(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物
【化１８】
0006426697.tif 000047
（式中、
Ｒ１及びＲ３は、これらが結合している炭素及び窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルを形成し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｗは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
Ａは、置換フェニル、置換チオフェニル、置換ベンゾチオフェニル、又は置換チエノピリジニルであって、該置換フェニル、該置換チオフェニル、該置換ベンゾチオフェニル、及び該置換チエノピリジニルは、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換され；
Ｂは、置換シクロアルケニル、置換ピリジニル、置換フェニル、置換チオフェニル、又は置換ベンゾチオフェニルであって、該置換シクロアルケニル、該置換ピリジニル、該置換フェニル、該置換チオフェニル、及び該置換ベンゾチオフェニルは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、フェニル、ハロゲン、及びシアノから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、ハロゲン、及びアミノカルボニルから選択される）
又は薬学的に許容し得る塩類；
ただし、１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸は除外する。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３が、これらが結合している炭素及び窒素原子と共にアゼチジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、結合である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、４−クロロフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、４−フルオロフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、ハロゲンであり、そして、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、Ｈ又はハロゲンであり、そして、Ｒ１２及びＲ１３が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェノキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フェノキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸；
３−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−チアゾリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−３−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−チアゾリジン−４−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ）−３−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４，６−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４，６−ジクロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５’−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’−イルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−シアノビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−アリル−４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェニルチオフェン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−６−シアノビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［４−クロロ−６−（シクロヘキセン−１−イル）−ビフェニル−２−イルカルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−メチルビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３’，４−ジクロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（シクロヘキセン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４，４’−ジクロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−メトキシビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’−メチルビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−エチルビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロ−６−メトキシビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩類から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｒ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩類から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）で表される化合物の存在下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることを含む、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を調製する方法。
【化１９】
0006426697.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、及びＷは、請求項１で定義した通りであり、そして、Ｒ４は、Ｈである）。
【請求項１３】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物と、治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、慢性腎疾患、非アルコール性脂肪性肝炎及び癌の治療又は予防のための脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５阻害剤、より具体的には、二重ＦＡＢＰ４／５阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006426697.tif 000002
（式中、
Ｒ１及びＲ３は、これらが結合している炭素及び窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、該置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルから選択され；
Ａは、置換フェニル、置換チオフェニル、置換ベンゾチオフェニル、置換チエノピリジニルであって、該置換フェニル、該置換チオフェニル、該置換ベンゾチオフェニル、及び該置換チエノピリジニルは、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換され；
Ｂは、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ピリジニル、置換フェニル、置換チオフェニル、置換ベンゾチオフェニル、置換チエノピリジニルであって、該置換シクロアルキル、該置換シクロアルケニル、該置換ピリジニル、該置換フェニル、該置換チオフェニル、該置換ベンゾチオフェニル、及び該置換チエノピリジニルは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換アミノスルホニル、置換アミノカルボニル、置換アミノ、及び置換アミノアルキルから選択され、該置換アミノスルホニル、該置換アミノカルボニル、該置換アミノ、及び該置換アミノアルキルは、窒素原子において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される１〜２個の置換基で置換され、そして、該置換フェニル及び該置換ピリジニルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換アミノスルホニル、置換アミノカルボニル、置換アミノ、及び置換アミノアルキルから選択され、該置換アミノスルホニル、該置換アミノカルボニル、該置換アミノ、及び該置換アミノアルキルは、窒素原子において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される１〜２個の置換基で置換され、そして、該置換フェニル及び該置換ピリジニルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換される）
で表される新規化合物又は薬学的に許容し得る塩類を提供するが、ただし、ＣＡＳ１０８０６４３−６４−６は除外する。
【０００３】
ＦＡＢＰ４（ａＰ２）及びＦＡＢＰ５（ｍａｌ１）は、脂肪酸結合タンパク質ファミリーのメンバーである。ＦＡＢＰは、水性の細胞質環境において脂肪酸のシャペロンとして作用し、かつ、細胞内コンパートメント間の移動を容易にする１４〜１５ＫＤａのタンパク質である。これまでに、このファミリーで組織特異的な発現パターンを有する少なくとも９種類のメンバーが同定されている。ＦＡＢＰ４は、主に脂肪及びマクロファージにおいて発現されるが、その他の細胞タイプにおいても発現される。一方で、ＦＡＢＰ５は、広範な組織及び器官において発現される。ＦＡＢＰは、脂肪酸の異なる細胞コンパートメントへの移動に関与しており、そのために、脂肪細胞における脂質貯蔵、ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化、ＥＲシグナル伝達、脂肪酸依存性の遺伝子発現、細胞質酵素活性の調節、炎症反応のモジュレーション及びロイコトリエン合成などの重要な細胞機能に関係している。マウスにおいて血漿ＦＡＢＰ４は脂肪組織によって分泌され、肥満症において分泌はデレギュレーションされるが、抗体による血漿ＦＡＢＰ４のインビボでの遮断によってインスリン感受性は改善される。
【０００４】
ヒトでは、いくつかの遺伝学的証拠が、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５が代謝性疾患においてある役割を担っていることを裏づけている。遺伝子発現を５０％減少させるＦＡＢＰ４プロモーター（ＳＮＰＴ−８７Ｃ）の突然変異は、心血管疾患（ＣＶＤ）及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）のリスクの低下と血漿トリグリセリド（ＴＧ）の低下と関連している。ＦＡＢＰ５遺伝子の２つの突然変異−１つは、５’ＵＴＲ（ｒｓ４５４５５０）の突然変異、１つは、プロモーター（ｎＳＮＰ）の突然変異は、それぞれ、Ｔ２Ｄの増加（ＯＲ４．２４）及びリスクの減少（ＯＲ０．４８）と関連する。また、アテローム性動脈硬化プラークのマクロファージのＦＡＢＰ４タンパク質及びｍＲＮＡレベルが、プラークの不安定性及びＣＶ死と関連していることが示された。最後に、多くの刊行物で、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の血漿レベルと代謝性疾患の重症度との間に関連性があることが報告されている。ＦＡＢＰ４の血漿レベルの上昇は、アテローム性脂質異常症、内皮機能の低下、内膜中膜（ＩＭ）厚の増加、代謝症候群、肥満症及びインスリン抵抗性ＩＲと関連している。ＦＡＢＰ５の血漿レベルの上昇は、代謝症候群と関連している。
【０００５】
マウスの遺伝学的及び薬理学的研究は、ヒトでの証拠をほとんど確認している。ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の機能喪失が、インスリン感受性を改善し、グルコースを低下させ、そして、アテローム性動脈硬化症を防ぐことが実証された。高脂肪食を与えたＦＡＢＰ４ノックアウトマウスは、脂肪中のＦＡＢＰ５の代償性アップレギュレーションによって調節されて代謝が改善した。高脂肪（ＨＦ）食を与えたＦＡＢＰ５遺伝子欠失マウスは体重が減少し、グルコース及びインスリン耐性が改善した。ＦＡＢＰ４／ＦＡＢＰ５二重ノックアウトマウスは、高血糖、インスリン抵抗性及び肝臓脂肪変性を強く予防した。また、ＡｐｏＥ欠損背景では、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の欠失は、アテローム性動脈硬化症の発症を高度に予防し、寿命を延ばした。特異的なＦＡＢＰ４阻害剤（ＢＭＳ３０９４０３）は、ｏｂ／ｏｂマウスでのクランプ研究において、肝臓のグルコース産生の低下、筋肉及び脂肪におけるグルコースの取り込みの増加ならびに肝臓脂肪変性の低下を示したが、体重及びエネルギー消費に変化は認められなかった。また、ＡｐｏＥＫＯマウスにおいて、アテローム性動脈硬化プラークの形成が減少したことが示された。二重ＦＡＢＰ４／５阻害剤（J. Lipid Res. 2011, 52, 646に記載される化合物３）は、ＨＦ食が与えられたマウスにおいて、血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸の減少を示したが、インスリン及びグルコース耐性の改善は認められなかった。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物、並びにその前述の塩類及びエステル類、並びにその治療活性物質としての使用、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、これらの薬学的に許容し得る塩類又はエステル類の製造方法、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、炎症を伴う肝疾患、脂肪症及び／又は線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎）、肥満、リポジストロフィ（例えば、遺伝性及び医原性リポジストロフィ）、癌、血管内膜増殖及び血管形成によって裏付けられる眼疾患（例えば、黄斑変性症及び網膜症）、肺疾患（例えば、喘息、気管支肺異形成症、及び慢性閉塞性肺疾患）、サルコイドーシス、慢性腎疾患（例えば、脈管炎、巣状分節状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎疾患、及び薬剤又は毒素誘発性慢性尿細管間質性腎炎）、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、及び多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防における、疾患を治療又は予防するための該化合物、塩類、又はエステル類の使用、並びに２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、炎症を伴う肝疾患、脂肪症及び／又は線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎）、肥満、リポジストロフィ（例えば、遺伝性及び医原性リポジストロフィ）、癌、血管内膜増殖及び血管形成によって裏付けられる眼疾患（例えば、黄斑変性症及び網膜症）、肺疾患（例えば、喘息、気管支肺異形成症、及び慢性閉塞性肺疾患）、サルコイドーシス、慢性腎疾患（例えば、脈管炎、巣状分節状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎疾患、及び薬剤又は毒素誘発性慢性尿細管間質性腎炎）、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、及び多嚢胞性卵巣症候群を治療又は予防するための医薬を製造するための該化合物、塩類、又はエステル類の使用である。
【０００７】
本発明の化合物は、ＦＡＢＰ４及び５阻害剤である。本発明の式（Ｉ）で表されるより具体的な化合物は、ＦＡＢＰ５、及び３、及び／又は１に比べて選択的なＦＡＢＰ４阻害剤である。
【０００８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜７個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。具体的な実施形態では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、及びイソブテニルが挙げられる。具体的なアルケニルは、プロネニルである。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが挙げられる。より具体的なアルコキシ基は、メトキシである。
【００１０】
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが別のアルコキシ基によって置換されているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシ基の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、及びエトキシプロポキシが挙げられる。 
【００１１】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。アルコキシアルコキシアルキル基の例としては、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル、及びエトキシプロポキシエチルが挙げられる。
【００１２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、及びエトキシプロピルが挙げられる。具体的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル及びメトキシエチルが挙げられる。より具体的なアルコキシアルキル基は、メトキシエチルである。
【００１３】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、具体的には１〜７個の炭素原子、より具体的には１〜４個を有する炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルである。具体的なアルキル基は、メチル及びエチルである。
【００１４】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を意味する。アルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）で表される基が挙げられる。具体的なアルキルカルボニル基としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）で表される基が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキニル」は、１つ、２つ、又は３つの三重結合を含む、２〜７個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。具体的な実施形態では、アルキニルは、１つ又は２つの三重結合を含む、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、及びイソブチニルが挙げられる。
【００１６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１７】
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアミノ基によって置換されているアルキル基を意味する。アミノアルキルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノ−１−メチル−エチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル、及びアミノプロピルが挙げられる。
【００１８】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で表される基を意味する。
【００１９】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を意味する。
【００２０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２１】
用語「シクロアルケニル」は、３〜８個の環炭素原子を有する一価の不飽和非芳香族単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。具体的なシクロアルケニル基は、単環式である。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。具体的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニルである。
【００２２】
用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルケニル基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルケニルアルキルの例としては、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、及びシクロヘキセニルメチルが挙げられる。
【００２３】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を意味する。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
【００２４】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルコキシアルキル基の例としては、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル、及びシクロオクチルオキシエチルが挙げられる。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式又は二環式の炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子を有する一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和又は部分飽和炭素環からなることを意味する。具体的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、及び置換ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。更に具体的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルである。
【００２６】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基によって置換されているアルコキシ基を意味する。シクロアルキルアルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ、及びシクロオクチルメトキシが挙げられる。
【００２７】
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキルアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルコキシアルキルの例としては、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル、及びシクロオクチルメトキシエチルが挙げられる。
【００２８】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル、及びシクロペンチルブチルが挙げられる。
【００２９】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を意味する。シクロアルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）で表される基が挙げられる。
【００３０】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。具体的なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００３１】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがハロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル、及びトリフルオロエトキシプロピルが挙げられる。具体的なハロアルコキシアルキルは、２，２−ジフルオロエトキシエチルである。
【００３２】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００３３】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。具体的なハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００３４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００３５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。具体例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００３６】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、ハロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているハロアルキル基を意味する。例示的なヒドロキシハロアルキル基としては、ヒドロキシトリフルオロエチル及びヒドロキシトリフルオロプロピルが挙げられる。具体的なヒドロキシハロアルキル基としては、ヒドロキシトリフルオロエチルが挙げられる。
【００３７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウムおよびカリウム塩である。
【００３８】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００３９】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００４０】
ＣＡＳ１０８０６４３−６４−６は、１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸を意味する。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００４２】
Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００４３】
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類又はエステル類、具体的には、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類、より具体的には、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１及びＲ３が、これらが結合している炭素及び窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルを形成する、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４５】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ１及びＲ３が、これらが結合している炭素及び窒素原子と共に、アゼチジニルを形成する、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４６】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、アルキル、又はフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４７】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ２が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４８】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４９】
本発明の更なる実施形態は、Ｗが、結合、−Ｏ−、又は−ＣＲ６Ｒ７−である、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５０】
本発明の別の更なる実施形態は、Ｗが、結合である、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、Ｒ６及びＲ７が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５２】
本発明の更なる実施形態は、Ａが、置換フェニル、置換チオフェニル、置換ベンゾチオフェニル、置換チエノピリジニルであって、該置換フェニル、該置換チオフェニル、該置換ベンゾチオフェニル、及び該置換チエノピリジニルが、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されている、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５３】
本発明の別の具体的な実施形態は、Ａが、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されているフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５４】
また、本発明は、Ａが、４−クロロフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５５】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｂが、置換シクロアルケニル、置換ピリジニル、置換フェニル、置換チオフェニル、置換ベンゾチオフェニル、置換チエノピリジニルであって、該置換シクロアルケニル、該置換ピリジニル、該置換フェニル、該置換チオフェニル、該置換ベンゾチオフェニル、及び該置換チエノピリジニルが、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されている、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５６】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｂが、４−フルオロフェニルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５７】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ８が、ハロゲンであり、そして、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５８】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｒ１１が、Ｈ又はハロゲンであり、そして、Ｒ１２及びＲ１３が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５９】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ１及びＲ３が、これらが結合している炭素及び窒素原子と共に、アゼチジニルを形成し、そして、式（Ｉａ）で表される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【化２】
0006426697.tif 000003
【００６０】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の具体例は、
１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェノキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フェノキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸；
３−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−チアゾリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−３−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−チアゾリジン−４−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ）−３−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４，６−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４，６−ジクロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５’−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’−イルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−シアノビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−アリル−４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−フェニルチオフェン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−６−シアノビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［４−クロロ−６−（シクロヘキセン−１−イル）−ビフェニル−２−イルカルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−メチルビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３’，４−ジクロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（シクロヘキセン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４，４’−ジクロロビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−メトキシビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’−メチルビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−エチルビフェニル−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロ−６−メトキシビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩類から選択される。
【００６１】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の更なる具体例は、
（Ｒ）−１−（４−クロロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩類から選択される。
【００６２】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００６３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するならば、適切な保護基を、当技術分野で周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４はＨである）は、スキーム１に示す通り調製することができる。
【化３】
0006426697.tif 000004
【００６５】
例えば、溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフラン等）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン等）の存在下にて、ホスゲン又はホスゲンの合成等価物（例えば、トリホスゲン等）で処理することによる等、当技術分野において周知の方法によって、アミノ化合物（ＩＩ）をイソシアナート（ＩＩＩ）に変換することができる。溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン等）の存在下にて、イソシアナート（ＩＩＩ）をアミノ酸（ＩＶ）と反応させて、尿素（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）を与えることができる。
【００６６】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４はＨである）の別の合成をスキーム２に示す。
【化４】
0006426697.tif 000005
【００６７】
例えば、室温から溶媒が還流するまでの温度で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン等）中にて、任意で塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）の存在下で、アリールクロロホルマート（Ｖ）（例えば、フェニルクロロホルマート等）で処理することによる等、当技術分野において周知の方法によって、アミノ化合物（ＩＩ）をアリールカルバマート（ＶＩ）（例えば、フェニルカルバマート）に変換することができる。室温から溶媒が還流するまでの温度で、溶媒又は溶媒混合物（例えば、水、テトラヒドロフラン、トルエン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中にて、塩基（例えば、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等）の存在下で、アリールカルバマート（ＶＩ）をアミノ酸（ＩＶ）と反応させて、尿素（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）を与えることができる。
【００６８】
あるいは、化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、そして、Ｗは結合である）は、スキーム３に記載の通り調製することもできる。
【化５】
0006426697.tif 000006
【００６９】
脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３等）を含有するアミン（ＶＩＩ）をアリールカルバマート（ＶＩＩＩ）に変換し、次いで、スキーム２に示す方法を用いてアミノ酸（ＩＶ）と反応させて、尿素（ＩＸ）を与えることができる。あるいは、尿素（ＩＸ）は、イソシアナート（Ｘ）に変換し、次いで、スキーム１に記載の方法を用いてアミノ酸（ＩＶ）と反応させることによって、アミン（ＶＩＩ）から調製することもできる。
【００７０】
好適な触媒（例えば、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等）の存在下で、好適な金属誘導体（例えば、ボロン酸、ボロン酸誘導体、又はトリアルキルスズ誘導体等）とパラジウム触媒カップリングさせることによって、尿素（ＩＸ）を化合物（Ｉ）（式中、Ｗは結合であり、そして、Ｒ４はＨである）に変換することができる。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４はアルキル又はシクロアルキルである）は、スキーム４に示す通り調製することもできる。
【化６】
0006426697.tif 000007
【００７２】
化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）のカルボン酸は、当技術分野において周知の方法を用いることによって、エステル（例えば、メチル、エチル、又はｔ−ブチルエステル等）として保護することができる。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等）の存在下にて、得られたエステル（ＸＩＩ）をアルキル化剤（例えば、アルキル又はシクロアルキルハロゲン化物又はトリフラート）と反応させてよい。当業者に公知のクロマトグラフィー法を用いることによって、アルキル化生成物（ＸＩＩＩ）を精製することができる。文献に記載されており、そして、当業者に公知である方法を用いてエステルを切断することによって、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（Ｉ）（式中、Ｒ４は、アルキル又はシクロアルキルである）を得ることができる。
【００７３】
また、本発明の実施形態は、式（ＩＶ）で表される化合物の存在下で式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることを含む、上に定義した式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である
【化７】
0006426697.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、及びＷは、上に定義した通りであり、そして、Ｒ４は、Ｈである）。
【００７４】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００７５】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物と治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物である。
【００７６】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のために用いることができる。
【００７７】
具体的な肝疾患は、炎症を伴う肝疾患、脂肪症及び／又は線維症、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患であり、より具体的には、非アルコール性脂肪性肝炎である。
【００７８】
具体的なリポジストロフィは、遺伝性及び医原性リポジストロフィである。
【００７９】
具体的な眼疾患は、血管内膜増殖及び血管形成によって裏付けられる眼疾患であり、具体的には、黄斑変性症及び網膜症である。
【００８０】
具体的な肺疾患は、喘息、気管支肺異形成症、及び慢性閉塞性肺疾患である。
【００８１】
具体的な慢性腎疾患は、脈管炎、巣状分節状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、発性嚢胞腎疾患、及び薬剤又は毒素誘発性慢性尿細管間質性腎炎である。
【００８２】
また、本発明は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明は、具体的には、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００８４】
また、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００８５】
本発明の具体的な実施形態は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００８６】
本発明の別の具体的な実施形態は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００８７】
また、本発明の具体的な実施形態は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００８８】
また、本発明は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００８９】
本発明は、具体的には、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００９０】
また、本発明の実施形態は、非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【００９１】
また、本発明の目的は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、肝疾患、肥満、リポジストロフィ、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症性及び自己免疫炎症性疾患、子癇前症、並びに多嚢胞性卵巣症候群を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
【００９２】
本発明の別の目的は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
【００９３】
また、本発明の実施形態は、非アルコール性脂肪性肝炎を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
【００９４】
また、本発明の実施形態は、リポジストロフィを治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
【００９５】
また、本発明の具体的な実施形態は、記載する方法のうちの任意の１つに従って製造したときの、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９６】
アッセイ手順
ヒトＦＡＢＰ４（ｈｕＦＡＢＰ４）及び／又はヒトＦＡＢＰ５（ｈｕＦＡＢＰ５）に対する化合物の活性を、テルビウム（Ｔｂ）時間分割蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイでプロファイリングした。このアッセイは、Bodipy標識脂肪酸と、テルビウム標識抗Ｈｉｓ６タグ抗体に結合しているＨｉｓ６タグ化ＦＡＢＰタンパク質（ｈｕＦＡＢＰ４は、社内で、E.Coliで発現させて精製し、ｈｕＦＡＢＰ５は、Cayman Chemical Co.（カタログ番号10010364）から購入した）の直接結合をモニタリングする。アッセイは、リガンドがＦＡＢＰタンパク質に結合したときのテルビウムドナー分子からアクセプターBodipy部分への反映されたエネルギー移動を読み取る。最終リガンド濃度（１２５nM）から各タンパク質のＫｄを概算した。
【００９７】
化合物のストックＤＭＳＯ溶液（１．８mM）を、１００％ ＤＭＳＯで１０種の濃度に３倍段階希釈した（５０μM〜０．００３μMの最終化合物濃度）。これらの化合物の希釈物１μlとBodipy標識脂肪酸（Bodipy FL C11、カタログ番号D3862、Invitrogen）（１００％ ＤＭＳＯ中４．５μM）１μlを、３８４ウェル黒色ポリプロピレンプレート（Thermo Matrix、カタログ番号4344）のウェル中で連続的にピペッティングした。次に、ＦＡＢＰ４又はＦＡＢＰ５タンパク質を加えた（２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン、１mM ＤＴＴ、０．０１２％ ＮＰ４０中６４nMのタンパク質２８μl、最終タンパク質濃度：５０nM）。アッセイブランクはリガンドを含むが、タンパク質は含まない。中性コントロールはリガンドを含むが、化合物は含まない。検出試薬（Ｔｂ抗Ｈｉｓ６抗体、Columbia Biosciences、ＴＢ−１１０、２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン中２４nMのＡｂ溶液６μl、最終Ｔｂ抗Ｈｉｓ６Ａｂ濃度：４nM）を加えた後、プレートを１０００rpmで１分間スピンした。室温で３０分間振とうしながらインキュベーションした後、プレートをEnvision読取機（Perkin Elmer、吸光波長：３４０nm、発光：４９０nm及び５２０nm、時間遅延：１００μs；時間ウィンドウ：２００μs、５０フラッシュ）を用いて読み取った。
【００９８】
最終アッセイ条件は、全最終アッセイ容量３６μl中、５０nM ＦＡＢＰタンパク質、１２５nM Bodipy標識脂肪酸、０．００９％（vol/vol）ＮＰ４０、５．５％（vol/vol）ＤＭＳＯであった。アッセイは、三連で実施した。
【００９９】
相対蛍光単位（ＲＦＵ）比（５２０nm×１００００／４８８nm）を使用して、阻害率を計算した：１００−（ＲＦＵ比：化合物−ブランク）／（中性コントロール−ブランク）×１００。次に、これらの阻害率値を、４パラメーターロジスティックモデル（Hillシグモイド用量反応モデル）を用いて用量反応曲線にフィッティングさせた。ＩＣ５０は、タンパク質活性が中性コントロールの場合と比較して５０％阻害される化合物濃度を表す。
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ４阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
【０１０２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ５阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．００００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有する。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１０５】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１０６】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０７】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１０８】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１０９】
さらには、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１１０】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１１１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、２型糖尿病関連微小血管合併症（特に限定されないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー及び糖尿病性腎症など）、冠動脈疾患、肥満症及び基礎炎症性疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための使用することができる。
【０１１２】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１１３】
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１１４】
実施例
全ての実施例及び中間体は、特に指定しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１１５】
一般法Ａ：  アニリンからのイソシアナートの合成
アニリン（５．２１mmol、１．００当量）のトルエン（１９．０mL）溶液に、トリホスゲン（０．３５当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を１時間加熱還流する。該反応混合物を濃縮乾固し、そして、生成物をバルブツーバルブ蒸留によって精製するか、又は更に精製することなく次の工程で用いる。
【０１１６】
一般法Ｂ：イソシアナートからの尿素の合成
アミノ酸（１．４８mmol、１当量）のＤＣＭ（４mL）懸濁液に、トリエチルアミン（１当量）及びイソシアナート（１当量）を添加する。反応混合物を室温で５〜３６時間撹拌する。半濃縮炭酸ナトリウム水溶液を添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄する。有機層を希釈炭酸ナトリウム溶液で抽出する。合わせた水層を濃塩酸で酸性化する。生成物が沈殿する場合、濾過によって収集し、そして、乾燥させてよい。該生成物が沈殿しない場合、ＤＣＭで抽出することによって得ることができる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固する。必要に応じて、クロマトグラフィーによって生成物を更に精製してよい。
【０１１７】
一般法Ｃ：カルバマート中間体を介するアニリンからの尿素の合成
アニリン（２．０９mmol、１．００当量）のＴＨＦ（４．０mL）溶液を氷浴で冷却する。フェニルクロロホルマート（１．０４当量）のＴＨＦ（３．０１mL）溶液を添加する。反応混合物を１〜４時間加熱還流する。室温まで冷却した後、アミノ酸（１．１当量）、炭酸カリウム（３当量）、及び水（５．２６mL）を添加する。反応混合物を室温で１８〜３６時間撹拌する。混合物を水で希釈し、そして、ｎ−ヘプタンで洗浄する。水層を部分的に蒸発させて、有機溶媒を除去する。室温において、２５％ＨＣｌを用いて該水層をゆっくりと酸性化する。沈殿した生成物は、濾過によって収集し、わずかな水で洗浄し、そして、乾燥させてよい。該生成物が沈殿しない場合、ＤＣＭで抽出することによって得ることができる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固する。必要に応じて、クロマトグラフィーによって該生成物を更に精製してよい。
【０１１８】
一般法Ｄ：スズキカップリング
芳香族臭化物、ヨウ化物、トリフラート、又はメシラート（０．２９mmol、１当量）、ボロン酸又はボロン酸エステル（１．５当量）、及び２M炭酸ナトリウム水溶液（３当量）を、アルゴン下でジオキサン（３．５mL）及び水（１．４mL）と合わせる。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン付加物（０．０５当量）を添加し、そして、反応混合物を８０℃で３〜１０時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過する。希塩酸を添加し、そして、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮する。クロマトグラフィーによって生成物を精製してよい。
【０１１９】
【表２】
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【０１２０】
中間体の合成
中間体Ｉ１４
４，６−ジフルオロビフェニル−２−アミン
【化８】
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【０１２１】
工程１：  ２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（ＣＡＳ＃３６４−３０−７；２．００ｇ）のＤＣＭ（９７mL）溶液を０℃に冷却した。この温度で、三フッ化ホウ素エチルエーテラート（１．６１ｇ）を添加し、次いで、亜硝酸tert−ブチル（１．６３ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、そして、１時間撹拌した。液体をフラスコから注ぎ、そして、油状残渣をＤＣＭで洗浄し、次いで、該残渣を高真空下で乾燥させ、そして、次の工程のために更に精製することなく用いた。
【０１２２】
工程２：  工程１の生成物（２．１８ｇ）及びフェニルボロン酸（１．０ｇ）を１，４−ジオキサン（２０mL）と合わせ、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５．２mg）を添加して、発泡している暗褐色の溶液を与えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色の油状物として２，４−ジフルオロ−６−ニトロビフェニル（６８８mg）を与えた。
【０１２３】
工程３：  ２，４−ジフルオロ−６−ニトロビフェニル（６８４mg）及び亜硫酸ナトリウム九水和物（２．０８ｇ）をエタノール（３．５６mL）及び水（３．５６mL）と合わせて、茶色の溶液を与えた。反応混合物を１００℃で４．５時間、そして、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標題化合物（４６９mg）を与えた。
【０１２４】
中間体Ｉ１７
４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−アミン
【化９】
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２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（ＣＡＳ＃８８７２６７−４７−２；２００mg）、フェニルボロン酸（１４３mg）、及び２M炭酸ナトリウム水溶液（１．１７mL）を、室温でアルゴン下にて、ジオキサン（９．４mL）及び水（３．７５mL）と合わせた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン付加物（３１．９mg）を添加して、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃に加熱し、そして、８０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を冷却し、そして、ガラス繊維紙で濾過し、水 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLで洗浄し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（１９８mg）を与えた。
【０１２５】
中間体Ｉ１９
５’−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’−イルアミン
【化１０】
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工程１：  ２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノール（ＣＡＳ＃６０９−８９−２；２．４ｇ）のＤＣＭ（１５０mL）溶液に、トリエチルアミン（２．６９ｇ）を添加した。反応混合物を−２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．９１ｇ）をこの温度でゆっくりと添加し、そして、２０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、そして、反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びブラインで洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として２，４−ジクロロ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（３．９ｇ）を与えた。
【０１２６】
工程２：  ２，４−ジクロロ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（３．９４ｇ）、フェニルボロン酸（２．１２ｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロメタン錯体（４７４mg）を、ジオキサン（３４．１mL）、２M炭酸ナトリウム水溶液（１７．４mL）、及び水（２４．７mL）と合わせて、橙色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、次いで、ガラス繊維紙で濾過し、そして、ＥｔＯＡｃ及びＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ｎ−ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として５’−クロロ−３’−ニトロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル（４５５mg）を与えた。
【０１２７】
工程３：  ５’−クロロ−３’−ニトロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル（４３７mg）、鉄粉（４７３mg）、及び塩化アンモニウム（７５．５mg）を、エタノール（７．１５mL）及び水（０．６４mL）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を８５℃に加熱し（還流）、そして、６．５時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。鉄粉（１４５mg）及び塩化アンモニウム（２５mg）を添加し、そして、反応物を２．５時間かけて再度８５℃に加熱し、次いで、再度室温で一晩撹拌した。反応物をガラス繊維紙で濾過し、そして、真空中で濃縮した。原生成物（raw product）をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（３５６mg）を与えた。
【０１２８】
中間体Ｉ２３
６−アリル−４−クロロビフェニル−２−アミン
【化１１】
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工程１：  中間体Ｉ１９の合成の工程１と同様に、２−アリル−４−クロロ−６−ニトロフェノール（ＣＡＳ＃５６９６８８−５８−０）を２−アリル−４−クロロ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナートに変換した。
【０１２９】
工程２：  中間体Ｉ１９の合成の工程２と同様に、２−アリル−４−クロロ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナートをフェニルボロン酸と反応させて、２−アリル−４−クロロ−６−ニトロビフェニルを与えた。
【０１３０】
工程３：  中間体Ｉ１９の合成の工程３と同様に、２−アリル−４−クロロ−６−ニトロビフェニルを鉄で還元して、薄黄色の液体として標題化合物を与えた。
【０１３１】
中間体Ｉ２５
６−アミノ−４−クロロビフェニル−２−カルボニトリル
【化１２】
0006426697.tif 000039
工程１：  中間体Ｉ１９の合成の工程１と同様に、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（ＣＡＳ＃８８３１０−６２−７）を４−クロロ−２−シアノ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナートに変換した。
【０１３２】
工程２：  中間体Ｉ１９の合成の工程２と同様に、４−クロロ−２−シアノ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナートをフェニルボロン酸と反応させて、４−クロロ−６−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを与えた。
【０１３３】
工程３：  中間体Ｉ１９の合成の工程３と同様に、４−クロロ−６−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを鉄で還元して、薄黄色の固体として標題化合物を与えた。
【０１３４】
中間体Ｉ２６
４−クロロ−６−（シクロヘキセン−１−イル）−ビフェニル−２−アミン
【化１３】
0006426697.tif 000040
工程１：  中間体Ｉ１９の合成の工程２と同様に、２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（ＣＡＳ＃１５９６９−１０−５）をシクロヘキセニルボロン酸と反応させて、４−クロロ−２−シクロヘキセニル−６−ニトロフェノールを与えた。
【０１３５】
工程２：  中間体Ｉ１９の合成の工程１と同様に、４−クロロ−２−シクロヘキセニル−６−ニトロフェノールを４−クロロ−２−シクロヘキセニル−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナートに変換した。
【０１３６】
工程３：  中間体Ｉ１９の合成の工程２と同様に、４−クロロ−２−シクロヘキセニル−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナートをフェニルボロン酸と反応させて、４−クロロ−２−シクロヘキセニル−６−ニトロビフェニルを与えた。
【０１３７】
工程４：  中間体Ｉ１９の合成の工程３と同様に、４−クロロ−２−シクロヘキセニル−６−ニトロビフェニルを鉄で還元して、茶色の油状物として標題化合物を与えた。
【０１３８】
中間体Ｉ２９
４−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−アミン
【化１４】
0006426697.tif 000041
２−ブロモ−５−クロロアニリン（ＣＡＳ＃８２３−５７−４；５ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３．５６ｇ）、及び炭酸セシウム（３１．６ｇ）を、ＴＨＦ（７０mL）及び水（３５mL）中で合わせた。溶液にアルゴンを吹き込むことによって混合物を脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８８６mg）の添加後、密閉したチューブ内において反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。最後に、生成物を０．３mbar及び１２０〜１３０℃のオーブン温度でバルブツーバルブ蒸留して、薄黄色の液体として標題化合物（５．０７ｇ）を与えた。
【０１３９】
中間体Ｉ２９の合成と同様に、以下の中間体を調製した：
【表３】
0006426697.tif 000042
0006426697.tif 000043
【０１４０】
中間体Ｉ５２
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５】
0006426697.tif 000044
一般法Ｂに従ってＲ−プロリン（ＣＡＳ＃３４４−２５−２）を１−ブロモ−４−クロロ−２−イソシアナトベンゼン（ＣＡＳ＃１２６１８１５−７１−７）と反応させて、オフホワイトの固体として標題化合物を与えた。
【０１４１】
中間体Ｉ６２
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−エチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６】
0006426697.tif 000045
一般法Ａ及びＢに従ってＲ−プロリン（ＣＡＳ＃３４４−２５−２）を２−ブロモ−５−エチルアニリン（ＣＡＳ＃８０９４８−７３−８）と反応させて、オフホワイトの固体として標題化合物を与えた。
【０１４２】
中間体Ｉ６４
４−クロロ−４’−フルオロ−６−メトキシビフェニル−２−アミン
【化１７】
0006426697.tif 000046
工程１：  ４−クロロ−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（ＣＡＳ＃１１８７２４−８９−３；３．７８ｇ）のＤＣＭ（２００mL）溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン（４．３２ｇ）を添加した。反応混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．４１ｇ）を滴下した。該混合物を２０分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除き、そして、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。粗反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びブラインで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として４−クロロ−２−メトキシ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（６．２３ｇ）を与えた。
【０１４３】
工程２：  中間体Ｉ１９の合成の工程２と同様に、４−クロロ−２−メトキシ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナートを４ーフルオロフェニルボロン酸と反応させて、黄色の固体として４−クロロ−４’−フルオロ−２−メトキシ−６−ニトロビフェニルを与えた。
【０１４４】
工程３：  中間体Ｉ１９の合成の工程３と同様に、４−クロロ−４’−フルオロ−２−メトキシ−６−ニトロビフェニルを鉄で還元して、黄色の油状物として標題化合物を与え、これを次の工程のための粗生成物として用いた。 
【０１４５】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                ２００mg
微結晶性セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０１４６】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                      １００．０mg
トウモロコシデンプン            ２０．０mg
乳糖                            ９５．０mg
タルク                            ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム          ０．５mg
２２０．０mg