(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006262885.tif 000073
（ただし、
Aは、式（A1）または（A22）で表される構造単位から選ばれる。
【化２】
0006262885.tif 000074
ここで、構造単位
【化３】
0006262885.tif 000075
は、フェニル基である。
R4、R6は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、ハロゲン置換または無置換のC1-6アルキル基
から選ばれる。
R5、R7は、それぞれ独立に任意に置換されたフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエ
ニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基または1,
2,5-トリアゾリル基から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、CN、ハロゲン置換または無置換のC
1-6アルキル基から選ばれる。
n4は、0、1、2、3、4から選ばれる。
n6aは、0または1から選ばれる。
Bは、C(=O)である。
Xは、連結の単結合である。
D、Lは、それぞれ独立にCH2である。
Tは、Cである。
QはC(R1b)(R1c)である場合、MはC(Y)(R1a)であり、あるいはQはC(Y)(R1a)である場合、
MはC(R1b)(R1c)である。
Yは、-(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1であり、Y1は、-O-Eまたは任意に置換された式（Y22）
で表される構造から選ばれ、置換基は、F、Cl、Br、ハロゲン置換または無置換のC1-6ア
ルキル基から選ばれる。
【化４】
0006262885.tif 000076
Gは、無置換のCH2である。
r4、r6は、それぞれ独立に0であり、r5は、0または1から選ばれ、r4、r5およびr6が同
時に0である場合、相応の構造が連結の単結合であることを示す。
Eは、式（Ea）で表される構造単位であり、
【化５】
0006262885.tif 000077
ここで、構造単位
【化６】
0006262885.tif 000078
は、フェニル基またはピリジル基から選ばれる。
R8、R9は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、ハロゲン置換または無置換のC1-6アルキル基
から選ばれる。
R1a、R1b、R1c、R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、ハロゲン置換または無置換のC1-
6アルキル基から選ばれる。
C1-6アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基から選ばれ、かつ
当該化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたは複数のキラル中心を含む。
）
【請求項２】
前記Aは、
【化７】
0006262885.tif 000079
から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Yは、-CH2-O-Eまたは-O-Eから選ばれ、ここで、Eは式（I）における定義の通りである
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
構造単位
【化８】
0006262885.tif 000080
はピリジル基である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Yは
【化９】
0006262885.tif 000081
から選ばれる請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R1a、R1b、R1cは、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる請求項1に記
載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R2、R3は、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる請求項1に記載の化合
物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下のような構造を有する請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１０】
0006262885.tif 000082
【請求項９】
治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項１０】
不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不安、強迫、パニック、ニコチ
ン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載
の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項9に記載の薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体およびその組成物、およ
び不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不安、強迫、パニック、ニコチ
ン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン(ヒポクレチン)は、視床下部で発生されたオレキシンA (OX-A) (33個のアミ
ノ酸のペプチド)およびオレキシンB (OX-B) (28個のアミノ酸のペプチド)の2種類の神経
ペプチドを含む（SakuraiT.ら，Cell,1998,92,573-585）。オレキシンがラットにおいて
食物の消耗を刺激することができることが見出され、摂食行為を調節する中心フィードバ
ック機序において、これらのペプチドは媒介としての生理学的作用を有することが示され
た（Sakurai T.ら，Cell,1998,92,573-585）。オレキシンは、睡眠と不眠の状態を調節す
ることができるため、睡眠発作または不眠症の患者を治療する新規な方法が潜在的に提出
された（Chemelli R.M.ら，Cell,1999,98,437-451）。オレキシンは、覚醒、激励、学習
および記憶において一定の作用を果たす（Harris，ら，Trends Neurosc1.，2006，29 (10
)，571-577）。哺乳動物には、2種類のオレキシン受容体がクローンおよび特徴付けされ
た。これらは、G蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属し(Sakurai T.ら，Cell,1
998,92,573-585)、オレキシン-1受容体(0Xまたは0X1R)はOX-Aに選択性を有し、オレキシ
ン-2受容体(OX2またはOX2R)はOX-AおよびOX-Bと結合することができる。オレキシンが関
与する生理作用は、OXI受容体およびOX  2（オレキシン受容体の2つのサブタイプ）のう
ちの一方または両方によって発現されることが想定されている。
【０００３】
恒温動物の脳内にオレキシン受容体が発見され、かつ例えば、うつ病、不安障害、嗜癖
、強迫性障害、感情障害、抑うつ神経症、不安神経症、うつ病性障害、行動障害、気分障
害、性機能障害、心理的性機能障害、性同一性障害、統合失調症、躁うつ病、精神錯乱、
痴呆、重度の精神遅滞および運動障害、例えばハンチントン病およびトゥレット症候群、
摂食障害、例えば拒食症、過食症、悪液質および肥満症、嗜癖性摂食行為、むちゃ喰い/
排出型摂食行為、心血管疾患、糖尿病、食欲/味覚失調、嘔吐、吐き、吐き気、喘息、癌
、パーキンソン病、クッシング症候群/疾患、好塩基性細胞腺腫、プロラクチン産生腺腫
、高プロラクチン血症、下垂体腫瘍/腺腫、視床下部疾患、炎症性腸疾患、胃機能障害、
胃潰瘍、脂肪性器性変性、腺性下垂体疾患、脳下垂体疾患、下垂体機能低下、下垂体機能
亢進、視床下部の性腺機能低下、カルマン症候群（嗅覚欠損、嗅覚低下）、機能性または
心因性無月経、下垂体機能低下、視床下部の甲状腺機能低下、視床下部-副腎皮質機能障
害、突発性高プロラクチン血症、視床下部疾患の成長ホルモン欠乏、突発性の成長ホルモ
ン欠乏、小人症、巨人症、先端巨大症、邪魔された生物リズムおよび概日リズム、疾患、
例えば神経錯乱、神経性疼痛および下肢静止不能症候群に関連する睡眠障害、心臓と肺の
疾患、急性・うっ血性心不全、低血圧、高血圧症、閉尿、骨質粗しょう症、狭心症、急性
心筋梗塞、虚血性・出血性脳卒中、網膜出血、潰瘍、アレルギー反応、良性前立腺肥大、
慢性腎不全、腎臓病、耐糖能低下、偏頭痛、痛覚過敏、疼痛、疼痛に対する感受性の増加
または誇張、例えば痛覚過敏、灼熱痛および接触痛、急性疼痛、熱傷性疼痛、非典型性面
部疼痛、神経性疼痛、背部痛、複合性局所疼痛症候群IとII、関節炎疼痛、運動創傷疼痛
、感染、例えばHIVに関連する疼痛、化学療法後疼痛、脳卒中後の疼痛、手術後の疼痛、
神経痛、嘔吐、吐き気、吐き、内蔵痛に関連する疾患、例えば過敏性腸症候群および狭心
症、偏頭痛、膀胱失禁、例えば切迫性尿失禁、麻酔薬または麻酔薬断ちに対する耐性、睡
眠障害、睡眠時無呼吸、嗜眠症、不眠、パラソムニア、時差症候群、神経変性の疾患、疾
患分類実体を含み、例えば脱抑制-痴呆-振戦麻痺-筋萎縮症候群、癲癇、癲癇発作疾患お
よびほかの通常のオレキシンのシステム機能障害に関連する疾患のような病変と大きく関
連する。
【０００４】
一部のオレキシン受容体拮抗剤は、W099/09024，WO 99/58533，WO 00/47576、WO 00/47
577、WO 00/47580、WO 01/68609、W001/85693、WO 01/96302、WO 2002/044172、WO 2002/
051232、WO 2002/051838、W02002/089800、WO 2002/090355、WO 2003/002559、WO 2003/0
02561、WO 2003/032991、W02003/037847, WO 2003/041711、WO 2003/051368、WO 2003/05
1872、WO 2003/051873、W02004/004733、WO 2004/026866、WO 2004/033418、WO 2004/041
807、WO 2004/041816、W02004/052876、WO 2004/083218、WO 2004/085403、WO 2004/0967
80、WO 2005/060959、W02005/075458、W02005/118548、WO 2006/067224、WO 2006/110626
、WO 2006/127550、W02007/019234、WO 2007/025069、WO 2007/061763、WO 2007/116374
、WO 2007/122591、 W02007/126934、WO 2007/126935、WO2008/008517、WO 2008/008518
、WO 2008/008551、 W02008/020405、WO 2008//026149、WO2008/038251の特許で公開され
ている。
【０００５】
また、WO2008147518（CN101679366 B）では、上記特許に基づいて式(B-I)で表される構
造およびMK6096が公開された。
【化１】
0006262885.tif 000002
その活性、溶解性、薬物動態学、半減期などの効果はまだ改善する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供す
ることにある。
【化２】
0006262885.tif 000003
【０００７】
（ただし、
Aは、任意に置換された3〜12員の環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または環
状炭化水素ヘテロ基から選ばれ、前記環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または
環状炭化水素ヘテロ基は単環、連結環、スピロ環、縮合環または稠合環の形態で存在して
もよく、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロ
キシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基または
アルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換ま
たはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基
またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立
にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-
6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置
換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(
=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現で
きれば任意である。
【０００８】
Bは、C(=O)、S(=O)またはS(=O)2から選ばれる。
Xは、任意に置換された(CH2)r1(U)r2(CH2)r3から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、
=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置
換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキ
ルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シ
クロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ば
れ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロ
アルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアル
キル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換また
は無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子
またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【０００９】
r1、r3は、それぞれ独立に0、1または2から選ばれ、r2は、0または1から選ばれ、r1、r
2およびr3が同時に0である場合、Xが連結の単結合であることを示す。
Uは、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCH2、C1-6ア
ルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキ
ル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換または
C3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から
選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００１０】
D、Lは、それぞれ独立に任意に置換されたCH2から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN
、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無
置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアル
キルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8
シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選
ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シク
ロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロア
ルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換ま
たは無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原
子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００１１】
Tは、Cまたは連結の単結合から選ばれ、Tが単結合である場合、R2、R3は存在しない。
Mは、C(Y)(R1a)から選ばれ、この場合、Qは、C(R1b)(R1c)から選ばれ、あるいはMは、C
(R1b)(R1c)から選ばれ、この場合、Qは、C(Y)(R1a)から選ばれる。
【００１２】
Yは、-(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1から選ばれ、Y1は、-O-Eまたは式（Y2）で表される構造
から選ばれる。
【化３】
0006262885.tif 000004
【００１３】
Gは、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCH2、C1-6ア
ルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、S(=O)、S(=O)2、C（
=O）またはC(=S)から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
r4、r6は、それぞれ独立に0、1または2から選ばれ、r5は、0または1から選ばれ、r4、r
5およびr6が同時に0である場合、相応の構造が連結の単結合であることを示す。
【００１４】
Eは、任意に置換された5〜6員の環状炭化水素基またはヘテロシクロ基から選ばれ、置
換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換ま
たはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘ
テロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン
置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテ
ロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アル
キル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル
置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3
-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選
ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意
である。
【００１５】
Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e、Y2f、Y2gは、任意に置換されたCH2、CH、NH、またはN、O、
S、S（=O）、S（=O）2、C（=O）またはC(=S)から選ばれ、かつY2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e
、Y2f、Y2gの少なくとも一つは、任意に置換されたCH、CH2またはNHで、置換基はF、Cl、
Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換
または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘ
テロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置
換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ
基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換または
C3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8
シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキ
ル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、
ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【化４】
0006262885.tif 000005
は、単結合または二重結合を表す。
【００１６】
R1a、R1b、R1c、R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH
2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基
またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲ
ン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロ
シクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子また
はヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または
無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置
換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=
O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基
の数は化学的に安定して実現できれば任意で、あるいはR2、R3は任意に環を形成し、かつ
当該化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたは複数のキラル中心を含む。
）
【００１７】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Aは、式（A1）ま
たは（A2）で表される構造単位から選ばれる。
【化５】
0006262885.tif 000006
【００１８】
（ただし、
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミ
ン置換または無置換のCHまたはCH2、またはC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル
置換または無置換のC(=O)NHまたはNH、C=N、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C（=O）
またはC(=S)から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００１９】
V1、V2、V3、V4、V5は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミ
ン置換または無置換のCHまたはCH2、またはC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル
置換または無置換のC(=O)NHまたはNH、C=N、C、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C（=O
）またはC(=S)から選ばれ、かつV1、V2、V3、V4、V5の少なくとも一つはCまたはNで、置
換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【化６】
0006262885.tif 000007
は、単結合または二重結合を表す。
【００２０】
R4、R6は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換
またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアル
キル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒド
ロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシ
クロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基は
それぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH
、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1
-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)お
よび/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に
安定して実現できれば任意である。
【００２１】
R5、R7は、それぞれ独立に任意に置換された5〜6員の環状炭化水素基またはヘテロシク
ロ基から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換また
はヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル
基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキ
シ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロ
ヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれ
ぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=
O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6ア
ルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/
またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定し
て実現できれば任意である。
n4は、0、1、2、3、4から選ばれ、かつ
n6は、0、1、2、3から選ばれる。）
【００２２】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、構造単位
【化７】
0006262885.tif 000008
は、フェニル基またはピリジル基から選ばれ、
【化８】
0006262885.tif 000009
は、フリル基、チエニル基またはチアゾリル基から選ばれる。
【００２３】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、式（A2）は、（A2
1）で表される構造から選ばれる。
【化９】
0006262885.tif 000010
（式において、V1、V2、V3、V4、V5、R6、R7、n6は、式(A2)における定義の通りである
。）
【００２４】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Aは、式（A22）で
表される構造単位から選ばれる。
【化１０】
0006262885.tif 000011
（ただし、R6、R7は、式(A2)における定義の通りである。n6aは、0、1または2から選ば
れる。）
【００２５】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、前記R5、R7におけ
る5〜6員の環状炭化水素基またはヘテロシクロ基は、それぞれ独立にフェニル基、ピリジ
ル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、1,2,3-ト
リアゾリル基または1,2,5-トリアゾリル基から選ばれる。
【００２６】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、前記Aは、
【化１１】
0006262885.tif 000012
から選ばれる。
【００２７】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、式（Y2）は、（Y2
1）で表される構造から選ばれる。
【化１２】
0006262885.tif 000013
（式において、Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e、Y2f、Y2gは式(I)における定義の通りである
。）
【００２８】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、式（Y21）は、任
意に置換された（Y22）で表される構造から選ばれる。
【化１３】
0006262885.tif 000014
【００２９】
（ただし、置換基は、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換または
ヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基
またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ
置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘ
テロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞ
れ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)
O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アル
キル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/ま
たはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して
実現できれば任意である。）
【００３０】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Yは、任意に置換
された
【化１４】
0006262885.tif 000015
から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Yは、-CH2-O-Eま
たは-O-Eから選ばれ、ここで、Eは式（I）における定義の通りである。
【００３１】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Eは、式（Ea）で
表される構造単位から選ばれる。
【化１５】
0006262885.tif 000016
【００３２】
（ただし、
E1、E2、E3、E4は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置
換または無置換のCH、Nから選ばれ、かつ
R8、R9は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換
またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアル
キル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒド
ロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシ
クロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基は
それぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH
、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1
-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)お
よび/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に
安定して実現できれば任意である。）
【００３３】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、構造単位
【化１６】
0006262885.tif 000017
をフェニル基またはピリジル基に限定し、あるいはそれをチエニル基またはフリル基に変
更する。
【００３４】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Yは、
【化１７】
0006262885.tif 000018
から選ばれる。
【００３５】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、U、X、Gは、それ
ぞれ独立にNHまたはN（C1-6アルキル基）から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R1a、R1b、R1cは
、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R2、R3は、それぞ
れ独立にH、メチル基、フッ素またはシクロプロピル基から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R2、R3は、連結し
て3〜8員のシクロアルキル基になる。
【００３６】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R2、R3は、連結し
てシクロプロピル基になる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、C1-6アルキル基は
、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基から選ばれ、こ
こで、前記プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基は任意に環化または部分的に
環化する。
【００３７】
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下のような構造を有す
る。
【化１８】
0006262885.tif 000019
【００３８】
本発明のもう一つの目的は、治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩
と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不
安、強迫、パニック、ニコチン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における上記
化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記薬物組成物の使用にある。
【００３９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定
の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物
に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十
分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることがで
きる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。
【００４０】
本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不
活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩
を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、
さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の
塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン
酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、
亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸
、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンス
ルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸
を含む（参照  Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sc
ience 66: 1-19 (1977)）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基
を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【００４１】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離する
ことによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態
との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
【００４２】
ここで用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と
塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬
学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カル
ボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない
。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、
例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。
【００４３】
通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定さ
れず、前記の無機酸または有機酸は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、
クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン
酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒド
ロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスル
ホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ
酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチ
ル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、p-アミノベンゼンスル
ホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選ばれる。
【００４４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方
法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒
あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量
の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノ
ール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
【００４５】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。
ここで記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合
物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で
本発明の化合物に転換される。
【００４６】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、
水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態に相当し、いずれも
本発明の範囲に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶または無定形の形態で存在し
てもよい。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。
ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に
含まれる。
【００４７】
特別に定義しない限り、用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまた
は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置
換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含む。置換基がケトン基（
すなわち=0）である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、
芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されてい
なくてもよく、特別に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれ
ば任意である。
【００４８】
特別に定義しない限り、変数（例えばR）のいずれかが化合物の組成または構造に1回以
上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つ
の基が0〜2個のRで置換された場合、前記基は任意に2個以下のRで置換され、かついずれ
の場合においてもRが独立の選択肢を有する。また、置換基および/またはその変形体の組
み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
そのうちの一つが単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-Z
におけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
【００４９】
特別に定義しない限り、一つの基または置換基の結合は交差に一つの環における2つの
原子に連結する場合、このような基または置換基はこの環における任意の原子と結合して
もよい。挙げられた基または置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結する
か明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような基ま
たは置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。基あるいは置換基および/または
その変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合の
み許容される。たとえば、構造単位
【化１９】
0006262885.tif 000020
は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを
表す。
【００５０】
特別に定義しない限り、用語の「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基など）そのものまたは他の置換基の一部と
して、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子基あるいはその組合せを表し、完全飽和、
単不飽和または多不飽和のものでもよく、単置換、二置換または多置換のものでもよく、
2価または多価の原子基を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばC1-C10
は1-10個の炭素原子を示す）。前記炭化水素基は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水
素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は6〜12
員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定され
ない。
【００５１】
一部の実施例において、用語の「アルキル基」は直鎖、分枝鎖または環状の原子基ある
いはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、2価または
多価の原子基を含んでもよい。飽和炭化水素原子基の実例は、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、イ
ソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、
およびn-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などの原子基の同族体
および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は一つまたは複数
の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、ク
ロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル)基、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-
ペンタジエニル)、エチニル基、1-及び3-プロピニル基、3-ブチニル基、及びより高級の
同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
特別に定義しない限り、前記ヘテロ炭化水素基、ヘテロシクロ基、ヘテロ炭化水素基、
シクロヘテロ基、ヘテロ炭化水素基ヘテロ基、ヘテロシクロ基ヘテロ基とは、特定の基に
ヘテロ原子またはヘテロ原子基が含まれることで、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はN、N
H、置換または保護されたNH、O、S、S(=O)、S(=O)2を含むが、これらに限定されず、前記
ヘテロ炭化水素基、ヘテロシクロ基は炭素原子を通して分子のほかの部分と連結し、すな
わち、ヘテロ原子が当該基の任意の内部位置（当該基が分子の他の部分に付着した位置以
外）にあってもよい。いわゆるヘテロ炭化水素基、シクロヘテロ基はヘテロ原子を通して
分子の他の部分と連結し、すなわち、ヘテロ原子が当該基が分子の他の部分に付着した位
置にある。いわゆるヘテロ炭化水素基ヘテロ基、ヘテロシクロ基ヘテロ基はヘテロ原子を
通して分子のほかの部分と連結し、すなわち、その中のヘテロ原子が当該基の任意の内部
位置（当該基が分子の他の部分に付着した位置を含む）にあってもよい。
【００５３】
特別に定義しない限り、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘ
テロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そ
のものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原
子基あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からな
る。一部の実施例において、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえば
ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）
そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子基ある
いはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。
【００５４】
一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選ばれ、その中では
、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化
された。ヘテロ原子B、O、NおよびSは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（当該基が分
子の他の部分に付着した位置以外）にあってもよい。実例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2
-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)
2-CH3、-CH=CH-O-CH3、 -CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これらに限
定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、-CH2-NH-OCH3が挙げら
れる。
【００５５】
特別に定義しない限り、用語の「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アル
キルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、ア
ミノ基またはイオン原子を通して分子の他の部分と連結するアルキル基を指す。
【００５６】
特別に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」、「環
状炭化水素ヘテロ基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、ア
リールヘテロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルヘテロ基
、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニルヘテロ基、シクロ
アルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アルキニルヘテロ基など）そのものまたはほ
かの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」または「炭化水素
ヘテロ基」を表す。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これら
に限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジ
ル)基、1-ピペリジル基、2-ピペリジル基、3-ピペリジル基、4-モルホリル基、3-モルホ
リル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリルインロール-3-イル、テトラ
ヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジル基および2-ピペラ
ジル基を含む。
【００５７】
特に説明しない限り、用語の「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置
換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語の「ハロ
アルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語の「
ハロ(C1-C4)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4
-クロロブチル基および3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
特に説明しない限り、用語の「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を
表し、単置換、二置換または多置換のものでもよく、単環または複数環（好ましくは1〜3
個の環）のものでもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロ
アリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示
的な実例において、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫
黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ
アリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基または
ヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-
ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダ
ゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-
フェニル-4- オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3 -イソオキサゾリル基、4-イソオキ
サゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基
、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基
、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニ
ル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基
、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基和6-キノリル基を含む。上記
アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後述の許容される置換基か
ら選ばれる。
【００５９】
特に説明しない限り、説明の便宜上、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合
（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義された
アリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アルアルキル基」とは
アリール基がアルキル基に付着した原子基（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジ
ルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換さ
れたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシメチル3-(1-ナフトキ
シ)プロピル基などを含む。
【００６０】
特に説明しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置
換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、あるいは置換または無置
換のヘテロアリール基を表す。いわゆる環は縮合環を含む。環における原子の数は、通常
、環の員数と定義され、たとえば「5〜7員環」とは環状に並ぶ5〜7個の原子を表す。特に
説明しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5〜7員環」は
たとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語の「5〜7員のヘテロシ
クロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。
用語の「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれ
も独立に上記定義に準じる。
【００６１】
特に説明しない限り、ここで用いられる用語の「ヘテロ原子」は、炭素（C）および水
素（H）以外の原子、たとえば酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、ケイ素（Si）、ゲルマ
ニウム（Ge）、アルミニウム（Al）およびホウ素（B）などを含む。
【００６２】
特に説明しない限り、用語の「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえ
ば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離
基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンス
ルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル
、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ
基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００６３】
特に説明しない限り、用語の「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」ま
たは「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語の「アミノ保護基」と
はアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保
護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基また
はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、t-ブトキシカルボニル（Boc）基のよ
うなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Cbz）基および9-フルオレニルメ
トキシカルボニル（Fmoc）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn）基
、トリフェニルメチル（Tr）基、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基のようなアリ
ールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のよ
うなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
用語の「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。
代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt-ブチル基のようなアルキル基
、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Bn）基、p-メ
トキシベンジル（PMB）基、9-フルオレニルメチル（Fm）基およびジフェニルメチル（DPM
）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシ
リル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
特に説明しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメ
チル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定さ
れない。「アルコキシ基」は酸素架橋によって連結した特定の数の炭素原子を有する上記
アルキル基を表す。C1-6アルコキシ基は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6のアルコキシ基を
含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ
基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびS-ペントキシ
基を含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」は飽和シクロ基、たとえばシ
クロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を含む。3-7シクロアルキル基
は、C3、C4、C5、C6およびC7のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は直鎖又は分
岐鎖の立体配置の炭化水素鎖を含み、当該鎖における任意の安定した位置に一つまたは複
数の炭素-炭素二重結合が存在し、たとえばビニル基やプロペニル基が挙げられる。
【００６６】
特に説明しない限り、用語の「ハロ」または「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を指す。
特に説明しない限り、用語の「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定した単環ま
たは二環または二環複素環で、飽和、部分飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、
炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、こ
こで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。
【００６７】
特に説明しない限り、複素環化合物の実例は、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾ
イミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾト
リアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリ
ル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基
、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H, 6H
-1, 5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザ
ニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基
、インダゾリル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インド
リル基、isatino基、イソベンゾフリル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロイ
ンドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、
イソオキサゾリル基、メチルジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オ
クタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-
オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾ
リジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジ
ニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベ
ンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリ
ジル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル
基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピ
リダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基
、ピリミジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、ピラゾ
リル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キ
ヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロ
キノリニル基、テトラゾリル基，6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基
、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアン
トレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリ
ル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1,2,3-
トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基
およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。特に説明しない限り、本発明の化合物
は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施
形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含
み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
特に説明しない限り、化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）および/または液相質量分析（
LCMS）によって確認された。NMRのシフト(δ)は10-6 (ppm)の単位で示す。NMRの測定は、
Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキ
シド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（CDCl3）、重水素化メタノール（CD3OD）で、
内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
【００７０】
特に説明しない限り、絶対配置の測定は、単結晶X線回折の通常の方法によって測定さ
れ、化合物1〜16の絶対配置の測定を例とし、使用された装置はBruker APEX-II CCDで、
温度は296Kで、放射波長は1.54178で、放射の種類はCu-Kaで、測定の結果は図1に示す。
特に説明しない限り、液相質量分析LCMSの測定の液相部分はアジレント1200(Xtimate C
18 2.1*30mmカラム)が、質量分析部分はアジレント6110 (イオン源:ESI)が使用された。
【００７１】
特に説明しない限り、HPLCの測定は島津LC10AD高圧液相クロマトグラフ(Xtimate C18 2
.1*30mmカラム)が使用された。
特に説明しない限り、薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海HSGF254また
は青島GF254のシリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー法（TLC）に使用された
シリカゲル板に用いられた規格は0.15 mm〜0.2 mmで、薄層クロマトグラフィー法による
製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm〜0.5 mmである。
【００７２】
特に説明しない限り、カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲル200〜300目
のシリカゲルを担体と使用された。
特に説明しない限り、本発明の既知の出発原料は本分野で既知の方法を使用し、または
それに従って合成することができ、あるいはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldr
ich Chemical Company、TCI、Alfa、韶遠化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京偶合など
の会社から購入された。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、反応はいずれもアルゴン雰囲気
または窒素雰囲気で行われた。アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応瓶が一つの約
1Lの容積のアルゴンガスまたは窒素ガスの風船と連結している。
【００７３】
特に説明しない限り、水素雰囲気とは、反応瓶が一つの約1Lの容積の水素ガスの風船と
連結している。
特に説明しない限り、加圧水素化反応は、Parr 3916EKX型の水素化装置および清藍QL-5
00型の水素ガス発生装置またはHC2-SS型の水素化装置が使用された。水素化反応は、通常
、真空に吸引し、水素ガスを導入し、3回繰り返した。
【００７４】
特に説明しない限り、マイクロ波反応はCEM Discover-S 908860型またはBiotage Initi
ator 60マイクロ波反応装置が使用された。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、溶液とは水溶液である。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、反応の温度は室温で、20℃〜30
℃である。
【００７５】
特に説明しない限り、実施例における反応の進展のモニタリングは、薄層クロマトグラ
フィー（TLC）が使用され、反応に用いられたビヒクル系は、A：塩化メチレンとメタノー
ル系、B：n-ヘキサンと酢酸エチル系、C：石油エーテルと酢酸エチル系、D：アセトンが
あるが、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節された。
【００７６】
特に説明しない限り、化合物の精製に使用されたカラムクロマトグラフィーの溶離剤系
および薄層クロマトグラフィーのビヒクル系は、A：塩化メチレンとメタノール系、B：石
油エーテルと酢酸エチル系、C：塩化メチレンとアセトンを含むが、溶媒の体積比は化合
物の極性によって調節され、少量のトリエチルアミンや酢酸などの塩基性または酸性溶媒
を入れて調節してもよい。
特に説明しない限り、HPLC分離に使用された装置はShimadzu LC-8A Prepで、分離カラ
ムの型式はPhenomenex Luna C18 250*50mm, 10μmで、移動相はそれぞれA: 水（0.2 ％ F
A）、B: CH3CNで、サンプルの極性によって移動の勾配を0〜100％Bと決め、分離時間は25
minで、流速は90mL/minで、検出波長は220/254nmであった。
【００７７】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの
制限にもならない。
特に説明しない限り、本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずに
そのままで使用してもよい。
【００７８】
特に説明しない限り、本発明は下記略号を使用する。aqは水を、HATUはO-7-アザベンゾ
トリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
を、EDCはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を、m-CPBA
は3-クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMは
ジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DM
FはN,N-ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、EtOAcは酢酸エチルを
、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニ
ル基を、BOCはアミン保護基のt-ブチルカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH3はシアノ
水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフ
ランを、Boc2Oはジカルボン酸ジ-t-ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソ
プロピルエチルアミンを、SOCl2は塩化チオニルを、CS2は二硫化炭素を、TsOHはp-トルエ
ンスルホン酸を、NFSIはN-フルオロ-N-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミ
ドを、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを、n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドを、iPrOHは2-プロパノールを、mpは融点を表す。
【００７９】
特に説明しない限り、化合物は人工的にまたはChemDrawRソフトによって名付けられ、
市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
既存技術と比較すると、本発明の化合物は、効率的で、毒性が低く、活性、半減期、溶
解度および薬物動態学などの面で予想できなかった顕著な進歩が得られ、より製薬に適す
る。
【００８０】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならな
い。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明
の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加え
ることができることは、当業者にとって明らかである。
【００８１】
実施例1、2
【化２０】
0006262885.tif 000021
【００８２】
ステップ1（1-3の合成）
化合物1-1 (10.0 g, 44.4 mmol) を55 mLのテトラヒドロフランに愉快させ、 -78 oCで
、ゆっくりLDA(24.4 mL, 0.0488 mol)を滴下し、-78 oCで1時間撹拌した。温度を-78℃に
維持しながら、化合物1-2を反応に滴下し、滴下終了後、温度がすこしずつ室温に上り、
室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液（50 mL）に注ぎ、減
圧で濃縮させて粗製品を得た。その中に50 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸
エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム
溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル：酢酸エチル= 50:1)で精製して黄色液体の産物1-3を得、収率が80
％であった。（冷却して置いたら、固体が析出した。）
LC/MS：198.0(M-Boc+H+)
【００８３】
ステップ2（1-4の合成）
化合物1-3(1.5 g ,5.05 mmol)を15 mLのメタノールに溶解させ、NaBH4(192 mg ,5.05 m
mol)を入れた。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液に20 mLの水を入れてクエンチン
グし、混合物を濃縮させた後、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水
(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物1-4を得、産物を精製せずにそのまま次の反応
に使用した。
【００８４】
ステップ3（1-5の合成）
粗製品の化合物1-4(1.4 g)を40 mLの塩化メチレンに溶解させ、0℃で、トリエチルアミ
ン(1.01g , 10 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(1.12 g, 9.86 mmol)を入れ、30分
間撹拌した後、室温に昇温させ、室温で10時間撹拌した。反応液を水に注いて塩化メチレ
ン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液
(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、
産物1-5を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【００８５】
ステップ4（1-6の合成）
粗製品の化合物1-5(約600 mg)を10 mLのDMFに溶解させ、DBU (4 g ,16 mmol)を入れ、1
00℃に加熱し、16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、50 mLの水を入れ、酢酸エチル(
20 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、順に水(20 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(20 m
L×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、カラム
クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル= 50:1)で精製して280 mgの産物1-6（黄
色液体で、冷却して置いたら固体が析出し、3つのステップの合計収率が30％であった）
を得た。
LC/MS：182.0(M-Boc+H+)，226.0(M-56+H+)，304.0(M+Na+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 1H), 4.34〜4.32 (m, 1H), 4.10〜4.02 (m, 2H
), 2.96〜2.90 (m, 1H), 2.08〜2.02 (m, 2H), 1.97〜1.91 (m, 2H), 1.63〜1.55 (m, 2H
), 1.45 (s, 9H), 1.42〜1.28 (m, 3H)。
【００８６】
ステップ5（1-7の合成）
化合物1-6(300 mg,1.06 mmol)を20 mLのメタノールに溶解させ、湿潤なPd(OH)2（50 mg
, 5％）を入れ、水素雰囲気で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮させて産物1
-7（無色油状物）を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【００８７】
ステップ6（1-8の合成）
化合物1-7(300 mg, 1.06 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、 0℃で、数
回ですこしずつLAH(80 mg, 2 mmol)を入れ、入れ終わった後、氷浴を取り、ゆっくり室温
に昇温させ、室温で4時間反応させた。反応液に順に0.08 mLの水、0.08 mLの15％水酸化
ナトリウムの水溶液および0.24 mLの水を入れ、少量の硫酸マグネシウムを入れ、10分間
撹拌した後、ろ過し、ろ液を回転乾燥して産物1-8を得、産物を精製せずにそのまま次の
反応に使用した。
LC/MS: 237.0(M-Boc+H+)，337.1(M+H+)
【００８８】
ステップ7（1-10の合成）
化合物1-8(280mg, 1.16 mmol)を14 mLのDMFに溶解させ、0℃で、数回ですこしずつNaH 
(139 mg, 3.48 mmol)を入れ、温度を維持しながら、30分間撹拌した後、ゆっくり化合物1
-9を滴下し、添加終了後、室温に昇温させ、室温で10時間反応させ、反応液を30 mLの水
に注ぎ、そしてその中に10 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチル(10 mL×3
)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル= 50:1)で精製して産物1-10（150 mg、3
つのステップの収率：42％）を得た。
【００８９】
ステップ8（1-11の合成）
化合物1-10（300 mg）を分取HPLCによて分離してラセミ体の産物1-11（120 mg, 80％）
を得たと同時に、ラセミ体の産物1-12（100 mg, 67％）が得られた。
ステップ9（1-13の合成）
化合物1-11（120 mg）を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル溶液（4 mL，4M）を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物1-13（塩酸塩の
形態）を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【００９０】
ステップ10（1-15の合成）
化合物1-13(120 mg, 0.32 mmol)、化合物1-14(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48
mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、回転乾燥して製品1-15を得た（28
mg、白色固体、収率：16％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.93〜7.88 (m, 2H), 7.75〜7.73(m, 1H),
7.52〜7.45 (m, 2H), 7.41〜7.36(m, 1H), 6.86 (s, br, 0.5H), 6.41〜6.38 (m, 0.5H)
, 4.75〜4.66(m, 1H), 4.48〜4.33(m, 1H), 4.14〜4.04(m, 1H), 3.77〜3.72(m, 1H), 2.
45〜2.42(m, 1H), 2.30〜225(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.87〜1.83(m, 4H), 1.67〜1.46(m,
3H).
【００９１】
ステップ11（1-16および2-1の合成）
化合物のラセミ体の産物1-15（28 mg）からSFC分離（分離方法：装置型式: MG II prep
arative SFC、分離カラム: phenomenex Lux C2, 250×30mmI.D.、移動相：A：CO2，B：エ
タノール(0.1％アンモニア水)、勾配：B 40％、流速：50mL/min、背圧： 100bar、カラム
温度：38℃、検出紫外線波長：220nm）によって光学的に単一の化合物1-16（10 mg、白色
固体、収率：71％）および光学的に単一の化合物2-1（10 mg、白色固体、収率：71％）を
得た。1-16の絶対構造は単結晶X線によって確認された。
【００９２】
実施例3、4
【化２１】
0006262885.tif 000022
【００９３】
ステップ1（3-1の合成）
化合物1-12（100 mg）を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル（4 mL，4M）を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物3-1（塩酸塩の形態）
を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【００９４】
ステップ2（3-2の合成）
化合物3-1(100 mg, 0.26 mmol)、化合物1-14(58 mg, 0.28 mmol)、HATU(150 mg, 0.39 
mmol)およびDIEA(124 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製
品を得た。粗製品から分取HPLCによって分離して化合物3-2を得た（30 mg、白色固体、収
支率：20％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.14 (br. s., 1H), 8.00 - 7.61 (m, 4H), 7.49 (br. s
., 0.5H), 7.33 (dd, J=8.0, 17.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.56 (br. s., 0.5H),
5.00 - 4.83 (m, 1H), 4.48 (br. s., 3H), 3.88 - 3.62 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 3H
), 2.05 - 1.56 (m, 5H), 1.42-1.35 (m, 3H)
【００９５】
ステップ3（3-3および4-1の合成）
化合物のラセミ体の産物3-2（30 mg）からSFC分離（分離方法：装置型式: MG II prep
arative SFC、分離カラム: ChiralPak IC, 250×30mmI.D.、移動相：A：CO2，B：エタノ
ール(0.1％アンモニア水)、勾配：B 50％、流速：45mL/min、背圧： 100bar、カラム温度
：38℃、検出波長：220nm）によって光学的に単一の化合物3-3（12 mg、白色固体、収率
：80％）および光学的に単一の化合物4-1（12 mg、白色固体、収率：80％）を得た。  （
3-3および4-1は一対のエナンチオマーで、その相対構造は仮定構造で、絶対構造は確認さ
れていない。）
【００９６】
実施例5、6
【化２２】
0006262885.tif 000023
【００９７】
ステップ1（5-2の合成）
化合物1-12(120 mg, 0.32 mmol)、化合物5-1(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 
mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、粗製品を分取HPLCによって精製して産物5-2を得た（24 mg、白色固体、収率：14％
）。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)  = 8.83 (br. s., 2H), 8.17-8.01(m, 2H), 7.49-7.33
(m, 3H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.
43 (br. s., 1H), 4.11 (br. s, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.35-2.
11 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 1H), 1.29 - 
1.20 (m, 2H)
【００９８】
ステップ2（5-3および6-1の合成）
化合物のラセミ体の産物5-2（24 mg）からSFC分離（分離方法：装置型式: MG II prepa
rative SFC、分離カラム: ChiralPak IC, 250×30mmI.D.、移動相：A：CO2，B：エタノー
ル(0.1％アンモニア水)、勾配：B 45％、流速：40mL/min、背圧： 100bar、カラム温度：
38℃、検出波長：220nm）によって光学的に単一の化合物5-3（8 mg、白色固体）および6-
1（8 mg、白色固体）を得、2つの化合物の合計収率が67％であった。
【００９９】
実施例7、8
【化２３】
0006262885.tif 000024
【０１００】
ステップ1（7-1の合成）
化合物3-1(100 mg, 0.26 mmol)、化合物3-1(58 mg, 0.28 mmol)、HATU(150 mg, 0.39 m
mol)およびDIEA(124 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製
品を得た。粗製品から分取HPLCによって分離して化合物7-1を得た（30 mg、白色固体、収
支率：20％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.78 (dd, J=4.9, 9.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 0.
5H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 7.75 (br. s., 0.5H), 7.
57 - 7.50 (m, 0.5H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 0.4
H), 7.13 (s, 0.6H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.36 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5
H), 4.77 - 4.72 (m, 0.5H), 4.21 - 4.11 (m, 1.5H), 3.78 (br. s., 1H), 2.52 (br. s
., 1H), 2.46 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.37 (m, 7H)
【０１０１】
ステップ3（7-2および8-1の合成）
化合物のラセミ体の産物7-1（30 mg）からSFC分離（分離方法：装置型式: MG II prep
arative SFC、分離カラム: ChiralPak AS, 250×30mmI.D.、移動相：A：CO2，B：エタノ
ール(0.1％アンモニア水)、勾配：B 15％、流速：60mL/min、背圧： 100bar、カラム温度
：38℃、検出波長：220nm）によって光学的に単一の化合物7-2（12 mg、白色固体、収率
：80％）および光学的に単一の化合物8-1（12 mg、白色固体、収率：80％）を得た。  （
7-2および8-1は一対のエナンチオマーで、その相対構造は仮定構造で、絶対構造は確認さ
れていない。）
【０１０２】
実施例9
【化２４】
0006262885.tif 000025
【０１０３】
ステップ1（9-1の合成）
化合物のラセミ体の産物1-11（280 mg）からSFC分離（分離方法：装置型式: MG II pre
parative SFC（SFC-1）、分離カラム: ChiralPak AD, 250×30mmI.D.、移動相：A：CO2，
B：エタノール(0.1％アンモニア水)、勾配：B 25％、流速：60mL/min、背圧： 100bar、
カラム温度：38℃、検出波長：220nm）によって光学的に単一の化合物9-1（100 mg、白色
固体、収率：71％）を得た。
【０１０４】
ステップ2（9-2の合成）
化合物9-1（120 mg）を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル（4 mL，4M）を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物9-2（塩酸塩の形態）
を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１０５】
ステップ3（9-4の合成）
化合物9-2(120 mg, 0.32 mmol)、化合物9-3(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 m
mol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液
を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×
2)、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮させて粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物9-4を得た（22 mg、
白色固体、収率：21％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.20-7.98 (m, 3H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.50
(m, 2H), 7.48 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 4.87-4.66 (m, 1H), 4.54 - 4.
36 (m, 1H), 4.31-4.05 (m, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 2.08 - 1.
95 (m, 1H), 1.88 (td, J=7.2, 19.8 Hz, 2H), 1.77 (dd, J=11.3, 18.1 Hz, 2H), 1.68 
- 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 2H)
【０１０６】
実施例10
【化２５】
0006262885.tif 000026
【０１０７】
ステップ1（10-2の合成）
化合物9-2(120 mg, 0.32 mmol)、化合物10-1(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 
mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物10-2を得た（41 m
g、白色固体、収率：42％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.11 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 2H), 7.4
9 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 6.42 (d, J=6.0 Hz, 
1H), 4.97 (br. s., 0.3H), 4.82 (br. s., 0.7H), 4.40 (br. s., 0.5H), 4.14 (br. s.
, 1H), 4.06 (br. s., 0.6H), 4.00 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 3.74 (br. s., 0.4H), 2.76
(br. s., 1H), 2.12 (br. s., 0.5H), 2.06 - 1.86 (m, 2.5H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 
1.62 (br. s., 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (br. s., 1H), 1.12 (br. s., 1H), 0.
67 (d, J=6.3 Hz, 1H)
【０１０８】
実施例11
【化２６】
0006262885.tif 000027
【０１０９】
実施例11は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を11-1：
【化２７】
0006262885.tif 000028
に換え、分取HPLCによって精製して産物11-2を得た（24 mg、白色固体、収率：25％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.55 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 0.5H), 8.03 
- 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 
1H), 7.34 - 7.28 (m, 1.5H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 1H), 4.50 (t
, J=9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=5.8, 10.8 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 2H), 2.40 (s, 3H),
2.20 - 1.93 (m, 4H), 1.84 (dt, J=7.3, 13.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.5
2 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H)
【０１１０】
実施例12
【化２８】
0006262885.tif 000029
【０１１１】
実施例12は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を12-1：
【化２９】
0006262885.tif 000030
に換え、分取HPLCによって精製して産物12-2を得た（8 mg、白色固体、収率：9％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  =7.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7
.42 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2.5H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.26 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.96 
- 3.79 (m, 1H), 3.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2.5H), 1.8
6 - 1.59 (m, 2.5H), 1.57 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 1H
)
【０１１２】
実施例13
【化３０】
0006262885.tif 000031
【０１１３】
実施例13は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を13-1：
【化３１】
0006262885.tif 000032
に換え、分取HPLCによって精製して産物13-2を得た（37 mg、白色固体、収率：32％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.64 (br. s., 2H), 8.13 - 7.85 (m, 1H), 7.85 
- 7.53 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1.5H),7.40 - 7.29 (m, 0.5H), 7.24 (br. s., 1H), 
7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.27 (dd, J=3.5, 9.0 Hz,
0.5H), 4.95 - 4.74 (m, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 2.44 (s, 
1H), 2.11 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.
63 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 0.98 (m, 1H)
【０１１４】
実施例14
【化３２】
0006262885.tif 000033
【０１１５】
実施例14は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を14-1：
【化３３】
0006262885.tif 000034
に換え、分取HPLCによって精製して産物14-2を得た（19 mg、淡黄色固体、収率：20％）
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.63 (m, 2H), 7.3
4 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1.5H), 7.15 - 6.93 (m, 1.5H), 6.80-6.76 (m,
0.5H), 6.32-6.30 (m, 0.5 H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.19-4.03 (m
, 1H) 3.87 - 3.68 (m, 1H), 2.01 -1.86 (m, 6H), 1.70 - 1.38 (m, 2.5H), 1.36 - 1.0
5 (m, 0.5H)
【０１１６】
実施例15
【化３４】
0006262885.tif 000035
【０１１７】
実施例15は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を15-1：
【化３５】
0006262885.tif 000036
に換え、分取HPLCによって精製して産物15-2を得た（17 mg、淡黄色固体、収率：18％）
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.01 (br. s., 1H), 7.94 - 7.70 (m, 2H), 7.64 
(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 2H), 6.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.24 (m, 
1H), 4.99 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.52 -4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.
44 (m, 1H), 2.53 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.76 (m, 4H), 1.68 (br. s., 1H), 1.61 - 
1.38 (m, 2H), 1.37 - 0.62 (m, 1H)
【０１１８】
実施例16
【化３６】
0006262885.tif 000037
【０１１９】
実施例16は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を16-1：
【化３７】
0006262885.tif 000038
に換え、分取HPLCによって精製して産物16-2を得た（6.5 mg、白色固体、収率：1.5％）
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.30 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.5
2 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 3H), 6.78 - 6.38 (m, 1H), 4.94 - 4.66 (m, 1H),
4.53 - 4.21 (m, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.83 - 3.58 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 0.
5H), 1.90-1.82 (m,1.5H), 1.81 - 1.45 (m, 5.5H), 1.27 (br. s., 0.5H),1.0- 0.91 (m
, 1H)
【０１２０】
実施例17
【化３８】
0006262885.tif 000039
【０１２１】
実施例17は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を17-1：
【化３９】
0006262885.tif 000040
に換え、分取HPLCによって精製して産物17-2を得た（4.3 mg、白色固体、収率：3.5％）
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.76 (d, J=4.5 Hz, 1.5H), 8.39 - 8.12 (m, 1H)
, 7.96 (br. s., 1H), 7.34 (t, J=6.7 Hz, 0.5H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (br. s.
, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 2H), 6.74 (d, J=5.8 Hz, 0.5H), 6.29 (br. s., 0.5H), 5.08 
- 4.83 (m, 1H), 4.48 - 4.15 (m, 1.5H), 4.14 - 4.04 (m, 0.5H), 3.89 (br. s., 0.5H
), 3.78 - 3.63 (m, 0.5H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.81 
(m, 1.5H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 1.5H), 1.25 (br. s., 1H)
【０１２２】
実施例18
【化４０】
0006262885.tif 000041
【０１２３】
実施例18は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を18-1：
【化４１】
0006262885.tif 000042
に換え、分取HPLCによって精製して産物18-2を得た（4.3 mg、白色固体、収率：9.5％）
。  1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.94 - 8.74 (m, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.3
9 - 8.26 (m, 1.5H), 7.70 - 7.42 (m, 0.5H), 7.36- 7.25 (m, 1H), 7.14 (br. s., 1H)
, 6.92-6.8 (m, 0.5H), 6.79 (d, J=19.3 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 0.5H), 5.15 - 4.97 
(m, 1H), 4.70 - 4.38 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 1.6H), 3.80 (br. s., 0.4H), 2.52 -
2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.
62 - 1.35 (m, 3H)
【０１２４】
実施例19
【化４２】
0006262885.tif 000043
【０１２５】
実施例19は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を19-1：
【化４３】
0006262885.tif 000044
に換え、分取HPLCによって精製して産物19-2を得た（29 mg、白色固体、収率：7％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.28 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.6
4 - 7.47 (m, 1.5H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1.
5H), 6.76 (dd, J=3.3, 9.0 Hz, 0.5H), 6.36 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 0.5H), 4.85 - 4.69
(m, 1H), 4.57 - 4.20 (m, 1H), 4.06 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 2.24
- 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2.5H), 1.76 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J=8.0 Hz, 
1.5H)
【０１２６】
実施例20
【化４４】
0006262885.tif 000045
【０１２７】
実施例20は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を20-1：
【化４５】
0006262885.tif 000046
に換え、分取HPLCによって精製して産物20-2を得た（51 mg、白色固体、収率：55％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.60 (m, 2H), 7.5
6 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.79 (d, J=5.3 Hz,0.
4H), 6.42 - 6.27 (m, 1.6H), 4.97 - 4.73 (m, 1H), 4.50 -3.91 (m, 2H), 3.77 (d, J=
6.0 Hz, 0.6H), 3.58 (br. s.,0.4H), 2.43 (br. s., 1H), 2.26 - 2.03 (m, 1H), 2.00 
- 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H)
【０１２８】
実施例21
【化４６】
0006262885.tif 000047
【０１２９】
ステップ1（21-2の合成）
化合物9-2(50 mg, 0.18 mmol)を2 mLの塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(56
mg, 0.55 mmol)および化合物21-1(48 mg, 0.28 mmol)を得た。室温で2時間撹拌した後、
回転乾燥で溶媒を除去して粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物21-2を得
た（31 mg、黄色固体、収率：9％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 7.96 (br. s., 1H), 7.50 - 7.18 (m, 3H), 7.16 
- 6.94 (m, 2H), 6.78- 6.19 (m, 1H), 5.14 - 4.80 (m, 1H), 4.69 - 4.23 (m, 1.5H), 
4.20 - 3.86 (m, 1.5H), 2.39 (br. s., 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 3
H), 1.85 (br. s., 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.64 (s, 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.44 
- 1.08 (m, 1H)
【０１３０】
実施例22
【化４７】
0006262885.tif 000048
【０１３１】
化合物9-2(50 mg, 0.18 mmol)を2 mLの塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(56
mg, 0.55 mmol)および化合物22-1(53 mg, 0.28 mmol)を得た。室温で2時間撹拌した後、
回転乾燥で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取HPLCによって精製して産物22-2を
得た（60 mg、白色固体、収率：87％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 2H), 
7.34 - 7.19 (m, 3H), 6.63 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 3H), 4.21 - 4
.07 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1
.60 (m, 2.6H), 1.54 - 1.45 (m, 1.5H)
【０１３２】
実施例23
【化４８】
0006262885.tif 000049
【０１３３】
ステップ1（23-1の合成）
化合物1-7（48 g）を50 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸エ
チル（150 mL，4M）を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物23-1（塩酸塩の形態
）を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１３４】
ステップ2（23-2の合成）
化合物23-1(33 g , 150 mmol)を300mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴の条件下で順に
TEA (62.7 mL , 450 mmol)およびCbzCl （21.3 mL, 150 mmol）を入れた。半時間後、反
応液を室温に上昇させ、一晩撹拌した。 反応液を水に注いで塩化メチレン(300 mL×3)で
抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル= 50:1)で精製して産物23-2（35 g、黄色液
体で、冷却して置いたら固体が析出し、収率が74％であった）を得た。
【０１３５】
ステップ3（23-3の合成）
化合物23-2（35 g）を分取HPLCによて分離してラセミ体の産物23-3（22 g, 62.8％）を
得た。
ステップ4（23-4の合成）
化合物23-3(5 g,15.75 mmol)を100 mLのメタノールに溶解させ、湿潤なPd(OH)2（500 m
g, 5％）を入れ、水素雰囲気で16時間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮させて産物23-4（
2.7 g、94％）（無色油状物）を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１３６】
ステップ5（23-5の合成）
化合物23-4(8 g, 43.7 mmol)、化合物5-1(11.2 g, 52.4 mmol)、HATU(24.9 g, 65.6 mm
ol)およびDIEA(16.9 g, 131.1 mmol)を200 mLのTHFに溶解させ、室温で16時間撹拌し、反
応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(100 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(50
mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラム（石油エーテル：酢酸エ
チル=1:2）によって精製して産物23-5を得た（13 g、淡黄色固体、収率：78％）。
【０１３７】
ステップ6（23-6の合成）
化合物23-5(950 mg ,2.5 mmol)を25 mLのTHFに溶解させ、冷えたエタノール浴の条件下
でLAH(100 mg ,2.5 mmol)を入れた。反応液をその温度で1時間撹拌した。20 mLの無水THF
を入れて希釈し、順に0.1 mLの水、0.1 mLの15％の水酸化ナトリウム溶液および0.3 mLの
水を滴下して反応をクエンチングし、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液
を減圧で濃縮させ、産物23-6（800 mg、淡黄固体、収率：96％）を得、産物を精製せずに
そのまま次の反応に使用した。
【０１３８】
ステップ7（23-8の合成）
化合物23-6(80 mg，0.237 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件下でNaH (38 mg，
60％，0.984 mmol)を入れた。反応液をそのままの温度で0.5時間撹拌した後、化合物23-7
（46 mg，0.474 mmol）を入れた。反応液を室温で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢
酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム
溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ
、分取TLC板によって精製して産物23-8を得た（23.24 mg、白色固体、収率：23.7％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.75 (br. s., 2H), 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.58 
- 7.46 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H)
, 6.34 (br. s., 1H), 5.01 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 4.16 (d, J=6.3
Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.77
(m, 5H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.33- 0.77 (m, 3H)
【０１３９】
実施例24
【化４９】
0006262885.tif 000050
【０１４０】
ステップ1（24-2の合成）
化合物23-6(80 mg，0.237 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件下でNaH (38 mg，
60％，0.984 mmol)を入れた。反応液をそのままの温度で0.5時間撹拌した後、化合物24-1
（53 mg，0.474 mmol）を入れた。反応液を室温で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢
酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム
溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ
て粗製品を得、分取TLC板によって精製して産物24-2を得た（17.6 mg、白色固体、収率：
19％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.75 (br. s., 2H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.98 
- 7.88 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 6.71- 6.25 (m, 1H), 5.
01 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (
m, 1H), 2.41 (s, 1.5H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.01 - 1.75 (m, 6H), 1.56 - 1.44 (m
, 1.5H), 1.30 - 1.21 (m, 1.5H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 0.5H)
【０１４１】
実施例25
【化５０】
0006262885.tif 000051
ステップ1（25-2の合成）
実施例25は、実施例24の合成経路を参照し、使用された試薬24-1を25-1：
【化５１】
0006262885.tif 000052
に換え、分取TLC板によって精製して産物25-2を得た（33.72 mg、白色固体、収率：22％
）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.74 (br. s., 2H), 8.16 (dd, J=7.7, 18.2 Hz, 
1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.01 (br. s., 
1H), 4.84 - 4.36 (m, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=19.8 Hz, 1H), 2.42 (br. 
s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.86-1.8 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m,
2H), 1.35 - 1.13 (m, 2H),
【０１４２】
実施例26
【化５２】
0006262885.tif 000053
【０１４３】
ステップ1（26-1の合成）
化合物1-7 (4.0 g, 14.13 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに愉快させ、 0℃で、
ゆっくりLDA(14.4 mL, 28.26 mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。温度を0℃に維持し
ながら、化合物NFSI(5.3 g, 16.96 mmol)を反応に入れ、添加終了後、温度がすこしずつ
室温に上り、室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液（30 mL
）に注ぎ、減圧で濃縮させ、得られた粗製品に20 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ
、酢酸エチル(40 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(40 mL×2)、飽和塩化ナトリ
ウム溶液(40 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品
を得、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル= 60:1〜20:1)で精製して産
物26-1（1.5 g、黄色油状液体、収率：40％）を得た。
LC/MS： 245.9(M-56+H+)，323.9(M+Na+)
【０１４４】
ステップ2（26-2の合成）
化合物26-1(1.8 g, 6.0 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、 0℃で、数
回ですこしずつLAH(500 mg, 13.15 mmol)を入れ、入れ終わった後、室温に昇温させ、室
温で一晩反応させた。反応液に順に0.5 mLの水、0.5 mLの15％水酸化ナトリウムの水溶液
および1.5 mLの水を入れ、少量の硫酸マグネシウムを入れ、10分間撹拌した後、ろ過し、
ろ液を回転乾燥して産物26-2を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１４５】
ステップ3（26-3の合成）
化合物26-2(1.5 g, 5.88 mmol)を20 mLのDMFに溶解させ、0℃で、数回ですこしずつNaH
(800 mg, 20.0 mmol)を入れ、温度を維持しながら、30分間撹拌した後、化合物1-9（676
mg, 5.88 mmol）を滴下し、添加終了後、室温に昇温させ、室温で10時間反応させ、反応
液を30 mLの水に注ぎ、そしてその中に30 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エ
チル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(30 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液
(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー
(石油エーテル：酢酸エチル= 50:1)で精製して産物26-3（500 mg、3つのステップの収率
：25％）を得た。
LC/MS： 254.9(M-56+H+)，254.9(M-Boc+H+), 354.9(M+H+)
【０１４６】
ステップ4（26-4の合成）
化合物26-3（150 mg）を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル（4 mL，4M）を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物26-4（塩酸塩の形態
）を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１４７】
ステップ5（26-5の合成）
化合物26-4(120 mg, 0.37 mmol)、化合物5-1(94 mg, 0.38 mmol)、HATU(209 mg, 0.55 
mmol)およびDIEA(143 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮させて粗製品を得、分取HPLCによって精製して産物26-5を得た（14 mg、収率
：7.8 ％）。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) = 8.91 - 8.78 (m, 2H), 8.21 - 8.00 (m, 2H), 7.59 
- 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 6.92 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (
m, 1H), 4.81 - 4.58 (m, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 2.64 - 2.36 (m, 3H), 2.29 - 2.09
(m, 2H), 2.01 - 1.67 (m, 6H)
【０１４８】
実施例 27
【化５３】
0006262885.tif 000054
【０１４９】
ステップ1（27-1の合成）
化合物23-5（190 mg）を10 mLのTHFに溶解させ、10 mLの0.48％のLiOH水溶液を入れ、
加熱して3時間還流させ、弱酸性になるまで希塩酸を滴下し、酢酸エチルで抽出し、有機
相を減圧で濃縮させて産物27-1（160 mg, 94％）を得、産物を精製せずにそのまま次の反
応に使用した。
【０１５０】
ステップ2（27-3の合成）
化合物27-1(105.4 mg, 0.3 mmol)、化合物23-2(65.5 mg, 0.6 mmol)、HATU(171 mg, 0.
45 mmol)およびDIEA(0.157 mL, 0.9 mmol)を5 mLのTHFに溶解させ、室温で16時間撹拌し
、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水
(5 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液（5 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取TLC板によって精製して100 mgの産物27-3を得た
（100 mg、淡黄色固体）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 10.63 (br. s., 0.5H), 9.23 (br. s., 1H), 8.76
(br. s., 0.5H), 8.38 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1.5H),
7.14 - 6.92 (m, 5H), 6.76 - 6.54 (m, 1.5H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 3.99 (br. s., 
0.5H), 3.83 (br. s., 0.5H), 2.80 (s, 5H), 2.46 - 2.42 (m, 3H), 2.23 (d, J=7.5 Hz
, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 3H)
【０１５１】
実施例 28
【化５４】
0006262885.tif 000055
【０１５２】
ステップ1（28-1の合成）
化合物27-3(88 mg，0.2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(52.4 mg, 0.2 mmol)を25
mLのTHFに溶解させ、窒素ガスの保護下で注射器で2 mLのDIAD(40.4 mg，0.2 mmol)のTHF
溶液を入れた。反応液を加熱して3時間還流させ、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(10 mL
×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させて粗製品を得、粗製品
を分取TLC板によって精製して産物28-1を得た（11.7 mg、白色固体、収率：13.37％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 10.51 (br. s., 0.4H), 10.03 (br. s., 0.1H), 9
.15 (s, 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.26 - 8.10 (m, 1H), 7.41 - 7
.30 (m, 1.5H), 7.05 (br. s., 1.5H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1.5H), 6.74 (br. s., 1H),
5.24 (br. s., 1H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 4.01 (br. s., 0.6H), 3.78 (br. s., 0.4H
), 2.78 (br. s., 1H), 2.43 (br. s., 4H), 2.25 (br. s., 1H), 2.11 - 1.93 (m, 3H),
1.81 (br. s., 1H)
【０１５３】
実施例 29
【化５５】
0006262885.tif 000056
【０１５４】
ステップ1（29-1の合成）
化合物23-5（5 g）からSFC分離（分離方法：装置型式: MG II preparative SFC（SFC-1
）、分離カラム: ChiralPak OD, 250×30mmI.D.、移動相：A：CO2，B：エタノール(0.1％
アンモニア水)、勾配：B 30%、流速：55mL/min、背圧： 100bar、カラム温度：38℃、検
出波長：220nm）によって光学的に単一の化合物29-1（2 g、白色固体、収率：80％）を得
た。
【０１５５】
ステップ2（29-2の合成）
化合物29-1(1.3 g ,3.426 mmol)を25 mLのTHFに溶解させ、冷えたエタノール浴の条件
下でゆっくりLAH(100 mg ,2.5 mmol)を入れた。反応液をその温度で1時間撹拌した。20 m
Lの無水THFを入れて希釈し、順に0.1 mLの水、0.1 mLの15％の水酸化ナトリウム溶液およ
び0.3 mLの水を滴下して反応をクエンチングし、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物29-2（1.1 g、淡黄色固体、収率：96％）を得、産物
を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１５６】
ステップ3（29-3の合成）
化合物29-2(200 mg, 0.6 mmol)を10 mLのDCMに溶解させ、順にトリエチルアミン(152 m
g, 1.5 mmol)およびMsCl(103 mg, 0.9 mmol)を得た。反応液を室温で2時間撹拌し、食塩
水溶液に注いて塩化メチレン(10 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、
飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ
液を減圧で濃縮させ、産物29-3（244 mg，収率：98％)を得、産物を精製せずにそのまま
次の反応に使用した。
【０１５７】
ステップ4（29-5の合成）
化合物29-3(98 mg, 0.237 mmol)および化合物29-4(53 mg, 0.474 mmol)を5 mLのDMFに
溶解させ、室温で炭酸セシウム(196 mg, 0.6 mmol)を入れた。反応液を80℃で16時間撹拌
し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取HPLCによって精製して産物29-5を得た（5.45 mg、白色
固体、収率：5.3％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.
16 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.17
(d, J=7.3 Hz, 1.5H), 7.10 (br. s., 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.57 (br. s., 1H),
5.00 (d, J=7.3 Hz, 0.6H), 4.92 (br. s., 0.4H), 4.26 (br. s., 0.6H), 4.04 (br. s
., 0.4H), 3.84 (br. s., 1.5H), 3.66 (dd, J=6.0, 8.5 Hz, 0.5H), 2.41 (s, 2H), 2.1
7 (br. s., 0.5H), 1.98 - 1.73 (m, 7H), 1.52 (d, J=8.5 Hz, 1.5H), 1.25 (br. s., 1
H)
【０１５８】
実施例 30
【化５６】
0006262885.tif 000057
【０１５９】
ステップ1（30-2の合成）
化合物29-3(98 mg, 0.237 mmol)および化合物30-1(63 mg, 0.474 mmol)を5 mLのDMFに
溶解させ、室温で炭酸セシウム(196 mg, 0.6 mmol)を入れた。反応液を80℃で16時間撹拌
し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取HPLCによって精製して産物30-2を得た（19.63 mg、白色
固体、収率：18.4％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.
17 (d, J=8.0 Hz, 0.6H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 0.5H), 7.21
(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.18 - 7.05 (m, 2.5H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (br. s., 
1.5H), 5.01 (d, J=6.5 Hz, 0.5H), 4.92 (br. s., 0.5H), 4.32 (br. s., 0.6H), 4.12 
(br. s., 0.4H), 4.03 - 3.68 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 2.02 (d, J
=11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (br. s., 1H)
【０１６０】
実施例 31
【化５７】
0006262885.tif 000058
【０１６１】
実施例31は、実施例30の合成経路を参照し、使用された試薬30-1を31-1：
【化５８】
0006262885.tif 000059
に換え、分取HPLCによって精製して産物31-2を得た（5.79 mg、白色固体、収率：5.9％）
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.84 - 8.61 (m, 2H), 8.47-8.26 (m, 1H), 8.18 
(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 0.5H), 8.02 (br. s., 0.5H), 7.37 (dd, J=1.5, 
8.5 Hz, 0.5H), 7.33 - 7.27 (m, 1.5H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 5.02 (d, J=6.5 Hz, 1H
), 4.40 (br. s., 0.5H), 4.17 - 4.06 (m, 0.5H), 3.92 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 
0.5H), 3.74 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 0.5H), 2.41 (s, 1.5H), 2.26 - 2.21 (m, 0.5H), 1.
99 - 1.73 (m, 6H), 1.67 (br. s., 1.5H), 1.51 (d, J=9.5 Hz, 1.5H), 0.98 -0.79 (m,
1H)
【０１６２】
実施例 32
【化５９】
0006262885.tif 000060
【０１６３】
実施例31は、実施例30の合成経路を参照し、使用された試薬30-1を32-1：
【化６０】
0006262885.tif 000061
に換え、分取HPLCによって精製して産物32-2を得た（7.32 mg、白色固体、収率：7.46％
）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.75 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J=6.8 Hz, 1H
), 7.87 (br. s., 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 2H), 6.60 (br. s., 2
H), 4.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 2.45 (s, 3.5H)
, 2.07 (br. s., 3.5H), 1.77 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=12.8 Hz,
1H), 1.34 (br. s., 1H)
【０１６４】
実施例 33
【化６１】
0006262885.tif 000062
【０１６５】
実施例33は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を33-1：
【化６２】
0006262885.tif 000063
に換え、分取HPLCによって精製して産物33-2を得た（25 mg、淡黄色固体、収率：29％）
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.87 - 8.68 (m, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 1H), 8.3
0 - 7.89 (m, 2H), 7.58 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (
d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 0.4H), 6.30 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 0.6H)
, 4.95 - 4.71 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (br. s., 1
H), 2.44 (s, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H),
1.66-1.52 (m, 1H), 1.59 - 1.20 (m, 5H)
【０１６６】
実施例 34
【化６３】
0006262885.tif 000064
【０１６７】
実施例34は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を34-1：
【化６４】
0006262885.tif 000065
に換え、分取HPLCによって精製して産物34-2を得た（30 mg、淡黄色固体、収率：34.5％
）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 9.31 - 9.12 (m, 1H), 9.06 - 8.74 (m, 2H), 8.0
7 - 7.88 (m, 1H), 7.43 - 7.10 (m, 4H), 6.78 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 0.4H), 6.28 (dd,
J=3.4, 8.9 Hz, 0.6H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.13 - 3.85 (m, 1
H), 3.69 - 3.44 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H),
1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.23 (m, 3H
)
【０１６８】
実施例 35
【化６５】
0006262885.tif 000066
【０１６９】
実施例35は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を35-1：
【化６６】
0006262885.tif 000067
に換え、分取HPLCによって精製して産物35-2を得た（4.47 mg、白色固体、収率：4.6％）
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.80 (br. s., 2H), 8.52 - 8.25 (m, 1H), 7.86 
- 7.63 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, J=3.5, 9.
0 Hz,0.5H), 6.26 (br. s., 0.5H), 5.02 (br. s., 1H), 4.65 - 4.38 (m, 1H), 4.28 - 
3.98 (m, 1H), 3.78 (br. s., 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.59-
1.56 (m, 4H), 1.25 (br. s., 1H)
【０１７０】
実施例 36
【化６７】
0006262885.tif 000068
【０１７１】
実施例36は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を36-1：
【化６８】
0006262885.tif 000069
に換え、分取HPLCによって精製して産物36-2を得た（25.32 mg、白色固体、収率：34.4％
）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.06 - 7.79 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.1
2 - 7.02 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 2H), 6.29 (br. s., 1H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4
.54 (dd, J=7.8, 10.5 Hz, 0.5H), 4.34 (dd, J=7.7, 10.4 Hz, 0.5H), 4.22 - 4.14 (m,
0.5H), 4.06 (br. s., 1H), 3.73 (br. s.,0.5H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.05 
(m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 0.90 (m, 3H)
【０１７２】
実施例 37
【化６９】
0006262885.tif 000070
【０１７３】
実施例37は、実施例10の合成経路を参照し、使用された試薬10-1を37-1：
【化７０】
0006262885.tif 000071
に換え、分取HPLCによって精製して産物37-2を得た（29.63 mg、淡黄色固体、収率：33.9
％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)  = 8.30 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.7
7 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 6.95 (m, 4H), 6.79 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.33 (d, 
J=6.3 Hz, 0.5H), 5.11 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 
3.89 - 3.55 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.27 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.6
3 (br. s., 1H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 0.80 (m, 2H)
【０１７４】
実験例1：OX1/2R体外テスト
実験目的：
FLIPRによって細胞内のカルシウムシグナルの変化を検出し、化合物のIC50値を指標と
し、化合物のOX1およびOX2 GPCR受容体に対する抑制作用を評価した。
【０１７５】
実験材料：
細胞系：HEK293-OX1およびOX2安定トランスフェクト細胞株
HEK293-OX1細胞培地(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10％血清Gibco#10099141, L-Glutami
ne 1×， Gibco#25030，ピルビン酸ナトリウム1×, Gibco #11360，Geneticin 300μg/ml
，Gibco #10131)
HEK293-OX2細胞培地(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10％血清 Gibco#10099141, L-Glutam
ine 1×，Gibco#25030，ピルビン酸ナトリウム 1×, Gibco #11360，Geneticin 300μg /
ml，Gibco #10131, Blasticin 2μg/ml, Invitrogen # R21001)
パンクレアチン(Invitrogen, #25200-072)
DPBS (Hyclone, #SH30028.01B)
Fluo-4 AM，Invitrogen# F14202
F-127，Invitrogen # P3000MP
Probenecid，Sigma # P8761
384細胞プレート，Greiner # 781946
384化合物プレート，Greiner # 781280
CO2インキュベーター，Thermo#371
遠心機，Eppendorf #5810R
Vi-cell細胞カウンター，Beckman Coulter
POD 810 Plate Assembler 全自動マイクロプレート前処理システム
Labcyte FLIPR，Molecular Device。
【０１７６】
実験手順および方法：
a)細胞接種 （HEK293-OX1およびHEK293-OX2細胞）
1） 37℃水浴で培地、パンクレアチン、DPBSを事前に温めた。細胞培養の培地を吸い取
り、10mLD PBSで洗浄した。
2） 事前に温めたパンクレアチンを培養瓶に入れ、パンクレアチンが均一に培養瓶を覆
うように培養瓶を回転させ、37℃、5％ CO2のインキュベーターに置いて1-2分間消化させ
た。
3） 各T150は10-15mLの培地で細胞を懸濁させ、800rpmで5分間遠心し、10mLの培地で細
胞を懸濁させ、1mLの細胞懸濁液を吸い取り、Vi-cellで計数した。
4） 5×105/mLになるように培地でOX1細胞を希釈し、4×105/mLになるように培地でOX2
細胞を希釈し、ピペットで希釈した細胞を384プレート(Greiner. 781946)に入れた(50μL
/ウェル, OX1細胞25000 細胞/ウェル，OX2細胞20000 細胞/ウェル)。細胞プレートを37℃
、5％ CO2のインキュベーターに一晩置いた。
【０１７７】
b)化合物の仕込み:
1）20mMになるようにDMSOで化合物を希釈し、3倍希釈で、8段の勾配にし、重複ウェル
を2つにし、Echo音波分注装置(Echo liquid handler)で化合物プレートに入れた。さらに
、20μLの緩衝液を入れ、DMSOの最終濃度を0.1％にした。
【０１７８】
c)FLIPR実験：
1） 真空ポンプで384プレートにおける細胞培地を洗浄し、30μLのFluo4AM蛍光色素を
入れ、37℃、5％ CO2のインキュベーターで1時間インキュベートし、室温で10分間平衡化
した。
2） EC50テスト：氷の上において人工的にOrexin Aを希釈し、3倍希釈で、8段の勾配に
し、重複ウェルを2つにした。さらにDMSOプレートを用意し、DMSO濃度を0.5％とした。そ
れぞれ細胞プレート、OrexinAプレートおよびDMSOプレートをFLIPRに置き、蛍光値を読み
取った。
【０１７９】
3) Orexin AのEC50値から、EC70値を算出し、5 × EC70溶液を調製し、ピペットで384
化合物プレートに入れ、氷の上で保存した。
4） FLIPRにおいて、順に化合物プレート、5 × EC70プレート、細胞プレート、FLIPR
チップを入れ、プログラムを起動し、蛍光値を読み取った。
d）データの分析: Prism5.0でデータを分析し、化合物のIC50値を計算した。
実験結果は表1に示す。
【０１８０】
【表１】
0006262885.tif 000072
【０１８１】
結論：表1から、本発明の例示化合物は、OX1およびOX2 GPCR受容体に対して顕著な抑制
作用を有し、その一部の例示化合物は陽性コントロールよりも優れた活性を有することが
わかる。そして、研究によって、一部の例示化合物は、立体配置の違いがOX1およびOX2 G
PCR受容体の抑制作用に大きな影響を与えることがわかった。