(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４０】
0006426619.tif 000246
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アルキル、ピロリジニル、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル又はハロオキセタニルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてもう一方は、アルキル、アルキルオキシアルキル、（ハロアゼチジニル）（シクロアルキルオキシ）ピリジニルカルボニルオキシアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、（アルキルオキサジアゾリル）（シクロアルキルアルキル）アルキル、（アルキルオキサジアゾリル）（シクロアルキル）アルキル、ピリダジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキサジアゾリルアルキル、アルキルテトラゾリルアルキル、ホルミル、フェニル、ジアルキルピラゾリル、アルキルカルボニルピペリジニル又はシクロアルキルアルキルであるか；
あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し；
ここで、ヘテロシクリルは、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ピペリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、イミダゾリジニル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル、２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、アゼチジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル又は５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリルであり；そして
ここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルコキシカルボニル、シクロアルキル、ハロヒドロキシアルキル及びハロアルキルより独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり；
ただし、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジニル、非置換チオモルホリニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成しない］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキルスルホニル又はハロフェニルアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、イソブチルスルホニル又はフルオロフェニルメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ハロアゼチジニル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ジフルオロアゼチジニル、シクロプロピル又はフルオロシクロブチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４の一方が、アルキルであり、そしてもう一方が、アルキル又はハロアルキルシクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４の一方が、メチルであり、そしてもう一方が、tert−ブチル又はトリフルオロメチルシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、チアゾリジニル又は５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、オキソ又はヒドロキシルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、チアゾリジニル又は５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロ、アミノカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、オキソ又はヒドロキシルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ジメチルオキサゾリジニル、ジメチルモルホリニル、ジメチルピロリジニル、トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、（ヒドロキシメチル）（ジフルオロ）ピロリジニル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ジフルオロ）ピロリジニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ジメチル）ピロリジニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、tert−ブトキシカルボニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、アミノカルボニル−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジニル、アミノカルボニル−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジニル、（アミノカルボニル）（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル又は（アミノカルボニル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピルエステル；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル；
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−tert−ブチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチルカルバモイルメチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−ジメチルカルバモイルメチル−アミド；
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン；
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，３−ジエチル−ピペラジン−２−オン；
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−メチル−アミド；
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−カルバモイルメチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
（６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
（Ｒ）−２−tert−ブチル−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−メチル−イミダゾリジン−４−オン；
（４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
３−｛１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジオキソ−２λ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−カルバモイル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｓ）−１−｛５−シクロプロピル−６−［（Ｒ，Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（＋）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−メタノン；
（Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド；
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（＋）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド；
（＋）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−メタノン；
（５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−メタノン；
（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（−）−３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル）−メタノン；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１−オキソ−１λ４−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１−オキソ−１λ４−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（＋）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
（Ｒ）−３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（−）−３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（＋）−（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（６Ｓ）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノン；
（２Ｓ）−１−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボキサミド；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−（３−フルオロ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノン；
（−）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド；及び
（＋）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド
より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−メタノン；
（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（−）−３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；及び
５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の調製方法であって、下記工程：
（ａ）式（Ａ）
【化２４１】
0006426619.tif 000247
で示される化合物の、ＮＨＲ３Ｒ４、アミド結合形成カップリング剤及び塩基の存在下での反応；又は
（ｂ）式（Ｂ）
【化２４２】
0006426619.tif 000248
で示される化合物の、式Ｒ４−Ｘの化合物との反応
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義のとおりであり、そしてＸは、脱離基である］
の１つを含む、方法。
【請求項１４】
治療上活性物質として使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防のために有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0006426619.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アルキル、ピロリジニル、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル又はハロオキセタニルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてもう一方は、アルキル、アルキルオキシアルキル、（ハロアゼチジニル）（シクロアルキルオキシ）ピリジニルカルボニルオキシアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、（アルキルオキサジアゾリル）（シクロアルキルアルキル）アルキル、（アルキルオキサジアゾリル）（シクロアルキル）アルキル、ピリダジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキサジアゾリルアルキル、アルキルテトラゾリルアルキル、ホルミル、フェニル、ジアルキルピラゾリル、アルキルカルボニルピペリジニル又はシクロアルキルアルキルであるか；
あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し；
ここで、ヘテロシクリルは、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ピペリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、イミダゾリジニル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル、２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、アゼチジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル又は５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリルであり；そして
ここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルコキシカルボニル、シクロアルキル、ハロヒドロキシアルキル及びハロアルキルより独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり；
ただし、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジニル、非置換チオモルホリニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成しない］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症又はぶどう膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系において、そしてより少量で末梢において発現する。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞のような免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００６】
この十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、特許出願３０〜４０件／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することを示したという事実によるものである。
【０００７】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及び他の血管手術、ならびに臓器移植のような状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織への不十分な酸素供給を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。酸素の再供給、例えば、再灌流は、正常な組織への酸素供給を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復しても更なる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキン、ならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００８】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を役立てる戦略を表す。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象を説明している。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
【０００９】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていない他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。
【００１０】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、かつ炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。
【００１１】
更に、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となり得ることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、筋線維芽細胞（その細胞は線維症の進行の原因となる）におけるＣＢ２の発現と関係していることを示している。
【００１２】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することを示し（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
【００１３】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルであり、より特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチル、特に、メチル及びtert−ブチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル及びシクロブチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）の基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを示す。特定の「アルコキシ」は、メトキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシである。
【００１７】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
【００１８】
用語「オキサ」は、単独で又は組み合わされて、環内−Ｏ−基を表す。
【００１９】
用語「オキソ」は、単独で又は組み合わされて、＝Ｏ基を示す。
【００２０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、より特に、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、少なくとも１個のハロゲンによる該基の置換、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定のハロゲンは、フッ素である。
【００２１】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲンで、特に１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を表す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００２２】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲンで、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、アルコキシ基を表す。特定の「ハロアルコキシ」は、ペンタフルオロプロピルオキシ及びトリフルオロプロピルオキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロエチルオキシ及びジフルオロプロピルオキシである。特定の「ハロアルコキシ」は、ペンタフルオロプロピルオキシ及びトリフルオロプロピルオキシである。
【００２３】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
【００２４】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２５】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を意味する。
【００２６】
用語「アミノカルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基を示す。
【００２７】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
【００２８】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、また生物学的か、若しくはそうでない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を指す。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に、塩酸で、及び、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインで形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２９】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化され得ることを意味する。かかる化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る均等物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
出発物質の１つ又は式（Ｉ）の化合物が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。かかる保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３２】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００３３】
本発明は、特に、
Ｒ２が、アルキル、ピロリジニル、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ又はハロアルキルオキシであり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてもう一方が、アルキル、アルキルオキシアルキル、（ハロアゼチジニル）（シクロアルキルオキシ）ピリジニルカルボニルオキシアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、（アルキルオキサジアゾリル）（シクロアルキルアルキル）アルキル、（アルキルオキサジアゾリル）（シクロアルキル）アルキル、ピリダジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキサジアゾリルアルキル、アルキルテトラゾリルアルキル、ホルミル、フェニル、ジアルキルピラゾリル、アルキルカルボニルピペリジニル又はシクロアルキルアルキルであるか；
あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し；
ここで、ヘテロシクリルは、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ピペリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、イミダゾリジニル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル、２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、アゼチジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルであり；そして
ここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルコキシカルボニルより独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
本発明は更に、特に以下に関する：
【００３５】
Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキルスルホニル又はハロフェニルアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３６】
Ｒ１が、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、イソブチルスルホニル又はフルオロフェニルメチルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３７】
Ｒ２が、ハロアゼチジニル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３８】
Ｒ２が、ジフルオロアゼチジニル、シクロプロピル又はフルオロシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３９】
Ｒ２が、ハロアゼチジニル又はシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４０】
Ｒ２が、ジフルオロアゼチジニル又はシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４１】
Ｒ３及びＲ４の一方が、アルキルであり、そしてもう一方が、アルキル又はハロアルキルシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４２】
Ｒ３及びＲ４の一方が、メチルであり、そしてもう一方が、tert−ブチル又はトリフルオロメチルシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４３】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、チアゾリジニル又は５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、オキソ又はヒドロキシルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４４】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、チアゾリジニル又は５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロ、アミノカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、オキソ又はヒドロキシルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４５】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ジメチルオキサゾリジニル、ジメチルモルホリニル、ジメチルピロリジニル、トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、（ヒドロキシメチル）（ジフルオロ）ピロリジニル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ジフルオロ）ピロリジニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ジメチル）ピロリジニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、tert−ブトキシカルボニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、アミノカルボニル−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジニル、アミノカルボニル−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジニル、（アミノカルボニル）（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル又は（アミノカルボニル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００４６】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル又はチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びオキソより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４７】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル又はチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロ、アミノカルボニル、tert−ブトキシカルボニル及びオキソより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４８】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ジメチルオキサゾリジニル、ジメチルモルホリニル、ジメチルピロリジニル、トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、（ヒドロキシメチル）（ジフルオロ）ピロリジニル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ジフルオロ）ピロリジニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ジメチル）ピロリジニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、tert−ブトキシカルボニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル又はアミノカルボニル−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００４９】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、ジアルキルオキサゾリジニル、ジアルキルモルホリニル、ジアルキルピロリジニル、（ジアルキル）（オキソ）ピペラジニル、（ヒドロキシル）（アルキル）ピロリジニル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、アルキルカルボニルアミノピロリジニル、ジアルキルピペリジニル、トリアルキル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、アルキルオキシアルキルピロリジニル、（ハロ）（ヒドロキシアルキル）ピロリジニル、（ジアルキル）（オキソ）イミダゾリル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、（ジアルキル）（オキソ）ピロリジニル−ピペリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ハロ）ピロリジニル、（ヒドロキシル）（アルキル）ピペリジニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、フェニルアルキル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（フェニル）（アルキル）ピペリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ヒドロキシル）（ジアルキル）ピペリジニル、（アルコキシカルボニル）（フェニル）ピペリジニル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル、２，２−ジオキソ−２λ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、（アルコキシカルボニル）−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、（アミノカルボニル）（ジアルキル）ピロリジニル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシル）ピロリジニル、ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、アミノカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルチオモルホリニル、アミノカルボニルチアゾリジニル、５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクチル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ハロアゼチジニル、ハロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、シクロアルキルアルキルピペラジニル、アルコキシカルボニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、フェニルアルコキシカルボニルピペラジニル、カルボキシ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、アミノカルボニルピロリジニル、アミノカルボニル−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジニル、アミノカルボニル−１−オキソ−１λ４−チアゾリジニル、テトラフルオロピロリジニル、（ジアルキル）（アミノカルボニル）チアゾリジニル、（アミノカルボニル）（ハロ）ピロリジニル、（アミノカルボニル）−１−オキソ−１，３−チアゾリジニル、（アミノカルボニル）−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジニル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシル）（アルキル）ピロリジニル、（アミノカルボニル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、（ヒドロキシハロアルキル）ピロリジニル、（ハロアルキル）（ヒドロキシアルキル）ピロリジニル、（ハロアルキル）（ヒドロキシル）ピロリジニル、（ハロアルキル）（ヒドロキシル）アゼチジニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、（ハロ）（ヒドロキシアルキル）アゼチジニル又は（ハロ）（アルキル）アゼチジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；そして
【００５０】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、ジアルキルオキサゾリジニル、ジアルキルモルホリニル、ジアルキルピロリジニル、（ジアルキル）（オキソ）ピペラジニル、（ヒドロキシル）（アルキル）ピロリジニル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、アルキルカルボニルアミノピロリジニル、ジアルキルピペリジニル、トリアルキル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１．］オクチル、アルキルオキシアルキルピロリジニル、（ハロ）（ヒドロキシアルキル）ピロリジニル、（ジアルキル）（オキソ）イミダゾリル、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、（ジアルキル）（オキソ）ピロリジニル−ピペリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（アミノカルボニル）（ハロ）ピロリジニル、（ヒドロキシル）（アルキル）ピペリジニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、フェニルアルキル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（フェニル）（アルキル）ピペリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ヒドロキシル）（ジアルキル）ピペリジニル、（アルコキシカルボニル）（フェニル）ピペリジニル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロリル、２，２−ジオキソ−２λ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、（アルコキシカルボニル）−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、（アミノカルボニル）（ジアルキル）ピロリジニル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシル）ピロリジニル、ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、アミノカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルチオモルホリニル、アミノカルボニルチアゾリジニル、５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクチル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ハロアゼチジニル、ハロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル、シクロアルキルアルキルピペラジニル、アルコキシカルボニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、フェニルアルコキシカルボニルピペラジニル、カルボキシ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、アミノカルボニルピロリジニル、アミノカルボニル−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジニル、アミノカルボニル−１−オキソ−１λ４−チアゾリジニル、テトラフルオロピロリジニル又は（ジアルキル）（アミノカルボニル）チアゾリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物。
【００５１】
本発明は更に、以下から選択される化合物に関する：
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸 ２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピルエステル；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル；
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−tert−ブチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチルカルバモイルメチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−ジメチルカルバモイルメチル−アミド；
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン；
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，３−ジエチル−ピペラジン−２−オン；
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−メチル−アミド；
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−カルバモイルメチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
（６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
（Ｒ）−２−tert−ブチル−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−メチル−イミダゾリジン−４−オン；
（４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
３−｛１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジオキソ−２λ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−カルバモイル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｓ）−１−｛５−シクロプロピル−６−［（Ｒ，Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（＋）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−メタノン；
（Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド；
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（＋）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド；
（＋）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−メタノン；
（５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−メタノン；
（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（−）−３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル）−メタノン；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１−オキソ−１λ４−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１−オキソ−１λ４−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（＋）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
（Ｒ）−３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；及び
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド。
【００５２】
本発明は更に、以下から選択される化合物に特に関する：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（−）−３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（＋）−（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（６Ｓ）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノン；
（２Ｓ）−１−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボキサミド；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−（３−フルオロ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノン；
（−）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド；及び
（＋）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド。
【００５３】
本発明はまた、以下から選択される化合物に特に関する：
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−メタノン；
（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド。
【００５４】
本発明はまた、以下から選択される化合物に特に関する：
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（−）−３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；及び
５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド。
【００５５】
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドは、式（Ｉ）の特定の化合物である。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載されている一般合成手順によって調製することができる。
【００５７】
以下のスキームおよび説明において、Ｒ１〜Ｒ４は、特記のない限り、先に定義したとおりのＲ１〜Ｒ４の意味を有する。
【００５８】
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホン酸； Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている別の適切な保護基）を、出発物質として使用することができる。ＡＡは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成されることができるか、スキーム３及び５に記載されているように、又は実験部分に記載されているように合成されることができるのいずれかである。
【００５９】
【化２】
0006426619.tif 000003
【００６０】
化合物ＡＣは、ＡＡから、式ＡＢ（Ｍは、例えば、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒（特にパラジウム触媒、より特に酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中、カップリングさせることにより調製されることができる（工程ａ）。場合により、アルケニルを含有しているＲ１基は、文献に記載されている条件、例えば、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、特に周囲温度で、水素ガスを用いる水素化反応を介するような条件を使用して、対応するアルキル同族体ＡＣに変換されることができる。
【００６１】
当業者に周知の方法による一般式ＡＣ（Ｒ’≠Ｈ）のエステルのけん化は、０℃〜用いる溶媒の還流温度の間の温度で、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を用いることにより、一般式ＩＩの酸へと導く（工程ｂ）。
【００６２】
化合物Ｉを、ＩＩ及び式ＩＩＩの対応するアミンから適切なアミド結合形成反応により調製することができる（工程ｃ）。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換を実行することができる。好都合な方法は、例えば、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で、ＨＢＴＵ及び塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を使用することである。
【００６３】
代替的に、一般式ＡＡ（Ｒ’≠Ｈ）のエステルを、当業者に周知の方法による、けん化（０℃〜用いる溶媒の還流温度の間の温度でテトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を用いること）することにより、一般式ＡＤの酸を与えることができる（工程ｂ’）。
【００６４】
化合物ＡＥを、ＡＤ及び式ＩＩＩの対応するアミンから適切なアミド結合形成反応により調製することができる（工程ｃ’）。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換を達成することができる。好都合な方法は、例えば、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で、ＨＢＴＵ及び塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を用いることである。
【００６５】
化合物Ｉは、ＡＥから、式ＡＢ（Ｍは、例えば、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、特に酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中、カップリングさせることにより調製されることができる（工程ａ’）。場合により、アルケニルを含有しているＲ１基は、文献に記載されている条件、例えば、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、特に周囲温度で、水素ガスを用いる水素化反応を介するような条件を使用して、対応するアルキル同族種ＡＥに変換されることができる。
【００６６】
アミドＡＥ又はＩ中のＲ３及びＲ４の一方が水素に等しい場合、対応する第三級アミドＡＥ又はＩへのアルキル化は、例えば、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、例えば、水素化ナトリウムでの処理による、その共役塩基への第二級アミドＡＥ又はＩの変換により、そして続くアルキル化（例えば、アルキルハライドを用いる、優先的に周囲温度で）によるか、又は当業者に公知の任意の他の適切な方法の適用により、達成されることができる。
【００６７】
アミンＩＩＩは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって又は実験部分に記載されているように合成されることができるのいずれかである。
【００６８】
出発物質、式ＡＡ、ＡＢ、ＡＥ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）、式ＩＩＩ又はＩ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定的ではないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている）は、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されることができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後半の段階で除去されることができる。
【００６９】
式ＡＡ〜ＡＥ、ＩＩ又はＩＩＩの１つ以上の化合物が、キラル中心を含有する場合、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られることができ、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離されることができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフ的方法によってその対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離されることができる。
【００７０】
スキーム２に記載の手順に従って、化合物ＢＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の適切な保護基）を、出発物質として使用することができる。ＢＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されることができるかのいずれかである。
【００７１】
【化３】
0006426619.tif 000004
【００７２】
化合物ＢＢは、ＢＡから、当業者に公知の条件下、適切な酸化剤での酸化により、例えば、ジクロロメタン中、周囲温度にて、３−クロロ過安息香酸での処理により、調製されることができる（工程ａ）。
【００７３】
６−クロロ又は６−ブロモ−ピコリンＡＡ’（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への化合物ＢＢの変換は、例えば、追加の溶媒なしで、又は適切な溶媒（例えば、クロロホルム）中、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、三塩化ホスホリル又は三臭化ホスホリルで処理することによるか、あるいは文献で公知である他の条件を使用することによって達成されることができる（工程ｂ）。
【００７４】
６−クロロ−又はブロモ−ピコリンＡＡ’（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒の無し又は有り（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、特に室温で、適切に置換されている第一級又は第二級アルコールＢＣと反応させることにより、化合物ＢＤに変換されることができる（工程ｃ）。
【００７５】
化合物ＢＤから、更に、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されているようなけん化（Ｒ’≠Ｈである、化合物ＢＤの場合）（工程ｄ）；ii）スキーム１の工程ｃに記載されているようなアミド結合形成（工程ｅ）により、化合物Ｉを生成することができる。
【００７６】
代替的に、化合物ＡＡ’（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の適切な保護基）を、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されているように、その酸同族体ＡＡ’（Ｒ’＝Ｈ）に変換し；ii）スキーム１の工程ｃに記載されているように、アミンＩＩＩでの処理により、対応するアミドに変換し；そしてiii）工程ｃに記載されているようにアルコールＢＣと反応させて、化合物Ｉに到達することができる。
【００７７】
アミドＩ中のＲ３及びＲ４の一方が水素に等しい場合、対応する第三級アミドＩへのアルキル化は、例えば、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、例えば、水素化ナトリウムでの処理による、その共役塩基への第二級アミドＩの変換により、そして続くアルキル化（例えば、アルキルハライドを用いる、優先的に周囲温度で）によるか、又は当業者に公知の任意の他の適切な方法の適用により、達成されることができる。
【００７８】
出発物質、式ＢＡ、ＢＣ、ＩＩＩ又はＩ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定的ではないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている）は、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されることができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後半の段階で除去されることができる。
【００７９】
式ＢＡ〜ＢＤ、ＡＡ’、ＩＩ又はＩＩＩの１つ以上の化合物が、キラル中心を含有する場合、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られることができ、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離されることができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフ的方法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離されることができる。
【００８０】
スキーム３の手順に従って、化合物ＣＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。ＣＡは、市販されているか（例えば、Ｒ’＝メチルの場合：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルCAN 1214353-79-3）、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されることができる。
【００８１】
【化４】
0006426619.tif 000005
【００８２】
化合物ＡＡ”は、ＣＡから、式ＣＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロホウ酸［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）／ブチル−１−アダマンチルホスフィン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、５０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度でカップリングさせるか、あるいは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、より特に酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタン）中、カップリングさせることにより調製されることができる（工程ａ）。場合により、化合物ＣＢはまた、アミン又はアミドであることができ、これを当業者に周知の方法、例えば、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）を使用して、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、優先的には溶媒の沸点温度で、ＣＡにカップリングさせる。代替的に、化合物ＣＢはまた、スルホンアミドであることができ、これは、文献に記載されている手順に従って、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）及び１，３−ジ（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジオンを用い、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、高温（優先的には、溶媒の沸点）で、ＣＡとの銅（Ｉ）触媒反応を経て、ＡＡ”を生成する。場合により、アルケニルを含有しているＲ２基は、文献に記載の条件、例えば、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、特に周囲温度で、例えば、水素ガスを用いる水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＡＡ”に変換されることができる。
【００８３】
化合物ＡＡ”から、更に、ｉ）スキーム２の工程ｃに記載されているように化合物ＢＣと反応させて化合物ＢＤを生成すること；ii）スキーム１の工程ｂに記載されるようなけん化；及びiii）スキーム１の工程ｃに記載されているようなアミド結合形成により、化合物Ｉを生成することができる。
【００８４】
更に、化合物ＣＡは、スキーム２の工程ｃに記載されているように、化合物ＢＣでの処理により、化合物ＣＣに変換されることができる（工程ｂ）。
【００８５】
化合物ＢＤへの化合物ＣＣのそれに続く変換は、ＡＡ”へＣＡの変換について説明したように達成することができる（工程ａ）。
【００８６】
化合物ＢＤから更に、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されるようなけん化； ii）スキーム１の工程ｃに記載されるようなアミド結合形成により、化合物Ｉを生成することができる。
【００８７】
代替的に、化合物ＣＣ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の適切な保護基）を、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されているように、その酸同族体ＣＣ（Ｒ’＝Ｈ）に変換し； ii）スキーム１の工程ｃに記載されているように、アミンＩＩＩでの処理により対応するアミドＣＤに変換し；そして iii）工程ａに記載されているように、ＣＢと反応させて、化合物Ｉに到達することができる。
【００８８】
加えて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、アルキルスルホニル基である）は、下記の反応順序を使用して合成されることができる：ｉ）例えば、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、優先的には１００〜１５０℃の間の温度で、化合物ＣＡ（例えば、Ｒ’＝Ｈの場合：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸； CAN 959958-25-9）とチオールＢＣとの反応により、チオエーテルＣＣを生成すること；ii）例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、優先的には周囲温度で、酸化剤（例えば、３−クロロベンゾペルオキソ酸）を使用することにより、その対応するスルホニル同族体ＣＣ（Ｒ１＝Ｓ（Ｏ）２−アルキル）へのチオエーテルＣＣ（Ｒ１＝Ｓ−アルキル）の変換；iii）ＡＡ”へのＣＡの変換について説明したように、化合物ＢＤへのスルホニル誘導体ＣＣの変換（工程ａ）；そしてiv）スキーム１の工程ｂに記載されているようにけん化によるスルホニル誘導体Ｉへの更なる合成、その後、スキーム１の工程ｃに記載されているアミド結合形成が続く。場合により、反応順序の順番を入れ替えることができる。
【００８９】
更に、化合物Ｉはまた、下記の反応順序を適用して合成されることもできる：ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されているように、化合物ＣＡ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の適切な保護基）のその酸同族体ＣＣ（Ｒ’＝Ｈ）へのけん化；ii）スキーム１の工程ｃに記載されているように、アミンＩＩＩで処理することにより、対応するアミドへの変換；iii）工程ａに記載されているように、化合物ＣＢとの反応；そしてiv）工程ｃに記載されているように化合物ＢＣとの反応。場合により、工程iii）及び工程iv）は、入れ替えることができる。
【００９０】
アミドＣＤ又はＩ中のＲ３及びＲ４の一方が水素に等しい場合、対応する第三級アミドＣＤ又はＩへのアルキル化は、例えば、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、例えば、水素化ナトリウムでの処理による、その共役塩基への第二級アミドＣＤ又はＩの変換により、そして続くアルキル化（例えば、アルキルハライドを用いる、優先的に周囲温度で）によるか、又は当業者に公知の任意の他の適切な方法の適用により、達成されることができる。
【００９１】
出発物質、式ＣＡ、ＣＢ、ＣＤ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）、ＢＣ、ＩＩＩ又はＩ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定的ではないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような）は、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されることができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後半の段階で除去されることができる。
【００９２】
式ＣＡ、ＣＢ、ＢＣ又はＩＩＩの１つ以上の化合物が、キラル中心を含有する場合、式  ＡＡ’、ＢＤ及びＩのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られることができ、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離されることができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフ的方法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離されることができる。
【００９３】
スキーム４の手順に従って、化合物ＣＣ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は例えば、 T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような別の適切な保護基）を、出発物質として使用することができる。ＣＣは、市販されているか、文献に記載されているか、スキーム３に記載の方法によって、又は当業者に公知の他の方法によって合成されることができるかのいずれかである。
【００９４】
【化５】
0006426619.tif 000006
【００９５】
化合物ＢＤは、ＣＣから、式ＣＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロホウ酸［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）／ブチル−１−アダマンチルホスフィン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、５０℃〜溶媒の沸点の温度でカップリングさせるか、あるいは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒（特にパラジウム触媒、より特に酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中、カップリングさせることによって、調製されることができる（工程ａ）。場合により、アルケニルを含有しているＲ２基は、文献に記載されている条件、例えば、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、特に周囲温度で、水素ガスを用いる水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＢＤに変換されることができる。
【００９６】
代替的に、化合物ＣＣは、当技術分野において周知の方法を適用して、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、還流条件下のジオキサン中、酢酸パラジウム（II）／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを用いるパラジウム促進アミノ化を使用して、あるいは、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、トルエン中、１００℃で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／rac−ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、アミンＢＣでの処理によりアミノ誘導体ＢＤに変換されることができる（工程ｂ）。
【００９７】
化合物ＣＣを、更に、当業者に公知の手順に従って、例えば、ｉ）溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、−７８℃の温度にて、ｎ−ブチルリチウムでの処理；ii）−７８℃〜周囲温度の間の温度で、ケトンＤＡ又は場合により別の適切な求ｔの付加により、ケトンＤＡ（Ｒ２’＝アルキル、シクロアルキル又はオキシオキセタニル）と反応させて、化合物ＢＤを得ることができる（工程ｃ）。
【００９８】
化合物ＢＤから、更に、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されているようなけん化；ii）スキーム１の工程ｃに記載されているようなアミド結合形成により、化合物Ｉを生成することができる。
【００９９】
出発物質、式ＣＣ、ＣＢ、ＢＣ又はＤＡの化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。
【０１００】
式ＣＣ、ＣＢ、ＢＣ又はＤＡの化合物の１つ以上が、キラル中心を含有する場合、式ＢＤのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られることができ、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離されることができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフ的方法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離されることができる。
【０１０１】
スキーム５の手順に従って、化合物 ＧＡ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホン酸；Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。ＧＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されることができるかのいずれかである。
【０１０２】
【化６】
0006426619.tif 000007
【０１０３】
化合物ＢＡは、ＥＡから、式ＣＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロホウ酸［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）／ブチル−１−アダマンチルホスフィン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、５０℃〜溶媒の沸点の間の温度でカップリングさせるか、あるいは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒（特にパラジウム触媒、より特に、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中でカップリングさせることにより調製されることができる（工程ａ）。場合により、化合物ＣＢはまた、アミン又はアミドであることができ、これを、当業者に周知の方法、例えば、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、優先的には、溶媒の沸点で、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）を使用することにより、ＥＡにカップリングさせる。場合により、アルケニルを含有しているＲ２基は、文献に記載されている条件、例えば、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、特に周囲温度で、水素ガスを用いる水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＢＡに変換されることができる。
【０１０４】
化合物ＢＢは、ＢＡから、スキーム２の工程ａに記載されるように、適切な酸化剤での酸化により調製されることができる（工程ｂ）。
【０１０５】
６−クロロ又は６−ブロモ−ピコリンＡＡ’（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への化合物ＢＢの変換は、スキーム２の工程ｂに記載されるように達成されることができる（工程ｃ）。
【０１０６】
化合物ＡＣは、ＡＡ’から、式ＡＢ（Ｍは、例えば、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、特に、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒（特にパラジウム触媒、より特に酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中、カップリングさせることにより調製されることができる（工程ｄ）。場合により、アルケニルを含有しているＲ１基は、文献に記載の条件、例えば、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、特に周囲温度で、水素ガスを用いる水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＡＣに変換されることができる。
【０１０７】
化合物ＡＣから、更に、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されているようなけん化（工程ｅ）；ii）スキーム１の工程ｃに記載されているようなアミド結合形成（工程ｆ）により、化合物Ｉを生成することができる。
【０１０８】
アミドＩ中のＲ３及びＲ４の一方が水素に等しい場合、対応する第三級アミドＩへのアルキル化は、例えば、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、例えば、水素化ナトリウムでの処理による、その共役塩基への第二級アミドＩの変換により、そして続くアルキル化（例えば、アルキルハライドを用いる、優先的に周囲温度で）によるか、又は当業者に公知の任意の他の適切な方法の適用により、達成されることができる。
【０１０９】
出発物質、式ＥＡ、ＣＢ、ＡＢ、ＩＩＩ又はＩ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定的ではないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている）は、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されることができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後半の段階で除去されることができる。
【０１１０】
式ＥＡ、ＣＢ、ＢＡ、ＢＢ、ＡＡ’、ＡＢ、ＡＣ、ＩＩ又はＩＩＩの１つ以上の化合物が、キラル中心を含有する場合、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られることができ、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離されることができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフ的方法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離されることができる。
【０１１１】
スキーム６の手順に従って、化合物ＦＡを、出発物質として使用することができる。ＦＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されることができるかのいずれかである。
【０１１２】
【化７】
0006426619.tif 000008
【０１１３】
化合物ＦＢは、ＦＡから、当業者に公知の条件下、適切な酸化剤で酸化することにより、例えば、ジクロロメタン中、周囲温度にて、３−クロロ過安息香酸で処理することにより調製することができる（工程ａ）。
【０１１４】
６−クロロ又は６−ブロモ化合物ＦＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への化合物ＦＢの変換は、例えば、追加の溶媒なしで、又は適切な溶媒（例えば、クロロホルム）中、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、三塩化ホスホリル又は三臭化ホスホリルで処理することにより、あるいは文献で公知である他の条件を使用することにより達成されることができる（工程ｂ）。
【０１１５】
化合物ＦＣの加水分解はピコリンＦＤに導くが、これは、当業者に公知の酸性又は塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で１００℃にて処理することにより実施されることができる（工程ｃ）。
【０１１６】
化合物ＩＩは、スキーム６の工程ｄに記載するように、ＦＤから、式ＡＢ（Ｍは、例えば、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種をカップリングさせることにより調製されることができる（工程ｄ）。場合により、アルケニルを含有しているＲ１基は、文献に記載の条件、例えば、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、特に周囲温度で、水素ガスを用いる水素化反応を使用して、対応するアルキル同族体ＩＩに変換されることができる。化合物ＦＤの酸性基が、Ｒ１基を導入するために適用される条件に適合しない場合、適切な保護基（例えば、エステル保護基、例えば、メチルエステル）を工程ｄの前に導入して、合成の後の時点で除去することができる。保護基の導入及び除去は、当技術分野において公知の適切な方法により行うことができる（更なる詳細については、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition を参照のこと）。
【０１１７】
化合物Ｉへの化合物ＩＩの更なる変換は、スキーム１の工程ｃに記述するようなアミド結合形成条件を適用することにより行うことができる（工程ｅ）。
【０１１８】
アミドＩ中のＲ３及びＲ４の一方が水素に等しい場合、対応する第三級アミドＩへのアルキル化は、例えば、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、例えば、水素化ナトリウムでの処理による、その共役塩基への第二級アミドＩの変換により、そして続くアルキル化（例えば、アルキルハライドを用いる、優先的に周囲温度で）によるか、又は当業者に公知の任意の他の適切な方法の適用により、達成されることができる。
【０１１９】
出発物質、式ＦＡ、ＡＢ、ＩＩＩ又はＩ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定的ではないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている）は、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されることができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後半の段階で除去されることができる。
【０１２０】
式ＦＡ〜ＦＤ、ＡＢ、ＩＩ又はＩＩＩの１つ以上の化合物が、キラル中心を含有する場合、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られることができ、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離されることができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフ的方法によるその対掌体の分離により、それらの対掌体に分離されることができる。
【０１２１】
スキーム７の手順に従って、市販の５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルＩＡ（CAN 1173897-86-3）を出発物質として使用することができる。スキーム７において、Ｒ１は、ベンジル又はハロベンジルであり；Ｒ１’は、フェニル又はハロフェニルである。
【０１２２】
【化８】
0006426619.tif 000009
【０１２３】
化合物ＧＢは、スキーム５の工程ａに記載されているように、ＧＡから、化合物ＣＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロホウ酸［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）での処理により調製されることができる（工程ａ）。
【０１２４】
ＧＣへのＧＢの更なる変換は、スキーム６の工程ａに記載されているように、適切な酸化剤での酸化により達成されることができる（工程ｂ）。
【０１２５】
アルコールＧＤへのＮ−オキシドＧＣの変換は、当業者に周知の条件下、例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、優先的には周囲温度で、トリフルオロ酢酸無水物との反応により、続く、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）での処理により実施されることができる（工程ｃ）。
【０１２６】
アルコールＧＤを、脱離基（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又は別の適切な脱離基）を含有する化合物ＧＥに変換するための反応のやり方は、文献に十分に記載されており、かつ当業者に公知である（工程ｄ）。例えば、アルコールＧＤは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度、優先的には４０℃で、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンとの反応により、化合物ＧＥ（式中、Ｙ＝Ｂｒ）に変換されることができる。
【０１２７】
化合物ＧＦへの化合物ＧＥの変換は、例えば、式ＡＢ’（Ｍは、例えば、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）の適切に置換されているアリール金属種、特に、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒（特にパラジウム触媒、特に酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサン）中でカップリングさせることにより達成されることができる（工程ｅ）。
【０１２８】
ニトリルＧＦを、スキーム６の工程ｃに記載されている方法を適用することにより、酸ＩＩに加水分解することができる（工程ｆ）。
【０１２９】
化合物Ｉへの化合物ＩＩの更なる変換は、スキーム１の工程ｃに記述されるようなアミド結合形成条件を適用することにより行うことができる（工程ｅ）。
【０１３０】
アミドＩ中のＲ３及びＲ４の一方が水素に等しい場合、対応する第三級アミドＩへのアルキル化は、例えば、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、例えば、水素化ナトリウムでの処理による、その共役塩基への第二級アミドＩの変換により、そして続くアルキル化（例えば、アルキルハライドを用いる、優先的に周囲温度で）によるか、又は当業者に公知の任意の他の適切な方法の適用により、達成されることができる。
【０１３１】
出発物質、式ＧＡ、ＣＢ、ＡＢ’、ＩＩＩ又はＩ（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素に等しい）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定的ではないか又は反応性である、１つ以上の官能基を含有している場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdedition に記載されている）は、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されることができる。かかる保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後半の段階で除去されることができる。
【０１３２】
式ＧＡ〜ＧＦ、ＣＢ、ＡＢ’、ＩＩ又はＩＩＩの１つ以上の化合物が、キラル中心を含有する場合、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られることができ、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離されることができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフ的方法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【０１３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記工程：
（ａ）式（Ａ）
【化９】
0006426619.tif 000010
で示される化合物の、ＮＨＲ３Ｒ４、アミド結合形成カップリング剤及び塩基の存在下での反応；又は
（ｂ）式（Ｂ）
【化１０】
0006426619.tif 000011
で示される化合物の、式Ｒ４−Ｘの化合物との反応
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上記に定義のとおりであり、そしてＸは、脱離基である］
の１つを含む、方法に関する。
【０１３４】
Ｘは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。Ｘは、当業者に公知の任意の他の適切な脱離基であることができる。
【０１３５】
式（Ａ）の化合物又はＮＨＲ３Ｒ４は、アミドカップリング工程について記載されているカップリング手順を妨げる官能基を含有し得る。この場合、（Ａ）又はＮＨＲ３Ｒ４は、アミドカップリング手順を実行する前に、当技術分野において公知の方法によって適切に保護される必要があり、そして、式（Ｉ）の化合物を産生するために、当技術分野において公知の方法によるカップリング工程の後に、化合物は脱保護される必要があることが理解される。
【０１３６】
適切なカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）である。特定のカップリング剤は、ＨＢＴＵである。
【０１３７】
適切な塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び特にＮ−メチルモルホリンが含まれる。
【０１３８】
反応温度は例えば、室温である。
【０１３９】
好都合な方法は、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、特に室温で、例えば、ＨＢＴＵ及び塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を使用することである。
【０１４０】
本発明はまた、特に以下に関する：
【０１４１】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
【０１４２】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用；
【０１４３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物；そして
【０１４４】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作、又はぶどう膜炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【０１４５】
本発明は、特別に虚血、再灌流障害、肝線維症又は腎線維症、特に虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４６】
本発明は、更に特別に、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４７】
本発明は、更に、本発明の方法に従って製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４８】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにかかる組成物及び医薬を製造するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲が好ましい。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【０１４９】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、用量化及び投与される。この状況において考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。本発明の化合物は、特に硝子体内投与によって投与し得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤を含有し得る。
【０１５２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
【０１５３】
本発明は、以下の実施例によりこれより説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１５４】
実施例
略語
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＢＭＥ＝メチルtert−ブチルエーテル；ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
【０１５５】
実施例１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ａ）６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１１】
0006426619.tif 000012
窒素雰囲気下、トルエン（５０mL）中のメチル５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３ａ、２ｇ、８mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7、１ｇ、８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（CAN 51364-51-3、０．１６ｇ、０．１６mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（CAN 76189-55-4、０．１９ｇ、０．３２mmol）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２mmol）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。濃縮した後、残留物を水（５０mL）と酢酸エチル（４０mL）とに分配し、水相を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を与えた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、標的化合物（０．４４ｇ、２１％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６３．０［ＭＨ＋］。
【０１５６】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化１２】
0006426619.tif 000013
水素化ナトリウム（０．２９ｇ、８．４mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中のシクロプロピルメタノール（CAN 2516-33-8、０．３６ｇ、５mmol）の溶液に数回に分けて加え、混合物を室温で２時間撹拌した。６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４４ｇ、１．６８mmol）を混合物に加え、得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。濃縮した後、水（２０mL）を残留物に加え、溶液を塩酸水溶液（６N）で酸性化し、次に酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を与えた。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標的化合物（０．０７ｇ、１４％）を与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８５．１［ＭＨ＋］。
【０１５７】
ｃ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１３】
0006426619.tif 000014
ＤＭＦ（１５７μL）中の６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（１０mg、３５μmol）、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（CAN 94896-77-2、３．６８mg、４２．２mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１mg、７０μmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２mg、７０μmol）及びＤＩＥＡ（１８．２mg、２４μL、１４１μmol）の溶液を、周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を氷水／１N ＨＣｌ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出し、氷水／ブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物２４mgを与え、これをＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離）により精製して、標記化合物（１１mg、８９％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５４．５［ＭＨ＋］。
【０１５８】
実施例２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化１４】
0006426619.tif 000015
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をジメチルアミン塩酸塩（CAN 506-59-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１２．４［ＭＨ＋］。
【０１５９】
実施例３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ａ）５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１５】
0006426619.tif 000016
乾燥塩化メチレン４００mL中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（CAN 29682-15-3、５０ｇ、０．２３mol）とｍ−ＣＰＢＡ（CAN 937-14-4、８０ｇ、０．４６mol）との混合物を、６０℃に２０時間加熱した。その後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２００mL）で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶離）により精製して、褐色の油状物を得た。褐色の油状物、５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド（３０ｇ、０．１３mol）を三塩化ホスホリル（CAN 10025-87-3、８０mL）に０℃で１時間かけて加え、次に混合物を９５℃に１時間加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水（５０mL）に溶解し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を蒸発乾固させ、生成物を白色の固体（１９ｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４９．９［ＭＨ＋］。
【０１６０】
ｂ）５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化１６】
0006426619.tif 000017
水素化ナトリウム（４．８３ｇ、０．１２mol）をシクロプロパンメタノール（CAN 2516-33-8、３０ｇ）に０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に混合物に、メチル５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１２．７５mmol）を加えた。得られた溶液を９０℃に２時間加熱した。次に混合物を蒸発乾固させ、残留物を水４０mLに溶解し、塩酸（３N）でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０mL）及びブライン（２×５０mL）で洗浄し、次に蒸発乾固させて、生成物を白色の固体（２．５ｇ、７６．７％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７２．０［ＭＨ＋］。
【０１６１】
ｃ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化１７】
0006426619.tif 000018
トルエン／水（２０／１v/v、３０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、５．５mmol）、シクロプロピルボロン酸（CAN 411235-57-9、０．５７ｇ、７mmol）、パラジウムジアセタート（CAN 3375-31-3、６２mg、０．２８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（CAN 2622-14-2、１５４mg、０．１mmol）及びリン酸カリウム（４．１ｇ、１９mmol）の混合物を、１００℃に一晩加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、水３０mLに溶解し、酢酸エチル（３０mL）で抽出し、有機層を滴下した。水層をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、この有機層を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．９６ｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２３４．１［ＭＨ＋］。
【０１６２】
ｄ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１８】
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５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸をＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（CAN 94896-77-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０３．４［ＭＨ＋］。
【０１６３】
実施例４
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ａ）５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化１９】
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５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（２００mg、８４６μmol；CAN 959958-25-9）及び粉末の水酸化カリウム（１９０mg、３．３８mmol）をＤＭＳＯ（１．９３mL）と合わせて、無色の溶液を与え、これを周囲温度で１５分間撹拌した後、テトラヒドロ−２−フランメタノール（１３０mg、１２３μL、１．２７mmol、CAN 97-99-4）を加え、撹拌を周囲温度で１日続けた。反応混合物を、氷水と１M ＮａＯＨとの混合物に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテル（２×２５mL）で抽出し、氷水／ブラインで洗浄した。水相を合わせ、氷／１N ＨＣｌで酸性化し、酢酸イソプロピル（２×３０mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（２×３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（２５４mg、９９％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６４】
ｂ）５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化２０】
0006426619.tif 000021
酢酸パラジウム（II）（１．１９mg、５．３μmol）、ブチルビス（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−ホスフィン（２．８５mg、７．９４μmol、CAN 321921-71-5）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３９．６mg、２６７μmol）及び炭酸セシウム（２５９mg、７９４μmol）を合わせ、白色の固体を与えた。この固体に、トルエン（２．０２mL）／水（２２４μL）中の５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（８０mg、２６５μmol）の脱気した溶液を、セプタムキャップを通して加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、２０時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を水（２mL）で希釈し、氷水／ブライン／１N ＨＣｌ ２０mLに注ぎ、酢酸イソプロピル（２×４０mL）で抽出し、氷水／ブライン ２０mLで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、明褐色の油状残留物を与え、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４９：１）により精製した。標記化合物（２５mg、３６％）を明黄色の液体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６５】
ｃ）５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２１】
0006426619.tif 000022
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸をＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（CAN 94896-77-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３３．５［ＭＨ＋］。
【０１６６】
実施例５
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ａ）５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２２】
0006426619.tif 000023
ＮａＣＮ（４ｇ、８２mmol）をＤＭＳＯ（１００mL）中の３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ピリジン（４ｇ、２１mmol）の溶液に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．６ｇ、１５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｂ）５−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２３】
0006426619.tif 000024
５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２．５mmol）、シクロプロピルボロン酸（CAN 411235-57-9、０．３６ｇ、４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（CAN 411235-57-9、０．１ｇ、０．２mmol）、キサントホス（CAN 161265-03-8、０．１５ｇ、０．２６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３mmol）を、窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（３０mL）に懸濁した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．３ｇ、７５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｃ）５−シクロプロピル−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２４】
0006426619.tif 000025
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、１．３mmol）とｍ−ＣＰＢＡ（０．５ｇ、３mmol）との混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．２ｇ、９１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｄ）５−シクロプロピル−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２５】
0006426619.tif 000026
トリフルオロ無水酢酸（CAN 457-25-0、１mL）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、１．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次に６N ＮａＯＨ水溶液（１０mL）とＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）とに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、塩化メチレン中１％メタノールで溶離）により精製して、標記化合物（０．１ｇ、５０％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｅ）６−ブロモメチル−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２６】
0006426619.tif 000027
ＴＨＦ（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．６mmol）、ＣＢｒ４（０．８ｇ、１．２mmol）、ＰＰｈ３（０．３ｇ、１．２mmol）の溶液を、４０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、石油エーテル中２５％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．１ｇ、７４％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｆ）５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２７】
0006426619.tif 000028
１．４−ジオキサン（１０mL）中の６−ブロモメチル−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．４mmol）、４−フルオロ−ベンジルボロン酸（CAN 1765-93-1、０．１ｇ、０．７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（CAN 95464-05-4、５０mg、０．０６８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２ｇ、０．６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３ｇ、石油エーテル中２５％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（８０mg、７５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ｇ）５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化２８】
0006426619.tif 000029
Ｈ２Ｏ（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．３mmol）及びＮａＯＨ（０．０５ｇ、１．２mmol）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。１M ＨＣｌでｐＨを３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０６ｇ、７０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ｈ）５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２９】
0006426619.tif 000030
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸をＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（CAN 94896-77-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４１．１［ＭＨ＋］。
【０１７４】
実施例６
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ａ）５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸
【化３０】
0006426619.tif 000031
５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（２ｇ、８．４６mmol；CAN 959958-25-9）、２−メチルプロパン−１−チオール（９１５mg、１．１mL、１０．２mmol）及び炭酸セシウム（６．８９ｇ、２１．１mmol）を、ＤＭＳＯ（１００mL）に懸濁した。反応混合物を１５０℃に加熱し、１日撹拌し、氷水／１N ＨＣｌ（１００mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．４９ｇ、５１％）を橙色の固体として与え、これを更に精製せずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７５】
ｂ）５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸メチル
【化３１】
0006426619.tif 000032
５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸（５００mg、１．７２mmol）をメタノール（５mL）に溶解し、黄色の溶液を与えた。硫酸（１６９mg、９２．３μL、１．７２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１日撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水／ブライン（２５mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出し、氷水／ブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の油状物として与えた。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、ヘプタン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物（２０５mg、３９％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｃ）５−ブロモ−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸メチル
【化３２】
0006426619.tif 000033
５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸メチル（３０mg、９８．６μmol）を、ジクロロメタン（１mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。３−クロロベンゾペルオキシ酸（３４．０mg、１９７μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日撹拌し、氷水（２０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を白色の固体として与えた。シリカゲル（３ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）を通して濾過し、標記化合物（１９mg、７０％）を白色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｄ）５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸
【化３３】
0006426619.tif 000034
５−ブロモ−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸メチルを出発物質として用い、実施例３ｃ）に記載の手順と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｅ）５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化３４】
0006426619.tif 000035
５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸をＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（CAN 94896-77-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５３．５［ＭＨ＋］。
【０１７９】
実施例７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド
【化３５】
0006426619.tif 000036
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をＮ−エチル−２−メチルプロパン−２−アミン（CAN 4432-77-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６８．５［ＭＨ＋］。
【０１８０】
実施例８
シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド
【化３６】
0006426619.tif 000037
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（CAN 153209-97-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を副産物として無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６８．５［ＭＨ＋］。
【０１８１】
実施例９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド
【化３７】
0006426619.tif 000038
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（CAN 1177316-77-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８４．５［ＭＨ＋］。
【０１８２】
実施例１０
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−メタノン
【化３８】
0006426619.tif 000039
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（CAN 1359655-43-8）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６６．４［ＭＨ＋］。
【０１８３】
実施例１１
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
【化３９】
0006426619.tif 000040
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（CAN 1159599-99-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６６．４［ＭＨ＋］。
【０１８４】
実施例１２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸２−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピルエステル
【化４０】
0006426619.tif 000041
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（CAN 27646-80-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝６３６．３［ＭＨ＋］。
【０１８５】
実施例１３
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ａ）５−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸
【化４１】
0006426619.tif 000042
５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（５ｇ、２１．１mmol；CAN 959958-25-9）をＤＭＳＯ（１００mL）に溶解し、無色の溶液を与えた。この溶液に水酸化カリウム（４．７５ｇ、８４．６mmol）を加えた。反応混合物は白色の懸濁液になり、これを１５分間撹拌した。次に１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．４１ｇ、１．９２mL、２１．１mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１日撹拌し、氷水／１N ＨＣｌ（２００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（２００mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６．９ｇ、定量）を橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８６】
ｂ）５−シクロプロピル−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸
【化４２】
0006426619.tif 000043
５−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（２ｇ、６．３７mmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（９５２mg、６．４３mmol）、炭酸セシウム（６．２２ｇ、１９．１mmol）及び酢酸パラジウム（II）（２８．６mg、１２７μmol）を、アルゴン雰囲気下、トルエン（５５mL）及び水（６．１１mL）に懸濁した。ブチル−１−アダマンチルホスフィン（６８．５mg、１９１μmol）を加え、反応混合物を１２０℃に１日加熱し、氷水／１N ＨＣｌ（１５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（１５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．３８ｇ、７９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｃ）５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４３】
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５−シクロプロピル−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸を２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（CAN 27646-80-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３４５．４［ＭＨ＋］。
【０１８８】
実施例１４
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン
【化４４】
0006426619.tif 000045
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４，４−ジメチルオキサゾリジン（CAN 51200-87-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６８．５［ＭＨ＋］。
【０１８９】
実施例１５
６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ａ）６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化４５】
0006426619.tif 000046
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（CAN 855915-21-8）を（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（CAN 97-99-4）と、水酸化カリウムの存在下、実施例４ａ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９０．０［ＭＨ＋］。
【０１９０】
ｂ）６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４６】
0006426619.tif 000047
６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸をＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（CAN 94896-77-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６１．５［ＭＨ＋］。
【０１９１】
実施例１６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
ａ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化４７】
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６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（CAN 112738-68-8）を出発物質として用い、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化４８】
0006426619.tif 000049
ＤＭＦ（０．２mL）中の６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（２０mg、５１．１μmol）及び水素化ナトリウム（３．３mg、７６．７μmol）の溶液を、周囲温度で１５分間撹拌した。ヨードメタン（１４．５mg、６．３８μL、１０２μmol）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（２×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥させた。褐色の粗油状物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１、ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物（１３mg、６３％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０６．４［ＭＨ］＋。
【０１９３】
実施例１７
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
【化４９】
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６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３，３−ジメチルモルホリン（CAN 59229-63-9）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．４［ＭＨ＋］。
【０１９４】
実施例１８
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化５０】
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６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２，２−ジメチルピロリジン（CAN 35018-15-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６６．４［ＭＨ＋］。
【０１９５】
実施例１９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化５１】
0006426619.tif 000052
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（CAN 1156380-97-0）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１４．４［ＭＨ＋］。
【０１９６】
実施例２０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化５２】
0006426619.tif 000053
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をＮ−（２−メトキシエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（CAN 22687-22-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９８．４［ＭＨ＋］。
【０１９７】
実施例２１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化５３】
0006426619.tif 000054
ＤＭＦ（１５０μL）中の６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピコリンアミド（実施例１６ａ）、１５mg、３８μmol）及びナトリウム２−メチルブタン−２−オラート（５mg、４６μmol）の溶液を、周囲温度で１５分間撹拌した。ヨードエタン（９mg、７μL、５８μmol）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（２×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１、ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物（１２mg、７５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２０．２［ＭＨ］＋。
【０１９８】
実施例２２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化５４】
0006426619.tif 000055
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピコリンアミド（実施例１６ａ）を（クロロメチル）ベンゼン（CAN 27987-13-9）と、水素化ナトリウムの存在下、実施例１６ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４８２．４［ＭＨ］＋。
【０１９９】
実施例２３
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
【化５５】
0006426619.tif 000056
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−（tert−ブチルアミノ）酢酸エチル（CAN 37885-76-0）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．５［ＭＨ＋］。
【０２００】
実施例２４
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化５６】
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１N ＮａＯＨ水溶液（１６４μL、１６４μmol）、ＴＨＦ（０．５mL）、ＭｅＯＨ（０．２mL）及び水（０．０５mL）の混合物中の２−（Ｎ−tert−ブチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）酢酸（実施例２３、５８mg、１３６μmol）の溶液を、周囲温度で２４時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を氷水／０．１N ＨＣｌ水溶液（２５mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５mL）でもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥に至らし、標記化合物（５１mg、１２８μmol、９４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９８．４［ＭＨ＋］。
【０２０１】
実施例２５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−tert−ブチル−アミド
【化５７】
0006426619.tif 000058
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をＮ−ベンジル−２−メチルプロパン−２−アミン（CAN 3378-72-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３０．５［ＭＨ＋］。
【０２０２】
実施例２６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチルカルバモイルメチル−アミド
【化５８】
0006426619.tif 000059
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（実施例２４）をＭｅＯＨ中のメタンアミン（CAN 74-89-5）の２M溶液と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１１．５［ＭＨ＋］。
【０２０３】
実施例２７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−ジメチルカルバモイルメチル−アミド
【化５９】
0006426619.tif 000060
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（実施例２４）をジメチルアミン塩酸塩（CAN 506-59-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．５［ＭＨ＋］。
【０２０４】
実施例２８
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化６０】
0006426619.tif 000061
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３，３−ジメチルピペラジン−２−オン塩酸塩（CAN 1104383-07-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９５．４［ＭＨ＋］。
【０２０５】
実施例２９
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，３−ジエチル−ピペラジン−２−オン
【化６１】
0006426619.tif 000062
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３，３−ジメチルピペラジン−２−オン塩酸塩（CAN 907973-05-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２３．４［ＭＨ＋］。
【０２０６】
実施例３０
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化６２】
0006426619.tif 000063
５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例６ｄ））を２，２−ジメチルピロリジン（CAN 35018-15-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６５．５［ＭＨ＋］。
【０２０７】
実施例３１
［５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン
【化６３】
0006426619.tif 000064
５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸（実施例６ｄ））を、４，４−ジメチルオキサゾリジン（CAN 51200-87-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６７．４［ＭＨ＋］。
【０２０８】
実施例３２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−メチル−アミド
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
【化６４】
0006426619.tif 000065
アセトニトリル（２００mL）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（CAN 89483-06-7、１０ｇ、４４mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（CAN :24424-99-5、１４．２８ｇ、６６mmol）及びピリジン（２．４mL）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。アンモニア（１０mL）を２０分間で滴下した。得られた反応混合物を４時間撹拌した。減圧下で溶媒の大部分を除去する間に、生成物が沈殿し、固体を濾別し、アセトニトリル（２０mL）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物（７．７３ｇ、７８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２０９】
ｂ）（Ｓ）−tert−ブチル１−シアノ−２−シクロプロピルエチルカルバマート
【化６５】
0006426619.tif 000066
塩化メチレン（５０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３．７ｇ、１６mmol）及びトリエチルアミン（６．５５ｇ、６５mmol）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（６．８１ｇ、３２mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温まるにまかせ、４時間撹拌した。混合物を水（１５０mL）、クエン酸（１５０mL、５M）及びブライン（１５０mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（３．３１ｇ、９７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１０】
ｃ）（Ｓ，Ｚ）−tert−ブチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イルカルバマート
【化６６】
0006426619.tif 000067
炭酸カリウム（２．１８ｇ、１６mmol）を水（８mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１６mmol）を加えた。エタノール（２４mL）中の（Ｓ）-tert−ブチル１−シアノ−２−シクロプロピルエチルカルバマート（３．３１ｇ、１６mmol）の溶液をそこに加え、得られた反応混合物を７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、次に濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の固体（３．６１ｇ、９４％）として生成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｄ）（Ｓ）-tert−ブチル２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルカルバマート
【化６７】
0006426619.tif 000068
ＤＭＦ（５mL）中の酢酸（０．２２４ｇ、４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．６ｇ、４mmol）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。（Ｓ，Ｚ）−tert−ブチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イルカルバマート（０．８４ｇ、３mmol）を加え、混合物を１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．５ｇ；５４％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ  ２９０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１２】
ｅ）（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
【化６８】
0006426619.tif 000069
飽和塩酸（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル２−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルカルバマート（０．５ｇ、２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄し、２M 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９〜１０に調整した。次にこれを酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体（０．２５ｇ、８０％）として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｆ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化６９】
0006426619.tif 000070
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミンと、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３４．２［ＭＨ＋］。
【０２１４】
ｇ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−メチル−アミド
【化７０】
0006426619.tif 000071
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミドをヨウ化メチル（CAN 74-88-4）と、水素化ナトリウムの存在下、実施例１６ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４８．２［ＭＨ］＋。
【０２１５】
実施例３３
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−メチル−アミド
ａ）５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミド
【化７１】
0006426619.tif 000072
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（これは、例えば、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４ｂ）と同様の方法で調製することができる）を、シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン（これは、例えば、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例３２ｅ）と同様の方法で調製することができる）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１３．１［ＭＨ＋］。
【０２１６】
ｂ）５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−メチル−アミド
【化７２】
0006426619.tif 000073
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−アミドをヨウ化メチル（CAN 74-88-4）と、水素化ナトリウムの存在下、実施例１６ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２７．２［ＭＨ］＋。
【０２１７】
実施例３４
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド
ａ）３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−アミン
【化７３】
0006426619.tif 000074
メタノール（１１．１mL）中の３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−オン（０．８５ｇ、５．２mmol；CAN 138835-88-8）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１９．２mmol）及び酢酸アンモニウム（１．２８ｇ、１６．６mmol）の懸濁液を、７０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物をＥｔＯＡｃと１M ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び蒸発により標記化合物（２３３mg、２７％）を褐色の油状物として与え、これは次の反応工程で使用するのに充分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ｂ）（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド
【化７４】
0006426619.tif 000075
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））及び３−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）ブタン−１−アミンを出発物質として用い、実施例４７ｂ）と同様にして、標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン、エタノール及び２−プロパノールの混合物を用いるReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。（＋）−エナンチオマーを単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３２．５［ＭＨ＋］。
【０２１９】
ｃ）（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミド
【化７５】
0006426619.tif 000076
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ブチル）−アミドをヨウ化メチル（CAN 74-88-4）と、水素化ナトリウムの存在下、実施例１６ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４６．２［ＭＨ］＋。
【０２２０】
実施例３５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−カルバモイルメチル−アミド
【化７６】
0006426619.tif 000077
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−（tert−ブチルアミノ）アセトアミド（207925-15-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．５［ＭＨ＋］。
【０２２１】
実施例３６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）プロパン−２−アミン
【化７７】
0006426619.tif 000078
ＤＭＦ（２００μL）中の２−メチルプロパン−２−アミン（75-64-9、１４１mg、２０２μL、１．９２mmol）及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（3914-42-9、５０mg、３７７μmol）の懸濁液を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を氷水（２０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル１mm、ＥｔＯＡｃ／ジエチルアミン ９５：５、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離）により精製して、標記化合物（４５mg、７１％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１７０．２［ＭＨ＋］。
【０２２２】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
【化７８】
0006426619.tif 000079
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）プロパン−２−アミンと、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３６．４［ＭＨ＋］。
【０２２３】
実施例３７
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化７９】
0006426619.tif 000080
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３−メチルピロリジン−３−オール（１２５０３２−８７−３）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６８．５［ＭＨ＋］。
【０２２４】
実施例３８
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−メタノン
【化８０】
0006426619.tif 000081
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンオキサラート（90207-55-9）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．３［ＭＨ＋］。
【０２２５】
実施例３９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化８１】
0006426619.tif 000082
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をＮ−エチル−２−メトキシエタンアミン（34322-82-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７０．６［ＭＨ＋］。
【０２２６】
実施例４０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【化８２】
0006426619.tif 000083
２−メチルプロパン−２−アミン（75-64-9、２８１mg、４０４μL、３．８５mmol）と５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（57235-84-4、１００mg、７５４μmol）との混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１１２mg、７２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１６９［Ｍ＋］。
【０２２７】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド
【化８３】
0006426619.tif 000084
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン塩酸塩と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３６．５［ＭＨ＋］。
【０２２８】
実施例４１
Ｎ−｛１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化８４】
0006426619.tif 000085
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をＮ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド（79286-74-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９５．５［ＭＨ＋］。
【０２２９】
実施例４２
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化８５】
0006426619.tif 000086
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５ｇ））を４，４−ジメチル−ピペリジン（４０４５−３０−１）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６７．５［ＭＨ＋］。
【０２３０】
実施例４３
［５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化８６】
0006426619.tif 000087
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４ｂ））を４，４−ジメチル−ピペリジン（4045-30-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５９．６［ＭＨ＋］。
【０２３１】
実施例４４
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン
【化８７】
0006426619.tif 000088
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５ｇ））を４，４−ジメチルオキサゾリジン（CAN 51200-87-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５５．５［ＭＨ＋］。
【０２３２】
実施例４５
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン
【化８８】
0006426619.tif 000089
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（380228-03-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２０．２［ＭＨ＋］。
【０２３３】
実施例４６
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化８９】
0006426619.tif 000090
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（84025-81-0）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．５［ＭＨ＋］。
【０２３４】
実施例４７
（６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ａ）６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸との混合物
【化９０】
0006426619.tif 000091
ＤＭＳＯ（１６mL）中の６−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1221171-90-9、１．０ｇ、４．１４mmol）の溶液に、水酸化カリウム（０．９３ｇ、１６．６mmol）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この懸濁液に、シクロプロピルメタノール（３３５μL、４．１４mmol）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。更なるシクロプロピルメタノール（３３５μL、４．１４mmol）を加え、撹拌を５０℃で４時間続けた。混合物を冷却し、冷却しながら、２N 水酸化ナトリウム溶液（５０mL）に加え、ＴＢＭＥと１N 水酸化ナトリウム溶液とに分配した。有機相を廃棄し；水相をプールし、２N 塩酸で酸性化し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。明褐色の固体の粗物質（１．０５ｇ）を用い、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＮＭＲにより約７／３）との混合物を含有していた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）４８．８％、２２８．０４２５［ＭＨ＋］、５１．２％，２７８．０６２８［ＭＨ＋］。
【０２３５】
ｂ）（６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９１】
0006426619.tif 000092
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸との混合物（実施例４７ａ、５０mg、１８０μmol）を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。ＴＢＴＵ（６３．７mg、１９８μmol）、ＤＩＥＡ（１５４μL、９０２μmol）及び２，２−ジメチルピロリジン（CAN 35018-15-6、２４μL、１９８μmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（３mL）及び１N 水酸化ナトリウム溶液（２mL）を加え；混合物をChemElut（登録商標）に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物（１７mg、３１％）をオフホワイトのロウ状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７％、３０９．１３６７［ＭＨ＋］。
【０２３６】
実施例４８
（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン
【化９２】
0006426619.tif 000093
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸との混合物（実施例４７ａ、５０mg、１８０μmol）及び４，４−ジメチル−オキサゾリジン（CAN 51200-87-4；２８．４μL（７５％）、１９８μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成して、無色の油状物として単離した（２４mg、３７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６１．１３７０［ＭＨ＋］。
【０２３７】
実施例４９
（６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン
【化９３】
0006426619.tif 000094
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸との混合物（実施例４７ａ、５０mg、１８０μmol）及び４，４−ジメチル−オキサゾリジン（CAN 51200-87-4；２８．４μL（７５％）、１９８μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして、標記化合物を合成して、無色の油状物として単離した（１３mg、２３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３１１．１１５８［ＭＨ＋］。
【０２３８】
実施例５０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化９４】
0006426619.tif 000095
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸及び１−（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（CAS 387358-46-5）を出発物質として用い、実施例４７ｂ）と同様にして、標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４９．６［ＭＨ＋］。
【０２３９】
実施例５１
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ａ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミド
【化９５】
0006426619.tif 000096
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ）をＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS944905-93-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３４．５［ＭＨ＋］。
【０２４０】
ｂ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化９６】
0006426619.tif 000097
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミドを出発物質として用い、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例５２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド
【化９７】
0006426619.tif 000098
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例１ｂ）及びＮ−メチルアニリン２，２，２−トリフルオロ酢酸（CAS 29885-95-8）を出発物質として用い、実施例４７ｂ）と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７４．５［ＭＨ＋］。
【０２４２】
実施例５３
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化９８】
0006426619.tif 000099
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例１ｂ）及び（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩（CAS 623583-10-8）を出発物質として用い、実施例４７ｂ）と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．５［ＭＨ＋］。
【０２４３】
実施例５４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル−アミド
【化９９】
0006426619.tif 000100
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例１ｂ）及びＮ，１，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（これは、周囲温度で、ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムによる還元を介して３−ホルミルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（CAN 114936-04-8）から調製することができる）を出発物質として用い、実施例４７ｂ）と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９２．５［ＭＨ＋］。
【０２４４】
実施例５５
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
【化１００】
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６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例１ｂ）及び２，２−ジメチルモルホリン（CAS 147688-58-2）を出発物質として用い、実施例４７ｂ）と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．５［ＭＨ＋］。
【０２４５】
実施例５６
（Ｒ）−２−tert−ブチル−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−メチル−イミダゾリジン−４−オン
【化１０１】
0006426619.tif 000102
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（実施例１ｂ）及びＮ−メチルアニリン２，２，２−トリフルオロ酢酸（CAS 101143-57-1）を出発物質として用い、実施例４７ｂ）と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２３．５［ＭＨ＋］。
【０２４６】
実施例５７
（４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化１０２】
0006426619.tif 000103
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４−アザスピロ［２．４］ヘプタン（95442-76-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６４．５［ＭＨ＋］。
【０２４７】
実施例５８
３−｛１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン
【化１０３】
0006426619.tif 000104
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を５，５−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４６３．６［ＭＨ＋］。
【０２４８】
実施例５９
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化１０４】
0006426619.tif 000105
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（175275-72-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６４．５［ＭＨ＋］。
【０２４９】
実施例６０
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１０５】
0006426619.tif 000106
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（426844-51-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１７．５［ＭＨ＋］。
【０２５０】
実施例６１
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１０６】
0006426619.tif 000107
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩（586375-35-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．６［ＭＨ＋］。
【０２５１】
実施例６２
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン
【化１０７】
0006426619.tif 000108
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（125136-43-8）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．５［ＭＨ＋］。
【０２５２】
実施例６３
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化１０８】
0006426619.tif 000109
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二臭化水素酸塩（116258-17-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４５５．７［ＭＨ＋］。
【０２５３】
実施例６４
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１０９】
0006426619.tif 000110
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−メチル−３−フェニルピペリジン（70769-67-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４２．５［ＭＨ＋］。
【０２５４】
実施例６５
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン
【化１１０】
0006426619.tif 000111
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（31560-06-2）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６６．５［ＭＨ＋］。
【０２５５】
実施例６６
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１１１】
0006426619.tif 000112
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２，２−ジメチルピペリジン−４−オール（937681-12-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．６［ＭＨ＋］。
【０２５６】
実施例６７
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１１２】
0006426619.tif 000113
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−フェニルピペリジン−３−カルボン酸エチル（54529-38-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝５００．２［ＭＨ＋］。
【０２５７】
実施例６８
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１１３】
0006426619.tif 000114
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、５０mg、２１４μmol）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボキシアミド塩酸塩（CAN 426844-51-1；４４mg、２３６μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成し、オフホワイトの固体（６３mg、８０％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６６．１６２９［ＭＨ＋］。
【０２５８】
実施例６９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１１４】
0006426619.tif 000115
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、５０mg、２１４μmol）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボキシアミド塩酸塩（１：１）（CAN 426844-23-7；４０mg、２３６μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成し、オフホワイトの固体（６８mg、９１％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４８．１７２１［ＭＨ＋］。
【０２５９】
実施例７０
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−メタノン
【化１１５】
0006426619.tif 000116
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール（1214875-23-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．５［ＭＨ＋］。
【０２６０】
実施例７１
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジオキソ−２λ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
【化１１６】
0006426619.tif 000117
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，２−ジオキシド（1263182-09-7）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１４．５［ＭＨ＋］。
【０２６１】
実施例７２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−カルバモイル−エチル）−アミド
【化１１７】
0006426619.tif 000118
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３−（tert−ブチルアミノ）プロパンアミド（289656-97-9）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１１．６［ＭＨ＋］。
【０２６２】
実施例７３
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１１８】
0006426619.tif 000119
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、４０mg、１７１μmol）及び（２Ｓ）−２−ピロリジンカルボキシアミド（CAN 7531-52-4；２１．５mg、１８９μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体（４９mg、８７％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３３０．１８１８［ＭＨ＋］。
【０２６３】
実施例７４
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１９】
0006426619.tif 000120
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩（851325-42-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝５０７．６［ＭＨ＋］。
【０２６４】
実施例７５
（Ｓ）−１−｛５−シクロプロピル−６−［（Ｒ，Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピリジン−２−アルボニル｝−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２０】
0006426619.tif 000121
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４ｂ））を（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 426844-51-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．５［ＭＨ＋］。
【０２６５】
実施例７６
（Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２１】
0006426619.tif 000122
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５ｇ））を（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 426844-51-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０４．５［ＭＨ＋］。
【０２６６】
実施例７７
（＋）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２２】
0006426619.tif 000123
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例９０ｄ）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させた。エナンチオマーの混合物をキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR）により分離した。（＋）エナンチオマーを黄色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０９．６［ＭＨ＋］；α２０Ｄ（ＤＭＳＯ）＝＋１９．３°。．
【０２６７】
実施例７８
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２３】
0006426619.tif 000124
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例９０ｄ）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させた。エナンチオマーの混合物をキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR）により分離した。（−）エナンチオマーを黄色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０９．６［ＭＨ＋］；α２０Ｄ（ＤＭＳＯ）＝−２９．３°。
【０２６８】
実施例７９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２４】
0006426619.tif 000125
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（851233-67-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．５［ＭＨ＋］。
【０２６９】
実施例８０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２５】
0006426619.tif 000126
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（426844-23-7）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．４［ＭＨ＋］。
【０２７０】
実施例８１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
ａ）シクロプロピル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミン
【化１２６】
0006426619.tif 000127
シクロプロパンアミン（765-30-0、１９４mg、２３６μL、３．３９mmol）と２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（3914-42-9、９０mg、６７９μmol）との混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を氷水／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液 １／１（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶かした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０mL）でもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１（１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥させて、標記化合物（３６mg、３５％）を黄色の油状物として与え、これは次の反応工程で使用するのに充分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１５４．２［ＭＨ＋］。
【０２７１】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
【化１２７】
0006426619.tif 000128
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をシクロプロピル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミンと、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２０．６［ＭＨ＋］。
【０２７２】
実施例８２
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−メタノン
ａ）１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オール塩酸塩
【化１２８】
0006426619.tif 000129
ジオキサン（０．３mL）中の３−ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチル（CAN 1331825-50-3、３３mg、１３６μmol）とジオキサン中のＨＣｌの４M溶液（３３９μL、１．３６mmol）との混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、標記化合物（１４mg、５８％）を明褐色の油状物として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１４４．２［（Ｍ−Ｃｌ）Ｈ＋］。
【０２７３】
ｂ）［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−メタノン
【化１２９】
0006426619.tif 000130
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オール塩酸塩と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．５［ＭＨ＋］。
【０２７４】
実施例８３
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−メタノン
ａ）７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アゾニア−スピロ［３．４］オクタン塩酸塩
【化１３０】
0006426619.tif 000131
７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸tert−ブチル（これは、A. I. Moskalenko et al., Russian Journal of Organic Chemistry，47(7), 1091-1096; 2011に記載されているように、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAN 398489-26-4）から出発して、３−ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチル（CAN 1331825-50-3）と同様にして調製することができる）を、実施例８２ａ）に記載の手順と同様にして、ジオキサン中のＨＣｌの４M 溶液で処理して、標記化合物を無色の固体として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１３０．２［（Ｍ−Ｃｌ）Ｈ＋］。
【０２７５】
ｂ）［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−メタノン
【化１３１】
0006426619.tif 000132
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オール塩酸塩と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．５［ＭＨ＋］。
【０２７６】
実施例８４
［５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ａ）５−ブロモ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化１３２】
0006426619.tif 000133
ＤＭＦ（９０mL）及びＴＨＦ（３０mL）中の６−クロロ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（CAN 959958-25-9、１．７ｇ、７．１９mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２．０２ｇ、１８．０mmol）及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（５．７３mL、５７．５mmol）を加えた。混合物を１４０℃で４日間撹拌し、冷却し、氷水（１００mL）に注いだ。２M 塩酸（１５mL）を加えてｐＨを２〜３に調整し、混合物をＴＢＭＥで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、プールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物（５４８mg、２２％）を明褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４７．９３０６［Ｍ−Ｈ−］。
【０２７７】
ｂ）５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化１３３】
0006426619.tif 000134
トルエン／水（２０／１v/v、１０．５mL）中の５−ブロモ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（５０１mg、１．４３mmol）、シクロプロピルボロン酸（CAN 411235-57-9、１８４mg、２．１５mmol）、パラジウムジアセタート（CAN3375-31-3、１６．１mg、７１．６μmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（CAN 2622-14-2、８．０３mg、２８．６μmol）及びリン酸カリウム（１．０６ｇ、５．０１mmol）の混合物を、１００℃で２２時間撹拌した。冷却した後、混合物を氷水（８０mL）に注いだ。２M 塩酸（２５mL）を加え、混合物をＴＢＭＥで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、プールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物（３４０mg、７６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．６％、３１０．０５１３［Ｍ−Ｈ−］。
【０２７８】
ｃ）［５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１３４】
0006426619.tif 000135
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４０mg、１２９μmol）及び２，２−ジメチルピロリジン（CAN 35018-15-6；１８μL、１４１μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成し、明褐色の油状物（４１mg、８１％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９３．１６１１［ＭＨ＋］。
【０２７９】
実施例８５
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン
【化１３５】
0006426619.tif 000136
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（54745-74-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．５［ＭＨ＋］。
【０２８０】
実施例８６
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−メタノン
【化１３６】
0006426619.tif 000137
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（904316-92-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．６［ＭＨ＋］。
【０２８１】
実施例８７
（Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１３７】
0006426619.tif 000138
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３０mg、９６μmol）及び（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 1315053-41-8；１９．８mg、１０６μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体（３８mg、８９％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７％、４４４．１１５５［ＭＨ＋］。
【０２８２】
実施例８８
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
【化１３８】
0006426619.tif 000139
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、１００mg、４２９μmol）及び２−ピペリジンカルボキシアミド（CAN 19889-77-1、６０．４mg、４７２μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体（１３５mg、９２％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４４．１９７２［ＭＨ＋］。
【０２８３】
実施例８９
４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド
【化１３９】
0006426619.tif 000140
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、１００mg、４２９μmol）及び３−チオモルホリンカルボキシアミド（CAN 103742-31-0、６８．９mg、４７２μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体（１１９mg、７７％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６２．１５４０［ＭＨ＋］。
【０２８４】
実施例９０
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
ａ）４，４−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化１４０】
0006426619.tif 000141
乾燥ジオキサン（２９mL）及び水（２４mL）中の４，４−ジメチル−プロリン（１．７ｇ、１１．８mmol）の溶液に、１N 水酸化ナトリウム溶液（９mL）を加え、続いてジオキサン（５mL）に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル（１．８０ｇ、８．２mmol）を周囲温度でゆっくりと加えた。更なる１N 水酸化ナトリウム溶液（３mL）を加え、混合物を一晩撹拌した。更なる、ジオキサン（５mL）に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル（１．８０ｇ、８．２mmol）を加え、撹拌を３時間続けた。混合物を濃縮し、１N 重亜硫酸ナトリウム溶液（２２mL）を加え、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を、ヘプタンの添加によりジエチルエーテルから結晶化させ、減圧下で乾燥させて、標記化合物（２．５４ｇ、８９％）を白色の結晶質固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）２４２．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０２８５】
ｂ）４，４−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル
【化１４１】
0006426619.tif 000142
ＴＨＦ（２０mL）中の４，４−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２．０ｇ、８．２２mmol）の溶液を、０℃に冷却した。冷却溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．２ｇ、１０．４mmol）及びジイソプロピルカルボジイミド（１．３２ｇ、１０．４mmol）を加えた。冷却装置を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌した。ウレアを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと冷水とに分配し；有機相を冷ブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル ９：１）により精製して、標記化合物（１．９５ｇ、７０％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）３４１．１［ＭＨ＋］。
【０２８６】
ｂ）２−カルバモイル−４，４−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１４２】
0006426619.tif 000143
ＤＣＭ（２０mL）中の４，４−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（１．９ｇ、５．５８mmol）の溶液を、０℃に冷却した。気体アンモニアを、冷溶液に１５分間泡立て入れ、冷却下、撹拌を１時間続けた。スクシンイミドを濾別し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を酢酸エチルと冷ブラインとに分配し；有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．３３ｇ、９８％）を無色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）２４３．１［ＭＨ＋］。
【０２８７】
ｄ）４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩
【化１４３】
0006426619.tif 000144
ジオキサン（５mL）中の２−カルバモイル−４，４−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ、４．９５mmol）の溶液を、１０℃に冷却した。ジオキサンに溶解した塩化水素（１０mL、６．４N）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０mL）を加えて生成物を完全に沈殿させ、これを濾過し、乾燥させて、標記化合物（０．８４ｇ、９５％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）１４３．０［ＭＨ＋］。
【０２８８】
ｅ）１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１４４】
0006426619.tif 000145
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、１００mg、４２９μmol）及び４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（８４．３mg、４７２μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成して、白色の泡状物（１４５mg、９５％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３５８．２１２４［ＭＨ＋］。
【０２８９】
実施例９１
（＋）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
【化１４５】
0006426619.tif 000146
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド（実施例８８）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中２５％エタノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（４７mg、４０％）を白色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４４．１９７６［ＭＨ＋］；（＋）エナンチオマー、約１００％ｅｅ；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋２４．８°。
【０２９０】
実施例９２
（−）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
【化１４６】
0006426619.tif 000147
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド（実施例８８）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中２５％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（４７mg、４０％）を白色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４４．１９６６［ＭＨ＋］；（−）エナンチオマー、約１００％ｅｅ；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２６．５°。
【０２９１】
実施例９３
（−）−４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド
【化１４７】
0006426619.tif 000148
４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド（実施例８９）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中３０％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（４９mg、４７％）を白色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６２．１５４１［ＭＨ＋］；（−）エナンチオマー、約１００％ｅｅ。
【０２９２】
実施例９４
（＋）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１４８】
0006426619.tif 000149
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（実施例９０ｅ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中２０％エタノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（６５mg、４９％）を白色の泡状物として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５８．２１２５［ＭＨ＋］；（＋）エナンチオマー。約７９％ｅｅ；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋５６．９°。
【０２９３】
実施例９５
（−）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１４９】
0006426619.tif 000150
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（実施例９０ｅ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中２０％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（５０mg、３８％）を白色の泡状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３５８．２１３３［ＭＨ＋］；（−）エナンチオマー、約９９．５％ｅｅ；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−８９．０°。
【０２９４】
実施例９６
３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１５０】
0006426619.tif 000151
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、１００mg、４２９μmol）及び４−チアゾリジンカルボキシアミド（CAN 103749-87-7、６２．３mg、４７２μmol）を出発物質として用い、実施例４７ｂと同様にして標記化合物を合成し、白色の固体（１１４mg、７７％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４８．１３７７［ＭＨ＋］。
【０２９５】
実施例９７
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１５１】
0006426619.tif 000152
３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（実施例９６）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中４０％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（４８mg、４８％）を白色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．９％、３４８．１３７８［ＭＨ＋］；（−）エナンチオマー、約１００％ｅｅ。
【０２９６】
実施例９８
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１５２】
0006426619.tif 000153
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（実施例９０ｄ））と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．６［ＭＨ＋］。
【０２９７】
実施例９９
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−メタノン
【化１５３】
0006426619.tif 000154
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩（1359656-11-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．５［ＭＨ＋］。
【０２９８】
実施例１００
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−メタノン
【化１５４】
0006426619.tif 000155
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（176-12-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９４．５［ＭＨ＋］。
【０２９９】
実施例１０１
（５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化１５５】
0006426619.tif 000156
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を５−アザスピロ［３．４］オクタン（52876-78-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７８．５［ＭＨ＋］。
【０３００】
実施例１０２
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
【化１５６】
0006426619.tif 000157
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．４［ＭＨ＋］。
【０３０１】
実施例１０３
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，１−ジフルオロ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−メタノン
【化１５７】
0006426619.tif 000158
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（1215071-12-7）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４００．５［ＭＨ＋］。
【０３０２】
実施例１０４
（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化１５８】
0006426619.tif 000159
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（3659-21-0）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３６４．５［ＭＨ＋］。
【０３０３】
実施例１０５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド
【化１５９】
0006426619.tif 000160
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（77335-18-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５２．４［ＭＨ＋］。
【０３０４】
実施例１０６
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１６０】
0006426619.tif 000161
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（57184-25-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０７．６［ＭＨ＋］。
【０３０５】
実施例１０７
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１６１】
0006426619.tif 000162
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（179236-79-4）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２２．５［ＭＨ＋］。
【０３０６】
実施例１０８
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１６２】
0006426619.tif 000163
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（79397-50-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．５［ＭＨ＋］。
【０３０７】
実施例１０９
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１６３】
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６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））をピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（31166-44-6）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４８７．５［ＭＨ＋］。
【０３０８】
実施例１１０
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
【化１６４】
0006426619.tif 000165
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル（実施例１０７）を、実施例２４に記載の手順と同様にしてけん化し、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９４．５［ＭＨ＋］。
【０３０９】
実施例１１１
１−［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニル］−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６５】
0006426619.tif 000166
５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５ｇ））を１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチル（937729-06-1）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４９４．６［ＭＨ＋］。
【０３１０】
実施例１１２
（−）−３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１６６】
0006426619.tif 000167
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４−チアゾリジンカルボキシアミド（CAN 103749-87-7）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させた。エナンチオマーの混合物をキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR）により分離した。（−）エナンチオマーを白色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．４［ＭＨ＋］；α２０Ｄ（ＤＭＳＯ）＝−５４７．６°。
【０３１１】
実施例１１３
［５−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−（１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル）−メタノン
【化１６７】
0006426619.tif 000168
ＤＣＭ（０．４mL）中の１−（５−シクロプロピル−６−（４−フルオロベンジル）ピコリノイル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチル（実施例１１１、１９mg、３８．５μmol）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（４３．９mg、２９．５μL、３８５μmol）の溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／氷２０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥させて、標記化合物（１４mg、９２％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９４．５［ＭＨ＋］。
【０３１２】
実施例１１４
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
ａ）１−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６８】
0006426619.tif 000169
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１０８）を、実施例２４に記載の手順と同様にしてけん化して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．５［ＭＨ＋］。
【０３１３】
ｂ）１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１６９】
0006426619.tif 000170
ＤＭＦ（２mL）中の１−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（８．６mg、２２．６μmol）の氷冷溶液に、カルボニルジイミダゾール（１０．２mg、６３．１μmol）を加えた。５分後、反応混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。気体ＮＨ３を１０分間溶液に泡立て入れ、撹拌を１２時間続けた。反応混合物を氷水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（９mg、定量）を無色のロウ状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８１．５［ＭＨ＋］。
【０３１４】
実施例１１５
（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１７０】
0006426619.tif 000171
ＤＣＭ（６mL）中の（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（実施例９７、６０mg、１７３μmol）の懸濁液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６５．６mg、３８０μmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。１N 水酸化ナトリウム溶液（３mL）を加え、混合物をChemElut（登録商標）での濾過により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／メタノール ０〜５％）により精製して、標記化合物（２１mg、３２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８０．１２８６［ＭＨ＋］。
【０３１５】
実施例１１６
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１−オキソ−１λ４−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド又は（１Ｒ，４Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１−オキソ−１λ４−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１７１】
0006426619.tif 000172
ＤＣＭ（６mL）中の（−）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（実施例９７、６０mg、１７３μmol）の懸濁液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６５．６mg、３８０μmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。１N 水酸化ナトリウム溶液（３mL）を加え、混合物をChemElut（登録商標）での濾過により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／メタノール ０〜５％）により精製して、標記化合物（３０mg、４８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５．８％、３６４．１３３５［ＭＨ＋］。
【０３１６】
実施例１１７
（＋）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
ａ）（＋）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１７２】
0006426619.tif 000173
３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（実施例９６）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中４０％エタノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（３４mg、３４％）を白色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４８．１３８０［ＭＨ＋］；（＋）エナンチオマー、約１００％ｅｅ。
【０３１７】
ｂ）（＋）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１７３】
0006426619.tif 000174
ＤＣＭ（６mL）中の（＋）−３−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（６０mg、１７３μmol）の懸濁液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６５．６mg、３８０μmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１N 水酸化ナトリウム溶液（３mL）を加え、混合物をChemElut（登録商標）での濾過により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／メタノール ０〜５％）により精製して、標記化合物（３１mg、４７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．０％、３８０．１２７９［ＭＨ＋］。
【０３１８】
実施例１１８
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１７４】
0006426619.tif 000175
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン塩酸塩（1810-13-5）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．５［ＭＨ＋］。
【０３１９】
実施例１１９
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
【化１７５】
0006426619.tif 000176
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を２，６−ジメチルモルホリン（141-91-3）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．５［ＭＨ＋］。
【０３２０】
実施例１２０
（Ｒ）−３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
ａ）（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１７６】
0006426619.tif 000177
（Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（CAN 117918-23-7）を、実施例１１４ｂ）に記載の手順と同様にして、標記化合物に変換して、無色の固体形態とした。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６０［Ｍ＋］。
【０３２１】
ｂ）（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１７７】
0006426619.tif 000178
（Ｒ）−tert−ブチル４−カルバモイル−５，５−ジメチルチアゾリジン−３−カルボキシラートを、実施例８２ａ）に記載の手順と同様にして、ジオキサン中のＨＣｌの４M 溶液で処理し、標記化合物を黄色の固体として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１６１．２［（Ｍ−Ｃｌ）Ｈ＋］。
【０３２２】
ｃ）（Ｒ）−３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１７８】
0006426619.tif 000179
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２７．４［ＭＨ＋］。
【０３２３】
実施例１２１
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
ａ）（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７９】
0006426619.tif 000180
（Ｓ）−tert−ブチル５−カルバモイル−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート（CAN 1292838-05-1）を、実施例８２ａ）に記載の手順と同様にして、ジオキサン中のＨＣｌの４M 溶液で処理し、標記化合物を無色の固体として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１４３．２［（Ｍ−Ｃｌ）Ｈ＋］。
【０３２４】
ｂ）（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１８０】
0006426619.tif 000181
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０９．５［ＭＨ＋］。
【０３２５】
実施例１２２
３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
【化１８１】
0006426619.tif 000182
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ））を４−チアゾリジンカルボキシアミド（CAN 103749-87-7）と、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．５［ＭＨ＋］。
【０３２６】
実施例１２３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化１８２】
0006426619.tif 000183
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、５０mg、２１４μmol）を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 796884-06-5、３９．８mg、２３６μmol）と、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（５４mg、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４８．１７２７［ＭＨ＋］。
【０３２７】
実施例１２４
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
【化１８３】
0006426619.tif 000184
３−クロロ過安息香酸（１７２mg、９９４μmol）を、ジクロロメタン（１．８mL）中の３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（実施例１２２、１８０mg、４５２μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム／氷水（１×１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（１×２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（メタノール／ギ酸 ９５／５）により精製して、標記化合物（９mg、５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１５．４［ＭＨ＋］。
【０３２８】
実施例１２５
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
【化１８４】
0006426619.tif 000185
３−クロロ過安息香酸（１７２mg、９９４μmol）を、ジクロロメタン（１．８mL）中の３−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（実施例１２２、１８０mg、４５２μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム／氷水（１×１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（１×２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（メタノール／ギ酸 ９５／５）により精製して、標記化合物（９mg、５％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３１．４［ＭＨ＋］。
【０３２９】
実施例１２６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化１８５】
0006426619.tif 000186
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２５mg、８７．９μmol）を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 796884-06-5、１７．８mg、１０６μmol）と、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１７mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．４［ＭＨ＋］。
【０３３０】
実施例１２７
（−）−３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
【化１８６】
0006426619.tif 000187
ａ）Ｏ３−tert−ブチルＯ４−メチル１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３，４−ジカルボキシラート
【化１８７】
0006426619.tif 000188
３−クロロ過安息香酸（６９８mg、４．０４mmol）を、ジクロロメタン（４mL）中のＯ３−tert−ブチルＯ４−メチルチアゾリジン−３，４−ジカルボキシラート（CAN 63664-10-8、０．５ｇ、２．０２mmol）の氷冷溶液に加えた。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。更なる３−クロロ過安息香酸（３４９mg、２．０２mmol）を加え、撹拌を周囲温度で１２時間続けた。反応混合物を氷水／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、１２０分間でヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜２０％）により精製して、標記化合物（３６２mg、６４％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８０．１［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］。
【０３３１】
ｂ）３−tert−ブトキシカルボニル−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
【化１８８】
0006426619.tif 000189
ＴＨＦ（３．５mL）及び水（１．０５mL）中のＯ３−tert−ブチルＯ４−メチル１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３，４−ジカルボキシラート（実施例１２７ａ、０．３５ｇ、１．２５mmol）及び水酸化リチウム水和物（６３．１mg、１．５mmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を氷／０．１N ＨＣｌ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（１×２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３０６mg、９２％）を無色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４．０５［Ｍ−Ｈ−］。
【０３３２】
ｃ）４−カルバモイル−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化１８９】
0006426619.tif 000190
カルボニルジイミダゾール（５２０mg、３．２１mmol）を、ＤＭＦ（１mL）中の３−tert−ブトキシカルボニル−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸（実施例１２７ｂ、３０４mg、１．１５mmol）の氷冷溶液に加えた。５分後、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。温度を２０℃未満に保持しながら、気体ＮＨ３を溶液に１０分間泡立て入れた。撹拌を周囲温度で１２時間続けた。反応混合物を氷／水／１N ＨＣｌ ３０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１９７mg、６５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６３．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０３３３】
ｄ）１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１９０】
0006426619.tif 000191
ジオキサン中のＨＣｌの４M 氷冷溶液（４．７３mL、１８．９mmol）を、ジクロロメタン（１０．２mL）中の４−カルバモイル−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチル（実施例１２７ｃ、５００mg、１．８９mmol）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で４日間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、標記化合物（３８８mg、定量）を白色の固体として生成し、これを更に精製せずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９８．９９［Ｍ−Ｈ−］。
【０３３４】
ｅ）（−）−３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（２０mL）中の６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２００mg、７０４μmol）、１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２７ｄ、１６９mg、８４４μmol）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（２１２mg、７７４μmol）及びＤＩＥＡ（２７３mg、３６１μL、２．１１mmol）の溶液を、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５mL）及びＥｔＯＡｃ（７５mL）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（７５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／０．１N ＨＣｌ（７５mL）及び氷／ブライン（７５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して黄色の固体を与え、これをＥｔＯＡｃ（３mL）から再結晶化させた。粗生成物をキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ＥｔＯＨ／ヘプタン ４０％／６０％）により精製して、標記化合物（６３mg、２１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３１．３［ＭＨ＋］。
【０３３５】
実施例１２８
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
【化１９１】
0006426619.tif 000192
ａ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１９２】
0006426619.tif 000193
窒素雰囲気下、３−メトキシアゼチジン（３８mg、０．４４mmol）、ＢＩＮＡＰ（２３mg、０．０３７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、０．０２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２４０mg、０．７３５mmol）を、トルエン（４mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-37-1、１００mg、０．３７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。１N ＨＣｌの添加により、水層をｐＨ２に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。石油エーテル／酢酸エチル＝１／２を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製により、標記化合物（３５mg、３４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：２６５．２［ＭＨ＋］。
【０３３６】
ｂ）３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２８ａ、３０mg、１０８μmol）を１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２７ｄ、２６．０mg、１２９μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１５mg、３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．５［ＭＨ＋］。
【０３３７】
実施例１２９
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化１９３】
0006426619.tif 000194
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415899-53-4、１５mg、５７μmol）を（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 426844-51-1、１０．６mg、５７μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（６mg、２１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９６．１７４０［ＭＨ＋］。
【０３３８】
実施例１３０
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化１９４】
0006426619.tif 000195
ａ）１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロブタノール
【化１９５】
0006426619.tif 000196
ＴＨＦ（５０mL）中のモレキュラーシーブ（４Å）及び３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（CAN 185017-72-5、５ｇ、２４．２mmol）の懸濁液を、−１５℃に冷却した。ＴＨＦ中の１．３M イソプロピルマグネシウムクロリドと塩化リチウムの錯体溶液（１９．６mL、２５．４mmol）を３０分以内に加えた。撹拌を−１５℃で１時間続けた。シクロブタノン（１．８７ｇ、２．００mL、２６．６mmol）をゆっくりと加えた。撹拌を−１５℃で２時間、０℃で更に２時間続けた。水（２．５mL）を加え、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１４０ｇ、１２０分間でヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜４０％）により精製して、標記化合物（３．３３ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝１９８．１［ＭＨ＋］。
【０３３９】
ｂ）２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン
【化１９６】
0006426619.tif 000197
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．２２ｇ、１．００mL、７．５７mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロブタノール（実施例１３０ａ、１ｇ、５．０６mmol）の氷冷溶液に、温度を５℃未満に保持しながら、加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３５mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、氷水／ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、７５分間でヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１０％）により精製して、標記化合物（９３９mg、９３％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２００．３［ＭＨ＋］。
【０３４０】
ｃ）２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン１−オキシド
【化１９７】
0006426619.tif 000198
３−クロロベンゾペルオキシ酸（１７３mg、１．００mmol）を、ジクロロメタン（２mL）中の２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン（実施例１３０ｂ、１００mg、５０１μmol）の溶液に二分割して加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）及び氷水（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（８１mg、７４％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１６．３［ＭＨ＋］。
【０３４１】
ｄ）（６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化１９８】
0006426619.tif 000199
トリフルオロ無水酢酸（１．２７ｇ、８４０μL、６．０４mmol）を、ジクロロメタン（１０．９mL）中の２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン１−オキシド（実施例１３０ｃ、８６９mg、４．０３mmol）の溶液に氷冷下で加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。氷浴冷却の際に、５N ＮａＯＨ溶液（１mL）を、その後、氷水（２０mL）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、１２０分間でヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜４０％）により精製して、標記化合物（２７９mg、３２％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１６．３［ＭＨ＋］。
【０３４２】
ｅ）６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１９９】
0006426619.tif 000200
リン酸塩緩衝水溶液（ｐＨ＝６．７、０．７mL）及びＴＥＭＰＯ（２．５４mg、１６．２μmol）を、アセトニトリル（１mL）中の（６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１３０ｄ、５０mg、２３２μmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、加えた。反応混合物を３５℃に温めた。水１５０μL中の塩化ナトリウム（５２．４mg、４６４μmol）の溶液及び水１００μL中の次亜塩素酸ナトリウム（２．６６mg、２．１９μL、４．６４μmol）の溶液を、３０分間かけて同時に加えた。撹拌を３５℃で２０時間続けた。水（４０mL）及び２N ＮａＯＨ溶液（８mL）を加えた。混合物を氷冷Ｎａ２ＳＯ３溶液（水３０mL中Ｎａ２ＳＯ３ １．６２ｇ）に注ぎ、周囲温度で３０分間撹拌した。氷冷下、２N ＨＣｌ ２５mL溶液で混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ １００mLとＴＨＦ ２０mLとの混合物で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、標記化合物（６６mg、９０％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３０．４［ＭＨ＋］。
【０３４３】
ｆ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸
【化２００】
0006426619.tif 000201
粉末の水酸化カリウム（２４０mg、４．２８mmol）を、ＤＭＳＯ（７．８６mL）中の６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３０ｅ、３９３mg、１．７１mmol）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。シクロプロピルメタノール（１３６mg、１５３μL、１．８８mmol）を加え、撹拌を６０℃で５時間続けた。更なるシクロプロピルメタノール（６８mg、７６μL、９４mmol）を加え、混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷／ブライン（１００mL）に注ぎ、ＴＢＭＥ（２×１００mL）で抽出した。１N ＨＣｌで水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷／ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、７５分間でジクロロメタン／ＭｅＯＨ ０〜３％）により精製して、標記化合物（６５mg、３１％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４．５［Ｍ−Ｈ−］。
【０３４４】
ｇ）（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３０ｆ、２０mg、４９．８μmol）を（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 426844-51-1、１１．１mg、５９．７μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１８mg、９１％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９８．４［ＭＨ＋］。
【０３４５】
実施例１３１
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
【化２０１】
0006426619.tif 000202
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415899-53-4、５０mg、１９０μmol）を１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２７ｄ、４５．７mg、２２８μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（７mg、８％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．５［ＭＨ＋］。
【０３４６】
実施例１３２
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化２０２】
0006426619.tif 000203
ａ）（２Ｓ）−tert−ブチル２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【化２０３】
0006426619.tif 000204
メタノール中のＮＨ３の７M溶液（５５１μL、３．８６mmol）中の（２Ｓ）−１−tert−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（CAN 1430105-48-8、５０mg、１９３μmol）の溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（４８mg、定量）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１４５．２［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］。
【０３４７】
ｂ）（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２０４】
0006426619.tif 000205
ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（９４２μL、３．８mmol）中の（２Ｓ）−tert−ブチル２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（実施例１３２ａ、４６mg、１８８μmol）の溶液を、周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３６mg、定量）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１４５．２［ＭＨ＋］。
【０３４８】
ｃ）（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２０mg、７０．４μmol）を（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３２ｂ、１５．３mg、８４．４μmol）と、実施例４７ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（２２mg、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１１．５［ＭＨ＋］。
【０３４９】
実施例１３３
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
【化２０５】
0006426619.tif 000206
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３０ｆ）を１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２７ｄ）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１２．１３［ＭＨ＋］。
【０３５０】
実施例１３４
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化２０６】
0006426619.tif 000207
ａ）３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
【化２０７】
0006426619.tif 000208
３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（CAN 185017-72-5、５ｇ、２４．２mmol）をオキセタン−３−オン（CAN 6704-31-0、１．７５ｇ、１．４２mL、２４．２mmol）と、実施例１３０ａ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（３．４２ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２００．５［ＭＨ＋］。
【０３５１】
ｂ）２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン
【化２０８】
0006426619.tif 000209
３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（実施例１３４ａ、１．５ｇ、７．５１mmol）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄と、実施例１３０ｂ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（８５０mg、５６％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２０２．１［ＭＨ＋］。
【０３５２】
ｃ）２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン１−オキシド
【化２０９】
0006426619.tif 000210
２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン（実施例１３４ｂ、８５０mg、４．２２mmol）を、実施例１３０ｃ）に記載の手順と同様にして酸化して、標記化合物（８７５mg、９５％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１８．４［ＭＨ＋］。
【０３５３】
ｄ）（６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化２１０】
0006426619.tif 000211
２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン１−オキシド（実施例１３４ｃ、８７０mg、４mmol）を、実施例１３０ｄ）に記載の手順と同様にして転位して、標記化合物（１５４mg、１８％）を無色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１８．４［ＭＨ＋］。
【０３５４】
ｅ）６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化２１１】
0006426619.tif 000212
（６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１３４ｄ、１５４mg、７０８μmol）を、実施例１３０ｅ）に記載の手順と同様にして酸化して、標記化合物（６６mg、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３２．１［ＭＨ＋］。
【０３５５】
ｆ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化２１２】
0006426619.tif 000213
６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３４ｅ、４４mg、１９０μmol）及びシクロプロピルメタノール（CAN 2516-33-8、１７．８mg、２０．０μL、２４７μmol）を、ＤＭＦ（１．３２mL）に溶解した。ＴＨＦ（８００μL）中のナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（４２．０mg、４３７μmol）の溶液を加え、混合物を５０℃に３時間、７０℃に更に３時間加熱した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を氷／０．１N ＨＣｌ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２mm、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １９：１、ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物（１１mg、２２mg）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６８．２［ＭＨ＋］。
ｇ）（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３４ｆ、２５mg、９３．５μmol）を（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 426844-51-1、２０．９mg、１１２μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（２０mg、５４％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４００．２［ＭＨ＋］。
【０３５６】
実施例１３５
５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド
【化２１３】
0006426619.tif 000214
ａ）６−カルバモイル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチル
【化２１４】
0006426619.tif 000215
５−（tert−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（CAN 1454843-77-6、１１２mg、４６４μmol）を、実施例１２７ｃ）に記載の手順と同様にしてアンモニアを用いて縮合し、標記化合物（８７mg、７８％）を無色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４０．０［Ｍ＋］。
【０３５７】
ｂ）５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド塩酸塩
【化２１５】
0006426619.tif 000216
６−カルバモイル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチル（実施例１３５ａ、６５mg、２７０μmol）を、実施例１３２ｂ）に記載の手順と同様にして脱保護化して、標記化合物（５５mg、定量）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、１４１．１０２３［ＭＨ＋］。
【０３５８】
ｃ）５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、１８．６mg、１０６μmol）を５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３５ｂ、１８．６mg、１０６μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１６mg、５６％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０７．３［ＭＨ＋］。
【０３５９】
実施例１３６
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
【化２１６】
0006426619.tif 000217
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２０mg、７０．４μmol）を２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−３−イル）エタノール塩酸塩（対応する遊離塩基のCAN: 943906-23-8、１４．５mg、７０．４μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１４mg、４６％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３６．４［ＭＨ＋］。
【０３６０】
実施例１３７
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
【化２１７】
0006426619.tif 000218
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２０mg、７０．４μmol）を（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（CAN 1260812-78-9、１７．４mg、８４．４μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１１mg、３６％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３６．４［ＭＨ＋］。
【０３６１】
実施例１３８
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
【化２１８】
0006426619.tif 000219
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、４０mg、１４１μmol）を３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（CAN 1334147-81-7、３２．４mg、１６９μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（２８mg、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２２．３［ＭＨ＋］。
【０３６２】
実施例１３９
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン
【化２１９】
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６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、４０mg、１４１μmol）を３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（CAN 848192-96-1、３０．０mg、１６９μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（３２mg、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０８．３［ＭＨ＋］。
【０３６３】
実施例１４０
（＋）−（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化２２０】
0006426619.tif 000221
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、５０mg、１７６μmol）を（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３２ｂ、３９．７mg、１７６μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８mg、１０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３％、４１１．１８５４［ＭＨ＋］。
【０３６４】
実施例１４１
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
【化２２１】
0006426619.tif 000222
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、２０mg、８５．７μmol）を２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−３−イル）エタノール塩酸塩（対応する遊離塩基のCAN:943906-23-8、２１．２mg、１０３μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１６mg、４９％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８５．３［ＭＨ＋］。
【０３６５】
実施例１４２
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
【化２２２】
0006426619.tif 000223
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、２０mg、８５．７μmol）を（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（CAN 1260812-78-9、２１．２mg、１０３μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１２mg、３６％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８５．３［ＭＨ＋］。
【０３６６】
実施例１４３
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
【化２２３】
0006426619.tif 000224
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、２０mg、８５．７μmol）を３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（CAN 1334147-81-7、１９．７mg、１０３μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１５mg、４７％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３７１．３［ＭＨ＋］。
【０３６７】
実施例１４４
［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン
【化２２４】
0006426619.tif 000225
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３ｃ、２０mg、８５．７μmol）を３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（CAN 848192-96-1、１８．３mg、１０３μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（７mg、２３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３５７．３［ＭＨ＋］。
【０３６８】
実施例１４５
（６Ｓ）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド
【化２２５】
0006426619.tif 000226
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、５０mg、１７６μmol）を５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３５ｂ、３７．３mg、２１１μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１２mg、１７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０７．３［ＭＨ＋］。
【０３６９】
実施例１４６
［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【化２２６】
0006426619.tif 000227
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、３０mg、１０６μmol）を（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（CAN 57710-36-8、１５．８mg、１０６μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（２２mg、５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８０．３［ＭＨ＋］。
【０３７０】
実施例１４７
（２Ｓ）−１−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２２７】
0006426619.tif 000228
ａ）５−ブロモ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化２２８】
0006426619.tif 000229
リチウム２−メチルプロパン−２−オラート（４．１７mL、９．１８mmol）を、ＤＭＦ（６．６７mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（CAN 1214353-79-3、１ｇ、３．９９mmol）及び２−フルオロエタノール（CAN 371-62-0、３３２mg、３００μL、５．１９mmol）の溶液に、周囲温度で３０分以内に加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、６時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、水（５mL）及び２N ＨＣｌ（５mL）を加えた。混合物を氷／ブライン（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、１２０分間でヘプタン／０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１３２mg、１２％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７８．０［ＭＨ＋］
【０３７１】
ｂ）５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化２２９】
0006426619.tif 000230
５−ブロモ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例１４７ａ、１３０mg、４６７μmol）を３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7、６６．６mg、５１４μmol）と、酢酸パラジウム（II）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及び炭酸セシウムの存在下、実施例１ａ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（７３mg、５４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１［ＭＨ＋］。
【０３７２】
ｃ）５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸
【化２３０】
0006426619.tif 000231
テトラヒドロフラン（５００μL）及び水（５０．０μL）中の５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例１４７ｂ、７３mg、２５２μmol）及び水酸化リチウム水和物（１２．７mg、３０２μmol）の溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を氷／０．１N ＨＣｌ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標的化合物（６９mg、定量）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７７．１［ＭＨ＋］。
【０３７３】
ｄ）（２Ｓ）−１−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボキサミド
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４７ｃ、２５mg、９０．５μmol）を（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 426844-51-1、２０．３mg、１０９μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１６mg、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０９．１３０４［ＭＨ＋］。
【０３７４】
実施例１４８
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン
【化２３１】
0006426619.tif 000232
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２０mg、７０．４μmol）を（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メタノール（CAN 1268520-93-9、８．８７mg、８４．４μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（１１mg、４２％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３７２．２［ＭＨ＋］。
【０３７５】
実施例１４９
［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−（３−フルオロ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）メタノン
【化２３２】
0006426619.tif 000233
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２０mg、７０．４μmol）を３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（CAN 1427379-42-7、１０．６mg、８４．４μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（６mg、２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３５６．２［ＭＨ＋］。
【０３７６】
実施例１５０
（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【化２３３】
0006426619.tif 000234
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、２０mg、７０．４μmol）を３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 936548-77-5、１２．８mg、８４．４μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物（８mg、３０％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．３［ＭＨ＋］。
【０３７７】
実施例１５１
（−）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド
【化２３４】
0006426619.tif 000235
ａ）４−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチル及び４−エチル−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２３５】
0006426619.tif 000236
シクロヘキサン中のｓ−ブチルリチウム（１．１３mL、１．５８mmol）の溶液を、ＴＨＦ（９．６mL）中の５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチル（CAN 1026796-26-8、２４０mg、１．２２mmol）の溶液に−３０℃で５分以内に加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１７７mg、１８８μL、２．４３mmol）を加え、−３０℃での撹拌を１０分間続けた。混合物が周囲温度に温まるにまかせ、撹拌を１５分間続けた。反応混合物を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ２mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１、ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物（１４５mg、５３％）を無色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２６．１［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］。
【０３７８】
ｂ）５−tert−ブトキシカルボニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸及び１−tert−ブトキシカルボニル−４−エチル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２３６】
0006426619.tif 000237
４−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルと４−エチル−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（実施例１５１ａ、１４２mg、６３０μmol）との混合物を、ｔ−ＢｕＯＨ（３．６９mL）及び２−メチル−２−ブテン（１．９９mL）に溶解した。水（５６８μL）中の塩化ナトリウム（１１４mg、１．２６mmol）及びリン酸二水素ナトリウム二水和物（１５１mg、１．２６mmol）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０mL）に溶解した。２N ＨＣｌの滴下によりｐＨを３〜４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出し、合わせた抽出物を氷／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を氷／ブライン／１M ＮａＯＨ（２０mL）に注ぎ、ｔＢｕＯＭｅ（２×２５mL）で抽出した。水層を氷水／１M ＨＣｌ（２０mL）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物（１５５mg、定量）を無色の油状物として得た。
【０３７９】
ｃ）４−カルバモイル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチル及び２−カルバモイル−４−エチル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２３７】
0006426619.tif 000238
５−tert−ブトキシカルボニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸と１−tert−ブトキシカルボニル−４−エチル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸との混合物（実施例１５１ｂ、１５２mg、６３０μmol）を、実施例１２７ｃ）に記載の手順と同様にしてアンモニアを用いて縮合し、標記化合物（１１８mg、７８％）をオフホワイトの無定形物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１４１．１［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］。
【０３８０】
ｄ）５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド塩酸塩及び５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド塩酸塩
【化２３８】
0006426619.tif 000239
４−カルバモイル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルと２−カルバモイル−４−エチル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルとの混合物（実施例１５１ｃ、１１５mg、４７９μmol）を、ジオキサン中のＨＣｌの４M 溶液（２．３９mL、９．５５mmol）に溶解し、周囲温度で４時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、標記化合物（１１５mg、定量）を明黄色の油状物として得た。
ｅ）（−）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、８０mg、２８１μmol）を、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド塩酸塩と５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド塩酸塩との混合物（実施例１５１ｄ、５９．７mg、３３８μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、分取キラルＨＰＬＣの後に、標記化合物（１０mg、９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０７．３［ＭＨ＋］。
【０３８１】
実施例１５２
（＋）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド
【化２３９】
0006426619.tif 000240
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｂ、８０mg、２８１μmol）を、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキサミド塩酸塩と５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド塩酸塩との混合物（実施例１５１ｄ、５９．７mg、３３８μmol）と、実施例１２７ｅ）に記載の手順と同様にして反応させ、分取キラルＨＰＬＣの後に、標記化合物（２２mg、１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０７．３［ＭＨ＋］。
【０３８２】
実施例１５３
薬理試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
【０３８３】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Tris、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Tris、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のＫｉは、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、より特に１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性を有し、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０３８４】
ｃＡＭＰアッセイ：
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）に、１０％ウシ胎仔血清を含有し、１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０，０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μLまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μLの溶解試薬（Tris、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μLの検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、下記のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmの緩衝液コントロールである）。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nMのｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０３８５】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０３８６】
本発明の化合物は、０．５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍である、ＣＢ２アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１００倍である、ＣＢ２アゴニストである。
【０３８７】
例えば、以下の化合物は、上記の機能性ｃＡＭＰアッセイにおいて以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【０３８８】
【表１】
0006426619.tif 000241
0006426619.tif 000242
【０３８９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造されることができる：
【表２】
0006426619.tif 000243
【０３９０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液で核を塗り滑らかにする。
【０３９１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造されることができる：
【表３】
0006426619.tif 000244
【０３９２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３９３】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
【表４】
0006426619.tif 000245
【０３９４】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。