(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006426618.tif 000205
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロフェニルアルキル、アルキルスルファニル、オキサニルアルコキシ、ハロフェニル又はオキソラニルアルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアゼチジニル、シクロアルキルオキシ、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシオキセタニル又はハロオキセタニルであり；
Ｒ３は、（アルキル）（オキソ）ピロリジニル又は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ハロアルキル、ハロフェニル及びオキソラニルより選択されるか；
あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、オキセタニル、チエタニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニル、アゼチジニル、ハロアゼチジニル、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、２−オキソ−［１，３］オキサジナニル、１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナニル、２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、２−オキソ−［１，３］ジオキサニル、１，１−ジオキソチアニル、アルキルカルボニルピペリジニル、アルキルカルボニルアゼチジニル、フェニルアルキルオキシカルボニルアゼチジニル、オキソラニル、又はフェニルアルキルオキシカルボニルピロリジニルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素及びアルキルより選択されるか；
あるいはＲ４及びＲ５の一方とＲ６及びＲ７の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、そして他方のものは両方とも、同時に水素であり；そして
Ｒ８は、−ＮＨ２、アルコキシ、アルキルアミノ又はヒドロキシルである］
で示される化合物（但し、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミドは除く）、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロフェニルアルキル又はオキソラニルアルコキシである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロプロピルメトキシ、ペンタフルオロプロピルオキシ、フルオロフェニルメチル又はオキソラニルメトキシである、請求項１又は２記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ハロアルキル又はハロオキセタニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ２が、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロシクロブチル、ヒドロキシシクロブチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５の一方が、水素又はアルキルであり、そして他方が、独立に、アルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル及びテトラヒドロピラニルより選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５の一方が、水素又はメチルであり、そして他方が、独立に、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル及びテトラヒドロピラニルより選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニル、ピペリジニル、シクロアルキル、オキソラニル又はチエタニルを形成する、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ６及びＲ７が両方とも、同時に水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ４及びＲ５の一方とＲ６及びＲ７の一方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、そして他方のものが両方とも、同時に水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、−ＮＨ２又はエトキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
以下：
｛３−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
tert−ブチル３−（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−メチルヘキサノアート；
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸エチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−ヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド；
２−［（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタン酸；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（＋）−cis−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（−）−trans−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（＋）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
３−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸エチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−カルバモイル−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−ブロモ−６−（プロパン−２−スルフィニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
４−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル；
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル；
（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸；
（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−シクロブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−チエタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（６−カルバモイルメチル−２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−２−オキソ−［１，３］オキサジナン−５−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−２−オキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−５−イル）−アミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチアン−４−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−アミノ−３−オキソ−１−（オキソラン−３−イル）プロピル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩；
Ｎ−［３−アミノ−３−オキソ−１−（オキソラン−３−イル）プロピル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］アセタート；
２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］酢酸；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロブチル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル１−［［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［１−アセチル−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−アセチル−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（２−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（オキサン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
より選択される請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
以下：
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル；
（＋）−cis−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−アミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロブチル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
より選択される請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｒ３−ＮＨ２、アミドカップリング剤及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【化２】
0006426618.tif 000206
で示される化合物の反応を含む、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の調製のための方法［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである］。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝臓の硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝臓の硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0006426618.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ハロフェニルアルキル、アルキルスルファニル、オキサニルアルコキシ、ハロフェニル又はオキソラニルアルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアゼチジニル、シクロアルキルオキシ、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシオキセタニル又はハロオキセタニルであり；
Ｒ３は、（アルキル）（オキソ）ピロリジニル又は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ハロアルキル、ハロフェニル及びオキソラニルより選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、オキセタニル、チエタニル（thiethanyl）、１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニル、アゼチジニル、ハロアゼチジニル、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、２−オキソ−［１，３］オキサジナニル（2-oxo-[1,3]oxazinanyl）、１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナニル（1,1-dioxo-1λ6-[1,2]thiazinanyl）、２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、２−オキソ−［１，３］ジオキサニル、１，１−ジオキソチアニル（1,1-dioxothianyl）、アルキルカルボニルピペリジニル、アルキルカルボニルアゼチジニル、フェニルアルキルオキシカルボニルアゼチジニル、オキソラニル又はフェニルアルキルオキシカルボニルピロリジニルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素及びアルキルより選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５の一方とＲ６及びＲ７の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、そして他方のものは両方とも、同時に水素であり；そして
Ｒ８は、−ＮＨ２、アルコキシ、アルキルアミノ又はヒドロキシルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類の既知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現され、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、末梢で、マクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞上で（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系において（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）、大部分が発現される。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、そこでは主として小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００６】
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０件の特許出願／年）、その理由は、幾つかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流障害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
【０００７】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及び他の血管手術並びに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末端臓器損傷の主要機序でもある。これらの状態は全て、組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、組織の正常な酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養の欠如は、血液循環の回復がさらなる組織損傷を生じさせる状態を引き起こす。再灌流障害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに戻ってくる血液によってその領域に運ばれる白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキン並びにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００８】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により招かれる障害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔臓器又は組織におけるその後の「致死的」な虚血再灌流障害のエピソードに対する耐性を与えるという興味深い現象を説明するものである。臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が防御を与えるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、幾つかの仮説が提唱されている。
【０００９】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていない他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路を回復すると提唱するものである。
【００１０】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びそれらの受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、そして炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流障害を防ぐことに寄与しうることを示す（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究が、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ障害を低下させることに関して、この概念の有効性を実証した。
【００１１】
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現と関連付けられることが示された。
【００１２】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、そしてＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
【００１３】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル及びペンチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−の基（ここで、用語「アルキル」は、上記で与えられた意味を有する）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを示す。特定の「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ及びtert−ブトキシである。
【００１７】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
【００１８】
用語「オキソ」は、単独で又は組み合わされて、＝Ｏ基を示す。
【００１９】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素、より特にはフッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、少なくとも１個のハロゲンでの当該基の置換、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンで当該基が置換されていることを示す。特定の「ハロゲン」は、フッ素である。
【００２０】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００２１】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、アルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、ペンタフルオロプロピルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００２２】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
【００２３】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２４】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。
【００２５】
用語「アミノカルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−基を示す。
【００２６】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
【００２７】
用語「スルフィニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）−基を示す。
【００２８】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸と、そして有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２９】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体は、本発明の範囲内である。
【００３０】
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物の１個が、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるような）が、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されうる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的方法を使用して、合成の後の段階で除去されうる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３２】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００３３】
本発明は、特に、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアゼチジニル又はシクロアルキルオキシであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ハロアルキル及びハロフェニルより選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、オキセタニル、チエタニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニル、アゼチジニル、ハロアゼチジニル、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、２−オキソ−［１，３］オキサジナニル、１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナニル、２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル又は２−オキソ−［１，３］ジオキサニルを形成するか；そして
あるいは、Ｒ４及びＲ５の一方とＲ６及びＲ７の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、そして他方のものは両方とも、同時に水素である］で示される化合物に関する。
【００３４】
本発明はさらに、特に：
Ｒ１がシクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロフェニルアルキル又はオキソラニルアルコキシである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ１がシクロプロピルメトキシ、ペンタフルオロプロピルオキシ、フルオロフェニルメチル、ブチルスルファニル、オキサニルメトキシ、クロロフルオロフェニル、オキソラニルメトキシ、フルオロエトキシ（fluoroehtoxy）、ジフルオロエトキシ又はジフルオロプロピルオキシである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ１がシクロプロピルメトキシ、ペンタフルオロプロピルオキシ、フルオロフェニルメチル又はオキソラニルメトキシである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ１がシクロアルキルアルコキシ又はハロアルコキシである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ１がシクロプロピルメトキシ又はペンタフルオロプロピルオキシである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ２がシクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ハロアルキル又はハロオキセタニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ２がブロモ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロシクロブチル、ヒドロキシシクロブチル、フルオロオキセタニル又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ２がシクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロシクロブチル、ヒドロキシシクロブチル又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ２がシクロアルキル又はハロアゼチジニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ２がシクロプロピル又はジフルオロアゼチジニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ３が（メチル）（オキソ）ピロリジニル又は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ３が−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５の一方が水素又はアルキルであり、そして他方が独立に、アルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル及びテトラヒドロピラニルより選択される、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５の一方が水素又はメチルであり、そして他方が独立に、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル及びテトラヒドロピラニルより選択される、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニル、ピペリジニル、シクロアルキル、オキソラニル又はチエタニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル、オキソピロリジニル、tert−ブチルオキシカルボニルピペリジニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニル、１，１−ジオキソチアニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、オキソラニル、チエタニル、メチルカルボニルピペリジニル、メチルカルボニルアゼチジニル、フェニルメトキシカルボニルアゼチジニル又はフェニルメトキシカルボニルピロリジニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル又は１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ６及びＲ７が両方とも、同時に水素である、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５の一方とＲ６及びＲ７の一方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、そして他方のものが両方とも、同時に水素である、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ８が−ＮＨ２、エトキシ、tert−ブトキシ、メチルアミノ、ヒドロキシル、ジメチルアミノ又はメトキシである、式（Ｉ）で示される化合物；及び
Ｒ８が−ＮＨ２又はエトキシである、式（Ｉ）で示される化合物
に関する。
【００３５】
本発明は、特に、以下：
｛３−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
tert−ブチル３−（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−メチルヘキサノアート；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド；
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸エチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−ヘキシル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド；
２−［（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタン酸；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（＋）−cis−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（−）−trans−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（＋）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
３−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸エチルエステル；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−カルバモイル−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−ブロモ−６−（プロパン−２−スルフィニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
４−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル；
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル；
（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸；
（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−アミド；及び
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド
より選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３６】
本発明はさらに、特に、以下：
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−シクロブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−チエタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（６−カルバモイルメチル−２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−２−オキソ−［１，３］オキサジナン−５−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−４−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−２−オキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−アミド；及び
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−５−イル）−アミド
より選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３７】
本発明はさらに、特に、以下：
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチアン−４−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−アミノ−３−オキソ−１−（オキソラン−３−イル）プロピル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩；
Ｎ−［３−アミノ−３−オキソ−１−（オキソラン−３−イル）プロピル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］アセタート；
２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］酢酸；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロブチル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル１−［［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［１−アセチル−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−アセチル−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（２−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（オキサン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
より選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３８】
本発明は、特に、以下：
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル；
（＋）−cis−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；及び
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−アミド
より選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３９】
本発明はさらに、特に、以下：
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロブチル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
より選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４０】
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミドは、本発明の特定の目的物である。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成されうる。
【００４２】
特に断りない限り、Ｒ１〜Ｒ３は、以下のスキームにおいて上記で定義したとおりの意味を有する。
【００４３】
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている別の適切な保護基）が、出発物質として使用されうる。ＡＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されうるかのいずれかである。
【００４４】
【化２】
0006426618.tif 000003
【００４５】
化合物ＡＢは、当業者に公知の条件下で適切な酸化試薬を用いた酸化によって、例えば、周囲温度でジクロロメタン中、３−クロロ過安息香酸を用いた処理によって、ＡＡから調製されうる（工程ａ）。
【００４６】
化合物ＡＢの６−クロロ又は６−ブロモ−ピコリンＡＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への変換は、例えば、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、追加溶媒を用いないか又はクロロホルムなどの適切な溶媒中のいずれかで、三塩化又は三臭化ホスホリルを用いた処理によるか、あるいは文献で公知である他の条件を使用することによって、達成されうる（工程ｂ）。
【００４７】
６−クロロ−又はブロモ−ピコリンＡＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）は、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、特に室温で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドを用いるか又は用いずに、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適切に置換されている第一級又は第二級アルコールＡＤを用いた反応によって、化合物ＡＥに変換されうる（工程ｃ）。
【００４８】
化合物ＡＥは、さらに、当業者に周知の方法、例えば、０℃〜使用される溶媒の還流温度の間の温度で、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を使用することによるけん化によって、化合物ＩＩに合成されうる（Ｒ’≠Ｈの化合物ＡＥの場合）。
【００４９】
式Ｉで示される化合物は、すでに記載されているような当技術分野において公知のアミドカップリング方法によって、式ＩＩで示される化合物から調製されうる。
【００５０】
出発物質、式ＡＡ、ＡＤ又はＩＩＩで示される化合物の１個が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されうる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後の段階で除去されうる。
【００５１】
式ＡＡ〜ＡＥ、ＡＣ、ＩＩ又はＩＩＩで示される１個以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるピコリンは、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離されうる、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られうる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介して結晶化によってそれらの鏡像体に分離されるか、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法による鏡像体の分離によって、分離されうる。
【００５２】
スキーム２による手順に従って、化合物ＢＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている別の適切な保護基）が、出発物質として使用されうる。ＢＡは、市販されているか（例えば、Ｒ’＝メチルの場合：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル  CAN 1214353-79-3）、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されうるかのいずれかである。
【００５３】
【化３】
0006426618.tif 000004
【００５４】
化合物ＡＣは、ＢＡから、式ＢＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロボラート［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）で示される適切に置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロボラートカリウム塩を、５０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、トルエンなどの不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下でカップリングさせることによって、あるいはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、適切な触媒、特にパラジウム触媒、より特には酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体、及びトリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下でカップリングさせることによって調製されうる（工程ａ）。場合により、化合物ＢＢはまた、当業者に周知の方法によって、例えば、優先的に溶媒の沸点で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基を使用して、ＢＡにカップリングされるアミンであることができる。場合により、アルケニル含有Ｒ２残基は、文献に記載されている条件を使用して、例えば、特に周囲温度でエタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素ガスを使用する水素化反応などを用いて、対応するアルキル同族体ＡＣに変換されうる。
【００５５】
化合物ＡＣは、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｃに記載したような化合物ＡＥを形成するための化合物ＡＤとの反応；ｉｉ）スキーム１の工程ｄに記載したようなけん化；及びｉｉｉ）スキーム１の工程ｅに記載したようなアミド結合形成によって、化合物Ｉに合成されうる。
【００５６】
さらに、化合物ＢＡは、スキーム１の工程ｃに記載したような化合物ＡＤを用いた処理によって、化合物ＢＣに変換されうる（工程ｂ）。
【００５７】
化合物ＢＣの化合物ＡＥへの続く変換は、ＢＡのＡＣへの変換について論じたようにして達成されうる（工程ａ）。
【００５８】
化合物ＡＥは、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｄに記載したようなけん化；ｉｉ）スキーム１の工程ｅに記載したようなアミド結合形成によって、化合物Ｉに合成されうる。
【００５９】
代替的に、化合物ＢＣ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている別の適切な保護基）は、：ｉ）スキーム１の工程ｄに記載したようにその酸同族体ＢＣ（Ｒ’＝Ｈ）に変換され；ｉｉ）スキーム１の工程ｅに記載したように、アミンＩＩＩを用いた処理によって対応するアミドＢＤに変換され；そしてｉｉｉ）工程ａに記載したようにＢＢと反応させて、化合物Ｉに達することができる。
【００６０】
加えて、Ｒ１がアルキルスルホニル残基である、式Ｉで示される化合物は、以下の反応シーケンスを使用して合成されうる：ｉ）例えば、優先的に１００〜１５０℃の間の温度でＤＭＳＯなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、化合物ＢＡ（例えば、Ｒ’＝Ｈの場合：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸；CAN 959958-25-9）をチオールＡＤと反応させてチオエーテルＢＣを生成すること；ｉｉ）例えば、優先的に周囲温度でジクロロメタンなどの溶媒中、３−クロロ過安息香酸（3-chlorobenzoperoxoic acid）などの酸化試薬を使用することによる、チオエーテルＢＣ（Ｒ１＝Ｓ−アルキル）のその対応するスルホニル同族体ＢＣ（Ｒ１＝Ｓ（Ｏ）２−アルキル）への変換；ｉｉｉ）ＢＡのＡＣへの変換（工程ａ）について論じたような、スルホニル誘導体ＢＣの化合物ＡＥへの変換；及びｉｖ）さらに、スキーム１の工程ｄに記載したようなけん化、続くスキーム１の工程ｅで記載したようなアミド結合形成を介する、スルホニル誘導体Ｉの合成。場合によって、反応シーケンスの並び順を入れ替えることができる。Ｒ１がアルキルスルフィニル残基である、式Ｉで示される化合物は、それらのアルキルスルホニル同族体と同様にして、しかし、チオエーテルＢＣ（Ｒ１＝Ｓ−アルキル）の対応するスルホニル同族体ＢＣ（Ｒ１＝Ｓ（Ｏ）２−アルキル）への変換を省いて、合成されうる。
【００６１】
さらに、化合物Ｉはまた、以下の反応シーケンスを適用して合成されうる：ｉ）スキーム１の工程ｄに記載したような、化合物ＢＡ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc.  New York 1999, 3rd editionに記載されている別の適切な保護基）のその酸同族体ＢＣ（Ｒ’＝Ｈ）へのけん化；ｉｉ）スキーム１の工程ｅに記載したような、アミンＩＩＩを用いた処理による対応するアミドへの変換；ｉｉｉ）工程ａに記載したような、化合物ＢＢを用いた反応；及びｉｖ）工程ｂに記載したような、化合物ＡＤを用いた反応。場合によって、工程ｉｉｉ）及び工程ｉｖ）を交換することができる。
【００６２】
出発物質、式ＢＡ、ＢＢ、ＡＤ又はＩＩＩで示される化合物の１個が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されうる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後の段階で除去されうる。
【００６３】
式ＢＡ、ＢＢ又はＡＤで示される１個以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式ＡＣ及びＡＥで示されるピコリンは、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離されうる、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られうる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介して結晶化によってそれらの鏡像体に分離されるか、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法による鏡像体の分離によって、分離されうる。
【００６４】
スキーム３による手順に従って、化合物ＢＣ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている別の適切な保護基）が、出発物質として使用されうる。ＢＣは、市販されているか、文献に記載されているか、スキーム３に記載した方法によって、もしくは当業者に公知の他の方法によって合成されうるかのいずれかである。
【００６５】
【化４】
0006426618.tif 000005
【００６６】
化合物ＡＥ（Ｒ２は、この場合、ハロアゼチジニル又はピロリジニルである）は、ＢＣから、当技術分野において周知の方法を適用して、例えば、還流条件下、ジオキサン中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを用いたパラジウムにより促進されるアミノ化を使用して、又は１００℃でトルエン中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／rac−ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用することによって、適切に置換されているアミンＣＡとカップリングさせることによって調製されうる（工程ａ）。
【００６７】
化合物ＡＥは、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｄに記載したようなけん化；ｉｉ）スキーム１の工程ｅに記載したようなアミド結合形成によって、化合物Ｉに合成されうる。
【００６８】
出発物質、式ＢＣ又はＣＡで示される化合物の１個が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されうる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後の段階で除去されうる。
【００６９】
式ＢＣ又はＣＡで示される１個以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式ＡＥで示されるピコリンは、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離されうる、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られうる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介して結晶化によってそれらの鏡像体に分離されるか、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法による鏡像体の分離によって、分離されうる。
【００７０】
スキーム４による手順に従って、化合物ＥＡ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホナート；Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されている別の適切な保護基）が、出発物質として使用されうる。ＥＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されうるかのいずれかである。
【００７１】
【化５】
0006426618.tif 000006
【００７２】
化合物ＡＡは、ＤＡから、式ＢＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロボラート［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）で示される適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロボラートカリウム塩を、５０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、トルエンなどの不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下でカップリングさせることによって、あるいはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、適切な触媒、特にパラジウム触媒、より特には酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体、及びトリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下でカップリングさせることによって調製されうる（工程ａ）。場合により、アルケニル含有Ｒ２残基は、文献に記載されている条件を使用して、例えば、特に周囲温度でエタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素ガスを使用する水素化反応などを用いて、対応するアルキル同族体ＡＡに変換されうる。
【００７３】
化合物ＡＢは、スキーム１の工程ａに記載したような適切な酸化試薬を用いた酸化によってＡＡから調製されうる（工程ｂ）。
【００７４】
化合物ＡＢの６−クロロ−又は６−ブロモ−ピコリンＡＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への変換は、スキーム１の工程ｂに記載したようにして達成されうる（工程ｃ）。
【００７５】
化合物ＡＥは、ＡＣから、式ＤＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロボラート［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）で示される適切に置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル金属種、例えば、有機トリフルオロボラートカリウム塩を、５０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、トルエンなどの不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下でカップリングさせることによって、あるいはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、適切な触媒、特にパラジウム触媒、より特には酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体、及びトリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下でカップリングさせることによって調製されうる（工程ｄ）。場合により、アルケニル含有Ｒ１残基は、文献に記載されている条件を使用して、例えば、特に周囲温度でエタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素ガスを使用する水素化反応などを用いて、対応するアルキル同族体ＡＥに変換されうる。
【００７６】
化合物ＡＥは、さらに、ｉ）スキーム１の工程ｄに記載したようなけん化（工程ｅ）；ｉｉ）スキーム１の工程ｅに記載したようなアミド結合形成（工程ｆ）によって、化合物Ｉに合成されうる。
【００７７】
出発物質、式ＤＡ、ＢＢ、ＤＢ又はＩＩＩで示される化合物の１個が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されうる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後の段階で除去されうる。
【００７８】
式ＤＡ、ＢＢ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＤＢ、ＡＥ、ＩＩ又はＩＩＩで示される１個以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるピコリンは、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離されうる、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られうる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介して結晶化によってそれらの鏡像体に分離されるか、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法による鏡像体の分離によって、分離されうる。
【００７９】
スキーム６による手順に従って、化合物ＥＡが、出発物質として使用されうる。ＥＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成されうるかのいずれかである。
【００８０】
【化６】
0006426618.tif 000007
【００８１】
化合物ＥＢは、当業者に公知の条件下で適切な酸化試薬を用いた酸化によって、例えば、周囲温度でジクロロメタン中、３−クロロ過安息香酸を用いた処理によって、ＥＡから調製されうる（工程ａ）。
【００８２】
化合物ＥＢの６−クロロ又は６−ブロモ化合物ＥＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）への変換は、例えば、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、追加溶媒を用いないか又はクロロホルムなどの適切な溶媒中のいずれかで、三塩化又は三臭化ホスホリルを用いた処理によるか、あるいは文献で公知である他の条件を使用することによって、達成されうる（工程ｂ）。
【００８３】
化合物ＥＣの加水分解は、ピコリンＥＤをもたらし、当業者に公知の酸性又は塩基性条件下で、例えば、１００℃で水酸化ナトリウムの水溶液を用いた処理によって、実施されうる（工程ｃ）。
【００８４】
化合物ＩＩは、ＥＤから、スキーム６の工程ｄに記載したように、式ＤＢ（Ｍは、例えば、トリフルオロボラート［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステルである）で示される適切に置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル金属種をカップリングさせることによって調製されうる（工程ｄ）。場合により、アルケニル含有Ｒ１残基は、文献に記載されている条件を使用して、例えば、特に周囲温度でエタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素ガスを使用する水素化反応などを用いて、対応するアルキル同族体ＩＩに変換されうる。化合物ＥＤの酸性基が、Ｒ１残基を導入するために適用される条件と合わない場合、エステル保護基などの適切な保護基、例えばメチルエステルが、工程ｄの前に導入されて、合成の後の時点で除去されうる。保護基の導入及び除去は、当技術分野において公知の適切な方法によって実施されうる（さらなる詳細については、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc.  New York 1999, 3rd editionを参照されたい）。
【００８５】
化合物ＩＩの化合物Ｉへのさらなる変換は、スキーム１の工程ｅに示したようなアミド結合形成条件を適用することによって行われうる（工程ｅ）。
【００８６】
出発物質、式ＥＡ、ＤＢ又はＩＩＩで示される化合物の１個が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入されうる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的方法を使用して、合成の後の段階で除去されうる。
【００８７】
式ＥＡ〜ＥＤ、ＤＢ、ＩＩ又はＩＩＩで示される１個以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるピコリンは、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離されうる、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られうる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介して結晶化によってそれらの鏡像体に分離されるか、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法による鏡像体の分離によって、分離されうる。
【００８８】
本発明はまた、Ｒ３−ＮＨ２、アミドカップリング剤及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【化７】
0006426618.tif 000008
で示される化合物の反応を含む、式（Ｉ）の調製のための方法に関し、
ここで、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１〜１０のいずれか一項で定義されるとおりである。
【００８９】
所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物は、その薬学的に許容しうる塩に変換されうる。
【００９０】
式Ｒ３−ＮＨ２又は（Ａ）で示される化合物は、アミドカップリング工程（Ａ）から（Ｉ）について記載したカップリング手順に干渉するだろう官能基を含有する場合もある。この場合には、Ｒ３−ＮＨ２又は（Ａ）は、アミドカップリング手順を行う前に、当技術分野において公知の方法によって適切に保護される必要があり、そして化合物は、式（Ｉ）で示される化合物を提供するために、カップリング工程後に、当技術分野において公知の方法によって脱保護される必要があるということが理解される。
【００９１】
式（Ａ）で示される化合物と式Ｒ３−ＮＨ２で示されるアミンとの反応のためのアミドカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）である。特定のカップリング剤は、ＴＢＴＵ及びＨＡＴＵである。適切な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、そして特にジイソプロピルエチルアミンを含む。当技術分野において公知の代替方法は、（Ａ）から酸クロリドを調製し、そして適切な塩基の存在下、式Ｒ３−ＮＨ２で示されるアミンとカップリングすることによって開始してもよい。
【００９２】
本発明はまた、特に以下に関する：
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）で示される化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む、方法。
【００９３】
本発明は、特に、虚血、再灌流障害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９４】
本発明はさらに、特に、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９５】
本発明はさらに、本発明による方法に従って製造される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレノ投与形態（galenical administration form）に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
【００９７】
組成物は、好適な医療行為に一致する方法で、製剤化、投薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。
【００９８】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所治療が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与されてもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。本発明の化合物は、特に、硝子体内投与により投与されてもよい。
【００９９】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与剤形、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１００】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。製剤は、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の上品な体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤を含んでもよい。
【０１０１】
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を有しない。
【０１０２】
実施例
略語
ＢＥＰ＝２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート；ＣＡＮ＝CAS Registry Number；ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムへキサフルオロホスファート（Ｖ）；ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＢＭＥ＝メチルtert−ブチルエーテル、ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１０３】
実施例１
｛３−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−イル｝−酢酸エチルエステル
ａ）５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８】
0006426618.tif 000009
乾燥塩化メチレン ４００mL中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ  ２９６８２−１５−３、５０ｇ、０．２３mol）及びｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ  ９３７−１４−４、８０ｇ、０．４６mol）の混合物を６０℃に２０時間加熱した。その後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層を食塩水（２×２００mL）で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶離）により精製して、褐色の油状物を得た。褐色の油状物である５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド（３０ｇ、０．１３mol）を、０℃で１時間かけて三塩化ホスホリル（ＣＡＮ  １００２５−８７−３、８０mL）に加え、次に混合物を９５℃に１時間加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水（５０mL）に溶解し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を蒸発乾固させて、生成物を白色の固体（１９ｇ、５９％）として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４９．９［ＭＨ＋］。
【０１０４】
ｂ）５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化９】
0006426618.tif 000010
水素化ナトリウム（４．８３ｇ、０．１２mol）をシクロプロパンメタノール（ＣＡＮ  ２５１６−３３−８、３０ｇ）に０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物に、メチル５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１２．７５mmol）を加えた。得られた溶液を９０℃に２時間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水 ４０mLに溶解し、塩酸（３N）でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×３０mL）及び食塩水（２×５０mL）で洗浄し、次に蒸発乾固させて、生成物を白色の固体（２．５ｇ、７６．７％）として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７２．０［ＭＨ＋］。
【０１０５】
ｃ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化１０】
0006426618.tif 000011
トルエン／水（２０／１v/v、３０mL）中の５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、５．５mmol）、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＮ  ４１１２３５−５７−９、０．５７ｇ、７mmol）、二酢酸パラジウム（ＣＡＮ  ３３７５−３１−３、６２mg、０．２８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＮ  ２６２２−１４−２、１５４mg、０．１mmol）及びリン酸カリウム（４．１ｇ、１９mmol）の混合物を、１００℃に一晩加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、水 ３０mLに溶解し、酢酸エチル（３０mL）で抽出し、有機層を捨てた。水層をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、この有機層を水（３０mL）及び食塩水（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物（０．９６ｇ、７５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２３４．１［ＭＨ＋］。
【０１０６】
ｄ）｛３−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【化１１】
0006426618.tif 000012
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（７０mg、３００μmol）をＤＭＦ（３mL）に溶解した。ＴＢＴＵ（１０６mg、３３０μmol）、ＤＩＥＡ（２５７μL、１．５mmol）及び３−アミノ−３−オキセタン酢酸エチルエステル（ＣＡＮ  １２０７１７５−５４−９、５２．５mg、３３０μmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（３mL）及び１N 水酸化ナトリウム溶液（２mL）を加え；混合物をChem Elut（登録商標）を通過させることにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物（１０８mg、９６％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６％、３７５．１９１４［ＭＨ＋］。
【０１０７】
実施例２
tert−ブチル３−（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−メチルヘキサノアート
ａ）６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１２】
0006426618.tif 000013
トルエン（５０mL）中のメチル５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１ａ）２ｇ、８mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ  ２８８３１５−０３−７、１ｇ、８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＮ  ５１３６４−５１−３、０．１６ｇ、０．１６mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＣＡＮ  ７６１８９−５５−４、０．１９ｇ、０．３２mmol）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２mmol）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を水（５０mL）及び酢酸エチル（４０mL）に分配し、水相を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（４０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を与えた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、目的化合物（０．４４ｇ、２１％）を明黄色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６３．０［ＭＨ＋］。
【０１０８】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化１３】
0006426618.tif 000014
水素化ナトリウム（０．２９ｇ、８．４mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中のシクロプロピルメタノール（ＣＡＮ  ２５１６−３３−８、０．３６ｇ、５mmol）の溶液に数回に分けて加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に、６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４４ｇ、１．６８mmol）を加え、得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物に水（２０mL）を加え、溶液を塩酸塩の水溶液（６N）で酸性化し、次に酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を与えた。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、目的化合物（０．０７ｇ、１４％）を与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８５．１［ＭＨ＋］。
【０１０９】
ｃ）tert−ブチル３−（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−メチルヘキサノアート
【化１４】
0006426618.tif 000015
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸を、tert−ブチル３−アミノ−５−メチルヘキサノアート（９０２１４６−２６−３）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４６８．０［ＭＨ＋］。
【０１１０】
実施例３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド
【化１５】
0006426618.tif 000016
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、４−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（１２２８８３８−０７−０）と反応させて、標記化合物を白色のロウ状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８１．３［ＭＨ＋］。
【０１１１】
実施例４
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
【化１６】
0006426618.tif 000017
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、エチル３−アミノ−３−フェニルプロパノアート塩酸塩（２９７５４−０４−９）と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た;ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４６０．３［ＭＨ＋］。
【０１１２】
実施例５
３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸エチルエステル
【化１７】
0006426618.tif 000018
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、エチル３−アミノ−３−メチルブタノアート塩酸塩（８５５３２−４０−７）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１２．３［ＭＨ＋］。
【０１１３】
実施例６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
ａ）３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１８】
0006426618.tif 000019
ＴＨＦ（０．３５mL）及び水（８８μL）中の３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸エチルエステル（実施例５、４５mg、１０９μmol）及び水酸化リチウム水和物（５．５mg、１３１μmol）の混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。混合物を氷水／食塩水／１N ＨＣｌ水溶液（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／食塩水（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させて、標記化合物（４０mg、９５％）を明黄色のロウ状物として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８２．３［Ｍ−Ｈ−］。
【０１１４】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
【化１９】
0006426618.tif 000020
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸を、メタンアミン塩酸塩（５９３−５１−１）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９７．０［ＭＨ＋］。
【０１１５】
実施例７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−ヘキシル）−アミド
ａ）メチル３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）オクタノアート
【化２０】
0006426618.tif 000021
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、メチル３−アミノオクタノアート（１３７８５２５−０６−４）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４０．３［ＭＨ＋］。
【０１１６】
ｂ）３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）オクタン酸
【化２１】
0006426618.tif 000022
実施例６ａ）に記載した手順と同様にして、メチル３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）オクタノアートを水酸化リチウムで鹸化して、標記化合物を明黄色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２４．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０１１７】
ｃ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−ヘキシル）−アミド
【化２２】
0006426618.tif 000023
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）オクタン酸を、メタンアミン塩酸塩（５９３−５１−１）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３９．１［ＭＨ＋］。
【０１１８】
実施例８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド
ａ）メチル３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−５−フェニルペンタノアート
【化２３】
0006426618.tif 000024
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、メチル３−アミノ−５−フェニルペンタノアート塩酸塩（１２４０８２−０３−７）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４７４．３［ＭＨ＋］。
【０１１９】
ｂ）３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−５−フェニルペンタン酸
【化２４】
0006426618.tif 000025
実施例６ａ）に記載した手順と同様にして、メチル３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−５−フェニルペンタノアートを水酸化リチウムで鹸化して、標記化合物を白色のロウ状の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４５８．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０１２０】
ｃ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルカルバモイルメチル−３−フェニル−プロピル）−アミド
【化２５】
0006426618.tif 000026
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−５−フェニルペンタン酸を、メタンアミン塩酸塩（５９３−５１−１）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４７３．０［ＭＨ＋］。
【０１２１】
実施例９
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド
【化２６】
0006426618.tif 000027
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、６０mg、２５７μmol）及び３−アミノ−ヘプタンアミド（７７１５２８−６７−７；４０．８mg、２８３μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（７５mg、８１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６０．２２８６［ＭＨ＋］。
【０１２２】
ｂ）（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド
【化２７】
0006426618.tif 000028
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド（実施例９ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中１５％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（２７mg、３８％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６０．２２８９［ＭＨ＋］；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２４．５°。
【０１２３】
実施例１０
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド
【化２８】
0006426618.tif 000029
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−ペンチル）−アミド（実施例９ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中１５％エタノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（２７mg、３８％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６０．２２８９［ＭＨ＋］；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋２５．１°。
【０１２４】
実施例１１
２−［（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタン酸
ａ）２−［（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタン酸メチルエステル
【化２９】
0006426618.tif 000030
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、メチル２−（アミノメチル）−４−メチルペンタノアート塩酸塩（８６４１８２−４４−５）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．１［ＭＨ＋］。
【０１２５】
ｂ）２−［（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタン酸
【化３０】
0006426618.tif 000031
実施例６ａ）に記載した手順と同様にして、２−［（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メチルペンタン酸メチルエステルを、水酸化リチウムで鹸化して、標記化合物を無色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０１２６】
実施例１２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
【化３１】
0006426618.tif 000032
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、７０mg、３００μmol）及びrel−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサンカルボキサミド（２４７１７−０１−９；４６．９mg、３３０μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（１００mg、９３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５％、３５８．２１２１［ＭＨ＋］。
【０１２７】
実施例１３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
ａ）（Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド塩酸塩
【化３２】
0006426618.tif 000033
トルエン（４．０mL）中の（３Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ  １７２８２３−１３−１、２００mg、１．１mmol）の溶液に、水中の水酸化アンモニウム（２５％、４．０mL、２５．７mmol）を加えた。混合物を閉じた管中、室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを用いた共沸蒸留により残留水を除去した。残留物を高真空中、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（１８３mg、９９％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、１３１．１１８２［ＭＨ＋］。
【０１２８】
ｂ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
【化３３】
0006426618.tif 000034
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、４０mg、１７１μmol）及び（Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド塩酸塩（３１．４mg、１８９μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（５１mg、８６％）；キラルＮＭＲにより約９５％ee、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５％、３４６．２１２２［ＭＨ＋］；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋３．１°。
【０１２９】
実施例１４
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
【化３４】
0006426618.tif 000035
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、４０mg、１７１μmol）及び（Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド塩酸塩（ＣＡＮ  １７３３３６−５１−１、３１．４mg、１８９μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（４８mg、８１％）；キラルＮＭＲにより約９２％ee、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．５％、３４６．２１２７［ＭＨ＋］；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−２．３°。
【０１３０】
実施例１５
（＋）−cis−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
【化３５】
0006426618.tif 000036
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド（実施例１２）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中１０％イソプロパノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（３３mg、３８％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７％、３５８．２１２０［ＭＨ＋］。
【０１３１】
実施例１６
（−）−trans−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
【化３６】
0006426618.tif 000037
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、７０mg、３００μmol）及びrel−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（１２１２３３６−６８−９；６４．３mg、３６０μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（６９mg、６４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５％、３５８．２１３５［ＭＨ＋］。
【０１３２】
ｂ）（−）−trans−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
【化３７】
0006426618.tif 000038
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド（実施例１６ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Lux-5u Amylose-2、ｎ−ヘプタン中２０％エタノール）により分離した。（−）−エナンチオマー（２８mg、４２％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７％、３５８．２１２３［ＭＨ＋］。
【０１３３】
実施例１７
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【化３８】
0006426618.tif 000039
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、８０mg、３４３μmol）及びβ−アミノ−シクロヘキサンプロパンアミド塩酸塩（１：１）（１３７５４７３−１８−９；７０．９mg、３７７μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（７８mg、５９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４％、３８６．２４５０［ＭＨ＋］。
【０１３４】
ｂ）（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【化３９】
0006426618.tif 000040
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（実施例１７ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中１０％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（３１mg、４１％）を白色の固体として単離した；約１００％eeの（−）−エナンチオマー、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８６．２４４７［ＭＨ＋］。
【０１３５】
実施例１８
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【化４０】
0006426618.tif 000041
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（実施例１７ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中１０％エタノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（２９mg、３８％）を白色の固体として単離した；約１００％eeの（＋）−エナンチオマー、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、３８６．２４４０［ＭＨ＋］。
【０１３６】
実施例１９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
【化４１】
0006426618.tif 000042
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、５０mg、１７６μmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド一塩酸塩（１７３３３６−５１−１；３２．２mg、１９３μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（５９mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．９％、３９７．２０４９［ＭＨ＋］。
【０１３７】
実施例２０
（＋）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
ａ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
【化４２】
0006426618.tif 000043
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、１００mg、３５２μmol）及びrel−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサンカルボキサミド（２４７１７−０１−９；５５．０mg、３８７μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（１５０mg、定量）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４０９．２０５２［ＭＨ＋］。
【０１３８】
ｂ）（＋）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド又はエナンチオマー
【化４３】
0006426618.tif 000044
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド（実施例２０ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン中１５％イソプロパノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（５１mg、３４％）を白色の固体として単離した；約１００％eeの（＋）−エナンチオマー、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０９．２０４７［ＭＨ＋］。
【０１３９】
実施例２１
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド
【化４４】
0006426618.tif 000045
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（rel−（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド（実施例２０ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン中１５％イソプロパノール）により分離した。（−）エナンチオマー（５０mg、３４％）を白色の固体として単離した；約９６．６％eeの（−）−エナンチオマー、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．３％、４０９．２０４８［ＭＨ＋］。
【０１４０】
実施例２２
３−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸エチルエステル鎖
【化４５】
0006426618.tif 000046
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、１００mg、４２９μmol）及び３−アミノ−５−メチル−ヘキサン酸エチルエステル（９０７２６−９４−６；８９．１mg、５１４μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、明黄色の油状物として単離した（６３mg、３８％）；ＭＳ（３８９．６［ＭＨ＋］。
【０１４１】
実施例２３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド
【化４６】
0006426618.tif 000047
トルエン（８．０mL）中の３−アミノ−３−オキセタン酢酸エチルエステル（４００mg、２．５１mmol）の溶液に、水中の水酸化アンモニウム（２５％、８．０mL、５１．４mmol）を加えた。混合物を閉じた管中、室温で６日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを用いた共沸蒸留により残留水を除去した。残留物を高真空中、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（２９０mg、８９％）を白色の固体として与えた；ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、１３１．０８１７［ＭＨ＋］。
【０１４２】
ｂ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化４７】
0006426618.tif 000048
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、５０mg、２１４μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（３３．５mg、２５７μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（５３mg、７２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４６．１７６０［ＭＨ＋］。
【０１４３】
実施例２４
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
【化４８】
0006426618.tif 000049
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、１００mg、４２９μmol）及び３−アミノ−５−メチル−ヘキサンアミド塩酸塩（１：１）（９２．９mg、５１４μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（７３mg、４７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．５％、３６０．２２８３［ＭＨ＋］。
【０１４４】
ｂ）（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
【化４９】
0006426618.tif 000050
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例２４ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral NR、ｎ−ヘプタン中１０％エタノール）により分離した。（−）−エナンチオマー（２８mg、３８％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６０．２２８０［ＭＨ＋］。
【０１４５】
実施例２５
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
【化５０】
0006426618.tif 000051
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例２４ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral NR、ｎ−ヘプタン中１０％エタノール）により分離した。（＋）−エナンチオマー（３０mg、４１％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６０．２２９４［ＭＨ＋］。
【０１４６】
実施例２６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化５１】
0006426618.tif 000052
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、５０mg、１７６μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、２５．２mg、１９３μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（３４mg、４９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９７．１６８９［ＭＨ＋］。
【０１４７】
実施例２７
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【化５２】
0006426618.tif 000053
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、１００mg、４２９μmol）及びβ−アミノ−シクロプロパンプロパンアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ  １３５４９５３−７６−６、７０．６mg、４７２μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（１３４mg、９１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４４．１９６４［ＭＨ＋］。
【０１４８】
ｂ）（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【化５３】
0006426618.tif 000054
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド（実施例２７ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral NR、ｎ−ヘプタン中１０％エタノール）により分離した。（−）−エナンチオマー（５９mg、４５％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４４．１９６０［ＭＨ＋］。
【０１４９】
実施例２８
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【化５４】
0006426618.tif 000055
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−エチル）−アミド（実施例２７ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral NR、ｎ−ヘプタン中１０％エタノール）により分離した。（＋）−エナンチオマー（５９mg、４５％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４４．１９６７［ＭＨ＋］。
【０１５０】
実施例２９
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化５５】
0006426618.tif 000056
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、５０mg、２１４μmol）及び（３Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタンアミド（ＣＡＮ  １１３４８５９−２５−８、４２．６mg、２３６μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（７７．１mg、８１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３６０．２２７９［ＭＨ＋］。
【０１５１】
実施例３０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド
【化５６】
0006426618.tif 000057
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、１００mg、４２９μmol）及びβ−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−プロパンアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ  １３７５４７３−１７−８、９８．４mg、４７２μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（１６０mg、９６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３８８．２２３５［ＭＨ＋］。
【０１５２】
実施例３１
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化５７】
0006426618.tif 000058
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、１００mg、４２９μmol）及び３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−ブタンアミド（ＣＡＮ  ４５３−３２−７、７３．６mg、４７２μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（１２９mg、８１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．４％，３７２．１５２９［ＭＨ＋］。
【０１５３】
ｂ）（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化５８】
0006426618.tif 000059
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（実施例３１ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Lux 5u Amylose-2、ｎ−ヘプタン中８％エタノール）により分離した。（−）−エナンチオマー（４８mg，４２％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７２．１５３０［ＭＨ＋］。
【０１５４】
実施例３２
（＋）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化５９】
0006426618.tif 000060
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（実施例３１ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Lux 5u Amylose-2、ｎ−ヘプタン中８％エタノール）により分離した。（＋）−エナンチオマー（４９mg、４３％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７２．１５３０［ＭＨ＋］。
【０１５５】
実施例３３
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）５−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸
【化６０】
0006426618.tif 000061
５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（５ｇ、２１．１mmol；ＣＡＮ  ９５９９５８−２５−９）をＤＭＳＯ（１００mL）に溶解して、無色の溶液を与えた。この溶液に、水酸化カリウム（４．７５ｇ、８４．６mmol）を加えた。反応混合物は白色の懸濁液に変わり、これを１５分間撹拌した。次に、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．４１ｇ、１．９２mL、２１．１mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷水／１N ＨＣｌ（２００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００mL）で抽出した。有機層を氷水／食塩水（２００mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６．９ｇ、定量）を橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３１２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５６】
ｂ）５−シクロプロピル−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸
【化６１】
0006426618.tif 000062
５−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（２ｇ、６．３７mmol）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（９５２mg、６．４３mmol）、炭酸セシウム（６．２２ｇ、１９．１mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８．６mg、１２７μmol）を、アルゴン雰囲気下、トルエン（５５mL）及び水（６．１１mL）に懸濁した。ブチル−１−アダマンチルホスフィン（６８．５mg、１９１μmol）を加え、反応混合物を１２０℃に１日間加熱し、氷水／１N ＨＣｌ（１５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／食塩水（１５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．３８ｇ、７９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｃ）５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化６２】
0006426618.tif 000063
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸を、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ））と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３８８．３［ＭＨ＋］。
【０１５８】
実施例３４
（−）−５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド
【化６３】
0006426618.tif 000064
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド（実施例３０）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン中１０％エタノール）により分離した。（−）−エナンチオマー（５７mg、３９％）を白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８８．２２３３［ＭＨ＋］。
【０１５９】
実施例３５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタンアミド塩酸塩
【化６４】
0006426618.tif 000065
トルエン（８．０mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（Astatech 75020，５００mg、２．５６mmol）の溶液に、水中の水酸化アンモニウム（２５％、８．０mL、５１．４mmol）を加えた。混合物を閉じた管中、室温で６日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを用いた共沸蒸留により残留水を除去した。残留物を高真空中、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（５３０mg、定量）を白色の泡状物として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、１４５．１３４０［ＭＨ＋］。
【０１６０】
ｂ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化６５】
0006426618.tif 000066
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、５０mg、２１４μmol）及び（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタンアミド塩酸塩（４２．６mg、２３６μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（６６mg、８６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．０％、３６０．２２７９［ＭＨ＋］。
【０１６１】
実施例３６
５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸
【化６６】
0006426618.tif 000067
５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（２ｇ、８．４６mmol；ＣＡＮ  ９５９９５８−２５−９）、２−メチルプロパン−１−チオール（９１５mg、１．１mL、１０．２mmol）及び炭酸セシウム（６．８９ｇ、２１．１mmol）をＤＭＳＯ（１００mL）に懸濁させた。反応混合物を１５０℃に加熱し、１日間撹拌し、氷水／１N ＨＣｌ（１００mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／食塩水（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．４９ｇ、５１％）を橙色の固体として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６２】
ｂ）メチル５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリナート
【化６７】
0006426618.tif 000068
５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリン酸（５００mg、１．７２mmol）をメタノール（５mL）に溶解して、黄色の溶液を与えた。硫酸（１６９mg、９２．３μL、１．７２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水／食塩水（２５mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出し、氷水／食塩水（２０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の油状物として与えた。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、ヘプタン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物（２０５mg、３９％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｃ）メチル５−ブロモ−６−（イソブチルスルホニル）ピコリナート
【化６８】
0006426618.tif 000069
メチル５−ブロモ−６−（イソブチルチオ）ピコリナート（３０mg、９８．６μmol）をジクロロメタン（１mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（３４．０mg、１９７μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷水（２０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を白色の固体として与えた。シリカゲル（３ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１）でろ過して、標記化合物（１９mg、７０％）を白色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ｄ）５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸
【化６９】
0006426618.tif 000070
出発物質としてメチル５−ブロモ−６−（イソブチルスルホニル）ピコリナートを用い、実施例３ｃ）に記載した手順と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｅ）５−シクロプロピル−６−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７０】
0006426618.tif 000071
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−（イソブチルスルホニル）ピコリン酸を、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ））と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．４［ＭＨ＋］。
【０１６６】
実施例３７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化７１】
0006426618.tif 000072
トルエン（８．０mL）中の３−アミノ−３−オキセタン酢酸エチルエステル（５００mg、３．１４mmol）の溶液に、水中のメタンアミン（４０％、１０．０mL、１１６mmol）を加えた。混合物を閉じた管中、室温で７日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを用いた共沸蒸留により残留水を除去した。残留物を高真空中、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（４４０mg、９７％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、１４５．０９７３［ＭＨ＋］。
【０１６７】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７２】
0006426618.tif 000073
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、５０mg、１７６μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例３７ａ、２７．９mg、１９３μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（５５mg、７６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１１．１８３４［ＭＨ＋］。
【０１６８】
実施例３８
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７３】
0006426618.tif 000074
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、５０mg、２１４μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例３７ａ、３４．０mg、２３６μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（６３mg、８２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．８％、３６０．１９１８［ＭＨ＋］。
【０１６９】
実施例３９
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７４】
0006426618.tif 000075
メタノール（３０mL）中の５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  ８０１９４−６９−０、３ｇ、１５．７mmol）及び塩化チオニル（sulfurous dichloride）（０．１mL）の溶液を、還流条件下で一晩撹拌した。溶媒を除去して粗標記化合物を与え、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．７ｇ、８４％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０６．１［ＭＨ＋］。
【０１７０】
ｂ）１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７５】
0006426618.tif 000076
乾燥塩化メチレン（３０mL）中の５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７ｇ、１３mmol）及びｍ−ＣＰＢＡ（ＣＡＮ  ９３７−１４−４、６．７ｇ、３９mmol）の混合物を、還流条件下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、石油エーテル中２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．２ｇ、７６％）を明黄色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２２２．１［ＭＨ＋］。
【０１７１】
ｃ）６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７６】
0006426618.tif 000077
１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、１０mmol）を三塩化ホスホリル（ＣＡＮ  １００２５−８７−３、１０mL）に、０℃で数回に分けて加え、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を与え、これを酢酸エチル（３０mL）に溶解し、注意深く炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して明褐色の固体を与えた。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、石油エーテル中３％酢酸エチル）により精製して、目的化合物（１．５ｇ、６３％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４０．０［ＭＨ＋］。
【０１７２】
ｄ）６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化７７】
0006426618.tif 000078
水素化ナトリウム（１．１ｇ、３１．４mmol）をシクロプロピルメタノール（２０mL）に数回に分けて加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、６．３mmol）を加え、得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。水（２０mL）を加え；溶液を６N 塩酸で酸性化し、次に濃縮して残留物を与え、これを水（３０mL）及び酢酸エチル（２０mL）に分配した。水溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗目的化合物を与えた。粗目的化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、石油エーテル中１５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．４ｇ、８５％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６２．０［ＭＨ＋］。
【０１７３】
ｅ）６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７８】
0006426618.tif 000079
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ｄ、５０mg、１９１μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例３７ａ、３０．４mg、２１１μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（５１mg、６９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３８８．１４７８［ＭＨ＋］。
【０１７４】
実施例４０
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化７９】
0006426618.tif 000080
トルエン（８．０mL）中の３−アミノ−３−オキセタン酢酸エチルエステル（４７０mg、２．９５mmol）の溶液に、水中のジメチルアミン（４０％、１０．０mL、７９mmol）を加えた。混合物を閉じた管中、室温で７日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを用いた共沸蒸留により残留水を除去した。残留物を高真空中、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（４０５mg、８７％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、１５９．１１３１［ＭＨ＋］。
【０１７５】
ｂ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８０】
0006426618.tif 000081
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、５０mg、２１４μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例４０ａ、６７．８mg、４２９μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（３３mg、４１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３７４．２０６５［ＭＨ＋］。
【０１７６】
実施例４１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８１】
0006426618.tif 000082
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、５０mg、１７６μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例４０ａ、５５．７mg、３５２μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（１８mg、２４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４２５．１９９７［ＭＨ＋］。
【０１７７】
実施例４２
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８２】
0006426618.tif 000083
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ｄ、５０mg、１９１μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例４０ａ、６０．６mg、３８３μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（１５mg、２０％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４０２．１６３４［ＭＨ＋］。
【０１７８】
実施例４３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−カルバモイル−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化８３】
0006426618.tif 000084
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、５０mg、２１４μmol）及び（βＲ）−β−アミノ−３−クロロ−ベンゼンプロパンアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ  １３７６０００−８７−１、５８．４mg、２３６μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（７５mg、８５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１４．１５８１［ＭＨ＋］。
【０１７９】
実施例４４
５−ブロモ−６−（プロパン−２−スルフィニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）５−ブロモ−６−（イソプロピルチオ）ピコリン酸
【化８４】
0006426618.tif 000085
実施例３６ａ）に記載した手順と同様にして、５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（ＣＡＮ  ９５９９５８−２５−９）を、プロパン−２−チオール（ＣＡＮ  ７５−３３−２）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として与えた。
【０１８０】
ｂ）メチル５−ブロモ−６−（イソプロピルチオ）ピコリナート
【化８５】
0006426618.tif 000086
実施例３６ｂ）に記載した手順と同様にして、５−ブロモ−６−（イソプロピルチオ）ピコリン酸を硫酸の存在下でエステル化して、標記化合物を黄色の油状物として与えた。
【０１８１】
ｃ）メチル５−ブロモ−６−（イソプロピルスルフィニル）ピコリナート
【化８６】
0006426618.tif 000087
実施例３６ｃ）に記載した手順と同様にして、メチル５−ブロモ−６−（イソプロピルチオ）ピコリナートを３−クロロ過安息香酸で酸化させて、標記化合物を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝３０８．２［ＭＨ＋］。
【０１８２】
ｄ）５−ブロモ−６−（イソプロピルスルフィニル）ピコリン酸
【化８７】
0006426618.tif 000088
ＴＨＦ（１mL）及び水（０．２mL）中のメチル５−ブロモ−６−（イソプロピルスルフィニル）ピコリナート（２００mg、６５３μmol）及び水酸化リチウム水和物（３０．２mg、７１９μmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。氷冷下、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（１９６μL、７８４μmol）を加え、混合物を蒸発乾固させて、標記化合物（２４１mg、定量）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく、次の反応工程で使用した；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９２．３［Ｍ−Ｈ−］。
【０１８３】
ｅ）５−ブロモ−６−（プロパン−２−スルフィニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８８】
0006426618.tif 000089
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−ブロモ−６−（イソプロピルスルフィニル）ピコリン酸を、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ））と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４０６．３［ＭＨ＋］。
【０１８４】
実施例４５
４−［（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化８９】
0006426618.tif 000090
出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、７０mg、３００μmol）及び４−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジン酢酸メチルエステル（ＣＡＮ  ３６２７０３−５７−９、５８．４mg、３３０μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した（７４mg、５１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４８８．２７５６［ＭＨ＋］。
【０１８５】
実施例４６
６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び
６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の混合物
【化９０】
0006426618.tif 000091
ＤＭＳＯ（１６mL）中の６−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １２２１１７１−９０−９、１．０ｇ、４．１４mmol）の溶液に、水酸化カリウム（０．９３ｇ、１６．６mmol）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この懸濁液に、シクロプロピルメタノール（３３５μL、４．１４mmol）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらにシクロプロピルメタノール（３３５μL、４．１４mmol）を加え、５０℃で４時間撹拌を続けた。混合物を冷却し、冷却しながら２N 水酸化ナトリウム溶液（５０mL）に加え、ＴＢＭＥ及び１N 水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機相を廃棄し；水相をプールし、２N 塩酸で酸性化し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。明褐色の固体の粗物質（１．０５ｇ）が用いられ、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＮＭＲにより約７／３）の混合物を含有していた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）４８．８％、２２８．０４２５［ＭＨ＋］、５１．２％、２７８．０６２８［ＭＨ＋］。
【０１８６】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化９１】
0006426618.tif 000092
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の混合物（実施例４６ａ、５０mg、１８０μmol）、並びに２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、２５．８mg、１９８μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（３１mg、４４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３９０．１２６９［ＭＨ＋］。
【０１８７】
実施例４７
６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化９２】
0006426618.tif 000093
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び６−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の混合物（実施例４６ａ、５０mg、１８０μmol）、並びに２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、２５．８mg、１９８μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（９mg、１５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４０．１０５６［ＭＨ＋］。
【０１８８】
実施例４８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化９３】
0006426618.tif 000094
出発物質として６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、５０mg、１７６μmol）及び３−アミノ−３−メチル−ブタンアミド塩酸塩（１：１）（ＣＡＮ  １７３３３７−０４−７、２９．５mg、１９３μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（６４mg、６５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３８３．１９０１［ＭＨ＋］。
【０１８９】
実施例４９
５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
ａ）５−ブロモ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化９４】
0006426618.tif 000095
ＤＭＦ（９０mL）及びＴＨＦ（３０mL）中の６−クロロ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  ９５９９５８−２５−９、１．７ｇ、７．１９mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２．０２ｇ、１８．０mmol）及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（５．７３mL、５７．５mmol）を加えた。混合物を１４０℃で４日間撹拌し、冷却し、氷水（１００mL）に注いだ。２M 塩酸（１５mL）を加えてｐＨを２〜３に調整し、混合物をＴＢＭＥで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、プールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物（５４８mg、２２％）を明褐色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、３４７．９３０６［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９０】
ｂ）５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化９５】
0006426618.tif 000096
トルエン／水（２０／１v/v、１０．５mL）中の５−ブロモ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（５０１mg、１．４３mmol）、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＮ  ４１１２３５−５７−９、１８４mg、２．１５mmol）、二酢酸パラジウム（ＣＡＮ  ３３７５−３１−３、１６．１mg、７１．６μmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＮ  ２６２２−１４−２、８．０３mg、２８．６μmol）及びリン酸カリウム（１．０６ｇ、５．０１mmol）の混合物を、１００℃で２２時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水（８０mL）に注いだ。２M 塩酸（２５mL）を加え、混合物をＴＢＭＥで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、プールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物（３４０mg、７６％）をオフホワイトの固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．６％、３１０．０５１３［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９１】
ｃ）５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化９６】
0006426618.tif 000097
出発物質として５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４９ｂ、４０mg、１２９μmol）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、１８．０mg、１４１μmol）を用い、実施例１ｄ）と同様にして標記化合物を合成し、白色の固体として単離した（２９mg、５３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５％、４２４．１３００［ＭＨ＋］。
【０１９２】
実施例５０
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化９７】
0006426618.tif 000098
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、メチル２−（３−アミノ−５−オキソピロリジン−３−イル）アセタート（ＣＡＮ  ３６２７０６−４９−８）と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３９．５［ＭＨ＋］。
【０１９３】
実施例５１
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル
ａ）エチル２−（３−（ベンジルアミノ）チエタン−３−イル）アセタート
【化９８】
0006426618.tif 000099
エチル２−（チエタン−３−イリデン）アセタート（ＣＡＮ  １２２３５７３−３０−５、１．８ｇ、１１．４mmol）及びフェニルメタンアミン（ＣＡＮ  １００−４６−９、１．２２ｇ、１．２４mL、１１．４mmol）の混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．４ｇ、８０％）を明黄色の液体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２６６．５［ＭＨ＋］。
【０１９４】
ｂ）（３−ベンジルアミノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化９９】
0006426618.tif 000100
ＤＣＭ（１００mL）中のエチル２−（３−（ベンジルアミノ）チエタン−３−イル）アセタート（１．５ｇ、５．６５mmol）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．６１ｇ、１．６７mL、５．６５mmol）を加え、溶液を０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ中の３０％過酸化水素（５７７mg、５７７μL、１７．０mmol）を加え、混合物を０℃で４０分間、激しく撹拌し、次にさらにＨ２Ｏ中の３０％過酸化水素（１９２mg、１９２μL、５．６５mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、氷浴を取り外し、周囲温度でさらに１時間撹拌を続けた。Ｈ２Ｏ中の３０％過酸化水素（１９２mg、１９２μL、５．６５mmol）を再び加え、混合物を一晩撹拌した。黄色の懸濁液を濾過した。氷水を濾液に加え、溶液をＤＣＭで４回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、明黄色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．０９ｇ、６５％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２９８．４［ＭＨ＋］。
【０１９５】
ｃ）（３−アミノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化１００】
0006426618.tif 000101
１０％パラジウム炭素（８０mg、７５．２μmol）を、水素雰囲気下、メタノール（１２mL）中の（３−ベンジルアミノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４０３mg、１．３６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、水素ガス圧４バール、３０℃で２４時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を乾固させて、標記化合物（２５１mg、８９％）を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０８．２［ＭＨ＋］。
【０１９６】
ｄ）（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化１０１】
0006426618.tif 000102
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、（３−アミノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４７４．４［ＭＨ＋］。
【０１９７】
実施例５２
（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル
【化１０２】
0006426618.tif 000103
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、メチル２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート塩酸塩（ＣＡＮ  ３０３０３７−３７−８）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４０．５［ＭＨ＋］。
【０１９８】
実施例５３
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド
【化１０３】
0006426618.tif 000104
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、３−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（ＣＡＮ  １２５００７４−１０−２）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３９．５［ＭＨ＋］。
【０１９９】
実施例５４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド
ａ）２−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸
【化１０４】
0006426618.tif 000105
実施例６ａ）に記載した手順と同様にして、（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（実施例５０）を水酸化リチウムで鹸化して、標記化合物を無色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．６［ＭＨ＋］。
【０２００】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド
【化１０５】
0006426618.tif 000106
ＤＭＦ（２mL）中の２−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸（１５mg、３５．３μmol）の氷冷溶液に、カルボニルジイミダゾール（１６mg、９９μmol）を加えた。５分後、反応混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。溶液にＮＨ３ガスを１０分間、バブリングして通し、１４時間撹拌を続けた。反応混合物を氷水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を与えた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５mg、３３％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２４．５［ＭＨ＋］。
【０２０１】
実施例５５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１０６】
0006426618.tif 000107
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（ＣＡＮ  ４５３−３２−７）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２３．５［ＭＨ＋］。
【０２０２】
実施例５６
（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸
【化１０７】
0006426618.tif 000108
実施例６ａ）に記載した手順と同様にして、（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル（実施例５１ｄ））を水酸化リチウムで鹸化して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４６．４［ＭＨ＋］。
【０２０３】
実施例５７
（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
【化１０８】
0006426618.tif 000109
実施例６ａ）に記載した手順と同様にして、（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル（実施例５２）を水酸化リチウムで鹸化して、標記化合物を明黄色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２６．５［ＭＨ＋］。
【０２０４】
実施例５８
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド
【化１０９】
0006426618.tif 000110
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド（実施例５３）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中４０％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（９mg、１９％）を無色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３９．５［ＭＨ＋］。
【０２０５】
実施例５９
（＋）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド
【化１１０】
0006426618.tif 000111
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド（実施例５３）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中４０％エタノール）により分離した。（＋）エナンチオマー（９mg、１９％）を無色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４３９．５［ＭＨ＋］。
【０２０６】
実施例６０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１１１】
0006426618.tif 000112
実施例５４ｂ）に記載した手順と同様にして、（４−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（実施例５７）を、カルボニルジイミダゾール及びＮＨ３と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２５．５［ＭＨ＋］。
【０２０７】
実施例６１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−アミド
【化１１２】
0006426618.tif 000113
実施例５４ｂ）に記載した手順と同様にして、（３−｛［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸（実施例５６）を、カルボニルジイミダゾール及びＮＨ３と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４５．４［ＭＨ＋］。
【０２０８】
実施例６２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド
【化１１３】
0006426618.tif 000114
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ））を、２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド（ＣＡＮ  １７８２４３−０６−６）と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４４１．５［ＭＨ＋］。
【０２０９】
実施例６３
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチアン−４−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１４】
0006426618.tif 000115
ｍ−ＣＰＢＡ（２１．５mg、１２５μmol）を、ＤＣＭ（２mL）中の６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−カルバモイルメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド（実施例６２、２５mg、５６．８μmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。氷冷した１M ＮａＯＨ溶液（１．５mL）を加えた。混合物を４分間撹拌し、次にChem Elutカラム １０ｇに注いだ。５分後、カラムをＤＣＭ（５０mL）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、明黄色の油状物を与え、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：２）により精製して、標記化合物（７mg、２６％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４７３．４［ＭＨ＋］。
【０２１０】
実施例６４
Ｎ−［３−アミノ−３−オキソ−１−（オキソラン−３−イル）プロピル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１５】
0006426618.tif 000116
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、１００mg、４２９μmol）を、３−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド（ＣＡＮ  ７７１５２３−３２−１、７４．６mg、４７２μmol）と反応させて、標記化合物（３２mg、２０％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７％、３７４．２０８５［ＭＨ＋］。
【０２１１】
実施例６５
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
0006426618.tif 000117
【０２１２】
ａ）ベンジル３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１１７】
0006426618.tif 000118
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、１００mg、２９６μmol）を、ベンジル３−アミノ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＣＡＮ  １２６２４０７−３６−２、１０４mg、３５５μmol）と反応させて、標記化合物（１３４mg、８１％）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５９．５［ＭＨ＋］。
【０２１３】
ｂ）２−［１−ベンジルオキシカルボニル−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−３−イル］酢酸
【化１１８】
0006426618.tif 000119
水酸化リチウム水和物（１１．７mg、２７９μmol）を、ＴＨＦ（６７６μL）及び水（２７０μL）中のベンジル３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例６５ａ、１３０mg、２３３μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、氷水／１M ＨＣｌ ２０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／食塩水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１１４mg、９２％）を黄色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３１．４［ＭＨ＋］。
【０２１４】
ｃ）ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１１９】
0006426618.tif 000120
カルボニルジイミダゾール（９２．４mg、５７０μmol）を、ＤＭＦ（４mL）中の２−［１−ベンジルオキシカルボニル−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−３−イル］酢酸（実施例６５ｂ、１０８mg、２０４μmol）の氷冷溶液に加えた。５分後、冷却浴を取り外し、周囲温度で２時間撹拌を続けた。混合物にガス状アンモニアを１０分間、バブリングして通した。周囲温度で１２時間撹拌後、混合物を氷水／１N ＨＣｌ ２０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１０５mg、９７％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく、次の反応工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５３０．５［ＭＨ＋］。
【０２１５】
ｄ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
１０％Ｐｄ／Ｃ（４７．２μmol）を、水素雰囲気下、メタノール（６mL）中のベンジル３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例６５ｃ、２５mg、４７．２μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１８mg、９６％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９６．５［ＭＨ＋］。
【０２１６】
実施例６６
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩
【化１２０】
0006426618.tif 000121
【０２１７】
ａ）tert−ブチル４−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２１】
0006426618.tif 000122
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−４８−７、８０mg、２９５μmol）を、tert−ブチル４−アミノ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＮ  ３６２７０３−５７−９、９６．４mg、３５４μmol）と反応させて、標記化合物（９９mg、６４％）を白色のロウ状の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２６．７［ＭＨ＋］。
【０２１８】
ｂ）２−［１−tert−ブトキシカルボニル−４−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−４−ピペリジル］酢酸
【化１２２】
0006426618.tif 000123
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、tert−ブチル４−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６６ａ、９９mg、１８８μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（９６mg、定量）を無色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２．５［ＭＨ＋］。
【０２１９】
ｃ）tert−ブチル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２３】
0006426618.tif 000124
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［１−tert−ブトキシカルボニル−４−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−４−ピペリジル］酢酸（実施例６６ｂ、９６mg、１８８μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（８２mg、８６％）を白色の泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１．５［ＭＨ＋］。
【０２２０】
ｄ）Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩
ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（２９４μL、１．１８mmol）を、ＤＣＭ（１mL）中のtert−ブチル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６６ｃ、６０mg、１１８μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物（５８mg、定量）をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１１．５［ＭＨ−Ｃｌ＋］。
【０２２１】
実施例６７
Ｎ−［３−アミノ−３−オキソ−１−（オキソラン−３−イル）プロピル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
0006426618.tif 000125
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、４０mg、１４１μmol）を、３−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド（ＣＡＮ  ７７１５２３−３２−１、２６．７mg、１６９μmol）と反応させて、標記化合物（８mg、１３％）を無色の油状物として得た；ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３．１８４０［Ｍ−Ｈ−］。
【０２２２】
実施例６８
メチル２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］アセタート
【化１２５】
0006426618.tif 000126
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、５０mg、１７６μmol）を、メチル２−（１−アミノシクロブチル）アセタート（ＣＡＮ  １１９９７７９−１９−５、３０．２mg、２１１μmol）と反応させて、標記化合物（４０mg、５６％）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．６［ＭＨ＋］。
【０２２３】
実施例６９
２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］酢酸
【化１２６】
0006426618.tif 000127
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、メチル２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］アセタート（実施例６８、３５mg、８５．５μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（３２mg、９５％）をオフホワイトの粘性油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．６［ＭＨ＋］。
【０２２４】
実施例７０
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロブチル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２７】
0006426618.tif 000128
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［１−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］シクロブチル］酢酸（実施例６９、２９mg、７３．３μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（２６mg、９０％）を明黄色の粘性油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９５．５［ＭＨ＋］。
【０２２５】
実施例７１
エチル１−［［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパン−１−カルボキシラート
【化１２８】
0006426618.tif 000129
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、１００mg、３５２μmol）を、エチル１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシラート（ＣＡＮ  ４００８４０−９４−０、６０．４mg、４２２μmol）と反応させて、標記化合物（１２２mg、８５％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．６［ＭＨ＋］。
【０２２６】
実施例７２
Ｎ−［１−アセチル−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２９】
0006426618.tif 000130
無水酢酸（５．４８mg、５．０８μL、５３．７μmol）をピリジン（２４７μL）中のＮ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；塩酸塩（実施例６６ｄ、２０mg、４４．７μmol）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で３０分間、８０℃で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与え、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３０：１）により精製して、標記化合物（３mg、１５％）をオフホワイトの油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５３．５［ＭＨ＋］。
【０２２７】
実施例７３
Ｎ−［１−アセチル−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
0006426618.tif 000131
実施例７２に記載した手順と同様にして、Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例６５ｄ、８mg、２０．２μmol）を、無水酢酸（２．４８mg、２．３μL、２４．３μmol）と反応させて、目的化合物（９mg、定量）をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３８．４［ＭＨ＋］。
【０２２８】
実施例７４
ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３１】
0006426618.tif 000132
【０２２９】
ａ）ベンジル３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３２】
0006426618.tif 000133
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−４８−７、５０mg、１８４μmol）を、ベンジル３−アミノ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＣＡＮ  １２６２４０７−３６−２、６４．７mg、２２１μmol）と反応させて、標記化合物（６０mg、６３％）を明黄色の粘性油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６．４［ＭＨ＋］。
【０２３０】
ｂ）２−［１−ベンジルオキシカルボニル−３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−３−イル］酢酸
【化１３３】
0006426618.tif 000134
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、ベンジル３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例７４ａ、５５mg、１０１μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（５０mg、９６％）を無色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１８．６［ＭＨ＋］。
【０２３１】
ｃ）ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［１−ベンジルオキシカルボニル−３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−３−イル］酢酸（実施例７４ｂ、４７mg、９０．８μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（４７mg、定量）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１７．４［ＭＨ＋］。
【０２３２】
実施例７５
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（２−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３４】
0006426618.tif 000135
【０２３３】
ａ）２−［３−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］酢酸
【化１３５】
0006426618.tif 000136
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、（３−ベンジルアミノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−酢酸エチルエステル（実施例５１ｂ、１．４４ｇ、４．８４mmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（１．０３ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．４［ＭＨ＋］。
【０２３４】
ｂ）２−［３−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］アセトアミド
【化１３６】
0006426618.tif 000137
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［３−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］酢酸（実施例７５a、１．０３ｇ、３．８２mmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（４６６mg、３６％）を黄色の粘性油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６９．５［ＭＨ＋］。
【０２３５】
ｃ）２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド
【化１３７】
0006426618.tif 000138
実施例５１ｃ）に記載した手順と同様にして、１０％パラジウム炭素の存在下、２−［３−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］アセトアミド（実施例７５ｂ、４６６mg、１．３９mmol）を水素化して、標記化合物（１４１mg、５７％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７９．１［ＭＨ＋］。
【０２３６】
ｄ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（２−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−イソブチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５９００−４５−６、１５mg、５９．７μmol）を、２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例７５ｃ、１２．８mg、７１．６μmol）と反応させて、標記化合物（１０mg、４１％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．６［ＭＨ＋］。
【０２３７】
実施例７６
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３８】
0006426618.tif 000139
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−４８−７、２０mg、７３．７μmol）を、２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例７５ｃ、１５．８mg、８８．５μmol）と反応させて、標記化合物（２４mg、７５％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３２．４［ＭＨ＋］。
【０２３８】
実施例７７
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３９】
0006426618.tif 000140
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、１５mg、６４．３μmol）を、２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例７５ｃ、１３．８mg、７７．２μmol）と反応させて、標記化合物（２０mg、７９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４．４［ＭＨ＋］。
【０２３９】
実施例７８
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（オキサン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４０】
0006426618.tif 000141
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−６４−７、２０mg、６５．５μmol）を、２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例７５ｃ、１４．０mg、７８．６μmol）と反応させて、標記化合物（１８mg、５９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６．６［ＭＨ＋］。
【０２４０】
実施例７９
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４１】
0006426618.tif 000142
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １２６１９２２−２９−５、２０mg、７９．５μmol）を、２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例７５ｃ、１７．０mg、９５．４μmol）と反応させて、標記化合物（２６mg、７９％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．４［ＭＨ＋］。
【０２４１】
実施例８０
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４２】
0006426618.tif 000143
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−５７−８、２０mg、７６．０μmol）を、２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例７５c、１６．２mg、９１．２μmol）と反応させて、標記化合物（２３mg、７２％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４．６［ＭＨ＋］。
【０２４２】
実施例８１
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４３】
0006426618.tif 000144
実施例６５ｄ）に記載した手順と同様にして、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例７４ｃ、４５mg、８７．１μmol）を水素化して、標記化合物（２８mg、８４％）を明黄色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８３．５［ＭＨ＋］。
【０２４３】
実施例８２
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４４】
0006426618.tif 000145
【０２４４】
ａ）メチル２−（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセタート塩酸塩
【化１４５】
0006426618.tif 000146
２−（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸塩酸塩（ＣＡＮ  １４２７３７９−３３−６、２００mg、１．１mmol）、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．３８mL、５．５１mmol）及びＭｅＯＨ（２mL）の混合物を周囲温度で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物（２２０mg、定量）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１６０．２［ＭＨ−Ｃｌ＋］。
【０２４５】
ｂ）２−（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド
【化１４６】
0006426618.tif 000147
２５％水酸化アンモニウム水溶液（６４０mg、７１１μL、１８．２mmol）を周囲温度で、トルエン（２．４５mL）中のメチル２−（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセタート塩酸塩（実施例８２ａ、１７５mg、８９４μmol）の溶液に加えた。反応混合物を４日間撹拌し、減圧下で乾固させて、粗標記化合物（２３０mg、定量）をオフホワイトのロウ状の固体として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１４５．１［ＭＨ＋］。
【０２４６】
ｃ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、３０mg、１０６μmol）を、２−（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（実施例８２ｂ、２１．０mg、１４６μmol）と反応させて、標記化合物（１２mg、２８％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１．４［ＭＨ＋］。
【０２４７】
実施例８３
ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１４７】
0006426618.tif 000148
【０２４８】
ａ）ベンジル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１４８】
0006426618.tif 000149
ジ−tert−ブチルジカルボナート（５９０mg、２．７mmol）、続いてトリエチルアミン（１９１mg、２６３μL、１．８９mmol）を、ＴＨＦ（８mL）中のベンジル３−アミノ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＮ  １１１１２０２−７４−４、５５２mg、１．８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、氷／水に注ぎ、１M ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗褐色の液体を与えた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０g、ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１２２mg、１７％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０７．２［ＭＨ＋］。
【０２４９】
ｂ）２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−３−イル）酢酸
【化１４９】
0006426618.tif 000150
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、ベンジル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例８３ａ、１０２mg、２５１μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（９７mg、７２％）を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７９．５［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］。
【０２５０】
ｃ）ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１５０】
0006426618.tif 000151
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−３−イル）酢酸（実施例８３ｂ、８２mg、２１７μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（３９mg、４８％）を黄色の粘性油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７８．５［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］。
【０２５１】
ｄ）ベンジル３−アミノ−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート塩酸塩
【化１５１】
0006426618.tif 000152
実施例６６ｃ）に記載した手順と同様にして、ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例８３ｃ、３９mg、１０３μmol）を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液を用いて脱保護して、標記化合物（３５mg、定量）を黄色の粘性油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２７８．４［ＭＨ−Ｃｌ＋］。
【０２５２】
ｅ）ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、２５mg、８７．９μmol）を、ベンジル３−アミノ−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート塩酸塩（実施例８３ｄ、３３．１mg、１０６μmol）と反応させて、標記化合物（３９mg、８２％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４４．４［ＭＨ＋］。
【０２５３】
実施例８４
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１５２】
0006426618.tif 000153
実施例６５ｄ）に記載した手順と同様にして、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、ベンジル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例８３ｅ、１０mg、１８．４μmol）を水素化して、標記化合物（５mg、６６％）を無色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．７［ＭＨ＋］。
【０２５４】
実施例８５
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１５３】
0006426618.tif 000154
【０２５５】
ａ）ベンジル４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５４】
0006426618.tif 000155
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル）酢酸（ＣＡＮ  ３０３０３７−５１−６、７２１mg、１．８４mmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（１９６mg、２７％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２．６［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］。
【０２５６】
ｂ）ベンジル４−アミノ−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩
【化１５５】
0006426618.tif 000156
実施例６６ｃ）に記載した手順と同様にして、ベンジル４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８５ａ、１９６mg、５０１μmol）を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液を用いて脱保護して、標記化合物（１８０mg、定量）を黄色の粘性油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２９２．４［ＭＨ−Ｃｌ＋］。
【０２５７】
ｃ）ベンジル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５６】
0006426618.tif 000157
実施例１ｄ）に記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、３０mg、１０６μmol）を、ベンジル４−アミノ−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩（実施例８５ｂ、４１．５mg、１２７μmol）と反応させて、標記化合物（２４mg、４１％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５８．７［ＭＨ＋］。
【０２５８】
ｄ）Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｄ）に記載した手順と同様にして、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、ベンジル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８５ｃ、１３mg、２３．３μmol）を水素化して、標記化合物（８mg、８１％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４．５［ＭＨ＋］。
【０２５９】
実施例８６
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１５７】
0006426618.tif 000158
【０２６０】
ａ）ベンジル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５８】
0006426618.tif 000159
ＴＨＦ（４９８μL）中の５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、２６mg、１１１μmol）、ベンジル４−アミノ−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩（実施例８５ｂ、４３．８mg、１３４μmol）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（３３．６mg、１２３μmol）及びＤＩＥＡ（４３．２mg、５７．２μL、３３４μmol）の溶液を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を氷水／１N ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、氷水／食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１６mg、２８％）を無色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０７．７［ＭＨ＋］。
【０２６１】
ｂ）Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｄ）に記載した手順と同様にして、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、ベンジル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８６ａ、１２mg、２３．７μmol）を水素化して、標記化合物（７mg、７９％）を無色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７３．２２１９［ＭＨ＋］。
【０２６２】
実施例８７
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１５９】
0006426618.tif 000160
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−４８−７、３０mg、１１１μmol）を、２−（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（実施例８２ｂ、１５．９mg、１１１μmol）と縮合させて、標記化合物（１０mg；２３％）を無色の液体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．３［ＭＨ＋］。
【０２６３】
実施例８８
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキソラン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１６０】
0006426618.tif 000161
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、３０mg、１２９μmol）を、２−（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（実施例８２ｂ、１８．５mg、１２９μmol）と縮合させて、標記化合物（１３mg；２８％）を無色の液体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６０．４［ＭＨ＋］。
【０２６４】
実施例８９
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１６１】
0006426618.tif 000162
【０２６５】
ａ）１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロブタノール
【化１６２】
0006426618.tif 000163
ＴＨＦ（５０mL）中のモレキュラーシーブ（４Å）及び３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（ＣＡＮ  １８５０１７−７２−５、５ｇ、２４．２mmol）の懸濁液を−１５℃に冷却した。ＴＨＦ中の１．３M イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（１９．６mL、２５．４mmol）を３０分以内に加えた。−１５℃で１時間撹拌を続けた。シクロブタノン（１．８７ｇ、２．００mL、２６．６mmol）をゆっくり加えた。−１５℃で２時間、そして０℃でさらに２時間撹拌を続けた。水（２．５mL）を加え、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１４０ｇ、１２０分間でヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％）により精製して、標記化合物（３．３３ｇ、７０％）を白色の固体として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝１９８．１［ＭＨ＋］。
【０２６６】
ｂ）２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン
【化１６３】
0006426618.tif 000164
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２２ｇ、１．００mL、７．５７mmol）を、５℃未満の温度に保ちながらジクロロメタン（１０mL）中の１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロブタノール（実施例８９ａ、１ｇ、５．０６mmol）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３５mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、氷水／食塩水（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、７５分間でヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％）により精製して、標記化合物（９３９mg、９３％）を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２００．３［ＭＨ＋］。
【０２６７】
ｃ）２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン１−オキシド
【化１６４】
0006426618.tif 000165
３−クロロ過安息香酸（１７３mg、１．００mmol）をジクロロメタン（２mL）中の２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン（実施例８９ｂ、１００mg、５０１μmol）の溶液に、２回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／食塩水（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０mL）及び氷水（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（８１mg、７４％）を黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１６．３［ＭＨ＋］。
【０２６８】
ｄ）（６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化１６５】
0006426618.tif 000166
無水トリフロオロ酢酸（１．２７ｇ、８４０μL、６．０４mmol）を、氷冷下、ジクロロメタン（１０．９mL）中の２−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−６−メチルピリジン１−オキシド（実施例８９ｃ、８６９mg、４．０３mmol）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。氷浴冷却下、５N ＮａＯＨ溶液（１mL）、その後氷水（２０mL）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／食塩水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、１２０分間でヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％）により精製して、標記化合物（２７９mg、３２％）を明黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１６．３［ＭＨ＋］。
【０２６９】
ｅ）６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１６６】
0006426618.tif 000167
水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．７、０．７mL）及びＴＥＭＰＯ（２．５４mg、１６．２μmol）を、アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（１mL）中の（６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−イル）メタノール（実施例８９ｄ、５０mg、２３２μmol）の溶液に加えた。反応混合物を３５℃に温めた。水 １５０μL中の亜塩素酸ナトリウム（５２．４mg、４６４μmol）の溶液及び水 １００μL中の次亜塩素酸ナトリウム（２．６６mg、２．１９μL、４．６４μmol）の溶液を、同時に３０分間かけて加えた。３５℃で２０時間撹拌を続けた。水（４０mL）及び２N ＮａＯＨ溶液（８mL）を加えた。混合物を氷冷Ｎａ２ＳＯ３溶液（水 ３０mL中Ｎａ２ＳＯ３１．６２ｇ）に注ぎ、周囲温度で３０分間撹拌した。氷冷下、混合物を２N ＨＣｌ溶液 ２５mLで酸性化し、ＥｔＯＡｃ １００mL及びＴＨＦ ２０mLの混合物で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、標記化合物（６６mg、９０％）を黄色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３０．４［ＭＨ＋］。
【０２７０】
ｆ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１６７】
0006426618.tif 000168
粉末水酸化カリウム（２４０mg、４．２８mmol）を、ＤＭＳＯ（７．８６mL）中の６−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例８９ｅ、３９３mg、１．７１mmol）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。シクロプロピルメタノール（１３６mg、１５３μL、１．８８mmol）を加え、６０℃で５時間撹拌を続けた。追加のシクロプロピルメタノール（６８mg、７６μL、９４mmol）を加え、混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷／食塩水（１００mL）に注ぎ、ＴＢＭＥ（２×１００mL）で抽出した。水層を１N ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷／食塩水（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、７５分間でジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ０〜３％）により精製して、標記化合物（６５mg、３１％）を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４．５［Ｍ−Ｈ−］。
【０２７１】
ｇ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例８９ｆ、２０mg、４９．８μmol）を、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、７．８mg、５９．７μmol）と縮合させて、標記化合物（１１mg；５９％）を無色の液体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７８．５［ＭＨ＋］。
【０２７２】
実施例９０
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１６８】
0006426618.tif 000169
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−５３−４、２０mg、７６．０μmol）を、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、１１．９mg、９１．２μmol）と縮合させて、標記化合物（１５mg；５３％）をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７６．５［ＭＨ＋］。
【０２７３】
実施例９１
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１６９】
0006426618.tif 000170
【０２７４】
ａ）メチル２−（３−アミノチエタン−３−イル）アセタート
【化１７０】
0006426618.tif 000171
ＭｅＯＨ中の７M アンモニア溶液（９．０２mL、６３．１mmol）中のエチル２−（チエタン−３−イリデン）アセタート（１２２３５７３−３０−５、０．５ｇ、３．１６mmol）の溶液を、密閉管中、周囲温度で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、９０分間でヘプタン／０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４５mg、９％）を与えた。
【０２７５】
ｂ）メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート
【化１７１】
0006426618.tif 000172
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２ｂ、４０mg、１４１μmol）を、メチル２−（３−アミノチエタン−３−イル）アセタート（実施例９１ａ、２５．０mg、１５５μmol）と縮合させて、標記化合物（１５mg；９０％）を無色の液体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２８．５［ＭＨ＋］。
【０２７６】
ｃ）２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸
【化１７２】
0006426618.tif 000173
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート（実施例９１ｂ、１３mg、３０．４μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（１４mg、定量）を無色の液体として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０２７７】
ｄ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸（実施例９１ｃ、１４mg、３３．９μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（９mg、６４％）を無色の液体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１３．４［ＭＨ＋］。
【０２７８】
実施例９２
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１７３】
0006426618.tif 000174
【０２７９】
ａ）メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］アセタート
【化１７４】
0006426618.tif 000175
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−５３−４、２０mg、７６．０μmol）を、メチル２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセタート（対応するエチルエステルであるエチル２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセタートの合成用、実施例５１ｃ参照、２６．６mg、８３．６μmol）と縮合させて、標記化合物（３６mg；定量）を明黄色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３９．３［ＭＨ＋］。
【０２８０】
ｂ）２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］酢酸
【化１７５】
0006426618.tif 000176
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］アセタート（実施例９２ａ、３６mg、８２．１μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（３０mg、８６％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２５．３［ＭＨ＋］。
【０２８１】
ｃ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］酢酸（実施例９２ｂ、３０mg、７０．７μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（１２mg、４０％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４．３［ＭＨ＋］。
【０２８２】
実施例９３
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１７６】
0006426618.tif 000177
【０２８３】
ａ）３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
【化１７７】
0006426618.tif 000178
実施例８９ａ）に記載した手順と同様にして、３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（ＣＡＮ  １８５０１７−７２−５、５ｇ、２４．２mmol）を、オキセタン−３−オン（ＣＡＮ  ６７０４−３１−０、１．７５ｇ、１．４２mL、２４．２mmol）と反応させて、標記化合物（３．４２ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２００．５［ＭＨ＋］。
【０２８４】
ｂ）２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン
【化１７８】
0006426618.tif 000179
実施例８９ｂ）に記載した手順と同様にして、３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（実施例９３ａ、１．５ｇ、７．５１mmol）を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドと反応させて、標記化合物（８５０mg、５６％）を無色の液体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２０２．１［ＭＨ＋］。
【０２８５】
ｃ）２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン１−オキシド
【化１７９】
0006426618.tif 000180
実施例８９ｃ）に記載した手順と同様にして、２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン（実施例９３ｂ、８５０mg、４．２２mmol）を酸化させて、標記化合物（８７５mg、９５％）を明褐色の固体として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１８．４［ＭＨ＋］。
ｄ）（６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化１８０】
0006426618.tif 000181
実施例８９ｄ）に記載した手順と同様にして、２−クロロ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−メチルピリジン１−オキシド（実施例９３ｃ、８７０mg、４mmol）を転位させて、標記化合物（１５４mg、１８％）を無色の液体として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１８．４［ＭＨ＋］。
【０２８６】
ｅ）６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１８１】
0006426618.tif 000182
実施例８９ｅ）に記載した手順と同様にして、（６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（実施例９３ｄ、１５４mg、７０８μmol）を酸化させて、標記化合物（６６mg、４０％）をオフホワイトの固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３２．１［ＭＨ＋］。
【０２８７】
ｆ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１８２】
0006426618.tif 000183
６−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例９３ｅ、４４mg、１９０μmol）及びシクロプロピルメタノール（ＣＡＮ  ２５１６−３３−８、１７．８mg、２０．０μL、２４７μmol）をＤＭＦ（１．３２mL）に溶解した。ＴＨＦ（８００μL）中のナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（４２．０mg、４３７μmol）の溶液を加え、混合物を５０℃に３時間、そして７０℃にさらに３時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を氷／０．１N ＨＣｌ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／食塩水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を薄層クロマトグラフィー（２mmのＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １９：１、ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物（１１mg、２２％）を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６８．２［ＭＨ＋］。
【０２８８】
ｇ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例９３ｆ、２５mg、９３．５μmol）を、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、１４．６mg、１１２μmol）と縮合させて、標記化合物（１８mg、５０％）を無色の液体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８０．２［ＭＨ＋］。
【０２８９】
実施例９４
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１８３】
0006426618.tif 000184
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−４２−１、２０mg、７５．４μmol）を、２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（実施例２３ａ、１１．８mg、９０．５μmol）と縮合させて、標記化合物（１７mg、６０％）をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７８．３［ＭＨ＋］。
【０２９０】
実施例９５
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１８４】
0006426618.tif 000185
【０２９１】
ａ）メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート
【化１８５】
0006426618.tif 000186
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ  １４１５８９９−５３−４、３０mg、１１４μmol）を、メチル２−（３−アミノチエタン−３−イル）アセタート（実施例９１ａ、３６．７mg、１１４μmol）と縮合させて、標記化合物（６２mg；定量）を褐色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０７．３［ＭＨ＋］。
【０２９２】
ｂ）２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸
【化１８６】
0006426618.tif 000187
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート（実施例９５ａ、６２mg、１５３μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（４７mg、７８％）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．２［ＭＨ＋］。
【０２９３】
ｃ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸（実施例９５ｂ、４７mg、１２０μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（１１mg、２４％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９２．２［ＭＨ＋］。
【０２９４】
実施例９６
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１８７】
0006426618.tif 000188
【０２９５】
ａ）メチル２−［３−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート
【化１８８】
0006426618.tif 000189
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１ｃ、３０mg、１２９μmol）を、メチル２−（３−アミノチエタン−３−イル）アセタート（実施例９１ａ、４１．５mg、１２９μmol）と縮合させて、標記化合物（７３mg；定量）を褐色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７７．２［ＭＨ＋］。
【０２９６】
ｂ）２−［３−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸
【化１８９】
0006426618.tif 000190
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、メチル２−［３−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート（実施例９６ａ、７３mg、１９４μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（５１mg、７３％）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６３．２［ＭＨ＋］。
【０２９７】
ｃ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［３−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸（実施例９６ｂ、５１mg、１４１μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（１０mg、２０％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６２．２［ＭＨ＋］。
【０２９８】
実施例９７
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１９０】
0006426618.tif 000191
【０２９９】
ａ）メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート
【化１９１】
0006426618.tif 000192
実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例３９ｄ、３０mg、１１５μmol）を、メチル２−（３−アミノチエタン−３−イル）アセタート（実施例９１ａ、３７mg、１１５μmol）と縮合させて、標記化合物（５２mg；定量）を褐色の油状物として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０５．２［ＭＨ＋］。
ｂ）２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸
【化１９２】
0006426618.tif 000193
実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート（実施例９７ａ、５２mg、１２９μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（５３mg、定量）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９１．１［ＭＨ＋］。
【０３００】
ｃ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸（実施例９７ｂ、５３mg、１３６μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（９mg、１７％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９０．２［ＭＨ＋］。
【０３０１】
実施例９８
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１９３】
0006426618.tif 000194
【０３０２】
ａ）メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート
【化１９４】
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実施例８６ａ）に記載した手順と同様にして、ＢＥＰ及びＤＩＥＡの存在下、６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例９３ｆ、１００mg、３７４μmol）を、メチル２−（３−アミノチエタン−３−イル）アセタート（実施例９１ａ、２１９mg、６８１μmol）と縮合させて、標記化合物（４３mg；１３％）を明褐色の液体として与えた；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１．３［ＭＨ＋］。
【０３０３】
ｂ）２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸
【化１９５】
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実施例６５ｂ）に記載した手順と同様にして、メチル２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］アセタート（実施例９８ａ、４３mg、１０５μmol）を水酸化リチウム水和物で鹸化して、標記化合物（３６mg、８７％）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５１．３［Ｍ−ＨＣＯ２＋］。
ｃ）Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チエタン−３−イル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６５ｃ）に記載した手順と同様にして、２−［３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］チエタン−３−イル］酢酸（実施例９８ｂ、３６mg、９０．８μmol）を、ＣＤＩ及びガス状ＮＨ３と反応させて、標記化合物（１９mg、５３％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．２［ＭＨ＋］。
【０３０４】
実施例９９
薬理学的試験
下記の試験を、式Ｉで示される化合物の活性を決定するために実施した：
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ１．５又は２．６nM ［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合を、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mLで、３０℃で１時間、振とうしながら実施した。反応を、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止させた。結合した放射能を、非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して、Ｋｉについて分析し、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０に対するＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）で示される化合物は、１０μM未満、より具体的には１nM〜３μM、そして最も具体的には１nM〜１００nMの親和性で、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０３０５】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００個の細胞／ウェルで播種し、そして加湿インキュベーター内で５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンゲル重炭酸塩緩衝液に交換し、そして３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を１００μLの最終アッセイ容量まで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μLの溶解試薬（トリス、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μLの検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmの緩衝液対照である。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０３０６】
ＥＣ５０値を、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成された様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献で公表されている値と一致した。
【０３０７】
本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも５００倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。
【０３０８】
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【０３０９】
【表１】
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0006426618.tif 000200
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【０３１０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤を常法により製造することができる。
【０３１１】
【表２】
0006426618.tif 000202
【０３１２】
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そして混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を生成する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を用いて核をコーティングする。
【０３１３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を常法により製造することができる。
【０３１４】
【表３】
0006426618.tif 000203
【０３１５】
成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０３１６】
実施例Ｃ
注射液剤は、下記の組成を有することができる。
【０３１７】
【表４】
0006426618.tif 000204
【０３１８】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。