(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ、
0006338667.tif 000046
式Ａ
で示され、以下の化合物からなる群から選択されるピラゾロカルコン。
0006338667.tif 000047
0006338667.tif 000048
0006338667.tif 000049
0006338667.tif 000050
0006338667.tif 000051
0006338667.tif 000052
0006338667.tif 000053
0006338667.tif 000054
0006338667.tif 000055
0006338667.tif 000056
0006338667.tif 000057
0006338667.tif 000058
【請求項２】
以下の化合物からなる群から選択されるピラゾロカルコン。
0006338667.tif 000059
0006338667.tif 000060
0006338667.tif 000061
0006338667.tif 000062
0006338667.tif 000063
0006338667.tif 000064
0006338667.tif 000065
0006338667.tif 000066
0006338667.tif 000067
0006338667.tif 000068
0006338667.tif 000069
0006338667.tif 000070
0006338667.tif 000071
0006338667.tif 000072
0006338667.tif 000073
【請求項３】
請求項１又は２に記載のピラゾロカルコンを含むことを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項４】
癌が、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選ばれる、抗腫瘍剤としての使用のための請求項１又は２に記載のピラゾロカルコン。
【請求項５】
請求項１又は２に記載のピラゾロカルコンを調製する方法であって、
該方法が、
式(5a-l)：
0006338667.tif 000074
の3-アリール-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドを、アルコール中で塩基の存在下で28℃〜35℃の範囲の温度で２〜４時間の範囲の期間にわたって、式ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓ：
0006338667.tif 000075
で示される上記化合物からなる群から選ばれる化合物と反応させて、反応混合物を得る工程、
前記反応混合物を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HClで中和し、続いて水不混和性溶媒で抽出する工程、
無水Na2SO4で乾燥させ、前記溶媒を蒸発させて、粗生成物を得る工程、
酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用してクロマトグラフィー法により前記生成物を精製して、請求項１又は２に記載の純粋な所望のピラゾロカルコンを得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記アルコールが、エタノール又はメタノールから選ばれる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、NaOH又はKOHから選ばれる、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記水不混和性溶媒が、酢酸エチル、クロロホルム及びジクロロメタンからなる群から選ばれる、請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は潜在的抗癌剤としてのピラゾロカルコンに関する。本発明はまた潜在的抗癌剤としての式Ａの新規ピラゾロカルコンの合成及び生物学的評価に関する。
【背景技術】
【０００２】
チューブリンは細胞分裂に重要な役割を果たす必須真核タンパク質であり、抗癌薬開発の認められた標的である。コンブレタスタチン (S1) 、カルコン (S2) 、ポドフィロトキシン (S3) 及びコルチシン (S4) はチューブリンに結合することにより微小管集合を抑制する化合物の著名な例である。チューブリン集合の抑制、血管形成の抑制、アポプトーシスの誘発、抗エストロゲン活性及び多剤耐性の反転又はこれらのメカニズムの組み合わせを含む、作用の多くのメカニズムが同定されていた (Ducki, S. 著“有望な抗癌剤としてのカルコンの開発”Invest. New Drugs. 2007, 10, 42-46; Boumendjel, A.、Boccard, J. Carrupt, P.-A.,Nicolle, E.、Blanc, M. 、Geze, A.、Choisnard, L. 、Wouessidjewe, D.、Matera, E.-L. 及びDumontet, C.著“カルコンの抗有糸分裂活性及び抗増殖活性” J.Med.Chem.2008, 51, 2307-2310; Sharma, N. 、Mohanakrishnan, D.、Shard, A. 、Sharma, A. 、Saima, Sinha, A.K. 及びSahal, D. 著“スチルベン−カルコンハイブリッド：ステージ特異的アポプトーシスにより細胞死滅を誘発する抗マラリアスカフォードの新しいクラスとしての設計、合成及び評価” J.Med.Chem.2012, 55, 297-311)  。ヒト腫瘍細胞系に対するNCI によるこの型の化合物の更に最近の再評価は、コルチシンのように、それらがチューブリン重合の有効な阻害薬であることを再確認した。ピラゾール (NSC-45410)は潜在的細胞傷害剤としての臨床における再評価に考えられていた低分子量の、複素環化合物である（O’Dwyer PJ、King SA 、Plowman J 、Grieshaber CK 、Hoth DF 、Leyland-Jones B. 著“ピラゾール：予備臨床再評価”Invest New Drigs; 1988, 6, 305-310; Sidique, S.、Ardecky, R. 、Su, Y.、Narisawa, S.、Brown, B. 、Millan,  J.L. 、Sergienko, E. 及びCosford, N.D. 著“組織非特異性アルカリホスファターゼ（TNAP）の強力かつ選択的阻害薬としてのピラゾールの設計及び合成” Bioorg.Med.Chem.Lett.2009, 19, 222-225） 。ジヒドロピリドピラゾール (S3)化合物を用いて行なわれた生化学的メカニズム研究はこれらの分子がポドフィロトキシンそれ自体と同様の様式で、チューブリン重合をin vitroで抑制し、低いナノモル濃度で分裂細胞中の有糸分裂スピンドルの生成を中断することを示した (Magedov, I.V. 、Frolova, L. 、Manpadi, M. 、Bhoga, U.D. 、Tang, H.、Evdokimov, N.M. 、George, O.、Georgiou, K.H.、Renner, S.、Getlik, M.、Kinnibrugh, T.L.、Fernandes, M.A. 、van Slambrouck, S.、Steelant, W.F.A.、Shuster, C.B. 、Rogelj, S.、van Otterlo 、W.A.L.及びKornienko, A. 著“重要な薬物先導ポドフィロトキシンの抗癌特性が１工程合成により入手し得る多様な複素環スカフォードにより有効に模擬し得る” J.Med.Chem.2011, 54, 4234-4246)。微小管はリガンド結合のための三つの部位−ビンカドメイン、コルチシンドメイン及びタキソールドメインを有する。しかしながら、末梢神経障害、高い全身毒性及び薬物耐性の出現が薬物としての抗微小管剤の開発における重大な制限である (F.Pellegrini、D.R.Budman著“チューブリン機能、抗チューブリン薬の作用、及び新薬開発”Cancer.Invest.2005, 23, 264-273)。微小管結合剤の特異な特徴は、抗癌薬のその他のカテゴリーとは対照的に、それらの驚くべき構造の複雑さ及び多様性であり、これが新しいスカフォード設計に多くの可能性を与える。近年、作用の異なるメカニズムを有する薬剤との組み合わせ化学療法が癌を治療するのに採用されつつある、方法の一つである。それ故、ピラゾールだけでなく、作用の異なる様式��有するカルコン薬作用発生団を含む本発明に記載されたようなピラゾロカルコンのようなハイブリッド化合物が癌の治療に有益であり得る。
【０００３】
【化１】
0006338667.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主な目的は抗腫瘍剤として有益なピラゾロカルコンを提供することである。
本発明の更に別の目的はピラゾロカルコンの調製方法を提供することである。
本発明の更なる目的は潜在的な抗癌剤としての式A1及びA2の新規ピラゾロカルコンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は式Ａのピラゾロカルコンを提供する。
【化２】
0006338667.tif 000003
式Ａ
【０００６】
式中、
R1、R2、R3、R4、R5はＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)であり、
ＸはＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)、NH2、NO2、OHである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の実施態様において、式Ａのピラゾロカルコンが式A1のピラゾロカルコン及び式A2のピラゾロカルコンからなる群から選ばれる。
【化３】
0006338667.tif 000004
【０００８】
式中、
R1、R2、R3、R4、R5はＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)であり、
X1はＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)、NH2、NO2、OHである。
【化４】
0006338667.tif 000005
【０００９】
式中、
R1、R2、R3、R4、R5はＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)であり、
X2はＨ、OCH3である。
本発明の別の実施態様において、式A1のピラゾロカルコンが式6a-21a、6b-21b、6c-21c、6d-21d、6e-21e、6f-21f、6g-21g、6h-21h、6i-21i、6j-21j、6k-21k及び6l-21lの化合物からなる群から選ばれ、また式A2のピラゾロカルコンが式22a-24a 、22b-24b 、22c-24c 、22d-24d 、22e-24e 、22f-24f 、22g-24g 、22h-24h 、22i-24i 、22j-24j 、22k-24k 及び22l-24l の化合物からなる群から選ばれる。
【００１０】
【化５】
0006338667.tif 000006
【００１１】
【化６】
0006338667.tif 000007
（式中、X1はＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)、NH2、NO2、OHである）
【００１２】
【化７】
0006338667.tif 000008
【００１３】
【化８】
0006338667.tif 000009
X2はＨ、OCH3である。
【００１４】
本発明の更に別の実施態様において、式Ａのピラゾロカルコンが下記の化合物からなる群から選ばれる。
(E)-1-フェニル-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル) プロプ-2-エン-1-オン (6a);
(E)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6b);
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6c);
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6d);
(E)-1-フェニル-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6g);
【００１５】
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6h);
(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6j); 
(E)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6k);
(E)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-フェニルプロプ-2-エン-1-オン (6l);
(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (7a);
(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (7b);
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7c);
【００１６】
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7d);
(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (7e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7h);
(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7j);
(E)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7k);
(E)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7l);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8a);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8b);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8c);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8d);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8e);
【００１７】
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (8f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (8g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (8h);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (8j);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8k);
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8l);
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9a);
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9b);
【００１８】
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9c);
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9d);
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (9f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (9g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (9h);
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (9j);
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9k);
(E)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (9l);
(E)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10a);
(E)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10b);
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10c);
【００１９】
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10d);
(E)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (10e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10h);
(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10j);
(E)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10k);
(E)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10l);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11a);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11b);
【００２０】
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11c);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11d);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11e);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11f);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11g);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11h);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11i);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11j);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11k);
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11l);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12a);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12b);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12c);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12d);
【００２１】
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (12f);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12g);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12h);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (12j);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12k);
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12l);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13a);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13b);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13c);
【００２２】
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13d);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (13f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (13g);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13h);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (13j);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13k);
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13l);
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (14a);
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (14b);
【００２３】
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14c);
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14d);
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (14e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14h);
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (14i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14j);
(E)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14k);
(E)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (14l);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15a);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15b);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15c);
【００２４】
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15d);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (15f);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15g);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15h);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15i);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15j);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15k);
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (15l);
(E)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (16a);
(E)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (16b);
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (16c);
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (16d);
(E)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (16e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (16f);
【００２５】
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (16g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (16h);
(E)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (16i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (16j);
(E)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (16k);
(E)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (16l);
(E)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (17a);
(E)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (17b);
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (17c);
【００２６】
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (17d);
(E)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (17e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (17f);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (17g);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (17h);
(E)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (17i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (17j);
(E)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (17k);
(E)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (17l);
(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (18a);
【００２７】
(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (18b);
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18c);
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18d);
(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (18e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18h);
(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18j);
(E)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18k);
(E)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (18l);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19a);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19b);
【００２８】
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19c);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19d);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19e);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19f);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19g);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19h);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19i);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19j);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19k);
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19l);
(E)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20a);
(E)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20b);
【００２９】
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20c);
(E)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20d);
(E)-1-p-トリル-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (20e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20f);
(E)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20g);
(E)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20h);
(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20i);
(E)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20j);
(E)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20k);
(E)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-p-トリルプロプ-2-エン-1-オン (20l);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21a);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21b);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21c);
【００３０】
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21d);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21e);
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (21f);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21g);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21h);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21i);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21j);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21k);
(E)-1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (21l);
(E)-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22a);
(E)-2-((3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22b);
(E)-2-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22c);
(E)-2-((3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22d);
(E)-2-((3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22e);
【００３１】
(E)-2-((3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22f);
(E)-2-((3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22g);
(E)-2-((3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22h);
(E)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22i);
(E)-2-((3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22j);
(E)-2-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22k);
(E)-2-((3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (22l);
(E)-5-メトキシ-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23a);
(E)-5-メトキシ-2-((3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23b);
(E)-2-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23c);
【００３２】
(E)-2-((3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23d);
(E)-5-メトキシ-2-((3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23e);
(E)-2-((3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23f);
(E)-2-((3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23g);
(E)-2-((3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23h);
(E)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23i);
(E)-2-((3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23j);
(E)-2-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23k);
(E)-2-((3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23l);
(E)-5,6-ジメトキシ-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24a);
(E)-5,6-ジメトキシ-2-((3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24b);
(E)-2-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24c);
(E)-2-((3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24d);
(E)-5,6-ジメトキシ-2-((3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24e);
(E)-2-((3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24f);
【００３３】
(E)-2-((3-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24g);
(E)-2-((3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24h);
(E)-2-((3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24i);
(E)-2-((3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24j);
(E)-2-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24k);及び
(E)-2-((3-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (24l)。
式Ａのピラゾロカルコンが下記の式の化合物からなる群から選ばれる。
【００３４】
【化９】
0006338667.tif 000010
【００３５】
【化１０】
0006338667.tif 000011
【００３６】
【化１１】
0006338667.tif 000012
【００３７】
【化１２】
0006338667.tif 000013
【００３８】
【化１３】
0006338667.tif 000014
【００３９】
【化１４】
0006338667.tif 000015
【００４０】
【化１５】
0006338667.tif 000016
【００４１】
【化１６】
0006338667.tif 000017
【００４２】
【化１７】
0006338667.tif 000018
【００４３】
【化１８】
0006338667.tif 000019
【００４４】
【化１９】
0006338667.tif 000020
【００４５】
【化２０】
0006338667.tif 000021
【００４６】
【化２１】
0006338667.tif 000022
【００４７】
【化２２】
0006338667.tif 000023
【００４８】
【化２３】
0006338667.tif 000024
【００４９】
【化２４】
0006338667.tif 000025
【００５０】
【化２５】
0006338667.tif 000026
【００５１】
【化２６】
0006338667.tif 000027
【００５２】
【化２７】
0006338667.tif 000028
【００５３】
【化２８】
0006338667.tif 000029
【００５４】
【化２９】
0006338667.tif 000030
【００５５】
【化３０】
0006338667.tif 000031
【００５６】
【化３１】
0006338667.tif 000032
【００５７】
【化３２】
0006338667.tif 000033
【００５８】
【化３３】
0006338667.tif 000034
【００５９】
【化３４】
0006338667.tif 000035
【００６０】
抗腫瘍剤としての使用のための式Ａのピラゾロカルコンであって、その癌が白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、CNS 癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選ばれる。
式Ａの化合物の調製方法であって、
【化３５】
0006338667.tif 000036
式Ａ
【００６１】
（式中、
R1、R2、R3、R4、R5はＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)であり、
ＸはＨ、Cl、Ｆ、CH3、OCH3、3,4(OCH2O)、NH2、NO2、OHである。）
その方法は式 (5a-l)
【化３６】
0006338667.tif 000037
の3-アリール-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドをアルコール中で塩基の存在下で28℃〜35℃の範囲の温度で２〜４時間の範囲の期間にわたって式ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、又はｓ
【化３７】
0006338667.tif 000038
の化合物からなる群から選ばれた化合物と反応させて反応混合物を得、その反応混合物を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl で中和し、続いて水不混和性溶媒で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して生成物をクロマトグラフィー方法により精製して式6a-21a、6b-21b、6c-21c、6d-21d、6e-21e、6f-21f、6g-21g、6h-21h、6i-21i、6j-21j、6k-21k、6l-21l及び22a-24a 、22b-24b 、22c-24c 、22d-24d 、22e-24e 、22f-24f 、22g-24g 、22h-24h 、22i-24i 、22j-24j 、22k-24k 、22l-24l の純粋な所望の化合物を得ることを含む。
【００６２】
本発明のもう一つの実施態様において、使用されるアルコールがエタノール又はメタノールから選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、使用される塩基がNaOH又はKOH から選ばれる。
本発明の更に別の実施態様において、水不混和性溶媒が酢酸エチル、クロロホルム又はジクロロメタンからなる群から選ばれる。
発明の詳細な説明
式5(a-l)の前駆体3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドは文献方法 (Yamazaki, Y. 、Tanaka, K.、Nicholson, B. 、Deyanat-Yazdi,  G. 、Potts, B. 、Yoshida, T.、Oda, A. 、Kitagawa, T.、Orikasa, S. 、Kiso, Y. 、Yasui, H. 、Akamatsu, M. 、Chinen, T. 、Usui,  T.、Shinozaki, Y.、Yakushiji,  F.、 Miller, B.R.、Neuteboom,  S.、Palladino, M.、Kanoh, K. 、Lloyd, G.K.及びHayashi, Y.著“ジデヒドロピペラジン-2,5-ジオン構造を有する抗微小管剤フェニルアヒスチン誘導体の合成及び構造−活性関係研究”J.Med.Chem.2012, 55, 1056-1071)を使用して調製された。式5(a-l)の前駆体3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドの調製に重要な中間体はエチル3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 4(a-l) であり、文献方法 (Nagarapu, L.、Gaikwad, H.K.、Sarikonda, K.、Mateti, J.、Bantu, R. 、Raghu, P.S. 、Manda, K.M.及びKalvendi.S.V. 著“1-[3-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-アリール-1H-ピラゾール-5-カルボン酸誘導体の合成及び細胞傷害性評価” Eur.J.Med.Chem.2010, 45, 4720-4725、Sidique, S.、Ardecky, R. 、Su, Y.、Narisawa, S. 、Brown, B. 、Millan, J.L.、Sergienko, E.及びCosford, N.D. 著“組織非特異性アルカリホスファターゼ(TNAP)の強力かつ選択的阻害薬としてのピラゾール誘導体の設計及び合成”Bioorg.Med.Chem.Lett.2009, 19, 222-225) を使用して調製された。
【００６３】
これらのピラゾロカルコンは種々の細胞系で有望な抗癌活性を示した。合成された分子は生物学上大いに重要である。これがスキーム１に示された新しい同族体の設計及び合成をもたらし、これは式5(a-l)の3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドと化合物(6a-21a〜6l-21l) の合成のための式ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの化合物又は化合物(22a-24a〜22l-24l) の合成のためのｑ、ｒ、ｓの化合物のそれぞれとの間のクライゼン縮合を含む。
本発明に記載されたピラゾロカルコンの合成がスキーム１に概説される。最終工程がアルコール中で塩基の存在下で3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド式5(a-l) と置換アセトフェノン／インダノンの等モル混合物の間のクライゼン縮合の適用により行なわれた。主要な中間体3-置換フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド 5(a-l)が四つの連続工程で調製された。初期に置換アセトフェノン1(a-l) がエタノール中でナトリウムエタノレートの存在下でジエチルオキサレートと反応してエチル2,4-ジオキソ-4-(置換フェニル)ブタノレート 2(a-1)を生じた。これが更にエタノール中でNH2-NH2.2HCl で環化されてエチル3-置換フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 3(a-l)を良好な収率で生成した。得られたカルボキシレートがLiAlH4により (3-置換フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール4(a-l)に還元された。これらがDMSO中でIBX により3-置換フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド 5(a-l)に選択的に酸化された。
【００６４】
【化３８】
0006338667.tif 000039
【００６５】
試薬及び条件 (i) NaOEt, EtOH, 8 h, 0 ℃次いで室温, (80-90%); (ii) NH2-NH2.2HCl, EtOH, 4 h, 還流, (72-79%); (iii) LiAlH4, THF, 1 h, 0℃次いで室温, (65-70%); (iv) IBX, 乾燥DMSO, 1h, 室温, (80-90%); (v) NaOH/KOH, EtOH/MeOH, アセトフェノン, 4 h, 室温,  (50-70%); (vi) NaOH/KOH, EtOH/MeOH, インダノン, 2 h, 室温, (50-60%)
更に、本発明は式6a-21a、6b-21b、6c-21c、6d-21d、6e-21e、6f-21f、6g-21g、6h-21h、6i-21i、6j-21j、6k-21k、6l-21l及び22a-24a 、22b-24b 、22c-24c 、22d-24d 、22e-24e 、22f-24f 、22g-24g 、22h-24h 、22i-24i 、22j-24j 、22k-24k 、22l-24l の新規ピラゾロカルコンの調製方法を提供し、
これは式5(a-l)の3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドをプロトン性水混和性溶媒（エタノール又はメタノール）中で室温でNaOH又はKOH の存在下で化合物(6a-21a 〜6l-21l) の合成のための式ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ又は化合物(22a-24a〜22l-24l) の合成のためのｑ、ｒ、ｓのそれぞれの異なるアセトフェノンと反応させることを含む。その撹拌が４時間又は２時間続いた。溶媒が真空蒸発により除去され、得られる残渣が希HCl を使用することにより中和され、酢酸エチルで抽出され、続いて溶媒が蒸発され、これが粗生成物を生じ、これが更にカラムクロマトグラフィーにより精製されて式6a-21a 、6b-21b、6c-21c、6d-21d、6e-21e、6f-21f、6g-21g、6h-21h、6i-21i、6j-21j、6k-21k、6l-21l及び22a-24a 、22b-24b 、22c-24c 、22d-24d 、22e-24e 、22f-24f 、22g-24g 、22h-24h 、22i-24i 、22j-24j 、22k-24k 、22l-24l のそれぞれの所望の化合物を得た。
【００６６】
【化３９】
0006338667.tif 000040
【００６７】
【化４０】
0006338667.tif 000041
【実施例】
【００６８】
下記の実施例は説明のために示され、それ故、本発明の範囲の限定と見なされるべきではない。
実施例１
(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (7e)
1-(4-メトキシフェニル)エタノン (b) (150 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5e) (262 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を30℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物7e (210 mg, 収率53.3%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO): δ 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 9H), 7.13 (s, 4H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.66(m, 1H, J = 15.8 Hz, トランス H), 7.77-7.96 (m, 1H, J = 15.8Hz トランス H), 8.10(d, 2H, J=8.1Hz), 13.52(brs, NH) ppm.FABMS:395.M+H)+.
【００６９】
実施例２
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8e)
1-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノン(c) (180 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL) 及び触媒量(5 mg) の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5e) (262 mg,1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を29℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(4:6) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物8e (225 mg, 収率52.9%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6):  δ 3.70 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.88 (s, 6H), 7.06-7.18 (m, 3H), 7.39 (d, 2H, J = 14.9 Hz), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.79-7.97 (m, 2H,  J = 15.6 Hz) ppm; FABMS:425M+H)+.
【００７０】
実施例３
(E)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (10e)
1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エタノン (e) (210 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール(10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(5e) (262 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を32℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(4:6) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物10e (285 mg,収率 62.7%) を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.74-4.00 (m, 18H),  6.85 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.55 (d, 1H J = 15.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J=15.6 Hz) ppm;  FABMS:455M+H)+.
【００７１】
実施例４
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11e)
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノン (f) (164 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5e) (262 mg,1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を30℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物11e (260 mg,収率63.6%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 6.96 (d, 1H, J= 13.8 トランス H), 7.08 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 1H J = 16.8 Hz), 7.81-7.85(m, 1H) ppm;  FABMS:409M+H)+.
【００７２】
実施例５
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12e)
1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン (g) (189 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(5e) (262 mg,1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を32℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物12e (210 mg,収率53.3%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.99 (s, 3H) 6.89 (s, 1H) 7.06 (s, 2H), 7.12  (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.49-7,55 (m, 2H), 7.67-7.95 (m, 2H J = 15.4, 16.8 Hz) ppm;  FABMS:434M+H)+.
【００７３】
実施例６
(E)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (13e)
1-(3,4-ジフルオロフェニル)エタノン (h) (156 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(5e) (262 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を28℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物13e (280 mg 収率69.9%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.83 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 5.90 (s, 1H) 6.19 (s, 1H) 6.54 (s, 1H), 6.85-7.02 (m, 1HJ=16.6Hz), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 1H J = 16.8Hz) ppm;  FABMS:401M+H)+.
【００７４】
実施例７
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (8f)
1-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノン (c) (180 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(5f) (216 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を34℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(4:6) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物8f (262 mg, 収率69.2%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.07 (s, 2H), 6.94-7.08 (m, 1H), 7.15  (d, 1H, J = 8.4), 7.25-7.38 (m, 2H J = 16.8), 7.54-7.64 (m, 2H J = 15.4, 16.8Hz), 7.84(d, 2H J = 8.4Hz), 13.45 (brs, NH) ppm;  FABMS:379M+H)+.
【００７５】
実施例８
(E)-5-メトキシ-2-((3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (23e)
5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (r) (162 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(5e) (262 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を35℃で２時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(4:6) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物23e (274 mg,収率67.4%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.25 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 6.80  (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 7.07 (s, 2H) 7.57(d, 2H, J = 8.4 Hz) ppm;  FABMS:407M+H)+.
【００７６】
実施例９
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19e)
1-(4-アミノフェニル)エタノン (n) (135 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5e) (262 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を28℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物19e (264 mg,収率64.8%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 4.74 (brs, NH),  6.62  (d, 2H, J = 8.9Hz), 6.75 (s, 1H), 6.97 (s, 2H) 7.37 (s, 1H) 7.55-7.66 (m, 2H, J = 15.8Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz) ppm;  FABMS:380M+H)+.
【００７７】
実施例10
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (11f)
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノン (f) (164 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5f) (216 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を30℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物11f (227 mg,収率62.6%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 6.03 (s, 2H),  6.13 (s, 2H), 6.87 (d, 1H J = 8.0Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4), 7.03 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.72-7.79 (m, 2H, J = 15.2 Hz) 8.04 (s, 1H) ppm;  FABMS:363M+H)+.
【００７８】
実施例11
(E)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(10b)
1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エタノン (e) (210 mg, 1.0 ミリモル) をメタノール(10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化カリウム（KOH ）中の3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5b) (202 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を34℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (3:7)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物10b (250 mg,収率64.7%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.75 (s,3H), 3.80 (s, 3H), 3.87(s,6H), 6.81 (s,1H), 6.86(d,2H) J=8.4Hz), 7.26 (s, 2H),  7.55-7.69 (m, 4H, J = 15.8 Hz J=8.4Hz) ppm;  FABMS:395M+H)+.
【００７９】
実施例12
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(10c) 
1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エタノン (e) (210 mg, 1.0 ミリモル) をメタノール(10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化カリウム（KOH ）中の3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5c) (202 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を35℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物10c (280 mg,収率66%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.97(s,6H), 6.86 (s, 1H), 6.94(d, 1H) J = 8.3Hz), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, トランス J = 15.8Hz), 7.79 (d, 1H, トランス J = 15.8Hz) ppm;  FABMS:425M+H)+.
【００８０】
実施例13
(E)-1-(4-アミノフェニル)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (19f)
1-(4-アミノフェニル)エタノン (n) (135 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化カリウム（KOH ）中の3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5f) (216 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を30℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (3:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物19f (210 mg,収率63%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 5.51 (brs, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.8-6.94 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, トランス J = 15.8Hz), 7.70 (d, 1H, トランス J = 15.8Hz) 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8.6Hz) ppm;  FABMS:333M+H)+.
【００８１】
実施例14
(E)-3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (10f)
1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エタノン (e) (210 mg, 1.0 ミリモル) をメタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5f) (216 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を34℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物10f (225 mg,収率55%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.9 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 6.01 (s, 2H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H, J1 = 8.3Hz, トランス J2 = 15.8Hz), 7.66-7.76 (m, 2H, J1 = 8.3Hz, トランス J2 = 15.8Hz)ppm;  FABMS:409M+H)+.
【００８２】
実施例15
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8b)
1-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノン (c) (180 mg, 1.0 ミリモル) をエタノール (10 mL)及び触媒量(5 mg)の水酸化ナトリウム（NaOH）中の3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド (5b) (202 mg, 1.0 ミリモル) に添加して反応混合物を得た。その反応混合物を30℃で４時間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン (4:6)を溶媒系として使用してその反応をTLC により監視した。次いでこの溶液を減圧蒸留により蒸発させ、残渣を希HCl 溶液で中和し、これを更に酢酸エチル (25 mL x 4)で抽出した。その有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン(3:7) を溶離剤として使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純粋な化合物8b (215 mg, 収率59%)を得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 3.76 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 6.76-6.90 (m, 3H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58-7.75 (m, 4H, J1 = 8.4Hz, トランス J2 = 15.8Hz), 7.83 (s, 1H)ppm;  FABMS:365M+H)+.
【００８３】
抗癌活性：in vitro生物学的活性研究の幾つかを国立癌協会（メリーランド、米国）で行なった。
In vitro細胞傷害性
ピラゾロカルコン (7e, 8e, 10e, 11e, 12e, 13e 及び8f)をNCI プロトコルに従って９種の癌の型（白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、CNS 癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌及び乳癌）に由来する59のヒト腫瘍細胞系に対して試験した。それぞれの化合物につき、個々の細胞系についての用量応答曲線を10倍希釈で５種の濃度の最小値で測定した。48時間の連続薬物暴露のプロトコルを使用し、スルホローダミンＢ (SRB)タンパク質アッセイを使用して細胞生存度又は増殖を推定した。50% 細胞増殖抑制(GI50)値、50% 細胞死滅 (LC50, 50% 増殖) 値及び全細胞増殖抑制 (TGI, 0% 増殖) 値についての濃度を表にした（表１）。DMSOを対照として使用してGI50、LC50及びTGI の値を計算した。化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fをそれらのin vitro傷害性について白血病 (K-562, SR)、非小細胞肺癌 (Hop-62, NCI-H226, NCI-H522) 、結腸癌 (HCT-116, HCT-15, HCC-2998)、CNS 癌(SF-539)、メラノーマ (SK-MEL-5, UACC-62, M14) 、卵巣癌 (IGROV1) 、腎臓癌 (A498) 、前立腺癌 (PC3)及び乳癌 (BT-549, MDA-MB-435, HS578T) 起源の９種のヒト癌型からの60の細胞系で評価した。結果を未治療対照細胞の細胞増殖に対して測定された細胞増殖の％として表す（表２）。代表的な化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fは幾つかの癌細胞系に対して有意な細胞傷害性を示した。
【００８４】
表-1. ピラゾロカルコン (7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8f) についてのLog10 GI50 (50% 増殖抑制を生じる濃度、モル/L) 値及びLog10 LC50 (50% 細胞死滅を生じる濃度、モル/L) 値並びにLog10 TGI (0% 増殖抑制を生じる濃度、モル/L) 値 
【表１】
0006338667.tif 000042
それぞれの癌型は６種〜８種の異なる癌細胞系の平均を表す。
【００８５】
化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fは９種の細胞パネルにおける59の細胞系に対して活性の広いスペクトルを示し、GI50値は0.18-29.2μM の範囲であった。特に、化合物7e、8e、及び10e は全ての試験された細胞系に対して、化合物8f、11e 、12e 、13e よりも強力であった。詳しくは、白血病SR、RPMI-8226 、及びCCRF-CEM細胞系に対する化合物7eのGI50値はそれぞれ0.34、0.43及び1.42 μM であった。非小細胞肺癌パネルでは、HOP-62及びHOP92 細胞系の増殖が化合物7eにより影響され、GI50値がそれぞれ1.76及び1.06 μM であった。非小肺癌細胞系NCI-H522に対する化合物8eについてのGI50値は0.18 μM であり、一方、化合物8eにより影響された結腸癌細胞系HCT-116 は0.88 μM のGI50値を有する。乳癌MCF7及びMDA-MB-435細胞系に対する化合物8eのGI50値はそれぞれ0.82及び0.75μMであった。白血病癌パネルでは、細胞系CCRF-CEM、RPMI-8226 及びSRが8eにより影響され、GI50値がそれぞれ0.62、0.24及び0.27 μM であり、前立腺癌細胞系DU-145に対する化合物8eについてのGI50値が0.55 μM である。非小細胞肺癌パネルでは、HOP-92及びNCI-H522細胞系の増殖が化合物10e により影響され、GI50値がそれぞれ0.86及び0.52 μM であった。白血病RPMI-8226 及びSRに対する化合物10e についてのGI50値はそれぞれ0.31及び0.39 μM であり、一方、乳癌細胞系MCF-7 では、増殖が10eにより影響され、GI50値が0.64 μMであった。白血病RPMI-8226 及びSRに対する化合物11e についてのGI50値はそれぞれ0.51及び0.55 μM である。非小細胞肺癌パネルでは、NCI-H522細胞系の増殖が化合物11e 及び12e により影響され、GI50値がそれぞれ1.03及び1.33 μM であった。白血病RPMI-8226 及びSRに対する化合物12e についてのGI50値はそれぞれ0.53及び0.39 μM である。非小細胞肺癌パネル、NCI-H522細胞系の増殖に対する化合物13e 及び8fについてのGI50値はそれぞれ1.57及び1.82 μM であった。白血病RPMI-8226 及びSRに対する化合物8fについてのGI50値はそれぞれ1.03及び1.27 μM であった。総合して、増殖が全ての癌細胞系に対して化合物7e、8e、及び10e により影響され、GI50値が0.18-4.14 μMの範囲であった。
化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fは９種の癌細胞パネルで59の細胞系に対して活性を示し、GI50値が<29.2μm であった。選ばれた癌細胞系における化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fのin vitro細胞傷害性を表２に示した。化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fのそれぞれの癌パネルについての平均GI50値を表２に示した。
【００８６】
表-2. 59の癌細胞系のパネルにおける化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fのin vitro細胞傷害性
【表２】
0006338667.tif 000043
0006338667.tif 000044
*NT=試験せず
【００８７】
化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fについてのLog10 TGI 及びLog10 LC50だけでなくLog10 GI50の平均グラフ中間点値を表３にリストする。平均グラフパターンにより実証されるように、化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fは種々の細胞系について活性及び選択性の重要なプロフィールを示した。Log10 TGI 及びLog10 LC50の平均グラフ中間点はlog10 GI50平均グラフ中間点と同様のパターンを示した。
【００８８】
表-3. ヒト腫瘍細胞系に対する化合物7e、8e、10e 、11e 、12e 、13e 及び8fについてのin vitro細胞傷害性データのLog10 GI50、Log10 TGI 及びLog10 LC50平均グラフ中間点 (MG_MID) 
【表３】
0006338667.tif 000045
【００８９】
行なわれた仕事の重要性
合成された新規ピラゾロカルコンは59のヒト腫瘍細胞系に対して有意な細胞傷害性を示した。
本発明の利点
1.  本発明は抗腫瘍剤として有益な新規ピラゾロカルコンを提供する。
2.  それはまた新規ピラゾロカルコンの調製方法を提供する。