(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
自閉症スペクトラム障害の治療を目的とする薬剤の製造のための、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミドの薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が社会的相互作用の欠陥の治療を目的とするものである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、自閉症スペクトラム障害の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミドの薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
社会的相互作用の欠陥の治療のための、請求項４または５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
メマンチン、アマンタジン、バクロフェン、Ｒ−バクロフェン、フェノバム（phenobam）、アカンプロセート、ブメタミド（bumetamide）、カルピプラミン、オキシトシン、バソプレシンおよびこれらの混合物、からなる群から選択される化合物と組合せられた、請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自閉症スペクトラム障害の治療のための薬剤として使用するためのＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開公報WO 2011/027289号は、クロモン誘導体類、それらの調製方法、および神経疾患または精神疾患の治療のためのそれらの医薬的応用を開示している。国際公開公報WO 2011/027289号によれば、クロモン誘導体類は、ドーパミンＤ３受容体部分作動薬または拮抗薬である。
【０００３】
特に、国際公開公報WO 2011/027289号は、式（Ｉ）：
【化１】
0006419826.tif 000002
に対応するＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミドを開示している（WO 2011/027289の実施例２１）。
【０００４】
クロモン誘導体類によって治療される疾患の中で、国際公開公報WO 2011/027289号は、パーキンソン病、精神病、統合失調症、パーキンソン病に伴う奇異性壁運動、場合により年齢またはアルツハイマー病に伴う認知障害、気分障害、本態性振戦、不安症、鬱病、双極性障害、性交不能症、早漏症、アルコール依存症、およびニコチン中毒を権利請求している。特に、国際公開公報WO 2011/027289号は、神経発達障害については開示も権利請求もしていない。
【０００５】
この神経発達障害は、発育期間に発症する一連の病態である。これらの障害は典型的には小児期に顕在化し、人格的な、社会的な、学究的な、または職業的な機能の障害を生み出すような発達上の欠陥を特徴とする。その障害の範囲は、実行機能の学習や調節などの極めて具体的に限定されたものから、社会的スキルや知性などの全体的な障害にいたるものまである。
【０００６】
神経発達障害の中で、自閉症は、精神病とは区別される小児性の障害として特徴づけられてきており、その兆候と症状は、１９４３年に発行されたKannerの文献（L. Kanner "Autistic Disturbances of Affective Contact", Nervous Child 2:217-50, 1943）に記載されており、行動面および技能面の種々の障害を包含する。自閉症には、典型的な小児性自閉症若しくはカンナー（Kanner）自閉症、アスペルガー症候群（これは言語的若しくは認知的機能を保持する）、および特定不能の広汎性発達障害（通常、ＰＤＤ−ＮＯＳの略号を用いる：これは自閉症またはアスペルガー症候群のクライテリアの全セットに合致しない場合に診断されるものである）が含まれる。疾病および関連する健康問題の国際統計学的分類（the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10) from the World Health organization）のような、他の分類には、もっとたくさんのサブカテゴリーが含まれる。これらの様々な診断的カテゴリー中の自閉症の症状の可変性により、薬剤治療が向けられているのはどの特定の症状であるかを理解することを難しくしている。
【０００７】
しかしながら、極めて最近のことであるが、自閉症の診断は、社会性の欠陥が自閉症および関連する病態を他の神経発達障害から区別できることを認識できるように顕著に変化し(Rapin I, Tuchman RF. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis. Pediatr Clin North Am. 2008;55(5):1129-46)、その診断は自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）という他に類を見ない名称の下で統合された。精神疾患の診断学的および統計学的マニュアル(DSM-5, American Psychiatric Association, American Psychiatric Publishing, Washington D.C., 2013)によれば、ＡＳＤは数多くの状況にわたる社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用における持続性の欠陥と特徴づけられ、社会的相互関係、社会的相互作用に用いられる非言語的な意思伝達の振る舞い、および社会的関係性を構築し、維持し、理解する技量における欠陥が含まれる。社会的コミュニケーションの欠陥に加え、自閉症スペクトラム障害の診断には、振る舞い、興味、または活動の、限られた繰り返されるパターンの存在が要求される。
【０００８】
ＡＳＤの診断においては、個々の臨床的な特徴は自閉症の症状およびそれらの重篤度を記載する詳細記述書（specifiers）の使用を通して記録される。従って、ＤＳＭ−５によれば、障害は以下の診断クライテリアによって診断される。
Ａ：数多くの状況にわたる社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用（３項目全てが要求される）
・社会−感情的相互関係における欠陥
・社会的相互作用に用いられる非言語的な意思伝達の振る舞いにおける欠陥
・社会的関係性の構築および維持における欠陥
Ｂ：限られた繰り返される振る舞い（いずれか２項目が要求される）
・型にはまった、若しくは、繰り返される発言、身体の部位の動き、または物の使用
・日常的行動への過剰な執着、言語的または非言語的な振る舞いの儀式的様式、または変化への過剰な抵抗
・極めて（狭い範囲に）限定され執着された、その対象への集中強度が異常な興味関心
・感覚器を通しての入力に対する過反応性若しくは反応性低下、または周囲の状況についての感覚的様相への普通ではない興味関心
Ｃ：症状は発達初期に顕在化しなければならない。
Ｄ：症状は、臨床上顕著な社会的、職業的、または他の重要な最新の機能における障害を引き起こす。
Ｅ：これらの障害は、知的障害、または包括的な発育遅延では、よりよく説明できない。
【０００９】
ＡＳＤは高度に神経精神障害を遺伝する。一致率は一卵性双生児では９０％に達し、二卵性双生児では１０％である（Won et al., Front. Mol. Neurosci. 2013, vol 6, art 19にて総説されている）。しかしながら、ＡＳＤは、１〜２％を超える症例を説明できる単一の突然変異は存在しない(Abrahams et al., Nat. Rev. Genet. 2008, vol 9, p 341-355)という点で病原学的には性質の異なる要素から構成される障害である。今までのところ、連鎖、候補遺伝子の分析、ゲノムワイド関連研究（GWAS）、および染色体の多様性の評価は、ＡＳＤに関連する素因となる突然変異および遺伝子多型性を伴う広い範囲の遺伝子をカバーしていない（Persico et al.,  Behav. Brain Res. 2013, vol 251, p 95-112）。これらの研究はいずれもＡＳＤの素因となる遺伝子としてのＤＲＤ３を同定できていない。
【００１０】
２００９年にド・クロム等は、１４４人のＡＳＤ患者および４０４人の対照となる個人からの試料中の１３２個の候補遺伝子に存在する１５３６個の一塩基多型の遺伝子関連解析を行った(de Krom et al., Biol. Psychiatr., 2009, vol 65, p 625-630)。彼らは、Ｐ値が０．０１未満で正に相関する３１個の一塩基多型を発見し、それらは１２８人のＡＳＤ患者および１２４人の対照となる個人からの第２の試料において試験された。ジョイント統計解析（joint statistical analysis）によって、２つのＡＳＤ試料に正に相関する唯一の一塩基多型rs167771が見出された。リスク対立遺伝子rs167771とＡＳＤ患者における繰り返し行動の減少したリスクとの間には、これは他のＡＳＤ症状ドメインには見られないものであるが、ある相関性、これに続く多重試験による統計的修正により確認されてはいないものの、が認められた(Staal et al., J. Autism Dev. Disord. 2012, vol 42, p 885-888)。
【００１１】
この一塩基多型rs167771は、ドーパミンＤ３受容体遺伝子の第２イントロンに存在する。ドーパミンＤ３受容体は、もっぱら中枢神経系において発現しており、特に、腹側線条体領域、感情と認知の調節を行う重要な役割を担う脳部位で発現している（Sokoloff et al., Nature 1990, vol 347, p 146-151）。ドーパミンＤ３受容体は、そのコード配列中のrs6280と名付けられた一塩基多型（CM033372 またはBalI 遺伝子多型としても知られる）によって生じた２つの対立遺伝子形態で存在し、９番目の部位にセリン（Ｓｅｒ）残基またはグリシン（Ｇｌｙ）残基のいずれかを含有する２種類のアミノ酸配列をもたらすものである（Lannfelt et al., Psychiatric Genetics 1992, vol 2, p 249-256）。Ｇｌｙ／Ｇｌｙ対立遺伝子は機能獲得対立遺伝子であり、Ｓｅｒ／Ｓｅｒ対立遺伝子と比較して、ドーパミンに対して４倍の高い親和性とより高い反応性を示す（Jeanneteau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, vol 103, p 10753-10758）。もし治療すべき障害が機能獲得（Ｇｌｙ／Ｇｌｙ対立遺伝子）または機能喪失（Ｓｅｒ／Ｓｅｒ対立遺伝子）のいずれかと連鎖しているのであれば、ドーパミンＤ３受容体への干渉に基づく治療処置を想像することができる。例えば、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬は、Ｇｌｙ／Ｇｌｙ機能獲得対立遺伝子に連鎖する障害の治療に有用であるかもしれない。
【００１２】
ヒトゲノムに関するe!Ensembl遺伝情報データベース（http://www.ensembl.orgにて利用可能である）は、かかる２つの一塩基多型rs167771およびrs6280が、アセンブリーGRCh37.p10中の同じコンティグNT_005612.16中に存在しており、１４５４０塩基対の距離で離れていることを示している。連鎖不平衡の表のデータ（これもhttp://www.ensembl.orgにて利用可能である）は、異なる集団におけるrs167771およびrs6280の間には、ｒ二乗値が０．２４５〜０．６１０の範囲にある部分的連鎖不平衡を示している（Pritchard et al., Am. J. Hum. Genet., 2001, vol 69, p 1-14）。この事は、ＡＳＤにおけるrs167771の遺伝情報的関連性が、ＡＳＤとドーパミンＤ３受容体中の機能を有する一塩基多型rs6280との連鎖を正式に暗示するわけではない事を示している。よって、もう一つの５０人の患者の小規模の試料に基づく研究においても、rs6280のＡＳＤとの関連性は見出されていない(Martineau et al., Dev Med Child Neurol, 1994, 36:688-697)。
【００１３】
ＡＳＤの治療法は存在しない。リスペリドン（risperidone）やアリピプラゾール（aripiprazole）等の非定型の抗精神病薬は、自閉症性障害に関連する易怒性、例えば、他人に対する攻撃性、故意の自傷行為、癇癪発作、および急な気分の変化等の症状（これらは、ＡＳＤで定義した中核的な症状には属していないものである）の治療のために米国食品医薬品局により承認されている。ＡＳＤに罹患している青年および若年成人も不安症やうつ病になりやすく、選択的セロトニン再取り込み阻害薬のような抗うつ剤を用いて治療される可能性がある。しかしながら、ＡＳＤの中核的症状、即ち、社会的相互作用および社会的コミュニケーションの欠陥、並びに限られた興味関心、を対象とする承認された治療法は存在しない。
【００１４】
その上、遺伝学的研究は確証的なものには至っておらず、ＡＳＤ、とりわけ社会的相互作用の欠陥の治療方法を教示していない。
【発明の概要】
【００１５】
本発明者らは、驚くべきことに、国際公開公報WO 2011/027289号に開示されたＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミドが、ＡＳＤの中核的症状を再現する動物モデル（それは出生前のバルプロエートへの曝露に基づくものである）において大きなベネフィットを示すことを見出した。
【００１６】
バルプロ酸またはそのバルプロエート塩は、てんかん、非挑発性の発作を特徴とする共通かつ多様な集合をなす慢性神経障害、を治療するために使用されるＤｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）などの抗けいれん薬（anticonvulsivant drugs）である。バルプロエートは、双極性障害、つまり、躁（または、その重篤度に応じて、軽躁）として知られる高揚した、または興奮した気分の発現を示し、気分の落ち込みの発現へと変化する精神性気分障害の治療にも使用される。バルプロエートの催奇形作用（神経管閉鎖に関連する異常）は、遡及研究により３０年の間知られてきた。ＡＳＤの症例は、妊娠中にバルプロエートを服用した母親から生まれた子供においても認められ、これがバルプロエートの胎児がいる女性へのＡＳＤ罹患リスクについての警告につながっている。最近、バルプロエートに関連するリスクについて、前向き研究によりＡＳＤ罹患リスクは１０倍に増大することが示され、確認された（Tomson et al., Lancet Neurol. 2012, vol 11, p 803-813; Bromley et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2013, vol 84, p 637-643）。バルプロエートは、子宮内発育期間における神経管閉鎖を誘導するような発生上の遺伝子機能変化に干渉することによりＡＳＤを引き起こすと考えられている（Kataoka et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 2013, vol 16, p 91-103）。
【００１７】
ＡＳＤラットモデルにおいて、バルプロエートが、所定の胎生期、典型的には１２日目に（これは、この種において神経管閉鎖の時期に相当する）、妊娠中の雌に投与される。その出生児は、幼年期から青年期にかけて観察した際に、いくつかの身体上の兆候を伴って、明らかで特有の行動異常を示す（Roullet et al., Neurotoxicol. Teratol. 2013, vol 36, p 47-56により総説されている）。バルプロエートによって誘導された行動異常は、以下の症状を含むＡＳＤの症状が強く暗示される。
・社会的行動の障害
・型にはまった、若しくは、繰り返される行動様式
・感覚およびコミュニケーションの障害
加えて、その表現型は、前頭前皮質における神経細胞の樹状突起の数または密度の減少等の、ＡＳＤ特有の形態的再構成も含まれる（Bringas et al., Neuroscience 2013, vol 241, p 170-187）。これは、バルプロエートラットモデルに、ＡＳＤの病態生理学的動物モデルとしての構成概念妥当性および表面的妥当性を付与する。
【００１８】
ＡＳＤ治療のための有望なドーパミンＤ３受容体拮抗薬である（実施例１参照）、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド塩酸塩の潜在能力を評価するために、発明者らはそれをＡＳＤラットモデルで評価した（実施例２）。実施例２に記載された通り、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド塩酸塩を単回投与することにより、出生前にバルプロエートを曝露された若いラットにおける社会行動の欠陥を逆転させることができた。よって、発明者らは、該化合物がＡＳＤの治療に使用することができることを示した。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】
【発明の具体的説明】
【００２０】
先に使用された通り、用語「ドーパミンＤ３受容体」、「Ｄ３受容体」、または「ＤＲＤ３」は、主に大脳辺縁系において発現するドーパミン受容体サブタイプを意味する（Sokoloff P et al., Nature 1990, vol 347, p 146-151）。ドーパミンＤ３受容体は国際公開公報WO 91/15513号に記載されている。先に使用された通り、用語「Ｄ３受容体部分作動薬」は、ドーパミンＤ３受容体と複合体を形成し、作動薬−拮抗薬の組合せとして作用する、すなわち、天然のメディエーターであるドーパミンよりも弱い生理学的応答を誘導する化合物を意味する。インビトロの、ドーパミンＤ３受容体を発現する細胞において、ドーパミンＤ３受容体部分作動薬は、最大強度がドーパミンまたは完全作動薬、例えば、キンピロール（トランス（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ（または２Ｈ）ピラゾロ［３，４ｇ］キノリン）よりも低い強度で作動活性応答を示す。ドーパミンＤ３受容体部分作動薬は、またドーパミンまたは他の完全作動薬が引き起こした応答を部分的に妨げる可能性がある。先に使用された通り、用語「ドーパミンＤ３受容体拮抗薬」は、ドーパミンＤ３受容体と複合体を形成し、ドーパミンＤ３受容体を発現する細胞において、ドーパミンまたはその作動薬により引き起こされた応答を妨げる能力がある分子を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される通り、用語「塩」は本発明の化合物の、無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基付加塩を意味する。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸に由来する塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸等の有機酸に由来する塩、に言及できる。好ましくは、塩は薬学的に許容可能なもの、すなわち、これらが投与される患者にとって毒性がないものである。「薬学的に許容可能な」という表現は、動物またはヒトに投与した際に、副作用としてのアレルギー作用または他の望ましくない応答を引き起こさない分子実体および組成物に関するものである。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という表現としては、例えば、防腐剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌剤、または抗真菌剤などの希釈剤、アジュバントまたは賦形剤が挙げられ、または腸管において消化物の吸収または再吸収を遅らせる薬剤も挙げられる。これらの媒体またはベクターの使用方法は当業界で周知である。これらの薬剤が本発明化合物と化学的に不適合の場合を除き、本発明化合物を含有する医薬組成物の使用をイメージすることができる。
【００２２】
本発明において、用語「治療」は、この用語が適用される病態、またはその病態の１以上の症状の発現または進行を回避または阻害することを意味する。「治療上有効量」は、本発明による所望の治療効果を獲得するのに有効な本発明化合物の量を意味する。本発明によれば、用語「患者」は、ＡＳＤが発症した、または非常にＡＳＤが発症しやすいヒトに関するものである。
【００２３】
本発明によれば、化合物（Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド）またはその薬学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸塩は、ＡＳＤ、特に社会的相互作用の欠陥を治療するための薬剤として使用される。
【００２４】
本発明は、治療上有効量の化合物（Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド）またはその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、ＡＳＤの治療にも関する。
【００２５】
さらに、本発明は、ＡＳＤ、特に社会的相互作用の欠陥を治療するための薬剤として使用するための化合物（Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド）またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【００２６】
もう一つの実施態様として、本発明は、化合物（Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド）またはその薬学的に許容可能な塩と、ＡＳＤ患者を治療するために用いられる事が知られている他の薬剤、および薬学的に許容可能な賦形剤との組合せによる、自閉症スペクトラム障害、特に社会的相互作用の欠陥の治療のための薬剤として使用するための医薬組成物に関する。
【００２７】
好ましくは、本発明化合物は、メマンチン、アマンタジン、バクロフェン、Ｒ−バクロフェン、フェノバム（phenobam）、アカンプロセート、ブメタミド（bumetamide）、カルピプラミン、オキシトシン、バソプレシンおよびこれらの混合物、からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤と組合せられる。
【００２８】
本発明の組成物は、経口、経皮、非経口、経鼻、または経腸ルートにより投与されうる。この組成物は、特に、適切な製剤により経口で投与されうる。本発明の組成物における化合物（Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド）の用量は、投与方法に特有の組成物による所望の治療的応答を得るために効果的な活性物質の量にあわせて調節されうる。したがって、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、及び患者の体重などの他の因子に依存する。用量は、体重１ｋｇ当り０．００１〜１０ｍｇであり得る。好ましい用量は、体重１ｋｇ当り０．０５〜２ｍｇである。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例では、発明をその範囲を制限することなく説明する。
【００３０】
実施例１
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド塩酸塩は、ヒト組換えドーパミンＤ３受容体発現細胞またはヒト組換えドーパミンＤ２受容体発現細胞における、本発明に従ったそのレセプターに対するドーパミンＤ３受容体リガンドおよびモジュレーターとしてのインビトロの活性により評価された。阻害定数（Ｋｉ）は、キューサックらの文献（Cussac et al., in Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, vol 361, p 569-572）に記載された、[3H]スピペロンの結合の阻害により測定された。発明者らは、本発明化合物が、Ｋｉ値が０．１７〜ナノモル／Ｌである、強力なドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用することを示した。この化合物は、ドーパミンＤ２受容体リガンドに対しては、検出可能な親和性（７１倍弱い）を示した。
【００３１】
本発明化合物は、ヒト組換えドーパミンＤ３受容体におけるＭＡＰキナーゼ活性試験（Cussac et al., Mol. Pharmacol. 1999, vol 56, p 1025-1030）を用いて、ドーパミンＤ３受容体に対する作動薬活性、部分的作動薬活性、または拮抗薬活性について評価された。この化合物の固有の活性はゼロであり、これはこの化合物が完全な拮抗薬であることを示す。
【００３２】
実施例２
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルフォンアミド塩酸塩は、バルプロ酸ナトリウム塩を投与された雌ラットからの出生児の社会的相互作用に関して試験された。自閉症についてのバルプロ酸ラットモデルの実験の設定は、発表されているデータ（Dendrinos et al., Front. Integr. Neurosci. 2011, vol 5, art 68; Markram et al., Neuropsychopharm. 2007, vol 33, p 901-912; Schneider et al., Neuropsychopharm. 2005, vol 30, p 80-89）に適合させた。
【００３３】
方法
妊娠している（最大胎生期８日）雌スプラーグドーリーラット（OFA (SD) Charles River Lyon, France）は、４日間隔離された。動物は、環境的に調節された部屋（温度２１±１℃、相対湿度５５±５％）中、１２時間おきの明暗サイクル（午前７時にライトは点灯する）の下で、食餌（A04, Safe, Augy, France）および濾過水（孔直径は０．２μｍ）を自由に摂取できる、フルボトムケージ（ML-H Cage, 370x235x180 mm, LxWxH; floor surface 870 cm2）に、ケージ毎に２匹ずつ収容された。出生児を離乳させるまでは、動物は、できる限り邪魔しないように、１週間に１回だけしか変えなかった。環境的富化（営巣材料）を提供した。
【００３４】
胎生期１２および１３日目には、雌ラットは体重を量られ、２．４ｍｌ／ｋｇのバルプロエートナトリウム（NaVPA、２００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を３回受けた。バルプロエートナトリウムは、濃度８３．３ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．３となるよう０．９％生理食塩水に溶解された。対照雌親は、生理食塩水（２．４ｍｌ／ｋｇ）の腹腔内注射を３回受けた。３回目の注射の後、雌ラットは個々にＭＬ−Ｈタイプケージに収容され、同腹子を育てさせた。出生児は、生後２１〜２３日の間、隔離された。
【００３５】
１匹のバルプロエートナトリウムまたは生理食塩水にさらされたラットと、見知らぬ未処理のラットを行動領域の対角の隅に置いた（黒色行動領域：幅×奥行き×高さ  ７０ｃｍ×７０ｃｍ×３０ｃｍ）。試験ラットから見知らぬラットへ向けて開始された、追従、毛づくろい、嗅ぐ動作、あるいは他のラットへのかみつき、並びに他のラットの上に登る、などの社会的相互作用に関連する個々の行動は、１０分間にスコアされた。
【００３６】
結果
生理食塩水またはバルプロエートナトリウムのいずれかで処理された母親からの出生児の社会的相互作用の振る舞いに関する本発明化合物の急性投与の効果は、図１に概略が示される。示されたデータは、平均値±平均値に対する標準誤差、ｎ＝１０匹のラット（５匹の雄ラットおよび５匹の雌ラット）である。本発明化合物は、生理食塩水で処理された母親からの出生児における社会的相互作用の振る舞いには顕著な効果をもたらさなかった。本発明化合物を０．６３ｍｇ／ｋｇ投与した場合に、出生前のバルプロエートナトリウムへの曝露により引き起こされた社会的相互作用の欠陥を顕著に軽減した。本発明化合物を２．５ｍｇ／ｋｇ投与した場合に、これらの欠陥は完全に逆転させられた。本発明化合物は、自閉症スペクトラム障害および特に社会的相互作用の欠陥の治療のための興味深い製品であると考えられる。
【図１】
0006419826.tif 000003