(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者への経口投与用の遅延放出性薬物製剤からの前記被験者の腸内における薬物放出を加速させるための分離層の使用であって、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、
を含み、
前記外部層は、ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマとから成る群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、使用。
【請求項２】
保存後の被験者への経口投与用の遅延放出性薬物製剤からの、前記被験者の腸内における薬物放出の減速を防ぐための分離層の使用であって、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、
を含み、
前記外部層はｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとから成る群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、使用。
【請求項３】
前記分離層が１ｍｇポリマー／ｃｍ２〜５ｍｇポリマー／ｃｍ２のコーティング量を有する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記分離層が５μｍ〜１００μｍの厚さを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記分離層が少なくとも１種の非イオン性ポリマーを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記内部層の前記可溶性ポリマー材料が前記少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーである、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記ポリカルボン酸ポリマーのカルボン酸基の少なくとも１０％が、カルボキシレートアニオンの形態である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記外部層の前記ｐＨ依存性可溶性ポリマー材料が、前記内部層の前記可溶性ポリマー材料と同じポリカルボン酸ポリマーを主体とし、前記内部層の前記可溶性ポリマー材料は前記外部層の前記ｐＨ依存性可溶性ポリマー材料よりも高い中和度を有する、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項９】
前記内部層の前記可溶性ポリマー材料が、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸メチルエステルとの完全に中和されたコポリマーである、請求項６〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記内部層が、緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項６〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記内部層の前記可溶性ポリマー材料が、前記非イオン性ポリマーである、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
内部層が少なくとも１種の緩衝剤と少なくとも１種の塩基とを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
緩衝剤がリン酸二水素カリウムである、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
緩衝剤が、内部層の可溶性ポリマー材料の乾燥重量に基づいて、全量で０．１重量％〜５０重量％の量で内部層中に存在する、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
緩衝剤が、内部層の少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸の乾燥重量に基づいて、全量で０．１重量％〜２０重量％の量で内部層中に存在する、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
緩衝剤が、内部層の非イオン性ポリマーの乾燥重量に基づいて、全量で１０重量％〜３０重量％の量で内部層中に存在する、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
外部層のｐＨ依存性可溶性ポリマー材料が、ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する少なくとも２つの異なるポリマーのブレンドである、請求項１〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
前記ｐＨ依存性可溶性ポリマー材料が、唯一のフィルム形成ポリマー材料として外部層中に存在する、請求項１〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
前記ｐＨ依存性可溶性ポリマー材料が、結腸バクテリアによる攻撃を受けやすい消化性ポリマー材料との混和物として外部層中に存在する、請求項１〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記消化性ポリマー材料及び前記ｐＨ依存性可溶性ポリマー材料が、最大６０：４０の比率で外部層中に存在する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
経口投与用の遅延放出性薬物製剤を製造する方法であって、前記方法は、
前記薬物を含むコアを提供することと、
前記コアを分離層で被覆して被分離コアを製造することと、
前記被分離コアを、前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングで被覆することと、を含み、
前記外部層はｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、分離層がない同等の製剤と比べ、腸内における薬物の放出の加速を提供する遅延放出性薬物製剤を製造する方法。
【請求項２３】
被験者の腸へ薬物を送達するための経口投与用の遅延放出性薬物製剤であって、前記製
剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、を含み、
前記外部層は、ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料から成るフィルム形成ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとから成る群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含むコアと、当該薬物の放出の結腸までの遅延を提供するためのコーティングと、を有する遅延放出性製剤に関する。特に、腸に到達してからの当該薬物の初期放出を加速するための分離層の使用に関する。
【０００２】
薬物の腸への標的化は周知されており、１００年以上前から知られている。通常、薬物の標的は小腸であるが、結腸を局所療法又は全身治療を達成する手段として利用することが可能である。薬物へのコーティングの要件は、その標的部位によって異なる。結腸に到達するためには、薬物が小腸を通過する必要があり、そのため結腸で薬物を放出するように意図された遅延放出性コーティングが小腸で薬物を放出しないことが要件である。
【０００３】
小腸での放出のためのコーティング製品は通常、ｐＨ依存性の様式で溶解又は崩壊するポリマーコーティングを使用している。胃の低ｐＨ環境では、ポリマーコーティングは不溶である。しかしながら、小腸に到達すると、ｐＨは５以上に上昇し、ポリマー性のコーティングは溶解又は崩壊する。通常使用されているコーティングはイオン化可能なカルボキシル基を含有するものである。より高いｐＨレベルではカルボキシル基はイオン化し、ポリマーコーティングを崩壊又は溶解可能にする。使用されているこの種類の一般的なポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓが挙げられる。
【０００４】
薬物のより早期の放出を確実にすることによって小腸での放出を改善するための種々の方法が知られている。特許文献１は、崩壊が起こるｐＨを低下させるためにカルボキシル基を部分的に中和することを開示している複数の参考文献のうちの１つである。特許文献２は、部分的に中和された材料の内部コート及び中和度がより低いか全く中和されていない外部コートを有する錠剤を開示している。これにより、胃から移送される際のより早い時点で崩壊がもたらされるとしている。
【０００５】
結腸での薬物の放出は典型的には別のアプローチを必要とする。結腸は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、便秘、下痢、感染及び癌腫を含む、多くの疾患状態になりやすい。かかる病態において、結腸を標的とする薬物は、その治療の治療有効性を最大限に発揮するであろう。結腸はまた、薬物を体循環へ移行する入口として利用することもできる。プロドラッグや製剤化剤形などの各種製剤が結腸内薬物送達用に開発されてきており、一度証明されたコンセプトは他の薬物に応用することができることから、後者がより普及している。
【０００６】
結腸薬物送達剤形の開発において、常在結腸バクテリアの多数の酵素に対する基質を構成する天然の多糖をキャリア材料として使用することを通じて、細菌集団が結腸内にはより多いこともまた活用されてきた。これらの材料は、上流の消化管領域をそのまま通過することができるが、結腸へ入ると消化される。今のところ検討されたものとしては、アミロース、ペクチン、キトサン、及びガラクトマンナンが挙げられる。
【０００７】
結腸薬物送達に対するこの細菌酵素アプローチにおいて多糖を使用する１つの大きな魅力は、使用する材料が食品用であり、そのため、ヒトでの使用が安全なことである。それらは通常コーティングとして塗布されるか、又はマトリックスキャリアとしてコア材料に取り込まれ、結腸に入って結腸細菌酵素によって消化されることにより、薬物負荷の放出に至る。アミロースコーティングを採用するそのような製剤の例が、特許文献３に開示されている。
【０００８】
特許文献４は、フィルム形成セルロース又はアクリレートポリマー材料、及び非晶質アミロースを含む外部コーティングを、活性化合物を含む錠剤のために使用することを教示している。使用されるポリマー材料は、ｐＨ非依存放出性のポリマー材料である。
【０００９】
非特許文献１の論文には、アミロースの膨潤を制御するために、様々な不溶性ポリマーをアミロースコーティングに組み込むことに関する調査結果が報告されている。或る範囲のセルロース及びアクリレート系コポリマーが評価され、市販のエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））が最も効果的に膨潤を制御することが見出されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００のｐＨ依存性の可溶性コーティングが用いられているものの、それはアミロースの内部コーティングで被覆され、次にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の外部コーティングで被覆された生理活性物を含む多層系でしか使用されていない。
【００１０】
さらなるアミロース系コーティング組成物が特許文献５に開示されている。コーティング組成物は、アミロースと、水に不溶なセルロース又はアクリレートポリマー材料から形成される水に不溶なｐＨ非依存性フィルム形成ポリマーとの混合物を含む。
【００１１】
特許文献６にも、アミロース、及び（好ましくは）エチルセルロース又は代替的には不溶性アクリレートポリマーを含む遅延放出性コーティングが開示されている。コーティング組成物はまた可塑剤も含み、この組成物は６０℃よりも低温で形成されるため、この方法には、６０℃を超える温度で不安定な活性材料を含む剤形の調製における特定の用途が見出される。
【００１２】
特許文献７には、ガラス状アミロース、エチルセルロース及びセバシン酸ジブチルを含む、生理活性メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムのための特定の遅延放出性コーティングが開示されている。
【００１３】
遅延放出性コーティングにおける非晶質アミロース以外の多糖の使用が特許文献８に開示されている。例としては、グアーガム、カラヤガム、トラガカントガム及びキサンタンガムが挙げられる。これらの多糖の微粒子は、例えばセルロース誘導体、アクリルポリマー又はリグニンから形成される、水に不溶なフィルム形成ポリマーマトリックス中に分散する。
【００１４】
特許文献９には、薬物、及びその放出制御のためのキトサン（キチンから得られる多糖）を含有する経口医薬製剤が開示されている。薬物及びキトサンは、均質な機械的粉末混合物に混合され、これは造粒され、その後、所望により錠剤化される。造粒は、腸溶性ポリマー（メタクリル酸のコポリマー等）を用いて実施してもよく、又は、顆粒には、多孔性の腸溶性コーティングが設けられてもよい。
【００１５】
特許文献１０には、ｐＨ感受性マイクロスフェアにカプセル化された、薬物を含む固形疎水性ナノスフェアの易流動性粉末である、ｐＨ依存性薬物放出系が開示されている。ナノスフェアは、ワックス材料と組み合わせた薬物から形成され、ｐＨ感受性マイクロスフェアは多糖等の水感受性材料と組み合わせたｐＨ感受性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー等）から形成される。
【００１６】
非特許文献２の論文には、とりわけイヌリンの膨張を制御するための、或る特定のポリメタクリレートポリマーの使用に関する調査結果が報告されている。試験されたポリメタクリレートポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬとの１：１混合物；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ；及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの１：１混合物であった。
【００１７】
特許文献１１には、結腸で分解する多糖をフィルム形成ポリマーとの混和物として含む外殻材料内に、少なくとも１種の活性成分を含有するコアを入れた経口剤形が開示されている。多糖とフィルム形成ポリマーとの重量比は、１：２〜５：１であり、好ましくは１：１〜４：１である。胃耐性の分離層を用いてコアからの活性成分の時期尚早な拡散を抑えることができる。この参考文献には特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄの内部分離層を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ及びグアーガムを含む外部層とともに有する錠剤が例示されている（実施例２）。
【００１８】
特許文献１２には、ビサコジルを含有するコアと、コア用の腸溶性ポリマーコーティングとを含み、該コーティングが少なくとも１層の内部コーティング層と外部コーティング層とを含む経口剤形が開示されている。（各）内部コーティング層は、約５〜約６．３のｐＨで水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーであり、外部コーティング層は、約６．８〜約７．２のｐＨで水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーである。内部層用の腸溶性ポリマーコーティング材料は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１及びそれらの適合性の混合物からなる群から選択される。
【００１９】
非特許文献３の抄録に、結腸放出用の熱処理された多糖／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳコーティングとＨＰＭＣサブコーティングとを有する打錠製剤が開示されている。抄録からは製剤の詳細はほとんど分からない。例えば、多糖の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、コーティングにおける多糖とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの割合、任意の添加物の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）及び割合は提供されていない。しかしながら、熱処理コーティングを有し、そして特にＨＰＭＣサブコーティングを有する錠剤が、１つの酵素の存在下での従来の溶解試験において、完全に有機物のコーティングよりも「より良好な」薬物放出プロファイルを示すことが開示されている。どのように、又は何故、薬物放出プロファイルがより良好となるのかの詳細は提供されていないが、筆者はその理由について、多糖顆粒が存在しないより均一なコーティング構造によるものであり得ると推測している。
【００２０】
非特許文献４には、部分的に中和されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５及び有機酸の内部コートと、標準的なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の外部コートと、を含むダブルコーティングシステムを有する錠剤からのプレドニソロンの放出が、上部小腸に似せた条件において加速されたということが開示されている。内部コートは１０％クエン酸またはアジピン酸の存在下でｐＨ５．６に中和されていた。錠剤は分離層を有していなかった。
【００２１】
非特許文献５には、部分的に中和されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５及び有機酸の内部コートと、標準的なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の外部コートと、で被覆された錠剤からは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５単独で被覆され、ＨＰＭＣのサブコートを有する又は有さない錠剤からの放出に比べ、プレドニソロンがより速やかに放出されたということが開示されている。この二重被覆錠剤はＨＰＭＣのサブコートを有していなかったが、論文著者の観察によると、ＨＰＭＣサブコートとともに単一の腸溶性コートを有する錠剤からの薬物放出は、サブコートを有さない単一の腸溶性被覆錠剤からの放出よりも速やかであった。
【００２２】
さらに非特許文献６には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（０．１Ｍ−ＨＣｌ中２時間の後、Ｋｒｅｂｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中）におけるプレドニソロンの初期放出は、部分的に中和されたＥｕｄｒａｇｉｔＳ及び緩衝剤の内部層と標準ＥｕｄｒａｇｉｔＳの外部層とを含むコーティングシステムで被覆された錠剤からの方が、内部層を有さない錠剤からよりも速やかであったことが報告されている。この論文に開示された錠剤はいずれも分離層を有していなかった。
【００２３】
特許文献１３には、ｐＨ依存性フィルム形成ポリマー材料とデンプン等の多糖との混合物を使用した結腸薬物送達製剤が開示されている。この製剤は遅延放出性とそれに続く薬物の比較的速やかな放出を示すことが知られているが、トリガーが開始された後に薬物放出が結腸内においてさらに迅速化されれば好ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０２００４８２号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／１３５０９０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第０３４３９９３号（ＢＴＧ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０５０２０３２号（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）明細書
【特許文献５】国際公開第９９／２１５３６号（ＢＴＧ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／２５３２５号（ＢＴＧ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０６８１９６号（Ａｌｉｚｙｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）パンフレット
【特許文献８】英国特許第２３６７００２号（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｓｕｇａｒ  ＰＬＣ）明細書
【特許文献９】国際公開第０１／７６５６２号（Ｔａｍｐｅｒｅｅｎ  Ｐａｔｅｎｔｔｉｔｏｉｍｉｓｔｏ  Ｏｙ）パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／０５２３３９号（Ｓａｌｖｏｎａ  ＬＬＣ）パンフレット
【特許文献１１】米国特許第５４２２１２１号（Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ）明細書
【特許文献１２】国際公開第９６／３６３２１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００７／１２２３７４号パンフレット
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｍｉｌｏｊｅｖｉｃ他；３８；（１９９６）；７５−８４）
【非特許文献２】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｋｈｇａｒｉ他；２８；Ｍａｒｃｈ  ２００６；３０７−３１４）
【非特許文献３】論文“Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐＨ−  ａｎｄ  ｂａｃｔｅｒｉａｌｌｙ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｏｒａｌ  ｃｏｌｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ”（「ｐＨ及びバクテリア併誘発性の結腸標的経口薬物送達システムの探求」）（Ｈｅｉｎｉ  Ｋａｒｉ、ヘルシンキ大学薬学部創薬技術学科、２００９年９月２日）
【非特許文献４】論文“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｉｎ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ：  Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  ｒａｐｉｄ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”（「腸溶性コーティングにおける新規な概念：近位小腸での迅速な薬物放出を提供するダブルコーティングシステム」）；Ｌｉｕ他（Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌ．１３３（２００９）１１９−１２４）、
【非特許文献５】論文“ＳＥＭ／ＥＤＸ  ａｎｄ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ”（「新規の及び従来の腸溶性被覆システムのＳＥＭ／ＥＤＸ及び共焦点顕微鏡分析」）；Ｌｉｕ他（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３６９（２００９）７２−７８）
【非特許文献６】論文“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｏｕｂｌｅ−ｃｏａｔｉｎｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐＨ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｌｅｏ−ｃｏｌｏｎｉｃ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ”（「消化管の回腸結腸領域へのｐＨ誘発性送達の改善のための新規のダブルコーティングアプローチ」）；Ｌｉｕ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．７４（２０１０）３１１−３１５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明の第１の態様によれば、被験者への経口投与用遅延放出性薬物製剤からの、前記被験者の腸内における薬物放出を加速するのに使用するための分離層が提供され、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、
を含み、
前記外部層は約ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。
【００２７】
本発明者らは、かかる製剤において分離層を使用することによって、該製剤が結腸中で見られるｐＨ条件に曝露されてからの薬物の初期放出が加速されるということを発見した。この結果は全く予想外であった。本発明者らは、コーティングに先立ち錠剤の縁部における浸食を防ぐことを目的として分離を導入した。発明者らは従来の知識の範囲において、追加の層が放出をさらに遅延するものと完全に予想していた。しかしながら、発明者らが驚いたことには、被覆錠剤が結腸のｐＨに一旦曝露されると、分離層は初期放出を遅らせるのではなくむしろ初期を実際に加速させることが観測された。発明者らが知る限りでは、このような結果を予測した文献は存在しない。
【００２８】
分離層はまた、経時的な初期放出の減速を防ぐことにより保存中の製剤の安定性を改善する。
【００２９】
好ましい実施形態では、分離層は、ＨＰＭＣ又はＰＶＡ等のフィルム形成非イオン性ポリマーを含み、典型的には約１ｍｇポリマー／ｃｍ２〜約５ｍｇポリマー／ｃｍ２の厚さを有する。
【００３０】
幾つかの好ましい実施形態では、ｐＨ依存性の可溶性ポリマー材料は、外部層における唯一のフィルム形成ポリマーである。しかしながら、他の好ましい実施形態では、外部層は、結腸バクテリアによる攻撃を受けやすい消化性（又は「第１」）ポリマー材料、例えば多糖と、ｐＨ依存性の可溶性（又は「第２」）ポリマー材料との混合物を有する。
【００３１】
腸液又は胃腸液に可溶である可溶性（又は「第３」）ポリマー材料は典型的に部分的に又は完全に中和されたポリカルボン酸ポリマーである。これらの実施形態では、ｐＨ依存性の可溶性（又は第２）ポリマー材料は典型的に、内部層のポリマーと同じタイプのポリカルボン酸ポリマーであるが、非中和であるか、又は可溶性（又は第３）ポリマー材料よりも低い程度に部分的に中和されている。
【００３２】
本発明の実施形態による製剤は、結腸内における部位特異的な放出のために設計された比較コーティングを凌ぐ、優れた腸内放出性を有する。それに関連して、本発明の実施形態による製剤からの薬物放出は、比較の結腸内放出製剤と比較した場合に、結腸において加速されているものと思われる。本発明者らは、本発明の範囲内の他の製剤もまた、小腸、特に近位小腸内における部位特異的な放出のために設計された比較コーティングを凌ぐ優れた放出性を有するものと確信している。概して言えば、初期放出が起こる腸の領域は、ｐＨ依存性の可溶性ポリマー材料の選択によって制御することができる。
【００３３】
特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、腸液又は胃腸液が一旦外部層に浸透すると、外部層よりも先に内部層が溶解し始めてコアと外部層との間に流動領域が形成されるものと考えている。流動領域は内側からの外部層の溶解及び／又は崩壊を促進するだけでなく、コアを軟化させ、破壊し始め、その結果、外部層が分解すると、薬物がコアからより速やかに放出される。
【００３４】
幾つかの好ましい実施形態では、分離層により提供されるさらなる加速は恐らく、酸性コア（例えば５ＡＳＡを含有するコア）とアルカリ性内部層との間のバリア効果に起因するものと思われる。これらの実施形態において、本発明者らは分離層が、酸性薬物のアルカリ性内部層に対する影響を防ぎ又は制限し、外部層の溶解の加速を促進するアルカリ性を損ない及び／又は競合することがないようにするものと考えている。
【００３５】
消化性（又は第１）ポリマー材料は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、硫酸コンドロイチン、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン及びレバンからなる群から選択される少なくとも１種の多糖を含むことが好ましい。消化性（又は第１）ポリマー材料はデンプンであることが特に好ましい。
【００３６】
好ましい実施形態では、ｐＨ依存性の可溶性（又は第２）ポリマー材料は、アニオン性ポリマー材料であり、より好ましくは（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルとのアニオン性コポリマーである。
【００３７】
内部層の可溶性（第３）ポリマー材料は、好ましくはアニオン性ポリマー材料であり、より好ましくは、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの、少なくとも部分的に中和された、好ましくは完全に中和されたコポリマーである。
【００３８】
好ましい実施形態では、第２ポリマー材料は中和前の第３ポリマー材料と同じタイプの、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルとのコポリマーである。
【００３９】
特に良好な実施形態では、本発明は、薬物を含むコアと、コア用の分離層と、被分離コア用の、外部層と内部層とを有する遅延放出性コーティングと、を含む遅延放出性薬物製剤に関し、外部層はデンプンと（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸Ｃ１−４アルキルエステルのコポリマーとの混合物を含み、内部層は（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸Ｃ１−４アルキルエステルの完全に中和されたコポリマーを含む。
【００４０】
結腸バクテリアによる攻撃を受けやすい幾つかの材料、例えばアミロースは、水性の流体、例えば胃腸液に曝露されると膨潤する。こうした膨潤は典型的に薬物の早期の放出をもたらすので望ましくない。膨潤はｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するｐＨ依存性材料を含有させることによって制御できる。
【００４１】
本発明のさらなる技術的な利点（例えば、ＷＯ０１／７６５６２Ａに開示された製剤と比較した場合の）は、薬物は延長された時間に渡り（即ち、コーティングが損なわれずに溶解／崩壊されている間は）実質的に全く放出されず、その後は薬物が比較的速やかに放出されるということである。これは、その薬物放出プロファイルが遅延性でその後拍動性であるのではなく始めから徐放性であるような、均質な錠剤とは対照的である。
【００４２】
本発明の、ＷＯ２００７／１２２３７４Ａと比較した場合のなおさらなる技術的利点は、製剤が結腸環境の条件に曝露されてからの薬物の加速された放出である。
【００４３】
分離層
分離層は典型的に、分離層のない同等の製剤と比較して、腸内における本製剤からの薬物の初期放出を加速させる。
【００４４】
本発明者らは、「放出を加速させる」によって、腸内条件に曝露されてからの、薬物の初期放出より前の遅延を減少させることを意味する。この遅延のことを、ラグタイム又はＴｌａｇと呼ぶ。
【００４５】
本発明は、結腸内における放出を加速させることに特定の用途を有する。本発明のこれらの実施形態によれば、０．１ＭのＨＣｌにて２時間後のｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ緩衝剤中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏのラグタイム（Ｔｌａｇ）が、典型的に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも４０％減少する。絶対的には、０．１ＭのＨＣｌにて２時間後のｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ緩衝剤中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏのラグタイム（Ｔｌａｇ）は、典型的に少なくとも１０分、好ましくは少なくとも２０分、より好ましくは少なくとも３０分、最も好ましくは少なくとも４５分減少する。
【００４６】
他の実施形態では、分離層は、被験者の小腸、特に近位小腸内における薬物放出の加速における使用のためのものである。本発明のこれらの実施形態によれば、０．１ＭのＨＣｌにて２時間後の適切なｐＨ（例えば、近位小腸用のｐＨ５．５又は回腸用のｐＨ６．８〜７．２）での緩衝液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏのラグタイム（Ｔｌａｇ）は典型的に、ｐＨ７．４での上記した値と同様である。
【００４７】
分離層のポリマー材料は好ましくは、全量で約１ｍｇポリマー／ｃｍ２〜約５ｍｇポリマー／ｃｍ２、好ましくは約２ｍｇポリマー／ｃｍ２〜約４ｍｇポリマー／ｃｍ２、より好ましくは約２．５ｍｇポリマー／ｃｍ２〜約３．５ｍｇポリマー／ｃｍ２、最も好ましくは約３ｍｇポリマー／ｃｍ２の量で、分離層中に存在するが、それはこのようなコーティング量により初期放出の加速における最適な改善が提供される傾向があるためである。
【００４８】
分離層の厚さは典型的に、約５μｍ〜約１００μｍ、好ましくは約１０μｍ〜約６０μｍ、最も好ましくは約２０μｍ〜約４０μｍである。典型的にこのようなコーティングの厚さによって初期放出の加速における最適な改善が提供される。
【００４９】
層又はコーティング「厚さ」により、本発明者らは当該層又はコーティングの内側面と外側面との間の垂直寸法を表す。層又はコーティング厚さに関して本明細書で与えられる値は、層又はコーティングが典型的により薄い縁部を含め、被覆剤形の断面の異なる点で測定された厚さの平均値である。
【００５０】
錠剤等の経口剤形の層又はコーティングの厚さは一般に、剤形の断面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）に供し、次いでＳＥＭ機器の測定ソフトウェア（即ち、ＰｈｅｎｏｍＳＥＭ測定ソフトウェア）又はＭｅａｓｕｒｅＩＴ（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ製）のようないずれかの他の測定ソフトウェアを用いることによって測定される。しかしながら、隣接する層が適切に識別できない場合や、ＳＥＭにおける典型的な許容誤差（約５〜１０％）が許容不可である場合など、場合によってはＳＥＭが十分に特定的ではない可能性もある。このような場合には、識別したいコーティング又は層の厚さを原子力顕微鏡（ＡＦＭ）又はテラヘルツパルス分光イメージング（ＴＰＩ）を用いて精密に決定することができる。ＴＰＩを用いて錠剤中の層の厚さを測定する方法は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）、５９：２０９−２２３に記載されている。
【００５１】
上述したように、分離層は典型的に、少なくとも１種の非イオン性ポリマーを含む。好適なポリマーとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーが挙げられる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、分離層は可塑剤を含む必要はない。しかしながら、他の実施形態では、より良好なフィルム品質を提供するために、分離層はさらに少なくとも１種の可塑剤を含むことができる。いずれかの好適な可塑剤を使用してよく、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。層中における可塑剤の合計量は典型的に、約５重量％〜約５０重量％、例えば約１０重量％〜約３０重量％である。幾つかの実施形態では、可塑剤の全量は約２０重量％であってよい。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態では、分離層はＨＰＭＣを含む。他の好ましい実施形態では、分離層はＰＶＡを含む。
【００５４】
非イオン性ポリマーは典型的に、唯一のフィルム形成ポリマー材料として分離層中に存在する。
【００５５】
消化性（又は第１）ポリマー材料
消化性（又は第１）ポリマー材料は典型的に、好ましくは複数のヘキソース単位を含有する多糖を含む。好ましい実施形態では、多糖は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、硫酸コンドロイチン、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン及びレバンからなる群から選択される少なくとも１種の多糖である。多糖はデンプン、アミロース又はアミロペクチンであることがさらに好ましく、最も好ましくはデンプンである。
【００５６】
当業者は、通常の一般常識の一部を含む技術を用いて、ポリマー材料が結腸バクテリアによる攻撃を受けやすいかどうかを判定することが可能である。例えば、予め定められた量の所与の材料を、結腸中で見られる細菌由来の酵素を含有するアッセイにかけることができ、その材料の経時的な重量変化を測定すればよい。
【００５７】
多糖は好ましくはデンプンである。デンプンは通常、穀物、豆類、及び芋類などの自然源から抽出される。本発明で使用するのに好適なデンプンは典型的には、食品用デンプンであり、米デンプン、小麦デンプン、コーン（又はトウモロコシ）デンプン、エンドウデンプン、ジャガイモデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ソルガムデンプン、サゴデンプン、及びクズウコンデンプンが挙げられる。トウモロコシデンプンの使用を下記で例示する。
【００５８】
デンプンは典型的に、２つの異なる多糖、即ちアミロース及びアミロペクチンの混合物である。異なるデンプンは、これらの２つの多糖を異なる割合で有し得る。殆どの天然の（未変性）トウモロコシデンプンは、約２０重量％〜約３０重量％のアミロースを有し、残りは少なくとも実質的にアミロペクチンから構成される。本発明での使用に好適なデンプンは典型的には、少なくとも０．１重量％、例えば少なくとも１０％又は１５％、好ましくは少なくとも３５重量％のアミロースを有する。
【００５９】
「高アミロース」デンプン、即ち少なくとも５０重量％のアミロースを有するデンプンが好適である。特に好適なデンプンは、約５５重量％〜約７５重量％、例えば約６０重量％又は約７０重量％のアミロースを有する。特に、約５０重量％〜約６０重量％のアミロースを有するデンプンも好適である。
【００６０】
本発明で使用するのに好適なデンプンは、最大１００％のアミロペクチン、より典型的には約０．１重量％〜約９９．９重量％のアミロペクチンを有し得る。「低アミロース」デンプン、即ち５０重量％以下のアミロース及び少なくとも５０重量％のアミロペクチン、例えば最大７５重量％のアミロペクチン、及びさらには最大９９重量％ものアミロペクチンを有するデンプンもなお好適である。デンプンは、例えば未変性のワキシーコーンデンプンであってもよい。これは典型的には、約１００％のアミロペクチンを含む。
【００６１】
好ましいデンプンは５０重量％以下のアミロペクチンを有する。上記で示したように、特に好適なデンプンは、約２５重量％〜約４５重量％のアミロペクチン、例えば約３０重量％又は約４０重量％のアミロペクチンを有する「高アミロース」デンプンである。特に、約４０重量％〜約５０重量％のアミロペクチンを有するデンプンもまた好適である。
【００６２】
当業者は、どのようなデンプンであっても、アミロース及びアミロペクチンの相対的な割合を求めることが可能である。例えば、近赤外（「ＮＩＲ」）分光法を用い、デンプンのアミロース及びアミロペクチンの含有量を、既知量のこれらの２つの構成成分の、実験室で製造した混合物を用いてＮＩＲにより得られる検量線を用いて、求めることができる。さらに、アミログルコシダーゼを用いてデンプンをグルコースへと加水分解することができる。酵素により触媒される一連のリン酸化及び酸化反応の結果、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（「ＮＡＤＰＨ」）が形成される。形成されるＮＡＤＰＨの量は、元のグルコース含量と化学量論関係にある。この手順に好適な試験キットは入手可能である（例えば、Ｒ−Ｂｉｏｐｈａｒｍ社、ドイツ）。使用可能な別の方法は、コーティングを、細菌酵素、例えばα−アミラーゼによる消化に付して、キャピラリーカラムを使用する気液クロマトグラフィーで定量することができる短鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）を生成ことを包含する。
【００６３】
好ましいデンプンは、アミロースをそのガラス状の形態で有するが、その非晶質形態でのアミロースもまた本発明に関して使用し得る。
【００６４】
好ましいデンプンは、「既製の」デンプン、即ち、本発明との関連での使用の前に加工を全く必要としないデンプンである。特に好適な「高アミロース」デンプンの例としては、Ｈｙｌｏｎ（商標）ＶＩＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ、ドイツ）、Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）６（若しくはＶＩ）又はＡｍｙｌｏＮＩ−４６０若しくはＡｍｙｌｏＮ−４００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、仏国レストロン）、又はＡｍｙｌｏｇｅｌ０３００３（Ｃａｒｇｉｌｌ、米国ミネアポリス）が挙げられ、これらのすべてが約５０重量％〜約７５重量％のアミロースを有するトウモロコシデンプンの例である。
【００６５】
ｐＨ依存性可溶性（又は第２）ポリマー材料
本発明は、ｐＨ依存性の様式で溶解するｐＨ依存性可溶性（又は第２）ポリマー材料の使用を伴う。第２の材料は、ｐＨ感受性のフィルム形成ポリマーであり、即ち、そのｐＨ未満では水性媒体に不溶であり、そのｐＨ以上では水性媒体に可溶である「ｐＨ閾値」を有する。したがって、周囲媒体のｐＨが第２のポリマー材料の溶解を誘発し、ｐＨ閾値未満では第２のポリマー材料は全く（実質的に全く）溶解しない。周囲媒体のｐＨが一旦ｐＨ閾値に到達する（又はそれを超える）と、第２のポリマー材料は可溶となる。
【００６６】
本明細書を通して、用語「不溶」は、１ｇのポリマー材料が所与のｐＨにおいて溶解するために１０，０００ｍｌを超える溶媒又は「周囲媒体」を必要とすることを意味するために用いられる。さらに、用語「可溶」は、１ｇのポリマー材料が所与のｐＨにおいて溶解するために、１０，０００ｍｌ未満、好ましくは５，０００ｍｌ未満、より好ましくは１０００ｍｌ未満、さらにより好ましくは１００ｍｌ又は１０ｍｌ未満の溶媒又は周囲媒体を必要とするということを意味するために用いられる。
【００６７】
「周囲媒体」によって、本発明者らは、胃液及び腸液、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで胃液又は腸液を再現するように設計された水溶液を意味する。
【００６８】
胃液の正常なｐＨは通常は、ｐＨ１〜３の範囲である。第２のポリマー材料はｐＨ５未満で不溶であり、約ｐＨ５以上では可溶であり、そのため、通常は胃液に不溶である。かかる材料は、胃耐性材料又は「腸溶性」材料と呼ばれることがある。
【００６９】
第２のポリマー材料はｐＨ５以上、例えば約ｐＨ５．５以上、好ましくは約ｐＨ６以上、及びより好ましくは約ｐＨ６．５以上のｐＨ閾値を有する。第２のポリマー材料は典型的に、約ｐＨ８以下、例えば約ｐＨ７．５以下、及び好ましくは約ｐＨ７．２以下のｐＨ閾値を有する。好ましくは、第２のポリマー材料は、腸液に見られるｐＨ範囲内のｐＨ閾値を有する。腸液のｐＨは、人によって様々であり得るが、健康なヒトでは一般に、十二指腸で約ｐＨ５〜６、空腸で約６〜８、回腸で約７〜８、及び結腸では約６〜８である。
【００７０】
初期放出が小腸向けに意図されている実施形態のためには、第２ポリマー材料は好ましくは約ｐＨ５．５のｐＨ閾値を有し、より好ましくは約ｐＨ６のｐＨ閾値を有する。初期放出が結腸向けに意図されている実施形態のためには、第２ポリマー材料は好ましくは、約ｐＨ６．５のｐＨ閾値を有し、より好ましくは約ｐＨ７のｐＨ閾値を有する。
【００７１】
材料が可溶になるｐＨ閾値は、当業者には通常の一般常識の一部であろう、簡単な滴定技術により決定され得る。
【００７２】
第２のポリマー材料は典型的に、ポリメタクリレートポリマー、セルロースポリマー又はポリビニル系ポリマーなどのフィルム形成ポリマー材料である。好適なセルロースポリマーの例としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられる。好適なポリビニル系ポリマーの例としては、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）が挙げられる。
【００７３】
第２の材料は好ましくは、「アニオン性の」ポリマー材料、即ち水性媒体中でイオン化して陰イオンを形成することができる基（下記参照）を含有するポリマー材料、より好ましくは（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１−４アルキルエステルとのコポリマー、例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーである。かかるポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーとして既知である。かかるコポリマーの好適な例は、通常アニオン性であって徐放性ではない、ポリメタクリレートである。これらのコポリマー中でのカルボン酸基とメチルエステル基との比率（酸：エステル比）によって、コポリマーが可溶であるｐＨが決定される。酸：エステル比は約２：１〜約１：３、例えば約１：１、又は好ましくは約１：２であり得る。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（「ＭＷ」）は通常、約１２０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１２５，０００ｇ／ｍｏｌ又は約１３５，０００ｇ／ｍｏｌである。
【００７４】
好ましいアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーは、約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。かかるポリマーの好適な例は、約１：１の酸：エステル比及び約ｐＨ６のｐＨ閾値を有し、又は約１：２の酸：エステル比及び約ｐＨ７のｐＨ閾値を有する。
【００７５】
約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量、約１：１の酸：エステル比、及び約ｐＨ６のｐＨ閾値を有する好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーの具体例は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌで市販されている。このポリマーは粉末の形態（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）で、又は有機溶液（１２．５％）として（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）、入手可能である。
【００７６】
約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量、約１：２の酸：エステル比、及び約ｐＨ７のｐＨ閾値を有する好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーの具体例は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで市販されている。このポリマーは粉末の形態（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）で、又は有機溶液（１２．５％）として（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５）、入手可能である。
【００７７】
第２のポリマー材料は、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーであってもよい。好ましいポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）コポリマーは、約３００，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば約３２０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。かかるコポリマーの好適な例は、約１：１の酸：エステル比及び約ｐＨ５．５のｐＨ閾値を有する。
【００７８】
好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）コポリマーの具体例は、粉末の形態で入手可能であり、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５で市販され、又は水性分散液の形態（３０％）で入手可能であり、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５で市販されている。
【００７９】
第２のポリマー材料は、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーであってもよい。好ましいポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸）コポリマーは、約２５０，０００〜約３００，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば約２８０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。かかるコポリマーの好適な例は、約７：３：１のアクリル酸メチル：メタクリル酸メチル：メタクリル酸の比率を有し、それによって約１：１０の酸：エステル比と約ｐＨ７のｐＨ閾値を提供する。
【００８０】
好適なアニオン性ポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／アクリル酸エチル）コポリマーの具体例は、水性分散液（３０％）の形態で入手可能であり、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄで販売されている。
【００８１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ  ＧｍｂＨ（独国ダルムシュタット）により製造及び／又は販売されている。
【００８２】
フィルム形成ポリマー材料の混合物を適宜使用してもよい。例えば、第２のポリマー材料は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する少なくとも２つの異なるポリマーのブレンドであってもよい。好ましくは、該ブレンド中のポリマーは異なるポリメタクリレートポリマーである。第２のポリマー材料が約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する２つの異なるポリマーのブレンドである実施形態においては、ポリマーは約１：９９〜約９９：１、例えば、約１０：９０〜約９０：１０、又は２５：７５〜約７５：２５、又は約４０：６０〜約６０：４０、例えば約５０：５０のポリマー重量比で、ブレンド中に存在してよい。
【００８３】
好適な混合物の一例として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの混合物、例えば１：１の混合物を挙げてよい。さらなる例として、ＥｕｄｒａｇｉｔＳとＥｕｄｒａｇｉｔＦＳとのブレンド、例えば５０：５０ブレンドを挙げてよい。
【００８４】
疑念を避けるために、用語「混合物」及び「ブレンド」は、第２のポリマー材料を形成するポリマーの混合物又はブレンドの文脈では、本明細書において交換可能に使用される。
【００８５】
しかしながら、特定のフィルム形成ポリマー材料、例えばポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー単独での使用が好ましい。第２のポリマー材料としてのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ単独での使用が結腸放出性製剤のために特に好ましい。
【００８６】
外部層
幾つかの好ましい実施形態では、ｐＨ依存性可溶性（又は第２）ポリマー材料（複数可）は唯一のフィルム形成ポリマー材料（複数可）として外部層中に存在する。他の好ましい実施形態では、ｐＨ依存性可溶性（又は第２）ポリマー材料（複数可）は、結腸バクテリアによる攻撃を受けやすい消化性（又は第１）ポリマー材料（複数可）との混和物として外部層中に存在する。
【００８７】
外部層が第１及び第２ポリマー材料の混合物を含む実施形態では、第１ポリマー材料の第２ポリマー材料に対する割合は典型的に、少なくとも１：９９、例えば少なくとも１０：９０、及び好ましくは少なくとも２５：７５である。この割合は典型的には９９：１以下、例えば７５：２５以下、及び好ましくは６０：４０以下である。幾つかの実施形態では、この割合は３５：６５以下である。幾つかの好ましい実施形態では、この割合は１０：９０〜７５：２５、例えば１０：９０〜６０：４０、及び好ましくは２５：７５〜６０：４０である。幾つかの特に好ましい実施形態では、この割合は１５：８５〜３５：６５、例えば２５：７５〜３５：６５、及び好ましくは約３０：７０である。他の特に好ましい実施形態では、この割合は４０：６０〜約６０：４０、例えば約５０：５０である。
【００８８】
第１及び第２のポリマー材料の混合物は好ましくは実質的に均質である。
【００８９】
所望により、フィルム形成のための可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、粘着防止剤（モノステアリン酸グリセリル即ちＧＭＳ等）及び界面活性剤（ポリソルベート８０等）から選択される添加物のような、従来の添加物を、外部コーティング調製品の最終組成の３０重量％までの量で含有させてもよい。
【００９０】
コアの外部コーティングの厚さは典型的に、約１０μｍ〜約１５０μｍである。しかしながら、具体的なコーティングの厚さは、そのコーティングの組成に左右されよう。例えば、コーティングの厚さはコーティング中の多糖の量にそのまま比例する。したがって、コーティングが高アミロースデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓとを約３０：７０の比率で含む実施形態では、コーティングの厚さは約７０μｍ〜約１３０μｍ、及び好ましくは約９０μｍ〜約１１０μｍであり得る。
【００９１】
外部コーティングにおけるポリマー材料（複数可）のコーティング量は典型的に、全ポリマー材料の乾燥重量に基づいて、約２ｍｇ／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは約２ｍｇ／ｃｍ２〜約８ｍｇ／ｃｍ２、最も好ましくは約４ｍｇ／ｃｍ２〜約８ｍｇ／ｃｍ２である。これらの値は、約５×１０−４ｍ〜約２５ｍｍの直径を有するコアについて特に適当である。
【００９２】
可用性（又は第３）ポリマー材料
本発明による製剤はさらに、分離層と外部層との間に位置する内部層を有する。内部層は、胃液に不溶であり腸液に可溶であってよい、しかし好ましくは胃液及び腸液の両方（本明細書では胃腸液という）に可溶である、第３のポリマー材料を含む。
【００９３】
「胃液」によって、本発明者らは哺乳類、特にヒトの胃の中の水性流体を意味する。この流体は、最大約０．１Ｎの塩酸及び実質的な量の塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含有し、消化酵素を活性化して摂取されたタンパク質を変性させることにより、消化において重要な役割を果たす。胃酸は、胃の内側を覆う細胞によって産生され、他の細胞が緩衝剤として作用する重炭酸塩を産生して胃液が過度に酸性となるのを防いでいる。
【００９４】
「腸液」によって、本発明者らは、哺乳類、特にヒトの腸の内腔における流体を意味している。腸液は、腸の壁の内側を覆う腺から分泌される淡黄色の水性流体である。腸液には、小腸中に見られる流体、即ち、十二指腸中に見られる流体（即ち「十二指腸液」）、空腸中に見られる流体（即ち「空腸液」）及び回腸中に見られる流体（即ち「回腸液」）、並びに大腸中に見られる流体、例えば「結腸液」が含まれる。
【００９５】
当業者は容易にポリマーが胃液及び／又は腸液に可溶かどうか判定することが可能である。ポリマーが１〜３のｐＨで水（又は水溶液）、例えば緩衝溶液）に可溶である場合には、そのポリマーは典型的に胃液に可溶であろう。同様にポリマーが５〜８のｐＨで水（又は水溶液、例えば緩衝溶液）に可溶である場合には、そのポリマーは典型的に腸液に可溶であろう。あるいは、胃液及び腸液の組成は既知であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで再現され得る。ポリマーがｉｎ  ｖｉｔｒｏで人工的な胃液又は腸液に可溶である場合には、典型的にはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてそれぞれ胃液又は腸液に可溶であろう。
【００９６】
任意の薬理学的に許容可能な水溶性フィルム形成ポリマーが、原則として、第３のポリマー材料として使用するのに好適である。水溶性ポリマーの溶解性は、ｐＨに依存してもよく、即ち、第３のポリマー材料はｐＨ閾値を有するｐＨ感受性ポリマーであってよい。かかる実施形態においては、第３のポリマー材料のｐＨ閾値は、第２のポリマー材料のｐＨ閾値よりも低く、典型的には少なくとも０．５ｐＨ単位、及び好ましくは０．５〜３．５ｐＨ単位だけ低い。第３のポリマー材料のｐＨ閾値は典型的に、約ｐＨ４．５〜約ｐＨ７．５である。
【００９７】
第３のポリマー材料は、胃液、十二指腸液、空腸液、及び回腸液から選択される少なくとも１つの流体に可溶であり得る。しかしながら、好ましい実施形態では、第３のポリマー材料の水への溶解性はｐＨに依存せず、少なくとも腸内に見られるｐＨの範囲内ではｐＨに依存しない。好ましい実施形態では、第３のポリマー材料は胃及び腸内のあらゆる地点の流体に可溶、即ち胃腸液に可溶である。
【００９８】
第３のポリマー材料としての使用に好適なポリマーは好ましくは、水性媒体中でイオン化して陰イオンを形成し得る基を含有する。かかるポリマーは「アニオン性」ポリマーとして当分野で公知である。好適なアニオン性ポリマーとしては、ポリカルボン酸ポリマー、即ち腸液のような水性媒体中でイオン化されてカルボキシレートアニオンを形成し得る複数のカルボン酸官能基を含有するポリマー又はコポリマーが挙げられる。
【００９９】
第３のポリマー材料がポリカルボン酸ポリマーである実施形態においては、第３のポリマー材料が少なくとも部分的に中和されている、即ちカルボン酸基の少なくとも一部、例えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、及び最も好ましくは少なくとも９０％が、カルボキシレートアニオンの形態であることが好ましい。特に好ましい実施形態では、第３のポリマー材料のカルボン酸基の全部がカルボキシレートアニオンの形態である。かかるポリマーについて、本明細書では「完全に中和された」と言う。
【０１００】
好ましい実施形態では、第２の及び第３のポリマー材料は、同じポリカルボン酸ポリマーに基づき、第３のポリマー材料が第２のポリマー材料よりも高い中和度を有する。例えば、特定のポリカルボン酸ポリマーに関して、第２のポリマー材料は非中和形態であり、第３のポリマー材料は部分的に又は完全に中和された形態であってよい。あるいは、第２のポリマー材料は部分的に中和された形態であり、第３のポリマー材料もまた部分的に中和された（但しより高度に部分的に中和された）形態、又は完全に中和された形態であってもよい。
【０１０１】
好適なポリカルボン酸ポリマーの例としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、キサンタンガム、アルギネート類及びシェラックが挙げられる。しかしながら、ポリカルボン酸ポリマーは好ましくは、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキル、例えば、Ｃ１−４アルキルエステルとのコポリマーから選択され、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーが特に好適である。かかるポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー又は「ポリメタクリレート」として既知である。これらのコポリマー中のカルボン酸基のメチルエステル基に対する比率（「酸：エステル比」）が、コポリマーが可溶となるｐＨを決定する。酸：エステル比は約２：１〜約１：３、例えば約１：１、又は好ましくは、約１：２であってよい。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（「ＭＷ」）は通常、約１２０，０００〜１５０，０００、好ましくは約１２５，０００又は約１３５，０００である。
【０１０２】
第３のポリマー材料用の好ましいコポリマーについては、第２のポリマー材料に関する上記の項で詳述されており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５が挙げられる。
【０１０３】
例示のポリマーは、非中和形態で（但し、ポリマーのｐＨ閾値は第２のポリマー材料のｐＨ閾値未満である（上記参照））、第３のポリマー材料として使用されてもよく、又は少なくとも部分的に、より好ましくは完全に中和された形態で使用されてもよい。
【０１０４】
第３のポリマー材料として使用するのに好適な部分的に中和されたポリマー、及びその製造方法は、例えば米国特許出願公開第２００８／０２００４８２号（特許文献１）及び国際公開第２００８／１３５０９０号（特許文献２）により、当分野で公知である。これらのポリマーは、コーティング溶液にさらなる塩基を添加することによって完全に中和されてもよい。
【０１０５】
好ましい実施形態では、第３のポリマー材料は、少なくとも部分的に、好ましくは完全に中和された、（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸Ｃ１−４アルキルエステルのコポリマーである。特に好ましい実施形態では、第３のポリマー材料は、完全に中和された、（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸メチルエステルのコポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓである。
【０１０６】
本発明者らが観察したところによれば、完全に中和されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓはフィルムを形成することができ、少なくとも腸内に見出されるｐＨ範囲、例えば約ｐＨ５〜約ｐＨ８の範囲に無関係に、容易に且つ完全に水に可溶である。完全に中和されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、本発明の第３のポリマー材料として使用するのに特に好ましい。
【０１０７】
第３のポリマー材料としての使用に好適な他のポリマーとしては、薬理学的に許容可能な非イオン性ポリマー、即ち水性媒体中でイオン化しない薬理学的に許容可能なポリマーが挙げられる。これらの実施形態では、内部層はさらに緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも一種の添加剤を含む。特に、これらの実施形態の内部層は好ましくは塩基を含み、所望により緩衝剤を含む。好ましい実施形態では、内部層は緩衝剤及び塩基の両方を含む。緩衝剤及び塩基の好適な例については下記で論ずる。
【０１０８】
好適な非イオン性ポリマーの例としては、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。
【０１０９】
必要に応じてフィルム形成ポリマー材料の混合物を使用してもよい。かかる混合物中のポリマー成分はアニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、又はアニオン性ポリマーと非イオン性ポリマーとの混合物であってよい。好適な混合物の例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの混合物、例えば１：１混合物、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳとＨＰＭＣとの混合物、例えば１：１混合物を挙げてよい。しかしながら、特定のフィルム形成ポリマー材料、例えばポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの、単独での使用が好ましい。
【０１１０】
塩基
好ましい実施形態では、内部層は少なくとも１種の塩基を含む。塩基の目的は、腸液が外部層に浸透し始めたときに、外部層の下側にアルカリ性環境を提供することである。特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、アルカリ性環境のｐＨが第２のポリマー材料のｐＨ閾値よりも高いために、アルカリ性の環境が外部層の溶解、ひいては外部層の崩壊をも促進し、それによって、製剤からの薬物の放出が加速されるものと考えている。
【０１１１】
原則として、任意の薬理学的に許容可能な塩基を使用してよい。塩基は典型的には非ポリマー性化合物である。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム等の無機塩基、及びトリエタノールアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム又はトリエチルアミン等の生理学的に認容性を示すアミン等の有機塩基が挙げられる。一般には水酸化物塩基、特に水酸化ナトリウムが好ましい。
【０１１２】
第３のポリマー材料が完全に中和されたポリカルボン酸ポリマーである実施形態では、内部層内に取り込まれた塩基は通常、ポリマーを中和するため、及び内部コーティング調製品のｐＨを約ｐＨ５．５〜約ｐＨ１０、例えば約ｐＨ７．５〜約ｐＨ１０のｐＨに調整するために使用された塩基である（下記参照）。
【０１１３】
第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである実施形態では、内部層は通常、塩基、又はより典型的には塩基と緩衝剤との組み合わせのいずれかを含んでいる。
【０１１４】
内部層中に存在する塩基の量は、少なくとも部分的に、所与のバッチのコアを被覆する前の内部コーティング調製品の最終ｐＨ；そのバッチで被覆すべきコアの数；そのバッチのコーティング過程に使用される内部コーティング調製品の量；及び廃棄されるコーティング調製品の量という点でのコーティング過程の効率、に依存するであろう。
【０１１５】
緩衝剤
内部コーティングは好ましくは、少なくとも１種の緩衝剤を含む。緩衝剤の目的は、腸液が外部層に浸透し始めたときに外部層の下側のｐＨ／緩衝容量を提供又は増大することである。特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、緩衝剤は、内部層を溶解する際の緩衝容量を高め、外部層中のポリマーのイオン化及び溶解を助けるものと考えている。所与のｐＨに対し、緩衝容量が高いほど、ポリマー溶解の速度が速いと考えられる。内部層内に塩基が存在する実施形態では、腸液が一旦外部層に浸透すると、緩衝剤が外部層下のアルカリ環境を維持するのを助ける。
【０１１６】
緩衝剤は、薬理学的に許容可能な非ポリマー性カルボン酸、例えば１〜１６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するカルボン酸等の有機酸であってもよい。好適なカルボン酸が国際公開第２００８／１３５０９０号（特許文献２）に開示されている。クエン酸はかかるカルボン酸の一例である。カルボン酸はカルボン酸塩の形態で使用されてもよく、カルボン酸類、カルボン酸塩類又はその両方の、混合物を使用してもよい。
【０１１７】
緩衝剤はまた、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び可溶性金属塩等の無機塩であってもよい。可溶性金属塩の金属としては、マンガン、鉄、銅、亜鉛及びモリブデンを挙げることができる。さらに好ましくは、無機塩は塩化物、フッ化物、臭素化物、ヨウ素化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩及びホウ酸塩から選択される。リン酸二水素カリウム等のリン酸塩が、コーティング溶液のｐＨ、例えばｐＨ８におけるその高い緩衝容量に起因して、他の無機緩衝塩及び有機酸緩衝剤よりも好ましい。
【０１１８】
緩衝剤（複数可）は通常、約０．１重量％〜約５０重量％の量で内部層中に存在する。可溶性（第３）ポリマー材料が少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸である実施形態では、緩衝剤は通常、第３ポリマー材料の乾燥重量に基づいて、約０．１〜約２０重量％、例えば約０．１〜約４重量％、好ましくは約０．１〜約３重量％、より好ましくは約１重量％の量で内部層中に存在する。可溶性（第３）ポリマー材料が非イオン性ポリマーである実施形態では、緩衝剤は通常、第３ポリマー材料の乾燥重量に基づいて約１０重量％〜３０重量％の量で存在する。
【０１１９】
内部層
緩衝剤及び／又は塩基に加えて、内部層は、可塑剤（クエン酸トリエチル等）、粘着防止剤（ＧＭＳ等）及び界面活性剤（ポリソルベート８０等）から選択される添加物を含む、従来のポリマーフィルム用添加物を含んでもよい。
【０１２０】
コアの内部コーティングの厚さは典型的に約１０μｍ〜約１５０μｍである。内部層は典型的には、特に約０．２ｍｍ〜約３０ｍｍの直径を有するコアに対しては、第３ポリマー材料の乾燥重量に基づいて、約２ｍｇ／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは約２ｍｇ／ｃｍ２〜約８ｍｇ／ｃｍ２、及び最も好ましくは約３ｍｇ／ｃｍ２〜約７ｍｇ／ｃｍ２のポリマーコーティング量を有する。
【０１２１】
任意選択の追加層
本発明の製剤は、外部層を被覆するトップコーティング層を有していてもよい。製剤はまた、その中間層が製剤の放出特性に悪影響を与えない限り、外部層と内部層との間に中間層を含んでいてもよい。しかしながら、外部層は通常内部層と接触して提供され、言い換えると、外部層は通常内部層上に直接適用され、即ち、通常は内部層と外部層を隔てる中間層は存在しない。
【０１２２】
コア
「コア」は、内部層が適用される固形物である。コアは任意の好適な剤形、例えば、錠剤、ペレット、顆粒、微粒子、硬質若しくは軟質カプセル、又はマイクロカプセルであってよい。好ましい実施形態では、コアは錠剤又はカプセルである。
【０１２３】
本発明は、典型的にはアルカリ性であるか又は水分に曝されるとアルカリ環境を提供する内部層とコアとが適合性を有する実施形態における用途を有する。このような実施形態では、コアが中性であるか又は中性のｐＨにある場合が多い。しかしながら、本発明は、コア又はコア内の構成成分が内部層に対して適合性を有さない実施形態において特定の用途を有する。このような実施形態には、コアが酸性であるか、酸性のｐＨにある場合があり得る。このような酸性のコアは、アルカリ性の内部層と適合性を有さず、分離層がコアと内部層との望ましくない相互作用を防ぐ付加的な利益を有し得る。
【０１２４】
コアは薬物（複数可）を含む。薬物はコア本体内に、例えば錠剤若しくはペレットのマトリックス内に、又はカプセル内に封入された内容物内に、含有されてよい。あるいは、薬物は、例えばコアが砂糖などの可食性の物質のビーズである場合、例えばコアがノンパレイユビーズ又はドラジェの形態である場合には、コアに適用されるコーティング内にあってもよい。コア内の薬物又はいずれかの構成成分が少なくとも１種の酸性基を含むため、コアは「酸性」であり得る。
【０１２５】
コアは薬物（複数可）のみから構成されてもよく、又はより普通には薬物（複数可）及び少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加物から構成されてもよい。これに関連して、コアは典型的には錠剤又はペレットであり、薬物（複数可）と、充填剤又は希釈剤、例えばラクトース又は微結晶セルロース等のセルロース材料；バインダー、例えばポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））及びデンプングリコール酸ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））；及び／又は潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク、との混合物から構成される。コアはこれらの物質の少なくとも幾つかを含む圧縮顆粒であってもよい。
【０１２６】
各コアの最小直径は典型的に、少なくとも約１０−４ｍ、通常は少なくとも約５×１０−４ｍであり、好ましくは、少なくとも約１０−３ｍである。最大直径は通常は、３０ｍｍ以下、典型的には２５ｍｍ以下であり、好ましくは２０ｍｍ以下である。好ましい実施形態では、コアは約０．２ｍｍ〜約２５ｍｍ、及び好ましくは約０．２ｍｍ〜約４ｍｍ（例えばペレット又はミニ錠剤用）又は約１５ｍｍ〜約２５ｍｍ（例えば或る特定のタブレット又はカプセル用）の直径を有する。用語「直径」は、コアを貫く最も大きな直線寸法を指す。
【０１２７】
製剤は、特にコアが「小さい」、例えば、直径が５ｍｍ未満である実施形態において、薬物（複数可）の一回量を提供するために複数の被覆されたコア（被覆コア）を含んでもよい。直径３ｍｍ未満の被覆コアを含むマルチプルユニット型の剤形が好ましい場合がある。
【０１２８】
本発明は、同一の剤形、例えばカプセル内に、被覆コア、例えば被覆ペレットの少なくとも２つの集団を含む多相性薬物放出製剤であって、１つの被覆コア集団が、もう一方の、又は他の各被覆コア集団から、そのコーティングによって区別される製剤における用途を有する。コーティングは、コーティングの厚さ又は組成、例えば構成成分比及び／又は構成成分の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）の点で、その集団同士で異なっていてよい。多相性薬物放出製剤は、腸に沿って様々な領域が冒されているクローン病被験者にとって特に好適であろう。
【０１２９】
本発明による製剤からの放出は典型的に、近位小腸まで、通常は少なくとも遠位回腸まで、及び好ましくは、結腸まで遅延される。或る製剤からの放出は持続性であってもよい。しかしながら、好ましい製剤においては、放出は拍動的である。
【０１３０】
薬物放出に好適な条件への最初の曝露から薬物放出開始までの時間は「ラグタイム」として知られている。ラグタイムはコーティングの厚さ及び組成を含む多数の因子に依存し、患者によって異なり得る。本発明による製剤は通常、結腸条件では、少なくとも１０分のラグタイムを示す。大多数の実施形態において、ラグタイムは約１０分〜約８時間である。例えば、ｐＨ６．８の糞便スラリー中ではラグタイムは約１０分〜約２時間、例えば約３０分〜約１．５時間であり得る。薬物の完全な放出は、これらの条件に曝露された後、５時間以内、例えば４時間以内に達成され得る。
【０１３１】
製剤は通常、酸性媒体中で２時間後の薬物放出が１０重量％未満である場合、胃耐性であると定義される。本発明による製剤は典型的に、酸性媒体中で１０重量％よりもはるかに少ない薬物放出を示し、胃耐性であるとみなしてよい。これらの製剤は通常、酸性媒体中で１重量％未満の薬物放出を示し、典型的には、酸性媒体中で実質的に薬物放出を示さない。デンプンをアクリレートフィルム形成材料と組み合わせてコア用コーティングの外部層を形成した場合、典型的には、胃及び小腸を模倣した条件下で、５時間かけて５％未満の薬物放出が起こる。
【０１３２】
一実施形態では、コアは１５〜２５ｍｍの直径を有する錠剤である。外部層は好ましくは、高アミロースデンプン、例えばＥｕｒｙｌｏｎ（商標）ＶＩＩ若しくはＶＩと、ポリメタクリレートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓとの３０：７０混合物を含み、内部層は好ましくは、約８のｐＨを有する内部コーティング調製品から適用された、完全に中和されたポリメタクリレートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓを含む。コアは好ましくは、内部層で厚さ約３〜約７ｍｇ／ｃｍ２（ポリメタクリレートポリマーの乾燥重量基準）まで被覆されて内部層被覆コアを形成し、この内部層被覆コアが次に外部層で厚さ約４〜約８ｍｇ／ｃｍ２（ポリメタクリレートポリマーの乾燥重量基準）まで被覆される。
【０１３３】
種々の態様
結腸中での薬物の放出は、その用語の広義の意味においては医療的方法であるとみなされ得る。しかしながら特定の徴候の治療がなされない場合には、結腸内における初期の薬物放出の加速は非医療的な技術的効果とみなされ得る。したがって、本発明の第２の態様により、被験者への経口投与用の遅延放出性薬物製剤からの前記被験者の腸内における薬物放出を加速させるための分離層の非医療的な使用が提供され、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、
を含み、
前記外部層は約ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。
【０１３４】
本発明の第３の態様によれば、被験者への経口投与用の遅延放出性薬物製剤からの前記被験者の結腸内における薬物放出を加速させる方法が提供され、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、を含み、
前記外部層は約ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含み、
前記方法は、前記コアと前記外部コーティングとの間に分離層を提供することを含む。
【０１３５】
本発明の第４の態様によれば、経口投与用の遅延放出性薬物製剤の製造方法が提供され、前記製剤は被験者の腸内における薬物放出の加速を提供し、前記方法は、
前記薬物を含むコアを提供することと、
前記コアを分離層で被覆して分離層被覆コアを製造することと、
前記分離層被覆コアを、前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングで被覆することと、
を含み、
前記外部層は約ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。
【０１３６】
本発明者らは、当分野で開示されていない幾つかの新規な製剤であって、結腸の典型的なｐＨ条件への曝露後の初期の薬物放出の予想外の加速を示す製剤を開発した。当該製剤は外部層における唯一のフィルム形成材料としてｐＨ依存性可溶性（又は第２）ポリマー材料を使用する。故に、本発明の第５の態様によれば、被験者の腸に薬物を送達するための経口投与用遅延放出性薬物製剤が提供され、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、
を含み、
前記外部層は約ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料から成るフィルム形成ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。これらの製剤からの結腸内における薬物の放出は典型的に上記の通り加速される。
【０１３７】
さらに、本発明の第６の態様によれば、被験者の腸に薬物を送達するための経口投与用遅延放出性薬物製剤が提供され、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、
を含み、
前記外部層は約ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含み、
腸内における前記薬物の放出は加速される。
【０１３８】
上述したように、本発明者らは、分離層の使用することで、保存中の製剤の安定性も改善されるということを発見した。この点に関し、本発明の第７の態様では、保存後に被験者への経口投与用の遅延放出性薬物製剤からの前記被験者の腸内における薬物放出の減速を防ぐための分離層の使用が提供され、前記製剤は、
前記薬物を含むコアと、
前記コアを被覆する前記分離層と、
前記薬物の腸内放出を提供するための、外部層と内部層とを含む外部コーティングと、
を含み、
前記外部層は約ｐＨ５以上にｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を含み、
前記内部層は腸液又は胃腸液に可溶である可溶性ポリマー材料を含み、前記可溶性ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、但し、前記可溶性ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内部層は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。
【０１３９】
結腸放出製剤のためには、０．１ＭのＨＣｌにて２時間後のｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ緩衝剤中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏのラグタイム（Ｔｌａｇ）は保存後に、典型的に５％を超えない範囲で増加する。絶対的には、０．１ＭのＨＣｌにて２時間後のｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ緩衝剤中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏのラグタイム（Ｔｌａｇ）は保存後に、典型的に１０分を超えない、好ましくは５分を超えない範囲で増加する。
【０１４０】
この効果は典型的に、閉栓高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器中で４０℃／７５％ＲＨで少なくとも１か月保存した後で、及び／又は閉栓ＨＤＰＥ容器中で２５℃／６０％ＲＨで少なくとも３か月保存した後で生じ、分離層がＨＰＭＣを含む場合に特に顕著である。追加的に又は代替的に、外部層は、ｐＨ依存性可溶性ポリマー材料を結腸バクテリアの攻撃を受けやすい消化性ポリマーとの混和物として含むことが好ましい。
【０１４１】
本発明の第２〜第７の態様においては、製剤は、第１の態様について定義される実施形態のいずれかにおいて定義される通りであってよい。
【０１４２】
本発明のさらなる態様によれば、治療法によってヒト又は動物の身体の医療的治療の方法に使用するための、前述の態様のいずれかに記載の製剤が提供される。
【０１４３】
コアは少なくとも１種の薬物を含む。製剤は通常、唯一の治療的に活性な構成成分としての単一の薬物を投与するために使用される。しかしながら、単一の製剤において２種以上の薬物が投与されてもよい。
【０１４４】
本発明の製剤は、広範な薬物を投与するために設計されている。好適な薬物としては、既知の遅延放出経口製剤を用いる腸内投与用として知られる薬物が挙げられる。本発明は、局所的又は全身的効果を有する薬物の投与に使用され得る。
【０１４５】
本発明の製剤は、カルボン酸基等の少なくとも１種の酸性基を含む薬物の腸内投与において特定の用途を有する。こうした薬物は、酸性薬物又は双性イオン性薬物であり得る。こうした薬物の一例が、５−アミノサリチル酸（５ＡＳＡ又はメサラジン）である。
【０１４６】
製剤における薬物（複数可）の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は明らかに、治療される症状に依存する。これに関連して、製剤はＩＢＤ（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）；ＩＢＳ；便秘；下痢；感染；及び癌腫、特に結腸又は大腸癌の治療における特定の用途を有する。
【０１４７】
ＩＢＤの治療又は予防のために、製剤は、抗炎症剤（例えば、５ＡＳＡ（或いはメサラジン又はメサラミンとして知られる）、４ＡＳＡ、スルファサラジン及びバルサラジド）；非ステロイド性抗炎症剤（例えば、イブプロフェン及びジクロフェナク）；ステロイド（例えば、プレドニゾロン；ブデソニド又はフルチカゾン）；免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン；シクロスポリン；及びメトテレキサート）；抗生物質；並びにペプチド、タンパク質、及び抗体フラグメントを含む生物学的薬剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬物を含み得る。生物学的薬剤の好適な例としては、アルカリ性ホスファターゼ及びインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ゴリムマブ、及びウステキヌマブ等の抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。
【０１４８】
癌の治療又は予防のためには、製剤は少なくとも１種の抗腫瘍剤を含んでいてよい。好適な抗腫瘍剤としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６、ラルチトレキセド、オキサリプラチン、及びその薬理学的に許容可能な誘導体及び塩が挙げられる。主に大腸炎を患う患者における、結腸癌又は大腸癌を予防するためには、製剤は抗炎症剤５ＡＳＡを含んでいてよい。
【０１４９】
ＩＢＳ、便秘、下痢、又は感染の治療又は予防のためには、製剤は、これらの症状の治療又は予防に好適な少なくとも１種の活性剤を含んでいてよい。
【０１５０】
薬物の薬理学的に許容可能な誘導体及び／又は塩もまた、製剤において使用してよい。プレドニゾロンの好適な塩の一例は、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムである。別の例は、プロピオン酸フルチカゾンである。
【０１５１】
本発明は、ＩＢＤ（特に潰瘍性大腸炎）の治療、又は結腸癌若しくは大腸癌の（主に大腸炎患者における）予防のいずれかにおいて特定の用途を有し、どちらも５ＡＳＡを用いる。また、薬物の結腸を介した体循環への投入の入り口としての用途も有する。このことは、上部胃腸管において不安定なペプチド及びタンパク質薬物にとって特に有利である。本発明はまた、時間療法の目的のために利用されてもよい。
【０１５２】
本発明の他の態様では、上述したような製剤を患者に投与することを含む、薬物を結腸に向けて標的化する方法が提供される。
【０１５３】
本発明のさらに他の態様では、ＩＢＤ（特に潰瘍性大腸炎）、ＩＢＳ、便秘、下痢、感染、及び癌の治療又は予防のための医薬の製造における上述したような製剤の使用が提供される。
【０１５４】
ＩＢＤの治療に使用するための上述したような製剤を含む医薬の製造における、抗炎症剤及びステロイドから選択される少なくとも１種の薬物の使用もまた提供される。さらに、癌腫の治療に使用するための上述したような製剤を含む医薬の製造における、少なくとも１種の抗腫瘍剤の使用もまた提供される。さらに、結腸癌又は大腸癌の予防に使用するための上述したような製剤を含む医薬の製造における、５ＡＳＡの使用もまた提供される。
【０１５５】
本発明のなお別の態様によれば、上述したような製剤の治療的量を患者に投与することを含む、ＩＢＤ又は癌腫の医療的治療又は予防の方法が提供される。
【０１５６】
製剤は典型的に各薬物の治療有効量を含むことになるが、それは、製剤の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約９９重量％であり得る。実際の投薬量は当業者によりその一般常識を用いて決定され得る。しかしながら、例として、「低」用量の製剤は典型的に、約２０重量％以下の薬物を含み、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、例えば約５重量％の薬物を含む。「高」用量の製剤は典型的に、少なくとも４０重量％の薬物、好ましくは約４５重量％〜約８５重量％、例えば約５０重量％又は約８０重量％の薬物を含む。
【０１５７】
方法
好ましい実施形態では、薬物を結腸に送達するための経口投与用遅延放出性薬物製剤の製造方法は典型的に、
薬物を含むコアを形成することと、
前記コアを分離層で被覆して被分離コアを形成することと、
前記被分離コアを、溶媒系において、上述したような可溶性（又は第３）ポリマー材料を含む内部コーティング調製品を用いて被覆して、内部被覆コアを形成することと、
前記内部被覆コアを、溶媒系において、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するｐＨ依存性可溶性（又は第２）ポリマー材料を含む外部コーティング調製品で被覆して外部被覆コアを形成することと、
を含み、
可溶性（又は第３）ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、内部コーティング調製品が、緩衝剤及び塩基からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。
【０１５８】
外部コーティング層調製品として好ましくは、消化性（又は第１）ポリマー材料が挙げられ、内部コーティング調製品の溶媒系は好ましくは水性である。
【０１５９】
第３のポリマー材料が少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマーである実施形態では、前記方法は典型的に、ポリカルボン酸ポリマーを、任意選択で緩衝剤とともに、溶媒中に分散させ、塩基を加えて前記ポリカルボン酸ポリマーを少なくとも部分的に中和し、内部コーティング調製品を形成することを含む。好ましい実施形態では、添加される塩基の量は少なくとも前記ポリカルボン酸ポリマーを完全に中和するのに十分な量である。
【０１６０】
第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである実施形態では、内部コーティング調製品のｐＨは好ましくは、コーティングの前に、第２のポリマー材料のｐＨ閾値よりも少なくとも０．５ｐＨ単位だけ高くなるように調整される。
【０１６１】
内部コーティング調製品のｐＨは好ましくは、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ１０、例えば約ｐＨ７．５〜約ｐＨ８．５、好ましくは約ｐＨ７．８〜約ｐＨ８．２、及びより好ましくは約ｐＨ８に調整される。
【０１６２】
外部コーティングは、国際公開第２００７／１２２３７４号（特許文献１３）に記載の方法を用いて適用され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】以下の４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤からの０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。（ａ）ＨＰＭＣの分離層、中和ＥｕｄｒａｇｉｔＳの内部層、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層で被覆したもの（実施例１）、（ｂ）中和ＥｕｄｒａｇｉｔＳの内部層及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層で被覆したもの（比較例１）、及び（ｃ）ＥｕｄｒａｇｉｔＳの単一層で被覆したもの（比較例２）。
【図２】ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層で被覆した４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（実施例１）からの、４０℃／７５％ＲＨで（ａ）０日間、（ｂ）１５日間、及び（ｃ）４５日間保存後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。
【図３】中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層で被覆した４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（比較例１）からの、４０℃／７５％ＲＨで（ａ）０日間、（ｂ）１５日間、及び（ｃ）４５日間保存後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。
【図４】以下の８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤からの０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。（ａ）ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆したもの（実施例２）、（ｂ）ＰＶＡ（ＯｐａｄｒｙＡＭＢ）の分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆したもの（実施例３）、（ｃ）中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆したもの（比較例３）、（ｄ）ＨＰＭＣの分離層及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆したもの（比較例４）、（ｅ）デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆したもの（比較例５）。
【図５】ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆された１２００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤からの０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフであって、分離層の厚さは（ａ）１ｍｇ／ｃｍ２（比較例６）、（ｂ）３ｍｇ／ｃｍ２（実施例４）、又は（ｃ）５ｍｇ／ｃｍ２（比較例７）とする。
【図６】中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆された８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（比較例３）からの、保存前（初期）及び閉栓ＨＤＰＥボトル中で４０℃／７５％ＲＨで１か月及び３か月保存した後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。
【図７】ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆された８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（実施例２）からの、保存前（初期）及び閉栓ＨＤＰＥボトル中で４０℃／７５％ＲＨで１か月及び３か月保存した後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。
【図８】ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの５０：５０混合物の外部層で被覆された８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（実施例５）からの、保存前（初期）及び閉栓ＨＤＰＥボトル中で４０℃／７５％ＲＨで１か月及び３か月保存した後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。
【図９】中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆された８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（比較例３）からの、保存前（初期）及び開放ＨＤＰＥボトル中で２５℃／６０％ＲＨで１か月及び３か月保存した後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として示したグラフである。
【図１０】ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層で被覆された８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（実施例２）からの、保存前（初期）及び開放ＨＤＰＥボトル中で２５℃／６０％ＲＨで１か月及び３か月保存した後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として示したグラフである。
【図１１】ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層、及びデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの５０：５０混合物の外部層で被覆された８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（実施例５）からの、保存前（初期）及び開放ＨＤＰＥボトル中で２５℃／６０％ＲＨで１か月及び３か月保存した後の、０．１ＮのＨＣｌ（２時間）に続くＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中における薬物放出を時間の関数として比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１６４】
ここで、図面を参照して本発明の好ましい実施形態について説明する。
【０１６５】
材料
５−アミノサリチル酸（メサラジンＥＰ）は、Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｋａｒｌｓｋｏｇａ社（スウェーデン・カールスクーガ）から購入した。ラクトース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ８０）は、Ｍｅｇｇｌｅ（独国ハンブルク）から購入した。デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標））は、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ（独国ローゼンベルク）から購入した。タルクは、Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ社（独国デュッセルドルフ）から購入した。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、ＩＳＰ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（独国ケルン）から購入した。ステアリン酸マグネシウムは、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ社（独国バート・ミュンスターアイフェル）から購入した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄはすべて、Ｅｖｏｎｉｋ社（独国ダルムシュタット）から購入した。トウモロコシデンプン（ＮＩ−４６０及びＥｕｒｙｌｏｎＶＩ若しくは６）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ（仏国レストロン）から購入した。ポリソルベート８０、ブタン−１−オール及び水酸化ナトリウムはすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（スイス・ブックス）から購入した。リン酸二水素カリウム、グリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）及びアンモニア溶液（２５％）はすべて、ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＬＴＤ（英国プール）から購入した。
【０１６６】
４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤コアの調製
流動床造粒とそれに続くブレンディング及び圧縮によって寸法１４．５×５．７ｍｍの楕円形状の４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤コアを調製した。各錠剤は７６．９重量％の５ＡＳＡ（４００ｍｇ；薬物）；１４．７重量％のラクトース（充填剤）；１．７重量％のＰＶＰ（バインダー）；３．５重量％のデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）；並びに２重量％のタルク及び１．２重量％のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を含有していた。
【０１６７】
得られた錠剤コアを、下記の実施例１及び２、及び比較例１〜５に記載するように被覆した。
【０１６８】
８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤コアの調製
造粒とそれに続くブレンディング及び圧縮によって寸法８×１７ｍｍの楕円形状の８００ｍｇ錠剤を調製した。各錠剤は８００ｍｇ５ＡＳＡ（薬物）と、ラクトース（充填剤）；ＰＶＰ（バインダー）；デンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）；並びにタルク及びステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を含む、追加の添加物とを含有していた。
【０１６９】
得られた錠剤コアを、下記の実施例８〜１１、及び比較例７〜１１に記載するように被覆した。
【０１７０】
１２００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤コアの調製
湿式造粒によって楕円形状の１２００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤コア（寸法２１×１０ｍｍ）を調製した。各錠剤は８５．７重量％の５ＡＳＡ（１２００ｍｇ）、９．２重量％の微結晶セルロース、１．７重量％のＨＰＭＣ、２．９重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、及び０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【０１７１】
得られた錠剤コアを、下記の実施例３〜７、及び比較例６に記載するように被覆した。
【０１７２】
実施例１（ＨＰＭＣの分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層を有する４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層は、ＨＰＭＣと乾燥ポリマー重量に基づいて１０％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）との混合物から形成した。
【０１７３】
磁気撹拌下でＨＰＭＣを水中に溶解し、次いでＴＥＣを加えてコーティング調製品を形成した。このコーティング調製品を流動床スプレーコーティング機を用いて４００ｍｇ５ＡＳＡコア上にスプレーして、３ｍｇポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得た。
【０１７４】
コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度３．１ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。
【０１７５】
内部層
内部層は、ｐＨをｐＨ８に調整したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の水性調製品から分離層被覆錠剤に適用した。内部層の組成はまた、５０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のモノステアリン酸グリセリル（乾燥ポリマー重量基準）、及び４０％のポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準）を含んでいた。ｐＨ８が得られるまで１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを調整した。
【０１７６】
リン酸二水素カリウム及びクエン酸トリエチルを蒸留水に溶解し、その後Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の分散液を機械撹拌下で加えた。次にｐＨを１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、１時間溶液の混合を続けた。
【０１７７】
ＧＭＳエマルションを１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次にこの調製品を７５℃で１５分間強力な磁気撹拌下で加熱しエマルションを形成させた。このエマルションを撹拌しながら室温まで冷却した。
【０１７８】
このＧＭＳエマルションを中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ溶液に加え、内部層コーティング調製品を形成し、これを、流動床スプレーコーティング機を使用し、コーティング量が５ｍｇポリマー／ｃｍ２に達するまで、分離層被覆錠剤にコーティングして内部層被覆錠剤を形成した。
【０１７９】
コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２０ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。
【０１８０】
外部層
外部コーティング層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００の有機溶液から適用した。コーティング溶液は、２０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のモノステアリン酸グリセリル（乾燥ポリマー重量基準）、及び４０％のポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準）を含有する。
【０１８１】
クエン酸トリエチルを９６％エタノールに溶解し、次いで機械撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を加え、１時間混合を続けた。
【０１８２】
ＧＭＳエマルションを１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次にこの分散液を７５℃で１５分間強力な磁気撹拌下で加熱しエマルションを形成させた。このエマルションを撹拌しながら室温まで冷却した。
【０１８３】
このＧＭＳ調製品をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液に加え、この最終コーティング溶液を流動床スプレーコーティング機を用いて内部層被覆錠剤上にコーティングして、５ｍｇＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得た。
【０１８４】
コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度１６ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。
【０１８５】
実施例２（ＨＰＭＣの分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層を有する８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層はＨＰＭＣと２０％のＰＥＧ６０００（乾燥ポリマー重量基準）との混合物から形成した。
【０１８６】
ポリマーを磁気撹拌下で水中に溶解し、次いでＰＥＧ６０００を加えた。最終調製品を有孔パンコーティング機を用いて８００ｍｇ５ＡＳＡのコア上にスプレーして３ｍｇポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得、分離層被覆錠剤を形成した。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．４ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、及び給気量１５ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３４℃。
【０１８７】
内部層
内部層は、ｐＨをｐＨ８に調整したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の水性調製品を用いて適用した。中間層の組成はまた、７０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）、１％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のモノステアリン酸グリセリル（乾燥ポリマー重量基準）、及び４０％のポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準）を含んでいた。ｐＨ８が得られるまで１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを調整した。
【０１８８】
リン酸二水素カリウム及びクエン酸トリエチルを蒸留水に溶解し、次いで機械撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を分散させた。次にｐＨを１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し１時間混合を続けた。
【０１８９】
ＧＭＳエマルションを１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次にこの調製品を７５℃で１５分間強力な磁気撹拌下で加熱しエマルションを形成させた。このエマルションを撹拌しながら室温まで冷却した。
【０１９０】
このＧＭＳエマルションを中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ溶液に加え、この最終調製品を有孔パンコーティング機を用いて、コーティング量が５ｍｇポリマー／ｃｍ２に達するまで分離層被覆錠剤上にコーティングして内部層被覆錠剤を製造した。コーティング溶液の全固体含有量は１０％であった。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度３．１ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．６バール、及び給気量１５ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度２６．５℃。
【０１９１】
外部層
外部層は水性デンプン分散液と有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液との混合物を用いて適用した。水性デンプン分散液は、磁気撹拌下でトウモロコシデンプンをブタン−１−オール中に分散し次いで水中に分散することによって調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２であった。得られた分散液は加熱して沸騰させ、次いで一晩撹拌下で冷却した。有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を高速撹拌しながら９６％エタノール中に溶解することによって調製した。最終溶液は約６％のポリマー固体を含有していた。
【０１９２】
デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの比率が３０：７０となるように、デンプン分散液をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液に滴下した。混合物を２時間混合し、２０％のクエン酸トリエチル（総ポリマー重量基準）及び５％のモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ、総ポリマー重量基準）を加えてさらに２時間混合を続けた。
【０１９３】
１３．１８％の赤色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）及び２．２７％黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）を高せん断ホモジナイズによりエタノールに懸濁し、この懸濁液をデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）との混合物に加えてさらに３０分間混合した。
【０１９４】
ＧＭＳを５％ｗ／ｗの濃度で調製したエマルションの形態で加えた。ポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準で４０％）を蒸留水に溶解してからＧＭＳに分散させた。次にこの分散液を強力な磁気攪拌下で７５℃に１５分間加熱してエマルションを形成した。このエマルションを攪拌下で室温まで冷却した。
【０１９５】
最終調製品を、５ｍｇＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー／ｃｍ２のコーティングが得られるまで有孔パンコーティング機を用いて内部層被覆錠剤上にコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度８．０ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．４バール、給気量１００ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３４．５℃。
【０１９６】
実施例３（ＰＶＡの分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／デンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層を有する８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層はＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ（ポリビニルアルコール系の製品）を用いて形成した。
【０１９７】
ポリマーを磁気撹拌下で水中に溶解し４５分間混合した。最終調製品をパンコーティング機を用いて８００ｍｇ５ＡＳＡコア上にスプレーして、３．６１ｍｇＯｐａｄｒｙ（登録商標）／ｃｍ２のコーティング量を得た。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度７．０ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．６バール、給気量７５ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度４２℃。
【０１９８】
内部層
内部層は実施例２に従い調製した。
【０１９９】
外部層
外部層は実施例２に従い調製した。
【０２００】
実施例４（ＨＰＭＣの分離層（３ｍｇ／ｃｍ２）／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層を有する１２００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層は実施例２に従い調製した。最終調製品を、有孔パンコーティング機を用いて１２００ｍｇ５ＡＳＡコア上にスプレーし３ｍｇポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得て、分離層被覆錠剤を形成した。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．３３ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量１６．３ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３３℃。
【０２０１】
内部層
内部被覆は実施例２に従い調製した。最終調製品を、有孔パンコーティング機を用いて分離層被覆錠剤上に、コーティング量が５ｍｇポリマー／ｃｍ２に達するまでコーティングした。コーティング溶液の総固体含有量はおよそ１０％である。
【０２０２】
コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．９ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．６バール、給気量１６．３ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３３℃。
【０２０３】
外部層
外部層は実施例２に従い調製した。最終調製品を、有孔パンコーティング機を用いて内部層被覆錠剤上に、５ｍｇＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー／ｃｍ２を有するコーティングが得られるまでコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度３．１ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．４バール、給気量２１．７ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３４℃。
【０２０４】
実施例５（ＨＰＭＣの分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／デンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの５０：５０混合物の外部層を有する８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層は実施例２に従い調製した。
【０２０５】
内部層
内部層は実施例２に従い調製した。
【０２０６】
外部層
外部層は水性デンプン分散液と有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液との混合物から適用した。
【０２０７】
水性デンプン分散液は、トウモロコシデンプンを磁気攪拌下でブタン−１−オール中、次いで水中に分散することによって調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：１：９．５３とした。得られた分散液を加熱して沸騰させてから一晩攪拌しながら冷却した。冷却後の調製品の％固体含有量を分散液の最終重量に基づき（加熱中の蒸発を考慮して）計算した。
【０２０８】
有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を高速攪拌下で９６％エタノール中に溶解することによって調製した。最終溶液は約６％のポリマー固体を含有していた。
【０２０９】
デンプン分散液をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液に滴下して５０：５０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ比を得た。混合物を２時間混合して２０％のクエン酸トリエチル（総ポリマー重量基準）及び５％のモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ、総ポリマー重量基準）を加え、さらに２時間混合を続けた。
【０２１０】
１３．１８％の赤色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）及び２．２７％黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）を高せん断ホモジナイズによってエタノール中に懸濁し、この懸濁液をデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔとの混合物に加え、さらに３０分間混合を続けた。
【０２１１】
ＧＭＳを５％ｗ／ｗの濃度に調製したエマルションの形態で加えた。ポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準で４０％）を蒸留水中に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次にこの分散液を強力な磁気攪拌下で７５℃で１５分間加熱してエマルションを形成した。エマルションを攪拌下で室温に冷却した。最終調製品を、有孔パンコーティング機を用いて内部層被覆錠剤上に、５ｍｇＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー／ｃｍ２が得られるまでコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度８．０ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．４バール、給気量１００ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３５．５℃。
【０２１２】
比較例１（中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層を有する４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
内部層
内部層は実施例１に従い調製した。
【０２１３】
外部層
外部層は実施例１に従い調製した。
【０２１４】
比較例２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの単一層を有する４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
ＥｕｄｒａｇｉｔＳの単一層を実施例１に従って調製し、４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤コア上に直接適用した（分離層なし、内部層なし）。
【０２１５】
比較例３（中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層を有する８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
内部層
内部層は実施例２に従い調製した。
【０２１６】
外部層
外部層は実施例２に従い調製した。
【０２１７】
比較例４（ＨＰＭＣの分離層／デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層を有する８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層は実施例２に従い調製した。
【０２１８】
外部層
外部層は実施例２に従い調製した。
【０２１９】
比較例５（デンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の単一層を有する８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
デンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の単一層を実施例２に従い調製し、８００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤コア上に直接適用した（分離層なし、内部層なし）。
【０２２０】
比較例６（ＨＰＭＣの分離層（１ｍｇ／ｃｍ２）／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層を有する１２００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層はＨＰＭＣと、乾燥ポリマー重量に基づいて２０％のポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）との混合物から適用した。
【０２２１】
ＨＰＭＣポリマーを磁気撹拌下で水中に溶解し、次いでＰＥＧ６０００を加えた。最終調製品を有孔パンコーティング機を用いて１２００ｍｇ５ＡＳＡコア上にスプレーして１ｍｇポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得て、分離層被覆錠剤を形成した。
【０２２２】
コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度９．７５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量７５ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３２℃。
【０２２３】
内部層
内部層は実施例４に従い調製した。
【０２２４】
外部層
外部層は実施例４に従い調製した。
【０２２５】
比較例７（ＨＰＭＣの分離層（５ｍｇ／ｃｍ２）／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／デンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの３０：７０混合物の外部層を有する１２００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤）
分離層
分離層は、ＨＰＭＣと乾燥ポリマー重量に基づいて２０％のポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）との混合物から形成した。
【０２２６】
ＨＰＭＣポリマーを磁気撹拌下で水中に溶解し、次いでＰＥＧ６０００を加えた。最終調製品をパンコーティング機を用いて１２００ｍｇ５ＡＳＡコア上にスプレーし５ｍｇポリマー／ｃｍ２のコーティング量を得て、分離層被覆錠剤を形成した。
【０２２７】
内部層
内部層は実施例４に従い調製した。
【０２２８】
外部層
外部層は実施例４に従い調製した。
【０２２９】
コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度５．７５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量７５ｍ３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３２℃。
【０２３０】
薬物放出試験−ｐＨのみの影響
ＵＳＰタイプＩＩ装置にてパドル速度５０ｒｐｍ及び媒体温度３７±０．５℃を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解の検討を行った。まず錠剤を０．１ＭのＨＣＩ中で２時間、後にＫｒｅｂｓ緩衝剤（ｐＨ７．４）中で８時間試験した。緩衝剤のｐＨは５％Ｃ０２／９５％Ｏ２による連続スパーリングにより７．４±０．０５に安定化させた。ＨＣＩ中３０１ｎｍ及びＫｒｅｂｓ緩衝剤中３３０ｎｍの吸収波長を用いた吸収率測定を５分間隔で行った。Ｋｒｅｂｓ緩衝剤１リットル当たりの組成は、０．１６ｇのＫＨ２ＰＯ４、６．９ｇのＮａＣＩ、０．３５ｇのＫＣＩ、０．２９ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．３７６ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、及び２．１ｇのＮａＨＣＯ３であった。３０又は６０分間隔で取った測定値のみ図に示した。
【０２３１】
保存
保存前（初期）及び異なる条件下で１か月及び３か月保存後の薬物放出を試験した。本明細書で例示される保存条件は、（ｉ）開放ＨＤＰＥボトル、２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）；（ｉｉ）閉栓ＨＤＰＥボトル、２５℃／６０％ＲＨ；（ｉｉｉ）開放ＨＤＰＥボトル、４０℃／７５％ＲＨ；及び（ｉｖ）閉栓ＨＤＰＥボトル、４０℃／７５％ＲＨである。
【０２３２】
結果
図１に示された結果は明らかに、ＨＰＭＣの分離層、中和ＥｕｄｒａｇｉｔＳの内部層、及びＥｕｄｒａｇｉｔＳの外部層で被覆された４００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤（実施例１）からの初期薬物放出は、分離層がない場合（比較例１）又は分離層と内部層との両方がない場合（比較例２）よりも速い（即ちＴｌａｇは減少される）ことを示した。
【０２３３】
図２及び３に示された結果は、ＨＰＭＣ分離層、中和ＥｕｄｒａｇｉｔＳの内部層及びＥｕｄｒａｇｉｔＳの外部層で被覆された錠剤（実施例１）からの薬物放出は、分離層なしの同等の錠剤（比較例１）と比較した場合に、４５日後の保存（４０℃／７５％ＲＨ）後でも実質的に影響されないということを示している。明らかに、ＨＰＭＣ分離層を使用することで、保存中の錠剤の安定性が改善されている。
【０２３４】
図５に示された結果は、ＨＰＭＣの分離層、中和ＥｕｄｒａｇｉｔＳの内部層、及びデンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳの３０：７０混合物の外部層で被覆した１２００ｍｇ５ＡＳＡ錠剤からの初期放出薬物放出は、分離層が３ｍｇポリマー／ｃｍ２の厚さを有する場合（実施例４）には、分離層が１ｍｇポリマー／ｃｍ２の厚さを有する場合（比較例６）又は５ｍｇポリマー／ｃｍ２の厚さを有する場合（比較例７）よりも速いことを示しているが、初期放出はこれらの各場合において加速されていることに注目すべきである。
【０２３５】
図４〜１１を見ると、これらの結果は、ＨＰＭＣからなる分離層の存在（実施例２）が、中和ＥｕｄｒａｇｉｔＳの内部層及びデンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳの３０：７０混合物の外部層のみで被覆された錠剤（比較例３）と比較してより速い薬物放出をもたらすことを示している。さらに中間層がない場合（比較例４）には、デンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳの３０：７０混合物の単一層（比較例５）と比較して分離層がより遅れた薬物放出に寄与する。この結果は、薬物放出の改善は、分離層がコアとアルカリ性の内部層との間に存在する場合に必然であるわけではないことを実証している。
【０２３６】
さらにＰＶＡの分離層を使用した場合、薬物放出加速への寄与は内部層のみにより得られるものよりも実際に高かった（実施例３、比較例３及び比較例９）。分離層がない場合（比較例３）は、閉栓ＨＤＰＥボトル中で保存しても、４０℃／７５％ＲＨで１か月保存後の薬物放出は遅延された。しかしながら、ＨＰＭＣ分離層が存在する場合（実施例２）には、閉栓ＨＤＰＥボトル中で保存された錠剤について、４０℃／７５％ＲＨで１か月後の薬物放出の遅延は避けられた。同じ所見はまた、外部層がデンプン及びＥｕｄｒａｇｉｔＳの５０：５０混合物を有する場合（実施例５）にも当てはまる。
【０２３７】
２５℃／６０％ＲＨでは、開放条件でも、分離層が存在する場合（実施例２及び実施例５）には、薬物放出における有意な変化はなかったが、分離層がない場合（比較例３）には、開放的に保存された錠剤は１か月後に放出の遅延を示した。
【０２３８】
したがって、本発明による遅延放出性製剤は比較製剤よりも有意に優れていることが分かる。
【０２３９】
本発明を好ましい実施形態を参照して説明したが、以下の特許請求の範囲で規定する発明の精神または範囲内で種々の変形形態が可能であるということが理解されるであろう。
【０２４０】
本明細書において、別途指定しない限り、用語「又は（ｏｒ）」は、条件の一方のみが満たされることを要件とする演算子「排他的論理和（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  ｏｒ）」ではなくて、記載された条件のいずれか若しくは両方が満たされるときに真値を返すという演算子の意味において使用される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」を意味するのではなく、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の意味で使用される。上記で確認されたすべての先行する教示は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいずれかの先行する公開文献のいずれの確認も、その教示が本明細書の出願の時点でオーストラリアその他における一般常識であるということの承認又は表明であると受け取るべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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