(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【化１】
0006273621.tif 000289
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、随意に置換されたテトラリニル、随意に置換されたクロマニル、随意に置換されたテトラヒドロキノリニル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラニル、随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたインドリル、随意に置換された１，２−ジヒドロナフチル、随意に置換されたインダニル、または随意に置換されたチオクロマニルである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｑは−ＣＯ２Ｒである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｑはテトラゾリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒは水素である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒは随意に置換されたアルキルである、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｙは随意に置換されたテトラリニルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｙは随意に置換されたクロマニルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｙは随意に置換されたテトラヒドロキノリニルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｙは随意に置換されたベンゾフラニルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｙは随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｙは随意に置換されたナフチルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｙは随意に置換されたインドリルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｙは随意に置換された１，２−ジヒドロナフチルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｙは随意に置換されたインダニルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｙは随意に置換されたチオクロマニルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
随意に置換されたテトラリニルは随意に置換された１−テトラリニルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
式（ＸＩ）の化合物は以下の構造を有し、
【化２】
0006273621.tif 000290
式中、
Ｒ１は水素、メチル、または−ＯＨであり、
それぞれのＲ４は独立して、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
随意に置換されたクロマニルは随意に置換された４−クロマニルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
式（ＸＩ）の化合物は以下の構造を有し、
【化３】
0006273621.tif 000291
式中、Ｒ１は水素、メチル、または−ＯＨであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ１は水素である、請求項１９または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
それぞれのＲ４は水素である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ５は水素である、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ６は水素である、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ７は水素である、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ８は水素である、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ５とＲ７は水素である、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ５とＲ８は水素である、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ７とＲ８は水素である、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ６は水素ではない、請求項１９または２１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される、請求項１９、２１乃至２４、または２６乃至３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ６は随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ６は随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ６は随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキルから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ６は随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニルから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニルから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Ｒ６は、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、または随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−から選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ６は随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
Ｒ６は随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
Ｒ６は随意に置換されたヘテロアリールオキシから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化４】
0006273621.tif 000292
【化５】
0006273621.tif 000293
【請求項４７】
以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
0006273621.tif 000294
【化７】
0006273621.tif 000295
【請求項４８】
以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化８】
0006273621.tif 000296
【請求項４９】
以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化９】
0006273621.tif 000297
【請求項５０】
薬学的に許容可能な担体と、請求項１乃至４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項５１】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための製剤の製造における請求項１乃至４９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の使用。
【請求項５２】
癌を処置するための製剤の製造における請求項１乃至４９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願６１／７８５，３８０号と２０１２年１２月２１日に出願された米国仮特許出願６１／７４５，２４６号の利益を主張するものであり、これらの内容は全体として参照することで本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌と腫瘍性疾患の効果的な処置に対するニーズが当該技術分野では存在している。
【発明の概要】
【０００３】
置換されたピリジンとピリダジン誘導体化合物と、前記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。主題の化合物と組成物はヒストンデメチラーゼの阻害に役立つ。さらに、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および／または黒色腫などの癌の処置に役立つ。本明細書に記載された置換されたピリジンとピリダジンの誘導体化合物は、４−位置にそのカルボン酸、カルボン酸エステル、またはカルボン酸生物学的等価体と、３−位置に置換されたアミノ基を有する二置換のピリジンまたはピリダジンの環に基づく。
【０００４】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００５】
【化１】
0006273621.tif 000002
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、随意に置換されたテトラリニリル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）、随意に置換されたテトラヒドロキノリニル、置換されたピリジル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換されたアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、または随意に置換されたインダニルである。
【０００６】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００７】
【化２】
0006273621.tif 000003
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、アルケニル、アルキニル、フルオロ、クロロ、フルオロアルキル、ニトロ、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２で置換されたフェニルであり、
式中、
それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲｂは独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、
それぞれのＲｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ｔは１または２である。
【０００８】
１つの実施形態は、式（ＸＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００９】
【化３】
0006273621.tif 000004
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールあるいはヘテロアリールであり、
ただし、Ｇは以下ではないこと条件とする。
【００１０】
【化４】
0006273621.tif 000005
【００１１】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１２】
【化５】
0006273621.tif 000006
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、随意に置換されたテトラリニル、随意に置換されたクロマニル、随意に置換されたテトラヒドロキノリニル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラニル、随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル（ｄｉｏｘｉｎｙｌ）、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたインドリル、随意に置換された１，２−ジヒドロナフチル（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）、随意に置換されたインダニル、または随意に置換されたチオクロマニル（ｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎｙｌ）である。
【００１３】
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩａ）の構造を有し、
【００１４】
【化６】
0006273621.tif 000007
式中、
Ｒ１は水素、メチル、または−ＯＨであり、
それぞれのＲ４は独立して、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される。
【００１５】
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩｂ）の構造を有し、
【００１６】
【化７】
0006273621.tif 000008
式中、
Ｒ１は水素、メチル、または−ＯＨであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される。
【００１７】
＜参照による組み込み＞
本明細書で明記されるすべての公開物、特許、および特許出願は、個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるべく特別かつ個別に示されるかのような同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、文脈で特段明示されていない限り、単数形「１つ（ａｎ）」、「および（ａｎｄ）」、「その（ｔｈｅ）」は複数の指示物を含んでいる。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特定について本明細書で使用されると、全ての範囲およびその中の特異的な実施形態の組み合わせおよびサブ組み合わせがすべて含まれるように意図される。用語「約」は、数または数値域への言及が、言及される数または数値域を意味する場合、実験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であり、故に、数または数値域は、明示された数または数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスの実施形態などが、記載された特徴「からなる」またはそれら「から本質的になる」場合があるものを除外するようには意図されない。
【００１９】
＜定義＞
本明細書と請求項で使用されるように、反対に指定されない限り、以下の用語は意味を下に示す意味を有する。
【００２０】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２１】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２２】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２３】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２４】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２５】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２６】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２７】
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２８】
「ヒドラジノ（Ｈｙｄｒａｚｉｎｏ）」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２９】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１の炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜１０の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ１０アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、または１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合により分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３０】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニル、例えば、エテニル（すなわちビニル）、ｐｒｏｐ−１−エニル（すなわちアリル）、ｂｕｔ−１−エニル、ｐｅｎｔ−１−エニル、ｐｅｎｔａ−１，４−ジエニルなどは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りとラジカル基に対するアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖における１つの炭素、または、鎖内の任意の２つの炭素を介し得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３３】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ群で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の単結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００３４】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。
【００３５】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上で定義されるように、随意に置換される。
【００３６】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上で定義されるように、随意に置換される。
【００３７】
「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。
【００３８】
「カルボシクリル」は炭素と水素の原子のみからなる安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、３〜１５の炭素原子を有する縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは、飽和（すなわち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であってもよい。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されたカルボシクリルラジカルを含むことを意味しており、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは別段の定めのない限り、非置換型である。
【００３９】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上で定義されるように随意に置換される。
【００４０】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上で定義されるように随意に置換される。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４２】
「フルオロアルキル」は、１つ以上のフルオロラジカル、上に定義されるように例えばトリフルオロメチルジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されるように随意に置換されることもある。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに付くこともある。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オクタヒドロイソインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、２−オキソピペラジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、２−オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される上記のようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは別段の定めのない限り、非置換型である。
【００４４】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−付加ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの付着点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００４５】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ付加ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの付着点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように、随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、随意に置換される。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分はヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは融合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化する。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキゾリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｙｌ）、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキゾリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］、シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ（ｍｅｔｈａｎｏ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙ���）、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、および、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００４９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。
【００５０】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義されるように、随意に置換される。
【００５２】
「ヘテロアリールアルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように、随意に置換される。
【００５３】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００５４】
【化８】
0006273621.tif 000009
【００５５】
化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例によっては、１つ以上の不斉中心を含んでいるため、絶対立体化学の観点から、アミノ酸について（Ｒ）または（Ｓ）として、あるいは（Ｄ）または（Ｌ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。本明細書で記載された化合物がオレフィン二重結合またはそれ以外の幾何学的な不斉中心を含んでおり、特別な定めのない限り、化合物はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を含むことが意図されている。同様に、全ての可能な異性体、同じくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びに全ての互変異性体も含まれるように意図される。「幾何異性体」との用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、および、パラ−異性体といった、中央の環のまわりの構造異性体を指す。
【００５６】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されるが、交換できない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本明細書に提供される開示が様々な立体異性体とその混合物を包含し、その分子構造が互いの重ね合わせることができない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含んでいることが企図される。
【００５７】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書に示された化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が起こり得る状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の要因に依存する。互変体の平衡のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【００５８】
【化９】
0006273621.tif 000010
【００５９】
「随意の」または「随意に」とは、その後に記載された事象または状況が生じるかもしれないこと、および本記載がこうした事象または状況が生じる際の例と生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されるまたは置換されない場合があり、この記載が、置換されたアリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００６０】
「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載された置換されたアミドピリジンまたはアミドピリダジン（ａｍｉｄｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）の誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６１】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にあるいはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。また、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族および  芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は故に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロナート、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロベンゾエート、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタラート、ベンゼンスルフォナート、トルエンスルフォナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォナートなどを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法と技術に従って塩を生成するのに十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることによって調製されることもある。
【００６２】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への追加から調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンのような金属またはアミンで作られることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上記のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌを参照のこと。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「改善すること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが治療効果および／または予防的な効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための方法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得ることにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険のある患者に、または、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に投与され得る。
【００６４】
「プロドラッグ」は、生理的な条件下でまたは加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換されることもある化合物を示すことを意味している。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の有機体において、溶解度、組織適合性、または遅延放出いう利点をしばしばもたらす（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。
【００６５】
プロドラッグの議論は、「Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４」と「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７」で提供されており、両文献とも参照により本明細書に十分に組み込まれる。
【００６６】
「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作またはインビボの何れかで、修飾物が親の活性化合物に切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基の修飾により調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基にそれぞれ切断される任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００６７】
＜置換されたピリジンまたはピリダジンの誘導体化合物＞
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピリジンおよびピリダジンの誘導体化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌と腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを治療するのに役立つこともある。
【００６８】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００６９】
【化１０】
0006273621.tif 000011
【００７０】
式中、
Ｒは水素またはアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−であり、
Ｙはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、および、
Ｚは
【００７１】
【化１１】
0006273621.tif 000012
であり、ｎは０、１、２、または３であり、
ただし、Ｇは
【００７２】
【化１２】
0006273621.tif 000013
ではない。
【００７３】
別の実施形態は、ＸがＣ１アルキレンである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ２アルキレンである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ３アルキレンである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−である式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−である式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−であり、ｎが０、１、または２である式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがカルボシクリルである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがアリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７４】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７５】
【化１３】
0006273621.tif 000014
式中、
Ｒは水素またはアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−であり、
Ｙはカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、および、
Ｚは
【００７６】
【化１４】
0006273621.tif 000015
であり、ｎは０、１、２、または３である。
【００７７】
別の実施形態は、ＸがＣ１アルキレンである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ２アルキレンである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ３アルキレンである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−であり、ｎが０、１、または２である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがカルボシクリルである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００７８】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７９】
【化１５】
0006273621.tif 000016
式中、
Ｒは水素またはアルキルであり、
ＧはＲ１またはＲ２であり、
Ｒ１は、−ＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ３はアルキルであり、
Ｒ４はＨまたはアルキルであり、ここで、随意に、両方のＲ４基がアルキルである場合、これらは、付いている窒素と一緒に結合して環を形成し、
Ｒ２は−ＸＹであり、
Ｘは−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−であり、
Ｙはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｚは
【００８０】
【化１６】
0006273621.tif 000017
であり、および、ｎは０、１、２、または３であり、
ただし、Ｇは
【００８１】
【化１７】
0006273621.tif 000018
ではない。
【００８２】
別の実施形態は、ＧがＲ１である式（Ｖ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＧがＲ２である式（Ｖ）の化合物を提供する。
【００８３】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８４】
【化１８】
0006273621.tif 000019
式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−であり、
Ｙはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
および、
Ｚは
【００８５】
【化１９】
0006273621.tif 000020
であり、ｎは０、１、２、または３である。
【００８６】
別の実施形態は、Ｇが
【００８７】
【化２０】
0006273621.tif 000021
ではない式（ＸＩ）の化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態は、ＸがＣ１アルキレンである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ２アルキレンである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ３アルキレンである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−である式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−である式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−であり、ｎが０、１、または２である式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがカルボシクリルである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがヘテロシクリルである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがアリールである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがヘテロアリールである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである式（ＸＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである式（ＸＩ）の化合物を提供する。
【００８９】
１つの実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９０】
【化２１】
0006273621.tif 000022
式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−であり、
Ｙはカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、および、
Ｚは
【００９１】
【化２２】
0006273621.tif 000023
であり、ｎは０、１、２、または３である。
【００９２】
別の実施形態は、ＸがＣ１アルキレンである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ２アルキレンである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＣ３アルキレンである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−である式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−である式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｘが−（Ｃ１アルキレン）−Ｚ−であり、ｎが０、１、または２である式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがカルボシクリルである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｙがヘテロシクリルである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９３】
１つの実施形態は、式（ＸＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９４】
【化２３】
0006273621.tif 000024
式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
ＧはＲ１またはＲ２であり、
Ｒ１は、−ＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ２−Ｒ３、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ３はアルキルであり、
Ｒ４はＨまたはアルキルであり、ここで、随意に、両方のＲ４基がアルキルである場合、これらは、付いている窒素と一緒に結合して環を形成し、
Ｒ２は−ＸＹであり、
Ｘは−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｚ−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−であり、
Ｙはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
および、
Ｚは
【００９５】
【化２４】
0006273621.tif 000025
であり、および、ｎは０、１、２、または３である。
【００９６】
別の実施形態は、Ｇが
【００９７】
【化２５】
0006273621.tif 000026
ではない式（ＸＶ）の化合物を提供する。
【００９８】
別の実施形態は、ＧがＲ１である式（ＸＶ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＧがＲ２である式（ＸＶ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルである式（ＸＶ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである式（ＸＶ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである式（ＸＶ）の化合物を提供する。
【００９９】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１００】
【化２６】
0006273621.tif 000027
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、随意に置換されたテトラリニリル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）、随意に置換されたテトラヒドロキノリニル、置換されたピリジル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換されたアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、または随意に置換されたインダニルである。
【０１０１】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０２】
【化２７】
0006273621.tif 000028
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、アルケニル、アルキニル、フルオロ、クロロ、フルオロアルキル、ニトロ、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２で置換されたフェニルであり、
式中、
それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲｂは独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、
それぞれのＲｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ｔは１または２である。
【０１０３】
１つの実施形態は、式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０４】
【化２８】
0006273621.tif 000029
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ただし、Ｇは
【０１０５】
【化２９】
0006273621.tif 000030
ではない。
【０１０６】
別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑはテトラゾリルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒは水素である。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたテトラリニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたテトラヒドロキノリニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは置換されたピリジルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）あるいは式（ＸＶ）の化合物あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。Ｙは随意に置換されたナフチルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたインドリルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたベンゾフラニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたアダマンチルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）または式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたインダニルである。
【０１０７】
１つの実施形態は以下からなる基から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１０８】
【化３０】
0006273621.tif 000031
【０１０９】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１０】
【化３１】
0006273621.tif 000032
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｇは−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは−Ｃ１アルキレンであり、
Ｙは、随意に置換されたテトラリニル、随意に置換されたクロマニル、随意に置換されたテトラヒドロキノリニル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラニル、随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル（ｄｉｏｘｉｎｙｌ）、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたインドリル、随意に置換された１，２−ジヒドロナフチル（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）、随意に置換されたインダニル、または随意に置換されたチオクロマニル（ｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎｙｌ）である。
【０１１１】
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑはテトラゾリルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒは水素である。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたクロマニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたテトラヒドロキノリニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたベンゾフラニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたナフチルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたインドリルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換された１つ、２−ジヒドロナフチルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたインダニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたチオクロマニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたテトラリニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、随意に置換されたテトラリニルは随意に置換された１−テトラリニルである。
【０１１２】
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩａ）の構造を有し、
【０１１３】
【化３２】
0006273621.tif 000033
式中、
Ｒ１は水素、メチル、または−ＯＨであり、
それぞれのＲ４は独立して、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される。
別の実施形態は、それぞれのＲ４が水素である式（ＸＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４がそれぞれフルオロである式（ＸＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４がそれぞれメチルである式（ＸＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、１つのＲ４が水素である式（ＸＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、１つのＲ４がフルオロである式（ＸＩａ）の化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたクロマニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、随意に置換されたクロマニルは随意に置換された４−クロマニルである。
【０１１５】
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩｂ）の構造を有し、
【０１１６】
【化３３】
0006273621.tif 000034
式中、Ｒ１は水素、メチル、または−ＯＨであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される。
【０１１７】
別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１は水素である。
【０１１８】
別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ５は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ７は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ７とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は水素ではない。
【０１１９】
別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロアリールオキシから独立して選択される。
【０１２０】
別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニルから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニルから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−から選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロアリールから選択される。別の実施形態は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロアリールオキシから選択される。
【０１２１】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１２２】
【化３４】
0006273621.tif 000035
【０１２３】
【化３５】
0006273621.tif 000036
【０１２４】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１２５】
【化３６】
0006273621.tif 000037
【０１２６】
【化３７】
0006273621.tif 000038
【０１２７】
【化３８】
0006273621.tif 000039
【０１２８】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１２９】
【化３９】
0006273621.tif 000040
【０１３０】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０１３１】
【化４０】
0006273621.tif 000041
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたアミノピリジンまたはアミノピリダジン（ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）の誘導体化合物、あるいはそのカルボン酸エステルまたはカルボン酸生物学的等価体は、表１で提供される構造を有している。
【０１３３】
【表１−１】
0006273621.tif 000042
【０１３４】
【表１−２】
0006273621.tif 000043
【０１３５】
【表１−３】
0006273621.tif 000044
【０１３６】
【表１−４】
0006273621.tif 000045
【０１３７】
【表１−５】
0006273621.tif 000046
【０１３８】
【表１−６】
0006273621.tif 000047
【０１３９】
【表１−７】
0006273621.tif 000048
【０１４０】
【表１−８】
0006273621.tif 000049
【０１４１】
【表１−９】
0006273621.tif 000050
【０１４２】
【表１−１０】
0006273621.tif 000051
【０１４３】
【表１−１１】
0006273621.tif 000052
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたアミノピリジンまたはアミノピリダジンの誘導体化合物、あるいはそのカルボン酸エステル、またはカルボン酸生物学的等価体は、表２で提供される構造を有している。
【０１４５】
【表２−１】
0006273621.tif 000053
【０１４６】
【表２−２】
0006273621.tif 000054
【０１４７】
【表２−３】
0006273621.tif 000055
【０１４８】
【表２−４】
0006273621.tif 000056
【０１４９】
＜置換されたピリジンとピリダジンの誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応において使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から始めて、当業者に知られている有機合成技術に従って作られる。「市販の化学製品」とは、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ペンシルバニア州ピッツバーグ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州ミルウォーキー。Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（英国・ミルトンパーク）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国・ランカシャー）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（カナダ・トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ（英国・コーンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ウェストチェスター）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ニューヨーク州ホーポージ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国・レスタシャー）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州ローガン）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメサ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国・コーンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（英国・コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （ユタ州オレム）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（コネチカット州ウォーターベリー）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州ヒューストン）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（イリノイ州ロックフォード）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（ドイツ・ハノーファー）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．  （ニュージャージー州ニューブランズウィック）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州ポートランド）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（メリーランド州ロックヴィル）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（バージニア州リッチモンド）を含む、標準的な商用源から得られる。
【０１５０】
当業者に知られている既知の方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、あるいは調製について記載した記事を参照する適切な文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２．を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、あるいは、調製について記載した記事を参照する追加の適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍ���ｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  ａｎｄ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓ．を含む。
【０１５１】
特定の類似した反応物についても、ほとんどの公立のおよび大学の図書館で利用可能な米国化学学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された既知の化学製品の索引によって、および、オンライン・データベース（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡のこと）によって、識別されてもよい。知られているが、カタログでは市販されていない化学製品は、カスタム化学合成商社によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、カスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載されるアミドピリジンとアミドピリダジン（ａｍｉｎｄｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）の置換された誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２である。
【０１５２】
置換されたピリジンとピリダジンの誘導体化合物は、模式図１−５で以下に記載された一般的な合成ルートによって調製される。
【０１５３】
【化４１】
0006273621.tif 000057
【０１５４】
模式図１を参照すると、化合物Ａとアミン化合物Ｂを混合し、様々な条件下で処置することで化合物Ｃが形成される。例えば、化合物ＡとアミンＢの混合物を、１２０°Ｃ〜１７２°Ｃまでの温度で適切な溶媒中でマイクロ波照射に晒すことができる。塩基存在下でＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤからエステル化合物Ｅを調製することができる。
【０１５５】
【化４２】
0006273621.tif 000058
【０１５６】
模式図２を参照すると、化合物Ｆとアルデヒド化合物Ｇを混合して、還元的アミノ化で処置することで化合物Ｃが形成される。塩基存在下でＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤからエステル化合物Ｅを調製することができる。
【０１５７】
【化４３】
0006273621.tif 000059
【０１５８】
模式図３を参照すると、化合物Ｈとアミン化合物Ｂを混合して、様々な条件下で処置することで化合物Ｅが形成される。例えば、化合物ＨとアミンＢの混合物を、１００°Ｃ〜１２０°Ｃまでの温度で適切な溶媒中でマイクロ波照射に晒すことができる。１Ｎの水性のＮａＯＨなどの基本的な条件を用いてエステル化合物Ｅを加水分解して、化合物Ｃを得ることができる。
【０１５９】
【化４４】
0006273621.tif 000060
【０１６０】
模式図４を参照すると、化合物Ｃを用いて化合物Ｍのようなヒドロキサム酸誘導体を調製することができる。ＤＭＦのような溶媒中でＨＡＴＵなどの酸性のカップリング試薬の存在下で１〜２４時間ヒドロキシルアミン塩酸塩で化合物Ｃを処理することで、化合物Ｍが得られる。化合物Ｃを用いて化合物ＮのようなＮ−アシルシアナミド（ａｃｙｌｃｙａｎａｍｉｄｅｓ）を調製することもできる。ＤＭＦのような溶媒中でＨＡＴＵなどの酸性のカップリング試薬の存在下で１〜２４時間シアナミドで化合物Ｃを処理することで、化合物Ｎが得られる。
【０１６１】
【化４５】
0006273621.tif 000061
【０１６２】
模式図５を参照すると、化合物Ｐを用いて化合物Ｑのようなテトラゾール誘導体を調製することができる。ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムにより化合物Ｐを処理し、その後、２〜２４時間９０°まで加熱することで、望ましいテトラゾール誘導体Ｑが得られる。
【０１６３】
上記の反応手順または模式図のそれぞれにおいて、本明細書で教示される様々な置換基の中から様々な置換基が選択されてもよい。
【０１６４】
＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＶ）によって記載されるような置換されたアミドピリジンまたはアミドピリダジンの誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＶ）によって記載されるような置換されたアミドピリジンまたはアミドピリダジンの誘導体化合物は、薬学的に適切なまたは許容可能な担体（選択される投与経路と、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択された、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも本明細書では呼ばれる）と組み合わされ、この文献の開示は全体として参照することで本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
従って、本明細書では、少なくとも１つの置換されたアミドピリジンまたはアミドピリダジン誘導体化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と随意に他の治療的および／または予防的な成分とともに含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）が組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者（つまり被検体）に有害でない場合に、担体は許容可能であるまたは適切である。
【０１６６】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＶ）によって記載されるような置換されたアミドピリジンまたはアミドピリダジンの誘導体化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間物または副産物のような他の有機的な小分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０１６８】
適切な経口剤形としては、例えば、ハードまたはソフトなゼラチン、メチルセルロース、あるいは消化管で溶けやすい別の適切な材料の錠剤、丸剤、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、またはカプセルが挙げられる。例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固形の担体を使用することができる。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）を参照）。
【０１６９】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたアミドピリジンまたはアミドピリダジンの誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の条件、すなわち、病気のステージ、一般的な健康状態、年齢、および医療当業者が投与量を決定するために用いる他の要因に依存して、異なることもある。
【０１７０】
医薬組成物は、医療の当業者によって決定されるような処置される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与されてもよい。投与の適切な用量と適切な投与期間と頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類と重篤度、活性成分の特別な形態、および投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量と処置のレジメンは、治療的および／または予防的な利点（例えば、頻繁な完全または部分的な緩解、あるいは、長期間の病気のないおよび／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和といった臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または治験を用いて決定されることもある。最適な用量は患者の体重、重量、または血液量に依存することもある。
【０１７１】
経口投与量は一般に１日当たり１乃至４回以上で、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇまで変動することもある。
【０１７２】
＜ヒストンデメチラーゼ＞
染色質は染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは染色質の主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻きつくスプールとして作用する。染色質構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストン結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを共有結合的に修正することができる複数のクラスの酵素が知られている。
【０１７３】
タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基上でメチル化によって翻訳語に修飾され得るか、あるいはアスパラギン酸塩上で、グルタミン酸塩上で、またはタンパクのＣ末端上でカルボキシメチル化され得る。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞の分化といった様々な細胞のプロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化はヒストンで生じることが広く知られており、こうした反応は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまでメチル基を転移するヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られている。ヒストン・メチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１６：２１１７−２１２４；  Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００５）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  １５：１６３−１７６）。
【０１７４】
一般に転写活性化と関連するアセチル化とは異なり、ヒストンのメチル化が転写の活性化または抑制につながるかどうかは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリジン残基がモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化されるかどうか）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、およびＨ４Ｋ２０上のメチル化は遺伝子発現抑制に関連しており、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、および、Ｈ３Ｋ７９上でのメチル化は一般に活性な遺伝子発現に関連付けられている。加えて、Ｈ３Ｋ４上でのトリ−メチル化とジ−メチル化は、一般に活発に転写された遺伝子の転写開始部位をマークするが、Ｈ３Ｋ４のモノ−メチル化はエンハンサー配列に関連付けられている。
【０１７５】
本明細書で呼ばれる「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼのなかにはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。モノメチル化、ジメチル化、および／または、トリメチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができるデメチラーゼが知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えばセルベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、および／または、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、および／または染色質に作用することができる。
【０１７６】
最初に発見されたリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化およびジメチル化したＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する、リジン特異的なデメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。第２のクラスの十文字Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼが予言され、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼが見つかった際に確認され、これはＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。
【０１７７】
より多くのＪｍｊＣドメインを含有するタンパク質がその後同定され、系統発生的に７つのサブファミリー：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみに分類され得る。
【０１７８】
＜ＪＭＪＤ２ファミリー＞
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリメチル化およびジメチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化することが知られているヒストンデメチラーゼのファミリーであり、初めて同定されたヒストントリメチルデメチラーゼであった。とりわけ、ＪＭＪＤ２ファミリーメンバーの異所性発現は、トリメチル化およびジメチル化したＨ３−Ｋ９の値を劇的に減少させ、その一方で、異質染色質タンパク質１（ＨＰ１）を局在化して生体内の異質染色質の全般的なレベルを低下させるモノメチル化Ｈ３−Ｋ９のレベルを上昇させることが分かった。十文字タンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２ＣとそのホモログＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、およびＪＭＪＤ２Ｅを含んでいる。十文字タンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＴｄｒの配列を含む。
【０１７９】
ＧＡＳＣ１やＫＤＭ４Ｃとしても知られているＪＭＪＤ２Ｃは、トリメチル化したＨ３Ｋ９とＨ３Ｋ３６を脱メチル化することが知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストンの脱メチル化は、鉄とα−ケトグルタル酸に依存してヒドロキシル化反応によって生じ、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸の酸化的脱炭酸により、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルが生成され、フェリルはその後リジンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化して、ホルムアルデヒドを放出する。ＪＭＪＤ２Ｃは核受容体ＰＰＡＲγによる脂肪形成の制御を調整することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の制御に関与することが知られている。
【０１８０】
＜ＪＡＲＩＤファミリー＞
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、およびＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質）、ＪＡＲＩＤ２サブファミリー中のタンパク質とそのホモログを含んでいる。ＪＡＲＩＤタンパク質のさらなる記載とリストは、Ｋｌｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：７１５−７２７で見つことができる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、いくつかの保存ドメイン：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＣ５ＨＣ２ジンクフィンガー（ｚｉｎｇ  ｆｉｎｇｅｒ）を含んでいる。
【０１８１】
ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは当初、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ａは、その後、トリ−およびジ−メチル化したＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化と分化を阻害しつつ、細胞増殖を促進することが分かっている。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａが抑止されると、細胞増殖は阻害され、老化と分化が起こり、生体外で胚性幹細胞の多能性が失われる。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌で過剰表現することが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失は、マウスの癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かっている。さらに、研究によれば、網膜芽腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍｅ）結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失は、Ｒｂ１またはＭｅｎ１を欠いたマウス中で腫瘍の形成を抑えることが実証され、研究の著者らは、ＲＢＰ２阻害薬が抗癌活性を有していると結論付けた。
【０１８２】
ＫＤＭ５ＢやＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは当初、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって制御された遺伝子を発見するための実験で見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限は睾丸を例外として正常な成人の組織で見つかったが、ＪＡＲＩＤ１Ｂは乳癌細胞株で一貫して発現することが分かっている。加えて、侵襲性の腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かっている。さらに、ＪＡＲＩＤ１Ｂは前立腺癌でアップレギュレートし、良性の前立腺では発現がより制限されることが分かっており、膀胱癌と肺癌（ＳＣＬＣとＮＳＣＬＣの両方）でアップレギュレートすることも分かっている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、および１４−３−３σといった癌抑制遺伝子を抑えることも分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４の値を増加させることが分かった。
【０１８３】
追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素がＪｍｊＣドメインを含むヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法がある。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素がＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、またはＪＭＪＤ２Ｃから選択されるヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法がある。
【０１８４】
＜処置方法＞
本明細書には、一般的に、または１つ以上の明確な標的遺伝子に対して、細胞におけるまたは被検体における脱メチル反応を調整する方法が開示されている。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポプトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、または他の発がん性形質転換の事象；脱毛；または、性分化、を含む様々な細胞の機能を制御するために調整することができる。例えば、特定の実施形態では、本発明は、ＪｍｊＣドメイン（例えば、ＪＨＤＭタンパク質などのヒストンデメチラーゼ）を含むデメチラーゼ活性を調整することによって、必要としている被検体のヒストンのメチル化および／または脱メチル化によって制御される疾患を処置する方法を提供する。
【０１８５】
さらなる実施形態では、被検体の癌を処置する方法があり、癌は前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選択される。
【０１８６】
追加の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を登用する工程を含む腫瘍の成長を阻害する方法があり、腫瘍は網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。
【０１８７】
追加の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を登用する工程を含む腫瘍の成長を阻害する方法があり、腫瘍は多発性内分泌新生物１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。
【０１８８】
他の実施形態または用途は、本開示を考慮すれば当業者に明白になるであろう。以下の例は様々な実施形態の例証として与えられたにすぎず、いかなるようにも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【０１８９】
【実施例】
【０１９０】
Ｉ．化学合成
特段明記のない限り、商用供給源から入手するような試薬と溶媒を使用した。無水の溶媒とオーブンで乾燥させたガラス器具は湿気および／または酸素に感度の高い合成形質転換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間は近似であり、最適化しなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。陽子スペクトルについては、溶媒のピークを参照ピークとして用いた。
【０１９１】
実施例１：３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸
【０１９２】
【化４６】
0006273621.tif 000062
３−アミノピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、４日間９０°ＣでＤＭＦ（３ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、トリアセト水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（６０５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。適切な画分を濃縮して６．３ｍｇの表題化合物（４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２，２３０；ｆｏｕｎｄ  ２３０．
【０１９３】
実施例２：３−［（２−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０１９４】
【化４７】
0006273621.tif 000063
【０１９５】
３−フルオロイソニコチン酸（１００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）と２−フルオロベンジルアミン（３０８μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ）中で組み合わせて、溶液を１時間電子レンジ中で１５８°Ｃで撹拌した。溶液を真空で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１０％）によって精製した。半純粋な画分を濃縮し、その後、水中に吸収させて白色沈殿物を得た。これを濾過によって集め、真空下で乾燥させて１８ｍｇの表題化合物（１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２、２４７；ｆｏｕｎｄ  ２４７．
【０１９６】
実施例３：３−［（３−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０１９７】
【化４８】
0006273621.tif 000064
【０１９８】
３−フルオロイソニコチン酸（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と３−フルオロベンジルアミン（３０８μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）中で組み合わせ、溶液を９０分間電子レンジで１６８°Ｃで撹拌した。溶液は真空で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の短いプラグを介して精製した。半純粋な画分を濃縮し、水中に吸収させて、白色沈殿物を得た。これを濾過によって集め、真空下で乾燥させて５８ｍｇの表題化合物（３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２，２４７；ｆｏｕｎｄ  ２４７．
【０１９９】
実施例４：３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２００】
【化４９】
0006273621.tif 000065
【０２０１】
実施例３の調製のための手順に従って、４−フルオロベンジルアミンと４−フルオロイソニコチン酸から５５％の収率で表題化合物を調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２，２４７；ｆｏｕｎｄ  ２４７．
【０２０２】
調製物４Ａ：メチル３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２０３】
【化５０】
0006273621.tif 000066
【０２０４】
メチル３−ブロモイソニコチナート（２２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（１３２μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ジパラジウム（ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ））（０）（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（８９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、密封したマイクロ波チューブ内においてＮ２下でジオキサン（４ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物は１時間電子レンジで１１６°Ｃで加熱した。その後、その混合物をＤＣＭで洗いながらろ過して固体を取り除いた。溶液を真空で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（２０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として２２８ｍｇの表題化合物（８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２，２６１；ｆｏｕｎｄ  ２６１。
【０２０５】
実施例５：３−［（４−シアノベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２０６】
【化５１】
0006273621.tif 000067
【０２０７】
３−フルオロイソニコチン酸（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩）（２４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（２５０μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中で組み合わせ、反応混合物を９０分間電子レンジで１６６°Ｃで撹拌した。溶液を真空で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（１０−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。半純粋な画分を濃縮し、その後、水中で吸収させて浅黄色沈殿物を得た。これを濾過によって集め、真空下で乾燥させて３２ｍｇの表題化合物（１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２，２５４；ｆｏｕｎｄ  ２５４。
【０２０８】
調製物５Ａ：メチル３−［（４−シアノベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２０９】
【化５２】
0006273621.tif 000068
【０２１０】
調製物４Ａのための手順に従って、４−（アミノメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩とメチル３−ブロモイソニコチナートから４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６３−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２６８；ｆｏｕｎｄ  ２６８。
【０２１１】
実施例６：３−｛［４−ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２１２】
【化５３】
0006273621.tif 000069
【０２１３】
実施例５の調製のための手順に従って、（４−アミノメチル）ベンジルアルコール塩酸塩と３−フルオロイソニコチン酸から９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３、２５９；ｆｏｕｎｄ  ２５９。
【０２１４】
実施例７：３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２１５】
【化５４】
0006273621.tif 000070
【０２１６】
実施例３の調製のための手順に従って、４−メトキシベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から２６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３、２５９；ｆｏｕｎｄ  ２５９。
【０２１７】
実施例８：３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２１８】
【化５５】
0006273621.tif 000071
【０２１９】
実施例３の調製のための手順に従って、４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から２８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２、２９７；ｆｏｕｎｄ  ２９７。
【０２２０】
調製物８Ａ：メチル３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０２２１】
【化５６】
0006273621.tif 000072
【０２２２】
調製物４Ａのための手順に従って、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとメチル３−ブロモイソニコチナートから４０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２、３１１；ｆｏｕｎｄ  ３１１。
【０２２３】
実施例９：３−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２２４】
【化５７】
0006273621.tif 000073
【０２２５】
実施例３の調製のための手順に従って、４−フェニルベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３２−７．４８（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、３０５；ｆｏｕｎｄ  ３０５。
【０２２６】
実施例１０：３−［（４−クロロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２２７】
【化５８】
0006273621.tif 000074
【０２２８】
実施例３の調製のための手順に従って、４−クロロベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２，２６３，２６５；ｆｏｕｎｄ  ２６３，２６５。
【０２２９】
調製物１０Ａ：メチル３−［（４−クロロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２３０】
【化５９】
0006273621.tif 000075
【０２３１】
調製物４Ａのための手順に従って、４−クロロベンジルアミンとメチル３−ブロモイソニコチナートから７２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２、２７７，２７９；ｆｏｕｎｄ  ２７７，２７９。
【０２３２】
実施例１１：３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２３３】
【化６０】
0006273621.tif 000076
【０２３４】
実施例３の調製のための手順に従って、１−（４−イソプロポキシフェニル）−メタンアミンと３−フルオロイソニコチン酸から２８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３、２８７；ｆｏｕｎｄ  ２８７。
【０２３５】
実施例１２：３−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２３６】
【化６１】
0006273621.tif 000077
【０２３７】
実施例３の調製のための手順に従って、４−フェノキシベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３５−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２）、６．９７−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３、３２１；ｆｏｕｎｄ  ３２１。
【０２３８】
調製物１３Ａ：メチル３−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０２３９】
【化６２】
0006273621.tif 000078
【０２４０】
調製物４Ａのための手順に従って、Ｎ−［２−（アミノメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンとメチル３−ブロモイソニコチナートから６５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２０−７．３６（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２、３００；ｆｏｕｎｄ  ３００。
【０２４１】
実施例１３：３−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、ギ酸塩
【０２４２】
【化６３】
0006273621.tif 000079
【０２４３】
調製物１３Ａ（３３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を２時間４０°Ｃで１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む０−２０％のＡＣＮ／水）に精製して、白色固体として２６０ｍｇの表題化合物（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３９−７．５７（ｍ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２、２８６；ｆｏｕｎｄ  ２８６。
【０２４４】
実施例１４：３−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２４５】
【化６４】
0006273621.tif 000080
【０２４６】
実施例３の調製のための手順に従って、３，４−ジクロロベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２、２９７，２９９；ｆｏｕｎｄ  ２９７、２９９。
【０２４７】
調製物１４Ａ：メチル３−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２４８】
【化６５】
0006273621.tif 000081
【０２４９】
調製物４Ａのための手順に従って、３，４−ジクロロベンジルアミンとメチル３−ブロモイソニコチナートから７３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２、３１１，３１３；ｆｏｕｎｄ  ３１１，３１３。
【０２５０】
実施例１５：３−［（４−クロロ−２−メチルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２５１】
【化６６】
0006273621.tif 000082
【０２５２】
実施例３の調製のための手順に従って、４−クロロ−２−メチルベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から４５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２、２７７，２７９；ｆｏｕｎｄ  ２７７，２７９。
【０２５３】
実施例１６：３−［（２，４−ジメトキシベンジル（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｂｅｎｚｙｌ））アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２５４】
【化６７】
0006273621.tif 000083
【０２５５】
実施例３の調製のための手順に従って、２，４−ジメトキシベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から６１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３８２（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ４、２５９；ｆｏｕｎｄ  ２５９。
【０２５６】
実施例１７：３−［（２−ヒドロキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２５７】
【化６８】
0006273621.tif 000084
【０２５８】
実施例３の調製のための手順に従って、２−（アミノメチル）フェノールと３−フルオロイソニコチン酸から２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３、２４５；ｆｏｕｎｄ  ２４５。
【０２５９】
実施例１８：３−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２６０】
【化６９】
0006273621.tif 000085
【０２６１】
実施例３の調製のための手順に従って、２，４−ジクロロベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から４２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２、２９７，２９９；ｆｏｕｎｄ  ２９７，２９９。
【０２６２】
調製物１９Ａ：３−［（２−ブロモベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２６３】
【化７０】
0006273621.tif 000086
【０２６４】
実施例３の調製のための手順に従って、２−ブロモベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３３％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２、３０７，３０９；ｆｏｕｎｄ  ３０７，３０９。
【０２６５】
調製物１９Ｂ：メチル３−［（２−ブロモベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２６６】
【化７１】
0006273621.tif 000087
【０２６７】
調製物１９Ａ（２０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌した。トリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）とその後ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（２０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として１２８ｍｇの表題化合物（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９と１．０Ｈｚ）、７．２４−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２、３２１，３２３；ｆｏｕｎｄ  ３２１，３２３。
【０２６８】
調製物１９Ｃ：メチル３−［（２−シクロプロピルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２６９】
【化７２】
0006273621.tif 000088
【０２７０】
リン酸カリウム（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１０．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＮ２下で水（０．１５ｍＬ）を含むトルエン（３ｍＬ）中で組み合わせた。調製物１９Ｂ（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間電子レンジで１４２°Ｃで撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（２０−６０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、白色固体として８８ｍｇの表題化合物（８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１３−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６９−０．７４（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２、２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３。
【０２７１】
実施例１９：３−［（２−シクロプロピルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２７２】
【化７３】
0006273621.tif 000089
【０２７３】
実施例１３に関して概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物１９Ｃから４６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１２−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．６５−０．６９（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、２６９；ｆｏｕｎｄ  ２６９。
【０２７４】
実施例２０：３−［（４−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２７５】
【化７４】
0006273621.tif 000090
【０２７６】
実施例３の調製のための手順に従って、４−クロロ−２−メトキシ−ベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３、２９３，２９５；ｆｏｕｎｄ  ２９３と２９５。
【０２７７】
実施例２１：３−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２７８】
【化７５】
0006273621.tif 000091
【０２７９】
実施例２０（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０°ＣでＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。ＢＢｒ３（０．５１ｍＬ、１．０Ｍ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めながら２時間撹拌した。その溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物全体に注ぎ、溶液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０５％のギ酸を含む５−９５％のＡＣＮ／水）による精製により、浅黄色固体として８ｍｇの表題化合物（１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３、２７９，２８１；ｆｏｕｎｄ  ２７９，２８１。
【０２８０】
実施例２２：３−［（２−アミノベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２８１】
【化７６】
0006273621.tif 000092
【０２８２】
実施例３の調製のための手順に従って、２−アミノベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４、１．０Ｈｚ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２４４；ｆｏｕｎｄ  ２４４。
【０２８３】
実施例２３：３−［（４−ブロモベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２８４】
【化７７】
0006273621.tif 000093
【０２８５】
実施例３の調製のための手順に従って、４−ブロモベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２、３０７，３０９；ｆｏｕｎｄ  ３０７，３０９。
【０２８６】
実施例２４：３−［（４−メチルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２８７】
【化７８】
0006273621.tif 000094
【０２８８】
実施例３の調製のための手順に従って、４−メチルベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から５１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２、２４３；ｆｏｕｎｄ  ２４３。
【０２８９】
調製物２５Ａ：メチル３−［（４−ブロモベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２９０】
【化７９】
0006273621.tif 000095
【０２９１】
調製物１９Ｂのための手順に従って実施例２３から８７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．６５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、２６９；ｆｏｕｎｄ  ２６９。
【０２９２】
調製物２５Ｂ：メチル３−［（４−シクロプロピルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２９３】
【化８０】
0006273621.tif 000096
【０２９４】
調製物１９Ｃのための基本手順に従って、調製物２５Ａから８２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６４−０．７０（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２、２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３。
【０２９５】
実施例２５：３−［（４−シクロプロピルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２９６】
【化８１】
0006273621.tif 000097
【０２９７】
実施例１３について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物２５Ｂから３５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．６５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、２６９；ｆｏｕｎｄ  ２６９。
【０２９８】
調製物２６Ａ：４−クロロ−２−シクロプロピル−ベンゾニトリル
【０２９９】
【化８２】
0006273621.tif 000098
【０３００】
調製物１９Ｃの基本手順に従って、２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾニトリルから８２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７９−０．８４（２Ｈ，ｍ）、１．１６−１．２１（２Ｈ，ｍ）、２．２５−２．２９（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０３０１】
調製物２６Ｂ：４−クロロ−２−シクロプロピル−ベンジルアミン
【０３０２】
【化８３】
0006273621.tif 000099
【０３０３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の調製物２６Ａ（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＬｉＡｌＨ４（１１．３ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を０°Ｃに冷やし、水（０．５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）でゆっくり希釈した。シーライトによって反応物を濾過し、濃縮して、黄色油として９００ｍｇの未精製の表題化合物（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．６６−０．７０（２Ｈ，ｍ）、０．９５−１．００（２Ｈ，ｍ）、１．９３−１．９７（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０３０４】
実施例２６：３−［（４−クロロ−２−シクロプロピルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３０５】
【化８４】
0006273621.tif 000100
【０３０６】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物２６Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１−０．７５（２Ｈ，ｍ）、０．９３−０．９８（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．０９（１Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２、３０３；ｆｏｕｎｄ  ３０３．
【０３０７】
調製物２６Ｃ：メチル３−［（４−クロロ−２−シクロプロピルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０３０８】
【化８５】
0006273621.tif 000101
【０３０９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例２６の溶液（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１ｍＬ）を室温で加えた。反応物を２日間還流で撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として５ｍｇの表題化合物（３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７０−０．７３（２Ｈ，ｍ）、１．０−１．０４（２Ｈ，ｍ）、２．０−２．０４（１Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、４．７４（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２、３１７；ｆｏｕｎｄ  ３１７．
【０３１０】
調製物２７Ａ：２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
【０３１１】
【化８６】
0006273621.tif 000102
【０３１２】
調製物１９Ｃの基本手順に従って、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルから７１％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ、２１２；ｆｏｕｎｄ  ２１２．
【０３１３】
調製物２７Ｂ：２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン
【０３１４】
【化８７】
0006273621.tif 000103
【０３１５】
調製物２６Ｂのための基本手順に従って、調製物２７Ａから８０％の収率で表題化合物を調製した。
【０３１６】
実施例２７：３−｛［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３１７】
【化８８】
0006273621.tif 000104
【０３１８】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物２７Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７９（２Ｈ，ｍ）、０．９８−１．０３（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１５（１Ｈ，ｍ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０４−８．０８（２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２、３３７；ｆｏｕｎｄ  ３３７．
【０３１９】
実施例２８：３−［（ナフタリン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３２０】
【化８９】
0006273621.tif 000105
【０３２１】
実施例３の調製のための手順に従って、１−ナフチルメチルアミン（ｎａｐｈｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）と３−フルオロイソニコチン酸から６６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．６２（ｍ，５Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２、２７９；ｆｏｕｎｄ  ２７９。
【０３２２】
調製物２９Ａ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０３２３】
【化９０】
0006273621.tif 000106
【０３２４】
７−シアノインドール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０°ＣでＤＭＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％、３１０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＳＥＭクロリドを加え、反応物を１６時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（１０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、清澄な油として１．５ｇの表題化合物（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、０．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、−０．０５（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２ＯＳｉ、２７３；ｆｏｕｎｄ  ２７３。
【０３２５】
調製物２９Ｂ：（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール（ｉｎｄｏｌ）−７−イル）メタンアミン
【０３２６】
【化９１】
0006273621.tif 000107
【０３２７】
調製物２９Ａ（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の水素化処理は、１６時間水素のバルーン下でＭｅＯＨ中のラネーニッケルを用いて行われた。反応物をろ過して濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（１−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、清澄な油として１．０２ｇの表題化合物（６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、−０．０５（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２ＯＳｉ、２７７；ｆｏｕｎｄ  ２７７。
【０３２８】
調製物２９Ｃ：メチル３−｛［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０３２９】
【化９２】
0006273621.tif 000108
【０３３０】
調製物４Ａのための手順に従って、調製物２９Ｂとメチル３−ブロモイソニコチナートから６６％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓｉ、４１２；ｆｏｕｎｄ  ４１２。
【０３３１】
調製物２９Ｄ：３−｛［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３３２】
【化９３】
0006273621.tif 000109
【０３３３】
実施例１３について概説された一般的な加水分解手順に従って調製物２９Ｃから８５％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、０．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、−０．０１（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓｉ、３９８；ｆｏｕｎｄ  ３９８。
【０３３４】
実施例２９：３−［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３３５】
【化９４】
0006273621.tif 000110
【０３３６】
調製物２９Ｃ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した。ＴＢＡＦ（１Ｎ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間６８°Ｃで撹拌した。溶液を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む５−９５％のＡＣＮ／水）によって精製し、白色固体として３８ｍｇの表題化合物（２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９、１．８Ｈｚ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２６８；ｆｏｕｎｄ  ２６８。
【０３３７】
調製物３０Ａ：２−シクロプロピル−３−メチル−ベンゾニトリル
【０３３８】
【化９５】
0006273621.tif 000111
【０３３９】
調製物１９Ｃの基本手順に従って、２−ブロモ−３−メチル−ベンゾニトリルから５０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．８４（２Ｈ，ｍ）、１．１４−１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
【０３４０】
調製物３０Ｂ：２−シクロプロピル−３−メチル−ベンジルアミン
【０３４１】
【化９６】
0006273621.tif 000112
【０３４２】
調製物２６Ｂのための基本手順に従って、調製物３０Ａから８９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．５７−０．６２（２Ｈ，ｍ）、１．０４−１．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｓ）、７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ）．
【０３４３】
実施例３０：３−［（２−シクロプロピル−３−メチルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３４４】
【化９７】
0006273621.tif 000113
【０３４５】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物３０Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から１７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５６−０．５８（２Ｈ，ｍ）、１．００−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７８−１．８２（１Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、７．０７−７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２、２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３．
【０３４６】
調製物３０Ｃ：メチル３−［（２−シクロプロピル−３−メチルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０３４７】
【化９８】
0006273621.tif 000114
【０３４８】
調製物２６Ｃのための手順に従って、実施例３０から５１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５６−０．５８（２Ｈ，ｍ）、１．０１−１．０５（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、７．０７−７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．９０７．９４（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２、２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３．
【０３４９】
調製物３１Ａ：４−シクロプロピル−３−シアノ−ピリジン
【０３５０】
【化９９】
0006273621.tif 000115
【０３５１】
調製物１９Ｃの基本手順に従って、４−クロロ−３−シアノ−ピリジンから７２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２−０．９６（２Ｈ，ｍ）、１．２９−１．３４（２Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３２（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）．
【０３５２】
調製物３１Ｂ：（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−メチルアミン
【０３５３】
【化１００】
0006273621.tif 000116
【０３５４】
調製物２６Ｂのための基本手順に従って、調製物３１Ａから９１％の収率で表題化合物を調製した。
【０３５５】
実施例３１：３−｛［（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３５６】
【化１０１】
0006273621.tif 000117
【０３５７】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物３１Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０−１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．４７−１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．３９（１Ｈ，ｍ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．５８−８．５９（２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、２７０；ｆｏｕｎｄ  ２７０．
【０３５８】
実施例３２：３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝、ピリジン−４−カルボン酸
【０３５９】
【化１０２】
0006273621.tif 000118
【０３６０】
実施例３の調製のための手順に従って、３−トリフルオロメチル−ベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から３９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６９（ｍ，４Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２、２９７；ｆｏｕｎｄ  ２９７。
【０３６１】
調製物３２Ａ：メチル３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０３６２】
【化１０３】
0006273621.tif 000119
【０３６３】
調製物１９Ｂのための手順に従って、実施例３２から７０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２、３１１；ｆｏｕｎｄ  ３１１。
【０３６４】
実施例３３Ａ：２−フェノキシ−ベンゾニトリル
【０３６５】
【化１０４】
0006273621.tif 000120
【０３６６】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）とフェノール（７．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＫ２ＣＯ３（２２．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１０時間１３０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＡＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色油として１５．０ｇ（９３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７−７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ）．
【０３６７】
調製物３３Ｂ：２−フェノキシベンジルアミン
【０３６８】
【化１０５】
0006273621.tif 000121
【０３６９】
調製物２６Ｂのための基本手順に従って、調製物３３Ａから９８％の収率で表題化合物を調製した。
【０３７０】
実施例３３：３−［（２−フェノキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３７１】
【化１０６】
0006273621.tif 000122
【０３７２】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物３３Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から１２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５７（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３、３２１；ｆｏｕｎｄ  ３２１．
【０３７３】
調製物３４Ａ：２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾニトリル
【０３７４】
【化１０７】
0006273621.tif 000123
【０３７５】
調製物１９Ｃの基本手順に従って、２−ブロモ−５−メチル−ベンゾニトリルから７５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７３−０．７７（２Ｈ，ｍ）、１．０７−１．１２（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８、１．６Ｈｚ）．
【０３７６】
調製物３４Ｂ：２−シクロプロピル−５−メチル−ベンジルアミン
【０３７７】
【化１０８】
0006273621.tif 000124
【０３７８】
調製物２６Ｂのための基本手順に従って、調製物３４Ａから８１％の収率で表題化合物を調製した。
【０３７９】
実施例３４：３−［（２−シクロプロピル−５−メチルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３８０】
【化１０９】
0006273621.tif 000125
【０３８１】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物３４Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から１９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５９−０．６４（２Ｈ，ｍ）、０．８６−０．９２（２Ｈ，ｍ）、１．９５−１．９９（１Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２、２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３．
【０３８２】
実施例３５：３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３８３】
【化１１０】
0006273621.tif 000126
実施例３の調製のための手順に従って、３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．５１（ｍ，４Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３、３１３；ｆｏｕｎｄ  ３１３。
【０３８４】
実施例３６Ａ：２−（フェニルアミノ）ベンゾニトリル
【０３８５】
【化１１１】
0006273621.tif 000127
【０３８６】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、アニリン（１．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下において室温でＰｄ２ｄｂａ３（３７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌを加えた。反応物を８時間９０°Ｃで撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２００：１）による精製は黄色の油として１．３ｇの表題化合物（８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝０．９、７．８Ｈｚ）、７．１３−７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ）．
【０３８７】
調製物３６Ｂ：２−（フェニルアミノ）ベンジルアミン
【０３８８】
【化１１２】
0006273621.tif 000128
【０３８９】
調製物２６Ｂのための基本手順に従って、調製物３６Ａから９８％の収率で表題化合物を調製した。
【０３９０】
実施例３６：３−｛［２−（フェニルアミノ）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３９１】
【化１１３】
0006273621.tif 000129
【０３９２】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物３６Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から１１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５３（２Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ）、７．１７−７．２３（４Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２、３２０；ｆｏｕｎｄ  ３２０．
【０３９３】
実施例３７：３−｛［３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３９４】
【化１１４】
0006273621.tif 000130
【０３９５】
実施例５の調製のための手順に従って、３−シクロプロピルメトキシ−ベンジルアミン塩酸塩と３−フルオロイソニコチン酸から７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．２７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３、２９９；ｆｏｕｎｄ  ２９９。
【０３９６】
実施例３８：３−［（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３９７】
【化１１５】
0006273621.tif 000131
【０３９８】
実施例５の調製のための手順に従って、（１−ベンゾフラン−３−イル）メチルアミン塩酸塩と３−フルオロイソニコチン酸から８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３、２６７；ｆｏｕｎｄ  ２６７。
【０３９９】
実施例３９：３−｛［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝、ピリジン−４−カルボン酸
【０４００】
【化１１６】
0006273621.tif 000132
【０４０１】
実施例３の調製のための手順に従って、５−メチルチオフェン−２−イルメチルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，３．２Ｈｚ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ、２４９；ｆｏｕｎｄ  ２４９。
【０４０２】
実施例４０：３−｛［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４０３】
【化１１７】
0006273621.tif 000133
【０４０４】
実施例３の調製のための手順に従って、５−メチルフルフリルアミン（ｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒｙｌａｍｉｎｅ）と３−フルオロイソニコチン酸から３４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３、２３３；ｆｏｕｎｄ  ２３３。
【０４０５】
調製物４０Ａ：メチル３−｛［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０４０６】
【化１１８】
0006273621.tif 000134
【０４０７】
調製物１９Ｂのための手順に従って、実施例４０から７１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１、０．３Ｈｚ）、６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．８９−５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３、２４７；ｆｏｕｎｄ  ２４７．
【０４０８】
実施例４１：３−［（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４０９】
【化１１９】
0006273621.tif 000135
【０４１０】
実施例５の調製のための手順に従って、（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン塩酸塩と３−フルオロイソニコチン酸から３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３、２６９；ｆｏｕｎｄ  ２６９。
【０４１１】
実施例４２：３−［（アダマンタン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４１２】
【化１２０】
0006273621.tif 000136
【０４１３】
実施例３の調製のための手順に従って、１−アダマンタンメチルアミン（ａｄａｍａｎｔｅａｎｅｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）と３−フルオロイソニコチン酸から３８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．５６−１．７２（ｍ，１２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、２８７；ｆｏｕｎｄ  ２８７。
【０４１４】
調製物４２Ａ：メチル３−［（アダマンタン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０４１５】
【化１２１】
0006273621.tif 000137
【０４１６】
調製物１９Ｂのための手順に従って、実施例４２から４２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．００−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ，１２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、３０１；ｆｏｕｎｄ  ３０１。
【０４１７】
実施例４３：３−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４１８】
【化１２２】
0006273621.tif 000138
【０４１９】
実施例５の調製のための手順に従って、（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミン塩酸塩と３−フルオロイソニコチン酸から１８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．６４（ｍ，３Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３、２７１；ｆｏｕｎｄ  ２７１。
【０４２０】
実施例４４：３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎ）−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４２１】
【化１２３】
0006273621.tif 000139
【０４２２】
実施例３の調製のための手順に従って、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミンと３−フルオロイソニコチン酸から６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、４．３７−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４、２８７；ｆｏｕｎｄ  ２８７。
【０４２３】
実施例４５：３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（ｉｎｄｅｎ）−１−イルメチルベンジル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４２４】
【化１２４】
0006273621.tif 000140
【０４２５】
実施例５の調製のための手順に従って、１−アミノメチルインダン（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｉｎｄａｎｅ）塩酸塩と３−フルオロイソニコチン酸から１９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１４−７．２６（ｍ，３Ｈ）、３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、２６９；ｆｏｕｎｄ  ２６９。
【０４２６】
調製物４６Ａ：メチル３−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ）−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０４２７】
【化１２５】
0006273621.tif 000141
【０４２８】
マイクロ波バイアルにおいてＮ２下で、メチル３−ブロモイソニコチナート（１．３４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンメタンアミン（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）中で組み合わせた。Ｐｄ２ｄｂａ３（２８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とキサントホス（５３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０分間電子レンジの中で１２８°Ｃで撹拌した。反応物を濾過し、アセトンで洗浄して、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、明るいオレンジ色の固体として８２６（４５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１１−７．１９（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２１（ｓ，１Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９７（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２、２９７；ｆｏｕｎｄ  ２９７。
【０４２９】
実施例４６：３−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４３０】
【化１２６】
0006273621.tif 000142
【０４３１】
調製物４６Ａ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１時間５０°Ｃで１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を用いてＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で撹拌した。溶液を室温まで冷やし、ＨＯＡｃで中和して、真空で濃縮した。残留物を水で沈殿させ、結果として生じた固体を濾過により集めた。固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として２８ｍｇの表題化合物（７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ）、３．４１−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８９（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２、２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３。
【０４３２】
調製物４７Ａと調製物４８Ａ：メチル３−｛［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０４３３】
【化１２７】
0006273621.tif 000143
【０４３４】
調製物４６Ａ（９４ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）によって分離して、２つのエナンチオマー：４．９３分で溶出した３５ｍｇ（３３％）の第１の異性体と、５．３８分で溶出した３５ｍｇ（３３％）の第２の異性体を得た。
【０４３５】
実施例４７と実施例４８：３−｛［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸；３−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４３６】
【化１２８】
0006273621.tif 000144
【０４３７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物４６Ａまたは調製物４７Ａ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）からのエステルと水（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水化物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。溶液を真空で濃縮してＴＨＦを取り除き、その後、０．５ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥させて白色固体として２０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは実施例４６と一致した。
【０４３８】
実施例４９：３−｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４３９】
【化１２９】
0006273621.tif 000145
【０４４０】
実施例５の調製のための手順に従って、１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン塩酸塩と３−フルオロイソニコチン酸から８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５９−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２、２９７；ｆｏｕｎｄ  ２９７。
【０４４１】
調製物５０Ａ：１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン
【０４４２】
【化１３０】
0006273621.tif 000146
【０４４３】
トルエン（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−１−テトラロン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とＺｎＩ２（２０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳ−ＣＮ（３．２７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を夜通し６０°Ｃで加熱し、その後室温に冷やし、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。これに、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（９３０ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液をそっと加え、反応混合物を４時間４０°Ｃに加熱した。反応物を室温でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）と水性の１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を３０分撹拌した。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色油として未精製の中間物（２．３ｇ、９７％）を得た。
【０４４４】
トルエン（３０ｍＬ）中の中間物（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４．０Ｍ）を加え、反応物を還流で夜通し撹拌した。反応物を室温に冷やし、真空で濃縮した。
【０４４５】
結果として生じた中間物の水素化処理は、６時間５０ｐｓｉのＨ２下で、２：１のＭｅＯＨ／ＨＯＡにおいてレーニーニッケル（７５０ｍｇ）の存在下で行われた。反応物をシーライトによってろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％のＥｔ３Ｎを含む５−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、白色固体として１．２ｇ（５７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ、１８０；ｆｏｕｎｄ  １８０。非還元性材料の存在も検知された。
【０４４６】
実施例５０：３−｛［（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４４７】
【化１３１】
0006273621.tif 000147
【０４４８】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物５０Ａと３−フルオロイソニコチン酸から４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２、３０１；ｆｏｕｎｄ  ３０１。
【０４４９】
実施例５１：３−｛［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝、ピリジン−４−カルボン酸
【０４５０】
【化１３２】
0006273621.tif 000148
【０４５１】
調製物５０Ａのための水素化処理工程の不完全な還元により、実施例５０の調製における副産物として４％の収率で表題化合物が分離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．Ｈｚ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．２８（ｍ，２Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２、２９９；ｆｏｕｎｄ  ２９９。
【０４５２】
調製物５２Ａ：１−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン
【０４５３】
【化１３３】
0006273621.tif 000149
【０４５４】
ＴＭＳシアニド（８．５２ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−テトラロン（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。微量（〜２０ｍｇ）のヨウ化亜鉛を加え、反応物を１６時間６０°Ｃで撹拌した。溶液を室温まで冷やし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。これを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．０９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えて、反応混合物を４時間４２°Ｃで加熱した。反応物を室温まで冷やした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）はゆっくりと加え、反応物を３０分撹拌した。水（１ｍＬ）とその後に２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シーライトを介してろ過した。
【０４５５】
未精製の中間物をトルエン（３０ｍＬ）中に取り込んだ。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応物を８時間ディーンスターク冷却器（ａ  Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）下の還流で加熱した。溶液を真空で濃縮した。
【０４５６】
この未精製の中間物の水素化処理は、１６時間５０ｐｓｉのＨ２下で３：１のＭｅＯＨ／ＨＯＡｃにおいて１０％のＰｄ／Ｃの存在下で行われた。反応物をシーライトによってろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％のＥｔ３Ｎを含む５−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、白色固体として１．２０ｇ（４４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、２．９６−２３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．８６（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ、１９０；ｆｏｕｎｄ  １９０。
【０４５７】
実施例５２：３−｛［（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４５８】
【化１３４】
0006273621.tif 000150
【０４５９】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物５２Ａと３−フルオロイソニコチン酸から８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．８７（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、３１１；ｆｏｕｎｄ  ３１１。
【０４６０】
調製物５３Ａ：７−シクロプロピル−３，４，−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０４６１】
【化１３５】
0006273621.tif 000151
【０４６２】
調製物１９Ｃの基本手順に従って、７−ブロモ−１−テトラロンから７７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．９１  ９ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．６９−０．７３（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４Ｏ、１８７；ｆｏｕｎｄ  １８７。
【０４６３】
調製物５３Ｂ：１−（７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン
【０４６４】
【化１３６】
0006273621.tif 000152
【０４６５】
調製物５２Ａのための基本手順に従って、調製物５３Ａから４７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．０１−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２６８−２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ，５Ｈ）、０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．６２−０．６６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９Ｎ、２０２；ｆｏｕｎｄ  ２０２。
【０４６６】
実施例５３：３−｛［（７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４６７】
【化１３７】
0006273621.tif 000153
３−フルオロイソニコチン酸（２９５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、調製物５３Ｂ（４２０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３６４μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）中で組み合わせ、８０分間電子レンジ中で１６８°Ｃで加熱した。反応物を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む３５−８０％のＡＣＮ／水）によって精製して、浅黄色固体として３２ｍｇの表題化合物（５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ）、３．３９−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．８６（ｍ，５Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．５７−０．６２（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、３２３；ｆｏｕｎｄ  ３２３。
【０４６８】
調製物５４Ａ：１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン
【０４６９】
【化１３８】
0006273621.tif 000154
【０４７０】
還元工程を６時間ではなく１６時間行ったことを除き、調製物５０Ａのための手順に従って、５−フルオロ−１−テトラロンから３７％の全収率中で表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ、１８０；ｆｏｕｎｄ  １８０。
【０４７１】
実施例５４：３−｛［（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４７２】
【化１３９】
0006273621.tif 000155
【０４７３】
実施例５３の調製のための手順に従って、調製物５４Ａと３−フルオロイソニコチン酸から６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．８８（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２、３０１；ｆｏｕｎｄ  ３０１。
【０４７４】
実施例５５：３−｛［（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４７５】
【化１４０】
0006273621.tif 000156
【０４７６】
実施例５４の調製からの副産物として２％の収率で表題化合物が分離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．７３−１．８５（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３、３１７；ｆｏｕｎｄ  ３１７。
【０４７７】
調製物５６Ａ：メチル３−｛［（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０４７８】
【化１４１】
0006273621.tif 000157
【０４７９】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の調製物５４Ａ（４８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル３−フルオロイソニコチナートを室温で加えた。反応混合物を電子レンジの中で１時間１７０°Ｃで撹拌した。真空での濃縮、その後のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色のガムとして３９５ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２、３１５；ｆｏｕｎｄ  ３１５。
【０４８０】
調製物５６Ｂと調製物５７Ｂ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０４８１】
【化１４２】
0006273621.tif 000158
【０４８２】
調製物５６Ａ（３９５ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍ  ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）によって分離し、２つのエナンチオマー：４．９５分で溶出した１１０ｍｇの第１異性体（２７％）と、５．３９分で溶出した１２６ｍｇの第２の異性体（３１％）を得た。
【０４８３】
実施例５６と実施例５７：３−（｛［（１Ｓ）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（１Ｒ）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０４８４】
【化１４３】
0006273621.tif 000159
【０４８５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物５６Ｂ（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水化物（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空で濃縮してＴＨＦを取り除き、その後、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、白色固体として８８ｍｇ（８３％）の実施例５６を得た。同じ方法によって８８％の収率で実施例５７を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは実施例５４と一致した。
【０４８６】
実施例５８：３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４８７】
【化１４４】
0006273621.tif 000160
【０４８８】
実施例５３の調製のための手順に従って、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミンと３−フルオロイソニコチン酸から１３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０６−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３、２８５；ｆｏｕｎｄ  ２８５。
【０４８９】
実施例５９：３−｛［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸  
【０４９０】
【化１４５】
0006273621.tif 000161
【０４９１】
実施例５の調製のための手順に従って、１−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミンと３−フルオロイソニコチン酸から１７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．５１−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、３１１；ｆｏｕｎｄ  ３１１。
【０４９２】
調製物６０Ａ：１−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン、塩酸塩
【０４９３】
【化１４６】
0006273621.tif 000162
【０４９４】
ＴＭＳシアニド（８．５２ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（６．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。微量（〜２０ｍｇ）のヨウ化亜鉛を加え、反応物を１６時間６０°Ｃで撹拌した。溶液を室温まで冷やし、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈した。これをＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．５８ｇ）の混合物に加え、反応混合物を２時間４２°Ｃで加熱した。反応物を室温まで冷やした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を３０分撹拌した。水（２ｍＬ）、その後５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シーライトを介してろ過した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、清澄な油として４．８２ｇの１−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを得た。
【０４９５】
中間物をトルエン（６０ｍＬ）中に取り込んだ。ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応物を２時間ディーンスターク冷却器下で還流で加熱した。その溶液を真空で濃縮し、冷たいＥｔＯＡｃから沈殿させた。ろ過により固体を集めて、３．７６ｇの１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１イル）メタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７６−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ、１９０；ｆｏｕｎｄ  １９０。
【０４９６】
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１イル）メタンアミンの水素化処理は、１６時間５０ｐｓｉのＨ２下で３：１のＭｅＯＨ／ＨＯＡｃにおいて１０％のＰｄ／Ｃの存在下で行われた。反応物をシーライトによってろ過して、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃからの沈殿と濾過による収集により、白色固体として３．０ｇ（３９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８１−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．８７（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ、１９２；ｆｏｕｎｄ  １９２。
【０４９７】
実施例６０：３−｛［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４９８】
【化１４７】
0006273621.tif 000163
【０４９９】
実施例５の調製のための手順に従って、調製物６０Ａと３−フルオロイソニコチン酸から１５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８４（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３、３１３；ｆｏｕｎｄ  ３１３。
【０５００】
調製物６１Ａ：メチル３−｛［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０５０１】
【化１４８】
0006273621.tif 000164
【０５０２】
メチル３−ブロモイソニコチナート（９３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、調製物６０Ａ（９８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中のＮ２下でジオキサン（１２ｍＬ）中で組み合わせた。Ｐｄ２ｄｂａ３（１９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とキサントホス（３７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間電子レンジ中で１２８°Ｃで撹拌した。この時点でＨＰＬＣによる転換はほとんどなく、反応物を１４８°Ｃでさらに２時間加熱した。反応物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、淡黄色油として２５６（１８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２、０．５Ｈｚ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９５（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３２７；ｆｏｕｎｄ  ３２７。
【０５０３】
調製物６１Ｂと調製物６２Ｂ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０５０４】
【化１４９】
0006273621.tif 000165
【０５０５】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）により調製物６１Ａ（２４０ｍｇ）を分離して、２つのエナンチオマー：８．６６分で溶出した６０ｍｇの第１の異性体（２５％）と、１０．５９分で溶出した６０ｍｇの第２の異性体（２５％）を得た。
【０５０６】
実施例６１と実施例６２：３−（｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ酸）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０５０７】
【化１５０】
0006273621.tif 000166
【０５０８】
純粋なエナンチオマー（調製物６１Ｂと調製物６２Ｂ）のそれぞれの加水分解は、以下のように行われた：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエステル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）に、水酸化リチウム一水化物（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。溶液を真空で濃縮してＴＨＦを取り除き、その後、０．５ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、黄色の固体として５０ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは実施例６０と一致した。
【０５０９】
調製物６３Ａ：１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン
【０５１０】
【化１５１】
0006273621.tif 000167
【０５１１】
トルエン（２０ｍＬ）中の６−メチル−４−クロマノン（ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ）（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（２０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳ−ＣＮ（３．３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０°Ｃで夜通し加熱した。反応物を室温まで冷やし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、それを室温で水素化アルミニウムリチウム（１０．３ｍＬ、２．４Ｍ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。反応混合物を３時間４０°Ｃで加熱し、その後室温まで冷やした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を室温で加え、反応物を３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、その後、混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の油として２．３ｇの未精製の中間物（９５％）を得た。
【０５１２】
トルエン（２０ｍＬ）中の中間物（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、反応物を還流で夜通し撹拌した。溶液を０°Ｃに冷やし、ろ過して、１−（６−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（８００ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）．
【０５１３】
Ｎ２下のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の１−（６−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を室温で加えた。その懸濁液を５０ｐｓｉのＨ２下で室温で夜通し撹拌した。反応物をろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和したＮａ２ＣＯ３で洗浄し、有機物を濃縮することで黄色の油として４００ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５、１２．６Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ）．
【０５１４】
実施例６３：３−｛［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸  
【０５１５】
【化１５２】
0006273621.tif 000168
【０５１６】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物６３Ａと３−フルオロイソニコチン酸から１５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．９４−１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、３．０７−３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．４７−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ）、４．１３−４．１６（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３、２９９；ｆｏｕｎｄ  ２９９．
【０５１７】
調製物６４Ａ：１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル］メタンアミン、塩酸塩
【０５１８】
【化１５３】
0006273621.tif 000169
【０５１９】
調製物６０Ａのための基本手順に従って、６−（プロパン−２イルオキシ）−１−テトラロンから３２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ、２２０；ｆｏｕｎｄ  ２２０。
【０５２０】
実施例６４：３−（｛［（６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０５２１】
【化１５４】
0006273621.tif 000170
【０５２２】
実施例５の調製のための手順に従って、調製物６４Ａと３−フルオロイソニコチン酸から６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６１−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０、１．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３４１；ｆｏｕｎｄ  ３４１。
【０５２３】
調製物６５Ａ：１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン
【０５２４】
【化１５５】
0006273621.tif 000171
【０５２５】
トルエン（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−４−クロマノン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＺｎＩ２（２０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳ−ＣＮ（３．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０°Ｃで夜通し加熱し、その後室温まで冷やして、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ（１２．６ｍＬ、２．４Ｍ、３０．１ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、室温で液滴で加え、反応混合物を４時間４０°Ｃに加熱した。反応物を室温でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）と水性の１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の油として未精製の中間物（２．３ｇ、８０％）を得た。
【０５２６】
トルエン（５０ｍＬ）中の中間物（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、反応物を４時間還流で撹拌した。反応物を室温まで冷やし、ろ過して、白色固体として１．３６ｇ（６３％）１−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９７（２Ｈ，ｓ）、４．７８−４．８０（２Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ）、６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．０９（１Ｈ，ｍ）．
【０５２７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（１．３６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、室温でレーニーニッケル（７６０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を５０ｐｓｉのＨ２下で室温で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、緑油として４９０ｍｇ（３６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ、１８２；ｆｏｕｎｄ  １８２。
【０５２８】
実施例６５：３−｛［（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５２９】
【化１５６】
0006273621.tif 000172
【０５３０】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物６５Ａと３−フルオロイソニコチン酸から７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７−１．９８（２Ｈ，ｍ）、３．１２−３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７６（１Ｈ，ｍ）、４．１２−４．１９（２Ｈ，ｍ）、６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３、３０２；ｆｏｕｎｄ  ３０２．
【０５３１】
調製物６６Ａ：１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン、塩酸塩
【０５３２】
【化１５７】
0006273621.tif 000173
【０５３３】
トルエン（５０ｍＬ）中の７−クロロ−４−クロマノン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）とＺｎＩ２（３０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳ−ＣＮ（６．８５ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０°Ｃで夜通し加熱し、その後室温まで冷やし、ＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈した。これを、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．０８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、反応混合物を４時間４２°Ｃに加熱した。反応物を室温でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）と水性の１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を３０分撹拌した。その混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで、黄色の油として未精製の中間物（４．８ｇ、８２％）を得た。
【０５３４】
トルエン（６０ｍＬ）中の中間物（４．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、反応物を還流で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷やして真空で濃縮した。結果として生じた油の固体を、ＥｔＯＡｃの中で取り上げ、超音波で処理し、濾過によって固体で集めることで、白色固体として２．２ｇ（５０％）の１−（７−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ、１９６；ｆｏｕｎｄ  １９６。
【０５３５】
１−（７−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水素化処理によって、３０°Ｃで１６時間５０ｐｓｉのＨ２下で２：１のＭｅＯＨ／ＨＯＡｃにおいてレーニーニッケル（３００ｍｇ）の存在下で行われた。反応物をシーライトによってろ過して、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃと濾過からの沈澱により、白色固体として２８０ｍｇの表題化合物（５６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ、１９８；ｆｏｕｎｄ  １９８。
【０５３６】
実施例６６：３−｛［（７−クロロ−３、４−ジヒドロー２Ｈクロメル−４−イル）メチル］アミノ酸｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５３７】
【化１５８】
0006273621.tif 000174
【０５３８】
実施例５の調製のための手順に従って、調製物６６Ａと３−フルオロイソニコチン酸から６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７と２．６Ｈｚ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３、３１９；ｆｏｕｎｄ  ３１９。
【０５３９】
調製物６７Ａ：１−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン、塩酸塩
【０５４０】
【化１５９】
0006273621.tif 000175
【０５４１】
調製物６６Ａのための手順に従って、６−クロロ−１−テトラロンから５５％の全収率で表題化合物を調製した。しかしながら、生成物は不純で、還元されていない（ジヒドロナフタレン）（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）材料と、著しい量の過剰還元した（脱塩素化（ｄｅ−ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ）材料を含んでいた。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ、１９８；ｆｏｕｎｄ  １９８。
【０５４２】
実施例６７：３−｛［（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５４３】
【化１６０】
0006273621.tif 000176
【０５４４】
実施例５の調製のための手順に従って、調製物６７Ａと３−フルオロイソニコチン酸から１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．２２（ｍ，３Ｈ）、３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９７（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２、３１７；ｆｏｕｎｄ  ３１７。
【０５４５】
実施例６８：３−｛［（６−クロロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５４６】
【化１６１】
0006273621.tif 000177
【０５４７】
実施例６７の調製物から＜１％の収率で表題化合物を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、３．３５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３、３３３；ｆｏｕｎｄ  ３３３。
【０５４８】
調製物６９Ａ：１−（７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン
【０５４９】
【化１６２】
0006273621.tif 000178
【０５５０】
ＴＭＳシアニド（２．２ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の７−ブロモクロマン（ｂｒｏｍｏｃｈｒｏｍａｎ）−４−オン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ヨウ化亜鉛（２０ｍｇ）を加え、反応物を１６時間６０°Ｃで撹拌した。溶液を室温まで冷やし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。これを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（６７０ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を２時間４２°Ｃで加熱した。反応物を室温まで冷やした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を３０分撹拌した。水（１ｍＬ）、その後５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シーライトによってろ過し、濃縮して、１．８ｇ（７９％）の黄色の油を得た。
【０５５１】
中間物をトルエン（２０ｍＬ）中に取り込んだ。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応物を２時間ディーンスターク冷却器下の還流で加熱した。溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。固体を濾過によって集め、その後、飽和したＮａＨＣＯ３中に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、黄色の油として９００ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９８（２Ｈ，ｓ）、４．８４−４．８７（２Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５５２】
調製物６９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］カルバマート
【０５５３】
【化１６３】
0006273621.tif 000179
【０５５４】
調製物６９Ａ（９００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＥＡ（１．６５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（０．９９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間室温で撹拌した。溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（２０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色の泡として８８６ｍｇ（６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９７−７．０３（ｍ，３Ｈ）、５．７２−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ３、３４０，３４２；ｆｏｕｎｄ  ３４０、３４２。
【０５５５】
調製物６９Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］カルバマート
【０５５６】
【化１６４】
0006273621.tif 000180
【０５５７】
調製物６９Ｂ（８２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３５３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ２下で飽和したＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を含むジオキサン（４ｍＬ）中で組み合わせた。反応物を１時間電子レンジ中で１２２°Ｃで加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、黄色の油として５０８ｍｇの表題化合物（６３％）を得て、これをゆっくりと夜通し凝固させた。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３、３３８；ｆｏｕｎｄ  ３３８。
【０５５８】
調製物６９Ｄ：１−（７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン
【０５５９】
【化１６５】
0006273621.tif 000181
【０５６０】
調製物６９Ｃ（５０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１時間５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌した。溶液を真空で濃縮した。水素化処理は１６時間５０ｐｓｉのＨ２下で３：１のＭｅＯＨ／ＨＯＡｃにおいて１０％のＰｄ／Ｃの存在下で行われた。反応物をシーライトによってろ過し、真空で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（５−１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、淡黄色油として２５８ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．１１−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ、２４０；ｆｏｕｎｄ  ２４０。
【０５６１】
実施例６９：３−｛［（７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５６２】
【化１６６】
0006273621.tif 000182
【０５６３】
実施例５３の調製のための手順に従って、調製物６９Ｄと３−フルオロイソニコチン酸から１２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．１８−４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３、３６１；ｆｏｕｎｄ  ３６１。
【０５６４】
調製物７０Ａ：１−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン
【０５６５】
【化１６７】
0006273621.tif 000183
【０５６６】
調製物６５Ａのための手順に従って、７−フルオロ−４−クロマノンから４５％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ、１８２；ｆｏｕｎｄ  １８２。
【０５６７】
実施例７０：３−｛［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロー２Ｈクロメル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５６８】
【化１６８】
0006273621.tif 000184
【０５６９】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物７０Ａと３−フルオロイソニコチン酸から５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８９−１．９９（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ）、４．１７−４．２３（２Ｈ，ｍ）、６．６０−６．７２（２Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）と８．４２（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５  ＦＮ２Ｏ３、３０２；ｆｏｕｎｄ  ３０２．
【０５７０】
調製物７１Ａ：１−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン
【０５７１】
【化１６９】
0006273621.tif 000185
【０５７２】
調製物６５Ａのための手順に従って、８−フルオロ−４−クロマノンから２４％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ、１８２；ｆｏｕｎｄ  １８２。
【０５７３】
実施例７１：３−｛［（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５７４】
【化１７０】
0006273621.tif 000186
【０５７５】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物７１Ａと３−フルオロイソニコチン酸から７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６９−３．７５（１Ｈ，ｍ）、４．２１−４．２８（２Ｈ，ｍ）、６．７９−６．８６（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５  ＦＮ２Ｏ３、３０２；ｆｏｕｎｄ  ３０２．
【０５７６】
調製物７２Ａ：１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン、塩酸塩
【０５７７】
【化１７１】
0006273621.tif 000187
【０５７８】
調製物６６Ａのための手順に従って、７−クロロ−１−テトラロンから２５％の全収率で表題化合物を調製した。しかしながら、生成物は不純で、還元されていない（ジヒドロナフタレン）（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）材料と、著しい量の過剰還元した（脱塩素化（ｄｅ−ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ）材料を含んでいた。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ、１９８；ｆｏｕｎｄ  １９８。
【０５７９】
実施例７２：３−｛［（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５８０】
【化１７２】
0006273621.tif 000188
【０５８１】
実施例５の調製のための手順に従って、調製物７２Ａと３−フルオロイソニコチン酸から１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９９（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２、３１７；ｆｏｕｎｄ  ３１７。
【０５８２】
調製物７３Ａ：７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０５８３】
【化１７３】
0006273621.tif 000189
【０５８４】
調製物６９Ｃのための基本手順に従って、６−ブロモ−クロマン−４−オンから７９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４Ｏ、２２３；ｆｏｕｎｄ  ２２３。
【０５８５】
調製物７３Ｂ：１−（７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル）メタンアミン、塩酸塩
【０５８６】
【化１７４】
0006273621.tif 000190
【０５８７】
調製物６０Ａのための基本手順に従って、調製物７３Ａから４２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．６１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９８（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ、２３８；ｆｏｕｎｄ  ２３８。
【０５８８】
実施例７３：３−｛［（７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５８９】
【化１７５】
0006273621.tif 000191
【０５９０】
実施例５の調製のための手順に従って、調製物７３Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．９２（ｍ，４Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、３５９；ｆｏｕｎｄ  ３５９。
【０５９１】
調製物７４Ａ：５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【０５９２】
【化１７６】
0006273621.tif 000192
【０５９３】
調製物６３Ａのための手順に従って、５−メトキシ−１−テトラロンから３９％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ、１９２；ｆｏｕｎｄ  １９２。
【０５９４】
実施例７４：３−｛［（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５９５】
【化１７７】
0006273621.tif 000193
【０５９６】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物７４Ａと３−フルオロイソニコチン酸から２２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６８−１．７８（４Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．６１−２．６５（１Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．４２−３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３、３１３；ｆｏｕｎｄ  ３１３．
【０５９７】
調製物７５Ａ：メチル３−｛［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート  
【０５９８】
【化１７８】
0006273621.tif 000194
【０５９９】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の調製物６９Ａ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル３−フルオロイソニコチナートを室温で加えた。反応物を電子レンジの中で１時間１７０°Ｃで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出された水で希釈した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の固体として５０ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．２７−４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．８１−４．８２（２Ｈ，ｍ）、５．７８−５．８０（１Ｈ，ｍ）、７．００−７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０６００】
調製物７５Ｂ：メチル３−｛［（６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０６０１】
【化１７９】
0006273621.tif 000195
【０６０２】
調製物１９Ｃのための基本手順に従って、調製物７５Ａから５５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．６８−０．７３（２Ｈ，ｍ）、０．９４−１．００（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．２７−４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．７６−４．７９（２Ｈ，ｍ）、５．７０−５．７２（１Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）。
【０６０３】
調製物７５Ｃ：メチル３−｛［（７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０６０４】
【化１８０】
0006273621.tif 000196
【０６０５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の調製物７５Ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液に室温でＮ２下で１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。混合物を２．０のＭＰａ  Ｈ２下で８０°Ｃで夜通し加熱した。反応物をろ過し、真空内で濃縮して未精製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３３９；ｆｏｕｎｄ  ３３９．
【０６０６】
実施例７５：３−｛［（７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６０７】
【化１８１】
0006273621.tif 000197
【０６０８】
実施例１３について概説された一般的な加水分解手順に従って調製物７５Ｃから７０％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５８−０．６２（２Ｈ，ｍ）、０．８７−０．９２（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９８（３Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ）、４．１１−４．１６（２Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３、３２５；ｆｏｕｎｄ  ３２５．
【０６０９】
調製物７６Ａ：５−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０６１０】
【化１８２】
0006273621.tif 000198
【０６１１】
ブタノン中の５−ヒドロキシ−１−テトラロン（１．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０°Ｃで夜通し加熱した。反応物を室温まで冷やした後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、黄褐色の油として１．９ｇ（７８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．３５−０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．６２−０．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３２（１Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０６１２】
調製物７６Ｂ：１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０６１３】
【化１８３】
0006273621.tif 000199
【０６１４】
脱水工程を夜通しでなく２時間実行したことを除けば、調製物６３Ａのための手順に従って、調製物７６Ａから３３％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ、２３２；ｆｏｕｎｄ  ２３２。
【０６１５】
実施例７６：３−（｛［（５−（シクロプロピルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６１６】
【化１８４】
0006273621.tif 000200
【０６１７】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物７６Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０−０．３５（２Ｈ，ｍ）、０．５３−０．５９（２Ｈ，ｍ）、１．１９−１．２４（１Ｈ，ｍ）、１．６７−１．８３（４Ｈ，ｍ）、２．５３−２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．６４−２．７３（１Ｈ，ｍ）、３．０７−３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．３４−３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３５２；ｆｏｕｎｄ  ３５２．
【０６１８】
調製物７７Ａ：５−フェノキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０６１９】
【化１８５】
0006273621.tif 000201
【０６２０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−１−テトラロン（４．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）とヨードベンゼン（２４．０ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶けて、その後冷えるまで、混合物を５０°Ｃまで加熱した。混合物にＣｕＣｌ（２．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリス（ジオキサ３，６−ヘプチル）アミン（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４５°Ｃで夜通し加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出され、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油として１．２ｇ（１８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４Ｏ２、２３９；ｆｏｕｎｄ  ２３９。
【０６２１】
調製物７７Ｂ：５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【０６２２】
【化１８６】
0006273621.tif 000202
【０６２３】
調製物６３Ａのための手順に従って、調製物７７Ａから８１％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ、２５４；ｆｏｕｎｄ  ２５４。
【０６２４】
実施例７７：３−｛［（５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６２５】
【化１８７】
0006273621.tif 000203
【０６２６】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物７７Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）：δ１．７１−１．９５（４Ｈ，ｍ）、２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ）、６．７４−６．８３（３Ｈ，ｍ）、６．９２−７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）と８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７４；ｆｏｕｎｄ  ３７４．
【０６２７】
調製物７８Ａ：１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマン−４−イル）メタンアミン
【０６２８】
【化１８８】
0006273621.tif 000204
【０６２９】
脱水工程が夜通しではなく２時間行われたことを除いて、調製物６３Ａのための手順に従って、チオクロマン−４−オンから３４％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ、１８０；ｆｏｕｎｄ  １８０。
【０６３０】
実施例７８：３−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０６３１】
【化１８９】
0006273621.tif 000205
【０６３２】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物７８Ａと３−フルオロイソニコチン酸から２４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．４８−３．５３（２Ｈ，ｍ）、６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ、３０１；ｆｏｕｎｄ  ３０１．
【０６３３】
調製物７９Ａ：６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０６３４】
【化１９０】
0006273621.tif 000206
【０６３５】
６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（４．９３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１１．３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）の中で組み合わせた。ＤＩＡＤ（８．７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で夜通し撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、清澄な油として２．９３ｇ（５３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．５９−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｏ２、２５９；ｆｏｕｎｄ  ２５９。
【０６３６】
調製物７９Ｂ：１−［６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１イル］メタンアミン、塩酸塩
【０６３７】
【化１９１】
0006273621.tif 000207
【０６３８】
調製物６０Ａのための基本手順に従って、調製物７９Ａから４７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．０（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．８６（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ、２７４；ｆｏｕｎｄ  ２７４。
【０６３９】
実施例７９：３−（｛［（６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６４０】
【化１９２】
0006273621.tif 000208
【０６４１】
実施例５の調製のための手順に従って、調製物７９Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から１６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６８−６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．０２−３．０６（ｍ  １Ｈ）２．６７−２．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．８３（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３、３９５；ｆｏｕｎｄ  ３９５。
【０６４２】
調製物８０Ａ：６−フェノキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０６４３】
【化１９３】
0006273621.tif 000209
【０６４４】
調製物７７Ａのための手順に従って、６−ヒドロキシ−１−テトラロンからの２１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０９−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）と７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０６４５】
調製物８０Ｂ：６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【０６４６】
【化１９４】
0006273621.tif 000210
【０６４７】
調製物６３Ａのための手順に従って、調製物８０Ａから７０％の全収率の中で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ、２５４；ｆｏｕｎｄ  ２５４。
【０６４８】
実施例８０：３−｛［（５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６４９】
【化１９５】
0006273621.tif 000211
【０６５０】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物８０Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から２７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．８６（４Ｈ，ｍ）、２．６７−２．７１（２Ｈ，ｍ）、３．０９−３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ）、６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；ｆｏｕｎｄ  ３７５．
【０６５１】
調製物８１Ａ：６−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０６５２】
【化１９６】
0006273621.tif 000212
【０６５３】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を８０°Ｃで夜通し加熱した。反応物を室温まで冷やした後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として２．３ｇ（８７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．３５−０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．６５−０．７１（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３２（１Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０６５４】
調製物８１Ｂ：１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０６５５】
【化１９７】
0006273621.tif 000213
【０６５６】
脱水工程が夜通しではなく２時間行われたことを除いて、調製物６３Ａのための手順に従って、調製物８１Ａから３３％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ、２３２；ｆｏｕｎｄ  ２３２。
【０６５７】
実施例８１：３−（｛［（６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６５８】
【化１９８】
0006273621.tif 000214
【０６５９】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物８１Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から２２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２９−０．３４（２Ｈ，ｍ）、０．５２−０．５８（２Ｈ，ｍ）、１．１６−１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．６３−１．８３（４Ｈ，ｍ）、２．６６−２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０２−３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．４Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３５３；ｆｏｕｎｄ  ３５３．
【０６６０】
実施例８２：３｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸  
【０６６１】
【化１９９】
0006273621.tif 000215
【０６６２】
実施例５３の調製のための手順に従って、１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタンアミンと３−フルオロイソニコチン酸から１８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．５２−６．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２、２９８；ｆｏｕｎｄ  ２９８。
【０６６３】
調製物８３Ａ：メチル３−｛［（７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０６６４】
【化２００】
0006273621.tif 000216
【０６６５】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の調製物６９Ｄ（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−フルオロピリジン−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を電子レンジ中で１時間１７０°Ｃで撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）による精製により、黄色の油として３８０ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；ｆｏｕｎｄ  ３７５。
【０６６６】
調製物８３Ｂと調製物８４Ｂ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０６６７】
【化２０１】
0006273621.tif 000217
【０６６８】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝４０：６０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）により調製物８３Ａ（３８０ｍｇ）を分離して、２つのエナンチオマー：１０．３９６６で溶出した１２０ｍｇの第１の異性体（３２％）と、１３．８８分で溶出した１００ｍｇ（２６％）の第２の異性体を得た。
【０６６９】
実施例８３と実施例８４：３−（｛［（４Ｓ）−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（４Ｒ）−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６７０】
【化２０２】
0006273621.tif 000218
【０６７１】
実施例６１と実施例６２について概説した一般的な加水分解手順に従って、調製物８３Ｂと調製物８４Ｂから８３％乃至８５％の収率で表題化合物を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは実施例６９と一致した。
【０６７２】
調製物８５Ａ：７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オン
【０６７３】
【化２０３】
0006273621.tif 000219
【０６７４】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．３９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、および、炭酸ナトリウム（２．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と水（１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を１００°Ｃで夜通し加熱した。反応物をろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１０：１：２）によって精製して、白色固体として１．４ｇの表題化合物（８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０６７５】
調製物８５Ｂ：［７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン
【０６７６】
【化２０４】
0006273621.tif 000220
【０６７７】
調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物８５Ａから２７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ、２５８；ｆｏｕｎｄ  ２５８。
【０６７８】
調製物８５Ｃ：メチル３−（｛［７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０６７９】
【化２０５】
0006273621.tif 000221
【０６８０】
調製物８３Ａのために概説された基本手順に従って、調製物８５Ｂから３１％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３９３；ｆｏｕｎｄ  ３９３。
【０６８１】
調製物８５Ｄと調製物８６Ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０６８２】
【化２０６】
0006273621.tif 000222
【０６８３】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝７０：３０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）により調製物８５Ｃ（８８ｍｇ）を分離して、２つのエナンチオマー：９．１１で溶出した２７ｍｇ（３１％）の第１の異性体と、１０．３０分で溶出した２５ｍｇ（２８％）の第２の異性体を得た。
【０６８４】
実施例８５と実施例８６：３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６８５】
【化２０７】
0006273621.tif 000223
【０６８６】
実施例６１と実施例６２について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物８５Ｄと調製物８６Ｄから７８％乃至８３％の収率で表題化合物を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは同一であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．７１−３．７３（１Ｈ，ｍ）、４．２１−４．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３、３７９；ｆｏｕｎｄ  ３７９．
【０６８７】
調製物８７Ａと調製物８８Ａ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；
【０６８８】
【化２０８】
0006273621.tif 000224
【０６８９】
キラルＨＰＬＣ（カラム：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  １Ａ、移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６０：４０：（０．２％のＤＥＡ）によって調製物７５Ｃ（８０ｍｇ）を分離して、２つのエナンチオマー：２．３７分で溶出した２０ｍｇ（２５％）の第１の異性体と、４．２６分で溶出した２２ｍｇ（２８％）の第２の異性体を得た。
【０６９０】
実施例８７と実施例８８：３−（｛［（４Ｓ）−７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（４Ｒ）−７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６９１】
【化２０９】
0006273621.tif 000225
【０６９２】
実施例６１と実施例６２について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物８７Ａと調製物８８Ａから４８％乃至６８％の収率で表題化合物を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは実施例７５と一致した。
【０６９３】
調製物８９Ａ：６−（２−フェニルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０６９４】
【化２１０】
0006273621.tif 000226
【０６９５】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｏｎｅ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（４．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を還流で夜通し加熱した。反応物をろ過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１０：１：２）によって精製し、茶色の油として２．０ｇの表題化合物（６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ）、７．２７−７．３８（５Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０６９６】
調製物８９Ｂ：［６−（２−フェニルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０６９７】
【化２１１】
0006273621.tif 000227
【０６９８】
脱水工程反応時間が１０分であったことを除いて、調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物８９Ａからの３０％の収率で表題化合物を調製した；［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ、２８２；ｆｏｕｎｄ  ２８２。
【０６９９】
実施例８９：３−（｛［６−（２−フェニルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７００】
【化２１２】
0006273621.tif 000228
【０７０１】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物８９Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．８３（４Ｈ，ｍ）、２．６６−２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９８−３．０３（３Ｈ，ｍ）、３．４０−３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５２（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．６６−６．７２（２Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３２（４Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、４０３；ｆｏｕｎｄ  ４０３．
【０７０２】
調製物９０Ａ：６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０７０３】
【化２１３】
0006273621.tif 000229
【０７０４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンと２，２，２−トリフルオロエチルトシレート（３４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で炭酸カリウム（３３９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００°Ｃで夜通し加熱した。反応物を冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、黄色の固体として２５０ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１２−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３４−４．４６（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０７０５】
調製物９０Ｂ：［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０７０６】
【化２１４】
0006273621.tif 000230
【０７０７】
脱水工程反応時間が１０分であったことを除けば、調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物９０Ａから１３％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ、２６０；ｆｏｕｎｄ  ２６０。
【０７０８】
実施例９０：３−（｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７０９】
【化２１５】
0006273621.tif 000231
【０７１０】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物９０Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から２９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．８４（４Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．５３−３．５４（１Ｈ，ｍ）、４．６５−４．７４（２Ｈ，ｍ）、６．８０−６．８４（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３、３８１；ｆｏｕｎｄ  ３８１．
【０７１１】
調製物９１Ａ：７−（２−シクロプロピルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０７１２】
【化２１６】
0006273621.tif 000232
【０７１３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−ブロモクロマン−４−オン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（５４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を窒素下で室温で加えた。懸濁液を１００°Ｃに温め、その後、シクロプロピルアセチレン（１．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を２時間窒素下において１００°Ｃで撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を分離させて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）て、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として１．６５ｇ（８８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０．９３（４Ｈ，ｍ）、１．４４−１．４９（１Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｏ、２１３；ｆｏｕｎｄ  ２１３。
【０７１４】
調製物９１Ｂ：７−（２−シクロプロピルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０７１５】
【化２１７】
0006273621.tif 000233
【０７１６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の調製物９１Ａ（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下において室温で１０％のＰｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下において室温で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、無色の油として４６０ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｏ、２１７；ｆｏｕｎｄ  ２１７。
【０７１７】
調製物９１Ｃ：［７−（２−シクロプロピルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０７１８】
【化２１８】
0006273621.tif 000234
【０７１９】
脱水工程反応時間が１時間であったことを除けば、調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物９１Ｂから１４％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ、２３２；ｆｏｕｎｄ  ２３２。
【０７２０】
実施例９１Ｄ：メチル３−（｛［７−（２−シクロプロピルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７２１】
【化２１９】
0006273621.tif 000235
【０７２２】
調製物８３Ａのために概説された基本手順に従って調製物９１Ｃから２１％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、３６７；ｆｏｕｎｄ  ３６７。
【０７２３】
実施例９１：３−（｛［７−（２−シクロプロピルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７２４】
【化２２０】
0006273621.tif 000236
【０７２５】
実施例６１と実施６２について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物９１Ｄから６３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．０１−０．０５（２Ｈ，ｍ）、０．３８−０．４４（２Ｈ，ｍ）、０．６５−０．７０（１Ｈ，ｍ）、１．４１−１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６９−３．７５（１Ｈ，ｍ）、４．１６−４．２７（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３５２；ｆｏｕｎｄ  ３５２．
【０７２６】
調製物９２Ａ：エチル４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタノアート
【０７２７】
【化２２１】
0006273621.tif 000237
【０７２８】
４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロミド（ｏｘｏｂｕｔｙｌｚｉｎｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）溶液（２５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間還流で加熱した。溶液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、清澄な油として１．２２ｇの表題化合物（４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ。
【０７２９】
調製物９２Ｂ：４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フチオイ酸
【０７３０】
【化２２２】
0006273621.tif 000238
【０７３１】
調製物９２Ａ（１．２２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を室温で５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で夜通し撹拌した。溶液をＨＯＡｃで中和して濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（５−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、清澄な油として１．０２ｇ（９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１１．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０７３２】
調製物９２Ｃ：６−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０７３３】
【化２２３】
0006273621.tif 000239
【０７３４】
調製物９３Ｂ（１．０２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を２時間８２°ＣでＰＰＡ（５ｍＬ）中で加熱した。反応物を冷やし、飽和したＮａＨＣＯ３でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、清澄な油として６３０ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｏ２、２３１；ｆｏｕｎｄ  ２３１。
【０７３５】
調製物９２Ｄ：［６−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０７３６】
【化２２４】
0006273621.tif 000240
【０７３７】
脱水工程が夜通しではなく２時間行われたことを除いて、調製物６３Ａのための手順に従って、調製物９２Ｃから３４％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ３ＯＤ）：δ１．７８−２．００（４Ｈ，ｍ）、２．７６−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３３（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ、２４６；ｆｏｕｎｄ  ２４６。
【０７３８】
実施例９２：３−（｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７３９】
【化２２５】
0006273621.tif 000241
【０７４０】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物９２Ｄと３−フルオロイソニコチン酸から１４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６−１．８８（４Ｈ，ｍ）、２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．１２−３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．４４−３．６２（２Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３、３６７；ｆｏｕｎｄ  ３６７。
【０７４１】
調製物９３Ａ：７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オン
【０７４２】
【化２２６】
0006273621.tif 000242
【０７４３】
調製物８５Ａのための基本手順において、４−フルオロフェニルボロン酸を使用して、９９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１３−７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７、８．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０７４４】
調製物９３Ｂ：［７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン
【０７４５】
【化２２７】
0006273621.tif 000243
【０７４６】
調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物９３Ａから１７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ、２５８；ｆｏｕｎｄ  ２５８。
【０７４７】
調製物９３Ｃ：メチル３−（｛［７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７４８】
【化２２８】
0006273621.tif 000244
【０７４９】
調製物８３Ａのために概説された基本手順に従って、調製物９３Ｂから３５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３９３；ｆｏｕｎｄ  ３９３。
【０７５０】
調製物９３Ｄと調製物９４Ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７５１】
【化２２９】
0006273621.tif 000245
【０７５２】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＤ：移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６０：４０（−０．２％のＤＥＡで））によって調製物９３Ｃ（２００ｍｇ）を分離して、２つのエナンチオマー：３．９２分で溶出した５０ｍｇ（２５％）の第１の異性体と、５．５５分で溶出した６０ｍｇ（３０％）の第２の異性体を得た。
【０７５３】
実施例９３と実施例９４：３−（｛［（４Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７５４】
【化２３０】
0006273621.tif 000246
【０７５５】
実施例６１と実施例６２について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物９３Ｄと調製物９４Ｄから７０％乃至９２％の収率で表題化合物を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは同一であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−２．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ）、４．１６−４．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）と７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６４−７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３、３７９；ｆｏｕｎｄ  ３７９．
【０７５６】
調製物９５Ａ：７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オン
【０７５７】
【化２３１】
0006273621.tif 000247
【０７５８】
調製物８５Ａのための基本手順において、２−フルオロフェニルボロン酸を使用して、３６％の収率で表題化合物を調製した。
【０７５９】
調製物９５Ｂ：［７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン
【０７６０】
【化２３２】
0006273621.tif 000248
【０７６１】
調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物９５Ａから３３％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ、２５８；ｆｏｕｎｄ  ２５８。
【０７６２】
調製物９５Ｃ：メチル３−（｛［７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７６３】
【化２３３】
0006273621.tif 000249
【０７６４】
調製物８３Ａのために概説された基本手順に従って、調製物９５Ｂから３６％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３９３；ｆｏｕｎｄ  ３９３。
【０７６５】
調製物９５Ｄと調製物９６Ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７６６】
【化２３４】
0006273621.tif 000250
【０７６７】
キラルＨＰＬＣ（カラム：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＤ，２５０ｍｍ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝８０：２０；Ｆ：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）により、調製物９５Ｃ（２００ｍｇ）を分離し、２つのエナンチオマー：４．５２分で溶出した７０ｍｇ（３５％）の第１の異性体と、５．６８分で溶出した６９ｍｇ（３４％）の第２の異性体を得た。
【０７６８】
実施例９５と実施例９６：３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７６９】
【化２３５】
0006273621.tif 000251
【０７７０】
実施例６１と実施例６２について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物９５Ｄと調製物９６Ｄから７７％乃至９１％の収率で表題化合物を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは同一であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−２．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．５３−３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．１７−４．２６（２Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３、３７９；ｆｏｕｎｄ  ３７９．
【０７７１】
調製物９７Ａ：６−（２−シクロプロピルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０７７２】
【化２３６】
0006273621.tif 000252
【０７７３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン、２−シクロプロピルエタノール（６４０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＥＡＤ（２．１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応物を室温で夜通し撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製して、赤油として４７０ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１３−０．１５（２Ｈ，ｍ）、０．５０−０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．８６−０．９３（１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０７７４】
調製物９７Ｂ：［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０７７５】
【化２３７】
0006273621.tif 000253
【０７７６】
脱水工程反応時間が１０分であったということを除いて、調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物９７Ａから７３％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ、２４６；ｆｏｕｎｄ  ２４６。
【０７７７】
調製物９７Ｃ：メチル３−（｛［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７７８】
【化２３８】
0006273621.tif 000254
【０７７９】
実施例８３Ａの調製のための手順に従って、調製物９７Ｂとメチル３−フルオロイソニコチナートから１８％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３、３８１；ｆｏｕｎｄ  ３８１．
【０７８０】
調製物９７Ｄと調製物９８Ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−シクロプロピルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−シクロプロピルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７８１】
【化２３９】
0006273621.tif 000255
【０７８２】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＤ，２５０ｍｍ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）によって調製物９７Ｃ（２００ｍｇ）を分離して、２つのエナンチオマー：３．８２分で溶出した１５ｍｇ（１５％）の第１の異性体と、４．９４分で溶出した２０ｍｇ（２０％）の第２の異性体を得た。
【０７８３】
実施例９７と実施例９８：３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−シクロプロピルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−シクロプロピルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７８４】
【化２４０】
0006273621.tif 000256
【０７８５】
実施例６１と実施例６２について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物９７Ｄと調製物９８Ｄから７１％乃至７４％の収率で表題化合物を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは同一であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０９−０．１２（２Ｈ，ｍ）、０．４０−０．４４（２Ｈ，ｍ）、０．７７−０．８６（１Ｈ，ｍ）、１．５８−１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８４（３Ｈ，ｍ）、２．６６−２．７１（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．６５−６．７２（２Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、３６７；ｆｏｕｎｄ  ３６７．
【０７８６】
調製物９９Ａ：メチル３−（｛［（６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７８７】
【化２４１】
0006273621.tif 000257
【０７８８】
調製物８３Ａのために概説された基本手順に従って、調製物７９Ｂから４５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３、４０７；ｆｏｕｎｄ  ４０７．
【０７８９】
調製物９９Ｂと調製物１００Ｂ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７９０】
【化２４２】
0006273621.tif 000258
【０７９１】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＦ，２５０ｍｍ＊  ４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝６０：４０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）によって調製物９９Ｃ（３８０ｍｇ）を分離して、２つのエナンチオマー：２．８３分で溶出した８０ｍｇ（２１％）の第１の異性体と、３．８４分で溶出した７０ｍｇ（１８％）の第２の異性体を得た。
【０７９２】
実施例９９と実施例１００：３−（｛［（１Ｓ）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；３−（｛［（１Ｒ）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７９３】
【化２４３】
0006273621.tif 000259
【０７９４】
実施例６１と実施例６２について概説された一般的な加水分解手順に従って、調製物９９Ｂと調製物１００Ｂから７４％乃至７８％の収率で表題化合物を調製した。表題化合物のそれぞれのＮＭＲとＭＳは同一であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．８４（４Ｈ，ｍ）、２．６７−２．８２（４Ｈ，ｍ）、３．０２−３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５８（１Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．６９−６．７５（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３、３９５；ｆｏｕｎｄ  ３９５．
【０７９５】
実施例１０１：３−（｛［６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリダジン−４−カルボン酸
【０７９６】
【化２４４】
0006273621.tif 000260
【０７９７】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の調製物７９Ｂ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロピリダジン−４−カルボニトリル（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を電子レンジ中で１７０°Ｃで１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、茶色の油として、未精製の３−（｛［６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリダジン−４−カルボニトリルを得た。この未精製の中間物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の中で撹拌した。ＮａＯＨ（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間９０°Ｃで撹拌した。溶液を濃縮して分取ＨＰＬＣによって精製することで、茶色の固体として５０ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７７−１．９９（４Ｈ，ｍ）、２．６２−２．８３（４Ｈ，ｍ）、３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．６４−３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．７７−３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．６９−６．７５（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３、３９６；ｆｏｕｎｄ  ３９６．
【０７９８】
調製物１０２Ａ：５−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０７９９】
【化２４５】
0006273621.tif 000261
【０８００】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（６０３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を４０°Ｃで夜通し撹拌した。反応物をろ過して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かし、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝２０：１：２）による精製により、黄色の固体として９０ｍｇ（４１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＦＯ２、１９５；ｆｏｕｎｄ  １９５．
【０８０１】
調製物１０２Ｂ：（５−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【０８０２】
【化２４６】
0006273621.tif 000262
【０８０３】
脱水工程反応時間が１０分であったということを除いて、調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物９０Ａから１６％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ、２１０；ｆｏｕｎｄ  ２１０。
【０８０４】
実施例１０２：３−｛［（５−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８０５】
【化２４７】
0006273621.tif 000263
【０８０６】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物１０２Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から２５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６８−１．８２（４Ｈ，ｍ）、２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５３−３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３、３３１；ｆｏｕｎｄ  ３３１．
【０８０７】
調製物１０３Ａ：（３Ｅ）−４−（２，３−ジメチルフェニル）ｂｕｔ−３−ｅｎｏｉｃ酸
【０８０８】
【化２４８】
0006273621.tif 000264
【０８０９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１７．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（４１．１ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を−２０°Ｃで加え、反応物を２０分間撹拌した。（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）ブロミド（５．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで反応物に加え、反応物を夜通し室温まで温めながら撹拌した。その溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出した。有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、黄色の固体として７．００ｇ（９９％）の未精製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２、１９１；ｆｏｕｎｄ  １９１。
【０８１０】
調製物１０３Ｂ：４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸
【０８１１】
【化２４９】
0006273621.tif 000265
【０８１２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の調製物１０３Ａ（７．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温でＮ２下で加えた。その混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で室温で夜通し撹拌した。反応物をシーライトによってろ過し、濃縮して、白色固体として６．５ｇ（９２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２、１９３；ｆｏｕｎｄ  １９３。
【０８１３】
調製物１０３Ｃ：５，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０８１４】
【化２５０】
0006273621.tif 000266
【０８１５】
調製物１０３Ｂ（６．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を１．５時間９５°ＣでＰＰＡ（５ｍＬ）中で加熱した。反応物を冷やし、飽和したＮａＨＣＯ３でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）による精製により、茶色の固体として４．０ｇ（６８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１１−２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０８１６】
調製物１０３Ｄ：（５，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【０８１７】
【化２５１】
0006273621.tif 000267
【０８１８】
脱水工程が夜通しではなく１０分間行われたことを除いて、調製物６３Ａのための手順に従って、調製物１０３Ｃから４９％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ、１９０；ｆｏｕｎｄ  １９０。
【０８１９】
実施例１０３：３−｛［（５，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８２０】
【化２５２】
0006273621.tif 000268
【０８２１】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物１０３Ｄと３−フルオロイソニコチン酸から２０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２−１．７８（４Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．５０−２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．０４−３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．３９−３．５５（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、３１１；ｆｏｕｎｄ  ３１１．
【０８２２】
調製物１０４Ａ：６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０８２３】
【化２５３】
0006273621.tif 000269
【０８２４】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンと２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．８７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．３９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封した容器で１２０°Ｃで夜通し加熱した。反応物を冷やし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、黄色の油として５．８ｇ（６１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２、３０８；ｆｏｕｎｄ  ３０８。
【０８２５】
調製物１０４Ｂ：（６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【０８２６】
【化２５４】
0006273621.tif 000270
【０８２７】
脱水工程反応時間が１時間であったことを除いて、調製物６３Ａのための基本手順に従って、調製物１０４Ａから３０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７５−１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ、３２３；ｆｏｕｎｄ  ３２３。
【０８２８】
実施例１０４：３−｛［（６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８２９】
【化２５５】
0006273621.tif 000271
【０８３０】
実施例３の調製のための手順に従って、調製物１０４Ｂと３−フルオロイソニコチン酸から１５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．８８（４Ｈ，ｍ）、２．７２−２．７７（２Ｈ，ｍ）、３．１４−３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ）、６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５７−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３、４４４；ｆｏｕｎｄ  ４４４．
【０８３１】
ＩＩ．生物学的評価
例１：生体外の酵素阻害アッセイ
このアッセイは、試験化合物がＪａｒｉｄ１Ａ、Ｊａｒｉｄ１Ｂ、およびＪＭＪＤ２Ｃのデメチラーゼ活性を阻害する能力を決定する。バキュロウィルスは、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１１０）から購入したＪａｒｉｄ１Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿００１０４２６０３，ＡＡ１−１０９０）を発現した。バキュロウィルスは、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１２１）から購入した、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔによって注文で作られたＪａｒｉｄ１Ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿００６６１８，ＡＡ  ２−７５１）を発現した。バキュロウィルスは、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入したＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＢＣ１４３５７１，ＡＡ  ２−３７２）を発現した。
【０８３２】
（Ｊａｒｉｄ１Ａアッセイ）
Ｊａｒｉｄ１Ａ活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）検出に基づく。Ｊａｒｉｄ１Ａの活性を阻害する試験化合物の能力は、以下の反応条件下：１ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ａ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ビオチンで標識化されたペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３５７）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳの分析バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭのアンモニウム鉄（ＩＩ）硫酸塩：で、３８４ウェルのプレートフォーマットで決定された。反応生成物は、２５ｎＭと１ｎＭのそれぞれの最終濃度で、ＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下における、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とＥｕｒｏｐｉｕｍの抗モノメチル化またはジメチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を追加した後に、ＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に決定された。
【０８３３】
アッセイ反応は以下によって開始された：９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３ビオチンで標識化されたペプチドと、３％のＤＭＳＯ中の１１点の連続希釈した阻害剤２μＬを含む６μＭのα−ケトグルタル酸の混合物２μｌをプレートのそれぞれのウェルに加え、その後、３ｎＭのＪａｒｉｄ１Ａを２μｌ加えて、反応を開始させた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭ  Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ−抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含むＬＡＮＣＥ検出バッファー中の５ｍＭのＥＤＴＡ６μｌを加えることによって終了させた。室温で１時間インキュベーションした後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの放出）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒによってプレートを読み取った。それぞれのウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、一致させて阻害定数（ＩＣ５０）を決定した。
【０８３４】
（Ｊａｒｉｄ１Ｂアッセイ）
Ｊａｒｉｄ１Ｂの活性を阻害する試験化合物の能力は、以下の反応条件：０．８ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ビオチン標識化されたペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３５７）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳの分析バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭのアンモニウム鉄（ＩＩ）硫酸塩：下で、３８４ウェルのプレートフォーマットで決定された。反応生成物は、２５ｎＭと１ｎＭのそれぞれの最終濃度で、ＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下における、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とＥｕｒｏｐｉｕｍの抗モノメチル化またはジメチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を追加した後に、ＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に決定された。
【０８３５】
アッセイ反応は以下のように開始された：９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３ビオチンで標識化されたペプチドと、３％のＤＭＳＯ中の１１点の連続希釈した阻害剤２μＬを含む６μＭのα−ケトグルタル酸の混合物２μｌをプレートのそれぞれのウェルに加え、その後、２．４ｎＭのＪａｒｉｄ１Ａを２μｌ加えて、反応を開始させた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭ  Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ−抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含むＬＡＮＣＥ検出バッファー中の５ｍＭのＥＤＴＡ６μｌを加えることによって終了させた。室温で１時間インキュベーションした後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの放出）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒによってプレートを読み取った。それぞれのウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、一致させて阻害定数（ＩＣ５０）を決定した。
【０８３６】
（ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ）
ＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する試験化合物の能力は、以下の反応条件：０．３ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３ビオチンで標識化したペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３６０）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳの分析バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭのアンモニウム鉄（ＩＩ）硫酸塩：で、３８４ウェルのプレートフォーマットで決定された。反応生成物は、５０ｎＭと１ｎＭのそれぞれの最終濃度で、ＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下における、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とＥｕｒｏｐｉｕｍの抗ジメチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を追加した後に、ＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に決定された。
【０８３７】
アッセイ反応は以下のように開始された：９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３ビオチンで標識化されたペプチドと、３％のＤＭＳＯ中の１１点の連続希釈した阻害剤２μＬを含む６μＭのα−ケトグルタル酸の混合物２μｌをプレートのそれぞれのウェルに加え、その後、０．９ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃを２μｌ加えて、反応を開始させた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭ  Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ−抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含むＬＡＮＣＥ検出バッファー中の５ｍＭのＥＤＴＡ６μｌを加えることによって終了させた。室温で１時間インキュベーションした後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの放出）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒによってプレートを読み取った。それぞれのウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、一致させて阻害定数（ＩＣ５０）を決定した。
【０８３８】
ＪＭＪＤ２Ａの活性を阻害する試験化合物の能力を決定するアッセイは、米国仮特許出願６１／７９２，９３０号で説明および開示され、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０８３９】
デメチラーゼ活性を阻害する本明細書に開示されたピリジンとピリダジンの化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値について定めた。表３は、本明細書に開示された様々な化合物のＩＣ５０値を示す。
【０８４０】
【表３−１】
0006273621.tif 000272
【０８４１】
【表３−２】
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【０８４２】
【表３−３】
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【０８４３】
【表３−４】
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【０８４４】
【表３−５】
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【０８４５】
【表３−６】
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【０８４６】
【表３−７】
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【０８４７】
【表３−８】
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【０８４８】
【表３−９】
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【０８４９】
【表３−１０】
0006273621.tif 000281
【０８５０】
【表３−１１】
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【０８５１】
【表３−１２】
0006273621.tif 000283
【０８５２】
【表３−１３】
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【０８５３】
【表３−１４】
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【０８５４】
【表３−１５】
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【０８５５】
実施例２：生体外のセルに基づいたアッセイ
ＪＭＪＤ２Ｃ阻害のための最初の細胞アッセイは、１６８時間化合物をインキュベートした後にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込みを介しての細胞増殖を測定するアッセイである。試験された細胞株はＪＭＪＤ２Ｃ遺伝子増幅細胞株ＫＹＳＥ−１５０を含んでいる。これは細胞増殖の直接の読み出しとしてＳ相の間のＢｒｄＵのＤＮＡの取り込みを測定する定量的ＥＬＩＳＡアッセイである。
【０８５６】
アッセイの原理：これは細胞増殖の定量化のための比色分析のイムノアッセイである。試験化合物で１６８時間処置された細胞は、増殖の可能性の尺度としてＳ相を経験するその能力について分析される。
【０８５７】
アッセイ方法：ヒトＫＹＳＥ−１５０（ＳＭＡＤ４  ｍｕｔ、ＴＰ５３  ｍｕｔ）食道癌細胞株を、９６ウェルの組織培養処理されたプレート上で、２，０００細胞／ウェルで播種した。夜通しインキュベートした後、１００μＭから２ｎＭの範囲の最終濃度の１１点の希釈シリーズにおいて、化合物で細胞を処置した。その後、細胞を１６８時間、化合物の存在下でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、ＢｒｄＵ細胞増殖ＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して細胞を分析した。まず細胞をＢｒｄＵ標識試薬で２時間インキュベートした。２時間後、ＢｒｄＵを取り込んだ細胞を固定して変性させ、抗ＢｒｄＵペルオキシダーゼ抗体で１．５時間プローブし、洗浄した。最後に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質を１５分間それぞれのウェルに加え、その後、Ｈ２ＳＯ４停止液を加える。４５０ｎｍでプレートを読み、生の光学密度データをＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ）に転送して、以下の式を用いてＩＣ５０を計算する：ｆｉｔ＝（Ｄ＋（（Ｖｍａｘ＊（ｘ＾ｎ））／（（ｘ＾ｎ）＋（Ｋｍ＾ｎ））））
【０８５８】
試験化合物で処置された細胞から抽出され、かつＫＤＭ５Ａ／Ｂの細胞の阻害の尺度として使用されるトリ−メチルＨ３Ｋ４の定量化のための蛍光定量的なイムノアッセイは、米国仮特許出願６１／７９２，９３０号で説明および開示され、参照により本明細書に組み込まれる。
【０８５９】
表４は、本明細書に開示された様々な化合物について細胞のＩＣ５０値を提供する。
【０８６０】
【表４−１】
0006273621.tif 000287
【０８６１】
【表４−２】
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【０８６２】
実施例３：生体内でのキセノグラフ（Ｘｅｎｏｇｒａｐｈ  ）研究
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む持続放出型のペレット剤をｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植する。ＭＣＦ−７細胞を５％  ＣＯ２、３７°Ｃで１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩで成長させる。１Ｘ１０７細胞／ｍＬ中で５０％ＲＰＭＩ（血清を含まない）と５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌにおいて細胞を沈降させ、再懸濁する。ペレット剤の移植後２−３日、右横腹にＭＣＦ−７細胞を皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍の容積（長さｘ幅２／２）を隔週モニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均容積に達すると、動物を無作為化して処置を始める。動物を４週間毎日ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍の容積と体重は研究を通して隔週モニタリングされる。処置期間の終わりに、薬物動態学的および薬力学的分析のそれぞれのために血漿と腫瘍のサンプルを取る。
【０８６３】
ＩＩＩ．  医薬品剤形の調製
例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接圧縮により調製する。圧縮した錠剤の総重量は２５０−５００ｍｇで維持される。