(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006426721.tif 000160
［式中、
Ｒ１は、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、シクロプロピル、３−フルオロフェニル、６−クロロピリジン−３−イル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、１−メチルインドリル又は３−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、又はＲ５であり；
Ｒ３及びＲ４のうちの一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシアルキルであり、そして、他方は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６であるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル又は２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、メチルピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル−［１，２，４］オキサジアゾリル、ピロリジニルカルボニルアルキル、ピラジニル、（アルキル）（アルキルカルボニル）アミノ、アルキルイソオキサゾリル及びモルホリニルカルボニルアルキルから選択される１個の置換基で置換されているか、又はアルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニル及びアルコキシカルボニルアミノから独立して選択される２個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、ハロフェニルアルキル、アルコキシカルボニルピペリジニル、アルコキシカルボニルアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）［１，２，４］トリアゾリルアルキル又はモルホリニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ６は、アルコキシ、ジアルコキシフェニル、シアノ、フェニル、ピリジニル又はアルコキシカルボニルアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２又は３である］
で表される化合物（但し、以下を除く：
１−シクロプロピル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−シクロプロピル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−シクロプロピル−４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド；
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）テトラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ，４−ジシクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−イソブチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−エチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−sec−ブチル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−プロピル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
１−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−（ｐ−トリル）テトラゾール−５−オン；
１−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−（ｍ−トリル）テトラゾール−５−オン；
Ｎ−イソプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−４−プロピル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（３−クロロフェニル）メチル］テトラゾール−５−オン；
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−（４−クロロフェニル）テトラゾール−５−オン；及び
３−［５−オキソ−４−（ｐ−トリル）テトラゾール−１−イル］プロパン酸メチル）
、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４のうちの一方がアルキルであり、そして、他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４のうちの一方がメチル又はエチルであり、そして、他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル及びアルキルカルボニルアミノから選択される１個の置換基で置換されているか、又はアルキルから独立して選択される２個の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジメチルピペリジニル又はメチルカルボニルアミノピロリジニルを形成する、請求項１、２及び５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ５が、tert−ブチルオキシカルボニルピペリジニル、フルオロフェニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル（ジメチル）メチル、（メチルスルホニル）（メチル）［１，２，４］トリアゾリル又はモルホリニルカルボニルメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ６が、アルコキシ、ジアルコキシフェニル、フェニル又はピリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ６が、メトキシ、ジメトキシフェニル、フェニル又はピリジニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
ｎが、１、２又は３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
以下：
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−メチル−アミド；
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（２−ベンジル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
４−イソブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル；
４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボニトリル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
１−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド；
［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン；
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン；
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（４−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（１−メチルインドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（１−メチルインドール−５−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（１−メチルインドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−ブロモフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；及び
１−（３−クロロフェニル）−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）テトラゾール−５−オン
から選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
以下：
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；及び
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を調製するためのプロセスであって、
式（Ａ）：
【化２】
0006426721.tif 000161
で表される化合物の
（ａ）Ｒ５−Ｘ及び塩基の存在下での反応；又は
（ｂ）ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンの存在下での反応、続く、ＨＮＲ３Ｒ４及び塩基の存在下での反応；
［これらの式中、Ｘは、電子求引基であり、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義したとおりである］
を含む、プロセス。
【請求項１４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変、腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎を治療又は予防するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変、腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変、腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎を治療又は予防するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0006426721.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、シクロプロピル、３−フルオロフェニル、６−クロロピリジン−３−イル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、１−メチルインドリル又は３−ブロモフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシアルキルであり、そして他方は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６であるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル又は２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルであり、そして置換ヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、メチルピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル−［１，２，４］オキサジアゾリル、ピロリジニルカルボニルアルキル、ピラジニル、（アルキル）（アルキルカルボニル）アミノ、アルキルイソオキサゾリル及びモルホリニルカルボニルアルキルから選択される１個の置換基で、又はアルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニル及びアルコキシカルボニルアミノから独立して選択される２個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、ハロフェニルアルキル、アルコキシカルボニルピペリジニル、アルコキシカルボニルアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）［１，２，４］トリアゾリルアルキル又はモルホリニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ６は、アルコキシ、ジアルコキシフェニル、シアノ、フェニル、ピリジニル又はアルコキシカルボニルアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２又は３である］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルであって；
但し
１−シクロプロピル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−シクロプロピル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−シクロプロピル−４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド；
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）テトラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ，４−ジシクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−イソブチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−エチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−sec−ブチル−テトラゾール−１−カルボキサミド ；
Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−プロピル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
１−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−（ｐ−トリル）テトラゾール−５−オン；
１−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−（ｍ−トリル）テトラゾール−５−オン；
Ｎ−イソプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−４−プロピル−テトラゾール−１−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（３−クロロフェニル）メチル］テトラゾール−５−オン；
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−（４−クロロフェニル）テトラゾール−５−オン；及び
３−［５−オキソ−４−（ｐ−トリル）テトラゾール−１−イル］プロパン酸メチル；
を除く化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類の公知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によってコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）並びに消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）において末梢で発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００６】
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストに対する関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む多くのヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
【０００７】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及び他の血管手術、並びに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養の欠如は、血液循環の回復がさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００８】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流によって生じる傷害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象のことを言う。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が防御を付与するその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
【０００９】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復することを提唱するものである。
【００１０】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特にＣＢ２が、プレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究は、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）においてＩ／Ｒ傷害を低下させるというこの概念の有効性を実証した。
【００１１】
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性期及び慢性期においても関心対象となり得ることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症に伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）と共に線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現が示された。
【００１２】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患に伴う線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）における重要なターゲットとして浮上した。
【００１３】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して当該受容体を調節し、かつより低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定すると１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定すると１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特定するとメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びペンチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わせで、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特定すると３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わせで、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ及びtert−ブトキシである。
【００１７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特定するとフッ素、塩素又は臭素、より特定するとフッ素及び塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンによる前記基の置換、特定すると１〜５個のハロゲン、特定すると１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンによる置換を示す。特定の「ハロゲン」は、フッ素、塩素及び臭素である。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、単独又は組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定すると１〜５個のハロゲン、特定すると１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１９】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わせで、−ＯＨ基を表す。
【００２０】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２１】
用語「オキシ」は、単独又は組み合わせで、−Ｏ−基を表す。
【００２２】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。特定のアミノは、−ＮＨ−である。
【００２３】
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
【００２４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特定すると塩酸と、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特定の好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２５】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【００２６】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような）が、当技術分野において周知方法を適用して、重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去され得る。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２８】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２９】
本発明は、特に、以下に関する：
【００３０】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、そしてＲ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００３１】
Ｒ１が、ｎ−プロピル又はシクロプロピルである場合、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３２】
Ｒ１が、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３３】
Ｒ３及びＲ４の一方がアルキルであり、そして他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６である、式（Ｉ）の化合物；
【００３４】
Ｒ３及びＲ４の一方がメチル又はエチルであり、そして他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６である、式（Ｉ）の化合物；
【００３５】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニルであり、そして置換ヘテロシクリルが、アルキル及びアルキルカルボニルアミノから選択される１個の置換基で、又はアルキルから独立して選択される２個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３６】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジメチルピペリジニル又はメチルカルボニルアミノピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００３７】
Ｒ５が、tert−ブチルオキシカルボニルピペリジニル、フルオロフェニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル（ジメチル）メチル、（メチルスルホニル）（メチル）［１，２，４］トリアゾリル又はモルホリニルカルボニルメチルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３８】
Ｒ６が、アルコキシ、ジアルコキシフェニル、フェニル又はピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３９】
Ｒ６が、メトキシ、ジメトキシフェニル、フェニル又はピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４０】
ｎが、１、２又は３である、式（Ｉ）の化合物；
【００４１】
本発明は、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物にさらに関する：
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−メチル−アミド；
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（２−ベンジル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
４−イソブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド；
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル；
４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボニトリル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
１−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド；
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド；
［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン；
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン；
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（４−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（１−メチルインドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（１−メチルインドール−５−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（１−メチルインドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−ブロモフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］テトラゾール−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン；及び
１−（３−クロロフェニル）−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）テトラゾール−５−オン。
【００４２】
本発明は、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物にさらに関する：
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；及び
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に反対の記載のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。詳細に述べると、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見いだした。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。本記載の反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。本記載の反応は、−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変更され得る。しかしながら、本記載の中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００４４】
【化２】
0006426721.tif 000003
【００４５】
ａ）テトラゾロンＩＩは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知の方法に従って調製され得るかのいずれかである。好都合には、イソシアナート誘導体をアジドトリメチルシランと反応させて（J. Org. Chem. 1980, 45, 5130-5136と同様にして）、又は酸塩化物誘導体をアジドトリメチルシランと反応させて（J. Org. Chem. 1995, 60, 7641-7645と同様にして）、テトラゾロン誘導体ＩＩに到達する。
【００４６】
ｂ）Ｒ２がＲ５である場合、テトラゾロンＩＩを、好都合には、塩基性条件（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）下で求電子剤と反応させて、テトラゾロン誘導体Ｉを生成する。これらの誘導体は、最終化合物であるか又は好都合にはさらに反応させて最終テトラゾロンＩに到達させるかのいずれかである。Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である場合、テトラゾロンＩＩは、好都合には、Ｃ１等価体（例えば、ホスゲン又はジホスゲン）と、場合により塩基の存在下で反応させて、その後、好適なアミン誘導体と又は場合により好適な塩化カルバモイルと塩基の存在下で反応させて、テトラゾロン誘導体Ｉに到達させる。これらの誘導体は、最終化合物であるか又は好都合にはさらに反応させて最終テトラゾロンＩに到達させるかのいずれかである。
【００４７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関し、本プロセスは、以下を含む：
式（Ａ）：
【化３】
0006426721.tif 000004
で表される化合物の
（ａ）Ｒ５−Ｘ及び塩基の存在下での反応；又は
（ｂ）ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンの存在下での反応、続く、ＨＮＲ３Ｒ４及び塩基の存在下での反応；
［式中、Ｘは、電子求引基であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に定義したとおりである］。
【００４８】
Ｘは、例えば、塩化物又は臭化物である。
【００４９】
工程（ａ）において、塩基は、例えば、ＤＭＡＰ又はＫ２ＣＯ３である。
【００５０】
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３である。
【００５１】
本発明はまた、上のプロセスに従って製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
また、本発明は、特に、以下に関する：
【００５３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
【００５４】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用；
【００５５】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物；並びに
【００５６】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００５７】
本発明は、特定すると、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
本発明は、さらに特定すると、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明は、さらに特定すると、筋萎縮性側索硬化症又は多発性硬化症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
本発明は、さらに、本発明に係るプロセスに従って製造される、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによってガレヌス投与剤形に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存され得る。
【００６２】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
【００６３】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに病巣内投与（局所処置が望まれる場合）を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【００６４】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
【００６５】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
【００６６】
本発明は、以下の実施例によって以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００６７】
実施例
実施例１
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
【化４】
0006426721.tif 000005
【００６８】
ａ）１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化５】
0006426721.tif 000006
１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（２ｇ、１４．６mmol）及びＴＭＳ−Ｎ３（２．５２ｇ、２．９ml、２１．９mmol）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。過剰のＴＭＳ−Ｎ３を真空下で除去し、残渣を湿潤（wet）ＭｅＯＨ １mLに取った。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物２．４２ｇ（９２％）を白色の結晶として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２２２．１  （ＭＨ＋＋ＣＨ３ＣＮ）。
【００６９】
ｂ）４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
ＤＣＭ（８mL）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３０mg、１６７μmol）及びＤＭＡＰ（５０．９mg、４１６μmol）の混合物を、０℃で、トリクロロメチルカルボノクロリダート（３９．５mg、２４．７μl、２００μmol）で処理し、３０分間振盪した。２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエタナミン（５１．９mg、２６６μmol）を加え、室温で一晩振盪した。揮発性物質を除去し、ＤＭＦ及びギ酸を加え、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標記化合物１８mg（２７％）を生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４０２．３  （ＭＨ＋）。
【００７０】
実施例２
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−メチル−アミド
【化６】
0006426721.tif 000007
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−（メチルアミノ）プロパンニトリルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９１．２  （ＭＨ＋）。
【００７１】
実施例３
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
【化７】
0006426721.tif 000008
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びピペリジン−３−カルボキサミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３４．２  （ＭＨ＋）。
【００７２】
実施例４
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化８】
0006426721.tif 000009
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びモルホリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９４．２  （ＭＨ＋）。
【００７３】
実施例５
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド
【化９】
0006426721.tif 000010
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−メチル−２−フェニルエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４２．２  （ＭＨ＋）。
【００７４】
実施例６
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド
【化１０】
0006426721.tif 000011
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−（ピリジン−４−イルメチル）エタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４２．２  （ＭＨ＋）。
【００７５】
実施例７
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化１１】
0006426721.tif 000012
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−２−メトキシエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１０．２  （ＭＨ＋）。
【００７６】
実施例８
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミド
【化１２】
0006426721.tif 000013
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５６．３  （ＭＨ＋）。
【００７７】
実施例９
１−（２−ベンジル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１３】
0006426721.tif 000014
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−ベンジルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６８．３  （ＭＨ＋）。
【００７８】
実施例１０
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１４】
0006426721.tif 000015
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７２．２  （ＭＨ＋）。
【００７９】
実施例１１
１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１５】
0006426721.tif 000016
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５８．２  （ＭＨ＋）。
【００８０】
実施例１２
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド
【化１６】
0006426721.tif 000017
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−ベンジルエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４２．２  （ＭＨ＋）。
【００８１】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸  メチルエステル
【化１７】
0006426721.tif 000018
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル塩酸塩から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６６．３  （ＭＨ＋）。
【００８２】
実施例１４
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１８】
0006426721.tif 000019
ＤＭＦ（２mL）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３０mg、１６７μmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５７．０mg、１７５μmol）の混合物を、室温で、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（３２．４mg、２１．１μl、１７２μmol）で処理した。混合物を水で希釈し、懸濁液を濾過した。沈殿物を水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物３８mg（７８％）を白色の粉状物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２８８  （ＭＨ＋）。
【００８３】
実施例１５
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
0006426721.tif 000020
ＤＭＦ（１mL）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５５mg、３０５μmol）、ＤＭＡＰ（３９．２mg、３２１μmol）及び４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８０．７mg、３０５μmol）の混合物を室温で２４時間振盪した。Ｃｓ２ＣＯ３（９９．５mg、３０５μmol）を加え、混合物を８５℃で１６時間振盪した。室温まで冷ました後、混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ分離に供した。生成物含有フラクションの蒸発は、標記化合物１３．９mg（１２％）を非晶質固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６４  （ＭＨ＋）。
【００８４】
実施例１６
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化２０】
0006426721.tif 000021
ＤＭＦ（２mL）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（８０mg、４４４μmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２８９mg、８８８μmol）の混合物を室温で１５分間振盪し、その後、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（９５．３mg、７２．５μl、４８９μmol）で処理し、室温で反応させた。沈殿物を濾別し、濾液を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標記化合物２８mg（２１％）を無色の液体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９５．２  （ＭＨ＋）。
【００８５】
実施例１７
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化２１】
0006426721.tif 000022
ＤＭＦ（１０００μL）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１５．２mg、８４．４μmol）及びＫ２ＣＯ３（２３．３mg、１６９μmol）の混合物を３−（ヨードメチル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２５．４mg、８４．４μmol）と反応させ、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標記化合物１８mg（６２％）を無色の液体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．３  （ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例１８
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化２２】
0006426721.tif 000023
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び１−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５８．３  （ＭＨ＋）。
【００８７】
実施例１９
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化２３】
0006426721.tif 000024
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び１−メチル−３−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５８．２  （ＭＨ＋）。
【００８８】
実施例２０
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化２４】
0006426721.tif 000025
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）イソオキサゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５９．２  （ＭＨ＋）。
【００８９】
実施例２１
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化２５】
0006426721.tif 000026
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２２．１  （ＭＨ＋）。
【００９０】
実施例２２
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化２６】
0006426721.tif 000027
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミドから標記化合物を調製した。
【００９１】
実施例２３
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化２７】
0006426721.tif 000028
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３５．２  （ＭＨ＋）。
【００９２】
実施例２４
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化２８】
0006426721.tif 000029
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びアゼチジン−３−カルボン酸メチルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２２．１  （ＭＨ＋）。
【００９３】
実施例２５
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化２９】
0006426721.tif 000030
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６０．２  （ＭＨ＋）。
【００９４】
実施例２６
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド
【化３０】
0006426721.tif 000031
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４９．３  （ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例２７
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化３１】
0006426721.tif 000032
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４０４．３  （ＭＨ＋）。
【００９６】
実施例２８
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化３２】
0006426721.tif 000033
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び４，４−ジメチルピペリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２０．２  （ＭＨ＋）。
【００９７】
実施例２９
１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化３３】
0006426721.tif 000034
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びチオモルホリン１，１−ジオキシドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５９．０  （ＭＨ＋＋ＮＨ４）。
【００９８】
実施例３０
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化３４】
0006426721.tif 000035
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）ピラジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７１．２  （ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例３１
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−アミド
【化３５】
0006426721.tif 000036
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１７．１  （ＭＨ＋）。
【０１００】
実施例３２
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド
【化３６】
0006426721.tif 000037
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−メチルピリジン−２−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１５．１  （ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例３３
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド
【化３７】
0006426721.tif 000038
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−メチルピリジン−３−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１５．１  （ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例３４
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化３８】
0006426721.tif 000039
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（メトキシメチル）ピペリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３６．２  （ＭＨ＋）。
【０１０３】
実施例３５
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド
【化３９】
0006426721.tif 000040
【０１０４】
ａ）１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化４０】
0006426721.tif 000041
シクロプロパンカルボニルクロリド（１００mg、９５７μmol）及びアジドトリメチルシラン（６６１mg、７６０μl、５．７４mmol）の混合物を０℃で１時間反応させた。その後、混合物を室温まで温め、６０℃で１時間及び９０℃で一晩加熱した。全ての揮発性物質の除去は、粗標記化合物を生成し、これをさらに精製することなく後続の工程に使用した。
【０１０５】
ｂ）４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド
アセトニトリル（１mL）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２７．１mg、２１５μmol）、Ｋ２ＣＯ３（３５．６mg、２５８μmol）及びＤＭＡＰ（３１．５mg、２５８μmol）の混合物を室温で１５分間振盪した。混合物をメチル（ピリジン−３−イル）カルバミン酸クロリド（３６．７mg、２１５μmol）で処理し、６０℃で一晩振盪した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＭＦ及びギ酸に取り、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣを介した精製に供した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標記化合物１６mg（２９％）を褐色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２６１．１  （ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例３６
５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド
【化４１】
0006426721.tif 000042
【０１０７】
ａ）１−プロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化４２】
0006426721.tif 000043
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、ブチリルクロリド及びアジドトリメチルシランから標記化合物を明黄色の油状物として調製し、これをさらに精製することなく後続の工程に使用した。
【０１０８】
ｂ）５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、１−プロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オール及びメチル（ピリジン−３−イル）カルバミン酸クロリドから標記化合物を褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２６３．２  （ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例３７
４−イソブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド
【化４３】
0006426721.tif 000044
【０１１０】
ａ）１−イソブチル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化４４】
0006426721.tif 000045
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、３−メチルブタノイルクロリド及びアジドトリメチルシランから標記化合物を明黄色の油状物として調製し、これをさらに精製することなく後続の工程に使用した。
【０１１１】
ｂ）４−イソブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、１−イソブチル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びメチル（ピリジン−３−イル）カルバミン酸クロリドから標記化合物を褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２７７．２  （ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例３８
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化４５】
0006426721.tif 000046
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３５．１  （ＭＨ＋）。
【０１１３】
実施例３９
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化４６】
0006426721.tif 000047
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４９．２  （ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例４０
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
【化４７】
0006426721.tif 000048
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９２．３  （ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例４１
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化４８】
0006426721.tif 000049
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−フェニルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．２  （ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例４２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化４９】
0006426721.tif 000050
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３５．２  （ＭＨ＋）。
【０１１７】
実施例４３
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化５０】
0006426721.tif 000051
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３５．２  （ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例４４
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化５１】
0006426721.tif 000052
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６３．２  （ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例４５
１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化５２】
0006426721.tif 000053
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３，３−ジフルオロピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１４  （ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例４６
１−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化５３】
0006426721.tif 000054
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２，２−ジメチルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３０６．２  （ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例４７
１−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化５４】
0006426721.tif 000055
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３，３−ジメチルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３０６．２  （ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例４８
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化５５】
0006426721.tif 000056
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−メチルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９２．２  （ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例４９
Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化５６】
0006426721.tif 000057
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４９．２  （ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例５０
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化５７】
0006426721.tif 000058
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びピペラジン−１−カルボン酸エチルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６５．１  （ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例５１
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
【化５８】
0006426721.tif 000059
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニトリルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３０３．２  （ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例５２
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
【化５９】
0006426721.tif 000060
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３０３．２  （ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例５３
４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド
【化６０】
0006426721.tif 000061
【０１２８】
ａ）１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化６１】
0006426721.tif 000062
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、６−クロロニコチノイルクロリド及びアジドトリメチルシランから標記化合物をオフホワイトの結晶として調製し、これをさらに精製することなく後続の工程に使用した。
【０１２９】
ｂ）４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びベンジル（エチル）カルバミン酸クロリドから標記化合物を無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４００．３  （ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例５４
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
【化６２】
0006426721.tif 000063
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９６．２  （ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例５５
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化６３】
0006426721.tif 000064
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−（２−メトキシエチル）プロパン−２−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２４．２  （ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例５６
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミド
【化６４】
0006426721.tif 000065
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−（２−メトキシエチル）プロパン−１−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２４．２  （ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例５７
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化６５】
0006426721.tif 000066
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びビス（２−メトキシエチル）アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．２  （ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例５８
１−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化６６】
0006426721.tif 000067
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２，６−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２２．２  （ＭＨ＋）。
【０１３５】
実施例５９
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化６７】
0006426721.tif 000068
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２２．３  （ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例６０
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化６８】
0006426721.tif 000069
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び４−（メトキシメチル）ピペリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３６．２  （ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例６１
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボニトリル
【化６９】
0006426721.tif 000070
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びピペリジン−４−カルボニトリルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１７．３  （ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例６２
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化７０】
0006426721.tif 000071
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６５．４  （ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例６３
１−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化７１】
0006426721.tif 000072
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３，３−ジメチルピペリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２０．２  （ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例６４
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化７２】
0006426721.tif 000073
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．２  （ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例６５
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化７３】
0006426721.tif 000074
【０１４２】
ａ）１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化７４】
0006426721.tif 000075
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、３−クロロベンゾイルクロリド及びアジドトリメチルシランから標記化合物を白色の固体として調製した。
【０１４３】
ｂ）Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５１．４  （ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例６６
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化７５】
0006426721.tif 000076
【０１４５】
ａ）１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化７６】
0006426721.tif 000077
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド及びアジドトリメチルシランから標記化合物を白色の固体として調製した。
【０１４６】
ｂ）Ｎ−｛（Ｒ）−１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４０１．４  （ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例６７
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化７７】
0006426721.tif 000078
【０１４８】
ａ）１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化７８】
0006426721.tif 000079
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、４−クロロベンゾイルクロリド及びアジドトリメチルシランから標記化合物を白色の固体として調製した。
【０１４９】
ｂ）Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５１．４  （ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例６８
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化７９】
0006426721.tif 000080
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５１．４  （ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例６９
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化８０】
0006426721.tif 000081
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４０１．４  （ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例７０
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化８１】
0006426721.tif 000082
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５１．４  （ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例７１
Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化８２】
0006426721.tif 000083
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７９．４  （ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例７２
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化８３】
0006426721.tif 000084
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及びＮ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２９．４  （ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例７３
Ｎ−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化８４】
0006426721.tif 000085
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７９．４  （ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例７４
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化８５】
0006426721.tif 000086
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）イソオキサゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７５．４  （ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例７５
１−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化８６】
0006426721.tif 000087
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）イソオキサゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２５．４  （ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例７６
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化８７】
0006426721.tif 000088
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）イソオキサゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７５．４  （ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例７７
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化８８】
0006426721.tif 000089
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び４，４−ジメチルピペリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３６．４  （ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例７８
１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化８９】
0006426721.tif 000090
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４，４−ジメチルピペリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８６．  （ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例７９
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化９０】
0006426721.tif 000091
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び４，４−ジメチルピペリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３６．４  （ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例８０
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化９１】
0006426721.tif 000092
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−２−メトキシエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２６．４  （ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例８１
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化９２】
0006426721.tif 000093
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及びＮ−エチル−２−メトキシエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．３  （ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例８２
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化９３】
0006426721.tif 000094
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−２−メトキシエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２６．４  （ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例８３
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化９４】
0006426721.tif 000095
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−（２−メトキシエチル）プロパン−２−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．５  （ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例８４
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化９５】
0006426721.tif 000096
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及びＮ−（２−メトキシエチル）プロパン−２−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９０．４  （ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例８５
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化９６】
0006426721.tif 000097
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−（２−メトキシエチル）プロパン−２−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．４  （ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例８６
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド
【化９７】
0006426721.tif 000098
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２６．４  （ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例８７
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド
【化９８】
0006426721.tif 000099
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．５  （ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例８８
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド
【化９９】
0006426721.tif 000100
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２６．４  （ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例８９
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１００】
0006426721.tif 000101
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び１−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３６．４  （ＭＨ＋）
【０１７２】
実施例９０
１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１０１】
0006426721.tif 000102
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び１−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８６．４  （ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例９１
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１０２】
0006426721.tif 000103
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び１−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３６．４  （ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例９２
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化１０３】
0006426721.tif 000104
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９４．５  （ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例９３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１０４】
0006426721.tif 000105
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４４４．４  （ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例９４
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化１０５】
0006426721.tif 000106
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９４．５  （ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例９５
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１０６】
0006426721.tif 000107
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２０．５  （ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例９６
１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１０７】
0006426721.tif 000108
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７０．４  （ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例９７
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１０８】
0006426721.tif 000109
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２０．５  （ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例９８
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド
【化１０９】
0006426721.tif 000110
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−エトキシ−Ｎ−エチルエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．４  （ＭＨ＋）。
【０１８１】
実施例９９
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド
【化１１０】
0006426721.tif 000111
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−エトキシ−Ｎ−エチルエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９０．２  （ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例１００
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−エチル−アミド
【化１１１】
0006426721.tif 000112
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−エトキシ−Ｎ−エチルエタナミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．２  （ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例１０１
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１１２】
0006426721.tif 000113
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びモルホリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３０９．９  （ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例１０２
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１１３】
0006426721.tif 000114
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及びモルホリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６０．３  （ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例１０３
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１１４】
0006426721.tif 000115
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びモルホリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１０．１  （ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例１０４
２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化１１５】
0006426721.tif 000116
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９４．２  （ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例１０５
Ｎ−エチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１１６】
0006426721.tif 000117
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及びＮ−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４４４．４  （ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例１０６
２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化１１７】
0006426721.tif 000118
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９４．２  （ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例１０７
Ｎ−ブチル−２−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１１８】
0006426721.tif 000119
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−ブチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２２．３  （ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例１０８
Ｎ−ブチル−２−｛４−［５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１１９】
0006426721.tif 000120
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及びＮ−ブチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７２．３  （ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例１０９
Ｎ−ブチル−２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１２０】
0006426721.tif 000121
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びＮ−ブチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２２．３  （ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例１１０
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化１２１】
0006426721.tif 000122
ＤＣＭ（１２．３mL）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２２２．２mg、１．２３mmol）及びＤＭＡＰ（３０１mg、２．４７mmol）の混合物を、０℃で、ジホスゲン（２５４mg、１５５μl、１．２８mmol）、その後、２−メトキシエタナミン（１３９mg、１５９μl、１．８５mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５mL）及びＨＣＯＯＨ ３００uLに取り、アセトニトリル、水及びＨＣＯＯＨから形成される勾配で溶離する分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標記化合物１４５mg（４０％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２８２．１（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例１１１
４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド
【化１２２】
0006426721.tif 000123
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−エトキシ−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２６．１  （ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例１１２
５−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド
【化１２３】
0006426721.tif 000124
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−エトキシ−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２  （ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例１１３
４−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド
【化１２４】
0006426721.tif 000125
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−エトキシ−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２６．１  （ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例１１４
［４−（３−クロロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【化１２５】
0006426721.tif 000126
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１６）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−ブロモ酢酸エチルから標記化合物を調製し、白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２８３．１  （ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例１１５
１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１２６】
0006426721.tif 000127
水（２mL）、ＭｅＯＨ（２mL）及びＴＨＦ（０．５mL）中の２−（４−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（５７．４mg、２０３μmol）及びＬｉＯＨ（一水和物）（１５mg、３５７μmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水及びＨＣｌ（１Ｍ水溶液）は白色の結晶としての酸４２mg（８１％）であった。ＤＭＦ（１．５mL）中の酸３１．２mg（１２３μmol）及びＴＢＴＵ（４３．３mg、１３５μmol）をモルホリン（２１．３mg、２１．３μl、２４５μmol）で処理し、室温で１．５時間振盪した。ＨＣＯＯＨを加え、混合物を、アセトニトリル、水及びＨＣＯＯＨから形成される勾配で溶離する分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標記化合物２８mg（７２％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２４．１（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例１１６
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１２７】
0006426721.tif 000128
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３４．４  （ＭＨ＋）。
【０１９９】
実施例１１７
１−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１２８】
0006426721.tif 000129
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８４．４  （ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例１１８
１−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１２９】
0006426721.tif 000130
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及び２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３４．４  （ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例１１９
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン
【化１３０】
0006426721.tif 000131
【０２０２】
ａ）１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１３１】
0006426721.tif 000132
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びアジドトリメチルシランから標記化合物を白色の固体として調製し、これを後続の工程に使用した。
【０２０３】
ｂ）１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン
４−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イル−アミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４４．２  （ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例１２０
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン
【化１３２】
0006426721.tif 000133
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン（実施例１１９）の合成について記載した手順と同様にして、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４４．３  （ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例１２１
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン
【化１３３】
0006426721.tif 000134
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン（実施例１１９）の合成について記載した手順と同様にして、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４４．２  （ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例１２２
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１３４】
0006426721.tif 000135
【０２０７】
ａ）１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１３５】
0006426721.tif 000136
１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１，３−ジフルオロ−２−イソシアナトベンゼン及びアジドトリメチルシランから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２４０．１  （ＭＨ＋）。
【０２０８】
ｂ）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン（実施例１１９）の合成について記載した手順と同様にして、１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１２．３  （ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例１２３
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１３６】
0006426721.tif 000137
【０２１０】
ａ）１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【化１３７】
0006426721.tif 000138
１−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２，４−ジフルオロ−２−イソシアナトベンゼン及びアジドトリメチルシランから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２４０．１  （ＭＨ＋）。
【０２１１】
ｂ）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン（実施例１１９）の合成について記載した手順と同様にして、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１２．３  （ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例１２４
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１３８】
0006426721.tif 000139
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１，４−ジフルオロ−２−イソシアナトベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１２．２  （ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例１２５
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１３９】
0006426721.tif 000140
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１，２−ジフルオロ−４−イソシアナト−ベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１２．２  （ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例１２６
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４０】
0006426721.tif 000141
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１，３−ジフルオロ−５−イソシアナトベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１２．１  （ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例１２７
１−（３−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４１】
0006426721.tif 000142
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１−イソシアナト−３−メチルベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９０．２  （ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例１２８
１−（４−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４２】
0006426721.tif 000143
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９０．１  （ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例１２９
１−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４３】
0006426721.tif 000144
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１−イソシアナト−３−メトキシベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３０６．２  （ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例１３０
１−（４−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４４】
0006426721.tif 000145
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１−イソシアナト−４−メトキシベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３０６．２  （ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例１３１
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４５】
0006426721.tif 000146
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４４．１  （ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例１３２
１−（１−メチルインドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４６】
0006426721.tif 000147
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、４−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドール、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２９．２  （ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例１３３
１−（１−メチルインドール−５−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４７】
0006426721.tif 000148
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、５−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドール、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２９．２  （ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例１３４
１−（１−メチルインドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４８】
0006426721.tif 000149
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン（実施例１２２）の合成について記載した手順と同様にして、６−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドール、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２９．３  （ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例１３５
１−（３−ブロモフェニル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１４９】
0006426721.tif 000150
１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール−５−オン（実施例１１９）の合成について記載した手順と同様にして、３−ブロモベンゾイルクロリド、アジドトリメチルシラン及びモルホリン−４−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．２  （ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例１３６
１−（３−クロロフェニル）−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］テトラゾール−５−オン
【化１５０】
0006426721.tif 000151
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（実施例１１０）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（ｃｉｓ−２，６−）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３８．３  （ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例１３７
１−（３−クロロフェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１５１】
0006426721.tif 000152
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（実施例１１０）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２，６−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３８．３  （ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例１３８
１−（３−クロロフェニル）−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）テトラゾール−５−オン
【化１５２】
0006426721.tif 000153
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（実施例１１０）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３，３−ジメチルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２２．２  （ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例１３９
薬理学試験
式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した：
【０２２８】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ及び０．５％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ及び０．１％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振盪しながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することによって停止した。結合した放射能のＫｉを、非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して分析し、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ２受容体に対して１０μM未満、より特定すると１nM〜３μM、最も特定すると１nM〜１００nMの親和性で優れた親和性を示す。
【０２２９】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１×ＨＴサプリメント、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Nano−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μl及び検出液（２０μM ｍＡｂAlexa700−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlを加えることによってアッセイを停止し、室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）によって測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmでの緩衝液コントロールである）。ｃＡＭＰ含量を、１０μM〜０．１３nMに及ぶｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０２３０】
ＥＣ５０値を、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０２３１】
本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ５０を有しかつＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍である、ＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有しかつＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも５００倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。
【０２３２】
例えば、以下の化合物は、上述した機能性ｃＡＭＰアッセイにおいて以下のヒトＥＣ５０値を示した（μM単位）：
【０２３３】
【表１】
0006426721.tif 000154
0006426721.tif 000155
0006426721.tif 000156
【０２３４】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる：
【０２３５】
【表２】
0006426721.tif 000157
【０２３６】
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を生成する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２３７】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる：
【０２３８】
【表３】
0006426721.tif 000158
【０２３９】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２４０】
実施例Ｃ
注射剤は、以下の組成を有することができる： 
【０２４１】
【表４】
0006426721.tif 000159
【０２４２】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射液用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。残りの水の添加によって容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。