(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006419155.tif 000065
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、
［式中：
【化２】
0006419155.tif 000066
は、
【化３】
0006419155.tif 000067
を表し、
Ｘは、−（ＳＯ２）−または単結合を表し、ここで、
Ｘが−（ＳＯ２）−を表すとき：
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｘが単結合を表すとき：
Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の他の１つが水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピルとなるように、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、
【化４】
0006419155.tif 000068
からなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣＮからなる群から選択され、
但し、
【化５】
0006419155.tif 000069
が、
【化６】
0006419155.tif 000070
を表し、Ｘが単結合を表し、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７である場合、Ｒ７は、ｔ−ブチルではない］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、
【化７】
0006419155.tif 000071
が、
【化８】
0006419155.tif 000072
を表す、請求項１に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化９】
0006419155.tif 000073
により表される請求項１または２に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がフルオロまたはメチルから選択され、Ｒ２がフルオロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが−（ＳＯ２）−であり、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が１個の酸素を含有してもよい３〜７員の飽和環を含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ６が１個以上のフルオロで置換されていてもよい分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、またはＲ６がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが１個以上のフルオロで置換されている、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ６が、１個以上のフルオロで置換された分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
以下：
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−プロピルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（シクロプロピルメチルスルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−シクロペンチルスルホニル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（２−エチルシクロプロピル）スルホニル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
イソブチル（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−イソブチルスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−インドリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−３−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−７−イソブチルスルホニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソブチルスルファモイル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソプロピルスルファモイル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソプロピルスルファモイル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（イソプロピルスルファモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシインダン−１−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］スルホニルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［（２−シアノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソプロピルスルファモイル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルスルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［（１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］スルホニルアミノ］プロピル］カルバミン酸メチル；
からなる群より選択される化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
哺乳動物におけるＨＢＶ感染を予防または治療するための医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＢＶ感染の治療に同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害剤とを含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ  ｆａｍｉｌｙ）（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））に属し、エンベロープを有する、部分的に二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のウイルスである。そのゲノムは４種類の重複するリーディングフレーム、即ち、プレコア／コア遺伝子と；ポリメラーゼ遺伝子と；３種類のエンベロープタンパク質をコードするＬ、ＭおよびＳ遺伝子と；Ｘ遺伝子とを含有する。
【０００２】
感染すると、部分的に二本鎖のＤＮＡのゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスのｍＲＮＡが転写される。カプシド形成後、コアタンパク質およびＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
【０００３】
ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの一部で流行を引き起こし、中国では局地流行している。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人に感染しており、そのうち、およそ３億５千万人が慢性感染症を発症している。このウイルスはＢ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は、極めて高い肝硬変および肝細胞癌発症リスクと相関がある。
【背景技術】
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染した血液または体液への曝露により起こり、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検出されている。
【０００５】
有効で忍容性の高いワクチンが存在するが、直接作用型の治療選択肢は、現在、インターフェロンおよび以下の抗ウイルス剤、即ち、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。
【０００６】
さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養および動物モデルで、ＨＢＶ阻害剤の１種として確認された（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
【０００７】
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有するスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＢＶ直接作用型抗ウイルス剤が直面し得る問題には、毒性、変異原性、選択性の欠如、有効性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、および合成が困難なことがある。
【０００９】
これらの欠点のうち少なくとも１つを克服し得る、または高い効力もしくは広い安全域（ｓａｆｅｔｙ  ｗｉｎｄｏｗ）などのその他の利点を有するさらなるＨＢＶ阻害剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）、
【化１】
0006419155.tif 000002
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、
［式中：
【化２】
0006419155.tif 000003
は、
【化３】
0006419155.tif 000004
を表し、
Ｘは、−（ＳＯ２）−または単結合を表し、ここで、
Ｘが−（ＳＯ２）−を表すとき：
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｘが単結合を表すとき：
Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の他の１つが水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルとなるように、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、
【化４】
0006419155.tif 000005
からなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣＮからなる群から選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明は、医薬品として使用される、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または治療に使用される、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と別のＨＢＶ阻害剤との併用に関する。
【００１４】
定義
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数字である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜３アルキルが別の基に結合している場合、それは式ＣｎＨ２ｎを指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルなどを含む。
【００１５】
基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルとは、Ｃ１〜３アルキルについて定義された基、およびブチル等の、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
【００１６】
基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルとは、Ｃ１〜４アルキルについて定義された基、ならびにペンチル、へキシル、および２−メチルブチル等の、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
【００１７】
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキルオキシ」という用語は、式−−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜３アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜３アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称される）、エチルオキシ（エトキシとも称される）、プロピルオキシおよびイソプロピルオキシが挙げられる。
【００１８】
オキソ、Ｃ（＝Ｏ）またはカルボニルという用語は、炭素原子が酸素原子に二重結合してなる基を指す。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「３〜７員の飽和環」という用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２０】
このような飽和環は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられるように、１個以上のヘテロ原子を含有してもよい。例としては、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン１，１−ジオキシド、およびピロリジニルが挙げられる。３個または４個の炭素原子と１個の酸素原子とを有する飽和環状炭化水素が好ましい。例としては、オキセタン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書全体を通して使用される定義には様々な複素環の異なる異性体が存在し得ることに留意されたい。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリルであってもまたは２Ｈ−ピロリルであってよい。
【００２２】
ハロおよびハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。好ましいハロゲンはフルオロおよびクロロである。
【００２３】
定義に使用されている任意の分子部分における基の位置は、化学的に安定である限り、このような部分のどこであってもよいことに留意すべきである。例えば、ピリジルには、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００２４】
フェニルに関して示される位置（例えば、オルト、メタ、および／またはパラ）は、フェニルが主構造に結合する結合に対して示される。Ｒ１の位置に関する一例、即ち、主構造に結合した窒素（＊）に対する任意の位置を示す：
【化５】
0006419155.tif 000006
【００２５】
任意の変数（例えばハロゲンまたはＣ１〜４アルキル）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各定義は独立している。
【００２６】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の製造または精製に使用することができる。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００２７】
本発明の化合物が形成し得る、薬学的に許容されるまたは生理学的に認容される付加塩の形態は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；およびリン酸等；または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸等を用いて簡便に製造することができる。
【００２８】
逆に、前記酸付加塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００２９】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成し得る水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例には、例えば、水和物、およびアルコラート等がある。
【００３０】
本化合物は、その互変異性体として存在する場合もある。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体にはイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）がある。互変異性体は、本明細書に記載する構造式に明示されていなくても、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００３１】
上記で使用した、本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、本発明の化合物が有し得る、同じ原子が同じ結合順で結合してなるが、交換不可能な異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物と定義される。別段の言及または指示がない限り、化合物の化学名は前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を全て含有し得る。本発明の化合物の立体化学的異性体は全て、純粋な形態であってもまたは互いの混合物の形態であっても共に、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００３２】
本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他の鏡像異性体またはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率８０％以上（即ち、１種の異性体が最低９０％と他の可能な異性体が最高１０％）から立体異性体過剰率１００％（即ち、１種の異性体が１００％で、他種の異性体を全く含まない）以下の化合物または中間体、より特定的には、立体異性体過剰率９０％から１００％以下、さらにより特定的には立体異性体過剰率９４％から１００％以下、最も特定的には、立体異性体過剰率９７％から１００％以下の化合物または中間体に関する。「鏡像異性体として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。
【００３３】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野で既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。あるいは、鏡像異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。
【００３４】
式（Ｉ）のジアステレオマーは、従来の方法で別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法としては、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。
【００３５】
本発明はまた、本化合物に存在する原子の同位体を全て含むものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限定されるものではないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下で使用する場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」
【化６】
0006419155.tif 000007
または「本化合物」という用語または類似の用語は、一般式（Ｉ）（Ｉｂ）の化合物、その塩、立体異性体およびラセミ混合物、または任意のサブグループを含むものとする。
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または治療に使用される化合物は、化合物自体として開示され、特許請求の範囲により制限されない限り、この用途に限定されるものではない。
【００３７】
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）
【化７】
0006419155.tif 000008
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、
［式中：
【化８】
0006419155.tif 000009
は、
【化９】
0006419155.tif 000010
を表し：
Ｘは−（ＳＯ２）−または単結合を表し、ここで、
Ｘが−（ＳＯ２）−を表すとき：
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｘが単結合を表すとき：
Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の他の１つが水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルとなるように、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、
【化１０】
0006419155.tif 000011
からなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＮからなる群から選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
0006419155.tif 000012
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、
［式中：
【化１２】
0006419155.tif 000013
は、
【化１３】
0006419155.tif 000014
を表し、
Ｘは、（ＳＯ２）−または単結合を表し、ここで、
Ｘが−（ＳＯ２）−を表すとき；
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｘが単結合を表すとき：
Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の他の１つがフルオロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはメチルとなるように、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素またはメチルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３９】
本発明の一実施形態では、
【化１４】
0006419155.tif 000015
は、
【化１５】
0006419155.tif 000016
を表す。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）
【化１６】
0006419155.tif 000017
もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表される。
【００４１】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１はフルオロまたはメチルのいずれかから選択され、Ｒ２はフルオロである）の化合物が考えられる。
【００４２】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉｂ）（式中、Ｘは−（ＳＯ２）− であり、Ｒ４はＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は上記定義の通りである）の化合物が考えられる。
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉｂ）（式中、Ｒ４は、１個の酸素を含有してもよい３〜７員の飽和環を含有する）の化合物が考えられる。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物または他の実施形態のいずれかに記載するそのサブグループに関する：
（ａ）Ｒ６は、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（ｂ）Ｒ１はメチルである。
（ｃ）Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
（ｄ）Ｒ６は、１個の酸素を含有してもよい３〜７員の飽和環を含有し、より具体的にはＲ６は、１個の酸素を含有する４員または５員の飽和環であり、このような４員または５員の飽和環はメチルで置換されていてもよい。
（ｅ）Ｒ６は、１個以上のフルオロで置換されていてもよい分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、またはＲ６は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、ここで、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されているか、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４で置換されている。より具体的には、Ｒ６は、１個以上のフルオロで置換された分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
（ｆ）Ｒ６は、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００４５】
下位実施形態または好ましい実施形態のいずれかの別の組み合わせも、本発明の範囲に入るものと考えられる。
【００４６】
本発明の好ましい化合物は、表１から選択される式を有する化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体である。
【００４７】
別の態様では、本発明は、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。これに関する予防有効量とは、感染するリスクがある対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。これに関する治療有効量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、またはＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関し、本方法は、薬学的に許容される担体を、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と均質混合することを含む。
【００４８】
したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与するために様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬物を全身投与するのに通常使用される全ての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として、付加塩の形態であってもよい特定の化合物を有効量、薬学的に許容される担体と混合して均質混合物にし、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用してもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体担体を使用してもよい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を補助する成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。注射用縣濁剤も製造することができ、その場合、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することができる。使用直前に液状の製剤に変換されるように意図された固体状の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤が少量配合されていてもよい浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含んでもよく、これらの添加剤は、皮膚に著しい悪影響を及ぼすものではない。本発明の化合物は、当技術分野で既知の任意の送達システムを使用して、経口吸入または通気法により溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することもできる。
【００４９】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート剤、および注射用の溶液剤または懸濁剤等、ならびにそれらを複数に分割したものがある。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤としての活性があり、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患の治療および予防に使用することができる。ＨＢＶ関連疾患には進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループは、抗ウイルス特性、特に抗ＨＢＶ特性を有するため、ＨＢＶ複製サイクルの阻害に、特にＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの治療、およびＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、またはＨＢＶに感染するリスクがある温血動物、特にヒトを治療する方法に関し、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
【００５２】
したがって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、特にＨＢＶ感染を治療または予防する医薬として使用することができる。前記医薬としての使用または治療方法は、ＨＢＶに感染した対象またはＨＢＶ易感染性の対象に、ＨＢＶ感染に伴う症状を抑制するのに有効な量またはＨＢＶ感染を予防するのに有効な量を全身投与することを含む。
【００５３】
本発明は、ＨＢＶ感染を治療または予防する医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【００５４】
一般に、有効な抗ウイルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を２、３、または４以上の部分用量として、１日を通して適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、または約１〜約３００ｍｇ、または約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化されてもよい。
【００５５】
本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ剤との併用にも関する。「併用」という用語は、ＨＢＶ感染の治療において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）上記の式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を治療することができる他の少なくとも１種の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ剤と称される）とを含有する製品またはキットに関連し得る。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも２種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも３種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも４種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。
【００５６】
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビル、またはこれらの組み合わせなどの以前から知られている抗ＨＢＶ剤と、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループとの組み合わせを、併用療法における医薬として使用することができる。
【実施例】
【００５７】
一般的な合成：
この一般的な合成の項に記載される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく本発明の任意の置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の一般的な合成をスキーム１およびスキーム２に記載する。スキーム１に記載するように、一般式（ＩＩ）のアミノ酸を一般式Ｒ４−Ｘ−Ｙの試薬と、例えば、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で反応させるが、スキーム１に関して、一般式Ｒ４−Ｘ−Ｙを有するこのような試薬の例としては、ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、
【化１７】
0006419155.tif 000018
およびＲ４ＳＯ２Ｃｌがあるが、これらに限定されるものではない。得られるカルボン酸ＩＩＩを一般式（ＩＶ）のアニリンと、例えば、典型的なアミド生成条件下、例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの影響下、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
スキーム１
【化１８】
0006419155.tif 000019
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物の別の可能な合成経路をスキーム２に記載する。この場合、化合物Ｖ、即ち、窒素に保護基ＰＧが結合しているアミノ酸を、一般式（ＩＶ）のアニリン化合物と、典型的なアミド生成条件下、例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの影響下、ＣＨ２Ｃｌ２中で反応させるが、ここで、ＰＧは、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル）であっても、またはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）であってもよい。得られる一般式ＶＩの化合物を、例えば、ＰＧがＢｏｃの場合は、ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中、ＨＣｌで、またはＣＨ２Ｃｌ２中、ＴＦＡで処理することにより脱保護し、一般式ＶＩＩの化合物を得る。一般ＶＩＩの化合物を、一般式Ｒ４−Ｘ−Ｙ（スキーム２に関するＲ４−Ｘ−Ｙの例としては、ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ、および
【化１９】
0006419155.tif 000020
があるが、これらに限定されるものではない）の試薬と、場合により、例えば、ＮＥｔ３のような塩基の存在下でさらに反応させると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム２
【化２０】
0006419155.tif 000021
【００６０】
一般式（Ｉ）ｃの化合物の他の可能な合成経路をスキーム３に記載する。一般式ＶＩＩの化合物を、一般式ＶＩＩＩの試薬と反応させる。このような試薬ＶＩＩＩの例としては、ＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２および
【化２１】
0006419155.tif 000022
があるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
【化２２】
0006419155.tif 000023
の場合、ＶＩＩと反応させた後、例えば、ＭｅＯＴｆでメチル化して、一般式（ＩＸａ）：
【化２３】
0006419155.tif 000024
の化合物を得る。
【００６２】
一般式ＸＩのアミンとさらに反応させると、一般式（Ｉｃ）の化合物が生成する。
スキーム３
【化２４】
0006419155.tif 000025
【００６３】
一般的手順ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた（下の方法の表を参照）。
【００６４】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備える質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の測定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
【００６５】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
【００６６】
以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
【００６７】
ＬＣＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）は℃で表し；分析時間は分で表す）。
【００６８】
【表１】
0006419155.tif 000026
【００６９】
化合物の合成：
化合物１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド
【化２５】
0006419155.tif 000027
４−フルオロ−３−メチル−アニリン（２．０ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸（３．４４ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（６．２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７．２９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１８℃で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１８℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８に調節した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（１．８ｇ）をそのまま次の工程に使用した。上記で得られた残渣の一部（５００ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（５７６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えたものに、２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリド（２５７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１８℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相分取高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、４０％〜７０％、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧留去した。水層を凍結乾燥により乾固し、化合物１（４０ｍｇ）を得た。
【００７０】
化合物１の鏡像異性体の合成：
化合物２：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド
【化２６】
0006419155.tif 000028
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸から出発し、化合物１について記載したのと同様に製造した。方法Ａ；Ｒｔ：５．４３分  ｍ／ｚ：５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３４２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．２２−２．３７（ｍ，６Ｈ）２．８３−３．００（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４２−３．５９（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．［α］２０  ３６５：＋９．７°（ｃ０．２６ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）．
【００７１】
化合物３：（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド
【化２７】
0006419155.tif 000029
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸から出発し、化合物１について記載したのと同様に製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：５．５４分  ｍ／ｚ：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３４２．１．［α］２０  ３６５：−１２．５°（ｃ０．４６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
【００７２】
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成：
４−フルオロ−３−メチルアニリン（５．８１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−（３Ｓ）−１−ピロリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２１．２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートを淡褐色油状物として得た（１４．７ｇ）。（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４．７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（６Ｍ  ｉＰｒＯＨ溶液、７６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、終夜減圧乾燥して、（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を粉末として得た（１１．２ｇ）。
【００７３】
一般的合成手順Ａ：
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。試薬Ａ（手順Ａ１：０．１４０ｍＬ；手順Ａ２：液体の場合は０．１５０ｍＬ、または固体の場合は１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜（手順Ａ１、Ａ２およびＡ３）、または３０分（手順Ａ４）撹拌した。
【００７４】
ワークアップ手順Ａ１、Ａ２およびＡ４：混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、有機層をシリカカラムにロードし、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶出を用いて精製した。
ワークアップ手順Ａ３：有機層をシリカカラムにロードし、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶出を用いて精製した。
【００７５】
【表２】
0006419155.tif 000030
【００７６】
【表３】
0006419155.tif 000031
【００７７】
化合物６：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−プロピルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．
【００７８】
化合物８：（３Ｓ）−１−（シクロプロピルメチルスルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３１−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．
【００７９】
化合物９：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．
【００８０】
化合物１０：（３Ｓ）−１−シクロペンチルスルホニル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）
【００８１】
化合物２４：（３Ｓ）−１−（２−エチルシクロプロピル）スルホニル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．
【００８２】
混合物２４をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）により、２種の異性体に分離した。ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分、移動相：１５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）、４分間保持、Ｒｔ：２４ａ：１．６８分、２４ｂ：２．０４分。
【００８３】
化合物２５：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．２２−１．２６（ｍ，３Ｈ）１．３６−１．５４（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）３．０９−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４８（ｍ，３Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ）  ７．０６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）
【００８４】
化合物２６：イソブチル（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．
【００８５】
化合物２７：（１Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−イソブチルスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド。
【化２８】
0006419155.tif 000032
エチル３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−カルボキシレート（１．０３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（０．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、２４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、トルエン（２０ｍＬ×２）と同時蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）させることにより残留水を除去し、残渣を得た。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、無水）に懸濁し、ＮＥｔ３．ＨＣｌ（５．８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−メチル−アニリン（０．７９ｇ）と、ＨＡＴＵ（４．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）および追加の４−フルオロ−３−メチル−アニリン（０．５３ｇ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で週末の間さらに撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘプタン、０〜１００％、次いで、酢酸エチル／ヘプタン、２０〜２５％で勾配溶出することにより精製し、３−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：１．１７分  ｍ／ｚ：３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３２４．２．
３−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％（２６２ｍｇ）を添加した。溶液をＨ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ｄｉｃａｌｉｔｅで濾過した後、混合物を減圧濃縮し、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−カルボキサミド（２８２ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：０．６０分  ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２３４．１．Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリド（１４２．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発性物質を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２０〜３０％）を用いて精製し、粘着性の残渣を得た。この残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、化合物２７（１２４ｍｇ）を白色粉末として得た。方法Ｃ；Ｒｔ：１．０２分  ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３５４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８６】
化合物２８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−インドリン−３−カルボキサミド。
【化２９】
0006419155.tif 000033
インドリン−３−カルボン酸（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリド（０．９６ｇ、６．１２８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０にした水との間で分配した。有機層を除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、１−イソブチルスルホニルインドリン−３−カルボン酸を油状物として得（６００ｍｇ）、これをそのまま次の工程に使用した。１−イソブチルスルホニルインドリン−３−カルボン酸（６００ｍｇ）と、４−フルオロ−３−メチルアニリン（２６５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９６６．２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製し、化合物２８（３６．２ｍｇ）をオフホワイトの粉末として得た。方法Ｅ；Ｒｔ：２．０３分  ｍ／ｚ：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９０．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．００−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
【００８７】
化合物２９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−イソブチルスルホニル−３−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化３０】
0006419155.tif 000034
インドリン−３−カルボン酸の代わりに３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、化合物２８について記載したのと同様に合成した。方法Ｃ；Ｒｔ：１．０４分  ｍ／ｚ：３７４．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３５６．２．．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．９７−１．０３（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．ラセミ混合物２９を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）で鏡像異性体２９ａおよび２９ｂに分離した。ＡＳ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分、移動相：２０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）、７分間保持。Ｒｔ：２９ａ：１．３６分、２９ｂ：１．７２分。
【００８８】
化合物３０：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−７−イソブチルスルホニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（ラセミ混合物、ジアステレオマーとして純粋）。
【化３１】
0006419155.tif 000035
４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．６２２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解した。次いで、（＋／−）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．１４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（２．３６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（１Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液、１６．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０：１００〜３０：７０）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（７７ｍｇ）を得た。Ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（７７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、０．８８ｍＬ）を３回に分け、１時間かけて添加した。最後に添加して３０分後に、混合物を５０℃、穏やかな窒素気流下で濃縮した。得られた粗製物をそのまま使用した。方法Ｃ；Ｒｔ：０．５８分  ｍ／ｚ：２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２４８．１．上記で得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、続いて２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリド（４３μＬ、０．３３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液、２．２ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０：１００〜２０：８０）を使用して分離した。得られた画分を濃縮し、得られた残渣を真空乾燥して、化合物３０（３２．１ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：１．０４分  ｍ／ｚ：３８６．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３６８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δｐｐｍ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【００８９】
化合物３１：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソブチルスルファモイル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化３２】
0006419155.tif 000036
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２（９３ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をマイクロ波用封管内でジオキサン（３ｍＬ）に懸濁した。管を１００℃で終夜加熱した。反応混合物をそのまま次の反応に使用した。上記反応混合物に、イソブチルアミンを添加した（１ｍＬ）。管を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、シリカでヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製した後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８  −１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）、移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）で精製し、所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、化合物３１（３．５ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：０．９８分  ｍ／ｚ：３７５．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３５７．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【００９０】
化合物３２：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソプロピルスルファモイル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化３３】
0006419155.tif 000037
カテコール（１０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）とピリジン（１４．６ｍＬ、１８１．６ｍｍｏｌ）をヘプタン（６０ｍＬ）に溶解し、これを−５℃で撹拌した。温度を−５℃に維持しながら、ヘプタン類（２０ｍＬ）に溶解した塩化スルフリル（１２．２６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を−５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、そのまま次の工程に使用した。イソプロピルアミン（７．７ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）、次いでＮＥｔ３（１２．６ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を上記で得られた反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／水混合物に注いだ。有機層を分離し、蒸発乾固した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶出を適用して精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固して、Ｎ−イソプロピルスルファミン酸（２−ヒドロキシフェニル）（３．２８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）．（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩と、Ｎ−イソプロピルスルファミン酸（２−ヒドロキシフェニル）（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（０．１３４ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱装置で、１００℃で１０分間加熱した。管を再度１００℃で１５分間加熱した。ＮＥｔ３（０．１ｍＬ）をさらに添加し、管を再度３０分間加熱した。揮発性物質を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製した後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）、移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）で精製し、所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させ、得られた残渣をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、化合物３２（９５．８ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：０．９１分  ｍ／ｚ：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３４３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．１３（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）；示差走査熱量測定法（３０〜３００℃、１０℃／分）、ピーク：１０１．１℃．［α］２０  Ｄ：−６．２°（ｃ  ０．５４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
【００９１】
化合物３３：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化３４】
0006419155.tif 000038
１，３，２−ベンゾジオキサチオール２，２−ジオキシド（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（４８４μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に混合した撹拌混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン（３０１．３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２５８ｍｇ）を反応混合物に添加した。混合物を１００℃で１０分間加熱して、室温に冷却し、１００℃でさらに３０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を室温で週末の間保存した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘプタンを用いた勾配溶出により精製し、化合物３３（５１ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：０．８０分  ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３７１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．［α］２０  Ｄ  ：−６．４°（ｃ  ０．６３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）．
【００９２】
化合物３４：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化３５】
0006419155.tif 000039
トリフルオロメタンスルホン酸２，３−ジメチル−１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（１．５１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配で精製し、（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（２−メチルイミダゾール−１−イル）スルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド（３８７ｍｇ）を得た。
（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（２−メチルイミダゾール−１−イル）スルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド（３８７ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１９０．７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣を、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）（１６３．１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６４ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）と共にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン類からＥｔＯＡｃへの勾配で精製し、化合物３４（２４４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．６０（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．８１分  ｍ／ｚ：３８９．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３７１．１．
【００９３】
化合物３５：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソプロピルスルファモイル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化３６】
0006419155.tif 000040
１−ベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸（３．０６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ （２０１１）， ５２（１２）， １３００−１３０２に記載の合成物）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン塩酸塩（９．４３ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７１ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．８３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メチル−アニリン（１．７１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄して、１−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドを淡紫色の粉末として得た（２．６５ｇ）。２回目の収量（１２０ｍｇ）を濾液から単離した。両方の粉末を合わせて次の工程に用いた。
１−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２．７７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（０．８９ｇ）を添加した。この混合物を室温、Ｈ２圧１ａｔｍで３０分間水素化した。固体を濾別し、濾液を減圧蒸発させて、３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（１．２１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。方法Ｅ；Ｒｔ：１．２３分  ｍ／ｚ：２４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２４０．１．
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−イソプロピルスルファミン酸（２−ヒドロキシフェニル）（２９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱装置で１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を減圧留去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（５ｍＬ×２）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン類を用いた勾配溶出により精製し、粘着性の油状物を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（８ｍＬ）を添加した。懸濁液を加熱還流すると、乳濁液は一晩で懸濁液になった。固体を濾過し、メタノール水溶液（２０％、２ｍＬ×２）  で洗浄し、化合物３５を白色固体として得、それを真空乾燥機で週末の間、５０℃で乾燥した（２１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．９６分  ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３６１．１．
【００９４】
ラセミ混合物３５をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）により、鏡像異性体に分離した。ＯＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分、移動相：３５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）、４分間保持。Ｒｔ：３５ａ：２．３９分、３５ｂ：２．８７分。
【００９５】
化合物３６：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（イソプロピルスルファモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド。
【化３７】
0006419155.tif 000041
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸（１０００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−３−メチル−アニリン（７１６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを粘着性の褐色固体として得た。これをＤＣＭに再溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そのまま次の工程に使用した。方法Ｃ；Ｒｔ：１．０２分および１．０５分  ｍ／ｚ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３３４．２．
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１．４７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．７３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミドを褐色油状物として得た。方法Ｃ；Ｒｔ：０．５８分および０．６０分  ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２３４．１．
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−イソプロピルスルファミン酸（２−ヒドロキシフェニル）（２５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱装置で１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）（５ｍＬ×２）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘプタン勾配（２０〜１００％）を用いて精製し、化合物３６ａ（ＴＲＡＮＳ−異性体）を白色粉末として得（３６ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，４．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０，６４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．９０分  ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３５５．１．、および不純物を含む化合物３６ｂを無色油状物として得た。これを、ｐｒｅｐ．ＬＣＭＳ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ，１００×４．６ｍｍ）、移動相（ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２％水溶液、アセトニトリル）を用いてさらに精製した。所望の画分を合わせ、蒸発乾固し、メタノールに再度溶解して蒸発乾固し、真空乾燥機で終夜乾燥し、化合物３６ｂ（ＣＩＳ−異性体）（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，４．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，６Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），６  ２．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．９２分  ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３５５．１．
【００９６】
化合物３７：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシインダン−１−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化３８】
0006419155.tif 000042
化合物３７は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを用いて化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．９１分  ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４３３．１．
【００９７】
化合物３８：Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］スルホニルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【化３９】
0006419155.tif 000043
化合物３８は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりにカルバミン酸、Ｎ−（２−アミノプロピル）−，１，１−ジメチルエチルエステルを用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２９（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．９９分  ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４５８．２．
【００９８】
化合物３９：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４０】
0006419155.tif 000044
化合物３９は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりにＤ−アラニノールを用いて化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９−３．３１（ｍ，６Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．７５分  ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３５９．１．
【００９９】
化合物４０：（３Ｓ）−１−［（２−シアノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４１】
0006419155.tif 000045
化合物４０は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに３−アミノブタンニトリルを用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６０−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．８３分  ｍ／ｚ：３８６．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３６８．１．
【０１００】
化合物４１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（イソプロピルスルファモイル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４２】
0006419155.tif 000046
クロトン酸メチル（３．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２００μｌ、０．７９ｍｍｏｌ）と混合する。次いで、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−ベンジルアミン（１．５６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を２０分内に滴下する。反応混合物を１６撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をそのまま次の工程に使用した。
前述の粗製物をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（３．７４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液と混合した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水をトルエン（５０ｍＬ×２）と共に除去した。残渣をそのまま次の工程に使用した。
【０１０１】
前述の粗製物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン塩酸塩（２５．７７ｇ、１８７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６．５１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵを添加した後、４−フルオロ−３−メチル−アニリン（２．５４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で濾過し、水（２００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄して、粘着性の褐色固体を得た。濾液中の有機物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を粘着性の褐色固体と合わせ、飽和食塩水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、０〜１００％）を用いて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミドを褐色油状物として得た（１４００ｍｇ）。方法Ｃ；Ｒｔ：１．０６分  ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３２６．１．これをそのまま次の工程に使用した。
【０１０２】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド（１．４０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（３．０１ｇ）を添加した。この混合物を、室温、Ｈ２圧１ａｔｍで９０分間水素化した。固体を濾別し、濾液を減圧蒸発させて、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド（５４７ｍｇ）を無色油状物として得た（５４７ｍｇ）。
【０１０３】
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド（２７４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−イソプロピルスルファミン酸（２−ヒドロキシフェニル）（３４９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱装置で１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を減圧留去し、残渣をｐｒｅｐ．ＬＣＭＳ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相（ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２％水溶液、メタノール）を用いて精製した。所望の画分を合わせ、蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、蒸発乾固して粗製物を得、それをｐｒｅｐ．ＬＣＭＳ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相（ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２％水溶液、アセトニトリル）を用いて再精製した。所望の画分を合わせ、蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、蒸発乾固し、真空乾燥機で終夜乾燥して、化合物４１（ＴＲＡＮＳ−異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，６Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓｘｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）．方法Ｅ；Ｒｔ：１．７３分  ｍ／ｚ：３５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３５７．１．
【０１０４】
化合物４２：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４３】
0006419155.tif 000047
１，３，２−ベンゾジオキサチオール２，２−ジオキシド（４．２６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．３６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）とをＡＣＮ（５０ｍＬ）に混合した撹拌混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃で蒸発乾固して残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２０〜６０％）を用いて精製し、（２−ヒドロキシフェニル）Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメートを僅かに粘着性の緑色油状物として得た（２．４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．７７−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０１０５】
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と、（２−ヒドロキシフェニル）Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメート（４８７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱装置で、１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を減圧留去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）（５ｍＬ×２）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、５〜１００％）を用いて精製し、化合物４２を粘着性の油状物として得た（３６１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．７３−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．８４（ｍ，５Ｈ），６  ３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７７（ｍ，２Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ラセミ混合物４２をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）により鏡像異性体に分離した。ＯＪ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分、移動相：１０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）、４分間保持。Ｒｔ：４２ａ：３．６６分、４２ｂ：４．２６分。
【０１０６】
化合物４３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド。
【化４４】
0006419155.tif 000048
エチル３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート（国際公開第２０１２３３９５６Ａ１号パンフレットに記載の合成物）（１．０３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。水（１０ｍＬ）とＬｉＯＨ（０．５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固した。水をトルエン（２０ｍＬ×２）と共に共沸留去して、粗製物を得、これをそのまま次の工程に使用した。
【０１０７】
前述の粗製物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン塩酸塩（５．７８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−メチル−アニリン（７８８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵを添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）と４−フルオロ−３−メチル−アニリン（５２５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、０〜１００％）を用いて精製し、３−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド（４２０ｍｇ）を粘着性の無色油状物として得、これをそのまま次の工程に使用した。方法Ｃ；Ｒｔ：１．１７分  ｍ／ｚ：３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３２４．１．
【０１０８】
３−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（２６２ｍｇ）を添加した。この混合物を室温、Ｈ２圧１ａｔｍで６０分間水素化した。固体を濾別し、濾液を減圧蒸発させて、（１Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド（２８２ｍｇ）を無色油状物として得た。方法Ｃ；Ｒｔ：０．６０分  ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２３４．１．
【０１０９】
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド（１４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、（２−ヒドロキシフェニル）Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメート（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱装置で１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を減圧留去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）（５ｍＬ×２）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、３０〜１００％）を用いて精製し、化合物４３を粘着性の油状物として得た（１３８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．８３分  ｍ／ｚ：４０１．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３８３．１．
【０１１０】
化合物４４：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４５】
0006419155.tif 000049
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩は、４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを用いて、（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩と同様に製造した。化合物４４は、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．６０（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．７８分  ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋  精密質量：３７５．１．
【０１１１】
化合物４５：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４６】
0006419155.tif 000050
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩は、４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを用いて、（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩と同様に製造した。化合物４５は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンを用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２９（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．９５分  ｍ／ｚ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３６１．１．
【０１１２】
化合物４６：（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４７】
0006419155.tif 000051
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩は、４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを用いて、（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩と同様に製造した。化合物４６は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン−４−トルエン−スルホネートを用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．８０分  ｍ／ｚ：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３７５．１．
【０１１３】
化合物４７：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［［３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４８】
0006419155.tif 000052
化合物４７は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに２−（３−アミノオキセタン−３−イル）エタノールを用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．０１−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．７２分  ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４０１．１．
【０１１４】
化合物４８：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化４９】
0006419155.tif 000053
化合物４８は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノンを用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）ｐｐｍ１．７１−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．７５分  ｍ／ｚ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９８．１．
【０１１５】
化合物４９：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルスルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化５０】
0006419155.tif 000054
化合物４９は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．９９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．８１分  ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３８３．１．
【０１１６】
化合物５０：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−［（１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）スルファモイル］ピロリジン−３−カルボキサミド。
【化５１】
0006419155.tif 000055
化合物５０は、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりに４−アミノ−１−メチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩を用いて、化合物３４と同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．７２分  ｍ／ｚ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３９８．１．
【０１１７】
化合物５１：Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］スルホニルアミノ］プロピル］カルバミン酸メチル。
【化５２】
0006419155.tif 000056
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］スルホニルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）の代わりにＮ−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて、化合物３４と同様に製造した。
【０１１８】
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］スルホニルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（６Ｍ  ｉＰｒＯＨ溶液）（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、残渣をそのまま次の工程に使用した。
【０１１９】
前述の粗製物を、ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸メチル（０．５２ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、残渣をシリカでヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製し、生成物を油状物として得、それを放置して凝固させ白色粉末（３９４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．方法Ｃ；Ｒｔ：０．８１分  ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：４１６．２．［α］２０  Ｄ：−１２．９°（ｃ  ０．５２ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）．
【０１２０】
生物学的実施例−式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
トランスフェクションされた安定な細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載された。
【０１２１】
抗ウイルスに関して、系列希釈した化合物によるアッセイ細胞の処理を９６−ウェルプレートで、デュプリケートで３日間、２回行った。６日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
【０１２２】
抗ＨＢＶ活性はまた、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、ＨＢＶ産生を誘導した安定な細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株も使用して測定した。抗ウイルスアッセイを行うために、ＨＢＶ複製を誘導した後、系列希釈した化合物による処理を９６ウェルプレート中でデュプリケートで行った。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
【０１２３】
化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。レサズリン試験を使用して、細胞の生存率を評価した。結果を表１に示す。
【０１２４】
【表４】
0006419155.tif 000057
本願発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）
【化５３】
0006419155.tif 000058
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、
［式中：
【化５４】
0006419155.tif 000059
は、
【化５５】
0006419155.tif 000060
を表し、
Ｘは、−（ＳＯ２）−または単結合を表し、ここで、
Ｘが−（ＳＯ２）−を表すとき：
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｘが単結合を表すとき：
Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の他の１つが水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルとなるように、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、フルオロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、
【化５６】
0006419155.tif 000061
からなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣＮからなる群から選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
式中、
【化５７】
0006419155.tif 000062
が、
【化５８】
0006419155.tif 000063
を表す、上記［１］に記載の化合物。
［３］
式（Ｉｂ）
【化５９】
0006419155.tif 000064
により表される上記［１］または［２］に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［４］
Ｒ１がフルオロまたはメチルから選択され、Ｒ２がフルオロである、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
Ｘが−（ＳＯ２）−であり、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
Ｒ４が１個の酸素を含有してもよい３〜７員の飽和環を含有する、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｒ６が１個以上のフルオロで置換されていてもよい分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、またはＲ６がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが１個以上のフルオロで置換されている、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４で置換されている、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
Ｒ６が、１個以上のフルオロで置換された分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルである、上記［７］に記載の化合物。
［９］
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または治療に使用される、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１１］
ＨＢＶ感染の治療に同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害剤とを含有する製品。