(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0006424234.tif 000044
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル；又は、ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロシクリルが、フェニル又はピリジニル環に縮合した、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環であり、前記ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソからなる群より独立に選択される、上記ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル；を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ３は、アリールであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ及びシアノからなる群より独立に選択される、上記アリール；アリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換された、上記アリール−（Ｃ１−２）アルキル；ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ、ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニル及びヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香族環である、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；アリール−（Ｃ１−２）アルキル−スルフォニルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基である、上記アリール−（Ｃ１−２）アルキル−スルフォニル；又はＲ６−カルボニル；を表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−２）フルオロアルキル又はシアノを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、前記シクロアルキルが、未置換であるか又は１個のフェニルにより置換された、上記（Ｃ３−６）シクロ
アルキル；（Ｃ５−６）シクロアルキルであって、前記シクロアルキルがフェニル環に縮合した、上記（Ｃ５−６）シクロアルキル；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−２）アルキル；アリールであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル及びジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノからなる群より独立に選択される、上記アリール；アリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン及び（Ｃ１−４）アルコキシからなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−２）アルキル；アリールオキシ−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基である、上記アリールオキシ−（Ｃ１−２）アルキル；アリール−（Ｃ１−２）アルコキシであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基である、上記アリール−（Ｃ１−２）アルコキシ；ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロシクリルが、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環である、上記ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル；ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール；又はヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環である、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル；を表す。
【請求項２】
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、１、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；又はヘテロシクリル−メチルであって、前記ヘテロシクリルが、フェニル又はピリジニル環に縮合した、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環であり、前記ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソからなる群より独立に選択される、上記ヘテロシクリル−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、アリールであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ及びシアノからなる群より独立に選択される、上記アリール；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ、ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ、シアノ、フェニル、ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；を表し；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−２）フルオロアルキル又はシアノを表し；
Ｒ５が、水素又はハロゲンを表す；
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、１、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロ
アリール−メチル；を表す；
請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、フェニルであって、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ若しくはシアノにより置換された、上記フェニル；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールがピリジニル及びピリミジニルから選択され、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ若しくはジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノにより置換された、上記ヘテロアリール；を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
式（ＩＡｒ）の化合物でもある、請求項１に記載の化合物又はその塩；
【化２】
0006424234.tif 000045
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、１、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル；又はヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロシクリルが、フェニル又はピリジニル環に縮合した、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環であり、前記ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソからなる群より独立に選択される、上記ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル；を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｘ及びＹは＝ＣＨ−を表し、かつＲ３Ｓは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はシアノを表すか；又はＸは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−を表し、Ｙは＝Ｎ−を表し、かつＲ３Ｓは、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノを表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表す。
【請求項７】
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｘが＝Ｎ−を表し；
Ｙが＝Ｎ−を表し；
Ｒ３Ｓが、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノを表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表す；
請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択され、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表す；
請求項６又は７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｘが＝Ｎ−を表し、Ｙが＝Ｎ−を表す；
請求項６又は８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ．−ブチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−（８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチ
ル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
１−［（Ｒ）−４−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４
−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−ピラゾール−１−イル−プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
１−（２−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；１−［（Ｒ）−４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［（Ｒ）−４−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（オキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−インドール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メト
キシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（２−シクロペンタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（Ｒ）−１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−フェノキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（キノリン−６−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−ピラゾール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−モルフォリン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
４−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−チアゾール−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル｝−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジ
ン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
８−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピラゾール−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−［４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−｛２−［４−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛２−オキソ−２−［４−（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［４−（２−フェニルメタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
５−ブロモ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−シアノ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；及び
１−｛（Ｒ）−４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン。
【請求項１１】
有効成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学
的に許容される塩。
【請求項１３】
自己免疫異常、炎症性疾患，感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
自己免疫異常、炎症性疾患，感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、特にＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【０００３】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３は、炎症性ケモカインＣＸＣＬ９（当初はＭＩＧ、インターフェロン−γ［ＩＮＦ−γ］誘発性モノカインと呼ばれていた）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０、ＩＮＦ−γ−誘発性タンパク質１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ、ＩＮＦ−γ−誘発性Ｔ細胞α走化性因子）に結合するＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ３は、主に活性化したＴヘルパー１型（Ｔｈ１）リンパ球で発現するが、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞及びＢリンパ球サブセットにも存在している。３種のＣＸＣＲ３リガンドは、主に炎症状態において発現しており、健常組織での発現は非常に低い。例えば、インターフェロン−γ又はＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインへの暴露後にＣＸＣＲ３リガンドを発現できる細胞としては、内皮細胞、線維芽細胞、上皮細胞、ケラチノサイト等の種々の間質細胞が挙げられるが、その他にマクロファージ及び単球等の造血性細胞も挙げられる。ＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用（以後、ＣＸＣＲ３系（ａｘｉｓ）と称する）は、受容体を持つ細胞の、身体の特定部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位へのガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞成長及び血管新生抑制（アンギオスタシス）にも関連している。ＣＸＣＲ３及びそのリガンドは、自己免疫異常、炎症、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性及び癌を含む種々の病的状態において、上方制御されて強く発現している。
【０００４】
自己免疫異常におけるＣＸＣＲ３系の役割は、幾つかの前臨床及び臨床観察により裏付けられている。患者における血清レベル及び炎症性病変の組織学的解析により、ＣＸＣＲ３リガンドレベルの上昇又はＣＸＣＲ３陽性細胞数の増加が明らかとなった自己免疫異常としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン及び潰瘍性大腸炎を含む）及びＩ型糖尿病が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０；Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ．，Ｂｒｕｎ，Ｓ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．＆Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００９，１１７３，３１０．）。健常組織ではＣＸＣＲ３リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるＣＸＣＲ３の役割が強く推測される。
【０００５】
ＣＸＣＲ３欠損マウス、ＣＸＣＲ３リガンドの１つが欠損しているマウス又はＣＸＣＲ３若しくはそのリガンドの１つを遮断する抗体を用いた前臨床疾病モデルにより、免疫病理におけるＣＸＣＲ３系の役割がさらに裏付けられている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸ
ＣＲ３リガンドＣＸＣＬ９のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症状が低減することが示されている（Ｍｅｎｋｅ，Ｊ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２００８，１９，１１７７）。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、ＣＸＣＬ１０機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた（Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００８，６，６．）。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりＣＸＣＬ１０を遮断すると、症状が低減した（Ｍｏｈａｎ，Ｋ．＆Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｂ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，１７９，８４６３．）。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、ＣＸＣＬ１０遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた（Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．ら、Ｊ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ  ２００８，２８，３１．）。また、ＣＸＣＲ３欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるＣＸＣＲ３の役割が推測されている（Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００８，１３５，１９４．）。
【０００６】
ＣＸＣＲ３系の発現の増加を伴う炎症性疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化及び心筋炎が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０）。
【０００７】
ある研究では、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の肺では、ＣＸＣＲ３陽性細胞が、健常者と比較して増加しており、また、ＣＸＣＲ３−リガンドＣＸＣＬ１０に対する免疫応答性は、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の細気管支上皮には見られるが、喫煙する及び喫煙しない対照被験者の細気管支上皮には見られないことが示されている（Ｓａｅｔｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００２，１６５，１４０４．）。これらの知見から、ＣＸＣＲ３系が、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の末梢気道で起こる免疫細胞の動員と関連している可能性が推測される。これらの知見と一致して、ＣＸＣＲ３欠損マウスでは、たばこの煙により誘発される急性肺炎が減弱することが、ＣＯＰＤの前臨床研究により明らかとなった（Ｎｉｅ，Ｌ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ  ２００８，９，８２．）。
【０００８】
アテローム性動脈硬化の調査の１つでは、ヒトの動脈硬化病変におけるすべてのＴ細胞で、ＣＸＣＲ３の発現が見られた。ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１は、これらの部位に関連する内皮及び平滑筋細胞のすべてにおいて見られたことから、これらが、ＣＸＣＲ３陽性細胞、特にアテローム発生において血管壁中に観察される活性Ｔリンパ球の動員及び保持に関連していると推測される（Ｍａｃｈ，Ｆ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９，１０４，１０４１）。
【０００９】
前臨床研究においても、ＣＸＣＲ３がアテローム性動脈硬化の発生において役割を果たすことがさらに支持されている。ＡｐｏＥ欠損マウスにおいてＣＸＣＲ３遺伝子を欠損させると、腹大動脈における動脈硬化性病変の発生が有意に低減する（Ｖｅｉｌｌａｒｄ，Ｎ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５，１１２，８７０）。
【００１０】
ＣＸＣＲ３系は、臓器移植及び骨髄移植後の拒絶反応に関連する毒性においても中心的役割を果たすことが推測されている（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０．）。前臨床的には、ＣＸＣＲ３欠損マウスは、同種移植片拒絶に対して有意な耐性を示す（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ．ら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２，１５１５）。
【００１１】
ＣＸＣＲ３リガンドの血漿濃度は、ヒトにおける肝硬変及び線維症を含む、種々の肝臓
症状とも正に相関している（Ｔａｃｋｅ，Ｆ．，ら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ  ２０１１，３１，８４０）。
【００１２】
腫瘍学分野では、癌細胞が転移により拡散するのを制限する助けとして、ＣＸＣＲ３系を遮断することが提案されている。例えば、小分子のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストであるＡＭＧ４８７の投与により、腫瘍細胞の肺への転移を制限することができた（Ｐｒａｄｅｌｌｉ，Ｅ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９，１２５，２５８６）。Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の抑制におけるＣＸＣＲ３の役割についての機能的証明が、Ｔｒｅｎｔｉｎ及びその共同研究者らにより報告された（Ｔｒｅｎｔｉｎ，Ｌ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９，１０４，１１５）。
【００１３】
中枢神経系では、ＣＸＣＲ３系の遮断には有益な効果があり、神経変性を防止する可能性がある。ＣＮＳにおけるＣＸＣＬ１０の発現の増加が、虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−脳炎で証明されている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＬ１０のいずれかの欠損マウス由来の組織では、野生型マウス由来の組織と比較して、神経毒性のＮＭＤＡ処理後の神経細胞死が減少することが、生体外実験により示されている（ｖａｎ  Ｗｅｅｒｉｎｇ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２０１１，２１，２２０）。ハンチントン病モデルにおいて、ＨＴＴ断片により誘発される神経変性に対する神経保護作用を備える薬らしい分子の同定を目的とした研究では、２種のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストが同定された（Ｒｅｉｎｈａｒｔ，Ｐ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ２０１１，４３，２４８．）。
【００１４】
１−（ピペラジン−１−イル）−２−ヘテロアリール−エタノン誘導体が、ＷＯ２００７／１００６１０、ＷＯ２０１０／１２６８１１、ＷＯ２０１０／１２６８５１、ＷＯ２０１３／１１４３３２、ＷＯ２０１５／０１１０９９及びポスター発表（Ａ．Ｐｒｏｋｏｐｏｗｉｃｚら、Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉａｒｙｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ＣＸＣＲ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、２４４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳ、Ａｕｇｕｓｔ  １９−２３、２０１２）において開示されている。
【発明の概要】
【００１５】
式（Ｉ）の（８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体が、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病）、炎症性障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス）、移植拒絶、線維症（例えば、肝硬変）、神経変性及び神経細胞死を伴う状態（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病）並びに癌を含む、ＣＸＣＲ３系を介してもたらされ又は持続する疾患の治療に有用かもしれない、有力なＣＸＣＲ３調節剤であることが、ここに見出された。
【００１６】
１）  第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
【化１】
0006424234.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル；又はヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロシクリルが、フェニル又はピリジニル環に縮合した、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環であり、前記ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソからなる群より独立に選択される、上記ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル；を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ３は、アリールであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ及びシアノからなる群より独立に選択される、上記アリール；アリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換される、上記アリール−（Ｃ１−２）アルキル；ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ、ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニル及びヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香族環である上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；アリール−（Ｃ１−２）アルキル−スルフォニルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基である、上記アリール−（Ｃ１−２）アルキル−スルフォニル；又はＲ６−カルボニル；を表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−２）フルオロアルキル又はシアノを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−４）アルキル；未置換であるか又は１個のフェニルにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ５−６）シクロアルキルであって、前記シクロアルキルがフェニル環に縮合した上記（Ｃ５−６）シクロアルキル；（Ｃ１−２）アルコキシ−（
Ｃ１−２）アルキル；アリールであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル及びジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノからなる群より独立に選択される、上記アリール；アリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン及び（Ｃ１−４）アルコキシからなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−２）アルキル；アリールオキシ−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基である、上記アリールオキシ−（Ｃ１−２）アルキル；アリール−（Ｃ１−２）アルコキシであって、前記アリールがフェニル又はナフチル基である、上記アリール−（Ｃ１−２）アルコキシ；ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロシクリルが、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環である、上記ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル；ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール；又はヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環である、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル；を表す。
【００１７】
ここに記載される定義は、態様１）〜３１）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）及び（ＩＡｒ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００１８】
態様１）〜３１）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は立体異性体が富化されている状態又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１９】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比（適宜、純度に準用）で、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０（適宜、７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと解される。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロゲン」が、「Ｒ３」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。「ハロゲン」が、「Ｒ３」を表す「アリール−（Ｃ１−２）アルキル基」の「アリール基」に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、好ましくは塩素を意味する。「ハロゲン」が、「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、好まし
くはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。「Ｒ４」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素を意味する。「Ｒ５」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフッ素を意味する。「ハロゲン」が、「Ｒ６」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、好ましくはフッ素又は塩素、より好ましくは塩素を意味する。「ハロゲン」が、「Ｒ６」を表す「アリール−（Ｃ１−２）アルキル基」の「アリール基」に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、好ましくは塩素を意味する。
【００２１】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。（Ｃ１−３）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。（Ｃ１−２）アルキル基の例は、メチル及びエチルである。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ１」を表す「ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル基」の「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチルを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ１」を表す「ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル基」の「ヘテロシクリル基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチルを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ３」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、好ましくはメチルを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｔｅｒｔ．−ブチル、より好ましくはメチル、エチル及びｎ−プロピルを意味する。「Ｒ６」が「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチル、より好ましくはイソ−プロピルを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ６」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語はメチルを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ６」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、好ましくはメチルを意味する。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。（Ｃ１−２）アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシである。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」基が、「Ｒ３」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」という用語は、好ましくはメトキシを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」基が、「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」という用語は、好ましくはメトキシ、エトキシ及びイソ−プロポキシを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」基が、「Ｒ６」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アル
コキシ」という用語は、好ましくはメトキシを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」基が、「Ｒ６」を表す「アリール−（Ｃ１−２）アルキル基」の「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」という用語は、好ましくはメトキシを意味する。
【００２３】
「（Ｃｘａ−ｙａ）アルコキシ−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ、ｘａ、ｙ及びｙａは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基であって、１個の水素原子が、ｘａ〜ｙａ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃｘａ−ｙａ）アルコキシ基に置き換えられている、上記アルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−２）アルキル基」は、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルキル基であって、１個の水素原子が、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルコキシに置き換えられている、上記（Ｃ１−２）アルキル基を意味する。（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−２）アルキル基の例は、メトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、エトキシ−メチル、１−エトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチルである。「Ｒ６」が「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメトキシ−メチルを意味する。
【００２４】
「ジ−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−アミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アミノ基（−ＮＨ２）であって、各水素原子が、独立に、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキルで置き換えられた、上記アミノ基（−ＮＨ２）を意味する。例えば、「ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）であって、各水素原子が、独立に、１又は２個の炭素原子を含む前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルキルで置き換えられた、上記アミノ基（−ＮＨ２）を意味する。ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ基の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノである。「ジ−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−アミノ」基が、「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「ジ−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−アミノ」という用語は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノを意味する。「ジ−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−アミノ」基が、「Ｒ６」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「ジ−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−アミノ」という用語は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノを意味する。
【００２５】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−２）フルオロアルキル基は、１又は２個の炭素原子を含み、１〜５個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１−２）フルオロアルキル基の代表的な例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」基が、「Ｒ３」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」という用語は、好ましくはトリフルオロメチルを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」基が、「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」という用語は、好ましくはトリフルオロメチルを意味する。「Ｒ４」が「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはトリフルオロメチルを意味する。「Ｒ５」が「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはトリフルオロメチル意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」基が、「Ｒ６」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」と
いう用語は、好ましくはトリフルオロメチルを意味する。
【００２６】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ基は、１又は２個の炭素原子を含み、１〜５個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」基が、「Ｒ３」を表す「アリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」という用語は、好ましくはトリフルオロメトキシを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」基が、「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」という用語は、好ましくはトリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシ、より好ましくは２，２，２−トリフルオロエトキシを意味する。
【００２７】
「オキソ」という用語は、分子の残りの部分の炭素原子に二重結合を介して結合する酸素原子を意味する。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、未置換であっても、具体的に定義するように置換されていてもよい。（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。「（Ｃ３−６）シクロアルキル」基が、「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、好ましくはシクロプロピルを意味する。「Ｒ６」が「未置換の（Ｃ３−６）シクロアルキル」基を表す場合には、この用語は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、より好ましくはシクロペンチル意味する。「Ｒ６」が「１個の置換基により置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル」基を表す場合には、この用語は、好ましくは１個の置換基により置換されたシクロプロピル意味する。具体的に定義されている場合には、（Ｃ５−６）シクロアルキル基はフェニル環に縮合してもよい。縮合した（Ｃ５−６）シクロアルキルの例は、インダニル及びテトラヒドロナフチルである。「Ｒ６」が、「フェニル環に縮合した（Ｃ５−６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはテトラヒドロナフチル（特に１−テトラヒドロナフチル）を表す。
【００２９】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、具体的に定義される通りのアリール基を意味し、当該アリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「Ｒ３」を表す「未置換であるか又は置換されたアリール基」の好ましい例は、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルであり；より好ましくは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル及び４−シアノ−フェニルである。「Ｒ６」を表す「未置換であるか又は置換されたアリール基」の好ましい例は、フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル及び３−ジ
メチルアミノ−フェニルであり；より好ましくは、４−クロロ−フェニル及び３，４−ジクロロ−フェニルである。
【００３０】
「アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたアリールで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、「アリール−（Ｃ１−２）アルキル基」は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたアリールで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルキル基を意味する。例は、アリール−メチル、１−アリール−エチル及び２−アリール−エチルであって、アリールは、具体的に定義される通りのアリール基を意味し、当該アリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「Ｒ３」を表す「アリール−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、（４−クロロ−フェニル）−メチルである。「Ｒ６」を表す「アリール−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、フェニル−メチル、１−フェニル−エチル、２−フェニル−エチル、２−（４−クロロ−フェニル）−エチル、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル及び２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルである。
【００３１】
「アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたアリールで置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、「アリール−（Ｃ１−２）アルコキシ基」は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたアリールで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルコキシ基を意味する。例は、アリール−メトキシ、１−アリール−エトキシ及び２−アリール−エトキシであって、アリールは、具体的に定義される通りのアリール基を意味し、当該アリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「Ｒ６」を表す「アリール−（Ｃ１−２）アルコキシ」の好ましい例は、ベンジルオキシである。
【００３２】
「アリールオキシ−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたアリールオキシで置き換えられ、アリールオキシが「アリール−Ｏ−」基を意味する、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、「アリールオキシ−（Ｃ１−２）アルキル基」は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたアリールオキシで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルキル基を意味する。例は、アリールオキシ−メチル、１−アリールオキシ−エチル及び２−アリールオキシ−エチルであって、アリールオキシは、具体的に定義される通りの「アリール−Ｏ−」基を意味し、当該アリールオキシ基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「Ｒ６」を表す「アリールオキシ−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、フェニルオキシ−メチルである。
【００３３】
「アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−スルフォニル」という用語は、スルフォニル基を介して分子の残りの部分に結合した、前記部分で定義したアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル基を意味する。例えば、「アリール−（Ｃ１−２）アルキル−スルフォニル基」は、スルフォニル基を介して分子の残りの部分に結合した、前記部分で定義したアリール−（Ｃ１−２）アルキル基を意味する。例は、アリール−メチルスルフォニル、１−アリール−エチルスルフォニル及び２−アリール−エチルスルフォニルであって、アリールは、具体的に定義される通りのアリール基を意味し、当該アリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「Ｒ３」を表す「アリール−（Ｃ１−２）アルキル−スルフォニル」の好ましい例は、フェニル−メチルスルフォニル（ベンジルスルフォニル）である。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、具体的に定義される通りのヘテロアリール基を意味し、当該ヘテロアリール基は、未置換であっても又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環である、上記ヘテロアリール基」の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾピリジニルである。より制限された定義のヘテロアリール基である場合には、例のリストは、上記のリストにその制限を考慮に入れたものと解釈される。例えば、「ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香族環である、上記ヘテロアリール基」の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルである。「Ｒ３」を表す「ヘテロアリール基」の好ましい例は、オキサゾリル（特にオキサゾール−２−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）、ピリジニル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピリミジニル（特に、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、トリアジニル（特にトリアジン−２−イル）、ベンゾオキサゾリル（特にベンゾオキサゾール−２−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）であり；ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく；「Ｒ３」を表す「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の好ましい例は、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−エチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、４−（ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾール−２−イル、５−シアノ−チアゾール−２−イル、５−フェニル−チアゾール−２−イル、５−（ピラゾール−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、５−ブロモ−ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピリミジン−２−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−エチル−ピリミジン−５−イル、２−プロピル−ピリミジン−５−イル、２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−エトキシ−ピリミジン−５−イル、２−イソ−プロポキシ−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、４，６−ジメトキシ−トリアジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル及び６−シアノ−ベンゾチアゾール−２−イルである。「Ｒ６」を表す「ヘテロアリール基」の好ましい例は、オキサ
ゾリル（特にオキサゾール−４−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）及びキノリニル（特にキノリン−６−イル）であり；ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく；「Ｒ６」を表す「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の好ましい例は、オキサゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル及びキノリン−６−イルである。
【００３５】
「ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたヘテロアリールで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、「ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル基」は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたヘテロアリールで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルキル基を意味する。例は、ヘテロアリール−メチル、１−ヘテロアリール−エチル及び２−ヘテロアリール−エチルであって、ヘテロアリールは、具体的に定義される通りのヘテロアリール基を意味し、当該ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「Ｒ１」を表す「ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、ピラゾリル−メチル（特にピラゾール−１−イル−メチル）、ピラゾリル−エチル（特に２−（ピラゾール−１−イル）−エチル）、トリアゾリル−メチル（特に２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル−メチル及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−メチル（特に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル）、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−メチル（特に１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル及び２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル）及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル−メチル（特に３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−メチル）であり；「Ｒ１」を表す「ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル基」のヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく；そのような未置換であるか又は置換された基の好ましい例は、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチル、（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−メチル、（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−メチル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−メチル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル−メチル、（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−メチル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−メチルである。「Ｒ３」を表すヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、ピラゾリル−メチル（特に１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチル）である。「Ｒ６」を表す「ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、ピラゾリル−メチル（特に１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチル）、ピリジニル−メチル（特にピリジン−３−イル−メチル）、インドリル−メチル（特に１Ｈ−インドール−１−イル−メチル）及びベンゾイミダゾリル−メチル（特に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル−メチル）である。
【００３６】
「ヘテロシクリル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたヘテロシクリルで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、「ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル基」は、１個の水素原子が、未置換であるか又は具体的に定義するように置換されたヘテロシクリルで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルキル基を意味する。例は、ヘテロシクリル−メチル、１−ヘテロシクリル−エチル及び２−ヘテロシクリル−エチルであって、ヘテロシクリルは、具体的に定義される通りのヘテロシクリル基を意味し、当該ヘテロシクリル基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「Ｒ１」を表す
「ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル」において用いられる「ヘテロシクリル基」の例は、独立にフェニル又はピリジニル環に縮合した、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル及びピペラジニルである。「Ｒ１」を表す「ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、インドリン−１−イル−メチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−メチルであり；「Ｒ１」を表す「ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル基」のヘテロシクリル基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく；そのような未置換であるか又は置換された基の好ましい例は、２−オキソ−インドリン−１−イル−メチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル及び３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−メチルである。「Ｒ６」を表す「ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル」において用いられる「ヘテロシクリル基」の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル及びジオキサニルである。「Ｒ６」を表す「ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル」の好ましい例は、モルフォリン−４−イル−メチルである。
【００３７】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、１、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；又はヘテロシクリル−メチルであって、前記ヘテロシクリルが、フェニル又はピリジニル環に縮合した、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環であり、前記ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソからなる群より独立に選択される、上記ヘテロシクリル−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、アリールであって、前記アリールが、フェニル又はナフチル基であり、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ及びシアノからなる群より独立に選択される、上記アリール；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ、ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ、シアノ、フェニル、ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；を表し；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−２）フルオロアルキル又はシアノを表し；
Ｒ５が、水素又はハロゲンを表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３８】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；又は、２−オキソ−インドリン−１−イル−メチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル及び３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−メチルから選択されるヘテロシクリル
−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、フェニルであって、未置換であるか又は１個のフルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノにより置換された、上記フェニル；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジメチル−アミノ、シアノ、フェニル、ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；を表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノを表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、フェニルであって、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ若しくはシアノにより置換された、上記フェニル；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ、ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ、シアノ、フェニル、ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；を表し；
Ｒ４が、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表し；
Ｒ５が、水素又はハロゲンを表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、フェニルであって、未置換であるか又は１個のフルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノにより置換された、上記フェニル；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１個のフルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、トリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ若しくはジメチル−アミノにより置換された、上記ヘテロアリール；を表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４１】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、１、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択され、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メチルを表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４４】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロシクリル−メチルであって、前記ヘテロシクリルが、フェニル又はピリジニル環に縮合した、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環であり、前記ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソからなる群より独立に選択される、上記ヘテロシクリル−メチル；を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、フェニルであって、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ若しくはシアノにより置換された、上記フェニル；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ、ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ、シアノ、フェニル、ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；を表す；
態様１）、２）又は６）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化
合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４６】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、フェニルであって、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ若しくはシアノにより置換された、上記フェニル；又はヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールがピリジニル及びピリミジニルから選択され、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ若しくはジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノにより置換された、上記ヘテロアリール；を表す；
態様１）、２）、４）又は６）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、フェニルであって、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ若しくはシアノにより置換された、上記フェニル；を表す；
態様１）、２）、４）又は６）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ、ジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノ、シアノ、フェニル、ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチルからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール；を表す；
態様１）、２）、４）又は６）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４９】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールがピリジニル及びピリミジニルから選択され、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１個のフルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ若しくはジメチル−アミノにより置換された、上記ヘテロアリール；を表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５０】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３がＲ６−カルボニルを表す；
態様１）又は６）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５１】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５２】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５３】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、水素又はフルオロを表す；
態様１）、２）、４）又は６）〜１７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
１９）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＡｒ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００５５】
【化２】
0006424234.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、１、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−２）アルキル；又はヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキルであって、前記ヘテロシクリルが、フェニル又はピリジニル環に縮合した、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の単環式非芳香族環であり、前記ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソからなる群より独立に選択される、上記ヘテロシクリル−（Ｃ１−２）アルキル；を表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｘ及びＹは＝ＣＨ−を表し、かつＲ３Ｓは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はシアノを表すか；又はＸは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−を表し、Ｙは＝Ｎ−を表し、かつＲ３Ｓは、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノを表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表す。
【００５６】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換
であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；又は、２−オキソ−インドリン−１−イル−メチル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−メチルから選択される、ヘテロシクリル−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｘ及びＹが＝ＣＨ−を表し、かつＲ３Ｓが、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表すか；又はＸが＝ＣＨ−又は＝Ｎ−を表し、Ｙが＝Ｎ−を表し、かつＲ３Ｓが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はジメチル−アミノを表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表す；
態様１９）に従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５７】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環であり、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｘが＝Ｎ−を表し；
Ｙが＝Ｎ−を表し；
Ｒ３Ｓが、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−２）フルオロアルキル、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はジ−（Ｃ１−２）アルキル−アミノを表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表す；
態様１９）に従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール−メチルであって、前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択され、前記ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルにより置換された、上記ヘテロアリール−メチル；を表す；
態様１９）〜２１）のいずれか１つに従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メチルを表す；
態様１９）〜２１）のいずれか１つに従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
２４）  本発明のさらなる態様は、
Ｘ及びＹが＝ＣＨ−を表す；
態様１９）、２０）、２２）又は２３）のいずれか１つに従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
２５）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが＝ＣＨ−を表し、Ｙが＝Ｎ−を表す；
態様１９）、２０）、２２）又は２３）のいずれか１つに従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが＝Ｎ−を表し、Ｙが＝Ｎ−を表す；
態様１９）、２０）、２２）又は２３）のいずれか１つに従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６３】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３Ｓが、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表す；
態様２５）又は２６）のいずれか１つに従う式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６４】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２に結合するピペラジン環の炭素原子が、Ｒ２が水素を表す場合にはアキラルであり、Ｒ２がメチルを表す場合には（Ｒ）配置である；
態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
２９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２に結合するピペラジン環の炭素原子が、Ｒ２が水素を表す場合にはアキラルであり、Ｒ２がメチルを表す場合には（Ｓ）配置である；
態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
３０）  態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物の例は、下記の化合物からなる群より選択される：
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ．−ブチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラ
ジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−（８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
１−［（Ｒ）−４−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イ
ル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−ピラゾール−１−イル−プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
１−（２−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イ
ル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフ
ルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；１−［（Ｒ）−４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［（Ｒ）−４−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（オキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−インドール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イ
ル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（２−シクロペンタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（Ｒ）−１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−フェノキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（キノリン−６−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−ピラゾール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−モルフォリン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
４−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−ベンゾニトリル；２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−チアゾール−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−｛８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−チアゾール−４−カルボニトリル；２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
８−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピラゾール−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−［４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−｛２−［４−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛２−オキソ−２−［４−（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［４−（２−フェニルメタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
５−ブロモ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−シアノ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；及び
１−｛（Ｒ）−４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００６７】
３１）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、態様１９）に定義する式（ＩＡｒ）の化合物及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜１８）及び２０）〜３０）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌等の、特にＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。式（Ｉ）及び（ＩＡｒ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、６＋１、６＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋５＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋５＋１、９＋１、９＋２＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋２＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋２＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋４＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋２＋１、１１＋８＋３＋１、１１＋８＋４＋１、１１＋８＋５＋１、１１＋９＋１、１１＋９＋２＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋４＋１、１２＋６＋１、１２＋６＋２＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋２＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋７＋４＋１、１２＋７＋５＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋２＋１、１２＋８＋３＋１、１２＋８＋４＋１、１２＋８＋５＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋４＋１、１３＋８＋５＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋４＋１、１４＋５＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋７＋４＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、
１５＋１、１５＋６＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋７＋４＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋５＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋４＋１、１６＋５＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋７＋１、１６＋７＋２＋１、１６＋７＋３＋１、１６＋７＋４＋１、１６＋７＋５＋１、１６＋８＋１、１６＋８＋２＋１、１６＋８＋３＋１、１６＋８＋４＋１、１６＋８＋５＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋１０＋１、１６＋１０＋２＋１、１６＋１０＋６＋１、１６＋１０＋６＋２＋１、１６＋１０＋７＋１、１６＋１０＋７＋２＋１、１６＋１０＋７＋３＋１、１６＋１０＋７＋４＋１、１６＋１０＋７＋５＋１、１６＋１０＋８＋１、１６＋１０＋８＋２＋１、１６＋１０＋８＋３＋１、１６＋１０＋８＋４＋１、１６＋１０＋８＋５＋１、１６＋１０＋９＋１、１６＋１０＋９＋２＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋２＋１、１６＋１１＋４＋１、１６＋１１＋６＋１、１６＋１１＋６＋２＋１、１６＋１１＋７＋１、１６＋１１＋７＋２＋１、１６＋１１＋７＋３＋１、１６＋１１＋７＋４＋１、１６＋１１＋７＋５＋１、１６＋１１＋８＋１、１６＋１１＋８＋２＋１、１６＋１１＋８＋３＋１、１６＋１１＋８＋４＋１、１６＋１１＋８＋５＋１、１６＋１１＋９＋１、１６＋１１＋９＋２＋１、１６＋１２＋１、１６＋１２＋２＋１、１６＋１２＋４＋１、１６＋１２＋６＋１、１６＋１２＋６＋２＋１、１６＋１２＋７＋１、１６＋１２＋７＋２＋１、１６＋１２＋７＋３＋１、１６＋１２＋７＋４＋１、１６＋１２＋７＋５＋１、１６＋１２＋８＋１、１６＋１２＋８＋２＋１、１６＋１２＋８＋３＋１、１６＋１２＋８＋４＋１、１６＋１２＋
８＋５＋１、１６＋１２＋９＋１、１６＋１２＋９＋２＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１６＋１３＋４＋１、１６＋１３＋６＋１、１６＋１３＋６＋２＋１、１６＋１３＋７＋１、１６＋１３＋７＋２＋１、１６＋１３＋７＋３＋１、１６＋１３＋７＋４＋１、１６＋１３＋７＋５＋１、１６＋１３＋８＋１、１６＋１３＋８＋２＋１、１６＋１３＋８＋３＋１、１６＋１３＋８＋４＋１、１６＋１３＋８＋５＋１、１６＋１３＋９＋１、１６＋１３＋９＋２＋１、１６＋１４＋１、１６＋１４＋２＋１、１６＋１４＋３＋１、１６＋１４＋４＋１、１６＋１４＋５＋１、１６＋１４＋６＋１、１６＋１４＋６＋２＋１、１６＋１４＋７＋１、１６＋１４＋７＋２＋１、１６＋１４＋７＋３＋１、１６＋１４＋７＋４＋１、１６＋１４＋７＋５＋１、１６＋１４＋８＋１、１６＋１４＋８＋２＋１、１６＋１４＋８＋３＋１、１６＋１４＋８＋４＋１、１６＋１４＋８＋５＋１、１６＋１４＋９＋１、１６＋１４＋９＋２＋１、１６＋１５＋１、１６＋１５＋６＋１、１６＋１５＋６＋２＋１、１６＋１５＋７＋１、１６＋１５＋７＋２＋１、１６＋１５＋７＋３＋１、１６＋１５＋７＋４＋１、１６＋１５＋７＋５＋１、１６＋１５＋８＋１、１６＋１５＋８＋２＋１、１６＋１５＋８＋３＋１、１６＋１５＋８＋４＋１、１６＋１５＋８＋５＋１、１６＋１５＋９＋１、１６＋１５＋９＋２＋１、
１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋５＋１、１７＋６＋１、１７＋６＋２＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋２＋１、１７＋７＋３＋１、１７＋７＋４＋１、１７＋７＋５＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋２＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋８＋４＋１、１７＋８＋５＋１、１７＋９＋１、１７＋９＋２＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋２＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１０＋６＋２＋１、１７＋１０＋７＋１、１７＋１０＋７＋２＋１、１７＋１０＋７＋３＋１、１７＋１０＋７＋４＋１、１７＋１０＋７＋５＋１、１７＋１０＋８＋１、１７＋１０＋８＋２＋１、１７＋１０＋８＋３＋１、１７＋１０＋８＋４＋１、１７＋１０＋８＋５＋１、１７＋１０＋９＋１、１７＋１０＋９＋２＋１、１７＋１１＋１、１７＋１１＋２＋１、１７＋１１＋４＋１、１７＋１１＋６＋１、１７＋１１＋６＋２＋１、１７＋１１＋７＋１、１７＋１１＋７＋２＋１、１７＋１１＋７＋３＋１、１７＋１１＋７＋４＋１、１７＋１１＋７＋５＋１、１７＋１１＋８＋１、１７＋１１＋８＋２＋１、１７＋１１＋８＋３＋１、１７＋１１＋８＋４＋１、１７＋１１＋８＋５＋１、１７＋１１＋９＋１、１７＋１１＋９＋２＋１、１７＋１２＋１、１７＋１２＋２＋１、１７＋１２＋４＋１、１７＋１２＋６＋１、１７＋１２＋６＋２＋１、１７＋１２＋７＋１、１７＋１２＋７＋２＋１、１７＋１２＋７＋３＋１、１７＋１２＋７＋４＋１、１７＋１２＋７＋５＋１、１７＋１２＋８＋１、１７＋１２＋８＋２＋１、１７＋１２＋８＋３＋１、１７＋１２＋８＋４＋１、１７＋１２＋８＋５＋１、１７＋１２＋９＋１、１７＋１２＋９＋２＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋２＋１、１７＋１３＋４＋１、１７＋１３＋６＋１、１７＋１３＋６＋２＋１、１７＋１３＋７＋１、１７＋１３＋７＋２＋１、１７＋１３＋７＋３＋１、１７＋１３＋７＋４＋１、１７＋１３＋７＋５＋１、１７＋１３＋８＋１、１７＋１３＋８＋２＋１、１７＋１３＋８＋３＋１、１７＋１３＋８＋４＋１、１７＋１３＋８＋５＋１、１７＋１３＋９＋１、１７＋１３＋９＋２＋１、１７＋１４＋１、１７＋１４＋２＋１、１７＋１４＋３＋１、１７＋１４＋４＋１、１７＋１４＋５＋１、１７＋１４＋６＋１、１７＋１４＋６＋２＋１、１７＋１４＋７＋１、１７＋１４＋７＋２＋１、１７＋１４＋７＋３＋１、１７＋１４＋７＋４＋１、１７＋１４＋７＋５＋１、１７＋１４＋８＋１、１７＋１４＋８＋２＋１、１７＋１４＋８＋３＋１、１７＋１４＋８＋４＋１、１７＋１４＋８＋５＋１、１７＋１４＋９＋１、１７＋１４＋９＋２＋１、
１７＋１５＋１、１７＋１５＋６＋１、１７＋１５＋６＋２＋１、１７＋１５＋７＋１、１７＋１５＋７＋２＋１、１７＋１５＋７＋３＋１、１７＋１５＋７＋４＋１、１７＋１５＋７＋５＋１、１７＋１５＋８＋１、１７＋１５＋８＋２＋１、１７＋１５＋８＋３＋１、１７＋１５＋８＋４＋１、１７＋１５＋８＋５＋１、１７＋１５＋９＋１、１７＋１５＋９＋２＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋４＋１、１８＋６＋１、１８＋６＋２＋１、１８＋７＋１、１８＋７＋２＋１、１８＋７＋３＋１、１８＋７＋４＋１、１８＋７＋５＋１、１８＋８＋１、１８＋８＋２＋１、１８＋８＋３＋１、１８＋８＋４＋１、
１８＋８＋５＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋２＋１、１８＋１０＋１、１８＋１０＋２＋１、１８＋１０＋６＋１、１８＋１０＋６＋２＋１、１８＋１０＋７＋１、１８＋１０＋７＋２＋１、１８＋１０＋７＋３＋１、１８＋１０＋７＋４＋１、１８＋１０＋７＋５＋１、１８＋１０＋８＋１、１８＋１０＋８＋２＋１、１８＋１０＋８＋３＋１、１８＋１０＋８＋４＋１、１８＋１０＋８＋５＋１、１８＋１０＋９＋１、１８＋１０＋９＋２＋１、１８＋１１＋１、１８＋１１＋２＋１、１８＋１１＋４＋１、１８＋１１＋６＋１、１８＋１１＋６＋２＋１、１８＋１１＋７＋１、１８＋１１＋７＋２＋１、１８＋１１＋７＋３＋１、１８＋１１＋７＋４＋１、１８＋１１＋７＋５＋１、１８＋１１＋８＋１、１８＋１１＋８＋２＋１、１８＋１１＋８＋３＋１、１８＋１１＋８＋４＋１、１８＋１１＋８＋５＋１、１８＋１１＋９＋１、１８＋１１＋９＋２＋１、１８＋１２＋１、１８＋１２＋２＋１、１８＋１２＋４＋１、１８＋１２＋６＋１、１８＋１２＋６＋２＋１、１８＋１２＋７＋１、１８＋１２＋７＋２＋１、１８＋１２＋７＋３＋１、１８＋１２＋７＋４＋１、１８＋１２＋７＋５＋１、１８＋１２＋８＋１、１８＋１２＋８＋２＋１、１８＋１２＋８＋３＋１、１８＋１２＋８＋４＋１、１８＋１２＋８＋５＋１、１８＋１２＋９＋１、１８＋１２＋９＋２＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋２＋１、１８＋１３＋４＋１、１８＋１３＋６＋１、１８＋１３＋６＋２＋１、１８＋１３＋７＋１、１８＋１３＋７＋２＋１、１８＋１３＋７＋３＋１、１８＋１３＋７＋４＋１、１８＋１３＋７＋５＋１、１８＋１３＋８＋１、１８＋１３＋８＋２＋１、１８＋１３＋８＋３＋１、１８＋１３＋８＋４＋１、１８＋１３＋８＋５＋１、１８＋１３＋９＋１、１８＋１３＋９＋２＋１、１８＋１４＋１、１８＋１４＋２＋１、１８＋１４＋３＋１、１８＋１４＋４＋１、１８＋１４＋５＋１、１８＋１４＋６＋１、１８＋１４＋６＋２＋１、１８＋１４＋７＋１、１８＋１４＋７＋２＋１、１８＋１４＋７＋３＋１、１８＋１４＋７＋４＋１、１８＋１４＋７＋５＋１、１８＋１４＋８＋１、１８＋１４＋８＋２＋１、１８＋１４＋８＋３＋１、１８＋１４＋８＋４＋１、１８＋１４＋８＋５＋１、１８＋１４＋９＋１、１８＋１４＋９＋２＋１、
１８＋１５＋１、１８＋１５＋６＋１、１８＋１５＋６＋２＋１、１８＋１５＋７＋１、１８＋１５＋７＋２＋１、１８＋１５＋７＋３＋１、１８＋１５＋７＋４＋１、１８＋１５＋７＋５＋１、１８＋１５＋８＋１、１８＋１５＋８＋２＋１、１８＋１５＋８＋３＋１、１８＋１５＋８＋４＋１、１８＋１５＋８＋５＋１、１８＋１５＋９＋１、１８＋１５＋９＋２＋１、１８＋１６＋１、１８＋１６＋２＋１、１８＋１６＋３＋１、１８＋１６＋４＋１、１８＋１６＋５＋１、１８＋１６＋６＋１、１８＋１６＋６＋２＋１、１８＋１６＋７＋１、１８＋１６＋７＋２＋１、１８＋１６＋７＋３＋１、１８＋１６＋７＋４＋１、１８＋１６＋７＋５＋１、１８＋１６＋８＋１、１８＋１６＋８＋２＋１、１８＋１６＋８＋３＋１、１８＋１６＋８＋４＋１、１８＋１６＋８＋５＋１、１８＋１６＋９＋１、１８＋１６＋９＋２＋１、１８＋１６＋１０＋１、１８＋１６＋１０＋２＋１、１８＋１６＋１０＋６＋１、１８＋１６＋１０＋６＋２＋１、１８＋１６＋１０＋７＋１、１８＋１６＋１０＋７＋２＋１、１８＋１６＋１０＋７＋３＋１、１８＋１６＋１０＋７＋４＋１、１８＋１６＋１０＋７＋５＋１、１８＋１６＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１０＋８＋２＋１、１８＋１６＋１０＋８＋３＋１、１８＋１６＋１０＋８＋４＋１、１８＋１６＋１０＋８＋５＋１、１８＋１６＋１０＋９＋１、１８＋１６＋１０＋９＋２＋１、１８＋１６＋１１＋１、１８＋１６＋１１＋２＋１、１８＋１６＋１１＋４＋１、１８＋１６＋１１＋６＋１、１８＋１６＋１１＋６＋２＋１、１８＋１６＋１１＋７＋１、１８＋１６＋１１＋７＋２＋１、１８＋１６＋１１＋７＋３＋１、１８＋１６＋１１＋７＋４＋１、１８＋１６＋１１＋７＋５＋１、１８＋１６＋１１＋８＋１、１８＋１６＋１１＋８＋２＋１、１８＋１６＋１１＋８＋３＋１、１８＋１６＋１１＋８＋４＋１、１８＋１６＋１１＋８＋５＋１、１８＋１６＋１１＋９＋１、１８＋１６＋１１＋９＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１、１８＋１６＋１２＋２＋１、１８＋１６＋１２＋４＋１、１８＋１６＋１２＋６＋１、１８＋１６＋１２＋６＋２＋１、１８＋１６＋１２＋７＋１、１８＋１６＋１２＋７＋２＋１、１８＋１６＋１２＋７＋３＋１、１８＋１６＋１２＋７＋４＋１、１８＋１６＋１２＋７＋５＋１、１８＋１６＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１２
＋８＋２＋１、１８＋１６＋１２＋８＋３＋１、１８＋１６＋１２＋８＋４＋１、１８＋１６＋１２＋８＋５＋１、１８＋１６＋１２＋９＋１、１８＋１６＋１２＋９＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１、１８＋１６＋１３＋２＋１、１８＋１６＋１３＋４＋１、１８＋１６＋１３＋６＋１、１８＋１６＋１３＋６＋２＋１、１８＋１６＋１３＋７＋１、１８＋１６＋１３＋７＋２＋１、１８＋１６＋１３＋７＋３＋１、１８＋１６＋１３＋７＋４＋１、１８＋１６＋１３＋７＋５＋１、１８＋１６＋１３＋８＋１、１８＋１６＋１３＋８＋２＋１、１８＋１６＋１３＋８＋３＋１、１８＋１６＋１３＋８＋４＋１、１８＋１６＋１３＋８＋５＋１、１８＋１６＋１３＋９＋１、１８＋１６＋１３＋９＋２＋１、１８＋１６＋１４＋１、１８＋１６＋１４＋２＋１、１８＋１６＋１４＋３＋１、１８＋１６＋１４＋４＋１、１８＋１６＋１４＋５＋１、１８＋１６＋１４＋６＋１、１８＋１６＋１４＋６＋２＋１、１８＋１６＋１４＋７＋１、１８＋１６＋１４＋７＋２＋１、１８＋１６＋１４＋７＋３＋１、１８＋１６＋１４＋７＋４＋１、１８＋１６＋１４＋７＋５＋１、１８＋１６＋１４＋８＋１、１８＋１６＋１４＋８＋２＋１、１８＋１６＋１４＋８＋３＋１、１８＋１６＋１４＋８＋４＋１、１８＋１６＋１４＋８＋５＋１、１８＋１６＋１４＋９＋１、１８＋１６＋１４＋９＋２＋１、１８＋１６＋１５＋１、１８＋１６＋１５＋６＋１、１８＋１６＋１５＋６＋２＋１、１８＋１６＋１５＋７＋１、１８＋１６＋１５＋７＋２＋１、１８＋１６＋１５＋７＋３＋１、１８＋１６＋１５＋７＋４＋１、１８＋１６＋１５＋７＋５＋１、１８＋１６＋１５＋８＋１、１８＋１６＋１５＋８＋２＋１、１８＋１６＋１５＋８＋３＋１、１８＋１６＋１５＋８＋４＋１、１８＋１６＋１５＋８＋５＋１、１８＋１６＋１５＋９＋１、１８＋１６＋１５＋９＋２＋１、
１８＋１７＋１、１８＋１７＋２＋１、１８＋１７＋３＋１、１８＋１７＋４＋１、１８＋１７＋５＋１、１８＋１７＋６＋１、１８＋１７＋６＋２＋１、１８＋１７＋７＋１、１８＋１７＋７＋２＋１、１８＋１７＋７＋３＋１、１８＋１７＋７＋４＋１、１８＋１７＋７＋５＋１、１８＋１７＋８＋１、１８＋１７＋８＋２＋１、１８＋１７＋８＋３＋１、１８＋１７＋８＋４＋１、１８＋１７＋８＋５＋１、１８＋１７＋９＋１、１８＋１７＋９＋２＋１、１８＋１７＋１０＋１、１８＋１７＋１０＋２＋１、１８＋１７＋１０＋６＋１、１８＋１７＋１０＋６＋２＋１、１８＋１７＋１０＋７＋１、１８＋１７＋１０＋７＋２＋１、１８＋１７＋１０＋７＋３＋１、１８＋１７＋１０＋７＋４＋１、１８＋１７＋１０＋７＋５＋１、１８＋１７＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１０＋８＋２＋１、１８＋１７＋１０＋８＋３＋１、１８＋１７＋１０＋８＋４＋１、１８＋１７＋１０＋８＋５＋１、１８＋１７＋１０＋９＋１、１８＋１７＋１０＋９＋２＋１、１８＋１７＋１１＋１、１８＋１７＋１１＋２＋１、１８＋１７＋１１＋４＋１、１８＋１７＋１１＋６＋１、１８＋１７＋１１＋６＋２＋１、１８＋１７＋１１＋７＋１、１８＋１７＋１１＋７＋２＋１、１８＋１７＋１１＋７＋３＋１、１８＋１７＋１１＋７＋４＋１、１８＋１７＋１１＋７＋５＋１、１８＋１７＋１１＋８＋１、１８＋１７＋１１＋８＋２＋１、１８＋１７＋１１＋８＋３＋１、１８＋１７＋１１＋８＋４＋１、１８＋１７＋１１＋８＋５＋１、１８＋１７＋１１＋９＋１、１８＋１７＋１１＋９＋２＋１、１８＋１７＋１２＋１、１８＋１７＋１２＋２＋１、１８＋１７＋１２＋４＋１、１８＋１７＋１２＋６＋１、１８＋１７＋１２＋６＋２＋１、１８＋１７＋１２＋７＋１、１８＋１７＋１２＋７＋２＋１、１８＋１７＋１２＋７＋３＋１、１８＋１７＋１２＋７＋４＋１、１８＋１７＋１２＋７＋５＋１、１８＋１７＋１２＋８＋１、１８＋１７＋１２＋８＋２＋１、１８＋１７＋１２＋８＋３＋１、１８＋１７＋１２＋８＋４＋１、１８＋１７＋１２＋８＋５＋１、１８＋１７＋１２＋９＋１、１８＋１７＋１２＋９＋２＋１、１８＋１７＋１３＋１、１８＋１７＋１３＋２＋１、１８＋１７＋１３＋４＋１、１８＋１７＋１３＋６＋１、１８＋１７＋１３＋６＋２＋１、１８＋１７＋１３＋７＋１、１８＋１７＋１３＋７＋２＋１、１８＋１７＋１３＋７＋３＋１、１８＋１７＋１３＋７＋４＋１、１８＋１７＋１３＋７＋５＋１、１８＋１７＋１３＋８＋１、１８＋１７＋１３＋８＋２＋１、１８＋１７＋１３＋８＋３＋１、１８＋１７＋１３＋８＋４＋１、１８＋１７＋１３＋８＋５＋１、１８＋１７＋１３＋９＋１、１８＋１７＋１３＋９＋２＋１、１８＋１７＋１４＋１、１８＋１７＋１４＋２＋１、１８＋１７＋１４＋３＋１、１８＋１７＋１４＋４＋１
、１８＋１７＋１４＋５＋１、１８＋１７＋１４＋６＋１、１８＋１７＋１４＋６＋２＋１、１８＋１７＋１４＋７＋１、１８＋１７＋１４＋７＋２＋１、１８＋１７＋１４＋７＋３＋１、１８＋１７＋１４＋７＋４＋１、１８＋１７＋１４＋７＋５＋１、１８＋１７＋１４＋８＋１、１８＋１７＋１４＋８＋２＋１、１８＋１７＋１４＋８＋３＋１、１８＋１７＋１４＋８＋４＋１、１８＋１７＋１４＋８＋５＋１、１８＋１７＋１４＋９＋１、１８＋１７＋１４＋９＋２＋１、
１８＋１７＋１５＋１、１８＋１７＋１５＋６＋１、１８＋１７＋１５＋６＋２＋１、１８＋１７＋１５＋７＋１、１８＋１７＋１５＋７＋２＋１、１８＋１７＋１５＋７＋３＋１、１８＋１７＋１５＋７＋４＋１、１８＋１７＋１５＋７＋５＋１、１８＋１７＋１５＋８＋１、１８＋１７＋１５＋８＋２＋１、１８＋１７＋１５＋８＋３＋１、１８＋１７＋１５＋８＋４＋１、１８＋１７＋１５＋８＋５＋１、１８＋１７＋１５＋９＋１、１８＋１７＋１５＋９＋２＋１、１９＋１、２０＋１９＋１、２１＋１９＋１、２２＋１９＋１、２２＋２０＋１９＋１、２２＋２１＋１９＋１、２３＋１９＋１、２３＋２０＋１９＋１、２３＋２１＋１９＋１、２４＋１９＋１、２４＋２０＋１９＋１、２４＋２２＋１９＋１、２４＋２２＋２０＋１９＋１、２４＋２２＋２１＋１９＋１、２４＋２３＋１９＋１、２４＋２３＋２０＋１９＋１、２４＋２３＋２１＋１９＋１、２５＋１９＋１、２５＋２０＋１９＋１、２５＋２２＋１９＋１、２５＋２２＋２０＋１９＋１、２５＋２２＋２１＋１９＋１、２５＋２３＋１９＋１、２５＋２３＋２０＋１９＋１、２５＋２３＋２１＋１９＋１、２６＋１９＋１、２６＋２０＋１９＋１、２６＋２２＋１９＋１、２６＋２２＋２０＋１９＋１、２６＋２２＋２１＋１９＋１、２６＋２３＋１９＋１、２６＋２３＋２０＋１９＋１、２６＋２３＋２１＋１９＋１、
２７＋２５＋１９＋１、２７＋２５＋２０＋１９＋１、２７＋２５＋２２＋１９＋１、２７＋２５＋２２＋２０＋１９＋１、２７＋２５＋２２＋２１＋１９＋１、２７＋２５＋２３＋１９＋１、２７＋２５＋２３＋２０＋１９＋１、２７＋２５＋２３＋２１＋１９＋１、２７＋２６＋１９＋１、２７＋２６＋２０＋１９＋１、２７＋２６＋２２＋１９＋１、２７＋２６＋２２＋２０＋１９＋１、２７＋２６＋２２＋２１＋１９＋１、２７＋２６＋２３＋１９＋１、２７＋２６＋２３＋２０＋１９＋１、２７＋２６＋２３＋２１＋１９＋１、２８＋１、２８＋２＋１、２８＋３＋１、２８＋４＋１、２８＋５＋１、２８＋６＋１、２８＋６＋２＋１、２８＋７＋１、２８＋７＋２＋１、２８＋７＋３＋１、２８＋７＋４＋１、２８＋７＋５＋１、２８＋８＋１、２８＋８＋２＋１、２８＋８＋３＋１、２８＋８＋４＋１、２８＋８＋５＋１、２８＋９＋１、２８＋９＋２＋１、２８＋１０＋１、２８＋１０＋２＋１、２８＋１０＋６＋１、２８＋１０＋６＋２＋１、２８＋１０＋７＋１、２８＋１０＋７＋２＋１、２８＋１０＋７＋３＋１、２８＋１０＋７＋４＋１、２８＋１０＋７＋５＋１、２８＋１０＋８＋１、２８＋１０＋８＋２＋１、２８＋１０＋８＋３＋１、２８＋１０＋８＋４＋１、２８＋１０＋８＋５＋１、２８＋１０＋９＋１、２８＋１０＋９＋２＋１、２８＋１１＋１、２８＋１１＋２＋１、２８＋１１＋４＋１、２８＋１１＋６＋１、２８＋１１＋６＋２＋１、２８＋１１＋７＋１、２８＋１１＋７＋２＋１、２８＋１１＋７＋３＋１、２８＋１１＋７＋４＋１、２８＋１１＋７＋５＋１、２８＋１１＋８＋１、２８＋１１＋８＋２＋１、２８＋１１＋８＋３＋１、２８＋１１＋８＋４＋１、２８＋１１＋８＋５＋１、２８＋１１＋９＋１、２８＋１１＋９＋２＋１、２８＋１４＋１、２８＋１４＋２＋１、２８＋１４＋３＋１、２８＋１４＋４＋１、２８＋１４＋５＋１、２８＋１４＋６＋１、２８＋１４＋６＋２＋１、２８＋１４＋７＋１、２８＋１４＋７＋２＋１、２８＋１４＋７＋３＋１、２８＋１４＋７＋４＋１、２８＋１４＋７＋５＋１、２８＋１４＋８＋１、２８＋１４＋８＋２＋１、２８＋１４＋８＋３＋１、２８＋１４＋８＋４＋１、２８＋１４＋８＋５＋１、２８＋１４＋９＋１、２８＋１４＋９＋２＋１、
２８＋１７＋１、２８＋１７＋２＋１、２８＋１７＋３＋１、２８＋１７＋４＋１、２８＋１７＋５＋１、２８＋１７＋６＋１、２８＋１７＋６＋２＋１、２８＋１７＋７＋１、２８＋１７＋７＋２＋１、２８＋１７＋７＋３＋１、２８＋１７＋７＋４＋１、２８＋１７＋７＋５＋１、２８＋１７＋８＋１、２８＋１７＋８＋２＋１、２８＋１７＋８＋３＋
１、２８＋１７＋８＋４＋１、２８＋１７＋８＋５＋１、２８＋１７＋９＋１、２８＋１７＋９＋２＋１、２８＋１７＋１０＋１、２８＋１７＋１０＋２＋１、２８＋１７＋１０＋６＋１、２８＋１７＋１０＋６＋２＋１、２８＋１７＋１０＋７＋１、２８＋１７＋１０＋７＋２＋１、２８＋１７＋１０＋７＋３＋１、２８＋１７＋１０＋７＋４＋１、２８＋１７＋１０＋７＋５＋１、２８＋１７＋１０＋８＋１、２８＋１７＋１０＋８＋２＋１、２８＋１７＋１０＋８＋３＋１、２８＋１７＋１０＋８＋４＋１、２８＋１７＋１０＋８＋５＋１、２８＋１７＋１０＋９＋１、２８＋１７＋１０＋９＋２＋１、２８＋１７＋１１＋１、２８＋１７＋１１＋２＋１、２８＋１７＋１１＋４＋１、２８＋１７＋１１＋６＋１、２８＋１７＋１１＋６＋２＋１、２８＋１７＋１１＋７＋１、２８＋１７＋１１＋７＋２＋１、２８＋１７＋１１＋７＋３＋１、２８＋１７＋１１＋７＋４＋１、２８＋１７＋１１＋７＋５＋１、２８＋１７＋１１＋８＋１、２８＋１７＋１１＋８＋２＋１、２８＋１７＋１１＋８＋３＋１、２８＋１７＋１１＋８＋４＋１、２８＋１７＋１１＋８＋５＋１、２８＋１７＋１１＋９＋１、２８＋１７＋１１＋９＋２＋１、２８＋１７＋１２＋１、２８＋１７＋１２＋２＋１、２８＋１７＋１２＋４＋１、２８＋１７＋１２＋６＋１、２８＋１７＋１２＋６＋２＋１、２８＋１７＋１２＋７＋１、２８＋１７＋１２＋７＋２＋１、２８＋１７＋１２＋７＋３＋１、２８＋１７＋１２＋７＋４＋１、２８＋１７＋１２＋７＋５＋１、２８＋１７＋１２＋８＋１、２８＋１７＋１２＋８＋２＋１、２８＋１７＋１２＋８＋３＋１、２８＋１７＋１２＋８＋４＋１、２８＋１７＋１２＋８＋５＋１、２８＋１７＋１２＋９＋１、２８＋１７＋１２＋９＋２＋１、２８＋１７＋１３＋１、２８＋１７＋１３＋２＋１、２８＋１７＋１３＋４＋１、２８＋１７＋１３＋６＋１、２８＋１７＋１３＋６＋２＋１、２８＋１７＋１３＋７＋１、２８＋１７＋１３＋７＋２＋１、２８＋１７＋１３＋７＋３＋１、２８＋１７＋１３＋７＋４＋１、２８＋１７＋１３＋７＋５＋１、２８＋１７＋１３＋８＋１、２８＋１７＋１３＋８＋２＋１、２８＋１７＋１３＋８＋３＋１、２８＋１７＋１３＋８＋４＋１、２８＋１７＋１３＋８＋５＋１、２８＋１７＋１３＋９＋１、２８＋１７＋１３＋９＋２＋１、２８＋１７＋１４＋１、２８＋１７＋１４＋２＋１、２８＋１７＋１４＋３＋１、２８＋１７＋１４＋４＋１、２８＋１７＋１４＋５＋１、２８＋１７＋１４＋６＋１、２８＋１７＋１４＋６＋２＋１、２８＋１７＋１４＋７＋１、２８＋１７＋１４＋７＋２＋１、２８＋１７＋１４＋７＋３＋１、２８＋１７＋１４＋７＋４＋１、２８＋１７＋１４＋７＋５＋１、２８＋１７＋１４＋８＋１、２８＋１７＋１４＋８＋２＋１、２８＋１７＋１４＋８＋３＋１、２８＋１７＋１４＋８＋４＋１、２８＋１７＋１４＋８＋５＋１、２８＋１７＋１４＋９＋１、２８＋１７＋１４＋９＋２＋１、
２８＋１７＋１５＋１、２８＋１７＋１５＋６＋１、２８＋１７＋１５＋６＋２＋１、２８＋１７＋１５＋７＋１、２８＋１７＋１５＋７＋２＋１、２８＋１７＋１５＋７＋３＋１、２８＋１７＋１５＋７＋４＋１、２８＋１７＋１５＋７＋５＋１、２８＋１７＋１５＋８＋１、２８＋１７＋１５＋８＋２＋１、２８＋１７＋１５＋８＋３＋１、２８＋１７＋１５＋８＋４＋１、２８＋１７＋１５＋８＋５＋１、２８＋１７＋１５＋９＋１、２８＋１７＋１５＋９＋２＋１、２８＋１９＋１、２８＋２０＋１９＋１、２８＋２１＋１９＋１、２８＋２２＋１９＋１、２８＋２２＋２０＋１９＋１、２８＋２２＋２１＋１９＋１、２８＋２３＋１９＋１、２８＋２３＋２０＋１９＋１、２８＋２３＋２１＋１９＋１、２８＋２４＋１９＋１、２８＋２４＋２０＋１９＋１、２８＋２４＋２２＋１９＋１、２８＋２４＋２２＋２０＋１９＋１、２８＋２４＋２２＋２１＋１９＋１、２８＋２４＋２３＋１９＋１、２８＋２４＋２３＋２０＋１９＋１、２８＋２４＋２３＋２１＋１９＋１、２８＋２５＋１９＋１、２８＋２５＋２０＋１９＋１、２８＋２５＋２２＋１９＋１、２８＋２５＋２２＋２０＋１９＋１、２８＋２５＋２２＋２１＋１９＋１、２８＋２５＋２３＋１９＋１、２８＋２５＋２３＋２０＋１９＋１、２８＋２５＋２３＋２１＋１９＋１、２８＋２６＋１９＋１、２８＋２６＋２０＋１９＋１、２８＋２６＋２２＋１９＋１、２８＋２６＋２２＋２０＋１９＋１、２８＋２６＋２２＋２１＋１９＋１、２８＋２６＋２３＋１９＋１、２８＋２６＋２３＋２０＋１９＋１、２８＋２６＋２３＋２１＋１９＋１、２９＋１、２９＋２＋１、２９＋３＋１、２９＋４＋１、２９＋５＋１、２９＋
６＋１、２９＋６＋２＋１、２９＋７＋１、２９＋７＋２＋１、２９＋７＋３＋１、２９＋７＋４＋１、２９＋７＋５＋１、２９＋８＋１、２９＋８＋２＋１、２９＋８＋３＋１、２９＋８＋４＋１、２９＋８＋５＋１、２９＋９＋１、２９＋９＋２＋１、２９＋１０＋１、２９＋１０＋２＋１、２９＋１０＋６＋１、２９＋１０＋６＋２＋１、２９＋１０＋７＋１、２９＋１０＋７＋２＋１、２９＋１０＋７＋３＋１、２９＋１０＋７＋４＋１、２９＋１０＋７＋５＋１、２９＋１０＋８＋１、２９＋１０＋８＋２＋１、２９＋１０＋８＋３＋１、２９＋１０＋８＋４＋１、２９＋１０＋８＋５＋１、２９＋１０＋９＋１、２９＋１０＋９＋２＋１、２９＋１１＋１、２９＋１１＋２＋１、２９＋１１＋４＋１、２９＋１１＋６＋１、２９＋１１＋６＋２＋１、２９＋１１＋７＋１、２９＋１１＋７＋２＋１、２９＋１１＋７＋３＋１、２９＋１１＋７＋４＋１、２９＋１１＋７＋５＋１、２９＋１１＋８＋１、２９＋１１＋８＋２＋１、２９＋１１＋８＋３＋１、２９＋１１＋８＋４＋１、２９＋１１＋８＋５＋１、２９＋１１＋９＋１、２９＋１１＋９＋２＋１、２９＋１４＋１、２９＋１４＋２＋１、２９＋１４＋３＋１、２９＋１４＋４＋１、２９＋１４＋５＋１、２９＋１４＋６＋１、２９＋１４＋６＋２＋１、２９＋１４＋７＋１、２９＋１４＋７＋２＋１、２９＋１４＋７＋３＋１、２９＋１４＋７＋４＋１、２９＋１４＋７＋５＋１、２９＋１４＋８＋１、２９＋１４＋８＋２＋１、２９＋１４＋８＋３＋１、２９＋１４＋８＋４＋１、２９＋１４＋８＋５＋１、２９＋１４＋９＋１、２９＋１４＋９＋２＋１、
２９＋１７＋１、２９＋１７＋２＋１、２９＋１７＋３＋１、２９＋１７＋４＋１、２９＋１７＋５＋１、２９＋１７＋６＋１、２９＋１７＋６＋２＋１、２９＋１７＋７＋１、２９＋１７＋７＋２＋１、２９＋１７＋７＋３＋１、２９＋１７＋７＋４＋１、２９＋１７＋７＋５＋１、２９＋１７＋８＋１、２９＋１７＋８＋２＋１、２９＋１７＋８＋３＋１、２９＋１７＋８＋４＋１、２９＋１７＋８＋５＋１、２９＋１７＋９＋１、２９＋１７＋９＋２＋１、２９＋１７＋１０＋１、２９＋１７＋１０＋２＋１、２９＋１７＋１０＋６＋１、２９＋１７＋１０＋６＋２＋１、２９＋１７＋１０＋７＋１、２９＋１７＋１０＋７＋２＋１、２９＋１７＋１０＋７＋３＋１、２９＋１７＋１０＋７＋４＋１、２９＋１７＋１０＋７＋５＋１、２９＋１７＋１０＋８＋１、２９＋１７＋１０＋８＋２＋１、２９＋１７＋１０＋８＋３＋１、２９＋１７＋１０＋８＋４＋１、２９＋１７＋１０＋８＋５＋１、２９＋１７＋１０＋９＋１、２９＋１７＋１０＋９＋２＋１、２９＋１７＋１１＋１、２９＋１７＋１１＋２＋１、２９＋１７＋１１＋４＋１、２９＋１７＋１１＋６＋１、２９＋１７＋１１＋６＋２＋１、２９＋１７＋１１＋７＋１、２９＋１７＋１１＋７＋２＋１、２９＋１７＋１１＋７＋３＋１、２９＋１７＋１１＋７＋４＋１、２９＋１７＋１１＋７＋５＋１、２９＋１７＋１１＋８＋１、２９＋１７＋１１＋８＋２＋１、２９＋１７＋１１＋８＋３＋１、２９＋１７＋１１＋８＋４＋１、２９＋１７＋１１＋８＋５＋１、２９＋１７＋１１＋９＋１、２９＋１７＋１１＋９＋２＋１、２９＋１７＋１２＋１、２９＋１７＋１２＋２＋１、２９＋１７＋１２＋４＋１、２９＋１７＋１２＋６＋１、２９＋１７＋１２＋６＋２＋１、２９＋１７＋１２＋７＋１、２９＋１７＋１２＋７＋２＋１、２９＋１７＋１２＋７＋３＋１、２９＋１７＋１２＋７＋４＋１、２９＋１７＋１２＋７＋５＋１、２９＋１７＋１２＋８＋１、２９＋１７＋１２＋８＋２＋１、２９＋１７＋１２＋８＋３＋１、２９＋１７＋１２＋８＋４＋１、２９＋１７＋１２＋８＋５＋１、２９＋１７＋１２＋９＋１、２９＋１７＋１２＋９＋２＋１、２９＋１７＋１３＋１、２９＋１７＋１３＋２＋１、２９＋１７＋１３＋４＋１、２９＋１７＋１３＋６＋１、２９＋１７＋１３＋６＋２＋１、２９＋１７＋１３＋７＋１、２９＋１７＋１３＋７＋２＋１、２９＋１７＋１３＋７＋３＋１、２９＋１７＋１３＋７＋４＋１、２９＋１７＋１３＋７＋５＋１、２９＋１７＋１３＋８＋１、２９＋１７＋１３＋８＋２＋１、２９＋１７＋１３＋８＋３＋１、２９＋１７＋１３＋８＋４＋１、２９＋１７＋１３＋８＋５＋１、２９＋１７＋１３＋９＋１、２９＋１７＋１３＋９＋２＋１、２９＋１７＋１４＋１、２９＋１７＋１４＋２＋１、２９＋１７＋１４＋３＋１、２９＋１７＋１４＋４＋１、２９＋１７＋１４＋５＋１、２９＋１７＋１４＋６＋１、２９＋１７＋１４＋６＋２＋１、２９＋１７＋１４＋７＋１、２９＋１７＋１４＋７＋２＋１、２９＋１７＋１４＋７
＋３＋１、２９＋１７＋１４＋７＋４＋１、２９＋１７＋１４＋７＋５＋１、２９＋１７＋１４＋８＋１、２９＋１７＋１４＋８＋２＋１、２９＋１７＋１４＋８＋３＋１、２９＋１７＋１４＋８＋４＋１、２９＋１７＋１４＋８＋５＋１、２９＋１７＋１４＋９＋１、２９＋１７＋１４＋９＋２＋１、
２９＋１７＋１５＋１、２９＋１７＋１５＋６＋１、２９＋１７＋１５＋６＋２＋１、２９＋１７＋１５＋７＋１、２９＋１７＋１５＋７＋２＋１、２９＋１７＋１５＋７＋３＋１、２９＋１７＋１５＋７＋４＋１、２９＋１７＋１５＋７＋５＋１、２９＋１７＋１５＋８＋１、２９＋１７＋１５＋８＋２＋１、２９＋１７＋１５＋８＋３＋１、２９＋１７＋１５＋８＋４＋１、２９＋１７＋１５＋８＋５＋１、２９＋１７＋１５＋９＋１、２９＋１７＋１５＋９＋２＋１、２９＋１９＋１、２９＋２０＋１９＋１、２９＋２１＋１９＋１、２９＋２２＋１９＋１、２９＋２２＋２０＋１９＋１、２９＋２２＋２１＋１９＋１、２９＋２３＋１９＋１、２９＋２３＋２０＋１９＋１、２９＋２３＋２１＋１９＋１、２９＋２４＋１９＋１、２９＋２４＋２０＋１９＋１、２９＋２４＋２２＋１９＋１、２９＋２４＋２２＋２０＋１９＋１、２９＋２４＋２２＋２１＋１９＋１、２９＋２４＋２３＋１９＋１、２９＋２４＋２３＋２０＋１９＋１、２９＋２４＋２３＋２１＋１９＋１、２９＋２５＋１９＋１、２９＋２５＋２０＋１９＋１、２９＋２５＋２２＋１９＋１、２９＋２５＋２２＋２０＋１９＋１、２９＋２５＋２２＋２１＋１９＋１、２９＋２５＋２３＋１９＋１、２９＋２５＋２３＋２０＋１９＋１、２９＋２５＋２３＋２１＋１９＋１、２９＋２６＋１９＋１、２９＋２６＋２０＋１９＋１、２９＋２６＋２２＋１９＋１、２９＋２６＋２２＋２０＋１９＋１、２９＋２６＋２２＋２１＋１９＋１、２９＋２６＋２３＋１９＋１、２９＋２６＋２３＋２０＋１９＋１、２９＋２６＋２３＋２１＋１９＋１及び３０＋１；上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「６＋２＋１」は、態様６）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「６＋２＋１」は、態様２）及び６）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００６８】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。
【００６９】
態様１）〜３１）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００７１】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することによ
り代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００７２】
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００７３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。  態様１）〜３１）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７４】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７５】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３１）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００７６】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００７７】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００７８】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜３１）の１つに定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における下記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００７９】
態様１）〜３１）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩は、ＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【００８０】
ＣＸＣＲ３受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するそのような障害は、ヒトＣＸＣＲ３受容体の調節剤が必要とされる疾患又は障害である。上記の障害は特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌を含むものと定義してもよい。
【００８１】
自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；乾癬性関節炎；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含むものと定義してもよい。
【００８２】
炎症性疾患は、喘息；ＣＯＰＤ；アテローム性動脈硬化；心筋炎；眼球乾燥症候群（シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。）；ミオパチー（炎症性ミオパチーを含む。）；サルコイドーシス；特にサルコイドーシスに伴う肺動脈性肺高血圧症；及び肥満を含むものと定義してもよい。
【００８３】
感染症は、マラリア、脳マラリア、らい病、結核、インフルエンザ、トキソプラズマ、デング熱、Ｂ及びＣ型肝炎、単純ヘルペス、リーシュマニア、クラミジア・トラコマチス、ライム病、ウエストナイルウイルス等の様々な感染因子によって引き起こされる疾患及びその合併症を含むものと定義してもよい。
【００８４】
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；移植片対宿主病；及び慢性同種移植片血管症を含むものと定義してもよい。
【００８５】
線維症は、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び自己免疫性肝炎を含む。）、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症、全身性硬化症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。
【００８６】
神経変性障害は、多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症及び進行性多発性硬化症を含む。）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、プリオン介在神経変性、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、ナルコレプシー、舌咽神経痛、軽度の認知機能低下、認知機能低下、脊髄性筋萎縮症及び脳マラリア等の神経変性及び神経細胞死が関与する状態を含むものと定義してもよい。
【００８７】
癌は、大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、脾臓癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頚部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血腫、塩基好性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、腺腫、子宮体癌、結腸癌；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等のすべての種類の癌；及び特にこれらの癌の転移拡散を含むものと定義してもよい。
【００８８】
特に、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、疾患及び障害の下記の群の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適している；
１）  関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；ループス腎炎；及びＩ型糖尿病から選択される自己免疫異常；
２）  ＣＯＰＤ；眼球乾燥疾患（シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。）；ミオパチー（炎症性ミオパチーを含む。）；及びサルコイドーシスから選択される炎症性疾患；
３）  移植片対宿主病から選択される移植拒絶；
４）  肝硬変（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び自己免疫性肝炎を含む。）から選択される線維症；及び
５）  ギラン−バレー症候群から選択される神経変性障害。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の部に記載された方法により；それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００９０】
一般的製造ルート：
式（Ｉ）の化合物の製造
【化３】
0006424234.tif 000004
Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール又はＣｂｚを表す式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載する合成経路に従って得ることができる。式（ＩＩ）の化合物は、トルエン中、ＤａｖｅＰｈｏｓ又はＲｕＰｈｏｓ等のリガンドの存在下、ＫＯｔＢｕ又はＮａＯｔＢｕ等の塩基の存在下、Ｐｄ（ｄｂａ）２又はＰｄ（ＯＡｃ）２等の触媒を用いてＢｕｃｈｗａｌｄ型反応を行い、８０℃から９０℃の間の温度にて加熱することにより、Ｒ３が、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｘが塩素、臭素又はヨウ素を表す式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングすることができる。式（ＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ中のＴＥＡの存在下、約０℃の温度にて、クロロギ酸ベンジルと反応させる等の、当業者に既知の標準的な条件を用いて、窒素原子上において、Ｃｂｚ基で保護することもできる。次いで、標準的な酸性条件下、好ましくはＥＡ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はそれらの混合物等の適宜な溶媒中のＨＣｌを用いて、約ＲＴの温度にて、式（ＩＶ）の中間体のＢｏｃ保護基を開裂することができ、式（Ｖ）の化合物を与える。最後に、式（Ｉ）の化合物は、任意にＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適宜な塩基の存在下及びＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はそれらの混合物等の適宜な溶媒中、好ましくは約ＲＴの温度にて、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ若しくはそれらの組み合わせ又はそれらのポリマー担持形態等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体とカップリングすることにより製造することができる。
【００９１】
あるいは、Ｒ３がＣｂｚではない式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載する経路に従って、Ｒ３がＣｂｚを表す式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００９２】
【化４】
0006424234.tif 000005
Ｒ３がＣｂｚである式（Ｉ）の化合物は、還流ＭｅＯＨ中、ギ酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃで処理することができる。得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に対して既に記載した条件を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物とのＢｕｃｈｗａｌｄ型反応に供することができる。Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応の別の条件として、パラジウム源としてＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとして２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの存在下、塩基としてＮａＯｔＢｕを用い、ＤＭＥ中、約１００℃の温度にて加熱とすることもできる。式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、約８０℃の温度にて加熱して、Ｒ３がヘテロアリールを表し、Ｘが塩素を表す式（ＩＩＩ）の化合物との芳香族求核置換型反応に用いることもできる。さらに、式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１について既に記載したようなアミドカップリング型反応の標準的な条件を用いて、Ｒ３がＲ６−カルボニルを表し、Ｘが−ＯＨを表す式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体と反応させることができる。加えて、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、約０℃の温度にて、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−２）アルキル−スルフォニルを表し、Ｘが塩素を表す式（ＩＩＩ）の塩化スルフォニル誘導体と反応させることができる。あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、約ＲＴの温度にて、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−２）アルキルを表し、Ｘが、塩素、臭素又はヨウ素を表す式（ＩＩＩ）の化合物とのアルキル化型反応に供することができる。
【００９３】
Ｒ４が、臭素、シアノ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５が水素を表す式（ＩＶ）の化合物は、スキーム３に示すように、Ｒ４及びＲ５が共に水素を表す式（ＩＶ）の化合物を出発物質として、別の経路により製造することができる。
【００９４】
【化５】
0006424234.tif 000006
Ｒ３がＣｂｚを表し、Ｒ４及びＲ５が共に水素を表す式（ＩＶ）の化合物は、ＭｅＣＮ中、ＮＢＳを用いて、約ＲＴの温度にて、ピペラジン環に対してパラ位において臭素化することができ、Ｒ３がＣｂｚを表し、Ｒ４が臭素を表し、Ｒ５が水素を表す式（ＩＶ）の化合物を与える。さらに、Ｒ３がＣｂｚを表し、Ｒ４が臭素を表し、Ｒ５が水素を表す式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ３がＣｂｚを表し、Ｒ４が、トリフルオロメチル又はシアノを表し、Ｒ５が水素を表す式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。例えば、臭素原子は、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ錯体及びＫＯＡｃの存在下、ジオキサン中、ビス（ピナコラート）ジボロン等の標準的な条件を用い、約８０℃の温度にて加熱することにより、ボロン酸エステル基で置き換えることができる。次いで、ボロン酸エステル基は、ＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール及びＫ２ＣＯ３を用い、ＤＭＥ中、約３５℃の温度にて加熱することにより、トリフルオロメチル基に変換することができ、Ｒ３がＣｂｚを表し、Ｒ４がトリフルオロメチルを表し、Ｒ５が水素を表す式（ＩＶ）の化合物を与える。さらに、Ｒ３がＣｂｚを表し、Ｒ４が臭素を表し、Ｒ５が水素を表す式（ＩＶ）の化合物の臭素原子は、ＣｕＣＮ等の標準的な条件を用い、ＮＭＰ中、約１３０℃の温度にて加熱することにより、シアノ基で置き換えることができる。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物の製造
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に概略する手順に従って製造することができる。
【００９６】
【化６】
0006424234.tif 000007
Ｙが塩素又は臭素を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物は、触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとしてｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、塩基としてＣｓ２ＣＯ３を用い、トルエン中、約１２０℃の温度にて加熱することにより、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型反応において、式（ＩＸ）のアミン誘導体と反応させることができ、式（Ｘ）の化合物を与える。式（Ｘ）の化合物のトリフルオロアセチル保護基は、Ｋ２ＣＯ３等の標準的な塩基性条件を用いて、ＥｔＯＨと水の混合物中、約９０℃の温度にて加熱することにより、開裂することができる。
【００９７】
あるいは、Ｒ４及びＲ５が共に水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５に記載する手順に従って製造することができる。
【００９８】
【化７】
0006424234.tif 000008
８−ブロモイソキノリン及び式（ＩＸ）のアミン誘導体は、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン等のリガンドの存在下、ＮａＯｔＢｕ等の塩基の存在下、トルエン中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の触媒を用いて、約９０℃の温度にて加熱することにより、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型反応に供することができる。得られた式（ＸＩ）の化合物は、イソプロパノール等の溶媒中、約６ｂａｒの水素圧下、酸化白金（ＩＶ）を用いて、式（ＩＩ）のテトラヒドロイソキノリン誘導体に還元することができる。
【００９９】
式（ＶＩＩ）の化合物の製造
式（ＶＩＩ）の化合物を合成するための別の経路を、下記のスキーム６に示す。
【０１００】
【化８】
0006424234.tif 000009
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を出発物質として、連続する３工程、すなわち、Ｂｏｃ開裂、次いで式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体とのアミドカップリング反応、そして最後に上記の反応条件を用いたトリフルオロアセチル除去により得ることができる。
【０１０１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム７に記載する合成経路に従って製造することができる。
【０１０２】
Ｒ４が臭素を表し、Ｒ５が水素を表し、Ｙが臭素を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物は、８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン  塩酸塩（ＷＯ２０１３／０９３８４２）を出発物質として製造することができる。アミノ官能基は、ピリジン中、トリフルオロ酢酸無水物を用い、反応混合物を約０℃の温度にて冷却することにより、標準的な条件を用いて、トリフルオロアセチル基として保護される。
【０１０３】
Ｒ４及びＲ５が共に臭素を表し、Ｙが臭素を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販の５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発物質として２工程で製造することができる。アミノ官能基は、上記の通り、トリフルオロアセチル基として保護される。得られた中間体は、ＦｅＣｌ３等の触媒の存在下、ＤＣＭ中、臭素を用いて、約０℃から約ＲＴまでの温度にて、Ｒ４基に対してパラ位において臭素化される。
【０１０４】
Ｒ４又はＲ５のいずれかがトリフルオロメチルを表し、それらの他方が水素を表し、Ｙが塩素を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販の各２−（３−クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）アセトニトリル誘導体を出発物質として３工程で製造することができる。出発化合物のシアノ基は、約０℃から約７５℃までの温度にて、ＴＨＦ中、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体を用いて、アミノメチル基に還元することができる。アミン官能基は、上記の通り、トリフルオロアセチル基として保護される。最後に、トリフルオロアセタミド誘導体は、約ＲＴの温度にて、ＡｃＯＨ及びＨ２ＳＯ４の混合物中、パラホルムアルデヒドと反応させることにより、環化することができ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える。Ｙが塩素又は臭素を表す他の式（ＶＩＩＩ）の化合物を同様に製造してもよい。
【０１０５】
【化９】
0006424234.tif 000010
式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又はＷＯ２０１３／１１４３３２若しくは実験の部に記載の手順に従って合成することができる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーを、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１６ｍＬ／分の流速、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ。ＴＥＡ、ＤＥＡ等のアミンの存在下又は非存在下）及び溶出液Ｂ（ヘキサン又はＭｅＣＮ）の無勾配混合物である。
【０１０７】
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                        アセチル
ａｑ．                      水溶液
ＢＩＮＡＰ                  ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
Ｂｒｉｎｅ                  飽和ＮａＣｌ水溶液
ＢＳＡ                      ウシ血清アルブミン
Ｂｕ                        ブチル（例えばｔＢｕＬｉ＝ｔｅｒｔ．−ＢｕＬｉ＝３級ブチルリチウム）
Ｃｂｚ                      ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                        シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＨＯ                      チャイニーズハムスター卵巣
ＣＶ                        カラム容積
ｄ                          二重項
Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ          ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ｄｂａ                      ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ                      １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＥＡ                      ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ                  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＥ                      １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルフォキシド
ＥＡ                        酢酸エチル
ＥＤＣｌ                    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（塩酸塩として）
ｅｑ．                      当量
Ｅｔ                        エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＦＢＳ                      ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ                  蛍光イメージングプレートリーダー
Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ          ２−｛［２−（２−｛５−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝エトキシ）−４−（２，７−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）フェニル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸
Ｇ４１８                    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４，６−ジアミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−４−メチルアミノキサン−２−イル］オキシ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）オキサン−３，４−ジオール
ｈ                          時間
ＨＡＴＵ                    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＳＳ                    ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ                  ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｐｔ                    ヘプタン
ＨＯＡＴ                    ７−アザ−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ                    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、水和物
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ                      イソプロピル
ＬＣ                        液体クロマトグラフィー
ｍ                          多重項
Ｍ                          モル濃度［ｍｏｌ  Ｌ−１］
Ｍｅ                        メチル
ＭＳ                        質量分析法
ｍｉｎ                      分
Ｎ                          規定度
ＮａＯｔＢｕ                ナトリウム  ｔｅｒｔ．（３級）ブトキシド
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ                      １−メチル−２−ピロリジノン
ｏｒｇ．                    有機
Ｐｄ／Ｃ                    パラジウム炭素
Ｐｈ                        フェニル
ＰＬ−                      ポリマー担持
ＰＬ−ＨＣＯ３              ＨＣＯ３−４級アミン塩を含む、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎカートリッジ
ｑ                          四重項
ＲＴ                        室温
ＲｕＰｈｏｓ                ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロピルビフェニル
ｓ                          一重項
Ｓａｔ．                    飽和
Ｓｉ−ＤＣＣ                Ｓｉｌｉｃａｂｏｎｄ  ＤＣＣ
ｔ                          三重項
ＴＥＡ                      トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ｔＲ                        保持時間
【０１０８】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
【０１０９】
全般：すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応は、アルゴン雰囲気下、ＲＴで起こり、マグネティックスターラーを備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて行われる。
【０１１０】
使用した定性分析法
ＬＣ−ＭＳの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ａ）  ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内にて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ  ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４５％ギ酸。溶出液の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表１】
0006424234.tif 000011
Ｂ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラム、４０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間
では直線的勾配を採用する）：
【表２】
0006424234.tif 000012
Ｃ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラム、温度制御せず。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表３】
0006424234.tif 000013
Ｄ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：
Ａｃｃｕｃｏｒｅ  Ｃ１８、２．１μｍ、２．１ｘ５０ｍｍカラム、４０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝アセトニトリル；溶媒Ｂ＝水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋２％アセトニトリル。溶出液の流速は１．２ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表４】
0006424234.tif 000014
Ｅ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：
Ａｃｃｕｃｏｒｅ  Ｃ１８、２．６μｍ、２．１ｘ５０ｍｍカラム、４０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝アセトニトリル；溶媒Ｂ＝水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋２％アセトニトリル。溶出液の流速は１．２ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表５】
0006424234.tif 000015
【０１１１】
使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取用ＬＣ−ＭＳによる精製は、下記の条件を用いて行った。
【０１１２】
Ｉ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４Ｏ
Ｈ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表６】
0006424234.tif 000016
ＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ  １０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表７】
0006424234.tif 000017
ＩＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表８】
0006424234.tif 000018
ＩＶ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表９】
0006424234.tif 000019
Ｖ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に
要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表１０】
0006424234.tif 000020
ＶＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）：
Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１０μｍ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表１１】
0006424234.tif 000021
ＶＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩ）：
Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１０μｍ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表１２】
0006424234.tif 000022
ＶＩＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ  １０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【表１３】
0006424234.tif 000023
【０１１３】
使用した分取用キラルＨＰＬＣ法：
分取用キラルＨＰＬＣによる精製は、下記の条件を用いて行った。
【０１１４】
Ｉ）  分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム（５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ５０／５０／０．１とし、１０ｍｉｎ、１６ｍＬ／ｍｉ
ｎの流速にて運転した。
【０１１５】
実施例１：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
１．１．  ２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン：２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（５ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（８９ｍＬ、１Ｍ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた溶液を０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、７５℃にて１ｈ３０加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを添加した。撹拌を０℃にて１０ｍｉｎ継続した。得られた澄んだ溶液に、Ｎａ２ＣＯ３をｐＨ８となるまで添加し、混合物をＥＡで抽出した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させ、５．０２ｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１０。
【０１１６】
１．２．  Ｎ−［２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド：
中間体１．１（５ｇ）をＤＣＭ（５６ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ピリジン（８．９８ｍＬ）、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（４．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、氷／水を加えてクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させ、６．４３ｇのローズ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄ、１Ｈ、９．０Ｈｚ）；７．３８（ｍ、２Ｈ）；６．４２（ｓ、１Ｈ）；３．６５（ｑ、２Ｈ、７．０Ｈｚ及び１４．１Ｈｚ）；３．０８（ｔ、２Ｈ、７．３Ｈｚ）。
【０１１７】
１．３．  １−（８−クロロ−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン：
パラホルムアルデヒド（９５％、１．２７ｇ）及び中間体１．２（６．４３ｇ）を仕込んだフラスコに、ＡｃＯＨ（３７ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（５６ｍＬ）の溶液を添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、０℃に冷却した。氷／水を添加し、得られた混合物をＥＡで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させ、６．１ｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｄ、１Ｈ、８．５Ｈｚ）；７．４４（ｄ、１Ｈ、８．５Ｈｚ）；４．８７（ｓ、１．３Ｈ）；４．８５（ｓ、０．７Ｈ）；３．９１（ｄｔ、２Ｈ、１７．８Ｈｚ、６．０Ｈｚ）；３．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０１１８】
１．４．  （Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．３（６．１ｇ）をトルエン（１２２ｍＬ）中に溶解したものに、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（５．６８ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１４５ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．８７ｇ）を添加した。混合物を３回、真空下で脱気し、アルゴンで再充填した。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（４２１ｍｇ）を添加し、脱気を繰り返した。反応混合物を、アルゴン下、１２０℃にて一晩撹拌した。冷却後、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０％）及びＥＡを添加した。相を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、７ＣＶに渡って１２から７４）により、５．８４ｇの黄色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０７ｍ
ｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２１。
【０１１９】
１．５．  ２，２，２−トリフルオロ−１−［８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン、塩酸塩：
中間体１．４（３．６９ｇ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３７ｍＬ）中に混合したものを、１．５ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除いて、３．２２ｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．２４。
【０１２０】
１．６．  １−（８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン：
中間体１．５（３．２１ｇ）、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１．２６ｇ）及びＨＡＴＵ（３．１２ｇ）をＤＩＰＥＡ（３．９５ｍＬ）及びＤＣＭ（５９ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭを添加し、相を分離し、有機層を真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：２ＣＶの間２５、５ＣＶに渡って２５から１００、６ＣＶの間１００）で精製して、３．９ｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．２４。
【０１２１】
１．７．  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
中間体１．６（２．１３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．１１ｇ）をＥｔＯＨ／水（３９ｍＬ／３９ｍＬ）中に混合したものを、９０℃にて０．５ｈ撹拌した。ＥｔＯＨを真空除去し、残ったａｑ．混合物を、ＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、１．６６ｇの黄色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２５。
【０１２２】
１．８．  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾール（４０ｍｇ）を仕込んだバイアルに、アルゴン下、中間体１．７（４３．５ｍｇ）を脱気したトルエン（１ｍＬ）中に溶解したもの、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．４５ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（７．８７ｍｇ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．７ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴン下、８０℃にて一晩加熱した。トルエンを真空除去し、残渣をＤＣＭ／水中に取った。相を分離し、有機層を蒸発させた。粗製物をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解し、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製して、１１ｍｇのベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９９．４。
【０１２３】
実施例２〜実施例１５を、適宜なクロロ又はブロモヘテロアリール誘導体を出発物質として、実施例１、工程１．８に記載の手順に従って合成した。実施例２〜実施例１５のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。使用したＬＣ−ＭＳ条件は、実施例２〜６及び８〜１５についてはＬＣ−ＭＳ（Ａ）であった。使用したＬＣ−ＭＳ条件は、実施例７についてはＬＣ−ＭＳ（Ｃ）であった。
【０１２４】
【表１４】
0006424234.tif 000024
【０１２５】
【表１５】
0006424234.tif 000025
【０１２６】
実施例１６：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
１６．１．  （Ｒ）−２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６を中間体１．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と類似の
方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３４。
【０１２７】
１６．２．  （Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体１６．１で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールをヨードベンゼンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、２ＣＶの間１００）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２４。
【０１２８】
１６．３．  ８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：
中間体１．４を中間体１６．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．３１。
【０１２９】
１６．４．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
中間体１．５を中間体１６．３で、また、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３。
【０１３０】
実施例１７：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
工程１６．２のヨードベンゼンを５−ブロモ−２−メトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２〜１６．４と類似の方法を用い３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７．４。
【０１３１】
実施例１８：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：工程１６．２のヨードベンゼンを３−ブロモアニソールで置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２〜１６．４と類似の方法を用い３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．４。
【０１３２】
実施例１９：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１６．２のヨードベンゼンを２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンで置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２〜１６．４と類似の方法を用い３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８
．４。
【０１３３】
実施例２０：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１６．２のヨードベンゼンを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２〜１６．４と類似の方法を用い３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．４。
【０１３４】
実施例２１：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１６．２のヨードベンゼンを１，４−ジクロロベンゼンで置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２〜１６．４と類似の方法を用い３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．４。
【０１３５】
実施例２２：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
工程１６．２のヨードベンゼンを５−ブロモ−２−（ｎ−プロピル）ピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２〜１６．４と類似の方法を用い３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．４。
【０１３６】
実施例２３：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２３．１．  （Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体１６．１で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを５−ブロモ−２−メトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。但し、反応を進めるために、さらなる等量の塩基、触媒及びリガンドを追加する必要があった。粗製物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、２ＣＶの間１００）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．２６。
【０１３７】
２３．２．  ２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン：
中間体２３．１（６６０ｍｇ）をＨＣｌ（６．６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）及びＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて１．５ｈ撹拌した。溶媒を真空除去した。粗製物をＭｅＣＮ／水に懸濁させ、懸濁液をろ過し、得られた溶液を、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製して、１７０ｍｇの黄色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．３６。
【０１３８】
２３．３．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１
−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１．５を中間体２３．２で、また、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）、次いで、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．４。
【０１３９】
実施例２４：  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸を（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例２３、工程２３．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．４。
【０１４０】
実施例２５：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸を２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例２３、工程２３．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．４。
【０１４１】
実施例２６：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エタノン：
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸を２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例２３、工程２３．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．３。
【０１４２】
実施例２７：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−ピラゾール−１−イル−プロパン−１−オン：
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸を３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸で置き換えて、本化合物を、実施例２３、工程２３．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．４。
【０１４３】
実施例２８：  １−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
２８．１．  ４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．０３。
【０１４４】
２８．２．  ４−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６を中間体２８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．１０。
【０１４５】
２８．３．  ４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体２８．２で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。但し、粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、２ＣＶの間１００）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．３１。
【０１４６】
２８．４．  ２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：中間体１．４を中間体２８．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．２５。
【０１４７】
２８．５．  １−｛４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．５を中間体２８．４で、また、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７．４。
【０１４８】
実施例２９〜実施例３３を、適宜な酢酸誘導体を出発物質として、実施例２８、工程２８．５に記載の手順に従って合成した。実施例２９〜実施例３３のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０１４９】
【表１６】
0006424234.tif 000026
【０１５０】
実施例３４：  １−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
３４．１．  （Ｓ）−２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２６。
【０１５１】
３４．２．  （Ｓ）−２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６を中間体３４．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３１。
【０１５２】
３４．３．  （Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチ
ル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体３４．２で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。但し、粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．３１。
【０１５３】
３４．４．  ２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：
中間体１．４を中間体３４．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．２６。
【０１５４】
３４．５．  １−｛（Ｓ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．５を中間体３４．４で、また、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．４。
【０１５５】
実施例３５〜実施例３７を、適宜な酢酸誘導体を出発物質として、実施例３４、工程３４．５に記載の手順に従って合成した。但し、実施例３５及び３７を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。実施例３５〜実施例３７のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０１５６】
【表１７】
0006424234.tif 000027
【０１５７】
実施例３８：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
３８．１．  （Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体１６．１で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。粗製物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、２ＣＶの間１００）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２０。
【０１５８】
３８．２．  ２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：
中間体１．４を中間体３８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．１８。
【０１５９】
３８．３．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸（１８．６ｍｇ）を仕込んだバイアルに、中間体３８．２（４５ｍｇ）をＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ
／０．２ｍＬ）中に溶解したものを、次いで、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ）を添加した。混合物を、アルゴン下、ＲＴにて２ｈ撹拌し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）でプレコンディションしたＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジを通してろ過した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．５ｍＬ、３／２）中に取り、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製して、３０ｍｇのベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．４。
【０１６０】
実施例３９〜実施例５２を、適宜な酢酸誘導体（Ａ１〜Ａ４）及び適宜なアミン誘導体（Ｂ１〜Ｂ４）を出発物質として、実施例３８、工程３８．３に記載の手順に従って合成した。
【０１６１】
酢酸誘導体：Ａ１：（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸；Ａ２：ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸；Ａ３：（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；Ａ４：（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸。
【０１６２】
アミン誘導体：Ｂ１：中間体３８．２；
Ｂ２：８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩。工程３８．１の２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールを２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例３８の工程３８．１及び３８．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．１４。
【０１６３】
Ｂ３：２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩。工程３８．１の２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールを５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例３８の工程３８．１及び３８．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．０４。
【０１６４】
Ｂ４：ジメチル−｛５−［８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン、塩酸塩。工程３８．１の２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールを５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例３８の工程３８．１及び３８．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．２７。
【０１６５】
実施例３９〜実施例５０の合成のための酢酸及びアミン誘導体並びにＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０１６６】
【表１８】
0006424234.tif 000028
【０１６７】
【表１９】
0006424234.tif 000029
【０１６８】
【表２０】
0006424234.tif 000030
【０１６９】
実施例５３：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸をピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸で、また、中間体１．５をアミン誘導体Ｂ４（実施例３９〜５２の合成に記載）で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ、次いで、ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．４。
【０１７０】
実施例５４：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で、また、中間体１．５を中間体２０．２で置
き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．４。
【０１７１】
実施例５５：  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．４。
【０１７２】
実施例５６：  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを２−クロロ−５−フェニルオキサゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．４。
【０１７３】
実施例５７：  １−［（Ｒ）−４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン：
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを２−ブロモベンゾチアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．４。
【０１７４】
実施例５８：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
５８．１．  （Ｒ）−４−［２−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体１６．１で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを５−ブロモ−２−エチルピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。粗製物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．２７。
【０１７５】
５８．２．  ２−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：
中間体１．４を中間体５８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４
０６．２７。
【０１７６】
５８．３．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で、また、中間体１．５を中間体５８．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．４。
【０１７７】
実施例５９：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
５９．１．  （Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体１６．１で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。粗製物をＣＣ（溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．０４。
【０１７８】
５９．２．  ８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：
中間体１．４を中間体５９．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋：４８７．１６。
【０１７９】
５９．３．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で、また、中間体１．５を中間体５９．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．４。
【０１８０】
実施例６０：  ８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
６０．１．  （Ｒ）−４−イソキノリン−８−イル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
８−ブロモイソキノリン（５．３ｇ）をトルエン（１２０ｍＬ）中に溶解したものに、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４．８４ｇ）、トリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウム（０）（１．１７ｇ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２．３８ｇ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４２ｇ）を連続的に添加した。反応混合物を、アルゴン下、９０℃にて３ｈ撹拌し、冷まし、セライトを通してろ過した。プラグをＥＡで洗浄し、得られた溶液を蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：３ＣＶの間１５、４ＣＶに渡って１５から５０、４ＣＶの間５０）で精製して、８．１５ｇの褐色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．２６。
【０１８１】
６０．２．  （Ｒ）−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体６０．１（８．１５ｇ）をイソプロパノール中に溶解したものに、アルゴン下、酸化白金（ＩＶ）（６．５ｇ、ＣＡＳ１３１４−１５−４）を添加した。フラスコを、３回、脱気及びアルゴンで再充填し、次いで２回、脱気及び水素で再充填した。得られた混合物を、水素下（６ｂａｒｓ）、４５ｈ撹拌した。水素を除去した後、混合物をゆっくりとろ過し、固形物を注意深くイソプロパノールとＭｅＯＨで洗浄した。溶液を真空蒸発させ、７．９８ｇの黒色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．２５。
【０１８２】
６０．３．  ８−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
中間体６０．２（７．９８ｇ）及びＴＥＡ（１０．２７ｍＬ）をＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（３．９８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、０．２ｅｑのクロロギ酸ベンジルを添加し、混合物を０℃にてさらに１ｈ撹拌した。クエン酸１０％を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで洗浄し、有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（シリカゲル、ＥＡ／Ｈｅｐｔ  ３／７）で精製して、８．２６ｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．１３。
【０１８３】
６０．４．  ８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル、塩酸塩：
中間体１．４を中間体６０．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．１３。
【０１８４】
６０．５．  ８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で、また、中間体１．５を中間体６０．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。但し、本化合物は、ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ；第一精製：ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１、１０ＣＶに渡って１から１０、６ＣＶの間１０；第二精製：ＦＬＡＳＨ  Ｃ１８  ７０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１０、１０ＣＶに渡って１０から１００、１ＣＶの間１００）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．４。
【０１８５】
実施例６１：  １−［（Ｒ）−４−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
６１．１．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
中間体６０．５（１．８２ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１８５ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（１．０９ｇ）を添加した。反応混合物を１ｈ還流し、冷まし、セライトを通してろ過し、濃縮乾固した。得られた固形物をＭｅＣＮで洗浄し、得られた懸濁液をろ過し、真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（ＦＬＡＳＨ
Ｃ１８  ２０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配（％Ｂ）：２ＣＶの間５、１０ＣＶに渡って５から１００、１ＣＶの間１００）で精製して、１．３２ｇの無色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２０。
【０１８６】
６１．２．  １−［（Ｒ）−４−（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
シクロプロパンカルボン酸（１０．３ｍｇ）に、中間体６１．１（３９ｍｇ）をＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、５／１）中に溶解したもの及びＨＯＡＴ（１６．３ｍｇ）をＤＭＦ（０．４５ｍＬ）中に溶解したもの、次いで、Ｓｉ−ＤＣＣ（０．９３ｍｍｏｌ／ｇ、３２３ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて３ｈ、そして５０℃にて２ｈ撹拌し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）でプレコンディションしたＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジを通してろ過した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／１でフラッシュし、得られた溶液を真空蒸発させた。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製して、２１ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．４。
【０１８７】
実施例６２〜実施例８９を、適宜な酢酸誘導体を出発物質として、実施例６１、工程６１．２．と類似の手順に従って製造した。実施例６２〜実施例８９のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０１８８】
【表２１】
0006424234.tif 000031
【０１８９】
【表２２】
0006424234.tif 000032
【０１９０】
【表２３】
0006424234.tif 000033
【０１９１】
【表２４】
0006424234.tif 000034
【０１９２】
実施例９０：２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
９０．１．  （Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−ブロモ−５−メチルピリジン（５１．６ｍｇ）を仕込んだバイアルに、アルゴン下、トルエン（０．４ｍＬ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８．２ｍｇ）、中間体６０．２（４９．７ｍｇ）をトルエン（０．２ｍＬ）中に溶解したもの、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９．８ｍｇ）をトルエン（０．１ｍＬ）中に溶解したもの、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４．７３ｍｇ）をトルエン（０．３ｍＬ）中に細かく懸濁した懸濁液を連続的に加えた。得られた混合物を、アルゴン下、８０℃にて１７ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／水（４ｍＬ／３ｍＬ）中に取った。層を分離し、有機相を真空中で濃縮した。得られた粗製物をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／０．１ｍＬ）中に取り、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）で精製して、１０ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔＲ＝２．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．０。
【０１９３】
９０．２．  （Ｒ）−８−（３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩：
中間体２３．１を中間体９０．１で置き換えて、本化合物を、実施例２３、工程２３．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．１。
【０１９４】
９０．３．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体９０．２（２３．７ｍｇ）を仕込んだバイアルに、ＤＭＦ／ＤＣＭ（０．２ｍＬ、１／１）、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸（１２．８ｍｇ）をＤＭＦ（０．１２ｍＬ）中に溶解したもの、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（２４ｍｇ）をＤＭＦ（０．１２６ｍＬ）中に溶解したものを連続的に加えた。反応混合物を、アルゴン下、ＲＴにて１７ｈ撹拌した。ＤＣＭ／ＤＭＦ（０．５ｍＬ、１／１）及びＰＬ−ＨＣＯ３（１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１３３ｍｇ）を添加し、撹拌を１ｈ継続した。混合物をろ過し、樹脂をＤＭＦ／ＤＣＭで洗浄し、得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ／０．０５ｍＬ）中に取り、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩ）で精製して、６ｍｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．４。
【０１９５】
工程９０．１において２−ブロモ−５−メチルピリジンの代わりに適宜なブロモ誘導体を出発物質として用いて、実施例９１〜実施例１００を、実施例９０、工程９０．１〜９０．３と同様の手順に従って３工程で合成した。実施例９１〜実施例１００のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０１９６】
【表２５】
0006424234.tif 000035
【０１９７】
【表２６】
0006424234.tif 000036
【０１９８】
実施例１０１：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
中間体６１．１（５０ｍｇ）、ブロモベンゼン（２３．３ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１７．６ｍｇ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３．４ｍｇ）をＤＭＥ（１ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下、１００℃にて一晩撹拌した。ＤＣＭ／水を添加し、相を分離した。有機層を真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製して、２ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．４。
【０１９９】
実施例１０２：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
中間体６１．１（２０ｍｇ）、２−クロロピリミジン（９．０７ｍｇ）及びＴＥＡ（０．０１０７ｍＬ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下、８０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）で精製して、６ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．４。
【０２００】
実施例１０３：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
１０３．１．  （Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体６０．２で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．０５。
【０２０１】
１０３．２．  ８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：
中間体１．４を中間体１０３．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．９１。
【０２０２】
１０３．３．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１．５を中間体１０３．２で、また、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．３。
【０２０３】
工程１０３．３において２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに適宜なクロロ、ブロモ又はヨード誘導体を出発物質として用いて、実施例１０４〜実施例１１７を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。実施例１０４〜実施例１１７のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。但し、実施例１０５、１１１及び１１５については、ＬＣ−ＭＳ条件はＬＣ−ＭＳ（Ｂ）を用いた。
【０２０４】
【表２７】
0006424234.tif 000037
【０２０５】
【表２８】
0006424234.tif 000038
【０２０６】
【表２９】
0006424234.tif 000039
【０２０７】
工程１０３．１において２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに適宜なクロロ又はブロモ誘導体を出発物質として用い、工程１０３．２において４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液の代わりに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液／ＭｅＯＨの３／１混合物を用いて、実施例１１８〜実施例１２２を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。実施例１１８〜実施例１２２のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０２０８】
【表３０】
0006424234.tif 000040
【０２０９】
実施例１２３：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１０３．１において２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換え、工程１０３．２において４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液の代わりに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液／ＥｔＯＨの３／１混合物を用いて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．４。
【０２１０】
実施例１２４：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
１２４．１．  （Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−クロロ−４−（フェニル）チアゾール（１４ｍｇ）を仕込んだバイアルに、アルゴン下、中間体６０．２（２０ｍｇ）を脱気したトルエン（１ｍＬ）中に溶解したもの、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート（１．３５ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（２．８２ｍｇ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．１７ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴン下、８５℃にて一晩加熱した。トルエンを真空除去し、残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、２ＣＶの間１００、４ＣＶの間ＭｅＯＨ）で精製して、１３ｍｇのベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２７。
【０２１１】
１２４．２．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
工程１０３．２において中間体１０３．１を中間体１２４．１で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．２〜１０３．３と同様の手順に従って２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．４。
【０２１２】
実施例１２５：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
工程１０３．１の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンで、また、工程１０３．３のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．４。
【０２１３】
実施例１２６：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
工程１０３．１の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−（シクロプロピル）ピリミジンで、また、工程１０３．３のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．４。
【０２１４】
実施例１２７：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
工程１０３．１において２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換え、工程１０３．２において４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液の代わりに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液／ＥｔＯＨの３／１混合物を用いて、また、工程１０３．３のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３，５−ジ
メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ］＋：４９１．２７。
【０２１５】
実施例１２８：  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
工程１０３．１において２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換え、工程１０３．２において４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液の代わりに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液／ＥｔＯＨの３／１混合物を用いて、また、工程１０３．３のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．４。
【０２１６】
実施例１２９：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１２９．１．  １−（８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン：
８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン  塩酸塩（１．９ｇ、ＷＯ２０１３／０９３８４２）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、ピリジン（２．８７ｍＬ）、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃にて４５ｍｉｎ撹拌し、水を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを１Ｍ  ＨＣｌと塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、２．１５ｇの褐色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０２１７】
１２９．２．  （Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．３を中間体１２９．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．２６。
【０２１８】
１２９．３．  （Ｒ）−４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６を中間体１２９．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．０６。
【０２１９】
１２９．４．  （Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．７を中間体１２９．３で、また、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾールを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３１。
【０２２０】
１２９．５．  ２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩：
中間体１．４を中間体１２９．４で置き換え、そして４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液の代わりに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液／ＥｔＯＨの３／１混合物を用いて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．３５。
【０２２１】
１２９．６．  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．５を中間体１２９．５で、また、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．４。
【０２２２】
実施例１３０：  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１．５を中間体１２９．５で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．４。
【０２２３】
実施例１３１：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１．５を中間体１２９．５で、また、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．８５。
【０２２４】
実施例１３２：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体６０．２を中間体１２９．３で、また、工程１０３．１の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンで、また、工程１０３．３のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．４。
【０２２５】
実施例１３３：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
中間体６０．２を中間体１２９．３で、また、工程１０３．１の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−（シクロプロピル）ピリミジンで、また、工程１０３．３のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．４。
【０２２６】
実施例１３４：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１３４．１．  １−（８−クロロ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン：
工程１において２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルで置き換え、本化合物を、実施例１、工程１〜３と同様の手順に従って３工程で合成した。本化合物は、１−（６−クロロ−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンと共に、比率２／１の位置異性体の混合物として得られた。主位置異性体：ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；４．９０（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｍ、２Ｈ）。副位置異性体：ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；４．９０（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０２２７】
１３４．２．  （Ｒ）−２−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．３を中間体１３４．１（位置異性体の混合物）で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。主位置異性体：ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２２。副位置異性体：ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ。
【０２２８】
１３４．３．  （Ｒ）−２−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６を中間体１３４．２（位置異性体の混合物）で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。主位置異性体：ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．１１。副位置異性体：ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．１０。
【０２２９】
１３４．４．  １−｛（Ｒ）−４−［２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体６０．２を中間体１３４．３で置き換え、工程１０３．１において２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−エトキシピリミジンで置き換え、工程１０３．２において４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液の代わりに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液／ＥｔＯＨの３／１混合物を用いて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。最終化合物を、工程１０３．３
と同様の最終工程の後、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により第２の位置異性体から分離した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．３２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４２（ｄ、１Ｈ、４．５Ｈｚ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、２Ｈ）；８．１５（ｄ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）；７．３１（ｄｄ、１Ｈ、４．８Ｈｚ及び７．８Ｈｚ）；７．２７（ｓ、１Ｈ）；７．２０（ｓ、１Ｈ）；５．３１（ｍ、１Ｈ）；５．１８（ｍ、１Ｈ）；４．８８（ｍ、０．５Ｈ）；４．５０（ｍ、３Ｈ）；４．３９（ｑ、２Ｈ、７．０Ｈｚ）；３．９９（ｍ、０．５Ｈ）；３．７８（ｍ、０．５Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．２６（ｍ、０．５Ｈ）；３．０８（ｍ、２Ｈ）；３．１３−２．８９（ｍ、４Ｈ）；１．６６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５０（ｄ、１．５Ｈ、５．５Ｈｚ）；１．４５（ｔ、３Ｈ、７．０Ｈｚ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、７．２７ｐｐｍのプロトンと３．０８ｐｐｍのプロトンとの間、及び７．２０ｐｐｍのプロトンと３．１３−２．８９ｐｐｍのプロトンとの間に見られた。
【０２３０】
実施例１３５：  ８−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピラゾール−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で、また、中間体１．５を中間体６０．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．４。
【０２３１】
実施例１３６：  ８−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で、また、中間体１．５を中間体６０．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．４。
【０２３２】
実施例１３７：  ８−［４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
１３７．１．  ８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
工程６０．１において（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを１−Ｂｏｃ−ピペラジンで置き換え、本化合物を、実施例６０、工程６０．１〜６０．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．５５。
【０２３３】
１３７．２．  ８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
中間体１３７．１（１．６５ｇ）をＥＡ（８．３ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．５ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて４８ｈ撹拌した。これを氷浴中で冷却し、固体ＮａＨＣＯ３及び水をゆっくりと添加した。得られた混合物をＥＡで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ；第一精製：ＳＮＡＰ２８ｇＫＰ−ＮＨカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１、１０ＣＶに渡って１から１０、２ＣＶの間１０、３ＣＶの間２０；第二精製：ＳＮＡＰ１１ｇＫＰ−ＮＨカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８０、１ＣＶに渡って８０から１００、５ＣＶの間１００、次いで、５ＣＶの間ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；第三精製：ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ
；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、２ＣＶの間１００、次いで、１５ＣＶの間ＭｅＯＨ）で精製して、１６６ｍｇのベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．４４。
【０２３４】
１３７．３．  ８−［４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸（８３．２ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に混合したものに、ＨＯＢＴ（１１４ｍｇ）、次いで、ＥＤＣＩ（１３９ｍｇ）、中間体１３７．２（１６５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＤＣＭ／ＮａＨＳＯ４（１Ｍ）を添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）で精製して、１６８ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．４。
【０２３５】
実施例１３８：  ８−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１３７、工程１３７．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．４。
【０２３６】
実施例１３９：  ８−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１３７、工程１３７．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．４。
【０２３７】
実施例１４０：  １−｛２−［４−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
１４０．１．  １−メチル−３−｛２−オキソ−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
中間体６０．５を実施例１３９で置き換えて、本化合物を、実施例６１、工程６１．１と類似の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．５５。
【０２３８】
１４０．２．  １−｛２−［４−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
中間体１４０．１（４０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（０．０１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、ＭｅＯＨを添加し、溶媒を真空除去した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）で精製して、２３ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．４。
【０２３９】
実施例１４１：  １−メチル−３−｛２−オキソ−２−［４−（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
塩化ベンゾイルをフェニルアセチルクロリドで置き換えて、本化合物を、実施例１４０、工程１４０．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．４。
【０２４０】
実施例１４２：  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［４−（２−フェニルメタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
１４２．１．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
中間体６０．５を実施例１３９で置き換えて、本化合物を、実施例６１、工程６１．１と類似の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．３６。
【０２４１】
１４２．２．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−［４−（２−フェニルメタンスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：
中間体１４２．１（２５ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ）、次いで、フェニルメタンスルフォニルクロリド（１２．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、水を添加した。層を分離し、有機相を真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）で精製して、１３．７ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．４。
【０２４２】
実施例１４３：  １−｛（Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体６１．１（５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．０３６ｍＬ）、次いで、４−クロロベンジルブロミド（２７．１ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製して、１５．４ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．４。
【０２４３】
実施例１４４：  ５−ブロモ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
１４４．１．  ５−ブロモ−８−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
中間体６０．３（１ｇ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＮＢＳ（３９４ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、２ＣＶの間１００）で精製して、６７４ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：７．４７（ｄ、１Ｈ、８．６Ｈｚ）；７．３６（ｍ、５Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ、８．６Ｈｚ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；４．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；４．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；３．８７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；３．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、２Ｈ＋１Ｈ）；２．６７（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．３８（ｂｒ  ｓ、１．５Ｈ）；１．２０（ｂｒ  ｓ、１．５Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、６．９２ｐｐｍのプロトン及び２．７７ｐｐｍと２．６７ｐｐｍのプロトンとの間に見られた。
【０２４４】
１４４．２．  ５−ブロモ−８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル、塩酸塩：
中間体１．４を中間体１４４．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．９１。
【０２４５】
１４４．３．  ５−ブロモ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で、また、中間体１．５を中間体１４４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０３．３。
【０２４６】
実施例１４５：  ８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
１４５．１．  ８−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
中間体１４４．１（５０ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、ビス（ピナコラート）ジボロン（４８ｍｇ）、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（７．５ｍｇ）及びＫＯＡｃ（２７ｍｇ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて一晩撹拌した。水／ＥＡを添加し、層を分離し、水相をＥＡで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させ、５４ｍｇの褐色のオイルを得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．１９。
【０２４７】
１４５．２．  ８−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
中間体１４５．１（５４ｍｇ）をジエチレングリコール  ジメチルエーテル（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、ＣｕＩ（０．９ｍｇ）、１，１０−フェナントロリン（１．６ｍｇ）、３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール（３８ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を３５℃にて一晩撹拌した。水／ＤＣＭを添加し、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製して、５ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．０８。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−
６０．１４ｐｐｍ（ｄ、３４．１Ｈｚ）。
【０２４８】
１４５．３．  ８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル、塩酸塩：
中間体１．４を中間体１４５．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．０１。
【０２４９】
１４５．４．  ８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で、また、中間体１．５を中間体１４５．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．４。
【０２５０】
実施例１４６：  ５−シアノ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
１４６．１．  ８−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
中間体１４４．１（５０ｍｇ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、ＣｕＣＮ（８．４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１３０℃にて一晩撹拌した。追加で等量のＣｕＣＮを添加し、反応混合物を１３０℃にてさらに８ｈ撹拌した。追加で等量のＣｕＣＮを添加し、反応混合物を１３０℃にてさらに一晩撹拌した。冷却後、塩水を添加し、混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。ろ過後、得られた混合物をＨｅｐｔで抽出し、水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させ、４５ｍｇの褐色のオイルを得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．０１。
【０２５１】
１４６．２．  ５−シアノ−８−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル、塩酸塩：
中間体１．４を中間体１４６．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．０１。
【０２５２】
１４６．３．  ５−シアノ−８−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル：
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸をイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸で、また、中間体１．５を中間体１４６．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．４。
【０２５３】
実施例１４７：  １−｛（Ｒ）−４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
１４７．１．  １−（５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン：
中間体１．１を５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋：３０７．０１。
【０２５４】
１４７．２．  １−（８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン：
中間体１４７．１（１１０ｍｇ）をＤＣＭ（２．２ｍＬ）中に溶解したものに、ＦｅＣｌ３（１４２ｍｇ）を添加し、混合物を０℃に冷ました。Ｂｒ２（０．０４７ｍＬ）を滴下し、得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＤＣＭ及び粉砕したアイスを添加し、混合物を５ｍｉｎ激しく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＨＳＯ３水溶液（１０％）及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、６ＣＶの間６６）で精製して、８３ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｍ、１Ｈ）；４．７１（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｄｔ、２Ｈ、６．１Ｈｚ及び２６．５Ｈｚ）；２．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０２５５】
１４７．３．  （Ｒ）−４−［５，６−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．３を中間体１４７．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．０７。
【０２５６】
１４７．４．  （Ｒ）−４−（５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６を中間体１４７．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．２４。
【０２５７】
１４７．５．  １−｛（Ｒ）−４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
工程１０３．１の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンで、また、工程１０３．３のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０３、工程１０３．１〜１０３．３と同様の手順に従って３工程で合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．１。
【０２５８】
ＩＩ．  生物学的アッセイ
ＦＬＩＰＲアッセイ：  化合物の生物活性を、Ｇタンパク質（Ｇアルファ（１６））に結合したヒトＣＸＣＲ３Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＹ２４２１２８）を発現する改変ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、１０％ＦＢＳ並
びに組換え体に対する選択性を維持するためのＧ４１８及びハイグロマイシンを追加したＦ１２培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、５ｍＭのプロベネシドを含み、ｐＨ７．４の２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ及び重炭酸ナトリウム（０．０３８％）でバッファーとした、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にて、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを２．５ｍＭの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程（洗浄バッファー）でも用い、また、色素もプロベネシドも含まないが、ＢＳＡを０．１％追加したものを、希釈工程（希釈バッファー）で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、６０マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。３７℃で１０分のインキュベーション時間の後、ＦＬＩＰＲ装置にて、メーカーの使用説明書に従い、１０マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度ＦＬＩＰＲ装置を用いて、濃度２０ｎＭのＣＸＣＬ１０アゴニスト（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ製）を１０マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。ＣＸＣＬ１０添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。
【０２５９】
算出されるＩＣ５０値は、各日のアッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ５０値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを表１に示す。
【０２６０】
【表３１】
0006424234.tif 000041
【０２６１】
【表３２】
0006424234.tif 000042
【０２６２】
【表３３】
0006424234.tif 000043