(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての、臭化グリコピロニウム、プロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール塩二水和物の微粉化粒子の組合の、これらの組合せの治療有効量１００〜５００μｇでの吸入による送達のための乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤であって、
ａ）生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％との共混合物からなる微粒子の１０％以下が１．５ミクロン未満の直径を有するフラクションであり、
全ての前記粒子の少なくとも９０％の体積径が１２ミクロン未満であり、該粒子の体積中央径が３〜７ミクロンであるフラクションと、
ｂ）質量中央径が１７５ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと、
ｃ）活性成分としての臭化グリコピロニウム、プロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール塩二水和物の微粉化粒子と、
を含んでおり、
前記ａ）の微粒子と前記ｂ）の粗粒子との比が１：９９〜３０：７０重量％であり、
前記活性成分の前記全ての微粉化粒子の少なくとも９０％が、６．０ミクロン未満の体積径を有し、これらの活性成分の体積中央径が１．２〜２．５ミクロンであり、スパンとして表されるこれらの活性成分の粒子サイズ分布の幅が、１．２〜３．０に含まれる、
ことを特徴とする乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤。
【請求項２】
前記活性成分の微粉化粒子の少なくとも９０％が、５．０ミクロン以下の体積径を有する、請求項１に記載の乾燥粉末製剤。
【請求項３】
前記粒子の体積中央径が、１．３〜２．２ミクロンに含まれる、請求項１または２に記載の乾燥粉末製剤。
【請求項４】
ステアリン酸マグネシウムが、前記ａ）のフラクションの賦形剤の微粉化粒子の表面を、表面被覆の程度が少なくとも５０％となるように被覆している、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。
【請求項５】
前記ａ）の微粒子と前記ｂ）の粗粒子との比が５：９５〜１５：８５重量％である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。
【請求項６】
前記ｂ）の粗粒子の直径が、２１０〜３５５ミクロンである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤を調製する方法であって、
前記ａ）の微粒子のフラクション、前記ｂ）の粗粒子のフラクションおよび前記ｃ）の全ての活性成分の微粉化粒子を混合する工程を有し、
前記ａ）の微粒子のフラクションが、前記生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子と前記ステアリン酸マグネシウムとを、高エネルギー装置内で２０分より短い時間で共混合することにより形成された混合物から調製される
ことを特徴とする乾燥粉末製剤を調製する方法。
【請求項８】
前記ａ）の微粒子のフラクション、α−ラクトース一水和物の粗粒子からなる前記ｂ）の粗粒子のフラクションおよび前記ｃ）の全ての活性成分の微粉化粒子を混合する工程を有し、
前記ａ）の微粒子のフラクションが、前記生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子と前記ステアリン酸マグネシウムとを、高エネルギー装置内で２０分より短い時間で共混合することにより形成された混合物から調製される
ことを特徴とする、請求項７に記載の乾燥粉末製剤を調製する方法。
【請求項９】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤が充填された乾燥粉末吸入器。
【請求項１０】
炎症性および／または閉塞性気道疾患の予防および／または治療において用いるための、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。
【請求項１１】
炎症性および／または閉塞性気道疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項
１０に記載の乾燥粉末製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾燥粉末吸入器を用いて吸入投与するための製剤に関する。
【０００２】
特に、本発明は、抗コリン作用薬、β２−アドレナリン受容体作動薬および吸入副腎皮質ステロイドの組み合わせを含んでなる乾燥粉末製剤、その調製方法、および呼吸器疾患の予防および／または治療のためのその用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
呼吸器疾患は、世界中において疾病および死の一般的の重要な原因である。実際、多くの人々が、炎症を起こした易破壊性気道、気流の閉塞、呼気困難および頻回の診療所訪問および入院を特徴とするカテゴリーである炎症性および／または閉塞性肺疾患による影響を受けている。炎症性および／または閉塞性肺疾患のタイプとしては、喘息、気管支拡張症、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。
【０００４】
特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気流制限および気道炎症を特徴とする複合要素疾患である。ＣＯＰＤの増悪は、患者の生活の質、日常活動および一般的健康問題にかなりの衝撃を与え、医療制度への大きな負担となっている。従って、ＣＯＰＤ管理の目的は、症状を軽減し疾患進行を防止するのみならず、増悪を予防および治療することでもある。
【０００５】
利用できる治療は臨床症状を改善し気道炎症を減少させるが、それらは、長期的進行を明らかに遅くするまたは全ての疾患要素に対処するものではない。ＣＯＰＤの負荷が増え続けるに従って、薬物療法を最適化するための新しい改善された治療方法、特に、疾患の複数の要素への対処を可能にする作用の補完的態様を意図した併用療法への研究が進んでいる。最近の臨床試験のエビデンスは、抗コリン作用薬を吸入副腎皮質ステロイドおよび長時間作用型β２−アドレナリン受容体作動薬と組み合わせる３剤療法が、より重症のＣＯＰＤの患者において各治療単独で得られるものに追加的な臨床的利益を提供し得ることを示している。
【０００６】
最近では、ＣＯＰＤのための複数の推奨される療法があり、そのうち、β２−作動薬や抗コリン作用薬のような気管支拡張薬が、軽症および中等度の疾患における症状管理の主力であり、軽症ＣＯＰＤには必要な場合に処方され、中等度ＣＯＰＤには維持療法として処方されている。
【０００７】
前記気管支拡張薬は、吸入により効果的に投与される、すなわち、治療指数を上昇させ、活性材料の副作用を減少させる。
【０００８】
より重症のＣＯＰＤの治療のためには、ガイドラインは、長時間作用型気管支拡張薬治療に吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）を加えることを勧めている。疾患の複数の要素への対処を可能にする作用の補完的態様を意図して療法の組み合わせが検討されてきた。最近の臨床試験のデータは、抗コリン作用薬をＩＣＳおよび長時間作用型β２−作動薬（ＬＡＢＡ）に組み合わせることが、中等度乃至重症のＣＯＰＤの患者において各治療単独で得られるものに追加的な臨床的利益を提供し得ることを示している。
【０００９】
現在検討中の興味深い３剤組合せは、
ｉ）気管支喘息、ＣＯＰＤおよび関連疾患の治療において臨床的に最近用いられている長時間作用型β２−アドレナリン受容体作動薬であるホルモテロール、特にそのフマル酸塩（以下、ＦＦと表す）、
ｉｉ）ＣＯＰＤの維持療法のために最近認可された抗コリン作用薬である臭化グリコピロニウム、
ｉｉｉ）喘息および他の呼吸器疾患の予防および／または治療用に多数の銘柄で入手できる強力な抗炎症性副腎皮質ステロイドであるプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、
を含む。
【００１０】
全ての前記３種の活性成分を組み合わせて含む加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）用の製剤が、ＷＯ２０１１／０７６８４１およびＷＯ２０１１／０７６８４３に開示されている。
【００１１】
しかしながら、その高い評価にも拘わらず、装置の作動と吸気とを同期させることが困難であることが主な理由で、ｐＭＤＩ製剤は、特に高齢患者において幾つかの不利益を有し得る。
【００１２】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、気道および肺に薬剤を投与するための、ＭＤＩへの有効な代替物である。
【００１３】
乾燥粉末として吸入されることを意図した活性成分は、微粉化粒子として用いられるべきである。
【００１４】
前記種類の活性成分を含む単一の適切なＤＰＩ産物を製造するために、乾燥粉末製剤は、装置からの全３種活性成分の取扱いおよびエアロゾル性能の両方を促進するために許容できる流動性を有すべきである。
【００１５】
これは、活性成分の数および濃度を増加させることにより、粉末混合物中の活性成分の分布の優れた均一性およびそれにより投与量の優れた正確性を達成する可能性にとって有害な不均一凝集体を形成する危険性が高くなることが知られているので、困難な仕事である。前記現象は、関連製剤の流動性にも有害効果を有し、それが、正確な投与量を送達する装置性能に影響を与え、活性粒子が吸入器を去ることができずその内部に付着したままとなる。
【００１６】
従って、同じ装置中で３種の異なる用量で送達される異なる物理的および化学的特性を有する３種の活性成分の存在が、均質ブレンドの調製、および適切な呼吸フラクションでのそれらの送達において大きな問題を生じる。
【００１７】
ＷＯ０１／７８６９３は、キャリアとして、粗賦形剤粒子フラクションおよび微賦形剤粒子からなる微フラクションとステアリン酸マグネシウムとの組合せを含む乾燥粉末製剤を調製するための技術的プラットフォームを開示している。
【００１８】
そこに開示された製剤は、自由流動性で、物理的かつ化学的に安定で、正確な投与量および高い割合の微活性粒子（呼吸フラクション）の両方を送達することができると記載されている。
【００１９】
しかしながら、前記プラットフォームが３種の異なる活性成分の組み合わせに適していることを示す報告例は無い。
【００２０】
さらに、呼吸フラクションとしての優れた結果は、粗賦形剤粒子および添加剤から出発して、それらを、共粉砕に長時間、少なくとも２時間、またはジェット粉砕に付することによりキャリアの微フラクションを調製する場合にのみ得られる。
【００２１】
従って、活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイドおよび長時間作用型β２−作動薬の組合せを含む、ＤＰＩによる投与用の粉末製剤を提供することが非常に有利であり、前記不利益の全てを克服する。
【００２２】
この問題は、本発明の製剤により解決される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第０１／７８６９３号パンフレット
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、
ａ）高エネルギー装置内で２０分より短い時間共混合することにより調製された、生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％との混合物からなる微粒子のフラクションであって、全ての前記粒子の少なくとも９０％が、体積径が１５ミクロン未満、好ましくは１２ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が３〜７ミクロン、好ましくは４〜６ミクロンであるものと
ｂ）質量中央径が１００ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が１：９９〜３０：７０重量％であり、および
ｃ）活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用型β２−作動薬（ＬＡＢＡ）の微粉化粒子、
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
【００２５】
好ましくは、ＬＡＢＡがフマル酸ホルモテロール二水和物であり、ＩＣＳがプロピオン酸ベクロメタゾンであり、抗コリン作用薬が臭化グリコピロニウムである。
【００２６】
第二の局面において、本発明は、
ａ）生理学的に許容される賦形剤の粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％との混合物からなる微粒子のフラクションであって、全ての前記粒子の少なくとも９０％が、体積径が１５ミクロン未満、好ましくは１２ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が３〜７ミクロン、好ましくは４〜６ミクロンであるものと
ｂ）質量中央径が１００ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと、
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が１：９９〜３０：７０重量％であり、および
ｃ）活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用型β２−作動薬（ＬＡＢＡ）の微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも９０％が、体積径が６．０ミクロン以下、好ましくは５．０ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が１．２〜２．５ミクロン、好ましくは１．３〜２．２ミクロンであるもの、
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
【００２７】
好ましくは、ＬＡＢＡがフマル酸ホルモテロール二水和物であり、ＩＣＳがプロピオン酸ベクロメタゾンであり、抗コリン作用薬が臭化グリコピロニウムである。
【００２８】
第三の局面において、本発明は、
ａ）α−ラクトース一水和物の粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％との混合物からなる微粒子のフラクションであって、前記粒子の少なくとも９０％が、体積径が１２ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が４〜６ミクロンであるものと
ｂ）質量中央径が１７５ミクロン以上であるα−ラクトース一水和物からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が５：９５〜１５：８５重量％であり、および
ｃ）活性成分としてのフマル酸ホルモテロール二水和物、臭化グリコピロニウムおよび任意のプロピオン酸ベクロメタゾンの微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも９０％が、体積径が６．０ミクロン未満、好ましくは５．０ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が１．２〜２．５ミクロン、好ましくは１．３〜２．２ミクロンであるもの
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
【００２９】
第四の局面において、本発明は前記乾燥粉末製剤を調製する方法に関する。
【００３０】
第五の局面において、本発明は前記乾燥粉末製剤が充填された乾燥粉末吸入器に関する。
【００３１】
第六の局面において、本発明は、炎症性および／または閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および／または治療において用いるための請求された製剤に関する。
【００３２】
第七の局面において、本発明は、本発明の製剤の有効量を吸入により投与することを含んでなる、炎症性および／または閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療する方法に関する。
【００３３】
第八の局面において、本発明は、炎症性および／または閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求された製剤の使用に関する。
【００３４】
（定義）
「ムスカリン性受容体拮抗薬」、「抗ムスカリン性薬剤」および「抗コリン作用薬」という用語は、同義語として用いることができる。
【００３５】
「グリコピロレートの医薬的に許容される塩」という用語は、約１：１のラセミ混合物としての化合物（３Ｓ，２’Ｒ），（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムの塩を意味し、グリコピロニウム塩としても知られている。
【００３６】
「ホルモテロールの医薬的に許容される塩」という用語は、化合物２’−ヒドロキシ−５’−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２｛［（ＲＳ）−ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル］アミノ｝エチル］ホルムアニリドの塩を意味する。
【００３７】
「プロピオン酸ベクロメタゾン」という用語は、化合物プロピオン酸（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−クロロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−１７−［２−（プロピオニルオキシ）アセチル］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−１７−イルを意味する。
【００３８】
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機塩を含む。有機塩としては、例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩および安息香酸塩が挙げられる。無機塩としては、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩および硫酸塩が挙げられる。
【００３９】
「高エネルギー装置」という表現は、遠心力場において粉末床を繰り返して圧縮することにより達成される高い圧縮およびせん断力（機械的エネルギー）を発生する装置を意味する。
【００４０】
「微粉化」という用語は、寸法が数ミクロンの物質を意味する。
【００４１】
「粗」という用語は、寸法が百または数百ミクロンの物質を意味する。
【００４２】
一般的用語において、粒子の粒径は、体積径として知られている固有等価球径をレーザー回折により測定することにより定量化される。
【００４３】
粒径は、例えば篩分析器のような適当な既知の器具を用いて質量径を測定することにより定量化することもできる。
【００４４】
体積径（ＶＤ）は、粒子の密度により質量径（ＭＤ）に関連付けられる（粒子について寸法に影響されない密度を仮定すると）。
【００４５】
本出願において、活性成分および微粒子フラクションの粒径は体積径で表され、粗粒子では質量径で表される。
【００４６】
粒子は、粒子の５０重量％の体積または質量径に相当する体積または質量中央径（ＶＭＤまたはＭＭＤ）として、および任意に、粒子のそれぞれ１０％および９０％の体積または質量径として定義される正規分布（ガウス分布）を有する。
【００４７】
粒径分布を定義するもう一つの一般的手段は、ｉ）分布の５０％がそれを上回り５０％がそれを下回る径である中央径ｄ（０．５）、ｉｉ）分布の９０％がその値を下回るｄ（０．９）およびｉｉｉ）分布の１０％がその値を下回るｄ（０．１）の３つの値を引用することである。
【００４８】
スパンは、１０％、５０％および９０％分位点に基づく分布の幅であり、以下の式に従って計算される。
【００４９】
【化１】
0006426167.tif 000002
【００５０】
一般的な用語において、同じまたは類似のＶＭＤまたはＭＭＤを有する粒子は、異なる粒径分布を、および特に、ｄ（０．１）およびｄ（０．９）値により表されるガウス分布の異なる幅を有することができる。
【００５１】
エアロゾル化の際に、粒径は質量空気動力学的径（ＭＡＤ）として表され、粒径分布は質量中央空気動力学的径（ＭＭＡＤ）および幾何的標準偏差（ＧＳＤ）として表される。ＭＡＤは、粒子が気流中に懸濁されて運ばれる性能を意味する。ＭＭＡＤは、粒子の５０重量％の質量空気力学的径に相当する。
【００５２】
最終的製剤において、活性成分の粒径は、当業者に知られている方法による走査電子顕微鏡法により決めることができる。
【００５３】
「硬質ペレット」という用語は、その中心部が粗賦形剤粒子からなる球形または半球形単位を意味する。
【００５４】
「球形化」という用語は、処理中に生じる粒子に丸みをつけるプロセスを意味する。
【００５５】
「優れた流動性」という用語は、製造プロセス中の取扱いが容易で、治療有効量の正確かつ再現性のある送達を確保することができる製剤を意味する。
【００５６】
流動特性は、静止角、カール指数、ハウスナー比または経オリフィス流速のような異なる試験により評価することができる。
【００５７】
本出願の要旨において、欧州薬局方（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）７．３、第７版に記載の方法に従ってオリフィスを通過する流速を測定することにより、流動特性を試験した。
【００５８】
「優れた均質性」という表現は、相対標準偏差（ＲＳＤ）としても知られている変動係数（ＣＶ）として表される成分の分布の均一性が、混合時に、５．０％未満である粉末を意味する。これは、通常、既知の方法に従って、例えば、粉末の異なる部位からサンプルを採取し、ＨＰＬＣまたは他の同等の分析方法により成分を試験することにより決められる。
【００５９】
「呼吸フラクション」という表現は、患者において肺に到達する活性成分の割合を表す指数を意味する。
【００６０】
呼吸フラクションは、一般的薬局方、特に欧州薬局方（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）７．３、第７版に報告されている手順に従って、アンダーセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）、多段液体インピンジャー（ＭＬＳＩ）または次世代インパクター（ＮＧＩ）のような適当な生体外装置を用いて評価される。
【００６１】
これは、送達投与量に対する微粒子質量（元は微粒子投与量）の百分率で計算される。
【００６２】
送達投与量は装置内の累積沈着量から計算され、微粒子質量は直径５．０ミクロン未満の粒子の沈着量から計算される。
【００６３】
本発明の要旨において、粒径が２．０ミクロン以下の粒子の２０％以上、好ましくは２５％以上、より好ましくは３０％以上を送達することができる、および／または、粒径が１．０ミクロン以下の粒子の１０％以上を送達することができる場合、製剤は極微小製剤と定義される。
【００６４】
「使用前に装置内で物理的に安定」という表現は、乾燥粉末の製造中および使用前の送達装置内の両方においてキャリア粒子の表面から活性粒子が実質的に分離および／または取り外されない製剤を意味する。分離の傾向は、Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４，７００−７０６，１９８２に従って評価することができ、相対標準偏差（ＲＳＤ）として表される試験後の粉末製剤中の活性成分の分布が、試験前の製剤のそれに対して著しく変化しない場合、許容されると考えられる。
【００６５】
「化学的に安定」という表現は、貯蔵時に、「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｘｉｓｔｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｆｉｎｉｓｈｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」に関するＥＭＥＡガイドラインＣＰＭＰ／ＱＷＰ／１２２／０２の要求を満たす製剤を意味する。
【００６６】
「表面被覆」という用語は、キャリア粒子の表面を、ステアリン酸マグネシウムのフィルムをその粒子の周囲に形成することにより覆うことを意味する。フィルムの厚さは、Ｘ−線光電子分光法（ＸＰＳ）より、およそ１０ｎｍ未満であると推定された。表面被覆の割合は、全てのキャリア粒子の表面をステアリン酸マグネシウムが覆う程度を意味する。
【００６７】
「予防」という用語は、疾患の発症の危険性を減少させるための手段を意味する。
【００６８】
「治療」という用語は、臨床的結果を含む有益または望ましい結果を得るための手段を意味する。有益または望ましい臨床的結果としては、検出可能であっても検出不可能であっても、一または二以上の症状または状態の軽減または改善、疾患の程度の減衰、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の拡張の防止、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛解（部分または完全）が挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、治療を受けない場合に予想される生存率と比べて生存率を延ばすことも意味することができる。
【００６９】
喘息の世界的ガイドライン（ＧＩＮＡ）によれば、「重症持続性喘息」は、日常的症状、頻繁な再燃、頻繁な夜間喘息症状、身体活動の制限、予想の６０％以下の１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）および３０％を超える変動性により特徴付けられる型として定義される。
【００７０】
慢性閉塞性肺疾患の世界的ガイドライン（ＧＯＬＤ）によれば、「重症ＣＯＰＤ」は、０．７未満のＦＥＶ１と強制肺活量（ＦＶＣ）との比および予想の３０％〜５０％のＦＥＶ１により特徴付けられる型である。非常に重症の型は、さらに、慢性呼吸不全により特徴付けられる。
【００７１】
「治療有効量」は、吸入器の作動時に吸入により一時に投与される活性成分の量を意味する。前記投与量は、吸入器の一または二回以上の作動において、好ましくは一回の作動（ショット）において送達することができる。「作動」は、一回の起動（例えば、機械的または呼吸）により装置から活性成分を放出することを意味する。
【００７２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、微賦形剤粒子フラクションａ）、粗賦形剤粒子フラクションｂ）、および活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用型β２−作動薬（ＬＡＢＡ）の微粉化粒子を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）において用いるための乾燥粉末製剤に関する。
【００７３】
医薬的に許容される塩および／またはその溶媒和物型として存在してよいＬＡＢＡ活性成分は、限定はされないがホルモテロール、サルメテロール、インダカテロールおよびビランテロールを含む群から選択することができる。
【００７４】
医薬的に許容される無機塩として通常存在する抗コリン作用薬は、限定はされないが臭化または塩化グリコピロニウム、臭化チオトロピウムおよび臭化アクリジニウムを含む群より選択することができる。
【００７５】
無水であるまたは水和物として存在してよいＩＣＳは、限定はされないがプロピオン酸ベクロメタゾンおよびその一水和物型、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンを含む群より選択することができる。
【００７６】
好ましくは、ＬＡＢＡはホルモテロールフマル酸塩二水和物であり、ＩＣＳはプロピオン酸ベクロメタゾンであり、抗コリン作用薬は臭化グリコピロニウムである。
【００７７】
フラクションａ）およびｂ）は、「キャリア」粒子である。
【００７８】
微粒子フラクションａ）は、高エネルギー装置内で、約３０分より短い、好ましくは２０分より短い時間共混合することにより調製される。
【００７９】
前記フラクションは、生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム（任意に微粉化されている）０．５〜１０重量％とからなり、前記粒子の少なくとも９０％の体積径が１５ミクロン未満、好ましくは１２ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が３〜７ミクロン、好ましくは４〜６ミクロンである。
【００８０】
共混合工程は、前記粒子のフラクションの粒径を変えないので、当業者は、粒子の９０％の体積径および体積中央径（５０％）の両方として所望の粒径分布を達成するように生理学的に許容される賦形剤の微粒子およびステアリン酸マグネシウムの適切な寸法を選択する。
【００８１】
所望の粒径分布の材料は市販されている。
【００８２】
好ましくは、前記粒子の１０％以下が直径が１．８ミクロン未満、好ましくは１．５ミクロン未満である。
【００８３】
より微小な粒子をより多量に含む微粒子フラクションａ）は、全粉末製剤の流動性の問題を生じるので、最後の特徴は特に有利であると考えられる。
【００８４】
ＷＯ０１／７８６９３に開示された技術的プラットフォームは、異なる治療有効量で３種の異なる活性成分を含む乾燥粉末製剤を調製するために適しているだろうと分かった。
【００８５】
しかしながら、出願人は、賦形剤の粗粒子をステアリン酸マグネシウムと共粉砕するよりも、所望の粒径の微粉化賦形剤とステアリン酸マグネシウム（任意に微粉化されている）とを特定の装置内での共混合に付することにより、キャリアの一部を構成している微粒子フラクションを、より短い時間で得ることができることを発見した。
【００８６】
これにより、加工の時間の短縮に加えて、製剤の多用性も向上し、このようにすると、共混合工程は粒子の寸法に影響を与えないので、予め選択することにより微小フラクションａ）の最終的粒径を狙うことが可能であり、一方、共粉砕では、最終的微小ブレンドの粒径を制御することはあまり容易ではない。
【００８７】
ＷＯ０１／７８６９３に報告されているものと比較すると、驚くべきことに、特定の装置内において共混合工程を行うことにより、各活性成分について５０％を超える呼吸フラクションで送達することができる製剤を提供し得ることも発見された。
【００８８】
本発明の製剤は、活性成分の優れた均質性、良好な流動性、および薬剤目的での使用前における吸入器内での充分な物理的および化学的安定性も示す。
【００８９】
本発明の一つの態様において、微粒子フラクションａ）は、メカノヒュージョン装置内で共混合することにより調製することができる。
【００９０】
メカノヒュージョンは、粒子の元の寸法に影響を与えることなく粒子表面に潤滑剤の薄層を適用するように設計された、単純な乾式機械的プロセスである。
【００９１】
微小賦形剤粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子がメカノヒュージョン駆動容器内に供給され、そこで、遠心分離力に付されて容器内壁に押し付けられる。粉末は、ドラム壁と湾曲内側エレメントとの間の一定の隙間において、ドラムとエレメントとの高い相対速度にて圧縮される。内壁と湾曲エレメントとが隙間または裂け目を形成し、そこで、粒子が一緒に加圧される。その結果、粒子は、内側ドラム壁と内側エレメント（内側ドラム壁よりも大きな曲率を有する）との間に捕捉されたときに非常に大きな剪断力と非常に強い圧縮応力を受ける。
【００９２】
粒子は充分なエネルギーで激しく互いに衝突して局所的に加熱すると共に軟化、破壊、変形、平板化し、疎水性材料の粒子を中心粒子の周りに覆って被覆を形成する。エネルギーは、通常、凝集体を破壊するのに充分であるが、賦形剤粒子の粒径は実質的に同じままであり、ステアリン酸マグネシウムでの高い程度の被覆が達成される。
【００９３】
外側容器または内側エレメントが回転して、相対運動が提供される。これらの表面の間の隙間は比較的小さく、典型的には１０ｍｍ未満であり、好ましくは５ｍｍ未満、より好ましくは３ｍｍ未満である。この隙間は固定されており、その結果、ボールミルのような他の型のミルにおいて提供されるよりも優れた圧縮エネルギー制御が得られる。また、好ましいことに、粉砕媒体表面の衝撃が存在せず、それにより、摩耗および結果的に汚染が最小限となる。
【００９４】
容器表面に形成されていくこびり付いた材料を破壊するために、スクレーパーが存在してもよい。ドラム容器壁に組み込まれた加熱／冷却ジャケットを用いて、局所的温度を制御してもよい。粉末を、容器を通して再循環させてもよい。
【００９５】
ホソカワミクロン社のＮｏｂｉｌｔａ（商標）およびＮａｎｏｃｕｌａｒ（商標）メカノヒュージョンプロセッサーのような装置が好ましく利用される。両方のシステムが、回転軸シャフト（ローター）を有する円筒形容器を含む。Ｎｏｂｉｌｔａ（商標）プロセッサーにおいては、パドルが、軸シャフトの長さに沿って伸びて、容器壁の約１ｍｍ以内まで伸びている。その結果、シャフトが回転すると、ブレードが容器壁の近くを連続的に掃き、全ての粉末が常に強く運動することが確保される。パドルの高い回転速度故に、粉末が壁に向かって推進され、その結果、混合物がパドル面において非常に高い剪断力を受け、壁とパドルとの間で圧縮応力を受ける。
【００９６】
Ｎａｎｏｃｕｌａｒ（商標）プロセッサーにおいては、動作は類似しているが、パドル面が存在しないので衝撃が小さく、壁と加圧ヘッドとの間の圧縮応力の程度が高い。
【００９７】
加工時間は特定のプロセッサーに依り、バッチの大きさにより当業者が適切に調節する。しかしながら、加工は、２０分を超えない時間行われ、有利な時間は２〜１５分であり、より有利には１０分である。
【００９８】
産物温度は、全ての実験中に一定に維持された。しかしながら、温度は、典型的には１５〜２５℃に設定された冷却ジャケットシステムを用いて正確に信頼性高く制御することができる。
【００９９】
回転シャフトの速度は、特定のメカノヒュージョンプロセッサー、ローターのタイプおよびパドルの相関数、並びに加工バッチの大きさに依存し、当業者により適切に調節される。
【０１００】
典型的には、５０００ｒｐｍを超えない回転速度を利用することができ、５００〜４０００ｒｐｍが有利である。
【０１０１】
本発明の一つの態様において、粒子は５００ｒｐｍで１０分間加工される。
【０１０２】
本発明の別の態様において、微粒子フラクションａ）は、１００ｒｐｍ〜２５００ｒｐｍ、好ましくは５００〜２０００ｒｐｍ、より好ましくは１０００〜１５００ｒｐｍの回転速度で操作されている摩擦に基づく高エネルギーミキサー内で共混合することにより調製することができる。
【０１０３】
本発明の方法を実施するために用いることができる典型的高エネルギーミキサーは、ＣＹＣＬＯＭＩＸ（商標）装置（ホソカワミクロン社）である。この装置は、容器内壁近くで回転するパドル型混合エレメントが取り付けられた固定円錐容器を含む。
【０１０４】
粉末が頂部から円錐混合容器内に入れられ、充填度は３０〜１００％の範囲とすることができる。全体として、パドルの回転と容器の円錐型により、粉末が底部から容器の上方領域に押し上げられる。頂上に至ると、粉末は下方向に流れて容器の中心に入る。この流動パターンにより、迅速な混合が得られる。上方向に動く間、粉末の粒子はパドルにより加速され、容器との摩擦によって激しく混合される。そのような効果は、軟化し、破壊し、変形し、平板化し、ステアリン酸マグネシウムの粒子をキャリア粒子の周囲に覆って被覆を形成するのに充分である。
【０１０５】
産物温度は、全ての実験中に一定に維持された。しかしながら、温度は、典型的には１５〜２５℃に設定された冷却ジャケットシステムを用いて、正確に信頼性高く制御することができる。
【０１０６】
回転速度について請求された制限内で加工を実施すると、賦形剤粒子の粒径が実質的に同じままであり、ステアリン酸マグネシウムでの被覆の高い程度が達成される。
【０１０７】
加工時間は、バッチの大きさに依り、当業者が適切に調節することができる。
【０１０８】
しかしながら、加工は、２０分を超えない時間、有利には２〜１５分間、好ましくは１０分以下の時間行われる。
【０１０９】
有利には、微および粗賦形剤粒子は、薬理学的に不活性で生理学的に許容される材料またはそれらの組合せからなってよく、好ましい賦形剤は結晶糖、特にラクトースからつくられ、α−ラクトース一水和物からつくられるものが最も好ましい。
【０１１０】
粗賦形剤粒子および微賦形剤粒子の両方がα−ラクトース一水和物からなることが好ましい。
【０１１１】
ステアリン酸マグネシウムが、微フラクションａ）の賦形剤粒子の表面を、表面被覆の程度が少なくとも１０％となるように被覆することが有利であり、２０％を超えることがより有利である。
【０１１２】
一部の態様において、用いられるステアリン酸マグネシウムの量および加工条件に依り、５０％を超える、好ましくは６０％を超える表面被覆の程度を達成することができる。
【０１１３】
ステアリン酸マグネシウムが賦形剤粒子の表面を被覆する程度は、ある要素の他の物質の表面上の程度および分布均一性を決めるための良く知られたツールであるＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により決めることができる。ＸＰＳ装置において、特定のエネルギーの光子を用いて、サンプルの表面下で原子の電子状態を励起する。表面から放出された電子は半球型分析器（ＨＡＳ）を通してエネルギー濾過されてから、定められたエネルギーの強度を検出器により記録する。固体状態原子における内殻準位電子は量子化されているので、得られるエネルギースペクトルは、サンプル表面における原子についての電子構造に特徴的である共鳴ピークを示す。
【０１１４】
典型的には、ＸＰＳ測定は、１５ｍＡの放出電流および１０ｋＶのアノード電位（１５０Ｗ）で運転される単色Ａｌ  Ｋα放射線（１４８６．６ｅＶ）を用いて、Ｋｒａｔｏｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）から入手されるＡｘｉｓ−Ｕｌｔｒａ機器において行われる。絶縁体の充電を補うために、低エネルギー電子フラッドガンを用いる。検出元素の定量化が得られるサーベイスキャンを、分析器パスエネルギー１６０ｅＶおよびステップサイズ１ｅＶで獲得する。Ｃ  １ｓ、Ｏ  １ｓ、Ｍｇ  ２ｓ、Ｎ  １ｓおよびＣｌ  ２ｐ領域の高解像度スキャンを、パスエネルギー４０ｅＶおよびステップサイズ０．１ｅＶで獲得する。試験領域は、サーベイスキャンについてはおよそ７００μｍ×３００μｍであり、高解像度スキャンについては直径１１０μｍのスポットである。
【０１１５】
本発明の要旨において、被覆の程度およびラクトース粒子の周囲のステアリン酸マグネシウムフィルムの深さの両方を、ＸＰＳにより計算することができる。ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）被覆の程度は、以下の式を用いて推定する。
【０１１６】
％  ＭｇＳｔ被覆＝（％  Ｍｇｓａｍｐｌｅ／％  Ｍｇｒｅｆ）×１００
式中、
Ｍｇｓａｍｐｌｅは分析混合物中のＭｇの量であり；
Ｍｇｒｅｆは、市販のＭｇＳｔの対照サンプル中のＭｇの量である。
【０１１７】
通常、値は、２つの異なる測定の平均として計算される。典型的には、一般的に行われるＸＰＳ実験について１０％の精度が適用される。
【０１１８】
あるいは、賦形剤粒子がラクトース、好ましくはα−ラクトース一水和物からなる場合、表面被覆の程度は、水接触角を測定し、次に、文献において、例えばＣｏｌｏｍｂｏ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  １９８４，３９（１０），３２８−３４１の３３８頁に引用されていると共に以下に報告するカシーアンドバクスターとして知られる式を適用することにより決めることができる。
ｃｏｓθｍｉｘｔｕｒｅ＝ｆＭｇＳｔｃｏｓθＭｇｓｔ＋ｆｌａｃｔｏｓｅｃｏｓθｌａｃｔｏｓｅ
式中、ｆＭｇＳｔおよびｆｌａｃｔｏｒｅはステアリン酸マグネシウムおよびラクトースの表面積割合であり；
θＭｇＳｔはステアリン酸マグネシウムの水接触角であり、θｌａｃｔｏｓｅはラクトースの水接触角であり；
θｍｉｘｔｕｒｅは実験接触角値である。
【０１１９】
本発明の目的において、接触角は、基本的にゴニオメーター測定に基づく方法を用いて決めることができる。これらは、試験下の固体基材と液体との間に形成された角度の直接観察である。従って実施が極めて単純であり、操作者の変動から起因する可能なバイアスに関する制限のみである。しかしながら、この欠点は、コンピューター補助画像分析のような完全自動化手順の採用により克服できることに注目すべきである。特に有用な手段は、圧縮により得られるディスク状の粉末（圧縮粉末ディスク法）の表面上に液滴を乗せることにより典型的に行われる液滴または静滴法である。
【０１２０】
実験誤差の限界内で、ＸＰＳ測定により決められる被覆の程度の値と、カシーアンドバクスター式に基づく理論的計算により推定される値との間に優れた整合性が見られた。
【０１２１】
ステアリン酸マグネシウムが賦形剤粒子の表面を被覆する程度は、良く知られている汎用分析技術である走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により決めることもできる。
【０１２２】
そのような電子顕微鏡は、特定のタイプの原子、例えば、マグネシウム原子に選択的な画像を作ることができるＥＤＸ分析器（電子分散性Ｘ線分析器）を備えても良い。このようにして、賦形剤粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布について設定された明確なデータを得ることができる。
【０１２３】
あるいは、既知の手順に従って、被覆の程度を決めるために、ＳＥＭを、ＩＲまたはラマン分光と組み合わせることができる。
【０１２４】
任意選択で、微粒子フラクションａ）を、ＷＯ２０１１／１３１６６３に開示された条件に従う条件付け工程に付して良く、その教示をここで参照として援用する。
【０１２５】
フラクションｂ）の粗賦形剤粒子は、１００ミクロン以上の質量中央径を有すべきであり、好ましくは１２５ミクロ以上であり、より好ましくは１５０ミクロン以上であり、さらにより好ましくは１７５ミクロン以上である。
【０１２６】
全ての粗粒子が５０〜１０００ミクロンの質量径を有することが有利であり、好ましくは６０〜５００ミクロンである。
【０１２７】
本発明の特定の態様においては、前記粗粒子の質量径は８０〜２００ミクロン、好ましくは９０〜１５０ミクロンであるが、別の態様においては、質量径は２００〜４００ミクロン、好ましくは２１０〜３５５ミクロンである。
【０１２８】
本発明の好ましい態様において、粗粒子の質量径は２１０〜３５５ミクロンである。
【０１２９】
通常、当業者は、適当な分類器を用いる篩により粗賦形剤粒子の最も適切な寸法を選択する。
【０１３０】
粗粒子の質量径が２００〜４００ミクロンの場合、粗賦形剤粒子は、好ましくは、比較的高度に亀裂した表面を有する、すなわち、その上に、裂け目および谷および他の陥凹領域があり、ここで総称的に亀裂と呼ぶ。「比較的高度に亀裂した」粗粒子は、ＷＯ０１／７８６９５およびＷＯ０１／７８６９３に記載のような亀裂指数またはしわ計数に換算して定めることができ、それらの技術をここで参照として援用し、それらは、そこに報告されている記載に従って特徴付けることができる。有利には、前記粗粒子の亀裂指数は、少なくとも１．２５、好ましくは少なくとも１．５、より好ましくは少なくとも２．０であり、しわ計数は少なくとも１．２５である。
【０１３１】
前記粗粒子は、ＷＯ０１／７８６９５に報告のように測定されるタップ密度または合計貫入体積に換算して特徴付けることもできる。
【０１３２】
前記粗粒子のタップ密度は、有利には０．８ｇ／ｃｍ３未満、好ましくは０．８〜０．５ｇ／ｃｍ３である。合計貫入体積は、少なくとも０．８ｃｍ３であり、好ましくは少なくとも０．９ｃｍ３である。
【０１３３】
微粒子フラクションａ）と粗粒子フラクションｂ）との比は、１：９９〜３０：７０重量％、好ましくは２：９８〜２０：８０重量％である。
【０１３４】
好ましくは、比は５：９５〜１５：８５重量％である。
【０１３５】
特定の態様において、比は１０：９０重量％であるが、他の態様において、比は５：９５重量％である。
【０１３６】
粗賦形剤粒子ｂ）と微粒子フラクションａ）との混合の工程は、典型的には、適当なミキサー、例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ（商標）またはＤｙｎａｍｉｘ（商標）のようなタンブラーミキサー、ロータリーミキサー、またはＤｉｏｓｎａ（商標）のようなインスタントミキサーにおいて、少なくとも５分間、好ましくは少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも２時間行われる。
【０１３７】
一般的には、当業者が、均質混合物が得られるように、混合時間およびミキサーの回転速度を調節する。
【０１３８】
球形化粗賦形剤粒子が、先に報告した定義に従う硬質ペレットを得ることが望まれる場合、混合の工程を、典型的に、少なくとも４時間行う。
【０１３９】
有利には、本発明の製剤中に、各活性成分は結晶状で、より好ましくは、既知の方法により決められる９５％を超える結晶化度で、さらにより好ましくは９８％を超える結晶化度で存在する。
【０１４０】
本発明の製剤は吸入により肺に投与すべきなので、各活性成分の微粉化粒子の少なくとも９０％が６ミクロン以下の体積径を有すべきである。
【０１４１】
一方、利用可能な製剤の大部分が、末梢気道喘息表現型のような末梢気道に影響を与える呼吸器疾患を示す個人の低い治療管理を示す傾向があることが良く知られている。
【０１４２】
従って、呼吸樹の末梢管に到達することができそれにより末梢気道の結果と関連する管理を向上させるような、長時間作用型β−作動薬および抗コリン作用薬と組み合わされた吸入副腎皮質ステロイドの「極微細」製剤が必要とされている。
【０１４３】
従って、本発明の特定の態様において、各活性成分の微粉化粒子は、呼吸樹の末梢管に到達することができる選択された狭く明確に定められた粒径分布により特徴付けられる。
【０１４４】
従って、本発明は、
ａ）生理学的に許容される賦形剤の粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％との混合物からなる微粒子のフラクションであって、全ての前記粒子の少なくとも９０％が、体積径が１５ミクロン未満、好ましくは１２ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が３〜７ミクロン、好ましくは４〜６ミクロンであるものと、
ｂ）質量中央径が１００ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が１：９９〜３０：７０重量％であり、および
ｃ）活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用型β２−作動薬（ＬＡＢＡ）の微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも９０％が、体積径が６．０ミクロン未満、好ましくは５．０ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が１．２〜２．５ミクロン、好ましくは１．３〜２．２ミクロンであるもの
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤にも関する。
【０１４５】
この場合、微粒子フラクションａ）は、ＷＯ０１／７８６９３に開示の方法によって、例えば、１５頁５〜１５行に報告されているように共粉砕または共混合することにより得ることができる。別の態様において、これは、本出願に開示の条件に従って高エネルギー装置内で共混合することにより得ることができる。
【０１４６】
好ましくは、ＬＡＢＡはフマル酸ホルモテロール塩二水和物であり、ＩＣＳはプロピオン酸ベクロメタゾンであり、抗コリン作用薬は臭化グリコピロニウムである。
【０１４７】
有利には、活性成分の全ての前記微粉化粒子の１０％以下が、直径が０．６ミクロン未満、好ましくは０．７ミクロン以下、より好ましくは０．８ミクロン以下である。
【０１４８】
その結果、各活性成分の粒子の粒径分布の幅は、スパンで表わして、有利には１．０〜４．５、より有利には１．２〜３．０、好ましくは１．３〜２．１、より好ましくは１．６〜２．０である。Ｃｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ  ２００２，５，１６２−１６８によれば、スパンは［ｄ（ｖ，０．９）−ｄ（ｖ，０．１）］／ｄ（ｖ，０．５）に相当する。
【０１４９】
より有利には、前記粒子の少なくとも９９％［ｄ（ｖ，０．９９）］が７．０ミクロ以下の体積径を有すべきであり、実質的に全ての粒子が、体積径が６．８〜０．４ミクロン、好ましくは６．５〜０．４５ミクロンである。
【０１５０】
活性粒子の寸法は、レーザー回折により、体積径として知られている固有等価球径を測定することにより決められる。報告例においては、体積径はＭａｌｖｅｒｎ装置を用いて決められた。しかしながら、当業者は他の同等の装置を用いてもよい。
【０１５１】
活性成分としてのフマル酸ホルモテロール塩二水和物、ＢＤＰおよび臭化グリコピロニウムを含む極微小製剤を提供するために、ＢＤＰの微粉化粒子の比表面積が５．５〜７．０ｍ２／ｇ、好ましくは５．９〜６．８ｍ２／ｇであり、ホルモテロールフマル酸塩二水和物の微粉化粒子の比表面積が５〜７．５ｍ２／ｇ、好ましくは５．２〜６．５ｍ２／ｇ、より好ましくは５．５〜５．８ｍ２／ｇであり、臭化グリコピロニウムの微粉化粒子の比表面積が３．０〜６．０ｍ２／ｇ、好ましくは３．５〜４．５ｍ２／ｇであることも好ましい。
【０１５２】
比表面積は、既知の手順に従ってブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）窒素吸着法により決められる。
【０１５３】
本発明の製剤中に利用される全ての微細化活性成分は、既知の方法に従って適当なミル中で加工することにより調製することができる。
【０１５４】
本発明の一つの態様において、それらは、異なる直径の粉砕チャンバーを有する市販のジェットミル微粉化器のような従来の流体エネルギーミルを用いて粉砕することにより調製することができる。
【０１５５】
装置のタイプおよびバッチの寸法に依り、当業者は、操作圧力、供給速度および他の操作条件のような粉砕パラメーターを、所望の粒径が達成されるように、適切に調節する。
【０１５６】
特定の態様において、臭化グリコピロニウムの微粉化粒子は、ＥＰ１３１６５４８３．２に開示の方法に従って調製することができ、その原稿をここで参照として援用する。
【０１５７】
特に好ましい態様において、本発明は、
ａ）α−ラクトース一水和物の粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％との混合物からなる微粒子のフラクションであって、前記粒子の少なくとも９０％が、体積径が１２ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が４〜６ミクロンであるものと
ｂ）質量中央径が１７５ミクロン以上であるα−ラクトース一水和物からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が５：９５〜１５：８５重量％であり、および
ｃ）活性成分としてのフマル酸ホルモテロール塩二水和物、臭化グリコピロニウムおよび任意のプロピオン酸ベクロメタゾンの微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも９０％が、体積径が６．０ミクロン未満、好ましくは５．０ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が１．２〜２．５ミクロン、好ましくは１．３〜２．２ミクロンであるもの
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
【０１５８】
プロピオン酸ベクロメタゾンが第３の活性成分として存在することが有利である。
【０１５９】
本発明は、微粒子フラクションａ）、粗ラクトース粒子フラクションｂ）および全ての微粉化活性成分を混合する工程を含んでなる、ここに開示の乾燥粉末製剤を調製するための方法にも関する。
【０１６０】
一つの態様において、微粒子フラクションａ）と粗粒子フラクションｂ）とを含むキャリア粒子は、当業者に知られている適当な装置、例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ（商標）ミキサー内で混合することにより調製することができる。２つのフラクションは、好ましくは、回転速度１１〜４５ｒｐｍ、好ましくは１６〜３２ｒｐｍで操作されているＴｕｒｂｕｌａ（商標）ミキサー内で３０〜３００分間、好ましくは１５０〜２４０分間混合される。
【０１６１】
また、キャリア粒子と活性成分粒子との混合は、Ｔｕｒｂｕｌａ（商標）またはＤｙｎａｍｉｘ（商標）ミキサーのような適当な既知の装置内において、最終混合物中の活性成分の均質性を達成するために充分な時間、成分を混合することにより行うことができる。有利には、混合は３０〜１２０分間、好ましくは４５〜１００分間行われる。
【０１６２】
任意に、別の態様において、一つの活性成分をまずキャリア粒子の一部と混合し得られるブレンドを篩を通過させ、次に、２つのさらなる活性成分およびキャリア粒子の残りの部分を篩にかけられた混合物とブレンドし、最後に、得られる混合物を篩にかけ、再び混合する。
【０１６３】
当業者は、粗粒子の粒径に依り、篩のメッシュ寸法を選択する。
【０１６４】
特定の態様において、微粒子フラクションａ）が、ＷＯ０１／７８６９３に開示の方法のいずれかに従って調製することができる場合、本発明の粉末製剤は、賦形剤の微粉化粒子、マグネシウムの粒子および粗賦形剤粒子を全て一緒に適当な装置内において共混合し、続いて、得られる混合物に微粉化活性成分を添加し、再び混合することにより調製することができる。
【０１６５】
キャリア粒子と活性成分との比は、用いられる吸入器のタイプおよび必要な投与量に依存する。
【０１６６】
本発明の粉末製剤は、吸入器の一回または二回以上の作動（ショットまたは吹き出し）において全ての活性成分の治療量を送達するのに適している。
【０１６７】
有利なことに、本発明の製剤は、５０〜６００μｇ、好ましくは１００〜５００μｇの全ての３種の活性成分の治療有効量を送達するのに適している。
【０１６８】
例えば、この製剤は、作動当たり３〜１２μｇのホルモテロール（フマル酸塩二水和物として）、特に作動当たり６μｇまたは１２μｇ、作動当たり２５〜２００μｇのプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、特に作動当たり５０、１００または２００μｇ、および１０〜６５μｇのグリコピロニウム（臭化物として）、特に１２．５μｇまたは２５μｇを送達するのに適している。
【０１６９】
本発明の乾燥粉末製剤は、いかなる乾燥粉末吸入器を用いても利用することができる。
【０１７０】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は２つの基本型に分けることができる：
ｉ）活性化合物の単一の分割量を投与するための単回投与型吸入器であって、各単回量が通常はカプセルに充填されている；
ｉｉ）長い治療サイクルに充分な活性成分の量を予め装填した反復投与型吸入器。
【０１７１】
本発明の乾燥粉末製剤は、例えばＷＯ２００４／０１２８０１に記載されている装置の作動により必要に応じて個々の治療量を引き出すことができる貯蔵部を含む反復投与型ＤＰＩに特に適している。
【０１７２】
用いることができる他の反復投与型装置は、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＤＩＳＫＵＳ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（商標）、ＳｃｈｅｒｉｎｇのＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）およびＩｎｎｏｖａｔａのＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）である。
【０１７３】
販売されている単回投与型装置としては、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＲＯＴＯＨＡＬＥＲ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（商標）、ＮｏｖａｒｔｉｓのＢｒｅｅｚｅｈａｌｅｒ（商標）およびＰｌａｓｔｉａｐｅのＭｏｎｏｄｏｓｅ  ＲＳ０１が挙げられる。
【０１７４】
好ましくは、本発明の極微小製剤を利用する場合、乾燥粉末製剤は、極微小製剤の送達に特に適しているＷＯ２００４／０１２８０１に開示されているＤＰＩ装置に充填される。
【０１７５】
湿分が製剤に入ることからＤＰＩを保護するために、ＥＰ１７６０００８に開示されているような湿分侵入に抵抗することができる柔軟性パッケージ中に装置を包むことが望ましい。
【０１７６】
本発明の製剤の投与は、好ましくは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および／または治療に適用される。しかしながら、この製剤は、重症持続性喘息を含む全てのタイプおよび重症度の喘息、および慢性閉塞性細気管支炎のような炎症および粘液存在の結果としての末梢気道の閉塞を特徴とする、さらなる呼吸器疾患の予防および／または治療にも適用される。
【０１７７】
特定の態様において、本発明の製剤は、重症および／または非常に重症の呼吸器疾患、特に重症および／または非常に重症のＣＯＰＤの予防および／または治療に適している。
【０１７８】
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
【実施例】
【０１７９】
（実施例１）  メカノヒュージョンによる微粒子フラクションａ）の調製
Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ（Ｇｅｒｍａｎｙ）からの異なる量のステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）と混合された約２５ｇの微粉化α−ラクトース一水和物からなる幾つかのバッチを、２つの異なるローターが供えられたメカノヒュージョン装置ＡＭＳ−ＭＩＮＩ（ホソカワミクロン社）の１００ｍｌ駆動容器に供給した。
【０１８０】
駆動容器には、１５℃に設定された冷却ジャケットシステムも備えられていた。
【０１８１】
表１に報告された条件に従って工程が行われた。
【０１８２】
【表１】
0006426167.tif 000003
【０１８３】
得られたメカノヒュージョン微粒子を集め、技術的特徴解析に付した。
【０１８４】
（実施例２）  実施例１の微粒子の技術的特徴解析
実施例１で得られた微粒子を、以下の分析に付した
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）：形態的特徴を走査電子顕微鏡を用いて検査した（Ｐｈｅｎｏｍ（商標），ＦＥＩ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏ，ＯＲ）。各サンプルを、典型的像を確保するように、サンプルホルダー上に注意深く乗せ、金をスパッタ―塗布した。内蔵イメージキャプチャーソフトウエアを用いてＳＥＭ写真を撮った。
【０１８５】
粒径分布：レーザー回折（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）Ｓ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）により粒径分布を測定した。考慮に入れたパラメーターは、粒子について寸法に影響されない密度を仮定すると質量径に相当する、それぞれ、ｄ（ｖ，０．１）、ｄ（ｖ，０．５）およびｄ（ｖ，０．９）と表される粒子の１０％、５０％および９０％のＶＤであった。
【０１８６】
結果を表２に報告する。
【０１８７】
分布均一性：ＭｇＳｔの分布均一性は、粉末の異なる部分から１２個のサンプルを取り出し、次に、その含量をＨＰＬＣ分析により決めることにより評価した。
【０１８８】
バッチＧＫ／Ａ、ＧＫ／Ｂ、ＧＫ／ＣおよびＧＫ／Ｄについて相対標準偏差（ＲＳＤ）として結果を表２に報告する。
【０１８９】
ＭｇＳｔ被覆：ステアリン酸マグネシウムがラクトース粒子の表面を被覆している程度を、Ｋｒａｔｏｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）から入手されるＡｘｉｓ−Ｕｌｔｒａ機器を用いて仕様書に記載の条件に従ってＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により決めた。
【０１９０】
【表２】
0006426167.tif 000004
【０１９１】
ＳＥＭおよびＭａｌｖｅｒｎの両方の分析は、微粒子の粒径分布が、α−ラクトース一水和物の出発粒子の粒径と比較して、実質的に変化しないことを示している。
【０１９２】
さらに、ＭｇＳｔはブレンド内部で優れた均質性を示している。
【０１９３】
バッチ１Ｃ、１Ｄ、２Ｃおよび２Ｄは、６０〜６５％の範囲のＭｇＳｔ被覆の程度を示し、これは、より高い回転速度が、被覆の程度の向上に貢献することを意味している。
【０１９４】
（実施例３）  Ｃｙｃｌｏｍｉｘ装置を用いた微粒子フラクションａ）の調製
ステアリン酸マグネシウム２％ｗ／ｗと混合したα−ラクトース一水和物約２５ｇを、５リッター実験室モデルＣＹＣＬＯＭＩＸ（商標）装置（ホソカワミクロン社）の固定円錐容器に供給し、１２５ｒｐｍで２０分間加工（バッチＣ２３）または５００ｒｐｍで１０分間加工（バッチＣ２４）した。
【０１９５】
得られた粒子を集め、実施例２に報告している化学−物理的技術的特徴解析に付した。
【０１９６】
バッチＣ２３はＭｇＳｔ被覆程度が１４．９％である一方、バッチＣ２４はＭｇＳｔ被覆程度が１９．９％であった。
【０１９７】
（実施例４）  「キャリア」［フラクションａ）＋フラクションｂ）］の調製
バッチＧＫ／Ｃ（実施例１）およびＣ２３（実施例３）のサンプルを、別々に、質量径が２１２〜３５５ミクロンのα−ラクトース一水和物の亀裂粗粒子と混合し、篩により９０：１０重量％の比で得た。
【０１９８】
回転速度３２ｒｐｍで操作しているＴｕｒｂｕｌａミキサー内で混合を２４０分間行った。
【０１９９】
得られた粒子混合物を、以降、キャリアＭＦ（メカノヒュージョン由来）およびＣＹ（Ｃｙｃｌｏｍｉｘ由来）と称する。
【０２００】
（実施例５）  乾燥粉末製剤の調製
実施例４で得た各キャリアをＴｕｒｂｕｌａミキサー内で微粉化フマル酸ホルモテロール塩二水和物（ＦＦ）と３２ｒｐｍで３０分間混合し、得られるブレンドをメッシュ寸法０．３ｍｍ（３００ミクロン）の篩に押し通した。
【０２０１】
微粉化プロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）および臭化グリコピロニウム（ＧＢ）およびキャリアの残部を、篩にかけた混合物と、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内で３２ｒｐｍ、１２０分間ブレンドして、最終的製剤ＭＦおよびＣＹを得た。
【０２０２】
各最終製剤を、メッシュ寸法が０．４ｍｍ（４００ミクロン）の篩を通過させた。
【０２０３】
キャリア１０ｍｇに対する活性成分の比は、ＦＦ二水和物が６μｇ（理論的送達量４．５μｇ）であり、ＢＤＰが１００μｇであり、臭化グリコピロニウムが１２．５μｇ（理論的送達量１０．０μｇ）であった。
【０２０４】
粉末製剤ＭＦおよびＣＹは、ＷＯ２００４／０１２８０１に記載の反復投与型乾燥粉末吸入器に負荷した後の活性成分の分布均一性およびエアロゾル性能について特徴解析した。
【０２０５】
活性成分の分布均一性は、ブレンドの異なる部分から１２個のサンプルを取り出しＨＰＬＣにより評価することにより評価した。
【０２０６】
結果（平均値±ＲＳＤ）を表３に報告する。
【０２０７】
エアロゾル性能の評価は、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅインパクター（ＡＣＩ）を用いて、欧州薬局方６ｔｈ  Ｅｄ  ２００８，ｐａｒ  ２．９．１８，ｐａｇｅｓ２９３−２９５に報告されている条件に従って行った。
【０２０８】
吸入器からの３回分のエアロゾル化後、ＡＣＩ装置を取り外し、ステージに堆積した薬剤の量を溶媒混合物で洗うことにより回収し、次に、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量化した。以下のパラメーターを計算した：ｉ）インパクターの全ての部分で回収された、装置から送達された薬剤の量である送達量；ｉｉ）５．０ミクロン以下の粒径を有する送達分の量である微粒子質量（ＦＰＭ）および２．０ミクロン以下の粒径を有する送達分の量である極微小ＦＰＭ；ｉｉｉ）微粒子投与分の割合である微粒子フラクション（ＦＰＦ）；ｉｖ）ＭＭＡＤ。
【０２０９】
結果（平均値±標準偏差）を表３に報告する。
【０２１０】
【表３】
0006426167.tif 000005
【０２１１】
表３のデータから、調製された製剤は、３種の全ての活性成分について、優れた均質性、許容できる送達量、および高い呼吸フラクション（ＦＰＦ）を示すと評価することができる。
【０２１２】
それらは、また、直径が２ミクロン以下の粒子を高い割合で生じさせ（全ての活性成分に対して少なくとも３５％超）、これは、呼吸樹の末梢管に影響を与える疾患の予防および／または治療に適し得ることを意味している。