(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、アルカリ性のｐＨ調整剤を含有するアルカリ性の第２液とからなる滅菌された腹膜透析液であって、前記第１液中のイコデキストリンの濃度が、８４．５〜９２．９ｇ／Ｌであり、前記滅菌の条件が１１０〜１３０℃、２５〜４５分で、滅菌後の前記第１液のｐＨが２．３〜２．７、滅菌後の前記第２液のｐＨが８．０〜９．０、滅菌後に第１液と第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５である腹膜透析液。
【請求項２】
前記第１液が１６．６〜３４７．８ｇ／Ｌの塩化ナトリウム、１．２２〜２５．７ｇ／Ｌの塩化カルシウム、および０．２４〜５．１０ｇ／Ｌの塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有し、前記第２液が２１．３〜４４８．０ｇ／Ｌの乳酸ナトリウムを含有する請求項１に記載の腹膜透析液。
【請求項３】
医療用袋体に収納された請求項１または２に記載の腹膜透析液であって、前記袋体は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、前記第１室は前記袋体の内外を連通する排出ポートを有するものであって、前記第１液は前記第１室に、前記第２液は前記第２室に収納されている腹膜透析液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イコデキストリンを含有する腹膜透析液に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全の対症療法の１つである腹膜透析療法は、人工腎臓によって行われる透析療法に比して装置や器具が大がかりとならず、時間的な拘束も少ないことから在宅医療の一つとして注目されている。現在使用されている多くの腹膜透析液は、浸透圧物質としてブドウ糖を使用している。ブドウ糖は、比較的安全で、安価であるという利点を有するが、分子量が小さいため、腹膜から急速に吸収され、持続的な除水効果が得られない。以上の状況から、長時間貯留時において限外濾過を維持できるブドウ糖に代わる浸透圧物質の探索が行われ、ブドウ糖ポリマーであるイコデキストリンが腹膜透析液に適することが見出されている。
【０００３】
イコデキストリンは、分子量が大きいため、腹膜を介して急速に吸収されることもなく、主として膠質浸透圧物質として作用し、血漿との浸透圧を維持しながら除水効果を得ることが可能である。現在、イコデキストリンを使用している腹膜透析液は、イコデキストリンの分解・着色を防止するため、薬液がｐＨ５．０〜５．５の範囲になるように処方される。
【０００４】
最近の研究によると、このようなｐＨの腹膜透析液は、腹腔マクロファージの免疫防御機構を実質的に低下させてしまい、細菌の進入に対して腹膜炎の危険性を増大させることが報告されている。また、連続腹膜透析療法導入時に発熱・腹痛が遷延したり、透析液の注液時に腹痛が起こるとの報告もある。さらに、ｐＨが５．０〜５．５の腹膜透析液は、培養腹膜中皮細胞への障害性が著しく高く、障害性を軽減するためには、腹膜透析液のｐＨを６．５以上にすることが有効であることが報告されている。
【０００５】
しかしながら、腹膜透析液のｐＨは、イコデキストリンの安定性に大きな影響を与えており、そのままｐＨを高くすると、製造時や保管時にイコデキストリンから生じるブドウ糖の劣化によりブドウ糖分解生成物が形成される。最近では、ブドウ糖分解産物のうち、カルボニル化合物が腹膜内の蛋白質のアミノ基と非酵素的に反応して後期糖化生成物を生じて、腹膜機能低下が示唆されている。特に、ｐＨに高くすると、ｐＨに依存してカルボニル化合物のブドウ糖分解産物である３−デオキシグルコソンが増加する。
【０００６】
そこで、イコデキストリンから生じるブドウ糖の分解を抑制したまま、腹膜透析液のｐＨを高くする方法として、イコデキストリンと、ｐＨの高い薬液成分とを使用時まで別々に収容し、使用直前に無菌的に混合する製剤が開発されている（特許文献１）。
【０００７】
しかしながら、腹膜透析液の安定性や、腹膜透析液の安全性に対する要求は、近年、ますます高次元になっており、これまでより人体に悪影響を与えない生理的なｐＨで、かつ、これまでよりイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を好適に抑制した、安定な腹膜透析液の出現が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
特許文献1：特開２０１０−１５０２８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンの安定性を最大限に向上し、かつ、ｐＨが生理的な領域に近い腹膜透析液を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の課題は、以下の本発明により達成される。
【００１１】
（１）本発明は、イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、アルカリ性のｐＨ調整剤を含有するアルカリ性の第２液とからなる滅菌された腹膜透析液であって、前記第１液中のイコデキストリンの濃度が、８４．５〜９２．９ｇ／Ｌであり、前記滅菌の条件が１１０〜１３０℃、２５〜４５分で、滅菌後の前記第１液のｐＨが２．３〜２．７、滅菌後の前記第２液のｐＨが８．０〜９．０、滅菌後に第１液と第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５である腹膜透析液である。
【００１３】
（２）本発明は、前記第１液が１６．６〜３４７．８ｇ／Ｌの塩化ナトリウム、１．２２〜２５．７ｇ／Ｌの塩化カルシウム、および０．２４〜５．１０ｇ／Ｌの塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有し、前記第２液が２１．３〜４４８．０ｇ／Ｌの乳酸ナトリウムを含有する上記（１）に記載の腹膜透析液である。
【００１４】
（３）本発明は、医療用袋体に収納された上記（１）又は（２）に記載の腹膜透析液であって、前記袋体は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、前記第１室は前記袋体の内外を連通する排出ポートを有するものであって、前記第１液は前記第１室に、前記第２液は前記第２室に収納されている腹膜透析液である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の腹膜透析液は、腹膜透析液の２２８ｎｍの吸光度の増加を抑制できること、すなわち、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を大幅に抑制し、安定性に優れた腹膜透析液を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の腹膜透析液について、詳細に説明する。本発明の腹膜透析液は、主としてイコデキストリンを含有する第１液と、イコデキストリンを含有せずアルカリ性の第２液とからなり、使用直前に第１液および第２液を用事混合する２液型の腹膜透析液で、混合後のｐＨが６．０〜７．５の腹膜透析液である。
【００１７】
本発明の腹膜透析液において、第１液のイコデキストリンの含有量は、７６．０〜９４．０ｇ／Ｌ、好ましくは、８４．０〜９４．０ｇ／Ｌである。イコデキストリンの含有量が７６．０ｇ／Ｌ未満の場合、第１液と第２液を混合した後の腹膜透析において、除水が起きず適切な透析が期待できず、また、第１液に含まれるイコデキストリンの含有量が９４．０ｇ／Ｌを超える場合、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量が多くなり好ましくない。すなわち、これにより、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を好適に抑制することができ、安定で保存性に優れる腹膜透析液が実現できる。
【００１８】
本発明の腹膜透析液において、第１液は、電解質を含有する。具体的には、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有するが、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を抑制する観点から、乳酸ナトリウムを含まない。
【００１９】
本発明の腹膜透析液において、第２液は、アルカリ性のｐＨ調整剤を含有する。具体的には、乳酸ナトリウムを含有するが、電解質を含有しても良い。具体的には、塩化ナトリウムを含有しても良い。
【００２０】
本発明の腹膜透析液において、滅菌後の第１液のｐＨは、酸性領域であり、具体的には、ｐＨ２．３〜２．７の範囲が好ましく、ｐＨ２．４〜２．６の範囲がより好ましい。ｐＨが２．３未満の場合、混合後のｐＨが６．０〜７．５にならないため、好ましくない。ｐＨが２．７を超えると、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物である３−デオキシグルコソンの量が多くなるため、好ましくない。
【００２１】
本発明において、第１液は、酸性に調整するため、必要があれば塩酸等の酸性のｐＨ調整剤を用いてｐＨ調製を行っても良いが、その量は滅菌後の第１液および第２液を混合した後腹膜透析液のｐＨをｐＨ６．０〜７．５に調整する量である。
【００２２】
本発明の腹膜透析液において、滅菌後の第２液は、アルカリ性領域であり、具体的には、ｐＨ８．０〜９．０の範囲が好ましく、ｐＨ８．３〜８．７の範囲がより好ましい。ｐＨが８．０未満および９．０を超えると、混合後のｐＨが６．０〜７．５にならないため、好ましくない。
【００２３】
本発明において、第２液は、アルカリ性に調整するため、必要があれば水酸化ナトリウム等のアルカリ性のｐＨ調整剤を用いてｐＨ調製を行っても良いが、その量は滅菌後の第１液および第２液を混合した後腹膜透析液のｐＨをｐＨ６．０〜７．５に調整する量である。
【００２４】
本発明の腹膜透析液において、混合後のｐＨが６．０未満では、マクロファージの免疫防御機構の低下や、腹膜中皮細胞への障害性が高く、７．５を超えると、生体に対する悪影響が懸念される。
【００２５】
本発明において、第１液は、塩化ナトリウム塩化カルシウム、および塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有する。これらの成分の量は、特に限定はなく、通常の腹膜透析液と同様の量が含まれていればよく、好ましくは、塩化ナトリウムが１６．６〜３４７．８ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムが２１．３〜４４８．０ｇ／Ｌ、塩化カルシウムが１．２２〜２５．７ｇ／Ｌ、および塩化マグネシウムが０．２４〜５．１０ｇ／Ｌである。
【００２６】
本発明において、第２液は、アルカリ性のｐＨ調整剤を含有する。具体的には、乳酸ナトリウムを含有する。乳酸ナトリウムの量は、特に限定はなく、通常の腹膜透析液と同様の量が含まれていればよく、好ましくは、２１．３〜４４８．０ｇ／Ｌである。
【００２７】
本発明の腹膜透析液は、第１液と第２液とが、別々に、ポリプロピレン製やポリ塩化ビニル製等の容器に充填・包装され、滅菌され、使用直前に、第１液と第２液とが無菌的に混合される。
【００２８】
特に、本発明の腹膜透析液は、医療用袋体であって、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、第１室には医療用袋体の内外を連通する排出ポートを有するものに、第１液と第２液とを分離して収納されることが好ましい。このとき、第１液は第１室に、第２液は第２室に収納することが好ましい。これによって、万が一、第１液と第２液とを混合せずに投与してしまった場合にも、浸透圧的に比較的安全な第１液の投与を投与することができる。
【００２９】
開放可能な仕切手段としては、第１室または第２室の一方を押圧した際に、その収納されている第１液または第２液の液圧で破断できるヒート・シールが挙げられる。これにより、第１液と第２液との混合を容易に行うことができる。医療用袋体としては、具体的には、ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）の容器があげられる。
【００３０】
本発明において、滅菌方法としては、オートクレーブ滅菌（高圧蒸気滅菌）が挙げられ、その条件としては、１１０〜１３０℃で２５〜４５分間、好ましくは、１１５〜１２５℃、３０〜４０分である。
【００３１】
本発明の腹膜透析液は、通常、ポリプロピレン−ポリアミド−ポリプロピレンからなる三層フィルムなどの酸素透過性の膜材で外包装されるが、容器内の透析液の変質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材で外包装してもよい。
【００３２】
前記酸素非透過性の膜材としては、たとえばエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（たとえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−アルミニウム層−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム−アルミニウム蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィルム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）などが挙げられる。
【００３３】
以上、本発明の腹膜透析液について詳細に説明したが、本発明は、これに限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良および変更を行ってもよい。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明の具体的実施例を挙げ、本発明をより詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
７５．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、乳酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、それぞれポリプロピレン製複室容器（ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）の容器）に充填した後、ポリプロピレン／ナイロン／ポリプロピレン製の三方袋に入れて脱気包装した。その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１２１℃、３０分）を行った後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは２．５、第２液のｐＨは８．８、混合液のｐＨは６．８であった。
【００３６】
（実施例２）
７８．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、乳酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは２．３、第２液のｐＨは８．８、混合液のｐＨは６．７であった。
【００３７】
（実施例３）
７１．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、乳酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは２．７、第２液のｐＨは８．３、混合液のｐＨは６．７であった。
【００３８】
（比較例１）
７５．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、乳酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは１．８、第２液のｐＨは８．０、混合液のｐＨは５．９であった。
【００３９】
（比較例２）
７５．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、乳酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは３．５、第２液のｐＨは８．０、混合液のｐＨは６．８であった。
【００４０】
（比較例３）
７５．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．７、第２液のｐＨは８．１、混合液のｐＨは７．５であった。
【００４１】
（比較例４）
１２０．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、乳酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは２．５、第２液のｐＨは８．５、混合液のｐＨは６．５であった。
【００４２】
（比較例５）
１２０．０ｇのイコデキストリン、５．３５ｇの塩化ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、乳酸でｐＨを調製し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．０、第２液のｐＨは８．０、混合液のｐＨは６．３であった。
【００４３】
（比較例６）
１２０ｇのイコデキストリン、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、５．３５ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、を１６０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．９、第２液のｐＨは６．９、混合液のｐＨは６．５であった。
【００４４】
（確認試験）
実施例１〜３、および比較例１〜６の加熱滅菌後の第１液について、主たるブドウ糖分解生成物である３−デオキシグルコソの指標である２２８ｎｍの吸光度の測定を行なった。
【００４５】
【表１】
0006419615.tif 000002
【００４６】
【表２】
0006419615.tif 000003
【００４７】
実施例１〜３の腹膜透析液は、加熱滅菌後においても、イコデキストリンを含む第１液において、表１に示されるようにイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物である３−デオキシグルコソの指標である２２８ｎｍの吸光度が０．２７を超えるものはなかった。また、混合後のｐＨは６．０〜７．５であった。
【００４８】
一方、比較例においては、以下のとおりとなった。比較例１は、表２に示すとおり２２８ｎｍの吸光度は実施例と同水準であったが、滅菌後の第１液のｐＨが２．３未満であるため、混合後のｐＨが６．０〜７．５とならなかった。比較例２〜６は、表２に示されるように、２２８ｎｍの吸光度が０．３０を超えるものであった。