(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性組成物であって、
ａ）前記水性組成物の総重量に基づいて、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも２５パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．１〜１５パーセントの脂肪酸の塩と、
ｃ）前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０２〜７パーセントの硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤と、を含み、
前記脂肪族の塩が、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸カリウムである、水性組成物。
【請求項２】
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０が、最大７マイクロメートルであり、前記中央粒子サイズｄ５０が、前記粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
前記エステル化セルロースエーテルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項４】
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、エステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を、前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、前記エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、
生成された水性組成物が、ａ）前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２５パーセントの前記分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．１〜１５パーセントの前記脂肪酸の塩、及びｃ）０．０２〜７パーセントの硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
【請求項５】
前記エステル化セルロースエーテル、前記脂肪酸の塩、及び任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤が、水性希釈剤の存在下で、３７〜５５℃の温度で、一緒に磨砕される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、エステル化セルロースエーテルを溶融させるステップと、
溶融されたエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップと、
前記水性希釈剤中の前記溶融されたエステル化セルロースエーテルの乳化前、乳化中、乳化後に、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を添加するステップであって、
生成された水性組成物が、ａ）前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２５パーセントの前記分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．１〜１５パーセントの前記脂肪酸の塩、及びｃ）０．０２〜７パーセントの硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量が選択される、添加するステップと、
前記添加するステップで得られた乳化物を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物から調製されるコーティング剤でコーティングされる、調製物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物から作製される、カプセル殻。
【請求項９】
カプセル殻を生成するためのプロセスであって、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物を提供するステップと、
前記水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、
前記予熱した成形ピンを、前記水性組成物に浸漬するステップと、
前記ピンを前記水性組成物から引き抜くことにより、前記成形ピン上で膜を形成するステップと、
前記成形ピン上で前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物、組成物を生成するためのプロセス、ならびに水性組成物から作製されるコーティングされた剤形及びカプセル殻に関する。
【０００２】
導入
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。セルロースエーテル−エステルの既知の生成方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物、あるいはこれらの組み合わせと反応させることを含む。
【０００３】
様々な既知のエステル化セルロースエーテルは、フタル酸メチルセルロース（ＭＣＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸メチルセルロース（ＭＣＳ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）等、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。エステル化セルロースエーテルは、錠剤、微粒子、またはカプセル剤等の剤形をコーティングするために使用される。腸溶性ポリマーは、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止するが、そこに含まれる薬物を放出するために腸管に溶解する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶挙動を有すると言われる腸溶カプセルを開示する。
【０００４】
腸溶コーティングまたはカプセル剤は、エステル化セルロースエーテルの有機または水性溶液から調製され得る。欧州特許公開第ＥＰ０  ６６２  ３２３号及び同第ＥＰ０  ６７７  ３２２号は、固体医薬品をコーティングするための水性乳剤を調製する方法を開示し、この中で、セルロースポリマーが、水と混和性である有機溶媒または有機溶媒と水との混合物に溶解されて、１０重量％以下のポリマー濃度を有するポリマー溶液を得、この溶液を、溶液を水中に分散するように（追加の）水と混合し、次いで、有機溶媒を除去する。公開された日本特許出願第ＪＰ８１０９１２４−Ａ号は、陰イオン界面活性剤を添加し、噴霧乾燥することによって、かかる乳剤からのコーティング粉末の生成を開示する。しかしながら、有機溶媒は、しばしば、薬学的または栄養的使用にとって望ましくない。一方、エステル化セルロースエーテルは唯一、限られた水溶性を有する。
【０００５】
公開された日本特許出願第ＪＰ７０７０２０３Ａ号は、ヒドロキシカルボン酸型のセルロース誘導体が水中に拡散され、７ミクロン未満、特に５ミクロン未満の平均粒子サイズを有するセルロース誘導体を生成するための特定のデザインを有する粉砕機によって粉砕されるプロセスを開示する。
【０００６】
欧州特許公開第ＥＰ０  ６４８  ４８７号は、５〜１５重量％の、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰ等の腸溶コーティング基剤を含む水性分散体を開示する。水性分散体は、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰの重量に基づいて、１５〜４０重量％の、クエン酸トリエチルもしくはトリアセチン等の可塑剤、０．１〜１０重量％の、アルキル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、またはオレイン酸ナトリウムもしくはソルビン酸カリウム等の脂肪酸のナトリウムもしくはカリウム塩をさらに含む。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号は、５〜５０重量％の幅広い官能ポリマーを含むカプセル殻の製造のための水性組成物を開示する。大半の実施例において、カプセルは、２３重量％の非塩化セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）及び７重量％のポロキサマーを含み、少量のＨＰＭＣＡＳスラリーと任意に配合される３０重量％の水性分散体であるアクアコートＣＰＤ３０分散体から生成される。しばしば、均一な膜が得られ得る。１４％の固体を含むＨＰＭＣＡＳ分散体も開示されている。２０％のクエン酸トリエチルが膜形成助剤として使用されるが、ピンが５０℃に加熱され、この分散体中に浸漬されると、ＨＰＭＣＡＳポリマーは凝集するが、膜は急速に崩壊し、流れ落ちる。
【０００８】
ＥＰ−Ａ−０  ６４８  ４８７及びＷＯ２０１３／１６４１２２に開示される、１５または１４重量％を超えるＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰを含む水性分散体を提供することが望ましくあり得る。高濃度のＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰは、膜及びカプセルを調製する有効性を増加するために望ましくあり得る。増加した濃度のＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰは、例えば、膜及びカプセルを調製する場合に、蒸発によって除去される必要がある液体希釈剤の量を減少し得る。残念なことに、水性分散体中のＨＰＭＣＡＳ固体の含量が増加すると、粘度が、室温、即ち、２０℃で増加する不利点を有する。しかしながら、約２０℃で十分に低い粘度が、非常に望ましい。分散体は、その取り扱いを容易にするために、２０℃で適度に良好な流動性を有するべきである。分散体を２０℃未満に冷却することは、複雑性を追加し、エネルギーコストを増加させるため望ましくない。
【０００９】
ＨＰＭＣＡＳ粒子は、通常、高温で粘着質になり、水性分散体中で集塊する傾向がある。最終的に、ＨＰＭＣＡＳ粒子は、ゲル化し始め、水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粘度は、著しく上昇し始める。ＨＰＭＣＡＳ粒子が水性分散体中にゲル化し始める温度は、これより、分散体の「相転移温度」と指定されている。
【００１０】
ＨＰＭＣＡＳ粒子の粘着質及び集塊ならびに例えば２１℃以下の低相転移温度の分散体は、ＨＰＭＣＡＳ粒子が高剪断に供するとき、例えば、ＨＰＭＣＡＳ粒子が、ＨＰＭＣＡＳ分散体の調製時に、他の材料と混合されるとき、またはエステル化セルロースエーテル粒子が、水性分散体を生成するために水の存在下で磨砕に供されるときには望ましくない。２１℃以下の相転移温度及び高剪断で過度に粘着性のあるエステル化セルロースエーテル分散体は、エステル化セルロースエーテル分散体を生成するために使用される製粉または混合装置の接続等の生成時に操作上の失敗をもたらし得る。
【００１１】
一方、ＨＰＭＣＡＳ粒子を含む水性分散体の粘度の増加は、しばしば、水性分散体が低剪断に供されるとき、例えば、水性分散体がコーティング剤を生成するためまたは浸漬ピン上でカプセル殻を形成するために徐々に撹拌するとき、望ましい。水性分散体の粘度の増加は、コーティングされた錠剤または浸漬ピン等の基材に対する水性分散体の粘着を改善する。
【００１２】
分散されたエステル化セルロースエーテル粒子を含む水性組成物の別の重要な特性は、その保存安定性である。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子サイズは、好ましくは、数週間等の延長した期間にわたってほぼ同じである。エステル化セルロースエーテルの水性分散体がその保存安定性を失うとき、それは、水の滲出を伴い固化し、次いで、分散体は、それ自体の重量下で流れる能力を失う。エステル化セルロースエーテルの水性分散体が、それ自体の重量下で流れる能力をさらに維持しつつ、数週間または数カ月間保存され得ることが好ましい。
【００１３】
この様々な必要条件を満たすことは、困難である。多くの研究努力は、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む既知の水性組成物を改善するために費やしている。
【００１４】
本発明の１つの目的は、水性組成物が、少なくとも２０重量％のエステル化セルロースエーテルを含むときでさえ、２０℃の温度で十分に低い粘度を有し、水性組成物の適度に良好な流動性を可能にする、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を提供することである。本発明の好ましい目的は、水性組成物が、少なくとも２５重量％またはさらに少なくとも３０重量％の、または好ましい実施形態では、さらに少なくとも３５重量％のエステル化セルロースエーテルを含むときでさえ、２０℃の温度で十分に低い粘度を有する、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を提供することである。
【００１５】
２０℃を上回る相転移温度を有する、ＨＰＭＣＡＳ粒子等のエステル化セルロースエーテル粒子を含む水性分散体を提供することが、本発明の別の好ましい目的である。
【００１６】
良好な保存安定性を有するエステル化セルロースエーテル粒子を含む水性分散体を提供することは、本発明の別の好ましい目的である。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の一態様は、
ａ）水性組成物の総重量に基づいて、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩と、
ｃ）分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤と、を含む、水性組成物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、上述の水性組成物を生成するためのプロセスであって、本プロセスは、
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、エステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を、エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、
生成された水性組成物が、ａ）水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及びｃ）０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、を含む。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、上述の水性組成物を生成するためのプロセスであって、本プロセスは、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、エステル化セルロースエーテルを溶融するステップと、
溶融されたエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップと、
水性希釈剤中の溶融されたエステル化セルロースエーテルの乳化前、乳化中、乳化後に、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を添加するステップと、
生成された水性組成物が、ａ）水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及びｃ）０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、
乳化物を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を含む。
【００２０】
本発明のさらに別の態様は、上述の水性組成物から調製されたコーティング剤でコーティングされる剤形である。
【００２１】
本発明のさらに別の態様は、上述の水性組成物から作製されたカプセル殻である。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、カプセル殻を生成するためのプロセスであり、このプロセスは、上述の水性組成物を提供するステップと、水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、予熱した成形ピンを水性組成物に浸漬するステップと、当該ピンを当該水性組成物から引き抜くことにより、当該成形ピン上で膜を形成するステップと、成形ピン上で膜を乾燥させるステップと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】組成物が剪断される剪断速度に応じて、本発明の５つの水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を示す。
【図２】組成物が剪断される剪断速度に応じて、本発明の５つの水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を示す。
【図３】組成物が剪断される剪断速度に応じて、本発明の５つの水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を示す。
【図４】組成物が剪断される剪断速度に応じて、本発明の５つの水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
驚くべきことには、下述の少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましい実施形態では、少なくとも３５重量％の分散された粒子のエステル化セルロースエーテルを含み、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、水性組成物に、０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を取り込むことによって、２０℃の温度で適度に低い粘度を有する、新規の水性組成物が、提供され得ることが見出されている。かなり高い濃度の粒子のエステル化セルロースエーテルの粒子は、組成物が同等の量の別の界面活性剤を含むときよりも適度に高い粘度をなおも維持しつつ、水性組成物に組み込まれ得る。
【００２５】
驚くべきことには、以下に記載される新規の水性組成物が、高い剪断下で、水性組成物の調製中、例えば、水、脂肪酸の塩、及び硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤の存在下で、３０℃超または４０℃超、一般に、最大５０℃の温度で、エステル化セルロースエーテル粒子を磨砕することによっては、エステル化セルロースエーテル粒子の過度の粘着性または集塊を示さないことも見出される。
【００２６】
分散された粒子のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物の生成が、高い剪断下で一般に行われ、典型的には、水性組成物中の気泡の組み込みをもたらす。例えば、カプセル及びコーティング剤を生成するために使用されるときに、水性組成物中の気泡の含有量を最小限に抑えるために高度に望ましい。驚くべきことには、本組成物が脂肪酸の塩のみを含むときよりも、組成物が、ｉ）脂肪酸の塩と、ｉｉ）硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤との界面活性剤の組み合わせを含むときの方が、形成される気泡が少ない及び／または形成された気泡をかかる組成物からより容易に取り出すことができることが見出されている。
【００２７】
さらに、本発明の水性組成物は、良好な保存安定性を有する。
【００２８】
驚くべきことには、下述の本発明の水性組成物の好ましい実施形態が、低い剪断でダイラタンシーを示し、即ち、水性組成物の粘度が、ある特定の範囲内で剪断速度を増加させるときに、定温で増加させることも見出されている。本明細書で使用される、「低い剪断」は、約１０００秒−１以下の剪断速度を意味する。低い剪断は、錠剤等の基材をコーティングするためのプロセスにおいて、またはカプセルを調製するためにピンを水性組成物に浸漬するときに一般的に適用される。定温、例えば、２１℃で粘度の増加は、錠剤等のコーティングされた基材の表面に、またはカプセル生成の場合は、浸漬ピンに組成物の付着を増加させる場合に大いに有利である。
【００２９】
本発明の組成物に含まれるエステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の組成物中に含まれるエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース等のエステル化アルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース等の２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００３０】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、即ち、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。
【００３１】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、最も好ましくは少なくとも０．１５のモル置換を有する。モル置換度は、一般に、１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、最も好ましくは０．５０以下である。
【００３２】
無水グルコース１単位当たりの、メトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、即ち、ＤＳ（アルコキシル）と表される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、さらにより好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは、２．５以下、より好ましくは２．４以下、さらにより好ましくは２．２以下、最も好ましくは２．０５以下である。
【００３３】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３４】
本発明において利用されるエステル化セルロースエーテルは、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡとの組み合わせを有し、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである。陽イオンは、好ましくは、ＮＨ４＋等のアンモニウム陽イオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオン等のアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは、水素である。
【００３５】
一価の脂肪族アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ならびにｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリル等のブチリルからなる群から選択される。
【００３６】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋等の−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋等の−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋等の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである。
【００３７】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基及びカルボン酸基は、好ましくは、オルト位に配置される。
【００３８】
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹであり、式中、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセテート）であるか、もしくはＸはＢ（ブチラート）であるか、もしくはＸはＰｒ（プロピオナート）であり、ＹはＳ（サクシネート）であるか、もしくはＹはＰ（フタレート）であるか、もしくはＹはＭ（マレアート）であり、例えば酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、または
ｉｉ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、及び酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。
【００３９】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００４０】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．７５以下、好ましくは１．５０以下、より好ましくは１．２５以下、最も好ましくは１．００以下、またはさらに０．６５以下の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基等の一価の脂肪族アシル基の置換度を有する。一価の脂肪族アシル基の置換度は、ゼロであり得るが、好ましくは、少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、最も好ましくは少なくとも０．２０である。
【００４１】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０の、スクシノイル等の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度は、一般に、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、またはさらに最大０．６０である。
【００４２】
ｉ）一価の脂肪族アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度との合計は、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．３０、特に少なくとも０．４０である。記述された合計は、一般に、２．０以下、好ましくは１．４以下、より好ましくは１．１５以下、最も好ましくは１．１０以下、特に１．００以下である。
【００４３】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。
【００４４】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００４５】
上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。
【００４６】
【数１】
0006426876.tif 000002
【００４７】
【数２】
0006426876.tif 000003
【００４８】
【数３】
0006426876.tif 000004
【００４９】
【数４】
0006426876.tif 000005
【００５０】
【数５】
0006426876.tif 000006
【００５１】
【数６】
0006426876.tif 000007
【００５２】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（即ち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（即ち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）等のヒドロキシアルコキシル基（即ち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。一価の脂肪族アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）等の一価脂肪族基である）の質量に基づいて報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（即ち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量に基づいて報告される。
【００５３】
本発明の組成物に含まれるエステル化セルロースエーテルは、一般に、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って、２０℃の０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中でエステル化セルロースエーテルの２．０重量パーセント溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは最小１．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最小２．４ｍＰａ・ｓ、一般に、２００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下、最も好ましくは３０ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有する。
【００５４】
本発明の水性組成物は、水性組成物において分散された状態で、少なくとも２０パーセント、好ましくは少なくとも２５パーセント、より好ましくは少なくとも３０パーセント、最も好ましくは少なくとも３５パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数可）を含む。本発明の水性組成物は、一般に、水性組成物において分散された状態で、最大４０パーセントまたは場合によってはさらに最大４３パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数可）を含む。これらのパーセンテージは、組成物の総重量に基づいている。
【００５５】
水性組成物は、それぞれ、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤をさらに含む。水性組成物は、１つを超える脂肪酸の塩及び／または硫酸基もしくはスルホン酸基を含む１つを超える陰イオン界面活性剤を含んでもよいが、但し、脂肪酸塩の総量及び硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤の総量は、上述の重量範囲内であるものとする。
【００５６】
脂肪酸の塩（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも０．１パーセント、より好ましくは少なくとも０．５パーセント、最も好ましくは少なくとも１．０パーセント、特に少なくとも２．０パーセントである。脂肪酸の塩（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、好ましくは最大１５パーセント、より好ましくは最大１０パーセント、最も好ましくは最大７．０パーセント、特に最大５．０パーセントである。
【００５７】
好ましい脂肪酸塩は、アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である。好ましいアンモニウムイオンは、ＮＨ４＋である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。脂肪酸は、飽和または不飽和であり得る。例示的な飽和脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸である。不飽和脂肪酸は、モノ−、ジ−、またはトリ不飽和脂肪酸であり得、モノ−不飽和及びジ−飽和脂肪酸が好ましい。例示的なモノ−不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、及びバクセン酸である。例示的なジ−不飽和脂肪酸は、リノール酸及びリノエライジン酸である。ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム塩、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩、特に上述されるそれらの塩が最も好ましい。
【００５８】
硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも０．０２パーセント、より好ましくは少なくとも０．０５パーセント、最も好ましくは少なくとも０．１パーセント、特に少なくとも０．２パーセントである。硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、好ましくは最大７パーセント、より好ましくは最大５パーセント、最も好ましくは最大３パーセント、特に最大１．５パーセントである。
【００５９】
硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩が好ましい。陰イオン性界面活性剤は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの硫酸基またはスルホン酸基を有し得る。好ましいアンモニウムイオンは、ＮＨ４＋である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。好ましくは、陰イオン性界面活性剤は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つのアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基を含む。好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、４〜１２個の炭素原子、より好ましくは６〜８個の炭素原子を含む。この界面活性剤中のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基（複数可）における炭素原子の総数は、好ましくは８〜２４、より好ましくは１２〜１６である。これらの基は、分岐または直鎖であり得る。硫酸基またはスルホン酸基を含む好ましい陰イオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸カリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、もしくはまたはラウレス硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）等のアルキル硫酸塩、またはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、またはドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム等のアルキルジフェニルオキシドジスルホン酸塩である。硫酸基またはスルホン酸基を含むより好ましい陰イオン性界面活性剤は、ジアルキル、ジアルケニル、ジアルキニル、またはジシクロアルキルスルホサクシネートである。ジアルキルスルホサクシネート、特にジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ＩＵＰＡＣ名ナトリウム１，４−ビス（２−エチルヘキソキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸塩）、ジオクチルカリウムスルホサクシネート、またはジオクチルカルシウムスルホサクシネートが、最も好ましい。
【００６０】
本発明の水性組成物は、水性分散体の形態で、典型的には、安定した分散体の形態である。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０は、典型的には、最大７マイクロメートル、より典型的には、最大５マイクロメートル、さらにより典型的には、最大４マイクロメートルである。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０は、典型的には、０．３マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、１．５マイクロメートル以上である。粒子サイズは、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒレーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定される。中央粒子サイズｄ５０は、粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。典型的には、ｄ９０は、１．０マイクロメートル以上、より典型的には、２．０マイクロメートル以上、最も典型的には、４．０マイクロメートル以上、典型的には、最大１２マイクロメートル、より典型的には、最大１０マイクロメートル、最も典型的には、最大７マイクロメートルであり、ｄ９０は、粒子の９０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの１０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。等価粒子の直径ｄは、所与の粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である。平均粒子の直径は、典型的には、０．５マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、２．０マイクロメートル以上、典型的には、最大８マイクロメートル、より典型的には、最大６マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大４マイクロメートルである。
【００６１】
本発明の水性組成物は、水性希釈剤を含む。水性希釈剤は、水であり、任意に、少量の有機溶媒と混合される。水性希釈剤は、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、好ましくは、５０〜１００重量パーセント、より好ましくは６５〜１００重量パーセント、最も好ましくは７５〜１００重量パーセントの水と、好ましくは０〜５０重量パーセント、より好ましくは０〜３５重量パーセント、最も好ましくは０〜２５重量パーセントの有機溶媒とからなる。有用な有機溶媒は、酸素、窒素、または塩素等のハロゲンのような、１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機溶媒は、アルコール、例えば、グリセロール等の多官能性アルコール、または好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノール等の単官能性アルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトン等のケトン；メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトン；酢酸エチル等のアセテート；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリル等のニトリルである。好ましくは、本発明の水性組成物は、水性希釈剤として単独で水を含む。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、少なくとも５０パーセント、より典型的には、少なくとも５５パーセントである。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、７９パーセント以下、より典型的には、７５パーセント以下である。
【００６２】
２０℃で測定された、本発明の水性組成物の見かけの粘度は、一般に、５０ｍＰａ・ｓ以上、典型的には１００ｍＰａ・ｓ以上である。２０℃で測定された、本発明の水性組成物の見かけの粘度は、一般に、５０００ｍＰａ・ｓ以下、典型的には４０００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００６３】
本発明の水性組成物は、任意の成分、例えば、肥料、除草剤、殺虫剤等の活性成分、またはビタミン、ハーブもしくはミネラルサプリメントまたは薬物等の生物活性成分、または１つ以上の可塑剤、膜形成助剤、着色剤、色素、乳白剤、風味もしくは呈味改善剤、抗酸化剤等の補助剤、またはこれらの任意の組み合わせ等をさらに含み得る。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。これらの任意の成分の量は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の０〜５０パーセントである。典型的には、この量は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の１パーセント以上、より典型的には、５パーセント以上、典型的には最大４０パーセント、より典型的には、最大２０パーセントである。
【００６４】
一実施形態では、本発明の水性組成物は、少なくとも１つの膜形成助剤をさらに含む。「膜形成助剤」という用語は、コーティング剤またはカプセル殻、とりわけ、自立した凝集膜の形成を確実にし、カプセルの脆弱性を回避するために、硬カプセル殻の製造において従来使用される１つ以上の可塑剤、及び／または昇温での１つ以上の粘度エンハンサー、即ち、硬カプセル殻のコーティング目的または浸漬成形製造のために水性組成物を最適化するために従来使用される天然及び合成物質を含む。
【００６５】
可塑化特性を示す膜形成助剤には、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジイソプロピル；クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリブチル；リン酸エステル、例えば、リン酸トリエチル、リン酸トリクレジル、及びリン酸トリフェニル；乳酸アルキル；グリセロールエステル；グリセロール及びグリセロールエステル、例えば、トリアセチンとしても知られているグリセロールトリアセテート；ショ糖エステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００６６】
一実施形態では、膜形成助剤は、セルロースエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＵＳＰ３０−ＮＦ２５において定義されるようなＨＰＭＣタイプ２９１０、２９０６、及び／または２２０８；ゼラチン、プルラン、非腸溶性スターチ誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ；ポリビニルアセテート誘導体（ＰＶＡＰ）；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン、グリコールリシノレート；マクロゴールグリセリド；クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）；アセチルトリアルキルシトレート；グリセロールトリアセテート（トリアセチン）；タルク；及びこれらの混合物である。
【００６７】
一実施形態では、本発明の水性組成物は、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも５パーセント、より好ましくは少なくとも１０パーセント、さらにより好ましくは少なくとも１３パーセント、最も好ましくは少なくとも１５パーセントの、可塑剤等の１つ以上の膜形成助剤を含む。可塑剤等の当該１つ以上の膜形成助剤の量は、一般に、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、最大３０パーセント、好ましくは最大２５パーセント、さらにより好ましくは最大２２パーセント、最も好ましくは最大２０パーセントである。
【００６８】
本発明の水性組成物は、様々な方法によって調製することができる。ある方法は、水性希釈剤の存在下で、任意に１つ以上の補助剤の存在下で、エステル化セルロースエーテルを磨砕することを含む。別の方法は、任意に、１つ以上の補助剤の存在下で、昇温でエステル化セルロースエーテルを溶融または軟化させることと、溶融または軟化された塊を水性希釈剤中で乳化することと、を含む。本発明の水性組成物を生成するためのプロセスにおいて、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、任意の補助剤及び水性希釈剤の好適かつ好ましい種類及び量は、上でさらに記載されている。
【００６９】
エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び水性希釈剤を室温で単に物理的に配合することによる水性組成物の調製は、安定した分散体を調製する上で好適ではない。
【００７０】
一実施形態では、本発明の水性組成物を生成するためのプロセスは、上述の水性希釈剤の存在下で、上述の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを磨砕するステップと、エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を、エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、生成された水性組成物が、ａ）水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及びｃ）０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、を含む。脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意の補助剤が、好ましくは、水性希釈剤中でエステル化セルロースエーテルの磨砕前または磨砕中に添加される。脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意の補助剤はまた、エステル化セルロースエーテルの磨砕後に添加することができるが、一般に、本発明の水性組成物を調製するために使用される脂肪酸の塩の少なくとも５０パーセントは、エステル化セルロースエーテルの磨砕前または磨砕中に添加される。
【００７１】
水性希釈剤の存在下で、さらに上述される、中央粒子サイズｄ５０まで、エステル化セルロースエーテルを磨砕するために適している任意の磨砕デバイスを、使用することができる。好ましい磨砕デバイスは、媒体ミルまたはビーズミル等の湿式磨砕ユニットである。磨砕は、典型的には、少なくとも１０℃、好ましくは、少なくとも３０℃の温度で、典型的には、最大５５℃、より典型的には、最大５０℃の温度で行われる。磨砕は、一般に、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の上述の中央粒子サイズｄ５０を達成するために十分な時間行われる。驚くべきことには、本発明の水性組成物の改善された保存安定性は、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、及び任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤が、３７〜５５℃の温度、より好ましくは４０〜５５℃の温度で、水性希釈剤の存在下で、一緒に磨砕されるときに、達成されることが見出されている。磨砕時間は、典型的には、６０〜１８０分である。そのような様式で調製されているエステル化セルロースエーテルの水性分散体は、通常、３カ月超、最も好ましい実施形態では、膜形成助剤を含まない場合、それ自体の重量下で流動する能力を失うことなく、６カ月超でさえ、保存することができる。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の水性組成物を生成するためのプロセスは、上述の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを溶融するステップと、水性希釈剤中で溶融されたエステル化セルロースエーテルを乳化するステップと、水性希釈剤中で溶融されたエステル化セルロースエーテルの乳化前、乳化中、または乳化後に、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を添加するステップと、生成された水性組成物が、ａ）水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及びｃ）０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、乳化物を冷却して、水性分散体を形成するステップと、を含む。プロセスのこの実施形態は、好ましくは、押出機内で行われる。あるいは、加圧バッチ式混練機を、本発明のこの実施形態を行うために使用することができる。プロセスを実行するために有用である一般的なプロセス条件及び装置は、米国特許第５，５３９，０２１号及び同第７，７６３，６７６号（これらの開示は、参照により本明細書で組み込まれる）において開示される。
【００７３】
本発明の別の態様では、本発明の水性組成物は、コーティングされた組成物を形成するために、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、ペッサリー、または移植可能な剤形をコーティングするために使用され得る。本発明の水性組成物は、薬物等の活性成分を含む場合、薬物層状化を達成することができ、即ち、剤形及びコーティング剤は、異なる最終使用のために及び／または異なる放出動力学を有する異なる活性成分を含んでもよい。コーティングは、例えば、既知の浸漬または噴霧プロセスによる、既知の様式で行われ得る。
【００７４】
本発明のさらに別の態様では、本発明の水性組成物は、水性組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むプロセスにおいてカプセル殻の製造のために使用され得る。一実施形態に従って、カプセル殻を生成するためのプロセスは、上述の本発明の水性組成物を提供するステップと、水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、予熱した成形ピンを水性組成物に浸漬するステップと、当該ピンを当該水性組成物から引き抜くことにより、当該成形ピン上で膜を形成するステップと、当該成形ピン上で膜を乾燥させるステップと、を含む。カプセル殻を調製するために使用され得る一般的なプロセス条件及び装置は、国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号及び同第ＷＯ２０１３／１６４１２１号（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）において記載されている。
【００７５】
本発明の水性組成物は、錠剤、カプセル剤、及びその他を含む剤形のコーティング、またはカプセル殻の形成に関して特に有用であり、全てが、好ましくは腸溶性使用のため、即ち、腸管に溶解されて、剤形またはカプセル中に含まれる薬物のような活性成分を放出するコーティングまたはカプセル殻である。
【実施例】
【００７６】
これより本発明のいくつかの実施形態を実施例において詳細に記載する。
【００７７】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００７８】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液を、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に記載されるように調製し、続いて、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。
【００７９】
ＨＰＭＣＡＳのエーテル及びエステル基の含有量
ＨＰＭＣＡＳにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定された。アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って決定された。エステル置換について報告された値は、揮発性物質について補正された（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。
【００８０】
ＨＰＭＣＡＳを含む水性組成物の見かけの粘度
ＨＰＭＣＡＳを含む水性分散体の見かけの粘度は、ＣＣ−２７カップ形状及び４ブレードベーン形状ＳＴ２６−４Ｖ−２０を有するＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ  ３０１レオメーターで行われた温度掃引実験に従って、１０〜５０℃の温度範囲にわたって、３℃／分の加熱速度及び４０ｒｐｍのベーン形状の一定速度及び０．２７２１分の測定点持続時間様々な温度で測定した。この温度掃引試験前に、材料を、ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒ（商標）ＤＡＣ  １５０．１  ＦＶ（ＦｌａｃｋＴｅｋ  Ｉｎｃ．）を用いて、２３００ｒｐｍで１分間処理した。２０ｍｌの試料体積を、これらの測定のために使用した。粘度測定前に、試料を室温で保存した。
【００８１】
水性組成物の相転移温度の決定
上の温度掃引測定から得られた見かけ粘度の得られたデータを、この分析のために使用した。水性組成物の相転移温度は、ＨＰＭＣＡＳ粒子がゲル化し始め、水性組成物の粘度が、著しく上昇し始める温度である。１０〜１５℃の温度での水性組成物の平均粘度を、測定した見かけ粘度データから計算して、水性組成物のベースライン粘度を決定した。ベースライン粘度の標準偏差を計算した。標準偏差が２５％超であったとき、このことは、１０〜１５℃の温度範囲で一定粘度がなく、相転移温度が１５℃を下回っていたという指標であった。水性組成物の相転移温度は、水性組成物の粘度がそのベースライン粘度の１５０％に達した温度であると決定された。
【００８２】
剪断速度に応じた水性分散体の粘度の決定
ＨＰＭＣＡＳを含む水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粘度は、各１０年間５つのデータポイントで、０．１〜１０００ｓ−１の安定した剪断速度範囲にわたって安定した剪断流れ曲線実験において円錐平板形状（Ｃ−６０／１°）を有するＨａａｋｅ  ＲＳ６００レオメーター（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｋａｒｌｒｕｈｅからの）を用いて２１℃で測定された。
【００８３】
水性分散体におけるＨＰＭＣＡＳ粒子サイズ測定
粒子サイズを測定するために、以下に記載されるように生成された１〜２ｇの水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を、２０ｍｌの精製水で希釈した。希釈した分散体の粒子サイズは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定された。フラウンホーファ光学モデル、偏光強度回折散乱（ＰＩＤＳ）システム、及び超音波処理制御ユニットを有するユニバーサル液体モジュール（ＵＬＭ）を使用した。超音波処理制御ユニットにおいて、ＨＰＭＣＡＳ分散体を、ＨＰＭＣＡＳ添加（約３０秒間）及び粒子サイズ測定（約９０秒間）の間、最大１２０秒間超音波処理に供した。
【００８４】
安定性の評価
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の安定性を評価するために、上述のＨＰＭＣＡＳ粒子サイズ測定は、約２週間後に繰り返された。粒子サイズの変化の度合いは、水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の安定性の明らかな指標であった。分散体はまた、可視的にも検査された。
【００８５】
固体含有量の決定
固体含有量は、水分バランス（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＨＢ４３−Ｓ）を用いて決定された。機器の設定は以下のとおりであった：１２０℃の温度設定点（初めの３分間、４０％の超過量）による急速乾燥プログラムを用い、スイッチオフ基準５（１４０秒にわたる１ｍｇ未満の重量変化）を用いた、３ｇの分散体。水を除去するために乾燥させて、残留する固体含有量（全ての添加剤を含む）を計量した。
【００８６】
比較実施例Ａ〜Ｅ及びＨにおける水性分散体を調製するために使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．７％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９３）、７．１％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２４）、９．６％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５６）、１０．５％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２６）、及び２．９６ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８７】
比較実施例Ｆ及びＧにおける水性分散体を調製するために使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．３％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９２）、７．２％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２４）、９．８％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５８）、１０．９％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２８）、及び２．６８ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８８】
比較実施例Ｉ、実施例１及び２、ならびに実施例８〜１０において使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．０％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．１％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５４）、１１．６％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２９）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８９】
実施例３及び５における水性分散体を調製するために使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．２％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９０）、７．４％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．４％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５６）、１１．０％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２８）、及び３．０ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００９０】
実施例４及び７における水性分散体を調製するために使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．２％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９１）、７．４％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．６％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５７）、１１．０％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２８）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００９１】
実施例６における水性分散体を調製するために使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．０％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．８％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５８）、１０．８％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２７）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、実施例３及び５において使用されたものと同じＨＰＭＣＡＳと別のＨＰＭＣＡＳの混合物を使用した。
【００９２】
比較実施例Ａ〜Ｆ
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、初めに水を充填し、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＬＡＢ  ＳＴＡＲ媒体ミル（１．４ｍｍのイットリア安定化ジルコニア媒体、０．７ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル処理プロセス時、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳ固体及び界面活性剤を、水に徐々に充填し、３６００回転／分のミル速度でミルを通して再循環させた。ＨＰＭＣＡＳ固体及び界面活性剤を、既定の重量比で添加して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。組成物の総重量に基づいて、２０〜３０％の総固体充填が達成されるまで、ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤の添加を継続した。組成物の総重量に基づいて、ＨＰＭＣＡＳのパーセンテージは、測定された固体含油量及びＨＰＭＣＡＳと界面活性剤との所与の重量比から計算した。これらの結果を、下表１中に列挙する。全ての固体の添加後、最終粒子サイズが得られるまでミル処理を継続した。
【００９３】
比較実施例Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、類似の手順を用いて完了した。比較実施例Ｃにおいて、分散体の粘度が許容される圧力系を超えたミル中で圧力を生じた場合に、分散体は得られなかった。
【００９４】
比較実施例Ａにおいて、添加剤、即ち、界面活性剤を使用しなかった。比較実施例Ｂにおいて、商標名Ｔｗｅｅｎ  ８０下で市販されている周知の非イオン性界面活性剤ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを使用した。比較実施例Ｃ及びＤにおいて、周知の陰イオン性界面活性剤である、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を使用した。比較実施例Ｅにおいて、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ  ＩＮＨ下でＢＡＳＦから市販されているエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーを、非イオン性界面活性剤として使用した。
【００９５】
比較実施例Ｂの分散体は、非常に大きいＨＰＭＣＡＳ粒子を有した。比較実施例Ｃにおいて、分散体の粘度が許容されるシステム圧力を超えるミル中での圧力を生じさせたため、分散体は得られなかった。比較実施例Ａ、Ｂ、及びＤは、許容される粘度及び粒子サイズを有する分散体を生成したが、約２週間の保存時に集塊の傾向を呈した。比較実施例Ａ〜Ｅの分散体は、適度に便利な取り扱い及び処理には適していなかった。
【００９６】
比較実施例Ｆの分散体は、２０１５年３月３日の出願日及び２０１４年４月８日の第１の優先日を有する同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１５／０１８３９０号の実施例４に相当する。
【００９７】
比較実施例Ｇ及びＨ
Ｄｒａｉｓ  ＤＣＰ−１２  Ａｄｖａｎｔｉｓ媒体ミル（１．０ｍｍのイットリア安定化ジルコニア媒体、０．５ｍｍのスクリーンサイズ）が使用されたことを除いては、比較実施例Ｆが繰り返された。ミル速度は、初めに１６００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１３００ｒｐｍまで減少した。ステアリン酸ナトリウム量及び最終固体含有量は、下表１中に示されるように変化した。
【００９８】
比較実施例Ｇ及びＨの分散体は、２０１５年３月３日の出願日及び２０１４年４月８日の第１の優先日を有する同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１５／０１８３９０号の実施例８及び９に相当する。
【００９９】
比較実施例Ｉ（先行技術ではない）ならびに実施例１及び２
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、ＨＰＭＣＡＳ、界面活性剤、及び共界面活性剤を、水に添加し、Ｄｒａｉｓ  ＤＣＰ−１２  Ａｄｖａｎｔｉｓ媒体ミル（１．０ｍｍのセラミック媒体、０．５ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル速度は、初めに１４００〜１５００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００〜１４００ｒｐｍまで減少した。
【０１００】
ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、重量比でプレブレンドして、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤のプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させた。共界面活性剤を、完全に少しずつ充填して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて共界面活性剤のパーセンテージを得た。実施例１及び２において使用された共界面活性剤Ａｅｒｏｓｉｌ  ＯＴ  ７５  ＰＧは、０．１２重量のカルボキシメチルセルロースを含む、プロピレングリコール及び水中の７５重量％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液であった。Ａｅｒｏｓｉｌ  ＯＴ  ７５  ＰＧは、Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．から市販されている。下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、重量パーセントの共界面活性剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ  ＯＴ  ７５  ＰＧの総重量を指す。組成物の総重量に基づいて、３０〜４０％の総固体充填が達成されるまで、添加を継続した。組成物の総重量に基づいて、ＨＰＭＣＡＳのパーセンテージは、測定された固体含油量及びＨＰＭＣＡＳ、界面活性剤、及び任意の共界面活性剤との所与の重量比から計算した。全ての固体の添加後、最終粒子サイズが得られるまでミル処理を継続した。ミル処理時間は、比較実施例Ｉにおいて約３時間、実施例１において約３．５時間、実施例２において約５時間であった。ミル処理プロセス中、軽度の熱処理は、ミルジャケット、タンク、及び熱交換器への冷却を提供するために使用された冷却装置システムに対してミル速度及び設定点を調節することによって適用した。ミル処理中、最大温度は、３９〜４１℃であった。
【０１０１】
実施例３及び４
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、実施例１及び２と同様のミルを使用した。ミル速度は、初めに１３００〜１４００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００ｒｐｍまで減少した。
【０１０２】
ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、重量比でプレブレンドして、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤のプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させた。共界面活性剤を、完全に少しずつ充填して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて共界面活性剤のパーセンテージを得た。下表１中に列挙される、共界面活性剤「ＤＳＳ  ５０％」は、ポリエチレングリコール４００，ＮＦ中の５０重量％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液であった。下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、重量パーセントの共界面活性剤は、５０％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液の総重量を指す。実施例１及び２に記載される、その後のミル処理中に、添加を継続し、軽度の熱処理を適用した。ミル処理中の温度は、その時間のほとんどは３０〜４０℃であったが、約５０分の間、温度は４０℃超であり、最大は、約４６℃であった。ミル処理時間の合計は、実施例３において約２時間であった。
【０１０３】
実施例４は、実施例３を繰り返した。実施例４の新たに調製された分散体の粒子サイズ分布、粘度、及び相転移温度が決定された。分析試験の結果を、下表１中に列挙する。
【０１０４】
実施例５〜７
異なる熱処理が、実施例３においてよりもミル処理中に適用されたことを除いては、実施例３が繰り返された。
【０１０５】
実施例５において、ミル処理中の温度が、２  ３／４時間４３〜４７℃であり、残りの時間、ミル処理温度は、３５〜４０℃であった。ミル処理時間の合計は、約４．２５時間であった。
【０１０６】
実施例６において、ミル処理中の温度が、約４時間４３〜４７℃であった。ミル処理時間の合計は、約４．２５時間であった。
【０１０７】
実施例７は、実施例６を繰り返した。実施例７の新たに調製された分散体の粒子サイズ分布、粘度、及び相転移温度が決定された。分析試験の結果を、下表１中に列挙する。
【０１０８】
実施例８〜１０
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、ＨＰＭＣＡＳ、界面活性剤、及び任意にエチルセルロースを、予めブレンドし、水に添加し、Ｄｒａｉｓ  ＤＣＰ−１２  Ａｄｖａｎｔｉｓ媒体ミル（１．０ｍｍのセラミック媒体、０．５ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル速度は、初めに１３００〜１４５０ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１２００〜１４００ｒｐｍまで減少した。共界面活性剤を、添加を通して周期的に添加した。界面活性剤及び共界面活性剤は、下表１中に列挙されるものであった。
【０１０９】
実施例９及び１０において、４８．０〜４９．５重量％のエチル基を含み、９〜１１ｍＰａ・ｓの粘度を有し、ウベローデ粘度計において、２５℃で、８０％のトルエン及び２０％のエタノール中の５％の溶液として測定される、エチルセルロースを添加した。エチルセルロースは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＥｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔｄ．１０として商業的に入手可能である。それは、膜形成助剤として使用された。
【０１１０】
組成物の総重量に基づいて、約３０％の総固体充填が達成されるまで、ＨＰＭＣＡＳ、界面活性剤、共界面活性剤、及び任意にエチルセルロースの添加を継続した。成分を、下表１中に列挙される重量比でブレンドして、ポリマー重量に基づいて、界面活性剤及び共界面活性剤のパーセンテージを提供した。実施例８において、ポリマー重量は、ＨＰＭＣＡＳからなった。実施例９において、ポリマー重量は、９２重量部のＨＰＭＣＡＳ及び５重量部のエチルセルロースからなった。実施例１０において、ポリマー重量は、８６．４重量部のＨＰＭＣＡＳ及び１０．４重量部のエチルセルロースからなった。
【０１１１】
下表１は、比較実施例Ａ、Ｂ、及びＥの分散体が、約２週間の保存時に集塊を示したことを示す。比較実施例Ｄの分散体はまた、約２週間の保存時にいくつかの集塊を示した。
【０１１２】
２０１５年３月３日に出願された同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１５／０１８３９０号に開示されている比較実施例Ｆ、Ｇ、及びＨの分散体、比較実施例Ｉの分散体、ならびに実施例１〜７の分散体は、約２週間の保存時に集塊を示さなかった。比較実施例Ｉの分散体は、先行技術ではない。
【０１１３】
ミル中で軽度の熱処理を行った比較実施例Ｉ及び実施例１〜３の分散体は、それら自体の重量下で流れる能力を失うことなく、３カ月超の間保存され得る。ミル中で延長した時間期間の間熱処理を行った実施例５及び６の分散体は、それら自体の重量下で流れる能力を失うことなく、６カ月超の間でさえ保存され得る。実施例４及び７の分散体は、新たに調製され、したがって、安定性試験データは不足している。
【０１１４】
実施例１、２、６、及び７は、安定した分散体が、約４０重量％の非常に高いＨＰＭＣＡＳ濃度でさえ生成され得ることを示す。さらに、実施例７の分散体は、比較実施例Ａ、Ｂ、及びＥの分散体と同じ指標の粘度を有するが、実施例７の分散体中のＨＰＭＣＡＳ濃度は、比較実施例Ａ、Ｂ、及びＥの濃度のほぼ２倍高い。
【０１１５】
実施例１〜７の分散体において、全てが特許請求されるように共界面活性剤を含み、共界面活性剤を含まなかった比較実施例Ｉと比較して、改善された脱気を達成したことが見出された。より少ない気泡が形成され、及び／または形成された気泡が本発明の分散体からより容易に除去され得る。このことは、高透明度及び良質のカプセル及びコーティング剤を生成するために重要である。
【０１１６】
図１〜４は、２１℃での剪断速度の関数として、比較実施例Ｉならびに実施例１、２、３、６、及び５の分散体の粘度を示す。典型的には、ほとんどの流体の粘度は、独立しており、剪断速度の増加に伴って減少している。驚くべきことには、実施例１、２、３、５、及び６の分散体等の本発明の分散体は、剪断速度の増加に伴って粘度の増加を示す。図１〜４は、対数スケールにおける剪断速度の関数として、粘度の線状プロットを示す。この粘度の増加は、上述の低い剪断速度を上回る、少なくとも２０ｍＰａ・ｓ、典型的には、少なくとも７０ｍＰａ・ｓ、最も典型的には、少なくとも１００ｍＰａ・ｓであり、この粘度の増加は、２つの連続する剪断速度（各１０年間５つのデータポイントを含む）に対して、少なくとも安定している。
【０１１７】
膜の調製：
実施例１１：実施例８の分散体を、２２℃で、２００ｒｐｍにて５分間撹拌した。次いで、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、１８．８％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、分散体に滴加した。ＴＥＣの添加は、分散体の相転移温度を低下させた。分散体の得られた固体含有量は、３３．９％であった。中程度の剪断下の撹拌は、２２℃でさらに２０〜４５分間継続した。次いで、膜を、非接着性プレート上で成型し、５５〜７５℃で約１時間乾燥させた。生成した膜の厚みは、約１５７マイクロメートルであった。
【０１１８】
実施例１２：実施例１０の分散体を、２２℃で、２００ｒｐｍにて５分間撹拌した。次いで、ＨＰＭＣＡＳ及びエチルセルロースの総重量に基づいて、２４．２％の３４．８％のクエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、２６．１％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、３４．８％のセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、及び４．３％のポリキサマー（可塑剤組成物）の混合物を、分散体に滴加した。ポリキサマーは、構造ＰＥＯ５−ＰＰＯ６８−ＰＥＯ５のポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）−ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）−ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）トリブロックコポリマーである、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１であり、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。分散体の得られた固体含有量は、３５．４％であった。次いで、膜を、非接着性プレート上で成型し、実施例１１に記載されるように乾燥させた。生成した膜の厚みは、約１５２マイクロメートルであった。
【０１１９】
膜の崩壊：実施例１１及び１２の膜の崩壊挙動は、Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）による崩壊テスターＱＣ−２１と共にボール試料ホルダーを用いて測定された。この装置は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｓｅｖｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１１，Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）において記載される、長さ７７．５ｍｍ、内径２１．５ｍｍの６つの円筒状プラスチックチューブを支持する剛性バスケットラックアセンブリを装備した。膜を、２０１２年５月１日のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ及びＵＳ２０１５／０１５０８１７において詳細に記載した試料ホルダー間で保持した。次いで、膜の上部に置かれた鋼球を有する膜試料アセンブリを、円筒状プラスチックチューブに入れた。６つの膜アセンブリを有するバスケットラックアセンブリを、まず、３７±０．５℃で、ｐＨ＝１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液中に懸濁した。実施例１１及び１２の膜は、０．１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液に溶解しなかった。次いで、膜を、３７±０．５℃に平衡し、ｐＨの６．８を有した、０．２Ｍ三塩基性リン酸ナトリウムのリン酸緩衝液中に浸漬した。実施例１１の膜は、約２００秒溶解した。実施例１２の膜は、約３００秒溶解した。
【０１２０】
【表１−１】
0006426876.tif 000008
【０１２１】
【表１−２】
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【０１２２】
【表１−３】
0006426876.tif 000010
（態様）
（態様１）
水性組成物であって、
ａ）前記水性組成物の総重量に基づいて、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩と、
ｃ）前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０１〜１０パーセントの陰イオン性界面活性剤と、を含む、水性組成物。
（態様２）
前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．５〜１０パーセントの、飽和または不飽和脂肪酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩を含む、態様１に記載の水性組成物。
（態様３）
前記脂肪酸の塩が、ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である、態様１または態様２に記載の水性組成物。
（態様４）
前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜５パーセントの、スルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含む、態様１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様５）
硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤が、ジアルキルスルホサクシネートである、態様１〜４のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様６）
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０が、最大７マイクロメートルであり、前記中央粒子サイズｄ５０が、前記粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、態様１〜５のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様７）
前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量パーセントの前記少なくとも１つの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む、態様１〜６のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様８）
前記エステル化セルロースエーテル中の前記一価の脂肪族アシル基が、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡ基である、態様１〜７のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様９）
前記エステル化セルロースエーテルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１〜８のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様１０）
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、エステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を、前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、前記エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、
生成された水性組成物が、ａ）前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの前記分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．０５〜２０パーセントの前記脂肪酸の塩、及びｃ）０．０１〜１０パーセントの硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、を含む、態様１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
（態様１１）
前記エステル化セルロースエーテル、前記脂肪酸の塩、及び任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤が、水性希釈剤の存在下で、３７〜５５℃の温度で、一緒に磨砕される、態様１０に記載のプロセス。
（態様１２）
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、エステル化セルロースエーテルを溶融させるステップと、
前記溶融されたエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップと、
前記水性希釈剤中の前記溶融されたエステル化セルロースエーテルの乳化前、乳化中、乳化後に、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を添加するステップと、
生成された水性組成物が、ａ）前記の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの前記分散されたエステル化セルロースエーテル、ｂ）０．０５〜２０パーセントの前記脂肪酸の塩、及びｃ）０．０１〜１０パーセントの硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、
前記乳化物を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を含む、態様１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
（態様１３）
態様１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物から調製されるコーティング剤でコーティングされる、調製物。
（態様１４）
態様１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物から作製される、カプセル殻。
（態様１５）
カプセル殻を生成するためのプロセスであって、
態様１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物を提供するステップと、
前記水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、
前記予熱した成形ピンを、前記水性組成物に浸漬するステップと、
前記ピンを前記水性組成物から引き抜くことにより、前記成形ピン上で膜を形成するステップと、
前記成形ピン上で前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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