(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子酸素、二酸化炭素、窒素酸化物、血漿および組織中に溶解した検体、および水素イオンからなる群から選ばれる検体の濃度を検出するセンサ、
化学的、機械的な圧力、光及び超音波からなる群から選択される一つ又は複数の刺激に応答して、治療薬、バイオマーカー、及び患者の組織表面への診断薬の少なくとも一つを送達するように構成される治療部位、
前記センサ及び前記治療部位と互換性のマトリックスであり、前記マトリックスの少なくとも一部が前記検体に、少なくともアクセス可能か透過性があるマトリックス、及び
前記マトリックスと前記センサ及び前記治療部位を含むドレッシングを含む装置であって、
前記装置が、燐光、蛍光、及び吸収の少なくとも一つを含む電磁場の非弾性散乱を調整することにより、前記センサによって検出される前記検体の濃度に応答して信号を発することを特徴とする装置。
【請求項２】
前記センサが、患者の組織表面と相互作用するように構成される請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ドレッシングが、剥離可能に患者の組織表面に貼付される請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記センサが、メソ非置換ポルフィリンを含む請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記治療部位が、さらに患者の組織表面に治療薬を放出するように構成される作動治療薬放出機構の少なくとも１つを含む請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記作動治療薬放出機構が、前記信号に応答するように構成される光作動性ポリマーマトリックスを含む請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記ポリマーマトリックスが、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を含む請求項６に記載の装置。
【請求項８】
さらに、前記検体に関連するパラメータのアクティブなリアルタイムマップを形成するように構成される表示機構を含む請求項１に記載の装置。
【請求項９】
（ａ）分子酸素、二酸化炭素、窒素酸化物、血漿及び組織中に溶解した検体、及び水素イオンの少なくとも一つを含む検体の濃度を検出するセンサを選択する工程、
（ｂ）前記センサの化学的性質に基づいて互換性のマトリックスを選択する工程、
（ｃ）化学的、機械的な圧力、光及び超音波からなる群から選択される一つ又は複数の刺激に応答して、治療薬、バイオマーカー、及び患者の組織表面への診断薬の少なくとも一つを送達するように構成される治療部位を選択する工程、
（ｄ）少なくとも一部が前記検体にアクセス可能な前記互換性マトリックスに前記センサ及び前記治療部位を巻き込む工程、及び
（ｅ）前記マトリックスをドレッシングに組み込む工程
を含む検体を検出する、及び治療薬、バイオマーカー、及び患者の組織表面への診断剤の少なくとも一つを送達するための装置を製造する方法であって、
前記ドレッシングが、前記センサによって検出される前記検体の濃度に応答して信号を発するように構成されることを特徴とする装置の製造方法。
【請求項１０】
前記センサが、患者の組織表面と相互作用するように構成される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記センサが、メソ非置換メタル化ポルフィリンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記検体に関連するパラメータのアクティブなリアルタイムマップを形成するように構成される表示機構を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの検体を検出するように構成されたセンサ、及び化学的、機械的な圧力、光及び超音波からなる群から選択される一つ又は複数の刺激に応答して、治療薬、バイオマーカー、及び患者の組織表面への診断薬の少なくとも一つを送達するように構成される治療部位を備えるドレッシングと前記センサ、及び前記治療部位との互換性マトリックス、及び
前記センサを作動させ、前記ドレッシングの表面及び内部の少なくとも一方の位置の関数としての信号を測定するように構成した検出器であって、前記信号が、前記ドレッシングの表面に近接する少なくとも一つの前記検体に応答し、電磁場の非弾性散乱の変調によって生成されることを特徴とする検体を検出するための、並びに治療薬、バイオマーカー、及び患者の組織表面への診断薬のうち少なくとも一つを送達するためのキット。
【請求項１４】
前記センサは、患者の組織表面と相互作用するように構成されることを特徴とする請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記センサはメソ非置換メタル化ポルフィリンを含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
前記治療部位は、外部システム、ネットワーク、またはコンピュータとのローカル及び／又はリモートの通信のために構成された請求項１３に記載のキット。
【請求項１７】
さらに、前記センサ及び前記治療部位のうちの少なくとも一方を作動させるように構成された相互作用部分を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１８】
さらに、前記検体に関連するパラメータのアクティブなリアルタイムマップを形成するように構成された表示機構をさらに備える、請求項１３に記載のキット。
【請求項１９】
前記検出器は、前記ドレッシング及び周辺環境の少なくとも一つから放出される信号を引き出すように構成されていることを特徴とする請求項１３に記載のキット。
【請求項２０】
前記検出器は、さらに濃度を含む検体の特性を報告するように構成される請求項１３に記載のキット。
【請求項２１】
前記検出器はさらに、ネットワーク、ディスプレイ、及びコンピュータシステムの少なくとも一つと通信するように構成されることを特徴とする請求項１３に記載のキット。
【請求項２２】
前記ドレッシングは、患者の組織表面に液体として適用され、その患者の組織表面上に固体を形成するように構成される請求項１３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年７月１０日に出願された米国仮出願第６１／６６９７１８に組みこむ。
【背景技術】
【０００２】
臨床設定では、組織ガスレベルを測定することによって患者の健康を監視することが望ましい場合が多い。組織ガス分析は、現代の患者ケアの重要な部分を占め、数々の診断および治療に使用されている。特に、組織の酸素濃度の測定は、全体的な患者の健康の一般的な監視のため、及び、虚血、熱傷、および糖尿病性足症候群のような特定の状態の治療のための両方に大きく依存している。
【０００３】
一般に、血液および組織ガス分析を実行するために使用される３つの主要な技術がある。パルスオキシメータとして知られている第１の装置は、ヘモグロビン飽和度を検出し、基本的で非侵襲的な器具である。結合したヘモグロビンの割合の測定が、動脈酸素化の推定値を提供する。装置は、指または他の身体部分に配置することができ、測定は、入射光の反射率または吸光度をモニターすることによって達成される。パルスオキシメータは、高速かつ簡単な技術であるが、主な欠点は、動脈酸素濃度を直接測定しないことである。特にヘモグロビン濃度が低いか、ヘモグロビンが酸素以外の種に結合した場合、不正確な診断が発生する可能性がある。
【０００４】
２つめとして、組織ガスレベルのより直接的な測定は、プローブベースのシステムを使用して行われている。経皮酸素（Ｔｃｐ０2）に基づく、２つの既存の測定方法は、いずれかの電極またはパッチをベースｆｏｉｌ−光学センサを伴う。パルス酸素濃度計とは対照的に、Ｔｃｐ０2測定は、微小血管機能の直接的な指示を提供することができる２は、皮膚組織の細胞に利用可能な実際の酸素供給をマッピングする。Ｔｃｐ０2はまた、血圧の変化などの、広域循環に応答する。
【０００５】
より一般的な電極ベースのシステムの場合は、ＴｃｐＯ2モニタは、電極内に閉じこめられたリン酸緩衝液と塩化カリウムのリザーバとともに、酸素透過性の疎水性膜で覆われた白金と銀電極の組合せで構成される。小さな加熱素子は、銀陽極の内側に配置されている。実際には、電極は、皮膚の許容される部位に適用され、測定を提供するために、４４℃に加熱される。
【０００６】
ＶｉｓｉＳｅｎｓTMとして知られている別の商用システムは、光学センサ箔に、イメージング技術を組合せている。蛍光ケミカル光センサ箔が試料表面に付着し、顕微鏡を用いて非侵襲的に読み出される。酸素、ｐＨ値、またはＣＯ2の時間をかけた分布の２点またはそれ以上の点での二次元可視化は、顕微鏡の分解能で行うことができる。
【０００７】
ＴｃｐＯ2システムの制限は、特別に準備され、明確に定義されたキャリブレーションを必要とする。センサは、接触液を通じて組織と接触していなければならない。組織とセンサとの間に空気が存在する場合、測定値は疑わしいものとなる。商業用電極システムでは、プローブが皮膚上に配置された後に、ＴｃｐＯ2が安定するまでに１５〜２０分かかり、測定部位を変更する際、４時間ごとにおよび／または電極が膜交換されるたびに各モニタリングの前にキャリブレーションを行うことが推奨される。加熱は、生理学的に適当な測定値を獲得する能力に影響する。
【０００８】
ガスレベルモニタリングの第三の方法は、血液検査である。前記検査は、動脈から採取した血液サンプルを用いて行われる。分析に使用される機械は、シリンジからこの血液を吸引し、ｐＨおよび酸素及び二酸化炭素の分圧を測定する。重炭酸塩濃度も算出することができる。この検査の利点は、結果が通常数分以内に解釈のために利用可能であることである。しかし、この検査は、侵襲的であり正確にサンプルを取得するためには訓練された施術者を必要とする。そしてサンプルを室温で維持し、迅速に分析しないと、結果が不正確なものとなる。
【０００９】
全体として、組織ガスレベルを監視するための多数の方法が存在しており、これらの方法の各々は、固有の欠点を有している。従って、（ｉ）最小限または非侵襲性であり、（ｉｉ）正確に実際の酸素供給を測定することが可能である、（ｉｉｉ）高速読み出しを提供し、そして（ｉｖ）患者あるいは他の非熟練者によって投与することができるように、最小限の専門知識を必要とする組織のガスを監視するためのシステムおよび方法が望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、特別な訓練を必要とせず、高速で正確な読み出しを提供するために、皮膚などの組織の表面に適用することができる非侵襲性の酸素検知ドレッシングを提供することによって、上記および他の欠点を克服する。
【００１１】
一の態様において、本発明は、治療的介入のための特定の必要性および空間的位置をユーザに知らせるために使用される組織特性の検出および監視のために設計されたインタラクティブでセンシングな治療薬放出装置を提供する。ある実施形態では、感知かつ治療送達装置は、相互作用する部分を用いて治療薬を空間的に放出するように導くことができる。治療上の放出に続いて、本発明は、治療に応答した組織特性を監視し続けることができる。
【００１２】
本発明の一の態様によれば、装置は、検体の濃度を検出するセンサを含む。検体は分子酸素、二酸化炭素、窒素酸化物、血漿中の溶解検体および水素イオンに限定されるものではない。当該分析装置は前記センサと互換性のあるマトリックスを含み、少なくとも前記マトリックスの一部が検体に到達および／または浸透させることができる。当該分析装置は、前記マトリックスとセンサを含むドレッシングを含み、装置は検出当該検体の濃度に応じて、リン光信号として信号を発する。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、検体を検出するための装置の製造方法は、これらに限定されないが、分子酸素、二酸化炭素、窒素酸化物、血漿中の溶解検体および水素イオンを含む、検体の濃度を検出するように構成されるセンサを選択することにより提供される。この方法はまた、前記センサの化学的性質に基づく互換性マトリックスを選択すること、及び互換性マトリックスにおけるセンサを、網の目に絡ませること（enmeshing）、透過性マトリックスの少なくとも一部を検体に絡ませること、を含む。この方法はさらに、マトリックスをドレッシングに組み込むことを含み、かかるドレッシングはセンサによって検出される検体の濃度に応答して変化する信号を発するように構成される。
【００１４】
本発明のさらに別の態様によれば、検体を検出するキットが提供される。このキットは、少なくとも１つの検体を検出するように構成されたセンサを備えるドレッシングと前記センサとの互換性マトリックス、及び前記センサを作動させ、前記ドレッシングの表面及び内部の少なくとも一方の位置の関数としての信号を測定するように構成した検出器から構成される。かかる少なくとも一つの検体は、これらに限定されないが、分子酸素、二酸化炭素、窒素酸化物、血漿中の溶解検体、および水素イオンを含み、前記信号は、ドレッシングの表面に近接する少なくとも一つの検体の存在に応答する。
【００１５】
本発明の上述する及び他の利点は、以下の開示から明らかになるであろう。開示において、本明細書の一部を構成し、本発明の好ましい実施形態を例示する添付図面について説明する。このような実施形態は、必ずしも本発明の全範囲を表すものではないが、特許請求の範囲及び明細書において本発明の範囲を解釈するため使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明によるドレッシングの例示的な構成要素の概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、センシング／治療装置と相互作用する装置を含む、本発明の一実施形態を示す概略図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明の装置を用いて取得する２次元データの一例の概略図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、本発明と共に用いることができるメタル化ポルフィリンの構成の一例を示す概略図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、本発明と共に用いることができるｐｏｒｐｈｙｒｉｎ−デンドリマー金属化構造の一例を示す概略図である。
【図２Ｅ】中身なし
【図３Ａ】図３Ａは、本発明に係る積層構造の一例を示す斜視図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明に従ったインターリーブ構成の一例を示す斜視図である。
【図４】図４は、本発明の装置の代替実施形態の概略図である。
【図５】図５は、ワックスフィルムの表面の乾燥ＰＬＧＡ層に埋め込まれたメソ非置換白金ポルフィリンを含むポリマー検知部の一例を示している。ポリマー検知マトリックスは柔軟性があり、容易に疎水性のワックスフィルムに付着する。
【図６Ａ】図６Ａは、本発明による一つの検知部の概略図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、本発明に係る一つの治療部位の概略図である。
【図７】図７は、生体システムにおけるＰＬＧＡナノ粒子からの光媒介治療薬放出を実証する６６０ｎｍの照明に基づく光輝化を示す例示的な一連の画像を提供する。
【図８】図８は、治療的拡散と放出を容易にするために、トリアゾール架橋ポリマーの超音波切断を使用する本発明の治療デリバリー用途の一実施形態を示す。
【図９】図９は、別の大気条件下で６３５ｎｍの光で照射されたときに、本発明に係る酸素センサ素子のスペクトル応答を示すグラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａは、インビトロでの卵巣腫瘍モデルにおける酸素分圧の空間マッピングである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、酸素分圧の関数としてキャリブレートされたスペクトル比を示すグラフである。このキャリブレートされた比は、図１０Ａに示したインビトロでの卵巣腫瘍モデルのような生体システムにおける酸素分圧の空間マッピングのために使用することができる。
【図１１】図１１は、平らな皮膚表面（ａ−ｅ）、急性創傷治癒のためのモデルとしての皮膚移植ドナーサイト（ｆ−ｊ）、慢性創傷（ｋ−ｏ）の二重のＯ2／ｐＨセンサのインビボアプリケーションに関連する一連の報告を提供する。無傷の皮膚上のｐＯ2とｐＨのイメージング（それぞれ、ｄとe）均一な分布を示した、そして慢性創傷イメージングの場合には、Meier et al., Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011 で報告さている通り、不均一（それぞれｎとｏ）が観察された。
【図１２】図１２は、本発明の装置の製造方法の実施形態を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の特定の実施形態は、ドレッシングを含んでいてもよい。ここで、ドレッシングは、表面への適用のために、特に患者の身体部分の表面に適用するためのカバーを含むことができる。ドレッシングという用語はまた、軟膏またはガーゼのような他の被覆材に適用してもよいし、液体でも固体でもよい。ドレッシング（dressing）、包帯（bandage）、被覆材（covering）およびこれらに関連する用語は、被覆を指すために本開示全体にわたって使用されうる。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、以下の３つの成分、図１に示される、検知部１６、治療部１４、及び相互作用部２０の１つ以上を有する包帯／創傷ドレッシング装置１００である。装置１００は、接触可能であり好ましくは剥離可能に、無傷の及び／または開口/損傷した組織のような身体表面に貼付されうる。装置１００は、「ユーザ」によって使用されてもよい。ユーザは例えば、患者の介護者、外科医または患者であっても良い。一実施形態において、本発明は、検知／診断部１６を有する装置１００であってもよい。診断部１６は、診断部からの信号を測定し、ユーザに出力を提供するために相互作用部２０（例えば、検出器）と組み合わせることができる。別の実施形態において、本発明は、検知部１６及び治療部１４の両方を含む装置１００であってもよい。図２Ａを参照すると、さらに他の実施態様において、装置１００は二つの別々であるが相互に依存する装置を含んでも良い、すなわち上述の診断と治療部の両方、及び相互作用部２０である。
【００１９】
一般に、本発明は、いくつかの機能を実行することができる。図２Ｂを参照すると、本発明は生理学的に関連するパラメータ、すなわち検体の濃度のような、下層組織中の一つ又は複数の検体に関連するデータに対応するスカラー値に対応するマップ上のそれぞれの点の二次元マップ３０を生成することができる。一の態様において、マップは、比色センサ応答として肉眼で連続的に又は点状に読み取ることができ、定量的な信号は、相互作用装置を利用して刺激され記録することができ、また定量的な信号は、外部のデジタル記録装置により収集することができる。図２Ｂに示す態様において、マップ上の暗点３２は、空間的に特定される検出信号の変動によって示される白点４２とは区別される。さらに本発明は、これらに限定されないが、抗生物質、抗炎症剤、生物製剤、および鎮痛剤のような治療薬を投与することが可能である。また、本発明の治療薬と一緒にまたはその代わりにバイオマーカーまたは陽電子放出断層撮影トレーサーを投与することが可能である。さらに、本発明の装置は、特定の外部から印加された一又は複数の刺激に応答して制御される方法でこれらの治療薬を投与することが可能である。このリリースは、これらに限定されないが例えば、機械的な圧力、熱、他のエネルギーの刺激、またはこれらに限定されないが例えば光や超音波のような相互作用装置によって発生する刺激を通して、相互作用部から独立したメカニズムを介して達成することができる。さらに本装置は、送達プロセスの間または後に発生する比色変化を利用して記録又は追跡される、あるいは相互作用部を利用して監視される装置表面上の治療薬の量および／または送達箇所を監視することができる。本装置はまた、記憶、処理、視覚化、および／またはデータの伝送が可能である。
【００２０】
このような組織パラメータなどのパラメータの測定は、直接的または間接的にユーザにフィードバックを提供することができるセンサ素子を使用して作製される。これらのセンサ要素は、組織と直接接触していなくてもよい。一態様では、センサ素子、および／または下層組織と物理的に接触している感知部内に含まれる及び／または区画化されている。組織パラメータの読み出し及び定量化は、組織との受動的または能動的相互作用に基づいて変化する吸収または発光特性である発色団、フルオロフォア、または蛍光体、これらに限定されないが、を含む種からの信号を検出するための光学的手段を介して行われる。信号は、リン光、蛍光、吸収等のようなメカニズムを含む電磁界の非弾性散乱の変調によって検体に対して応答可能である。
【００２１】
センサの励起状態の寿命を変更し、設定することが可能である。分子の励起状態は、入力可能な間、本質的な寿命を有する。これらの寿命は、いくつかの例を挙げると、分子構造、温度、溶媒和状態、周囲の分子、および化学的相互作用を含むパラメータの配列に依存している。これらの状態の寿命は、特に酸素検知の場合には、最適なセンサの開発において重要であり得る。例えば、体内の組織は、特定の波長の光への組織の曝露が、蛍光発光をもたらすことができるように、蛍光性である天然の分子を含む。これらの排出量の信号強度は、いくつかの検出分子の排出量より大きいか、またはこれに匹敵しうる。蛍光からセンサの発光を分離するために、その発光励起状態の寿命が、蛍光発光を生じる分子の状態よりも長いセンサを化学的に作成することが可能である。一つが、その励起状態がいわゆる三重項状態である分子を作成し、この三重項状態がリン光をもたらす場合、一時的に蛍光分子からのリン光を区別することが可能である。例えば、酸素センサＯｘｙｐｈｏｒ  Ｒ２は、ほぼ１ミリ秒の最大燐光寿命、最長組織蛍光源より１０００倍長い寿命を有する。より長い寿命（例えば、照明バーストの後に５００マイクロ秒）で放出される信号を検出するためのゲート制御カメラシステムで、短い一時的な照明（例えば１マイクロ秒）を用いることにより、蛍光シグナルを検出することなく選択的にリン光のみを検出することができる。
【００２２】
これらの検知部の任意の１つまたはそれ以上は、検知部の感度を調節するために、および／またはセンシング部の安定性および有効寿命を向上させるのに役立つ互換性マトリックス内に埋め込まれるか、またはかみ合わされて（enmeshed）もよい。このセンサ素子／マトリックスの組み合わせは、センサ素子／マトリックスの様々な製剤を包含するという理解の下したうえ、「検知部」と呼ぶ。特定の実施形態において、センサ要素は、発泡体、ヒドロゲル、ポリマーまたは均一または可変の多孔性および／または、異種／非対称または同種／対称のデンドリマー構造または各個々の感知素子をとり囲む層の複数の成分の混合物を含む。いくつかの実施形態では、センサ素子は、図２Ｃ−Ｅに示された要素を含む。例えば図２Ｅは、液体包帯のための処方に含まれる要素を示す。活性成分は、塩化ベンゼトニウムを含み、不活性成分は、アミルアセテート、塩化ベンザルコニウム、ヒマシ油、丁子油（オイゲノール、カリオフィレン）、エタノール、ｎ−ブチルアセテート、ニトロセルロースを含む。
【００２３】
光学読み出しは、本発明の様々な情報提供表示の一つに過ぎない。したがって本発明は必ずしも光学定量化インターフェースに限定されない。特定の一実施形態において、本発明の特徴は、センサ素子と、組織及び／又は生物学的流体との直接的な相互作用をを防ぐための、一区画又は半透過性層により組織から分離された一連の区画におけるこれらの検知／報告剤の格納容器であるとともに、未送達の治療薬の格納容器である。半透膜の不可欠な側面は、物理的に組織から検知素子および治療薬を分離し、そして選択的に生理学的検体または対象とする検体が通過し、センサ素子および／または治療薬封入マトリックスと相互作用することを可能にする能力を含む。検体は、これらに限定されないが、分子酸素、二酸化炭素、酸化窒素、血漿中の検体を溶解し、水素イオンを含む、任意の数の生物学的に関連する種であってもよい。本発明のインタラクティブな特徴は、単一の「サンドイッチ」型構成を介して実装することができる、ここで本発明の空間分解能は、検体の自然核酸半径がマトリックス全体にまたは物理的に本発明中に配置された複数の区画を形成することにより決定される。
【００２４】
もし検体又は対象とする検体が皮膚不透過性、あるいはセンサ装置に到達できなければ、本発明のキャブの一実施形態は、針またはマイクロニードルのようにユーザの組織に接触し、本発明の最下層表面を横切って配列されている浸透性の機能を利用する。これら浸透性の機能は、本発明の下層と目的とする検体の間に、隙間を埋めるどんな層（例えば、皮膚、焼痂）が存在していても、透過または浸透するであろう。別のアプローチは、組織表面を横切る検体の拡散を可能にすることができる組織にマイクロメートルサイズの穴を作成するために分画され、レーザ治療技術を利用することである。このようなアプローチは、本発明の配置の前に、または普通の不浸透性の組織を横切る検体の移動を容易にするための使用中に展開される。この機能の二つの形態のみ（つまり、拡散バリアを通って、センサ装置と接触するように検体を運ぶための方法論）が存在すること、他の多くの実施形態および変形例を用いることもできることに注意されたい。
【００２５】
治療薬のカプセル化については、特定の実施形態において、本発明は、本発明に接する面に、１つまたは複数の治療薬を送達することが可能である。例えばユーザが、本発明によって提供されるフィードバックに基づいて認識されるニーズにより、本発明の治療薬を放出するように決定することができる。治療薬は、本発明に装着した、または本発明の一部である分解性マトリックス中に埋め込まれることができる。治療薬の埋め込みは、物理的カプセル化（例えば、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、または他のポリマーマトリックス）、物理的、化学的、または他の刺激（例えば、光、圧力、または温度変化）に応じて治療薬を放出する化学リンカーを介した共有結合のようないくつもの手段を介して達成することができる。治療剤が埋め込まれるマトリックスは、以降「治療装置」といい、これらに限定されないが、ＰＬＧＡやポリスチレンなどのポリマー、複数のポリマーの混合物、またはデンドリマーやハイドロゲルのような他の材料クラスを含んでもよい。治療装置は、本発明の特定の領域、または、本発明の装置においてユーザが決定する空間的位置で治療薬放出を可能にする全体の発明のいずれかを適用することができる。本発明はまた、区画のそれぞれが異なる治療薬や治療薬の混合物を含み、全ての区画が前述の外部刺激を適用する容量制御方法において選択された空間的位置でユーザによって放出されることができる、複数の区画を含むことができる。そのようなものとして、本発明は複数の治療薬を保存し送達する両方の役割をすることができる、それにより一の実施形態において、新規なマルチ治療薬伝達プラットフォームを提供する。
【００２６】
図３Ａ−Ｂを参照すると、本発明は、検知および治療薬放出の両方の機能を最適化するために異なる幾何学的フォーマットで構成される、例えば、これだけにとどまらないが、（ｉ）図３Ａに示すような垂直に積み重ねた構成、すなわち治療装置１４は物理的に検知装置１６の下に置かれている；（ｉｉ）図３のようなインターリーブ構造、すなわち検知装置１６と治療装置１４は同一の層に形成される；（ｉｉｉ）検知装置と治療装置が物理的に結合された混合構造；及び（ｉｖ）それらの組合せまたはこれらからのバリエーション。混合構造は、治療装置が、同一の構造中に重複する及び／又は一致する二つのマトリッスと同様に、センサ装置と共通の要素を共有することを可能にする。さらに、装置１０は、バリア層または強化層として機能するトップ層１８を有することができる。図３Ａ及び図３Ｂの両方において、装置１０は、皮膚組織のような身体部分の表面であり得る表面１２に適用される。
【００２７】
治療薬放出対象が（例えば、表皮下の毛細血管床に）、本発明に接触する即時組織層に物理的に隣接していない場合、本発明の一実施形態は、本発明の最下層表面を横断して配列され、ユーザの組織と接触している針などの浸透性機能を利用する。これらの機能は、微小かもしれないが、本発明の下層と治療対象の間に、隙間を埋めるどんな層が存在していても、行き渡るまたは浸透する。フラクショナルレーザー治療はさらに、通常治療薬不透過性の組織を横切る治療薬の動きを容易にすることができる組織にマイクロメートルサイズの穴を作成するために使用可能である。また、組織の透過性を改善するように作用する化学物質または複数の化学物質の組み合わせは、直接的または物理的刺激（例えば、光、圧力、電気信号、または温度変化）に応答して治療薬の浸透を容易にするために、本発明に組み込むことができる。
【００２８】
さらに、本発明は、時間をかけて分解するように作製できる。多くのドレッシング、縫合糸、包帯は、分解した要素が毒性が無く、有害でない、及び／又は身体に安全に吸収可能であるように構成または製造することができる。このようなドレッシングは、沢山の装置、移植可能なプローブ、または長期間の安全なモニタリング及び／または治療薬放出のための閉じた創傷に、安全に組み込むことができる。
【００２９】
治療薬放出に関して、治療装置の不可欠の要件は、治療薬をいくつかの外部刺激、これらに限定されないが、光、圧力、機械的な力、または温度変化に応答して放出することである。既存の治療送達システムとは対照的に、本発明は、ユーザが、本発明から組織へ治療薬を放出する正確な位置を、相互作用的かつ空間的にコントロールすることを提供する。一方既存の装置は、包帯、ドレッシングまたはパッチを通して治療薬を放出し、本発明における放出特性と治療装置の動力は、ユーザにより選択される包帯上の複数の任意の点で提供された外部刺激を注意深く調節することにより定量的にコントロールされる、そして外部刺激の強度や長さの変化が治療薬の所定の用量を送達することになるようにする。本発明の治療装置は、感光性／光活性分子を含むポリマー、または指定された包帯の位置で照射される光に応答して治療薬放出を引き起こすあるいは容易にする感光性／光活性分子からなるポリマーを含む。この実施形態では、異なる治療薬の放出は、異なる波長の光を用いて引き起こされるまたは促進される、それによって、同じ装置内の複数の異なる治療薬の同時または連続投与のための単純なプラットフォームを作成する。このような波長・トリガー治療薬放出は、装置全体の異なる空間的位置に別の治療薬を提供するために、ユーザによって活性化することができうる。
【００３０】
光に基づく放出は、特定の光源の使用のみが治療薬放出をもたらすように、本発明の総合的な装置のようなユニークな装置に制限される場合がある。このように、制御された物質の放出をモニターされ制限されうる。このようなメカニズムは、光学および／または機械的な手法を含んでもよい。例えば、治療薬放出は、例えば、所定の強度、持続時間、偏光、波長、およびその波長シフトを含むことができる特定のパラメータに適合している光の所定のパルスによってのみ開始することができる。
【００３１】
一実施形態では、連続照明などの他の相互作用は、治療薬放出には影響がなくてもよい。治療薬はまた（ユーザによって空間的な場所で適用される圧力のような）機械的刺激を介して放出することができる。この圧力は、本発明に直接適用され、または他の手段（すなわち、光、光パルス、電気信号、または超音波によって作成された圧力波）を介して誘導することができる。このような機構はまた、無傷の組織を通して容易に浸透するための下部にある組織を透過性にするために使用することができる。
【００３２】
治療薬放出動態と空間管理パターンも本発明自体の構成を通して調節することができる。一実施形態では、包帯は、治療薬は、埋め込まれている単一の治療薬マトリックスを有するように構成することができる。別の実施形態において、本発明は、異なる治療、治療用量、またはその２つの組み合わせをそれぞれ含む別々の領域から構成されても良い。さらに別の実施形態では、それぞれ別々の領域は選択された治療薬マトリックスの化学的性質によって決定される、異なる治療薬放出動態を有する。前述のすべての実施形態では、それぞれ別の領域が、ユーザにより提供される様々な外因性シグナルに応じて、治療薬が単独または他の治療薬と共に放出するように構成することができる。このように、本発明は、多種多様な用途に適することができる。例えば、治療薬の放出は、あらゆる可視スペクトルの異なる色の光を用いて達成することができる。例として、青色光（４５０〜４９５ｎｍ）、緑色光（４９５〜５７０ｎｍ）またはオレンジ光（５９０〜６２０ｎｍ）を挙げることができる。
【００３３】
本発明の監視の態様に関して、組織パラメータの報告のために提供する同じメカニズムを、治療応答をモニターするための後処理に使用することができる。臨床反応が適切であると認識されていない場合、治療薬の追加量を上述のユーザ制御放出機構を介して本発明から放出させることができる。
【００３４】
本発明の別の態様は、データ保存、処理、可視化、および伝送に関するものである。治療薬放出を促進または誘発するために使用される送達剤や制御方式は、制御され、計量された治療薬放出および報告のための相互作用、プログラム可能なシステムの一部とすることができる。圧力、音波、光、電気、または他のエネルギーに基づく治療薬放出を達成するように構成された相互作用装置は、選択された空間位置での所定の時間間隔で、所定の治療薬量を放出するようにプログラムすることができ、また介護者、医師、または遠隔管理者によって“臨機応変”にプログラムまたは更新することができる。治療送達システムは、対話的にネットワーク、イントラネット、または有線または無線通信を介したインターネット、あるいはすべてのローカルコンピュータまたはリモートサーバー／コンピュータへのリンクを提供するネットワークドッキングステーション経由で、安全にプログラムすることができる。この遠隔的なつながりは、治療薬投与の用量および頻度のモニタリングするためや、医師または介護者に通知するために使用することができ、治療薬量や種類の変化を可能にするために遠隔的にプログラムすることもできる。さらに、送達スキームは、介護者や臨床医に関連のある組織パラメータおよび組織応答を通知するために本発明の領域を読出すセンサを含んでも良い。組織パラメータ、治療応答、及び取得した全てのデータは、ローカルまたはリモートで、保存、処理、及び視覚化することができる。データ保存、処理、及び視覚化は、相互作用装置自体、ドッキングステーション、コンピュータ、またはモバイル装置を使用して達成することができる。したがって、本発明はまた、入退院患者の臨床的資源の有効利用を可能にする「ポイントオブケア」技術を提供する。このような技術的アプローチは、監視対象の家庭での使用とキオスク・ベースの患者の相互作用のようなポイントオブケア医療における努力と互換性がある。
【００３５】
図２Ａ−Ｂは、装置１００の一実施形態を示し、ここにおいてドレッシング１０は、発光強度が酸素分圧に依存している酸素感受性フォスフォアを含む検知マトリックス層を有する。相互作用装置２０は作動部２２と検出部２８を備える。作動部は、作動信号２４を発信し、検出部２８は応答信号２６を検出する。図示する実施形態では、ドレッシング１０内の酸素感受性フォスフォアは、２４を作動し、対応するフォスフォレッセンス２６の測定は酸素濃度に変換される。検知マトリクスは、さらに、その中に埋め込まれたフォスフォアを有し、センサ素子のための固体支持体として機能する酸素透過性ポリマーマトリックスを含む。本発明の一実施形態では、センサ素子は、図２Ｃに示すような、金属化ポルフィリンが樹状層の内部に共有結合により封入されていても良い。樹状層は、このように過剰な消光からポルフィリンを保護し、酸素分圧の小さな変化に対する感度を増大させる、コアに向かって酸素の拡散を軽減するのに役立つ。励起およびフォスフォアに続く放出は、酸素分圧を決定するために用いることができる。具体的には、組織の酸素分圧、それは組織と平衡にある蒸気中の酸素分圧（通常はｍｍＨｇのまたはＴｏｒｒで報告）であるが、を決定することができる。例えば、組織の酸素分圧は、組織の細胞および細胞外の構成要素の内部の平均酸素濃度に比例する、よって検出可能である。本発明の別の実施形態では、酸素センサは、第二のフルオロフォアからのエネルギー移動を介して間接的な励起を用いて励起することができる。センサは、酸素が自由に通って拡散することができ、そして検知素子用の固体支持体として単独で使用されるポリマーマトリックス内に埋め込まれる。感知装置は、治療薬放出装置上に配置され、かつ酸素透過膜を介して治療薬放出装置から分離される。特定の実施形態において、検知装置は、図６Ａに示すように包帯装置のトップ層を含む酸素不透過性の膜を介して周囲の酸素圧から単離される。
【００３６】
具体的な例として、明るく発光、カスタム構築されたメソ非置換白金ポルフィリンは、図２Ｄに示すような、第二世代グルタミン酸デンドリマーの内部に封入されている。グルタミン酸デンドリマーは、当該技術分野において知られており、酸素に対して様々な金属化ポルフィリンの感度の増加に用いられてきた。図５に示すように、センサは、放出治療装置からそれを分離する酸素透過性プラスチック材料に積層されたポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）層に埋め込まれる。この例では、ポルフィリンデンドリマーのセンサ素子は、５３２ｎｍで照らされ、続いて、酸素濃度の指標として使用可能な６４４ｎｍのフォスフォレッセンスで照射されると励起する。もちろん、他の励起および照射の例も同様に考えられる。例えば、異なるセンサのための他の励起／照射の例は、（ｉ）５４６ｎｍでの励起と６６６ｎｍの照射、及び（ｉｉ）５９５ｎｍでの励起と６７４ｎｍの照射を挙げることができる。
【００３７】
本発明の一実施形態では、治療薬は、パッチ（支持層）の近接面（すなわち、体表面に最も近い表面である）上のパターン状の光作動性ポリマー中に埋め込まれている。一実施形態では、光作動性ポリマーは、ポリマー中に埋め込まれた光活性分子を含む。別の実施形態では、光作動性ポリマーは、ポリマーの化学構造内の光作動部分を含む。図６Ｂを参照すると、このポリマー層は、粘着剤層を用いて直接、または粘着剤ではない透過性膜層を用いて間接的に近接面に積層することができる。光を照射すると、光活性化合物は、局所治療薬の放出を促進する、ポリマーの構造分解につながる。治療薬は、光の選択波長を用いてポリマーのカプセル化効果により放出させることができることが知られている。光力学療法に使用される光増感剤分子は、細胞や生体組織への取り込みおよび送達を強化するためのＰＬＧＡポリマーナノ粒子中に封入することができる。これまでの研究では、光増感剤（およびフルオロフォア）５−エチルアミノ−９−ジエチルアミノベンゾフェノンチアジニウム（ＥｔＮＢＳ）は、直径１２０ｎｍのＰＬＧＡポリマーナノ粒子カプセルに封入され、細胞および卵巣腫瘍モデルの両方に送達された。カプセルに封入された場合には、光増感剤の近接は、カプセル化されたときに照射されたＥｔＮＢＳ−ＰＬＧＡ粒子が弱い蛍光を発するように、粒子の吸収及び発光特性をクエンチするように作用する。強い赤色光がナノ粒子に送達されると、ＥｔＮＢＳによって生成されたラジカル種は、物理的に、ナノ粒子からの治療薬の放出をもたらすＰＬＧＡポリマー構造を分解するように作用する。図７を参照すると、ＥｔＮＢＳの放出は、クエンチを打消し、蛍光発光強度の増加をもたらすので、ナノ粒子を含有する試料中の光増白として観察される。
【００３８】
治療薬放出機構の別の実施形態は、分解した治療薬マトリックス材料を通して増強または促進された拡散による制御された治療薬放出をもたらす、超音波による治療装置内の化学結合の切断を含む。本実施形態では、治療薬は、トリアゾールリンカーとして知られる化学部分を介して治療薬マトリックス材料に絡み合っているか化学的に結合している。各トリアゾールリンカーは、気孔率を化学的に調整可能なポリマー／トリアゾールネットワークの形成をもたらすポリメタクリレート（ＰＭＡ）のような、長い（〜１００ｋＤａ）ポリマーリンカーに結合する。Ｂｉｅｌａｗｓｋｉらによって実証された。トリアゾール／ＰＭＡ溶液中での２０ｋＨｚの超音波パルスの適用は、所的な過熱、蒸気で満たされた液胞の形成、長いポリマー鎖に付随する応力の印加をもたらす急速な崩壊、及びＰＭＡアジドとアルキンの形成をもたらすトリアゾールリンカーとその後の機械的な切断をもたらす（J.N. Brantley et al., Science 201 1, 333, 1606-1609）。この化学的メカニズムは、治療装置の流動性と拡散性の変化を引き起こす、かかる実施形態で使用され、図８に示すように局所的に促進された拡散を介して改良された治療薬放出を誘導する。かかる実施形態において、ＰＭＡの使用は、それ自身の何倍もの質量の流体を吸収する性能が知られているので、吸収体及び効果的な包帯／ドレッシング材となり、二重に有利である。これは、唯一の治療装置の分解アプローチと同様に、トリアゾール／ＰＭＡベースの両方の機械的結合開裂アプローチの唯一の実施形態を示す。多くの他のアプローチは、異なるポリマーおよび／またはリンカーグループならびに治療薬が直接マトリックスポリマーに結合している他の方式を使用して、代替カプセル化方式を含む本発明の範囲内に含まれることが可能である。
【００３９】
治療薬は、治療薬放出マトリックスのマイクロまたはマクロ構造的な分解を介して放出することができる。ここで、マイクロ構造分解は、ナノメートル及び一桁のマイクロメートルサイズでの治療薬放出をもたらすマトリックスの構造変化を意味する。マクロ構造分解では、１０マイクロメートルよりも大きなサイズのスケールで生じる構造的変化を意味する。複数の治療薬は、完全な治療レジメンの同時リリースのために、各領域内にパッケージすることができる。あるいは、治療薬は、同時投与することが望ましいか、可能でない場合、異なる治療薬又は治療レジメンは、治療装置の異なる領域に空間的に配置することができる。これらの異なる治療薬又は治療レジメンは、表示のため、及び放出された異なる治療薬を区別するために、色分け（例えば、遠位パッチ側の赤、青、または緑）することができる。例えば、青色光は最初の治療薬を放出し、赤色光は第二の治療薬を放出する。さらに、任意の光作動部分は、急速な構造分解をもたらす触媒及び／又は連鎖シーケンスを引き起こすために使用することができる。さらに、治療は、前述のいずれかの機構を介して光活性化の際に、ポリマー、ゲル、またはヒドロゲルのようなマトリックスから放出されるナノ粒子の形で含有してもよい。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、空間的選択治療薬放出は、患者に貼付されたままの貼付パッチとして形成された包帯装置を用いて達成される。ユーザは、包帯装置に対して保持する際に光を提供する相互作用装置の使用によって制御された方法で治療薬の放出を引き起こすことができる。投与後に、パッチの照射領域は、治療薬が放出されたことを示すために色を変えることができる。単一のパッチは、多数の治療薬放出領域を保持することができる。
【００４１】
さらに、本発明の実施形態は、現在使用されている治療溶出パッチ技術と組み合わせることができる。これらの治療薬溶出パッチは、単一または複数の薬物含有接着性パッチだけでなく、リザーバ、マトリックス、および蒸気パッチの構造が含まれる。例えば、単一または複数の薬物含有接着性パッチは、ここに記載された治療薬放出マトリックスと組み合わせて容易に使用することができる。リザーバ、マトリックスおよび蒸気パッチ技術は、これらに限定するものではないが、光作動性治療薬放出マトリックスを含まない領域／空間、実施形態中の層、または治療薬放出装置自体を含む本発明の、実施形態に組み込むことができる。
【００４２】
治療装置の具体例としては、抗炎症治療ジクロフェナク（２−（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル）酢酸）がＰＬＧＡ層中の光活性分子メチレンブルーと共に、プラスチック裏打ち材料の近接面に積層される。パッチのバッキング材料は、０．３ｃｍ厚のポリビニルアルコール層で構成されている。パッチの近接層は、メチルセルロースゲルからなる粘着層を含む。治療薬放出ポリマーマトリックスは、パッチの近接面に、２ｃｍ間隔の直径１ｃｍの円形領域として形成されている。それぞれの円形領域は、パッチ中の治療薬放出装置の正確な空間的位置を示すための、遠位パッチの表面に現れる対応する円を有する。この例では、空間的位置は、照射後に色変化を生じる６３５ｎｍの光で照射されたときにトランス異性化を受けるシス−アゾベンゼンを示す。
【００４３】
これらの実施形態の多くにおいて、光の使用は、外部からの圧力を介して機械的破壊で置き換えることができることに留意すべきである。例えば、治療薬放出マトリックスは、その破裂の際に放出される単一または複数の治療薬で満たされた袋であってもよい。袋からの材料の流れは、患者への治療の送達を容易にする。別の実施形態では、圧力の使用は、治療薬の放出をもたらす材料の構造的な拡大を引き起こす可能性がある。
【００４４】
本発明の一実施形態では、相互作用装置は、バッテリなどの内部電源を保持することができるペン型アプリケーターなどのハンドヘルド装置の形をとることができる。光ベース治療薬放出マトリックスを使用するため、この電源は、一方の端部に取り付けられた明るい発光ダイオード（ＬＥＤ）に電力を供給する。かかるＬＥＤは、例えば赤色光で、例えば約６３０ｎｍで、特定の色の光を発するように選択されるであろう。このＬＥＤは、ペンのボタンを押すことを介してスイッチを入れ、表面に相互作用する装置を押すことによって活性化することができる。一度活性化すると、ＬＥＤはペン内部の電子回路によって決定される一定の期間動作し続けるだろう。圧力誘起治療薬放出装置の場合、超音波エミッタは、電源から電力供給を受けることができ、ユーザがオンし、電子回路を用いて制御される。ＬＥＤや超音波エミッタとしてエネルギー装置で使用される電子回路は、コンピュータ、モバイルプラットフォーム、またはネットワークとプログラミングの総投与量に関する情報、一定の期間の時間内の投与の回数に関する情報を含む指示を受け取るために相互作用することができる。この電子回路はまた、使用回数、受信された投与の回数、過去の投与スケジュールなどを含む情報を通信するために前記コンピュータ、モバイルプラットフォーム、またはネットワークとの相互作用が可能である。電子回路はデータ記憶機構を有することができるか、または前記情報を記憶するためのコンピュータ、モバイルプラットフォーム、またはネットワークと相互作用することができるかのいずれかである。
【００４５】
本発明の一実施形態は、開放創の患者に使用するために設計されており、診断（センシング）、治療（治療）、および相互作用装置により構成される。急性および慢性創傷における局所炎症の領域は、非炎症組織とは対照的に、相対的に高い酸素レベルを表示することが知られている。本発明の一態様は、介護者や医師に、細分化された創傷の状態の情報を提供するならば、組織酸素化が、創傷の炎症領域を特定及び空間的にマッピングするために使用できることを報告する。炎症のこれらの特定の部位が認識されると、それらの部位は、相互作用装置を用いて、抗炎症治療剤のユーザに誘発された放出を介して本発明の相互作用技術により治療可能である。
【００４６】
治療薬が送達されると、創傷の酸素化状態は、リアルタイム治療応答フィードバックを提供するために、相互作用装置または他の記録装置を用いて治療された領域の炎症の状態を確認するために監視されうる。本発明を用いて創傷を治療する介護者または医師は、すべて本発明を除去し無菌性を損なうことなく、治療の次の最適なコースを決定するために表示された情報を使用することができる。
【００４７】
出願人の研究は、酸素濃度（酸素分圧とも呼ばれる）のような組織パラメータを測定する迅速なフィードバック分子プローブの開発につながっている。
【００４８】
これらの酸素報告システムは、その発光特性が分子状酸素濃度によって影響される分子（つまり、フォスフォアである）と一緒に、酸素に非感受性である（つまり、フルオロフォアである）分子を利用することができる。図９に示すように、フルオロフォア／フォスフォアプローブからの発光は、高い信用性のある可逆的な生体系における酸素分圧を測定するために使用することができる。第１の曲線（ａ）が、空気中のプローブからの初期の発光スペクトルを示す、そしてその間、第２の曲線（ｂ）は実質的に酸素のない環境でプローブの平衡に続く発光（すなわち、窒素パージの後に）を示す。最後に、第３の曲線（ｃ）は、再び空気中でプローブ平衡化した後に発光を示す。予想されるように、曲線（ａ）と（ｃ）は、同様のプロフィールを示す。そのようなプローブはキャリブレーション可能であるため、フルオロフォアとフォスフォアとの間のスペクトル比は、酸素濃度と相関する。さらに、このキャリブレーションは、図１０Ａ−Ｂに示すように、生体試料中の酸素濃度のマップを読み出すために使用することができる。光吸収特性（例えば、吸収波長または吸収断面積など）は、光吸収に基づく比色酸素測定のための酸素のような検体の存在によって調節することができる色素のような分子を利用することも可能である。
【００４９】
本発明は、創傷ドレッシングを用いて、複数の組織パラメータのイメージングのためのシステムおよび方法を提供する。ここで提供される本発明は、創傷の任意の部分又はドレッシングによって覆われた創傷に、治療応答を評価するための生理学的パラメータに続く監視と同様に、治療薬の選択的、局所放出（前述および以下にさらに詳述されるように）を可能にする。
【００５０】
従来のデジタルカメラを使用して、イメージング組織パラメータ（すなわちｐＯ2及びｐＨ）の実現可能性が実証されている。装置は、三色（赤／緑／青）ＲＧＢチャンネルに記憶されるデータと共に波長依存的な表示を示した。図１１を参照すると、検知素子は、検体透過性膜に封入され創傷治癒を監視するための皮膚パッチを形成した。この方法は、無傷の皮膚ならびに慢性創傷に適用された。無傷の皮膚画像の場合には、ｐＯ2とｐＨの均一な分布が観察された。一方、慢性創傷の酸素およびｐＨの値が持続的炎症期を示した。
【００５１】
図１２に示すように、フローチャートは、本発明の装置を製造する方法１２０を説明するために提供される。例示的な方法１２０は、ステップ１２１において、与えられた装置は検知部を含むことが望ましいかどうかを決定する製造業者または医師を含む。製造業者または医師が、検知コンポーネントが望まれていると判断した場合、次のステップ１２２において、製造業者または医師は、対象の検体が、検知部によって検知されるべきと特定する。検体が特定されると、ステップ１２３において、特定した検体を検出するための適切なセンサが選択される。例えば、酸素分子が目的の検体である場合、酸素の効果的なセンサとなるように設計されたメソ非置換メタル化ポルフィリン分子を選択することができる。ポルフィリン分子は、特定の波長の光で励起することができ、酸素の存在は、対応するフォスフォレッセント発光シグナルを測定することによって検出することができる。
【００５２】
センサを選択し、ステップ１２４において、設計者は、治療部位が望まれるか否かを判断する。治療部位が含まれる場合、目的とする治療がステップ１２５において特定される。特定された治療は、ＮＳＡＩＤのような鎮痛剤の放出を含むことができる。ステップ１２５で特定された治療に基づいて、１つまたは複数のＮＳＡＩＤのような治療薬がステップ１２６で選択される。
【００５３】
また、治療部位の選択は、以下に説明するように、センサのマトリックスとの互換性を確保するために行うことができる。つまり、治療部位の選択はセンサの、及び後述するように、治療部位の選択がセンサとマトリックスの１つまたは両方の化学的性質に基づいているようなマトリックスの、互換性を考慮して行われてもよい。
【００５４】
例えば、一実施形態では、一重項酸素分解性ポリマーを組み合わせることを含む、そしてそれは、治療薬放出マトリックスの基本的な構成要素とすることができるマトリックスの分解をもたらすのに十分な一重項酸素を分解するであろう、酸素に依存しない遊離塩基ポルフィリンコアと共に、治療薬放出マトリックスの基本的な構成要素とすることができる。メタル化した、そのポルフィリンの樹状類似体は、酸素報告分子として機能し、ステップ１２３で選択された検出マトリックス中に埋め込まれる。本質的に異なる特性を有するので、これら２つの分子は、異なる波長の光を使用して作動させることができる。したがって、治療薬放出とは別の酸素検知のオンデマンド制御を可能にする。また、樹状カプセル化は、酸素報告分子の光活性化に続く治療薬マトリックスに到達することができる一重項酸素の量を効率的に最小化する、よって、光活性化治療薬放出のための遊離塩基ポルフィリン（または任意の光増感剤）の使用において選択性を最大化する。
【００５５】
ステップ１２７では、選択したコンポーネント与え、適切なマトリックス材料が選択される。前述のように、個々のマトリックス材料は、検知および治療部位のために選択することができ、あるいは、単一マトリックスは検知および治療部位の両方をサポートするために選択することができる。
【００５６】
一実施形態では、センサは、マトリックス材料中にからませても良い。検知マトリックスとセンサの混合は、マトリックス（ポリジメチルシロキサン又はＰＤＭＳ）を形成する混合物に見られるものと同様の構造である、追加のシリルベースのコンポーネント（トリイソプロピルシリルクロリド又はＴＩＰＳ−ＣＩ）を含んでもよい。所定の製剤技術の、マトリックス材料とセンサの互換性を向上させるために、センサの酸素報告分子はマトリックス内にからまっていてもよい。具体的には、所望のからみあい（ｅｎｍｅｓｈｉｎｇ）を達成するために、マトリクスベースは、センサと望ましい互換性があるように確保され、“硬化”を確実にするように、センサの化学的性質に基づいて選択することができる。
【００５７】
センサとそのマトリックスとの互換性が２つのコンポーネント間の構造的類似性に大きく依存している。たとえば互換性は、疎水性、表面官能基の極性、分子全体の極性、電荷のタイプと数、分子量、安定性、反応性、および他の多くの要因に依存し得る。
【００５８】
例えば、グルタミン酸デンドリマーで修飾されたセンサ分子は、低極性の疎水性ＰＤＭＳマトリックスと互換性がない高極性表面官能基を運ぶ。センサ分子をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液としてＰＤＭＳ硬化混合物に混合した場合、それらは凝集し、硬化混合物から沈殿する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）がセンサ分子のための溶媒として使用される場合、より良好な混合は、硬化混合物を用いて達成することができる。しかし、硬化混合物は重合せず、ＤＭＦの存在下で固体包帯を形成する。本発明の一態様によれば、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ−ＣＩ）は、センサ分子とＰＤＭＳとの混合を容易にするために、極性、さらに疎水性、共溶媒として添加することができる。それは、ＰＤＭＳ硬化混合物の成分と構造的に類似しており、したがって硬化プロセスに干渉しない。
【００５９】
したがって、包帯マトリックスとセンサ分子をマッチングしながら考えることができるいくつかの一般的な要因は、センサとマトリックス、マトリックス内部のセンサ分子の濃度、及び二つを混合することによるマトリックスの光学的、機械的、化学的特性の潜在的変化の化学構造を含む。これに関して、センサの化学的性質に基づいてマトリックスを選択することが有利であり、また逆も真である。
【００６０】
したがって、ステップ１２７は、このようなセンシングマトリックス混合物中の酸素の報告分子を可溶化するために溶媒を使用するなど、他の材料を有するセンサを結合するための他のアプローチとは対照的である。異なる成分の粘性混合物から固体と柔軟性のある検知マトリックスを形成するための基礎である「硬化」として知られている重合方法を避けるように、そのような試みに互換性がないことが示されているからである。
【００６１】
最後に、ステップ１２８において、検知および治療部位と選択されたマトリックス材料は、包帯のような装置に組み込まれている。注目すべきは、設計者は、検知および治療の部分のどちらかを省略することを選択できる。例えば、ステップ１２１において、もし設計者が、検知部が望ましくないと判断した場合、方法１２０は、設計者が直接ステップ１２４に進むべきことを示す。しかしながら、検知部および治療部位の少なくとも一つが含まれることが好ましい。したがって、もしステップ１２４において、治療部位が望ましくないと判断されると、方法１２０は検知部と治療部位のいずれもがドレッシングの製造において包含することが選択されない場合ステップ１３０を含み、方法１２０はステップ１２１に進む。あるいは、もし検知部か治療部位の少なくとも一つが求められると、方法１２０は設計者がステップ１２７に進むべきことを示す。
【００６２】
上記酸素報告プローブを組み込む本発明の実施形態については、検知部は検知センシング分子が組み合わされている通気性に優れたポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）層と部屋の酸素を遮断するポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ）ガス不透過層から構成されるマトリックスを含む。代替材料の使用が想定され、その材料は所望の透過性特性に基づいて選択される。そのような材料の例を表１に記載する。
【００６３】
【表１】
0006321004.tif 000002
表１：異なるポリマー材料の酸素透過度（Ｏ2透磁率の単位は、１０-2ｃｍ2ｓ-1ｃｍＨｇ-1である）。
【００６４】
透過性は、本発明によるドレッシングの設計および構築において考慮すべき１つのパラメータであるが、材料の量（または厚さ）もまた考慮することができる。例えば、商業用透明フィルム“テガダーム”は主にポリウレタン（ＰＵ）とアクリレートポリマー（例えば、ＰＭＭＡ、ＰＥＭＡ）から構成される。これらは、ＰＵがＰＤＭＳに比して低透過制度あるとしても、通気性があり慢性創傷ドレッシングに適すると宣伝されている。
【００６５】
前述の要因に基づいて、創傷治癒のために必要となる十分な酸素交換能力を維持しながら、ポリマー材料（表１に列挙されたものに限定されない）、または室内の酸素が検知包袋に干渉することを妨げる形態の外側層として使用されるポリマーの組合せを選択することが可能である。
【００６６】
加えて、異なる臨床用途に適応させることためのバリア材料のガス透過率を調整することが可能である。より高い通気性材料が、長期適用のために設計される慢性創傷ドレッシング、すなわち十分な酸素交換が創傷の治癒のために不可欠である場合に使用可能である。包帯が、迅速な酸素読取及び包帯の他の特性（滲出液の吸収、水分保持、感染管理、等）が望まれる、急性創傷管理のために設計される場合、透過性の低い材料は、バリア層として用いることができる。
【００６７】
本発明の別の態様は、急性創傷と火傷を管理することである。外傷は多くの場合、機能を回復し表面的な成果を改善するために、組織や手足を回復するための皮膚移植片や組織片を必要とする急性創傷や火傷になる。急性創傷や火傷で灌流および酸素化の術後の評価は、創傷色や温度、キャピラリーリフィル、ドップラー超音波や接触のような一時的評価による（Park et al., The Surgical Clinics of North America, 90(6): 1 181 -1 194, 2010）。これらのアプローチは、大規模な訓練を必要とし、オペレータの経験の対象となり、そして彼らの不十分さにより、予後不良をもたらす重要な症状を見逃すことが起こりうる。例えば、負傷兵のための、微小再建手術のような外科的リハビリテーション手順は、灌流不全およびその後の虚血、移植組織の梗塞および壊死を引き起こす原因不明の吻合不全により失敗する可能性がある（Orgill et al., The New England Journal of Medicine, 360(9):893-901 , 2009）。このことはまた、不完全なデブリードマンが移植の失敗に続く移植片への適切な血液供給の検知不能をもたらす、熱傷上に重ねられている皮膚において問題となる（Meier et al., Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011）。この部分的な生着の問題は、移植皮膚の喪失が深刻な回復、機能的表面的な結果を有する顎顔面火傷の治療において特に悲惨な結果をもたらす。現在の酸素検知技術は、容易に外科的環境、または治療後のケアに統合されていない脆弱なポイントごとの測定ツールに依存している。
【００６８】
問題を起こすような方法で、急性創傷や火傷はしばしば、炎症や感染症の複雑なパターンを伴い不均一なものとなる。感染が移植手順と手術後の回復を著しく複雑にするため、創傷や火傷による炎症は、不十分な生着につながる。炎症組織領域は健康な組織よりより大きい酸素化のベースラインを示すため、炎症は、容易に急性創傷で可視化することができる（Meier et al., Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 201 1）。感染は、局所組織酸素の枯渇、ならびに創傷床のｐＨの変化をもたらす。空間標的化治療介入は、そのような炎症の治療として、現在、無菌性の損失を引き起こし、創傷、火傷、及び移植を邪魔する可能性がある治療のアプリケーションを可能にするために創傷ドレッシングの除去を必要とする。
【００６９】
本発明は、これらの複雑な臨床的問題に対する解決策を提供する。本発明は、比色または拡張現実表示のために全体の創傷または熱傷部位を横断して酸素およびｐＨの両方のアクティブなリアルタイムマップを表示するように構築することができる。酸素およびｐＨセンサ自体は包帯装置に組み込まれており、選択透過膜を介して創傷や火傷の表面から隔離されている。これは包帯センサとの相互作用のリスクなく、組織特性の読み出しを保証する。火傷部位が、移植のために適切に創面切除されなければならないので、この読み出しは、火傷の治療のために皮膚移植過程で非常に重要である。不十分な創面切除は、生着不全を引き起こす低灌流と低酸素化をもたらす。一方、行き過ぎた創傷切除は、移植が機能を回復するために必要な重要な組織層を除去してしまう。火傷サイト全体の潅流および酸素化を可視化することのできる包帯装置は、多くの外科的プロトコルを保存し、医師が彼らの介入をより良く計画して移植の成功を最大化し、患者への影響を最小限にすることができる。同様に重要な、治療薬の選択的空間的な管理を可能にすることができる包帯装置は、介護者が包帯除去や随伴する火傷と無菌性損失の障害なしに、炎症や感染症を治療することができる。
【００７０】
治療的介入を可能にするために、本発明の他の部分は、特定の波長の光によって引き起こされる光劣化したポリマー中に埋め込まれた治療薬を含む。様々な色のＬＥＤを含む相互作用装置は、特定の治療の選択的放出を誘発する特定の色のＬＥＤと、検知および治療包帯装置に適用される。例えば、同じ創傷視力の感染領域は赤色光照明を通して抗体で治療することができるが、炎症の領域は、抗炎症薬を放出するために、青色光に曝露することができる。したがって、本発明が提供する酸素および／またはｐＨのマッピングは、包帯除去や無菌性を損なうことなく、影響を受けた組織領域へ、必要とされる治療薬のspatiotargeted送達を可能にする。また、本発明は創傷上にあるので、同一の酸素およびｐＨマッピング機能が、正確な傷の回復の評価のためのリアルタイムのフィードバックを臨床医に提供する回復プロセス追跡することができる。
【００７１】
本発明の別の態様は、慢性創傷（例えば、潰瘍）管理に関する。慢性創傷の管理は、慢性創傷または関連併存疾患に罹患している、世界の人口の約２％で、難しい医療問題である（Gethin et al., Wounds UK, 3(3):52- 55, 2007）。慢性創傷の主要な源は、静脈および／または動脈性潰瘍、褥瘡性潰瘍（ベッド／床ずれ）、および糖尿病性潰瘍を含む。慢性創傷は、あらゆる地域、年齢層の患者を苦しめるが、特に、年間１０億ドル増加する集団的創傷管理コストがかかる高齢者や糖尿病患者を苦しめる（Snyder et al., Clinics in dermatology, 23(4):388- 95, 2005）。
【００７２】
本発明は、慢性創傷の管理における複数のアプリケーションを提供するプラットフォームを提供する。第１の例として、慢性創傷患者は、活動レベルや生活の質に影響を与える深刻な、持続性の痛みを訴える（Jorgensen et al., Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society, 14(3):233-9, 2006）。多種多様な経口鎮痛薬は疼痛管理のために利用可能であるが、静脈性下腿潰瘍などの慢性創傷からの痛みは、患者虚弱、全身鎮痛剤の禁忌または不十分な効き目、または単にそれ以上の薬を服用するという嫌気のため、しばしば治療が不十分になる。これらの患者はまた、頻繁に包帯の変更に関連した激しい痛みを訴える（Jorgensen et al., Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society, 14(3):233-9, 2006）。さらに、疼痛管理のための世界保健機関（ＷＨＯ）のガイドラインは、最低レベル（すなわち、非麻薬、非ステロイド性抗炎症のＮＳＡＩＤ）から出発し、必要により局所及び／または全身性のアヘン剤へ段階的に移行する「疼痛緩和ラダー」を提言する。Jorgensenらは、近頃、静脈性下腿潰瘍の治療のためのＮＳＡＩＤ溶出フォーム創傷ドレッシングの開発を報告した、このソリューションは、最低レベルの疼痛管理を提案する（Jorgensen et al., Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society, 14(3):233-9, 2006）。さらに、創傷床の創傷ドレッシングの存在は、包帯を除去することなく、さらに局所の疼痛管理の可能性を排除する。
【００７３】
本発明の実施形態は、空間的に特定されるオンデマンドで、痛みの治療能を提供する、階層的な慢性創傷の痛みの管理プラットフォームとして機能しうる。本発明の一実施形態では、包帯装置内の治療装置は、構成的に相互作用する装置によって投与される光の特定の波長（例えば、緑色光）に応答して、溶出または溶出することができるいずれかのＮＳＡＩＤを含んでいる。この同じ実施形態において、治療装置はまた、異なるの波長（例えば、青色光）に応じて治療装置から溶出されるＷＨＯの疼痛ラダーに基づく「ステップアップ」（例えば、フェンタニル、ブプレノルフィンまたはモルヒネ）を表す、追加の薬剤を含む。このように、患者や介護者は、必要に応じて空間的に特定される治療薬投与に頼らず、アヘン剤治療薬の不必要な消費を避けることができます。
【００７４】
加えて、ドレッシングの除去頻度および創傷検査は、ｐＨなどの生理学的に関連するパラメータの空間的に特定されるセンサとなるので、本発明の許容をさらに減らすことができる。ｐＨが褥瘡の臨床段階に関連づけられることが知られており（Gethin et al., Wounds UK, 3(3):52-55, 2007）、したがって、創傷治癒を監視するだけでなく、痛みを伴い、人手を有し、そしてドレッシングを繰り返し除去する心理学的に問題のあるプロセスなしに、感染症などの潜在的な問題を識別することができる。さらに、創傷回帰の早期発見は、結果として感染症など合併症を予防する、傷の病態、介入、治療の同定を加速する。ｐＨはまた、それ自体が創傷治癒の重要な指標である酸素圧に相関することが示されている。
【００７５】
特別に処方した包帯装置は、さらに、感染症の指標としてリポ多糖（ＬＰＳ）を監視及び表示し、オンデマンドで抗生物質を放出するために使用することができる。また、慢性創傷の管理や手術は、火傷移植片の治療で見られるものと同様である。したがって、本発明の実施形態は、適切な創面切除（debridement）を確認し、創傷包帯を除去することなく、術後創傷床の感染を監視するため同様の方法で使用することができる。
【００７６】
本発明の別の態様は、疼痛管理に関するものである。本発明は、関連した相互作用装置が遠隔テレメトリおよびモニタリングを可能にしながら、針、カテーテル、注入シリンジポンプの使用を回避することができる。従って、鎮痛薬はカスタマイズされ、そして疼痛スケールによって測定されるように、患者の疼痛強度をリアルタイムでキャリブレートすることができる。正確な線量測定およびキャリブレーションは、副作用を減少させる可能性がある。
【００７７】
本発明の別の態様は、加速されたオンデマンドの治療薬放出に関するものである。多くの現在使用されている治療薬放出パッチや包帯は、膜によって患者の皮膚から分離され、所定の薬剤で飽和リザーバを使用している。このタイプのパッチでは、膜を通る治療拡散速度は、角質層と呼ばれる皮膚保護層よりも低くなるように選択される。これは、膜を通る治療薬の溶出は、経皮送達を可能にする速度で起こることを確実にする。より安価な設計では、同じ効果、すなわちリザーバ及び拡散制御マトリックスの両方としての接着剤の役割である、を達成する接着層を組み込む（Prausnitz et al., Nature biotechnology, 26(1 1 ): 1261 -8, November 2008）
【００７８】
これらのアプローチの主要な制限は、治療の送達速度は、最終的に経皮治療輸送速度に拘束されることである。これは、低速治療薬放出系またはわずかに親水性の治療薬にとっては許容できる。しかし、既存薬物のほとんどは著しく疎水性であり、多くの場合、長期間放出ではなく単回投与で送達される必要がある。また拡散に基づくパッチは環境に敏感であり、フェンタニルパッチをしたままうっかり熱いシャワーを浴びると、高温による急激な拡散によって患者の死につながる。
【００７９】
これらの問題のソリューションは、治療的拡散を容易にするために、一時的に角質層を崩壊させる可能性のメカニズムになるであろう。一つの提案されたメカニズムは、光力学療法（Dougherty et al., Journal of the National Cancer Institute, 90(12):889-905, 1998）を使用して、角質層を破壊するであろう。このアプローチでは、制限された皮膚浸透を有する疎水性光増感剤は、角質層に取り込まれるであろう。照明の下で、光増感剤によって放出される反応性ラジカル種は、その治療薬の移動を通して角質層に細孔および亀裂を開いて反応するであろう。短波長の青色光は、さらに反応性ラジカル種の生成の深さを角質層のみに制限する光活性化のために使用することができる。
【００８０】
角質層の破壊に続いて、本発明における治療薬は、（１）直接、その後、組織の中に流れ込む、（２）半透過性膜を介してリリースされる、または（３）感光剤を含む二次膜を経由してのリリースをもたらす。最初のケース、治療薬の直接の流れは、短期的、既存の経皮的なアプローチと互換性のない治療薬の即時放出のために有用であろう。この場合はまた、標準的な投与アプローチが使用困難または不可能である、子供や高齢者などの特別な集団における治療薬の送達のために有用であろう。
【００８１】
半透過性膜を通ってのリリースは、選択的な“ｏｎ”のメカニズムと共に本発明の携帯を確立するであろう。角質層の局所破壊を容易にするために、光力学アクションがなければ、本発明のパッチと包帯の実施形態は、完全に眠ったままであろう。唯一の光照射は、治療薬の放出を可能にする。このアプローチは、在宅医療などの自己投与を必要とする状況において有用であり得る、または日光は、本発明の実施態様であるパッチ及び／又は包帯を活性化するために、低コストで第三世界の用途に使用することができる。
【００８２】
本発明の別の態様は、ワクチン送達に関する。安全かつ効率的なワクチン投与のニーズは、経皮的送達のためのシンプルなツールの設計（engineering）に依存する。克服すべき一つの課題は、角質層を通過する物質の限定された浸透性である。経皮薬物送達を容易にする多数の異なる技術が知られている。そのような薬物送達方法は角質層を崩壊する、例えば、マイクロニードル(Bariya et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 64( ): 1 -29, 2012; Vrdoljak et al., Journal of Controlled Release, 159(1 ):34-42, 2012)や、アブレーションフラクショナルレーザー（ＡＦＬ）(Chen et al., Journal of Controlled Release, 159(1 ):43-51 , 2012)の利用であり、これらは低い侵襲性で、完全に痛みが無いわけではなく、そして／あるいは皮膚の前処理を必要とする。
【００８３】
経皮ワクチン送達のための皮膚パッチは、高度な訓練を受けた医療従事者の支援を必要としない、非侵襲性で無痛かつ費用対効果の高い予防接種方法であるという利点を提供する。一例として、ハイドロゲルパッチが破傷風およびジフテリアのための経皮的ワクチン接種に使用されている(Hirobe et al., Vaccine, 30(10): 1847-1854, 2012)。角質層の脂質二重層を破壊する吸収促進剤である、オクタドデシルアセテテートが皮膚を通してワクチンの透過を促進するためにこの様なパッチの製造に使用された(Hood et al., Food and Chemical Toxicology, 37(1 1 ): 1 105-1 1 1 1 , 1999)。光活性化皮膚浸透促進を利用する本発明の実施形態は、上述したように、ワクチン投与の制御放出のための皮膚パッチ装置からワクチンの放出を可能にする。本発明の一実施形態では、これは、特定の波長の光を照射することによって分解されるワクチンを封入するポリマーケージを用いて達成することができる。ワクチンの放出は、同時に発生し、または別の分解経路を有するポリマーマトリックスを用いて、光活性化皮膚浸透に続いておこる。
【００８４】
本発明の実施形態を用いるワクチン投与は、若い患者を治療する際に不可欠な、最小の前処理を必要とする無痛の方法を有する、小児科のような分野において適用可能である。また、訓練を受けた医療従事者を必要とせずに多くの人々に迅速にワクチン接種をする簡単で安価な方法として、発展途上国における病気の発生の問題を解決するのに役立つ。この場合には、太陽光によって活性化された光分解性ポリマーマトリックスを用いることができ、ワクチン接種は、単に日光への暴露によって達成することができる。
【００８５】
これらに限定されないが、多くの追加的用途、（Ｉ）病院でのセッティングにおいて、そしてホームケアのための両方で、一時的および慢性ケアのための痛みの治療薬、（ｉｉ）慢性炎症、スポーツ関連損傷、または慢性関節リウマチの患者への、抗炎症ステロイドの局所及び空間的に特定される投与、（ｉｉｉ）ＩＣＵで用いるためのＣＯＰＤ患者への抗生物質および／または抗炎症治療薬、（ＩＶ）小児、新生児、または老人患者などの特定の患者集団のためにカスタマイズされた治療薬投与、および（ｖ）医療および／または自己投与が選択肢とならない場所での、患者への自動化された治療や治療薬のリモート投与（すなわち、戦闘機や商用ジェット機のパイロット、戦場での意識不明／無能力兵士、などが挙げられる）が存在する。
【００８６】
従って、本発明の利点は、痛みの緩和（術後、急性、慢性、および緩和）とワクチン接種（予防、治癒）の分野における研究の新たな分野を促進する。本発明の別の利点は、小児科用医薬品、高齢者向けの治療、および外傷後のケアにカスタマイズされた治療アプローチを提供することにある。本発明のさらに別の利点は、臨床的に強力で、ユーザーフレンドリーなホームケアおよび遠隔モニタリングプログラムの確立に寄与している。
【００８７】
本発明は、１つ以上の好ましい実施形態に関して説明してきたが、特に明示的に記載されたものに加えて、様々な均等物、代替、変形および変更は可能であり本発明の範囲内であることは言うまでもない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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