(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシドであって：
【化１】
0006391120.tif 000190
式中：
Ａは、Ａ１であり；
Ａ１は、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された６員ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ａのための随意の置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｂは、置換されたシクロアルキルであり；
Ｙは、随意に置換されたヘテロシクロアルキレン、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキレン、および−ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ３−から選択され；
ｎは、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘ１はＮでありＸ２はＮであり；またはＸ１はＮでありＸ２はＣ（Ｒ１）であり；またはＸ１はＣ（Ｒ１）でありＸ２はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）であり；
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；
Ｘ６は、Ｃ（Ｒ７）であり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、および随意に置換されたハロアルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
あるいはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に接続する原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
あるいはＲ１３およびＲ１４は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１５は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｎであり、かつ、Ｘ２が、Ｎであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド。
【請求項３】
以下の式ＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシドを有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0006391120.tif 000191
Ｙが、随意に置換された５員、６員、７員、または８員のヘテロシクロアルキレン、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキレン、および−ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ３−から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｙが、随意に置換されたピペリジニレンまたは随意に置換されたピペラジニレンである、随意に置換された６員ヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｙが、
【化３】
0006391120.tif 000192
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド。
【請求項６】
以下の式ＩＩＩまたは式Ｖの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有することを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド：
【化４】
0006391120.tif 000193
【請求項７】
Ａが、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリダジニル、および随意に置換されたトリアジニルから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド。
【請求項８】
以下の式ＶＩＩまたは式ＩＸの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有することを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物：
【化５】
0006391120.tif 000194
式中：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択されることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド。
【請求項９】
２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−フェニルアミン；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−安息香酸；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
｛４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニルアミン；
Ｎ−｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−メチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸；
４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−ベンゾニトリル；
５−アミノ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミン；
２−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルアニリン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン；
４−［４−（２−アジリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−アミノ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニルアミン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−フェニルアミン；
｛５−ブロモ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−安息香酸；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−キナゾリン；
５−アミノ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール；
４−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
｛４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン；
３−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−５−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ’−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キナゾリン；
［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン；
２−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロペンチル］−キナゾリン；
｛３−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール；
１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−３−オール；
１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−オール；
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［３−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（３−メチル−４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−キナゾリン；
４−｛６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
シス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
トランス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−ピロリジン−３−イル）−キナゾリン；
２−（１，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−３−イル−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−キナゾリン；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−（１Ｓ，３Ｓ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−シクロブチル）−キナゾリン；
２−シクロヘキシル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
７−クロロ−２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−６，８−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
２−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチルアミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
６−ブロモ−７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピペリジン−１−イル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−フェニル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジル］キナゾリン−６−イル｝ジメチルアミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジエチル−アミン；
２−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−６−アミン；
２，２’−（（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アザンジイル）ジエタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
２−シクロプロピル−５，８−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−５，６−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−５−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−８−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
３−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン；
３−クロロ−４−（４−（２−シクロプロピル−６−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
３−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１，１−ジメチル−尿素；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
４−［４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
［２−シクロプロピル−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
２−［４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルキナゾリン；
２−ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−プロピルキナゾリン；
２−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−イソブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ビニルキナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）キナゾリン；
２−シクロペンチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−（６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロブチル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−７−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６−シクロブチル−８−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド、である化合物。
【請求項１０】
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリンである化合物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシド、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ニューロテンシンまたはニューロテンシン受容体１によって媒介された被験体の疾患、障害、または疾病の処置のための製剤の製造における、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはＮ−オキシドの使用。
【請求項１３】
前記疾患、障害、または疾病が、薬物乱用、パーキンソン病、統合失調症、慢性疼痛または急性疼痛、慢性の神経障害性疼痛、脳卒中または脳虚血であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年１２月２０日に出願の米国仮特許出願第６１／７４０，３６２号、発明の名称「疾患の処置のためのニューロテンシン受容体１の小分子アゴニスト（ＳＭＡＬＬ ＭＯＬＥＣＵＬＥ ＡＧＯＮＩＳＴＳ ＯＦ ＮＥＵＲＯＴＥＮＳＩＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ １ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥ）」）の利益を主張し、その全体が、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦支援の研究に関する表明
本発明は、認可番号Ｕ５４ ＨＧ００５０３３−０３、１ Ｒ０３ ＭＨ０８９６５３−０１、および５Ｐ３０ＤＡ０２９９２５の下で米国政府の支援とともになされた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書には、ニューロテンシン１受容体（ＮＴＲ１）の活性を調節する化合物が記載される。ニューロテンシン１受容体は、様々な疾患または疾病の処置のための治療標的である。幾つかの実施形態では、ニューロテンシン１受容体は、限定されないが、神経系の疾患または疾病、および癌などの、疾患または疾病の処置のための治療標的である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン１受容体のアゴニストである。
【０００４】
一態様では、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドが提供され：
【０００５】
【化１】
0006391120.tif 000002
式中：
Ａは、Ａ１、−Ｏ−Ａ１、−ＮＨ−Ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ１、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａ１であり；Ａ１は、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換された５員ヘテロアリール、随意に置換された６員ヘテロアリール、随意に置換された９員ヘテロアリール、および随意に置換された１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ａのための随意の置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｂは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員ヘテロアリール、随意に置換された６員ヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｙは、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルキル、および−ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ３−から選択され；
ｎは、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、および随意に置換されたハロアルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
あるいはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に接続する原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
あるいはＲ１３およびＲ１４は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１５は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択される。
【０００６】
様々な変化に対する上に又は下に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣ（Ｒ１）である。他の実施形態では、Ｘ１は、ｎである。幾つかの他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１）である。幾つかの実施形態では、Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ１）である。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。幾つかの他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１）である。
【０００７】
幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１）であり；Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１）である。
【０００８】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１）である。
【０００９】
幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１）であり；Ｘ２は、Ｎである。
【００１０】
幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｎである。
【００１１】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＸ６は、ＮまたはＣ（Ｒ７）である。
【００１２】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｎであり；Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＸ６は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００１３】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｘ５は、Ｎであり；およびＸ６は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００１４】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、ＮまたはＣ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＸ６は、Ｎである。
【００１５】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＸ６は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００１６】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００１７】
【化２】
0006391120.tif 000003
【００１８】
幾つかの実施形態では、Ｙは、随意に置換された５員、６員、７員、または８員のヘテロシクロアルキル、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ３−から選択される。
【００１９】
幾つかの実施形態では、Ｙは、随意に置換された６員ヘテロシクロアルキルである。
【００２０】
幾つかの実施形態では、Ｙは、随意に置換されたピペリジニルまたは随意に置換されたピペラジニルである。
【００２１】
幾つかの実施形態では、Ｙは、以下である：
【００２２】
【化３】
0006391120.tif 000004
【００２３】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＩＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００２４】
【化４】
0006391120.tif 000005
【００２５】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【００２６】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＩＶの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００２７】
【化５】
0006391120.tif 000006
【００２８】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式Ｖの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００２９】
【化６】
0006391120.tif 000007
【００３０】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【００３１】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００３２】
【化７】
0006391120.tif 000008
【００３３】
幾つかの実施形態では、Ａは、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフラニル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたトリアゾリル、随意に置換されたテトラゾリル、随意に置換されたイソキサゾリル、随意に置換されたイソチアゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアジアゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたトリアジニル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたキナゾリニル、随意に置換されたキノキサリニル、随意に置換されたナフチリジニル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたベンゾキサゾリル、随意に置換されたベンズイソオキサゾリル、随意に置換されたベンゾフラニル、ベンゾチエニル、随意に置換されたベンゾチアゾリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、随意に置換されたプリニル、随意に置換されたシンノリニル、随意に置換されたフタラジニル、および随意に置換されたプテリジニレン（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）から成る群から選択される。
【００３４】
幾つかの実施形態では、Ａは、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリダジニル、および随意に置換されたトリアジニルから成る群から選択される。
【００３５】
幾つかの実施形態では、Ａは、随意に置換されたフェニルである。
【００３６】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＶＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【００３７】
【化８】
0006391120.tif 000009
式中：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
【００３８】
幾つかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【００３９】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素であり；およびＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【００４０】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＶＩＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００４１】
【化９】
0006391120.tif 000010
【００４２】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＩＸの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【００４３】
【化１０】
0006391120.tif 000011
式中：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
【００４４】
幾つかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【００４５】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素であり；およびＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【００４６】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式Ｘの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００４７】
【化１１】
0006391120.tif 000012
【００４８】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員ヘテロアリール、随意に置換された６員ヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。
【００４９】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロアルキルである。
【００５０】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロプロピル、随意に置換されたシクロブチル、随意に置換されたシクロペンチル、または随意に置換されたシクロヘキシルである。
【００５１】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロプロピルである。
【００５２】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロブチルである。
【００５３】
幾つかの実施形態において、Ｂは、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；イソブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ビニル；シクロプロピルメチル；ベンジル；２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；２−メチル−シクロプロピル；４−メチル−シクロヘキシル；４−メトキシ−シクロヘキシル；ピペリジン−４−イル；１−メチル−ピペリジン−４−イル；テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル；ピロリジン−３−イル；４−メチル−ピロリジン−３−イル；１，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル；１−メチル−ピロリジン−３−イル；３−クロロ−３−メチルシクロブチル；３−メチル−シクロブチル；１−メチル−シクロプロピル；または１−トリフルオロメチル−シクロプロピルである。
【００５４】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【００５５】
【化１２】
0006391120.tif 000013
式中：
ｍは、１、２、３、４、５、６、または７である。
【００５６】
幾つかの実施形態において、ｍは、１または２であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【００５７】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【００５８】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００５９】
【化１３】
0006391120.tif 000014
【００６０】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【００６１】
【化１４】
0006391120.tif 000015
式中：
ｍは、１、２、３、４、５、６、または７である。
【００６２】
幾つかの実施形態では、ｍは、１または２であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【００６４】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩＶの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【００６５】
【化１５】
0006391120.tif 000016
【００６６】
幾つかの実施形態では、ｍは、１である。
【００６７】
幾つかの実施形態では、ｍは、２である。
【００６８】
幾つかの実施形態では、化合物は、２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（フェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６−エトキシ−７−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６−エトキシ−７−メトキシ−４−（４−（フェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６−エトキシ−７−メトキシ−４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドである。
【００６９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【００７０】
【化１６】
0006391120.tif 000017
式中、
Ａは、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、ピリジン−２−イル、または２−ニトロフェニルである。
【００７１】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【００７２】
【化１７】
0006391120.tif 000018
式中：
Ｂは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２であるか、または以下である：
【００７３】
【化１８】
0006391120.tif 000019
【００７４】
幾つかの実施形態では、化合物は、２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−７−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６−シクロブチル−８−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドである。
【００７５】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【００７６】
【化１９】
0006391120.tif 000020
式中、
Ａは、水素、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−クロロフェニル、−ＳＯ２−フェニル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、ベンゾイル、および２−メトキシベンゾイルである。
【００７７】
様々な変化に対する上に又は下に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００７８】
一態様では、本明細書には、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻スプレー溶液、座剤、懸濁液、ゲル剤、溶液、軟膏剤、ローション剤、点眼薬または点耳剤として製剤される（即ち、それらに組み込まれる）。
【００７９】
別の態様において、本明細書には、必要としている被験体においてニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１によって媒介される疾患、障害または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書には、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１によって媒介される被験体における疾患を処置する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、薬物乱用である。幾つかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、パーキンソン病である。幾つかの実施形態では、疾患は、精神分裂病である。幾つかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、疼痛である。
【００８０】
前述の態様のいずれかでは、さらなる実施形態があり、ここで：（ａ）有効な量の式Ｉの化合物は、哺乳動物に全身投与され；及び／又は（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口投与され；及び／又は（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内投与され；及び／又は（ｄ）有効な量の化合物は、吸入によって投与され；及び／又は（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与され；及び／又は（ｆ）有効な量の化合物は、哺乳動物に注入によって投与され；及び／又は（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所投与され；及び／又は（ｈ）有効な量の化合物は、経眼投与され、及び／又は（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物の直腸に投与され；及び／又は（ｆ）有効な量は、哺乳動物の非全身または局所に投与される。
【００８１】
前述の態様のいずれかでは、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が１回投与され；（ｉｉ）化合物が、１日にわたって複数回、哺乳動物に投与され；（ｉｉｉ）断続的に；または（ｉｖ）継続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【００８２】
前述の態様のいずれかでは、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が、単回投与でのように継続的に又は間欠的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が、６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が、８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が、１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が、２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬は、再開される。一実施形態では、休薬期間は、２日から１年の間で様々である。
【００８３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の被験体への投与に関係する前述の態様のいずれかでは、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、式Ｉの化合物および追加の薬剤は、同時を含む、任意の順番で投与される。幾つかの実施形態では、化学式Ｉの化合物および追加の薬剤は、同じ医薬組成物または別々の医薬組成物中で被験体に投与される。
【００８４】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、被験体は、ヒトである。
【００８５】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物および組成物は、ヒトに投与される。
【００８６】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物および組成物は、経口投与される。
【００８７】
他の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、被験体におけるニューロテンシン１受容体の活性の調節のための薬剤の製剤に使用される。
【００８８】
パッケージング材、パッケージング材内の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および化合物または組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物が、ニューロテンシン１受容体の調節から恩恵を得るであろう疾患または疾病の処置に使用されることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【００８９】
本明細書に記載される、化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、後述する詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な説明と具体的な例は、具体的な実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明白となるため、例示目的としてのみ与えられることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２ ＨＣＳ、ＮＴＲ１ β−Ａｒｒｅｓｔｉｎ、およびＮＴＲ１ Ｃａ２＋Ｆｌｕｘ Ａｓｓａｙｓにおける化合物３１５の用量応答を例証する。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
ニューロテンシンは、黄体形成ホルモンおよびプロラクチンの放出の制御に関係している１３アミノ酸ニューロペプチドであり、ドーパミン作動系と著しく相互作用する。ニューロテンシンは、最初に、麻酔をかけたラットの露出した皮膚領域において可視性の血管拡張を引き起こすその能力に基づいて、ウシの視床下部の抽出物から分離された。ニューロテンシンは、視床下部、扁桃体および側座核中で最も高いレベルを有して、中枢神経系全体にわたって分配される。これは、痛覚欠如、低温症および自発運動活性の増加を含む、様々な効果を誘発する。これは、ドーパミン経路の制御にも関係する。末梢では、ニューロテンシンは、小腸の内分泌細胞において見られ、ここでそれは分泌および平滑筋収縮につながる。
【００９２】
ニューロテンシンは、ドーパミンのシグナル伝達の調節に関係しており、抗精神病薬に類似した様々な薬理学的効果をもたらし、これによって、ニューロテンシンが内因性の神経抑制薬であり得ることが示唆される。ニューロテンシン欠損マウスは、ニューロテンシンのシグナル伝達が、少なくとも幾つかの抗精神病薬作用の基礎となる重要な要素であるという考えと一致する、幾らかの抗精神病薬に対する反応の欠損を示す。これらのマウスは、動物における抗精神病薬作用を調査するために広く使用されているモデルである、驚愕反射のプレパルス阻害（ＰＰＩ）の中程度の欠損を示す。抗精神病薬の投与は、特定条件下でＰＰＩを増大させる。正常マウスとニューロテンシン欠損マウスとの間の比較は、ＰＰＩを増大させる異なる抗精神病薬の能力の著しい違いを明らかにした。異型の抗精神病薬のクロザピンは、通常、ニューロテンシン欠損マウスにおいてＰＰＩを増大させたが、抗精神病のハロペリドールおよび抗精神病のクエチアピンは、それらがＰＰＩを著しく増大させた正常マウスとは対照的に、これらのマウスにおいて無効性であった。これらの結果は、特定の抗精神病薬が、それらの効果の少なくとも幾つかのためにニューロテンシンを必要とすることを示唆している。ニューロテンシン欠損マウスはまた、ハロペリドールに従う線条体の活性化の欠損を示すが、正常な野生型マウスと比較してクロザピンの投与ではそうではなく、これは、抗精神病薬のサブセットに対する十分な範囲のニューロ反応には、線条体のニューロテンシンが必要とされることを示している。
【００９３】
ニューロテンシンは、脳虚血の実験モデルにおいて低温症および神経保護を誘発し得る体温調節に関係する内因性のニューロペプチドである。
【００９４】
ニューロテンシン受容体は、神経伝達物質のニューロテンシンを結合する膜貫通性の受容体である。ＮＴＳＲ１およびＮＴＳＲ２の遺伝子によってコード化された受容体のうちの２つは、７つの膜貫通ヘリックスを含有しており、Ｇタンパク質共役型である。第３の受容体は、単一の膜貫通領域を有しており、ＳＯＲＴ１遺伝子によってコード化される。
【００９５】
中毒は、有害事象にもかかわらず継続した行動の繰り返し、またはそのような行動につながる神経障害である。中毒は、限定されないが、薬物乱用、運動中毒、過食症、セックス中毒、コンピューター中毒およびギャンブルを含むことができる。中毒の典型的な特徴は、物質または行動に対する制御障害、物質または行動に対する没頭、結果にかかわらず継続した使用、および拒絶を含む。中毒に関係する習性およびパターンは、典型的に、遅れた有害作用（長期的な代価）につながる、即座に得られる満足（短期の報酬）を特徴とする。中毒に関係する幾つかの薬物は、アルコール、置換されたアンフェタミン（例えばメタンフェタミン）、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン（特に、アルプラゾラム、テマゼパム、ジアゼパムおよびクロナゼパム）、コカイン、メタカロン、およびオピオイドを含む。
【００９６】
ニューロテンシン（ＮＴ）受容体は、報酬に関係するドーパミン作動性の神経経路上で発現され、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）は、メタンフェタミン乱用の処置のための治療標的である。特に、ペプチドベースのＮＴＲ１アゴニストは、運動亢進、神経毒症、精神病エピソード、および認知障害などの、限定されないが、メタンフェタミンなどの向精神薬で観察された精神刺激薬の効果と反対の作用を引き起こす。
【００９７】
ＮＴＲ１は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。２つの別々の相互依存性のパラダイムが、ＧＰＣＲシグナル伝達に関係する。ヘテロ三量体Ｇタンパク質に関係する十分に定義されたシグナル伝達カスケードに加えて、受容体薬理学の最近の進歩では、特有の生物学的作用をもたらす代替の生化学的なカスケードを制御することのβ−アレスチンの重要性が特定された。例えば、マウスモデルにおいて、Ａｌｌｅｎらは、抗精神病の特性を有する、および最も重要なことに、標準的な神経弛緩性のアンタゴニストのように強硬症を誘発する傾向が減少した、Ｄ（２）Ｒに対する一連のβ−アレスチン−２のバイアスをかけた（ｂｉａｓｅｄ）アゴニストを開発した（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ β−Ａｒｒｅｓｔｉｎ−Ｂｉａｓｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｂｉｎｇ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｅｆｆｉｃａｃｙ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ２０１１， １０８， １８４８８−１８４９３； Ｒａｊａｇｏｐａｌ ｅｔ ａｌ． Ｔｅａｃｈｉｎｇ ｏｌｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｎｅｗ ｔｒｉｃｋｓ： ｂｉａｓｉｎｇ ｓｅｖｅｎ−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０， ９， ３７３−３８６．）。これらのバイアスをかけた化合物を用いる研究は、β−アレスチンを好むこの場合における、リガンドに配向されたシグナル伝達のバイアス（ｂｉａｓ）が、望ましくない生物学的結果をどのように改善することができるかを例証している。β−アレスチン／ＧＰＣＲのシグナル伝達の下流の調節物質は、それらのＧタンパク質の対照物ほど特徴づけられておらず、新しい薬物療法をもたらすための標的としての可能性おために、ますます増えている臨床検査の対象となっている。承認されたβ−アレスチンのパートナーは、タンパク質Ｓｒｃ、ＥＲＫおよびＪｎｋを含む。β−アレスチンとのそれらのアゴニスト誘発性の相互作用は、クラスリンで区分化されたシグナル伝達およびクラスリン被覆ピットにおけるリガンド活性化β−アレスチン／ＧＰＣＲ複合体の蓄積に関係する。ＧＰＣＲリガンドがβ−アレスチンの方に又はそれに対向してバイアスをかけられるかどうかの決定は、結果的に、続くこれらの生化学的プロセスによって評価され得る。
【００９８】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１によって媒介される被験体の疾患または疾病の処置に使用される。
【００９９】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１によって媒介される神経系の疾患または疾病の処置に使用される。幾つかの実施形態では、神経系の疾患または疾病は、急性ストレス反応、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症、アルコール幻覚症、アルツハイマー病、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断精神病、神経性食欲不振症、不安障害、不安緩解剤関連の障害、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、バルビツール酸塩依存症、ベンゾジアゼピン依存症、ベンゾジアゼピン誤用、ベンゾジアゼピン禁断症、双極性障害、双極１型障害、双極２型障害、神経性過食症、大麻依存症、緊張病性障害、緊張型分裂病、コカイン依存症、コカイン中毒症、コタール妄想（ｃｏｔａｒｄ ｄｅｌｕｓｉｏｎ）、気分循環症、振戦譫妄、うつ病性障害、全般性不安障害、誇大妄想、幻覚剤関連の障害、幻覚剤持続正の知覚障害（ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎ ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ハンチントン病、衝動制御障害、間欠性爆発性障害、大うつ病、大うつ病エピソード、躁病エピソード、小うつ病、小うつ病エピソード、ミュンヒハウゼン症候群、神経抑制薬関連の障害、夜食症候群、強迫性障害（ＯＣＤ）、オピオイド依存症、疼痛性障害、パニック障害、妄想性人格障害、睡眠時随伴症、パーキンソン病、パートナー関係の問題（ｐａｒｔｎｅｒ ｒｅｌａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｂｌｅｍ）、病的賭博、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連の障害、残遺型統合失調症、サドマゾヒズム、統合失調感情障害、統合失調質人格障害、統合失調症、分裂病様障害、統合失調型人格障害、社会不安障害、社会恐怖症、物質関連障害、遅発性ジスキネジー、またはトゥレット症候群である。
【０１００】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンフェタミン中毒の処置に有用である。幾つかの実施形態では、アンフェタミンは、メタンフェタミン、エチルアンフェタミン、プロピルアンフェタミン、イソプロピルアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン（ＰＰＡ）、カチン、カチノン、オルテタミン、２−フルオロアンフェタミン（２−ＦＡ）、３−メチルアンフェタミン（３−ＭＡ）、３−フルオロアンフェタミン（３−ＦＡ）、ノルフェンフルラミン、４−メチルアンフェタミン（４−ＭＡ）、パラ−メトキシアンフェタミン（ＰＭＡ）、パラ−エトキシアンフェタミン、４−メチルチオアンフェタミン（４−ＭＴＡ）、ノルエフェドリン（Ｎｏｒｐｈｏｌｅｄｒｉｎｅ）（α−Ｍｅ−ＴＲＡ）、パラ−ブロモアンフェタミン（ＰＢＡ、４−ＢＡ）、パラ−クロモアンフェタミン（ＰＣＡ（４−ＣＡ）、パラ−フルオロアンフェタミン（ＰＦＡ、４−ＦＡ、４−ＦＭＰ）、パラ−ヨードアンフェタミン（ＰＩＡ、４−ＩＡ）、ジメチルアンフェタミン、ベンズフェタミン、セレギリン、メフェンテルミン、フェンペンテルミン、エフェドリン（ＥＰＨ）、プソイドエフェドリン（ＰＳＥ）、メトカチノン、エトカチノン、クロルテルミン、メトキシメチルアンフェタミン（ＭＭＡ）、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、４−メチルメタンフェタミン（４−ＭＭＡ）、パラ−メトキシメタンフェタミン（ＰＭＭＡ）、パラ−メトキシエチルアンフェタミン（ＰＭＥＡ）、フォレドリン、クロルフェンテルミン、パラ−フルオロメタンフェタミン（ＰＦＭＡ、４−ＦＭＡ）、キシロプロパミン、アルファ−メチルドーパミン（アルファ−Ｍｅ−ＤＡ）、メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、ジメトキシアンフェタミン（ＤＭＡ）、ノルデフリン（アルファ−Ｍｅ−ＮＥ）、オキシロフリン、アレフ、ジメトキシブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、ジメトキシクロロアンフェタミン（ＤＯＣ）、ジメトキシフルオロエチルアンフェタミン（ＤＯＥＦ）、ジメトキシエチルアンフェタミン（ＤＯＥＴ）、ジメトキシフルオロアンフェタミン（ＤＯＦ）、ジメトキシヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、ジメトキシメチルアンフェタミン（ＤＯＭ）、ジメトキシニトロアンフェタミン（ＤＯＮ）、ジメトキシプロピルアンフェタミン（ＤＯＰＲ）、ジメトキシトリフルオロメチルアンフェタミン（ＤＯＴＦＭ）、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、メチレンジオキシヒドロキシアンフェタミン（ＭＤＯＨ）、２−メチル−ＭＤＡ、５−メチル−ＭＤＡ、メトキシメチレンジオキシアンフェタミン（ＭＭＤＡ）、トリメトキシアンフェタミン（ＴＭＡ）、ジメチルカチノン、ジエチルカチノン、ブプロピオン、メフェドロン（４−ＭＭＣ）、メテドロン（ＰＭＭＣ）、ブレフェドロン（４−ＢＭＣ）、フレフェドロン（４−ＦＭＣ）である。幾つかの実施形態では、アンフェタミンは、メタンフェタミンである。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、脳卒中／脳虚血の処置に使用される。特定の例では、本明細書に記載される化合物は、梗塞形成及び／又は脳細胞死を減少させる。特定の例では、本明細書に記載される化合物は、患者の脳卒中後の回復を促進する。
【０１０２】
さらなる態様では、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン依存性の病状の処置に使用される。
【０１０３】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１によって媒介される神経精神障害、例えば、物質乱用、精神病、統合失調症、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および疼痛の処置に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、統合失調症の処置に使用される。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、パーキンソン病の処置に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疼痛の処置に使用される。幾つかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛である。幾つかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、例えば、慣性の神経障害性疼痛である。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、神経精神障害は、物質乱用であり、例えば、乱用の物質は、例えば、オピエート（例えば、ヘロイン、モルヒネ、コデイン）、精神運動興奮薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン（ｍｅｔｈ）、エフェドリン、またはプソイドエフェドリン）、カンナビノイド（例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ））、アルコール、または幻覚剤である。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、神経精神障害は、神経性過食症、無茶食い障害、強制過食、不安、睡眠障害、または双極性障害などの、摂食障害である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、食物摂取及び／又は満腹感の増大を減少させるために使用される。
【０１０７】
１つの他の態様では、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１によって媒介される神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）の処置に使用される。
【０１０８】
１つの他の態様では、本明細書に記載される化合物は、癌の処置に使用される。幾つかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、癌は、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、骨癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である。
【０１０９】
１つの他の態様では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、高血圧症、冠動脈疾患、心筋症、または炎症性の心臓疾患などの、心血管障害の処置に使用される。
【０１１０】
化合物
一態様において、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドが提供され：
【０１１１】
【化２０】
0006391120.tif 000021
式中：
Ａは、Ａ１、−Ｏ−Ａ１、−ＮＨ−Ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ１、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａ１であり；Ａ１は、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換された５員ヘテロアリール、随意に置換された６員ヘテロアリール、随意に置換された９員ヘテロアリール、および随意に置換された１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ａのための随意の置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｂは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員ヘテロアリール、随意に置換された６員ヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｙは、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルキル、および−ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ３−から選択され；
ｎは、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、および随意に置換されたハロアルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
あるいはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に接続する原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
あるいはＲ１３およびＲ１４は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１５は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択される。
【０１１２】
様々な変化に対する上に又は下に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣ（Ｒ１）である。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。幾つかの他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１）である。幾つかの実施形態では、Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ１）である。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。幾つかの他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１）である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１）であり；Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１）である。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１）である。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１）であり；Ｘ２は、Ｎである。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｎである。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＸ６は、ＮまたはＣ（Ｒ７）である。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｎであり；Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＸ６は、Ｃ（Ｒ７）である。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；Ｘ５は、Ｎであり；およびＸ６は、Ｃ（Ｒ７）である。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、ＮまたはＣ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；Ｘ６は、Ｎである。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり；Ｘ５は、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＸ６は、Ｃ（Ｒ７）である。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１２３】
【化２１】
0006391120.tif 000022
幾つかの実施形態では、Ｙは、随意に置換された５員、６員、７員、または８員のヘテロシクロアルキル、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ３−から選択される。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、Ｙは、随意に置換された６員ヘテロシクロアルキルである。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、Ｙは、随意に置換されたピペリジニルまたは随意に置換されたピペラジニルである。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、Ｙは、以下である：
【０１２７】
【化２２】
0006391120.tif 000023
幾つかの実施形態では、Ｙは、以下である：
【０１２８】
【化２３】
0006391120.tif 000024
幾つかの実施形態では、Ｙは、以下である：
【０１２９】
【化２４】
0006391120.tif 000025
幾つかの実施形態では、Ｙは、以下である：
【０１３０】
【化２５】
0006391120.tif 000026
幾つかの実施形態では、Ｙは、以下である：
【０１３１】
【化２６】
0006391120.tif 000027
【０１３２】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＩＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１３３】
【化２７】
0006391120.tif 000028
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＩＶの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１３５】
【化２８】
0006391120.tif 000029
【０１３６】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式Ｖの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１３７】
【化２９】
0006391120.tif 000030
【０１３８】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１４０】
【化３０】
0006391120.tif 000031
【０１４１】
幾つかの実施形態では、Ａは、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフラニル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたオキサゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたトリアゾリル、随意に置換されたテトラゾリル、随意に置換されたイソキサゾリル、随意に置換されたイソチアゾリル、随意に置換されたオキサジアゾリル、随意に置換されたチアジアゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたトリアジニル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたキナゾリニル、随意に置換されたキノキサリニル、随意に置換されたナフチリジニル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたベンゾキサゾリル、随意に置換されたベンズイソオキサゾリル、随意に置換されたベンゾフラニル、ベンゾチエニル、随意に置換されたベンゾチアゾリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、随意に置換されたプリニル、随意に置換されたシンノリニル、随意に置換されたフタラジニル、および随意に置換されたプテリジニレンから成る群から選択される。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、Ａは、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリダジニル、および随意に置換されたトリアジニルから成る群から選択される。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、Ａは、随意に置換されたフェニルである。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＶＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【０１４５】
【化３１】
0006391120.tif 000032
【０１４６】
式中：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素であり；およびＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＶＩＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１５０】
【化３２】
0006391120.tif 000033
【０１５１】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＩＸの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【０１５２】
【化３３】
0006391120.tif 000034
式中：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素であり；およびＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式Ｘの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１５６】
【化３４】
0006391120.tif 000035
【０１５７】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員ヘテロアリール、随意に置換された６員ヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロアルキルである。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロプロピル、随意に置換されたシクロブチル、随意に置換されたシクロペンチル、または随意に置換されたシクロヘキシルである。
【０１６０】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロプロピルである。
【０１６１】
幾つかの実施形態では、Ｂは、随意に置換されたシクロブチルである。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、Ｂは、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；イソブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ビニル；シクロプロピルメチル；ベンジル；２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；２−メチル−シクロプロピル；４−メチル−シクロヘキシル；４−メトキシ−シクロヘキシル；ピペリジン−４−イル；１−メチル−ピペリジン−４−イル；テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル；ピロリジン−３−イル；４−メチル−ピロリジン−３−イル；１，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル；１−メチル−ピロリジン−３−イル；３−クロロ−３−メチルシクロブチル；３−メチル−シクロブチル；１−メチル−シクロプロピル；または１−トリフルオロメチル−シクロプロピルである。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【０１６４】
【化３５】
0006391120.tif 000036
式中：
ｍは、１、２、３、４、５、６、または７である。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、ｍは、１または２であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１６８】
【化３６】
0006391120.tif 000037
【０１６９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩＩＩの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【０１７０】
【化３７】
0006391120.tif 000038
式中：
ｍは、１、２、３、４、５、６、または７である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、ｍは、１または２であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも２つは、水素である。
【０１７２】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり；Ｒ７は、水素である。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の式ＸＩＶの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有する：
【０１７４】
【化３８】
0006391120.tif 000039
【０１７５】
幾つかの実施形態では、ｍは、１である。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、ｍは、２である。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、化合物は、２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（フェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６−エトキシ−７−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６−エトキシ−７−メトキシ−４−（４−（フェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−フェニル−６−エトキシ−７−メトキシ−４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドである。
【０１７８】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【０１７９】
【化３９】
0006391120.tif 000040
式中、
Ａは、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、ピリジン−２−イル、または２−ニトロフェニルである。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【０１８１】
【化４０】
0006391120.tif 000041
式中：
Ｂは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２であるか、または以下である：
【０１８２】
【化４１】
0006391120.tif 000042
【０１８３】
幾つかの実施形態では、化合物は、２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−７−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６−シクロブチル−８−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドである。
【０１８４】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを有し：
【０１８５】
【化４２】
0006391120.tif 000043
式中、
Ａは、水素、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−クロロフェニル、−ＳＯ２−フェニル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、ベンゾイル、および２−メトキシベンゾイルである。
【０１８６】
一態様では、本明細書には、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシドが記載され：
【０１８７】
【化４３】
0006391120.tif 000044
式中：
Ａは、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｂは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員または６員のヘテロアリール、または随意に置換されたアルキルな、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１−Ｘ６は、独立してＮまたはＣ（Ｒ１）であり、
Ｙは、アルキル、−ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ３−で随意に置換された、ＮまたはＣ結合のピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、ここで、ｎ＝２−６であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたはアルキルである。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、Ｘ３−Ｘ６は、以下の構造で示されるようなＣであり：
【０１８９】
【化４４】
0006391120.tif 000045
Ｒ４−Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
【０１９０】
幾つかの実施形態では、Ｙは、ピペラジニルであり、Ａは、以下の構造で示されるような置換されたフェニルであり：
【０１９１】
【化４５】
0006391120.tif 000046
Ｒ８−Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
【０１９２】
幾つかの実施形態では、Ｂは、以下の構造で示されるようなシクロアルキルであり：
【０１９３】
【化４６】
0006391120.tif 000047
式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、または７である。
【０１９４】
様々な変化に対する上に又は下に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１９５】
２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−フェニルアミン；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−安息香酸；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
｛４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニルアミン；
Ｎ−｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−メチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸；
４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−ベンゾニトリル；
５−アミノ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミン；
２−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルアニリン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン；
４−［４−（２−アジリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［４−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−アミノ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニルアミン；
２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−フェニルアミン；
｛５−ブロモ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン；
４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−安息香酸；
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−キナゾリン；
５−アミノ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール；
４−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
｛４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン；
３−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−５−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ’−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キナゾリン；
［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン；
２−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロペンチル］−キナゾリン；
｛３−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール；
１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−３−オール；
１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−オール；
２−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［３−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（３−メチル−４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−キナゾリン；
４−｛６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
シス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
トランス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−ピロリジン−３−イル）−キナゾリン；
２−（１，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−３−イル−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−キナゾリン；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−（１Ｓ，３Ｓ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−シクロブチル）−キナゾリン；
２−シクロヘキシル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン；
［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
７−クロロ−２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−６，８−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
２−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチルアミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
６−ブロモ−７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピペリジン−１−イル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−フェニル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジル］キナゾリン−６−イル｝ジメチルアミン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジエチル−アミン；
２−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−６−アミン；
２，２’−（（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アザンジイル）ジエタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
２−シクロプロピル−５，８−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−５，６−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−５−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−８−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
３−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン；
３−クロロ−４−（４−（２−シクロプロピル−６−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
３−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１，１−ジメチル−尿素；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
４−［４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
［２−シクロプロピル−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−ジメチル−アミン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン；
６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
２−［４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルキナゾリン；
２−ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−プロピルキナゾリン；
２−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−イソブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ビニルキナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）キナゾリン；
２−シクロペンチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−（６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロブチル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−７−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
６−シクロブチル−８−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロブチル−４−（４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン；
４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン；
２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリントリフルオロ酢酸塩；
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン；
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ−オキシド、である化合物。
【０１９６】
化合物のさらなる形態
一態様では、式Ｉの化合物は、１以上の立体中心を有し、各立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかにおいて独立して存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書に提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体、並びにそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態では、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の相違に基づいて、分離／分解の技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又は形成するジアステレオマー塩および再結晶による分離によって、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによって実行され得る。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， "Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１を参照。一態様では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な溶解度を増加させる。プロドラッグの限定しない例は、本明細書に記載される化合物であり、該化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、水溶性が有益である細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて、活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態では、インビボでの投与後に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。一態様では、プロドラッグは、薬物の代謝的安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性を遮蔽するように、薬物の香味を改善するように、あるいは薬物の他の特徴または特性を変更するように設計される。インビボでの薬物動態学的、薬力学的なプロセスおよび薬物代謝の知識によって、薬学的に活性な化合物が一旦知られると、化合物の設計プロドラッグが可能となる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８−３９２； Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２−４０１， Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３−１０２， ２００４； Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， "Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ"， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５−４０７， ２００６； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、を参照）。幾つかの場合では、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の芳香環部上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それゆえ、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小する、最小限にする、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させる又は排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１９９】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば放射性同位体を用いて）、あるいは限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段によって標識化される。
【０２００】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式および構造において列挙されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどを含む。一態様では、本明細書に記載される同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少などの、代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。
【０２０１】
追加の又はさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている有機体への投与によって代謝されることで、その後、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすために使用される、代謝物質を生成する。
【０２０２】
本明細書に使用されるような「薬学的に許容可能な」は、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、担体または希釈剤などの物質に言及され、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２０３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与する有機体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、化合物の製剤を指す。幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式Ｉの化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、式Ｉの化合物を塩基と反応させて塩を形成することによって得られる。
【０２０４】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成され得る及び／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの、有機酸と反応させることによって形成される、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、またはカルシウム）、あるいはアルミニウムイオンによって置換されるときに形成される、塩を含む。幾つかの場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和し得る。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸で塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０２０５】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態またはその結晶性、特に溶媒和物体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比量または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水であるときに形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０２０６】
化合物の合成
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は、様々であり得る。
【０２０７】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質および試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的供給源から合成されるか又は得られる。
【０２０８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術および物質の他に、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ'ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ'ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）， Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）；
Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）， ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）に記載されるような、当該技術分野で認識される技術および物質を使用して合成される。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応に由来し得、反応は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件を使用することによって変更され得る。参考として、以下の合成方法が利用され得る。
【０２０９】
記載される反応において、反応での不必要な関与を避けるために、最終生成物において所望される、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要があり得る。保護基の作成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４に記載され、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２１０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図Ａで示される。
【０２１１】
【化４７】
0006391120.tif 000048
【０２１２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるキナゾリン由来の化合物１−６の合成は、模式図Ａに示されるように、適切に置換されたメチルアントラニラート１−１から開始して達成される。置換されたカルボニトリルでの置換されたメチルアントラニラート（１−１）の酸触媒された縮合（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）によって、４−ヒドロキシキナゾリン中間物（１−４）が得られる。４−ヒドロキシキナゾリンの中間物の塩素化（即ちＰＯＣｌ３）と、続く結果として生じる４−クロロキナゾリン中間物（１−５）の様々な置換されたアリルピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンでのアミノ化によって、キナゾリンアナログ１−６が得られる。幾つかの実施形態では、４−ヒドロキシキナゾリン中間物（１−４）が、カップリング試薬（即ちＢＯＰ）および塩基（即ちＤＢＵ）を使用して、様々な置換されたアリルピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンと直接反応させられることで、キナゾリンアナログ１−６が得られる。幾つかの実施形態では、４−ヒドロキシキナゾリン中間物（１−４）の合成は、１）アミドカップリング試薬（即ちＨＡＴＵ）を使用する、置換されたアントラニロニトリル（１−３）および置換されたカルボン酸のアミド縮合により、Ｎ−（２−シアノフェニル）アミド誘導体１−２を与えることによって、２）塩基性（即ちＮａＯＨ）および酸化（即ちＨ２Ｏ２）条件下での環化により、中間物（１−４）を与えることによって、２工程で達成される。
【０２１３】
幾つかの実施形態では、４−クロロキナゾリン化合物１−５は、模式図Ａで示されるように、キナゾリン由来の化合物１−９を調製するために使用される。幾つかの実施形態では、４−クロロキナゾリン化合物１−５が、Ｓｕｚｕｋｉタイプの反応においてピナコールエステルと反応させられることで、Ｃ結合したキナゾリン誘導体１−７が得られる。幾つかの実施形態では、Ｃ結合したキナゾリン誘導体１−７が、化合物１−８を提供するために水素化され、Ｂｏｃ保護基が除去され、およびパラジウム触媒されたＢｕｃｈｗａｌｄタイプのアミノ化が、随意に置換されたハロゲン化アリールで実行されることで、置換されたキナゾリン１−９が得られる。
【０２１４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図Ｂに示されるように調製される。
【０２１５】
【化４８】
0006391120.tif 000049
【０２１６】
幾つかの実施形態では、適切に置換されたアントラニル酸２−１は、模式図Ｂで示されるように、キナゾリン化合物２−５を調製するために使用される。幾つかの実施形態では、アントラニル酸２−１のシアン酸塩（即ちＫＯＣＮ）との環化によって、キナゾリン−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物２−２が得られる。幾つかの実施形態では、キナゾリン−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物２−２は、塩素化されて、２，４−ジクロロキナゾリン化合物２−３を与える。幾つかの実施形態では、塩素化剤は、ＰＯＣｌ３である。幾つかの実施形態では、ジクロロキナゾリン化合物２−３は、随意に置換されたアリルピペリジン、アリルピペラジンまたはアリルピロリジンを使用して、４−位置で選択的にアミノ化されることで、構造２−４の化合物を得る。幾つかの実施形態では、構造２−４の化合物および適切に置換されたボロン酸とのパラジウム触媒されたＳｕｚｕｋｉタイプの反応によって、キナゾリンアナログ２−５が得られた。
【０２１７】
上に示される反応が例示的であることが理解されるだろう。
【０２１８】
一態様では、化合物は、実施例のセクションに記載されるように合成される。
【０２１９】
定義
以下の記載において、様々な実施形態についての徹底的な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が明記される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施されてもよいことを理解するであろう。他の例において、実施形態の不必要に不明瞭な記載を避けるために、周知の構造は詳細に示されていない又は記載されていない。文脈が別段必要としない限り、明細書および続く請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、開いた、包括的な意味、即ち、「限定されないが．．．を含む」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、利便性の目的のみであり、請求される本発明の範囲または意味を解釈するものではない。
【０２２０】
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が明確に別段指示していない限り、複数の指示対象を含む。用語「または（ｏｒ）」は、内容が明確に別段指示していない限り、「及び／又は」を含むその意味で一般に使用されることにも留意されたい。
【０２２１】
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に指示のない限り、以下の意味を有している：
【０２２２】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０２２３】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【０２２４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【０２２５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０２２６】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【０２２７】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【０２２８】
「アルキル」は、１から３０の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに付けられている、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。１から１０の任意の炭素原子数を含むアルキルが含まれている。例えば、６までの炭素原子を含むアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるのと同様に、１０までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルとして言及される。他の炭素原子数を含むアルキル（および本明細書で定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキルおよびＣ４−Ｃ８アルキルを含む。代表的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを含む。明細書で別段特に明記のない限り、アルキル基は、下記に記載されるように随意に置換されてもよい。「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。
【０２２９】
「アルコキシ」は、式のラジカル−ＯＲを指し、ここでＲは、定義されるようなアルキルラジカルである。明細書で別段特に明記のない限り、アルコキシ基は、下記に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０２３０】
「ヘテロアルキレン」は、アルキルの１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳ原子と置き換えられる、上に記載されるようなアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分枝鎖の二価のヘテロアルキル鎖を指す。明細書で別段特に明記のない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基は、下記に記載されるように随意に置換されてもよい。代表的なヘテロアルキル基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２を含む。代表的なヘテロアルキレン基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含む。
【０２３１】
「アルキルアミノ」は、式のラジカル−ＮＨＲまたは−ＮＲＲを指し、ここで各Ｒは、独立して、上に定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書で別段特に明記のない限り、アルキルアミノ基は、下記に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０２３２】
「アリール」は、水素、６から３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素の環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、これは、縮合または架橋した環系を含み得る。アリールラジカルは、限定されないが、ベンゼン、インダン、インデン、およびナフタレンの炭化水素の環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書で別段特に明記のない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」など）は、随意に置換されるアリールラジカルを含むように意図される。
【０２３３】
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオアイソスター」で置換することができ、これはカルボン酸部分と同様の物理的及び／又は化学的な特性を示す官能基または官能部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を備える化合物は、カルボン酸バイオアイソスターと交換されたカルボン酸部分を有することができ、カルボン酸含有化合物と比較したときと同様の物理的及び／又は生物学的な特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と略同じ程度まで生理学的ｐＨでイオン化するだろう。カルボン酸のバイオイソスターの例は、限定されないが、以下などを含む：
【０２３４】
【化４９】
0006391120.tif 000050
【０２３５】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の、および単結合によって分子の残りに付けられる、縮合または架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香性の、単環式または多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキルは、限定されないが、３から１５の炭素原子、３から１０の炭素原子、３から８の炭素原子、３から６つの炭素原子、３から５の炭素原子、または３から４の炭素原子を有する、シクロアルキルを含む。単環式のシクロアルキルラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。明細書で別段特に明記のない限り、シクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分などを含む：
【０２３６】
【化５０】
0006391120.tif 000051
【０２３７】
「融合した（ｆｕｓｅｄ）」は、既存の環状構造に縮合される、本明細書に記載される任意の環状構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるときに、融合したヘテロシクリル環または融合したヘテロアリール環の一部になる既存の環状構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられてもよい。
【０２３８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
【０２３９】
「ハロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどの、上に定義されるような、１以上のハロラジカルによって置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指す。本明細書で別段特に明記のない限り、ハロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
【０２４０】
「ペルハロ」または「ペルフルオロ」は、それぞれ、各水素原子がハロ原子またはフッ素原子と置き換えられた部分を指す。
【０２４１】
「ヘテロシクリル」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される２から１３の炭素原子および１から６のヘテロ原子を含む、安定した３員から１４員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式または二環式の環系であってもよく、ヘテロシクリルラジカルにおける窒素、炭素または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は、随意に四級化されてもよく；およびヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書で別段特に明記のない限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族複素環としても言及される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下などを含む：
【０２４２】
【化５１】
0006391120.tif 000052
【０２４３】
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態を含む。他に留意されない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２から１０の炭素を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２から８の炭素を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２から８の炭素および１または２のＮ原子を有する。ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数に言及するときに、ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を作り上げる（ヘテロ原子を含む）原子の総数と同じではないことが理解される。本明細書で別段特に明記のない限り、ヘテロシクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
【０２４４】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１から１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄から成る群から選択される１から６のヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む、５から１４員の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく；ヘテロアリールラジカルにおける窒素、炭素または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は、随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書で別段特に明記のない限り、具体的には規格では、ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。
【０２４５】
上述の基はすべて、置換または非置換のいずれかであり得る。本明細書で使用されるような用語「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、上述の基のいずれかが、さらに官能化にされ得、そこで少なくとも１つの水素原子が、非水素原子の置換基に対する単結合によって置き換えられことを意味する。本明細書で別段特に明記のない限り、置換された基は、以下から選択される１つ以上の置換基を含み得る：オキソ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニ、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、ペルフルオロアルキルまたはペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステルの基における酸素、およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などの、ヘテロ原子に対する高次結合（例えば、二重または三重結合）によって置き換えられる、上述の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上述の基のいずれかを意味する。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−ＳＨ、−ＳＲｇまたは−ＳＳＲｇで置き換えられる、上述の基のいずれかを意味する。前述において、ＲｇおよびＲｈは、同じ又は異なる且つ独立した、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。さらに、前述の置換基の各々はまた、上述の置換基の１つ以上で随意に置換されてもよい。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ１３およびＲ１４の各々は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；あるいはＲ１３およびＲ１４は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１５は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、および５員または６員のヘテロアリールから選択され；Ｒ１３およびＲ１４の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、および５員または６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；あるいはＲ１３およびＲ１４は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、および５員または６員のヘテロアリールから成る群から選択される。
【０２４６】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対して選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、治療薬剤が、同じ又は異なる投与の経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
【０２４７】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少及び／又は軽減、あるいは生物系のあらゆる他の所望の変化であり得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
【０２４８】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」は、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定の組み合わせ」は、活性部分、例えば式Ｉの化合物と助剤の両方が、単一の実体または用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、活性部分、例えば式Ｉの化合物と助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、または連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２４９】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、ヒトを含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２５０】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、寛解、または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を阻止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体は、水素原子の遊走によって互換転換できる化合物であり、単結合および隣接する二重結合の転換が付随する。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在するだろう。本明細書に開示される化合物のすべての互変異性形態が考慮される。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性相互転換の幾つかの例は、次のものを含む：
【０２５１】
【化５２】
0006391120.tif 000053
【０２５２】
投与および医薬組成物
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の様式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見ることができ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、浸潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）と、式Ｉの化合物との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。
【０２５４】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内の注入、鞘内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、鼻腔内の注入）、鼻腔内、頬側、局所または経皮の投与経路を含む、複数の投与経路による様々な方法で、被験体に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル剤、固体の剤形、粉末剤、即時放出製剤、放出制御製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および即時放出製剤と放出制御製剤の混合を含む。
【０２５５】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、経口投与される。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、局所投与される。このような実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、ラブ（ｒｕｂｓ）、スミア、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム、または軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤される。一態様では、式Ｉの化合物は、皮膚に局所投与される。
【０２５７】
別の態様では、式Ｉの化合物は、吸引によって投与される。
【０２５８】
別の態様では、式Ｉの化合物は、鼻腔内投与のために製剤される。そのような製剤は、鼻スプレー、鼻ミストなどを含む。
【０２５９】
別の態様では、式Ｉの化合物は、点眼薬として製剤される。
【０２６０】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の式Ｉの化合物が、（ａ）哺乳動物の全身に投与される；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；及び／又は（ｄ）哺乳動物に吸引によって投与される；及び／又は（ｅ）哺乳動物に経鼻投与される；及び／又は（ｆ）哺乳動物に注入によって投与される；及び／又は（ｇ）哺乳動物に局所投与される；及び／又は（ｈ）経眼投与される；及び／又は（ｉ）哺乳動物の直腸に投与される；及び／又は（ｊ）哺乳動物に非全身または局所に投与される、さらなる実施形態がある。
【０２６１】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が１回投与され；（ｉｉ）化合物が１日にわたって複数回哺乳動物に投与され；（ｉｉｉ）断続的に；または（ｉｖ）継続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【０２６２】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が、単回投与でのように、継続的に又は間欠的に投与され；（ｉｉ）  複数回投与の間隔が、６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が、８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が、１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が、２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬は、再開される。一実施形態では、休薬期間は、２日から１年の間で様々である。
【０２６３】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、全身ではなく、むしろ局所での方法で投与される。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、全身投与される。
【０２６５】
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態である。他の実施形態では、式Ｉの化合物の医薬製剤は、カプセル剤の形態である。
【０２６６】
一態様では、経口投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、水性経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップを含む群から選択される、水性の懸濁液または溶液の形態である。
【０２６７】
吸入による投与のために、式Ｉの化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末剤としての使用のために製剤される。
【０２６８】
頬側または舌下の投与のために、組成物は、従来の方法で調剤される、錠剤、ロゼンジ、またはゲル剤の形態をとり得る。
【０２６９】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、経皮的剤形として調製される。
【０２７０】
一態様では、式Ｉの化合物は、筋肉内、皮下、または静脈内の注入に適した医薬組成物へと製剤される。
【０２７１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与され得るとともに、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟骨などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと製剤され得る。
【０２７２】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸の泡、直腸のエアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または保持浣腸剤などの、直腸組成物中に製剤される。
【０２７３】
投薬の方法および処置レジメン
一実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含み、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または溶媒和物を含む医薬組成物の、治療上有効な量での被験体への投与を含む。
【０２７４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、予防的な及び／又は治療上の処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、既に疾患または疾病に苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治すか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、随意に、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
【０２７５】
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易い又はその危険のある患者に投与される。
【０２７６】
特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一定期間、一時的に減少され得るか又は一時的に停止され得る（即ち、休薬期間）。
【０２７７】
成人のヒト処置に利用される投与量は、典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ−約１０００ｍｇの範囲内である。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与、または分割用量で好都合に提供される。
【０２７８】
併用処置
特定の例では、別の治療薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することが好適である。
【０２７９】
１つの具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、第２治療薬剤と同時投与され、ここで式Ｉの化合物および第２治療薬剤は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、それによって、治療薬剤単独の投与よりも高い全体的な効果をもたらす。
【０２８０】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、用いられる同時投与の薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬剤と同時投与されるときに、１つ以上の他の治療薬剤と同時に、または連続してのどちらかで投与される。
【０２８１】
投与が同時の場合、複数の治療薬剤は、ほんの一例として、単一形態、統一形態、または複数形態で提供される。
【０２８２】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、抗精神病薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、神経抑制薬と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、異型の抗精神病薬と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ドーパミンアゴニストと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、抗コリン薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、鎮痛剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、抗うつ薬と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０２８３】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害薬、オピエート、モルフィン様作用薬、またはそれらの組み合わせで哺乳動物に投与される。
【０２８４】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、抗統合失調症薬物（ａｎｔｉ−ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｄｒｕｇ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、トラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、チオリダジン、クロザピン、アリピペラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、ルラシドン、リスペリドン、アセナピン、クエチアピン、オランザピン、ジヒドレキシジン、ロキシンドール、またはそれらの組み合わせで哺乳動物に投与される。
【０２８５】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、抗パーキンソン病薬物（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ ｄｒｕｇ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡ、カルビドパ、カルビドパ／Ｌ−ＤＯＰＡ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、アマンタジン、トリヘキシフェニジル、ベンザトロピン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロキシンドール、スマニロール、またはそれらの組み合わせで投与される。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、薬物乱用の処置  に使用される他の治療薬剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０２８７】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、脳卒中の処置と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、血栓溶解薬と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、または遺伝子組換え組織プラスミノーゲン活性化物質と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、またはそれらの組み合わせで哺乳動物に投与される。
【０２８８】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、神経障害性疼痛の処置と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、デュロキセチン、ベンラファキシン、およびミルナシプラン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、ブプロピオン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、ラモトリジン、メタドン、ケトベミドン、リドカイン、ガリウムマルトラート、カプサイシン、Ａ型ボツリヌス毒素、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アルファリポ酸、ベンフォチアミン、およびそれらの組み合わせで哺乳動物に投与される。
【実施例】
【０２８９】
以下の例は、例証するが開示された実施形態を限定しないように意図される。空気および湿気感受性の試薬および溶媒に関係するすべての反応を、標準的な化学技術を使用して、窒素雰囲気下で行った。無水の溶媒を、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、新たに使用した。購入したすべての有機試薬を使用した。分析的な薄層クロマトグラフィーを、Ｐａｒｔｉｓｉｌ Ｋ６Ｆシリカゲル６０ Ａ。２５０μｍ上で行ったマイクロ波支援の反応を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステムを使用して行った。１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトは、対応する溶媒中のｐｐｍのδ値で報告される。合成材料上でクロマトグラフィーに使用された溶媒はすべて、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＰＬＣグレードであり、水を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ ＰＰでろ過した。合成材料のＬＣＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム上で完了し、これは、２７６７サンプルマネージャー、２５４５バイナリ勾配モジュール、システムフルイディクスオーガナイザー（ｓｙｓｔｅｍ ｆｌｕｉｄｉｃｓ ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）、２４８９ＵＶ／ｖｉｓ検出器、および３１００質量検出器から成り、すべてがＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアによって制御される。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃ１８ ５μｍカラム（４．６×５０ｍｍ）および階段状勾配（ｓｔｅｐｗｉｓｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ）｛９分間（水＋０．１％のＴＦＡ）中の１０％［（ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）］から（水＋０．１％のＴＦＡ）中の９８％［（ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）まで］｝を、最終化合物の分析的なＬＣＭＳのために使用した。最終化合物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。合成材料のためのＮＭＲスペクトルをすべて、Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００またはＤＲＸ−５００ ＭＨｚ器具上に記録した。
ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ ７プログラムを、ＮＭＲスペクトルを処理且つ解釈するために使用した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＥＳＩ）を用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２２４Ａ Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ （ＴＯＦ） ＬＣ／ＭＳシステム上で実行した。
【０２９０】
【化５３】
0006391120.tif 000054
【０２９１】
実施例１：２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（６）
化合物（１）（１０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）および（２）（９．５ｇ，１４２ｍｍｏｌ）を、反応フラスコへと計量し、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を、一晩１００℃で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、冷たい飽和したＮａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）へと慎重に注いだ。結果として生じる固形物を、ろ過によって収集し、水で洗浄して、白色固形物として、化合物（３）（１０．８ｇ、収率：９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．９５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２９２】
化合物（３）（１１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中で懸濁し、混合物を、一晩１１０℃で撹拌した。その間、懸濁液は褐色になった。反応混合物を、室温まで冷却し、滴下で氷水へと加えた。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、白色固形物として化合物（４）（６．２ｇ、収率：５３％）を得た。
【０２９３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．２９ （ｓ、１Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．２０ （ｍ、１Ｈ）、１．１１−１．０６ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２６５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２９４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（４）（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１７時間７０℃で撹拌した。室温まで冷却した後に、１０ｍＬの水を加え、結果として生じる固形物を、ろ過によって収集した。固形物を、分取ＨＰＬＣ（添加物として０．５％のＴＦＡ）によって精製して、白色固形物として化合物（６）（２４ｍｇ、収率：２７％）を得た。
【０２９５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．５９ （ｍ、２Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８８ （ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．７５ （ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．１５ （ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１４ （ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９５ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例２：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（７）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０２９７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２２ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、６．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５ （ｄ、Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７７ （ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．２０ （ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．１５ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例３：４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（８）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０２９９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．３３ （ｓ、１Ｈ）、７．０８ （ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．８３ （ｍ、３Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．９３−３．８１ （ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．２２ （ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．２１ （ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９７ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
実施例４：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（９）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３０１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．８９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５ （ｓ、１Ｈ）、７．２０ （ｓ、１Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、６．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．８９ （ｍ、９Ｈ）、３．８６−３．７３ （ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．３６ （ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１６ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１０ （ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例５：４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−フェニルアミン（１０）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．１３−７．０８ （ｍ、２Ｈ）、６．６９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６ （ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８８ （ｓ、３Ｈ）、３．７１ （ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．５８ （ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．９６ （ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．００ （ｍ、１Ｈ）、１．０９−０．９９ （ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８８ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
実施例６：４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル（１１）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３０５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．４４−７．３２ （ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０ （ｍ、２Ｈ）、７．０６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８２ （ｍ、９Ｈ）、３．７６−３．６３ （ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．２６ （ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．０２ （ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．９８ （ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
実施例７：４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−安息香酸（１２）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸と置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．７５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２ （ｓ、１Ｈ）、７．４４ （ｓ、１Ｈ）、７．０８ （ｓ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．２３ （ｍ、４Ｈ）、４．０６ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、６Ｈ）、３．５２−３．３６ （ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．２８ （ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．２５ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
実施例８:４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（１３）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３０９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．６３ （ｓ、１Ｈ）、７．５０ （ｓ、１Ｈ）、７．３４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６ （ｓ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３０−４．２０ （ｍ、４Ｈ）、４．０６ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、６Ｈ）、３．４２−３．２８ （ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３９ （ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．２５ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
実施例９：｛４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン（１４）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、（３−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ジメチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２４ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１３ （ｍ、４Ｈ）、２．９３ （ｓ、６Ｈ）、２．２８−２．１８ （ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
実施例１０：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１５）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２６−７．１９ （ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０６ （ｍ、２Ｈ）、７．００ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．２５ （ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．１６ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．８９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
実施例１１：２−シクロプロピル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１６）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３１５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８８ （ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７６ （ｍ、７Ｈ）、３．２６−３．１６ （ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９１ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
実施例１２：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１７）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３１７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．７９ （ｍ、３Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．８９ （ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８０ （ｍ、４Ｈ）、３．２４ （ｔ、Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２ （ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０４ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９５ （ｍ、２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３１８】
実施例１３：２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（１８）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３１９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、６．８２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９ （ｄ、Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ、１Ｈ） ６．５３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．８９ （ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．７６ （ｍ、７Ｈ）、３．２４ （ｔ、Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１−２．１６ （ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１４ （ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９５ （ｍ、２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３２０】
実施例１４：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１９）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３２１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ８．０５−７．９９ （ｍ、２Ｈ）、７．８０ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５ （ｓ、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１５ （ｍ、４Ｈ）、４．１０ （ｓ、３Ｈ）、４．０３ （ｓ、３Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．２６ （ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５４ （ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２４ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例１５：３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニルアミン（２０）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３２３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ １０．２９ （ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４６ （ｓ、１Ｈ）、７．３５ （ｓ、１Ｈ）、７．０８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９５ （ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．１８ （ｍ、４Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．８５ （ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１５ （ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．３４ （ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２２ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
実施例１６：Ｎ−｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（２１）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３２５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２６−７．１８ （ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．００ （ｍ、３Ｈ）、６．８２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８８ （ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７４ （ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．２１ （ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１１ （ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９０ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
実施例１７：Ｎ−｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２２）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−メタンスルホンアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３２７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２５ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．８２ （ｍ、３Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２２ （ｍ、４Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１５ （ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．９２ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
実施例１８：｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン（２３）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ジメチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３２９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２０ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、６．８２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−６．３８ （ｍ、２Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９１−３．７９ （ｍ、７Ｈ）、３．２８−３．２０ （ｍ、４Ｈ）、２．８８ （ｓ、６Ｈ）、２．２６−２．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９２ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
実施例１９：｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−メチル−アミン（２４）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−メチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３３１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、６．７８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５−６．２５ （ｍ、２Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７６ （ｍ、７Ｈ）、３．２８−３．２０ （ｍ、４Ｈ）、２．８２ （ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１２ （ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１４ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９２ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
実施例２０：２−シクロプロピル−４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２６）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２５−７．１４ （ｍ、３Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、７．０１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．２、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．７５ （ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．１８ （ｍ、４Ｈ）、２．４８−２．１２ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
実施例２１：２−シクロプロピル−４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２７）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．３１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ （ｓ、１Ｈ）、７．０８ （ｓ、１Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．７１ （ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．３２ （ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．１５ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例２２：３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（２８）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ８．００ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０ （ｍ、２Ｈ）、３．９２ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７０ （ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．２９ （ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．０２ （ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．０２ （ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
実施例２３：４−［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２９）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ８．２９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．０５ （ｍ、２Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３５ （ｍ、４Ｈ）、２．４８−２．１５ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９４ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
実施例２４：３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（３０）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸と置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ １３．０６ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１ （ｓ、１Ｈ）、７．８７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５ （ｓ、１Ｈ）、７．２７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８ （ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．１０ （ｍ、４Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２６ （ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．２０ （ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２６ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
実施例２５：３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド（３１）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３４３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝ ７．９８ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５ （ｓ、１Ｈ）、７．８３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、１．５ Ｈｚ）、７．３７ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１２ （ｍ、２Ｈ）、３．９１ （ｓ、６Ｈ）、３．８０−３．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２４６ （ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．０７ （ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９３ （ｍ、４Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３４４】
実施例２６：３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミン（３２）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３４５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．２５−７．１４ （ｍ、２Ｈ）、６．９６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６ （ｓ、１Ｈ）、６．５０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．７５ （ｍ、１０Ｈ）、３．０５−２．９６ （ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１１ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−０．９６ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
実施例２７：Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド（３３）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、Ｎ−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．６７ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７ （ｓ、１Ｈ）、７．３４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．０１ （ｓ、１Ｈ）、６．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．０６ （ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１１ （ｍ、１Ｈ）、２．１０ （ｓ、３Ｈ）、１．１３−１．０６ （ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．９０ （ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
実施例２８：Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３４）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、Ｎ−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−メタンスルホンアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３４９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．３１−７．２６ （ｍ、２Ｈ）、７．１２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９５ （ｍ、２Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７３ （ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．０６ （ｍ、４Ｈ）、２．９５ （ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．０６ （ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．９１ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
実施例２９：３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（３５）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３５１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ８．０８ （ｄ、Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７ （ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．０１ （ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２０ （ｍ、４Ｈ）、４．０９ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２６ （ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５０ （ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２６ （ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
実施例３０：４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（３６）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２３ （ｓ、１Ｈ）、７．１６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０１ （ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９３ （ｍ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．７５ （ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．１１ （ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１１ （ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９５ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
実施例３１：４−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（３７）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３５５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．６５ （ｓ、１Ｈ）、７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２ （ｓ、１Ｈ）、７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．２５ （ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１４ （ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９５ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
実施例３２：４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（３８）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３５７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２６−７．１８ （ｍ、２Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、７．０５ （ｄ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１５ （ｍ、４Ｈ）、２．３０ （ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１２ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９４ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
実施例３３：４−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（３９）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２９ （ｓ、１Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、７．０３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９５−３．７９ （ｍ、４Ｈ）、３．７８ （ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．１０ （ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．１８ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
実施例３４：２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（４１）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３６１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝ ７．７４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．５、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６０ （ｍ、１Ｈ）、７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０ （ｍ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、６Ｈ）、３．７７−３．７３ （ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３０ （ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０４ （ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．００ （ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．９０ （ｍ、２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
実施例３５：２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−ベンゾニトリル（４２）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、５−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３６３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ＝ ８．００ （ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．０６ （ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９８ （ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．１９ （ｍ、４Ｈ）、４．１０ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．８１ （ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１３ （ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５３ （ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２４ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
実施例３６：５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（４３）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ８．０２ （ｓ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３ （ｓ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１９ （ｍ、４Ｈ）、４．１０ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．２８ （ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５４ （ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．２３ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
実施例３７：２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−ベンゾニトリル（４４）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、５−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３６７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ８．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．６、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７ （ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．０１ （ｍ、２Ｈ）、４．０４ （ｓ、１Ｈ）、４．００ （ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８８ （ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．５９ （ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．１６ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
実施例３８：５−アミノ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（４５）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、５−アミノ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３６９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．００ （ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．８０ （ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７２ （ｍ、１Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．６２ （ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２１−３．０６ （ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１０ （ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．０５ （ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８８ （ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
【化５４】
0006391120.tif 000055
【０３７１】
実施例３９：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（４７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（５３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わさった有機質層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、ろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１から、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１まで）によって精製して、黄色固形物として化合物（４７）（１４５ｍｇ、収率：１７％）を得た。
【０３７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．８２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．０、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１６ （ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０４ （ｍ、２Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．１８ （ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１２ （ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９５ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
実施例４０：２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミン（４８）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物（４７）（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、活性な鉄粉（２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間Ｎ２下で還流させた。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを、１０分間ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で懸濁し、その後、ろ過した。濾液を、減圧下に蒸発させて残留物にし、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、白色固形物として化合物（４８）（１２ｍｇ、収率：６６％）を得た。
【０３７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．１８−７．０９ （ｍ、２Ｈ）、６．９６ （ｄ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５ （ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．８９ （ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．６８ （ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．９１ （ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．０６ （ｍ、１Ｈ）、１．１１−１．００ （ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
実施例４１：２−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルアニリン（４９）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（４８）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｓ−トリオキサン（０．５ｍＬ、過剰）およびＡｃＯＨ（３滴）の混合物を、１時間室温で撹拌した。その後、混合物に、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（２００ｍｇ、過剰）を加えた。反応混合物を、室温まで暖め、さらに２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。それを、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）でさらに洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させて、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、添加剤として０．５％のＮＨ３ Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固形物として化合物（４９）（１１ｍｇ、収率：１６％）を得た。
【０３７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２０ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．０３ （ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６４ （ｍ、２Ｈ）、４．６２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．５８ （ｍ、４Ｈ）、３．１８ （ｑ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−２．１４ （ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１５ （ｍ、１Ｈ）、１．３０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．１４ （ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例４２：｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（５０）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（４８）（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、水性のホルムアルデヒド（２滴、４０％水性）およびＡｃＯＨ（１滴）の混合物を、１時間室温で撹拌した。その後、混合物に、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに２時間室温まで暖め、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。
混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、
無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し。白色固形物として化合物（５０）（１１ｍｇ、収率：１０％）を得た。
【０３７８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．０２−６．９２ （ｍ、４Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．６８ （ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３０ （ｍ、４Ｈ）、２．９２ （ｓ、６Ｈ）、２．２２−２．１５ （ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９５ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
実施例４３：｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン（５１）
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル−ジメチル−アミンを、その経路の工程３で、｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（５０）に対して記載されるように調製した。
【０３８０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．５１ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、７．０９−６．９２ （ｍ、４Ｈ）、４．０５ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．８０ （ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４ （ｍ、８Ｈ）、２．５０−２．３１ （ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．００ （ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例４４：４−［４−（２−アジリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（５２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（４８）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロ−アセトアルデヒド（６３ｍｇ、２０％水性、０．１６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）の混合物を、１時間室温で撹拌した。その後、混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに２時間室温まで暖め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色油として（２−クロロ−エチル）−｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミン（３１ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【０３８２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．３８ （ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０３ （ｍ、３Ｈ）、６．７５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８−３．９５ （ｍ、４Ｈ）、４．０７ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．７９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．５２ （ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９１ （ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．２５ （ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．１０ （ｍ、４Ｈ）。
【０３８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−クロロ−エチル）−｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミン（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（５ｍｇ、６０％、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間８０℃で加熱し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として化合物（５２）（５ｍｇ、収率：１８％）を得た。
【０３８４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．００−６．９６ （ｍ、４Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．７４ （ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３０ （ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１２ （ｍ、５Ｈ）、１．２０−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
実施例４５：４−［４−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（５４）
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程３で、１−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６）に対して記載されるように調製した。
【０３８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．４２−７．３４ （ｍ、６Ｈ）、７．２２−７．１４ （ｍ、３Ｈ）、７．０６ （ｓ、１Ｈ）、５．０８ （ｓ、２Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．７９ （ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．１３ （ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．２０ （ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．０２−１．００ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
実施例４６：３−アミノ−４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（５５）
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（５４）（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、１６時間室温でＨ２下で撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈した。懸濁液をろ過し、濾液を、減圧下に蒸発させて残留物とし、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として化合物（５５）（２０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
【０３８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ８．７１ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１０ （ｍ、２Ｈ）、６．７７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７ （ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．８９ （ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．５８ （ｍ、４Ｈ）、３．９６−２．７９ （ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．０２ （ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．００ （ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
実施例４７：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（５７ｄ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（４１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（４）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、真空で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１まで）によって精製して、黄色固形物として化合物（５７ｄ）（４３０ｍｇ、収率：６１％）を得た。
【０３９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．３６ （ｓ、１Ｈ）、７．２９ （ｄ、Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０５ （ｍ、２Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．８５ （ｍ、４Ｈ）、３．８４ （ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．１０ （ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．２５ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９１】
実施例４８：２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニルアミン（５８ｂ）
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンＨＣｌ塩（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．０４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物（３）（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。混合物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、黄色固形物として５７ｂ（２００ｍｇ、収率：３６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９２】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の（５７ｂ）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、鉄（７４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２滴の濃縮したＨＣｌの混合物を、３時間還流で加熱した。混合物をろ過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、混合物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空下で濃縮乾固し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、黄色固形物として（５８ｂ）（１００ｍｇ、収率：５２％）を得た。
【０３９３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、７．０４−６．９８ （ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．４０ （ｍ、２Ｈ）、４．２０ （ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．６５ （ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．１７ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．１３−０．９９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９４】
実施例４９：２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−フェニルアミン（５８ｄ）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の（５７ｄ）（４３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、活性な鉄粉（２５９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間Ｎ２下で還流させた。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１まで）によって精製して、白色固形物として化合物（５８ｄ）（２９５ｍｇ、収率：７３％）を得た。
【０３９５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６−６．２６ （ｍ、２Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．９７−３．７０ （ｍ、７Ｈ）、３．０６−３．００ （ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．２０ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９６】
実施例５０：｛５−ブロモ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（５９）
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミンを、その経路の工程３で、５−ブロモ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（５０）に対して記載されるように調製した。
【０３９７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２０ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．００ （ｍ、２Ｈ）、６．８０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．７３ （ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２７ （ｍ、４Ｈ）、２．８６ （ｓ、６Ｈ）、２．２１−２．１７ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９８】
実施例５１：
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−ジメチル−アミン（６０）
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミンを、その経路の工程３で、２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（５０）に対して記載されるように調製した。
【０３９９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２６ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８７ （ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６０ （ｍ、２Ｈ）、４．０３ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．７４ （ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２２ （ｍ、４Ｈ）、２．８６ （ｓ、６Ｈ）、２．２０−２．１０ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１７ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．００ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
実施例５２：
｛５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（６１）
｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミンを、その経路の工程３で、５−クロロ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（５０）に対して記載されるように調製した。
【０４０１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８７ （ｍ、３Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．７４ （ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．２７ （ｍ、４Ｈ）、２．８８ （ｓ、６Ｈ）、２．２０−２．１０ （ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１７ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．００ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０２】
実施例５３：｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−ジメチル−アミン（６２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−フェニルアミン（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、水性のホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、４０％水性）およびＡｃＯＨ（１滴）の混合物を、１時間室温で撹拌した。その後、混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに２時間室温まで暖め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１まで）、およびその後、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として化合物（６２）（５６ｍｇ、収率：１９％）を得た。
【０４０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．１８ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、６．８７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２ （ｄ、Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．００ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．７０ （ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１９ （ｍ、４Ｈ）、２．２１−２．１４ （ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０４】
実施例５４：４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−安息香酸（６４）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（５８ｅ）（５２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、水性のホルムアルデヒド（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０滴）の混合物を、１時間室温で撹拌した。
【０４０５】
その後、混合物に、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（７１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を、飽和した水溶性のＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）でクエンチし、水相を、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として化合物（６３）（３００ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物（６３）（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間室温で撹拌した。混合物を蒸発させて、真空下のＴＨＦのほとんどを除去した。残留物を、ｐＨ＝５−６まで０℃で６ＭのＨＣｌによって酸性化した。結果として生じる固形物をろ過によって収集して、白色固形物として化合物（６４）（１００ｍｇ、収率：３４％）を得た。
【０４０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ １２．５１ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１２ （ｍ、２Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．７２ （ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３５ （ｍ、４Ｈ）、２．８１ （ｓ、６Ｈ）、２．１０−２．０８ （ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．０１ （ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９３ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
【化５５】
0006391120.tif 000056
【０４０９】
実施例５５：｛２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−アミン（６７）
無水のトルエン（１０ｍＬ）中の化合物（６６）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニルアミン（６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間Ｎ２下で還流させた。室温まで冷却した後、懸濁液をろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、およびその後、分取ＨＰＬＣによって精製して、褐色油として化合物（６７）（１３ｍｇ、１３％）を得た。
【０４１０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．４６−７．２８ （ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．１９ （ｍ、４Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、７．０６ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．０、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７ （ｔｄ、Ｊ ＝ ７．６、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．７２ （ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．０９ （ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１６ （ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１９ （ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．９２ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１１】
実施例５６：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（６８）
フェニルアミンを、その経路の工程２で、モルホリンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６７）に対して記載されるように調製した。
【０４１２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．３４ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、７．０９−６．９４ （ｍ、４Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．７１ （ｍ、８Ｈ）、３．４８−３．３０ （ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．１３ （ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．２２ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
実施例５７：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（６９）
フェニルアミンを、その経路の工程２で、ピロリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６７）に対して記載されるように調製した。
【０４１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．７０ （ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．３６ （ｍ、４Ｈ）、７．０６ （ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．２３ （ｍ、４Ｈ）、４．０７ （ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．７９ （ｍ、７Ｈ）、３．０９−２．９１ （ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４３ （ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３０ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１５】
実施例５８：４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（７０）
フェニルアミンを、その経路の工程２で、アゼチジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（６７）に対して記載されるように調製した。
【０４１６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９８ （ｍ、２Ｈ）、６．８１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．００ （ｓ、３Ｈ）、４．００−３．９０ （ｍ、７Ｈ）、３．８６−３．６８ （ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．０８ （ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．１４ （ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９４ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１７】
実施例５９：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（７２）
１−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジンを、その経路の工程１で、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（５８ｂ）に対して記載されるように調製した。
【０４１８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２５ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．８８ （ｍ、４Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７４ （ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．３６ （ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．００ （ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４６ （ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６６ （ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５３ （ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２０ （ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１９】
実施例６０：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−キナゾリン（７５）
類似した手順を使用して、表題化合物を、化合物（５０）に対して記載されるように調製した。
【０４２０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２０ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．０９−６．８９ （ｍ、４Ｈ）、４．０１ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．６８ （ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．０９ （ｍ、８Ｈ）、２．７８−２．４６ （ｍ、４Ｈ）、２．３６ （ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．１８ （ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．９２ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２１】
【化５６】
0006391120.tif 000057
【０４２２】
実施例６１：５−アミノ−２−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（７９）
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物（５５）に対して記載されるように調製した。
【０４２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．３８ （ｓ、１Ｈ）、７．３５ （ｓ、１Ｈ）、７．００ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０ （ｓ、１Ｈ）、６．７２ （ｄ、Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０ （ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６−４．２０ （ｍ、４Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．１６ （ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３８ （ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２２ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
【化５７】
0006391120.tif 000058
【０４２５】
実施例６２：４−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８２）
化合物３（３６９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンＨＣｌ塩（７３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６８４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（８６２ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉状にして、大量の固形物を形成した。ろ過によって収集した固形物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、黄色固形物として化合物（８０ａ）（４０５ｍｇ、収率：６５％）を得た。
【０４２６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ８．１０ （ｄ、Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７ （ｓ、１Ｈ）、７．１３ （ｓ、１Ｈ）、７．０４ （ｄ、Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．８９ （ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７０ （ｍ、４Ｈ）、２．０８−２．０６ （ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９３ （ｍ、４Ｈ）。
【０４２７】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物（８０ａ）（４０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、活性な鉄粉（２６０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、０１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間Ｎ２下で還流させた。反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機質層を、分離し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して、黄色固形物として化合物（８１ａ）（３５８ｍｇ、収率：９５％）を得た。
【０４２８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝ ７．１３ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、６．７７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４ （ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０４ （ｓ、３Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９１−３．８６ （ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．１０ （ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０６ （ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９３ （ｍ、４Ｈ）。
【０４２９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物（８１ａ）（１６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、水性のホルムアルデヒド（３滴、４０％水性）およびＡｃＯＨ（１滴）の混合物を、２時間室温で撹拌した。その後、混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに２時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として化合物（８２）（８０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【０４３０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．２３ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９ （ｄ、Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．７７ （ｍ ４Ｈ）、３．２７−３．２４ （ｍ、４Ｈ）、２．９１ （ｓ、６Ｈ）、２．２２−２．１９ （ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９９ （ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３１】
実施例６３：｛４−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン（８３）
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物（８２）に対して記載されるように調製した。
【０４３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｓ、１Ｈ）、６．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３−６．７２ （ｍ、２Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９８ （ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．７３ （ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．２２ （ｍ、８Ｈ）、２．２１−２．１８ （ｍ、１Ｈ）、１．２０−０．９５ （ｍ、１０Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３３】
実施例６４：３−（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８４）
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物（８２）に対して記載されるように調製した。
【０４３４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．２７ （ｓ、１Ｈ）、７．１７ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０ （ｓ、１Ｈ）、６．３９−６．３２ （ｍ、３Ｈ）、４．０３ （ｓ、３Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．８７ （ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３６ （ｍ、４Ｈ）、２．９７ （ｓ、６Ｈ）、２．２２−２．１８ （ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１８ （ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．０６ （ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３５】
実施例６５：｛３−［４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン（８５）
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物（８２）に対して記載されるように調製した。
【０４３６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．０３ （ｍ、２Ｈ）、６．２５−６．２１ （ｍ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．２６ （ｍ、８Ｈ）、２．２７−２．２４ （ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．２４ （ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．０８ （ｍ、６Ｈ）、０．９８−０．９７ （ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
【化５８】
0006391120.tif 000059
【０４３８】
実施例６６：Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−５−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（８９）
アセトン（１５ｍＬ）中の２−メトキシ−フェニルアミン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、クロロ−アセトニトリル（３０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で懸濁した。結果として生じる固形物をろ過し、ケークをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わさったＥｔ２Ｏ溶液を、減圧下で蒸発させて、黄色固形物として化合物（８７）（５４０ｍｇ、収率：８２％）を得た。
【０４３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．００−６．９１ （ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．７１ （ｍ、２Ｈ）、６．７１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６ （ｓ、３Ｈ）。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−メトキシ−フェニルアミノ）−アセトニトリル（５４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で０．５ｍＬのＢＨ３（Ｍｅ２Ｓ中に１０Ｍ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間還流するまで撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１ｍＬの水性のＨＣｌ（２Ｍ）でクエンチし、減圧下で蒸発させて、乾燥させた。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、水性のＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８に調節した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を真空下で蒸発させて、灰色固形物として化合物（８８）（３１０ｍｇ、収率：５６％）を得た。
【０４４０】
ＭＳ：ｍ／ｚ １６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ１−（２−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、水性の混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それを分取ＨＰＬＣ（添加物として０．５％のＴＦＡ）によって精製して、灰色固形物として化合物（８９）（１６ｍｇ、収率：２２％）を得た。
【０４４２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１５ （ｓ、１Ｈ）、６．８８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．６５ （ｍ、４Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９２ （ｓ、３Ｈ）、３．９２−３．８６ （ｍ、２Ｈ）、３．８１ （ｓ、３Ｈ）、３．５０ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．１１ （ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．１０ （ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９４ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４３】
実施例６７：Ｎ’−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン（９０）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−５−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１滴）を加えた。混合物を、１時間２５℃で撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮＥ（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、さらに２時間撹拌し、水性のＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、および濾液を真空下で蒸発させて乾燥させた。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、褐色固形物として化合物（９０）（１０ｍｇ、収率：５０％）を得た。その構造は、ＮＯＥＳＹによって確証された。
【０４４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．９１ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２ （ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．００ （ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９１ （ｍ、２Ｈ）、６．８４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．８１ （ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６６ （ｍ、２Ｈ）、３．２７ （ｔ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３ （ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４５】
実施例６８：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（９４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１からＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１まで）によって精製して、白色固形物として４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２）（４３０ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４６】
ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）中で懸濁した４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間室温で撹拌した。混合物をろ過し、固体ケークをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で洗浄した。固形物を、真空において蒸発下で乾燥させて、黄色固形物およびＨＣｌ塩として２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン塩酸塩（９３）（２６０ｍｇ、収率：７１％）を得た。
【０４４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ９．９３ （ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５５ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６ （ｓ、１Ｈ）、７．１８ （ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．４９ （ｄ、Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．７１ （ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．１１ （ｍ、４Ｈ）、２．４８−２．３８ （ｍ、１Ｈ）、１．６３ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８−１．２３ （ｍ、４Ｈ）。
【０４４８】
無水のトルエン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（７７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン塩酸塩（９３）（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間Ｎ２下で還流させた。室温まで冷却した後、反応溶液をろ過し、ろ過したケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２０／１）で洗浄した。組み合わさった濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１からＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１まで）によって精製して、白色固形物として化合物（９４）（３０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
【０４４９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２６−７．０４ （ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．８０ （ｍ、４Ｈ）、４．４８−４．３７ （ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．８９ （ｍ、７Ｈ）、３．８７ （ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．６６ （ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２５ （ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０４ （ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８９ （ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１０ （ｍ、１Ｈ）、１．５４ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．０６ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．８９ （ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５０】
実施例６９：Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（９７）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１７時間６０℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、および懸濁液をさらに１０分間撹拌した。懸濁液を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、添加物として０．５％のＴＥＡ）によって精製して、白色固形物として化合物（９７）（２５ｍｇ、収率：２４％）を得た。
【０４５１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．９３ （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１ （ｓ、１Ｈ）、７．０９ （ｍ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９ （ｓ、１Ｈ）、６．６８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７ （ｓ、３Ｈ）、３．８５ （ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．６０ （ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２０ （ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９３ （ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．００ （ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８４ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５２】
実施例７０：Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミン（９８）
Ｎ’−（２−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジアミンを、Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（９７）に対して記載されるように調製した。
【０４５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１２ （ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８０ （ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．６５ （ｍ、４Ｈ）、５．９６ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３６ （ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．７２ （ｍ、８Ｈ）、３．３８−３．２９ （ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．００ （ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．１４ （ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５４】
実施例７１：Ｎ−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（９９）
Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを、Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（９７）に対して記載されるように調製した。
【０４５５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．１４ （ｓ、１Ｈ）、７．１１ （ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．９５−３．７８ （ｍ、５Ｈ）、３．７４ （ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４２ （ｍ、２Ｈ）、３．２０ （ｓ、３Ｈ）、２．９０ （ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．０８ （ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１０ （ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９０ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５６】
実施例７２：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キナゾリン（１００）
１−（２−メトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン塩酸塩を、Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（９７）に対して記載されるように調製した。
【０４５７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．２５ （ｓ、１Ｈ）、７．０５ （ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．７８ （ｍ、４Ｈ）、４．１３−３．９８ （ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．９１ （ｍ、２Ｈ）、３．８９ （ｓ、３Ｈ）、３．８５ （ｓ、３Ｈ）、３．７２ （ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３６ （ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２０ （ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０８ （ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９６ （ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．９１ （ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８２ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５８】
実施例７３：［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（１０１）
（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩を、Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（９７）に対して記載されるように調製した。
【０４５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．０９ （ｓ、１Ｈ）、７．０６ （ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．７５ （ｍ、２Ｈ）、６．６８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６ （ｄ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８ （ｄ、Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８７ （ｓ、３Ｈ）、３．７７ （ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．５５ （ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１２ （ｔ、Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−１．９８ （ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．５４ （ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９７ （ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８８ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
実施例７４：２−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１０２）
２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩を、Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（９７）に対して記載されるように調製した。
【０４６１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝ ８．６０ （ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５ （ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．０２ （ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．８９ （ｍ、２Ｈ）、６．８４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４２ （ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．７９ （ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１４ （ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．８９ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６２】
【化５９】
0006391120.tif 000060
【０４６３】
実施例７５：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１０８）
−７８℃での１０ｍＬのＴＨＦ中の（１０３）（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．６Ｍ、２．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下で加え、その後、混合物を、−７８℃で１時間撹拌して、−７８℃でＰｈＮ（ＯＴｆ）２（３５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温まで暖め、一晩撹拌した。溶液を水でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空下で蒸発させて、黄色油として化合物（１０４）を得て、それをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０４６４】
３ｍＬのジオキサン中の化合物（１０４）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｈＢ（ＯＨ）２（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＫＣＯ３（２０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で脱気させて泡立たせた。その後、それを１．５時間８０℃でマイクロ波照射下にさらした。溶液を真空下で蒸発乾固体させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１９／１）によって精製して、無色の油として化合物（１０５）（７０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．２７−７．２２ （ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４ （ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．８１ （ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．７５ （ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０５ （ｍ、２Ｈ）、３．８３ （ｓ、３Ｈ）、３．６１ （ｔ、Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４９ （ｍ、２Ｈ）、１．５１ （ｓ、９Ｈ）。
【０４６５】
１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の化合物（１０５）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１０％の湿ったＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の溶液を、３回Ｎ２でパージし、その後、それをＨ２気体下（５０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、濾液を真空下で蒸発させて、無色の油として化合物（１０６）（７０ｍｇ、収率：９９％）を得た。５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン中の化合物１０６（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩室温で撹拌した。溶液を、真空下で蒸発させ、乾燥させた。固形物をエーテルで洗浄して、白色固形物として化合物（１０７）（３５ｍｇ、収率：７６％）を得た。
【０４６６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＫＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩７０℃で撹拌した。溶液を水でクエンチした。結果として生じる固形物を、ろ過し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、黄色固形物として化合物（１０８）（２１ｍｇ、収率：２７％）を得た。
【０４６７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．３８−７．２２ （ｍ、３Ｈ）、７．１８ （ｓ、１Ｈ）、７．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９３ （ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．３５ （ｍ、２Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８８ （ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．２０ （ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．１７ （ｍ、１Ｈ）、２．０４− １．８３ （ｍ、４Ｈ）、１．２４−０．９７ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
実施例７６：｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（１０９）
Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−２−（ピペリジン−４−イル）アニリンを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４６９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．３１−７．２３ （ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６ （ｍ、２Ｈ）、７．１４ （ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．００ （ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．４９ （ｍ、２Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．９１ （ｓ、３Ｈ）、３．５８ −３．４６ （ｍ、１Ｈ）、３．４５ −３．２９ （ｍ、２Ｈ）、２．６５ （ｓ、６Ｈ）、２．２４−２．１１ （ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７９ （ｍ、４Ｈ）、１．２１−１．０８ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
実施例７７：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−キナゾリン（１１０）
４−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４７１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ ７．３１−７．２３ （ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６ （ｍ、２Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ） 、５．８９ （ｓ、１Ｈ）、４．６０−４．５０ （ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．００ （ｍ、２Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．９３ （ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．７０ （ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１６ （ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１７ （ｍ、４Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
【化６０】
0006391120.tif 000061
【０４７３】
実施例７８：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン（１１５）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下の室温でフェニルマグネシウムブロミド（１３．５ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を滴下で加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応を水性のＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、白色固形物として３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２）（２６７ｍｇ、収率：３７％）を得た。
【０４７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．４９−７．３０ （ｍ、５Ｈ）、３．７７−３．５７ （ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．２７ （ｍ、２Ｈ）、１．４３ （ｓ、９Ｈ）。
【０４７５】
ＨＣｌ（５ｍＬ、１２Ｍ）中の３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２）（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流するまで加熱した。溶媒のほとんどを除去した。残留物を水性のＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで塩基化し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を除去して、黄色油として粗製化合物（１１３）（１１９ｍｇ、収率：３７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１１９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および湿った１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を、数回Ｈ２でパージした。その後、それを３時間Ｈ２バルーン圧力下で室温で撹拌した。混合物をろ過し、濾液を真空下で蒸発させて、黄色油として粗製化合物（１１４）（１２０ｍｇ、収率：９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７７】
３−フェニルピロリジンを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、この工程を、化合物（１０８）に対して記載されるように進めた。
【０４７８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．４１−７．２８ （ｍ、７Ｈ）、４．３１−４．２７ （ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０６ （ｍ、２Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．５０ （ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４４ （ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１７ （ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９８ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７９】
実施例７９：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン（１１６）
３−（２−メトキシフェニル）ピロリジンを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４８０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．４１ （ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２５ （ｍ、２Ｈ）、７．１６ （ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．９１ （ｍ、２Ｈ），４．２９−４．２８ （ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９８ （ｍ、５Ｈ）、３．９０−３．８２ （ｍ、８Ｈ）、２．２２−２．１８ （ｍ、３Ｈ）、１．１６−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８８ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８１】
実施例８０：｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（１１７）
３−（２−メトキシフェニル）ピロリジンを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４８２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．７７ （ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２９ （ｍ、５Ｈ）、４．５５−４．２３ （ｍ、３Ｈ）、４．０６ （ｓ、３Ｈ）、３．９５−３．９２ （ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．９０ （ｍ、６Ｈ）、２．５５−２．４５ （ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１９ （ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１９ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８３】
実施例８１：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロペンチル］−キナゾリン（１１８）
３−（３−メトキシフェニル）ピロリジンを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．４１ （ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２４ （ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．８３ （ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．２３ （ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０７ （ｍ、２Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９７−３．９３ （ｍ、４Ｈ）、３．８３ （ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４６ （ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４０ （ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．１４ （ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．９６ （ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４０６．２（Ｍ＋１）。
【０４８５】
実施例８２：｛３−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（１１９）
Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−３−（ピロリジン−３−イル）アニリンを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４８６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ８．００ （ｓ、１Ｈ）、７．４６ （ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１９ （ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．６２ （ｍ、３Ｈ）、４．５０−４．１１ （ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．９３ （ｍ、８Ｈ）、３．５２−３．４７ （ｍ、１Ｈ）、２．９８ （ｓ、６Ｈ）、２．７６−２．７２ （ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．４９ （ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３９ （ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２０ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８７】
実施例８３：１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール（１２１）
３−フェニルピロリジン−３−オールを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．７０−７．６２ （ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．７．２５ （ｍ、５Ｈ）、４．４９−４．３８ （ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．０５ （ｍ、３Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．４０ （ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．００ （ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．００ （ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．０．８６ （ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９２．４（Ｍ＋１）。
【０４８９】
実施例８４：１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−３−オール（１２２）
３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−オールを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．６５−７．４６ （ｍ、５Ｈ）、７．３９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０ −４．１０ （ｍ、４Ｈ）、４．０２ （ｓ、３Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．１６ （ｓ、６Ｈ）、２．８３−２．４７ （ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２６ （ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．０８ （ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９１】
実施例８５：１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−オール（１２３）
３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オールを、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物（１０８）に対して記載されるように調製した。
【０４９２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ７．３７−７．３２ （ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１５ （ｍ、３Ｈ）、６．９１−６．８８ （ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．３２ （ｍ、１Ｈ）、４．１２ （ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．０６ （ｍ、１Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）、３．８５ （ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．４５ （ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３４ （ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０６ （ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．０４ （ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．８７ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
実施例８６：２−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１２５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物（１１２）（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間この温度で撹拌した。ＬＣＭＳは、それが所望のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラートおよび脱水した副産物ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの混合物を与えたことを示した。反応を飽和した水性のＮａ２ＣＯ３でクエンチし、有機質層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、黄色油として、所望のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラートおよび脱水した副産物ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの１０５ｍｇの混合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９４】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳはすべての出発物質が消費されたことを示し、溶媒を濃縮して、３−フルオロ−３−フェニルピロリジン（１２４ａ）および３−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの６６ｍｇの粗製混合物を得た。
【０４９５】
ＭｅＣＮ内のＨＣｌ塩（６６ｍｇ）として３−フルオロ−３−フェニルピロリジンおよび３−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール上記の混合物に、２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として化合物（１２５）（７．４ｍｇ、３工程の収率：２．５％）を得た。
【０４９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９７】
実施例８７：｛２−［１−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（１２６）
化合物（１２５）に関して記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０４９８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．３２−６．１２（ｓ，１Ｈ），５．５０−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｓ，６Ｈ），４．０４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ−ＨＦ＋Ｈ＋）．
【０４９９】
実施例８８：２−シクロプロピル−４−［３−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１２７）
化合物（１２５）に関して記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０５００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４２４．３（Ｍ＋１）．
【０５０１】
【化６１】
0006391120.tif 000062
【０５０２】
実施例８９：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（３−メチル−４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン（１３０）
無水トルエン（１０ｍｌ）中のブロモベンゼン（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（５７６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で１７時間、混合物を還流した。室温に冷却した後、反応溶液をろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１まで）により精製して、褐色油として化合物（１２８）（２２３ｍｇ、収率：４０％）を産出した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−メチル−４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（２２３ｍｇ、ＬＣＭＳによる約８１％の純度）を、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）へ加え、混合物を４時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空で蒸発濃縮乾固させ、褐色油として３−メチル−１−フェニル−ピペラジン塩酸塩（１６１ｍｇ、収率：９４％）を産出した。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−ピペラジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロプロピル−６、７−ジメトキシ−キナゾリン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１７時間７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、新たな懸濁液をろ過した。ＤＭＦ（１ｍＬ）で固体ケークを溶かし、その後、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として化合物（１３０）（１４ｍｇ、収率：１５％）を産出した。
【０５０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０６】
【化６２】
0006391120.tif 000063
【０５０７】
実施例９０：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン（１３５）
ジオキサン／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物（４）（１４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１３１（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で１７時間、混合物を還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機質層を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空で蒸発させ残留物とし、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、褐色油として化合物（１３２）（４２ｍｇ、収率：２１％）を産出した。
【０５０８】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物（１３２）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液を、２時間Ｈ２バルーンの下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空で蒸発乾固させ、白色固形物として化合物１３３（４２ｍｇ、収率：１００％）を産出した。
【０５０９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ,９Ｈ）,１．２６−１．１９（ｍ,２Ｈ）,１．１１−０．９９(ｍ,２Ｈ)．
【０５１０】
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１３３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空で蒸発乾固させ、褐色固形物として化合物１３４（４２ｍｇ、収率：１００％）を産出した、
【０５１１】
無水トルエン（１０ｍｌ）中の化合物１３４（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ  −  ベンゼン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で１７時間、混合物を還流した。室温に冷却した後、反応溶液をろ過した。精製物を真空で蒸発させ残留物とし、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、褐色固形物として化合物（１３５）（６ｍｇ、収率：１２％）を産出した。
【０５１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．８８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１３】
【化６３】
0006391120.tif 000064
【０５１４】
実施例９１：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（１４０）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノ−ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＰＡ（５８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル  １３６  （２６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩５０℃で攪拌した。真空で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶かした。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８）で精製して、黄色固形物として化合物（１３７）（１８４ｍｇ、収率：３２％）を得た。
【０５１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０５１６】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（１３７）（２９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２時間８０℃で撹拌した。溶媒を除去して、黄色固形物として粗製化合物（１７６）（３６８ｇ、収率：１００％）を得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０５１７】
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ  ブチル・エステル（１３８）（２９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（４４１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（ＤＢＵ（２３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩５０℃で攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶かした。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）で精製して、褐色固形物として化合物（１３９）（１４４ｍｇ、収率：３３％）を得た。
【０５１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０５１９】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）中の化合物（１３９）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物をろ過した。固形物を乾燥して、白色固形物として化合物（１４０）（１００ｍｇ、収率：８０％）を得た。
【０５２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．００（ｍ，９Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２１】
実施例９２：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン（１４１）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および水性のＨＣＨＯ（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶かした。混合物をブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として化合物（１４１）（１１ｍｇ、収率：１６％）を得た。
【０５２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２３】
実施例９３：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−キナゾリン（１４４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＦを一滴加え、塩化オキサリル（３０５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、２時間室温で撹拌した。ピリジン（３ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル  １３６（３５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合物に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で混合物を洗浄した。有機質層を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液は真空で濃縮して、黄色固形物として化合物（１４２）（６００ｍｇ、収率：９９％）を得た。
【０５２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ，）３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．４２（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２５】
６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４３）を、中間体４−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（１３８）と同様に調製した。６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−キナゾリン（１４４）を、（４−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１３９）についてと同様に調製した。
【０５２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２７】
実施例９４：４−｛６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４５）
【０５２８】
【化６４】
0006391120.tif 000065
【０５２９】
化合物（１３９）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３１】
実施例９５：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キナゾリン（１４６）
【０５３２】
【化６５】
0006391120.tif 000066
【０５３３】
化合物（１３９）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質テトラヒド−２Ｈ−ピラン４−カルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，８Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３５】
実施例９６：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−キナゾリン（１４７）
【０５３６】
【化６６】
0006391120.tif 000067
【０５３７】
化合物（１３９）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質テトラヒドロフラン−３−カルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３９】
実施例９７：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン（１４８）
【０５４０】
【化６７】
0006391120.tif 000068
【０５４１】
化合物（１３９）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質２−メチルシクロプロパネカルボキリル酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４３】
【化６８】
0006391120.tif 000069
【０５４４】
実施例９８および９９：シス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１５０）およびトランス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１５１）
化合物（１３９）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質４−メトキシシクロヘキサネカルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。それらそれぞれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１からＰＥ／ＥＡ＝１／２まで）で単離して、黄色固形物として１２０ｍｇのシス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１５０）、および８０ｍｇの黄色固形物としてトランス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリンの（１５１）を、２９６ｍｇの６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシシクロヘキシル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから得た。
【０５４５】
シス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１５０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４６】
トランス−６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１５１）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４７】
実施例１００：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−ピロリジン−３−イル）−キナゾリン（１５２）
【０５４８】
【化６９】
0006391120.tif 000070
【０５４９】
化合物（１４０）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），４４０−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５１】
実施例１０１：２−（１，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１５３）
【０５５２】
【化７０】
0006391120.tif 000071
【０５５３】
化合物（１４１）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，７Ｈ），３．０２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５４】
実施例１０２：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−３−イル−キナゾリン（１５４）
【０５５５】
【化７１】
0006391120.tif 000072
【０５５６】
化合物（１４０）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，６Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５８】
実施例１０３：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−キナゾリン（１５５）
【０５５９】
【化７２】
0006391120.tif 000073
【０５６０】
化合物（１４１）についてと同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに物質１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６２】
【化７３】
0006391120.tif 000074
【０５６３】
実施例１０４および１０５：２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（１５８）および２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（１５９）
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル１（４２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および３−メチレン−シクロブタンカルボニトリル（５５８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を一晩１００℃で攪拌した。結果として生じる混合物を室温に冷却し、冷たいＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）へ注ぎ、沈澱物を得た。固形物をろ過によって収集し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物（１５６）および（１５７）（４４０ｍｇ、収率：７２％）の混合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０７．１  （Ｍ−Ｈ＋）．
【０５６４】
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物（１５６）および（１５７）（４４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の上記混合物の溶液を、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（４４１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６５０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（８２１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を一晩５０℃で攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶かした。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４からＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２まで）により精製して、黄色固形物として化合物（１５８）（３０３ｍｇ、収率：４４％）、および黄色固形物化合物として化合物（１５９）（１７２ｍｇ、収率：２５％）  を得た。
【０５６５】
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン）（１５８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．３９（ｍ，７Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６６】
２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−クロロ−３−メチルシクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（１５９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，７Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６７】
実施例１０６：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−シクロブチル）−キナゾリン（１６０）
ピリジン（２３１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（６．４ｍＬ）、水（３ｍＬ）、および２−（３−クロロ−３−メチル−シクロブチル）−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン  （１３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）  の混合物に、湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＮ２により３回パージし、次に４０ｐｓｉのＨ２下で４８時間、水素化した。その混合物をろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として化合物（１６０）（１８ｍｇ、収率：１５％）を得た。
【０５６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５２−２３９（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６９】
実施例１０７：２−シクロヘキシル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１６１）
【０５７０】
【化７４】
0006391120.tif 000075
【０５７１】
化合物（１４４）についてと同様に、４−メチル  −  シクロヘキサンカルボン酸の代わりに物質シクロヘキサンカルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５７２】
１１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７３】
実施例１０８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１６２）
【０５７４】
【化７５】
0006391120.tif 000076
【０５７５】
化合物（１４４）についてと同様に、４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに物質２、２−ジメチル−プロピオン酸から始めて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
【０５７６】
実施例１０９：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１６３）
【０５７７】
【化７６】
0006391120.tif 000077
【０５７８】
化合物（１４４）についてと同様に、４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに物質２、２−ジメチル−プロピオン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８０】
実施例１１０：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン（１６４）
【０５８１】
【化７７】
0006391120.tif 000078
【０５８２】
化合物（１４４）についてと同様に、４−メチル  −  シクロヘキサンカルボン酸の代わりに物質１−メチルシクロプロパンカルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８４】
実施例１１１：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン（１６５）
【０５８５】
【化７８】
0006391120.tif 000079
【０５８６】
化合物（１４４）についてと同様に、４−メチル  −  シクロヘキサンカルボン酸の代わりに物質１−メチルシクロプロパンカルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。
【０５８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８８】
【化７９】
0006391120.tif 000080
【０５８９】
実施例１１２：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン（１６８）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物１６６（化合物（１３８）と同様に調製された、１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＴｆ２（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間室温で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、白色固形物として粗製化合物（１６７）を得た。
【０５９０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（１３１）（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰な１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（６６５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間７０℃で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色油として化合物（１６８）（２０ｍｇ、１６％）を得た。
【０５９１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１４（ｓ，４Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９２】
実施例１１３：６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン（１６９）
【０５９３】
【化８０】
0006391120.tif 000081
【０５９４】
１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジンと置換したことを除いて、化合物（１６８）について記載されるように表題化合物を調製した。
【０５９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２１（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９６】
【化８１】
0006391120.tif 000082
【０５９７】
実施例１１４：［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（１７２）
無水トルエン（１０ｍＬ）中の化合物１７０（化合物（１４４）と同様に調製された、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、および２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で３回脱気し、Ｎ２下で１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。水（５ｍＬ）で残留物を希釈した。ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で水相を抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、黄色油として化合物（１７１）（４０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物（１７１）（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に水性のＨＣＨＯ（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３を加えて、室温で混合物を一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。水（５ｍＬ）で残留物を希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で水相を抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として化合物（１７２）（１０ｍｇ、３３％）を得た。
【０５９９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６００】
【化８２】
0006391120.tif 000083
【０６０１】
実施例１１５：７−クロロ−２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１７８）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミン（１７３）（３．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４時間室温で撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）、水性のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で混合物を洗浄した。有機質層を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。真空で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０）で精製して、白色固形物として化合物（１７４）（２．７５ｇ、収率：５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，５Ｈ）．
【０６０２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミン（１７４）（２．７５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．５３ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流で撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水物のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。有機質層を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を除去して、ジ−Ｂｏｃ保護の生成物を得た。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（４．８μＬ、３４．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶かした。溶液０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水物のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。真空で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４０）で精製して、白色固形物として化合物（１７５）（２．７４ｇ、収率：７０％）を得た。
【０６０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０６０４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（１７５）（１．７７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，４．１２ｍＬ）を滴下で加え、混合物を１時間撹拌した。０．５時間、反応溶液でＣＯ２を泡立たせた。混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応を水（２０ｍｌ）でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を３７％のＨＣｌによりｐＨ＝４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４によって抽出物を乾燥させた。溶媒を真空で除去して、黄色固形物として２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−安息香酸（０．９９ｇ、収率：６４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３００．０（Ｍ−Ｈ＋）．
【０６０５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に上記の酸を溶かし、ＳＯＣｌ２（１．９５ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流で攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶かした。混合物をｐＨ＝８のＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機質層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を除去して、白色固形物として化合物（１７６）（０．８ｇ、収率：７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０６０６】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物（１７６）（２９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中シクロプロパンカルボニトリル（３９０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを加えた。反応混合物を、１２時間１００℃で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。固形物を乾燥させて、白色固形物として粗製化合物（１７７）（２２４ｍｇ、収率：７７％）を得て、それをさらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ２５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０７】
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（５１６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（５１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物（１７７）（２２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶かした。混合物をブライン（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、黄色固形物として化合物（１７８）（５９．４ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【０６０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０９】
実施例１１６：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１７９）
【０６１０】
【化８３】
0006391120.tif 000084
【０６１１】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１３】
実施例１１７：２−シクロプロピル−６，８−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１８０）
【０６１４】
【化８４】
0006391120.tif 000085
【０６１５】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．９６−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４２１．２（Ｍ＋１）．
【０６１７】
実施例１１８：２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン（１８１）
【０６１８】
【化８５】
0006391120.tif 000086
【０６１９】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２１】
実施例１１９：２−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１８２）
【０６２２】
【化８６】
0006391120.tif 000087
【０６２３】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２５】
実施例１２０：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１８３）
【０６２６】
【化８７】
0006391120.tif 000088
【０６２７】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２９】
【化８８】
0006391120.tif 000089
【０６３０】
実施例１２１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチルアミン（１８４）
無水トルエン（１０ｍＬ）中の（１８３）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（６７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．１ｍＬ、２Ｍ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）中のＭｅ２ＮＨの溶液を加えた。Ｎ２下で１７時間１１６℃で混合物を還流した。室温に冷却した後、混合物をろ過した。精製物を真空で蒸発させ残留物とし、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）および次に分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として化合物（１８４）（９ｍｇ、収率：１０％）を産出した。
【０６３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３２】
実施例１２２：６−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１８５）
【０６３３】
【化８９】
0006391120.tif 000090
【０６３４】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，７Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３６】
実施例１２３：｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（１８６）
【０６３７】
【化９０】
0006391120.tif 000091
【０６３８】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６３９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４０】
実施例１２４：｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン（１８７）
【０６４１】
【化９１】
0006391120.tif 000092
【０６４２】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６４３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，８Ｈ），２．１７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，８Ｈ），１．００−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４４】
実施例１２５：６−ブロモ−７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（１８８）
【０６４５】
【化９２】
0006391120.tif 000093
【０６４６】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４８】
実施例１２６：｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（１８９）
【０６４９】
【化９３】
0006391120.tif 000094
【０６５０】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６５１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６５２】
実施例１２７：｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン（１９０）
【０６５３】
【化９４】
0006391120.tif 000095
【０６５４】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，８Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６５６】
実施例１２８：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン（１９１）
【０６５７】
【化９５】
0006391120.tif 000096
【０６５８】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６６０】
実施例１２９：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（１９２）
【０６６１】
【化９６】
0006391120.tif 000097
【０６６２】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６６４】
実施例１３０：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン（１９３）
【０６６５】
【化９７】
0006391120.tif 000098
【０６６６】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６６７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６６８】
実施例１３１：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン（１９４）
【０６６９】
【化９８】
0006391120.tif 000099
【０６７０】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０６７２】
実施例１３２：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン（１９５）
【０６７３】
【化９９】
0006391120.tif 000100
【０６７４】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６７５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６７６】
実施例１３３：２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１９６）
【０６７７】
【化１００】
0006391120.tif 000101
【０６７８】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９４（ｍ，５Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６８０】
実施例１３４：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン（１９７）
【０６８１】
【化１０１】
0006391120.tif 000102
【０６８２】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６８４】
実施例１３５：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン（１９８）
【０６８５】
【化１０２】
0006391120.tif 000103
【０６８６】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６８７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．０２（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６８８】
実施例１３６：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジメチル−アミン（１９９）
【０６８９】
【化１０３】
0006391120.tif 000104
【０６９０】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６９１】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６９２】
実施例１３７：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２００）
【０６９３】
【化１０４】
0006391120.tif 000105
【０６９４】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．８８（ｍ，５Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６９６】
実施例１３８：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（２０１）
【０６９７】
【化１０５】
0006391120.tif 000106
【０６９８】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．２４（ｍ，８Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７００】
実施例１３９：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジエチル−アミン（２０２）
【０７０１】
【化１０６】
0006391120.tif 000107
【０７０２】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．０８（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７０４】
実施例１４０：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−キナゾリン（２０３）
【０７０５】
【化１０７】
0006391120.tif 000108
【０７０６】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，５Ｈ），４．０１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７０８】
実施例１４１：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピロリジン−１−イル−キナゾリン（２０４）
【０７０９】
【化１０８】
0006391120.tif 000109
【０７１０】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７１２】
実施例１４２：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−フェニル−アミン（２０５）
【０７１３】
【化１０９】
0006391120.tif 000110
【０７１４】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．８６（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７１６】
実施例１４３：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２０６）
【０７１７】
【化１１０】
0006391120.tif 000111
【０７１８】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２０】
実施例１４４：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン（２０７）
【０７２１】
【化１１１】
0006391120.tif 000112
【０７２２】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，５Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２４】
実施例１４５：｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジル］キナゾリン−６−イル｝ジメチルアミン（２０８）
【０７２５】
【化１１２】
0006391120.tif 000113
【０７２６】
化合物（１８４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２８】
実施例１４６：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（２０９）
【０７２９】
【化１１３】
0006391120.tif 000114
【０７３０】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、ＨＣＬ塩として表題化合物を調製した。
【０７３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１５（ｍ，８Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７３２】
実施例１４７：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン（２１０）
【０７３３】
【化１１４】
0006391120.tif 000115
【０７３４】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、ＨＣＬ塩として表題化合物を調製した。
【０７３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７３６】
実施例１４８：２−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２１１）
【０７３７】
【化１１５】
0006391120.tif 000116
【０７３８】
化合物（１７８）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１４５（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４０】
【化１１６】
0006391120.tif 000117
【０７４１】
実施例１４９および１５０：｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジメチル−アミン（２１２）および｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジエチル−アミン（２１３）
密閉したチューブで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（２１１）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩１２０℃で加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として化合物（２１２）（２０ｍｇ、収率：１８％）および白色固形物として化合物（２１３）（３０ｍｇ、収率：３８％）を得た。
【０７４２】
｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジメチル−アミン（２１２）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４３】
｛２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ジエチル−アミン（２１３）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０２−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４４】
【化１１７】
0006391120.tif 000118
【０７４５】
実施例１５１：２−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２１４）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物（２１１）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２８．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧化で濃縮して、粗製生成物を得た。それをＤＭＦにより粉末状にして、白色固形物として化合物（２１４）（２５ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【０７４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４７】
【化１１８】
0006391120.tif 000119
【０７４８】
実施例１５２：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン（２１９）
出発物質（２１５）を化合物（６）と同様に調製した。
【０７４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０７５０】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物（２１５）（１．６０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、活性な鉄粉（１．１０ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４２３ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流するまで加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトを介してろ過した。ロ液を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０まで）により精製して、黄色固形物として化合物（２１６）（１．０ｇ、収率：６８％）を産出した。
【０７５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８８（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０７５２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、化合物（２１６）（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４３０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５５８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間３０℃で撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬｘ２）、ブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液は濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１からＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１まで）により精製して、黄色固形物としてＢｏｃ保護の生成物（８１０ｍｇ、収率：８１％）を得た。
【０７５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０７５４】
Ｂｏｃ保護された生成物（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱油中に６０％、６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（２９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、滴下で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。混合した有機質層を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）で精製して、黄色油として生成物（２１７）（２４０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【０７５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．８７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０７５６】
化合物（２１７）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１Ｍ、５ｍＬ）に溶かし、混合物を２時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮して、黄色固形物として（２１８）（８０ｍｇ、定量）のＨＣｌ塩を得た。
【０７５７】
化合物（２１８）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶かし、プロピオンアルデヒド（２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮを加えて、混合物を一晩撹拌した。１５ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。混合した有機質層を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮乾固させ、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として化合物（２１９）のＨＬＣ塩（４５ｍｇ、収率：５８％）を得た。
【０７５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７５９】
【化１１９】
0006391120.tif 000120
【０７６０】
実施例１５３：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２２０）
モルホリン−４−イル−酢酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（５ｍＬ）中に懸濁し、一滴のＤＭＦを加え、混合物を２時間間室温で撹拌した。溶液を濃縮して、モルホリン−４−イル−塩化アセチルを得た。上記の塩化アシルをＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶かし、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２１９（６０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液を、氷冷却槽の溶液中に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固形物として化合物（２２０）（５０ｍｇ、収率：６４％）を産出した。
【０７６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６２】
実施例１５４：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−６−アミン（２２１）
ＢＨ３（Ｍｅ２Ｓ複合体１０Ｍ、０．０９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２２０）（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩５０℃で攪拌した。反応を飽和したＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。その後、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて、３時間６０℃で混合物を撹拌した。結果として生じた溶液を、ｐＨ＝８までの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として化合物（２２１）のＨＬＣ塩（８ｍｇ、収率：１８％）を得た。
【０７６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８３−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６９（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，１２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６４】
【化１２０】
0006391120.tif 000121
【０７６５】
実施例１５５：２，２’−（（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アザンジイル）ジエタノール（２２２ａ）
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミン（２１６）（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−エタノール（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を混合し、１２０℃で一晩加熱した。混合物を、水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮して、（２２２ａ）および（２２３ａ）の混合物を得て、分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として化合物（２２２ａ）（１５ｍｇ、８％）を得た。
【０７６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６７】
実施例１５６：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（２２４）
ＭｅＯＨ５ｍＬ中の２２３ａ（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２２２ａを伴う）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中に４０％、０．５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として（２２４）（１１ｍｇ、２工程にわたって７％）を得た。
【０７６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，５Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，９Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６９】
実施例１５７：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（２２５）
ＭｅＯＨ５ｍＬ中の２２３ｂ（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、微量の２２２ａを伴う）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中に４０％、０．５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色油として化合物（２２５）（２５ｍｇ、２工程にわたって１９％）を得た。
【０７７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，９Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７１】
実施例１５８：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（２２６）
【０７７２】
【化１２１】
0006391120.tif 000122
【０７７３】
化合物（２２４）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７５】
実施例１５９：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（２２７）
【０７７６】
【化１２２】
0006391120.tif 000123
【０７７７】
化合物（２２５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９０−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．９８−４．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７９】
実施例１６０：
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン（２２８）
【０７８０】
【化１２３】
0006391120.tif 000124
【０７８１】
化合物（２２２）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８３】
実施例１６１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２２９）
【０７８４】
【化１２４】
0006391120.tif 000125
【０７８５】
化合物（２２２）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０７８６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８７】
【化１２５】
0006391120.tif 000126
【０７８８】
実施例１６２：２−シクロプロピル−５，８−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２３６）
細かく粉末化された２，５−ジメトキシ−安息香酸（２３０）（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、０−２℃で、濃縮されたＨＮＯ３（２ｍＬ）に３分にわたり分けて加えた。添加の後、混合物を３０分以上の間、０−２℃で撹拌し続け、次に、氷水（２５ｍＬ）へ注いだ。結果として生じる黄色固形物をろ過し、冷水で洗浄し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製して、黄色固形物として化合物（２３１）（５５１ｍｇ、収率：８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０７８９】
ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の化合物（２３１）（５５１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ、５５１ｍｇ）を、４ｈ間５０ｐｓｉで水素化した。触媒をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４００／１まで）により精製して、白色固形物として化合物（２３２）（２８２ｍｇ、収率：５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０７９０】
水（１３ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の２−アミノ−３，６−ジメトキシ−安息香酸（２８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間３５℃で撹拌した。ＫＯＣＮ（２８８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を水に溶かし、懸濁液にゆっくり加えた。混合物を３０分間３５℃で撹拌し、ＮａＯＨ（２．６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を６ＭＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。結果として生じる固形物をろ過により収集し、乾燥させて、白色固形物として化合物２３３（３０６ｍｇ、収率：９７％）を得た。
【０７９１】
１ＨＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０７９２】
ＰＯＣｌ３（２ｍｌ）中の５，８−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２３３）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水（２０ｍｌ）に滴下で加えた。ＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で混合物を抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、黄色固形物として化合物（２３４）（１８１ｍｇ、収率：５２％）を得た。
【０７９３】
１ＨＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０７９４】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，８−ジメトキシ−キナゾリン（２３４）（１９２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、不純な化合物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によりさらに精製して、青白い固形物として化合物（２３５）（２００ｍｇ、収率：６５％）を産出した。
【０７９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，４Ｈ）．
【０７９６】
トルエン（２０ｍｌ）中の化合物（２３５）（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間Ｎ２でパージした。その後、混合物をＮ２下で還流で一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。残留物水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、さらに分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色固形物として化合物（２３６）（６７．６ｍｇ、収率：２９％）を得た。
【０７９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７９８】
実施例１６３：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２３７）
【０７９９】
【化１２６】
0006391120.tif 000127
【０８００】
化合物（２３６）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８０１】
１ＨＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８０２】
実施例１６４：２−シクロプロピル−５，６−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２３８）
【０８０３】
【化１２７】
0006391120.tif 000128
【０８０４】
化合物（２３６）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８０６】
実施例１６５：２−シクロプロピル−５−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２３９）
【０８０７】
【化１２８】
0006391120.tif 000129
【０８０８】
化合物（２３６）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８７（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８１０】
実施例１６６：２−シクロプロピル−８−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２４０）
【０８１１】
【化１２９】
0006391120.tif 000130
【０８１２】
化合物（２３６）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８１４】
【化１３０】
0006391120.tif 000131
【０８１５】
実施例１６７：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（２４４）
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の化合物（２４１）（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、加えるマロン酸（４．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、その後、それを９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応生成物を冷たいＮａＯＨ水溶液へ注ぎ、沈澱物をろ過して、粗製化合物（２４２）（６．４ｇ、収率：７６％）を産出して、それをそれ以上の精製のない次の工程に使用した。
【０８１６】
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物（２４２）（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（３２５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ｘ−Ｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８２２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、次に、それをＮ２気体の下で一晩還流した。反応生成物を真空において濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（ＰＥからＥＡ／ＰＥ＝３／７まで）により精製して、白色固形物として化合物（２４３）（２３０ｍｇ、収率：４５％）を産出した。
【０８１７】
トルエン中の化合物（２４３）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を真空で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として化合物（１４１）（１０ｍｇ、収率：６．３％）を産出した。
【０８１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，８Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８１９】
【化１３１】
0006391120.tif 000132
【０８２０】
実施例１６８：３−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン（２５０）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物（２４５）（６．５５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（３．５ｍＬ）、１−ニトロ−ブタン（４．６８ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加え、混合物を３時間４０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過して、黄色固形物として化合物（２４６）（３．６５ｇ、４９％）を得た。
【０８２１】
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の化合物（２４６）（８８５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（１．３０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。溶液を撹拌する（ｓｔａｎ）まで、大量のＨＣｌガスが出てきた。反応混合物を２時間３０℃で撹拌し、混合物を濃縮して、減圧下でほとんどのＰＯＣｌ３を除去した。１０ｍＬの氷水を加えて、結果として生じる固形物をろ過した。固形物を水で洗浄し、褐色固形物として化合物（２４７）（４８０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
【０８２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中の化合物（２４７）（３６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液に、トリフルオロメタンスルホン無水物（０．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬｘ２）で混合物を洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させて、ろ過した。溶液を真空で濃縮して、黒色油として粗製化合物（２４８）（４００ｍｇ、収率：７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ）．
【０８２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（２４８）（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（４．１４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を一晩７０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出し、抽出物をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させて、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥｔＯｃ＝５／１まで）により精製して、黄色油として化合物（２４９）（２６０ｍｇ、収率：５８％）を得た。
【０８２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｓ，Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ）．
【０８２５】
トルエン（１０ｍｌ）中の化合物（２４９）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１０８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、１５分間Ｎ２でパージした。混合物を一晩１１０℃で攪拌した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬｘ２）で混合物を洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させて、ろ過した。ろ過された溶液を、減らされた圧力の下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、白色固形物として化合物（２５０）（２０ｍｇ、収率：１０％）を得た。
【０８２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８２７】
【化１３２】
0006391120.tif 000133
【０８２８】
実施例１６９：３−クロロ−４−（４−（２−シクロプロピル−６−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（２５５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（２５１）（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈した。混合物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝２０／１まで）により精製して、白色固形物として化合物（２５２）（１．２ｇ、収率：５７％）を得た。
【０８２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０８３０】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物（２５２）（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を滴下で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、真空において蒸発乾固させた。残留物をエチルエーテル（１０ｍｌ）で懸濁し、結果として生じる固形物を白色固形物としてろ過して、化合物（２５３）（９４５ｍｇ、収率：１００％）のＨＣｌ塩を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，４Ｈ）．
【０８３１】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物（２５３）（９４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（９６６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．２０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（８３４ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ケークをＭｅＣＮ（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、真空において蒸発乾固させて、黄色固形物として化合物（２５４）（５７０ｍｇ、収率：３４％）を得た。
【０８３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０８３３】
無水トルエン（１０ｍｌ）中の、化合物（２５４）（５７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３５１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、および、ＴＨＦ（３ｍＬ、２Ｍ）中のＭｅ２ＮＨの溶液の混合物に、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で１７時間１１６℃で混合物を還流した。室温に冷却した後、反応溶液をろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１まで）により、その後さらに分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色固形物として化合物（２５５）（８２ｍｇ、収率：１６％）を産出した。
【０８３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８３５】
実施例１７０：３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド（２５６）
撹拌され濃縮されたＨ２ＳＯ４（２ｍｌ）に、化合物（２５５）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、１６時間室温で撹拌し、氷水（５０ｍＬ）中に滴下で注いだ。水溶性の混合物を飽和したＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。混ぜ合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、それを分取ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として化合物（２５６）（２０ｍｇ、収率：３２％）得た。
【０８３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８３７】
【化１３３】
0006391120.tif 000134
【０８３８】
実施例１７１：３−｛３−クロロ−４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１，１−ジメチル−尿素（２６０）
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、化合物（２５７）（５６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、活性Ｆｅ粉（３２２ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、および水（３ｍＬ）の混合物を、２時間還流した。反応混合物をろ過し、室温に冷却し、濾過し、ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、無水のＮａ２ＳＯ４で懸濁し、濾過した。ろ液を真空で蒸発乾固し、黄色固形物として化合物（２５８）（３２０ｍｇ、収率：６１％）を産出した。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９９−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０８３９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物（２５８）（３２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２時間室温でその混合物を撹拌し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１まで）により精製して、白色固形物として化合物（２５９）（２３０ｍｇ、収率：５９％）を産出した。
【０８４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０８４１】
無水トルエン（１０ｍＬ）中の化合物（２５９）（２３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ、２Ｍ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）中のＭｅ２ＮＨの溶液を加えた。Ｎ２下で１７時間１１６℃で混合物を還流した。室温に冷却された後、ろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１まで）により精製して、白色固形物として化合物（２５９）（２３０ｍｇ、収率：５９％）を得た。
【０８４２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４３】
実施例１７２：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２６１）
【０８４４】
【化１３４】
0006391120.tif 000135
【０８４５】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４７】
実施例１７３：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２６２）
【０８４８】
【化１３５】
0006391120.tif 000136
【０８４９】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８５１】
実施例１７４：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２６３）
【０８５２】
【化１３６】
0006391120.tif 000137
【０８５３】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８５４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８５５】
実施例１７５：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２６４）
【０８５６】
【化１３７】
0006391120.tif 000138
【０８５７】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８５８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８５９】
実施例１７６：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２６５）
【０８６０】
【化１３８】
0006391120.tif 000139
【０８６１】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８６２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８６３】
実施例１７７：｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２６６）
【０８６４】
【化１３９】
0006391120.tif 000140
【０８６５】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８６６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．５８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８６７】
実施例１７８：４−［４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル（２６７）
【０８６８】
【化１４０】
0006391120.tif 000141
【０８６９】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８７０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，７Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８７１】
実施例１７９：４−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル（２６８）
【０８７２】
【化１４１】
0006391120.tif 000142
【０８７３】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８７５】
実施例１８０：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２６９）
【０８７６】
【化１４２】
0006391120.tif 000143
【０８７７】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８７９】
実施例１８１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２７０）
【０８８０】
【化１４３】
0006391120.tif 000144
【０８８１】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８８３】
実施例１８２：６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン（２７１）
【０８８４】
【化１４４】
0006391120.tif 000145
【０８８５】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８８６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８８７】
実施例１８３：｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２７２）
【０８８８】
【化１４５】
0006391120.tif 000146
【０８８９】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９１】
実施例１８４：６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン（２７３）
【０８９２】
【化１４６】
0006391120.tif 000147
【０８９３】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８９４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９５】
実施例１８５：｛４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２７４）
【０８９６】
【化１４７】
0006391120.tif 000148
【０８９７】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０８９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９９】
実施例１８６：６−ブロモ−４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン（２７５）
【０９００】
【化１４８】
0006391120.tif 000149
【０９０１】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，７Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９０３】
実施例１８７：｛４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２７６）
【０９０４】
【化１４９】
0006391120.tif 000150
【０９０５】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９０６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９０７】
実施例１８８：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２７７）
【０９０８】
【化１５０】
0006391120.tif 000151
【０９０９】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９１０】
１ＨＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８７（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１１】
実施例１８９：
｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２７８）
【０９１２】
【化１５１】
0006391120.tif 000152
【０９１３】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９１４】
１ＨＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８７（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１５】
実施例１９０：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２７９）
【０９１６】
【化１５２】
0006391120.tif 000153
【０９１７】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１９】
実施例１９１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２８０）
【０９２０】
【化１５３】
0006391120.tif 000154
【０９２１】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９２２】
１ＨＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９２３】
実施例１９２：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン（２８１）
【０９２４】
【化１５４】
0006391120.tif 000155
【０９２５】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９２７】
実施例１９３：［２−シクロプロピル−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−ジメチル−アミン（２８２）
【０９２８】
【化１５５】
0006391120.tif 000156
【０９２９】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３１】
実施例１９４：６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン（２８３）
【０９３２】
【化１５６】
0006391120.tif 000157
【０９３３】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３５】
実施例１９５：６−ブロモ−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン（２８４）
【０９３６】
【化１５７】
0006391120.tif 000158
【０９３７】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３９】
実施例１９６：
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２８５）
【０９４０】
【化１５８】
0006391120.tif 000159
【０９４１】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４３】
実施例１９７：｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２８６）
【０９４４】
【化１５９】
0006391120.tif 000160
【０９４５】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９４６】
１ＨＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４７】
実施例１９８：２−［４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（２８７）
【０９４８】
【化１６０】
0006391120.tif 000161
【０９４９】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９５１】
実施例１９９：２−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（２８８）
【０９５２】
【化１６１】
0006391120.tif 000162
【０９５３】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９５４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ，）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，４Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９５５】
実施例２００：２−［４−（２−シクロプロピル−６−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド（２８９）
【０９５６】
【化１６２】
0006391120.tif 000163
【０９５７】
化合物（２５５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
【０９５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９５９】
【化１６３】
0006391120.tif 000164
【０９６０】
実施例２０１：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（２９５）
化合物（２９０）（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトルエン／１、４−ジオキサエン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）により精製して、無色の油として化合物（２９１）（１．８ｇ、５３％）を産出した。化合物（２９１）（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間、撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物を乾燥させて、白色固形物として化合物（６５）（１．０ｇ、８５％）を産出した。
【０９６１】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−ニトロキナゾリン４−オール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、化合物（６５）（９２４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（９２１ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を真空において濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）により精製して、黄色の半固形物として化合物（２９２）（５５０ｍｇ、４０％）を産出した。
【０９６２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（２９２）（５５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、活性鉄粉末（３４０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、飽和したＮＨ４Ｃｌ水ｌ溶液（１０ｍＬ）の混合物を、２時間間８５℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトを介してろ過した。ろ液を濃縮して、ほとんどの有機溶媒を取り除いた。水相をＤＣＭで２抽出した（１０ｍｌ×２）。混ぜ合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ＝  １／２０）により精製して、黄色の半固形物として化合物（２９３）（３５０ｍｇ、６８％）を産出した。
【０９６３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（２９３）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４４７．３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、およびＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中に４０％、０．５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。１５ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して残留物を得て、それを分取ＴＬＣにより精製して、黄色の半固形物として化合物（２９４）（２５０ｍｇ、収率：７８％）を産出した。
【０９６４】
化合物（２９４）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトルエン／１，４−ジオキサエン（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を、９０℃に一晩加熱した。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／７０）により、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の半固形物として化合物（２９５）（３３ｍｇ、２１％）を産出した。
【０９６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１０Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９６６】
実施例２０２：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン（２９６）
【０９６７】
【化１６４】
0006391120.tif 000165
【０９６８】
ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドと置換したことを除いて、化合物（２９５）に関して記載されるように表題化合物を調製した。
【０９６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，５Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９７０】
【化１６５】
0006391120.tif 000166
【０９７１】
実施例２０３：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（３０６）
ＬＤＡ（２Ｍ、６５ｍＬ）を、乾燥したＴＨＦの３００ｍＬ中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。乾燥したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンの溶液を−７８℃でゆっくり加え、混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製して、黄色油として化合物（２９８）（２４．５ｇ、収率：７４％）を得た。
【０９７２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．７６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０９７３】
化合物（２９８）（２４．５ｇ、７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．２３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２５０ｍＬの１，４−ジオキサンの混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で有機質層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、白色固形物として化合物（２９９）（２８ｇ、定量）を得た。
【０９７４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．４５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）．
【０９７５】
化合物（２９９）（１６．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ヨード−ベンゼン（９．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２２５ｍＬの１，４−ジオキサン、および７５ｍＬの水の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。水およびブラインで有機質層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）で精製して、白色固形物として化合物（３００）（８ｇ、収率：６７％）を得た。
【０９７６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０９７７】
化合物（３００）（７．１ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（１．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（４５１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０７ｇ、４０．２２ｍｍｏｌ）およびトルエン／１，４−ジオキサン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合物を９０℃で撹拌した。ろ過および濃縮は、褐色の残留物を結果として生じ、それをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）により精製して黄色油として化合物（３０１）（５．０ｇ、７９％）を得た。
【０９７８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０９７９】
化合物（３０１）（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物、５０ｐｓｉのＨ２下で４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、無色の油として化合物（３０２）（５．０ｇ、定量）を得た
【０９８０】
化合物（３０２）（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（８０ｍＬ）を加え、２時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ５）で抽出した。有機質層をブラインと混ぜ合わせて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮して、白色固形物として化合物（３０３）（２．５ｇ、収率：７４％）を得た。
【０９８１】
化合物（２９５）について記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物（３０６）を調製した。
【０９８２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８１４−３．０４（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９８３】
【化１６６】
0006391120.tif 000167
【０９８４】
実施例２０４：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３１５）
メチル、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１）（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルカルボニトリル（０．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、反応フラスコで量り、１，４−ジオキサン中の１５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを加え、結果として生じる不均一な混合物を１５時間１００℃まで熱した。反応混合物を冷却し、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）へ注意深く注いだ。形成された沈澱物をろ過により収集し、水で広範囲に洗浄し、空気乾燥して、生成物  ２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３）を産出して、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２４７．１１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２４７．１３．
【０９８５】
化合物（３）（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中のオキシ塩化リン（Ｖ)（１０ｍｌ）で懸濁し、１５時間１１０°Ｃで加熱し、その間、懸濁液が赤褐色の溶液へ変わった。混合物を２３℃に冷却し、回転蒸発装置上でオキシ塩化リン（Ｖ)を除去した。２０ｍＬのジクロロメタンに残留物を溶かし、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ、１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒蒸発させて、中間体４−クロロ−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリンを産出し、それを精製なしで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２６５．０７，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２６５．０８．
【０９８６】
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．３５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬマイクロ波反応チューブに計量した。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液を加え、ＬＣＭＳ分析がクロロキナゾリンがすべて消費されたことを示した時、混合物を１．５時間８０℃で電子レンジで加熱した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、次に、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機質層を無水のＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を蒸発させて、暗褐色の残留物を産出した。残留物をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、浅黄色の泡状固形物として化合物（３１５）（０．１０５ｇ、３工程にわたって１４％）のを産出した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．５８，１６３．９９，１５４．５０，１５２．２８，１４７．４７，１４０．９８，１２３．３２，１２１．０５，１１８．３９，１１１．３７，１０９．２６，１０６．６９，１０３．３４，５６．１９，５６．０１，５５．４２，５０．５６，４９．８２，１７．９３，９．５４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．２２３４，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．２２１５．
【０９８７】
実施例２０５：６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルキナゾリン（３０８）
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、５ｍＬアセトニトリル、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンを用いて、粗製の６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン−４−オール（３０７ａ）（オフホワイト固形物（０．８１ｇ、７８％））を得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２２１．０９，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２２１．０３．
【０９８８】
化合物（３０７ａ）（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および５ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２３９．０６，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２３９．０１。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾリン（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、塩酸塩（２２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色固形物（４６ｍｇ、３工程にわたり１３％）として生成物（３０８）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝３９５．２０７８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝３９５．２０５９．
【０９８９】
実施例２０６：２−ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３０９）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトニトリル（０．５５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−ベンジル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｂ）をオフホワイト固形物（０．８６ｇ、６１％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｔｔ，Ｊ＝９．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２９７．１２，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２９７．０９．
【０９９０】
化合物（３０７）（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、２−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ３１５．０９，  観察された［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ３１５．０．
粗製の２−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、塩酸塩（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３０９）（８９ｍｇ、３工程にわたって１７％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０−６．９（ｍ，２Ｈ），６．９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４−３．２８（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４７１．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４７１．２３７３．
【０９９１】
実施例２０７：２−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３１０）。
化合物（３１５）について記載されるように、１，４−ジオキサン（１  ０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、プロピオニトリル（８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）、および４Ｍ  ＨＣｌから出発して、生成物２−エチル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｃ）を灰色固形物（１．０８ｇ、９７％）として得て、さらなる精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２３５．１０，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２３５．３９．
【０９９２】
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の化合物（３０７ｃ）（０．３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）で処理し、次に、２時間還流で撹拌した。反応物を、ヘキサン（２０ｍｌ）で希釈する前に冷却した。リカー（ｌｉｑｕｏｒ）をデカントし、結果として生じる残留物を共沸混合物（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）を介してトルエン（１５ｍＬ）で乾燥させた。粗製の４−クロロ−２−エチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３６ｇ）をさらなる精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．０７，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．２９．
【０９９３】
４−クロロ−２−エチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ（２．５７ｍｍｏｌ）、および、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）は、褐色の残留物に結果としてもたらし、それを７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３１０）（３１ｍｇ、１５％）を黄褐色の固形物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４０９．２２３４，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４０９．２２１８．
【０９９４】
実施例２０８：６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−プロピルキナゾリン（３１１）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチロニトリル（０．３３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２６，７−ジメトキシ−２−プロピルキナゾリン−４−オール（３０７ｄ）をオフホワイト固形物（１．８１ｇ、１５５％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．１２，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．１０．
【０９９５】
化合物（３０７ａ）（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−プロピルキナゾリン（０．３１９ｇ）を産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２６７．０８，  観察された［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２６７．１３．４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−プロピルキナゾリン（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）２−メトキシフェニルピペラジン（９０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）は粗製の褐色の残留物を結果としてもたらし、それを５０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３１１）は黄色固形物（２４４．６ｍｇ、３つの工程上の１２％）であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３０（ｂｒｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０−６．９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．２３７２．
【０９９６】
実施例２０９：２−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３１２）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、イソブチロニトリル（０．９８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−イソプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｂ）をオフホワイト固形物（０．１８７ｇ、１６％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．１２，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．１１．
【０９９７】
化合物（３０７ｅ）（０．１８７ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−イロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３１９ｇ）を産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：  Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２６７．０８，  観察された［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２６７．１２。４−クロロ−２−イロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン（３１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルピペラジン（４０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（８ｍｌ）は粗製の褐色油を結果としてもたらし、それを５０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３１２）（１８０．８ｍｇ、３工程にわたって９％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．２５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９（ｍ，４Ｈ），４．１−３．９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．２３７１．
【０９９８】
実施例２１０：２−イソブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３１３）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、イソバレロニトリル（１．１８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−イソブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｂ）をオフホワイト固形物（０．９ｇ、７３％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．１４，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．１８．
【０９９９】
化合物（３０７ｆ）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−イソブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（３２０ｍｇ）を産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．１１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．１５．
【１０００】
４−クロロ−２−イソブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（３９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （７８８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３１３）を黄色固形物（０．２６ｍｇ、３工程にわたって３８％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３７．２５４７，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３７．２５３０．
【１００１】
実施例２１１および２１２：６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ビニルキナゾリン（３１４）および６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）キナゾリン（３１９）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピオニトリル    （０．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、および５ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｇ）を黄褐色の固形物（０．６５３ｇ、１０１％）として得て、精製なしで使用した。
【１００２】
化合物（３０７ｇ）（２１９ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１２ｇ）を産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：  Ｃ１２Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について算出した，  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２８７．０３，  観察された［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２８７．０１．
【１００３】
４−クロロ−２−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルピペラジン（２３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）は粗製の褐色油を結果としてもたらし、それを、３０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサンで、その後１０％メタノール／酢酸エチルで溶出する、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０．９ｍｇの部分的に純粋な（３１４）を得て、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配（９５：５から２：９８）を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって再精製して、白色固形物（３工程にわたって１％）として８ｍｇの（３１４）を送達した１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１−６．９（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｍ，１Ｈ），４．１−３．８（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．２０７８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．２０６４．
【１００４】
さらに、フラッシュクロマトグラフィーは、黄褐色の固形物として８５．６ｍｇの部分的に純粋な化合物（３１９）を産出した。この生成物を、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配（９５：５から２：９８）を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって再精製して、白色固形物（３工程にわたって３％）として４８ｍｇの所望の（３１９）を送達した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０−６．８８（ｍ，８Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８−３．２（ｍ，１２Ｈ），３．１−２．８５（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ３４Ｈ４３Ｎ６Ｏ４について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝５９９．３３４０，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝５９９．３３３４．
【１００５】
実施例２１３：２−シクロペンチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３１６）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボニトリル（０．４５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−シクロペンチル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｈ）をオフホワイト固形物（０．９ｇ、６９％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．１４，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．１１．
【１００６】
化合物（３０７ｈ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および５ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−シクロペンチル−６，７−ジメトキシキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．１１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．０２．
【１００７】
４−クロロ−２−シクロペンチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（１２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３１６）を黄色固形物（６２ｍｇ、３工程にわたって１８％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．２５４７，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．２５３０．
【１００８】
実施例２１４：２−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３１７）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルアセトニトリル（０．３８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｉ）をオフホワイト固形物（１．０４ｇ、８５％％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−６．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ），０．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２７−０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２６１．１２，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２４７．１１．
【１００９】
化合物（３０７ｉ）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（２４５ｍｇ）を産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：  Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２７９．０９，  観察された［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ２７９．１３．
【１０１０】
４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（２４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（３０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３１７）を黄色固形物（１８８ｍｇ、３工程にわたって３８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１−６．９（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３７２．
【１０１１】
実施例２１５：２−（６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（３１８）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロピオニトリル  （０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、および５ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３０７ｊ）を黄褐色の固形物（０．１３７ｇ、２１％）として得て、精製なしで使用した。（３０７ｊ）はクロロエチル副産物をいくらか含んでいたが、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．１４，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．１４．
【１０１２】
化合物（３０７ｊ）（１３５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、２−（４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．１５ｇ）を産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．１１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．１３．
【１０１３】
２−（４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルピペラジン（２８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４８３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）は粗製の褐色油の生成物を結果としてもたらし、それを、３０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサンで、その後１０％メタノール／酢酸エチルで溶出する、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。部分的に純粋な生成物を、黄褐色固形物から７８．５ｍｇ回収した。この生成物を、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配（９５：５から２：９８）を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって再精製して、黄褐色の固形物（３工程にわたって０．６％）として６ｍｇの所望の（３１８）を送達した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ５Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４５２．２６５６，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４５２．２６５３．
【１０１４】
実施例２１６：２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３２１）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニトリル（０．３８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オール（３２０）をピンクがかっている白色固形物（０．９８ｇ、８０％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２６１．１２，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２６１．０７．
【１０１５】
化合物（３２０）（０．４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３ｇ）を産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．０９，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．０１．
【１０１６】
粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（３０８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
生成物（３２１）を浅黄色固形物（１５５ｍｇ、３工程にわたって９％）として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．７６（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３８０．
【１０１７】
実施例２１７：
２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キナゾリン（３２２）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２２）を白色固形物（６５ｍｇ、３工程にわたって１４％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．２２８５，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．２２７２．
【１０１８】
実施例２１８：２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３２３）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−（ｏ−トリル）ピペラジン塩酸塩（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２３）を白色固形物（６６ｍｇ、３工程にわたって１３％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２Ｓについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２４４２，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２４２９．
【１０１９】
実施例２１９：２−シクロブチル−４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（３２４）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２４）を白色固形物（６２ｍｇ、３工程にわたって１３％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．２１９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．２１７４．
【１０２０】
実施例２２０：４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリン（３２５）。化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２５）を白色固形物（７０ｍｇ、３工程にわたって１４％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２Ｓについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３９．１８９５，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３９．１８８２．
【１０２１】
実施例２２１：２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３２６）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（１３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２６）を黄色固形物（１２０ｍｇ、３工程にわたって４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．７２（ｍ，９Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２２３８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２２２１．
【１０２２】
実施例２２２：２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３２７）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（１６７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２７）をオレンジ色の固形物（１４９ｍｇ、３工程にわたって４６％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．４−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．２１３６，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．２１２０．
【１０２３】
実施例２２３：２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３２８）。化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２８）を黄色固形物（１００ｍｇ、３工程にわたって１５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３７５．
【１０２４】
実施例２２４：（２−シクロブチル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３２９）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３２９）を黄色固形物（１０６ｍｇ、３工程にわたって１５％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３７４．
【１０２５】
実施例２２５：２−シクロブチル−４−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（３３０）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン（１７９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３３０）を黄色固形物（１５０ｍｇ、３工程にわたって４５％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｃａ．７．３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．２４９６，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．２４７７．
【１０２６】
実施例２２６：２−シクロブチル−４−（４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（３３１）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３２０）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペラジン（１７９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製の４−クロロ−２−シクロブチル−６，７−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３３１）を黄色固形物（１４０ｍｇ、３工程にわたって４５％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｂｙ ｓｏｌｖｅｎｔ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．２５９８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．２５８１．
【１０２７】
【化１６７】
0006391120.tif 000168
【１０２８】
実施例２２７：２−シクロブチル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３３４）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−４−メトキシ安息香酸塩（３３２ａ）（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニトリル（１７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および２ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−シクロブチル−６−メトキシキナゾリン−４−オール（３３３ａ）をオフホワイト固形物（１９０ｍｇ、７９％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２３１．１１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２３１．０７．
【１０２９】
化合物（３３３ａ）（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および３ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−シクロブチル−６−メトキシキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．０８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．０１．
【１０３０】
４−クロロ−２−シクロブチル−６−メトキシキナゾリン（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１９３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （３８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果として生じ、それを０から１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３３４）を浅黄色固形物（８０ｍｇ、３工程にわたって３０％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２について算出した［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．２２８５，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．２２６９．
【１０３１】
実施例２２８：２−シクロブチル−７−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３３５）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−５−メトキシ安息香酸塩（３３２ｂ）（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニトリル（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および２ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−シクロブチル−７−メトキシキナゾリン−４−オール（３３３ｂ）（１５０ｍｇ、９８％）  をオフホワイト固形物（１９０ｍｇ、７９％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２３１．１１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２３１．０６．
【１０３２】
化合物（３３３ｂ）（１９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−シクロブチル−６−メトキシキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．０８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．０．
【１０３３】
４−クロロ−２−シクロブチル−７−メトキシキナゾリン（２０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（２８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （５７０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３３５）を黄色固形物（１８０ｍｇ、３工程にわたって４２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２について算出した［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．２２８５，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．２２６９．
【１０３４】
実施例２２９：２−シクロブチル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３３６）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ安息香酸（３３２ｃ）（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニトリル（０．５４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−シクロブチルキナゾリン−４−オール（３３３ｃ）をオフホワイト固形物（０．９ｇ、７３％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２０１．１１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２０１．０５．
【１０３５】
化合物（３３３ｃ）（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および５ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−シクロブチルキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２１９．０７，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２１９．０１．
【１０３６】
４−クロロ−２−シクロブチルキナゾリン（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３３６）を黄色固形物（１５ｍｇ、３工程にわたって４％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝３７５．２１７９，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝３７５．２１６５．
【１０３７】
実施例２３０：６−シクロブチル−８−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］−キナゾリン（３３７）。
化合物（３１５）について記載されるように、メチル６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシラート（３３２ｄ）（１３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニトリル（５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、および４ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、６−シクロブチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］−キナゾリン−８−オール（３３３ｄ）（１２０ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固形物として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．０９，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．０６．
【１０３８】
化合物（３３３ｄ）  （１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、８−クロロ−６−シクロブチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］−キナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．０６，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２６２．９９．
【１０３９】
８−クロロ−６−シクロブチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３３７）を白色固形物（１００ｍｇ、３工程にわたって３５％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｔ，４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２０７８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２０５７．
【１０４０】
実施例２３１：２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３３８）
化合物（３１５）について記載されるように、メチル２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３３２ｅ）（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニトリル（３３３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、および２ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサンから出発して、２−シクロブチル−６−メトキシキナゾリン−４−オール  （３３３ｅ）（２００ｍｇ、５６％）をオフホワイト固形物（１９０ｍｇ、７９％）として得て、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２１７．１０，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２１７．１１．化合物（３３３ｅ）（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのオキシ塩化リン（Ｖ)は、４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メトキシキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝２３５．０６，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝２３５．０９．
【１０４１】
４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メトキシキナゾリン（２１７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸（３１７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを０から４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３３８）を黄色固形物（３０ｍｇ、３工程にわたって５％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．７６（ｍ，１０Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．２１２９，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．２１１６．
【１０４２】
【化１６８】
0006391120.tif 000169
【１０４３】
実施例２３２：２−シクロプロピル−４−（４−（２−エトキシフェニル基）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（３３９）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（３４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３３９）（１１２ｍｇ、３工程にわたって１７％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３７３．
【１０４４】
実施例２３３：４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン（３４０）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（２９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３４０）を黄色固形物（１１６ｍｇ、３工程で１８％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．１７３９，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．１７２６．
【１０４５】
実施例２３４：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３４１）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン（３２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３４１）を白色固形物（１３５ｍｇ、３工程にわたって１９％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．１７４８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．１７２８．
【１０４６】
実施例２３５：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３４２）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−（４−メチルベンジル）ピペラジン（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３４２）を黄色固形物（６５ｍｇ、３工程にわたって１１％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ２について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２４４２，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２４２４．
【１０４７】
実施例２３６：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（３４３）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシベンジル）ピペラジン（３０４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３４３）（１１０ｍｇ、３工程にわたって１７％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３９１，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２３７２．
【１０４８】
実施例２３７：（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（３４４）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、フェニル（ピペラジン−１−イル）メタノン（２４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （６２７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３４４）を浅黄色固形物（１１６ｍｇ、１２％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ，５Ｈ），ｃａ．７．２８（ｓ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ １Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，Ｊ＝３．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２０７８，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２０６１．
【１０４９】
実施例２３８：（４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン（３４５）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン  トリフルオロ酢酸（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （６２７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物（３４５）を浅黄色固形物（１１０ｍｇ、３工程にわたって１６％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．２１８３，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．２１６６．
【１０５０】
実施例２３９：２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン  トリフルオロ酢酸（３４６）。
化合物（３１５）について記載されるように、（３）（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （１．３８ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、０から３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、黄色固形物（８５ｍｇ、３工程にわたって１３％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，７Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４について算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝４１５．２３，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝４１５．３０．
【１０５１】
乾燥したジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シクロプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で滴下で加え、混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解させ、ジクロロメタン（３ｘ、２ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥させ、生成物（３４６）をオフホワイトの固形物（６０ｍｇ、４工程にわたって５％）として産出した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２Ｓについて算出した，［Ｍ＋Ｈ］＝３１５．１８１６，観察された［Ｍ＋Ｈ］＝３１５．１８０７．
【１０５２】
医薬組成物の実施例
実施例Ａ１：非経口組成物
注射による投与に適した医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式Ｉの化合物の水溶性塩または薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、またはその立体異性体１００ｍｇを、ＤＩ水中２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０（ＭＳＡを用いてｐＨ２．２）に、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで適量溶かした。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
【１０５３】
実施例Ａ２：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、化学式Ｉの１００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩用の医薬組成物、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体を、７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した例えば硬ゼラチンカプセルなどのための、経口投与量単位で組み込む。
【１０５４】
生物学的実施例
ＮＴＲ１−、ＮＴＲ２−、およびＧＰＲ３５−Ｕ２ＯＳの骨肉腫を含む、ハイコンテンツイメージングアッセイにおいて利用する細胞株を、デューク大学医療センターのＬａｗｒｅｎｃｅ  Ｂａｒａｋ博士の研究室から得た。細胞株の培養に用いられる培地、ならびにアッセイ自体は、Ｃｅｌｌｇｒｏ／Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）からの最小必須培地（１５−０１０−ＣＭ）およびＬ−グルタミン（２５−００５−ＣＬ）、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）からのウシ胎児血清（ＳＨ３０３９６．０３）、Ｔａｒｚａｎａ，  ＣＡのＯｍｅｇａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのペニシリン・ストレプトマイシン溶液（ＰＳ−２０）、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）からＧ４１８  （ａｎｔ−ｇｎ−１）、およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）からのゼオシン（Ｒ２５０−０１）から構成される。細胞株を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  社（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  ＮＹ）によって供給されるＴ２２５組織培養フラスコ（４３１０８２）中で培養した。利用された追加の試薬は、Ｃｅｌｌｇｒｏ／Ｍｅｄｉａｔｅｃｈからのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）（２１−０３１ＣＶ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのトリプシン−ＥＤＴＡ  ０．０５％（２５３００）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）からのパラホルムアルデヒド（３０５２８９５４）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのヘキスト３３３４２（Ｈ３５７０）を含む。ハイコンテンツアッセイは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｏｗａｙ，  ＣＡ）  によって供給された１５３６ウェルプレート（２９３２６）で実行され、Ｅ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ）からのアルミプレートシール（Ｔ５９２１００）を利用した。
【１０５５】
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からのニューロテンシン１ペプチド（Ｎ６３８３）を、ＮＴＲ１プライマリＨＣＳアッセイにおける陽性対照として使用した。ＮＴＲ２選択性アッセイについては、内部に合成された非特異性の小分子３−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメトキシ−５−（４−メチルベンジル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノロンを正の対照として使用した。ＧＰＲ３５選択性スクリーニングでは、対照としてＡｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，  ＮＹ）からのザプリナスト（ＡＬＸ４３０−０２０−Ｍ０１０）を利用した
【１０５６】
ＮＴＲ１  β−アレスチンアッセイを、ＮＴＳＲ１（ＮＴＲ１）ＣＨＯ細胞株、ＯＣＣ２メディア（３０−４０９）、ならびにＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（９３−０４４６Ｅ２）を含むＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓキット（９３−０４４６Ｅ２）を用いて行った。キットはＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から得た。アッセイでは、ＮＴＲ１プライマリアッセイにおいて対照として使用されたのと同じニューロテンシン１を使用した。アッセイは、Ｃｏｒｎｉｎｇからの１５３６ウェル、白色、平底組織培養プレート（３７２７）で行った。
【１０５７】
ＮＴＲ１  Ｃａ２＋フラックスアッセイを、ＣｈａｎＴｅｓｔ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）によって行った。アッセイでは、ＣｈａｎＴｅｓｔにより提供されたＣＨＯ細胞株を用い、それはＮＴＲ１受容体を安定に発現していた。細胞を増殖させ、ウシ胎児血清（１０４３７）が補われたハムＦ１２（１１７６５）に播種した。どちらも、Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって供給された。アッセイで使用されたＤＰＢＳ（２１−０３１ＣＶ）は、Ｃｅｌｌｇｒｏ／Ｍｅｄｉａｔｅｃｈから得られ、Ｇ４１８（ａｎｔ−ｇｎ−１）はＩｎｖｉｖｏｇｅｎにより供給された。カルシウム動員を検出するために使用されるＦｌｕｏ−４ＮＷ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆ３６２０６）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎよって供給された。アッセイは、３８４ウェル・黒色・光学底面アッセイプレート（３６８３）、および３８４ウェル・透明・非結合プレート（３６４０）を共に、Ｃｏｒｎｉｎｇから化合物ソースプレートとして利用した。ニューロテンシン１アゴニスト対照（１９０９）を、Ｔｏｃｒｉｓ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ．Ｋ．）から得た。
【１０５８】
ＮＴＲ１  ＨＴＳ
一次  スクリーニング
１５３６ウェルフォーマットでのハイコンテンツイメージングベースのＮＴＲ１プライマリスクリーニングを利用して、化学成分のＭＬＳＭＲライブラリーを以下の方法でアッセイした。１日目に、１ｍＬあたり３５０，０００個のＮＴＲ１−Ｕ２ＯＳ細胞を含む細胞懸濁液４ｕＬを、１５３６ウェルアッセイプレートの各ウェルに加える。細胞を、２．５％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、１％Ｌ−グルタミン、４００ＵＧ／ｍＬのＧ４１８、および２００ＵＧ／ｍＬのゼオシンを含むＭＥＭ培地に播種する。その後、アッセイプレートを５％ＣＯ２の下、３７℃で一晩インキュベートする。一晩のインキュベーション後、ＤＭＳＯ中の２ｍＭでの化合物の６０ｎＬの量（最終２０μＭ、１％ＤＭＳＯ）を、ＬａｂＣｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒを用いて、アッセイプレートのカラム５−４８に移した。次に、６０ｎＬのＤＭＳＯを、カラム１−４に分注し、それらは陽性および中立の対照ウェルとして働いた。ＤＰＢＳに溶解した３００ｎＭのニューロテンシン１（ＦＡＣ＝１００ｎＭ）ペプチドの２μＬの量をカラム１および２の陽性対照ウェルに加え、Ｋａｌｙｐｓｙｓ液体ハンドラー（Ｋａｌｙｐｓｙｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＤＰＢＳのみの２μＬをカラム３および４のの中立対照ウェルに移した。アッセイプレートをエッペンドルフ５８１０遠心機上で１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して、アッセイプレートのウェル内での等しい液体レベルを確実にした。その後、アッセイプレートを１時間インキュベーターに戻した。３７℃での１時間にわたるインキュベーション後、各ウェル中の細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉで加えた４ｕＬの６％パラホルムアルデヒドで固定した。アッセイプレートを前と同様に遠心分離し、室温で１時間インキュベートした。その後Ｋａｌｙｐｓｙｓ上で、プレートをウェルあたり２．５ｕＬまで吸引し、ウェルあたり１μＬのＤＰＢＳで２回洗浄し、最後にウェルあたり２．５ｕＬまで吸引した。Ｃｏｍｂｉディスペンサー上で、ＤＰＢＳ中に希釈された５ｕｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２の５μｌを、アッセイプレートのそれぞれのウェルに分注した。アッセイプレートを前に記載されたのと同様に再び遠心分離し、密封し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  ＱＥＨＳ上に充填される前に、少なくとも１時間インキュベートした。
【１０５９】
画像取得は、４５プレート・キャパシティローダー／スタッカーおよび次の設定で行った：４０ｘ０．６ＮＡエアー対物レンズ、６８８×５１２ピクセルの画像サイズのための２×２ビニングへ設定された取得カメラ、４８８ｎｍのレーザー励起および５４０／７５ｎｍの発光フィルターを使用して取得されたベータ−アレスチン−ＧＦＰ、３６５ｎｍのキセノン−ランプ励起および４５０／５０ｎｍの発光フィルターを使用するＤＡＰＩ（核）を画像取得、ウェルあたり３領域。画像分析をＡｃａｐｅｌｌａ  Ｓｐｏｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍを使用して行った。分析セッティング、およびデータ分析で使用されたメトリックに関しては、補足情報を参照されたい。
【１０６０】
「スポット輝度と細胞質の輝度の比」メトリックにおいてニューロテンシン１対照と比較した時、４０パーセント以上の活性を示した場合に、化合物をヒットとして選んだ。「ＣｅｌｌＣｏｕｎｔ」が細胞毒性の指標であった２０以下の場合に、化合物をヒット設定から除外した。
【１０６１】
ＮＴＲ１の単一濃度でのヒット確認
一次スクリーニングからのヒットを注文し、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液としてＭＬＳＭＲから受け取った。ヒット確認アッセイは、ソースプレートの化合物濃度を除いて、一次スクリーニングと同一の様式で行われ、したがって、アッセイプレートに移された容積は、一次スクリーニングと同じ濃度を達成するためのものであった。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの試験化合物の１２．５ｎＬの量を送達した（最終２０μＭ、０．２％ＤＭＳＯ）。化合物を四重にスクリーニングし、４０％以上の「スポット輝度と細胞質の輝度の比」メトリックに関して平均活性を備えるものを、「確認された」ものとして同定した。
【１０６２】
ＮＴＲ１用量応答
その後、２０μＭで四重に成功裏に確認された化合物について、一次アッセイにおける用量応答を実行した。単一濃度のヒット確認のように、アッセイは、以下の変更とともに、一次スクリーニングと同一の方法で行った。用量応答の最初のヒット確認について、ＤＭＳＯ中の６ＭＭおよび１８８μＭの試験化合物の４０、２０、１０、５、及び２．５ｎＬを、ソースウェルからアッセイウェルに移して、４０から０．０７８μＭの範囲で最終アッセイ濃度を達成した。試験化合物ウェルおよび対照ウェルをＤＭＳＯで再充填して、４０ｎＬのＤＭＳＯの最終容積又は０．５％の最終アッセイ濃度を達成した。このアッセイについてのＥＣ５０値および次の用量応答アッセイを、一次アッセイと同様の分析パラメータ及びメトリックを使用してＣＢＩＳデータベース（Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）で計算した。後のすべての用量応答アッセイは、同じ基本的なプロトコールに従った。
【１０６３】
ＮＴＲ２用量応答
ＮＴＲ１用量応答アッセイのために使用される操作手順を、受容体選択性を評価するために使用されたＮＴＲ２アッセイの開発に応用した。ＮＴＲ２用量応答アッセイについて使用するプロトコルは、少しの逸脱を伴うが、ＮＴＲ１用量反応実験で使用したものと同一であった。まず、ＮＴＲ２、Ｕ２ＯＳ細胞株をアッセイに使用したが、アッセイにおける細胞密度、並びに細胞培地は同じままであった。第２に、ニューロテンシン１ペプチドに対するＮＴＲ２細胞株の反応が、主要なＮＴＲ１細胞株に対して低かったので、非特異性の小分子３−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメトキシ−５−（４−メチルベンジル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを、１０μＭの飽和濃度で使用して、より強固なシグナルウィンドウを生成した。
【１０６４】
ＧＰＲ３５用量応答
無関係なＧＰＣＲに対する選択性を評価するためにＧＰＲ３５の用量応答アッセイを使用した。それは、若干の修正を伴うが、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２用量応答アッセイに非常に類似したプロトコルを利用した。ＧＰＲ３５−Ｕ２ＯＳ細胞を、他の２つのアッセイと同じ密度および同じ培地で播種した。ザプリナストを、ＮＴＲ１一次アッセイと同じ体積および同じ方法で対照ウェルに加えて、最終濃度４０μＭを得た。
【１０６５】
ＮＴＲ１  β−アレスチン用量応答
アッセイの１日目に、ＯＣＣ２培地中の１ｍＬあたり１２０，０００の  ＮＴＳＲ１  （ＮＴＲ１）ＣＨＯ−Ｋ１細胞を含む細胞懸濁液の５μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用して、１５３６ウェルアッセイプレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを５％ＣＯ２下で、３７℃で４８時間インキュベートする。２日間のインキュベーションに続いて、ＤＭＳＯ中の１０および１．２ｍＭの試験化合物の２０、１０、および５ｎＬの量を、ＬａｂＣｙｔｅ  Ｅｃｈｏでソースウェルからアッセイプレート中の試験化合物へ移して、各試験サンプルについて３３からの１．０３ｕＭの範囲の最終アッセイ濃度を達成した。試験化合物ウェルおよび対照ウェルをＤＭＳＯで再充填して、２０ｎＬのＤＭＳＯの最終容積又は０．３３％の最終アッセイ濃度を達成した。次に、アッセイ培地で希釈した１ｕＬの１２０ｎＭニューロテンシン１ペプチド（ＦＡＣ＝２０ｎＭ）対照を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉで陽性対照ウェルに分注し、続いて、１ｕＬのアッセイ培地を対照および試験化合物のウェルにのみ分注した。アッセイプレートを１分間１０００ｒｐｍでエッペンドルフ５８１０遠心分離機上で遠心分離した。その後アッセイプレートを、９０分間室温で暗所でインキュベートした。インキュベーションの間、検出試薬を、製造業者の説明書に従って調製した。９０分後、３ｕＬの検出試薬を、各アッセイプレートの全てのウェルに送達した。プレートを先に記載したように再び遠心分離し、その後、発光プロトコルを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ上で読み取られる前に、１時間室温でインキュベートした。
【１０６６】
ＮＴＲ１  Ｃａ２＋フラックス用量応答
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ液体ハンドラーを使用して、透明底を備える黒い３８４ウェルアッセイプレートに、１ｍＬ当たり１．０ｘ１０６細胞の濃度で、１０％ウシ胎児血清および０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補充したハムのＦ１２を含むアッセイ培地２０μＬ中に、ＮＴＳＲ１（ＮＴＲ１）ＣＨＯ細胞を播種する。アッセイ・プレートを５％ＣＯ２中で３７℃でインキュベートする。翌日、アッセイプレートを吸引し増殖培地を除去して、２０μＬのＤＰＢＳで一回洗浄した。その後、ＤＰＢＳをアッセイプレートから吸引し、製造業者の推奨に従って調製された２５μＬのＦｌｕｏ−４  ＮＷカルシウム色素で置き換え、その後、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。色素の存在下でのインキュベーション後、１．５％の最大最終ＤＭＳＯ濃度を得るように０．１％ＢＳＡ及び９％以下のＤＭＳＯを含むアッセイ培地中に希釈された試験化合物およびペプチド対照の、６Ｘ最終濃度の５μＬを、１８秒で添加し９０秒間読み取るように設定された、４９４励起および５１６発光波長を用いて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ−ＩＩＩ上で、アッセイを実行した。活性化のパーセントは、１００ｐＭでのニューロテンシン１対照ペプチドに比較して、時間経過にわたる最大応答から最小値を引いた値に基づいて算出される。ＥＣ５０値を８点の用量依存性反応で試験した化合物について算出した。
【１０６７】
代表的な生物学的データを以下に示す。
【１０６８】
【表１】
0006391120.tif 000170
【１０６９】
【表２】
0006391120.tif 000171
【１０７０】
【表３】
0006391120.tif 000172
【１０７１】
【表４】
0006391120.tif 000173
【１０７２】
【表５】
0006391120.tif 000174
【１０７３】
表１から５に含まれるキナゾリンはすべて、ＮＴＲ１についてＮＴＲ２およびＧＰＲ３５よりも＞４０倍選択的であった。一次ＮＴＲ１  ＨＣＳアッセイにおける化合物３１５のアゴニスト活性は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  β−アレスチンアッセイ（ＥＣ５０＝３．４１μＭ）でさらに確認され、ＮＴＲ１  Ｃａ２＋フラックスアッセイ（活性でない）におけるＣｈａｎＴｅｓｔによりプロファイリングされた。化合物３１５は、伝統的なＧｑ共役経路よりもむしろβアレスチン経路を介して動作する、バイアスされたアゴニストであるようだ。
【１０７４】
【表６−１】
0006391120.tif 000175
【１０７５】
【表６−２】
0006391120.tif 000176
【１０７６】
【表６−３】
0006391120.tif 000177
【１０７７】
【表６−４】
0006391120.tif 000178
【１０７８】
【表６−５】
0006391120.tif 000179
【１０７９】
【表６−６】
0006391120.tif 000180
【１０８０】
【表６−７】
0006391120.tif 000181
【１０８１】
【表６−８】
0006391120.tif 000182
【１０８２】
【表６−９】
0006391120.tif 000183
【１０８３】
【表６−１０】
0006391120.tif 000184
【１０８４】
【表６−１１】
0006391120.tif 000185
【１０８５】
【表６−１２】
0006391120.tif 000186
【１０８６】
【表６−１３】
0006391120.tif 000187
【１０８７】
【表６−１４】
0006391120.tif 000188
【１０８８】
薬理学
器具：すべての液体の分注、移動の工程をＦｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ  （Ｔｅｃａｎ  ＵＳ）で行った。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ）。標準化合物は、Ｓｉｇｍａ  および  ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓから得た。
【１０８９】
溶解度：化合物の水溶解度を、直接ＵＶ運動溶解度法（Ａｖｄｅｅｆ，Ａ．２００１．Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  （ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒｇｅ  ｓｔａｔｅ）．  Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １：２７７−３５１）を用いて、ｐＨ５．０、６．２および７．４で９６ウェル形式において測定した。化合物（２５０μＭ）を室温で１８．０時間インキュベートして平衡を達成し、その後ろ過して沈殿物を除去した。溶液中の化合物の濃度をＵＶ吸光度（２５０から４９８ｎｍ）で測定し、沈殿を含まない参照溶液のスペクトルと比較した。分光学的に純粋な１−プロパノール（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）を共溶媒として使用して、基準溶液中の沈澱を抑制した。各化合物の溶解度を、μＳＯＬ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ＰｌｕｓソフトウェアＶ３．２（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ）を用いて測定し、飽和溶液中の溶質の濃度（μｇ／ｍＬ）として表した。
【１０９０】
肝ミクロソームの代謝安定性：肝代謝安定性を、確立されたプロトコル（Ｄｉ，  Ｌ．，  Ｋｅｒｎｓ，  Ｅ．Ｈ．，  Ｈｏｎｇ，  Ｙ．，  Ｋｌｅｉｎｔｏｐ，  Ｔ．Ａ．，  ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，  Ｏ．Ｊ．，  ａｎｄ  Ｈｕｒｙｎ，  Ｄ．Ｍ．  ２００３．  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈｅｒ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ８：４５３−４６２）を使用して測定した。簡単には、化合物（１．０及び１０．０μＭ）を、０．５ｍｇ／ｍＬのマウスまたはヒトの肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，  Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ）と共に、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中において３７℃で１０分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰ、Ｇ６ＰおよびＧ６Ｐ−ＤＨ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含むコファクター混合物を加えて、アリコートを０および６０分後に得た。サンプルを、サンプルオーガナイザーと共役するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ上で分析し、上記の方法を用いて三連四重極型ＡＢＩ  ４０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳと接続した。６０分のインキュベーション期間後の残りの化合物のパーセンテージを、次の式に従って算出した：［（６０分時点での面積）／（０分時点での面積）］Ｘ１００％
【１０９１】
並列人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）：９６ウェルサンドイッチプレートフォーマットでのＰＡＭＰＡを使用して、受動拡散によって細胞膜のモデルを横断する化合物の能力を測定した（Ａｖｄｅｅｆ，  Ａ．，  Ｎｉｅｌｓｅｎ，  Ｐ．Ｅ．，  ａｎｄ  Ｔｓｉｎｍａｎ，  Ｏ．  ２００４．  ＰＡＭＰＡ−−ａ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｏｄｅｌ  １１．  Ｍａｔｃｈｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｕｎｓｔｉｒｒｅｄ  ｗａｔｅｒ  ｌａｙｅｒ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｂｙ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ−ｗｅｌｌ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ  ｐｌａｔｅｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２２：３６５−３７４）。化合物の効果的な透過性を、５０μＭの初期濃度で測定した。透過性の測定を、製造業者の説明書に従って調製された共溶媒の緩衝系（２０％ＡＣＮ／水性緩衝液）溶液（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ，  Ｗｏｂｕｒｎ  ＭＡ）を用いて行った。化合物を、所望の濃度（５０μＭ）までの緩衝溶液とＡＣＮ（２０％、共溶媒）に溶解した。ドナー底プレートおよびアクセプタフィルタープレートからなるＰＡＭＰＡサンドイッチプレートを使用した。ドナーウェルは１９０μｌの系溶液中の化合物および磁気撹拌棒を含んでいた。各アクセプタウェルの底のフィルターを、ＧＩＴ−０リン脂質溶液（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ）でコーティングし、界面活性剤を含む２００μｌのアクセプタシンク緩衝液、ｐＨ  ７．４（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ）で充たした。浸透時間は３０分であり、（４０μｍの水性境界層の厚さに相当する）中程度の攪拌をＧｕｔ−Ｂｏｘ（商標）（ｐＩＯＮ，  Ｉｎｃ）を用いて行った。浸透時間の後、サンドイッチを分解し、ドナーとアクセプターの両方のウェル中に存在する化合物の量を、ＵＶ吸光度（２５０から４９８ｎｍ）で測定し、スペクトルを取得した参照標準と比較した。質量バランスを用いて、膜フィルター中に埋め込まれた材料の量を決定した。実効透磁率、ＰＥを、ソフトウェアＰＡＭＰＡ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｌｕｓ（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ）を用いて算出した。
【１０９２】
ＡＴＰ−ｌｉｔｅによる細胞の生存率：製造業者の説明書に従って、化合物の肝毒性を、ＡＴＰ−ｌｉｔｅ  １ステップアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、不死化ヒト肝細胞Ｆａ２Ｎ−４で測定した。Ｆａ２Ｎ−４細胞（ＸｅｎｏＴｅｃｈ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，  ＫＳ）を５０，０００細胞／ウェルで播種し、ＭＦＥのサポート、培地中の試験化合物の濃度（０．０１μＭ−５０μＭ）の範囲で、３７℃５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートした。実験の終わりに、細胞生存率は、製造業者の指示に従ったＡＴＰ−ｌｉｔｅキットを用い、細胞のＡＴＰレベルによって測定した。発光をＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  ＵＳ）上で測定した。細胞の５０％が死滅する各化合物の濃度（ＬＣ５０）を、統計ソフトウェアパッケージＰｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を使用し、可変勾配を備える反応式対ログ（阻害剤）を用いて、非線形回帰分析により算出した。
【１０９３】
血漿タンパク結合：血漿タンパク質に結合した化合物の範囲を、Ｒａｐｉｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｄｅｖｉｃｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）を用いて測定した。ベースプレートを、２０％ですすぎ、続いて超純水で２回洗浄し、乾燥させた。ＥＤＴＡ中に採取されたヒトおよびマウス血漿（ＢｉｏＣｈｅｍｅｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ  ＶＡ）を室温で解凍し、その後３７℃に温め、アッセイの前に１ｘＰＢＳ，ｐＨ７．４で１：１（ｖ：ｖ）に希釈した。化合物（最終１．０及び１０．０μＭ）を３００μｌの血漿：ＰＢＳを含むチャンバーに加えた。次に、５００μｌの透析緩衝液（１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４）を、挿入物のバッファチャンバーに加えた。チャンバーを密封テープで覆い、オービタルシェーカー上で、３００ｘｒｐｍで４時間、３７℃でインキュベートした。インキュベーション時間の後、総濃度を表すバッファ側からの５０μｌのサンプル容量、プラズマ側から等価な試料体積である遊離濃度（すなわち遊離濃度＋タンパク質に結合した薬物の濃度）を表して、透析細胞からＬＣ−ＭＳ分析のための９６ディープウェルプレートに移された。報告された結果は各反応の重複の平均であり、内部標準で規格化され、インキュベーション時間の後に結合した化合物のパーセントとして表される。上清中の化合物の量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定し、遊離および結合した化合物のパーセントを以下の式を用いて計算した：遊離した親化合物のパーセント＝（レシーバチャンバーにおける化合物の量／ドナーチャンバーにおける化合物の量）＊１００。
【１０９４】
血漿安定性：血漿安定性を、以前に公開された方法を用いて測定した（Ｋｅｒｎｓ，Ｅ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｄｉ，  Ｌ．  ２００８．  Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  Ｏｘｆｏｒｄ  ＵＫ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）。化合物（１．０μＭ）を、ｐＨ７．４の等張リン酸緩衝液で５０％（Ｖ／Ｖ）に希釈した（ＥＤＴＡに収集された健康なドナーの血液由来の）ヒトまたはマウス血漿中で、３７℃でインキュベートした。０分および１８０分の時点で、アリコートを採取し、アセトニトリルを加えて加反応をクエンチし、血漿タンパク質を沈殿させた。これらのサンプルを遠心分離し、親化合物の存在に関して、上清を上述のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
【１０９５】
インビトロＡＤＭＥ／Ｔプロファイリングおよび化学的安定性：インビトロの薬理学的スクリーニングも、化合物３１５について行った。水溶解度のデータと一致して、３１５は、ドナー区画のｐＨの増加と共にＰＡＭＰＡアッセイにおける高い透過性を示した。血液脳関門（ＢＢＢ）を模倣する人工膜と共にインキュベートした場合、３１５は高透過性であることがわかった。化合物３１５は、高度に血漿タンパク質に結合し、非常に高い血漿安定性を示した。しかしながら、ヒトおよびマウスの肝臓ホモジネートと共にインビトロでインキュベートした時、化合物３１５は急速に代謝された。この結果は、酸化、加水分解、抱合および他の代謝反応をする傾向にあるいくつかの非置換のアリールおよびアルキルの位置およびＡｒ−ＯＭｅのエーテルの存在のため、完全には驚くべきことではない。最後に、３１５は、ヒト肝細胞に対する毒性（ＬＣ５０＝３０μＭ）に関して、＞１５倍のウィンドウを示した。
【１０９６】
【表７】
0006391120.tif 000189
【１０９７】
交差反応性：化合物３１５はまた、（~４０受容体が試験された）ＧＰＣＲ結合アッセイパネルのテストについて、ノースカロライナ大学（Ｂｒｙａｎ  Ｒｏｔｈ，  ＰＩ）で向精神薬のスクリーニングプログラム（ＰＤＳＰ）に提出され、１０μＭで中程度に乱雑であることがわかり、＜７受容体上でＫｉｓ＜１０μＭであった。しかし、インビトロ結合アッセイにおけるこれらの活性は、これらの受容体の機能調節として解釈することはできないだろう。Ｐａｎｌａｂｓ／Ｒｉｃｅｒｃａでの彼らのリードプロファイリングパネルでのフォローアップ研究は、これらの受容体の二つにおける活性（ＭＯＲ，１０μＭで８６％、およびｓｉｇｍａ１、１０μＭで６９％）を確認し、さらに、化合物３１５は、Ｐａｎｌａｂｓパネルにおいて、アドレナリン受容体（α１ａ、α１Ｂ、α１Ｄ、α２Ａ、１０μＭで６３−１００％）の範囲にわたって活性を示した。
【１０９８】
インビボのＰＯおよび脳レベル
化合物３１５は、マウスの適度なＰＫ特性（２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与の後、Ｃｌ＝８１ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ、Ｖｄｓｓ＝６．２２Ｌ／ｋｇ，ｔ１／２＝１．９３時間、１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与の後、Ｃｍａｘ＝７６３ｎｇ／ｍＬ，ｔ１／２＝２．５８時間，ＡＵＣ＝１２２３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）を有していた。しかし、化合物３１５は、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与後１時間で９２４ｎｇ／ｍＬおよび１５０６ｎｇ／ｍＬの脳でのレベル（脳／血漿＝それぞれ１．３または１．６）を有して、優れた脳浸透性を示した。
【１０９９】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
0006391120.tif 000195