(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）
0006426745.tif 000043
の化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
0006426745.tif 000044
であり、Ｘ及びＹは、Ｃ（Ｒ８）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ及びＲ４は、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３−２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３−２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）及び−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５−２０個の環原子を有するヘテロアリール）、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ５Ｒ６、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＣＨ（ＯＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、及びＣ１−Ｃ＝ＮＲ７、ＯＲ５、及び−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ５）からなる群から独立して選択され；
Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ４ｚ及びＲ４ｐは、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ４ｚ及びＲ４ｐの１若しくは２個は、２個のジェミナル置換基メチルであり、残りのものは水素であるか、又はＲ４ｘ及びＲ４ｙ若しくはＲ４ｚ及びＲ４ｐは、一緒に環状の５又は６員環のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成するか、又はＲ４ｘ及びＲ４ｙは、一緒に架橋エチレン若しくはメチレンを形成し、Ｒ４ｐ及びＲ４ｚは、一緒に架橋エチレン若しくはメチレンを形成するか、又はＲ４ｙ及びＲ４ｐは、一緒に架橋エチレン若しくはメチレンを形成し；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＲ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５，）、−ＯＰ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ５）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ５）、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒にＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくは複数の追加の環原子を含んでいてもよいＣ３−Ｃ２０複素環を形成し、前記複素環は、オキソ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒に飽和の若しくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｎは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される１−６個のヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ５、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５及びＳＲ５から選択される１−４個の置換基を有する単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリールからなる基から独立して選択される、化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２は、
0006426745.tif 000045
であり、式中、点線はＲ２の結合点を示し、アミノ官能基はＣ１−Ｃ８−アシル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルによりさらに置換されてもよく、残りの置換基は請求項１に示した意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、
0006426745.tif 000046
であり、式中、点線はＲ２の結合点を示し、アミノ官能基はＣ１−Ｃ８−アシル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルによりさらに置換されてもよく、残りの置換基は請求項１に示した意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ、及び−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｆから独立して選択される１つ又は複数の基によりさらに置換されていてもよい
0006426745.tif 000047
であり、式中、点線はＲ１の結合点を示し、残りの置換基は請求項１、２又は３に示した意味を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、
0006426745.tif 000048
であり、式中、点線はＲ１の結合点を示し、残りの置換基は請求項１、２又は３に示した意味を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はモルホリノであり、残りの置換基は請求項１、２又は３に示した意味を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＯ又はＳである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ及びＲ３ｐはＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、
0006426745.tif 000049
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
置換基は請求項１から９において定義されるとおりである、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
0006426745.tif 000050
を有する請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
置換基は請求項１から９において定義されるとおりである、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
0006426745.tif 000051
を有する請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
−  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−メチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−クロロ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−２−アミノ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）イソニコチノニトリル
−  （Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−シクロプロピル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−エチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−メチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−クロロ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−２−アミノ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
−  （Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−シクロプロピル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−エチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−メチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−クロロ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−２−アミノ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）イソニコチノニトリル
−  （Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−シクロプロピル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−エチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−メチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−クロロ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−２−アミノ−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
−  （Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−シクロプロピル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−エチル−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−メチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−クロロ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−２−アミノ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）イソニコチノニトリル
−  （Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−シクロプロピル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−エチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−メチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−クロロ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−２−アミノ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）イソニコチノニトリル
−  （Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−シクロプロピル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−４−エチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−メチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−クロロ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−２−アミノ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）イソニコチノニトリル
−  （Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−シクロプロピル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−エチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−メチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−クロロ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−２−アミノ−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）イソニコチノニトリル
−  （Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−４−シクロプロピル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−（Ｓ）−４−エチル−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
−  （５ａＲ）−２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン７−オキシド
−  （Ｒ）−２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン７，７−ジオキシド
−  ５−（（５ａＲ）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
−  （５ａＳ）−２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン７−オキシド
−  （Ｓ）−２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン７，７−ジオキシド
−  ５−（（５ａＳ）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
−  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
−  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
−  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、及び
−  （Ｓ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
−  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
−  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
がんの治療における使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及びサイトカイン分泌などの細胞活動を調節するために有用な治療用薬剤及び診断用プローブとしての新規のモルホリノ−ジヒドロピロロ−ピリミジン並びに関連化合物に関する。本発明の化合物は、キナーゼ活性、特に、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、ＤＮＡ−ＰＫ及びＡＴＭキナーゼ活性を調節する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン若しくはケモカインを含む細胞外メディエーター又は刺激に反応して細胞の活性化、増殖、分化、生存及び遊走を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、これらのキナーゼは、チロシン残基を選択的にリン酸化するグループ並びにセリン及び／又はトレオニン残基を選択的にリン酸化するグループの２つのグループに分類される。チロシンキナーゼには、膜貫通増殖因子受容体、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）並びにＳｒｃファミリーキナーゼ、Ｓｙｋファミリーキナーゼ及びＴｅｃファミリーキナーゼを含む細胞質非受容体型キナーゼが含まれる。
【０００３】
不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、癌、代謝疾患、免疫疾患及び炎症性疾患を含む多くの疾患に関与する。これは、酵素の変異、過剰発現若しくは不適切な活性化による制御メカニズムの不全によって直接的又は間接的のいずれかで引き起こされる可能性がある。
【０００４】
プロテインチロシンキナーゼ（受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型キナーゼの両方）は、免疫系の細胞の活性化及び増殖に必須である。マスト細胞、Ｔ細胞及びＢ細胞における免疫受容体活性化時の最も初期に検出可能な事象の１つが、非受容体型チロシンキナーゼの刺激である。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ウイルス癌遺伝子と関連する脂質キナーゼとして早い段階で特定され［Whitmanら, Nature 315:239-242 (1985)］、また過去２０年の間に癌とＰＩ３Ｋとの間の関係性がさらに立証されてきた［Wymannら, Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005)］。以来、ＰＩ３Ｋが広い範囲の細胞活動を調節し、増殖及び代謝の制御の中心であることが認識されてきた。ＰＩ３Ｋ経路を標的とする遺伝子改変マウス並びにカウデン症候群、結節性硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、Ｘ連鎖筋細管ミオパチー及びシャルコー・マリー・トゥースニューロパチーのようなヒトの遺伝性疾患の解明が、ホスホイノシチドシグナル伝達の細胞性及び全身性の役割におけるさらなる見識を提供してきた。ホスホイノシチド、特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの生成物であるＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３のレベルの脱制御が、癌、慢性炎症、アレルギー、代謝疾患、糖尿病及び心血管疾患の発病に関与する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチドのイノシトール環の３’位−ＯＨをリン酸化する酵素のファミリーである。これらは、構造的な特徴及びインビトロにおける脂質基質特異性に基づいて３つのクラスに分けられてきた［Maroneら, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)］。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、密接に関連した４つのおよそ１１０ｋＤａの触媒サブユニットのうちの１つと、結合制御サブユニットとからなるヘテロ二量体を形成し、２つの異なるファミリーに属する。これらは、インビトロにおいて、ＰｔｄＩｎｓをＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐに、ＰｔｄＩｎｓ−４−ＰをＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２に、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に変換することができるが、インビボにおける基質はＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２である［Cantleyら, Science 296:1655-1657 (2002)］。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、増殖因子受容体並びにＧタンパク質共役受容体を含むさまざまな細胞表面受容体によって活性化される。
【０００７】
クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、インビトロにおいてＰｔｄＩｎｓ及びＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐをリン酸化することができるが、インビボにおけるそれらに関連する基質は依然として調査中である。このクラスの大きな（１７０−２００ｋＤａ）酵素は３メンバーを有し、すべてＣ末端のＣ２相同ドメインによって特徴づけられる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋに対するいかなるアダプター分子も、今までのところ特定されていない。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、単にＰｔｄＩｎｓをリン酸化することができ、それによりＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐのみが生じる。このクラスの１メンバーは、出芽酵母（Ｓ．  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）Ｖｐｓ３４ｐ（液胞タンパク質選別変異体３４タンパク質）が原型であるＶｐｓ３４であり、新しく合成されたタンパク質をゴルジから、哺乳動物のリソソームに相当する細胞小器官である酵母液胞に輸送する際に極めて重要な役割を果たすことが示されてきた［Schuら, Science 260:88-91 (1993)］。
【０００８】
ホスホイノシチド４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）は、ＰｔｄＩｎｓのイノシトール環の４’位−ＯＨをリン酸化し、それにより、ＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐが生じる。この脂質は、その後、ＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐ  ５−キナーゼによってさらにリン酸化されて、形質膜でのホスホリパーゼＣ及びＰＩ３Ｋシグナル伝達に関する主要な源であるＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を生じることができる。ＰＩ４ＫＩＩα及びβ並びにＰＩ４ＫＩＩＩα及びβの４つのＰＩ４Ｋアイソフォームが知られている。ＰＩ４ＫＩＩＩが最も密接にＰＩ３Ｋと関連している。
【０００９】
クラスＩＶ  ＰＩ３Ｋと称されるＰＩ３Ｋ関連タンパク質のクラスは、ＰＩ３Ｋ及びＰＩ４Ｋと類似の触媒コアを有する高分子量の酵素からなり、ラパマイシンの標的（ＦＲＡとしても知られているｍＴＯＲ）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子産物（ＡＴＭ）、毛細血管拡張性運動失調症関連（ＡＴＲ）、ＳＭＧ−１及び形質転換／転写ドメイン結合タンパク質（ＴＲＲＡＰ）を含む。最初の５メンバーは活性タンパク質セリントレオニンキナーゼであり、これは、細胞成長制御及びゲノム／トランスクリプトーム監視に関与する［Maroneら, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)］。ＤＮＡ−ＰＫｃｓ、ＡＴＭ、ＡＴＲ及びＳＭＧ−１はＤＮＡ損傷応答に関与する。ＤＮＡ損傷に関与しない唯一の活性キナーゼはｍＴＯＲであり、これは、増殖因子及び栄養素利用可能性によって調節され、タンパク質合成、細胞成長及び増殖を調整する。ラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）複合体１は、増殖因子シグナル伝達（ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ及びＲａｓ／ＭＡＰＫカスケードによる）、エネルギー状態（ＬＫＢ１及びＡＭＰＫ）及び栄養素感知を統合する。ＴＯＲは、ＰＫＢ／Ａｋｔによって正の方向に制御され、これは、結節性硬化症（ＴＳＣ）における負の制御因子ＴＳＣ２をリン酸化し、結果としてＧＴＰアーゼＲｈｅｂ及びｍＴＯＲを活性化させる。同時に、ｍＴＯＲは、リボソームタンパク質の翻訳を刺激し、したがって、活性化によるリボソーム生合成を刺激する［Wullschlegerら, Cell 124:471 (2006)］。ラパマイシン並びにその誘導体、ＲＡＤ００１及びＣＣＩ−７７９は、ＦＫＢＰ１２と結合し、この複合体が、非常に選択的にｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）の活性をブロックする。主に高いＰＩ３Ｋシグナル伝達及び高活性ｍＴＯＲを示す腫瘍がある患者にラパマイシン及び誘導体を使用したさまざまな臨床試験が開始された。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ経路は、細胞成長、増殖、生存並びに細胞遊走の調節を制御する重要なシグナルトランスダクションカスケードである。ＰＩ３Ｋは、増殖因子、炎症性メディエーター、ホルモン、神経伝達物質及び免疫グロブリン並びに抗原を含む多種多様な異なる刺激によって活性化される［Wymannら, Trends Pharmacol. Sci. 24:366-376(2003)］。クラスＩＡ  ＰＩ３ＫのアイソフォームであるＰＩ３Ｋα、β及びδはすべて、ｐ８５／ｐ５５／ｐ５０制御サブユニットのうちの１つと結合しており、そのすべてが高い親和性でリン酸化されたＴｙｒ−Ｘ−Ｘ−Ｍｅｔモチーフと結合する２つのＳＨ２ドメインをもつ。これらのモチーフは、活性化された増殖因子受容体、それらの基質及び数々のアダプタータンパク質に存在している。上記のとおり、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナル伝達カスケードの活性化は、細胞成長、生存及び増殖に対してプラスの効果がある。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の構成的なアップレギュレーションは、細胞に対して有害な影響を与え、無制御の増殖、増加した遊走及び接着非依存性増殖を導く可能性がある。これらの事象は、悪性腫瘍の形成だけでなく、炎症性及び自己免疫疾患の発症も促進する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）
0006426745.tif 000002
の配座固定された化合物、これらを含む薬学的組成物並びに治療用薬剤及び診断用プローブとしてのそれらの使用に関する。
【００１２】
本発明は、さらにキナーゼ阻害剤並びにキナーゼ診断用プローブとして、特に、抗癌活性のあるホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害化合物としてのこれらの化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の化合物は、場合によっては、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼによって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療に有用である。本化合物は、哺乳動物の腫瘍増殖を阻害し、抗癌活性、抗炎症活性、免疫調節性及び関連する病的状態に有益な特性を示す。
【００１４】
本発明はまた、哺乳動物細胞及び生物、特に、ヒト癌患者のインビトロ、インサイチュ及びインビボにおける診断又は治療に本化合物を使用する方法に関する。
【００１５】
さらに具体的には、本発明は、エナンチオ濃縮された式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）
0006426745.tif 000003
のピリミジン化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書の下に記載される。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本薬学的組成物は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤及び免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される１つ又は複数の付加的な治療用薬剤をさらに含んでもよい。
【００１８】
別の態様において、本発明は、ＰＩ３キナーゼを阻害有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩と接触させることを含むＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患、状態及び障害の例は、過剰増殖性障害（例えば、メラノーマ及びその他の皮膚の癌を含む癌）、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛、神経外傷性疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、アテローム動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全疾患、破壊性骨障害、過剰増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的な免疫状態、並びにＣＮＳ障害を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
別の態様において、本発明は、過剰増殖性障害を予防又は治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を単独で、あるいは抗過剰増殖特性を有する１つ又は複数の付加的な化合物と組み合わせて投与すること含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、哺乳動物のＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲによって調節される疾患又は状態を治療するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物のＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の調製における本発明の化合物の使用である。
【００２２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩と、容器と、任意選択的に治療を示す添付文書又はラベルとを含むキットを含む。
【００２３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、及び化合物式（Ｉ）又は（ＩＩ）、特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）を調製するために有用な新規の中間体を調製する方法、分離する方法及び精製する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
ここで、本発明の特定の実施態様について詳細に言及する。その例を添付の構造及び式において示す。本発明を、挙げた実施態様と併せて説明するが、当然のことながら、本発明をそうした実施態様に限定することを意図するものではない。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって画定される本発明の範囲内に含まれてもよいあらゆる代替物、変更物及び等価物を範囲に含むことが意図される。当業者は、本発明の実施に使用できるであろう本明細書に記載されているものと類似又は等価の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、決して本明細書に記載される方法及び材料に限定されるものではない。
【００２５】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１から１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価飽和炭化水素基（Ｃ１−Ｃ１２）を指し、ここで、アルキル基は、独立して以下に示される１つ又は複数の置換基により任意選択的に置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキル基は、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−ブチル）、２−ブチル（ｓ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル、及び同種のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも一部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を含む、２から８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカル（Ｃ２−Ｃ８）を指し、ここで、アルケニルラジカルは、独立して本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基により任意選択的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例は、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）及び同種のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも一部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を含む、２から８個の炭素原子の直鎖又は分岐の一価炭化水素ラジカル（Ｃ２−Ｃ８）を指し、ここで、アルキニルラジカルは、独立して本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基により任意選択的に置換されていてもよい。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）及び同種のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「ハロゲン」（又はハロ）という用語は、好ましくは、クロロ又はフルオロを表わすが、ブロモ又はヨードであってもよい。
【００２９】
「炭素環（carbocycle）」、「カルボシクリル」、「炭素環（carbocyclic ring）」及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３から１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）を有するか、若しくは二環式環として７から１２個の炭素原子を有する飽和の又は部分的に不飽和の一価非芳香族環を指す。７から１２個の原子を有する二環式炭素環（carbocycle）は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置されてもよく、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環（carbocycle）は、ビシクロ［５，６］若しくは［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置されてもよい。単環式炭素環（carbocycle）の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、及び同種のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「アリール」とは、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される６−２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカル（Ｃ６−Ｃ２０）を意味する。いくつかのアリール基は、例となる構造において「Ａｒ」として表わされる。アリールは、飽和の、部分的に不飽和の環又は芳香族炭素環と縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基は、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及び同種のものから誘導されるラジカルを含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は、独立して本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語は、本明細書中で同義に使用され、飽和の又は部分的に不飽和の（すなわち、環に１つ又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である３から２０個の環原子の炭素環式ラジカルを指し、ここで、１つ又は複数の環原子は、独立して以下に示される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。ヘテロ環は、３から７個の環員（１から６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子）を有する単環又は７から１０個の環員（４から９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であってもよい。ヘテロ環については、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（W.A. Benjamin, ニューヨーク, 1968）、特に１、３、４、６、７及び９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1950年から現在まで）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環ラジカルが飽和の、部分的に不飽和の環又は芳香族炭素環若しくは複素環と縮合したラジカルも含む。複素環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルを含むが、これらに限定されるものではない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分により置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルである。本明細書中における複素環式基は、独立して本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６又は７員環の一価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５−２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、独立して本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
【００３３】
複素環式又はヘテロアリール基は、結合が可能な場所で炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）を介して結合してもよい。例として、限定されることなく、炭素連結ヘテロ環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５若しくは６位、ピリダジンの３、４、５若しくは６位、ピリミジンの２、４、５若しくは６位、ピラジンの２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾールの２、４若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾールの３、４若しくは５位、アジリジンの２若しくは３位、アゼチジンの２、３若しくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７若しくは８位又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７若しくは８位で結合している。
【００３４】
例として、限定されることなく、窒素連結ヘテロ環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又は１３−カルボリンの９位で結合している。
【００３５】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個の環ヘテロ原子を含む５又は６員環の非置換又は置換の単環式ヘテロアリールラジカルを指す。単環式ヘテロアリールラジカルは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、及び２−テトラゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。単環式ヘテロアリールは、独立して本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
【００３６】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的措置の両方を指し、この目的は、癌の発症若しくは拡散などの望ましくない病理学的変化又は障害を防ぐ又は遅らせる（緩和する）ことである。本発明の目的に関して、有益な又は所望の臨床結果は、症状の緩和、疾患の程度の低減、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和及び検出可能であろうと検出不可能であろうと寛解（部分であろうと完全であろうと）を含むが、これらに限定されるものではない。「治療」とは、治療を受けなかった場合に予測される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とするものとは、既に状態又は障害があるもの並びに状態又は障害を起こしやすいものあるいは状態又は障害が予防されるべきものを含む。
【００３７】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を減弱、改善若しくは解消するか、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の１つ若しくは複数の症状の発症を予防若しくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを減少させ、末梢器官への癌細胞の浸潤を抑制し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を抑制し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある程度抑制し且つ／又は１つ若しくは複数の癌に関連する症状をある程度軽減し得る。薬物は増殖を防ぐ且つ／又は既存の癌細胞を死滅させることができる範囲内で、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であってもよい。癌治療に関して、効果は、例えば、疾患進行時間（ＴＩＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を測定することによって決定することができる。
【００３８】
「癌」及び「癌性の」という用語は、一般に未制御の細胞増殖によって特徴づけられる哺乳動物における生理的条件を指すか、又は述べる。「腫瘍」は、１つ又は複数の癌細胞を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍を含むが、これらに限定されるものではない。そのような癌のさらに詳細な例は、扁平上皮癌（例えば、上皮の扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌（hepatocellular cancer）、胃腸癌を含む胃癌（gastric又はstomach cancer）、膵癌、膠芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞癌（hepatoma）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎癌（kidney又はrenal cancer）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、胆管癌、マントル細胞リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに頭頚部癌を含む。
【００３９】
「化学療法剤」とは、癌の治療に有用な化学的化合物である。既知の化学療法剤の例は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）；Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）；Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）；ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール；Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホン酸エステル、例えば、ブスルファン、イソプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生剤、例えば、エンジイン抗生剤（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩ１及びカリケアミシンオメガＩ１；ジネミシンＡを含むジネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチンクロモホア及び関連クロモタンパク質エンジイン抗生剤クロモホア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビ���ン、６−ジアゾール−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デホファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；トリコテシン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン人工ナノ粒子製剤、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナアナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰ−１１；トポイソメラ��ゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体を含む。
【００４０】
「化学療法剤」の定義には、以下のものも含まれる：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するよう作用する抗エストロゲン薬などの抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む選択的受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）；ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドラゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ  Ｉ及びＨ−ＲＡＳ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩｌ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮＥ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；並びに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
【００４１】
「プロドラッグ」という用語は、本出願中で使用される場合、親化合物若しくは薬物と比較して細胞に対する細胞傷害性が低い可能性があり、酵素的若しくは加水分解的により活性の高い親形態に活性化若しくは変換され得る本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を指す。本発明のプロドラッグは、より活性の高い細胞傷害性のない薬物に変換され得るホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｏ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及びその他の５−フルオロウリジンプロドラッグを含むが、これらに限定されるものではない。本発明に使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化できる細胞傷害性薬物の例は、本発明の化合物及び上記のものなどの化学療法剤を含むが、それらに限定されるものではない。
【００４２】
「代謝産物」とは、体内で特定の化合物又はその塩の代謝により産生される生成物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野において既知の通常の技術を使用して特定することができ、その活性は、本明細書に記載されているものなどの試験を使用して決定することができる。そのような生成物は、投与化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断、及び同種のものによりもたらされる。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物とその代謝生成物を得るのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって生成された化合物を含む本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００４３】
「リポソーム」とは、さまざまな種類の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤から構成される小胞であり、これは、（本明細書中で開示されるＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼ阻害剤及び任意選択的に化学療法剤などの）薬物の哺乳動物への送達に有用である。リポソームの構成成分は、一般的に生体膜の脂質配置と類似した二重膜構造に配置される。
【００４４】
「添付文書」という用語は、通例、治療用製品の市販のパッケージに含まれる説明書を指すために使用され、この説明書は、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用、用量、投与、禁忌及び／又は注意についての情報を含む。
【００４５】
「キラル」とは鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００４６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学物質構成を有するが、空間内における原子又は基の配置が異なる化合物を指す。
【００４７】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティの中心を有する立体異性体を指し、その化合物は、互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性並びに異なる化学的及び生物学的反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離され得る。
【００４８】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２個の立体異性体を指す。
【００４９】
本明細書中で使用される立体化学的定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＲａｗ−Ｈｉｆｆ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク、並びにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性型で存在してもよい。以下に限定されるものではないがジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む本発明の化合物のすべての立体異性型が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力がある。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳが、分子のキラル中心の周りの絶対立体配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の様子を示すために利用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であること意味する。（＋）又はｄが付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同じである。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称される場合もあり、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０も混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称される。「互変異性体」又は「互変異性体型」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換できる異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。例となる塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩を含むが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又はその他の対イオンなどの別の分子の介在を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１つを超える電荷を帯びた原子を有してもよい。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の一部である例では、複数の対イオンを有することができる。よって、薬学的に許容される塩は、１つ若しくは複数の電荷を帯びた原子及び／又は１若しくは複数の対イオンを有し得る。
【００５１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において利用可能な任意の適した方法、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸及び同種のもの、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸若しくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸若しくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などのスルホン酸又は同種のものによる遊離塩基の処理によって調製されてもよい。
【００５２】
本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適した方法、例えば、無機又は有機塩基、例えば、アミン、アルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物又は同種のものによる遊離酸の処理によって調製されてもよい。適した塩の例示的な例は、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一、第二及び第三アミン並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環式アミン由来の有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分及び／又はそれにより治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合していなければならないことを示す。
【００５４】
「溶媒和物」とは、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されるものではない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水の場合の複合体を指す。
【００５５】
「保護基」という用語は、その化合物にある他の官能基の反応の間に、特定の官能基をブロック又は保護するために一般的に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。適したアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。保護基の全般的な説明及びそれらの使用に関しては、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照のこと。
【００５６】
「本発明の化合物（compound of this invention）」及び「本発明の化合物（compounds of the present invention）」及び「式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物」あるいは「式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物」という用語は、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む。
【００５７】
「哺乳動物」という用語は、以下に限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。
【００５８】
本発明は、治療用薬剤及び新規の診断用プローブとして有用である新しいモルホリノジヒドロピロロピリミジン及び関連化合物並びにそれらの薬学的製剤を提供する。さらに、これらの化合物は、場合によっては、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼによって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療に有用である。
【００５９】
さらに具体的には、本発明は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）
0006426745.tif 000004
の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、
0006426745.tif 000005
であり、Ｘ及びＹは、Ｃ（Ｒ８）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ及びＲ４は、水素、Ｄ（すなわち、重水素）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３−２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３−２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）及び−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５−２０個の環原子を有するヘテロアリール）、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ７Ｃ（＝Ｚ）Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＣＨ（ＯＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｚ）Ｒ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＣ（＝Ｚ）Ｒ５、−ＳＣ（＝Ｚ）ＯＲ５、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、及びＣ１−Ｃ＝ＮＲ７、ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｚ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ５）からなる群から独立して選択され；
Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ４ｚ及びＲ４ｐは、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ４ｚ及びＲ４ｐの１若しくは２個は、２個のジェミナル置換基メチルであり、残りのものは水素であるか、又はＲ４ｘ及びＲ４ｐ若しくはＲ４ｙ及びＲ４ｚは、一緒に環状の５若しくは６員環のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成するか、又はＲ４ｘ及びＲ４ｙは、一緒に架橋エチレン若しくはメチレンを形成し、Ｒ４ｐ及びＲ４ｚは、一緒に架橋エチレン若しくはメチレンを形成するか、又はＲ４ｙ及びＲ４ｐは、一緒に架橋エチレン若しくはメチレンを形成し；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（＝Ｚ）ＯＲ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＲ５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｚ）Ｒ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ５、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５，）、−ＯＰ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ５）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ５）、−ＳＣ（＝Ｚ）Ｒ５、−ＳＣ（＝Ｚ）ＯＲ５、−ＳＣ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に任意選択的にＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくは複数の追加の環原子を含むＣ３−Ｃ２０複素環を形成し、ここで、前記複素環は、オキソ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒に飽和の若しくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２炭素環（carbocyclic ring）を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｎは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される１−６個のヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ５、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５及びＳＲ５から選択される１−４個の置換基を有する単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリールからなる基から独立して選択される。
【００６０】
単環式アリールの意味をもつＲ２は、好ましくは、フェニル、メタ若しくはパラ置換フェニル又は２，４−、３，４−若しくは３，５−二置換フェニルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又は任意選択的にＣ１−Ｃ６−アルキル化若しくはＣ１−Ｃ２０−アシル化アミノから選択される。
【００６１】
ヘテロアリールの意味をもつＲ２は、好ましくは、置換されていてもよいピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択され、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ピリジル、アミノピリジル、アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノから選択され、このＣ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、メトキシカルボニルなどのオキシカルボニル、又はメチルアミノカルボニル若しくは置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、例えば、［４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−カルボニルフェニル］アミノカルボニルなどのアミノカルボニルと結合したＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、ピリジルあるいはアミノピリジル基及びそれらの組み合わせである。
【００６２】
より好ましくは、ヘテロアリールの意味をもつＲ２は、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ピリジル、アミノピリジル、アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノから選択され、このＣ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、メトキシカルボニルなどのオキシカルボニル、又はメチルアミノカルボニル若しくは置換されていてもよいアリールアミノカルボニルなどのアミノカルボニルと結合したＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、ピリジルあるいはアミノピリジル基及びそれらの組み合わせである。
【００６３】
Ｒ２の好適な例は、
0006426745.tif 000006
からなる群から選択され、式中、点線は、Ｒ２の結合点を示す。そのような好適な基Ｒ２において、アミノ官能基は、上で定義されたとおりのＣ１−Ｃ８−アシル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルによりさらに置換されてもよい。
【００６４】
Ｒ２の最も好適な例が以下に列挙される。
0006426745.tif 000007
【００６５】
好ましくは、ＹはＯである（Ｙを含む環はモルホリンである）。そのような好適なモルホリンにおいて、置換基Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ４ｚ及びＲ４ｐは、モルホリンが、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３，−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ  −ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３，−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１つ又は複数の基によりさらに置換されていてもよい以下の構造：
0006426745.tif 000008
の置換基Ｒ１に一致するよう選択されるのが好ましく、式中、波線は、Ｒ１のピリミジン環との結合を示す。
【００６６】
Ｒ１の好適な例が以下に列挙される。
0006426745.tif 000009
【００６７】
Ｒ１の最も好適な例は、モルホリノである。
【００６８】
好ましくは、Ｘは、Ｏ又はＳである（Ｘを含む環は、それぞれ環状のモルホリン又はチオモルホリンである）。最も好ましくは、ＸはＯである。
【００６９】
最も好適なＲ３ｘはＨである。最も好適なＲ３ｙはＨである。最も好適なＲ３ｚはＨである。最も好適なＲ３ｐはＨである。最も好適なＲ４はＨである。最も好適なＲ４ｘはＨである。最も好適なＲ４ｙはＨである。最も好適なＲ４ｚはＨである。最も好適なＲ４ｐはＨである。最も好適なＲ５はＨである。最も好適なＲ６はＨである。最も好適なＲ７はＨである。最も好適なＲ８はＨである。最も好適なＲ９はＨである。最も好適なｍは１である。最も好適なｎは１である。最も好適なｔは１である。
【００７０】
好ましくは、本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
0006426745.tif 000010
の化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ及びＲ３ｐは、式（Ｉ）に関して上で定義されたとおりである。
【００７１】
式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ及びＲ３ｐに関して上に記載した好ましいもの、特定の態様及び実施態様は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のこれらの構造に同様に適用される。
【００７２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）
0006426745.tif 000011
の化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐは、式（ＩＩ）に関して上で定義されたとおりである。
【００７３】
式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ及びＲ３ｐに関して上に記載した好ましいもの、特定の態様及び実施態様は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のこれらの構造に同様に適用される。
【００７４】
最も好適な例を表１から４に示す。
【００７５】
表１は、例となる式（Ｉａ）の化合物（Ｃｐｄ）Ｎｏ．１−１６の構造及び対応するＩＵＰＡＣ名を示す（以下を使用、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１並びにその下位及び上位ソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）。
0006426745.tif 000012
0006426745.tif 000013
【００７６】
表２は、例となる式（Ｉｂ）の化合物（Ｃｐｄ）Ｎｏ．１７−３２の構造及び対応するＩＵＰＡＣ名を示す（以下を使用、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１並びにその下位及び上位ソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）。
0006426745.tif 000014
0006426745.tif 000015
【００７７】
表３は、例となる式（ＩＩａ）の化合物（Ｃｐｄ）Ｎｏ．３３−４８の構造及び対応するＩＵＰＡＣ名を示す（以下を使用、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１並びにその下位及び上位ソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）。
0006426745.tif 000016
0006426745.tif 000017
0006426745.tif 000018
【００７８】
表４は、例となる式（ＩＩｂ）の化合物（Ｃｐｄ）Ｎｏ．４９−６４の構造及び対応するＩＵＰＡＣ名を示す（以下を使用、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１並びにその下位及び上位ソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）。
0006426745.tif 000019
0006426745.tif 000020
0006426745.tif 000021
【００７９】
表５は、例となる式（Ｉａ）の化合物（Ｃｐｄ）Ｎｏ．６５−７７の構造及び対応するＩＵＰＡＣ名を示す（以下を使用、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１並びにその下位及び上位ソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）。
0006426745.tif 000022
0006426745.tif 000023
【００８０】
表６は、例となる式（Ｉｂ）の化合物（Ｃｐｄ）Ｎｏ．７８−９０の構造及び対応するＩＵＰＡＣ名を示す（以下を使用、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１並びにその下位及び上位ソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）。
0006426745.tif 000024
0006426745.tif 000025
【００８１】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して化学分野において周知の合成経路と類似のプロセスを含む合成経路によって合成されてもよい。出発材料は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなどの商業的供給業者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、一般にＬｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．  １−１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９年版）又は（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによりこれも利用可能な）付録を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、に記載される方法によって調製される）。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ピリミジン及びその他のヘテロ環を調製するための周知の手順を使用して容易に調製することができ、これは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４に記載されている。
【００８２】
本発明の化合物は、単独で調製されてもよく、又は少なくとも２種、例えば、５から１，０００種の化合物若しくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル『スピリット・ミックス』アプローチによって、又は当業者に周知の手順による溶液相若しくは固相化学いずれかを使用した複数の平行合成によって調製されてもよい。このように、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２種の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００８３】
例示のために、スキーム１−６は、本発明の化合物並びに重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのさらに詳細な説明に関しては、本明細書の下にある実施例を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するためにその他の合成経路が使用されてもよいことを認識するであろう。特定の出発材料及び試薬がスキーム中で示され、下で述べられているが、さまざまな誘導体及び／又は反応条件をもたらすために、その他の出発材料及び試薬で容易に置き換えることができる。さらに、下に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾されてもよい。
【００８４】
本発明の化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（例えば、第一又は第二アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変化することになる。適したアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基の全般的な説明及びそれらの使用に関しては、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
【００８５】
スキーム１
0006426745.tif 000026
スキーム１は、２，４，６−トリハロ−１，３，５−ピリミジン試薬（１）からピリミジン中間体２及び３を調製するための概略的な方法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｙ、Ｒ４ｐ、Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ及びＲ４ｚは、上で定義されたとおりである。
【００８６】
スキーム２
0006426745.tif 000027
スキーム２は、（Ｒ）又は（Ｓ）官能化３−ヒドロキシメチルモルホリン（４）からスルファミデート中間体５を調製するための概略的な方法を示す。
【００８７】
スキーム３
0006426745.tif 000028
スキーム３は、中間体２から縮合モルホリノピリミジン６を調製するための概略的な方法を示す。
【００８８】
スキーム４
0006426745.tif 000029
スキーム４は、中間体３から縮合モルホリノピリミジン７を調製するための概略的な方法を示す。
【００８９】
スキーム５
0006426745.tif 000030
スキーム５は、４−ハロピリミジン中間体６を環式ヘテロアリールボロン酸（Ｒｘ＝Ｈ）又はエステル（Ｒｘ＝アルキル）試薬８と鈴木型カップリングして、式Ｉａ−Ｉｂの環式ヘテロアリール（Ｒ１）化合物（９）を調製する概略的な方法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ２残基は、式Ｉａ−Ｉｂ化合物又はそれらの前駆体に関して定義されたとおりである。鈴木反応の概説に関しては、宮浦ら（１９９５）Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ９５：２４５７−２４８３；鈴木，Ａ．（１９９９）Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  ５７６：１４７−１６８を参照されたい。パラジウム触媒は、ＰｄＣＩ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣＩ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３などの鈴木型クロスカップリングに一般に使用される任意のものでよい（Owensら. (2003), Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molanderら. (2002)、Organic Letters 4(11):1867-1870；米国特許第６４４８４３３号）。
【００９０】
スキーム６
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スキーム６は、２−ハロモルホリノピリミジン中間体７を環式ヘテロアリールボロン酸（Ｒｘ＝Ｈ）又はエステル（Ｒｘ＝アルキル）試薬８と鈴木型カップリングして、式ＩＩａ−ＩＩｂの環式ヘテロアリール（Ｒ１）化合物（１０）を調製するための概略的な方法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ１残基は、式ＩＩ化合物又はその前駆体に関して定義されたとおりである。
【００９１】
分離の方法
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び／又は出発材料から分離することが有利である場合もある。それぞれのステップ又は一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において通常の技術によって所望の程度の均質度に分離及び／又は精製（以下、分離）される。一般にそのような分離には、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析的；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄又は厚層クロマトグラフィー並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を伴ってもよい。
【００９２】
別の部類の分離法には、所望の生成物、未反応の出発材料、反応副生成物又は同種のものと結合させるか、それらを別の方法で分離可能にするために選択された試薬による混合物の処理が含まれる。そのような試薬は、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体若しくは同種のものなどの吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば、抗体、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的なキレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）又は同種のものであってもよい。
【００９３】
適切な分離の方法の選択は、例えば、蒸留及び昇華では沸点及び分子量、クロマトグラフィーでは極性官能基の有無、多相抽出では酸性及び塩基性媒体中における材料の安定性、並びに同種のものを含む材料の性質によって左右される。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を利用することになる。
【００９４】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助基）を用いた反応によりエナンチオマーの混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００９５】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用してラセミ混合物を分割することによって得られてもよい（Eliel, E.及びWilen, S. ”Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., ニューヨーク, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の適した方法によって分離及び単離するこができる：（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又はその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件そのままでの実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９３）を参照されたい。
【００９６】
方法（１）において、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−１３−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）及び同種のものと、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基をもつ不斉化合物の反応によって形成することができる。ジアステレオマーの塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離させてもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離に関しては、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩が形成できる。
【００９７】
あるいは、方法（２）によって、分解対象の基質は、キラル化合物のうちの１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（E.及びWilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p.322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させることによって形成し、続いて、ジアステレオマーの分離及び加水分解を行って、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下においてラセミ混合物のメンチルエステル、例えば、（−）クロルギ酸メンチルなどのキラルエステル、又はラセミ混合物のモッシャーエステル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（Jacob Ill, J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製すること及び２種のアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。
【００９８】
アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、順相及び逆相クロマトグラフィーに続く、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法によって分離及び単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーにより分離される（"Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough編, Chapman and Hall, ニューヨーク; Okamoto, J. Chromatogr., (1990), 513:375-378）。濃縮又は精製したエナンチオマーは、旋光性及び円偏光二色性など不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別してもよい。
【実施例】
【００９９】
実施例に記載される化学反応は、多くのその他の本発明の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適応させることができ、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内にあると考えられる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな変更によって、例えば、適切に干渉基を保護すること、記載されているもの以外の当該技術分野において知られているその他の適した試薬を利用すること及び／又は反応条件を通常どおり変更することによって首尾よく実施されてもよい。あるいは、本明細書中で開示されているか、又は当該技術分野において既知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製に対して応用性があると認識されるであろう。
【０１００】
以下に示される実施例において、別途指示がない限り、すべての温度を摂氏温度（℃）で記載している。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給業者から試薬を購入し、別途指示がない限り、さらなる精製を行わずに使用した。下に記載する反応を、一般に窒素若しくはアルゴンの陽圧下において、又は乾燥管（別途指定のない限り）を用いて無水溶媒中で行い、反応フラスコには、一般にシリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴムセプタムを装着した。ガラス製品は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。Ｍｅｒｃｋシリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィーを行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ及び６００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ計器で記録した。重水素化ＣＤＣｌ３、Ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤ又はＤ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告している）中で参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）又はＴＭＳ（０ｐｐｍ）を使用して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た。ピークが多数報告される場合、以下の略語を使用している：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。結合定数は、提供される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告している。
【０１０１】
略語：ｈ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｓ（秒）、ＦＣ（フラッシュクロマトグラフィー）、ｒｔ（室温）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｃｙｃｌ（シクロヘキサン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）。
【０１０２】
実施例１：  ４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン及び４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン
0006426745.tif 000032
モルホリン（２２．４ｍＬ、５１２．４ｍｍｏｌ、４．２ｅｑ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、冷却した（０℃）２，４，６−トリクロロピリミジン（１４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に滴加する。その混合物を室温で一晩撹拌する。粗製混合物をＮａＨＳＯ４の飽和溶液（１Ｌ）に注ぎ、結果として生じた沈殿物をろ過によって回収する。その固体を最低限の量のＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルに吸着させる。ＦＣ（ＡｃＯＥｔ／Ｃｙｃｌ  １：３→１：１）により、所望の化合物、４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン（２０％収率）及び４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（６５％収率）を得る。
４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.53 (s, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.71 (m, 4H). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 161.6, 160.4, 108.2, 66.5, 44.3.
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.34 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.58 (m, 4H). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 162.9, 160.3, 159.5, 99.6, 66.9, 44.3.
【０１０３】
実施例２：  （Ｒ）−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン  １，１−ジオキシド
0006426745.tif 000033
ＳＯＣｌ２（０．８２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液を、冷却した（−５℃）イミダゾール（２．３８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に滴加し、温度を−５℃に維持する。冷浴を取り除き、その反応混合物を、室温に温めながら、４５分にわたって撹拌する。その混合物を−１０℃にまで冷却する。（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（０．６８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．８ｍＬ）溶液を、温度をおよそ−１０℃に維持しながら滴加する。その混合物を−５℃で２時間撹拌し、その後、＋５℃で１時間撹拌する。水（１５ｍＬ）を添加し、層が分離する。その有機層を半濃縮ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、０℃に冷却する。ＮａＩＯ４（３．７３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を添加し、続いてＲｕ２Ｏ−Ｈ２Ｏ（８ｍｇ）を添加する。１５分後に浴を取り除き、色の濃い反応混合物を一晩撹拌する。層が分離し、その有機層を、ＴＬＣによってそれ以上生成物が観察されなくなるまで、過剰なＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムによりろ過する。
【０１０４】
対応する（Ｓ）エナンチオマーを同じやり方で合成する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 - 4.51 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H).
Ｒエナンチオマー：［αＤ］＝−４２．８（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．６５）
Ｓエナンチオマー：［αＤ］＝＋５３．８（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．７５）
【０１０５】
実施例３：  （Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
0006426745.tif 000034
１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．４ｍＬ）を−７８℃に冷却し、４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（４３５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加する。その混合物を、−７８℃で３５分撹拌する。ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン  １，１−ジオキシド（３３３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液とを添加する。その混合物を−７８℃で撹拌し、その後、室温に温めた後１６時間撹拌する。その反応を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチする。１５％のＨＣｌ（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）を添加し、その混合物を６０℃に５時間加熱する。有機溶媒を回転蒸発によって除去し、その残った水層を２ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈する。ｐＨを１１に調節するためにＮａＯＨペレットを使用する。ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌する。層が分離し、その水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出する。その混合した有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮する。その生成物を褐色の固体（５３０ｍｇ、９６％）として沈殿させ、いかなるさらなる精製を行うことなく使用する。
【０１０６】
対応する（Ｒ）エナンチオマーを同じやり方で合成する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 3.38 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H).
Ｒエナンチオマー：［αＤ］＝−３．３（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．５）
Ｓエナンチオマー：［αＤ］＝＋４．０（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．２）
【０１０７】
実施例４：  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
0006426745.tif 000035
ピリミジン（１４７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ボロネート（２５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＳＰＨＯＳ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下において丸底フラスコに入れる。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、その混合物に窒素を１５分間バブリングする。その反応混合物を１００℃に１８時間加熱し、室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぐ。層が分離し、その水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出する。その混合した有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮する。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（１：１→１：３→０：１  Ｃｙｃｌ：ＡｃＯＥｔ）によって精製する。生成物を固体（７７ｍｇ、３７％）として得る。
【０１０８】
対応する（Ｓ）エナンチオマーを同じやり方で合成する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 6H), 3.72 - 3.56 (m, 6H), 3.47 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.0, 4.9 Hz, 1H).
Ｒエナンチオマー：［αＤ］＝＋１３．５（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．６）
Ｓエナンチオマー：［αＤ］＝−１３．２（ＣＨＣｌ３、ｃ＝２．０）
【０１０９】
実施例５：  （Ｓ）−４−クロロ−２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
0006426745.tif 000036
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を、窒素下において乾燥した丸底フラスコに入れ、−７８℃に冷却する。ピリミジン（２９８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、その反応混合物を−７８℃で３０分撹拌する。ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、スルファミデート（２２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液とを添加する。その混合物を−７８℃で１５分撹拌した後、室温に温め、１６時間にわたって撹拌する。その反応混合物を水（０．５ｍＬ）の添加によってクエンチする。１２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液を添加し、その混合物を７０℃に１．５時間加熱する。有機溶媒を除去し、残留物を２ＭのＮａＯＨで希釈し、ｐＨを１１に調節するために固体ＮａＯＨを添加する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、室温で１．５時間にわたって撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に再溶解させ、ｐＨ１になるまで１２ＭのＨＣｌで酸性化した後、室温で１８時間にわたって撹拌する。その混合物を冷やし、ｐＨ１１になるまでＮａＯＨをゆっくりと添加した後、２時間にわたって撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈する。層が分離し、その水層をＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出する。その混合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ＦＣ（２：１→１：１  Ｃｙｃｌ：ＡｃＯＥｔ）によって精製する。所望の生成物を白色の固体（２８６ｍｇ、７６％）として得る。
【０１１０】
対応する（Ｒ）エナンチオマーを同じやり方で合成する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 8H), 3.44 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 16.1, 9.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.1, 5.0 Hz, 1H).
Ｒエナンチオマー：［αＤ］＝＋５６．２（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．４）
Ｓエナンチオマー：［αＤ］＝−６１．０（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．１）
【０１１１】
実施例６：  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
0006426745.tif 000037
ピリミジン（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ボロネート（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＳＰＨＯＳ（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、その溶液に窒素を１０分流した後、窒素下において１００℃に３時間加熱する。その混合物を室温に冷まし、ＡｃＯＥｔで希釈する。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、層が分離する。その水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮し、ＦＣ（１：１→１：３  Ｃｙｃｌ：ＡｃＯＥｔ→１００％  ＡｃＯＥｔ→２％  ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ）によって精製する。所望の生成物を固体（７０ｍｇ、５２％収率）として得る。
【０１１２】
対応する（Ｓ）エナンチオマーを同じやり方で合成する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 9H), 3.50 (td, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.12 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H).
Ｒエナンチオマー：［αＤ］＝＋２０．５（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．５）
Ｓエナンチオマー：［αＤ］＝−１８．９（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．１）
【０１１３】
実施例７：  （Ｒ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
0006426745.tif 000038
（Ｒ）−４−クロロ−２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、窒素下において丸底フラスコに入れる。ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、続いて水（１．５ｍＬ）を添加し、その混合物に窒素を１５分間バブリングする。その反応混合物を９５℃に２時間加熱し、室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぐ。層が分離し、その水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出する。その混合した有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮する。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって精製する。表題の化合物を固体（４４ｍｇ、９２％）として得る。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.73 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 8H), 3.31 - 3.11 (m, 4H), 2.67-2.62 (dd, J = 16.0, 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ 166.8, 163.3, 161.2, 157.3, 150.7, 120.3, 102.9, 70.2, 66.1, 65.6, 57.0, 44.3, 41.3, 27.3. ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例８：  （Ｓ）−５−（２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
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（Ｓ）−４−クロロ−２−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、窒素下において丸底フラスコに入れる。ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、続いて水（１．５ｍＬ）を添加し、その混合物に窒素を１５分間バブリングする。その反応混合物を９５℃に２時間加熱し、室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぐ。層が分離し、その水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出する。その混合した有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮する。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって精製する。表題の化合物を固体（４２ｍｇ、８８％）として得る。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.73 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 8H), 3.31 - 3.11 (m, 4H), 2.67-2.62 (dd, J = 16.0, 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ 166.8, 163.3, 161.2, 157.3, 150.7, 120.3, 102.9, 70.2, 66.1, 65.6, 57.0, 44.3, 41.3, 27.3. ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例９：  （Ｒ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
0006426745.tif 000040
（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、窒素下において丸底フラスコに入れる。ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、続いて水（１．５ｍＬ）を添加し、その混合物に窒素を１５分間バブリングする。その反応混合物を９５℃に２時間加熱し、室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぐ。層が分離し、その水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出する。その混合した有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮する。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって精製する。表題の化合物を固体（４６ｍｇ、９６％）として得る。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.0 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.06-4.02 (dd, J = 13.4, 2.6Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H),3.67 - 3.55 (m, 8H), 3.31 - 3.09 (m, 4H), 2.66-2.61 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ167.1, 164.0, 158.8, 158.0, 157.7, 120.2, 93.5, 70.2, 69.6, 66.2, 65.7, 56.4, 45.4, 41.6, 28.7. ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例１０：  （Ｓ）−５−（４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
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（Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリノ−５ａ，６，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、窒素下において丸底フラスコに入れる。ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、続いて水（１．５ｍＬ）を添加し、その混合物に窒素を１５分間バブリングする。その反応混合物を９５℃に２時間加熱し、室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぐ。層が分離し、その水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出する。その混合した有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮する。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって精製する。表題の化合物を固体（３２ｍｇ、６７％）として得る。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.0 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.06-4.02 (dd, J = 13.4, 2.6Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H),3.67 - 3.55 (m, 8H), 3.31 - 3.09 (m, 4H), 2.66-2.61 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ167.1, 164.0, 158.8, 158.0, 157.7, 120.2, 93.5, 70.2, 69.6, 66.2, 65.7, 56.4, 45.4, 41.6, 28.7. ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
Ｉｎ−ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎブロット
Ａ２０５８細胞を９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログＮｏ．６００５５５８）に２０，０００細胞／ウェルでプレーティングし、２４時間後にさまざまな化合物により１時間処理した。各化合物に対して、７つの異なる濃度を細胞に適用した（５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５５μＭ、０．０８μＭ及び０．０４μＭ）。細胞を４％のパラホルムアルデヒドで室温において３０分固定し、ＰＢＳ中の１％のＢＳＡで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％のＢＳＡ中の０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で３０分、室温において透過処理し、ＰＢＳ／１％のＢＳＡ／０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中の５％のヤギ血清で３０分、室温においてブロッキングした。一次抗体、マウス抗α−チューブリン（１：２０００；標準化に使用される；Ｓｉｇｍａ、カタログＮｏ．Ｔ９０２６）と組み合わせてウサギ抗ｐＰＫＢ  Ｓ４７３（１：５００；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログＮｏ．４０５８）又はマウス抗α−チューブリン（１：２０００；標準化に使用される）と組み合わせてウサギ抗−ｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６（１：５００；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログＮｏ．４８５６）のいずれかで細胞を４℃で一晩染色した。ＰＢＳ／１％のＢＳＡ／０．１％のＴｒｉｔｏｎによる３回の５分間の洗浄後に、暗所において振盪しながら二次抗体ヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（ＬＩＣＯＲ、カタログＮｏ．９２６−６８０７０）及びヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（ＬＩＣＯＲ、９２６−３２２１１）（ＰＢＳ／１％のＢＳＡ／０．１％のＴｒｉｔｏｎ中において１：５００にそれぞれが希釈される）で細胞を１時間処理した。細胞をＰＢＳ／１％のＢＳＡ／０．１％のＴｒｉｔｏｎで５分間、３回洗浄し、７００及び８００ｎｍの両チャネルを使用したＯｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｉｎｇシステムでプレートをスキャンした。０％阻害のコントロールとしてビヒクル（０．２％のＤＭＳＯ）を細胞に添加した。データ分析においてバックグラウンド染色を補正するために、ウェルを二次抗体でのみ処理した。
【０１１８】
データ分析のために、それぞれチャネル７００ｎｍ及び８００ｎｍの各シグナルからチャネル７００ｎｍ及び８００ｎｍの平均バックグラウンドシグナルを引いた。各チャネルのシグナルを０％阻害に対して標準化した後、シグナル比８００ｎｍ対７００ｎｍを調べて、α−チューブリンに対して標準化したｐＰＢＫ  Ｓ４７３又はｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６のいずれかに関する値を得た。
【０１１９】
化合物濃度（対数目盛）に対してそれぞれ標準化したｐＰＢＫ  Ｓ４７３及びｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６シグナルをプロットし、その後、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを使用して傾きが変化するシグモイド用量反応曲線をデータに当てはめることによって各化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１２０】
インビトロにおけるＰＩ３Ｋアルファ結合アッセイ
Ｎ末端にＨｉｓ−タグが付けられたＰＩ３Ｋアルファ（カタログＮｏ．ＰＶ４７８９；０．４９ｍｇ／ｍｌ）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識化キナーゼＴｒａｃｅｒ  ３１４（カタログＮｏ．ＰＶ６０８７）、Ｂｉｏｔｉｎ  ａｎｔｉ−Ｈｉｓ  Ｔａｇ抗体（カタログＮｏ．ＰＶ６０８９）及びＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕ−Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（カタログＮｏ．ＰＶ５８９９）をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。１×キナーゼ緩衝液Ａは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ及び０．０１％（ｖ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５（Ｓｉｇｍａ  カタログＮｏ．Ｂ４１８４−１００ＭＬ）からなる。
【０１２１】
９６ウェルポリスチレンプレート（ＦａｌｃｏｎカタログＮｏ．３５３０７２、平底）において試験対象の各化合物の４段階希釈液をＤＭＳＯ中で調製し（元となる希釈液）、最高濃度を１０００μＭ及び最低濃度を０．００４μＭとした。各濃度の希釈化合物のうちの５μｌを新しい９６ウェルプレート中の１６２μｌのキナーゼ緩衝液Ａに移すことによって、元となる希釈系列をさらにキナーゼ緩衝液Ａに３３．３倍希釈して、結果として化合物の３段階希釈液を得た。Ｔｒａｃｅｒ３１４滴定実験に基づいて、２０ｎＭの作用濃度を選択した。したがって、キナーゼ緩衝液Ａ中の６０ｎＭのＴｒａｃｅｒ３１４溶液を調製して、結果として３倍濃縮溶液を得た。１５ｎＭのキナーゼ、６ｎＭの抗体及び６ｎＭのＥｕ−ストレプトアビジンの３倍濃縮キナーゼ／抗体溶液をキナーゼ緩衝液Ａ中で調製した。５μｌの各３段階希釈化合物を二組、３８４ウェルプレートに分注した。その後、各ウェルに、５μｌの３×キナーゼ／抗体混合物を添加し、続いて５μｌの３×Ｔｒａｃｅｒ３１４溶液を添加した。室温において１時間インキュベートした後、以下の設定を使用したＳｙｎｅｒｇｙ４マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により時間分解ＦＲＥＴを測定した：１００μｓ  データ収集前遅延、２００μｓ  データ収集時間、データポイント当たり１０測定。蛍光フィルター：６６５ｎｍ／８ｎｍ、感度を１６３に設定及び６２０ｎｍ／１０ｎｍ、感度を１３５に設定；励起フィルター：３４０ｎｍ／３０ｎｍ；ダイクロイックミラー  ４００ｎｍ。
【０１２２】
データ分析のために、６６５ｎｍにおけるアクセプタ（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識化Ｔｒａｃｅｒ３１４）からの発光シグナルを、６２０ｎｍにおけるドナー（Ｅｕ標識抗体）からの発光シグナルで割ることによって発光比を算出した。化合物濃度（対数目盛）に対して発光比をプロットし、その後、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを使用して傾きが変化するシグモイド用量反応曲線をデータに当てはめることによって各化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１２３】
0006426745.tif 000042