(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩：
【化１】
0006295269.tif 000041
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、
−  ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；
−  ヘテロシクリルオキシ；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ；
−  Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アミノ；
−  Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメチル−アミノ；
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ；
−  Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
−  Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ；又は
−  Ｎ−アリールメチル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ
を表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルを表す。
【請求項２】
Ｒ１が、５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表し、当該基は未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択され；
Ｒ２が、
−  ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル及びフルオロから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、クロロ又はメチルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はフェニル基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ２が、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す；
請求項１又は３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
式（ＩＡｒ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩：
【化２】
0006295269.tif 000042
式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｂは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ２は、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル及び６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されるか；又は
Ｒ２は、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルを表す。
【請求項７】
Ａ及びＢが、Ｎを表し、かつＲ７が、水素、メチル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルを表すか；又は
Ａが、Ｎを表し、Ｂが、ＣＨを表し、かつＲ７が、クロロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表すか；又は
Ａ及びＢが、ＣＨを表し、かつＲ７が、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ２が、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルフォリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル又は６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルを表し；
Ｒ４が、水素、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ又は３−メトキシ−プロパ−１−イルを表し；
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表す、
請求項６に記載の式（ＩＡｒ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ａ及びＢが、Ｎを表す；請求項６又は７のいずれか１項に記載の式（ＩＡｒ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ６が、クロロを表す；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、メチルを表す；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−アゼチジン−１−イル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ジエチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−｛２−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−１−ピリジン−３−イル−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−
イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ピリミジン−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ピリミジン−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ピペリジン−１−イル−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（トランス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ピペリジン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−
（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−シクロペンチルオキシ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−イソチアゾール−５−イル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−チアゾール−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−チアゾール−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−エトキシ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−シクロヘキシルオキシ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−エチル−プロポキシ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ピリダジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
１−［２−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−アゼパン−１−イル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−シクロペンチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−イソブチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （３−エチル−２−ピリミジン−５−イル−ペンチル）−アミド；
４−［２−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ピリダジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；及び
４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
又はその化合物の塩。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
活性成分としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
有効成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のインドールカルボキサミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２ＲＸ７）はＰ２Ｘイオンチャンネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）ファミリーに属し、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２ＲＸ７は、その活性化に高濃度（ｍＭ域）のＡＴＰを必要とする点及び持続的又は繰り返しの刺激によりｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅを形成する能力を有する点で、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別される（Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ、Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ、Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７２（５２６２）、７３５−８；Ｖｉｒｇｉｎｉｏ、Ｃ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９、５１９、３３５−４６）。Ｐ２ＲＸ７は多くのタイプの細胞、特に炎症及び免疫プロセスに関与することが知られている細胞上に存在する。このことは末梢及びＣＮＳの双方において反映されており、単核球及び小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）をＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｓ（ＬＰＳ）でプライミングし、次いでＡＴＰで刺激すると、Ｐ２ＲＸ７介在メカニズムを介して、ＩＬ１β及び、ＩＬ１８を含む他のファミリーメンバーの局所的放出及びプロセッシングが起こることが示されている。この経路におけるその役割のさらなる証拠として、実際、Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、ＬＰＳによるプライミング及びＡＴＰ刺激後にＩＬ１βを放出することができない（Ｓｏｌｌｅ、Ｍ．、Ｌａｂａｓｉ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６（１）、１２５−３２）。加えて、単核球、マクロファージ及びリンパ球からのＬ−セレクチン（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ）の遊離、肥満細胞における脱顆粒及びリンパ球における細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）はすべてＰ２ＲＸ７刺激と関連付けられる。Ｐ２ＲＸ７はまた上皮細胞及び内皮細胞上にも発現している（Ｆｅｒｒａｒｉ、Ｄ．、Ｃｈｉｏｚｚｉ、Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７、３６（９）、１２９５−３０１；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．１９９６、１９８、１４９−６０及び１６０−５；Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７）。末梢における役割に加えて、Ｐ２ＲＸ７は、シナプス後及び／又はシナプス前中枢及び末梢ニューロン及びグリア上での活性化を介して、ＣＮＳにおける神経伝達において重要な機能を有しているかもしれない（Ｄｅｕｃｈａｒｓ、Ｓ．Ａ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１（１８）、７１４３−５２；Ｓｐｅｒｌａｇｈ、Ｂ．、Ｋｏｆａｌｖｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００２、８１（６）、１１９６−２１１）。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼイションを用いて明らかになった最近のデータは、Ｐ２Ｘ７受容体のｍＲＮＡがラットの脳全体に広く分布していることを示した。特に、Ｐ２Ｘ７ｍＲＮＡの高発現部位の中で、梨状皮質、海馬、橋核（ｐｏｎｔｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｉ）及び脊髄の前核が顕著であった（Ｙｕ、Ｙ．、Ｕｇａｗａ、Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００８、１１９��、４５−５５）。従って、種々の疾患状態の治療にＰ２Ｘ７イオンチャンネルブロッカーを使用する治療上の合理性がある。これらの疾患には、卒中又は損傷などの中枢神経系に関連付けられる疾患、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害に加えて、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、急性脊髄損傷等の神経変性及び神経炎症に伴う疾患並びに慢性及び神経因性及び炎症性疼痛が含まれるが、
これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症  骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてＰ２Ｘ７チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、Ｐ２ＲＸ７と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．、Ｈａｔｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００５、１１４（３）、３８６−９６）。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるＰ２Ｘ７受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的役割を示している。
【０００３】
上記の知見を考慮すると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症及び神経変性症状の治療に効果的に使用することができるＰ２Ｘ７アンタゴニストに対する実質的な需要が存在する。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストでもある種々のインドールカルボキサミド誘導体が、ＷＯ２００９／０２３６２３、ＷＯ２００９／１０８５５１及びＷＯ２００９／１１８１７５に開示されている。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストでもあるキノリン及びイソキノリン誘導体が、ＷＯ２００９／１３２０００に開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）  本発明は、式（Ｉ）のインドールカルボキサミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０００６】
【化１】
0006295269.tif 000002
式中、
Ｒ１はヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、
−  ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；
−  ヘテロシクリルオキシ；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ；
−  Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アミノ；
−  Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメチル−アミノ；
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ；
−  Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
−  Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ；又は
−  Ｎ−アリールメチル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；
を表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルを表す。
【０００７】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０００８】
定義：
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【０００９】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基の代表的な例としては、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチル−ペンタ−２−イル、３−メチル−ペンタ−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−イル、２−メチル−ペンタ−３−イル、３−メチル−ペンタ−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−２−イル及び３，３−ジメチル−ブタ−２−イルが挙げられる。
【００１０】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基は、２〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基の代表的な例としては、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンタ−１−イルオキシ、ペンタ−２−イルオキシ、ペンタ−３−イルオキシ、２−メチル−ブタ−１−イルオキシ、３−メチル−ブタ−１−イルオキシ、２−メチル−ブタ−２−イルオキシ、３−メチル−ブタ−２−イルオキシ、ヘキサ−１−イルオキシ、ヘキサ−２−イルオキシ、ヘキサ−３−イルオキシ、２−メチル−ペンタ−２−イルオキシ、３−メチル−ペンタ−２−イルオキシ、４−メチル−ペンタ−２−イルオキシ、２−メチル−ペンタ−３−イルオキシ、３−メチル−ペンタ−３−イルオキシ、２，３−ジメチル−ブタ−２−イルオキシ及び３，３−ジメチル−ブタ−２−イルオキシが挙げられる。
【００１１】
「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチ−１−イルである。
【００１２】
「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。当該基の例は、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イルオキシ、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イルオキシ、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イルオキシ、２−ヒドロキシ−ブタ−１−イルオキシ、３−ヒドロキシ−ブタ−１−イルオキシ、４−ヒドロキシ−ブタ−１−イルオキシ、１−ヒドロキシ−ブタ−２−イルオキシ、３−ヒドロキシ−ブタ−２−イルオキシ、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イルオキシ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イルオキシ、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イルオキシ及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチ−１−イルオキシである。
【００１３】
「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置き換えられた、１〜４個の炭素原子を含む本明細書で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−ブチル、エトキシ−メチル、エトキシ−エチル、エトキシ−プロピル及びエトキシ−ブチルである。
【００１４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置き換えられた、２〜４個の炭素原子を含む本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。当該基の好ましい例は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシである。
【００１５】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は
組み合わせて使用される場合も、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が本明細書で定義した通りであり、分子の残りの部分にカルボニル炭素原子を介して結合した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基の代表的な例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられる。
【００１６】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が本明細書で定義した通りであり、分子の残りの部分にカルボキシル−Ｃ−原子を介して結合した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基の代表的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００１７】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分にスルフォニルの−Ｓ−原子を介して結合し、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル基の代表的な例としては、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルが挙げられる。
【００１８】
「Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置き換えられた、アミノ基（−ＮＨ２）を意味する。Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基の代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。
【００１９】
「Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、両方の水素原子が前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい）により置き換えられた、アミノ基（−ＮＨ２）を意味する。Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−イソ−プロピルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−イソ−ブチルアミノ、メチル−ｓｅｃ−ブチルアミノ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミノ、エチル−イソ−プロピルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−イソ−ブチルアミノ、エチル−ｓｅｃ−ブチルアミノ及びエチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。
【００２０】
「Ｎ−アリールメチル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、一方の水素原子が前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置き換えられ、他方の水素原子がアリールメチル（当該アリールという用語は、フェニル又はナフチルを意味する。）により置き換えられた、アミノ基（−ＮＨ２）を意味する。Ｎ−アリールメチル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ基の代表的な例としては、ベンジル−メチルアミノ、ベンジル−エチルアミノ、ベンジル−ｎ−プロピルアミノ、ベンジル−イソ−プロピルアミノ、ベンジル−ｎ−ブチルアミノ、ベンジル−イソ−ブチルアミノ、ベンジル−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ナフチルメチル−メチルアミノ、ナフチルメチル−エ
チルアミノ、ナフチルメチル−ｎ−プロピルアミノ、ナフチルメチル−イソ−プロピルアミノ、ナフチルメチル−ｎ−ブチルアミノ、ナフチルメチル−イソ−ブチルアミノ、ナフチルメチル−ｓｅｃ−ブチルアミノ及びナフチルメチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。
【００２１】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。同様に、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル基は、１又は２個の炭素原子を含み、１から５個の水素原子がフッ素で置換されている。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２２】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ基は、１から３個の炭素原子を含み、１から７個の水素原子がフッ素で置換されている。当該基の代表的な例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００２３】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２４】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基が前記部分で定義した通りの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【００２５】
「Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が前記部分で定義した通りの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで置き換えられた、アミノ基（−ＮＨ２）を意味する。Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アミノ基の代表的な例としては、シクロプロピル−アミノ、シクロブチル−アミノ、シクロペンチル−アミノ及びシクロヘキシル−アミノが挙げられる。
【００２６】
「Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメチル−アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が前記部分で定義した通りの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメチル基で置き換えられた、アミノ基（−ＮＨ２）を意味する。Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメチル−アミノ基の代表的な例としては、シクロプロピルメチル−アミノ、シクロブチルメチル−アミノ、シクロペンチルメチル−アミノ及びシクロヘキシルメチル−アミノが挙げられる。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２８】
「アリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、フ
ェニル又はナフチル基を意味する。アリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。未置換であるか又は置換されたアリール基の例は、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル及び４−フェノキシ−フェニルである。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソ−キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。そのような未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の例は、３，５−ジメチル−イソキサゾリル（特に３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（特にイソチアゾール−５−イル）、１−メチル−ピラゾリル（特に１−メチル−ピラゾール−４−イル）、ピリジル（特にピリジン−３−イル）、５−フルオロ−ピリジル（特に５−フルオロ−ピリジン−２−イル）、６−クロロ−ピリジル（特に６−クロロ−ピリジン−３−イル）、６−メチル−ピリジル（特に６−メチル−ピリジン−３−イル）、６−メトキシ−ピリジル（特に６−メトキシ−ピリジン−３−イル）、６−トリフルオロメチル−ピリジル（特に６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）、２−ヒドロキシ−ピリジル（特に２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−５−イル）、２−メチル−ピリミジル（特に２−メチル−ピリミジン−５−イル）、２−シクロプロピル−ピリミジル（特に２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）、２−トリフルオロメチル−ピリミジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イル）及び５−メチル−ピラジニル（特に５−メチル−ピラジン−２−イル）である。
【００３０】
「５又は６員の単環式ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、１個の窒素原子と、任意で酸素、窒素及び硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子とを含む５又は６員の単環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。そのような未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の例は、３，５−ジメチル−イソキサゾリル（特に３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（特にイソチアゾール−５−イル）、１−メチル−ピラゾリル（特に１−メチル−ピラゾール−４−イル）、ピリジル（特にピリジン−３−イル）、５−フルオロ−ピリジル（特に５−フルオロ−ピリジン−２−イル）、６−クロロ−ピリジル（特に６−クロロ−ピリジン−３−イル）、６−メチル−ピリジル（特に６−メチル−ピリジン−３−イル）、６−メトキシ−ピリジル（特に６−メトキシ−ピリジン−３−イル）、６−トリフルオロメチル−ピリジル（特に６−トリフルオロメ
チル−ピリジン−３−イル）、２−ヒドロキシ−ピリジル（特に２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−５−イル）、２−メチル−ピリミジル（特に２−メチル−ピリミジン−５−イル）、２−シクロプロピル−ピリミジル（特に２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）、２−トリフルオロメチル−ピリミジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（特にピリダジン−３−イル）及び５−メチル−ピラジニル（特に５−メチル−ピラジン−２−イル）である。
【００３１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子と、任意でさらに１個の窒素原子とを含む４〜８員の飽和単環又は二環式基を意味する。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、酸化された状態、すなわちスルホキシド又はスルフォニルの状態であってもよい。そのようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１−オキソ−チオモルフォリニル、１，１−ジオキソ−チオモルフォリニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。そのような未置換であるか又は置換されたヘテロシクリル基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−メチルスルフォニル−ピペリジン−４−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルフォリン−４−イル、２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルである。
【００３２】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロシクリル基が前記部分で定義した通りであるヘテロシクリル−Ｏ−基を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロピランオキシ（特にテトラヒドロピラン−４−オキシ）である。
【００３３】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
１Ｐ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ２が、
−  ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；
−  ヘテロシクリルオキシ；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シク
ロアルキル；
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ；
−  Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アミノ；
−  Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメチル−アミノ；
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ；
−  Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；
−  Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ；又は
−  Ｎ−アリールメチル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；
を表し；
Ｒ３が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ５が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６が、クロロ又はメチルを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３４】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はフェニル基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、メチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ２が、
−  ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、メチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、メチルスルフォニル及びフルオロから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；
−  テトラヒドロピラン−４−オキシ；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたシクロヘキシル；
−  シクロペンチルオキシ；シクロヘキシルオキシ；
−  シクロペンチル−アミノ；
−  シクロペンチルメチル−アミノ；
−  イソ−ブチル；ペンタ−３−イル；
−  エトキシ；ペンタ−３−イルオキシ；
−  イソ−ブチルアミノ；
−  ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；メチル−イソ−ブチルアミノ；又は
−  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ；
を表し；
Ｒ３が、水素又はクロロを表し；
Ｒ４が、水素、メチル、イソ−ブチル又は３−メトキシ−プロパ−１−イルを表し；
Ｒ５が、水素又はメチルを表し；
Ｒ６が、クロロ又はメチルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３５】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択され；
Ｒ２が、
−  ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−  シクロペンチルオキシ；
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は
−  ペンタ−３−イルオキシ；
を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、クロロ又はメチルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３６】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表し、当該基は未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択され；
Ｒ２が、
−  ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル及びフルオロから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、クロロ又はメチルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３７】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１個のメチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル又はクロロにより置換されたピリミジル又はピリジル基を表し；
Ｒ２が、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル及び６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素又はメチルを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、クロロ又はメチルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的
に許容される塩）に関する。
【００３８】
６）  本発明のさらなる態様は、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語がメチルを意味する；
態様１）、１Ｐ），３）又は４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
７）  本発明のさらなる態様は、「（Ｃ３−Ｃ６）アルキル」という用語がイソ−ブチル又はペンタ−３−イルを意味する；
態様１）、１Ｐ），３）又は６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
８）  本発明のさらなる態様は、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語が、メトキシを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）、４）、６）又は７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４１】
９）  本発明のさらなる態様は、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語が、ヘテロアリール又はアリール基への置換基を表す場合はシクロプロピルを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）、４）又は６）〜８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
１０）  本発明のさらなる態様は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語が、Ｒ２を表す場合はシクロヘキシルを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）、４）又は６）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
１１）  本発明のさらなる態様は、「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル」（存在する場合）という用語が、トリフルオロメチルを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）、４）又は６）〜１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４４】
１２）  本発明のさらなる態様は、「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語が、３−メトキシ−プロパ−１−イルを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）又は６）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
１３）  本発明のさらなる態様は、「ハロゲン」という用語がフルオロ又はクロロを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）、４）又は６）〜１２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４６】
１４）  本発明のさらなる態様は、「ハロゲン」という用語がフルオロを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）、４）又は６）〜１２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
１５）  本発明のさらなる態様は、「ヘテロアリール」という用語が「５又は６員の単環式ヘテロアリール」を意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）又は６）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化
合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
１６）  本発明のさらなる態様は、「ヘテロアリール」という用語又は「５又は６員の単環式ヘテロアリール」という用語が、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル又はピリミジルを意味する；
態様１）〜４）又は６）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４９】
１７）  本発明のさらなる態様は、「ヘテロアリール」という用語又は「５又は６員の単環式ヘテロアリール」という用語が、ピリジル又はピリミジルを意味する；
態様１）〜４）又は６）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５０】
１８）  本発明のさらなる態様は、「アリール」という用語がフェニルを意味する；
態様１）、１Ｐ）、３）又は６）〜１７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５１】
１９）  本発明のさらなる態様は、「ヘテロシクリル」という用語が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル又は６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルを意味する；
態様１）〜４）又は６）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５２】
２０）  本発明のさらなる態様は、「ヘテロシクリル」という用語がピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル又は６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルを意味する；
態様１）〜４）又は６）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５３】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はフェニル基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される；
態様１）、１Ｐ）、３）、６）〜１４）、１６）、１７）、１９）又は２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表す；
態様１）、１Ｐ）、３）、４）、６）〜１４）、１６）、１７）、１９）又は２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５５】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフェニル基を表し、当該基は未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される；
態様１）、１Ｐ）、３）、６）〜１４）、１９）又は２０）のいずれか１つに従う化合物
及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
２４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、
−  未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表す；
態様１）、１Ｐ）、３）、６）又は８）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５７】
２５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表す；
態様１）〜４）、６）、８）、９）又は１１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す；
態様１）、１Ｐ）、３）、６）〜１８）又は２１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ又は（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシを表す；
態様１）、１Ｐ）、６）、８）〜１８）又は２１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表す；
態様１）、１Ｐ）、２）又は６）〜２７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
２９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
態様１）、１Ｐ）、３）、６）〜１１）又は１３）〜２８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
３０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
態様１）、１Ｐ）、３）又は６）〜２８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６３】
３１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が水素を表す；
態様１）、１Ｐ）、２）又は６）〜３０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６４】
３２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６がクロロを表す；
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
３３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６がメチルを表す；
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
３４）  本発明のさらなる態様は、キラル中心の絶対配置が式（ＩＳｔ１）で表される通りである、
【００６７】
【化２】
0006295269.tif 000003
態様１）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６８】
３５）  本発明のさらなる態様は、キラル中心の絶対配置が式（ＩＳｔ２）で表される通りである、
【００６９】
【化３】
0006295269.tif 000004
態様１）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７０】
３６）  態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される：
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−アゼチジン−１−イル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ジエチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−｛２−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−１−ピリジン−３−イル−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ピリミジン−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ピリミジン−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ピペリジン−１−イル−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（トランス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−ピペリジン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−シクロペンチルオキシ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−イソチアゾール−５−イル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−チアゾール−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−チアゾール−５−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−エトキシ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−シクロヘキシルオキシ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１−エチル−プロポキシ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−ピペリジン−１−イル−２−ピリダジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミド；
１−［２−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−アゼパン−１−イル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−［１，４］  オキサゼパン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−シクロペンチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−イソブチルアミノ−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （３−エチル−２−ピリミジン−５−イル−ペンチル）−アミド；
４−［２−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （２−モルフォリン−４−イル−２−ピリダジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；及び
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００７１】
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；特に、Ｒ１及びＲ２に結合する炭素原子のキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよい。例えば、４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミドとして記載される化合物は、４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミドであっても、４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
【００７２】
本明細書において、「態様１）〜Ｘ）のいずれか１つに従う」（「Ｘ」は２から３６の間の整数を表す）という句は、１）からＸ）の間の全ての態様が選択肢であること意味するものと解され、態様１Ｐ）も選択肢の１つとして含まれる；例えば、「態様１）から４）のいずれか１つに従う」という句は、「態様１）又は１Ｐ）又は２）又は３）又は４）のいずれか１つに従う」ことを意味する。
【００７３】
３７）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＡｒ）の化合物でもある、
【化４】
0006295269.tif 000005
式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｂは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ２は、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル及び６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されるか；又は
Ｒ２は、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルを表す；
態様１）、３４）又は３５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７４】
３８）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｂが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ２が、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル及び６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されるか；又は
Ｒ２が、未置換であるか又は２個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し；
Ｒ４が、水素、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ又は３−メトキシ−プロパ−１−イルを表し；
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表す；
態様３７）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７５】
３９）  本発明のさらなる態様は、
Ａ及びＢが、Ｎを表し、かつＲ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルを表すか；又は
Ａが、Ｎを表し、Ｂが、ＣＨを表し、かつＲ７が、水素、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルを表すか；又は
Ａ及びＢが、ＣＨを表し、かつＲ７が、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルを表し；
Ｒ２が、未置換であるか又は２個のフルオロにより置換されたピロリジニル；未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルフォリニル；アゼパニル；１，４−オキサゼパニル；６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；又は未置換であるか又は２個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルを表す；
態様３７）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７６】
４０）  本発明のさらなる態様は、
Ａ及びＢが、Ｎを表し、かつＲ７が、水素、メチル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルを表すか；又は
Ａが、Ｎを表し、Ｂが、ＣＨを表し、かつＲ７が、クロロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表すか；又は
Ａ及びＢが、ＣＨを表し、及びＲ７が、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ２が、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルフォリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、又は６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルを表し；
Ｒ４が、水素、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ又は３−メトキシ−プロパ−１−イルを表し；
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表す；
態様３７）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関す
る。
【００７７】
４１）  本発明のさらなる態様は、
Ａ及びＢがＮを表す；
態様３７）〜４０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７８】
４２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル又は４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルを表す；
態様３７）〜４１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７９】
４３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、モルフォリン−４−イルを表す；
態様３７）〜４１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００８０】
４４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルを表す；
態様３７）〜３９）又は４１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００８１】
４５）  態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；及び
４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００８２】
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；特に、Ｒ１及びＲ２に結合した炭素原子のキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよい。例えば、４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミドとして記載される化合物は、４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミドであっても、４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
【００８３】
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（「態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。また、ある態様が１つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の１つ又はそれ以上が、１つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する３つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様１）から４５）の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、１Ｐ＋１、２＋１Ｐ＋１、３＋１Ｐ＋１、４＋１Ｐ＋１、５＋１Ｐ＋１、６＋１Ｐ＋１、Ｙ１０、Ｙ９、Ｙ８、Ｙ７、７＋Ｙ１０、７＋Ｙ９、Ｙ６、Ｙ５、８＋Ｙ１０、８＋Ｙ９、８＋Ｙ８、８＋Ｙ７、８＋７＋Ｙ１０、８＋７＋Ｙ９、Ｙ４、Ｙ３、９＋Ｙ１０、９＋Ｙ９、９＋Ｙ６、９＋Ｙ５、９＋８＋Ｙ１０、９＋８＋Ｙ９、９＋８＋Ｙ８、９＋８＋Ｙ７、９＋８＋７＋Ｙ１０、９＋８＋７＋Ｙ９、１０＋３＋１Ｐ＋１、１０＋６＋１Ｐ＋１、１０＋Ｙ１０、１０＋Ｙ９、１０＋Ｙ４、１０＋Ｙ３、１０＋９＋Ｙ１０、１０＋９＋Ｙ９、１０＋９＋Ｙ６、１０＋９＋Ｙ５、１０＋９＋８＋Ｙ１０、１０＋９＋８＋Ｙ９、１０＋９＋８＋Ｙ８、１０＋９＋８＋Ｙ７、１０＋９＋８＋７＋Ｙ１０、１０＋９＋８＋７＋Ｙ９、１１＋３＋１Ｐ＋１、１１＋６＋１Ｐ＋１、１１＋Ｙ１０、１１＋Ｙ９、１１＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１１＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１１＋１０＋Ｙ１０、１１＋１
０＋Ｙ９、Ｙ２＋３＋１Ｐ＋１、Ｙ２＋６＋１Ｐ＋１、Ｙ２＋Ｙ１０、Ｙ２＋Ｙ９、Ｙ２＋Ｙ６、Ｙ２＋Ｙ５、Ｙ２＋８＋Ｙ１０、Ｙ２＋８＋Ｙ９、Ｙ２＋８＋Ｙ８、Ｙ２＋８＋Ｙ７、Ｙ２＋８＋７＋Ｙ１０、Ｙ２＋８＋７＋Ｙ９、
１２＋３＋１Ｐ＋１、１２＋６＋１Ｐ＋１、１２＋Ｙ１０、１２＋Ｙ９、１２＋Ｙ６、１２＋Ｙ５、１２＋８＋Ｙ１０、１２＋８＋Ｙ９、１２＋８＋Ｙ８、１２＋８＋Ｙ７、１２＋８＋７＋Ｙ１０、１２＋８＋７＋Ｙ９、１２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、１２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、１２＋１１＋Ｙ１０、１２＋１１＋Ｙ９、Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、Ｙ１＋Ｙ１０、Ｙ１＋Ｙ９、Ｙ１＋Ｙ４、Ｙ１＋Ｙ３、Ｙ１＋９＋Ｙ１０、Ｙ１＋９＋Ｙ９、Ｙ１＋９＋Ｙ６、Ｙ１＋９＋Ｙ５、Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、１３＋３＋１Ｐ＋１、１３＋６＋１Ｐ＋１、１３＋Ｙ１０、１３＋Ｙ９、１３＋１１＋３＋１Ｐ＋１、１３＋１１＋６＋１Ｐ＋１、１３＋１１＋Ｙ１０、１３＋１１＋Ｙ９、１３＋１１＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１３＋１１＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１３＋１１＋１０＋Ｙ１０、１３＋１１＋１０＋Ｙ９、１３＋Ｙ２＋３＋１Ｐ＋１、１３＋Ｙ２＋６＋１Ｐ＋１、１３＋Ｙ２＋Ｙ１０、１３＋Ｙ２＋Ｙ９、１３＋Ｙ２＋Ｙ６、１３＋Ｙ２＋Ｙ５、１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ１０、１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ９、１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ８、１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ７、１３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ１０、１３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ９、１３＋１２＋３＋１Ｐ＋１、１３＋１２＋６＋１Ｐ＋１、１３＋１２＋Ｙ１０、１３＋１２＋Ｙ９、１３＋１２＋Ｙ６、１３＋１２＋Ｙ５、１３＋１２＋８＋Ｙ１０、１３＋１２＋８＋Ｙ９、１３＋１２＋８＋Ｙ８、１３＋１２＋８＋Ｙ７、１３＋１２＋８＋７＋Ｙ１０、１３＋１２＋８＋７＋Ｙ９、１３＋１２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、１３＋１２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、１３＋１２＋１１＋Ｙ１０、１３＋１２＋１１＋Ｙ９、１３＋Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、１３＋Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、１３＋Ｙ１＋Ｙ１０、１３＋Ｙ１＋Ｙ９、１３＋Ｙ１＋Ｙ４、１３＋Ｙ１＋Ｙ３、１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ１０、１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ９、１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ６、１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ５、１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、１３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、１３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、
１４＋３＋１Ｐ＋１、１４＋６＋１Ｐ＋１、１４＋Ｙ１０、１４＋Ｙ９、１４＋１２＋３＋１Ｐ＋１、１４＋１２＋６＋１Ｐ＋１、１４＋１２＋Ｙ１０、１４＋１２＋Ｙ９、１４＋１２＋Ｙ６、１４＋１２＋Ｙ５、１４＋１２＋８＋Ｙ１０、１４＋１２＋８＋Ｙ９、１４＋１２＋８＋Ｙ８、１４＋１２＋８＋Ｙ７、１４＋１２＋８＋７＋Ｙ１０、１４＋１２＋８＋７＋Ｙ９、１４＋１２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、１４＋１２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、１４＋１２＋１１＋Ｙ１０、１４＋１２＋１１＋Ｙ９、１４＋Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、１４＋Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、１４＋Ｙ１＋Ｙ１０、１４＋Ｙ１＋Ｙ９、１４＋Ｙ１＋Ｙ４、１４＋Ｙ１＋Ｙ３、１４＋Ｙ１＋９＋Ｙ１０、１４＋Ｙ１＋９＋Ｙ９、１４＋Ｙ１＋９＋Ｙ６、１４＋Ｙ１＋９＋Ｙ５、１４＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、１４＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、１４＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、１４＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、１４＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、１４＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、１５＋１３＋３＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋６＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ９、１５＋１３＋１１＋３＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋１１＋６＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋１１＋Ｙ１０、１５＋１３＋１１＋Ｙ９、１５＋１３＋１１＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋１１＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋１１＋１０＋Ｙ１０、１５＋１３＋１１＋１０＋Ｙ９、１５＋１３＋Ｙ２＋３＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋Ｙ２＋６＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋Ｙ２＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ２＋Ｙ９、１５＋１３＋Ｙ２＋Ｙ６、１５＋１３＋Ｙ２＋Ｙ５、１５＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ９、１５＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ８、１５＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ７、１５＋１３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ９、
Ｚ８＋３＋１Ｐ＋１、Ｚ８＋６＋１Ｐ＋１、Ｚ８＋Ｙ１０、Ｚ８＋Ｙ９、Ｚ８＋Ｙ６、Ｚ８＋Ｙ５、Ｚ８＋８＋Ｙ１０、Ｚ８＋８＋Ｙ９、Ｚ８＋８＋Ｙ８、Ｚ８＋８＋Ｙ７、Ｚ８＋８＋７＋Ｙ１０、Ｚ８＋８＋７＋Ｙ９、Ｚ８＋１１＋３＋１Ｐ＋１、Ｚ８＋１１＋６＋１Ｐ＋１、Ｚ８＋１１＋Ｙ１０、Ｚ８＋１１＋Ｙ９、１５＋１３＋Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、
１５＋１３＋Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋Ｙ１＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ１＋Ｙ９、１５＋１３＋Ｙ１＋Ｙ４、１５＋１３＋Ｙ１＋Ｙ３、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ９、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ６、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ５、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、１５＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、１６＋１３＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ９、１６＋１３＋１１＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１１＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１１＋Ｙ１０、１６＋１３＋１１＋Ｙ９、１６＋１３＋１１＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１１＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１１＋１０＋Ｙ１０、１６＋１３＋１１＋１０＋Ｙ９、１６＋１３＋Ｙ２＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋Ｙ２＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋Ｙ２＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ２＋Ｙ９、１６＋１３＋Ｙ２＋Ｙ６、１６＋１３＋Ｙ２＋Ｙ５、１６＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ９、１６＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ８、１６＋１３＋Ｙ２＋８＋Ｙ７、１６＋１３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ９、１６＋１３＋１２＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１２＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１２＋Ｙ１０、１６＋１３＋１２＋Ｙ９、１６＋１３＋１２＋Ｙ６、１６＋１３＋１２＋Ｙ５、１６＋１３＋１２＋８＋Ｙ１０、１６＋１３＋１２＋８＋Ｙ９、１６＋１３＋１２＋８＋Ｙ８、１６＋１３＋１２＋８＋Ｙ７、１６＋１３＋１２＋８＋７＋Ｙ１０、１６＋１３＋１２＋８＋７＋Ｙ９、１６＋１３＋１２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１２＋１１＋Ｙ１０、１６＋１３＋１２＋１１＋Ｙ９、１６＋１３＋Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋Ｙ１＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ１＋Ｙ９、１６＋１３＋Ｙ１＋Ｙ４、１６＋１３＋Ｙ１＋Ｙ３、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ９、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ６、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋Ｙ５、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、１６＋１３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、
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３２＋２５＋Ｚ３＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋１０＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋１０＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋１０＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋１１＋１０＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋８＋７＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋１１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋１２＋１１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋Ｙ４、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋Ｙ３、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ３＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、
３２＋２５＋Ｚ２＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋１０＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋１０＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋１０＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋１１＋１０＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋８＋７＋Ｙ１
０、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋８＋７＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋１１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋１２＋１１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋Ｙ４、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋Ｙ３、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ２＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、
３２＋２５＋Ｚ１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋１０＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋１０＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋１０＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋１１＋１０＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ２＋８＋７＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋８＋７＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋１１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋１１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋１１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋１２＋１１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋３＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋６＋１Ｐ＋１、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋Ｙ４、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋Ｙ３、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋Ｙ６、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋Ｙ５、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ９、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ８、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋８＋Ｙ７、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ１０、３２＋２５＋Ｚ１＋Ｙ１＋９＋８＋７＋Ｙ９、３３＋５＋１Ｐ＋１、３４＋５＋１Ｐ＋１、３５＋５＋１Ｐ＋１、３６＋１Ｐ＋１、
３７＋１、３７＋３４＋１、３７＋３５＋１、３８＋３７＋１、３８＋３７＋３４＋１、３８＋３７＋３５＋１、３９＋３７＋１、３９＋３７＋３４＋１、３９＋３７＋３５＋１、４０＋３７＋１、４０＋３７＋３４＋１、４０＋３７＋３５＋１、４１＋３７＋１、４１＋３７＋３４＋１、４１＋３７＋３５＋１、４１＋３８＋３７＋１、４１＋３８＋３７＋３４＋１、４１＋３８＋３７＋３５＋１、４１＋３９＋３７＋１、４１＋３９＋３７＋３４＋１、４１＋３９＋３７＋３５＋１、４１＋４０＋３７＋１、４１＋４０＋３７＋３４＋１、４１＋４０＋３７＋３５＋１、４２＋３７＋１、４２＋３７＋３４＋１、４２＋３７＋３５＋１、４２＋３８＋３７＋１、４２＋３８＋３７＋３４＋１、４２＋３８＋３７＋３５＋１、４２＋３９＋３７＋１、４２＋３９＋３７＋３４＋１、４２＋３９＋３７＋３５＋１、４２＋４０＋３７＋１、４２＋４０＋３７＋３４＋１、４２＋４０＋３７＋３５＋１、４２＋４１＋３７＋１、４２＋４１＋３７＋３４＋１、４２＋４１＋３７＋３５＋１、４２＋４１＋３８＋３７＋１、４２＋４１＋３８＋３７＋３４＋１、４２＋４１＋３８＋３７＋３５＋１、４２＋４１＋３９＋３７＋１、４２＋４１＋３９＋３７＋３４＋１、４２＋４１＋３９＋３７＋３５＋１、４２＋４１＋４０＋３７＋１、４２＋４１＋
４０＋３７＋３４＋１、４２＋４１＋４０＋３７＋３５＋１、
４３＋３７＋１、４３＋３７＋３４＋１、４３＋３７＋３５＋１、４３＋３８＋３７＋１、４３＋３８＋３７＋３４＋１、４３＋３８＋３７＋３５＋１、４３＋３９＋３７＋１、４３＋３９＋３７＋３４＋１、４３＋３９＋３７＋３５＋１、４３＋４０＋３７＋１、４３＋４０＋３７＋３４＋１、４３＋４０＋３７＋３５＋１、４３＋４１＋３７＋１、４３＋４１＋３７＋３４＋１、４３＋４１＋３７＋３５＋１、４３＋４１＋３８＋３７＋１、４３＋４１＋３８＋３７＋３４＋１、４３＋４１＋３８＋３７＋３５＋１、４３＋４１＋３９＋３７＋１、４３＋４１＋３９＋３７＋３４＋１、４３＋４１＋３９＋３７＋３５＋１、４３＋４１＋４０＋３７＋１、４３＋４１＋４０＋３７＋３４＋１、４３＋４１＋４０＋３７＋３５＋１、４４＋３７＋１、４４＋３７＋３４＋１、４４＋３７＋３５＋１、４４＋３８＋３７＋１、４４＋３８＋３７＋３４＋１、４４＋３８＋３７＋３５＋１、４４＋３９＋３７＋１、４４＋３９＋３７＋３４＋１、４４＋３９＋３７＋３５＋１、４４＋４１＋３７＋１、４４＋４１＋３７＋３４＋１、４４＋４１＋３７＋３５＋１、４４＋４１＋３８＋３７＋１、４４＋４１＋３８＋３７＋３４＋１、４４＋４１＋３８＋３７＋３５＋１、４４＋４１＋３９＋３７＋１、４４＋４１＋３９＋３７＋３４＋１、４４＋４１＋３９＋３７＋３５＋１、４５＋１である。
【００８４】
なお、下記の省略形が用いられる：Ｙ１は１２＋１１＋１０を意味し；Ｙ２は１１＋１０＋９を意味し；Ｙ３は９＋６＋１Ｐ＋１を意味し；Ｙ４は９＋３＋１Ｐ＋１を意味し；Ｙ５は８＋６＋１Ｐ＋１を意味し；Ｙ６は８＋３＋１Ｐ＋１を意味し；Ｙ７は７＋６＋１Ｐ＋１を意味し；Ｙ８は７＋３＋１Ｐ＋１を意味し；Ｙ９は６＋４＋１Ｐ＋１を意味し；Ｙ１０は６＋３＋１Ｐ＋１を意味し；Ｚ１は１９＋１８＋１７＋１３を意味し；Ｚ２は１９＋１８＋１５＋１３を意味し；Ｚ３は１９＋１７＋１３意味し；Ｚ４は１９＋１５＋１３を意味し；Ｚ５は１８＋１５＋１３を意味し；Ｚ６は１７＋１３＋１２を意味し；Ｚ７は１７＋１３＋１１を意味し；Ｚ８は１５＋１３＋１２を意味する；また、
上記のリストは、以上に開示する態様１）から４５）の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「６＋３＋１Ｐ＋１」は、態様６）であって、態様３）に従属し、態様１Ｐ）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「６＋３＋１Ｐ＋１」は、態様１Ｐ）、３）及び６）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００８５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００８６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩を意味する、文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ
ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【００８７】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００８８】
態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体を調節し、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして作用し、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害等のＰ２Ｘ７受容体の活性化に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
【００８９】
特に、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、痛みの予防又は治療に適切である。痛みは、急性痛；慢性痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛を意味する。
【００９０】
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【００９１】
慢性関節痛は、特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む。
【００９２】
機能性腸障害に伴う痛みは、特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む。
【００９３】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経変性及び神経炎症性疾患の予防又は治療に適切である。神経変性及び神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス；多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患を含む。
【００９４】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、骨関節疾患の予防又は治療に適切である。骨関節疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶性関節症等の関節炎；椎間板変性；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；原発性及び、例えば先天性股関節形成異常に続発性の双方の変形性関節炎／骨関節症に関連する、又はそれらを含む関節炎；頸椎症及び腰椎症；スティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含
む血清反応陰性脊椎関節炎；化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱及びその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害を含む。
【００９５】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気道の閉塞性疾患の予防又は治療に適切である。閉塞性気道疾患は、間欠性及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の、気管支、アレルギー性、内因性及び外因性喘息、運動誘発性、（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）薬物誘発性及び塵埃誘発性喘息を含む喘息及び他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療並びに結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染の合併症としての線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性及び血栓性障害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；並びに感冒を含む急性ウイルス感染症及び呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、（ＳＡＲＳを含む）コロナウイルス及びアデノウイルスに因る感染症；を含む。
【００９６】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の予防又は治療に適切である。心血管疾患は、冠動脈及び末梢循環に悪影響を与えるアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎；心サルコイドーシスを含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、弁膜炎及び感染性（例えば、梅毒性）血管炎を含む大動脈炎；並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。
【００９７】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、眼疾患の予防又は治療に適切である。眼疾患は、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に悪影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性及び細菌性感染症を含む眼の感染症を含む。
【００９８】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患の予防又は治療に適切である。皮膚疾患は、乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がん及び他の腫瘍性病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含む。
【００９９】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、腹腔及び消化管疾患の予防又は治療に適切である。腹腔及び消化管疾患は、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性肝炎を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；非炎症性下痢；舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患／症候群及び消化管から離れた作用（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）を有し得る食物関連アレルギー；例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは網膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；並びに慢性移植片対宿主病；を含む。
【０１００】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、泌尿生殖器疾患の予防又は治療に適切である。泌尿生殖器疾患は、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎及びハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、出血性膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；並びに（男性及び女性両方の）勃起障害を含む。
【０１０１】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に適切である。癌の治療は、脳腫瘍、前立腺、肺、乳、卵巣、腸及び結腸、胃、膵臓、皮膚及び（白血病を含む）骨髄並びに非ホジキン及びホジキンリンパ腫等のリンパ増殖系を含み、また、転移性疾患及び腫瘍の再発並びに新生物随伴症候群の予防又は治療を含む。
【０１０２】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の自己免疫性及びアレルギー性障害の予防又は治療に適切である。他の自己免疫性及びアレルギー性障害は、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群を含む。
【０１０３】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害の予防又は治療に適切である。炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。
【０１０４】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気分、うつ病、睡眠及び不安障害の予防又は治療に適切である。
【０１０５】
さらに、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷誘発性損傷（ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｕｍａ）及び脊髄損傷の予防又は治療に適切である。
【０１０６】
特に、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫及び筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；
癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛；を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的又は冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む；
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む；
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む；
２）  アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；アミロイドーシス；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病；を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患；等の神経変性及び神経炎症性疾患；
３）  関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症；椎間板変性等の関節炎；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；等の骨関節疾患；
４）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；肺気腫；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；結核の合併症としての線維症を含む肺線維症；及び気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患；
５）  炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患；
６）  網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患；
７）  乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患；及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患；
８）  肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；クローン病；潰瘍性大腸炎を含む大腸炎；及び過敏性腸疾患／症候群等の腹腔及び消化管疾患；
９）  間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；並びに急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患；並びに
１０）  橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
【０１０７】
最も好ましくは、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛（好ましい）；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛（好ましい）；内臓痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び
腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；及び術後痛を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む神経因性疼痛状態；
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛；
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み；
２）  関節リウマチ及び骨関節炎；
３）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び
４）  クローン病。
【０１０８】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１０９】
本発明はまた、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。  本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。
【０１１０】
態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１１１】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１１２】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又は、その薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１１３】
本明細書における、式（Ｉ）、（ＩＡｒ）、（ＩＳｔ１）又は（ＩＳｔ２）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＡｒ）の、式（ＩＳｔ１）の、及び式（ＩＳｔ２
）の化合物並びに式（Ｉ）の、（ＩＡｒ）の、式（ＩＳｔ１）の、及び式（ＩＳｔ２）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用についても同様である。
【０１１４】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ＲＴ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。
【０１１５】
数値範囲の記載に「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記載される場合、末端の点である４０℃から８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【０１１７】
別段の記載がない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）に定義した通りである。その他使用される略語は、実験の部に定義する。
【０１１８】
場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング試薬を用い、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴから４５℃の間の温度にて、式ＩＩのカルボン酸を式ＩＩＩのアミンと反応させることにより製造することができる（スキーム１）。
【０１２０】
Ｒ４が−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅを表す式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＮａＢＨ４等の適宜な還元剤を用い、Ｒ４がアセチルを表す式（Ｉ）の化合物を還元することにより製造することができる。他の１級又は２級アルコールを同様に製造してもよい。
【０１２１】
Ｒ４が−Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２を表す式（Ｉ）の化合物は、メチルマグネシウムハライド溶液を添加することにより、ＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、−１０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ４がアセチルを表す式（Ｉ）の化合物から製造することができる。他の３級アルコールを同様に製造してもよい。
【０１２２】
Ｒ４がヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物は、ＴＦＡ等の適宜な酸で処理することにより、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【０１２３】
【化５】
0006295269.tif 000006
【０１２４】
ＹがＮ又はＣＨを表す式Ｉａの化合物（スキーム２）は、上記スキーム１に記載するようにして製造することができる。
【０１２５】
ＹがＮ又はＣＨを表す式Ｉｂの化合物（スキーム２）は、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適宜な酸で処理して式Ｉａの化合物のＢｏｃ保護基を開裂することにより製造することができる。
【０１２６】
ＹがＮ又はＣＨを表し、Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｃの化合物（スキーム２）は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４等の適宜な還元剤の存在下、ジクロロエタン等の適宜な溶媒又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ等の溶媒の混合物中、ＲＴ付近の温度にて、適宜なアルデヒド又はケトンで式Ｉｂのアミンを還元的アルキル化することにより製造することができる。
【０１２７】
ＹがＮ又はＣＨを表し、Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｄの化合物（スキーム２）は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、適宜な酸塩化物又は酸無水物で処理して式Ｉｂのアミンをアシル化することにより製造することができる。
【０１２８】
ＹがＮ又はＣＨを表し、Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｅの化合物（スキーム２）は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、適宜なクロロギ酸アルキルで処理して式Ｉｂのアミンをアルコキシカルボニル化することにより製造することができる。
【０１２９】
ＹがＮ又はＣＨを表し、Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｆの化合物（スキーム２）は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、適宜なアルキルスルホニルクロリドで処理して式Ｉｂのアミンをスルホン化することにより製造することができる。
【０１３０】
【化６】
0006295269.tif 000007
【０１３１】
式ＩＩａのインドールカルボン酸は、スキーム３に記載の合成経路に従って製造することができる。
【０１３２】
Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩの位置異性体（様々な量の位置異性体ＸＩを伴う。）（スキーム３）は、硫酸銀等の触媒の存在下、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、約１．０５当量のヨウ素等の適宜なヨウ素化試薬を用いて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＶのアニリンをヨウ素化することにより製造することができる。両位置異性体の分離は、標準的なＣＣにより行うことができる。
【０１３３】
Ｒ４が水素を表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸの化合物（スキーム３）は、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩのヨージドを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ヨウ化銅等の適宜な銅触媒の存在下、トリフェニルホスフィン等のリガンドの存在下、Ｅｔ３Ｎ等の適宜な塩基の存在下、トルエン等の適宜な溶媒中で加熱し、５０℃から１００℃の間の温度にて、トリメチルシリルアセチレンとＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型クロスカップリングすることにより製造することができる。
【０１３４】
あるいは、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸの化合物（スキーム３）は、上記のようなＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａクロスカップリング条件を用いて、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩのヨージドから製造することができる。Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩの化合物（スキーム３
）は、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物の合成について前記したような標準的なヨウ素化条件に従って、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩのアニリンをヨウ素化することにより製造することができる。Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物（スキーム３）は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、さらにＫ３ＰＯ４等の塩基の存在下（別の場合））等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン（又はトルエン／水の２０／１混合物（別の場合））等の適宜な溶媒中で５０℃から１００℃の間（又は１１０℃付近（別の場合））の温度に加熱し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩのヨージドを、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｘがクロロ、ブロモ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すＲ４ＺｎＸ型の有機亜鉛試薬（又はＲ４Ｂ（ＯＨ）２型のボロン酸（別の場合））と、Ｎｅｇｉｓｈｉ（又はＳｕｚｕｋｉ（別の場合））型クロスカップリングすることにより製造することができる。
【０１３５】
あるいは、Ｒ４が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ３−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物（スキーム３）は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ヨウ化銅等の適宜な銅触媒の存在下、Ｅｔ３Ｎ等の適宜な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中で加熱し、ＲＴから８０℃の間の温度にて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩのヨージドを（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアセチレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアセチレンとＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型クロスカップリングすることにより製造することができる。続いて、水素化条件下、ＰｔＯ２等の適宜な触媒及びＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、三重結合の還元を行うことができる。あるいは、試薬として（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアセチレンを用いる場合には、トルエン等の適宜な溶媒の存在下、８０℃の付近の温度にて、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸で処理することにより、続く三重結合の水素化を行うことができ、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−カルボニルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物を与える。
【０１３６】
あるいは、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物（スキーム３）は２工程の手順で製造することができる：（ｉ）  Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の適宜なパラジウム触媒、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等の適宜なリガンド及びＫＯＨ等の塩基の存在下、ＣＨ３ＣＮ等の適宜な溶媒中にて７０℃付近の温度に加熱し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩのヨージドを、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−ビニルボロン酸  ピナコールエステル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ビニルボロン酸  ピナコールエステル試薬とＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリング、及び（ｉｉ）  上記したような水素化条件下、二重結合を還元。あるいは、Ｒ４がアセチル又はエチルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩの化合物（スキーム３）は、式ＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような標準的な条件に従って、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＸＸＩのヨージドをトリメチルシリルアセチレンとＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型クロスカップリングすることにより位置選択的に製造することができる。続いて、式ＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような水素化条件下、三重結合を還元して、Ｒ４がエチルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩの化合物を与える。あるいは、トルエン等の適宜な溶媒の存在下、８０℃の付近の温度にて、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸で処理することにより、続く三重結合の水素化を行うことができ、Ｒ４がアセチルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩの化合物を与える。Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物
の合成について前記したような標準的なヨウ素化条件に従い、但し約２．２当量のヨウ素化試薬を用いて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＶのアニリンをビス−ヨウ素化することにより製造することができる。
【０１３７】
Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式Ｖの化合物（スキーム３）は、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、炭酸カリウム等の塩基を用いて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸの化合物をプロト脱シリル化することにより製造することができる。
【０１３８】
Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム３）は、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体等のロジウム触媒及びトリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン等のリガンドの存在下、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で加熱し、５０℃から９０℃の間の温度にて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式Ｖのアニリンをロジウム触媒環化異性化することにより製造することができる。
【０１３９】
あるいは、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム３）は、ヨウ化銅等の適宜な銅触媒を用いて、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で加熱し、５０℃から１００℃の間の温度にて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸのアニリンを銅触媒環化異性化することにより製造することができる。
【０１４０】
あるいは、Ｒ４が水素を表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶの化合物（スキーム３）は、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ラネーニッケル等の適宜な触媒で処理して式ＸＩＩＩのメチルスルファニルインドールを同時に脱ヨウ素化及び脱硫黄化することにより製造することができる。
【０１４１】
あるいは、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶの化合物（スキーム３）は、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ラネーニッケル等の適宜な触媒で処理してＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＶＩのメチルスルファニルインドールを脱硫黄化することにより製造することができる。
【０１４２】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＶＩの化合物（スキーム３）は、式ＶＩＩＩの化合物について前記したような標準的な条件に従って、Ｎｅｇｉｓｈｉ型クロスカップリングにより、式ＸＩＩＩの化合物から製造することができる。
【０１４３】
式ＸＩＩＩの化合物（スキーム３）は、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＩのアニリンを、（ｉ）  ＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、−５０℃から−７８℃の間の温度にて、Ｎ−クロロスクシンイミド又は次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル等の塩素化試薬、（ｉｉ）
（ｉ）と同様の条件にて、メチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール等のメチルスルファニル保護アルデヒド、（ｉｉｉ）  クロロベンゼン等の適宜な溶媒の存在下、８０℃から１２０℃の間の温度にて、Ｅｔ３Ｎ等の塩基、そして最後に、（ｉｖ）  ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ等の酸、で連続的に処理することによりＧａｓｓｍａｎインドール合成により製造することができる。
【０１４４】
あるいは、Ｒ３が水素を表し、Ｒ６がメチル（又はエチル（別の場合））を表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム３）は、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、ジオキサン等の適宜な溶媒中で加熱して、１１０℃付近の温度にて、Ｒ３が水素を表し、Ｒ６がクロロを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶのクロリドをトリメチルボロキシン（又はビニルボロン酸ピナコールエステル（別の
場合））とＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリングすることにより製造することができる。試薬としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いる場合には、続く二重結合の還元は、上記したような水素化条件下で行った。
【０１４５】
あるいは、Ｒ４がヒドロキシ（又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（別の場合））を表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム３）は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、−７８℃から５５℃の間の温度にて、ＢＢｒ３で処理することにより、Ｒ４がメトキシ（又はメトキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（別の場合））を表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶのメチルエーテルから製造することができる。続いて、場合により、Ｒ４がヒドロキシを表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶのフェノールは、Ｋ２ＣＯ３等の適宜な塩基及びＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、０℃から８０℃の間の温度にて、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルハライドで処理することによりアルキル化することにより、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶの化合物を与える。
【０１４６】
式ＩＩａのカルボン酸誘導体（スキーム３）は、水及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒の存在下、ＲＴから６０℃の間の温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適宜な塩基を用いた標準的な処理による、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶのメチルエステルの加水分解により製造することができる。
【０１４７】
あるいは、式ＩＩａのカルボン酸誘導体（スキーム３）は、水及び任意に２−プロパノール等の適宜な有機溶媒の存在下、１５０℃付近の温度にて、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の適宜な塩基による、Ｙがシアノを表す式ＩＶのニトリルの加水分解により製造することができる。
【０１４８】
【化７】
0006295269.tif 000008
【０１４９】
式ＩＩｂのインドールカルボン酸はスキーム４に記載した合成経路に従って製造することができる。
【０１５０】
式ＸＶＩＩのヒドラジン（スキーム４）は、濃縮ＨＣｌ及び水等の適宜な溶媒中、０℃付近の温度にて、例えば亜硝酸ナトリウムで式ＸＩＩのアニリンをジアゾ化し、続いてＨＣｌ及び水等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物でジアゾニウム塩を還元することにより製造することができる。
【０１５１】
式ＸＶＩＩＩのインドール（スキーム４）は、ＨＣｌ等の適宜な酸及びＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、５０℃から８０℃の間の温度にて、式ＸＶＩＩのヒドラジン誘導体とＲ５が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｒ５ＣＯＣＨ２ＳＭｅのケトンとの間のＦｉｓｈｅｒインドール反応により製造することができる。
【０１５２】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルを表す式ＸＶＩの化合物（スキーム４）は、式ＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような標準的な条件に従って、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ又はＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応により、式ＸＶＩＩ
Ｉのヨージドから製造することができる。続いて、場合により還元又は水和工程を、化合物ＶＩＩＩの合成について前記した通りに行うことができる。
【０１５３】
あるいは、式ＸＶＩの化合物（スキーム４）は、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩＩのアニリンから、式ＸＩＩの化合物からの式ＸＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような同様の条件を用いて、同様の２工程のシークエンス（ヒドラジン形成及びＦｉｓｈｅｒインドール合成）により製造することができる。
【０１５４】
Ｒ４がフルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す式ＸＶの化合物（スキーム４）は、式ＩＶの化合物の合成について前記したような標準的な条件に従って、式ＸＶＩの化合物から脱硫黄化により製造することができる。
【０１５５】
あるいは、Ｒ４が水素を表す式ＸＶの化合物は、式ＸＩＩＩ化合物からの式ＩＶの化合物の合成について前記したような標準的な条件に従って、式ＸＶＩＩＩの化合物から同時に脱ヨウ素化及び脱硫黄化により製造することができる。
【０１５６】
式ＩＩｂのカルボン酸誘導体（スキーム４）は、式ＩＩａの化合物の合成について前記したような標準的な条件に従って、式ＸＶのメチルエステルを加水分解することにより製造することができる。
【０１５７】
【化８】
0006295269.tif 000009
【０１５８】
市販されていない場合には、式ＸＩＶのアニリン中間体は、当該技術分野において既知の手順に従って製造することができる。可能な合成経路を下記のスキーム５に概略する。
【０１５９】
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ６がフルオロ、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルを表す式ＸＸのカルボン酸誘導体は、水及びピリジン等の溶媒の存在下、１００℃付近の温度にて、ＫＭｎＯ４等の適宜な酸化試薬で、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ６がフルオロ、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルを表す式ＸＩＸのトルエン誘導体を酸化することにより製造することができる。Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す式ＸＩＸのトルエン誘導体は、ＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の適宜な塩基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヨージド又はブロミド等の適宜なアルキル化剤で、Ｒ４がヒドロキシを表す式ＸＩＸのフェノールを処理することにより製造することができる。
【０１６０】
あるいは、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表す式ＸＸのカルボン酸誘導体（スキーム５）は、水及び２−プロパノール等の適宜な有機溶媒の存在下、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の適宜な塩基で処理して、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表す式ＸＸＩＩＩのニトリルを加水分解することにより製造することができる。１級アミン中間体の加水分解には、水及び硫酸などの酸の存在下、８０℃付近の温度にて、亜硝酸ナトリウムによりさらに処理する必要がある場合もある。Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表す式ＸＸＩＩＩのニトリル（スキーム５）は、シアン化銅（Ｉ）等の適宜なシアン化試薬の存在下、ＣＨ３ＣＮ等の適宜な溶媒中、０℃から８０℃の間の温度にて、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表す式ＸＸＩＩのアニリンを、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等の適宜なジアゾ化試薬で処理することにより製造することができる。
【０１６１】
あるいは、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す式ＸＸのカルボン酸誘導体（スキーム５）は、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基及びＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴから１１０℃の間の温度にて、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコールを用いて、Ｒ４がフルオロを表す式ＸＸのフルオリドの求核芳香族置換により製造することができる。
【０１６２】
ＲＮがニトロを表す式ＸＸＩのメチルエステル（スキーム５）は、ＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、式ＸＸのカルボン酸を、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の適宜な塩基及びＭｅＩ等の適宜なアルキル化剤で処理することにより製造することができる。
【０１６３】
あるいは、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ６がメチル又はエチルを表す式ＸＸＩの化合物（スキーム５）は、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ６がヒドロキシを表す式ＸＸＩのフェノールから、２工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  Ｅｔ３Ｎ等の塩基及びＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによりトリフレートを形成、及び（ｉｉ）  続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ等の適宜なパラジウム触媒及びＫ３ＰＯ４等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中にて６５℃付近の温度に加熱し、メチル−又はエチル−ボロン酸とＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリング。
【０１６４】
Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム５）は、ＲＮがニトロを表し、Ｒ４が水素を表す式ＸＸＩのニトロベンゼン誘導体（又はＲＮがニトロを表し、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表すＸＸＩ（別の場合））を、ＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、１００℃付近の温度にて、塩化スズ（ＩＩ）二水和物等の適宜な還元剤で、又はＭｅＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、亜鉛
末及びギ酸アンモニウムで還元することにより製造することができる。
【０１６５】
あるいは、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム５）は、ＭｅＯＨの存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ４が水素を表す式ＸＸＩのアセチル化アニリン（又は、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表すＸＸＩ（別の場合））のＫ２ＣＯ３を用いたメタノリシスにより製造することができる。
【０１６６】
あるいは、Ｒ３が水素又はクロロを表し、Ｙがシアノを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はクロロを表し、Ｒ３が水素又はクロロを表し、Ｙがシアノを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム５）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で加熱して、１１０℃付近の温度にて、Ｒ３が水素又はクロロを表し、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はクロロを表す式ＸＸＸＩＩのブロミドを、シアン化亜鉛で、パラジウム触媒シアン化することにより製造することができる。
【０１６７】
あるいは、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム５）は、例えばアセチルクロリドによる処理などの標準的な手順により、ＭｅＯＨの存在下、６５℃付近の温度にて、Ｙがヒドロキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｙがヒドロキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（他の場合））をエステル化することにより製造することができる。
【０１６８】
【化９】
0006295269.tif 000010
市販されていない場合には、式ＩＩＩのアミン前駆体は、ＷＯ２００９／１３２０００に記載の又は下記のスキーム６に概略した手順に従って製造することができる。
【０１６９】
式ＸＸＶのアミノニトリルであって、ＮＲ１１Ｒ１２が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたヘテロシクリル；シクロアルキルアミノ；シクロアルキルメチルアミノ；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ又はＮ−アリールメチル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノを表し、上記ヘテロシクリルの当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル及びハロゲンから独立に選択される、上記式ＸＸＶのアミノニトリル（スキーム６）は、ＴＭＳＣＮ等の適宜なシアン化試薬及びＺｎＩ２等の適宜なＬｅｗｉｓ酸触媒の存在下、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒混合物中、０℃から８０℃の間の温度にて、式ＸＸＩＶのアルデヒドと式Ｒ１１Ｒ１２ＮＨのアミンとの間のＳｔｒｅｃｋｅｒ反応により製造することができる。得られる式ＸＸＶのニトリルは、水素化条件下、ラネーニッケル等の適宜な触媒及びアンモニア・メタノール等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、還元により式ＩＩＩａのジアミン（スキーム６）に変換することができる。
【０１７０】
式ＸＸＶＩのニトロアルケン（スキーム６）は、式ＸＸＩＶのアルデヒドとニトロメタンとの間のＨｅｎｒｙ反応により、２工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）
ｔＢｕＯＨ／ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃付近の温度にて、ＫＯｔＢｕ等の適宜な塩基により処理、及び（ｉｉ）  ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、単離したβ−ニトロアルコール中間体を、無水酢酸等の適宜な脱水剤により処理。
【０１７１】
ＯＲ１１がヘテロシクリルオキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ又は（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシを表す式ＸＸＶＩＩのエーテル誘導体（スキーム６）は、ＮａＨ等の適宜な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、式Ｒ１１ＯＨのアルコールを式ＸＸＶＩのニトロアルケンにＭｉｃｈａｅｌ付加することにより製造することができる。
【０１７２】
得られるエーテルＸＸＶＩＩは、二酸化白金等の適宜な触媒及びＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、水素化条件下で、ニトロ基を還元することにより、式ＩＩＩｂのアミノエーテル（スキーム６）に変換することができる。
【０１７３】
市販されていない場合には、式ＸＸＩＸのニトリル（スキーム６）は、２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８、７３、４、１６４３−１６４５に記載されるような、ＫＯｔＢｕ等の適宜な塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の適宜なパラジウム触媒、ｄｐｐｆ等の適宜なリガンドの存在下、ジオキサン等の適宜な溶媒中、式Ｂｒ−Ｒ１のブロモアレーン又はブロモヘテロアレーンで処理することによるシアノ酢酸メチルのアリール化又はヘテロアリール化、及び（ｉｉ）  続いて、ＤＭＳＯ／水等の適宜な溶媒混合物中、１４０℃付近の温度にて、ＬｉＣｌ等の適宜な塩で処理することによる、単離したアリール又はヘテロアリールシアノ酢酸メチル中間体の脱カルボキシル化。
【０１７４】
あるいは、市販されていない場合には、式ＸＸＩＸのニトリルはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１１、１３３、６９４８−６９５１に従って製造することができる。
【０１７５】
式ＸＸＸのシアノアルケン（スキーム６）であって、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたヘテロシクリルであって、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル；未置換であるか、１又は２個のハロゲン又は（Ｃ３−Ｃ６）アルキルにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
；を表す、上記式ＸＸＸのシアノアルケンは、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、０℃から６０℃の間の温度にて、式ＸＸＩＸのアリール−又はヘテロアリール−アセトニトリルを、ＫＯＨ又はＮａＯＭｅ等の適宜な塩基で処理することにより、式Ｒ１１ＣＯＲ１２のアルデヒド又はケトンとＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合することにより製造することができる。
【０１７６】
式ＩＩＩｃの各アミン（スキーム６）は、２工程の手順を用いて、式ＸＸＸのシアノアルケンを還元することにより製造することができる：（ｉ）  Ｐｄ／Ｃ等の適宜な触媒の存在下、水素化、次いで、（ｉｉ）  ラネーニッケル等の適宜な触媒の存在下、水素化。どちらの工程も、アンモニア・メタノール等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて行う。
【０１７７】
あるいは、式ＩＩＩｃのアミンは、ＢＨ３  ＴＨＦ錯体等の適宜な還元剤の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、６０℃付近の温度にて、式ＸＸＸのシアノアルケンを還元することにより製造することができる。
【０１７８】
【化１０】
0006295269.tif 000011
【０１７９】
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                アセチル
ａｎｈ．            無水物
ａｑ．              水溶液
ＡＴＰ              アデノシン−５’−三リン酸
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣ                カラムクロマトグラフィー
ｃＤＮＡ            相補的デオキシリボ核酸
ＣＮＳ              中枢神経系
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡ              ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥＭ            ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ＤＮＡ              デオキシリボ核酸
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ．ＨＣｌ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ                当量
Ｅｔ                エチル
ＦＣＳ              牛胎児血清
ＦＬＩＰＲ          蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ                高真空
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                  モル濃度
Ｍｅ                メチル
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＮＣＳ              Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＯＮ                一晩
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ  ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）
イミダゾール−２−イリデン］
（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）
ジクロリド
ＰＧ                保護基
Ｐｈ                フェニル
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ＲＮＡ              リボ核酸
ＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳ              トリメチル−シリル
ｔＲ                保持時間
ＵＶ                紫外線
Ｖｉｓ              可視
【０１８０】
Ａ．使用した定性分析法
ＮＭＲ：Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００、４００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳ。
【０１８２】
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で表す。
【０１８３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ；
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ；
溶出液（塩基性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ。
【０１８４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：カラム  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＨＰＧ−３０００ポンプ及びフォトダイオードアレイ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００
溶出液（塩基性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋２％ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：２．０ｍｉｎ；流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す。
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：カラム  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：ランタイムが１．１ｍｉｎであることを除き、Ｅと同様。
【０１８８】
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：２．０ｍｉｎ；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す。
【０１８９】
ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：カラム  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
【０１９０】
Ｂ．使用した精製方法
分取用ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
【０１９１】
精製に関する追加の情報は、下記の説明を用いて下表に要約する：
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
Ａｔｌａｎｔｉｓ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。
【０１９２】
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。
【０１９３】
親油性勾配：４分に渡り３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ。
【０１９４】
順相勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ。
【０１９５】
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ。
【０１９６】
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ。
【０１９７】
【表１】
0006295269.tif 000012
分取用ＬＣ−ＭＳ  （Ｂ）：流速：ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
【０１９８】
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ（登録商標）、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ。
【０１９９】
酸性：溶出液：Ａ＝０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＨＣＯＯＨを含むＣＨ３ＣＮ。
【０２００】
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＣＮ。
【０２０１】
順相勾配：０．２分に渡り２５％Ｂ、０．１分に渡り２５％から３５％Ｂへ、２．９分に渡り３５％から６５％Ｂへ、０．１分に渡り６５％から９５％Ｂへ、そして最後に１分に渡り９５％Ｂ。
【０２０２】
極性勾配：０．２分に渡り１０％Ｂ、０．１分に渡り１０％から２０％Ｂへ、２．９分に渡り２０％から５０％Ｂへ、０．１分に渡り５０％から９５％Ｂへ、そして最後に１分に渡９５％Ｂ。
【０２０３】
高極性勾配：０．３分に渡り５％Ｂ、２．９分に渡り５％から３５％Ｂへ、０．１分に渡り３５％から９５％Ｂへ、そして最後に１分に渡り９５％Ｂ。
【０２０４】
【表２】
0006295269.tif 000013
【０２０５】
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＢｉｏｔａｇｅの充填済カートリッジ（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｃ１８）を用いて行った。精製に関する追加の情報を、下表に要約する：
【表３】
0006295269.tif 000014
【０２０６】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
【０２０７】
前駆体と中間体の製造：
Ａ．カルボン酸の合成
Ａ．１．  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（５４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３２５ｍＬ）中に溶解したものに、塩化アセチル（１６３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５ｈ還流した。それを真空濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分画した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２２７．３０。
【０２０８】
Ａ．１．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエート（５５．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５５８ｍＬ）中に懸濁したものに、ヨウ素（５８．６ｍｍｏｌ）と硫酸銀（５５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液の間で分画した。有機相をＮａＯＨの１Ｍ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８９／１１／１から８１／１９／１へ）を用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製して、位置異性体の混合物をサーモン色の固体として得た。混合物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５中で再結晶化し、母液をろ過及び蒸発させて固体のメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートを分離することによ
り、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートを５９％から６６％に高めた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３５２．７９。
【０２０９】
加えて、純粋なメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート位置異性体をピンク色からオレンジ色の固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３５２．８０。
【０２１０】
Ａ．１．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
前工程で得たメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物（１３．３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１１０ｍＬ）とトルエン（１１０ｍＬ）中に溶解したものを、アルゴン下、６０℃に加熱し、ＰＰｈ３（１．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１９．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃にて３０ｍｉｎ、そして７０℃にて１ｈ撹拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、表題化合物（２番目に溶出する生成物）を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３２２．７０。
【０２１１】
加えて、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをオレンジ色の固体として単離した（最初に溶出する生成物）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３２３．２２。
【０２１２】
Ａ．１．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（８．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８．８１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭと水の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＤＣＭを用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ（登録商標））で精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０４。
【０２１３】
Ａ．１．ｅ．  メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエート（５．５７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．２８ｍｍｏｌ）及びトリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン（３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、脱気したＤＭＦ（２８ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃に５０ｍｉｎ加熱し、ＲＴに冷却し、そしてＥｔ２Ｏと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＤＣＭ、１／０から０／１へ）で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１４。
【０２１４】
Ａ．１．ｆ．  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（けん化Ｉ）
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中に懸濁したものにＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（４ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃にて５ｈ、次いで４５℃にて一晩撹拌した。それを蒸発させ、ＥｔＯＡｃとＨ２
Ｏの間で分画した。水相を２５％ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．０６。
【０２１５】
Ａ．２．  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２．ａ．  メチル  ４−クロロ−７−ヨード−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（Ｇａｓｓｍａｎインドール）
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（６．２１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２９ｍＬ）中に懸濁したものに、ＮＣＳ（７．４５ｍｍｏｌ）を−６０℃にて添加し、混合物を１０ｍｉｎ撹拌した。（メチルチオ）アセトアルデヒド  ジメチルアセタール（７．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５．８ｍＬ）中に溶解したものを−６０℃にて添加し、混合物を撹拌し、温度を−３０℃に到達させた。Ｅｔ３Ｎ（７．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものを−３０℃にて添加し、混合物を撹拌し、温度をＲＴに到達させた。それを真空濃縮し、ＰｈＣｌ（１７．４ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２５℃に加熱し、そして２ｈ撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２８．７ｍＬ）中に取り、そして４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１１ｍＬ）で３０ｍｉｎ処理した。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分画し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９／１から６５／３５へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．７１。
【０２１６】
Ａ．２．ｂ．  メチル  ４−クロロ−７−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−７−ヨード−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛のＴＨＦ中の２Ｍ溶液（１．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン中の（０．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を封止したバイアル内で６５℃にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＤＣＭを用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．１１。
【０２１７】
Ａ．２．ｃ．  メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−７−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．１１ｍＬ）中に溶解したものに、Ａｃｔｉｍｅｔ  Ｍ  ラネーニッケル（１４ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１６。
【０２１８】
Ａ．２．ｄ．  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（けん化ＩＩ）
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて２ｈ撹拌した。それを蒸発させ、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。水相を２５
％ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をピンク色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０９．９８。
【０２１９】
Ａ．３．  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．３．ａ．  メチル  ２−クロロ−４−ヒドラジニル−５−ヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（６．４２ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ（４．４０ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ナトリウム（７．４９ｍｍｏｌ）を水（２．１５ｍＬ）中に溶解したものを、０℃にて滴下した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）と３７％ＨＣｌ（４．２８ｍＬ）中に溶解したものを、０℃にて滴下した。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、水、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液及び２０％ＮａＯＨ溶液を連続的に添加してクエンチした。それをＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９５／５から６２／３８へ）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３６７．７５。
【０２２０】
Ａ．３．ｂ．  メチル  ４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ２−クロロ−４−ヒドラジニル−５−ヨードベンゾエート（０．７６ｍｍｏｌ）を１．２５Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液（１．８ｍＬ）中に溶解した溶液に、１−メチルチオ−２−プロパノン（１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃にて２ｈ撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、粗製物を方法Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．７３。
【０２２１】
Ａ．３．ｃ．  メチル  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
反応混合物をＲＴにて４８ｈ撹拌したこと、及び反応が完結するまでＡｃｔｉｍｅｔ  Ｍ
ラネーニッケルをさらに添加することを要したことを除いては、４−クロロ−７−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１０。
【０２２２】
Ａ．３．ｄ．  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０４
【０２２３】
Ａ．４．  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．４．ａ．  ２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸
１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（４．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中に溶解したものを９０℃に加熱し、そしてＫＭｎＯ４（２９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２ｈ還流し、そしてＲＴにて一晩撹拌した。それを９０℃に加熱し、さらなる量のＫＭｎＯ４（１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてそれを７ｈ還流した。混合物をろ過し、ろ液をＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨ１２〜１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＨＣｌの１Ｍ溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、
ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の酸をオレンジ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２３４．０１。
【０２２４】
Ａ．４．ｂ．  メチル  ２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエート
２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（１．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、そしてＭｅＩ（１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２ｈ撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０２２５】
Ａ．４．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエート
メチル  ２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエート（１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波条件下にて、１００℃で４０ｍｉｎ撹拌し、水でクエンチした。それをＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨ１１〜１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から１／１へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０７。
【０２２６】
Ａ．４．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−ヨードベンゾエート
精製を行わなかったことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３８６．５７。
【０２２７】
Ａ．４．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．０７。
【０２２８】
Ａ．４．ｆ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−エチニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．９１。
【０２２９】
Ａ．４．ｇ．  メチル  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１１．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０２３０】
Ａ．４．ｈ．  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２２８．０６。
【０２３１】
Ａ．５．  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．５．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（３．３６ｍｍｏｌ）をトルエン／水、２０／１（４０ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、Ｋ３ＰＯ４（１１．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３４ｍｍｏｌ）及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封止したバイアル内で１１０℃にて一晩加熱し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から０／１へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２８３．０６。
【０２３２】
Ａ．５．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−イソブチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：４０８．７７。
【０２３３】
Ａ．５．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．９０。
【０２３４】
Ａ．５．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−イソブチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．０７。
【０２３５】
Ａ．５．ｅ．  メチル  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．１６。
【０２３６】
Ａ．５．ｆ．  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．０６。
【０２３７】
Ａ．６．  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．６．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（３．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍｍｏｌ）及びメチルプロパルギルエーテル（１４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から４０／６０へ）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．９９。
【０２３８】
Ａ．６．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（３．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解したものに、ＰｔＯ２（０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、２ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．９０。
【０２３９】
Ａ．６．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．９１。
【０２４０】
Ａ．６．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨー
ド−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．８５。
【０２４１】
Ａ．６．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．８３。
【０２４２】
Ａ．６．ｆ．  メチル  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．０７。
【０２４３】
Ａ．６．ｇ．  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．０７。
【０２４４】
Ａ．７．  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．７．ａ．  メチル  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９１ｍｍｏｌ）及びＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ（０．０５ｍｍｏｌ）を耐圧容器に入れ、無水ジオキサン（２ｍＬ）とトリメチルボロキシン（０．２３ｍＬ）を連続的に添加した。アルゴン下でチューブを封止し、１１５℃に加熱した。１７ｈ後、反応混合物をＲＴに冷却し、セライトのパッド上でろ過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９６／４から５０／５０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．１０。
【０２４５】
Ａ．７．ｂ．  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
反応混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−：１７３．９１。
【０２４６】
Ａ．８．  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．８．ａ．  メチル  ４−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
トリメチルボロキシンをビニルボロン酸ピナコールエステルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．２０。
【０２４７】
Ａ．８．ｂ．  メチル  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、二酸化白金（０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、２ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、そして真空濃縮して、表題化合物をピンク色がかった固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．１８。
【０２４８】
Ａ．８．ｃ．  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２３１．０８。
【０２４９】
Ａ．９．  ４−クロロ−７−アセチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．９．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３，５−ジヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエート（１０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁したものに、アルゴン下、ヨウ素（２３．７ｍｍｏｌ）と硫酸銀（１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２ｈ撹拌し、ろ過し、ろ液を１０％ナトリウムチオ硫酸水溶液で処理した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＯＨの１Ｍ水溶液の間で分画した。有機相をＮａＯＨの１Ｍ水溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＤＣＭを用いてＣＣで精製し、固形物をＣＨ３ＣＮ中で粉砕し、ろ過して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
Ａ．９．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３，５−ジヨードベンゾエート（９．６ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（８０ｍＬ）とトルエン（８０ｍＬ）中に溶解したものを、アルゴン下、ＰＰｈ３（０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１０．１ｍｍｏｌ）により処理した。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から８５／１５へ）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．０２。
【０２５１】
Ａ．９．ｃ．  メチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（４．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解したものを４−トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃にて３ｈ撹拌し、そして水中に注いだ。水相を３２％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２〜１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗
製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／１から７５／２５へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓｂｒ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ。）
【０２５２】
Ａ．９．ｄ．  メチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．２５。
【０２５３】
Ａ．９．ｅ．  メチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．９９。
【０２５４】
Ａ．９．ｆ．  メチル  ７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１１．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０２５５】
Ａ．９．ｇ．  ７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１３．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０２５６】
Ａ．１０．  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１０．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０４。
【０２５７】
Ａ．１０．ｂ．  メチル  ４−アミノ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
５−ヨード位置異性体のみを単離したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．７。
【０２５８】
Ａ．１０．ｃ．  メチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２４．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４９ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛のＴＨＦ中の２Ｍ溶液（６１．６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封止したバイアル内で６５℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＤＣＭを用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製して、表題化合物を茶色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．０１。
【０２５９】
Ａ．１０．ｄ．  メチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
反応混合物を５０℃にて７ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．７８。
【０２６０】
Ａ．１０．ｅ．  メチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
反応混合物を７０℃にて３ｈ３０撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０９。
【０２６１】
Ａ．１０．ｆ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．９０。
【０２６２】
Ａ．１０．ｇ．  メチル  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１１．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０２６３】
Ａ．１０．ｈ．  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
反応混合物を６０℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１３．０７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、１１．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０２６４】
Ａ．１１．  ４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１１．ａ．  ４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリル
４−ブロモ−２，５−ジメチルアニリン（５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）を耐圧容器に入れ、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。アルゴン下でチューブを封止し、１１０℃にて加熱した。３５ｈ後、それを１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９２／８から４０／６０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１４７．１６。
【０２６５】
Ａ．１１．ｂ．  ４−アミノ−３−ヨード−２，５−ジメチルベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートを４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３１３．８３。
【０２６６】
Ａ．１１．ｃ．  ４−アミノ−２，５−ジメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物を４−アミノ−３−ヨード−２，５−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．１３。
【０２６７】
Ａ．１１．ｄ．  ４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジメチルベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートを４−アミノ−２，５−ジメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエー
トと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２１２．１２。
【０２６８】
Ａ．１１．ｅ．  ４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートを４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ  （Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２１２．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１１．６４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０２６９】
Ａ．１１．ｆ．  ４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したものに、４ＭＫＯＨ溶液（３．９ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃にて１８ｈ加熱した。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、水相を２５％ＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．１８。
【０２７０】
Ａ．１２．  ４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１２．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチニル−３−ヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（（トリメチルシリル）エチニル）  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０２７１】
Ａ．１２．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−ヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチニル−３−ヨードベンゾエート（０．９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解したものに、二酸化白金（０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、１ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。粗製物をＤＣＭを用いてＣＣで精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．８３。
【０２７２】
Ａ．１２．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
反応物を８０℃にて３０ｍｉｎ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．２２。
【０２７３】
Ａ．１２．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−エチニルベンゾ
エート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．２１。
【０２７４】
Ａ．１２．ｅ．  メチル  ４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．０５。
【０２７５】
Ａ．１２．ｆ．  ４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．２０。
【０２７６】
Ａ．１３．  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１３．ａ．  メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）ベンゾエート
メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｅｔ３Ｎ（２２．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から６５／３５へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７７】
Ａ．１３．ｂ．  メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）ベンゾエート（２．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．２３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中に懸濁したものを、アルゴン下、６５℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から６０／４０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．９０。
【０２７８】
Ａ．１３．ｃ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−メチルベンゾエート（２．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴにて３日間撹拌し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃとＨＣ
ｌの１Ｍ溶液の間で分画した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から８０／２０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．１２。
【０２７９】
Ａ．１３．ｄ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−２−メチルベンゾエート
反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０２８０】
Ａ．１３．ｅ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−２−メチル  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．１４。
【０２８１】
Ａ．１３．ｆ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−エチニル−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０３。
【０２８２】
Ａ．１３．ｇ．  メチル  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−エチニル−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．４６。
【０２８３】
Ａ．１３．ｈ．  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１２．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０２８４】
Ａ．１４．  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１４．ａ．  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
ＣｕＣＮ（２５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３２ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．８ｍｍｏｌ）をＲＴにて、次いで、５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリン（１１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に懸濁したものを０℃にて添加した。混合物を８５℃にて１ｈ、次いでＲＴにて一晩撹拌し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から８５／１５へ）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０２８５】
Ａ．１４．ｂ．  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸
５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（１．９２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４．３ｍＬ）と水（４．３ｍＬ）中に懸濁したものに、ＫＯＨ（９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃にて２ｈ撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を水（１ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（２．９ｍＬ）中に溶解し、混合物を８０℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム（３．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２１０．１９。
【０２８６】
Ａ．１４．ｃ．  メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸を５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２８７】
Ａ．１４．ｄ．  メチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート
メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエート（２．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中に溶解したものに、亜鉛末（２１．３ｍｍｏｌ）をＲＴにて、次いでギ酸アンモニウム（２１．３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から９９／１へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．１５。
【０２８８】
Ａ．１４．ｅ．  メチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート
反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．７３。
【０２８９】
Ａ．１４．ｆ．  メチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メトキシ−２−メチル  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．２１。
【０２９０】
Ａ．１４．ｇ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．１３。
【０２９１】
Ａ．１４．ｈ．  メチル  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０７。
【０２９２】
Ａ．１４．ｉ．  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．１５。
【０２９３】
Ａ．１５．  ４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１５．ａ．  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル
反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌したことを除いては、４−ブロモ−２，５−ジメチルアニリンを４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリンで置き換えて、本化合物を４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリルと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．１９。
【０２９４】
Ａ．１５．ｂ．  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾニトリル反応混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートを４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０２９５】
Ａ．１５．ｃ．  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物を４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．０４。
【０２９６】
Ａ．１５．ｄ．  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートを４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４８．２３。
【０２９７】
Ａ．１５．ｅ．  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートを４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４８．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９８】
Ａ．１５．ｆ．  ４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０６ｍＬ）中に溶解したものに、ＢＢｒ３のＤＣＭ中の１Ｍ溶液（１４．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて滴下した。混合物をＲＴまで温め、そして４５℃にて１５ｈ、次いで５５℃にて４ｈ３０撹拌した。それをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０から９０／１０へ）で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１１．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０２９９】
Ａ．１５．ｇ．  ４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．５８ｍｍｏｌ）と臭化エチル（１．４４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２６２．１０。
【０３００】
Ａ．１５．ｈ．  ４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．０５。
【０３０１】
Ａ．１６．  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１６．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピルベンゾエート
（２−メチルプロピル）ボロン酸を１−プロピルボロン酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１５。
【０３０２】
Ａ．１６．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−プロピルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．６６。
【０３０３】
Ａ．１６．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．１０。
【０３０４】
Ａ．１６．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−プロピルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．２５。
【０３０５】
Ａ．１６．ｅ．  メチル  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．２１。
【０３０６】
Ａ．１６．ｆ．  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．１９。
【０３０７】
Ａ．１７．  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１７．ａ．  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−
インドール−５−カルボニトリル
反応混合物を８０℃にて８ｈ撹拌したことを除いては、臭化エチルを２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパンで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３４．１２。
【０３０８】
Ａ．１７．ｂ．  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３５３．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１２．８６（ｓ、非常にｂｒ、１Ｈ）、１１．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０３０９】
Ａ．１８．  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１８．ａ．  １−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェノール（５．３３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中に懸濁したものに、ヨウ化メチル（５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて６ｈ撹拌した。それを半飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から８０／２０へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０３１０】
Ａ．１８．ｂ．  ２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（４．３２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０７ｍＬ）中に懸濁したものに、ＫＭｎＯ４（１７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｈ還流し、ろ過して固体を除去した。ろ液を４０％ＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−：２３０．０４。
【０３１１】
Ａ．１８．ｃ．  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ安息香酸
混合物を、マイクロ波条件下にて、１００℃にて１５ｍｉｎ加熱したことを除いては、メチル  ２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエートを２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４２．７０。
【０３１２】
Ａ．１８．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用い
て製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１４。
【０３１３】
Ａ．１８．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．６７。
【０３１４】
Ａ．１８．ｆ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．９４。
【０３１５】
Ａ．１８．ｇ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．０２。
【０３１６】
Ａ．１８．ｈ．  メチル  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．９５。
【０３１７】
Ａ．１８．ｉ．  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．０８。
【０３１８】
Ａ．１９．  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１９．ａ．  メチル  ２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．３１（ｄｄ、Ｊ１＝６．０Ｈｚ、Ｊ２＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ１＝５．８Ｈｚ、Ｊ２＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３１９】
Ａ．１９．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート
メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエートをメチル  ２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．２２。
【０３２０】
Ａ．１９．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−ヨードベンゾエート反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝６．７Ｈｚ、Ｊ２＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０３２１】
Ａ．１９．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．２２。
【０３２２】
Ａ．１９．ｅ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジフルオロベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：７．４８（ｄｄ、Ｊ１＝６．６Ｈｚ、Ｊ２＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０３２３】
Ａ．１９．ｆ．  メチル  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジフルオロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．２１。
【０３２４】
Ａ．１９．ｇ．  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１２．９６（ｓ、１Ｈ）、１２．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ１＝４．９Ｈｚ、Ｊ２＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０３２５】
Ａ．２０．  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２０．ａ．  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（２．４６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁したものに、ＭｅＯＨ（１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて３ｈ３０撹拌した。それを水で希釈し、ＨＣｌの１Ｍ溶液でｐＨ＝１−２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１３．９６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０３２６】
Ａ．２０．ｂ．  メチル  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．０９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３２７】
Ａ．２０．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエート
メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエートをメチル  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．１９。
【０３２８】
Ａ．２０．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾエート
反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．９７。
【０３２９】
Ａ．２０．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．０３。
【０３３０】
Ａ．２０．ｆ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．９２。
【０３３１】
Ａ．２０．ｇ．  メチル  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．７６。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１１．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０３３２】
Ａ．２０．ｈ．  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１５。
【０３３３】
Ｂ．  アミンの合成
Ｂ．１．  ２−アルキル／（ヘテロ）アリール−２−アミノエタンアミンの合成
Ｂ．１．ａ．  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応（一般的手順Ｉ）
対応するアルデヒド（２４．６ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中に懸濁したものに、ＴＭＳＣＮ（２７ｍｍｏｌ）、次いで、ＺｎＩ２（１．２３ｍｍｏｌ）をＲＴにてゆっくりと添加した。混合物を０℃に冷却し、対応するアミン（２４．６ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解したものを（アミンがＨＣｌ塩である場合には、２４．６ｍｍｏｌのＴＥＡをさらに添加した。）滴下した。混合物を７０℃にて１〜６ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却した。それを１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＫＰ−ＮＨ（登録商標）製Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、α−アミノ−ニトリル（下記の表を参照。）として単離した。
【０３３４】
【表４】
0006295269.tif 000015
【０３３５】
【表５】
0006295269.tif 000016
【０３３６】
【表６】
0006295269.tif 000017
【０３３７】
【表７】
0006295269.tif 000018
【０３３８】
Ｂ．１．ｂ．  ニトリルの水素化（一般的手順ＩＩ）
上記工程にて得たα−アミノ−ニトリル（４．３８ｍｍｏｌ）を７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（３２ｍＬ）中に溶解したものに、４％チオフェンのジイソプロピルエーテル（０．１６ｍＬ）溶液とＡｃｔｉｍｅｔ  Ｍラネーニッケルを０℃にて添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、そして水素雰囲気下にて、３０ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮した。任意で、Ｅｔ２Ｏ（８．８ｍＬ）中に溶解し、０℃にて４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４．４ｍＬ）を添加し、形成された固体をろ過することにより、アミンをその塩酸塩に変換した。
【０３３９】
【表８】
0006295269.tif 000019
【０３４０】
【表９】
0006295269.tif 000020
【０３４１】
【表１０】
0006295269.tif 000021
【０３４２】
【表１１】
0006295269.tif 000022
【０３４３】
【表１２】
0006295269.tif 000023
【０３４４】
Ｂ．２．  ２−アルキル／シクロアルキル−２−ヘテロアリール−エタンアミンの合成
Ｂ．２．ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Ｂ．２．ａ．１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）（シアノ）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリル（６．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中の３０％溶液（１３ｍｍｏｌ）を、次いで、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に５ｈ加熱し、冷Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から７／３へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３７５．３２。
【０３４５】
Ｂ．２．ａ．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
α−アミノ−ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）（シアノ）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を一般的手順ＩＩ（ニトリルの水素化）と類似の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ方法Ｉで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１１。
【０３４６】
Ｂ．２．ａ．３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２７ｍｍｏｌ）をＮＨ３の７Ｍ  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液中に溶解したものに、１０％パラジウム／活性炭（１３５ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、２ｈ３０ｍｉｎ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．３１。
【０３４７】
Ｂ．２．ｂ．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンの合成
Ｂ．２．ｂ．１．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル
化合物を、ＪＡＣＳ、２０１１、１３３、６９４８−６９５１に従って合成した。
【０３４８】
５−ブロモ−２−メチルピリミジン（５．７８ｍｍｏｌ）と４−イソキサゾールボロン酸
ピナコールエステル（６．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、フッ化カリウム（１７．３０ｍｍｏｌ）を水（１７ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物をアルゴンでフラッシュして、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃にて４８ｈ加熱した。それをセライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０から９５／５へ）で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３４．１０。
【０３４９】
Ｂ．２．ｂ．２．  ２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル
反応混合物を５０℃にて２０ｍｉｎ撹拌したことを除いては、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリルを２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリルで置き換え、また、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンで置き換えて、本化合物をｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）（シアノ）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．０９。
【０３５０】
Ｂ．２．ｂ．３．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン
２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（０．２２ｍｍｏｌ）をＮＨ３の７Ｍ  ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液中に溶解したものに、１０％パラジウム／活性炭（２４ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、２４ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、そしてろ液をＡｃｔｉｍｅｔ  Ｍラネーニッケル（２５ｍｇ）で０℃にて処理した。混合物をＲＴまで温まるようにし、水素雰囲気下にて、４ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２で洗浄し、そして真空濃縮して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．１４。
【０３５１】
Ｂ．２．ｃ．  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルエタンアミンの合成
Ｂ．２．ｃ．１．  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシリデンアセトニトリル
ＫＯＨ（１．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリル（１．３２ｍｍｏｌ）を０℃にて、次いで、シクロヘキサノン（１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、温度をＲＴに到達させた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製物をオレンジ色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．１５。
【０３５２】
Ｂ．２．ｃ．２．  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルエタンアミン
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシリデンアセトニトリル（１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＢＨ３のＴＨＦ中の１Ｍ溶液（３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて３ｈ加熱し、そして０℃にてＭｅＯ
Ｈ、次いで水でクエンチした。揮発物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。３２％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１３〜１４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．１７。
【０３５３】
Ｂ．２．ｄ．  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルペンタン−１−アミンの合成
Ｂ．２．ｄ．１．  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル
反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌したことを除いては、シクロヘキサノンをイソブチルアルデヒドで置き換えて、本化合物を２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシリデンアセトニトリルと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１６。
【０３５４】
Ｂ．２．ｄ．２．  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルペンタン−１−アミン
反応混合物を６０℃にて３０ｍｉｎ撹拌したことを除いては、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシリデンアセトニトリルを２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリルで置き換えて、本化合物を２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルエタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．１６。
【０３５５】
Ｂ．２．ｅ．  ３−エチル−２−（ピリミジン−５−イル）ペンタン−１−アミンの合成
Ｂ．２．ｅ．１．  ３−エチル−２−（ピリミジン−５−イル）ペンタ−２−エンニトリル
反応混合物を５０℃にて一晩撹拌したことを除いては、５−ピリミジンアセトニトリルを２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリルで置き換え、３−ペンタノンを１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンで置き換えて、本化合物をｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）（シアノ）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．２４。
【０３５６】
Ｂ．２．ｅ．２．  ３−エチル−２−（ピリミジン−５−イル）ペンタン−１−アミン２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリルを３−エチル−２−（ピリミジン−５−イル）ペンタ−２−エンニトリルで置き換えて、本化合物を２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２３５．１８。
【０３５７】
Ｂ．２．ｆ．  ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
Ｂ．２．ｆ．１．  ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル
反応混合物を５０℃にて２ｈ３０ｍｉｎ撹拌したことを除いては、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリルを２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリルで置き換え、シクロヘキサノンを４，４−ジフルオロシクロヘキサノンで置き換えて、
本化合物を２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシリデンアセトニトリルと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．１１。
【０３５８】
Ｂ．２．ｆ．２．  ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリルを２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリルで置き換えて、本化合物を２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９７．２６。
【０３５９】
Ｂ．３．  ２−アルコキシ／シクロアルコキシ−２−ヘテロアリールエタンアミンの合成
Ｂ．３．ａ．  ２−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンの合成
Ｂ．３．ａ．１．  １−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−ニトロエタノール
２−メチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１３．９ｍｍｏｌ）とニトロメタン（２２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．３３ｍＬ）とｔＢｕＯＨ（８．３３ｍＬ）中に混合したものに、ｔＢｕＯＫ（０．８３ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。混合物を０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、水でクエンチし、揮発物を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／１から０／１へ）で精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８４．１３。
【０３６０】
Ｂ．３．ａ．２．  ２−メチル−５−（２−ニトロビニル）ピリミジン
１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−ニトロエタノール（６．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３３．６ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＭＡＰ（０．３４ｍｍｏｌ）、次いでＡｃ２Ｏ（７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて３日間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、７５／２５から３０／７０へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２０７．４２。
【０３６１】
Ｂ．３．ａ．３．  ５−（１−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジン
ｔＢｕＯＫ（１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８４ｍＬ）とｔＢｕＯＨ（０．７７ｍＬ）中に懸濁したものに、アルゴン下、シクロペンタノール（１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、２−メチル−５−（２−ニトロビニル）ピリミジン（０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。それを０℃にて５ｍｉｎ、次いでＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、ＨＣｌの２Ｍ溶液でクエンチし、セライトのパッド上でろ過した。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から０／１へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．１６。
【０３６２】
Ｂ．３．ａ．４．  ２−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
５−（１−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジン（０．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．４５ｍＬ）中に溶解したものに、１０％パラジウム／活性炭（７．８ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、３ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２６３．２２。
【０３６３】
Ｂ．３．ｂ．  ２−エトキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンの合成
Ｂ．３．ｂ．１．  ５−（１−エトキシ−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンシクロペンタノールをエタノールで置き換えて、本化合物を５−（１−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．１７。
【０３６４】
Ｂ．３．ｂ．２．  ２−エトキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
１０％パラジウム／活性炭を二酸化白金で置き換え、反応混合物を一晩撹拌したことを除いては、５−（１−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンを５−（１−エトキシ−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンで置き換えて、本化合物を２−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２２３．２１。
【０３６５】
Ｂ．３．ｃ．  ２−（シクロヘキシルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンの合成
Ｂ．３．ｃ．１．  ５−（１−（シクロヘキシルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジン
ＮａＨ（１．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８９ｍＬ）中に懸濁したものに、シクロヘキサノール（６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を５ｍｉｎ撹拌し、２−メチル−５−（２−ニトロビニル）ピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを０℃にて滴下した。それを０℃にて５ｍｉｎ、次いで、温度を１０℃に到達させて１．５ｈ撹拌した。それをＡｃＯＨでクエンチし、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、８／２から２５／７５へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．２４。
【０３６６】
Ｂ．３．ｃ．２．  ２−（シクロヘキシルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
１０％パラジウム／活性炭に代えて二酸化白金を触媒として用い、反応混合物を一晩撹拌したことを除いては、５−（１−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンを５−（１−（シクロヘキシルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンで置き換えて、本化合物を２−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．９１。
【０３６７】
Ｂ．３．ｄ．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エタンアミンの合成
Ｂ．３．ｄ．１．  ２−メチル−５−（２−ニトロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）ピリミジン
シクロヘキサノールをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールで置き換えて、本化合物を５−（１−（シクロヘキシルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンと
類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９３。
【０３６８】
Ｂ．３．ｄ．２．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エタンアミン
１０％パラジウム／活性炭に代えて二酸化白金を触媒として用い、反応混合物を１．５ｈ撹拌したことを除いては、５−（１−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンを２−メチル−５−（２−ニトロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）ピリミジンで置き換えて、本化合物を２−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．２０。
【０３６９】
Ｂ．３．ｅ．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ペンタン−３−イルオキシ）エタンアミンの合成
Ｂ．３．ｅ．１．  ２−メチル−５−（２−ニトロ−１−（ペンタン−３−イルオキシ）エチル）ピリミジン
シクロヘキサノールを３−ペンタノールで置き換えて、本化合物を５−（１−（シクロヘキシルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．１８。
【０３７０】
Ｂ．４．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ペンタン−３−イルオキシ）エタンアミン
１０％パラジウム／活性炭に代えて二酸化白金を触媒として用い、反応混合物を一晩撹拌したことを除いては、５−（１−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロエチル）−２−メチルピリミジンを２−メチル−５−（２−ニトロ−１−（ペンタン−３−イルオキシ）エチル）ピリミジンで置き換えて、本化合物を２−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．０４。
【０３７１】
Ｃ．  式（ＩＩＩ）のアミンのキラル分離
Ｃ．１．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミン（エナンチオマーＡ）及び２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミン（エナンチオマーＢ）の合成
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミンのラセミ体を、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）９０／１０、流速：１８ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いて２種のエナンチオマーに分離した。
【０３７２】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）９０／１０、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）を用いて、両エナンチオマーを定性分析した。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝１２．６３ｍｉｎ
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１７．９２ｍｉｎ
【０３７３】
両エナンチオマーを、上記の手順（Ｂ．１．ｂに記載）に従ってそれらの塩酸塩に変換した。
【０３７４】
エナンチオマーＡ：ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．２１。
【０３７５】
エナンチオマーＢ：ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．１８。
【０３７６】
実施例の製造：
Ａ．式（Ｉ）の化合物の合成（アミドカップリングの一般的手順）
式ＩＩのそれぞれのカルボン酸前駆体（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（０．４ｍＬ）の混合物中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２８ｍｍｏｌ）、次いで、式ＩＩＩのそれぞれのアミン前駆体（０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解したものを連続的に添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして５％ＫＨＳＯ４溶液（適切である場合）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水（適切である場合）で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、下記の表に詳述する条件により精製した。
【０３７７】
下記の表の化合物は、「下記のセクションＢ参照」又は「下記のセクションＣ参照」と記された化合物を除き、すべて上述の一般的手順に従って合成した；これら例外の化合物は、下記のセクション「Ｂ．式（Ｉ）の化合物のキラル分離」又は「Ｃ．アミドカップリング後の工程」に記載の特別な手順に従って合成した。
【０３７８】
【表１３】
0006295269.tif 000024
【０３７９】
【表１４】
0006295269.tif 000025
【０３８０】
【表１５】
0006295269.tif 000026
【０３８１】
【表１６】
0006295269.tif 000027
【０３８２】
【表１７】
0006295269.tif 000028
【０３８３】
【表１８】
0006295269.tif 000029
【０３８４】
【表１９】
0006295269.tif 000030
【０３８５】
【表２０】
0006295269.tif 000031
【０３８６】
【表２１】
0006295269.tif 000032
【０３８７】
【表２２】
0006295269.tif 000033
【０３８８】
【表２３】
0006295269.tif 000034
【０３８９】
【表２４】
0006295269.tif 000035
【０３９０】
【表２５】
0006295269.tif 000036
【０３９１】
【表２６】
0006295269.tif 000037
【０３９２】
【表２７】
0006295269.tif 000038
【０３９３】
【表２８】
0006295269.tif 000039
【０３９４】
Ｂ．  式（Ｉ）の化合物のキラル分離
実施例３  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）及び
実施例４  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミドのラセミ体を、アミドカップリングの一般的手順に従い、カルボン酸前駆体ＩＩとしての４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と、アミン前駆体ＩＩＩとしての２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミンを結合して製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．０２。
【０３９５】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）５０／５０、流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２３０ｎｍ）を用いて、ラセミ体を２種のエナンチオマーに分離した。
【０３９６】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、（Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ）／（ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ）５０／５０、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）を用いて、両エナンチオマーを定性分析した。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝８．６７ｍｉｎ（実施例３）
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１０．７０ｍｉｎ（実施例４）
【０３９７】
実施例５  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−
アミド（エナンチオマーＡ）及び
実施例６  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミドのラセミ体をアミドカップリングの一般的手順に従い、カルボン酸前駆体ＩＩとしての４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と、アミン前駆体ＩＩＩとしての２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンを結合して製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．３３。
【０３９８】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）５０／５０、流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いて、ラセミ体を２種のエナンチオマーに分離した。
【０３９９】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、（Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ）／（ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ）５０／５０、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）を用いて、両エナンチオマーを定性分析した。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝８．７２ｍｉｎ（実施例５）
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１０．９２ｍｉｎ（実施例６）
【０４００】
実施例９６  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）及び
実施例９７  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
ラセミ体の４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミドを、アミドカップリングの一般的手順に従い、カルボン酸前駆体ＩＩとしての４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と、アミン前駆体ＩＩＩとしての２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミンを結合して製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．０３。
【０４０１】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）７０／３０、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２３０ｎｍ）を用いて、ラセミ体を２種のエナンチオマーに分離した。
【０４０２】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、（Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ）／（ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ）７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）を用いて、両エナンチオマーを定性分析した。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝１０．４３ｍｉｎ（実施例９６）
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１３．２１ｍｉｎ（実施例９７）
【０４０３】
実施例１０５  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−
ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）及び
実施例１０６  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
実施例１０５（又は実施例１０６）は、式ＩＩＩのキラルアミンとして２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミン（エナンチオマーＡ）（又は２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミン（エナンチオマーＢ））を用いて、前記の一般的なアミドカップリングの手順に従い合成した。
【０４０４】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、（Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ）／（ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ）５０／５０、流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）を用いて、両エナンチオマーを定性分析した。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝８．１６ｍｉｎ（実施例１０５）
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝６．３５ｍｉｎ（実施例１０６）
【０４０５】
実施例１１４  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）及び
実施例１１５  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
実施例１１４（又は実施例１１５）は、式ＩＩＩのキラルアミンとして２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミン（エナンチオマーＡ）（又は２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミン（エナンチオマーＢ））を用いて、前記の一般的なアミドカップリングの手順に従って合成した。
【０４０６】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＤ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／（ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＤＥＡ）４０／６０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）を用いて、両エナンチオマーを定性分析した。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝５．４０ｍｉｎ（実施例１１４）
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝６．７９ｍｉｎ（実施例１１５）
【０４０７】
実施例１１９  ４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
実施例１１９は、式ＩＩＩのキラルアミンとして２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミン（エナンチオマーＡ）を用いて、前記の一般的なアミドカップリングの手順に従って合成した。
【０４０８】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＤ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／（ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＤＥＡ）１０／９０、流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）を用いて、それを定性分析した。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝５．６１ｍｉｎ（実施例１１９）（ｔＲ＝８．０９ｍｉｎ（他方のエナンチオマー））
【０４０９】
Ｃ．  アミドカップリング後の工程
実施例２０  ｒａｃ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ピペリジン
−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド二塩酸塩
４−｛２−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−１−ピリジン−３−イル−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１９）（０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＣｌのジオキサン中の４Ｍ溶液（４．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴにて４ｈ撹拌し、真空濃縮して、表題化合物を薄ピンク色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．０１。
【０４１０】
実施例２１  ｒａｃ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド  ギ酸塩
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド二塩酸塩（実施例２０）（０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＡｃＯＨ（０．１６ｍｍｏｌ）、次いで３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。それをＲＴにて一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。水相をＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨ１３〜１４にさらに塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を方法ＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７．０４。
【０４１１】
実施例２２  ｒａｃ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド二塩酸塩（実施例２０）（０．１３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁したものに、塩化アセチル（０．１６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１１．５ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を方法ＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．９９。
【０４１２】
実施例２３  ｒａｃ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−アミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド二塩酸塩（実施例２０）（０．１３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁したものに、メタンスルフォニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、方法ＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより、そしてさらにＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９４／６を用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＩｓｏｌｕｔｅＳｉｌｉｃａＩＩ（登録商標））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．９４。
【０４１３】
実施例１１３  ｒａｃ−４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド
ｒａｃ−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（実施例１１２）（０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１９ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗製物を方法ＩＸを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．０２。
【０４１４】
実施例１１６  ｒａｃ−４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド
ｒａｃ−７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド（０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中の３Ｍ溶液（０．５４ｍｍｏｌ）を−１０℃にて滴下した。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、０℃に冷却した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０を用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ（登録商標））で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２４。
【０４１５】
生物学的試験
Ａ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
式（Ｉ）の化合物のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
【０４１６】
Ｂ．実験方法：
細胞株の樹立及びＹＯ−ＰＲＯ試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ＲＮＡをヒト全血から抽出した。続いてｃＤＮＡを作成し（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）、ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（ｇｅｎｂａｎｋ  ｒｅｆ．  ＢＣ０１１９１３）を下記のプライマーを用いて増幅した：
ＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＴＡＡＧＧＡＣＴＣＴＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴ及び
ＣＧＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡ。次に、増幅したシークエンスをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ＮｏｔＩ、ＮｈｅＩ消化（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）プラスミド内にライゲーションした。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）にｐｃＤＮＡ３．１（＋）．ｈＰ２Ｘ７プラスミドを導入した。ＤＮＡに２４ｈ暴露した後、細胞をトリプシン処理し、２５０μｇのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈（ｓｅｒｉａｌ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による連続した２回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ＡＴＰを加え、結果として生じるＹＯ−ＰＲＯ１の取り込みを記録することにより、個々のクローンをＰ２Ｘ７の発現でスクリーニングした。ＲＮＡとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。Ｐ２Ｘ７を安定に発現するＨＥＫ細胞を、ＹＯ−ＰＲＯ１試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた（１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを加えたＤＭＥＭで
３〜４日毎に１／５の継代比率）。接着細胞をトリプシン（１６５ｃｍ２ディッシュ当たり１ｍｌ）で２分間インキュベートして剥がし、次いで１０ｍｌの（Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない）ＰＢＳで洗浄し、そして１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないＤＭＥＭに再懸濁した。５０μｌの完全培地（ｆｕｌｌ  ｍｅｄｉｕｍ）中、１ウェル当たり１０’０００細胞（試験前４８時間）又は１ウェル当たり２５’０００細胞（Ｖｉ−ｃｅｌｌ  ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）（試験前２４時間）を側面が黒く底面が透明の３８４ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め１ウェル当たり１０μｌのポリ−Ｌ−リジンでコートし、３７℃にて３０〜６０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄した。培地を細胞から除き、０．５μＭのＹＯ−ＰＲＯ−１を含む試験バッファー５０μｌをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＢｉｏＭｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＰＢＳで段階希釈することにより調製した。各濃度について２度ずつ試験を行った。ＩＣ５０の測定については、１０種の濃度で試験を行った（１０μＭを最も高い濃度とし、それについて１／３の比率で９回の段階希釈を行う。）。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が２５０μＭのＡＴＰと９０分間インキュベートした。この時間内の４時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、ＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光（励起４８５／２０、発光５３０／２５）に適切なフィルターを用いて、ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａは、実験プロトコルを定義し作動させるためのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｗｏｒｋｓシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するＥＣ５０値（ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して０．２５ｍＭのＡＴＰ）により誘導される最大強度の百分率として表した。ＩＣ５０の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてＩＣ５０値を決定した。
【０４１７】
例示化合物のＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。
【０４１８】
【表２９】
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【配列表】
0006295269000001.app