(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要な被験体において、
ａ）インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）媒介免疫抑制を処置するため、
ｂ）Ｔ細胞増殖を刺激するため、
ｃ）アネルギーの免疫学的状態を逆転させるため、
ｄ）ＩＤＯを発現する細胞において、トリプトファンの分解を阻害するため、
ｅ）細胞外トリプトファンレベルを変化させるため、または
ｆ）ＩＤＯ関連疾患またはＩＤＯ関連状態を処置するため
の組み合わせ物であって、該組み合わせ物が、
式Ｉの化合物
【化４１】
0006352368.tif 000067
（式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
結合αは、単結合または二重結合であり、
環Ａは、芳香族環であり、ここで、
ｉ）ＶおよびＸは、Ｎであり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり；または
ｉｉ）Ｖ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｃであり；または
ｉｉｉ）Ｖ、Ｗ、およびＹは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；または
ｉｖ）ＶおよびＷは、ＮまたはＮＨであり、ＸおよびＹは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ２は、結合αが単結合の場合、−Ｃ１−４アルキル−ＲＡまたは−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ３であり；
Ｒ２は、結合αが二重結合の場合、＝Ｃ（Ｈ）ＲＡであり；ここで、
ＲＡは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３であり、ここで、
ＲＢは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＲＢ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＲＤ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２であり、ここで、
ＲＢ１は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
ＲＤは、水素、メチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２（３−インドリル）、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２（４−イミダゾリル）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、
ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、および（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して、１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；
該アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル−、およびヘテロアリールＣ１−６アルキル−基は、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、
Ｒ３３は、シアノ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３２は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、
Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または３−１０員ヘテロシクリルであり；
または、両方のＲ３４が、それら両方が付着する原子とともに、Ｃ３−８単環式シクロアルキルまたは単環式３−８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＣは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、
その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩と治療薬とを含む、組み合わせ物。
【請求項２】
結合αは、単結合である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
ＶおよびＸは、Ｎであり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、ＹはＣである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
Ｖ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、ＷはＣＨであり、ＸはＣである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
Ｖ、Ｗ、およびＹは、Ｎであり、ＸはＣであり、ＺはＣＨである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
ＶおよびＷは、ＮまたはＮＨであり、ＸおよびＹは、Ｃであり、ＺはＣＨである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル−ＲＡである、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＡ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−ＲＡ、またはＣ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３である、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡである、請求項８に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
ＲＡは、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
ＲＡは、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）であり、ここで、ＲＢは、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
ＲＡは、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
ＲＡは、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｒ３）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
Ｒ３は、水素である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して、１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して、１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
前記アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に、１つまたは２つのＲ３１基で置換される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
Ｒ３は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、ここで、
前記Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、５−６員ヘテロシクリル、およびＣ５−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
前記フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
Ｒ３は、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
Ｒ３は、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基、および１つまたは２つのＲ３１基で置換される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
Ｒ３は、
【化４２】
0006352368.tif 000068
（式中、
結合ａは、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；
結合「ａ」が単結合の場合、Ｚ’は、−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚ’は、−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝であり；
Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素またはＲ３１である）である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
結合ａは単結合であり、Ｚ’は、−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｏ−である、請求項２０に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
下記式
【化４３】
0006352368.tif 000069
で表される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
下記式
【化４４】
0006352368.tif 000070
で表される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
下記式
【化４５】
0006352368.tif 000071
で表される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２５】
下記式
【化４６】
0006352368.tif 000072
で表される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２６】
ＲＣは、水素であり、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、または３−１０員ヘテロシクリルであり、ここで、
前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、および３−１０員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基で置換され、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；
前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換される、請求項２２から２５に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
Ｒ３は、
【化４７】
0006352368.tif 000073
（式中、
結合ａは、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；
結合「ａ」が単結合の場合、Ｚ’は、−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚ’は、−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝であり；
各Ｒ３６は、独立して、水素またはＲ３１である）である、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
結合αが二重結合である場合、Ｒ２は、＝Ｃ（Ｈ）ＲＡであり；
ＲＡが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）であり；
ＲＢが、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；そして
ＲＣが、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
αは、単結合であり、Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル−ＲＡまたは−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ３であり；
ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３であり；
ＲＢは、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；そして
ＲＣは、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３０】
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、または３−１０員ヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、および３−１０員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、１つの＝Ｒ３２基で置換され、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；そして
該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換される、請求項２２、２８、または２９に記載の組み合わせ物。
【請求項３１】
Ｒ３は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキス−１−エン−１−イル、シクロヘキス−３−エン−１−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルであり、それぞれ任意に、１つまたは２つのＲ３１基で置換され、ここで、該シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、およびピペリジニル基は、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基で置換される、請求項２２、２８、または２９に記載の組み合わせ物。
【請求項３２】
Ｒ３は、
【化１０】
0006352368.tif 000074
であり、式中、結合ａは、単結合または二重結合であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、０または１であり、ここで、
結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素またはＲ３１であり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝である、請求項２２、２８、または２９に記載の組み合わせ物。
【請求項３３】
結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−である、請求項３２に記載の組み合わせ物。
【請求項３４】
ＶおよびＸがＮであり、ＷおよびＺがＣＨであり、そしてＹがＣである、請求項２８から３２のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３５】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化４８】
0006352368.tif 000075
【化４９】
0006352368.tif 000076
【化５０】
0006352368.tif 000077
【化５１】
0006352368.tif 000078
【化５２】
0006352368.tif 000079
【化５３】
0006352368.tif 000080
【化５４】
0006352368.tif 000081
【化５５】
0006352368.tif 000082
【化５６】
0006352368.tif 000083
【化５７】
0006352368.tif 000084
【化５８】
0006352368.tif 000085
である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３６】
前記組み合わせ物が、免疫系を増強するためのアジュバントをさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３７】
前記組み合わせ物が、薬学的に受容可能な希釈液、賦形剤、または担体をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３８】
前記組み合わせ物が、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）媒介免疫抑制を処置するためである、請求項３７に記載の組み合わせ物。
【請求項３９】
前記免疫抑制が、癌または癌の処置に関連する、請求項３８に記載の組み合わせ物。
【請求項４０】
前記癌が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、またはリンパ腫、白血病、またはメラノーマである、請求項３９に記載の組み合わせ物。
【請求項４１】
前記治療薬が、化学療法薬またはその他の抗癌剤である、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項４２】
前記化学療法薬またはその他の抗癌剤が、（ａ）アルキル化剤、（ｂ）代謝拮抗薬、（ｃ）細胞傷害性薬物、（ｄ）共刺激分子またはサイトカインに対する抗体、（ｅ）免疫細胞遊走阻害剤、（ｆ）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、または（ｇ）ワクチンである、請求項４１に記載の組み合わせ物。
【請求項４３】
請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の組み合わせ物であって、前記治療薬が、
ａ）ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソウレア、トリアゼン、
ｂ）葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、
ｃ）ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、エピポドフィロトキシン、
ｄ）抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プラチナ配位錯体；生理学的応答修飾物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；造血性増殖因子、
ｅ）ＩＬ−１０に対する抗体、ＴＧＦ−βに対する抗体、
ｆ）共刺激分子ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢまたはＰＤ−１に対する抗体、
ｇ）サイトカインＩＬ−１０またはＴＧＦ−βに対する抗体、
ｈ）ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、およびＣＣＲ６のアンタゴニスト、および
ｉ）樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンまたは組換えウイルスを含むワクチン
からなる群から選択される、組み合わせ物。
【請求項４４】
請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の組み合わせ物であって、前記治療薬が、
ａ）ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、
ｂ）メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスファート、ペントスタチン、ゲムシタビン、
ｃ）ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ−フォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、ＩＦＮ−α、エトポシド、テニポシド、
ｄ）ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、ドロロキサフィン、
ｅ）エピドフィロトキシン；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン、カルボプラチン；ロイコボリン；テガフル、および
ｆ）トラスツズマブ
からなる群から選択される、組み合わせ物。
【請求項４５】
前記組み合わせ物が、組成物の形態である、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項４６】
前記組成物が、錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項４５に記載の組み合わせ物。
【請求項４７】
前記組成物が、溶液である、請求項４５に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）を阻害するための化合物および方法に関する。さらに本開示は、トリプトファン欠乏によって媒介される疾患および障害の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリプトファン（Ｔｒｐ）はタンパク質、ナイアシン、および神経伝達物質の５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要とされる必須アミノ酸である。酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＮＤＯ１またはＩＤＯ１としても知られる）、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＮＤＯＬ２またはＩＤＯ２）、およびトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）は、Ｌ−トリプトファンのＮ−ホルミル−キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。これらの酵素は、同様の反応を触媒するにもかかわらず、ＩＤＯおよびＴＤＯのコンパートメンタリゼーションは、それらの異なる生物学的役割を媒介すると考えられている。ＩＤＯ１は、通常、胃腸および肺上皮の細胞、精巣上体（ｅｐｉｄｉｄｙｍｕｓ）、胎盤、流入領域リンパ節中のｐＤＣならびに腫瘍細胞において発現する。ＩＤＯ２は、主に、脳および胎盤において発現するが、特定のスプライシング変異型は、肝臓、小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｇ）、脾臓、胎盤、胸腺、肺、脳、腎臓、および結腸でも検出されている。ＴＤＯは、主に肝臓で発現し、食物Ｔｒｐのセロトニン経路およびキヌレニン経路への流れを制御している。
【０００３】
ＩＤＯ１とＩＤＯ２のアミノ酸配列間のアライメントは、ヘムと基剤の結合を媒介する高度に保存された特徴を表している。ＩＤＯ１およびＩＤＯ２の間またはＩＤＯ１およびＴＤＯの間のアミノ酸配列の同一性は、特に高くはないが、ＩＤＯおよびＴＤＯの突然変異誘発による、ならびに結晶学的分析による触媒活性にとって重要であることが判明している有意な残基は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２およびＴＤＯの間で高度に保存されており、このことは、トリプトファン（ｔｒｙｏｐｈａｎ）二原子酸素添加のメカニズムにおける構造的および機能的アナロジーを示唆している。活性部位におけるこれらの構造的類似性にもかかわらず、ＩＤＯ１とＴＤＯは、異なる基材特異性を有している。ＴＤＯは、インドール基の５位、６位（ｉｎｔｅ  ５−ａｎｄ  ６−ｐｏｓｉｔｉｏｎｓｏ）で置換されているＬ−ＴｒｐおよびＬ−Ｔｒｐ誘導体にほぼ排他的特異性を有する。一方、ＩＤＯ１は、Ｄ−Ｔｒｐ、トリプタミン、セロトニン、および１−メチル−Ｌ−Ｔｒｐなどの多岐にわたる基剤を許容し、酸素化することができる。
【０００４】
ヒト細胞において、ＩＦＮ−γ刺激は、ＩＤＯ１の活性化を誘導し、それがＴｒｐの枯渇を導き、それによってＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉやＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓなどのＴｒｐ−依存性細胞内病原体の増殖を抑止する。ＩＤＯ１活性はまた、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、ＩＤＯ１誘導が同種異系腫瘍の拒絶の際にインビボ観察されており、これによって、この酵素が腫瘍拒絶プロセスにおいて何らかの役割を果している可能性が示唆されている。
【０００５】
末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）と共培養されたＨｅＬａ細胞が、ＩＤＯ経路の上方制御を介して免疫抑制性表現型を獲得することが観察されている。インターロイキン−２（ＩＬ−２）での処置によるＰＢＬ増殖の低下は、ＰＢＬによるＩＦＮ−γ分泌に応答して腫瘍細胞により放出されたＩＤＯに起因すると考えられていた。この効果は特異的ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−トリプトファン（１ＭＴ）による処置により逆転された。腫瘍細胞
内でのＩＤＯ活性が抗腫瘍反応を害する役割を果たしている可能性があると提案された（Ｌｏｇａｎら、２００２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０５：４７８−８７）。
【０００６】
いくつかの証拠から、ＩＤＯが免疫寛容の誘導に関与していることが示唆されている。哺乳類の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究により、ＩＤＯを発現する細胞は、Ｔ−細胞応答を抑制し、寛容を促進することができることが示された。感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患およびＡＩＤＳなどの細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害において、ならびに妊娠中などにＴｒｐ異化の加速が観察されている。ＩＤＯはＨＩＶ感染症によって慢性的に誘導され、日和見性感染症によってさらに増加すること、更にＴｒｐの慢性的欠損が、悪液質、認知症および下痢、またおそらくはＡＩＤＳ患者の免疫抑制の原因である機構を惹起していることが提案された（Ｂｒｏｗｎら、１９９１、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９４：４２５−３５）。このため、ＩＤＯ阻害が、ウイルス特異的Ｔ細胞のレベルを上昇させ、同時にＨＩＶのマウスモデルにおいてウイルスに感染したマクロファージの数を低減させることができることが最近示された（Ｐｏｒｔｕｌａら、２００５、Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０）。
【０００７】
ＩＤＯは、子宮内での胎児の拒絶を妨げる免疫抑制プロセスに役割を果たしていると考えられている。４０年以上前に、妊娠中に、遺伝的に異なる哺乳類の受胎産物が組織移植免疫学による予測に反して生存することが観察された（Ｍｅｄａｗａｒ、１９５３、Ｓｙｍｐ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．７：３２０−３８）。母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原的未熟性だけでは胎児同種移植片生存を完全に説明することはできない。最近では、母体の免疫学的寛容が注目されている。通常、妊娠中にはＩＤＯはヒト合胞体栄養細胞によって発現され、また全身トリプトファン濃度は低下するため、母体と胎児のインターフェイスにおけるＩＤＯ発現が、胎児同種移植片の免疫拒絶を防ぐために必要であると仮定された。この仮定を試験するために、妊娠中マウス（同系間または同種間胎児を有する）を１ＭＴに曝したところ、すべての同種間受胎産物の迅速なＴ細胞−誘導性拒絶が観察された。したがって、トリプトファンを異化することにより、哺乳類受胎産物はＴ−細胞活性を抑制して拒絶から自身を防御しており、マウスの妊娠中にトリプトファン異化を阻害したことにより、母体のＴ細胞が胎児同種移植片拒絶を起こしたと考えられる（Ｍｕｎｎら、１９９８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：１１９１−３）。
【０００８】
ＩＤＯによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗性機構のさらなる証拠が、大部分のヒト腫瘍が構成的にＩＤＯを発現するという観察、および免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現が免疫済のマウスによるその拒絶を妨げるという観察から得られている。この効果には、腫瘍部位における特異的Ｔ細胞の蓄積の欠如が伴い、マウスにＩＤＯ阻害剤による全身処置を行うことにより、著しい毒性をもたらさずにこの結果を部分的に逆転することができる。したがって、癌患者の治療用ワクチン接種の有効性は、ＩＤＯ阻害剤の同時投与により改善され得ることが示唆された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、２００３、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，９：１２６９−７４）。またＩＤＯ阻害剤１−ＭＴは、化学療法剤との相乗作用によってマウスにおける腫瘍増殖を低減させることが可能なことも示され、これによって、ＩＤＯ阻害を行うことで従来の細胞傷害療法の抗腫瘍活性を増強し得ることが示唆される（Ｍｕｌｌｅｒら、２００５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１１：３１２−９）。
ＴＤＯについても、同様の状況が観察されている。原発性ヒト腫瘍の有意な部分が高いレベルでＴＤＯもしくはＴＤＯおよびＩＤＯを発現することが示されている（Ｐｉｌｏｔｔｅら、２０１２，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ）。さらに、ＴＤＯ活性の、ＴＤＯ阻害剤による薬理学的阻害は、ＴＤＯを過剰発現する腫瘍の免疫介在性拒絶を導く。このことは、ＩＤＯ１において認められるように、ＴＤＯが腫瘍促進性免疫抑制作用を媒介し得ることを意味するものである。
【０００９】
腫瘍に対する免疫学的無応答性に寄与する１つの機構は、寛容原性ホストＡＰＣによる腫瘍抗原の提示であることかもしれない。ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）およびＣＣＲ６を共発現し、Ｔ細胞増殖を阻害するヒトＩＤＯ発現抗原提示細胞（ＡＰＣ）のサブセットも記載されている。成熟および非成熟ＣＤ１２３陽性樹状細胞の両方がＴ細胞活性を抑制し、このＩＤＯ抑制活性は、１ＭＴにより阻害された（Ｍｕｎｎら、２００２、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９７：１８６７−７０）。また、マウス腫瘍流入領域リンパ節（ＴＤＬＮ）は、構成的にＩＤＯの免疫抑制性レベルを発現する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のサブセットを含むということも示された。リンパ節細胞の０．５％のみを構成するにもかかわらず、インビトロで、これらのｐＤＣはｐＤＣ自体によって提示される抗原に対するＴ細胞応答を強力に抑制し、また優性的に、非抑制性ＡＰＣによって提示されるサードパーティー抗原に対するＴ細胞応答を抑制した。ｐＤＣ集団中で、機能性ＩＤＯ媒介サプレッサー活性の大部分は、Ｂ系統マーカーＣＤ１９を共発現するｐＤＣの新規なサブセットと共に分離された。こうして、ＴＤＬＮにおけるｐＤＣによるＩＤＯ媒介抑制は、ホスト抗腫瘍Ｔ細胞応答を強力に抑制する局所微小環境を作っているという仮説がたてられた（Ｍｕｎｎら、２００４、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１４（２）：２８０−９０）。
ＩＤＯは、トリプトファン、セロトニン、およびメラトニンのインドール部分を分解し、キヌレニンとして合わせて知られる向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞（ＤＣ）により発現されるＩＤＯは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進性キヌレニンを増加させることにより、Ｔ細胞増殖および生存に大いに影響を与え得る。ＤＣにおけるＩＤＯ誘導は、調節性Ｔ細胞によって惹起される欠損寛容の共通の機構であり得る。このような寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は、免疫系と神経系の間の重要な境界面となっている可能性がある（Ｇｒｏｈｍａｎｎら、２００３、ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４２−８）。
【００１０】
ＩＤＯの小分子阻害剤は、上記で記述されたようなＩＤＯに関連した疾患の処置または予防のために開発されている。例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ９９／２９３１０号では、１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ＤＬ−アラニン、ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ＤＬ−アラニン、および６−ニトロ−Ｌ−トリプトファンなどのＩＤＯ阻害剤を用いてトリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度を変化させることを含む、Ｔ細胞媒介免疫を変化させる方法を報告している（Ｍｕｎｎ，１９９９）。欧州特許１５０１９１８としても公表されているＷＯ０３／０８７３４７では、Ｔ細胞寛容を増加または減少させるための抗原−提示細胞の作製方法が報告されている（Ｍｕｎｎ，２００３）。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性をもつ化合物は、ＷＯ２００４／０９４４０９；ＷＯ２００９／０７３６２０；ＷＯ２００９／１３２２３８；ＷＯ２０１１／０５６６５２、およびＷＯ２０１２／１４２２３７でさらに報告されている。特に、ＷＯ２０１２／１４２２３７の化合物は、強力なＩＤＯ阻害活性を持つ、一連の三環（ｔｒｙｃｙｃｌｉｃ）イミダゾイソインドールを包含する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９４４０９号
【特許文献２】国際公開第２００９／０７３６２０号
【特許文献３】国際公開第２００９／１３２２３８号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０５６６５２号
【特許文献５】国際公開第２０１２／１４２２３７号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｌｏｇａｎら、２００２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０５：４７８−８７
【非特許文献２】Ｂｒｏｗｎら、１９９１、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９４：４２５−３５
【非特許文献３】Ｐｏｒｔｕｌａら、２００５、Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
免疫抑制、腫瘍抵抗性および／または拒絶、慢性感染症、ＨＩＶ−感染症、ＡＩＤＳ（悪液質、認知症および下痢などの兆候を含む）、自己免疫疾患または障害（例えば、関節リウマチ）、および免疫学的寛容および子宮内での胎児の拒絶の防止におけるＩＤＯおよび／またはＴＤＯの役割を示す実験データに鑑み、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療薬が望まれている。ＩＤＯ１、ＩＤＯ２およびＴＤＯの特異性もしくは二重性の阻害剤は、Ｔ細胞の活性化に利用することが可能であり、そのため、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはＨＩＶなどのウイルスにより抑制されている場合に、Ｔ細胞の活性化を促進することができる。ＩＤＯの阻害は、鬱病などの神経学的または精神神経性的な疾患や障害を持つ患者にとっても重要な治療戦略であり得る。本明細書で開示する化合物、組成物および方法は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２およびＴＤＯモジュレーターの現在の必要性を満たすことを助けるものである。
【００１４】
本発明において、本発明者らは、異なる電子結合特性およびヘム結合特性を有する、イミダゾイソインドールに関連する新規な構造を記載する。それは、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、またはＴＤＯを特異的に阻害することができ、または、これらの酵素のいずれかによって媒介されるトリプトファン分解の阻害の組み合わせを発揮することができる。
【００１５】
ある態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006352368.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、それぞれ本明細書において定義したものであり；
結合αは、単一結合または二重結合であり、
環Ａは、芳香族環であり、ここで、
ｉ）ＶおよびＸは、Ｎであり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり；または
ｉｉ）Ｖ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｃであり；または
ｉｉｉ）Ｖ、Ｗ、およびＹは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；または
ｉｖ）ＶおよびＷは、ＮまたはＮＨであり、ＸおよびＹは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨである）
およびその互変異性体を含む。
【００１６】
最も好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＶおよびＸは、窒素（Ｎ）であり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、炭素（Ｃ）である）を含み、下記式（ＩＩ）の化合物を産出する。
【化２】
0006352368.tif 000003
【００１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｖ、Ｙ、およびＺは、窒素（Ｎ）であり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、炭素（Ｃ）である）を含み、下記式（ＩＩＩ）の化合物を産出する。
【化３】
0006352368.tif 000004
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｖ、Ｗ、およびＹは、窒素（Ｎ）であり、Ｘは、炭素（Ｃ）であり、Ｚは、ＣＨである）を含み、下記式（ＩＶ）の化合物を産出する。
【化４】
0006352368.tif 000005
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＶおよびＷは、それぞれまたは相互に、窒素（Ｎ）またはＮＨであり、ＸおよびＹは、炭素（Ｃ）であり、ＺはＣＨである）を含み、下記式（Ｖ）の互変異性化合物を産出する。
【化５】
0006352368.tif 000006
【００２０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、結合アルファ（α）が単結合である、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物を含む。
【００２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、結合アルファ（α）が二重結合である、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物を含む。
【００２２】
別の態様では、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈液、または担体、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）で表される化合物を含む、薬学的組成物が提供される。
【００２３】
別の態様では、（ａ）から（ｆ）に関する方法が提供される。（ａ）ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、またはＴＤＯを、調節有効量の、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に接触させることを含む、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、またはＴＤＯの活性の調節；（ｂ）阻害効果量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、またはＴＤＯ媒介性免疫抑制のそれを必要とする被験者における処置；（ｃ）ＩＤＯ１、ＩＤＯ２によって媒介されるトリプトファン分解阻害により有利な効果を受ける、または有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、医学的症状の処置；（ｄ）抗癌剤および式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、抗癌処置の有効性の増強；（ｅ）有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、癌に関連した腫瘍特異的免疫抑制の処置；ならびに（ｆ）有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、感染症、例えば、ＨＩＶ−１感染に関連した免疫抑制の処置。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式の化合物
【化４１】
0006352368.tif 000007
（式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
結合αは、単結合または二重結合であり、
環Ａは、芳香族環であり、ここで、
ｉ）ＶおよびＸは、Ｎであり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり；または
ｉｉ）Ｖ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｃであり；または
ｉｉｉ）Ｖ、Ｗ、およびＹは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；または
ｉｖ）ＶおよびＷは、ＮまたはＮＨであり、ＸおよびＹは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ２は、結合αが単結合の場合、−Ｃ１−４アルキル−ＲＡまたは−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ３であり；
Ｒ２は、結合αが二重結合の場合、＝Ｃ（Ｈ）ＲＡであり；ここで、
ＲＡは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３であり、ここで、
ＲＢは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＲＢ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＲＤ）、−−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２であり、ここで、
ＲＢ１は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
ＲＤは、水素、メチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２（３−インドリル）、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２（４−イミダゾリル）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３
−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、
ここで、該アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、および（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して、１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；
該アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル−、およびヘテロアリールＣ１−６アルキル−基は、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、
Ｒ３３は、シアノ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３２は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、
Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または３−１０員ヘテロシクリルであり；
または、両方のＲ３４が、それら両方が付着する原子とともに、Ｃ３−８単環式シクロアルキルまたは単環式３−８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＣは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、
その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
結合αは、単結合である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＶおよびＸは、Ｎであり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、ＹはＣである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｖ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、ＷはＣＨであり、ＸはＣである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｖ、Ｗ、およびＹは、Ｎであり、ＸはＣであり、ＺはＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＶおよびＷは、ＮまたはＮＨであり、ＸおよびＹは、Ｃであり、ＺはＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル−ＲＡである、項目１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＡ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−ＲＡ、またはＣ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３である、項目１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）である、項目１から９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
ＲＡは、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３である、項目１から９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
ＲＡは、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）であり、ここで、ＲＢは、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである、項目１から９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
ＲＡは、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）である、項目１から９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
ＲＡは、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｒ３）である、項目１から９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３は、水素である、項目１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して、１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して、１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
前記アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に、１つまたは２つのＲ３１基で置換される、項目１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、ここで、
前記Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、５−６員ヘテロシクリル、およびＣ５−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝
Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
前記フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される、項目１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３は、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される、項目１から１４のいずれか１項に記載の化合物。（項目１９）
Ｒ３は、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基、および１つまたは２つのＲ３１基で置換される、項目１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３は、
【化４２】
0006352368.tif 000008
（式中、
結合ａは、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；
結合「ａ」が単結合の場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合が二重結合の場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝であり；
Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素またはＲ３１である）である、項目１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
結合ａは単結合であり、Ｚは、−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｏ−である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
下記式
【化４３】
0006352368.tif 000009
で表される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
下記式
【化４４】
0006352368.tif 000010
で表される、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
下記式
【化４５】
0006352368.tif 000011
で表される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
下記式
【化４６】
0006352368.tif 000012
で表される、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
ＲＣは、水素であり、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、または３−１０員ヘテロシクリルであり、ここで、
前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、および３−１０員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基で置換され、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；
前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換される、項目２２から２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ３は、
【化４７】
0006352368.tif 000013
（式中、
結合ａは、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；
結合「ａ」が単結合の場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝であり；
各Ｒ３６は、独立して、水素またはＲ３１である）である、項目２２から２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
項目１から２７のいずれか１項に記載の化合物、および、薬学的に受容可能な希釈液、賦形剤、または担体を含む、薬学的組成物。
（項目２９）
有効量の、項目１から２８のいずれか１項に記載の化合物、または項目３３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者の免疫抑制を処置するための方法。
（項目３０）
前記免疫抑制は、感染症または癌に関連する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記感染症は、インフルエンザ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群から選択されるウイルス感染である、項目３０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、ＶおよびＸがＮであり、ＷおよびＺがＣＨであり、ＹがＣであり、結合αが単結合である場合の、式Ｉの化合物の合成の一般的なスキームを示す図である。
【００２５】
【図２】図２は、Ｖ、ＹおよびＺがＮであり、ＸがＣであり、ＷがＣＨであり、結合αが単結合である場合の、式Ｉの化合物の合成の一般的なスキームを示す図である。
【００２６】
【図３】図３は、Ｖ、Ｗ、およびＹが窒素（Ｎ）であり、Ｘが炭素（Ｃ）であり、ＺがＣＨであり、結合αが単結合である場合の、式Ｉの化合物の合成の一般的なスキームを示す図である。
【００２７】
【図４】図４は、ＶおよびＷがＮであり、ＸおよびＹがＣであり、ＺがＣＨであり、結合αが単結合である場合の、式Ｉの化合物の合成の一般的なスキームを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
ある態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物
【化６】
0006352368.tif 000014
（式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
結合αは、単結合または二重結合であり、
環Ａは、芳香族環であり、ここで、
ｉ）ＶおよびＸは、Ｎであり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり；または
ｉｉ）Ｖ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｃであり；または
ｉｉｉ）Ｖ、Ｗ、およびＹは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；または
ｉｖ）ＶおよびＷは、ＮまたはＮＨであり、ＸおよびＹは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ２は、結合αが単結合の場合、−Ｃ１−４アルキル−ＲＡまたは−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ３であり、
Ｒ２は、結合αが二重結合の場合、＝Ｃ（Ｈ）ＲＡであり；ここで、
ＲＡは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３であり、ここで、
ＲＢは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＲＢ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＲＤ）、−−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２であり、ここで、
ＲＢ１は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
ＲＤは、水素、メチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２（３−インドリル）、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２（４−イミダゾリル）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、ここで、
前記アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、および（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して、１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；
前記アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル−、およびヘテロアリールＣ１−６アルキル−基は、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−
Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、
Ｒ３３は、シアノ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３２は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、
Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または３−１０員ヘテロシクリルであり；
または、両方のＲ３４が、それら両方が付着する原子とともに、Ｃ３−８単環式シクロアルキルまたは単環式３−８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＣは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の亜属を含み、その置換基は、本明細書において定義した、１つ以上の構造式（Ｉ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣからなる、任意およびすべての組み合わせとして選択され、限定されないが、下記を含む：
【００３０】
構造式Ｉは、式（ＩＩａ）〜（Ｖｃ）の１つである：
【化７】
0006352368.tif 000015
【化８】
0006352368.tif 000016
【００３１】
ｎおよびＲ１は、下記の基（１ａ）〜（１ｕ）の１つから選択される：
（１ａ）ｎは、１、２、３、または４であり、Ｒ１はそれぞれ、式（Ｉ）について定義したものとなる。
（１ｂ）ｎは、０、１、２、または３であり、Ｒ１はそれぞれ、式（Ｉ）について定義したものとなる。
（１ｃ）ｎは、０、１、または２であり、Ｒ１はそれぞれ、式（Ｉ）について定義したものとなる。
（１ｄ）ｎは、０、１、または２であり、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲである。
（１ｅ）ｎは、０、１、または２であり、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、または−ＳＲ０であり、ここで、Ｒ０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
（１ｆ）ｎは、０、１、または２であり、Ｒ１はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
（１ｇ）ｎは、０、１、または２であり、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲンである。
（１ｈ）ｎは、０、１、または２であり、Ｒ１はそれぞれ独立して、フルオロまたはクロロである。
（１ｉ）ｎは、０または１であり、Ｒ１は、式（Ｉ）について定義したものとなる。
（１ｊ）ｎは、０または１であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−
ＳＲである。
（１ｋ）ｎは、０または１であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、または−ＳＲ０であり；ここで、Ｒ０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキルである。
（１ｌ）ｎは、０または１であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
（１ｍ）ｎは、０または１であり、Ｒ１は、ハロゲンである。
（１ｎ）ｎは、０または１であり、Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。
（１ｏ）ｎは、１であり、Ｒ１は、式（Ｉ）について定義したものとなる。
（１ｐ）ｎは、１であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲである。
（１ｑ）ｎは、１であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、または−ＳＲ０であり；ここで、Ｒ０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキルである。
（１ｒ）ｎは、１であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
（１ｓ）ｎは、１であり、Ｒ１は、ハロゲンである。
（１ｔ）ｎは、１であり、Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。
（１ｕ）ｎは０である。
【００３２】
Ｒ２は、下記の基（２ａ）〜（２ｌ）の１つから選択される：
（２ａ）Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル−ＲＡである。
（２ｂ）Ｒ２は、−Ｃ１−２アルキル−ＲＡである。
（２ｃ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３である。
（２ｄ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で任意に置換されるフェニルである。＊
（２ｅ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、１つまたは２つのＲ３１基で任意に置換されるフェニルである。
（２ｆ）Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＡ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−ＲＡ、または−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３である。
（２ｇ）Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＡ、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−ＲＡである。
（２ｈ）Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＡ、または−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３である。
（２ｉ）Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡである。
（２ｊ）Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＡである。
（２ｋ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−ＲＡである。
（２ｌ）Ｒ２は、−ＣＨ２−ＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＡ、または−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ３である。
（２ｍ）Ｒ２は、＝ＣＨ−ＲＡ、＝ＣＨＣＨ２−ＲＡ、または＝Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｒ３である。
【００３３】
ＲＡは、下記の基（３ａ）〜（３ｎ）の１つから選択される：
（３ａ）ＲＡは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＲＣ）である。
（３ｂ）ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）である。
（３ｃ）ＲＡは、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３である。
（３ｄ）ＲＡは、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）であり、ここでＲＢは、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
（３ｅ）ＲＡは、−Ｃ（ＮＨ２）（Ｒ３）（ＲＣ）である。
（３ｆ）ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。
（３ｇ）ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＲＣ）である。
（３ｈ）ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
（３ｉ）ＲＡは、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）である。
（３ｊ）ＲＡは、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（ＲＣ）である。
（３ｋ）ＲＡは、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｒ３）である。
（３ｌ）ＲＡは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、−Ｃ（ＮＨＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＣ）Ｒ３である。
（３ｍ）ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）であり、ここで、ＲＢは、水素であり、ＲＣは、水素またはＣ１−６アルキルである。
（３ｎ）ＲＡは、−Ｃ（ＯＲＢ）（Ｒ３）（ＲＣ）であり、ここで、ＲＢは、水素であり、ＲＣは、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００３４】
ＲＢは、下記の基（４ａ）〜（４ｋ）の１つから選択される：
（４ａ）ＲＢは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＲＢ１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲＢ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）ＲＤ、−Ｐ（Ｏ３）（ＲＢ２）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ）２であり、ここで、ＲＤは、天然のαアミン酸の側鎖であり、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３であり、ここで、ＲＢ１は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲＢ２、−Ｎ（ＲＢ２）２、−ＳＲＢ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ２）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ２）２、−Ｎ（ＲＢ２）Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｎ（ＲＢ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、または−Ｎ（ＲＢ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ２）２であり、ここで、ＲＢ２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。（４ｂ）ＲＢは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＲＢ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ２であり、ここでＲＢ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＢ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であり、ＲＢ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ＲＢ３は、水素またはＣ１−６アルキルである。
（４ｃ）ＲＢは、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
（４ｄ）ＲＢは、水素またはＣ１−４アルキルである；
（４ｅ）ＲＢは、水素である。
（４ｆ）ＲＢは、Ｃ１−４アルキルである。
（４ｇ）ＲＢは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲＢ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）ＲＤ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ２）２、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ２）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、ＲＢ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００３５】
ＲＣは、下記の基（５ａ）〜（５ｇ）の１つから選択される：
（５ａ）ＲＣは、水素またはＣ１−４アルキルである。
（５ｂ）ＲＣは、水素またはＣ１−２アルキルである。
（５ｃ）ＲＣは、水素またはメチルである。
（５ｄ）ＲＣは、水素である。
（５ｅ）ＲＣは、Ｃ１−６アルキルである。
（５ｆ）ＲＣは、Ｃ１−４アルキルである。
（５ｇ）ＲＣは、メチルである。
【００３６】
Ｒ３は、下記の基（６ａ）〜（６ｚ）の１つから選択される：
（６ａ）Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に、１つの＝Ｒ３２基および１つまたは２つのＲ３１基で置換され；アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（６ｂ）Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に、独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（６ｃ）Ｒ３は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、５−６員ヘテロシクリル、およびＣ５−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（６ｄ）Ｒ３は、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（６ｅ）Ｒ３は、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基、および１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（６ｆ）Ｒ３は、
【化９】
0006352368.tif 000017
であり、式中、結合ａは、単結合または二重結合であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、０または１であり、ここで、
結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素またはＲ３１であり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝である。
（６ｇ）Ｒ３は、
【化１０】
0006352368.tif 000018
であり、式中、結合ａは、単結合または二重結合であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、０または１であり、ここで、
結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５
）−、または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素またはＲ３１であり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝である。
（６ｈ）基（６ｇ）において、結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり；結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝または−Ｎ＝である。
（６ｉ）基（６ｇ）において、ｍは０であり；結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり、結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝または−Ｎ＝である。
（６ｊ）基（６ｇ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。
（６ｋ）基（６ｇ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−である。（６ｌ）基（６ｇ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。（６ｍ）基（６ｇ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。
（６ｎ）基（６ｇ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−である。
（６ｏ）基（６ｇ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。
（６ｐ）基（６ｇ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり、ここでＲ３６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、または−ＯＨであり、ここで、
Ｒ３２は、＝Ｏ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−８員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または３−８員ヘテロシクリルである。
（６ｑ）基（６ｇ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり、ここでＲ３６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、または−ＯＨであり、ここで、
Ｒ３２は、＝Ｏ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−８員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または３−８員ヘテロシクリルである。
（６ｒ）基（６ｇ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｏ−である。
（６ｓ）Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルであり、ここで、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルは、それぞれ任意に、１つの＝Ｒ３２基および１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に、１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで
Ｒ３１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり、
Ｒ３２は、オキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
（６ｔ）Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して、１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して、１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
Ｒ３２は、オキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
（６ｕ）Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、または３−１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、および３−１０員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、１つの＝Ｒ３２基で置換され、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；
アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換される。
（６ｖ）Ｒ３は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリルであり、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され、ここで、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、および（ａｎｄｙ）ピペリジニル基は、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基で置換される。
（６ｗ）Ｒ３は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキス−１−エン−１−イル、シクロヘキス−３−エン−１−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルであり、それぞれ任意に、１つまたは２つのＲ３１基で置換され、ここで、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、およびピペリジニル基は、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基で置換される。
（６ｘ）基（６ａ）〜（６ｗ）のいずれか１つの基において、Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシ
クリル）Ｃ１−６アルキル−である。
（６ｙ）基（６ａ）〜（６ｗ）のいずれか１つの基において、Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−８員ヘテロシクリル、ベンジル、（５員もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−８員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−である。
（６ｚ）基（６ａ）〜（６ｗ）のいずれか１つの基において、Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、下記式（ＶＩ）の化合物
【化１１】
0006352368.tif 000019
（式中、
ｎは、０または１であり；
環Ａは、芳香族環であり、ここで、
ｉ）ＶおよびＸは、Ｎであり、ＷおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃであり；または、
ｉｉ）Ｖ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｃであり；または
ｉｉｉ）Ｖ、Ｗ、およびＹは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；または
ｉｖ）ＶおよびＷは、ＮまたはＮＨであり、ＸおよびＹは、Ｃであり、Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
ＲＣは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
Ｒ３２は、オキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである）、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
【００３８】
ある実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、さらにそれらの化合物を含み、ここで、
Ｒ３はさらに、（ヘテロアリール）−（３−１０員ヘテロシクリル）−であり；
Ｒ３１はさらに、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ、−Ｃ（Ｎ＝Ｒ１１）Ｒ、または−Ｃ（Ｎ＝Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｒであり；
Ｒ３４はさらに、シアノまたは−Ｃ１−６アルキル−ＯＲであり；および／または
Ｒ１０はさらに任意に、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−（３−１０員ヘテロシクリル）で置換される；
このような化合物を、式（ＶＩ’）の化合物と呼ぶ。
【００３９】
本発明は、さらに式（ＶＩ）または（ＶＩ’）の亜属を含み、その置換基は、本明細書において定義した、１つ以上の構造式（ＶＩ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲＣからなる、任意およびすべての組み合わせとして選択され、限定されないが、下記を含む：
【００４０】
構造式ＶＩは、式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）の１つである：
【化１２】
0006352368.tif 000020
【００４１】
（ＶＩａ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１（Ｃ−１）と炭素−３（Ｃ−３）の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｒ）である。
【００４２】
（ＶＩｂ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｓ）である。
【００４３】
（ＶＩｃ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｒ）である。
【００４４】
（ＶＩｄ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｓ）である。
【００４５】
構造式ＶＩは、式（ＶＩｅ）〜（ＶＩｈ）の１つである：
【化１３】
0006352368.tif 000021
【００４６】
（ＶＩｅ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１（Ｃ−１）と炭素−３（Ｃ−３）の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｒ）である。
【００４７】
（ＶＩｆ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｓ）である。
【００４８】
（ＶＩｇ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｒ）である。
【００４９】
（ＶＩｈ）：ここで式（ＶＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｓ）である。
【００５０】
構造式ＶＩにおいては、ｎおよびＲ１は下記の基（７ａ）〜（７ｅ）の１つから選択される。
（７ａ）ｎは０または１であり、Ｒ１はハロゲン、−ＯＲ０である。
（７ｂ）ｎは０または１であり、Ｒ１はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。
（７ｃ）ｎは０または１であり、Ｒ１はハロゲンである。
（７ｄ）ｎは０または１であり、Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
（７ｅ）ｎは０である。
【００５１】
構造式ＶＩにおいて、ＲＣは下記の基（８ａ）〜（８ｇ）の１つから選択される。
（８ａ）ＲＣは水素またはＣ１−４アルキルである。
（８ｂ）ＲＣは水素またはＣ１−２アルキルである。
（８ｃ）ＲＣは水素またはメチルである。
（８ｄ）ＲＣは水素である。
（８ｅ）ＲＣはＣ１−６アルキルである。
（８ｆ）ＲＣはＣ１−４アルキルである。
（８ｇ）ＲＣはメチルである。
【００５２】
構造式ＶＩにおいて、Ｒ３は下記の基（９ａ）〜（９ｘ）の１つから選択される。
（９ａ）Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に、独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（９ｂ）Ｒ３は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、ま
たは（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、５−６員ヘテロシクリル、およびＣ５−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；フェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（９ｃ）Ｒ３は、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（９ｄ）Ｒ３は、Ｃ５−８単環式シクロアルキル、Ｃ５−８単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ５−８単環式シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル−であり、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基、および１つまたは２つのＲ３１基で置換される。
（９ｅ）Ｒ３は、
【化１４】
0006352368.tif 000022
であり、式中、結合ａは、単結合または二重結合であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、０または１であり、ここで、
結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素またはＲ３１であり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝である。
（９ｆ）Ｒ３は、
【化１５】
0006352368.tif 000023
であり、式中、結合ａは単結合または二重結合であり；ｍは０、１、または２であり；ｐは０または１であり、ここで、
結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−、−Ｃ（＝Ｒ３２）−、−Ｎ（Ｒ３５）−、または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素またはＲ３１であり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝、または−Ｎ＝である。
（９ｇ）基（９ｆ）において、結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり；結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝または−Ｎ＝である。
（９ｈ）基（９ｆ）において、ｍは０であり；結合ａが単結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり、結合ａが二重結合の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）＝または−Ｎ＝である。
（９ｉ）基（９ｆ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。
（９ｊ）基（９ｆ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−である。（９ｋ）基（９ｆ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。（９ｌ）基（９ｆ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６
）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。
（９ｍ）基（９ｆ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−である。
（９ｎ）基（９ｆ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｒ３２）−である。
（９ｏ）基（９ｆ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり、ここでＲ３６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、または−ＯＨであり、ここで、
Ｒ３２は、＝Ｏ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−８員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または３−８員ヘテロシクリルである。
（９ｐ）基（９ｆ）において、ｍは０であり、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３６）２−または−Ｃ（＝Ｒ３２）−であり、ここでＲ３６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、または−ＯＨであり、ここで、
Ｒ３２は、＝Ｏ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−８員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または３−８員ヘテロシクリルである。
（９ｑ）基（９ｆ）において、結合ａは単結合であり、Ｚは−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｏ−である。
（９ｒ）Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルであり、ここで、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルは、それぞれ任意に、１つの＝Ｒ３２基および１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで
Ｒ３１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり、
Ｒ３２はオキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
（９ｓ）Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、または３−１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、および３−１０員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、１つの＝Ｒ３２基で置換され、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され；アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換される。
（９ｔ）Ｒ３はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリルであり、それぞれ任意に１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３１基で置換され、ここで、シクロペンチル基
、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、および（ａｎｄｙ）ピペリジニル基は、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基で置換される。
（９ｕ）Ｒ３は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキス−１−エン−１−イル、シクロヘキス−３−エン−１−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルであり、それぞれ任意に、１つまたは２つのＲ３１基で置換され、ここで、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、およびピペリジニル基は、それぞれ任意に１つの＝Ｒ３２基で置換される。
（９ｖ）基（９ａ）〜（９ｕ）のいずれか１つの基において、Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−である。
（９ｗ）基（９ａ）〜（９ｕ）のいずれか１つの基において、Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−８員ヘテロシクリル、ベンジル、（５員もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−８員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−である。
（９ｘ）基（９ａ）〜（９ｕ）のいずれか１つの基において、Ｒはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物、
【化１６】
0006352368.tif 000024
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
ＲＣは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
Ｒ３２はオキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である、１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
【００５４】
本発明は、さらに式（ＶＩＩ）の亜属を含み、その置換基は、本明細書において定義した、１つ以上の構造式（ＶＩＩ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲＣからなる、任意およびすべての組み合わせとして選択され、限定されないが、下記を含む：
【００５５】
構造式ＶＩＩは、式（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｄ）の１つである：
【化１７】
0006352368.tif 000025
【００５６】
（ＶＩＩａ）：ここで式（ＶＩＩ）における炭素−１（Ｃ−１）と炭素−３（Ｃ−３）の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｒ）である。
【００５７】
（ＶＩＩｂ）：ここで式（ＶＩＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｓ）である。
【００５８】
（ＶＩＩｃ）：ここで式（ＶＩＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｒ）である。
【００５９】
（ＶＩＩｄ）：ここで式（ＶＩＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｓ）である。
【００６０】
構造式ＶＩＩにおいて、ｎおよびＲ１が前述の基（７ａ）〜（７ｄ）の１つから選択される：
【００６１】
構造式ＶＩＩにおいて、ＲＣが前述の基（８ａ）〜（８ｃ）の１つから選択される：
【００６２】
構造式ＶＩＩにおいて、Ｒ３が前述の基（９ａ）〜（９ｘ）の１つから選択される：
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化１８】
0006352368.tif 000026
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
ＲＣは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
Ｒ３２はオキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である、１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、
水素またはＣ１−６アルキルである）、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
【００６４】
本発明はさらに、式（ＶＩＩＩ）の亜属を含み、その置換基は、本明細書において定義した、１つ以上の構造式（ＶＩＩＩ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲＣからなる、任意およびすべての組み合わせとして選択され、限定されないが、下記を含む：
【００６５】
構造式ＶＩＩＩは、式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｄ）の１つである：
【化１９】
0006352368.tif 000027
【００６６】
（ＶＩＩＩａ）：ここで式（ＶＩＩＩ）における炭素−１（Ｃ−１）と炭素−３（Ｃ−３）の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｒ）である。
【００６７】
（ＶＩＩＩｂ）：ここで式（ＶＩＩＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｓ）である。
【００６８】
（ＶＩＩＩｃ）：ここで式（ＶＩＩＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｒ）である。
【００６９】
（ＶＩＩＩｄ）：ここで式（ＶＩＩＩ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｓ）である。
【００７０】
構造式ＶＩＩＩにおいて、ｎおよびＲ１が前述の基（７ａ）〜（７ｄ）の１つから選択される。
【００７１】
構造式ＶＩＩＩにおいて、ＲＣが前述の基（８ａ）〜（８ｃ）の１つから選択される。
【００７２】
構造式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ３が前述の基（９ａ）〜（９ｘ）の１つから選択される。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物、
【化２０】
0006352368.tif 000028
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
ＲＣは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
Ｒ３２はオキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である、１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
【００７４】
本発明はさらに、式（ＩＸ）の亜属を含み、その置換基は、本明細書において定義した、１つ以上の構造式（ＩＸ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲＣからなる、任意およびすべての組み合わせとして選択され、限定されないが、下記を含む：
【００７５】
構造式ＩＸは、式（ＩＸａ）〜（ＩＸｄ）の１つである：
【化２１】
0006352368.tif 000029
【００７６】
（ＩＸａ）：ここで式（ＩＸ）における炭素−１（Ｃ−１）と炭素−３（Ｃ−３）の立
体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｒ）である。
【００７７】
（ＩＸｂ）：ここで式（ＩＸ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｓ）である。
【００７８】
（ＩＸｃ）：ここで式（ＩＸ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｒ）である。
【００７９】
（ＩＸｄ）：ここで式（ＩＸ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｓ）である。
【００８０】
構造式ＩＸにおいて、ｎおよびＲ１が前述の基（７ａ）〜（７ｄ）の１つから選択される。
【００８１】
構造式ＩＸにおいて、ＲＣが前述の基（８ａ）〜（８ｃ）の１つから選択される。
【００８２】
構造式ＩＸにおいて、Ｒ３が前述の基（９ａ）〜（９ｘ）の１つから選択される。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）の化合物、
【化２２】
0006352368.tif 000030
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
ＲＣは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−は、それぞれ任意に独立して１つの＝Ｒ３２基で置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのＲ３１基で置換され；
アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つまたは２つのＲ３１基で置換され；ここで、
Ｒ３１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ３３、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒ３３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＲであり；
Ｒ３２はオキソ、＝Ｃ（Ｒ３４）２、＝（スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル）、または＝（スピロ−（３−１０員ヘテロシクリル））であり、ここで、Ｒ３４はそれぞれ独立し
て水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒは、それぞれ独立して水素またはＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、３−１０員ヘテロシクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−６アルキル−、または（３−１０員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキル−であり、Ｒ１０はそれぞれ、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である、１つ、２つ、３つ、または４つの基でそれぞれ任意に置換され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである）およびその互変異性体、または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。
【００８４】
本発明は、さらに式（Ｘ）の亜属を含み、その置換基は、本明細書において定義した、１つ以上の構造式（Ｘ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲＣからなる、任意およびすべての組み合わせとして選択され、限定されないが、下記を含む：
【００８５】
構造式Ｘは、式（Ｘａ）〜（Ｘｄ）の１つである：
【化２３】
0006352368.tif 000031
【００８６】
（Ｘａ）：ここで式（Ｘ）における炭素−１（Ｃ−１）と炭素−３（Ｃ−３）の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｒ）である。
【００８７】
（Ｘｂ）：ここで式（Ｘ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｒ、Ｓ）である。
【００８８】
（Ｘｃ）：ここで式（Ｘ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ、
【００８９】
（Ｓ、Ｒ）である。
【００９０】
（Ｘｄ）：ここで式（Ｘ）における炭素−１と炭素−３の立体異性体の構成はそれぞれ（Ｓ、Ｓ）である。
【００９１】
構造式Ｘにおいて、ｎおよびＲ１が前述の基（７ａ）〜（７ｄ）の１つから選択される。
【００９２】
構造式Ｘにおいて、ＲＣが前述の基（８ａ）〜（８ｃ）の１つから選択される。
【００９３】
構造式Ｘにおいて、Ｒ３が前述の基（９ａ）〜（９ｘ）の１つから選択される。
【００９４】
別の態様では、本開示は、化合物および本発明の前述の態様またはいずれかのその実施形態のいずれか１つに記載の化合物を薬学的に受容可能な賦形剤、希釈液、または担体とともに含む薬学的組成物を提供する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）またはトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）が媒介する免疫抑制を、それを必要とする被験者において処置する方法であって、前述の本発明の態様のいずれかまたはそのあらゆる実施形態のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
ある実施形態では、免疫抑制は、感染症または癌に関連する。
【００９７】
別の実施形態では、免疫抑制は、感染症に関し、感染症は、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群から選択されるウイルス感染である。
【００９８】
別の実施形態では、免疫抑制は、ＨＩＶ−１感染に関連する免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ）である。
【００９９】
別の実施形態では、免疫抑制は、癌に関連する。
【０１００】
ある実施形態では、免疫抑制は、癌に関連した腫瘍特異的免疫抑制である。
【０１０１】
別の実施形態では、免疫抑制は、癌に関連し、癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、またはリンパ腫、白血病、またはメラノーマである。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、上記の定義のように、前述の態様（およびそのあらゆる実施形態）のいずれか１つに記載の化合物の、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼまたはトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの酵素活性の阻害によって有利な効果を受ける医学的症状を処置する医薬品を調製するための使用を提供する。本態様において意図される医学的症状は、本明細書に記載のすべての症状を含む。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、上記の定義のように、前述の態様（およびそのあらゆる実施形態）のいずれか１つに記載の化合物の、Ｔ細胞の増殖を刺激するため、またはアネルギーもしくは免疫抑制の免疫学的状態を逆転させるための医薬品を調製するための使用を提供する。
【０１０４】
ある実施形態では、アネルギーまたは免疫抑制は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの発現によって引き起こされる。
【０１０５】
ある実施形態では、アネルギーまたは免疫抑制は、酵素トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの発現によって引き起こされる。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、上記の定義のように、前述の態様（およびそのあらゆる実施形態）のいずれか１つに記載の化合物の、癌、感染症、またはウイルス感染に関連した免疫抑制の処置に用いられる医薬品の調製のための使用を提供する。
【０１０７】
ある実施形態では、本発明は、上記の定義のように、前述の態様（およびそのあらゆる実施形態）のいずれか１つに記載の化合物の、癌に関連した腫瘍特異性免疫抑制の処置に用いられる医薬品の調製のための使用を提供する。好ましくは、その癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、または頭頸部癌、リンパ腫、白血病、メラノーマなどである。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、上記の定義のように、前述の態様（およびそのあらゆる実施形態）のいずれかに記載の、および上記の定義のように、その実施形態の化合物の、ウイルス感染である感染症の処置に用いられる医薬品の調製のための使用を提供する。好ましくは、そのウイルス感染は、インフルエンザ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群から選択される。より好ましくは、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。
定義
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、用語は、シングルダッシュ「−」またはダブルダッシュ「＝」にて前におよび／または後ろに表示されている場合があり、置換基の名称とその親核部分の間の結合の結合次数を示す。シングルダッシュは単結合を示し、ダブルダッシュは二重結合を示す。または、スピロ−置換基の場合、単結合の対を示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュが存在しない場合は、単結合がその置換基とその親核部分の間に形成されていると解釈するとし、さらに置換基は、ダッシュに特別な指示がない限り、「左から右」へ読むこととする。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニロキシと−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルは同等の官能性を示し、同様にアリールアルキル、アリールアルキル−および−アルキルアリールも同等の官能性を示す。
【０１１０】
さらに、本明細書の特定の用語は、当業者には、２つの別の部分の間の連結を表すものとしてよく知られているように、一価の連結ラジカルと二価の連結ラジカルの両方として用いられることがある。例えば、アルキル基は、一価のラジカルまたは二価のラジカルの両方であり得る。後者の場合、当業者に明らかなように、追加的水素原子は、一価のアルキルラジカルから取り除かれて、好適な二価の部分となる。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、直鎖若しくは分岐状鎖の炭化水素の意味で、２から１０の炭素を含み、さらに、他に特に記載がない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。アルケニルの代表的な例としては、これらに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられる。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子からの親分子部分へ付加した本明細書で定義するアルキル基である。アルコキシの代表的な例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、他に特に記載がない限り、１から１０の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐状鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペ
ンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。「アルキル」基が別の二つの部分との間の連結基である場合、それは直鎖若しくは分岐状鎖の可能性もあり、例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【０１１４】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、フェニル（すなわち、単環式アリール）、または少なくとも１つのフェニル環を含む二重環系、または、芳香族の２環系に炭素原子のみを含む二芳香族環を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、または、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、もしくは単環式ヘテロシクリルに融合したフェニルであり得る。二環式アリールは、二環系のフェニル部分内に含まれたいずれかの炭素原子、または、ナフチルもしくはアズレニル環を持ついずれかの炭素原子を通して親分子部分へ付加される。二環式アリールの融合単環式シクロアルキルもしくは単環式ヘテロシクリル部分は、任意に１または２のオキソ基および／またはチア基で置換される。二環式アリールの代表的な例としては、限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられる。特定の実施形態では、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル、または（ｉｉ）５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、または５員もしくは６員単環式ヘテロシクリルのいずれかに融合したフェニル環であり、融合シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は、任意に独立して、オキソもしくはチアである１つまたは２つの基で置換される。
【０１１５】
用語「アリールアルキル」および「−アルキルアリール」は、ここで定義されたアルキル基から親分子部分へ付加したここで定義されたアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルが挙げられる。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、用語「シアノ」および「ニトリル」は−ＣＮ基を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単環または二環式シクロアルキル環系を意味する。単環系は、３から８の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、そのような基は、飽和または不飽和のどちらかであり得るが、芳香族性がない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環または融合二環式環である。架橋単環式環は、単環式シクロアルキル環を含み、そこでは単環式環の２つの隣接しない炭素原子が、１から３の追加的炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−の形式の架橋基、ここで、ｗは、１、２、または３である）によって連結されている。二環系の代表的な例としては、これらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。融合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに融合した単環式シクロアルキル環を含む。架橋もしくは融合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれたいずれかの炭素原子を通して親分子部分へ付加されている。シクロアルキル基は、任意に独立して、オキソもしくはチアである１つまたは２つの基で置換される。特定の実施形態では、融合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに融合した５員もしくは６員単環式シクロアルキル環であって、融合二環式シクロアルキルは、任意に独立して、オキソもしくはチアである１つまたは２つの基で置換される。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、単環または二環式シクロアルケニル環系を指す。単環系は、３から８の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、これらの基は不飽和（すなわち、少なくとも１つの環状炭素−炭素二重結合を含んでいる）であるが、芳香性でない。単環系の例は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環または融合二環式環である。架橋単環式環は、単環式シクロアルケニル環を含み、そこでは単環式環の２つの隣接しない炭素原子が、１から３の追加的炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−の形式の架橋基、ここでｗは１、２、または３である）によって連結されている。二環式シクロアルニケルの代表的な例としては、これらに限定されないが、ノルボルネニルおよびビクシロ［２．２．２］オクト−２−エニルが挙げられる。融合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかに融合した単環式シクロアルケニルを含む。架橋または融合二環式シクロアルケニルは単環式シクロアルケニル環内に含まれたいずれかの炭素原子を通して親分子部位へ付加される。シクロアルケニル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で置換される。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、ここで定義されたアルキル基を通して親分子部分へ付加した、ここで定義された少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含んだ二環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員環であり得る。５員環は２つの二重結合と、１、２、３または４つの窒素原子および任意に１つの酸素または硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合と、１、２、３または４つの窒素原子からなる。５員または６員環のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれるあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子を通して親分子部分と接続する。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、これらに限定されないがフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールに融合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の融合シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は任意に、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で置換される。二環式ヘテロアリールが融合シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環を含む場合、その二環式ヘテロアリール基は、二環系の単環式ヘテロアリール部分に含まれるあらゆる炭素原子または窒素原子を通して親分子部分に接続する。二環式ヘテロアリールがフェニル環または単環式ヘテロアリールに融合した単環式ヘテロアリールの場合、その二環式ヘテロアリール基は、その二環系内のあらゆる炭素原子または窒素原子を通して親分子部分に接続する。二環式ヘテロアリールの代表的な例としては、これらに限定されないが、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾル−４（５Ｈ）−オンイルが挙げられる。特定の実施形態では、融合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員または６員単環式シクロアルキル、５員または６員単環式シクロアルケニル、５員または６員単環式ヘテロシクリル、あるいは５員または６員単環式ヘテロアリールのいずれかに融合した５員または６員単環式ヘテロアリール環であり、ここにおいて、融合シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で置換される。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリールアルキル」および「−アルキルヘテロアリール」はここで定義するように、ここに定義されたアルキル基から親分子部分へ付加されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルが挙げられる。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、単環式ヘテロサイクルまたは二環式ヘテロサイクルを意味する。単環式ヘテロサイクルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員または７員環で、かかる環は飽和または不飽和であるが、芳香性ではない。３員または４員環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択された１つのヘテロ原子を含む。５員環はゼロまたは１つの二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含むことができる。６員または７員環は、ゼロ、１、または２つの二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる基から選択された１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む。単環式ヘテロサイクルは、その単環式ヘテロサイクル内に含まれるあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子を通して親分子部分に接続する。単環式ヘテロサイクルの代表的な例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。二環式ヘテロサイクルは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロサイクルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかに融合した単環式ヘテロサイクルである。二環式ヘテロサイクルは、二環系の単環式ヘテロサイクル部分に含まれるあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子を通して親分子部分に接続する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、これらに限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基で置換される。特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、あるいは５員もしくは６員単環式ヘテロアリールに融合した５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル環であり、ここでは二環式ヘテロシクリルは、任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基で置換される。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、用語「飽和」は、言及した化学構造があらゆる複数の炭素−炭素結合を含まないことを意味する。例えば、ここで定義する飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピルなどを含む。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、用語「スピロ」は、置換された原子と、同原子の２つの利用可能な置換可能な位置で形成された環状部分をいう。例えば、
【０１２９】
【化２４】
0006352368.tif 000032
（式中、Ｒはスピロ−シクロアルキル＝基である）のような部分は、
【化２５】
0006352368.tif 000033
（式中、スピロ−シクロペンチル基は、２つの単結合によって親シクロヘキシル環に付加されたＲ基である）のような化合物を含む。同様に、Ｒはスピロヘテロシクリル基であり、そのような化合物は、
【化２６】
0006352368.tif 000034
（式中、スピロ−１，３−ジオキソールアリール環は、２つの単結合によって親シクロヘキシル環に付加されたＲ基である）を含む。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、用語「不飽和」は、言及した化学構造が少なくとも１つの複数の炭素−炭素結合を含むが、芳香性ではないことを意味する。例えば、ここで定義する不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、用語「接触させる」は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、ＩＤＯ酵素と化合物とを「接触させる」ことには、本明細書に記載の化合物の、個体または患者、例えば、ＩＤＯを有するヒトへの投与、ならびに例えば、化合物の、ＩＤＯ酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、用語「個体」または「患者」は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、フレーズ「治療的有効量」は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいう。
【０１３６】
特定の実施形態では、治療的有効量は、下記（１）に適切な量であり得る。（１）疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患するかもしれないが、まだ疾患の病状また
は症候を経験または示していない個体における疾患、症状または障害の予防；
【０１３７】
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または
【０１３８】
（３）疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解（すなわち、病状および／または症候からの回復）、例えば、疾患の重篤度の低下。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、用語「処置」および「処置する」は、（ｉ）言及した疾患の状態、例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を、経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解（すなわち、病状および／または症候からの回復または改善）、例えば、疾患の重篤度の低下、または（ｉｉ）言及した生物学的効果の誘発（例えば、ＩＤＯ調節またはトリプトファンの分解阻害）を意味する。
【０１４０】
ＩＤＯ媒介免疫抑制の基礎疾患の寛解の発現は、付随的または連続的な追加的治療薬、例えば癌の場合は抗新生物薬、またはウイルス性疾患の場合には抗ウイルス薬の投与を要する場合がある。例えば、癌の処置のためのＩＤＯ阻害剤の投与は、単独で用いられた場合、必ずしも直接的な抗腫瘍効果を生み出すわけではない。しかしながら、化学療法薬（抗新生物）と組み合わせた場合に観察された抗腫瘍効果は、各薬剤単独での効果を合わせたものより高い。
【０１４１】
本明細書中で使用される場合、用語「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」は、総称してまた不明瞭に、基質結合（装填、疎水性、立体障害）に関与するアミノ酸残基、およびプロトン供与体または受容体として作用するか、または共同因子結合に関与し、化学触媒反応の関与する触媒アミノ酸残基を含む酵素の領域をいう。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、フレーズ「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能な酸および塩基添加塩と溶媒和物の両方をいう。かかる薬学的に受容可能な塩は、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロイド、酢酸などのアルカノ、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０から４である）などの酸の塩を含む。毒性のない医薬上の塩基添加塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニアなどの塩基を含む。当業者は、毒性のない薬学的に受容可能な添加塩幅広く認識しているであろう。
使用方法
【０１４３】
本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調節することができる。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を低下させる能力を意味する。したがって、本明細書に記載の化合物は、酵素を本明細書に記載されるあらゆる１つ以上の化合物または組成物と接触させることによりＩＤＯを調節する方法に用いられ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用できる。更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物の調節（例えば、阻害）量を投与することによって、本明細書に記載の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、ＩＤＯの活性を調節するためにも利用できる。
【０１４４】
さらに、ＩＤＯを発現する細胞、例えば、組織、生体または細胞培養を含む系において、トリプトファンの分解を阻害することと、Ｎ−ホルミルキヌレニンの産出を阻止する方法が提供される。いくつかの実施形態では、哺乳類における細胞外トリプトファンレベル
を変化（例えば、上昇）させる方法は、本明細書に提供する有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は当分野においてルーチンである。
【０１４５】
さらに、本明細書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における免疫抑制、例えば、ＩＤＯ媒介免疫抑制を阻害する方法が提供される。ＩＤＯ媒介免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、感染性疾患（例えば、ウイルス性感染症）、ウイルス複製などに関連する。
【０１４６】
さらに、本明細書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における癌と関連した腫瘍特異的な免疫抑制の処置方法が提供される。本明細書における本方法で処置可能な癌と関連した腫瘍特異的な免疫抑制の例には、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頚癌、精巣癌、腎癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、メラノーマなどに関連する免疫抑制が挙げられる。
【０１４７】
例えば、癌などの疾患の状態の処置のため、化学療法および／または放射線療法の治療の最中または完了した患者は、その疾患の状態および／または処置によってもたらされる免疫抑制を阻害するために、本明細書に記載する治療的有効量の化合物または組成物を患者に投与することによって改善が望める。
【０１４８】
さらに本明細書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における感染症、例えばＨＩＶ−１感染と関連した免疫抑制の処置方法が提供される。
【０１４９】
例えば、ウイルス感染症と関連したＩＤＯ媒介免疫抑制は、インフルエンザ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群から選択される、ウイルス感染症に関連する。
【０１５０】
さらに、個体（例えば、患者）におけるＩＤＯの活性または発現、例えば異常活性および／または過剰発現と関連した疾患の処置方法であって、治療的有効量または有効投与量の本明細書に記載する化合物またはその薬学的組成物をかかる処置を必要とする個体へ投与することによる方法が提供される。疾患の例には、ＩＤＯ酵素の発現や活性、例えば過剰発現や異常活性と直接的または関節的に関連したあらゆる疾患、障害または症状が挙げられ得る。ＩＤＯ関連疾患にはさらに、酵素活性を調節することによって予防、寛解または治癒できるあらゆる疾患、障害または症状も含まれ得る。
【０１５１】
ＩＤＯ関連疾患の例としては、癌、ＨＩＶ感染などのウイルス感染症、鬱病、アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性障害、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植（例えば臓器移植拒絶）、および自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスが挙げられる。本明細書における方法によって処置可能な癌の例としては、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、メラノーマなどが挙げられる。
併用治療
【０１５２】
処置方法に対する１以上のさらなる医薬品、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を、（上記に記述した）ＩＤＯ関連疾患、障害または症状の処置のために、ま
たは疾患や症状、例えば癌の状態の処置をより効果的にするために本明細書に記載する化合物と薬学的組成物とを組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせることができ、または、かかる医薬は別個の投与形態として同時または逐次投与することができる。
【０１５３】
特定の癌のタイプまたは感染性疾患の標準的ケアを構成する治療薬剤は、本発明のＩＤＯ阻害剤と組み合わされた場合の効果が期待される。例えば、腫瘍の症例において、その腫瘍は、化学療法剤の細胞傷害性効果に反応する腫瘍であることが好ましい。かかる薬剤は抗原の放出を刺激し、かかる抗原は結果的に免疫反応を媒介する。その化学療法の併用処置にＩＤＯ阻害剤を追加することでかかる免疫反応が強化される。当業者は、臨床所見および各腫瘍の異なる抗新生物薬に対する既知の感受性に基づいて、かかる化学療法剤をどのように選択するかを知るであろう。
【０１５４】
ここで記述する化合物と組み合わせた使用を予定している好適な抗ウイルス薬は、ヌクレオシド・ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、プロテアーゼ阻害剤およびその他抗ウイルス剤を含み得る。
【０１５５】
ＮＲＴＩｓの好適な例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ディダノシン（ｄｄＩ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも称され、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチジンと命名される）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩｓとしては、ネヴィラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラヴィラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファヴィレンズ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナヴィル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナヴィル（ＡＢＴ−５３８）；インジナヴィル（ＭＫ−６３９）；ネルフナヴィル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナヴィル（１４１Ｗ９４）；ラシナヴィル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。その他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバヴィリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍプロジェクト番号１１６０７が挙げられる。
【０１５６】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤（これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
【０１５７】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗薬（これらに限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスファート、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１５８】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、特定の天然物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ−フォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０１５９】
その他の細胞傷害性薬物としては、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよびドロロキサフィンが挙げられる。
【０１６０】
好適な細胞傷害性薬物としてはさらに、例えば、エピドフィロトキシン；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生理学的応答修飾物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフルおよび造血性増殖因子が挙げられる。
【０１６１】
他の抗癌剤としては、抗体医薬、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン）、共刺激分子に対する抗体、例えば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が挙げられる。
【０１６２】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫細胞遊走を阻害するもの、例えば、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ２、ＣＣＲ４、およびＣＣＲ６に対するアンタゴニストが挙げられる。
【０１６３】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入が挙げられる。
【０１６４】
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
【０１６５】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者に知られている。さらに、それらの投与は標準的文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与については「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６年版Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．）に記載されており、その開示内容の全体を引用により本明細書において援用する。
医薬製剤および剤形
【０１６６】
本明細書に記載の薬学的組成物は、全体として本明細書に記載される化合物の組み合わせおよび薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物に、医薬上許容され得ない成分は実質的に無である。すなわち、含まれている医薬上許容され得ない成分の量は、本出願提出時における米国における法的規制に認可されている量より少ない。この態様のいくつかの実施形態では、化合物が水に溶解または懸濁している場合、その組成物はさらに任意に追加的薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、固体の薬学的組成物（例えば、錠剤やカプセル剤など）である。
【０１６７】
これらの組成物は薬学分野に周知の方法で調製することができ、局所的または全身的のいずれの処置が望ましいか、そして処置されるべき領域に応じて様々な経路で投与するこ
とができる。投与は、局所（経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達）、肺（例えば、噴霧器使用を含む、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送；気管内、鼻腔内、上皮および経皮）、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与（点眼）、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれ得る。従来の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１６８】
薬学的組成物はまた、１以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせた１以上の本明細書に記載の化合物を活性成分としても包含し得る。本明細書に記載の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１６９】
製剤の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされ得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して２００メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約４０メッシュの製剤において実質的に均一な分布が提供され得る。
【０１７０】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味料；および香味料。本明細書に記載の組成物は当分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または徐放するように製剤してもよい。
【０１７１】
組成物は単位剤形にて製剤してもよく、各用量は約５から約１００ｍｇ、より通常には約１０から約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「単位剤形」は、ヒト被験者およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に別個の単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１７２】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば処置すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などにしたがって決定されることを理解できるであろう。
【０１７３】
錠剤などの固体組成物の調製のために、活性主成分に医薬用賦形剤が混合され、本明細
書に記載の化合物の均一な混合物を含む固体予備製剤組成物が形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。その後、この固体予備製剤を、例えば、０．１から約５００ｍｇの本明細書に記載の化合物の活性成分を含む上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。
【０１７４】
錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１７５】
本化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ剤、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油を含む乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１７６】
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は前掲の好適な薬学的に受容可能な賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に適切な方法で製剤を送達する装置から投与してもよい。
【０１７７】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防か治療かといった投与目的、患者の状態、投与方法などに依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか、少なくとも部分的に症状を停止させるのに十分な量を投与することができる。有効用量は処置すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状などの因子に依存して担当の医師の判断により変動する。
【０１７８】
患者に投与される組成物は上記の薬学的組成物の形態であってよい。かかる組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は、無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のｐＨは、典型的には３から１１の間であり、より好ましくは５から９であり、さらに好ましくは７から８である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということがわかるであろう。
【０１７９】
化合物の治療用量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動し得る。薬学的組成物における本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質（例えば、疎水性）、および投与経路のような多数の因子によって変動し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与のための化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含有する生理的緩衝水溶液において提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は約１μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は約０．０１ｍｇ／
ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の製剤、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１８０】
本明細書に記載の化合物はさらに、抗ウイルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活薬、免疫抑制剤、抗炎症剤などのあらゆる医薬品を含み得る１以上の追加的活性成分と組み合わせて製剤することもできる。
【実施例】
【０１８１】
以下は説明のための例であり、いかなる方法でも開示の制限を意図するものではない。当業者は、様々な非臨界パラメータをそれぞれ変更または変形しても、本質的に類似の結果が得られるということを容易に認識するであろう。以下の例の化合物は、本明細書に記載された１以上のアッセイによってＩＤＯの阻害物であることが判明した。
すべての試薬と溶媒は、市販されているものを購入した。すべての市販の試薬と溶媒は、更に精製することなく、受領したままの状態で使用した。反応は、０．２５ｍｍのＥＭ
Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を備えた分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。開発されたＴＬＣプレートは、短周波ＵＶ光（２５４ｎｍ）により、または過マンガン酸カリウム液へ液浸した後、ホットプレートで加熱することにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、３２−６３μｍ粒径のＳｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃシリカゲルを用いて行った。すべての反応は、火炎中または窒素雰囲気下で乾燥機乾燥ガラス容器の中で行った。他に特に記載がない場合、すべての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ
ＤＲＸ４００、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ４００またはＶＸＲ３００により測定し得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準として、ＴＭＳ（０．０）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０）またはＣＤ３ＯＤ（４．８０）に対する百万分率（δ）で報告された。すべての１Ｈ
ＮＭＲスペクトルは、他に記載がない限り、ＣＤＣｌ３において得た。文献（特許：米国特許出願公開第１９９８／５８０７８９２号明細書；特許：米国特許出願第２０１２／０３３２４５号明細書；特許：米国特許出願公開第２００８／３０６０８４号明細書）にある手順に従って、蛍光体を調製した。ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１１，ｖｏｌ．６，＃５，８４０−８４７にしたがって、１−（アジドメチル）−２，４−ジメトキシベンゼンを合成した。
実施例１
アルドール縮合による置換３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オンの合成の一般的手順
【化２７】
0006352368.tif 000035
【０１８２】
適切なベンズアルデヒド（３２．４３ｍｍｏｌ）とアセチル誘導体（３２．４３ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）中に、水酸化カリウム粉末（４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を留去し、粗生成物を水（４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得る。クロマトグラフィー
による精製により、下記化合物を得る。
【表１−１】
0006352368.tif 000036
【表１−２】
0006352368.tif 000037
実施例２
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）臭化マグネシウムの置換３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オンへのマイケル付加の一般的手順
【化２８】
0006352368.tif 000038
【０１８３】
室温で４−ヨードトリチルイミダゾール（１９．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１９．１０ｍｍｏｌ、２１．２２ｍＬ、０．９ＭのＴＨＦ溶液）を滴下し、その溶液を室温で２時間撹拌する。その溶液を−１５℃に冷却し、適切な３−（２−ブロモアリール）プロプ−２−エン−１−オン（１９．１０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中冷却溶液（−１５℃）にカニューレにより添加する。その反応を室温まで温め、一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）溶液とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分ける。その溶液を１０分間撹拌し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色の固体を得る。その粗生成物を酢酸（１０ｍＬ）で希釈し、メタノール（５０ｍＬ）中で、２時間９０℃で加熱する。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基化し、水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈する。その有機層を分離し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。その複合有機抽出物を塩水（３０ｍＬｘ１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物残留物を得る。その粗生成物残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、そのＨＣｌ塩に変換する。その溶媒を除去し、固体を、メタノールと酢酸エチルの混合物から結晶化し、下記化合物を得る。次のステップのために該生成物をＮａＨＣＯ３で塩基化する。
【表２−１】
0006352368.tif 000039
【表２−２】
0006352368.tif 000040
【表２−３】
0006352368.tif 000041
実施例３
１−（９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−９−イル）エタノンの合成の一般的手順
【化２９】
0006352368.tif 000042
【０１８４】
中間体Ｂ（１．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５９ｍｍｏｌ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（０．２６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、隔壁付ガラスバイアル中で真空化し、アルゴンを入れ戻す。その混合物を、乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を再度真空化し、アルゴンを入れ戻す。その混合物を、１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、その粗生成物を１％ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）溶液およびジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈する。その有機層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出する。その複合有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィで精製し、下記化合物を得る。
【表３−１】
0006352368.tif 000043
【表３−２】
0006352368.tif 000044
実施例４
３−ブロモ−１トリチル（ｔｒｙｔｉｌ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
【化３０】
0006352368.tif 000045
【０１８５】
室温で、トリエチルアミン（５．４９ｇ、５４．３０ｍｍｏｌ）を１，２，４−トリアゾール（３．０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に添加する。５分間撹拌後、トリチルクロリド（１２．１１ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ）を固体として添加する。その混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分ける。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。複合有機層を水（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄する。その有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物１−トリチル（ｔｒｙｔｉｌ）−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール（１２．６ｇ、９３％）を得る。ｎ−ＢｕＬｉ（４．５ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ；２．５Ｍヘキサン溶液）を１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で添加し、その溶液を４５分間撹拌する。臭素（１．７６ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、その溶液を２時間撹拌し、−２０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加することによって急冷する。その反応混合物を水（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。その粗生成物を次のステップで使用するものとする（４．２ｇ、９５％）。7.09-7.16  (m,  6H),  7.27-7.40  (m,  9H),  7.86  (s,  1H)。
実施例５
２−（１−トリチル（ｔｒｙｔｉｌ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３イル）ベンズアルデヒドの合成
【化３１】
0006352368.tif 000046
【０１８６】
３−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．５０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、適切な（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（４．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン／水（５０ｍＬ：７．５ｍＬ）を、３回真空化し、アルゴンを入れ戻し、５分間アルゴンでパージする。その反応混合物を、アルゴン雰囲気中で１８時間９５℃に加熱する。室温に冷却後、減圧下で懸濁液を濃縮する。粗生成物を水（４０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）に分ける。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出する。複合有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。その溶媒を減圧下で留去し、その粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製して、所望の化合物（６２％収率）を得る。1H  NMR:  7.09-7.11  (m,  6H),  7.25-7.29  (m,  9H)、7.43  (t,  H,  J  =7.6  Hz)、7.56  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz)、7.90  (d,  1H,  J  =  7.8  Hz)、8.02  (s,  1H)、8.02  (d,  J  =  8.6  Hz)、10.44  (s,  1H).
実施例６
２−（５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソインドール−５−イル）エタノンのホーナー・ワズワース・エモンス反応とその後の環化による合成の一般的手順
【化３２】
0006352368.tif 000047
【０１８７】
適切な蛍光体試薬（１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（３４．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃で添加し、その混合物を
４５分間撹拌する。適切なベンズアルデヒド誘導体（１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、シリンジで３〜４分間かけて滴下する。その反応を室温に暖め、一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、複合有機部分を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得る。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、その溶液を９０℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、溶媒を留去し、粗生成物を飽和Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物中で撹拌する。その有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出する。複合有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物残留物をシリカゲル上でフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製して、下記の化合物を得る。
【表４−１】
0006352368.tif 000048
【表４−２】
0006352368.tif 000049
実施例７
２−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ベンズアルデヒドの合成
【化３３】
0006352368.tif 000050
【０１８８】
１−（アジドメチル）−２，４−ジメトキシベンゼン（３．０ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）および２−エチニルベンズアルデヒド（２．４３ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解し、２５０ｍＬフラスコ中でｔ−ブチルアルコール（８０ｍＬ）中に添加する。２０ｍＬの水に溶解されたアスコルビン酸ナトリウム（３．０８ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、５ｍＬの水に硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３７３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を溶解する。得られた混合物を室温で２４時間撹拌する。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応を急冷する。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。その複合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物残留物をカラムクロマトグラフィにて精製した。1H  NMR:  3.81  (s,  3H)、3.95  (s,  3H)、5.54  (s,  2H)、6.48-6.51  (m,  2H)、7.25-7.27  (m,  1H)、7.47  (td,  J  =  7.4,  1.3  Hz,  1H)、7.60-7.64  (m,  2H)、7.77
(s,  1H)、7.99  (dd,  1H,  J  =  7.8,  1.3  Hz)、10.36  (s,  1H).
実施例８
２−（８Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］イソインドール−８−イル）エタノンのホーナー・ワズワース・エモンス反応とその後の環化による合成の一般的手順
【化３４】
0006352368.tif 000051
【０１８９】
適切な蛍光体試薬（０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２３．４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、その混合物を４
５分間撹拌する。適切な置換ベンズアルデヒド（０．９２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）溶液として滴下する。その反応を室温に暖め、一晩撹拌する。溶媒を留去した。そして、粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、複合有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中で、６５℃で６時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中に取り出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得る。その粗生成物残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製し、下記の化合物を得る。
【表５−１】
0006352368.tif 000052
【表５−２】
0006352368.tif 000053
実施例９
４−（２−（８Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］イソインドール−８−イル）アセチル）−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
【化３５】
0006352368.tif 000054
【０１９０】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメトキシホスホリル）アセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液をＮａＨ（９３．８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に滴下し、その混合物を４０分間撹拌する。２−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾル−４−イル）ベンズアルデヒド（１．２０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液として１５分間かけて滴下する。その反応を室温まで温め、一晩撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、複合有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、粗生成物を得る。その粗生成物を６５℃でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中で６時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を含有した分液漏斗に注ぐ。水層を５％ＣＦ３ＣＦ２ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。複合有機層を乾燥させ、濃縮する。その粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製し、いくつかの不純物を含む、所望のピペリジン類似体を得る。その不純物を含むピペリジンを、さらなる精製を行わず、次のステップにおいて使用する。粗生成物２−（８Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ａ］イソインドール−８−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）を含むバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および４−メチルフェニルイソシアナート（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮させる。その粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ１０ｍＬ）および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮する。その粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製し、所望の生成物（６５）を黄色の固体（１１３ｍｇ、７７％）として得る。1H  NMR:  1.61-1.75  (m,  2H),  1.82-1.96  (m,  2H),  2.27  (s,  3H),  2.57-2.61  (m,  1H),  2.87-2.98  (m,  2H),  3.06  (dd,  1H,  J  =  7.6,  18.0  Hz),  3.51  (dd,  1H,  J  =
5.2,  18.0  Hz),  4.04-4.09  (m,  2H),  5.93-5.96  (m,  1H),  6.63  (s,  1H),
7.06  (d,  2H,  J  =  6.4  Hz),  7.22  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  7.35-7.40  (m,  2H),  7.43-7.47  (m,  2H),  7.64  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.82  (s,  1H)
。
実施例１０
ケトンの還元のための一般的手順
【化３６】
0006352368.tif 000055
【０１９１】
０℃で、ＮａＢＨ４（０．７５ｍｍｏｌ）を、適切なケトン（５３−６５）（０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に添加し、その溶液を１時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、その粗生成物に２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加する。その溶液を１０分間撹拌させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液によってアルカリ性にする。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出する。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗生成物残留物を得る。その粗生成物をカラムクロマトグラフィにて精製し、下記の化合物を得る。
【表６−１】
0006352368.tif 000056
【表６−２】
0006352368.tif 000057
【表６−３】
0006352368.tif 000058
【表６−４】
0006352368.tif 000059
【表６−５】
0006352368.tif 000060
実施例１１
１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの合成
【化３７】
0006352368.tif 000061
【０１９２】
インダノン（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（０．６１ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）、９５％ＮａＨ（２９０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、およびベンゼン（１２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去する。その残留物にエタノール（２０ｍＬ）、酢酸（２．４ｍＬ）、およびヒドラジン一水和物（２．４ｍＬ）をゆっくり添加する。その混合物を加熱し、３時間還流させ、溶媒を除去した。その残留物を水（１２ｍＬ）に懸濁し、濾過により固体を回収し、水（１２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を褐色の粉末（５０５ｍｇ、８６％）として得る。1H
NMR  3.63  (s,  2H),  7.29  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.36  (t,  1H,  J  =  7.4  Hz),  7.47  (s,  1H),  7.50  (d,  1H,  J  =  7.2  Hz),  7.77  (d,  1H,  J  =
7.6  Hz)。
実施例１２
ヒトＩＤＯタンパク質のクローニング、発現および精製
【０１９３】
ヒトインドールアミン−２,３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）タンパク質の発現ベクタ
ーは、プライマー5’-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3’および5’-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3’を持つベクターｐｈＩＤＯ６Ｈｉｓ  ｃＤＮＡに存在する配列の
１２１９ｂｐ断片の増幅、およびＳｐｈＩ−ＢｇｌＩＩ  １２１３ｂｐの断片のｐＱＥ７０（キアゲン社（Ｑｉａｇｅｎ））へのクローニングによって調製し、ベクターｐＱＥ７０−ｈＩＤＯを産生した。この構造は、２つの別アミノ酸と１つの６−ヒスチジンタグを天然型ヒトＩＤＯタンパク質のＣ末端に追加しているが、天然型開始コドンとＮ末端アミノ酸配列をそのまま保存している。ヒトＩＤＯの増幅した対立遺伝子は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースのアクセッションファイルＰ１４９０２で委託されている配列に対する２つの遺伝子多型である。これらの遺伝子多型は、Ｐ１１０ＳおよびＥ１１９Ｇアミノ酸に変化する。
【０１９４】
プラスミドｐＱＥ７０−ｈＩＤＯを、Ｍ１５（ｐＲＥＰ４）細胞（キアゲン社（Ｑｉａｇｅｎ））に変換し、クローンを、５０μｇ／ｍＬのカルベニシリンと３０μｇ／ｍＬのカナマイシンを補足したＬＢ−寒天プレート中で選択した。タンパク質の発現は、１００μｇ／ｍＬのカルベニシリン、５０μｇ／ｍＬのカナマイシンおよび５０μｇ／ｍＬのＬ−トリプトファン（ＬＢＣＫＴ培地）を補足した１００ｍＬのＬＢ中で、Ｍ１５ｐＲＥＰ４／ｐＱＥ７０−ｈＩＤＯクローンを一晩培養して行った。４０ｍＬのこの培養液を、３７℃で４時間、７５０ｍＬのＬＢＣＫＴに植菌した。この培養液をＬＢＣＫＴ培地で１：１０に希釈し、ＯＤ６００が０．８を超えるまで３７℃でさらに２時間培養した。この時点で、培養液には、７μＭのヘミン、７５μｇ／ｍＬのＬ−トリプトファンが植菌されていた。この培養液を３７℃で２時間インキュベートした。培養液に、１ｍＭのＩＰＴＧ、２００μＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＥＤＴＡ、および５０μｇ／ｍＬのＬ−トリプトファンを補足し、タンパク質発現を誘導した。インキュベーションを２５℃でさらに１６時間継続した。細胞を遠心分離器で収集し、細胞ペレットを２００μＭのＰＭＳＦおよび１ｍＭのＥＤＴＡを補足したＰＢＳ緩衝液で洗浄し、タンパク質精製まで−８０℃で保存した。
【０１９５】
１６Ｌ当量の培養液をバッチ式精製処理した。細胞ペレットを解凍し、１０ｍＬ／Ｌのバクテリア培養液に対し、ｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、２００μＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍｇ／ｍＬのリソザイムに再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。その後細胞を音波処理により溶解した。細胞溶解物を２００００ｇで２０分間遠心分離し、その上清を０．４５μｍのフィルタで濾過した。濾過上清を、１−３ｍＬ／ｍｉｎで、ｐＨ６．５の５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ＫＰＢ）で平衡化された６０ｍＬリン酸セルロースカラムに載せた。そのカラムを３容積の５０ｍＭのＫＰＢ、３容積の１００ｍＭのＫＰＢで洗浄し、タンパク質を１００−５００ｍＭのＫＰＢのリニア勾配１５容積で溶離した。分画を収集し、キヌレニンの産生を計測することによってＩＤＯ活性アッセイを行った。定量は、５０μＬの各分画に１００μＬの反応混合物を混合して実施し、５０ｍＭのＫＰＢ緩衝液、２０ｍＭアスコルビン酸、２００μｇ／ｍＬカタラーゼ、２０μＭのメチレンブルー、４００μＭのＬ−トリプトファンの最終濃度を得た。ＩＤＯ活性を示す分画をＮｉ−ＮＴＡ精製カラム（１５ｍＬ）に載せた。この親和性精製カラムを１０容積の２５０ｍＭのＫＰＢ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８の５０ｍＭのイミダゾールで洗浄し、２５０ｍＭのＫＰＢ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および５０〜２５０ｍＭの直線濃度勾配イミダゾールを含む１０容量の緩衝剤で溶離した。収集した分画を上記のＩＤＯ酵素アッセイによってアッセイし、陽性画分をプールして限外濾過で濃縮し
、２５０ｍＭのＫＰＢ、５０％グリコールを含有する緩衝液で透析した。このプロセスによって、特定の活性である１７０μモル／ｈ／ｍｇを有する、約８−１０ｍｇの純粋なタンパク質（＞９８％）を得る。
実施例１３
酵素ＩＤＯアッセイによるＩＤＯ阻害剤化合物の試験
【０１９６】
各化合物のＩＣ５０値は、ｐＨ６．５の５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、７０ｎＭの精製ヒトＩＤＯタンパク質、２００μＭのＬ−トリプトファン、２０ｍＭのアスコルビン酸塩、２０μＭのメチレンブルー、０．１％のＤＭＳＯを含有する混合物におけるＩＤＯの活性を試験して決定した。阻害剤をまず、１００ｍＭのＤＭＳＯで希釈し、５０ｍＭのリン酸カリウムで希釈し、１ｍＭ〜５ｎＭの範囲の最終濃度の反応混合物に添加し、２５℃で５分間酵素でプレインキュベートした。反応は、２００μＭのＬ−トリプトファンの添加で開始し、３７℃で１５分間インキュベートした。反応は、０．５ｖｏｌの３０％トリクロロ酢酸の添加で停止し、６０℃で３０分インキュベートし、Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応物を３４００ｇで５分間、遠心分離し、沈殿したタンパク質を除去し、上清を酢酸中の２％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドで反応させた。反応物を２５℃で１０分間インキュベートし、分光光度計で４８０ｎｍで読み取った。ＩＤＯ阻害剤をまったく含まない、またはＩＤＯ酵素をまったく含まない、あるいは参照阻害剤１−メチル−トリプトファン（２００μＭ）およびメナジオン（１．２μＭ）を含む対照サンプルを、化合物ごとのＩＣ５０の判定に必要な非線形回帰のパラメータ設定用の対照として使用した。非線形回帰およびＩＣ５０値の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを使用して実施した。ＩＣ５０が５００μＭ未満の化合物を、このアッセイにおいて活性阻害剤とみなした。
実施例１４
酵素ＴＤＯアッセイによるＴＤＯ阻害化合物の試験
【０１９７】
各化合物のＩＣ５０値は、ｐＨ６．５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、２００ｎＭの精製ヒトＴＤＯタンパク質、２００μＭのＬ−トリプトファン、２０ｍＭのアスコルビン酸塩、０．１％のＤＭＳＯを含有する混合物におけるＴＤＯの活性を試験して決定した。このアッセイでは、ＩＤＯ活性アッセイとは異なり、メチレンブルーは添加しない。阻害剤をまず、１００ｍＭのＤＭＳＯで希釈し、５０ｍＭのリン酸カリウムで希釈し、３００μＭ〜５ｎＭの範囲の最終濃度の反応混合物に追加し、２５℃で５分間、酵素でプレインキュベートした。反応は、２００μＭのＬ−トリプトファンの追加で開始し、３７℃で１５分間インキュベートした。反応は、０．５ｖｏｌの３０％トリクロロ酢酸の追加で停止し、６０℃で３０分インキュベートし、Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応物を３４００ｇで５分間、遠心分離し、沈殿したタンパク質を除去し、上清を酢酸中の２％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドで反応させた。反応物を２５℃で１０分間インキュベートし、分光光度計で４８０ｎｍで読み取った。ＴＤＯ阻害剤をまったく含まない、またはＴＤＯ酵素をまったく含まない対照サンプルを、化合物ごとのＩＣ５０の判定に必要な非線形回帰のパラメータ設定用の対照として使用した。非線形回帰およびＩＣ５０値の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを使用して実施した。ＩＣ５０が５００μＭ未満の化合物を、このアッセイにおいて活性阻害剤とみなした。
実施例１５
キヌレニンの測定による細胞ベースのアッセイにおけるＩＤＯおよびＴＤＯ阻害活性と毒性の判定
【０１９８】
２９３−Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））は、抑制タンパク質を結合するｔｅｔオペレーターを恒常的に発現し、３７℃で５％ＣＯ２を含む空気雰囲気下で、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１Ｘペニシリン＋ストレプトマイシン、２
ｍＭのＬ−グルタミン、５μｇ／ｍＬのブラスチシジン中で維持され、典型的にコンフルエントの前に分裂する。吸引による培地の除去、ＰＢＳでの一回の洗浄、細胞死までの０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡによるインキュベート、細胞の新鮮な成長培地への提供（ｄｉｓｂｕｒｓｉｎｇ）、および新鮮な成長培地における１／１０希釈での平板培養によって、培養を１／１０に分裂して細胞を通過させた。長期凍結保存のため、上記のように細胞をプレートから剥離し、遠心分離により回収し、凍結培地（増殖培地、１０％ＤＭＳＯ）に再懸濁させ、１．８ｍＬ凍結保存バイアル液体窒素蒸気保存タンクに保存させる（１バイアルあたり約２−５Ｘ１０６細胞）。
【０１９９】
ＩＤＯ１を発現する２９３−Ｔ−Ｒｅｘ（商標）細胞株を、ドキシサイクリン誘導性ＣＭＶ−ｔｅｔプロモーターの制御下において、ヒトＩＤＯ１またはマウスＩＤＯ１を発現するプラスミドｐｃＤＮＡ−ｔｅｔＯ−ＩＤＯの安定したトランスフェクションによって発生させた。同様に、ＴＤＯ２を発現する２９３−Ｔ−Ｒｅｘ（商標）細胞株を、ドキシサイクリン誘導性ＣＭＶ−ｔｅｔプロモーターの制御下において、ヒトＴＤＯ２またはマウスＴＤＯ２を発現するプラスミドｐｃＤＮＡ−ｔｅｔＯ−ＴＤＯ２の安定したトランスフェクションによって発生させた。トランスフェクト細胞を、５％ＣＯ２の空気雰囲気下３７℃で、ＤＢＺ培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１Ｘペニシリン＋ストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、５μｇ／ｍＬのブラスチシジン、および２５μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ）において選択した。個別のクローンは、限定希釈クローニングすることによって、これらの個体群から単離した。これらのクローンは、ＩＤＯ活性またはＴＤＯ活性でアッセイを行い、ドキシサイクリンで誘導可能な最も高いレベルのＩＤＯ活性またはＴＤＯ活性を示したクローンは、その後の細胞ベースでのアッセイに使用した。
【０２００】
細胞ベースでの活性アッセイの設定のため、ＩＤＯ−２９３−Ｔ−Ｒｅｘ細胞またはＴＤＯ−２９３Ｔ−Ｒｅｘ細胞を採取し、１０６細胞／ｍＬでＤＢＺ培地中に再懸濁し、ポリ−Ｄ−リジンコーティングの９６ウェルプレートに、１ウェルあたり細胞１００，０００個となるように分割した。１００μＬの中性培地（ＤＢＺ培地、２００μＭのＬ−トリプトファン）または誘導培地（５μＭのドキシサイクリンを補足した中性培地）をその細胞に追加し、３７℃で２８時間インキュベートする。誘導期間後に培地を除去し、阻害剤ごとに異なる濃度（３００μＭから０．５ｎＭ）を含む誘導培地または中性培地と置き換える。中性培地でインキュベートした細胞をアッセイの陰性対照とする。阻害剤を使用せずに誘導培地でインキュベートした細胞をアッセイの陽性対照とする。インキュベートは、細胞培養インキュベーター中で、３７℃で１６時間行う。２００μＬの培地を、２５μＬの３０％ＴＣＡを含有するＵ底ポリプロピレン９６ウェルプレートに移し、６０℃で３０分間インキュベートし、３４００ｇで５分間遠心分離にかける。１５０μＬの透明な上清を、酢酸中の５０μＬの４％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドを含有するポリスチレン９６ウェルプレートに移し、１０分間インキュベートする。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定する。
【０２０１】
する。要約すると、各化合物のインキュベート後、培地を吸引して１００ｍＬのＷＳＴ−１試薬で置換し、３７℃で３０分間インキュベートする。５４０ｎｍでの吸収度は、生存可能な細胞数と相関がある。ＩＣ５０（キヌレニンアッセイ）またはＬＤ５０（ＷＳＴ−１アッセイ）の判定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて非線形回帰分析により行う。
実施例１６
ＩＤＯ阻害剤によるＴ細胞の増殖のＩＤＯ媒介抑制の逆転
【０２０２】
ヒト単球を白血球アフェレーシスによって末梢単核細胞から収集し、１０％のウシ胎児血清と２ｍＭのＬ−グルタミンを補足したＲＰＭＩ１６４０培地の９６ウェルプレートで、各ウェル１０６細胞で一晩培養した。接着細胞を保持し、２００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４
、１００ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦで７日間培養した。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＰＧＥ２を含有するサイトカインカクテルを用いて細胞を２日間熟成させ、樹状細胞成熟を誘導するためにさらに２日間熟成させた。熟成の終了時に、穏やかに吸引して緩い接着細胞を剥がし、Ｖ底９６ウェルプレートに、各ウェル５０００細胞ずつ入れた。これらの細胞は、ＩＤＯ＋が８０％より高い樹状細胞である。正常ドナーからのヒト同種異系Ｔ細胞（３ｘ１０５）を、１００−２００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２と１００ｎｇ／ｍＬの抗−ＣＤ３抗体を補足したＲＰＭＩ１６４０中に再懸濁し、ウェルに追加した。フェノールレッドを含まないＲＰＭＩに溶かしたＩＤＯ化合物の連続希釈を加え、ＩＤＯｉ最終濃度を５００〜１μＭとした。２〜４日間のインキュベート後、ＢｒｄＵ標識混合品（ロッシュモレキュラーバイオケミカルズ社（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ））を用いて一晩パルスを加えた後、ＢｒｄＵ取り込みアッセイを行うことによってＴ細胞の増殖を測定した。パルス終了後、細胞を固定し、製造業者の指示に従って１００μＬ／ウェルの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を使用してインキュベートした。マイクロプレートリーダーを使用してプレートを読み取った。
【０２０３】
別法として、Ｔ細胞増殖のＩＤＯ媒介抑制のインビトロマウスモデルにおけるＩＤＯ阻害剤の試験を以下の手順で行う。Ｃ５７ｂｌ６マウスの右わき腹に１ｘ１０６個のＢ７８Ｈ１−ＧＭＣＳＦ腫瘍細胞を植菌する。１０〜１２日後、腫瘍排出リンパ節を収集し、細胞を抗−ＣＤ１１ｃと抗−Ｂ２２０のモノクローナル抗体で染色する。細胞を、高速蛍光活性化細胞ソート法で選別し、ＣＤ１１ｃ＋／Ｂ２２０＋形質細胞様樹状細胞を収集し、Ｖ底９６ウェルプレートに、各ウェル２０００細胞ずつ蒔いた。脾細胞をＢＭ３遺伝子導入マウスから収集し（ＣＢＡバックグラウンドにて）、ナイロン・ウール・エンリッチメントによって収集する。ＢＭ３Ｔ細胞（１０５細胞／ウェル）を２００μＬのＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ、５０μＭのβ−メルカプトエタノールの入った各ウェルに添加する。あるいは、ＯＴ−Ｉ遺伝子導入マウスの脾臓からＴ細胞を採取し、ＯＶＡペプチドと共に培養に添加する。ＩＤＯ阻害剤を追加して１ｍＭ〜１０ｎＭの範囲の最終濃度でＲＰＭＩに溶解する。３日間の刺激の後、ＢｒｄＵまたは３Ｈ−チミジンを用い１６時間、細胞をパルスする。ＢｒｄＵ標識キット製造者（ロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ））の指示に従って細胞を収集、固定し、ＢｒｄＵ結合について試験する。Ｔ細胞増殖の計測に３Ｈ−チミジンを使用する場合、細胞を回収し、当業者に広く知られている手順に従ってシンチレーション計数器でｄｐｍカウントを計測する。対側のリンパ節から採取した対照ＣＤ１１ｃ＋細胞またはＴＤＬＮからのＣＤ１１ｃ＋／Ｂ２２０−細胞（ＩＤＯ−個体群）を増殖の陽性対照として使用する。
実施例１７
化学療法剤との併用における抗腫瘍活性のＩＤＯ阻害剤のインビボ試験
【０２０４】
インビボ抗腫瘍有効性は、修飾された腫瘍の同種移植片プロトコルを用いて試験できる。例えば、ＩＤＯ阻害剤が免疫能マウスにおける細胞傷害性の化学療法と相乗できることが文献にすでに記載されている。腫瘍細胞株ごとに化学療法薬の感受性が異なることと、免疫介在性拒絶のため、各ＩＤＯ阻害剤を単独で試験し、４種類の異なる動物腫瘍モデルで２つの異なる化学療法薬を併用し、異なる組織起源（結腸直腸癌腫、膀胱癌腫、乳癌腫、および肺癌腫）の、４つの異なるマウス腫瘍細胞株で代表し、同系種マウスの皮下に移植する。これらの細胞株は、化学療法薬に対する既知の感受性、単一薬剤としてのＩＤＯ阻害剤に対する部分的反応、組織起源によるＩＤＯ発現の推定パターン、および免疫反応を引き出す能力に基づいて選択されたものである。
【０２０５】
各動物腫瘍モデルについて、以下のリストに従ってマウスの個別グループで２つの異なる化学療法薬を試験する。１］ＬＬＣ腫瘍：シクロホスファミドおよびパクリタキセル；２］ＥＭＴ６腫瘍：シクロホスファミドおよびパクリタキセル；３］ＣＴ２６腫瘍：シクロホスファミドおよびドキソルビシン；４］ＭＢ４９腫瘍：シクロホスファミドおよびゲ
ムシタビン；ならびに５］Ｐａｎ０２膵臓細胞腫瘍：ゲムシタビン（ｇｅｍｂｉｃｉｔａｂｉｎｅ）およびシクロホスファミド。
【０２０６】
指定の用量で以下の化学療法薬を使用する。マウスにおける以下の化学療法剤の最大耐量は、製剤、濃度、投与頻度、投与経路、および用量数によって異なる．各ＩＤＯ阻害剤薬を併用して投与される化学療法薬は、１］パクリタキセル：２０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内、４日ごと、４回（ｑ４ｄｘ４）（クレモフォア内）；２］ドキソルビシン：５ｍｇ／ｋｇ、週１回３週間（ｑ７ｄｘ３）；３］シクロホスファミド（ＣＴＸ）：１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、４日ごと、４回（ｑ４ｄｘ４）；４］ゲムシタビン：８０ｍｇ／ｋｇ、４日ごと、４回、腹腔内（ｑ４ｄｘ４）である。
【０２０７】
０．１ｍＬのＰＢＳまたは生理食塩水に、腫瘍形成量（約５００００−１００００００細胞）の腫瘍生細胞を懸濁し、１日目にすべての動物に皮下注射する。皮下注射により、局所的な腫瘍が形成され、腫瘍の成長を経時的にモニターすることができる。
【０２０８】
治療用組成物としてのＩＤＯ阻害剤薬の効果を模倣するため、腫瘍接種の５〜８日後にＩＤＯ阻害剤薬の投与を開始する。用量、投与経路、処方頻度は、各薬品の毒性や薬物動態学的プロファイルによって異なる。処置期間は２週間である。より好ましくは、薬物を強制経口または飲用水に溶かして継続的に投与する。別法として、各薬物１００ｍｇを含有する持続放出皮下ペレットまたは浸透圧ポンプを外科的処置で皮下に埋め込む。ＩＤＯ阻害剤薬を最大耐量またはＬＤ５０に対応する濃度で投与する。
【０２０９】
実施例１８
ＩＤＯおよびＴＤＯ阻害活性
【表７−１】
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【表７−２】
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【０２１０】
ＩＣ５０範囲：Ａ：＜１μＭ；Ｂ：１−１０μＭ；Ｃ：１０−１００μＭ；Ｄ：＞１００μＭ
【０２１１】
実施例１９
式（Ｉ）の化合物の追加的実施例
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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