(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ′）の化合物、それらの立体異性体、又はそれらの医薬として許容可能な塩。
【化１】
0006352415.tif 000125
式中、それぞれの場合において、R1、R2、R3、及びR4は独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、CHO、COOH、CO；アルキル、アルコキシ、チオール、スルホキシド、スルホン、アシル、NH2から選択され、任意選択により置換されていてもよい基；又は任意選択により置換されていてもよい、NHCO-直鎖もしくは分岐(C1-C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；又はOR、C(O)OR、C(O)R、及びSO2Rを表し、「R」はそれぞれの場合に独立に、H、直鎖もしくは分岐(C1-C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択され、任意選択により置換されていてもよい基を表し； 
「A」は、3〜7員の、部分的に飽和、不飽和か、又は飽和環であり、O、S、もしくはNから選択される１つ又は１つより多いヘテロ原子をさらに有する環から選択され；
「E」及び「D」の各々は、独立に、窒素又は炭素のいずれかであり；
「F」は、C、N、又はOから選択され；
「n」、「r」、及び「s」のそれぞれは独立に、0〜6の範囲の整数を表す。
【請求項２】
下記式：
【化２】
0006352415.tif 000126
で表されるヘテロ環が、下に挙げるビシクロ環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0006352415.tif 000127
【請求項３】
R1からR４の任意の基が１つ以上の基で置換されており、前記置換基が独立に、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル；あるいは、以下のものから選択される置換もしくは非置換基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸、及びエステル及びアミドから選択されるカルボン酸誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びその誘導体からなる基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
3-(4-((3-((4H-フロ[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)-3-シアノプロパン酸リチウム;
3-シアノ-3-(4-((3-((4-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
3-シアノ-3-(4-((3-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸リチウム;
3-シアノ-3-(4-((3-((2,2-ジオキシド-1H-チエノ[3,4-c]ピロール-5(3H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
3-シアノ-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((1-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(3S)-3-(4-((3-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(3S)-3-(4-((3-((5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸のギ酸塩;
(S)-3-(4-((3-((4H-チエノ[2,3-c]ピロール-5(6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
6-(3-((4-((S)-1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イウム ホルマート;
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-5-(3-((4-(1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸;
3-シクロプロピル-3-(3-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)-3-(4-((3-((1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル) ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-カルバモイル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
((S)-3-(4-((3-((2-イソプロピルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-シアノ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ホルミル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸；
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ [1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(メチルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(ジメチルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(メチルスルホニル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メトキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((1-イソプロピルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸のギ酸塩;
(R)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(R)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-(シクロプロピルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(ピロリジン-1-カルボニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-アセトアミド-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-ニトロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(ジメチルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
(S)-3-(4-((3-((2-アミノ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
(S)-3-(4-((3-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
(S)-3-(4-((3-((2-アセトアミド-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
(S)-3-(4-((3-((2-エチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-アセチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-((メチルアミノ)メチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
【請求項５】
治療上有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載した式（Ｉ’）の化合物を含み、かつ任意選択により１以上の医薬として許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載した式（Ｉ’）の化合物を好適な賦形剤とともに含み、哺乳動物において、脂質異常症、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化疾患、血管再狭窄、糖尿病、ＧＰＲ４０受容体機能に関連する病状に関連するさまざまな疾患を治療するために適した医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物において、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化疾患、血管再狭窄、糖尿病、ＧＰＲ４０受容体機能に関連する病状の予防又は治療のための医薬の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なＧＰＲ４０アゴニスト、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらの医薬として許容可能な塩、それらを含む医薬組成物、それらを調製する方法、医薬におけるそれらの化合物の使用、及びそれらの調製に関連する中間体に関する。
【化１】
0006352415.tif 000002
【０００２】
本発明は、肥満、糖尿病、及び関連するメタボリック疾患の治療のために有用なＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストを目的としている。
【０００３】
一般式（Ｉ）の化合物は、血糖を下げ、末梢満腹（因子）を調節し、トリグリセリドレベル及び／又はコレステロールレベル及び／又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下又は調節し、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血漿レベルを上昇させ、それゆえそのような低下（及び上昇）が有利であるさまざまな病状と対抗するのに有用である。したがって、それは、肥満、高脂血症（hyperlipidemia）、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化疾患イベント、血管再狭窄、糖尿病、及び多くのそのほかの関連する状態の治療及び／又は予防に用いることができる。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクを防止又は低減するために有用であり、アテローム性動脈硬化症は、動脈硬化性心血管病、ストローク（stroke）、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、及びそれらに関連する疾患をもたらす。
【０００５】
一般式（Ｉ）のこれらの化合物は、シンドロームＸとしておおまかに定義されたメタボリック疾患の治療及び／又は予防のために有用である。シンドロームＸの特徴には、初期のインスリン抵抗性とそれに続く高インスリン血症、脂質異常症（dyslipidemia）、及び耐糖能異常が含まれる。耐糖能異常は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病）をもたらすおそれがあり、これは高血糖症によって特徴付けられ、これは制御されない場合には、インスリン抵抗性によって引き起こされる糖尿病性合併症又は代謝異常をもたらしうる。糖尿病はもはやグルコース代謝のみに関連するものとは考えられておらず、それは解剖学的及び生理学的パラメータに影響を及ぼし、その強さは糖尿病の状態の段階／期間及び重篤度に応じて変わる。本発明の化合物は、上述した疾患とともに心血管疾患などの、その結果もたらされる二次疾患を予防、進行の停止又は遅延、あるいはそのリスクを低下させるのにも有用であり、二次疾患としては、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、及び腎疾患（これには糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、並びに微量アルブミン尿及びアルブミン尿などの末期腎疾患が含まれる）があり、これらは高血糖症又は高インスリン血症の結果でありうる。
【背景技術】
【０００６】
糖尿病は世界中で１億人を超える人々を悩ませている重大な疾患である。米国内では、１２００万人より多い糖尿病患者がおり、毎年６００，０００人の新しいケースが診断されている。
【０００７】
糖尿病は、上昇した血糖をもたらす異常なグルコース恒常性によって特徴づけられる一群の疾患に対する診断用語である。多くのタイプの糖尿病があるが、そのうち２つの最も一般的なものはＩ型（インスリン依存型糖尿病あるいはＩＤＤＭともいわれる）及びＩＩ型（非インスリン依存型糖尿病あるいはＮＩＤＤＭともいわれる）である。
【０００８】
これらの異なるタイプの糖尿病の病因論は同じではないが、糖尿病のある全ての人は一般に以下の２つの点を有している：肝臓によるグルコースの過剰産生、及び血液から細胞へとグルコースを移動させる能力がほとんど又は全くないこと（細胞においてグルコースは身体の基本的な燃料になる）。
【０００９】
糖尿病を有していない人々は、グルコースを血液から体の細胞に移動させるのに、インスリン（膵臓で作られるホルモン）に依存している。しかし、糖尿病を有する人々は、インスリンを産生することも、彼らが産生したインスリンを有効に使用することもできず、そのため、その人々はグルコースを彼らの細胞へと移動させることができない。グルコースは血液に蓄積され、高血糖症といわれる状態を作り出し、時間とともに重大な健康問題を引き起こすおそれがある。
【００１０】
糖尿病は、関連のある代謝、血管、及び神経障害の要素をもつ症候群である。一般に高血糖症によって特徴づけられるメタボリック・シンドロームは、インスリン分泌の不存在もしくは顕著な低下及び／又は効果のないインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂質、及びタンパク質代謝の変化を含む。血管症候群は、心臓血管、網膜、及び腎臓の合併症をもたらす血管の異常からなる。末梢及び自律神経系の異常も、糖尿病症候群の一部である。
【００１１】
糖尿病を有する約５％から１０％の人々がＩＤＤＭを有している。これらの人々は、インスリンを産生せず、それゆえその人たちの血糖レベルを正常に保つために、インスリンを注射しなければならない。ＩＤＤＭは、膵臓のインスリン産生性β細胞の破壊によって引き起こされる、低い又は検出不能なレベルの内因性のインスリン産生によって特徴付けられ、この特徴はＩＤＤＭをＮＩＤＤＭから最も容易に区別するものである。以前は若年型糖尿病といわれたＩＤＤＭは、若者及び高齢者も同様に悩ませる。
【００１２】
糖尿病のある人の約９０〜９５％はＩＩ型（あるいはＮＩＤＤＭ）を有する。ＮＩＤＤＭ患者はインスリンを産生するが、その人々の体の細胞はインスリン抵抗性である：細胞はそのホルモンに適切に応答せず、それゆえグルコースがその人々の血液中に蓄積する。ＮＩＤＤＭは、内因性インスリン産生とインスリン必要量の間の相対的不均衡によって特徴付けられ、これが上昇した血糖レベルをもたらす。ＩＤＤＭとは対照的に、ＮＩＤＤＭでは常にいくらかの内因性インスリン産生があり、多くのＮＩＤＤＭ患者は正常又はなお上昇した血液インスリンレベルを有するが、その一方でその他のＮＩＤＤＭ患者は不十分なインスリン産生を有する（Rotwein, R. et al., N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)）。ＮＩＤＤＭと診断されたほとんどの人々は、３０歳以上であり、全ての新しいケースの半分は５５歳以上である。白人とアジア人とを比べると、ＮＩＤＤＭはアメリカ先住民、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人、及びヒスパニックの間により多くみられる。さらに、その発病は知らぬ間に進行し、さらには臨床的に明確でなく、これが診断を困難にしている。
【００１３】
ＮＩＤＤＭでの最初の病因となる病変は捕らえどころのないままである。多くの人が、末梢組織の原発性インスリン抵抗性が最初のイベントであると示唆している。遺伝疫学的研究はこの見方を支持している。同様に、インスリン分泌異常が、ＮＩＤＤＭにおける原発性欠陥として議論されてきている。両方の現象が、この疾患の過程にとって重要な要因であるようである(Rimoin, D. L., et. al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996))。
【００１４】
ＮＩＤＤＭを有する多くの人々は、座りがちなライフスタイルを有し、肥満である。彼らは、彼らの身長及び体格に対して推奨される体重よりも約２０％を超える体重である。さらには、肥満は、高インスリン血症及びインスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭと共有される特徴である、高血圧及びアテローム性動脈硬化によって特徴付けられる。
【００１５】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０は、体の中で長鎖のフリー脂肪酸（ＦＦＡ）に対する受容体として機能し、それ自体、体の中の多くの代謝条件において関与している。例えば、ＧＰＲ４０アゴニストはインスリン分泌を促進し、その一方、ＧＰＲ４０アンタゴニストはインスリン分泌を阻害し、それゆえ、状況に応じて、そのアゴニスト及びアンタゴニストは、多くのインスリンに関連する疾患、例えば、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、神経変性疾患などのための治療薬として有用でありうる。
【００１６】
脂質もまた、特定の受容体群のための細胞外リガンドとして働き、したがって、「栄養センサー」として作用しうるという証拠が増えている（Nolan CJ et al., J. Clinic. Invest., 2006, 116, 1802-1812)。フリー脂肪酸は、細胞機能を調節することができる。フリー脂肪酸は、オーファンＧタンパク質受容体（ＧＰＣＲ）に対するリガンドとして実証されており、生理学的なグルコース恒常性において重要な役割を演じていることが提案されている。
【００１７】
ＧＰＲ４０、ＧＰＲ１２０、ＧＰＲ４１、及びＧＰＲ４３は、フリー脂肪酸によって活性化されることが示されている、数が増えつつあるＧＰＣＲの例である。ＧＰＲ４０及びＧＰＲ１２０は、中鎖から長鎖のフリー脂肪酸によって活性化され、一方、ＧＰＲ４１及びＧＰＲ４３は短鎖脂肪酸によって活性化される(Brown AJ et al, 2003)。
【００１８】
ＧＰＲ４０は膵臓β細胞で高度に発現され、グルコース刺激によるインスリン分泌を高める（Nature, 2003, 422, 173-176, J. Bio. Chem. 2003, 278, 11303-11311, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 301, 406-410）。
【００１９】
フリー脂肪酸はＧＰＲ４０を通じて膵臓β細胞からのインスリン分泌を調節することが報告されている（Lett. to Nature 2003, 422, 173-176）。
【００２０】
グラクソ・スミスクライン・リサーチ・アンド・デヴェロップメント（米国）は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1840-1845に、「Synthesis and activity of small molecule GPR40 agonists」という題名の論文を刊行している。「Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GPR40: Identification of agonist and antagonist small molecules」という題名の別の論文が、グラクソ・スミスクラインUSAから、Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 619-928に報告されている。
【化２】
0006352415.tif 000003
【００２１】
ＧＰＲ４０のための低分子アゴニストの固相合成及びＳＡＲが、グラクソ・スミスクライン・リサーチ・アンド・デヴェロップメントUSAによってBioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 16, 1840-1845に刊行されており、以下の構造を有するものが含まれている。
【化３】
0006352415.tif 000004
【００２２】
ジョンソン・エンド・ジョンソン・ファーマスーティカル・リサーチ・アンド・デヴェロップメントUSAは、「Synthesis and Biological Evaluation of 3-Aryl-3-(4-phenoxy)-propanoic acid as a Novel Series of G-protein - coupled receptor 40 agonists」（J. Med. Chem. 2007, 16, 2807-2817）を刊行している。
【００２３】
ナショナル・インスティテュート・オブ・ヘルス（ベセスダ、メリーランド）は、「Bidirectional Iterative Approach to the Structural Delineation of the Functional Chemo print in GPR 40 for agonist Recognition」（J. Med. Chem. 2007, 50, 2981-2990）を刊行している。
【００２４】
新しい群のＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）アゴニストとしての下記式：
【化４】
0006352415.tif 000005
のジアシルフロログルシノールの発見が、ピラマル・ライフ・サイエンシズ社により、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 6357-6361に刊行されている。
【００２５】
下記式：
【化５】
0006352415.tif 000006
の新規なＧタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）アンタゴニストとしての1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン類の合成及びＳＡＲが、ファイザーによってBioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2400-2403に刊行されている。
【００２６】
ピラマル・ライフ・サイエンシズ社は、Exp. Opin. Therapeutic Patents 2009, 19(2), 237-264に「Progress in the discovery and development of small molecule modulators of G-protein coupled receptor 40 (GPR40/FFA1/FFAR1), an emerging target for type 2 diabetes」を刊行している。
【００２７】
Sun Yat. Sen University, GuangzhouからZhongguo Bingli Shengli Zazhi 2009, 25(7), 1376-1380に刊行された報告があり、それはリポアポトーシスにおけるGPR40の役割について述べている。
【００２８】
ＦＦＡの受容体ＧＰＲ４０に対する新しい群のアンタゴニストが、Biochem. Biophy. Res. Commun. 2009, 390, 557-563に刊行された。
【化６】
0006352415.tif 000007
【００２９】
メルク・リサーチ・ラボラトリーズは、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1298-1301に、以下の式を有する「有望なＧＰＲ４０アゴニストとしての5-アリールオキシ-2,4-チアゾリジンジオン類の発見」を刊行した。
【化７】
0006352415.tif 000008
【００３０】
ＴＡＫ−８７５、有望な、選択的かつ経口により生物学的利用可能なＧＰＲ４０アゴニストが、武田薬品株式会社によって報告されている。ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1(6), 290-294。
【化８】
0006352415.tif 000009
【００３１】
サザンデンマーク大学からの別の報告中で、「Structure - Activity of Dihydrocinnamic acids and discovery of potent FFA1 (GPR40) agonist TUG-469」が、ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1(7), 345-349に報告されている。
【化９】
0006352415.tif 000010
【００３２】
脂肪酸Ｉ受容体（ＦＦＡＲ１又はＧＰＲ４０）（これは膵臓β細胞で多く発現されており、グルコース刺激によるインスリン分泌を増幅する）が、２型糖尿病の治療のための魅力ある標的として浮かび上がっている（ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1(6), 290-294）。
【００３３】
G-protein coupled receptor (GPR40) expression and its regulation in human pancreatic islets: The role of type 2 diabetes and fatty acids（ヒト膵臓ランゲルハンス島におけるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＲ４０）の発現及びその調節：２型糖尿病及び脂肪酸の役割）が、Nutrition Metabolism & Cardiovascular diseases 2010, 20(1), 22-25に報告されている。
【００３４】
ランバクシー（Ranbaxy）は、Phytother Res. 2010, 24, 1260-63に、「Identification of Berberine as a novel agonist of fatty acid receptor GPR40」を報告した。
【００３５】
ＧＰＲ４０アゴニストとして、下に示す置換3-(4-アリールオキシアリール)プロパン酸類が、メルク・リサーチ・ラボによって、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3390-3394に報告されている。
【化１０】
0006352415.tif 000011
【００３６】
ＧＰＲ４０アゴニストとしての置換アリールアルカン酸類似体についてのＣｏＭＳＩＡ研究が、Chem. Bio. Drug. Des. 2011, 77, 361-372に報告されている。
【００３７】
武田はさらに、J. Med. Chem. 2011, 54(5), 1365-1378に「Design, Synthesis and biological activity of potential and orally available G-protein coupled receptor 40 agonists」を刊行している。
【００３８】
アムジェンは、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1267-1270に、有望な経口による生物学的利用が可能なＧＰＲ４０アゴニストであるＡＭＧ−８３７を開示している。
【化１１】
0006352415.tif 000012
【００３９】
２型糖尿病の治療のための有望かつ経口による生物学的利用が可能なＧタンパク質共役受容体４０アゴニストとして、極性官能基を含むフェニルプロピオン酸誘導体の発見が、武田によりJ. Med. Chem. 2012, 55, 3756-3776に報告されている。
【００４０】
ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3(9), 726-730に、ＡＭ−１６３８：有望かつ経口による生物学的利用可能なＧＰＲ４０／ＦＦＡ１完全アゴニストの発見が報告されている。
【００４１】
(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸類の最適化：グルコース依存性インスリン分泌促進剤としての、ノンフリー脂肪酸のような非常に生物学的利用可能なＧタンパク質共役受容体４０／フリー酸受容体Ｉアゴニストの発見が、武田により、J. Med. Chem. 2012, 55, 3960-3974に報告されている。
【００４２】
バイエルは、特許出願の国際公開第2004/011446号において、インダン、ジヒドロベンゾフラン、及びテトラヒドロナフタレンカルボン酸誘導体、並びにそれらの抗糖尿病薬としてのそれらの使用を、以下の化学式とともに開示している。
【化１２】
0006352415.tif 000013
【００４３】
武田は、国際公開第2005/063729号において、以下の一般式とともに、3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸誘導体を開示している。
【化１３】
0006352415.tif 000014
【００４４】
国際公開第2005/086661号（2005年9月22日、アムジェンInc.）は、代謝疾患を治療するのに用いるための下記式：
Q-L1-P-L2-M-X-L3-A
を有する化合物、医薬組成物、及び方法を開示している。
【００４５】
米国特許出願公開第2006/0004012号公報（Akermanら）は代謝疾患を治療するのに用いるための特定の化合物、医薬組成物、及び方法を開示しており、その化合物はＧＰＲ４０アゴニストである。
【００４６】
国際公開第06/038738号（2006年4月13日、武田薬品社、日本）は下記一般構造：
【化１４】
0006352415.tif 000015
をもつ特定の受容体機能調節剤を開示している。
【００４７】
メルク＆Ｃｏは、国際公開第2006/083781号に、抗糖尿病ビシクロ化合物を開示している。そこには、シクロアルキル又はヘテロ環に縮合したフェニル又はピリジル環を含み、そこに５員へテロ環が結合したビシクロ化合物が、それらの医薬として許容可能な塩及びプロドラッグを含めて、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストとして開示されており、治療用化合物、特に２型糖尿病の、及びこの疾患にしばしば伴う疾患（それには、肥満、脂質疾患、例えば、混合型もしくは糖尿病に関連する脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、もしくは高トリグリセリド血症が含まれる）の治療において治療用化合物として有用であることが開示されている。
【００４８】
メルク＆Ｃｏは別の特許出願である国際公開第2006/083612号において、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアンタゴニストとして、抗糖尿病ビシクロ化合物を開示しており、そのビシクロ化合物は縮合したピリジン環を含み、その医薬として許容可能な塩及びプロドラッグも含まれ、かつ治療用化合物として、特に２型糖尿病の、及びこの疾患にしばしば伴う疾患（これには、肥満、脂質疾患、例えば、混合型もしくは糖尿病に関連する脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、もしくは高トリグリセリド血症が含まれる）の治療における治療用化合物として有用であることを開示している。この特許出願に開示されている化合物は下の一般構造を有する。
【化１５】
0006352415.tif 000016
式中、Zは、CR3R4CO2R5、-OCR3R4CO2R5、N(R6)(CR3R4CO2R5)、-SCR3R4CO2R5、テトラゾール、及び下記へテロ環II：
【化１６】
0006352415.tif 000017
からなる群から選択される。
【００４９】
縮合環化合物が、Yasumらにより、米国特許第7820837号明細書に開示されている。米国特許第7517910号において言及された以下の式はＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物であることを主張しており、これらはインスリン分泌促進剤、糖尿病等の予防又は治療のための薬剤として有用である。
【化１７】
0006352415.tif 000018
【００５０】
新規なスピロピペリジン化合物が、国際公開第2011/066183号においてイーライ・リリー＆カンパニーによって言及されている。
【化１８】
0006352415.tif 000019
【００５１】
イーライ・リリーはまた、米国特許出願公開第2011/0092531号公報において下記スピロピペリジン類も開示している。
【化１９】
0006352415.tif 000020
【００５２】
糖尿病の治療に有用な新規な1,2,3,4-テトラヒドロキノリン誘導体が、国際公開第2013/025424号に、イーライ・リリー＆カンパニーによって記載されている。
【化２０】
0006352415.tif 000021
【００５３】
「Preparation of β-substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes」の標題の国際公開第2013/147443号が、第一三共によって刊行されている。
【００５４】
ピラマル・エンタープライズ・リミテッドは、ＧＰＲアゴニストとして、下記構造を有するフェニルアルカン酸誘導体について国際公開第2013/128378号を刊行している。
【化２１】
0006352415.tif 000022
【００５５】
ベーリンガー・インゲルハイムは、下に定義される構造とともに、「New indanyloxy dihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives and their use as GPR receptor agonists」という標題の国際公開第2013/144097号及び国際公開第2013/144098号を刊行している。
【化２２】
0006352415.tif 000023
【００５６】
癌の治療及びそれに関連する療法及び方法のための新規な治療のためのターゲットが、チルドレンズ・メディカルセンター・コーポレイションによって国際公開第2014/145817号に開示されている。
【００５７】
国際公開第2014/146604号は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する特定の縮合環化合物を開示した。
【００５８】
三環式化合物及びその使用が、ＳＫケミカルズCo., Ltd.により、国際公開第2014/133361号に刊行されている。
【００５９】
特定の抗糖尿病ビシクロ化合物が、国際公開第2014/130608号に開示されている。
【００６０】
ベーリンガー・インゲルハイム・インターナショナルは、国際公開第2013/164292号、国際公開第2014/122067号、国際公開第2014/086712号、及び国際公開第2014/082918号、並びに米国特許出願公開第2014/0148462号公報、米国特許出願公開第2014/0221349号公報、及び米国特許出願公開第2014/0163025号公報に、特定のその他のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸類を開示した。
【００６１】
武田薬品工業株式会社は、欧州特許出願公開第2743268号公報に、ＧＰＲ４０受容体調節薬としての縮合環状化合物を開示している。
【００６２】
ブリストル-マイヤーズ・スクイブは、国際公開第2014/078611号、国際公開第2014/078610号、国際公開第2014/078609号、及び国際公開第2014/078608号において、ジヒドロピラゾールＧＰＲ４０調節薬を開示している。
【００６３】
ＬＧライフサイエンシズ・リミテッドは、国際公開第2014/073904号に特定のＧＰＲ４０受容体アゴニストを開示している。Hancke Orozcoらは、米国特許出願公開第2014/012833号公報において、腸でのグルコース取り込みを低下させ、インクレチン放出を誘発させるための化合物、組成物、及び方法を開示している、メルク・シャープ・アンド・ドーム社は米国特許出願公開第2014/0045746号公報、米国特許出願公開第2014/0022528号公報において抗糖尿病三環式化合物を開示し、別の出願では、米国特許出願公開第2014/0038970号公報において、特定の架橋及び縮合した抗糖尿病化合物を開示している。
【００６４】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節することができる新規なフルオロ置換化合物が、米国特許出願公開第2014/0058125号公報に開示されている。
【００６５】
持田製薬は、米国特許出願公開第2014/0057871号公報において環状アミド誘導体を開示している。Negoroらは、米国特許出願公開第2012/0035196号公報において特定のカルボン酸化合物を開示している。いくつものその他の特許出願が、ＧＰＲ４０調節薬として多数の化合物を開示している。代表的な文献のうちのいくつかを下に挙げる。
【００６６】
Chandra Sekhar Gudlaらは、IJCPS, 2014, Vol.2(5), 852-861に、いくつかの新規な3-置換3-(アリールオキシアリール)プロパン酸を開示している。
【００６７】
国際公開第2005/095338号、国際公開第2006/038738号、国際公開第2006/083612号、国際公開第2006/083781号、国際公開第2007/013679号、国際公開第2007/136572号、国際公開第2007/136573号、国際公開第2007/049050号、国際公開第2007/0123225号、国際公開第2008/002931号、国際公開第2008/054674号、国際公開第2008/054675号、国際公開第2008/30520号、国際公開第2008/130514号、国際公開第2008/139987号、国際公開第2009/058237号、国際公開第2009/048527号、国際公開第2009/054423号、米国特許第7968552号明細書、国際公開第2009/038204号、国際公開第2010/045258号、国際公開第2010/012650号、国際公開第2010/085522号、国際公開第2010/085525号、国際公開第2010/085528号、国際公開第2010/091176号、国際公開第2011/044073号、国際公開第2011/052756号、国際公開第2011/078371号、国際公開第2011/069958号、国際公開第2011/083752号、国際公開第2012/111849号、国際公開第2012/108478号、国際公開第2012/074126号、国際公開第2012/020738号、国際公開第2012/004261号、国際公開第2012/010413号、国際公開第2012/010413号、国際公開第2012/011125号等。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６８】
【特許文献１】国際公開第2004/011446号
【特許文献２】国際公開第2005/063729号
【特許文献３】国際公開第2005/086661号
【特許文献４】米国特許出願公開第2006/0004012号公報
【特許文献５】国際公開第06/038738号
【特許文献６】国際公開第2006/083781号
【特許文献７】国際公開第2006/083612号
【特許文献８】米国特許第7820837号明細書
【特許文献９】米国特許第7517910号
【特許文献１０】国際公開第2011/066183号
【特許文献１１】米国特許出願公開第2011/0092531号公報
【特許文献１２】国際公開第2013/025424号
【特許文献１３】国際公開第2013/147443号
【特許文献１４】国際公開第2013/128378号
【特許文献１５】国際公開第2013/144097号
【特許文献１６】国際公開第2013/144098号
【特許文献１７】国際公開第2014/145817号
【特許文献１８】国際公開第2014/146604号
【特許文献１９】国際公開第2014/133361号
【特許文献２０】国際公開第2014/130608号
【特許文献２１】国際公開第2013/164292号
【特許文献２２】国際公開第2014/122067号
【特許文献２３】国際公開第2014/086712号
【特許文献２４】国際公開第2014/082918号
【特許文献２５】米国特許出願公開第2014/0148462号公報
【特許文献２６】米国特許出願公開第2014/0221349号公報
【特許文献２７】米国特許出願公開第2014/0163025号公報
【特許文献２８】欧州特許出願公開第2743268号公報
【特許文献２９】国際公開第2014/078611号
【特許文献３０】国際公開第2014/078610号
【特許文献３１】国際公開第2014/078609号
【特許文献３２】国際公開第2014/078608号
【特許文献３３】国際公開第2014/073904号
【特許文献３４】米国特許出願公開第2014/012833号公報
【特許文献３５】米国特許出願公開第2014/0045746号公報
【特許文献３６】米国特許出願公開第2014/0022528号公報
【特許文献３７】米国特許出願公開第2014/0038970号公報
【特許文献３８】米国特許出願公開第2014/0058125号公報
【特許文献３９】米国特許出願公開第2014/0057871号公報
【特許文献４０】米国特許出願公開第2012/0035196号公報
【特許文献４１】国際公開第2005/095338号
【特許文献４２】国際公開第2006/038738号
【特許文献４３】国際公開第2006/083612号
【特許文献４４】国際公開第2006/083781号
【特許文献４５】国際公開第2007/013679号
【特許文献４６】国際公開第2007/136572号
【特許文献４７】国際公開第2007/136573号
【特許文献４８】国際公開第2007/049050号
【特許文献４９】国際公開第2007/0123225号
【特許文献５０】国際公開第2008/002931号
【特許文献５１】国際公開第2008/054674号
【特許文献５２】国際公開第2008/054675号
【特許文献５３】国際公開第2008/30520号
【特許文献５４】国際公開第2008/130514号
【特許文献５５】国際公開第2008/139987号
【特許文献５６】国際公開第2009/058237号
【特許文献５７】国際公開第2009/048527号
【特許文献５８】国際公開第2009/054423号
【特許文献５９】米国特許第7968552号明細書
【特許文献６０】国際公開第2009/038204号
【特許文献６１】国際公開第2010/045258号
【特許文献６２】国際公開第2010/012650号
【特許文献６３】国際公開第2010/085522号
【特許文献６４】国際公開第2010/085525号
【特許文献６５】国際公開第2010/085528号
【特許文献６６】国際公開第2010/091176号
【特許文献６７】国際公開第2011/044073号
【特許文献６８】国際公開第2011/052756号
【特許文献６９】国際公開第2011/078371号
【特許文献７０】国際公開第2011/069958号
【特許文献７１】国際公開第2011/083752号
【特許文献７２】国際公開第2012/111849号
【特許文献７３】国際公開第2012/108478号
【特許文献７４】国際公開第2012/074126号
【特許文献７５】国際公開第2012/020738号
【特許文献７６】国際公開第2012/004261号
【特許文献７７】国際公開第2012/010413号
【特許文献７８】国際公開第2012/010413号
【特許文献７９】国際公開第2012/011125号
【非特許文献】
【００６９】
【非特許文献１】Rimoin, D. L., et. al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)
【非特許文献２】Nolan CJ et al., J. Clinic. Invest., 2006, 116, 1802-1812
【非特許文献３】Nature, 2003, 422, 173-176
【非特許文献４】J. Bio. Chem. 2003, 278, 11303-11311
【非特許文献５】Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 301, 406-410
【非特許文献６】Lett. to Nature 2003, 422, 173-176
【非特許文献７】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1840-1845
【非特許文献８】Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 619-928
【非特許文献９】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 16, 1840-1845
【非特許文献１０】J. Med. Chem. 2007, 16, 2807-2817
【非特許文献１１】J. Med. Chem. 2007, 50, 2981-2990
【非特許文献１２】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 6357-6361
【非特許文献１３】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2400-2403
【非特許文献１４】Exp. Opin. Therapeutic Patents 2009, 19(2), 237-264
【非特許文献１５】Zhongguo Bingli Shengli Zazhi 2009, 25(7), 1376-1380
【非特許文献１６】Biochem. Biophy. Res. Commun. 2009, 390, 557-563
【非特許文献１７】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1298-1301
【非特許文献１８】ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1(6), 290-294
【非特許文献１９】ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1(7), 345-349
【非特許文献２０】Nutrition Metabolism & Cardiovascular diseases 2010, 20(1), 22-25
【非特許文献２１】Phytother Res. 2010, 24, 1260-63
【非特許文献２２】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3390-3394
【非特許文献２３】Chem. Bio. Drug. Des. 2011, 77, 361-372
【非特許文献２４】J. Med. Chem. 2011, 54(5), 1365-1378
【非特許文献２５】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1267-1270
【非特許文献２６】J. Med. Chem. 2012, 55, 3756-3776
【非特許文献２７】ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3(9), 726-730
【非特許文献２８】J. Med. Chem. 2012, 55, 3960-3974
【非特許文献２９】IJCPS, 2014, Vol.2(5), 852-861
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７０】
インスリン依存性I型糖尿病及び非インスリン依存性II型糖尿病に関連する病態生理学を目的とする薬剤は、多くの潜在的な副作用を有しており、多くの割合の患者において、脂質異常症及び高血糖症に十分に対処していない。治療は、食事、運動、血糖降下薬、及びインスリンを用いて、個々の患者のニーズに焦点を当てることが多いが、新規な抗糖尿病薬、特にわずかな副作用しか有さずにより良く許容されることができるものに対する継続したニーズがある。
【００７１】
同様に、高血圧及びそれに関連する病状（アテローム性動脈硬化症、脂質血症、高脂血症、及び高コレステロール血症を含む）によって特徴付けられる代謝症候群（メタボリックシンドローム）（シンドロームＸ）は、低下したインスリン感受性を伴い、これが、負荷がかかった場合に異常な血糖値をもたらすおそれがある。心筋虚血及び微小血管疾患は、治療されていない又はうまくコントロールされていないメタボリック・シンドロームに関連する確立された病的状態である。
【００７２】
新規な抗肥満及び抗糖尿病薬、特にわずかな副作用しか伴わない、良く認容される薬に対する継続したニーズがある。
【００７３】
本発明は、糖尿病の治療のために有用なＧＰＲ４０のアゴニストを目的としている。ヒトでは、ＧＰＲ４０は膵臓中で発現されている。上で論じたように、いくつかのＧＰＲ４０アゴニストが発現されており、かつ発現され続けている。しかし、疾患を治療するこれらの化合物の治療の潜在能力は未だ判明しておらず、したがって、現在の治療法でより良い又は同等の効果があり、より少ない副作用しか有さず、より少ない用量の治療法でよい、さらに新しい医薬を開発する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００７４】
我々は、抗糖尿病、抗肥満、脂質低下性、リポタンパク低下性、及び抗高血糖性の薬剤として有用な式（Ｉ）の新規な化合物（これは高脂血症によって引きおこされる疾患、シンドロームＸに分類される疾患、及びアテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防に有利な効果を有しうる）、並びにそれらの調製方法をここに開示する。
【００７５】
［本発明のまとめ］
本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）で表される新規なＧＰＲ４０アゴニスト、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬として許容可能な塩、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供することである。
【化２３】
0006352415.tif 000024
【００７６】
本発明のある態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬として許容可能な塩の調製方法を提供する。
【００７７】
本発明のさらなる態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物を、適切な担体、溶媒、希釈剤、及びその組成物を調製するのに通常用いられるその他の媒体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
なお別の態様では、式（Ｉ）の化合物と、糖尿病、肥満、又はその他の関連する疾患の治療のための第二の好適な治療薬とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
［本発明の詳細な説明］
したがって、本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬として許容可能な塩、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【化２４】
0006352415.tif 000025
式中、それぞれの場合において、R1、R2、R3、R4、R5、R6は独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、CHO、COOH、CO；アルキル、アルコキシ、チオール、スルホキシド、スルホン、アシル、NH2から選択され、任意選択により置換されていてもよい基；又は任意選択により置換されていてもよいNHCO-直鎖もしくは分岐(C1-C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；又はOR、C(O)OR、C(O)R、及びSO2Rを表し；「R」はそれぞれの場合に独立に、H、直鎖もしくは分岐(C1-C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択され、任意選択により置換されていてもよい基を表し；別の態様では、R3及びR4は一緒になってオキソ基を形成していてもよく；
「A」は、3〜7員の、部分的に飽和、不飽和か、又は飽和環であって、O、S、もしくはNから選択される１つ又は１つより多いヘテロ原子をさらに有していてもよい環から選択され；
「E」及び「D」の各々は、独立に、窒素又は炭素のいずれかであってよく；
「F」は、C、N、又はOから選択することができ；
「G」は存在するか又は存在せず、存在する場合には結合を表すか又はO、S、NRaから選択され、「Ra」は直鎖又は分岐(C1-C6)アルキルを表し; 
m=1〜3であり；「n」、「r」、「p」、及び「s」のそれぞれは独立に、0〜6の範囲の整数を表し；
q=0〜4であり；
「X」は、存在するか又は存在せず、存在する場合には、CH2、O、S、及びNRa、SO2NHから選択され; Raは前に定義したとおりであり；
「T」は、酸素、-NH、S、SO、SO2、又はNRaから選択され、Ra は先に定義したとおりであり;
R7及びR8の各々は独立に、(C2-C4)アルキン、ニトリル、又はシクロアルキルから選択され; あるいはR7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて3〜7員環を形成していてもよく、この環はさらに任意選択によりS、N、又はOから選択される１つ又は１つより多いヘテロ原子を有していてもよく；
R9及びR10は、水素、アルキル、アルコキシ、及びハロゲン基から選択することができる。
【００８０】
本発明の好ましい態様は、下記一般式（Ｉ′）の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬として許容可能な塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【化２５】
0006352415.tif 000026
式中、それぞれの場合において、R1、R2、R3、及びR4は独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、CHO、COOH、CO；アルキル、アルコキシ、チオール、スルホキシド、スルホン、アシル、NH2から選択され任意選択により置換されていてもよい基；又は任意選択により置換されていてもよい、NHCO-直鎖もしくは分岐(C1-C6)アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；又はOR、C(O)OR、C(O)R、及びSO2Rを表し、「R」はそれぞれの場合に独立に、H、直鎖もしくは分岐(C1-C6)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択され、任意選択により置換されていてもよい基を表し；別の態様では、R3及びR4は一緒になってオキソ基を形成していてもよく；
「A」は、3〜7員の、部分的に飽和、不飽和か、又は飽和環であって、O、S、もしくはNから選択される１つ又は１つより多いヘテロ原子をさらに有していてもよい環から選択され；
「E」及び「D」の各々は、独立に、窒素又は炭素のいずれかであってよく；
「F」は、C、N、又はOから選択することができ；
「n」、「r」、及び「s」のそれぞれは独立に、0〜6の範囲の整数を表し；
R5及びR6の各々は独立に、(C2-C4)アルキン、ニトリル、又はシクロアルキルから選択してもよく; あるいはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて3〜7員環を形成していてもよく、この環はさらに任意選択によりS、N、又はOから選択される１つ又は１つより多いヘテロ原子を有していてもよい。
【００８１】
下記式：
【化２６】
0006352415.tif 000027
で表される好ましいヘテロ環は、下に挙げるビシクロ環から選択することができる。
【化２７】
0006352415.tif 000028
【００８２】
置換基-COOHは、
【化２８】
0006352415.tif 000029
などの生物学的に同等の立体的置換物によって、可能である場合、任意選択により置換されていてもよい。
【００８３】
R1からR10の任意の基が１つ以上の基で置換されている場合、その置換基は独立に以下のものからなる群から選択することができる。ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル；あるいは、以下のものから選択される置換もしくは非置換基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸及びその誘導体例えばエステル及びアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びその誘導体。
【００８４】
アリール基は、１、２、又は３つの環を含む芳香族システムであることができ、それらの環は独立した形で互いに結合していてもよく、また縮合していてもよい；好ましい態様では、そのようなアリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択することができる。
【００８５】
ヘテロアリール基は5〜8員芳香族基を表し、これは単独又は縮合していることができ、O、N、又はSから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む；好ましい態様では、そのような基は以下のものから選択できる。ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリニル、アザキナゾリノイル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、チエノピリミドニル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、 ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル基。
【００８６】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的飽和又は不飽和の環状の基を表し、そのヘテロ原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択される。好ましい態様では、そのような基は以下のものから選択できる。アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルなど。部分的飽和へテロ環基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール基が含まれる。
【００８７】
単独で又は他の基と組み合わせて用いられる「アルキル」基は、1〜6の炭素を含む直鎖又は分岐基を示し、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどから選択される。
【００８８】
単独で又は他の基と組み合わせて用いられる「アルケニル」基は、2〜6の炭素を含む基から選択され、さらに好ましくは、ビニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルなどから選択される基である；「アルケニル」基には、直鎖又は分岐鎖のジエン及びトリエンが含まれる。
【００８９】
単独で又は他の基と組み合わせて用いられる「アルキニル」基は、2〜6の炭素原子を含む直鎖又は分岐基、より好ましくは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニルなどから選択される。用語「アルキニル」には、ジ-又はトリ-インが含まれる。
【００９０】
単独で又は他の基と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」あるいは「脂環式」基は3〜6の炭素を含む環式基から、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される。
【００９１】
用語「ビシクロアルキル」は、互いに縮合した１つより多いシクロアルキル基を意味する。
【００９２】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「シクロアルケニル」基は、シクロプロペニル、1-シクロブテニル、2-シクロブテニル、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニルなどから好ましくは選択される。
【００９３】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルコキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上で定義したアルキル基を含む基から選択され、さらに好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、iso-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどから選択される基である。
【００９４】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「シクロアルコキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上で定義したシクロアルキル基を含む基から選択され、さらに好ましくは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどから選択される基である。
【００９５】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アリールオキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上で定義したアリール基を含む基から選択され、さらに好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシなどから選択される基である。
【００９６】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アラルキル」基は、上で定義したアルキル基に直接結合した、上で定義したアリール基を含む基から選択され、さらに好ましくはベンジル、フェネチルなどから選択される基である。
【００９７】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アラルコキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上で定義したアラルキル基を含む基から選択され、さらに好ましくは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどから選択される基である。
【００９８】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「ヘテロアラルキル」基は、上で定義したアルキル基に直接結合した、上で定義したヘテロアリール基を含む基から選択され、さらに好ましくは、ピリジンアルキル、チオフェンアルキル、キノリンアルキルなどから選択される基である。
【００９９】
単独で又は他の基と組み合わせて用いられる「アルケノキシ」基は、酸素原子に結合した、上で定義したアルケニル基を含む基から選択され、さらに好ましくは、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシなどから選択される基である。
【０１００】
「ハロアルキル」基は、１つ以上のハロゲンで置換された上で定義したアルキル基から選択され、例えば、パーハロアルキル、より好ましくは、パーフルオロ(C1-C6)アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ又はポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基である。
【０１０１】
「ハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上で定義した適切なハロアルキルから選択され、より好ましくは、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシなどから選択される基である。
【０１０２】
「パーハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上で定義した適切なパーハロアルキル基から選択され、より好ましくは、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどから選択される基である。
【０１０３】
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクロキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合した、上で定義した好適なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基である。
【０１０４】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アシル」基は、1〜8の炭素を含む基から選択され、より好ましくは、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、iso-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどから選択され、アシル基は置換されていてもよい。
【０１０５】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アシルオキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上で定義した好適なアシル基から選択され、より好ましくはそれらの基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、iso-ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどから選択される。
【０１０６】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アシルアミノ」基は、アミノ基に結合した先に定義した好適なアシル基から選択され、より好ましくはそれらの基はCH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONHなどから選択され、これらは置換されていてもよい。
【０１０７】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「一置換アミノ」基は、先に定義した(C1-C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、又はアリールアルキル基から選択される１つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはそれらの基は、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、n-ペンチルアミンなどから選択される。
【０１０８】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「二置換アミノ」基は、先に定義した(C1-C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、又はアリールアルキルから選択される同じか異なる２つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはこれらの基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノなどから選択される。
【０１０９】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アリールアミノ」は、窒素原子からのフリーの原子価結合を有するアミノを通して結合された上で定義したアリール基を表し、より好ましくはこれらの基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、N-メチルアニリノなどから選択される。
【０１１０】
単独（C=O）又は上に記載したアルキルなどの他の基と組み合わせて用いられる「オキソ」又は「カルボニル」基は、例えば「アルキルカルボニル」は、上に記載したアルキル基で置換されたカルボニル基（C=O）、例えば、アシル又はアルカノイルを表す。
【０１１１】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「カルボン酸」基は-COOH基を表し、カルボン酸の誘導体、例えばエステル及びアミドを含む。
【０１１２】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「エステル」基は、-COO-基を表し、カルボン酸誘導体を含み、より好ましくは、エステル基は以下のものから選択される。アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、これらは任意選択により置換されていてもよい；アリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど、これらは任意選択により置換されていてもよい；アラルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど、これらは任意選択により置換されていてもよい；ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ここで、ヘテロアリール基は上で定義したとおりであり、これらは任意選択により置換されていてもよい；ヘテロシクリルオキシカルボニル、ここでヘテロ環基は先に定義したとおりであり、これらは任意選択により置換されていてよい。
【０１１３】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アミド」基は、アミノカルボニル基（H2N-C=O）を表し、このアミノ基は、一又は二置換されているかあるいは非置換であり、より好ましくは、これらの基はメチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミドなどから選択される。
【０１１４】
単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで用いられる「アミノカルボニル」基は、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、n-アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N,N-ジアルキルアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニル、及びN-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニルアルキルから選択され、これらの各々は任意選択により置換されていてもよい。用語「N-アルキルアミノカルボニル」及び「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」は、１つのアルキル基及び２つのアルキル基でそれぞれ置換されている上で定義したアミノカルボニル基を意味する。アミノカルボニル基に結合した、上に記載した低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」が好ましい。用語「N-アリールアミノカルボニル」及び「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、１つのアリール基、又は１つのアルキル基及び１つのアリール基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。用語「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基を含む。
【０１１５】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、上で定義したアルキル基から選択され、より好ましくは、それらの基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどから選択される。
【０１１６】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アミノアルキル」基は、上で定義したアルキル基に結合したアミノ（-NH2）基を意味し、これは例えば一又は二置換アミノアルキルのように置換されていてもよい。ここで単独又は他の基と組み合わせて用いられる用語「アルキルアミノ」は、アミノ基に結合した、上で定義したアルキル基を意味し、これは、一及び二置換アルキルアミノのように置換されていてもよい。
【０１１７】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルコキシアルキル」基は、上で定義したアルキル基に結合した、上で定義したアルコキシ基を意味し、より好ましくは、これらの基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどから選択される。
【０１１８】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルキルチオ」基は、硫黄原子からのフリーの原子価結合を有する２価の硫黄原子を通して結合された、上で定義したアルキル基を含む直鎖又は分岐又は環状の一価の置換基を示し、さらに好ましくはこれらの基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等、あるいはシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどから選択される環状アルキルチオであってよく、これらは任意選択により置換されていてもよい。
【０１１９】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「チオアルキル」基は、式-SR′の基に結合した、上で規定したアルキル基を示し、ここでR′は、水素、アルキル、又はアリール基を表し、例えば、チオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル等であって、これらは任意選択により置換されていてもよい。
【０１２０】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基に結合した、上で定義した適切なアルコキシカルボニル基から選択され、より好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどである。
【０１２１】
単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、それぞれ、アミノ(NH2)、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基に結合したカルボニルアミノ（-CONH2）基であり、ここでアルキル基は上で定義したとおりである。
【０１２２】
単独又は他の基と組み合わせたいずれかで用いられる「アミジノ」基は、-C(=NH)-NH2基を表す。「アルキルアミジノ」基は、アミジノ基に結合した、上で定義しアルキル基を表す。
【０１２３】
単独又は他の基と組み合わせたいずれかで用いられる「アルコキシアミノ」基は、アミノ基に結合した、上で定義した適切なアルコキシ基を表す。
【０１２４】
単独又は他の基と組み合わせたいずれかで用いられる「ヒドロキシアミノ」基は、-NHOH基を表し、任意選択により、上述したものから選択される好適な基で置換されていてもよい。
【０１２５】
単独又は他の基と組み合わせたいずれかで用いられる「スルフェニル」基又は「スルフェニル誘導体」は、２価の基-SO-又はRxSOを表し、Rxは任意選択により置換されていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上述したものから選択される基である。
【０１２６】
単独又は他の基、例えばアルキルスルホニルのように他の用語と組み合わせたいずれかで用いられる「スルホニル」基又は「スルホン誘導体」は２価の基-SO2-、又はRxSO2-を表し、Rxは上で定義したとおりである。より好ましくは、これらの基は「アルキルスルホニル」（この場合、上で定義されたものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基に結合しており、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等）、「アリールスルホニル」（この場合、上で定義されたアリール基がスルホニル基に結合しており、例えば、フェニルスルホニル等）から選択することができる。
【０１２７】
単独又は他の基、例えばアルキルスルホニルオキシのように他の用語と組み合わせたいずれかで用いられる「スルホニルオキシ」基は、２価の基-SO3-、又はRxSO3-を表し、Rxは上で定義したとおりである。より好ましくは、この基は、「アルキルスルホニル」（この場合、上で定義したものから選択される適切なアルキル基がスルホニルオキシ基に結合しており、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ等）、「アリールスルホニル」（この場合、上で定義したアリール基がスルホニル基に結合しており、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ等）から選択することができる。
【０１２８】
適切な基及びその基上の置換基は、本明細書中のどこかに記載されているものから選択してよい。
【０１２９】
特に有用な化合物は以下のものから選択できる。
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸 (1);
3-(4-((3-((4H-フロ[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)-3-シアノプロパン酸リチウム;
3-シアノ-3-(4-((3-((4-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
3-シアノ-3-(4-((3-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸リチウム;
3-シアノ-3-(4-((3-((2,2-ジオキシド-1H-チエノ[3,4-c]ピロール-5(3H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
3-シアノ-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸 (S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸 カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸 (S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸 カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((1-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(3S)-3-(4-((3-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-(インドリン-1-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
ギ酸と組み合わされた(3S)-3-(4-((3-((5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
(S)-3-(4-((3-((4H-チエノ[2,3-c]ピロール-5(6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
6-(3-((4-((S)-1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イウム ホルマート(formate);
1-(3-((4-((S)-1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イウム ホルマート;
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-5-(3-((4-(1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸;
3-シクロプロピル-3-(3-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)-3-(4-((3-((1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル) ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ) フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-カルバモイル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
((S)-3-(4-((3-((2-イソプロピルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-シアノ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-ホルミル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸；
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル) オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(メチルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(ジメチルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(3S)-3-(4-((3-((2-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(メチルスルホニル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-メトキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(3S)-3-(4-((3-((2-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
ギ酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
ギ酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
ギ酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((1-イソプロピルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
(R)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(R)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-(シクロプロピルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-(ピロリジン-1-カルボニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-アセトアミド-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム;
(S)-3-(4-((3-((2-ニトロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-(ジメチルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-アミノ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
(S)-3-(4-((3-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-アセトアミド-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物;
(S)-3-(4-((3-((2-エチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(S)-3-(4-((3-((2-アセチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-((メチルアミノ)メチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物。
【０１３０】
以下の化合物は、当業者に周知である適切な変更を伴って、例１に対して記載したものと同様の方法にしたがって合成することができ、本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０１３１】
3-(4-((3-((4H-フロ[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)-3-シアノプロパン酸
【化２９】
0006352415.tif 000030
【０１３２】
3-シアノ-3-(4-((3-((4-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
【化３０】
0006352415.tif 000031
【０１３３】
3-シアノ-3-(4-((3-((2,2-ジオキシド-1H-チエノ[3,4-c]ピロール-5(3H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
【化３１】
0006352415.tif 000032
【０１３４】
3-シアノ-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
【化３２】
0006352415.tif 000033
【０１３５】
(S)-3-(4-((3-((2-メトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化３３】
0006352415.tif 000034
【０１３６】
(S)-3-(4-((3-((2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化３４】
0006352415.tif 000035
【０１３７】
(S)-3-(4-((3-((2-(メチルスルホニル)-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化３５】
0006352415.tif 000036
【０１３８】
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化３６】
0006352415.tif 000037
【０１３９】
(S)-3-(4-((3-((2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化３７】
0006352415.tif 000038
【０１４０】
(S)-3-(4-((3-((2-イソプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化３８】
0006352415.tif 000039
【０１４１】
(S)-3-(4-((3-((2-(ジメチルアミノ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化３９】
0006352415.tif 000040
【０１４２】
(S)-3-(4-((3-((2-(tert-ブチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化４０】
0006352415.tif 000041
【０１４３】
(S)-3-(4-((3-((2-オキソ-1,2,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化４１】
0006352415.tif 000042
【０１４４】
(S)-3-(4-((3-((2-シアノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化４２】
0006352415.tif 000043
【０１４５】
(3S)-3-(4-((3-((4-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化４３】
0006352415.tif 000044
【０１４６】
(3S)-3-(4-((3-((4-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化４４】
0006352415.tif 000045
【０１４７】
本発明の新規な化合物は、適切な場合にはいつでも当業者に公知のほかの適切な方法とともに、下の節に記載された反応及び手法を用いて調製することができる。反応は、用いた試薬及び物質に対して、及び達成される変換に対して適切な溶媒中で行わる。提示した合成ステップの性質及び順序は本発明の化合物の形成を最適化する目的のために変えることができ、また、最適化するため、及び本発明の化合物を調製するために必要とされる、特定のステップを変更し、修正でき、自明のステップを追加又は削除することができることが、当業者に理解される。そのような自明の変更も、本発明の一部であると考えるべきである。
【０１４８】
スキーム１：一般式（I）の化合物は下に記載するスキームにしたがって調製できる。
【化４５】
0006352415.tif 000046
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した反応にしたがって調製することができる。
【０１５０】
最初のステップは、ペプチド結合形成条件下での置換カルボン酸（中間体1a）と適切な置換へテロ環（中間体2a）の反応が関わり、中間体3aを与える。中間体3aのエステルは、適切な還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、又はナトリウムボロヒドリドなどを用いて還元して、中間体4aを得ることができる。中間体4aは、Mitsunobu反応条件下で式IIの化合物とさらに反応させて、中間体5aを得ることができる。Mitsunobu反応条件には、適切なホスフィン、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、又はトリエチルホスフィンと、アゾジカルボニル、例えば、ADDP、又はアゾジカルボキシレート（DEAD）を用いて、アルコール中間体4aを求核剤、例えば、フェノール（式II）と反応させることが含まれる。
【０１５１】
あるいは、中間体4aは、適切な反応剤及び条件の組み合わせ、例えば、メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンを用いて、メシレート誘導体（中間体6a）などの適切な脱離基を有する化合物に変換することができる。
【０１５２】
中間体6aは、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸セシウムを用いて、式IIの化合物と反応させて、中間体5aを得ることができる。
【０１５３】
中間体5aは、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムを用いて加水分解して、式（I）のカルボン酸誘導体を与えることができる。
【０１５４】
任意選択によるステップにおいて、式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩を、通常条件下で、適切な溶媒中で、医薬として許容可能な塩又は酸と式（I）の適切な化合物との反応によって形成することができる。任意選択により、そのような塩の形成は、エステル中間体の加水分解と同時に起こることもできる。
【０１５５】
そのような塩の形成は、当分野で周知であり理解されている。
【０１５６】
本発明の化合物は、単独で用いるか、又はインスリン、インスリンの誘導体及び模倣物（mimetic）、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアニド剤、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド類、GLP-1、GLP-1アナログ、DPP-IV阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム・グルコース共役輸送体（SGLT2）阻害剤、PPAR調節剤、非グリタゾン系PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAリダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レンニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板薬、及びその他の抗肥満薬、あるいはそれらの医薬として許容可能な塩類から選択される１以上の治療薬と組み合わせて用いるか、いずれかで用いることができる。
【０１５７】
そのような使用は、治療される患者の病状に左右され、熟練した医師の領域の範囲内に十分にある。
【実施例】
【０１５８】
上に記載した一般的方法にしたがい、当業者の領域の範囲内である適切な変更及び追加を含めて、下に示す式（I）の化合物を以下のようにして調製した。
例において示した1H NMRスペクトルデータ（以下を参照）は、400 MHz分光器（Brucker AVANCE-400）を使用して記録し、δ単位で報告する。別途言及していない限り、NMRに使用した溶媒はCDCl3である。
【０１５９】
［例１］
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)イル)メチル)ベンジル)オキシ) フェニル)ヘキサ-4-イン酸 (1) 
【化４６】
0006352415.tif 000047
【化４７】
0006352415.tif 000048
【０１６０】
方法：
i.   メチル 3-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボニル)ベンゾエート（中間体3）
3-(メトキシカルボニル)安息香酸中間体1（10 g, 55.5 mmol）に、塩化チエニル（16.21 mL, 222 mmol）を少量ずつ25℃で添加し、次に１滴のジメチルホルミアミドを添加した。反応混合物を還流下で3時間撹拌した。過剰の塩化チエニルを減圧下、100℃で蒸発させた。4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩中間体2（12.19 g, 69.4 mmol）を100 mLの水に溶かし、そこへ25 mLの水中の水酸化ナトリウム（4.44 g, 111 mmol）の溶液を添加した。4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンのフリー塩基をジクロロメタン（75 mL）中に抽出し、無水炭酸カリウム上で乾燥させた。酸塩化物を無水ジクロロメタン（75 mL）に溶かし、0℃に冷やした。
この反応混合物に、トリエチルアミン（15.47 mL, 111 mmol）を滴下により添加し、次にジクロロメタン（75 mL）中の4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンの溶液を0℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を25℃に温め、3時間撹拌した。反応の進行はTLCによって観察した。反応混合物を氷水（125 mL）に注ぎ、10%HClでpHを約4に調節し、ジクロロメタン（3 x 100 mL）で抽出した。一緒にした有機フラクションを5%水酸化ナトリウム（100 mL）、次に食塩水（100 mL）で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、未精製アミド中間体3を得た。未精製生成物を、固定相として230〜400メッシュのシリカゲルを、移動相として10〜50%酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なメチル 3-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボニル)ベンゾエート（12 g, 39.8 mmol, 71.7 %収率）を得た。
【０１６１】
ii.   (3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)フェニル)メタノール（中間体4）
無水THF（100 mL）中のメチル 3-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボニル)ベンゾエート中間体3（12 g, 39.8 mmol）の溶液に、LiAlH4（3.02 g, 80 mmol)）を少量ずつ25℃で添加した。反応混合物を還流下で3時間撹拌した。反応の進行は、移動相としてヘキサン中30%酢酸エチルを用いるTLCによって観察した。硫酸ナトリウムの水懸濁液を反応混合物に滴下して添加して、過剰のLiAlH4を失活させた。反応混合物に酢酸エチル（150 mL）を添加し、30分間還流させ、酢酸エチルをデカンテーションし、この工程を３回繰り返して、硫酸リチウム及び水酸化アルミニウムの白色スラグ中に生成物が全くないことを確実にした。一緒にした有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、中間体4の未精製生成物を淡黄色の粘着性物質として得た。
この未精製アルコール中間体4を、固定相として230〜400メッシュのシリカゲル、移動相として10〜50%酢酸エチル-ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な(3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)フェニル)メタノール中間体4（5.41 g, 20.86 mmol, 52.4%収率）を得た。
【０１６２】
iii.  (S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル) オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸（1）
5 mLの無水テトラヒドロフラン中の(3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)フェニル)メタノール中間体4（0.16g, 0.617 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.258 ml, 1.851 mmol）、次にメタンスルホニルクロリド（141 mg, 1.234 mmol）を0℃にて添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応の進行はTLCで観察した。反応混合物を氷水（25 mL）に注ぎ、ジクロロメタン（3 x 25 mL）で抽出した。一緒にした有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジルメシレート中間体（5）を淡黄色の粘着性物質として得た。
アセトニトリル（5.00 mL）中の(S)-メチル 3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート中間体6（162 mg, 0.740 mmol）の溶液に、炭酸セシウム（603 mg, 1.851 mmol）、次に2 mLのアセトニトリル中の3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジルメシレート5の溶液を25℃で添加した。反応混合物を3時間、75℃で撹拌した。反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、揮発成分を減圧下で蒸発させて除去した。反応混合物を氷水（25 mL）に注ぎ、生成物をジクロロメタン（3 x 25 mL）で抽出した。一緒にした有機フラクションを無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、生成物を淡黄色の粘着性物質として得た。塩化水素のエーテル溶液をその未精製生成物に添加し、エーテルを蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチルと一緒にすり潰して、65 mgの(S)-メチル 3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート塩酸塩中間体（7）を得た。エステル塩酸塩中間体7（60 mg, 0.121 mmol）を、THF（2 mL）及びMeOH（1 mL）の混合物を用い、水（1 mL）中のNaOH（24.19 mg, 0.605 mmol）を添加して加水分解した。反応混合物を12時間、25℃で撹拌した。反応の進行はTLCで観察した。反応の終了後、揮発成分を蒸発させて除去し、残留物を氷水で処理し、pH約4に調節（1N HCl）し、ジクロロメタン（3 x 25 mL）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。減圧下、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させて、未精製生成物を得た。未精製の酸を分取TLCで精製して、(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸 1 （42 mg, 0.094 mmol, 78 %収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.42 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 5.2 Hz,  1H), 5.07 (s, 2H),  3.94 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.78-2.72 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 2H), 1.77 (d, J = 1.6 Hz, 3H); ESIMS: 446.2 (M+H)+。
【０１６３】
以下の化合物は、一般スキーム１と、十分当業者の知る範囲内での適切な変更を含めて上の例１に記載した方法に従って調製できる。
【０１６４】
［例２］
3-(4-((3-((4H-フロ[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)-3-シアノプロパン酸 リチウム
【化４８】
0006352415.tif 000049
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.44 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 7H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (s, 
4H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 1H)
【０１６５】
［例３］
3-シアノ-3-(4-((3-((4-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
【化４９】
0006352415.tif 000050
1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ：7.47 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 6H), 7.11 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.19 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.06 -2.98 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H)
【０１６６】
［例４］
3-シアノ-3-(4-((3-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸リチウム
【化５０】
0006352415.tif 000051
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.48 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.31 (dd, = 2, 6.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 8.8, 15.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.8, 15.6 Hz, 1H)。
【０１６７】
［例５］
3-シアノ-3-(4-((3-((2,2-ジオキシド-1H-チエノ[3,4-c]ピロール-5(3H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
【化５１】
0006352415.tif 000052
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.66 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 2, 6.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 2, 6.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 2.99 (dd, J = 8.4, 16.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6.4, 16.4 Hz, 1H)。
【０１６８】
［例６］
3-シアノ-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
【化５２】
0006352415.tif 000053
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.58 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 2, 6.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.19-3.16(m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H)。
【０１６９】
［例７］
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化５３】
0006352415.tif 000054
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.38-7.25(m, 6H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.92-2.61 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１７０】
［例８］
(S)-3-(4-((3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化５４】
0006352415.tif 000055
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.47-7.38 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.85 (s(br), 2H), 3.30-3.15 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 8.8, 15.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8, 15.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H)。
【０１７１】
［例９］
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化５５】
0006352415.tif 000056
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.51 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.08 (s(br), 2H), 2.80-2.74 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１７２】
［例１０］
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化５６】
0006352415.tif 000057
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.41-7.38 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19-5.08 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.75 (s(br), 4H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.58-2.41 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１７３】
［例１１］
(S)-3-(4-((3-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化５７】
0006352415.tif 000058
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.40-7.26 (m, 6H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 12.8, 18.4 Hz, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 6.8, 15.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 6.8, 15.2 Hz, 1H), 1.82 (J = 2 Hz, 3H)。
【０１７４】
［例１２］
(S)-3-(4-((3-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸 トリフルオロ酢酸
【化５８】
0006352415.tif 000059
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.52-7.44 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.70(s, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.32 (s, 2H),  2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１７５】
［例１３］
(S)-3-(4-((3-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化５９】
0006352415.tif 000060
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.32-7.22 (m, 6H), 6.99-6.90 (m, 4H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (s(br) , 1H), 3.36 (s(br) , 2H), 3.02-2.78 (m, 4H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.80 (s, 3H)。
【０１７６】
［例１４］
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化６０】
0006352415.tif 000061
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.68 (s(br), 2H), 3.01 (s(br), 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１７７】
［例１５］
(S)-3-(4-((3-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化６１】
0006352415.tif 000062
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.47(s, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.80 (s, 3H)., 3.87-3.80 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 1.86 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１７８】
［例１６］
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム
【化６２】
0006352415.tif 000063
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.40 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.00 (s(br), 1H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.74 (d, J = 2 Hz, 3H)。
【０１７９】
［例１７］
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム
【化６３】
0006352415.tif 000064
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.41 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.68 (s(br), 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.73 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８０】
［例１８］
(S)-3-(4-((3-((2-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化６４】
0006352415.tif 000065
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39-7.26 (m, 6H), 6.91-6.59 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.88-2.64 (m, 6H), 1.82 (d, J = 
2.4 Hz, 3H)。
【０１８１】
［例１９］
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム
【化６５】
0006352415.tif 000066
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.41 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.49-2.32 (m, 2H), 1.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８２】
［例２０］
(S)-3-(4-((3-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム
【化６６】
0006352415.tif 000067
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.37 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.74 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８３】
［例２１］
(S)-3-(4-((3-((7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化６７】
0006352415.tif 000068
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 6.86 (dd, J = 2, 6.8 Hz, 2H), 5.15-5.09 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 4H), 2.89-2.73 (m, 6H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８４】
［例２２］
(S)-3-(4-((3-((1-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化６８】
0006352415.tif 000069
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43-7.24 (m, 6H), 7.17(s, 1H), 6.88 (td, J = 5.2, 8.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８５】
［例２３］
(3S)-3-(4-((3-(6-Oxa-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化６９】
0006352415.tif 000070
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:7.53-7.25 (m, 6H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.24-2.94 (m, 4H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８６】
［例２４］
(S)-3-(4-((3-(インドリン-1-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化７０】
0006352415.tif 000071
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.41 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８７】
［例２５］
(S)-3-(4-((3-((5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化７１】
0006352415.tif 000072
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１８８】
［例２６］
(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化７２】
0006352415.tif 000073
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.52-7.20 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21-5.12 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.23-2.59 (m, 8 H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 4H)。
【０１８９】
［例２７］
ギ酸と組み合わされた(3S)-3-(4-((3-((5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物
【化７３】
0006352415.tif 000074
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.45 (s(br), 0.78 H, HCOOH), 7.52-7.15 (m, 9H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 11.6 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.93-3.68 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 3H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 6H), 1.77 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１９０】
［例２８］
(S)-3-(4-((3-((4H-チエノ[2,3-c]ピロール-5(6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化７４】
0006352415.tif 000075
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.17-4.00 (m, 7H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１９１】
［例２９］
6-(3-((4-((S)-1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イウム ホルメート
【化７５】
0006352415.tif 000076
1HNMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.98 (s, 1H),  8.63 (s, 1H), 8.37  (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz ,2H), 6.93 (d, J = 8.8Hz , 2H), 5.08 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 7H), 2.55- 2.52 (m, 1H ), 2.12 (s, 3H)。
【０１９２】
［例３０］
1-(3-((4-((S)-1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イウム  ホルメート
【化７６】
0006352415.tif 000077
1HNMR(CDCl3, 400 MHz) d 8.21 (s), 0.28 (formate), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51-6.48 (dd, J = 8.8 Hz & 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 3H ), 3.60 (m, 4H), 3.24 (t, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.07-1.08 (s, 3H)。
【０１９３】
［例３１］
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化７７】
0006352415.tif 000078
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.41-7.30 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 5H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１９４】
［例３２］
(S)-3-(4-((3-((2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化７８】
0006352415.tif 000079
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39-7.35 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.92-2.66 (m, 6H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１９５】
［例３３］
(S)-3-(4-((3-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル) ヘキサ-4-イン酸
【化７９】
0006352415.tif 000080
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 7.32-7.53 (m, 3H), 7.19-7.29 (m, 4H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.90-4.06(m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.80-2.85 (m, 1H), 1.81 (s, 3H)。
【０１９６】
［例３４］
(S)-3-(4-((3-((2-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化８０】
0006352415.tif 000081
1H-NMR ( DMSO, 400 MHz):- δ 7.38 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 2H(merged), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 1.76 (s, 3H)。
【０１９７】
［例３５］
(S)-5-(3-((4-(1-カルボキシペンタ-3-イン-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸
【化８１】
0006352415.tif 000082
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):- 7.42 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 1.76 (s, 3H)。
【０１９８】
［例３６］
3-シクロプロピル-3-(3-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
【化８２】
0006352415.tif 000083
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):- 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8Hz, 2H), 6.81 - 6.79 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.36 - 2.34 (m, 4H), 1.30 - 1.28 (m, 1H), 0.49 - 0.47 (m, 1H), 0.27 - 0.24 (m, 2H), 0.004 - 0.002 (m, 1H)。
【０１９９】
［例３７］
(S)-3-(4-((3-((1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル) ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化８３】
0006352415.tif 000084
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.53 (s, 1H),  7.47 - 7.32 (d, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.0 - 4.95 (d, 2H), 3.9 - 4.1 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.80 (d, 1H ), 3.48 (s, 3H), 2.9 - 3.1 (m, 3H), 1.08 (m, 3H)。
【０２００】
［例３８］
(S)-3-(4-((3-((2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化８４】
0006352415.tif 000085
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8.23 (s, 1H),  7.40 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 2H ), 2.58 (d, 2H), 2.44 (d, 3H)。
【０２０１】
［例３９］
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム
【化８５】
0006352415.tif 000086
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.99 (s(br), 1H), 3.65 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.70 (s(br), 4H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.73 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２０２】
［例４０］
(S)-3-(4-((3-((2-カルバモイル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化８６】
0006352415.tif 000087
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):- 12.22 (br s, 1H), 7.76 (br s,1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 7H), 6.94 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.78 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.70 (m, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 1.77 (s, 3H)。
【０２０３】
［例４１］
((S)-3-(4-((3-((2-イソプロピルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化８７】
0006352415.tif 000088
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.25 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.39 (s, 3H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 4H), 2.66-2.66 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.36-1.38 (m, 6H)。
【０２０４】
［例４２］
(S)-3-(4-((3-((2-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化８８】
0006352415.tif 000089
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):- 12.22 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.90 (s, 3H)。
【０２０５】
［例４３］
(S)-3-(4-((3-((2-シアノ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化８９】
0006352415.tif 000090
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.83 (s, 1H), 7.24-7.41 (m, 6H), 6.92-6.94 (m, 2H), 5.09 (s, 2H),3.91-3.94 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 1.76 (s, 3H)。
【０２０６】
［例４４］
(S)-3-(4-((3-((2-ホルミル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９０】
0006352415.tif 000091
1H NMR:  (DMSO-d6, 400MHz):- 9.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.94 - 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.23 (s, 2H)。
【０２０７】
［例４５］
(S)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９１】
0006352415.tif 000092
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.41 (s, 1H),  7.35 (d, J = 6.4 Hz , 2H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (s, 2H ),  2.84 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。
【０２０８】
［例４６］
(S)-3-(4-((3-((2-(メチルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９２】
0006352415.tif 000093
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):- 7.42 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 6H), 7.1 - 6.93 - 6.91 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.71 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.66 (m, 6H), 1.76 (s, 3H)。
【０２０９】
［例４７］
(S)-3-(4-((3-((2-(ジメチルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９３】
0006352415.tif 000094
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):- 7.53 (s, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 4H), 7.1 - 6.68 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.63 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。
【０２１０】
［例４８］
(3S)-3-(4-((3-((2-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９４】
0006352415.tif 000095
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.93-7.90 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.53-7.16 (m, 7H), 6.92-6.86 (m, 3H), 5.11-5.01 (m, 3H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.097-3.090 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.87-2.68 (m, 4H), 2.33-1.98 (m, 8H), 1.84-1.82 (m, 5H), 1.62-1.60 (m, 4H)。
【０２１１】
［例４９］
(S)-3-(4-((3-((2-(メチルスルホニル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９５】
0006352415.tif 000096
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.48 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 6H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２１２】
［例５０］
(S)-3-(4-((3-((2-メトキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９６】
0006352415.tif 000097
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (s, 1H), 7.53-7.26 (m, 6H), 6.87 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 5.17-5.08 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (s(br), 2H), 3.58 (s(br), 2H), 2.88-2.63 (m, 6H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２１３】
［例５１］
(3S)-3-(4-((3-((2-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化９７】
0006352415.tif 000098
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.43-7.45 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 9H), 6.89-6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 3.37-2.14-2.51 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H)。
【０２１４】
［例５２］
ギ酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物
【化９８】
0006352415.tif 000099
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.51 (s, 1H, HCOOH), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 4H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２１５】
［例５３］
ギ酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物
【化９９】
0006352415.tif 000100
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.50 (s, 1H, HCOOH), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.8, Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.63-2.49 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 7H), 1.64-1.61 (m, 2H)。
【０２１６】
［例５４］
ギ酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((1-イソプロピルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物
【化１００】
0006352415.tif 000101
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.41 (s, 1H, HCOOH), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２１７】
［例５５］
(R)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル) オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０１】
0006352415.tif 000102
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.31 (s, 0.36 H, Residual HCOOH), 7.47-7.25 (m, 6H), 6.86 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.8 (s(br), 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２１８】
［例５６］
(R)-3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０２】
0006352415.tif 000103
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.15 (s, 0.3H, 残留HCOOH), 7.41-7.27 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15-5.07 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 4H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.88-2.64 (m, 7H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２１９】
［例５７］
(S)-3-(4-((3-((6,7-ジヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０３】
0006352415.tif 000104
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.59-7.58 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２２０】
［例５８］
3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル) オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０４】
0006352415.tif 000105
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.42-4.27 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 11.2, 3 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２２１】
［例５９］
3-(4-((3-((2-メチル-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０５】
0006352415.tif 000106
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.42-7.35 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 4H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.86-2.64 (m, 7H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２２２】
［例６０］
(S)-3-(4-((3-((2-クロロ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム
【化１０６】
0006352415.tif 000107
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.39 (s, 1H), 7.36-7.23 (M, 5H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.73 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２２３】
［例６１］
(S)-3-(4-((3-((2-(シクロプロピルカルバモイル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０７】
0006352415.tif 000108
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz): 8.34 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 5H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), 0.53 - 0.49 (m, 2H)。
【０２２４】
［例６２］
(S)-3-(4-((3-((2-(ピロリジン-1-カルボニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０８】
0006352415.tif 000109
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):- 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (br s, 4H), 3.43 (br s, 4H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.91 - 1.81 (m, 4H), 1.76 (s, 3H)。
【０２２５】
［例６３］
(S)-3-(4-((3-((2-アセトアミド-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１０９】
0006352415.tif 000110
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.56 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.79 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２２６】
［例６４］
(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カルシウム
【化１１０】
0006352415.tif 000111
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ:7.38 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.98-.093 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H)。
【０２２７】
［例６５］
(S)-3-(4-((3-((2-ニトロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル) オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１１１】
0006352415.tif 000112
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.66 (s(br), 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２２８】
［例６６］
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-(ジメチルアミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物 
【化１１２】
0006352415.tif 000113
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２２９】
［例６７］
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-アミノ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物 
【化１１３】
0006352415.tif 000114
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 
7.30 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２３０】
［例６８］
(S)-3-(4-((3-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１１４】
0006352415.tif 000115
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8, 2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H),  2.69-2.58 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２３１】
［例６９］
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-シクロプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物 
【化１１５】
0006352415.tif 000116
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.66 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H)。
【０２３２】
［例７０］
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-アセトアミド-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物 
【化１１６】
0006352415.tif 000117
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.68 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.67 (s(br), 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２３３】
［例７１］
(S)-3-(4-((3-((2-エチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル) オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１１７】
0006352415.tif 000118
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.66 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.57 (s(br), 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２３４】
［例７２］
(S)-3-(4-((3-((2-アセチル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
【化１１８】
0006352415.tif 000119
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.56-7.55 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.79 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２３５】
［例７３］
2,2,2-トリフルオロ酢酸と組み合わされた(S)-3-(4-((3-((2-((メチルアミノ)メチル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸化合物 
【化１１９】
0006352415.tif 000120
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.67 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.62 (s(br), 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０２３６】
本発明の新規な化合物は、好適な賦形剤と組み合わせて、周知の技術、方法、及び濃度により、適切に医薬として許容可能な組成物に配合することができる。
【０２３７】
式（I）の化合物又はそれを含む医薬組成物は、ヒト及びその他の温血動物のために適したＧＰＲ４０受容体リガンドとして有用であり、経口、局所、又は非経口投与のいずれかによって投与されることができる。
【０２３８】
活性成分、すなわち、本発明による式（I）の化合物の量は、医薬組成物及びその剤形において、様々な要素、例えば、特定の適用方法、具体的な化合物の有効性、及び所望の濃度に応じて広く変化ないし調節されることができる。
【０２３９】
生物学的活性：
本発明の化合物の生物学的活性をここに述べる以下のインビトロ及びインビボモデルにおいて試験をした。
【０２４０】
インビトロスクリーニング法のまとめ
蛍光アッセイ（FLIPR）を用いる、細胞内Ca2+フラックスに対する、化合物のEC50の決定
GPR40を発現している安定な細胞を25,000個／ウェルで蒔き、50μL／ウェルのアッセイ緩衝液（20 mM HEPES+1X HBSS）をその細胞に添加し、その細胞を20分間37℃で培養した。細胞に50μL／ウェルのカルシウム５染料を負荷し、45分間37℃で培養した。
細胞に、1000 nM（1:3漸減希釈-10点）の最高濃度において化合物を負荷させた。細胞内カルシウムフラックスをScreen Works 3.1ツールを使用して評価し、統計解析をGraph Pad Prism 4を使用して行った。
本発明の化合物の多くが、蛍光（FLIPR）アッセイを使用して測定した場合に、細胞内Ca2+フラックスに対するナノモルでの効能及び顕著な%刺激を実証した。
これらの化合物は、ナノモル範囲で有効性を示した（表１）。
【０２４１】
【表１】
0006352415.tif 000121
【０２４２】
GPR40活性化を測定するためのプロモータ-ルシフェラーゼアッセイ
GPR40活性化を、GPR40 cDNA（ChemiBrite細胞株、Millipore, USから）で安定にトランスフェクトしたHEK293細胞で測定した。これらの細胞は、規格化対照としてのβガラクトシダーゼプラスミドで、ルシフェラーゼ遺伝子のクローン化5′、5XSRE配列を有するpGL2（Promega Inc.）プラスミドで過渡的にトランスフェクトされた。手短に、35000細胞／ウェルを96ウェルプレートに播いた。37℃において夜通しインキュベーションした後、その細胞をPBSで洗い、その5XSRE-ルシフェラーゼプラスミド及びβガラクトシダーゼプラスミドでトランスフェクトした。形質移入6時間後、培養液を取り除き、さまざまな濃度の薬剤を伴う新しい培養液で置き換え、さらに16時間インキュベートした。細胞を、次に50μLのGlo-Lysis緩衝液（Promega）中で30分間室温において溶解させた。細胞を次に遠心分離にかけ、可溶化液を集めた。20μLの可溶化液中に100μLのルシフェラーゼ基質を添加し、ルミノメーター中で発光を測定することにより、ルシフェラーゼ活性を測定した。20μLの可溶化液に20μLのβガラクトシダーゼ緩衝液（Promega）を添加し、415 nmでの吸光度を観測することによって、βガラクトシダーゼ活性も測定した。ルシフェラーゼ値をβガラクトシダーゼ値で除して、トランスフェクションの効率を規格化した（表２）。
【０２４３】
【表２】
0006352415.tif 000122
【０２４４】
本発明の化合物のほとんどを、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、及びCYP3A4に対して評価し、有意なCYP阻害効果はなかった。それら化合物は、10μMにおいて、有意なhERG結合を示さなかった。
【０２４５】
インビボでの有効性研究：
n-STZラットモデルにおけるGRP40アゴニスト試験化合物のための一次スクリーニング手順（プロトコル）
1〜2日齢のウィスターラットの仔に、腹腔内経路で120 mg/kg用量でストレプトゾトシン（STZ）を注入した。全ての仔を正常に生育させ、12〜14週の年齢で、グルコメーターを使用するテールクリップ法による経口グルコース耐容試験を行うことにより、グルコース不寛容についてスクリーニングをした。グルコース不寛容を示す動物を、試験化合物の評価のために選択した。3〜7日の休息期間のあいだ、動物を夜間絶食に保った。次の日の朝、グルコメーターを使用して血糖値を測定し、動物の予備処置のグルコース値がグループ同士の間で顕著に異ならないように、動物をグループ分けした。動物に試験化合物を投与し、次に化合物投与「0」分後15〜60分に血糖値を測定し、直ちに2g/kgのグルコース負荷を経口投与した。グルコメーターを使用するテールクリップ法によってグルコース負荷後30、60、及び120分に血糖値を測定した。また、グルコース負荷後10分に、インスリン値の測定のために血液も集めた。曲線（AUC）の下のグルコース面積を、グラフ・パッド・プリズムソフトウェア（Graph Pad Prism software）を使用して計算し、賦形剤処置した対照に対するAUCグルコースの%低下を計算した（表３）。
【０２４６】
【表３】
0006352415.tif 000123
【０２４７】
n-STZラットOGTTモデルにおいて、化合物16、60、及び64のED50はそれぞれ0.05 mg/kg、0.04mg/kg、及び0.09 mg/kgであることがわかった。
【０２４８】
いくつかの化合物がラットにおいて有意な薬物動態パラメータを示している（表４）。
【０２４９】
【表４】
0006352415.tif 000124
【０２５０】
式（I）の化合物又はそれらを含む医薬組成物は、ヒト及びそのほかの温血動物に適しており、脂質異常症、肥満などに関連する様々な疾患状態の治療のために、経口、局所、又は非経口投与のいずれかによって投与できる。
【０２５１】
この医薬組成物は、従来の方法を用いて提供することができる。好ましくは、この組成物は、有効量の活性成分すなわち本発明による式（I）の化合物を含む単位剤形である。
【０２５２】
医薬組成物及びそれらの単位剤形中の活性成分すなわち本発明の式（I）の化合物の量は、具体的な適用方法、具体的な化合物の効能、及び所望の濃度に応じて広く変わり又は調節されることができる。一般に、活性成分の量は、組成物の0.5%〜90%の範囲になろう。