(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面反応炭酸カルシウムを含む象牙質知覚過敏症の治療における用途のための口腔ケア組成物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）  天然または合成の炭酸カルシウムの懸濁液を提供する工程、
ｂ）  ２０℃で０以下のｐＫａ値を有するか、または２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸を工程ａ）の懸濁液に添加する工程、および
ｃ）  工程ｂ）の前、間または後に、工程ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理することにより、前記表面反応炭酸カルシウムを得る工程、および
ｄ）  前記表面反応炭酸カルシウムを口腔ケア組成物において使用する工程
を含み、
前記表面反応炭酸カルシウムが、３μｍ以下の体積メジアン粒径（ｄ５０）、および６μｍ以下の体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子の形態である、方法。
【請求項２】
表面反応炭酸カルシウムが、１．５から２．９μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
表面反応炭酸カルシウムが、窒素およびＩＳＯ  ９２７７に従ったＢＥＴ法を用いて測定した、５ｍ２／ｇから２００ｍ２／ｇの比表面積を有する粒子の形態である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
口腔ケア組成物が、組成物の総重量に基づいて、１から２０重量％の表面反応炭酸カルシウムを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載される方法。
【請求項５】
口腔ケア組成物が、練り歯磨き、歯磨き粉または口内洗浄液である、請求項１から４のいずれか一項に記載される方法。
【請求項６】
表面反応炭酸カルシウムが天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素およびリン酸との反応生成物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
口腔ケア組成物が、硝酸カリウム、グルタルアルデヒド、硝酸銀、塩化亜鉛、塩化ストロンチウム六水和物、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、アルギニン、ヒドロキシルアパタイト、リンケイ酸カルシウムナトリウム、シュウ酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、生物活性ガラス、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの追加の脱感作剤を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載される方法。
【請求項８】
口腔ケア組成物が、ヒドロキシエチルメタクリレート、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、シェラック、ポリエチレンオキシド、メタクリレート、アクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム、ポリラクチド、シリコーン樹脂、シリコーン接着剤、キトサン、乳タンパク質（カゼイン）、アメロゲニン、エステルガム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生体接着性ポリマーを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載される方法。
【請求項９】
表面反応炭酸カルシウムが、７０未満の放射性象牙質摩耗（ＲＤＡ）値を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載される方法。
【請求項１０】
口腔ケア組成物が、７．５から１０の間のｐＨを有する、請求項１から９のいずれか一項に記載される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過敏歯のための新たな脱感作剤およびそのような剤を含む口腔ケア組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
象牙質は体の石灰化組織であり、エナメル質、セメント質、および歯髄と一緒に歯の４つの主要な成分の１つである。それは通常、歯冠上ではエナメル質および歯根上ではセメント質で覆われ、歯髄全体を包囲する。象牙質は、歯髄から外部セメント質やエナメル質の境まで象牙質を介して外部に放射する象牙質細管と呼ばれる微細なチャネルからなる。
【０００３】
象牙質知覚過敏症は通常、露出した象牙質表面に関連した一般的な臨床症状である。生理的摩耗、ならびにエナメル質形成不全、くさび形の欠陥、および歯肉退縮をはじめとする多くの疾患は露出した象牙質をもたらし得る。それはあらゆる年齢層の患者に影響を及ぼし得、最も一般には両方のアーチの犬歯と小臼歯に影響を与える。象牙質知覚過敏症は、熱、蒸発、触覚、浸透または化学的刺激によって喚起される、露出した象牙質上の典型的な短い鋭い痛みが特徴である。
【０００４】
現在、象牙質知覚過敏症の最も広く受け入れられているメカニズムは、１９６０年代にＢｒａｎｎｓｔｒｏｍが進めた流体力学理論である。前記理論によると、温度または物理的もしくは浸透圧の変化のような外部刺激が露出した象牙質に接し、歯液の流れの変化を引き起こすと、象牙質知覚過敏症が発生する。象牙質にわたって得られた圧力変化は内部神経線維を活性化し、即時の疼痛を引き起こす。従って、象牙質知覚過敏症を治療するための１つのアプローチは、象牙質の透過性を低減し、外的刺激による歯液の流れを低減または阻止する材料による象牙質細管の閉塞に基づく。
【０００５】
生物活性ガラスおよび１つ以上の生体接着性の活性成分を含む過敏歯を治療するための口腔組成物がＷＯ２０１０／１１５０４１号に開示されている。ＥＰ２５７８２７２Ａ１号は、複数のカルシウムイオン担体および複数のカルシウム含有微粒子を含み、カルシウム含有微粒子はカルシウムイオン担体によって担持される、口歯のための製剤に関する。象牙質細管の閉塞に対するヒドロキシルアパタイトを含む歯磨剤の効果は、ＹｕａｎらのＰＬＯＳ  ＯＮＥ  ２０１２、７（１２）、１−８で研究されている。しかし、これらの閉塞剤の全ては象牙質細管の完全な遮断をもたらし得、これは歯根管の神経および静脈を伴い、歯を生きている状態および健康に保つ動脈によって各細管に毎日供給される栄養素の流れを削減するであろう。
【０００６】
上記を考慮すると、象牙質知覚過敏症の治療に有用である剤についての継続的な必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１１５０４１号
【特許文献２】欧州特許出願公開第２５７８２７２号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＹｕａｎらのＰＬＯＳ  ＯＮＥ  ２０１２、７（１２）、１−８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、象牙質知覚過敏症の治療に使用することができる脱感作剤を提供することが本発明の目的である。特に、適用が容易であり、即時の緩和を提供することができ、常に有効である脱感作剤を提供することが望ましい。非毒性、歯髄に対して非刺激性、および適用の際に痛みのない脱感作剤を提供することも望ましい。
【００１０】
容易に象牙質細管内に移動し、細管に残り、適用後長時間効果的に細管を閉塞することができる脱感作剤を提供することも本発明の目的である。痛みを引き起こす可能性がある流体力学的流れを可能にすることなく、象牙質細管への栄養素の拡散流を可能にする脱感作剤を提供することも望ましい。また、酸の攻撃に対してより耐性である脱感作剤を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記および他の目的は、独立請求項において本明細書に定義される主題によって解決される。
【００１２】
本発明の一態様によれば、医薬としての用途のための表面反応炭酸カルシウムであって、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である該表面反応炭酸カルシウムが提供される。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、象牙質知覚過敏症の治療における用途のための表面反応炭酸カルシウムであって、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である該表面反応炭酸カルシウムが提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の態様によれば、表面反応炭酸カルシウムを含み、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である、医薬としての用途のための口腔ケア組成物が提供される。
【００１５】
本発明のさらに別の態様によれば、表面反応炭酸カルシウムを含み、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である、象牙質知覚過敏症の治療における用途のための口腔ケア組成物が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様によれば、表面反応炭酸カルシウムを含み、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物であり、且つ表面反応炭酸カルシウムは６μｍ以下の体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子の形態である口腔ケア組成物が提供される。
【００１７】
本発明の有利な実施形態は対応する従属請求項に定義される。
【００１８】
一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸およびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、およびそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは少なくとも１つの酸はリン酸である。
【００１９】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは３μｍ以下、好ましくは１．５から２．９μｍ、より好ましくは１．７から２．７μｍ、最も好ましくは２．２から２．６μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）を有する、および／または６μｍ以下、好ましくは３．５から５．５μｍ、より好ましくは４．５から５μｍの体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子の形態である。別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは窒素およびＩＳＯ  ９２７７に従ったＢＥＴ法を用いて測定した、５ｍ２／ｇから２００ｍ２／ｇ、より好ましくは２０ｍ２／ｇから８０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは３０ｍ２／ｇから６０ｍ２／ｇの比表面積を有する粒子の形態である。
【００２０】
一実施形態によれば、少なくとも１つの活性剤は表面反応炭酸カルシウムと会合しており、好ましくは活性剤は少なくとも１つの追加の脱感作剤であり、より好ましくは少なくとも１つの追加の脱感作剤は、硝酸カリウム、グルタルアルデヒド、硝酸銀、塩化亜鉛、塩化ストロンチウム六水和物、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、アルギニン、ヒドロキシルアパタイト、リンケイ酸カルシウムナトリウム、シュウ酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、生物活性ガラス、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２１】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程：
ａ）  天然または合成の炭酸カルシウムの懸濁液を提供する工程、
ｂ）  ２０℃で０以下のｐＫａ値を有するか、または２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸を工程ａ）の懸濁液に添加する工程、および
ｃ）  工程ｂ）の前、間または後に、工程ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理する工程
を含む方法によって得られる。
【００２２】
別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程：
Ａ）  天然または合成の炭酸カルシウムを提供する工程、
Ｂ）  少なくとも１つの水溶性の酸を提供する工程、
Ｃ）  ガス状のＣＯ２を提供する工程、
Ｄ）  工程Ａ）の前記天然または合成の炭酸カルシウムを工程Ｂ）の少なくとも１つの酸および工程Ｃ）のＣＯ２と接触させる工程
を含み、
ｉ）  工程Ｂ）の少なくとも１つの酸が、その第一の利用可能な水素のイオン化に関連するｐＫａが、２０℃で２．５より大きく７以下であり、且つこの第一の利用可能な水素の損失により、水溶性カルシウム塩を形成することのできる対応するアニオンが形成され、および
ｉｉ）  少なくとも１つの酸を天然または合成の炭酸カルシウムと接触させた後に、少なくとも１つの水溶性塩がさらに提供され、少なくとも１つの水溶性塩が水素含有塩の場合は、第一の利用可能な水素のイオン化に関連するｐＫａが、２０℃で７より大きく、且つその塩アニオンが水不溶性のカルシウム塩を形成することができるものである
ことを特徴とする方法によって得られる。
【００２３】
一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、組成物の総重量に基づいて、１から２０重量％、好ましくは１．５から１５重量％、より好ましくは２から１０重量％の表面反応炭酸カルシウムを含む。別の実施形態によれば、口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨き粉または口内洗浄液であり、好ましくは表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素およびリン酸との反応生成物である。
【００２４】
一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、好ましくは、硝酸カリウム、グルタルアルデヒド、硝酸銀、塩化亜鉛、塩化ストロンチウム六水和物、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、アルギニン、ヒドロキシルアパタイト、リンケイ酸カルシウムナトリウム、シュウ酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、生物活性ガラス、およびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の脱感作剤を含む。別の実施形態によれば、口腔ケア組成物は、好ましくは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、シェラック、ポリエチレンオキシド、メタクリレート、アクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム、ポリラクチド、シリコーン樹脂、シリコーン接着剤、キトサン、乳タンパク質（カゼイン）、アメロゲニン、エステルガム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生体接着性ポリマーを含む。
【００２５】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは７０未満、好ましくは５０未満、より好ましくは３５未満の放射性象牙質摩耗（ＲＤＡ）値を有する。別の実施形態によれば、口腔ケア組成物は、７．５から１０の間、好ましくは８から９の間のｐＨを有する。
【００２６】
本発明の目的に対し、以下の用語は以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００２７】
本発明の目的に対し、「酸」はブレンステッド−ローリー酸として定義され、即ち、それはＨ３Ｏ＋イオンを提供するものである。「酸性塩」は電気陽性の元素により部分的に中和されたＨ３Ｏ＋イオンを提供するもの、例えば、水素含有塩として定義される。「塩」は、アニオンおよびカチオンから形成された電気的に中性のイオン化合物として定義される。「部分的に結晶性の塩」は、ＸＲＤ分析で本質的に離散回折パターンを示す塩として定義される。
【００２８】
本発明に従って、ｐＫａは所与の酸中の所与のイオン化可能な水素に関連付けられた酸解離定数を表す記号であり、所与の温度で水中の平衡状態でのこの酸からこの水素の解離の自然度の指標である。このようなｐＫａ値は、Ｈａｒｒｉｓ，Ｄ．Ｃ．「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：第３版」、１９９１、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．（米国），ＩＳＢＮ  ０−７１６７−２１７０−８等の参考書に見ることができる。
【００２９】
本発明の意味では、「放射性象牙質摩耗（ＲＤＡ）」は、歯の象牙質に対する練り歯磨き中の研磨剤の浸食性効果の尺度である。それは、試験試料と比較される標準化された研磨剤を使用することを含む。この値の決定は、穏やかな中性子照射によって放射活性的に印を付けられた摩耗された象牙質を洗浄しながら、活性を決定することによって行われる。得られた値は、練り歯磨きに使用される研磨剤の大きさ、量および表面構造に依存する。ＲＤＡ値は、規格ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１６０９によって設定される。
【００３０】
本発明の意味における「重質炭酸カルシウム」（ＧＣＣ）は、石灰石、大理石、ドロマイト、または白亜等の天然源から得られ、例えば、サイクロンもしくは分級機による、粉砕、スクリーニングおよび／または分画のような湿式および／または乾式処理によって処理される炭酸カルシウムである。
【００３１】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性、半乾燥または湿潤環境における二酸化炭素および石灰の反応後に沈殿させることによってまたは水中でカルシウムおよび炭酸イオン源の沈殿により得られた合成材料である。ＰＣＣはバテライト、カルサイトまたはアラゴナイト結晶形態であってもよい。
【００３２】
本発明の目的に対し、「表面反応炭酸カルシウム」は、炭酸カルシウムおよび好ましくは炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面から延びる不溶性の少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を含む材料である。前記少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を形成するカルシウムイオンは、表面反応炭酸カルシウムのコアを形成するのにも役立つ出発炭酸カルシウム材料に主として由来する。このような塩は、ＯＨ−アニオンおよび／または結晶水を含むことができる。
【００３３】
本発明の意味において「水不溶性」材料は、脱イオン水と混合し、０．２μｍの孔径を有するフィルターで、２０℃で濾過して濾液を回収した場合に、１００ｇの前記濾液を９５から１００℃で蒸発させた後に０．１ｇ以下の固体材料が回収される材料として定義される。「水溶性」材料は、１００ｇの前記濾液を９５から１００℃で蒸発させた後に０．１ｇを超える固体材料が回収される材料として定義される。
【００３４】
本明細書全体にわたって、炭酸カルシウムおよび他の物質の「粒径」は、粒径の分布によって説明される。値ｄｘは、ｘ重量％の粒子がｄｘ未満の直径を有する直径を表す。これは、ｄ２０値が全粒子の２０重量％がより小さい粒径であり、ｄ７５値は全粒子の７５重量％がより小さい粒径であることを意味する。従って、ｄ５０値は重量メジアン粒径であり、即ち、全粒子の５０重量％がこの粒径よりも大きいまたは小さい。本発明の目的に対し、特に断りのない限り、粒径は重量メジアン粒径ｄ５０として特定される。重量メジアン粒径ｄ５０値を決定するためにセディグラフを使用することができる。本発明の目的に対し、表面反応カルシウムの「粒径」は体積決定粒度分布として説明される。体積決定粒度分布、例えば、表面反応炭酸カルシウムの体積メジアン粒径（ｄ５０）または体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を決定するために、マルバーンマスターサイザー２０００を使用することができる。全粒子の密度が等しい場合、重量決定粒度分布は、体積決定粒径に対応することができる。
【００３５】
本発明の意味における炭酸カルシウムの「比表面積（ＳＳＡ）」は、その質量で割った炭酸カルシウムの表面積として定義される。本明細書で使用される場合、比表面積はＢＥＴ等温線（ＩＳＯ  ９２７７：２０１０）を用いる窒素ガス吸着により測定され、ｍ２／ｇで特定される。
【００３６】
本発明の意味における「口腔ケア組成物」とは、口の中での使用および動物および／またはヒト用途のためであるが、特にヒトの口のための用途で使用するのに適した組成物を指す。
【００３７】
本発明の目的に対し、用語「粘度」または「ブルックフィールド粘度」とは、ブルックフィールド粘度を指す。ブルックフィールド粘度は、この目的のために、適切なスピンドルを使用して、２０℃±２℃で、１００ｒｐｍでブルックフィールド（Ｔｙｐ  ＲＶＴ）粘度計により測定され、ｍＰａ・ｓで特定される。
【００３８】
本発明の意味における「懸濁液」または「スラリー」は、不溶性固体および水ならびに場合によりさらなる添加剤を含み、通常、大量の固体を含有し、そのためそれから懸濁液またはスラリーが形成される液体より粘性であり、より高密度を有することができる。
【００３９】
「含む」という用語が本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、それは他の要素を排除するものではない。本発明の目的に対し、「からなる」という用語は、「含む」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。以下、あるグループが実施形態の少なくとも特定の数を含むように定義される場合、これはまた、好ましくは、これらの実施形態のみからなるグループを開示すると理解されるべきである。
【００４０】
単数名詞を参照するときに不定冠詞または定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」が使用される場合、何かが具体的に述べられていない限り、これはその名詞の複数形を含む。
【００４１】
「得ることができる」または「定義できる」および「得られた」または「定義された」等の用語は互換的に使用される。これは、例えば、文脈が明確に指示しない限り、用語「得られた」は、例えば、ある実施形態が、例えば、用語「得られた」に続く工程の順番によって得られなければならないことを示すものではないということを意味するが、そのような限定された理解は常に好ましい実施形態として用語「得られた」または「定義された」に含まれる。
【００４２】
本発明によれば、表面反応炭酸カルシウムは医薬として使用される。表面反応炭酸カルシウムは、天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】実施例１に従って調製した表面反応炭酸カルシウムの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡写真を示す。
【図２】実施例２に従って調製した表面反応炭酸カルシウムのＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図３】開いた象牙質細管を有する未処理のウシの歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図４】実施例１の表面反応炭酸カルシウムで処理したウシの歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図５】実施例３の表面反応炭酸カルシウムで処理したウシの歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図６】実施例３の表面反応炭酸カルシウムおよび０．２Ｍの酢酸溶液で処理したウシの歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図７】重質炭酸カルシウム（比較例）で処理したウシの歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【図８】重質炭酸カルシウム（比較例）および０．２Ｍの酢酸溶液で処理したウシの歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下では、本発明の表面反応炭酸カルシウムの詳細および好ましい実施形態がより詳細に記載される。これらの技術的な詳細および実施形態は、表面反応炭酸カルシウムを製造する本発明の方法のためだけでなく、表面反応炭酸カルシウムを含む本発明の組成物にもあてはまることが理解されるべきである。
【００４５】
表面反応炭酸カルシウム
本発明によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である。
【００４６】
天然（または重質）炭酸カルシウム（ＧＣＣ）は、石灰岩または白亜等の堆積岩から、または変成岩大理石の岩から採掘された炭酸カルシウムの天然に存在する形態であると理解される。炭酸カルシウムは、結晶多形の３つの種類、即ち、カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトとして主に存在することが知られている。カルサイト、即ち、最も一般的な結晶多形は、炭酸カルシウムの最も安定な結晶形態であると考えられる。アラゴナイトはあまり一般的ではなく、個別のまたはクラスター化された針斜方晶系の結晶構造を有する。バテライトは最も珍しい炭酸カルシウム多形であり、一般には不安定である。天然炭酸カルシウムは、ほぼ例外なく、三方晶系−菱面体晶であると言われ、炭酸カルシウム多形の最も安定なものを表すカルサイト多形である。本発明の意味において炭酸カルシウムの用語「源」は、それから炭酸カルシウムが得られる天然鉱物材料を指す。炭酸カルシウムの源は、炭酸マグネシウム、アルミノシリケート等のさらなる天然成分を含んでいてもよい。
【００４７】
本発明の一実施形態によれば、天然の炭酸カルシウムは、大理石、白亜、ドロマイト、石灰石およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４８】
本発明の一実施形態によれば、ＧＣＣは乾式粉砕することにより得られる。本発明の別の実施形態によれば、ＧＣＣは、湿式粉砕し、場合によりその後の乾燥により得られる。
【００４９】
一般には、粉砕工程は、例えば、粉砕が二次体との衝撃から主に生じるような条件下で任意の従来の粉砕装置を用いて行うことができ、即ち、ボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロールクラッシャー、遠心衝撃ミル、垂直ビーズミル、アトリションミル、ピンミル、ハンマーミル、粉砕機、シュレッダー、デクランパー（ｄｅ−ｃｌｕｍｐｅｒ）、ナイフカッターまたは当業者に知られた他のこのような機器の１つ以上の中で行うことができる。炭酸カルシウム含有鉱物材料が湿った炭酸カルシウム含有鉱物材料を含む場合、粉砕工程は自生粉砕が起こるような条件下で、および／または水平ボール粉砕および／または当業者に知られた他のこのような処理によって行うことができる。このようにして得られた湿式処理重質炭酸カルシウム含有鉱物材料は、周知の方法、例えば、凝集、濾過または乾燥前の強制蒸発によって洗浄し、脱水してもよい。乾燥後の工程は、噴霧乾燥のような単一の工程で行うか、または少なくとも２工程で行うことができる。このような鉱物材料は、不純物を除去するために選鉱工程（例えば、浮遊選鉱、漂白または磁気分離工程）を経ることが一般的である。
【００５０】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、一般に、水性環境中で二酸化炭素および石灰の反応後の沈殿によって、または水中のカルシウムおよび炭酸イオン源の沈殿によって、または溶液からのカルシウムおよび炭酸イオン、例えば、ＣａＣｌ２およびＮａ２ＣＯ３の沈殿によって得られる合成材料である。ＰＣＣを製造するさらなる考えられる方法は石灰ソーダ法、またはＰＣＣがアンモニア製造の副生成物であるソルベイ法である。沈降炭酸カルシウムは、３つの主要結晶形態、即ち、カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトで存在し、これらの結晶形の各々に対し多くの異なる多形体（晶癖）がある。カルサイトは、偏三角面体（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体晶（Ｒ−ＰＣＣ）のような典型的な晶癖を有する三方晶構造、六方晶形の角柱、卓面状、コロイド状（Ｃ−ＰＣＣ）、立方体、角柱（Ｐ−ＰＣＣ）を有する。アラゴナイトは双六方晶形の角柱状結晶の典型的な晶癖だけでなく、薄い細長い角柱状、湾曲した羽根付き、急なピラミッド型、チゼル状結晶、分岐ツリーおよびサンゴまたは虫のような形のものの多様な類別を有する斜方晶構造である。バテライトは六方晶系に属する。得られたＰＣＣスラリーは、機械的に脱水し、乾燥させることができる。
【００５１】
本発明の一実施形態によれば、合成炭酸カルシウムは、好ましくはアラゴナイト、バテライトまたはカルサイト鉱物結晶形またはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウムである。
【００５２】
本発明の一実施形態によれば、天然または合成の炭酸カルシウムは、二酸化炭素および少なくとも１つの酸による処理の前に粉砕される。粉砕工程は、当業者に知られている粉砕ミルのような任意の従来の粉砕装置を用いて行うことができる。
【００５３】
本発明の一実施形態によれば、天然または合成の炭酸カルシウムは、３μｍ以下、好ましくは１．５から２．９μｍ、より好ましくは１．７から２．７μｍ、最も好ましくは２．２から２．６μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する粒子の形態である。本発明のさらなる実施形態によれば、天然または合成の炭酸カルシウムは、６μｍ以下、好ましくは３．５から５．５μｍ、より好ましくは４．５から５．０μｍのトップカット粒径ｄ９８を有する粒子の形態である。
【００５４】
好ましくは、本発明で使用される表面反応炭酸カルシウムは、２０℃で測定して、６．０より大きい、好ましくはより６．５より大きい、より好ましくは７．０より大きい、さらにより好ましくは７．５より大きいｐＨを有する水性懸濁液として調製される。
【００５５】
表面反応炭酸カルシウムの水性懸濁液を調製するための好ましい方法では、粉砕等によって細かく分割されたまたはされない天然または合成の炭酸カルシウムが水中に懸濁される。好ましくは、スラリーは、スラリーの重量に基づいて、１重量％から９０重量％、より好ましくは３重量％から６０重量％、さらにより好ましくは５重量％から４０重量％の範囲内の天然または合成の炭酸カルシウムの含有率を有する。
【００５６】
次の工程では、少なくとも１つの酸が天然または合成の炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に添加される。少なくとも１つの酸は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する任意の強酸、中程度の強酸もしくは弱酸またはそれらの混合物であることができる。本発明によれば、少なくとも１つの酸は調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する酸性塩であることもできる。
【００５７】
一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は２０℃で０以下のｐＫａを有する強酸である。別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する中程度の強酸である。２０℃でのｐＫａが０以下である場合、酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、またはそれらの混合物から選択される。２０℃でのｐＫａが０から２．５である場合、酸は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸、またはそれらの混合物から選択される。少なくとも１つの酸は酸性塩、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨＳＯ４−もしくはＨ２ＰＯ４−、またはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋またはＣａ２＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−であってもよい。少なくとも１つの酸はまた、１つ以上の酸および１つ以上の酸性塩の混合物であってもよい。
【００５８】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、２０℃で測定したときに、第一の利用可能な水素のイオン化に関連する、２．５より大きく７以下のｐＫａ値を有し、且つこの第一の利用可能な水素の損失により、水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンが形成される弱酸である。好ましい実施形態によれば、弱酸は、２０℃で２．６から５のｐＫａ値を有し、より好ましくは、弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５９】
弱酸が使用される場合、天然または合成の炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に前記酸が添加された後に、水素含有塩の場合、２０℃で測定したときに、第一の利用可能な水素のイオン化に関連する、７より大きいｐＫａを有し、且つ、そのアニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる少なくとも１つの水溶性塩がさらに添加される。前記水溶性塩のカチオンは、好ましくはカリウム、ナトリウム、リチウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では前記カチオンはナトリウムである。アニオンの電荷に応じて、２つ以上の前記カチオンが電気的に中性のイオン性化合物を提供するために存在することができることは注目すべきである。水溶性塩のアニオンは、好ましくは、リン酸塩、リン酸二水素、リン酸一水素、シュウ酸塩、ケイ酸塩、それらの混合物および水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、前記アニオンはリン酸塩、リン酸二水素、リン酸一水素、それらの混合物および水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、アニオンは、リン酸二水素、リン酸一水素、それらの混合物および水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴下で行ってもよいし、または１工程で行ってもよい。滴下添加の場合には、この添加は、好ましくは１０分の時間内に行われる。１工程で前記塩を添加することがより好ましい。
【００６０】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨ２ＰＯ４−、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋またはＣａ２＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−、およびそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、またはそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは少なくとも１つの酸はリン酸である。いかなる理論に拘束されることなく、本発明者らは、リン酸の使用は治療において、特に象牙質知覚過敏症の治療において有益であり得ると考えている。
【００６１】
少なくとも１つの酸は、濃縮液またはより希釈された溶液として懸濁液に添加することができる。好ましくは、天然または合成の炭酸カルシウムに対する少なくとも１つの酸のモル比は０．０５から４、より好ましくは０．１から２である。
【００６２】
代替として、天然または合成の炭酸カルシウムを懸濁する前に、少なくとも１つの酸を水に添加することもできる。
【００６３】
本発明によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然または合成の炭酸カルシウムを二酸化炭素で処理することにより得られる。二酸化炭素は酸処理によってその場で形成することができ、および／または外部供給源から供給することができる。硫酸もしくは塩酸のような強酸またはリン酸のような中程度の強酸が天然または合成の炭酸カルシウムの酸処理に使用される場合、二酸化炭素は自動的に形成される。代替的にまたは付加的に、二酸化炭素は外部供給源から供給することができる。
【００６４】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物であり、二酸化炭素は少なくとも１つの酸を天然または合成の炭酸カルシウムと接触させた結果としてその場で形成され、および／または外部供給源から供給される。
【００６５】
酸処理および二酸化炭素による処理は同時に行うことができ、これは強酸または中程度の強酸を用いる場合にあてはまる。例えば、２０℃で０から２．５の範囲のｐＫａを有する中程度の強酸を用いて最初に酸処理を行い、ここで二酸化炭素はその場で形成され、従って、二酸化炭素処理は、自動的に、酸処理と同時に行われ、外部供給源から供給される二酸化炭素によるさらなる処理が続くこともできる。
【００６６】
好ましくは、懸濁液中のガス状二酸化炭素の濃度は、体積換算で、比（懸濁液の体積）：（気体状ＣＯ２の体積）が１：０．０５から１：２０、さらにより好ましくは１：０．０５から１：５であるようなものである。
【００６７】
好ましい実施形態では、酸処理工程および／または二酸化炭素処理工程は、少なくとも一回、より好ましくは数回繰り返される。一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、少なくとも３０分、好ましくは少なくとも４５分、より好ましくは少なくとも１時間の期間にわたって添加される。
【００６８】
酸処理および二酸化炭素処理に続いて、２０℃で測定した水性懸濁液のｐＨは、当然、６．０より大きい、好ましくは６．５より大きい、より好ましくは７．０より大きい、さらにより好ましくは７．５より大きい値に到達し、それにより６．０より大きい、好ましくは６．５より大きい、より好ましくは７．０より大きい、さらにより好ましくは７．５より大きいｐＨを有する水性懸濁液として表面反応炭酸カルシウムが調製される。水性懸濁液が平衡に到達することが許容される場合、ｐＨは７より大きい。６．０より大きいｐＨは水性懸濁液の撹拌が十分な時間、好ましくは１時間から１０時間、より好ましくは１から５時間継続される場合、塩基を添加せずに調整することができる。
【００６９】
あるいは、平衡（７より大きいｐＨで起こる）に達する前、水性懸濁液のｐＨは、二酸化炭素処理に続いて塩基を添加することにより、６より大きい値に増加させることができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような任意の従来の塩基を使用することができる。
【００７０】
表面反応天然炭酸カルシウムの調製についてのさらなる詳細はＷＯ００／３９２２２号およびＵＳ２００４／００２０４１０号に開示されており、表面反応天然炭酸カルシウムは紙の製造のための充填剤として記載されている。弱酸を用いる表面反応炭酸カルシウムの調製はＥＰ２２６４１０８号に開示されている。表面反応炭酸カルシウムの調製および精製方法でのその使用はＥＰ１９７４８０６号、ＥＰ１９８２７５９号およびＥＰ１９７４８０７号に開示されている。活性剤の制御された放出のための担体としての表面反応炭酸カルシウムの使用はＷＯ２０１０／０３７７５３号に開示されている。
【００７１】
同様に、表面反応沈降炭酸カルシウムが得られる。ＥＰ２０７０９９１号から詳細に分かるように、表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムを、Ｈ３Ｏ＋イオン、および水性媒体中で可溶化し且つ水不溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンと水性媒体中で接触させ、表面反応沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成することにより得られ、ここで、前記表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された前記アニオンの、不溶性で少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。
【００７２】
前記可溶化されたカルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解時に自然に生成された可溶化されたカルシウムイオンに対して過剰の可溶化されたカルシウムイオンに対応し、前記Ｈ３Ｏ＋イオンはもっぱらアニオンに対する対イオンの形で、即ち、酸または非カルシウム酸性塩の形態のアニオンの添加を介して、任意のさらなるカルシウムイオンまたはカルシウムイオン発生源の不存在下で提供される。
【００７３】
前記過剰の可溶化されたカルシウムイオンは、好ましくは可溶性の中性または酸性カルシウム塩の添加によって、または可溶性の中性または酸性カルシウム塩をその場で生成する酸または中性もしくは酸性の非カルシウム塩の添加によって提供される。
【００７４】
前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、酸または前記アニオンの酸性塩の添加によって、または前記過剰の可溶化されたカルシウムイオンの全部または一部を提供するのに同時に役立つ酸または酸性塩の添加によって提供され得る。
【００７５】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程：
ａ）  天然または合成の炭酸カルシウムの懸濁液を提供する工程、
ｂ）  ２０℃で０以下のｐＫａ値を有するか、または２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸を工程ａ）の懸濁液に添加する工程、および
ｃ）  工程ｂ）の前、間または後に工程ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理する工程
を含む方法によって得られる。
【００７６】
一実施形態によれば、２０℃で０以下のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸は、工程ａ）の懸濁液に工程ｂ）において添加される。別の実施形態によれば、２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸は、工程ａ）の懸濁液に工程ｂ）において添加される。
【００７７】
工程ｃ）において使用される二酸化炭素は、工程ｂ）の酸処理によってその場で形成することができるか、および／または外部供給源から供給することができる。
【００７８】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程：
Ａ）  天然または合成の炭酸カルシウムを提供する工程、
Ｂ）  少なくとも１つの水溶性の酸を提供する工程、
Ｃ）  ガス状のＣＯ２を提供する工程、
Ｄ）  工程Ａ）の前記天然または合成の炭酸カルシウムを工程Ｂ）の少なくとも１つの酸および工程Ｃ）のＣＯ２と接触させる工程
を含み、
ｉ）  工程Ｂ）の少なくとも１つの酸が、その第一の利用可能な水素のイオン化に関連するｐＫａが、２０℃で２．５より大きく７以下であり、且つこの第一の利用可能な水素の損失により、水溶性カルシウム塩を形成することのできる対応するアニオンが形成され、および
ｉｉ）  少なくとも１つの酸を天然または合成の炭酸カルシウムと接触させた後に、少なくとも１つの水溶性塩がさらに提供され、該少なくとも１つの水溶性塩が水素含有塩の場合は、第一の利用可能な水素のイオン化に関連するｐＫａが、２０℃で７より大きく、且つその塩アニオンが水不溶性のカルシウム塩を形成することができるものである
ことを特徴とする方法によって得られる。
【００７９】
表面反応炭酸カルシウムは、必要に応じてさらに分散剤によって安定化される懸濁液中に維持することができる。当業者に知られた従来の分散剤を使用することができる。好ましい分散剤はポリアクリル酸である。
【００８０】
あるいは、上述の水性懸濁液は乾燥させることができ、これにより、顆粒または粉末の形態の固体（即ち、乾燥している、またはそれが流体形態でないようにほとんど水を含有しない）の表面反応天然または合成炭酸カルシウムを得る。
【００８１】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは窒素およびＩＳＯ  ９２７７に従ったＢＥＴ法を用いて測定した、５ｍ２／ｇから２００ｍ２／ｇ、より好ましくは２０ｍ２／ｇから８０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは３０ｍ２／ｇから６０ｍ２／ｇの比表面積を有する。
【００８２】
表面反応炭酸カルシウムの粒径は、治療されるべき象牙質細管に対して調整することができる。例えば、象牙質細管が典型的には３から２μｍの直径を有するヒト大臼歯の場合に、表面反応炭酸カルシウム粒子は、３μｍ以下の体積メジアン粒径（ｄ５０）を有することができる。
【００８３】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、３μｍ以下、好ましくは１．５から２．９μｍ、より好ましくは１．７から２．７μｍ、最も好ましくは２．２から２．６μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）を有する粒子の形態である。本発明の別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは６μｍ以下、好ましくは３．５から５．５μｍ、より好ましくは４．５から５μｍの体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子の形態である。本発明の好ましい実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、３μｍ以下、好ましくは１．５から２．９μｍ、より好ましくは１．７から２．７μｍ、最も好ましくは２．２から２．６μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）および６μｍ以下、好ましくは３．５から５．５μｍ、より好ましくは４．５から５μｍの体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子の形態である。体積メジアン粒径（ｄ５０）および体積決定トップカット粒径（ｄ９８）は、例えば、マルバーンマスターサイザー２０００を使用することによってレーザー回折測定により決定することができる。
【００８４】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然または合成の炭酸カルシウムの表面に形成された少なくとも１つの酸のアニオンの不溶性で少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。一実施形態によれば、少なくとも１つの酸のアニオンの不溶性で少なくとも部分的に結晶性の塩は、少なくとも部分的に、好ましくは完全に天然または合成の炭酸カルシウムの表面を覆う。使用される少なくとも１つの酸に応じて、アニオンは、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩および／または塩化物であってもよい。
【００８５】
好ましい一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然炭酸カルシウムと少なくとも１つの酸、好ましくはリン酸との反応生成物である。
【００８６】
表面反応炭酸カルシウムはまた、活性剤と会合し、これを輸送することができる。会合は、好ましくは、表面反応炭酸カルシウム粒子の表面上への吸着であり、それは粒子の外表面もしくは内表面または粒子への吸収であり、この吸着は粒子の多孔性により可能である。
【００８７】
この点に関しては、表面反応炭酸カルシウム内の細孔および表面反応炭酸カルシウム間の細孔構造のために、この材料は、同様の比表面積を有する一般的な材料と比べて、経時にわたり予め吸着／吸収された材料を送達する優れた剤であると考えられている。
【００８８】
表面反応炭酸カルシウムは、水銀ポロシメトリー測定から計算された５体積％から５０体積％、好ましくは２０体積％から５０体積％、より好ましくは３０体積％から５０体積％の範囲内の粒子内多孔度を有する。二峰性微分細孔径分布曲線から、ピーク間の最下点は、粒子内および粒子間の細孔容積を分離することができる直径を示す。この直径よりも大きい直径での細孔容積は、粒子間の細孔に関連した細孔容積である。総細孔容積マイナスこの粒子間細孔容積は、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｍｅｄｉａ（２００６）６３：２３９−２５９に記載されているように、好ましくは固体材料の体積の割合として、粒子内多孔度を算出することが可能な粒子内細孔容積を与える。
【００８９】
表面反応炭酸カルシウムの多孔度および材料を送達するための剤としてのその使用に対するさらなる詳細は、ＷＯ２０１０／０３７７５３号に見出すことができる。
【００９０】
従って、一般に、表面反応炭酸カルシウム担体の、粒子内細孔および／または粒子間の細孔に嵌合する任意の剤は、本発明の表面炭酸カルシウム担体によって輸送されるのに適している。例えば、薬学的に活性な剤、生物学的に活性な剤、殺菌剤、防腐剤、例えば、トリクロサン、香味剤、消泡剤等の界面活性剤、または追加の脱感作剤を含む群から選択されるもののような活性剤を使用することができる。一実施形態によれば、少なくとも１つの活性剤は、表面反応炭酸カルシウムと会合している。好ましい実施形態によれば、活性剤は、好ましくは、硝酸カリウム、グルタルアルデヒド、硝酸銀、塩化亜鉛、塩化ストロンチウム六水和物、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、アルギニン、ヒドロキシルアパタイト、リンケイ酸カルシウムナトリウム、シュウ酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、生物活性ガラス、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の脱感作剤である。
【００９１】
口腔ケア組成物
本発明に従って使用するための口腔ケア組成物は表面反応炭酸カルシウムを含み、表面反応炭酸カルシウムは、天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である。
【００９２】
本発明の一実施形態によれば、組成物は、組成物の総重量に基づいて、１から２０重量％、好ましくは１．５から１５重量％、より好ましくは２から１０重量％の表面反応炭酸カルシウムを含む。
【００９３】
表面反応炭酸カルシウムは１種のみの表面反応炭酸カルシウムからなることができ、または２種以上の表面反応炭酸カルシウムの混合物であることができる。本発明の口腔ケア組成物は、唯一の脱感作剤として表面反応炭酸カルシウムを含有してもよい。あるいは、本発明の口腔ケア組成物は、少なくとも１つの追加の脱感作剤と組み合わせて表面反応炭酸カルシウムを含有してもよい。一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、少なくとも１つの追加の脱感作剤を含む。好ましくは、追加の脱感作剤は、硝酸カリウム、グルタルアルデヒド、硝酸銀、塩化亜鉛、塩化ストロンチウム六水和物、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、アルギニン、ヒドロキシルアパタイト、リンケイ酸カルシウムナトリウム、シュウ酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、生物活性ガラス、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００９４】
一実施形態によれば、追加の脱感作剤は０．１から１００μｍ、好ましくは０．５から５０μｍ、より好ましくは１から２０μｍ、最も好ましくは２から１０μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する。
【００９５】
少なくとも１つの追加の脱感作剤は、組成物の総重量に基づいて１から２０重量％、好ましくは１．５から１５重量％、より好ましくは２から１０重量％の量で口腔ケア組成物中に存在することができる。
【００９６】
一実施形態によれば、本発明の口腔ケア組成物は、組成物の総重量に基づいて、１から２０重量％の表面反応炭酸カルシウムおよび１から２０重量％の追加の脱感作剤を含む。
【００９７】
本発明の口腔ケア組成物は、例えば、練り歯磨き、歯磨き粉、ワニス、接着ゲル、セメント、樹脂、スプレー、泡、バルム、マウスストリップ（ｍｏｕｔｈｓｔｒｉｐ）または頬接着パッチで行われる組成物、チュアブル錠、チュアブルトローチ、チュアブルガム、トローチ剤、飲料、または口内洗浄液であることができる。本発明の一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨き粉または口内洗浄液であり、好ましくは練り歯磨きである。
【００９８】
好ましい実施形態によれば、口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨き粉、または口内洗浄液であり、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素およびリン酸との反応生成物である。別の好ましい実施形態によれば、口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨き粉、または口内洗浄液であり、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素およびリン酸との反応生成物であり、表面反応炭酸カルシウムは３μｍ以下、好ましくは１．５から２．９μｍ、より好ましくは１．７から２．７μｍ、最も好ましくは２．２から２．６μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）、および／または６μｍ以下、好ましくは３．５から５．５μｍ、より好ましくは４．５から５μｍの体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子の形態である。
【００９９】
表面反応炭酸カルシウムは１種の表面反応炭酸カルシウムからなることができ、または２種以上の表面反応炭酸カルシウムの混合物であることができる。一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、７０未満、好ましくは５０未満、より好ましくは３５未満の放射性象牙質摩耗（ＲＤＡ）値を有する。本発明の一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、敏感な歯のためのおよび／または子供の歯のための練り歯磨きであり、好ましくは表面反応炭酸カルシウムは５０未満、最も好ましくは３５未満のＲＤＡを有する。
【０１００】
本発明の一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、７．５から１０の間、好ましくは、８から９の間のｐＨを有する。
【０１０１】
本発明の一実施形態によれば、口腔ケア組成物は表面反応炭酸カルシウムを含み、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物であり、表面反応炭酸カルシウムは６μｍ以下の体積決定トップカット粒子径（ｄ９８）を有する粒子の形態である。
【０１０２】
表面反応炭酸カルシウムおよび任意の追加の脱感作剤に加えて、口腔ケア組成物はさらに、生体接着性ポリマー、フッ化物化合物、界面活性剤、バインダー、保湿剤、ミネラル源、香味剤、甘味剤および／または水を含むことができる。
【０１０３】
本発明の一実施形態によれば、口腔ケア組成物は生体接着性ポリマーを含む。生体接着性ポリマーは、歯または歯の表面への表面反応炭酸カルシウムの付着を促進し、長期間、例えば、１時間、３時間、５時間、１０時間、２４時間歯または歯の表面上に残る任意のポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、生体接着性ポリマーは、口腔ケア組成物が、例えば、水または唾液で湿らされたときにより接着性になることができる。他の実施形態では、生体接着性ポリマーは、組成物が適用される歯または歯の表面上での活性成分の保持を強化する材料または材料の組み合わせである。このような生体接着性ポリマーとしては、例えば、親水性有機ポリマー、疎水性有機ポリマー、シリコーンゴム、シリカ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態によれば、生体接着性ポリマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、シェラック、ポリエチレンオキシド、メタクリレート、アクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム、ポリラクチド、シリコーン樹脂、シリコーン接着剤、キトサン、乳タンパク質（カゼイン）、アメロゲニン、エステルガム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０４】
好適なフッ化物化合物の例としては、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化カリウム第一スズ、フルオロスズ酸ナトリウム、塩化フッ化第一スズ、フッ化アミンが挙げられる。フッ化物化合物は、口腔ケア組成物の総重量に基づいて、０．１から２重量％の量で添加することができる。良好な結果は、口腔ケア組成物中に３００から２０００ｐｐｍの範囲、好ましくは約１４５０ｐｐｍの利用可能なフッ化物イオンを提供するフッ化物化合物の量を用いて達成することができる。
【０１０５】
好適な界面活性剤は、一般に、広いｐＨ範囲にわたるアニオン性有機合成界面活性剤である。口腔ケア組成物の総重量に基づいて約０．５から５重量％の範囲で使用されるそのような界面活性剤の代表は、硫酸Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸のスルホン化モノグリセリド、例えば、ソジウムモノグリセリドスルホネート、タウリンの脂肪酸アミド、例えば、ソジウムＮ−メチル−Ｎ−パルミトイルタウリド、およびイセチオン酸の脂肪酸エステルの水溶性塩、ならびに脂肪族アシルアミド、例えば、ソジウムＮ−ラウロイルサルコシネートである。しかし、コカミドプロピルベタインのような天然の供給源から得られる界面活性剤を使用することもできる。
【０１０６】
所望の稠度を提供するための適切なバインダーまたは増粘剤は、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、カラヤゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンガムもしくはセルロースガム等の天然ガム、コロイド状ケイ酸塩、または微粉シリカである。一般に、口腔ケア組成物の総重量に基づいて０．５から５重量％を使用することができる。
【０１０７】
当業者に知られた種々の保湿剤、例えば、グリセリン、ソルビトールおよび他の多価アルコールは、口腔ケア組成物の総重量に基づいて２０から４０重量％の量で使用することができる。適切な香味剤の例としては、ウィンターグリーン油、スペアミント油、ペパーミント油、クローブ油、サッサフラス油等が挙げられる。サッカリン、アスパルテーム、デキストロース、またはレブロースは、口腔ケア組成物の総重量に基づいて、例えば、０．０１から１重量％の量で甘味剤として使用することができる。安息香酸ナトリウムのような防腐剤は、口腔ケア組成物の総重量に基づいて、０．０１から１重量％の量で存在することができる。二酸化チタンのような着色剤は、口腔ケア組成物の総重量に基づいて、例えば、０．０１から１重量％の量で口腔ケア組成物に添加することができる。
【０１０８】
また、本発明の口腔ケア組成物は、シリカ、沈降シリカ、アルミナ、アルミノケイ酸塩、メタリン酸塩、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、ベントナイト、カオリン、水酸化アルミニウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシルアパタイト、およびそれらの混合物からなる群から選択される材料を含んでいてもよい。一実施形態によれば、口腔ケア組成物は、重質炭酸カルシウムおよび／または沈降シリカから選択される材料を含む。別の実施形態によれば、口腔ケア組成物は、重質炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、リン酸水素カルシウム、シリカ、ヒドロキシルアパタイト、およびそれらの混合物からなる群から選択される材料を含む。本発明の好ましい実施形態によれば、口腔ケア組成物は表面反応炭酸カルシウムを含み、表面反応炭酸カルシウムは、天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物であり、炭酸カルシウムは好ましくは重質炭酸カルシウムおよび／または沈降炭酸カルシウムである。
【０１０９】
本発明の一実施形態によれば、口腔ケア組成物は練り歯磨きである。練り歯磨きは、以下の工程を含む方法によって製造することができる。
Ｉ）  水および保湿剤、場合により増粘剤、防腐剤、フッ化物、および甘味料の少なくとも１つの混合物を提供する工程、
ＩＩ）  表面反応炭酸カルシウム、および場合により着色剤を工程Ｉ）の混合物に添加する工程であって、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である工程、
ＩＩＩ）  工程ＩＩ）の混合物に界面活性剤を添加する工程、および
ＩＶ）  場合により工程ＩＩＩ）の混合物に香味剤を添加する工程。
【０１１０】
しかし、本発明の練り歯磨きは、当業者に知られた任意の他の方法によって製造することもできる。
【０１１１】
治療用途
表面反応炭酸カルシウムは治療、特に歯科治療に使用することができることが見出された。本発明によれば、医薬としての用途のための表面反応炭酸カルシウムが提供され、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である。本発明のさらなる態様によれば、医薬としての用途のための表面反応炭酸カルシウムを含む口腔ケア組成物が提供され、表面反応炭酸カルシウムは天然または合成の炭酸カルシウムと二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物である。
【０１１２】
一実施形態によれば、本発明の表面反応炭酸カルシウムまたは本発明の口腔ケア組成物は、象牙質知覚過敏症の治療に使用される。
【０１１３】
本発明の発明者は、驚くべきことに、表面反応炭酸カルシウムが、治療、例えば、歯科治療、特に象牙質知覚過敏症の治療のために有用であることを見出した。表面反応炭酸カルシウムはいくつかの点で従来の炭酸カルシウムとは異なる。例えば、従来の炭酸カルシウムとは異なり、表面反応炭酸カルシウムは、多孔質の板状または層状表面構造を有する（図１および図２を参照）。いかなる理論に拘束されるものではないが、その多孔質板状または層状の表面構造に起因して、表面反応炭酸カルシウムは、象牙質細管への栄養素の拡散流を削減することなく、象牙質細管を閉塞することができると考えられる。また、その特殊な表面構造のために、表面修飾炭酸カルシウムは、その層状表面構造に起因する楔形構造（ｃａｎｔｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）により象牙質細管にかみ合うことができ、このため長時間細管内に留まることができると考えられている。また、表面処理によって、表面反応炭酸カルシウムは酸に対してより耐性になる。従って、表面反応炭酸カルシウムは、例えば、清涼飲料等の酸性飲料または酢ベースのドレッシングがかけられたサラダ等の酸性の料理の消費の間の酸性条件下で、より安定である。
【０１１４】
本発明の表面反応炭酸カルシウムおよび／またはこれを含む口腔組成物は専門的なオフィス治療または在宅治療で使用することができる。
【０１１５】
一実施形態によれば、象牙質知覚過敏症の治療に使用するための表面反応炭酸カルシウムは、患者の少なくとも１つの歯に少なくとも１日１回、好ましくは１日２回、より好ましくは１日３回表面反応炭酸カルシウムの治療有効量を投与することを含む方法で使用される。表面反応炭酸カルシウムの「治療有効」量は、（毒性、刺激、またはアレルギー反応のような）過度の副作用なしに、活性剤が投与されるヒト被験者において所望の治療または予防効果を有するのに十分な量であり、この発明の方法において使用されたときに妥当な利益／リスク比に見合ったものである。具体的な有効量は、治療される特定の条件、被検者の健康状態、併用療法の性質（もしあれば）、特定の剤形、用いられる口腔ケア組成物、および所望の投与計画のような要因によって変化するであろう。
【０１１６】
一実施形態によれば、象牙質知覚過敏症の治療に使用するための口腔組成物は、有効量の時間患者の少なくとも１つの歯に組成物を適用することを含む方法で使用され、好ましくは、組成物は少なくとも１つの歯の上に少なくとも１分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも１２時間または少なくとも２４時間残る。
【０１１７】
本発明の範囲および権利は、以下の図面および本発明の特定の実施形態を例示することを意図しており、非限定的である実施例に基づいてより深く理解されるであろう。
【実施例】
【０１１８】
１．  測定方法
以下では、実施例で実施された測定方法を記載する。
【０１１９】
粒度分布
非表面反応炭酸カルシウム粒子、例えば、重質炭酸カルシウムの粒度分布は、マイクロメリティックス社、米国からのセディグラフ５１００を用いて測定した。方法および機器は当業者に知られており、一般に充填剤および顔料の粒径を決定するために使用される。測定は、０．１重量％のＮａ４Ｐ２Ｏ７を含む水溶液中で行った。試料を、高速攪拌機および超音速を用いて分散させた。分散した試料を測定するために、さらなる分散剤は添加しなかった。
【０１２０】
表面反応炭酸カルシウムの体積メジアン粒径（ｄ５０）は、マルバーンマスターサイザー２０００レーザー回折システム（マルバーン・インスツルメンツＰｌｃ、英国）を用いて決定した。
【０１２１】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡写真
調製された表面反応炭酸カルシウムおよび歯頸部試料を、Ｓｉｇｍａ  ＶＰ電界放射型走査電子顕微鏡（カール・ツァイスＡＧ、ドイツ）および約５０Ｐａのチャンバー圧を有する可変圧力二次電子検出器（ＶＰＳＥ）によって調べた。
【０１２２】
比表面積（ＳＳＡ）
比表面積は、３０分間２５０℃で加熱することによる試料の調整後、窒素を使用してＩＳＯ  ９２７７に従ってＢＥＴ法により測定する。測定の前に、試料をブフナー漏斗内でろ過し、脱イオン水ですすぎ、オーブン中で９０から１００℃で一晩乾燥させる。続いて、ドライケーキを乳鉢でよく粉砕し、得られた粉末を一定重量になるまで１３０℃で湿度秤に配置する。
【０１２３】
水性懸濁液の固形分
（「乾燥重量」としても知られる）懸濁液の固形分を、以下の設定で、メトラー・トレド社、スイスからの水分アナライザーＭＪ３３を用いて決定した：１６０℃の乾燥温度、３０秒間にわたり質量が１ｍｇを超えて変化しない場合に自動スイッチオフ、５から２０ｇの懸濁液の標準乾燥。
【０１２４】
２．  実施例
［実施例１］表面反応炭酸カルシウムの調製
混合容器において、重質炭酸カルシウムの総重量に基づいて９０重量％が２μｍ未満の粒度分布を有する重質炭酸カルシウム（オムヤＡＧ、スイスから市販されている）の固形分を、水性懸濁液の総重量に基づいて１５重量％の固形分が得られるように調整することによって、重質炭酸カルシウムの水性懸濁液７リットルを調製した。
【０１２５】
２３２ｇのリン酸を、３０重量％リン酸を含有する水溶液の形で７０℃の温度で３０分間かけて前記懸濁液に添加した。酸の添加後、スラリーを容器から除去する前にさらに５分間撹拌した。
【０１２６】
得られた表面反応炭酸カルシウムは、レーザー回折（マルバーンマスターサイザー２０００）によって測定された２．７μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）および５１．０ｍ２／ｇの比表面積を有していた。
【０１２７】
多孔質の板状または層状の表面構造を有する表面反応炭酸カルシウムのＳＥＭ顕微鏡写真を図１に示す。
【０１２８】
［実施例２］表面反応炭酸カルシウムの調製
混合容器において、重質炭酸カルシウムの総重量に基づいて９０重量％が２μｍ未満の粒度分布を有する重質炭酸カルシウム（オムヤＡＧ、スイスから市販されている）の固形分を、水性懸濁液の総重量に基づいて２０重量％の固形分が得られるように調整することによって、重質炭酸カルシウムの水性懸濁液７リットルを調製した。
【０１２９】
３２０ｇのリン酸を、３０重量％リン酸を含有する水溶液の形で、７０℃の温度で６０分間かけて前記懸濁液に添加した。酸の添加後、スラリーを容器から除去する前にさらに５分間撹拌した。
【０１３０】
得られた表面反応炭酸カルシウムは、レーザー回折（マルバーンマスターサイザー２０００）によって測定された２．４μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）および４８．８ｍ２／ｇの比表面積を有していた。
【０１３１】
多孔質の板状または層状の表面構造を有する表面反応炭酸カルシウムのＳＥＭ顕微鏡写真を図２に示す。
【０１３２】
［実施例３］表面反応炭酸カルシウムの調製
混合容器において、重質炭酸カルシウムの総重量に基づいて９０重量％が２μｍ未満の粒度分布を有する重質炭酸カルシウム（オムヤＡＧ、スイスから市販されている）の固形分を、水性懸濁液の総重量に基づいて２０重量％の固形分が得られるように調整することによって、重質炭酸カルシウムの水性懸濁液７リットルを調製した。
【０１３３】
３２０ｇのリン酸を、３０重量％リン酸を含有する水溶液の形で、８５℃の温度で６０分間かけて前記懸濁液に添加した。酸の添加後、スラリーを容器から除去する前にさらに５分間撹拌した。
【０１３４】
得られた表面反応炭酸カルシウムは、レーザー回折（マルバーンマスターサイザー２０００）によって測定された２．１μｍの体積メジアン粒径（ｄ５０）および２０．２ｍ２／ｇの比表面積を有していた。
【０１３５】
［実施例４］表面反応炭酸カルシウムによる歯の治療
ウシ大臼歯の歯冠部を鋸によって歯頸部から分離した。その後、以下の粉砕および研磨工程を、ビューラーフェニックス４０００研磨機（ビューラーＧｍｂＨ、ドイツ）を使用して歯頸部に対し行った。
【０１３６】
象牙質層（砥石車：Ｕｌｔｒａｐｒｅｐ  ２０μｍ、速度：３００ｒｐｍ、水冷）に達するまで、まず、歯頸部をその長手方向の軸に平行に研磨した。その後、予め研磨した面を、３０秒間（砥石車：：アペックス、速度：３００ｒｐｍ、水冷）磨いた。最後に、磨いた面を、磨き布で１２０秒間さらに磨いた（孔あきＴｅｘｍｅｔ、速度：１５０ｒｐｍ、水冷なし）。
【０１３７】
磨いた歯頸部を１５％ＥＤＴＡ溶液中に２分間浸漬し、水道水ですすいだ。
【０１３８】
準備された歯頸部試料を、実施例１、２または３の表面反応炭酸カルシウム懸濁液中に６０秒間浸漬し、歯の表面を歯ブラシで３０秒間ブラッシングした。その後、歯の試料を水道水ですすいだ。
【０１３９】
表面反応炭酸カルシウムで処理する前および後の歯頸部試料をＳＥＭ試料ホルダーに密着させ、Ｓｉｇｍａ  ＶＰ電界放射型走査電子顕微鏡（カール・ツァイス、ドイツ）および約５０Ｐａのチャンバー圧力を有する可変圧力二次電子検出器（ＶＰＳＥ）によって調べた。
【０１４０】
図３は、未処理の歯頸部試料の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡者写真を示し、図４は、実施例１の表面反応炭酸カルシウムの懸濁液で処理した歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。開いた象牙質細管が図３に示す未処理試料においてはっきり見えるが、図４は象牙質細管が本発明の表面反応炭酸カルシウムの懸濁液で処理することによって効果的に閉塞されたことを証拠立てる。
【０１４１】
［実施例５］酸の攻撃に対する耐性
実施例４に記載された手順に従って、実施例３の表面反応炭酸カルシウムでウシの歯頸部を処理することによりウシの歯頸部試料を調製した。得られたウシ歯頸部試料を０．２Ｍ酢酸溶液中に１０秒間浸漬した。その後、歯頸部試料を水道水ですすいだ。
【０１４２】
比較例として、実施例４に記載のように、但し表面反応炭酸カルシウムの代わりに、イタリアのアベンツァ−カッラーラからの重質炭酸カルシウム（重量メジアン粒径ｄ５０＝２．６μｍ、オムヤＡＧ、スイスから市販されている）を使用することにより、ウシの歯頸部試料を調製した。
【０１４３】
酢酸による処理前および後の歯頸部試料をＳＥＭ試料ホルダーに密着させ、Ｓｉｇｍａ  ＶＰ電界放射型走査電子顕微鏡（カール・ツァイス、ドイツ）および約５０Ｐａのチャンバー圧力を有する可変圧力二次電子検出器（ＶＰＳＥ）によって調べた。
【０１４４】
図５は、酸処理前に実施例５の本発明の表面反応炭酸カルシウムを用いて治療した歯頸部試料の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）顕微鏡写真を示し、図６は、酸処理後のこのような歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。図７は、酸処理前に比較の重質炭酸カルシウムを用いて治療した歯頸部試料の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）顕微鏡写真を示し、図８は、酸処理後のこのような歯頸部試料のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。閉塞された象牙質細管が明らかに図５の本発明の試料に対し見られる一方、図７は比較の重質炭酸カルシウムを使用することにより、象牙質細管が部分的にのみ閉塞されるか、全く閉塞されないことを証拠立てる。また、図８からは比較の重質炭酸カルシウムが酸処理によってほぼ完全に歯の表面および象牙質細管から除去されていることを収集することができる。対照的に、図６に示す本発明の試料は、象牙質細管が酸処理後でもまだ本発明の表面反応炭酸カルシウムにより閉塞されていることを示す。これらの結果は、本発明の表面反応炭酸カルシウムは、製品の使用後に消費される可能性がある典型的な飲料または料理からの酸の攻撃に対して耐性があることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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