(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩：
【化１】
0006295270.tif 000032
式中、
ｎは、１、２、３又は４を表し；
Ｒ１は、水素を表し、かつＲ２は、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＮＨＲ１１；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＮ；−ＣＯＮＨ２；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−カルボニル；未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたアリール；又は未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ２は、水素を表し；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル又はメトキシを表し；
Ｒ１１は、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニルを表す。
【請求項２】
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＮＨＲ１１；−ＣＮ；又は未置換であるか又は１個の、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０が、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項３】
ｎが、２又は３を表す；
請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＮＨＲ１１；又は−ＣＮを表し；
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル；又は１個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、未置換であるか又は１個の、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ１０が、クロロを表す；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
式（ＩＯＨ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩；
【化２】
0006295270.tif 000033
式中、
ｎは、２又は３を表し；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表す。
【請求項１０】
式（ＩＨＥＴ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩；
【化３】
0006295270.tif 000034
式中、
ｎは、２又は３を表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ２Ｓは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ピリジン−３−イル−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−ヨード−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−シアノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アセチルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−メタンスルフォニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ベンジルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルスルファモイル）−酢酸  メチルエステル；
４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−ヒドロキシ−エタンスルフォニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；７−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；及び
４−クロロ−７−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
又はその化合物の塩。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
活性成分としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
有効成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のインドールカルボキサミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２ＲＸ７）はＰ２Ｘイオンチャンネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）ファミリーに属し、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２ＲＸ７は、その活性化に高濃度（ｍＭ域）のＡＴＰを必要とする点及び持続的又は繰り返しの刺激によりｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅを形成する能力を有する点で、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別される（Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ、Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ、Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７２（５２６２）、７３５−８；Ｖｉｒｇｉｎｉｏ、Ｃ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９、５１９、３３５−４６）。Ｐ２ＲＸ７は多くのタイプの細胞、特に炎症及び免疫プロセスに関与することが知られている細胞上に存在する。このことは末梢及びＣＮＳの双方において反映されており、単核球及び小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）をＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｓ（ＬＰＳ）でプライミングし、次いでＡＴＰで刺激すると、Ｐ２ＲＸ７介在メカニズムを介して、ＩＬ１β及び、ＩＬ１８を含む他のファミリーメンバーの局所的放出及びプロセッシングが起こることが示されている。この経路におけるその役割のさらなる証拠として、実際、Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、ＬＰＳによるプライミング及びＡＴＰ刺激後にＩＬ１βを放出することができない（Ｓｏｌｌｅ、Ｍ．、Ｌａｂａｓｉ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６（１）、１２５−３２）。加えて、単核球、マクロファージ及びリンパ球からのＬ−セレクチン（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ）の遊離、肥満細胞における脱顆粒及びリンパ球における細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）はすべてＰ２ＲＸ７刺激と関連付けられる。Ｐ２ＲＸ７はまた上皮細胞及び内皮細胞上にも発現している（Ｆｅｒｒａｒｉ、Ｄ．、Ｃｈｉｏｚｚｉ、Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７、３６（９）、１２９５−３０１；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．１９９６、１９８、１４９−６０及び１６０−５；Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７）。末梢における役割に加えて、Ｐ２ＲＸ７は、シナプス後及び／又はシナプス前中枢及び末梢ニューロン及びグリア上での活性化を介して、ＣＮＳにおける神経伝達において重要な機能を有しているかもしれない（Ｄｅｕｃｈａｒｓ、Ｓ．Ａ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１（１８）、７１４３−５２；Ｓｐｅｒｌａｇｈ、Ｂ．、Ｋｏｆａｌｖｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００２、８１（６）、１１９６−２１１）。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼイションを用いて明らかになった最近のデータは、Ｐ２Ｘ７受容体のｍＲＮＡがラットの脳全体に広く分布していることを示した。特に、Ｐ２Ｘ７ｍＲＮＡの高発現部位の中で、梨状皮質、海馬、橋核（ｐｏｎｔｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｉ）及び脊髄の前核が顕著であった（Ｙｕ、Ｙ．、Ｕｇａｗａ、Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００８、１１９��、４５−５５）。従って、種々の疾患状態の治療にＰ２Ｘ７イオンチャンネルブロッカーを使用する治療上の合理性がある。これらの疾患には、卒中又は損傷などの中枢神経系に関連付けられる疾患、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害に加えて、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、急性脊髄損傷等の神経変性及び神経炎症に伴う疾患並びに慢性及び神経因性及び炎症性疼痛が含まれるが、
これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症  骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてＰ２Ｘ７チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、Ｐ２ＲＸ７と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．、Ｈａｔｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００５、１１４（３）、３８６−９６）。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるＰ２Ｘ７受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的役割を示している。
【０００３】
上記の知見を考慮すると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症及び神経変性症状の治療に効果的に使用することができるＰ２Ｘ７アンタゴニストに対する実質的な需要が存在する。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストでもある、種々のインドールカルボキサミド誘導体が、ＷＯ２００９／０２３６２３、ＷＯ２００９／１０８５５１及びＷＯ２００９／１１８１７５に開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
１）  本発明は、式（Ｉ）のインドールカルボキサミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０００６】
【化１】
0006295270.tif 000002
【０００７】
式中、
ｎは、１、２、３又は４を表し；
Ｒ１は、水素を表し、かつＲ２は、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＮＨＲ１１；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＮ；−ＣＯＮＨ２；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−カルボニル；未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル又はハロゲンにより置換されたアリール；又は未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル又はハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ２は、水素を表し；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル又はメトキシを表し；
Ｒ１１は、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニルを表す。
【０００８】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０００９】
ここに記載される定義は、態様１）〜４２）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（ＩＳｔ１）、（ＩＨＥＴ）及び（ＩＯＨ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００１０】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルが挙げられる。
【００１１】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチルである。
【００１２】
「Ｒ５」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１３】
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチル及び特にメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−ブチルである。好ましくは、メチ
ル及びイソ−ブチルである。
【００１４】
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチルである。
【００１５】
「Ｒ８」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１６】
「Ｒ９」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１７】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基がヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１９】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。好ましくはメトキシである。
【００２０】
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシであり、特にメトキシ及びエトキシである。好ましくはメトキシである。
【００２１】
「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−
プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エタ−１−イルである。同様に、「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル及び２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルである。
【００２２】
「Ｒ１」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロパ−１−イルである。好ましくはヒドロキシ−メチルである。
【００２３】
「Ｒ２」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロパ−１−イルである。好ましくはヒドロキシ−メチルである。
【００２４】
「Ｒ６」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル，及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エタ−１−イルである。好ましくは、１−ヒドロキシ−エチル及び２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルである。
【００２５】
「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。当該基の例は、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イルオキシ、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イルオキシ、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イルオキシ、２−ヒドロキシ−ブタ−１−イルオキシ、３−ヒドロキシ−ブタ−１−イルオキシ、４−ヒドロキシ−ブタ−１−イルオキシ、１−ヒドロキシ−ブタ−２−イルオキシ、３−ヒドロキシ−ブタ−２−イルオキシ、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イルオキシ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イルオキシ、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イルオキシ及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エタ−１−イルオキシである。好ましくは、２−ヒドロキシ−エトキシである。
【００２６】
「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置き換えられた、１〜４個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−ブチル、エトキシ−メチル、エトキシ−エチル、エトキシ−プロピル及びエトキシ−ブチルである。
【００２７】
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、メトキシ−メチル、２−メトキシ−エチル、３−メトキシ−プロパ−１−イル、４−メトキシ−ブタ−１−イル、エトキシ−メチル、２−エトキシ−エチル、３−エトキシ−プロパ−１−イル及び４−エトキシ−ブタ−１−イルである。好ましくは３−メトキシ−プロパ−１−イルである。別の態様において、Ｒ６を表す好ましい（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、２−エトキシ−エチル、２−メトキシ−プロパ−２−イル及び３−メトキシ−プロパ−１−イルである。
【００２８】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置き換えられた、２〜４個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。当該基の好ましい例は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシである。
【００２９】
「アルキルチオ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルチオ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルチオ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基は、１から４個の炭素原子を含む。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ．−ブチルチオ及びｔｅｒｔ．−ブチルチオが挙げられる。
【００３０】
「Ｒ９」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基を意味する。当該基の例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ−プロピル−チオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ．−ブチルチオ及びｔｅｒｔ．−ブチルチオである。好ましくはメチルチオである。
【００３１】
「アルキル−スルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分にスルフォニルの−Ｓ−原子を介して結合し、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−スルフォニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル−スルフォニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル−スルフォニル基の例としては、メチル−スルフォニル、エチル−スルフォニル、ｎ−プロピル−スルフォニル、イソプロピル−スルフォニル、ｎ−ブチル−スルフォニル、イソブチル−スルフォニル、ｓｅｃ．−ブチル−スルフォニル及びｔｅｒｔ．−ブチル−スルフォニルが挙げられる。
【００３２】
「Ｒ１１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチル−スルフォニル、エチル−スルフォニル、ｎ−プロピル−スルフォニル、イソ−プロピル−スルフォニル、ｎ−ブチル−スルフォニル、イソ−ブチル−スルフォニル、ｓｅｃ．−ブチル−スルフォニル及びｔｅｒｔ．−ブチル−スルフォニルである。好ましくは、メチル−スルフォニル及びエチル−スルフォニルである。
【００３３】
「アルキル−カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、前記部分で定義した通りであるアルキル基が、分子のその他の部分に
カルボニルの−Ｃ−原子を介して結合したアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−カルボニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキルラジカル中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル−カルボニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基は、そのアルキルラジカル中に１〜４個の炭素原子を含む。アルキル−カルボニル基の例としては、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ｎ−プロピル−カルボニル、イソ−プロピル−カルボニル、ｎ−ブチル−カルボニル、イソ−ブチル−カルボニル、ｓｅｃ．−ブチル−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニルが挙げられる。
【００３４】
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ｎ−プロピル−カルボニル、イソ−プロピル−カルボニル、ｎ−ブチル−カルボニル、イソ−ブチル−カルボニル、ｓｅｃ．−ブチル−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニルである。好ましくはメチル−カルボニルである。
【００３５】
「Ｒ１１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ｎ−プロピル−カルボニル、イソ−プロピル−カルボニル、ｎ−ブチル−カルボニル、イソ−ブチル−カルボニル、ｓｅｃ．−ブチル−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニルである。好ましくはメチル−カルボニルである。
【００３６】
「アルコキシ−カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルコキシ基が前記部分で定義した通りであり、分子の残りの部分にカルボニルの−Ｃ−原子を介して結合したアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ−カルボニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルコキシラジカル中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ−カルボニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル基は、アルコキシラジカル中に１から４個の炭素原子を含む。アルコキシ−カルボニル基の例としては、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｎ−プロポキシ−カルボニル、イソ−プロポキシ−カルボニル、ｎ−ブトキシ−カルボニル、イソ−ブトキシ−カルボニル、ｓｅｃ．−ブトキシ−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブトキシ−カルボニルが挙げられる。
【００３７】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｎ−プロポキシ−カルボニル、イソ−プロポキシ−カルボニル、ｎ−ブトキシ−カルボニル、イソ−ブトキシ−カルボニル、ｓｅｃ．−ブトキシ−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブトキシ−カルボニルである。好ましくはメトキシ−カルボニルである。
【００３８】
「Ｒ１１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｎ−プロポキシ−カルボニル、イソ−プロポキシ−カルボニル、ｎ−ブトキシ−カルボニル、イソ−ブトキシ−カルボニル、ｓｅｃ．−ブトキシ−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブトキシ−カルボニルである。好ましくはｔｅｒｔ．−ブトキシ−カルボニルである。
【００３９】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル基がＲ１１を表す（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ス
ルフォニル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ｎ−プロポキシ−カルボニル、イソ−プロポキシ−カルボニル、ｎ−ブトキシ−カルボニル、イソ−ブトキシ−カルボニル、ｓｅｃ．−ブトキシ−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブトキシ−カルボニルである。好ましくはメトキシ−カルボニルである。
【００４０】
「アルキルアミノ−カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、前記部分で定義した通りのアルキル基が分子の残りの部分に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基を介して結合したアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ−カルボニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキルラジカル中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ−カルボニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−カルボニル基は、そのアルキルラジカル中に１〜４個の炭素原子を含む。アルキルアミノ−カルボニル基の例としては、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、イソ−プロピルアミノ−カルボニル、ｎ−ブチルアミノ−カルボニル、イソ−ブチルアミノ−カルボニル、ｓｅｃ．−ブチルアミノ−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−カルボニルが挙げられる。
【００４１】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−カルボニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、イソ−プロピルアミノ−カルボニル、ｎ−ブチルアミノ−カルボニル、イソ−ブチルアミノ−カルボニル、ｓｅｃ．−ブチルアミノ−カルボニル及びｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−カルボニルである。好ましくはメチルアミノ−カルボニルである。
【００４２】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。
【００４３】
「Ｒ１０」が「（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくはトリフルオロメチルである。
【００４４】
「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」基がアリール又はヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくはトリフルオロメチルである。
【００４５】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００４６】
「Ｒ５」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくはクロロである。
【００４７】
「Ｒ６」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくはヨードである。別の態様において、好ましくは、クロロで
ある。
【００４８】
「Ｒ９」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくはフルオロである。
【００４９】
「ハロゲン」が、アリール又はヘテロアリール基に対する置換基である場合には、この用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくはクロロである。
【００５０】
「アリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。例は、４−クロロ−フェニル及び４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００５１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環又は二環式芳香環を意味する。好ましくは、５又は６員の単環式ヘテロアリール基である。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。好ましくは、ピリジル及びピリミジルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。そのような未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の例は、ピリジル（特にピリジン−３−イル）、２−クロロ−ピリジル（特に２−クロロ−ピリジン−５−イル）、２−トリフルオロメチル−ピリジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−イル）、２−メチル−ピリミジル（特に２−メチル−ピリミジン−５−イル）及び２−トリフルオロメチル−ピリミジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）である。
【００５２】
「５又は６員の単環式ヘテロアリール基」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、１個の窒素原子と、任意で酸素、窒素及び硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香環を意味する。好ましくは、１又は２個の窒素原子を含む、６員の単環式芳香環である。そのようなヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましくは、ピリジル及びピリミジルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。そのような未置換であるか又は置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル（特にピリジン−３−イル）、２−クロロ−ピリジル（特に２−クロロ−ピリジン−５−イル）、２−トリフルオロメチル−ピリジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−イル）、２−メチル−ピリミジル（特に２−メチル−ピリミジン−５−イル）及び２−トリフルオロメチル−ピリミジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）である。
【００５３】
「６員の単環式ヘテロアリール基」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、１又は２個の窒素原子を含む、６員の単環式芳香環を意味する。その
ようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましくは、ピリジル及びピリミジルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されるように置換される。そのような未置換であるか又は置換された６員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル（特にピリジン−３−イル）、２−クロロ−ピリジル（特に２−クロロ−ピリジン−５−イル）、２−トリフルオロメチル−ピリジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−イル）、２−メチル−ピリミジル（特に２−メチル−ピリミジン−５−イル）及び２−トリフルオロメチル−ピリミジル（特に２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）である。
【００５４】
１Ｐ）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２、３又は４を表し；
Ｒ１が、水素を表し、かつＲ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＮＨＲ１１；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＮ；−ＣＯＮＨ２；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−カルボニル；未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル又はハロゲンにより置換されたアリール；又は未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ２が、水素を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し；
Ｒ７が、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ８が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０が、クロロ、メチル又はメトキシを表し；
Ｒ１１が、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニルを表す。
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５５】
２）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｒ１が、水素を表し、かつＲ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＮＨＲ１１；−ＣＮ；又は未置換であるか又は１個の、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表すか；又は
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ２が、水素を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアミノを表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０が、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
３）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｒ１が、水素を表し、かつＲ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−メチル；−ＮＨＲ１１；−ＣＮ；又は未置換であるか又は１個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表すか；又は
Ｒ１が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し、かつＲ２が、水素を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素、メチル、イソ−ブチル、メトキシ又は３−メトキシ−プロパ−１−イルを表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素、メチル又はフルオロを表し；
Ｒ１０が、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル；又は１個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５７】
４）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２、３又は４を表し；Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＮＨＲ１１；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＮ；−ＣＯＮＨ２；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−カルボニル；未置換であるか又は１又は２個の（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたアリール；又は未置換であるか又は１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し；
Ｒ７が、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ８が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０が、クロロ、メチル又はメトキシを表し；
Ｒ１１が、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニルを表す
；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
５）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＮＨＲ１１；−ＣＮ；又は未置換であるか又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０が、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
６）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−メチル；−ＮＨＲ１１；−ＣＮ；又は未置換であるか又は１個の、メチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素、メチル、イソ−ブチル、メトキシ又は３−メトキシ−プロパ−１−イルを表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素、メチル又はフルオロを表し；
Ｒ１０が、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル；又は１個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
７）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２又は３を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ；又は未置換であるか又は１個の、メチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された６員の単環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素、メチル、イソ−ブチル、メトキシ又は３−メトキシ−プロパ−１−イルを表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素を表し；
Ｒ１０がクロロを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
８）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２又は３を表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素又はホルミルを表し；
Ｒ１０が、クロロを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
９）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２又は３を表し；
Ｒ１が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素又はメチルを表し；
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ９が、水素を表し；
Ｒ１０が、クロロを表す；
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６３】
１０）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２又は３を表す；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６４】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヒドロキシ−メチルを表す；
態様１）〜３）、８）又は９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−ＮＨＲ１１；又は−ＣＮを表し；
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル；又は１個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す；
態様１）〜２）、４）、５）又は１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２がヒドロキシを表す；
態様１）〜７）又は１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６７】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、未置換であるか又は１個の、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された５又は６員の単環式ヘテロアリール基を表す；
態様１）〜２）、４）、５）又は１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６８】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、未置換であるか又は１個の、メチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された６員の単環式ヘテロアリール基を表す；
態様１）〜７）又は１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６９】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３及びＲ４が、水素を表す；
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７０】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３及びＲ４が、フルオロを表す；
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７１】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、水素を表す；
態様１）、１Ｐ），４）又は１０）〜１７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７２】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、水素を表す；
態様１）〜７）又は１０）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７３】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
態様１）〜２）、４）、５）又は１０）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７４】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が、水素を表す；
態様１）、１Ｐ）、４）、８）、９）又は１０）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７５】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ８が、水素を表す；
態様１）、１Ｐ）、４）又は１０）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７６】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ９が、水素を表す；
態様１）〜６）、８）又は１０〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７７】
２４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ９が、メチル又はフルオロを表す；
態様１）〜６）又は１０〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７８】
２５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素を表す；
態様１）〜６）、８）、１０）〜１７）、１９）又は２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７９】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１０が、クロロを表す；
態様１）〜６）又は１０）〜２５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８０】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１１が、未置換であるか又は１個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル；又は１個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す；
態様１）〜２）、４）、５）、１０）又は１６）〜２６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８１】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素ではない場合には、キラル中心が式（ＩＳｔ１）で表される通りである、
態様１）〜３）、８）〜１１）又は１６）〜２６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８２】
【化２】
0006295270.tif 000003
【００８３】
２９）  態様１）に定義する式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ピリジン−３−イル−シクロヘ
プチルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−ヨード−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−シアノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチ
ル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アセチルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−メタンスルフォニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ベンジルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルスルファモイル）−酢酸  メチルエステル；
４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−ヒドロキシ−エタンスルフォニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；及び
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００８４】
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドとして記載される化合物は、４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
（（Ｓ）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドであっても、４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （（Ｒ）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
【００８５】
本明細書において、「態様１）〜Ｘ）のいずれか１つに従う」（「Ｘ」は２から２９の間の整数を表す）という句は、１）からＸ）の間の全ての態様が選択肢であること意味するものと解され、態様１Ｐ）も選択肢の１つとして含まれる；例えば、「態様１）から２）のいずれか１つに従う」という句は、「態様１）又は１Ｐ）又は２）のいずれか１つに従う」ことを意味する。
【００８６】
３０）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＨＥＴ）の化合物でもある、態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００８７】
【化３】
0006295270.tif 000004
【００８８】
式中、
ｎは、２又は３を表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ２Ｓは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
【００８９】
３１）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２又は３を表し；
Ｘが、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ２Ｓが、水素、メチル、トリフルオロメチル又はクロロを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はメチルを表す；
態様３０）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９０】
３２）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、Ｎを表す；
態様３０）又は３１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９１】
３３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２Ｓが、メチル又はトリフルオロメチルを表す；
態様３０）〜３２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９２】
３４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、メチルを表す；
態様３０）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９３】
３５）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＯＨ）の化合物でもある、態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９４】
【化４】
0006295270.tif 000005
【００９５】
式中、
ｎは、２又は３を表し；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ１０は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表す。
【００９６】
３６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３及びＲ４が、フルオロを表す；
態様３５）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９７】
３７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−エトキシ−エチル、２−メトキシ−プロパ−２−イル、３−メトキシ−プロパ−１−イル又はクロロを表す；
態様３５）又は３６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９８】
３８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１０が、クロロを表す；
態様３５）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９９】
３９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンを表す；
態様１）、１０）〜１８）又は２１）〜２８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１００】
４０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−エトキシ−エチル、２−メトキシ−プロパ−２−イル、３−メトキシ−プロパ−１−イル又はクロロを表す；
態様１）、１０）〜１８）又は２１）〜２８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０１】
４１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１０が、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）、１０）〜２５）、２７）、２８）、３９）又は４０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０２】
４２）  態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；７−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シ
クロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−７−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；及び
４−クロロ−７−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド。
【０１０３】
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドとして記載される化合物は、４−クロロ−７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドであっても、４−クロロ−７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
【０１０４】
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（例えば、「態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的
に開示されているものと解される。また、ある態様が１つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の１つ又はそれ以上が、１つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する３つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様１）から４２）の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、１Ｐ＋１、２＋１Ｐ＋１、３＋１Ｐ＋１、４＋１Ｐ＋１、５＋１Ｐ＋１、６＋１Ｐ＋１、７＋１Ｐ＋１、８＋１Ｐ＋１、９＋１Ｐ＋１、１０＋１Ｐ＋１、１０＋２＋１Ｐ＋１、１０＋３＋１Ｐ＋１、１０＋４＋１Ｐ＋１、１０＋５＋１Ｐ＋１、１０＋６＋１Ｐ＋１、１１＋１Ｐ＋１、１１＋８＋１Ｐ＋１、１１＋９＋１Ｐ＋１、１２＋１Ｐ＋１、１２＋５＋１Ｐ＋１、１３＋１Ｐ＋１、１３＋５＋１Ｐ＋１、１３＋６＋１Ｐ＋１、１３＋１０＋１Ｐ＋１、１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１４＋１Ｐ＋１、１４＋５＋１Ｐ＋１、１４＋１０＋１Ｐ＋１、１４＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１４＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１４＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１４＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１４＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１５＋１Ｐ＋１、１５＋５＋１Ｐ＋１、１５＋６＋１Ｐ＋１、１５＋１０＋１Ｐ＋１、１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１Ｐ＋１、１６＋５＋１Ｐ＋１、１６＋６＋１Ｐ＋１、１６＋８＋１Ｐ＋１、１６＋１０＋１Ｐ＋１、１６＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１６＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１６＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１６＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋５＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋５＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋６＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１６＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
１７＋１Ｐ＋１、１７＋５＋１Ｐ＋１、１７＋６＋１Ｐ＋１、１７＋８＋１Ｐ＋１、１７＋１０＋１Ｐ＋１、１７＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１７＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１７＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１７＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１７＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋５＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋６＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋５＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋６＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１７＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
１９＋１Ｐ＋１、１９＋５＋１Ｐ＋１、１９＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋６＋１Ｐ
＋１、１９＋１６＋８＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１６＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋８＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋６＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、１９＋１７＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
２０＋１Ｐ＋１、２０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋８＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１６＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
２０＋１７＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋８＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋１０＋３＋
１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２０＋１７＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２４＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
２５＋１Ｐ＋１、２５＋５＋１Ｐ＋１、２５＋６＋１Ｐ＋１、２５＋８＋１Ｐ＋１、２５＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋８＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１６＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
２５＋１７＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋８＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１７＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９
＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
２５＋１９＋１６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋８＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１６＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
２５＋１９＋１７＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋８＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋６＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋１０＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋１０＋２＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋１０＋３＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋１０＋４＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋１０＋５＋１Ｐ＋１、２５＋１９＋１７＋１５＋１０＋６＋１Ｐ＋１、
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４１＋１、４１＋３９＋１、４１＋３９＋１０＋１、４１＋３９＋１２＋１、４１＋３９＋１２＋１０＋１、４１＋３９＋１３＋１、４１＋３９＋１３＋１０＋１、４１＋３９＋１４＋１、４１＋３９＋１４＋１０＋１、４１＋３９＋１５＋１、４１＋３９＋１５＋１０＋１、４１＋３９＋１６＋１、４１＋３９＋１６＋１０＋１、４１＋３９＋１６＋１２＋１、４１＋３９＋１６＋１２＋１０＋１、４１＋３９＋１６＋１３＋１、４１＋３９＋１６＋１３＋１０＋１、４１＋３９＋１６＋１４＋１、４１＋３９＋１６＋１４＋１０＋１、４１＋３９＋１６＋１５＋１、４１＋３９＋１６＋１５＋１０＋１、４１＋３９＋１７＋１、４１＋３９＋１７＋１０＋１、４１＋３９＋１７＋１２＋１、４１＋３９＋１７＋１２＋１０＋１、４１＋３９＋１７＋１３＋１、４１＋３９＋１７＋１３＋１０＋１、４１＋３９＋１７＋１４＋１、４１＋３９＋１７＋１４＋１０＋１、４１＋３９＋１７＋１５＋１、４１＋３９＋１７＋１５＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１、４１＋３９＋２５＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１２＋１、４１＋３９＋２５＋１２＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１３＋１、４１＋３９＋２５＋１３＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１４＋１、４１＋３９＋２５＋１４＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１５＋１、４１＋３９＋２５＋１５＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１２＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１２＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１３＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１３＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１４＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１４＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１５＋１、４１＋３９＋２５＋１６＋１５＋１０＋１、
４１＋３９＋２５＋１７＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１２＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１２＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１３＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１３＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１４＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１４＋１０＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１５＋１、４１＋３９＋２５＋１７＋１５＋１０＋１、４１＋４０＋１、４１＋４０＋１０＋１、４１＋４０＋１２＋１、４１＋４０＋１２＋１０＋１、４１＋４０＋１３＋１、４１＋４０＋１３＋１０＋１、４１＋４０＋１４＋１、４１＋４０＋１４＋１０＋１、４１＋４０＋１５＋１、４１＋４０＋１５＋１０＋１、４１＋４０＋１６＋１、４１＋４０＋１６＋１０＋１、４１＋４０＋１６＋１２＋１、４１＋４０＋１６＋１２＋１０＋１、４１＋４０＋１６＋１３＋１、４１＋４０＋１６＋１３＋１０＋１、４１＋４０＋１６＋１４＋１、４１＋４０＋１６＋１４＋１０＋１、４１＋４０＋１６＋１５＋１、４１＋４０＋１６＋１５＋１０＋１、４１＋４０＋１７＋１、４１＋４０＋１７＋１０＋１、４１＋４０＋１７＋１２＋１、４１＋４０＋１７＋１２＋１０＋１、４１＋４０＋１７＋１３＋１、４１＋４０＋１７＋１３＋１０＋１、４１＋４０＋１７＋１４＋１、４１＋４０＋１７＋１４＋１０＋１、４１＋４０＋１７＋１５＋１、４１＋４０＋１７＋１５＋１０＋１、
４１＋４０＋２５＋１、４１＋４０＋２５＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１２＋１、４１＋４０＋２５＋１２＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１３＋１、４１＋４０＋２５＋１３＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１４＋１、４１＋４０＋２５＋１４＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１５＋１、４１＋４０＋２５＋１５＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１２＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１２＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１３＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１３＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１４＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１４＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１５＋１、４１＋４０＋２５＋１６＋１５＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１２＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１２＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１３＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１３＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１４＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１４＋１０＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１５＋１、４１＋４０＋２５＋１７＋１５＋１０＋１、及び４２＋１である。
【０１０５】
ここで上記のリストは、以上に開示する態様１）から４２）の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、
数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１０＋２＋１Ｐ＋１」は、態様１０）であって、態様２）に従属し、態様１Ｐ）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１０＋２＋１Ｐ＋１」は、態様１Ｐ）、２）及び１０）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【０１０６】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩を意味する、文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ
ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【０１０８】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【０１０９】
態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体を調節し、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして作用し、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害等のＰ２Ｘ７受容体の活性化に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
【０１１０】
特に、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、痛みの予防又は治療に適切である。痛みは、急性痛；慢性痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛を意味する。
【０１１１】
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続
（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【０１１２】
慢性関節痛は、特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む。
【０１１３】
機能性腸障害に伴う痛みは、特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む。
【０１１４】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経変性及び神経炎症性疾患の予防又は治療に適切である。神経変性及び神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス；多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患を含む。
【０１１５】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、骨関節疾患の予防又は治療に適切である。骨関節疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶性関節症等の関節炎；椎間板変性；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；原発性及び、例えば先天性股関節形成異常に続発性の双方の変形性関節炎／骨関節症に関連する、又はそれらを含む関節炎；頸椎症及び腰椎症；スティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含む血清反応陰性脊椎関節炎；化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱及びその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害。
【０１１６】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気道の閉塞性疾患の予防又は治療に適切である。閉塞性気道疾患は、間欠性及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の、気管支、アレルギー性、内因性及び外因性喘息、運動誘発性、（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）薬物誘発性及び塵埃誘発性喘息を含む喘息及び他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療並びに結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染の合併症としての線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性及び血栓性障害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；並びに感冒を含む急性ウイルス感染症及び呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、（ＳＡＲＳを含む）コロナウイルス及びアデノウイルスに因る感染症；を含む。
【０１１７】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の予防又は治療に適切である。心血管疾患は、冠動脈及び末梢循環に悪影響を与えるアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎；心サルコイドーシスを含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、弁膜炎及び感染性（例えば、梅毒性）血管炎を含む大動脈炎；並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。
【０１１８】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、眼疾患の予防又は治療に適切である。眼疾患は、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に悪影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性及び細菌性感染症を含む眼の感染症を含む。
【０１１９】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患の予防又は治療に適切である。皮膚疾患は、乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がん及び他の腫瘍性病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含む。
【０１２０】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、腹腔及び消化管疾患の予防又は治療に適切である。腹腔及び消化管疾患は、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性肝炎を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；非炎症性下痢；舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患／症候群及び消化管から離れた作用（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）を有し得る食物関連アレルギー；例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは網膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；並びに慢性移植片対宿主病；を含む。
【０１２１】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、泌尿生殖器疾患の予防又は治療に適切である。泌尿生殖器疾患は、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎及びハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、出血性膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；並びに（男性及び女性両方の）勃起障害を含む。
【０１２２】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に適切である。癌の治療は、脳腫瘍、前立腺、肺、乳、卵巣、腸及び結腸、胃、膵臓、皮膚及び（白血病を含む）骨髄並びに非ホジキン及びホジキンリンパ腫等のリンパ増殖系を含み、また、転移性疾患及び腫瘍の再発並びに新生物随伴症候群の予防又は治療を含む。
【０１２３】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の自己免疫性及びアレルギー性障害の予防又は治療に適切である。他の自己免疫性及びアレルギー性障害は、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病
、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群を含む。
【０１２４】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害の予防又は治療に適切である。炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。
【０１２５】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気分、うつ病、睡眠及び不安障害の予防又は治療に適切である。
【０１２６】
さらに、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷誘発性損傷（ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｕｍａ）及び脊髄損傷の予防又は治療に適切である。
【０１２７】
特に、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫及び筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛；を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的又は冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）；を含む；
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎；を含む；
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群；を含む；
２）  アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；アミロイドーシス；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病；を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患；等の神経変性及び神経炎症性疾患；
３）  関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症；椎間板変性等の関節炎；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；
マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；等の骨関節疾患；
４）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；肺気腫；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；結核の合併症としての線維症を含む肺線維症；及び気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患；
５）  炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患；
６）  網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患；
７）  乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患；及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患；
８）  肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；クローン病；潰瘍性大腸炎を含む大腸炎；及び過敏性腸疾患／症候群等の腹腔及び消化管疾患；
９）  間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；並びに急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患；並びに
１０）  橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
【０１２８】
最も好ましくは、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛（好ましい）；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛（好ましい）；内臓痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；及び術後痛を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む神経因性疼痛状態；
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛；
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み；
２）  関節リウマチ及び骨関節炎；
３）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び
４）  クローン病。
【０１２９】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３０】
本発明はまた、態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【０１３１】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分としての態様１）〜４２）のいずれか１つに従う
式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。
【０１３２】
態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１３３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１３４】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜４２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又は、その薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。  本明細書における、式（Ｉ）、（ＩＳｔ１）、（ＩＨＥＴ）又は（ＩＯＨ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＳｔ１）の、式（ＩＨＥＴ）の、及び式（ＩＯＨ）の化合物並びに式（Ｉ）の、（ＩＳｔ１）の、式（ＩＨＥＴ）の、及び式（ＩＯＨ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用についても同様である。
【０１３５】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ＲＴ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。
【０１３６】
数値範囲の記載に「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記載される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【０１３８】
別段の記載がない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りである。その他使用される略語は、実験の部に定義する。
【０１３９】
場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びｎは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング試薬を用い、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴから４５℃の間の温度にて、式ＩＩのカルボン酸を式ＩＩＩのアミンと反応させることにより製造することができる（スキーム１）。
【０１４１】
Ｒ６が−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅを表す式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＮａＢＨ４等の適宜な還元剤を用い、Ｒ６がアセチルを表す式（Ｉ）の化合物を還元することにより製造することができる。他の１級又は２級アルコールを同様に製造してもよい。
【０１４２】
Ｒ６が−Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２を表す式（Ｉ）の化合物は、メチルマグネシウムハライド溶液を添加することにより、ＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、−１０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ６がアセチルを表す式（Ｉ）の化合物から製造することができる。他の３級アルコールを同様に製造してもよい。
【０１４３】
Ｒ６がヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物は、ＴＦＡ等の適宜な酸で処理することにより、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【０１４４】
【化５】
0006295270.tif 000006
【０１４５】
ｍが０、１又は２を表す式Ｉａの化合物（スキーム２）はスキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１４６】
ｍが０、１又は２を表し、Ｒ９が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルチオ又はハロゲンを表す式Ｉｂのアルコール誘導体（スキーム２）は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の適宜な還元剤を用いて、ｍが０、１又は２を表し、Ｒ９が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ又はハロゲンを表す式Ｉａのメチルエステルを還元することにより製造することができる。
【０１４７】
Ｒ１２が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｃのアミド（スキーム２）は２工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  水及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適宜な塩基で処理することにより、ｍが０を表す式Ｉａのメチルエステルを加水分解、及び（ｉｉ）  式（Ｉ）の化合物の合成について前記したようなアミドカップリング条件を用いて、得られる酸を式Ｒ１２ＮＨ２のアミンとカップリング。
【０１４８】
式Ｉｄのニトリル（スキーム２）は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴから５０℃の間の温度にて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等の適宜な脱水剤を用いて、Ｒ１２が水素を表す式Ｉｃの１級アミドを脱水することにより製造することができる。
【０１４９】
【化６】
0006295270.tif 000007
【０１５０】
式Ｉｅの化合物（スキーム３）は、スキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１５１】
式Ｉｆの化合物（スキーム３）は、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適宜な酸で処理して式Ｉｅの化合物のＢｏｃ保護基を開裂することにより製造することができる。
【０１５２】
式Ｉｇの化合物（又はＩｉ（別の場合））（スキーム３）は、ジクロロエタン等の適宜な溶媒又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ等の溶媒の混合物中、ＲＴ付近の温度にて反応を行い、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４等の適宜な還元剤の存在下、ベンズアルデヒド（又は過剰のホルムアルデヒド（別の場合））で式Ｉｆのアミンを還元的アルキル化することにより製造することができる。
【０１５３】
Ｒ１３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｊの化合物（スキーム３）は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、式Ｒ１３ＣＯＣｌの適宜な酸塩化物又は式（Ｒ１３ＣＯ）２Ｏの酸無水物で処理して式Ｉｆのアミンをアシル化することにより製造することができる。
【０１５４】
Ｒ１３が（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｋの化合物（スキーム３）は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、式Ｒ１３ＯＣＯＣｌの適宜なクロロギ酸アルキルで処理して式Ｉｆのアミンをアルコキシカルボニル化することにより製造することができる。
【０１５５】
Ｒ１３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｈの化合物（スキーム３）は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、式Ｒ１３ＳＯ２Ｃｌの適宜なアルキルスルホニルクロリドで処理して式Ｉｆのアミンをスルホン化することにより製造することができる。Ｒ１３がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｈの化合物は、式Ｉａの化合物からの式Ｉｂの化合物の合成について前記したような条件を用いて、Ｒ１３が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉｈの化合物を還元することにより製造することができる。
【０１５６】
【化７】
0006295270.tif 000008
【０１５７】
式Ｉｍ及びＩｏの化合物（スキーム４）はスキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１５８】
式Ｉｎのオキシインドール（スキーム４）は、ｔｅｒｔ．−ブタノール等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、例えば三臭化ピリジウムにより式Ｉｍのインドール誘導体を酸化し、続いて酢酸などの適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、例えば亜鉛末により中間体であるイサチン誘導体を還元することにより製造することができる。
【０１５９】
式Ｉｐの化合物（スキーム４）は、ａｑ．ＨＣｌ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物で式Ｉｏのニトロ誘導体を還元することにより製造することができる。
【０１６０】
【化８】
0006295270.tif 000009
【０１６１】
式ＩＩａのインドールカルボン酸は、スキーム５に記載の合成経路に従って製造することができる。
【０１６２】
様々な量の位置異性体ＸＩを伴う、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩの位置異性体（スキーム５）は、硫酸銀等の触媒の存在下、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、１．０５当量のヨウ素等の適宜なヨウ素化試薬を用いて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＶのアニリンをヨウ素化することにより製造することができる。両位置異性体の分離は、カラムクロマトグラフィーにより行うことができる。
【０１６３】
Ｒ６が水素を表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸの化合物（スキーム５）は、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩのヨージドを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ヨウ化銅等の適宜な銅触媒の存在下、トリフェニルホスフィン等のリガンドの存在下、Ｅｔ３Ｎ等の適宜な塩基の存在下、トルエン等の適宜な溶媒中で加熱し、５０℃から１００℃の間の温度にて、トリメチルシリルアセチレンとＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型クロスカップリングすることにより製造することができる。
【０１６４】
あるいは、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、クロロ又はフルオロを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸの化合物（スキーム５）は、上記のようなＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａクロスカップリング条件を用いて、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、クロロ又はフルオロを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩのヨージドから製造することができる。Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、クロロ又はフルオロを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩの化合物（スキーム５）は、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物の合成について前記したような標準的なヨウ素化条件に従って、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、クロロ又はフルオロを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩのアニリンをヨウ素化することにより製造することが
できる。Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物（スキーム５）は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン等の適宜な溶媒中で５０℃から１００℃の間の温度に加熱して、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩのヨージドを、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｘがクロロ、ブロモ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すＲ６ＺｎＸ型の有機亜鉛試薬と、Ｎｅｇｉｓｈｉ型クロスカップリングすることにより製造することができる。あるいは、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物（スキーム５）は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒及びＫ３ＰＯ４等の塩基の存在下、トルエン／水の２０／１混合物等の適宜な溶媒中で１１０℃付近の温度に加熱して、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩのヨージドを、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すＲ６Ｂ（ＯＨ）２型のボロン酸試薬とＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリングすることにより製造することができる。あるいは、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩＩの化合物（スキーム５）は２工程の手順で製造することができる：（ｉ）  Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の適宜なパラジウム触媒、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等の適宜なリガンド及びＫＯＨ等の塩基の存在下、ＣＨ３ＣＮ等の適宜な溶媒中で７０℃付近の温度に加熱して、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＩのヨージドと、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−ビニルボロン酸  ピナコールエステル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ビニルボロン酸  ピナコールエステル試薬とをＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリング及び（ｉｉ）  水素化条件下、ＰｔＯ２等の適宜な触媒及びＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、二重結合を還元。
【０１６５】
あるいは、Ｒ６が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ３−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物（スキーム５）は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ヨウ化銅等の適宜な銅触媒の存在下、Ｅｔ３Ｎ等の適宜な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中でＲＴから８０℃の間の温度に加熱し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＩのヨージドを（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアセチレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアセチレンとＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型クロスカップリングすることにより製造することができる。続いて、水素化条件下、ＰｔＯ２等の適宜な触媒及びＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、三重結合の還元を行うことができる。あるいは、試薬として（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアセチレンを用いる場合には、トルエン等の適宜な溶媒の存在下、８０℃付近の温度にて、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸で処理することにより、続いて三重結合の水和を行うことができ、Ｒ６が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−カルボニルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物を与える。あるいは、Ｒ６がアセチル又はエチルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩの化合物（スキーム５）は、式ＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような標準的な条件に従って、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＬのヨージドをトリメチルシリルアセチレンとＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型クロスカップリングすることにより位置選択的に製造することができる。続いて、式ＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような水素化条件下、三重結合を還元することにより、Ｒ６がエチルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩの化合物を与える。あるいは、トルエン等の適宜な溶媒の存在下、８０℃の付近の温度にて、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸で処理することにより、続いて三重結合の水和を行うことができ、Ｒ６がアセチルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩの化合物を与える。Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＬの化合物は、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物の合成について前記し
たような標準的なヨウ素化条件に従い、但し約２．２当量のヨウ素化試薬を用いて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＶのアニリンをビス−ヨウ素化することにより製造することができる。
【０１６６】
Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式Ｖの化合物（スキーム５）は、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、炭酸カリウム等の塩基を用いて、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸの化合物をプロト脱シリル化することにより製造することができる。
【０１６７】
Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム５）は、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体等のロジウム触媒及びトリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン等のリガンドの存在下、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で５０℃から９０℃の間の温度に加熱し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式Ｖのアニリンをロジウム触媒環化異性化することにより製造することができる。
【０１６８】
あるいは、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶの化合物は、ヨウ化銅等の適宜な銅触媒を用いて、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で５０℃から１００℃の間の温度に加熱し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＸのアニリンを銅触媒環化異性化することにより製造することができる。
【０１６９】
あるいは、Ｒ６が水素を表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶの化合物は、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ラネーニッケル等の適宜な触媒で処理して式ＸＩＩＩのメチルスルファニルインドールを同時に脱ヨウ素化及び脱硫黄化することにより製造することができる。
【０１７０】
あるいは、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶの化合物は、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ラネーニッケル等の適宜な触媒で処理してＲ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＶＩのメチルスルファニルインドールを脱硫黄化することにより製造することができる。Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＶＩの化合物（スキーム５）は、式ＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような標準的な条件に従って、Ｒ６ＺｎＸとのＮｅｇｉｓｈｉ型クロスカップリングにより、式ＸＩＩＩの化合物から製造することができる。式ＸＩＩＩの化合物（スキーム５）は、式ＸＩＩのアニリンを、（ｉ）  ＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、−５０℃から−７８℃の間の温度にて、Ｎ−クロロスクシンイミド又は次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル等の塩素化試薬、（ｉｉ）  （ｉ）と同様の条件にて、メチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール等の保護アルデヒド、（ｉｉｉ）  クロロベンゼン等の適宜な溶媒の存在下、８０℃から１２０℃の間の温度にて、Ｅｔ３Ｎ等の塩基、そして最後に、（ｉｖ）  ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ等の酸、で連続的に処理することによりＧａｓｓｍａｎインドール合成により製造することができる。
【０１７１】
あるいは、Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ１０がメチル（又はエチル（別の場合））を表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム５）は、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、ジオキサン等の適宜な溶媒中で加熱して、１１０℃付近の温度にて、Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ１０がクロロを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶのクロリドをトリメチ
ルボロキシン（又はビニルボロン酸ピナコールエステル（別の場合））とＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリングすることにより製造することができる。試薬としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いる場合には、上記したような水素化条件下、続く二重結合の還元を行った。
【０１７２】
あるいは、Ｒ６が−Ｃ（ＯＭｅ）Ｍｅ２を表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム５）は、Ｒ６がアセチルを表し、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す、式（ＩＶ）のケトンから、２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  ＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、メチルマグネシウムハライド溶液を添加、及び（ｉｉ）  鉱油中にＮａＨを懸濁した懸濁液等の適宜な塩基及びＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ＭｅＩによりアルキル化。他の３級エーテルを同様に製造してもよい。
【０１７３】
あるいは、Ｒ６がヒドロキシ（又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（別の場合））を表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶの化合物（スキーム５）は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、−７８℃から５５℃の間の温度にて、ＢＢｒ３で処理することにより、Ｒ６がメトキシ（又はメトキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（別の場合））を表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶのメチルエーテルから製造することができる。続いて、場合により、Ｋ２ＣＯ３等の適宜な塩基及びＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、０℃から８０℃の間の温度にて、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルハライドで処理することによって、Ｒ４がヒドロキシを表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶのフェノールはアルキル化され、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表し、Ｙがシアノを表す式ＩＶの化合物を与える。
【０１７４】
式ＩＩａのカルボン酸誘導体（スキーム５）は、水及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒の存在下、ＲＴから６０℃の間の温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適宜な塩基を用いた標準的な処理による、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶのメチルエステルの加水分解により製造することができる。
【０１７５】
あるいは、式ＩＩａのカルボン酸誘導体（スキーム５）は、水及び任意に２−プロパノール等の適宜な有機溶媒の存在下、１５０℃付近の温度にて、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の適宜な塩基による、Ｙがシアノを表す式ＩＶのニトリルの加水分解により製造することができる。
【０１７６】
【化９】
0006295270.tif 000010
【０１７７】
式ＩＩｂのインドールカルボン酸は、スキーム６に記載の合成経路に従って製造することができる。
【０１７８】
式ＸＶＩＩのヒドラジン（スキーム６）は、ａｑ．ＨＣｌ等の適宜な溶媒中、０℃付近の温度にて、例えば亜硝酸ナトリウムでＲ１０がクロロを表す式ＸＩＩのアニリンをジアゾ化し、続いて、ａｑ．ＨＣｌ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物でジアゾニウム塩を還元することにより製造することができる。
【０１７９】
式ＸＶＩＩＩのインドール（スキーム６）は、ＨＣｌ等の適宜な酸及びＥｔＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、５０℃から８０℃の間の温度にて、式ＸＶＩＩのヒドラジン誘導体とＲ８が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｒ８ＣＯＣＨ２ＳＭｅのケトンとの間のＦｉｓｈｅｒインドール反応により製造することができる。
【０１８０】
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はクロロを表し、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルを表す式ＸＶＩの化合物（スキーム６）は、式ＶＩＩＩの化合物の合成につい
て前記したような標準的な条件に従って、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ又はＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリング反応により、式ＸＶＩＩＩのヨージドから製造することができる。続いて、場合により、式ＶＩＩＩの化合物の合成について前記した通りにして、還元又は水和工程を行うことができる。
【０１８１】
あるいは、式ＸＶＩの化合物（スキーム６）は、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＶＩＩＩのアニリンから、式ＸＩＩの化合物からの式ＸＶＩＩＩの化合物の合成について前記したような同様の条件を用いて、同様の２工程のシークエンス（ヒドラジン形成及びＦｉｓｈｅｒインドール合成）により製造することができる。
【０１８２】
Ｒ６がフルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す式ＸＶの化合物（スキーム６）は、式ＶＩの化合物からの式ＩＶの化合物の合成について前記したような条件に従って、式ＸＶＩの化合物の脱硫黄化により製造することができる。
【０１８３】
あるいは、Ｒ６が水素を表す式ＸＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物からの式ＩＶの化合物の合成について前記したような条件に従って、式ＸＶＩＩＩの化合物から同時に脱ヨウ素化及び脱硫黄化することにより製造することができる。
【０１８４】
Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＩＩｂのカルボン酸誘導体（スキーム６）は、式ＩＩａの化合物の合成について前記したような条件に従って、式ＸＶのメチルエステルを加水分解することにより製造することができる。
【０１８５】
【化１０】
0006295270.tif 000011
【０１８６】
Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル又はハロゲンを表す式ＩＩｃのインドールカ
ルボン酸（スキーム７）は、インドールの３位に置換基を導入する当該技術分野において周知の手順に従って製造することができる。代表的な合成経路を以下に示し、スキーム７に概説する。
【０１８７】
Ｒ９がホルミルを表す式Ａのインドール誘導体（スキーム７）は、０℃から４０℃の間の温度にて、オキシ塩化リン及びＤＭＦとのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応により、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶのインドール誘導体から製造することができる。得られるホルミル化インドール誘導体は、２工程のワンポット手順に従って、Ｒ９がメチルを表す式Ａのインドール誘導体（スキーム７）に変換することができる：（ｉ）  ｐ−トルエンスルホン酸、スルホラン及びＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、１００℃付近の温度にて、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドとの縮合によりトシルヒドラゾンを形成、及び（ｉｉ）  １００℃付近の温度にて、例えば水素化ホウ素ナトリウムにより、得られるトシルヒドラゾンを連続的に還元。
【０１８８】
Ｒ９がクロロ（又はブロモ（別の場合））を表す式Ａのインドール誘導体（スキーム７）は、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮＣＳ（又はＮＢＳ（別の場合））等の適宜なハロゲン化試薬で、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶのインドール誘導体を塩素化（又は臭素化（別の場合））することにより製造することができる。
【０１８９】
Ｒ９がフルオロを表す式Ａのインドール誘導体（スキーム７）は、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、６５℃付近の温度にて、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート等の適宜なフッ素化試薬で、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＩＶのインドール誘導体をフッ素化することにより製造することができる。
【０１９０】
式ＩＩｃのカルボン酸誘導体（スキーム７）は、式ＩＩａの化合物の合成について前記したような条件に従って、式Ａのメチルエステルを加水分解することにより製造することができる。
【０１９１】
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式Ｂのインドール誘導体（スキーム７）は、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すＲ７Ｂｒ又はＲ７Ｉ等の適宜なアルキル化剤及びＮａＨ等の適宜な塩基で、ＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、式ＩＶ、ＸＶ又はＡのインドール誘導体をアルキル化することにより製造することができる。
【０１９２】
式ＩＩｄのカルボン酸誘導体（スキーム７）は、式ＩＩａの化合物の合成について前記したような条件に従って、式Ｂのメチルエステルを加水分解することにより製造することができる。
【０１９３】
【化１１】
0006295270.tif 000012
【０１９４】
市販されていない場合には、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＸＩＶのアニリン中間体は、当該技術分野において既知の手順に従って製造することができる。２つの可能な合成経路を下記のスキーム８に概略するが、これらは、Ｙがメトキシカルボニル又はシアノを表す式ＶＩＩＩの化合物の他の合成経路をも示す。
【０１９５】
Ｒ５が水素又はハロゲンを表し、Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ１０がフルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル又はメトキシを表す式ＸＸのカルボン酸誘導体（スキーム８）は、水及びピリジン等の溶媒の存在下、１００℃付近の温度にて、ＫＭｎＯ４等の適宜な酸化試薬で、Ｒ５が水素又はハロゲンを表し、Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ１０がフルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル又はメトキシを表す式ＸＩＸのトルエン誘導体を酸化することにより製造することができる。
【０１９６】
あるいは、Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表す式ＸＸのカルボン酸誘導体（スキーム８）は、１５０℃付近の温度にて、水及び２−プロパノール等の適宜な有機溶媒の存在下、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の適宜な塩基で処理して、Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表す式ＸＸＩＩＩのニトリルを加水分解することにより製造することができる。１級アミン中間体の加水分解には、水及び硫酸などの酸の存在下、８０℃付近の温度にて、さらに亜硝酸ナトリウムで処理する必要があるかもしれない。Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表す式ＸＸＩＩＩのニトリル（スキーム８）は、シアン化銅（Ｉ）等の適宜なシアン化試薬の存在下、ＣＨ３ＣＮ等の適宜な溶媒中、０℃から８０℃の間の温度にて、式ＸＸＩＩのアニリンを、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等の適宜なジアゾ化試薬で処理することにより製造することができる。
【０１９７】
あるいは、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２
−Ｃ４）アルコキシ（別の場合））を表す式ＸＸのカルボン酸誘導体（スキーム８）は、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基及びＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴから１１０℃の間の温度にて、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール（又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコール（別の場合））を用いて、Ｒ６がフルオロを表す式ＸＸのフルオリドの求核芳香族置換により製造することができる。
【０１９８】
ＲＮがニトロを表す式ＸＸＩのメチルエステル（スキーム８）は、ＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、式ＸＸのカルボン酸を、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の適宜な塩基及びＭｅＩ等の適宜なアルキル化剤で処理することにより製造することができる。
【０１９９】
あるいは、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ１０がメチル又はエチルを表す式ＸＸＩの化合物（スキーム８）は、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ１０がヒドロキシを表す式ＸＸＩのフェノールから、２工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  Ｅｔ３Ｎ等の塩基及びＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによりトリフレートを形成、及び（ｉｉ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ等の適宜なパラジウム触媒及びＫ３ＰＯ４等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中で６５℃付近の温度に加熱し、メチル−又はエチル−ボロン酸と連続的なＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリング。
【０２００】
Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム８）は、ＲＮがニトロを表し、Ｒ６が水素を表す式ＸＸＩのニトロベンゼン誘導体（又はＲＮがニトロを表し、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表すＸＸＩ（別の場合））を、ＤＭＦ等の適宜な溶媒の存在下、１００℃付近の温度にて、塩化スズ（ＩＩ）二水和物等の適宜な還元剤で、あるいは、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、亜鉛末及びギ酸アンモニウムで還元することにより製造することができる。
【０２０１】
あるいは、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム８）は、ＭｅＯＨの存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ６が水素を表す式ＸＸＩのアセチル化アニリン（又は、ＲＮがアセチルアミノを表し、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表すＸＸＩ（別の場合））のＫ２ＣＯ３によるメタノリシスにより製造することができる。
【０２０２】
あるいは、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ又はクロロを表し、Ｙがシ
アノを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ又はクロロを表し、Ｙがシアノを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム８）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で加熱して、１１０℃付近の温度にて、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ又はクロロを表す式ＸＸＸＩＩのブロミドを、シアン化亜鉛で、パラジウム触媒シアン化することにより製造することができる。
【０２０３】
あるいは、Ｙがメトキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｙがメトキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（別の場合））（スキーム８）は、例えば塩化アセチルによる処理などの標準的な手順により、ＭｅＯＨの存在下、６５℃付近の温度にて、Ｙがヒドロキシカルボニルを表す式ＸＩＶのアニリン（又はＲ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｙがヒドロキシカルボニルを表すＶＩＩＩ（別の場合））をエステル化することにより製造することができる。
【０２０４】
【化１２】
0006295270.tif 000013
【０２０５】
市販されていない場合には、Ｒ１４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＩＩＩａのアミンは、下記のスキーム９に概略した手順に従って製造することができる。
【０２０６】
Ｒ１４がトリメチルシリル又は水素を表す式ＸＸＶＩの化合物（スキーム９）は、トリ
メチルシリルシアニド等の適宜なシアン化試薬を用いて、塩化金（ＩＩＩ）又はヨウ化亜鉛等のｌｅｗｉｓ酸の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、式ＸＸＩＶのケトンをシアノシリル化することにより製造することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、４、５０７−５１０）。
【０２０７】
Ｒ１４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＸＸＶＩの化合物（スキーム９）は、四塩化チタン等の適宜なｌｅｗｉｓ酸の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、−７０℃からＲＴの間の温度にて、式ＸＸＶのケタールをｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド等の適宜なシアン化試薬でシアン化することにより製造することができる（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．、１９８４、９３７−９４０）。
【０２０８】
Ｒ１４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＩＩＩａの化合物（スキーム９）は、水素化リチウムアルミニウム等の適宜な還元剤を用いて、Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、式ＸＸＶＩの化合物を還元することにより製造することができる。この条件下では、トリメチルシリル基がＲ１４として存在する場合、その連続的な加水分解が見られる。
【０２０９】
【化１３】
0006295270.tif 000014
【０２１０】
市販されていない場合には、Ｒ２がアリール又はヘテロアリールを表す式ＩＩＩｂのアミンは、下記のスキーム１０に概略した手順に従って製造することができる。
【０２１１】
市販されていない場合には、式ＸＸＶＩＩＩのアリール−又はヘテロアリール−アセトニトリル（スキーム１０）は２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８、７３、４、１６４３−１６４５に記載されるような、ＫＯｔＢｕ等の適宜な塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の適宜なパラジウム触媒、ｄｐｐｆ等の適宜なリガンドの存在下、ジオキサン等の適宜な溶媒中、式Ｂｒ−Ｒ１のブロモアレーン又はブロモヘテロアレーンで処理することによりシアノ酢酸メチルをアリール化又はヘテロアリール化、及び（ｉｉ）  続いて、含水ＤＭＳＯ等の適宜な溶媒中、１００℃から１５０℃の間の温度にて、ＬｉＣｌ等の適宜なハライドアニオン供給源で処理することにより、単離したメチルアリール−又はヘテロアリールシアノ酢酸メチル中間体をＫｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化。
【０２１２】
あるいは、市販されていない場合には、式ＸＸＶＩＩＩのアリール−又はヘテロアリール−アセトニトリル（スキーム１０）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１１、１３３、６９４８−６９５１に従って製造することができる。
【０２１３】
式ＸＸＩＸのニトリル（スキーム１０）は、ＮａＨ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の適宜な有機溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、式ＸＸＶＩＩＩのアリール−又はヘテロアリール−アセトニトリルを、ｎが１、２、３又は４を表し、Ｒ３及びＲ４が水素又はフルオロを表すＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）２−Ｂｒ等のジハロアルカンでジアルキル化することにより製造することができる。
【０２１４】
式ＩＩＩｂのアミン（スキーム１０）は、例えば、ラネーニッケル等の適宜な触媒及びアンモニア・メタノール等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、あるいは、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、７０℃付近の温度にて、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの適宜な還元剤で、水素化条件下、式ＸＸＩＸのニトリルを還元することにより製造することができる。
【０２１５】
ｎが２を表し、Ｒ３及びＲ４がフルオロを表す式ＩＩＩｂのアミン（スキーム１０）は、例えば４工程のシークエンスに従って製造することができる：（ｉ）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７、７２、７４５５−７４５８に従い、式ＸＸＶＩＩＩのアセトニトリル誘導体とアクリル酸メチルとをタンデム二重Ｍｉｃｈａｅｌ付加−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応、（ｉｉ）  式ＸＸＶＩＩＩの化合物の合成について前記した条件に従い、式ＸＸＸの中間体をＫｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化、（ｉｉｉ）  ＤＡＳＴを用いて、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、−７８℃からＲＴの間の温度にて、式ＸＸＸＩのケトン中間体を二フッ素化、及び（ｉｖ）  ＸＸＩＸからの式ＩＩＩｂのアミンの合成について前記したような条件に従い、式ＸＸＸＩＩのニトリルを還元。
【０２１６】
【化１４】
0006295270.tif 000015
【０２１７】
市販されていない場合には、式ＩＩＩｃのアミンは、下記のスキーム１１に概略した手順に従って製造することができる。
【０２１８】
市販されていない場合には、Ｒ１５及びＲ１６が水素を表す式ＸＸＸＩＶのアミン（スキーム１１）は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００５、４４、１５４９−
１５５１に従って、例えばＮ−（ジフェニルメチレン）グリシン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、式ＸＸＸＩＩＩの臭化又はヨウ化シクロアルキル（Ｘがブロモ又はヨード）でアルキル化することにより製造することができる。続いて、得られたＲ１５及びＲ１６が水素を表す式ＸＸＸＩＶのエステルは、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて還元することにより、Ｒ３及びＲ４が水素を表す式ＩＩＩｃのアミノアルコールを与える。
【０２１９】
市販されていない場合には、Ｒ１５がヒドロキシを表し、かつＲ１６が水素を表すか、又はＲ１５とＲ１６がエチレンジオキシ基を形成する式ＸＸＸＩＶのアミン（スキーム１１）は、Ｒ１５及びＲ１６が水素を表す式ＸＸＸＩＶのアミンの合成について前記した通りに製造することができる。
【０２２０】
メチルエステル（Ｒ１７がＭｅ）として市販されていない場合には、Ｒ１７がｔＢｕを表し、Ｒ１８がＢｏｃ（又はＺ（別の場合））を表す式ＸＸＸＶの化合物（スキーム１１）は、Ｅｔ３Ｎ又はＮａＯＨ等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はジオキサン／水等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ１５がヒドロキシを表し、Ｒ１６が水素を表す式ＸＸＸＩＶのアミンをＢｏｃ−無水物（又はＺ−Ｃｌ（別の場合））で処理することにより製造することができる。得られる化合物は、例えばＤＭＰを用いて、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、酸化することにより、Ｒ１７がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１８がＢｏｃ又はＺを表す式ＸＸＸＶＩのケトンを与える。
【０２２１】
あるいは、Ｒ１７がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１８がＺを表す式ＸＸＸＶＩのケトン（スキーム１１）は２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  式ＸＸＸＶの化合物の合成について前記した条件を用いて、Ｒ１５及びＲ１６がエチレンジオキシ基を形成する式ＸＸＸＩＶのアミンをＺ−保護、及び（ｉｉ）  ａｑ．ＨＣｌ等の酸性条件及びＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒を用いて、ＲＴ付近の温度にて、ケタール保護基を開裂。
【０２２２】
市販されていない場合には、Ｒ１７がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１８がＢｏｃ又はＺを表す式ＸＸＸＶＩＩの化合物（スキーム１１）は、ＤＡＳＴ又はビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド等のフッ素化試薬を用いて、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ１７がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１８がＢｏｃ又はＺを表す式ＸＸＸＶＩのケトンをフッ素化することにより製造することができる。
【０２２３】
Ｒ１８がＢｏｃ又はＺを表す式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（スキーム１１）は、Ｒ１５及びＲ１６が水素を表す式ＸＸＸＩＶのエステルの還元について前記したような条件に従い、Ｒ１７がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１８がＢｏｃ又はＺを表す式ＸＸＸＶＩＩのエステルを還元することにより製造することができる。
【０２２４】
Ｒ３及びＲ４がフルオロを表す式ＩＩＩｃのアミン（スキーム１１）は、Ｒ１８がＢｏｃ（又はＺ（別の場合））を表す式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物から、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適宜な酸を用いて（又は、パラジウム炭等の適宜な触媒及びＭｅＯＨ又はジオキサン等の適宜な溶媒の存在下、水素化条件下（別の場合））、ＲＴ付近の温度にて、Ｂｏｃ開裂（又はＺ開裂（別の場合））により製造することができる。
【０２２５】
【化１５】
0006295270.tif 000016
【０２２６】
実験の部
略語：
Ａｃ                アセチル
ＡＩＢＮ            ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｎｈ．            無水物
ａｑ．              水溶液
ＡＴＰ              アデノシン−５’−三リン酸
Ｂｎ                ベンジル
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬  （メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム
ヒドロキシド、分子内塩
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣ                カラムクロマトグラフィー
ｃＤＮＡ            相補的デオキシリボ核酸
ＣＮＳ              中枢神経系
ＤＡＳＴ            ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ            ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ              Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ＤＮＡ              デオキシリボ核酸
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ．ＨＣｌ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ                当量
Ｅｔ                エチル
ＦＣＳ              牛胎児血清
ＦＬＩＰＲ          蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ                高真空
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                  モル濃度
Ｍｅ                メチル
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ              Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＯＮ                一晩
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ  ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）
イミダゾール−２−イリデン］
（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）
ジクロリド
ＰＧ                保護基
Ｐｈ                フェニル
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ＰｙＣｌｏＰ        クロロトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスフェートＲＮＡ              リボ核酸
ＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳ              トリメチルシリル
ｔＲ                保持時間
ＵＶ                紫外線
Ｖｉｓ              可視
Ｚ                  ベンジルオキシカルボニル
【０２２７】
Ｉ．  実施例の合成
使用した定性分析法
ＮＭＲ：Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００、４００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳ。溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で表す。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ；
溶出液（塩基性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ：
ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ。４．６ｘ５０ｍｍ。
ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：カラム  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８、５μｍ。４．６ｘ５０ｍｍ。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＨＰＧ−３０００ポンプ及びフォトダイオードアレイ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：２．０ｍｉｎ；流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で表す。
ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：カラム  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ
【０２３０】
使用した精製方法
分取用ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
精製に関する追加の情報を、以下の説明を用いて下表に要約する：
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
Ａｔｌａｎｔｉｓ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
親油性勾配：４分に渡り３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
順相勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ。
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ。
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ。
【０２３１】
【表１】
0006295270.tif 000017
【０２３２】
分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及びＭＳ。
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ（登録商標）、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＨＣＯＯＨを含むＣＨ３ＣＮ
【０２３３】
方法１（親油性勾配）：０．１分に渡り４０％Ｂ、０．１分に渡り４０％から５０％Ｂへ、２．９分に渡り５０％から８０％Ｂへ、０．１分に渡り８０％か９５％Ｂへ、そして最後に１分に渡り９５％Ｂ。
【０２３４】
方法２（長い順相勾配）：０．１分に渡り２５％Ｂ、０．１分に渡り２５％から３５％Ｂへ、４．１分に渡り３５％から６５％Ｂへ、０．１分に渡り６５％から９５％Ｂへ、そして最後に１．１分に渡り９５％Ｂ。
【０２３５】
方法３（順相勾配）：０．２分に渡り２５％Ｂ、０．１分に渡り２５％から３５％Ｂへ、２．９分に渡り３５％から６５％Ｂへ、０．１分に渡り６５％から９５％Ｂへ、そして最後に１分に渡り９５％Ｂ。
【０２３６】
方法４（長い極性勾配）：０．２分に渡り１０％Ｂ、０．１分に渡り１０％から２０％Ｂへ、４．１分に渡り２０％から５０％Ｂへ、０．１分に渡り５０％から９５％Ｂへ、そして最後に１．１分に渡り９５％Ｂ。
【０２３７】
方法５（極性勾配）：０．２分に渡り１０％Ｂ、０．１分に渡り１０％から２０％Ｂへ、２．９分に渡り２０％から５０％Ｂへ、０．１分に渡り５０％から９５％Ｂへ、そして最後に１分に渡り９５％Ｂ。
【０２３８】
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＢｉｏｔａｇｅの充填済カートリッジ（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｃ１８）を用いて行った。精製に関する追加の情報を下表に要約する：
【０２３９】
【表２】
0006295270.tif 000018
【０２４０】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
【０２４１】
前駆体と中間体の製造：
Ａ．  カルボン酸の合成
Ａ．１．  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（５４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３２５ｍＬ）中に溶解したものに、塩化アセチル（１６３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５ｈ還流した。それ
を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分画した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２２７．２９。
【０２４２】
Ａ．１．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエート（５５．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５５８ｍＬ）中に懸濁したものに、アルゴン下、硫酸銀（５５．８ｍｍｏｌ）とヨウ素（５８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液の間で分画した。有機相をＮａＯＨの１Ｍ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、８９／１１／１から８１／１９／１へ）で精製して、位置異性体の混合物をサーモン色の固体として得た。混合物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５中で再結晶化し、母液をろ過及び蒸発させて固体のメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートを分離することにより、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートを５９％から６６％に高めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３５２．７９。
【０２４３】
加えて、純粋なメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート位置異性体をピンク色からオレンジ色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３５２．８０。
【０２４４】
Ａ．１．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
前工程で得られたメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物（１３．３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１１０ｍＬ）とトルエン（１１０ｍＬ）中に溶解したものを、アルゴン下、６０℃に加熱し、ＰＰｈ３（１．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１９．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、６０℃にて３０ｍｉｎ、そして７０℃にて１ｈ撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、表題化合物（２番目に溶出する生成物）を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３２２．７０。
【０２４５】
加えて、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをオレンジ色の固体（最初に溶出する生成物）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３２３．２２。
【０２４６】
Ａ．１．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（８．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８．８１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、溶媒を溜去した。残渣をＤＣＭと水の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、ＤＣＭを用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ）で精製し、表題化合物を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０４。
【０２４７】
Ａ．１．ｅ．  メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエート（５．５７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．２８ｍｍｏｌ）及びトリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン（３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、脱気したＤＭＦ（２８ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃に５０ｍｉｎ加熱し、ＲＴに冷却し、Ｅｔ２Ｏと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＤＣＭ、１／０から０／１へ）で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１４。
【０２４８】
Ａ．１．ｆ．  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （けん化：一般的手順Ｉ）
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中に懸濁したものに、ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（４ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃にて５ｈ、次いで４５℃にて一晩撹拌した。それを蒸発させ、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。水相をＨＣｌの２５％溶液で酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．０６。
【０２４９】
Ａ．２．  ４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．４８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨ（１．２ｍｍｏｌ）を鉱油中に懸濁した６０％懸濁液として添加した。混合物を５ｍｉｎ撹拌し、ＭｅＩ（０．７２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏと水の間で分画した。水相をＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０５。
【０２５０】
Ａ．３．  ４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．３．ａ．  メチル  ４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
塩化ホスホリル（１．４３ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ａｎｈ．ＤＭＦ（４ｍＬ）に添加した。この混合物に、メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．９５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを０℃にて滴下した。混合物を０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、４０℃に加熱し、４ｈ３０撹拌した。それを氷上に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨを１０〜１１に調整し、１００℃に５ｍｉｎ加熱した。混合物をＨＣｌの１Ｍ溶液で酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から３５／６５へ）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．０５。
【０２５１】
Ａ．３．ｂ．  ４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０７。
【０２５２】
Ａ．４．  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．４．ａ．  メチル  ４−クロロ−７−ヨード−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（Ｇａｓｓｍａｎインドール）
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（６．２１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２９ｍＬ）中に懸濁したものに、−６０℃にて、ＮＣＳ（７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０ｍｉｎ撹拌した。（メチルチオ）アセトアルデヒド  ジメチルアセタール（７．４５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（５．８ｍＬ）中に溶解したものを−６０℃にて添加し、混合物を撹拌して、温度を−３０℃に到達させた。Ｅｔ３Ｎ（７．４５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものを−３０℃にて添加し、混合物を撹拌して、温度をＲＴに到達させた。それを真空濃縮し、ＰｈＣｌ（１７．４ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２５℃に加熱し、２ｈ撹拌した。揮発物を溜去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２８．７ｍＬ）中に取り、ＨＣｌをジオキサン中に溶解した４Ｍ溶液（１１ｍＬ）で３０ｍｉｎ処理した。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分画し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９／１から６５／３５へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．７１。
【０２５３】
Ａ．４．ｂ．  メチル  ４−クロロ−７−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−７−ヨード−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛をＴＨＦ中に溶解した２Ｍ溶液（１．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解したものを添加した。封止したバイアル内で混合物を６５℃にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、ＤＣＭを用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．１１。
【０２５４】
Ａ．４．ｃ．  メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−７−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．１１ｍＬ）中に溶解したものに、Ａｃｔｉｍｅｔ  Ｍ  ラネーニッケル（１４ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１６。
【０２５５】
Ａ．４．ｄ．  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（けん化ＩＩ）
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて２ｈ撹拌した。それを蒸発させ、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。水相をＨＣｌの２５％溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をピンク色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０９．９８。
【０２５６】
Ａ．５．  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．５．ａ．  メチル  ２−クロロ−４−ヒドラジニル−５−ヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（６．４２ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ（４．４０ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ナトリウム（７．４９ｍｍｏｌ）を水（２．１５ｍＬ）中に溶解したものを０℃にて滴下した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）中に溶解したものと３７％ＨＣｌ（４．２８ｍＬ）を０℃にて滴下した。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、水、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液及び２０％ＮａＯＨ溶液を連続的に添加してクエンチした。それをＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９５／５から６２／３８へ）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３６７．７５。
【０２５７】
Ａ．５．ｂ．  メチル  ４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
１．２５Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液（１．８ｍＬ）にメチル２−クロロ−４−ヒドラジニル−５−ヨードベンゾエート（０．７６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、１−メチルチオ−２−プロパノン（１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃にて２ｈ撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、粗製物を、方法Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．７３。
【０２５８】
Ａ．５．ｃ．  メチル  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
反応混合物をＲＴにて４８ｈ撹拌し、反応の完了までＡｃｔｉｍｅｔ  Ｍラネーニッケルのさらなる添加を要したことを除いては、４−クロロ−７−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１０。
【０２５９】
Ａ．５．ｄ．  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０４。
【０２６０】
Ａ．６．  ４−クロロ−７−ヨード−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
メチル  ４−クロロ−７−ヨード−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）中に溶解したものに、ＫＯＨ（１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃にて一晩撹拌した。それを蒸発させ、Ｅｔ２Ｏと水の間で分画した。水相をＨＣｌの１Ｍ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．９１。
【０２６１】
Ａ．７．  ４−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．７．ａ．  メチル  ４−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０９ｍＬ）中に溶解したものに、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。それを真空濃縮し、残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から１／１へ）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝８．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０２６２】
Ａ．７．ｂ．  ４−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２５５．０４。
【０２６３】
Ａ．８．  ４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．８．ａ．  メチル  ７−ヨード−４−メトキシ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートを市販のメチル  ４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−７−ヨード−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．７６。
【０２６４】
Ａ．８．ｂ．  メチル  ４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、反応の完了までにさらに１回のＡｃｔｉｍｅｔ  Ｍラネーニッケルの添加を要したことを除いては、４−クロロ−７−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−ヨード−４−メトキシ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．２８。
【０２６５】
Ａ．８．ｃ．  ４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．２８。
【０２６６】
Ａ．９．  ３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．９．ａ．  メチル  ３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮＣＳ（０．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を明オレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０２６７】
Ａ．９．ｂ．  ３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
反応混合物を６０℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２２８．０４。
【０２６８】
Ａ．１０．  ４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１０．ａ．  ４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ安息香酸
本化合物をＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９３７、２０、１４０７−１４１２に従って合成した。
【０２６９】
Ａ．１０．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロベンゾエート
粗製物をさらにＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、３／１から０／１へ）で精製したことを除いては、４−アミノ−２−クロロ安息香酸を４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２７０】
Ａ．１０．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロベンゾエート（１３．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３３．７ｍＬ）中に溶解したものに、ビス（ピリジン）ヨードニウム  テトラフルオロボレート（２７ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、水とＤＣＭの間で分画した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０から９５／５へ）で精製して、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ  広域、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２７１】
Ａ．１０．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ  非常にブロード、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、０．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０２７２】
Ａ．１０．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−ニトロベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉ
ｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ  非常にブロード、２Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０２７３】
Ａ．１０．ｆ．  メチル  ４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
反応液をさらに完了まで４５℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ１＝３．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７４】
Ａ．１０．ｇ．  ４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
反応液をＲＴにて２ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１３．５６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、１２．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０２７５】
Ａ．１１．  ４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１１．ａ．  メチル  ４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフォニルヒドラジド（０．２７ｍｍｏｌ）及びスルホラン（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて１ｈ加熱した。それをＲＴに冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃にて１ｈ加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から６／４へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０３。
【０２７６】
Ａ．１１．ｂ．  ４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１８。
【０２７７】
Ａ．１２．  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１２．ａ．  ２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸
１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（４．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中に溶解したものを９０℃に加熱し、ＫＭｎＯ４（２９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２ｈ還流し、ＲＴにて一晩撹拌した。それを９０℃に加熱し、追加のＫＭｎＯ４（１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、それを７ｈ還流した。混合物をろ過し、ろ液をＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨ１２〜１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＨＣｌの１Ｍ溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した
。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の酸をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２３４．０１。
【０２７８】
Ａ．１２．ｂ．  メチル  ２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエート
２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（１．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、ＭｅＩ（１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２ｈ撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０２７９】
Ａ．１２．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエート
メチル  ２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエート（１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波条件下にて、１００℃で４０ｍｉｎ撹拌し、水でクエンチした。それをＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨ１１〜１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から１／１へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０７。
【０２８０】
Ａ．１２．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−ヨードベンゾエート
精製を行わなかったことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３８６．５７。
【０２８１】
Ａ．１２．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．０７。
【０２８２】
Ａ．１２．ｆ．  メチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−エチニルベンゾエートメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．９１。
【０２８３】
Ａ．１２．ｇ．  メチル  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．７９
（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０２８４】
Ａ．１２．ｈ．  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２２８．０６。
【０２８５】
Ａ．１３．  ４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１３．ａ．  ２−クロロ−６−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
シアン化銅（Ｉ）（４６．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、２−クロロ−６−メチル−４−ニトロアニリンの溶液（２０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎ滴下した。混合物を７０℃にて２ｈ加熱し、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液でクエンチし、ｐＨをＮａＯＨの１Ｍ溶液で１１に調整した。それをＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から９４／６へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０２８６】
Ａ．１３．ｂ．  ２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ安息香酸
２−クロロ−６−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（５．０９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１１ｍＬ）と水（１１ｍＬ）中に懸濁したものに、ＫＯＨ（２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて１ｈ加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、１級アミド中間体を茶色のオイルとして得た（ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ）。
【０２８７】
粗製の１級アミドを水（２．５４ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（７．６３ｍＬ）中に懸濁し、８０℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム（９．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を８０℃にて１ｈ撹拌した。それを３２％のＮａＯＨ溶液でｐＨ１３〜１４に塩基性化した水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。水相を、２４％のＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．０７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ１＝２．２Ｈｚ、Ｊ２＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８８】
Ａ．１３．ｃ．  メチル  ２−クロロ−６−メチル−４−ニトロベンゾエート
２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸を２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．２６（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２８９】
Ａ．１３．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−６−メチルベンゾエート
混合物を、マイクロ波条件下、１００℃にて１５ｍｉｎ加熱したことを除いては、メチル
２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエートをメチル  ２−クロロ−６−メチル−４−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４１．０５。
【０２９０】
Ａ．１３．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−６−メチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−６−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３６６．８６。
他方の位置異性体であるメチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−６−メチルベンゾエートをさらに分離した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３６６．８７。
【０２９１】
Ａ．１３．ｆ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−６−メチル  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．１２。
【０２９２】
Ａ．１３．ｇ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−６−メチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０９。
【０２９３】
Ａ．１３．ｈ．  メチル  ４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−６−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０９。
【０２９４】
Ａ．１３．ｉ．  ４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１６ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２０８．１３。
【０２９５】
Ａ．１４．  ３−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１４．ａ．  メチル  ３−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．４７ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（０．４７ｍＬ）中に溶解したものに、５５℃にて、ＮＢＳ（０．５２ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ろ過した。ろ液をＨＣｌの１Ｍ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、方法ＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．４５  （ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０２９６】
Ａ．１４．ｂ．  ３−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ３−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２８７．９４。
【０２９７】
Ａ．１５．  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１５．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（３．３６ｍｍｏｌ）をトルエン／水、２０／１（４０ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、Ｋ３ＰＯ４（１１．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３４ｍｍｏｌ）及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。封止したバイアル内で混合物を１１０℃にて一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ  （Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から０／１へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２８３．０６。
【０２９８】
Ａ．１５．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−イソブチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：４０８．７７。
【０２９９】
Ａ．１５．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．９０。
【０３００】
Ａ．１５．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−イソブチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチル−３−（（トリメチルシリル）エチ
ニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．０７。
【０３０１】
Ａ．１５．ｅ．  メチル  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．１６。
【０３０２】
Ａ．１５．ｆ．  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．０６。
【０３０３】
Ａ．１６．  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１６．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（３．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍｍｏｌ）及びメチルプロパルギルエーテル（１４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から４０／６０へ）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．９９。
【０３０４】
Ａ．１６．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（３．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解したものに、ＰｔＯ２（０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、２ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．９０。
【０３０５】
Ａ．１６．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．９１。
【０３０６】
Ａ．１６．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）−
３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．８５。
【０３０７】
Ａ．１６．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）−３−（（トリメチルシリル）  エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．８３。
【０３０８】
Ａ．１６．ｆ．  メチル  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．０７。
【０３０９】
Ａ．１６．ｇ．  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．０７。
【０３１０】
Ａ．１７．  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１７．ａ．  メチル  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９１ｍｍｏｌ）及びＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ（０．０５ｍｍｏｌ）を耐圧容器に入れ、無水ジオキサン（２ｍＬ）とトリメチルボロキシン（０．２３ｍＬ）を順次添加した。アルゴン下でチューブを封止して、１１５℃にて加熱した。１７ｈ後、反応混合物をＲＴに冷却し、セライトのパッド上でろ過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９６／４から５０／５０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．１０。
【０３１１】
Ａ．１７．ｂ．  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
反応混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−：１７３．９１
。
【０３１２】
Ａ．１８．  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１８．ａ．  １−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェノール（５．３３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中に懸濁したものに、ヨウ化メチル（５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて６ｈ撹拌した。それを半飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から８０／２０へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）
δ：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
Ａ．１８．ｂ．  ２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（４．３２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０７ｍＬ）中に懸濁したものに、ＫＭｎＯ４（１７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｈ還流し、ろ過し、固体を除去した。ろ液を、４０％ＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−：２３０．０４。
【０３１４】
Ａ．１８．ｃ．  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ安息香酸
混合物を、マイクロ波条件下、１００℃にて１５ｍｉｎ加熱したことを除いては、メチル
２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾエートを２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４２．７０。
【０３１５】
Ａ．１８．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１４。
【０３１６】
Ａ．１８．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．６７。
【０３１７】
Ａ．１８．ｆ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．９４。
【０３１８】
Ａ．１８．ｇ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．０２。
【０３１９】
Ａ．１８．ｈ．  メチル  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．９５。
【０３２０】
Ａ．１８．ｉ．  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．０８。
【０３２１】
Ａ．１９．  ４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．１９．ａ．  ４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリル
４−ブロモ−２，５−ジメチルアニリン（５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）を耐圧容器に入れ、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。アルゴン下でチューブを封止し、１１０℃にて加熱した。３５ｈ後、それを１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９２／８から４０／６０へ）で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１４７．１６。
【０３２２】
Ａ．１９．ｂ．  ４−アミノ−３−ヨード−２，５−ジメチルベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートを４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３１３．８３。
【０３２３】
Ａ．１９．ｃ．  ４−アミノ−２，５−ジメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物を４−アミノ−３−ヨード−２，５−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．１３。
【０３２４】
Ａ．１９．ｄ．  ４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジメチルベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートを４−アミノ−２，５−ジメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２１２．１２。
【０３２５】
Ａ．１９．ｅ．  ４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートを４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２１２．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．６４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０３２６】
Ａ．１９．ｆ．  ４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したものに、４Ｍ  ＫＯＨ溶液（３．９ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃にて１８ｈ加熱した。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、水相を２５％ＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．１８。
【０３２７】
Ａ．２０．  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２０．ａ．  メチル  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
トリメチルボロキシンをビニルボロン酸  ピナコールエステルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．２０。
【０３２８】
Ａ．２０．ｂ．  メチル  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、二酸化白金（０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、２ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮して、表題化合物をピンクがかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．１８。
【０３２９】
Ａ．２０．ｃ．  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２３１．０８。
【０３３０】
Ａ．２１．  ４−クロロ−７−アセチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２１．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３，５−ジヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエート（１０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁したものに、ヨウ素（２３．７ｍｍｏｌ）と硫酸銀（１０．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、添加した。混合物を２ｈ撹拌し、ろ過し、ろ液をチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液で処理した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＯＨの１Ｍ水溶液の間で分画した。有機相を１ＭのＮａＯＨ水溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、ＤＣＭを用いてＣＣで精製し、固形物をＣＨ３
ＣＮ中で粉砕し、ろ過して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０３３１】
Ａ．２１．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３，５−ジヨードベンゾエート（９．６ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（８０ｍＬ）とトルエン（８０ｍＬ）中に溶解したものを、アルゴン下、ＰＰｈ３（０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から８５／１５へ）で精製して、表題化合物を明オレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．０２。
【０３３２】
Ａ．２１．ｃ．  メチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（４．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解したものを、４−トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃にて３ｈ撹拌し、水中に注いだ。水相を、ＮａＯＨの３２％水溶液でｐＨ＝１２〜１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７５／２５へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）
δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０３３３】
Ａ．２１．ｄ．  メチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．２５。
【０３３４】
Ａ．２１．ｅ．  メチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．９９。
【０３３５】
Ａ．２１．ｆ．  メチル  ７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ５−アセチル−４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０３３６】
Ａ．２１．ｇ．  ７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１３．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０３３７】
Ａ．２２．  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２２．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０４。
【０３３８】
Ａ．２２．ｂ．  メチル  ４−アミノ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
５−ヨード位置異性体のみを単離したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル
４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．７。
【０３３９】
Ａ．２２．ｃ．  メチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２４．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４９ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛をＴＨＦ（６１．６ｍｍｏｌ）中に溶解した２Ｍ溶液、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。封止したバイアル内で混合物を６５℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、ＤＣＭを用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製し、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．０１。
【０３４０】
Ａ．２２．ｄ．  メチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
反応混合物を５０℃にて７ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．７８。
【０３４１】
Ａ．２２．ｅ．  メチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
反応混合物を７０℃にて３ｈ３０撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０９。
【０３４２】
Ａ．２２．ｆ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）  エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．９０。
【０３４３】
Ａ．２２．ｇ．  メチル  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０３４４】
Ａ．２２．ｈ．  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
反応混合物を６０℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１３．０７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、１１．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０３４５】
Ａ．２３．  ４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２３．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチニル−３−ヨードベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０３４６】
Ａ．２３．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−ヨードベンゾエ
ート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチニル−３−ヨードベンゾエート（０．９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解したものに、酸化白金（ＩＶ）（０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、１ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。粗製物をＤＣＭを用いてＣＣで精製し、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．８３。
【０３４７】
Ａ．２３．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
反応液を８０℃にて３０ｍｉｎ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．２２。
【０３４８】
Ａ．２３．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−エチニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．２１。
【０３４９】
Ａ．２３．ｅ．  メチル  ４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−エチル−３−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．０５。
【０３５０】
Ａ．２３．ｆ．  ４−クロロ−７−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．２０。
【０３５１】
Ａ．２４．  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２４．ａ．  メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）ベンゾエート
メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（２２．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から６５／３５へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、
３Ｈ）。
【０３５２】
Ａ．２４．ｂ．  メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）ベンゾエート（２．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．２３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中に懸濁したものを、アルゴン下、６５℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から６０／４０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．９０。
【０３５３】
Ａ．２４．ｃ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アセタミド−５−クロロ−２−メチルベンゾエート（２．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴにて３日間撹拌し、ＭｅＯＨを溜去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌの１Ｍ溶液の間で分画した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から８０／２０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．１２。
【０３５４】
Ａ．２４．ｄ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−２−メチルベンゾエート
反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０３５５】
Ａ．２４．ｅ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−２−メチル  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．１４。
【０３５６】
Ａ．２４．ｆ．  メチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−エチニル−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０３。
【０３５７】
Ａ．２４．ｇ．  メチル  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキ
シレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−クロロ−３−エチニル−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．４６。
【０３５８】
Ａ．２４．ｈ．  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０３５９】
Ａ．２５．  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２５．ａ．  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
反応混合物を８５℃にて１ｈ、そしてＲＴにて一晩撹拌したことを除いては、２−クロロ−６−メチル−４−ニトロアニリンを５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリンで置き換えて、本化合物を２−クロロ−６−メチル−４−ニトロベンゾニトリルと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０３６０】
Ａ．２５．ｂ．  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸
２−クロロ−６−メチル−４−ニトロベンゾニトリルを５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリルで置き換えて、本化合物を２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ安息香酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ＊）：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］−：２１０．１９。
【０３６１】
Ａ．２５．ｃ．  メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸を５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０３６２】
Ａ．２５．ｄ．  メチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート
メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエート（２．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、亜鉛末（２１．３ｍｍｏｌ）を、次いで０℃にて、ギ酸アンモニウム（２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から９９／１へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．１５。
【０３６３】
Ａ．２５．ｅ．  メチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート
反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベ
ンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．７３。
【０３６４】
Ａ．２５．ｆ．  メチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−３−ヨード−５−メトキシ−２−メチル  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．２１。
【０３６５】
Ａ．２５．ｇ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．１３。
【０３６６】
Ａ．２５．ｈ．  メチル  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０７。
【０３６７】
Ａ．２５．ｉ．  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．１５。
【０３６８】
Ａ．２６．  ４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２６．ａ．  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル
反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌したことを除いては、４−ブロモ−２，５−ジメチルアニリンを４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリンで置き換えて、本化合物を４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリルと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．１９。
【０３６９】
Ａ．２６．ｂ．  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾニトリル反応混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートを４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０３７０】
Ａ．２６．ｃ．  ４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物を４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．０４。
【０３７１】
Ａ．２６．ｄ．  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾニトリル
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートを４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４８．２３。
【０３７２】
Ａ．２６．ｅ．  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートを４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４８．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０３７３】
Ａ．２６．ｆ．  ４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０６ｍＬ）中に溶解したものに、ＢＢｒ３をＤＣＭ（１４．８ｍｍｏｌ）中に溶解した１Ｍ溶液を−７８℃に滴下した。混合物をＲＴに温まるようにし、４５℃にて１５ｈ、次いで５５℃にて４ｈ３０撹拌した。それをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０から９０／１０へ）で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０３７４】
Ａ．２６．ｇ．  ４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、Ｋ２ＣＯ３（１．５８ｍｍｏｌ）と臭化エチル（１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２６２．１０。
【０３７５】
Ａ．２６．ｈ．  ４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを４−クロロ−７−エトキシ
−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．０５。
【０３７６】
Ａ．２７．  ４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを４−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２５３．０２。
【０３７７】
Ａ．２８．  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２８．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピルベンゾエート
（２−メチルプロピル）ボロン酸を１−プロピルボロン酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−イソブチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１５。
【０３７８】
Ａ．２８．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−プロピルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．６６。
【０３７９】
Ａ．２８．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−５−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．１０。
【０３８０】
Ａ．２８．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−プロピルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−プロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．２５。
【０３８１】
Ａ．２８．ｅ．  メチル  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニル−５−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．２１。
【０３８２】
Ａ．２８．ｆ．  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本
化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．１９。
【０３８３】
Ａ．２９．  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．２９．ａ．  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
反応混合物を８０℃にて８ｈ撹拌したことを除いては、臭化エチルを２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパンで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３４．１２。
【０３８４】
Ａ．２９．ｂ．  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３５３．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．８６（ｓ  非常にｂｒ、１Ｈ）、１１．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０３８５】
Ａ．３０．  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．３０．ａ．  メチル  ２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．３１（ｄｄ、Ｊ１＝６．０Ｈｚ、Ｊ２＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ１＝５．８Ｈｚ、Ｊ２＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３８６】
Ａ．３０．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート
メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエートをメチル  ２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．２２。
【０３８７】
Ａ．３０．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−ヨードベンゾエート反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝６．７Ｈｚ、Ｊ２＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０３８８】
Ａ．３０．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−
クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．２２。
【０３８９】
Ａ．３０．ｅ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジフルオロベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．４８（ｄｄ、Ｊ１＝６．６Ｈｚ、Ｊ２＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０３９０】
Ａ．３０．ｆ．  メチル  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−２，５−ジフルオロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．２１。
【０３９１】
Ａ．３０．ｇ．  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）
δ：１２．９６（ｓ、１Ｈ）、１２．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ１＝４．９Ｈｚ、Ｊ２＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０３９２】
Ａ．３１．  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．３１．ａ．  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（２．４６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁したものに、ＭｅＯＨ（１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて３ｈ３０撹拌した。それを水で希釈し、ＨＣｌの１Ｍ溶液でｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１３．９６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０３９３】
Ａ．３１．ｂ．  メチル  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾエート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸を２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．０９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３９４】
Ａ．３１．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエート
メチル  ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾエートをメチル  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．１９。
【０３９５】
Ａ．３１．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシベンゾエート
反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．９７。
【０３９６】
Ａ．３１．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシ  ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．０３。
【０３９７】
Ａ．３１．ｆ．  メチル  ４−アミノ−３−エチニル−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．９２。
【０３９８】
Ａ．３１．ｇ．  メチル  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−３−エチニル−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．７６。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０３９９】
Ａ．３１．ｈ．  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１５。
【０４００】
Ａ．３２．  ４−クロロ−７−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．３２．ａ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシビニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．１ｍｍｏｌ）  Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）とトランス−２−エトキシビニルボロン酸  ピナコールエステル（２．１ｍｍｏｌ）を添加した。封止したバイアル内で混合物を７０℃にて１ｈ撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの１０％溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から２７／６３へ）で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９７．０４。
【０４０１】
Ａ．３２．ｂ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシエチル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシビニル）ベンゾエート（０．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．２ｍＬ）中に溶解したものに、酸化白金（ＩＶ）（０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、３ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０から６３／３７へ）で精製して、表題化合物を茶色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．９５。
【０４０２】
Ａ．３２．ｃ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシエチル）−３−ヨードベンゾエート
反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌したことを除いては、メチル  ４−アミノ−２−クロロベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシエチル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．１０。
【０４０３】
Ａ．３２．ｄ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシエチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−ヨードベンゾエートとメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾエートの混合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシエチル）−３−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．８７。
【０４０４】
Ａ．３２．ｅ．  メチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシエチル）−３−エチニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２−クロロ−５−（２−エトキシエチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１５。
【０４０５】
Ａ．３２．ｆ．  メチル  ４−クロロ−７−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−アミノ−２−クロロ−３−エチニルベンゾエートをメチル  ４−アミノ−２
−クロロ−５−（２−エトキシエチル）−３−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０６】
Ａ．３２．ｇ．  ４−クロロ−７−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  ４−クロロ−７−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．０３。
【０４０７】
Ａ．３３．  ４−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Ａ．３３．ａ．  メチル  ４−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）中に溶解したものに、−１０℃にて、メチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル（１．１２ｍｍｏｌ）中に溶解した３Ｍ溶液を滴下した。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、追加のメチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル（１．１２ｍｍｏｌ）中に溶解した３Ｍ溶液を−１０℃にて、添加した。混合物をＲＴにて１ｈさらに撹拌し、０℃に冷却した。それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から９９／１へ）で精製して、表題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１５。
【０４０８】
Ａ．３３．ｂ．  メチル  ４−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル  ４−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨを鉱油中に懸濁した６０％懸濁液（１．１８ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、ＲＴにて一晩撹拌し、０℃に冷却した。それをＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、方法ＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１１．２５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）。
【０４０９】
Ａ．３３．ｃ．  ４−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル  ４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートをメチル  
４−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０４１０】
Ｂ．  アミンの合成
Ｂ．１．  （１−アミノメチル）シクロヘプタノールの合成
本化合物をＷＯ２０１２／１１４２６８に従って合成した。
【０４１１】
Ｂ．２．  １−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノールの合成
本化合物をＷＯ２０１２／１１４２６８に従って合成した。
【０４１２】
Ｂ．３．  （Ｓ）−２−アミノ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノール塩酸塩の合成
Ｂ．３．ａ．  （Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート
本化合物をＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４、１４（１）、４３−４６に従って合成した。
【０４１３】
Ｂ．３．ｂ．  （Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート
（Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（４．７ｇ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＭＰをＤＣＭ（５１ｍＬ、１．５ｅｑ）中に溶解した１５％溶液を滴下した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液と水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して、４．６ｇの表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．０３。
【０４１４】
Ｂ．３．ｃ．  （Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセテート
（Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（４．６ｇ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドをＴＨＦ（２６ｍＬ）中に溶解した５０％溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてＲＴにて一晩撹拌し、０℃にて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、２／１）で精製して、４．０ｇの表題化合物を明黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．０８。
【０４１５】
Ｂ．３．ｄ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート
（Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセテート（４．１ｇ）をＥｔＯＨ（５４ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＣａＣｌ２（２７ｍｇ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＮａＢＨ４（２ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃にて３ｈ撹拌し、クエン酸溶液でクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して、１．８ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．０１。
【０４１６】
Ｂ．３．ｅ．  （Ｓ）−２−アミノ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノール塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（１．８ｇ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＣｌをジオキサン中に溶解した４Ｍ溶液（６．５ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌し、真空濃縮し、ＨＶにて乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．１８。
【０４１７】
Ｂ．４．  ２−アミノ−２−シクロヘプチルエタノールの合成
Ｂ．４．ａ．  ２−アミノ−２−シクロヘプチル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリセリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフトール［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウムブロミド（６．８４μｍｏｌ）を、４５ｍＬのトルエン中に溶解した溶液に、臭化シクロヘプチル（８．２ｍｍｏｌ）とＣｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（３４．２ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて順次添加した。反応混合物を−１０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて４日間撹拌した。（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフトール［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウムブロミド（６．８４μｍｏｌ）をさらに添加し、撹拌をＲＴにてさらに２４ｈ続けた。反応液を水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものを合わせ、濃縮し、残渣を１００ｍＬのＴＨＦ中に再溶解した。０．５Ｍクエン酸水溶液１００ｍＬを添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。混合物を体積が半分になるまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．２９。
【０４１８】
Ｂ．４．ｂ．  ２−アミノ−２−シクロヘプチルエタノール
３．４３ｍＬのＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）を８ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、２−アミノ−２−シクロヘプチル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦに溶解したものを、０℃にて添加した。氷浴を除き、撹拌をＲＴにて１ｈ続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水と１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でクェンチし、セライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色のオイルとして得た。粗製物を３ｍＬのＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液を０℃にて滴下した。得られた沈殿物をろ過により分離し、真空乾燥して、対応するＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．１４。
【０４１９】
Ｂ．５．  （１−（ヘテロ）アリール）シクロアルキル）メタンアミンの合成
Ｂ．５．ａ．  ２−（ヘテロ）アリールシアノアセテートの合成
これらの化合物をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８、７３（４）、１６４３−１６４５に従って合成した。
【０４２０】
Ｂ．５．ａ．１．  メチル  ２−シアノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセテート
ＫＯｔＢｕ（６１８ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁したものに、シアノ酢酸メチル（０．１９４ｍＬ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ）とｄｐｐｆ（９８ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、バイアルを封止
し、９０℃にて一晩加熱した。それをＡｃＯＨの２Ｍ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）で精製して、表題化合物を茶色のオイル（３０３ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．０４（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０４２１】
Ｂ．５．ａ．２．  メチル  ２−シアノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセテート
混合物を７０℃にて１ｈ加熱したことを除いては、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを５−ブロモ−２（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えて、本化合物をメチル  ２−シアノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセテートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ１＝８．２Ｈｚ、Ｊ２＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０４２２】
Ｂ．５．ｂ．  ２−（ヘテロ）アリールアセトニトリルの合成
Ｂ．５．ｂ．１．  ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセトニトリル
メチル  ２−シアノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセテート（３３０ｍｇ）をＤＭＳＯ／水、９／１（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＣｌ（２３１ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波条件下にて、１４０℃に３０ｍｉｎ加熱し、水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１から９５／５へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体（９６ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）。
【０４２３】
Ｂ．５．ｂ．２．  ２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル
混合物を７０℃にて１ｈ加熱したことを除いては、メチル  ２−シアノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセテートをメチル  ２−シアノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセテートで置き換えて、本化合物を２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセトニトリルと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２２８．１７。
【０４２４】
Ａ．１．ａ．１．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル
本化合物をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１１、１３３、６９４８−６９５１に従って合成した。
５−ブロモ−２−メチルピリミジン（５．７８ｍｍｏｌ）と４−イソキサゾールボロン酸
ピナコールエステル（６．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、臭化カリウム（１７．３０ｍｍｏｌ）を水（１７ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃にて４８ｈ加熱した。それをセライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０から９５／５へ）で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３４．１０。
【０４２５】
Ｂ．５．ｃ．  アルキル化（一般的手順ＩＩＩ）
２−（ヘテロ）アリールアセトニトリル（０．５１ｍｍｏｌ）とα、ω−ジブロモアルカン（０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＳＯ、１／１（６ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨを鉱油中に懸濁した６０％懸濁液（１．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、２ｈ撹拌した。それを水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１から９０／１０へ）で精製して、以下の表に挙げる所望の１−（ヘテロ）アリールシクロアルキルカルボニトリルを得た。
【０４２６】
【表３】
0006295270.tif 000019
【０４２７】
Ｂ．５．ｄ．  ニトリルの水素化（一般的手順ＩＶ）
前工程で得た１−（ヘテロ）アリールシクロアルキルカルボニトリル（０．４７ｍｍｏｌ）をＮＨ３の７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（０．５７ｍＬ）に溶解したものに、Ａｃｔｉｍｅｔ  Ｍラネーニッケルを添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、２ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮して、以下の表に挙げる所望の（１−（ヘテロ）アリールシクロアルキル）メタンアミンを得た。
【０４２８】
【表４】
0006295270.tif 000020
【０４２９】
Ｂ．５．ｅ．  （４，４−ジフルオロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
Ｂ．５．ｅ．１．  メチル  ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリル（１３．１ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、アクリル酸メチル（２６．２ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０から５０／５０へ）を用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３４．０３。
【０４３０】
Ｂ．５．ｅ．２．  １−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
メチル  ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（１０．６ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（２１．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの含水ＤＭＳＯ中に混合したものを、マイクロ波条件下にて、１２０℃に２ｈ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９５／５から２０／８０へ）を用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２７６．１２。
【０４３１】
Ｂ．５．ｅ．３．  １−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（３．８９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解したものを−７８℃に冷却し、（ジエチルアミ
ノ）硫黄トリフルオリド（７．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２４ｈ撹拌し、ゆっくりとＲＴに到達させた。反応混合物を、氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０から５０／５０へ）を用いてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））で精製し、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９８．００。
【０４３２】
Ｂ．５．ｅ．４．  （４，４−ジフルオロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミン
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル（２．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解したものを、ＢＨ３をＴＨＦ（６．０７ｍｍｏｌ、１Ｍ）中に溶解したものに添加した。還流しながら１ｈ加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに２０ｍｉｎ加熱還流した。反応混合物をＤＣＭで洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３０２．０３。
【０４３３】
Ｂ．５．ｆ．  （１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
ＢＨ３．ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液（６．８ｍＬ）に、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキサンカルボニトリル（５００ｍｇ）をａｎｈ．ＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物を１ｈ還流し、ＨＣｌの２Ｍ溶液（１４ｍＬ）でＲＴにて酸性化し、２０ｍｉｎ還流した。それをＤＣＭで洗浄し、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイル（２７５ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．２４。
【０４３４】
Ｂ．５．ｇ．  （４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
メチル  ５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
Ｂ．５．ｇ．１．  ２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリルを２−（２−メチル（ｍｅｔｈｙ）ピリミジン−５−イル）アセトニトリルで置き換えて、本化合物をメチル  ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．９３。
【０４３５】
Ｂ．５．ｇ．２．  １−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
メチル  ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートをメチル  ５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレートで置き換えて、本化合物を１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１６。
【０４３６】
Ｂ．５．ｇ．３．  ４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルを１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソシクロヘキサン−カルボニトリルで
置き換えて、本化合物を１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．１１。
【０４３７】
Ｂ．５．ｇ．４．  （４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メタンアミン
本化合物を一般的手順ＩＶ（ニトリルの水素化）に従い、４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２８３．１４。
【０４３８】
Ｂ．６  （１−アミノメチル）シクロペンタノールの合成
本化合物をＷＯ２０１２／１１４２６８に従って合成した。
【０４３９】
Ｂ．７  （１−アミノメチル）シクロオクタノールの合成
本化合物をＷＯ２０１２／１１４２６８に従って合成した。
【０４４０】
Ｂ．８  （１−メトキシシクロヘキシル）メタンアミンの合成
本化合物をＷＯ２０１２／１１４２６８に従って合成した。
【０４４１】
実施例の製造
Ａ．  式Ｉの化合物の合成（一般的手順Ｖ）
各カルボン酸前駆体（ＩＩ）（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦの混合物（０．４ｍＬ）に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２８ｍｍｏｌ）、次いで各アミン前駆体（ＩＩＩ）（０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解したものを連続的に添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＫＨＳＯ４の５％溶液で（非塩基性の生成物）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、そして塩水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を以下の表に詳述する条件を用いて精製した。
【０４４２】
下記の表の化合物は、「下記のセクションＢ参照」と記された化合物を除き、すべて上述の一般的手順に従って合成した；これら例外の化合物は、下記のセクション「Ｂ．アミドカップリング後の工程」に記載の特別な手順に従って合成した。
【０４４３】
【表５】
0006295270.tif 000021
【０４４４】
【表６】
0006295270.tif 000022
【０４４５】
【表７】
0006295270.tif 000023
【０４４６】
【表８】
0006295270.tif 000024
【０４４７】
【表９】
0006295270.tif 000025
【０４４８】
【表１０】
0006295270.tif 000026
【０４４９】
【表１１】
0006295270.tif 000027
【０４５０】
【表１２】
0006295270.tif 000028
【０４５１】
【表１３】
0006295270.tif 000029
【０４５２】
【表１４】
0006295270.tif 000030
【０４５３】
Ｂ．  アミドカップリング後の工程
実施例２１  ４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド
２１．１  ３，３−ジブロモ−４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド（実施例３）（０．１４３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（０．３ｍＬ）中に懸濁したものに、ピリジニウムトリブロミド（０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦから沈殿させ
、固形物をＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．９４。
【０４５４】
２１．２  ４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド
３，３−ジブロモ−４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（中間体２１．１）（０．０３６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．３３ｍＬ）中に懸濁したものに、亜鉛末（０．３６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌し、セライトのパッド上でろ過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗製物を、ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．０４。
【０４５５】
実施例３１  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を０．１７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（実施例３０）（０．０８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。混合物を０℃にて５ｍｉｎ、そしてＲＴにて１ｈ撹拌し、０℃に冷却し、水（０．０４３ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．０４３ｍＬ）を連続的に添加してクエンチした。それをＥｔＯＡｃで３回抽出し、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５を用いてＣＣで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．１７。
【０４５６】
実施例３２  ７−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例２９）（０．０４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．０８５ｍＬ）中に溶解したものに、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、水でクエンチした。それを１ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．９０。
【０４５７】
実施例３４  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド
３４．１  １−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸
メチル  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（実施例３０）で置き換えて、本化合物を４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．１１。
【０４５８】
３４．１  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド
本化合物を、アミドカップリングの一般的手順Ｖに従い、カルボン酸としての１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサ
ンカルボン酸と、アミンとしての水酸化アンモニウムを結合して製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．２０。
【０４５９】
実施例３５  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド
本化合物を、アミドカップリングの一般的手順Ｖに従い、カルボン酸としての１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸と、アミンとしてのメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液として）を結合して製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．１６。
【０４６０】
実施例３６  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−シアノ−シクロヘキシルメチル）−アミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例３４）（０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１ｈ３０、そして５０℃にて３ｈ撹拌し、水でクエンチした。それをＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から９７／３へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．１９。
【０４６１】
実施例３９  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド塩酸塩
（１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７）（１．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＣｌをジオキサン中に溶解した４Ｍ溶液（１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮから沈殿させ、表題化合物を明ピンク色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．００。
【０４６２】
実施例４６  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アセチルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド塩酸塩（実施例３９）（０．１１６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．５７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、塩化アセチル（０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０から２０／７６／４へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．０８。
【０４６３】
実施例４７  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−メタンスルフォニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド  塩酸塩（実施例３９）（０．１１６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．５７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、メタンスルフォニルクロリド（０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）；Ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／
０から２０／７６／４へ）で精製して、表題化合物を明ベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．９３。
【０４６４】
実施例４８  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド  塩酸塩（実施例３９）（０．４３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解したものに、ＡｃＯＨ（０．５２０ｍｍｏｌ）、次いでホルムアルデヒド（０．４７７ｍｍｏｌ）の３７％水溶液、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、追加のホルムアルデヒド（０．２００ｍｍｏｌ）の３７％水溶液を添加した。それをＲＴにて１ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）；Ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０から０／９５／５へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．１８。
【０４６５】
実施例４９  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ベンジルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−アミノ−シクロヘキシルメチル）−アミド塩酸塩（実施例３９）（０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＡｃＯＨ（０．１５９ｍｍｏｌ）、次いでベンズアルデヒド（０．１７３ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ、そして６０℃にて一晩撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２ｘ０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃にて５ｈ、そしてＲＴにて一晩撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、方法ＶＩを用いた分取用ＬＣ−ＭＳ、さらにＥｔＯＡｃを用いたＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２）により精製した。表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．０５。
【０４６６】
実施例５１  （１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルスルファモイル）−酢酸  メチルエステル
混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌したことを除いては、メタンスルフォニルクロリドをメチル  クロロスルフォニルアセテートで置き換えて、本化合物を実施例４７と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．９０。
【０４６７】
実施例５６  ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−ヒドロキシ−エタンスルフォニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−アミド
１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（実施例３０）を（１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルスルファモイル）−酢酸  メチルエステル（実施例５１）で置き換えて、本化合物を実施例３１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．９７。
【０４６８】
実施例６７  ｒａｃ−４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例６６）（０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁したものに、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５から９３／７へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．２３。
【０４６９】
実施例６８  ４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例６６）（０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、−１０℃にて、メチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル中に溶解した３Ｍ溶液（０．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、追加のメチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル中に溶解した３Ｍ溶液（０．６０ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加した。混合物をＲＴにて一晩さらに撹拌し、０℃に冷却した。それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５から９３／７へ）で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．１８。
【０４７０】
実施例８６  ４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例８４）（０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３３ｍＬ）中に溶解したものをＴＦＡ（４．１４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴにて２ｈ３０ｍｉｎ撹拌し、真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗製物を、方法ＶＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．０３。
【０４７１】
実施例８７  ４−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例８４）を７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例８５）で置き換えて、本化合物を実施例８６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．０２。
【０４７２】
実施例８９  ４−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例６６）を７−アセチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（実施例８８）で置き換えて、本化合物を実施例６８と類似の方法を用いて
製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．２７。
【０４７３】
ＩＩ．生物学的試験
Ａ．  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
式（Ｉ）の化合物のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
【０４７４】
Ｂ．実験方法：
細胞株の樹立及びＹＯ−ＰＲＯ試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ＲＮＡをヒト全血から抽出した。続いてｃＤＮＡを作成し（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）、ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（ｇｅｎｂａｎｋ  ｒｅｆ．  ＢＣ０１１９１３）を下記のプライマーを用いて増幅した：
ＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＴＡＡＧＧＡＣＴＣＴＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴ及び
ＣＧＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡ。次に、増幅したシークエンスをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ＮｏｔＩ、ＮｈｅＩ消化（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）プラスミド内にライゲーションした。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）にｐｃＤＮＡ３．１（＋）．ｈＰ２Ｘ７プラスミドを導入した。ＤＮＡに２４ｈ暴露した後、細胞をトリプシン処理し、２５０μｇのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈（ｓｅｒｉａｌ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による連続した２回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ＡＴＰを加え、結果として生じるＹＯ−ＰＲＯ１の取り込みを記録することにより、個々のクローンをＰ２Ｘ７の発現でスクリーニングした。ＲＮＡとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。Ｐ２Ｘ７を安定に発現するＨＥＫ細胞を、ＹＯ−ＰＲＯ１試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた（１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを加えたＤＭＥＭで３〜４日毎に１／５の継代比率）。接着細胞をトリプシン（１６５ｃｍ２ディッシュ当たり１ｍｌ）で２分間インキュベートして剥がし、次いで１０ｍｌの（Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない）ＰＢＳで洗浄し、そして１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないＤＭＥＭに再懸濁した。５０μｌの完全培地（ｆｕｌｌ  ｍｅｄｉｕｍ）中、１ウェル当たり１０’０００細胞（試験前４８時間）又は１ウェル当たり２５’０００細胞（Ｖｉ−ｃｅｌｌ  ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）（試験前２４時間）を側面が黒く底面が透明の３８４ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め１ウェル当たり１０μｌのポリ−Ｌ−リジンでコートし、３７℃にて３０〜６０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄した。培地を細胞から除き、０．５μＭのＹＯ−ＰＲＯ−１を含む試験バッファー５０μｌをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＢｉｏＭｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＰＢＳで段階希釈することにより調製した。各濃度について２度ずつ試験を行った。ＩＣ５０の測定については、１０種の濃度で試験を行った（１０μＭを最も高い濃度とし、それについて１／３の比率で９回の段階希釈を行う。）。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が２５０μＭのＡＴＰと９０分間インキュベートした。この時間内の４時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、ＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光（励起４８５／２０、発光５３０／２５）に適切なフィルターを用いて、ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａは、実験プロトコルを定義し作動
させるためのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｗｏｒｋｓシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するＥＣ５０値（ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して０．２５ｍＭのＡＴＰ）により誘導される最大強度の百分率として表した。ＩＣ５０の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてＩＣ５０値を決定した。
【０４７５】
例示化合物のＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。
【０４７６】
【表１５】
0006295270.tif 000031
【配列表】
0006295270000001.app