(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールから選択される少なくとも１つのポリオール化合物；
ｃ．約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤であって、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含むもの；および
ｄ．水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．０〜７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。
【請求項２】
前記少なくとも１つのポリオール化合物がマンニトールである、請求項１に記載の点眼液。
【請求項３】
前記少なくとも１つのポリオール化合物がグリセロールであるか、または
前記少なくとも１つのポリオール化合物がプロピレングリコールである、請求項１に記載の点眼液。
【請求項４】
（ｉ）前記少なくとも１つのポリオール化合物がマンニトールであり、前記点眼液がグリセロールをさらに含み、
（ｉｉ）前記少なくとも１つのポリオール化合物がマンニトールであり、前記点眼液がプロピレングリコールをさらに含み、または
（ｉｉｉ）前記少なくとも１つのポリオール化合物がグリセロールであり、前記点眼液がプロピレングリコールをさらに含む、請求項１に記載の点眼液。
【請求項５】
前記点眼液が約２％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）の前記少なくとも１つのポリオール化合物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項６】
前記点眼液が約３．５％（ｗ／ｖ）〜約４．５％（ｗ／ｖ）の前記少なくとも１つのポリオール化合物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項７】
前記点眼液が約４％（ｗ／ｖ）の前記少なくとも１つのポリオール化合物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項８】
前記緩衝剤が約２ｍＭ〜約４ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項９】
前記緩衝剤が約３ｍＭの濃度で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１０】
前記緩衝剤がアルカリ金属酢酸塩を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１１】
前記緩衝剤が酢酸ナトリウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１２】
前記点眼液が４．５〜６．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１３】
前記点眼液が４．７〜５．１の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１４】
前記点眼液が約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１５】
前記点眼液が約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１６】
前記点眼液が約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１７】
前記点眼液が約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１８】
前記点眼液が約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１９】
ａ．約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
ｂ．約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；
ｃ．約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに
ｄ．水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。
【請求項２０】
前記点眼液が約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む、請求項１９に記載の点眼液。
【請求項２１】
前記点眼液が約１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む、請求項１９または２０に記載の点眼液。
【請求項２２】
前記点眼液が約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む、請求項２１に記載の点眼液。
【請求項２３】
前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項２４】
前記点眼液が３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項２５】
前記点眼液が（ｉ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数のポリオール化合物；（ｉｉｉ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；（ｉｖ）酢酸；ならびに（ｖ）水からなり、前記点眼液が４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する、請求項１９に記載の点眼液。
【請求項２６】
ａ．約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
ｂ．約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
ｃ．約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および
ｄ．水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．５〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。
【請求項２７】
ａ．約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
ｂ．約４％マンニトール；
ｃ．約３ｍＭ酢酸ナトリウム；および
ｄ．水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤および酸化防止剤のさらなる成分を含有しない点眼液。
【請求項２８】
（ｉ）前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の２％未満が２５℃で１２週間の貯蔵時に分解するか、または
（ｉｉ）前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の７％未満が４０℃で１２週間の貯蔵時に分解する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項２９】
前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の２％未満が２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項３０】
患者の視機能を改善するための請求項１〜２９のいずれか一項に記載の水性点眼液。
【請求項３１】
視機能の前記改善が視力の改善である、請求項３０に記載の点眼液。
【請求項３２】
視機能の前記改善が暗順応条件下、薄明視条件下、または明所視条件下での視力の改善である、請求項３０に記載の点眼液。
【請求項３３】
視機能の前記改善がコントラスト感度の改善である、請求項３０に記載の点眼液。
【請求項３４】
視機能の前記改善が暗順応条件下または明所視条件下でのコントラスト感度の改善である、請求項３０に記載の点眼液。
【請求項３５】
視機能の前記改善が薄明視条件下でのコントラスト感度の改善である、請求項３０に記載の点眼液。
【請求項３６】
患者の瞳孔径を減少させるための請求項１〜２９のいずれか一項に記載の水性点眼液。
【請求項３７】
下記：
薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも５％であり；
薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも１０％であり；
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の減少を体験し；
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記化合物を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約３ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験し；または
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験すること
のうちの１つによってさらに特徴付けられる、請求項３６に記載の点眼液。
【請求項３８】
患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるための請求項１〜２９のいずれか一項に記載の水性点眼液。
【請求項３９】
前記患者の就寝時に投与される、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項４０】
前記水性点眼液の投与による前記患者のいかなる目の充血も、前記患者への前記水性点眼液の投与後８時間以内に治まってしまうか、または
スネレン視力表を用いて測定される前記患者の視覚の少なくとも２ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらすこと
によってさらに特徴付けられる、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の点眼液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年２月１日出願の米国仮特許出願第６１／７５９，５３０号明細書の利益およびそれに対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書によって援用される。
【０００２】
本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液、医学的キット、および患者の視機能を改善するためのそのような点眼液の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
視機能不全は、患者の生活の質に著しいマイナス影響を与え、例えば、通常の毎日の仕事、学校、および仕事でのパフォーマンス能力に影響を及ぼし得る。かなりの数の患者が体験する視覚問題のタイプの１つは、暗視低下である。そのような低光量の条件下ではっきり見ることができないと、患者が動力車を夜間に運転するのを困難におよび／または危険にし得る。暗視問題を体験する可能性が高い患者としては、夜間近視を患っているもの、赤道部皮質白内障のもの、ならびに眼内レンズを挿入するための手術を受けたおよび／またはＬＡＳＩＫ手術を受けたものが挙げられる。暗視低下の例示的な症状としては、グレア、後光、スターバースト、ゴースト発生パターン、および／または奥行き知覚低下が挙げられる。
【０００４】
ある種の治療が視機能を改善するために記載されている。例えば、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅは、視機能を改善するように設計された、パズル、立体鏡、および眼鏡などの、視覚補助具を利用するプログラムを提案している。米国特許第６，７３０，０６５号明細書；同第６，５１５，００６号明細書；同第６，４２０，４０７号明細書；および同第６，２９１，４９８号明細書は、例えば、患者の瞳孔サイズを最適化するためのフェントラミンの使用を記載している。しかし、視機能の改善を提供する追加の組成物および方法が必要とされている。
【０００５】
このニーズにもかかわらず、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムなどの、キレート剤を使用せずにフェントラミン塩形態の安定した水性調合物を調製するのは困難である。米国特許第７，２２９，６３０号明細書は、フェントラミンメシレートを含有する様々な水性調合物の試験結果を記載しており、例えば、金属キレート剤の存在が調合物の安定性を維持するために必要であると考えられると述べている。
【０００６】
フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者の目に投与するためのより良好な調合物に対するニーズを考慮して、研究が行われてきており、本特許出願は、キレート剤を含まない、安定した水性点眼液の意外な発見を記載するものである。キレート剤を含まない水性点眼液は、フェントラミンメシレートを患者の目に投与するために使用することができ、本水性点眼液は、貯蔵時に良好な安定性を実証した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明は、視機能を改善するために患者の目に投与することができる改善された調合物に対する前述のニーズに取り組むものであり、本発明は、他の関連利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液、医学的キット、および患者の視機能を改善するためのそのような溶液の使用方法を提供する。本水性点眼液の利益の１つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、それらが長期貯蔵に安定であることが意外にも見いだされたことである。本水性点眼液の別の利益は、それらが点眼薬の形態で患者の目に投与するのに好適であることである。例えば、本水性点眼液は、文献に記載されているある種のフェントラミンメシレート溶液に多くの場合関連したいかなる灼熱感または刺痛感をも回避するかまたは最小限にする。本発明の様々な態様および実施形態は、下にさらに詳細に記載される。
【０００９】
したがって、本発明の一態様は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の２５０ｇ／モル未満の分子量を有する少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、点眼液が４．０〜７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない水性点眼液を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、患者の視機能を改善するのに有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。ある種の実施形態においては、視機能の改善は、暗順応条件、薄明視条件、および／または明所視条件下の視力の改善などの、視力の改善である。
【００１１】
本発明の別の態様は、患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の瞳孔径を減少させるのに有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。ある種の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも５％である。
【００１２】
本発明の別の態様は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合（ａｂｅｒｒａｎｔ  ｆｏｃｕｓ）を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】例えば、２〜８℃、２５℃、および４０℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
【図１Ｂ】例えば、２〜８℃、２５℃、および４０℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
【図１Ｃ】例えば、２〜８℃、２５℃、および４０℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフである。
【図２Ａ】２５℃または４０℃のいずれかで貯蔵された０．０１％ｗ／ｖフェントラミンメシレートを含有する溶液および２％ｗ／ｖフェントラミンメシレートを含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
【図２Ｂ】２５℃または４０℃のいずれかで貯蔵された０．０１％ｗ／ｖフェントラミンメシレートを含有する溶液および２％ｗ／ｖフェントラミンメシレートを含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
【図２Ｃ】２５℃または４０℃のいずれかで貯蔵された０．０１％ｗ／ｖフェントラミンメシレートを含有する溶液および２％フェントラミンメシレートを含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフである。
【図３Ａ】（ｉ）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；ならびに（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する２５℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
【図３Ｂ】（ｉ）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する２５℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
【図３Ｃ】２５℃で貯蔵された、そして（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフである。
【図３Ｄ】（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する４０℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
【図３Ｅ】（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する４０℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
【図３Ｆ】（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する４０℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフである。
【図３Ｇ】（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する２〜８℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
【図３Ｈ】（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する２〜８℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
【図３Ｉ】（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；または（４）Ｎｏｖａ調合物（図説明文では「Ｎｏｖａ」と特定される）を含有する２〜８℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液、医学的キット、および患者の視機能を改善するためのそのような液の使用方法を提供する。本水性点眼液は、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、長期貯蔵に安定であることが意外にも見いだされた。本明細書に記載される水性点眼液は、それらが、点眼薬の形態で患者の目に投与するのに好適であるという追加の利益を提供する。例えば、本水性点眼液は、文献に記載されているある種のフェントラミンメシレート溶液に多くの場合関連したいかなる灼熱感または刺痛感をも回避するかまたは最小限にする。本発明の実践は、特に明記しない限り、有機化学および薬理学の従来技術を用いる。本発明の様々な態様は、セクションで下に記述されるが；１つの特定のセクションで記載される本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるべきではない。
【００１５】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句が下に定義される。
【００１６】
用語「ａ」および「ａｎ」は、本明細書で用いるところでは、「１つまたは複数の」を意味し、文脈が不適切でない限り複数形を含む。
【００１７】
用語「アルキル」は、本明細書で用いるところでは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと本明細書では言われる、１〜１２個、１〜１０個、または１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐基などの、飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素を意味する。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
用語「デキストラン７０」は、当該技術分野において認められており、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有するデキストランを意味する。
【００１９】
省略形「ｑ．ｓ．」は、当該技術分野において認められており、溶液を総容積にするために必要な材料の量を意味する、「十分な量（ｑｕｎａｔｉｔｙ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）」を意味する。
【００２０】
本開示の化合物は、１つもしくは複数のキラル中心および／または二重結合を含有し、それ故、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの、立体異性体として存在してもよい。用語「立体異性体」は、本明細書で用いられる場合、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン炭素原子まわりの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表され得る。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法では「（±）」と表されてもよいが、当業者は、構造が暗黙のうちにキラル中心を意味することを認めるであろう。
【００２１】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくは立体中心を含有する商業的に入手可能な出発原料から合成により、またはラセミ混合物の製造、引き続く当業者に周知の分割法によって製造することができる。分割のこれらの方法は、（１）キラル助剤へのエナンチオマーの混合物の結合、結果として生じたジアステレオマーの混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩の形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの、周知の方法によってそれらの成分立体異性体へ分割することができる。立体異性体はまた、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることができる。
【００２２】
幾何異性がまた、本発明の化合物中に存在することができる。本発明は、炭素−炭素二重結合まわりの置換基の配置または炭素環まわりの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素−炭素二重結合まわりの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると称され、ここで、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。
【００２３】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置き換えられていることを除いては、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体で標識された化合物を包含する。本発明の化合物へ組み入れることができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００２４】
ある種の同位体で標識された開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝的安定性（例えば、体内半減期の増加または必要用量の減少）から生じるある種の治療上の利点を提供する可能性があり、それ故にいくつかの状況では好ましい場合もある。
【００２５】
本明細書で用いるところでは、用語「被験者」および「患者」は、本発明の方法によって治療される生体を意味する。そのような生体は好ましくは哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、より好ましくはヒトである。
【００２６】
本明細書で用いるところでは、用語「有効量」は、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な化合物または水性点眼液の量を意味する。有効量は、１つもしくは複数の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の調合物または投与ルートに限定されることを意図されない。本明細書で用いるところでは、用語「治療」は、任意の効果、例えば、病気、疾病、疾患などの改善をもたらす、軽減、低減、調節、改善もしくは排除、またはそれらの症状の改善を包含する。
【００２７】
本明細書で用いるところでは、用語「医薬組成物」は、生体内でまたは生体外で診断用途または治療上の使用にとりわけ好適な組成物を作る、活性薬剤とキャリア（不活性または活性）との組み合わせを意味する。
【００２８】
本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容されるキャリア」は、リン酸塩緩衝生理食塩溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなどの）、および様々なタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬キャリアのいずれかを意味する。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができる。キャリア、安定剤および補助剤の例については、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【００２９】
本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容される塩」は、被験者への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残渣を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を意味する。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機もしくは有機の酸および塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸。トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンセンスルホン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。シュウ酸などの、他の酸は、それら自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられてもよい。
【００３０】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキルである）の化合物などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（すなわち、メシレート）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、それらに限定されない。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１〜４アルキル基である）などの好適な陽イオンと配合された本発明の化合物の陰イオンが挙げられる。
【００３２】
治療上の使用のためには、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において、利用法を見いだし得る。
【００３３】
語句「治療上有効な量」は、本明細書で用いるところでは、任意の医療に適用できる妥当な利益／リスク比で動物の細胞の少なくとも亜母集団においてある所望の治療効果を生み出すのに有効である化合物、材料、または本発明の化合物を含む組成物のその量を意味する。
【００３４】
語句「薬学的に許容される」は本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比にふさわしい化合物、材料、組成物、および／または剤形に言及するために用いられる。
【００３５】
用語「約」は、例えば、述べられた値の１０％を意味する。例えば、約１０ｍｇの材料は、９〜１１ｍｇの材料を意味する。
【００３６】
組成物およびキットが特有の成分を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、またはプロセスおよび方法が特有の工程を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、本説明の全体にわたって、さらに、列挙された成分から本質的になる、もしくは成分からなる本発明の組成物およびキットが存在すると考えられ、そして列挙された処理工程から本質的になる、もしくは工程からなる本発明によるプロセスおよび方法が存在すると考えられる。
【００３７】
一般的な事柄として、百分率を明記する組成は、特に明記しない限り重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合には、変数の以前の定義が優先される。
【００３８】
ＩＩ．フェントラミンおよびその薬学的に許容される塩の水性点眼液
本発明の一態様は、キレート剤を含まない水性点眼液を提供する。本水性点眼液は、（ａ）フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩；（ｂ）２５０ｇ／モル未満の分子量を有するポリオール化合物などの、少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤；および（ｄ）水を含み；ここで、点眼液はキレート剤を含有しない。本水性点眼液の利益の１つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、長期貯蔵に安定であることが意外にも見いだされたことである。さらに、本水性点眼液の別の利益は、それらが、文献に記載されているある種のフェントラミンメシレート溶液に多くの場合関連したいかなる灼熱感または刺痛感をも回避するかまたは最小限にすることである。本水性点眼液中の原料の量は、貯蔵安定性などの、特定の性能特性を達成し、患者の目への刺激を最小限にし、かつ、患者の目へのフェントラミンの浸透を高めるために選択され得る。
【００３９】
１つの例示的な好ましい溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の２５０ｇ／モル未満の分子量を有する少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．０〜７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００４０】
本水性点眼液の例示的な成分および特徴は、下により詳細に記載される。
【００４１】
フェントラミンおよび薬学的に許容される塩
本水性点眼液は、フェントラミンまたはフェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。例示的な薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。したがって、ある種の実施形態においては、点眼液はフェントラミン（すなわち、遊離塩基としての）を含む。ある種の他の実施形態においては、点眼液はフェントラミン塩酸塩を含む。ある種のさらに他の実施形態においては、点眼液はフェントラミンメシレートを含む。
【００４２】
水性点眼液中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、所望の性能特性を達成するために調整され得る。例えば、大量のフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）を、水性点眼液のシングル投与で患者に提供することが望ましい場合には、フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の濃度は、水性点眼液中で高められる。フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）のより高い濃度を有する水性点眼液のシングル投与は、より多くのフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）が患者に投与されるので、より長い継続時間視機能の改善を患者に提供し得る。
【００４３】
したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。
ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）または約０．５％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。
【００４４】
ポリオール化合物
本水性点眼液は、１つまたは複数のポリオール化合物を含む。ポリオール化合物は、少なくとも２個のヒドロキシル基（例えば、２〜約６個のヒドロキシル基）を有する有機化合物である。ポリオール化合物は、例えば、それが水性点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび／または水性点眼液の張性を修正することができるので水性点眼液に有益である。例示的なポリオール化合物としては、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。
【００４５】
水性点眼液は、シングルポリオール化合物または１つもしくは複数のポリオール化合物の混合物を含有してもよい。言い換えれば、水性点眼液は、少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、またはキシリトールである少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はグリセロールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はプロピレングリコールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールであり、溶液はグリセロールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はグリセロールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはＤ−マンニトールである。
【００４６】
水性点眼液中の少なくとも１つのポリオール化合物の量は、点眼液について所望の性能特性を達成するために選択され得る。ポリオール化合物は、例えば、点眼液を患者の目への投与により好適なものにするために点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび／または点眼液の張性を修正し得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約２％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約４．５％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約４％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約２％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）マンニトール、および約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）グリセリンを含む。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはＤ−マンニトールである。
【００４７】
ある種の実施形態においては、ポリオールの量は、目との等張性を達成するためにフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）およびポリオールの量の間に反比例関係があるように、フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の量を基準として選択され得る。例えば、水性点眼液が約２％（ｗ／ｖ）フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約３％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在する。水性点眼液が約１％（ｗ／ｖ）フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約４％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在する。この原則をさらに例示するために、水性点眼液が約０．５％（ｗ／ｖ）フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約４．５％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在してもよい。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはＤ−マンニトールである。
【００４８】
水性点眼液が、様々なポリマー材料などの、本明細書に記載される追加の原料を含有できることは十分理解される。１つのそのような実施形態は、例えば、プロピレングリコールである少なくとも１つのポリオール化合物を含み、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールをさらに含む水性点眼液である。
【００４９】
ポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールポリマー
本水性点眼液は、ポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールポリマーを任意選択的に含んでもよい。例示的なポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールポリマーは、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モル、約１０，０００ｇ／モル〜約５０，０００ｇ／モル、または約５０，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールである。
【００５０】
デキストラン
本水性点眼液は、デキストランを任意選択的に含んでもよい。デキストランは、グルコース分子を含む商業的に入手可能な、分岐多糖である。水性点眼液中のデキストランの量は、ある種の性能特性を達成するように選択され得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）デキストランを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）デキストランを含む。
【００５１】
デキストランは、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、デキストランは、約６５，０００ｇ／モル〜約７５，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。ある種の他の実施形態においては、デキストランは、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態においては、デキストランは、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モル、約１０，０００ｇ／モル〜約５０，０００ｇ／モル、または約５０，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【００５２】
セルロース剤
本水性点眼液は、セルロース剤を任意選択的に含んでもよい。例示的なセルロース剤としては、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。ある種の実施形態においては、セルロース剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある種の他の実施形態においては、セルロース剤は、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。水性点眼液中のセルロース剤の濃度は、所望の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）セルロース剤を含む。
【００５３】
セルロース剤は、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、セルロース剤は、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モル、約１０，０００ｇ／モル〜約５０，０００ｇ／モル、または約５０，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【００５４】
緩衝剤
本水性点眼液は少なくとも１つの緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝能力、すなわち、元のｐＨの比較的少ない変化でまたはまったく変化なしで酸または塩基（アルカリ）のいずれかを、限界内に、中和する能力を点眼液に付与する。緩衝剤は、酸、塩基、または酸と塩基との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、有機成分、無機成分、または有機成分と無機成分との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、水溶液中で少なくとも部分的に解離して、例えば、酸と共役塩基とのまたは塩基と共役酸との混合物を形成すると理解されるべきである。例えば、緩衝剤は、カルボン酸とそのカルボン酸塩との組み合わせであってもよい。別の実施形態においては、緩衝剤は、酸と塩基との組み合わせであってもよく、ここで、酸および塩基は共役ではない。例えば、酸はホウ酸であってもよく、塩基はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）であってもよい。
【００５５】
例示的な緩衝剤としては、有機酸（例えば、酢酸、ソルビン酸、およびシュウ酸）、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ酸塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ビス（２−ヒドロキシエチル）−イミノ−トリス−（ヒドロキシメチル）アミノアルコール（ビス−トリス）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリセン）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、Ｎ−（カルバモイルメチル）タウリン（ＡＣＥＳ）、アミノ酸、その塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。緩衝剤の塩形態は任意の好適な対イオンを含んでもよいことが理解されるべきである。例えば、酸の塩形態は、アルカリもしくはアルカリ土類金属対イオンを含んでもよい。
【００５６】
緩衝剤は、その強度、すなわち、緩衝能力によって特徴づけることができる。緩衝能力は、例えば、１リットル（標準単位）の緩衝液に添加された場合に１単位だけ緩衝液のｐＨを変化させるために必要とされる強酸もしくは塩基（またはそれぞれ、水素もしくは水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）を測定することによってによって試験することができる。緩衝能力は一般に、緩衝剤成分のタイプおよび濃度に依存し、特定のｐＨ範囲においてより大きいものであり得る。例えば、緩衝剤は、緩衝剤のｐＫａ近くのｐＨ範囲で、例えば、緩衝剤のｐＫａの約１ｐＨ単位内でまたは約２ｐＨ単位内で最適緩衝能力を有し得る。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属カルボン酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）などの、弱緩衝剤である。
【００５７】
ある種の実施形態においては、緩衝剤は、次の特性の１つまたは複数を有する弱酸緩衝剤である：（ａ）約４．０〜約６．０；より好ましくは、約４．５〜約５．５のｐＫａ；および（ｂ）約−０．５０〜約１．５；より好ましくは、約−０．２５〜約１．３５の親油性値Ｌｏｇ  Ｐ。
【００５８】
緩衝剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。例えば、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約１０ｍＭ未満、約７ｍＭ未満、約５ｍＭ未満、約３ｍＭ未満、または約２ｍＭ未満の濃度で存在してもよい。ある実施形態においては、緩衝剤は、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約１ｍＭ〜約７ｍＭ、約１ｍＭ〜約５ｍＭ、約１ｍＭ〜約３ｍＭ、約１ｍＭ〜約２ｍＭ、約２ｍＭ〜約５ｍＭ、または約２ｍＭ〜約３ｍＭの濃度で存在してもよい。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約３ｍＭの濃度で存在する。
【００５９】
緩衝剤の量およびアイデンティティは、水性点眼液について一定の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、緩衝剤の量は、水性点眼液のｐＨの実質的な変化がある前に中和され得る酸の量に影響を与え得る。また、緩衝剤の量は、水性点眼液の張性に影響を与え得る。望ましくは、緩衝剤の量およびアイデンティティは、患者の目への水性点眼液の投与によって引き起こされる可能性があるいかなる刺激をも最小限にするために選択されるべきである。したがって、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約２ｍＭ〜約４ｍＭの範囲の濃度で存在する。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約３ｍＭの濃度で存在する。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含む。ある種の他の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属酢酸塩を含む。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は酢酸ナトリウムを含む。
【００６０】
点眼液ｐＨ
本水性点眼液は、点眼液のｐＨによって特徴づけられ得る。望ましくは、水性点眼液は、４．０〜７．５の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、４．５〜７．５の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、４．５〜６．０の範囲のｐＨを有する。ある種の他の実施形態においては、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する。さらに他の実施形態においては、点眼液は、４．７〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【００６１】
水性点眼液用の追加の材料
本水性点眼液は、患者の目への投与により好適な組成物を作るために追加の材料を含有してもよい。例示的な追加の材料は、下に記載され、例えば、張性調整剤、防腐剤、酸化防止剤、粘度調整剤、安定剤、角膜透過促進剤、および界面活性剤を含む。
【００６２】
Ａ．張性調整剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の張性調整剤を任意選択的に含んでもよい。張性調整剤は、イオン形または非イオン形であってもよい。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、塩、炭水化物、またはポリオールであってもよい。例示的な張性調整剤としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハロゲン化物（ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＫＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＣａＣｌ２、およびＭｇＣｌ２などの）、ホウ酸、デキストラン（例えば、デキストラン７０）、シクロデキストリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、尿素、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６３】
張性調整剤が所望の浸透圧を提供するのに十分な量で水性点眼液に添加されてもよいことは十分理解される。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液が約５０〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０〜約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有するように十分な量で水性点眼液中に存在する。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約７％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在してもよい。
【００６４】
Ｂ．防腐剤
本水性点眼液は、例えば、微生物汚染を減らすまたは防ぐために１つもしくは複数の防腐剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な防腐剤としては、ポリクオタニウム−１、セトリミド、塩化ザルコニウム、または塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩；チオマーサルなどのチオサリチル酸のアルキル水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベン；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、またはレゾルシノールなどのアルコール；過酸化物；二酸化塩素またはＰＵＲＩＴＥ；クロロヘキシジングルコネートまたはポリアミノプロピルビグアニドなどのグアニジン誘導体；およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
防腐剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の約５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００６６】
Ｃ．酸化防止剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の酸化防止剤を任意選択的に含んでもよい。本明細書に記載される水性点眼液での使用のための例示的な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；およびパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤が挙げられる。
【００６７】
酸化防止剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の約５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００６８】
Ｄ．粘度調整剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の粘度調整剤を任意選択的に含んでもよい。粘度調整剤は、例えば、活性薬剤の吸収を増やすまたは目における水性点眼液の保持時間を増やすために使用され得る。例示的な粘度調整剤としては、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびその塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩）、ゼラチン、セルロースグリコレート、ソルビトール、ナイアシンアミド、アルファ−シクロデキストラン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、多糖、単糖、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６９】
粘度調整剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、約３０センチポアズ〜約１００センチポアズの範囲の粘度の水性点眼液を提供するのに十分な量で存在する。
【００７０】
Ｅ．角膜透過促進剤
本水性点眼液は、フェントラミン（またはそれらの薬学的に許容される塩）の角膜透過を高めるための１つまたは複数の試剤を任意選択的に含んでもよい。角膜透過を高めるための例示的な試剤としては、ポリマー、有機酸、有機酸のエステル（例えば、８〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリド）、シクロデキストリン、塩化ザルコニウム（ＢＡＫ）、ＥＤＴＡ、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、ポリオキシエチレン−２０−ステアリルエーテル（ＰＳＥ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（ＰＣＯ）、デオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＣ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ラウロカプラム、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、デシルメチルスルホキシド、メチルスルホン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７１】
角膜透過促進剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００７２】
Ｆ．可溶化剤
本水性点眼液は、水性点眼液へのフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の溶解度を向上させるための１つまたは複数の可溶化剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な可溶化剤としては、例えば、脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレン（すなわち、Ｃ１〜Ｃ７、線状もしくは分岐）グリコールエステル、脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステル、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、ビタミンＥのグリセロールエーテル、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、チロキサポール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３）、シクロデキストリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７３】
可溶化剤の量は、水性点眼液の所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００７４】
Ｇ．安定剤
本水性点眼液は、水性点眼液の貯蔵安定性などを向上させるために１つまたは複数の安定剤を任意選択的に含んでもよい。薬学文献に記載されている安定剤は、本明細書に記載される水性点眼液での使用に適していると考えられる。例示的な安定剤としては、アルコール（例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールなどのポリオール）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール−非フェノールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｎ−アセチルカルノシン（ＮＡＣ）、ソルビン酸、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ある種の実施形態においては、安定剤は、上述のポリマーの１つなどの、ポリマーである。
【００７５】
安定剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、または１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００７６】
Ｈ．界面活性剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の界面活性剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート２０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、グリセリルステアレート、イソプロピルステアレート、ポリオキシルステアレート、プロピレングリコールステアレート、スクロースステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマー、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１０３、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、シクロデキストリン、ポリアクリル酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７７】
界面活性剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００７８】
Ｉ．鎮痛ポリマー
本水性点眼液は、１つまたは複数の鎮痛ポリマーを任意選択的に含んでもよい。大量の水を保持するそれらの能力のために、鎮痛ポリマーは、目の角膜を被覆するおよび角膜に潤いを与えるために有用である。例示的な鎮痛ポリマーとしては、セルロース誘導体、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、および液体ポリオールが挙げられる。
【００７９】
Ｊ．湿潤剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の湿潤剤を任意選択的に含んでもよい。湿潤剤は、目の表面を湿らすために使用することができる。例示的な湿潤剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、チロキサポール、およびレシチンが挙げられる。
【００８０】
Ｋ．追加の材料
本水性点眼液は、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アルファ−トコフェロールアセテート、チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエート、またはパルミチン酸エステルなどの、１つもしくは複数の追加の材料を任意選択的に含んでもよい。
【００８１】
さらに、水性点眼液は、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］）に記載されている例示的なキャリアの１つまたは複数などの、キャリアを含んでもよい。キャリアは、例えば、水と水混和性溶媒（例えば、グリセリンなどのアルコール、植物油、または鉱油）との混合物であり得る。他の例示的なキャリアとしては、水と次の材料の１つまたは複数との混合物が挙げられる：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、ポリアクリルアミド、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーニン、寒天、アカシア、デンプン（酢酸デンプンまたはヒドロキシプロピルデンプンなどの）、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、または架橋ポリアクリル酸。
【００８２】
例示的な水性点眼液
上に一般的に記載されている水性点眼液は、以下のより具体的な例を参考にしてより具体的にこれから記載される。以下のより具体的な例は、例示的なものであるにすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００８３】
１つのそのような例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００８４】
水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、３ｍＭ酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、（ｉ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数のポリオール化合物；（ｉｉｉ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；（ｉｖ）酢酸；ならびに（ｖ）水からなり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有する。
【００８５】
別のそのような例示的な溶液は、（ａ）０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００８６】
水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は３ｍＭ酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、（ｉ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数のポリオール化合物；（ｉｉｉ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；（ｉｖ）酢酸；ならびに（ｖ）水からなり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する。
【００８７】
別のそのような例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００８８】
水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、３ｍＭ酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、（ｉ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数のポリオール化合物；（ｉｉｉ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；（ｉｖ）酢酸；ならびに（ｖ）水からなり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する。
【００８９】
さらなる例示的な水性点眼液は、下の表１〜３に提供され、ここで、各場合に点眼液は４．７〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【００９０】
【表１】
0006335927.tif 000002
【００９１】
【表２】
0006335927.tif 000003
【００９２】
【表３】
0006335927.tif 000004
【００９３】
別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖでの）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖでの）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含み；ここで、点眼液は、約４〜約６の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖでの）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖでの）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムから本質的になり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖでの）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖでの）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムからなり；ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【００９４】
別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭでの）、および水を含み、ここで、点眼液は、約４〜約６の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭでの）、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、１％ｗ／ｖでのフェントラミンメシレート、マンニトール４％ｗ／ｖ、３ｍＭでの酢酸ナトリウム、および水を含み、ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭでの）、および水からなり、ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、１％ｗ／ｖでのフェントラミンメシレート、マンニトール４％ｗ／ｖ、３ｍＭでの酢酸ナトリウム、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【００９５】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００９６】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００９７】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。
【００９８】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．５〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００９９】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１００】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約１ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１０１】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約４％マンニトール；（ｃ）約３ｍＭ酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。
【０１０２】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約４％マンニトール；（ｃ）約３ｍＭ酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１０３】
水性点眼液の安定性特性
本明細書に記載される水性点眼液は、ある一定長さの時間の貯蔵後に水性点眼液中に存在するフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の百分率などの、それらの安定性特性によってさらに特徴づけられ得る。上に説明されたように、本水性点眼液の利益の１つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、それらが長期間にわたって良好な安定性を有することである。
【０１０４】
したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の２％未満が２５℃で１２週間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の２％未満が２５℃で２４週間（または３６週間もしくは４８週間）の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１０％未満が２５℃で１年もしくは２年間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の７％未満が４０℃で１２週間（または２４、３６、もしくは４８週間）の貯蔵時に分解する。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１０重量％未満が２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１０重量％未満が２〜８℃の範囲の温度で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の４重量％未満（または好ましくは３重量％未満）が２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１０重量％未満が４０℃で４、５、または６ヶ月間の貯蔵時に分解する。
【０１０５】
ＩＩＩ．治療への応用
本発明は、本明細書に記載される水性点眼液を使用する患者の視覚を改善する方法を提供する。
【０１０６】
視機能を改善する方法
本発明の一態様は、患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、患者の視機能を改善するのに有効な量の、セクションＩＩに記載された水性点眼液などの、本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。
【０１０７】
視機能は、患者の全体的な視覚質に関連し、はっきりと見える患者の能力、ならびに物体とその背景とを区別する能力を含む。視機能の一態様は視力である。視力は、はっきりと見える患者の能力の尺度である。視力は、例えば、スネレン（Ｓｎｅｌｌｅｎ）視力表を用いて測定することができ、視力測定は、低コントラスト視力を試験する条件下にまたは高コントラスト視力を試験する条件下に行うことができる。さらに、視力測定は、暗順応条件、薄明視条件、および／または明所視条件下で行うことができる。視機能の別の態様はコントラスト感度である。コントラスト感度は、物体とその背景とを区別する患者の能力の尺度である。コントラスト感度は、例えば、ホラデイ自動コントラスト感度システム（Ｈｏｌｌａｄａｙ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて測定することができる。コントラスト感度は、それぞれがグレアありまたはなしのいずれかの、例えば、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、コントラスト感度は、グレアありまたはなしのいずれかの薄明視条件下に測定される。
【０１０８】
ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の２ライン改善である。ある種の他の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の１ライン改善である。
【０１０９】
ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、コントラスト感度の改善である。コントラスト感度の改善は、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下のコントラスト感度の改善である。さらに、コントラスト感度は、グレアの存在下またはグレアの不在下で測定することができる。光条件とグレアとのすべての組み合わせが考えられる。
【０１１０】
本治療法によって達成される結果は、患者のコントラスト感度の改善によって特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件下に測定される１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）改善である。ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて明所視条件下に測定される１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）改善である。ある種の他の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件または暗順応条件下に測定される少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）改善である。
【０１１１】
ある種の他の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、（ｉ）視力の改善（暗順応条件、薄明視条件、および／または明所視条件下などの）ならびに（ｉｉ）コントラスト感度の改善（暗順応条件、薄明視条件、および／または明所視条件下などの）の両方である。
【０１１２】
瞳孔径を減少させる方法
本発明の一態様は、患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の瞳孔性を減少させるのに有効な量の、セクションＩＩに記載された水性点眼液などの、本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。
【０１１３】
瞳孔径の減少は、例えば、ある種の光条件下に測定される瞳孔径および瞳孔のサイズのパーセント減少によって特徴づけることができる。したがって、ある種の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも５％である。ある種の他の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも１０％である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．６ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約３ｍｍ〜約５ｍｍ、約３ｍｍ〜約６ｍｍ、約４ｍｍ〜約５ｍｍ、約４ｍｍ〜約６ｍｍ、または約４ｍｍ〜約７ｍｍの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約４ｍｍ〜約６ｍｍの直径に減少する。
【０１１４】
ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも５％である。ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも１０％である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．６ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約３ｍｍ〜約５ｍｍ、約３ｍｍ〜約６ｍｍ、約４ｍｍ〜約５ｍｍ、約４ｍｍ〜約６ｍｍ、または約４ｍｍ〜約７ｍｍの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約４ｍｍ〜約６ｍｍの直径に減少する。
【０１１５】
散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法
本発明の一態様は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに有効な量の、セクションＩＩに記載された水性点眼液などの、水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。
【０１１６】
治療法についての全般的な考察
水性点眼液は、投与計画に従って投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、患者の就寝時に投与される。
【０１１７】
本治療法は、患者への水性点眼液の投与に関連した任意の有害な副作用の発生率および重症度によってさらに特徴づけることができる。望ましくは水性点眼液は、患者の目への水性点眼液の投与に時折関連した目の充血などの、任意の有害な副作用の影響および／または発生を最小限にしながら、治療上の利益（例えば、視機能の改善）を提供する。目の充血の程度は、Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｓｏｕｔｈ  Ｗａｌｅｓによって開発されたＣｏｒｎｅａ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｕｎｉｔ（ＣＣＬＲＵ）Ｒｅｄｎｅｓｓ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅなどの、文献に記載されている手順を用いて評価し、特徴づけることができる。例えば、Ｔｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｏｐｔｏｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９３）ｖｏｌ．７０，ｐｐ．２３４−２４３；およびＰｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｏｐｔ．（２００８）ｖｏｌ．２８，ｐｐ．１３−２０を参照されたい。ＣＣＬＲＵ充血評価尺度（ＣＣＬＲＵ  Ｒｅｄｎｅｓｓ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）は、４点スケールで目の充血を評価する：（０）目の充血なし、（１）非常にわずかな目の充血、（２）わずかな目の充血、（３）並の目の充血、および（４）重度の目の充血。
【０１１８】
ある種の実施形態においては、本方法は、ＣＣＬＲＵ充血評価尺度によって測定される２グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、ＣＣＬＲＵ充血評価尺度によって測定される３グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、水性点眼液の投与の８時間後にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定された時に１グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、水性点眼液の投与の６時間後にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定された時に１グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、水性点眼液の投与の２時間後にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定された時に２グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液の投与による患者のいかなる目の充血も、患者への水性点眼液の投与後８時間以内に治まってしまった。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液の投与による患者のいかなる目の充血も、患者への水性点眼液の投与後６時間以内に治まってしまった。
【０１１９】
本治療法はまた、水性点眼液によって提供される視力の改善の大きさによって特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、本方法は、スネレン視力表を用いて測定される患者の視覚の少なくとも２ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす。
【０１２０】
ある種の実施形態においては、患者はヒトである。
【０１２１】
ある種の実施形態においては、水性点眼液は、セクションＩＩに記載された一般的なまたは特有の水性点眼液の１つである。
【０１２２】
上の記載は、水性点眼液を使用する治療法に関する多数の実施形態を記載している。本特許出願は、実施形態のすべての組み合わせを具体的に考えている。例えば、本発明は、フェントラミンメシレートを含む水性点眼液を使用する暗順応条件下の視力の改善を考える。
【０１２３】
追加の考察
本発明の水性点眼液中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物、および投与の方法について所望の治療効果を達成するのに有効である量の活性成分を得るために変えられてもよい。
【０１２４】
選択される投与量レベルは、用いられる本発明の水性点眼液のまたはその塩の活性、投与のルート、投与の時間、用いられつつある特定の化合物の排泄または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療の継続時間、他の薬物、用いられる水性点眼液と組み合わせて使用される化合物および／または材料、年齢、性別、体重、状態、治療中の患者の総体的な健康および過去の病歴、ならびに医術において周知の類似の因子などの様々な因子に依存するであろう。
【０１２５】
当該技術分野での通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる水性点眼液の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルでの水性点眼液の用量から開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことができよう。
【０１２６】
必要ならば、有効１日用量の水性点眼液が、１用量としてか、または任意選択的に、単位投与量形態で、日（または週）の全体にわたって適切な間隔で別々に投与される２つのサブ用量として投与されてもよい。
【０１２７】
ＩＶ．医学的用途での使用のためのキット
本発明の別の態様は、医学的治療のためのキットを提供する。キットは、ｉ）視機能を改善するなどの、患者の視覚の改善に関する使用説明書）と；ｉｉ）本明細書に記載される水性点眼液とを含む。キットは、患者の視覚を改善するために有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を含有する１つまたは複数の単位投与量形態を含んでもよい。
【０１２８】
上の説明は、水性点眼液、水性点眼液の使用方法、およびキットなどの、本発明の多数の態様および実施形態を記載している。本特許出願は、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび変形を具体的に考えている。
【実施例】
【０１２９】
以下に概略的に記述される本発明は、本発明のある種の態様および実施形態の例示目的のために含められるにすぎず、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【０１３０】
実施例１−１％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを含有する水溶液の安定性解析
本実験の目的は、様々な温度にわたってフェントラミンメシレートを含有する水溶液の安定性を評価することであった。
【０１３１】
実験計画
フェントラミンメシレート（１．０％ｗ／ｖ）は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手した。調合物の分析のためのＨＰＬＣ分析法は、Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃによって開発された。
【０１３２】
ＡＰＩ、不純物および分解物についての分析は、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍカラムを用いて行った。注入量は１０μＬであった。移動相Ａ：水中の１０ｍＭ  ＨＣＯＯＮＨ４（１２％）。ＨＣＯＯＮＨ４（１０ミリモル、６３０ｍｇ）を９５０ｍＬ水に溶解させた。ｐＨをギ酸の添加によって３．０に調整した。容積を次に、水（５０ｍＬ）を添加することによって１Ｌに完成させた。移動相Ｂ：アセトニトリル（８８％）。温度は３５℃であり、流量は１ｍＬ／分であり、注入量は１０μＬであり、試料／標準濃度は１００μｇ／ｍＬであった。
【０１３３】
各試料を十分に振盪し、次に０．５〜１．０ｍＬをきれいな試験管へ移し、外見を記録した。
【０１３４】
５．０ｍＬの１．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレート点眼液を含有するボトルを、２〜８℃、２５℃、４０℃、および６０℃で貯蔵した。各試験時点について、２つのボトルを使用した。試験前に、すべての試料を室温に平衡させた。各試験を行う直前に、各試料を激しく振盪した。次に、ＡＰＩ、不純物および分解物についての分析を、上記の方法に従って行い、試料の外見を測定した。また、試料のｐＨを測定し、ドリフトがまったくないことを確実にするために二度測定した。
【０１３５】
最終報告書は、プロトコルの完了時に作成した。
【０１３６】
フェントラミンメシレート（１．０％ｗ／ｖ）を、次の温度で４週間にわたって水中での安定性について試験した：２〜８℃、２５℃、４０℃、および６０℃。
【０１３７】
結果
この実験の結果を表１Ａ〜１Ｄに提供する。略記形「Ｎ／Ａ」は、データが全く利用できないことを示す。
【０１３８】
【表４】
0006335927.tif 000005
【０１３９】
【表５】
0006335927.tif 000006
【０１４０】
【表６】
0006335927.tif 000007
【０１４１】
【表７】
0006335927.tif 000008
【０１４２】
表１Ａ〜１Ｄのデータによって実証されるように、フェントラミンメシレートは、広範囲の温度にわたって４週間の短い期間にわたり水中で迅速に分解する。
【０１４３】
実施例２−水中の１％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートおよび５％（ｗ／ｖ）マンニトールの安定性
本実験の目的は、３つの温度でのフェントラミンメシレート（１．０％ｗ／ｖ）およびマンニトール（５％ｗ／ｖ）を含有する水溶液の安定性を検討することであった：２〜８℃、２５℃、および４０℃。明確にするために、本実施例において試験される溶液は、緩衝剤を含有しなかった。
【０１４４】
実験計画および方法
フェントラミンメシレート（１．０％ｗ／ｖ）は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手した。調合物の分析のためのＨＰＬＣ分析法は、Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃによって開発された。
【０１４５】
ＡＰＩ、不純物および分解物についての分析は、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍカラムを用いて行った。注入量は１０μＬであった。移動相Ａ：水中の１０ｍＭ  ＨＣＯＯＮＨ４（１２％）。ＨＣＯＯＮＨ４（１０ミリモル、６３０ｍｇ）を９５０ｍＬ水に溶解させた。ｐＨをギ酸の添加によって３．０に調整した。容積を次に、水（５０ｍＬ）を添加することによって１Ｌに完成させた。移動相Ｂ：アセトニトリル（８８％）。温度は３５℃であり、流量は１ｍＬ／分であり、注入量は１０μＬであり、試料／標準濃度は１００μｇ／ｍＬであった。
【０１４６】
各試料を十分に振盪し、次に０．５〜１．０ｍＬをきれいな試験管へ移し、外見を記録した。
【０１４７】
５．０ｍＬの１．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレート点眼液を含有するボトルを、２〜８℃、２５℃、および４０℃で貯蔵した。各試験時点について、２つのボトルを使用した。試験前に、すべての試料を室温に平衡させた。各試験を行う直前に、各試料を激しく振盪した。次に、ＡＰＩ、不純物および分解物についての分析を、上記の方法に従って行い、試料の外見を測定した。また、試料のｐＨを測定し、ドリフトがまったくないことを確実にするために二度測定した。
【０１４８】
最終報告書は、プロトコルの完了時に作成した。
【０１４９】
マンニトール（５％ｗ／ｖ）を含有する水性フェントラミンメシレート（１．０％ｗ／ｖ）溶液を、次の温度で１２ヶ月にわたって安定性について試験した：２〜８℃、２５℃、および４０℃。比較目的のために、ＥＤＴＡ含有溶液をまた調製し、試験した。ＥＤＴＡ含有溶液は、この溶液がまた０．０１％ｗ／ｖ  ＥＤＴＡを含有することを除いては、上記溶液と同一であった。
【０１５０】
結果
この実験の結果を表２Ａ〜２Ｆにおよび図１Ａ〜１Ｃに明示する。
【０１５１】
【表８】
0006335927.tif 000009
【０１５２】
【表９】
0006335927.tif 000010
【０１５３】
【表１０】
0006335927.tif 000011
【０１５４】
【表１１】
0006335927.tif 000012
【０１５５】
【表１２】
0006335927.tif 000013
【０１５６】
【表１３】
0006335927.tif 000014
【０１５７】
比較目的のために、出願人は、これらの結果を、２５℃で貯蔵された金属キレート剤を含有するフェントラミンメシレートの代表的な先行技術調合物（米国特許第７，２２９，６３０  Ｂ２号明細書（’６３０特許）の実施例２における調合物＃１）について得られた結果と比較した。この先行技術調合物は、「Ｎｏｖａ調合物」と言われ、０．１ｍｇ／ｍＬ（すなわち、０．０１％ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート、０．５ｍｇ／ｍＬ（すなわち、０．０５％ｗ／ｖ）ＥＤＴＡ二ナトリウム、５％ｗ／ｖ  ｄ−マンニトール、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、および水を含有する。Ｎｏｖａ調合物についてのデータ点は、’６３０特許の表ＶＩＩ〜ＩＸから取った。
【０１５８】
用語「フェントラミン面積パーセント」および「面積パーセント」は、ピーク面積を計算することによる各所与の時点での回収フェントラミンの純度を測定するＨＰＬＣ法に関する。面積パーセントを計算する方法は、当該技術分野でよく知られている。
【０１５９】
図１Ａは、時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度の百分率の線グラフである。グラフ中の５つの線は、試験された５つの溶液に相当する：（１）２〜８℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（２）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（３）４０℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（４）２５℃で貯蔵されたＮｏｖａ調合物（「Ｎｏｖａ２５Ｃ」と略記される）；ならびに（５）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート、マンニトール、およびＥＤＴＡを含有する溶液。
【０１６０】
図１Ｂは、時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。グラフ中の５つの線は、試験された５つの溶液に相当する：（１）２〜８℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（２）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（３）４０℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（４）２５℃で貯蔵されたＮｏｖａ調合物（「Ｎｏｖａ２５Ｃ」と略記される）；ならびに（５）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート、マンニトール、およびＥＤＴＡを含有する溶液。
【０１６１】
図１Ｃは、時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフである。グラフ中の５つの線は、試験された５つの溶液に相当する：（１）２〜８℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（２）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（３）４０℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ＋Ｍと略記される）；（４）２５℃で貯蔵されたＮｏｖａ調合物（「Ｎｏｖａ２５Ｃ」と略記される）；ならびに（５）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート、マンニトール、およびＥＤＴＡを含有する溶液。
【０１６２】
表２Ａ〜２Ｆおよび図１Ａ〜１Ｂのデータが示したように、１％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートおよび５％マンニトールを含有する溶液は、パーセント初期濃度および面積パーセントの両方によって測定されるように経時的に非常に安定である。実際に、この調合物は、金属キレート剤（ＥＤＴＡ）を含有する従来のＮｏｖａ２５Ｃ調合物よりも優れた安定性を有する。本発明調合物中のＥＤＴＡの不在は、フェントラミンメシレートの初期濃度の百分率またはフェントラミンの面積パーセントのどちらにも悪影響を及ぼさなかった。
【０１６３】
図１Ｃは、２５℃および４０℃での試験調合物のｐＨが経時的にわずかに低下する傾向があることを示す。これらの試験調合物は緩衝剤を含まなかった。
【０１６４】
実施例３−水中の０．０１％ｗ／ｖおよび２．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレートならびに５％ｗ／ｖマンニトールの安定性
本実験の目的は、フェントラミンメシレートの濃度が安定性をもたらすかどうかを測定するために２つの温度（２５℃および４０℃）での０．０１％ｗ／ｖもしくは２．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレートおよび５％ｗ／ｖマンニトール（緩衝剤なし）を含有する水溶液の安定性を検討することであった。
【０１６５】
実験計画および方法
フェントラミンメシレート（０．０１％もしくは２．０％ｗ／ｖ）およびマンニトール（５％ｗ／ｖ）を含有する水溶液を、２５℃および４０℃で１２ヶ月にわたって安定性について試験した。
【０１６６】
実験計画および方法は、上の実施例１および２に記載された実験のそれらと実質的に似ていた。
【０１６７】
結果
この実験の結果を表３Ａ〜Ｄにおよび図２Ａ〜２Ｃに提供する。
【０１６８】
【表１４】
0006335927.tif 000015
【０１６９】
【表１５】
0006335927.tif 000016
【０１７０】
【表１６】
0006335927.tif 000017
【０１７１】
【表１７】
0006335927.tif 000018
【０１７２】
図２Ａは、時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフを示す。図２Ｂは、時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図２Ｃは、時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフを示す。図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃのそれぞれにおいて、グラフ中の４つの線は、試験された４つの溶液に相当する：（１）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート（０．０１％ｗ／ｖ）およびマンニトールを含有する溶液（０．０１％Ｐと略記される）；（２）４０℃で貯蔵された（０．０１％ｗ／ｖ）およびマンニトールを含有する溶液（０．１％Ｐと略記される）；（３）２５℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート（２％ｗ／ｖ）およびマンニトールを含有する溶液（２％Ｐと略記される）；（４）４０℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート（２％ｗ／ｖ）およびマンニトールを含有する溶液（２％Ｐと略記される）。
【０１７３】
表３Ａ〜３Ｄおよび図２Ａ〜２Ｂのデータが示すように、０．０１％ｗ／ｖおよび２．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレートを含有する試験溶液の間の安定性プロフィルに有意な差はまったくない。図２Ｃのデータは、２５℃および４０℃での溶液のｐＨが経時的にわずかに低下したことを示す。これらの試験溶液は、緩衝剤を含まなかった。
【０１７４】
実施例４−水中の１％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート、４％（ｗ／ｖ）マンニトールおよび３ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝剤の安定性
本実験の目的は、弱緩衝剤の添加が、非緩衝化溶液で観察されたような経時的なｐＨのわずかな低下（上の実施例２および３を参照されたい）を防ぐかまたは少なくすることによってフェントラミンメシレート／マンニトール溶液をさらに安定させるかどうかを検討することであった。酢酸ナトリウムを３ｍＭの濃度で弱緩衝剤として使用した。１つの試験溶液において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を溶液に添加した。溶液の安定性は、３つの温度で試験した：２〜８℃、２５℃、および４０℃。
【０１７５】
実験計画および方法
ＨＰＭＣありおよびなしのフェントラミンメシレート（１．０％ｗ／ｖ）、マンニトール（４％ｗ／ｖ）、および酢酸ナトリウム緩衝剤（３ｍＭ）を含有する水溶液を、次の温度で６ヶ月にわたって安定性について試験した：２〜８℃、２５℃、および４０℃。
【０１７６】
実験計画および方法は、上の実施例１および２に記載された実験のそれらと実質的に似ていた。
【０１７７】
結果
この実験の結果を表４Ａ〜４Ｆにおよび図３Ａ〜３Ｆに示す。
【０１７８】
【表１８】
0006335927.tif 000019
【０１７９】
【表１９】
0006335927.tif 000020
【０１８０】
【表２０】
0006335927.tif 000021
【０１８１】
【表２１】
0006335927.tif 000022
【０１８２】
【表２２】
0006335927.tif 000023
【０１８３】
【表２３】
0006335927.tif 000024
【０１８４】
比較目的のために、これらの結果を、２５℃で貯蔵されたＮｏｖａ調合物について得られた結果と比較する。
【０１８５】
図３Ａは、時間に対する２５℃で残存するフェントラミンメシレートの初期濃度の百分率の線グラフを示す。図３Ｂは、２５℃での時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図３Ｃは、２５℃での時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフを示す。図３Ａ〜３Ｃのそれぞれにおいて、グラフ中の４つの線は、試験された４つの溶液に相当する：（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトール（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；ならびに（４）Ｎｏｖａ調合物（「Ｎｏｖａ」と略記される）。
【０１８６】
図３Ｄは、時間に対する４０℃で残存するフェントラミンメシレートの初期濃度の百分率の線グラフを示す。図３Ｅは、４０℃での時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図３Ｆは、４０℃での時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフを示す。図３Ｄ〜３Ｆのそれぞれにおいて、グラフ中の４つの線は、試験された４つの溶液に相当する：（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；ならびに（４）Ｎｏｖａ調合物（「Ｎｏｖａ」と略記される）。
【０１８７】
図３Ｇは、２〜８℃で貯蔵された溶液について時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフを示す。図３Ｈは、２〜８℃で貯蔵された溶液について時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図３Ｉは、２〜８℃で貯蔵された溶液について時間に対するフェントラミンメシレート溶液のｐＨの線グラフを示す。図３Ｇ〜３Ｉのそれぞれにおいて、グラフ中の４つの線は、試験された４つの溶液に相当する：（１）フェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液（Ｐ／Ｍと略記される）；（２）ＨＰＭＣなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液（Ｐ／Ｍ／Ａと略記される）；（３）ＨＰＭＣありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液（Ｐ／Ｍ／Ａ／Ｈと略記される）；ならびに（４）Ｎｏｖａ調合物（「Ｎｏｖａ」と略記される）。
【０１８８】
表４Ａ〜４Ｆおよび図３Ａ〜３Ｉのデータが示すように、緩衝化調合物（ＨＰＭＣありおよびＨＰＭＣなしの）は両方とも経時的に安定であり、２〜８℃、２５℃、および４０℃で従来のＮｏｖａ調合物よりも良好な安定性を実証する。さらに、緩衝化溶液の両方のｐＨは、経時的にわずかに低下するにすぎない。
【０１８９】
さらに、約４．８のｐＨで弱く緩衝化された溶液は、強く緩衝化されたＮｏｖａ調合物（約３．７〜３．８のｐＨ）よりも目の生理的ｐＨに近い。本発明調合物はまた、弱緩衝剤が角膜におけるｐＨの迅速な平衡を可能にし、そして適用時に目の刺痛または涙目を促進しないので、より快適である。対照的に、約３．７〜３．８のｐＨでより強く緩衝化された溶液を適用すると、著しい刺痛を引き起こし、この溶液を受ける被験者にとって快適ではないであろう。
【０１９０】
実施例５−フェントラミンメシレート水性点眼液の安定性解析
マンニトール（４％ｗ／ｖ）、酢酸ナトリウム（３ｍＭ）および０％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、または１％ｗ／ｖフェントラミンメシレートのどれかを含有する水性点眼液を、５℃、２５℃、または４０℃で９ヶ月間まで貯蔵した。溶液のｐＨおよび溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時におよび３ヶ月間隔で測定した。実験結果を下の表１および２に示す。これらの結果は、フェントラミンメシレート溶液が良好な安定性を有することを示す。
【０１９１】
【表２４】
0006335927.tif 000025
【０１９２】
【表２５】
0006335927.tif 000026
【０１９３】
実施例６−フェントラミンメシレート水性点眼液の安定性解析
酢酸ナトリウム（３ｍＭ）、フェントラミンメシレート（１％ｗ／ｖ）、および（ｉ）マンニトール（４％ｗ／ｖ）、（ｉｉ）マンニトール（２％ｗ／ｖ）、（ｉｉｉ）グリセロール（２％ｗ／ｖ）、（ｉｖ）プロピレングリコール（２％ｗ／ｖ）、または（ｖ）マンニトール（１％ｗ／ｖ）プラスグリセロール（１％ｗ／ｖ）のどれかを含有する水性点眼液を、５７℃で１４日間低密度ポリエチレン容器中に貯蔵した。溶液は、実験の開始時に５．０のｐＨを有した。溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時および実験の開始後２日間隔で測定した。実験結果を下の表１に示す。
【０１９４】
【表２６】
0006335927.tif 000027
【０１９５】
酢酸ナトリウム（１０ｍＭ）、フェントラミンメシレート（１％ｗ／ｖ）、および（ｉ）マンニトール（４％ｗ／ｖ）、（ｉｉ）グリセロール（２５％ｗ／ｖ）、または（ｉｉｉｉ）プロピレングリコール（２５％ｗ／ｖ）のどれかを含有する水性点眼液を、６０℃で１４日間ガラス容器に貯蔵した。溶液は、実験の開始時に３．５のｐＨを有した。溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時および次に実験の開始後の２日、７日および１４日後に測定した。実験結果を下の表２に示す。
【０１９６】
【表２７】
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【０１９７】
実施例７−フェントラミンメシレート水性点眼液の安定性解析
マンニトール（４％ｗ／ｖ）、酢酸ナトリウム（３ｍＭ）および０％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、または１％ｗ／ｖフェントラミンメシレートのどれかを含有する水性点眼液を、（ｉ）周囲相対湿度で５℃または（ｉｉ）４０％相対湿度で２５℃で２４ヶ月まで貯蔵した。点眼液を、外観、ｐＨ、浸透圧、フェントラミンメシレート効力、フェントラミンメシレート関連物質の量、粒子状物質の量、減量、および無菌状態について分析した。実験結果を下に記載する、ここで、省略形「ＲＨ」は、相対湿度を意味する。実験結果は、フェントラミンメシレート溶液が（ｉ）周囲相対湿度で５℃および（ｉｉ）４０％相対湿度で２５℃の両方で２４ヶ月間の貯蔵時に良好な安定性を有することを示す。
【０１９８】
Ａ．外観
水性点眼液の外観および水性点眼液を含有する容器の外観を、実験の開始後１、３、６、９、１２、１８、および２４ヶ月の時点で分析した。下に注記される場合を除き、水性点眼液は、測定された各時点で透明であり、無色であることが観察された：
・  ２５℃で４０％相対湿度で貯蔵された０．５％ｗ／ｖフェントラミンメシレート水性点眼液について、点眼液は、１８ヶ月および２４ヶ月の時点で透明であったがわずかに茶色であった。
・  ２５℃で４０％相対湿度で貯蔵された１．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレート水性点眼液について、点眼液は、１２ヶ月時点で透明であったが、ファイリング操作中のボトルの首上への漏出が原因で、したがって生成物または容器破壊を示すものではない開口中にボトル中へ落下する小さい茶色薄片を含有した。
【０１９９】
下に注記される場合を除き、容器は、測定された各時点で、漏洩または外被形成の証拠がまったくなく、無傷であることが観察された：
・  ２５℃で４０％相対湿度で貯蔵された１．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレート水性点眼液について、容器は無傷であったが、先行ファイリング操作中のボトルの首上への漏出が原因でボトル上に茶色クラスト形成が観察された。
【０２００】
Ｂ．浸透圧およびｐＨ
水性点眼液の浸透圧およびｐＨを下の表１〜３に提供する。
【０２０１】
【表２８】
0006335927.tif 000029
【０２０２】
【表２９】
0006335927.tif 000030
【０２０３】
【表３０】
0006335927.tif 000031
【０２０４】
Ｃ．フェントラミンメシレート効力
水性点眼液のフェントラミンメシレート効力を下の表４および５に提供する。
【０２０５】
【表３１】
0006335927.tif 000032
【０２０６】
【表３２】
0006335927.tif 000033
【０２０７】
Ｄ．フェントラミンメシレート関連物質の量
高速液体クロマトグラフィーによって同定されたフェントラミンメシレート関連物質の量を下の表６および７に提供する。
【０２０８】
【表３３】
0006335927.tif 000034
【０２０９】
【表３４】
0006335927.tif 000035
【０２１０】
Ｅ．水性点眼液中の粒子状物質の量
高速液体クロマトグラフィーによって同定されるような、水性点眼液中の粒子状物質の量を下の表８〜１０に提供する。
【０２１１】
【表３５】
0006335927.tif 000036
【０２１２】
【表３６】
0006335927.tif 000037
【０２１３】
【表３７】
0006335927.tif 000038
【０２１４】
Ｆ．水性点眼液の減量
水性点眼液についての減量（例えば、点眼液からの水の損失による）を分析し、結果を下の表１１〜１３に提供する。各タイプの水性点眼液の５つのボトル（すなわち、偽薬の５つのボトル、０．５％ｗ／ｖフェントラミンメシレートの５つのボトル、および１．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレートの５つのボトル）を分析した。
【０２１５】
【表３８】
0006335927.tif 000039
【０２１６】
【表３９】
0006335927.tif 000040
【０２１７】
【表４０】
0006335927.tif 000041
【０２１８】
Ｇ．水性点眼液の無菌状態
水性点眼液を、５℃／周囲相対湿度で貯蔵された、わずか１２ヶ月の間分析された分析された１．０％ｗ／ｖフェントラミンメシレート水性点眼液を除いて、５℃／周囲相対湿度でおよび２５℃／４０％相対湿度で最大２４ヶ月間の無菌状態について分析した。試験期間中いずれの水性点眼液についても微生物の増殖は観察されなかった。
【０２１９】
参照による援用
本明細書で言及された特許文書および科学論文のそれぞれの全体開示は、あらゆる目的のために参照により援用される。
【０２２０】
均等物
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化され得る。前述の実施形態はそれ故、本明細書に記載される本発明を限定するよりもむしろ例証的であるとあらゆる点で考えられるべきである。本発明の範囲はしたがって、前述の説明によってよりもむしろ添付のクレームによって示され、クレームの均等物の意味および範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図される。
【図１Ａ】
0006335927.tif 000042
【図１Ｂ】
0006335927.tif 000043
【図１Ｃ】
0006335927.tif 000044
【図２Ａ】
0006335927.tif 000045
【図２Ｂ】
0006335927.tif 000046
【図２Ｃ】
0006335927.tif 000047
【図３Ａ】
0006335927.tif 000048
【図３Ｂ】
0006335927.tif 000049
【図３Ｃ】
0006335927.tif 000050
【図３Ｄ】
0006335927.tif 000051
【図３Ｅ】
0006335927.tif 000052
【図３Ｆ】
0006335927.tif 000053
【図３Ｇ】
0006335927.tif 000054
【図３Ｈ】
0006335927.tif 000055
【図３Ｉ】
0006335927.tif 000056