(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの化合物
【化１２６】
0006262363.tif 000152
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃおよびオキソからなる群から選択され；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、および非置換もしくは置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１ａおよびＲ１ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＲ１ｃは、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２アリール、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；ここで前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｗは、ＮまたはＣＲｗであり；
ここでＲｗは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲｘであり；
ここでＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、および非置換または置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここで前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ７は、水素であるか、または存在せず；
Ｒ６’およびＲ６’’は各々独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ただし、破線で表される結合が存在しない場合には、Ｒ１がオキソ基でありかつＲ７が水素であり、そして、破線で表される結合が存在する場合、Ｒ１がオキソ基ではなくかつＲ７が存在しない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、オキソ、ＣＨＦ２、クロロ、メトキシ、非置換アミノ、
【化１２１】
0006262363.tif 000153
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素またはオキソである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、ブロモ、シアノ、非置換アミノ、
【化１２２】
0006262363.tif 000154
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化１２３】
0006262363.tif 000155
が、
【化１２４】
0006262363.tif 000156
【化１２５】
0006262363.tif 000157
からなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子がつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここで前記Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここで前記Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、非置換Ｃ１〜４アルキルおよびオキソから独立して１個から３個の置換基で置換されている、
請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６’およびＲ６’’が各々メチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＣの化合物
【化１２７】
0006262363.tif 000158
である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２およびＷは、式ＩＡにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＷがＣＲｗであり、ここでＲｗが水素である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（ジフルオロメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシキノリン−５−スルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−スルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロブチルカルバメート
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンチル）カルバメート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロペンチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
エチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンチル）カルバメート；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；Ｎ−シクロペンチル−３−（ジメチルアミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−２−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノキサリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；および
（Ｒ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）キノリン−５−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、ブロモドメインの阻害に応答性の疾患または状態を有する被験体を処置するための組成物。
【請求項１５】
前記ブロモドメインがブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記疾患または状態が固形腫瘍である、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記疾患または状態がリンパ腫である、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記被験体がヒトである、請求項１４から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が経口的に投与されることを特徴とする、請求項１４から１７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
この出願は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として作用することができるか、またはそうでなければその活性を調節することができる化学的化合物、ならびにこうした化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこうした化合物を使用および作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
タンパク質のブロモドメインおよびエキストラ末端（ＢＥＴ）ファミリー（ＢＥＴタンパク質）は、ヒストン上のリシン残基のアセチル化をクロマチン構造および遺伝子発現における変化に結び付けるエピジェネティックコードのリーダーである。ＢＥＴファミリーには、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴが含まれ、これらの全ては、発現が精巣に限定されるＢＲＤＴを除いて多様な組織のいたる所で広く発現される。Ｗｕ，  Ｓ．Ｙ．およびＣｈｉａｎｇ，  Ｃ．Ｍ．、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２８２巻：１３１４１〜１３１４５頁（２００７年）を参照されたい。各ＢＥＴファミリーメンバーは、ヒストンＨ３およびＨ４におけるアセチル化リシン残基と特異的に結合するＮ末端領域にタンデムブロモドメインを含有する。同上。ヒストンに結合すると、ＢＥＴタンパク質は、転写アクチベーターもしくはリプレッサーなど直接的、またはクロマチンリモデリング複合体など間接的のいずれかで遺伝子転写を調節するタンパク質複合体をリクルートする。ＢＲＤ４は、ＢＥＴファミリーの中で最も良く研究されているメンバーであり、テトラ−アセチル化ヒストンＨ４エピジェネティックマークを優先的に認識することが公知である。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，  Ｐ．ら、Ｃｅｌｌ、１４９巻：２１４〜２３１頁（２０１２年）を参照されたい。ＢＲＤ４は、ｐ−ＴＥＦｂ複合体をヌクレオソームにリクルートし、これはその結果、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端尾部をリン酸化し、付近の遺伝子の転写伸長を増加させる。Ｙａｎｇ，  Ｚ．ら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２８巻：９６７〜９７６頁（２００８年）；Ｕｒａｎｏ，  Ｅ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、５８２巻：４０５３〜４０５８頁（２００８年）を参照されたい。
ヒストンアセチル化を含めたエピジェネティックコードは、多くの病理学的疾患状態において非常に乱され、細胞運命、細胞分化、細胞生存および炎症プロセスを制御する遺伝子の異所性発現をもたらす。例えば、Ｃｏｈｅｎ，  Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２巻：６３１〜６４７頁（２０１１年）；Ｂｒｏｏｋｓ，  Ｗ．Ｈ．ら、Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．、３４巻：Ｊ２０７〜２１９頁（２０１０年）；Ｗｉｅｒｄａ，  Ｒ．Ｊ．ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１４巻：１２２５〜１２４０頁（２０１０年）；Ｓｈｉｒｏｄｋａｒ，  Ａ．Ｖ．およびＭａｒｓｄｅｎ，  Ｐ．Ａ．、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２６巻：２０９〜２１５頁（２０１１年）；Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，  Ｌ．Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３８巻：４０１〜４０９頁（２０１１年）を参照されたい。ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質は、がん、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、心血管障害および腎障害、ならびにウイルス感染を含めた多数の疾患に見出される変化遺伝子発現プロファイルの重要なメディエーターとして同定された。Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｓ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１３巻：ｅ２９頁（２０１１年）；Ｚｈｏｕ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、８３巻：１０３６〜１０４４頁（２００９年）；Ｃｈｕｎｇ，  Ｃ．Ｗ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、５４巻：３８２７〜３８３８頁（２０１１年）を参照されたい。したがって、ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質の阻害剤およびモジュレーターが必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｗｕ，  Ｓ．Ｙ．およびＣｈｉａｎｇ，  Ｃ．Ｍ．、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２００７年、２８２巻、ｐ．１３１４１−１３１４５
【非特許文献２】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，  Ｐ．ら、Ｃｅｌｌ、２０１２年、１４９巻、ｐ．２１４−２３１
【非特許文献３】Ｙａｎｇ，  Ｚ．ら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００８年、２８巻、ｐ．９６７−９７６
【非特許文献４】Ｕｒａｎｏ，  Ｅ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、２００８年、５８２巻、ｐ．４０５３−４０５８
【非特許文献５】Ｃｏｈｅｎ，  Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２０１１年、２巻、ｐ．６３１−６４７
【非特許文献６】Ｂｒｏｏｋｓ，  Ｗ．Ｈ．ら、Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．、２０１０年、３４巻、ｐ．Ｊ２０７−２１９
【非特許文献７】Ｗｉｅｒｄａ，  Ｒ．Ｊ．ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、２０１０年、１４巻、ｐ．１２２５−１２４０
【非特許文献８】Ｓｈｉｒｏｄｋａｒ，  Ａ．Ｖ．およびＭａｒｓｄｅｎ，  Ｐ．Ａ．、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０１１年、２６巻、ｐ．２０９−２１５
【非特許文献９】Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，  Ｌ．Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０１１年、３８巻、ｐ．４０１−４０９
【非特許文献１０】Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｓ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、２０１１年、１３巻、ｐ．ｅ２９
【非特許文献１１】Ｚｈｏｕ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、２００９年、８３巻、ｐ．１０３６−１０４４
【非特許文献１２】Ｃｈｕｎｇ，  Ｃ．Ｗ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０１１年、５４巻、ｐ．３８２７−３８３８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を阻害し得る化合物およびその薬学的に許容される塩が本明細書に記載されている。医薬組成物を含めた組成物および化合物が含まれるキットも、化合物を使用および作製する方法と同様に提供される。本明細書において提供される化合物は、ＢＲＤ４によって媒介される疾患、障害または状態の処置において有用であり得る。
【０００５】
一態様は、式Ｉの化合物
【化１】
0006262363.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃおよびオキソからなる群から選択され；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、および非置換もしくは置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１ａおよびＲ１ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＲ１ｃは、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２アリール、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｗは、ＮまたはＣＲｗであり；
ここでＲｗは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲｘであり；
ここでＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、および非置換または置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ７は、水素であるか、または存在せず；
Ｚは、非置換または置換イソオキサゾリル、および非置換または置換ピラゾリルからなる群から選択される。
【０００６】
ある特定の態様では、化合物は、式ＩＡの化合物
【化２】
0006262363.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６’およびＲ６’’は各々独立して、非置換Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＲ６ａおよびＣＨ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から選択され；
ここでＲ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜４アルキルおよびアセチルからなる群から選択される。
【０００７】
ある特定の態様では、化合物は、式ＩＢの化合物
【化３】
0006262363.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒｘは、水素、ハロ、および非置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【０００８】
ある特定の態様では、化合物は、式ＩＣの化合物
【化４】
0006262363.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２およびＷは、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０００９】
ある特定の態様では、化合物は、式ＩＤの化合物
【化５】
0006262363.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２、Ｗ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１’およびＲ１’’は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、および非置換もしくは置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１’およびＲ１’’ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する。
【００１０】
Ｐｒｏある特定の態様では、化合物は、式Ｉ’の化合物
【化６】
0006262363.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃおよびオキソからなる群から選択され；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１ａおよびＲ１ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＲ１ｃは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２アリールおよびＣ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ２ａおよびＲ２ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し、ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｗは、ＮまたはＣＲｗであり；
ここでＲｗは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲｘであり；
ここでＲｘは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し、ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ７は、水素であるか、または存在せず；
Ｚは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、ここでイソオキサゾリルおよびピラゾリルは各々独立して、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
ここでＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜４アルコキシは各々独立して、非置換であるか、またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−シクロアルケニル、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、チオール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールオキシ、５員から１０員のヘテロアリール、５員から１０員のヘテロアリールオキシ、４員から１０員のヘテロシクロアルキル、４員から１０員のヘテロシクロアルコキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−（４員から１０員のヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）、−ＳＯ−（５員から１０員のヘテロアリール）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル）、−ＳＯ２−（４員から１０員のヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）および−ＳＯ２−（５員から８員のヘテロアリール）からなる群から選択される１個から５個の置換基で置換されており；
ここでＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２アリールおよびＣ３〜１２ヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールオキシ、５員から１０員のヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、５員から１０員のヘテロアリールオキシ、３員から８員のヘテロシクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）、−ＳＯ−（５員から１０員のヘテロアリール）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）、および−ＳＯ２−（５員から１０員のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されている。
【００１１】
ある特定の態様では、化合物は、式ＩＥもしくはＩＦの化合物
【化７】
0006262363.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり；
Ｒｗは、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、ここでＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されており；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、ここでＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、水素、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、
【化８】
0006262363.tif 000009
からなる群から選択され；
ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して、水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、酸素および窒素からなる群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する４員から８員のヘテロシクロアルキル、ならびに１個または２個の環窒素原子を有する５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）２、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する４員から８員のヘテロシクロアルキル、および１個もしくは２個の環窒素原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており、
ここで４員から８員のヘテロ環および５員または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル［ここでＣ１〜Ｃ８アルキルは、非置換であるか、または＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）２、フェニル、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する４員から８員のヘテロシクロアルキル、ならびに酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており、
ここでＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、フェニル、４員から８員のヘテロ環式、および５員または６員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されている］；
ｃ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル［ここでＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、または
ｉ）ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−ベンジル、
ｉｉ）−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されている）；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化９】
0006262363.tif 000010
ｉｖ）フェニル（ここでフェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されている）
からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されている］；
ｄ）窒素および酸素からなる群から選択される１個または２個の環原子を有する５員から７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール［ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されている］であるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素はつながって１個または２個の環窒素原子を有する４員から６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで４員から６員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されており；
Ｒ６’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６’’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素であるか、または存在しない。
【００１２】
一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１〜１００、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択される。
【００１３】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物；および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物も提供される。薬学的に許容されるビヒクルの例は、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択することができる。
【００１４】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、ブロモドメインの阻害に応答性の疾患もしくは状態または応答性であると考えられる疾患もしくは状態を有するまたは有する疑いのある被験体を処置する方法も提供される。一部の実施形態では、ブロモドメインはブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である。一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００１５】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答性の疾患または状態を有する被験体を処置する方法を提供する。一部の態様では、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＲＤ４である。一部の態様では、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、がん、心血管障害、腎障害、ウイルス感染または肥満である。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺臓炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植器官の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物および固形腫瘍から選択される。一部の態様では、疾患または状態は多発性骨髄腫である。一部の態様では、疾患または状態は白血病である。一部の態様では、疾患または状態は新生物である。一部の態様では、疾患または状態はリンパ腫である。一部の態様では、疾患または状態は固形腫瘍である。一部の態様では、疾患または状態は、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、頸部、胃、卵巣、乳房、皮膚、脳または中枢神経系（神経芽細胞腫または神経膠芽腫を含む）の固形腫瘍である。一部の態様では、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様では、被験体はヒトである。一部の態様では、化合物は、静脈内に、筋肉内に、非経口的に、経鼻的にまたは経口的に投与される。一実施形態では、化合物は経口的に投与される。
【００１６】
ブロモドメインを、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物と接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法も提供される。
【００１７】
ブロモドメイン阻害に応答性の疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００１８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれるキットも提供される。一実施形態では、キットには、使用のための指示がさらに含まれる。一態様では、キットには、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物、および上に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示が含まれる。
【００１９】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれる製造品も提供される。一実施形態では、容器は、バイアル、ジャー、アンプル、前充填シリンジ、または静脈内バッグであってよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化１２０】
0006262363.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃおよびオキソからなる群から選択され；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、および非置換もしくは置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１ａおよびＲ１ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＲ１ｃは、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２アリール、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；ここで前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｗは、ＮまたはＣＲｗであり；
ここでＲｗは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲｘであり；
ここでＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、および非置換または置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここで前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ７は、水素であるか、または存在せず；
Ｚは、非置換または置換イソオキサゾリル、および非置換または置換ピラゾリルからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１が、水素、オキソ、ＣＨＦ２、クロロ、メトキシ、非置換アミノ、
【化１２１】
0006262363.tif 000012
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ１が水素またはオキソである、項目１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ２が、水素、ブロモ、シアノ、非置換アミノ、
【化１２２】
0006262363.tif 000013
からなる群から選択される、項目１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ２が水素である、項目１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ３が水素またはメチルである、項目１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
【化１２３】
0006262363.tif 000014
が、
【化１２４】
0006262363.tif 000015
【化１２５】
0006262363.tif 000016
からなる群から選択される、項目１から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子がつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここで前記Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここで前記Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは前記Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、非置換Ｃ１〜４アルキルおよびオキソから独立して１個から３個の置換基で置換されている、
項目１から７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
式ＩＡの化合物
【化１２６】
0006262363.tif 000017
である項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６’およびＲ６’’は各々独立して、非置換Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＲ６ａおよびＣＨ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から選択され；
ここでＲ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜４アルキルおよびアセチルからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ６’およびＲ６’’が各々メチルである、項目９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
式ＩＣの化合物
【化１２７】
0006262363.tif 000018
である項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２およびＷは、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
ＷがＣＲｗであり、ここでＲｗが水素である、項目１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（ジフルオロメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシキノリン−５−スルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−スルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロブチルカルバメート
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンチル）カルバメート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロペンチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
エチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンチル）カルバメート；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（ジメチルアミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−２−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）キノリン−５−スルホンアミド；
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノキサリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド；および
（Ｒ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）キノリン−５−スルホンアミド
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
項目１から１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１５）
項目１から１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ブロモドメインの阻害に応答性の疾患または状態を有する被験体を処置する方法。
（項目１６）
前記ブロモドメインがブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記疾患または状態が固形腫瘍である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記疾患または状態がリンパ腫である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１９）
前記被験体がヒトである、項目１５から１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が経口的に投与される、項目１５から１８のいずれかに記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
以下の記載は、例証的な方法およびパラメータを説明している。しかしながら、こうした記載は、本開示の範囲に対する限定であることを意図されていないが、代わりに、例証的な実施形態の記載として提供されると認識されるべきである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、任意の可変物が化学式に１回より多く出現する場合、その定義は、出現する毎に、あらゆる他の出現でのその定義から独立している。特許における「ａ」および「ｔｈｅ」の通常の意味に従って、例えば「ａ」タンパク質または「ｔｈｅ」タンパク質への言及は、１種または複数種のタンパク質を包括する。
【００２２】
本明細書において使用される場合、以下の単語および成句は、一般に、それらが使用されている文脈が別段に示す範囲を除いて、以下に説明されているとおりの意味を有することが意図される。
【００２３】
二つの文字または記号の間に存在しないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００２４】
破線は、任意選択の結合を示す。
【００２５】
「アルキル」という用語は、モノラジカル分枝または非分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１個から２０個の炭素原子（Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル）、または１個から８個の炭素原子（Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキル）、または１個から４個の炭素原子（Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）を有することができる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が名付けられる場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含および記載されていることが意図され、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれることを意味し「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシルおよびテトラデシルが挙げられる。
【００２６】
「置換アルキル」という用語は、１または複数個の置換基を有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１個から５個の置換基、または１個から４個の置換基、または１個から３個の置換基、または１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有することができる。アルキル基の適当な置換基としては、例えば、アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、チオール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールが挙げられ得る。ある特定の実施形態では、アルキル基の置換基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、ヘテロアリール（例えば、８員から１０員のヘテロアリール）、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）およびカルボキシが挙げられ得る。例えば、アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよく、こうしたアルコキシ基は、ヒドロキシル基（例えば、
【化１０】
0006262363.tif 000019
）またはアミノ基（例えば、
【化１１】
0006262363.tif 000020
）でさらに置換されていてもよい。
【００２７】
「シクロアルキル」は、特定されている数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３個から２０個の環炭素原子（即ち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、または３個から１２個の環炭素原子（即ち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、または３個から８個の環炭素原子（即ち、Ｃ３〜８シクロアルキル）を有する。シクロアルキルは、単環式であっても二環式であってもよい。シクロアルキル基の一部の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。ある特定の実施形態では、シクロアルキルとしては、架橋およびかご型飽和環基、例えばノルボルナンおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンも挙げられ得る。他の実施形態では、シクロアルキルは、例えばスピロ［２．４］ヘプタンを含めた、スピロ環も挙げられ得る。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１または複数個のヘテロ原子とともに、特定されている数の環原子を有する飽和炭化水素環基を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３個から２０個の環原子（即ち、Ｃ３〜２０ヘテロシクロアルキル）、または３個から１２個の環原子（即ち、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル）、または３個から８個の環原子（即ち、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル）を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の環に、窒素、硫黄または酸素から選択される１個から５個のヘテロ原子、１個から４個のヘテロ原子、１個から３個のヘテロ原子、１個もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有する。ある特定の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素または酸素から選択される。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニルが挙げられ得る。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルとしては、架橋およびかご型飽和環基、例えばアザビシクロ［３．２．１］オクタニルも挙げられ得る。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルとしては、スピロ環も挙げられ得る。
【００２９】
「アルケニル」は、少なくとも一つのオレフィン性不飽和部位を有する（即ち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも一つの部分を有する）不飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルケニルは、２個から８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜８アルケニル）、２個から６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜６アルケニル）、または２個から４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜４アルケニル）、または２個もしくは３個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３アルケニルまたはＣ２〜３アルケニル）を有する。アルケニル基の例としては、エテニル（またはビニル、即ち、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、即ち、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、およびイソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）が挙げられ得る。
【００３０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの不飽和点および４個、５個、６個または７個の環炭素原子を有する非芳香族炭化水素環基を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサ−１，３，−ジエニル環およびシクロヘプテニル環が挙げられる。一部の実施形態では、アルケニルは、１個から５個の置換基、または１個から４個の置換基、または１個から３個の置換基、または１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有することができる。アルケニル基の適当な置換基としては、例えば、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、チオール、アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、アリールオキシ（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ）、ヘテロアリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール）、ヘテロアリールオキシ（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールが挙げられ得る。ある特定の実施形態では、アルケニル基の置換基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、８員から１０員のヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）およびカルボキシが挙げられ得る。例えば、アルケニル基は、アルコキシ基で置換されていてもよく、こうしたアルコキシ基は、ヒドロキシル基またはアミノ基でさらに置換されていてもよい。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも一つのアセチレン不飽和部位を有する（即ち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも一つの部分を有する）不飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルキニルは、２個から８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ２〜８アルキニル）、または２個から６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜６アルキニル）、または２個から４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ２〜４アルキニル）、または２個もしくは３個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３アルキニルまたはＣ２〜３アルキニル）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、１個から５個の置換基、または１個から４個の置換基、または１個から３個の置換基、または１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有することができる。アルキニル基の適当な置換基としては、例えば、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、チオール、アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、アリールオキシ、ヘテロアリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール）、ヘテロアリールオキシ（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールが挙げられ得る。ある特定の実施形態では、アルキニル基の置換基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、８員から１０員のヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）およびカルボキシが挙げられ得る。例えば、アルキニル基は、アルコキシ基で置換されていてもよく、こうしたアルコキシ基は、ヒドロキシルまたはアミノでさらに置換されていてもよい。
【００３２】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００３３】
「ハロアルキル」は、１または複数個の水素原子がハロゲンで置換されている、上で定義されているとおりの非分枝または分枝鎖アルキル基を指す。残基が１個より多いハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキルおよびトリハロアリールは、２個（「ジ」）または３個の（「トリ」）ハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指す。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、１個から２０個の炭素（Ｃ１〜２０ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、または１個から８個の炭素（Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキル）、１個から６個の炭素（Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキル）、１個から４個の炭素（Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル）、または１個から３個の炭素（Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル）を有することができ、ここでアルキル鎖の１または複数個の水素原子は、ハロゲンで置換されている。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられ得る。各水素原子がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。ペルハロアルキル基の一つの例は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。同様に、「ハロアルコキシ」は、１または複数個の水素原子が、アルコキシ基のアルキル部分を構成している炭化水素においてハロゲンで置換されているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基は、１個から２０個の炭素（Ｃ１〜２０ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ２０ハロアルコキシ）、または１個から８個の炭素（Ｃ１〜８ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシ）、１個から６個の炭素（Ｃ１〜６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシ）、１個から４個の炭素（Ｃ１〜４ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ）、または１個から３個の炭素（Ｃ１〜３ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ）を有することができる。ハロアルコキシ基の例としては、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＦ２）またはトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）が挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ」は、Ｒが酸素架橋を介して結合しているアルキルである−ＯＲ基を指す。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。「置換アルコキシ」という用語は、例えば「置換アルキル」が本明細書に記載されているとおりである−Ｏ−（置換アルキル）を含めた、アルキル構成要素が置換されているアルコキシを指す。
【００３５】
「アリール」は、単一の環、複数の環、または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環を有する芳香族炭素環式基を指す。ある特定の実施形態では、アリールは、３個から２０個の環炭素原子（即ち、Ｃ３〜２０アリール）、３個から１２個の炭素環原子（即ち、Ｃ３〜１２アリール）、３個から８個の炭素環原子（即ち、Ｃ３〜８アリール）、または６個から１０個の炭素環原子（即ち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、ナフチルおよびアントリルが挙げられる。ある特定の実施形態では、１または複数個のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として得られた環系はヘテロアリールである。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に、窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数個のヘテロ原子とともに、単一の環、複数の環、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する芳香族基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、３個から２０個の環原子（即ち、Ｃ３〜２０ヘテロアリール）、３個から１２個の環原子（即ち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）、３個から８個の環原子（即ち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）、または６個から１０個の環原子（即ち、Ｃ６〜１０ヘテロアリール）を有する。他の実施形態では、ヘテロアリールは、少なくとも１個の環に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から５個のヘテロ原子、１個から４個のヘテロ原子、１個から３個のヘテロ原子、１個もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００３７】
「置換シクロアルキル」、「置換ヘテロシクロアルキル」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、それぞれ、１または複数個の置換基を有するシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を指す。一部の実施形態では、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個から５個の置換基、または１個から４個の置換基、または１個から３個の置換基、または１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有することができる。シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基の適当な置換基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールが挙げられ得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、アルコキシおよびカルボキシが挙げられ得る。
【００３８】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００３９】
「置換アミノ」は、各Ｒが、例えば、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アシル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから独立して選択され得る−ＮＨＲ基または−ＮＲＲ基を指すが、ただし、一つのＲのみがヒドロキシルであり得るという条件である。ある特定の実施形態では、アミノ基の置換基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシおよびアミノが挙げられ得る。
【００４０】
「置換イソオキサゾリル」および「置換ピラゾリル」は、それぞれ、１個または２個の置換基で置換されているイソオキサゾリル基およびピラゾリル基を指す。一部の実施形態では、イソオキサゾリルおよびピラゾリルのための置換基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられ得る。
【００４１】
「アミノカルボニル」は、各Ｒが独立して、上に記載されているとおりの置換アミノのための置換基のいずれかであり得る−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指す。
【００４２】
「エステル」は、Ｒがアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり得る−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。ある特定の実施形態では、Ｒ基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびアミノが挙げられ得る。
【００４３】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、「アシルオキシ」は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を指す。一部の実施形態では、各々の場合におけるＲは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり得る。ある特定の実施形態では、Ｒ基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびアミノが挙げられ得る。
【００４４】
「カルボニル」は、−Ｃ＝Ｏとしても表され得る−Ｃ（Ｏ）基を指す。
【００４５】
「オキソ」は、＝Ｏ部分を指す。
【００４６】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００４７】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００４８】
「スルホニル」は、Ｒが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され得る−ＳＯ２Ｒを指す。ある特定の実施形態では、Ｒ基は、１個から３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基でさらに置換されていてもよく、こうしたさらなる置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびアミノが挙げられ得る。
【００４９】
「任意選択の」または「任意選択で」は、引き続いて記載されている事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびに記載には、上記事象または状況が生じる場合と生じない場合とが含まれることを意味する。
【００５０】
「置換されている」基としては、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一の原子に結合している実施形態（例えば、枝を形成する）が挙げられ、置換基が、置換されている基の２個の隣接する原子に結合しているジラジカル架橋基であり得、それによって、置換されている基の上に縮合環を形成し得る実施形態も挙げられる。「置換されている」という用語がない部分は、非置換部分であることが意図される。
【００５１】
本明細書において定義されているとおりの基における数の範囲は、所与の範囲における全ての整数が具体的に含まれると理解される。例としては、「置換基」、「ヘテロ原子」、「炭素」、「炭素原子」、「環原子」、「環炭素原子」および「炭素環原子」などの用語に対して提供される数範囲が挙げられる。１から３の範囲には、１、２または３のメンバーが含まれ；１から４には、１、２、３または４のメンバーが含まれ；１から５には、１、２、３、４または５のメンバーが含まれ；３から８には、３、４、５、６、７または８のメンバーが含まれ；３から１２には、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２のメンバーが含まれ；３から２０には、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のメンバーが含まれる。
【００５２】
追加として、本明細書に記載されている化合物は、１または複数個のキラル中心を所有していてよく、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として、またはその混合物として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物において存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する。例えば、ｎが不斉中心の数である場合に可能な２ｎ個の立体異性体がある。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段による化合物の分割によって得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）、ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、これらの全ては、別段に具体的に示されていない限り、この明細書の構造物によって図示されていることが意図される。
【００５３】
一態様は、式Ｉの化合物
【化１２】
0006262363.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃおよびオキソからなる群から選択され；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、および非置換もしくは置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１ａおよびＲ１ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＲ１ｃは、非置換または置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２アリール、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｗは、ＮまたはＣＲｗであり；
ここでＲｗは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲｘであり；
ここでＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、および非置換または置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ７は、水素であるか、または存在せず；
Ｚは、非置換または置換イソオキサゾリル、および非置換または置換ピラゾリルからなる群から選択される。
【００５４】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
水素；
ハロ；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
非置換Ｃ１〜４アルキル；
ハロおよび非置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ１〜４アルキル；
非置換Ｃ３〜８シクロアルキル；
ハロおよび非置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜８シクロアルキル；
非置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル；
ハロおよび非置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル；
ＮＲ１ａＲ１ｂ；
ＯＲ１ｃ；ならびに
オキソ。
【００５５】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
水素；
ハロ；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
非置換Ｃ１〜４アルキル；
ＮＲ１ａＲ１ｂ；
ＯＲ１ｃ；および
オキソ。
【００５６】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、以下からなる群から選択される。
水素；
非置換Ｃ１〜４アルキル；
ハロおよび非置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ１〜４アルキル；
非置換Ｃ３〜８シクロアルキル；
ハロおよび非置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜８シクロアルキル；
非置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル；ならびに
ハロおよび非置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル。
【００５７】
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１個から３個の非置換Ｃ１〜４アルキル置換基で置換されている。
【００５８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、
非置換Ｃ１〜４アルキル；または
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル置換基を有する置換Ｃ１〜４アルキル
である。
【００５９】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、オキソ、ＣＨＦ２、クロロ、メトキシ、非置換アミノ、
【化１３】
0006262363.tif 000022
からなる群から選択される。
【００６０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は水素またはオキソである。
【００６１】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
水素；
ハロ；
Ｃ１〜４ハロアルキル、
シアノ；
ＮＲ２ａＲ２ｂ；
カルボキシル；
Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ；
ＯＲ２ｃ；
非置換Ｃ１〜６アルキル；
非置換または置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ１〜６アルキル；
非置換Ｃ３〜１２シクロアルキル；
ハロおよび非置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜１２シクロアルキル；
非置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル；
ハロ、非置換Ｃ１〜４アルキル、および非置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル；
非置換Ｃ３〜１２アリール；
ハロ、非置換Ｃ１〜４アルキルおよび非置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜１２アリール；
非置換Ｃ３〜１２ヘテロアリール；ならびに
ハロ、非置換Ｃ１〜４アルキルおよび非置換Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜１２ヘテロアリール。
【００６２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００６３】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、以下からなる群から選択される。
水素；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
非置換Ｃ１〜６アルキル；
ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ３〜１２シクロアルキル、非置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜１２アリールおよび非置換Ｃ３〜１２ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ１〜６アルキル；
非置換Ｃ３〜１２シクロアルキル；
１個から３個の非置換Ｃ１〜４アルキル置換基を有する置換Ｃ３〜１２シクロアルキル；
非置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル；ならびに
１個から３個の非置換Ｃ１〜４アルキル置換基を有する置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル。
【００６４】
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールは、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールは、非置換であるか、または非置換Ｃ１〜４アルキルおよびオキソから独立して１個から３個の置換基で置換されている。
【００６５】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ２は水素、ブロモ、シアノ、非置換アミノ、
【化１４】
0006262363.tif 000023
からなる群から選択される。
【００６６】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００６７】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００６８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｒ４は、
水素；
Ｃ１〜８ハロアルキル；
非置換Ｃ１〜８アルキル；
ハロ、非置換アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４ｃ、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜１２アリールからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ１〜８アルキル；
非置換Ｃ３〜８シクロアルキル；
ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４ｃおよびＯＲ４ｃからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜８シクロアルキル；
非置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル；
ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４ｃおよびＯＲ４ｃからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル；
非置換Ｃ３〜１２ヘテロアリール；ならびに
ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３〜１２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４ｃおよびＯＲ４ｃからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜１２ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜６シクロアルキル、および非置換もしくは置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成することができる。
【００６９】
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ４は、非置換または置換シクロプロピル、非置換または置換シクロブチル、非置換または置換シクロペンチル、非置換または置換シクロヘキシル、非置換または置換ピロリジニル、非置換または置換ビシクロヘプタニル、および非置換または置換アザビシクロオクタニルからなる群から選択される。
【００７０】
式Ｉの一部の実施形態では、
【化１５】
0006262363.tif 000024
は、
【化１６】
0006262363.tif 000025
【化１７】
0006262363.tif 000026
からなる群から選択される。
【００７１】
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し；
ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールは、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１２ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、非置換Ｃ１〜４アルキルおよびオキソから独立して１個から３個の置換基で置換されている。
【００７２】
式Ｉの一実施形態では、ＷはＣＲｗであり、ここでＲｗは水素である。
【００７３】
式Ｉの別の実施形態では、ＸはＣＲｘである。ある特定の実施形態では、Ｒｘは水素またはクロロである。
【００７４】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｚは、以下からなる群から選択される。
非置換イソオキサゾリル；
１個または２個の非置換Ｃ１〜４アルキル置換基で置換されているイソオキサゾリル；
非置換ピラゾリル；および
１個または２個の非置換Ｃ１〜４アルキル置換基で置換されているピラゾリル。
【００７５】
Ｒ７は水素であるか、または存在しない。破線が結合である式Ｉの化合物において、Ｒ７は存在しない。例えば、Ｒ１がオキソでない（即ち、Ｒ１は、オキソを除いて、上記の式Ｉの化合物に対して記載されている基である）化合物において、破線は結合であり、Ｒ７は存在しない。破線が結合でない式Ｉの化合物において、Ｒ７は水素である。例えば、Ｒ１がオキソである化合物において、破線は結合でなく、Ｒ７は水素である。
【００７６】
式ＩＡの化合物
【化１８】
0006262363.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩も提供され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６’およびＲ６’’は各々独立して、非置換Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＲ６ａおよびＣＨ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から選択され；
ここでＲ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜４アルキルおよびアセチルからなる群から選択される。
【００７７】
式ＩＡの一実施形態では、Ｒ６’およびＲ６’’は各々メチルである。
【００７８】
式ＩＢの化合物
【化１９】
0006262363.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩も提供され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒｘは、水素、ハロ、および非置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００７９】
式ＩＣの化合物
【化２０】
0006262363.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩も提供され、式中、
Ｒ２およびＷは、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、非置換または置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、および非置換または置換Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
【００８０】
一部の実施形態では、ＷはＣＲｗであり、ここでＲｗは水素である。
【００８１】
式ＩＤの化合物
【化２１】
0006262363.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩も提供され、式中、
Ｒ２、Ｗ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１’およびＲ１’’は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、および非置換もしくは置換Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１’およびＲ１’’ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで非置換もしくは置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する。
【００８２】
式ＩＤの一部の実施形態では、Ｒ１’およびＲ１’’ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで非置換または置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する。
【００８３】
式ＩＤの一部の実施形態では、Ｒ１’およびＲ１’’ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、またはハロ、非置換Ｃ１〜４アルキルおよびオキソからなる群から独立して１個から３個の置換基を有する置換Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ１’およびＲ１’’ならびにそれらが結合している窒素原子はつながって非置換もしくは置換ピペラジニル、または非置換もしくは置換モルホリニルを形成する。
【００８４】
式Ｉ’の化合物
【化２２】
0006262363.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供され、式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃおよびオキソからなる群から選択され；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１ａおよびＲ１ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
ここでＲ１ｃは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２アリールおよびＣ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ２ａおよびＲ２ｂならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し、ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｗは、ＮまたはＣＲｗであり；
ここでＲｗは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲｘであり；
ここでＲｘは、独立して、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素原子はつながってＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３〜１２ヘテロアリールを形成し、ここでＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜１２ヘテロアリールは各々独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ７は、水素であるか、または存在せず；
Ｚは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、ここでイソオキサゾリルおよびピラゾリルは各々独立して、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
ここでＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜４アルコキシは各々独立して、非置換であるか、またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−シクロアルケニル、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、チオール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールオキシ、５員から１０員のヘテロアリール、５員から１０員のヘテロアリールオキシ、４員から１０員のヘテロシクロアルキル、４員から１０員のヘテロシクロアルコキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−（４員から１０員のヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）、−ＳＯ−（５員から１０員のヘテロアリール）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル）、−ＳＯ２−（４員から１０員のヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）および−ＳＯ２−（５員から８員のヘテロアリール）からなる群から選択される１個から５個の置換基で置換されており；
ここでＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２アリールおよびＣ３〜１２ヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールオキシ、５員から１０員のヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、５員から１０員のヘテロアリールオキシ、３員から８員のヘテロシクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）、−ＳＯ−（５員から１０員のヘテロアリール）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）、および−ＳＯ２−（５員から１０員のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されている。
【００８５】
式ＩＥもしくはＩＦの化合物
【化２３】
0006262363.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩も提供され、式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり；
Ｒｗは、水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、ここでＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されており；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、ここでＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、水素、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、
【化２４】
0006262363.tif 000033
からなる群から選択され；
ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して、水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＮＲ２ａＲ２ｂ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＯＲ２ｃ、酸素および窒素からなる群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する４員から８員のヘテロシクロアルキル、ならびに１個または２個の環窒素原子を有する５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており；
ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）２、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する４員から８員のヘテロシクロアルキル、および１個もしくは２個の環窒素原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており、
ここで４員から８員のヘテロ環および５員または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル［ここでＣ１〜Ｃ８アルキルは、非置換であるか、または＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）２、フェニル、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する４員から８員のヘテロシクロアルキル、ならびに酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されており、
ここでＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、フェニル、４員から８員のヘテロ環式、および５員または６員のヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されている］；
ｃ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル［ここでＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、または
ｉ）ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−ベンジル、
ｉｉ）−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されている）；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化２５】
0006262363.tif 000034
ｉｖ）フェニル（ここでフェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されている）
からなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されている］；
ｄ）窒素および酸素からなる群から選択される１個または２個の環原子を有する５員から７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール［ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されている］であるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素はつながって１個または２個の環窒素原子を有する４員から６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで４員から６員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されており；
Ｒ６’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６’’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素であるか、または存在しない。
【００８６】
式ＩＥまたはＩＦの一部の実施形態では、Ｒ４は水素またはテトラヒドロフランである。
【００８７】
式ＩＥまたはＩＦの一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは非置換であるか、または１個から３個の置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）２、フェニル、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する４員から８員のヘテロシクロアルキル、ならびに酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールで置換されていてもよい。一実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、フェニル、４員から８員のヘテロ環式、および５員または６員のヘテロアリール置換基は各々独立して、非置換であるか、またはＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基でさらに置換されている。
【００８８】
式ＩＥまたはＩＦの一部の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは非置換であるか、または１個から３個の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＨ２、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ−ベンジルで置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されていてもよく、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル置換基は非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１個から３個の置換基でさらに置換されている。なお別の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化２６】
0006262363.tif 000035
で置換されていてもよい。なお別の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルはフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニル置換基は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基でさらに置換されている。
【００８９】
式ＩＥまたはＩＦの一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素および酸素からなる群から選択される１個または２個の環原子を有する５員から７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されている。
【００９０】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＥの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒｘは、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ１は、水素、＝Ｏ、−ＣＨＦ２、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化２７】
0006262363.tif 000036
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【化２８】
0006262363.tif 000037
からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４は、
ａ）水素、
ｂ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
【化２９】
0006262363.tif 000038
ｃ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル［ここでＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは非置換であるか、またはＦ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２、
【化３０】
0006262363.tif 000039
ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、およびＦで任意選択で置換されているフェニルからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている］；あるいは
ｄ）窒素および酸素からなる群から選択される１個または２個の環原子を有する５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール［ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、または＝Ｏ、ＣＨ３もしくは−ＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されている］であるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素は、縮合して、
【化３１】
0006262363.tif 000040
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６’は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６’’は、水素、ＣＨ３またはシクロプロピルである。
【００９１】
式ＩＥの一実施形態では、Ｒ４は水素またはテトラヒドロフランである。
【００９２】
式ＩＥの他の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
【化３２】
0006262363.tif 000041
である。
【００９３】
式ＩＥのなお他の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここでＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルの置換基は、独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２、
【化３３】
0006262363.tif 000042
ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、およびＦで任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択することができる。
【００９４】
式ＩＥのなお他の実施形態では、Ｒ４は、窒素および酸素からなる群から選択される１個または２個の環原子を有する５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、または＝Ｏ、ＣＨ３もしくは−ＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されている。
【００９５】
他の実施形態では、化合物は、式ＩＥの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒｘは、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ１は、水素、＝Ｏ、−ＣＨＦ２、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化３４】
0006262363.tif 000043
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【化３５】
0006262363.tif 000044
【化３６】
0006262363.tif 000045
から選択され；
Ｒ３は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル［ここでＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは非置換であるか、またはＦ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２、
【化３７】
0006262363.tif 000046
ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、およびＦで任意選択で置換されているフェニルからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている］；あるいは
ｂ）窒素および酸素からなる群から選択される１個または２個の環原子を有する５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール［ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、または＝Ｏ、ＣＨ３もしくは−ＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されている］であるか；
あるいはＲ３およびＲ４ならびにそれらが結合している窒素は、縮合して、
【化３８】
0006262363.tif 000047
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６’は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６’’は、水素、ＣＨ３またはシクロプロピルである。
【００９６】
式ＩＥの一部の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここでＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されている。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルのための置換基は、独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２、
【化３９】
0006262363.tif 000048
ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、およびＦで任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択することができる。
【００９７】
式ＩＥの他の実施形態では、Ｒ４は、窒素および酸素からなる群から選択される１個または２個の環原子を有する５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは各々独立して、非置換であるか、または＝Ｏ、ＣＨ３もしくは−ＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されている。
【００９８】
式ＩＥおよびＩＤのある特定の実施形態では、Ｒ６’’およびＲ６’’は両方ともＣＨ３である。式ＩＥおよびＩＤのある特定の実施形態では、Ｒ６’’およびＲ６’’は両方ともＣＨ３であり；ＷはＣＨである。式ＩＥおよびＩＤのある特定の実施形態では、Ｒ６’’およびＲ６’’は両方ともＣＨ３であり；ＷはＮである。
【００９９】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥおよびＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥおよびＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥおよびＩＦの一実施形態では、Ｒ４はシクロペンチルである。
【０１００】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥおよびＩＦのなお他の実施形態では、
ａ）Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであるか；
ｂ）Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであるか；
ｃ）Ｒ４は、シクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環であるか；または
ｄ）Ｒ４は、シクロペンチルであり；
ここでシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環は各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＮ、１個から３個のハロゲン原子で置換されているフェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
【化４０】
0006262363.tif 000049
からなる群から選択される１個から４個の置換基で置換されている。
【０１０１】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦのなお他の実施形態では、Ｒ４は、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、または非置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦのなお他の実施形態では、Ｒ４は、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、または非置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦの一実施形態では、Ｒ４は非置換シクロペンチルである。
【０１０２】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦの可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｗ、Ｒｗ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＺ）の任意の記載は、あらゆる組合せが具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じように、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦの任意の他の可変物（複数可）の任意の記載と組み合わせることができると理解される。例えば、Ｒ４について上に記載されている実施形態のいずれかは、あらゆる組合せが具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じように、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦの他の可変物について任意の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。Ｒ６’’およびＲ６’’が両方ともＣＨ３であり、ＷがＣＨである式ＩＥまたはＩＦの一つの例証的な実施形態では、Ｒ４は、（ｉ）具体的な実施形態について記載されているとおりに置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり得るか；または（ｉｉ）Ｒ４は非置換シクロペンチル環であるかのいずれかであり、全ての他の可変物は、式ＩＥまたはＩＦに記載されているとおりである。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦの代表的な化合物は、下記の表１に示されている。表１における化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０を使用して名付けており、同じ構造の化合物を同定するために他の名称が使用され得ると理解されるべきである。他の化合物またはラジカルは、共通の名称または系統的もしくは非系統的名称を用いて名付けることができる。化合物は、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含めた、化学の当技術分野において共通して認識されている他の命名系および記号を使用して名付けることもできる。本開示の化合物の名称付けおよび番号付けは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥまたはＩＦの代表的化合物とともに例示されている。表１に提供されている生物学的データは、本明細書、例えば実施例Ｂ１に記載されているとおりに決定された。
【０１０４】
【表１−１】
0006262363.tif 000050
【表１−２】
0006262363.tif 000051
【表１−３】
0006262363.tif 000052
【表１−４】
0006262363.tif 000053
【表１−５】
0006262363.tif 000054
【表１−６】
0006262363.tif 000055
【表１−７】
0006262363.tif 000056
【表１−８】
0006262363.tif 000057
【表１−９】
0006262363.tif 000058
【表１−１０】
0006262363.tif 000059
【表１−１１】
0006262363.tif 000060
【表１−１２】
0006262363.tif 000061
【表１−１３】
0006262363.tif 000062
【表１−１４】
0006262363.tif 000063
【表１−１５】
0006262363.tif 000064
【表１−１６】
0006262363.tif 000065
【表１−１７】
0006262363.tif 000066
【表１−１８】
0006262363.tif 000067
【表１−１９】
0006262363.tif 000068
【表１−２０】
0006262363.tif 000069
【表１−２１】
0006262363.tif 000070
【表１−２２】
0006262363.tif 000071
【表１−２３】
0006262363.tif 000072
【０１０５】
炭素原子に結合している１個からｎ個の水素原子が重水素原子またはＤによって置き換えられていてよい式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供され、ここでｎは、分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知であるとおり、重水素原子は、水素原子の非放射性同位元素である。こうした化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示す場合があり、したがって、哺乳動物に投与される場合に化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。こうした化合物は、当技術分野において周知である手段によって、例えば１または複数個の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
医薬組成物
【０１０６】
本明細書において提供されている化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本明細書において提供されているのは、活性成分として、本明細書に記載されている化合物の１種もしくは複数種、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物、ならびに１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含めた担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈剤、浸透エンハンサー、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物である。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与することができる。こうした組成物は、製薬技術において周知である手法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．  Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．  Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照されたい。
【０１０７】
一部の実施形態では、「活性成分」という用語は、生物学的活性を有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物を示すために使用される。他の実施形態では、「活性成分」は、医薬的有用性を有する化合物である。
【０１０８】
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持するとともに、生物学的にもその他でも望ましくないことはない塩を指す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例に過ぎないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジおよびトリアミンの塩が挙げられ、ここで上記アミン上の置換基の少なくとも２個は異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から選択される。その上挙げられるのは、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒に、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンである。適当なアミンの具体例としては、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−エチルピペリジンが挙げられる。
【０１０９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。
【０１１０】
加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られるならば、遊離塩基は、上記酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基であるならば、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解させることおよび溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法論を認識する。
【０１１１】
本明細書に記載されている化合物のプロドラッグも提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている「プロドラッグ」としては、被験体に投与される場合、例えば、プロドラッグの代謝プロセシングの際に式Ｉの化合物になる任意の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書に記載されている化合物におけるカルボン酸基などの官能基の誘導体が挙げられる。カルボン酸基の例証的なプロドラッグとしては、以下に限定されないが、カルボン酸エステル、例えばアルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステルおよびアリールオキシアルキルエステルが挙げられる。
【０１１２】
本明細書に記載されている化合物の溶媒和物も提供される。「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。同様に、他の実施形態では、「塩」には、塩の溶媒和物が含まれる。溶媒和物には、一水和物および半水和物を含めた、水和物など薬学的に許容される溶媒和物が含まれ得る。
投与のモード
【０１１３】
医薬組成物は、例えば、直腸、頬、鼻腔内および経皮の経路、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、吸入剤として、あるいは含浸装置もしくはコーティングされた装置、例えばステントなど、または動脈挿入円筒ポリマーを介してを含めて、参考として援用される特許および特許出願に記載されているとおり、同様の有用性を有する剤の投与の認容されているモードのいずれかによって、単一用量または複数回用量のいずれかで投与することができる。
【０１１４】
投与のための一つのモードは非経口である。一実施形態では、投与のためのモードは注射による。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの組成物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性もしくは油懸濁物、またはゴマ油、コーン油、綿実油もしくは落花生油とのエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルが挙げられる。食塩水での水溶液も注射のために慣例的に使用されているが、本発明の文脈ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど（およびその適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には、必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールなどによってもたらされ得る。
【０１１５】
滅菌注射可能溶液は、上に列挙されているとおりの様々な他の成分とともに適切な溶媒中に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物を所要量で組み込むことによって調製され、必要とされる場合、その後に濾過滅菌を行う。一般に、分散物は、塩基性分散媒および上に列挙されているものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、前もって滅菌濾過された、活性成分プラス任意の追加の所望の成分の溶液から該活性成分プラス任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥技法である。
【０１１６】
経口投与は、本発明に従った化合物の投与のための別の経路である。投与は、例えばカプセルまたは腸溶性コーティング錠剤によることができる。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれる医薬組成物を作製する際、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料（上記の通り）の形態であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば活性化合物を１０重量％まで含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であってよい。
【０１１７】
適当な賦形剤の一部の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、追加として、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばメチルヒドロキシ−ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤が含まれ得る。
【０１１８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれる組成物は、当技術分野において公知である手順を用いることによって被験体への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同４，３２６，５２５号；同４，９０２，５１４号；および同５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法における使用のための別の製剤化は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。こうした経皮パッチは、制御量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用することができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同４，９９２，４４５号および同５，００１，１３９号を参照されたい。こうしたパッチは、薬剤の連続送達、拍動送達またはオンデマンド送達用に構築することができる。
【０１１９】
組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量として適当な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）と連携して所望の治療効果をもたらすように算出された活性材料の所定の量を含有する。化合物は、一般に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与用に、各投薬単位は、本明細書に記載されている化合物を１ｍｇから２ｇ含有する。他の実施形態では、非経口投与用に、各投薬単位は、本明細書に記載されている化合物を０．１ｍｇから７００ｍｇ含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびそれの相対的活性、個々の被験体の年齢、重量および応答、ならびに被験体の症状の重症度を含めた関連状況に照らして医師によって決定されると理解される。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、投薬量レベルは、１日当たり体重１キログラム当たり０．１ｍｇから１４０ｍｇであってよい。こうした投薬量レベルは、ある特定の例では、上に示されている状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、投薬量レベルは、１日当たり１被験体当たり０．５ｍｇから７ｇであってよい。単一剤形を生成するためにビヒクルと組み合わされてもよい活性成分の量は、処置される宿主および特別な投与モードに依存して変わる。投薬単位形態は、活性成分を１ｍｇから５００ｍｇ含有することができる。
【０１２１】
投薬の頻度も、使用される化合物および処置される特別な疾患または状態に依存して変わってもよい。一部の実施形態では、例えば、自己免疫性および／または炎症性疾患の処置については、１日４回またはそれ未満の投薬レジメンが使用される。一部の実施形態では、１日１回または２回の投薬レジメンが使用される。しかしながら、任意の特別な被験体のための具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食餌療法、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物組合せ、ならびに治療を受ける被験体における特別な疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存すると理解される。
【０１２２】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分は、医薬賦形剤と混合されることで、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物の均質混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質と称する場合、活性成分は、組成物が錠剤、丸剤およびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物の全体にわたって均等に分散することができる。
【０１２３】
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、延長作用の利点を与える剤形をもたらすように、または胃の酸条件から保護するようにコーティングされても、配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬の構成成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態であってよい。二つの構成成分は、胃における崩壊に抵抗するとともに内部構成成分が十二指腸中まで無傷で通過することまたはその放出が遅延することを可能にする働きをする腸溶性層によって分離することができる。様々な材料が、こうした腸溶性層またはコーティングのために使用され得、こうした材料には、多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０１２４】
吸入または吹入のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物での溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上に記載されているとおりの適当な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局所性または全身性効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は噴霧装置から直接吸入することができるか、または噴霧装置はフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁物または粉末の組成物は、適切な手法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に投与することができる。
ＢＲＤ４阻害剤の治療的使用
【０１２５】
本明細書において提供されているのは、ＢＲＤ４を阻害することで様々な疾患または状態を処置するための方法である。該方法は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの一つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいはその任意の組成物（その任意の医薬組成物を含む）の治療有効量を投与することを含む。
【０１２６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物の「治療有効量」という用語は、被験体に投与されると、症状の寛解または疾患進行を遅らせることなどの治療的利益を提供するための処置をもたらすのに充分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＢＲＤ４活性の阻害に応答性の疾患または状態の症状を減少させるのに充分な量であり得る。治療有効量は、処置される被験体および疾患または状態、被験体の重量および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与する手法に依存して変わってもよく、これは当業者によって容易に決定することができる。
【０１２７】
「処置」または「処置すること」は、臨床的結果を含めた、有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床的結果には、以下の一つまたは複数が含まれ得る。
ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態に起因する一つもしくは複数の症状を減少させること、および／または疾患もしくは状態の程度を軽減すること）；
ｂ）疾患もしくは状態に伴う一つもしくは複数の臨床症状の発症を遅らせるもしくは抑止すること（例えば、疾患または状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）；ならびに／あるいは
ｃ）疾患を緩和すること、即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を寛解させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的寛解を提供すること、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存を延長させること。
【０１２８】
「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状が発症しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがあるまたはその家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与されてもよい。
【０１２９】
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥおよびＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物は、ブロモドメインの阻害に応答性の任意の疾患または状態を処置するために使用される。ある特定の実施形態では、ブロモドメインは、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である。
【０１３０】
「阻害」という用語は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の減少を示す。「ＢＲＤ４の阻害」またはその変異形は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥおよびＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物の非存在下でのＢＲＤ４の活性に対する、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥおよびＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物の存在への直接的または間接的な応答としてのＢＲＤ４の活性の減少を指す。
【０１３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物および組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、がん、心血管障害、腎障害、ウイルス感染または肥満を処置するために使用され得る。
【０１３２】
他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物および組成物は、心血管障害、腎障害またはウイルス感染を処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物および組成物は、関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺臓炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、尋常性白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植器官の急性拒絶、急性痛風、巨細胞動脈炎、腎炎、糸球体腎炎、巨細胞動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病および肥満を処置するために使用され得る。
【０１３３】
本明細書に記載されている方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏにおける細胞集団に適用することができる。「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のように、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に記載されている方法は、個体において治療的に使用することができる。「ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外側を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞集団の例としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養物、および個体から得られる流体または組織の試料を含めた生物学的試料が挙げられる。こうした試料は、当技術分野において周知の方法によって得ることができる。例証的な生物学的流体試料としては、血液、脳脊髄液、尿および唾液が挙げられる。例証的な組織試料としては、腫瘍およびその生検材料が挙げられる。この文脈において、本発明は、治療および実験の目的を含めた、様々な目的で使用され得る。例えば、本発明は、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメータのための、ＢＲＤ４阻害剤の投与の最適なスケジュールおよび／または服用を決定するためにｅｘ  ｖｉｖｏで使用され得る。こうした使用から収集された情報は、実験目的で、またはクリニックにおいてｉｎ  ｖｉｖｏ処置のためのプロトコールを設定するために使用され得る。本発明が適当であり得る他のｅｘ  ｖｉｖｏでの使用は、下に記載されているかまたは当業者に明らかとなる。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの選択化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性投薬量を検査するために、さらに特徴付けられ得る。こうした特性は、当業者に共通して知られている方法を使用して検査することができる。
キットおよび製造品
【０１３４】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれるキット、および適当な包装が提供される。一実施形態では、キットには、使用のための指示がさらに含まれる。一態様では、キットには、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示が含まれる。
【０１３５】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、Ｉ’、ＩＥもしくはＩＦの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が適当な容器中に含まれる製造品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、前充填シリンジおよび静脈内バッグであってよい。
一般の合成方法
【０１３６】
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者に明らかであり、適当な手順は、例えば、下記の反応スキームおよび実施例に、ならびに本明細書において引用されている文献に記載されている。
【化４１】
0006262363.tif 000073
【０１３７】
式Ｉの化合物を調製する一つの例証的な方法は、反応スキーム１に示されている。
ステップ１−式２の調製
【０１３８】
式２の化合物は、市販のベンジルメルカプタンを、式１の市販の化合物に、塩基の存在下でカップリングすることによって調製することができる。上に示されているとおり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ＲｘおよびＷの置換基は、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおりである。式１における置換基ＬＧは、任意の適切な脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であってよく、Ｘは各出現で、同じであっても異なっていてよい。反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で、約０℃の温度で約１時間から５時間実施される。反応混合物は室温に加温させておく。反応が実質的に完了したら、式２の生成物は、抽出など従来の手段によって単離され、その後、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーによる精製を行う。代替として、式２の化合物は、精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップ２−式３の調製
【０１３９】
式２の化合物は、次いで、触媒および塩基の存在下でトリフルオロボレート（ｔｒｉｆｌｏｒｏｂｏｒａｔｅ）塩との鈴木カップリング反応を行うことで、式３の化合物を得る。上に示されているとおり、トリフルオロボレート塩は置換基Ｚで置換されており、ここでＺは、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおりである。ボロン酸およびボロン酸エステルも鈴木カップリング反応のために使用することができると理解されるべきである。適当な触媒としては、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）などのパラジウム触媒が挙げられ得る。適当な塩基としては、例えば、炭酸セシウムが挙げられ得る。適当な溶媒としては、例えば、ジメトキシエタンおよび水を含めた、有機溶媒および水の組合せが挙げられ得る。反応は、適切な溶媒中窒素下、約７０℃から１００℃の高温で約３０分間から５時間実施される。反応が実質的に完了したら、反応物は室温に冷却させておく。反応混合物は、水性相と有機相の間で分配することができる。水性相は廃棄され、有機相はシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製される。代替として、式３の化合物は、精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップ３−式４の調製
【０１４０】
式３の化合物は、次いで、適切に置換されたハロイミダゾリジン−２，４−ジオン化合物、例えば、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの存在下で酸化することができる。反応は典型的には、酸の存在下、適切な溶媒中で行われる。適当な酸としては、例えば、酢酸が挙げられ得る。適当な溶媒としては、例えば、アセトニトリルおよび水を含めた、溶媒の組合せが挙げられ得る。出発材料は約０℃の温度で合わせられ、反応混合物は室温まで加温させておく。反応が実質的に完了したら、式４の化合物は、従来の手段によって、例えば、ブラインおよび有機溶媒、例えば酢酸エチルを使用する抽出によって単離される。有機層を、乾燥させ、濃縮する。式４の粗化合物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーを使用して精製するまたは精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップ４−式Ｉの調製
【０１４１】
適切に置換されたアミンは、適切な溶媒中で式４の化合物と反応させることで、式Ｉの生成物が得られる。上に示されているとおり、アミンは、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおりである置換基Ｒ３およびＲ４を有する。適当な溶媒としては、酢酸エチルなどの有機溶媒が挙げられ得る。反応は室温で５分間から１時間実施される。反応が実質的に完了したら、式Ｉの化合物は、抽出などの慣例手段によって単離され、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製される。
【０１４２】
式Ｉの化合物を調製する別の例証的な方法は、反応スキーム２に示されている。
【化４２】
0006262363.tif 000074
【化４３】
0006262363.tif 000075
ステップ１−式５の調製
【０１４３】
式２の化合物は、上記の反応スキーム１に記載されている一般的手順に従って調製することができる。式２の化合物は、次いで、適切に置換されているハロイミダゾリジン−２，４−ジオン化合物、例えば、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの存在下で酸化させることができる。反応は典型的には、酸の存在下、適切な溶媒中で行われる。適当な酸としては、例えば、酢酸が挙げられ得る。適当な溶媒としては、例えばアセトニトリルおよび水を含めた、溶媒の組合せが挙げられ得る。出発材料は約０℃の温度で合わせられ、反応混合物は室温まで加温させておく。反応が実質的に完了したら、式５の化合物は、従来の手段によって、例えば、ブラインおよび有機溶媒、例えば酢酸エチルを使用する抽出によって単離される。有機層を、乾燥させ、濃縮する。式５の粗化合物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーを用いて精製しても、精製することなく次のステップで使用してもよい。
ステップ２−式６の調製
【０１４４】
適切に置換されたアミンは、適切な溶媒中で式５の化合物と反応させることで、式６の生成物が得られる。上に示されているとおり、アミンは、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおりである置換基Ｒ３およびＲ４を有する。適当な溶媒としては、酢酸エチルなどの有機溶媒が挙げられ得る。反応は室温で５分間から１時間実施される。反応が実質的に完了したら、式６の化合物は、抽出などの慣例手段によって単離され、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製される。代替として、式６の化合物は、精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップ３−式Ｉの調製
【０１４５】
式６の化合物は、次いで、触媒および塩基の存在下でボロン酸誘導体との鈴木カップリング反応を受けて、式Ｉの生成物を得る。上に示されているとおり、ボロン酸誘導体はＺで置換されており、ここでＺは、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおりである。適当なボロン酸誘導体としては、例えば３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステルが挙げられ得る。適当な触媒としては、Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒなどのパラジウム触媒が挙げられ得る。適当な塩基としては、例えば、炭酸セシウムが挙げられ得る。適当な溶媒としては、例えばジメトキシエタンおよび水を含めた、有機溶媒および水の組合せが挙げられ得る。反応は、適切な溶媒中で窒素下、約７０℃から１００℃の高温で約３０分間から５時間実施される。反応が実質的に完了したら、反応物は室温に冷却させておく。反応混合物は、水性相と有機相の間で分配することができる。水性相は廃棄され、有機相はシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製されることで、式Ｉの化合物を得る。
【０１４６】
式Ｉの化合物を調製する別の例証的な方法は、反応スキーム３に示されている。
【化４４】
0006262363.tif 000076
【０１４７】
式７の化合物は、溶媒の存在下でボロン酸誘導体、触媒および塩基と反応させることで、式Ｉの化合物を生成することができる。式７における置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒｘ、ＷおよびＺは、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおりである。式７における置換基ＬＧは、任意の適切な脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であってよい。ボロン酸誘導体は、Ｒ２で置換されており、ここでＲ２は、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおり、アリールまたはヘテロアリールである。適当な触媒としては、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）などのパラジウム触媒が挙げられ得る。適当な塩基としては、例えば、炭酸セシウムが挙げられ得る。適当な溶媒としては、例えばジメトキシエタンおよび水を含めた、有機溶媒および水の組合せが挙げられ得る。反応は、適切な溶媒中で窒素下、約７０℃から１００℃の高温で約３０分間から５時間実施される。反応が実質的に完了したら、反応物は室温に冷却させておく。反応混合物は濃縮され、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを含めた任意の適当な方法によって精製されることで、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物を調製するなお別の例証的な方法は、反応スキーム４に示されている。
【化４５】
0006262363.tif 000077
【０１４９】
式７の化合物は、硫酸銅およびプロリンの存在下、適当な溶媒の存在下でアミンと反応させることで、式Ｉの化合物を生成することができる。式７における置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒｘ、ＷおよびＺは、式Ｉの化合物について本明細書において定義されているとおりである。式７における置換基Ｘは、任意の適切な脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であってよい。アミンは、式Ｉの化合物に対して本明細書においてＲ２について記載されている任意のアミンであってよい。適当な溶媒としては、例えば、メトキシエタノールが挙げられ得る。反応混合物は、１００℃から１５０℃で１時間から５時間実施される。反応が実質的に完了したら、反応物は室温に冷却させておく。反応混合物は濃縮され、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを含めた任意の適当な方法によって精製されることで、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１５０】
以下の実施例は、ある特定の好ましい実施形態を実証するために挙げられる。後に続く実施例に開示されている技法は、本発明の実践でよく機能することが発明者によって見出されている技法を代表しており、したがって、それの実践のためのある特定の好ましいモードを構成していると考えることができると、当業者によって認められるべきである。しかしながら、当業者は、多くの変更が、開示されている具体的な実施形態においてなされ、それでもなお、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同類または同様の結果を得ることができることを、本開示に照らして認めるはずである。
【実施例】
【０１５１】
以下の略語が下記の実施例で使用される。
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ                  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート      メタンアミニウム（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）
ＨＥＰＥＳ                （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｍＣＰＢＡ                メタクロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＮａＣｌ                  塩化ナトリウム
ＮａＯＨ                  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４              硫酸ナトリウム
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ      （１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＯＣｌ３                塩化ホスホリル
ｒｆ                      保持因子
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＣＥＰ                  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
（実施例１）
４−（５−（ベンジルチオ）キノリン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化４６】
0006262363.tif 000078
【０１５２】
ベンジルメルカプタン（６ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を、５，７−ジクロロキノリン（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、０℃で、滴下により添加した。反応混合物を室温まで加温しておき、２時間撹拌し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（ベンジルチオ）−７−クロロキノリン（２：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．５）を結晶性の黄色の固体として得た。所望でない位置異性体が後に溶離する（２：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．４）。反応は、所望の異性体に対してわずかに選択的である。
【０１５３】
５−（ベンジルチオ）−７−クロロキノリン（３．９４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロボレート（１．５〜２．０当量、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号７５０３０１）、Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ（２ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号６６９０３２）および炭酸セシウム（４当量）の混合物に、窒素下で、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、通常１時間後に完了する。混合物を水とアセテートの間で分配した。水性相を廃棄し、生成物をシリカゲルによって精製して（２：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．２２）、所望の生成物、４−（５−（ベンジルチオ）キノリン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
（実施例２）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホニルクロリドの調製
【化４７】
0006262363.tif 000079
【０１５４】
固体１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６８０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、４−（５−（ベンジルチオ）キノリン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、酢酸（０．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の氷冷混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温しておき、１時間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルの間で分配した。硫酸ナトリウムを使用して有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗製スルホニルクロリドをシリカゲル上で精製して（２：１のヘキサン：酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．３）、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホニルクロリドを結晶性固体として得た。
（実施例３）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化４８】
0006262363.tif 000080
【０１５５】
シクロペンチルアミン（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した後、クエン酸の水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル上で精製して（２：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．０７）、Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドを得た。
【０１５６】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ。３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８  Ｈ）．
（実施例４）
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化４９】
0006262363.tif 000081
【０１５７】
アミノ酸（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）の混合物に、１ＮのＮａＯＨ（１．４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アセトン（３ｍＬ）中のスルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。０℃で５分間撹拌した後、ヒューニッヒ塩基（２５０ｕＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を、出発材料スルホニルクロリドが消失するまで室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に添加し、続いて、エチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水層をクエン酸によってｐＨ２〜３に酸性化し、続いて、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、３０％の塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固体を（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボン酸として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。さらなる精製をすることなく、生成物を次のステップで使用した。
【０１５８】
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボン酸（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、出発材料酸が消失するまで（約１時間）撹拌しながらヒューニッヒ塩基（３０ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をクエン酸水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣにかけて、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミドを得た。
（実施例５）
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５０】
0006262363.tif 000082
【０１５９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド（２７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（最大で７７重量％、３６４ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＯＣｌ３中に溶解させ、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル上で精製して（２：１のヘキサン：酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．４２）、２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドを得た。
【０１６０】
Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ。４０６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８  Ｈ）．
（実施例６）
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５１】
0006262363.tif 000083
【０１６１】
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（５０ｍｇ、１０当量）ｄｐｐｆＰｄＣｌ２（８ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（６０ｍｇ）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物、Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドを得た。
【０１６２】
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ。４１２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．９１  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１４  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例７）
Ｎ−シクロペンチル−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５２】
0006262363.tif 000084
【０１６３】
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物、Ｎ−シクロペンチル−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドを得た。
【０１６４】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ。４４１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．７０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２−７．７  （ｂｒ，  ３  Ｈ），  ７．１５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３３  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例８）
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５３】
0006262363.tif 000085
【０１６５】
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタノール（１ｍＬ）の混合物を、過剰の水素化ナトリウムで処理し、６０℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物、Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドを得た。
【０１６６】
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ。４４２．１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例９）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５４】
0006262363.tif 000086
【０１６７】
酢酸（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７００ｍｇ、１０当量）の混合物を終夜還流した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドを白色の粉末として得た。
【０１６８】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ。３８８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．４  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例１０）
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５５】
0006262363.tif 000087
【０１６９】
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１５０ｍｇ、３当量）の溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル上で精製して（酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．７５）、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドを白色の粉末として得た。
【０１７０】
Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ。４６７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５−１．２５  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例１１）
３−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５６】
0006262363.tif 000088
【０１７１】
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２０ｍｇ、５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＤＭＦの混合物を、１３５℃で２時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドを得た。
【０１７２】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ。４１３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例１２）
Ｎ−シクロペンチル−２−（ジフルオロメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５７】
0006262363.tif 000089
【０１７３】
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ。４２２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ＝５４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  −１１６．０  （ｄ，  Ｊ＝５４Ｈｚ，  ２Ｆ）．
（実施例１３）
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５８】
0006262363.tif 000090
【０１７４】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１７５】
Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ。３４４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０６  （Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１４）
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化５９】
0006262363.tif 000091
【０１７６】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１７７】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ。３５８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例１５）
Ｎ−シクロブチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６０】
0006262363.tif 000092
【０１７８】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１７９】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ。３５８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９−１．４  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例１６）
Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６１】
0006262363.tif 000093
【０１８０】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１８１】
Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ。４０８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例１７）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６２】
0006262363.tif 000094
【０１８２】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１８３】
Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ。４２０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１８）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６３】
0006262363.tif 000095
【０１８４】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１８５】
Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ。４６６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ４  Ｈ）．
（実施例１９）
４−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−イル）スルホニル）ピペラジン−２−オンの調製
【化６４】
0006262363.tif 000096
【０１８６】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１８７】
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ。３８７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２０）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６５】
0006262363.tif 000097
【０１８８】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１８９】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ。３５８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例２１）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６６】
0006262363.tif 000098
【０１９０】
この化合物は、上記の実施例８における手順に従って調製した。
【０１９１】
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ。４０２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．９４  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例２２）
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６７】
0006262363.tif 000099
【０１９２】
この化合物は、上記の実施例７における手順に従って調製した。
【０１９３】
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ。３８７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例２３）
８−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６８】
0006262363.tif 000100
【０１９４】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１９５】
Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ。４０６．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．２１  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例２４）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化６９】
0006262363.tif 000101
【０１９６】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１９７】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ。３８８．１（Ｍ＋１）。
（実施例２５）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７０】
0006262363.tif 000102
【０１９８】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０１９９】
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ。４０２．１（Ｍ＋１）。
（実施例２６）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７１】
0006262363.tif 000103
【０２００】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２０１】
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ。４０２．１（Ｍ＋１）。
（実施例２７）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７２】
0006262363.tif 000104
【０２０２】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２０３】
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ。３８６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例２８）
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，３ｓ）−３−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロブチル）カルバメートの調製
【化７３】
0006262363.tif 000105
【０２０４】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２０５】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ。４７３．１（Ｍ＋１）。
（実施例２９）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７４】
0006262363.tif 000106
【０２０６】
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ。４５４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．２５  （ｍ，  ８  Ｈ）．
（実施例３０）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７５】
0006262363.tif 000107
【０２０７】
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ。４５４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３１）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７６】
0006262363.tif 000108
【０２０８】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２０９】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ。３８８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．１２  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝４および２Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８および４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ７  Ｈ）．
（実施例３２）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７７】
0006262363.tif 000109
【０２１０】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２１１】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ。３８８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８および４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８−１．２  （ｍ，  ７  Ｈ）．
（実施例３３）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化７８】
0006262363.tif 000110
【０２１２】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２１３】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ。３８８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．１２  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝４および２Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝１Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８および４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ７  Ｈ）．
（実施例３４）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミド）シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化７９】
0006262363.tif 000111
【０２１４】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２１５】
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ。４８３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝８および４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８−０．７  （ｍ，  １５  Ｈ）．
（実施例３５）
５−（ベンジルチオ）−７−クロロキノキサリンの調製
【化８０】
0006262363.tif 000112
【０２１６】
ベンジルメルカプタン（０．５１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の５−ブロモ−７−クロロキノキサリン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で窒素下で滴下により添加した。反応混合物を室温まで加温しておき、２時間撹拌し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（ベンジルチオ）−７−クロロキノキサリン（９：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．３９）を黄色の固体として得た。所望でない位置異性体が後に溶離する（９：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．２７）。
（実施例３６）
７−クロロ−Ｎ−シクロペンチルキノキサリン−５−スルホンアミドの調製
【化８１】
0006262363.tif 000113
【０２１７】
固体１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）、酢酸（０．１７９ｍＬ、２．９９ｍＭ）および水（０．０５３ｍＬ、２．９９ｍＭ）中の５−（ベンジルチオ）−７−クロロキノキサリン（０．２１４ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁物に添加した。反応混合物を室温まで加温しておき、１時間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルの間で分配した。硫酸ナトリウムを使用して有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗製スルホニルクロリド（０．２６ｇ、９：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．４２）を、さらなる精製をすることなく次のステップで使用した。
【０２１８】
ピリジン（５ｍｌ）中のシクロペンチルアミン（０．１３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−クロロキノキサリン−５−スルホニルクロリド（０．２６ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、粗製）の溶液を、０℃で添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル上で精製して（１：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．３８）、７−クロロ−Ｎ−シクロペンチルキノキサリン−５−スルホンアミドをオフホワイトの粉末として得た。
（実施例３７）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノキサリン−５−スルホンアミドの調製
【化８２】
0006262363.tif 000114
【０２１９】
７−クロロ−Ｎ−シクロペンチルキノキサリン−５−スルホンアミド（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１５ｇ、０．６６ｍＭ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号６４３８８２）、Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ（０．０１４ｇ、０．０２２ｍＭ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号６６９０３２）および炭酸セシウム（０．１４３ｇ、０．４４ｍＭ）の混合物に、窒素下で、ジメトキシエタン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に１時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、水性相を廃棄し、生成物をシリカゲルによって精製して（１：１のヘキサン／酢酸エチルにおいてｒｆ＝０．３６）、Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノキサリン−５−スルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。
【０２２０】
Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ。３７３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２  （ｄ，  Ｊ＝  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｄ，  Ｊ＝  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−  １．４４  （ｍ，  ８  Ｈ）．
（実施例３８）
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノキサリン１−オキシドの調製
【化８３】
0006262363.tif 000115
【０２２１】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノキサリン−５−スルホンアミド（０．０６９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（最大で７７重量％、０．０８３ｇ、０．３７ｍＭ）の混合物を室温で２時間撹拌した。追加のｍＣＰＢＡ（０．１６６ｇ、０．７４ｍＭ）を添加し、反応物を１６時間室温で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（５〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。
【０２２２】
Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ。３８７．５（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０４  （ｄ，  Ｊ＝  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ＝  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−  １．２８  （ｍ，  ８  Ｈ）．
（実施例３９）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−５−スルホンアミドの調製
【化８４】
0006262363.tif 000116
【０２２３】
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノキサリン１−オキシドを、ＰＯＣｌ３中に溶解させ、１時間加熱還流した。室温に冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、酢酸（４ｍｌ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、溶液を４時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（５〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。
【０２２４】
Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ。３８９．０２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｑ，  Ｊ＝  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−  １．２７  （ｍ，  ８  Ｈ）．
（実施例４０）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化８５】
0006262363.tif 000117
【０２２５】
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ（４ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドを黄色の粉末として得た。
【０２２６】
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ。４６５．１（Ｍ＋１）。
（実施例４１）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化８６】
0006262363.tif 000118
【０２２７】
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（０．２ｍＬ）、ＣｕＳＯ４（７ｍｇ、１当量）、プロリン（５ｍｇ、１当量）およびメトキシエタノール（１ｍＬ）の混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−モルホリノエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミド、ＴＦＡ塩を淡黄色の粉末として得た。
【０２２８】
Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓ。５１６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１−３．１  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．３  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例４２）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化８７】
0006262363.tif 000119
【０２２９】
この化合物は、上記の実施例４０における手順に従って調製した。
【０２３０】
Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ。４８２．１（Ｍ＋１）。
（実施例４３）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化８８】
0006262363.tif 000120
【０２３１】
この化合物は、上記の実施例４０における手順に従って調製した。
【０２３２】
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ。４６５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７−１．２  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例４４）
Ｎ−シクロペンチル−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化８９】
0006262363.tif 000121
【０２３３】
この化合物は、上記の実施例４０における手順に従って調製した。
【０２３４】
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ。４８２．１（Ｍ＋１）。
（実施例４５）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９０】
0006262363.tif 000122
【０２３５】
この化合物は、上記の実施例４０における手順に従って調製した。
【０２３６】
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ。４６５．１（Ｍ＋１）。
（実施例４６）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９１】
0006262363.tif 000123
【０２３７】
この化合物は、上記の実施例４０における手順に従って調製した。
【０２３８】
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ。４６６．１（Ｍ＋１）。
（実施例４７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９２】
0006262363.tif 000124
【０２３９】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２４０】
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ。３９８．１（Ｍ＋１）。
（実施例４８）
Ｎ−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９３】
0006262363.tif 000125
【０２４１】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２４２】
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ。４００．１（Ｍ＋１）。
（実施例４９）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９４】
0006262363.tif 000126
【０２４３】
この化合物は、上記の実施例３における手順に従って調製した。
【０２４４】
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ。４２７．１（Ｍ＋１）。
（実施例５０）
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９５】
0006262363.tif 000127
【０２４５】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２４６】
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ。４０３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７−１．３  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例５１）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９６】
0006262363.tif 000128
【０２４７】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２４８】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ。４７３．１（Ｍ＋１）。
（実施例５２）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９７】
0006262363.tif 000129
【０２４９】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２５０】
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ。４７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６−３．６  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．３  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例５３）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９８】
0006262363.tif 000130
【０２５１】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２５２】
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ。４４７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例５４）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化９９】
0006262363.tif 000131
【０２５３】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２５４】
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ。４６１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例５５）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１００】
0006262363.tif 000132
【０２５５】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２５６】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ。４５７．１（Ｍ＋１）。
（実施例５６）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０１】
0006262363.tif 000133
【０２５７】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２５８】
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ。４７１．１（Ｍ＋１）。
（実施例５７）
Ｎ−シクロペンチル−３−（ジメチルアミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０２】
0006262363.tif 000134
【０２５９】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２６０】
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ。４３１．１（Ｍ＋１）。
（実施例５８）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０３】
0006262363.tif 000135
【０２６１】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２６２】
Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ。４１７．１（Ｍ＋１）。
（実施例５９）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０４】
0006262363.tif 000136
【０２６３】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ。４７３．１（Ｍ＋１）。
（実施例６０）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０５】
0006262363.tif 000137
【０２６４】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２６５】
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ。４８６．１（Ｍ＋１）。
（実施例６１）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０６】
0006262363.tif 000138
【０２６６】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２６７】
Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ。５００．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ＴＦＡ塩のｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体の約２．５：１混合物。主異性体：  δ  １２．３０  （ｓ，  １），  ９．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０−３．０，  ２．３−１．２，  （ｍ，  １８Ｈ）．
（実施例６２）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０７】
0006262363.tif 000139
【０２６８】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２６９】
Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ。４９４．１（Ｍ＋１）。
（実施例６３）
Ｎ−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１０８】
0006262363.tif 000140
【０２７０】
この化合物は、上記の実施例９における手順に従って調製した。
【０２７１】
Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ。３６０．１（Ｍ＋１）。
（実施例６４）
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの調製
【化１０９】
0006262363.tif 000141
【０２７２】
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ。４３１．１（Ｍ＋１）。
（実施例６５）
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製
【化１１０】
0006262363.tif 000142
【０２７３】
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ。４３２．１（Ｍ＋１）。
（実施例６６）
５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの調製
【化１１１】
0006262363.tif 000143
【０２７４】
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ。４５９．１（Ｍ＋１）。
（実施例６７）
Ｎ−シクロペンチル−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１２】
0006262363.tif 000144
【０２７５】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２７６】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ。４５７．１（Ｍ＋１）。
（実施例６８）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１３】
0006262363.tif 000145
【０２７７】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２７８】
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ。４４５．１（Ｍ＋１）。
（実施例６９）
３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１４】
0006262363.tif 000146
【０２７９】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２８０】
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ。４４６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．３  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例７０）
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１５】
0006262363.tif 000147
【０２８１】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２８２】
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ。４６７．１（Ｍ＋１）。
（実施例７１）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１６】
0006262363.tif 000148
【０２８３】
この化合物は、上記の実施例９における手順に従って調製した。
【０２８４】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ。４０４．１（Ｍ＋１）。
（実施例７２）
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１７】
0006262363.tif 000149
【０２８５】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２８６】
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ。４７７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５−３．２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８−１．２  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例７３）
Ｎ−シクロペンチル−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１８】
0006262363.tif 000150
【０２８７】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２８８】
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ。４７４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７−３．２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６−１．３  （ｍ，  ８Ｈ）．
（実施例７４）
Ｎ−シクロペンチル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１，２−ジヒドロキノリン−５−スルホンアミドの調製
【化１１９】
0006262363.tif 000151
【０２８９】
この化合物は、上記の実施例４１における手順に従って調製した。
【０２９０】
Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ。５００．１（Ｍ＋１）。
（実施例Ｂ１）
ＢＲＤ４ドメイン１およびドメイン２に結合する阻害剤のＫｄ決定
【０２９１】
Ｅｐｉｃ高スループット無標識プラットフォーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｌｏｗｅｌｌ、ＭＡ）を使用して、ＢＲＤ４ドメイン１またはドメイン２のいずれかへの小分子阻害剤の結合を決定した。Ｅｐｉｃ機器は、それの専売の３８４ウェルマイクロプレートの各ウェル内にエバネッセント導波管センサーを組み込んでいる。マイクロプレートウェル表面上に固定化されているＢＲＤ４への阻害剤の直接結合は、導波管を広帯域光源に曝露することによって検出することができる。結果として得られた共鳴波長シフト（ピコメートル（ｐｍ）で測定される）は、表面に結合した質量に比例する。Ｅｐｉｃ生化学用プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｌｏｗｅｌｌ、ＭＡ）を、１５μｌ／ウェルの２００ｍＭのＥＤＣおよび５０ｍＭのスルホ−ＮＨＳ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を添加することによって活性化し、６０分間室温でインキュベートした。プレートをＭｉｌｌｉＱ水で３回洗浄し、遠心分離（４００ｒｐｍで１分）によって乾燥させた。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７）中に１５０μｇ／ｍｌの濃度でタンパク質を再度懸濁させること、および１０μｌ／ウェルを添加することによって、ＢＲＤ４固定化を達成した。結果として得られたＥｐｉｃプレートを終夜４℃でインキュベートし、引き続いて、２００ｍＭのエタノールアミン（Ｓｉｇｍａ）が補充された１５０ｍＭのホウ酸緩衝液（ｐＨ９．２）で１５分間遮断し、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０、２％のＤＭＳＯ）で３回洗浄した。アッセイ緩衝剤（１５μＬ／ウェル）を添加し、２時間のインキュベーション後に、固定化されたＢＲＤ４の量を決定するために、ベースライン読み取りを行った。２０μＭの出発濃度を用いる三倍希釈系列で、化合物／阻害剤を各ウェルに添加し、各化合物濃度を四連で投薬した。ＢＲＤ４への化合物／阻害剤の結合を平衡に到達させておいた（約１時間）後、第２の読み取りを行った。ベースライン（第１の読み取り）と第２の読み取りとの間の差異を算出することによって、化合物／阻害剤の結合を決定した。結果として得られた結合応答を、平衡解離定数（Ｋｄ）を決定する目的で、単一部位結合等温線に適合させた。表１に報告する値は四捨五入して整数とした。