(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0006276277.tif 000166
の化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそ
れらの生理学的に許容され得る塩。
式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ
１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−
ヘテロシクロアルキル、５もしくは６個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール
を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−
アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、
ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換ま
たは多置換されていてもよく、または、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２
Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）
２−ＯＲ８または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３を表し、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−ＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ３が、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｒ６Ｒ７を表し、
または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３ま
たは４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または
他の非芳香族でもよく、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていても
よく、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘ
テロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ
キシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリ
ールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−
アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビ
シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロ
アルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ
６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ
６−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シ
クロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから
なる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、また
は、基
【化２】
0006276277.tif 000167
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３
−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６
−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル
カルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されてい
てもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘ
テロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−ア
ルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−ア
ルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリ
ールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよ
く、
Ｒ９が、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロヘテロシクロアル
キル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、７から１５個の環原子か
らなる架橋複素環を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキ
ル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキ
ル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコ
キシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一
置換または多置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ
８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６
−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ
、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基によ
り一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールまた
はアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
前記アリールおよび前記アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル中のその部分について存在す
るアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよ
びトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置
換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル
、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノ
を表し、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−
ヘテロシクロアルキル、５もしくは６個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール
を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ
６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、
シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により
一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ３が、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｒ６Ｒ７を表し、
または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０、１、２または
３個のヘテロ原子を含む、５員または６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の
非芳香族でもよく、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていてもよく
、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘ
テロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒ
ドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ
３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表
し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ビシ
クロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロア
ルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３
−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ
１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ
８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリー
ルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく
、
または、基
【化３】
0006276277.tif 000168
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３
−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ
１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−
アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換
されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アル
キル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキ
ソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一ま
たは異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロヘテロシクロアル
キル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、７から１５個の環原子か
らなる架橋複素環を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキ
ル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、
アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−ア
ルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６
−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基
により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニルまたは
フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
前記フェニルおよび前記フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル中のその部分について存在す
るフェニルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよ
びトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置
換されていてもよい、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびジアステレオマー、
ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
または、５または６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３
−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ
１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群からの同一または異なる置換基
により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
を表し、
または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個
のヘテロ原子を含む、５員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、同一または異なる基Ｒ５
により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘ
テロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒ
ドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ
３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビ
シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロ
アルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ
３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−
Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリ
ールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよ
く、
または、基
【化４】
0006276277.tif 000169
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３
−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ
１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−
アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換
されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化５】
0006276277.tif 000170
0006276277.tif 000171
それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロ
シクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリー
ル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール
、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン
、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置
換されていてもよく、
「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはベンジルを表
し、前記フェニルおよび前記ベンジル中のその部分について存在するフェニルが、フッ素
、塩素、臭素、メチルおよびメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一
置換または多置換されていてもよい、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物お
よびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理
学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
または、５個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換
または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
を表し、
または、以下の環系の１つを表し、
【化６】
0006276277.tif 000172
環系中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘ
テロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３−アル
コキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはベンジルオキ
シ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フェニル、５も
しくは６個の環原子を有するヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アル
コキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアル
キル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリールおよびフェ
ニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよ
く、
または、基
【化７】
0006276277.tif 000173
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ４−アルキレンまたはＣ３−Ｃ４−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１
−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異な
る置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分へ
の付着点を意味し、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化８】
0006276277.tif 000174
0006276277.tif 000175
それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ
４−アルコキシ、フッ素、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基
により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点
を意味し、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般
式（Ｉ）の化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物な
らびにそれらの生理学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表
し、
または、オキサゾリルまたはイソキサゾリルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル
およびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換ま
たは多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
を表し、
または、以下の環系の１つを表し、
【化９】
0006276277.tif 000176
環系中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ピリジニルま
たはベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、それらが、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル
からなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化１０】
0006276277.tif 000177
を表し、
基中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化１１】
0006276277.tif 000178
0006276277.tif 000179
それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェノキシ、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−
Ｃ４−アルキル、フッ素およびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一
置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し
、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般
式（Ｉ）の化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物な
らびにそれらの生理学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシを表し、または、３，５−ジメチルイ
ソキサゾール−４−イルを表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
を表し、
または、以下の環系の１つを表し、
【化１２】
0006276277.tif 000180
環系中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジン−３−イルまたはベンジル
オキシメチルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、モルホリニルにより一置換されていてもよいエチルを表し、
または、基
【化１３】
0006276277.tif 000181
を表し、
基中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化１４】
0006276277.tif 000182
基中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ１５が、メチルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合
物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの
生理学的に許容され得る塩。
【請求項７】
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
エチル（−）−（４Ｒ）−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３
．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−
６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［６−（４−クロロ
フェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザ
ゼピン−４−イル］エタノン；
（−）−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［（４Ｒ）
−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン；
エチル［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４
Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテー
ト；
２−［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３
．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−
６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトア
ミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン
；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−
４−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イ
ル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロ
アゼチジン−１−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−
６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオ
キシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
３−｛［（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ
ロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−オン；
（−）−３−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−
イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキ
シアゼチジン−１−イル）エタノン；
１−｛［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−ピロリジン−３−オン；
（−）−１−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−ピロリ
ジン−３−オン；
１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル
）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−
４−イル］エタノン；
（−）−１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［（４Ｒ）−６−（
４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［
１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チ
アゾリジン−３−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオ
キシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［
３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１
］ベンザゼピン；
（−）−６−［（４Ｒ）−４−クロロフェニル］−１−メチル−４−［（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［（３−プロパ
ン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）６−（４Ｒ）−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリ
アゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１
］ベンザゼピン；
Ｎ’−アセチル−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセトヒドラ
ジド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］
ベンザゼピン；
（＋）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−４−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジ
ン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１
］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４−［（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−
イル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメ
トキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イ
ル］アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８
−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベ
ンザゼピン−４−イル］アセテート；
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメト
キシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンザゼピン−４−
イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプト−６−イル）エタノン；
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメト
キシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル
］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメト
キシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル
］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アセトアミド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４
］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［
１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
２−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメ
トキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イ
ル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）オン；
（４Ｒ）−４−（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル｝メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，
４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンである、請求項１から６のいずれか一
項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
新生物障害の予防および／または治療のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
新生物障害の予防および／または治療のための医薬を調製するための、請求項１から７
のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための、請求項１から７のいずれか一項に
記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および／また
は治療のための、ならびに、男性の避妊のための、請求項１から７のいずれか一項に記載
の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および／または治療のための医薬を調製するための、ならびに、男性の避妊のための医薬を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
１つ以上の更なる薬理学的に活性な物質との組み合わせにおける、請求項１から７のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための、請求項１５に記載の組み合わせに
おける化合物。
【請求項１７】
新生物障害の予防および／または治療のための、請求項１５に記載の組み合わせにおけ
る化合物。
【請求項１８】
ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および／また
は治療のための、ならびに、男性の避妊における、請求項１５に記載の組み合わせにおけ
る化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴ−タンパク質阻害性、特に、ＢＲＤ４阻害性の５−アリールトリアゾロアゼピン、本発明に記載された化合物を含む薬学的組成物、および、過剰増殖性障害、特に、新生物障害のためのその予防および治療的使用に関する。本発明は、さらに、ウイルス感染、神経変性障害、炎症性疾患、アテローム硬化性障害および男性の避妊における、ＢＥＴタンパク質阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトのＢＥＴファミリー（ブロモドメインおよび特異的Ｃ末端ドメインファミリー）は、２つの関連するブロモドメインおよび１つの特異的末端ドメインを含む４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）を有する（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：１３１４１−１３１４５（非特許文献１））。前記ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を認識するタンパク質領域である。このようなアセチル化リジンは、多くの場合、ヒストン（例えば、ヒストン３またはヒストン４）のＮ末端において見出され、オープンクロマチン構造および活性な遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：６１５−６２６（非特許文献２））。さらに、ブロモドメインは、更なるアセチル化タンパク質を認識し得る。例えば、ＢＲＤ４は、ＲｅｌＡに結合する。この結合は、ＮＦ−κＢの刺激および炎症性遺伝子の転写活性をもたらす（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：１３７５−１３８７（非特許文献３））。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の特異的末端ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の調節に関与する複数のタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，３１：２６４１−２６５２（非特許文献４））。
【０００３】
メカニズムに関して、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たす。それらは、有糸分裂染色体に関連し、エピジェネティックな記憶における役割を示唆する（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，２０：４８９９−４９０９；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：９６７−９７６（非特許文献５および６））。ＢＲＤ４は、転写伸長に必須であり、ＣＤＫ９およびサイクリンＴ１からなる伸長複合体Ｐ−ＴＥＦｂをリクルートする。前記複合体は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化をもたらす（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９：５３５−５４５（非特許文献７））。この結果として、細胞増殖に関与する遺伝子、例えば、ｃ−ＭｙｃおよびａｕｒｏｒａＢの発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：５０９４−５１０３；Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８（非特許文献８および９））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、高アセチル化されたクロマチン領域において、転写された遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００８，３０：５１−６０（非特許文献１０））。
【０００４】
種々の細胞系統におけるＢＲＤ４のノックダウンは、Ｇ１期停止をもたらす（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８（非特許文献１１））。ＢＲＤ４が、Ｇ１期において活性化される複数の遺伝子、例えば、サイクリンＤ１およびＤ２のプロモータ領域に結合することも示されてきた（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８）。
【０００５】
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４のノックアウトマウスは、胚形成の初期で死亡する（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００９，１７８９：４１３−４２１；Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２（非特許文献１２および１３））。ヘテロ接合性のＢＲＤ４マウスは、細胞増殖の低下に寄与する種々の増殖不全を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２（非特許文献１４））。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、種々の腫瘍種において重要な役割を果たす。前記ＢＥＴタンパク質であるＢＲＤ３またはＢＲＤ４と、通常は精巣においてのみ発現されるタンパク質であるＮＵＴとの間の融合は、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａと呼ばれる、高悪性型の扁平上皮ガンをもたらす（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２０１０，２０３：１６−２０（非特許文献１５））。前記融合タンパク質は、細胞分化を妨害し、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：２７６６３−２７６７５（非特許文献１６））。それら由来のｉｎ  ｖｉｖｏモデルの増殖は、ＢＲＤ４阻害剤により阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７−１０７３（非特許文献１７））。急性骨髄性白血病の細胞系統（ＡＭＬ）における治療ターゲット用のスクリーニングは、ＢＲＤ４が、この腫瘍における重要な役割を果たすことを示した（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８（非特許文献１８））。ＢＲＤ４発現の低下は、細胞周期の選択的な停止およびアポトーシスをもたらす。ＢＲＤ４阻害剤による処置は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＡＭＬ異種移植片の増殖を防止する。ＢＲＤ４遺伝子を含むＤＮＡ領域の増幅は、原発性の乳腫瘍において検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９：７３５７−７３６５（非特許文献１９））。ＢＲＤ２についても、腫瘍における役割に関するデータが存在する。Ｂ細胞において選択的にＢＲＤ２を過剰発現させたトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞リンパ腫および白血病になる（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０３：１４７５−１４８４（非特許文献２０））。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質は、ウイルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は、種々のパピローマウイルスのＥ２タンパク質に結合し、潜在的に感染した細胞におけるウイルスの生存に重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００６，２０：２３８３−２３９６（非特許文献２１））。カポジ肉腫の原因となるヘルペスウイルスも、種々のＢＥＴタンパク質と相互作用し、疾患の生存に重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００５，７９：１３６１８−１３６２９；Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９（非特許文献２２および２３））。Ｐ−ＴＥＦｂに結合することにより、ＢＲＤ４は、ＨＩＶの複製において重要な役割も果たす（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４：１３６９０−１３６９５（非特許文献２４））。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質は、さらに、炎症プロセスに関与する。ＢＲＤ２低形質性マウスは、脂肪組織における低下した炎症を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３（非特許文献２５））。白色脂肪組織におけるマクロファージの浸潤も、ＢＲＤ２不全マウスにおいて低下する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４が、炎症に関与する数多くの遺伝子を調節することも示されてきている。ＬＰＳ刺激マクロファージにおいて、ＢＲＤ４阻害剤は、炎症性遺伝子、例えば、ＩＬ−１またはＩＬ−６の発現を防止する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３（非特許文献２６））。ＢＥＴタンパク質は、ＡｐｏＡ１遺伝子の調節にも関与する（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７（非特許文献２７））。対応するタンパク質は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の一部であり、アテローム硬化症において重要な役割を果たす（Ｓｍｉｔｈ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３０：１５１−１５５（非特許文献２８））。ＡｐｏＡ１発現の刺激により、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、コレステロールＨＤＬの濃度を向上させることができるため、アテローム硬化症の処置に、潜在的に有用であり得る（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７（非特許文献２９））。
【０００９】
ＢＥＴタンパク質であるＢＲＤＴは、減数分裂中または減数分裂後の重要な複数の遺伝子発現の調節により、精子形成において必須の役割を果たす（Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４：３５０７−３５１５；Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４（非特許文献３０および３１））。さらに、ＢＲＤＴは、減数分裂後のクロマチンの組織化に関与する（Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：６３８７−６４０５（非特許文献３２））。マウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ実験では、ＢＲＤＴも阻害するＢＥＴ阻害剤による処理が、精子産生の低下および不妊をもたらすことが示される（Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４）。
【００１０】
これらの全ての研究は、前記ＢＥＴタンパク質が、種々の病理に必須の役割を果たし、男性の不妊にも必須の役割を果たすことを示す。したがって、前記ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質との間の相互作用を妨害する、強力で選択性の阻害剤を見出すのが望まれるであろう。これらの新規な阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、すなわち、患者におけるこれらの相互作用の阻害を可能にする、適切な薬理学的特性も有するべきである。
【００１１】
ここで、置換されている４−アルキル−６−アリール−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンが、所望の特性を有する、すなわち、ＢＲＤ４阻害作用を示すことが見出されてきた。
【００１２】
従来技術
構造的に従来技術の評価に使用される命名法は、下記図により例示される。
【化１】
0006276277.tif 000002
【００１３】
化学構造に基づいて、非常に少ない種類のＢＲＤ４阻害剤のみが、今日記載されている（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５１，１−５５（非特許文献３３））。
【００１４】
最初に公開されたＢＲＤ４阻害剤は、ジアゼピンであった。例えば、フェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン）が、国際公開第２００９／０８４６９３号（特許文献１）（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載されており、国際公開第２０１１／１４３６６９号（特許文献２）（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）に、化合物ＪＱ１として記載されている。ベンゾ部分によるチエノ部分の置換も、活性な阻害剤をもたらす（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３８２７−３８３８；Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１１１９（非特許文献３４および３５））。さらに、４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンおよび、前記ベンゾユニットよりむしろ縮合パートナーとして別の環を有する関連化合物が、一般的に取り組まれており、または、国際公開第２０１２／０７５４５６号（特許文献３）（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に直接記載されている。
【化２】
0006276277.tif 000003
【００１５】
ＢＲＤ−４阻害剤としてのアゼピンは、近年、国際公開第２０１２／０７５３８３号（特許文献４）（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。この出願は、６−置換されている４Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピンおよび４Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンザゼピン、例えば、６位において置換されているフェニルを有してもよいそれらの化合物およびベンゾユニットよりむしろ別の複素環の縮合パートナーを有する類似体、例えば、チエノ−またはピリドアゼピンを包含する。
【００１６】
対照的に、本発明に基づく化合物は、置換されている４−アルキル−６−アリール−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンであり、さらに、言及された４Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピンとは対照的に、全体的に異なる位置、すなわち、１０ｂ位に環窒素を有する。明らかな構造上の差異により、ここで請求された化合物も、ＢＲＤ４阻害作用を有するかを推測することはできなかった。したがって、本発明に基づく化合物が、前記構造上の差異に関わらず、良好な阻害作用を有することは驚くべきことである。記載された別の構造分類のＢＲＤ４阻害剤は、７−イソキサゾロキノリンおよび関連するキノロン誘導体のそれである（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）２９６３−２９６７（非特許文献３６））。国際公開第２０１１／０５４８４５号（特許文献５）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）には、ＢＲＤ４阻害剤としての更なるベンゾジアゼピンが記載されている。
【００１７】
一部の文献には、構造的に類似するが、完全に異なる目的または指標を目的とする化合物が含まれる。例えば、国際公開第９４／２６７１８号／欧州特許出願公開第０７０３２２２号（特許文献６および７）（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）には、置換されている３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンまたは対応する２−チオンならびに、ベンゾユニットが別の単環系に置き換えられている類似体、および、アゼピン環における置換されている窒素原子と共に２−ケトンまたは２−チオンが複素環、例えば、ＣＣＫを形成し得る類似体、ならびに、ＣＮＳ障害、例えば、不安および憂鬱の状態ならびに膵臓障害および消化管潰瘍を処置するためのガストリン類似体が記載されている。しかしながら、これらの化合物は、アルキル基よりむしろ必須の２−オキソ基および４位における窒素基により、本発明に基づく化合物と異なる。
【００１８】
国際公開第２０１２／０７５４５６号／欧州特許出願公開第１９３９２０５号（特許文献８および９）（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）には、高コレステロール血症、高脂血症およびアテローム硬化症の適応症用の、置換されている４−アルキル−６−アリール−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンが記載されている。本発明に基づく化合物とは対照的に、これらの化合物は、アゼピン環における５，６二重結合を欠いている。
【００１９】
それにも関わらず、ガン、特に新生物障害の予防および処置のための選択的な活性化合物についての大きな必要性が未だに存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００９／０８４６９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／１４３６６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／０７５４５６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１２／０７５３８３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／０５４８４５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９４／２６７１８号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第０７０３２２２号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１２／０７５４５６号パンフレット
【特許文献９】欧州特許出願公開第１９３９２０５号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：１３１４１−１３１４５
【非特許文献２】Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：６１５−６２６
【非特許文献３】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，  ２９：１３７５−１３８７
【非特許文献４】Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，  ３１：２６４１−２６５２
【非特許文献５】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，２０：４８９９−４９０９
【非特許文献６】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：９６７−９７６
【非特許文献７】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９：５３５−５４５
【非特許文献８】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：５０９４−５１０３
【非特許文献９】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８
【非特許文献１０】ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００８，３０：５１−６０
【非特許文献１１】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１２】Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００９，１７８９：４１３−４２１
【非特許文献１３】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２
【非特許文献１４】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２
【非特許文献１５】Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２０１０，２０３：１６−２０
【非特許文献１６】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：２７６６３−２７６７５
【非特許文献１７】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７−１０７３
【非特許文献１８】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８
【非特許文献１９】Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９：７３５７−７３６５
【非特許文献２０】Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０３：１４７５−１４８４
【非特許文献２１】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００６，２０：２３８３−２３９６
【非特許文献２２】Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００５，７９：１３６１８−１３６２９
【非特許文献２３】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９
【非特許文献２４】Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４：１３６９０−１３６９５
【非特許文献２５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３
【非特許文献２６】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３
【非特許文献２７】Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７
【非特許文献２８】Ｓｍｉｔｈ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３０：１５１−１５５
【非特許文献２９】Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７
【非特許文献３０】Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４：３５０７−３５１５
【非特許文献３１】Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４
【非特許文献３２】Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：６３８７−６４０５
【非特許文献３３】Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５１，１−５５
【非特許文献３４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３８２７−３８３８
【非特許文献３５】Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１１１９
【非特許文献３６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）２９６３−２９６７
【発明の概要】
【００２２】
ここで、一般式（Ｉ）
【化３】
0006276277.tif 000004
【００２３】
式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５もしくは６個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ８または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３を表し、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−ＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ３が、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、
または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化４】
0006276277.tif 000005
【００２４】
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、７から１５個の環原子からなる架橋複素環を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
前記アリールおよび前記アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル中のその部分について存在するアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、過剰増殖性障害、および特に、腫瘍障害の予防および処置に適していることが見出されてきた。
【００２５】
したがって、驚くべきことに、本発明に基づく化合物は、ＢＥＴタンパク質、特にＢＲＤ４と、アセチル化ヒストン４ペプチドとの間の相互作用を妨害するため、ガンおよび腫瘍の細胞の増殖を阻害する。
【００２６】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５もしくは６個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ３が、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、
または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む、５員または６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化５】
0006276277.tif 000006
【００２７】
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、７から１５個の環原子からなる架橋複素環を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
前記フェニルおよび前記フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル中のその部分について存在するフェニルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、一般式（Ｉ）のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が好ましく提供される。
【００２８】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
または、５または６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、
または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、５員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化６】
0006276277.tif 000007
【００２９】
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化７】
0006276277.tif 000008
0006276277.tif 000009
【００３０】
それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはベンジルを表し、
前記フェニルおよび前記ベンジル中のその部分について存在するフェニルが、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、一般式（Ｉ）のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が特に好ましく提供される。
【００３１】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
または、５個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、
または、以下の環系の１つを表し、
【化８】
0006276277.tif 000010
【００３２】
環系中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化９】
0006276277.tif 000011
【００３３】
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、Ｃ３−Ｃ４−アルキレンまたはＣ３−Ｃ４−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化１０】
0006276277.tif 000012
0006276277.tif 000013
【００３４】
それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す、一般式（Ｉ）のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、非常に特に好ましく提供される。
【００３５】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
または、オキサゾリルまたはイソキサゾリルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、
または、以下の環系の１つを表し、
【化１１】
0006276277.tif 000014
【００３６】
環系中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ピリジニルまたはベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、それらが、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化１２】
0006276277.tif 000015
【００３７】
を表し、
基中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化１３】
0006276277.tif 000016
【００３８】
それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェノキシ、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素およびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す、一般式（Ｉ）のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、さらにより好ましく提供される。
【００３９】
Ｒ１が、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシを表し、または、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルを表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、
または、以下の環系の１つを表し、
【化１４】
0006276277.tif 000017
【００４０】
環系中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジン−３−イルまたはベンジルオキシメチルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、
または、モルホリニルにより一置換されていてもよいエチルを表し、
または、基
【化１５】
0006276277.tif 000018
【００４１】
を表し、
基中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、以下の基の１つを表し、
【化１６】
0006276277.tif 000019
0006276277.tif 000020
【００４２】
基中、「＊」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
Ｒ１５が、メチルを表す、一般式（Ｉ）のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、特に好ましく提供される。
【００４３】
更なる対象は、
式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノを表し、
または、アリールを表し、それが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５−６個の環原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群からの１−３個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、または、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基または−ＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の基を表し、または、シアノを表し、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０−４個のヘテロ原子を含む、５員から６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、Ｒ５基をさらに有してもよく、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの更なる置換基を有してもよく、または、基
【化１７】
0006276277.tif 000021
【００４４】
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、５員から８員のシクロアルキルまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１−３個のヘテロ原子を有する５員から８員のヘテロシクロアルキルの環を形成し、それらが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロからなる群からの同一または異なる置換基により、および／または、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルの基により、一置換または多置換されていてもよく、前記環中に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−の基を有してもよく、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ９が、３−１４個の環原子を有する単環または二環式の複素環の基、５−１２個の環原子からなるスピロ複素環または７−１５個の環原子からなる架橋複素環を表し、それらのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの、０、１、２、３、４または５個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソにより一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、一般式Ｉのそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、代謝物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩である。
【００４５】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、または、アリールを表し、それが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたは、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１−３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲンおよびシアノからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２が、メチルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の基を表し、または、シアノを表し、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０−３個のヘテロ原子を含む、５員から６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、Ｒ５基をさらに有してもよく、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの更なる置換基を有してもよく、または、基
【化１８】
0006276277.tif 000022
【００４６】
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、５員から８員のシクロアルキルまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１−３個のヘテロ原子を有する５員から８員のヘテロシクロアルキルの環を形成し、それらが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ニトロからなる群からの同一または異なる置換基により、および／または、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルの基により、一置換または多置換されていてもよく、前記環中に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−の基を有してもよく、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ９が、基
【化１９】
0006276277.tif 000023
【００４７】
の単環もしくは二環式の複素環、スピロ複素環または架橋複素環を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソにより一置換または多置換されていてもよい、一般式Ｉのそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、代謝物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩も対象である。
【００４８】
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の基を表し、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、５員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、Ｒ５基をさらに有してもよく、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールの群からの更なる置換基を有してもよく、または、基
【化２０】
0006276277.tif 000024
【００４９】
を表し、
基中、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに、５員から６員のシクロアルキルまたは、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１−３個のヘテロ原子を有する５員から６員のヘテロシクロアルキルの環を形成し、それらが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ニトロにより、および／または、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルの基により、同一または異なって、一置換または多置換されていてもよく、前記環中に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−の基を有してもよく、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、基
【化２１】
0006276277.tif 000025
【００５０】
の単環もしくは二環式の複素環、スピロ複素環または架橋複素環を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソにより一置換または多置換されていてもよい、一般式Ｉのそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、代謝物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩も具体的な対象である。
【００５１】
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の基を表し、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、５員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、Ｒ５基をさらに有してもよく、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素、エチルまたは基
【化２２】
0006276277.tif 000026
【００５２】
を表し、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、基
【化２３】
0006276277.tif 000027
【００５３】
の単環もしくは二環式の複素環、スピロ複素環または架橋複素環を表し、それらが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソにより一置換または多置換されていてもよい、一般式Ｉのそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、代謝物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩がより対象である。
【００５４】
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の基を表し、または、２−３個のヘテロ原子および構造
【化２４】
0006276277.tif 000028
【００５５】
の更なるＲ５基を含む５員の環系を表し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素、エチルまたは基
【化２５】
0006276277.tif 000029
【００５６】
を表し、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、基
【化２６】
0006276277.tif 000030
【００５７】
を表す、一般式Ｉのそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、代謝物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩も、具体的な対象である。
【００５８】
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の基を表し、または、３個のヘテロ原子および構造
【化２７】
0006276277.tif 000031
【００５９】
の更なるＲ５基を有する５員の環系を表し、
Ｒ４が、塩素を表し、
Ｒ５が、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素、エチルまたは基
【化２８】
0006276277.tif 000032
【００６０】
を表し、
Ｒ８が、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ９が、基
【化２９】
0006276277.tif 000033
0006276277.tif 000034
【００６１】
を表す、一般式Ｉのそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、代謝物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、具体的な対象である。
【００６２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表してもよく、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５もしくは６個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表してもよく、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、または、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ８または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３を表してもよい。
【００６３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５もしくは６個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【００６４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、特に好ましくは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
または、５または６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【００６５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、非常に特に好ましくは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
または、５個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【００６６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、さらにより好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシを表し、または、オキサゾリルまたはイソキサゾリルを表し、それらが、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【００６７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、最も好ましくは、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルを表す。
【００６８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、さらに最も好ましくは、水素を表す。
【００６９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、さらに最も好ましくは、メトキシを表す。
【００７０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、さらに最も好ましくは、トリフルオロメトキシを表す。
【００７１】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、さらに最も好ましくは、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルを表す。
【００７２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−ＮＲ６Ｒ７を表してもよい。
【００７３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノも表す。
【００７４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルも表す。
【００７５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、好ましくは、メチルまたはメチルアミノを表す。
【００７６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、特に好ましくは、メチルを表す。
【００７７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表してもよく、または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていてもよい。
【００７８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、好ましくは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む、５員または６員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていてもよい。
【００７９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、または、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、５員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、同一または異なる基Ｒ５により一置換または多置換されていてもよい。
【００８０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表し、または、以下の環系の１つを表す。
【化３０】
0006276277.tif 000035
【００８１】
環系中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【００８２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表す。
【００８３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８を表す。
【００８４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表す。
【００８５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７を表す。
【００８６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、以下の環系の１つを表す。
【化３１】
0006276277.tif 000036
【００８７】
環系中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【００８８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、以下の環系の１つを表す。
【化３２】
0006276277.tif 000037
【００８９】
環系中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【００９０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、非常に特に好ましくは、以下の環系の１つを表す。
【化３３】
0006276277.tif 000038
【００９１】
^  環系中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【００９２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表してもよい。
【００９３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素も表してもよい。
【００９４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ４は、特に好ましくは、塩素を表す。
【００９５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表してもよい。
【００９６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表す。
【００９７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、特に好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表す。
【００９８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、非常に特に好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す。
【００９９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、さらにより好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ピリジニルまたはベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す。
【０１００】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、さらにより好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す。
【０１０１】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、最も好ましくは、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジン−３−イルまたはベンジルオキシメチルを表す。
【０１０２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素を表してもよいし、または、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表してもよいし、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表してもよく、それらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化３４】
0006276277.tif 000039
【０１０３】
を表してもよく、
基中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１０４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、互いに独立して、水素を表し、または、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化３５】
0006276277.tif 000040
【０１０５】
を表し、
基中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに、Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１０６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ６およびＲ７は、非常に特に好ましくは、互いに独立して、水素を表し、または、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、それらは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化３６】
0006276277.tif 000041
【０１０７】
を表し、
基中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに、Ｃ３−Ｃ４−アルキレンまたはＣ３−Ｃ４−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１０８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、さらに非常に特に好ましくは、水素を表し、Ｒ６は、非常に特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、それらは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化３７】
0006276277.tif 000042
【０１０９】
を表し、
基中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに、Ｃ３−Ｃ４−アルキレンまたはＣ３−Ｃ４−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１１０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、さらに非常に特に好ましくは、水素を表し、Ｒ６は、非常に特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、それらは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１１１】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、さらに非常に特に好ましくは、水素を表し、Ｒ６は、非常に特に好ましくは、基
【化３８】
0006276277.tif 000043
【０１１２】
を表し、
基中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに、Ｃ３−Ｃ４−アルキレンまたはＣ３−Ｃ４−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１１３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ６およびＲ７は、さらにより好ましくは、互いに独立して、水素を表し、または、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５を表し、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、それらは、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化３９】
0006276277.tif 000044
【０１１４】
を表し、
基中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１１５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、さらにより好ましくは、水素を表し、Ｒ６は、さらにより好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、それらは、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
【化４０】
0006276277.tif 000045
【０１１６】
を表し、
基中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１１７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、さらにより好ましくは、水素を表し、Ｒ６は、さらにより好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、それらは、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１１８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、さらにより好ましくは、水素を表し、Ｒ６は、さらにより好ましくは、基
【化４１】
0006276277.tif 000046
【０１１９】
を表し、
基中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１２０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ６およびＲ７は、最も好ましくは、互いに独立して、水素を表し、または、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５またはエチルを表し、前記エチルは、モルホリニルにより一置換されていてもよく、
または、基
【化４２】
0006276277.tif 000047
【０１２１】
を表し、
基中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１２２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表してもよく、それらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１２３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１２４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８は、好ましくは、水素も表し、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキルも表し、それらは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１２５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８は、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表す。
【０１２６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８は、非常に特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【０１２７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８は、さらにより好ましくは、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【０１２８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表してもよいし、または、７から１５個の環原子からなる架橋複素環を表してもよく、それらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１２９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ９は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、７から１５個の環原子からなる架橋複素環を表し、それらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１３０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ９は、特に好ましくは、以下の基の１つを表し、
【化４３】
0006276277.tif 000048
【０１３１】
それらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１３２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ９は、非常に特に好ましくは、以下の基の１つを表し、
【化４４】
0006276277.tif 000049
【０１３３】
それらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１３４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ９は、さらにより好ましくは、以下の基の１つを表し、
【化４５】
0006276277.tif 000050
【０１３５】
それらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェノキシ、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素およびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１３６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ９は、最も好ましくは、以下の基の１つを表し、
【化４６】
0006276277.tif 000051
【０１３７】
0006276277.tif 000052
【０１３８】
式中、「＊」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
【０１３９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表してもよい。
【０１４０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、水素またはメチルを表してもよい。
【０１４１】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表してもよく、それらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１４２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１４３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表してもよく、前記アリールおよび前記アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル中のその部分について存在するアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１４４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１５は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、前記フェニルおよび前記フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル中のその部分について存在するフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１４５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１５は、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはベンジルを表し、前記フェニルおよび前記ベンジル中のその部分について存在するフェニルは、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
【０１４６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１５は、非常に特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す。
【０１４７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１５は、最も好ましくは、メチルを表す。
【０１４８】
基の具体的な組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて提供された特定の基の定義は、特定された基の具体的な組み合わせに関わらず、他の組み合わせの基の定義により望まれるようにも置き換えられる。
【０１４９】
非常に特に好ましくは、２つ以上の上記好ましい範囲の組み合わせが提供される。
【０１５０】
特に好ましくは、前記一般式（Ｉ）の下記化合物が提供される。
【０１５１】
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
エチル（−）−（４Ｒ）−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン；
（−）−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン；
エチル［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
２−［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
３−｛［（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン；
（−）−３−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
１−｛［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−ピロリジン−３−オン；
（−）−１−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−ピロリジン−３−オン；
１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン；
（−）−１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）−６−［（４Ｒ）−４−クロロフェニル］−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［（３−プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）６−（４Ｒ）−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
Ｎ’−アセチル−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセトヒドラジド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（＋）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−４−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  （−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート；
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン；
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アセトアミド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン；
２−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）オン；
（４Ｒ）−４−（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
定義
本発明は、下記定義に基づいている。
【０１５３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、直鎖または分岐鎖の、飽和の一価のヒドロカルビル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２、３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルの基を意味すると理解される。
【０１５４】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルの基を意味すると理解される。
【０１５５】
Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−アルキレン基は、直鎖または分岐鎖の、飽和の二価の炭化水素基、例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソペンチレン、２−メチルブチレン、１−メチルブチレン、１−エチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、ネオペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、４−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、１−メチルペンチレン、２−エチルブチレン、１−エチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、１，１−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレンまたは１，２−ジメチルブチレン等の基を意味すると理解される。Ｃ３−Ｃ６−アルキレンまたはＣ３−Ｃ６−アルキレン基は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン、特に、プロピレンまたはブチレンの基を意味すると理解される。
【０１５６】
Ｃ３−Ｃ６−ヘテロアルキレンは、１、２または３個の炭素原子、好ましくは、１または２個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、上記規定されたＣ３−Ｃ６−アルキレン基を意味すると理解される。好ましくは、Ｃ３−Ｃ４−ヘテロアルキレンが提供される。
【０１５７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖の、飽和のアルキルエステル基、−Ｏ−アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシの基を意味すると理解される。
【０１５８】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基は、メトキシ、エトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシの基を意味すると理解される。
【０１５９】
ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄の原子を意味すると理解される。
【０１６０】
好ましくは、酸素または窒素の原子が提供される。
【０１６１】
ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素または臭素を意味すると理解され、それらは、フェニル環上のオルト、メタ、パラの位置にあってもよい。好ましくは、フッ素または塩素が提供される。好ましい位置は、メタまたはパラの位置である。
【０１６２】
オキソ、オキソ基またはオキソ置換基は、二重結合の酸素原子、＝Ｏを意味すると理解される。オキソは、適切な原子価の原子、例えば、飽和炭素原子または硫黄に結合してもよい。
【０１６３】
好ましくは、炭素に結合して、カルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−を形成する。
【０１６４】
さらに好ましくは、硫黄原子に対して２つの二重結合の酸素原子が結合して、スルホニル基、−（Ｓ＝Ｏ）２−を形成する。
【０１６５】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解される。
【０１６６】
好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、５，５，５，４，４−ペンタフルオロペンチルまたは５，５，５，４，４，３，３−ヘプタフルオロペンチルが提供される。
【０１６７】
特に好ましくは、パーフッ素化アルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルが提供される。
【０１６８】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると理解される。
【０１６９】
好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、例えば、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ基が提供される。
【０１７０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基は、Ｃ１−Ｃ６−（Ｏ＝）Ｃ−基を意味すると理解される。ここで好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−（Ｏ＝）Ｃ−基が提供される。特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−（Ｏ＝）Ｃ−基、例えば、アセチルまたはプロパノイル等が提供される。
【０１７１】
アルキルアミノは、（互いに独立して選択され、通常１から３個の炭素原子を有する）１または２個のアルキル置換基を有するアミノ基（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ）を表す。
【０１７２】
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、例えば、１から３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、または、それぞれのアルキル置換基あたりに１から３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【０１７３】
下記の例に言及されてもよい：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ。
【０１７４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよびエトキシエチル等を意味すると理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルが提供される。
【０１７５】
アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、以下に規定されるアリールオキシにより置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル基、例えば、フェノキシメチル、フェノキシエチルおよびナフチルオキシメチルを意味すると理解されたい。好ましくは、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルが提供される。
【０１７６】
アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、以下に規定されるアリールにより置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチルまたはベンジルオキシプロピルを意味すると理解されたい。好ましくは、ベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルが提供される。
【０１７７】
アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基は、以下に規定されるアリールにより置換されているＣ１−Ｃ２−アルキル基、例えば、ナフチルメチル、フェネチル、１−フェニルエチルまたはベンジルを意味すると理解されたい。好ましくは、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特に好ましくは、ベンジルが提供される。
【０１７８】
アリールは、炭素原子から形成され、３、５または７つの共役二重結合を有する、不飽和の完全な共役系、例えば、フェニル、ナフチルまたはフェナントリルを意味すると理解される。好ましくは、フェニルが提供される。
【０１７９】
アリールオキシは、酸素原子を介して分子の残り部分に付着された、上記規定されたアルキル基、例えば、フェノキシ、ナフチロキシまたはフェナントリロキシを意味すると理解される。好ましくは、フェノキシが提供される。
【０１８０】
ヘテロアリールは、芳香族的な共役環系を有する環系を意味すると理解される。これらは、５、６または７個の環原子、または、縮合環系の場合には、５員および６員の環系の組み合わせ、５員および５員の環系の組み合わせまたは他の６員および６員の環系の組み合わせを有してもよい。それらは、同様に、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１から５個のヘテロ原子を有してもよい。言及され得るそれらの例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾピリジニルまたは他のベンゾキサジニル等の環系である。好ましくは、互いに独立して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１、２または３個のヘテロ原子を含む、５または６個の環原子を有するヘテロアリールが提供される。
【０１８１】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは５員から８員のシクロアルキルは、炭素原子から形成され、３−８個の原子または５から８個の原子を有する環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味すると理解される。
【０１８２】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシは、酸素原子を介して、各規定された位置に結合された、上記規定されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基を意味すると理解される。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオクチルオキシである。
【０１８３】
Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルは、１、２または３個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からのヘテロ原子により、任意の組み合わせで置き換えられている、３員から８員の単環式および飽和の環系を意味すると理解される。例としては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン、アゼチジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンがあげられる。
【０１８４】
５−６員の環系は、５−６個の原子からなる芳香族または他の非芳香族の環系を意味すると理解される。それらは、Ｎ、ＯまたはＳの群からの０−４個のヘテロ原子を、任意の可能性のある組み合わせで有してもよい。好ましくは、芳香族の環系、特に好ましくは、５個の原子を有し、その内の２−３個がヘテロ原子であるものが提供される。特に好ましくは、例えば、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３−チアゾールおよび１，３−オキサゾール等の環系が提供される。非芳香族の環系は、飽和および一不飽和または多不飽和の両方であるが、非芳香族の環系を意味すると理解されたい。
【０１８５】
ヘテロシクロアルコキシは、酸素原子を介して各規定された位置に結合される、上記規定されたヘテロシクロアルキル基を意味すると理解される。
【０１８６】
Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキルまたは、窒素、酸素および／または硫黄（その２つの酸化型、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２ならびに、スルホキシイミンとして修飾されたその誘導体を含む）による１−４個の炭素原子の置き換えを有するヘテロスピロシクロアルキルは、共通の原子を共有する２つの環系の縮合を意味すると理解される。例は、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサザスピロ［５．３］ノニル、オキサザスピロ［４．３］オクチル、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］デシルならびに、更なる類似するスピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系であり、前記定義されたヘテロ原子により修飾された変形を含む。
【０１８７】
Ｃ６−Ｃ１２ビシクロアルキルまたは、１−４個の炭素原子が窒素、酸素および／または硫黄（２つの酸化型、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２ならびに、スルホキシイミンとして修飾されたその誘導体を含む）により置き換えられているヘテロビシクロアルキルは、２つの直接隣接する原子を共同的に共有する２つの環系の縮合を意味すると理解されたい。例は、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル、ビシクロ［６．３．０］ウンデシルおよびビシクロ［５．４．０］ウンデシルであり、ヘテロ原子で修飾された変形、例えば、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシルを含み、前記定義に基づく他の可能性のある組み合わせも含む。
【０１８８】
架橋環系は、互いに直接隣接していない２個の原子を共有する、少なくとも２つの環の縮合を意味すると理解される。これは、窒素、酸素および／または硫黄（その２つの酸化型、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２ならびに、スルホキシイミンとして修飾されたその誘導体を含む）による、１−４個の炭素原子の置き換えを有する架橋環または架橋複素環のいずれかに生じ得る。例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、アザビシクロ［４．２．１］ノニル、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、アザビシクロ［３．３．２］デシル、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル、チアザビシクロ［３．３．２］デシルまたはアザビシクロ［４．２．２］デシルおよび前記定義に基づく更なる可能性のある組み合わせである。
【０１８９】
脱離基は、化学反応において、結合電子を伴って、安定種としての基質分子を脱離する原子または原子の群である。脱離基の例は、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピルフェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシおよび（４−メトキシフェニル）スルホニルオキシである。好ましくは、ハロゲン、特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素が提供される。
【０１９０】
本発明に基づく化合物は、前記一般式（Ｉ）の化合物ならびに、その塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、前記一般式（Ｉ）に包含される以下に特定される式の化合物ならびに、その塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、ならびに、前記一般式（Ｉ）に包含され、実施例として以下に特定された化合物ならびに、その塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物であり、このことは、前記一般式（Ｉ）に包含され、以下に特定される化合物が、既に塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。
【０１９１】
本発明は、本発明に基づく化合物の塩の使用を、同様に包含すると考えられる。
【０１９２】
本発明の文脈における好ましい塩は、本発明に基づく化合物の生理学的に許容され得る塩である。本発明は、それ自体が薬学的用途に不適切であるが、例えば、本発明に基づく化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含する。
【０１９３】
本発明に基づく化合物の生理学的に許容され得る塩としては、鉱酸、カルボン酸および硫酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩があげられる。
【０１９４】
本発明は、本発明に基づく化合物を、少なくとも１つ以上の更なる活性化合物と共に含む、特に、新生物障害の予防および／または処置用の医薬にも関連する。
【０１９５】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との配位による固体または液体の状態での錯体を形成する、本発明に基づく化合物のそれらの形態として記載される。水和物は、配位が水に対してである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈における好ましい溶媒和物は、水和物である。
【０１９６】
本発明は、さらに、本発明に基づく化合物の、全ての可能性のある結晶および多形体を提供する。この場合、前記多形体は、単独の多形体として、または、全ての濃度範囲における複数の多形体の混合物として存在し得る。
【０１９７】
本発明に基づく化合物は、その構造に応じて、種々の立体異性体、すなわち、立体配置異性体の形態において存在し、または、他の任意の配座異性体として存在する場合がある。メチレン基を介してＲ３に付着される環炭素を示す位置である、ベンザゼピン環の４位において、本発明に基づく化合物は、均一に配置された不斉中心を有する。したがって、それらは、１つ以上の前記式（Ｉ）に記載された置換基が、更なる非対称要素、例えば、キラル炭素原子を含む場合、純粋なジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態をとる。したがって、本発明は、ジアステレオマーおよびその各混合物も包含する。純粋なジアステレオマーは、公知の方法において、このような混合物から立体異性体に単離され得る。クロマトグラフィー処理、特に、アキラルまたはキラル相におけるＨＰＬＣクロマトグラフィーが、これに好ましく使用される。
【０１９８】
本発明は、さらに、本発明に基づく（４Ｒ）型化合物と、その（４Ｓ）エナンチオマーとのエナンチオマー混合物、特に対応するラセミ体および前記（４Ｒ）型が優勢であるエナンチオマー混合物を提供する。
【０１９９】
本発明に基づく化合物が互変異体において生じ得る場合、本発明は、全ての互変異体を包含する。
【０２００】
本発明は、本発明に基づく化合物の全ての適切な同位体の変形も包含する。ここでは、本発明に基づく化合物の同位体の変形は、本発明に基づく化合物内の少なくとも１つの原子が、同じ原子数であるが、天然に通常存在するかまたは主に存在する原子量とは異なる原子量を有する別の原子に交換されている。本発明に基づく化合物中に包含され得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のもの、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明に基づく化合物の具体的な同位体変形、特に、１つ以上の放射性同位体が包含されているものは、例えば、身体における作用機序または活性化合物の分布の試験に有益であり得る。比較的容易な準備性および検出性のために、特に３Ｈまたは１４Ｃの同位体で標識された化合物が、この目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の包含は、前記化合物のより高い代謝安定性、例えば、身体における半減期の延長または必要とされる活性用量の低減の結果として、特定の治療利益をもたらし得る。したがって、一部の場合には、本発明に基づく化合物のこのような修飾は、本発明の好ましい実施形態も構成し得る。本発明に基づく化合物の同位体変形は、当業者に公知の方法により、例えば、以下に記載された方法および実施例に記載された手法により、各試薬および／または開始化合物の対応する同位体修飾を使用することにより調製され得る。
【０２０１】
さらに、本発明は、本発明に基づく化合物のプロドラッグも包含する。前記「プロドラッグ」の用語は、それ自体が生物学的に活性または不活性であり得るが、身体に滞留している間に、（例えば、代謝的または加水分解的に）本発明に基づく化合物に変換される化合物を含む。
【０２０２】
本発明に基づく化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法において、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、または、インプラントもしくはステントとして投与され得る。
【０２０３】
本発明に基づく化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与され得る。
【０２０４】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に基づいて機能し、本発明に基づく化合物を急速および／または修飾された方法で送達し、結晶ならびに／または非晶および／もしくは溶解の形態で、本発明に基づく化合物を含むもの、例えば、錠剤（非コートまたは、例えば、腸溶コーティングもしくは本発明に基づく化合物の放出を遅延および調節することによる不溶もしくは溶解されるコーティングを有するコートされた錠剤）、口の中で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル）、糖コーティング錠剤、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは溶液である。
【０２０５】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、骨髄内または腰椎内の経路による）再吸収工程の回避、または、（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内の経路による）再吸収の包含により達成され得る。非経口投与に適した投与形態は、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または無菌粉末の形態における、注射および吸入用の調製物を含む。
【０２０６】
他の投与経路について、適切な例は、吸入剤（例えば、粉末の吸入器、ネブライザ）、点鼻剤、溶液もしくはスプレー；舌、舌下もしくは頬投与用の錠剤、フィルム／ウエハースもしくはカプセル剤、坐剤、耳もしくは眼用の調製物、膣用カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振とう混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントもしくはステントである。
【０２０７】
本発明に基づく化合物は、言及された投与形態に変換され得る。これは、それ自体公知の方法において、不活性な無毒の薬学的に適切な賦形剤と混合することにより達成され得る。これらの賦形剤は、キャリア（例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体状のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、バインダー（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに着香剤および／または矯臭剤を含む。
【０２０８】
本発明は、さらに、本発明に基づく化合物を、典型的に、１つ以上の不活性で無毒の薬学的に安定な賦形剤と共に含む医薬および前述の目的用のその使用を提供する。
【０２０９】
本発明に基づく化合物は、薬学的調製物を得るために、それ自体公知の方法において、薬学的配合において慣習的な賦形剤と共に所望の投与形態に、活性化合物を変換することにより配合される。
【０２１０】
使用される賦形剤は、例えば、キャリア物質、充填材、崩壊剤、バインダー、湿潤剤、滑剤、１つ以上の吸収剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、溶解剤、矯味剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透圧を修飾するための塩もしくはバッファーであり得る。参照は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ  ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）になされるべきである。
【０２１１】
薬学的配合は、固体状、例えば、錠剤、コートされた錠剤、丸剤、坐剤、カプセル剤、経皮システムの状態において、または、半固体状、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、エマルジョンの状態において、または、液体状、例えば、溶液、チンキ剤、懸濁液もしくはエマルジョンの状態であり得る。
【０２１２】
本発明の文脈における賦形剤は、例えば、塩、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、オイル、炭水化物およびそれらの誘導体であり得る。前記賦形剤は、天然由来でもよいし、または、合成もしくは部分的に合成の手段により取得されてもよい。
【０２１３】
経口（ｏｒａｌ）または経口（ｐｅｒｏｒａｌ）の投与に有用な剤型は、特に、錠剤、コートされた錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒、トローチ、懸濁液、エマルジョンまたは溶液である。
【０２１４】
非経口投与に有用な剤型は、特に、懸濁液、エマルジョン、および特に、溶液である。
【０２１５】
本発明に基づく化合物は、過剰増殖性障害、例えば、乾癬、ケロイドおよび、皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固体腫瘍および血液腫瘍の予防および／または治療に適している。
【０２１６】
本発明に基づいて処置され得る固体腫瘍は、例えば、乳、気道、脳、生殖器、消化管、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０２１７】
処置され得る血液腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である。
【０２１８】
処置され得る乳腫瘍は、例えば、陽性のホルモン受容体状態にある乳ガン、陰性のホルモン受容体状態にある乳ガン、Ｈｅｒ−２陽性の乳ガン、ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性の乳ガン、ＢＲＣＡ関連乳ガンおよび炎症性乳ガンである。
【０２１９】
処置され得る気道の腫瘍は、例えば、非小細胞性の気管支ガン腫および小細胞性の気管支ガン腫である。
【０２２０】
処置され得る脳腫瘍は、例えば、グリオーマ、神経膠芽腫、星状細胞種、髄膜腫および骨芽細胞種である。
【０２２１】
処置され得る男性の生殖器の腫瘍は、例えば、前立腺ガン、悪性精巣上体腫瘍、悪性精巣腫瘍および陰茎ガンである。
【０２２２】
処置され得る女性の生殖器の腫瘍は、例えば、子宮内膜ガン、子宮頸ガン、卵巣ガン、膣ガンおよび外陰ガンである。
【０２２３】
処置され得る消化管の腫瘍は、例えば、結腸直腸ガン、肛門ガン、胃ガン、膵臓ガン、食道ガン、胆嚢ガン、小腸ガン、唾液腺ガン、神経内分泌腫瘍および消化管間葉性腫瘍である。
【０２２４】
処置され得る泌尿器の腫瘍は、例えば、膀胱ガン、腎細胞ガンならびに腎盂および尿路のガン腫である。
【０２２５】
処置され得る眼の腫瘍は、例えば、網膜芽腫および眼内メラノーマである。
【０２２６】
処置され得る肝臓の腫瘍は、例えば、肝細胞ガンおよび胆管細胞ガンである。
【０２２７】
処置され得る皮膚の腫瘍は、例えば、悪性メラノーマ、基底細胞腫、棘細胞腫、カポジ肉腫およびメルケル細胞腫である。
【０２２８】
処置され得る頭頸部の腫瘍は、例えば、喉頭ガンならびに咽頭および口腔のガン腫である。
【０２２９】
処置され得る肉腫は、例えば、軟組織肉腫および骨肉腫である。
【０２３０】
処置され得るリンパ腫は、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ関連リンパ腫である。
【０２３１】
処置され得る白血病は、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病およびヘアリー細胞白血病である。
【０２３２】
本発明に基づく化合物は、有利に、白血病、特に骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、ホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性もしくはＢＲＣＡ関連の乳ガン、膵臓ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、メラノーマおよび他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支ガン、子宮内膜ガンおよび結腸直腸ガンの予防および／または処置に使用され得る。
【０２３３】
本発明に基づく化合物は、特に有利に、急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、エストロゲン−アルファ陽性およびエストロゲン−アルファ陰性の乳ガン、前立腺ガンまたはメラノーマの予防および／または処置に使用され得る。
【０２３４】
これらの障害は、ヒトにおいて十分特徴付けられているが、他の哺乳類においても存在する。
【０２３５】
本願は、さらに、特に、新生物障害の予防および／または処置用の医薬として使用するための本発明に基づく化合物を提供する。
【０２３６】
本発明は、さらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、ホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性もしくはＢＲＣＡ関連の乳ガン、膵臓ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、メラノーマおよび他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支ガン、子宮内膜ガンおよび結腸直腸ガンの予防および／または処置のための、本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２３７】
本発明は、さらに、急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、エストロゲン−アルファ陽性およびエストロゲン−アルファ陰性の乳ガン、前立腺ガンまたはメラノーマの予防および／または処置のための、本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２３８】
本発明は、さらに、医薬を製造するための本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２３９】
本発明は、さらに、新生物障害の予防および／または処置用の医薬の製造のための、本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２４０】
本発明は、さらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、ホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性もしくはＢＲＣＡ関連の乳ガン、膵臓ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、メラノーマおよび他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支ガン、子宮内膜ガンおよび結腸直腸ガンの予防および／または処置用の医薬の製造のための、本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２４１】
本発明は、さらに、急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、エストロゲン−アルファ陽性およびエストロゲン−アルファ陰性の乳ガン、前立腺ガンまたはメラノーマの予防および／または処置用の医薬の製造のための、本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２４２】
本発明は、さらに、新生物障害の予防および／または処置のための前記化合物の使用を提供する。
【０２４３】
本発明は、さらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、ホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性もしくはＢＲＣＡ関連の乳ガン、膵臓ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、メラノーマおよび他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支ガン、子宮内膜ガンおよび結腸直腸ガンの予防および／または処置のための本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２４４】
本発明は、さらに、急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、エストロゲン−アルファ陽性およびエストロゲン−アルファ陰性の乳ガン、前立腺ガンまたはメラノーマの予防および／または処置のための本発明に基づく化合物の使用を提供する。
【０２４５】
本発明は、さらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、ホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性もしくはＢＲＣＡ関連の乳ガン、膵臓ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、メラノーマおよび他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支ガン、子宮内膜ガンおよび結腸直腸ガンの予防および／または処置のための本発明に基づく化合物の１つを含む錠剤の形態における薬学的配合を提供する。
【０２４６】
本発明は、さらに、急性骨髄性白血病、前立腺ガン、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺ガン、子宮頸ガン、乳ガン、特に、エストロゲン−アルファ陽性およびエストロゲン−アルファ陰性の乳ガン、前立腺ガンまたはメラノーマの予防および／または処置のための本発明に基づく化合物の１つを含む錠剤の形態における薬学的配合を提供する。
【０２４７】
このため、本発明は、さらに、過剰増殖性障害、特に腫瘍の予防および処置のための本発明に基づく化合物の使用も提供する。
【０２４８】
本発明に基づく化合物は、全身性の炎症性疾患、特に、ＬＰＳ誘導性内毒素ショックおよび／または細菌誘導性敗血症の予防および／または処置にも適している。
【０２４９】
本発明に基づく化合物は、炎症性または自己免疫性障害、例えば、
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスに関連する肺障害：任意の起源の慢性閉塞性肺障害、特に気管支喘息；種々の起源の気管支炎；全ての形態の拘束性肺障害、特にアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特に毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベック病、
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスに関連するリウマチ性障害／自己免疫障害／関節障害：全ての形態のリウマチ性障害、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症性軟組織障害；変性関節障害の症例における関節炎の兆候（関節症）；外傷性関節炎疹；任意の起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
−  炎症性および／または増殖性のプロセスに関連するアレルギー：全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管浮腫、枯草熱、虫刺、薬剤、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、じんましん、接触皮膚炎
−  血管炎症（脈管炎）：結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；種々の病原性毒素、例えば、放射線、化学薬品により引き起こされる紅斑性障害、火傷等；水疱症、苔癬様障害；そう痒症、脂漏性湿疹；酒さ鼻、尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛、例えば、円形脱毛症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する腎障害：ネフローゼ症候群；全ての腎炎
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する肝障害：急性肝崩壊；種々の起源、例えば、ウイルス、毒物、薬剤誘因性の急性肝炎；慢性侵攻性および／または慢性間欠性肝炎
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する消化管障害：限局性胃炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源、例えば、常在スプルーの胃腸炎
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する直腸障害：肛門湿疹；裂溝；痔核；特発性直腸炎、
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する眼障害：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎症；結膜炎；眼瞼炎、視神経炎；脈絡膜炎；交感性眼炎
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する耳鼻咽喉領域の障害：アレルギー性鼻炎、枯草熱；例えば、接触湿疹、感染等により引き起こされる外耳炎；中耳炎
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する神経障害：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；種々の形態の発作、例えば、ウェスト症候群
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する血液障害：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する新生物性障害：急性リンパ球性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；乳ガン、気管支ガンおよび前立腺ガンの症例における拡張性転移
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する内分泌障害：内分泌眼窩障害；甲状腺クリーゼ；ドケルヴァン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー病
−  臓器および組織の移植、移植片対宿主病
−  重篤な状態のショック、例えば、アナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）
−  先天性原発性副腎不全、例えば、先天性副腎性器症候群；後天性原発性副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫副腎炎、感染後、腫瘍、転位等；先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症；後天性二次副腎不全、例えば、感染後、腫瘍等の症例における補充治療
−  炎症性、アレルギー性および／または増殖性のプロセスに関連する嘔吐、例えば、細胞分裂誘導嘔吐の症例における５−ＨＴ３拮抗剤との組み合わせ
−  炎症起源の疼痛、例えば、腰痛の予防および／または処置にも適している。
【０２５０】
本発明に基づく化合物は、ウイルス障害、例えば、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎のウイルスおよびヒト免疫不全ウイルスに起因する感染の処置にも適している。
【０２５１】
本発明に基づく化合物は、アテローム硬化症、脂質代謝異常、高脂血症、高グリセリン血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、発作、心筋梗塞、血管形成再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、内毒素血症の処置にも適している。
【０２５２】
本発明に基づく化合物は、神経変性疾患、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置にも適している。
【０２５３】
本発明に基づく化合物は、良性の過剰増殖性疾患、例えば、子宮内膜症、平滑筋腫および良性の前立腺肥大の予防および／または処置にも適している。
【０２５４】
このため、本発明は、ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および／または処置のための、ならびに、男性の避妊における、本発明に基づく化合物の使用、ならびに、ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および／または処置のための、ならびに、男性の避妊における薬剤の製造用の本発明に基づく化合物の使用にも関連する。
【０２５５】
本発明に基づく化合物は、単独で、または、必要に応じて、１つ以上の更なる薬理学的に活性な物質との組み合わせで使用され得る。ただし、この組み合わせは、望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさないという条件である。したがって、本発明は、さらに、本発明に基づく化合物の１つと、特に、前述の障害の予防および／または処置のための１つ以上の更なる活性成分とを含む薬剤を提供する。
【０２５６】
例えば、本発明に基づく化合物は、ガンの処置用の、公知の抗過剰増殖、細胞分裂または細胞毒の物質と組み合わせられ得る。本発明に基づく化合物とガンの処置に一般的に使用される他の物質、または、他の放射線治療との組み合わせが、特に適切である。
【０２５７】
適切な組み合わせの活性化合物の例としては、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイス−ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロキシウリジン（ｂｒｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン、デルエストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール（ｄｅｐｏｍｅｄｒｏｌ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテク（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、イメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミソール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストラセ（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎｅ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レゴラフェニブ、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎ）、アクティミューン、アフィニタック（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフ���ロン−ガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、ミノドロン酸塩、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ｔｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびそれらの組み合わせがあげられる。
【０２５８】
好ましい実施形態では、本発明に基づく化合物は、抗過剰増殖剤と組み合わせられ得る。それらの例は、下記の非排他的な列記において提供される。
【０２５９】
アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。非常に有望な方法において、本発明に基づく化合物は、生物学的治療剤、例えば、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）および組換えタンパク質とも組み合わせられ得る。
【０２６０】
本発明に基づく化合物は、血管新生に対する他の治療剤、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レゴラフェニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、ソラフェニブまたはスニチニブとの組み合わせでもポジティブな効果を達成し得る。プロテアソームおよびｍＴＯＲの阻害剤との組み合わせ、ならびに、抗ホルモン剤およびステロイド代謝酵素阻害剤との組み合わせも、副作用のその好ましいプロファイルのために、特に適切である。
【０２６１】
本発明に基づく化合物と、Ｐ−ＴＥＦｂまたはＣＤＫ９の阻害剤との組み合わせが、同様に特に好ましい。
【０２６２】
さらに、本発明に基づく化合物は、放射線治療および／または外科的介在と併せても使用され得る。
【０２６３】
本説明において
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＣＤＣｌ３        重水素化クロロホルム
ＣＨＡＰＳ        ３−｛ジメチル［３−（４−｛５，９，１６−トリヒドロキシ−２，１５−ジメチルテトラシクロ［８．７．０．０２．７．０１１．１５］ヘプタデカン−１４−イル｝ペンタンアミド）プロピル］アザニウムイル｝プロパン−１−スルホネート
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｓａｔ．          飽和
ＨＡＴＵ          （７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３、３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ          Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ        カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＯｔＢｕ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ          質量分析計に接続された液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣｌ          塩化メチレン、ジクロロメタン
ＭＴＢＥ          メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰｙＢＯＢ        （ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ              室温
ｓｅｐｔ          七重項
Ｔ３Ｐ            ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン  ２，４，６−トリオキシド
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
本発明に基づく一般式Ｉの化合物の調製
本発明に基づく一般式Ｉの化合物の調製における全体的な説明
スキーム４、５、６、７ａおよび７ｂのこのセクションに示された本発明に基づく式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の化合物を、以下に記載された合成経路により調製し得る。これらの式は、言及された前記スキームの文脈において異なって記載されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、前記一般式（Ｉ）についてそれぞれ規定された、前記一般式（Ｉ）の種々の部分集合を表す。
【０２６４】
以下に検討された合成順序に加えて、有機合成における当業者の通常に知識に基づいて、本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物の合成用の他の合成経路をとることも可能である。前記スキーム中に示された合成工程の順序は、どちらが後に続くか拘束的ではなく、以下に示された種々のスキームからの合成工程は、新たな順序を形成するのに組み合わせられていてもよい。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の相互変換を、示された合成段階の前後において行い得る。このような変換の例は、保護基の導入もしくは除去、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタレーション、金属触媒結合反応、置換反応または当業者に公知の更なる反応である。ここで言及される場合がある具体的な例示は、実施例４８の合成についての実験部分において記載されたＳｕｚｕｋｉカップリングを介した、臭素からのＲ１のジメチルイソキサゾリルへの変換である。
【０２６５】
これらの反応は、置換基の更なる変換を可能にする官能基を導入する変換を含む。その導入および除去に適した保護基および方法は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照のこと。）。さらに、当業者に公知の方法において（例えば、「１ポット」反応と呼ばれるものにおいて）、中間体を精製することなく、２つ以上の反応工程を組み合わせることが可能である。
【０２６６】
スキーム１は、Ｒ１が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである式（ＩＩ）のベンザゼピンジオンからの式（ＩＸ）の中間体の合成を示す。ラクタムをチオラクタムに変換するのに適した試薬、例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド、ＣＡＳ＃１９１７２−４７−５）を使用して、これらの化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物に変換する（例えば、米国特許第５，６９６，１１１号、１９９７年、実施例９．Ａ、工程Ａ）。これらの化合物を、Ｒ２が前記一般式（Ｉ）について規定された通りであり、好ましくは、トリアゾール環の形成を伴うメチルを表す、式（ＩＶ）のアシルヒドラジンと反応させて、式（Ｖ）の三環式の中間体を得る（Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，Ｖｏｌ  ４６８，ｐ１０６７ｆｆ，ＳＩ，ｐ３３−３６；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．）。この反応中に、カルボニル基を、前記カルボニル基の復元について、酸性加水分解により分解されるアシルヒドラゾンに一時的に変換する。ついで、前記（Ｖ）中のカルボニル基を、当業者に公知の方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，（１９９３），ｐ．６００−１０，Ｗ．Ｏｋａｍｕｒａ；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９，（２００７），ｐ．５１７−２０，Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８，（１９９８），ｐ．１５２１−３４，Ｋ．Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。）において、ＬＧが脱離基、好ましくはハロゲン、特に好ましくはフッ素を表し、ＲＦがパーフッ化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは、トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルまたは１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ｎ−ブチルを表す式（ＶＩ）の化合物および適切な塩基、例えば、エノールスルホネート内でのリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、式（ＶＩＩ）の化合物の形成を伴って変換する。これを、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて、Ｒ４が前記一般式（Ｉ）について規定された通りであり、ＲＢがＣ１−Ｃ４アルキルを表すか、または、両方の基ＲＢが、それらが付着される酸素原子とまとまって、環状のホウ酸エステル、好ましくは、ピナコレートを形成する式（ＶＩＩＩ）のホウ酸誘導体と反応させる。この反応において、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、または、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、トリフェニルホスフィンとの組み合わせにおけるパラジウム（ＩＩ）アセテートまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］を使用し、一般式（ＩＸ）の中間体を形成する。前記式（ＶＩＩＩ）の多くのホウ酸誘導体は、市販されており、当業者に公知の方法により調製することができる（総説として、Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｇｍ��Ｈ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそれに引用された学術文献を参照のこと。）。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、当業者に公知である（一部の例について、例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ  １３，２００７，Ｓ．２４１０−２０，Ｈ．−Ｕ．Ｒｅｉｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５２，（１９９６），ｐ．１５２９−４２，Ａ．Ｃｌｅｖｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。）。前記反応は、好ましくは、高温において、例えば、適切な溶媒、例えば、トルエンの沸点において行われる。
【化４７】
0006276277.tif 000053
【０２６７】
開始材料として使用される前記式（ＩＩ）のベンザゼピンジオンは、学術文献から公知である（例えば、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３２４，（１９９１），ｐｐ．５７９−８１，Ｃ．Ｋｕｎｉｃｋ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３３５，（２００２），ｐｐ．３１１−３１７，Ｋ．Ｗｉｅｋｉｇ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。）。または、それらを、Ｒ１が前記一般式（Ｉ）について規定された通りであり、ＲＥがＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルを表す式（Ｘ）のアミノ安息香酸エステルからも調製し得る。ここで、化合物（Ｘ）を、ＬＧが脱離基、例えば、ハロゲン、および好ましくは、塩素を表し、ＲＥが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルを表す式（ＸＩ）のコハク酸試薬と、適切な塩基、例えば、ピリジン等の存在下において、式（ＸＩＩ）のベンズアミドの形成を伴って反応させる。これらを、ＤＭＳＯおよび適切な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、ディークマン環化において、式（ＸＩＩＩ）のエノールエステルへの変換し；ＤＭＳＯ中での高温における脱カルボキシル化し、ついで、前記式（ＩＩ）のベンザゼピンジオンをもたらし得る。Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３２４，（１９９１），ｐ．５７９−８１，Ｃ．Ｋｕｎｉｃｋ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３３５，（２００２），ｐ．３１１−３１７，Ｋ．Ｗｉｅｋｉｇ  ｅｔ  ａｌ．も参照のこと。
【０２６８】
前記式（Ｘ）のアミノ安息香酸エステルおよび前記式（ＸＩ）のコハク酸試薬は、当業者に公知であり、多くの場合、市販されている。
【化４８】
0006276277.tif 000054
【０２６９】
代替的に、前記式（ＩＸ）の中間体を、スキーム３にも示すことができ、式（ＸＩＶ）のフェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンを調製することができる。それらの調製は、例えば、米国特許第５，４８４，９１７号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，（１９９４），ｐ．３７８９ｆｆ，Ｊ．Ｌｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．に記載されており、そのＲ１およびＲ４は、前記一般式（Ｉ）について規定された通りであり、光源、例えば、白熱灯の存在下において、臭素と反応させる（米国特許第４４６４３００号、１９８４年、実施例５．ｆ）。この反応中に、臭化水素のその後の除去を伴って、式（ＸＶ）の化合物を形成する。前記式（ＩＩ）の化合物についてのスキームＩに示されたように、これらを、硫化剤、例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬と反応させて、式（ＸＶＩ）のチオラクタムを得る。これらを、最後に、前記式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｖ）への変換についてのスキーム１に記載されたそれに類似する方法において、前記式（ＩＶ）のアシルヒドラジンにより、前記トリアゾール環の形成を伴って、前記式（ＩＸ）の中間体に変換する（Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，Ｖｏｌ  ４６８，ｐ１０６７ｆｆ，ＳＩ，ｐ３３−３６；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．）。ただし、この場合には、基質（ＸＶＩ）中にカルボニル基を欠くために、上記されたアシルヒドラゾン中間体の酸性加水分解なしで済ますことができる。
【化４９】
0006276277.tif 000055
【０２７０】
スキーム４において説明されるように、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである前記式（ＩＸ）の中間体を、さらに反応させて、本発明に基づく式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。それらは全て、前記一般式（Ｉ）の部分集合を表す。ここで、（Ｒ）エナンチオマーを、当業者に公知の方法、例えば、キラル調製用ＨＰＬＣを使用して、種々の段階で単離し得る。この最後に、前記式（ＩＸ）の中間体を、Ｒ８が前記一般式（Ｉ）について規定された通りであるが、水素ではなく、ＬＧが脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す式（ＸＶＩＩ）の酢酸中間体と、適切な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化トリウムの存在下において反応させて、前記式（Ｉａ）のエステルを得る。化学的に類似する系において、類似する方法での炭素含有側鎖の導入が記載されている。例えば、Ｈ．Ｔａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００８），１０，ｐ．４８７１ｆｆを参照のこと。前記式（Ｉａ）の言及されたエステルを、当業者にありふれた方法により、例えば、水性のアルカリ金属水酸化物による塩基性加水分解、または、例えば、ジオキサンもしくはトリフルオロ酢酸中の塩酸を使用する酸性加水分解により、前記カルボン酸（Ｉｂ）に変換し得る。これらを、Ｒ６およびＲ７が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである式（ＸＶＩＩＩ）のアミン、または、Ｒ９が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである式（ＸＩＸ）の環状アミンとカップリングすることにより変換し得る。ただし、式（ＸＩＸ）中に示された水素原子へのカップリングは、適切なカップリング剤の存在下において、本発明に基づく式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のカルボキサミド中の窒素原子を介してであるという条件である。カルボン酸およびアミンからのカルボキサミドのこのような合成用のカップリング剤および方法は、当業者に公知である。ここで言及され得る例示としては、適切な塩基の添加を伴う、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用があげられる。カルボン酸からそのアミドへの変換は、参考文献、例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」，ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）の一般項に記載されている。
【化５０】
0006276277.tif 000056
【０２７１】
スキーム５に示すように、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである前記式（ＩＸ）の中間体を、さらに反応させて、本発明に基づく式（Ｉｅ）の化合物を得ることができる。それらは全て、前記一般式（Ｉ）の部分集合を表す。この最後に、前記式（ＩＸ）の化合物を、ＬＧが脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表し、「Ｒ３環」が前記一般式（Ｉ）中のＲ３について規定された環系を表す式（ＸＸ）の化合物と、適切な塩基、例えば、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド中で、０℃以下の温度において反応させる（この方法について、例えば、Ｈ．Ｔａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，ｐ．４８７１ｆｆ．も参照のこと。）。得られたラセミ生成物から、（Ｒ）エナンチオマー（Ｉｅ）を、当業者に公知の方法、例えば、キラル調製用ＨＰＬＣを使用して得る。前記式（ＸＸ）の化合物は、当業者に公知であり、多くの場合、市販されている。前記脱離基ＬＧを、（例えば、前記Ｒ３環におけるヒドロキシメチル基のハロゲン化による等の）適切な前駆体から、当業者にありふれたプロセスを使用して形成することができてもよい。
【化５１】
0006276277.tif 000057
【０２７２】
スキーム５：式（ＩＸ）の中間体からの本発明に基づく式（Ｉｅ）の化合物の調製
スキーム６は、本発明に基づく式（Ｉｆ）のオキサゾール誘導体の合成用の方法を説明する。この最後に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ８が前記一般式（Ｉ）について規定された通りであり、ただし、Ｒ８が水素とは異なるという条件である本発明に基づく式（Ｉａ）の化合物を、アルキル金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド等の存在下において、Ｒ５ａがＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す式（ＸＸＩ）のイミドキシムにより、本発明に基づく式（Ｉｆ）の化合物に直接変換する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  Ｌｅｔｔ．４７，（２００６），ｐ．４２７１ｆｆ，Ｗ．Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．）。前記式（Ｉａ）のエステルを、ラセミ体においても使用することができ、ついで、得られたラセミ生成物から、（Ｒ）エナンチオマー（Ｉｆ）を、当業者に公知の方法、例えば、キラル調製用ＨＰＬＣを使用して得ることができる。単純なイミドキシムは、通常、市販されている。
【化５２】
0006276277.tif 000058
【０２７３】
本発明に基づく式（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の更なる化合物の合成を、スキーム７ａおよび７ｂに示す。使用される開始材料は、本発明に基づく式（Ｉｂ）のカルボン酸または他のそのラセミ体である。この場合、前記式（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の各（Ｒ）エナンチオマーを、得られたラセミ生成物から、当業者に公知の方法、例えば、キラル調製用ＨＰＬＣを使用して得ることができる。
【０２７４】
本発明に基づく一般式（Ｉｇ）の化合物の合成について、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである前記式（Ｉｂ）のカルボン酸を、Ｒ５ｂがＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す式（ＸＸＩＩ）のアシルヒドラジンと、適切なアミドカップリング剤、例えば、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵの存在下において反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）のアシルヒドラジドを得る。前記アシルヒドラジドを、適切な試薬、例えば、無機の酸クロリド、例えば、ホスホリルクロリドＰＯＣｌ３の存在下において連続的に環化させて、本発明に基づく化合物を得ることができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７，（２００５），ｐ．１０３９ｆｆ，Ｊ．Ｂａｌｓｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．）。前記式（ＸＸＩＩＩ）のアシルヒドラジドを、さらに、適切な硫化剤、例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬またはＰ４Ｓ１０の存在下において環化させて、本発明に基づく式（Ｉｈ）のチアジアゾール誘導体を得ることができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０，（２０１０），ｐ．５９０９ｆｆ，Ｇ．Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．）。
【化５３】
0006276277.tif 000059
【０２７５】
スキーム７ｂに示すように、類似の方法において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである上記カルボン酸（Ｉｂ）を、Ｒ１５が前記一般式（Ｉ）について規定された通りである式（ＸＸＩＶ）のアシルヒドラジンにより、本発明に基づく一般式（Ｉｉ）のアシルヒドラジド誘導体の形成を伴って変換可能でもある。
【化５４】
0006276277.tif 000060
【０２７６】
［実施例］
以下の実施例は、これらの実施例に本発明を限定することなく、本発明に基づく化合物の調製を説明する。
【０２７７】
旋光度を、濃度ｇ／ｌにおいて報告した。ＮＭＲシグナルの多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｉ＝五重項、ｂ＝ブロードシグナル、ｍ＝多重項。ＮＭＲシグナル：ｐｐｍにおけるシフト。前記多重度は、スペクトルにおいて明らかであるシグナル形状に基づいて説明され、より高いオーダーのＮＭＲ分光効果を考慮しなかった。
【０２７８】
ＩＵＰＡＣ名を、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，からの、専門用語のソフトウェアであるＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１の支援により決定し、必要に応じて、例えば、ドイツ語の専門用語を採用した。
【０２７９】
実施例１
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化５５】
0006276277.tif 000061
【０２８０】
実施例１Ａ
５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンの調製
【化５６】
0006276277.tif 000062
【０２８１】
１．７７ｌの四塩化炭素における８．１ｇの５−（４−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（米国特許第５４８４９１７号）の溶液を、５．３ｇの臭素と混合し、５００Ｗの白熱灯による照射下において沸騰させた。１０時間後、混合物を、完全に濃縮し、酢酸エチル中に溶解させ、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液と、３０分間攪拌した。有機相を除去し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  勾配０％−２０％）により精製した。
【０２８２】
収量：５．６ｇの５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０１（ｄ，２Ｈ）；６．１８（ｔ，１Ｈ）；７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄｔ，１Ｈ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例１Ｂ
５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−チオンの調製
【化５７】
0006276277.tif 000063
【０２８３】
２７ｍｌのテトラヒドロフランにおける、１．１ｇの５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（実施例１Ａ）および０．９９ｇの２，４−ビス［４−メトキシフェニル］−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）の溶液を、沸騰において２時間加熱した。ついで、前記溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  勾配０％−２０％）により精製した。
【０２８４】
収量：１．１ｇの５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−チオン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４５（ｄ，２Ｈ）；６．１９（ｔ，１Ｈ）；７．１３−７．２２（ｍ，５Ｈ）；７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．７４（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例１Ｃ
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化５８】
0006276277.tif 000064
【０２８５】
２２ｍｌの１−ブタノールにおける、１．１ｇの５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−チオン（実施例１Ｂ）および３４２ｍｇのアセチルヒドラジンの溶液を、沸騰において３６時間攪拌した。ついで、混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０２８６】
収量：６２０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）；７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｄｔ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例１Ｄ（実施例１Ｃへの代替的なアクセス）
２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン
【化５９】
0006276277.tif 000065
【０２８７】
１．２ｌのＴＨＦにおける、４０ｇの３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンザゼピン−２，５−ジオン（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３２４，（１９９１），ｐ．５７９−８１，Ｃ．Ｋｕｎｉｃｋ）および６１．４ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬の溶液を、７０℃で２時間攪拌した。混合物を、２ｌの５０％塩水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、飽和の重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。前記溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、約４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。一部の物質を、溶液に入れなかった。この部分をろ過し、１００ｍｌの沸騰ＭＴＢＥで再度攪拌し、冷却後、吸引ろ過した。これにより、２４ｇの目的の化合物の第１残渣を得た。前記ジクロロメタンの母液を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。これにより、さらに、６ｇの表題の化合物を得た。
【０２８８】
収量：３０ｇの２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ）；３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｔ，１Ｈ）；７．５８（ｄｔ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；９．６５（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例１Ｅ（実施例１Ｃへの代替的なアクセス）
１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン
【化６０】
0006276277.tif 000066
【０２８９】
６７０ｍｌの１−ブタノールにおける、２４ｇの２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン（実施例１Ｄ）および２７．９ｇのアセチルヒドラジンの溶液を、最初に、６０℃で１時間攪拌した。ついで、混合物を、１５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。前記溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、６７０ｍｌのジオキサン中に溶解させた。３２ｍｌの水を添加し、続けて、１０３．８ｍｌの濃塩酸を注意深く滴下して添加した。反応を、ＲＴで１６時間攪拌した。形成された沈殿物をろ過した。反応を、炭酸カリウムの添加により、塩基性のｐＨに調節した。反応を再度ろ過した。残渣を、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせた相を分離した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０２９０】
収量；１１．７ｇの１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄｔ，１Ｈ）；７．７１（ｄｔ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例１Ｆ（実施例１Ｃへの代替的なアクセス）
１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【化６１】
0006276277.tif 000067
【０２９１】
−７０℃において、７８．１ｍｌのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１Ｍ  トルエン）を、５００ｍｌのＴＨＦにおける１１．７ｇの１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン（実施例１Ｅ）の溶液に、３０分の期間にわたって添加した。混合物を、−７０℃で４５分間さらに攪拌した。２３．６ｇのノナフルオロブタンスルホニルフッ化物（ＣＡＳ３７５−７２−４）を、それに滴下して添加した。混合物を、ＲＴに温めながら１６時間攪拌した。前記混合物を、半飽和した重硫酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０２９２】
収量：２６．５ｇの１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５２（ｓ，３Ｈ）；３．００−３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．８１−３．９２（ｍ，２Ｈ）；６．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄｔ，１Ｈ）；７．６５（ｄｔ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例１Ｃ（代替的なアクセス）
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
【化６２】
0006276277.tif 000068
【０２９３】
８３０ｍｌのトルエンおよび２０７ｍｌのエタノールにおける、２６．５ｇの１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（実施例１Ｆ）、１０．３３ｇの４−クロロフェニルホウ酸（ＣＡＳ  １６７９−１８−１）、４．３１ｇの塩化リチウム、１０．７７ｇの炭酸ナトリウムおよび５．８７ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの溶液を、アルゴン雰囲気下において、９５℃で３時間攪拌した。混合物を、水に添加し、酢酸エチルで４回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において、約２００ｍｌの体積に除去した。混合物を、オーバーナイト静置した。所望の目的の化合物を、ろ過された沈殿物（８．０ｇ）として分離した。母液を、さらに濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。これにより、さらに、３．５ｇの目的の化合物を得た。
【０２９４】
収量：１１．５ｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６２（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）；３．８９（ｄｄ，１Ｈ）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例１Ｇ
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化６３】
0006276277.tif 000069
【０２９５】
−７８℃において、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼンにおける２Ｍ）の０．３２ｍｌの溶液を、５ｍｌのＴＨＦにおける１８０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例１Ｃ）に添加した。添加が完了した後に、混合物を、−７８℃でさらに９０分間攪拌した。ついで、０．０６５ｍｌのエチルブロモアセテート（ＣＡＳ１０５−３６−２）を添加した。前記混合物を、室温にオーバーナイトで徐々に温めた。前記混合物を、希塩酸（０．１Ｍ）と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０２９６】
収量：１００ｍｇのエチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３０（ｔ，（３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４６（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｑ，２Ｈ）；６．０６（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例２
エチル（−）−（４Ｒ）−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化６４】
0006276277.tif 000070
【０２９７】
１９０ｍｇのエチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、エタノール／メタノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）、３０ｍｌ／分）により、エナンチオマーに分離した。
【０２９８】
収量：２２ｍｇのエチル（−）−（４Ｒ）−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１４０．３°＋／−０．１２°（ｃ＝１０．３、ＣＨＣｌ３）
実施例３
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化６５】
0006276277.tif 000071
【０２９９】
実施例３Ａ
［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸の調製
【化６６】
0006276277.tif 000072
【０３００】
１８ｍｌのメタノールにおける、２１５ｍｇのエチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートおよび０．６ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。前記溶液を、減圧下で完全に濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）勾配）により精製した。
【０３０１】
収量：２００ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，１Ｈ）；３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ）；６．０８（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）；７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ）；７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例３Ｂ
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化６７】
0006276277.tif 000073
【０３０２】
１０ｍｌのＤＭＦにおける、２００ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、３１２ｍｇのＨＡＴＵ、０．３ｍｌのトリエチルアミンおよび１５８ｍｇの２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（２：１）（ＣＡＳ１７４−７８−７  遊離塩基）の溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３０３】
収量：２００ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｄｄ，１Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ）；３．４４（ｑ，１Ｈ）；４．０１（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｄ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，１Ｈ）；４．４９（ｄ，１Ｈ）；４．６５−４．７５（ｍ，４Ｈ）；６．１９（ｄ，１Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄｔ．１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）．
実施例４
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化６８】
0006276277.tif 000074
【０３０４】
２００ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、エタノール／メタノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）、３０ｍｌ／分）により、エナンチオマーに分離した。
【０３０５】
収量：５０ｍｇの（−）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１５１．２°＋／−０．１２°（ｃ＝１０．６、ＣＨＣｌ３）
実施例５
１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノンの調製
【化６９】
0006276277.tif 000075
【０３０６】
１０ｍｌのＤＭＦにおける、２００ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、３１２ｍｇのＨＡＴＵ、０．３ｍｌのトリエチルアミンおよび５３ｍｇの７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸（Ｚｅｒｅｎｅｘ  ＺＸ−ＩＰ０１６１３４）の溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３０７】
収量：２１０ｍｇの１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４０−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７０−２．０２（ｍ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｄｄ，１Ｈ）；３．４１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７６（ｄｔ，１Ｈ）；４．４７（ｔ，１Ｈ）；４．６６（ｔ，１Ｈ）；６．０３（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）；７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例６
（−）−１（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノンの調製
【化７０】
0006276277.tif 000076
【０３０８】
２１０ｍｇの１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、エタノール／メタノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）、３０ｍｌ／分）により、エナンチオマーに分離した。
【０３０９】
収量：５０ｍｇの（−）−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１２０．２°＋／−０．１４°（ｃ＝９．８、ＣＨＣｌ３）
実施例７
エチル［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化７１】
0006276277.tif 000077
【０３１０】
実施例７Ａ
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン
【化７２】
0006276277.tif 000078
【０３１１】
１．７７ｌの四塩化炭素における８．１ｇの５−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３７，（１９９４），ｐ．３７８９ｆｆ，Ｊ．Ａ．Ｌｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．）の溶液を、５．３ｇの臭素と混合し、５００Ｗの白熱灯による照射下において沸騰させた。１０時間後、混合物を、完全に濃縮し、酢酸エチル中に溶解させ、飽和の重炭酸ナトリウム溶液と、３０分間攪拌した。有機相を除去し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  勾配０％−２０％）により精製した。
【０３１２】
収量：これにより、５．６ｇの５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンを得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０１（ｄ，２Ｈ）；６．２０（ｔ，１Ｈ）；７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３０−７．４４ｍ，３Ｈ）；７．８７（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例７Ｂ
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−チオンの調製
【化７３】
0006276277.tif 000079
【０３１４】
１８．１ｍｌのテトラヒドロフランにおける、７３０ｍｇの５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（実施例７Ａ）および６５７ｍｇの２，４−ビス［４−メトキシフェニル］−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）の溶液を、沸騰において２時間加熱した。ついで、前記溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  勾配０％−２０％）により精製した。
【０３１５】
収量：６７０ｍｇの５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−チオン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４６（ｄ，２Ｈ）；６．２２（ｔ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；７．１６−７．２６（ｍ，４Ｈ）；７．２８７．４２（ｍ，３Ｈ）；９．６４（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例７Ｃ
６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化７４】
0006276277.tif 000080
【０３１６】
１３．４ｍｌの１−ブタノールにおける、６７０ｍｇの５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−チオン（実施例７Ｂ）および２０８ｍｇのアセチルヒドラジンの溶液を、沸騰において３６時間攪拌した。ついで、混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３１７】
収量：４４０ｍｇの６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）；３．８９（ｄｄ，１Ｈ）；６．３７（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ）；７．１８（ｂｓ，１Ｈ）；７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例７Ｄ
エチル［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化７５】
0006276277.tif 000081
【０３１８】
−７８℃において、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼンにおける２Ｍ）の０．７９ｍｌの溶液を、２２ｍｌのＴＨＦにおける４４０ｍｇの６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例７Ｃ）に添加した。添加が完了した後に、混合物を、−７８℃でさらに９０分間攪拌した。ついで、０．１６ｍｌのエチルブロモアセテートを添加した。混合物を、室温にオーバーナイトで徐々に温めた。前記混合物を、飽和の塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３１９】
収量２２０ｍｇのエチル［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３０（ｔ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４６（ｄｄ，１Ｈ）；３．６５（ｄｔ，１Ｈ）；４．２１（ｑ，２Ｈ）；６．０７（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化７６】
0006276277.tif 000082
【０３２０】
−７８℃において、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼンにおける２Ｍ）の０．３６ｍｌの溶液を、１０ｍｌのＴＨＦにおける２００ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例１Ｃ）に添加した。添加が完了した後に、混合物を、−７８℃でさらに９０分間攪拌した。ついで、０．０９５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加した。混合物を、室温にオーバーナイトで徐々に温めた。前記混合物を、飽和の塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３２１】
収量：１１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｓ，９Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３８（ｄｄ，１Ｈ）；３．５９（ｄｔ，１Ｈ）；６．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｄｔ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化７７】
0006276277.tif 000083
【０３２２】
２１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、エタノール／メタノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）、３０ｍｌ／分）により、エナンチオマーに分離した。
【０３２３】
収量：３３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１０９．１°＋／−０．１４°（ｃ＝１０．０、ＣＨＣｌ３）
実施例１０
２−［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化７８】
0006276277.tif 000084
【０３２４】
３６ｍｌのＴＨＦにおける、２１５ｍｇのエチル［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート（実施例７）および０．６ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。前記溶液を、減圧下で完全に濃縮した。これにより、１９９ｍｇの［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸を得た。これを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、３１０ｍｇのＨＡＴＵ、０．３ｍｌのトリエチルアミンおよび１５７ｍｇの２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（２：１）と混合し、室温で３時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３２５】
収量：１９０ｍｇの２−［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｄｄ，１Ｈ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７５（ｄｔ，１Ｈ）；４．１８（ｂｓ，２Ｈ）；４．４２（ｄ，１Ｈ）；４．７４−４．８９（ｍ，５Ｈ）；６．０１（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｂｓ，１Ｈ）；７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例１１
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化７９】
0006276277.tif 000085
【０３２６】
１９０ｍｇの２−［６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、メタノール／エタノール  １：１（ｖ／ｖ）＋０．１％ＤＥＡ、１５ｍｌ／分）により、エナンチオマーに分離した。
【０３２７】
収量：７０ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１２９．９°＋／−０．１４°（ｃ＝９．８、ＣＨＣｌ３）
実施例１２
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドの調製
【化８０】
0006276277.tif 000086
【０３２８】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび０．１６５ｍｌのエチルアミンの溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３２９】
収量：８０ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｔ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｄｄ，１Ｈ）；３．２２−３．４３（ｍ，３Ｈ）；３．７２（ｄｔ，１Ｈ）；６．０７（ｄ，１Ｈ）；６．８４（ｂｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例１３
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドの調製
【化８１】
0006276277.tif 000087
【０３３０】
８０ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ヘキサン／エタノール  ７５：２５（ｖ／ｖ））により、エナンチオマーに分離した。
【０３３１】
収量：３１ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１５３．６°＋／−０．１３°（ｃ＝１０．６、ＣＨＣｌ３）
実施例１４
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノンの調製
【化８２】
0006276277.tif 000088
【０３３２】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび０．０３ｍｌのモルホリンの溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３３３】
収量：８５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５９（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５８−３．８４（ｍ，９Ｈ）；６．０２（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）；２．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ（＋ＣＤＣｌ３））；７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例１５
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノンの調製
【化８３】
0006276277.tif 000089
【０３３４】
８５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、メタノール／エタノール  １：１（ｖ／ｖ））により、エナンチオマーに分離した。
【０３３５】
収量：３５ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１０２．５°＋／−０．１３°（ｃ＝１０．９、メタノール）
実施例１６
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化８４】
0006276277.tif 000090
【０３３６】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび３７ｍｇの３−フルオロアゼチジン・塩酸（ＣＡＳ６１７７１８−４６−４）を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３３７】
収量：８０ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３，スペクトルは、ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む）：δ＝２．５９＋２．５９（２ｓ，３Ｈ）；２．７９＋２．８８（２ｄｄ，１Ｈ）；３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．０４−４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．２４−４．７０（２Ｈ）；４．８９−５．０５（ｍ，１／２Ｈ）；５．３５（ｄｍ，１Ｈ）；６．００＋６．０３（２ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；７．２２−７．３２（ｍ＋ＣＤＣｌ３，３Ｈ）；７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）． 
実施例１７
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化８５】
0006276277.tif 000091
【０３３８】
８０ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、メタノール／エタノール  １：１（ｖ／ｖ）、２２ｍｌ／分）により、エナンチオマーに分離した。
【０３３９】
収量：２５ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−８７．８°＋／−０．２１°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例１８
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化８６】
0006276277.tif 000092
【０３４０】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび４８．７ｍｇの１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン・ＴＦＡ塩（ＣＡＳ１３５２５４６−７５−８  遊離塩基）の溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３４１】
収量：９０ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＲＴ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｓ）：δ＝２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．０４−３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．４６（ｑ，１Ｈ）；４．０８−４．１９（ｍ，３Ｈ）；４．２４（ｔ，１Ｈ）；４．６０（ｄｄ，１Ｈ）；４．７３（ｔ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄｔ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例１９
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化８７】
0006276277.tif 000093
【０３４２】
９０ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール（ｖ／ｖ）＋０．２％ＤＥＡ  ６０：４０、８０ｍｌ／分、１５０ｂａｒ、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３４３】
収量：３２ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−８５．７°＋／−０．１３°（ｃ＝１０．４、メタノール）
実施例２０
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミドの調製
【化８８】
0006276277.tif 000094
【０３４４】
２ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび４９ｍｇの５−アミノインドール−２−オンの溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３４５】
収量：９５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６２（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４６（ｓ，２Ｈ）；３．４９（ｄｄ，１Ｈ）；３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ）；６．０８（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；７．２３−７．３９（ｍ，４Ｈ＋ＣＤＣＤ３）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ）；９．６３（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例２１
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミドの調製
【化８９】
0006276277.tif 000095
【０３４６】
９０ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミドを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール（ｖ／ｖ）＋０．２％ＤＥＡ  ６０：４０、８０ｍｌ／分、１５０ｂａｒ、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３４７】
収量：３０ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１２８．３°＋／−０．１８°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例２２
３−｛［（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製
【化９０】
0006276277.tif 000096
【０３４８】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび５３ｍｇのノルトロピノン・塩酸（ＣＡＳ２５６０２−６８−０）の溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３４９】
収量：９５ｍｇの３−｛［（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む）：δ＝１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．７０（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ）；２．９９＋３．０７（２ｄｄ，１Ｈ）；３．４５＋３．６１（２ｄｄ，１Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ）；３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．０−４．１（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）；６．０４＋６．０５（２ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）；７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ＋ＣＤＣｌ３）；７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例２３
（−）−３−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンの調製
【化９１】
0006276277.tif 000097
【０３５０】
９０ｍｇの３−｛［（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、エタノール／メタノール（ｖ／ｖ）５０：５０、２０ｍｌ／分、ＲＴ℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３５１】
収量：３８ｍｇの（−）−３−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−９８．７°＋／−０．０９°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例２４
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化９２】
0006276277.tif 000098
【０３５２】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび６１．４ｍｇの３−フェノキシアゼチジン・塩酸の溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３５３】
収量：１００ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；２．９０（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．１４（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄｑ，１Ｈ）；３．８０（ｄｔ，１Ｈ）；４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ）；４．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）；５．０４−５．１３（ｍ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｔ，１Ｈ）；７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，２Ｈ）；７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）．
実施例２５
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化９３】
0006276277.tif 000099
【０３５４】
９５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／メタノール（ｖ／ｖ）７０：３０、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３５５】
３９ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１００．７°＋／−０．１４°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例２６
１−｛［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オンの調製
【化９４】
0006276277.tif 000100
【０３５６】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび４０．２ｍｇのピロリジン−３−オン・塩酸の溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３５７】
収量：６０ｍｇの１−｛［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−ピロリジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む）：δ＝２．６１＋２．６２（２ｓ，３Ｈ）；２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ）；３．００＋３．０７（２ｄｄ，１Ｈ）；３．４６＋３．６２（２ｄｄ，１Ｈ）；３．８６（ｑ，１Ｈ）；３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３６−４．４７（ｍ，１Ｈ）；６．０５＋６．０６（２ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例２７
（−）−１−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オンの調製
【化９５】
0006276277.tif 000101
【０３５８】
６０ｍｇの１−｛［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−ピロリジン−３−オンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／エタノール（ｖ／ｖ）７０：３０、１５０ｂａｒ、６０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３５９】
収量：１９ｍｇの（−）−１−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝−ピロリジン−３−オン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−８２．９°＋／−０．２９°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例２８
１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノンの調製
【化９６】
0006276277.tif 000102
【０３６０】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび４６．１ｍｇの８−アザスピロ［４．５］デカン（ＣＡＳ１７６−６４−７）の溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３６１】
収量：５５ｍｇの１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３３（ｔ，２Ｈ）；１．４２−１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．４９（ｑ，２Ｈ）；１．５８−１．６２（ｍ，４Ｈ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３８−３．４７（ｍ，３Ｈ）；３．２５−３．５５（ｍ，３Ｈ）；６．２０（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄｔ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４３−１．５６（ｍ，６Ｈ）；１．６１−１．７２（ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，１Ｈ）；３．５６−３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ）；６．０４（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ＋ＣＨＣｌ３）；７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）．
実施例２９
（−）−１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノンの調製
【化９７】
0006276277.tif 000103
【０３６２】
５５ｍｇの１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール（ｖ／ｖ）６０：４０、１５０ｂａｒ、６０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３６３】
収量：３２ｍｇの（−）−１−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−９７．３°＋／−０．１６°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例３０
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【化９８】
0006276277.tif 000104
【０３６４】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび４０．１ｍｇの１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジンの溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３６５】
収量：６５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む、選択シグナル）：δ＝ａｂｏｕｔ２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．１−３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｔ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０（ｔ，１Ｈ）；３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．４３−４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，１Ｈ）；６．１８＋６．２２（２ｄ，１Ｈ）；７．１８−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ）；７．６１（ｄｔ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）
実施例３１
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【化９９】
0006276277.tif 000105
【０３６６】
６５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／メタノール（ｖ／ｖ）６０：４０、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３６７】
収量：２３ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−９７．８°＋／−０．２０°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例３２
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノンの調製
【化１００】
0006276277.tif 000106
【０３６８】
３ｍｌのＤＭＦにおける、１１０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１７１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび４９．５ｍｇの８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン・塩酸（ＣＡＳ５４７４５−７４−３）の溶液を、室温で１４時間攪拌した。混合物を、半濃縮された塩水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を除去し、水相を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３６９】
収量：９５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択シグナル）：δ＝１．４６−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．７３−２．０３  ２ｍ，３Ｈ）；約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．８８−３．００（ｍ，１／２Ｈ）；３．１４−３．４１（ｍ＋水）；３．４８（ｔ，１／２Ｈ）；３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄ，１Ｈ）；３．２８−３．３９（ｍ，２Ｈ）；６．１７−６．２４（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ）；７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．４７ｄｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄｔ，１Ｈ）；７．７５（ｂｄ，１Ｈ）．
実施例３３
（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノンの調製
【化１０１】
0006276277.tif 000107
【０３７０】
６５ｍｇの２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／エタノール（ｖ／ｖ）６０：４０、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３７１】
収量：３３ｍｇの（−）−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−９３．９°＋／−０．１０°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例３４
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１０２】
0006276277.tif 000108
【０３７２】
０．４６ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンにおける１０８ｍｇのアセトアミドオキシム（ＣＡＳ２２０５９−２２−９）を、均質な溶液が形成されるまで、室温で攪拌した。これに、０．４６ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンにおける１３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート（実施例８）の溶液を添加し、徐々に、６３ｍｇのナトリウムメトキシドを添加した。混合物を、７０℃で３時間攪拌した。前記混合物を、水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において完全に濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３７３】
収量：３６ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２９（ｓ，３Ｈ）；約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．６９−３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｄｄ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｔ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）．
実施例３５
（−）−６−［（４Ｒ）−４−クロロフェニル］−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１０３】
0006276277.tif 000109
【０３７４】
２７ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール（ｖ／ｖ）７５：２５、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３７５】
収量：４ｍｇの（−）−６−［（４Ｒ）−４−クロロフェニル］−１−メチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１４１．７°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例３６
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１０４】
0006276277.tif 000110
【０３７６】
０．５３ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンにおける３４４ｍｇの２−メチルプロピルイミドキシム（ＣＡＳ３５６１３−８４−４）を、均質な溶液が形成されるまで、室温で攪拌した。これに、０．５３ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンにおける１５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート（実施例８）の溶液を添加し、徐々に、７３ｍｇのナトリウムメトキシドを添加した。混合物を、７０℃で３時間攪拌した。さらに、７３ｍｇのナトリウムメトキシドを添加し、混合物を、９０℃で１０時間攪拌した。前記混合物を、水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において完全に濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。７４ｍｇのラセミ体を得た。前記ラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール＋０．４％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）７８：２２、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３７７】
収量：６ｍｇの（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，一部のセットのジアステレオトピックシグナル）：δ＝１．２２および１．２４（２ｄ，６Ｈ）；約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．０２（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；３．７０−３．８９（ｍ，３Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｔ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）．
旋光度：［α］Ｄ２０＝−４８．０°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例３７
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１０５】
0006276277.tif 000111
【０３７８】
０．５３ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンにおける３３８ｍｇのＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（ＣＡＳ５１２８５−１３−３）を、均質な溶液が形成されるまで、室温で攪拌した。これに、０．５３ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンにおける１５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート（実施例８）の溶液を添加し、徐々に、７３ｍｇのナトリウムメトキシドを添加した。混合物を、７０℃で３時間攪拌した。さらに、７３ｍｇのナトリウムメトキシドを添加し、混合物を、９０℃で３時間攪拌した。前記混合物を、水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において完全に濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。６６ｍｇのラセミ体を得た。前記ラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）７５：２５、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３７９】
収量：１１ｍｇの（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８０−０．８７（ｍ，２Ｈ）；０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ）；約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．６５−３．８７（ｍ，３Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｔ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）．
旋光度：［α］Ｄ２０＝−７５．９°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例３８
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１０６】
0006276277.tif 000112
【０３８０】
１．２ｍｌの酢酸エチルにおける、１５０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、５７ｍｇのアセチルヒドラジン、０．２７ｍｌのトリエチルアミンおよび１．２４ｇの１−プロピルリン酸無水物（Ｔ３Ｐ、ＣＡＳ６８９５７−９４−８）の溶液を、９０℃で４時間攪拌した。混合物を、塩水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において完全に濃縮した。残渣を、１ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、氷浴中で冷却しながら、０．０６ｍｌのオキシ塩化リンを添加した。混合物を、８０℃に加熱し、３時間攪拌した。前記混合物を、塩水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。３２ｍｇのラセミ体を得た。前記ラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）７５：２５、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３８１】
収量：１０ｍｇの（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ）；約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｔ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）．
旋光度：［α］Ｄ２０＝−９５．７°（ｃ＝１０．０、メタノール）
炭素原子Ｃ４の絶対立体化学は、Ｘ線構造回折により、（Ｒ）型と確認された。
【０３８２】
実施例３９
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１０７】
0006276277.tif 000113
【０３８３】
−７０℃において、３６ｍｌのリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（トルエンにおける１Ｍ）を、１ｌのＴＨＦにおける１０．１ｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例１Ｃ）の溶液に、ゆっくり添加した。混合物を、−７０℃で９０分間攪拌した。ついで、１５ｍｌのＴＨＦにおける４．３５ｇの２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ３９１４−４２−９）の溶液を、滴下して添加した。ＲＴに温めながら、混合物を、１６時間攪拌した。反応を、飽和の塩化アンモニウム溶液に添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機相を、５０％塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３８４】
収量：９．２ｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ）；ａｂｏｕｔ２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｔ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）．
実施例４０
Ｎ’−アセチル−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセトヒドラジドの調製
【化１０８】
0006276277.tif 000114
【０３８５】
１４ｍｌのＤＭＦにおける、１ｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、１４８ｍｇのＨＡＴＵ、１．５ｍｌのトリエチルアミンおよび２１２ｍｇのアセチルヒドラジンの溶液を、室温で１４時間攪拌した。反応を、飽和の重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンで３間抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。得られたラセミ体（２１０ｍｇ）の表題の化合物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／エタノール＋０．４％ジエチルアミン  （ｖ／ｖ）６０：４０、１５０ｂａｒ、８０ｍｌ／分、４０℃）により、エナンチオマーに分離した。
【０３８６】
収量：２０ｍｇのＮ’−アセチル−２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセトヒドラジド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８６（ｓ，３Ｈ）；約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．０２（ｄ，２Ｈ）；３．４５（ｑ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．４６（ｄｔ，１Ｈ）；７．５９（ｄｔ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；９．７９（ｂｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４１
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１０９】
0006276277.tif 000115
【０３８７】
２ｍｌのＴＨＦにおける、５０ｍｇのＮ’−アセチル−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセトヒドラジド（実施例４０、ラセミ体）および４５ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬の溶液を、６５℃で２時間攪拌した。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）に添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において完全に除去した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３８８】
収量：４０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄｔ，１Ｈ）；７．６１（ｄｔ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例４２
（＋）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１１０】
0006276277.tif 000116
【０３８９】
８０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、アセトニトリル／エタノール  ９０：１０、３１ｍｌ／分、ＲＴ）により、エナンチオマーに分離した。
【０３９０】
収量：３０ｍｇの（＋）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄｔ，１Ｈ）；７．６１（ｄｔ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）．
旋光度：［α］Ｄ２０＝＋１０５．３°（ｃ＝１０．０、メタノール）
実施例４３
６−（４−クロロフェニル）−４−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１１１】
0006276277.tif 000117
【０３９１】
実施例４３Ａ
Ｎ’−｛２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝シクロプロパンカルボヒドラジドの調製
【化１１２】
0006276277.tif 000118
【０３９２】
０．６ｍｌのＴＨＦにおける、５０ｍｇの［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例３Ａ）、２３ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸、１８ｍｇの１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および１２ｍｇのシクロプロパンカルボン酸ヒドラジド（ＣＡＳ６９５２−９３−８）の溶液を、室温で１４時間攪拌した。反応を、飽和の重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンで３間抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。これにより、２９ｍｇのＮ’−｛２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝シクロプロパンカルボヒドラジドを得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６７−０．７９（ｍ，４Ｈ）；１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ）；約２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；２．９７−３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．４６（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；１０．０２（ｓ，１Ｈ）；１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
実施例４３Ｂ
６−（４−クロロフェニル）−４−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１１３】
0006276277.tif 000119
【０３９４】
氷浴で冷却しながら、０．０２８ｍｌのオキシ塩化リンを、０．２５ｍｌのアセトニトリルにおける２４ｍｇのＮ’−｛２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝シクロプロパンカルボヒドラジド（実施例４３Ａ）の溶液に添加した。混合物を、９５℃に加熱し、３時間攪拌した。前記混合物を、塩水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。
【０３９５】
収量：１３ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−４−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４−１．００（ｍ，２Ｈ）；１．０７−１．１６（ｍ，２Ｈ）；２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ）；ａｂｏｕｔ２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．５６−３．７６（ｍ，３Ｈ）；６．３２（ｄ，２Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｔ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例４４
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１１４】
0006276277.tif 000120
【０３９６】
実施例３９の調製と同様に、２８０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例１Ｃ）および１６９ｍｇの３−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン（ＣＡＳ６７７３４７−７９−４）から、１４５ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを得た。
【０３９７】
収量：１４５ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５２（ｓ，３Ｈ）；３．７５−３．９８（ｍ，３Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）；７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ）；８．３６（ｄｔ，１Ｈ）；８．８０（ｄｄ，１Ｈ）；９．１６（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例４５
（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１１５】
0006276277.tif 000121
【０３９８】
１４５ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、アセトニトリル／エタノール  ９０：１０、５０ｍｌ／分、ＲＴ）により、エナンチオマーに分離した。
【０３９９】
収量：４６ｍｇの（−）−（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−｛［５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５２（ｓ，３Ｈ）；３．７５−３．９８（ｍ，３Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄｔ，１Ｈ）；７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ）；８．３６（ｄｔ，１Ｈ）；８．８０（ｄｄ，１Ｈ）；９．１６（ｄｄ，１Ｈ）．
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１５２．１°（ｃ＝８．０、メタノール）
実施例４６
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１１６】
0006276277.tif 000122
【０４００】
実施例３９の調製と同様に、１５０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例１Ｃ）および６１ｍｇの３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ１１９２−８０−９）から、１２ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを得た。
【０４０１】
収量：１２ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ａｂｏｕｔ２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄｔ，１Ｈ）；７．６１（ｄｔ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例４７
６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１１７】
0006276277.tif 000123
【０４０２】
実施例４７Ａ
７−メトキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン
【化１１８】
0006276277.tif 000124
【０４０３】
２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン（実施例１Ｄ）の調製と同様に、５０ｇの７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンザゼピン−２，５−ジオン（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２００２，３３５，ｐ．３１１−１７，Ｋ．Ｗｉｅｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）および７２．９ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬から、４０．９ｇの７−メトキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オンを得た。
【０４０４】
収量：４０．９ｇの７−メトキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ）；１１．９８（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４７Ｂ
８−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンの調製
【化１１９】
0006276277.tif 000125
【０４０５】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン（実施例１Ｅ）の調製と同様に、２０ｇの７−メトキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オンおよび２０．１ｇのアセチルヒドラジンから、５．８ｇの８−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンを得た。
【０４０６】
収量：５．８ｇの８−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；７．１９（ｂｓ，２Ｈ）；７．２６（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４７Ｃ
８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートの調製
【化１２０】
0006276277.tif 000126
【０４０７】
１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（実施例１Ｆ）の調製と同様に、２ｇの８−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンおよび１．９６ｇのノナフルオロブタンスルホニルフッ化物から、１４０ｍｇの８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートを得た。
【０４０８】
収量：１４０ｍｇの８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；６．３２−６．３９（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）
実施例４７Ｄ
６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１２１】
0006276277.tif 000127
【０４０９】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例１Ｃ、代替的なアクセス）の調製と同様に、１２５ｍｇの８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（実施例４７Ｃ）および４６ｍｇの４−クロロフェニルホウ酸から、表題の化合物を得た。
【０４１０】
収量：６０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５９（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；６．３４（ｄｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）．
実施例４７Ｅ
６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１２２】
0006276277.tif 000128
【０４１１】
実施例３９の調製と同様に、５０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例４７Ｄ）および１９ｍｇの３−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ３９１４−４２−９）から、６ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを得た。
【０４１２】
収量：６ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝約２．５０（２ｓ，６Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になったシグナル）；３．６１−３．８０（ｍ＋ｓ，６Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）．
実施例４８
６−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１２３】
0006276277.tif 000129
【０４１３】
実施例４８Ａ
７−ブロモ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オンの調製
【化１２４】
0006276277.tif 000130
【０４１４】
２３．１ｇの７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２，５−ジオン（ＣＡＳ１３７０４６−５８−３）および２７．２ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（ＣＡＳ１９１７２−４７−５）を共に、４７１ｍｌのテトラヒドロフラン中で、６０℃において１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メタノールで粉砕した。生成物を吸引ろ過した。減圧下において４０℃で乾燥させることにより、１８．７ｇを得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）．
実施例４８Ｂ
Ｎ’−（８−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イリデン）アセトヒドラジドの調製
【化１２５】
0006276277.tif 000131
【０４１６】
１５．３ｇの７−ブロモ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オンおよび１２．６ｇのアセチルヒドラジン（ＣＡＳ＃１０６８−５７−１）を、１−ブタノール中で、６０℃で１時間および１２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、さらに直接反応させた。これにより、３０．２ｇの粗製の生成物を得た。
【０４１７】
実施例４８Ｃ
８−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンの調製
【化１２６】
0006276277.tif 000132
【０４１８】
６．０４ｇの粗製のＮ’−（８−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イリデン）アセトヒドラジドを、９３ｍｌのジオキサンおよび４ｍｌの水における１４．４ｍｌの濃塩酸と、室温でオーバーナイト攪拌した。固形物を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調節した。水相を、酢酸エチルおよび酢酸エチル／エタノール  ９９／１で抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＭｅＣｌ／ＥｔＯＨ  １００／０−９０／１０を使用する、５０ｇのシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、２．８２ｇの生成物を得た。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例４８Ｄ
８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンの調製
【化１２７】
0006276277.tif 000133
【０４２０】
７３ｍｌの水および３００ｍｌのジオキサンを、７．５ｇの８−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン、５．０ｇの３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ホウ酸（ＣＡＳ１６１１４−４７−９）、２．１ｇのジクロロメタンとの錯体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ９５４６４−０５−４）および５．０ｇの重炭酸ナトリウムに添加した。混合物を、超音波により脱気し、アルゴン下において、８０℃で１時間攪拌し、ついで、濃縮した。１００ｍｌの飽和の重炭酸ナトリウム溶液を、残渣に添加した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１０ｇの粗製の生成物を得た。前記生成物を、ＭｅＣｌ／ＥｔＯＨ  １００／０−９０／１０を使用する、３４０ｇのシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、７．８５ｇの生成物を得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ）．
実施例４８Ｅ
６−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１２８】
0006276277.tif 000134
【０４２２】
１）１．１６ｇの８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンを、１４５ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させ、１８．８ｍｌの１．０Ｍ  ４−クロロフェニルマグネシウム臭化物溶液を添加した。混合物を、アルゴン下において、６０℃で１７時間および７０℃で１８時間攪拌し、ついで、その体積の約５０％に濃縮した。氷および１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．５）を、残渣に添加した。混合物を、２５０ｍｌのジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で抽出した。抽出物を、３０ｍｌの水で洗浄し、濃縮した。これにより、２．９７ｇを得た。
【０４２３】
２）１３４ｍｌのトルエンおよび１．９４ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、１．５８ｇの前記残渣に添加した。混合物を、１１０℃で２時間攪拌した。溶液を、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、１００ｇのシリカゲルにおいて、ＭｅＣｌ／ＥｔＯＨ  １００／０−９５／５を使用してクロマトグラフした。これにより、１９０ｍｇの生成物を得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
実施例４８Ｆ
６−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１２９】
0006276277.tif 000135
【０４２５】
まず、７５ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを、５．７ｍｌのＴＨＦ中に充填した。溶液を、−６０℃に冷却し、０．４０ｍｌの１．４Ｍ  ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液を、アルゴン下においてゆっくり添加した（１分の滴下添加時間）。前記溶液を、暗所で−６７〜−６０℃で１時間攪拌した。１．３ｍｌのＴＨＦにおける７４ｍｇの２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ３９１４−４２−９）を、−６５℃において滴下して添加した。冷却浴を取り外した。混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、３ｍｌの塩化アンモニウム溶液を添加した。混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１１０ｍｇの粗製の生成物を得た。前記生成物を、ＭｅＣｌ／ＥｔＯＨ  １００／０−９５／５を使用する、１０ｇのシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６ｍｇの生成物を得た。前記生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）勾配、流速５０ｍｌ／分、ＲＴ）により精製した。これにより、２．４ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）．
実施例４９
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化１３０】
0006276277.tif 000136
【０４２７】
実施例４９Ａ
エチル  ２−［（４−エトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートの調製
【化１３１】
0006276277.tif 000137
【０４２８】
ＲＴにおいて、２５．８ｇのエチルスクシニルクロリドを、７．６ｍｌのピリジンおよび４５０ｍｌのＴＨＦにおける、２３．６ｇのエチル２−アミノ−５−（フルオロメトキシ）ベンゾエート（ＣＡＳ２２０１０７−２０−０）の溶液に、ゆっくり滴下して添加した。混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。前記混合物を、水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、２Ｍ塩酸、飽和の重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去した。
【０４２９】
収量：２５．７ｇのエチル２−［（４−エトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ）；２．７１−２．８１（ｍ，４Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ）；４．４２（ｑ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，１Ｈ）；１１．１５（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４９Ｂ
エチル５−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレートの調製
【化１３２】
0006276277.tif 000138
【０４３０】
ＲＴにおいて、３５．８ｇのエチル２−［（４−エトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（実施例４９Ａ）を、４７７ｍｌのＤＭＦにおける４０．５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に添加した。数分後、１７６ｍｌのＤＭＳＯを添加した。混合物を、ＲＴで９０分間攪拌した。前記混合物を、２ｌの氷水に添加し、ｐＨを、塩酸（１Ｎ）を使用して、４未満に調節した。これにより、固形物の沈殿が生じた。懸濁液を、１時間攪拌し、ついで、前記固形物を、吸引ろ過した。前記固形物を、乾燥棚中で、減圧下において５０℃で乾燥させた。
【０４３１】
収量：３１．６ｇのエチル５−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４０（ｔ，３Ｈ）；３．１４（ｓ，２Ｈ）；４．３６（ｑ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｂｓ，１Ｈ）；１２．７４（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４９Ｃ
７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２，５−ジオンの調製
【化１３３】
0006276277.tif 000139
【０４３２】
１２５ｍｌのＤＭＳＯにおける３１．６ｇの５−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（実施例４９Ｂ）の溶液を、１５０℃で９時間攪拌した。冷却後、混合物を、１．２ｌの氷水に添加し、攪拌した。前記混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。
【０４３３】
収量：１１．１ｇの７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２，５−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；１０．２８（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４９Ｄ
２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オンの調製
【化１３４】
0006276277.tif 000140
【０４３４】
２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン（実施例１Ｄ）の調製と同様に、１１．１ｇの７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２，５−ジオン（実施例４９Ｃ）および１１．５ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬から、８．５ｇの２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オンを得た。
【０４３５】
収量：８．５ｇの２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０４−３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；９．５５（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４９Ｅ
１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンの調製
【化１３５】
0006276277.tif 000141
【０４３６】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン（実施例１Ｅ）の調製と同様に、８．５ｇの２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンザゼピン−５−オン（実施例４９Ｄ）および６．８ｇのアセチルヒドラジンから、３．６ｇの１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オンを得た。
【０４３７】
収量：３．６ｇの１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ）；３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）．
実施例４９Ｆ
１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートの調製
【化１３６】
0006276277.tif 000142
【０４３８】
１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（実施例１Ｆ）の調製と同様に、３．６ｇの１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−オン（実施例４９Ｅ）および５．２１ｇのノナフルオロブタンスルホニルフッ化物から、４．５ｍｇの１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートを得た。
【０４３９】
収量：４．５ｇの１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ）；３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ）；６．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｂｓ，２Ｈ）；７．６４（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例４９Ｇ
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１３７】
0006276277.tif 000143
【０４４０】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例１Ｃ、代替的なアクセス）の調製と同様に、４．５ｇの１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−６−イル  １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（実施例４９Ｆ）および１．１８ｇの４−クロロフェニルホウ酸から、表題の化合物を得た。
【０４４１】
収量：１．５ｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６２（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９３（ｄｄ，１Ｈ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９−７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）．
実施例４９Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化１３８】
0006276277.tif 000144
【０４４２】
実施例３９の調製と同様に、３９．１ｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例４９Ｇ）および４８３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから、６９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートを得た。
【０４４３】
収量：６９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）．
実施例５０
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテートの調製
【化１３９】
0006276277.tif 000145
【０４４４】
６８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート（実施例４９Ｈ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、アセトニトリル／エタノール  ９０：１０、２０ｍｌ／分、ＲＴ）により、エナンチオマーに分離した。
【０４４５】
収量：２８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）．
旋光度：［α］Ｄ２０＝−８７．７°（ｃ＝１０．７、メタノール）
実施例５１
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化１４０】
0006276277.tif 000146
【０４４６】
実施例５１Ａ
［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸の調製
【化１４１】
0006276277.tif 000147
【０４４７】
ジオキサンにおける２．２５ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ）での２４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート（実施例５０）を、ＲＴで４時間攪拌した。ついで、溶媒を、減圧下において除去した。
【０４４８】
収量：２４０ｍｇの［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸
分析：ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝１．２３分
実施例５１Ｂ
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノンの調製
【化１４２】
0006276277.tif 000148
【０４４９】
実施例３Ｂの調製と同様に、５０ｍｇの［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例５１Ａ）および３２ｍｇの２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（２：１）から、表題の化合物を得た。
【０４５０】
収量：３５ｍｇの２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンザゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）エタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｄｄ，１Ｈ）；３．２６（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｂｓ，２Ｈ）；４．４３（ｄ，１Ｈ）；４．７３−４．９１（ｍ，５Ｈ）；６．０９（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）．
実施例５２
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドの調製
【化１４３】
0006276277.tif 000149
【０４５１】
実施例３Ｂの調製と同様に、５０ｍｇの［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例５１Ａ）および６ｍｇのエチルアミンから、表題の化合物を得た。
【０４５２】
収量：４０ｍｇの２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｔ，３Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｄｄ，１Ｈ）；３．２２−３．４４（ｍ，３Ｈ）；３．７３（ｑ，１Ｈ）；６．１３（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）；７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｂｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）．
実施例５３
２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アセトアミドの調製
【化１４４】
0006276277.tif 000150
【０４５３】
実施例３Ｂの調製と同様に、５０ｍｇの［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例５１Ａ）および１６ｍｇの４−（２−アミノエチル）モルホリンから、表題の化合物を得た。
【０４５４】
収量：５０ｍｇの２−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４２−２．５６（ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｄｄ，１Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．６７−３．７９（ｍ，５Ｈ）；６．１４（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｂｓ，１Ｈ）；７．１０−７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｂｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）
実施例５４
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１４５】
0006276277.tif 000151
【０４５５】
実施例３９の調製と同様に、１００ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例４９Ｇ）および３３．８ｍｇの３−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ３９１４−４２−９）から、３０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンを得た。
【０４５６】
収量：３０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）．
実施例５５
（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１４６】
0006276277.tif 000152
【０４５７】
３０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン（実施例５４）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１、２０ｍｌ／分、ＲＴ）により、エナンチオマーに分離した。
【０４５８】
収量：８ｍｇの（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）．
実施例５６
２−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）オンの調製
【化１４７】
0006276277.tif 000153
【０４５９】
実施例３Ｂの調製と同様に、５０ｍｇの［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例５１Ａ）および１７ｍｇの（ｒａｃ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（ＣＡＳ１１７８１０−５２−３）から、表題の化合物を得た。
【０４６０】
収量：５０ｍｇの２−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，選択シグナル）：δ＝１．５７−１．８０（ｍ）；２．１５−２．５４（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０２−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４８−３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．７６（ｄｄ，１Ｈ）；６．０２−６．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｂｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）．
実施例５７
（４Ｒ）−４−（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１４８】
0006276277.tif 000154
【０４６１】
実施例５７Ａ
（４Ｒ）−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸の調製
【化１４９】
0006276277.tif 000155
【０４６２】
ジオキサンにおける６ｍｌの塩酸の溶液（４Ｍ）での、５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（−）−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセテート（実施例９）の溶液を、室温で３時間攪拌した。溶液を、減圧下において完全に濃縮した。
【０４６３】
収量：４２０ｍｇの（４Ｒ）−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＲＴ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｄｄ，１Ｈ）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．３１（ｎ，３Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；７．５６（ｄｔ，１Ｈ）；７．６７（ｄｔ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例５７Ｂ
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝アセトヒドラジドの調製
【化１５０】
0006276277.tif 000156
【０４６４】
実施例３Ｂの調製と同様に、４２０ｍｇの（４Ｒ）−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］酢酸（実施例５７Ａ）および２２８ｍｇの２−（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド（ＣＡＳ３９２５６−３５−４）から、表題の化合物を得た。
【０４６５】
収量：５２０ｍｇの２−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝アセトヒドラジド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｄｄ，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．０８（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）；７．２２−７．３７（ｍ，８Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄｔ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；９．７８（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例５７Ｃ
（４Ｒ）−４−（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピンの調製
【化１５１】
0006276277.tif 000157
【０４６６】
実施例４３Ｂの調製と同様に、３８０ｍｇの２−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−｛［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］アセチル｝アセトヒドラジドおよび１．０５ｇのホスホリルクロリドから、表題の化合物を得た。
【０４６７】
収量：１４０ｍｇの（４Ｒ）−４−（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６２（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．８６−４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；６．１４（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；７．２３−７．４６（ｍ，１０Ｈ）；７．５４（ｄｔ，１Ｈ）．
本発明に基づく化合物の生物学的有効性
１．ＢＲＤ４結合強度
本発明に基づく化合物のＢＲＤ４結合強度を評価するために、用量依存法において、ＢＲＤ４とアセチル化ヒストンＨ４との間の相互作用を阻害するその能力を定量化した。
【０４６８】
この目的のために、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用した。前記アッセイは、Ｎ末端Ｈｉｓ６−タグＢＲＤ４（１）（アミノ酸４４−１６８）と、配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成のアセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定する。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１に基づいて社内で産生された組換えＢＲＤ４タンパク質を、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）親和性および（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。前記Ａｃ−Ｈ４ペプチドを、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。
【０４６９】
前記アッセイにおいて、典型的には、１１種類の濃度の各物質（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を、同じマイクロタイタープレート上で、デュプリケートとして分析した。この目的のために、ＤＭＳＯにおける１００倍濃度の溶液を、２ｍＭストック溶液の段階希釈（１：３．４）により、透明な３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）内で調製した。これから、５０ｎｌを、黒色の試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に移した。試験を、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］における、２．５倍濃度の２μｌのＢＲＤ４溶液（最終濃度は、典型的には、５μｌの反応容量において、１０から５０ｎＭとなる）を、前記試験プレート中の物質に添加することにより開始した。これに続けて、ＢＲＤ４と前記物質との間の推定の複合体を予め平衡化するために、２２℃での１０分のインキュベーションを行った。その後、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭストレプトアビジンクリプテート（両方ともＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、Ｆｒａｎｃｅから入手）ならびに６６８ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）］からなる（アッセイバッファーにおける）１．６７倍濃度の３μｌ溶液を添加した。
【０４７０】
ついで、混合物を、暗所で２２℃において１時間、ついで、４℃でオーバーナイト、インキュベートした。ＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、前記反応に存在する、ストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー転移の測定により決定した。この目的のために、蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器、例えば、ＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３３０−３５０ｎｍでの励起後に、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおいて測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍにおける発光の比を、形成されたＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標として取得した。
【０４７１】
得られたデータ（比）を、コントロールセット（典型的には、３２個のデータ点）についての測定からの平均に対応する０％阻害により正規化した。それらの全てにおいて、前記試薬が存在した。これらにおいて、試験物質に代えて、５０ｎｌのＤＭＳＯ（１００％）を使用した。コントロールセット（典型的には、３２個のデータ点）についての測定からの平均に対応する１００％阻害では、ＢＲＤ４以外の全ての試薬が存在した。ＩＣ５０を、適切な分析ソフトウェアの支援により、４−パラメータ方程式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝ｍａｘ＋（ｍｉｎ−ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析により決定した。
【０４７２】
結果を、表１に列記する。
【表１】
0006276277.tif 000158
0006276277.tif 000159
0006276277.tif 000160
【０４７３】
２．細胞増殖
種々の細胞系統の増殖を阻害する本発明に基づく化合物の能力を決定した。
【０４７４】
細胞生存性を、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により決定した。細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレート上において、１００μｌの増殖培地中に、種々の密度（ＭＯＬＭ−１３、ＬＡＰＣ−４、ＭＯＬＰ−８およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１：４０００個／ウェル；Ｂ１６Ｆ１０：４００個／ウェル）で播種した。３７℃でのオーバーナイトの培養後、蛍光値（ＣＩ値）を測定した。ついで、前記プレートを、種々の物質希釈液で処理し、３７℃で９６時間（ＭＯＬＭ−１３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＢ１６Ｆ１０の細胞）、１２０時間（ＭＯＬＰ−８細胞）または１６８時間（ＬＡＰＣ−４細胞）培養した。その後、蛍光値を測定した（ＣＯ値）。データ分析のために、前記ＣＩ値を、前記ＣＯ値から差し引いた。結果を、前記物質の種々の希釈液により処理された、または、バッファー溶液のみにより処理された細胞間で比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害に必要な物質の濃度）を、それから算出した。
【０４７５】
本発明に基づく化合物を、表２における前記細胞系統において試験した。表２は、例として特定した指標を表す。
【表２】
0006276277.tif 000161
【０４７６】
細胞増殖の阻害についての試験結果を、以下の表３ａおよび３ｂに列記する。種々の細胞系統に対応する指標は、表２に見出され得る。
【表３】
0006276277.tif 000162
0006276277.tif 000163
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