(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸の少なくとも１つの塩及び任意に１つ以上の補助剤を、前記エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、生成された水性組成物が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２５パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルを含むように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、
前記水性組成物を、前記磨砕ステップ中または磨砕ステップ後に、３７〜８０℃の温度に加熱するステップと、を含み、
前記エステル化セルロースエーテルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記脂肪酸の塩が、ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩であり、
前記水性希釈剤が、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、５０〜１００重量パーセントの水と、０〜５０重量パーセントのアルコール、エーテル、ケトン、アセテート、ハロゲン化炭化水素、またはニトリルから選択される有機溶媒とからなり、
前記補助剤が、着色剤、色素、乳白剤、風味、呈味改善剤、および抗酸化剤から選択される１つ以上である、プロセス。
【請求項２】
さらに、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤が、前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、前記エステル化セルロースエーテルと配合される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
水性組成物の保存安定性を増加させるためのプロセスであって、
ａ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２５パーセントの少なくとも１つの分散されたエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）ステアリン酸またはオレイン酸の少なくとも１つのアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩と、を含み、
２８℃未満の温度を有する前記水性組成物が提供され、前記組成物が、３７〜８０℃の温度に加熱され、
前記分散されたエステル化セルロースエーテルが、水性希釈剤の存在下で前記エステル化セルロースエーテルを磨砕するステップにより得られており、
前記水性希釈剤が、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、５０〜１００重量パーセントの水と、０〜５０重量パーセントのアルコール、エーテル、ケトン、アセテート、ハロゲン化炭化水素、またはニトリルから選択される有機溶媒とからなり、
前記エステル化セルロースエーテルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、プロセス。
【請求項４】
前記水性組成物が、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０が、最大７マイクロメートルであり、前記中央粒子サイズｄ５０が、前記粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記水性組成物が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量パーセントの前記少なくとも１つの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
脂肪酸の塩の量が、前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
膜形成助剤が、前記水性組成物を３７〜８０℃の温度に加熱した後に、前記水性組成物に添加される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成するためのプロセス、及び分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物の保存安定性を増加するためのプロセスに関する。
【０００２】
導入
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。セルロースエーテル−エステルの既知の生成方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物、あるいはこれらの組み合わせと反応させることを含む。
【０００３】
様々な既知のエステル化セルロースエーテルは、フタル酸メチルセルロース（ＭＣＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸メチルセルロース（ＭＣＳ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）等、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。エステル化セルロースエーテルは、錠剤、微粒子、またはカプセル剤等の剤形をコーティングするために使用される。腸溶性ポリマーは、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止するが、そこに含まれる薬物を放出するために腸管に溶解する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶挙動を有すると言われる腸溶カプセルを開示する。
【０００４】
腸溶コーティングまたはカプセル剤は、エステル化セルロースエーテルの有機または水性溶液から調製され得る。欧州特許公開第ＥＰ０  ６６２  ３２３号及び同第ＥＰ０  ６７７  ３２２号は、固体医薬品をコーティングするための水性乳剤を調製する方法を開示し、この中で、セルロースポリマーが、水と混和性である有機溶媒または有機溶媒と水との混合物に溶解されて、１０重量％以下のポリマー濃度を有するポリマー溶液を得、この溶液を、溶液を水中に分散するように（追加の）水と混合し、次いで、有機溶媒を除去する。公開された日本特許出願第ＪＰ８１０９１２４−Ａ号は、陰イオン界面活性剤を添加し、噴霧乾燥することによって、かかる乳剤からのコーティング粉末の生成を開示する。しかしながら、有機溶媒は、しばしば、薬学的または栄養的使用にとって望ましくない。一方、エステル化セルロースエーテルは、限られた水溶性を有するだけである。
【０００５】
公開された日本特許出願第ＪＰ７０７０２０３Ａ号は、ヒドロキシカルボン酸型のセルロース誘導体が水中に拡散され、７ミクロン未満、特に５ミクロン未満の平均粒子サイズを有するセルロース誘導体を生成するための特定のデザインを有する粉砕機によって粉砕されるプロセスを開示する。
【０００６】
欧州特許公開第ＥＰ０  ６４８  ４８７号は、５〜１５重量％の、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰ等の腸溶コーティング基剤を含む水性分散体を開示する。水性分散体は、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰの重量に基づいて、１５〜４０重量％のクエン酸トリエチルもしくはトリアセチン等の可塑剤、及び０．１〜１０重量％のアルキル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、またはオレイン酸ナトリウムもしくはソルビン酸カリウム等の脂肪酸のナトリウムもしくはカリウム塩をさらに含む。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号は、５〜５０重量％の幅広い官能ポリマーを含むカプセル殻の製造のための水性組成物を開示する。大半の実施例において、カプセルは、２３重量％の非塩化セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）及び７重量％のポロキサマーを含み、少量のＨＰＭＣＡＳスラリーと任意に配合される３０重量％の水性分散体であるアクアコートＣＰＤ３０分散体から生成される。しばしば、均一な膜が得られ得る。１４％の固体を含むＨＰＭＣＡＳ分散体も開示される。２０％のクエン酸トリエチルが膜形成助剤として使用されるが、ピンが５０℃に加熱され、この分散体中に浸漬されると、ＨＰＭＣＡＳポリマーは凝集するが、膜は急速に崩壊し、流れ落ちる。
【０００８】
ＥＰ−Ａ−０  ６４８  ４８７及びＷＯ２０１３／１６４１２２に開示される、１５または１４重量％を超えるＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰを含む水性分散体を提供することが望ましくあり得る。高濃度のＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰは、膜及びカプセルを調製する有効性を増加するために望ましくあり得る。増加した濃度のＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰは、例えば、膜及びカプセルを調製する場合に、蒸発によって除去される必要がある液体希釈剤の量を減少し得る。残念なことに、水性分散体中のＨＰＭＣＡＳ固体の増加した含量は、室温、即ち、２０℃で増加した粘度の不利点を有する。しかしながら、約２０℃の十分に低い粘度が、非常に望ましい。分散体は、その取り扱いを容易にするために、２０℃で適度に良好な流動性を有するべきである。分散体を２０℃未満に冷却することは、複雑性を追加し、エネルギーコストを増加させるため望ましくない。
【０００９】
ＨＰＭＣＡＳ粒子は、通常、高温で粘着質になり、水性分散体中で集塊する傾向がある。最終的に、ＨＰＭＣＡＳ粒子は、ゲル化し始め、水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粘度は、著しく上昇し始める。ＨＰＭＣＡＳ粒子が水性分散体中にゲル化し始める温度は、これより、分散体の「相転移温度」と指定されている。
【００１０】
ＨＰＭＣＡＳ粒子の粘着質及び集塊ならびに例えば２１℃以下の低相転移温度の分散体は、ＨＰＭＣＡＳ粒子が高せん断にかけられないとき、例えば、ＨＰＭＣＡＳ粒子が、ＨＰＭＣＡＳ分散体の調製時に、他の材料と混合されるとき、またはエステル化セルロースエーテル粒子が、水性分散体を生成するために水の存在下で磨砕に供されるときには望ましくない。２１℃の相転移温度及び高せん断で過度に粘着性のあるエステル化セルロースエーテル分散体は、エステル化セルロースエーテル分散体を生成するために使用される製粉または混合装置の閉塞等の生成時に操作上の失敗をもたらし得る。
【００１１】
水性分散体が低せん断に供されるときのＨＰＭＣＡＳ粒子を含む水性分散体の粘度の増加が望ましいかどうかは、水性分散体の最終使用に応じてかなり異なり、水性分散体が浸漬ピン上にカプセル殻を形成するために徐々に撹拌するとき、昇温での粘度の増加が望ましい。水性分散体の粘度の増加は、浸漬ピンに対する水性分散体の粘着を改善する。一方、水性分散体が錠剤またはカプセル剤等の基質をコーティングするために使用されるとき、水性分散体の良好な噴霧能力は、より重要であり、昇温での粘度の増加は、あまり望ましくない。
【００１２】
分散されたエステル化セルロースエーテル粒子を含む水性組成物の別の重要な特性は、その保存安定性である。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子サイズは、好ましくは、数週間等の延長した期間にわたってほぼ同じである。エステル化セルロースエーテルの水性分散体がその保存安定性を失うとき、それは、水滲出を伴い固化し、次いで、分散体は、それ自体の重量下で流れる能力を失う。エステル化セルロースエーテルの水性分散体が、それ自体の重量下で流れる能力をさらに維持しつつ、数週間または数カ月間保存され得ることが好ましい。
【００１３】
この様々な必要条件を満たすことは、困難である。多くの研究努力は、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む既知の水性組成物を改善するために費やしている。
【００１４】
本発明の１つの目的は、水性組成物が、少なくとも２０重量％のエステル化セルロースエーテルを含むときでさえ、２０℃の温度で十分に低い粘度を有し、水性組成物の適度に良好な流動性を可能にする、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を提供することである。本発明の好ましい目的は、水性組成物が、少なくとも２５重量％またはさらに少なくとも３０重量％の、または好ましい実施形態では、さらに少なくとも３５重量％のエステル化セルロースエーテルを含むときでさえ、２０℃の温度で十分に低い粘度を有する、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を提供することである。
【００１５】
良好な保存安定性を有するエステル化セルロースエーテル粒子を含む水性分散体を提供することは、本発明の別の目的である。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の一態様は、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成するためのプロセスであり、
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸の少なくとも１つの塩及び任意に１つ以上の補助剤を、エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、生成された水性組成物が、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、
水性組成物を、磨砕ステップ中または磨砕ステップ後に、３７〜８０℃の温度に加熱するステップと、を含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、水性組成物の保存安定性を増加させるためのプロセスであり、ａ）（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つの分散されたエステル化セルロースエーテルと、ｂ）脂肪酸の少なくとも１つの塩と、を含み、２８℃未満の温度を有する水性組成物が、提供され、組成物が３７〜８０℃の温度に加熱される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】比較プロセスに従って生成されるエステル化セルロースエーテル粒子の水性分散体の見かけ粘度を示す。温度の関数として粘度は、生成された水性分散体を保存する異なる時点で測定された。
【図２】比較プロセスに従って、及び本発明のプロセスに従って生成されたエステル化セルロースエーテル粒子の別の水性分散体の見かけ粘度を示す。
【図３】比較プロセスに従って、及び本発明のプロセスに従って生成されたエステル化セルロースエーテル粒子のさらに別の水性分散体の見かけ粘度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
驚くべきことに、水性組成物を生成するためのプロセスが、見出され、
−本組成物は、以下に記載される、少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましい実施形態では、少なくとも３５重量％の、以下に記載される、エステル化セルロースエーテルの分散粒子を含み、
−本組成物は、２０℃の温度で適度に低い粘度を有し、
−本組成物は、良好な保存安定性を有する。
【００２０】
本発明のプロセスにおいて使用されるエステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、エステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース等のエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース等の２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００２１】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、即ち、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。
【００２２】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、最も好ましくは少なくとも０．１５のモル置換を有する。モル置換度は、一般に、１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、最も好ましくは０．５０以下である。
【００２３】
無水グルコース１単位当たりの、メトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、即ち、ＤＳ（アルコキシル）と表される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、さらにより好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは、２．５以下、より好ましくは２．４以下、さらにより好ましくは２．２以下、最も好ましくは２．０５以下である。
【００２４】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２５】
本発明において利用されるエステル化セルロースエーテルは、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡとの組み合わせを有し、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである。陽イオンは、好ましくは、ＮＨ４＋等のアンモニウム陽イオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオン等のアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは、水素である。
【００２６】
一価の脂肪族アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ならびにｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリル等のブチリルからなる群から選択される。
【００２７】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡ、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋である。
【００２８】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基及びカルボン酸基は、好ましくは、オルト位に配置される。
【００２９】
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹであり、式中、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセテート）であるか、もしくはＸはＢ（ブチラート）であるか、もしくはＸはＰｒ（プロピオナート）であり、ＹはＳ（サクシネート）であるか、もしくはＹはＰ（フタレート）であるか、もしくはＹはＭ（マレアート）であり、例えば酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、または
ｉｉ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、及び酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。
【００３０】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００３１】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．７５以下、好ましくは１．５０以下、より好ましくは１．２５以下、最も好ましくは１．００以下、またはさらに０．６５以下の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基等の一価の脂肪族アシル基の置換度を有する。一価の脂肪族アシル基の置換度は、ゼロであり得るが、好ましくは、少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、最も好ましくは少なくとも０．２０である。
【００３２】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０の、スクシノイル等の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度は、一般に、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、またはさらに最大０．６０である。
【００３３】
ｉ）一価の脂肪族アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度との合計は、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．３０、特に少なくとも０．４０である。記述された合計は、一般に、２．０以下、好ましくは１．４以下、より好ましくは１．１５以下、最も好ましくは１．１０以下、特に１．００以下である。
【００３４】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。
【００３５】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００３６】
上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。
【００３７】
【数１】
0006426877.tif 000002
【００３８】
【数２】
0006426877.tif 000003
【００３９】
【数３】
0006426877.tif 000004
【００４０】
【数４】
0006426877.tif 000005
【００４１】
【数５】
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【００４２】
【数６】
0006426877.tif 000007
【００４３】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（即ち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（即ち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）等のヒドロキシアルコキシル基（即ち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。一価の脂肪族アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）等の一価脂肪族基である）の質量に基づいて報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（即ち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量に基づいて報告される。
【００４４】
本発明において使用されるエステル化セルロースエーテルは、一般に、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って、２０℃の０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中でエステル化セルロースエーテルの２．０重量パーセント溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは最小１．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも最小２．４ｍＰａ・ｓ、一般に、２００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下、最も好ましくは３０ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有する。
【００４５】
本発明のプロセスは、上述の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸の少なくとも１つの塩及び任意に１つ以上の補助剤を、エステル化セルロースエーテルと配合されるステップと、を含む。生成された水性組成物が、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、及び任意に１つ以上の補助剤の量が選択される。本発明のプロセスの重要な態様は、水性組成物を、磨砕するステップ中またはその後に、３７〜８０℃の温度に加熱することである。
【００４６】
上述の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの磨砕は、水性希釈剤中で行われる。水性希釈剤は、水であり、任意に、少量の有機溶媒と混合される。水性希釈剤は、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、好ましくは、５０〜１００重量パーセント、より好ましくは６５〜１００重量パーセント、最も好ましくは７５〜１００重量パーセントの水と、好ましくは０〜５０重量パーセント、より好ましくは０〜３５重量パーセント、最も好ましくは０〜２５重量パーセントの有機溶媒とからなる。有用な有機溶媒は、酸素、窒素、または塩素等のハロゲンのような、１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機溶媒は、アルコール、例えば、グリセロール等の多官能性アルコール、または好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノール等の単官能性アルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトン等のケトン；メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトン；酢酸エチル等のアセテート；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリル等のニトリルである。好ましくは、水のみが、水性希釈剤として使用される。
【００４７】
脂肪酸の少なくとも１つの塩が、エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、エステル化セルロースエーテルと配合される。好ましい脂肪酸塩は、アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である。好ましいアンモニウムイオンは、ＮＨ４＋である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。脂肪酸は、飽和または不飽和であり得る。例示的な飽和脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸である。不飽和脂肪酸は、モノ−、ジ−、またはトリ不飽和脂肪酸であり得、モノ−不飽和及びジ−飽和脂肪酸が好ましい。例示的なモノ−不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、及びバクセン酸である。例示的なジ−不飽和脂肪酸は、リノール酸及びリノエライジン酸である。ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム塩、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩、特に上述されるそれらの塩が最も好ましい。
【００４８】
生成された水性組成物が、生成された水性組成物中の分散状態で、少なくとも２０パーセント、好ましくは少なくとも２５パーセント、より好ましくは少なくとも３０パーセント、及び最も好ましくはさらに少なくとも３５パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数可）を含む、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、及び任意に１つ以上の補助剤の量が、選択される。分散されたエステル化セルロースエーテルの量は、一般に、最大４０パーセント、または場合によってはさらに最大４３パーセントである。これらのパーセンテージは、組成物の総重量に基づいている。
【００４９】
本発明のプロセスにおいて、脂肪酸の塩（複数可）の総量は、一般に、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、少なくとも０．０５パーセント、好ましくは少なくとも０．１パーセント、より好ましくは少なくとも０．５パーセント、最も好ましくは少なくとも１．０パーセント、特に少なくとも２．０パーセントであることが選択される。脂肪酸の塩（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、最大２０パーセント、好ましくは最大１５パーセント、より好ましくは最大１０パーセント、最も好ましくは最大７．０パーセント、特に最大５．０パーセントである。
【００５０】
水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、少なくとも５０パーセント、より典型的には、少なくとも５５パーセントである。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、７９パーセント以外、より典型的には、７５パーセント以外である。
【００５１】
本発明の好ましい実施形態では、さらに、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤が、エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、エステル化セルロースエーテルと配合される。硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤の量は、一般に、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、少なくとも０．０１パーセント、好ましくは少なくとも０．０２パーセント、より好ましくは少なくとも０．０５パーセント、最も好ましくは少なくとも０．１パーセント、特に少なくとも０．２パーセントの量で選択される。硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤（複数可）の総量は、一般に、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、最大１０パーセントであり、好ましくは最大７パーセント、より好ましくは最大５パーセント、最も好ましくは最大３パーセント、特に最大１．５パーセントのみである。硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩が好ましい。陰イオン性界面活性剤は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの硫酸基またはスルホン酸基を有し得る。好ましいアンモニウムイオンは、ＮＨ４＋である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。好ましくは、陰イオン性界面活性剤は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つのアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基を含む。好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、４〜１２個の炭素原子、より好ましくは６〜８個の炭素原子を含む。この界面活性剤中のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基（複数可）における炭素原子の総数は、好ましくは８〜２４、より好ましくは１２〜１６である。これらの基は、分岐または直鎖であり得る。硫酸基またはスルホン酸基を含む好ましい陰イオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸カリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、もしくはまたはラウレス硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）等のアルキル硫酸塩、またはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、またはドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム等のアルキルジフェニルオキシドジスルホン酸塩である。硫酸基またはスルホン酸基を含むより好ましい陰イオン性界面活性剤は、ジアルキル、ジアルケニル、ジアルキニル、またはジシクロアルキルスルホサクシネートである。ジアルキルスルホサクシネート、特にジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ＩＵＰＡＣ名ナトリウム１，４−ビス（２−エチルヘキソキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸塩）、ジオクチルカリウムスルホサクシネート、またはジオクチルカルシウムスルホサクシネートが、最も好ましい。
【００５２】
脂肪酸の塩、任意に、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤及び分散体を形成するためのさらなる任意の補助剤は、好ましくは、水性希釈剤中でエステル化セルロースエーテルの磨砕前または磨砕中に添加される。脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む任意選択の陰イオン性界面活性剤、及び任意選択の補助剤はまた、エステル化セルロースエーテルの磨砕後に添加することができるが、一般に、本発明の水性組成物を調製するために使用される脂肪酸の塩の少なくとも５０パーセントは、エステル化セルロースエーテルの磨砕前または磨砕中に添加される。
【００５３】
上述の成分は、エステル化セルロースエーテルの所望の粒子サイズを生成するために十分な時間磨砕される。水性組成物は、水性希釈剤中のエステル化セルロースエーテルの水性分散体の形態で、本発明のプロセスによって生成される。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０は、典型的には、最大７マイクロメートル、より典型的には、最大５マイクロメートル、さらにより典型的には、最大４マイクロメートルである。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０は、典型的には、０．３マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、１．５マイクロメートル以上である。粒子サイズは、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒレーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定される。中央粒子サイズｄ５０は、粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。典型的には、ｄ９０は、１．０マイクロメートル以上、より典型的には、２．０マイクロメートル以上、最も典型的には、４．０マイクロメートル以上、典型的には、最大１２マイクロメートル、より典型的には、最大１０マイクロメートル、最も典型的には、最大７マイクロメートルであり、ｄ９０は、粒子の９０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの１０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。等価粒子の直径ｄは、所与の粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である。平均粒子の直径は、典型的には、０．５マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、２．０マイクロメートル以上、典型的には、最大８マイクロメートル、より典型的には、最大６マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大４マイクロメートルである。
【００５４】
水性希釈剤の存在下で、さらに上述される、中央粒子サイズｄ５０まで、エステル化セルロースエーテルを磨砕するために適している任意の磨砕デバイスを、使用することができる。好ましい磨砕デバイスは、媒体ミルまたはビーズミル等の湿式磨砕ユニットである。磨砕は、一般に、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の上述の中央粒子サイズｄ５０を達成するために十分な時間行われる。磨砕時間は、典型的には、６０〜１８０分である。
【００５５】
驚くべきことには、水性組成物の改善された保存安定性は、水性組成物が磨砕ステップ中またはその後に、３７℃〜８０℃の温度に加熱されるときに達成されることが見出されている。好ましくは、この温度は、少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも４５℃である。好ましい温度は、７０℃以下、より好ましくは５５℃以下である。
【００５６】
本発明の一実施形態では、加熱は、磨砕ステップ中に行われる。この実施形態では、磨砕ステップ中の温度は、綿密にモニタリングしなければならない。典型的には、一部の加熱は、磨砕デバイスのエネルギー入力のため、磨砕中に生じる。最新技術で使用される磨砕デバイスは、磨砕中の著しい温度上昇を回避するための冷却システムを有する。本発明の実施形態では、磨砕デバイスの速度及び／または冷却システムの効率は、磨砕ステップ中、３７℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜７０℃、より好ましくは４５℃〜５５℃の温度を達成するために制御され、調節しなければならない。必要に応じて、加熱は、３７℃〜８０℃の温度を達成するために、別々の加熱システムによって用いられる。好ましくは、水性組成物の温度は、少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも１２０分間、より好ましくは少なくとも１５０分間の上述の範囲内で維持される。典型的には、水性組成物の温度は、最大２４時間、好ましくは最大１２時間、より好ましくは最大５時間の上述の範囲内で維持される。
【００５７】
２０℃で測定された、本発明のプロセスに従って生成される水性組成物の見かけの粘度は、一般に、５０ｍＰａ・ｓ以上、典型的には１００ｍＰａ・ｓ以上である。２０℃で測定された、本発明のプロセスに従って生成される水性組成物の見かけの粘度は、一般に、５０００ｍＰａ・ｓ以下、典型的には４０００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００５８】
水性組成物の調製時に、任意の成分は、例えば、肥料、除草剤、もしくは殺虫剤等の活性成分、またはビタミン、ハーブ、もしくはミネラルサプリメント、もしくは薬物等の生物活性成分、または１つ以上の着色剤、色素、乳白剤、風味、もしくは呈味改善剤、抗酸化剤等の補助剤、またはこれらの任意の組み合わせ等を、組成物に取り込むことができる。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。これらの任意の成分の量は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の０〜５０パーセントである。典型的には、この量は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の１パーセント以上、より典型的には、５パーセント以上、典型的には最大４０パーセント、より典型的には、最大２０パーセントである。任意の成分の一部は、磨砕ステップ中に組成物に取り込むことができるが、せん断または感熱成分は、好ましくは、磨砕後にのみ添加される。
【００５９】
本発明の別の態様では、上述の水性組成物の保存安定性は、２８℃未満、典型的には１５〜２５℃、より典型的には、１８〜２３℃の温度を有する上述の水性組成物を提供し、組成物を、３７〜８０℃、好ましくは４０℃〜７０℃、より好ましくは４５℃〜５５℃の温度に加熱することによって増大させることができる。２８℃未満の温度を有する上述の水性組成物は、３７〜８０℃の温度への加熱が磨砕ステップ中に行われる必要がないことを除いて、上述のとおりに生成され得る。水性組成物の加熱が磨砕後にのみ行われる場合、加熱は、組成物の熟成前に行われなければならない。一般に、水性組成物は、加熱する前に、室温で、８週間以上、好ましくは６週間以下、より好ましくは４週間以下、最も好ましくは２週間以下保存すべきではない。本発明のこの態様では、撹拌等の上述の熱処理中、水性組成物の振とうは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの分散された粒子の集塊を防ぐために避けられる。
【００６０】
上述の磨砕中またはその後に加熱しているエステル化セルロースエーテルの水性分散体は、通常、３カ月以上、最も好ましい実施形態では、膜形成助剤を含まない場合、それ自体の重量下で流動する能力を失うことなく、６カ月以上でさえ、保存することができる。
【００６１】
上述の脂肪酸の塩は、まず、上述の熱処理を行わなかったとしても、エステル化セルロースエーテルの水性分散体を安定させる。この状態で、分散体は、低粘度の分散体であり、例えば、錠剤等の剤形をコーティングするためまたはカプセル殻を調製するためのコーティング応用に適している。例えば、組成物の出荷及び保存中、上述の熱処理にさらされなかったエステル化セルロースエーテルの水性分散体を熟成させるとき、この粘度は、経時的に増加し、集塊は、昇温で観察される。
【００６２】
さらに、コーティング剤及びカプセル殻を調製するとき、しばしば、膜形成助剤が使用される。膜形成助剤は、しばしば、コーティング剤及びカプセル殻の脆性を回避するまたは少なくとも軽減するための、それらの可塑化特性のために使用される。しかしながら、多量の膜形成助剤の添加により、水性分散体の集塊温度、ならびに分散体がわずかに加熱されるときに、水性分散体の粘度が広範な範囲まで増加する温度を低下させることが、知られている。ほぼ室温までの集塊は、水性分散体をコーティングされる基質上に噴霧するために使用される噴霧デバイスの遮断をもたらす。この問題は、典型的には、別々の噴霧ノズルを通して膜形成剤を塗布することによって塗装業では解決されているが、この別々の噴霧は、面倒である。
【００６３】
驚くべきことには、磨砕中またはその後に加熱されている上述のエステル化セルロースエーテルの水性分散体は、改善された保存安定性を示すだけでなく、水性分散体が膜形成助剤を含むときでさえ、昇温でより低い粘度を有することが見出されている。本発明に従って熱処理に供されている分散体への膜形成助剤の添加の際に、集塊は、観察されていない。
【００６４】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つの膜形成助剤は、上述された３７〜８０℃の温度に加熱された水性組成物に添加される。「膜形成助剤」という用語は、コーティング剤またはカプセル殻、とりわけ、自立した凝集膜の形成を確実にし、カプセルの脆弱性を回避するために、硬カプセル殻の製造において従来使用される１つ以上の可塑剤、及び／または昇温での１つ以上の粘度エンハンサー、即ち、硬カプセル殻のコーティング目的または浸漬成形製造のために水性組成物を最適化するために従来使用される天然及び合成物質を含む。
【００６５】
可塑化特性を示す膜形成助剤には、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジイソプロピル；クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリブチル；リン酸エステル、例えば、リン酸トリエチル、リン酸トリクレジル、及びリン酸トリフェニル；乳酸アルキル；グリセロールエステル；グリセロール及びグリセロールエステル、例えば、トリアセチンとしても知られているグリセロールトリアセテート；ショ糖エステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００６６】
一実施形態では、膜形成助剤は、セルロースエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＵＳＰ３０−ＮＦ２５において定義されるようなＨＰＭＣタイプ２９１０、２９０６、及び／または２２０８；ゼラチン、プルラン、非腸溶性スターチ誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ；ポリビニルアセテート誘導体（ＰＶＡＰ）；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン、グリコールリシノレート；マクロゴールグリセリド；クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）；アセチルトリアルキルシトレート；グリセロールトリアセテート（トリアセチン）；タルク；及びこれらの混合物である。
【００６７】
一実施形態では、得られた水性組成物は、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、少なくとも５パーセント、より好ましくは少なくとも１０パーセント、さらにより好ましくは少なくとも１３パーセント、最も好ましくは少なくとも１５パーセントの、可塑剤等の１つ以上の膜形成助剤を含む。可塑剤等の前記１つ以上の膜形成助剤の量は、一般に、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、最大３０パーセント、好ましくは最大２５パーセント、さらにより好ましくは最大２２パーセント、最も好ましくは最大２０パーセントである。
【００６８】
これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。
【実施例】
【００６９】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００７０】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳを、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に記載されるように調製し、続いて、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。
【００７１】
ＨＰＭＣＡＳのエーテル及びエステル基の含有量
ＨＰＭＣＡＳにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定された。アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って決定された。エステル置換について報告された値は、揮発性物質について補正された（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。
【００７２】
水性分散体におけるＨＰＭＣＡＳ粒子サイズ測定
粒子サイズを測定するために、以下に記載されるように生成された１〜２ｇの水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を、２０ｍｌの精製水で希釈した。希釈した分散体の粒子サイズは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定された。フラウンホーファ光学モデル、偏光強度回折散乱（ＰＩＤＳ）システム、及び超音波処理制御ユニットを有するユニバーサル液体モジュール（ＵＬＭ）を使用した。超音波処理制御ユニットにおいて、ＨＰＭＣＡＳ分散体を、ＨＰＭＣＡＳ添加（約３０秒間）及び粒子サイズ測定（約９０秒間）の間、最大１２０秒間超音波処理に供した。
【００７３】
約２週間後の安定性
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の安定性をその調製から約２週間後に評価するために、上述のＨＰＭＣＡＳ粒子サイズ測定は、約２週間後に繰り返された。粒子サイズの変化の度合いは、水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の安定性の明らかな指標であった。分散体はまた、可視的にも検査された。
【００７４】
ＨＰＭＣＡＳを含む水性分散体の見かけの粘度
ＨＰＭＣＡＳを含む水性分散体の見かけの粘度は、ＣＣ−２７カップ形状及び４ブレードベーン形状ＳＴ２６−４Ｖ−２０を有するＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ  ３０１レオメーターで行われた温度掃引実験に従って、１０〜５０℃の温度範囲にわたって、０．５℃／分の加熱速度及び４０ｒｐｍのベーン形状の一定速度及び０．２５分の測定点持続時間様々な温度で測定した。この温度掃引試験前に、材料を、１０℃で、２５０ｒｐｍで、３０分間処理した。２０ｍｌの試料体積を、これらの測定のために使用した。粘度測定前に、試料を室温で保存した。
【００７５】
可視的検出による保存安定性（「可視的保存安定性」）の決定
ＨＰＭＣＡＳ分散体を、数週間にわたって周囲温度で保存し、可視的検出によって評価した。分散体は、分散体が依然としてそれ自体の重量下で流れるときの所与の時点で保存に安定したと考えられた。分散体は、水滲出を伴い固化したときにその保存安定性を失うと考えられ、分散体は、それ自体の重量下で流れる能力を失った。
【００７６】
ＨＰＭＣＡＳを含む水性分散体の見かけ粘度を測定することによる保存安定性の決定
ＨＰＭＣＡＳを含む水性分散体の見かけ粘度は、水性分散体の生成後にいくつかの時点でさらに上述される、温度掃引実験に従って、様々な温度で測定された。経時的に水性組成物の機能温度として見かけ粘度の変化は、水性分散体の保存安定性の指標である。
【００７７】
固体含有量の決定
固体含有量は、水分バランス（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＨＢ４３−Ｓ）を用いて決定された。機器の設定は以下のとおりであった：１２０℃の温度設定点（初めの３分間、４０％の超過量）による急速乾燥プログラムを用い、スイッチオフ基準５（１４０秒にわたる１ｍｇ未満の重量変化）を用いた、３ｇの分散体。水を除去するために乾燥させて、残留する固体含有量（全ての添加剤を含む）を計量した。
【００７８】
比較実施例Ａ〜Ｅにおける水性分散体を調製するために使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．７％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９３）、７．１％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２４）、９．６％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５６）、１０．５％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２６）、及び２．９６ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００７９】
比較実施例Ｆ〜Ｈにおいて使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．２％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９１）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．３％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５５）、１１．２％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２８）、及び２．９１ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８０】
比較実施例Ｉ〜Ｋならびに実施例１及び２、９ａ〜９ｈ、及び１０ａ、１０ｂ、及び１０ｃにおいて使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．２％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９２）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．７％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５８）、１１．１％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２８）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８１】
実施例３〜５において使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．０％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．１％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５４）、１１．６％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２９）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８２】
実施例６及び７における水性分散体を調製するために使用されるＨＰＭＣＡＳ
２３．２％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１，９０）、７．４％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．４％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５６）、１１．０％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２８）、及び３．０ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８３】
実施例８における水性分散体を調製するために使用されるＨＰＭＣＡＳ
実施例６及び７に使用される同じＨＰＭＣＡＳと別のＨＰＭＣＡＳの混合物が使用された。２３．０％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．８％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５８）、１０．８％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２７）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、他のＨＰＭＣＡＳを有した。
【００８４】
比較実施例Ｌａ及びＬｂにおいて使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．０％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．１％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５４）、１１．６％のスクシニル基（ＤＳスクシニル＝０．２９）、及び２．９ｍＰａｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８５】
比較実施例Ａ〜Ｅ
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、初めに水を充填し、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＬＡＢ  ＳＴＡＲ媒体ミル（１．４ｍｍのイットリア安定化ジルコニア媒体、０．７ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル処理プロセス時、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳ固体及び界面活性剤を、水に徐々に充填し、３６００回転／分のミル速度でミルを通して再循環させた。ＨＰＭＣＡＳ固体及び界面活性剤を、既定の重量比で添加して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。組成物の総重量に基づいて、２０〜３０％の総固体充填が達成されるまで、ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤の添加を継続した。組成物の総重量に基づいて、ＨＰＭＣＡＳのパーセンテージは、測定された固体含油量及びＨＰＭＣＡＳと界面活性剤との所与の重量比から計算した。これらの結果を、下表１中に列挙する。全ての固体の添加後、最終粒子サイズが得られるまでミル処理を継続した。
【００８６】
比較実施例Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、類似の手順を用いて完了した。比較実施例Ｃにおいて、分散体の粘度が許容される圧力系を超えたミル中で圧力を生じた場合に、分散体は得られなかった。
【００８７】
比較実施例Ａにおいて、添加剤、即ち、界面活性剤を使用しなかった。比較実施例Ｂにおいて、商標名Ｔｗｅｅｎ  ８０下で市販されている周知の非イオン性界面活性剤ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを使用した。比較実施例Ｃ及びＤにおいて、周知の陰イオン性界面活性剤である、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を使用した。比較実施例Ｅにおいて、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ  ＩＮＨ下でＢＡＳＦから市販されているエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーを、非イオン性界面活性剤として使用した。
【００８８】
比較実施例Ｂの分散体は、非常に大きいＨＰＭＣＡＳ粒子を有した。比較実施例Ｃにおいて、分散体の粘度が許容されるシステム圧力を超えたミル中で圧力を生じた場合に、分散体は得られなかった。比較実施例Ａ、Ｂ、及びＤの分散体は、許容される粘度及び粒子サイズを有したが、約２週間の保存時に集塊の傾向を呈して生成した。比較実施例Ｅの分散体は、２週間後に粒子サイズの増加を示した。比較実施例Ａ〜Ｅの分散体は、適度に便利な取り扱い及び処理には適していなかった。
【００８９】
比較実施例Ｆ〜Ｈ
表１中に列挙されるステアリン酸ナトリウムが界面活性剤として使用されたことを除いては、比較実施例Ａ〜Ｅを繰り返した。比較実施例Ｆ〜Ｈは、２０１５年３月３日の出願日及び２０１４年４月８日の第１の優先日を有する同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１５／０１８３９０号の実施例と同様である。
【００９０】
周囲温度で、水性分散体の調製及び保存から１４日後（比較実施例Ｆ）、２７日後（比較実施例Ｇ）、及び８０日後（比較実施例Ｈ）に、水性分散体の見かけ粘度が、さらに上述の温度掃引実験に従って温度の関数として測定された。これらの結果を図１に示す。
【００９１】
図１は、分散体が温度掃引実験において３２℃超で加熱したときに、１４日間のみ保存された比較実施例Ｆの分散体が、大きな粘度増加を示したことを示す。加熱ピンを水性分散体に浸漬することによってカプセル殻を調製するときに、この粘度増加が、有利である。粘度の増加は、カプセル剤に対する分散体の改善された粘着を可能にする。
【００９２】
しかしながら、周囲温度で、延長した時間期間にわたって、具体的には、比較実施例Ｇにおいて２７日間、比較実施例Ｈにおいて８０日間分散体を保存した後に、分散体を、それぞれ、比較実施例Ｇにおいて３０℃または比較実施例Ｈにおいて２５℃加熱するときに、観察された粘度の増加がすでに生じたことが観察された。ほぼ室温のこの高粘度の増加は、いくつかの最終使用、例えば、複雑性を追加し、エネルギーコストを増加させる噴霧操作において分散体の冷却を必要とする。
【００９３】
比較実施例Ｉ〜Ｋならびに実施例１及び２
表１中に列挙されるステアリン酸ナトリウムが界面活性剤として使用され、Ｄｒａｉｓ  ＤＣＰ−１２  Ａｄｖａｎｔｉｓ媒体ミル（１．１８ｍｍのイットリア安定化ジルコニア媒体、０．７５ｍｍのスクリーンサイズ）が使用されたことを除いては、水性ＨＰＣＭＡＳ分散体を、比較実施例Ａ〜Ｅと同様に調製した。ミル速度は、初めに１１００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約７５０ｒｐｍまで減少した。
【００９４】
比較実施例Ｉにおいて、分散体は、磨砕中または磨砕後に熱処理に供されなかった。水性分散体の見かけ粘度は、その生成後の調製から１６日後に測定された。
【００９５】
比較実施例Ｊ及びＫならびに実施例１及び２において、分散体は、周囲温度で、その調製から７５日超の間保存された。続いて、分散体の試料を、下表１中に列挙された温度で３時間加熱し、維持した。比較実施例Ｊ及びＫならびに実施例１及び２において、３時間の加熱時間中の温度は、それぞれ、３０℃、３５℃、４０℃、及び５０℃であった。熱処理後、同日に、水性分散体の見かけ粘度は、さらに上述の温度掃引実験に従って温度の関数として測定された。これらの結果を図２に示す。
【００９６】
図２は、分散体が温度掃引実験において３４℃超で加熱したときに、調製から１６日後に比較実施例Ｉの分散体が、大きな粘度増加を示したことを示す。加熱ピンを水性分散体に浸漬することによってカプセル殻を調製するときに、この粘度増加が、有利である。しかしながら、見かけ粘度の測定前の７５日超の間保存した、比較実施例Ｊ及びＫの分散体については、この粘度の増加が、約２７℃ですでに生じた。３０℃または３５℃で３時間熱処理は、それぞれ、熟成に対して分散体を安定化するのに十分ではなかった。それとは対照的に、実施例１において、粘度の増加は、約３２℃のみ生じた。それ故に、実施例１において、熱処理は、７５日超の間保存した分散体が１６日間だけ保存した比較実施例１の分散体と同様の挙動を示した効果を有した。実施例２と同様に磨砕中、より高い温度に組成物を加熱することは、昇温で生成された分散体の粘度の増加の効果を有した。これは、具体的には、コーティング応用に望ましい。
【００９７】
比較実施例Ｉ〜Ｋは、本発明の範囲内ではないが、先行技術を表さない。
【００９８】
実施例３〜８
実施例３〜５：水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、ＨＰＭＣＡＳ、界面活性剤、及び任意に共界面活性剤を、水に添加し、Ｄｒａｉｓ  ＤＣＰ−１２  Ａｄｖａｎｔｉｓ媒体ミル（１．０ｍｍのセラミック媒体、０．５ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル速度は、初めに１４００〜１５００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００〜１４００ｒｐｍまで減少した。
【００９９】
ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、重量比でプレブレンドして、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤のプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させた。共界面活性剤を、完全に少しずつ充填して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて共界面活性剤のパーセンテージを得た。実施例４及び５において使用された共界面活性剤Ａｅｒｏｓｉｌ  ＯＴ  ７５  ＰＧは、０．１２重量のカルボキシメチルセルロースを含む、プロピレングリコール及び水中の７５重量％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液であった。Ａｅｒｏｓｉｌ  ＯＴ  ７５  ＰＧは、Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．から市販されている。下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、重量パーセントの共界面活性剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ  ＯＴ  ７５  ＰＧの総重量を指す。
【０１００】
組成物の総重量に基づいて、３０〜４０％の総固体充填が達成されるまで、添加を継続した。組成物の総重量に基づいて、ＨＰＭＣＡＳのパーセンテージは、測定された固体含油量及びＨＰＭＣＡＳ、界面活性剤、及び任意の共界面活性剤との所与の重量比から計算した。全ての固体の添加後、最終粒子サイズが得られるまでミル処理を継続した。ミル処理時間は、実施例３において約３時間、実施例４において約３．５時間、実施例５において約５時間であった。ミル処理プロセス中、軽度の熱処理は、ミルジャケット、タンク、及び熱交換器への冷却を提供するために使用された冷却装置システムに対してミル速度及び設定点を調節することによって適用した。ミル処理中、最大温度は、３９〜４１℃であった。
【０１０１】
実施例６：水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、実施例３〜５と同様のミルを使用した。ミル速度は、初めに１３００〜１４００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００ｒｐｍまで減少した。
【０１０２】
ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、重量比でプレブレンドして、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤のプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させた。共界面活性剤を、完全に少しずつ充填して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて共界面活性剤のパーセンテージを得た。下表１中に列挙される、共界面活性剤「ＤＳＳ  ５０％」は、ポリエチレングリコール４００，ＮＦ中の５０重量％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液であった。下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、重量パーセントの共界面活性剤は、５０％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液の総重量を指す。実施例３〜５に記載される、その後のミル処理中に、添加を継続し、軽度の熱処理を適用した。ミル処理中の温度は、時間の大部分は３０〜４０℃であったが、約５０分の間、温度は４０℃超であり、最大は、約４６℃であった。ミル処理時間の合計は、約２時間であった。
【０１０３】
実施例７：ミル処理中の温度が、２  ３／４時間４３〜４７℃であり、残りの時間、ミル処理温度は、３５〜４０℃であることを除いて、実施例６が繰り返された。ミル処理時間の合計は、約４．２５時間であった。
【０１０４】
実施例８：ミル処理中の温度が、約４時間４３〜４７℃であったことを除いて、実施例６が繰り返された。ミル処理時間の合計は、約４．２５時間であった。
【０１０５】
ミル中で軽度の熱処理を行った実施例３〜６の分散体は、それら自体の重量下で流れる能力を失うことなく、３カ月超の間保存され得る。ミル中で延長した時間期間の間熱処理を行った実施例７及び８の分散体は、それら自体の重量下で流れる能力を失うことなく、６カ月超の間でさえ保存され得る。
【０１０６】
実施例５及び８は、安定した分散体が、２０℃で過度に高粘度の分散体を用いることなく、約４０重量％の非常に高いＨＰＭＣＡＳ濃度でさえ生成され得ることを示す。
【０１０７】
硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤を全てさらに含んだ、実施例４〜８の分散体において、共界面活性剤を含まなかった実施例３と比較して、改善された脱気が達成されたことをも見出された。より少ない気泡が実施例４〜８の分散体に形成され、及び／または形成された気泡がこれらの分散体からより容易に除去され得る。
【０１０８】
実施例９ａ〜９ｈ
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、比較実施例Ｉ〜Ｋならびに実施例１及び２と同様のミルを使用した。ミル速度は、初めに１２００〜１３００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約７３５ｒｐｍまで減少した。
【０１０９】
実施例９ａ〜ｈにおいて、ミル処理中の温度が、３．５時間３７℃未満であった。その後の分散体は、４５℃で、オーブン中で１６時間静置したままであった。上述の本発明のプロセスに従って生成された水性分散体の見かけ粘度は、さらに上述の温度掃引実験に従って温度の関数として測定された。第１の粘度測定は、生成から１７日後に行われた。これは、異なる保存期間後に一連の粘度測定の開始であった。粘度は、分散体が、それぞれ、周囲温度で、生成後に以下の日数：１７＋０日（０日）、１７＋３日（３日）、１７＋１０日（１０日）、１７＋２４日（２４日）、１７＋３８日（３８日）、１７＋５２日（５２日）、１７＋６７日（６７日）、及び１７＋８９日（８９日）、保存した後に測定された。これらの結果を図３に示す。１７＋３日（３日）及び１７＋１０日（１０日）の間、保存のための結果は、１７＋０日（０日）で保存のための結果と実質的に同じであった。図３の判読性を改善するために、１７＋３日（３日）及び１７＋１０日（１０日）の間、保存のための結果を、図３に示されない。
【０１１０】
実施例９ａ〜９ｈは、温度の上昇で分散体の大きな粘度の増加が、低温にシフトされ、分散体がより長く保存されることを示す。しかしながら、１７＋８９日（８９日）の間の保存後でさえ、粘度の増加は、３２℃以上のみ生じた。本発明のプロセスに従って生成され、続いて、１７＋６７日（６７日）の間保存した実施例９ｇの分散体、及び１６日間保存した比較実施例Ｉの分散体は、両方とも、約３４℃の大きな粘度の増加を示した。それ故に、本発明のプロセスにより、分散体は、本発明の熱処理に供されなかった比較分散体と同様の粘度／温度パターンを達成しつつ、２カ月以上にわたって保存することができる。
【０１１１】
比較実施例Ｌａ及びＬｂ
水性ＨＰＣＭＡＳ分散体は、実施例３〜５と同様に調製された。ミル速度は、初めに１３００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約８００ｒｐｍまで減少した。ミル処理中の温度が、４．５時間３７℃未満であった。分散体は、ミル処理後にオーブン中に入れなかった。
【０１１２】
比較実施例Ｌａにおいて、分散体は、磨砕中または磨砕後に熱処理に供されなかった。水性分散体の見かけ粘度は、さらに上述の温度掃引実験に従って温度の関数としてその生成から１８日後に測定された。比較実施例Ｌａの生成された分散体は、分散体が温度掃引実験において３５℃超に加熱したときに大きな粘度の増加を示した。粘度は、３５℃で５００ｍＰａ＊ｓ未満から４０℃で２０００ｍＰａ＊ｓ超まで増加した。
【０１１３】
比較実施例Ｌｂにおいて、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、１０パーセントの量で、膜形成助剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、比較実施例Ｌａの分散体に添加した。水性分散体の見かけ粘度は、ＴＥＣの添加から１日後に測定された。比較実施例Ｌｂの分散体は、分散体が温度掃引実験において２７℃超に加熱したときに大きな粘度の増加をすでに示した。粘度は、２７℃で約５００ｍＰａ＊ｓから３０℃で２０００ｍＰａ＊ｓ超まで増加した。
【０１１４】
比較実施例Ｌａ及びＬｂは、ＴＥＣ等の膜形成助剤の添加が、水性分散体の粘度が、分散体がさらに上述される、温度掃引実験において加熱されるときに広範な範囲まで増加する、温度が低下することを示す。
【０１１５】
実施例１０ａ〜１０ｃ
実施例１０ａにおいて、実施例９ａのプロセスに従って生成された水性分散体の見かけ粘度は、さらに上述の温度掃引実験に従って温度の関数として測定された。実施例１０ａは、実施例９ａに対応する。１７日の分散体の粘度は、１０〜５０℃の全温度範囲にわたって２００ｍＰａ＊ｓを下回った。
【０１１６】
実施例１０ｂ及び１０ｃにおいて、それぞれ、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、１０パーセント及び２１パーセントの量で、それぞれ、膜形成助剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、実施例９ａの分散体に添加した。水性分散体の見かけ粘度は、ＴＥＣの添加から１日後に測定された。実施例１０ｂ及び１０ｃの分散体の粘度は、１０〜５０℃の全温度範囲にわたって２００ｍＰａ＊ｓを下回った。
【０１１７】
実施例１０ａ〜１０ｃは、本発明のプロセスに従って生成された分散体が、昇温でさえ、膜形成助剤の添加時でさえ、適度に低い温度を有することを示す。分散されたＨＰＭＣＡＳ粒子の非常に高い濃度にもかかわらず、この低粘度が、達成される。それ故に、本発明のプロセスに従って生成された分散体は、錠剤及びコーティング剤等の基質をコーティングするために卓越した有用性を有する。高濃度のＨＰＭＣＡＳは、コーティング剤を調製する有効性を増加するために非常に望ましい。少量の水性希釈剤は、蒸発しなければならない。さらに、幅広い温度範囲の適度に低い粘度は、例えば、噴霧によって分散体の適用を促進する。噴霧ノズルのブロッキングは、分散体が膜形成剤を含むときでさえ、最小限に抑えられ得るか、またはさらに回避され得る。別々の噴霧ノズルを通して膜形成剤の塗布は、必要ではない。
【０１１８】
【表１−１】
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【０１１９】
【表１−２】
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【０１２０】
【表１】
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（態様）
（態様１）
分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸の少なくとも１つの塩及び任意に１つ以上の補助剤を、前記エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、生成された水性組成物が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２０パーセントの前記分散されたエステル化セルロースエーテルを含む、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、
前記水性組成物を、前記磨砕ステップ中または磨砕ステップ後に、３７〜８０℃の温度に加熱するステップと、を含む、プロセス。
（態様２）
さらに、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤が、前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、前記エステル化セルロースエーテルと配合される、態様１に記載のプロセス。
（態様３）
水性組成物の保存安定性を増加させるためのプロセスであって、
ａ）（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つの分散されたエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）脂肪酸の少なくとも１つの塩と、
を含み、２８℃未満の温度を有する前記水性組成物が提供され、前記組成物が、３７〜８０℃の温度に加熱される、プロセス。
（態様４）
前記水性組成物が、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤をさらに含む、態様３に記載のプロセス。
（態様５）
前記水性組成物が、４０〜７０℃の温度に加熱される、態様１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様６）
前記水性組成物が、４０〜５５℃の温度に加熱される、態様５に記載のプロセス。
（態様７）
前記水性組成物が、少なくとも３０分の時間期間の間加熱される、態様１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様８）
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０が、最大７マイクロメートルであり、前記中央粒子サイズｄ５０が、前記粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、態様１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様９）
前記水性組成物が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量パーセントの前記少なくとも１つの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む、態様１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１０）
前記エステル化セルロースエーテル中の前記一価の脂肪族アシル基が、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡ基である、態様１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１１）
前記エステル化セルロースエーテルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１２）
前記脂肪酸の塩の量が、前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントである、態様１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１３）
前記脂肪酸の塩が、ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である、態様１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１４）
硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤が、ジアルキルスルホサクシネートである、態様１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１５）
膜形成助剤が、前記水性組成物を３７〜８０℃の温度に加熱した後に、前記水性組成物に添加される、態様１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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