(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006261580.tif 000014
（式中、各Ｙ１、各Ｙ２、各Ｙ３、各Ｙ４、およびＹ５が重水素であり、Ｙ６、各Ｙ７、各Ｙ８、各Ｙ９、各Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、およびＹ１４が独立して、水素および重水素から選択され、重水素として指定されないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙ１２、Ｙ１３、およびＹ１４がそれぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１２、Ｙ１３、およびＹ１４がそれぞれ、重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ７がそれぞれ、水素であり、かつＹ８がそれぞれ、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ７がそれぞれ、重水素であり、かつＹ８がそれぞれ、重水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下の表：
【表１】
0006261580.tif 000015
に示す化合物（Ｃｍｐｄ）のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、細胞中のＢＴＫを阻害するための組成物。
【請求項９】
慢性リンパ性白血病、外套細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
各指定される重水素原子における重水素取り込みが、少なくとも９０％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各指定される重水素原子における重水素取り込みが、少なくとも９５％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各指定される重水素原子における重水素取り込みが、少なくとも９７％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年７月３０日出願の米国仮特許出願第６１／６７７，３０７号明細書の利益を主張する。上記の出願の教示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
現在の多くの薬剤は、吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性が乏しく、そのため特定の適応において、そのより広い使用が妨げられる、またはその使用が制限される。ＡＤＭＥ特性の乏しさは、臨床試験において薬物候補が不合格となる主な理由でもある。製剤化技術およびプロドラッグ戦略を用いて、場合によっては特定のＡＤＭＥ特性を向上させることができるが、これらのアプローチは、多くの薬物および薬物候補に関して存在する、根底にあるＡＤＭＥ問題を解決することに失敗する場合が多い。かかる一つの問題は急速な代謝であり、それによって疾患の治療に非常に有効であろう多くの薬物が、体内から急速に排出されすぎる。急速な薬物クリアランスに対する可能性のある解決策は、十分に高い薬物血漿中レベルを達成するために頻繁に、または多量に投与することである。しかしながら、これは、投与計画の服薬遵守、より用量が高くなるにしたがって急性となる副作用、および治療費用の増大など、多くの潜在的な治療上の問題を引き起こす。急速に代謝される薬物はまた、不要な毒性または反応性代謝産物に患者をさらし得る。
【０００３】
多くの薬物に影響する他のＡＤＭＥ制限は、毒性または生理活性代謝産物の形成である。その結果として、その薬物を投与された一部の患者は毒性を経験することがあるか、またはかかる薬物の安全な投与が制限され、そのため患者に最適下限量の活性剤が投与され得る。特定の場合には、投与間隔または製剤化アプローチを修正することによって、臨床的有害作用を低減する助けとなり得るが、かかる望ましくない代謝産物の形成は、その化合物の代謝に固有のものである。
【０００４】
抜粋される一部の事例において、代謝阻害剤は、急速に排出されすぎる薬物と同時投与される。ＨＩＶ感染の治療に使用されるプロテアーゼ阻害剤クラスの薬物がこのような事例である。ＦＤＡは、これらの薬物をリトナビル、チトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）（一般にその代謝を担う酵素）の阻害剤と同時投与することを推奨している（Ｋｅｍｐｆ，Ｄ．Ｊ．ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９７，４１（３）：６５４−６０））。しかしながら、リトナビルは、有害作用を引き起こし、既に様々な薬物の組み合わせを摂取しなければならないＨＩＶ患者に薬の負担を付加する。同様に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤キニジンは、偽性球麻痺作用の治療におけるデキストロメトルファンの急速なＣＹＰ２Ｄ６代謝を低減する目的のためにデキストロメトルファンに添加されている。しかしながら、キニジンは不要な副作用があり、それによって潜在的な併用療法におけるその使用が大きく制限される（Ｗａｎｇ，Ｌら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９４，５６（６  Ｐｔ  １）：６５９−６７；およびｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖにあるＦＤＡ  ｌａｂｅｌ  ｆｏｒ  ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ参照）。
【０００５】
一般に、チトクロムＰ４５０阻害剤と薬物を併用することは、薬物クリアランスの低減に関する満足の行く戦略ではない。ＣＹＰ酵素の活性の阻害は、その同じ酵素によって代謝される他の薬物の代謝とクリアランスに影響を及ぼし得る。ＣＹＰ阻害によって、他の薬物が毒性レベルまで体内に蓄積し得る。
【０００６】
薬物の代謝特性を改善するための潜在的に魅力のある戦略は、重水素修飾である。このアプローチでは、１つまたは複数の水素原子を重水素原子で置き換えることによって、薬物のＣＹＰ仲介代謝を遅くする、あるいは望ましくない代謝産物の形成を低減する試みがなされる。重水素は、安全、安定な、水素の非放射性同位体である。水素と比較して、重水素は、炭素とより強い結合を形成する。抜粋される事例において、重水素によって付与される結合強度は、薬物のＡＤＭＥ特性にポジティブな影響を及ぼし、薬効性、安全性および／または耐容性を向上する潜在性が生まれる。同時に、重水素のサイズおよび形状は、水素と本質的に同じであることから、重水素による水素の置換は、水素のみ含有する元の化学物質と比較して、薬物の生化学的効力および選択性に影響を及ぼすと予想されないだろう。
【０００７】
過去３５年間にわたって、代謝速度に対する重水素置換の効果が、ごく少ないパーセンテージの承認薬物について報告されてきた（例えば，Ｂｌａｋｅ，ＭＩら，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，１９７５，６４：３６７−９１；Ｆｏｓｔｅｒ，ＡＢ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  １９８５，１４：１−４０（「Ｆｏｓｔｅｒ」）；Ｋｕｓｈｎｅｒ，ＤＪら，Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９，７９−８８；Ｆｉｓｈｅｒ，ＭＢら，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ，２００６，９：１０１−０９（「Ｆｉｓｈｅｒ」）参照）。その結果は定まらず、予測できなかった。一部の化合物に関して、重水素化は、生体内での代謝クリアランスの低減を引き起こした。他の化合物に関しては、代謝の変化はなかった。さらに他の化合物によって、代謝クリアランスの増加が実証された。重水素作用にばらつきがあることから、専門家は、有害な代謝を阻害する実行可能な薬物設計戦略としての重水素修飾に疑問を持ち、またはそれを却下した（Ｆｏｓｔｅｒのｐ．３５およびＦｉｓｈｅｒのｐ．１０１参照）。
【０００８】
重水素原子が代謝の既知の部位に組み込まれる場合でさえ、薬物の代謝特性に対する重水素修飾の効果を予測できない。重水素化薬物を実際に製造し、試験することによってのみ、その代謝速度が、非重水素化対照物と異なるのか、どのように異なるのかが決定される。例えば、Ｆｕｋｕｔｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２８７１−７６）を参照されたい。多くの薬物が、代謝の可能性があり得る複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位（１つまたは複数）および、もしあれば代謝に対する効果を確かめるために必要な重水素化の程度は、それぞれの薬物で異なるだろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、イブルチニブの新規な誘導体、慢性リンパ性白血病、外套細胞リンパ腫および多発性骨髄腫の治療のための、開発進行中のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に関する。イブルチニブは、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、および自己免疫疾患の治療にも有効であり得る。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、および上述のような疾患を治療する方法におけるかかる組成物の使用も提供する。
【００１０】
イブルチニブの潜在的な有益な活性にもかかわらず、前述の疾患および病状を治療するために新規な化合物が引き続き必要とされている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
「治療」という用語は、疾患（本明細書で描写される疾患または障害）の発症または進行を低減し、抑制し、減弱し、減少させ、停止し、または安定化し、その疾患の重症度を減らし、またはその疾患に伴う症状を改善することを意味する。
【００１２】
「疾患」とは、細胞、組織、または臓器の正常な機能を損なう、または妨げる、症状または障害を意味する。
【００１３】
合成で使用される化学物質の起源に応じて、合成化合物において天然同位体存在度のいくらかの変化が生じることが認識される。したがって、イブルチニブの製剤は本質的に、少量の重水素化アイソトポログを含有する。この変化にもかかわらず、天然に豊富な安定な水素および炭素同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して、低く、微々たるものである。例えば、Ｗａｄａ，Ｅら，Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５；Ｇａｎｎｅｓ，ＬＺら，Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。
【００１４】
本発明の化合物において、特定の同位体として特に設計されていない任意の元素は、その原子のいずれかの安定同位体を表すことを意味する。別段に指定がない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合には、その位置は、その天然存在度の同位体組成にて水素を有すると理解される。また、別段の指定がない限り、位置が具体的に「Ｄ」または「重水素」と指定されている場合には、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度よりも少なくとも３０００倍高い存在度で重水素を有すると理解される（つまり、重水素の少なくとも４５％の取り込み）。
【００１５】
本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と、指定の同位体の天然存在度との比を意味する。
【００１６】
他の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも３５００（指定される各重水素原子にて重水素取り込み５２．５％）、少なくとも４０００（重水素取り込み６０％）、少なくとも４５００（重水素取り込み６７．５％）、少なくとも５０００（重水素７５％）、少なくとも５５００（重水素取り込み８２．５％）、少なくとも６０００（重水素取り込み９０％）、少なくとも６３３３．３（重水素取り込み９５％）、少なくとも６４６６．７（重水素取り込み９７％）、少なくとも６６００（重水素取り込み９９％）、または少なくとも６６３３．３（重水素取り込み９９．５％）の、指定される各重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
【００１７】
「アイソトポログ」という用語は、その化学構造が、その同位体組成においてのみ本発明の特定の化合物と異なる種を意味する。
【００１８】
本発明の化合物を意味する場合に「化合物」という用語は、分子の構成原子の中に同位体のバリエーションがあり得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子のコレクションを意味する。したがって、指定の重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物は、その構造における指定の重水素位置の１つまたは複数にて水素原子を有するアイソトポログも少量で含有することは当業者には明らかであるだろう。本発明の化合物におけるかかるアイソトポログの相対量は、化合物を製造するために使用される重水素化試剤の同位体純度および化合物の製造に用いられる種々の合成ステップにおける重水素の取り込み効率など、多くの因子に応じて異なる。しかしながら、上述のように、かかるアイソトポログの相対量は全体で、化合物の５５％未満である。他の実施形態において、かかるアイソトポログの相対量は全体で、化合物の５０％未満、４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。
【００２０】
本発明の化合物の塩は、酸と、アミノ官能基などの化合物の塩基性基との間、または塩基と、カルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。他の実施形態にしたがって、この化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
【００２１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等なく、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比と釣り合う成分を意味する。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与した場合に、本発明の化合物を直接、または間接的に提供することができる、非毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」とは、レシピエントに投与した場合に、その塩から放出された時に毒性でない塩のイオン性部分である。
【００２２】
薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の塩および塩基であってもよい。例示的な塩基としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、未置換またはヒドロキシル置換モノ、ジまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン）、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸等が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、例えば、重水素置換または他の結果として、不斉炭素原子を含有し得る。本発明の化合物はそれ自体で、個々の鏡像異性体として、または２つの鏡像異性体の混合物として存在し得る。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物または非ラセミ混合物のいずれかとして、または他の可能性のある立体異性体を実質的に含有しない個々のそれぞれの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含有しない」という用語は、存在する他の立体異性体の２５％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは２％未満を意味する。所定の化合物の個々の鏡像異性体を得る、または合成する方法は当技術分野で公知であり、最終化合物に対して、または出発原料もしくは中間体に対して実行可能なものとして適用され得る。
【００２４】
別段の指定がない限り、開示される化合物が、立体化学を特定することなく構造によって名付けられるか、または表され、１つまたは複数のキラル中心を有する場合には、化合物の可能性のあるすべての立体異性体を表すと理解される。
【００２５】
本明細書で使用される「安定性化合物」という用語は、その製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述される目的（例えば、治療薬への製剤化、治療化合物の製造に使用される中間体、分離可能なまたは保管可能な中間体化合物、治療薬に対して反応性の疾患または症状の治療）に対して有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する、化合物を意味する。
【００２６】
「Ｄ」と「ｄ」のどちらも重水素を意味する。「ｄx-y」とは、ｘ〜ｙ個の重水素原子での置換を意味する。「立体異性体」とは、鏡像異性体とジアステレオマーの両方を意味する。「Ｔｅｒｔ」および「ｔ−」はそれぞれ、第３級を意味する。「ＵＳ」は、アメリカ合衆国を意味する。
【００２７】
相当する数の置換原子（置換基が原子である場合）または相当する数の置換基（置換基が基である場合）で、その基の１つまたは複数の水素原子が置換されている場合には、基が置換基「で置換されている」。例えば、「重水素で置換されている」とは、相当する数の重水素原子での１つまたは複数の水素原子の置換を意味する。
【００２８】
本明細書全体を通して、変数は、一般的に呼ばれるか（例えば、「Ｙがそれぞれ」）、または具体的に呼ばれる（例えば、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3等）。別段の指定がない限り、変数が一般的に呼ばれる場合、その特定の変数のすべての具体的な実施形態を包含することを意味する。
【００２９】
治療化合物
一実施形態における本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0006261580.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、少なくとも１つのＹが重水素であることを条件として、Ｙはそれぞれ独立して、水素および重水素から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ12、Ｙ13、およびＹ14はそれぞれ、水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ5は水素である。他の態様において、Ｙ5は重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ1はそれぞれ、水素である。この実施形態の他の態様において、Ｙ1はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ2はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ2はそれぞれ重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３１】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ12、Ｙ13、およびＹ14はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ5は水素である。他の態様において、Ｙ5は重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ1はそれぞれ、水素である。この実施形態の他の態様において、Ｙ1はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ2はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ2はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３２】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ5は水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ1はそれぞれ、水素である。この実施形態の他の態様においてＹ1はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ2はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ2はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３３】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ5は重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ1はそれぞれ、水素である。この実施形態の他の態様において、Ｙ1はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ2はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ2はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３４】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ1はそれぞれ、水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ2はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ2はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３５】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ1はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ2はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ2はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３６】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ2はそれぞれ、水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３７】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ2はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３８】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ3はそれぞれ、水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００３９】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ3はそれぞれ、重水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の態様において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００４０】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の実施形態において、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００４１】
上記の実施形態または態様のいずれかの一実施形態において、または一態様において、Ｙ2はそれぞれ、水素であり、Ｙ4はそれぞれ、水素である。他の実施形態または態様において、Ｙ2はそれぞれ、重水素であり、Ｙ4はそれぞれ、重水素である。
【００４２】
上記の実施形態または態様のいずれかの一実施形態において、または一態様において、Ｙ7はそれぞれ、水素であり、Ｙ8はそれぞれ、水素である。他の実施形態または態様において、Ｙ7はそれぞれ、重水素であり、Ｙ8はそれぞれ、重水素である。
【００４３】
さらに他の実施形態において、その化合物は、表１（以下の）に示す化合物（Ｃｍｐｄ）のいずれか１つから選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、重水素と指定されていないいずれかの原子が、その天然同位体同位体存在度で存在する。
【００４４】
【表１】
0006261580.tif 000003
【００４５】
実施形態の他のセットにおいて、上記の実施形態、態様または実施例のいずれかにおける重水素と指定されていないいずれかの原子が、その天然同位体同位体存在度で存在する。
【００４６】
式Ｉの化合物の合成は、本明細書に開示される例示的な合成および実施例を参照することによって、当技術分野の合成化学者によって容易に達成される。式Ｉの化合物およびその中間体の製造に使用される手順と類似する関連手順が、例えば米国特許第７７３２４５４号明細書に開示されている。
【００４７】
相当する重水素化、任意選択的に他の同位体含有試剤および／または中間体を用いて、または同位体原子を化学構造に導入するのに当技術分野で公知の標準合成プロトコルを用いて、かかる方法を行い、本明細書に描かれる化合物を合成することができる。
【００４８】
例示的な合成
スキーム１は、式Ｉの化合物を製造する例示的手順を提供する。
スキーム１．式Ｉの化合物の合成：
【化２】
0006261580.tif 000004
【００４９】
スキーム１に示すように、適切に重水素化された２は、Ｚｈｅｎｇｙｉｎｇ，Ｐ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，２，５８−６１に類似の手法でミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件下にて適切に重水素化された３と反応し、４が得られる。米国特許出願公開第２００８０１０８６３６号明細書と同様に、４を脱保護し、続いて適切に重水素化された５でアシル化し、式Ｉの化合物が形成される。
【００５０】
スキーム２は、スキーム１で使用される式２の化合物を製造する例示的手順を示す。
スキーム２．化合物２の合成（スキーム１）：
【化３】
0006261580.tif 000005
【００５１】
スキーム２に示すように、国際公開第２０１２００３５４４号パンフレットに記載される手順と類似の手順を用いて、６で出発して２が製造される。適切に重水素化された７と共に６を加熱し、８が得られ、それをＮ−ヨードスクシンイミドと共に加熱して９が得られる。９を１０と反応させて、２が生成される。７の重水素化実施例、化合物７ａ（スキーム２の挿入図に示される）は市販されている。
【００５２】
スキーム３は、スキーム２で使用される式１０の化合物を製造する例示的手順を示す。
スキーム３．化合物１０の合成（スキーム２）：
【化４】
0006261580.tif 000006
【００５３】
スキーム３に示すように、国際公開第２００６１２５２０８号パンフレットに記載される手順と類似の手順を用いて、適切に重水素化された１１を適切に重水素化された１２で処理し、１７が生成される。１７をＢｕＬｉで処理し、続いてＢ（ＯｉＰｒ）3で処理して、１０が生成される。１１の重水素化実施例、化合物１１ａ（スキーム３の挿入図に示される）は市販されている。１２の重水素化実施例、化合物１２ａ（スキーム３の挿入図に示される）は市販されている。１１ａおよび／または１２ａをスキーム３で用いて、化合物１０ａ、１０ｂおよび１０ｃが得られる。
【００５４】
スキーム４ａは、スキーム１で使用される化合物３ａを製造する例示的手順を示す。
スキーム４ａ．３ａ、化合物３の実施例の製造（スキーム１）：
【化５】
0006261580.tif 000007
【００５５】
スキーム４に示すように、１３をＤＣｌ／Ｄ2Ｏで処理して１４ａが生成され、それをＢＤ3で処理して、１５ａが生成される。１５ａのキラル分割に続いてＢｏｃ保護基の導入は、国際公開第２００４０７２０８６号パンフレットに記載される手法と類似の手法で達成され、３ａが生成される。
【００５６】
スキーム４ｂは、スキーム１で使用される化合物３ｂ〜３ｈを製造する例示的手順を提供する。
スキーム４ｂ．３ｂ〜３ｈ、化合物３（Ｙ2＝Ｙ4）の実施例の製造（スキーム１）：
【化６】
0006261580.tif 000008
【００５７】
それぞれの場合で式ＩにおいてＹ4およびＹ2に相当する位置が同じである、化合物３ｂ〜３ｈは、スキーム４ｂに示すように製造される。経路（ｉ）に従って、Ｙ4がそれぞれ、Ｙ2がそれぞれ重水素である場合に、Ｓａｂｏｔ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，５００１−５００４に記載の手順と類似の手順を用いて、１８が１９に転化される。１９をＮａＢＹ54で処理し、続いてＢＹ13で処理して、１５（ｉ）が形成される。１５（ｉ）のキラル分割に続いて、Ｂｏｃ保護基の導入は、国際公開第２００４０７２０８６号パンフレットに記載の手法と類似の手法で達成され、３（ｉ）が生成される。経路（ｉｉ）に従って、Ｙ4がそれぞれ、Ｙ2がそれぞれ水素である場合に、１８をＮａＢＹ54で処理し、続いてＢＹ13で処理して、１５（ｉｉ）が生成される。１５（ｉｉ）のキラル分割に続いて、Ｂｏｃ保護基の導入は、国際公開第２００４０７２０８６号パンフレットに記載の手法と類似の手法で達成され、３（ｉｉ）が生成される。経路（ｉ）を用いて、化合物３ｂ〜３ｅを製造することができ、経路（ｉｉ）を用いて、化合物３ｆ〜３ｈを製造することができる（スキーム４ｂの挿入図にすべて示す）。
【００５８】
スキーム５は、スキーム１で使用される化合物５ａを製造する例示的手順を提供する。
スキーム５．化合物５ａ、化合物５の実施例の製造（スキーム１）：
【化７】
0006261580.tif 000009
【００５９】
スキーム５に示すように、国際公開第２００９００５９３７Ａ１号パンフレットに記載の手法と類似の手法で、市販の１６を塩化オキサリルで処理して５ａが得られる。
【００６０】
上記に示す具体的なアプローチおよび化合物は、制限されることを意図しない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同じ変数名（つまり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等）によって同定されようと、そうでなかろうと、本明細書における化合物式における相当する位置の化学基の定義と同等に定義される変数を表す。他の化合物の合成で使用される化学構造中の化学基の適性は、当業者の知識の範囲内にある。
【００６１】
本明細書におけるスキームで明示されていない経路内の方法など、式Ｉの化合物およびその合成前駆物質を合成するための更なる方法は、当技術分野の化学者の手段の範囲内にある。該当する化合物の合成に有用な、合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当技術分野で公知であり、例えばＬａｒｏｃｋ  Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ，ＴＷら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌら，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその次の版に記述される方法などが挙げられる。
【００６２】
本発明によって描かれる、置換基と変数の組み合わせは、安定な化合物が形成される結果となる組み合わせだけである。
【００６３】
組成物
本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、または前記化合物の薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体；を含む医薬組成物も提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」ということであり、薬学的に許容される担体の場合には、薬物中に使用される量にてそのレシピエントに有害ではないということである。
【００６４】
本発明の医薬組成物において使用され得る、薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【００６５】
必要であれば、当技術分野でよく知られている方法によって、医薬組成物における本発明の化合物の溶解性およびバイオアベイラビリティを高めることができる。一つの方法としては、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。「Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」，Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ」，Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照のこと。
【００６６】
バイオアベイラビリティを高めるための他の既知の方法は、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロキサマー、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーと共に任意に製剤化された本発明の化合物の非晶質形を使用する方法である。米国特許第７，０１４，８６６号明細書；および米国特許出願公開第２００６００９４７４４号明細書および米国特許出願公開第２００６００７９５０２号明細書を参照のこと。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所（口腔および舌下など）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適した組成物を包含する。特定の実施形態において、本明細書における式の化合物は、経皮投与される（例えば、経皮パッチまたはイオン導入技術を用いて）。他の製剤は便利なことに、単位剤形で、例えば錠剤、徐放性カプセルで、およびリポソームで存在することができ、薬学分野でよく知られているいずれかの方法によって製造することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０ｔｈ  ｅｄ．２０００）を参照のこと。
【００６８】
かかる製造方法は、１種または複数種の補助成分を構成する担体などの成分を、投与すべき分子と会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させるステップを含む。一般に、その組成物は、活性成分を液体担体、リポソーム、または微細化固形担体、またはその両方と均一かつ密に会合し、次いで必要であれば、生成物を成形することによって製造される。
【００６９】
特定の実施形態において、化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有する、カプセル、サッシェ、または錠剤などの個々の単位として；粉末または顆粒；水溶液または非水溶液中の溶液または懸濁液；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソームに封入された状態；またはボーラス等として存在し得る。ソフトゼラチンカプセルは、かかる懸濁液を封入するのに有用であり、化合物の吸収速度が有利に高められる。
【００７０】
経口投与用の錠剤の場合には、通常使用される担体としては、ラクトースおよびコーンデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般に、添加される。カプセル剤形での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分が乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望の場合には、特定の甘味剤および／または着香剤を添加してもよい。
【００７１】
経口投与に適した組成物としては、香味ベースに成分、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカントゴムを含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性ベースに活性成分を含む口中錠が挙げられる。
【００７２】
非経口投与に適した組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図するレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含有し得る、水性および非水性滅菌注入溶液；懸濁化剤および増粘剤を含有し得る、水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、１回量または複数回量容器中に、例えば密閉されたアンプルおよびバイアル中に存在することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することのみ必要な、凍結乾燥条件で保管され得る。即時調合注入溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００７３】
かかる注入溶液は、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液の形をとり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。注射可能な滅菌製剤は、非経口的に許容可能な非毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いてもよい許容可能な賦形剤および溶媒の中では、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油が従来から、溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどのいずれかのブランドの固定油を使用してもよい。オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化形など、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、薬学的に許容される天然オイルであるため、注射剤の製造に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、経直腸投与用の坐剤の形で投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤と本発明の化合物を混合することによって製造することができる。かかる材料としては、限定されないが、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。例えば、Ａｌｅｘｚａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ  ＪＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ  ＡＣの米国特許第６，８０３，０３１号明細書を参照のこと。
【００７６】
所望の治療が局所適用によって容易にアクセス可能な部位または臓器を含む場合に、本発明の医薬組成物の局所投与は特に有用である。一般に皮膚への局所適用の場合には、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用担体としては、限定されないが、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス、および水が挙げられる。その代わりとして、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解された活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤で、下部腸管に局所適用もされ得る。経皮パッチおよびイオン導入の局所投与もまた、本発明に含まれる。
【００７７】
対象の治療の適用は、対象となる部位に投与されるように局所的であり得る。例えば、注入、カテーテル、トロカール、発射物（ｐｒｏｊｅｃｔｉｌｅ）、プルロニックゲル、ステント、徐放性ポリマーまたは内部アクセスを提供する他のデバイスの使用など、対象となる部位で対象に組成物を提供する様々な技術を使用することができる。
【００７８】
このように、他の実施形態に従って、本発明の化合物は、埋め込み型医療器具、例えばプロテーゼ、人工弁、代用血管、ステントまたはカテーテル等をコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型デバイスの一般的な製造は当技術分野で公知であり、米国特許第６，０９９，５６２号明細書；米国特許第５，８８６，０２６号明細書；および米国特許第５，３０４，１２１号明細書に例示されている。このコーティングは、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物などの生体適合性ポリマー材料である。このコーティングは任意に、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ、組成物に放出制御特性が付与される。侵襲性デバイスのコーティングは、それらの用語が本明細書で使用される場合には、薬学的に許容される担体、補助剤または賦形剤の定義内に包含される。
【００７９】
他の実施形態に従って、本発明は、前記デバイスを上述のコーティング組成物と接触させるステップを含む、埋め込み型医療器具をコーティングする方法を提供する。デバイスのコーティングは、哺乳動物に埋め込む前に行われることは当業者には明らかであるだろう。
【００８０】
他の実施形態に従って、本発明は、前記薬物放出デバイスを本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む、埋め込み型薬物放出デバイスを含浸する方法を提供する。埋め込み型薬物放出デバイスとしては、限定されないが、生分解性ポリマーカプセルまたは弾丸、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウエハーが挙げられる。
【００８１】
他の実施形態に従って、本発明は、化合物が治療的に活性であるように、化合物で、または本発明の化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型医療器具を提供する。
【００８２】
他の実施形態に従って、本発明は、化合物がデバイスから放出され、かつ治療的に活性であるように、化合物で、または本発明の化合物を含む組成物で含浸された埋め込み型薬物放出デバイスを提供する。
【００８３】
対象から取り出されたために臓器または組織がアクセス可能な場合には、かかる臓器または組織を本発明の組成物を含有する媒体に浸し、本発明の組成物を臓器上に塗布してもよいし、または本発明の組成物を他の簡便な方法で塗布してもよい。
【００８４】
他の実施形態において、本発明の組成物はさらに、第２治療薬を含む。その第２治療薬は、イブルチニブと同じ作用メカニズムを有する化合物を投与した場合に有利な特性を有することが知られている、または実証されている、いずれかの化合物または治療薬から選択され得る。第２作用薬は、オファツムマブ、リツキシマブ、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、ビンクリスチン硫酸塩、フルダラビン、およびアロプリノールから選択され得る。
【００８５】
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および上述の第２治療薬のうちの１種または複数種の別々の剤形を提供し、その化合物および第２治療薬は互いに付随している。本明細書で使用される「互いに付随している」という用語は、別々の剤形が共に包装されるか、または互いに付属していることを意味し、別々の剤形が、販売され、共に投与される（連続的に、または同時に互いに２４時間未満以内に）ことが意図されることは容易に理解される。
【００８６】
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される、「有効量」という用語は、適切な投与計画において投与された場合に、対象の障害を治療するのに十分な量を意味する。
【００８７】
動物およびヒトに対する投薬量の相互関係（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ，１９６６，５０：２１９に記述されている。体表面積は、対象の身長および重量から概算で決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照のこと。
【００８８】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、１日１回投与される場合に、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば５〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００８９】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、１日２回投与される場合に、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば５〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００９０】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、５０〜５０００ｍｇ、例えば１００〜２５００ｍｇ、例えば１００〜２２５０ｍｇ、例えば１５０〜２２５０ｍｇ、例えば１８０〜２２５０ｍｇ、例えば３００〜１００ｍｇ、例えば３５０〜８００ｍｇ、例えば４００〜６００ｍｇの範囲、例えば４５０ｍｇであることができ、１日１回投与することができる。
【００９１】
当業者によって認識されているように、有効用量もまた、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別および全身の健康状態、賦形剤の使用量、他の治療的処置との同時使用の可能性、例えば他の作用薬の使用、および治療する医師の判断に応じて変化する。
【００９２】
第２治療薬を含む医薬組成物に関して、第２治療薬の有効量は、その作用薬のみを使用した単独療法で通常用いられる投薬量の約２０〜１００％である。好ましくは、有効量は、通常の単独療法用量の約７０〜１００％である。これらの第２治療薬の通常の単独療法の投薬量は、当技術分野でよく知られている。例えば、それぞれ参考文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｅｌｌｓら，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照のこと。
【００９３】
上記で参照される第２治療薬の一部が、本発明の化合物と相乗的に作用することが予想される。これが起こる場合には、第２治療薬および／または本発明の化合物の有効投薬量を単独両方で必要な量から減らすことが可能となる。これは、本発明の化合物の第２治療薬の毒性作用を最低限に抑える利点、有効性の相乗効果的向上、投与または使用の容易さの向上、または化合物製造または製剤化の全体的な費用の低減を有する。
【００９４】
治療方法
他の実施形態において、本発明は、本明細書における式Ｉの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞中のＢＴＫを阻害する方法を提供する。
【００９５】
他の実施形態に従って、本発明は、慢性リンパ性白血病などの白血病；外套細胞リンパ腫などのリンパ腫；多発性骨髄腫などの骨髄腫；および自己免疫疾患；からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。一実施形態において、その疾患は、慢性リンパ性白血病、外套細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および自己免疫疾患からなる群から選択される。
【００９６】
かかる治療が必要な対象の同定は、対象または医療専門家の判断にあり、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であり得る。一実施形態において、対象は患者である。
【００９７】
他の実施形態において、上記の治療方法のいずれかは、１種または複数種の第２治療薬を、それを必要とする対象に同時投与する更なるステップを含む。第２治療薬の選択は、イブルチニブと同時投与するのに有用であることが知られている、いずれかの第２治療薬からなされる。第２治療薬の選択は、治療すべき特定の疾患または症状にも依存する。本発明の方法で用いることができる第２治療薬の例は、本発明の化合物と第２治療薬を含む併用組成物で使用される、上記の治療薬である。かかる作用薬としては、限定されないが、オファツムマブ、リツキシマブ、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、ビンクリスチン硫酸塩、フルダラビン、およびアロプリノールが挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、単回剤形（上述の本発明の化合物と第２治療薬を含む本発明の組成物など）の一部として、または別々の複数回剤形として、本発明の化合物と共に第２治療薬が投与されることを意味する。その代わりとして、更なる作用薬は、本発明の化合物の投与前、本発明の化合物の投与と連続的に、または本発明の化合物の投与後に投与され得る。かかる併用治療において、本発明の化合物と第２治療薬の両方が従来の方法によって投与される。本発明の化合物と第２治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程中の他の時点での前記対象への、同じ治療薬、他のいずれかの第２治療薬または本発明のいずれかの化合物の別々の投与を除外する。
【００９９】
有効量のこれらの第２治療薬は当業者によく知られており、投与のガイダンスは、参照により本明細書に組み込まれる特許および公開特許出願、ならびにＷｅｌｌｓら，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＴａｒａｓｃｏｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）、および他の医療テキストに記載されている。しかしながら、第２治療薬の最適な有効量範囲を決定することは当業者の範囲内に十分にある。
【０１００】
本発明の一実施形態において、第２治療薬が対象に投与される場合に、本発明の化合物の有効量は、第２治療薬が投与されない場合に考えられるその有効量よりも少ない。他の実施形態において、第２治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合に考えられるその有効量よりも少ない。このように、いずれかの作用物質の高用量に伴う、望ましくない副作用が最低限に抑えられる。他の潜在的な利点（制限されないが、投与計画の改善および／または薬物費用の低減など）は当業者には明らかであるだろう。
【０１０１】
さらに他の態様において、本発明は、対象において上記の疾患、障害または症状を治療または予防のための薬物製造において、式Ｉの化合物の単独での使用、または単一組成物として、または別々の剤形としての、上述の第２治療のうちの１種または複数種との使用を提供する。本発明の他の態様は、対象における本明細書に記述される疾患、障害または症状の治療または予防に使用される式Ｉの化合物である。
【実施例】
【０１０２】
実施例１．（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１イル）ピペリジン−１イル）プロプ−２−エン−２，３，３−ｄ3−１−オン（化合物１２２）の合成
スキーム５．化合物１２２の製造
【化８】
0006261580.tif 000010
ステップ１．３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１）
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３０（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１０．７ｇ，４５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応を８０℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を一滴ずつ添加してクエンチした。得られた固形物を濾過によって回収し、水および冷たいエタノールで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ベージュ色の固形物として３１（８．１ｇ，収率８４％）が得られた。
【０１０３】
ステップ２．フェノキシフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３）
化合物３１（４．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，１当量）、ボロン酸３２（６．５６ｇ，３０．７ｍｍｏｌ，２当量）、および三塩基性リン酸カリウム一水和物（１０．５６ｇ，４５．９ｍｍｏｌ，３当量）をジオキサン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素で２０分間スパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．７０ｇ，２．３ｍｍｏｌ，０．１５当量）を添加した。混合物を窒素でさらに５分間スパージし、次いで還流で２４時間加熱した。反応を室温に冷却し、一晩攪拌し、ベージュ色の沈殿物が得られた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過によって回収した。粗生成物をメタノール（１５０ｍＬ）で粉砕し、純度８５％の生成物３．９ｇが得られた。その純度は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で粉砕することによってさらに向上し、ベージュ色の固形物として３３（３．６ｇ，収率７７％，純度９０％）が得られた。
【０１０４】
ステップ３．（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５）
化合物３３（１．８０ｇ，５．９ｍｍｏｌ，１当量）、保護ピペリジン、３４（１．４３ｇ，７．１ｍｍｏｌ，１．２当量）、トリフェニルホスフィン（２．３３ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８０ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．５当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。未精製材料をシリカゲルに吸着し、ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムを使用して精製した。生成物を含有するすべての画分を合わせ、上記の条件を用いて、再びクロマトグラフを行い、白色の泡状で３５（１．１ｇ，収率３８％）を得た。
【０１０５】
ステップ４．（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３６）
化合物３５（７００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の塩化水素の溶液（ジオキサン中の４Ｎ溶液４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ，１０．７当量）を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。その反応をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、窒素ストリーム下にて濾過することによって、得られた固形物を回収した。生成物を真空オーブン内でさらに乾燥させ、白色の固形物として３６（５５０ｍｇ，収率８８％）を得た。
【０１０６】
ステップ５．（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１イル）ピペリジン−１イル）プロプ−２−エン−２，３，３−ｄ3−１−オン（化合物１２２）
Ａ）ＤＭＦ（０．００３ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）を市販のアクリル酸−ｄ4（１２６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１当量，Ｄ９９原子％）に添加し、続いて塩化オキサリル（０．１６ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、その時点ですべてのガスの発生が止まっていた。得られた塩化アクリロイル−ｄ3（３７）自体を使用した。
【０１０７】
Ｂ）２０ｍＬバイアル中で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３６（４５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応を１５分間攪拌し、その結果、透明な溶液が得られた。塩化アクリロイル−ｄ3（３７）（０．１０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ，１．１当量，上記で製造された）を次いで添加し、反応を室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムを使用して、未精製材料を精製した。生成物を含有するすべての画分を合わせ、濃縮し、無色のフィルムが形成され、それをベンゼン／メタノール（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、白色粉末として化合物１２２（１７０ｍｇ，収率３６％，［Ｍ＋Ｈ］+＝４４４．３）が得られた。
【０１０８】
実施例２．（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１イル−６−ｄ1）ピペリジン−１イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１１０）の合成
スキーム６．化合物１１０の製造
【化９】
0006261580.tif 000011
ステップ１．１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン−３，６−ｄ2（３０ａ）
２Ｌ  Ｐａｒｒ  ｂｏｍｂ反応器に、３０（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ，１．０当量）、１０％炭素担持パラジウム（５００ｍｇ，乾燥）、およびＤ2Ｏ（１Ｌ，Ｄ９９．８原子％）を装入した。反応器を排気し、水素で３回充填した。最終的に水素を２０ｐｓｉに充填した後、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、水素を排気し、窒素に置き換えた。反応器を１４０℃で３２時間加熱し、その時点で、ＭＳ分析によって決定されるように反応は完了していた。反応を室温に冷却し、３Ｌ丸底フラスコに移した。濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して還流した。固形生成物すべてが溶解したら、混合物をセライトのパッドを通して熱い状態で濾過し、水で洗浄した。まだ熱い間に、濾液のｐＨを濃水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整した。濾液を室温に冷却し、減圧下で元の体積の約５０％まで濃縮した。得られた白色の固形物を濾過で回収し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固形物として３０ａ（２．０ｇ，収率４０％）が得られた。余分な生成物が濾液に残存した。
【０１０９】
ステップ２．３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン−６−ｄ1（３１ａ）
化合物３０ａ（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１．９７ｇ，８．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応を８０℃で２時間加熱し、追加分のＮＩＳ（１．０ｇ）を添加し、反応を８０℃でさらに２時間加熱した。反応を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、水（６０ｍＬ）を一滴ずつ添加することによってクエンチした。得られた固形物を濾過によって回収し、水で洗浄した。冷たいエタノール（１００ｍＬ）で粉砕することによって、粗生成物を精製し、真空オーブンで乾燥させて、ベージュ色の固形物として３１ａ（１．７４ｇ，収率９１％）が得られた。
【０１１０】
ステップ３．３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン−６−ｄ1（３３ａ）
化合物３１ａ（１．７４ｇ，６．６ｍｍｏｌ，１当量）、ボロン酸３２（２．８５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，２当量）、および三塩基性リン酸カリウム（４．６０ｇ，１９．９ｍｍｏｌ，３当量）をジオキサン（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素で１５分間スパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ，０．１５当量）を添加した。混合物を窒素でさらに５分間スパージし、次いで還流で３０時間加熱した。
【０１１１】
反応を室温に冷却し、一晩攪拌し、ベージュ色の沈殿物が得られた。反応混合物水（６０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過によって回収した。粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）で粉砕し、ベージュ色の固形物として３３ａ（９００ｍｇ，収率４５％）を得た。
【０１１２】
ステップ４．（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１イル−６−ｄ1）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ａ）
化合物３３ａ（８４０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ，１当量）、保護ピペリジン３４（６７０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ，１．２当量）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８５０ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．５当量）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応を完了させるために、追加分の３４（６７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８５０ｍｇ）を添加し、反応をさらに６時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。未精製材料をシリカゲルに吸着し、ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムを使用して精製した。生成物を含有するすべての画分を合わせ、上記の条件を用いて、再びクロマトグラフを行い、白色固形物として３５ａ（１６０ｍｇ，収率１２％）を得た。その他の純度が低い画分も回収し、保持した。
【０１１３】
ステップ５．（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン−６−ｄ1塩酸塩（３６ａ）
化合物３５ａ（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の塩化水素の溶液（ジオキサン中の４Ｎ溶液２ｍＬ，８ｍｍｏｌ，２４当量）を添加し、反応を室温で６５時間攪拌した。その反応をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、得られた固形物を窒素ストリーム下にて濾過によって回収した。生成物を真空オーブン内でさらに乾燥させて、オフホワイトの固形物として３６ａ（１００ｍｇ，収率７３％）を得た。
【０１１４】
ステップ６．（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１イル−６−ｄ1）ピペリジン−１イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１１０）
Ａ）ＤＭＦ（０．０１４ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ，０．０２当量）をアクリル酸（０．２４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ，１当量）に添加し、続いて塩化オキサリル（０．３３ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、その時点ですべてのガスの発生が止まっていた。得られた塩化アクリロイル３７ａ自体を使用した。
【０１１５】
Ｂ）ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の３６ａ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応を１５分間攪拌し、その結果、透明な溶液が得られた。塩化アクリロイル、３７ａ（０．０１１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ，１．１当量，上記で製造された）を添加し、反応を室温で２時間攪拌し、化合物１１０（［Ｍ＋Ｈ］+＝４４２）が得られた。
【０１１６】
実施例３．（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１イル−６−ｄ1）ピペリジン−１イル）プロプ−２−エン−２，３，３−ｄ3−１−オン（化合物１２１）の合成
スキーム７．化合物１２１の製造
【化１０】
0006261580.tif 000012
Ａ）ＤＭＦ（０．００２ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）を市販のアクリル酸−ｄ4（０．１０ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ，１当量，Ｄ９９原子％）に添加し、続いて塩化オキサリル（０．１２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、その時点ですべてのガスの発生が止まっていた。得られた塩化アクリロイル−ｄ3（３７）自体を使用した。
【０１１７】
Ｂ）ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の３６ａ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応を１５分間攪拌し、その結果、透明な溶液が得られた。塩化アクリロイル−ｄ3、３７（０．０１１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ，１．１当量，上記で製造された）を添加し、反応を室温で２時間攪拌し、化合物１２１（［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５）が得られた。
【０１１８】
実施例４．中間体（Ｓ）−ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ9−ピペリジン−１−カルボキシレート（３ａ）の合成。中間体３ａの合成をスキーム７で示し、以下に説明する。
スキーム８．中間体３ａの製造
【化１１】
0006261580.tif 000013
【０１１９】
ステップ１．ｔ−ブチル２−オキソ−３，３，４，４，５，５−ｄ6−ピロリジン−１−カルボキシレート（４１）
市販のピロリジン−２−オン、４０（５．０ｇ，５５ｍｍｏｌ，１当量，Ｄ９８原子％）および４−ジメチルアミノピリジン（７４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ，０．１１当量）をアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却し、続いて、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２４．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、一部濃縮した。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１×２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００ｍＬ）、およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。ヘプタン中の２０〜８０％酢酸エチルで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムを使用して、粗生成物を精製し、淡黄色の液体として４１（１０．１ｇ，収率９６％）が得られた。
【０１２０】
ステップ２．４−オキソ−５−ジメチルスルホキソニウム−ペンチル−１，１，２，２，３，３−ｄ6−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４２）
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７．２６ｇ，３３ｍｍｏｌ，３当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（５．０９ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加し、反応を還流で２時間加熱した。白色の懸濁液を室温に冷却し、４１（２．１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応を室温で２時間攪拌し、水（８０ｍＬ）を添加してクエンチした。ジクロロメタン中の１０％イソプロパノール（４×１００ｍＬ）で反応混合物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。酢酸エチル：ヘプタン（２：１）（１００ｍＬ）に粗生成物を溶解し、約１０ｍＬにゆっくりと濃縮した。オフホワイトの沈殿物を濾過によって回収し、オフホワイトの固形物として４２（２．２ｇ，収率６８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲによって、３位での約５０％のプロトン取り込みが示された。
【０１２１】
ステップ３．ｔ−ブチル３−オキソ−４，４，５，５，６，６−ｄ6−ピペリジン−１−カルボキシレート（４３）
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，０．０１当量）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、その溶液を窒素で１５分間スパージし、次いで加熱して還流した。別のフラスコで、４２（２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ，１当量）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、その溶液を窒素で１５分間スパージした。次いで、この溶液をシリンジポンプを使用して一滴ずつ、１２時間にわたって触媒溶液に還流にて添加した。添加が完了したら、その反応を還流にてさらに１時間加熱した。反応を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチルで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムを使用して、粗生成物を精製し、濃い無色の液体として４３（１．１ｇ，収率７６％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲによって、４位での約５０％のプロトン取り込みが示された。
【０１２２】
ステップ４．ｔ−ブチル３−オキソ−２，２，４，４，５，５，６，６−ｄ8−ピペリジン−１−カルボキシレート（４４）
化合物４３（１．１ｇ，５．９ｍｍｏｌ，１当量）をクロロホルム−ｄ（１００ｍＬ，Ｄ９９．８原子％）に溶解し、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−α］ピリミジン（８１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応を室温で１６時間攪拌し、その時点で1Ｈ  ＮＭＲによって、２位および４位で１０％が残存していることが示された。溶媒を蒸発させ、新たなクロロホルム−ｄを添加し、反応をさらに１６時間攪拌した。次いで、そのサイクルを３回繰り返し、その時点で反応をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、濃い無色のオイルとして４４（１．１ｇ，定量的回収）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲによって２位または４位でのプロトンシグナルは検出することができなかった。
【０１２３】
ステップ５．ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ9−ピペリジン−１−カルボキシレート（４５）
化合物４４（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール−ｄ（４０ｍＬ，Ｄ９９原子％）に溶解し、０℃に冷却した。重水素化ホウ素ナトリウム（２４５ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ，１．１当量，Ｄ９９原子％）を添加した。反応を０℃で２時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を一部濃縮し、次いでジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムを使用して、未精製材料を精製し、静置すると固化する濃い無色のオイルとして４５（０．５０ｇ，収率４６％）を得た。
【０１２４】
ステップ６．３−ヒドロキシ−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ9−ピペリジン（１５ａ）
化合物４５（０．５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素を添加した（ジオキサン中の４Ｎ溶液２ｍＬ，８ｍｍｏｌ，３．３当量）。反応を室温で一晩攪拌した。次いで、粗反応を減圧下で濃縮し、２４％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を残留物に添加した。その水溶液をジクロロメタン中の１０％イソプロパノール（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、無色のフィルム状で１５ａ（１６０ｍｇ，収率６２％）が得られた。
【０１２５】
ステップ６．（Ｓ）−ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２，３，４，４，５，５，６，６−ｄ9−ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３ａ）
Ａ）化合物１５ａ（１当量）および（Ｒ）−カンファースルホン酸（１当量）を２−ブタノン中で加熱して還流し、透明な溶液が得られた。室温に冷却すると、白色の固形沈殿物が得られ、それを濾過し、２−ブタノンで洗浄し、乾燥させて、１５ａのＳ鏡像異性体の（Ｒ）−ＣＳＡ塩が得られた。光学純度は、２−ブタノンの第２部分中で単離固形物を加熱して還流し、冷却し、濾過し、乾燥させることによってさらに向上される。
【０１２６】
Ｂ）１５ａのＳ鏡像異性体の（Ｒ）−ＣＳＡ塩（１当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）を一度に添加し、反応を室温で４８時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３ａ（Ｓ鏡像異性体）が得られる。中間体３ａは、当業者であれば容易に想像できるように、化合物１１０、１２１および１２２に関して本明細書に示される手法と類似の手法で、化合物１０７、１０９、１１８および１２０などの式Ｉの化合物（Ｙ1、Ｙ2はそれぞれ、Ｙ3はそれぞれ、Ｙ4はそれぞれ、およびＹ5は重水素である）の製造において有用であり得る。例えば、化合物１０７の製造では、主要な中間体は、化合物３ａ、３３および３７ａであるだろう。化合物１０９の製造については、主要な中間体は、化合物３ａ、３３ａおよび３７ａであるだろう。化合物１１８の製造については、主要な中間体は、化合物３ａ、３３および３７であるだろう。化合物１２０の製造については、主要な中間体は、化合物３ａ、３３ａおよび３７であるだろう。
【０１２７】
実施例５．代謝安定性の評価
ミクロソームアッセイ：ヒト肝臓ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）は、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）から入手される。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入される。
【０１２８】
代謝安定性の決定：試験化合物の７．５ｍＭストック溶液をＤＭＳＯに溶解して調製する。７．５ｍＭストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で１２．５〜５０μＭに希釈する。ヒト肝臓ミクロソーム２０ｍｇ／ｍＬを、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で０．６２５ｍｇ／ｍＬに希釈する。希釈されたミクロソームを９６穴ディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに３つ組で添加する。１２．５〜５０μＭ試験化合物のアリコート１０μＬをミクロソームに添加し、混合物を１０分間予熱する。予熱したＮＡＤＰＨ溶液を添加することによって、反応を開始する。最終反応容積は０．５ｍＬであり、ヒト肝臓ミクロソーム０．５ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１．０μＭ試験化合物、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の２ｍＭ  ＮＡＤＰＨおよび３ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する。反応混合物を３７℃でインキュベートし、アリコート５０μＬを０、５、１０、２０、および３０分の時点で取り出し、内標準と共に氷冷のＡＣＮ５０μＬを含有するｓｈａｌｌｏｗ−ｗｅｌｌ９６穴プレートに添加し、反応を止める。プレートを４℃で２０分間保管し、その後、沈殿タンパク質をペレット状にするために遠心にかける前に、水１００μＬをプレートのウェルに添加する。上清を他の９６穴プレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ４０００質量分析計を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、残存する親の量について分析する。式Ｉの化合物の非重水素化対応物およびポジティブコントロール、７−エトキシクマリン（１μＭ）に関して、同じ手順に従う。試験は３回繰り返して行う。
【０１２９】
データ分析：
試験化合物の生体外ｔ1/2は、インキュベーション時間の関係に対して残存する親％の線形回帰の勾配（ｌｎ）から計算される。
生体外ｔ1/2＝０．６９３／ｋ
ｋ＝−［インキュベーション時間に対する、残存する親％の線形回帰の勾配（ｌｎ）］
【０１３０】
データ分析は、マイクロソフトのエクセルソフトウェアを使用して行われる。
【０１３１】
さらに説明することなく、先の説明および例証的な実施例を用いて、当業者であれば、本発明の化合物を製造かつ利用し、特許請求される方法を実施することができると考えられる。上述の考察および実施例は単に、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を表すと考えるべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者は、様々な修正を加え、同等物を製造することができることは明らかであるだろう。