(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに症候として注意および／または認識の不足を含む障害から選択される疾患に罹患している患者を治療するための製品であって、同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として第１の有効成分および第２の有効成分を含有し、
第１の有効成分は、式（Ｉ）
【化１】
0006426603.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含むＰＤＥ２阻害剤であり、
第２の有効成分は、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤であって、前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０；ＰＱ−１０；ＴＰ−１０；パパベリン；式（ＩＩ）
【化２】
0006426603.tif 000095
［式中、
Ｒ１’は、ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、もしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいピリジニル；テトラヒドロピラニル；またはＮＲ６’Ｒ７’であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ３’は、水素、クロロ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔ’は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員または６員複素環であり；
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチルＣ０〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、トリフルオロメチルＣ０〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、ピリジニルメチル、ＮＲ６ａＲ７ａＣ１〜４アルキル、またはＮＲ６ａＲ７ａであり；
Ｒ５’は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６’、Ｒ６ａ’、Ｒ７’、およびＲ７ａ’はそれぞれ独立して、水素、もしくはＣ１〜４アルキル、またはＮと共に互いに結合して、式（ａ’）、（ｂ’）、もしくは（ｃ’）
【化３】
0006426603.tif 000096
（式中、
各Ｒ８’は、存在する場合、互いに独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ９’は、水素またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ１０’は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍ’は、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎ’は、２、３、４、５、または６であり；
ｏ’は、１または２である）の基とすることができる］
の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物；ならびに式（ＩＩＩ）
【化４】
0006426603.tif 000097
［式中、
Ｒ１”は、式（ａ−１”）、（ａ−２”）、および（ａ−３”）
【化５】
0006426603.tif 000098
（式中、
Ｒ６”、Ｒ７”、およびＲ８”はそれぞれ独立して、フルオロ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；および１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９”は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍ１”、ｍ２”、およびｍ３”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐ２”は、１、２、３、および４から選択され；
ｐ１”およびｐ３”はそれぞれ独立して、１および２から選択される）
の基からなる群から選択されるか；
またはＲ１”は、置換されていないピリジニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジニル；ならびに置換されていないテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；および１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ”は、ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソチアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員または６員複素環であり；
Ｒ４”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；（シクロプロピル）ジフルオロメチル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルオキシ；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルオキシ；（Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル）オキシ；（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル；（Ｃ１〜４アルキル）カルボニルＣ１〜４アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）カルボニル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）カルボニルＣ１〜４アルキル；置換されていないフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニル；置換されていないベンジル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているベンジル；置換されていないテトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；置換されていないテトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０”Ｒ１１”）Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲ１０”Ｒ１１”からなる群から選択され；
Ｒ５”は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１０”およびＲ１１”は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、または環窒素原子と共に互いに結合して、式（ｂ−１”）、（ｂ−２”）、または（ｂ−３”）
【化６】
0006426603.tif 000099
（式中、Ｒ１２”、Ｒ１３”、およびＲ１４”はそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ１５”は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｑ１”、ｑ２”、およびｑ３”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓ１”は、１、２、３、および４から選択され；
ｓ２”およびｓ３”はそれぞれ独立して、１および２から選択される）
の基を形成することができる］
の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物から選択される、製品。
【請求項２】
前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化７】
0006426603.tif 000100
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、かつ前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化８】
0006426603.tif 000101
請求項１に記載の製品。
【請求項３】
前記疾患が、統合失調症、認知障害、強迫性障害、全般性不安障害、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、鬱病、双極性障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動障害または軽度認知障害である、請求項１または２に記載の製品。
【請求項４】
精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに症候として注意および／または認識の不足を含む障害から選択される疾患に罹患している患者を治療するための医薬組成物であって、
担体と、第１の有効成分として、式（Ｉ）
【化９】
0006426603.tif 000102
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を含むＰＤＥ２阻害剤と、
第２の有効成分として、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物、および請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤と
を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化１０】
0006426603.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、かつ前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化１１】
0006426603.tif 000104
請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患が、統合失調症、認知障害、強迫性障害、全般性不安障害、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、鬱病、双極性障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動障害または軽度認知障害である、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに症候として注意および／または認識の不足を含む障害から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物、および請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の治療効果の増強に使用するためのものであり、式（Ｉ）
【化１２】
0006426603.tif 000105
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含むＰＤＥ２阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化１３】
0006426603.tif 000106
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、かつ１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化１４】
0006426603.tif 000107
請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに症候として注意および／または認識の不足を含む障害から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、式（Ｉ）
【化１５】
0006426603.tif 000108
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物から選択されるＰＤＥ２阻害剤の治療効果の増強に使用するためのものであり、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物、および請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化１６】
0006426603.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、
かつ前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化１７】
0006426603.tif 000110
請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患が、統合失調症、認知障害、強迫性障害、全般性不安障害、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、鬱病、双極性障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動障害または軽度認知障害である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに症候として注意および／または認識の不足を含む障害から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、
式（Ｉ）
【化１８】
0006426603.tif 000111
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含むＰＤＥ２阻害剤を含み、
ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物、および請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤と組合せて使用される、医薬組成物。
【請求項１３】
精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに症候として注意および／または認識の不足を含む障害から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、
ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物、および請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤を含み、
式（Ｉ）
【化１９】
0006426603.tif 000112
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含むＰＤＥ２阻害剤と組合せて使用される、医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化２０】
0006426603.tif 000113
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、
かつ前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化２１】
0006426603.tif 000114
請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が、統合失調症、認知障害、強迫性障害、全般性不安障害、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、鬱病、双極性障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動障害または軽度認知障害である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、および前記薬学的に許容される担体を徹底的に混合することを含む方法。
【請求項１７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおける、組織、細胞、または宿主のイメージングに使用するための、式［３Ｈ］−Ｂ１ａ
【化２２】
0006426603.tif 000115
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、あるいは式［３Ｈ］Ｂ−１ａの前記化合物を含む滅菌溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）阻害剤とホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害剤との組合せに関する。具体的には、本発明は、ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）を阻害することが見出されている１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン誘導体と、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害剤との組合せに関する。具体的なＰＤＥ１０阻害剤は、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、ならびに国際公開第２０１１／０５１３２４号パンフレットおよび国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレットに開示されている化合物の群から選択される。本発明はまた、このような組合せを含む医薬組成物、このような組成物を調製する方法、前記ＰＤＥ１０阻害剤を増強するための、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン誘導体の使用、および前記ＰＤＥ２阻害剤、具体的には１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン誘導体の効果を増強するための、前記ＰＤＥ１０阻害剤の使用、ならびに神経障害および精神障害、および内分泌疾患または代謝疾患など、ＰＤＥ２およびＰＤＥ１０が関与する疾患の予防および治療のための、このような組合せおよび組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），１３０（１０），８８６−８９３は、２−ヒドラジン−３−メチルキノキサリンとトリフルオロメチル−ベータ−ジケトンとの反応で予想外に生じる、１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン（ここで、アリールは、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、または４−ニトロフェニルである）について開示している。Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），６，１５６−１５７は、１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン（ここで、アリールは、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、および３−メトキシフェニルである）を合成するための無溶媒の方法について開示している。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００６），３６，１８７３−１８７８は、１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン（ここで、アリールは、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、および４−メトキシフェニルである）を合成するための方法について開示している。国際公開第２０１０／１０１２３０号パンフレットは、排尿障害を治療するために有用なＰＤＥ９阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンについて開示している。国際公開第２０１２／１０４２９３号パンフレット、国際公開第２０１０／０５４２５３号パンフレット、およびＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，ＩｎｆｏｒｍａＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＧＢ，（２００９），１９（１２），１７１５−１７２５は、ホスホジエステラーゼ阻害剤としての化合物について開示している。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１種の遺伝子によってコードされる酵素のファミリーであり、構造特性および機能特性に従って１１個の別々のファミリーに細分化される。これらの酵素は、広範に存在する細胞内セカンドメッセンジャーである、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および３’，５’−環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。これらの２つのメッセンジャーは、炎症促進性メディエータの産生および作用、イオンチャネル機能、筋収縮、学習、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、および糖新生を含む多種多様な生物学的過程を調節する。これらのメッセンジャーが、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化し、それによって、無数の生理反応を調節する転写因子およびイオンチャネルを含む多種多様な基質がリン酸化されることによって、これがなされる。神経細胞においては、これには、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化、ならびにシナプス伝達の迅速な調節ならびに神経分化および生存に関与するタンパク質の後続するリン酸化が含まれる。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度と、ＰＤＥによる分解の速度とによって厳密に調節されている。ＰＤＥは、３’−エステル結合の触媒的加水分解によってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを不活性化する加水分解酵素であり、この加水分解により不活性な５’−一リン酸が形成される（スキームＡ）。
スキームＡ
【化１】
0006426603.tif 000002
【０００４】
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つのグループに分類することができる：ｉ）ＰＤＥ４、７、および８を含むｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ；ｉｉ）ｃＧＭＰ選択的酵素であるＰＤＥ５、６、および９；ならびにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥであるＰＤＥ１、２、および３、ならびにＰＤＥ１０および１１。
【０００５】
さらに、ＰＤＥは、中枢神経系を含め、生体全体を通して、差次的に発現される。したがって、異なるＰＤＥアイソザイムは、異なる生理的機能を有し得る。ＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害する化合物は、特定の治療活性、より少ない副作用、またはその両方を示し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ２Ａ（ＰＤＥ２Ａ）は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解することによって、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによって媒介される環状ヌクレオチドシグナル伝達に依存する細胞内シグナル伝達機構を不活性化する。このようなシグナル伝達経路は、シナプス可塑性の誘導に関与する遺伝子の調節に役割を果たすことが知られている。
【０００７】
したがって、ＰＤＥ２の薬理学的阻害は、シナプス可塑性（学習および記憶に基礎的に関連する）のレベルを増加させるが、これによって、ＰＤＥ２Ａ調節が、例えば統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および認知機能障害に関連する他の中枢神経系障害などの障害に罹患した人に見られる認知障害を軽減するための標的になり得ることが示唆される（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４７，（２００４），１０８１−９２）。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ２Ａ（ＰＤＥ２Ａ）は、末梢組織と比べて脳における発現が多い。大脳辺縁系（同皮質、海馬、扁桃体、松果体、基底核）においてＰＤＥ２の発現が高いことは、ＰＤＥ２が、感情、知覚、集中、学習、および記憶に関与する神経シグナル伝達を調節する可能性を示唆する。さらに、ＰＤＥ２は、側坐核、嗅球、嗅結節、および扁桃体でも発現されるが、これは、ＰＤＥ２が不安および鬱病にも関与する可能性があるという示唆を支持する。
【０００９】
さらに、ＰＤＥ２阻害剤は、酸化ストレス誘発性不安の軽減に有益であることが示されているが、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症などの、酸化ストレスが関与する精神神経障害および神経変性障害における不安の治療にＰＤＥ２阻害剤を使用することを支持する（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８，３２６（２），３６９−３７９）。
【００１０】
ＰＤＥ２阻害剤は、シナプス伝達の長期増強を促進し、ラットにおいて、対象認識および社会認識試験における記憶の獲得および固定を改善することが示されている。さらに、ＰＤＥ２阻害剤は、マウスにおいて、Ｔ迷路におけるＭＫ−８０１誘発性作業記憶障害を回復させることが示されている。ＰＤＥ２阻害剤はまた、強制水泳試験および明暗箱モデルにおいて活性を示し；高架式十字迷路、ホールボード、およびオープンフィールドの試験において抗不安薬様の効果を示し、またアポトーシスおよび行動におけるストレス誘発性の変化を防ぐことが示されている（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４７，（２００４），１０８１−９２）。
【００１１】
したがって、ＰＤＥ２阻害剤は、記憶障害、認知障害、不安、双極性障害、および鬱病の治療に有用となり得る。
【００１２】
１１個の公知のＰＤＥファミリーすべての中で、ＰＤＥ１０は、脳および精巣のみに高発現し、分布が最も限定されている。脳においては、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡおよびタンパク質が、大部分の線条体中型有棘細胞（ＭＳＮ）において高度に発現されている。ＰＤＥ１０Ａの薬理学的特徴づけが進んだことと共に、脳におけるＰＤＥ１０Ａのこのユニークな分布から、統合失調症のような神経障害および精神障害を治療するためにＰＤＥ１０Ａ阻害剤を使用できる可能性が示される。
【００１３】
したがって、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症の陽性症状を主に治療する現行の抗精神病薬に類似した薬理学的特性を有し得るが、統合失調症の陰性症状および認知症状を改善する可能性も有し得るものである。一方、それにもかかわらず、現在利用可能な抗精神病薬で観察されることが多い、ＥＰＳまたはプロラクチン放出などの標的に関連しない副作用がない。
【００１４】
ＰＤＥ１０阻害剤を使用して、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞、例えば基底核を含む神経細胞の中のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させることができるので、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症、さらには本明細書に記載する種々の症状、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖、および鬱病の治療に有用となり得る。ＰＤＥ１０阻害剤はまた、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、双極性障害、強迫性障害、および疼痛などの他の症状に有用となり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
驚くべきことに、ＰＤＥ１０阻害剤の効果が、ＰＤＥ２阻害剤により増強され得ることが現在見出されている。具体的には、ＰＤＥ１０阻害剤は、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、ならびにその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる文献である国際公開第２０１１／０５１３２４号パンフレットおよび国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレットに開示されている化合物の群から選択することができる。ＰＤＥ１０阻害剤の効果は、具体的には、ＰＤＥ２阻害剤である、本発明による式（Ｉ）の１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン誘導体により増強することができる。例えば、本発明のＰＤＥ２阻害剤を、ＰＤＥ１０阻害剤、具体的には、ＰＤＥ１０阻害剤のＭＰ−１０、または下記のＰＤＥ１０阻害剤の化合物Ａ（国際公開第２０１１／０５１３２４号パンフレット中の化合物番号１）および化合物Ｂ（国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレット中の化合物番号２５）と組み合わせると、ラットにおいて、アポモルフィンまたはアンフェタミンの効果を阻害できることが観察されている。
【化２】
0006426603.tif 000003
【００１６】
ＰＤＥ１０阻害剤のＭＰ−１０が、ＰＤＥ２酵素の触媒ドメインに選択的に結合する放射性リガンドのｉｎ  ｖｉｖｏ結合を用量存在的に増強できることも観察されている。
【００１７】
したがって、本発明の目的は、
ａ）ＰＤＥ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と；
ｂ）１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と
を含む新規組合せを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明はまた、第１の有効成分として、ａ）本明細書に定義される、ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、第２の有効成分として、ｂ）１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物とを、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者の治療に同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含有する製品に関する。
【００１９】
本発明の例示となるのは、薬学的に許容される担体および上記の任意の組合せを含む医薬組成物である。本発明の例は、上記の任意の組合せと、薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の例示となるのは、上記の任意の組合せと、薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物を製造するための方法である。
【００２０】
さらなる態様では、本発明は、１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の効果を増強するための、ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用に関する。
【００２１】
本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果の増強に使用するための、本明細書に定義されるＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物に関する。
【００２２】
さらに、本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果を増強するための薬剤を調製するための、本明細書に定義されるＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用に関する。
【００２３】
本発明はさらに、ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の効果を増強するための、１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用に関する。本発明はまた、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果の増強に使用するための、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤に関する。さらなる態様では、本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果を増強するための薬剤を調製するための、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用に関する。
【００２４】
本発明はさらに、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患を治療する方法であって、ａ）ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、ｂ）１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物とを含む治療有効量の組合せ、あるいは上記に記載される治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はさらに、本明細書に定義されるＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果を増強する方法であって、ａ）ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、ｂ）１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物とを含む治療有効量の組合せ、あるいは上記に記載される治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、治療有効量の１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を増強する方法であって、ａ）ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、ｂ）１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物とを含む治療有効量の組合せ、あるいは上記に記載される治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１ａは、アポモルフィン誘発性激越に対する、皮下（ｓ．ｃ．）投与した溶媒＋種々の用量のＭＰ−１０（０、０．６３、１．２５、および２．５ｍｇ／ｋｇ）の効果を示すグラフであり、図１ｂは、アポモルフィン誘発性激越に対する、皮下投与した化合物Ｂ−１ａ（４０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋種々の用量のＭＰ−１０（０、０．６３、１．２５、および２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の効果を示すグラフであり、図１ｃは、アポモルフィン誘発性激越に対するＭＰ−１０（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋化合物Ｂ−１ａ（０、０．６３、２．５、１０、および４０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の効果を示すグラフである。
【図２】同時投与したＰＤＥ２阻害剤（ＰＤＥ２−ｉ）Β−１ａ（０．６３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）の用量に応じた、アポモルフィン誘発性激越（中央スコア）に対するＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）の用量依存的効果を示すグラフである。水平の点線は、激越の軽度の抑制（スコア２１未満；上の線）および激越の顕著な抑制（スコア１０未満；下の線）に対するクリティカルレベル示す。図２では、次の記号が、以下の指定用量に対応する。
【数１】
0006426603.tif 000004
【図３】同時投与したＰＤＥ２−ｉ  Β−１ａ（０．６３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間；黒塗り記号）または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間；白抜き記号）の用量に応じた、アポモルフィン誘発性激越をスコア２１未満（図３ａ）またはスコア１０未満（図３ｂ）に軽減するＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）のＥＤ５０（および９５％信頼限界）を示すグラフである。灰色の水平バーは、溶媒群中のＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）（図３ａ）またはＭＰ−１０単独（図３ｂ；ヒストリカルデータ）のＥＤ５０（および９５％信頼限界）を表す。
【図４】アポモルフィン誘発性激越の抑制についての化合物Ａ（−１時間、ｓ．ｃ．；図４ａ）および化合物Ｂ（−１時間、ｓ．ｃ．；図４ｂ）の用量応答に対するΒ−１ａ（０対１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；−１時間）の効果を示すグラフである。激越に対する個々のスコア（０および１０ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ２−ｉに対してそれぞれ白抜き丸および黒塗り丸）および用量群ごとの中央スコア（水平線）を示す。図４では、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定  ０対１０ｍｇ／ｋｇ）。激越スコアを２１未満、１０未満、および５未満に軽減するＰＤＥ１０阻害剤（ＰＤＥ１０−ｉ）のＥＤ５０（および９５％信頼限界）を、０および１０ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ２−ｉと同時処置した場合について表にした。（図４ａ）ＥＤ５０（９５％信頼限界）：２１未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ；２．７１（２．００〜３．７）ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ；３．１（２．３０〜４．２）ｍｇ／ｋｇ１０未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ：１６．３（１０．１〜２６．３）ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：６．２（４．６〜８．４）ｍｇ／ｋｇ５未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ：≧４０ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：１２．４（９．１〜１６．７）ｍｇ／ｋｇ（図４ｂ）ＥＤ５０（９５％信頼限界）：２１未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ；２．７１（１．６８〜４．４）ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：２．３６（１．７４〜３．２）ｍｇ／ｋｇ１０未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ：３２（２７３６〜５０）ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：６．２（４．６〜８．４）ｍｇ／ｋｇ５未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ：≧４０ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：１０．８（７．２〜１６．１）ｍｇ／ｋｇ
【図５】化合物Ａ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；それぞれ図５ａおよび５ｃ）または化合物Ｂ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；それぞれ図５ｂおよび５ｄ）の標準用量の存在下で、アポモルフィン誘発性激越に対するＰＤＥ２−ｉ  Β−１ａ（０、０．６３、１．２５、２．５、および５．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；−１時間）の用量依存的効果を示すグラフである。水平の点線は、激越の軽度抑制（スコア２１未満）に対する基準を表す。図５では：＊ｐ＜０．０５（０ｍｇ／ｋｇに対するＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定）。
【図６】図６ａは、ＭＰ−１０のｓ．ｃ．注射１時間後に測定した、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進の用量依存的抑制を示すグラフであり、図６ｂは、Ｂ−１ａ（４０ｍｇ／ｋｇ）のｓ．ｃ．注射１時間後に測定した、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対する効果がないことを示すグラフであり、図６ｃは、Ｂ−１ａのｓ．ｃ．注射１時間後に測定した、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対するＭＰ−１０（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の効果の用量依存的増強を示すグラフである。
【図７】同時投与したＰＤＥ２−ｉ  Β−１ａ（０．６３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）の用量に応じた、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対するＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）の用量依存的効果を示すグラフである。点線の水平バーは、薬物誘発性効果についてのクリティカルレベル（５５００ｃｍ未満、２５００ｃｍ未満、および１０００ｃｍ未満）を表す。図７では、次の記号が、以下の指定用量に対応する。
【数２】
0006426603.tif 000005
【図８】同時投与したＰＤＥ２−ｉ  Β−１ａ（０．６３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間；黒塗り記号）または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間；白抜き記号）の用量に応じた、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進を、５５００ｃｍ未満（図８ａ）、２５００ｃｍ未満（図８ｂ）、および１０００ｃｍ未満（図８ｃ）の距離に軽減するＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）のＥＤ５０（および９５％信頼限界）を示すグラフである。灰色の水平バーは、Β−１ａの溶媒と組み合わせたＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）（図８ａおよび８ｂ）、またはＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）単独（図８ｃ；＞４０ｍｇ／ｋｇ、ヒストリカルデータ）のＥＤ５０（および９５％信頼限界）を表す。
【図９】ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進の抑制についての、化合物Ａ（−１時間、ｓ．ｃ．；図９ａ）および化合物Ｂ（−１時間、ｓ．ｃ．；図９ｂ）の用量応答に対する標準用量Β−１ａの効果を示すグラフである。移動距離に対する個々の値（０および１０ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ２−ｉに対してそれぞれ白抜き丸および黒塗り丸）および用量群ごとの中央値（水平線）を示す。水平の点線は、薬物誘発性効果に対する基準（５５００未満および１１００ｃｍ未満）を表す。図９では：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定  ０対１０ｍｇ／ｋｇ）。０および１０ｍｇ／ｋｇのＢ−１ａと同時処置した場合の、移動距離を５５００ｃｍ未満および１１００ｃｍ未満に軽減するＰＤＥ１０−ｉのＥＤ５０（および９５％信頼限界）を表にした。（図９ａ）ＥＤ５０（９５％信頼限界）：５５００ｃｍ未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ；０．８９（０．５５〜１．４３）ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：０．６７（０．４５〜１．０１）ｍｇ／ｋｇ１１００ｃｍ未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ：＞４０ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：６．２（３．６〜１０．６）ｍｇ／ｋｇ（図９ｂ）ＥＤ５０（９５％信頼限界）：５５００ｃｍ未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ；３．１（１．７０〜５．６）ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：２．０４（１．５１〜２．７６）ｍｇ／ｋｇ１１００ｃｍ未満：−  ０ｍｇ／ｋｇ：＞４０ｍｇ／ｋｇ−  １０ｍｇ／ｋｇ：１６．３（１２．０〜２２．１）ｍｇ／ｋｇ
【図１０】ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対するΒ−１ａ（０、０．６３、１．２５、２．５、および５．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；−１時間；図１０ａ）の効果、化合物Ａ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；図１０ｂＢ）または化合物Ｂ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；図１０ｃ）の標準用量の存在下におけるその効果を示すグラフである（０および１０ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ１０−ｉに対してそれぞれ白抜き丸および黒塗り丸）。水平の点線は、薬物誘発性効果についてのクリティカルレベル（５５００ｃｍ未満および１１００ｃｍ未満）を表す。Β−１ａは、ＰＤＥ１０−ｉの溶媒と組み合わせた場合、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対して効果がなかったが、両方のＰＤＥ１０−ｉの効果は増強した（２．５ｍｇ／ｋｇ対０ｍｇ／ｋｇ）。
【図１１】ｅｘ  ｖｉｖｏオートラジオグラフィーによる、ＰＤＥ２に対する［３Ｈ］Ｂ１−ａ結合（静脈内投与、ｉ．ｖ）のＭＰ−１０による増強を示す図である。Ｃｔｒｌは対照を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一態様では、既述のように、本発明は、
ａ）ＰＤＥ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と；
ｂ）１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と
を含む組合せに関する。
【００２９】
特定の実施形態では、ａ）は、式（Ｉ）
【化３】
0006426603.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリミジルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である。
【００３０】
さらなる実施形態では、ａ）は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、ハロおよびＣ１〜６アルキルオキシで置換されているフェニル、またはＣ１〜６アルキルオキシもしくは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシで置換されているピリジニルであり；かつＲ２は、前に定義されるとおりである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である。
【００３１】
さらなる実施形態では、ａ）は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、クロロおよびＣ１〜６アルキルオキシ、具体的にはエトキシ、イソプロポキシ、またはブトキシで置換されているフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、具体的にはブトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されているピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−（４−モルホリニル）である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
１−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミン；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、またはその塩酸塩もしくはシュウ酸塩；
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−（｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）エタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−｛［１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミン；
１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝プロパノ−２−アミン；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝プロパノ−２−アミンまたはその塩酸塩；
４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（５−プロポキシピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［４−メチル−１−（５−プロポキシピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）エタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）プロパン−２−アミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩酸塩；および
１−（５−ブトキシ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物から選択される。
【００３３】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、またはその塩酸塩もしくはシュウ酸塩；
１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；および
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩酸塩
の群から選択される。
【００３４】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
0006426603.tif 000007
または本明細書に定義される、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、具体的にはその塩酸塩である（化合物Ｂ−１ａ）。
【００３５】
式（Ｉ）の放射性標識化合物、例えば、
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［モルホリン−４−イル（３Ｈ１）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；および
１−［２−クロロ−６−（１８Ｆ）フルオロフェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン）；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで組織、細胞、または宿主をイメージングするために、それら自体でまたは前記特定の化合物を含む組成物中で使用することができる。
【００３６】
したがって、本発明はまた、具体的には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ、特にｉｎ  ｖｉｖｏで組織、細胞、または宿主をイメージングする際に使用するための、式［３Ｈ］−Ｂ１ａ
【化５】
0006426603.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、あるいは式［３Ｈ］−Ｂ１ａの前記化合物を含む滅菌溶液に関する。
【００３７】
したがって、本発明はまた、具体的には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで組織または細胞をイメージングする際に使用することを目的とする、式［３Ｈ］−Ｂ１ａ
【化６】
0006426603.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、あるいは式［３Ｈ］−Ｂ１ａの前記化合物を含む滅菌溶液に関する。
【００３８】
本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで組織または細胞をイメージングするための、式［３Ｈ］−Ｂ１ａ
【化７】
0006426603.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、あるいは式［３Ｈ］−Ｂ１ａの前記化合物を含む滅菌溶液の使用に関する。
【００３９】
特定の実施形態では、組合せのｂ）成分は、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、ならびに国際公開第２０１１／０５１３２４号パンフレットおよび国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレットに開示されている化合物から選択されるＰＤＥ１０阻害剤である。国際公開第２０１１／０５１３２４号パンフレットおよび国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレットに開示されている前記化合物は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物として本明細書で言及される。
【００４０】
別の実施形態では、組合せのｂ）成分は、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択されるＰＤＥ１０阻害剤である。
【００４１】
このようなｂ）成分は、当技術分野で公知の化合物に該当し、すなわち、ＭＰ−１０は、２−｛［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン［ＣＡＳ  ８９８５６２−９４−２］であり；ＰＱ−１０は、６，７−ジメトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キナゾリン［ＣＡＳ  ９２７６９１−２１−２］であり；ＴＰ−１０は、２−（｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン［ＣＡＳ  ８９８５６３−００−３］であり；またパパベリンまたはパパベリン塩酸塩は、１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６，７−ジメトキシ−イソキノリンまたはその塩酸塩（１：１）［ＣＡＳ  ６１−２５−６］である。特定の実施形態では、ＰＤＥ１０阻害剤は、ＭＰ−１０およびＴＰ−１０から選択される。さらなる実施形態では、ＰＤＥ１０阻害剤はＭＰ−１０である。
【００４２】
国際公開第２０１１／０５１３２４号パンフレットに開示される化合物は、式（ＩＩ）
【化８】
0006426603.tif 000011
［式中、
Ｒ１’は、ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、もしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいピリジニル；テトラヒドロピラニル；またはＮＲ６’Ｒ７’であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ３’は、水素、クロロ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔ’は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員または６員複素環であり；
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチルＣ０〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、トリフルオロメチルＣ０〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、ピリジニルメチル、ＮＲ６ａＲ７ａＣ１〜４アルキル、またはＮＲ６ａＲ７ａであり；
Ｒ５’は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６’、Ｒ６ａ’、Ｒ７’、およびＲ７ａ’はそれぞれ独立して、水素、もしくはＣ１〜４アルキル、またはＮと共に互いに結合して、式（ａ’）、（ｂ’）、もしくは（ｃ’）
【化９】
0006426603.tif 000012
（式中、
各Ｒ８’は、存在する場合、互いに独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ９’は、水素またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ１０’は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍ’は、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎ’は、２、３、４、５、または６であり；
ｏ’は、１または２である）の基とすることができる］
の化合物およびその立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物として、本明細書では言及される。
【００４３】
式（ＩＩ）の特定の化合物は、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンマレイン酸塩、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン一水和物、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
５−［２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−α，α−ジメチル−２−ピリジンエタノール、
３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−シクロプロピル−６−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−エチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−［１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、および
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
から選択される。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の例は、化合物Ａ：
【化１０】
0006426603.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である。
【００４５】
国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレットに開示される化合物は、式（ＩＩＩ）
【化１１】
0006426603.tif 000014
［式中、
Ｒ１”は、式（ａ−１”）、（ａ−２”）、および（ａ−３”）
【化１２】
0006426603.tif 000015
（式中、
Ｒ６”、Ｒ７”、およびＲ８”はそれぞれ独立して、フルオロ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；および１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９”は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍ１”、ｍ２”、およびｍ３”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐ２”は、１、２、３、および４から選択され；
ｐ１”およびｐ３”はそれぞれ独立して、１および２から選択される）
の基からなる群から選択されるか、またはＲ１”は、置換されていないピリジニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジニル；ならびに置換されていないテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；および１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ”は、ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソチアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員または６員複素環であり；
Ｒ４”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；（シクロプロピル）ジフルオロメチル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルオキシ；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルオキシ；（Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル）オキシ；（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル；（Ｃ１〜４アルキル）カルボニルＣ１〜４アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）カルボニル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）カルボニルＣ１〜４アルキル；置換されていないフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニル；置換されていないベンジル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているベンジル；置換されていないテトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；置換されていないテトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０”Ｒ１１”）Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲ１０”Ｒ１１”からなる群から選択され；
Ｒ５”は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１０”およびＲ１１”は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、または環窒素原子と共に互いに結合して、式（ｂ−１”）、（ｂ−２”）、または（ｂ−３”）
【化１３】
0006426603.tif 000016
（式中、
Ｒ１２”、Ｒ１３”、およびＲ１４”はそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ１５”は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｑ１”、ｑ２”、およびｑ３”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓ１”は、１、２、３、および４から選択され；
ｓ２”およびｓ３”はそれぞれ独立して、１および２から選択される）
の基を形成することができる］
の化合物およびその立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物として本明細書では言及される。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の特定の化合物は、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［２−（２−メチルプロピル）−５−チアゾリル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（エトキシメチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；および
３−［２−（２−メトキシエチル）−５−ピリミジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
から選択される。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の例は、化合物Ｂ：
【化１４】
0006426603.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である。
【００４８】
さらなる実施形態では、本発明は、
ａ）式
【化１５】
0006426603.tif 000018
の化合物、または本明細書に定義される、その薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、具体的にはその塩酸塩（化合物Ｂ−１ａ）と、
ｂ）ＭＰ−１０、上記に定義される式
【化１６】
0006426603.tif 000019
の化合物（化合物Ａ）、または本明細書に定義される、その薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および上記に定義される式
【化１７】
0006426603.tif 000020
の化合物（化合物Ｂ）、または本明細書に定義される、その薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤と
を含む組合せに関する。
【００４９】
さらなる実施形態では、本発明は、
ａ）式（Ｉ）、
【化１８】
0006426603.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４はモルホリニルである）である］
の化合物、またはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物と、
ｂ）ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤と
を含む組合せに関する。
【００５０】
本発明はまた、第１の有効成分として、ａ）本明細書に定義される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、第２の有効成分として、ｂ）ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤とを、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者の治療に同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含有する製品に関する。
【００５１】
本発明の例示となるのは、薬学的に許容される担体および上記の任意の組合せを含む医薬組成物である。本発明の例は、上記の任意の組合せと、薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の例示となるのは、上記の任意の組合せと、薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物を製造するための方法である。
【００５２】
さらなる実施形態では、本発明は、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の効果を増強するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用に関する。
【００５３】
本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤の治療効果の増強に使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物に関する。
【００５４】
さらに、本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種もしくは複数のＰＤＥ１０阻害剤の治療効果を増強するための薬剤を調製するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用に関する。
【００５５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の効果を増強するための、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の使用に関する。本発明はまた、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果の増強に使用するための、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤に関する。さらなる態様では、本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果を増強するための薬剤を調製するための、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の使用に関する。
【００５６】
本発明はさらに、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患を治療する方法であって、ａ）本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、ｂ）ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤とを含む治療有効量の組合せ、あるいは上記に記載される治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【００５７】
本発明はさらに、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療効果を増強する方法であって、ａ）本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、ｂ）ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤とを含む治療有効量の組合せ、あるいは上記に記載される治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【００５８】
本発明はさらに、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の治療効果を増強する方法であって、ａ）本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物と、ｂ）ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、およびパパベリンの群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤とを含む治療有効量の組合せ、あるいは上記に記載される治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【００５９】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、およびブロモを示すものとし；基としてまたは基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、および「Ｃ１〜３アルキル」はそれぞれ、１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子、または１、２、３、もしくは４個の炭素原子、または１、２、もしくは３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−メチルブチル、ペンタン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、またはヘキシル等を示すものとし；単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ０〜４アルキル」は、他に記載がない限り、０〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し；「Ｃ１〜６アルキルオキシ」、「Ｃ１〜４アルキルオキシ」、および「Ｃ１〜３アルキルオキシ」は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルが前に定義されたとおりであるエーテル基を示すものとし；「Ｃ３〜８シクロアルキル」および「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、およびシクロオクチルを示すものとし；「（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル」は、前に定義されたＣ１〜３アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している、前に定義されたＣ３〜６シクロアルキルを示すものとする。
【００６０】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、治療、観察、または実験の対象であるかまたは対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療される疾患または障害の症候の軽減を含む、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を意味する。より具体的には、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤との投与を含む組合せ療法に関する本発明では、「治療有効量」は、組合せ効果が所望の生物学的または医薬的応答を引き出すように一緒に投与される薬剤の組合せの量を指すものとする。例えば、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、およびＰＤＥ１０阻害剤の治療有効量は、一緒にまたは逐次的に投与された場合に、治療的に有効である組合せ効果を有する、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の量、およびＰＤＥ１０阻害剤の量となるであろう。
【００６２】
さらに、上記の例のように、治療有効量による同時治療の場合には、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の量、および／またはＰＤＥ１０阻害剤の量は、個々に治療的に有効であることも、そうでないこともあることは当業者には認識されよう。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量の指定成分を含む生成物および所定量の指定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６４】
本発明の方法によると、組合せの個々の成分は、任意の適切な手段によって、同時に、逐次的に、別々に、または単一の医薬製剤で投与することができる。ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、およびＰＤＥ１０阻害剤が、別々の投与剤形で投与される場合、各化合物について、１日の投与回数は、同じであっても異なっていてもよいＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、およびＰＤＥ１０阻害剤は、同じ投与経路で投与しても異なる投与経路で投与してもよい。投与の適切な方法の例としては、これらに限定されないが、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、経鼻、および直腸が挙げられる。化合物はまた、これらに限定されないが、大脳内、脳室内、側脳室内、髄腔内、大槽内、脊髄内、ならびに／あるいは頭蓋内もしくは脊椎内注射針および／またはポンプ装置を有するかもしくは有しないカテーテルを介する送達による脊髄近傍（ｐｅｒｉ−ｓｐｉｎａｌ）投与経路を含めて、神経系に直接投与することもできる。
【００６５】
ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、およびＰＤＥ１０阻害剤は、分割形態または単一形態で並行して、治療期間中の同じ時間または異なる時間に、同時レジメンまたは交互レジメンによって投与することができる。したがって、本発明は、同時または交互治療のこのようなレジメンすべてを包含するものと理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに従って解釈されるべきである。
【００６６】
投与される最適な投与量および投与レジメンは、当業者により容易に決定され得るものであり、投与方法、調製物の強度、および疾患症状の進行に応じて異なるものになる。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、身体活動性、投与の時間、および合併症を含む、治療される特定の患者に関連した要因によって、投与量および／またはレジメンを調整する必要性が生じる。
【００６７】
本明細書で使用される「１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤」という用語は、１種、２種、または３種のＰＤＥ１０阻害剤、特に、本明細書で言及される１種のＰＤＥ１０阻害剤を指す。
【００６８】
「宿主」という用語は、哺乳動物、具体的にはヒト、マウス、イヌ、およびラットを指す。
【００６９】
「細胞」という用語は、ＰＤＥ２酵素を発現するかまたは組み込む細胞を指す。
【００７０】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩およびそれらの溶媒和物の一部は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、立体異性形態として存在し得ることを理解されよう。
【００７１】
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を含むことを意図する。本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、可能な各立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を企図している。
【００７２】
本明細書の上記および下記の「式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むことを意図する。
【００７３】
本明細書の上記または下記の「立体異性体」、「立体異性形態」、または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。本発明は、純粋な立体異性体としてまたは２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物のすべての立体異性体を含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である。すなわちそれらは鏡像としての関係はない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。二価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シスまたはトランス配置のいずれかを取り得る；例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、これらの置換基は、シスまたはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能なときは常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびそれらの混合物を含む。すべてのそれらの用語、すなわち鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびそれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
【００７４】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って指定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳのいずれかによって指定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の立体異性体しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物が、例えば（Ｒ）として指定される場合、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物が、例えばＥとして指定される場合、これは、この化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物が、例えばシスとして指定される場合、これは、この化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００７５】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）による化合物の一部は、それらの互変異性形態で存在することもある。そのような形態は、存在し得る限り、上記の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で明確に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００７６】
したがって、１つの化合物が立体異性と互変異性の両形態で存在することもある。
【００７７】
加えて、本発明の化合物の一部は、水による溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒による溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７８】
本出願の枠組みにおいて、具体的には、式（Ｉ）による化合物に関連して記述される場合、元素は、天然に豊富であるか同位体として濃縮された形態であるかにかかわらず、天然に存在するか合成的に生成されたかにかかわらず、この元素のすべての同位体および同位体混合物を含む。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含むことができる。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、および１８Ｆの群から選択される。
【００７９】
医薬で使用される場合、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の塩は、無毒の「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用となることがある。化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成させることができる酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００８０】
薬学的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な酸としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：酢酸、２、２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロット酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸。薬学的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛。
【００８１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の名称は、国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）によって承認された命名法に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を使用して作成した。
【００８２】
化合物の調製
式（Ｉ）化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製することができる。最終化合物中に存在する種々の官能基を式（Ｉ）の他の官能基に変換することは、当業者に周知の合成方法によって、同様に行うことができる。具体的には、化合物は以下の合成方法によって調製することができる。
【００８３】
最終化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法によって調製することができる。本発明の化合物は、例えば２つの異なる一般的なスキームによって調製することができる。
【００８４】
スキーム１：式（Ｉ）の化合物の合成
方法Ａ：
【化１９】
0006426603.tif 000022
通常の加熱またはマイクロ波照射を使用して、１１０〜１２０℃などの適切な温度にして、反応を完了させるために必要な時間、通常の加熱の場合は典型的には４５分間、反応混合物を撹拌しながら、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などの錯化剤、パラジウム（ＩＩ）アセテートなどのパラジウム触媒、および例えばセシウムカーボネートなどの塩基の存在下で、不活性溶媒中、または例えばテトラヒドロフランと水との混合物などの溶媒混合物中で、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に周知である、化学文献に記載の方法によって調製することができる。
【００８５】
方法Ｂ：
【化２０】
0006426603.tif 000023
工程１：通常の加熱またはマイクロ波照射を使用して、１２０〜１３０℃などの適切な温度にして、反応を完了させるために必要な時間、通常の加熱の場合は典型的には１時間、反応混合物を撹拌しながら、（トリフェニルホスフィン）テトラキスパラジウム（０）などのパラジウム触媒および例えば塩化リチウムなどの塩の存在下、例えばトルエンなどの不活性溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を、トリブチルビニルスズと反応させることができる。この反応工程では、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００８６】
工程２：式（ＩＶ）の化合物は、当業者に周知の標準手順、例えば、オゾン分解によって、または四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムの混合物との反応によって酸化することができ、式（Ｖ）の化合物が得られる。
【００８７】
工程３：式（Ｖ）の化合物を、当業者に周知である通常の還元的アミノ化反応において、式ＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前に定義したとおりである）のアミンと反応させることができる。したがって、適切な温度、典型的には８０〜１２０℃で、マイクロ波照射下、１０〜２０分間、反応混合物を撹拌しながら、トリブトキシシアノボロヒドリドまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、例えばジクロロエタンなどの不活性溶媒中で、式（Ｖ）の化合物を、前に定義された式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンと反応させることができる。還元剤の添加後、室温で、またはマイクロ波加熱によって、反応を完了させるのに必要な時間、典型的には、マイクロ波加熱の場合８０℃で２０分間、反応物を撹拌することができる。この反応工程により、式（Ｉ）の最終化合物が得られる。
【００８８】
スキーム２：式（ＩＩ）の化合物の合成
方法Ａ：
【化２１】
0006426603.tif 000024
工程１：通常の加熱を使用してまたはマイクロ波照射下で、適切な温度、典型的には１００〜１３０℃にして、反応を完了させるために必要な時間、通常の加熱の場合は典型的には３時間、反応混合物を撹拌しながら、例えばトルエンなどの不活性溶媒中で、式（ＶＩ）の中間化合物を式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ５は、メチルまたはエチルなどのＣ１〜３−アルキルである）の市販化合物と反応させることができる。Ｒ５が水素の場合、この反応は酢酸と水の混合物中で行なわれ、撹拌は室温で一晩行なわれる。この反応により、通常、２つの可能な位置異性体の混合物が得られるが、これらは、この工程で（式（ＶＩＩＩ）の位置異性体を得るために）、または以下の工程の一つにおいて、クロマトグラフ法によって、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣのいずれかによって分離することができる。式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または化学文献に記載されており、当業者に周知の簡単な標準合成手順によって調製することができる。
【００８９】
工程２：通常の加熱を使用してまたはマイクロ波照射下で、適切な温度、典型的には１００〜１２０℃にして、反応を完了させるために必要な時間、通常の加熱の場合は典型的には２〜４時間、反応混合物を撹拌しながら、例えば１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下または非存在下で、式（ＶＩＩＩ）の中間化合物をオキシ塩化リンと反応させることができる。この反応工程により、式（ＩＸ）の中間化合物が得られる。
【００９０】
工程３：通常の加熱を使用してまたはマイクロ波照射下で、適切な温度、典型的には１００〜１６０℃にして、反応を完了させるために必要な時間、マイクロ波照射の場合は典型的には１５〜２０分間、反応混合物を撹拌しながら、例えばエタノール、ｎ−ブタノール、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（ＩＸ）の中間化合物を式（Ｘ）の中間化合物と反応させることができ、式（ＩＩ）の化合物が得られる。式（Ｘ）の中間化合物は、市販されているか、または化学文献に記載されており、当業者に周知の簡単な標準合成手順によって調製することができる。
【００９１】
方法Ｂ：
【化２２】
0006426603.tif 000025
工程１：式（ＩＸ）の中間化合物を、当業者に周知の簡単な標準合成手順に従ってメタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中にて、ヒドラジン水和物で処理し、式（ＸＩ）の中間化合物を得ることができる。
【００９２】
工程２：式（ＸＩ）の中間化合物を、当業者に周知の簡単な標準合成手順に従って、式（ＸＩＩ）の中間化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の中間化合物を得ることができる。式（ＸＩＩ）の中間化合物は、市販されているかまたは先の文献に従って合成することができる。
【００９３】
工程３：通常の加熱を使用してまたはマイクロ波照射下で、適切な温度、典型的には８０〜１００℃にして、反応を完了させるために必要な時間、通常の加熱の場合は典型的には１６時間、反応混合物を撹拌しながら、例えば１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下または非存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間化合物をオキシ塩化リンと反応させることができる。この反応工程により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００９４】
放射性標識最終化合物の調製
スキーム３：Ｒ２＝３Ｈ−放射性標識−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物の合成
【化２３】
0006426603.tif 000026
当業者に公知の条件下にて、触媒の存在下でトリチウムを使用する２工程の還元的アミノ化反応で、式（Ｖ）の化合物を式ＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前に定義されたとおりである）のアミンと反応させることにより、本明細書で［３Ｈ］−（Ｉ）として言及される、式（Ｉ）のトリチウム化化合物を調製することができる。すなわち、第１工程では、不活性雰囲気下、適切な温度、典型的には室温で反応混合物を撹拌しながら、場合によっては、チタンテトラ（イソプロポキシド）などの脱水剤の存在下、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、式（Ｖ）の化合物を、前に定義された式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンと反応させることができる。溶媒の除去後、第２工程では、例えばテトラヒドロフランなどの別の不活性非プロトン性溶媒の添加と、トリチウムなどの還元剤の存在下および炭素担持Ｐｔなどの触媒の存在下で中間イミンを反応させることが含まれる。還元剤の添加後、室温で、反応を完了させるために必要な時間、典型的には室温で６０分間、反応物を撹拌することができる。この反応工程により、式［３Ｈ］−（Ｉ）の最終化合物が得られる。
【００９５】
スキーム４：Ｒ１＝１８Ｆ−放射性標識フェニルまたはピリジニルである、式（Ｉ）の化合物の合成
【化２４】
0006426603.tif 000027
本明細書では式（Ｉ−ｕ）の化合物として言及される、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は１８Ｆ−放射性標識フェニルまたはピリジニル基であり、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ７はハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎは０または１であり、Ｒ２は前に定義されたとおりである）は、例えば一般的なスキーム１０によって、当業者に周知の合成方法により調製することができる。
【００９６】
工程１：（ａ）式（ＩＸ）の化合物を、スキーム１、方法Ａ、工程３で記載された条件に従って、式（Ｘａ）の化合物（式中、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ７はハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎは０または１であり、Ｒ２は式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）と反応させることができる。
【００９７】
工程１：（ｂ）式（ＩＸ）の化合物を、スキーム１、方法Ｂ、工程２で記載された条件に従って、式（ＸＩＩａ）の化合物（式中、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ７はハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎは０または１であり、Ｒ２は式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）と反応させることができる。
【００９８】
工程２：通常の加熱を使用してまたはマイクロ波照射下で、適切な温度、典型的には８０〜１００℃にして、反応を完了させるために必要な時間、通常の加熱の場合は典型的には１６時間、反応混合物を撹拌しながら、例えば１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下または非存在下で、式（ＩＸａ）の中間化合物をオキシ塩化リンと反応させることができる。
【００９９】
工程３：式（ＸＶＩ）の中間化合物に、マイクロ波中の加熱、例えば１４０℃などの適切な反応条件下、または当業者に公知の条件下で、例えば無水ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、例えば［１８Ｆ］Ｆ−／Ｋ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２錯体または［１８Ｆ］ＫＦ・Ｋ２２２（ここで、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２およびＫ２２２は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンを意味し；Ｋ  ２．２．２としても知られている）などの［１８Ｆ］フッ化物（［１８Ｆ］Ｆ−）の供給源による芳香族求核置換反応を起こさせることができる（概説として、例えば、Ｐ．Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，８９９８−９０３３を参照のこと）。
【０１００】
本発明による化合物の一部は、酸付加塩形態として単離されるか、または遊離塩基として単離された後、酸付加塩形態に変換された。本発明による化合物の酸付加塩形態、例えば、他に記載のない限りＨＣｌ塩形態を得るために、当業者に公知のいくつかの手順を使用することができる。典型的な手順では、例えば、遊離塩基を、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、および／またはジクロロメタンに溶解した後、１〜２当量の適切な酸、例えば、２−プロパノール中の６Ｎ  ＨＣｌ溶液またはジエチルエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液を、滴下して加えることができる。この混合物を、典型的には、１０分間以上撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は通常真空乾燥させる。本明細書の上記および下記に提供される塩の化学量論の値は、実験的に得られるものであり、異なる分析方法を使用した場合には変動することがある。塩の化学量論が不明の場合、「．ｘ」という表記が使用され；例えば、化学量論が不明の塩酸塩は、「．ｘ  ＨＣｌ」として言及される。
【０１０１】
薬理学
本発明による式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物は、ＰＤＥ２酵素活性、具体的にはＰＤＥ２Ａを阻害し、またより少ない程度に、ＰＤＥ１０酵素活性、具体的にはＰＤＥ１０Ａを阻害し、したがって、ＰＤＥ２を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるために使用することができる。ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物が、ＰＤＥ１０阻害剤、具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択されるＰＤＥ１０阻害剤の効果を増強することができること、ならびに１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択されるＰＤＥ１０阻害剤が、ＰＤＥ２酵素の触媒ドメインに選択的に結合する放射性リガンドのｉｎ  ｖｉｖｏ結合を用量依存的に増強することができることが現在見出されている。上述の活性および観察された効果を考慮すると、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、具体的には、ＭＰ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択されるＰＤＥ１０阻害剤とを含む組合せ、あるいは前記組合せを含む医薬組成物は、神経障害もしくは精神障害、または内分泌障害もしくは代謝障害の治療に有用となり得る。
【０１０２】
したがって、本発明は、医薬として使用するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択されるＰＤＥ１０阻害剤との組合せに関し、また薬剤の製造のための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは本発明による医薬組成物の使用に関する。本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌障害もしくは代謝障害から選択される、ヒトを含む哺乳動物の症状の治療または予防、特に治療に使用するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは本発明による医薬組成物に関する。本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌障害もしくは代謝障害から選択される、ヒトを含む哺乳動物の症状の治療または予防、特に治療のための薬剤を製造するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは本発明による医薬組成物に関する。
【０１０３】
本発明はまた、神経障害もしくは精神障害、または内分泌障害もしくは代謝障害の治療、予防、寛解、制御、またはそのリスクの軽減に使用するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは本発明による医薬組成物に関する。
【０１０４】
さらに、本発明は、種々の神経障害もしくは精神障害、または内分泌障害もしくは代謝障害の治療、予防、寛解、制御、またはそのリスクの軽減のための薬剤を製造するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは本発明による医薬組成物の使用に関する。
【０１０５】
本発明が、例えば、被験体、例えば哺乳動物の治療のための薬剤を製造するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは本発明による組成物の使用に関すると記述される場合、そのような使用は、治療有効量の、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは本発明による組成物を、そのような、例えば治療を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の、例えば治療の方法として、特定の管轄下で解釈されるべきであると理解される。
【０１０６】
具体的には、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤との組合せを用いて、単独でまたは他の薬物との組合せで治療することができる適応症としては、これらに限定されないが、基底核、前頭前野皮質、および海馬により部分的に媒介されると考えられる疾患が挙げられる。
【０１０７】
これらの適応症としては、精神病性の障害および症状；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症候として注意および／または認識の不足を含む障害および症状；疼痛；自閉性障害または自閉症；および代謝障害から選択される神経障害および精神障害が挙げられる。
【０１０８】
具体的には、ＰＤＥ２の機能障害に関連した、またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０の機能障害に関連した精神病性の障害および症状としては、以下の症状または疾患の１つまたは複数が挙げられる：例えば、妄想型、破瓜型、緊張型、鑑別不能型、残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；妄想型または抑鬱型などの統合失調性情動障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病などの物質誘発性精神病性障害；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害。
【０１０９】
具体的には、不安障害としては、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害が挙げられる。
【０１１０】
具体的には、運動障害としては、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；下肢不安症候群、および本態性振戦が挙げられる。加えて、トゥーレット症候群および他のチック障害を挙げることができる。
【０１１１】
具体的には、中枢神経系障害は、アルコール乱用；アルコール依存症；アルコール禁断症状；アルコール離脱せん妄；アルコール誘発性精神病性障害；アンフェタミン依存症；アンフェタミン禁断症状；コカイン依存症；コカイン禁断症状；ニコチン依存症；ニコチン禁断症状；オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択される物質関連障害である。
【０１１２】
具体的には、気分障害および気分エピソードとしては、鬱病、躁病および双極性障害が挙げられる。好ましくは、気分障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）；気分循環性障害；鬱病；気分変調性障害；大鬱病性障害；治療抵抗性鬱病；および物質誘発性気分障害の群から選択される。
【０１１３】
具体的には、神経変性障害としては、パーキンソン病；ハンチントン病；例えばアルツハイマー病などの認知症；多発梗塞性認知症；エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症が挙げられる。神経変性障害または症状は、線条体中型有棘細胞応答の機能障害を含む。
【０１１４】
具体的には、症候として注意および／もしくは認識の不足を含む障害もしくは症状、または認知障害としては、アルツハイマー病などの認知症；多発梗塞性認知症；レビー小体病による認知症；アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連した認知症；ハンチントン病に関連した認知症；パーキンソン病に関連した認知症；エイズ関連認知症；ピック病による認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症が挙げられ；他の疾患としては、せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；脳卒中；進行性核上麻痺；精神遅滞；学習障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；軽度認知障害；アスペルガー症候群；および加齢性認知障害が挙げられる。
【０１１５】
具体的には、疼痛としては、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛および外傷後疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛、心理的要因に関連した疼痛障害、全身身体状態に関連した疼痛障害または心理的要因および全身身体状態の両方に関連した疼痛障害が挙げられる。
【０１１６】
具体的には、代謝障害としては、糖尿病、具体的にはＩ型またはＩＩ型糖尿病、および肥満症などの関連障害が挙げられる。さらなる関連障害としては、Ｘ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖異常、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性が挙げられる。
【０１１７】
好ましくは、精神病性障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、および物質誘発性精神病性障害の群から選択される。
【０１１８】
好ましくは、中枢神経系疾患は、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調症性障害の群から選択される人格障害である。
【０１１９】
好ましくは、中枢神経系疾患は、双極性障害（ＩおよびＩＩ型）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害；治療抵抗性鬱病；および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１２０】
好ましくは、中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害である。
【０１２１】
好ましくは、中枢神経系疾患は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発性持続性認知症、および軽度認知障害の群から選択される認知障害である。
【０１２２】
好ましくは、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物によって治療される障害は、統合失調症；強迫性障害；全般性不安障害；ハンチントン病；ジスキネジア；パーキンソン病；鬱病；双極性障害；アルツハイマー病などの認知症；注意欠陥多動障害；薬物乱用；疼痛；自閉症；糖尿病および肥満症から選択される。
【０１２３】
好ましくは、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物によって治療される障害は、統合失調症（その陽性症状および陰性症状を含む）、および注意障害または記憶障害などの認知障害である。
【０１２４】
上述の障害のうち、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動障害、アルツハイマー病、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発性持続性認知症、および軽度認知障害の治療が、特に重要である。
【０１２５】
上述の障害のうち、不安、強迫性障害、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動障害、およびアルツハイマー病の治療が、特に重要である。
【０１２６】
他の中枢神経系障害としては、統合失調症性不安障害、および鬱病と不安障害の併存症、具体的には、全般性不安障害、社会不安障害、またはパニック障害と併存する大鬱病性障害が挙げられ；鬱病と不安障害の併存症はまた、不安鬱病、混合型不安鬱病、混合型不安鬱病性障害、または不安症候を伴う大鬱病性障害という用語（これらは、本明細書によって区別なく使用される）によっても言及され得ることが理解される。
【０１２７】
現在、米国精神医学協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版に、本明細書に記載される障害を同定するための診断手法が提供されている。当業者は、本明細書に記載される神経障害および精神障害の代替的な名称、疾病分類学、および分類体系が存在すること、およびこれらが医療および科学の進歩と共に発展することを認識するであろう。
【０１２８】
したがって、本発明はまた、本明細書で上述された疾患のいずれか１つの治療に使用するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤に関する。
【０１２９】
本発明はまた、本明細書で上述された疾患のいずれか１つを治療するのに使用するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤に関する。
【０１３０】
本発明はまた、本明細書で上述された疾患のいずれか１つの治療または予防、特に治療のための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤に関する。
【０１３１】
本発明はまた、本明細書で上述された疾患症状のいずれか１つの治療または予防のための薬剤を製造するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の使用に関する。
【０１３２】
本発明はまた、本明細書で上述された疾患症状のいずれか１つの治療のための薬剤を製造するための、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の使用に関する。
【０１３３】
本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤は、上述された疾患のいずれか１つの治療または予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１３４】
本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の有用性を考慮すると、治療有効量の、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、本明細書で上述された障害または疾患を治療する方法が提供される。
【０１３５】
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、本発明による、治療有効量の、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の投与、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１３６】
したがって、本発明はまた、本明細書で上述された疾患のいずれか１つの予防および／または治療のための方法であって、本発明による、治療有効量の、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩その溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１３７】
本明細書に記載される、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物、ならびにＰＤＥ１０阻害剤は、組み合わせることも、または統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害および／または記憶喪失などの精神病の治療で使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ２阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、他のＰＤＥ２および１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２調節剤、アデノシン受容体調節剤、アンパキン（ａｍｐａｋｉｎｅ）、ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節剤、ドーパミン調節剤、セロトニン調節剤、カンナビノイド調節剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）などの他の医薬品と組み合わせることもできる。このような組合せにおいて、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、あるいは他の薬物が有用性を有し得る疾患または症状の治療、予防、制御、寛解、またはそのリスクの軽減に、これらの薬物を一緒に組み合わせることが、いずれの薬物単独よりも安全または効果的である場合には、１種または複数の他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【０１３８】
当業者は、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物の治療有効量、ならびに本発明の１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の治療有効量が、ＰＤＥ２酵素、またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０の両酵素を阻害するのに十分な量であること、およびこの量が、とりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物濃度、および患者の症状に応じて異なることを認識するであろう。一般に、本明細書に記載される障害などの症状を治療するための治療剤として投与されるＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本発明による１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の量は、主治医によって個々の症例に応じて決定される。
【０１３９】
一般に、適切な用量は、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本発明による１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の濃度を、０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲で治療部位にもたらす用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の間、特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５０ｍｇ／ｋｇ体重でおそらく投与されることになる。本明細書で有効成分としても言及されるＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本発明による１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の、治療効果を達成するために必要とされる量は、当然のことながら、個々の症例に応じて異なり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに治療される特定の障害または疾患によって異なる。治療方法にはまた、１日当たり１〜４回の摂取のレジメンで有効成分を投与することも含まれ得る。これらの治療方法では、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本発明による１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤は、好ましくは入院前に処方される。本明細書で以下に記載されるように、適切な医薬製剤は、周知でかつ容易に入手可能な成分を使用して、公知の手順によって調製される。
【０１４０】
医薬組成物
本発明はまた、神経障害および精神障害、ならびに内分泌疾患または代謝疾患などの疾患を予防または治療するための組成物を提供する。前記組成物は、治療有効量のＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
【０１４１】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それらを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。塩基形態または付加塩形態にある、有効成分としての特定の化合物の治療有効量を、投与にとって望ましい調製物の形態に応じて多種多様な形態を取り得る薬学的に許容される担体と徹底的に混合して合わせる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮、もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻用スプレー、点眼剤による、もしくはクリーム、ゲル、シャンプー等による局所投与に適した単一投与剤形であることが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等；または粉末、丸剤、カプセル、および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体担体など、通常の任意の医薬媒体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態であり、この場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物については、担体は、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含むが、例えば、溶解性を補助するための他の成分を含むこともできる。例えば、注射用溶液を調製することができるが、この場合、担体は、生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む。注射用懸濁液も調製することができるが、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合によっては、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を、皮膚に何ら顕著な有害作用をもたらさない、割合が少ない任意の性質の適切な添加剤と場合によっては組み合わせて含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物を調製する手助けとなり得る。これらの組成物は、種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与することができる。
【０１４３】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形態で上述の医薬組成物を製剤化することが特に有利になる。本明細書および本特許請求の範囲で使用する投与単位形態は、単一投与量として適切な物理的に別個の単位であり、各単位は、必要とされる医薬担体と結合して所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の有効成分を含有する。このような投与単位形態の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、オブラート、注射液または懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯等、およびそれらを複数に分割したものがある。
【０１４４】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、また薬学的に許容される担体を、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになる。ここで、パーセントはすべて組成物の全重量を基準にしたものである。
【０１４５】
化合物の本組合せは、経口、経皮、もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻用スプレー、点眼剤による、もしくはクリーム、ゲル、シャンプー等による局所投与のために使用することができる。化合物は好ましくは経口投与される。
【０１４６】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物などの特定のＰＤＥ２阻害剤、ならびにＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、および全身健康状態、ならびに個体が摂取する可能性のある他の薬剤に依存する。さらに、前記有効な１日量が、治療される被験体の応答に応じて、かつ／あるいは本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤を処方する医師の評価に応じて減量されることも増量されることもあることは明らかである。
【０１４７】
担体材料と組み合わせて、単一投与剤形を生成することができる、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の量は、治療される疾患、哺乳動物種、および特定の投与方法に応じて異なることになる。しかしながら、一般的な指針として、本発明による、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物、ならびに具体的には、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤に対する適切な単位用量には、例えば、好ましくは、活性化合物が０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間で含有され得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量を、７０ｋｇの成人の合計投与量が、１回の投与につき、被験体の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日２回以上、例えば、１日２回、３回、４回、５回、または６回投与することができるが、好ましくは１日１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、被験体の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数カ月、場合によっては数年間にわたることがある。しかしながら、当業者に十分理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与時間および投与経路；排泄速度；以前に投与されたことのある他の薬物；治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することになることは理解されよう。
【０１４８】
典型的な投与量は、１日１回または１日複数回摂取される１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは１ｍｇ〜約３００ｍｇの１個の錠剤であっても、あるいは１日１回摂取され、それに比例してより高い含量の有効成分を含有する１個の徐放性カプセル剤または錠剤であってもよい。徐放性効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によって徐々に放出するカプセル剤によって、または制御放出の他の任意の公知手段によって得ることができる。
【０１４９】
当業者に明らかであるように、場合によってはこれらの範囲外の投与量を使用することが必要となることがある。さらに、臨床医または治療医が、個々の患者の応答に合わせて治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時期を認識することになることに留意されたい。
【０１５０】
上記に提供される組成物、方法、およびキットについて、当業者は、それぞれにおいて使用するのに好ましい化合物が、上記で好ましいものとして明記された化合物であることを理解するであろう。組成物、方法、およびキットのためのさらに他の好ましい化合物は、以下の非限定的実施例に提供される化合物である。
【実施例】
【０１５１】
実験の部
Ｉ．化学：
本明細書で使用される場合、「ＬＣＭＳ」という用語は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ａｑ．」は、水性を意味し、「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムを意味し、「ＢｕＯＨ」は、１−ブタノールを意味し、「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味し、「Ｐｄ（ＡｃＯ）２」は、パラジウム（ＩＩ）アセテートを意味し、「ＸａｎｔＰｈｏｓ」は、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「Ｐｄ−Ｃ」は、炭素担持パラジウムを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２−プロパノールを意味し、「ｒ．ｍ．」は、反応混合物を意味し、「ｒ．ｔ．」は、室温を意味し、「Ｒｔ」は、保持時間（分単位）を意味し、「Ｔｆ」は、トリフルオロメタンスルホネートを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ｑｕａｎｔ．」は、定量的を意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「［Ｍ−Ｈ］−」は、化合物の遊離塩基の脱プロトン化質量を意味し、「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し、「ｑ．ｓ．」は、適量を意味する。
【０１５２】
マイクロ波支援反応を、単一モードの反応器：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）または多モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）で実施した。
【０１５３】
水素化反応を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．製の連続フロー式水素化装置Ｈ−ＣＵＢＥ（登録商標）で実施した。
【０１５４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、試薬グレードの溶媒を使用して、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーを、標準手法を使用して、メッシュ２３０〜４００の粒度および６０Åの孔径のシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステム上で、粒径１５〜４０μｍの不規則なシリカゲル（順相用の使い捨てフラッシュカラム）にて、Ｍｅｒｃｋ製の接続が容易なカートリッジを使用して実施した。
【０１５５】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例で例示するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、例示することを意図するものである。特に明記しない限り、出発材料はすべて、商業的な供給業者から入手したものであり、さらに精製することなく使用した。
【０１５６】
Ａ．中間体および前駆体の合成
中間体１−ａおよび１−ｂ（（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ））
【化２５】
0006426603.tif 000028
ピルビン酸メチル（８．６９ｍＬ、９６．２４ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装着した丸底フラスコ中のトルエン（１２０ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、反応混合物を還流下、３時間加熱した。反応が完了した時点で、溶媒を真空除去し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、中間体（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）の混合物を淡灰色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ、ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０７（第１の異性体）、１．１５（第２の異性体）、ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法２）。
【０１５７】
位置異性体混合物のバッチを、メタノールおよび水酸化アンモニウム（適量）中にこの混合物を懸濁し、還流するまで加温し、室温に冷却することにより分離した。形成された沈殿を濾過し、この濾液に水を加え、形成された沈殿も濾過により回収した。さらに２サイクル反復して、Ｉ−１ａ：Ｉ−１ｂが９４：６の混合物を含有する沈殿を得た。
【０１５８】
中間体２−ａおよび２−ｂ（（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−２ｂ））
【化２６】
0006426603.tif 000029
中間体（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）（１６ｇ、６６．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（７８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、混合物を氷浴中で冷却し、ＮＨ４ＯＨを静かに滴下して加えてｐＨを塩基性にした。添加が完了した時点で、形成された沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、ＤＣＭで数回洗浄した。有機溶媒を真空乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、オープンカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＤＣＭ  ２０／８０〜８０／２０）により精製し、所望の画分を集め、真空濃縮して、中間体（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−２ｂ）の混合物を白色固体（１２ｇ、６９％）として得た。Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．９５（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋（方法８）。
【０１５９】
中間体３（Ｉ−３）
【化２７】
0006426603.tif 000030
５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル（０．８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレート（１．８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。この混合物をこの温度で５分間撹拌したのち、ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加え、撹拌を室温で３０分間継続した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）により精製し、所望の画分を集め、真空蒸発させて、中間体Ｉ−３を無色油状物（０．５５ｇ、５０．３％）として得た。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３、ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．７１、ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋（方法５）。
【０１６０】
中間体４（Ｉ−４）
【化２８】
0006426603.tif 000031
ヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中に６０％、０．２１６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下して加え、この混合物をこの温度で７２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発させて、中間体Ｉ−４を白色固体（０．４８ｇ、９６％）として得、これをそのまま次の反応工程に使用した。Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．８６、ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋（方法８）。
【０１６１】
中間体５（Ｉ−５）
８−ブロモ−１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−５）
【化２９】
0006426603.tif 000032
中間体Ｉ−２ａ（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、中間体Ｉ−４（４．０６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、密封反応器中にて、１６０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固して、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄した後、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ  ５／９５〜２５／７５）により精製し、所望の画分を集め、蒸発させ、得られた固体化合物をさらにヘプタンと共に粉砕して、中間体Ｉ−５（３．３ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６２】
中間体６（Ｉ−６）
８−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−６ａ）および７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−６ｂ）
【化３０】
0006426603.tif 000033
中間体Ｉ−２ａおよびＩ−２ｂの混合物（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ならびに２−クロロ安息香酸ヒドラジド（［ＣＡＳ  ５８１４−０５−１］、２３８．９７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をマイクロウエーブオーブン中にて、１６０℃で１５分間加熱した後、再度１７０℃で１０分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ中に取り込んだ。有機層をＫ２ＣＯ３（飽和溶液）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。粗化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８５：１５）により精製して、中間化合物Ｉ−６ａ（０．１３ｇ、２９．８％）および中間化合物Ｉ−６ｂ（０．１１ｇ、２５．２％）を得た。これらは、純粋な異性体として（両方とも固体化合物として）得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０７（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）（Ｉ−６ａについて）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）（Ｉ−６ｂについて）。
【０１６３】
中間体７（Ｉ−７）
１−（２−クロロフェニル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−７）
【化３１】
0006426603.tif 000034
トルエン（３０ｍＬ）中の中間化合物Ｉ−６ａ（０．６５ｇ、１．７４）、（テトラキス）トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＬｉＣｌ（０．２２１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、トリブチルビニルスズ（０．６６１ｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中にて、１２０℃で１時間加熱した（反応物を２つのバッチに分割した）。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ  １０／９０〜５０／５０）により精製して淡黄色固体を得、これをＤＩＰＥ／ジエチルエーテルでさらに洗浄して、中間化合物Ｉ−７を白色生成物（０．５２ｇ、９３．１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
中間体８（Ｉ−８）
【化３２】
0006426603.tif 000035
１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中の中間化合物Ｉ−７（３．３ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５％、５．３３ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（６．６ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をさらなるＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡＣ  ３０／７０〜７０／３０）により精製し、所望の画分を集め、真空濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、中間体Ｉ−８（２．５ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ、ＬＣＭＳ：１．７８、ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
【０１６５】
中間体９（Ｉ−９）
【化３３】
0006426603.tif 000036
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．１６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解したメチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート［（Ｃ．Ａ．Ｓ．２４７０９２−１０−０））、０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に室温で加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、ブロモブタン（０．５７５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で一晩、撹拌を継続した後、反応混合物をマイクロ波照射下にて、１２０℃で４０分間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、中間体Ｉ−９（０．２５ｇ、３８．４％）をオレンジ色油状物として得、これをそのまま次の反応工程に使用した。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＯ３、ＧＣＭＳ：５．７８、ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋］（方法１）。
【０１６６】
中間体１０（Ｉ−１０）
【化３４】
0006426603.tif 000037
ヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中に６５％、０．１１８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ−９（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下して加え、この混合物をマイクロ波照射下にて、１２０℃で２０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発させて、ほぼ７０％純度の中間体Ｉ−１０（０．３２ｇ、８９．５％）を白色固体として得、これをそのまま次の反応工程に使用した。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．３４、ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋（方法８）。
【０１６７】
中間体１１−ａおよび１１−ｂ（Ｉ−１１ａ）および（Ｉ−１１ｂ）
８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−１１ａ）および７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−１１ｂ）
【化３５】
0006426603.tif 000038
中間化合物Ｉ−１１ａおよびＩ−１１ｂを、中間体Ｉ−６ａおよびＩ−６ｂの合成のために記載されたものと同じ手順に従って合成した。中間体Ｉ−２ａおよびＩ−２ｂ（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物から出発して、中間化合物Ｉ−１１ａ（０．０５ｇ、１４．４％）および中間化合物Ｉ−１１ｂ（０．０７５ｇ、２１．６％）を純粋な異性体として（両方とも灰白色固体として）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）（Ｉ−１１ａについて）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）（Ｉ−１１ｂについて）。
【０１６８】
中間体１２（Ｉ−１２）
【化３６】
0006426603.tif 000039
モルホリン（０．８７６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。次いで、溶媒を真空蒸発させ、粗物質をＫＨＣＯ３（０．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（１６ｍＬ）溶液に再溶解した。混合物を室温で２０分間、さらに撹拌した。次いで、不溶性の塩を濾別し、溶媒を再度濃縮した。粗物質を、最小量の乾燥アセトンに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させることにより最終的に精製して、中間体Ｉ−１２を純生成物（０．６６ｇ、６４％）として得た。
【０１６９】
中間体１３−ａおよび１３−ｂ（Ｉ−１３ａ）および（Ｉ−１３ｂ）
【化３７】
0006426603.tif 000040
ヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中に６０％、０．５２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−２ａ）および中間体（Ｉ−２ｂ）の混合物（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。次いで、この反応混合物を５０℃で３０分間加熱した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、中間体（Ｉ−１３ａ）および（Ｉ−１３ｂ）の混合物（０．９２ｇ、９６％）を得、これをそのまま次の反応工程に使用した。Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ４、ＬＣＭＳ：４．２９（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋（方法７）。
【０１７０】
中間体１４−ａおよび１４−ｂ（Ｉ−１４ａ）および（Ｉ−１４ｂ）
【化３８】
0006426603.tif 000041
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（０．６９８ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７２ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ（１．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１３ａ）および（Ｉ−１３ｂ）の混合物（０．９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１６時間撹拌を延長した。次いで、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ（０．５Ｌ）上に注ぎ、それにより得られた固体を濾過により集めた。次いで、固体をＤＣＭ（０．１Ｌ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０：１００〜５：９５）により精製して、灰白色固体を得、これをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（約１５ｍＬ／約５ｍＬ）から再結晶して、最終的に中間体（Ｉ−１４ａ）および（Ｉ−１４ｂ）の混合物を灰白色固体（０．７５ｇ、５１％）として得た。Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ、ＬＣＭＳ：５．１８（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法７）。
【０１７１】
中間体１５−ａおよび１５ｂ（Ｉ−１５ａ）および（Ｉ−１５ｂ）
８−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−１５）
【化３９】
0006426603.tif 000042
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１４ａ）および（Ｉ−１４ｂ）の混合物（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（０．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、追加のＰＯＣｌ３（０．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を前と同じ温度でさらに５時間加熱した。その後、さらなるＰＯＣｌ３（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を前のようにさらに１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷／ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）上に注ぎ、層を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００〜２／９８）により精製して、中間体（Ｉ−１５ａ）とその位置異性体（Ｉ−１５ｂ）との混合物（０．７ｇ、７５％）を得た。
【０１７２】
位置異性体混合物のバッチをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡＣ、０／１００〜２５／７５）により分離して、中間体（Ｉ−１５ａ）を純粋な異性体として得た。Ｃ１６Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ４、ＬＣＭＳ：２．５８、ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
【０１７３】
中間体１６（Ｉ−１６）
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｉ−１６）
【化４０】
0006426603.tif 000043
トリブチルビニルスズ（０．１８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、中間体（Ｉ−１５ａ）（０．２ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０６５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、および（テトラキス）トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）撹拌溶液に加えた。この混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ  １０／９０〜５０／５０）により精製し、所望の画分を集め、真空濃縮して、中間化合物（Ｉ−１６）を淡黄色固体（０．１４ｇ、８１％）として得た。Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ４、ＬＣＭＳ：２．４６、ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
【０１７４】
中間体１７（Ｉ−１７）
【化４１】
0006426603.tif 000044
中間体（Ｉ−１６）（０．１４ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５％、０．２１４ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２６５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をさらなるＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ  ３０／７０〜７０／３０）により精製し、所望の画分を集め、真空濃縮して、中間体（Ｉ−１７）を淡黄色固体（０．１ｇ、７１％）として得た。Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ、ＬＣＭＳ：１．８２、ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
【０１７５】
中間体１８（Ｉ−１８）
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４２】
0006426603.tif 000045
Ｉ−５（２．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（０．７１９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、（テトラキス）トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２６３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリブチルビニルスズ（１．８４ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を集め、真空濃縮して、中間体１８（Ｉ−１８）（１．９ｇ、９２％）を得た。
【０１７６】
中間体１９（Ｉ−１９）
【化４３】
0006426603.tif 000046
中間体Ｉ−１８（０．１５９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５％、０．２３ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ（１．３２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をさらなるＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ  ０／１〜１／１）により精製し、所望の画分を集め、真空濃縮して、中間体（Ｉ−１９）（０．１０８ｇ、６８％）を得た。
【０１７７】
中間体２０（Ｉ−２０）
【化４４】
0006426603.tif 000047
モルホリン（０．８７６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。次いで、溶媒を真空蒸発させ、粗物質をＫＨＣＯ３（０．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（１６ｍＬ）溶液に再溶解した。混合物を室温で２０分間、さらに撹拌した。次いで、不溶性の塩を濾別し、溶媒を再度濃縮した。粗物質を、最小量の乾燥アセトンに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させることにより最終的に精製して、中間体Ｉ−２０を純生成物（０．６６ｇ、６４％）として得た。
【０１７８】
中間体２１ａおよび２１ｂ（Ｉ−２１ａ）および（Ｉ−２１ｂ）
【化４５】
0006426603.tif 000048
ＤＭＦ（０．１８２ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−ニトロ安息香酸（０．４７３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．２０１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した後、この溶液をトリエチルアミン（０．５４４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した中間化合物Ｉ−１３ａおよびＩ−１３ｂ（０．４９５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に０℃で滴下して加えた。次いで、混合物を室温に放置し、さらに１５分間撹拌した。次いで、これをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、有機層を速やかに分離し、溶媒を蒸発させた。残渣をエチルエーテルで処理し、（Ｉ−２１ａ）および（Ｉ−２１ｂ）の混合物を褐色固体（０．８１４ｇ、９５％）として得、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０１７９】
中間体２２ａおよび２２ｂ（Ｉ−２２ａ）および（Ｉ−２２ｂ）
【化４６】
0006426603.tif 000049
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間化合物Ｉ−２１ａおよびＩ−２１ｂの混合物（０．４０２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（０．３４３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物をマイクロ波照射下にて、１６０℃で１０時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ２０／８０〜６０／４０）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空蒸発させて、Ｉ−２２ａ（０．０５３ｇ、１３．７％）およびＩ−２２ｂ（０．１１２ｇ、２９％）を純粋な異性体として得た。
【０１８０】
中間体２３（Ｉ−２３）
【化４７】
0006426603.tif 000050
中間体Ｉ−２３を、化合物Ｉ−７について記載されたものと同様の方法に従って合成した。Ｉ−２２ａ（０．０５３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２３を淡黄色固体（０．０４６ｇ、定量的）として得た。
【０１８１】
中間体２４（Ｉ−２４）
【化４８】
0006426603.tif 000051
中間体Ｉ−２４を、化合物Ｉ−８について記載されたものと同様の方法に従って合成した。Ｉ−２３（０．０４６ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２４を淡黄色固体（０．０３１ｇ、６６．５％）として得た。
【０１８２】
中間体２５（Ｉ−２５）
【化４９】
0006426603.tif 000052
中間体Ｉ−２５を、化合物Ｂ−３について記載されたものと同様の方法に従って合成した。Ｉ−２４（０．０３５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から出発して、中間化合物Ｉ−２５（０．０１１ｇ、２７％）を得た。
【０１８３】
Ｂ．最終化合物の合成
実施例１ａおよび１ｂ
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン塩酸塩（Ｂ−１ａ）およびシュウ酸塩（Ｂ−１ｂ）
【化５０】
0006426603.tif 000053
Ｂ−１ａの形成
中間化合物Ｉ−５（７．５ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．５２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．８８ｇ、７２．７６ｍｍｏｌ）、および中間化合物Ｉ−２０（４．５１ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封管に封入し、室温で１０分間、次いで１１４℃で４５分間撹拌した。次いで、粗混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈して、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を真空濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００〜２／９８）により精製し、所望の画分を集め、溶媒を真空濃縮して、淡赤色油状物を得た。次いで、この物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．２等量、および３．５５ｍＬ）を滴下して処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、真空蒸発させた。スラリーを１２０ｍＬのＤＩＰＥで処理し、さらに４０分間再度撹拌した。形成された沈殿を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空乾燥して、最終化合物Ｂ−１ａを塩酸塩（５．２ｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８４】
Ｂ−１ｂの形成
中間体Ｉ−１９（０．１０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）により精製し、所望の画分を集め、真空濃縮した。生成物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（０．０２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５分間撹拌し、真空濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶して、最終化合物Ｂ−１ｂをシュウ酸塩（０．０８４ｇ、５４％）として得た。（遊離塩基のスペクトル）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例２
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン塩酸塩（Ｂ−２）
【化５１】
0006426603.tif 000054
最終化合物Ｂ−１ａの合成について前に記載したように、Ｂ−２を合成した。Ｉ−１１ａ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間化合物物Ｉ−２０から出発して、最終化合物Ｂ−２（０．０３ｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例３
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−３）
【化５２】
0006426603.tif 000055
モルホリン（１．３７ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ−８（２．３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この混合物をマイクロ波照射下にて、８０℃で１５分間加熱した（反応物は３つのバッチに分割した）。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を前と同じ条件で２０分間再度加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡＣ中のＭｅＯＨ  ２／９８〜１０／９０）により精製し、所望の画分を集め、溶媒を蒸発させて、最終化合物Ｂ−３を淡黄色固体として得、これをジエチルエーテル／ＤＩＰＥ（１．６ｇ、５７％）でさらに洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２４−２．４１（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例４
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミン（Ｂ−４）
【化５３】
0006426603.tif 000056
中間体Ｉ−８（０．３００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、塩酸エチルアミン（０．２２７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３８８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解した。この混合物に、３００ｍｇのＭｇＳＯ４を加え、すべてを室温で１．３時間撹拌した。固体を濾別した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、次いでＮａＢＨ４（０．０７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を濾液に加え、溶液を室温でさらに１５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）により精製して、最終化合物Ｂ−４を固体物質（０．１８６ｇ、５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例５
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−５）
【化５４】
0006426603.tif 000057
モルホリン（０．０５６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ−１７（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この混合物をマイクロ波照射下にて、１２０℃で１５分間加熱した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物をマイクロ波照射下にて、８０℃で２０分間再度加熱した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡＣ中のＭｅＯＨ  ２／９８〜１０／９０）により精製し、所望の画分を集め、溶媒を蒸発させて、最終化合物Ｂ−５を淡黄色固体として得、これをジエチルエーテル／ＤＩＰＥ（０．０４５ｇ、３７％）でさらに洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．２５−２．４１（ｍ，４Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．６８（ｍ，４Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例６
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イル−［３Ｈ］メチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（［３Ｈ］Ｂ−１ａ）
【化５５】
0006426603.tif 000058
中間化合物Ｉ−１９（０．００２ｇ、５．５３μｍｏｌ）を、乾燥ウィートンバイアル中でジクロロメタン（０．１ｍＬ）に溶解した。モルホリン（０．２７１ｍＬ、２７．６７μｍｏｌ）およびチタンテトラ（イソプロポキシド）（０．８２ｍＬ、２７．６７μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をトリチウム化アンプルに移し、トリチウムマニホールド（ＲＣ  Ｔｒｉｔｅｃ）に取り付けた。ジクロロメタンを凍結乾燥し、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）と置き換えた。混合物を再度凍結乾燥し、炭素担持白金（４ｍｇ、５％）を乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）と共に加えた。反応混合物を脱気し（３回）、室温で６０分間、トリチウム雰囲気（室温で７５０ミリバール）下に置いた。トリチウム雰囲気を除去し、揮発性成分を廃棄物アンプル（ｗａｓｔｅ  ａｍｐｏｕｌｅ）へと凍結乾燥した。粗混合物をＭｅＯＨ（３×０．１５ｍＬ）ですすぎ、凍結乾燥し、ａｃｒｏｄｉｓｋ（登録商標）上で濾過し、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この保存溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、９８％超の放射化学的純度および７２６ＧＢｑ／ｍｍｏｌの比活性を有する２３０ＭＢｑを得た。
【０１９０】
実施例７
［１８Ｆ］フッ化物および１−（２−クロロ−６−［１８Ｆ］フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（［１８Ｆ］Ｂ−５）の直接標識法による生成
【化５６】
0006426603.tif 000059
Ｃｙｃｌｏｎｅ  １８／９サイクロトロン（Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｏｕｖａｉｎ−ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）からの１８−ＭｅＶプロトンを使用して、ニオブ標的中の２ｍＬの９７％濃縮［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ（Ｒｏｔｅｍ  ＨＹＯＸ１８，Ｒｏｔｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｂｅｅｒ  Ｓｈｅｖａ，Ｉｓｒａｅｌ）の照射による［１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ］反応によって、［１８Ｆ］フッ化物（［１８Ｆ］Ｆ−）を生成した。照射後、得られた［１８Ｆ］Ｆ−を、ＳｅｐＰａｋ（商標）Ｌｉｇｈｔ  ＡｃｃｅｌｌおよびＱＭＡアニオン交換カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、ＣＯ３２−形態）を使用して［１８Ｏ］Ｈ２Ｏから分離した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ；５：９５ｖ／ｖ）に溶解したＫ２ＣＯ３（０．００２４７ｇ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２（０．００２７９ｇ）を含有する溶液０．３８ｍＬとＭｅＣＮ０．３８ｍＬとの混合物を使用して、［１８Ｆ］Ｆ−をカートリッジから溶出した。この溶液を、マイクロ波加熱を加えることによって、８０℃および３５ワットにて、ヘリウム流の下で蒸発させ、マイクロ波空洞中で８０℃の温度および３５ワットの電力で、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を使用した共沸蒸留によってさらに乾燥させた。放射性標識のための前駆体、Ｉ−２５（０．００１３ｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．３５ｍＬ）に溶解し、この溶液を、乾燥した［１８Ｆ］Ｆ−／Ｋ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２錯体に加え、マイクロ波加熱を使用して、１４０℃および５０ワットで６分間、求核置換反応を行った。次に、粗混合物を、０．０５Ｍ  ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）（０．６ｍＬ）で希釈し、セミ分取ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）からなるＨＰＬＣシステムに注入し、０．０５Ｍ  ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）およびＥｔＯＨ（７３：２７ｖ／ｖ）の混合物を用いて、１ｍＬ／分の流速で溶出した。ＨＰＬＣ溶出液のＵＶ検出を、２５４ｎｍで行った。放射性標識生成物［１８Ｆ］Ｂ−５を、約２５分後に収集した。次いで、［１８Ｆ］Ｂ−５に対応する収集ピークを、生理食塩水（Ｍｉｎｉ  Ｐｌａｓｃｏ（登録商標）、Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で希釈して、最終ＥｔＯＨ濃度を１０％未満にし、この溶液を、０．２２μｍの膜フィルター（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＧＶ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して滅菌濾過した。放射性トレーサーの純度を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）からなるＨＰＬＣシステムを使用し、０．０５Ｍ  ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）およびＥｔＯＨ（６５：３５ｖ／ｖ）の混合物を用いて、１ｍＬ／分の流速で溶出することにより分析した（Ｒｔ＝７．５分間）。ＨＰＬＣ溶出液のＵＶ検出を、２５４ｎｍで行った。［１８Ｆ］Ｂ−５を、４５％の放射化学的収率（出発放射活性［１８Ｆ］Ｆ−に対して、減衰補正、ｎ＝６）で合成した。上記の分析ＨＰＬＣシステムを使用して調べた放射化学的純度は、９９％超であり、平均比放射活性は、ＥＯＳ（ｎ＝６）で２１５ＧＢｑ／μｍｏｌであることが見出された。
【０１９１】
【表１】
0006426603.tif 000060
【０１９２】
【表２】
0006426603.tif 000061
【０１９３】
【表３】
0006426603.tif 000062
【０１９４】
【表４】
0006426603.tif 000063
【０１９５】
【表５】
0006426603.tif 000064
【０１９６】
分析の部
ＬＣＭＳ
本発明の化合物をＬＣ−ＭＳにより特性評価するために、以下の方法を使用した。
【０１９７】
基本手順Ａ：
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（四連または二連）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを含むＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源またはＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー）のいずれかで構成された。ネブライザーガスとして窒素を使用した。イオン化源温度を１４０℃に維持した。データ収集を、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行った。
【０１９８】
基本手順Ｂ
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二連ポンプ、４カラムオーブン、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムの流れを利用して、分割することなく、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー）で構成された。ネブライザーガスとして窒素を使用した。イオン化源温度を１４０℃に維持した。データ収集を、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行った。
【０１９９】
基本手順Ｃ：
ＬＣ測定は、二連ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルを、０．０２秒の滞留時間を使用して、０．１８秒で１００〜１０００の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を３．５ｋＶとし、イオン化源温度を１４０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集を、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０２００】
基本手順Ｄ：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）（波長２５４ｎｍで使用）、カラムヒーター、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅ  Ｇ１９５６Ａに送った。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成された。質量スペクトルを、１０５〜１４００の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を正のイオン化モードの場合、３０００Ｖとした。フラグメント化電圧を７０Ｖとした。乾燥ガス温度を１２ｌ／分の流速で３５０℃に維持した。
【０２０１】
方法１
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、６０℃で実施した。使用した勾配条件は次のとおりである：６．５分で９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、２．５％Ｂ（アセトニトリル）、２．５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂ、５０％Ｃにして、それを７．０分まで保持し、７．３分の時点で初期条件にして９．０分まで平衡化した。注入量を２μｌとした。高分解能質量スペクトル（飛行時間型、ＴＯＦ検出器）を、０．３秒の滞留時間を使用して、０．５秒で１００〜７５０の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を、正のイオン化モードの場合２．５ｋＶ、負のイオン化モードの場合２．９ｋＶとした。正負のイオン化モードに対するコーン電圧をいずれも２０Ｖとした。ロイシン−エンケファリンを、ロックマスキャリブレーションに使用する標準物質とした。
【０２０２】
方法２
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ製のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、５０℃で実施し、分割することなくＭＳ検出器に送った。使用した勾配条件は次のとおりである：２．８分で９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から４０％Ａ、６０％Ｂにし、３．６分で５％Ａ、９５％Ｂにして、それを３．８分まで保持し、４．０分の時点で初期条件にして５．０分まで平衡化した。注入量を０．５μｌとした。低分解能質量スペクトル（単一四極子型、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャネル間遅延を使用して、０．１秒で１００〜１０００の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を３ｋＶとした。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合２５Ｖ、負のイオン化モードの場合３０Ｖとした。
【０２０３】
方法３
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ製のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、５０℃で実施し、分割することなくＭＳ検出器に送った。使用した勾配条件は次のとおりである：３．８分で９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から４０％Ａ、６０％Ｂにし、４．６分で５％Ａ、９５％Ｂにして、それを５．０分まで保持した。注入量を２．０μｌとした。低分解能質量スペクトル（単一四極子型、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャネル間遅延を使用して、０．１秒で１００〜１０００の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を３ｋＶとした。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合２５Ｖ、負のイオン化モードの場合３０Ｖとした。
【０２０４】
方法４
基本手順Ｄに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上で流速２．６ｍｌ／分にて３５℃で実施した。勾配溶出を、４．８分で９５％（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／５％ＣＨ３ＣＮから５％（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／９５％ＣＨ３ＣＮにして、それを１．０分保持し、次いで０．２分で９５％（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／５％ＣＨ３ＣＮにして行った。注入量を２μｌとした。取得範囲を、ＵＶ−ＰＤＡ検出器について１９０〜４００ｎｍ、ＭＳ検出器について１００〜１４００ｍ／ｚに設定した。
【０２０５】
方法５
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、６０℃で実施し、分割することなくＭＳ検出器に送った。使用した勾配条件は次のとおりである：５．０分で９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１：１）から１００％Ｂにし、それを５．１５分まで保持し、５．３０分で初期条件にして７．０分まで平衡化した。注入量を２μｌとした。低分解能質量スペクトル（単一四極子型、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャネル間遅延を使用して、０．１秒で１００〜１０００の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を３ｋＶとした。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合２０Ｖ、負のイオン化モードの場合３０Ｖとした。
【０２０６】
方法６
方法４と同じ勾配；使用したカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製のＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）。
【０２０７】
方法７
基本手順Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で流速１．６ｍｌ／分にて実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃにし、０．５分で１００％Ｂにし、１００％Ｂを１分間保持する勾配条件で流し、１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合１０Ｖ、負のイオン化モードの場合２０Ｖとした。
【０２０８】
方法８
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、６０℃で実施し、分割することなくＭＳ検出器に送った。使用した勾配条件は次のとおりである：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１：１）を０．２分保持し、３．０分で１００％Ｂにし、それを３．１５分まで保持し、３．３０分で初期条件にして５．０分まで平衡化した。注入量を２μｌとした。低分解能質量スペクトル（単一四極子型、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャネル間遅延を使用して、０．１秒で１００〜１０００の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を３ｋＶとした。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合２０Ｖおよび５０Ｖ、負のイオン化モードの場合３０Ｖとした。
【０２０９】
方法９
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、５０℃で実施し、分割することなくＭＳ検出器に送った。使用した勾配条件は次のとおりである：１．２分で９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から４０％Ａ、６０％Ｂにし、１．８分で５％Ａ、９５％Ｂにして、それを２．０分まで保持した。注入量を２．０μｌとした。低分解能質量スペクトル（単一四極子型、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャネル間遅延を使用して、０．１秒で１００〜１０００の範囲を走査することにより得た。キャピラリー針電圧を３ｋＶとした。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合２５Ｖ、負のイオン化モードの場合３０Ｖとした。
【０２１０】
方法１０
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で流速０．８ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＡｃＯ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を使用して、１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂにし、それを０．７分間保持する勾配条件で流した。０．７５ｍｌの注入量を使用した。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合１０Ｖ、負のイオン化モードの場合２０Ｖとした。
【０２１１】
ＧＣＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＧＣ／ＭＳＤ機器のための基本手順
ＧＣ測定は、７６８３  Ｓｅｒｉｅｓインジェクター、オートサンプラー、カラムオーブン、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを含み、５９７３Ｎ  ＭＳＤ  Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（単一四極子型、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に連結された６８９０  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを使用して実施した。ＭＳ検出器は、電子衝撃イオン化源／化学イオン化源（ＥＩ／ＣＩ）で構成された。ＥＩ低分解能質量スペクトルを、１４．２９走査／秒の速度で５０〜５５０の範囲を走査することにより得た。イオン化源温度を２３０℃に維持した。ネブライザーガスとしてヘリウムを使用した。データ収集を、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ−Ｏｐｅｎ  Ａｃｔｉｏｎソフトウェアを用いて行った。
【０２１２】
方法１
基本手順に加えて：ＧＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＪ＆ＷＨＰ−５ＭＳカラム（２０ｍ×０．１８ｍｍ、０．１８μｍ）上で０．７ｍｌ／分の流速にて実施した。適用した温度勾配は次のとおりであった：１０分間のランにおいて、初期温度を５０℃とし、それを２．０分間保持し、次いで５０℃／分で５分間温度上昇させ３００℃にして、それを３分間保持した。フロント入口温度を２５０℃とした。分離注入モードを使用し、５０／１の比率でＧＣ／ＭＳシステムへの注入量０．２μｌとした。
【０２１３】
融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、得られた値は、この分析法に通常付随する実験的不確定性を伴っている。
【０２１４】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置
いくつかの化合物について、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上でオープンキャピラリーチューブ中にて融点を測定した。１、３、５、または１０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度を３００℃とした。デジタル表示から融点を読み取った。
【０２１５】
ＤＳＣ８２３ｅ  Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ装置
いくつかの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ  Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏを用いて融点を測定した（表２においてＤＳＣで示す）。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度を４００℃とした。
【０２１６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、および５００ＭＨｚでそれぞれ作動し、標準パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側で百万分率（ｐｐｍ）にして報告する。
【０２１７】
【表６】
0006426603.tif 000065
【０２１８】
【表７】
0006426603.tif 000066
【０２１９】
【表８】
0006426603.tif 000067
【０２２０】
薬理学的実施例
本発明において提供される式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびその溶媒和物は、ＰＤＥ２、具体的にはＰＤＥ２Ａの阻害剤、またより少ない程度に、ＰＤＥ１０、具体的にはＰＤＥ１０Ａの阻害剤である。式（Ｉ）による化合物および本発明による組合せの作用を、以下の表３〜９に示す。
【０２２１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＰＤＥ２Ａ
ヒト組換えＰＤＥ２Ａ（ｈＰＤＥ２Ａ）を、組換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を使用して、Ｓｆ９細胞中に発現させた。感染４８時間後に細胞を回収し、Ｎｉ−セファロース６ＦＦの金属キレートクロマトグラフィーによりｈＰＤＥ２Ａタンパク質を精製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、アッセイ中の最終濃度の１００倍濃度に希釈した。希釈化合物（０．４μｌ）を、３８４ウェルプレート中で、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ）２０μｌに加えた。インキュベーション緩衝液中のｈＰＤＥ２Ａ酵素１０μｌを加え、最終濃度が１０μＭ  ｃＧＭＰおよび０．０１μＣｉ  ３Ｈ−ｃＧＭＰになるように基質１０μｌを加えて、反応を開始させた。反応物を室温で４５分間インキュベートした。インキュベーション後、２００ｍＭ  ＺｎＣｌ２を添加した１７．８ｍｇ／ｍｌ  ＰＤＥ  ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる停止液２０μｌを用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値については、反応物から酵素を除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに最終濃度１％のＤＭＳＯを加えることにより対照値を得た。ブランク値を差し引いた対照値の％対化合物濃度のプロットに対して、最小二乗法により最良適合曲線を求めて、最大の半分を阻害する濃度（ＩＣ５０）の値をこの曲線から得る。
【０２２２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＰＤＥ１０Ａ
ラット組換えＰＤＥ１０Ａ（ｒＰＤＥ１０Ａ２）を、組換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を使用して、Ｓｆ９細胞中に発現させた。感染４８時間後に細胞を回収し、Ｎｉ−セファロース６ＦＦの金属キレートクロマトグラフィーによりｒＰＤＥ１０Ａタンパク質を精製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、アッセイ中の最終濃度の１００倍濃度に希釈した。希釈化合物（０．４μｌ）を、３８４ウェルプレート中で、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ）２０μｌに加えた。インキュベーション緩衝液中のｒＰＤＥ１０Ａ酵素１０μｌを加え、最終濃度が６０ｎＭ  ｃＡＭＰおよび０．００８μＣｉ  ３Ｈ−ｃＡＭＰになるように基質１０μｌを加えて、反応を開始させた。反応物を室温で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、１７．８ｍｇ／ｍｌ  ＰＤＥ  ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる停止液２０μｌを用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値については、反応物から酵素を除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに最終濃度１％のＤＭＳＯを加えることにより対照値を得た。ブランク値を差し引いた対照値の％対化合物濃度のプロットに対して、最小二乗法により最良適合曲線を求めて、最大の半分を阻害する濃度（ＩＣ５０）の値をこの曲線から得る。この試験の結果を以下の表３に示す。
【０２２３】
【表９】
0006426603.tif 000068
【０２２４】
ＰＤＥ阻害剤の効果
ラットにおけるｅｘ  ｖｉｖｏ試験
到着と同時に、動物（体重２１０〜２４０ｇ）を、５匹の群で収容し、通常の固形飼料で適宜給餌した。化合物および／または溶媒を、経口、皮下、またはＩＶのいずれかで投与した。実験計画に応じて、薬物／溶媒投与３０分後または６０分後のいずれかにおいて、５ｋＷで１．５秒間のマイクロ波照射（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ、ＭＭＷ−０５）によって、動物を屠殺した。マイクロ波照射の後、ラットを断頭し、その頭部を氷冷生理食塩水で直ちに冷却した。頭皮を切開し、脳を摘出し、種々の脳領域（線条体、海馬、皮質および／または小脳）を解体し、鋼球（ステンレス鋼ビーズ５ｍｍ、カタログ番号６９９８９、Ｑｉａｇｅｎ）を含有する予め秤量したホモジナイゼーションチューブ（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ）（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｔｕｂｅｓ、Ｑｉａｇｅｎ）に移し、ドライアイス上に保持した。１０容量（ｗ／ｖ）の０．１Ｎ  ＨＣｌを加えた。Ｔｉｓｓｕｅｌｙｓｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、３０Ｈｚで３分間、組織をホモジナイズした。ホモジネートをＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ（１．５ｍｌ）に移し、予め冷却した（４℃）Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機において、１６００ｇで１５分間遠心分離した後、上清を回収し、分析まで−８０℃に保存した。Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のｃＧＭＰ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＩＡキットを使用して、１／４（線条体、海馬、皮質）または１／１０（小脳）の希釈試料について環状ＧＭＰレベルを測定した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰキット（コードＴＲＦ０２６３）を使用して、１／１０および１／２５の希釈試料について、環状ＡＭＰレベルを測定した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、非線形回帰によるＳ字形標準曲線から算出した。この試験の結果を以下の表４に示す。
【０２２５】
ＰＤＥ２阻害がｉｎ  ｖｉｖｏにおいて標的に関与することおよび中枢への薬理学的効果を有することを確立するために、またＰＤＥ２阻害とＰＤＥ１０阻害の組合せ効果を確立するために、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルをラット脳（海馬および線条体）で測定した。ＰＤＥ２阻害により、脳のｃＧＭＰレベルが顕著に増加する。ＰＤＥ２阻害剤Ｂ−１ａおよびＭＰ１０の組合せ投与の後に得られたｃＧＭＰの増加は、ＰＤＥ２およびＰＤＥ１０が別々に阻害された後のｃＧＭＰに対する計算上の累積効果を超えており、ＰＤＥ２阻害とＰＤＥ１０阻害との間に相乗効果があることが示唆される。理論に拘束されたくはないが、これは、高い細胞内ｃＧＭＰ濃度の状況下で、Ｂ１−ａのＰＤＥ２に対する親和性が増大することと関連している可能性がある。ＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達経路は、学習および記憶、シナプス可塑性および神経新生の基礎となる過程において、ならびに皮質線条シナプス伝達および運動行動の調節において重要な役割を果たすことが示されている。脳組織中で測定されたｃＧＭＰの増加は、精神疾患における認知機能障害、アルツハイマー病（Ｍｅｎｎｉｔｔｉ，Ｆ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６，５，６６０−６６９；Ｂａｒａｔｔｉ，Ｃ．Ｍ．，Ｂｏｃｃｉａ，Ｍ．Ｍ．Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃ  ｏｌ．１９９９；１０：７３１−７３７；Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２；１１３：３４９−３５９；Ｄｏｍｅｋ−Ｌｏｐａｃｉｎｓｋａ  ＫＵ，Ｓｔｒｏｓｚｎａｊｄｅｒ  ＪＢ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１０；４１（２−３）：１２９−３７）、大鬱病（Ｒｅｉｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１１；９：７１５−７２７）、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病のような運動障害（Ｗｅｓｔ，Ａ．Ｒ．ａｎｄ  Ｔｓｅｎｇ  Ｋ．Ｙ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１；５：５５−６４；Ｋｕｍａｒ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０  Ｍａｙ；２１（３）：２１７−３０）などのＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達の障害がある症状へのＰＤＥ２阻害剤の使用をさらに研究することを促すものである。
【０２２６】
【表１０】
0006426603.tif 000069
【０２２７】
【表１１】
0006426603.tif 000070
【０２２８】
ラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ラットにおけるアポモルフィン誘発性激越の抑制（ＡＰＯ）
一晩絶食させた、雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔｅｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ；２００〜２６０ｇ）を使用した。アポモルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）誘発性激越について、アポモルフィン注射後の最初の１時間にわたり５分ごとにスコアを付けた。スコア化は次のようにした：（３）顕著、（２）中程度、（１）軽度、および（０）なし。激越の薬物誘発性抑制の基準は次のようにした：３のスコアが６個未満（０．１６％偽陽性；ｎ＝２９６６）、２以上のスコアが６個未満（０．０％偽陽性）、または１以上のスコアが７個未満（０．０％偽陽性）。本目的のために、全６０分間の観察期間にわたる累積激越スコアを、最大効果（Ｍａｘ  ｅｆｆｅｃｔ）、すなわち、１用量群につき観察された最低の中央累積激越スコアを表すための尺度として使用した。この試験の結果を以下の表６に示す。選択的ＰＤＥ２阻害剤はアポモルフィン誘発性行動に影響を及ぼさないが、ＰＤＥ１０阻害剤はアポモルフィン誘発性行動に影響を及ぼす；最大効果の値が１０未満（低激越）の場合、ＰＤＥ１０とＰＤＥ２の組合せ阻害効果がある可能性が高い。
【０２２９】
【表１２】
0006426603.tif 000071
【０２３０】
ＭＰ−１０との組合せにおける、ラットのアポモルフィン誘発性激越の抑制
しかし、試験化合物または溶媒のｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．投与後一定時間（標準１時間）を置いて、一回注射（２ｍｌ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）により、アポモルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ）に加えてＭＰ−１０（０．６３ｍｇ／ｋｇ）を同時に動物にチャレンジした。５分ごとに１２回、激越の強度を０〜３でスコア化した。本目的のために、全６０分間の観察期間にわたる累積激越スコアを評価に使用した。一連の溶媒前処置対照ラットの累積激越スコアの度数分布に基づいて、１０未満の累積スコアを、激越の薬物誘発性抑制に対する全か無かの基準として採用した（対照における偽陽性０．０％；ｎ＝９３）。この試験の結果を以下の表７に示す。
【０２３１】
【表１３】
0006426603.tif 000072
【０２３２】
激越に対するＭＰ−１０（０．６３〜２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）および溶媒（ｓｏｌ）の効果；ならびにＭＰ−１０（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を化合物Ｂ−１ａと共に投与した場合の効果について、図１ａ−ｃに示す。段階的に用量を増加させたＭＰ−１０と共にＢ−１ａ（４０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）が投与された場合、用量応答曲線が左方向にシフトすることなく、ＭＰ−１０の効果の大きさが増強された（図１ａと１ｂを比較されたい）。段階的に用量を増加させたＢ−１ａと共にＭＰ−１０（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）が投与された場合、Β−１ａは、試験用量で単独で投与された場合には、アポモルフィンに対して効果がなかったが（ＭＰ−１０なし；表６）、激越を用量依存的にさらに減少させた。
【０２３３】
図２に、ＰＤＥ２ｉ  Β−１ａの用量（０．６３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）に応じた、アポモルフィン誘発性激越に対するＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）の効果（１用量群ごとの中央スコア）を示す。水平の点線は、激越の軽度の抑制（スコア２１未満；上の線）および激越の顕著な抑制（スコア１０未満；下の線）に対するクリティカルレベル示す。ＭＰ−１０は、用量存在的に激越を抑制し；最大効果の大きさは、Β−１ａの用量が増加すると共に増大した。同時投与されたΒ−１ａが低用量（≦０．６３ｍｇ／ｋｇ）の場合、１０未満の中央激越スコアは、１０ｍｇ／ｋｇ以下のＭＰ−１０では得られなかった。しかしながら、Ｂ−１ａの用量を高めると、ＭＰ−１０により、段階的に低用量で１０未満のスコアに激越が低下した。
【０２３４】
これは、図３でさらに詳細に示され、この図では、Ｂ−１ａの用量に応じた、２１未満のスコア（図３ａ）および１０未満のスコア（図３ｂ）に激越を抑制するＭＰ−１０のＥＤ５０がプロットされる。２１未満のスコアに激越を抑制するＭＰ−１０のＥＤ５０は、同時投与のＢ−１ａの用量にほとんど影響を受けない（図３ａ）。しかしながら、１０未満のスコアに激越を抑制するＭＰ−１０のＥＤ５０は、同時投与のＢ−１ａの用量が増加するにつれて、用量依存的に低下した（図３ｂ）。
【０２３５】
２種の他のＰＤＥ１０−ｉ、すなわち化合物Ａおよび化合物Ｂとの組合せにおける、ラットのアポモルフィン誘発性激越の抑制
ＰＤＥ２−ｉがＭＰ−１０の効果を増強するだけでなく他のＰＤＥ１０−ｉの効果も増強することを示すために、本発明者らは、２種のさらなるＰＤＥ１０−ｉ、すなわち化合物Ａおよび化合物ＢとＢ−１ａの相互作用を試験した。図４に、アポモルフィン誘発性激越の抑制についての化合物Ａ（−１時間、ｓ．ｃ．；図４ａ）および化合物Ｂ（−１時間、ｓ．ｃ．；図４ｂ）の用量応答関係に対するΒ−１ａ（０対１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；−１時間）の効果を示す。激越に対する個々のスコア（０および１０ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ２−ｉについてそれぞれ白抜き丸および黒塗り丸）および用量群ごとの中央スコア（水平線）を示す。激越スコアを２１未満、１０未満、および５未満に軽減するＰＤＥ１０−ｉのＥＤ５０（および９５％信頼限界）を、０および１０ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ２−ｉと同時処置した場合について表にした。Β−１ａは、用量応答曲線の左方向へのシフトを誘導することなく、ＰＤＥ１０−ｉの効果の大きさを増強した。これは、表中のＥＤ５０値にも反映されている。Β−１ａは、軽度抑制（スコア２１未満）の場合には、ＰＤＥ１０−ｉのＥＤ５０に影響を及ぼさなかったが、より高レベルの抑制（スコア１０未満およびスコア５未満）の場合には、ＰＤＥ１０−ｉのＥＤ５０を低下させた。
【０２３６】
図５に、化合物Ａ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；それぞれ図５ａおよび５ｃ）または化合物Ｂ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；それぞれ図５ｂおよび５）の標準用量の存在下で、アポモルフィン誘発性激越に対するＰＤＥ２−ｉ  Β−１ａ（０、０．６３、１．２５、２．５、および５．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；−１時間）の用量依存的効果を示す。水平の点線は、激越の軽度阻害（スコア２１未満）に対する基準を表す。Β−１ａは、ＰＤＥ１０−ｉの溶媒と組み合わせた場合には、アポモルフィン誘発性激越に影響を及ぼさなかったが（図５ａおよびｂ）、５．０ｍｇ／ｋｇにおいて、溶媒に比べた両方のＰＤＥ１０−ｉの効果を有意に増強した（それぞれ図５ｃおよびｄ）。
【０２３７】
ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進：ＭＰ−１０の効果の増強
一晩絶食させた、雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔｅｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ；２００〜２６０ｇ）を使用した。運動活性を測定する前の所定の時間に、試験化合物または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．またはｓ．ｃ．）でラットを前処置し、個々のケージに収容した。自発運動試験を開始する３０分前に、ＭＰ−１０（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）と組み合わせてｄ−アンフェタミン（１．２５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）でラットをチャレンジした。両方とも単独注射（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）として投与された。運動活性を、マイクロプロセッサベースの運動活性アリーナ（高さ３９ｃｍおよび直径３１ｃｍの閉じた灰色ＰＶＣ円筒）で３０分間にわたり測定し、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．４１８；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析した。移動した総距離（ｃｍ）を算出した。２５００ｃｍ未満の移動総距離を、ＭＰ−１０の効果の増強に対する全か無かの基準として採用した（４１２匹の溶媒前処理ラットの対照集団において６．３％の偽陽性）。この試験の結果を以下の表８に示す。
【０２３８】
【表１４】
0006426603.tif 000073
【０２３９】
ＭＰ−１０、Ｂ−１ａ、およびＭＰ−１０と組み合わせたＢ１−ａについて観察された効果を図６ａ−ｃに示す。図６ａに、ＭＰ−１０のｓ．ｃ．注射１時間後に測定した、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進の用量依存的抑制を示す。効果は一部のみであり、２５００未満のレベルにほとんど達していないことに留意されたい。図６ｂに、４０ｍｇ／ｋｇの試験用量におけるＢ−１ａのｓ．ｃ．注射１時間後に測定したｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対して効果がみられないことを示す。図６ｃに、Ｂ−１ａのｓ．ｃ．注射１時間後に測定した、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対するＭＰ−１０（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の効果の用量依存的増強を示す。Β−１ａでは、４０ｍｇ／ｋｇの試験用量にてそれ自体で効果がなく（図６ｂ）、またＭＰ１０単独（４０ｍｇ／ｋｇ以内）では、２５００ｃｍ未満の値に達することはほとんどないが（図６ａ）、Ｂ−１ａは、低用量のＭＰ−１０（２．５ｍｇ／ｋｇ）の効果を増強し、一貫して２５００ｃｍ未満の活性レベルをもたらし、ＥＤ５０は０．５１ｍｇ／ｋｇとなる。
【０２４０】
図７に、同時投与したＰＤＥ２−ｉ  Β−１ａ（０．６３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間）の用量に応じた、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対するＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）の用量依存的効果を示す。点線の水平バーは、薬物誘発性効果についてのクリティカルレベル（５５００ｃｍ未満、２５００ｃｍ未満、および１０００ｃｍ未満）を表す。Β−１ａは、ＭＰ−１０で得られる効果の大きさを用量存在的に増強した。
【０２４１】
これは、図８でも示される。図８に、同時投与したΒ−１ａ（０．６３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間；黒塗り記号）または溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．；−１時間；白抜き記号）の用量に応じた、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進を、５５００ｃｍ未満（図８ａ）、２５００ｃｍ未満（図８ｂ）、および１０００ｃｍ未満（図８ｃ）の距離に軽減するＭＰ−１０（−１時間、ｓ．画地．）のＥＤ５０（および９５％信頼限界）をプロットする。灰色の水平バーは、Β−１ａの溶媒と組み合わせたＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）（図８ａおよびｂ）、またはＭＰ−１０（−１時間、ｓ．ｃ．）単独（図８ｃ；＞４０ｍｇ／ｋｇ、ヒストリカルデータ）のＥＤ５０（および９５％信頼限界）を表す。Β−１ａは、運動を５５００ｃｍ未満の距離に低下させるＭＰ−１０のＥＤ５０にはほとんど影響を及ぼさなかったが（図８ａ）、運動を２５００未満および１０００未満の距離に低下させるＭＰ−１０のＥＤ５０を用量依存的に減少させた（それぞれ図８ｂおよび８ｃ）。
【０２４２】
２種の他のＰＤＥ１０−ｉ、すなわち化合物Ａおよび化合物Ｂとの組合せにおける、ラットのｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進の抑制
ＰＤＥ２−ｉがＭＰ−１０の効果を増強するだけでなく他のＰＤＥ１０−ｉの効果も増強することを示すために、本発明者らは、２種のさらなるＰＤＥ１０−ｉ、すなわち化合物Ａおよび化合物ＢとＢ−１ａの相互作用を試験した。
【０２４３】
図９に、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進の抑制についての、化合物Ａ（−１時間、ｓ．ｃ．；図９ａ）および化合物Ｂ（−１時間、ｓ．ｃ．；図９ｂ）の用量応答に対する標準用量Β−１ａの効果を示す。移動距離に対する個々の値（０および１０ｍｇ／ｋｇのＰＤＥ２−ｉに対してそれぞれ白抜き丸および黒塗り丸）および用量群ごとの中央値（水平線）を示す。水平の点線は、薬物誘発性効果に対する基準（５５００未満および１１００ｃｍ未満）を表す。０および１０ｍｇ／ｋｇのＢ−１ａと同時処置した場合の、移動距離を５５００ｃｍ未満および１１００ｃｍ未満に軽減するＰＤＥ１０−ｉのＥＤ５０（および９５％信頼限界）を表にした。Β−１ａは、用量応答曲線の左方向へのシフトを誘導することなく、ＰＤＥ１０−ｉの効果の大きさを増強した。これは、表中のＥＤ５０値にも反映されている。Β−１ａは、軽度抑制（５５００ｃｍ未満の距離）の場合には、ＰＤＥ１０−ｉのＥＤ５０に影響を及ぼさなかったが、顕著な抑制（１１００未満）の場合には、ＰＤＥ１０−ｉのＥＤ５０を顕著に低下させた。
【０２４４】
図１０に、ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に対するΒ−１ａ（０、０．６３、１．２５、２．５、および５．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．；−１時間；図１０ａ）の効果、化合物Ａ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；図１０ｂ）または化合物Ｂ（０または２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、−１時間；図１０ｃ）の標準用量の存在下におけるその効果を示す。水平の点線は、薬物誘発性効果についてのクリティカルレベル（５５００ｃｍ未満および１１００ｃｍ未満）を表す。Β−１ａは、両方のＰＤＥ１０−ｉの効果を増強した。
【０２４５】
ＭＰ−１０による、ＰＤＥ２への［３Ｈ］Ｂ−１ａ結合の増強
［３Ｈ］Ｂ−１ａは、ＰＤＥ２酵素の触媒ドメインに選択的に結合する放射性リガンドである。ｉｎ  ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィーを使用して、［３Ｈ］Ｂ−１ａ結合部位の分布が、皮質、海馬、線条体、および黒質に高密度を有する、ラット脳のＰＤＥ２タンパク質発現パターンと完全に一致することが示された。［３Ｈ］Ｂ−１ａを使用して、ＰＤＥ２酵素のｉｎ  ｖｉｖｏ占有アッセイを展開すると、ＰＤＥ１０阻害剤のＭＰ−１０が放射性リガンドのｉｎ  ｖｉｖｏ結合を用量存在的に増強し得ることが観察された。この現象の最も妥当性のある説明は、ＰＤＥ２  ＧＡＦドメインのｃＧＭＰに対する感受性である。実際、ｃＧＭＰが、ＰＤＥ２  ＧＡＦドメインに対する結合によって、この酵素のコンフォメーションを変化させ、触媒ドメインへの基質接近性を高めること（Ｐａｎｄｉｔ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．２００９  Ｏｃｔ  ２７；１０６（４３）：１８２２５−３０）、また［３Ｈ］Ｂ−１ａの親和性も増大させる可能性が極めて高いことが文献に記載されている。したがって、ＭＰ−１０は、ｃＧＭＰの細胞内濃度を増大させることにより、ＰＤＥ２のＧＡＦドメインを刺激し、そのコンフォメーションを変化させ、［３Ｈ］Ｂ−１ａの結合を増大させることになると考えられる。この仮説を実証するために、ｃＢＩＭＰ（ｃＧＭＰの非加水分解性アナログ）が、ラット脳切片上で［３Ｈ］Ｂ−１ａの特異的結合を増大させ得ることが示された。加えて、Ｌ−ＮＡＭＥ（ｃＧＭＰの細胞内の濃度を低下させる一酸化窒素阻害剤）による前処理が、ＰＤＥ１０阻害剤のＭＰ−１０による、［３Ｈ］Ｂ−１ａ結合の増強を妨害することが示され、この現象がｃＧＭＰ媒介性であることが実証された。
【０２４６】
【表１５】
0006426603.tif 000074
【０２４７】
表９に要約されたデータを、ｅｘ  ｖｉｖｏオートラジオグラフィー画像を含む図１１にも示す。
【０２４８】
想定される組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態に関するものである。
【０２４９】
本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである：
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
滑石  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプンを加えて２００ｍｇにする。
【０２５０】
この実施例では、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には、同量の例示された化合物のいずれかに置き換えることができる。
【０２５１】
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、各１ミリリットルに、活性化合物の１つを１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇを含有し、水で１ｍｌになるように経口投与用に調製する。
【０２５２】
３．注射剤
非経口組成物は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で、本発明の有効成分１．５重量％を撹拌することにより調製する。
【０２５３】
４．軟膏
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水を加えて１００ｇにする。
【０２５４】
この実施例では、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には、同量の例示された化合物のいずれかに置き換えることができる。
【０２５５】
合理的な変更は本発明の範囲から逸脱するものとみなされるべきではない。このように記載される本発明が当業者によって多くの方法で変更され得るものであることは明らかであろう。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
第１の有効成分として、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）
【化５７】
0006426603.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、
第２の有効成分として、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤とを、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者の治療に同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含有する製品。
［２］
前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０；ＰＱ−１０；ＴＰ−１０；パパベリン；式（ＩＩ）
【化５８】
0006426603.tif 000076
［式中、
Ｒ１’は、ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、もしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいピリジニル；テトラヒドロピラニル；またはＮＲ６’Ｒ７’であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ３’は、水素、クロロ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔ’は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員または６員複素環であり；
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチルＣ０〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、トリフルオロメチルＣ０〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、ピリジニルメチル、ＮＲ６ａＲ７ａＣ１〜４アルキル、またはＮＲ６ａＲ７ａであり；
Ｒ５’は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６’、Ｒ６ａ’、Ｒ７’、およびＲ７ａ’はそれぞれ独立して、水素、もしくはＣ１〜４アルキル、またはＮと共に互いに結合して、式（ａ’）、（ｂ’）、もしくは（ｃ’）
【化５９】
0006426603.tif 000077
（式中、
各Ｒ８’は、存在する場合、互いに独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ９’は、水素またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ１０’は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍ’は、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎ’は、２、３、４、５、または６であり；
ｏ’は、１または２である）の基とすることができる］
の化合物およびその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物；ならびに式（ＩＩＩ）
【化６０】
0006426603.tif 000078
［式中、
Ｒ１”は、式（ａ−１”）、（ａ−２”）、および（ａ−３”）
【化６１】
0006426603.tif 000079
（式中、
Ｒ６”、Ｒ７”、およびＲ８”はそれぞれ独立して、フルオロ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；および１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９”は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍ１”、ｍ２”、およびｍ３”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐ２”は、１、２、３、および４から選択され；
ｐ１”およびｐ３”はそれぞれ独立して、１および２から選択される）
の基からなる群から選択されるか；
またはＲ１”は、置換されていないピリジニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているピリジニル；ならびに置換されていないテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；および１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ”は、ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソチアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員または６員複素環であり；
Ｒ４”は、水素；Ｃ１〜４アルキル；１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；（シクロプロピル）ジフルオロメチル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；１、２、または３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルオキシ；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルオキシ；（Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル）オキシ；（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル；（Ｃ１〜４アルキル）カルボニルＣ１〜４アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）カルボニル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）カルボニルＣ１〜４アルキル；置換されていないフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニル；置換されていないベンジル；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているベンジル；置換されていないテトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；置換されていないテトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０”Ｒ１１”）Ｃ１〜４アルキル；およびＮＲ１０”Ｒ１１”からなる群から選択され；
Ｒ５”は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１０”およびＲ１１”は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、または環窒素原子と共に互いに結合して、式（ｂ−１”）、（ｂ−２”）、または（ｂ−３”）
【化６２】
0006426603.tif 000080
（式中、Ｒ１２”、Ｒ１３”、およびＲ１４”はそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ１５”は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｑ１”、ｑ２”、およびｑ３”はそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓ１”は、１、２、３、および４から選択され；
ｓ２”およびｓ３”はそれぞれ独立して、１および２から選択される）
の基を形成することができる］
の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物から選択される、上記［１］に記載の製品。
［３］
前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化６３】
0006426603.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、かつ前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化６４】
0006426603.tif 000082
上記［１］または［２］に記載の製品。
［４］
担体、ならびに第１の有効成分として、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には式（Ｉ）
【化６５】
0006426603.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物と、
第２の有効成分として、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤とを含む医薬組成物。
［５］
前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、上記［２］に定義される式（ＩＩ）の化合物、および上記［２］に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される、上記［４］に記載の組成物。
［６］
前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化６６】
0006426603.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、かつ前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化６７】
0006426603.tif 000085
上記［４］または［５］に記載の組成物。
［７］
担体、ならびに第１の有効成分として、ＰＤＥ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、第２の有効成分として、１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤とを、それぞれ神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者に治療効果をもたらす量で含む、上記［４］〜［６］のいずれか一項に記載の組成物。
［８］
神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、具体的にはＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、上記［２］に定義される式（ＩＩ）の化合物、および上記［２］に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の治療効果の増強に使用するための、ＰＤＥ２阻害剤、具体的には、式（Ｉ）
【化６８】
0006426603.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［９］
上記［８］に請求される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤の治療効果の増強に使用するためのＰＤＥ２阻害剤であって、前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化６９】
0006426603.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、かつ１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化７０】
0006426603.tif 000088
ＰＤＥ２阻害剤。
［１０］
神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患に罹患している患者において、具体的には式（Ｉ）
【化７１】
0006426603.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物から選択されるＰＤＥ２阻害剤の治療効果の増強に使用するための、具体的にはＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、上記［２］に定義される式（ＩＩ）の化合物、および上記［２］に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤。
［１１］
上記［１０］に請求されるＰＤＥ２阻害剤の治療効果の増強に使用するための１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤であって、前記ＰＤＥ２阻害剤が、
【化７２】
0006426603.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であり、
かつ前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤が、ＭＰ−１０、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および化合物Ｂから選択される、
【化７３】
0006426603.tif 000091
１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤。
［１２］
それを必要とする患者において、神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患を治療するための方法であって、治療有効量の
ａ）具体的には式（Ｉ）
【化７４】
0006426603.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり；かつ
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
（式中、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであるか；または
ＮＲ３Ｒ４は、モルホリニルである）である］
の化合物もしくはその立体化学的異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物から選択ＰＤＥ２阻害剤と、
ｂ）ＭＰ−１０、ＰＱ−１０、ＴＰ−１０、パパベリン、上記［２］に定義される式（ＩＩ）の化合物、および上記［２］に定義される式（ＩＩＩ）の化合物の群から選択される１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤と
を前記患者に投与することを含む方法。
［１３］
上記［４］または［５］に定義される医薬組成物を製造する方法であって、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、前記１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、および前記薬学的に許容される担体を徹底的に混合することを含む方法。
［１４］
前記神経障害もしくは精神障害、または内分泌疾患もしくは代謝疾患が、精神病性の障害および症状；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症候として注意および／または認識の不足を含む障害および症状；疼痛；自閉性障害；および代謝障害から選択される、上記［１］〜［３］のいずれか一項に定義される使用のための製品、上記［４］〜［７］のいずれか一項に定義される組成物、上記［８］または［９］に定義される使用のためのＰＤＥ２阻害剤、上記［１０］または［１１］に定義される使用のための１種または複数のＰＤＥ１０阻害剤、上記［１２］に定義される方法。
［１５］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおける、組織、細胞、または宿主のイメージングに使用するための、式［３Ｈ］−Ｂ１ａ
【化７５】
0006426603.tif 000093
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、あるいは式［３Ｈ］Ｂ−１ａの前記化合物を含む滅菌溶液。
【図１】
0006426603.tif 000116
【図２】
0006426603.tif 000117
【図３】
0006426603.tif 000118
【図４】
0006426603.tif 000119
【図５】
0006426603.tif 000120
【図６】
0006426603.tif 000121
【図７】
0006426603.tif 000122
【図８】
0006426603.tif 000123
【図９】
0006426603.tif 000124
【図１０】
0006426603.tif 000125
【図１１】
0006426603.tif 000126