(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I):
【化１】
0006430645.tif 000005
(I)
を有するテトラコナゾール、又はその光学活性異性体の一種の調製方法であって、その方法が少なくとも一種の有機溶媒に溶解又は懸濁された、式(II)
【化２】
0006430645.tif 000006
(II)
を有する化合物2-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール、又はその光学活性異性体の一種を水及び無機塩基の存在下でテトラフルオロエチレンと反応させて式(I) を有する前記テトラコナゾール又はその光学活性異性体の一種を生成することを含む前記調製方法。
【請求項２】
前記水が式(II)を有する前記化合物の１質量％〜10質量％の範囲内の量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水が式(II)を有する前記化合物の２質量％〜４質量％の範囲内の量で存在する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記の少なくとも一種の有機溶媒が極性有機溶媒である、請求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
前記極性有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン又はこれらの混合物から選ばれる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記の少なくとも一種の有機溶媒が非極性有機溶媒である、請求項１から５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、又はこれらの混合物から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記反応を少なくとも一種の極性有機溶媒及び少なくとも一種の非極性有機溶媒を含む溶媒の混合物中で行なう、請求項１から７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項９】
前記極性有機溶媒と前記非極性有機溶媒の容積比が1:1 〜1:20までの範囲内である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記極性有機溶媒と前記非極性有機溶媒の容積比が1:2 から1:10までの範囲内である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記極性有機溶媒と前記非極性有機溶媒の容積比が約1:5 である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記極性有機溶媒がジメチルスルホキシドであり、かつ前記非極性有機溶媒がトルエンである、請求項８から１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
前記無機塩基がアルカリ金属の水酸化物及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
前記無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記無機塩基が一般式(II)を有する前記化合物の質量に対して、１質量％から10質量％までの範囲の量で存在する、請求項１から１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
前記無機塩基が一般式(II)を有する前記化合物の質量に対して、２質量％から５質量％までの範囲内の量で存在する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
テトラフルオロエチレンとの前記反応を-10 ℃から-5℃までの範囲の温度で行なう、請求項１から１６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１８】
テトラフルオロエチレンとの前記反応を１バールから1.5 バールまでの範囲の圧力で行なう、請求項１から１７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１９】
テトラフルオロエチレンとの前記反応後に、前記極性溶媒を溶媒の前記混合物から分離するための段階を含む、請求項８記載の方法。
【請求項２０】
前記極性溶媒を水による抽出により溶媒の前記混合物から分離する、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は2-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オールのフッ素化によるテトラコナゾール又はその光学活性異性体の一種の新規調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラコナゾール、即ち、下記の化学構造を有する2-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル-1,1,2,2-テトラフルオロエチルエーテルは広いスペクトルを有するトリアゾール殺真菌剤であり、その作用は真菌の細胞膜の生成、安定性及び機能に重要な役割を果たす成分である、エルゴステロールの生合成を阻害することにより加えられる。
【化１】
0006430645.tif 000002
(I)
【０００３】
テトラコナゾールは伝統的にそのラセミ体の形態で使用されるが、また光学活性異性体、即ち、(R) 又は(S) 異性体として使用し得る。
二三の方法がラセミ体の形態又は光学活性形態の、テトラコナゾールの調製について文献に記載されている。
欧州特許第234242号は無水ジメチルホルムアミド中のヨウ化ナトリウム（油性懸濁液の形態で添加される）の存在下の、テトラフルオロエチレンによる相当するアルコール、2-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノールのフッ素化によるテトラコナゾールの調製を記載している。
Bianchi D.ら著J. Agric. Food Chem 1991, 39, 197-201 はジメチルスルホキシドとトルエンの混合物中の微粉砕水酸化カリウムの存在下の、テトラフルオロエチレンによる相当する光学活性アルコールのフッ素化によるテトラコナゾールの(R) 異性体及び(S) 異性体の合成を記載している。
上記方法は種々の不純物、その中でも約５質量％に等しい量の1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]-1H-1,2,4-トリアゾールの生成をもたらし、それ故、生成物をクロマトグラフィーにより精製することを必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故、テトラコナゾール又はその光学活性異性体の一種が一層大きい選択率（一層高い純度）で得られることを可能にし、こうしておそらくその後の精製段階に頼ることを回避する新規な容易に工業化し得る方法を見い出すことについての必要性が感じられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
今、驚くことに、本件出願人はフッ素化にかけられる反応混合物への或る量の水の添加がテトラコナゾール、又はその光学活性異性体の一種を既知の技術の方法で得られるものに対して一層高い収率及び一層高い選択率で得ることを可能にすることを見い出した。
それ故、本発明の対象は式 (I):
【化２】
0006430645.tif 000003
(I)
を有するテトラコナゾール又はその光学活性異性体の一種の調製方法に関するものであり、その方法は少なくとも一種の有機溶媒に溶解又は懸濁された、式(II)
【化３】
0006430645.tif 000004
(II)
を有する化合物2-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール、又はその光学活性異性体の一種を水及び無機塩基の存在下でテトラフルオロエチレンと反応させて式(I) を有する前記テトラコナゾール又はその光学活性異性体の一種を生成することを含む。
本発明の方法の好ましい実施態様が以下に記載される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
一般式(II)を有する化合物は当業者に公知の合成方法、例えば、本明細書に参考として含まれる、欧州特許第234242号又はイタリア特許第1375270 号に記載された方法により得られる。
本発明に従って、一般式(II)を有する化合物が少なくとも一種の極性又は非極性の有機溶媒、又はこれらの混合物に溶解又は懸濁される。極性溶媒の好ましい例はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン又はこれらの混合物である。非極性溶媒の好ましい例はトルエン、キシレン又はこれらの混合物である。
一般式(II)を有する化合物のテトラフルオロエチレンとのフッ素化反応は少なくとも一種の非極性有機溶媒又は一種の極性有機溶媒を含む溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。
本発明の“フッ素化”という用語はテトラフルオロエチレンへの一般式(II)を有する化合物の求核付加を表す。
一般式(II)を有する前記化合物が少なくとも一種の極性溶媒に溶解され、少なくとも一種の非極性化合物がこうして得られた溶液に添加されることが好ましい。
更なる好ましい局面によれば、一般式(II)を有する化合物が少なくとも一種の極性溶媒と少なくとも一種の非極性溶媒の混合物中で懸濁される。前記の少なくとも一種の極性溶媒がジメチルスルホキシドであり、かつ前記の少なくとも一種の非極性溶媒がトルエンであることが更に好ましい。
【０００７】
極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）及び非極性溶媒（例えば、トルエン）は好ましくは(1:1) から(1:20)まで、更に好ましくは(1:2) から(1:10)までの範囲、更に好ましくは約(1:5) の容積比で溶媒の上記混合物中に存在する。
本発明の方法の好ましい実施態様によれば、少なくとも一種の有機溶媒に溶解又は懸濁された一般式(II)を有する化合物を少なくとも含む反応混合物が、０℃から-20 ℃までの範囲の温度、更に好ましくは約-10 ℃にされる。
或る量の少なくとも一種の無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれる、アルカリ金属の水酸化物が上記温度で反応混合物に添加される。アルカリ金属の前記水酸化物が水酸化カリウムであることが好ましい。
【０００８】
本発明の好ましい局面によれば、無機塩基が一般式(II)を有する化合物の質量に対して、１％から10％まで、更に好ましくは２％から５％までの範囲の質量の量で反応混合物に添加される。
前記無機塩器は固体形態で、又は水溶液として使用し得る。
本発明によれば、フッ素化反応が反応混合物中で或る量の水の存在下で起こる。水は一般式(II)を有する化合物の溶解又は懸濁段階中の更なる溶媒として、又は反応混合物に添加される上記無機塩基の水溶液の一部として反応混合物に添加される。
添加される水の質量基準の量は一般式(II)を有する化合物の質量に対して好ましくは１％から５％まで、更に好ましくは２％から４％までの範囲であり、更に好ましくは約2.5 質量％である。
反応混合物が一旦反応器に導入されると、反応器にガス状テトラフルオロエチレンが供給され、その混合物が撹拌下で、反応させられる。その反応は好ましくは１時間から５時間までの範囲の時間の期間にわたって行なわれ、温度が好ましくは-10 ℃から-5℃までの範囲であり、圧力が好ましくは１バールから1.5 バールまでの範囲である。
反応混合物中の懸濁液中の固体粒子の形態の可能な不純物がその後に濾過され、前記混合物の液相から分離される。
その液相は一般に水相中の極性溶媒を抽出し、それをテトラコナゾール及びフッ素化反応の可能な副生物を含む残りの有機相から分離するために１回以上の水による抽出処理にかけられる。所望ならば、極性溶媒が、例えば、蒸留により水相から回収し得る。
本発明によれば、固体不純物を除くための濾過段階はその方法の一つ以上の瞬時、例えば、(i) フッ素化反応中、(ii)水による抽出段階前の反応混合物に、(iii) 水による抽出及び水相の分離後の有機相、又は最終生成物（これが液体形態で有機相から回収された後の）に行ない得る。
水相から回収された極性溶媒は必要により本発明の方法に循環し得る。
テトラコナゾールは当業者に知られている分離技術を使用して、おそらく存在する極性溶媒が有機相から分離された後に、有機相から回収し得る。
有機相は、例えば、真空で濃縮されて高純度、即ち、好ましくは96％以上の純度でテトラコナゾール又はその光学活性異性体の一種を直接に得る。多くの適用において、この程度の純度が充分に高く、それ故、生成物を更なる精製段階にかけることは必要ではない。しかしながら、所望ならば、生成物が当業界で知られている技術及び装置で更に精製し得る。
フッ素化にかけられる反応混合物中の水の使用のために、それ故、本発明の方法はテトラコナゾール又はその光学活性異性体の一種が既知の技術の方法に対して一層高い選択率で得られることを可能にし、そしてその方法に使用された極性溶媒をおそらく循環することを可能にし、これが本発明の方法をその工業上の適用可能性に関して特に有利にする。
【実施例】
【０００９】
実施例 1: 固体KOH を用いるテトラコナゾールの調製
2-(2,4-ジクロロフェニル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール 100.0 グラムを冷却ジャケット及び機械アンカー撹拌機を備えた、２リットルの容積を有するガラス反応器中でトルエン (875 mL) とDMSO (180 mL) の混合物中で懸濁させる。
その物質を-10 ℃の温度に冷却し、微粉砕水酸化カリウム4.4 グラム及び水2.5 mLを添加する。
真空を約25ミリバールの残留圧力まで反応器中で確立し、ガス状のテトラフルオロエチレンを約1.1 バールの圧力で溜めから供給することによりこれを解放する。
その反応混合物を-10 ℃から-5℃までの範囲の温度で約２時間撹拌し、次いでセルロースフィルターで濾過し、水200 mLのアリコートで連続して３回抽出し、毎回有機相を水相から分離する。
有機相を完全に蒸発させて135 グラムの質量及び96質量％より高い純度を有するテトラコナゾールの液体残渣を得る。
こうして得られた生成物は１質量％から1.5 質量％までの主たる不純物: 1[2-(2,4-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]1H-1,2,4-トリアゾールを含む。
【００１０】
実施例 2: KOH の水溶液を用いるテトラコナゾールの調製
2-(2,4-ジクロロフェニル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール 100.0 グラムを冷却ジャケット及び機械アンカー撹拌機を備えた、２リットルの容積を有するガラス反応器中でトルエン (875 mL) とDMSO (180 mL) の混合物中で懸濁させる。
その物質を-10 ℃の温度に冷却し、50質量％の水酸化カリウムの水溶液5.0 グラムを添加する。
真空を約25ミリバールの残留圧力まで反応器中で確立し、ガス状のテトラフルオロエチレンを約1.1 バールの圧力で溜めから供給することによりこれを解放する。
その反応混合物を-10 ℃から-5℃までの範囲の温度で約４時間撹拌し、次いで水200 mLのアリコートで連続して３回抽出し、毎回有機相を水相から分離する。
有機相をセルロースフィルターで濾過する。次いで有機相を完全に蒸発させて133 グラムの質量及び96質量％より高い純度を有するテトラコナゾールの液体残渣を得る。
こうして得られた生成物は１質量％から1.5 質量％までの主たる不純物: 1[2-(2,4-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]1H-1,2,4-トリアゾールを含む。
【００１１】
実施例 3
2-(2,4-ジクロロフェニル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール 100.0 グラムを40℃の温度でDMSO 180 mL に溶解する。次いで微粉砕水酸化カリウム4.4 グラム及び水2.5 mLを添加する。得られた溶液を冷却ジャケット及び機械アンカー撹拌機を備えた、２リットルの容積を有するガラス反応器中でトルエン875 mLと合わせる。
その物質を-10 ℃の温度に冷却し、真空を約25ミリバールの残留圧力まで反応器中で確立し、ガス状のテトラフルオロエチレンを約1.1 バールの圧力で溜めから供給することによりこれを解放する。
その反応混合物を-10 ℃から-5℃までの範囲の温度で約４時間撹拌する。
必要により、アンカー撹拌に代えて、反応器に反応物質を下部から連続的に除去し、それを上からノズルにより再度導入するポンプにより再循環システムを備えることができ、その結果、それが液体に侵入し、ガスを連行する。
有機相を水200 mLのアリコートで連続して３回抽出し、毎回有機相を水相から分離する。有機相を固体重炭酸ナトリウムの存在下で撹拌し、次いで濾過する。有機相を完全に蒸発させて135 グラムの質量及び96質量％より高い純度を有するテトラコナゾールの液体残渣を得る。
こうして得られた生成物は１質量％から1.5 質量％までの主たる不純物: 1[2-(2,4-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]1H-1,2,4-トリアゾールを含む。
【００１２】
例 4 (比較例): Bianchi D. ら著J. Agric. Food Chem 1991, 39, 197-201 に記載された操作によるテトラコナゾールの調製
2-(2,4-ジクロロフェニル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール 100.0 グラムを機械アンカー撹拌機を備えた、２リットルの容積を有するガラス反応器中でトルエン (1250 mL)とDMSO (185 mL) の混合物に溶解する。
その物質を-5℃の温度に冷却し、微粉砕水酸化カリウム11.5グラムを添加する。
真空を約25ミリバールの残留圧力まで反応器中で確立し、ガス状のテトラフルオロエチレンを約1.1 バールの圧力で溜めから供給することによりこれを解放する。
その反応混合物を-5℃の温度で約２時間撹拌し、次いで冷水で連続して３回抽出し、毎回有機相を水相から分離する。
有機相を完全に蒸発させて133 グラムの質量及び92質量％の純度を有するテトラコナゾールの液体残渣を得る。
こうして得られた生成物は約５質量％の主たる不純物: 1[2-(2,4-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]1H-1,2,4-トリアゾールを含む。