(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006276756.tif 000033
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセル製剤であって、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ならびに中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせから構成される少なくとも１つの可溶化剤を含み、さらにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである界面活性剤を１５〜４０ｗ／ｗ％の範囲でさらに含む、前記製剤。
【請求項２】
少なくとも１つの安定化剤を含んでいてもよい、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
少なくとも１つの安定化剤が、０．０１〜１ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
少なくとも１つの活性な医薬成分が、０．１〜６０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの可溶化剤が、１〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、ならびに少なくとも１つの安定化剤が、０．０１〜１ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
少なくとも１つの活性な医薬成分が、１〜４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの可溶化剤が、１０〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、ならびに少なくとも１つの安定化剤が、０．０２〜０．５ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
少なくとも１つの活性な医薬成分が、１〜４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの可溶化剤が、５〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、ならびに少なくとも１つの安定化剤が、０．０５〜０．２ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、請求項２に記載の製剤。
【請求項７】
少なくとも１つの安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
0006276756.tif 000034
（Ｉ）
の化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分；
（ｂ）中鎖脂肪酸トリグリセリド、ならびに中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせから構成される少なくとも１つの可溶化剤；
（ｃ）１５〜４０ｗ／ｗ％の範囲のモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである少なくとも１つの界面活性剤；および
（ｄ）ブチル化ヒドロキシトルエンである少なくとも１つの安定化剤
を含む製剤。
【請求項９】
少なくとも１つの活性な医薬成分が、１〜４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
少なくとも１つの安定化剤が、０．０５〜０．２ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの可溶化剤が、１０〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１２】
４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも６ヶ月間安定である、式（Ｉ）
【化３】
0006276756.tif 000035
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセル製剤であって、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ならびに中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせから構成される少なくとも１つの可溶化剤を含み、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである界面活性剤を１５〜４０ｗ／ｗ％の範囲で含み、少なくとも１つの安定化剤を０．０１〜１．０ｗ／ｗ％の量でさらに含むものである、製剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの活性な医薬成分が、少なくとも９８％の効力保持を示すものである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
１０％以下の総分解物を示す、請求項１２に記載の製剤、
【請求項１５】
５％以下の総分解物を示す、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１６】
２％以下の総分解物を示す、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１７】
１％以下の総分解物を示す、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１８】
０．５％以下の総分解物を示す、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１９】
少なくとも１つの安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンから選択されるものである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項２０】
少なくとも１つの安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンを含むものである、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
ＨＣＶ感染の治療剤であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総用量が１日２００ｍｇである治療剤。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、１日２回１００ｍｇの用量で対象に投与される、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
ＨＣＶ感染の治療剤であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総用量が１日１５０ｍｇである治療剤。
【請求項２４】
ＨＣＶ感染の治療剤であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総用量が１日１００ｍｇである治療剤。
【請求項２５】
ＨＣＶ感染の治療剤であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総用量が１日５０ｍｇである治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２０１２年５月７日に出願の米国仮出願第６１／６４３，４５４号の利益を請求するものである。
【０００２】
本開示は、一般に、著しく食品の影響を受けて低い経口バイオアベイラビリティを示す水難溶性医薬化合物のための可溶化カプセル製剤に関する。特に、本開示は、アスナプレビル、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートの新規な可溶化カプセル製剤、およびＣ型肝炎ウイルスおよびそれによって引き起こされる感染の治療および／または阻害のための製剤を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）の化合物であるアスナプレビル、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートは、選択性ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であり、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療に有用である。
【化１】
0006276756.tif 000002
（Ｉ）
アスナプレビルおよびその製造は、以前、２００６年２月７日に発行された特許文献１、１９８８年１１月１１日に発行された特許文献２、ならびに２０１１年３月２９日に発行された特許文献３に記載されている。
【０００４】
アスナプレビルは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の選択性ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であり、Ｃ型肝炎感染の経口治療を対象としている。アモルファスまたは結晶形の乾式および湿式造粒または錠剤への打錠などが施されたアスナプレビルの多くの固形製剤は、著しく食品の影響を受けて低い経口バイオアベイラビリティを示した。さらに、アスナプレビルの結晶化度およびアモルファス原薬の形成における著しい減少は、乾式および湿式造粒物ならびに粉末から製造したカプセル剤および錠剤の製造方法における様々な単位操作（例えば、ローラー圧縮、打錠成型）から生じることが観察されていた。さらに、前記原薬は、乾式および湿式造粒物または粉末からカプセル剤または錠剤の製造中の環境の相対湿度に依存して、無水から水和物（またはその逆）の結晶に変換しやすい。これらの因子は、製剤中に存在する薬物形態の変化の可能性のため、製剤の製造方法および制御を非常に複雑にし、モニターし、試験し、および制御することが一層必要とされる。
【０００５】
経口バイオアベイラビリティを著しく高め、食品の影響を排除したアスナプレビルの適度に安定な製剤は、前記薬物を、脂質構成成分を含む賦形剤の混合物中に溶解させ、カプセル剤に充填することによって得られた。これらの製剤は、高濃度の乳化状態で薬物を簡便に提供し、水性環境中での希釈後の薬物の沈殿を防ぎ、空腹状態でのアスナプレビルの経口吸収を著しく高め、食後状態での吸収と同様なものにする。
【０００６】
アスナプレビルの可溶化製剤の製造方法は、乾式および湿式造粒物または粉末からのカプセル剤または錠剤の製造方法と比較して、極めて少ない単位操作からなる。さらに、薬物の可溶化状態は、乾式および湿式造粒物または粉末からカプセル剤または錠剤を製造するために用いられる方法によって生じる形態の変化や変動の可能性について原薬をモニターし、試験し、制御する必要がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，９９５，１７４号
【特許文献２】米国特許第７，４４９，４７９号
【特許文献３】米国特許第７，９１５，２９１号
【発明の概要】
【０００８】
本開示の第１の態様において、式（Ｉ）
【化２】
0006276756.tif 000003
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を提供する。
【０００９】
第１の態様の第１の実施態様において、前記製剤は、少なくとも１つの可溶化剤をさらに含み、少なくとも１つの界面活性剤および／または少なくとも１つの安定化剤を適宜含んでいてもよい。第１の態様の第２の実施態様において、少なくとも１つの安定化剤は、約０．０１〜約１ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００１０】
第１の態様の第３の実施態様において、少なくとも１つの活性な医薬成分は、約０．１〜約６０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの可溶化剤は、約１〜約８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの界面活性剤は、約０〜約６０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、ならびに少なくとも１つの安定化剤は、約０．０１〜約１ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００１１】
第１の態様の第４の実施態様において、少なくとも１つの活性な医薬成分は、約１〜約４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの可溶化剤は、約１０〜約８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの界面活性剤は、約５〜約４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、ならびに少なくとも１つの安定化剤は、約０．０２〜約０．５ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００１２】
第１の態様の第５の実施態様において、少なくとも１つの活性な医薬成分は、約１〜約４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの可溶化剤は、約５〜約８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、少なくとも１つの界面活性剤は、約１５〜約４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、ならびに少なくとも１つの安定化剤は、約０．０５〜約０．２ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００１３】
第１の態様の第６の実施態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、中鎖脂肪酸トリグリセリドならびに中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせから構成される。
【００１４】
第１の態様の第７の実施態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、ポリオキシエチル化グリセリドである。
【００１５】
第１の態様の第８の実施態様において、少なくとも１つの界面活性剤は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。
【００１６】
第１の態様の第９の実施態様において、少なくとも１つの安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
【００１７】
第２の態様において、本開示は、
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
0006276756.tif 000004
（Ｉ）
の化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分；
（ｂ）中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリド、中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせ、ならびにこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの可溶化剤；
（ｃ）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである少なくとも１つの界面活性剤；ならびに
（ｄ）ブチル化ヒドロキシトルエンである少なくとも１つの安定化剤
を含む製剤を提供する。
【００１８】
第２の態様の第１の実施態様において、少なくとも１つの活性な医薬成分は、約１〜約４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００１９】
第２の態様の第２の実施態様において、少なくとも１つの安定化剤は、約０．０５〜約０．２ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００２０】
第２の態様の第３の実施態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、中鎖脂肪酸トリグリセリドならびに中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせである。第４の実施態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、約１０〜約８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。第５の実施態様において、少なくとも１つの界面活性剤は、約１５〜約４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００２１】
第２の態様の第５の実施態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、ポリオキシエチル化グリセリドである。第６の実施態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、約１〜約８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。第７の実施態様において、少なくとも１つの界面活性剤は、約１〜約４０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００２２】
第３の態様において、本開示は、４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも６ヶ月間安定である、式（Ｉ）
【化４】
0006276756.tif 000005
（Ｉ）
で示される可溶化された化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を提供する。
【００２３】
第３の態様の第１の実施態様において、少なくとも１つの活性な医薬成分は、少なくとも約９８％の効力保持を示す。
【００２４】
第３の態様の第２の実施態様において、前記製剤は、１０％以下の総分解物を示す。
【００２５】
第３の態様の第３の実施態様において、前記製剤は、５％以下の総分解物を示す。
【００２６】
第３の態様の第４の実施態様において、前記製剤は、２％以下の総分解物を示す。
【００２７】
第３の態様の第５の実施態様において、前記製剤は、１％以下の総分解物を示す。
【００２８】
第３の態様の第６の実施態様において、前記製剤は、０．５％以下の総分解物を示す。
【００２９】
第３の態様の第７の実施態様において、前記製剤は、少なくとも１つの安定化剤を約０．０１〜約１．０ｗ／ｗ％の量で含む。第８の実施態様において、少なくとも１つの安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンから選択されるものである。第９の実施態様において、少なくとも１つの安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンを含むものである。
【００３０】
第４の態様において、本開示は、空腹時または食後の哺乳類対象に、式：
【化５】
0006276756.tif 000006
（Ｉ）
で示される化合物（Ｉ）を含む製剤を経口投与して、化合物（Ｉ）を含む経口投与された溶液の最初の投薬の２４時間でのＡＵＣによって測定される総血中血漿濃度の少なくとも約５０％以上である、該組成物の最初の投薬後２４時間でのＡＵＣによって測定される化合物（Ｉ）の総血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする製剤の投与方法を提供する。
【００３１】
第４の態様の第１の実施態様において、ＡＵＣは、対象が空腹時または食後であるかに関わらず経口投与されると、溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約６０％以上である。
【００３２】
第４の態様の第２の実施態様において、ＡＵＣは、対象が空腹時または食後であるかに関わらず経口投与されると、溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約７０％以上である。
【００３３】
第４の態様の第３の実施態様において、ＡＵＣは、対象が空腹時または食後であるかに関わらず経口投与されると、溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約８０％以上である。
【００３４】
第４の態様の第４の実施態様において、ＡＵＣは、対象が空腹時または食後であるかに関わらず経口投与されると、溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約９０％以上である。
【００３５】
第４の態様の第５の実施態様において、ＡＵＣは、対象が空腹時または食後であるかに関わらず経口投与されると、溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約９３％以上である。
【００３６】
第４の態様の第６の実施態様において、ＡＵＣは、対象が空腹時または食後であるかに関わらず経口投与されると、溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約９５％である。
【００３７】
第４の態様の第７の実施態様において、前記製剤は、カプセルの形態中である。
【００３８】
第４の態様の第８の実施態様において、前記製剤は、可溶化カプセルの形態中である。
【００３９】
第５の態様において、本開示は、空腹時の哺乳類対象に、式：
【化６】
0006276756.tif 000007
（Ｉ）
で示される化合物（Ｉ）を含む製剤を経口投与して、化合物（Ｉ）を含む経口投与された溶液のＣｍａｘの少なくとも約４０％以上である、組成物の最初の投薬後の化合物（Ｉ）のＣｍａｘとともに前記組成物の最初の投薬後の血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする製剤の投与方法を提供する。
【００４０】
第５の態様の第１の実施態様において、前記組成物のＣｍａｘは、経口投与された溶液のＣｍａｘの少なくとも約５０％または約５０％以上である。
【００４１】
第５の態様の第２の実施態様において、前記組成物のＣｍａｘは、経口投与された溶液のＣｍａｘの少なくとも約６０％または約６０％以上である。
【００４２】
第５の態様の第３の実施態様において、Ｔｍａｘは、少なくとも約３時間である。
【００４３】
第５の態様の第４の実施態様において、前記製剤は、カプセルの形態である。
【００４４】
第５の態様の第５の実施態様において、前記製剤は、可溶化カプセルの形態である。
【００４５】
第６の態様において、本開示は、空腹時の哺乳類対象に、少なくとも１つの水難溶性の活性な医薬成分を含む組成物を経口投与して、少なくとも１つの活性な医薬成分を含む経口投与溶液の最初の投薬の２４時間でのＡＵＣによって測定される総血中血漿濃度の少なくとも約５０％以上である、組成物の最初の投薬後２４時間でＡＵＣによって測定される総血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする、経口固形用量組成物の投与方法を提供する。
【００４６】
第６の態様の第１の実施態様において、活性な医薬成分は、食品の影響を顕著に表す。
【００４７】
第６の態様の第２の実施態様において、少なくとも１つの活性な医薬成分は、約０．１〜約６０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである。
【００４８】
第７の態様において、本開示は、空腹時の哺乳類対象に、式
【化７】
0006276756.tif 000008
（Ｉ）
で示される化合物（Ｉ）を含む製剤を経口投与することを特徴とし、少なくとも約２以下の食後の空腹時に対する比率を示す、製剤の投与方法を提供する。
【００４９】
第７の態様の第１の実施態様において、食後の空腹時に対する比率は、少なくとも約１．５以下である。
【００５０】
第７の態様の第２の実施態様において、食後の空腹時に対する比率は、少なくとも約１．０以下である。
【００５１】
第７の態様の第３の実施態様において、食後の空腹時に対する比率は、少なくとも約０．７５以下である。
【００５２】
第７の態様の第４の実施態様において、前記製剤は、カプセルの形態である。
【００５３】
第７の態様の第５の実施態様において、前記製剤は、可溶化カプセルの形態である。
【００５４】
第８の態様において、本開示は、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）
【化８】
0006276756.tif 000009
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤の治療上有効量を投与するステップを特徴とする方法を提供する。
【００５５】
第９の態様において、本開示は、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、
（ａ）式（Ｉ）
【化９】
0006276756.tif 000010
（Ｉ）
の化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分；
（ｂ）中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリド、中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせ、ならびにこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの可溶化剤；
（ｃ）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである少なくとも１つの界面活性剤；ならびに
（ｄ）ブチル化ヒドロキシトルエンである少なくとも１つの安定化剤
を含む製剤の治療上有効量を投与するステップを特徴とする方法を提供する。
【００５６】
第１０の態様において、本開示は、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）
【化１０】
0006276756.tif 000011
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総用量が１日約２００ｍｇである方法を提供する。第１０の態様の第１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、１日２回１００ｍｇの用量で前記対象に投与される。第１０の態様の第２の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、１日１回１００ｍｇの用量で前記対象に投与される。
【００５７】
第１１の態様において、本開示は、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）
【化１１】
0006276756.tif 000012
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総量が、１日約１５０ｍｇである方法を提供する。
【００５８】
第１２の態様において、本開示は、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）
【化１２】
0006276756.tif 000013
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総量が、１日約１００ｍｇである方法を提供する。
【００５９】
第１３の態様において、本開示は、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）
【化１３】
0006276756.tif 000014
（Ｉ）
で示される可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総量が、１日約５０ｍｇである方法を提供する。
【００６０】
本開示の他の態様は、本明細書に開示の実施態様の適切な組み合わせが含まれうる。
【００６１】
なお他の態様および実施態様は、本明細書で提供される記載中で見出されうる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、アスナプレビルの６つの異なる製剤のイヌにおける食品の影響を示す。
【図２】図２は、イヌにおけるアスナプレビルのカプセルおよび錠剤製剤の薬物動態／バイオアベイラビリティを示す。
【図３】図３は、様々な量のポリソルベート８０を含むアスナプレビルの軟ゲルカプセル製剤のイヌにおけるバイオアベイラビリティを示す。
【図４】図４は、空腹時および食後のヒトにおけるアスナプレビル製剤の相対バイオアベイラビリティを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本明細書で用いられるように、下記の用語は示される意味を有する：
【００６４】
本明細書で用いられる用語「治療上有効量」は、有意な患者の利益、例えば、ウイルス負荷の持続的な減少を示すのに十分である各有効成分の総量を意味する。各活性成分に用いられ、単独で投与される場合、前記用語は、成分単独の量を意味する。組み合わせて用いられる場合、前記用語は、組み合わせて、連続で、または同時に投与されて治療効果を生じる活性成分の合わせた量を意味する。
【００６５】
用語「治療する」は：（ｉ）病気、疾患または障害が、当該病気、疾患および／または障害に罹りやすいが、それに罹っているとまだ診断されていない患者で生じることを予防し；（ｉｉ）病気、疾患または障害を抑え、すなわち、その進行を停止させ；ならびに（ｉｉｉ）病気、疾患または障害を軽減し、すなわち、病気、疾患および／または障害の退縮を生じることを意味する。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「活性な医薬成分」および「ＡＰＩ」は、アスナプレビルを意味する。
【００６７】
本明細書で用いられるように、用語「可溶化剤」は、ＡＰＩを溶解させることができる医薬的に許容される薬剤のいずれかを意味する。本開示において、可溶化剤は、ＡＰＩを溶解し、ＡＰＩが水への希釈後に油滴中に取り込まれる水中油型乳濁液の内相を形成する。可溶化剤の例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの組み合わせ；ポリエチレングリコールのモノおよびジ長鎖脂肪酸エステル（ポリオキシエチル化グリセリド、すなわち、オレオイルポリオキシルグリセリドおよびリノレオイルポリオキシルグリセリドとして一般な工程である）；グリセロールモノカプリロカプラート、モノカプリル酸グリセロール、グリセロールモノ／ジカプラート、および中鎖脂肪酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６８】
本明細書で用いられるように、用語「界面活性剤」は、水への希釈後に細かい乳濁液の液滴粒度を提供する医薬的に許容される薬剤のいずれかを意味する。界面活性剤の例としては、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；ポリオキシエチル化グリセリド、例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油およびポリオキシル４０水素化ヒマシ油；カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（ポリエチレングリコール４００の中鎖脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコール３００の中鎖脂肪酸エステル）；ならびにビタミンＥ  ＴＰＧＳ（すなわち、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネートが挙げられる。
【００６９】
本明細書で用いられるように、用語「安定化剤」は、ＡＰＩの分解についての酸化経路を最小にする医薬的に許容される薬剤のいずれかを意味する。安定化剤の例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；ビタミンＥ、没食子酸プロピル；アスコルビン酸；ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）などが挙げられる。
【００７０】
本明細書に記載の製剤化溶液は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロース、メチルセルロース、デンプン、および他の物質を含む様々な物質から製造した軟もしくは硬カプセル剤中の溶液としてカプセル化されていてもよい。ツーピースカプセル剤は、例えば、硬ゼラチンカプセル剤のためのゼラチンを基にした溶液、またはＨＰＭＣカプセル剤のためのＨＰＭＣを基にした溶液で結合されていてもよい。軟ゼラチンカプセル殻は、適当な被包、弾性、機械的な強度、安定性および溶解性の特性を付与するために、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどの１つまたはそれ以上の適当な可塑剤を含有していてもよい。さらに、硬または軟ゼラチンカプセル殻には、様々な着色剤および／または乳白剤が含有され、および／または着色されていてもよい。
【００７１】
本明細書に記載の製剤化溶液には、製剤の嗜好性を向上させるために、１つまたはそれ以上の様々な香料（例えば、チェリー、ベリー、ミント、バニラなど）および／または甘味剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、アセサルフェームカリウムなど）が含有されていてもよい。
【００７２】
別の実施態様において、本開示は、治療上有効量の式（ＩＩＩ）
【化１４】
0006276756.tif 000015
（ＩＩＩ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を、式（Ｉ）の可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤と組み合わせて含む組成物を提供する。別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の式（Ｉ）の化合物に対する比率は、約１：３〜約３：１である。別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の式（Ｉ）の化合物に対する比率は、約１：２．５〜約２．５：１である。別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の式（Ｉ）の化合物に対する比率は、約１：１である。別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の式（Ｉ）の化合物に対する比率は、約１：２．５である。別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の式（Ｉ）の化合物に対する比率は、約２．５：１である。
【００７３】
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物ならびに化合物（Ｉ）の製剤は、抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つのさらなる化合物をさらに含む。別の実施態様において、少なくとも１つのさらなる化合物は、インターフェロンまたはリバビリンである。別の実施態様において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、インターフェロンラムダ、ペグ化インターフェロンラムダ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００７４】
別の実施態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物の治療上有効量；式（Ｉ）の可溶化化合物を含む少なくとも１つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤；ならびにＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である化合物の治療上有効量を提供する。別の実施態様において、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である化合物は、ＰＳＩ−６１３０、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＮＸ−１８９、ＢＩ−２０７１２７、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−８７９、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＢＭＳ−９２９０７５、ＧＳ−９１９０、ＡＢＴ−３３３、およびＡＢＴ−０７２から選択される。別の実施態様において、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である化合物は、式（ＩＶ）
【化１５】
0006276756.tif 000016
（ＩＶ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００７５】
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、式（Ｉ）の化合物に対するモル比、式（ＩＶ）の化合物に対するモル比、またはこれらの医薬的に許容される塩に対するモル比は、約１：２０：５である。
【００７６】
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、式（Ｉ）の化合物に対するモル比、式（ＩＶ）の化合物に対するモル比、またはこれらの医薬的に許容される塩に対するモル比は、約１：２５０：１０００である。
【実施例１】
【００７７】
実施例
本開示は、その範囲を限定するものとされない特定の実施態様と合わせて記載されている。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替物、改変、および均等物が網羅される。よって、具体的な実施態様を含む下記の実施例は、本開示の１つの実施を示すものであって、実施例は、特定の実施態様の例示のためのものであり、その方法および概念的な態様の記載を最も有益でかつ容易に理解すると考えられるものを提供するために示されている。
【００７８】
アスナプレビルは、出典明示により本明細書に取り込まれる２００６年２月７日に発行の米国特許第６，９９５，１７４号に記載の手順に従って調製することができる。
【００７９】
下記の実施例は、中鎖脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド（例えば、ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５およびＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）を界面活性剤であるモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）および抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンとともに用いて、様々な態様および実施態様の本発明を製造するための典型的な手順である：
１．中鎖トリグリセリドを計量管に移す。
２．中鎖モノ／ジグリセリドおよび界面活性剤（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）など）をステップ１中の溶液に加える。
３．ステップ２からのバッチを混合して均一な溶液とする。
４．ブチル化ヒドロキシトルエンをステップ３からの溶液に加え、混合して溶解させる。
５．ＡＰＩをステップ４中の溶液に加え、混合して溶解させる。
６．ステップ６からの溶液を軟もしくは硬ゼラチンカプセル中にカプセル化させる。
７．軟ゼラチンカプセル剤を適当な硬さまで乾燥させるか、または硬ゼラチンカプセルにバンドを施す。
【表１】
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【００８０】
下記の実施例は、ポリオキシエチル化グリセリド（リノレオイルポリオキシルグリセリド、例えば、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）１９４４ＣＳ）を、界面活性剤であるモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）および抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンとともに用いて、様々な態様および実施態様の本発明を製造するための典型的な手順である：
１．オレオイルポリオキシルグリセリドをを計量管に移す。
２．界面活性剤（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０））をステップ１中の溶液に加える。
３．ステップ２からのバッチを混合して均一な溶液とする。
４．ブチル化ヒドロキシトルエンをステップ３からの溶液に加え、混合して溶解させる。
５．ＡＰＩをステップ４中の溶液に加え、混合して溶解させる。
６．ステップ６からの溶液を軟もしくは硬ゼラチンカプセル中にカプセル化させる。
７．軟ゼラチンカプセル剤を適当な硬さまで乾燥させるか、または硬ゼラチンカプセルにバンドを施す。
【表２】
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【００８１】
中鎖脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリド（例えば、Ｃ（登録商標）３５５およびＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）を、界面活性剤であるポリオキシル３５水素化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）および抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンとともに用いる本開示の製剤のさらなる例を、実施例３に示す：
【表３】
0006276756.tif 000019
【００８２】
中鎖脂肪酸のトリグリセリド（例えば、ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５）および中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル、例えば、プロピレングルコールモノカプリレート（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−８またはＣａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０）を、界面活性剤であるモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）および酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンとともに用いる本開示の製剤のさらなる例を、実施例４に示す：
【表４】
0006276756.tif 000020
【００８３】
中鎖脂肪酸のトリグリセリド（例えば、ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５）および中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−１２またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０）を、界面活性剤であるモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）および抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンとともに用いる本開示の製剤のさらなる例を、実施例５に示す：
【表５】
0006276756.tif 000021
【００８４】
ポリオキシエチル化グリセリド（リノレオイルポリオキシルグリセリド、例えば、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）２１２５ＣＳ）を、界面活性剤であるモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）および抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンとともに用いる本開示の製剤のさらなる例を、実施例６に示す：
【表６】
0006276756.tif 000022
【００８５】
実施例７：インビボ実験
表１および図１は、アスナプレビルの経口バイオアベイラビリティを高め、ヒトにおいて乾式造粒錠剤製剤について観察される食品の影響を軽減するために開発した４つの製剤のＰＫを比較するために、イヌで行ったＰＫ実験からの結果を示す。カプセル製剤は、薬が（１）２０ｗ／ｗ％の薬物負荷をＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳおよびポリソルベート８０とともに含有する長鎖脂肪酸トリグリセリドに基づいた脂質自己乳化系（「ＬＣＴカプセル」と称される）、（２）２０ｗ／ｗ％の薬物負荷をＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭおよびポリソルベート８０とともに含有する中鎖トリグリセリドに基づいた脂質自己乳化系（「ＭＣＴカプセル」と称される）、ならびに（３）２０ｗ／ｗ％の薬物負荷をポリエチレングリコール３３５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳ（すなわち、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート）とともに含有する非脂質系のいずれかにおいて溶液として完全に可溶化した３つの異なる可溶化アプローチを示す。各カプセル製剤を、ペンタガストリンで前処理した空腹のイヌに４００ｍｇの用量で投与した。さらに、５０ｗ／ｗ％の薬物負荷をＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５３／１０およびｐＨ調節剤である炭酸水素ナトリウムを含有する錠剤製剤を評価した。前記錠剤を、消化管のｐＨを高めるためのファモチジンで前処理した空腹のイヌに４００ｍｇの用量で投与した。これらの４つの製剤のＰＫは、１つの実験群では、ペンタガストリンで前処理した空腹のイヌに４００ｍｇの用量で、２番目の実験群では、ペンタガストリンで前処理した食後のイヌに４００ｍｇの用量で投与した乾式造粒錠剤と比較した。４匹のイヌのそれぞれが６つの製剤処理を受けた（１週間のウォッシュアウト期間後、各製剤を投薬した）。
【００８６】
表１および図１に示されるように、長鎖脂肪酸トリグリセリドに基づいた脂質（ＬＣＴカプセル）および中鎖トリグリセリドに基づいた脂質（ＭＣＴカプセル）自己乳化系は、イヌにおいてアスナプレビルの優れた経口吸収を供し、空腹状態で経口バイオアベイラビリティが３〜５倍に高まった。これらのＬＣＴおよびＭＣＴ脂質に基づいた可溶化カプセル製剤はまた、食後状態で投薬した錠剤についてのＡＵＣと比較して、空腹状態で投薬した製剤についてのＡＵＣの比率によって示されるように、臨床用の乾式造粒錠剤製剤について見られる著しい食品の影響の最も顕著な減少を示した。
表１
製剤スクリーニング実験からのイヌのＰＫ結果
【表７】
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【００８７】
表２および図２は、アスナプレビルの経口バイオアベイラビリティを高め、ヒトにおいて乾式造粒錠剤製剤について観察される食品の影響を軽減するために開発したアスナプレビルの多くのカプセルおよび錠剤製剤のＰＫを測定するために、イヌで行った数種類の実験からの累積結果を示す。示された全てのＰＫ結果は、様々な製剤に由来する４００ｍｇのアスナプレビルを投薬したペンタガストリン処理した空腹のイヌにおいて行った。
【００８８】
上述のとおり、様々なアプローチを用いる８つの錠剤製剤は、アスナプレビルのバイオアベイラビリティを高め、乾式造粒錠剤製剤について観察される食品による著しい影響を軽減するために開発し、評価した。溶液製剤に対して８％のバイオアベイラビリティを示す乾式造粒錠剤と比較して、ＰＫのいくらかの向上が、９．１〜４６．５％の範囲の相対バイオアベイラビリティとともに様々な別の錠剤アプローチについて観察された。
【００８９】
中鎖トリグリセリドに基づいた脂質自己乳化系のいくつかの変数を評価して、可溶化カプセルアプローチからのバイオアベイラビリティを最適化した。表２および図２に示されるように、２０ｗ／ｗ％の薬物負荷を３０ｗ／ｗ％の中鎖トリグリセリド（例えば、ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５）、３０ｗ／ｗ％の中鎖モノ／ジグリセリド（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭまたはＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２）および１５−２０ｗ／ｗ％のポリソルベート８０とともに含有する製剤組成物は、（溶液製剤と比較して）７５−８５％においてアスナプレビルの最も高いバイオアベイラビリティを生じた。表２および図３にも示されるように、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルでカプセル化したこの製剤は、同程度の優れたＰＫの結果を生じた。
【００９０】
予想外なことに、１５ｗ／ｗ％以下のポリソルベート８０を含有する中鎖トリグリセリドに基づいた系で観察された薬物の溶解性、自己乳化の簡便さまたは水希釈後の乳濁液液滴粒度分布においてあまり差異はなかったが、１５％または２０％のポリソルベート８０による系は、表２および図２および３に示されるように最も高い相対バイオアベイラビリティを供した。
表２
製剤実験からの累積イヌＰＫ結果
【表８】
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【００９１】
図４および表３および４は、アスナプレビルの様々な製剤の経口吸収におけるＰＫならびに空腹および食後条件のＰＫおよび効果を評価するためにヒトで行った相対バイオアベイラビリティ臨床試験からの結果を示す。評価する製剤としては、（１）５０ｗ／ｗ％の薬物負荷を微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとともに含有する乾式造粒物から製造し、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）−ＩＩ（白色の非機能フィルムコーティング系）でフィルムコーティングを施したフィルムコーティング２００ｍｇ強度錠剤、（２）５０ｗ／ｗ％の薬物負荷（アモルファスＡＰＩ）を微結晶セルロース、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポロクサマー１８８、ビタミンＥ  ポリエチレングリコールサクシネートおよびステアリン酸マグネシウム）とともに含有する湿式造粒物から製造し、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）−ＩＩでフィルムコーティングを施したフィルムコーティング２００ｍｇ強度錠剤、（３）５０ｗ／ｗ％の薬物負荷（結晶ＡＰＩ）を微結晶セルロース、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポロクサマー１８８、ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートおよびステアリン酸マグネシウムとともに含有する湿式造粒物から製造し、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）−ＩＩでフィルムコーティングを施したフィルムコーティング２００ｍｇ強度錠剤、（４）微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リノレオイルポリオキシグリセリド、ポリソルベート８０、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有する乾式造粒物から製造したコーティングされていない１００ｍｇ強度錠剤、ならびに（５）中鎖トリグリセリド、グリセロールモノカプリロカプレート、ポリソルベート８０、およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合液中に溶解させた２０ｗ／ｗ％の薬物負荷を含有する１００ｍｇ強度軟ゼラチンカプセルが含まれた。
【００９２】
実験設計には、８つの製剤／食事状態（食後と空腹）処置群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ）のランダム化が含まれ、３５人の対象の各々がランダム化されて、２００ｍｇのアスナプレビル乾式造粒錠剤の食後状態「Ａ」（対照）および４つのさらなる製剤／食後（標準的な食事）または空腹時のいずれかの食事状態処置群（Ｂ〜Ｈからランダム化）からなる５つの単一用量を受容した。単一用量薬物動態（ＰＫ）パラメータは、血漿濃度対時間プロファイルから調製した。図４および表３および４に示されるような相対バイオアベイラビリィは、別個の臨床試験で２００ｍｇで投薬したアスナプレビル（５０ｗ／ｗ％のＰＥＧ４００／３５ｗ／ｗ％のエタノール／１５ｗ／ｗ％のポリソルベート８０中で２０ｍｇ／ｍＬのアスナプレビル）の溶液製剤のＡＵＣ（ＩＮＦ）値と比較して、各処置についてのＡＵＣ（ＩＮＦ）値から算出する。空腹状態で２００ｍｇで投薬した対照乾式造粒錠剤の相対バイオアベイラビリティは、別個の臨床試験において調製したＰＫデータから推定した。
【００９３】
図３および表３に示されるように、空腹状態における軟ゼラチンカプセルからのアスナプレビルのバイオアベイラビリティは、錠剤製剤と比較して約３〜１０倍高かった。さらに、図３および表４に示されるように、食後状態における軟ゼラチンカプセルからのバイオアベイラビリティは、錠剤製剤と比較して約１．４〜２．８倍高かった。さらに、これらの結果により、錠剤製剤によって示された経口バイオアベイラビリティにおける食事による顕著な影響とは対照に、軟ゼラチンカプセル製剤についての食事の影響の実質的に完全な軽減が示された。食事の影響の実質的に完全な軽減は、１．５もしくはそれ以下；または１．２５もしくはそれ以下または１．０もしくはそれ以下の空腹時食後比を示す製剤として定義する。
表３
ヒトバイオアベイラビリティ実験からの結果
【表９】
0006276756.tif 000029
処置Ｂ：アモルファスＡＰＩによる１×２００ｍｇのアスナプレビル湿式造粒錠剤（空腹時）
処置Ｃ：結晶ＡＰＩによる１×２００ｍｇのアスナプレビル湿式造粒錠剤（空腹時）
処置Ｅ：１×２００ｍｇのアスナプレビル脂質錠剤（空腹時）
処置Ｇ：１×２００ｍｇのアスナプレビル軟ゼラチンカプセル（空腹時）
*溶液：（製剤：５０ｗ／ｗ％のＰＥＧ４００／３５ｗ／ｗ％のエタノール／１５ｗ／ｗ％のポリソルベート８０中の２０ｍｇ／ｍＬのアスナプレビル）
表４
ヒトバイオアベイラビリティ実験からの結果
【表１０】
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処置Ａ：１×２００ｍｇのアスナプレビル乾式造粒錠剤（食後）
処置Ｄ：結晶ＡＰＩによる１×２００ｍｇのアスナプレビル湿式造粒錠剤（食後）
処置Ｆ：１×２００ｍｇのアスナプレビル脂質錠剤（食後）
処置Ｈ：１×２００ｍｇのアスナプレビル軟ゼラチンカプセル（食後）
*溶液：別の臨床試験からのＰＫデータ（製剤：５０ｗ／ｗ％のＰＥＧ４００／３５ｗ／ｗ％のエタノール／１５ｗ／ｗ％のポリソルベート８０中の２０ｍｇ／ｍＬのアスナプレビル
【００９４】
表５は、様々な量のＢＨＴとともに製剤化されたカプセル中のアスナプレビルの化学的な安定性を示す。下記に示されるように、わずか０．０２％のＢＨＴの使用が、２％以下の分解を伴う適切な化学的な安定性（様々なＨＤＰＥボトルおよびブリスター包装中の２５℃／６０％  ＲＨ（開口皿）および４０℃／７５％  ＲＨなどの促進された安定性条件で少なくとも６ヶ月を含む）を提供する。
表５
製剤溶液の安定性についてのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）レベルの効果
【表１１】
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*試験した７つの製剤の平均
【００９５】
投薬計画試験
一次キャリーオーバー効果について平衡化したランダム化８処置、５期間不完全交差試験は、年齢１８〜４９歳およびＢＭＩ１８〜３２ｋｇ／ｍ２の健全な男女に対して行った。対象（ｎ＝３５）は各々、標準的な食事とともに対照乾式造粒錠剤製剤の２００ｍｇの用量および下記の試験処置のうちの４つを受容した：空腹状態で投与される製剤１、２、３、および軟ゲルカプセル、ならびに標準的な食事とともに投与される製剤２、３、および軟ゲルカプセル。対象は、定期的に安全性の測定を受け、有害事象（ＡＥ）についてモニターした。薬物動態（ＰＫ）についての血液試料は、投薬７２時間後に採取した。ノンコンパートメントＰＫを得た。幾何平均比（ＧＭＲ）および９０％の信頼区間（ＣＩ）は、一般化線形混合効果モデルを用いて算出した。事後ＧＭＲおよび９０％のＣＩは、２００ｍｇのデータから標準化された曝露を用いて、１００ｍｇの軟ゲルカプセルについて概算した。１００ｍｇのＢＩＤでの軟ゲルカプセル定常状態ＡＵＣ（ＡＵＣｓｓ）の分布を、過去の曝露応答および曝露安全性測定を参照にしてシミュレーションし、評価した。
【００９６】
全てのＡＥは、軽度／中程度であり、ＡＥによる中止はなかった。製剤１、２、および３は、対照よりも低いバイオアベイラビリティ、許容できない食事の影響またはこれらの両方を示した。空腹状態の軟ゲルカプセルについてのＧＭＲ［９０％ＣＩ］は、ＡＵＣ（０−∞）について２．２３［１．８６−２．６７］であり、Ｃｍａｘについて４．０９［３．０８−５．４３］であった。食事による軟ゲルカプセルについて、ＧＭＲ［９０％のＣＩ］は、ＡＵＣ（０−∞）について２．６０［２．１７−３．１９］であり、最小の食事の影響（＋１７％のみ）、およびＣｍａｘについて５．３６［４．０３−７．１２］を示した。２００ｍｇの対照錠剤と比較した空腹状態での１００ｍｇの軟ゲルカプセルの標準化した曝露についての事後比較は、ＡＵＣ（０−∞）について１．１１［０．９２９−１．３４］およびＣｍａｘについて２．０４［１．５４−２．７２］のＧＭＲ［９０％  ＣＩ］を提供した。食後状態での１００ｍｇの軟ゲルカプセルについては、ＧＭＲ［９０％ＣＩ］は、ＡＵＣ（０−∞）について１．３０［１．０９−１．５６］およびＣｍａｘについて２．６８［２．０２−３．５６］であった。軟ゲルカプセルによるＡＳＶのＣｍａｘ値の上昇は、食後または空腹状態で一時的であった。シミュレーションにより、予測された１００ｍｇのＢＩＤでの軟ゲルカプセル曝露と、食後状態での２００ｍｇのＢＩＤの錠剤との間のＡＵＣｓｓの多大な重複が示唆された。曝露安全性解析により、ＡＳＶ関連のＡＬＴ上昇の可能性は、２００ｍｇの錠剤製剤と比較した１００ｍｇのＢＩＤ軟ゲルと同等であることが予測されることが示された。より高いが、一時的であるＡＳＶのＣｍａｘ値は、ＡＳＶについての有効性および安全性事象の両方がＡＵＣｓｓと最も関連する可能性があることから、臨床的に関連する可能性が低い。
【００９７】
本開示は、前記の例示的な実施例に限定されるものではなく、これらの必要な属性から逸脱することなく他の具体的な形態で実施することができることは、当業者にとって明らかである。それゆえ、実施例は、全ての点において、例示としてであって限定されるべきではないものと考えられ、実施例ではなく、特許請求の範囲が参照されるべきであり、よって、特許請求の範囲と同様の意味および範囲内に入る全ての変更が本発明に包含されるものとされる。
【図１】
0006276756.tif 000036
【図２】
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【図３】
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【図４】
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