(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リスペリドンおよび／またはパリペリドンまたはその任意の薬学的に受容可能な塩の任意の組み合わせである薬物と、乳酸対グリコール酸のモノマー比が４５：５５〜５５：４５の範囲内にある乳酸およびグリコール酸に基づいた生体適合性コポリマーと、溶媒としてのＤＭＳＯとを含む組成物において、前記組成物による前記薬物の放出が、即時の作用発現に伴って、少なくとも４週間は継続するとともに、前記組成物のＩｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルが、４週間毎またはより長い周期毎に前記製剤を投与するのに適している体内においてのｉｎｓｉｔｕ固体インプラントの形成に適した注射可能な筋肉内デポー組成物を製造する方法であって、初期ポリマー分子量が５０〜６３ｋＤａの生体適合性コポリマーを提供した後、-４０℃〜＋１５℃の温度で１０〜３０ｋＧｙの線量範囲でガンマまたはベータ放射線を照射することにより、その分子量を３０〜４６ｋＤａに、およびその固有粘度を０．２５〜０．３１ｄｌ／ｇの範囲に調節するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記ポリマーへの放射線照射が、８℃の温度で、１６〜２５ｋＧｙの線量範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生体適合性ポリマーの初期分子量が５６ｋＤａである場合、前記生体適合性ポリマーを２５ＫＧｙの放射線量で照射して、その分子量を３０〜４６ｋＤａまで低減する、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記生体適合性ポリマーの初期分子量が５０ｋＤａである場合、前記生体適合性ポリマーを２５ｋＧｙの放射線量で照射して、その分子量を３０〜４０ｋＤａまで低減させる、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記生体適合性ポリマーの初期分子量が６３ｋＤａである場合、前記生体適合性ポリマーを３０ｋＧｙの放射線量で照射して、その分子量を３０〜４６ｋＤａまで低減させる、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物リスペリドン、その薬学的に受容可能な塩および／またはパリペリドンなどのその代謝産物を含む筋肉注射用の医薬組成物であって、組成物による薬物の放出が、即時の作用発現に伴って、少なくとも４週間は継続するとともに、４週間毎またはより長い周期毎にも投与するのに適切なＩｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを有す組成物に関する。詳細には、本発明は、リスペリドンおよび／またはパリペリドンを含む注射可能なｉｎ  ｓｉｔｕ形成生分解性インプラントのための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リスペリドンおよびパリペリドンは、強力なドパミン受容体遮断薬や選択的セロトニン受容体遮断薬として作用する、ベンゾイソオキサゾールおよびピペリジン官能基を有す非定型抗精神病薬である。リスペリドンは、統合失調症治療のために１９９３年からＦＤＡによる承認を受けている。リスペリドンは、１８歳未満の若者の統合失調症治療において現在承認されている唯一の薬物であり、リチウムと共に、１０〜１８歳の子供／若年者の双極性障害治療に用いられている。統合失調症の従来のリスペリドン治療においては、経口錠剤を毎日服用しなければならないが、溶液および経口分解型錠剤も利用可能である。
【０００３】
実際、リスペリドンまたはパリペリドンを標的とする患者が通常直面する固有の問題の１つとして、統合失調性患者の一部が治療から解離するという点があり、しかも治療が毎日の投薬によるものの場合、不規則または不定期的になってしまい、その結果精神病危機の発現の可能性が高まる。さらに、この種の治療は、患者の（ＣｍａｘとＣｍｉｎとの間の差として測定される）血漿中濃度差を高めてしまうため、通常患者の気分に影響を及ぼす。
【０００４】
そのため、リスペリドンおよびパリペリドンは、介護者が毎日の投薬に気を配る必要が無く、一回分の投与量のみで患者を長期間安心させまたは治療し得る際、また、患者の血漿中濃度をより一様に保持することが所望される際、持続的送達デバイスへの取り込みにおいて良好な薬物候補である。双極性躁病や統合失調性感情障害も、他の適応症として挙げることができ、自閉症やアスペルガー症候群およびトゥレット障害における潜在的な使用も、患者に恩恵をもたらすことになり得る。
【０００５】
リスペリドンは、初期においてはＲｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）として市販され、最近ジェネリックになっている。現在、長期間作用する注射可能なリスペリドン製剤であるＲｉｓｐｅｒｄａｌＣｏｎｓｔａ（登録商標）が、市場上初めてのデポー非定型抗精神病薬物である。これは、筋肉内リスペリドン含有ＰＬＧＡ微粒子製剤であり、治療レベルのリスペリドンを隔週投与によって送達することを意図している。しかし、ほどんとの微粒子ベースの製品においては固有の遅滞期があるため、初回投与後の初期の数週間において毎日の経口リスペリドン投与量を患者に補給する必要がある。ＲｉｓｐｅｒｄａｌＣｏｎｓｔａ（登録商標）を単回筋肉注射すると同時に、毎日の経口リスペリドン投与量を投与し、約３週間経過すると、微小球から十分にリスペリドンが放出され、体循環に到達するようになるため、患者は、毎日の投与の経口治療による補給を止めることができる。しかし、この期間の経口補給においては、服薬遵守ができない危険性があり得る。また、２つの投与量が体内に同時に存在するため、例えば、不規則な製剤挙動および毒性などの有害事象の危険性に繋がり得る。
【０００６】
近年、パリペリドンは、放出を浸透圧制御する経口送達系によって達成させる、初めての長期放出型経口非定型抗精神病薬として販売承認を受けている。パリペリドンＥＲ（ＷＯ２００６／１７５３７）は、ＩｎｖｅｇａＳｕｓｔｅｎｎａ（登録商標）として市販されており、その不飽和誘導体は、ＷＯ２００８／１２８４３６に記載されている。パリペリドンについて、他の長期間放出用の経口投与量形態が開発中である。第２級ヒドロキシル基が存在することにより、パリペリドンは、プロドラッグとして提供することもできる。ＷＯ２００９／１５８２８において、胃中で加水分解されることが意図されるパリペリドンの酸に不安定な低分子量プロドラッグについての詳述がある。
【０００７】
そのため、従来の技術を鑑み、極めて長期間作用する注射可能なデポー形態のリスペリドンおよび／またはパリペリドンを開発することは、有意義である。特に統合失調症の治療において、服薬遵守要素の向上が極めて求められている。これら薬物の週１回またはさらに長期間作用する注射可能なデポー製剤を開発することは、有効な薬物の供給を継続的かつ安定的に行うための大きな前進となる。ＵＳ５９６５１６８出願書において、持続的な放出微粒子として製剤された式Ｉの化合物が記載されている。リスペリドンは、好適な化合物として言及されており、リスペリドンは、同文献中において全実験のベースとして用いられている。同文献中の図５は、リスペリドンデポーの筋肉注射後の活性部分（リスペリドンおよびパリペリドンの合計）についての血漿濃度時間曲線を示す。
【０００８】
ＷＯ２００８／１５３６１１は、リスペリドンおよび代謝産物の持続的な放出製剤を記載している。ここでは、リスペリドンを可溶性熱可塑性ポリマーと混合すると、注射時において封入残留物が形成され、そこからリスペリドンが徐々に放出される。ＥＰ２２３４６１７において、パリペリドンのエステル結合プロドラッグについての記載がある。パルミチン酸パリペリドンという物質が、統合失調症の治療およびその症状の再発の回避のための月１回型の非定型抗精神病筋肉注射剤として承認されている。パルミチン酸パリペリドンは、サブミクロン微晶質形態で製剤される。パルミチン酸パリペリドンは、その溶出速度に起因して吸収が制限されるため、見かけの半減期が吸収速度定数によって制御される、フリップフロップ現象の動態を示す。さらに、注射される薬物製品の体積も、見かけの速度定数に影響する。三角筋注射の結果、初期血漿濃度がより急激に上昇するため、潜在的な治療濃度に急速に到達することが容易になることも判明している。従って、患者が高速にパリペリドン治療濃度に到達することを容易にするためには、初期負荷投与量のパルミチン酸パリペリドンを三角筋中に付与することが好適である。負荷投与量については、約１００ｍｇ−ｅｑ．〜約１５０ｍｇ−ｅｑ．のパリペリドンをパルミチン酸パリペリドンの形態で付与するべきである。第１の負荷投与量注射またはより好適には第２の負荷投与量注射の後、患者の血漿中のパリペリドンが定常状態濃度に近づき、その後三角筋または殿筋中へ注射することが可能となるが、患者の殿筋中にさらに注射をすることが好適である。長期間作用する注射可能なパルミチン酸型パリペリドンエステルについて、相当する投与計画の概要がＵＳ２００９／１６３５１９に記載されている。
【０００９】
他の抗精神病デポー薬物療法は、活性薬物の所望の血漿中濃度を得るためには併用経口薬物療法またはブースター注射が必要となる点において特徴付けられる。例えば、ＲｉｓｐｅｒｄａｌＣｏｎｓｔａ（登録商標）においては、開始時期において経口抗精神病治療が必要となる。
【００１０】
他のデポー製剤について、国際出願ＷＯ２０１１／４２４５３中に記載がある。この明細書には、パリペリドン化合物を含む皮下投与用医薬組成物が記載されている。詳細には、この組成物は、エステル結合によりパリペリドンがハイドロゲルと結合されている組成物に関する。この製剤は、エステル結合切断によりパリペリドンを放出し、パリペリドンの放出が、即時の作用発現に伴って、長期間の放出である旨が記載されている。さらに、当該明細書は、パリペリドン化合物を特定の濃度で含む皮下投与用医薬組成物に関連する。
【００１１】
最後に、他の抗精神病性の注射型デポー組成物が国際出願番号ＷＯ２０１１／１５１３５５に記載されている。同出願書は、リスペリドンなどの抗精神病薬物を、１日目から治療的血漿中濃度に到達する長時間放出用の、注射可能なｉｎｓｉｔｕ形成型生分解性インプラントとして送達するために用いることができる組成物に関連する。この組成物は、水混和性溶媒を用いた生分解性および生体適合性の（単数または複数の）コポリマーの溶液に基づく薬物懸濁液の形態をとり、液体形態で投与される。組成物が体液と接触すると、ポリマーマトリクスが硬化して薬物を保持し、薬物を連続的に放出する固体または半固体インプラントを形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
発明の開示
よって、背景技術において述べたような組成物の場合、精神障害に対するリスペリドンおよび／またはパリペリドン組成物、キットおよび治療における既存の必要性に対応していないので、併用療法またはリスペリドンおよび／またはパリペリドンの初期投与量を必要とすること無く、少なくとも４週間にわたって長期間制御された、一定の薬物放出を可能とする組成物およびデバイスが未だ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
このような必要性の解決手段として、リスペリドンおよび／またはパリペリドン、またはその薬学的に受容可能な誘導体および／またはその塩の任意の組み合わせである薬物と、乳酸対グリコール酸のモノマー比が４５：５５〜５５：４５、好ましくは約５０：５０である乳酸およびグリコール酸に基づいた生体適合性コポリマーと、ＤＭＳＯ溶媒とからなる組成物において、組成物による薬物の放出が、即時な作用発現に伴って少なくとも４週間は継続するとともに、組成物が、薬物のバースト放出を実質的に示さないＩｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを有す組成物であって、生体適合性コポリマーの分子量が、３０〜４６ｋＤａであり、好適には３０〜３６ｋＤａであり、固有粘度が０．２６〜０．３１および好適には０．２６〜０．２９ｄｌ／ｇ±１０％であることを特徴とする、体内においてのｉｎ  ｓｉｔｕ固体インプラントの形成に適した注射可能な筋肉内デポー組成物を提供する。
【００１４】
本発明の組成物は、少なくともポリマーまたはポリマーマトリクス、溶媒および薬物を含む。
【００１５】
ポリマーまたはポリマーマトリクスは好適には、生体適合性および生分解性のポリマーマトリクスである。投与後、身体に重大な損傷を与えないように、好適なポリマーは、人体に対して生体適合性かつ非毒性であり、非発がん性であり、有意な組織炎症を発生させないものである。ポリマーは好適には、容易に処分可能で、体内に蓄積しないように、生体の過程による自然分解を可能とする生分解性を有すものである。本発明の実施における好適なポリマーマトリクスは、４５：５５〜５５：４５の範囲、好適には約５０：５０の比で混合された、末端カルボキシルにエンドキャップされたポリラクチドとポリグリコール酸のコポリマーの中から選択され、平均分子量は３０〜４５ＫＤａであり、好適には３０〜３６ＫＤａであり、より好適には３１〜４０ｋＤａであり、固有粘度は０．２５〜０．３１であり、より好適には０．２６〜０．２９ｄｌ／ｇ±１０％である。
【００１６】
必要とする分子量を有す市販のポリマーを用いることは、確かに可能であるが、その分子量の必須範囲が３０〜４６ｋＤａであり、好適には３０〜４５ｋＤａであることを本発明者らは確定した。さらに社内カスタム設計において、８℃より低い温度で１５〜３０ｋＧｙ±１０％の放射線量を照射することによりポリマーの分子量の変更が可能であることを本発明者らは確定した。これは、従来の技術において、当業者に自明ではなかった（図１１を参照）。例えば、市販のポリマーの特定の時期における分子量は、平均値として５０ｋＤａであり得る。本発明者らは、事前計算された特定線量の放射を用いてポリマーを照射することによりこの分子量を変更する方法を確立した。制御された条件下において行われた場合、照射線量増加によりポリマー分子量を低下させることが可能であることを示す数学モデルを得ることが可能である。ポリマー分子量を調節した場合、その固有粘度も対応して変化するため、特定の規定された放射線量でポリマーを照射することにより、その分子量およびその固有粘度双方の調節を達成できる。
【００１７】
従って、例えば：
−      分子量が３０〜４６ｋＤａであり、固有粘度値が０．２５〜０．３１ｄｌ／
ｇであるＰＬＧＡポリマーの使用を必要とし、出発ポリマーとして平均分子
量が５６ｋＤａであるポリマーを所有している場合、その分子量を上記３０
〜４６ｋＤａの範囲まで低減させるためには、投与量２５ｋＧｙの放射線量
が必要であることを確定した。
−      分子量が３０〜４０ｋＤａ、好適には３０〜３６ｋＤａであり、固有粘度値
が０．２５〜０．３１ｄｌ／ｇ、好適には０．２６〜０．２９ｄｌ／ｇであ
るＰＬＧＡポリマーの使用を必要とし、出発ポリマーとして平均分子量が５
０ｋＤａのポリマーを所有している場合、その分子量を上記３０〜４０ｋＤ
ａの範囲、好適には３６〜４０ｋＤａの範囲まで低減させるためには、投与
量２５ｋＧｙの放射線量が必要であることを確定した。
−      分子量が３０〜４０ｋＤａであり、固有粘度値が０．２５〜０．３１ｄｌ／
ｇであるＰＬＧＡポリマーの使用を必要とし、出発ポリマーとして平均分子
量が３８ｋＤａのポリマーを所有している場合、放射線量は全く不要である
ことを確定した。
−      分子量が３０〜３６ｋＤａであり、固有粘度値が０．２５〜０．３１ｄｌ／
ｇ、好適には０．２６〜０．２９ｄｌ／ｇであるＰＬＧＡポリマーの使用を
必要とし、出発ポリマーとして平均分子量が３８ｋＤａのポリマーを所有し
ている場合、その分子量を上記３０〜３６ｋＤａの範囲まで低減させるため
には、１６ｋＧｙの放射線量が必要であることを確定した。
−      分子量が３０〜３６ｋＤａであり、固有粘度値が０．２５〜０．３１ｄｌ／
ｇ、好適には０．２６〜０．２９ｄｌ／ｇであるＰＬＧＡポリマーの使用を
必要とし、出発ポリマーとして平均分子量が３１ｋＤａのポリマーを所有し
ている場合、放射線量は全く不要であることを確定した。
−      分子量が３０〜４６ｋＤａであり、固有粘度値が０．２５〜０．３１ｄｌ／
ｇ、好適には０．２６〜０．２９ｄｌ／ｇであるＰＬＧＡポリマーの使用を
必要とし、出発ポリマーとして平均分子量が６３ｋＤａのポリマーを所有し
ている場合、その分子量を上記３０〜４６ｋＤａの範囲、好適には３０〜３
６ｋＤａまで低減させるためには、３０ｋＧｙの放射線量が必要であること
を確定した。
【００１８】
これらの実験試験において、照射時におけるポリマーの温度条件は約８℃であったが、例えば、３５℃未満または２５℃未満などの、他の温度も利用可能である。ただし、これらの場合、放射線量と得られる分子量との関係は変動し得る。
【００１９】
上記の手順は、特に、本発明に記載の組成物の製造に適している。さらに、固体ポリマーを注射器に充填することは、注射可能な製剤の製造において実に困難である。非無菌製品として製造されたポリマーは、人体へ注入可能な製剤を達成するために、殺菌処理を経る必要がある。この技術的問題を解消する方法として、ポリマーにガンマ線またはベータ線の照射による殺菌を施す方法が最良であろう。生分解性ポリマーを用いる場合、照射によって鎖がより小型の断片に分解され得るので、照射は困難な問題を抱くものである。ポリマー分子量の制御は、またしても、殺菌処理後の生成物の最終特性の制御において重要なパラメータとなるようである。
【００２０】
上記したように、分子量が所望よりも高い原料として用いられるポリマーの最終分子量を予測するために、照射による鎖長の低減を数学的にモデル化または制御することができる。よって、容器に充填されるべきポリマーの充填重量（例えば、注射器へのポリマーの充填重量）および原料としてのポリマー中に存在する汚染微生物数を決定した後、ポリマーを無菌にするために必要な（ＩＳＯ１１１３７に規定のような）照射線量を、必要な充填重量に合わせて選択する。その後、特定のポリマーの照射線量に対する分子量損失を記述する数学的モデルにより、照射処理後に製剤のための所望の最終分子量を有するポリマーを得るために必要な原料として用るべきポリマーの初期分子量を特定することができる。特定の分子量を有するポリマーの入手可能性が、ある程度制限されている場合もあるので、特定された照射線量に従って必要とされる分子量よりも分子量が高い入手可能なポリマーを代わりに選択し、その後、照射線量をより高い値に調節して、必要な分子量の無菌のポリマーを得ることもできる。
【００２１】
本発明の組成物中の（組成全重量に対するポリマー重量の百分率として表される）ポリマー成分濃度は好適には、２４〜５０％の範囲内であり、より好適には２５〜２７％である。
【００２２】
本発明の目的上、本明細書全体において、ポリマーの特有または固有粘度（ηｉｎｈ）という項は、ポリマーの質量濃度ｃに対する相対粘度ηｒの自然対数の比として定義され、以下のように表される。
ηｉｎｈ＝（ｌｎηｒ）／ｃ
【００２３】
相対粘度（ηｒ）は、溶媒の粘度ηｓに対する溶液の粘度ηの比であり、以下のように表される。
ηｒ＝η／ηｓ
【００２４】
他に明記無き限り、本明細書全体において、固有粘度および分子量の値は、実施例１に記載の方法によって測定されるものとして理解される。当該分野において一般的に受容されているように、固有粘度の値は、本明細書において、ポリマー分子量を間接的に示すものとしてみなされる。これにより、特定の溶媒中の、同モノマー組成、同末端基を有すポリマーの所与濃度で測定する固有粘度の低下は、ポリマー分子量が低下したことを示すことになる（ＩＵＰＡＣ．Ｂａｓｉｃ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｅｒｍｓｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｏ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ１９７４．ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４０，４７７−４９１（１９７４）。
【００２５】
好適な溶媒は非毒性かつ生体適合性であり、注射剤に適しているものである。毒性を発生し易い溶媒は、如何なる生体中への如何なる材料の注射にも用いるべきではない。より好適には、注射部位において重度の組織刺激または壊死を一切引き起こさないよう、選択される溶媒を生体適合性とするとよい。よって、溶媒は好適には、ＩＣＨガイドラインに従ってクラスＩＩまたはＩＩＩに分類されるもの、より好適にはクラスＩＩＩに分類されるものである。ｉｎｓｉｔｕインプラントの形成のために、溶媒は好適には、生理液に晒されるとポリマー溶液から周囲組織へ迅速に拡散するものであるとよい。したがって、溶媒は好適にはＤＭＳＯである。
【００２６】
薬物は好適には、リスペリドンパリペリドンおよび／または全ての薬学的に許容される塩およびそれらの組み合わせである。この薬物は好適には、溶媒中に少なくとも部分的に懸濁される。溶媒中の薬物の溶解度は好適には９０ｍｇ／ｍｌよりも低く、より好適には６５ｍｇ／ｍｌよりも低く、最も好適には１０ｍｇ／ｍｌよりも低い。このような低溶解度を用いた場合の利点として、外部水媒液への溶媒の拡散時における薬物の初期突発を大幅に低減できる点がある。加えて、本発明の最終組成物において、薬物は、組成物全重量に対する薬物の百分率として表される４〜１６ｗｔ％の範囲の好適な濃度で提供される。より好適には、薬物の含量は組成物全重量の７〜１５％であり、最も好適には約１３％である。
【００２７】
本記載において用いられる「約５０：５０」という表現は、乳酸およびグリコール酸に基づいた生体適合性コポリマーの乳酸対グリコール酸のモノマー比を指し、本発明の文脈においては±１０％の標準技術誤差でモノマー比の測定に適用する。
【００２８】
本発明の組成物の初期放出の制御に貢献する要素の１つとして、ポリマー溶液の粘度がある。「ポリマー溶液」とは、ポリマーマトリクスおよびそれが中に溶解される溶媒の組み合わせとして定義され、好適な粘度は１．５〜２．１Ｐａ．ｓ、より好適には１．６〜１．９Ｐａ．ｓさらにより好適には１．７〜１．８Ｐａ．ｓ±１０％の範囲にある。
【００２９】
本発明の組成物の初期放出の制御に貢献する第２の要素として、生体適合性コポリマーの分子量がある。生体適合性コポリマーの分子量は、３０〜４７６Ｄａ、好適には３０〜４５ｋＤａであることを必要とする。この組成物における溶媒中の薬物溶解度とインプラント中のポリマーの分子量との間の適切なバランスにより（ポリマー沈殿過程およびインプラントの最終的な構造特性が制御され）、製剤は、筋肉注射後に溶媒の拡散の段階で放出され得るリスペリドンの量を制限することができる。一旦製剤が筋肉内組織中へ注射されると、ＤＭＳＯは、周囲の水性環境内で迅速に溶解する。ＤＭＳＯ中のポリマー濃度が溶媒中のポリマー溶解度に対して増加すると、ポリマー沈殿物が形成され、溶媒中に溶解しなかったリスペリドンを捕獲する。ポリマーの分子量は、この重要なステップにおいて大きな影響を及ぼす。なぜならば、鎖重量が軽すぎる場合、重量が適切な範囲の鎖と比較して、沈殿時間が遅延するからである。このように沈殿が遅延すると、薬物が放出される方向にある周囲の流体と薬物との接触を増加させることが可能になる。
【００３０】
従って、低分子量鎖では、注射後にリスペリドンの過剰放出を導き、潜在的には注射後の１日目に毒性血漿中濃度を得ることになる。ポリマーの分子量は、溶媒の拡散およびポリマーの沈殿後の、筋肉内注射したインプラントからの薬物の放出にも影響し得る。指定範囲を超える分子量では、拡散によるリスペリドンの放出を適切な速度に維持することができない。
【００３１】
さらに、筋肉内組織において、分子量が高めの鎖では、ポリマーマトリクス中に捕獲された薬物を放出することが可能な可溶性画分を提供するためには、より長い加水分解時間が必要となる。放出すべき残留薬物の含量がより高いものだと、活性部分の血漿値が望ましくないほど高くなること、あるいは、製剤は、４週間毎または３０日毎にヒト体内に数回注射されるものであるため、注射してから３０日後の血漿値が、何らかの理由でその後の投与量と干渉し得ることに繋がる可能性もある。
【００３２】
本発明の重要な１態様として、リスペリドンおよび／またはパリペリドンまたはその任意の薬学的に受容可能な塩の任意の組み合わせと、乳酸対グリコール酸のモノマー比が４５：５５〜５５：４５であり好適には約５０：５０である乳酸およびグリコール酸に基づいた生体適合性コポリマーと、ＤＭＳＯ溶媒とを含む体内のｉｎｓｉｔｕ固体インプラントの形成に適した注射可能な筋肉内デポー組成物において、組成物による薬物の放出が、即時な作用発現に伴って少なくとも４週間にわたって放出を継続するとともに、組成物のＩｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルが、各４週間またはさらにより長期間に投与するのに適している組成物であって、生体適合性コポリマーの分子量は、３０〜４６ｋＤａ、好適には３０〜３６ｋＤａであり、固有粘度は０．２５〜０．３１であり、好適には０．２６〜０．２９ｄｌ／ｇ±１０％である点において特徴付けられる、体内のｉｎｓｉｔｕ固体インプラントの形成に適した注射可能な筋肉内デポー組成物がある。
【００３３】
本発明の好適な実施形態において、生体適合性コポリマーは、１５〜３０ＫＧｙの投与量範囲において、−４０℃よりも高くかつ３５℃よりも低く、より好適には２５℃よりも低く、さらにより好適には１５℃よりも低く、最も好適には約８℃である温度においてガンマ線またはベータ線によって照射されて、その分子量および粘度範囲が調節される。
【００３４】
本発明の好適な実施形態において、この組成物は、以下の薬物の好適な粒径分布を有する。
−    粒子の１０％未満が１０ミクロンよりも小さく、
−    粒子の１０％未満が２２５ミクロンよりも大きく、
−    ｄ０．５値が４０〜１３０ミクロンの範囲である。
【００３５】
他に明記無き限り、粒径分布は、レーザ回折器をウェットモードで用いる光散乱法によって決定されるものである。粒径分布結果が、高濃度界面活性剤および／または強力な力エネルギー（ボルテックス、超音波処理など）の使用のような材料処理によって変更可能であることが公知である。他に明記無き限り、薬物は処理されておらず、穏やかな撹拌（２０００〜３５００ｒｐｍ）下のタンクに直接添加することにより、サンプルは調製される。力エネルギーをサンプルに付加しておよび／または高濃度界面活性剤を使用してサンプルを調整することにより、製剤の手動復元過程において模擬することが不可能な高度の粉末分離を達成する他の方法よりも、本発明において薬物粒径分布を決定する際に適用する方法が、本明細書に記載の注射可能な製剤に対する薬物粉末の挙動をより忠実に模倣するものである。
【００３６】
薬物／ポリマー＋薬物の質量比は約３３％であり、薬物含量は製剤全体の約１３％ｗ／ｗであり、ポリマーとＤＭＳＯとの間に形成される溶液の粘度は、１．５〜２．１の範囲、好適には１．７〜１．８Ｐ．ａ．ｓ±１０％の範囲である。
【００３７】
他の実施形態によれば、本発明の生体適合性コポリマーは、好適には１０〜３０ＫＧｙ、より好適には１５〜３０ＫＧｙ、最も好適には１６〜２５ＫＧｙ±１０％の範囲においてガンマ線またはベータ線によって照射される。
【００３８】
他の実施形態によれば、この組成物は、無菌の組成物であり、人体における統合失調症または双極性障害の治療に適している。
【００３９】
さらに他の実施形態において、本発明は、生分解性インプラントの体内におけるｉｎｓｉｔｕ形成に適した薬剤キットを提供する。この薬剤キットは、請求の範囲の組成物を含むものであり、薬物および生体適合性ポリマーが、第１の容器に入っており、溶媒が、別個の第２の容器に入っている。好適には、第１の容器および第２の容器のうち少なくとも１方は、使い捨て型または非使い捨て型の注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジであり、より好適には、第１の容器および第２の容器の両方が使い捨て型注射器である。本発明のこの態様は、第１の容器および第２の容器を含むキットに関する。第１の容器は好適には、注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジであり、これらは全て、使い捨て型または非使い捨て型であり、ＰＬＧＡなどの固体形態のポリマーおよび適切な量の薬物を含むものである。第２の容器も、同様に、好適には注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジであり、これらは全て、使い捨て型または非使い捨て型であり、水混和性溶媒を含むものである。必要な時に、例えばコネクタを通じてまたは雄型／雌型注射器によって双方の容器の内容を組み合わせ、例えば注射器のプランジャーを前後に移動させることにより、相互に混合して、本発明による組成物を復元させる。例示的な好適な実施形態を、図９（コネクタデバイスを通じて接続される注射器）および図１０（直接ねじ山を介して接続される注射器）に示す。
【００４０】
他の態様によれば、本発明は、請求項に記載の組成物の製造方法を提供する。この方法は筋肉内デポー組成物に必要なポリマー重量よりも高いポリマー重量を有する生体適合性コポリマーを提供した後、ガンマ線またはベータ線放射を１５〜３０ｋＧｙの線量範囲で照射することにより、その分子量を３０〜４６ｋＤａに調節するステップを含む。
【００４１】
この方法の好適な実施形態において、生体適合性ポリマーの初期分子量が約５６ｋＤａである場合、このポリマーを約２５ＫＧｙの放射線量で照射して、その分子量を３０〜４６ｋＤａ±１０％まで低減させる。
【００４２】
この方法の好適な実施形態において、生体適合性ポリマーの初期分子量が約５０ｋＤａである場合、このポリマーを約２５ＫＧｙの放射線量で照射して、その分子量を３０〜４０ｋＤａ±１０％、好適には３０〜３６ｋＤａ±１０％まで低減させる。
【００４３】
他の実施形態において、生体適合性ポリマーの初期分子量が約３８ｋＤａである場合、このポリマーを約１６ＫＧｙの放射線量で照射して、その分子量を３０〜３６ｋＤａまで低減させる。
【００４４】
さらに他の実施形態において、生体適合性ポリマーの初期分子量が約６３ｋＤａである場合、このポリマーを約３０ＫＧｙの放射線量で照射して、その分子量を３０〜４６ｋＤａ±１０％、好適には３０〜３６ｋＤａ±１０％まで低減させる。
【００４５】
他の態様によれば、本発明は、本発明による注射可能な筋肉内デポー組成物を精神疾患治療を必要とする患者へ投与するための投与計画方法を提供する。この方法は、
ａ）第１の投与量として３７ｍｇ〜１５０ｍｇの量の注射可能なデポー組成物を患者
へ筋肉内投与することと、
ｂ）後続投与量として注射可能なデポー組成物を３７ｍｇ〜１５０ｍｇの量だけ前回
の投与日から数えて２４日目〜３５日の時点に投与することと、
ｃ）必要なときにステップｂ）を繰り返すことと、を含む。
【００４６】
好適には、第１の投与量は約５０ｍｇ〜約１００ｍｇであり、これは、他の後続投与量に同等である。
【００４７】
好適な実施形態において、注射可能なデポー組成物は、無菌の完成品である。他の好適な実施形態において、生体適合性ポリマーは、好適には１５〜３０ＫＧｙにおける照射または濾過などの他の処理によって、その無菌充填プロセスの前に殺菌される。
【００４８】
本発明の文脈内において、実施例に関連し、それに限定せず、全ての技術的パラメータの技術測定誤差は±１０％であるとみなされる。
【００４９】
本発明の意味において、実施例に関連し、それに限定せず、４週間毎の投与計画の開始前に所望の血漿中濃度を得ることを加速するために開始投与計画を用いることが必要になり得ることを説明することは重要である。この開始投与計画は、以下に記載のようなものであり得るが、これらに限定されない。
・     第１の筋肉内投与量の製剤を０日目において投与量２５〜２５０ｍｇだけ投与した後、第２の投与量を５〜１０日目において投与量２５〜２００ｍｇだけ投与し、次いで、第３の投与量を第１投与後２８〜３５日目において投与量２５〜２００ｍｇだけ投与し、次いで、後続の４週間毎の投与量の製剤を投与する。
・     第１の筋肉内投与量の製剤を０日目において投与量７５〜２００ｍｇだけ投与した後、第２の投与量を２８〜３５日目において投与量２５〜２００ｍｇだけ投与し、次いで、後続の４週間毎の投与量の製剤を投与する。
・     ４週間毎の投与を開始するのに必要な血漿中濃度を得るために必要な強度および間隔の他の任意の組み合わせを行う。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、実施例１中に記載のリスペリドン製剤のビーグル犬（ｎ＝３）への投与後の犬中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は２．５ｍｇ／ｋｇである。結果は、ｎｇ／ｍｌ血漿値を時間に対して表した。表は、活性部分血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を時間に対して記述している。全体のＡＵＣと、３つの異なる時間帯に対するＡＵＣを含めた。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５１】
【図２】図２は、実施例２中に記載のリスペリドン製剤の２つのビーグル犬群（各群ｎ＝６）への投与後の犬中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は、２．５および５ｍｇ／ｋｇである。結果は、ｎｇ／ｍｌ血漿値を時間に対して表した。この表では、活性部分血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を時間に対して記述している。全てのＡＵＣおよび３つの異なる時間帯のに帯するＡＵＣが記載される。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５２】
【図３】図３は、実施例３中に記載のリスペリドン製剤のビーグル犬（ｎ＝３）への投与後の犬中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は、２．５ｍｇ／ｋｇである。結果は、ｎｇ／ｍｌ血漿値を時間に対して表した。この表では、活性部分血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を時間に対して記述している。全てのＡＵＣおよび３つの異なる時間帯のに帯するＡＵＣが記載される。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５３】
【図４】図４は、実施例４中に記載のリスペリドン製剤のニュージーランドホワイトウサギ（ｎ＝３）への投与後のウサギ中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は、５ｍｇ／ｋｇである。結果は、ｎｇ／ｍｌ血漿値を時間に対して表した。この表では、活性部分血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を時間に対して記述している。全てのＡＵＣおよび３つの異なる時間帯のに帯するＡＵＣが記載される。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５４】
【図５】図５は、実施例５中に記載のリスペリドン製剤のビーグル犬（ｎ＝５）への投与後の犬中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は、２．５ｍｇ／ｋｇである。結果は、ｎｇ／ｍｌ血漿値を時間に対して表した。この表では、活性部分血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を時間に対して記述している。全てのＡＵＣおよび３つの異なる時間帯のに帯するＡＵＣが記載される。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５５】
【図６】図６は、実施例６中に記載のリスペリドン製剤のビーグル犬（ｎ＝３）への投与後の犬中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は、２．０ｍｇ／ｋｇである。結果は、ｎｇ／ｍｌ血漿値を時間に対して表した。この表では、活性部分血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を時間に対して記述している。全てのＡＵＣおよび３つの異なる時間帯のに帯するＡＵＣが記載される。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５６】
【図７】図７は、実施例７中に記載のリスペリドン製剤のビーグル犬（ｎ＝３）への投与後の犬中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は、２．０ｍｇ／ｋｇである。結果は、ｎｇ／ｍｌ血漿値を時間に対して表した。この表では、活性部分血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を時間に対して記述している。全てのＡＵＣおよび３つの異なる時間帯のに帯するＡＵＣが記載される。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５７】
【図８】図８は、実施例８中に記載のリスペリドン製剤のビーグル犬（ｎ＝３）への投与後の犬中の活性部分レベルプロファイルを示す。投与量は、１．５ｍｇ／ｋｇである。結果は、パリペリドンの血漿値（ｎｇ／ｍｌ）対時間として表す。この表は、パリペリドン血漿中濃度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）対時間を記述する。全てのＡＵＣおよび３つの異なる時間帯のに帯するＡＵＣが記載される。単位は、ｈ＊ｎｇ／ｍｌによって表す。
【００５８】
【図９】図９は、コネクタによって接続された２本の雄型注射器からなる、リスペリドン組成物およびパリペリドン組成物の調製に適したキットの図である。ポリマー＋リスペリドンを１つの注射器に含有させ、ＤＭＳＯを第２の注射器中に充填した。
【００５９】
【図１０】図１０は、雄がた注射器と接続された雌型注射器からなる、リスペリドン組成物およびパリペリドン組成物の調製に適したキットの図である。ポリマー＋リスペリドンを１本の注射器に含有させ、ＤＭＳＯを第２の注射器中に充填した。好適には雌型注射器は、ポリマー＋リスペリドンを固体として含有し、雄型注射器にＤＭＳＯを充填する。
【００６０】
【図１１】図１１は、カスタム設計における分子量損失の百分率を示す。ポリマーを特定の放射線量で照射することにより、ポリマー分子量を変化させることができる。表は、ポリマー重量損失の百分率を放射線量に対して示す。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例において本発明を例示するが、これらの実施例は限定的なものとしてみなされるべきではない。
【００６２】
本発明の意味において、Ｉｎ  ｖｉｖｏの実施例に関連し、それに限定せず、「初期突発」または初期放出とは、注射の瞬間から投与後３日目までのリスペリドンの血漿中濃度と９−ＯＨ−リスペリドンの血漿中濃度との和を意味する。この和を、本明細書全体において「活性部分」と呼ぶ場合もある。同様に、ビーグル犬中の「適切な血漿中濃度プロファイル」とは、注射の瞬間から７日目までに発生する活性部分（リスペリドン＋９−ＯＨリスペリドンの血漿濃度）のＡＵＣのを超えず、７日目〜２１日目に発生する活性部分のＡＵＣの３５％〜４５％であり、２１日目後に発生する活性部分のＡＵＣの４５％を超えないものとしてみなされる。
【００６３】
上記の百分率は、リスペリドンがインプラントから放出される異なる期間毎の間で適切なバランスがとれていることを示す。このバランスは、４週間毎または３０日毎に注射し、注射１日目からヒトにおいて活性部分の治療的血漿中濃度を得ることができ、注射毎の間の期間において所望の平均活性部分血漿濃度を得ることができ、毒性または有効性の欠如の原因となり得る頂部や谷部を活性部分の血漿値において低減させることができる製剤を得るためのものである。また、本発明の意味において、実施例に関連し、それに限定せず、初期突発相時において受容可能な活性部分の血漿中濃度は、投与量が２．５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンである場合、ビーグル犬中において７５ｎｇ／ｍｌを下回る。
【００６４】
実施例１：無照射のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０３を用いたデポー製剤
本実施例において、以下の製剤を調製した。：
【表１】
0006367795.tif 000002
【００６５】
リスペリドン粒径を光散乱によって特徴付たところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０、１）＝２７．４９μｍ、ｄ（０，５）＝７９．９０μｍおよびｄ（０，９）＝１７６．６６μｍ。
【００６６】
ポリマーは、以下の手法により、その分子量について特徴付けた：
装置
トリプル検出器（レーザ回折、粘度測定、屈折率）を備えたＧＰＣクロマトグラフ
・   Ｖｉｓｃｏｔｅｋ（登録商標）ＧＰＣｍａｘＶＥ２００１ＧＰＣ溶媒／サンプ
ルモジュール
・   Ｖｉｓｃｏｔｅｋ（登録商標）ＴＤＡ３０５トリプル検出器アレイ
【００６７】
試薬：
・   ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）２５０ｐｐｍによって安定化されたテ         トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＧＰＣグレード
・   ポリスチレン狭標準（好適には、分子量約９０または９９ＫＤａのもの）
【００６８】
サンプル調製：
・   １−２ｍｇ／ｍｌ標準サンプル
・   １０ｍｇ／ｍｌ試験サンプル：各試験対象ポリマーについて３つのサンプル
【００６９】
前条件づけ：
作動流速１ｍｌ／ｍｉｎに到達するまでカラムおよび検出器を移動相（ＴＨＦ）により調整および安定化させ、粘度計および屈折率検出器をパージし、終了時において、全信号が安定かつ適切であることを確認する。
【００７０】
クロマトグラフ条件：
・      カラム：カラムｉ−ＭＢＭＭＷ−３０７８（ＣＬＭ１０１２、Ｖｉｓｃｏｔｅｋ）を２本連結
・      遅延カラム：中間遅延（ＣＬＭ９００２、Ｖｉｓｃｏｔｅｋ）
・      カラム温度３０℃
・      流動速度１ｍｌ／ｍｉｎ
・      注入量：１００μｌ
・      実行時間：３５分
・      溶離液：安定化ＴＨＦ（３０℃まで事前加熱および１００ｒｐｍ攪拌下）
【００７１】
システム検証
・ １００μｌの溶離液を注入し、分子量決定に関連する信号に反応が無いことを         確認する。
・ １００μｌの狭標準ポリスチレンを注入し、測定の適切性を確認する。少なく          とも２回繰り返す。
合否基準：製造業者の標準証明書に記載の標準分子量の±５％および固有粘度の
±３％。
【００７２】
較正
システム検証が適合しかつ前回のクロマトグラフ条件から変更が無い場合、必ずしも必要ではない。
較正が必要な場合は、以下に従うこと。
・ １００μｌの標準ポリスチレンを少なくとも２回注射する。
・ マルチ検出器−ホモポリマー用のメソードを新たに作成し、第１のサンプル
のデータを３つの較正に用いる。
・ ＭＷ、ＩＶ、ｄｎ／ｄｃ、ｄＡ／ｄｃおよび溶媒の屈折率の標準値など、内
部較正に必要な全データをメソードに入力する。
・ 装置の指定通りにシステムを較正し、この新規メソードを保存する。
・ 新規メソードで、標準ポリスチレンの第２の注射について測定の適切性を確
認する。
【００７３】
手順
１００μｌの試験サンプルを３重に注射する。
記載の手法に従って測定されたポリマー分子量は、結果として３２ＫＤａであった。同様の手法によれば、ポリマーの固有粘度値は、結果として０．２７ｄｌ／ｇであった。固有粘度値が、記載の手法によって得られたものに相当していることは、特に温度条件および使用溶離液に関連して重要である。測定条件の変化は何れも、それらに直接依存して異なった値が獲得されることを示す。
【００７４】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【００７５】
ビーグル犬への筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
平均体重が１０ｋｇのビーグル犬に対し、本実施例のリスペリドン組成物を筋肉内注射した。注射量は、投与量として２５ｍｇのリスペリドンに相当し、この組成物を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢中に筋肉内配置した。犬の合計数は、３頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１５ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄ、３０ｄ、３５ｄ、３７ｄおよび４２ｄに行った。
【００７６】
リスペリドン活性部に対応する血漿中濃度の動態を、血漿サンプル中のリスペリドンおよびその活性代謝産物である９−ＯＨ−リスペリドンの双方の測定により評価した。リスペリドン活性部分の血漿中濃度プロファイルおよび計算したＡＵＣ値を図１に示す。９−ＯＨ−リスペリドンの治療活性はリスペリドンの治療活性に実質的に相当するため、これらの結果を、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間の関数として表した。
【００７７】
この図から分かるように、２５ｍｇのリスペリドンに相当する量の組成物をビーグル犬に注射した結果、初期バースト放出が極めて高精度に制御され、その後、ゆっくりと持続的に低下し、１日目以降では連続的な血漿中濃度になっていた。
【００７８】
上記したように、活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、注射直後の毒性血漿中濃度の危険性が極めて低く、適しているものとみなすことができる。この組成物における溶媒中の薬物溶解度とインプラント中のポリマーの分子量との間の適切なバランスにより（ポリマー沈殿過程およびインプラントの最終的な構造特性が制御され）、製剤は、筋肉注射後に溶媒の拡散の段階で放出され得るリスペリドンの量を制限することができる。
【００７９】
一旦製剤が筋肉内組織中へ注射されると、ＤＭＳＯは、周囲の水性環境内で迅速に溶解する。ＤＭＳＯ中のポリマー濃度が溶媒中のポリマー溶解度に対して増加すると、ポリマー沈殿物が形成され、溶媒中に溶解しなかったリスペリドンを捕獲する。ポリマーの分子量は、この重要なステップにおいて大きな影響を及ぼす。なぜならば、鎖重量が軽すぎる場合、重量が適切な範囲の鎖と比較して、沈殿時間が遅延するからである。このように沈殿が遅延すると、薬物が放出される方向にある周囲の流体と薬物との接触を増加させることが可能になる。従って、低分子量鎖では、注射後にリスペリドンの過剰放出を導き、潜在的には注射後の１日目に毒性血漿中濃度を得ることになる。ポリマーの分子量は、溶媒の拡散およびポリマーの沈殿後の、筋肉内注射したインプラントからの薬物の放出にも影響し得る。
【００８０】
指定範囲を超える分子量では、拡散によるリスペリドンの放出を適切な速度に維持することができない。さらに、分子量が高めの鎖が一旦筋肉内組織へ注射されると、ポリマーマトリクス中に捕獲された薬物を放出することが可能な可溶性画分を提供するためには、より長い加水分解時間が必要となる。放出すべき残留薬物の含量がより高いものだと、活性部分の血漿値が望ましくないほど高くなる可能性が出てくる。あるいは、本製剤は、４週間毎または３０日毎に、ヒトに数回注射されることが意図されているため、３０日後の血漿値が、何らかの理由で、その後の投与量と干渉する可能性がでてくる。
【００８１】
図１は、３０〜３６ＫＤａ領域（３２ＫＤａ）中のポリマーが、いかに所望のｉｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度プロファイルを提供することができるかを示す。
【表２】
0006367795.tif 000003
【００８２】
実施例２：１６Ｋｇｙまで照射されたＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０４を用いたデポー製剤
【００８３】
本実施例は、所望のｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を有する無菌製剤を得るためにポリマー分子量を制御する方法を示す。
【００８４】
固体ポリマーを注射器に充填することは、注射可能な製剤の製造において実に困難である。非無菌製品として製造されたポリマーは、人体へ注入可能な製剤を達成するために、殺菌処理を経る必要がある。この技術的問題を解消する方法として、ポリマーにガンマ線またはベータ線の照射による殺菌を施す方法が最良であろう。生分解性ポリマーを用いる場合、照射によって鎖がより小型の断片に分解され得るので、照射は困難な問題を抱くものである。ポリマー分子量の制御は、またしても、殺菌処理後の生成物の最終特性の制御において重要なパラメータとなるようである。
【００８５】
しかし、分子量が所望よりも高い原料として用いられるポリマーの最終分子量を予測するために、照射による鎖長の低減を数学的にモデル化または制御することができる。よって、容器に充填されるべきポリマーの充填重量（例えば、注射器へのポリマーの充填重量）および原料としてのポリマー中に存在する汚染微生物数を決定した後、ポリマーを無菌にするために必要な（ＩＳＯ１１１３７に規定のような）照射線量を、必要な充填重量に合わせて選択することができる。
【００８６】
その後、特定のポリマーの分子量損失を照射線量に対して記述した数学的モデルにより、製剤のための所望の最終分子量を有すポリマーを照射処理後に得るために必要な原料として用いられるべきポリマーの初期分子量を特定することができる。
【００８７】
特定の分子量のポリマーの入手可能性が、ある程度制限されている場合もあるため、特定された照射線量に従って必要とされる分子量よりも分子量が高い入手可能なポリマーを代わりに選択し、その後、照射線量をより高い値に調節して、必要な分子量の無菌のポリマーを得ることもできる。本実施例において、制御された温度および湿度の条件下、１６ｋＧｙのベータ線照射により、２つの有機酸モノマーをそれぞれ５０％の含量で含み、分子量が３８ｋＤａの乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマーを殺菌した。その結果得られたポリマーを、実施例１に記載の方法に従って、その分子量について特徴付けた。照射処理後の分子量は３１ＫＤａであった。
【表３】
0006367795.tif 000004
【００８８】
リスペリドン粒径を光散乱によって特徴付けたところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０，１）＝２７．４９μｍ、ｄ（０，５）＝７９．９０μｍおよびｄ（０，９）＝１７６．６６μｍ。
【００８９】
照射したポリマーの固有粘度を実施例１に記載の手法によって計算したところ、０．２７ｄｌ／ｇとなった。
【００９０】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【００９１】
ビーグル犬への筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物を、平均体重が１０ｋｇであるビーグル犬へ筋肉内注射した。２つの群について、２つの異なる投与量（すなわち、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５．０ｍｇ／ｋｇ）について調査した。組成物を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢中に筋肉内配置した。犬の合計数は、各群当り６頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄ、３０ｄ、３２ｄ、３５ｄ、３８ｄ、４２ｄ、４５ｄ、４９ｄ、５２ｄにおいて行った。
【００９２】
血漿サンプル中のリスペリドンおよびその活性代謝産物である９−ＯＨ−リスペリドンの双方を測定することにより、リスペリドン活性部分に相当する血漿中濃度の動態を評価した。リスペリドン活性部分の血漿中濃度プロファイルおよび計算したＡＵＣ値を図２に示す。９−ＯＨ−リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性に実質的に同等である。よって、これらの結果を、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間の関数として表した。この図から分かるように、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５．０ｍｇ／ｋｇのリスペリドンに相当する量の組成物をビーグル犬に注射したところ、再び初期バースト放出が極めて高精度に制御され、その後、ゆっくりと持続的に低下し、１日目以降では連続的な血漿中濃度になっていた。
【００９３】
図２は、ポリマー鎖の末端基の微小変動が照射後に発生し得るものの、より高い分子量のポリマーを所望の分子量に調整することによって、元々の分子量が３０〜３６ＫＤａである非照射ポリマーによって得られた放出特性を維持できる様子を示す。ここでも、活性部分の血漿中濃度プロファイルは、上記したように、注射直後の毒性血漿中濃度の危険性が極めて低いものの提供に適したものとみなすことができる。
【表４】
0006367795.tif 000005
【００９４】
実施例３：２５Ｋｇｙまで照射されたＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０４を用いたデポー製剤
ここでは、所望のｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を備える無菌製剤が得られるようにポリマー分子量を制御する方法を示す別の例を説明する。
【００９５】
制御された温度および湿度の条件下、２５ｋＧｙのベータ線照射により、２つの有機酸モノマーをそれぞれ５０％の含量で含み、分子量が５０ｋＤａの乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマーを殺菌した。その結果得られたポリマーを、実施例１に記載の方法に従って、その分子量について特徴付けた。照射処理後の分子量は３５ＫＤａであった。
【表５】
0006367795.tif 000006
【００９６】
リスペリドン粒径を光散乱によって特徴付けたところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０，１）＝２７．４９μｍ、ｄ（０，５）＝７９．９０μｍおよびｄ（０，９）＝１７６．６６μｍ。
【００９７】
照射したポリマーの固有粘度を実施例１に記載の手法によって計算したところ、０．２８ｄｌ／ｇとなった。
【００９８】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【００９９】
ビーグル犬への筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物を、平均体重が１０ｋｇのビーグル犬へ筋肉内注射した。２、５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンの投与量に相当する量の製剤を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢内に筋肉内配置した。犬の合計数は３頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄ、３０ｄ、３２ｄ、３５ｄ、３８ｄ、４２ｄ、４５ｄ、４９ｄ、５２ｄにおいて行った。
【０１００】
血漿サンプル中のリスペリドンおよびその活性代謝産物である９−ＯＨ−リスペリドンの双方を測定することにより、リスペリドン活性部分に相当する血漿中濃度の動態を評価した。リスペリドン活性部分の血漿中濃度プロファイルおよび計算したＡＵＣ値を図３に示す。９−ＯＨ−リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性に実質的に同等である。よって、結果を、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間の関数として表した。この図３から分かるように、２．５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンに相当する量の組成物をビーグル犬に注射したところ、再び初期バースト放出が極めて高精度に制御され、その後、ゆっくりと持続的に低下し、１日目以降では連続的な血漿中濃度になっていた。ここでも、活性部分の血漿中濃度プロファイルは、上記したように、注射直後の毒性血漿中濃度の危険性が極めて低いものを提供するために適したものとみなすことができる。
【表６】
0006367795.tif 000007
【０１０１】
実施例４：２５ＫＧｙまで照射されたＬａｋｅｓｈｏｒｅ生体材料（登録商標）５０５０ＤＬＧ５Ｅを用いたデポー製剤
ここでは、所望のｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を備える無菌製剤が得られるようにポリマー分子量を制御する方法を示す別の例を説明する。
【０１０２】
制御された温度および湿度の条件下、２５ｋＧｙのベータ線照射により、２つの有機酸モノマーをそれぞれ５０％の含量で含み、分子量が５６ｋＤａの乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマーを殺菌した。その結果得られたポリマーを、実施例１に記載の方法に従って、その分子量について特徴付けた。照射処理後の分子量は４５ＫＤａであった。
【表７】
0006367795.tif 000008
【０１０３】
リスペリドン粒径を光散乱によって特徴付けたところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０，１）＝２７．４９μｍ、ｄ（０，５）＝７９．９０μｍおよびｄ（０，９）＝１７６．６６μｍ。
【０１０４】
照射したポリマーの固有粘度を実施例１に記載の手法によって計算したところ、０．２８ｄｌ／ｇとなった。
【０１０５】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【０１０６】
ニュージーランドホワイトウサギへの筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物を、平均体重が３ｋｇのニュージーランドホワイトウサギへ筋肉内注射した。５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンの投与量に相当する量の製剤を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢内に筋肉内配置した。ウサギの合計数は３匹であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄ、３１ｄにおいて行った。
【０１０７】
血漿サンプル中のリスペリドンおよびその活性代謝産物である９−ＯＨ−リスペリドンの双方を測定することにより、リスペリドン活性部分に相当する血漿中濃度の動態を評価した。リスペリドン活性部分の血漿中濃度プロファイルおよび計算したＡＵＣ値を図４に示す。９−ＯＨ−リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性に実質的に同等である。よって、結果を、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間の関数として表した。この図４から分かるように、５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンに相当する量の組成物をニュージーランドホワイトウサギに注射したところ、再び初期バースト放出が高精度に制御され、、その後、ゆっくりと持続的に低下し、１日目以降では連続的な血漿中濃度になっていた。ここでも、活性部分の血漿中濃度プロファイルは、上記したように、注射直後の毒性血漿中濃度の危険性が極めて低いものを提供するために適したものとみなすことができる。
【０１０８】
本実施例は、犬の代わりにウサギを実験モデルとして用いたものであり、ビーグル犬における「適切な血漿中濃度プロファイル」と同様にの考えをここで適用することはできない。ウサギは、ビーグル犬の体温である約３７〜３８℃よりも体温が約４０℃と高温である。ウサギモデルの場合、高い体温によって高速なポリマー分解が促進されるため、イヌやヒトと比較して高速化されたインプラント分解、従ってリスペリドン放出が高速化されたプロファイルを示す。このようにポリマー分解が高速化された場合も、インプラントが今だ分解していない薬物放出プロファイルの第１の段階において影響は出なかったが、拡散および分解によって薬物が放出される第２の段階がより高速化される結果となり、従って持続期間も短くなった。そのため、ニュージーランドホワイトウサギの場合、「適切な血漿中濃度プロファイル」とは、注射の瞬間から７日目において発生する活性部分（リスペリドン＋９−ＯＨリスペリドンの血漿濃度）のＡＵＣの３５％を超えず、７日目〜１７日目に発生する活性部分のＡＵＣの３５％〜５５％以内、そして１７日目後に発生する活性部分のＡＵＣの３５％を超えないないものとしてみなされる。
【表８】
0006367795.tif 000009
【０１０９】
実施例５：２５ＫＧｙまで照射されたＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０４を用いたデポー製剤
本実施例において、制御された温度および湿度の条件下、２５ｋＧｙのベータ線照射により、２つの有機酸モノマーをそれぞれ５０％の含量で含み、分子量が３８ｋＤａの乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマーを殺菌した。その結果得られたポリマーを、実施例１に記載の方法に従って、その分子量について特徴付けた。照射処理後の分子量は２８ＫＤａであった。
【表９】
0006367795.tif 000010
【０１１０】
リスペリドン粒径を光散乱によって特徴付けたところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０，１）＝２７．４９μｍ、ｄ（０，５）＝７９．９０μｍおよびｄ（０，９）＝１７６．６６μｍ。
【０１１１】
照射したポリマーの固有粘度を実施例１に記載の手法によって計算したところ、０．２５ｄｌ／ｇとなった。
【０１１２】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【０１１３】
ビーグル犬への筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物を、平均体重が１０ｋｇのビーグル犬へ筋肉内注射した。２，５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンの投与量に相当する量の製剤を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢内に筋肉内配置した。犬の合計数は、各群あたり３頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、および２８ｄにおいて行った。
【０１１４】
血漿サンプル中のリスペリドンおよびその活性代謝産物である９−ＯＨ−リスペリドンの双方を測定することにより、リスペリドン活性部分に相当する血漿中濃度の動態を評価した。リスペリドン活性部分の血漿中濃度プロファイルおよび計算したＡＵＣ値を図５に示す。９−ＯＨ−リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性に実質的に同等である。よって、結果を、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間の関数として表した。この図５から分かるように、２．５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンに相当する量の組成物をビーグル犬に注射したところ、前記試験製剤と異なる血漿値プロファイルが得られた。当該図は、この製剤により高い活性部分血漿値が得られる様子を示し、これは、一旦製剤を注射すると、薬剤放出に対するポリマーによる制御が低下したことに起因する可能性がある。分子量が低下した場合も、水の取り込みが経時的に増加することにつながり得、その結果、拡散によるリスペリドン放出が増加し、ポリマーが加水分解してより小型の可溶性断片になる時間も短縮し得る。実施例２と比較して分子量がわずか３ＫＤａ低いポリマーによってこの異なるポリマー挙動を得ることができる点は、特筆に値する。
【表１０】
0006367795.tif 000011
【０１１５】
実施例６：１５ＫＧｙまで照射されたＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０３を用いたデポー製剤
本実施例において、制御された温度および湿度の条件下、１５ｋＧｙのるベータ線照射により、２つの有機酸モノマーをそれぞれ５０％の含量で含み、分子量が３２ｋＤａの乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマーを殺菌した。その結果得られたポリマーを、実施例１に記載の方法に従って、その分子量について特徴付けた。照射処理後の分子量は２８．３ＫＤａであった。
【表１１】
0006367795.tif 000012
【０１１６】
リスペリドン粒径を光散乱によって特徴付けたところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０、１）＝２７．４９μｍ、ｄ（０、５）＝７９．９０μｍおよびｄ（０、９）＝１７６．６６μｍ。
【０１１７】
照射したポリマーの固有粘度を実施例１に記載の手法によって計算したところ、０．２５ｄｌ／ｇとなった。
【０１１８】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【０１１９】
ビーグル犬への筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物を、平均体重が１２．５ｋｇのビーグル犬へ筋肉内注射した。２５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンの投与量に相当する量の製剤を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢内に筋肉内配置した。犬の合計数は、各群あたり３頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、および２８ｄにおいて行った。
【０１２０】
血漿サンプル中のリスペリドンおよびその活性代謝産物である９−ＯＨ−リスペリドンの双方を測定することにより、リスペリドン活性部分に相当する血漿中濃度の動態を評価した。リスペリドン活性部分の血漿中濃度プロファイルおよびＡＵＣ値を図６に示す。９−ＯＨ−リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性に実質的に同等である。よって、結果を、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間の関数として表した。当該図から分かるように、この結果は、実施例５の結果と同様であった。この場合、分子量の当初からの低減量はわずか３．７ＫＤａであり、実施例２、３および４で観られたものよりも少なかった。実施例５において得られた、より不規則な血漿中濃度プロファイルが、主にポリマー分子量の大幅な低減によるものであり、その結果、異なるサイズの鎖の分布において不均一度が増加した可能性があると考えられ得るため、この点に注目することは重要である。本実施例は、特定の分子量分布に合わせて分子を個別調整し、類似の血漿中濃度プロファイルを得る方法を示している。
【表１２】
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【０１２１】
実施例７：無照射のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０４を用いたデポー製剤
【表１３】
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【０１２２】
リスペリドン粒径を光散乱によって特徴付けたところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０、１）＝２７．４９μｍ、ｄ（０、５）＝７９．９０μｍおよびｄ（０、９）＝１７６．６６μｍ。
【０１２３】
照射したポリマーの固有粘度を実施例１に記載の手法によって計算したところ、０．３３ｄｌ／ｇとなった。
【０１２４】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【０１２５】
ビーグル犬への筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物を、平均体重が１２．５ｋｇのビーグル犬へ筋肉内注射した。２５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンの投与量に相当する量の製剤を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢内に筋肉内配置した。犬の合計数は、各群あたり３頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、および２８ｄにおいて行った。
【０１２６】
血漿サンプル中のリスペリドンおよびその活性代謝産物である９−ＯＨ−リスペリドンの双方を測定することにより、リスペリドン活性部分に相当する血漿中濃度の動態を評価した。リスペリドン活性部分の血漿中濃度プロファイルおよび計算したＡＵＣ値を図７に示す。９−ＯＨ−リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性に実質的に同等である。よって、結果を、リスペリドン＋９−ＯＨ−リスペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間の関数として表した。当該図は、この製剤において有効な範囲よりも分子量が高いポリマーを用いた場合の影響を示す。初期血漿値が有意には変化していないのは、リスペリドンのＤＭＳＯ中溶解度およびＤＭＳＯの周囲液体への拡散が、インプラントからのリスペリドン放出を制御する主要要素であるからである。すると、拡散による放出が低下すると、活性部分の血漿中濃度も低下することが分かる。ポリマーの分子量鎖が高くなると、分子量が低い可溶性ポリマー分子が加水分解によって形成されることにより、リスペリドンを放出するために必要な時間も長くなる。これは、活性部分血漿中濃度プロファイルが遅延ピークとして現れていることから検出されている。
【表１４】
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【０１２７】
実施例８：２５ＫＧｙまで照射されたＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０４を用いたデポー製剤
本実施例は、４週間に１回の投与に適した筋肉内に注射可能なパリペリドン製剤を達成する際にも、本コンセプトが有効であることを示す。
【０１２８】
制御された温度および湿度の条件下、２５ｋＧｙのベータ線照射により、２つの有機酸モノマーをそれぞれ５０％の含量で含み、分子量が５０ｋＤａの乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマーを殺菌した。その結果得られたポリマーを、実施例１に記載の方法に従って、その分子量について特徴付けた。照射処理後の分子量は３５ＫＤａであった。
【表１５】
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【０１２９】
パリペリドン粒径を光散乱によって特徴付けたところ、以下の粒径分布が得られた：ｄ（０、１）＝１７．４１μｍ、ｄ（０、５）＝５１．６１μｍおよびｄ（０、９）＝１７５．３２μｍ。
【０１３０】
照射したポリマーの固有粘度を実施例１に記載の手法によって計算したところ、０．２８ｄｌ／ｇとなった。
【０１３１】
リスペリドンの移植可能な製剤は、雄型の注射器と雌型の注射器を接続し、プランジャーを前後に移動させることにより、ポリマーを完全に溶解させ、ポリマー溶解液においてリスペリドンの均一な懸濁液が形成した時点に調製された。
【０１３２】
ビーグル犬への筋肉内投与後のＩｎ  ｖｉｖｏ血漿中濃度
本実施例のパリペリドン組成物を、平均体重が１０ｋｇのビーグル犬へ筋肉内注射した。１．５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンの投与量に相当する量の製剤を２０Ｇ針の注射器を用いて左後肢内に筋肉内配置した。犬の合計数は、各群あたり３頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を０、４ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、１７ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄ、３１ｄ、３５ｄ、３８ｄ、４２ｄ、４５ｄ、４９ｄ、５２ｄ、５６ｄ、５９ｄ、６３ｄ、７０ｄ、７７ｄにおいて行った。
【０１３３】
パリペリドンに対応する血漿中濃度の動態を評価し、計算したＡＵＣ値を図８に示す。結果については、パリペリドン濃度（ｎｇ／ｍｌ）を時間の関数として表した。この図から分かるように１．５ｍｇ／ｋｇに相当する量の組成物をビーグル犬に注射したところ、やはり初期バースト放出を極めて高精度に制御することができ、パリペリドン血漿中濃度プロファイルも５９日間継続した。同じリスペリドン製剤と比較して放出特性に差があるのは、双方の薬物のｐＫａ値が異なるため、ポリマーのｉｎ  ｖｉｖｏ生分解特性に影響が発生し得、薬物放出がより長期間になるためと考えられる。試験された製剤は、パリペリドンの長期間放出をまる１か月間可能にしかつ各４週間毎またはより長期間毎に投与することが可能なパリペリドン製剤を得るための組成物の実行可能性を実証した。
【表１６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
0006367795.tif 000026
【図１０】
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【図１１】
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