(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成するための方法であって、
湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量に基づいて、少なくとも１０パーセントの含水量および２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも１５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、無水酢酸及び無水コハク酸と反応させて、最初に前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の水を無水酢酸と反応させ、続いて前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水酢酸及び無水コハク酸と反応させる、方法。
【請求項２】
前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記無水酢酸及び無水コハク酸との反応と同時または順に脱重合剤と更に反応させられ、前記脱重合剤が、無機酸または酸素とは異なる酸化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成するための方法であって、
ａ）セルロースをアルカリ材料と反応させてアルカリセルロースを生成するステップと、
ｂ）前記生成されたアルカリセルロースをメチル化剤及びヒドロキシプロピル化剤と反応させ、前記生成されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを洗浄して、少なくとも１０重量パーセントの含水量および２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも１５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得るステップと、
ｃ）前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水酢酸及び無水コハク酸と、ならびに無機酸及び酸素とは異なる酸化剤から選択される脱重合剤と反応させるステップであって、最初に前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の水を無水酢酸と反応させ続いて前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水酢酸及び無水コハク酸と、ならびに無機酸及び酸素とは異なる酸化剤から選択される脱重合剤と反応させるステップと、を含む、方法。
【請求項４】
前記脱重合剤が、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、過酸化アルカリ金属、及び過酸化水素からなる群から選択される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水酢酸と混合して、前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の水を前記無水酢酸と反応させ、続いて、無水コハク酸、エステル化触媒としてアルカリ金属カルボン酸塩、ならびに無機酸及び酸素とは異なる酸化剤から選択される脱重合剤を添加して、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエステル化し、部分的に脱重合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水酢酸と混合して、前記湿性ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の水を前記無水酢酸と反応させ、順に
−無水コハク酸、
−エステル化触媒としてのアルカリ金属カルボン酸塩、
−無機酸及び酸素とは異なる酸化剤から選択される脱重合剤、及び
−追加量の無水酢酸を添加して、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエステル化し、部分的に脱重合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と反応させることによってセルロースエーテルのエステルを生成するための、改善された効率の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用及びそれらを調製するための方法は当該技術分野において一般的に既知である。セルロースエーテルの様々な既知のエステルは、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸メチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などの医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境における溶解に耐性であるものである。このようなポリマーでコーティングされた剤形は、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止する。
【０００３】
米国特許第４，２２６，９８１号は、エステル化触媒としてのアルカリカルボン酸塩、及び反応媒体としての酢酸の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化することによって、ＨＰＭＣＡＳなどのセルロースエーテルの混合エステルを調製するための方法を開示している。
【０００４】
米国特許第５，７７６，５０１号は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリエートセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルアルコール、またはメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーなど、腸溶性コーティングの基材としての様々なセルロース系ポリマー、ビニルポリマー、またはアクリル系ポリマーを列挙している。より具体的には、米国特許第５，７７６，５０１号は、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの水溶性セルロースエーテルの使用を教示している。酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、腸溶性医薬調製物のコーティング基材として使用される。水溶性セルロースエーテルは、２重量％水溶液として決定されたとき、３〜１０ｃｐ（＝ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する。粘度が３ｃｐ未満の場合、固形の腸溶性医薬調製物用の最終的に得られるコーティングフィルムは強度が不十分である一方で、粘度が１０ｃｐを超える場合、セルロースエーテルが置換反応を行うために溶媒に溶解されるときに観察される粘度は極めて高くなり、更なる処理のための均質な混合及び取り扱いは非常に困難である。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号及び第ＷＯ２０１１／１５９６２６号は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の調製を開示している。２．４〜３．６ｃｐの見かけ粘度を有するＨＰＭＣは出発材料として推奨される。あるいは、６００〜６０，０００ダルトン、好ましくは３０００〜５０，０００ダルトン、より好ましくは６，０００〜３０，０００ダルトンのＨＰＭＣ出発材料が推奨される。Ｋｅａｒｙ［Ｋｅａｒｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ４５（２００１）２９３−３０３，Ｔａｂｌｅｓ  ７  ａｎｄ  ８］によると、約８５〜１００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＰＭＣは、２重量％水溶液として決定されたとき、約５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。生成されたＨＰＭＣＡＳは、溶解された活性剤の濃度を増大させる、例えば難水溶性薬物の生物学的利用能を増大させるのに有用である。
【０００６】
米国特許第３，６２９，２３７号は、セルロースエーテルの低粘度酸フタレート（ａｃｉｄ  ｐｈｔｈａｌａｔｅｓ）の生成を容易にする、無水酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムなどの有機酸及び触媒の存在下、ならびに塩素酸カリウム、臭素酸カリウム、及び塩素酸ナトリウムなどのハロゲンの酸素酸のアルカリ金属塩の存在下での、無水フタル酸のセルロースエーテルとの反応を開示している。２重量％水溶液として決定されたとき、１５〜１００ｃｐの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、無水フタル酸との反応の出発材料として使用される。
【０００７】
しかしながら、既知の生成方法にはいくつかの欠点がある。一方で、増大した粘度のセルロースエーテルの使用は、例えば、米国特許第５，７７６，５０１号に開示されるように、医薬剤形をコーティングするための強いフィルムを提供するために、生成されたエステル化セルロースエーテルのいくつかの最終用途に有益であろう。一方で、２重量％水溶液として決定されたとき、増大した粘度の水溶性セルロースエーテルの使用も、酢酸などのエステル化反応に典型的には使用される溶媒においてセルロースエーテルの粘度を増大させる。米国特許第５，７７６，５０１号に開示されるように、酢酸における水溶性セルロースエーテルの粘度は、セルロースエーテルが２重量％水溶液として決定されたときに１０ｍＰａ・ｓ超の粘度を有する場合、極めて高い。セルロースエーテルの粘度により、均質な混合物をもたらすための反応混合物の撹拌は非常に困難であるか、または更には不可能である。しかしながら、先行技術において推奨されるように、エステル化の出発材料として２．４〜１０ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有するセルロースエーテルの使用は、それらのエステル化前にかなりのセルロースエーテルの脱重合を必要とする。セルロースエーテルを脱重合するための方法は、例えば欧州特許出願第ＥＰ１，１４１，０２９号、第ＥＰ２１０，９１７号、第ＥＰ１，４２３，４３３号、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。
【０００８】
ＨＣｌなどの酸を用いたセルロースエーテルの既知の部分脱重合、続くエステル化ステップ前の中和は、費用がかかる多工程生成プロセスとなり、部分脱重合の前後のセルロースエーテルの乾燥及び粉砕、ならびに梱包及び保管などの乾燥及び粉砕に関連する取り扱いステップを伴う。
【０００９】
セルロースエーテルの部分脱重合は、米国特許第３，６２９，２３７号に提案されるように、無水フタル酸との反応のために１５〜１００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルを使用するときにも必要である。
【００１０】
本発明の目的の１つは、セルロースエーテルのエステルを調製するための方法を提供することであり、セルロースエーテル及びエステル化剤として使用される１つ以上の無水物を含む反応混合物の撹拌性が改善される。本発明の好ましい目的は、セルロースエーテル及び１つ以上の無水物を含む反応混合物が、セルロースエーテルが２重量％水溶液として決定されたとき、１０ｍＰａ・ｓよりも高い、または更には１００ｍＰａ・ｓよりも高い初期粘度を有するときでさえ撹拌することができる、セルロースエーテルのエステルを調製するための方法を提供することである。本発明の別の好ましい目的は、プロセス工程の数を減少させることができる、セルロースエーテルのエステルを調製するための方法を提供することである。セルロースエーテルがエステル化される前にかなりの程度まで、または更には全く脱重合される必要がない、セルロースエーテルのエステルを調製するための方法を提供することが特に望ましいだろう。
【発明の概要】
【００１１】
意外にも、セルロースエーテル及びエステル化剤として使用される１つ以上の無水物を含む反応混合物の撹拌性は、湿性セルロースエーテルが、湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも１０パーセントの含水量を有する出発材料として使用されるときに改善され得ることが分かった。
【００１２】
更により意外にも、先行技術において開示され、必要であると教示される、セルロースエーテルの生成とセルロースエーテルのエステル化との間のプロセス工程、具体的には、ｉ）セルロースエーテルの乾燥及び粉砕、及びｉｉ）ＨＣｌなどの酸を用いたセルロースエーテルの部分脱重合、続くエステル化ステップ前の中和及び精製のステップ、ならびに梱包及び保管などのステップｉ）及びｉｉ）に関連する取り扱いステップを減少、または更には回避できることが分かった。
【００１３】
したがって、本発明の一態様は、湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも１０パーセントの含水量を有する湿性セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと反応させる、エステル化セルロースエーテルを生成するための方法である。
【００１４】
本発明の別の態様は、ａ）セルロースをアルカリ材料と反応させてアルカリセルロースを生成するステップ、ｂ）生成されたアルカリセルロースを１つ以上のエーテル化剤と反応させ、生成されたセルロースエーテルを洗浄して、少なくとも１０重量パーセントの含水量を有する湿性セルロースエーテルを得るステップ、ならびにｃ）湿性セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と反応させるステップを含むエステル化セルロースエーテルを生成するための方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
先行技術の方法では、セルロースエーテルは、エステル化セルロースエーテルを生成するための乾燥出発材料として使用される。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｐｈ  Ｅｕｒ  ６  ２００８，Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ、２８１９頁に定義されるように、「乾燥」は、セルロースエーテルが、セルロースエーテルの総重量に基づいて、５パーセント以下の含水量を有することを意味する。
【００１６】
湿性セルロースエーテルに含まれる水は、エステル化に使用される無水物と容易に反応し、よってエステル化反応と競合することが知られている。先行技術の教示とは対照的に、１つ以上の無水物を用いたエステル化の出発材料としての湿性セルロースエーテルの使用が有益であることが分かった。反応混合物の撹拌性が改善されることが分かった。更に、湿性セルロースエーテルを使用することによって、プロセス工程の数を減少させることができる。時間、労働、及びエネルギーがかかる乾燥手順が部分的に、または更には完全に回避できるため、大幅な費用削減を達成することができる。
【００１７】
本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは、既知の方法、例えばａ）セルロースをアルカリ材料と反応させてアルカリセルロースを生成するステップ、及びｂ）生成されたアルカリセルロースを１つ以上のエーテル化剤と反応させるステップを含む方法において生成され得る。典型的には、セルロースパルプなどの細かく分けた状態のセルロースを、ステップａ）で、アルカリ性水溶液、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液と反応させる。アルカリ性水溶液は好ましくは、アルカリ性水溶液の総重量に基づいて、３０〜７０パーセント、より好ましくは３５〜６０パーセントのアルカリ金属水酸化物含量を有する。アルカリ性溶液は一般的に、セルロースに噴霧され、アルカリ化反応においてそれと反応してアルカリセルロースを生成する。一実施形態では、ジメチルエーテルなどの有機溶媒を、希釈剤及び冷却材として反応器に添加する。同様に、反応器のヘッドスペースは任意選択で不活性ガス（窒素など）でパージされ、セルロースエーテル生成物の酸素触媒脱重合を制御する。既知のエーテル化剤は、例えば、塩化メチル、硫酸ジメチル、または塩化エチルなどのアルキル化剤、ならびにエチレンオキシド、プロピレンオキシド、及び／またはブチレンオキシドなどのヒドロキシアルキル化剤である。セルロースエーテルを生成するための方法は、多くの刊行物に記載されており、最も最近のものは、米国特許第４，４７７，６５７号及び第３，８３９，３１９号である。生成の化学基礎及び原理（生成方法及びプロセス工程）の概要、ならびに様々なセルロースエーテルの物質のリスト、ならびに特性及び使用の可能性の説明は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ  Ｓｔｏｆｆｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ  ２０、２０４２頁（１９８７）に開示されている。
【００１８】
既知の生成方法において、生成された粗セルロース誘導体は、塩及び他の反応副産物を除去するために洗浄される。洗浄の前後に、セルロースエーテルは、残留有機含量を低減するために、蒸気に曝露することによって取り除かれる。セルロースエーテルは一般的に、少なくとも２０℃、典型的には少なくとも４５℃、及びより典型的には少なくとも６５℃の温度で洗浄される。典型的には、最大１２０℃、好ましくは最大９５℃の温度が洗浄ステップに適している。洗浄ステップは典型的には、例えば沈降、遠心分離、または濾過により、セルロースエーテルを洗浄水から分離することを含む。湿性セルロースエーテルは通常、湿性顆粒、湿性塊状物、及び／または湿性ペーストの形状で、例えば水湿性フィルタケーキの形状で得られる。上述の洗浄ステップ後、湿性セルロースエーテルの総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセント、一般的には少なくとも３０重量パーセント、及び典型的には４０重量パーセントの含水量を有する湿性セルロースエーテルが得られる。洗浄ステップ後、セルロースエーテルの含水量は一般的に、湿性セルロースエーテルの総重量に基づいて、最大８０パーセント、典型的には最大６０パーセントである。
【００１９】
既知の手順において、湿性セルロースエーテルは典型的には、セルロースエーテルの総重量に基づいて、すなわち、セルロースエーテル及び水の重量の合計に基づいて、０．５〜５．０重量パーセント水の減少した湿分含量に乾燥される。減少した水分含量は、典型的には乾燥後または乾燥と同時に行われる、セルロースエーテルの粉砕を容易にする。
【００２０】
上述の方法に従い、一般的には、２００ｍＰａ・ｓ超、典型的には少なくとも３００ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、または少なくとも１０００ｍＰａ・ｓ、及び最も典型的には少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、または少なくとも２０００ｍＰａ・ｓ、または更には少なくとも３０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルが得られる。粘度は一般的に、エーテル化反応に選択されるセルロースの分子量により、最大１００，０００ｍＰａ・ｓ、典型的には最大３０，０００ｍＰａ・ｓ、より典型的には最大１５，０００ｍＰａ・ｓ、及び最も典型的には最大７，０００ｍＰａ・ｓ、または最大５，０００ｍＰａ・ｓである。セルロースエーテルの粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁）に記載されるように、２０℃の２重量％水溶液として決定される。米国薬局方に記載されるように、６００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はウベローデ粘度測定により決定され、６００ｍＰａ・ｓ以上の粘度はブルックフィールド粘度計を使用して決定される。２重量％ＨＰＭＣ溶液の調製ならびにウベローデ及びブルックフィールド両方の粘度測定条件に対する説明は、米国薬局方（本明細書において言及されるＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁、ならびにＡＳＴＭ  Ｄ−４４５及びＩＳＯ  ３１０５）に開示されている。
【００２１】
より低粘度のセルロースエーテルが上述されるものよりも所望される場合、セルロースエーテルは、部分脱重合プロセスを受けることができる。部分脱重合プロセスは、当該技術分野において周知であり、例えば欧州特許出願第ＥＰ１，１４１，０２９号、第ＥＰ２１０，９１７号、第ＥＰ１，４２３，４３３号、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。
【００２２】
当該技術分野において既知の手順とは対照的に、本発明の方法では、湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも１０パーセント、好ましくは少なくとも２０パーセント、より好ましくは少なくとも３０パーセント、更により好ましくは少なくとも４０パーセント、及び最も好ましくは少なくとも５０パーセントの含水量を有する湿性セルロースエーテルが出発材料として使用される。本発明のエステル化方法の出発材料として使用される湿性セルロースエーテルは一般的に、湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、最大９０パーセント、好ましくは最大８５パーセント、より好ましくは最大８０パーセント、更により好ましくは最大７０パーセント、及び最も好ましくは最大６０パーセントの含水量を有する。
【００２３】
上述の含水量を有するセルロースエーテルは、微粒子形態の乾燥セルロースエーテル、典型的には上述のように乾燥及び粉砕されたセルロースエーテルを適切な量の水と混合することによって達成され得る。
【００２４】
しかしながら、本発明の好ましい実施形態では、上述の含水量を有するセルロースエーテルは、ａ）セルロースをアルカリ材料と反応させてアルカリセルロースを生成する、ｂ）生成されたアルカリセルロースを１つ以上のエーテル化剤と反応させる、及び生成されたセルロースエーテルを洗浄して、湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントの含水量、または上述の好ましい含水量を有する湿性セルロースエーテルを得る上述のステップを含む方法において達成される。洗浄ステップは、任意選択で、所望の含水量を得るために部分乾燥ステップが続くが、部分乾燥ステップは、含水量を１０重量パーセントまたは上述の好ましい含水量未満に減少させるべきではない。本発明のより好ましい実施形態では、洗浄したセルロースエーテルは乾燥ステップを受けない。本発明の方法のこれらの実施形態では、乾燥及び粉砕手順にかかる時間、労働、及びエネルギーが部分的に、または更には完全に排除できるため、エネルギー、労働、及び時間の大幅な削減が達成され得る。
【００２５】
本発明のエステル化反応を行う際に、上述の含水量を有する湿性セルロースエーテルが出発材料として使用されるとき、反応混合物が十分に撹拌可能であることが分かった。反応混合物の好ましい組成は以下に更に記載される。意外にも、ＵＳＰ  ３５に記載されるように、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、１０ｍＰａ・ｓ超、または少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、または少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、または少なくとも３００ｍＰａ・ｓ、または更には少なくとも５００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有するセルロースエーテルが使用されるときでも、反応混合物が十分に撹拌可能であることが分かった。更により意外にも、ＵＳＰ  ３５に記載されるように、２重量％水溶液として決定されたとき、少なくとも１０００ｍＰａ・ｓ、または少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、または更には少なくとも２０００ｍＰａ・ｓ、または少なくとも３０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有するセルロースエーテルが使用されるときでも、反応混合物がかなり十分に撹拌可能であることが分かった。反応混合物の妥当な撹拌性を達成するために、セルロースエーテルは一般的に、上述のように測定されたとき、最大１００，０００ｍＰａ・ｓ、典型的には最大３０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１５，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大７，０００ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは最大５，０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有するべきである。
【００２６】
ＵＳＰ  ３５に記載されるように、２重量％水溶液として決定されたとき、例えば、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、または少なくとも１０００ｍＰａ・ｓ、または少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、または少なくとも２０００ｍＰａ・ｓ、または更には少なくとも３０００ｍＰａ・ｓの高い初期粘度を有するセルロースエーテルは、セルロース、アルカリセルロース、またはセルロースエーテルを脱重合反応に曝すことなく、セルロースをアルカリ材料でアルカリ化し、生成されたアルカリセルロースをエーテル化することによる、既知の手順に従い生成され得る。上述の高い初期粘度を有するセルロースエーテルを使用することによって、セルロースエーテルの乾燥を重複して行わなくてよいだけでなく、ＨＣｌなどの酸を用いたセルロースエーテルの部分重合、エステル化ステップ前の中和及び精製も行わなくてよい。部分脱重合は、以下に更に記載されるように、エステル化ステップと組み合わせて行うことができる。よって、エステル化セルロースエーテルを生成するための費用がかかる多工程プロセスは単純化され、反応ステップの数を少させることができる。よって、生成費用が大幅に削減され得る。したがって、上述の初期粘度を有するセルロースエーテルは、好ましくは、本発明のエステル化方法において使用される。
【００２７】
セルロースエーテルは、上述よりも低い初期粘度を有し得る。より低い初期粘度のセルロースエーテルが使用されるときでも、本発明の方法は有利である。洗浄などの処理ステップ後のセルロースエーテルの時間、労働、及びエネルギーがかかる乾燥を低減または更には完全に回避することができる。しかしながら、生成ステップ数の更なる減少及び反応混合物の改善された撹拌性などの本発明の主な利点は、上述のより高い初期粘度のセルロースエーテルが使用されるときに、特に有意である。
【００２８】
用語「２重量％水溶液として決定されたときのセルロースエーテルの粘度」において、２％はセルロースエーテルの絶対乾燥重量を指す。本明細書で使用されるとき、用語「初期粘度」は、以下に記載されるエステル化反応において、セルロースエーテルを任意の試薬と反応させる前、及び任意選択でセルロースエーテルを以下に記載される脱重合剤と反応させる前の、セルロースエーテルの粘度を意味する。
【００２９】
本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グルコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース骨格鎖を有する。本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の方法において利用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のセルロース骨格鎖のヒドロキシル基の少なくとも一部がアルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は典型的には、ヒドロキシメトキシル基、ヒドロキシエトキシル基、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル基及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基がセルロースエーテルに存在する。好ましくは、１種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は典型的には、メトキシル基、エトキシル基、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。
【００３０】
上に定義したセルロースエーテルの例示は、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３１】
無水グルコース単位のヒドロキシル基の、ヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換であるＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基のモルの平均数である。ヒドロキシアルキル化反応中に、セルロース骨格鎖に結合されるヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えばメチル化剤及び／またはヒドロキシルアルキル化剤によって更にエーテル化されてもよいことを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基はエーテル結合によって互いに共有結合され、全体として各側鎖はセルロース骨格鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００３２】
よって、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において、上に概説するように、１つのヒドロキシアルコキシル基または側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すように解釈されなければならず、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位はエーテル結合によって互いに共有結合される。この定義内では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化されるか否かは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に関して含まれる。エステル化セルロースエーテルは一般的に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、及び最も好ましくは少なくとも０．１５のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。モル置換度は一般的に、１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、及び最も好ましくは０．５０以下である。
【００３３】
無水グルコース単位当たりのアルコキシル基（メトキシル基など）によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度であるＤＳ（アルコキシル）として表される。上に与えられたＤＳの定義において、用語「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」は、本発明内に、セルロース骨格鎖の炭素原子に直接結合されたアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース骨格鎖に結合されたヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むように解釈されるものとする。本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、更により好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、及び具体的には少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．４以下、更により好ましくは２．２以下、及び最も２．０５以下である。アルコキシル基の置換及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換度は、セルロースエーテルのヨウ化水素を用いたツアイゼル開裂、及び後続の定量ガスクロマトグラフィー分析により決定され得る（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。最も好ましくは、本発明の方法において利用されるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３４】
本発明のエステル化方法において、脱重合剤が好ましくは使用される。部分脱重合がエステル化ステップと組み合わせて行われるとき、エステル化セルロースエーテルを生成するための費用がかかる多工程プロセスは単純化され、反応ステップの数を減少させることができる。より具体的には、ｉ）セルロースエーテルを乾燥させる、ならびにｉｉ）ＨＣｌなどの酸を用いたセルロースエーテルの部分脱重合、続くエステル化ステップ前の中和及び精製の別個のステップを回避することができる。よって、生成費用が大幅に削減され得る。
【００３５】
本発明の好ましい態様では、脱重合剤は、酸化剤、典型的には、オゾン、過酸化物、岩塩、ハロゲン酸塩（ｈａｌａｔｅ）、過ハロゲン酸塩（ｐｅｒｈａｌａｔｅ）、次亜ハロゲン酸塩（ｈｙｐｏｈａｌｉｔｅ）、及び過ホウ素酸塩などの酸素とは異なる酸化剤、ならびに過酸化水素から選択される。好ましい脱重合剤は、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩（塩素酸カリウムまたは塩素酸ナトリウムなど）、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、過酸化アルカリ金属、及び過酸化水素である。ナトリウム及びカリウムが好ましいアルカリ金属である。
【００３６】
本発明の別の好ましい態様では、ハロゲン化水素、好ましくは塩化水素などの無機酸、硫酸、硝酸、リン酸、または過硫酸が脱重合剤として使用される。脱重合剤として無機酸を使用するとき、所望の程度の脱重合が達成された後、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどの中和剤が典型的には反応混合物に添加される。
【００３７】
脱重合剤の量は一般的に、セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり少なくとも０．００５モル、好ましくは少なくとも０．０１モル、より好ましくは少なくとも０．０２モル、及び最も好ましくは少なくとも０．０３モルである。脱重合剤の量は一般的に、セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり最大１モル、好ましくは最大０．７０モル、より好ましくは最大０．４０モル、及び最も好ましくは最大０．３０モルである。
【００３８】
１種類以上の脱重合剤を使用することができるが、それらの総量は、好ましくは、脱重合剤とセルロースエーテルの無水グルコース単位との上述のモル比内であるように選択される。
【００３９】
湿性セルロースエーテルが、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと接触するとき、湿性セルロースエーテル中の水が、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと反応する。よって、セルロースエーテルの含水量は、エステル基との所望の程度の置換を達成するために、セルロースエーテルとの反応に必要な脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物の量を決定するときに考慮されるべきである。脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物を、水及びセルロースエーテルと同時に反応させることができるが、これらの反応は好ましくは順に行われる。
【００４０】
本方法の好ましい実施形態では、最初に、湿性セルロースエーテル中の水を、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と反応させ、続いて、セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と反応させる。より好ましい実施形態では、最初に、湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させ、続いて、セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと反応させる。
【００４１】
湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させるとき、脂肪族モノカルボン酸無水物１モル当たり２モルの対応する脂肪族モノカルボン酸が形成される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、水と反応して酢酸、プロピオン酸、または酪酸になる、無水酢酸、無水プロピオン酸、または無水酪酸である。最も好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は無水酢酸である。酢酸、プロピオン酸、及び酪酸のような脂肪族モノカルボン酸は、２０℃及び大気圧で液体である。これらは、後続のエステル化反応において反応希釈剤として作用し得る。湿性セルロースエーテル中の水の、ジカルボン酸無水物との反応は、形成されたジカルボン酸が典型的には２０℃及び大気圧で固体であり、反応混合物において望ましくない副産物であるため、典型的にはあまり望ましくない。湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させるとき、脂肪族モノカルボン酸無水物の総モル量は湿性セルロースエーテルの含水量に大きく依存する。本発明の反応に使用される脂肪族モノカルボン酸無水物の総モル量は好ましくは、ｉ）湿性セルロースエーテル中の水のモル量、加えてｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が少なくとも０．１／１、好ましくは少なくとも０．３／１、より好ましくは少なくとも０．５／１、最も好ましくは少なくとも１／１、及び具体的には少なくとも１．５／１、ならびに最大１７／１、好ましくは最大１０／１、より好ましくは最大８／１、最も好ましくは最大６／１、及び具体的には最大４／１であるような、エステル化に使用される脂肪族モノカルボン酸無水物のモル量の合計に対応する。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は一般的に、０．１／１以上、及び好ましくは０．２／１以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は一般的に、１．５／１以下、及び好ましくは１／１以下である。
【００４２】
本発明の方法において利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００４３】
脂肪族モノカルボン酸無水物の総量は少しずつ添加され得る、すなわち、湿性セルロースエーテルは、湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させるのに必要な第１の量の脂肪族モノカルボン酸無水物と混合され得、続いてセルロースエーテルのエステル化に必要な追加量の脂肪族モノカルボン酸無水物が添加され得る。反応混合物の撹拌性を最適化するために、本発明の方法において使用される脂肪族モノカルボン酸無水物の一部、またはより好ましくは総量もしくはを反応装置に充填し、湿性セルロースエーテルを連続的に、または少しずつ脂肪族モノカルボン酸無水物に添加することが一般的に好ましい。湿性セルロースエーテルの温度は一般的に、少なくとも１０℃、好ましくは少なくとも２０℃、及び最大１００℃、好ましくは最大９５℃である。反応温度は一般的に、２０℃以上、好ましくは４０℃以上、及びより好ましくは５０℃以上である。反応温度は一般的に、最大１１８℃、好ましくは最大１１０℃、及びより好ましくは最大１００℃である。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態では、湿性セルロースエーテルは、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物との反応と同時または順に脱重合剤と更に反応させられる。脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物を用いたセルロースエーテルのエステル化は、追加のエステル基を有するセルロースエーテルを脱重合剤と反応させる前に、部分的または完全に完了することができる。あるいは、最初にセルロースエーテルを脱重合剤と反応させて、次に脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と反応させることができる。あるいは、反応を同時に行うことができる。セルロースエーテルの、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤との反応は、同時にまたは異なる反応装置において行われ得る。エステル化反応及び脱重合剤との反応が順に行われる場合、中間単離ステップまたは精製ステップは必要ではなく、典型的には行われない。好ましくは、セルロースエーテルの、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物との反応は、脱重合剤の存在下で行われる、すなわち、エステル化及び酸化反応は、エステル化反応に関して上に特定される温度、圧力、及び期間などの反応条件下で同時に行われる。
【００４５】
より好ましくは、湿性セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物と混合して、湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させ、続いて、ジカルボン酸無水物、エステル化触媒、脱重合剤、及び任意選択で追加量の脂肪族モノカルボン酸無水物を添加して、セルロースエーテルをエステル化し、部分的に脱重合する。水の脂肪族モノカルボン酸無水物との反応において形成される脂肪族モノカルボン酸無水物に加えて、追加量の反応媒体も添加され得る。好ましい反応物及び反応条件は上述される。
【００４６】
湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させるとき、後続のエステル化反応において反応媒体として作用する、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの対応する脂肪族モノカルボン酸が形成される。形成された脂肪族モノカルボン酸の量により、追加量の反応媒体が添加される。反応媒体は、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサンン、もしくはテトラヒドロフランのような芳香族または脂肪族溶媒；あるいはジクロロメタンもしくはジクロロメチルエーテルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体など、２０℃で液体であり、セルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒または希釈剤を含み得るが、脂肪族モノカルボン酸の量は一般的に、反応媒体の総重量に基づいて、５０パーセント超、好ましくは少なくとも７５パーセント、及びより好ましくは少なくとも９０パーセントであるべきである。最も好ましくは、反応媒体は脂肪族モノカルボン酸からなる。脂肪族モノカルボン酸の総量、すなわち、湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させることにより形成される脂肪族モノカルボン酸の量（水と反応する脂肪族モノカルボン酸無水物１モル当たり２モルの脂肪族モノカルボン酸が形成される）、及びある場合、反応混合物に添加された脂肪族モノカルボン酸の量は一般的に、セルロースエーテルの１００重量部当たり、少なくとも２００重量部、好ましくは少なくとも３００重量部、より好ましくは少なくとも４００重量部、及び最も好ましくは少なくとも６００重量部、ならびにセルロースエーテルの１００重量部当たり、最大２０００重量部、好ましくは最大１５００重量部、より好ましくは最大１０００重量部、及び最も好ましくは最大８００重量部であり、セルロースエーテルの重量はその絶対乾燥重量に基づいて計算される。
【００４７】
セルロースエーテル、好ましくは上述のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と反応させて、エステル化セルロースエーテル、好ましくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を生成する。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物及び好ましい量は上に列挙される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は単独で使用され得るか、または好ましいジカルボン酸無水物は単独で使用され得るか、あるいは好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は好ましいジカルボン酸無水物と組み合わせで使用され得る。例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成するために、セルロースエーテルのみをジカルボン酸無水物と反応させることが所望されるとき、最初に、湿性セルロースエーテル中の水を、本質的に脂肪族モノカルボン酸無水物の全量が水との反応において消費されるこのような量の脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させ、対応する脂肪族モノカルボン酸を形成する。本発明の好ましい実施形態では、セルロースエーテルは、脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させられる。
【００４８】
エステル化反応は一般的に、エステル化触媒の存在下、好ましくは、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩の存在下で行われる。アルカリ金属カルボン酸塩の量は一般的に、セルロースエーテルの１００重量部当たり、２０〜２００重量部のアルカリ金属カルボン酸塩である。モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、好ましくは、［０．４／１．０］〜［３．８／１．０］、より好ましくは［１．５／１．０］〜［３．５／１．０］、及び最も好ましくは［１．９／１．０］〜［３．０／１．０］である。
【００４９】
エステル化の反応温度は一般的に６０℃以上、及び好ましくは７０℃以上である。反応温度は一般的に、最大１１０℃、好ましくは最大１００℃である。エステル化反応は典型的には、２〜２５時間以内、より典型的には２〜８時間以内に完了する。バッチ反応器または反応槽などの、エステル化反応を行うための好適な反応装置は当該技術分野において既知である。撹拌装置または混練機を装備した反応器が好ましい。
【００５０】
エステル化反応の完了後、反応生成物は、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願第ＥＰ０  ２１９  ４２６号などに記載される、既知の方法において、例えば反応混合物を大量の水に接触させることにより、反応混合物から沈殿され得る。本発明の好ましい実施形態では、反応生成物は、粉末の形態でエステル化セルロースエーテルを生成するために、第ＷＯ２０１３／１４８１５４号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されるように反応混合物から沈殿される。
【００５１】
本発明の方法に従い、（ｉ）脂肪族一価アシル基及び／または（ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡ（式中、Ｒは二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンである）の基を有するエステル化セルロースエーテルが生成される。
【００５２】
カチオンは、好ましくは、ＮＨ４＋などのアンモニウムカチオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオン、より好ましくはナトリウムイオンなどのアルカリ金属イオンである。最も好ましくは、Ａは水素である。脂肪族一価アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、及びｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルなどのブチリルからなる群から選択される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−  Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである。式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基及びカルボキシル基は、好ましくは、オルト位置に配置される。
【００５３】
本発明の方法に従い生成される、好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹ及びＨＰＭＣＸ（式中、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、もしくは酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）などの、ＸはＡ（酢酸塩）であるか、またはＸはＢ（酪酸塩）であるか、またはＸはＰｒ（プロピオン酸塩）であり、ＹはＳ（コハク酸塩）であるか、またはＹはＰ（フタル酸塩）であるか、またはＹはＭ（マレイン酸塩）である）、あるいは
ｉｉ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、及び酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。
【００５４】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００５５】
本発明の方法に従い生成されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、上に更に示されるＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を有する。本発明の方法に従い生成されたエステル化セルロースエーテルは、０（ゼロ）、または好ましくは少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、最も好ましくは少なくとも０．１５、及び具体的には少なくとも０．２０の、アセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。脂肪族一価アシル基の置換度は一般的に、最大１．７５、好ましくは最大１．５０、より好ましくは最大１．２５、及び最も好ましくは最大１．００である。エステル化セルロースエーテルは一般的に、０（ゼロ）または好ましくは少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０の、スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度は一般的に、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、及び具体的には最大０．６０である。ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度との合計は０よりも大きい。これは一般的に、少なくとも０．１０、好ましくは少なくとも０．２０、より好ましくは少なくとも０．３０、及び最も好ましくは少なくとも０．４０である。この合計は一般的に、最大１．９、好ましくは最大１．５５、より好ましくは最大１．１５、及び具体的には最大１．００である。
【００５６】
酢酸及びコハク酸エステル基の含量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従い決定される。報告された値は、揮発物に対して補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ各条のセクション「乾燥減量」に記載されるように決定される）。本方法は、プロピオニル基、ブチリル基、フタリル基、及び他のエステル基の含量を決定するために、アナログ方法で使用され得る。
【００５７】
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるのと同じ方法で決定される。
【００５８】
上の分析により得られたエーテル基及びエステル基の含量は、以下の式に従い、個々の置換基のＤＳ値及びＭＳ値に変換される。この式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、アナログ方法で使用され得る。
【００５９】
【数１】
0006273076.tif 000002
【００６０】
慣例では、重量パーセントは、全ての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づいた平均重量パーセントである。メトキシル基の含量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。アセチル基の含量は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３の質量に基づいて報告される。スクシノイル基の含量は、この基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの質量に基づいて報告される。
【００６１】
上述の方法に従い、一般的に、１０，０００ダルトン以上、好ましくは２０，０００ダルトン以上、より好ましくは３０，０００ダルトン以上、及び最も好ましくは８０，０００ダルトン以上の重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルが生成される。エステル化セルロースエーテルは一般的に、最大５００，０００ダルトン、好ましくは最大４５０，０００ダルトン、より好ましくは最大３５０，０００ダルトン、更により好ましくは最大２５０，０００ダルトン、及び具体的には最大２００，０００ダルトンまたは最大１２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。上述のように、エステル化反応において脱重合剤を使用するとき、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍｗは、エステル化セルロースエーテルを生成するために出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量平均分子量よりも、典型的には少なくとも２５パーセント低い、より典型的には少なくとも４０パーセント低く、Ｍｗにおけるその減少は脱重合剤による処理によって生じる。
【００６２】
エステル化セルロースエーテルは典型的には、少なくとも１．３、及びより典型的には少なくとも１．５の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。更に、エステル化セルロースエーテルは典型的には、最大３．５、好ましくは最大３．０、より好ましくは最大２．８、及び最も好ましくは最大２．６の多分散性を有する。多分散性Ｍｗ／Ｍｎは、重量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎの決定に基づいて計算される。
【００６３】
エステル化セルロースエーテルは一般的には、５０００ダルトン以上、好ましくは１０，０００ダルトン以上、より好ましくは２０，０００ダルトン以上、及び最も好ましくは２５，０００ダルトン以上の数平均分子量Ｍｎを有する。エステル化セルロースエーテルは一般的に、最大１５０，０００ダルトン、好ましくは最大１１０，０００ダルトン、より好ましくは最大９０，０００ダルトン、及び最も好ましくは最大５０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。
【００６４】
Ｍｗ及びＭｎは、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液とを混合することによって生成された混合物である移動相を使用して、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳにより測定される。移動相はｐＨ８．０に調節される。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳは、質量検出型多角度レーザー光散乱検出器と組み合わされたサイズ排除クロマトグラフィーを表す。手順は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８に記載されている。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例においてより詳細に記載されている。
【００６５】
エステル化セルロースエーテルは一般的に、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中２．０重量％エステル化セルロースエーテル溶液として測定されたとき、最大２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大５０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは最大３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大１０ｍＰａ・ｓ、及び具体的には最大５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般的に、粘度は、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中２．０重量％エステル化セルロースエーテル溶液として測定されたとき、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、及びより典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓである。２．０重量％エステル化セルロースエーテル溶液は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されるように調製され、続いてＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従いウベローデ粘度測定が行われる。
【００６６】
ここで本発明のいくつかの実施形態が以下の実施例においてより詳細に記載される。
【実施例】
【００６７】
別途記載のない限り、全ての部及びパーセントは重量に基づく。実施例において、以下の試験手順が使用される。
【００６８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）試料の粘度
セルロースエーテルの粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁）に記載されるように、２０℃の２重量％水溶液として決定された。米国薬局方に記載されるように、６００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はウベローデ粘度測定により決定され、６００ｍＰａ・ｓ以上の粘度はブルックフィールド粘度計を使用して決定された。２重量％ＨＰＭＣ溶液の調製ならびにウベローデ及びブルックフィールド両方の粘度測定条件に対する説明は、米国薬局方（本明細書において言及されるＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁、ならびにＡＳＴＭ  Ｄ−４４５及びＩＳＯ  ３１０５）に開示されている。
【００６９】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されるように調製され、続いてＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従い、２０℃でウベローデ粘度測定が行われた。
【００７０】
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基及びエステル基の含量
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるのと同じ方法で決定された。
【００７１】
アセチル基でのエステル置換（−ＣＯ−ＣＨ３）及びスクシノイル基でのエステル置換（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従い決定された。エステル置換に関して報告された値は、揮発物に関して補正された（上記のＨＰＭＣＡＳ各条のセクション「乾燥減量」に記載されるように決定された）。
【００７２】
ＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎの決定
Ｍｗ及びＭｎは、別途記載のない限り、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従い測定された。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。移動相はｐＨ８．０に調節された。セルロースエーテルエステルの溶液は、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルタを通してＨＰＬＣバイアル内に濾過された。
【００７３】
より具体的には、利用された化学物質及び溶媒は以下であった。
【００７４】
ポリエチレンオキシド標準材料（ＰＥＯＸ  ２０  Ｋ及びＰＥＯＸ  ３０  Ｋと略される）はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ（カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５）から購入した。
【００７５】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、≧９９．９％，ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）（カタログ番号３４９９８）、水酸化アトリウム（半導体グレード、９９．９９％，微量金属ベース）（カタログ番号３０６５７６）、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）（カタログ番号３４８７７）、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属ベース）（カタログ番号２２９９３８）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００７６】
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％  ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）（カタログ番号７１４９２）はＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００７７】
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０  Ｋの基準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０  Ｋの標準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液は、量ったポリマー量をバイアル中に添加し、それを、測定した移動相容量で溶解することにより調製された。全ての溶液は、ＰＴＦＥコーティングされた磁気撹拌棒を使用して撹拌しながら、蓋をしたバイアル中で２４時間、室温で溶解した。
【００７８】
基準化溶液（ＰＥＯＸ  ２０ｋ、単一調製、Ｎ）及び標準溶液（ＰＥＯＸ３０  Ｋ、２重調製、Ｓ１及びＳ２）を、０．０２μｍ孔径及び２５ｍｍ直径（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２），Ｗｈａｔｍａｎのシリンジフィルタを通してＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００７９】
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、２つ組で調製、Ｔ１，Ｔ２）及び実験室標準（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、０．４５μｍ孔径（Ｎｙｌｏｎ、例えばＡｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲ、カタログ番号５１４−４０１０）のシリンジフィルタを通してＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００８０】
クロマトグラフィー条件及び実行シーケンスは、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８）により記載されるように行われた。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ機器構成は、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡから）、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８角度レーザー光散乱検出器、及びＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡから）を含んだ。分析用サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ，３００×７．８ｍｍ）はＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方は３５℃で操作された。分析用ＳＥＣカラムは室温（２４±５℃）で操作された。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。
【００８１】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で、清潔な２Ｌのガラス瓶中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００８２】
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られるまで撹拌し、温度を周囲温度に平衡化させた。
【００８３】
移動相を、１０ＭのＮａＯＨで８．０にｐＨ調節し、０．２ｍのナイロン膜フィルタを通して濾過した。流量はインライン脱気で０．５ｍＬ／分であった。注入容量は１００μＬであり、分析時間は３５分であった。
【００８４】
ＭＡＬＬＳデータを収集し、ＨＰＭＣＡＳに関して０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用してＷｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）で処理した。検出器１〜４、１７、及び１８番）の光散乱シグナルは分子量計算に使用されなかった。代表的なクロマトグラフィー実行シーケンスを以下に示す：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５ｘ）、Ｓ２、Ｔ１（２ｘ）、Ｔ２（２ｘ）、Ｔ３（２ｘ）、Ｔ４（２ｘ）、Ｓ２、Ｔ５（２ｘ）等、Ｓ２、ＬＳ、Ｗ。ここで、Ｂは移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は基準化溶液を表し、ＬＳは実験室標準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２はそれぞれ標準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は試験試料溶液を表し、Ｗは水注入を表す。（２ｘ）及び（５ｘ）は、同じ溶液の注入の数を示す。
【００８５】
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方は製造者が推奨する手順及び頻度に従い定期的に較正された。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド標準（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）の１００μＬ注入は、各実行シーケンスに関して９０°検出器に対する全ての角度光散乱検出器を基準化するために採用された。
【００８６】
この単分散ポリマー標準を使用することによって、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延を決定することが可能となり、屈折率シグナルに対する光散乱シグナルの適切なアライメントを可能にする。これは、各データスライスの重量平均分子量（Ｍｗ）の計算に必要である。
【００８７】
比較実施例Ａ〜Ｄに利用されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍは、下の表２に列挙されるメトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびに６０ｒｐｍのＲｏｔｏｒ４番を使用して、上述のブルックフィールド方法に従い２０℃の２％水溶液として測定されたとき、３７２９ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍの重量平均分子量は３０５３３０ダルトン（３０５ｋＤａ）であった。ダルトン。ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４ＭセルロースエーテルとしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されており、ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍの総重量に基づいて、１．４重量パーセントの湿分含量を有する、高粘度ＨＰＭＣである。
【００８８】
実施例１に利用されたＨＰＭＣ（ＨＰＭＣ湿潤ケーキ１）
３８．７７％の絶対乾燥ＨＰＭＣ含率を有した湿潤ＨＰＭＣ（以後、「ＨＰＭＣ湿潤ケーキ１」と称する）を使用した。ＨＰＭＣ湿潤ケーキ中のＨＰＭＣは、下の表２に列挙されるメトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびに６０ｒｐｍのＲｏｔｏｒ４番を使用して、上述のブルックフィールド方法に従い２０℃の２％水溶液として測定されたとき、５０２６ｍＰａ・ｓの粘度を有した。
【００８９】
実施例２に利用されたＨＰＭＣ（湿潤ケーキ２）
５０．４％の絶対乾燥ＨＰＭＣ含率を有した湿潤ＨＰＭＣ（以後、「ＨＰＭＣ湿潤ケーキ２」と称する）を使用した。ＨＰＭＣ湿潤ケーキ中のＨＰＭＣは、下の表２に列挙されるメトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびに６０ｒｐｍのＲｏｔｏｒ４番を使用して、上述のブルックフィールド方法に従い２０℃の２％水溶液として測定されたとき、３７２９ｍＰａ・ｓの粘度を有した。
【００９０】
比較実施例Ａ〜Ｄの酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の生成（比較、先行技術ではない）
氷酢酸、ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍ、無水酢酸、無水コハク酸、酢酸ナトリウム（水を含まない）、及び塩素酸カリウムは、下の表１に列挙される量で、３Ｌ容量の反応槽内に導入された。氷酢酸はＨＰＭＣ粉末によって容易に吸収された。反応槽内の塊は、外観は固形であった。エステル化をもたらすために、反応槽内の塊を８５℃で３．５時間加熱した。加熱期間の間、塊は撹拌できなかった。８５℃で、この塊を撹拌することができたが、均質な混合物を得ることはできなかった。エステル化及び部分脱重合が進行する間に、反応混合物の撹拌能力は改善したが、均質な混合物は長期間の間、尚も得られなかった。３．５時間後の反応完了後にのみ、均質な反応溶液が形成された。次に、撹拌下で１．８Ｌの冷水を反応混合物に添加してＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。沈殿した生成物を反応器から除去し、５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することにより２０Ｌの水で洗浄した。濾過により生成物を単離し、５５℃で一晩乾燥させた。
【００９１】
実施例１
５１２ｇ（５．０モル）の無水酢酸を反応器に充填し、５１℃に加熱した。撹拌下で１２８．９７ｇのＨＰＭＣ湿潤ケーキ１（絶対乾燥ＨＰＭＣ含率３８．７７％）を少しずつ反応器に充填した。１２８．９７ｇのＨＰＭＣ湿潤ケーキは、乾燥物に換算してＨＰＣＭ５０ｇ、及び水７８．９７ｇ（４．３８モル）に相当した。
【００９２】
次に、温度を７０℃に上げた。僅かな発熱反応が観察されたが、酢酸または無水酢酸は冷却器で還流された。撹拌（３００ｒｐｍ）の問題はなく３０分後に全てのＨＰＭＣが溶解した。次に、１４ｇの無水コハク酸を反応器に充填し（８５０ｒｐｍ）、１０分後、５０ｇの酢酸ナトリウム及び１．６７ｇの塩素酸カリウムを添加した。温度を８５℃に上げ（３００ｒｐｍ）、混合物を３．５時間反応させた。次に、冷水で沈殿させることにより粗ＨＰＭＣＡＳを回収し、生成物を温水で洗浄し、数回濾過した。
【００９３】
実施例２
２７９ｇ（１１．５３モル）の無水酢酸を反応器に充填し、５１℃に加熱した。９９．２１ｇのＨＰＭＣ湿潤ケーキ２（絶対乾燥ＨＰＭＣ含率５０．４％）は乾燥物に換算してＨＰＣＭ５０ｇ、及び水４９．２１ｇ（２．７４モル）に相当した。次に、温度を７０℃に上げた。発熱反応が観察され、酢酸または無水酢酸は短時間の間冷却器で還流された。３０分後に全てのＨＰＭＣが溶解した（１００ｒｐｍ）。次に、温度を８５℃に上げ、氷酢酸中０．３８ｇの硫酸溶液（２０ｇの８５％硫酸と８０ｇの氷酢酸の混合物）を添加し、混合物を３０分間反応させた。分解反応を停止させるために、０．０６ｇのＮａＯＨを反応器に添加した。次に、１４ｇの無水コハク酸及び６５ｇの無水酢酸を反応器に充填し（８５０ｒｐｍ）、６分以内に５０ｇの酢酸ナトリウムを添加した。温度を８５℃に上げ（３００ｒｐｍ）、混合物を３．５時間反応させた。次に、水で沈殿させることにより粗ＨＰＭＣＡＳを回収し、生成物を水で洗浄し、数回濾過した。
【００９４】
比較実施例ＥのＨＰＭＣＡＳの生成
高粘度ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍの代わりに低粘度ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶが使用され、反応が塩素酸カリウムの不在下で行われたことを除き、比較実施例Ａ〜Ｄの手順を繰り返した。下の表１に列挙される氷酢酸、ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶ、無水酢酸、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウム（水を含まない）からなる反応混合物は、最初から十分に撹拌可能であった。
【００９５】
実施例１と比較実施例Ａ〜Ｄとの比較は、等しく良好なエステル化反応性が、乾燥セルロースエーテルがエステル化に使用されるときよりも湿性セルロースエーテルがエステル化に使用され、湿性セルロースエーテル中の水が脂肪族モノカルボン酸無水物と反応して、対応する脂肪族モノカルボン酸になるときに達成されることを図示する。この発見は、セルロースエーテルの生成及び洗浄後の時間、労働、及びエネルギーがかかる乾燥ステップを低減または完全に排除する。
【００９６】
更に、意外にも、反応混合物の撹拌性は、湿性セルロースエーテルが出発材料として使用されるときに大幅に改善され得ることが分かった。これは、エステル化における高粘度セルロースエーテルの使用を可能にする。その分子量を低下させるためのセルロースエーテルの部分脱重合は、エステル化ステップ中にインシツで行うことができ、別個の脱重合ステップを回避する。
【００９７】
実施例１と比較実施例Ｅとの比較は、類似する分子量のエステル化セルロースエーテルが、乾燥低分子量セルロースエーテルから開始されるときのように、湿性高粘度セルロースエーテルから開始され、インシツで部分脱重合を行うときに達成されることを図示する。よって、高粘度湿性セルロースエーテルがエステル化に使用され、部分脱重合がインシツで行われる、本発明の好ましい実施形態は、セルロースエーテルの生成後の多工程、具体的には、ｉ）セルロースエーテルの乾燥及び粉砕、ならびにｉｉ）ＨＣｌなどの酸を用いたセルロースエーテルの既知の部分脱重合、続くエステル化ステップ前の中和及び精製のステップ、ならびに梱包及び保管などのステップｉ）及びｉｉ）に関連する取り扱いステップを回避する。よって、エステル化セルロースエーテルを生成するための費用がかかる多工程プロセスは単純化され、反応ステップの数を減少させることができる。よって、生成費用が大幅に削減される一方で、同じ質のエステル化セルロースエーテルが得られる。
【００９８】
【表１】
0006273076.tif 000003
【００９９】
＊乾燥物に換算
＊＊５．０モルの無水酢酸のうち、４．３８モルが水と反応して８．７６モルの酢酸（３５．０ｍｏｌ／ｍｏｌ  ＨＰＭＣ）をもたらし、ＨＰＭＣと反応することができる０．６２モルの無水酢酸（２．４８ｍｏｌ／ｍｏｌ  ＨＰＭＣ）を残す。
＊＊＊３．３４モルの無水酢酸のうち、２．７４モルが水と反応して５．４８モルの酢酸（２１．９ｍｏｌ／ｍｏｌ  ＨＰＭＣ）をもたらし、ＨＰＭＣと反応することができる０．６０モルの無水酢酸（２．４０ｍｏｌ／ｍｏｌ  ＨＰＭＣ）を残す。
【０１００】
【表１】
0006273076.tif 000004
（態様）
（態様１)
エステル化セルロースエーテルを生成するための方法であって、
湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも１０パーセントの含水量を有する前記湿性セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと反応させる、方法。
（態様２)
前記湿性セルロースエーテルが、前記脂肪族モノカルボン酸無水物及び／または前記ジカルボン酸無水物との反応と同時または順に脱重合剤と更に反応させられる、態様１に記載の方法。
（態様３)
エステル化セルロースエーテルを生成するための方法であって、
ａ）セルロースをアルカリ材料と反応させてアルカリセルロースを生成するステップと、
ｂ）前記生成されたアルカリセルロースを１つ以上のエーテル化剤と反応させ、前記生成されたセルロースエーテルを洗浄して、少なくとも１０重量パーセントの含水量を有する湿性セルロースエーテルを得るステップと、
ｃ）前記湿性セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と反応させるステップと、を含む、方法。
（態様４)
前記脱重合剤が、酸素とは異なる酸化剤である、態様２または３に記載の方法。
（態様５)
前記脱重合剤が、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、過酸化アルカリ金属、及び過酸化水素からなる群から選択される、態様４に記載の方法。
（態様６)
前記脱重合剤が、塩素酸カリウムまたは塩素酸ナトリウムである、態様５に記載の方法。
（態様７)
前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、態様１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（態様８)
前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、態様７に記載の方法。
（態様９)
最初に、前記湿性セルロースエーテル中の水を脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させ、続いて、前記セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと反応させる、態様１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（態様１０)
前記湿性セルロースエーテルが、前記湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの含水量を有する、態様１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（態様１１)
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、態様１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（態様１２)
前記脂肪族モノカルボン酸無水物が、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択され、前記ジカルボン酸無水物が、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される、態様１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（態様１３)
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、態様１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（態様１４)
前記湿性セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物と混合して、前記湿性セルロースエーテル中の水を前記脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させ、続いて、ジカルボン酸無水物、エステル化触媒、脱重合剤、及び任意選択で追加量の脂肪族モノカルボン酸無水物を添加して、前記セルロースエーテルをエステル化し、部分的に脱重合する、態様１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（態様１５)
前記エステル化反応が、アルカリ金属カルボン酸塩の存在下で行われる、態様１〜１４のいずれか一項に記載の方法。