(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物を作製する方法であって、
【化１】
0006276894.tif 000022
（Ａ）
ここで、Ｐは水素、３−（モルホリニル）プロピルまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタール、ブレンステッド酸触媒および溶媒の存在下で、
式Ｂ
【化２】
0006276894.tif 000023
（Ｂ）
の化合物またはその塩と３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）とを反応させることを含む、
方法。
【請求項２】
前記Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ブレンステッド酸触媒は、酢酸（ＡｃＯＨ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒は、ＡｃＯＨ、トルエン（ＰｈＭｅ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびこれらの組合わせからなる群から選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒は、ＡｃＯＨとトルエン（ＰｈＭｅ）との混合物である、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記反応は、２０−１００℃の温度で実行される、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）のモル当量は、式Ｂの化合物のモル当量に対して、それぞれ１−２および１−１．５である、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ａの化合物は、ジメチルスルホキシドと水（ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ）、または、ジメチルスルホキシドとアセトニトリル（ＤＭＳＯ／ＡＣＮ）との混合物から結晶化される、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式ＶＩＩ
【化３】
0006276894.tif 000024
（ＶＩＩ）
の化合物を作製するために、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタール、ブレンステッド酸触媒および溶媒の存在下で、式Ｖ
【化４】
0006276894.tif 000025
（Ｖ）
の化合物またはその塩と３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）とを反応させることと、
前記式ＶＩＩの化合物をゲフィチニブまたはその薬剤的に許容される塩に変換することと、を含む、
ゲフィチニブまたはその薬剤的に許容される塩を作製する方法。
【請求項１０】
前記変換する工程は、ゲフィチニブを形成するために、前記式ＶＩＩの化合物と４−（３−クロロプロピル）モルホリン（ＶＩＩＩ）とを反応させることを含む、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
粗製の固体ゲフィチニブを得るために、前記変換する工程において得られた反応混合物からゲフィチニブを単離することと、
溶液を得るために、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびこれらの組合わせからなる群から選択される第１溶媒に粗製の固体ゲフィチニブを溶解させることと、
Ｃ１−Ｃ４脂肪族アルコール、アセトニトリル（ＡＣＮ）およびこれらの組合わせからなる群から選択される第２溶媒を前記溶液に加えることにより結晶を形成することと、を更に含む、
請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）であり、
前記第２溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）とアセトニトリル（ＡＣＮ）との混合物である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶解させることは、７０−１００℃の温度で実行される、
請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲフィチニブの製造に有用な中間体を作製する改善された方法に関する。特に、本発明は、以下の式（Ａ）で表されるキナゾリン誘導体を作製する化学的方法に関する。
【化１】
0006276894.tif 000002
（Ａ）
ここで、Ｐは水素、３−（モルホリニル）プロピルまたはヒドロキシル保護基である。
【背景技術】
【０００２】
ゲフィチニブは、化学名Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（モノホリン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミンを有するアニリノキナゾリンであり、以下の構造式Ｉで表される。
【化２】
0006276894.tif 000003
（Ｉ）
ゲフィチニブは、アストラゼネカ社によりイレッサというブランド名で売り出されており、プラチナを用いた化学療法とドセタキセル化学療法との両方で失敗した後の局所的に進んだ、または、転移性のある小さくない細胞肺癌を持つ患者であり、イレッサ（ゲフィチニブ）の恩恵を受けている、或いは、恩恵を受けていた患者の継続的な治療のための単剤療法として示されている。
【０００３】
ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼ領域を最初に選択的に阻害するものである。このことは国際公開第９６／３３９８０号と米国特許第５，７７０，５９９号明細書とにおいて最初に開示された。開示された方法は以下の図式３で示されている。この特許出願で開示されているゲフィチニブ作製方法は、６−ヒドロキシル誘導体を得るために、６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの選択的な脱メチル化においてメタンスルホン酸とＬ−メチオニンとを使用することも含んでいる。その後、ヒドロキシル部分は、６−ヒドロキシル部分をアシル化することにより保護され、次に、３−クロロ−４−フルオロアニリンが縮合したクロロ誘導体を得るために、６−アシル化誘導体と塩化チオニルとを反応させる。その結果得られる中間体は、カラムクロマトグラフィにより更に精製された粗製のゲフィチニブを与えるために、加水分解され、そして、塩化３−モルホリノプロピルとともにエーテル化される。
【化３】
0006276894.tif 000004
（図式３）国際公開第９６／３３９８０号と米国特許第５，７７０，５９９号明細書とで開示されたアストラゼネカの方法
【０００４】
前述の方法に関して、式ＶＩＩの中間体は、６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンから、メタンスルホン酸の存在下でのＬ−メチオニンを有するＣ６におけるメチル基の選択的な除去と、アセチル化と、塩素化と、ＳＮＡｒ反応と、脱アセチル化と、を含む５つの工程を通じて作製された。このような方法は、ゲフィチニブの作製においていくつかの不利を被る。主な不利なことのうちの１つは、この方法が脱メチル化工程においてメタンスルホン酸とＬ−メチオニンとを使用することによりＣ７において出発物質のメチル基を除去することを含んでいることである。選択的な脱メチル化は、異性体の不純物を生じ、ゲフィチニブの製造においてカラムクロマトグラフィのような更なる精製を伴って進めなければならない。また、この方法は、ゲフィチニブの製造において塩素化のために塩化チオニルを使用することが含まれる。しかしながら、塩化チオニルは、環境的に好ましくなく、取り扱いが難しい。
【０００５】
インド特許出願第２００５ＣＨ００２１９号は、６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン４−（３Ｈ）−オンを合成する方法と、６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン４−（３Ｈ）−オンを式ＶＩＩの中間物を介してゲフィチニブに変換するもう一つの方法と、を報告している。報告された方法は、以下の図式４で示される。特に、この方法には、以下に示すように式ＸＩ−ＸＩＶの中間物を経ることによりゲフィチニブを作製するのに有用な式ＶＩＩの中間物を作製するために式ＩＶの化合物を使用することが含まれている。しかしながら、この方法は、式ＶＩＩの中間物を作製するにあたり、４，５−置換２−アミノ−ベンズアミド（ＸＩ）とＨＣＯＯＨとの還化反応が、式ＶＩＩの中間物の作製における後続の冗長な工程につながる式ＸＩＩのキナゾリン−４−オンの結果物を与えるので、まだ十分に簡便ではないという主な不利を有する。
【化４】
0006276894.tif 000005
（図式４）インド特許出願第２００５ＣＨ００２１９号に開示されている方法
【０００６】
中国特許出願公告第１００４２０６７６号明細書は、ゲフィチニブの製造に有用な式ＶＩＩの中間物を作製する方法を開示している。中国特許出願公告第１００４２０６７６号明細書で開示されている方法は、以下の図式５に示されている。この方法は、以下に示すように式ＸＶとＸの中間物を経る式ＶＩＩの中間物の作製において、６，７置換キナゾリン−４−オン（ＸＩＩ）を使用することが含まれている。インド特許出願第２００５ＣＨ００２１９号で開示されている方法と比較すると、この方法は単に式ＸＩＩの化合物から開始して式ＶＩＩの化合物を合成するまでの化学反応の順序を変えるものに過ぎない。即ち、反応工程の数は全く減らされていない。この特許は式ＸＩＩの化合物をどのようにして得るかを報告していないが、化学的観点からすれば、おそらく式ＸＩＩの化合物が式ＩＶの化合物から得られたものであろう。即ち、この方法は、インド特許出願第２００５ＣＨ００２１９号に開示されている方法の欠点を改善するためのより有効な合成経路を提供しない。
【化５】
0006276894.tif 000006
（図式５）中国特許出願公告第１００４２０６７６号明細書に開示されている方法
【０００７】
インド特許出願第２００６ＣＨ００９０１号は、ゲフィチニブの合成のための方法を報告している。インド特許出願第２００６ＣＨ００９０１号に開示されている方法は以下の図式６に示されている。この方法は主に、式ＸＶＩＩの化合物を得るために式ＸＶＩの化合物をオキシムに変換するとともにオキシムを脱水し、続いて、式ＸＸの化合物を得るために窒化、還元およびアミジン生成反応を進める。そして、式ＸＸの化合物が、ゲフィチニブの作製のために蒸発脱水を行うことにより油状の中間体として単離される。この特許出願に開示されている方法は工程数の低減によりゲフィチニブの合成にとってより効率的であるが、全ての中間体が方法手順において単離されていなければならないという重大な欠点がある。コストおよび時間の点で不利である。
【化６】
0006276894.tif 000007
（図式６）インド特許出願第２００６ＣＨ００９０１号に開示されている方法
【０００８】
中国特許出願公開第１０１４０２６１０号明細書は、ゲフィチニブの合成を開示する。中国特許出願公開第１０１４０２６１０号明細書に開示されている方法は、以下の図式７に示されている。この方法は、ゲフィチニブを合成するために、式ＸＩＸの化合物と３−クロロ−４−フルオロアニリンから作製された式ＸＸＩの化合物とを環化することを含んでいる。しかしながら、この方法はやはり式ＸＩＸの化合物と反応させる前にまず式ＸＸＩの化合物を単離する必要がある。こればより複雑な手順である。
【化７】
0006276894.tif 000008
（図式７）中国特許出願公開第１０１４０２６１０号明細書に開示されている方法
【０００９】
以上のように、ゲフィチニブの製造に有用な式ＶＩＩの中間物を作製するためのより直接的且つより簡単な方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９６／３３９８０号
【特許文献２】米国特許第５，７７０，５９９号明細書
【特許文献３】中国特許出願公告第１００４２０６７６号明細書
【特許文献４】中国特許出願公開第１０１４０２６１０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下に示す式Ａのキナゾリン誘導体の作製方法に関し、Ｐは水素、３−（モルホリニル）プロピルまたはヒドロキシル保護基である。
【化８】
0006276894.tif 000009
（Ａ）
【００１２】
本発明に係る方法は、式Ａのキナゾリン誘導体の作製において、式Ｂ
【化９】
0006276894.tif 000010
（Ｂ）
の化合物またはその塩と３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）の環化の１工程からなる。
【００１３】
特に、本出願の第１の観点は、式Ａの化合物の作製方法であり、Ｎ、Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタール、ブレンステッド酸触媒および溶媒の存在下で、式Ｂ
【化１０】
0006276894.tif 000011
（Ｂ）
の化合物またはその塩と３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）とを反応させることを含む。
【００１４】
本出願の第２の観点に係る方法は、ゲフィチニブまたはその薬剤的に許容な塩を作製する方法であり、
前述の式Ａの化合物を作製するために、Ｎ、Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタール、ブレンステッド酸触媒および溶媒の存在下で、式Ｂ
【化１１】
0006276894.tif 000012
（Ｂ）
の化合物またはその塩と３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）とを反応させることと、
式Ａの化合物をゲフィチニブまたはその薬剤的に許容な塩に変換することと、を含む。
【００１５】
式Ａの化合物は、任意の適当な方法、例えば、公知の方法によりゲフィチニブに変換されうる。例えば、式Ａの化合物は、４−（３−クロロプロピル）モルホリンまたは４−（３−ブロモプロピル）モルホリンとのヒドロキシル基の求核置換反応、必要に応じて、求核性置換反応の前に適当な方法によりヒドロキシル保護基の脱保護によりゲフィチニブに変換される。好ましくは、ヒドロキシル保護基が無い、即ち、Ｐが水素である式Ａの化合物が、ゲフィチニブを形成するために、式Ａの化合物と４−（３−クロロプロピル）モルホリン（ＶＩＩＩ）とを反応させることによりゲフィチニブに変換されうる。
【００１６】
本発明の主な利点は、鍵となる中間物である、ゲフィチニブの製造に使用される式Ａのキナゾリン誘導体を作製するための簡便且つ効率的な方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル保護基」の用語は、望まない反応から化合物（例えば、式Ａの化合物）にあるヒドロキシル基を保護できるあらゆる適当な基を示す。一般的なヒドロキシル基は刊行物  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．ＷｕＴｓ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７）に開示されている。例えば、ヒドロキシル保護基はアシル基、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基または置換ベンジル基であり、好ましくはメチル基、ベンジル基またはｐ−メトキシルベンジル基である。
【００１８】
本明細書で議論するＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタールは、好ましくは、式
【化１２】
0006276894.tif 000013
を有するＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタールである。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して１−１０の炭素原子を含むアルキルであり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ブレンステッド酸触媒」の用語は一部を失うまたは「供与する」ことができ、プロトン移動による反応に触媒作用を及ぼしうる酸、例えば、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸およびトリフルオロ酢酸、好ましくは、酢酸（ＡｃＯＨ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を示す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「溶媒」の用語は溶質を溶解して溶液になる液体状の物質、例えば、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン（ＰｈＭｅ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、好ましくは、酢酸（ＡｃＯＨ）、トルエン（ＰｈＭｅ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エチルアセテート（ＥｔＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を示す。
【００２１】
本出願は、ゲフィチニブの製造に有用な式Ａのキナゾリン誘導体の作製方法であり、式Ａのキナゾリン誘導体を作製するために、オルト−アミノ−ベンゾニトリル誘導体と３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）とを環化させる１つの反応工程からなる方法に関する。
【００２２】
本出願の一実施形態によれば、この方法は、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ）を作製するために、１つの反応工程において、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（Ｖ）と、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）とを反応させることを含む。
【００２３】
本出願の他の実施形態によれば、この方法は、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシキナゾリン（Ｘ）を作製するために、１つの工程において、２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシル−ベンゾニトリル（ＩＸ）と、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）とを反応させることを含む。
【００２４】
本出願の一実施形態によれば、以下の工程を含む、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニルル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ）（図式１参照）を作製するための方法が提供される。３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル（ＩＩＩ）を生成するために、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（ＩＩ）がベンジル化される。５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（ＩＶ、米国特許第６０４８８６４号明細書参照）を生成するために、式ＩＩＩの化合物が硝酸で処理される。その後、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（Ｖ）を生成するために、式ＩＶの化合物がＰｄ／Ｃ存在下で水素添加され、そして、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ）を生成するために、式Ｖの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と酢酸（ＡｃＯＨ）との存在下で、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）と環化される。式（ＶＩＩ）の化合物は４−（３−クロロプロピル）モルホリン（ＶＩＩＩ）との置換反応を経てゲフィチニブに変換されうる。
【化１３】
0006276894.tif 000014
（図式１）ゲフィチニブの製造に適用される式ＶＩＩの化合物の作製方法
【００２５】
本出願の他の実施形態によれば、式ＩＶの化合物は亜ジチオン酸ナトリウムにより２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシル−ベンゾニトリル（ＩＸ）に還元される（図式２参照）。式ＩＸの化合物は、６−（ベンジルオキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン（Ｘ）を生成するために、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタール、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）、ブレンステッド酸触媒および／または溶媒、例えば、酢酸（ＡｃＯＨ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下で、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）と環化され、そして、式Ｘの化合物は、式ＶＩＩを生成するために、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により脱ベンジル化される。
【化１４】
0006276894.tif 000015
（図式２）式ＶＩＩの化合物を作製するための実施形態
【００２６】
本出願の他の実施形態によれば、式ＶＩＩの化合物を作製するための方法は、１つの反応工程において、アミジン形成と環化過程とを実行することからなる。１つの反応工程の利点は、式ＶＩＩの中間物の作製において式Ｖの化合物と３−クロロ−４−フルオロアニリンとの反応を含む場合、中間物を単離する必要がないことである。実際、ゲフィチニブを作製するいくつかの方法が文献に記述されているが、これらの方法は複数の工程を含み、それ故、手間がかかる。本発明の発明者らは、驚いたことに、環化試薬、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタール、例えば、ＤＭＦ−ＤＭＡと、ブレンステッド酸触媒、例えば、酢酸（ＡｃＯＨ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と、溶媒、例えば、酢酸（ＡｃＯＨ）、トルエン（ＰｈＭｅ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）の存在下で、昇温下、好ましくは２０−１００℃の範囲、より好ましくは４５−８５℃の範囲において、式ＶＩとＸＸＩの化合物の間または式ＶとＸＸＩＩの化合物の間のいずれかにおいて、これらが互いに平衡状態にあることに注目した。２つの可逆平衡反応と１つの不可逆芳香族化（環化）が含まれる。これらの反応は、最終的に環化を引き立てる。即ち、中間物の単離は、不必要なものであり、式ＶＩＩの中間物の作製において追加的な費用および時間を招きうる。反応後、粗製の式ＶＩＩは、濾過により高収率で直接的に単離されうる。しかしながら、発明者らはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）が式ＶＩに関して大きく超過している場合、芳香族化（環化）はゆっくりになり単離収率が低くなる（以下の表３、項目５を参照）ことを見出した。好ましくは、式ＶＩのモル量は、オルト−アミノ−ベンゾニトリル誘導体（式Ｂ）のモル量と同等の１．０−２．０であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）のモル量は、オルト−アミノ−ベンゾニトリル誘導体（式Ｂ）のモル量と同等の１．０−１．５である。
【化１５】
0006276894.tif 000016
（図式８）式ＶＩＩの化合物を作製するための１工程の反応
【００２７】
本出願の更に他の実施形態によれば、発明者らは、粗製の式ＶＩＩの異なるバッチが次の反応に影響するであろう異なるレベルのＡｃＯＨにより汚染されていたことを見出した。ＤＭＳＯ／水またはＤＭＳＯ／ＡＣＮからの結晶化は、ＡｃＯＨを除去し、９９％の純度を有する全く純粋な式ＶＩＩを生成しうる。ＤＭＳＯ／ＡＣＮと比較して、ＤＭＳＯ／水は、より高い回収率（実施例３および４）を与え、その回収率は９５％であり、式Ｖからの総収率は８２％である。
【００２８】
結晶化後の式ＶＩＩは、炭化カリウムの存在下で、ＤＭＦ中でゲフィチニブ（６ｖｏｌから１２ｖｏｌ  ｖ／ｗ、ｍＬ／ｇ）に変換されうる。反応が終了した後、沈殿させるために水を加えること、或いはゲフィチニブ塩酸塩を形成するために濃縮ＨＣｌ（適量）を加えることが必要とされる。その後、ゲフィチニブ塩酸塩は、高温のアルカリ水溶液の中でｐＨ値を１２−１３に調整することにより、ゲフィチニブ（遊離塩基）に変換され、そして、粗製のゲフィチニブが濾過により得られる。驚いたことに、発明者らは、ゲフィチニブ塩酸塩を活性炭とともに処理することにより、ゲフィチニブ遊離塩基を処理するよりも、水中または水とメタノールの混合物中、好ましくは、水とメタノールとの混合物中でより効率的に色を取り除くことができることを見出した。
【００２９】
本発明の更なる観点によれば、国際公開第０３／０７２１０８号で開示されているゲフィチニブ多形体の形式１を供給するために、粗製のゲフィチニブは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／脂肪族アルコールまたはアセトニトリル（ＡＣＮ）、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）／イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ＮＭＰ／ＡＣＮまたはＮＭＰ／ＡＣＮ／ＩＰＡから結晶化される。一般的に、多形体は安定すればするほど商業規模での形成や作製にとって適した物理的形状となる。我々の研究によれば、単一の非溶媒和物のゲフィチニブ多形体のみ、即ち、ゲフィチニブ多形体の形式１が最も安定している。国際公開第０３／０７２１０８号は、形式２のＭｅＯＨ溶媒和物、形式３のＤＭＳＯ溶媒和物および形式５のエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）中の三水和物のような不安定溶媒和物をスラリ化し、高温（６０℃）の窒素で乾燥させることにより形式１を作製することができることを開示しているが、形成に最も適したゲフィチニブ多形体は疑うこと無くゲフィチニブ多形体の形式１である。驚くことに、発明者らは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）／イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ＮＭＰ／アセトニトリル（ＡＣＮ）またはＮＭＰ／ＩＰＡ／ＡＣＮの組合わせを用いることによりゲフィチニブ多形体の形式１を結晶化することができ、この結晶化を大規模な形成に簡単に適用できることを見出した。国際公開第０３／０７２１０８号で示されている変換工程と比較すると、結晶化は不安定な溶媒和物を全く生成せず、直接多形体の形式１を提供する。即ち、大規模に多形体の形式を制御するいかなる変換工程も不要である。中国特許第１０１９７３９４４号明細書に関して、それはエタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｎブタノールまたはそれらの組合わせから結晶化することにより多形体の形式１を作製するプロセスを提供している。しかしながら、ゲフィチニブはエタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）およびｎブタノールについて低い溶解性を有し、そのため大量の溶媒が要求される。最近発行された中国特許出願第１０３３６０３２６号について、Ｃ２−Ｃ５アルコールおよびいくつかの共溶媒を利用した結晶化プロセスにより不純物が０．１０％以下のゲフィチニブが提供されている。しかしながら、発明者らは、この特許出願で提供されているいくつかの結晶化の実施例を再試行し、エタノール／エチルアセテート（１：１、１０ｖｏｌ）、ＩＰＡ／ＡＣＮ（１：１、１０ｖｏｌ）およびＩＰＡ／ＡＣＮ（５：１、１５ｖｏｌ）のような混合溶媒は実施例に記載されているように粗製のゲフィチニブを完全に溶解することができないことを見出した。即ち、ゲフィチニブの結晶化には、より大量の溶媒混合物が要求される。その上、これらの実施例が比較的良好な溶解性を有する溶媒をより多く使用すればするほど、より大量の混合溶媒が必要になったことを示していることは非論理的である。これに対して、本発明の結晶化は、ゲフィチニブについて非常に良好な溶解性を有する溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、共溶媒としてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）またはアセトニトリルを適用している。これにより、ゲフィチニブの精製における溶媒の量が大きく低減している。
【００３０】
本出願の更なる観点によれば、式Ｘの中間物を作製するプロセスは１つの反応工程においてアミジン形成および環化の工程を実行することからなる。１つの反応工程の利点としては、式Ｘの中間物の作製において式ＸＸＩＩＩの化合物と３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ）との反応時にいかなる中間物をも単離する必要がないことである。実際、ゲフィチニブを作製するいくつかのプロセスが文献に記述されているが、これらの方法は複数の工程を含んでおりそれ故手間がかかる。本発明の発明者らは驚いたことに、環化試薬、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドアセタール、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）、ブレンステッド酸触媒、例えば、酢酸（ＡｃＯＨ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および溶媒、例えば、酢酸（ＡｃＯＨ）、トルエン（ＰｈＭｅ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で、式ＶＩおよび式ＸＸＩの化合物の間または式Ｖおよび式ＸＸＩＩＩの化合物の間のいずれかにおいて、これらが互いに平衡状態となっていることに注目した。２つの可逆平衡反応と１つの不可逆芳香族化（環化）とが伴っている。これらの反応は最終的に環化を促進する。即ち、中間物の分離は不必要なものであり、式Ｘの中間物の作製において追加的な費用および時間を招きうる。
【化１６】
0006276894.tif 000017
（図式９）式Ｘの化合物を作製する１つの反応工程
【００３１】
以下の反応の実施例は単に更なる説明の目的のために提供されるものであり開示された発明に限定されることが意図されるものではない。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ）
Ｎ２下で、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（Ｖ、１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ、０．９０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ、０．７３ｇ、１．０ｅｑ．）および酢酸（ＡｃＯＨ、８ｍＬ、８Ｐ、ｖ／ｗｔ）を８０℃で１８時間温めた。冷却した後、混合物にジクロロメタン（ＤＣＭ、６ｍＬ、６Ｐ）と水（２．５ｍＬ、２．５Ｐ）を追加し攪拌した。沈殿させるために混合液をｐＨは２０％のＮａＯＨ水溶液で８．０に調整して氷浴内で冷却し続けてから濾過した。約８０％の収率で４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ）を生成するために、固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）／水中でスラリ化し、濾過し、洗浄し、乾燥した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６）δ１５６．３３、１５４．４１、１５３．３４（Ｊ＝２４１Ｈｚ）、１５２．３９、１４７．２３、１４６．６９、１３７．６５（Ｊ＝３Ｈｚ）、１２３．２４、１２２．１５（Ｊ＝７Ｈｚ）、１１９．１３（Ｊ＝１８Ｈｚ）、１１６．９０（Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１０．０１、１０７．６６、１０５．７５、５６．４０
【００３３】
（実施例２）
４−［（３−クロロ−４−フロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ）
Ｎ２下で、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（Ｖ、２００ｇ、１．２２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（ＶＩ、２１２．８ｇ、１．４６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（１９４ｍＬ、１．２ｅｑ．）、トルエン（ＰｈＭｅ、１．４Ｌ）およびＡｃＯＨ（０．６Ｌ）を６５℃で６時間温めた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）で９８．３％の純度を有する粗製の式ＶＩＩ（３９２．８ｇ）を生成するために、混合物を室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリル（ＡＣＮ、４００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。
表１：異なる反応溶媒系間の比較
【表１】
0006276894.tif 000018
表２：異なる反応温度間の比較
【表２】
0006276894.tif 000019
表３：ＶＩとＤＭＦ−ＤＭＡとの平衡状態の効果
【表３】
0006276894.tif 000020
表４：ＴＦＡを酸触媒として使用した結果
【表４】
0006276894.tif 000021
【００３４】
（実施例３）
粗製の式ＶＩＩの精製
実施例２の粗製の式ＶＩＩ（２６０ｇ、約１３．７％ｗｔのＡｃＯＨを含む）を、１００−１０５℃でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２３４０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を９０℃まで冷却し、そして、沈殿させるために水（２６０ｍＬ）を滴下した。混合液を９０℃で１時間攪拌し、そして、２０−２５℃まで冷却し続けてから水（５２０ｍＬ）を加えて氷浴の中で１時間攪拌した。９９．７％の純度を有する２１２．４ｇの生成物を生成するために、混合液を濾過し、洗浄して５０℃で一晩真空乾燥させた。式Ｖからの収率は８２％であった。
【００３５】
（実施例４）
粗製の式ＶＩＩの精製
実施例２の粗製の式ＶＩＩ（２０ｇ、約１３．７％ｗｔのＡｃＯＨを含む）を、１００−１５０℃でＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を７０℃まで冷却し、そして、ＡＣＮ（１６０ｍＬ）を滴下した。混合物を２０−２５℃まで冷却し氷浴の中で１時間攪拌した。９９．７％の純度を有する１５．２ｇの生成物を生成するために、混合物を濾過し、洗浄して５０℃で一晩真空乾燥させた。式Ｖからの収率は７４％であった。
【００３６】
（実施例５）
作製
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン（Ｉ、ゲフィチニブ）
Ｎ２下で、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ、３０．０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（ＶＩＩＩ、１６．１ｇ、１．０５ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２５．９ｇ、２．０ｅｑ．）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＦ（３６０ｍＬ）を８５℃で６時間温めた。反応が終了した後、混合液を２０−２５℃まで冷却した。混合物を濾過しＤＭＦ（６０ｍＬ＊２）で洗浄した。濃縮されたＨＣｌ（３．０ｅｑ．）を滴下して濾液を得た。多量の固体が沈殿した。混合物を濾過しＤＭＦ（６０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾過ケークを７５℃の水（３６０ｍＬ）中に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ水溶液を混合物に加えてｐＨ値を約１２〜１３に調整した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ＊２）で洗浄し、５０℃で真空中で乾燥させて、純度９６．７％の僅かに灰色（又は黄色）がかった白色の固体（３８．０ｇ）のゲフィチニブを収率８７％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｂｓ、４Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１５６．４８、１５４．９４、１５３．５７（Ｊ＝２４１Ｈｚ）、１５３．０５、１４８．７４、１４７．４３、１３７．３３（Ｊ＝３Ｈｚ）、１２３．９１、１２２．７７（Ｊ＝７Ｈｚ）、１１９．１９（Ｊ＝１９Ｈｚ）、１１６．９０（Ｊ＝２１Ｈｚ）、１０９．２６、１０７．７２、１０３．１４、６７．５９、６６．４３、５６．３１、５５．３５、５３．７３、２６．１３
【００３７】
（実施例６）
ゲフィチニブの精製
前述の実施例５の粗製のゲフィチニブ（３４．３ｇ）を８０℃のイソプロパノール（ＩＰＡ）／Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（４．３７：１、ｖ／ｖ、３９６．８ｍＬ）に溶解させ、その溶液を６２℃まで冷却し、固体を沈殿させて、６２℃で１時間放置した。混合物を２０−２５℃まで冷却してから氷浴中で１時間攪拌した。混合物を濾過し、洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、３０．１ｇの純度９９．９％の多形体の形式Ｉの生成物を収率８７％で生成した。
【００３８】
（実施例７）
ゲフィチニブの精製
粗製のゲフィチニブ（６．０ｇ）とＮＭＰ（１０．２ｍＬ）とをフラスコに充填し、混合物が透明に変化するまで８０℃に温めた。そして、ＡＣＮ（１２ｍＬ）を追加した。活性炭（０．２４ｇ、４％ｗｔ）を加えて８０℃で１時間攪拌した。混合物を加熱濾過して活性炭を除去した。ＡＣＮ（６０ｍＬ）を７５℃で濾液に滴下した。混合物を約５９℃に冷却すると、固体が沈殿し始めて１時間放置した。その後、混合物を２５℃に冷却した。そして、混合物を氷水浴の中で１．０時間冷却した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（１２ｍＬ＊２）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、５．２ｇの純度９９．９％の生成物を８６％の収率で生成した。
【００３９】
（実施例８）
ゲフィチニブの作製
Ｎ２下で、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ、７０．０ｇ、２１８．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（３７．６ｇ、１．０５ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（３６．３ｇ、１．２ｅｑ．）およびＤＭＦ（３６０ｍＬ、６Ｐ）を８５℃で６時間温めた。反応終了後、混合物を３０±５℃に冷却した。混合物を濾過し、ＤＭＦ（１４０ｍＬ＊２）で洗浄した。濃縮されたＨＣｌ水溶液（３．０ｅｑ．）を濾液に滴下した。多量の固体を沈殿させて１．０時間攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（１４０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾過ケークを５０℃で一晩真空乾燥させて、ゲフィチニブ塩酸塩（１２５ｇ）を生成した。
【００４０】
ゲフィチニブ塩酸塩（３０．０ｇ）を６５℃のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／７）に溶解させた。活性炭（０．１２ｇ、４％ｗｔ．）を混合物に加えて１．０時間攪拌した。混合物を加熱濾過した。３ＮのＮａＯＨ水溶液を混合物に加えてｐＨ値を約１２〜１３に調整し、６５℃で１．０時間放置した。混合物を１．０時間で０〜５℃まで冷却した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（６０ｍＬ＊２）で洗浄し、乾燥させて、純度９６．７％の灰色（又は黄色）がかった白色の固体（１９．８ｇ）の粗製のゲフィチニブを生成した。
【００４１】
（実施例９）
ゲフィチニブの精製
粗製のゲフィチニブ（５ｇ）とＮＭＰ（１０ｍＬ）とをフラスコに充填し、混合物が透明に変化するまで８０℃に温めた。そして、ＡＣＮ（２０ｍＬ）を加えた。活性炭（０．４ｇ、４％ｗｔ．）を加えて８０℃で１．０時間攪拌した。混合物を加熱濾過して活性炭を除去した。ＩＰＡ（３０ｍＬ）とＡＣＮ（１０ｍＬ）との混合物を７５℃で濾液に滴下した。混合物を約４７℃まで冷却すると固体が沈殿し始め１．０時間放置した。その後、混合物を２５℃まで冷却した。そして、混合物を氷浴の中で１．０時間冷却した。混合物を濾過しＡＣＮ（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、５０℃で乾燥させて、純度９９．９％の生成物（３．７５ｇ）を収率７５％で生成した。
【００４２】
（実施例１０）
３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル（ＩＩＩ）の作製
Ｎ２（ｇ）下で、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（ＩＩ、１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、臭化ベンジル（ＢｎＢｒ、９．７ｍＬ、１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（１１．１ｇ、１．２ｅｑ．）およびメタノール（ＭｅＯＨ、５０ｍＬ、５Ｐ）を加熱して１．０時間還流（約６５℃）させた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）分析で反応が終了した後、混合物を２５〜３０℃に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ、１０Ｐ）で希釈し、濾過してから３５℃の真空中で蒸発させて溶媒を除去した。沈殿させるために、水（５０ｍＬ）を残留物に加えた。固形物を濾過し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、１５．０ｇのＩＩＩを９３％の収率で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．５７、１４８．２６、１３５．９１、１２８．７６（２Ｃ）、１２８．３１、１２７．３５（２Ｃ）、１２６．８７、１１９．２１、１１６．４８、１１１．６６、１０３．７６、７１．２２、５６．１２
【００４３】
（実施例１１）
５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（ＩＶ）の作製
Ｎ２（ｇ）下で、ＨＮＯ３（６５％、８４ｍＬ）を０〜５℃まで冷却した。酢酸（３３．６ｍＬ、２．４Ｐ）に３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル（ＩＩＩ、１４．０ｇ、５８．６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を溶解させた溶液に、０−１０℃で滴下し、加えた後温度を２０〜２５℃まで温めてもよい。反応が終了した後、氷水（１５０ｍＬ、１０．７Ｐ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、所望の５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（ＩＶ、１３．５ｇ）を８５％の収率で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５２．７０、１５２．５０、１４２．９１、１３４．４５、１２９．００（２Ｃ）、１２８．８８、１２７．４７（２Ｃ）、１１７．１３、１１５．５０、１０８．１７、１００．６５、５６．８５
【００４４】
（実施例１２）
２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（Ｖ）の作製
１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％ｗｔ．）、メタノール（ＭｅＯＨ、１２５ｍＬ、２５Ｐ）および５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（ＩＶ、５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を高圧水素化反応器に充填した。反応を２０℃で２−３ａｔｍに維持した状態で１．５時間反応させた。反応が終了した後、混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、４０℃の真空中で蒸発させて、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（Ｖ、２．８ｇ）を９０％の収率で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｓ、１Ｈ、置換可能）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ、置換可能）、３．７３（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１５４．０５、１４７．４８、１３８．０５、１１９．１７、１１６．６６、９９．４９、８４．６３、５５．７５
【００４５】
（実施例１３）
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル（ＩＸ）の作製
Ｎ２下で、メタノール（ＭｅＯＨ）／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中で５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（ＩＶ、１０．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、０．９４ｇ、０．０８５ｅｑ．）、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、１９．０ｇ、３．１ｅｑ．）を攪拌して得られる混合物を３０℃に加熱した。この反応をＴＬＣ（簿層クロマトグラフィ）により監視した。反応が終了した時に塩酸（２０ｍＬ）を加えて１．０時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機相を２５℃の真空中で蒸発させて２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリルを生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ、置換可能）、３．８７（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１５５．４２、１４９．１６、１３９．４６、１３７．６０、１２８．７９（２Ｃ）、１２８．３３（２Ｃ）、１２８．２８、１１９．０８、１１６．９２、９９．４５、８４．０３、７１．３８、５５．８７
【００４６】
（実施例１４）
６−（ベンジルオキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン（Ｘ）の作製
Ｎ２下で、２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル（ＩＸ、２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（ＶＩＩＩ、１．４７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ、１．０ｇ、１．０ｅｑ．）および酢酸（ＡｃＯＨ、１０．４ｍＬ、４Ｐ）をフラスコに充填して１１０℃に加熱した。反応をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）により監視した。反応が終了したときに、反応混合物を室温まで冷却した。水（１５．６ｍＬ、６Ｐ）とジクロロメタン（６．５ｍＬ、２．５Ｐ）とを加えて攪拌した。混合物を６Ｎ水酸化カリウム水溶液によりｐＨを８〜９に調整した。沈殿した多量の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、２．０ｇの式Ｘの固定物を約６０％の収率で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、δ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１５６．５２、１５５．０１、１５３．５８（Ｊ＝２４１Ｈｚ）、１５３．２０、１４８．５２、１４７．５９、１３７．３４、１３６．７４、１２９．０１（２Ｃ）、１２８．８１（２Ｃ）、１２８．７０、１２３．７９、１２２．６２（Ｊ＝７Ｈｚ）、１１９．２５（Ｊ＝１８Ｈｚ）、１１６．９６（Ｊ＝２２Ｈｚ）、１０９．２１、１０７．８６、１０３．５４、７１．１１、５６．３４
【００４７】
（実施例１５）
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＶＩＩ）の作製
Ｎ２下で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、６０ｍＬ、２０Ｐ）中で６−（ベンジルオキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン（Ｘ、３ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とアニソール（１５．８ｍＬ）とを７５℃で４時間温めた。混合物を室温まで冷却してｐＨを６−７に調整して沈殿させた。固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて、純度９５％の式ＶＩＩ を９０％の収率で生成した。