(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化１】
0006321829.tif 000042
の化合物。
【請求項２】
還元剤の作用のもとに、式ＩＶのエステルを式Ｖのアルコールに選択的に還元する：
【化２】
0006321829.tif 000043
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである、
ことを包含している、式Ｖによって表される化合物を調製するための方法。
【請求項３】
反応の溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジオキサンから選択され、好ましくはトルエンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記還元剤がジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）であることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
化合物ＩＶの、上記還元剤に対するモル比は、１：２．５〜５．０、好ましくは１：３．０〜４．０であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶ：
【化３】
0006321829.tif 000044
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである、
の化合物。
【請求項７】
脱水剤の作用のもとに、式ＩＩＩの３級アルコールの立体選択的な脱水を実施して、式ＩＶの（Ｚ）−α，β−不飽和エステルを得る：
【化４】
0006321829.tif 000045
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである、
ことを包含している、式ＩＶによって表される化合物を調製するための方法。
【請求項８】
上記脱水剤が、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフリック無水物またはメタンスルホン酸から選択され、好ましくはトリフリック無水物であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物の、上記脱水剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．０〜１．５であることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
反応の溶媒が、ジクロロメタンまたはトルエンから選択され、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化５】
0006321829.tif 000046
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである、
の化合物。
【請求項１２】
グリニャール試薬として使用される４−フルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、式ＩＩのケトンに対して選択的にグリニャール付加を実施して、式ＩＩＩの３級アルコールを得る：
【化６】
0006321829.tif 000047
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルであり；Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素である、
ことを包含している、式ＩＩＩによって表される化合物を調製するための方法。
【請求項１３】
４−フルオロフェニルマグネシウムハライドが、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物の、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドに対するモル比が、１：１．０〜５．０、好ましくは１：１．１〜３．０であることを特徴とする請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応の温度は、−７８℃〜−５℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃に制御されていることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化７】
0006321829.tif 000048
によって表される化合物を調製するための方法であって、
以下のステップ：
（ａ）式Ｖの化合物をヒドロキシル保護剤と反応させて、式ＶＩ：
【化８】
0006321829.tif 000049
ここで、Ｒ２は、アルコール性のヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、以下の基：アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイルから選択され、好ましくは置換されているベンゾイルである、ここで、当該「置換されている」は、ハロゲン、アルキルまたはニトロによって置換されており、好ましくはニトロによって置換されており、より好ましくは３位においてニトロによって置換されている、
の化合物を得ること；
（ｂ）式ＶＩのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドに変換させ、それから、キラル補助剤として使用される式ＶＩＩの（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンと反応させて、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンの誘導体：
【化９】
0006321829.tif 000050
ここで、式ＶＩのカルボン酸は、アシル化剤と反応させられて、混合無水物を生成する；または式ＶＩのカルボン酸は、リン酸トリハライド、リン酸ペンタハライド、ジクロロスルファン（ＳＯＣｌ２）、オキサリルクロリド（（ＣＯＣｌ）２）もしくはホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させられて、アシルハライドを生成し、Ｘは、塩素もしくは臭素である、
を得ること；
または、上記ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）は、１ステップにおいて実施され得、式ＶＩＩＩの化合物が、以下の特定のステップ：
（ａｂ）式Ｖの化合物をヒドロキシル保護剤と反応させて、式ＶＩの化合物を得、分離および精製せずに式ＶＩのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドにさらに変換させ、それから、キラル補助剤として使用される式ＶＩＩの（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンと反応させて、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンの誘導体：
【化１０】
0006321829.tif 000051
ここで、Ｒ２は、アルコール性のヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、以下の基：アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイルから選択され、好ましくは置換されているベンゾイルである、ここで、当該「置換されている」は、ハロゲン、アルキルまたはニトロによって置換されており、好ましくはニトロによって置換されており、より好ましくは３位においてニトロによって置換されており、
式ＶＩのカルボン酸は、アシル化剤と反応させられて、混合無水物を生成する、または式ＶＩのカルボン酸は、リン酸トリハライド、リン酸ペンタハライド、ジクロロスルファン（ＳＯＣｌ２）、オキサリルクロリド（（ＣＯＣｌ）２）もしくはホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させられて、アシルハライドを生成し、Ｘは、塩素もしくは臭素である、
を得ることにより、ワンポット法を介して式Ｖの化合物から調製され得ること；
（ｃ）ルイス酸（チタニウムテトラクロリド（ＴｉＣｌ４）およびチタン酸テトライソプロピル）および３級アミンの存在下において、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンの誘導体を式ＩＸのイミンと反応させて、式ＸＩの付加生成物：
【化１１】
0006321829.tif 000052
ここで、Ｒ２およびＲ３はすべて、同じであり得る、もしくは異なり得るヒドロキシル保護基である、
を得ること；
（ｄ）Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を用いて、式ＸＩの付加生成物を環化させて、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶのβ−ラクタム：
【化１２】
0006321829.tif 000053
を得ること；
（ｅ）ステップ（ｄ）において得られた式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物の混合物の脱保護を介して、式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
0006321829.tif 000054
を得ること、を包含していることを特徴とする方法。
【請求項１７】
以下のステップ：
（ａ'''）還元剤の作用のもとに、式ＩＶのエステルが、式Ｖのアルコールに選択的に還元される：
【化１４】
0006321829.tif 000055
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである、
ことを、ステップ（ａ）もしくは（ａｂ）の前にさらに包含していることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下のステップ：
（ａ''）脱水剤の作用のもとに、式ＩＩＩの３級アルコールが、立体選択的に脱水されて、式ＩＶの（Ｚ）−α，β−不飽和エステル：
【化１５】
0006321829.tif 000056
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである、
を得ることを、ステップ（ａ'''）の前にさらに包含していることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下のステップ：
（ａ’）４−フルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、式ＩＩのケトンに対して選択的にグリニャール付加を実施して、式ＩＩＩの３級アルコール：
【化１６】
0006321829.tif 000057
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル；Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である、
を得ることを、ステップ（ａ''）の前にさらに包含していることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ａ）において、化合物Ｖの、上記ヒドロキシル保護剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．２〜２．３である、またはステップ（ａｂ）において、化合物Ｖの、上記ヒドロキシル保護剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．０〜１．５であることを特徴とする請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）における反応の溶媒、またはステップ（ａｂ）において式Ｖの化合物から式ＶＩの化合物を合成する反応の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）であることを特徴とする請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｂ）またはステップ（ａｂ）において、混合無水物を形成するために使用される上記アシル化剤は、ピバロイルクロリド、３−ニトロベンゾイルクロリドまたはクロロギ酸イソブチルから選択され、好ましくはピバロイルクロリドまたは３−ニトロベンゾイルクロリドから選択され；
ステップ（ｂ）において、式ＶＩの化合物の、上記アシル化剤に対するモル比は、１：１．０〜２．０、好ましくは１：１．１〜１．６であり、式ＶＩの化合物の、（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンに対するモル比は、１：０．５〜１．５、好ましくは１：０．８〜１．１であり、
ステップ（ａｂ）において、式Ｖの化合物の、上記アシル化剤に対するモル比は、１：１．０〜２．０、好ましくは１：１．０〜１．５であり、式Ｖの化合物の、（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンに対するモル比は、１：０．５〜１．５、好ましくは１：０．７〜１．１であることを特徴とする請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｃ）において、
３級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）であり、
式ＶＩＩＩの化合物の、式ＩＸのイミンに対するモル比は、１：１．０〜２．０、好ましくは１：１．０〜１．２であり、ここで、反応温度は、−９０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃に制御されていることを特徴とする請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｃ）における反応の終了後に、処理後の停止反応が実施され、有機溶媒によって希釈されているアルコール、酸、または酸の混合液体が、当該処理後の停止反応において使用され得、ここで、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、３級ブタノールから選択され、好ましくはイソプロパノールであり、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸または酒石酸を含んでいる無機酸および有機酸から選択され、好ましくはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸または酒石酸を含んでいる有機酸から選択され、より好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｄ）の反応の溶媒は、アセトニトリルまたはトルエンから選択され、好ましくはトルエンであり、式ＸＩの化合物の、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）に対するモル比は、１：１．０〜５．０、好ましくは１：２．０〜４．０であり、式ＸＩの化合物の、テトラブチルアンモニウムフロリド三水和物（ＴＢＡＦ）に対するモル比は、１：０．１〜０．５、好ましくは１：０．１〜０．３である、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｅ）において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物の上記混合物の脱保護のために使用される溶媒は、テトラヒドロフランまたはアセトンから選択され、好ましくはアセトンであり、アルカリの作用にしたがって反応が実施され、上記アルカリは、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、または水酸化カリウム水溶液から選択され、好ましくは水酸化リチウム水溶液であり、ステップ（ｄ）において、上記アルカリの、式ＸＩの化合物に対するモル比は、３．０〜５．０：１であることを特徴とする請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ａ'''）において、式ＩＶの化合物の、上記還元剤に対するモル比は、１：２．５〜５．０、好ましくは１：３．０〜４．０であり、上記還元剤は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）から選択され、反応の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジオキサンから選択され、好ましくはトルエンであることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ａ''）において、式ＩＩＩの化合物の、上記脱水剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．０〜１．５であり、上記脱水剤は、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフリック無水物またはメタンスルホン酸から選択され、好ましくはトリフリック無水物であり、反応は溶媒において実施され、上記溶媒は、ジクロロメタンまたはトルエンから選択され、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ａ’）において、式ＩＩの化合物の、４−フルオロフェニルマグネシウムハライド対するモル比は、１：１．０〜５．０、好ましくは１：１．１〜３．０であり、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドは、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドであり、反応温度は、−７８℃〜−５℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃に制御されていることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学の分野、特に、コレステロール吸収の阻害剤、式（Ｉ）の化合物（すなわち（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン）およびその中間体の新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
西側諸国において、冠状動脈性のアテローム硬化型心疾患（冠状動脈性心疾患）は、死亡の主要な原因であり、コレステロールが、この疾患を引き起こす危険因子の１つである。現在、血漿コレステロール濃度の低下に使用されている２種類の医薬がある。一方は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤であるスタチンであり、コレステロールの生合成をインビボにおいて効率的に阻害し得る。他方の役割は、小腸からのコレステロールの吸収を防ぐことであり、エゼチミブは、一般的なコレステロール吸収阻害剤である。米国特許第５８４６９６６号は、エゼチミブについて説明しており、その化学構造は、以下の通りである。
【０００３】
【化１】
0006321829.tif 000002
【０００４】
アゼチジノンの３位炭素における側鎖は、キラルベンジルアルコールであり、キラル炭素は、Ｓ立体配置を有している。構造−活性の関連性は、Ｓ立体配置の薬理動態特性が、Ｒ立体配置よりも良好であることを示しており、ベンジルの炭素の立体化学が非常に重要であることを示唆している。
【０００５】
国際公開第２０１１／０１７９０７号は、新しい種類のアゼチジノン化合物を開示している。当該アゼチジノン化合物は、コレステロールの吸収を効率的に阻害し得るが、３−炭素上の側鎖は、キラルベンジルアルコールではなく、アキラルアリルアルコールであり、Ｚ立体配置の二重結合の薬理動態特性は、Ｅ立体配置の二重結合よりも良好である。この種の化合物のうち、最良の薬理動態特性を有している化合物（すなわち（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン）の化学構造は、以下の通りである。
【０００６】
【化２】
0006321829.tif 000003
【０００７】
国際公開第２０１１／０１７９０７号に述べられている新規アゼチジノン化合物の調製のための合成経路は、非常に長く、Ｚ立体配置の二重結合は、立体選択的に生成され得ず、ステップのいくつかは、工業的な製造に適しておらず、したがって、新たなプロセス経路を開発する必要がある。本発明は、この種のアゼチジノンを調製するための新規な方法を提供する。新規なプロセスの原料は、容易に入手され、当該プロセスは、少ない合成ステップを有しており、Ｚ立体配置の二重結合は、立体選択的に生成され得、操作が単純であり、収率が高く、コストが低く、当該プロセスは、工業的な製造に使用され得る。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的の１つは、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
0006321829.tif 000004
【００１０】
の化合物の調製にとって重要な新規中間体（式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物）、およびその調製方法を提供することである。
【００１１】
本発明の一局面によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用され得る式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ：
【００１２】
【化４】
0006321829.tif 000005
【００１３】
の新規中間体が、提供され得る。
【００１４】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、より好ましくはメチルである。
【００１５】
本発明の他の局面によれば、式ＩＩＩの化合物を調製するための方法が提供される。当該方法は、グリニャール試薬として使用される４−フルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、式ＩＩのケトンに対して選択的に、グリニャール付加を実施して、式ＩＩＩの３級アルコールを得ることを包含している。
【００１６】
【化５】
0006321829.tif 000006
【００１７】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、より好ましくはメチルであり；Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１８】
４−フルオロフェニルマグネシウムハライドは、好ましくは４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドである。
【００１９】
反応において、式ＩＩの化合物の、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドに対するモル比は、１：１．０〜５．０、好ましくは１：１．１〜３．０である。
【００２０】
反応の温度は、−７８℃〜−５℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃に制御されている。
【００２１】
本発明の他の局面によれば、式ＩＶの化合物を調製するための方法が提供される。当該方法は、以下のステップ：
脱水剤の作用のもとに、式ＩＩＩの３級アルコールが、立体選択的に脱水されて、式ＶＩの（Ｚ）−α，β−不飽和エステルを得ることを包含している。
【００２２】
【化６】
0006321829.tif 000007
【００２３】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、より好ましくはメチルである。
【００２４】
反応において、上記脱水剤は、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフリック無水物またはメタンスルホン酸から選択され、好ましくはトリフリック無水物である。
【００２５】
反応において、式ＩＩＩの化合物の、上記脱水剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．０〜１．５である。
【００２６】
反応の溶媒は、ジクロロメタンまたはトルエンから選択され、好ましくはジクロロメタンである。
【００２７】
本発明の他の局面によれば、式Ｖの化合物を調製するための方法が提供される。当該方法は、還元剤の作用のもとに、式ＶＩのエステルを、式Ｖのアルコールに選択的に還元することを包含している。
【００２８】
【化７】
0006321829.tif 000008
【００２９】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、より好ましくはメチルである。
【００３０】
反応の上記還元剤は、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）である。
【００３１】
反応の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジオキサンから選択され、好ましくはトルエンである。
【００３２】
式ＩＶの化合物の、上記還元剤に対するモル比は、１：２．５〜５．０、好ましくは１：３．０〜４．０である。
【００３３】
本発明の他の目的は、上述の中間体に係る式（Ｉ）の化合物を調製するための新規な方法を提供すること、良好な選択性および高収率を有している、式（Ｉ）の化合物を調製するための、改良された単純な方法をさらに提供することである。
【００３４】
【化８】
0006321829.tif 000009
【００３５】
すなわち、化合物（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オンを調製するための方法であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は、血中コレステロールを低下させ得る新規なアゼチジノン化合物である。
【００３６】
上記方法は、以下のステップ（１）〜（８）を包含している。
（１）グリニャール試薬として使用される４−フルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、式ＩＩのケトンに対して選択的に、グリニャール付加を実施して、式ＩＩＩの３級アルコールを得ること。
【００３７】
【化９】
0006321829.tif 000010
【００３８】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、より好ましくはメチルであり；Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。
（２）脱水剤の作用のもとに、式ＩＩＩの３級アルコールが、立体選択的に脱水されて、式ＶＩの（Ｚ）−α，β−不飽和エステルを得ること。
【００３９】
【化１０】
0006321829.tif 000011
【００４０】
（３）還元剤の作用のもとに、式ＶＩのエステルが、式Ｖのアルコールに選択的に還元されること。
【００４１】
【化１１】
0006321829.tif 000012
【００４２】
（４）式Ｖの化合物を、ヒドロキシル保護剤と反応させて、式ＶＩの化合物を得ること。
【００４３】
【化１２】
0006321829.tif 000013
【００４４】
ここで、Ｒ２は、アルコール性のヒドロキシル保護基（例えば、アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイル（当該「置換されている」は、ハロゲン置換、アルキル置換、ニトロ置換されている、を包含している）など）である。
（５）式ＶＩのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドに変換し、それから、キラル補助剤として使用される式ＶＩＩの（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンと反応させて、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンの誘導体を得ること。
【００４５】
【化１３】
0006321829.tif 000014
【００４６】
ここで、式ＶＩのカルボン酸は、アシル化剤と反応させられて、混合無水物を生成する；または式ＶＩのカルボン酸は、リン酸トリハライド、リン酸ペンタハライド、ジクロロスルファン（ＳＯＣｌ２）、オキサリルクロリド（（ＣＯＣｌ）２）もしくはホスゲン （ＣＯＣｌ２）と反応させられて、アシルハライドを生成し；Ｘは、塩素または臭素である。
【００４７】
さらに、ステップ（４）およびステップ（５）は、組み合わせられ得る。すなわち、式ＶＩＩＩの化合物は、ワンポット法を介して式Ｖの化合物から調製され得る。当該ワンポット法は、以下のステップ：
好適な溶媒において、式Ｖのアルコール性のヒドロキシルを保護して、式ＶＩの化合物を得ること、分離および精製せずに、式ＶＩのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドに変換し、それから、キラル補助剤として使用される式ＶＩＩの（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンと反応させて、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンの誘導体を得ること、
を包含している。
【００４８】
【化１４】
0006321829.tif 000015
【００４９】
ここで、式ＶＩのカルボン酸は、アシル化剤と反応させられて、混合無水物を生成する；または式ＶＩのカルボン酸は、リン酸トリハライド、リン酸ペンタハライド、ジクロロスルファン（ＳＯＣｌ２）、オキサリルクロリド（（ＣＯＣｌ）２）もしくはホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させられて、アシルハライドを生成し；Ｘは、塩素または臭素である。
（６）ルイス酸（チタニウムテトラクロリド（ＴｉＣｌ４）およびチタン酸テトライソプロピル）および３級アミンの存在下において、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンの誘導体を、式ＩＸのイミンと反応させて、式ＸＩの付加生成物を得ること。
【００５０】
【化１５】
0006321829.tif 000016
【００５１】
ここで、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシル保護基（例えば、アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイル（当該「置換されている」は、ハロゲン置換、アルキル置換、ニトロ置換されている、を包含している）など）である。Ｒ２およびＲ３は、同じであり得る、または異なり得る。
（７）Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を用いることによって、式ＸＩの付加生成物の環化を実施して、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶのβ−ラクタムを得ること。
【００５２】
【化１６】
0006321829.tif 000017
【００５３】
（８）ステップ（７）における式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物の上記混合物の、アルカリの作用にしたがう脱保護を介して、式（Ｉ）の化合物を得ること。
【００５４】
【化１７】
0006321829.tif 000018
【００５５】
上述の反応ステップにおいて、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、より好ましくはメチルであり；Ｒ２およびＲ３はすべて、ヒドロキシル保護基（例えば、アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイル（当該「置換されている」は、ハロゲン置換、アルキル置換、ニトロ置換されている、を包含している）など）である。Ｒ２およびＲ３は、同じであり得る、または異なり得る。
【００５６】
ステップ（１）において、式ＩＩの化合物の、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドに対するモル比は、１：１．０〜５．０、好ましくは１：１．１〜３．０であり；４−フルオロフェニルマグネシウムハライドは、好ましくは４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドである。反応温度は、−７８℃〜−５℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃に制御されている。
【００５７】
ステップ（２）において、上記脱水剤は、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフリック無水物またはメタンスルホン酸から選択され、好ましくはトリフリック無水物である。式ＩＩＩの化合物の、上記脱水剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．０〜１．５である。反応の溶媒は、ジクロロメタンまたはトルエンから選択され、好ましくはジクロロメタンである。
【００５８】
ステップ（３）において、式ＩＶの化合物の、上記還元剤に対するモル比は、１：２．５〜５．０、好ましくは１：３．０〜４．０である。上記還元剤は、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）である。反応の上記溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジオキサンから選択され、好ましくはトルエンである。
【００５９】
ステップ（４）において、アルコール性のヒドロキシル保護基Ｒ２は、好ましくは置換されている、もしくは非置換のベンゾイル、より好ましくは置換されているベンゾイルである（ここで、当該「置換されている」は、好ましくは、ニトロによって置換されている、より好ましくは、３位におけるニトロによって置換されている、である）。反応の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。式Ｖの化合物の、上記ヒドロキシル保護剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．２〜２．３である。
【００６０】
ステップ（５）において、上記アシル化剤は、ピバロイルクロリド、３−ニトロベンゾイルクロリドまたはクロロギ酸イソブチルから選択され、好ましくはピバロイルクロリドまたは３−ニトロベンゾイルクロリドから選択される。式ＶＩの化合物の、上記アシル化剤に対するモル比は、１：１．０〜２．０、好ましくは１：１．１〜１．６である。式ＶＩの化合物の、式ＶＩＩの（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンに対するモル比は、１：０．５〜１．５、好ましくは１：０．８〜１．１である。
【００６１】
ステップ（４）がステップ（５）と組み合わせられる（すなわち、式ＶＩＩＩの化合物がワンポット法を介して式Ｖの化合物から調製される）とき、アルコール性のヒドロキシル保護基Ｒ２は、好ましくは置換されている、もしくは非置換のベンゾイル、より好ましくは置換されているベンゾイルである（ここで、当該「置換されている」は、好ましくは、ニトロによって置換されている、より好ましくは、３位におけるニトロによって置換されている、である）。上記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。式Ｖの化合物の、アルコール性のヒドロキシル保護剤に対するモル比は、１：１．０〜３．０、好ましくは１：１．０〜１．５である。上記アシル化剤は、ピバロイルクロリド、３−ニトロベンゾイルクロリドまたはクロロギ酸イソブチルから選択され、好ましくはピバロイルクロリドまたは３−ニトロベンゾイルクロリドから選択される。式Ｖの化合物の、上記アシル化剤に対するモル比は、１：１．０〜２．０、好ましくは１：１．０〜１．５である。式Ｖの化合物の、（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンに対するモル比は、１：０．５〜１．５、好ましくは１：０．７〜１．１である。
【００６２】
ステップ（６）において、フェノール性のヒドロキシル保護基Ｒ３は、好ましくは置換されている、もしくは非置換のベンゾイル、より好ましくは置換されているベンゾイルである（ここで、当該「置換されている」は、好ましくは、ニトロによって置換されている、より好ましくは、３位におけるニトロによって置換されている、である）。上記３級アミンは、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。式ＶＩＩＩの化合物の、イミン（式ＩＸの化合物）に対するモル比は、１：１．０〜２．０、好ましくは１：１．０〜１．２であり；ここで、反応温度は、−９０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃に制御されており；ここで、有機溶媒によって希釈されているアルコール、酸、または酸の混合液体は、処理後の停止に使用され得；アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、３級ブタノールから選択され、好ましくはイソプロパノールであり；酸は、無機酸および有機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸または酒石酸を包含している）、好ましくは有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸または酒石酸、より好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸を包含している）から選択される。
【００６３】
ステップ（７）において、反応の溶媒は、アセトニトリルまたはトルエンから選択され、好ましくはトルエンである。式ＸＩの化合物の、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）に対するモル比は、１：１．０〜５．０、好ましくは１：２．０〜４．０であり；式ＸＩの化合物の、テトラブチルアンモニウムフロリド三水和物（ＴＢＡＦ）に対するモル比は、１：０．１〜０．５、好ましくは１：０．１〜０．３である。
【００６４】
ステップ（８）において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物の脱保護に使用される溶媒は、好ましくはアセトンであり、上記アルカリは、好ましくは水酸化リチウム水溶液である。ステップ（７）における上記アルカリの、式ＸＩの化合物に対するモル比は、３．０〜５．０：１である。
【００６５】
他の局面において、本発明はまた、式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの中間体の保護に関する。
【００６６】
本発明において使用されるいくつかの用語は、次のように規定される。
【００６７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００６８】
「アルキル」は、これが基または基の一部であるとき、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を指す。最も好ましくは、アルキルは、特に断りがない限り、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチルおよびヘキシルなどであるが、これらに限定されない。
【００６９】
「室温」は２０〜３０℃を指す。
【００７０】
本発明の好ましい反応条件は、以下のスキームに挙げられている。
【００７１】
【化１８】
0006321829.tif 000019
【００７２】
【化１９】
0006321829.tif 000020
【００７３】
【化２０】
0006321829.tif 000021
【００７４】
上述の反応スキームにおいて、Ｔｆ２Ｏは、トリフリック無水物であり、ＤＩＢＡＨは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＢＳＡは、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドであり、ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフロリドである。ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、より好ましくはメチルであり；Ｒ２およびＲ３はすべて、ヒドロキシル保護基（例えば、アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイル（当該「置換されている」は、ハロゲン置換、アルキル置換、ニトロ置換されている、を包含している）など）であり、Ｒ２およびＲ３は、同じであり得る、または異なり得る。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
上記調製方法は、上述の反応ステップ（１）〜（８）の組み合わせによって、以下においてさらに例示される。
【００７６】
ステップ（１）において、式ＩＩＩのアルコールは、式ＩＩのケト−カルボニル、およびグリニャール試薬の添加を介して生成される。反応プロセスは、次の通りである。式ＩＩの化合物（１当量）が、無水の溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン）に加えられ、温度が、−７８℃〜−５℃（好ましくは−５０℃〜−１０℃）に下げられ、１．０〜５．０当量（好ましくは１．１〜３．０当量）のグリニャール試薬（例えば、４−フルオロフェニルマグネシウムハライド、好ましくは４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド）が加えられ、それから、撹拌しながら１〜２時間にわたって反応のために上記温度が維持され、反応が、アンモニウムクロリド水溶液によって停止させられる。生成物である式ＩＩＩの化合物は、抽出を介して分離され、かつ結晶化を介して精製される。
【００７７】
反応において、原料であるカルボン酸ケトエステル（式ＩＩの化合物）は、文献（Tetrahedron Letters, 1994, 35, 6089-6092）における合成方法を介して入手され得る。すなわち、アセトニトリル溶媒において、式ＩＩのケトンは、第２銅塩（例えば、ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２ＯまたはＣｕ（ＣｌＯ４）２・６Ｈ２Ｏ）の触媒作用のもとに、シクロペンタノン−２−カルボキシレートの酸化および開環を介して入手される。反応式は、以下の通り。
【００７８】
【化２１】
0006321829.tif 000022
【００７９】
ステップ（２）において、式ＩＶの（Ｚ）−α，β−不飽和エステルは、式ＩＩＩの３級アルコールの立体選択的な脱水を介して、生成される。（Ｚ）−α−アリール−α，β−不飽和エステルは、脱水剤（トリフリック無水物）およびアルカリ（例えば、ピリジンまたはＤＭＡＰ）の作用のもとに、α−アリール−α−ヒドロキシエステルの選択的な脱水を介して入手されることが、J. Org. Chem. 2006, 71, 5039-5042 に報告されている。当該文献に報告されている反応時間は、長く（反応が室温において１０〜１２時間にわたって続く）、ω−カルボニル−α−アリール−α−ヒドロキシルエステルが当該反応に好適あるか否かは報告されていない。従来技術の反応は、本発明の方法によって改善されて、（Ｚ）−ω−カルボニル−α−アリール−α，β−不飽和エステルを生成する効率および選択性が向上する。 改善の後に、反応時間が短縮され、選択性が改善され、アルカリ（ピリジンまたはＤＭＡＰ）の触媒作用は不要である。カルボン酸ヒドロキシルエステル（式ＩＩＩの化合物、１当量）が、無水の非極性溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解され、１．０〜３．０当量（好ましくは１．０〜１．５当量）の脱水剤（好ましくはトリフリック無水物）が、５℃〜１５℃において加えられ、反応が、１〜２時間にわたって還流され、それから、水によって停止させられる。生成物である式ＩＶの化合物は、抽出を介して分離される。
【００８０】
ステップ（３）において、式ＩＶの化合物のエステル基は、選択的に還元され、カルボニル基は、維持される。式ＩＶの化合物（１当量）が、好適な溶媒（好ましくはトルエン）に溶解され、アルカリ（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）が、室温において加えられて、塩を形成することを可能にし、それから、温度が下げられ、２．５〜５．０当量（好ましくは３．０〜４．０当量）の還元剤（好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド）が、−３０℃〜−５℃の温度においてゆっくりと加えられ、反応は、２０〜６０分間にわたって撹拌される。反応の完了後に、反応溶液が、ｔ＜１５℃の温度において、アルカリ（例えば、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液）にゆっくりと加えられ、撹拌され、層状化され、水相が、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）によって抽出されて、有機の不純物を除去し、それから、酸（例えば塩酸）によって酸性化され、それから、好適な溶媒（例えば酢酸エチル）によって抽出され、生成物は、結晶化を介して分離され、精製されて、（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシル−ヘクス−４−エノイン酸（式Ｖの化合物）を生じる。
【００８１】
ステップ（４）において、式Ｖの化合物のヒドロキシル基は、選択的に保護され、カルボニル基は、維持される。式Ｖの化合物（１当量）が、好適な無水の溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）に溶解され、１．０〜３．０当量（好ましくは１．２〜２．３当量）のヒドロキシル保護剤（好ましくはニトロベンゾイルクロリド、より好ましくは３−ニトロベンゾイルクロリド）が、−５℃〜４０℃において加えられ、５〜６時間にわたって反応させられる。好適なアルカリ（例えばピリジン）が加えられて、生じた混合無水物を加水分解し、それから、アルカリ（例えばイミダゾール）が加えられて、塩の形成によって遊離された上記保護剤のカルボン酸を除去する。生成物である式ＶＩの化合物は、抽出を介して分離される。
【００８２】
ステップ（５）において、式ＶＩの化合物（１当量）が、無水の不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン、好ましくはジクロロメタン）に溶解され、１．０〜２．０当量（好ましくは１．１〜１．６当量）のアシル化剤（例えば、ピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチルまたは３−ニトロベンゾイルクロリド、好ましくはピバロイルクロリドまたは３−ニトロベンゾイルクロリド）が、同時に加えられ、混合物が、アルカリ（例えばトリエチルアミン）の存在下において、室温において３〜４時間にわたって反応させられて、混合無水物を生じる。それから、０．５〜１．５当量（好ましくは０．８〜１．１当量）の式ＶＩＩの（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドンが、得られた混合無水物の溶液に加えられ、０．１〜０．３当量の好適な触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）が加えられ、室温において３〜５時間にわたって撹拌されて、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンのアシル化誘導体を、濃縮を介して形成する。生成物は、抽出を介して分離され、結晶化を介して精製される。
【００８３】
さらに、ステップ（４）は、ステップ（５）と組み合わせられ得、式ＶＩＩＩの化合物は、ワンポット法を介して式Ｖの化合物から生成され得る。式Ｖの化合物（１当量）が、好適な無水の溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）に溶解され、１．０〜３．０当量（好ましくは１．０〜１．５当量）のヒドロキシル保護剤（好ましくはニトロベンゾイルクロリド、好ましくは３−ニトロベンゾイルクロリド）が、反応の完了後の−５℃〜４０℃において、加えられ、反応溶液が、１．０〜２．０当量（好ましくは１．０〜１．５当量）のアシル化剤（例えば、ピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチルまたは３−ニトロベンゾイルクロリド、好ましくはピバロイルクロリドまたは３−ニトロベンゾイルクロリド、より好ましくは３−ニトロベンゾイルクロリド）およびアルカリ（例えば、トリエチルアミン）の、無水の不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン、好ましくはジクロロメタン）に溶解されている溶液に加えられ、それから、０．５〜１．５当量（好ましくは０．７〜１．１当量）の式ＶＩＩのキラル補助剤（（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリドン）および０．１〜０．５当量の好適な触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）が加えられ、温度が、６〜７時間にわたって反応のために維持され、式ＶＩＩＩのオキサゾリドンのアシル化誘導体は、濃縮を介して生成される。生成物は、抽出を介して分離され、結晶化を介して精製される。
【００８４】
ステップ（６）において、温度が、好適な無水の溶媒（例えば無水のジクロロメタン）および不活性な乾燥ガス流（例えば窒素）、ルイス酸ＴｉＣｌ４（１．１〜１．５当量）の保護の存在下において、下げられ、チタン酸テトライソプロピル（０．３〜０．５当量）が、−５℃〜０℃の温度において加えられて、２０〜４０分間にわたって撹拌しながら反応させられて、使用されるためにそのまま維持されるチタニウム試薬を生成する。式ＶＩＩＩのオキサゾリドンのアシル化誘導体（１当量）、式ＩＸの保護されているイミン化合物（１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量）が、無水の溶媒（例えば、無水のジクロロメタン）に溶解され、３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）が加えられ、１０分間にわたって撹拌され、温度が下げられ、上述の生成されたチタニウム試薬が、−９０℃〜０℃（好ましくは−８０℃〜−２０℃）の温度において、一滴ずつゆっくりと加えられ、温度が、反応のために継続的に維持され、反応の完了後に、適量の酸（好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸）が加えられて、反応を停止させる。一方で、チタニウム塩は、希硫酸を加えることによって除去され、それから、式ＸＩの化合物は、抽出を介して分離され、結晶化を介して精製される。
【００８５】
ステップ（７）において、式ＸＩの化合物（１当量）が、好適な溶媒（例えばトルエン）に溶解され、１．０〜５．０当量（好ましくは２．０〜４．０当量）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）が加えられ、５０℃〜７０℃の温度において２〜３時間にわたって反応させられ、それから、０．１〜０．５当量（好ましくは０．１〜０．３当量）のテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）が加えられ、上記温度において２〜５時間にわたって反応させられ、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物の上記混合物が、環化を介して生成される。
【００８６】
ステップ（８）において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物の上記混合物が、好適な溶媒（好ましくはアセトン）に溶解され、３〜５当量（ステップ７における式ＸＩの化合物の供給量を１当量とすることに基づいて算出される）のアルカリ（好ましくは水酸化リチウム水溶液）が、室温において加えられて、ヒドロキシル保護基を加水分解し、混合物が、２〜３時間にわたって撹拌しながら反応させられ、それから、弱酸（例えば、希硫酸または希塩酸）を用いて酸性化され、抽出され、濃縮され、カラムクロマトグラフィーを介して分離されて、再結晶化を介して精製されている式Ｉの化合物を生じる。
【００８７】
本発明において、式（ＩＩ）によって表されるカルボン酸ケトエステルは、原料として使用され、グリニャール付加、立体選択的な脱水、エステル基還元、ヒドロキシル基保護、キラル補助剤を用いた濃縮後におけるイミンによる付加、環化および脱保護に供されて、式（Ｉ）によって表される化合物を生じる。本発明の利点は、以下の通りに要約され得る。
ａ）国際公開第２０１１／０１７９０７号に報告されている調製方法と比べて、合成ステップの数が、１４ステップから８ステップに大幅に減少されると同時に、カラムクロマトグラフィーは、複数回の再結晶化によって置き換えられて、精製操作を単純化し、かつコストを低減させる。
ｂ）本発明の方法のステップ２において、Ｚ体のアルケンは、立体選択を介して得られ、続く多段階の反応を、単一の異性体によって開始させることを可能にし、分離操作を単純化させ、コストを低減させる。
ｃ）ヒドロキシル基（アルコール性のヒドロキシル基およびフェノール性のヒドロキシル基が挙げられる）を保護するために、ニトロ置換されているベンゾイル、好ましくは３位においてニトロ置換されているベンゾイルが、使用される。一局面によれば、重要な中間体の結晶化能は、単純な結晶化操作において効率的に精製され得るように向上されており；他の局面によれば、穏やかな環境における後の脱保護に有利であり、アルカリ条件下における付随する副反応（例えば、β−ラクタム環の開環）を防ぐ。
ｄ）本発明の方法は、工業化された製造に適しており、収率が高い。
【００８８】
まとめると、本発明は、容易に入手可能な原料、少ない合成ステップ、単純な操作、高収率、良好な立体選択性および低コストという利点を有しており、工業的な製造に使用され得る。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、本発明の例示のみを目的にしており、本発明は、これらの実施例に限定されない。
【００９０】
（実施例１：原料イミンＩＸａの調製）
【００９１】
【化２２】
0006321829.tif 000023
【００９２】
ステップ１：１２Ｋｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび６０Ｌのメタノールを、１００Ｌの反応タンクに加え、撹拌しながら溶解させ、１２Ｋｇの４−フルオロアニリンを、室温において一滴ずつ加え、混合物を、添加後から２〜３時間にわたって継続的に反応させた。反応を、原料（４−ヒドロキシルベンズアルヒド）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターし、当該反応によって生成された固体を、ろ過し、乾燥させ、重量を測定して１９Ｋｇ（収率：９０％）であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.18-7.27 (m, 4 H), 7.76 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.46 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H)。
【００９３】
ステップ２：ステップ１において得られた生成物および２００Ｌのジクロロメタンを、５００Ｌの反応タンクに加え、撹拌しながら溶解させ、２２Ｋｇのトリエチルアミン、１．８Ｋｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、室温において加え、２０Ｋｇの３−ニトロベンゾイルクロリドを溶解させた５０Ｌのジクロロメタン溶液を、一滴ずつ加え、混合物を、添加後の２〜３時間にわたって継続的に反応させ、原料（ステップ１から得られた生成物）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。ｐＨを、２Ｍの塩酸によって４〜６に調整し、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相をジクロロメタン（３０Ｌ×２回）によって抽出し、有機相を、混合し、それから、ブラインを用いて１回にわたって洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させ、粗製物を、無水のエタノールにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、１９ＫｇのイミンＩＸａを得た（収率：５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.35 (m, 2 H), 7.49 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.90 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.52-8.58 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。
【００９４】
（実施例２：５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−６−オキソ−ヘキサン酸（ＩＩＩａ）の調製）
【００９５】
【化２３】
0006321829.tif 000024
【００９６】
１００ｇ（０．５６３モル）の６−メトキシ−５，６−ジオキソ−ヘキサン酸（化合物ＩＩａ）および３００ｍＬのテトラヒドロフランを、３Ｌの反応フラスコに加え、混合物を、窒素条件において保護し、撹拌しながら溶解させ、温度を、−２０℃〜−１０℃に下げ、ＴＨＦにおける４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（１．４Ｌ、１．４モル）を、一滴ずつゆっくりと加え、温度を、添加後の１〜２時間にわたって反応のために維持させた。反応を、原料（化合物ＩＩａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【００９７】
アンモニウムクロリドの２５％水溶液（１８０ｍＬの水に溶解させた６０ｇのアンモニウムクロリド）を、−２０℃〜０℃の温度において加え、５分間にわたって撹拌し、それから、ｐＨを、０℃〜３０℃の温度において４Ｍの塩酸によって３〜５に調整し、それから、６００ｍＬのｎ−ヘプタンを加え、５分間にわたって撹拌し、溶液を、層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（１４０ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を、混合し、それから飽和食塩水を用いて２回にわたって洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させ、粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、６４．６ｇの化合物ＩＩＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９３．２％；収率：３９．６％）。
1H NMR (DMSO-d6): 1.33-1.43 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 1.99-2.04 (m, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.61 (s, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.47-7.51 (m, 2 H), 12.02 (s, 1 H); MS (m/z): 269 [M-H]-。
【００９８】
（実施例３：（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−６−オキソ−ヘクス−４−エノイン酸（ＩＶａ）の調製）
【００９９】
【化２４】
0006321829.tif 000025
【０１００】
６４．０ｇ（０．２２１モル）の５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−６−オキソ−ヘキサン酸（化合物ＩＩＩａ）および３００ｍＬのジクロロメタンを、５００ｍＬの反応フラスコに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素条件において保護し、温度を下げ、６５．６ｇ（０．２３３モル）のトリフリック無水物を、５℃〜１５℃の温度において加え、それから、反応混合物を、１〜２時間にわたって還流させ、原料（化合物ＩＩＩａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１０１】
温度を下げ、１００ｍＬの水を、５℃〜１５℃の温度において加えて反応を停止させ、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を混合し、それから、３回にわたって飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させて、５４．４ｇの化合物ＩＶａを得た（ＨＰＬＣ純度：９５．６％；収率：９３．４％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.42 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.56 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.74 (s, 3 H), 6.27 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.36 (m, 2 H), 12.19 (s, 1 H)。
【０１０２】
（実施例４：（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−ヘクス−４−エノイン酸（Ｖ）の調製）
【０１０３】
【化２５】
0006321829.tif 000026
【０１０４】
５４．０ｇ（０．２０５モル）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−６−オキソ−ヘクス−４−エノイン酸（化合物ＩＶａ）および２４０ｍＬのトルエンを、１Ｌの反応フラスコに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素条件において保護し、３１．０ｇ（０．２４０モル）のジイソプロピルエチルアミンを加え、撹拌しながら溶解させ、温度を、−２０℃〜−１５℃に下げ、３８２．０ｇ（０．６７３モル）のＤＩＢＡＨのトルエン溶液（２５％）を一滴ずつゆっくりと加え、温度を、添加後の２０〜４０分間にわたって反応のために維持させた。反応を、原料（化合物ＩＶａ）が完全に反応するまでＴＬＣによってモニターした。
【０１０５】
１５℃未満の温度において、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬの水に溶解されている７２．２ｇの水酸化ナトリウム）に、一滴ずつゆっくりと加え、それから溶液を、３０分間にわたって撹拌し；層状に安定させ、水相を回収し、水相を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２回）を用いて抽出し、ジクロロメタン相を捨てた。水相のｐＨを、２５℃未満の温度において４Ｍの塩酸によって１〜２に調整し、２４０ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を、５分間にわたって撹拌し、それから、層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）を用いて抽出した。有機相を、混合し、２回にわたって飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させ、粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、３６．４ｇの化合物Ｖを得た（ＨＰＬＣ純度：９６．３％；収率：７６．４％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.47 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.34 (s, 2 H), 4.75 (br s, 1 H), 5.78 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.13 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.45-7.48 (m, 2 H), 12.13 (br s, 1 H)。
【０１０６】
（実施例５：（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ヘクス−４−エノイン酸（ＶＩａ）の調製）
【０１０７】
【化２６】
0006321829.tif 000027
【０１０８】
１８．０ｇ（０．０７７モル）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−ヘクス−４−エノイン酸（化合物Ｖ）および６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素条件において保護し、温度を下げ、３１．２ｇ（０．１６８モル）の３−ニトロベンゾイルクロリドを、−５℃〜５℃の温度において加え、それから、反応混合物を、−５℃〜５℃の温度において５〜６時間にわたって反応させ、原料（化合物Ｖ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１０９】
０〜１０℃の温度において、ピリジン水溶液（３０ｍＬの水に溶解されている１３．０ｇのピリジン）を加え、３０分間にわたって撹拌し、それから、０〜１０℃の温度において、イミダゾール水溶液（５０ｍＬの水に溶解されている２２．５ｇのイミダゾール）を加え、１〜２時間にわたって撹拌し、それから、溶液を、１２０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出し、層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）を用いて抽出し、有機相を混合し、有機相を、水を用いて洗浄し、ｐＨを２Ｍの塩酸を用いて３〜５に調整し、それから、有機相を、１回にわたって飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させて、２４．０ｇの化合物ＶＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９２．６％；収率：７７．０％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.45 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.59 (q, 2 H，J = 7.3 Hz), 5.36 (s, 2 H), 6.09 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.51-7.54 (m, 2 H), 7.80 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.46-8.48 (m, 2 H), 12.17 (s, 1 H)。
【０１１０】
（実施例６：［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］ヘクス−２−エニル］３−ニトロベンゾエート（ＶＩＩＩａ）の調製）
【０１１１】
【化２７】
0006321829.tif 000028
【０１１２】
２４．０ｇ（０．０６０モル）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−ヘクス−４−エノイン酸（化合物ＶＩａ）および１００ｍＬのジクロロメタンを、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素条件において保護し、８．９ｇ（０．０７４モル）のピバロイルクロリドを加えた。室温において、１５．６ｇ（０．１５４モル）のトリエチルアミンを、一滴ずつゆっくりと加え、反応混合物を、添加後の３〜４時間にわたって室温において反応させた。それから、７．８ｇ（０．０４８モル）の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（化合物ＶＩＩ）および２．２ｇ（０．０１８モル）の４−ジメチルアミノピリジンを加え、３〜４時間にわたって室温において反応させた。反応を、原料（化合物ＶＩａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１１３】
ｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて４〜６に調整し、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を混合した。イミダゾール水溶液（３０ｍＬの水に溶解されている１１．１ｇのイミダゾール）を加え、１〜２時間にわたって撹拌し、それから、飽和食塩水を用いて１回、洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させた。粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、２５．３ｇの化合物ＶＩＩＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９５．１％；収率：７８．０％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.59 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.00-3.18 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H, J = 8.8, 3.6 Hz), 4.72 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.29 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.45 (dd, 1 H, J = 8.6, 3.6 Hz), 6.05 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.26-7.36 (m, 5 H), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 8.19-8.21 (m, 1 H), 8.45-8.47 (m, 2 H)。
【０１１４】
（実施例７：式ＶＩＩＩａの化合物の調製）
【０１１５】
【化２８】
0006321829.tif 000029
【０１１６】
ステップ１：１８ｇ（０．０８０モル）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−ヘクス−４−エノイン酸（化合物Ｖ）および９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素条件において保護した。１７．８ｇ（０．０９６モル）の３−ニトロベンゾイルクロリドを、２５℃〜３０℃において加え、温度を２時間にわたって反応のために維持させ、反応が完了したことをＨＰＬＣによって決定し、反応混合物をそのまま使用した。
【０１１７】
ステップ２：１８０ｍＬのジクロロメタンおよび１６．３ｇ（０．０８８モル）の３−ニトロベンゾイルクロリドを、５００ｍＬの反応フラスコに加え、窒素条件において保護し、３２．４ｇ（０．３２モル）のトリエチルアミンを、２５℃〜３０℃の温度において一滴ずつ加え、それから、ステップ１の反応混合物を、２５℃〜３０℃の温度において一滴ずつ加え（混合物を１〜２時間以内に加えた）、それから、温度を、添加後の５分間にわたって反応のために維持させ、それから、１１．７５ｇ（０．０７２モル）の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンおよび４．４ｇ（０．０３６モル）の４−ジメチルアミノピリジンを加え、温度を、６〜７時間にわたって反応のために維持させ、反応が完了したことをＨＰＬＣによって決定した。
【０１１８】
９０ｍＬの水を反応混合物に加え、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を混合した。有機相のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて４〜６に調整し、それから、有機相を、中性になるまで９０ｍＬの水を用いて洗浄し、それから、イミダゾール（５０ｍＬの水に溶解されている２７ｇのイミダゾール）を加え、３０分間にわたって撹拌し、層状に安定させ、有機相を回収し、飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）の混合溶媒において再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、３０ｇの化合物ＶＩＩＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９７．５％；収率：７４．０％）。
【０１１９】
（実施例８：［（Ｚ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロアニリノ）−［４−（３−ニトロベンゾイル）オキシフェニル］メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］ヘクス−２−エニル］３−ニトロベンゾエート（ＸＩａ）の調製）
【０１２０】
【化２９】
0006321829.tif 000030
【０１２１】
８０ｍＬのジクロロメタンおよび１０．５ｇ（０．０５５モル）のチタニウムテトラクロリドを、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、窒素条件において保護し、温度を下げ、５．２ｇ（０．０１８モル）のチタニウムイソプロピレートを、−５℃〜０℃の温度において一滴ずつ加え、それから、溶液を−５℃〜０℃の温度において３０分間にわたって撹拌して、チタニウム試薬を得た。２５．０ｇ（０．０４６モル）の式ＶＩＩＩａの化合物、１８．３ｇ（０．０５０モル）の式ＩＸａのイミン、および３５０ｍＬのジクロロメタンを、１Ｌの反応フラスコに加え、撹拌しながら溶解させ、１４．３ｇ（０．１１１モル）のジイソプロピルエチルアミンを加え、撹拌し、温度を下げ、チタニウム試薬を−２５℃〜−２０℃の温度において一滴ずつゆっくりと加え、それから、混合物を−２５℃〜−２０℃の温度において１〜２時間にわたって反応させ、反応を、原料（化合物ＶＩＩＩａ）の含有量が＜５％になるまでＨＰＬＣによってモニターした。
【０１２２】
３０ｍＬの酢酸を、−２５℃〜−２０℃の温度において一滴ずつ加え、５分間にわたって撹拌し；１５０ｍＬの硫酸（２Ｍ）を、１０℃未満において一滴ずつ加え、１０分間にわたって撹拌し；溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水を用いて３回にわたって洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させた。粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、２１．４ｇの化合物ＸＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９５．３％；収率：５０．４％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.56-2.64 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H, J = 8.8, 4.7 Hz), 4.62-4.75 (m, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 5.51 (dd, 1 H, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.98 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.34 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 6.58-6.62 (m, 2 H), 6.80 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.13-7.28 (m, 9 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.79 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.43-8.49 (m, 3 H), 8.57-8.60 (m, 1 H), 8.74 (t, 1 H, J = 1.8 Hz); MS (m/z): 883 [M+H]+。
【０１２３】
（実施例９：式ＸＩａの化合物の調製）
【０１２４】
【化３０】
0006321829.tif 000031
【０１２５】
１５０ｍＬのジクロロメタンおよび１３．２ｇ（０．０６９モル）のチタニウムテトラクロリドを、５００ｍＬの反応フラスコに加え、窒素条件において保護し、撹拌し、温度を下げ、６．６ｇ（０．０２３モル）のチタニウムイソプロピレートを溶解させた６０ｍＬのジクロロメタン溶液を、−５℃〜０℃の温度において一滴ずつ加え、それから、溶液を、−５℃〜０℃の温度において３０分間にわたって撹拌し、チタニウム試薬を得た。３０ｇ（０．０５８モル）の式ＶＩＩＩａの化合物、２３．２ｇ（０．０６４モル）の式ＩＸａのイミン、および９００ｍＬのジクロロメタンを、２Ｌの反応フラスコに加え、窒素条件において保護し、撹拌しながら溶解させ、１９．５ｇのジイソプロピルエチルアミンを加え、温度を下げ、上述した調製されたチタニウム試薬を、−７５℃〜−７０℃の温度において一滴ずつゆっくりと加え、添加を約２時間以内に終え、それから、反応混合物を、−７５℃〜−７０℃の温度において５分間にわたって反応させ、原料（化合物ＶＩＩＩａ）のスポットが消えるまで、ＨＰＬＣによってモニターした。
【０１２６】
１３５ｍＬの２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタンにおける溶液を、−７０℃未満の温度において素早く加え、１分間にわたって撹拌し；２４０ｍＬの硫酸水溶液（２Ｍ）を、−３０℃未満において素早く一滴ずつ加え、それから、溶液を撹拌し、室温まで温め；溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を、混合し、中性になるまで飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）の混合溶媒において再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、３５ｇの化合物ＸＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９８．９％；収率：６８．７％）。
【０１２７】
（実施例１０：（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）フェニル］−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（ＸＩＩａ）、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（ＸＩＩＩａ）、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−トリメチルシリルオキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（ＸＩＶａ）の調製）
【０１２８】
【化３１】
0006321829.tif 000032
【０１２９】
２１．０ｇ（０．０２５モル）の式ＸＩａの化合物および２００ｍＬのトルエンを、５００ｍＬの反応フラスコに加え、混合物を、撹拌し、加熱し、１８．４ｇ（０．０９０モル）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）を、５０℃〜６０℃の温度において加え、それから、この温度において２時間にわたって反応させ；それから、１．０ｇ（０．００３モル）のテトラブチルアンモニウムフロリド三水和物を、５０℃〜６０℃の温度において加え、その温度において２〜３時間にわたって反応させた。反応を、原料（化合物ＸＩａ）の含有量が＜１．０％になるまで、ＨＰＬＣによってモニターした。
【０１３０】
温度を、２５℃未満に下げ、５０ｍＬの氷水を一滴ずつ加え、１０分間にわたって撹拌し、それから、１８０ｍＬのｎ−ヘプタンを加え、３０分間にわたって継続的に撹拌し、固体を沈殿させ、ろ過し、ろ過液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、トルエン（１５ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を、混合し、真空下において乾燥するまで濃縮し、混合物を得た。少量の混合物を、採取し、分離して、３つの生成物（すなわち化合物ＸＩＩａ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＶａ）を得た。
化合物ＸＩＩａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.91-3.08 (m, 2 H), 3.41 (td, 1 H, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.14 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.42 (d, 1 H, J =13.1 Hz), 5.46 (d, 1 H, J =13.1 Hz), 6.17 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13-7.26 (m, 6 H), 7.35 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.48-7.53 (m, 4 H), 7.78 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.44-8.47 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.56-8.59 (m, 1 H), 8.76 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 720 [M+H]+, 742 [M+Na]+.
化合物ＸＩＩＩａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.85-2.98 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 8.5, 2.2 Hz), 4.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.40 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 5.44 (d, 1 H, J =13.1 Hz), 6.13 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.12 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.21 (m, 6 H), 7.47-7.50 (m, 2 H), 7.79 (td, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.45-8.47 (m, 2 H), 9.52 (s, 1 H); MS (m/z): 571 [M+H]+.
化合物ＸＩＶａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28 (s, 9 H), 2.97-3.01 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.72 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.37 (s, 2 H), 6.07 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.94 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.03 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.35-7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.38-8.41 (m, 1 H), 8.75 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 643 [M+H]+。
【０１３１】
（実施例１１：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（Ｉ）の調製）
【０１３２】
【化３２】
0006321829.tif 000033
【０１３３】
実施例１０において得られた式ＸＩＩａ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＶａの化合物の混合物および９０ｍＬのアセトンを、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌しながら溶解させ、２３ｍＬ（０．０６９モル）の水酸化リチウム水溶液（３Ｍ）を、室温において加え、反応混合物を、撹拌しながら２〜３時間にわたって反応させ、原料（化合物ＸＩＩａ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＶａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１３４】
ｐＨを、２Ｍの塩酸によって室温において４〜６に調整し、それから、溶液を、真空下において濃縮して（３０〜４０℃）、体積を小さくし、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、５分間にわたって撹拌し、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）を用いて抽出し、有機相を混合し、炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬの水に溶解されている３．８ｇの炭酸水素ナトリウム）を加え、３０分間にわたって撹拌し、溶液を層状に安定させた。有機相のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて約６に調整し、層状に安定させ、有機相を、飽和食塩水を用いて１回、洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、ろ過液を、減圧下において濃縮した。残余物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合溶媒において２回にわたって再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、４．３ｇの化合物Ｉを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．２％；収率：４４．７％、実施例１０の化合物ＸＩａの供給量にしたがって算出された）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.71-2.84 (m, 2 H), 3.23 (td, 1 H, J = 6.4, 2.0 Hz), 4.40 (d, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.87 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.94 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.80 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.11-7.17 (m, 4 H), 7.20-7.25 (m, 4 H), 7.39-7.43 (m, 2 H), 9.50 (s, 1 H); MS (m/z): 422 [M+H]+。
【０１３５】
（実施例１２：５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−６−オキソ−ヘキサン酸（ＩＩＩａ）の調製）
【０１３６】
【化３３】
0006321829.tif 000034
【０１３７】
６０Ｋｇ（３３７．９モル）の６−メトキシ−５，６−ジオキソ−ヘキサン酸（化合物ＩＩａ）および１８０Ｌのテトラヒドロフランを、２０００Ｌの反応タンクに加え、混合物を、窒素条件において保護し、撹拌しながら溶解させ、温度を−２０℃〜−１０℃に下げ、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦにおける１Ｍ溶液（８００Ｌ、８００モル）を、一滴ずつゆっくりと加え、温度を、添加後の１〜２時間にわたって反応のために維持させた。反応を、原料（化合物ＩＩａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１３８】
アンモニウムクロリドの２５％水溶液（９０Ｌの水に溶解されている３０Ｋｇのアンモニウムクロリド）を、−２０℃〜０℃の温度において加え、５分間にわたって撹拌し、それから、ｐＨを、０℃〜３０℃の温度において４Ｍの塩酸を用いて３〜５に調整し、それから、４００Ｌのｎ−ヘプタンを加え、５分間にわたって撹拌し、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（８０Ｌ×２回）を用いて抽出し、有機相を、混合し、飽和食塩水を用いて２回にわたって洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させ。粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、４５．６Ｋｇの化合物ＩＩＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：７０．８％；収率：３５．４％）。
1H NMR (DMSO-d6): 1.33-1.43 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 1.99-2.04 (m, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.61 (s, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.47-7.51 (m, 2 H), 12.02 (s, 1 H); MS (m/z): 269 [M-H]-。
【０１３９】
（実施例１３：（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−６−オキソ−ヘクス−４−エノイン酸（ＩＶａ）の調製）
【０１４０】
【化３４】
0006321829.tif 000035
【０１４１】
４０．０Ｋｇ（１０４．９モル）の５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−６−オキソ−ヘキサン酸（化合物ＩＩＩａ）および２００Ｌのジクロロメタンを、３００Ｌの反応タンクに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素によって保護し、温度を下げ、３１．２Ｋｇ（１１０．６モル）のトリフリック無水物を、５〜１５℃の温度において加え、それから、反応混合物を、１〜２時間にわたって還流させ、原料（化合物ＩＩＩａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１４２】
温度を下げ、反応を、５℃〜１５℃の温度条件において５０Ｌの水を加えることによって、停止させ、５分間にわたって撹拌し、層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、ジクロロメタン（４０Ｌ×２回）を用いて抽出し、有機相を、混合し、飽和食塩水を用いて３回にわたって洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させて、２５．２Ｋｇの化合物ＩＶａを得た（ＨＰＬＣ純度：８６．３％；収率：８２．３％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.42 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.56 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.74 (s, 3 H), 6.27 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.36 (m, 2 H), 12.19 (s, 1 H)。
【０１４３】
（実施例１４：（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−ヘクス−４−エノイン酸（Ｖ）の調製）
【０１４４】
【化３５】
0006321829.tif 000036
【０１４５】
２５．０Ｋｇ（８５．６モル）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−６−オキソ−ヘクス−４−エノイン酸（化合物ＩＶａ）および１００Ｌのトルエンを、５００Ｌの反応タンクに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素によって保護し、１３．０Ｋｇ（１００．８モル）のジイソプロピルエチルアミンを加え、５分間にわたって撹拌した。温度を−２０℃〜−１５℃に下げ、１５９．７Ｋｇ（２８１．２モル）のＤＩＢＡＨのトルエン溶液（２５％）を、一滴ずつゆっくりと加え、温度を、添加後において２０〜４０分間にわたって反応のために維持させた、反応を、原料（化合物ＩＶａ）が完全に反応するまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１４６】
反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１４０Ｌの水に溶解された３０．２Ｋｇの水酸化ナトリウム）に、１５℃未満の温度において一滴ずつゆっくりと加え、３０分間にわたって撹拌した。溶液を層状に安定させ、水相を回収し、５０Ｌのジクロロメタンを用いて抽出し、ジクロロメタン相を捨て、水相のｐＨを、６Ｍの塩酸を用いて２５℃未満において１〜２に調整し、１００Ｌの酢酸エチルを加え、５分間にわたって撹拌した。溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（４０Ｌ×３回）を用いて抽出し、有機相を、混合し、飽和食塩水を用いて２回にわたって洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させた。粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、１５．０Ｋｇの化合物Ｖを得た（ＨＰＬＣ純度：９２．１％；収率：７２．０％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.47 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.34 (s, 2 H), 4.75 (br s, 1H), 5.78 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.13 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.45-7.48 (m, 2 H), 12.13 (br s, 1H)。
【０１４７】
（実施例１５：（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ヘクス−４−エノイン酸（ＶＩａ）の調製）
【０１４８】
【化３６】
0006321829.tif 000037
【０１４９】
１５．０Ｋｇ（６１．７モル）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−ヘクス−４−エノイン酸（化合物Ｖ）および５０ＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、３００Ｌの反応タンクに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素によって保護した。温度を−５℃〜５℃に下げ、２４．９Ｋｇ（１３４．２モル）の３−ニトロベンゾイルクロリドを加え、温度を、５〜６時間にわたって反応のために維持させた。反応を、原料（化合物Ｖ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１５０】
ピリジン水溶液（３０Ｌの水に溶解させた１０．４Ｋｇのピリジン）を、０℃〜１０℃の温度において加え、３０分間にわたって撹拌した。イミダゾール水溶液（５０Ｌの水に溶解させた１８．０Ｋｇのイミダゾール）を、０℃〜１０℃の温度において加え、１〜２時間にわたって撹拌し、それから、１００Ｌの酢酸エチルを加え、５分間にわたって撹拌した。溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（２０Ｌ×３回）を用いて抽出し、有機相を、混合し、水を用いて洗浄し、ｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて３〜５に調整し、飽和食塩水を用いて１回、洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させて、２０．２Ｋｇの化合物ＶＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：８５．６％；収率：７５．２％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.45 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.59 (q, 2 H，J = 7.3 Hz), 5.36 (s, 2 H), 6.09 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.51-7.54 (m, 2 H), 7.80 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.46-8.48 (m, 2 H), 12.17 (s, 1 H)。
【０１５１】
（実施例１６：［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］ヘクス−２−エニル］３−ニトロベンゾエート（ＶＩＩＩａ）の調製）
【０１５２】
【化３７】
0006321829.tif 000038
【０１５３】
２０．０Ｋｇ（４５．９モル）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−ヘクス−４−エノイン酸（化合物ＶＩａ）および１００Ｌのジクロロメタンを、３００Ｌの反応タンクに加え、混合物を、撹拌しながら溶解させ、窒素によって保護した。６．８Ｋｇ（５６．４モル）のピバロイルクロリドを加えた。室温において、１２．０Ｋｇ（１１８．８モル）のトリエチルアミンを、一滴ずつゆっくりと加え、反応混合物を、添加後の３〜４時間にわたって室温において反応させ、それから、６．０Ｋｇ（３６．８モル）の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（化合物ＶＩＩ）および１．７Ｋｇ（１３．９モル）の４−ジメチルアミノピリジンを加え、４〜５時間にわたって室温において反応させた。反応を、原料（化合物ＶＩａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１５４】
ｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて４〜６に調整し、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、ジクロロメタン（２５Ｌ×２回）を用いて抽出し、有機相を混合し、イミダゾール水溶液（３０Ｌの水に溶解させた８．６Ｋｇのイミダゾール）を加え、２〜３時間にわたって撹拌し、それから、飽和食塩水を用いて１回、洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させた。粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、１５．２Ｋｇの化合物ＶＩＩＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９１．７％；収率：５８．６％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.59 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.00-3.18 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H, J = 8.8, 3.6 Hz), 4.72 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.29 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.45 (dd, 1 H, J = 8.6, 3.6 Hz), 6.05 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.26-7.36 (m, 5 H), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 8.19-8.21 (m, 1 H), 8.45-8.47 (m, 2 H)。
【０１５５】
（実施例１７：［（Ｚ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロアニリノ）−［４−（３−ニトロベンゾイル）オキシフェニル］メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］ヘクス−２−エニル］３−ニトロベンゾエート（ＸＩａ）の調製）
【０１５６】
【化３８】
0006321829.tif 000039
【０１５７】
６０Ｌのジクロロメタンおよび６．０Ｋｇ（３１．６モル）のチタニウムテトラクロリドを、１００Ｌの反応タンクに加え、窒素条件において保護し、撹拌し、温度を下げ、３．０Ｋｇ（１０．６モル）のチタン酸テトライソプロピルを、−５℃〜０℃の温度において加え、それから−５℃〜０℃の温度において３０分間にわたって撹拌して、チタニウム試薬を得た。１５．０Ｋｇ（２６．６モル）の式ＶＩＩＩａの化合物、１０．６Ｋｇ（２９．１モル）の式ＩＸａのイミン、および２２０Ｌのジクロロメタンを、５００Ｌの反応タンクに加え、撹拌しながら溶解させ、８．３Ｋｇ（６４．３モル）のジイソプロピルエチルアミンを加え、１０分間にわたって撹拌し、温度を下げ、チタニウム試薬を、−２５℃〜−２０℃の温度において一滴ずつゆっくりと加え、温度を、添加後の１〜２時間にわたって維持して反応させた。反応を、原料（化合物ＶＩＩＩａ）の含有量が＜５％になるまで、ＨＰＬＣによってモニターした。
【０１５８】
１８Ｌの酢酸を、−２５℃〜−２０℃の温度において加え、それから、５分間にわたって撹拌し；９０Ｌの硫酸（２Ｍ）を、１０℃未満において一滴ずつ加え、それから、１０分間にわたって撹拌した。溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、３０Ｌのジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を、混合し、飽和食塩水を用いて３回にわたって洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、減圧下において乾燥状態まで蒸発させた。粗製物を、トルエンにおいて再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、１２．３Ｋｇの化合物ＸＩａを得た（ＨＰＬＣ純度：９２．１％；収率：４８．４％）。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.56-2.64 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H, J = 8.8, 4.7 Hz), 4.62-4.75 (m, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 5.51 (dd, 1 H, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.98 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.34 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 6.58-6.62 (m, 2 H), 6.80 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.13-7.28 (m, 9 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.79 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.43-8.49 (m, 3 H), 8.57-8.60 (m, 1 H), 8.74 (t, 1 H, J = 1.8 Hz); MS (m/z): 883 [M+H]+。
【０１５９】
（実施例１８：（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）フェニル］−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（ＸＩＩａ）、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（ＸＩＩＩａ）、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−トリメチルシリルオキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイルオキシ）ブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（ＸＩＶａ）の調製）
【０１６０】
【化３９】
0006321829.tif 000040
【０１６１】
１２．０Ｋｇ（１２．５モル）の式ＸＩａの化合物および１２０Ｌのトルエンを、３００Ｌの反応タンクに加え、撹拌し、加熱し、１０．２Ｋｇ（５０．０モル）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）を、５０℃〜６０℃において加え、上記温度において２〜３時間にわたって反応させ；それから、０．６Ｋｇ（１．９モル）のテトラブチルアンモニウムフロリド三水和物を加え、温度を、２〜３時間にわたって反応のために維持させた。反応を、原料（化合物ＸＩａ）の含有量が＜１．０％になるまで、ＨＰＬＣによってモニターした。
【０１６２】
温度を下げ、３０Ｌの氷水を、２５℃未満において一滴ずつ加え、溶液を１０分間にわたって撹拌し、それから、１００Ｌのｎ−ヘプタンを加え、３０分間にわたって撹拌し、固体を、沈殿させ、ろ過し、ろ過液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、トルエン（１０Ｌ×２回）を用いて抽出した。有機相を混合し、真空下において乾燥状態まで濃縮して、混合物を得た。少量の混合物を、採取し、分離して、３つの生成物（すなわち化合物ＸＩＩａ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＶａ）を得た。
化合物ＸＩＩａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.91-3.08 (m, 2 H), 3.41 (td, 1 H, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.14 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.42 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 5.46 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 6.17 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13-7.26 (m, 6 H), 7.35 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.48-7.53 (m, 4 H), 7.78 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.44-8.47 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.56-8.59 (m, 1 H), 8.76 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 720 [M+H]+, 742 [M+Na]+.
化合物ＸＩＩＩａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.85-2.98 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 8.5, 2.2 Hz), 4.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.40 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 5.44 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 6.13 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.12 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.21 (m, 6 H), 7.47-7.50 (m, 2 H), 7.79 (td, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.45-8.47 (m, 2 H), 9.52 (s, 1 H); MS (m/z): 571 [M+H]+.
化合物ＸＩＶａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28 (s, 9 H), 2.97-3.01 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.72 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.37 (s, 2 H), 6.07 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.94 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.03 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.35-7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.38-8.41 (m, 1 H), 8.75 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 643 [M+H]+。
【０１６３】
（実施例１９：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（Ｉ）の調製）
【０１６４】
【化４０】
0006321829.tif 000041
【０１６５】
実施例１８において得られた化合物ＸＩＩａ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＶａの混合物および５０Ｌのアセトンを、１００Ｌの反応タンクに加え、撹拌しながら溶解させ、１３Ｌ（３９．０モル）の水酸化リチウム水溶液（３Ｍ）を、室温において加え、撹拌しながら０．５〜１時間にわたって反応させた。反応を、原料（化合物ＸＩＩａ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＶａ）のスポットが消えるまで、ＴＬＣによってモニターした。
【０１６６】
ｐＨを、室温において２Ｍの塩酸を用いて４〜６に調整し、それから、溶液を、真空下において濃縮して（３０℃〜４０℃）、体積を小さくし、６０Ｌの酢酸エチルを加え、５分間にわたって撹拌し、それから、溶液を層状に安定させ、有機相を回収し、水相を、酢酸エチル（１０Ｌ×２回）を用いて抽出した。有機相を、混合し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０Ｌの水に溶解させた２．０Ｋｇの炭酸水素ナトリウム）を加え、３０分間にわたって撹拌し、溶液を層状に安定させ、有機相のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて約６に調整し、溶液を層状に安定させ、有機相を、飽和食塩水を用いて１回、洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、ろ過液を、減圧条件下において濃縮した。残余物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合溶媒において２回にわたって再結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、２．１Ｋｇの化合物Ｉを得た（ＨＰＬＣ純度：９８．９％；収率：３９．４％、実施例１８の化合物ＸＩａの供給量にしたがって算出された）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.71-2.84 (m, 2 H), 3.23 (td, 1 H, J = 6.4, 2.0 Hz), 4.40 (d, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.87 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.94 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.80 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.11-7.17 (m, 4 H), 7.20-7.25 (m, 4 H), 7.39-7.43 (m, 2 H), 9.50 (s, 1 H); MS (m/z): 422 [M+H]+。