｘで達成することもできる。
【００６４】
ある実施形態では、Ｃｍａｘは、異なる非ヒト動物において様々であってよく、従って、Ｃｍａｘは、さらに高くなり得る。例えば、Ｃｍａｘは、約３７５ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｎｇ／ｍＬ、約２５００ｎｇ／ｍＬ、約３０００ｎｇ／ｍＬ、約３５００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、または約１００００ｎｇ／ｍＬであってよい。代表的な実施形態では、グラピプラントのＣｍａｘは、３７５ｎｇ／ｍＬから１００００ｎｇ／ｍＬであってよい。他の代表的な実施形態では、グラピプラントのＣｍａｘは、７５０ｎｇ／ｍＬから４００ｎｇ／ｍＬであってよい。なお他の代表的な実施形態では、グラピプラントのＣｍａｘは、１３００ｎｇ／ｍＬから４００ｎｇ／ｍＬであってよい。ある実施形態では、グラピプラントのＣｍａｘは、３７５ｎｇ／ｍＬ超であってよい。他の実施形態では、グラピプラントのＣｍａｘは、１００００ｎｇ／ｍＬ未満であってよい。
【００６５】
他の実施形態では、Ｔｍａｘは、３０分間、１時間、または２時間の時間間隔で個々の非ヒト動物で発生し得るものであり、Ｔｍａｘに到達するのに約３０分間から２時間の範囲である。Ｔｍａｘは、約０．４時間、約０．５時間、約０．６時間、約０．７時間、約０．８時間、約０．９時間、約１．０時間、約１．１時間、約１．２時間、約１．３時間、約１．４時間、約１．５時間、約１．６時間、約１．７時間、約１．８時間、約１．９時間、約２．０時間、約２．２時間、約２．４時間、約２．６時間、約２．８時間、約３．０時間、約３．２時間、または約３．４時間であってよい。１つの実施形態では、Ｔｍａｘは、０．４から３．４時間であってよい。代表的な実施形態では、Ｔｍａｘは、０．７から１．７時間であってよい。他の代表的な実施形態では、Ｔｍａｘは、０．５から１．０時間であってよい。ある実施形態では、Ｔｍａｘは、０．４時間超であってよい。他の実施形態では、Ｔｍａｘは、３．４時間未満であってよい。
【００６６】
ＡＵＣは、約１０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約１１０００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲であってよい。代表的な実施形態では、ＡＵＣは、約１０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約１５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約２０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約２５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約２５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約３０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約３５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約３５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約４０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約４０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約４５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約４５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約５０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約５０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約５５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約５５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約６０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約６０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約６５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約６５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約７０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約７０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約７５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約７５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約８０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約８０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約８５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約８５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約９０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約９０００時間＊ｎｇ／ｍＬから約９５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約９５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約１００００時間＊ｎｇ／ｍＬ、約１００００時間＊ｎｇ／ｍＬから約１０５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、または約１０５００時間＊ｎｇ／ｍＬから約１１０００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲であってよい。
【００６７】
半減期（ｔ１／２）は、約１．５時間から約９時間の範囲であってよい。ある実施形態では、ｔ１／２は、約３時間から約１４時間の範囲であってよい。代表的な実施形態では、ｔ１／２は、約１．５時間から約２時間、約２時間から約２．５時間、約２．５時間から約３時間、約３時間から約３．５時間、約３．５時間から約４時間、約４時間から約４．５時間、約４．５時間から約５時間、約５時間から約５．５時間、約５．５時間から約６時間、約６時間から約６．５時間、約６．５時間から約７時間、約７時間から約７．５時間、約７．５時間から約８時間、約８時間から約８．５時間、約８．５時間から約９時間、約９時間から約９．５時間、約９．５時間から約１０時間、約１０時間から約１０．５時間、約１０．５時間から約１１時間、約１１時間から約１１．５時間、約１１．５時間から約１２時間、約１２時間から約１２．５時間、約１２．５時間から約１３時間、約１３時間から約１３．５時間、または約１３．５時間から約１４時間の範囲であってよい。
【００６８】
投与の継続時間は、様々とすることができ、また様々となる。一般的に、医薬組成物は、投与を必要とする非ヒト動物に、約６日間から約９か月間投与されてよい。特定の実施形態では、医薬組成物は、投与を必要とする非ヒト動物に、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、または約２８日間投与されてもよい。
【００６９】
代表的な実施形態では、医薬組成物は、投与を必要とする非ヒト動物に、約９日間から約２１日間投与されてよい。他の代表的な実施形態では、医薬組成物は、投与を必要とする非ヒト動物に、約１２日間から約１４日間投与されてよい。ある実施形態では、医薬組成物は、投与を必要とする非ヒト動物に、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、または約９か月間投与されてよい。１つの実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする非ヒト動物に、約２８日間投与されてもよい。
【００７０】
ある代表的な実施形態では、医薬製剤は、１日２回、約２ｍｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、約９日間から約２１日間投与されてよく、この投与により、約０．７から約１．７時間のＴｍａｘで、グラピプラントのＣｍａｘは約７５０ｎｇ／ｍＬから約２２００ｎｇ／ｍＬに到達することができる。
【００７１】
ある実施形態では、医薬組成物は、上記の固体経口製剤と同様の方法で用いられてよい液体経口製剤を含んでよい。加えて、液体製剤は、シリンジで投与されてよく、または動物の餌、おやつ（treats）、もしくはチューズ（chews）にスプレーされていてもよい。非ヒト動物が家畜である場合、医薬組成物は、餌にスプレーされるか、または餌に加えられてもよい。例えば、液体製剤は、液体製剤中に約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬのグラピプラントを含むように調製されてよい。
【００７２】
上記で考察した固体製剤と同様に、様々な体重の非ヒト動物へ投与するために、異なる濃度の液体製剤が用いられてよい。その結果、ある用量のグラピプラントを与えるために、異なる体積の異なる溶液が非ヒト動物に投与されてよい。単なる例として、約１５ｋｇの体重であり、３ｍｇ／ｋｇの治療レジメンを受ける非ヒト動物には、１用量あたり約４５ｍｇのグラピプラントが用いられる。従って、この非ヒト動物は、４５ｍｇに近い用量のグラピプラントを投与されるために、約２．３ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ溶液、または１．１ｍＬの４０ｍｇ／ｍＬ溶液を投与されてよい。同様に、同じ非ヒト動物が４．５ｍｇ／ｋｇの治療レジメンを受ける場合、この動物は、６７．５ｍｇ（すなわち、この治療レジメンの１５ｋｇの動物が受けるべき用量）に近い用量のグラピプラントを投与されるために、２．３ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬ溶液、または１．１ｍＬの６０ｍｇ／ｍＬ溶液を投与されてもよい。その他の大きさであり、その他の治療レジメンに採用された非ヒト動物は、有効量のグラピプラントを投与されるために、同様に治療されてよい。
【００７３】
ある実施形態では、医薬組成物は、複数の投与経路のうちのいずれの１つを用いて投与されてもよい。医薬組成物は、経口、非経口、および／または局所投与されてよい。例えば、医薬組成物は、スプレー、シリンジ、丸剤、錠剤、カプレット、ジェルキャップ、またはそれ以外の液体系投与スキームのうちの少なくとも１つを用いて組成物を投与することができるように、液体および／または固体製剤として経口用に製剤されてよい。
【００７４】
他の実施形態では、医薬組成物は、皮下、経皮、静脈内、筋肉内、頭蓋内、腹腔内、またはくも膜下腔内投与を介した投与用に製剤されてよい（例：注射または組成物吐出ポンプ（composition-dispensing pump）を介して）。医薬組成物は、グラピプラントの持続放出用（例：複数日から複数月の期間にわたる放出）に構成されてよい非経口投与デポー製剤として製剤されてよい。さらに、医薬組成物は、動物の皮膚またはその他の組織と接触し、従ってそこを通して吸収されるジェルとして投与されてよい。別の選択肢として、医薬組成物は、組成物を非ヒト動物の循環中に誘導する電気泳動系を用いて投与されてよい。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、経皮および／または経粘膜投与用（例：非ヒト動物の内頬に適用される頬側フィルム（buccal film）またはパッチを介して）に製剤されてよい。加えて、ある実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内または１つ以上の坐薬の形態で投与されてよい。ある実施形態では、医薬組成物は、非ヒト動物の軟組織内に配置されてよいインプラントとして製剤されてよい。例えば、組成物含有インプラントは、持続放出のために、非ヒト動物の皮膚、皮下、および／または筋肉組織中に埋め込まれてよい。さらに、医薬組成物は、「スポットオン投与（spot-on）」の方法で非ヒト動物の皮膚に投与されるように製剤されてもよい。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、本技術分野にて公知のその他の適するいずれの投与経路用に製剤されてもよい。代表的な実施形態では、医薬製剤は、経口投与されてよく、セクション（Ｉ）で上述したいずれの医薬製剤から選択されてもよい。
【００７５】
ある実施形態では、医薬組成物は、毎日の給餌レジメンの一部として非ヒト動物に投与されてよい。例えば、医薬組成物は、非ヒト動物用として意図される餌またはその他の餌製品と混合されるように製剤されてよく、それによって、非ヒト動物がその毎日の餌（例：キッブル（kibble）またはソフトフード（soft food））を摂取すると、非ヒト動物は、医薬組成物も摂取する。特に、医薬組成物は、非ヒト動物に給餌する前に医薬組成物を餌の上に付与（例：スプレー）することができるように、液体または粉末として製剤されてよい。さらに、ある実施形態では、非ヒト動物に与えられる餌は、医薬組成物が既に添加された状態で与えられてよく、それによって、非ヒト動物の管理者は、その薬用餌を非ヒト動物に与えるだけでよい。
【００７６】
非ヒト動物に与えられるその他の餌製品に、グラピプラント組成物が添加されてよい。例えば、ソフトもしくはハードタイプのおやつまたはチューズ（例：ローハイド（rawhide）、または楽しみおよび／もしくは栄養強化のために非ヒト動物に与えられるその他の動物由来品）に、グラピプラント組成物が添加されてよく、ここで、グラピプラント組成物は、おやつもしくはチューズの中に加えられるか、またはおやつもしくはチューズの上にスプレーされてよい。ある態様では、おやつまたはチューズは、既にグラピプラント組成物が含まれている形態で購入されてよい。他の態様では、グラピプラント組成物は、動物に給餌する個人によって、後からおやつまたはチューズに添加されてよい。
【００７７】
さらに、ある実施形態では、キッブル、おやつ、および／またはチューズは、維持レベル用量のグラピプラント含有組成物と混合されてよい。好ましくは、維持レベル用量を投与される動物は、餌消費の特定のレベルを維持することができる。例えば、上記で考察したように、活性成分のより低い用量を与えるために、維持用量（例：０．２ｍｇ／ｋｇ）が、定期的に、または不定期に動物に与えられてよい。このような維持用量を餌製品（例：キッブル）、おやつ、および／またはチューズと共に与えることにより、動物は、維持用量を受けるという経験を比較的楽しむことができ、それによって、投与プロセスにおける活性成分のロスがほとんどもしくはまったくなくなる。
【００７８】
定義
本明細書で述べる化合物は、不斉中心を有する。不斉置換された原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されてよい。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限りにおいて、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体の構造を意図している。
【００７９】
「動物」の用語は、「家畜」および「愛玩用動物」などの非ヒト動物を示す。「家畜」は、ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽類（例：ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラなど）、ヤギ、ラマ、およびその他の類似の動物を含む。「愛玩用動物」の用語は、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、ウマ、およびハムスターを含む。代表的な実施形態では、愛玩用動物は、イヌ、ネコ、またはウマである。
【００８０】
「組成物」の用語は、既に言及され、以下で考察される活性医薬成分を例とする特定の成分のある決まった所定量（用量）を含有するように設計されたいずれの固体物、半固体、または液体組成物にも適用される。適切な組成物は、経口投与、頬側投与、直腸内投与、局所もしくは粘膜投与のための、または皮下インプラントもしくはその他の埋め込まれた薬物送達システムを含む医薬送達システム；またはミネラル、ビタミン、およびその他の栄養補助食品、口腔ケア剤、香味剤、矯香味剤などの送達のための組成物であってよい。１つの実施形態では、組成物は、一般的に液体であるが、固体または半固体成分を含有していてもよい。一般的に、剤形は、愛玩用動物の消化管に医薬活性成分を送達するための経口投与システムである。
【００８１】
「治療有効量」の語句は、必要な用量および時間で、所望される治療結果を達成するのに有効である量を意味する。グラピプラントの治療有効量は、当業者（例：獣医）によって決定されてよく、愛玩用動物の臨床状態、年齢、性別、および体重、グラピプラントの生体利用度、ならびにその愛玩用動物において所望される応答を引き起こす（１もしくは複数の）活性剤の能力などの因子に従って変動し得る。治療有効量はまた、（１もしくは複数の）活性剤のいずれの毒性または有害な影響をも、その治療上有益である効果が上回っている量でもある。治療有効量はまた、必要な用量および時間で、所望される結果（例：除脂肪筋肉量の増加による体重増）を達成するのに有効である量も包含する。
【００８２】
「ｑ．ｓ．」の用語は、最終量（例：体積または質量）に達するまで、ある量（例：体積または質量）の成分を添加することを意味する。
【００８３】
「ｗ／ｖ」の用語は、溶液または組成物の体積あたりの物質の重量で測定される物質の濃度を意味する。
【００８４】
本開示またはその（１もしくは複数の）実施形態の要素を記載する際、冠詞「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」、および「前記（said）」は、１つ以上の要素が存在することを意味することを意図している。「含む（comprising）」、「含む（including）」、および「有する（having）」の用語は、包括的であることを意図しており、列挙された要素以外の追加の要素も存在する可能性があることを意味している。
【００８５】
本開示を詳細に述べると、添付の請求項によって定められる本開示の範囲から逸脱することなく、改変および変更が可能であることは明らかとなる。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含められる。実施例で開示される技術が、本開示の実践において良好に機能することを本発明者らが見出した技術を表していることは当業者によって理解されるはずである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、開示される具体的実施形態に多くの変更を行うことができ、それでも本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似の結果を得ることができることは理解するはずであり、従って、示されるすべての事項は、限定的な意味ではなく、説明のためとして解釈されるべきである。
【００８７】
実施例１−イヌにおけるグラピプラントの嗜好性研究
個人所有のペットのイヌ５０匹を本研究で使用した。これらのイヌは、品種、性別（オスおよびメス、すべて去勢済み）、１．５歳から１３歳までの年齢、および１４．５から１１３ポンドの体重を混ぜたものであった。治療は、１２．５ｍｇのグラピプラントを含有するフレーバー付き錠剤であった。体重に関わらず、４つの異なるフレーバー付き錠剤（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）を各イヌに用いた。用いたフレーバーは、ビーフ、ポークレバー、およびその他のフレーバー２つの組み合わせであった。試験品はすべて、アルジェンタマニュファクチャリング（Argenta Manufacturing）、マヌレワ、オークランド、ニュージーランドによって製造された。試験品の組成を表１に示す。
【００８８】
【表１】
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【００８９】
【表２】
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【００９０】
本研究は、無作為盲検非ＧＣＰ臨床試験であった。これらのデータに基づくと、錠剤Ｂが試験動物に好まれ、続いて錠剤ＣおよびＤであった。錠剤Ａは、試験したイヌのほとんど（７５．０％）に拒否された。治療グループＡおよびＣにおいて、所有者評価による嗜好性は、イヌが錠剤を消費したかどうかと一致していた。これら２つのケースでは、イヌは最終的には錠剤を消費しはたが、所有者は、自身のイヌが恐らく錠剤を嗜好性があるものと見ていなかったと報告した。全体として、錠剤Ｂが、両方の基準によって、最も嗜好性があると見出された。これらのデータには、統計試験は適用しなかった。
【００９１】
実施例２−イヌにおけるグラピプラントの別の嗜好性研究
合計で４０匹の個人所有のイヌが、２つの獣医診療所に提供された。これらのイヌは、品種、性別（オスおよびメス、２匹のメス以外すべて去勢済み）、１５ヶ月から１３歳１０か月までの年齢、および１９．６から１０９ポンドの体重を混ぜたものであった。合計で４例のプロトコル逸脱は、選別基準に関連していた。
【００９２】
治療は、２０ｍｇのグラピプラントを含有するフレーバー付き錠剤であった。体重に関わらず、４つの異なるフレーバー付き錠剤（Ａ２７、Ａ２９、Ａ３１、およびＡ３４）をすべてのイヌに用いた。用いた香味剤は、ポークレバー由来であった。錠剤は、含有される香味剤の量（５％、１０％、または１５％）が異なっていた。評価した製剤のうち２つ（Ａ２７およびＡ３４と表示）は、１５％のポークレバーフレーバーを含有しており；この２つの製剤の相違点は、界面活性剤成分にあり、製剤Ａは、ポロキサマーを含有し、一方製剤Ｄは、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していた。試験品はすべて、アルジェンタマニュファクチャリング（マヌレワ、オークランド、ニュージーランド）によって製造され、リセルカラボラトリーズ（Ricerca Laboratories）（コンコルド、オハイオ州）が受け取った。試験品の組成を表３に示す。
【００９３】
【表３】
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【００９４】
錠剤を食べた後（該当する場合）、イヌが錠剤を嗜好性ありと見ていたと所有者が考えるかどうかについての所有者による評価を記録した。イヌは、吐き戻し／嘔吐、または投与に対する有害な反応（例：泡吐き（frothing）／泡吹き（foaming）、口を前足でたたく、その他の異常な行動）について５分間観察された。研究品のイヌによる許容または拒否を記録した。
【００９５】
各有害イベントと試験品との間の関係を、治療に関連して以下のように分類した：
１＝関連なし：明らかに既存であるか、または特定の外部イベントに起因する
２＝関連する可能性あり：有害イベントと治療および外部イベントとの関係によって示唆される薬物との関連性が考えられる
３＝関連あり：有害イベントの種類、経時変化と治療および外部イベントとの関係を考慮すると、薬物との関連性が強く疑われる
【００９６】
データ分析および結果  
データベースへの入力の際、カテゴリカル要約統計（categorical summary statistics）を行って、４つの製剤の嗜好性を評価した。結果を以下の表４にまとめる。「許容性／嗜好性」は、各製剤を与えられたイヌのうち、すぐに消費したか、または錠剤で遊んだ後に消費したかに関わらず、５分間以内に錠剤を消費したイヌのパーセントとして定義される。
【００９７】
【表４】
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【００９８】
これらのデータに基づいて、製剤Ａ２７は、試験動物に対して最も許容性が高く、５５．６％が、勧められることなく錠剤を消費した。製剤Ａ３１およびＡ３４は、許容および拒絶が試験したイヌの同数（５０％）であった。製剤Ａ２９は、試験したイヌの半数超（５５．４％）から拒絶された。嗜好性の推定は、４つの製剤間で大きく相違しなかったが、香味化合物のレベルにおいて、用量‐応答効果の傾向が存在する可能性がある：５％  ポークレバーパウダー＜［１０％  ポークレバー＝１５％  ポークレバー（界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム）］＜１５％  ポークレバー（ポロキサマー）。２つのケース（製剤Ａ３１および製剤Ａ２９）以外のすべてにおいて、所有者評価による嗜好性は、イヌが錠剤を消費したかどうかと一致していた。
【００９９】
これらのケースでは、イヌは、最終的には錠剤を消費はしたが、所有者は、イヌが錠剤を嗜好性があるものと恐らくは見ていなかったのではないかと報告した。これらのデータに、統計試験は適用しなかった。この単回用量試験では、有害イベントは報告されず、異常な行動（泡吐き／泡吹き、口を前足でたたく、その他の異常な行動）も観察されなかった。
【０１００】
実施例３−イヌにおけるグラピプラントの薬物動態研究
本研究の目的は、２０ｍｇ用量のグラピプラントのいくつかの錠剤製剤の薬物動態プロファイルを、グラピプラントのカプセル製剤および水性メチルセルロース懸濁液製剤と比較することであった。適切な量の試験品／賦形剤混合物を、ゼラチンカプセルに入れて、各動物に２０ｍｇのグラピプラントを与えた。賦形剤ブレンド中のグラピプラント含有量は混合物重量の４５％であったので、各カプセル中のブレンドの総重量は、０．０４４０ｇであった。重量の許容誤差は、カプセル内容物名目重量の±０．００５ｇ以内であった。
【０１０１】
水性懸濁液の場合（グループ２）、媒体は、０．５％のメチルセルロース水溶液であった（４００センチポイズ）。０．３ｍｇ／ｍＬのグラピプラント懸濁液は、目盛り付きビーカー（calibrated beaker）にグラピプラントを入れ、約６０〜９０％の０．５％  メチルセルロース水溶液をこのビーカーに添加することによって調製した。ホモジナイザーを用いてこの材料をブレンドした。撹拌棒をビーカーに入れ、懸濁液を、約５分間撹拌した。撹拌棒を一時的に取り出し、媒体を添加して体積を調節し、続いて懸濁液を、さらに５分間撹拌し、その後、ラベルを付けた投与容器に移した。投与の時点で、製剤を連続的に撹拌した。
【０１０２】
イヌに、表５に示すカプセル、懸濁液、または錠剤による単回経口投与を行った。
【０１０３】
【表５】
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【０１０４】
Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣの相違を決定するために統計分析を行った。値は、ｍｇ／ｋｇで標準化し、数字データについてグループの平均および標準偏差を算出した。実際の投与量は、１．８１から２．８２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、平均は２．２ｍｇ／ｋｇであった。研究の過程にて、死亡した、または瀕死と思われる動物は見られなかった。投与後２時間の計画された観察時間にて、すべての動物は正常であった。用量で標準化したＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞に加えて、平均薬物動態パラメーターを表６に示す。
【０１０５】
【表６】
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【０１０６】
２０ｍｇ  グラピプラントカプセルをグループ１のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、１．０８時間であり、平均終末相半減期は、５．５時間であり、平均Ｃｍａｘは、８０４ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、１６４０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２ｍｇ／ｋｇ  グラピプラント懸濁液をグループ２のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．７８６時間であり、平均終末相半減期は、４．１時間であり、平均Ｃｍａｘは、７５１ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、１８７０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１０７】
２０ｍｇ  グラピプラント錠剤、製剤Ａ２９をグループ３のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．８９１時間であり、平均終末相半減期は、２．１７時間であり、平均Ｃｍａｘは、１２００ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、２３４０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２０ｍｇ  グラピプラント錠剤、製剤Ａ３３をグループ４のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．９９５時間であり、平均終末相半減期は、８．５８時間であり、平均Ｃｍａｘは、８８７ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、２３２０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２０ｍｇ  グラピプラント錠剤、製剤Ａ３１をグループ５のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、１．４０時間であり、平均終末相半減期は、５．８７時間であり、平均Ｃｍａｘは、６９７ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、１８６０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２０ｍｇ  グラピプラント錠剤、バッチ１２０３２２‐１をグループ６のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、１．０９時間であり、平均終末相半減期は、７．５２時間であり、平均Ｃｍａｘは、８１６ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、２５６０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１０８】
平均Ｔｍａｘは、イヌにグラピプラント懸濁液を投与した後が最も短く、ＡＵＣ０−∞は、グラピプラントカプセルの後が最も低かった。錠剤（製剤Ａ２９）後は、平均ｔ１／２が最も短かったが、Ｃｍａｘは最も高かった。錠剤（製剤Ａ３３）後は、平均ｔ１／２が最も長かった。錠剤（製剤Ａ３１）後は、平均Ｔｍａｘが最も長かったが、Ｃｍａｘは最も低かった。
【０１０９】
投与された用量について標準化すると、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞は、グループ間で類似しており、カプセル（グループ１）、懸濁液（グループ２）、およびグループ５の錠剤製剤において吸収（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞）が僅かに低いだけであったが；分散分析（ＡＮＯＶＡ）から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−∞について、グループ間での有意差が存在しないことが示された。図１〜６は、それぞれグループ１〜６のイヌにおける、経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度を示す。図７は、グループ１〜６のイヌにおける経時でのグラピプラントの個々の血清中濃度をまとめて示す。
【０１１０】
カプセル、メチルセルロース懸濁液、または４つの異なる製剤錠剤のうちの１つのいずれかを用いたグラピプラントの名目２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与の後、薬物動態パラメーターは、剤形によって変動した。投与された用量について標準化すると、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞は、グループ間で類似しており、カプセル（グループ１）、懸濁液（グループ２）、およびグループ５の錠剤製剤において吸収（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞）が僅かに低いだけであったが；ＡＮＯＶＡから、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−∞について、グループ間での有意差が存在しないことが示された。
【０１１１】
実施例４−グラピプラントのイヌにおけるさらなる薬物動態研究
本研究の目的は、オスおよびメスのビーグル犬に投与したグラピプラントのいくつかの錠剤製剤の薬物動態プロファイルを特定することである。試験品は、実施例２の表４で上述したように、４つの製剤：グループ１（製剤Ａ３４）、グループ２（製剤Ａ２７）、グループ３（製剤Ａ２９）、およびグループ４（製剤Ａ３１）で試験した。試験品の各錠剤製剤は、別個の賦形剤混合物中に、２０ｍｇの活性医薬成分を含有していた。試験品は、純度または塩含有量についての補正を行わずに用いた。以下の表７に示すように、単回経口用量を１錠でイヌに与えた。
【０１１２】
【表７】
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【０１１３】
動物は、第６日の組み入れ／ランダム化の前に、詳細な臨床評価を受けた。動物の体重は、この年齢および性別のビーグル犬における正常限度内であった。投与後、吐き戻しまたは嘔吐の徴候は見られなかった。イヌには、４つの異なる製剤錠剤を用いて、名目２ｍｇ／ｋｇの経口用量のグラピプラントを投与した。
【０１１４】
グループ１における実際の投与レベルは、２．０５から３．２３ｍｇ／ｋｇの範囲であり、グループ２は、１．８２から３．１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、グループ３は、１．６９から３．２３ｍｇ／ｋｇの範囲であり、グループ４は、２．０５から３．１５ｍｇ／ｋｇの範囲であった。２０ｍｇグラピプラント錠剤製剤Ａ３４をグループ１のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．９７５から０．９９２時間であった。平均終末相半減期は、５．７１から６．８８時間であった。平均Ｃｍａｘは、１７５０から２１８０ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、４４２０から４６５０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２０ｍｇグラピプラント錠剤製剤Ａ２７をグループ２のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．７０４から０．７０９時間であった。平均終末相半減期は、６．４１から９．２２時間であった。平均Ｃｍａｘは、１４３０から２４６０ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、３１９０から５１６０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２０ｍｇグラピプラント錠剤製剤Ａ２９をグループ３のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．７０４から０．９３３時間であった。平均終末相半減期は、３．１１から６．８３時間であった。平均Ｃｍａｘは、１２７０から１９００ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、２８４０から３５３０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２０ｍｇグラピプラント錠剤製剤Ａ３１をグループ４のイヌに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．８１７から０．９３３時間であった。平均終末相半減期は、５．１５から７．４２時間であった。平均Ｃｍａｘは、１４３０から２１６０ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、２８６０から３４１０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１１５】
図８および９は、それぞれ、製剤Ａ３４で試験したグループ１のオスおよびメスのイヌにおける、個体毎のグラピプラントの経時の血清中濃度を示す。図１０および１１は、それぞれ、製剤Ａ２７で試験したグループ２のオスおよびメスのイヌにおける、個体毎のグラピプラントの経時の血清中濃度を示す。図１２および１３は、それぞれ、製剤Ａ２９で試験したグループ３のオスおよびメスのイヌにおける、個体毎のグラピプラントの経時の血清中濃度を示す。図１２および１３は、それぞれ、製剤Ａ２９で試験したグループ３のオスおよびメスのイヌにおける、個体毎のグラピプラントの経時の血清中濃度を示す。図１４および１５は、それぞれ、製剤Ａ３１で試験したグループ４のオスおよびメスのイヌにおける、個体毎のグラピプラントの経時の血清中濃度を示す。
【０１１６】
図１８は、図８および９で個体毎に示したように、グループ１のイヌにおける経時のグラピプラントの平均血清中濃度を、オスおよびメスにグループ分けして示す。図１２は、図１０および１１で個体毎に示したように、グループ２のイヌにおける経時のグラピプラントの平均血清中濃度を、オスおよびメスにグループ分けして示す。図１８は、図１２および１３で個体毎に示したように、グループ３のイヌにおける経時のグラピプラントの平均血清中濃度を、オスおよびメスにグループ分けして示す。図１９は、図１６および１７で個体毎に示したように、グループ４のイヌにおける経時のグラピプラントの平均血清中濃度を、オスおよびメスにグループ分けして示す。図２０は、図８〜１９で示したように、グループ１〜４のイヌにおける経時のグラピプラントの平均血清中濃度を示す。
【０１１７】
本研究におけるいずれの錠剤製剤についても、性別による相違は見られなかった。２０ｍｇグラピプラント錠剤製剤Ａ３４の単回経口投与において、平均Ｔｍａｘは最も長く、ＡＵＣの変動は最も低かった。錠剤製剤Ａ２７で、平均Ｔｍａｘは最も短く、ｔ１／２は最も長く、Ｃｍａｘの変動は最も低かった。錠剤製剤Ａ２９では、平均Ｃｍａｘおよびｔ１／２は最も低かったが、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値の変動は最も高かった。全体として、４つの製剤はすべて非常に類似していた。
【０１１８】
４つの異なる製剤錠剤を用いたグラピプラントの名目２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与で、製剤間でＣｍａｘに有意差はなかったが（ｐ＞０．０５）、Ｔｍａｘには有意差があった（ｐ＜０．０５）。錠剤製剤Ａ３４のＴｍａｘは、錠剤製剤Ａ２７、Ａ２９、およびＡ３１よりも有意に長く（Ｐ＜０．０５）、他のペアでの比較には、有意差がなかった（ｐ＞０．０５）。いずれの錠剤製剤のＡＵＣｌａｓｔも、対比較を行った場合、他との有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
【０１１９】
実施例５−ネコにおけるグラピプラントの有効性研究
本パイロット研究の目的は、このモデル／疼痛スコアシステムによって、爪切除の疼痛および炎症の制御における陰性コントロール動物からの陽性の区別が可能であるかどうかを確認すること、ならびにネコの爪切除に伴う疼痛および炎症の制御におけるグラピプラントの単回投与の効果を試験することであった。
【０１２０】
７、８、または９日間の順化期間の後、合計で３０匹の成体ネコを、性別あたり１０匹の動物を各グループに割り当てることで、３つの治療グループにランダムに分割した。すべての動物には、各治療グループから同数のネコが各日に選ばれるように、任意の手術日をランダムに割り当てた。各手術日において、手術の順番もランダムとした。第０日、手術に先立って行われる治療投与の直前に、体重あたり０．４ｍｇ／ｋｇのターゲット用量でブトルファノールをすべての研究動物に皮下注射で投与した。
【０１２１】
グループ１のすべての動物には、ポジティブコントロール（Ｏｎｓｉｏｒ（商標）、ロベナコキシブ）の６ｍｇ錠剤を経口投与し、グループ２の動物には、ネガティブコントロールとして空のゼラチンカプセルを投与し、グループ３の動物には、グラピプラントの２０ｍｇ錠剤を投与し（製剤Ａ３４、上記実施例２の表４を参照）、これらはすべて、爪切除の約３０分前に行った。チェイサーとしての水（water chaser）は投与後に与えなかった。第１日および２日に、グループ１の動物は、６ｍｇ錠剤またはポジティブコントロールを投与し、一方グループ２および３の動物には、空のゼラチンカプセルを投与した。実験研究設計の詳細を表８にまとめる。
【０１２２】
【表８】
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【０１２３】
評価した変数およびそれらを測定した期間を表９にまとめる。
【０１２４】
【表９】
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【０１２５】
第０日、爪切除の約３０分前に、ポジティブコントロール（グループ１）、ネガティブコントロール（グループ２）、またはグラピプラント（グループ３）をネコに経口投与した。第１日および２日には、グループ１の動物にポジティブコントロールを経口投与し、一方グループ２および３の動物には、ネガティブコントロールを与えた。
【０１２６】
手術手順．  研究のための手術は、異なる日にわたってずらして行った。研究動物を、９、９、および１２匹のネコの順に分割して、手術を３日間にわたって行うことができるようにした。この順での手術の日を第０日と見なした。手術に先立って行われる治療投与の直前に、体重あたり０．４ｍｇ／ｋｇのターゲット用量でブトルファノールをすべての研究動物に皮下注射で与えた。ネコには、アセプロマジンを予め投薬し（ターゲット  ０．０５ｍｇ／ｋｇ、皮下）、プロポフォールによって麻酔を導入した（８ｍｇ／ｋｇ以下、ゆっくりした静脈内投与で引き起こす）。麻酔は、イソフローレン（isoflourane）（１００％酸素中０．５から５％）によって維持した。獣医スタッフの自己判断で、動物に挿管した。手術手順の過程で、少なくとも心拍数および呼吸数について各動物をモニタリングした。すべての動物の前足の爪切除を、手術用スカルペルを用いて行い、手術の完了後、軟組織および皮膚を、ＧＬＵｔｕｒｅ（商標）局所的組織接着剤（Topical Tissue Adhesive）で塞いだ。手術後、完全に回復するまで各動物を定期的にモニタリングした。嚥下反射が戻ったことが観察された時点で、各ネコの抜管を行った。抜管時間（時間ゼロ＝Ｔ０）を、手術の終了として記録した。
【０１２７】
すべての研究動物に、表１０の以下のスケジュールで、鎮静および鎮痛についてのスコア付けを行った。
【０１２８】
【表１０】
0006419857.tif 000012
【０１２９】
各研究動物を観察し、研究の間の指定された時間点で、または動物が２回連続で１のスコアを得るまで、鎮静スコアを付けた。５段階のスコア付けシステムを用いて、術後の鎮静にスコアを付けた。
【０１３０】
鎮痛スコアは、研究の間の指定された時間点で付けた。評価担当者がケージ内のネコを盲検で観察し、続いて手術部位をやさしく触診して疼痛を評価した。鎮痛のスコア付けは、研究の最初の８時間にわたって同じ評価担当者が行った。８時間より後の観察は、必要に応じて別の評価担当者が行った。
【０１３１】
結果．  ネコを実験単位として評価した。治療グループ間の相違は、０．０５のアルファで評価した。鎮静および鎮痛のスコアは、ＧＬＩＭＭＩＸ法（ＳＡＳインスティテュート（SAS Institute）、ケアリー、ノースカロライナ州、バージョン９．３）など、経時で繰り返し測定された順序データに適する方法を用いて評価した。多項分布を仮定し、累積ロジットリンクを用いた。モデルには、固定効果として治療グループ、時間、およびグループと時間との相互作用（the group by time interaction）を含めた。時間間隔の長さが不均等であることから、赤池情報量規準に応じて、複合対称性（ＣＳ）または異種ＣＳ構造（heterogeneous CS structure）を共分散行列に対して仮定した。グループと時間との相互作用が有意であった場合、時間内比較を行い、ペアワイズ法でグループを比較した。相互作用が有意でなかった場合、グループの主効果を評価した。グループの主効果が有意であった場合、グループ間でのペアワイズ比較を行った。モデルのフィッティングプロセスで用いたアルゴリズムが収束しなかった場合、別のモデルを評価した。結果のまとめには平均値を用いる。加えて、各ネコを、疼痛介入の必要性に基づいて、成功または不成功のいずれかとして分類した。治療グループ内での成功のパーセントを、バイナリの結果に適する方法を用い、二項分布およびロジットリンクを仮定して評価した。このモデルには、治療グループを固定効果として含めた。治療の効果が有意であった場合、グループ間での対比較を行った。グループ内での不成功パーセントおよび９５％信頼区間を示す。介入の結果についても、経時で繰り返し測定されたバイナリーデータに適する方法を用いて評価した。二項分布を仮定し、ロジットリンクを用いた。
【０１３２】
第０日に、指定された試験製剤、ポジティブコントロール、ネガティブコントロール、およびグラピプラント製剤を、すべての動物に問題なく投与した。手術介入後の１時間の時間点から開始し観察期間（７２時間）にわたって継続して、ネガティブコントロールグループの動物は対応するポジティブコントロールおよびグラピプラントグループの動物よりも高い鎮痛スコアを一貫して示した。しかし、この傾向は、第１日の正午の時間点になってようやく統計的有意性に到達した（Ｐ＜０．０５）。このような結果は、非治療に関連する極端な結果（腫れ上がった前足および前足への外傷）を示した３匹の動物を分析から除外した場合にも見られたが、いずれの時間点でも、統計的な有意差には達しなかった。プラセボグループの動物は、他の２つのグループのいずれの場合よりも頻繁に、より多い合計回数の「救済」鎮痛（ブトルファノール）を必要としたが、これらの相違は、統計的に有意ではなかった。
【０１３３】
まとめると、試験品グラピプラントの投与は、プラセボコントロールと比較した場合に、鎮静スコアに明らかな影響を与えることなく、鎮痛スコアの減少（疼痛の低減）と関連していた。このような関係は、ポジティブコントロール治療で見られたものと類似していた。
【０１３４】
実施例６−イヌにおける変形性関節症を治療するためのグラピプラント経口錠剤
盲検多施設用量範囲フィールド研究（masked, multi-centered dose ranging field study）において、自然発生の変形性関節症を有するイヌを、１日１回の２ｍｇ／ｋｇ（ＳＩＤ）、１日１回の５ｍｇ／ｋｇ、１日２回の４ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）でグラピプラントを、または１日２回のプラセボで治療して、疼痛および炎症のコントロールを評価した。イヌを、４つの治療グループの１つにランダムに振り分け、２０、６０、および１００ｍｇの製剤Ａ３４錠剤で、またはプラセボ錠剤（４ｍｇ／ｋｇのグループに合わせた）で経口治療した（上記の実施例２、表４を参照）。疼痛および炎症のコントロールは、疼痛重篤度スコア（pain severity score）（ＰＳＳ）、疼痛干渉スコア（Pain Interference Score）（ＰＩＳ）、およびイヌの生活の質に関する所有者の印象（Owner Impression of dog’s quality of life）から成る承認されたイヌ簡易疼痛調査票（ＣＢＰＩ）評価ツールを用いて、所有者が評価した。ＣＢＰＩスコア付け、ならびに獣医による変形性関節症の評価を、研究の第０日（ベースライン）、ならびに第７、１４、２１、および２８日に行った。
【０１３５】
合計で４７６匹のイヌを本研究のスクリーニングに掛け、１０８匹をスクリーニングで除外し、その結果、解析対象集団中に３３６匹のイヌとなった。表１１は、解析対象集団中の各グループからの動物の数を示す。
【０１３６】
【表１１】
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【０１３７】
ベースライン時、メジアンＰＳＳまたはＰＩＳスコアに、グループ間の相違はなかった。陽性応答（ＰＳＳおよびＰＩＳスコアの低下）が、すべての治療グループで観察され、プラセボと比較した統計的有意差が、２および５ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤグループにおいて見られた。第１４、２１、および２８日にて、ＰＳＳスコアはグループ間で有意に相違しており（ｐ≦０．０５）、プラセボとのペアワイズ比較において、２ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤグループでは第１４および２８日に、５ｍｇ／ｋｇグループでは第１４、２１、および２８日に、統計的に有意なより高い改善が見られた。ＰＩＳスコアの場合、第２８日にグループが有意に相違しており（Ｐ≦０．０５）、プラセボとのペアワイズ比較において、２および５ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤグループで統計的に有意なより高い改善が見られた。ＣＢＰＩからのＰＳＳおよびＰＩＳスコアについての記述統計を、表１２および１３に示す。
【０１３８】
ＣＢＰＩからのＰＳＳおよびＰＩＳスコアについての記述統計に示されるように（表１２および１３）、投与グループは類似の効果を示しており、用量の増加による有益性はなかった。ベースラインＰＳＳスコアからのメジアンの減少は、プラセボグループの場合の僅かに２８と比較して、２ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤ、５ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤ、および４ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ投与グループにおいて、それぞれ４８、４８．５３、および４４．４４であった。ＰＩＳスコアについては、ベースラインからのメジアンの減少は、プラセボグループの場合の僅かに３９．１３と比較して、２ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤ、５ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤ、および４ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ投与グループにおいて、それぞれ５３．２５、５５．２７、および５２．２７であった。これらのデータは、２および５ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤの用量がいずれも有効であったこと、ならびに１日２回の投与は有益性を付加しなかったことを示唆している。
【０１３９】
【表１２】
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【０１４０】
【表１３】
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【０１４１】
ＣＢＰＩのＰＳＳおよびＰＩＳスコアの結果に基づくと、２ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤおよび５ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤの用量は、イヌの変形性関節症の疼痛および炎症の制御に等しく有効である。ヒトの第Ｉ相およびＩＩ相治験での薬物動態／薬力学研究からの予備外挿計算、タンパク質結合、ならびにヒトおよびイヌの間でのグラピプラントの受容体親和性の比較に基づいて予備推定された２ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤの平均有効イヌ用量が、この用量範囲フィールド研究で確認された。この用量は、餌制限のないフィールド使用条件で有効であった。従って、これらの結果は、イヌにおける変形性関節症に伴う疼痛および炎症の制御のために、餌と共にまたは餌とは別に与えられる２ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤの使用を支持するものである。
【０１４２】
実施例７−４週間の回復期間を含むイヌにおけるグラピプラントの９か月経口毒性研究（０６ＮＧ０３２）
グラピプラントを、連続する９か月にわたって１日１回、５ｍＬ／ｋｇの投与量中０（０．５％  メチルセルロース）、１、６、および５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でビーグル犬に経口投与した。各投与グループ中に性別あたり４匹の動物を用い、回復の目的で、５０ｍｇ／ｋｇの投与グループには、性別あたり追加で２匹の動物を用いた。臨床徴候および餌の消費を毎日評価した。体重は、週１回記録した。眼科検査を、投与フェーズの第２０週および３８週、ならびに回復フェーズの第４週に行った。心電図を、投与フェーズの第１３、２６、および３８週、ならびに回復フェーズの第４週に記録した。血液、凝血、および血清の化学的パラメーターを、投与フェーズの第１３、２６、および３９週、ならびに回復フェーズの第４または５週にモニタリングした。尿検査を、投与フェーズの第３７週、および回復フェーズの第３または４週に行った。グラピプラントの血清中薬物濃度測定を、第１日の投与の０．５、１、２、４、８、および２４時間後（５０ｍｇ／ｋｇのみ）、ならびに第３８週に行った。投与期間または回復期間の終了後、イヌを安楽死させ解剖した。肉眼検査の後、選択された臓器を秤量し、包括的な組織群（comprehensive set of tissues）を回収し、顕微鏡検査用に処理した。
【０１４３】
９か月の投与期間の間、５０ｍｇ／ｋｇまでにおいて、死亡は発生せず、体重、餌消費、眼科、心電図、血液、凝血、臓器重量、または肉眼的病理所見に対する薬物関連の影響もなかった。時おり僅かに血のようなまたは赤い物質を含む軟便または粘液便などの胃腸への影響が、コントロールを含むすべてのグループに見られた。発生率は、コントロール動物と比較して、１〜５０ｍｇ／ｋｇの一部の動物で高かった。平均血清中アルブミンの有意な低下（コントロール値に対して最大−１４％まで）が５０ｍｇ／ｋｇにて第２６週および３９週で、平均アルブミン／グロブリン（Ａ／Ｇ）比の有意な低下が６ｍｇ／ｋｇにて第３９週で（−１６％）見られた。個別には、発生率の上昇および発生時間の短縮において、アルブミン（研究前に対して最大で−４１％まで）、全タンパク質（−３０％まで）、および／またはカルシウム（−１８％まで）の低下と共に、用量と関連する傾向が見られた。これらの所見は、１ヶ月間の反転期間（one-month reversal）後に正常範囲に戻った。血清パラメーターの変化は回復期間に回復した。４週間の回復期間の間または終了後に、特筆すべき所見は見られなかった。
【０１４４】
単回または繰り返し経口投与後、グラピプラントの全身曝露における性別による相違はなく、１、６、および５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レジメン後、グラピプラントの蓄積は見られなかった。グラピプラントに対する合わせた平均全身曝露はその用量範囲において用量と共に増加し、１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲では６〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の場合よりもよく比例していた。５０ｇ／ｋｇの１匹のオスでは、回腸の粘膜上皮のゆるやかな再生に起因して、有害な影響が見られないレベルは、６ｍｇ／ｋｇであった。６ｍｇ／ｋｇでの合わせた平均Ｃｍａｘは、３４８０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４は、１０６００であった。合わせた平均Ｃｍａｘは、４９２８３ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４は、１３８６６７ｎｇ・時間／ｍＬであった。
【０１４５】
９か月の投与期間の間、５０ｍｇ／ｋｇまでの用量の投与において、死亡、体重、餌消費、眼科、心電図、血液、凝血、臓器重量、または肉眼的病理所見に対する薬物関連の影響はなかった。軟便または粘液便、ならびに血清化学における全タンパク質、アルブミン、およびカルシウムの低下などの機能的な影響が１ｍｇ／ｋｇよりも高い用量の場合に見られたが、それらは、ＥＰ４アンタゴニズムによって引き起こされる二次的な胃腸への影響であり、従って、薬物による有害な影響ではなかった。一方、５０ｍｇ／ｋｇで見られた回腸の粘膜上皮の病理組織学的変化は、薬物による有害な影響である見なされた。
【０１４６】
実施例８−イヌにおける跛行および疼痛に対するグラピプラントの効果（ＣＬ‐００１）
２０匹の無処置成体メスの猟犬に、右後膝関節の半月板除去手術を施し、少なくとも８週間維持して変形性関節症を発症させた。手術の約８週間後、すべてのイヌにおいて、Ｘ線検査による変形性関節症の徴候が確認された。動物を、ネガティブコントロール（ｎ＝６）、５ｍｇ／ｋｇのフィロコキシブで毎日治療するポジティブコントロール（ｎ＝７）、およびグラピプラントを３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与する（ｎ＝７）、の３つのグループにランダムに振り分けた。投与はベースライン体重に基づいた。
【０１４７】
ベースライン身体測定、体重、血液、血清化学、および尿検査を、研究の第１日に行い、第１３日に再度行った。第１日、第２日、第６日、および第１３日に、最大圧時の左後肢：右後肢比、重複歩距離、歩幅、および立脚時間を特定するためのＧＡＩＴＲｉｔｅシステムを用いた動態学的評価、５段階スケールでの跛行評価、右後肢機能のＶＡＳ評価、右後膝関節疼痛および滲出液、ならびに関節角度計を用いた両後膝関節の運動測定の快適範囲を含む整形外科的評価を行った。
【０１４８】
ネガティブおよびポジティブコントロールグループと比較した第２日のグラピプラント治療グループにいて跛行スコアがより低かった、ならびにポジティブコントロールおよびグラピプラント治療グループと比較したベースラインでのネガティブコントロールにいて機能スコアがより高かった（より少ない跛行）以外は、いずれの整形外科的パラメーターにおいても、グループ間の有意差はなかった。グラピプラント治療グループおよびネガティブコントロール治療グループはいずれも、ベースラインと比較して、第２日および６日において統計的に有意に低い疼痛スコアを示した。ポジティブコントロールグループは、ベースラインと比較して、第１３日における平均最大圧比、ならびに第６日および１３日における平均跛行および平均機能スコアの統計的に有意な改善を示した。グラピプラント治療動物は、平均全タンパク質、アルブミン、およびグロブリンの低下を示した。
【０１４９】
１４日間にわたる３０ｍｇ／ｋｇでのグラピプラントの投与は、第２日において、変形性関節症の半月板除去モデルでの跛行および疼痛の軽減に有効であった。３０ｍｇ／ｋｇでのグラピプラントの投与は、少なくとも１４日間の治療期間にわたって安全であると見なされたが、血清中タンパク質レベルは僅かに低下した。
【０１５０】
実施例９−ネコの爪切除における疼痛および炎症のコントロールに対するグラピプラントの効果（ＦＣＬ‐１２‐００２）
この対照非ＧＬＰ実験室研究では、３つの治療グループを用い：グループ１には、２０ｍｇグラピプラント含有製剤Ａ３４錠剤を手術の前日の夜（約１２時間前）および３０分前に投与し；グループ２は、空のゼラチンカプセルを投与されたネガティブコントロールであり；グループ３には、２０ｍｇグラピプラント含有製剤Ａ３４錠剤を２錠、手術の３０分前に投与した。
【０１５１】
各グループは、１０匹の成体ネコとした。ネコは７日間順化させた。手術が２日間で可能となるように、ネコを、各々１５匹のネコの２つの系列に分割した。手術の日を、その系列の第０日と見なした。各グラピプラント治療グループから１匹のネコが、手術手順を行う前に除外された。その系列における第−１／０日に、爪切除の前に適切な試験品をすべての動物に投与した。手術前に、１回分のブトルファノールをすべての動物に投与した。第２日の手順後、すべての動物を屋外のネコのコロニー（open feline colony）に移した。対象とした研究パラメーターには、回復、鎮静、鎮痛スコア、および臨床病理学の統計分析を含めた。
【０１５２】
まとめると、試験品グラピプラントの投与は、プラセボコントロールと比較して、鎮静スコアに明らかな影響を与えることなく、鎮痛スコアの低下（疼痛の減少）と関連していた。いずれのグラピプラント治療動物のグループでも、プラセボコントロールよりも疼痛介入が少なかった。グループ１治療レジメンは、グループ３と比較した場合、より少ない疼痛介入を伴っていた。従って、手術の前日の夜にネコにグラピプラントを投与することは、手術の３０分前のみにグラピプラントの同一総量をネコに与える場合よりも有効であった。
【０１５３】
実施例１０−ネコにおける用量線形性および給餌の影響の評価（ＦＰＫ‐１１‐００１）
表１４に示す通りにグラピプラントを賦形剤混合物とブレンドし、オスおよびメスのネコにカプセルによって経口投与した。動物は、表１５に示す通りにグループを割り当てた。
【０１５４】
【表１４】
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【０１５５】
【表１５】
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【０１５６】
投与日を第０日と定めた。投与後に臨床徴候に関して動物を評価した。投与前、ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間に血液サンプルを採取した。血液サンプルを処理して血清とし、グラピプラント濃度の分析を行った。試験品に関連した臨床徴候はなかった。平均グラピプラント薬物動態の結果は、以下の表１６の通りであった。
【０１５７】
【表１６】
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【０１５８】
空腹時のネコの場合、ＣｍａｘおよびＡＵＣの値はオスよりもメスの方が高く、満腹時のネコの場合は、ＣｍａｘおよびＡＵＣはメスの方が低かったが、性別による相違はなかった。２ｍｇ／ｋｇグラピプラントカプセルをグループ１の満腹時のネコに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、１．３３から１．６５時間であった。平均終末相半減期は、２．４０から３．１２時間であった。平均Ｃｍａｘは、３２７から４０７ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、１０７０から１２２０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１５９】
２ｍｇ／ｋｇグラピプラントカプセルをグループ２の空腹時のネコに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、１．０１時間であった。平均終末相半減期は、１．４７から２．１６時間であった。平均Ｃｍａｘは、１１００から１６３０ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、１９７０から２８５０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。２ｍｇ／ｋｇのグラピプラントカプセルの経口投与後、空腹時のネコのＣｍａｘおよびＡＵＣは、満腹時のネコよりも、オスおよびメスの両方において有意に高かった（ｐ＜０．０５）。しかし、Ｔｍａｘおよびｔ１／２に有意な相違はなかった。
【０１６０】
６ｍｇ／ｋｇグラピプラントカプセルをグループ３の空腹時のネコに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．９９から１．１７時間であった。平均終末相半減期は、２．７９から４．９８時間であった。平均Ｃｍａｘは、２９７０から３１１０ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、３７５０から６３５０時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６１】
１０ｍｇ／ｋｇグラピプラントカプセルをグループ４の空腹時のネコに単回経口投与した所、平均Ｔｍａｘは、０．７２８から１．３３時間であった。平均終末相半減期は、４．０３から４．１９時間であった。平均Ｃｍａｘは、４２８０から７１３０ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は、７５８０から１０９００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。グループ１（満腹時）動物の場合よりもグループ２（空腹時）の場合の方がＡＵＣおよびＣｍａｘが高いことによって裏付けられるように、満腹状態よりも空腹状態の動物に投与した場合により高い曝露が発生した。
【０１６２】
空腹時動物のグループ（グループ２〜４）全体にわたる曝露（ＡＵＣ０−∞）は、用量に対しておおよそ線形的であったが、用量に比例するまでではなかった。２（満腹時および空腹時）、６、および１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのオスおよびメスのネコへの１回のグラピプラント投与（経口、カプセルによる）は、充分な耐容性を示し、試験品に関連する臨床徴候は見られなかった。グループ１（満腹時）動物の場合よりもグループ２（空腹時）の場合の方がＡＵＣおよびＣｍａｘが高いことによって裏付けられるように、満腹状態よりも空腹状態の動物に投与した場合に、有意により高い曝露が発生した（ｐ＜０．０５）。空腹時動物のグループ（グループ２〜４）全体にわたる曝露（ＡＵＣ０−∞）は、用量に対しておおよそ線形的であったが、用量に比例するまでではなかった。
【０１６３】
実施例１１−平衡透析によるグラピプラントのネコ血清タンパク質との結合の評価（ＦＰＫ‐１２‐００２）
ネコ血清中の２００および１０００ｎｇ／ｍＬの濃度のグラピプラントを、迅速平衡透析（Rapid Equilibrium Dialysis）（ＲＥＤ）デバイスを用いて平衡透析に掛けた。透析の後、ネコ血清中のグラピプラントのタンパク質結合は高かった。２００および１０００ｎｇ／ｍＬのネコ血清中グラピプラントの結合パーセントは、それぞれ、９５％および９２％であった。これらの条件下にて、グラピプラント濃度の変化は、ネコ血清中タンパク質結合に有意な影響を与えなかった。ポジティブコントロール化合物のワルファリンは（１０μＭ）は、ヒト血清中タンパク質と９９．２％が結合した。
【０１６４】
実施例１２−ネコにおけるグラピプラントの薬物動態（ＦＰＫ‐１２‐００３）
この対照非ＧＬＰ実験室研究では、６匹の成体ネコ（性別あたり３匹）２つの治療グループを含め、合計で１２匹の研究動物とした。すべてのネコは、８日間の順化期間を経た。第０日、グループ１の空腹動物に、２０ｍｇグラピプラント含有錠剤（製剤Ａ３４）を経口投与し、一方グループ２の空腹動物には、２０ｍｇグラピプラント含有錠剤（製剤Ａ２９）を経口投与した。血液サンプルを採取し、処理して薬物動態（ＰＫ）分析のための血清とした。投与の４時間後、すべてのネコに餌を与えた。第１日のＰＫサンプル採取に続いて、すべての動物を屋外のネココロニーに放した。本研究で対象とした変数は、血清中のＰＫプロファイルであった。すべての動物に対して、示したグラピプラントの試験品製剤は問題なく投与された。この研究の過程で、一般的健康状態の異常は見られなかった。グラピプラントの血清中濃度は問題なく測定され、表１７に示すように、ＰＫプロファイルが特定された。
【０１６５】
【表１７】
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【０１６６】
全体として、この研究の過程で一般的健康状態の異常は見られなかった。メスのネコは、Ａ２９およびＡ３４製剤の両方において、オスよりも高い全身曝露を示した。オスのネコは、Ａ２９およびＡ３４製剤の間で同等の全身曝露を示した。Ａ３４製剤のグラピプラントを受けたメスのネコは、Ａ２９製剤が投与されたメスのネコよりも高い全身グラピプラント曝露を示した。メスのネコはすべて、オスのネコよりも高いｍｇ／ｋｇ用量を投与されたが、投与された用量（ｍｇ／ｋｇ）で補正した場合にも、メスのネコはオスのネコよりも高い全身グラピプラント曝露を示した。
【０１６７】
実施例１３−ネコにおけるグラピプラントの薬物動態（ＦＰＫ‐１３‐００４）
この対照非ＧＬＰ実験室研究では、３つの治療グループを用い：グループ１は、２．５ｍｇ／動物でグラピプラントを投与し；グループ２は、５ｍｇ／動物でグラピプラントを投与し；グループ３は、１０ｍｇ／動物でグラピプラントを投与した。各用量は、第０日に１回投与した。血液サンプルを採取し、処理して薬物動態（ＰＫ）分析のための血清とした。投与の４時間後、すべてのネコに餌を与えた。第１日のＰＫサンプル採取に続いて、すべての動物を屋外のネココロニーに放した。
【０１６８】
グラピプラントの平均薬物動態パラメーターを以下の表１８に示す。薬物動態パラメーターは、各用量グループ内において、オスとメスとの間で類似しており、従って、平均値は、すべての動物からのデータを合わせて特定した。
【０１６９】
【表１８】
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【０１７０】
平均Ｔｍａｘ値は、グループ間で類似しており、１．１３から１．５０時間の範囲であった。終末相半減期値は、０．５および１ｍｇ／ｋｇ用量の間では類似しており（それぞれ、１．５８および１．１３時間）、２ｍｇ／ｋｇ用量では僅かに増加した（３．４４時間）。Ｃｍａｘの増加は、およそ用量に比例しており、ＡＵＣｌａｓｔ値の増加は、用量に対する比例よりもわずかに大きかった。０．５から２ｍｇ／ｋｇへの用量の４倍の増加に対して、Ｃｍａｘは、４．１８倍増加し、ＡＵＣｌａｓｔ値は、５．０６倍増加した。全体として、このデータは、２ｍｇ／ｋｇ用量が、ネコへのグラピプラントの投与において最も有効であったことを示している。
【０１７１】
実施例１４−ネコにおけるグラピプラントの安全性および毒物動態プロファイル
本研究の目的は、グラピプラントのネコに対する安全性および毒物動態プロファイルを評価することであった。２４匹の短毛のイエネコを、２８日間にわたって１日１回カプセル製剤のプラセボ、または３、９、もしくは１５ｍｇ／ｋｇグラピプラントを投与されるようにランダムに振り分けた（グループあたりオス３匹およびメス３匹）。すべてのネコは、割り当てられた投薬をプロトコル通りに受けた。餌の消費および行動は、毎日観察し、体重は、週１回測定し、血液に対する臨床病理分析は、第７、１４、および２５日に行い、尿検査は、第７および２５日に行った。第０日および第２７日の投与後に、毒物動態分析用の一連の血液サンプルを採取した。第２８日の人道的安楽死の後、完全な解剖および病理組織学的評価を行った。
【０１７２】
グラピプラントは耐容性を示し、２８日間にわたる１５ｍｇ／ｋｇまでの一日量で、有害な影響は見られなかった。研究の間、すべての動物は正常に見えた。グラピプラントは、死亡、または体重、餌消費、臨床病理学、臓器重量、肉眼的病理所見、もしくは病理組織学に対する薬物関連の影響を引き起こさなかった。
【０１７３】
グラピプラントは、すぐに最大血清中濃度に到達し、研究の間実質的なレベルを維持した。グラピプラントへの曝露は用量によって変動したが、９ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇのグループは、類似の平均ＡＵＣｌａｓｔ値を示した。第２７日までの最大グラピプラント血清中濃度は、６８３ｎｇ／ｍＬから４９５０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これらには、投与の１〜４時間後までに到達した。第２７日の平均半減期は、約３から約１４時間の範囲であり、メジアン値は、約５から約６時間であった。
【０１７４】
カプセル製剤のグラピプラントは、４９５０ｎｇ／ｍＬまでの血清曝露で２８日間にわたって投与された場合、充分な耐容性を示した。
【０１７５】
実施例１５−グラピプラントのイヌにおけるさらなる薬物動態研究
本研究の目的は、６ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの名目用量でのフレーバー付き錠剤製剤およびメチルセルロース懸濁液製剤の単回経口投与後に、ビーグル犬におけるグラピプラントの薬物動態パラメーターを測定し、比較することであった。この研究のために、１６匹のビーグル犬を、用量あたり各性別２匹ずつとして、グラピプラントの名目用量に基づいて２つのグループに分割し、６ｍｇ／ｋｇのグループ３Ａ／Ｂまたは５０ｍｇ／ｋｇのグループ４Ａ／Ｂとした。各グループには、以下の表１９に示す通りにクロスオーバー法を用いて、研究の第０および１５日に、錠剤またはメチルセルロース製剤による適切な経口用量を与えた。血液サンプルを採取し、血清を調製し、凍結し、グラピプラントの濃度について分析した。
【０１７６】
媒体は、０．５％のメチルセルロース水溶液であった（４００センチポイズ）。約半分の体積分の蒸留水を、約４０〜５０℃に加熱した。最終濃度が０．５％（重量／体積）となるようにメチルセルロースを秤量し、撹拌しながら加熱蒸留水に溶解した。メチルセルロース溶液の入ったフラスコを直ちに冷却した。残りの蒸留水をフラスコに添加して体積を調節した。最終溶液を少なくとも３０分間撹拌した。
【０１７７】
グラピプラント１．２ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬが媒体中に含有される懸濁液を調製するために、適切な量のグラピプラントを、０．５％  メチルセルロース水溶液の入った目盛り付きビーカーに入れ、ボルテックスを用いて混合した。この懸濁液を、消泡用ビット（antifoam bit）を取り付けたＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミキサーを用いてホモジナイズした。撹拌棒をビーカーに入れ、懸濁液を約５分間撹拌した。撹拌棒を一時的に取り出して体積を調節し、懸濁液をさらに５分間撹拌し、その後、ラベルを付けた琥珀投与容器またはホイルで包んだガラスビーカーに移した。
【０１７８】
投与懸濁液は、各投与日に新しく調製した。５００ｍｇの懸濁液を入れた容器の深さの７５％から１００％のボルテックスの深さが、いずれの投与日にも達成された。この深さのボルテックスを作り出すのに充分である撹拌の結果、すべての製剤サンプルが名目濃度の９３％から１００％を有することによって示されるように、均質な混合物が得られた。投与製剤サンプルを、取り出す前に動物の部屋に運び、各グループの最初の動物に投与する直前、および各グループの最後の動物に投与する直前に取り出した（製剤を撹拌しながら）。これらの工程は、製剤実験室から動物の部屋への輸送の過程で５００ｍｇ懸濁液が沈澱することを防ぐものである。
【０１７９】
【表１９】
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【０１８０】
両投与日において、すべての動物に投与した後、経管栄養チューブを投与後に注意深く調べた。いずれの経管栄養チューブにも、顕著な量の試験品は見られなかった。死亡は発生しなかった。便異常の発生率の僅かな上昇が見られており、これは、グラピプラント曝露に関連すると考えられる。
【０１８１】
６０ｍｇ用量での第０日のＴｍａｘは、錠剤については１．０または２．０時間であり、懸濁液については１．０時間であった。両性別を合わせた平均Ｃｍａｘは、６０ｍｇ錠剤については５３３０ｎｇ／ｍＬであり、６０ｍｇ懸濁液については４０５０ｎｇ／ｍＬであった。両性別を合わせた平均ＡＵＣｌａｓｔは、６０ｍｇ錠剤については１９６００時間＊ｎｇ／ｍＬであり、６０ｍｇ懸濁液については１４５００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１８２】
５００ｍｇ用量での第０日のＴｍａｘは、錠剤については１．０、２．０、または４．０時間であり、懸濁液については０．５、１．０、または２．０時間であった。両性別を合わせた平均Ｃｍａｘは、５００ｍｇ錠剤については９６１００ｎｇ／ｍＬであり、５００ｍｇ懸濁液については７６８００ｎｇ／ｍＬであった。両性別を合わせた平均ＡＵＣｌａｓｔは、５００ｍｇ錠剤については４５５０００時間＊ｎｇ／ｍＬであり、５００ｍｇ懸濁液については２９３０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１８３】
６０ｍｇ用量での第１５日のＴｍａｘは、錠剤については１．０または２．０時間であり、懸濁液については１．０時間であった。両性別を合わせた平均Ｃｍａｘは、６０ｍｇ錠剤については６１１０ｎｇ／ｍＬであり、６０ｍｇ懸濁液については３８１０ｎｇ／ｍＬであった。両性別を合わせた平均ＡＵＣｌａｓｔは、６０ｍｇ錠剤については１７４００時間＊ｎｇ／ｍＬであり、６０ｍｇ懸濁液については１２５００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１８４】
５００ｍｇ用量での第１５日のＴｍａｘは、錠剤については１．０または２．０時間であり、懸濁液については１．０時間であった。両性別を合わせた平均Ｃｍａｘは、５００ｍｇ錠剤については１０１０００ｎｇ／ｍＬであり、５００ｍｇ懸濁液については７４２００ｎｇ／ｍＬであった。両性別を合わせた平均ＡＵＣｌａｓｔは、５００ｍｇ錠剤については４３００００時間＊ｎｇ／ｍＬであり、５００ｍｇ懸濁液については２０９０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１８５】
Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣｌａｓｔは、６０ｍｇ用量よりも５００ｍｇ用量の方が高かった。ＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔ値は、第０および１５日において、投与された用量について類似していた。両用量において、錠剤と懸濁液との間で薬物動態パラメーターに相違が存在し、懸濁製剤に対して錠剤製剤の方が曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）が大きかった。ＡＮＯＶＡにより、錠剤対懸濁液製剤について、６０ｍｇ用量ではＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔにおいて有意差が存在し（ｐ≦０．０５）、５００ｍｇ用量ではＴｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔにおいて有意差が存在した（ｐ≦０．０５またはｐ≦０．０１）ことが示された。有意差は、投与の最初の１１分で嘔吐した動物からのデータを含めても、含めなくても存在した。全体として、５００ｍｇ懸濁液の場合のＡＵＣｌａｓｔの変動係数は、第０日で５３．７％、第１５日で２８．７％であった（嘔吐した動物からの薬物動態データは除いた）。
【０１８６】
従って、結果から、懸濁液と比較して、錠剤製剤の場合に曝露（ＡＵＣ）がより大きいことが示された。錠剤および懸濁液の場合のＡＵＣ間の相違は、嘔吐した動物を含めた場合も、分析から除外した場合も、６０ｍｇおよび５００ｍｇの両方で統計的に有意であった。両方の試験での両方の用量レベルにおける相対的生体利用度比（錠剤／懸濁液）は、一定して１００よりも大きく、このことは、錠剤の生体利用度が、懸濁液の生体利用度よりも大きいことを示していた。１００よりも大きい相対的生体利用度比である相違は、嘔吐した動物を含めたか、または分析から除外したかに関わらず、一貫していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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