(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006262729.tif 000098
［式中：
Ｚは、Ｏ又はＮＲａであり；
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、下記式の環であり：
【化２】
0006262729.tif 000099
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はハロであり、いずれかの環中の炭素原子上に存在することができ；
Ｒ４は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、Ｒ４のヘテロアリールは、それぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１〜Ｘ４の全てがＣＲ５であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノであり、Ｒ５の少なくとも一つが水素であり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩若しくはそのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ４が、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニルからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、Ｏである請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、ＮＨである請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、式（ａ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の環である請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、式（ａ）又は（ｄ）の環である請求項５に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、式（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の環である請求項５に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、式（ｅ）の環である請求項５に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３のそれぞれが、水素である請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチルである請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ１〜Ｘ４の全てが、ＣＲ５であり、Ｒ５のそれぞれが、水素である請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ５が、Ｎである請求項１１に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ５が、ＣＲ６であり、Ｒ６が、水素である請求項１１に記載の化合物又は医薬上許容される塩。
【請求項１４】
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
1-(イソチアゾール-3-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
1-(イソチアゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(チアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(5-フルオロピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(イソチアゾール-4-イル)-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド；
1-(イソチアゾール-4-イル)-N-メチル-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート；及び
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
から選ばれる請求項１の化合物、又は上記で言及された化合物それぞれの医薬上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
統合失調症又は統合失調症に伴う認知機能障害の治療のための医薬組成物の製造のための請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５ＨＴ３受容体拮抗薬である化合物を提供する。したがって、嘔吐、疼痛、薬物依存症、神経変性及び精神疾患及びＧＩ障害のような５ＨＴ３受容体の阻害により治療可能な疾患の治療に有用である。また、上記化合物を含む医薬組成物及び上記化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン３型（５ＨＴ３）受容体はセロトニン作動系の一部である。全てＧ−タンパク質共役受容体であるこの系の他の受容体とは異なり、５ＨＴ３受容体は、リガンド依存性イオンチャネルであり、ニコチン性アセチルコリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ及びグリシン受容体、並びにＺｎ＋２活性化カチオンチャネルを含むＣｙｓループ受容体のスーパーファミリーに属する（Davies et al., 2003, J. Biol. Chem., 278, 712-717; Connolly et al., 2004, Biochem Soc Trans 32, 529-534参照）。５ＨＴ３受容体は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムイオンに対して透過性である、中央のイオン伝導性ポアの周囲に配置された５つのサブユニットから構成されている（Boess et al., 1995, J. Neurochem.  64, 1401-1405; Connolly et al., 2004, Biochem Soc Trans 32, 529-534参照）。５ＨＴ３受容体へのセロトニンの結合は、順にニューロンにおける興奮性応答を導きチャネルを開く。５ＨＴ３Ａ又は５ＨＴ３ＡＢの受容体サブタイプの特性が、今日まで最も広範に研究されているので、５ＨＴ３受容体について報告された機能的データは、５ＨＴ３Ａ又は５ＨＴ３ＡＢ受容体に関している。
【０００３】
５ＨＴ３受容体は、嘔吐反射に関与し、疼痛、認知及び不安制御を処理する領域における中枢神経系で発現し、嘔吐、偏頭痛、薬物依存症、並びに神経変性及び精神疾患（例えば、不安及び鬱病(Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al., 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; and Faris et al., 2006 J affect Disorder 92, 79-90参照)、摂食障害(ammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636, and Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63)、統合失調症 (Hermann et al. 1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am J Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72参照)、統合失調症に伴う認知機能障害 (Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206-212参照)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症及びアルツハイマー病を伴う認知機能障害 (Costall and Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37参照)、物質乱用及び中毒 (Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263参照)、自閉症スペクトラム(Anderson et al Neurogenetics 10, 209?216参照)及び疼痛 (Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett  95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540参照)）のような疾患の発症に役割を果たしていることが知られている。さらに、５ＨＴ３受容体は、胃腸管で発現し、それにより、消化不良、胃食道逆流症及び過敏性大腸症候群のようなＧＩ障害において役割を果たしている可能性がある (Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273参照)。また、５ＨＴ３Ａサブユニットの発現が、単球、軟骨細胞、Ｔ細胞、滑膜組織及び血小板のような免疫細胞の神経外 (Fiebich et al., 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784)、腸粘膜の上皮における粘膜固有層内の５ＨＴ３Ａ、Ｃ−Ｅ(Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371)で見出されている。このように、アテローム性動脈硬化症、腱筋障害及び線維筋痛症のような免疫性及び炎症性疾患に関与している可能性を示唆している。 
【０００４】
現在市販されている５ＨＴ３拮抗薬は、嘔吐又は過敏性大腸症候群の治療でのみ承認されている。統合失調症及び統合失調症を伴う認知障害のような５ＨＴ３受容体により緩和できる他の疾患の治療に用いることが可能な５ＨＴ３拮抗薬を発見することが望まれている。本発明は、これと関連したニーズを満たすことができる。ニコチンα７受容体への選択性のような望ましい薬物動態及び薬力学的特性を有する５ＨＴ３拮抗薬を発見することが望まれている。
【０００５】
特定の拮抗薬の５ＨＴ３受容体は、ＵＳ４，７８９，７６３；ＵＳ４，８０３，１９９；ＵＳ４，８８６，８０８；ＵＳ４，９１０，１９３；ＵＳ５，３３４，８３１；ＥＰ０４６９４４９；及びＥＰ０４９１６６４に記載されている。ＴＧＦ−βの特定の阻害剤は、ＥＰ１１５６０４５に記載されており、腎炎の特定の治療は、ＥＰ１２４３２６８に記載されている。５ＨＴ４の特定の拮抗薬は、ＥＰ０７０８１０５に記載されている。ニコチンα７受容体の特定のリガンドは、ＷＯ２００７／０３８３６７に記載されている。特定のＰ２Ｘ７拮抗薬は、ＷＯ２００９／０２３６２３に開示されている。
【０００６】
第一の形態として、本発明は、式（ＩＡ）：
【０００７】
【化１】
0006262729.tif 000002
【０００８】
［式中：
Ｚは、Ｏ又はＮＲａであり；
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、下記式（ａ）〜（ｈ）の環であり：
【０００９】
【化２】
0006262729.tif 000003
【００１０】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はハロであり、いずれかの環中の炭素原子上に存在することができ；
Ｒ４は、Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６シアノアルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル；フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、Ｒ４のヘテロアリールそれぞれが、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロ；独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６オキソヘテロシクロアルキル；又は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ又はハロから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１〜Ｘ４の全てがＣＲ５であるか、或いはＸ１〜Ｘ４の何れか１つがＮであり且つその他がＣＲ５であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノであり、Ｒ５の少なくとも一つが水素であり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロである。）であるか、或いはＲ６が、Ｒ４及びそれらが結合する原子と一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−又は−Ｏ−（ＣＨ２）４−を形成する。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩若しくはそのＮ−オキシド（ただし、式（ＩＡ）の化合物は：
Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、又は
Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではない。）を対象とする。
【００１１】
第一の形態の１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
0006262729.tif 000004
【００１３】
［式中：
Ｚは、Ｏ又はＮＲａであり；
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、下記式（ａ）〜（ｈ）の環であり：
【００１４】
【化４】
0006262729.tif 000005
【００１５】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はハロであり、いずれかの環中の炭素原子上に存在することができ；
Ｒ４は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり；Ｒ４のヘテロアリールは、それぞれ、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１〜Ｘ４の全てがＣＲ５であるか、或いはＸ１〜Ｘ４の何れか１つがＮであり且つその他がＣＲ５であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノであり、Ｒ５の少なくとも一つが水素であり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロである。）であるか、或いはＲ６が、Ｒ４及びそれらが結合する原子と一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−又は−Ｏ−（ＣＨ２）４−を形成する。］
又は、その医薬上許容される塩若しくはそのＮ−オキシド（ただし、式（Ｉ）の化合物は：Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではない。）を有する。
【００１６】
第二の形態において、本発明は、式（ＩＡ）又は（Ｉ）（或いは、本明細書に開示されているそのいずれかの実施形態）の化合物又はその医薬上許容される塩（ただし、式（ＩＡ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又はＮ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではなく、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；その単一の立体異性体又はその医薬上許容される塩ではない。）及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００１７】
第三の形態において、本発明は、５ＨＴ３受容体拮抗薬の投与により治療可能な疾患の治療方法であって、式（ＩＡ）又は（Ｉ）（或いは、本明細書に開示されているそのいずれかの実施形態）の化合物及び／又は医薬上許容される塩（ただし、式（ＩＡ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又はＮ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではなく、式（Ｉ）の化合物はＮ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではない。）及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を対象とする。すなわち、本発明は、有効量の式（ＩＡ）又は（Ｉ）（或いは、本明細書に開示されているそのいずれかの実施形態）の化合物又はその医薬上許容される塩（ただし、式（ＩＡ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又はＮ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではなく、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではない。）を、それを必要とする患者に投与することを含む５ＨＴ３受容体拮抗薬の投与により治療可能な疾患の治療方法を提供する。
【００１８】
第三の形態の１つの実施形態において、疾患は、嘔吐、偏頭痛、物質乱用及び中毒、不安及び鬱病、摂食障害、統合失調症、統合失調症に伴う認知機能障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症及びアルツハイマー病のような神経変性及び精神疾患、並びに疼痛；消化不良、胃食道逆流症及び過敏性大腸症候群のようなＧＩ障害；並びにアテローム性動脈硬化症、腱筋障害及び線維筋痛症のような免疫学的障害及び炎症である。第三の形態の他の実施形態において、疾患は、統合失調症又は統合失調症に伴う認知機能障害である。
【００１９】
第四の形態において、式（ＩＡ）又は（Ｉ）（或いは、本明細書に開示されているそのいずれかの実施形態）の化合物又はその医薬上許容される塩（ただし、式（ＩＡ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又はＮ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではなく、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではない。）は、抗精神病薬と組み合わせて投与される。第四の形態の１つの実施形態において、抗精神病薬は、ＡＭＧ７４７、ビトペルチン（ＲＧ１６７８）、ＲＧ１５７８、ＡＭＧ５７９、ＧＳＫ１０１８９２１、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン又はクロザピンである。
【００２０】
第五の形態において、本発明は、医薬としての式（ＩＡ）又は（Ｉ）（或いは、本明細書に開示されているそのいずれかの実施形態）の化合物又はその医薬上許容される塩（ただし、式（ＩＡ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又はＮ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではなく、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；その単一の立体異性体又はその医薬上許容される塩ではない。）の使用を対象とする。
【００２１】
第六の形態において、本発明は、医薬として使用するための式（ＩＡ）又は（Ｉ）（或いは、本明細書に開示されているそのいずれかの実施形態）の化合物又はその医薬上許容される塩（ただし、式（ＩＡ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−５−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又はＮ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドではなく、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（３）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；その単一の立体異性体又はその医薬上許容される塩ではない。）を対象とする。
【００２２】
第五及び第六の形態の１つの実施形態において、使用は、嘔吐、偏頭痛、物質乱用及び中毒、不安及び鬱病、摂食障害、統合失調症、統合失調症に伴う認知機能障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症及びアルツハイマー病のような神経変性及び精神疾患、及び疼痛；消化不良、胃食道逆流症及び過敏性大腸症候群のようなＧＩ障害；並びにアテローム性動脈硬化症、腱筋障害及び線維筋痛症のような免疫学的障害及び炎症の治療のための使用である。第五及び第六の形態の他の実施形態において、使用は、統合失調症又は統合失調症に伴う認知機能障害（cognitive dysfunction）（統合失調症に伴う認知機能障害（cognitive impairment）としても知られる。）の治療のための使用である。第五及び第六の形態のさらなる他の実施形態及び本明細書に含まれる実施形態において、式（ＩＡ）又は（Ｉ）の化合物は、抗精神病薬と組み合わせて投与される。１つの実施形態において、抗精神病薬は、ＡＭＧ７４７、ビトペルチン（ＲＧ１６７８）、ＲＧ１５７８、ＡＭＧ５７９、ＧＳＫ１０１８９２１、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン又はジプラシドン、クロザピンである。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
（定義）
特に明記しない限り、明細書及び請求項で用いられる以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する：
【００２４】
「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖状の飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）等である。
【００２５】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のＣ１−６アルキルを示す。）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は２−プロポキシ、ｎ−、イソ−又はｔｅｒｔ−ブトキシ等である。
【００２６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のＣ１−６アルキルを示す。）を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−プロピルスルホニル等である。
【００２７】
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３ないし８員の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
【００２８】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル」とは、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のＣ３−８シクロアルキルを示す。）を意味し、例えば、シクロプロピルスルホニル等である。
【００２９】
「Ｃ１−６シアノアルキル」は、アルキル基の１個の水素原子がシアノで置換された上記定義のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、シアノエチル、シアノプロピル等である。
【００３０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロ又はクロロである。
【００３１】
「Ｃ１−６ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子（好ましくはフッ素又は塩素）で置換された上記定義のＣ１−６アルキル基を意味し、異なるハロゲンで置換されたものを含み、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２等である。Ｃ１−６アルキルがフルオロのみで置換されている場合、Ｃ１−６フルオロアルキルとして本出願で言及され得る。
【００３２】
「Ｃ１−６ハロアルコキシ」とは、−ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のＣ１−６ハロアルキルである。）を意味し、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２等である。Ｒが、Ｃ１−６アルキルがフルオロのみで置換されたハロアルキルの場合、Ｃ１−６フルオロアルコキシとして本出願で言及され得る。
【００３３】
「Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル」とは、特に明記しない限り、４〜８個の環原子（１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。）の飽和又は不飽和の一価の単環状基を意味する。より具体的に、用語ヘテロシクリルとしては、ピロリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和の場合、１又は２個の環二重結合を含み得る（ただし、環は、芳香族ではない。）。
【００３４】
「Ｃ１−５ヘテロアリール」とは、５又は６個の環原子（１、２又は３個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。）の一価の単環状芳香族基を意味する。代表的な例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「Ｃ３−６オキソヘテロシクロアルキル」とは、特に明記しない限り、４〜８個の環原子（１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子であり、１又は２個の環原子が−Ｃ（Ｏ）−であり、残りの環原子はＣである。）の飽和又は不飽和の一価の単環状基を意味する。より具体的に、用語ヘテロシクリルとしては、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和の場合、１又は２個の環二重結合を含み得る（ただし、環は、芳香族ではない。）。
【００３６】
また、本発明には、式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。用語プロドラッグは、プロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、それぞれが式（ＩＡ）及び（Ｉ）の活性成分を放出することができる共有結合性の担体を表すことを意図している。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは、当業者に周知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般的に、与えられた化合物において適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、インビボで又は所定の処置により、元の官能基を再生成する。式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸又は同様の基を修飾した化合物が含まれる。プロドラッグとしては、例えば、エステル類（例えば、アセテート、ホルマート及びベンゾアート誘導体）、式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物中ヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド類（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）等が挙げられるが、これらに限定されない。また、式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００３７】
また、本発明には、式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物の保護誘導体が含まれる。例えば、式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物にヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含有する任意の基のような基が含まれる場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、「T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)」で見出すことができ、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られた方法で調製することができる。
【００３８】
化合物の「医薬上許容される塩」とは、医薬上許容され、親化合物の所望の薬理活性を備える塩を意味する。このような塩としては：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸と形成する酸付加塩；又は親化合物に酸性プロトンが存在する場合、金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン）と置き換わることにより形成する塩；或いはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基で調製される塩が挙げられる。医薬上許容される塩は非毒性であると理解される。望ましい医薬上許容される塩のさらなる情報は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed」、「Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985」で見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物 は、光学活性体又はラセミ体に単離することができる。原料の分割ような光学活性形態を得る方法は当技術分野でよく知られている。全てのキラル体、ジアステレオマー体、メソ体、ラセミ体は、具体的な立体化学又は異性体が具体的に示されていない限り、本発明の範囲内である。
【００４０】
さらに、本明細書で用いられる用語Ｃ１−６アルキル及びそれらか派生する用語は、上記Ｃ１−６アルキル基の可能な全ての異性体形態を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキのような環状基は全ての位置異性体を含む。さらに、式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物の全ての多形型及び水和物が、本発明の範囲内である。
【００４１】
用語「化合物」及び「本発明化合物」及び「本発明の化合物」等並びにそれらの複数形には、式（ＩＡ）及び（Ｉ）の実施形態、本明細書に記載の式（ＩＡ）及び（Ｉ）により包含されるその他のさらに特定の実施形態、及び本明細書に記載の例示化合物、及びこれらの実施形態それぞれの医薬上許容される塩が含まれる。化合物への全ての参照は、同位体ラベル化合物を含む、そこに含まれる原子の全ての同位体を含む。
【００４２】
本発明の化合物は互変異性体として存在する。本発明の化合物の全ての互変異性体型は、本発明の範囲内と考えられる。
【００４３】
「任意」又は「よい」は、前方に記載される事象又は状況が起こってもよいが、起こる必要のないことを意味し、明細書には、事象又は状況が起こる場合の例と、起こらない場合の例が含まれる。例えば、「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル基」とはアルキルが存在していてもよいが、存在している必要はないことを意味し、明細書には、アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基、及びアルキル基で置換されていないヘテロシクロアルキル基の状況が含まれる。
【００４４】
「医薬上許容される担体又は賦形剤」は、一般的に安全で非毒性で、生物学的にもそれ以外にも望ましい、医薬組成物の調製に有用な担体又は賦形剤を意味し、ヒトでの医薬使用同様に獣医学的にも使用できる担体又は賦形剤が挙げられる。明細書及び特許請求の範囲で使用される「医薬上許容される担体/賦形剤」としては、単数及び複数のそのような賦形剤が含まれる。医薬上許容される賦形剤は、当技術分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985に記載されているものである。 
【００４５】
用語「状態」、「障害」及び「疾患」は、任意の不健康或いは異常な状態に関する。
【００４６】
疾患の「状態」、「治療」又は「治療」としては：
（１）  疾患を予防すること、即ち、疾患にさらされるか、或いは疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していない或いは疾患の症状が出ていない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと；
（２）  疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発症を、抑止、制御、減速、停止または抑制すること；或いは
（３）  疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状を退行させるか、或いは疾患又はその臨床症状を改善させることが挙げられる。
【００４７】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、必ずしも何れか或いは全ての症状の完治、或いは疾患の治癒を示すものではない。
【００４８】
本明細書で用いられる、用語「患者」及び「対象」としては、ヒト及び非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような哺乳動物）が挙げられる。また、その用語には、鳥類、魚類、爬虫類、両生類等も含まれる。より特定の患者はヒトと理解される。また、より特定の患者及び対象は、マウス、ラット及びイヌのような非ヒト哺乳動物である。
【００４９】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に単数又は複数用量で投与した場合に、そのような疾患の治療を達成するのに十分な、式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、治療するための哺乳動物の化合物、疾患及びその重症度及び年齢、体重等、又は合併症の程度、状態の重症度、障害又は疾患、個々の患者の反応；投与される特定化合物；投与様式；投与調剤の生物学的利用能の特性；選ばれた投与レジメン；併用薬の使用；及びその他の関連する状況に応じて変化し得る。
【００５０】
用語「５ＨＴ３受容体拮抗薬の投与により治療可能な疾患」としては、嘔吐、偏頭痛、物質乱用及び中毒、不安及び鬱病、摂食障害、統合失調症、統合失調症に伴う認知機能障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症及びアルツハイマー病のような神経変性及び精神疾患、及び疼痛；消化不良、胃食道逆流症及び過敏性大腸症候群のようなＧＩ障害；及びアテローム性動脈硬化症、腱筋障害及び線維筋痛症のような免疫学的障害及び炎症が挙げられる。特定の実施形態において、疾患は、統合失調症に伴う認知機能障害（cognitive dysfunction）（統合失調症に伴う認知機能障害（cognitive impairment）としても知られる。）である
【００５１】
代表的な本発明の化合物を下記表１に示す:
【００５２】
【表１−１】
0006262729.tif 000006
【００５３】
【表１−２】
0006262729.tif 000007
【００５４】
【表１−３】
0006262729.tif 000008
【００５５】
【表１−４】
0006262729.tif 000009
【００５６】
【表１−５】
0006262729.tif 000010
【００５７】
【表１−６】
0006262729.tif 000011
【００５８】
【表１−７】
0006262729.tif 000012
【００５９】
【表１−８】
0006262729.tif 000013
【００６０】
【表１−９】
0006262729.tif 000014
【００６１】
【表１−１０】
0006262729.tif 000015
【００６２】
【表１−１１】
0006262729.tif 000016
【００６３】
【表１−１２】
0006262729.tif 000017
【００６４】
【表１−１３】
0006262729.tif 000018
【００６５】
【表１−１４】
0006262729.tif 000019
【００６６】
【表１−１５】
0006262729.tif 000020
【００６７】
【表１−１６】
0006262729.tif 000021
【００６８】
【表１−１７】
0006262729.tif 000022
【００６９】
【表１−１８】
0006262729.tif 000023
【００７０】
【表１−１９】
0006262729.tif 000024
【００７１】
【表１−２０】
0006262729.tif 000025
【００７２】
【表１−２１】
0006262729.tif 000026
【００７３】
【表１−２２】
0006262729.tif 000027
【００７４】
【表１−２３】
0006262729.tif 000028
【００７５】
【表１−２４】
0006262729.tif 000029
【００７６】
【表１−２５】
0006262729.tif 000030
【００７７】
【表１−２６】
0006262729.tif 000031
【００７８】
【表１−２７】
0006262729.tif 000032
【００７９】
【表１−２８】
0006262729.tif 000033
【００８０】
【表１−２９】
0006262729.tif 000034
【００８１】
【表１−３０】
0006262729.tif 000035
【００８２】
【表１−３１】
0006262729.tif 000036
【００８３】
【表１−３２】
0006262729.tif 000037
【００８４】
【表１−３３】
0006262729.tif 000038
【００８５】
【表１−３４】
0006262729.tif 000039
【００８６】
実施形態：
式（Ｉ）の化合物：
実施形態（Ａ）
１つの実施形態における発明の概要で定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれヘテロアリールであり、それぞれが、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
実施形態（Ｂ）
他の実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり；それぞれが、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
実施形態（Ｃ）
他の実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、キノリル、イソキノリル、キノリジジン、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラジジニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、プリニル、フロピリジル及びチエノピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり；それぞれが、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
実施形態（Ｄ）
他の実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はフラニルであり；それぞれが、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（オキサゾリル）である。
【００９１】
本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいピリミジニルである。
【００９２】
本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４は、独立してメチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、シアノ又はフルオロから選ばれる１又は２個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されていてもよいピリダジニルである。
【００９３】
本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリルである。
【００９４】
本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４は、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、６−フルオロピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル又はピリミジン−５−イルである。
【００９５】
実施形態（Ｅ）
１つの実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）並びに本明細書に含まれる実施形態において、ＺはＯである。
【００９６】
実施形態（Ｆ）
１つの実施形態において、発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）並びに本明細書に含まれる実施形態において、ＺはＮＲａである。本実施形態における他の化合物群において、Ｒａが水素である。本実施形態における他の化合物群において、Ｒａはメチルである。
【００９７】
実施形態（Ｇ）
１つの実施形態における実施形態Ｇ、発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）並びに本明細書に含まれる実施形態において、Ｒ１は、式：
【００９８】
【化５】
0006262729.tif 000040
【００９９】
の環である。
【０１００】
（ａ）  実施形態（Ｇ）における化合物の一群において、Ｒ１は、式（ａ）又は（ｄ）の環である。（ａ）における１つの実施形態において、Ｒ１は式：
【０１０１】
【化６】
0006262729.tif 000041
【０１０２】
の環である。
【０１０３】
（ｂ）  実施形態（Ｇ）における他の化合物群において、Ｒ１が式（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の環である。（ｂ）における化合物の一群において、Ｒ１は式（ｅ）の環である。（ｂ）における化合物の一群において、Ｒ１は式（ｆ）又は（ｇ）の環である。（ｂ）における化合物の一群において、Ｒ１は式：
【０１０４】
【化７】
0006262729.tif 000042
【０１０５】
の環である。
【０１０６】
（ｉ）  実施形態（Ｇ）及び本明細書に含まれる実施形態（即ち、（ａ）及び（ｂ）並びに本明細書に含まれる群）における化合物の一群において、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はメチルである。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｒ３のそれぞれが水素である。
【０１０７】
（ｉｉ）  実施形態（Ｇ）及び本明細書に含まれる実施形態（即ち、（ａ）及び（ｂ）並びに本明細書に含まれる群）における化合物の一群において、Ｒ３のそれぞれが、独立して水素又はメチルであり、且つＲ２が水素である。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｒ２が水素であり、且つＲ３のそれぞれが水素である。
【０１０８】
（ｉｉｉ）  実施形態（Ｇ）及び本明細書に含まれる実施形態（即ち、（ａ）及び（ｂ）並びに本明細書に含まれる群）における化合物の一群において、Ｒ３のそれぞれが、独立して水素又はメチルであり、且つＲ２がＣ１−６アルキルである。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルであり、且つＲ３のそれぞれが水素である。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３のそれぞれが水素である。
【０１０９】
（ｉｖ）  実施形態（Ｇ）及び本明細書に含まれる実施形態（即ち、（ａ）及び（ｂ）並びに本明細書に含まれる群）における化合物の一群において、Ｒ３のそれぞれが、独立して水素又はメチルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６ハロアルキルである。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｒ２のそれぞれが、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｒ３のそれぞれが水素である。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｒ２は、トリフルオロメチルであり且つＲ３のそれぞれが水素である。
【０１１０】
（ｖ）  実施形態（Ｇ）及び本明細書に含まれる実施形態（即ち、（ａ）及び（ｂ）並びに本明細書に含まれる群）における化合物の一群において、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
【０１１１】
実施形態（Ｈ）
他の実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）及び本明細書に含まれる実施形態において、Ｒ１は、式：
【０１１２】
【化８】
0006262729.tif 000043
【０１１３】
の環である。
【０１１４】
（ａ１）  実施形態（Ｈ）の群における化合物の一群において、Ｒ１は式（ｃ）又は（ｈ）の環である。本実施形態における化合物の一群において、キラル炭素の立体化学は、（Ｒ）又は（Ｓ）である。
【０１１５】
（ｂ１）  実施形態（Ｈ）の群における化合物の一群において、Ｒ１は、式（ｂ）の環である。
【０１１６】
（ｖｉ）  実施形態（Ｈ）及び本明細書に含まれる実施形態の群（即ち、（ａ１）及び（ｂ１）及び本明細書に含まれる群）における化合物の一群において、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素又はメチルである。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｒ３のそれぞれが水素である。
【０１１７】
実施形態Ｉ
他の実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）及び（Ｈ）及び本明細書に含まれる群における化合物の一群において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲ５であり、Ｘ５がＮ又はＣＲ６である。本実施形態における他の化合物群において、Ｒ５のそれぞれが水素である。
【０１１８】
（ｃ１）  実施形態Ｉの群における化合物の一群において、Ｘ５はＮである。
【０１１９】
（ｄ１）  実施形態Ｉの群における他の化合物群において、Ｘ５はＣＲ６である。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｘ５がＣＲ６であり、Ｒ６が水素である。
【０１２０】
実施形態Ｉの群における他の化合物群において、Ｒ５の何れか１つがフルオロ又はシアノである。本化合物群における他の群において、Ｒ５のシアノは、Ｃ−５位置に位置する（Ｒ４で置換された窒素原子が１位である。）。本化合物群における他の群の他の化合物群において、Ｒ５のフルオロは、Ｃ−５位に位置する（Ｒ４で置換された窒素原子が１位である。）。
【０１２１】
実施形態Ｊ
他の実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）及び（Ｈ）及び群において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４の何れか１つがＮであり、Ｘ５がＮ又はＣＲ６である。化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｘ１はＮである。
【０１２２】
（ｅ１）  実施形態Ｊの群における化合物の一群においてＸ５はＮである。
【０１２３】
（ｆ１）  実施形態Ｊの群における他の化合物群において、Ｘ５はＣＲ６であり、Ｒ６が水素である。
【０１２４】
実施形態Ｊの群における化合物の一群において、Ｒ５のそれぞれが水素である。
【０１２５】
実施形態Ｊ、（ｅ１）及び（ｆ１）の群における他の化合物群において、Ｒ５の何れか１つがフルオロ又はシアノである。本化合物群における他の群において、Ｒ５のシアノは、Ｃ−５位に位置する（Ｒ４で置換された窒素原子が１位である。）。本化合物群における他の群の他の化合物群では、Ｒ５のフルオロは、Ｃ−５位に位置する（Ｒ４で置換された窒素原子が１位である。）。
【０１２６】
実施形態Ｋ
他の実施形態における発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）及び（Ｈ）及び本明細書に含まれる群における化合物の一群において、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれがＣＲ５であるか、或いはＸ１〜Ｘ４の何れか１つがＮであり且つＸ５がＣＲ６（式中、Ｒ６は、Ｒ４と一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）２−又は−Ｏ−（ＣＨ２）３−を形成する。）である。
【０１２７】
（ｇ１）  実施形態Ｋの群における化合物の一群において、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれがＣＲ５である。
【０１２８】
（ｈ１）  実施形態Ｉの群における他の化合物群において、Ｘ１〜Ｘ４の何れか１つがＮである。実施形態Ｋ、（ｇ１）及び（ｈ１）の群における化合物の一群において、Ｒ５のそれぞれが水素である。
【０１２９】
化合物のこれらの群における化合物の一群において、Ｘ１はＮである。
【０１３０】
実施形態Ｋ、（ｇ１）及び（ｈ１）の群における他の化合物群では、Ｒ５の何れか１つがフルオロ又はシアノである。本化合物群における他の群において、Ｒ５のシアノは、Ｃ−５位に位置する（Ｒ４で置換された窒素原子が１位である。）。本化合物群における他の群の他の化合物群では、Ｒ５のフルオロは、Ｃ−５位に位置する（Ｒ４で置換された窒素原子が１位である。）。
【０１３１】
式（ＩＡ）の化合物：
実施形態（Ａ１）
１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４はＣ１−６ハロアルキルである。本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４は、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２，−テトラフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、（Ｒ）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｓ）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル又は２，２−ジフルオロプロピルである。本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４は２，２−ジフルオロエチルである。本実施形態における他の化合物群では、Ｒ４は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１３２】
実施形態（Ｂ１）
他の実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はＣ３−８シクロアルキルスルホニルである。本実施形態における化合物の一群において、Ｒ４はＣ１−６アルキルスルホニルであり、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル又はイソプロピルスルホニルである。本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４がメチルであるスルホニルである。本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４はイソプロピルスルホニルである。本実施形態における他の化合物群において、Ｒ４はＣ３−８シクロアルキルスルホニルである。
【０１３３】
実施形態（Ｃ１）
他の実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキルである。本実施形態における化合物の一群において、Ｒ４は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペリジニルである。本実施形態における化合物の一群において、Ｒ４は、ＲＳ、Ｒ又はＳのテトラヒドロフラン−３−イルである。
【０１３４】
実施形態（Ｄ１）
他の実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６オキソヘテロシクロアルキルである。
【０１３５】
実施形態（Ｅ１）
他の実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、Ｃ１−６シアノアルキルである。本実施形態における化合物の一群において、Ｒ４は、シアノメチル又は２−シアノエチルである。
【０１３６】
実施形態（Ｆ１）
他の実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６オキソヘテロシクロアルキルである。
【０１３７】
本実施形態における化合物の一群において、Ｒ４は、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イル又は１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−６−イルである。
【０１３８】
実施形態（Ｇ１）
他の実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩において、Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ又はハロから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。本実施形態における化合物の一群において、Ｒ４は、独立してメチル、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ又はシアノから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１３９】
実施形態（Ｈ１）
１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ１）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）及び（Ｇ１）及び本明細書に含まれる実施形態において、ＺはＯである。
【０１４０】
実施形態（Ｉ１）
１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ１）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）及び（Ｇ１）及び本明細書に含まれる実施形態において、ＺはＮＲａである。本実施形態における他の化合物群において、Ｒａが水素である。本実施形態における他の化合物群において、Ｒａがメチルである。
【０１４１】
実施形態（Ｊ１）
実施形態Ｊ１の１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ１）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）、（Ｇ１）及び（Ｈ１）及び本明細書に含まれる実施形態において、Ｒ１は、実施形態Ｇで開示されたもの及び上記群（ａ）、（ｂ）及び（ｉ）〜（ｖ）である。
【０１４２】
実施形態（Ｋ１）
実施形態Ｋ１の１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ１）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）、（Ｇ１）及び（Ｈ１）及び本明細書に含まれる実施形態において、Ｒ１は、実施形態Ｈで開示されたもの及び本明細書に含まれる群を含む上記群（ａ１）、（ｂ１）及び（ｖｉ）である。
【０１４３】
実施形態（Ｌ１）
実施形態Ｊ１の１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ１）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）、（Ｇ１）、（Ｈ１）、（Ｉ１）、（Ｊ１）及び（Ｋ１）及び本明細書に含まれる実施形態において、Ｘ１〜Ｘ４及びＸ５は、実施形態Ｉに開示されたもの及び上記群（ｃ１）、（ｄ１）及び本明細書に含まれる群を含む本明細書に含まれる上記群である。
【０１４４】
実施形態（Ｍ１）
実施形態Ｍ１の１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ１）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）、（Ｇ１）、（Ｈ１）、（Ｉ１）、（Ｊ１）及び（Ｋ１）及び本明細書に含まれる実施形態において、Ｘ１〜Ｘ４及びＸ５は、実施形態Ｊの通りのもの及び本明細書に含まれる上記群を含む上記（ｅ１）、（ｆ１）である。
【０１４５】
実施形態（Ｎ１）
実施形態Ｍ１の１つの実施形態における発明の概要で定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩及び上記実施形態（Ａ１）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）、（Ｇ１）、（Ｈ１）、（Ｉ１）、（Ｊ１）及び（Ｋ１）及び本明細書に含まれる実施形態において、Ｘ１〜Ｘ４及びＸ５は、実施形態Ｋに開示されたもの及び本明細書に含まれる上記群を含む上記群（ｆ１）、（ｈ１）である。
【０１４６】
（一般的な合成スキーム）
本発明の化合物は、下記反応スキームに示される方法及び当技術分野で周知の他の方法により製造することができる。
【０１４７】
出発原料及びこれらの化合物の調製に用いる試薬は、アルドリッチケミカル社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、バッヘム社（カリフォルニア州トーランス）、またはシグマ社（ミズーリ州セントルイス）のような商業的供給業者から利用できるか、或いは、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) のような参考文献に記載された手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物の合成が可能な一部の方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な変更が可能であり、それは、本明細書の開示を参照した当業者により示唆されるであろう。出発原料及び中間体、並びに反応の最終生成物は、必要に応じて、従来技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない。）を用いて、分離し、精製してもよい。そのような物質は、従来の方法（物理定数及びスペクトルデータを含む）を用いて同定してもよい。
【０１４８】
本明細書中に記載の反応は、特記されていない限り、大気圧下で、約−７８℃から約１５０℃の温度範囲、より好ましくは約０℃から約１２℃の温度範囲、最も好ましくは、およそ室温（或いは大気温）（例えば約２０℃）にて行うことができる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、下記スキームＡで説明及び記載されたようにして得ることができる。
【０１５０】
【化９】
0006262729.tif 000044
【０１５１】
工程１は、Ｒ４及び式１の化合物（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルのような酸保護基である。）のＮ−１窒素との間のＣ−Ｎ結合形成を含む。Ｒ４がＣ１−６ハロアルキルの場合、反応は、標準的なアルキル化反応条件の下（例えば、望ましい有機溶媒（例えばＤＭＦ等）中で塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等）の存在下）、化合物１をハロゲン化Ｃ１−６アルキル又はメシル酸Ｃ１−６アルキルそれぞれと加熱することにより行われる。Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はＣ３−８シクロアルキルスルホニルの場合、反応は、望ましい有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ等）中で適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン等）の存在下、化合物１をハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロゲン化Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルと反応させることにより行われる。Ｒ４が、ヘテロアリールである場合、Ｃ−Ｎ結合を、ハロゲン化物置換によりハロゲン化ヘテロアリールを式１の化合物と反応させることにより、或いはチャン・ラム−カップリング条件下でヘテロアリールボロン酸を化合物１と反応させることにより形成させることができる。式１の化合物、Ｒ４ＬＧ（式中、ＬＧは、スルホナート又はハロのような脱離基である。）、及びＲ４Ｂ（ＯＨ）２又はそのエステルは、市販のものであるか、或いは当技術分野によく知られている方法で調製することができる。例えば、５−フルオロ−２−メチルインドール−３−カルボン酸エチルエステル、４，５−ジフルオロ−２−メチルインドール−３−カルボン酸エチルエステル、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メトキシ−）メチルエステル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、エチル５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート、４，５−ジフルオロ−２−メチルインドール−３−カルボン酸エチルエステル、５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−シアノ−６−フルオロ−）メチルエステル、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−シアノ−）メチルエステル、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−メトキシ−）エチルエステル、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−メチル−）エチルエステル、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−フルオロ−）エチルエステル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−フルオロ−）メチルエステル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−）メチルエステル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−フルオロ−）メチルエステル、ＣＨ３Ｉ、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニルクロリド、シクロプロピルスルホニルクロリド、２−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエタン及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンが、商業的に利用可能である。
【０１５２】
塩基水溶液条件下でエステルを加水分解して、式２の対応する化合物を得る。次いで、化合物２を、化合物２の活性酸誘導体を形成させ、続いて、Ｒ１ＲａＮＨ又はＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、発明の概要での定義の通りである。）又はその窒素保護誘導体と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、ＮＲａ又はＯである。）又はその窒素保護誘導体に転換する。例えば、活性酸誘導体は、トルエン又はＣＤＩ中のＴＦＡＡとＴＦＡの混合物、若しくはＢｏｃ２Ｏ；又は酸ハロゲン化物（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル）との混合酸無水物；或いは塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及び溶媒（例えばＤＭＦ等）の存在下で、標準的なペプチドカップリング剤（例えばＨＡＴＵ）を用いる標準的な条件で混合して得られるものであり得る。Ｒ１ＲａＮＨ又はＲ１ＯＨの窒素保護誘導体を用いる場合、保護基を除去することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。式Ｒ１ＲａＮＨ又はＲ１ＯＨのアミン及びアルコール又はその窒素保護誘導体は、市販のものであるか、或いは当技術分野の周知の方法でより調製することができる（例えば、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オールは、Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 683-689の記載と同様にして得ることができる。
【０１５３】
別の方法として、式Ｉの化合物は、まず、化合物１（ＲがＨ）の酸誘導体を、上記のＲ１ＲａＮＨ又はＲ１ＯＨとカップリングし、続いて、上記スキームＡの工程１に記載のようにＮ−Ｃ結合を形成することにより合成することができる。
【０１５４】
上記手順を介する式（Ｉ）の化合物の合成の詳細な説明は、下記の実施例にて提供する。
【０１５５】
（有用性）
５ＨＴ３受容体は、嘔吐反射に関する領域の中枢神経系において発現し、疼痛、認知及び不安の制御を処理し、嘔吐、偏頭痛、薬物依存症、並びに神経変性及び精神疾患（例えば、不安及び鬱病 (Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al., 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; and Faris et al., 2006 J affect Disorder 92, 79-90参照)、摂食障害 (Hammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636, and Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63)、統合失調症 (Hermann et al. 1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am J Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72参照)、統合失調症に伴う認知機能障害 (Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206-212参照)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症及びアルツハイマー病を伴う認知機能障害 (Costall and Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37参照)、物質乱用及び中毒 (Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263参照)、及び疼痛 (Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett  95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540参照)）のような疾患の発症において役割を果たしていることが知られている。さらに、５ＨＴ３受容体は、胃腸管で発現し、それにより、消化不良、胃食道逆流症及び過敏性大腸症候群のようなＧＩ障害において役割を果たしている可能性がある(Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273参照)。また、５ＨＴ３Ａサブユニットの発現が、単球、軟骨細胞、Ｔ細胞、滑膜組織及び血小板のような免疫細胞の神経外 (Fiebich et al., 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784)、腸粘膜の上皮における粘膜固有層内の５ＨＴ３Ａ、Ｃ−Ｅの神経外 (Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371)で見出されている。このように、アテローム性動脈硬化症、腱筋障害及び線維筋痛症のような免疫性及び炎症性疾患に関与している可能性を示唆している。
【０１５６】
（試験）
本発明の化合物の５ＨＴ３阻害活性は、下記の生物試験例１及び２に記載されているインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて試験することができる。
【０１５７】
（投与及び医薬組成物）
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用を持つ薬剤のための許容される投与様式のいずれかで治療有効量が投与され得る。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、単一又は複数用量で投与することができる、１日、患者体重ｋｇあたり約０．０１から約７５ｍｇの範囲であればよい。投薬量水準は、好ましくは、１日あたり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日あたり約０．５から約５ｍｇ／ｋｇ又は０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関し、組成物は、好ましくは、約０．５から約２００ミリグラム（約０．５、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０又は２００ミリグラムから）の活性成分を含む錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、非常に多くの要素（例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、利用する化合物の効力、投与経路及び形態、及びその他の要因）に依存し得る。これらの用量は、約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくが、医師は、この体重の範囲外である患者（例、幼児）に対する適切な用量を決定することができるであろう。
【０１５８】
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与され得る：経口、全身（例、経皮的、鼻腔内、或いは坐剤による）、又は非経口（例、筋肉内、静脈内又は皮下）投与。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調整することができる使用が容易な１日投与量の投薬計画を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又はその他の適切な組成物の形態をとり得る。
【０１５９】
製剤の選択は、薬剤投与（例えば、経口投与のためには、錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤が好ましい）、及び薬剤物質の生物学的利用能の状態のような様々な要因に依存する。近年、医薬製剤については、生物学的利用能が、表面積を増加させる（即ち粒径を減らすことにより増加させることができるという原理に基づいて、低い生物学的利用能を示す薬剤について開発されてきた。例えば、米国特許Ｎｏ．４，１０７，２８８には、活性原料が高分子の架橋マトリクスに支持された１０から１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が開示されている。米国特許Ｎｏ．５，１４５，６８４には、薬剤物質を、表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕した後、液体媒体中に分散し、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得るという医薬製剤の製造が記載されている。
【０１６０】
組成物は、一般的に、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤との組み合わせで構成される。許容される賦形剤は、使用量で非毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療的利益に影響を与えない。そのような賦形剤は、一般的に当業者に利用可能な、任意の固体、液体、半固体賦形剤、或いはエアロゾル組成物の場合は、ガス状の賦形剤であってもよい。
【０１６１】
固体の医薬上の賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が挙げられる。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレン グリコール、水、エタノール、及び石油、動物、野菜又は合成由来のものを含む様々な油（例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）から選ばれ得る。好ましい液体担体、特に注射用液剤のための担体としては、水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールが挙げられる。
【０１６２】
圧縮ガスを、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散させるために用いてもよい。この目的に適している不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１６３】
他の適切な医薬上の賦形剤及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin（マック・パブリッシング社、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０１６４】
製剤中の化合物の水準は、当業者によって用いられる全範囲内で変化させることができる。通常、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、全製剤に基づき、約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物が含まれ、残りに１種以上の適切な医薬上の賦形剤が含まれ得る。好ましくは、化合物が約１〜８０重量％の水準で存在する。
【０１６５】
本発明の化合物は、本発明の化合物と他の薬剤が有効な疾患又は状態の治療において、１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いてもよく、薬剤を一緒に組み合わせた場合、どちらかの薬剤を単独で用いるよりも安全であるか或いは効果的であり得る。そのような他の薬剤は、一般的に用いられる経路及び量にて、同時に或いは順次、本発明の化合物と共に用いてもよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含む単位剤形の医薬組成物を用いることができる。しかしながら、組み合わせ治療には、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複スケジュールで投与する治療法も含まれ得る。また、１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それぞれ単独で用いるよりも低用量で使用することができると考えられる。
【０１６６】
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含むものも包含する。
【０１６７】
上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１種の他の活性化合物との組み合わせのみならず、２種以上の他の活性化合物との組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患又は状態の予防、治療、管理、改善、或いはリスクを減らすために用いられる他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。従って、そのような他の薬剤は、一般的に用いられる経路及び量にて、同時に或いは順次、本発明の化合物と共に投与してもよい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含むものも包含する。本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は、変動し得るものであり、それぞれの成分の有効量に依存するであろう。一般的にそれぞれの有効量が用いられるであろう。
【０１６８】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病治療剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ及び抗アミロイド抗体と組み合わせて投与してもよい。他の実施形態において、本発明の化合物は、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱精神安定剤、メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン作用薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ｍＧｌｕ２／３作動薬、５ＨＴ−２拮抗薬、ＰＤＥ１０拮抗薬、ＧｌｙＴ１阻害剤等、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルピリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロぺリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゾパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゾパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゾパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、カニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］メタノン（ＲＧ１６７８）、ＵＳ特許番号７５３８１１４（カラム１４の表１）に開示されたＧｌｙＴ１阻害剤及びその塩、及びそれらの組み合わせと組み合わせて投与してもよい。
【０１６９】
他の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を伴う或いは伴わない）、ビペリデン（その塩酸塩又は乳酸塩であってもよい）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作用薬、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化薬、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、並びにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドーパミン受容体と組み合わせて用としてもよい。ドーパミン作動薬は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド及びメシル酸ペルゴリドであってもよいと理解されるであろう。リスリド及びプラミペキソールは一般的に非塩形態で使用される。
【０１７０】
他の実施形態において、本発明の化合物は、神経弛緩剤のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類からなる化合物と組み合わせて投与してもよい。フェノチアジンの望ましい例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの望ましい例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンゾアゼピンは、例えばクロザピンである。ブチロフェノンは、例えばハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンは、例えばピモジドである。インドロンは、例えばモリンドロンである。その他の神経弛緩剤としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。神経弛緩剤は、主題化合物と組み合わせて用いる場合、医薬上許容される塩の形態であってもよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンであってもよい理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは一般的に非塩形態で使用される。したがって、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルピリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと組み合わせて投与してもよい。
【０１７１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、抗鬱剤又は抗不安薬（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系及び二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼ可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲｌ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、副腎受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン類、５ＨＴＡ作動薬又は拮抗薬（特に５ＨＴＡ部分作動薬及び副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬）を含む）と組み合わせて投与してもよい。具体的な薬剤としては：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド、ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン並びにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【実施例】
【０１７２】
以下の式（Ｉ）の化合物の調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単なるその代表的な例示であると考えるべきである。
【０１７３】
（合成法）
参考例1
(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラートの合成
【０１７４】
【化１０】
0006262729.tif 000045
【０１７５】
水素化ホウ素ナトリウム (259 mg, 6.84 mmol)を、(1R,5S)-tert-ブチル 7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(550 mg, 2.279 mmol)のMeOH(4559 μl)溶液に0℃で少しずつ加えた。5分後、反応混合物を室温に昇温し、次いで30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、食塩水で洗浄した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１７６】
参考例2
(1R,5S,7S)-9-メチル-d3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンの合成
【０１７７】
【化１１】
0006262729.tif 000046
【０１７８】
工程1: (1R,5S)-9-メチル-d3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン
リン酸二水素ナトリウム水和物(22.30 g, 162 mmol)及び2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸(4.90 g, 25.5 mmol)の水(体積: 506 ml)溶液に、メチル-d3-アミン塩化水素 (5 g, 70.9 mmol)及び3-オキソペンタン二酸(11.91 g, 82 mmol)を順に加えた。pHを4.6に10% NaOH水溶液を用いて調整した。2,2’-オキシジアセトアルデヒド(3.62 g, 35.4 mmol)の8 mLのMeOH溶液を、室温で加え、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。10% NaOH水溶液を用いて反応溶液を塩基性化し、DCM (100 mL)で抽出した。カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
【０１７９】
工程2: (1R,5S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン オキシム
(1R,5S)-9-メチル-d3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(1.65 g, 10.43 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.761 g, 10.95 mmol)及びピリジン(0.843 ml, 10.43 mmol)のEtOH (体積: 52.1 ml)溶液を75℃で3時間加熱した。0.2 mLのトリエチルアミンを反応溶液に加えた後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
【０１８０】
工程3: (1R,5S,7S)-9-メチル-d3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン
硫酸 (1.108 ml, 20.78 mmol)を、よく撹拌した水素化アルミニウム(III)リチウム(1.0 M in THF, 41.6 ml, 41.6 mmol)のTHF(体積: 41.6 ml)溶液に0℃で15分かけて滴下した。混合物をさらなる時間0℃で撹拌し、次いで、(1R,5S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン オキシム(1.8 g, 10.39 mmol)を、0℃で少しずつ加えた。反応混合物を還流下(80℃)で1.5時間加熱した。次いでよく撹拌した反応混合物に、1.58 mLの水、2.37 mLの10 M NaOH及び3.95 mLの水を0℃で加えた。結果として得られた懸濁液をセライトパッドでろ過し、THFで洗浄した。まとめた有機相を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１８１】
参考例3
(1R,5S,7S)-9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０１８２】
【化１２】
0006262729.tif 000047
【０１８３】
工程1: ベンジル (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イルカルバメート 
ベンジル クロロホルマート(330 μl, 2.319 mmol)を、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (751.3 mg, 2.108 mmol)及びトリエチルアミン(619 μl, 4.43 mmol)のDCM(10 ml)溶液に室温で加えた。14時間後、トリフルオロ酢酸(2.4 mL, 31.6 mmol)を反応混合物に加えた。15分後、混合物を濃縮し、DMFに溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、続いて中和(K2CO3)し、無色油状物として標題化合物を得た。
【０１８４】
工程2: ベンジル ((1R,5S,7S)-9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)カルバメート
ベンジル (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イルカルバメート (27 mg, 0.098 mmol)及びジブロモジフルオロメタン(18.06 μl, 0.195 mmol)のDMSO (489 μl)溶液を、テトラキス(ジメチルアミノ)エチレン(50.1 μl, 0.215 mmol)で処理した（0℃で滴下）。混合物を室温に終夜ゆっくり昇温した。次いでNaHCO3 /Na2S2O3の1:1混合物に注ぎ、Et2Oで二回抽出した。まとめた抽出物を濃縮し、prep-TLCで精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
【０１８５】
工程3: (1R,5S,7S)--9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
ベンジル ((1R,5S,7S)-9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)カルバメート(10 mg, 0.029 mmol)、パラジウム炭素(10 wt%, 1.020 mg, 9.58 μmol)及びTFA(4.47 μl, 0.058 mmol)、MeOH(体積: 145 μl)を含むバイアル中を、水素ガスでパージし、1 atmのH2雰囲気下で2時間そのままにした。セライトパッド/MgSO4(1:1)でろ過し、続いて濃縮し、無色フィルムとして標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１８６】
参考例4
(1S,5R,6S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オール; (1R,5S,6R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オールの合成
【０１８７】
【化１３】
0006262729.tif 000048
【０１８８】
工程1: エチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-2-カルボキシラート
エチル モルホリン-2-カルボキシラート(3 g, 18.85 mmol)及びアクリル酸エチル(5 ml, 18.85 mmol)の混合物を100℃で14時間加熱した。反応を室温に放冷し、次いでEt2Oで希釈し、3M HCl水で抽出した。まとめた水層を固体K2CO3で塩基性化し、DCMで抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１８９】
工程2: (1S,5R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン(1R,5S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン
エチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-2-カルボキシラート(3.07 g, 11.84 mmol)のトルエン(8 ml)溶液を、カリウム 2-メチルプロパン-2-オレート(3.65 g, 32.6 mmol)のトルエン(39.5 ml)懸濁液に120℃で加えた。120℃で3時間撹拌した後、反応混合物を室温に放冷し、水(20 mL)で抽出した。水層を濃HCl(20 ml, 240 mmol)で処理し、次いで110℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体を飽和K2CO3水溶液に溶解し、DCMで抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１９０】
工程3: (1S,5R,6S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オール; (1R,5S,6R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オール
水素化ホウ素ナトリウム (53.6 mg, 1.417 mmol)を、(1S,5R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン及び(1R,5S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン(100 mg, 0.708 mmol)のMeOH(3542 μl)溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１９１】
参考例5
1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
【０１９２】
【化１４】
0006262729.tif 000049
【０１９３】
工程1: メチル 1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート (471 mg, 2.69 mmol)、ピリミジン-5-イルボロン酸 (1.0 g, 8.07 mmol)、酢酸銅(II) (635 mg, 3.5 mmol)、4Aモレキュラーシーブス(4 g)及び1,10-フェナントロリン(970 mg, 5.38 mmol)を含むバイアルに、DCM(10.7 ml)及びトリエチルアミン(0.375 ml, 2.69 mmol)を加えた。混合物を室温で7日間撹拌し、次いでセライトパッド(MeOHで洗浄)でろ過した。エバポレーションし、HPLC(DMFで希釈し、ろ過した後)で精製し、褐色固体として標題化合物を得た。
【０１９４】
工程2: 1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸
メチル 1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(16 mg, 0.063 mmol)の水MeOH (316 μl)溶液に、2M KOH (158 μl, 0.316 mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、次いで1M HClで中和した。析出物をろ取し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
上記記載の手順にて1-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸を調製した。
【０１９５】
参考例6
1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
【０１９６】
【化１５】
0006262729.tif 000050
【０１９７】
工程1: メチル 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート
水素化ナトリウム(46 mg, 1.142 mmol, 60% 鉱油中分散)のDMF (1.1 mL)懸濁液に、メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(200 mg, 1.142 mmol)及び2-クロロピリミジン(131 mg, 1.142 mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、白桃色固体として標題化合物を得た。
【０１９８】
工程2: 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
上記記載の手順にて、1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸を合成した。
【０１９９】
参考例7
1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
【０２００】
【化１６】
0006262729.tif 000051
【０２０１】
工程1: メチル 1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(200 mg, 1.142 mmol)のNMP(体積: 1142 μl)溶液に、2-ブロモチアゾール(206 μl, 2.283 mmol)及び炭酸セシウム(1116 mg, 3.42 mmol)を室温で加えた。混合物を110℃で2時間加熱し、次いでDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、褐色固体として標題化合物を得た。
【０２０２】
工程2: 1-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
上記記載の手順にて、1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸;及び1-(チアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸を合成した。
【０２０３】
参考例8
1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０２０４】
【化１７】
0006262729.tif 000052
【０２０５】
工程1: 2-(((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチレン)スクシノニトリル
エチル ホルマート(330 mg, 4.46 mmol)及びスクシノニトリル (300 mg, 3.75 mmol)のトルエン(1561 μl)溶液を、ナトリウムメタノレート(215 mg, 3.97 mmol)のトルエン (1561 μl)懸濁液に0℃で滴下した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン (486 mg, 3.82 mmol)及び酢酸(255 μl, 4.46 mmol)で処理し、次いで120℃で3時間加熱した。室温に放冷した後、反応混合物を食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２０６】
工程2: 5-アミノ-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル
2-(((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチレン)-スクシノニトリル (187.2 mg, 0.862 mmol)のEtOH(539 μl)溶液を、KOH(87 mg, 1.551 mmol)の水 (539 μl)溶液に室温で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留褐色固体を水に溶解し、超音波処理した。得られた析出物をろ取し、EtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２０７】
工程3: 1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
4-メチルベンゼンスルホン酸 (10.57 mg, 0.061 mmol)を、5-アミノ-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(133.3 mg, 0.614 mmol)及び1,1,3,3-テトラメトキシプロパン(111 μl, 0.675 mmol)のトルエン(1227 μl)溶液に室温で一度に加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、HPLCで直接精製し、褐色固体として標題化合物を得た。
【０２０８】
工程4: 1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
KOH (174 mg, 3.11 mmol)を、1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(78.7 mg, 0.311 mmol)の1:1:1 THF/MeOH/水 (621 μl)溶液に室温で加えた。100℃で4時間撹拌した後、反応混合物を濃HClで酸性化(pH = 2-3)し、得られた懸濁液をEtOAcで抽出した。まとめた有機層を濃縮し、褐色発泡体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２０９】
参考例9
1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸の合成
【０２１０】
【化１８】
0006262729.tif 000053
【０２１１】
メタンスルホニル クロリド(48.1 μl, 0.617 mmol)を、1H-インダゾール-3-カルボン酸(100 mg, 0.617 mmol)及びトリエチルアミン(86 μl, 0.617 mmol)のTHF(1542 μl)溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。次いで反応を水に注ぎ、EtOAcで二回抽出した。まとめた有機層をMgSO4でろ過し、濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１２】
参考例10
5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
【０２１３】
【化１９】
0006262729.tif 000054
【０２１４】
工程1: tert-ブチル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート
tert-ブチル 5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート (500 mg, 2.125 mmol)及びトリエチルアミン(1721 mg, 17.00 mmol)のTHF (5ml)溶液に、メタンスルホニル クロリド (0.658 ml, 8.50 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ、Et2Oで二回抽出した。有機抽出物をまとめ、MgSO4でろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; EtOAc/hex)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
【０２１５】
工程2: 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸
tert-ブチル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート (150 mg, 0.479 mmol)及び濃HCl(0.2 ml, 2.394 mmol)のEtOAc(10 ml)混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を部分濃縮し、得られた析出物をろ取し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１６】
参考例11
5-フルオロ-1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
【０２１７】
【化２０】
0006262729.tif 000055
【０２１８】
工程1: メチル 1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(0.234 g, 1.336 mmol)のTHF(6.68 ml)溶液に、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(2.67 ml, 2.67 mmol)を、室温で加えた。30分後、プロパン-2-スルホニル クロリド(0.3 ml, 2.67 mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を食塩水に注ぎ、EtOAcで二回抽出した。まとめた抽出物をMgSO4でろ過し、濃縮し、褐色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１９】
工程2: 5-フルオロ-1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
上記記載の手順にて、1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸を合成した。
【０２２０】
参考例12
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラートの合成
【０２２１】
【化２１】
0006262729.tif 000056
【０２２２】
1H-インドール-3-カルボン酸 (250 mg, 1.551 mmol)のPhMe(5171 μl)溶液に、TFAA (219 μl, 1.551 mmol)を加え、次いでTFA(1293 μl)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで市販の (1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール (203 mg, 1.293 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでpH=7となりバブリングが止まるまでNaHCO3水溶液に注ぎ撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した。ISCO(0-20% MeOH/DCM)で精製し、桃色固体として標題化合物を得た。
【０２２３】
参考例13
(1R,5S,7s)-tert-ブチル 7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラートの合成
【０２２４】
【化２２】
0006262729.tif 000057
【０２２５】
工程1: (1R,5S,7s)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール
水素化ホウ素ナトリウム (24.54 g, 649 mmol)を、(1R,5S)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン (50 g, 216 mmol)のMeOH(540 ml)及びTHF(540 ml)懸濁液に0℃で30分かけて少しずつ加えた。混合物を室温に1時間かけて徐々に昇温した。室温にてさらなる時間経過後、混合物を濃縮し、白色残渣を酢酸エチル及び食塩水で分配した。まとめた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２２６】
工程2: (1R,5S,7s)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール
次いで、2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(34.5 ml, 244 mmol)及びTFA(123 ml)を、1H-インドール-3-カルボン酸(39.4 g, 244 mmol)のトルエン(987 ml)溶液に室温で加えた。30分後、混合物に(1R,5S,7s)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(51.8 g, 222 mmol)を室温で一度に加えた。2時間後、混合物を減圧下で元の体積の半分になるまで濃縮した。次いで、800 mLの10% Na2CO3(水溶液)を加えた。混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の暗紫色固体をEt2O/EtOAc (4:1)で粉砕し、白桃色固体として標題化合物を得た。
【０２２７】
工程3: (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート, 塩酸塩
(1R,5S,7s)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(2 g, 5.31 mmol)及びパラジウム炭素(200 mg, 1.879 mmol, 10 重量%)のEtOH (4.43 ml)、THF (4.43 ml)及び3N HCl (4.43 ml)懸濁液を室温にて水素雰囲気下(風船)で14時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、桃色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２２８】
工程4: (1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.275 g, 5.84 mmol)を、(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート塩酸塩(1.714 g, 5.31 mmol)及びトリエチルアミン(1.628 ml, 11.68 mmol)のTHF(26.6 ml)懸濁液に室温で一度に加えた。1時間後、混合物を飽和NH4Cl(水溶液)及び酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２２９】
参考例14
1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
【０２３０】
【化２３】
0006262729.tif 000058
【０２３１】
工程1: メチル 1-フェニル-1H-インドール-3-カルボキシラート
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート (100 mg, 0.571 mmol)及びリン酸カリウム (254 mg, 1.199 mmol)を含む5 mLのねじぶたバイアルに、それぞれ以下の順番でPhMe (1142 μl)、ブロモベンゼン (59.7 μl, 0.571 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(54.4 μl, 0.342 mmol)及びヨウ化銅(I)(32.6 mg, 0.171 mmol)を加えた後、脱気し、窒素でパージした。バイアルを密封し、アルミニウムホイルに包み、110℃に24時間加熱した。シリカゲル上で濃縮し、ISCO(20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
【０２３２】
工程2: 1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸
メチル 1-フェニル-1H-インドール-3-カルボキシラート(108 mg, 0.430 mmol)のMeOH (1433 μl)溶液にKOH水溶液(1074 μl, 2.149 mmol, 2 M)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱した。次いでMeOHを減圧下で除去した。残留した水層を1M HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。まとめた有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
以下のカルボン酸を、同様の手順により調製した：
1-(イソチアゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸; 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸; 1-(イソチアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸;及び1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸。
【０２３３】
参考例15
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
【０２３４】
【化２４】
0006262729.tif 000059
【０２３５】
工程1: メチル 1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート (300 mg, 1.712 mmol)及び5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(303 mg, 1.884 mmol)のトルエン(3425 μl)溶液を、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(82 μl, 0.514 mmol)、リン酸カリウム(763 mg, 3.60 mmol)及びヨウ化銅(I)(98 mg, 0.514 mmol)で処理し、得られた反応混合物を110℃で終夜撹拌した。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
【０２３６】
工程2: 1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸
メチル 1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート (40 mg, 0.157 mmol)のTHF(1567 μl)溶液をカリウム トリメチルシラノラート (223 mg, 1.567 mmol)で室温にて一度に処理した。得られた反応混合物を終夜撹拌した。ISCOで精製(10% MeOH/ DCM)し、白色固体として標題化合物を得た。
【０２３７】
参考例17
1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０２３８】
【化２５】
0006262729.tif 000060
【０２３９】
工程1: メチル 1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(200 mg, 1.135 mmol)、2-ブロモチアゾール(205 μl, 2.271 mmol)及び炭酸セシウム(1110 mg, 3.41 mmol)のNMP(1135 μl)の混合物を130℃で2時間加熱した。次いで、混合物をHPLCで精製し、茶白色固体として標題化合物を得た。
【０２４０】
工程2: 1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
水酸化カリウム(38.5 mg, 0.687 mmol)を、メチル 1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(35.6 mg, 0.137 mmol)のMeOH(343 μl)及び水 (343 μl)溶液に室温で加えた。混合物を100℃で2時間加熱した。室温に放冷した後、混合物を2 N HClで酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。粗混合物を、さらに精製することなく用いた。
以下のカルボン酸を、同様の手順により調製した: 
1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 5-フルオロ-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 5-フルオロ-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸; 5-フルオロ-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸及び1-(チアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸。
【０２４１】
参考例18
tert-ブチル (1R,5S,7S)-7-(メチルアミノ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
【０２４２】
【化２６】
0006262729.tif 000061
【０２４３】
(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート (108.mg, 0.446 mmol)及びホルムアルデヒド(39.8 μl, 0.535 mmol) / DCE (体積: 1114 μl)を含むバイアルに、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (132 mg, 0.624 mmol)を加え、2時間撹拌した。混合物を10% NaOHに注ぎ、DCMで二回抽出した。抽出物をまとめ、MgSO4でろ過し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０２４４】
実施例1
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２４５】
【化２７】
0006262729.tif 000062
【０２４６】
工程1: (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
二塩化オキサリル(318 μl, 3.70 mmol)を、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 (500 mg, 3.08 mmol)及び一滴のDMFのDMC (体積: 10.0 ml)溶液に0℃で加えた。1時間後、混合物を室温に昇温し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(体積: 10.0 ml)に再溶解した。(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(653 mg, 4.63 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1343 μl, 7.71 mmol)を、懸濁液に加えた。室温で14時間撹拌した後、混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
【０２４７】
工程2: の合成 (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン(54.4 mg, 0.376 mmol)を、(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(50 mg, 0.125 mmol)及びK2CO3 (87 mg, 0.626 mmol)のDMF(体積: 626 μl)懸濁液に室温で一度に加えた。混合物を70℃で14時間加熱し、室温に放冷し、DMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 350.2 (M+1).
【０２４８】
実施例2
【０２４９】
N-((1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
【０２５０】
【化２８】
0006262729.tif 000063
【０２５１】
1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸 (60 mg, 0.250 mmol;合成については参考例9を参照)、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(75 μl, 0.325 mmol)、(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール(38.8 mg, 0.250 mmol)及びDMAP(3.05 mg, 0.025 mmol)のTHF(1249 μl)の混合物を80℃に終夜加熱した。濃縮し、HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 378.2 (M+1).
【０２５２】
実施例3 
キヌクリジン-4-イル 5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
【０２５３】
【化２９】
0006262729.tif 000064
【０２５４】
5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸(20 mg, 0.078 mmol;合成に関しては参考例10を参照)及びトリフルオロ酢酸無水物(10.98 μl, 0.078 mmol) / トルエン(259 μl)を含むバイアルに、TFA(64.8 μl)を加えた。30分後、キヌクリジン-4-オール(8.24 mg, 0.065 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。直接HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、透明フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 367.2 (M+1).
表1の化合物181を、上記実施例3の記載と同様に合成した。
【０２５５】
実施例4
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２５６】
【化３０】
0006262729.tif 000065
【０２５７】
工程1: (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、上記実施例3の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０２５８】
工程2: (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(23 mg, 0.053 mmol)、2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン(23.11 mg, 0.159 mmol)及びK2CO3(36.7 mg, 0.266 mmol)のDMF (266 μl)溶液を80℃で14時間加熱した。室温に放冷した後、混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 383.2 (M+1)
上記表1の化合物1、2、15、27、40、56、83、88、95、96及び97を、上記実施例4に記載されたようにして合成した。化合物 41の工程1は、実施例1、続いて実施例4の工程2と同様に行った。
【０２５９】
実施例5
(1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２６０】
【化３１】
0006262729.tif 000066
【０２６１】
工程1及び2: (1R,3R,5S)-8-((ベンジルオキシ)カルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート
(1R,3R,5S)-8-((ベンジルオキシ)カルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(上記実施例1の記載と同様にして得た)を、上記実施例4の記載と同様の方法を用いて標題化合物に変えた。
【０２６２】
工程3: (1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(1R,3R,5S)-8-((ベンジルオキシ)カルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(47.7 mg, 0.098 mmol)及びパラジウム炭素(10 wt%, 5 mg, 4.70 μmol)の懸濁液を、EtOH/EtOAc(1:1, 体積: 980 μl)中で、1 atmのH2雰囲気下にて室温で撹拌した。2時間後、混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮し、DMFで希釈し、HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 353.2 (M+1)
上記の記載と同様の手順を用いて、上記表1の化合物45を調製した。
【０２６３】
実施例6
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２６４】
【化３２】
0006262729.tif 000067
【０２６５】
工程1: (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 
標題化合物を、上記実施例3の記載と同様の条件により合成した。
【０２６６】
工程2: (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド (1.0 M THF, 150 μl, 0.150 mmol)を、(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 2-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(28.3 mg, 0.065 mmol)のTHF(327 μl)溶液に0℃で加えた。5分後、メタンスルホニル クロリド(6.58 μl, 0.085 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.2 (M+1).
上記の記載と同様の手順を用いて、上記表1の化合物3、26、34、86及び99を調製した。
【０２６７】
実施例7
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０２６８】
【化３３】
0006262729.tif 000068
【０２６９】
HATU (34.1 mg, 0.090 mmol)を、1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(24.4 mg, 0.090 mmol;合成については参考例8を参照)、(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン(14.00 mg, 0.090 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(46.8 μl, 0.269 mmol)のDMF(体積: 179 μl)溶液に室温で加えた。20分後、混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、黄色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 411.3 (M+1).
上記表1の化合物10、36、46、69、71、92、93、94、107、111、114、117〜123を、上記実施例7の記載と同様の方法を用い、以下に示す手順により得られたカルボン酸中間体を用いることにより合成した:
化合物 69 (参考例8)；71 (参考例5)；92 (参考例6)；94 (参考例5)；107 (参考例6)；10 (参考例11)；36 (参考例10)；46 (参考例9)；93 (参考例11)；111 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例11)；114 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例5)；117 (参考例7)；118 (参考例7)；119 (参考例7)；120 (参考例5)；121 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例6)；122 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例6)；123 (アミン合成については参考例2及びカルボン酸合成については参考例7)。
【０２７０】
実施例8
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２７１】
【化３４】
0006262729.tif 000069
【０２７２】
工程1: N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を実施例7の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０２７３】
工程2: 1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
実施例4工程2の記載と同様の条件を用いて、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 349.25 (M+1)
上記表1の以下の化合物を、上記実施例8の記載と同様の方法を用いて合成した:化合物7、12、20、66、75及び98。
【０２７４】
実施例9
N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２７５】
【化３５】
0006262729.tif 000070
【０２７６】
工程1: N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 
標題化合物を上記実施例7の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０２７７】
工程2: N-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
実施例6工程2の記載と同様の方法を用いて、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 363.2 (M+1)
上記表1の以下の化合物を、上記実施例9の記載と同様の方法を用いて合成した: 化合物18、74、101及び110 (アザビシクロ中間体を参考例2により調製した)。
【０２７８】
実施例10
(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２７９】
【化３６】
0006262729.tif 000071
【０２８０】
工程1: メチル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート
2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン (677 μl, 8.51 mmol)を、メチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート (500 mg, 2.84 mmol)及びK2CO3(1177 mg, 8.51 mmol)のDMF (2838 μl)懸濁液に室温で加えた。混合物を70℃で14時間加熱し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
【０２８１】
工程2: 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０２８２】
工程3: (1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
CDI(14.34 mg, 0.088 mmol)を、1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(20 mg, 0.088 mmol)のDMF(体積: 442 μl)溶液に室温で加え、得られた混合物を60℃で1時間加熱した。別のバイアル中、水素化ナトリウム(4.24 mg, 0.106 mmol)を、(1R,3R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール(16.47 mg, 0.106 mmol)のDMF(体積: 442 μl)溶液に室温で加え、得られた混合物を60℃で1時間加熱した。得られたアルコキシド溶液を、イミダゾリド溶液に加え、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 364.3 (M+1).
【０２８３】
上記表１の化合物16、57、91、103、17、60、116及び89を、下記に示された場合を除いて、上記実施例10の記載と同様の方法を用いて合成した: 
化合物 16 (上記実施例2の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 57 (上記実施例2の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 91 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 103 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 17 (上記実施例2の記載と同様の条件を工程3に用いた);
化合物 60 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた);及び
化合物 89 (上記実施例3の記載と同様の条件を工程3に用いた)。
【０２８４】
実施例11
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２８５】
【化３７】
0006262729.tif 000072
【０２８６】
工程1及び2: 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
標題化合物を実施例10工程1及び2の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０２８７】
工程3: 1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
実施例7の記載と同様の条件を用いて無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 365.3 (M+1)
上記表1の以下の化合物を、実施例11の記載と同様の方法を用いて合成した: 化合物5、9、21、22、52、53、63、67、68、70、76、77、79、80、81、102、104 (アミン合成については参考例3)、108、109 (アミン合成については参考例2)、112、113、126及び127 (アミン合成については参考例2)。
【０２８８】
実施例12
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２８９】
【化３８】
0006262729.tif 000073
【０２９０】
工程1: (1R,5S,7S)-tert-ブチル7-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
標題化合物を、上記実施例10の記載と同様の方法を用いて合成した。 
【０２９１】
工程2: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
TFA (325 μl)を、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(58.6 mg, 0.130 mmol)のDCM(325 μl)溶液に室温で加えた。10分後、反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 352.2 (M+1)
【０２９２】
実施例13
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
【０２９３】
【化３９】
0006262729.tif 000074
【０２９４】
工程1及び2: 1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
標題化合物を実施例10工程1及び2の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０２９５】
工程3: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸
1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(100 mg, 0.411 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物 (58.1 μl, 0.411 mmol) /トルエン(1371 μl)を含むバイアルにTFA(343 μl)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(83 mg, 0.343 mmol; 合成については参考例1を参照)を加え、2時間撹拌し続けた。直接HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 369.2 (M+1).
【０２９６】
上記表１の以下の化合物を、下記に示す手順で合成された酸を用いて上記実施例13の記載と同様の方法により合成した（化合物11、23、25、54、59及び128）。
実施例54 (カルボン酸合成については参考例11を参照)、
実施例11 (カルボン酸合成については参考例5を参照)、
実施例23 (カルボン酸合成については参考例6を参照)、
実施例25 (カルボン酸合成については参考例6を参照)、
実施例128 (カルボン酸合成については参考例7を参照)。
【０２９７】
実施例14
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２９８】
【化４０】
0006262729.tif 000075
【０２９９】
工程1及び2: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート
標題化合物を、上記実施例12の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０３００】
工程3: (1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(11.44 mg, 0.054 mmol)を、(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(15.81 mg, 0.045 mmol)及びホルムアルデヒド(4.91 mg, 0.054 mmol)のDCM(225 μl)溶液に室温で加えた。15分後、反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 366.2 (M+1).
上記表1の化合物32、49及び58を、上記実施例14の記載と同様の方法を用いて合成した。
【０３０１】
実施例15
(1R,5S,7S)-9-(2-フルオロエチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
【０３０２】
【化４１】
0006262729.tif 000076
【０３０３】
工程1: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸
標題化合物を、上記実施例13の記載と同様の方法を用いて合成した。
【０３０４】
工程2: (1R,5S,7S)-9-(2-フルオロエチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(20 mg, 0.041 mmol)、トリエチルアミン(28.9 μl, 0.207 mmol)及び1-ブロモ-2-フルオロエタン(9.29 μl, 0.124 mmol)のMeCN(415 μl)溶液を100℃に2日間加熱した。HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.2 (M+1)
【０３０５】
上記表1の化合物50を、上記実施例15の記載と同様の方法を用いて合成した。
【０３０６】
実施例16
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
【０３０７】
【化４２】
0006262729.tif 000077
【０３０８】
工程1: (1R,5S,7S)-tert-ブチル7-(5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
標題化合物を上記実施例11に記載の同様の方法で合成した。
【０３０９】
工程2: N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
実施例12工程2の記載と同様の条件を用いて透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 386.2 (M+1).
【０３１０】
上記表1の以下化合物を、上記実施例16の記載と同様の方法を用いて合成した: 化合物39、38、65(工程1は上記実施例8を用いた)、78 (カルボン酸合成については参考例10を参照)、82、105及び185。
【０３１１】
実施例17
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３１２】
【化４３】
0006262729.tif 000078
【０３１３】
工程1及び2: N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 
標題化合物を上記実施例16の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０３１４】
工程3: N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 
実施例14工程3の記載と同様の条件を用いて、透明フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.25 (M+1)
【０３１５】
上記表1の化合物129及び186を、上記実施例17の記載と同様の方法を用いて合成した(カルボン酸は上記参考例6の方法を用いて合成した)。
【０３１６】
実施例18
5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３１７】
【化４４】
0006262729.tif 000079
【０３１８】
工程1及び2: N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を上記実施例16の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０３１９】
工程3: 5-フルオロ-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(16.2 mg, 0.032 mmol)、メチル-d3-4-メチルベンゼンスルホナート(12.25 mg, 0.065 mmol)及びK2CO3(13.42 mg, 0.097 mmol)のMeCN(324 μl)の混合物を、80℃で10分間加熱し、HPLCで精製した(DMFで希釈し、ろ過した後)。K2CO3で中和し、prep-TLC(DCM/MeOH)で精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.2 (M+1).
上記表1の化合物130を、上記実施例18の記載と同様の方法を用いて合成した。
【０３２０】
実施例19
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル3,4-ジヒドロ-2H-[1,3]オキサジノ[3,2-a]インドール-10-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３２１】
【化４５】
0006262729.tif 000080
【０３２２】
工程1: (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル2-(3-ブロモプロポキシ)-1H-インドール-3-カルボキシラート
NCS (35.2 mg, 0.264 mmol)を、(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(50 mg, 0.176 mmol)及び4A MS (100 mg)のクロロホルム(879 μl)懸濁液に室温で加えた。30分後、3-ブロモプロパン-1-オール (48.9 mg, 0.352 mmol)を、溶液に加えた。室温で14時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。 
【０３２３】
工程2: (1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル3,4-ジヒドロ-2H-[1,3]オキサジノ[3,2-a]インドール-10-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル2-(3-ブロモプロポキシ)-1H-インドール-3-カルボキシラート(74.2 mg, 0.176 mmol)及びK2CO3(73.0 mg, 0.528 mmol)を、アセトン(1760 μl)に室温で懸濁した。24時間撹拌した後、反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、無色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 341.3 (M+1)
【０３２４】
上記表1の化合物28及び84を、上記実施例19の記載と同様の方法を用いて合成した。
【０３２５】
実施例20
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
【０３２６】
【化４６】
0006262729.tif 000081
【０３２７】
工程1、2及び3: (1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート
標題化合物を、上記実施例14の記載と同様の方法を用いて合成した。上記実施例1の記載と同様の条件が、工程1に用いられた。
【０３２８】
工程4: (1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸
水素化ナトリウム(11.98 mg, 0.300 mmol, 60% 鉱油中分散)を、(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(60 mg, 0.200 mmol)のDMF(600 μl)溶液に室温で加えた。15分後、1-ブロモ-2-フルオロエタン (22.38 μl, 0.300 mmol)を加え、反応をさらに1時間撹拌した。直接HPLCで精製し(DMFで希釈し、ろ過した後)、透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 347.3 (M+1).
【０３２９】
実施例21
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成
【０３３０】
【化４７】
0006262729.tif 000082
【０３３１】
工程1、2及び3: (1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、上記実施例14の記載と同様の方法を用いて合成した。上記実施例1の記載と同様の条件が工程1に用いられた。
【０３３２】
工程4: (1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸
実施例6工程2の記載と同様の条件を用いて、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 379.15 (M+1).
【０３３３】
実施例22
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３３４】
【化４８】
0006262729.tif 000083
【０３３５】
工程1: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、実施例13工程3の記載と同様の条件を用いて合成した。
【０３３６】
工程2: (1R,5S,7S)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノナン-9-カルボキシラート
ジ-tert-ブチル ジカーボネート (168 μl, 0.731 mmol)を、(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(278.6 mg, 0.696 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(182 μl, 1.044 mmol)のTHF (体積: 3479 μl)溶液に室温にて加えた。30分後、混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、飽和NH4Cl水溶液及び食塩水で洗浄した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色発泡体として標題化合物を得た。
【０３３７】
工程3: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(1R,5S,7S)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート (304 mg, 0.787 mmol) / THF (体積: 7867 μl)を含む丸底フラスコに、水浴中にて、水素化ナトリウム (60% 鉱油中, 47.2 mg, 1.180 mmol)を加え、白色混合物を20分間撹拌した。次いで、プロパン-2-スルホニル クロリド (177 μl, 1.573 mmol)を、ゆっくり加え、溶液が透明となった。次いで、30分後、HCl (4.0 M ジオキサン中, 9833 μl, 39.3 mmol)を加え、混合物を50℃に30分間加熱した。濃縮し、HPLCで精製し(DMFで希釈しろ過した後)、透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 393.2 (M+1).
上記表1の化合物19、132、133、134及び135を、上記実施例22の記載と同様の方法を用いて合成した。
【０３３８】
実施例24
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３３９】
【化４９】
0006262729.tif 000084
【０３４０】
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(20 mg, 0.052 mmol)のNMP(104 μl)溶液に、炭酸セシウム(67.5 mg, 0.207 mmol)及び3-クロロピリダジン(17.78 mg, 0.155 mmol)を加えた。混合物を110℃で3時間加熱した。HPLCで精製し、褐色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 365.20 (M+1).
【０３４１】
実施例25
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラートの合成
【０３４２】
【化５０】
0006262729.tif 000085
【０３４３】
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(10 mg, 0.033 mmol)のTHF(333 μl)溶液に、NaH (1.332 mg, 0.033 mmol, 60% 鉱油懸濁液)及び3,6-ジフルオロピリダジン(5.80 mg, 0.050 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでISCO(0-20% MeOH/DCM)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.20 (M+1).
【０３４４】
実施例26
N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３４５】
【化５１】
0006262729.tif 000086
【０３４６】
1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸(20 mg, 0.084 mmol)、HATU (32.1 mg, 0.084 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(58.9 μl, 0.337 mmol) / DMF(421 μl)を含む5 mLねじぶたバイアルを10分間撹拌し、次いで(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(22.78 mg, 0.084 mmol)を加え、1時間撹拌した。直接HPLCで精製し、白色発泡体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.25 (M+1). 
【０３４７】
以下の化合物を、市販のカルボン酸又は参考例化合物の手順に従って合成したものを用いて同様の手順により調製した: 
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(シアノメチル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-フルオロ-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(チアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(イソチアゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(イソチアゾール-3-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(イソチアゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド; N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;及び(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート。
【０３４８】
実施例27
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３４９】
【化５２】
0006262729.tif 000087
【０３５０】
工程1: (1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(36 mg, 0.093 mmol)のDMF(466 μl)溶液を、水素化ナトリウム(4.10 mg, 0.102 mmol, 60 % 鉱油懸濁液)で室温にて処理し、溶液を30分間撹拌した。次いで2-フルオロピラジン(8.29 μl, 0.102 mmol)を加え、バイアルをキャップし、得られた反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を数滴のメタノールでクエンチし、続いてISCO(20% EtOAc/ ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
【０３５１】
工程2: (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(30 mg, 0.065 mmol)のDCM (646 μl)溶液を、TFA (74.6 μl, 0.969 mmol)で室温にて滴下処理した。得られた反応混合物を3時間撹拌した。ISCO(5% MeOH/DCM)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 365.20 (M+1).
以下の化合物を、同様の手順で調製した: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シアノメチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート。
【０３５２】
実施例28
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３５３】
【化５３】
0006262729.tif 000088
【０３５４】
工程1: (1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(30 mg, 0.078 mmol)及び2-ブロモベンゾニトリル(15.54 mg, 0.085 mmol)のトルエン(155 μl)溶液を(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.53 μl, 0.016 mmol)、リン酸カリウム (36.3 mg, 0.171 mmol)及びヨウ化銅(I) (4.44 mg, 0.023 mmol)で処理し、得られた反応混合物を110℃で12時間撹拌した。HPLCで精製し、橙色固体として標題化合物を得た。
【０３５５】
工程2: (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(1R,5S,7s)-tert-ブチル7-((1-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(14 mg, 0.023 mmol)のDCM (233 μl)溶液をTFA(17.93 μl, 0.233 mmol)で室温にて処理した。得られた反応混合物を1時間撹拌した。ISCO (10% MeOH/DCM)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 388.20 (M+1).
【０３５６】
以下の化合物を、同様の手順により調製し、Boc基は、TFA又はHClで除去した: 
(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(3-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(4-シアノフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル; (1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び(1R,5S,7s)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
【０３５７】
実施例29
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シアノメチル)-7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３５８】
【化５４】
0006262729.tif 000089
【０３５９】
工程1: (1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート
ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(113 mg, 0.696 mmol)を、7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(104.5 mg, 0.580 mmol)のDMF(1160 μl)溶液に室温で加えた。1時間後、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(182 mg, 1.160 mmol)を混合物に加え、得られた褐色溶液を100℃で3日間加熱した。次いで反応混合物を直接HPLCで精製し、続いて中和し(NaHCO3で)、prep-TLC (DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
【０３６０】
工程2: (1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(シアノメチル)-7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム(20.19 mg, 0.505 mmol, 60% 鉱油懸濁液)を、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(109.4 mg, 0.252 mmol)のDMF(841 μl)溶液に室温で加えた。10分後、2-ブロモアセトニトリル(17.58 μl, 0.252 mmol)を混合物に室温で加えた。30分後、混合物を、直接 HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.15 (M+1).
【０３６１】
実施例30
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３６２】
【化５５】
0006262729.tif 000090
【０３６３】
工程1: (1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(64.5 μl, 0.457 mmol)を、 5-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸(85 mg, 0.457 mmol)のトルエン(1660 μl)及びTFA(415 μl)溶液に室温で加えた。15分後、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(65.3 mg, 0.415 mmol)を混合物に加えた。1時間後、混合物を直接HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
【０３６４】
工程2: (1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム(6.28 mg, 0.157 mmol, 60 % 鉱油懸濁液)を、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1H-インドール-3-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(30 mg, 0.068 mmol)のDMF(341 μl)溶液に室温で加えた。10分後、1-ブロモ-2-フルオロエタン(11.27 mg, 0.089 mmol)を混合物に室温で加えた。30分後、反応混合物を直接 HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.15 (M+1).
以下の化合物を、同様の手順で調製した: 
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 5-シアノ-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート。
【０３６５】
実施例32
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３６６】
【化５６】
0006262729.tif 000091
【０３６７】
カリウム トリメチルシラノラート (5.83 mg, 0.045 mmol)を、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(18 mg, 0.045 mmol)のTHF(227 μl)溶液に室温で加えた。1時間後、2M KOH水溶液(100 uL)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.20 (M+1).
【０３６８】
実施例33
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(5-フルオロピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０３６９】
【化５７】
0006262729.tif 000092
【０３７０】
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(5-クロロピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート(10 mg, 0.024 mmol)、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン(3.20 mg, 0.012 mmol)及びフッ化カリウム(4.22 mg, 0.073 mmol)の溶液を、120℃で1時間加熱した。直接HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.20 (M+1).
【０３７１】
実施例34
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(イソチアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３７２】
【化５８】
0006262729.tif 000093
【０３７３】
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(200 mg, 0.666 mmol)及び3-ブロモイソチアゾール(138 mg, 0.799 mmol)のトルエン(体積: 1332 μl)溶液を、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(32.6 μl, 0.200 mmol)、リン酸カリウム(306 mg, 1.398 mmol)及びヨウ化銅(I)(38.0 mg, 0.200 mmol)で処理した。得られた反応混合物を120℃で終夜撹拌した。HPLCで精製し、褐色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 384.3 (M+1). 
上記表1の化合物 189を、上記実施例34の記載と同様の方法を用いて合成した。
【０３７４】
（生物試験例）
生物試験例1
5HT3のカルシウムフラックス活性阻害のインビトロアッセイ
本発明の化合物の5HT3アンタゴニスト活性を、HEK-293T細胞で発現する3HT3a受容体のカルシウムフラックス活性を阻害する化合物の能力を測定することにより決定した。HEK-293T細胞を、150 mm組織培養処理プレートにおいてXtreme Gene 9 (Roche)を用いて5HT3a発現構築物でトランスフェクトし、37℃で24時間インキュベートした。次いで細胞を分割し、透明な底のポリリジン被覆ブラック96ウェルプレート (BD BioSciences) に60K細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で終夜インキュベートした。増殖培地を除去し、細胞を20 mM HEPESを含むHBSS中の200uLカルシウム指示色素 (Calcium 5 Assay kit, Molecular Devices) に加え、37℃で1時間インキュベートした。細胞をインキュベートしている間、10X拮抗薬及び作動薬/拮抗薬添加プレートを作製した。10X拮抗薬プレートについて: ハーフログの連続希釈液 (最終濃度がウェル底で10-7ないし10-10の範囲a negative, no ligand control) を、1000倍濃度のDMSO中の試験化合物から作製し、次いで、HBSS/20mM HEPES中10倍に希釈した。添加プレートについて:  5HTを、HBSS/20mM HEPES中100倍に希釈し(アッセイにおける最終濃度216nM)、15 uLを、添加プレートの各ウェルに加え、 15uLの10倍化合物を、添加プレートに加え、最後に、120 uLのHBSS/20mM HEPES (トータル150 uL)に加えた。次いで細胞をインキュベーターから除去し、室温に10分間平衡化し、次いで22.5uLの10倍の試験化合物を、プレートに三連添加し、室温で10分間インキュベートした (トロピセトロンを各アッセイで陽性対照として用いた。)。試験プレート及び添加プレートを、FlexStation III (Molecular Devices)にロードし、流体工学を用いて、22.5uL 化合物を添加し（t = 〜17秒で)、蛍光を90秒間測定し、2.2秒ごとに読み取った。データセットは、Software Max Pro (Molecular Devices)を用いて最大マイナス最小として分析した。IC50曲線をGraphPad Prismで非線形回帰を用いて作製した。
【０３７５】
本アッセイの代表的な本発明の化合物の番号のおおよそのIC50値を下記表2に示した。
【０３７６】
【表２−１】
0006262729.tif 000094
【０３７７】
【表２−２】
0006262729.tif 000095
【０３７８】
生物試験例2
フェンシクリジン誘発性認知障害モデリング統合失調症におけるげっ歯類の新規物体認識（NOR）アッセイ
本研究の目的は、統合失調症における認知に関連性のパラダイムである、ラットにおけるNORタスクを用いて認知記憶における亜慢性PCP誘発性障害を改善させる本発明の化合物の能力を調査することであった。成体雄性Sprague-Dawleyラット(250 - 350 g; Harlan, USA)を実験に用いた。動物を実験前7日間施設に順応させた。7グループ（グループあたり14動物の）を実験に用いた。7日間、１グループの動物にビヒクルを与え(１日二回0.9%の食塩水)、残りの6グループにPCPを与えた(2.5 mg/kg, s.c. １日二回)。続いて5日薬剤を与えなかった。試験日、動物を実験開始前30分間試験室に順応させた。実験を、実験アリーナとして設計されたホワイトプレキシガラスチャンバー内で行った。アリーナを、アリーナへ薄暗い光を提供するハロゲンランプで照明される暗実験室に設置した。
【０３７９】
動物を、オブジェクト（馴化）非存在下、自由にテストチャンバーを探索させるため5分間アリーナの中に入れた。次いで120分にわたり馴化が終了するとすぐに動物をホームケージに戻した。(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート (0.1, 1, 10 mg/kg s.c.)又はビヒクル(veh, 食塩水)を、T1の120分前に投与し、ガランタミン(5 mg/kg, i.p.)をT1の30分前に投与した。動物を、一端に設置した2つの同一のオブジェクト (プラスチックボール)を備えたアリーナに戻し(取得, T1)、5分間探索させた。2つのオブジェクトを探索するのに費やした時間を記録した。動物を、120分間ホームケージに再び戻した(ITI)。
【０３８０】
ITIには、最初の試験で設置したオブジェクトの一つを新しいオブジェクトに置き換え、動物をさらなる5分間探索させる保持段階(T2)を続けた。ここでも、2つのオブジェクトを探索するのに費やした時間を記録した。
【０３８１】
保持段階では、見慣れたオブジェクトと新しいオブジェクトの探索に費やした時間の違いを検討した。すべてのセッションで、物体を探索する時間を盲目的に記録し採点した。探索は、オブジェクトに触れるか、2センチメートル距離以下でオブジェクトに向かって鼻を向けることと定義した。最小の探索基準は、オブジェクトごとに5秒以上の探索時間を有する動物のみが含まれるように使用された。
【０３８２】
全ての処置群の比較は、one-way ANOVAを使用して行われ、続いて多重比較のためのボンフェローニの事後検定が行われた。
【０３８３】
結果:
ビヒクル/ビヒクル処置動物では、2時間のITIで見慣れたオブジェクト(TF)及び新規のオブジェクト(TN)の間で統計的に有意な差を示した[27.99 ± 2.77 (TN) 対 15.74 ± 2.118 (TF)]（優れた性能および/または不足や認知障害を示す。）。対照的に、ビヒクル/PCP処置動物では、見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差が見られなかった[23.31 ± 1.998 (TN) 対 17.13 ± 1.112 (TF)]。ガランタミン処置動物（陽性対照群）では、2時間のITIで見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差が見られた [22.8 ± 2.2 (TN) 対 11.19 ± 1.376 (TF)]（PCP誘発認知障害の回復を示す。）。(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-3-カルボキシラート0.1mg/kgでは、見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差が見られなかったが[0.01mg/kg 22.9 ± 3.65 (TN) 対 12.5 ± 2.152 (TF)]、1及び10mg/kgでは、見慣れたオブジェクト及び新規のオブジェクトの間で統計的に有意な差を示した[0.1 mg/kg: 25.3 ± 2.51 (TN) 対 12.7 ± 1.027 (TF)]、[10 mg/kg 22.8 ± 2.48 (TN) 対 9.831 ± 1.53 (TF)]（PCP誘発認知障害の減衰を示す。）。
【０３８４】
製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
【０３８５】
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、単一分割錠にプレスする。
【０３８６】
【表３】
0006262729.tif 000096
【０３８７】
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
【０３８８】
【表４】
0006262729.tif 000097
【０３８９】
注射用製剤
2% HPMC中、本発明の化合物(例、化合物 1)、脱イオン水中1% Tween 80、適量のMSAでpH 2.2とし、 少なくとも20 mg/mLとする。