(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者特有の入力フィーチャに基づいて患者の血栓症リスクの推定値を計算する装置において、前記装置が、
前記入力フィーチャを受け取るデータインタフェースと、
前記受け取られた入力フィーチャから得られる数値の関数として決定支援アルゴリズムを使用することにより前記推定値を計算するプロセッサと、
前記推定値を出力するユーザインタフェースと、
を有し、前記入力フィーチャが、前記患者の少なくとも１つの臨床的リスク因子及び少なくとも１つのタンパク質濃度の組み合わせを含む、
装置。
【請求項２】
前記少なくとも１つのタンパク質濃度が、血液中の凝固タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度、血液中の凝固タンパク質ＦＸＩの濃度、及び血液中の凝固タンパク質ＴＦＰＩの濃度から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの臨床的リスク因子が、第１の所定の時間期間内の不動性、第２の所定の時間期間内の手術、静脈血栓症の家族歴、第３の所定の時間期間内の妊娠又は産褥、エストロゲンの現在の使用、及び肥満から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の所定の時間期間が、少なくとも３か月に相当し、前記第２の所定の時間期間が、１か月に相当し、前記第３の所定の時間期間が、少なくとも３か月に相当する、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記プロセッサが、前記推定値を所定の閾値と比較し、比較結果に基づいて前記推定値を分類する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記装置は、ユーザが前記所定の閾値を入力する又は使用不可にすることを可能にする、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
予測エラーを最小化するようにデータベースに記憶されたデータセットに基づいて最適化プロシージャを通して学習プロセスを適用する最適化ユニットを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記プロセッサが、臨床的リスク因子、単一ヌクレオチド多型及びタンパク質レベルに基づいて深部静脈血栓症リスクスコアを計算する、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
患者特有の入力フィーチャに基づいて患者の血栓症リスクの推定値を計算する方法において、
前記患者の少なくとも１つの臨床的リスク因子及び少なくとも１つのタンパク質濃度の組み合わせを含むように前記入力フィーチャを選択するステップと、
前記受け取られた入力フィーチャから得られる数値の関数として決定支援アルゴリズムを使用することにより前記推定値を計算するステップと、
を有する方法。
【請求項１０】
予測エラーを最小化するように複数の患者の記憶されたデータセットに基づいて学習プロセスにより前記入力フィーチャを最適化するステップを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記データセットをトレーニングセット、検証セット及び試験セットに分割するステップと、分類子を最適化するのに使用されるモデルパラメータのセット及び機械学習関数のタイプを選択するのに前記トレーニングセット及び前記検証セットを使用するステップと、前記患者特有の入力フィーチャを得るのに前記最適化された分類子を使用するステップと、前記得られた入力フィーチャに基づいて前記試験セットの患者に対する前記推定値を計算するのに前記試験セットを使用するステップとを有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
血液中の凝固タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度、血液中の凝固タンパク質ＦＸＩの濃度、及び血液中の凝固タンパク質ＴＦＰＩの濃度から前記少なくとも１つのタンパク質濃度を選択するステップを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
第１の所定の時間期間内の不動性、第２の所定の時間期間内の手術、静脈血栓症の家族歴、第３の所定の時間期間内の妊娠又は産褥、エストロゲンの現在の使用、及び肥満から前記少なくとも１つの臨床的リスク因子を選択するステップを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の所定の時間期間を少なくとも３か月に、前記第２の所定の時間期間を１か月に、前記第３の所定の時間期間を少なくとも３か月にセットするステップを有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
コンピュータデバイス上で実行される場合に請求項９乃至１４の何れか一項に記載の方法のステップを前記コンピュータデバイスに実行させるプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の血栓症リスクの推定値が患者特有の入力フィーチャに基づいて計算される臨床決定支援の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンピュータベースの臨床決定支援システム（ＣＤＳＳ）は、「個別の患者の特性が、検討及び意思決定のために臨床医に提示される患者特有の評価又はリコメンデーションを生成する目的でコンピュータ化された知識ベースに対してマッチングされる、臨床意思決定に直接的に役立つように設計されたソフトウェア」として規定される。臨床決定支援システムは、臨床意思決定を支援することによりヘルスケアの品質を改良する将来性のために推進されている。
【０００３】
深部静脈血栓症は、西欧諸国において広まっている問題である。人口の大部分、例えば、高齢者、旅行する人々、及び整形外科を受ける患者は、血栓症のリスクが増大している。リスクのある人々は、予防的抗凝血剤治療を処方されることができるが、出血のリスク（年間１−３％）、並びにコスト及び不便さの問題は、これに反対する。したがって、個人的な血栓症リスクを推定し、治療すべきか否かに関するインフォームド・チョイスを促進するように、より患者特有の尺度を持つことが望ましい。不幸なことに、現在の臨床スクリーニング技術及び利用可能な手法では、抗凝血剤を受けるべき高いリスクの個人が、容易に認識されず、事象は、正確に予測されない。これが問題であり続ける主な理由の１つは、明らかな遺伝子異常を持たない血栓症を患う患者の大部分が、ルーチン・スクリーニング・ツール及び因子検査により異常として臨床的に識別されない血液凝固系を持つことである。静脈血栓症のリスクがある個人の識別は、革新的な技術的方法から利益を得ることができる研究分野である。
【０００４】
血栓症の患者特有のリスクに関する不確定性は、抗凝血剤治療を受けない（血栓症の）高いリスクを持つ患者の不必要な血栓症を引き起こす。他方で、この不確定性は、不必要な抗凝血剤治療を受ける比較的低いリスクの患者の出血という結果を生じることができる。最も標準的な臨床決定支援システムは、複数の臨床的リスク因子に基づいて血栓症リスクを推定するように構成される。不動性及び避妊薬使用のような複数の臨床的リスク因子は、（明らかな遺伝子異常を持たない患者に対して）識別されているが、これらは、スクリーニング目的に対して十分ではない。実際に、Durieux et al.: "A Clinical Decision Support System for Prevention of Venous Thromboembolism"に記載されるように、臨床的リスク因子に基づくガイドラインが使用される。臨床的リスク因子に基づく階層化と比較して概念的に異なる世界は、ＵＳ２００９／０２９８１０３Ａ１に開示されており、ここで、タンパク質に基づく測定の単一のシミュレーション、すなわちトロンビン生成試験が、血栓症リスクに関連付けられる。しかしながら、上記のアプローチは、誤って分類される患者の数が、現在の利用可能な方法を使用して依然として高いので、血栓症のスクリーニングに対して十分に特有ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、人特有の血栓症リスク推定に対して増大された正確性を持つ臨床決定支援システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、請求項１に記載の装置、請求項９に記載の方法、及び請求項１５に記載のコンピュータプログラムにより達成される。その結果、臨床的リスク因子及び分子マーカの２つの概念的に異なる世界が組み合わされる。この提案された組み合わせは、行うのが自明ではなく、機械学習及びデータ駆動型アプローチの著しい成果を要求する。血栓症リスクに対する最適な予測値を一緒に持つリスク因子及びタンパク質濃度の最小のセットが、選択され、選択された因子及び濃度の数値を、血栓症リスクを特定する単一の数値に変換する数値アルゴリズムが、作成される。これにより、人特有の血栓症リスク推定の精度は、特に少なくとも１つの存在する既知の臨床的リスク因子を持つ患者の増大されたリスクのサブグループ内で、大幅に増大されることができる。このサブグループは、（とりわけ）入院している、妊娠している又は経口避妊薬を使用（開始）しており、したがって医師に注目されている患者を含む。これに関連して、提案された解決法は、医師が、血栓症リスクを増大させることが知られている条件について検査される又は治療される患者を、ハイリスクカテゴリ及びローリスクカテゴリに階層化するのを助ける。特に、提案された解決法は、患者ごとに、推定された血栓症リスクに基づいて抗凝血剤治療を行うべきか否かを決定するのに使用されうる。
【０００７】
用語「分子マーカ」は、ここで、生体分子又は生体分子の一部、例えば、患者表現型のインジケータとしてのタンパク質又はポリ核酸の存在又は濃度のいかなる使用をも含むと意図される。このような存在又は濃度は、例えば血液又は組織サンプル内で直接的に、又はリアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又はトロンビン生成試験のような機能的試験における分子の（場合により動的な）測定として、測定されうる。
【０００８】
第１の態様によると、少なくとも１つの分子マーカは、血液内の凝固タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度、血液内の凝固タンパク質ＦＸＩの濃度、及び血液内の凝固タンパク質ＴＦＰＩの濃度から選択されてもよい。臨床研究から得られた患者データセットに基づいて、これらのタイプのタンパク質濃度は、血栓症リスクの信頼できるインジケータとして機能することが判明した。
【０００９】
上記の第１の態様と与わせられることができる第２の態様によると、少なくとも１つの臨床的リスク因子は、第１の所定の時間期間内の不動性、第２の所定の時間期間内の手術、静脈血栓症の家族歴、第３の所定の時間期間を持つ妊娠又は産褥、エストロゲンの現在の使用、及び肥満から選択されてもよい。特定の例において、前記第１の所定の時間期間は、少なくとも３か月に相当してもよく、前記第２の所定の時間期間は、１か月に相当してもよく、前記第３の所定の時間期間は、少なくとも３か月に相当してもよい。これらの臨床的リスク因子は、特定の臨床研究の上記の患者データセットに基づいて、上記の特定のタンパク質濃度と組み合わせて最も信頼できるものとして選択されている。
【００１０】
上記の第１及び第２の態様と組み合わせられることができる第３の態様によると、血栓症リスクの推定値は、比較結果に基づいて前記推定値を分類するために所定の閾値と比較されてもよい。これにより、臨床医による意思決定は、患者を所定のリスクレベル、例えば、高い及び低い血栓症リスクのグループに分類することにより支援されることができる。
【００１１】
前記第３の態様の特定の実施例によると、ユーザは、前記所定の閾値を入力する又は使用不可にすることを可能にされてもよい。これにより、決定支援機構は、前記ユーザ（すなわち臨床医）の要望に基づいて適合されることができる。
【００１２】
上記の第１乃至第３の態様のいずれか１つと組み合わせられることができる第４の態様によると、予測エラーを最小化するようにデータベース内に記憶されたデータセットに基づいて最適化プロシージャを通して学習プロセスを適用する最適化機構が、設けられてもよい。これは、新しい患者の新しいデータセット又は個別の患者の特定のデータセットに対する前記臨床決定支援機構の連続的な適合を可能にする。
【００１３】
前記第４の態様の特定の実施例によると、前記データセットは、トレーニングセット、検証セット及び試験セットに分割されてもよく、前記トレーニングセット及び前記検証セットは、機械学習関数のタイプ及び分類子を最適化するのに使用されるモデルパラメータのセットを選択するのに使用されてもよく、前記最適化された分類子は、患者特有の入力フィーチャを得るのに使用されてもよく、前記試験セットは、前記得られた入力フィーチャに基づいて前記試験セットの患者に対する前記推定値を監視するのに使用されてもよい。この方策は、患者の特定のグループから得られたデータセットに対する前記臨床決定支援システムの前記入力フィーチャの特定のトリミングを可能にし、これにより更にリスク推定の信頼性を向上させる。
【００１４】
他の実施例によると、前記プロセッサは、臨床的リスク因子、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）及びタンパク質レベルに基づいて、患者の血栓症リスクの推定値を表す、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）リスクスコアを計算するように構成される。このＤＶＴリスクスコアは、タンパク質レベルなしでＤＶＴリスクスコアを計算する既知の方法に対して感度／特異度に関して大幅な改善を示す。
【００１５】
前記装置は、別々のハードウェアコンポーネントを持つ別々のハードウェア回路として、集積チップとして、チップモジュールの構成として、又はメモリに記憶された、コンピュータ可読媒体に書き込まれた、若しくはインターネットのようなネットワークからダウンロードされたソフトウェアルーチン又はプログラムにより制御される単一の処理装置又はチップとして実施されてもよいことに注意する。
【００１６】
請求項１の装置、請求項９の方法、及び請求項１５のコンピュータプログラムが、特に従属請求項において規定されるような、同様及び／又は同一の好適な実施例を持つと理解されるべきである。
【００１７】
本発明の好適な実施例が、それぞれの独立請求項との従属請求項のいかなる組み合わせであることもできると理解されるべきである。
【００１８】
本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載される実施例を参照して説明され、明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】様々な実施例による臨床決定支援システムの概略的なブロック図を示す。
【図２】第１の実施例によるリスク推定プロシージャのフロー図を示す。
【図３】第２の実施例による分類子最適化プロシージャのフロー図を示す。
【図４】第３の実施例によるユーザインタフェースの概略的表現を示す。
【図５Ａ】入力として臨床的リスク因子のみを用いるサポートベクターマシンにより予測される血栓症に対する９５％信頼区間を加えた受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）を示す。
【図５Ｂ】入力として臨床的リスク因子及びタンパク質濃度を用いる分類子により予測される血栓症に対する９５％信頼区間を加えたＲＯＣ曲線を示す。
【図６Ａ】入力として臨床的リスク因子のみを用いるサポートベクターマシンにより、１以上の既知の臨床的リスク因子が存在する患者のサブグループ内で予測される、血栓症に対する９５％信頼区間を加えたＲＯＣを示す。
【図６Ｂ】入力として臨床的リスク因子及びタンパク質濃度を用いる分類子により予測される血栓症に対する９５％信頼区間を加えたＲＯＣ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
実施例は、臨床的リスク因子及び分子マーカ、例えば、タンパク質濃度の組み合わせられた検討に基づいて血栓症リスクを予測するコンピュータ化された臨床決定支援システムに基づいてここに記載される。
【００２１】
図１は、臨床決定支援アルゴリズム及び／又はソフトウェアを含む、様々な実施例による臨床決定支援システムの概略的なブロック図を示す。これは、特定の患者に関する情報が前記システムに対して利用可能にされるデータインタフェース（ＤＩ）１０、解釈アルゴリズムを使用するプロセッサ（Ｐ）２０及び計算されたデータの解釈をユーザ、例えば臨床医に利用可能にするユーザインタフェース（ＵＩ）３０を有する。更に、オプションの最適化システムは、良好な予測精度と前記臨床決定支援アルゴリズムに対するパラメータ又は入力フィーチャのセットの簡潔さとの間の良好なトレードオフを提供するように分類子を最適化するように設けられてもよい。前記最適化システムは、最適化ソフトウェアを実行する別個のプロセッサに基づいてもよい又はプロセッサ２０を制御する別個のソフトウェアルーチンに基づいてもよい最適化ユニット（Ｏ）４０を有する。最適化ユニット４０は、データベース（ＤＢ）５０から最適化に要求されるデータを取り出す。
【００２２】
データインタフェース１０は、ユーザと前記臨床決定支援システムとの間のインタラクション、又は中央コンピュータデータベース若しくは電子患者記録に対する直接リンクを可能にする古典的なユーザインタフェースであってもよい。いずれの場合にも、データインタフェース１０は、前記臨床決定支援システムが血栓症リスクを評価するのに使用されるデータにおいて患者に関する以下の入力フィーチャ
最近の３か月内の不動性（ギプス、少なくとも４日間の在宅の延長したベッドでの静養、入院）（例えば真に対して「１」、偽に対して「０」）、
最近の１か月内の手術（例えば真に対して「１」、偽に対して「０」）、
静脈血栓症の家族歴（少なくとも一人の親、兄弟又は姉妹が静脈血栓症を経験した場合に陽性であると見なされる（例えば真に対して「１」、偽に対して「０」））、
最近の３か月内の妊娠又は産褥（例えば真に対して「１」、偽に対して「０」）、
エストロゲンの現在の使用（経口避妊薬又はホルモン補充療法（例えば真に対して「１」、偽に対して「０」））、
肥満（３０以上のボディ・マス・インデックス（例えば真に対して「１」、偽に対して「０」））、
血液内の凝固タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度（Ｕ／ｍＬ）、
血液内の凝固タンパク質ＦＸＩの濃度（Ｕ／ｍＬ）、
血液内の凝固タンパク質ＴＦＰＩの濃度（Ｕ／ｍＬ）、
の少なくとも一部を収集するように構成される。
【００２３】
上記において、各入力フィーチャに対する単位及び可能な数値は、明確性のために与えられるが、特定の単位の選択は、必須ではない。
【００２４】
上記の入力フィーチャの少なくとも一部に基づいて、プロセッサ２０は、前記臨床決定支援アルゴリズムを使用することにより数値入力の上記のリストの数値関数を計算する。この数値関数は、０と１との間の数値、すなわちリスクスコア（Ｒ）を返し、ここで０は、最低の可能な血栓症リスク指標であり、１は最高である。この数値出力は、ユーザインタフェース３０上に直接的に示されてもよく、及び／又は０と１との間の閾値（Ｔ）と比較されてもよい。前記リスクスコアが閾値Ｔを超過する場合、抗凝血剤治療は、前記値が計算に入力される患者に対して示される。さもなければ、予防的な抗凝血剤治療は、望ましくないと示される。前記システムにおいて固定値としてセットされる又はユーザインタフェース３０において前記ユーザにより調整されることができるＴの選択は、前記臨床決定支援システムの感度と特異度との間のバランスを決定する。Ｔに対する低い値は、より少ない陰性を生じる（高い感度）、高いリスクの指標に向かうバイアスを暗示するが、偽陽性の数を増大させる（低い特異度又は過剰な治療）。Ｔに対する高い値は、前記ユーザ、例えば臨床医の責任であり、臨床研究の対象でありうるが、ここに更には論じられない。
【００２５】
前記臨床決定支援システムは、患者の抗凝血剤治療に関して決定する必要のある臨床医によりアクセスされることができるコンピュータ（システム）上のソフトウェアアプリケーションとして実施されてもよい。オプションとして、前記臨床決定支援システムの前記ソフトウェアアプリケーションは、既存の病院情報管理システムに（例えばプラグインとして）統合されてもよい。
【００２６】
解釈的な臨床決定支援アルゴリズムは、入力として上記の９つの入力フィーチャに対する数（ブーリアン）値を取り、これらを一連の非線形の計算において使用し、０と１との間の数値を返す複雑な数学的関数であってもよく、より高い値は、血栓症のより高いリスクを表す。前記数値関数は、ニューラルネットワーク関数又はサポートベクターマシン又はベイジアンネットワークのような、機械学習の分野において一般的である分類子関数の１つ又は組み合わせからなる。これらの分類子は、対象、すなわち前述の９つの入力フィーチャに対する数値が利用可能である血栓症患者及び健常対照群のデータベース５０に基づいて最適化ユニット４０により最適化される。最適化ユニット４０の最適化は、前記データベース内の前記対象に関する計算されたリスクスコアと血栓症の記録された発生との間の相関が最大となるような形で前記分類子関数のパラメータを調整することを含む。最適化プロセスは、機械学習及び数値最適化の分野の理解及び強力な経験を要求するかなりの労力を構成する。前記プロセスは、更に基本的なデータベース５０の品質に強力に依存する。
【００２７】
図２は、第１の実施例による血栓症リスク推定プロセスのフロー図を示す。ステップＳ２００におけるプロシージャの開始後に、データインタフェース１０は、ステップＳ２０１において、存在する場合に病院電子患者記録（ＥＰＲ）にアクセスし、上でリストされた９つの患者フィーチャを読みだす。オプションとして、前記ユーザは、例えばユーザインタフェース３０を介して、前記ＥＰＲから利用可能ではない患者フィーチャに対する数値を手動で入力するように要求される又は可能にされてもよい。次いで、ステップＳ２０２において、データインタフェース１０は、正しい数値フォーマットに対する前記入力された値をチェックし、入力フォーマットが要求されるフォーマットとマッチしない場合にはエラーメッセージが生成されることができる。誤ったフォーマットの場合、前記データは、ステップＳ２０３において、必要であれば上記のリストに示される数値フォーマットに変換される。加えて、ユーザインタフェース３０は、前記ユーザが、０と１との間の閾値Ｔに対する数値を入力するか、又は前記閾値を使用不可にするかのいずれかを可能にしうる。
【００２８】
次いで、ステップＳ２０４において、前記プロシージャは、リスク計算が（例えばユーザインタフェース３０におけるそれぞれのボタンにおけるクリックにより）前記ユーザにより要求されているかをチェックする。要求されていない場合、前記システムは、前記入力フィーチャの更新を可能にするように上記のステップＳ２０１乃至Ｓ２０３を繰り返すか、又はリスク計算が要求されるまでステップＳ２０４を単純に繰り返す。すなわち、ステップＳ２０４の「No」分岐矢印は、単純にステップＳ２０４の上に戻ることができ、ステップＳ２０１まで戻る必要はない。要求がステップＳ２０４において検出される場合、臨床決定支援アルゴリズムが、ステップＳ２０５において（例えばプロセッサ２０により）呼び出され、以前のステップにおいて集められた前記入力フィーチャに基づいてリスクスコアを計算する。
【００２９】
後のステップＳ２０６において、閾値（Ｔ）が使用可能にされているかどうかがチェックされる。使用可能ではない場合、前記プロシージャは、ステップＳ２０９に分岐し、前記計算されたリスクスコアは、前記プロシージャがステップＳ２１０において終了する前に、例えばコンピュータ画面又はユーザインタフェース３０の他の出力媒体上に数値又は他のグラフィック表現として示される。さもなければ、前記プロシージャは、ステップＳ２０６において、前記閾値が使用不可にされていないことを検出し、前記リスクスコアは、ステップＳ２０７において、前記閾値と比較され、前記比較の結果に基づいて分類される。最後に、ステップＳ２０８において、「高い血栓症リスク」又は「低い血栓症リスク」の分類は、前記リスクスコアが前記閾値より高いか又は低いかに依存して例えばユーザインタフェース３０の画面上で可視にされる。オプションとして、前記閾値と前記リスクスコアとの間の数値及び／又はグラフィック比較は、前記分類に沿って示されるべきである。
【００３０】
前記第１の実施例の修正例によると、前記リスクスコアは、（要求に応じる代わりに）連続的に計算されることができる。これは、不足している入力パラメータの一部を用いて行われることもできる。この場合、（例えば、最小リスク推定及び最大リスク推定により示される）可能なリスクスコアの範囲は、例えば、前記計算の不確定性に基づいて、出力として提供される。
【００３１】
以下に、前記臨床決定支援アルゴリズムの最適化が、第２の実施例に基づいて記載される。
【００３２】
データベース５０の前記要求されるデータセットは、静脈血栓症に対する多くの潜在的なリスク因子に関する大規模なアンケートに基づくデータ収集から得られてもよい。より具体的には、前記データ収集は、それぞれの試験プロトコルに記載されるような臨床試験（例えばタンパク質濃度の活動度又は抗原ベースの試験）及びアンケートから得られた情報（例えば、臨床的リスク因子）を含みうる。
【００３３】
機械学習方法は、出力を予測するように前記データの数値に隠されうるパターンを利用するブラックボックス方法である。各方法は、入力として（タンパク質濃度のような）観測された数量及び（不動性のような）性質を取り、特定の所望のフィーチャを予測する出力を生成する数学的関数を構築する。このような関数は、その構造（例えばニューラルネットワーク関数）及び関数パラメータの数値（例えばニューラルネットワークにおける重み）により規定される。関数構造、パラメータ値及び数値入力の組み合わせは、バイナリ（例えば血栓症対非血栓症）又は連続的（例えば血栓症の確率）でありうる出力フィーチャを生成する。前記第２の実施例において使用される特定のタイプの方法は、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）であり、機械学習の分野において頻繁に使用される方法である（より詳細には、例えば、Cristianini et al.: "An Introduction to Support Vector Machines and Other Kernel-based Learning Methods", Cambridge University Press, 2000参照）。隠されたパターンは、一般的には様々な入力のアイデンティティ（例えば、生物学的意味）を配慮せずに、前記データから直接的に「学習」される。学習は、最適化プロシージャを通して進行し、ここで予測エラー（すなわち、予測されるモデル出力と観測との間の相違の何らかの数値尺度）が最小化される。多くの最適化又はエラー最小化ルーチンが存在し、これは、全て、最小の予測エラーを生成するパラメータ値のセットを見つけるように前記数学的関数のパラメータの変化を含む。機械学習技術及び最適化方法に関する幅広い文献が存在する。より掘り下げた視点に対して、Kuncheva: "Combining Pattern Classifiers: Methods and Algorithms", Wiley-Blackwell 2004が参照される。
【００３４】
図３は、第２の実施例による最適化プロセスのフロー図を示す。
【００３５】
分類子は、ブラックボックスモデルの特定のクラスであり、その出力は、データ要素のクラス又はラベルであり、各要素は、複数の数値フィーチャにより記述される。本実施例におけるデータ要素は、複数の臨床的フィーチャが測定又は既往歴により既知である被験者である。前記クラスは、バイナリ、すなわち、血栓症患者又は健常対照族である。前記分類子は、各参加者の数値フィーチャ及び対応するラベルを含むデータベース５０のデータセットに対してトレーニングされる。
【００３６】
ステップＳ３００における前記最適化プロシージャの開始後に、データベース５０の前記データセットは、Ｓ３０１において、トレーニングセット、検証セット及び試験セットと称される３つの等しいサイズのセットに分割され、各セットは、対照群と同じ比の事例を含む。ステップＳ３０２において、前記トレーニングセットは、トレーニング又はパラメータ調整、すなわち前記予測、又はこの場合、分類エラーを最小化するパラメータ値のセットの検索に対して使用される。ほとんどの機械学習方法は、前記トレーニングセットに対する前記方法の性能が、トレーニングに対して使用されていない新しいデータに対する性能より大幅に良い、いわゆる「オーバフィッティング」に悩まされる。したがって、ステップＳ３０３において、別の検証セットは、このようなオーバフィッティングが生じるかどうかを試験するのに使用される。トレーニング及び検証データの組み合わせは、前記（トレーニング）データに隠れる真のパターンを把握することができ、依然として別の検証データに対して、したがって未来のデータに対しても同様に、良好に予測するのに十分に一般的である機械学習関数のタイプ及びモデルパラメータの選択を見つけることを可能にする。このように最適化された分類子は、ステップＳ３０４において、先行する最適化ステップを通して未使用で残された前記試験セットにおいて前記患者の各々に対して予測を行うのに使用される。（例えば感度及び特異度に関する）この予測の品質は、前記選択された分類子の有効性の最終試験である。前記試験セットは、確かな統計を得るようにランダムに選択される。
【００３７】
ステップＳ３０１乃至Ｓ３０３は、データベースのトレーニング及び検証サブセットに基づく最適な分類子の選択を記載した。ステップＳ３０５における前記トレーニング及び検証セットにおける前記対象の並べ替え（前記２つのセットの間の患者の交換）により、分類子のアンサンブルを作成することが可能であり、各分類子は、トレーニング及び検証対象の１つの特定の並べ替えに対応する。このようなアンサンブルは、投票方式として使用される。これは、前記アンサンブル内の各分類子が、同じオブジェクト、例えば「健常対照族」又は「血栓症患者」にラベルを割り当てることを意味する。最も頻繁に現れるラベルは、正しいものと推測され、このラベルを支援する投票の割合は、信頼性スコアとして使用され、前記アンサンブル内の全ての分類子が血栓症に対して投票する場合、参加者が血栓症にかかることは１００％確実であるのに対し、前記投票の５０対５０の分布は、前記分類を、コイン投げより良好にはしない。リスクスコア（Ｒ）は、閾値（Ｔ）と比較され、前記閾値を超過するスコアは、事例を示し、前記閾値より低いスコアは、健常対照族を示す。
【００３８】
フィーチャの完全なセットに対する最適な分類子が、ステップＳ３０５において見つかった場合、前記分類子における各入力フィーチャの相対的な重要度は、ステップＳ３０６において分析される。前記トレーニング及び検証セットにおける前記選択された対象は、正しい分類に最も貢献するフィーチャを選択するようにここで使用される。これを達成するために、以下の入力減少プロシージャは、ステップＳ３０６において前記最適化された分類子の各々に対して実行される。
【００３９】
前記分類子に対する各入力フィーチャｉに対して
入力フィーチャｉを取り除く
前記トレーニングセットに対して前記減少された分類子を再最適化する
前記トレーニングセットに対する結果の予測エラーを計算する
入力フィーチャｉを回復する
最低の予測エラーを持つ入力フィーチャを永久的に取り除く
１つの入力フィーチャのみが残るまで開始から繰り返す。
【００４０】
前記分類子内の入力フィーチャの数が減少するにつれて、前記予測エラーは上昇する。このように、良好な予測可能性と使用される入力フィーチャのセットの簡潔さとの間には常にトレードオフが存在する。上記の減少プロシージャは、全体の最も予測的なフィーチャの選択を推測するのに使用される。これは、トレーニング、検証及び試験セットへの完全なデータベースの前述の（ランダム）分割に対して実行される。ステップＳ３０７において、各分割に対して、前記分類子は、１０の入力フィーチャに減少され、各残りの入力フィーチャは、マークされる。次いで、ステップＳ３０９において、各入力フィーチャが「トップテン」に残る回数がカウントされ、このカウントは、前記入力フィーチャを最も予測的（最も頻繁にトップテンの一部）から最も予測的でないものまでランク付けするのに使用される。最終的に、最も予測的な入力フィーチャが、プロセッサ２０の前記臨床決定支援アルゴリズムにおけるリスク計算に対して使用され、前記プロシージャは、ステップＳ３１０において終了する。
【００４１】
したがって、前記第２の実施例の前記最適化プロシージャは、データベース５０内の新しい患者データに基づいてプロセッサ２０の前記臨床決定支援アルゴリズムを定期的に更新するのに使用されることができる。
【００４２】
図４は、図１のユーザインタフェース３０の正面図の概略的表現を示す。左部分において、患者の名前（ＰＮ）及びその識別番号（ＩＤ）が、「ジェーン・ドウ（Jane Doe）」及び「０９９８１２」として示される。この情報の下に、９つの入力フィーチャが指定され、上記患者の実際のバイナリ値（「０」又は「１」）が、前記指定の下の右側に示される。最初の６つの入力フィーチャは、最近の手術（ＲＳ）、肥満（Ｏ）、家族歴（ＦＨ）、不動性（Ｉ）、避妊薬の使用（ＣＵ）及び妊娠（Ｐ）を示す臨床的リスク因子である。最後の３つの入力フィーチャは、凝固タンパク質因子ＶＩＩＩ（ＦＶＩＩＩ）、因子ＸＩ（ＦＸＩ）及び組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）の濃度レベルである。右部分には、現在セットされている閾値レベル（Ｔ）が示され（すなわち０．５）、使用不可（ＤＡ）機能の状態が、下に示される。これは、単純に光又は色インジケータであってもよい。更に下に、プロセッサ２０によるリスク計算を作動又はトリガするボタン（ＣＡＬ）が示される。このボタンの下に、計算されたリスクスコア（ＲＳ）の数値指標（すなわち０．１２）が提供され、更に下に、閾値Ｔに関連してリスクスケール上のこのリスクスコアのグラフィック視覚化（ＲＶ）が、階層化（ＳＴＲ）として示される。前記リスクスケール上の現在のリスクスコアを示すバーは、低リスク（ＬＲ）とみなされる。この視覚化は、ユーザインタフェース３０上の他の出力情報及び入力機能と一緒に、前記ユーザ、すなわち臨床医による迅速な評価を可能にし、治療決定に対する向上された支援を提供する。
【００４３】
以下の例は、本発明の説明の目的で提示され、本発明及びここに提供される実施例をいかなる形でも限定することを意図されない。
【００４４】
血栓症リスク分類に関する第１の例において、上で説明された前記第２の実施例は、〜５００の血栓症患者及び〜５００の健常対照族の臨床研究に適用され、提案された解決法が、臨床的リスク因子のみに基づく「従来の」アプローチより推定精度に関して大幅に良好な結果をもたらすことを示した。サポートベクターマシンのアンサンブルは、血栓症患者を健常対照族から区別することができる既知のバイオマーカの組み合わせを見つけるために（例えばvan der Meer et al.: "The LeidenThrombophilia Study (LETS)", Thromb Haemost. 1997;78(1):631-5に記載されるような）ライデン血栓症素因研究（ＬＥＴＳ）に対して使用された。焦点は、２つの異なるタイプの患者フィーチャ、すなわち血液中の凝固タンパク質濃度及び血栓症に関することが知られている臨床的リスク因子に向けられた。単純なリスク因子カウントとして又は機械学習アプローチにおいて使用されるかのいずれかの臨床的リスク因子単独の予測力が、測定された凝固タンパク質濃度の組み込みにより改善されることができることが示されることができる。
【００４５】
図５Ａ及び５Ｂは、入力として臨床的リスク因子のみを用いるサポートベクターマシンにより予測される血栓症に対する９５％信頼区間を加えた受信者動作特性曲線（ＲＯＣ、reciever operator curve）を持つ図であって、０．７２（０．６８−０．７７）のＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）を生じる図（図５Ａ）、及び入力として臨床的リスク因子及びタンパク質濃度を用いる分類子により予測される血栓症に対する９５％信頼区間を加えたＲＯＣ曲線の図であって、０．７８（０．７４−０．８３）のＡＵＣを生じる図（図５Ｂ）を示す。前記ＲＯＣ曲線は、異なる閾値に対して偽陽性率（横軸）に対する真陽性率（縦軸）をプロットする。前記ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）は、前記分類子アンサンブルの品質に対する尺度として使用される。図５Ａ及び５Ｂから集められることができるように、両方のタイプのフィーチャの組み合わせは、大幅に良好な分類を与える（すなわち０．７８のＡＵＣ対０．７２、ｐ＜０．００１）。
【００４６】
第２の例は、入力フィーチャ減少に関する。研究において、決定された血栓症分類において最も影響力の大きいタンパク質は、凝固因子ＶＩＩＩ、続いて因子ＸＩ及びＴＦＰＩであった（下の表１参照）。（測定が必要ではない）全ての臨床的リスク因子及びこれら３つのタンパク質濃度を用いる分類は、０．７７のＡＵＣにおいてほとんど同等の分類を達成する。改善は、特に、ここで１以上の既知の臨床的リスク因子を示す対象として規定される増大されたリスク集団において明らかである。
【００４７】
図６Ａ及び６Ｂは、０．６７（０．６０−０．７５）のＡＵＣを結果として生じる、入力として臨床的リスク因子のみを用いるサポートベクターマシンにより、１以上の既知の臨床的リスク因子を持つ患者のサブグループ内で予測された、血栓症に対する９５％信頼区間を加えたＲＯＣ（図６Ａ）と、０．７５（０．６９−０．８１）のＡＵＣを結果として生じる、入力として臨床的リスク因子及びタンパク質濃度を用いる分類子により予測される血栓症に対する９５％信頼区間を加えたＲＯＣ（図６Ｂ）を示す。
【００４８】
図６Ａ及び６Ｂから集められることができるように、前記３つのタンパク質濃度の使用は、臨床的リスク因子単独（複数の同時に起こる因子又は因子が存在する情報）の使用に基づく０．６７に対して０．７５のＲＯＣスコアを持つこのリスクグループの更なる階層化を可能にする。
【００４９】
表１は、最後に取り除かれる１０のフィーチャにおけるフィーチャを保持する（検証セットの異なるランダム選択に基づく）分類子の割合によりソートされる分類子フィーチャのリストを示す。
【表１】
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【００５０】
深部静脈血栓症のリスクは、ＭＥＧＡ（静脈血栓症に対するリスク因子の複合環境及び遺伝的評価）研究及びライデン血栓症素因研究（ＬＥＴＳ）からの情報を使用することにより評価された。両方とも、オランダにおいて実行された静脈血栓症に対するリスク因子を識別するためにセットアップされたケースコントロール研究である（Blom, 2005, van der Meer FJ, Koster T, Vandenbroucke JP, Briet E, 1997）。凝固タンパク質レベルから環境的血栓症リスク因子及び遺伝的血栓症素因まで及ぶ大量の変数が、静脈血栓症を持つ患者及び対照族から取られた。この研究の目的に対して、ニューラルネットワークアプローチ（例えばKuncheva, 2004参照）は、１つの統合されたアプローチにおいて深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に対する潜在的なリスク因子及びこれらの予測値を推定するのに前記ＭＥＧＡ研究において使用された。識別された統合リスクスコアは、前記ＭＥＧＡ研究における内部相互検証において及び前記ＬＥＴＳ研究における独立した検証において検証される。
【００５１】
過去に、臨床的リスク因子及び単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）の組み合わせが、ＭＥＧＡにおける０．８２及びＬＥＴＳにおける０．７７の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積（ＡＵＣ）で高リスク患者と低リスク患者との間の区別を可能にしたことが示された。ここで、予測因子としてのタンパク質レベルの追加により、予測精度の更なる増加が、それぞれ０．８７及び０．８１のＡＵＣにおいて数量化されるように達成されることができる。
【００５２】
更に、最初の研究に対して利用可能ではなかった４つの臨床的リスク因子、すなわち、ギプスによる不動性、過去３か月における脚の怪我、指標日の５年前から６か月後の期間における癌及び過去２か月内の４時間以上の旅行が、ここで検討される。他の検討されたリスク因子、すなわち、少なくとも４日の在宅の延長されたベッドでの静養による不動性、入院、手術、静脈血栓症の家族歴（少なくとも一人の親、兄弟又は姉妹が静脈血栓症を経験した場合に陽性とみなされる）、指標日の前の３か月以内の妊娠又は産褥、又は指標日におけるエストロゲンの使用（経口避妊薬又はホルモン補充療法）及び３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックスとして決定される肥満の存在は、最初の研究の一部であった。
【００５３】
アンケートからのデータ及び測定されたタンパク質レベルの次に、５つの遺伝的側面、すなわち、Ｆ２（Ｇ２０２１０Ａ）、フィブリノゲン（ｒｓ２０６６８６５）、Ｆ１１（ｒｓ２０３６９１４）及びＦ５（ＦＶライデン、ｒｓ６０２５）における４つの単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）及び血液型の存在に関するデータが、利用可能であった。前記データは、ＳＮＰごとに作用された対立遺伝子の数を更に含んでいた。
【００５４】
検討されたタンパク質レベルは、（前記ＭＥＧＡ研究において実行された測定のより限定的なセットのため）以前に含まれていたタンパク質のサブセットである。これらは、アンチトロンビン（ＡＴ）、プロトロンビン（因子ＩＩ）、因子７（ＦＶＩＩ）、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、フィブリノゲン及びタンパク質Ｃ（全ての活性測定）及びタンパク質Ｓ（抗原測定）である。
【００５５】
相互検証は、ＭＥＧＡに帰着する。臨床的リスク因子、遺伝的効果及びタンパク質レベルに基づいてリスクを予測するニューラルネットワークベースのリスクスコア、（タンパク質レベルなしで）臨床的リスク因子及び遺伝的効果に基づくリスクスコア及び臨床的リスク因子のみに基づく臨床的リスクスコアが検討された。比較は、前記ＭＥＧＡ研究に対して、しかしながらそれ以外では同じ相互検証セットアップにおいて、及び最初の研究に記載されたものと同じ方法で、実行される。対応するＡＵＣは、０．８７、０．８３及び０．７８であり、すなわち、各追加は、前記リスクスコアの精度を改善し、全ての改善は著しい（対応のあるｔ−検定においてｐ＜０．０１）。
【００５６】
前記ＬＥＴＳ研究は、前記臨床的リスク因子に関して上に記載されたように、前記ＭＥＧＡ研究より４つ少ない臨床的リスク因子を含む。前の段落において実行された前記相互検証は、これら４つのリスク因子なしで、前記ＬＥＴＳ研究からも除外された癌患者の除外の下で繰り返された。減少されたＭＥＧＡ研究におけるＡＵＣは、前の段落と同じ順序で、０．８４、０．８０及び０．７４である。次に、入力フィーチャ（遺伝的効果を持つ／持たない、タンパク質レベルを持つ／持たない臨床的リスク因子）の選択の各々に対して、（相互検証において必要であるようなトレーニング及び試験セットへの分割なしの）前記減少されたＭＥＧＡ研究における１つのリスクスコアが、得られ、前記ＬＥＴＳ研究の個々に対する適合なしでこのリスクスコアを適用した。結果として生じるＡＵＣは、０．８２、０．７９及び０．７４であり、提案されたリスクスコアが、性能のほんの少しの損失で独立した研究に適用されることができることを示し、提案されたタンパク質レベルの包含による改善は、外部検証において有効である。
【００５７】
同じ方法は、前述の臨床的リスク因子の１以上が存在する個人のＭＥＧＡ部分母集団内の相互検証研修において使用される（これは、最初の出願において前記ＬＥＴＳ研究に対して行われた）。結果として生じるＡＵＣは、再びより少数の入力フィーチャを考慮するスコアに対してより低いスコアを持つ、３つのスコアリング方法に対して０．８６、０．８１及び０．７６であった。
【００５８】
上記と同じ方法に従って、前記リスクスコアを提供する前記ニューラルネットワークに対する入力として使用された全てのフィーチャの重要度が、ランク付けされた。その結果は、表２に示される。前記結果は、前の結果と部分的の重複し、Ｆ８は、依然としてはるかに予測的であり、タンパク質及び避妊薬の使用、手術、不動性及び家族歴は、依然として高くスコアする。ＴＦＰＩは、ＭＥＧＡにおいて測定されておらず、したがって、ランキングに現れていない。Ｆ１１は、前より大幅に低くスコアする。
【表２】
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【００５９】
全ての臨床的リスク因子、１つのＳＮＰ（ＦＶライデン）及びＦＶＩＩＩのタンパク質レベルに基づくリスクスコアを持つＭＥＧＡにおける相互検証は、少しだけ減少された精度（ＡＵＣ＝０．８５対０．８７）を提供する。フィブリノゲンにおけるＳＮＰ並びにタンパク質Ｓ及びＦＸのタンパク質レベルの更なる追加は、前記ＡＵＣを０．８６に増加させる。
【００６０】
上で説明したように、臨床的リスク因子、ＳＮＰ及びタンパク質レベルに基づくＤＶＴリスクスコアは、前記ＭＥＧＡ研究に対する評価におけるタンパク質レベルなしの既知の方法に対して感度／特異度に関して著しい改善を示す。要約すると、臨床的リスク因子及び分子マーカ、例えば、タンパク質濃度の組み合わせに基づく血栓症の高リスクの患者を識別する臨床決定支援に対する装置及び方法が、記載されている。これらの臨床的リスク因子及び分子マーカは、未来の血栓症事象の推定されるリスクに関する出力値を返す機械学習ベースのアルゴリズムにおいて組み合わせられる。
【００６１】
本発明は、図面及び先行する記載において詳細に図示及び説明されているが、このような図示及び説明は、説明用又は典型的であり、限定的ではないと見なされるべきである。本発明は、開示された実施例に限定されない。これは、患者を予防的な治療にかけるか否かに関する決定が行われる必要のある状況において、臨床決定支援のいかなる分野にも適用されることができる。更に、入力フィーチャ（すなわち、臨床的リスク因子及び分子マーカ）の数及びタイプは、前記実施例において述べられた９つの入力因子に限定されない。上記の例の最適化プロシージャに基づいて、様々な他の臨床的リスク因子及び分子マーカ（例えば、タンパク質Ｚ、Ｃ４Ｂ結合タンパク質、フィブリノゲン、ＴＡＦＩ、因子ＩＩ，Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩ、アンチトロンビン、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｃ阻害剤、タンパク質Ｓ又は他のマーカの濃度）が、決定的な入力フィーチャとして選択されてもよい。
【００６２】
開示された実施例に対する他の変形例は、図面、開示及び添付の請求項の検討から、請求された発明を実施する当業者により理解及び達成されることができる。請求項において、単語「有する」は、他の要素又はステップを除外せず、不定冠詞「ある」は、複数を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットが、請求項に記載された複数のアイテムの機能を満たしてもよい。特定の方策がそごうに異なる従属請求項に記載されるという単なる事実は、これらの方策の組み合わせが有利に使用されることができないことを示さない。
【００６３】
先行する記載は、本発明の特定の実施例を詳述する。しかしながら、先行する記載がどれだけ詳細にテキストに表れるかにかかわらず、本発明は、多くの態様で実施されることができ、したがって、開示された実施例に限定されない。本発明の特定のフィーチャ又は態様を記載する場合の特定の用語の使用は、前記用語が関連付けられる本発明のフィーチャ又は態様の特定の特徴を含むように限定されるように前記用語がここで再規定されることを意味すると取られるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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