(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006399660.tif 000151
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であって、式中、
ｅ５は０から５の整数であり、
Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、
Ｒ２ＡとＲ２Ｂは独立して、水素またはＣ１−Ｃ８非置換アルキルであり、
Ｒ３は独立して、メチル、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＣＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｂｒ、イソキサゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ｐ−クロロフェニル、チオフェニル、−Ｆ、ピラゾリル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、テトラゾリル、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ピロリジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｌ２は、非置換ピペラジノまたは非置換ピペリジノであり、
Ｌ３は、結合であり、
Ｅは、
【化２】
0006399660.tif 000152
0006399660.tif 000153
0006399660.tif 000154
であり、
Ｒ１３は独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＮまたは−ＮＯ２である、
化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２】
式
【化３】
0006399660.tif 000155
で表される請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３】
下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化４】
0006399660.tif 000156
0006399660.tif 000157
0006399660.tif 000158
0006399660.tif 000159
0006399660.tif 000160
【請求項４】
薬剤的に許容可能な賦形剤および請求項１−３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
疾患の治療が必要な患者における疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１−３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
疾患が癌である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
癌が、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌または白血病である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
癌が、肺癌である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
肺癌が非小細胞肺癌である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節するための医薬の製造のための、請求項１−３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性の調節が、ＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、差次的ＧＤＰもしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾の調節を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
調節が、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を増加させることである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
調節が、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を減ずることである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、請求項１０−１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異、Ｇ１２Ｄ変異、Ｇ１３Ｃ変異またはＧ１３Ｄ変異を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節するための組成物の製造のための、請求項１−３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
調節が、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾の調節である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異、Ｇ１２Ｄ変異、Ｇ１３Ｃ変異またはＧ１３Ｄ変異を含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異を含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質が生物細胞内にある、請求項１０に記載の使用。
【請求項２３】
生物細胞が生物の一部を形成する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
疾患の治療が必要な対象において、疾患を治療するための医薬の製造のための請求項１−３のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の使用であって、該医薬が、以下の工程ａおよびｂを含む方法において使用される医薬である使用、
ａ．対象から単離された悪性または新生物細胞におけるＫ−Ｒａｓタンパク質の変異の有無を決定する工程、および
ｂ．Ｋ−Ｒａｓ変異が対象において存在すると決定された場合、治療有効量の請求項１−３のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を対象に投与する工程。
【請求項２５】
疾患の治療が必要な対象において、疾患を治療するための医薬の製造のための請求項１−３のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の使用であって、該医薬が、以下の工程ａおよびｂを含む方法において使用される医薬である使用、
ａ．治療有効量の請求項１−３のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を処方することと関連して、対象から単離された悪性または新生物細胞におけるＫ−Ｒａｓ変異の有無を決定する工程、および
ｂ．Ｋ−Ｒａｓ変異が対象において存在すると決定された場合、対象の介護者に通知する工程。
【請求項２６】
疾患が癌である、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
癌の治療が必要なヒト対象において、癌を治療するための医薬の製造における請求項１−３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の使用であって、対象がＫ−Ｒａｓ変異を有する、使用。
【請求項２８】
Ｋ−Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｃ変異、Ｇ１３Ｃ変異、Ｇ１２Ｄ変異およびＧ１３Ｄ変異からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｋ−Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ｃ変異である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
以下の化合物からなる群から選択される、化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、
【化５】
0006399660.tif 000161
0006399660.tif 000162
0006399660.tif 000163
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１２年４月１０日出願の米国特許仮出願第６１／６２２，５０７号、２０１２年１１月１９日出願の同第６１／７２８，１４５号および２０１３年３月１５日出願の同第６１／７９４，９５６号の利益を主張し、それらは参照により、その全体が、およびあらゆる目的のために、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出した「配列表」、表またはコンピュータープログラムリストの添付の参照
２０１３年４月９日にマシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）オペレーティングシステムで作成された２８，５７３バイトのファイル８４８５０−８６９９２１＿ＳＴ２５．ＴＸＴに記載の配列表を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００３】
Ｋ−Ｒａｓは、ヒトの癌のなかでももっとも変異の多い癌遺伝子である。しかし、可逆的阻害剤によりこの酵素を直接標的とする過去の試みは、ほぼすべて不首尾に終わっている。
【０００４】
Ｒａｓタンパク質は、活性なＧＴＰ結合構造と不活性なＧＤＰ結合構造の間を往復して分子スイッチとして働く低分子のグアニンヌクレオチド結合タンパク質である。Ｒａｓシグナル伝達は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、もっとも一般的にはサン・オブ・セブンレス（ＳＯＳ）による活性化と、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）たとえばニューロフィブロミンまたはｐ１２０ＧＡＰによる不活性化の間のバランスにより調節されている（図１参照）。Ｒａｓタンパク質は、細胞増殖、分化および生存の調節に決定的に重要な役割を果たす。Ｒａｓシグナル伝達経路の調節不全はほぼ例外なく疾患と関係がある。Ｒａｓにおける高活性体細胞変異は、ヒトの癌におけるもっとも一般的な病変である。これらの変異のほとんどが、ＲａｓのＧＡＰ刺激に対する感受性を低下させて内因性のＧＴＰアーゼ活性を低下させ、活性ＧＴＰ結合群を増加させる結果となることが示されている。３つのＲａｓイソ型（Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）のうちどれが変異しても癌遺伝子の形質転換が生じることが示されているが、Ｋ−Ｒａｓ変異がヒトの癌のなかではもっとも一般的である。たとえばＫ−Ｒａｓ変異は、膵臓癌、結腸直腸癌および非小細胞肺癌としばしば関係することが知られている。同様に、Ｈ−Ｒａｓ変異は甲状腺乳頭癌、肺癌および皮膚癌などの癌に一般的である。最後に、Ｎ−Ｒａｓ変異は肝細胞癌で頻繁に生じる。
【０００５】
ＲａｓサイクルとＲａｓ活性化過剰の構造的根拠はよく理解されている。ＧＤＰまたはＧＴＰ類似体に結合する野生型および変異体の両方を含む、Ｈ−Ｒａｓの４０以上の結晶構造が解明されている。同様に、Ｈ−Ｒａｓの結合パートナーの多くとＨ−Ｒａｓとの複合体の構造も知られている。ヌクレオチド結合ポケットは、リン酸結合ループ（Ｐループ、残基１０〜１７）、スイッチ１（残基３０〜４０）、スイッチ２（残基６０〜７６）、塩基結合ループ（残基１１６〜１２０および１４５〜１４７）の４つの主要な領域で区切られている（Hall  et  al.  PNAS,  2002,  19,  12138-12142およびVetter  2001  Science）。スイッチ領域は、ＧＴＰまたはＧＤＰと結合したときに異なる立体構造をとることにより、Ｒａｓと結合パートナーの相互作用を司る。スレオニン−３５とグリシン−６０は、ＧＴＰのγ−リン酸との主要な水素結合により、スイッチ１とスイッチ２をそれぞれ活性構造に保持する。ＧＴＰの加水分解とリン酸の遊離により、これらの２つの領域は自由に緩んで不活性なＧＤＰ構造になる。
【０００６】
ヌクレオチド結合ポケットを区切る領域は、癌におけるＲａｓ変異のもっとも一般的な部位も含む。癌遺伝子変異の大多数はＰループの残基１２か１３、またはスイッチ２の残基６１で生じる。構造的データが示すところでは、グリシン−１２またはグリシン−１３の変異はＧＡＰの決定的に重要なアルギニン残基を立体的に阻害するので、Ｒａｓシグナル伝達の不活性化を禁ずる。グルタミン−６１の変異も同様に、ＧＡＰが媒介するＲａｓ不活性化を阻害する。
【０００７】
このように、当技術分野では、効果的なＲａｓ阻害剤および抗癌化合物が必要とされている。本発明は、これらおよび当技術分野の他の問題の解消を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Hall  et  al.  PNAS,  2002,  19,  12138-12142
【非特許文献２】Vetter  2001  Science
【発明の概要】
【０００９】
本明細書では、特に、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃなどの化学的に追跡可能な癌化変異体を含むＲａｓタンパク質を標的とする共有結合（たとえば可逆または不可逆）の化学反応の使用について記載する。また、特に、ヒト癌遺伝子（Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ）を特異的に標的とするがそのタンパク質（Ｋ−Ｒａｓ）の原癌遺伝子型とは結合しない最初の小分子について記載する。
【００１０】
第１の態様では、式Ｒ１−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｅを有する化合物が提供される。Ｒ１は、スイッチ２結合ポケット結合部分である。Ｌ１は、結合または二価の基の化学リンカーである。Ｌ２は、結合または二価の基の化学リンカーである。Ｌ３は、結合または二価の基の化学リンカーである。Ｅは、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）システイン残基またはＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）アスパラギン酸残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。
【００１１】
第２の態様では、薬剤的に許容可能な賦形剤と本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のものを含む）を含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
第３の態様では、治療を必要とする患者の疾患を治療する方法が提供される。方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のもの含む）を患者に投与することを含む。
【００１３】
第４の態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法が提供される。方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のものを含む）と接触させることを含む。
【００１４】
第５の態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法が提供される。方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のものを含む）と接触させることを含む。
【００１５】
第６の態様では、化合物、たとえば本明細書に記載の化合物（調節因子、阻害剤、実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のものを含む）と共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質が提供される。化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基と共有結合している。
【００１６】
第７の態様では、化合物、たとえば本明細書に記載の化合物（調節因子、阻害剤、実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のものを含む）と共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質が提供される。化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸と共有結合している。
【００１７】
第８の態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤を特定する方法が提供される。方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物と接触させてＫ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物にＫ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させ、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出し、それによってＫ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤を特定することを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式
Ｒ１−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｅ
を有する化合物が提供され、
式中、
Ｒ１はスイッチ２結合ポケット結合部分であり、Ｌ１は、結合または二価の基の化学リンカーであり、Ｌ２は、結合または二価の基の化学リンカーであり、Ｌ３は、結合または二価の基の化学リンカーであり、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓシステイン残基またはＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成できる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。たとえば、Ｒ１は置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ１は置換もしくは非置換縮合環アリールまたは置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリールなどの置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３−置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍとｖは互いに独立して１または２であり、ｎは独立して０から４の整数であり、Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【００２０】
【化１】
0006399660.tif 000002
0006399660.tif 000003
式中、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍとｖは互いに独立して１または２であり、ｎは独立して０から４の整数であり、Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ｅ２は独立して０から２の整数であり、ｅ３は独立して０から３の整数であり、ｅ４は独立して０から４の整数であり、ｅ５は独立して０から５の整数であり、ｅ６は独立して０から６の整数であり、ｅ７は独立して０から７の整数である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ３−置換ピリジニル、Ｒ３−置換ピリミジニル、Ｒ３−置換チオフェニル、Ｒ３−置換フラニル、Ｒ３−置換インドリル、Ｒ３−置換ベンゾオキサジアゾリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキソリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキサニル、Ｒ３−置換チアナフタニル、Ｒ３−置換ピロロピリジニル、Ｒ３−置換インダゾリル、Ｒ３−置換キノリニル、Ｒ３−置換キノキサリニル、Ｒ３−置換ピリドピラジニル、Ｒ３−置換キナゾリノニル、Ｒ３−置換ベンゾイソキサゾリル、Ｒ３−置換イミダゾピリジニル、Ｒ３−置換ベンゾフラニル、Ｒ３−置換ベンゾチオフェニル、Ｒ３−置換フェニル、Ｒ３−置換ナフチル、Ｒ３−置換ビフェニル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ピラゾリル、Ｒ３−置換イミダゾリル、Ｒ３−置換ピラジニル、Ｒ３−置換オキサゾリル、Ｒ３−置換イソキサゾリル、Ｒ３−置換チアゾリル、Ｒ３−置換フリルチエニル、Ｒ３−置換ピリジル、Ｒ３−置換ピリミジル、Ｒ３−置換ベンゾチアゾリル、Ｒ３−置換プリニル、Ｒ３−置換ベンゾイミダゾリル、Ｒ３−置換イソキノリル、Ｒ３−置換チアジアゾリル、Ｒ３−置換オキサジアゾリル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ジアゾリル、Ｒ３−置換トリアゾリル、Ｒ３−置換テトラゾリル、Ｒ３−置換ベンゾチアジアゾリル、Ｒ３−置換イソチアゾリル、Ｒ３−置換ピラゾロピリミジニル、Ｒ３−置換ピロロピリミジニル、Ｒ３−置換ベンゾトリアゾリルまたはＲ３−置換キノリルであり、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍとｖは独立して１または２であり、ｎは独立して０から４の整数であり、Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒ１は非置換ピリジニル、非置換ピリミジニル、非置換チオフェニル、非置換フラニル、非置換インドリル、非置換ベンゾオキサジアゾリル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換ベンゾジオキサニル、非置換チアナフタニル、非置換ピロロピリジニル、非置換インダゾリル、非置換キノリニル、非置換キノキサリニル、非置換ピリドピラジニル、非置換キナゾリノニル、非置換ベンゾイソキサゾリル、非置換イミダゾピリジニル、非置換ベンゾフラニル、非置換ベンゾチオフェニル、非置換フェニル、非置換ナフチル、非置換ビフェニル、非置換ピロリル、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラジニル、非置換オキサゾリル、非置換イソキサゾリル、非置換チアゾリル、非置換フリルチエニル、非置換ピリジル、非置換ピリミジル、非置換ベンゾチアゾリル、非置換プリニル、非置換ベンゾイミダゾリル、非置換イソキノリル、非置換チアジアゾリル、非置換オキサジアゾリル、非置換ピロリル、非置換ジアゾリル、非置換トリアゾリル、非置換テトラゾリル、非置換ベンゾチアジアゾリル、非置換イソチアゾリル、非置換ピラゾピリミジニル、非置換ピロロピリミジニル、非置換ベンゾトリアゾリルまたは非置換キノリルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は互いに独立して、結合、−ＮＲ２Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ｃとＲ８ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍ１、ｍ３、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１から２の整数であり、ｎ１とｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、Ｘｃは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は互いに独立して、−ＣＲ２ＡＲ２Ｂ−、
【００２５】
【化２】
0006399660.tif 000004
Ｒ２ＡとＲ２Ｂは互いに独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸａ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ１０ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＮＲ７ａＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＲ７ａＣ＝（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−ＮＲ７ａＯＲ９ａ、−ＯＣＸａ３、−ＯＣＨＸａ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ原子に結合したＲ２ＡとＲ２Ｂ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ｃとＲ８ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｚは独立して０から１０の整数であり、ｍ１、ｍ３、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１から２の整数であり、ｎ１とｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、ＸａとＸｃは互いに独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ２は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ３は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ２は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ３は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、
【００２８】
【化３】
0006399660.tif 000005
0006399660.tif 000006
0006399660.tif 000007
0006399660.tif 000008
であり、
Ｌ２は独立して、
【００２９】
【化４】
0006399660.tif 000009
0006399660.tif 000010
0006399660.tif 000011
0006399660.tif 000012
であり、
Ｌ３は独立して、
【００３０】
【化５】
0006399660.tif 000013
0006399660.tif 000014
0006399660.tif 000015
0006399660.tif 000016
式中、ｆ２は独立して０から２の整数であり、ｆ６は独立して０から６の整数であり、ｆ７は独立して０から７の整数であり、ｆ８は独立して０から８の整数であり、ｆ９は独立して０から９の整数であり、ｆ１０は独立して０から１０の整数であり、ｆ１２は独立して０から１２の整数であり、ｆ１４は独立して０から１４の整数である）である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【００３２】
【化６】
0006399660.tif 000017
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式中、Ｒ１３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ１７、−ＳＯｐＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１７、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１４Ｃ＝（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＮＲ１４ＯＲ１６、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１４とＲ１５置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｐは独立して１または２であり、ｑは独立して１から２の整数であり、ｒは独立して０から４の整数であり、Ｘｂは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分を含み得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、非置換ビニルスルホン部分、非置換ビニルスルホンアミド部分、非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換アクリルアミド部分、非置換ジスルフィド部分、非置換チオール部分、非置換ホスホネート部分、非置換アルデヒド部分、非置換エノン部分、非置換ジアゾメチルケトン部分、非置換ジアゾメチルアミド部分、非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、非置換エポキシド部分、非置換エポキシケトン部分、非置換エポキシアミド部分、非置換アルデヒド部分、非置換アリールジアルデヒド部分、非置換ジアルデヒド部分、非置換ナイトロジェンマスタード部分、非置換プロパルギル部分または非置換プロパルギルアミド部分を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、化合物は式
【００３６】
【化７】
0006399660.tif 000028
の化合物であるかまたはその薬剤的に許容可能な塩であり、式中、ｅ５は０から５の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、Ｒ２ＡとＲ２Ｂは互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ原子に結合したＲ２ＡとＲ２Ｂ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｌ２は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｌ３は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｅはシステインまたはアスパラギン酸残基と共有結合を形成できる求電子性化学部分であり、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｍ、ｍ１、ｍ３、ｖ、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１または２であり、ｎ、ｎ１およびｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、Ｘ、ＸａおよびＸｃは互いに独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換ペルオキシド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｌ３は結合である。たとえば、Ｌ２は単環４、５または６員ヘテロシクロアルキレンであり、またはＬ２は非置換ピペラジノまたは非置換ピペリジノであり、またはＬ２は二環縮合ヘテロシクロアルキレンであり、またはＬ２は非置換スピロ環リンカーである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｅは置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分または置換もしくは非置換アクリルアミド部分である。
【００４０】
本明細書では薬剤的に許容可能な賦形剤と本発明の化合物を含む医薬組成物も提供される。
【００４１】
治療を必要とする患者の疾患を治療する方法も提供され、当該方法は、治療有効量の本明細書に記載のいずれか１つの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は癌であり、限定ではないが結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、白血病または肺癌（非小細胞肺癌を含む）を含む。
【００４２】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−ＲａｓまたはＫ−Ｒａｓタンパク質を含むＲａｓタンパク質の活性を調節する方法も提供され、前記Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書で開示される化合物と接触させることを含む。活性は、たとえば、ＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）細胞内局在、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）翻訳後プロセシングまたはＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）翻訳後修飾である。前記調節することは、当該Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）タンパク質の活性を増加させることかまたは低下させることであり得る。当該Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）タンパク質はヒトＫ−Ｒａｓタンパク質であり得る。たとえばヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＧ１３Ｄ変異を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法が提供され、当該方法は、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。当該調節することは、たとえば、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾の調節である。当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、たとえばヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、当該ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＧ１３Ｄ変異を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、当該Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）タンパク質は生体細胞内、たとえば生物の一部を形成する生体細胞内にある。
【００４５】
本明細書では、本明細書で開示される化合物と共有結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）タンパク質も提供され、当該化合物は当該Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）タンパク質のシステイン残基と共有結合している。当該共有結合で修飾されたＲａｓタンパク質は、対照と比較して調節された活性を有し、当該活性は、ＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｒａｓ細胞内局在、Ｒａｓ翻訳後プロセシング、およびＲａｓ翻訳後修飾から選択される。いくつかの実施形態では、当該Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｃ変異を含むＫ−Ｒａｓタンパク質である。共有結合した化合物はシステイン残基１２と結合し得る。他の実施形態では、共有結合で修飾されたＲａｓタンパク質はＧ１３Ｃ変異を含むＫ−Ｒａｓタンパク質である。共有結合した化合物はシステイン残基１３と結合し得る。
【００４６】
他の実施形態では、本明細書で開示される化合物と共有結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）タンパク質が提供され、当該化合物は当該Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸残基と共有結合している。当該共有結合で修飾されたＲａｓタンパク質は、対照と比較して調節された活性を有し、当該活性は、ＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｒａｓ細胞内局在、Ｒａｓ翻訳後プロセシング、およびＲａｓ翻訳後修飾から選択される。いくつかの実施形態では、当該Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｄ変異を含むＫ−Ｒａｓタンパク質である。共有結合した化合物はアスパラギン酸残基１２と結合し得る。他の実施形態では、共有結合で修飾されたＲａｓタンパク質はＧ１３Ｄ変異を含むＫ−Ｒａｓタンパク質である。共有結合した化合物はアスパラギン酸残基１３と結合し得る。
【００４７】
本明細書ではＫ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤を特定する方法もさらに提供され、方法はＫ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物と接触させることと、当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物に当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出し、それによってＫ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤を特定することを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。方法は、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み得、当該Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることを示す。
【００４８】
いくつかの実施形態では、当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。特定する方法は、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１２Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み得、当該Ｇ１２Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１２Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることを示す。
【００４９】
いくつかの実施形態では、当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。特定する方法は、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み得、当該Ｇ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることを示す。
【００５０】
いくつかの実施形態では、当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。特定する方法は、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み得、当該Ｇ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることを示す。
【００５１】
本明細書ではＲａｓタンパク質を選択的に調節する方法が提供され、当該方法は当該Ｒａｓタンパク質を当該Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成する少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する化合物と接触させることを含み、当該少なくとも１つのアミノ酸残基が当該Ｒａｓタンパク質のバリン−７、バリン−９、グリシン−１０、プロリン−３４、スレオニン−５８、グリシン−６０、グルタミン−６１、グルタミン酸−６２、グルタミン酸−６３、アルギニン−６８、チロシン−７１、メチオニン−７２、チロシン−９６、グルタミン−９９およびイソロイシン−１００から選択され、当該化合物は当該Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質と、Ｈ−Ｒａｓタンパク質と比較してより高い結合親和性で結合する。いくつかの実施形態では、当該化合物はグリシン−６０、グルタミン酸−６２またはグルタミン酸−６３のうちの少なくとも１つと相互作用する。いくつかの実施形態では、当該アミノ酸残基と当該化合物が当該相互作用することが、水素結合、ファンデルワース相互作用、イオン結合、共有結合または疎水性相互作用を含む。いくつかの実施形態では、当該化合物は当該スイッチ２結合ポケット内の空隙を埋める。いくつかの実施形態では、当該化合物が、化合物により共有結合的に標識されたタンパク質の画分（fraction）で測定するとＫ−Ｒａｓを阻害しており、化合物は５０倍超過して存在し、化合物により共有結合的に標識されたタンパク質の画分は質量分析により決定される。いくつかの実施形態では、当該化合物が当該Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）タンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する。いくつかの実施形態では、当該アミノ酸残基はＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ変異タンパク質のシステイン−１２である。
【００５２】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットと共有結合する化合物を設計する方法がさらに提供され、該方法は、
（ａ）Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットと結合する基準化合物の構造モデルを準備するステップであって、基準化合物はスイッチ２結合ポケットと非共有結合で結合している、ステップと、
（ｂ）当該基準化合物が当該スイッチ２結合ポケットと結合しているとき当該スイッチ２結合ポケット付近に位置するシステイン、アスパラギン酸、リジン、チロシンまたはグルタミン酸残基を特定するステップと、
（ｃ）当該スイッチ２結合ポケットと結合する試験化合物の少なくとも１つの追加の構造モデルを生成するステップであって、当該試験化合物は求電子性部分を含む、ステップと、
（ｄ）当該試験化合物が当該スイッチ２結合ポケットと結合しているとき当該電子性部分が当該システイン残基の結合範囲内にある場合に当該試験化合物を選択するステップを含む。
【００５３】
化合物はまた、Ｋ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケットの形状と適合する分子寸法を有して提供され、２００μＭの化合物と４μＭのＫ−Ｒａｓを含む水溶液中に存在する場合、化合物は、２４時間後に溶液中の少なくとも５０％のＫ−Ｒａｓタンパク質と共有結合する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】不活性ＧＤＰ結合状態から活性ＧＴＰ結合状態へのＲａｓサイクルである。活性立体構造においては、Ｒａｓは下流エフェクタータンパク質と相互に作用し得る。ＰＩ３Ｋは、Ｒａｓのスイッチ２領域と決定的に重要な接触を行うという点で、エフェクターの中では他と異なる。構造のデータは、Ｒａｆを含む他のエフェクターはスイッチ１領域と直接接触するだけであることを示す。
【図２】Ｒａｓによるヌクレオチド結合の構造の洞察である。（Ａ）Ｒａｓの立体構造は、異なるヌクレオチドに結合すると著しい変化を遂げる。特に影響を受けるのは、スイッチ１（残基３０〜４０、黒色）およびスイッチ２（残基６０〜７６、濃灰色）と呼ばれる、タンパク質の２つの領域であり、これらは下流エフェクターの結合に関与する。ここに示されるのは、ＧＤＰ（ＰＤＢコード：４ｑ２１（Ｍｉｌｂｕｒｎ  ＭＶ、Ｔｏｎｇ  Ｌ、ｄｅＶｏｓ  ＡＭ、Ｂｒuｎｇｅｒ  Ａ、Ｙａｍａｉｚｕｍｉ  Ｚ、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｓ、Ｋｉｍ  ＳＨ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９０年２月２３日；２４７（４９４５）：９３９−４５）、不活性立体構造）およびＧＭＰＰＣＰ（ＰＤＢコード：１２１ｐ（Ｋｒｅｎｇｅｌ，Ｕ．、論文、ハイデルベルク、１９９１）、活性立体構造）と結合した野生型Ｒａｓの構造であり；配列レジェンド（legend）配列番号１は左、配列番号２は右である。（Ｂ）ＲａｓのＧ１２Ｃ変異体のヌクレオチド結合ポケットの詳細図である。この構造はショーカットラボ（Ｓｈｏｋａｔ  ｌａｂ）で２．４Å分解能まで解析された。標識された残基はＲａｓの生物学的機能（発癌性突然変異はしばしばＧ１２、Ｇ１３およびＱ６１で生じる）において重要な役割を果たす（Ｆｏｒｂｅｓ，Ｓ．  Ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｓｍｉｃ  ２００５．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４、３１８−２２（２００６））、共有結合に関するシステイン変異体のための可能性のある部位として役立ち得る（Ｃ１２、Ｇ１３、Ｓ１７、Ａ１８、Ｑ３０）、または、２価プローブのための追加の求核剤として役立ち得るリジン残基を示す（Ｋ１６、Ｋ１１７、Ｋ１４７）ことのいずれかで知られている。システイン−１２の求核性硫黄はＧＤＰの末端リン酸基にきわめて近いところにあり、このシステインを共有結合的（たとえば、可逆性、不可逆性）修飾のための求核性アンカーとして用いる考えを支持する；配列レジェンドは配列番号３。
【図３】Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃに結合する薬剤様断片を識別するためのテザリング（tethering）；テザリングは、化合物と還元剤との間のジスルフィド交換の複合体平衡に依存する。Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃは、ヌクレオチド結合ポケット（正方形）またはアロステリックポケット（円形）で結合する化合物と交換し得；質量分析法ベースであり；ジスルフィドの複合体平衡に基づいた可逆性共有結合的相互作用であり；半高処理であり；低親和性の薬剤様断片を識別してスキャフォールドとして用い；活性の阻害ではなく結合に基づく。
【図４】Ｋ−Ｒａｓのスイッチ２結合ポケットに結合する化合物（ＪＯ−０１−１８９ｃｂｕｔ）である。（Ａ）ＪＯ−０１−１８９ｃｂｕｔのスイッチ２結合ポケットとの結合は、隣接スイッチ２領域との結合も含め、タンパク質構造に変化をもたらす。比較のために、ＧＤＰ（ＰＤＢコード：４ｑ２１２、不活性立体構造）およびＧＭＰＰＣＰ（ＰＤＢコード：１２１ｐ３、活性立体構造）に結合した野生型Ｒａｓを示す。スイッチ１（残基３０〜４０、黒色）およびスイッチ２（残基６０〜７６、濃灰色）を、明確にするために色付けしている；配列レジェンドは配列番号１が左、配列番号２が右、配列番号４が下である。（Ｂ）スイッチ２結合ポケットと結合しているＪＯ−０１−１８９ｃｂｕｔを、立体的に詳しく示し、相互作用しているアミノ酸を、名称を付して示す；配列レジェンドは配列番号４。
【図５】ジスルフィド含有化合物のスクリーニングによる２つの的中物である。パーセンテージは、化合物およびＢＭＥそれぞれ１００μＭの存在下における修飾Ｒａｓの量を表す。スクリーニング的中化合物は、全て、変異体システインの選択性を示し、野生型Ｋ−Ｒａｓの最小限の修飾を引き起こす。ＧＤＰの添加は、６Ｈ０５によるＫ−ＲａｓＧ１２Ｃの修飾には有意な効果を有さなかった。２Ｅ０７からの結果は、Ｈ−ＲａｓＧ１２ＣではなくＫ−ＲａｓＧ１２Ｃのための多少の選択性を達成する可能性を示す。これらのスクリーニングは、切断したＫ−ＲａｓＧ１２Ｃおよび切断したＫ−Ｒａｓ野生型を用いて実行した。
【図６】６Ｈ０５類似体の構造およびＤＲ５０である。化合物ＪＯ−１４８Ａは関連するスクリーニング的中より少し効力が高い。
【図７】化合物（リガンド）：Ｒａｓｍｅｄ−０５５のタンパク質接触／相互作用：Ｇ１２Ｃ  Ｋ−Ｒａｓ、配列レジェンド（配列番号４）。
【図８】化合物（リガンド）：ＪＯ−０１−１８９ｃｂｕｔのタンパク質接触／相互作用：Ｇ１２Ｃ  Ｋ−Ｒａｓ；配列レジェンド（配列番号４）。
【図９Ａ】（ＡおよびＢ）ヒトＨ−ＲａｓおよびＫ−Ｒａｓ（スプライスバリアントおよび変異体を含む）のタンパク質配列；いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は発現構築物の設計に起因してアミノ末端に１つ以上のアミノ酸を含み得る（たとえば、ＧＡＭＧＳはＨ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ切断の実施形態にあり得、ＧはＫ−Ｒａｓ構築物の実施形態にあり得る）が、アミノ酸の番号付けは、構築物が導入したアミノ末端の余分なアミノ酸を含まない、生理的アミノ酸の番号付けに従う。
【図９Ｂ】（ＡおよびＢ）ヒトＨ−ＲａｓおよびＫ−Ｒａｓ（スプライスバリアントおよび変異体を含む）のタンパク質配列；いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は発現構築物の設計に起因してアミノ末端に１つ以上のアミノ酸を含み得る（たとえば、ＧＡＭＧＳはＨ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ切断の実施形態にあり得、ＧはＫ−Ｒａｓ構築物の実施形態にあり得る）が、アミノ酸の番号付けは、構築物が導入したアミノ末端の余分なアミノ酸を含まない、生理的アミノ酸の番号付けに従う。
【図１０Ａ】（ＡおよびＢ）標識されていないＧＤＰとのＫ−Ｒａｓ＊ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰ交換、半減期（単一指数関数）を示す（低マグネシウムとのストップフロー実験）。
【図１０Ｂ】（ＡおよびＢ）標識されていないＧＤＰとのＫ−Ｒａｓ＊ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰ交換、半減期（単一指数関数）を示す（低マグネシウムとのストップフロー実験）。
【図１１Ａ】（ＡおよびＢ）標識されていないＧＤＰまたはＧＴＰとのＫ−Ｒａｓ＊ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰ交換、半減期（単一指数関数）を示す（低マグネシウムとのストップフロー実験）。
【図１１Ｂ】（ＡおよびＢ）標識されていないＧＤＰまたはＧＴＰとのＫ−Ｒａｓ＊ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰ交換、半減期（単一指数関数）を示す（低マグネシウムとのストップフロー実験）。
【図１２】Ｒａｓ−０７９は異なる２つの空間群において同じ立体構造を示す（Ｃ２対Ｐ２１２１２１）；Ｐ２１２１２１は、見えない立体構造で規則正しく並んだスイッチ１を有する。Ｋ−Ｒａｓ配列レジェンド（配列番号４）と同様に金属が存在。
【図１３】Ｋ−Ｒａｓの新しいＰ２１２１２１空間群（Ｔｙｒ−３２）におけるまれな金属配位、配列レジェンド（配列番号４）。
【図１４Ａ】（ＡおよびＢ）Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃの標識；標識の成功（２日以降、ＥＤＴＡ、２５０ｍｉｃＭ）；高濃度にも関わらず、単一の標識のみが目に見える；可能性のある分解生成物。
【図１４Ｂ】（ＡおよびＢ）Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃの標識；標識の成功（２日以降、ＥＤＴＡ、２５０ｍｉｃＭ）；高濃度にも関わらず、単一の標識のみが目に見える；可能性のある分解生成物。
【図１５】Ｈ−Ｒａｓの化合物の証拠；１シグマの２ｆｏ−ｆｃマップが示される、Ｈ−Ｒａｓ＊ＧＤＰ＊０５５、１．１８Ａ分解能、０．１７９１Ｒフリー、配列レジェンド（配列番号３）。
【図１６】Ｋ−Ｒａｓと比較して、Ｈ−Ｒａｓでは化合物がポケットから出ている；Ｈ−Ｒａｓ＊ＧＤＰ＊０５５（淡灰色）、Ｋ−Ｒａｓ＊ＧＤＰ＊０５５（濃灰色）；配列レジェンド、淡灰色（配列番号３）、濃灰色（配列番号４）。
【図１７】共結晶構造は新規のポケットを示す、配列レジェンド（配列番号４）。
【図１８】共結晶構造は新規のポケットを示す；最適化化合物における新しい極性相互作用；阻害剤はスイッチＩＩの後ろで結合し、双方のスイッチを中断する；ＫｒａｓＧＴＰとさらにゆっくり結合する；スイッチ立体構造は下流での活性化に決定的に重要である；ＧＴＰ結合を妨害し得る；配列レジェンド（配列番号４）。
【図１９】スイッチＩＩのＧ６０Ａはドミナントネガティブであり、グリシン−６０からアラニンへの突然変異はドミナントネガティブである；スイッチＩＩでの小さな変化が機能にとっては大きな結果を有し得る；上、Ｒａｓ−０５５とのＫｒａｓ−Ｇ１２Ｃ；下、切断されたＫｒａｓ−ＷＴ；配列レジェンド、上（配列番号４）、下（配列番号１６）。
【図２０】Ｒａｓヌクレオチド交換およびタンパク質相互作用である。
【図２１】阻害剤はＲａｓ活性化を遮断する−「オフ交換」；［ａ−３２Ｐ］ＧＴＰに見られる類似した阻害「オン交換」；プレートベースのアッセイに取り組み、相対的なヌクレオチド親和性を試験する。
【図２２】Ｒａｓヌクレオチド交換およびタンパク質相互作用である。
【図２３】Ｒａｆ１−ＲＢＤのプルダウン；阻害剤はＲａｆ結合を特にＧＴＰ−ＧＤＰ混合物内で低減させる；阻害剤がヌクレオチドの相対的な親和性を変えることを示唆する。
【図２４】高血清において感受性がより低いＨ３５８（Ｇ１２Ｃ）細胞；０．５％ＦＢＳ内での２４時間処理に続き１０％ＦＢＳ内での増殖；より低い細胞密度でより大きな違い。
【図２５】ヒト肺癌細胞株の増殖；０．５％ＦＢＳ内での２４時間処理に続き、１０％ＦＢＳ内での増殖。
【図２６】Ｇ１２Ｃ細胞内での処理後のｐＥＲＫの誘導；Ｂｒａｆメラノーマ細胞において、Ｋｒａｓ  ｓｉＲＮＡがｐＥＲＫを誘導する。
【図２７Ａ】（ＡおよびＢ）Ｒａｓ−０８３との処理後のホスフォシグナル伝達。
【図２７Ｂ】（ＡおよびＢ）Ｒａｓ−０８３との処理後のホスフォシグナル伝達。
【図２８】ヒト肺癌細胞株の増殖；２，０００細胞／ウェル；２４時間処理、４８時間洗浄は全て１０％ＦＢＳ内で行われる。
【図２９】ヒト肺癌細胞株の増殖；２４時間処理（０．５％ＦＢＳ）、４８時間洗浄（１０％ＦＢＳ）；双方のＧ１２Ｃ細胞株はここでＲａｓ−０８３に有意にさらに感受性が高いようである。
【図３０】ヒト肺癌細胞株の増殖；４，０００細胞／ウェル；２４時間処理、４８時間洗浄は全て１０％ＦＢＳで行われる；１μＭラバチニブ。
【図３１】Ｒａｆ１−ＲＢＤプルダウン；ＥＤＴＡ触媒性の交換後、Ｒａｓ−０８３はＲａｓＧＴＰのＲａｆ１−ＲＢＤとの結合を阻害する；ＧＴＰおよびＧＤＰの混合物の添加は、ＧＴＰが過剰である場合（１０：１および７：１）でも、ＧＤＰへの選択的な結合を可能にする；実験は本明細書で記載される通りに実施される。
【図３２】Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＧＴＰおよびＧｐｐＮｐ（ＧＮＰ）に関する親和性を変更する（ｍａｎｔ−ｄＧＤＰとの競合実験）。
【図３３】ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰ（約１μＭ）と競合する異なるヌクレオチドのＩＣ５０；ＩＣ５０比（相対親和性の代表）は、Ｋ−Ｒａｓと結合した化合物の場合、ＧＴＰよりもＧＤＰに大きくシフトする。
【図３４Ａ】（ＡおよびＢ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰの会合がモニターされる）。
【図３４Ｂ】（ＡおよびＢ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰの会合がモニターされる）。
【図３５Ａ】（ＡおよびＢ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧｐｐＮｐの会合がモニターされる）。
【図３５Ｂ】（ＡおよびＢ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧｐｐＮｐの会合がモニターされる）。
【図３６Ａ】（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰの解離がモニターされる）。
【図３６Ｂ】（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰの解離がモニターされる）。
【図３６Ｃ】（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰの解離がモニターされる）。
【図３６Ｄ】（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰの解離がモニターされる）。
【図３７】ＧＤＰまたはＧＴＰ類似体が添加されたＫ−ＲａｓＧ１２Ｃの標識；断片はＧＤＰ添加Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃと結合するが、ＧＴＰ添加Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃとはしない；１００μＭの断片および２００μＭのβＭＥとの修飾％；図レジェンド配列番号１５。
【図３８】１００μＭのβＭＥの存在下におけるＫ−ＲａｓＧ１２Ｃの５０％修飾に必要な断片の濃度、図レジェンド配列番号１５；複数回の阻害剤の最適化は２００μＭのβＭＥにて改善された標識につながる。この一連は標識に対するリンカー変化の影響を示す。
【図３９】１８９Ｃｂｕは、野生型Ｋ−Ｒａｓに影響を与えないで、Ｋ−ＲａｓＧ１２ＣによるＧＥＦ触媒性ヌクレオチド交換を遅らせる、図レジェンド配列番号１０および配列番号１１。
【図４０】阻害剤はスイッチＩＩの後ろでポケットの形成を誘導する；スイッチＩＩは、活性（ＧＭＰＰＮＰ§）および非活性（ＧＤＰ§）構造から左の１８９Ｃｂｕ複合体に形成される；このモデルは活性立体構造における阻害剤とスイッチＩＩの残基との間の立体衝突を示し、これらの化合物がＲａｓの活性状態を撹乱し、下流シグナル伝達を阻害し得ることを示している；左パネル、１８９Ｃｂｕに結合したＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ；§モデル、１８９Ｃｕ構造上にマッピングされたスイッチＩＩ；図レジェンド配列番号４。
【図４１】不活性ＧＤＰ結合状態と活性ＧＴＰ結合状態との間のＲａｓサイクル；活性立体構造では、Ｒａｓは、ＲａｆおよびＰＩ３Ｋといった下流エフェクタータンパク質と相互に作用する；エフェクターはヌクレオチド状態間で構造上異なるスイッチＩおよびスイッチＩＩを通してＲａｓ−ＧＴＰと相互に作用する；Ｒａｓにおける発癌性突然変異（最も頻繁には１２、１３または６１位において）はＧＡＰ促進ＧＴＰ加水分解を撹乱させ、ＲａｓをＧＴＰ結合「オン」状態に動態的に固定する。
【図４２】変異体残基の高い求核性を利用することによる、標的化されたＫ−Ｒａｓのグリシン−１２からシステイン（Ｇ１２Ｃ）変異体；肺癌において最も一般的なＫ−Ｒａｓ突然変異（約９％ＮＳＣＬＣ、ＣＯＳＭＩＣ）；ヌクレオチド部位およびスイッチに隣接；共有結合ハンドルは選択性および効力を高める。
【図４３】１００μＭのβＭＥおよび１００μＭ断片におけるスクリーンされた４８０化合物のライブラリー；５０％超でＫ−ＲａｓＧ１２Ｃを修飾する化合物は的中と見なされた；１７個の的中化合物のうち、表面が曝露したシステイン（Ｃ１１８）を含む野生型Ｋ−Ｒａｓの１０％超修飾をもたらしたものは１つもなかった；２つの的中化合物が示される；断片はＧＤＰ添加Ｋ−Ｒａｓとは結合するが、ＧＴＰ添加Ｋ−Ｒａｓとは結合しない；左パネル、１００μＭ断片および１００μＭのβＭＥとの％修飾；右パネル、１００μＭ断片および２００μＭのβＭＥとの％修飾。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野における一般的な意味を有する。本明細書で記載される化学構造と化学式は、化学分野で既知の化学原子価の標準規則にしたがい作成される。
【００５６】
置換基が、左から右に書かれる一般的な化学式により特定される場合、それを右から左に書いて得られる化学的に同一の置換基も等しく包含する。たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等しい。
【００５７】
「アルキル」という用語は、特に断らない限り、それ自体または別の置換基の一部として、直鎖（すなわち分岐していない）もしくは分岐した炭素鎖（または炭素）またはそれらの組合せを意味し、完全飽和、一不飽和もしくは多不飽和であり得、一価、二価および多価の基を含み得、指定の数の炭素分子を有する（つまり、Ｃ１〜Ｃ１０は、炭素１個から１０個を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、限定ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルなどの基、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのホモログおよび異性体などが挙げられる。不飽和アルキル基は、１または複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定ではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２、４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニ）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびに高級なホモログおよび異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）により分子の残りの部分に結合したアルキルである。
【００５８】
「アルキレン」という用語は、特に断らない限り、それ自体または別の置換基の一部として、限定ではないが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるようなアルキル由来の二価の基を意味する。典型的には、アルキル（アルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル基またはアルキレンであり、一般には８個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」という用語は、特に断らない限り、それ自体または別の置換基の一部として、アルケン由来の二価の基を意味する。
【００５９】
「ヘテロアルキル」という用語は、特に断らない限り、それ自体または別の用語との組合せで、安定な直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せを意味し、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群より選択される少なくとも１個の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子を含み、窒素原子と硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓおよびＳｉは、ヘテロアルキルの任意の内部位置またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置され得る。例としては、限定ではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが挙げられる。たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３や−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、ヘテロ原子は２つか３つまで連続し得る。
【００６０】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、特に断らない限り、それ自体または別の置換基の一部として、限定ではないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示されるようなヘテロアルキル由来の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の片方または両方を占めてもよい（たとえばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンとヘテロアルキレンの連結基では、式において連結基が書かれる方向がその連結基の向きを示すものではない。たとえば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述したように、ヘテロアルキル基は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残部に結合される基を含む。「ヘテロアルキル」に続いて特定のヘテロアルキル基、たとえば−ＮＲ’Ｒ’’などが記載される場合、ヘテロアルキルという用語と−ＮＲ’Ｒ’’は冗長でもなければ互いに排他的でもないことを理解すべきである。むしろ、特定のヘテロアルキル基は明確さを加えるために記載されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、特定のヘテロアルキル基、たとえば−ＮＲ’Ｒ’’などを排除するとして解釈してはならない。
【００６１】
「シクロアルキル」と「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に断らない限り、それら自体または他の用語との組合せで、それぞれ「アルキル」と「ヘテロアルキル」の環状バージョンを意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合される位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定ではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」と「ヘテロシクロアルキレン」は単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルとヘテロシクロアルキル由来の二価の基を意味する。
【００６２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特に断らない限り、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルとポリハロアルキルを含むものとする。たとえば「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、限定ではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロメチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００６３】
「アシル」という用語は、特に断らない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００６４】
「アリール」という用語は、特に断らない限り、単一の環または互いに縮合している（つまり縮合環アリール）かまたは共有結合した複数の環（好ましくは１〜３つの環）であり得る多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環のうち少なくとも１つの環がアリール環である、複数の互いに縮合した環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を少なくとも１個含むアリール基（または環）を指し、ここで窒素原子と硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（つまり複数の環が互いに縮合し、縮合した環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である）を含む。５，６縮合環ヘテロアリーレンは、縮合した２つの環を指し、ここで一方の環は５員環であり、他方の環は６員環であり、また、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である。同様に、６，６縮合環ヘテロアリーレンは、縮合した２つの環を指し、ここで一方の環は６員環であり、他方の環は６員環であり、また、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である。６，５縮合環ヘテロアリーレンは、縮合した２つの環を指し、ここで一方の環は６員環であり、他方の環は５員環であり、また、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子により分子の残部に結合し得る。アリール基とヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上述のアリール環系とヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」と「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリールとヘテロアリール由来の二価の基を意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環のヘテロ原子窒素に結合した−Ｏ−であり得る。
【００６５】
縮合環ヘテロシロアルキル（heterocyloalkyl）−アリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルまたは縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、本明細書に記載の置換基の１または複数で置換されていなくても置換されていてもよい。スピロ環は、２つ以上の環であり、隣接する環が１個の原子により結合している。スピロ環の個々の環は、同一でも異なっていてもよい。スピロ環の個々の環は、置換されていてもいなくてもよく、１組のスピロ環において他の個々の環と異なる置換基を有し得る。スピロ環の個々の環の可能な置換基は、その環がスピロ環の一部ではない場合に可能な置換基である（たとえばシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の置換基）。スピロ環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであり得、スピロ環の個々の環は、これらのいずれであってもよく、全部が１種類の環であるものを含む（たとえばすべての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、ここで各環は同じかまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンである）。スピロ環系に言及するとき、ヘテロ環のスピロ環とは、少なくとも１個の環がヘテロ環であり、各環が異なる環であり得るスピロ環を意味する。スピロ環系に言及するとき、置換スピロ環とは、少なくとも１個の環が置換されており、各置換基が異なっていてもよいことを意味する。
【００６６】
本明細書では、「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合した酸素を意味する。
【００６７】
本明細書では、「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分を意味し、ここでＲ’は上記の置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は特定数の炭素を有し得る（たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【００６８】
上記の各用語（たとえば「アルキル」「ヘテロアルキル」「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指示される基の置換と非置換の両方の型を含む。各種基の好ましい置換基を以下に示す。
【００６９】
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、限定ではないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’より、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数（ここでｍ’はそのような基の炭素原子の総数である）で選択される多様な群の１つまたは複数であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは互いに独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（たとえば１〜３個の水素で置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、それぞれのＲ基は、互いに独立して、それぞれＲ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基およびＲ’’’’基として、これらの基が２つ以上存在する場合は、選択される。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、その窒素原子と結合して４員、５員、６員または７員環を形成し得る。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定ではないが、１−ピロリジニルと４−モルホリニルを含む。置換基に関する上記の記述から、当業者であれば、「アルキル」という用語は、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む、ハロアルキル（たとえば−ＣＦ３や−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの基を含むものとすることを理解されよう。
【００７０】
アルキル基に関して記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基も様々であり、たとえば−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から、ゼロから芳香環系の総開殻価数の範囲の数で選択され、ここでＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は好ましくは水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ基はそれぞれ、互いに独立して、これらの基が２つ以上存在する場合はそれぞれＲ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基およびＲ’’’’基として、選択される。
【００７１】
環（たとえばシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上というよりも環上の置換基として表され得る（一般的には浮遊（floating）置換基と呼ばれる）。そのような場合、置換基は（化学的な価電子の規則にしたがって）環原子のいずれとでも結合し得、縮合環またはスピロ環の場合、縮合環またはスピロ環の成員の１つと結合して表される置換基（１個の環上の浮遊置換基）は、どの縮合環またはスピロ環の置換基であってもよい（複数環上の浮遊置換基）。置換基が特定の原子ではなく環に結合し（浮遊置換基）、置換基の沿字が１よりも大きい整数である場合、複数の置換基は同じ原子、同じ環、複数の原子、複数の縮合環、複数のスピロ環上にあり得、各置換基は異なっていてもよい。分子の残部への環の結合点が１個の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は環のどの原子でもよく、縮合環またはスピロ環の場合、化学的な価電子の規則にしたがって、縮合環またはスピロ環のどの原子でもよい。環、縮合環またはスピロ環が１つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環またはスピロ環が１つまたは複数の浮遊置換基とともに示される場合（限定ではないが分子残部への結合点を含む）、浮遊置換基は該ヘテロ原子に結合し得る。浮遊置換基を有する構造または式において環ヘテロ原子が１つまたは複数の水素と結合して示されている場合（たとえば環原子との結合が２つあり３番目が水素に結合する環窒素）ヘテロ原子が浮遊置換基と結合している場合、その置換基は、化学的な価電子の規則にしたがって、水素を置換していると理解される。
【００７２】
２つ以上の置換基が一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。そのような、いわゆる環形成置換基は、典型的には、ただし必ずしもではないが、環基本構造に結合しているのが見出される。一実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接成員に結合している。たとえば、環基本構造の隣接成員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を生成する。別の実施形態では、環形成置換基は基本構造の単一の成員に結合している。たとえば、環基本構造の単一の成員に結合している２つの環形成置換基は、スピロ環構造を生成する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は基本構造の非隣接成員に結合している。
【００７３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中ＴとＵは互いに独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０から３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられていてもよく、式中ＡとＢは互いに独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１から４の整数である。そうして形成される新しい環の単結合のうちの１つは、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられていてもよく、式中ｓとｄは互いに独立して０から３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは互いに独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００７４】
本明細書では、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、ホウ素（Ｂ）、ヒ素（Ａｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００７５】
本明細書では、「置換基」という用語は、
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールと
（Ｂ）
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールと
（ｉｉ）
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールと
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
の部分から選択される基を意味する。
【００７６】
本明細書では、「サイズ限定置換基（size-limited  substituent）」または「サイズ限定置換基（size-limited  substituent  group）」という用語は、「置換基」として上述の全ての置換基から選択される基を意味し、ここで各置換もしくは非置換アルキルは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００７７】
本明細書では、「低級置換基（lower  substituent）」または「低級置換基（lower  substituent  group）」という用語は、「置換基」として上述の全ての置換基から選択される基を意味し、ここで各置換もしくは非置換アルキルは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載される各々の置換された基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレンおよび／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つまたは全部が少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つまたは全部が少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
【００７９】
本明細書の化合物の他の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり得、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルでありかつ／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンでありかつ／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキレンであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは置換もしくは非置換５〜７員ヘテロシクロアルキレンである。
【００８１】
「薬剤的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、無希釈でも適当な不活溶媒中でも、十分な量の所望の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られ得る。薬剤的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、無希釈でも適当な不活溶媒中でも、十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩基が得られ得る。薬剤的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic  acid）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric  acid）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric  acid)、硫黄酸、一水素硫黄酸（monohydrogensulfuric  acid）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリスルホニック酸（p−tolylsulfonic）、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸由来のものが挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（たとえば  Berge  et  al.,  “Pharmaceutical  Salts”,  Journal  of  Pharmaceutical  Science,  1977,  66,  1−19を参照）。ある種の特定の本発明の化合物は、化合物が塩基付加塩にも酸付加塩にも転換できるように、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【００８２】
したがって、本発明の化合物は、薬剤的に許容可能な酸等と等の塩として存在し得る。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（たとえば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはそれらのラセミ混合物を含む混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。これらの塩は、当業者には既知の方法により調製され得る。
【００８３】
化合物の中性型は、好ましくは塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を一般的な方法で単離することで再生成される。化合物の親形態は、特定の物理的特性たとえば極性溶媒中での可溶性において様々な塩の形態とは異なる。
【００８４】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を経て本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エックスビボ環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。たとえばプロドラッグは、適当な酵素または化学薬剤とともに経皮パッチリザーバ内に置かれると、徐々に本発明の化合物に変換され得る。
【００８５】
特定の本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態に等しく、本発明の範囲内に包含される。特定の本発明の化合物は、複数の結晶形態または非結晶形態で存在し得る。一般に、あらゆる物理的形態が、本発明が企図する用途に対応し、本発明の範囲内とされる。
【００８６】
本明細書では、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される酸または塩基の塩を指す。許容可能な塩を説明する例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩がある。
【００８７】
本発明の、ある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合、絶対立体化学においてアミノ酸の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性形態を有し、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、不安定すぎて合成および／または単離できないと当業者に知られるようなものは含まない。本発明は、ラセミのおよび光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル剤を用いて調製され得、または一般的な技法を用いて分離され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断らないかぎり、化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００８８】
本明細書では、「異性体」という用語は、同じ数と種類の原子を有し分子量は同じであるが、原子の構造的配置または立体配置が異なる化合物を指す。
【００８９】
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡状態にあり一方の異性形態から他方へと容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００９０】
本発明の、ある特定の化合物は、当業者にとっては、互変異性形態で存在し得ることは自明であり、化合物のそのような互変異性形態は本発明の範囲内である。
【００９１】
特に断らない限り、本明細書に記載の構造は、その構造のあらゆる立体化学形態、すなわち各不斉中心のＲ立体配置およびＳ立体配置も含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物が本発明の範囲内となる。
【００９２】
特に断らない限り、本明細書に記載の構造は、１つまたは複数の同位体的濃縮原子の存在のみにおいて異なる化合物も含むことが意図される。たとえば、重水素またはトリチウムでの水素の置換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素での炭素の置換を除き本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００９３】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数に人工的な比率の原子の同位体を含み得る。たとえば、化合物は、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨード１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射活性があってもなくても、本発明の化合物のすべての同位体の変形が本発明の範囲内に包含される。
【００９４】
記号
【００９５】
【化８】
0006399660.tif 000029
は、分子または化学式の残部に結合する化学部分の結合点を示す。
【００９６】
なお、本願全体において、たとえば２つ以上の考えられるアミノ酸を含む各アミノ酸位置など、代替のものはマーカッシュ群により記載されている。マーカッシュ群の各成員は別々に考慮されるべきであり、したがって別の実施形態を構成していることと、マーカッシュ群は単一単位として理解されるべきではないことが、特に企図される。
【００９７】
組合せ化学ライブラリーは、化学合成もしくは生物学的合成により、試薬などのいくつかの化学的「構成要素」を組み合わせて作られた多様な化学的化合物の集合である。たとえば、ポリペプチドライブラリーなどの直線的組合せ化学ライブラリーは、一組の化学的構成要素（アミノ酸）を、所与の化合物長さ（つまりポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）で、あらゆる可能な組み合わせにより形成される。化学的構成要素をそのように組み合せて混合することで、膨大な数の化学的化合物が合成され得る。
【００９８】
組合せ化学ライブラリーの調製とスクリーニングは当業者には周知である。そのような組合せ化学ライブラリーには、限定ではないが、ペプチドライブラリーが含まれる（たとえば米国特許第５，０１０，１７５号、Furka,  Int.  J.  Pept.  Prot.  Res.  37:487-493  (1991)およびHoughton  et  al.,  Nature  354:84-88  (1991)を参照）。化学的に多様なライブラリーを生成するのに他の化学物質（chemistries）も使用され得る。そのような化学物質（chemistries）には、限定ではないが、ペプトイド（たとえばＰＣＴ公報ＷＯ９１／１９７３５）、コード化ペプチド（たとえばＰＣＴ公報ＷＯ９３／２０２４２）、ランダムバイオオリゴマー（たとえばＰＣＴ公報ＷＯ９２／０００９１）、ベンゾジアゼピン（たとえば米国特許第５，２８８，５１４号）、ヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチドなどのダイバーソマー（Hobbs  et  al.,  Proc.  Nat.  Acad.  Sci.  USA  90:6909-6913  (1993)）ビニル製ポリペプチド（Hagihara  et  al.,  J.  Amer.  Chem.  Soc.  114:6568  (1992)）、グルコース足場を有する非ペプチドペプチド模倣体（Hirschmann  et  al.,  J.  Amer.  Chem.  Soc.  114:9217-9218  (1992)）、小化合物ライブラリーの類似体有機合成物（Chen  et  al.,  J.  Amer.  Chem.  Soc.  116:2661  (1994)）、オリゴカルバメート（Cho  et  al.,  Science  261:1303  (1993)）および／またはペプチジルホスホネート（Campbell  et  al.,  J.  Org.  Chem.  59:658  (1994)）核酸ライブラリー（すべて上記Ausubel,  Berger  and  Sambrook参照）、ペプチド核酸ライブラリー（たとえば米国特許第５，５３９，０８３号参照）、抗体ライブラリー（たとえばVaughn  et  al.,  Nature  Biotechnology,  14(3):309-314  (1996)およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１０２８７参照）、炭水化物ライブラリー（たとえばLiang  et  al.,  Science,  274:1520-1522  (1996)および米国特許第５，５９３，８５３号参照）が含まれる。上記の方法は、単一の化学種を合成するのに使用され得る。
【００９９】
本明細書では「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つまたは複数の、を意味する。さらに、本明細書では「によって置換される」（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ（ｎ））という語句は、ある基が、記載の置換基のいずれかまたは全部のうちの１つまたは複数と置換され得ることを意味する。たとえばアルキルまたはヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたは非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換される」場合、その基は１つまたは複数の非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび／または１つまたは複数の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含み得る。さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は「Ｒ置換（された）」と呼ばれ得る。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は異なっていてもよい。
【０１００】
本発明の化合物の記載は、当業者に既知の化学結合の原理により限定される。したがって、ある基がある数の置換基のうちの１つまたは複数で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従い、本質的に不安定および／または当業者にとって水性、中性などの室内条件下およびいくつかの既知の物理的条件下で不安定であろうとわかっているものではない化合物が得られるように選択される。たとえば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従い環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合されるので、本質的に不安定な化合物は回避される。
【０１０１】
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病理または状態の治療または寛解の成功のあらゆる指標を指し、寛解、緩解、症状の消失、患者が傷害、病理または状態をより忍容できるようにすること、変性または減退の速度の低下、変性の最終ポイントの衰弱度を和らげること、患者の肉体的または精神的状態を改善することなどのあらゆる客観的または主観的パラメータを含む。治療または症状の寛解は、健康診断、精神神経学的診断および／または精神医学的評価の結果などの客観的または主観的パラメータに基づき得る。たとえば、本明細書に示される特定の方法は、がん発生率を低下させかつ／または癌の寛解をもたらして成功裏に癌を治療する。本明細書に記載の化合物や方法のいくつかの実施形態では、癌治療は、癌細胞の増殖や拡散速度の低下、転移の低減または転移腫瘍の増殖の低減を含む。「治療する」およびその変化形は、傷害、病理、状態または疾患の予防も含む。
【０１０２】
「有効量」とは、化合物が、当該化合物の非存在時と比較して、記載の目的を達成するのに十分な量である（たとえば、投与効果を得る、疾患を治療する、酵素活性を抑える、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を低減させる、疾患または状態の症状の１つまたは複数を低減させる（たとえば細胞内でＧＴＰアーゼ活性を低減させる、ＧＴＰアーゼ活性を増加させる、ＧＴＰ結合Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）に刺激されるシグナル伝達経路を低減させる、Ｒａｓのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｋ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｋ−Ｒａｓ４Ａのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｈ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｎ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄのシグナル伝達経路活性を低減させる、変異Ｋ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性を低減させる、Ｒａｓの活性を増加させる、Ｋ−Ｒａｓの活性を増加させる、Ｋ−Ｒａｓ４Ａの活性を増加させる、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂの活性を増加させる、Ｈ−Ｒａｓの活性を増加させる、Ｎ−Ｒａｓの活性を増加させる、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃの活性を増加させる、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃの活性を増加させる、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄの活性を増加させる、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄの活性を増加させる、変異Ｋ−Ｒａｓの活性を増加させる、Ｋ−ＲａｓとＳＯＳの結合を阻害する、Ｋ−ＲａｓとＧＥＦの結合を阻害する、ヌクレオチド交換を阻害する）。「有効量」の一例は、疾患の治療、防止または症状の低減に貢献する十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれ得る。症状の「低減」（文法的に等価な表現を含む）は、症状の重篤さや頻度の低減または症状の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与した場合、所期の予防効果を有するような、たとえば傷害、疾患、病理または状態の発症（または再発）を防止または遅延させる、または、傷害、疾患、病理もしくは状態またはそれらの症状の発症（または再発）率を低下させる薬物の量である。単回用量の投与で完全な予防効果が必ずしも生じるわけではなく、複数回の投与後にはじめて生じる場合もある。したがって、予防有効量は、１回または複数回で投与され得る。本明細書では、「活性低減量」は、当該アンタゴニストの非存在時と比較して、そのアンタゴニストが酵素活性を低減させるのに必要な量を指す。本明細書では、「機能撹乱量」は、そのアンタゴニストが存在しない場合と比較して、当該アンタゴニストが酵素またはタンパク質の機能を撹乱するのに必要な量を指す（たとえばＫ−ＲａｓとＰＩ３Ｋなどのシグナル伝達経路結合タンパク質のタンパク質−タンパク質相互作用を撹乱する、Ｋ−ＲａｓとＧＥＦの相互作用を撹乱する、Ｋ−ＲａｓとＳＯＳの相互作用を撹乱する、Ｋ−ＲａｓとＲａｆの相互作用を撹乱する）。実際の量は治療目的により、既知の手法を用いて当業者により決定される（たとえばLieberman,  Pharmaceutical  Dosage  Forms  (vols.  1-3,  1992);  Lloyd,  The  Art,  Science  and  Technology  of  Pharmaceutical  Compounding  (1999);  Pickar,  Dosage  Calculations  (1999);およびRemington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  20th  Edition,  2003,  Gennaro,  Ed.,  Lippincott,  Williams  &  Wilkinsを参照）。
【０１０３】
「対照」または「対照実験」は、平易な通常の意味で用いられ、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬または変数なしで平行実験におけるように治療される実験を指す。いくつかの例では、対照は、実験効果の評価において比較の基準として用いられる。いくつかの実施形態では、対照は、本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例、表１、２、３、４または５を含む）の非存在下でのタンパク質（たとえばＲａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、変異Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）の活性（たとえばＧＴＰアーゼ活性、タンパク質−タンパク質相互作用、シグナル伝達経路）の測定値である。
【０１０４】
「接触（する、させる）」は、平易な通常の意味で用いられ、少なくとも２個の別個の種（たとえば生体分子を含む化合物または細胞）が、反応、相互作用または物理的に触れることができるほど互いに近づくのを可能にする過程を指す。しかし、反応結果の産物は、添加された試薬同士の反応から、または反応混合物中で生成され得る添加された試薬の１種類または複数からの中間体から得られ得ることを理解されたい。
【０１０５】
「接触（する、させる）」という用語は、２個の種が、反応、相互作用または物理的に触れることを可能にすることを含み得、ここで２個の種は、本明細書に記載の化合物ならびにタンパク質または酵素（たとえばＲａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ４Ａ、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ、変異Ｒａｓ、変異Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質はＫ−Ｒａｓであり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質は変異Ｋ−Ｒａｓ（たとえばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質はＫ−Ｒａｓ４Ａであり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質はＫ−Ｒａｓ４Ｂであり得る。いくつかの実施形態では、接触は、本明細書に記載の化合物が、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用するのを可能にすることを含む。いくつかの実施形態では、接触は、本明細書に記載の化合物が、スイッチ２結合ポケットと相互作用することを可能にすることを含む。
【０１０６】
本明細書では、タンパク質−阻害剤相互作用に関する「阻害」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤（たとえば変異Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、活性化Ｋ−Ｒａｓ阻害剤）の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能（たとえばＧＴＰ結合Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）に刺激されるシグナル伝達経路の低減、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＳＯＳ結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合）に負の効果を及ぼす（たとえば低減させる）ことを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナル伝達経路の活性の低減を指す（たとえばＧＴＰ結合Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が関与する経路の低減、変異Ｋ−Ｒａｓ（たとえばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が関与する経路の低減）。したがって、阻害には、少なくとも部分的には、部分的または完全に刺激を阻害、活性化を低減、防止または遅延させる、またはシグナル伝達経路または酵素活性またはタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）の量の不活化、脱感作または下方制御を含む。いくつかの実施形態では、阻害は、Ｒａｓ（Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）とシグナル伝達経路結合パートナー（たとえばＰＩ３Ｋ、ＳＯＳ、Ｒａｆ）の相互作用の阻害を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、ＲａｓとＧＥＦ（たとえばＳＯＳ）の相互作用の阻害を指す。
【０１０７】
「調節因子」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能（たとえばＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＳＯＳ結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合）または標的分子の物理的状態（たとえばＲａｓ細胞内局在、Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｒａｓ翻訳後修飾）を増加または低減させる組成物を指す（たとえば標的はＫ−Ｒａｓであり得、機能はＧＴＰの加水分解またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓにより活性化されるシグナル伝達経路の活性化、Ｋ−Ｒａｓとタンパク質結合パートナー（たとえばＰＩ３Ｋ、ＳＯＳ、Ｒａｆ）との相互作用であり得る）。いくつかの実施形態では、ＧＴＰアーゼ調節因子は、細胞内でＧＴＰアーゼの活性を低減させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰアーゼ調節因子は、細胞内でＧＴＰアーゼの活性を増加させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰアーゼ調節因子は、ＲａｓのＧＴＰ結合型により活性化される細胞内のシグナル伝達経路を低減させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰアーゼ調節因子は、ＲａｓのＧＴＰ結合型により活性化される細胞内のシグナル伝達経路を増加させる化合物である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ疾患調節因子は、Ｋ−Ｒａｓと関連のある疾患（たとえば癌、転移性癌）の１つまたは複数の症状の重症度を軽減する化合物である。Ｋ−Ｒａｓ調節因子は、Ｋ−ＲａｓもしくはＫ−Ｒａｓレベルもしくは特定の物理的状態下のＫ−Ｒａｓレベルの活性もしくは機能または活性レベルもしくは機能レベルを増加または低減させる化合物である。変異Ｋ−Ｒａｓ調節因子は、変異Ｋ−Ｒａｓもしくは変異Ｋ−Ｒａｓレベルもしくは特定の物理的状態下の変異Ｋ−Ｒａｓレベルの活性もしくは機能または活性レベルもしくは機能レベルを増加または低減させる化合物である。Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ調節因子、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ調節因子、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ調節因子またはＫ−ＲａｓＧ１３Ｄ調節因子は、その変異Ｋ−Ｒａｓもしくはその変異Ｋ−Ｒａｓレベルもしくは特定の物理的状態下のその変異Ｋ−Ｒａｓレベルの活性もしくは機能または活性レベルもしくは機能レベルを増加または低減させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ阻害剤は、Ｋ−ＲａｓもしくはＫ−Ｒａｓレベルもしくは特定の物理的状態下のＫ−Ｒａｓレベルの活性もしくは機能または活性レベルもしくは機能レベルを低減させる化合物である。変異Ｋ−Ｒａｓ阻害剤は、変異Ｋ−Ｒａｓもしくは変異Ｋ−Ｒａｓレベルもしくは特定の物理的状態下の変異Ｋ−Ｒａｓレベルの活性もしくは機能または活性レベルもしくは機能レベルを低減させる化合物である。Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ阻害剤またはＫ−ＲａｓＧ１３Ｄ阻害剤は、その変異Ｋ−Ｒａｓもしくはその変異Ｋ−Ｒａｓレベルもしくは特定の物理的状態下のその変異Ｋ−Ｒａｓレベルの活性もしくは機能または活性レベルもしくは機能レベルを低減させる化合物である。
【０１０８】
「調節する」という用語は、平易な通常の意味で用いられ、１つまたは複数の特性を変化させるかまたは変更する行為を指す。「調節」は、１つまたは複数の特性を変化させるかまたは変更する過程を指す。たとえば、調節因子が標的タンパク質に及ぼす効果に用いられる場合、調節するとは、標的分子の特性または機能、または標的分子の量を増加または低減させることで変化させることを意味する。
【０１０９】
「患者」または「を必要とする対象」は、本明細書で提供される医薬組成物の投与により治療され得る疾患または状態を有するか有しやすい生物を指す。非限定的例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（bovines）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（cows）、シカおよび他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【０１１０】
「疾患」または「状態（病状）」は、本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療されることが可能な患者または対象の生存状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、疾患は、変異Ｒａｓに関連する（たとえばそれを原因とする）疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、変異Ｋ−Ｒａｓ（たとえばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２ＤまたはＧ１３Ｄ）または異常Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路活性（たとえば肺癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、白血病）に関連する（たとえばそれを原因とする）疾患である。疾患、疾病または状態の例は癌を含むがそれに限定されない。疾患、疾病または状態の例はＭＹＨ関連ポリポーシスを含むがそれに限定されない。いくつかの例では、「疾患」または「状態」は癌を指す。いくつかの例では、「疾患」または「状態」はＭＹＨ関連ポリポーシスを指す。さらにいくつかの例では、「癌」はヒトの癌および癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などを指し、固形およびリンパ性の癌、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭部および頸部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道の癌、肝細胞癌を含む肝臓の癌Ｂ−急性リンパ性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（たとえばバーキット、小細胞型および大細胞型リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）または多発性骨髄腫を指す。
【０１１１】
本明細書では、「癌」という用語は、哺乳動物（たとえばヒト）において見出される、白血病、癌腫および肉腫を含む全種類の癌、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る例示的な癌は、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭部および頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮、髄芽腫、結腸直腸癌、膵臓癌の癌を含む。追加例としては、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、グリオブラストーマ多形、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器系癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または外分泌膵臓新生物、髄様甲状腺癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌または前立腺癌が挙げられる。
【０１１２】
「白血病」という用語は、広く造血器官の進行性の悪性疾患を指し、一般には白血球と、血液や骨髄内の白血球前駆体の異常増殖または発生に特徴づけられる。白血病は、一般には（１）疾患の持続期間と特徴（急性または慢性）、（２）関与する細胞の種類（骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）または単球）、（３）血液中の異常細胞（白血病性または無白血病性（亜白血病性）の数の増加または非増加により臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る例示的な白血病は、たとえば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性（hemoblastic）白血病、血球芽細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、ミクロ骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病または未分化細胞白血病を含む。
【０１１３】
「肉腫」という用語は、一般に胚性結合組織のような物質でできた、一般に線維性または同種の物質中に高密度で埋め込まれた細胞で構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る例示的な肉腫は、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛癌、胚性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、繊維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、突発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫症、悪性間葉肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、血清嚢胞性肉腫、滑膜肉腫または血管拡張性肉腫を含む。
【０１１４】
「黒色腫」という用語は、皮膚および他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するものとする。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る黒色腫は、たとえば末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪甲下黒色腫または表在拡大型黒色腫を含む。
【０１１５】
「癌腫」という用語は、周辺組織に浸潤し転移させる傾向のある上皮細胞でできた悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る例示的な癌腫は、たとえば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、小葉癌、小葉癌、腺様嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺癌腺様癌、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、大脳様癌腫、胆管細胞癌、繊毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、よろい状癌、皮膚癌、円柱状癌（cylindrical  carcinoma）、円柱細胞癌（cylindrical  cell  carcinoma）、膵管癌、硬性癌、胚性癌腫、髄様癌、髄様癌、腺上皮癌、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌腫（gelatiniforni  carcinoma）、膠様癌、巨細胞癌腫、巨細胞癌腫、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎腫、幼児型胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ癌腫、クルキツキー細胞（Kulchitzky−cell）癌腫、大細胞癌種、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄様癌、悪性黒色腫、軟性癌、粘液性癌、粘液性癌、粘液細胞癌、粘表皮癌、粘膜性癌腫（carcinoma  mucosum）、粘膜癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨（osteoid）癌腫、乳頭癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有刺細胞癌、軟性癌脳様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌腫、肉芽腫様癌腫（carcinoma  sarcomatodes）、シュナイダー乳頭腫、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、球状細胞（spheroidal  cell）癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌髄様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング（string）癌腫、血管拡張性癌腫、血管拡張性癌腫（carcinoma  telangiectodes）、移行上皮癌、結節癌（carcinoma  tuberosum）、結節癌、疣状癌または絨毛癌を含む。
【０１１６】
「Ｒａｓ関連癌」（本明細書では「Ｒａｓによる癌」とも呼ばれる）は、異常なＲａｓ活性またはシグナル伝達による癌を指す。「異常Ｋ−Ｒａｓ活性関連癌」（本明細書では「Ｋ−Ｒａｓによる癌」とも呼ばれる）は、異常Ｋ−Ｒａｓ活性またはシグナル伝達（たとえば変異Ｋ−Ｒａｓ）による癌を指す。Ｋ−Ｒａｓによる癌は、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、白血病、膵臓癌、結腸癌、結腸直腸癌を含み得る。Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｋ−Ｒａｓ（Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ変異体を含む）、変異Ｎ−Ｒａｓおよび変異Ｈ−Ｒａｓの１つまたは複数の異常活性に関連する他の癌は当業界では周知であり、そのような癌の判定は当業者の技術の範囲である。
【０１１７】
「薬剤的に許容可能な賦形剤」および「薬剤的に許容可能な担体」は、対象への活性剤の投与と対象による吸収を助ける、患者に重篤な毒物学的副作用を与えることなく本発明の組成物中に含有され得る物質を指す。薬剤的に許容可能な賦形剤の非限定的な例は、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水溶液、乳酸化リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香料、塩溶液（リンゲル溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトースなどの炭水化物、アミロースまたはスターチ、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジンおよび着色料などを含む。そのような調製物は、滅菌され得、所望の場合、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色料および／または芳香物質などの本発明の化合物と有害な反応をしない添加剤と混合することができる。当業者であれば、他の薬学的賦形剤も本発明において有用であることを認識しよう。
【０１１８】
「調製物」という用語は、他の担体と一緒にまたは単独で活性成分を担体で包囲してカプセル剤を提供することで関連している担体としての封入剤を有する活性化合物の剤を含むものとする。同様に、カシェ剤やトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸薬、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固形剤形として使用され得る。
【０１１９】
本明細書では、「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐剤、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内または皮下投与として、またはたとえば小浸透圧ポンプなど徐放デバイスの埋め込みとしての投与を意味する。投与は非経口および経粘膜（たとえば頬内、舌下、口蓋、歯肉、鼻内、膣内、直腸内または経皮）を含むあらゆるルートで行われ得る。非経口投与は、たとえば静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内および頭蓋内を含む。他の送達方法は、限定ではないが、リポソーム剤の使用、静脈内潅流、経皮パッチなどを含む。「共投与」とは、本明細書に記載の化合物が、１つまたは複数の追加の治療、たとえば化学療法、ホルモン療法、放射線療法または免疫療法などの癌治療の投与と同時か、その直前または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独投与または共投与され得る。共投与とは、化合物を単独または併用（２種類以上の化合物）で同時にまたは順次投与することを含むことが意図される。したがって、調製物は、他の活性物質とも併用してよい（たとえば代謝低下を軽減するため）。本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳化剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして製剤されて、局所経路で経皮的に送達され得る。
【０１２０】
「Ｒａｓ阻害剤を投与（する）」という用語は、対象に、１つまたは複数のＲａｓタンパク質の活性またはレベル（たとえば量）またはシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物（たとえばＲａｓ阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、Ｎ−Ｒａｓ阻害剤、Ｈ−Ｒａｓ阻害剤、変異Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ阻害剤）を投与することを意味する。投与は、機構には限定されず、Ｒａｓ阻害剤が１つまたは複数のＲａｓタンパク質の活性を減ずるかまたはＲａｓ阻害剤が１つまたは複数の疾患の症状を軽減する（たとえば癌であり、Ｒａｓ阻害剤は細胞周期を停止させ得、細胞周期を低下させ得、ＤＮＡ複製を低減させ得、細胞複製を低減させ得、細胞増殖を低減させ得、転移を低減させ得、または細胞死をもたらし得る）のに十分な時間を与えることを含み得る。「Ｋ−Ｒａｓ阻害剤を投与（する）」という用語は、１つまたは複数のＫ−Ｒａｓタンパク質（Ｋ−Ｒａｓ、変異Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）の活性またはレベル（たとえば量）またはシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物を投与することを意味する。
【０１２１】
「関連」または「と関連の」という用語は、疾患に関連する物質または物質の活性や機能の文脈（たとえばタンパク質関連疾患、異常Ｒａｓ活性関連の癌、Ｋ−Ｒａｓ関連癌、変異Ｋ−Ｒａｓ関連癌、活性化Ｋ−Ｒａｓ関連癌、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ関連癌、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ関連癌、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ関連癌、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ関連癌）で、その物質または物質の活性や機能により、その疾患（たとえば癌）が（完全にまたは部分的に）もたらされる、またはその疾患の症状が（完全にまたは部分的に）もたらされることを意味する。たとえば、異常Ｒａｓ活性または機能に関連する癌は、異常Ｒａｓ活性または機能（たとえば酵素活性、タンパク質−タンパク質相互作用、シグナル伝達経路）に（完全にまたは部分的に）由来する癌か、または疾患の特定の症状が異常Ｒａｓ活性または機能に（完全にまたは部分的に）由来する癌であり得る。本明細書では、疾患と関連すると記載されるものは、原因物質である場合、その疾患の治療の標的になり得る。たとえば、異常Ｒａｓ活性または機能に関連の癌、すなわちＲａｓ関連癌は、増加したＲａｓ活性または機能（たとえばシグナル伝達経路活性）が癌の原因である場合に、Ｒａｓ調節因子またはＲａｓ阻害剤で治療され得る。たとえば、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ関連の癌は、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃをもたない対象と比較して、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃを有する対象の発症の危険が高い癌であり得る。
【０１２２】
本明細書では「異常」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性を指す場合、異常とは、正常な対照または正常で疾患をもたない対照試料の平均よりも高いか低い活性を指す。異常な活性とは、疾患をもたらす活性の量を指し得、（たとえば化合物を投与するかまたは本明細書に記載の方法を用いて）異常な活性を正常かまたは非疾患関連量に戻すことで、疾患または１つまたは複数の疾患の症状の低減がもたらされる。
【０１２３】
「求電子性化学部分」という用語は、平易な通常の化学的な意味で用いられ、求電子性の一価の化学基を指す。
【０１２４】
「Ｒａｓ」という用語は、ヒトＲａｓＧＴＰアーゼタンパク質ファミリー（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）の１つまたは複数を指す。「Ｋ−Ｒａｓ」という用語は、ヒトＫ−Ｒａｓのヌクレオチド配列またはタンパク質（たとえばヒトＫ−Ｒａｓ４Ａ（ＮＰ＿２０３５２４．１）、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂ（ＮＰ＿００４９７６．２）またはＫ−Ｒａｓ４ＡとＫ−Ｒａｓ４Ｂの両方）を指す。「Ｋ−Ｒａｓ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型ならびにそのあらゆる変異体の両方を含む。いくつかの実施形態では、「Ｋ−Ｒａｓ」は野生型Ｋ−Ｒａｓである。いくつかの実施形態では、「Ｋ−Ｒａｓ」は１種類または複数の変異型である。「Ｋ−Ｒａｓ」ＸＹＺという用語は、野生型ではＸアミノ酸を有するＫ−ＲａｓのＹ番目のアミノ酸が変異体では代わりにＺアミノ酸を有する変異Ｋ−Ｒａｓのヌクレオチド配列またはタンパク質を指す（たとえばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃは野生型タンパク質ではＧを有するが、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ変異タンパク質ではＣを有する）。いくつかの実施形態では、Ｋ−ＲａｓはＫ−Ｒａｓ４ＡおよびＫ−Ｒａｓ４Ｂを指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−ＲａｓはＫ−Ｒａｓ４Ａを指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−ＲａｓはＫ−Ｒａｓ４Ｂを指す。
【０１２５】
本明細書では、「Ｒａｓ阻害剤試験化合物」という用語は、Ｒａｓタンパク質の活性、機能またはレベル（たとえば量）を阻害する能力をアッセイで特徴付けられる化合物を指す。本明細書では、「Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物」という用語は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性、機能またはレベル（たとえば量）を阻害する能力をアッセイで特徴付けられる化合物を指す。「スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物」は、スイッチ２結合ポケットと結合し、Ｒａｓタンパク質の活性、機能またはレベル（たとえば量）を共有結合的に阻害する能力を試験されているＲａｓ阻害剤試験化合物である。
【０１２６】
本明細書では、「シグナル伝達経路」という用語は、細胞成分と随意の細胞外成分（たとえばタンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）との間の、１種類の成分の変化が１種類または複数の他の成分に伝わり、さらに他の成分に伝わり得、他の随意のシグナル伝達経路成分に伝搬される、一連の相互作用を指す。たとえば、Ｋ−Ｒａｓが本明細書に記載の化合物と結合すると、そのＫ−Ｒａｓの１種類または複数のタンパク質−タンパク質相互作用が変化し得、細胞成長、増殖または生存がもたらされ得る。
【０１２７】
タンパク質中のアミノ酸残基は、所与の残基と同じタンパク質内の基本構造の位置を占める場合、該所与の残基に「対応」する。たとえば、ある選択されたタンパク質中のある選択された残基は、その選択された残基がヒトＫ−Ｒａｓ４ＡもしくはヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂまたはその両方のＧｌｙ１２と同じ基本的な空間的またはその他構造的関係にある場合、ヒトＫ−Ｒａｓ４ＡもしくはヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂまたはその両方のＧｌｙ１２に対応する。いくつかの実施形態では、ある選択されたタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓ４ＡまたはヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂタンパク質と最大相同性で整列している場合、Ｇｌｙ１２と整列している整列した選択されたタンパク質の位置は、Ｇｌｙ１２に対応すると言われる。たとえば選択されたタンパク質の構造がヒトＫ−Ｒａｓ４ＡまたはヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂタンパク質と最大一致して整列し全体的な構造が同等である場合、一次配列アラインメントの代わりに三次元構造アラインメントを用いることもできる。その場合、構造モデルでＧｌｙ１２と同じ基本的位置を占めるアミノ酸はＧｌｙ１２残基に対応すると言われる。
【０１２８】
「非置換ビニルスルホン部分」、「非置換ビニルスルホンアミド部分」、「非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分」、「非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分」、「非置換アクリルアミド部分」、「非置換ジスルフィド部分」、「非置換チオール部分」、「非置換ホスホネート部分」、「非置換アルデヒド部分」、「非置換エノン部分」、「非置換ジアゾメチルケトン部分」、「非置換ジアゾメチルアミド部分」、「非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分」、「非置換エポキシド部分」、「非置換エポキシケトン部分」、「非置換エポキシアミド部分」、「非置換アルデヒド部分」、「非置換アリールジアルデヒド部分」、「非置換ジアルデヒド部分」、「非置換ナイトロジェンマスタード部分」、「非置換プロパルギル部分」または「非置換プロパルギルアミド部分」という用語は、平易な通常の化学的意味で用いられ、化学的な価電子の規則にしたがって、それぞれの基のもっとも低い分子量を有して命名される一価の化学基を指す。命名される基のうちの１つの置換型は、本明細書に記載の置換基のいずれかの１つまたは複数と、化学的な価電子の規則にしたがって置換され得る。
【０１２９】
本明細書では、「スイッチ２」という用語は、Ｋ−Ｒａｓの残基６０〜７６に対応する残基で形成されたＲａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ）のタンパク質ドメインを指す（たとえばＫ−Ｒａｓスイッチ２はＫ−Ｒａｓの残基６０〜７６を指す）。「スイッチ２結合領域」は、ＲａｓがＧＴＰに結合する場合、少なくともスイッチ２の一部分と接触するアミノ酸残基で形成されるＲａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ）の領域である。「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、スイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基により少なくとも部分的に結合される空洞（範囲または境界が設けられる）である。いくつかの実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、ＧＤＰ結合型のＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ）のスイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基により少なくとも部分的に結合される空洞（範囲または境界が設けられる）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９および／またはＩ１００の１つまたは複数、または相同する、関連の（たとえばＨ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）もしくは変異Ｒａｓタンパク質の同等の残基により少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰは、図４ＢのＪＯ−０１−１８９ｃｂｕｔ化合物と相互作用するか、または図４ＡのＪＯ−０１−１８９ｃｂｕｔ化合物の表面接触に貢献することが示されるアミノ酸残基により少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰは、図７または図８の近接輪郭の左の部分により少なくとも部分的に結合される。スイッチ２結合ポケットを形成するアミノ酸を形成するかそれと接触するアミノ酸と結合する本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５の化合物を含む）は、「スイッチ２結合ポケット結合化合物」であり、スイッチ２結合ポケットを形成するアミノ酸を形成するかそれと接触するアミノ酸と結合する化合物の一部分は「スイッチ２結合ポケット結合部分」である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットを形成する１種類のアミノ酸と結合するかそれと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットを形成する複数のアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される複数のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される２種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される３種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される４種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される５種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される６種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される７種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される８種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される９種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１０種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１１種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１２種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１３種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１４種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１５種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、変異Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）またはＫ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００に対応するＫ−Ｒａｓホモログのアミノ酸から選択された１種類のアミノ酸と結合するかそれと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、変異Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）またはＫ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される複数のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される２種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される３種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される４種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される５種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される６種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される７種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される８種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される９種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１０種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１１種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１２種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１３種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１４種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００から選択される１５種類のＫ−Ｒａｓアミノ酸と結合するかそれらと接触する。
【０１３３】
ＩＩ．化合物
第１の態様では、Ｒａｓタンパク質（Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−ＲａｓおよびＨ−Ｒａｓタンパク質を含む）のアミノ酸残基と反応することができる化合物が提供される。たとえば、化合物は、Ｒａｓタンパク質スイッチ２結合ポケットの残基と接触し得る。たとえば、化合物と接触するスイッチ２結合ポケットの残基があるところはＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９またはＩ１００であり得る。いくつかの実施形態では、化合物はＧ６０、Ｅ６２またはＥ６３のうちの少なくとも１つと相互作用する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、化合物はＲａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応して共有結合（たとえば可逆または不可逆）を形成する。たとえばアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のシステイン、アスパラギン酸、リジン、チロシンまたはグルタミン酸残基である。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、システイン残基、たとえばＫ−Ｒａｓタンパク質のＧ１２ＣまたはＧ１３Ｃ残基である。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、アスパラギン酸残基、たとえばＫ−Ｒａｓタンパク質のＧ１２ＤまたはＧ１３Ｄ残基である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式Ｒ１−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｅを有する化合物が提供される。Ｒ１は、スイッチ２結合ポケット結合部分である。Ｌ１は、結合または二価の基の化学リンカーである。Ｌ２は、結合または二価の基の化学リンカーである。Ｌ３は、結合または二価の基の化学リンカーである。Ｅは、Ｒａｓシステイン残基またはＲａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、ＲａｓはＫ−Ｒａｓである。いくつかの実施形態では、化合物はＫ−Ｒａｓスイッチ２の残基と接触する。化合物がＫ−Ｒａｓと接触するいくつかの実施形態では、Ｒ１はＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９またはＩ１００と接触する。たとえば、Ｒ１は、Ｇ６０、Ｅ６２またはＥ６３の少なくとも１つと接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＧＴＰと接触するＫ−Ｒａｓの残基と接触しない。いくつかの実施形態では、化合物は、ＧＴＰまたはＧＤＰのグアニンと接触するＫ−Ｒａｓの残基と接触しない。いくつかの実施形態では、化合物は、ＧＤＰと接触するＫ−Ｒａｓの残基と接触しない。いくつかの実施形態では、化合物はＫ−Ｒａｓシステイン残基と不可逆的共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、化合物はＫ−Ｒａｓシステイン残基と可逆的共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、化合物はＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と不可逆的共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、化合物はＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と可逆的共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｋ−ＲａｓのＧＴＰ結合型におけるスイッチ２と接触する残基と接触する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｋ−ＲａｓのＧＤＰ結合型におけるスイッチ２と接触する残基と接触する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ３−置換もしくは非置換縮合環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ３−置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリールである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【０１３７】
【化９】
0006399660.tif 000030
0006399660.tif 000031
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である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ３−置換ピリジニル、Ｒ３−置換ピリミジニル、Ｒ３−置換チオフェニル、Ｒ３−置換フラニル、Ｒ３−置換インドリル、Ｒ３−置換ベンゾオキサジアゾリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキソリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキサニル、Ｒ３−置換チアナフタニル、Ｒ３−置換ピロロピリジニル、Ｒ３−置換インダゾリル、Ｒ３−置換キノリニル、Ｒ３−置換キノキサリニル、Ｒ３−置換ピリドピラジニル、Ｒ３−置換キナゾリノニル、Ｒ３−置換ベンゾイソキサゾリル、Ｒ３−置換イミダゾピリジニル、Ｒ３−置換ベンゾフラニル、Ｒ３−置換ベンゾチオフェニル、Ｒ３−置換フェニル、Ｒ３−置換ナフチル、Ｒ３−置換ビフェニル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ピラゾリル、Ｒ３−置換イミダゾリル、Ｒ３−置換ピラジニル、Ｒ３−置換オキサゾリル、Ｒ３−置換イソキサゾリル、Ｒ３−置換チアゾリル、Ｒ３−置換フリルチエニル、Ｒ３−置換ピリジル、Ｒ３−置換ピリミジル、Ｒ３−置換ベンゾチアゾリル、Ｒ３−置換プリニル、Ｒ３−置換ベンゾイミダゾリル、Ｒ３−置換イソキノリル、Ｒ３−置換チアジアゾリル、Ｒ３−置換オキサジアゾリル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ジアゾリル、Ｒ３−置換トリアゾリル、Ｒ３−置換テトラゾリル、Ｒ３−置換ベンゾチアジアゾリル、Ｒ３−置換イソチアゾリル、Ｒ３−置換ピラゾピリミジニル、Ｒ３−置換ピロロピリミジニル、Ｒ３−置換ベンゾトリアゾリルまたはＲ３−置換キノリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換ピリジニル、置換ピリミジニル、置換チオフェニル、置換フラニル、置換インドリル、置換ベンゾオキサジアゾリル、置換ベンゾジオキソリル、置換ベンゾジオキサニル、置換チアナフタニル、置換ピロロピリジニル、置換インダゾリル、置換キノリニル、置換キノキサリニル、置換ピリドピラジニル、置換キナゾリノニル、置換ベンゾイソキサゾリル、置換イミダゾピリジニル、置換ベンゾフラニル、置換ベンゾチオフェニル、置換フェニル、置換ナフチル、置換ビフェニル、置換ピロリル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換ピラジニル、置換オキサゾリル、置換イソキサゾリル、置換チアゾリル、置換フリルチエニル、置換ピリジル、置換ピリミジル、置換ベンゾチアゾリル、置換プリニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換イソキノリル、置換チアジアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換ピロリル、置換ジアゾリル、置換トリアゾリル、置換テトラゾリル、置換ベンゾチアジアゾリル、置換イソチアゾリル、置換ピラゾピリミジニル、置換ピロロピリミジニル、置換ベンゾトリアゾリルまたは置換キノリルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジニル、非置換ピリミジニル、非置換チオフェニル、非置換フラニル、非置換インドリル、非置換ベンゾオキサジアゾリル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換ベンゾジオキサニル、非置換チアナフタニル、非置換ピロロピリジニル、非置換インダゾリル、非置換キノリニル、非置換キノキサリニル、非置換ピリドピラジニル、非置換キナゾリノニル、非置換ベンゾイソキサゾリル、非置換イミダゾピリジニル、非置換ベンゾフラニル、非置換ベンゾチオフェニル、非置換フェニル、非置換ナフチル、非置換ビフェニル、非置換ピロリル、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラジニル、非置換オキサゾリル、非置換イソキサゾリル、非置換チアゾリル、非置換フリルチエニル、非置換ピリジル、非置換ピリミジル、非置換ベンゾチアゾリル、非置換プリニル、非置換ベンゾイミダゾリル、非置換イソキノリル、非置換チアジアゾリル、非置換オキサジアゾリル、非置換ピロリル、非置換ジアゾリル、非置換トリアゾリル、非置換テトラゾリル、非置換ベンゾチアジアゾリル、非置換イソチアゾリル、非置換ピラゾピリミジニル、非置換ピロロピリミジニル、非置換ベンゾトリアゾリルまたは非置換キノリルである。
【０１４０】
Ｒ３は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＣＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｂｒ、イソキサゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ｐ−クロロフェニル、チオフェニル、−Ｆ、ピラゾリル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、テトラゾリル、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ピロリジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または
【０１４１】
【化１０】
0006399660.tif 000033
である。
【０１４２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合したＲ７およびＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。
【０１４３】
記号ｍは、独立して、１または２である。記号ｖは、独立して、１または２である。記号ｎは、独立して、０から４の整数である。記号Ｘは、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態では、ｖは１である。他の実施形態では、ｖは２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｆである。
【０１４４】
記号ｅ２は、独立して、０から２の整数である。記号ｅ３は、独立して、０から３の整数である。記号ｅ４は、独立して、０から４の整数である。記号ｅ５は、独立して、０から５の整数である。記号ｅ６は、独立して、０から６の整数である。記号ｅ７は、独立して、０から７の整数である。記号ｆ２は、独立して、０から２の整数である。記号ｆ６は、独立して、０から６の整数である。記号ｆ７は、独立して、０から７の整数である。記号ｆ８は、独立して、０から８の整数である。記号ｆ９は、独立して、０から９の整数である。記号ｆ１０は、独立して、０から１０の整数である。記号ｆ１２は、独立して、０から１２の整数である。記号ｆ１４は、独立して、０から１４の整数である。
【０１４５】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、互いに独立して、結合、−ＮＲ２Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＲ２Ｃ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−ＮＲ２Ｃ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ２Ｃ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して−ＣＲ２ＡＲ２Ｂ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、−ＣＲ２ＡＲ２Ｂ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、−ＣＲ２ＡＲ２Ｂ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、
【０１４６】
【化１１】
0006399660.tif 000034
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、
【０１４７】
【化１２】
0006399660.tif 000035
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、
【０１４８】
【化１３】
0006399660.tif 000036
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、
【化１４】
0006399660.tif 000037
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、
【０１４９】
【化１５】
0006399660.tif 000038
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、
【０１５０】
【化１６】
0006399660.tif 000039
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、
【０１５１】
【化１７】
0006399660.tif 000040
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、
【０１５２】
【化１８】
0006399660.tif 000041
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、
【０１５３】
【化１９】
0006399660.tif 000042
である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、
【０１５５】
【化２０】
0006399660.tif 000043
0006399660.tif 000044
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、
【０１５６】
【化２１】
0006399660.tif 000045
0006399660.tif 000046
である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、
【０１５８】
【化２２】
0006399660.tif 000047
である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して結合であり、Ｌ３は独立して結合であり、Ｌ１は独立して、
【０１６０】
【化２３】
0006399660.tif 000048
0006399660.tif 000049
0006399660.tif 000050
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、
【０１６１】
【化２４】
0006399660.tif 000051
0006399660.tif 000052
0006399660.tif 000053
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、
【０１６２】
【化２５】
0006399660.tif 000054
0006399660.tif 000055
0006399660.tif 000056
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、
【０１６３】
【化２６】
0006399660.tif 000057
0006399660.tif 000058
0006399660.tif 000059
【０１６４】
Ｒ２ＡとＲ２Ｂは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸａ３、、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ１０ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＮＲ７ａＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＲ７ａＣ＝（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−ＮＲ７ａＯＲ９ａ、−ＯＣＸａ３、−ＯＣＨＸａ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。同じ原子に結合したＲ２ＡとＲ２Ｂ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１６５】
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合したＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１６６】
Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。同じ原子に結合した２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１６７】
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合したＲ７ｃとＲ８ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１６８】
記号ｍ１、ｍ３、ｖ１およびｖ３は互いに独立して、１から２の整数である。記号ｎ１およびｎ３は互いに独立して、０から４の整数である。記号ＸａおよびＸｃは互いに独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｖ１は独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｖ１は１である。いくつかの実施形態では、ｖ１は２である。記号ｍ１は独立して、１から２の整数である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２である。記号ｎ１は独立して、０から４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎ１は０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は４である。Ｘａは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘａは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘａは−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘａは−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｘａは−Ｆである。記号ｖ３は独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｖ３は１である。いくつかの実施形態では、ｖ３は２である。記号ｍ３は独立して、１から２の整数である。いくつかの実施形態では、ｍ３は１である。いくつかの実施形態では、ｍ３は２である。記号ｎ３は独立して、０から４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎ３は０である。いくつかの実施形態では、ｎ３は１である。いくつかの実施形態では、ｎ３は２である。いくつかの実施形態では、ｎ３は３である。いくつかの実施形態では、ｎ３は４である。Ｘｃは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘｃは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘｃは−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘｃは−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｘｃは−Ｆである。記号ｚは独立して、０から１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｚは０である。いくつかの実施形態では、ｚは１である。いくつかの実施形態では、ｚは２である。いくつかの実施形態では、ｚは３である。いくつかの実施形態では、ｚは４である。いくつかの実施形態では、ｚは５である。いくつかの実施形態では、ｚは６である。いくつかの実施形態では、ｚは７である。いくつかの実施形態では、ｚは８である。いくつかの実施形態では、ｚは９である。いくつかの実施形態では、ｚは１０である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓシステイン側鎖と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓアスパラギン酸側鎖と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓシステインのイオウと共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓアスパラギン酸側鎖の酸素と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基１２システインと共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基１２アスパラギン酸と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基１３システインと共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基１３アスパラギン酸と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、折り畳みタンパク質のスイッチ２結合ポケット付近のＫ−Ｒａｓ残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、折り畳みタンパク質のスイッチ２結合ポケット内のＫ−Ｒａｓ残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基と不可逆的共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基と可逆的共有結合を形成することができる求電子性化学部分である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分、
【０１７１】
【化２７】
0006399660.tif 000060
0006399660.tif 000061
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を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分、
【０１７３】
【化２８】
0006399660.tif 000071
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である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、非置換ビニルスルホン部分、非置換ビニルスルホンアミド部分、非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換アクリルアミド部分、非置換ジスルフィド部分、非置換チオール部分、非置換ホスホネート部分、非置換アルデヒド部分、非置換エノン部分、非置換ジアゾメチルケトン部分、非置換ジアゾメチルアミド部分、非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、非置換エポキシド部分、非置換エポキシケトン部分、非置換エポキシアミド部分、非置換アルデヒド部分、非置換アリールジアルデヒド部分、非置換ジアルデヒド部分、非置換ナイトロジェンマスタード部分、非置換プロパルギル部分または非置換プロパルギルアミド部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、非置換ビニルスルホン部分、非置換ビニルスルホンアミド部分、非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換アクリルアミド部分、非置換ジスルフィド部分、非置換チオール部分、非置換ホスホネート部分、非置換アルデヒド部分、非置換エノン部分、非置換ジアゾメチルケトン部分、非置換ジアゾメチルアミド部分、非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、非置換エポキシド部分、非置換エポキシケトン部分、非置換エポキシアミド部分、非置換アルデヒド部分、非置換アリールジアルデヒド部分、非置換ジアルデヒド部分、非置換ナイトロジェンマスタード部分、非置換プロパルギル部分または非置換プロパルギルアミド部分である。
【０１７５】
Ｒ１３は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ１７、−ＳＯｐＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１７、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１４Ｃ＝（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＮＲ１４ＯＲ１６、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。２つの隣接するＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。同じ原子に結合した２つのＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は−ＮＯ２である。
【０１７６】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ、、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合されたＲ１４とＲ１５置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号ｐは独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。記号ｑは独立して、１から２の整数である。いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、ｑは２である。記号ｒは独立して、０から４の整数である。いくつかの実施形態では、ｒは０である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。Ｘｂは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは−Ｆである。
【０１７７】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１７８】
Ｒ２０は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２１−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２１−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２１−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２１−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１７９】
Ｒ２１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８０】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８１】
Ｒ２３は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２４−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２４−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２４−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２４−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８２】
Ｒ２４は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２５−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８３】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２３Ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２３Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２３Ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２３Ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２３Ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２３Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８４】
Ｒ２３Ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２４Ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２４Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２４Ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２４Ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２４Ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２４Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８５】
Ｒ２４Ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２５Ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２５Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２５Ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２５Ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２５Ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２５Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８６】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２３Ｂ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２３Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２３Ｂ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２３Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２３Ｂ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２３Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８７】
Ｒ２３Ｂは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２４Ｂ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２４Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２４Ｂ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２４Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２４Ｂ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２４Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８８】
Ｒ２４Ｂは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２５Ｂ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２５Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２５Ｂ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２５Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２５Ｂ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２５Ｂ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１８９】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２３Ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２３Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２３Ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９０】
Ｒ２３Ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２４Ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２４Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２４Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２４Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２４Ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２４Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９１】
Ｒ２４Ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２５Ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２５Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２５Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２５Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２５Ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２５Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９２】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２６−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２６−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２６−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９３】
Ｒ２６は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９４】
Ｒ２７は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２８−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９５】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ２９−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ２９−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２９−置換もしくは非置換アリーレンまたはＲ２９−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０１９６】
Ｒ２９は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３０−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９７】
Ｒ３０は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３１−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３１−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３１−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３１−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３１−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９８】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ３２−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ３２−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ３２−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ３２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ３２−置換もしくは非置換アリーレンまたはＲ３２−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０１９９】
Ｒ３２は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３３置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２００】
Ｒ３３は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３４−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３４−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３４−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３４−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０１】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ３は独立して、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ３５−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ３５−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ３５−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ３５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ３５−置換もしくは非置換アリーレンまたはＲ３５−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０２０２】
Ｒ３５は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３６−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３６−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３６−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３６−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０３】
Ｒ３６は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０４】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０５】
Ｒ３８は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、Ｒ３９−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３９−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３９−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３９置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３９−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０６】
Ｒ３９は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、Ｒ４０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４０−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０７】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４１−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４１−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４１−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４１−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４１−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０８】
Ｒ４１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、Ｒ４２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４２−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０９】
Ｒ４２は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２、Ｒ４３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１０】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４４−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４４−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４４−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４４−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１１】
Ｒ４４は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４５−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４５−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１２】
Ｒ４５は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４６−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４６−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４６−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４６−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１３】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４７−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１４】
Ｒ４７は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４８置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４８−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１５】
Ｒ４８は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４９−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４９−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４９−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４９−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４９−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１６】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ５６−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ５６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ５６−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ５６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５６−置換もしくは非置換アリールまたはＲ５６−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１７】
Ｒ５６は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ５７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ５７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ５７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ５７置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５７−置換もしくは非置換アリールまたはＲ５７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１８】
Ｒ５７は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ５８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ５８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ５８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ５８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５８−置換もしくは非置換アリールまたはＲ５８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１９】
本明細書に記載の化合物の別の実施形態では、Ｒ１４は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ５９−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ５９−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ５９−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ５９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５９−置換もしくは非置換アリールまたはＲ５９−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２０】
Ｒ５９は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６０−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２１】
Ｒ６０は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６１−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６１−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６１−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６１−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６１−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２２】
本明細書に記載の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６２−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２３】
Ｒ６２は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２４】
Ｒ６３は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６４−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６４−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６４−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６４−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２５】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６５−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６５−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２６】
Ｒ６５は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６６−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６６−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６６−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６６−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２７】
Ｒ６６は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６７−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２８】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６８−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２２９】
Ｒ６８は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６９−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６９−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６９−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６９−置換もしくは非置換アリールまたはＲ６９−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３０】
Ｒ６９は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ７０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７０−置換もしくは非置換アリールまたはＲ７０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３１】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３８ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３８ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３８ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３８ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３８ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３２】
Ｒ３８ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３９ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３９ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３９ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３９ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３９ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３３】
Ｒ３９ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４０ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４０ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４０ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４０ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４０ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４０ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３４】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４１ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４１ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４１ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４１ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４１ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４１ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３５】
Ｒ４１ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４２ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４２ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４２ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４２ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４２ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４２ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３６】
Ｒ４２ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４３ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４３ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４３ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４３ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４３ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４３ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３７】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４４ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４４ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４４ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４４ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４４ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４４ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３８】
Ｒ４４ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４５ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４５ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４５ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４５ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４５ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４５ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２３９】
Ｒ４５ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４６ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４６ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４６ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４６ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４６ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４６ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４０】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４７ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４７ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４７ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４７ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４７ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４７ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４１】
Ｒ４７ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４８ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４８ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４８ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４８ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４８ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４８ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４２】
Ｒ４８ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４９ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４９ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４９ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４９ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４９ａ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４９ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４３】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３８ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３８ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３８ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３８ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３８ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４４】
Ｒ３８ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３９ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３９ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ３９ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３９ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３９ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４５】
Ｒ３９ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４０ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４０ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４０ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４０ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４０ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４０ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４６】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４１ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４１ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４１ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４１ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４１ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４１ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４７】
Ｒ４１ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４２ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４２ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４２ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４２ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４２ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４２ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４８】
Ｒ４２ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４３ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４３ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４３ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４３ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４３ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４３ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２４９】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９ｃは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４４ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４４ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４４ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４４ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４４ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４４ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２５０】
Ｒ４４ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４５ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４５ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４５ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４５ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４５ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４５ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２５１】
Ｒ４５ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４６ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４６ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４６ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４６ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４６ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４６ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２５２】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０ｃは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４７ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４７ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４７ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４７ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４７ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４７ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２５３】
Ｒ４７ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４８ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４８ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４８ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４８ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４８ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４８ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２５４】
Ｒ４８ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４９ｃ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４９ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４９ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４９ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４９ｃ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ４９ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２５５】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２５Ａ、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２５Ｃ、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６４、Ｒ６７、Ｒ７０、Ｒ４０ａ、Ｒ４３ａ、Ｒ４６ａ、Ｒ４９ａ、Ｒ４０ｃ、Ｒ４３ｃ、Ｒ４６ｃ、Ｒ４９ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【０２５７】
【化２９】
0006399660.tif 000082
を有する。Ｒ３、ｅ５、Ｒ２Ａ．Ｒ２Ｂ、Ｌ２、Ｌ３およびＥは、（実施形態を含み）上記およびここに記載するとおりである。Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である。Ｅは、システインまたはアスパラギン酸残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分であり、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合される２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合されるＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｍ、ｍ１、ｍ３、ｖ、ｖ１およびｖ３は互いに独立して、１または２であり、ｎ、ｎ１およびｎ３は互いに独立して、０から４の整数であり、Ｘ、ＸａおよびＸｃは互いに独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換ペルオキシド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換ペルオキシド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｌ３は結合である。たとえばＬ２は単環の４、５または６員ヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は非置換ピペラジノまたは非置換ピペリジノである。他の実施形態では、Ｌ２は二環縮合ヘテロシクロアルキレンである。さらに他の実施形態では、Ｌ２は非置換スピロ環リンカーである。
【０２６０】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分または置換もしくは非置換アクリルアミド部分を含む。上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分または置換もしくは非置換アクリルアミド部分である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式
【０２６２】
【化３０】
0006399660.tif 000083
を有する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、スイッチＩＩ後方でＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）に結合する。実施形態では、化合物はスイッチＩＩの立体構造を調節する。実施形態では、化合物はスイッチＩの立体構造を調節する。実施形態では、化合物はスイッチＩとスイッチＩＩの立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）ヌクレオチド交換（たとえばＧＤＰとＧＴＰまたはＧＴＰとＧＤＰ）を阻害する（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００倍かそれ以上）。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からのＧＤＰ遊離を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＴＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）ヌクレオチド交換（たとえばＧＤＰとＧＴＰまたはＧＴＰとＧＤＰ）を増加させる（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００倍かそれ以上）。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からのＧＤＰ遊離を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からのＧＴＰ遊離を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＴＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＴＰ類似体（たとえばｍａｎｔ−ｄＧＴＰ）のＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＴＰと接触するＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＤＰと接触するＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＴＰと接触する複数のＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＤＰと接触する複数のＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の結合と比較して、ＧＴＰおよび／またはＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の遊離と比較して、ＧＴＰおよび／またはＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からの遊離を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の結合比と比較して、ＧＴＰおよびＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合比を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の遊離比と比較して、ＧＴＰおよびＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からの遊離比を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰがＲａｓと結合している場合ＧＴＰのγリン酸と接触するＲａｓアミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の結合と比較して、ＧＴＰのγリン酸の結合を阻害する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰと結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）タンパク質と結合し、ＧＤＰの遊離後、化合物と結合したＲａｓのその後のＧＤＰまたはＧＴＰとの結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰと結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）タンパク質と結合し、ＧＤＰの遊離後、化合物と結合したＲａｓのその後のＧＤＰとの結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰと結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）タンパク質と結合し、ＧＤＰの遊離後、化合物と結合したＲａｓのその後のＧＴＰとの結合を調節する。
【０２６４】
実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、栄養分欠乏条件下で癌細胞の増殖を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、栄養分欠乏条件下で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、栄養分欠乏条件下で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件下で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件下で癌細胞の増殖を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件と似た条件下（たとえば患者における局部細胞環境）で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件と似た条件下（たとえば患者における局部細胞環境）で癌細胞の増殖を阻害する。
【０２６５】
実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＤＰと結合している場合にＲａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０���２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）増加させる。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、約４．９オングストロームまたはそれ以上（たとえば約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）に調節する。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、約４．９オングストロームよりも大きくなるように（たとえば約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１
０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームよりも大きいかまたはそれよりも大きくなるように）調節する。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、４．９オングストロームまたはそれ以上（たとえば５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．��、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）に調節する。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、４．９オングストロームよりも大きくなるように（たとえば５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームよりも大きいかまたはそれ以上になるように）調節する。
【０２６６】
実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、スイッチＩの柔軟性を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、スイッチＩの不規則性を増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が別のタンパク質に結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が別のタンパク質に結合するのを阻害し、ここで結合はＲａｓのＧＴＰとの結合に左右される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が別のタンパク質に結合するのを阻害し、ここで結合はＲａｓのＧＤＰとの結合に左右される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）がＲａｆ（たとえばＲａｆ１）に結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）がＳＯＳに結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ）がＧＥＦに結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）がＰＩ３Ｋに結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、ヌクレオチド結合部位付近で金属結合を調節する。実施形態では、化合物は、ヌクレオチド結合部位付近でＲａｓ金属結合の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＧ６０の変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＧ６０Ａの変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＴ３５の変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＴ３５Ｓの変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＫ−ＲａｓＧ６０に対応するＲａｓアミノ酸の変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＫ−ＲａｓＴ３５に対応するＲａｓアミノ酸の変異によっても調節される。
【０２６７】
ＧＴＰと結合しているＨｒａｓとＫｒａｓの結晶構造は、γリン酸とスイッチＩＩのグリシン−６０の主鎖アミドとの接触を示す。この接触は、下流エフェクターと結合するためのスイッチの方向付けに重要であることが知られている。下流エフェクターとの結合に必要なこの立体構造は、ｓｔａｔｅ  ２と呼ばれる。グリシン−６０がアラニンに変異すると（Ｇ６０Ａ）、ＧＴＰとの結合時の残基−６０の適切な回転を妨げ、ｓｔａｔｅ  １と呼ばれる代替の立体構造を含む。この立体構造では、ＧＴＰのγリン酸は水に媒介されるアラニン−６０との水素結合を形成し、これはＧＴＰ親和性を維持する働きをするようである。同様に、γリン酸とスイッチＩとの直接接触は、水媒介接触で置き換えられる。γリン酸とのこれらの接触が完全に失われると、ＲａｓのＧＴＰに対する親和性が低下する可能性が高くなり、ＧＤＰに対する親和性に対する効果が少なくなるであろう。
【０２６８】
ｓｔａｔｅ  １の立体構造は、スレオニン−３５からセリンへの変異（Ｔ３５Ｓ）によっても安定し得、この変異体のＧＴＰ結合結晶構造が知られている。ｓｔａｔｅ  １の野生型タンパク質の結晶構造も解明されている。発明者らは、Ｒａｓの立体構造（ｓｔａｔｅ  １またはｓｔａｔｅ  ２）が、残基−６０のα炭素と残基−１２のα炭素との間の距離を測定することで予測され得ることに気付いた。この距離が３．９Å以下の場合、γリン酸とスイッチとの直接接触が可能であり、タンパク質はｓｔａｔｅ  ２をとる。この距離が４．９Å以上の場合、これらの直接接触は不可能であり、タンパク質はｓｔａｔｅ  １をとる。
【０２６９】
ＧＤＰと結合していると、タンパク質の立体構造は、Ｇ６０Ａ変異またはＴ３５Ｓ変異に影響されない。いずれの場合も野生型と同様に１２位と６０位との間の距離はおよそ８Åである。発明者らが、ＫｒａｓＧ１２Ｃと結合している発明者らの阻害剤（たとえば本明細書に記載の化合物から選択される化合物）を用いて解明した結晶構造において、構造は、ＧＤＰ結合状態において残基−１２と残基−６０の８Å以上の距離を示す。野生型と違って、Ｇ６０ＡとＴ３５Ｓは、発明者らの阻害剤（たとえば本明細書に記載の化合物から選択される化合物）がこの距離に結合していると、阻害剤とスイッチＩＩの間に生じる立体的衝突のためＧＴＰ結合時に５Åよりも減少できない。したがって、発明者らの阻害剤（たとえば本明細書に記載の化合物から選択される化合物）は、スイッチＩＩがγリン酸との接触を形成するのを防止し、これらの２つの残基の間の距離を十分に増加させると（＞１１Å）スイッチＩの不規則性さえも生じさせる。
【０２７０】
これらの観察から、発明者らの化合物（たとえば本明細書に記載の化合物から選択される化合物）は、ＧＴＰ結合に有害な効果を及ぼすであろうと考えられる。γリン酸からスイッチＩＩへの重要な接触のため、発明者らの化合物（たとえば本明細書に記載の化合物から選択される化合物）のいくつかは、ＧＴＰ結合よりもＧDＰ結合のほうに大きな効果を有する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、化合物は、表１、２、３、４または５の化合物のいずれかである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｃ、ｍ、ｎ、ｖ、ｍ１、ｎ１、ｖ１、ｍ３、ｎ３、ｖ３および／または他の変数の複数の例を含み得る。そのような実施形態では、各変数は随意に異なり得、各基を明白に区別するため適切に表示され得る。たとえば各Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｃ、ｍ、ｎ、ｖ、ｍ１、ｎ１、ｖ１、ｍ３、ｎ３および／またはｖ３が異なる場合、これらは、たとえばそれぞれＲ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ３．５、Ｒ３．６、Ｒ３．７、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ７．５、Ｒ７．６、Ｒ７．７、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ８．５、Ｒ８．６、Ｒ８．７、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ９．５、Ｒ９．６、Ｒ９．７、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１０．５、Ｒ１０．６、Ｒ１０．７、Ｒ２Ａ．１、Ｒ２Ａ．２、Ｒ２Ａ．３、Ｒ７ａ．１、Ｒ７ａ．２、Ｒ７ａ．３、Ｒ７ａ．４、Ｒ７ａ．５、Ｒ７ａ．６、Ｒ８ａ．１、Ｒ８ａ．２、Ｒ８ａ．３、Ｒ８ａ．４、Ｒ８ａ．５、Ｒ８ａ．６、Ｒ９ａ．１、Ｒ９ａ．２、Ｒ９ａ．３、Ｒ９ａ．４、Ｒ９ａ．５、Ｒ９ａ．６、Ｒ１０ａ．１、Ｒ１０ａ．２、Ｒ１０ａ．３、Ｒ１０ａ．４、Ｒ１０ａ．５、Ｒ１０ａ．６、Ｒ２Ｂ．１、Ｒ２Ｂ．２、Ｒ２Ｂ．３、Ｒ２Ｃ．１、Ｒ２Ｃ．２、Ｒ２Ｃ．３、Ｒ２Ｃ．４、Ｒ２Ｃ．５、Ｒ２Ｃ．６、Ｒ２Ｃ．７、Ｒ２Ｃ．８、Ｒ２Ｃ．９、Ｒ２Ｃ．１０、Ｒ２Ｃ．１１、Ｒ２Ｃ．１２、Ｒ２Ｃ．１３、Ｒ２Ｃ．１４、Ｒ２Ｃ．１５、Ｒ２Ｃ．１６、Ｒ２Ｃ．１７、Ｒ２Ｃ．１８、Ｒ２Ｃ．１９、Ｒ２Ｃ．２０、Ｒ２Ｃ．２１、Ｒ２Ｃ．２２、Ｒ２Ｃ．２３、Ｒ２Ｃ．２４、Ｒ２Ｃ．２５、Ｒ２Ｃ．２６、Ｒ２Ｃ．２７、Ｒ２Ｃ．２８、Ｒ２Ｃ．２９、Ｒ２Ｃ．３０、Ｒ２Ｃ．３１、Ｒ２Ｃ．３２、Ｒ２Ｃ．３３、Ｒ２Ｃ．３４、Ｒ２Ｃ．３５、Ｒ２Ｃ．３６、Ｒ２Ｃ．３７、Ｒ２Ｃ．３８、Ｒ２Ｃ．３９、Ｒ２Ｃ．４０、Ｒ２Ｃ．４１、Ｒ２Ｃ．４２、Ｒ７ｃ．１、Ｒ７ｃ．２、Ｒ７ｃ．３、Ｒ７ｃ．４、Ｒ７ｃ．５、Ｒ７ｃ．６、Ｒ７ｃ．７、Ｒ７ｃ．８、Ｒ７ｃ．９、Ｒ７ｃ．１０、Ｒ７ｃ．１１、Ｒ７ｃ．１２、Ｒ７ｃ．１３、Ｒ７ｃ．１４、Ｒ７ｃ．１５、Ｒ７ｃ．１６、Ｒ７ｃ．１７、Ｒ７ｃ．１８、Ｒ７ｃ．１９、Ｒ７ｃ．２０、Ｒ７ｃ．２１、Ｒ７ｃ．２２、Ｒ７ｃ．２３、Ｒ７ｃ．２４、Ｒ７ｃ．２５、Ｒ７ｃ．２６、Ｒ７ｃ．２７、Ｒ７ｃ．２８、Ｒ７ｃ．２９、Ｒ７ｃ．３０、Ｒ７ｃ．３１、Ｒ７ｃ．３２、Ｒ７ｃ．３３、Ｒ７ｃ．３４、Ｒ７ｃ．３５、Ｒ７ｃ．３６、Ｒ７ｃ．３７、Ｒ７ｃ．３８、Ｒ７ｃ．３９、Ｒ７ｃ．４０、Ｒ７ｃ．４１、Ｒ７ｃ．４２、Ｒ８ｃ．１、Ｒ８ｃ．２、Ｒ８ｃ．３、Ｒ８ｃ．４、Ｒ８ｃ．５、Ｒ８ｃ．６、Ｒ８ｃ．７、Ｒ８ｃ．８、Ｒ８ｃ．９、Ｒ８ｃ．１０、Ｒ８ｃ．１１、Ｒ８ｃ．１２、Ｒ８ｃ．１３、Ｒ８ｃ．１４、Ｒ８ｃ．１５、Ｒ８ｃ．１６、Ｒ８ｃ．１７、Ｒ８ｃ．１８、Ｒ８ｃ．１９、Ｒ８ｃ．２０、Ｒ８ｃ．２１、Ｒ８ｃ．２２、Ｒ８ｃ．２３、Ｒ８ｃ．２４、Ｒ８ｃ．２５、Ｒ８ｃ．２６、Ｒ８ｃ．２７、Ｒ８ｃ．２８、Ｒ８ｃ．２９、Ｒ８ｃ．３０、Ｒ８ｃ．３１、Ｒ８ｃ．３２、Ｒ８ｃ．３３、Ｒ８ｃ．３４、Ｒ８ｃ．３５、Ｒ８ｃ．３６、Ｒ８ｃ．３７、Ｒ８ｃ．３８、Ｒ８ｃ．３９、Ｒ８ｃ．４０、Ｒ８ｃ．４１、Ｒ８ｃ．４２、Ｒ９ｃ．１、Ｒ９ｃ．２、Ｒ９ｃ．３、Ｒ９ｃ．４、Ｒ９ｃ．５、Ｒ９ｃ．６、Ｒ９ｃ．７、Ｒ９ｃ．８、Ｒ９ｃ．９、Ｒ９ｃ．１０、Ｒ９ｃ．１１、Ｒ９ｃ．１２、Ｒ９ｃ．１３、Ｒ９ｃ．１４、Ｒ９ｃ．１５、Ｒ９ｃ．１６、Ｒ９ｃ．１７、Ｒ９ｃ．１８、Ｒ９ｃ．１９、Ｒ９ｃ．２０、Ｒ９ｃ．２１、Ｒ９ｃ．２２、Ｒ９ｃ．２３、Ｒ９ｃ．２４、Ｒ９ｃ．２５、Ｒ９ｃ．２６、Ｒ９ｃ．２７、Ｒ９ｃ．２８、Ｒ９ｃ．２９、Ｒ９ｃ．３０、Ｒ９ｃ．３１、Ｒ９ｃ．３２、Ｒ９ｃ．３３、Ｒ９ｃ．３４、Ｒ９ｃ．３５、Ｒ９ｃ．３６、Ｒ９ｃ．３７、Ｒ９ｃ．３８、Ｒ９ｃ．３９、Ｒ９ｃ．４０、Ｒ９ｃ．４１、Ｒ９ｃ．４２、Ｒ１０ｃ．１、Ｒ１０ｃ．２、Ｒ１０ｃ．３、Ｒ１０ｃ．４、Ｒ１０ｃ．５、Ｒ１０ｃ．６、Ｒ１０ｃ．７、Ｒ１０ｃ．８、Ｒ１０ｃ．９、Ｒ１０ｃ．１０、Ｒ１０ｃ．１１、Ｒ１０ｃ．１２、Ｒ１０ｃ．１３、Ｒ１０ｃ．１４、Ｒ１０ｃ．１５、Ｒ１０ｃ．１６、Ｒ１０ｃ．１７、Ｒ１０ｃ．１８、Ｒ１０ｃ．１９、Ｒ１０ｃ．２０、Ｒ１０ｃ．２１、Ｒ１０ｃ．２２、Ｒ１０ｃ．２３、Ｒ１０ｃ．２４、Ｒ１０ｃ．２５、Ｒ１０ｃ．２６、Ｒ１０ｃ．２７、Ｒ１０ｃ．２８、Ｒ１０ｃ．２９、Ｒ１０ｃ．３０、Ｒ１０ｃ．３１、Ｒ１０ｃ．３２、Ｒ１０ｃ．３３、Ｒ１０ｃ．３４、Ｒ１０ｃ．３５、Ｒ１０ｃ．３６、Ｒ１０ｃ．３７、Ｒ１０ｃ．３８、Ｒ１０ｃ．３９、Ｒ１０ｃ．４０、Ｒ１０ｃ．４１、Ｒ１０ｃ．４２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｘａ６、Ｘｃ１、Ｘｃ２、Ｘｃ３、Ｘｃ４、Ｘｃ５、Ｘｃ６、Ｘｃ７、Ｘｃ８、Ｘｃ９、Ｘｃ１０、Ｘｃ１１、Ｘｃ１２、Ｘｃ１３、Ｘｃ１４、Ｘｃ１５、Ｘｃ１６、Ｘｃ１７、Ｘｃ１８、Ｘｃ１９、Ｘｃ２０、Ｘｃ２１、Ｘｃ２２、Ｘｃ２３、Ｘｃ２４、Ｘｃ２５、Ｘｃ２６、Ｘｃ２７、Ｘｃ２８、Ｘｃ２９、Ｘｃ３０、Ｘｃ３１、Ｘｃ３２、Ｘｃ３３、Ｘｃ３４、Ｘｃ３５、Ｘｃ３６、Ｘｃ３７、Ｘｃ３８、Ｘｃ３９、Ｘｃ４０、Ｘｃ４１、Ｘｃ４２、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｍ１６、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４、ｖ１５、ｖ１６、ｍ３１、ｍ３２、ｍ３３、ｍ３４、ｍ３５、ｍ３６、ｍ３７、ｍ３８、ｍ３９、ｍ３１０、ｍ３１１、ｍ３１２、ｍ３１３、ｍ３１４、ｍ３１５、ｍ３１６、ｍ３１７、ｍ３１８、ｍ３１９、ｍ３２０、ｍ３２１、ｍ３２２、ｍ３２３、ｍ３２４、ｍ３２５、ｍ３２６、ｍ３２７、ｍ３２８、ｍ３２９、ｍ３３０、ｍ３３１、ｍ３３２、ｍ３３３、ｍ３３４、ｍ３３５、ｍ３３６
、ｍ３３７、ｍ３３８、ｍ３３９、ｍ３４０、ｍ３４１、ｍ３４２、ｎ３１、ｎ３２、ｎ３３、ｎ３４、ｎ３５、ｎ３６、ｎ３７、ｎ３８、ｎ３９、ｎ３１０、ｎ３１１、ｎ３１２、ｎ３１３、ｎ３１４、ｎ３１５、ｎ３１６、ｎ３１７、ｎ３１８、ｎ３１９、ｎ３２０、ｎ３２１、ｎ３２２、ｎ３２３、ｎ３２４、ｎ３２５、ｎ３２６、ｎ３２７、ｎ３２８、ｎ３２９、ｎ３３０、ｎ３３１、ｎ３３２、ｎ３３３、ｎ３３４、ｎ３３５、ｎ３３６、ｎ３３７、ｎ３３８、ｎ３３９、ｎ３４０、ｎ３４１、ｎ３４２、ｖ３１、ｖ３２、ｖ３３、ｖ３４、ｖ３５、ｖ３６、ｖ３７、ｖ３８、ｖ３９、ｖ３１０、ｖ３１１、ｖ３１２、ｖ３１３、ｖ３１４、ｖ３１５、ｖ３１６、ｖ３１７、ｖ３１８、ｖ３１９、ｖ３２０、ｖ３２１、ｖ３２２、ｖ３２３、ｖ３２４、ｖ３２５、ｖ３２６、ｖ３２７、ｖ３２８、ｖ３２９、ｖ３３０、ｖ３３１、ｖ３３２、ｖ３３３、ｖ３３４、ｖ３３５、ｖ３３６、ｖ３３７、ｖ３３８、ｖ３３９、ｖ３４０、ｖ３４１、ｖ３４２と呼ばれ得、ここでＲ３の定義はＲ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ３．５、Ｒ３．６、Ｒ３．７により、Ｒ７の定義はＲ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ７．５、Ｒ７．６、Ｒ７．７により、Ｒ８の定義はＲ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ８．５、Ｒ８．６、Ｒ８．７により、Ｒ９の定義はＲ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ９．５、Ｒ９．６、Ｒ９．７により、Ｒ１０の定義はＲ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１０．５、Ｒ１０．６、Ｒ１０．７により、Ｒ２Ａの定義はＲ２Ａ．１、Ｒ２Ａ．２、Ｒ２Ａ．３により、Ｒ７ａの定義はＲ７ａ．１、Ｒ７ａ．２、Ｒ７ａ．３、Ｒ７ａ．４、Ｒ７ａ．５、Ｒ７ａ．６により、Ｒ８ａの定義はＲ８ａ．１、Ｒ８ａ．２、Ｒ８ａ．３、Ｒ８ａ．４、Ｒ８ａ．５、Ｒ８ａ．６により、Ｒ９ａの定義はＲ９ａ．１、Ｒ９ａ．２、Ｒ９ａ．３、Ｒ９ａ．４、Ｒ９ａ．５、Ｒ９ａ．６により、Ｒ１０ａの定義はＲ１０ａ．１、Ｒ１０ａ．２、Ｒ１０ａ．３、Ｒ１０ａ．４、Ｒ１０ａ．５、Ｒ１０ａ．６により、Ｒ２Ｂの定義はＲ２Ｂ．１、Ｒ２Ｂ．２、Ｒ２Ｂ．３により、Ｒ２Ｃの定義はＲ２Ｃ．１、Ｒ２Ｃ．２、Ｒ２Ｃ．３、Ｒ２Ｃ．４、Ｒ２Ｃ．５、Ｒ２Ｃ．６、Ｒ２Ｃ．７、Ｒ２Ｃ．８、Ｒ２Ｃ．９、Ｒ２Ｃ．１０、Ｒ２Ｃ．１１、Ｒ２Ｃ．１２、Ｒ２Ｃ．１３、Ｒ２Ｃ．１４、Ｒ２Ｃ．１５、Ｒ２Ｃ．１６、Ｒ２Ｃ．１７、Ｒ２Ｃ．１８、Ｒ２Ｃ．１９、Ｒ２Ｃ．２０、Ｒ２Ｃ．２１、Ｒ２Ｃ．２２、Ｒ２Ｃ．２３、Ｒ２Ｃ．２４、Ｒ２Ｃ．２５、Ｒ２Ｃ．２６、Ｒ２Ｃ．２７、Ｒ２Ｃ．２８、Ｒ２Ｃ．２９、Ｒ２Ｃ．３０、Ｒ２Ｃ．３１、Ｒ２Ｃ．３２、Ｒ２Ｃ．３３、Ｒ２Ｃ．３４、Ｒ２Ｃ．３５、Ｒ２Ｃ．３６、Ｒ２Ｃ．３７、Ｒ２Ｃ．３８、Ｒ２Ｃ．３９、Ｒ２Ｃ．４０、Ｒ２Ｃ．４１、Ｒ２Ｃ．４２により、Ｒ７ｃの定義はＲ７ｃ．１、Ｒ７ｃ．２、Ｒ７ｃ．３、Ｒ７ｃ．４、Ｒ７ｃ．５、Ｒ７ｃ．６、Ｒ７ｃ．７、Ｒ７ｃ．８、Ｒ７ｃ．９、Ｒ７ｃ．１０、Ｒ７ｃ．１１、Ｒ７ｃ．１２、Ｒ７ｃ．１３、Ｒ７ｃ．１４、Ｒ７ｃ．１５、Ｒ７ｃ．１６、Ｒ７ｃ．１７、Ｒ７ｃ．１８、Ｒ７ｃ．１９、Ｒ７ｃ．２０、Ｒ７ｃ．２１、Ｒ７ｃ．２２、Ｒ７ｃ．２３、Ｒ７ｃ．２４、Ｒ７ｃ．２５、Ｒ７ｃ．２６、Ｒ７ｃ．２７、Ｒ７ｃ．２８、Ｒ７ｃ．２９、Ｒ７ｃ．３０、Ｒ７ｃ．３１、Ｒ７ｃ．３２、Ｒ７ｃ．３３、Ｒ７ｃ．３４、Ｒ７ｃ．３５、Ｒ７ｃ．３６、Ｒ７ｃ．３７、Ｒ７ｃ．３８、Ｒ７ｃ．３９、Ｒ７ｃ．４０、Ｒ７ｃ．４１、Ｒ７ｃ．４２により、Ｒ８ｃの定義はＲ８ｃ．１、Ｒ８ｃ．２、Ｒ８ｃ．３、Ｒ８ｃ．４、Ｒ８ｃ．５、Ｒ８ｃ．６、Ｒ８ｃ．７、Ｒ８ｃ．８、Ｒ８ｃ．９、Ｒ８ｃ．１０、Ｒ８ｃ．１１、Ｒ８ｃ．１２、Ｒ８ｃ．１３、Ｒ８ｃ．１４、Ｒ８ｃ．１５、Ｒ８ｃ．１６、Ｒ８ｃ．１７、Ｒ８ｃ．１８、Ｒ８ｃ．１９、Ｒ８ｃ．２０、Ｒ８ｃ．２１、Ｒ８ｃ．２２、Ｒ８ｃ．２３、Ｒ８ｃ．２４、Ｒ８ｃ．２５、Ｒ８ｃ．２６、Ｒ８ｃ．２７、Ｒ８ｃ．２８、Ｒ８ｃ．２９、Ｒ８ｃ．３０、Ｒ８ｃ．３１、Ｒ８ｃ．３２、Ｒ８ｃ．３３、Ｒ８ｃ．３４、Ｒ８ｃ．３５、Ｒ８ｃ．３６、Ｒ８ｃ．３７、Ｒ８ｃ．３８、Ｒ８ｃ．３９、Ｒ８ｃ．４０、Ｒ８ｃ．４１、Ｒ８ｃ．４２により、Ｒ９ｃの定義はＲ９ｃ．１、Ｒ９ｃ．２、Ｒ９ｃ．３、Ｒ９ｃ．４、Ｒ９ｃ．５、Ｒ９ｃ．６、Ｒ９ｃ．７、Ｒ９ｃ．８、Ｒ９ｃ．９、Ｒ９ｃ．１０、Ｒ９ｃ．１１、Ｒ９ｃ．１２、Ｒ９ｃ．１３、Ｒ９ｃ．１４、Ｒ９ｃ．１５、Ｒ９ｃ．１６、Ｒ９ｃ．１７、Ｒ９ｃ．１８、Ｒ９ｃ．１９、Ｒ９ｃ．２０、Ｒ９ｃ．２１、Ｒ９ｃ．２２、Ｒ９ｃ．２３、Ｒ９ｃ．２４、Ｒ９ｃ．２５、Ｒ９ｃ．２６、Ｒ９ｃ．２７、Ｒ９ｃ．２８、Ｒ９ｃ．２９、Ｒ９ｃ．３０、Ｒ９ｃ．３１、Ｒ９ｃ．３２、Ｒ９ｃ．３３、Ｒ９ｃ．３４、Ｒ９ｃ．３５、Ｒ９ｃ．３６、Ｒ９ｃ．３７、Ｒ９ｃ．３８、Ｒ９ｃ．３９、Ｒ９ｃ．４０、Ｒ９ｃ．４１、Ｒ９ｃ．４２により、Ｒ１０ｃの定義はＲ１０ｃ．１、Ｒ１０ｃ．２、Ｒ１０ｃ．３、Ｒ１０ｃ．４、Ｒ１０ｃ．５、Ｒ１０ｃ．６、Ｒ１０ｃ．７、Ｒ１０ｃ．８、Ｒ１０ｃ．９、Ｒ１０ｃ．１０、Ｒ１０ｃ．１１、Ｒ１０ｃ．１２、Ｒ１０ｃ．１３、Ｒ１０ｃ．１４、Ｒ１０ｃ．１５、Ｒ１０ｃ．１６、Ｒ１０ｃ．１７、Ｒ１０ｃ．１８、Ｒ１０ｃ．１９、Ｒ１０ｃ．２０、Ｒ１０ｃ．２１、Ｒ１０ｃ．２２、Ｒ１０ｃ．２３、Ｒ１０ｃ．２４、Ｒ１０ｃ．２５、Ｒ１０ｃ．２６、Ｒ１０ｃ．２７、Ｒ１０ｃ．２８、Ｒ１０ｃ．２９、Ｒ１０ｃ．３０、Ｒ１０ｃ．３１、Ｒ１０ｃ．３２、Ｒ１０ｃ．３３、Ｒ１０ｃ．３４、Ｒ１０ｃ．３５、Ｒ１０ｃ．３６、Ｒ１０ｃ．３７、Ｒ１０ｃ．３８、Ｒ１０ｃ．３９、Ｒ１０ｃ．４０、Ｒ１０ｃ．４１、Ｒ１０ｃ．４２により、Ｘの定義はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７により、Ｘａの定義はＸａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｘａ６により、Ｘｃの定義はＸｃ１、Ｘｃ２、Ｘｃ３、Ｘｃ４、Ｘｃ５、Ｘｃ６、Ｘｃ７、Ｘｃ８、Ｘｃ９、Ｘｃ１０、Ｘｃ１１、Ｘｃ１２、Ｘｃ１３、Ｘｃ１４、Ｘｃ１５、Ｘｃ１６、Ｘｃ１７、Ｘｃ１８、Ｘｃ１９、Ｘｃ２０、Ｘｃ２１、Ｘｃ２２、Ｘｃ２３、Ｘｃ２４、Ｘｃ２５、Ｘｃ２６、Ｘｃ２７、Ｘｃ２８、Ｘｃ２９、Ｘｃ３０、Ｘｃ３１、Ｘｃ３２、Ｘｃ３３、Ｘｃ３４、Ｘｃ３５、Ｘｃ３６、Ｘｃ３７、Ｘｃ３８、Ｘｃ３９、Ｘｃ４０、Ｘｃ４１、Ｘｃ４２により、ｍの定義はｍ
１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７により、ｎの定義はｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７により、ｖの定義はｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７により、ｍ１の定義はｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｍ１６により、ｎ１の定義はｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６により、ｖ１の定義はｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４、ｖ１５、ｖ１６により、ｍ３の定義はｍ３１、ｍ３２、ｍ３３、ｍ３４、ｍ３５、ｍ３６、ｍ３７、ｍ３８、ｍ３９、ｍ３１０、ｍ３１１、ｍ３１２、ｍ３１３、ｍ３１４、ｍ３１５、ｍ３１６、ｍ３１７、ｍ３１８、ｍ３１９、ｍ３２０、ｍ３２１、ｍ３２２、ｍ３２３、ｍ３２４、ｍ３２５、ｍ３２６、ｍ３２７、ｍ３２８、ｍ３２９、ｍ３３０、ｍ３３１、ｍ３３２、ｍ３３３、ｍ３３４、ｍ３３５、ｍ３３６、ｍ３３７、ｍ３３８、ｍ３３９、ｍ３４０、ｍ３４１、ｍ３４２により、ｎ３の定義はｎ３１、ｎ３２、ｎ３３、ｎ３４、ｎ３５、ｎ３６、ｎ３７、ｎ３８、ｎ３９、ｎ３１０、ｎ３１１、ｎ３１２、ｎ３１３、ｎ３１４、ｎ３１５、ｎ３１６、ｎ３１７、ｎ３１８、ｎ３１９、ｎ３２０、ｎ３２１、ｎ３２２、ｎ３２３、ｎ３２４、ｎ３２５、ｎ３２６、ｎ３２７、ｎ３２８、ｎ３２９、ｎ３３０、ｎ３３１、ｎ３３２、ｎ３３３、ｎ３３４、ｎ３３５、ｎ３３６、ｎ３３７、ｎ３３８、ｎ３３９、ｎ３４０、ｎ３４１、ｎ３４２により、ｖ３の定義はｖ３１、ｖ３２、ｖ３３、ｖ３４、ｖ３５、ｖ３６、ｖ３７、ｖ３８、ｖ３９、ｖ３１０、ｖ３１１、ｖ３１２、ｖ３１３、ｖ３１４、ｖ３１５、ｖ３１６、ｖ３１７、ｖ３１８、ｖ３１９、ｖ３２０、ｖ３２１、ｖ３２２、ｖ３２３、ｖ３２４、ｖ３２５、ｖ３２６、ｖ３２７、ｖ３２８、ｖ３２９、ｖ３３０、ｖ３３１、ｖ３３２、ｖ３３３、ｖ３３４、ｖ３３５、ｖ３３６、ｖ３３７、ｖ３３８、ｖ３３９、ｖ３４０、ｖ３４１、ｖ３４２による。
【０２７３】
複数の例で登場し、異なっているＲ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２Ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｃ、ｍ、ｎ、ｖ、ｍ１、ｎ１、ｖ１、ｍ３、ｎ３、ｖ３の定義で使用される変数および／または他の変数は、各基を明白に区別するために同様に適切に表示され得る。
【０２７４】
ＩＩＩ．医薬組成物および方法
第２の態様では、薬剤的に許容可能な賦形剤と本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）を含む医薬組成物が提供される。
【０２７５】
第３の態様では、治療を必要とする患者の疾患を治療する方法が提供される。方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、膵臓癌、乳癌または白血病である。いくつかの実施形態では、癌は肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は白血病である。いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は異常Ｋ−Ｒａｓ関連の癌である。いくつかの実施形態では、癌は変異Ｋ−Ｒａｓ関連の癌である。いくつかの実施形態では、癌はＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ関連の癌である。いくつかの実施形態では、癌はＫ−ＲａｓＧ１２Ｄ関連の癌である。いくつかの実施形態では、癌はＫ−ＲａｓＧ１３Ｃ関連の癌である。いくつかの実施形態では、癌はＫ−ＲａｓＧ１３Ｄ関連の癌である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象における障害を治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象から単離された悪性または新生物細胞におけるＲａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｎ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓタンパク質中）の変異の有無を決定することと、（ｂ）変異が対象において存在すると決定された場合、対象に本発明の治療有効量の化合物または薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、障害は癌である。
【０２７７】
対象から単離された細胞におけるＲａｓタンパク質における変異の有無の決定には様々な方法が適している。本明細書では、「変異」という用語は、記述されるような欠失、挿入および／または置換を指す。たとえばアッセイを実施して細胞内の核酸配列の存在を決定することができ、ここで核酸配列またはその断片はＲａｓタンパク質をコードしている。いくつかの実施形態では、核酸の検出は、ハイブリダイゼーションアッセイの使用を含む。一般に、ハイブリダイゼーションアッセイは、オリゴヌクレオチドと抽出または増幅されたゲノムＤＮＡ間など１つまたは複数のポリヌクレオチド対の相補配列間のハイブリダイゼーションを含む。ＳＮＰ遺伝子型解析のハイブリダイゼーションアッセイの非限定例には、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、ブロッティングアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ（カリフォルニア州カールスバッド、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、質量分析アッセイ、シーケンシングアッセイ、ゲル電気泳動法、ＥＬＩＳＡ、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析ハイブリダイゼーション、プライマー伸長法、蛍光検出法、蛍光共鳴エネルギー転移法（ＦＲＥＴ）、蛍光偏光法、マイクロチャネル電気泳動法、マイクロアレイ、サザンブロット法、ノーザンブロット法、スロットブロット法、ドットブロット法、シングルプライマーリニア核酸増幅（米国特許第６，２５１，６３９号に記載）、ＳＮＰ−ＩＴ、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（カリフォルニア州サンタクララ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社）、ＨｕＳＮＰ（カリフォルニア州サンタクララ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社）、ＢｅａｄＡｒｒａｙ（カリフォルニア州サンディエゴ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ社）、Ｉｎｖａｄｅｒアッセイ（マサチューセッツ州ベッドフォード、Ｈｏｌｏｇｉｃ社）、ＭａｓｓＥＸＴＥＮＤ（カリフォルニア州サンディエゴ、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）、ＭａｓｓＣＬＥＡＶＥ（ｈＭＣ）法（カリフォルニア州サンディエゴ、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）他が含まれる。ＰＣＲアッセイは、ＰＣＲ増幅法を用いるあらゆるアッセイを含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲアッセイは、ジアレルＳＮＰのバリアントまたは野生型アレル（たとえば多型または変異領域）のみにハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプライマーの使用を含む。ＰＣＲアッセイは、ＰＣＲ反応中にアッセイが実施されるＴａｑＭａｎアッセイ（たとえば米国特許第５，９６２，２３３号および同第５，５３８，８４８号を参照のこと。これらは参照により本明細書に組み込まれる）のように、増幅とプローブハイブリダイゼーションを組み合わせることもできる。あるいは、１つまたは複数の変異の検出では、ＳＮＰ−ＩＴプライマー伸長法アッセイ（ノースキャロライナ州バーリントン、Ｏｒｃｈｉｄ  Ｃｅｌｌｍａｒｋ社。たとえば米国特許第５，９５２，１７４号および同第５，９１９，６２６号を参照のこと。これらは参照により本明細書に組み込まれる）を使用することもできる。他の実施形態では、質量分析法ベースのアッセイ、たとえばＭａｓｓＡＲＲＡＹ系（カリフォルニア州サンディエゴ、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）が使用される。たとえば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４３，０３１号、同第５，７７７，３２４号およ��同第５，６０５，７９８号を参照されたい。１つまたは複数の変異の検出は、プローブのアレイ（ＤＮＡチップアッセイとも呼ばれる、たとえばカリフォルニア州サンタクララ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社のＧｅｎｅＣｈｉｐアッセイ）を利用することもできる。たとえば、参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４５，９９６号、同第５，９２５，５２５および同第５，８５８，６５９号を参照されたい。さらに他の実施形態では、電子的捕捉プローブを含むＤＮＡマイクロチップが使用される（たとえば米国特許第６，０１７，６９６号、同第６，０６８，８１８および同第６，０５１，３８０号を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み込まれる）。さらに他の実施形態では、変異の検出は、「ビーズアレイ」を用いて実施される（カリフォルニア州サンディエゴ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ社。たとえばＰＣＴ公報ＷＯ９９／６７６４１およびＷＯ００／３９５８７を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み込まれる）。他の実施形態では、細胞から取得した核酸を含む試料の配列を決定して、変異の存在を決定する。たとえば米国特許出願２０１１／０３１９２９０号および同第２００９／０２９８０７５号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような当技術分野で既知のあらゆる方法が使用される。シーケンシングは、たとえば核酸の沈殿に次いで再懸濁とＭａｘａｍ−Ｇｉｌｂｅｒｔシーケンス、連鎖反応停止シーケンス、ピロシーケンス、ポロニーシーケンス（polony  sequencing）またはナノポアシーケンスを用いるシーケンスを含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、対象における障害を治療する方法が提供され、該方法は、対象から単離した悪性または腫瘍性細胞におけるＲａｓ変異（たとえばＫ−Ｒａｓ変異）の有無を決定することとそれに関しての有効量の本発明の化合物または薬剤的に許容可能な塩の処方、および対象において変異の存在が決定された場合は、第三者に知らせることを含み、ここで第三者とは、たとえば介護者／介護提供者（たとえば癌専門医を含む医師などの医療関係者、病院、クリニック）、ケアマネージャー、他の医療専門家、第三者支払人、保険会社または官庁であり得る。たとえば第三者は医師である介護者である。通知は、電子形態または書類形態など任意適当な形態で報告することを含み得る。通知はたとえば、プロセッサ支援により、たとえばコンピューター読出し可能媒体に格納された指令を実行するコンピューターシステムにより行われる。本明細書に記載の方法の１つまたは複数のステップは、ハードウェアまたはソフトウェアに実装および／または実行され得る。ソフトウェアは、たとえばメモリまたは任意他のコンピューター読出し可能媒体に記憶され、プロセッサにより実行され得る。そのようなプロセッサは１つまたは複数のコントローラ、計算ユニットおよび／またはコンピューターシステムの他のユニットと関連づけられるか、またはファームウェアに内蔵され得る。コンピューター読出し可能媒体とメモリにはＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気ディスク、レーザーディスク（登録商標）または他の媒体が含まれる。ソフトウェアまたはアラート（通知）は、計算デバイスに、または計算デバイス間で、任意既知のたとえば電話回線などの通信チャネル、インターネット、無線接続を含む送達方法により、または携帯媒体、たとえばコンピューター読出し可能ディスク、フラッシュドライブなどにより送達され得る。計算デバイスには、パソコン、ワークステーション、スマートフォン、タブレット、ＰＤＡまたは任意他のプロセッサを含むデバイスが含まれる。
【０２７９】
報告は、変異の存在および／または性質などの検出法の結果を含み得る。通知は、予後、耐性または治療オプションの提案に関する情報をさらに含み得る。通知は、試験で特定された変異を有する患者に対する治療オプションの考えられる効果、治療オプションの受容性、または治療オプション適用の適切性の情報を含み得る。通知は、たとえば患者に対する所定用量でのまたは所定治療レジメンでの投与および／または他の薬物との併用などの薬物投与に関する情報または勧めを含み得る。いくつかの実施形態では、対象が異常Ｒａｓ（たとえばＨ−Ｒａｓ、Ｎ−ＲａｓまたはＫ−Ｒａｓ）の発現または活性が関与する癌を有すると示された場合、対象は通知される。たとえば、対象がＲａｓの変異型、たとえばＫ−Ｒａｓを有すると判定された場合、対象は通知される。一実施形態では、対象がＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、通知が提供される。
【０２８０】
第４の態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法が提供される。方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を本明細書（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）に記載の有効量の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性はＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、差次的ＧＤＰもしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後修飾またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性はＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路の活性である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性の調節は、Ｋ−ＲａｓのＧＤＰに対する結合親和性の調節を含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性の調節は、Ｋ−ＲａｓのＧＴＰに対する結合親和性を含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性の調節は、Ｋ−ＲａｓのＧＴＰとＧＤＰに対する相対的な結合親和性の調節を含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性は、ＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓに活性化されるシグナル伝達経路の活性である。いくつかの実施形態では、調節は、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を増加させることである。いくつかの実施形態では、調節は、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を減ずることである。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓ４Ａタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は活性化Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は生物細胞内にある。いくつかの実施形態では、生物細胞は生物の一部を形成する。Ｋ−Ｒａｓタンパク質を本明細書に記載（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）の有効量の化合物と接触させることを含むＫ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物がＨ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する効果はより低い。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｈ−Ｒａｓの活性を調節する少なくとも２倍はＫ−Ｒａｓの活性を調節する。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｈ−Ｒａｓの活性を調節する場合の少なくとも５倍でＫ−Ｒａｓの活性を調節する。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｈ−Ｒａｓの活性を調節する場合の少なくとも１０倍でＫ−Ｒａｓの活性を調節する。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｈ−Ｒａｓの活性を調節する場合の少なくとも５０倍でＫ−Ｒａｓの活性を調節する。Ｋ−Ｒａｓタンパク質を本明細書に記載（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）の有効量の化合物と接触させることを含むＫ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物はＮ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する効果がより低い。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ−Ｒａｓの活性を調節する場合の少なくとも２倍でＫ−Ｒａｓの活性を調節する。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、K−Ｒａｓの活性を調節する場合の少なくとも５倍でＮ−Ｒａｓの活性を調節する。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ−Ｒａｓの活性を調節する場合の少なくとも１０倍でK−Ｒａｓの活性を調節する。方法のいくつかの実施形態では、化合物は、K−Ｒａｓの活性を調節する場合の少なくとも５０倍でＮ−Ｒａｓの活性を調節する。
【０２８１】
第５の態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法が提供される。方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を治療有効量の本明細書に記載の化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後修飾またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路において調節される。いくつかの実施形態では、調節は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の翻訳後プロセシングまたは修飾を増加させる。いくつかの実施形態では、調節は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の翻訳後プロセシングまたは修飾を減ずる。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓ４Ａタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は活性化Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は生物細胞内にある。いくつかの実施形態では、生物細胞は生物の一部を形成する。
【０２８２】
第６の態様では、化合物、たとえば本明細書に記載の化合物（調節因子、阻害剤、実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）と共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質が提供される。化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基と共有結合している。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、対照と比較して調節された活性を有し、ここで活性はＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、およびＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾において調節される。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、化合物はシステイン残基１２と共有結合している。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、化合物はシステイン残基１３と共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＫ−Ｒａｓ阻害剤、変異Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤またはＫ−ＲａｓＧ１３Ｃ阻害剤と結合している。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＫ−Ｒａｓ調節因子、変異Ｋ−Ｒａｓ調節因子、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ調節因子、またはＫ−ＲａｓＧ１３Ｃ調節因子と結合している。
【０２８３】
第７の態様では、化合物、たとえば本明細書に記載の化合物（調節因子、阻害剤、実施形態、実施例および表１、２、３、４または５を含む）と共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質が提供される。化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸と共有結合している。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、対照と比較して調節された活性を有し、ここで活性はＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、およびＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾において調節される。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、化合物はアスパラギン酸残基１２と共有結合している。いくつかの実施形態では、共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、化合物はアスパラギン酸残基１３と共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＫ−Ｒａｓ阻害剤、変異Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤またはＫ−ＲａｓＧ１３Ｄ阻害剤と結合している。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＫ−Ｒａｓ調節因子、変異Ｋ−Ｒａｓ調節因子、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ調節因子、またはＫ−ＲａｓＧ１３Ｄ調節因子と結合している。
【０２８４】
第８の態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤（covalent  inhibitor）を特定する方法が提供される。方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物と接触させてＫ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物にＫ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させ、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出し、それによってＫ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤を特定することを含む。方法のいくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触するＫ−Ｒａｓタンパク質が変異Ｋ−Ｒａｓ（たとえばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ）である方法のいくつかの実施形態では、方法は、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質をスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させ、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させ、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出し、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ）の共有結合的阻害レベルと比較することをさらに含み、ここで変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルが高いことはスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に対し特異的であることを示す。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物はスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。方法のいくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット共有結合的試験阻害剤化合物は野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を結合的に阻害しない。
【０２８５】
上記の態様のいくつかの実施形態では、化合物はスイッチＩＩ後方でＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）に結合する。実施形態では、化合物はスイッチＩＩの立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、スイッチＩとスイッチＩＩの立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）ヌクレオチド交換（たとえばＧＤＰとＧＴＰまたはＧＴＰとＧＤＰ）を阻害する（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００倍かそれ以上）。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からのＧＤＰ遊離を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。
実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＴＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）ヌクレオチド交換（たとえばＧＤＰとＧＴＰまたはＧＴＰとＧＤＰ）を増加させる（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００倍かそれ以上）。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からのＧＤＰ遊離を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からのＧＴＰ遊離を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＴＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、ＧＴＰ類似体（たとえばｍａｎｔ−ｄＧＴＰ）のＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＴＰと接触するＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＤＰと接触するＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＴＰと接触する複数のＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時にＧＤＰと接触する複数のＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の結合と比較して、ＧＴＰおよび／またはＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の遊離と比較して、ＧＴＰおよび／またはＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からの遊離を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の結合比と比較して、ＧＴＰおよびＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）との結合比を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の遊離比と比較して、ＧＴＰおよびＧＤＰのＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）からの遊離比を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰがＲａｓと結合している場合ＧＴＰのγリン酸と接触するＲａｓアミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の結合と比較して、ＧＴＰのγリン酸の結合を阻害する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰと結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）タンパク質と結合し、ＧＤＰの遊離後、化合物と結合したＲａｓのその後のＧＤＰまたはＧＴＰとの結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰと結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）タンパク質と結合し、ＧＤＰの遊離後、化合物と結合したＲａｓのその後のＧＤＰとの結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰと結合したＲａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）タンパク質と結合し、ＧＤＰの遊離後、化合物と結合したＲａｓのその後のＧＴＰとの結合を調節する。
【０２８６】
実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、栄養分欠乏条件下で癌細胞の増殖を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、栄養分欠乏条件下で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、栄養分欠乏条件下で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件下で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件下で癌細胞の増殖を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件と似た条件下（たとえば患者における局部細胞環境）で癌細胞の成長を阻害する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、血清欠乏条件と似た条件下（たとえば患者における局部細胞環境）で癌細胞の増殖を阻害する。
【０２８７】
実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）においてヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との距離を（たとえば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、���．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）増加させる。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、約４．９オングストロームまたはそれ以上（たとえば約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）に調節する。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、約４．９オングストロームよりも大きくなるように（たとえば約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５
、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームよりも大きくなるように、またはそれよりも大きくなるように）調節する。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、４．９オングストロームまたはそれ以上（たとえば５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１��．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームまたはそれ以上）に調節する。実施形態では、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）と結合すると、化合物（たとえば、実施形態を含み、また表、実施例または図に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸１２に対応するアミノ酸のα炭素とヒトＫ−Ｒａｓのアミノ酸６０に対応するアミノ酸のα炭素との間の距離を、４．９オングストロームよりも大きくなるように（たとえば５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストロームよりも大きいかまたはそれ以上になるように）調節する。
【０２８８】
実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、スイッチＩの柔軟性を増加させる。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時と比較して、スイッチＩの不規則性を増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が別のタンパク質に結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が別のタンパク質に結合するのを阻害し、ここで結合はＲａｓのＧＴＰとの結合に左右される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）が別のタンパク質に結合するのを阻害し、ここで結合はＲａｓのＧＤＰとの結合に左右される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）がＲａｆ（たとえばＲａｆ１）に結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）がＳＯＳに結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ）がＧＥＦに結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）がＰＩ３Ｋに結合するのを阻害する。実施形態では、化合物は、ヌクレオチド結合部位付近で金属結合を調節する。実施形態では、化合物は、ヌクレオチド結合部位付近でＲａｓ金属結合の立体構造を調節する。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＧ６０の変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＧ６０Ａの変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＴ３５の変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＲａｓＴ３５Ｓの変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＫ−ＲａｓＧ６０に対応するＲａｓアミノ酸の変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、該化合物の非存在時の立体構造と比較して、Ｒａｓ（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ）アミノ酸の立体構造を調節し、ここでＲａｓアミノ酸立体構造はＫ−ＲａｓＴ３５に対応するＲａｓアミノ酸の変異によっても調節される。
【０２８９】
医薬組成物は、本明細書に記載の調節因子の光学異性体、ジアステレオマーまたは薬剤的に許容可能な塩を含む。医薬組成物に含まれる化合物は、上述のように、担体部分に共有結合的に結合し得る。あるいは、医薬組成物に含まれる化合物は、担体部分に共有結合的に結合していない。
【０２９０】
第９の態様では、化合物、たとえば本明細書に記載の化合物（調節因子、阻害剤、実施形態、実施例および表１、２、３、４または５のあらゆる化合物を含む）と、可逆的または非可逆的に共有結合したＲａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓまたは本明細書に記載の別のＲａｓタンパク質）が提供される。いくつかの実施形態では、化合物はＲａｓタンパク質（たとえばＫ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓまたは本明細書に記載の別のＲａｓタンパク質）のシステイン、アスパラギン酸、リジン、チロシンまたはグルタミン酸残基と共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物は調節因子である。いくつかの実施形態では、化合物は阻害剤などの調節因子である。いくつかの実施形態では、化合物はＲａｓ調節因子である。いくつかの実施形態では、化合物はＲａｓ阻害剤である。
【０２９１】
本発明の化合物（つまり実施形態、実施例、表１、２、３、４または５の化合物を含む本明細書に記載の化合物）は単独または共投与で患者に投与され得る。共投与とは、化合物を単独に、または併用（２種類以上の化合物）で同時にまたは順次投与することを含むものとする。したがって、調製物は、他の活性物質とも併用してよい（たとえば代謝低下を軽減するため）。
【０２９２】
本発明の化合物は、多様な経口、非経口および局所投与形態で調製され投与され得る。経口調製物は、錠剤、丸薬、粉末、糖衣丸、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者の摂取に適したものを含む。本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内注射によっても投与され得る。また、本明細書に記載の化合物は、たとえば鼻腔内など吸引によって投与することができる。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。本明細書に記載の化合物の投与には複数の投与経路（たとえば筋肉内、経口、経皮）を使用可能であることも想定される。したがって、本発明は、薬剤的に許容可能な賦形剤と本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０２９３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製する場合、薬剤的に許容可能な担体は固体でも液体でもよい。固体剤形の調製物は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入剤としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。
【０２９４】
粉末中、担体は、微細活性成分（たとえば本明細書で提供される化合物）との混合物中の微細固体である。錠剤中、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状と寸法に圧縮成形されている。粉末と錠剤は、好ましくは活性成分を５％〜７０％含有する。
【０２９５】
適当な固体賦形剤は、限定ではないが炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、デキストリン、デンプン、トランガント、低融点ワックス、ココアバター、炭水化物、限定ではないがラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモもしくは他の植物のデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロースおよびアラビアゴムやトラガントを含むガム、ならびに限定ではないがゼラチンやコラーゲンを含むタンパク質を含む。架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤や溶解剤も添加してよい。
【０２９６】
糖衣丸のコアは濃縮糖溶液など適当なコーティング剤で塗膜されるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物も含有し得る。色素やピグメントを錠剤や糖衣丸に添加して製品を識別したり、活性成分の量（つまり用量）を特徴づけることができる。本発明の医薬調製物は、たとえばゼラチン製の押し込み式カプセルならびにゼラチン製の軟質封止カプセルやグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングを用いて経口的に用いてもよい。
【０２９７】
坐剤の調製では、まず脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを溶かし、その中に活性成分を撹拌しながら均一に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を適宜寸法決めされた型に流し込み、冷まして固化させる。
【０２９８】
液剤調製物は、たとえば水または水／プロピレングリコール溶液などの溶液、懸濁液および乳化剤を含む。非経口の注射では、液体調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中、溶液として製剤できる。
【０２９９】
非経口的な適用が必要または望ましい場合、本発明の化合物の特に適当な混合物は、無菌の注射溶液であり、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、乳化剤または坐剤を含むインプラントである。具体的には、非経口投与の担体は、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどを含む。アンプル剤は便利な単位用量である。本発明の化合物は、リポソーム中に含んでも、経皮ポンプやパッチにより投与してもよい。本発明での使用に適した医薬混合物は、当業者には周知であり、たとえばPharmaceutical  Sciences（17th  Ed.,  Mack  Pub.  Co.,  Easton,  PA）やＷＯ９６／０５３０９に記載されており、両方の教示を参照として本明細書に組み込む。
【０３００】
経口での使用に適した水溶液は、活性成分（たとえば実施形態、実施例、表１、２、３、４または５の化合物を含む本明細書に記載の化合物）を水に溶かし、所望の適当な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えて調製することができる。経口での使用に適した水性懸濁液は、天然または合成ガム、合成樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トランガントゴムおよびアカシアゴムなどの粘性材料、ならびに天然ホスファチド（たとえばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン）の縮合物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール（oxycetanol））の縮合物、エチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）由来の部分エステルの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸と無水ヘキシトール（たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）由来の部分エステルの縮合物などの分散剤または湿潤剤とともに水中に微細活性成分を分散させることで作製され得る。水性懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種類または複数の保存料、１種類または複数の着色料、１種類または複数の香味料およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの１種類または複数の甘味料も含有し得る。製剤のモル浸透圧濃度が調節され得る。
【０３０１】
経口投与用に、使用直前に液剤調製物に換わるよう意図された固体剤形調製物も含まれる。そのような液剤は、溶液、懸濁液および乳化剤を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含み得る。
【０３０２】
油性懸濁液は、ビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料は、口当たりのよい調製物を提供するために加えることができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることで保存することができる。注射用油性ビヒクルの一例としては、Minto,  J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.  281:93−102,  1997を参照されたい。本発明の医薬製剤は、水中油型乳化剤としても存在し得る。油相は上述の植物油や鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、アカシアゴムやトランガントゴムなどの天然ガム、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、エステルまたはソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物が挙げられる。乳化剤は、シロップおよびエリキシル剤の製剤のように甘味料や香料も含み得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存料または着色料も含み得る。
【０３０３】
医薬調製物は、好ましくは単位用量剤形である。そのような剤形の調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位用量剤形は、包装された調製物であり得、包装は、小包化錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末など調製物の個別の量を含む。また、単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体であり得、または包装されたこれらのいずれの適当な数であり得る。
【０３０４】
単位用量調製物の活性成分の量は、活性成分の具体的な適用と効力に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇに変更または調節され得る。組成物は、所望により、他の適合性のある治療剤も含み得る。
【０３０５】
化合物によっては水中での溶解性に限界があり得るので、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を要する場合がある。そのような共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０および８０、プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリン、ポリオキシル３５、ヒマシ油または当業者に既知の他の剤が挙げられる。そのような共溶媒は、典型的には約０．０１重量％から約２重量％のレベルで使用される。
【０３０６】
単純水溶液よりも高い粘性は、製剤の投薬時のばらつきを減じ、製剤の懸濁液または乳化剤の成分の物理的な分離を減じ、かつ／またはその他製剤を改良するのに望ましい場合がある。そのような粘性を高める剤としては、たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチンスルフェートおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、これらの併用、および当業者に既知の他の剤が挙げられる。そのような剤は、典型的には、約０．０１重量％から約２重量％のレベルで用いられる。上述のすべてのアジュバントの許容可能な量の決定は、当業者であれば容易に可能である。
【０３０７】
本発明の組成物は徐放および／または緩和を提供する成分を追加で含み得る。そのような成分は高分子量のアニオン性ムコミメティック高分子、ゲル化ポリサッカライドおよび微細薬物担体物質を含む。これらの成分は米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号および同第４，８６１，７６０号で詳述されている。これらの特許文献の全容をあらゆる目的で本明細書に組み込む。
【０３０８】
本発明で提供する医薬組成物は、活性成分（たとえば実施形態、実施例、表１、２、３、４または５の化合物を含む本明細書に記載の化合物）を治療有効量つまり所期の目的を達成するのに有効な量だけ含む組成物を含む。具体的な用途での実際の有効量は、とりわけ治療中の病状に依存する。疾患を治療する方法において投与される場合、そのような組成物は、たとえば標的分子（たとえばａＲａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｃ、Ｋ−ＲａｓＧ１３Ｄ、変異Ｋ−Ｒａｓ、活性化Ｋ−Ｒａｓ）の活性を調節するかつ／または減ずる、排除する、または疾患症状（たとえば癌の増殖または転移）の進行の速度を緩めるなどの所望の結果を得るのに有効な活性成分の量を含む。本発明の化合物の治療有効量の決定は、当業者であれば、特に本開示に照らし、十分に可能である。
【０３０９】
哺乳動物に投与する用量と頻度（単回または反復用量）は、様々な要因、たとえば哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、その投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数および食餌、治療中の疾患（たとえば肺癌、ＮＳＣＬ癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病）の症状の性質と程度、同時治療の種類、治療中の疾患の合併症または他の健康上の問題などに依存し得る。他の治療レジメンまたは治療剤が、出願人の本発明の方法および化合物と共に使用され得る。決定された用量の調節と操作（たとえば頻度や持続期間）は当業者であれば十分に可能である。
【０３１０】
本明細書に記載のすべての化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイからまずは決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当技術分野で既知の方法により測定される、本明細書に記載の方法を達成することが可能な活性化合物の濃度となる。
【０３１１】
当技術分野では既知のように、ヒトでの使用における治療有効量は、動物モデルからも決定され得る。たとえば、ヒトでの用量は、動物で有効であると見出された濃度を得るように調剤され得る。ヒトにおける用量は、化合物の有効性をモニタリングし、上述のように用量を上方または下方調節することで、調節され得る。上述の方法と他の方法に基づき用量を調節してヒトにおける最大有効性を得ることは、当業者であれば十分に可能である。
【０３１２】
用量は、患者の要件と使用される化合物により変化し得る。本発明の文脈で患者に投与される用量は、患者において経時的に有益な治療応答を生じさせるのに十分でなければならない。用量の大きさは、あらゆる有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定される。個別の状況に関し適切な用量を決定することは医師の技能範囲である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少量の用量から開始する。その後、この状況下での最大効果が得られるまで用量を少しずつ増やす。一実施形態では、用量は０．００１％〜１０％ｗ／ｖの範囲である。別の実施形態では、用量は０．１％〜５％ｗ／ｖの範囲である。
【０３１３】
用量の量と間隔は、治療中の特定の臨床的適応に有効な化合物の投与レベルを提供するように個別に調節され得る。そうすることで、個体の疾患状態の重症度に合わせた治療レジメンが提供される。
【０３１４】
本明細書に提供される教示を用いて、強い毒性はないが特定の患者が示す臨床的症状を有効に治療する効果的な予防または治療レジメンを計画できる。この計画では、化合物の効力、相対的なバイオアベイラビリティー、患者の体重、有害な副作用の存在と重症度、好ましい投与形態および選択した剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮しながら慎重に活性化合物が選択されなければならない。
【０３１５】
ある特定の化合物の毒性と治療効果の比率は該化合物の治療係数であり、ＬＤ５０（集団の５０％の致死をもたらす化合物量）とＥＤ５０（集団の５０％の有効性をもたらす化合物量）の比率として表され得る。高い治療係数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物実験から得られた治療係数データを、ヒトに使用する様々な用量を製剤するのに用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性がほぼないかまったくないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投与形態および利用される投与経路により、この範囲内で変動し得る。たとえばFingl  et  al.,  In:  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics,  Ch.1,  p.l,  1975を参照されたい。製剤、投与経路および用量そのものは、患者の状態および特に化合物を用いる個々の方法に鑑み、個々の医師により選択され得る。
【０３１６】
ＩＶ．投与
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳化剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして製剤されて、局所ルートで経皮的に送達され得る。治療用途では、本発明の化合物または薬物は、単独かまたは一般的な化学療法、放射線療法、ホルモン療法および／または免疫療法との併用で共投与され得る。
【０３１７】
本発明の組成物は、体内で徐放されるようにマイクロスフィアとして送達することもできる。たとえば、マイクロスフィアは、皮下徐放性のマイクロスフィアを含む薬物の皮内注射により生分解性の注射ゲル製剤として（たとえばGao  Pharm.  Res.  12:857−863,  1995を参照）投与され得る（Rao,  J.  Biomater  Sci.  Polym.  Ed.  7:623−645,  1995を参照）か、または経口投与用マイクロスフィアとして（たとえばEyles,  J.  Pharm.  Pharmacol.  49:669−674,  1997を参照）投与され得る。経皮経路も皮内経路も週または月単位での連続的投与が可能である。
【０３１８】
本発明の医薬組成物は塩として提供され得、限定ではないが塩酸、硫黄、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を用いて形成され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製された化合物または組成物の塩であり得る。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、無希釈でも適当な不活溶媒中でも、十分な量の所望の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られ得る。薬剤的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、無希釈でも適当な不活溶媒中でも、十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩基が得られ得る。薬剤的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic  acid）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric  acid）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric  acid)、硫黄酸、一水素硫黄酸（monohydrogensulfuric  acid）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリスルホニック酸（p-tolylsulfonic）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸由来のものが挙げられる。アルギネート（arginate）などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（たとえばBerge  et  al.,  Journal  of  Pharmaceutical  Science  66:1−19  (1977)を参照）。ある特定の本発明の化合物は、化合物が塩基付加塩にも酸付加塩にも転換されるように、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。当業者には既知の他の薬剤的に許容可能な担体は本発明に適している。塩は、水系または他の対応する遊離塩基形態のプロトン性溶媒により溶けやすい傾向がある。他の場合、調製物は、使用前に緩衝液と合わせられる、１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトール、ｐＨ４．５〜５．５の凍結乾燥粉末であり得る。
【０３１９】
化合物の中性型は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を一般的な方法で単離することで再生成され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度など特定の物理的特性において様々な塩形態と異なるが、それ以外は塩は本発明の目的では化合物の親形態と等しい。
【０３２０】
本明細書に記載の特定の組成物または本発明のＲａｓ阻害剤化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態に等しく、本発明の範囲内に包含されることが意図される。特定の本発明のＲａｓ阻害剤化合物は、複数の結晶形態または非結晶形態で存在し得る。一般に、あらゆる物理的形態が、本発明が企図する用途に対応し、本発明の範囲内とされる。
【０３２１】
別の実施形態では、本発明の組成物は静脈内（ＩＶ）投与や体腔や器官ルーメンへの投与に便利である。投与される製剤は一般には薬剤的に許容可能な担体中に溶解した本発明の組成物の溶液を含む。用いることができる許容可能なビヒクルと溶媒には、水とリンゲル溶液、等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌固定油が従来使用することができる。この目的のために合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激の固定油を使用できる。さらに、注射液用の調製物ではオレイン酸などの脂肪酸が同様に使用できる。これらの溶液は無菌であり、望ましくない物質は通常含まない。これらの製剤は、従来の、周知の滅菌法により滅菌され得る。製剤は、生理学的条件に近似するのに必要な、ｐＨ調節および緩衝剤、毒性調節剤たとえば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの薬剤的に許容可能な補助物質を含み得る。これらの製剤中の本発明の組成物の濃度は様々であり得、選択された個々の投与形態と患者の必要に応じて基本的には流体量、粘性、体重などに基づき選択される。静脈内投与では、製剤は、無菌の注射用水性または油性懸濁液などの注射用無菌調製物であり得る。この懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を用いて当技術分野で既知のように製剤され得る。注射用無菌調製物は、１，３−ブタンジオールの溶液などの非毒性の非経口的に許容可能な希釈液または溶媒中の無菌注射液または懸濁液であり得る。
【０３２２】
別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたは食作用される、つまり細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームと結合する受容体リガンドにより食作用がもたらされるリポソームを利用して送達され得る。リポソームを用いることにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担うところで、または別の好ましくは特定の器官を標的とするところで、本発明の組成物を標的細胞にインビボで送達する焦点を絞ることができる（たとえばAl-Muhammed,  J.  Microencapsul.  13:293−306,  1996;  Chonn,  Curr.  Opin.  Biotechnol.  6:698-708,  1995;  Ostro,  Am.  J.  Hosp.  Pharm.  46:1576−1587,  1989を参照）。
【０３２３】
本明細書に記載の化合物は、特定のＲａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、変異Ｋ−Ｒａｓ（たとえば癌）を発現している細胞に関する疾患の治療に有用であるとわかっている他の活性剤と、または単独では効果がないが活性剤の有効性に寄与し得る補助薬と一緒に、互いに併用で用いることができる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、共投与は、ある活性剤を第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２種類の活性剤を同時に、だいたい同時に（たとえばどちらかの約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）または任意の順序で順番に投与することを含む。いくつかの実施形態では、共投与は、共製剤つまり両方の活性剤を含有する単一の医薬組成物を調製することによりなされ得る。他の実施形態では、活性剤は別々に製剤され得る。別の実施形態では、活性剤および／または補助剤は互いに連結または結合している。
【０３２５】
非限定例として、本明細書に記載の化合物は、アルキル化剤（たとえばシクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレアなど）、代謝拮抗薬（たとえば５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物性アルカロイド（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、トセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（たとえばイリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドリン酸、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（たとえばドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金ベースの化合物（たとえばシスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチンなど）などを含む、従来の化学療法剤と共投与され得る。
【０３２６】
本明細書に記載の化合物は、限定ではないが、ステロイド（たとえばデキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェンおよびゴセレリンなどの生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）を含む、従来のホルモン治療剤とも共投与され得る。
【０３２７】
さらに、本明細書に記載の化合物は、限定ではないが、免疫賦活剤（たとえばカルメット・ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、αインターフェロンなど）、モノクローナル抗体（たとえば抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲおよび抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（たとえば抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリカチアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）および放射免疫療法（たとえば１１１Ｉｎ、９０Ｙまたは１３１Ｉなどと結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む、従来の免疫治療剤とも共投与され得る。
【０３２８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、限定ではないが、癌抗原を標的とする抗体と結合した４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔおよび２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む、従来の放射線治療剤と共投与してもよい。
【０３２９】
本発明の医薬組成物は、従来の周知の滅菌法により滅菌され得、または滅菌条件下で製造され得る。水溶液は包装して使用しても、無菌条件下で濾過し凍結乾燥し、この凍結乾燥した調製物を使用前に無菌水溶液と合わせてもよい。組成物は、生理学的条件に近似させるのに必要な、ｐＨ調節および緩衝剤、張度調節剤、湿潤剤など、たとえば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどの薬剤的に許容可能な補助物質を含み得る。
【０３３０】
経口投与に適した製剤は、（ａ）たとえば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００などの希釈液中に懸濁された包装された化合物または薬物などの溶液、（ｂ）所定量のＲａｓ阻害剤化合物または薬物を液体、固体、顆粒またはゼラチンとしてそれぞれ含有するカプセル剤、サッシェ（sachets）または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物および（ｄ）適当な乳化剤を含み得る。錠剤剤形は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料、香味料、色素、崩壊剤および薬剤的に適合性のある担体のうちの１つまたは複数を含み得る。トローチ剤の剤形は、たとえばスクロースなどの風味をつけたＲａｓ阻害剤化合物または薬物ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア乳化剤、ゲルなどの不活ベース中、Ｒａｓ阻害剤に加えて当技術分野で既知の担体を含む、Ｒａｓ阻害剤化合物を含む香錠を含み得る。
【０３３１】
選択される化合物は、単体でも他の適当な成分との併用でも、エアロゾル製剤にされ（つまり噴霧可能）吸入により投与され得る。エアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容可能な圧縮噴霧剤に入れられ得る。
【０３３２】
直腸内投与に適した製剤は、たとえば、有効量の包装されたＲａｓ阻害剤化合物または薬物と坐剤ベースの坐剤を含む。適当な坐剤ベースは、天然または合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素を含む。さらに、選択されたＲａｓ阻害剤化合物または薬物とたとえば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素を含むベースの組合せを含む直腸用ゼラチンカプセル剤を用いることも可能である。
【０３３３】
たとえば関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内および皮下経路などの非経口投与に適した製剤は、水性および非水性の等張無菌注射液を含み、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする溶質、ならびに懸濁剤、溶解剤、増粘剤、安定剤および保存料を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含み得る。注射液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤からも調製され得る。本発明の実施では、組成物は、たとえば静脈内点滴、経口、局所、腹腔内、膀胱内または髄腔内投与され得る。好ましい投与方法は非経口投与、経口投与および静脈内投与である。化合物の製剤は、アンプルやバイアルなどの単位用量または反復用量の密封容器で提供され得る。
【０３３４】
医薬調製物は、好ましくは単位用量剤形である。そのような剤形の調製物は、適切な量の活性成分、たとえばＲａｓ阻害剤化合物を含む単位用量に分割される。単位用量剤形は、包装された調製物であり得、包装は、小包化錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末など調製物の個別の量を含む。また、単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体であり得、または包装されたこれらのいずれの適当な数であり得る。組成物は、所望により、他の適合性のある治療剤も含み得る。
【０３３５】
癌治療の治療用途において、本発明の医薬組成物に用いられる化合物は、当初の用量は１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇで投与され得る。１日当たりの用量の範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇが用いられ得る。しかし、用量は、患者の要件、治療中の病状の重症度および用いられる化合物または薬物により変わり得る。たとえば、特定の患者において診断された癌の種類と病期を考慮して経験的に用量を決定することができる。本発明の文脈で患者に投与される用量は、患者において経時的に有益な治療応答を生じさせるのに十分でなければならない。用量サイズは、特定の患者において化合物を投与することに伴う何らかの有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定される。個別の状況に関し適切な用量を決定することは医師の技能範囲である。一般に、一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少量の用量から開始する。その後、この状況下での最大効果が得られるまで用量を少しずつ増やす。便宜上、所望により１日の全用量を分割し日に何回かで投与してもよい。
【０３３６】
本明細書に記載の化合物は、癌治療に有用であるとわかっている他の活性剤と、または単独では効果がないが活性剤の有効性に寄与し得る補助薬と一緒に、互いに併用で用いることができる。
【０３３７】
キット／製造品
本明細書に記載の方法および／または用途（たとえば治療用途）で使用されるキットと製造品も提供される。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、区画化されてバイアル、チューブなどの１つまたは複数の容器を受ける運搬器、パッケージまたは容器を含み、各容器は本明細書に記載の方法で使用される分離要素の１つを含む。適当な容器としては、たとえば瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器はガラスやプラスチックなど様々な材料で形成される。
【０３３８】
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬製品を包装するのに使用される包装材料は、たとえば米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号に記載されるものを含む。医薬包装材料の例としては、限定ではないが、ブリスター包装、瓶、チューブ、吸引器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶および選択された製剤と所期の投与および治療形態に適したあらゆる包装材料が挙げられる。たとえば、容器は、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物を、組成物中にまたは本明細書に記載の別の剤との併用で含んでいてもよい。容器は、随意で滅菌アクセスポートを有する（たとえば、容器は、皮下注射針が貫通できるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである）。そのようなキットは、特定する表記やラベルまたは本明細書に記載の方法での使用に関する指示とともに化合物を含んでいてもよい。
【０３３９】
たとえば、キットは１つまたは複数の追加の容器を含み得、各容器は、本明細書に記載の化合物の使用の商業的およびユーザー的視点から望ましい様々な材料（試薬、随意に濃縮されている試薬および／またはデバイスなど）を１つまたは複数収容する。そのような材料の非限定的例としては、限定ではないが、緩衝液、希釈液、フィルター、針、シリンジ、運搬器、パッケージ、容器、バイアルおよび／または内容物および／または使用説明を記載したチューブラベルならびに使用説明を記した添付文書が挙げられる。指示事項のセットも含まれ得る。ラベルは、容器上にあるかまたは容器に付随していてもよい。たとえば、ラベルを構成する文字、数字または他の字が容器自体に記載され、成形されまたはエッチングされている場合は、ラベルは容器上にあり、容器を収容している入れ物または運搬器内にたとえばラベルが添付文書として存在する場合は、ラベルは容器に付随する。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すのに用いられ得る。さらに、ラベルは、本明細書に記載の方法での使用など、内容物の使用法を示し得る。ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を含む１つまたは複数の単位用量剤形を含むパックまたは投与デバイスにおいて提供される。パックは、たとえばブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含む。あるいは、パックまたは投与デバイスには投与に関する指示が付随し得る。あるいは、パックまたは投与デバイスは、医薬の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定した形式で容器に付随する通知を伴い得、該通知は、当該薬物剤形のヒトまたは動物への投与が該行政機関により承認済みであることを示す。そのような通知は、たとえば米国食品医薬局に承認された処方薬のラベルであり、または承認済みの添付文書である。いくつかの実施形態では、適合性のある薬剤的担体中で製剤された本明細書で提供される化合物を含む組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、表示の病状の治療用としてラベルをつけられる。
【０３４０】
Ｖ．追加の実施形態
１．式Ｒ１−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｅを有する化合物であって、式中、Ｒ１はスイッチ２結合ポケット結合部分であり、Ｌ１は結合または二価の基の化学リンカーであり、Ｌ２は結合または二価の基の化学リンカーであり、Ｌ３結合または二価の基の化学リンカーであり、ＥはＫ−Ｒａｓシステイン残基またはＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成できる求電子性化学部分である。
【０３４１】
２．Ｒ１が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
【０３４２】
３．Ｒ１が置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
【０３４３】
４．Ｒ１が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
【０３４４】
５．Ｒ１が置換もしくは非置換縮合環アリールまたは置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
【０３４５】
６．Ｒ１がＲ３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ３−置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここでＲ３が独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい、実施形態１に記載の化合物。同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍとｖは互いに独立して１または２であり、ｎは独立して０から４の整数であり、Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【０３４６】
７．Ｒ１が
【０３４７】
【化３１】
0006399660.tif 000084
0006399660.tif 000085
0006399660.tif 000086
式中、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい）である実施形態１に記載の化合物。同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍとｖは互いに独立して１または２であり、ｎは独立して０から４の整数であり、Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ｅ２は独立して０から２の整数であり、ｅ３は独立して０から３の整数であり、ｅ４は独立して０から４の整数であり、ｅ５は独立して０から５の整数であり、ｅ６は独立して０から６の整数であり、ｅ７は独立して０から７の整数である。
【０３４８】
８．Ｒ１がＲ３−置換ピリジニル、Ｒ３−置換ピリミジニル、Ｒ３−置換チオフェニル、Ｒ３−置換フラニル、Ｒ３−置換インドリル、Ｒ３−置換ベンゾオキサジアゾリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキソリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキサニル、Ｒ３−置換チアナフタニル、Ｒ３−置換ピロロピリジニル、Ｒ３−置換インダゾリル、Ｒ３−置換キノリニル、Ｒ３−置換キノキサリニル、Ｒ３−置換ピリドピラジニル、Ｒ３−置換キナゾリノニル、Ｒ３−置換ベンゾイソキサゾリル、Ｒ３−置換イミダゾピリジニル、Ｒ３−置換ベンゾフラニル、Ｒ３−置換ベンゾチオフェニル、Ｒ３−置換フェニル、Ｒ３−置換ナフチル、Ｒ３−置換ビフェニル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ピラゾリル、Ｒ３−置換イミダゾリル、Ｒ３−置換ピラジニル、Ｒ３−置換オキサゾリル、Ｒ３−置換イソキサゾリル、Ｒ３−置換チアゾリル、Ｒ３−置換フリルチエニル、Ｒ３−置換ピリジル、Ｒ３−置換ピリミジル、Ｒ３−置換ベンゾチアゾリル、Ｒ３−置換プリニル、Ｒ３−置換ベンゾイミダゾリル、Ｒ３−置換イソキノリル、Ｒ３−置換チアジアゾリル、Ｒ３−置換オキサジアゾリル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ジアゾリル、Ｒ３−置換トリアゾリル、Ｒ３−置換テトラゾリル、Ｒ３−置換ベンゾチアジアゾリル、Ｒ３−置換イソチアゾリル、Ｒ３−置換ピラゾロピリミジニル、Ｒ３−置換ピロロピリミジニル、Ｒ３−置換ベンゾトリアゾリルまたはＲ３−置換キノリルであり、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよい、実施形態１に記載の化合物。同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍとｖは互いに独立して１または２であり、ｎは独立して０から４の整数であり、Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【０３４９】
９．Ｒ１が非置換ピリジニル、非置換ピリミジニル、非置換チオフェニル、非置換フラニル、非置換インドリル、非置換ベンゾオキサジアゾリル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換ベンゾジオキサニル、非置換チアナフタニル、非置換ピロロピリジニル、非置換インダゾリル、非置換キノリニル、非置換キノキサリニル、非置換ピリドピラジニル、非置換キナゾリノニル、非置換ベンゾイソキサゾリル、非置換イミダゾピリジニル、非置換ベンゾフラニル、非置換ベンゾチオフェニル、非置換フェニル、非置換ナフチル、非置換ビフェニル、非置換ピロリル、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラジニル、非置換オキサゾリル、非置換イソキサゾリル、非置換チアゾリル、非置換フリルチエニル、非置換ピリジル、非置換ピリミジル、非置換ベンゾチアゾリル、非置換プリニル、非置換ベンゾイミダゾリル、非置換イソキノリル、非置換チアジアゾリル、非置換オキサジアゾリル、非置換ピロリル、非置換ジアゾリル、非置換トリアゾリル、非置換テトラゾリル、非置換ベンゾチアジアゾリル、非置換イソチアゾリル、非置換ピラゾピリミジニル、非置換ピロロピリミジニル、非置換ベンゾトリアゾリルまたは非置換キノリルである、実施形態１に記載の化合物。
【０３５０】
１０．Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は互いに独立して、結合、−ＮＲ２Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ｃとＲ８ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｍ１、ｍ３、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１から２の整数であり、ｎ１とｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、Ｘｃは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５１】
１１．Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が互いに独立して−ＣＲ２ＡＲ２Ｂ−、
【０３５２】
【化３２】
0006399660.tif 000087
であり、
Ｒ２ＡとＲ２Ｂは互いに独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸａ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ１０ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＮＲ７ａＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＲ７ａＣ＝（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−ＮＲ７ａＯＲ９ａ、−ＯＣＸａ３、−ＯＣＨＸａ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ原子に結合したＲ２ＡとＲ２Ｂ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ｃとＲ８ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｚは独立して０から１０の整数であり、ｍ１、ｍ３、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１から２の整数であり、ｎ１とｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、ＸａとＸｃは互いに独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５３】
１２．Ｌ１が独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ２が独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ３が独立して、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーである、実施形態１０に記載の化合物。
【０３５４】
１３．Ｌ１が独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ２が独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、またはＬ３が独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーである、実施形態１０に記載の化合物。
【０３５５】
１４．Ｌ１が独立して、
【０３５６】
【化３３】
0006399660.tif 000088
0006399660.tif 000089
0006399660.tif 000090
0006399660.tif 000091
0006399660.tif 000092
であり、
またはＬ２が独立して、
【０３５７】
【化３４】
0006399660.tif 000093
0006399660.tif 000094
0006399660.tif 000095
0006399660.tif 000096
0006399660.tif 000097
であり、
またはＬ３が独立して、
【０３５８】
【化３５】
0006399660.tif 000098
0006399660.tif 000099
0006399660.tif 000100
0006399660.tif 000101
0006399660.tif 000102
である、実施形態１０に記載の化合物であって、
式中、ｆ２は独立して０から２の整数であり、ｆ６は独立して０から６の整数であり、ｆ７は独立して０から７の整数であり、ｆ８は独立して０から８の整数であり、ｆ９は独立して０から９の整数であり、ｆ１０は独立して０から１０の整数であり、ｆ１２は独立して０から１２の整数であり、ｆ１４は独立して０から１４の整数である。
【０３５９】
１５．Ｅが、
【０３６０】
【化３６】
0006399660.tif 000103
0006399660.tif 000104
0006399660.tif 000105
0006399660.tif 000106
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0006399660.tif 000110
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0006399660.tif 000112
0006399660.tif 000113
を含み、
Ｒ１３が独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ１７、−ＳＯｐＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１７、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１４Ｃ＝（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＮＲ１４ＯＲ１６、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１４とＲ１５置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、ｐは独立して１または２であり、ｑは独立して１から２の整数であり、ｒは独立して０から４の整数であり、Ｘｂは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６１】
１６．Ｅが、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分を含む、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６２】
１７．Ｅが、非置換ビニルスルホン部分、非置換ビニルスルホンアミド部分、非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、非置換アクリルアミド部分、非置換ジスルフィド部分、非置換チオール部分、非置換ホスホネート部分、非置換アルデヒド部分、非置換エノン部分、非置換ジアゾメチルケトン部分、非置換ジアゾメチルアミド部分、非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、非置換エポキシド部分、非置換エポキシケトン部分、非置換エポキシアミド部分、非置換アルデヒド部分、非置換アリールジアルデヒド部分、非置換ジアルデヒド部分、非置換ナイトロジェンマスタード部分、非置換プロパルギル部分または非置換プロパルギルアミド部分を含む、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６３】
１８．薬剤的に許容可能な賦形剤と実施形態１〜１７に記載のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【０３６４】
１９．治療を必要とする患者の疾患を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜１７のいずれかの化合物を当該患者に投与することを含む、方法。
【０３６５】
２０．当該疾患が癌である、実施形態１９に記載の方法。
【０３６６】
２１．当該癌が結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌または白血病である、実施形態２０に記載の方法。
【０３６７】
２２．当該癌が肺癌である、実施形態２０に記載の方法。
【０３６８】
２３．当該肺癌が非小細胞肺癌である、実施形態２２に記載の方法。
【０３６９】
２４．Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法であって、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【０３７０】
２５．当該活性を当該調節することが、ＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、差次的ＧＤＰもしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾の調節を含む、実施形態２４に記載の方法。
【０３７１】
２６．当該調節することが、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を増大させることである、実施形態２４に記載の方法。
【０３７２】
２７．当該調節することが、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を低下させることである、実施形態２４に記載の方法。
【０３７３】
２８．当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態２４に記載の方法。
【０３７４】
２９．当該ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＧ１３Ｄ変異を含む、実施形態２８に記載の方法。
【０３７５】
３０．当該ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｃ変異を含む、実施形態２８に記載の方法。
【０３７６】
３１．Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法であって、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【０３７７】
３２．当該調節することが、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾の調節である、実施形態３１に記載の方法。
【０３７８】
３３．当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態３１に記載の方法。
【０３７９】
３４．当該ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３ＣまたはＧ１３Ｄ変異を含む、実施形態３３に記載の方法。
【０３８０】
３５．当該ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｃ変異を含む、実施形態３３に記載の方法。
【０３８１】
３６．当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質が生体細胞内にある、実施形態２４〜３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３８２】
３７．当該生体細胞が生物の一部を形成する、実施形態３６に記載の方法。
【０３８３】
３８．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と共有結合しているＫ−Ｒａｓタンパク質であって、当該化合物は当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基と共有結合している、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
【０３８４】
３９．当該化合物が可逆的に当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基と共有結合している、実施形態３８に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３８５】
４０．当該化合物が非可逆的に当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基と共有結合している、実施形態３８に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３８６】
４１．当該共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質が、対照と比較して、調節された活性を有し、当該活性はＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、差次的ＧＤＰもしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングおよびＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾から選択される、実施形態３８〜４０のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３８７】
４２．当該共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾において調節される、実施形態３８〜４０のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３８８】
４３．当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｃ変異を含む、実施形態３８〜４０のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３８９】
４４．当該化合物がシステイン残基１２と共有結合している、実施形態４３に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９０】
４５．当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１３Ｃ変異を含む、実施形態３８〜４０のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９１】
４６．当該化合物がシステイン残基１３と共有結合している、実施形態４５に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９２】
４７．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と共有結合しているＫ−Ｒａｓタンパク質であって、当該化合物は当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸残基と共有結合している、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９３】
４８．当該化合物が可逆的に当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸残基と共有結合している、実施形態４７に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９４】
４９．当該化合物が非可逆的に当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸残基と共有結合している、実施形態４７に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９５】
５０．当該共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質が、対照と比較して、調節された活性を有し、当該活性はＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、差次的ＧＤＰもしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングおよびＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾から選択される、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９６】
５１．当該共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシングまたはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾において調節される、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９７】
５２．当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｄ変異を含む、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９８】
５３．当該化合物がアスパラギン酸残基１２と共有結合している、実施形態５２に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０３９９】
５４．当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１３Ｄ変異を含む、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０４００】
５５．当該化合物がアスパラギン酸残基１３と共有結合している、実施形態５４に記載の共有結合で修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【０４０１】
５６．Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤を特定する方法であって、Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物と接触させることと、当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物に当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出し、それによってＫ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害剤を特定することを含む、方法。
【０４０２】
５７．当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物がスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態５６に記載の方法。
【０４０３】
５８．野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み、当該Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることを示す、実施形態５７に記載の方法。
【０４０４】
５９．当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物がスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１２Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態５６に記載の方法。
【０４０５】
６０．野生型Ｋ−ＲＡＳタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−ＲＡＳタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−ＲＡＳタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−ＲＡＳタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１２Ｄ変異Ｋ−ＲＡＳタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み、当該Ｇ１２Ｄ変異Ｋ−ＲＡＳの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１２Ｄ変異Ｋ−ＲＡＳタンパク質に特異的であることを示す、実施形態５９に記載の方法。
【０４０６】
６１．当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物がスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態５６に記載の方法。
【０４０７】
６２．野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み、当該Ｇ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１３Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることを示す、実施形態６１に記載の方法。
【０４０８】
６３．当該Ｋ−Ｒａｓ阻害剤試験化合物がスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物であり、当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質がＧ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態５６に記載の方法。
【０４０９】
６４．野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物と接触させるステップと、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物に当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させるステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出するステップと、当該野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを当該Ｇ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルと比較するステップをさらに含み、当該Ｇ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓの共有結合的阻害レベルのほうが高いことが、当該スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害剤試験化合物が当該Ｇ１３Ｄ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることを示す、実施形態５９に記載の方法。
【０４１０】
６５．Ｒａｓタンパク質を選択的に調節する方法であって、当該Ｒａｓタンパク質を当該Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成する少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する化合物と接触させることを含み、当該少なくとも１つのアミノ酸残基が当該Ｒａｓタンパク質のバリン−７、バリン−９、グリシン−１０、プロリン−３４、スレオニン−５８、グリシン−６０、グルタミン−６１、グルタミン酸−６２、グルタミン酸−６３、アルギニン−６８、チロシン−７１、メチオニン−７２、チロシン−９６、グルタミン−９９およびイソロイシン−１００から選択され、当該化合物は当該Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、方法。
【０４１１】
６６．当該化合物が、Ｋ−Ｒａｓタンパク質と、Ｈ−Ｒａｓタンパク質と比較してより高い結合親和性で結合する、実施形態６５に記載の方法。
【０４１２】
６７．当該化合物が、グリシン−６０、グルタミン酸−６２またはグルタミン酸−６３のうちの少なくとも１つと相互作用する、実施形態６５に記載の方法。
【０４１３】
６８．当該アミノ酸残基と当該化合物が当該相互作用することが、水素結合、ファンデルワース相互作用、イオン結合、共有結合または疎水性相互作用を含む、実施形態６５に記載の方法。
【０４１４】
６９．当該化合物が当該スイッチ２結合ポケット内の空隙を埋める、実施形態６５に記載の方法。
【０４１５】
７０．当該化合物が、化合物により共有結合的に標識されたタンパク質の画分で測定するとＫ−Ｒａｓを阻害しており、化合物は５０倍超過して存在し、化合物により共有結合的に標識されたタンパク質の画分は質量分析により決定される、実施形態６５に記載の方法。
【０４１６】
７１．当該化合物が当該Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態６５に記載の方法。
【０４１７】
７２．当該アミノ酸残基がＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ変異タンパク質のシステイン−１２である、実施形態７１に記載の方法。
【０４１８】
７３．Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットと共有結合する化合物を設計する方法であって、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットと結合する基準化合物の構造モデルを準備するステップであって、当該基準化合物は当該スイッチ２結合ポケットと非共有結合で結合している、ステップと、当該基準化合物が当該スイッチ２結合ポケットと結合しているとき当該スイッチ２結合ポケット付近に位置するシステイン、アスパラギン酸、リジン、チロシンまたはグルタミン酸残基を特定するステップと、当該スイッチ２結合ポケットと結合する試験化合物の少なくとも１つの追加の構造モデルを生成するステップであって、当該試験化合物は求電子性部分を含む、ステップと、当該試験化合物が当該スイッチ２結合ポケットと結合しているとき当該電子性部分が当該システイン残基の結合範囲内にある場合に当該試験化合物を選択するステップを含む、方法。
【０４１９】
７４．Ｋ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケットの形状と適合する分子寸法を有する化合物であって、２００μＭの当該化合物と４μＭのＫ−Ｒａｓを含む水溶液中に存在する場合、２４時間後に溶液中の少なくとも５０％のＫ−Ｒａｓタンパク質と共有結合している、化合物。
【０４２０】
７５．式
【０４２１】
【化３７】
0006399660.tif 000114
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であって、式中、ｅ５は０から５の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、Ｒ２ＡとＲ２Ｂは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ原子に結合したＲ２ＡとＲ２Ｂ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｌ２は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｌ３は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｅはシステインまたはアスパラギン酸残基と共有結合を形成できる求電子性化学部分であり、Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃまたはＲ１０ｃは互いに独立して水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｍ、ｍ１、ｍ３、ｖ、ｖ１およびｄｖ３は互いに独立して１または２であり、ｎ、ｎ１およびｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、Ｘ、ＸａおよびＸｃは互いに独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【０４２２】
７６．Ｅが、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換ペルオキシド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分を含む、実施形態７５に記載の化合物。
【０４２３】
７７．Ｌ２が独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、Ｌ３は結合である、実施形態７５に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩。
【０４２４】
７８．Ｌ２が単環４、５または６員ヘテロシクロアルキレンである、実施形態７５に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩。
【０４２５】
７９．Ｌ２が非置換ピペラジノまたは非置換ピペリジノである、実施形態７５に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩。
【０４２６】
８０．Ｌ２が二環縮合ヘテロシクロアルキレンである、実施形態７５に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩。
【０４２７】
８１．Ｌ２が非置換スピロ環リンカーである、実施形態７５に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩。
【０４２８】
８２．Ｅが置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分または置換もしくは非置換アクリルアミド部分である、実施形態７５に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩。
【０４２９】
８３．式
【０４３０】
【化３８】
0006399660.tif 000115
を有する、実施形態７５に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩。
【０４３１】
８４．治療を必要とする対象における障害を治療する方法であって、当該対象から単離された悪性または新生物細胞におけるＫ−Ｒａｓタンパク質の変異の有無を決定することと、Ｋ−Ｒａｓ変異が当該対象において存在すると決定された場合、当該対象に治療有効量の実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つの化合物または薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【０４３２】
８５．治療を必要とする対象における障害を治療する方法であって、当該対象に治療有効量の実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つの化合物または薬剤的に許容可能な塩を処方することと関連して当該対象から単離された悪性または新生物細胞におけるＫ−Ｒａｓ変異の有無を決定することと、Ｋ−Ｒａｓ変異が当該対象において存在すると決定された場合、当該対象の介護者に通知することを含む、方法。
【０４３３】
８６．当該障害が癌である、実施形態８４または８５に記載の方法。
【０４３４】
８７．治療を必要とするヒト対象の癌を治療する方法であって、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれかの少なくとも１つの化合物または薬剤的に許容可能な塩を当該対象に投与することを含み、当該対象はＫ−Ｒａｓ変異を有する、方法。
【０４３５】
８８．Ｋ−Ｒａｓ変異がＧ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２ＤおよびＧ１３Ｄからなる群より選択される、実施形態８４〜８７のいずれか１つに記載の方法。
【０４３６】
８９．当該Ｋ−Ｒａｓ変異がＧ１２Ｃである、実施形態８８に記載の方法。
【０４３７】
９０．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を調節する、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３８】
９１．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を阻害する、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３９】
９２．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を増加させる、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４０】
９３．当該化合物がＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を阻害する、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４１】
９４．当該化合物がＧＤＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を増加させる、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４２】
９５．当該化合物がＧＤＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を阻害する、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４３】
９６．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を増加させる、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４４】
９７．当該化合物がＧＤＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を増加させる、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４５】
９８．当該化合物がＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を増加させる、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４６】
９９．当該化合物がＫ−Ｒａｓタンパク質のＲａｆとの結合を調節する、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４７】
１００．当該化合物がＫ−Ｒａｓタンパク質のＲａｆとの結合を阻害する、実施形態１〜１７および７４〜８３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４８】
１０１．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を調節する、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４４９】
１０２．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を阻害する、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５０】
１０３．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を増加させる、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５１】
１０４．当該化合物がＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を阻害する、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５２】
１０５．当該化合物がＧＤＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を増加させる、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５３】
１０６．当該化合物がＧＤＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を阻害する、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５４】
１０７．当該化合物がＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を増加させる、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５５】
１０８．当該化合物がＧＤＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を増加させる、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５６】
１０９．当該化合物がＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質からの遊離を増加させる、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５７】
１１０．当該化合物がＫ−Ｒａｓタンパク質のＲａｆとの結合を調節する、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５８】
１１１．当該化合物がＫ−Ｒａｓタンパク質のＲａｆとの結合を阻害する、実施形態１９〜３７、６５〜７２および８４〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５９】
１１２．当該化合物がＧＤＰ結合Ｋ−Ｒａｓタンパク質を結合する、実施形態１９〜３７、６５〜７２、８４〜８９および１０１〜１１１のいずれか１つに記載の方法。
【０４６０】
１１３．当該化合物がＧＤＰ結合Ｋ−Ｒａｓタンパク質を結合する、実施形態１〜１７、７４〜８３および９０〜１００のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６１】
１１４．薬剤的に許容可能な賦形剤と、実施形態７４〜８３、９０〜１００および１１３のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【実施例】
【０４６２】
ＶＩ．実施例
次の実施例は本発明の特定の実施形態を説明するように意図されており、本明細書に記載される本発明の範囲を制限するようには意図されていない。Ｋ−Ｒａｓにおける活性化突然変異は、ヒト癌に見られる最も一般的な病変の中に含まれ、そのような突然変異は概して予後不良に関連する。学界および産業における数々の尽力にも関わらず、Ｋ−Ｒａｓを直接標的にする小分子阻害剤は捉えにくいままである。さらにもっと所望されるのは、野生型タンパク質を残したまま変異体Ｋ−Ｒａｓを選択的に標的にする分子である。我々は、断片ベースのスクリーニングを用いて、Ｋ−Ｒａｓの、発癌性変異体に特異である阻害剤を発見した。Ｋ−Ｒａｓと複合した複数の阻害剤との結晶学的研究は、公開されている任意のＲａｓの結晶構造でははっきりしない新規の疎水性ポケットで化合物が結合することを示している。これら阻害剤は、下流シグナル伝達パートナーの会合および活性化に不可欠な領域であるスイッチＩおよびスイッチＩＩの立体構造を撹乱する。我々の医科学的な努力によって効力は大いに改善され、このポケットが化学的な最適化に特に適切であることを示す。これら阻害剤のインビトロの生化学的特徴は、それらがＲａｓ機能を遮断することを確証する。新しい薬剤開発につながるようなＫ−Ｒａｓのポケットの発見および変異体に特異的な方法でそれに結合する一連の阻害剤は、発癌性Ｒａｓの直接的な薬理学的阻害への新しい有望な手段を提供する。実施形態において、阻害剤はスイッチＩＩの後ろでアロステリックポケットに結合し、ＧＤＰ結合状態に選択的に結合し、ＧＴＰ結合状態には結合せず、阻害剤Ｒａｓ複合体の構造は、適切なＧＴＰ結合立体構造の形成を遮断し、エフェクターの活性化を阻害する可能性を示唆しており、および／または阻害剤はＧＥＦ触媒性ヌクレオチド交換を遅め、それらがＲａｓを不活性状態に閉じ込め得ることを示唆する。
【０４６３】
Ａ．Ｋ−Ｒａｓと結合する化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は３つの異なる部分に分かれる：末端部（たとえば、上記Ｒ１）、リンカー部（たとえば、上記Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３）および化学反応部（たとえば、上記Ｅ）。いくつかの実施形態では、末端部は疎水性部分であり、フェニル環を含み得る。いくつかのさらなる実施形態では、疎水性部分は少なくとも１つのハロゲン原子で置換される。いくつかの実施形態では、リンカー部は柔軟なリンカー部である。リンカー部は置換または非置換飽和ヘテロシクロアルキレンを含み得る。いくつかの実施形態では、化学反応部はＫ−Ｒａｓの発癌性Ｇ１２Ｃ変異体のチオールと共有結合を形成する。
【０４６４】
本明細書に記載される化合物のいくつかの実施形態では、疎水性末端部（たとえば、Ｒ１）は、化合物無しのタンパク質の構造でははっきりしない深いポケットでＫ−Ｒａｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、深いピケットは化合物結合によって形成される。リガンド相互作用マップに見られる通り（図７および図８）、この結合ポケットは次のアミノ酸を含む：バリン−７、バリン−９、トレオニン−５８、アルギニン−６８、チロシン−７１、メチオニン−７２、チロシン−９６。化合物のいくつかの実施形態では、疎水性末端部を有し、ポケットは化合物に対応する疎水性のものを形成し得る。いくつかの実施形態では、複数の相互作用アミノ酸（たとえば、化合物に接触する残基）は、エフェクター結合および下流シグナル伝達に関わるＫ−Ｒａｓの柔軟領域であるスイッチ２の複合部である。本明細書で開示される化合物に結合したＫ−Ｒａｓのいくつかの実施形態では、スイッチ２はＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓにおけるスイッチ２の活性立体構造とは異なって見える。いくつかの実施形態では、化合物結合の際のスイッチ２における変化は、本明細書（実施形態を含む）に記載される化合物がどのようにＫ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ活性および／またはＫ−Ｒａｓ機能（たとえば、シグナル伝達経路相互作用タンパク質（たとえば、ＰＩ３Ｋ）のための化合物結合Ｋ−Ｒａｓの結合親和性を低下する）を調節するということであり得る。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物のリンカー部（たとえば、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３）はＫ−Ｒａｓタンパク質との相互作用を示す。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、リンカー部は端末部よりも溶媒に曝露している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物のリンカー部はスイッチ２のアミノ酸残基に接触する。いくつかの実施形態では、リンカー部に接触されるスイッチ２残基はグリシン−６０、グルタメート−６２またはグルタメート６３である。いくつかの実施形態では、リンカー部は全３つの残基に接触する。いくつかの実施形態では、化合物リンカー部とＫ−Ｒａｓとの間の接触は化合物結合によって誘導され得るまれなタンパク質立体構造の安定化を提供する。本明細書に記載される化合物のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物のリンカー部は化学組成物に関して柔軟性を有し、一方でＫ−Ｒａｓの調節を依然として提供する。
【０４６６】
化合物のいくつかの実施形態では、複数の基が化合物の反応部として効果的であることが見出された（たとえば、Ｅ、求電子性部分、チオール反応性、アスパラギン酸塩反応性）。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物をＫ−Ｒａｓシステイン−１２と結合するジスルフィド系化合物である。Ｘ線結晶構造（たとえば、ＪＯ−０１−１８９ｃｂｕｔ）は、ジスルフィド結合のために明確な電子密度を示す。細胞の還元環境においてジスルフィド結合が不安定になる可能性のために、我々はシステインおよびアスパルテートに共有（たとえば、可逆的に、非可逆的に）結合できる別の反応部（たとえば、求電子性部分）を伴う化合物を開発した。いくつかの実施形態では、求電子性部分Ｅはビニルスルホン、アクリルアミドおよびエポキシドから選択される。いくつかの実施形態では、求電子性部分ビニルスルホンを含む化合物の結晶構造はスルホン酸素とタンパク質との直接的な相互作用またはスルホン酸素と規則正しく並んだ水分子との相互作用のいずれかを示す。化合物のいくつかの実施形態では、スルホンを含む化合物は、ジスルフィド含有化合物よりも立体的な要求が高いとを示す。いくつかの実施形態では、求電子性部分Ｅ（たとえば、ビニルスルホン）は、スイッチ１の立体構造を調節できる。いくつかの実施形態では、化合物結合によるスイッチ１の調節はＫ−Ｒａｓ活性または機能（たとえば、エフェクター結合、たとえば、ＲａｆまたはＰＩ３Ｋ）を調節し得る。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓと結合する化合物は、スイッチ１の構造または機能を調節する（たとえば、本明細書に記載される化合物に結合していない、Ｋ−Ｒａｓのスイッチ１立体構造と比較して、スイッチ１を部分的に乱す）ことで、Ｋ−Ｒａｓ金属結合を調節し得る。いくつかの実施形態では、求電子性基Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基と接触することで、化合物のＫ−Ｒａｓとの結合に寄与する。いくつかの実施形態では、求電子性基Ｅは、残基１２または１３でシステインまたはアスパルテートを通してＫ−Ｒａｓと共有結合することで、化合物とＫ−Ｒａｓの結合に寄与する。化合物を発癌性システイン−１２と結合させる最適な反応性基のために、化学反応と、立体的な要求と、タンパク質との選択的相互作用との間の適切な平衡を達成する必要がある。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（実施形態、実施例および表１、２、３、４または５の化合物を含む）は、新規の相補ポケットおよびＲ１を含む末端部を通したＫ−Ｒａｓとの相互作用を提供し、これは、以前は知られていなかったスイッチ２の立体構造につながり、ならびに、Ｅを含む反応部を通した発癌性変異体Ｋ−Ｒａｓ（たとえば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ）と化合物の共有結合を提供する。いくつかの実施形態では、Ｅは、共有結合形成を超えた相互作用によるＫ−Ｒａｓ結合に寄与でき、また、スイッチ１立体構造および安定性を調節できる。いくつかの実施形態では、双方の特徴を記載された化合物と使用することで、Ｋ−ＲａｓＧ１２ＣまたはＧ１２ＤまたはＧ１３ＣまたはＧ１３Ｄを選択的に標的にすることができる。
【０４６８】
Ｂ．化合物例の構造−活性関係
いくつかの実施形態では、末端部がフェニルを含む場合（たとえば、Ｒ１はフェニル環を含む）、疎水性基は、残りの分子（たとえば、Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）よりも、Ｏ、ＳまたはＮ結合に対するオルトである、フェニル環上の２位においてより好まれる。いくつかの実施形態では、末端部はより大きなハロゲンで置換されるフェニルを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、リンカー部への結合に対するオルト位で、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、リンカー部への結合に対するオルト位で、置換もしくは非置換縮合環アリールまたは置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリールで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、リンカー部への結合に対してのＲ１（たとえば、フェニル環）オルト上のこれら疎水性置換基（たとえば、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール）は、Ｋ−Ｒａｓにおいて同じ親和性ポケットに向く。いくつかの実施形態では、かさ高い置換基は、リンカー部への結合と比較して、フェニルの５位において耐容性が良好である。いくつかの実施形態では、この位置は、親和性を損なうことなく、プロパルギル基といったかさ高い基を収容し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１フェニル基上の６位（本パラグラフで前述した２位のオルトに対して）は非疎水性基である。いくつかの実施形態では、末端部は縮合環アリールまたは縮合環ヘテロアリールといった縮合環を含む。
【０４６９】
化合物のいくつかの実施形態では、リンカー部は第２級アミンによってＳ２ＢＰと結合している。化合物のいくつかの実施形態では、リンカー部はエーテルまたはチオエーテルによってＳ２ＢＰ部分と結合している。いくつかの実施形態では、リンカー部は強固部分ではない。いくつかの実施形態では、リンカーは環（たとえば、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、置換または非置換ヘテロアリーレン、置換または非置換縮合環、置換または非置換ヘテロ環状環）を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部はジアミンを含む。いくつかの実施形態では、リンカー部は、Ｓ２ＢＰおよびシステインまたはアスパルテートそれぞれとの最適接触のためにＳ２ＢＰ結合部分Ｒ１および求電子性部分Ｅを配置する。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、求電子性部分Ｅは柔軟性を有し得る。いくつかの実施形態では、求電子配置および攻撃の角度の最適化は化合物により良い結合および効力を提供し得る。
【０４７１】
Ｃ．スイッチ２結合ポケット
いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰ結合部分またはＳ２ＢＰ結合化合物は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９およびＩ１００またはＫ−Ｒａｓの変異体もしくはホモログに存在する同等の（すなわち、対応する）アミノ酸のうち、１つ以上と相互に作用する。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰ結合部分またはＳ２ＢＰ結合化合物は、ＧＴＰ結合形態でＫ−Ｒａｓのスイッチ２結合領域の１つ以上のアミノ酸またはＫ−Ｒａｓの変異体またはホモログに存在する同等の（すなわち、対応する）アミノ酸と相互に作用するＫ−Ｒａｓのスイッチ２において、１つ以上のアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰ結合部分またはＳ２ＢＰ結合化合物は、ＧＴＰ結合形態で1つ以上のＫ−Ｒａｓのスイッチ２残基またはＫ−Ｒａｓの変異体またはホモログに存在する同等の（すなわち、対応する）アミノ酸と相互に作用するＫ−Ｒａｓのスイッチ２結合領域において、１つ以上のアミノ酸を置換する。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合領域結合部分はスイッチ２結合ポケットの一部分を形成するアミノ酸とさらに相互に作用（結合）する。いくつかの関連する実施形態では、その相互作用は水素結合、ファン・デル・ワールズ相互作用、イオン結合、共有結合（たとえば、ジスルフィド結合）または疎水性相互作用である。
【０４７３】
Ｄ．スイッチ２結合ポケットと相互に作用するスイッチ２結合ポケット結合部分
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合部分またはスイッチ２結合ポケット結合化合物がスイッチ２結合ポケット内で接触、および／または、隙間を埋めるかどうかを決定するために、コンピューターモデリング技術を用いる。いくつかの実施形態では、クエリースイッチ２結合ポケット結合化合物（すなわち、試験または参照化合物）をコンピューター画像などのＲａｓ（たとえば、Ｋ−Ｒａｓ）の構造モデルにはめ込む。いくつかの実施形態では、構造モデルは、１つ以上の、本明細書に記載される化合物に結合したヒトＫ−Ｒａｓの解析共結晶構造に由来する。ＰｙＭＯＬ分子グラフィックシステムを用いて画像を作成し得る。例は図７または８に示され、ここで、２つの化合物が、それらのＫ−Ｒａｓとの共結晶構造それぞれに由来する、Ｋ−Ｒａｓのコンピューター画像に組み込まれる。
【０４７４】
コンピューターモデルを一般的に分析して、肉眼の立体衝突をいずれも阻止し、クエリースイッチ２結合ポケット結合化合物とＫ−Ｒａｓタンパク質との間の重要な水素結合を成立させる。いくつかの実施形態では、エネルギー最小化の算出を実施し、結合エネルギーを最適化する。当業者であれば、これらの技術を用いて、クエリースイッチ２結合ポケット結合化合物がスイッチ２結合ポケット内で隙間を埋めるスイッチ２結合ポケット結合部分を含むかどうかを簡単に決定できる。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、クエリースイッチ２結合ポケット結合化合物を分析し、少なくとも１つの結合（たとえば、水素結合）が、クエリースイッチ２結合ポケット結合化合物とスイッチ２結合ポケットの一部分を形成するアミノ酸との間に形成されるかどうかを決定する。いくつかの実施形態では、上述の通りにコンピューターモデリング技術を用いて、スイッチ２結合ポケットの一部分を形成する１つ以上のアミノ酸とスイッチ２結合ポケット結合部分上の可能性のある接触点との間の距離を決定する。いくつかの実施形態では、当業者であれば、この距離に基づいて、少なくとも１つの結合が、スイッチ２結合ポケットの一部分を形成する１つ以上のアミノ酸とスイッチ２結合ポケット結合部分との間に形成されるかどうかを決定し得る。
【０４７６】
Ｅ．共有結合性Ｋ−Ｒａｓ阻害剤の特定
本発明は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットに共有結合する化合物を設計する方法をさらに提供し、当該方法は、ａ）Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットに結合した参照化合物の構造モデルを提供し、ここで、当該参照化合物は当該スイッチ２結合ポケットと共有結合または非共有結合していること；ｂ）当該参照化合物が当該スイッチ２結合ポケットに結合している場合、当該スイッチ２結合ポケットに近接して位置するシステイン、アスパルテート、リジン、チロシンまたはグルタメート残基を識別すること；ｃ）当該スイッチ２結合ポケットに結合した試験化合物の構造モデルをさらに少なくとも１つ作成し、ここで、当該試験化合物は求電子性部分を含むこと；およびｄ）当該試験化合物が当該スイッチ２結合ポケットに結合している際に当該システイン、アスパルテート、リジン、チロシンまたはグルタメート残基の結合距離内に当該求電子性部分が位置する場合、当該試験化合物を選択することのステップを含む。
【０４７７】
Ｒａｓタンパク質（たとえば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）のスイッチ２結合ポケットに結合した参照化合物の構造モデルを上述した通りに提供し得る。Ｒａｓタンパク質に共有結合または非共有結合した参照化合物の任意の適切な構造モデルを使用することができる。たとえば、３Ｄコンピューターモデルまたはその表現されたもの（たとえば、コンピューター画像）を使用する。いくつかの実施形態では、Ｘ線結晶構造を使用する。たとえば、ヒトＫ−Ｒａｓの解析共結晶構造の１つを使用することができる。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットの構造モデルを使用する。構造モデルは公開データベースから取得でき、公開データベースには、オンラインのｐｄｂ．ｏｒｇおよびｒｃｓｂ．ｏｒｂで利用可能なＲＣＳＢタンパク質データバンクが含まれるがそれに限定されない。または、ホモロジーモデリングおよびフォールディング研究を含む、コンピューターモデリングによって、構造モデルを取得および操作することもできる。
【０４７８】
適切な反応性アミノ酸残基を、参照化合物が結合した構造モデルと併せてタンパク質の配列を分析することで、特定することができる。システイン、アスパルテート、リジン、チロシンまたはグルタメートである推定反応性アミノ酸残基を、参照化合物の近くで特定し得る。たとえば、参照化合物の近くにあるシステイン残基を特定する。構造モデルのアミノ酸残基が一度特定されると、参照化合物と推定反応性アミノ酸との間の分子間距離に注目し得る。いくつかの実施形態では、推定反応性アミノ酸と反応性化合物の少なくとも１つの原子との間の距離は１５、１２、１０、８、６または４オングストローム以下である。
【０４７９】
求電子部分を含む試験化合物を続いて用い、１つ以上の特定した推定反応性アミノ酸残基に対し、求電子性部分の位置が分かっている構造モデルをさらに作成し得る。試験化合物とそのような残基のうち１つとの間の結合距離を、構造モデルに基づいて算出し得、試験化合物（たとえば、求電子性部分）と推定反応性残基との間の可能性のある結合距離に関して決定を行い得る。共有結合の形成に至りそうな好適な結合距離を提供するように見える試験化合物を、次いでさらなる開発のために選択し得る。そのような決定を行う際は、立体障害および各化学部分の配向といった要因を考慮し得る。初めに拒絶された試験化合物も、それらが標的タンパク質と共有結合を形成する可能性を高めるために、さらに修飾し得る。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、グリシン−１２からシステイン（Ｇ１２Ｃ）の、Ｋ−Ｒａｓの変異体を標的にする。これは肺癌において最も一般的なＲａｓ突然変異であり（Ｆｏｒｂｅｓら、２００６  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ）、ヒト肺腫瘍の最新の比較配列研究で発見された唯一知られるトランスフォーミング突然変異である（Ｌｅｅら、２０１０  Ｎａｔｕｒｅ）。ＭＹＨ関連ポリープ症（家族性大腸癌症候群）のＫ−Ｒａｓ突然変異の１００％がＫ−ＲａｓＧ１２Ｃである（Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．、Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｓ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｅｓｔ，Ｊ．Ｍ．、Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．およびＣｈｅａｄｌｅ，Ｊ．Ｐ．（２００４）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋ−ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＭＹＨ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｍａｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，９０（８），１５９１−１５９３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ．６６０１７４７）。Ｇ１２Ｃは、ヌクレオチド結合部位とアロステリック部位との間に、求核性スルフヒドリル基を配置する。双方の部位を囲む領域はエフェクターおよびＧＥＦとの相互作用に関わるため、いずれかの部位での化合物（たとえば、アンタゴニスト、阻害剤、小分子）の結合は下流シグナル伝達を乱す可能性がある。いくつかの実施形態では、この変異体残基の位置および求核性は、スイッチ２またはスイッチ２結合ポケットの後ろの活性部位または裂け目のいずれかで結合する発癌性Ｋ−Ｒａｓの共有結合性（たとえば、可逆性、不可逆性）阻害剤の開発を可能にする。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、ジスルフィド化合物のライブラリーを、β−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）といった還元剤の存在下で、システイン含有タンパク質に対してスクリーニングし得る。システイン付近でのタンパク質領域との相補結合相互作用を伴う化合物は、ジスルフィド交換平衡を、システインチオールのＢＭＥ修飾からシフトさせ得、システインに結合した的中リガンドの比率を高め得る（図３参照）。結果として生じるタンパク質の質量変化は質量分析法で容易に検知でき、修飾タンパク質のパーセンテージを効力の尺度として使用できる。親和性を与えないでシステインと交換する化合物は還元剤と同じくらい良好に交換するはずであり、平衡をタンパク質修飾にシフトさせない。ＢＭＥの所与の濃度における様々な化合物の効力を、用量反応５０（ＤＲ５０）を算出することで比較し得、これは、タンパク質が５０％修飾された状態になる化合物の濃度である。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、スクリーニングはＫ−ＲａｓＧ１２Ｃの阻害剤に対してであり、標的の天然に存在する発癌性形態は変異体システイン残基の除去を必要としない。
【０４８３】
Ｈ−ＲａｓとＳＯＳとの間の複合体の結晶構造（Ｍａｒｇａｒｉｔら、２００３  Ｃｅｌｌ）は、深いヌクレオチドポケットがこじ開けられ、ＲａｓとＳＯＳとの間の界面がＲａｓ残基１２のいずれかの面に２つの新しい裂け目をもたらすことを示す。
【０４８４】
Ｒａｓのスイッチ１およびスイッチ２領域は、ＧＤＰとＧＴＰ結合状態の間で顕著な構造上の違いを示す。さらに、これら領域は、エフェクター、ＧＥＦおよびＧＡＰを含む公知の全Ｒａｓ結合パートナーとの相互作用に関わる（図１参照）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、システイン−１２を共有結合的に修飾し、それによってＧＥＦ結合に影響するスイッチ領域またはエフェクタータンパク質結合に影響するスイッチ領域のいずれかの立体構造を変化させる。Ｒａｓ機能の化合物（たとえば、小分子、アンタゴニスト、阻害剤）妨害の複数のモードを使用することができる。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はＲａｆまたはＰＩ３ＫへのＲａｓ結合をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓとの結合は、ＲａｆとのＫ−Ｒａｓ結合を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓとの結合は、ＰＩ３ＫとのＫ−Ｒａｓ結合を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓとの結合は、ＰＩ３ＫとのＫ−Ｒａｓ結合を調節するが、ＲａｆとのＫ−Ｒａｓ結合は調節しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓとの結合は、ＰＩ３ＫとのＫ−Ｒａｓ結合を低減させるが、ＲａｆとのＫ−Ｒａｓ結合は低減させない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓとの結合は、ＲａｆとのＫ−Ｒａｓ結合を調節するが、ＰＩ３ＫとのＫ−Ｒａｓ結合は調節しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓとの結合は、ＲａｆとのＫ−Ｒａｓ結合を低減させるが、ＰＩ３ＫとのＫ−Ｒａｓ結合は低減させない。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、内因性またはＧＥＦ強化ヌクレオチド交換を変化させる。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物はＳＯＳとのＲａｓ結合を変化させる。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物はＳＯＳ強化ヌクレオチド交換を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＧＴＰ加水分解の内因性またはＧＡＰ刺激性の速度を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヌクレオチドに関してＫ−Ｒａｓの内因性の親和性を低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はＧＴＰに関してＫ−Ｒａｓの内因性の親和性を低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はＧＤＰに関してＫ−Ｒａｓの内因性の親和性を低下させる。
【０４８６】
Ｋ−Ｒａｓの残基１２はヌクレオチド結合部位とアロステリックポケットとの間に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、どちらかの部位または双方の部位に結合する。いくつかの実施形態では、アロステリックポケットに結合する化合物は、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター相互作用を変化させる。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰに結合する化合物は、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター相互作用を変化させる。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド結合部位に結合する化合物は、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター相互作用を変化させる。いくつかの実施形態では、アロステリックポケットおよびヌクレオチド結合部位に同時に結合する化合物は、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター相互作用を変化させる。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰおよびヌクレオチド結合部位に同時に結合する化合物は、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター相互作用を変化させる。いくつかの実施形態では、アロステリックポケット、Ｓ２ＢＰおよび／またはヌクレオチド結合部位に結合している化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性、そのＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進ヌクレオチド交換、リン酸放出、ヌクレオチド放出、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後修飾またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路を変化させる。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、共有結合性だが可逆性のハンドルを提供する。
【０４８８】
Ｆ．化合物結合Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃに関する内因性およびＧＥＦ媒介ヌクレオチド交換速度の決定
α−３２Ｐで標識したＧＴＰの存在下で、Ｎ端末ヘキサヒスチジンタグおよびＳＯＳの触媒領域（残基５６６〜１０４９）を含み、また、ヘキサヒスチジンタグを含む、全長組み換えヒトＫ−ＲａｓＧ１２ＣおよびＷＴを用いて、ＧＥＦ媒介ヌクレオチド交換アッセイを実行した。Ｋ−ＲａｓＷＴおよびＧ１２Ｃを、４℃で一晩、２５０μＭ阻害剤と共に次の緩衝液内で処理した：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＤＴＡ。修飾パーセントを、質量分析法（ウォーターズ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＴＱＤ）で決定した。製造元の取扱説明書に従って、タンパク質を次いでＮＡＰ−５カラム上を走らせ、緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２）で溶離した。４μＭのＫ−Ｒａｓおよび１μＭのＳＯＳを１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを伴う緩衝液Ａ内に含む反応混合物を準備した。別で、［α−３２Ｐ］ＧＴＰ（１６０ｐＣｉ／ｍＬ、２μＭの全ＧＴＰ）の溶液を調製した。２５μＬのＧＴＰ溶液を２５μＬの各反応混合物に加えることで反応を開始した。反応をニトロセルロース上にブロットし、緩衝剤Ａで洗浄し、次いでホスフォイメージャーによって可視化することで、交換を測定した。
【０４８９】
Ｇ．Ｋ−Ｒａｓの組み換えタンパク質発現
ヘキサヒスチジンでタグした組み換えヒトＫ−Ｒａｓ（アイソフォーム２、残基１〜１６９、ｐｄｂエントリ３ＧＦＴのために使用される構築物に基づく）を大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ））に形質転換した。３７℃にて、３０ｍｇ／Ｌのカナマイシンを含むテリフィックブロス内で０．４〜０．６のＯＤ（６００）まで細菌が増殖した後、０．５ｍＭのＩＰＴＧを使用して１８℃で誘導を実行し、増殖を１８℃で約１８時間持続した。細菌を遠心分離で採集し、取得したパレットを−８０℃で保存するか、次のステップで新たに使用するかのいずれかを行った。
【０４９０】
ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュ、コンプリート、ＥＤＴＡフリー）を含む溶解緩衝液（５００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴＲＩＳ  ｐＨ＝８、５ｍＭのイミダゾール）内で再懸濁し、細菌を微細流動装置によって溶解し、２ｍＭのＢＭＥ（最終）を添加し、細胞片を超遠心によって除去した。上澄みをＣｏ−親和性ビーズ（クロンテック、初代培養１Ｌあたり約２ｍＬの総容積）とともに１時間インキュベートし、添加されたビーズを次いで２ｍＭのＢＭＥを含む溶解緩衝液で洗浄し、タンパク質を１２５〜２５０ｍＭのイミダゾールを含む緩衝液で溶離した。ヘキサヒスチジンでタグしたＴＥＶ−プロテアーゼ（２５ｍｇの粗Ｋ−Ｒａｓあたり１ｍｇの組み換えＴＥＶ、２０ｍｇの粗Ｋ−Ｒａｓあたりで添加される１ｍｇのＧＤＰ）を使用して、ヘキサヒスチジンタグを次いで切断し、一方で３００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴＲＩＳ  ｐＨ＝８、５ｍＭイミダゾール、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含む緩衝剤に対して透析した。切断したタンパク質を次いで、低塩緩衝剤（５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴＲＩＳ  ｐＨ＝８）で５倍に希釈し、Ｎｉ−アガロースビーズ（キアゲン）でインキュベートし、未切断タンパク質およびプロテアーゼを除去し、５ｍＭのＭｇＣｌ２およびＧＤＰを添加してＫ−Ｒａｓの金属およびヌクレオチド部位を十分に添加した。
【０４９１】
粗タンパク質を次いでイオン交換クロマトグラフィー（ＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＨＰカラム、５０〜５００ｍＭのＮａＣｌの塩勾配）によって精製し、通常は次の緩衝剤（約２３０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴＲＩＳ  ｐＨ＝８、少量のＧＤＰ）内で、部分的に精製されたタンパク質を得た。
【０４９２】
この時点で、部分的に精製されたタンパク質を所望する化合物で完全に標識する（４℃にて過剰な化合物で一晩インキュベート、質量分析で確認される標識）か、８０℃まで凍結して保存するか、または、さらなる精製のために使用するかのいずれかを行った。
【０４９３】
標識または未標識タンパク質の最後の精製ステップは、次の緩衝剤：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＤＴＴ（未標識タンパク質に関して）と共にスーパーデックス２００カラム（１０／３００ＧＬ）を使用したゲル濾過であった。新しく調製され、精製されたタンパク質を次いで５〜２０ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、Ｘ線結晶解析トレーのために使用した。
【０４９４】
Ｈ．Ｘ線結晶解析
異なるＫ−Ｒａｓ構築物の配列は一般的にコドン最適化し、ｐＪｅｘｐｒｅｓｓ４１１ベクターを用いてＤＮＡ２．０によって合成した。化合物標識Ｋ−ＲａｓＧ１２ＣのＸ線構造のために、特別なシステイン−ライト（cysteine-light）変異体を用いて（Ｇ１２Ｃ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓ）より均一に標識された種を可能にした。
【０４９５】
Ｘ線結晶解析のために、１ｍＭの塩化マグネシウムおよび４０マイクロＭのＧＤＰ（最終）を新たに精製したタンパク質に添加した。高速遠心分離後、１：１のタンパク質および沈殿溶液を混合することで、懸滴結晶化条件を設けた。一般的な成功蓄積条件は：２８−３２％ＰＥＧ３０００、２００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ＝７；１．８〜２．２Ｍの２：３  ＮａＨ２ＰＯ４：Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ＭのＮａＡｃ；２８〜３２％ＰＥＧ４０００、２００ｍＭのＮＨ４ＣＨ３ＣＯＯ、１００ｍＭのクエン酸ナトリウム  ｐＨ＝５．６；１８〜２２％ＰＥＧ８０００、１００ｍＭのＣａＣｌ２、１００ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ＝７．５；１８〜２２％ＰＥＧ３３５０、０．２ＭのＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．５であった。異なる時間経過後、一般的には複数日後、２０℃で立体的な結晶が観察された。バークレー研究所改良型放射光施設のビームライン８．２．１／８．２．２（１００Ｋ窒素流）での回析データを取得する前に、必要に応じて、グリセロールで補充された結晶化溶液内で凍結保護し、急速凍結し、液体窒素内に保存した。データを始めにＨＫＬ２０００（ＨＫＬリサーチ社、スケーリング）で処理し、次いで、分子置換によって解析し、フェニックス（Ａｄａｍｓら）を用いて指定統計にまで高めた。
【０４９６】
Ｉ．共有結合性標識の度合いための質量分析スクリーン
緩衝剤Ａ内で４μＭの、タグされていない組み換えＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ（１〜１６９）を２００μＭまたは１０μＭの阻害剤（２％ＤＭＳＯ最終）で反応させた。２、６および２４時間目で、１０μＬの一定分量を除去し、１μＬの２％ギ酸の添加によって反応を止めた。修飾の度合いを質量分析法で決定した。
【０４９７】
Ｊ．ジスルフィドライブラリーのスクリーン
質量分析法で決定された通りに、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ（１〜１６９）の共有結合的修飾に関してジスルフィド化合物のライブラリーをスクリーンした。的中化合物を、１００μＭのＢＭＥの存在下でありながら、１００μＭの濃度にて、Ｒａｓの５０％超の修飾をもたらすものとして定義する。ＥＤＴＡはＨ−Ｒａｓ（Ｈａｔｔｏｒｉら、１９８７  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ）およびＫ−Ｒａｓ（Ｈａｒａら、１９８８  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ）の双方のヌクレオチド交換速度を増加するということが以前から示されている。ＥＤＴＡはＭｇ２＋をキレート化し、Ｒａｓのヌクレオチド結合状態を不安定にする。ＧＴＰ部位に結合する分子を見つける可能性を高めること。スクリーンをＥＤＴＡの存在下で実行した。的中化合物が一度特定されると、化合物の滴定を２００μＭのＢＭＥの存在下で実行し、それらのＤＲ５０を決定した。これら化合物を野生型Ｋ−Ｒａｓに対してカウンタースクリーンし、それらが野生型配列にすでに存在する３つのシステインの１つではなく、変異体システインを修飾することを確認する。ＲａｓのＥＤＴＡとの処理がヌクレオチド交換の速度を１００倍に増加させる一方で、ヌクレオチド交換因子は１０５の倍数で速度を増加することができる。交換速度の上昇と共に、ＧＴＰ部位で結合する化合物を認識する可能性が高くなり得る。
【０４９８】
１００μＭのＢＭＥおよび１０ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ（１〜１６９）に対してそれぞれ１００μＭである４８０テザリング化合物のライブラリーをスクリーンした。このスクリーンから、Ｒａｓの５０％超修飾に到達する１７の分子を認識した。ジスルフィドを含む的中（６Ｈ０５）は９５％の修飾に到達し、滴定実験は３１μＭのＤＲ５０をもたらした。このライブラリーのスクリーンから得た的中化合物はどれも野生型Ｋ−Ｒａｓの１０％超修飾を引き起こさず、それらが特異的に変異体システインに結びついていることを示している。全体のライブラリーをＨ−ＲａｓＧ１２Ｃに対してスクリーンした場合、６Ｈ０５のみが５０％超修飾を示した（図５参照）。
【０４９９】
このスクリーンで特定されたジスルフィド的中化合物は全て、６Ｈ０５も含め、ＥＤＴＡの不在下では効力がより低かった。しかし、ＧＤＰおよび非加水分解性ＧＴＰ（ＧＭＰＰＮＰ）をそれぞれ、ＥＤＴＡの存在下で０．８ｍＭまで滴定した際、修飾に対する検視可能な影響は一切なかった。この結果は、６Ｈ０５はヌクレオチドと結合部位を共有しないということを強く示す。
【０５００】
６Ｈ０５の構造−活性関係を理解し始めるために、我々は１０つの類似体のファミリーを設計および合成した（図６参照）。これら類似体の１つ、ＪＯ−１４８Ａは、ＥＤＴＡの存在下で２７μＭのＤＲ５０を伴って、６Ｈ０５よりも少しだけ増加した効力を示した。さらに、この類似体は１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１００μＭのＧＭＰＰＮＰの存在下で６３μＭのＤＲ５０を保持した。これらの条件下では、実験の過程にわたって、ヌクレオチド交換が起こることは実質的に一切予想されていない。
【０５０１】
Ｋ．化合物結合Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃの内因性のＧＴＰアーゼおよびＧＡＰ媒介の活性の決定
前述のとおりにアッセイを実行する（Ｓｃｈｕｂｂｅｒｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００７、７７６５−７０）。［γ−３２Ｐ］ＧＴＰで前処置した組み換えＫ−Ｒａｓタンパク質（Ｇ１２Ｃ、化合物を添加したＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、ＷＴ）の各２００ｎＭを室温で、ＧＡＰ関連ドメイン（ＧＲＤ）タンパク質（ニューロフィブロミンまたはｐ１２０ＧＡＰ）無し（内因性のＧＴＰアーゼ活性アッセイ）または有り（ＧＡＰアッセイ）でインキュベートする。加水分解および放出された放射性リン酸を抽出し、規定された時点での液体シンチレーション計数によって検知する。組み換えＫ−ＲａｓおよびＧＲＤタンパク質は大腸菌で生成される。
【０５０２】
Ｌ．クリックケミストリーによるポケットの占有の決定
Ｃａｌｕ−１（Ｇ１２Ｃ）、ＮＣＩ  Ｈ−１７９２（Ｇ１２Ｃ）またはＨＥＫ細胞からの溶菌液を１０μＭ阻害剤またはＤＭＳＯで２４時間４℃にて処理する。Ｒａｓを次いで磁気ビーズ上の抗Ｒａｓ抗体で免疫沈澱する。固定化されたＲａｓを次いで２００μＭのＲａｓ−０６９（プロパギル）で２４時間４℃にて処理する。ローダミン−アジドまたはビオチン−アジドを次いでＣｕ触媒性クリック反応によって、Ｒａｓ−０６９のプロパギル基に結合した。タンパク質の溶離に続き、Ｒａｓ−０６９による修飾の度合いをウェスタンブロット（ビオチン）または蛍光イメージャーによって可視化し、阻害剤処理の後に占有されていないアロステリックポケットと共にＫ−ＲａｓＧ１２Ｃの度合いを示す。したがって、阻害剤修飾の度合いはウェスターンまたは蛍光シグナルと反相関する。
【０５０３】
Ｍ．初期ストップフロー実験
条件：１ｍｉｃＭタンパク質、緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、指定された場合２ｍＭの標識されていないＧＤＰ、指定された場合１ｍｉｃＭのＳＯＳ、指定された場合２．５ｍＭのＥＤＴＡ、緩衝液中には遊離Ｍｇを含まない、ｍａｎｔ−ｄＧＤＰを添加したタンパク質（２ｍＭのＥＤＴＡと１時間室温インキュベート、ＮＡＰ−５精製）、化合物で事前に標識および凍結したタンパク質、２０℃にて実験。結果：速い、内因性の脱色／交換、化合物とのＥＤＴＡ処理のために、蛍光においてより大きな低下、ＳＯＳ存在下にて交換の速度上昇。
【０５０４】
Ｎ．続きのストップフロー実験
条件：１ｍｉｃＭタンパク質（同一）、緩衝液（変更）：４０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、指定された場合０．１ｍＭの標識されていないＧＤＰ（変更）、指定された場合０．１ｍＭの標識されていないＧＴＰ（新規）、指定された場合１ｍｉｃＭのＳＯＳ（同濃度）、指定された場合１５ｍＭのＥＤＴＡ（変更）、今回は緩衝液に遊離Ｍｇを含む（ｓ．ａ．）、ｍａｎｔ−ｄＧＤＰを添加したタンパク質（２ｍＭのＥＤＴＡと１時間室温インキュベート、ＮＡＰ−５精製）、化合物で事前に標識および凍結したタンパク質、２０℃にて実験。結果：内因性の交換低下、ＥＤＴＡの効果低下、初期低下（さらに必要であり得る？）、基本的にＳＯＳ速度上昇はなし。ＧＤＰとＧＴＰを比較する実験進行中。
【０５０５】
Ｏ．結晶化スクリーン
いずれかのヌクレオチドを添加した標識タンパク質で、約５００の条件に関してスクリーンを実施した。いずれかの形態、ＧＤＰに関してはさらに、との結晶化を大きな数（１０超の条件）で示すことを発見し、いくつかは条件内で重なっている。条件を追求した：ＧＤＰには９、ＧｐｐＮｐには６（３つの化合物全てで同じ）。大変良好に再生した（約半分の条件）。
【０５０６】
Ｐ．化合物結合がヌクレオチド結合を乱す（ＧＴＰ対ＧＤＰ）
１５超の共結晶構造が、強ＳＡＲを伴う、スイッチＩＩの後ろの新規のポケットを確定する。阻害剤はヌクレオチド交換を遮断しＲａｆ結合を低下させる。血清が欠乏した状態で処理することで、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ誘導癌細胞株の増殖を特異的に阻害することが可能である。より完全なシグナル伝達データを取得するために、対照化合物も含め、実験は実施中である。図１２、１３および１５〜１９は、ヌクレオチド結合部位（たとえばＧＴＰ結合）を調節する、化合物結合によるＫ−Ｒａｓ立体構造の調節を示し、新規結合ポケットを示す。
【０５０７】
Ｑ．Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物はＧＴＰおよびＧｐｐＮｐ（ＧＮＰ）の親和性を変化させる（図３４〜３６および表６〜８を参照）
約１０ｍｉｃＭ（マイクロモル）濃度である、組み換えで発現される対応する全長Ｋ−Ｒａｓタンパク質（野生型、Ｇ１２Ｃ−変異体、化合物０５５（Ｒａｓ−０５５）または０８３（Ｒａｓ−０８３）のいずれかで完全に標識されたＧ１２Ｃ−変異体）を、２．５ＭのＥＤＴＡ存在下で２００ｍｉｃＭのｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰでインキュベートした。室温で１時間後、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭの最終濃度まで添加した。タンパク質を次いでＮＡＰ−５カラムに通して、遊離ヌクレオチドを除去した。取得したタンパク質の濃度をブラッドフォードアッセイによって決定し、タンパク質を次いで、説明されるプレートベースのアッセイ内で使用した。そのアッセイのために、反応緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）内の調製タンパク質１０ｍｉｃＬを低容積黒底プレートのウェル（コーニング、＃３６７６）に添加した。蛍光強度をスペクトラマックスＭ５プレートリーダー（分子デバイス、３６０ｎｍ励起、４４０ｎｍ発光）上で測定し、後の標準化で使用される値を得た。次いで、指定ヌクレオチド（ＧＤＰ、ＧＴＰまたはＧｐｐＮｐ）を伴う５ｍｉｃＬのＥＤＴＡ溶液を各ウェルに添加し、反応混合物を室温で２時間平衡させた。この時点での蛍光強度の測定は終点を提供した。試料を各実験に関して重複して測定した。最終混合物では、濃度は次の通りであった：タンパク質（１ｍｉｃＭ）、ＥＤＴＡ（５ｍＭ）、ヌクレオチド（指定された通り、２．５倍の連続希釈で滴定、１５点）。曲線は１つの代表的な実験からの結果を示し、棒グラフは、標準偏差をエラーとして示した３つの実験からの平均データを示す。各ヌクレオチドのＩＣ５０の決定のために、Ｓ字曲線当てはめを使用した（プリズム−ソフトウェア）。
【０５０８】
Ｋ−Ｒａｓと結合している化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰの解離がモニターされる）。約１０ｍｉｃＭ（マイクロモル）濃度である、組み換えで発現される対応する全長Ｋ−Ｒａｓタンパク質（野生型、Ｇ１２Ｃ−変異体、化合物０５５または０８３のいずれかで完全に標識されたＧ１２Ｃ−変異体）を、２．５ＭのＥＤＴＡ存在下で２００ｍｉｃＭのｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰとインキュベートした。室温で１時間後、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭの最終濃度まで添加した。タンパク質を次いでＮＡＰ−５カラムに通して、遊離ヌクレオチドを除去した。取得したタンパク質の濃度をブラッドフォードアッセイによって決定し、タンパク質を次いで、説明されるプレートベースのアッセイ内で使用した。組み換えで発現されるＳＯＳ−タンパク質の濃度もブラッドフォードアッセイによって決定された。そのアッセイのために、反応緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）内の調製タンパク質１０ｍｉｃＬを低容積黒底プレートのウェル（コーニング、＃３６７６）に添加した。次いで、緩衝液（内因性の速度のため）、ＳＯＳ溶液または指定ヌクレオチド（ＧＤＰ、ＧＴＰまたはＧｐｐＮｐ）を含むＥＤＴＡ溶液のいずれかを５ｍｉｃＬで各ウェルに添加した。各反応の蛍光強度をスペトラマックスＭ５プレートリーダー（分子デバイス、３６０ｎｍ励起、４４０ｎｍ発光）上で、１分間隔で５時間（１８０００秒）にわたって観察した。試料を各実験に関して三重で測定した。最終混合物では、濃度は次の通りであった：タンパク質（１ｍｉｃＭ）、ＥＤＴＡ（存在した場合：５ｍＭ）、ＳＯＳ（存在した場合：１ｍｉｃＭ）、ヌクレオチド（指定された通り：約２００ｍｉｃＭ、過剰）。曲線は１つの代表的な実験からの結果を示し、表は、標準偏差をエラーとして示した３つの実験からの平均データを示す。半減期の決定のために、一段階指数関数的低減モデルを使用した（プリズム−ソフトウェア）。
【０５０９】
Ｋ−Ｒａｓと結合している化合物はＳＯＳ媒介交換を低減させる（ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰまたはｍａｎｔ−ｄ−ＧｐｐＮｐの会合がモニターされる）。解凍したばかりで、組み換えで発現される、ＧＤＰが添加された全長Ｋ−Ｒａｓタンパク質（野生型、Ｇ１２Ｃ−変異体、化合物０５５または０８３のいずれかで完全に標識されたＧ１２Ｃ−変異体）およびＳＯＳのタンパク質濃度をブラッドフォードアッセイによって決定した。次いで、反応緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）内で様々な量のＳＯＳを含むＫ−Ｒａｓ溶液を調製し、１０ｍｉｃＬを低容積黒底プレートの各ウェル（コーニング、＃３６７６）に添加した。反応緩衝液中のｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰまたはｍａｎｔ−ｄ−ＧｐｐＮｐ溶液のいずれかを５ｍｉｃＬ添加することで交換反応を始めた。各反応の蛍光強度をスペトラマックスＭ５プレートリーダー（分子デバイス、３６０ｎｍ励起、４４０ｎｍ発光）上で、１分間隔で５時間（１８０００秒）にわたって観察した。試料を各実験に関して三重で測定した。最終混合物では、濃度は次の通りであった：Ｋ−Ｒａｓ（１ｍｉｃＭ）、ＳＯＳ（０（内因性）、０．２５〜４ｍｉｃＭ、２倍連続希釈）、ｍａｎｔ−ｄ−ＧＤＰ／ｍａｎｔ−ｄ−ＧｐｐＮｐ（１ｍｉｃＭ）。曲線は１つの代表的な実験からの結果を示し、表は、標準偏差をエラーとして示した３つの実験からの平均データを示す。半減期の決定のために、一段階会合モデルを使用した（プリズム−ソフトウェア）。
【０５１０】
【表１】
0006399660.tif 000116
0006399660.tif 000117
0006399660.tif 000118
【０５１１】
【表２】
0006399660.tif 000119
【０５１２】
【表３】
0006399660.tif 000120
0006399660.tif 000121
0006399660.tif 000122
0006399660.tif 000123
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0006399660.tif 000135
0006399660.tif 000136
【０５１３】
【表４】
0006399660.tif 000137
0006399660.tif 000138
0006399660.tif 000139
0006399660.tif 000140
【０５１４】
【表５】
0006399660.tif 000141
0006399660.tif 000142
0006399660.tif 000143
0006399660.tif 000144
0006399660.tif 000145
【０５１５】
【表６】
0006399660.tif 000146
【０５１６】
【表７】
0006399660.tif 000147
【０５１７】
【表８】
0006399660.tif 000148
【０５１８】
【化３９】
0006399660.tif 000149
【０５１９】
【化４０】
0006399660.tif 000150
【０５２０】
参考文献
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【０５２１】
本明細書に記載される実施例および実施形態は説明目的のみのためであり、それを踏まえて様々な修飾または変更が当業者には提示され、これらは本明細書の趣旨および権限ならびに付属の特許請求の範囲内に含まれるということが理解される。本明細書で引用される出版物、特許および特許出願は全てあらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
0006399660.tif 000198
【図３１】
0006399660.tif 000199
【図３２】
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【図３３】
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【図３４Ａ】
0006399660.tif 000202
【図３４Ｂ】
0006399660.tif 000203
【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３６Ｃ】
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【図３６Ｄ】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【配列表】
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