(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン硫酸塩の結晶性形態Ｂの結晶であって、
この結晶は、
１０．２±０．２（２θ）、１５．８±０．２（２θ）、１７．５±０．２（２θ）、１７．７±０．２（２θ）、１８．４±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、２２．８±０．２（２θ）および２５．９±０．２（２θ）のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）を有し、非溶媒和物である、上記結晶性形態Ｂの結晶。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶性形態Ｂの結晶を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートなどの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の固体形態、特にその結晶性形態および／または非晶質形態、これらの固体形態を含む医薬組成物および医薬品、これらの固体形態の使用、ならびにそれらを得るためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性な薬物は、異なる固体形態で存在することができる。例えば、薬物は、異なる物理的および化学的性質を有する異なる結晶性形態で存在し得る。
【０００３】
異なる物理的特性は、同じ薬物の異なる結晶性形態が大きく異なる加工および貯蔵性能を有する原因となり得る。こうした物理的特性としては、例えば、熱力学的安定性、結晶形態［形態、形状、構造、粒子サイズ、粒子サイズ分布、結晶化度の程度、色］、波動挙動、流動性、密度、かさ密度、粉末密度、見かけ密度、振動密度、枯渇性、空洞性、硬さ、変形能、粉砕性、圧縮性、コンパクト性、脆性、弾力、カロリー特性［特に融点］、可溶性［特に平衡可溶性、可溶性のｐＨ依存症］、溶解［特に溶解速度、固有の溶解速度］、再構成性、吸湿性、粘着性、付着性、および静電帯電傾向などが挙げられる。
【０００４】
加えて、異なる化学的性質は、同じ薬物の異なる結晶性形態が大きく異なる性能特性を有する原因となり得る。例えば、（他の結晶性形態と相対して）低い吸湿性を有する結晶性形態は、優れた化学安定性およびより長い有効期間安定性を有することができる（Ｒ．  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、２００６  Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ、２３５〜２４２頁（非特許文献１）を参照されたい）。
【０００５】
さらに、１種の化合物の異なる立体異性体は、異なる結晶性形態を形成することができる。一部の場合において、この差異を用いて、立体異性体を互いから分離することを可能にすることができる。
【０００６】
急性、内蔵性、神経因性、癌性および慢性の疼痛などの疼痛の処置における使用に大きな関心を引く１種の特別な化合物は、式（Ｉ）において下記に表示されている（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンである（以下において、（１ｒ，４ｒ）−１とも称される）
【０００７】
【化１】
0006276703.tif 000002
【０００８】
今までに知られている（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンの固体形態は、あらゆる観点で満足のいくものではなく、有利な固体形態に対する需要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０４０４８１（特許文献１）
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、２００６  Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ、２３５〜２４２頁（非特許文献１）
【非特許文献２】Ｓ．−Ｙ．Ｃｈｏｕ  ら．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００３、６０、１０９５およびＭ．Ｚｏｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９３、４、２３０７（非特許文献２）
【非特許文献３】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）、特にパート８、７６章から９３章（非特許文献３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、従来技術の形態または修飾と比較して利点を有する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの形態または修飾を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は、本発明によって、即ち（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の固体形態によって達成された。
【００１３】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンを、任意選択によりその溶媒和物の形態における（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩などの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の固体形態に変換することによって、該化合物の水可溶性は改善され得ることが見出された。
【００１４】
驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンを、任意選択によりその溶媒和物の形態における（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩などの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の固体形態に変換すること、および後続の結晶化は、該化合物を精製することが見出された。
【００１５】
さらに、驚くべきことに、基本的に異なる特性を有する、任意選択によりその溶媒和物の形態における（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたは（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェートなどの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の異なる結晶性形態が調製され得ることが見出された。これらの本発明結晶性形態が本明細書に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１ａ】結晶性形態ＡのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１ｂ】結晶性形態ＢのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２ａ】結晶性形態Ａのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｂ】結晶性形態Ｂのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｃ】結晶性形態Ｃのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｄ】結晶性形態Ｄのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｅ】結晶性形態Ｈのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｆ】結晶性形態Ｉのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｇ】結晶性形態Ｊのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｈ】結晶性形態Ｋのラマンスペクトルを示す図である。
【図３ａ】各場合において対応するＳＣＸＲＤ実験から決定されたパラメータに基づいて算出された、結晶性形態ＥのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３ｂ】各場合において対応するＳＣＸＲＤ実験から決定されたパラメータに基づいて算出された、結晶性形態ＦのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３ｃ】各場合において対応するＳＣＸＲＤ実験から決定されたパラメータに基づいて算出された、結晶性形態ＧのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般式（Ｉ）による化合物は、体系的に、それぞれ「１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（トランス）」または「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と称することができる。
【００１８】
本発明による固体形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の酸付加塩の形態において存在する。一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態、即ち一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の酸付加塩の定義には、塩、溶媒和物、共結晶、多形体、非晶質（アモルファス）形態および多構成成分複合形態が含まれる。一般式（Ｉ）による化合物の最も塩基性の官能基は、それのＮ，Ｎ−ジメチルアミノ部分であり、これはしたがって、本発明によると好ましくはプロトン化されている。１４Ｎまたは１５Ｎの固体状態ＮＭＲ、Ｘ線回折、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ラマンおよびＸＰＳなど、化学物質が塩、共結晶形態、結晶性形態としてまたは遊離塩基として、任意選択により各場合においてその溶媒和化形態で存在するかどうか決定する方法は、当業者に知られている。プロトン化の存在を検討するため、溶液中で記録される１Ｈ−ＮＭＲも使用することができる。
【００１９】
一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の任意の化学量論比における一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態、即ち一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の酸付加塩は、好ましくは、該本発明固体形態に包含される。
【００２０】
特に、一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態、即ち一般式（Ｉ）による化合物および硫酸の酸付加塩は、スルフェートおよびヘミスルフェートからなる群、即ち（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートおよび（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェートからなる群から選択される。
【００２１】
本明細書の目的のため、この観点における「スルフェート」は、好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物が、カウンターイオンとして硫酸水素アニオン（ＨＳＯ４−）と一緒に、（１．０±０．２）：１．０の化学量論比で、いっそう好ましくは（１．０±０．１）：１．０の化学量論比で、特に１．０：１．０の化学量論比で、モノプロトン化モノカチオン形態における本発明による固体形態で存在することを意味する。
【００２２】
本明細書の目的のため、この観点における「ヘミスルフェート」は、好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物が、カウンターイオンとしてスルフェートジアニオン（ＳＯ４２−）と一緒に、（２．０±０．２）：１．０の化学量論比で、いっそう好ましくは（２．０±０．１）：１．０の化学量論比で、特に２．０：１．０の化学量論比で、モノプロトン化モノカチオン形態における本発明による固体形態で存在することを意味する。
【００２３】
別段に明記されていない限り、全ての２Θ値は、２９８Ｋ±５Ｋで決定される１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【００２４】
別段に明記されていない限り、ｐｐｍにおける全ての値は、重量によるｐｐｍ、即ちｐｐｍｗを指す。
【００２５】
本発明の一態様は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの固体形態に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェートの固体形態に関する。
【００２７】
本発明による固体形態は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態であってよい結晶性形態または非晶質形態であってよい。
【００２８】
結晶性形態および／または非晶質形態の混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明による固体形態は非晶質形態である。
【００３０】
非晶質形態を調製するための適当な方法は当業者に知られている。例えば、非晶質混合物の非晶質形態は、以下の方法の手段によって得ることができる
ｉ）溶液からの沈殿、
ｉｉ）凍結乾燥、
ｉｉｉ）スプレー乾燥、
ｉｖ）溶融物押出し、
ｖ）フラッシュ蒸発、
ｖｉ）溶融物のクエンチ冷却、
ｖｉｉ）周囲温度または液体窒素温度で粉砕、および／または
ｖｉｉｉ）毛細管結晶化技術の使用。
【００３１】
好ましい実施形態において、本発明による固体形態は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態、特に（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの結晶性形態または（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェートの結晶性形態、より好ましくは（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの結晶性形態である。
【００３２】
一部の好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、９．７±１．０（２Θ）のＸ線回折ピーク、および／または１７．７±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または１８．２±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または２５．７±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを有する。
【００３３】
上記に指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、各場合で、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。
【００３４】
より好ましくは、本発明による結晶性形態は、９．７±０．７（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または１７．７±０．７（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または１８．２±０．７（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または２５．７±０．７（２Θ）でのＸ線回折ピークを有する。
【００３５】
いっそう好ましくは、本発明による結晶性形態は、９．７±０．５（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または１７．７±０．５（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または１８．２±０．５（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または２５．７±０．５（２Θ）でのＸ線回折ピークを有する。
【００３６】
好ましくは、前記Ｘ線回折ピーク（単数または複数）は、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらに好ましくは少なくとも３０％、なおより好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも４５％、および特に少なくとも５０％の相対強度を示す。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、
１０±４（２Θ）、１８±４（２Θ）、２６±４（２Θ）および３４±４（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、
好ましくは、１０±３（２Θ）、１８±３（２Θ）、２６±３（２Θ）および３４±３（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、
より好ましくは、１０±２（２Θ）、１８±２（２Θ）、２６±２（２Θ）および３４±２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、
いっそう好ましくは、１０±１（２Θ）、１８±１（２Θ）、２６±１（２Θ）および３４±１（２Θ）、（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、
特に、９．７±１．０（２Θ）、１７．７±１．０（２Θ）、１８．２±１．０（２Θ）および２５．７±１．０（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）
を有する。
【００３８】
好ましくは、本発明による結晶性形態は、９１６±５ｃｍ−１、１００２±５ｃｍ−１、１０２８±５ｃｍ−１、１５６９±５ｃｍ−１、１５８３±５ｃｍ−１、２９８０±５ｃｍ−１および／または３０７６±５ｃｍ−１に１つまたは複数のラマンバンドを有し、好ましくは９１６±５ｃｍ−１、１００２±５ｃｍ−１、１０２８±５ｃｍ−１、１５６９±５ｃｍ−１、１５８３±５ｃｍ−１、２９８０±５ｃｍ−１および３０７６±５ｃｍ−１からなる群から選択される少なくとも２つのラマンバンドを有する。
【００３９】
好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、９１６±５ｃｍ−１、１００２±５ｃｍ−１、１０２８±５ｃｍ−１、１５６９±５ｃｍ−１、１５８３±５ｃｍ−１、２９８０±５ｃｍ−１および３０７６±５ｃｍ−１からなる群から選択される少なくとも３つのラマンバンドを有する。殊に好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、これらのバンドの少なくとも４つ、いっそう好ましくは少なくとも５つ、さらに好ましくは少なくとも６つを有し、特にこれらのバンドの７つ全てを有する。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、
１０００±７５０ｃｍ−１、および／または３０００±７５０ｃｍ−１での１つまたは複数のラマンバンド、
好ましくは、１０００±２５０ｃｍ−１、１５００±２５０ｃｍ−１、および／または３０００±２５０ｃｍ−１での１つまたは複数のラマンバンド、
より好ましくは、９１６±４０ｃｍ−１、１００２±４０ｃｍ−１、１０２８±４０ｃｍ−１、１５６９±４０ｃｍ−１、１５８３±４０ｃｍ−１、２９８０±４０ｃｍ−１および／または３０７６±４０ｃｍ−１での１つまたは複数のラマンバンド、
特に、９１６±５ｃｍ−１、１００２±５ｃｍ−１、１０２８±５ｃｍ−１、１５６９±５ｃｍ−１、１５８３±５ｃｍ−１、２９８０±５ｃｍ−１および／または３０７６±５ｃｍ−１での１つまたは複数のラマンバンド
を有する。
【００４１】
本発明による固体形態は、非溶媒和物または溶媒和物であってよい。そのため、本発明による結晶性形態は、非溶媒和物または溶媒和物であってよい。
【００４２】
好ましい実施形態において、固体形態、好ましくは結晶性形態は、非溶媒和物である。
【００４３】
好ましい実施形態において、非溶媒和物形態は、任意の溶媒を含有していない。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、非溶媒和物形態は、水を最大１．５ｗｔ．−％まで含有してよい。
【００４５】
別の好ましい実施形態において、非溶媒和物形態は、任意の不純物を含有していない。
【００４６】
本発明の意味における不純物は、式（Ｉ）による化合物の合成および／またはその本発明固体形態の合成において用いられた試薬もしくはその分解生成物、または（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンもしくは硫酸の分解生成物もしくは反応生成物と理解することができる。
【００４７】
別の好ましい実施形態において、固体形態、好ましくは結晶性形態は、溶媒和物である。好ましくは、溶媒和物は、水和物、１，４−ジオキサンの溶媒和物、ピリジンの溶媒和物、ジメチルスルホキシド、ｎ−メチルピロリドン、酢酸、プロピオン酸、テトラヒドロフランおよびトルエン、またはそれらの混合物からの溶媒和物から選択される。より好ましくは、溶媒和物は、水和物、ジメチルスルホキシド、ｎ−メチルピロリドン、酢酸、またはそれらの混合物からの溶媒和物から選択される。特に好ましい溶媒和物は水和物である。
【００４８】
好ましい実施形態において、溶媒和物形態は任意の不純物を含有しない。
【００４９】
本発明の別の態様は、固体形態、特に本発明による結晶性形態を生成するためのプロセスに関する。
【００５０】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）遊離塩基の溶液または懸濁液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を沈殿させるステップ
を含む。
【００５１】
本明細書の目的のため、「遊離塩基」は、好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物が塩の形態で存在しないこと、特に酸付加塩の形態で存在しないことを意味する。
【００５２】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、酢酸、酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物、アセトンおよびＴＨＦの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびにＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物である。
【００５３】
殊に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物の遊離塩基を溶解させるための有機溶媒は、アセトンおよびＴＨＦの混合物である。好ましくは、アセトンおよびＴＨＦとの間の比は、３０：１から１：３０の範囲内、より好ましくは１５：１から１：１５の範囲内（体積／体積、即ちｖ／ｖ）である。
【００５４】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【００５５】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【００５６】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【００５８】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【００５９】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【００６０】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【００６１】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【００６２】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【００６３】
別の好ましい実施形態において、硫酸は、特にヘミスルフェート塩を形成するために、遊離塩基のモル量より低いモル量の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【００６４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【００６５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【００６６】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【００６７】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【００６８】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【００６９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【００７０】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【００７２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【００７４】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、酢酸、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の混合物である。
【００７５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【００７６】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【００７７】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【００７８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【００８０】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【００８１】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【００８２】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【００８３】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【００８４】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【００８５】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【００８６】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【００８７】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【００８８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【００８９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【００９０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【００９１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【００９２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で溶媒を蒸発させることも可能である。
【００９３】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【００９４】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、メタノールなどのアルコールまたは水であり、特に好ましいのはメタノールなどのアルコールである。
【００９５】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【００９７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【００９８】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【００９９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１００】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０１０１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０１０２】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−４）  ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体を、任意選択により酸付加塩の形態で、反応媒体として炭酸中にて硫酸の存在下で反応させることで、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェート、好ましくはヒドロスルフェートを形成するステップ
を含む。
【０１０３】
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンの保護誘導体は、好ましくは、本発明の意味において、前記化合物のケト基が適当な保護基によって保護されている４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンの誘導体が、例えばエチレングリコール基の形態で存在することを意味する。本発明による反応ステップ（ａ−４）はオキサ−Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応であり、これは、例えばＳ．−Ｙ．Ｃｈｏｕ  ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００３、６０、１０９５およびＭ．Ｚｏｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９３、４、２３０７（非特許文献２）から知られている。
【０１０４】
任意の適当な炭酸は、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として働くことができる。反応媒体は、好ましくは、用いられる出発材料、即ち化合物２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のための溶媒として、好ましくは硫酸のための溶媒としても働く。
【０１０５】
好ましくは、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として用いられる炭酸は、室温で液状形態である。
【０１０６】
好ましくは、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、アクリル酸およびメタクリル酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、ステップ（ａ）における反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいのは酢酸およびプロピオン酸である。最も好ましいのは酢酸である。
【０１０７】
本発明の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は酢酸である。
【０１０８】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸はプロピオン酸である。
【０１０９】
好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量で用いられる。例えば、もしも出発材料が各々２００ｍｇ用いられるならば、反応媒体としての炭酸は、１ｇから１２ｇの範囲である重量による量で用いられる。より好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より７倍から５０倍、いっそう好ましくは１０倍から４５倍、さらに好ましくは１２倍から４０倍、特に１５倍から３５倍、および最も好ましくは２０倍から３０倍高い範囲である重量による量で用いられる。
【０１１０】
好ましくは、促進剤としての硫酸は、ステップ（ａ−４）において、各場合に２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のいずれかのモル量に対して１．０５当量から２．００当量、好ましくは１．１０当量から１．９０当量、より好ましくは１．１０当量から１．７０当量、いっそう好ましくは１．１０当量から１．５０当量、さらに好ましくは１．１０当量から１．４０当量、特に１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられる。
【０１１１】
好ましくは、本発明プロセスによるステップ（ａ−４）において用いられる硫酸は、ステップ（ａ−４）において用いられる反応媒体中で可溶性、好ましくは室温で可溶性である。
【０１１２】
ステップ（ａ−４）の反応時間は、例えば温度、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、ステップ（ａ）を行う反応時間は、２４時間を超えず、より好ましくは１８時間を超えない。いっそう好ましくは、反応時間は、１時間から２０時間の範囲であり、さらに好ましくは２時間から１８時間の範囲であり、特に３時間から１６時間の範囲であり、最も好ましいのは４時間から１０時間の範囲である。
【０１１３】
好ましくは、反応混合物の撹拌はステップ（ａ−４）で行われる。
【０１１４】
ステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、例えば反応時間、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、２０℃から１００℃の範囲であり、より好ましくは３０℃から９０℃の範囲であり、いっそう好ましくは４０℃から８０℃の範囲であり、さらに好ましくは４０℃から６０℃の範囲である。本発明の別の好ましい実施形態において、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも５０℃である。
【０１１５】
特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸である。
【０１１６】
非常に特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸であり、
○ステップ（ａ）が行われる反応温度は、４０℃から８０℃の範囲、好ましくは４０℃から６０℃の範囲であり、
○ステップ（ａ）の反応時間は、３時間から１６時間の範囲である。
【０１１７】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態は、ステップ（ａ−４）の実行中に反応混合物から沈殿し、したがって、ステップ（ａ−４）から沈殿物として、好ましくは反応混合物の濾過によって、即ち沈殿物を分離、好ましくは濾別することによって得ることができる。
【０１１８】
したがって、好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−４）  ステップ（ａ−４）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１１９】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択により、例えば
（ｃ−４）  任意選択により、ステップ（ａ−２）および（ｂ−２）もしくは（ｂ−２’）を行うか、またはステップ（ａ−３）および（ｂ−３）を行うことによって
精製することができる。
【０１２０】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択によりさらに、当業者によく知られている方式で、例えば適当な溶媒からの再結晶化によって再結晶化することができる。別法として、得られる固体は、クロマトグラフィー分割にかけることもできる。
【０１２１】
適当な溶媒は、予備試験を使用する当業者によって決定することができ、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などの溶媒が挙げられる。特に好ましいのは、酢酸、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物である。当業者によく知られている再結晶化技法には、例えば、最初にステップ（ａ）から得られる酸付加塩を適当な溶媒中に溶解させること、任意選択により混合物を加熱すること、続いて、好ましくは別の媒体の添加によって前記酸付加塩を沈殿させること、または続いて、溶解のために用いられる溶媒を蒸発させることが含まれる。
【０１２２】
本発明のさらなる態様は、固体形態、好ましくは（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートの結晶性形態、より好ましくは上に記載されている通りのプロセスによって得られる（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの結晶性形態に関する。
【０１２３】
以下において、「結晶性形態」への任意の言及は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの結晶性形態、または（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェートの結晶性形態を指す。
【０１２４】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ａに関する。
【０１２５】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ａは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェート、好ましくはその溶媒和物、より好ましくは水和物、特に一水和物である。
【０１２６】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ａは、７．３±０．２（２Θ）、９．２±０．２（２Θ）、１８．０±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）および２５．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、７．３±０．２（２Θ）、９．２±０．２（２Θ）、１８．０±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）および／または２１．３±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１８．０±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）および／または２１．３±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１８．５±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０１２７】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ａは、７．３±０．２（２Θ）、９．２±０．２（２Θ）、１８．０±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）、２５．６±０．２（２Θ）、および任意選択により１４．６±０．２（２Θ）および３０．０±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０１２８】
本発明による結晶性形態Ａは、追加として、１５．７±０．２（２Θ）、１９．４±０．２（２Θ）、２１．０±０．２（２Θ）、２５．４±０．２（２Θ）、２７．８±０．２（２Θ）、２９．０±０．２（２Θ）、および３３．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０１２９】
さらに、本発明による結晶性形態Ａは、１つまたは複数のＸ線回折ピークが７．３±０．２（２Θ）、９．２±０．２（２Θ）、１８．０±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）および２５．６±０．２（２Θ）からなる群から選択され、任意選択により１つまたは複数のＸ線回折ピークが１４．６±０．２（２Θ）、１５．７±０．２（２Θ）、１９．４±０．２（２Θ）、２１．０±０．２（２Θ）、２５．４±０．２（２Θ）、２７．８±０．２（２Θ）、２９．０±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）および３３．９±０．２（２Θ）からなる群から選択されるだけでなく、それが追加として、２０．７±０．２（２Θ）、２１．８±０．２（２Θ）、２３．２±０．２（２Θ）、２４．６±０．２（２Θ）、２５．０±０．２（２Θ）、２６．５±０．２（２Θ）、２７．０±０．２（２Θ）および２９．５±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができることを特徴とすることができる。
【０１３０】
本発明による結晶性形態Ａは、さらに、７．３±０．２（２Θ）、９．２±０．２（２Θ）、１８．０±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）および２５．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１４．６±０．２（２Θ）、１５．７±０．２（２Θ）、１９．４±０．２（２Θ）、２１．０±０．２（２Θ）、２５．４±０．２（２Θ）、２７．８±０．２（２Θ）、２９．０±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）および３３．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびにさらに任意選択により２０．７±０．２（２Θ）、２１．８±０．２（２Θ）、２３．２±０．２（２Θ）、２４．６±０．２（２Θ）、２５．０±０．２（２Θ）、２６．５±０．２（２Θ）、２７．０±０．２（２Θ）および２９．５±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１６．８±０．２（２Θ）、２０．３±０．２（２Θ）、２３．７±０．２（２Θ）、２７．４±０．２（２Θ）、２８．２±０．２（２Θ）、３２．４±０．２（２Θ）、３２．９±０．２（２Θ）および３４．４±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができることを特徴とすることができる。
【０１３１】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０１３２】
ＤＳＣ分析において、本発明による結晶性形態Ａは、好ましくは、
好ましくは１６９〜１７９℃、２０５〜２１５℃および２３１〜２４１℃にピーク温度、より好ましくは１７０〜１７８℃、２０６〜２１４℃および２３２〜２４０℃にピーク温度、いっそう好ましくは１７１〜１７７℃、２０７〜２１３℃および２３３〜２３９℃にピーク温度、なおいっそう好ましくは１７２〜１７６℃、２０８〜２１２℃および２３４〜２３８℃にピーク温度を有する複数の吸熱事象を示し、
２３７〜２４７℃の範囲に、好ましくは２３８〜２４６℃の範囲に、より好ましくは２３９〜２４５℃の範囲に、いっそう好ましくは２４０〜２４４℃の範囲に、なおより好ましくは２４１〜２４３℃の範囲にピーク温度を有する発熱事象を示す。
【０１３３】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１５７１±２ｃｍ−１、１５８３±２ｃｍ−１、２９８３±２ｃｍ−１および３０７４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１３４】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１５７１±２ｃｍ−１、１５８３±２ｃｍ−１、２９８３±２ｃｍ−１および３０７４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１７３±２ｃｍ−１、６８４±２ｃｍ−１、９２５±２ｃｍ−１、１２９８±２ｃｍ−１および１４６４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１３５】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１５７１±２ｃｍ−１、１５８３±２ｃｍ−１、２９８３±２ｃｍ−１、３０７４±２ｃｍ−１、１７３±２ｃｍ−１、６８４±２ｃｍ−１、９２５±２ｃｍ−１、１２９８±２ｃｍ−１および１４６４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１３６】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、２０４±２ｃｍ−１、３７０±２ｃｍ−１、４９０±２ｃｍ−１、５９７±２ｃｍ−１、６２０±２ｃｍ−１、８２６±２ｃｍ−１、８８６±２ｃｍ−１、１１１５±２ｃｍ−１、１１６４±２ｃｍ−１、１１９７±２ｃｍ−１、１２１９±２ｃｍ−１、１２６５±２ｃｍ−１、１３７４±２ｃｍ−１、１４４２±２ｃｍ−１、２９０６±２ｃｍ−１、２９２５±２ｃｍ−１および２９５７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１３７】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、５３８±２ｃｍ−１、７８６±２ｃｍ−１、１６２９±２ｃｍ−１および２８５２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１３８】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ａを生成するためのプロセスに関する。
【０１３９】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０１４０】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０１４１】
好ましくは、該溶媒は、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１４２】
殊に好ましいのは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合物、特にＴＨＦ／水、ＴＨＦ／アセトンおよびアセトン／水の混合物からなる群から選択される溶媒である。最も好ましいのは、ＴＨＦおよびアセトンの混合物である。
【０１４３】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０１４４】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０１４５】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０１４６】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０１４７】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０１４８】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０１４９】
好ましくは、硫酸含有水溶液は、アセトンおよびＴＨＦ中の遊離塩基の溶液に添加される。
【０１５０】
好ましくは、該水溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０１５１】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０１５２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０１５３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０１５４】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０１５５】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０１５６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１５７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１５８】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０１５９】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０１６０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０１６１】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０１６２】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０１６３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０１６４】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０１６５】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０１６６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０１６７】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０１６８】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０１６９】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【０１７０】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０１７１】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０１７２】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。
【０１７３】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって実施することもできる。
【０１７４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０℃から０℃の間、好ましくは３５℃から５℃の間、より好ましくは２５℃から１５℃の間の温度で実施される。
【０１７５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０１７６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１７７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１７８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０１７９】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０１８０】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、メタノールなどのアルコールまたは水であり、特に好ましいのはメタノールなどのアルコールである。
【０１８１】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０１８２】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０１８３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０１８４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１８５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１８６】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０１８７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０１８８】
最も好ましいは、結晶性形態Ａを調製するためのステップ（ａ−１）および（ｂ−１）を含むプロセスである。
【０１８９】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ａに関する。
【０１９０】
本発明のさらなる態様は結晶性形態Ｂに関する。
【０１９１】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｂは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェート、好ましくはその非溶媒和物である。
【０１９２】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｂは、１０．２±０．２（２Θ）、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．４±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、２２．８±０．２（２Θ）、および２５．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折（ＣｕＫα線）を有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．４±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、２２．８±０．２（２Θ）および／または２５．９±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．４±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）および／または２２．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）および／または２２．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）および／または２２．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．５±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）および／または２２．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．７±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）および／または２２．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．５±０．２（２Θ）および／または２２．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．５±０．２（２Θ）および／または２２．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０１９３】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｂは、１０．２±０．２（２Θ）、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．４±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、２２．８±０．２（２Θ）、および２５．９±０．２（２Θ）、および任意選択により２２．５±０．２（２Θ）、２３．１±０．２（２Θ）および２７．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）を含む。
【０１９４】
本発明による結晶性形態Ｂは、追加として、１１．４±０．２（２Θ）、１４．５±０．２（２Θ）、１７．１±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、１９．２±０．２（２Θ）、２６．９±０．２（２Θ）、および２７．２±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０１９５】
さらに、本発明による結晶性形態Ｂは、１つまたは複数のＸ線回折ピークが１０．２±０．２（２Θ）、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．４±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、２２．８±０．２（２Θ）および２５．９±０．２（２Θ）からなる群から選択され、任意選択により１つまたは複数のＸ線回折ピークが１１．４±０．２（２Θ）、１４．５±０．２（２Θ）、１７．１±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、１９．２±０．２（２Θ）、２２．５±０．２（２Θ）、２３．１±０．２（２Θ）、２６．９±０．２（２Θ）、２７．２±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）からなる群から選択されるだけでなく、それが追加として、７．７±０．２（２Θ）、２１．０±０．２（２Θ）、２１．７±０．２（２Θ）、２５．２±０．２（２Θ）、２６．６±０．２（２Θ）、２７．４±０．２（２Θ）、２８．４±０．２（２Θ）および３２．２±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができることを特徴とすることができる。
【０１９６】
本発明による結晶性形態Ｂは、さらに、１０．２±０．２（２Θ）、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．４±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、２２．８±０．２（２Θ）および２５．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１１．４±０．２（２Θ）、１４．５±０．２（２Θ）、１７．１±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、１９．２±０．２（２Θ）、２２．５±０．２（２Θ）、２３．１±０．２（２Θ）、２６．９±０．２（２Θ）、２７．２±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびにさらに任意選択により７．７±０．２（２Θ）、２１．０±０．２（２Θ）、２１．７±０．２（２Θ）、２５．２±０．２（２Θ）、２６．６±０．２（２Θ）、２７．４±０．２（２Θ）、２８．４±０．２（２Θ）および３２．２±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、８．８±０．２（２Θ）、９．９±０．２（２Θ）、１３．９±０．２（２Θ）、１９．９±０．２（２Θ）、２２．０±０．２（２Θ）、２３．９±０．２（２Θ）、２６．２±０．２（２Θ）、２９．３±０．２（２Θ）、３０．６±０．２（２Θ）、３１．４±０．２（２Θ）、３３．０±０．２（２Θ）、３３．２±０．２（２Θ）および３３．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができることを特徴とすることができる。
【０１９７】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０１９８】
ＤＳＣ分析において、本発明による結晶性形態Ｂは、好ましくは、
２４７〜２５７℃の範囲に、好ましくは２４８〜２５６℃の範囲に、より好ましくは２４９〜２５５℃の範囲に、いっそう好ましくは２５０〜２５４℃の範囲に、なおより好ましくは２５１〜２５３℃の範囲にピーク温度を有する吸熱事象を示し、
２５０〜２６０℃の範囲に、好ましくは２５１〜２５９℃の範囲に、より好ましくは２５２〜２５８℃の範囲に、いっそう好ましくは２５３〜２５７℃の範囲に、なおより好ましくは２５４〜２５６℃の範囲にピーク温度を有する発熱事象を示す。
【０１９９】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１３０８±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５８４±２ｃｍ−１、２９７８±２ｃｍ−１および３０７８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２００】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１３０８±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５８４±２ｃｍ−１、２９７８±２ｃｍ−１および３０７８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１７５±２ｃｍ−１、６８６±２ｃｍ−１、９２８±２ｃｍ−１、１４６７±２ｃｍ−１および２９８５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２０１】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１３０８±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５８４±２ｃｍ−１、２９７８±２ｃｍ−１、３０７８±２ｃｍ−１、１７５±２ｃｍ−１、６８６±２ｃｍ−１、９２８±２ｃｍ−１、１４６７±２ｃｍ−１および２９８５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２０２】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、１８７±２ｃｍ−１、２０５±２ｃｍ−１、３７０±２ｃｍ−１、５９９±２ｃｍ−１、６２１±２ｃｍ−１、８２１±２ｃｍ−１、１００８±２ｃｍ−１、１２２１±２ｃｍ−１、１２９５±２ｃｍ−１、１３７０±２ｃｍ−１、１４４２±２ｃｍ−１、１４５２±２ｃｍ−１、１６０１±２ｃｍ−１、２９１３±２ｃｍ−１、２９５６±２ｃｍ−１、３０３８±２ｃｍ−１および３０５９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２０３】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、２５４±２ｃｍ−１、２７５±２ｃｍ−１、３９６±２ｃｍ−１、４１３±２ｃｍ−１、４３３±２ｃｍ−１、７０３±２ｃｍ−１、８８６±２ｃｍ−１、１０５０±２ｃｍ−１、１１１３±２ｃｍ−１、１１３３±２ｃｍ−１、１１６７±２ｃｍ−１、１２０１±２ｃｍ−１、１２６６±２ｃｍ−１、１６２５±２ｃｍ−１および２９４０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２０４】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ｂを生成するためのプロセスに関する。
【０２０５】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０２０６】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０２０７】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０２０８】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【０２０９】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０２１０】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０２１１】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０２１２】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０２１３】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０２１４】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０２１５】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０２１６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０２１７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０２１８】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０２１９】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０２２０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２２１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２２２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【０２２３】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０２２４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０２２５】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０２２６】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０２２７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０２２８】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０２２９】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０２３０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０２３１】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０２３２】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０２３３】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。
【０２３４】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０２３５】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０２３６】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０２３７】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【０２３８】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【０２３９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０℃から０℃の間、好ましくは３５℃から５℃の間、より好ましくは２５℃から１５℃の間の温度で実施される。
【０２４０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０２４１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２４２】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２４３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０２４４】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０２４５】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、メタノールなどのアルコールまたは水であり、特に好ましいのはメタノールなどのアルコールである。
【０２４６】
最も好ましい前記溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールである。
【０２４７】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０２４８】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０２４９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０２５０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２５１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２５２】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０２５３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０２５４】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−４）  ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体を、任意選択により酸付加塩の形態で、反応媒体として炭酸中にて硫酸の存在下で反応させることで、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを形成するステップ
を含む。
【０２５５】
任意の適当な炭酸は、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として働くことができる。反応媒体は、好ましくは、用いられる出発材料、即ち化合物２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のための溶媒として、好ましくは硫酸のための溶媒としても働く。
【０２５６】
好ましくは、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として用いられる炭酸は、室温で液状形態である。
【０２５７】
好ましくは、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、アクリル酸およびメタクリル酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、ステップ（ａ）における反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいのは酢酸およびプロピオン酸である。最も好ましいのは酢酸である。
【０２５８】
本発明の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は酢酸である。
【０２５９】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸はプロピオン酸である。
【０２６０】
好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量で用いられる。例えば、もしも４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体４００ｍｇが用いられる場合、反応媒体としての炭酸は、２ｇから２４ｇの範囲である重量による量で用いられる。より好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より７倍から５０倍、いっそう好ましくは１０倍から４５倍、さらに好ましくは１２倍から４０倍、特に１５倍から３５倍、および最も好ましくは２０倍から３０倍高い範囲である重量による量で用いられる。
【０２６１】
好ましくは、促進剤としての硫酸は、ステップ（ａ−４）において、各場合に２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のいずれかのモル量に対して１．０５当量から２．００当量、好ましくは１．１０当量から１．９０当量、より好ましくは１．１０当量から１．７０当量、いっそう好ましくは１．１０当量から１．５０当量、さらに好ましくは１．１０当量から１．４０当量、特に１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられる。
【０２６２】
好ましくは、本発明プロセスによるステップ（ａ−４）において用いられる硫酸は、ステップ（ａ−４）において用いられる反応媒体中で可溶性、好ましくは室温で可溶性である。
【０２６３】
ステップ（ａ−４）の反応時間は、例えば温度、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、ステップ（ａ）を行う反応時間は、２４時間を超えず、より好ましくは１８時間を超えない。いっそう好ましくは、反応時間は、１時間から２０時間の範囲であり、さらに好ましくは２時間から１８時間の範囲であり、特に３時間から１６時間の範囲であり、最も好ましいのは４時間から１０時間の範囲である。
【０２６４】
好ましくは、反応混合物の撹拌はステップ（ａ−４）で行われる。
【０２６５】
ステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、例えば反応時間、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、２０℃から１００℃の範囲であり、より好ましくは３０℃から９０℃の範囲であり、いっそう好ましくは４０℃から８０℃の範囲であり、さらに好ましくは４０℃から６０℃の範囲である。本発明の別の好ましい実施形態において、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも５０℃である。
【０２６６】
特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸である。
【０２６７】
非常に特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸であり、
○ステップ（ａ）が行われる反応温度は、４０℃から８０℃の範囲、好ましくは４０℃から６０℃の範囲であり、
○ステップ（ａ）の反応時間は、３時間から１６時間の範囲である。
【０２６８】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態は、ステップ（ａ−４）の実行中に反応混合物から沈殿し、したがって、ステップ（ａ−４）から沈殿物として、好ましくは反応混合物の濾過によって、即ち沈殿物を分離、好ましくは濾別することによって得ることができる。
【０２６９】
したがって、好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−４）  ステップ（ａ−４）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２７０】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択により、例えば
（ｃ−４）  任意選択により、ステップ（ａ−２）および（ｂ−２）もしくは（ｂ−２’）を行うか、またはステップ（ａ−３）および（ｂ−３）を行うことによって
精製することができる。
【０２７１】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択によりさらに、当業者によく知られている方式で、例えば適当な溶媒からの再結晶化によって再結晶化することができる。別法として、得られる固体は、クロマトグラフィー分割にかけることもできる。
【０２７２】
適当な溶媒は、予備試験を使用する当業者によって決定することができ、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などの溶媒が挙げられる。特に好ましいのは、酢酸、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物である。当業者によく知られている再結晶化技法には、例えば、最初にステップ（ａ）から得られる酸付加塩を適当な溶媒中に溶解させること、任意選択により混合物を加熱すること、続いて、好ましくは別の媒体の添加によって前記酸付加塩を沈殿させること、または続いて、溶解のために用いられる溶媒を蒸発させることが含まれる。
【０２７３】
特に好ましいのは、結晶性形態Ｂを調製するためのステップ（ａ−３）および（ｂ−３）またはステップ（ａ−４）および（ｂ−４）を含むプロセスであり、殊に好ましいのは、ステップ（ａ−３）および（ｂ−３）を含むこうしたプロセスである。
【０２７４】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｂに関する。
【０２７５】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｃに関する。
【０２７６】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｃは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェート、好ましくはその溶媒和物、より好ましくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）溶媒和物である。
【０２７７】
本発明による結晶性形態Ｃは、それが、９１７±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１５７３±２ｃｍ−１および１５８８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２７８】
本発明による結晶性形態Ｃはさらに、それが、９１７±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１５７３±２ｃｍ−１および１５８８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１５６±２ｃｍ−１、１４６３±２ｃｍ−１、２９２７±２ｃｍ−１、２９４８±２ｃｍ−１、２９５１±２ｃｍ−１、２９７１±２ｃｍ−１、３０５６±２ｃｍ−１および３０６８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２７９】
本発明による結晶性形態Ｃはさらに、それが、９１７±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１５７３±２ｃｍ−１、１５８８±２ｃｍ−１、１５６±２ｃｍ−１、１４６３±２ｃｍ−１、２９２７±２ｃｍ−１、２９４８±２ｃｍ−１、２９５１±２ｃｍ−１、２９７１±２ｃｍ−１、３０５６±２ｃｍ−１および３０６８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２８０】
本発明による結晶性形態Ｃはさらに、それが、１７８±２ｃｍ−１、２０５±２ｃｍ−１、２７６±２ｃｍ−１、３７０±２ｃｍ−１、４９１±２ｃｍ−１、５９８±２ｃｍ−１、１０２６±２ｃｍ−１、１０４５±２ｃｍ−１、１２１８±２ｃｍ−１、１３０８±２ｃｍ−１、１３６９±２ｃｍ−１、１４４４±２ｃｍ−１、１４７６±２ｃｍ−１、１４８８±２ｃｍ−１、２９０３±２ｃｍ−１、２９９２±２ｃｍ−１および３０３０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２８１】
本発明による結晶性形態Ｃはさらに、それが、３９２±２ｃｍ−１、４０９±２ｃｍ−１、４３７±２ｃｍ−１、４６１±２ｃｍ−１、４７１±２ｃｍ−１、５１７±２ｃｍ−１、５３８±２ｃｍ−１、６２１±２ｃｍ−１、６８１±２ｃｍ−１、７０２±２ｃｍ−１、７８７±２ｃｍ−１、８２５±２ｃｍ−１、８８９±２ｃｍ−１、９８３±２ｃｍ−１、１１１８±２ｃｍ−１、１１３１±２ｃｍ−１、１１６９±２ｃｍ−１、１２０２±２ｃｍ−１、１２３２±２ｃｍ−１、１６２９±２ｃｍ−１および３０３４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２８２】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ｃを生成するためのプロセスに関する。
【０２８３】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０２８４】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、酢酸、酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物、アセトンおよびＴＨＦの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびにＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物である。
【０２８５】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０２８６】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【０２８７】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０２８８】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０２８９】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０２９０】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０２９１】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０２９２】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０２９３】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０２９４】
別の好ましい実施形態において、硫酸は、特にヘミスルフェート塩を形成するために、遊離塩基のモル量より低いモル量の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０２９５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０２９６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０２９７】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０２９８】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０２９９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３００】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３０１】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【０３０２】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０３０３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０３０４】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０３０５】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、酢酸、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の混合物である。特に好ましいのはＮＭＰである。
【０３０６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０３０７】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０３０８】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０３０９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０３１０】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０３１１】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０３１２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【０３１３】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０３１４】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０３１５】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０３１６】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【０３１７】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【０３１８】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【０３１９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０℃から０℃の間、好ましくは３５℃から５℃の間、より好ましくは２５℃から１５℃の間の温度で実施される。
【０３２０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０３２１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３２２】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３２３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、溶媒を昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で蒸発させることも可能である。
【０３２４】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０３２５】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０３２６】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０３２７】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０３２８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０３２９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３３０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３３１】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０３３２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０３３３】
特に好ましいのは、結晶性形態Ｃを調製するためのステップ（ａ−２）および（ｂ−２）または（ｂ−２’）を含むプロセスである。
【０３３４】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｃに関する。
【０３３５】
本発明のさらなる態様は結晶性形態Ｄに関する。
【０３３６】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｄは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェート、好ましくはその溶媒和物、より好ましくはＤＭＳＯおよび水を含有する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの溶媒和物である。
【０３３７】
本発明による結晶性形態Ｄは、それが、９１８±２ｃｍ−１、１００４±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５８１±２ｃｍ−１および２９７７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３３８】
本発明による結晶性形態Ｄはさらに、それが、９１８±２ｃｍ−１、１００４±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５８１±２ｃｍ−１および２９７７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１５５±２ｃｍ−１、１７２±２ｃｍ−１、９６６±２ｃｍ−１、１３１０±２ｃｍ−１、２９９０±２ｃｍ−１、３０５７±２ｃｍ−１および３０６７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３３９】
本発明による結晶性形態Ｄはさらに、それが、９１８±２ｃｍ−１、１００４±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５８１±２ｃｍ−１、２９７７±２ｃｍ−１、１５５±２ｃｍ−１、１７２±２ｃｍ−１、９６６±２ｃｍ−１、１３１０±２ｃｍ−１、２９９０±２ｃｍ−１、３０５７±２ｃｍ−１および３０６７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３４０】
本発明による結晶性形態Ｄはさらに、それが、３６９±２ｃｍ−１、３９２±２ｃｍ−１、４２７±２ｃｍ−１、４９１±２ｃｍ−１、６００±２ｃｍ−１、６１９±２ｃｍ−１、６８０±２ｃｍ−１、６９１±２ｃｍ−１、８２９±２ｃｍ−１、９８２±２ｃｍ−１、１０４７±２ｃｍ−１、１１０６±２ｃｍ−１、１１９９±２ｃｍ−１、１２１７±２ｃｍ−１、１３７４±２ｃｍ−１、１４６２±２ｃｍ−１、１５９８±２ｃｍ−１、１６３０±２ｃｍ−１、２９２９±２ｃｍ−１、２９４１±２ｃｍ−１、２９４８±２ｃｍ−１、３０３２±２ｃｍ−１および３０８０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３４１】
本発明による結晶性形態Ｄはさらに、それが、１８３±２ｃｍ−１、２０５±２ｃｍ−１、２６１±２ｃｍ−１、２７７±２ｃｍ−１、２８８±２ｃｍ−１、５１６±２ｃｍ−１、７１４±２ｃｍ−１、１１１８±２ｃｍ−１、１２６４±２ｃｍ−１、１３４３±２ｃｍ−１、１４７６±２ｃｍ−１および２８６６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３４２】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ｄを生成するためのプロセスに関する。
【０３４３】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０３４４】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、酢酸、酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物、アセトンおよびＴＨＦの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびにＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物である。
【０３４５】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０３４６】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【０３４７】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０３４８】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０３４９】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０３５０】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０３５１】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０３５２】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０３５３】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０３５４】
別の好ましい実施形態において、硫酸は、特にヘミスルフェート塩を形成するために、遊離塩基のモル量より低いモル量の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０３５５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０３５６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０３５７】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０３５８】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０３５９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３６０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３６１】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【０３６２】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０３６３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０３６４】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０３６５】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、酢酸、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の混合物である。特に好ましいのはＤＭＳＯである。
【０３６６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０３６７】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０３６８】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０３６９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０３７０】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０３７１】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０３７２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【０３７３】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０３７４】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０３７５】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０３７６】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【０３７７】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【０３７８】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【０３７９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０℃から０℃の間、好ましくは３５℃から５℃の間、より好ましくは２５℃から１５℃の間の温度で実施される。
【０３８０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０３８１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３８２】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３８３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、溶媒を昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で蒸発させることも可能である。
【０３８４】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０３８５】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０３８６】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０３８７】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０３８８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０３８９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３９０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３９１】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０３９２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０３９３】
特に好ましいのは、結晶性形態Ｄを調製するためのステップ（ａ−２）および（ｂ−２）または（ｂ−２’）を含むプロセスである。
【０３９４】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｄに関する。
【０３９５】
本発明のさらなる態様は結晶性形態Ｅに関する。
【０３９６】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｅは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェート、好ましくは溶媒和物、より好ましくはそのＤＭＳＯ溶媒和物、特にＤＭＳＯの３個の分子を含有するその溶媒和物である。
【０３９７】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｅは、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用し、好ましい実施形態において２９８Ｋ±５Ｋで測定され、別の好ましい実施形態において１００Ｋ±５Ｋで測定された１０．６±１．０（２Θ）、１５．９±１．０（２Θ）、１７．２±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）、２０．３±１．０（２Θ）、および２２．１±１．０（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。
【０３９８】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅは、１０．６±１．０（２Θ）、１５．９±１．０（２Θ）、１７．２±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）、２０．３±１．０（２Θ）、および２２．１±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅは、１０．６±１．０（２Θ）、１５．９±１．０（２Θ）、１７．２±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）、および２０．３±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．２±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）および／または２０．３±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、２０．３±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０３９９】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅは、１０．６±１．０（２Θ）、１５．９±１．０（２Θ）、１７．２±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）、２０．３±１．０（２Θ）、および２２．１±１．０（２Θ）、および任意選択により１３．７±１．０（２Θ）および１９．８±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４００】
本発明による結晶性形態Ｅは、追加として、１７．８±１．０（２Θ）、１９．９±１．０（２Θ）、２０．６±１．０（２Θ）、２１．９±１．０（２Θ）、２５．６±１．０（２Θ）、および２９．３±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４０１】
さらに、本発明による結晶性形態Ｅは、１つまたは複数のＸ線回折ピークが１０．６±１．０（２Θ）、１５．９±１．０（２Θ）、１７．２±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）、２０．３±１．０（２Θ）および２２．１±１．０（２Θ）からなる群から選択され、任意選択により１つまたは複数のＸ線回折ピークが１３．７±１．０（２Θ）、１７．８±１．０（２Θ）、１９．８±１．０（２Θ）、１９．９±１．０（２Θ）、２０．６±１．０（２Θ）、２１．９±１．０（２Θ）、２５．６±１．０（２Θ）、および２９．３±１．０（２Θ）からなる群から選択されるだけでなく、それが追加として、９．２±１．０（２Θ）、１２．１±１．０（２Θ）、１２．８±１．０（２Θ）、１７．４±１．０（２Θ），１８．７±１．０（２Θ）、２２．０±１．０（２Θ）、２２．２±１．０（２Θ）および３４．４±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができることを特徴とする。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４０２】
任意選択により、本発明による結晶性形態Ｅは、追加として、１１．４±１．０（２Θ）、１２．６±１．０（２Θ）、１７．１±１．０（２Θ）、２１．０±１．０（２Θ）、２３．７±１．０（２Θ）、２５．３±１．０（２Θ）および２６．０±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４０３】
結晶性形態Ｅに関する全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して２９８Ｋ（±５Ｋ）または１００Ｋ（±５Ｋ）で得られるＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を指し、これは、０．７１０７３Åの波長を有するＭｏＫα線を使用して１００Ｋ（±５Ｋ）で測定される単結晶ディフラクトグラム（ＳＣＸＲＤ）から算出した。ＳＣＸＲＤが１００Ｋ（±５Ｋ）で決定されたという事実により、２９８Ｋ（±５Ｋ）で測定されたＸＲＰＤによって決定されたピーク位置は異なるが、なぜなら単位格子の格子パラメータが温度に依存して変動するからである。そのため、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°、好ましくは±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。
【０４０４】
本発明の別の態様は、上に記載されている通りの結晶性形態Ｅを生成するためのプロセスに関する。
【０４０５】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェートまたはヘミスルフェートを、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０４０６】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、酢酸、酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物、アセトンおよびＴＨＦの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびにＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物である。
【０４０７】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０４０８】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【０４０９】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０４１０】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０４１１】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０４１２】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０４１３】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０４１４】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０４１５】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０４１６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０４１７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０４１８】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０４１９】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０４２０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０４２１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０４２２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【０４２３】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０４２４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０４２５】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０４２６】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、酢酸、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の混合物である。
【０４２７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０４２８】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０４２９】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０４３０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０４３１】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０４３２】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０４３３】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【０４３４】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０４３５】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０４３６】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０４３７】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【０４３８】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【０４３９】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【０４４０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【０４４１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０４４２】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０４４３】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０４４４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で溶媒を蒸発させることも可能である。
【０４４５】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０４４６】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、メタノールなどのアルコールまたは水であり、特に好ましいのはメタノールなどのアルコールである。
【０４４７】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０４４８】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０４４９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０４５０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０４５１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０４５２】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０４５３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０４５４】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−４）  ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体を、任意選択により酸付加塩の形態で、反応媒体として炭酸中にて硫酸の存在下で反応させることで、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを形成するステップ
を含む。
【０４５５】
任意の適当な炭酸は、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として働くことができる。反応媒体は、好ましくは、用いられる出発材料、即ち化合物２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のための溶媒として、好ましくは硫酸のための溶媒としても働く。
【０４５６】
好ましくは、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として用いられる炭酸は、室温で液状形態である。
【０４５７】
好ましくは、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、アクリル酸およびメタクリル酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、ステップ（ａ）における反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいのは酢酸およびプロピオン酸である。最も好ましいのは酢酸である。
【０４５８】
本発明の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は酢酸である。
【０４５９】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸はプロピオン酸である。
【０４６０】
好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量で用いられる。例えば、もしも４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体が各々４００ｍｇ用いられるならば、反応媒体としての炭酸は、２ｇから２４ｇの範囲である重量による量で用いられる。より好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より７倍から５０倍、いっそう好ましくは１０倍から４５倍、さらに好ましくは１２倍から４０倍、特に１５倍から３５倍、および最も好ましくは２０倍から３０倍高い範囲である重量による量で用いられる。
【０４６１】
好ましくは、促進剤としての硫酸は、ステップ（ａ−４）において、各場合に２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のいずれかのモル量に対して１．０５当量から２．００当量、好ましくは１．１０当量から１．９０当量、より好ましくは１．１０当量から１．７０当量、いっそう好ましくは１．１０当量から１．５０当量、さらに好ましくは１．１０当量から１．４０当量、特に１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられる。
【０４６２】
好ましくは、本発明プロセスによるステップ（ａ−４）において用いられる硫酸は、ステップ（ａ−４）において用いられる反応媒体中で可溶性、好ましくは室温で可溶性である。
【０４６３】
ステップ（ａ−４）の反応時間は、例えば温度、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、ステップ（ａ）を行う反応時間は、２４時間を超えず、より好ましくは１８時間を超えない。いっそう好ましくは、反応時間は、１時間から２０時間の範囲であり、さらに好ましくは２時間から１８時間の範囲であり、特に３時間から１６時間の範囲であり、最も好ましいのは４時間から１０時間の範囲である。
【０４６４】
好ましくは、反応混合物の撹拌はステップ（ａ−４）で行われる。
【０４６５】
ステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、例えば反応時間、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、２０℃から１００℃の範囲であり、より好ましくは３０℃から９０℃の範囲であり、いっそう好ましくは４０℃から８０℃の範囲であり、さらに好ましくは４０℃から６０℃の範囲である。本発明の別の好ましい実施形態において、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも５０℃である。
【０４６６】
特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸である。
【０４６７】
非常に特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸であり、
○ステップ（ａ）が行われる反応温度は、４０℃から８０℃の範囲、好ましくは４０℃から６０℃の範囲であり、
○ステップ（ａ）の反応時間は、３時間から１６時間の範囲である。
【０４６８】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態は、ステップ（ａ−４）の実行中に反応混合物から沈殿し、したがって、ステップ（ａ−４）から沈殿物として、好ましくは反応混合物の濾過によって、即ち沈殿物を分離、好ましくは濾別することによって得ることができる。
【０４６９】
したがって、好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−４）  ステップ（ａ−４）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０４７０】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択により、例えば
（ｃ−４）  任意選択により、ステップ（ａ−２）および（ｂ−２）もしくは（ｂ−２’）を行うか、またはステップ（ａ−３）および（ｂ−３）を行うことによって
精製することができる。
【０４７１】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択によりさらに、当業者によく知られている方式で、例えば適当な溶媒からの再結晶化によって再結晶化することができる。別法として、得られる固体は、クロマトグラフィー分割にかけることもできる。
【０４７２】
適当な溶媒は、予備試験を使用する当業者によって決定することができ、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などの溶媒が挙げられる。特に好ましいのは、酢酸、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物である。当業者によく知られている再結晶化技法には、例えば、最初にステップ（ａ）から得られる酸付加塩を適当な溶媒中に溶解させること、任意選択により混合物を加熱すること、続いて、好ましくは別の媒体の添加によって前記酸付加塩を沈殿させること、または続いて、溶解のために用いられる溶媒を蒸発させることが含まれる。
【０４７３】
特に好ましいのは、結晶性形態Ｅを調製するためのステップ（ａ−２）および（ｂ−２）もしくは（ｂ−２’）、またはステップ（ａ−４）および（ｂ−４）を含むプロセスであり、殊に好ましいのは、ステップ（ａ−３）および（ｂ−３）または（ｂ−２’）を含むこうしたプロセスである。
【０４７４】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｅに関する。
【０４７５】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｆに関する。
【０４７６】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｆは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェート、好ましくはその溶媒和物、より好ましくはその酢酸溶媒和物、特に酢酸の２個の分子を含有するその溶媒和物である。
【０４７７】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｆは、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用し、好ましい実施形態において２９８Ｋ±５Ｋで測定され、別の好ましい実施形態において１００Ｋ±５Ｋで測定された１０．２±１．０（２Θ）、１１．６±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１８．３±１．０（２Θ）、１９．３±１．０（２Θ）、および２４．５±１．０（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。
【０４７８】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆは、１０．２±１．０（２Θ）、１１．６±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１８．３±１．０（２Θ）、および１９．３±１．０（２Θ）、および２４．５±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１０．２±１．０（２Θ）、１１．６±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１８．３±１．０（２Θ）、および１９．３±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１０．２±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）および１９．３±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１９．３±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４７９】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆは、１０．２±１．０（２Θ）、１１．６±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１８．３±１．０（２Θ）、および１９．３±１．０（２Θ）、および２４．５±１．０（２Θ）、および任意選択により１２．４±１．０（２Θ）および１９．５±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４８０】
本発明による結晶性形態Ｆは、追加として、１２．０±１．０（２Θ）、１２．４±１．０（２Θ）、１８．６±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）、２１．６±１．０（２Θ）、および２４．７±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４８１】
さらに、本発明による結晶性形態Ｆは、１つまたは複数のＸ線回折ピークが１０．２±１．０（２Θ）、１１．６±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１８．３±１．０（２Θ）、および１９．３±１．０（２Θ）、および２４．５±１．０（２Θ）からなる群から選択され、任意選択により１つまたは複数のＸ線回折ピークが１２．０±１．０（２Θ）、１２．４±１．０（２Θ）、１８．６±１．０（２Θ）、１９．５±１．０（２Θ）、２１．６±１．０（２Θ）および２４．７±１．０（２Θ）からなる群から選択されるだけでなく、それが追加として、９．５±１．０（２Θ）、１０．４±１．０（２Θ）、２２．０±１．０（２Θ）、２３．３±１．０（２Θ），２３．６±１．０（２Θ）、２４．６±１．０（２Θ）、２６．８±１．０（２Θ）および２８．８±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができることを特徴とする。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４８２】
任意選択により、本発明による結晶性形態Ｆは、追加として、２２．６±１．０（２Θ）、２７．５±１．０（２Θ）、３０．４±１．０（２Θ）、３８．１±１．０（２Θ）および３９．０±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０４８３】
結晶性形態Ｆに関する全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して２９８Ｋ（±５Ｋ）または１００Ｋ（±５Ｋ）で得られるＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を指し、これは、０．７１０７３Åの波長を有するＭｏＫα線を使用して１００Ｋ（±５Ｋ）で測定される単結晶ディフラクトグラム（ＳＣＸＲＤ）から算出した。ＳＣＸＲＤが１００Ｋ（±５Ｋ）で決定されたという事実により、２９８Ｋ（±５Ｋ）で測定されたＸＲＰＤによって決定されたピーク位置は異なるが、なぜなら単位格子の格子パラメータが温度に依存して変動するからである。そのため、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°、好ましくは±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。
【０４８４】
本発明の別の態様は、上に記載されている通りの結晶性形態Ｆを生成するためのプロセスに関する。
【０４８５】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０４８６】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、酢酸、酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物、アセトンおよびＴＨＦの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびにＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物である。
【０４８７】
殊に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物の遊離塩基を溶解させるための有機溶媒は、アセトンおよびＴＨＦの混合物である。好ましくは、アセトンおよびＴＨＦとの間の比は、１５：１から１：１５の範囲内、より好ましくは１２：１から１：１２の範囲内（体積／体積）である。
【０４８８】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０４８９】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【０４９０】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０４９１】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０４９２】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０４９３】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０４９４】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０４９５】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０４９６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０４９７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０４９８】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０４９９】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０５００】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０５０１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０５０２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【０５０３】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０５０４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０５０５】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０５０６】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、酢酸、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の混合物である。
【０５０７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０５０８】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０５０９】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０５１０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０５１１】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０５１２】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０５１３】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【０５１４】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０５１５】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０５１６】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０５１７】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【０５１８】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【０５１９】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【０５２０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【０５２１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０５２２】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０５２３】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０５２４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で溶媒を蒸発させることも可能である。
【０５２５】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０５２６】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、メタノールなどのアルコールまたは水であり、特に好ましいのはメタノールなどのアルコールである。
【０５２７】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０５２８】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０５２９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０５３０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０５３１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０５３２】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０５３３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０５３４】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−４）  ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体を、任意選択により酸付加塩の形態で、反応媒体として炭酸中にて硫酸の存在下で反応させることで、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを形成するステップ
を含む。
【０５３５】
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンの保護誘導体は、好ましくは、本発明の意味において、前記化合物のケト基が適当な保護基によって保護されている４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンの誘導体が、例えばエチレングリコール基の形態で存在することを意味する。本発明による反応ステップ（ａ−４）はオキサ−Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応であり、これは、例えばＳ．−Ｙ．Ｃｈｏｕ  ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００３、６０、１０９５およびＭ．Ｚｏｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９３、４、２３０７（非特許文献２）から知られている。
【０５３６】
任意の適当な炭酸は、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として働くことができる。反応媒体は、好ましくは、用いられる出発材料、即ち化合物２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のための溶媒として、好ましくは硫酸のための溶媒としても働く。
【０５３７】
好ましくは、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として用いられる炭酸は、室温で液状形態である。
【０５３８】
好ましくは、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、アクリル酸およびメタクリル酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、ステップ（ａ）における反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいのは酢酸およびプロピオン酸である。最も好ましいのは酢酸である。
【０５３９】
本発明の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は酢酸である。
【０５４０】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸はプロピオン酸である。
【０５４１】
好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量で用いられる。例えば、もしも４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体が各々４００ｍｇ用いられるならば、反応媒体としての炭酸は、２ｇから２４ｇの範囲である重量による量で用いられる。より好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より７倍から５０倍、いっそう好ましくは１０倍から４５倍、さらに好ましくは１２倍から４０倍、特に１５倍から３５倍、および最も好ましくは２０倍から３０倍高い範囲である重量による量で用いられる。
【０５４２】
好ましくは、促進剤としての硫酸は、ステップ（ａ−４）において、各場合に２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のいずれかのモル量に対して１．０５当量から２．００当量、好ましくは１．１０当量から１．９０当量、より好ましくは１．１０当量から１．７０当量、いっそう好ましくは１．１０当量から１．５０当量、さらに好ましくは１．１０当量から１．４０当量、特に１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられる。
【０５４３】
好ましくは、本発明プロセスによるステップ（ａ−４）において用いられる硫酸は、ステップ（ａ−４）において用いられる反応媒体中で可溶性、好ましくは室温で可溶性である。
【０５４４】
ステップ（ａ−４）の反応時間は、例えば温度、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、ステップ（ａ）を行う反応時間は、２４時間を超えず、より好ましくは１８時間を超えない。いっそう好ましくは、反応時間は、１時間から２０時間の範囲であり、さらに好ましくは２時間から１８時間の範囲であり、特に３時間から１６時間の範囲であり、最も好ましいのは４時間から１０時間の範囲である。
【０５４５】
好ましくは、反応混合物の撹拌はステップ（ａ−４）で行われる。
【０５４６】
ステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、例えば反応時間、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、２０℃から１００℃の範囲であり、より好ましくは３０℃から９０℃の範囲であり、いっそう好ましくは４０℃から８０℃の範囲であり、さらに好ましくは４０℃から６０℃の範囲である。本発明の別の好ましい実施形態において、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも５０℃である。
【０５４７】
特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸である。
【０５４８】
非常に特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸であり、
○ステップ（ａ）が行われる反応温度は、４０℃から８０℃の範囲、好ましくは４０℃から６０℃の範囲であり、
○ステップ（ａ）の反応時間は、３時間から１６時間の範囲である。
【０５４９】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態は、ステップ（ａ−４）の実行中に反応混合物から沈殿し、したがって、ステップ（ａ−４）から沈殿物として、好ましくは反応混合物の濾過によって、即ち沈殿物を分離、好ましくは濾別することによって得ることができる。
【０５５０】
したがって、好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−４）  ステップ（ａ−４）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０５５１】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択により、例えば
（ｃ−４）  任意選択により、ステップ（ａ−２）および（ｂ−２）もしくは（ｂ−２’）を行うか、またはステップ（ａ−３）および（ｂ−３）を行うことによって
精製することができる。
【０５５２】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択によりさらに、当業者によく知られている方式で、例えば適当な溶媒からの再結晶化によって再結晶化することができる。別法として、得られる固体は、クロマトグラフィー分割にかけることもできる。
【０５５３】
適当な溶媒は、予備試験を使用する当業者によって決定することができ、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などの溶媒が挙げられる。特に好ましいのは、酢酸、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物である。当業者によく知られている再結晶化技法には、例えば、最初にステップ（ａ）から得られる酸付加塩を適当な溶媒中に溶解させること、任意選択により混合物を加熱すること、続いて、好ましくは別の媒体の添加によって前記酸付加塩を沈殿させること、または続いて、溶解のために用いられる溶媒を蒸発させることが含まれる。
【０５５４】
特に好ましいのは、結晶性形態Ｆを調製するためのステップ（ａ−１）および（ｂ−１）、ステップ（ａ−４）および（ｂ−４）を含むプロセスであり、殊に好ましいのは、ステップ（ａ−１）および（ｂ−１）を含むこうしたプロセスである。
【０５５５】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｆに関する。
【０５５６】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｇに関する。
【０５５７】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｇは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェート、好ましくはその無溶媒和物である。
【０５５８】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｇは、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用し、好ましい実施形態において２９８Ｋ±５Ｋで測定され、別の好ましい実施形態において１００Ｋ±５Ｋで測定された１０．３±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１７．９±１．０（２Θ）、１８．８±１．０（２Θ）、２３．０±１．０（２Θ）、および２６．２±１．０（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。
【０５５９】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇは、１０．３±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１７．９±１．０（２Θ）、１８．８±１．０（２Θ）、２３．０±１．０（２Θ）、および２６．２±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１０．３±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１７．９±１．０（２Θ）、１８．８±１．０（２Θ）、および２３．０±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１６．０±１．０（２Θ）、１７．９±１．０（２Θ）および１８．８±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１８．８±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０５６０】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇは、１０．３±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１７．９±１．０（２Θ）、１８．８±１．０（２Θ）、２３．０±１．０（２Θ）、および２６．２±１．０（２Θ）、および任意選択により１４．６±１．０（２Θ）および１９．０±１．０（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０５６１】
本発明による結晶性形態Ｇは、追加として、１４．６±１．０（２Θ）、１７．７±１．０（２Θ）、１８．６±１．０（２Θ）、１９．０±１．０（２Θ）、２２．８±１．０（２Θ）、および２３．１±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０５６２】
さらに、本発明による結晶性形態Ｇは、１つまたは複数のＸ線回折ピークが１０．３±１．０（２Θ）、１６．０±１．０（２Θ）、１７．９±１．０（２Θ）、１８．８±１．０（２Θ）、２３．０±１．０（２Θ）および２６．２±１．０（２Θ）からなる群から選択され、任意選択により１つまたは複数のＸ線回折ピークが１４．６±１．０（２Θ）、１７．７±１．０（２Θ）、１８．６±１．０（２Θ）、１９．０±１．０（２Θ）、２２．８±１．０（２Θ）、および２３．１±１．０（２Θ）からなる群から選択されるだけでなく、それが追加として、１８．９±１．０（２Θ）、２１．２±１．０（２Θ）、２２．０±１．０（２Θ）、２２．９±１．０（２Θ），２３．３±１．０（２Θ）、２７．４±１．０（２Θ）、２８．２±１．０（２Θ）および２９．６±１．０（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができることを特徴とする。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０５６３】
任意選択により、本発明による結晶性形態Ｇは、追加として、１２．９±１．０（２Θ）、１７．４±１．０（２Θ）、２３．４±１．０（２Θ）、２８．５±１．０（２Θ）、および２８．９±１．０からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。指摘されている通り、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°である。好ましくは、２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関するこれらのＸ線回折ピークは、２９８Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、別の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｇに関し、１００Ｋ±５Ｋでの測定値を指し、各場合において１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用する。
【０５６４】
結晶性形態Ｇに関する全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して２９８Ｋ（±５Ｋ）または１００Ｋ（±５Ｋ）で得られるＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を指し、これは、０．７１０７３Åの波長を有するＭｏＫα線を使用して１００Ｋ（±５Ｋ）で測定される単結晶ディフラクトグラム（ＳＣＸＲＤ）から算出した。ＳＣＸＲＤが１００Ｋ（±５Ｋ）で決定されたという事実により、２９８Ｋ（±５Ｋ）で測定されたＸＲＰＤによって決定されたピーク位置は異なるが、なぜなら単位格子の格子パラメータが温度に依存して変動するからである。そのため、２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°、好ましくは±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°である。
【０５６５】
本発明の別の態様は、上に記載されている通りの結晶性形態Ｇを生成するためのプロセスに関する。
【０５６６】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０５６７】
本明細書の目的のため、「遊離塩基」は、好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物が塩の形態において存在せず、特に酸付加塩の形態において存在しないことを意味する。
【０５６８】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、酢酸、酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物、アセトンおよびＴＨＦの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびにＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物である。
【０５６９】
殊に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物の遊離塩基を溶解させるための有機溶媒は、アセトンおよびＴＨＦの混合物である。好ましくは、アセトンおよびＴＨＦとの間の比は、１５：１から１：１５の範囲内、より好ましくは１２：１から１：１２の範囲内（体積／体積）である。
【０５７０】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０５７１】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【０５７２】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０５７３】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０５７４】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０５７５】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０５７６】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０５７７】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０５７８】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０５７９】
別の好ましい実施形態において、硫酸は、特にヘミスルフェート塩を形成するために、遊離塩基のモル量より低いモル量の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０５８０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０５８１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０５８２】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０５８３】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０５８４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０５８５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０５８６】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【０５８７】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０５８８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０５８９】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０５９０】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、酢酸、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の混合物である。
【０５９１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０５９２】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０５９３】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０５９４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０５９５】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０５９６】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０５９７】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【０５９８】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０５９９】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０６００】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０６０１】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【０６０２】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【０６０３】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【０６０４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【０６０５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０６０６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０６０７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０６０８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で溶媒を蒸発させることも可能である。
【０６０９】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０６１０】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、メタノールなどのアルコールまたは水であり、特に好ましいのはメタノールなどのアルコールである。
【０６１１】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０６１２】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０６１３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０６１４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０６１５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０６１６】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０６１７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０６１８】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−４）  ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体を、任意選択により酸付加塩の形態で、反応媒体として炭酸中にて硫酸の存在下で反応させることで、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを形成するステップ
を含む。
【０６１９】
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンの保護誘導体は、好ましくは、本発明の意味において、前記化合物のケト基が適当な保護基によって保護されている４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンの誘導体が、例えばエチレングリコール基の形態で存在することを意味する。本発明による反応ステップ（ａ−４）はオキサ−Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応であり、これは、例えばＳ．−Ｙ．Ｃｈｏｕ  ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００３、６０、１０９５およびＭ．Ｚｏｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９３、４、２３０７（非特許文献２）から知られている。
【０６２０】
任意の適当な炭酸は、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として働くことができる。反応媒体は、好ましくは、用いられる出発材料、即ち化合物２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールおよび４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のための溶媒として、好ましくは硫酸のための溶媒としても働く。
【０６２１】
好ましくは、本発明によるステップ（ａ−４）における反応媒体として用いられる炭酸は、室温で液状形態である。
【０６２２】
好ましくは、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、アクリル酸およびメタクリル酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、ステップ（ａ）における反応媒体として用いられる炭酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいのは酢酸およびプロピオン酸である。最も好ましいのは酢酸である。
【０６２３】
本発明の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸は酢酸である。
【０６２４】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ−４）において反応媒体として用いられる炭酸はプロピオン酸である。
【０６２５】
好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による出発材料の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量で用いられる。例えば、もしも４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体４００ｍｇが用いられる場合、反応媒体としての炭酸は、２ｇから２４ｇの範囲である重量による量で用いられる。より好ましくは、反応媒体としての炭酸は、ステップ（ａ−４）において、重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より７倍から５０倍、いっそう好ましくは１０倍から４５倍、さらに好ましくは１２倍から４０倍、特に１５倍から３５倍、および最も好ましくは２０倍から３０倍高い範囲である重量による量で用いられる。
【０６２６】
好ましくは、促進剤としての硫酸は、ステップ（ａ−４）において、各場合に２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のいずれかのモル量に対して１．０５当量から２．００当量、好ましくは１．１０当量から１．９０当量、より好ましくは１．１０当量から１．７０当量、いっそう好ましくは１．１０当量から１．５０当量、さらに好ましくは１．１０当量から１．４０当量、特に１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられる。
【０６２７】
好ましくは、本発明プロセスによるステップ（ａ−４）において用いられる硫酸は、ステップ（ａ−４）において用いられる反応媒体中で可溶性、好ましくは室温で可溶性である。
【０６２８】
ステップ（ａ−４）の反応時間は、例えば温度、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、ステップ（ａ）を行う反応時間は、２４時間を超えず、より好ましくは１８時間を超えない。いっそう好ましくは、反応時間は、１時間から２０時間の範囲であり、さらに好ましくは２時間から１８時間の範囲であり、特に３時間から１６時間の範囲であり、最も好ましいのは４時間から１０時間の範囲である。
【０６２９】
好ましくは、反応混合物の撹拌はステップ（ａ−４）で行われる。
【０６３０】
ステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、例えば反応時間、化学量論、反応させる化合物の性質、または反応媒体の性質などの様々なパラメータに依存して変動してよく、予備試験を使用する当業者によって当該プロセスのために決定することができる。好ましくは、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、２０℃から１００℃の範囲であり、より好ましくは３０℃から９０℃の範囲であり、いっそう好ましくは４０℃から８０℃の範囲であり、さらに好ましくは４０℃から６０℃の範囲である。本発明の別の好ましい実施形態において、本発明プロセスのステップ（ａ−４）が行われる反応温度は、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも５０℃である。
【０６３１】
特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸である。
【０６３２】
非常に特に好ましい実施形態において、
○硫酸は、ステップ（ａ−４）において、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールまたは４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体のモル量に対して１．１０当量から１．３０当量の範囲である量で用いられ、
○ステップ（ａ）において用いられる反応媒体としての少なくとも１種の炭酸は、好ましくは重量による４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンまたはその保護誘導体の合計量より５倍から６０倍高い範囲である重量による量における酢酸またはプロピオン酸であり、
○ステップ（ａ）が行われる反応温度は、４０℃から８０℃の範囲、好ましくは４０℃から６０℃の範囲であり、
○ステップ（ａ）の反応時間は、３時間から１６時間の範囲である。
【０６３３】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物および硫酸の固体形態は、ステップ（ａ−４）の実行中に反応混合物から沈殿し、したがって、ステップ（ａ−４）から沈殿物として、好ましくは反応混合物の濾過によって、即ち沈殿物を分離、好ましくは濾別することによって得ることができる。
【０６３４】
したがって、好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−４）  ステップ（ａ−４）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０６３５】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択により、例えば
（ｃ−４）  任意選択により、ステップ（ａ−２）および（ｂ−２）もしくは（ｂ−２’）を行うか、またはステップ（ａ−３）および（ｂ−３）を行うことによって
精製することができる。
【０６３６】
ステップ（ｂ−４）から得られる固体は、任意選択によりさらに、当業者によく知られている方式で、例えば適当な溶媒からの再結晶化によって再結晶化することができる。別法として、得られる固体は、クロマトグラフィー分割にかけることもできる。
【０６３７】
適当な溶媒は、予備試験を使用する当業者によって決定することができ、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などの溶媒が挙げられる。特に好ましいのは、酢酸、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物である。当業者によく知られている再結晶化技法には、例えば、最初にステップ（ａ）から得られる酸付加塩を適当な溶媒中に溶解させること、任意選択により混合物を加熱すること、続いて、好ましくは別の媒体の添加によって前記酸付加塩を沈殿させること、または続いて、溶解のために用いられる溶媒を蒸発させることが含まれる。
【０６３８】
特に好ましいのは、結晶性形態Ｇを調製するためのステップ（ａ−１）および（ｂ−１）およびステップ（ａ−４）および（ｂ−４）を含むプロセスであり、殊に好ましいのは、ステップ（ａ−１）および（ｂ−１）を含むこうしたプロセスである。
【０６３９】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｇに関する。
【０６４０】
本発明の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅ、ＦおよびＧは、１００Ｋ±５Ｋでの単結晶Ｍｏ−Ｋα測定値に基づいて、２９８Ｋ±５ＫでのＣｕ−Ｋα反射値として算出されたＸＲＰＤピークを特徴とする。
【０６４１】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｈに関する。
【０６４２】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｈは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェート、好ましくはその溶媒和物、より好ましくはその水和物である。
【０６４３】
本発明による結晶性形態Ｈは、それが、９１７±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１５７２±２ｃｍ−１および１５８６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６４４】
本発明による結晶性形態Ｈはさらに、それが、９１７±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１５７２±２ｃｍ−１および１５８６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１６２±２ｃｍ−１、１７５±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１および１０３８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６４５】
本発明による結晶性形態Ｈはさらに、それが、９２６±２ｃｍ−１、１１１６±２ｃｍ−１、１１６５±２ｃｍ−１、１２００±２ｃｍ−１、１２２０±２ｃｍ−１、１２６５±２ｃｍ−１、１３１１±２ｃｍ−１、１３６０±２ｃｍ−１、１３７４±２ｃｍ−１、１４４３±２ｃｍ−１および１４６６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６４６】
本発明による結晶性形態Ｈはさらに、それが、３７０±２ｃｍ−１、３９６±２ｃｍ−１、４１５±２ｃｍ−１、４３０±２ｃｍ−１、４３９±２ｃｍ−１、４５０±２ｃｍ−１、４５８±２ｃｍ−１、４７２±２ｃｍ−１、４９０±２ｃｍ−１、５１８±２ｃｍ−１、５３８±２ｃｍ−１、５９７±２ｃｍ−１、６２１±２ｃｍ−１、６２８±２ｃｍ−１、６８５±２ｃｍ−１、７０８±２ｃｍ−１、８２６±２ｃｍ−１および８８８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６４７】
本発明による結晶性形態Ｈはさらに、それが、２１３±２ｃｍ−１、２３８±２ｃｍ−１、２５７±２ｃｍ−１、２８４±２ｃｍ−１、３４１±２ｃｍ−１、３５３±２ｃｍ−１、５６６±２ｃｍ−１および９８２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６４８】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｉに関する。
【０６４９】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｉは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェート、好ましくはその溶媒和物、より好ましくはそのトルエン溶媒和物である。
【０６５０】
本発明による結晶性形態Ｉは、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１５７０±２ｃｍ−１および１５８２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６５１】
本発明による結晶性形態Ｉはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１５７０±２ｃｍ−１および１５８２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１６９±２ｃｍ−１、３６８±２ｃｍ−１、３９７±２ｃｍ−１および４３４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６５２】
本発明による結晶性形態Ｉはさらに、それが、１８７±２ｃｍ−１、２０７±２ｃｍ−１、２５９±２ｃｍ−１、４５１±２ｃｍ−１、４９１±２ｃｍ−１、６８０±２ｃｍ−１、９２３±２ｃｍ−１、１０３１±２ｃｍ−１、１０３７±２ｃｍ−１、１２０１±２ｃｍ−１、１２９６±２ｃｍ−１および１３１１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６５３】
本発明による結晶性形態Ｉはさらに、それが、１４７８±２ｃｍ−１、１４６６±２ｃｍ−１、１４５９±２ｃｍ−１、１４５４±２ｃｍ−１、１４４３±２ｃｍ−１、１３７５±２ｃｍ−１、１３５８±２ｃｍ−１、１３３９±２ｃｍ−１、１２６４±２ｃｍ−１、１１５７±２ｃｍ−１、１１１３±２ｃｍ−１、１０５７±２ｃｍ−１、９８６±２ｃｍ−１、８２４±２ｃｍ−１、７８８±２ｃｍ−１、６３３±２ｃｍ−１、６２１±２ｃｍ−１および６０４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６５４】
本発明による結晶性形態Ｉはさらに、それが、５９８±２ｃｍ−１および５３９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６５５】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｊに関する。
【０６５６】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｊは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェート、好ましくはその溶媒和物、より好ましくはそのＴＨＦ溶媒和物である。
【０６５７】
本発明による結晶性形態Ｊは、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１５７２±２ｃｍ−１および１５８５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６５８】
本発明による結晶性形態Ｊはさらに、それが、９１６±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１５７２±２ｃｍ−１および１５８５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１７５±２ｃｍ−１、２５８±２ｃｍ−１、３７１±２ｃｍ−１および４４１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６５９】
本発明による結晶性形態Ｊはさらに、それが、２０７±２ｃｍ−１、４１５±２ｃｍ−１、４８９±２ｃｍ−１、５１９±２ｃｍ−１、５３９±２ｃｍ−１、５９８±２ｃｍ−１、６２１±２ｃｍ−１、６８５±２ｃｍ−１、７０８±２ｃｍ−１、８２５±２ｃｍ−１、８８８±２ｃｍ−１、１０２９±２ｃｍ−１および１０３７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６６０】
本発明による結晶性形態Ｊはさらに、それが、１４６６±２ｃｍ−１、１４４３±２ｃｍ−１、１３７６±２ｃｍ−１、１３４２±２ｃｍ−１、１３２１±２ｃｍ−１、１３１０±２ｃｍ−１、１２９９±２ｃｍ−１、１２６６±２ｃｍ−１、１２２５±２ｃｍ−１、１２１９±２ｃｍ−１、１２０７±２ｃｍ−１、１１６６±２ｃｍ−１、１１３５±２ｃｍ−１、１１１６±２ｃｍ−１、１０８３±２ｃｍ−１、１０７１±２ｃｍ−１、１０４６±２ｃｍ−１および９８３±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６６１】
本発明による結晶性形態Ｊはさらに、それが、９４９±２ｃｍ−１、９２５±２ｃｍ−１および７８７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６６２】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｋに関する。
【０６６３】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｋは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェート、より好ましくはスルフェート、いっそう好ましくはそのＴＨＦ溶媒和物および／または水和物である。
【０６６４】
本発明による結晶性形態Ｋは、それが、９１８±２ｃｍ−１、１００４±２ｃｍ−１、１５６８±２ｃｍ−１および１５８３±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６６５】
本発明による結晶性形態Ｋはさらに、それが、９１８±２ｃｍ−１、１００４±２ｃｍ−１、１５６８±２ｃｍ−１および１５８３±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または１７０±２ｃｍ−１、２５７±２ｃｍ−１、３９６±２ｃｍ−１および４８９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６６６】
本発明による結晶性形態Ｋはさらに、それが、１５５±２ｃｍ−１、２０７±２ｃｍ−１、３６９±２ｃｍ−１、４３３±２ｃｍ−１、４５５±２ｃｍ−１、５１４±２ｃｍ−１、５３７±２ｃｍ−１、５６６±２ｃｍ−１、５９９±２ｃｍ−１、６２１±２ｃｍ−１、６３０±２ｃｍ−１、６８０±２ｃｍ−１および７１７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６６７】
本発明による結晶性形態Ｋはさらに、それが、１６２９±２ｃｍ−１、１４６５±２ｃｍ−１、１４３８±２ｃｍ−１、１３７１±２ｃｍ−１、１３４２±２ｃｍ−１、１３１５±２ｃｍ−１、１２９５±２ｃｍ−１、１２６７±２ｃｍ−１、１２１９±２ｃｍ−１、１１９９±２ｃｍ−１、１１１５±２ｃｍ−１、１０７６±２ｃｍ−１、１０５１±２ｃｍ−１、１０３０±２ｃｍ−１、９８２±２ｃｍ−１、８８９±２ｃｍ−１、８２９±２ｃｍ−１および７８７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０６６８】
本発明のさらなる態様は、各場合において互いに独立して、上に記載されている通り、結晶性形態Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫを生成するためのプロセスに関する。
【０６６９】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０６７０】
当業者に知られている従来の溶媒は、溶液または懸濁液、好ましくはこの型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、酢酸、酢酸およびジメチルアセトアミドの混合物、アセトンおよびＴＨＦの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびにＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物である。
【０６７１】
殊に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物の遊離塩基を溶解させるための有機溶媒は、アセトンおよびＴＨＦの混合物である。好ましくは、アセトンおよびＴＨＦとの間の比は、１５：１から１：１５の範囲内、より好ましくは１２：１から１：１２の範囲内（体積／体積）である。
【０６７２】
ステップ（ａ−１）は、硫酸の添加によって実施することができる。
【０６７３】
好ましい実施形態において、硫酸は溶液の形態で添加される。
【０６７４】
好ましい実施形態において、溶液は水性溶媒中の硫酸の溶液、即ち硫酸の水溶液である。
【０６７５】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の硫酸の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテル、または酢酸およびプロピオン酸などの炭酸である。
【０６７６】
好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０６７７】
別の特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有しない。
【０６７８】
特に好ましい実施形態において、硫酸含有溶液は水溶液であり、遊離塩基の溶液は、遊離塩基が溶解している有機溶媒である。
【０６７９】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で硫酸を含有する。
【０６８０】
好ましくは、硫酸は、特にスルフェート塩を形成するために、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０６８１】
別の好ましい実施形態において、硫酸は、特にヘミスルフェート塩を形成するために、遊離塩基のモル量より低いモル量の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０６８２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０６８３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０６８４】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０６８５】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液または溶液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０６８６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０６８７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０６８８】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【０６８９】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０６９０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０６９１】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０６９２】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、酢酸、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物、ＤＭＳＯおよび酢酸の混合物、ならびに酢酸およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の混合物である。
【０６９３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは１００℃より高くない温度、より好ましくは８０℃より高くない温度、いっそう好ましくは６０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０６９４】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０６９５】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０６９６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０６９７】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、好ましくは沈殿剤の添加によって、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを沈殿させるステップ
を含む。
【０６９８】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０６９９】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水、ならびにＤＭＳＯからなる群から選択される。特に好ましいのは、ＤＭＳＯ、２−ブタノン（ＭＥＫ）、２−プロパノールおよび水であり、殊に好ましいのは、２−ブタノン（ＭＥＫ）および２−プロパノールである。
【０７００】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０７０１】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０７０２】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０７０３】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【０７０４】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートが極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【０７０５】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【０７０６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【０７０７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０７０８】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０７０９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０７１０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で溶媒を蒸発させることも可能である。
【０７１１】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０７１２】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの炭酸；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。好ましい溶媒は、メタノールなどのアルコールまたは水であり、特に好ましいのはメタノールなどのアルコールである。
【０７１３】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０７１４】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０７１５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０７１６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０７１７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０７１８】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０７１９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０７２０】
本発明のさらなる態様は、互いに独立して、上に記載されている通りのプロセスによって得られる、結晶性形態Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫに関する。
【０７２１】
本発明のさらなる態様は、以下のステップを含むプロセスによって得られる結晶性形態に関する。
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのスルフェート塩またはヘミスルフェート塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ、ならびに
（ｂ−１）固体を分離、好ましくは濾別するステップ、
ここで、遊離塩基は、アセトン、２−ブタノン、エタノールおよびＴＨＦの混合物、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、アセトンおよびＨ２Ｏの混合物、ならびにＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中に溶解または懸濁しており、
あるいは
（ａ−２）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に溶解させるステップ、および
（ｂ−２）溶媒を溶液から蒸発させるか、または
（ｂ−２’）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶液から沈殿させるステップ、
ここで、溶媒は、２−プロパノール、２−ブタノン、ｉｓｏ−酢酸ブチル、ＴＢＭＥ、エタノール、１−ブタノール、トルエンおよびＨ２Ｏからなる群から選択され、
あるいは
（ａ−３）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートを溶媒中に懸濁させ、結果として得られる懸濁液を撹拌するステップ、ならびに
（ｂ−３）固体を分離、好ましくは濾別するステップ、
ここで、溶媒は、２−プロパノール、２−ブタノン、ｉｓｏ−酢酸ブチル、ＴＢＭＥ、エタノール、１−ブタノール、トルエンおよびＨ２Ｏからなる群から選択される。
【０７２２】
一部の実施形態において、本発明の固体形態は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを、スルフェート塩またはヘミスルフェート塩の形態において、高い収率および純度で得るのを可能にする。これらの形態はさらに、それらが、利点を提供し得る基本的に異なる特性を有することにおいて区別される。
【０７２３】
一部の実施形態において、本発明の固体形態は、取扱いがより簡便であることを特徴とし、活性成分をより正確に（または精密にさえ）計量することを可能にする。
【０７２４】
一部の実施形態において、驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートは、無溶媒和物形態（結晶性形態ＢおよびＧ）、水和物（結晶性形態Ａ）、ならびに有機溶媒および／または水を用いる異なる溶媒和物（結晶性形態Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ）を形成できることが見出された。
【０７２５】
一部の実施形態において、驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートは、有機溶媒および／または水を用いる異なる溶媒和物（結晶性形態Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ）を形成できることが見出された。
【０７２６】
一部の実施形態において、驚くべきことに、一部の結晶性形態またはそれらの混合物は、短い平衡化時間を用いる結晶化技法によって得られることが見出された。一部の実施形態において、驚くべきことに、結晶性形態Ａは、水および／または水分の存在が防止されなかった限り、これらの高速結晶化技法によって得られる最も優性な形態を表すことが見出された。
【０７２７】
さらに、結晶性形態Ｂは吸湿性でないことが見出された。一部の実施形態において、結晶性形態Ｂは、結晶性形態Ａをメタノールなどのアルコール中で処理することによって結晶性形態Ａから得ることができることが見出された。
【０７２８】
一部の実施形態において、結晶性形態Ｂなど一部の結晶性形態は、より緩徐な結晶化技法によって得ることができることが見出された。一部の実施形態において、驚くべきことに、結晶性形態Ａは、これらのより緩徐な結晶化技法によって結晶性形態Ｂ、ＣおよびＤなど他の結晶性形態に変換することができることが見出された。
【０７２９】
結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫの混合物、好ましくはこれらの結晶性形態の２種または３種の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【０７３０】
好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、引き続いて、非晶質形態に変換される。
【０７３１】
本発明の別の態様は、少なくとも２種の固体、好ましくは本明細書に記載されている通りの結晶性形態の混合物；または少なくとも１つの固体、好ましくは本明細書に記載されている結晶性形態と非晶質形態との混合物；または少なくとも１つの固体、好ましくは本明細書に記載されている結晶性形態と、固体、好ましくは（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基）の結晶性形態との混合物を任意の混合比で含む組成物に関する。
【０７３２】
好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、追加として、固体、好ましくは（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基）の結晶性形態を含む。したがって、この実施形態によると、医薬組成物は、固体、好ましくは（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基）の結晶性形態、ならびに本明細書に記載されている通りのその硫酸塩、好ましくは硫酸水素塩の両方の混合物を含む。
【０７３３】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸塩、好ましくは硫酸水素塩の合計含有量は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基＋塩）の合計量に対して、最大でも２０００ｐｐｍ、より好ましくは最大でも１０００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大でも７５０ｐｐｍ、なおより好ましくは最大でも５００ｐｐｍ、いっそう好ましくは最大でも２５０ｐｐｍ、最も好ましくは最大でも１００ｐｐｍ、および特に最大でも５０ｐｐｍである。
【０７３４】
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸塩、好ましくは硫酸水素塩の合計含有量は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基＋塩）の合計量に対して、１ｐｐｍから５００ｐｐｍ、より好ましくは４ｐｐｍから４４０ｐｐｍ、さらに好ましくは７ｐｐｍから３８０ｐｐｍ、なおより好ましくは１０ｐｐｍから３００ｐｐｍ、いっそう好ましくは１３ｐｐｍから２２０ｐｐｍ、最も好ましくは１７ｐｐｍから１４０ｐｐｍ、および特に２０ｐｐｍから６０ｐｐｍの範囲内である。
【０７３５】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸塩の含有量を決定するための適当な方法は当業者に知られており、例えばＸＲＰＤ、元素分析、ラマン分光法、赤外分光法、クロマトグラフィー法、ＮＭＲ分光法、熱分析、電気泳動法、原子吸光分光学、エネルギー分散Ｘ線分光法が挙げられ、熱的方法は、とりわけ、例えばＤＳＣ、ＴＧＡ、温度変調ＤＳＣ、高速ＤＳＣ、融点、ホットステージＸＲＰＤ、ホットステージ顕微鏡法、溶液の加熱、マイクロ熱分析、熱量測定法、マイクロ熱量測定法を含む。
【０７３６】
別の態様において、本発明は、疼痛の処置において使用するための、固体形態、特に結晶性形態および／もしくは非晶質形態、ならびに／または少なくとも２種の固体、好ましくは本明細書に記載されている通りの結晶性形態の混合物、ならびに／または少なくとも１つの固体、好ましくは本明細書に記載されている通りの結晶性形態と非晶質形態との混合物、および／または少なくとも１つの固体、好ましくは本明細書に記載されている通りの結晶性形態と、本明細書に記載されている通りの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基）の結晶性形態との混合物に関する。
【０７３７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態を、それを必要とする患者（例えば、疼痛障害と診断された患者）に投与することを含む、疼痛を処置する方法に関する。
【０７３８】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態を含む医薬組成物を、それを必要とする患者（例えば、疼痛障害と診断された患者）に投与することを含む、疼痛を処置する方法に関する。
【０７３９】
疼痛という用語には、本明細書で使用される場合、好ましくは、これらに限定されないが炎症性、術後、神経因性、糖尿病神経因性、急性、慢性、内臓性、片頭痛性および癌の疼痛からなる群から選択される疼痛が含まれる。
【０７４０】
一部の好ましい実施形態において、本発明による固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態は、急性、内蔵性、神経因性または慢性の疼痛の処置における使用のためである（ＷＯ２００８／０４０４８１（特許文献１）を参照されたい）。
【０７４１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態、ならびに下に記載されているものなど任意選択により１種または複数の適当な添加剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【０７４２】
一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約４０重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約２０重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約１０重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約５重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約１重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．０１重量％から約１重量％の間で含む。
【０７４３】
好ましくは、前記医薬組成物は、疼痛を処置するために使用することができる。
【０７４４】
また別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態を含む医薬品に関する。なお別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの医薬組成物を含む医薬品に関する。好ましい実施形態において、医薬品は固体薬物形態である。医薬品は、好ましくは、経口投与用に製造される。しかしながら、例えば頬側、舌下、経粘膜、直腸、腔内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内および皮下の適用のための他の投与形態も可能である。
【０７４５】
立体配置に依存して、医薬品（剤形）は、好ましくは、適当な添加剤および／またはアジュバントを含有する。本発明の意味における適当な添加剤および／またはアジュバントは、ガレヌス処方物の形成で当業者に知られている全ての物質である。これらのアジュバントの選択およびその上使用されるべき定量は、投薬がどのように行われるべきか、即ち経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側または局所の投与に依存する。
【０７４６】
一部の好ましい実施形態において、剤形は、本明細書に記載されている結晶性形態の１種または複数を４０±３５μｇ、より好ましくは４０±３０μｇ、さらに好ましくは４０±２５μｇ、なおより好ましくは４０±２０μｇ、いっそう好ましくは４０±１５μｇ、最も好ましくは４０±１０μｇ、および特に４０±５μｇ含む。一部の他の好ましい実施形態において、剤形は、本明細書に記載されている結晶性形態の１種または複数を４００±３７５μｇまたは４００±３５０μｇ、より好ましくは４００±３００μｇ、さらに好ましくは４００±２５０μｇ、なおより好ましくは４００±２００μｇ、いっそう好ましくは４００±１５０μｇ、最も好ましくは４０±１００μｇ、および特に４００±５０μｇ含む。
【０７４７】
経口投与に適当な調製物は、錠剤、チュアブル錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、液体剤またはシロップ剤の形態におけるものであり、非経口投与、局所投与および吸入投与に適当なものは、溶液剤、懸濁液剤、簡便に再構成される乾燥製剤、およびスプレー剤である。さらに可能なのは、直腸投与用坐剤である。溶解させた形態におけるデポー剤、パッチ剤または硬膏剤の適用は、場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加とともに、適当な経皮形態の適用例である。
【０７４８】
経口形態のためのアジュバントおよび添加剤の適用例は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、離型剤、場合により溶媒、香味剤、糖、特に担体、希釈剤、着色剤、抗酸化剤などである。
【０７４９】
ワックスまたは脂肪酸エステルは、とりわけ、坐剤のために使用することができ、担体物質、保存剤、懸濁補助剤などは、非経口の適用形態のために使用することができる。
【０７５０】
アジュバントは、例えば、水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、ショ糖、デキストロース、糖蜜、デンプン、修飾デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロース、酢酸セルロース、セラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然および合成ゴム、アカシアガム、アルギネート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸カリウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイトであってよい。
【０７５１】
これらの医薬品および医薬組成物の生成は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）、特にパート８、７６章から９３章（非特許文献３）に記載されている通り、医薬技術の技術分野においてよく知られている手段、装置、方法およびプロセスを使用して行われる。
【０７５２】
したがって、例えば錠剤などの固体処方物に関して、薬物の活性物質は、医薬担体物質、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、または薬学的に許容されるゴムなどの従来の錠剤構成物、および例えば均質分散液中に活性物質を含有する固体組成物を形成するために水などの医薬希釈剤を用いて顆粒化することができる。均質分散は本発明において、活性物質が組成物の全体にわたって均一に分散されるように、錠剤、カプセル、ロゼンジなどの同一に有効な標準的剤形に容易に分割できることを意味すると理解される。固体組成物は次いで標準的剤形に分割される。錠剤またはピルは、コーティングされるか、またはそうでなければ化合されて緩徐放出剤形を調製することもできる。適当なコーティング剤としては、ポリマー酸、ならびにポリマー酸と例えばセラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０７５３】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態は、即時放出形態で存在する。
【０７５４】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態は、少なくとも部分的に制御放出形態で存在する。特に、該活性成分は、経口的に、直腸的にまたは経皮的に適用することができる調製物から緩徐に放出することができる。
【０７５５】
該医薬品は、好ましくは、１日１回、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回の投与用に製造することができ、１日１回または１日２回の投与（ｂｉｄ）が好ましい。
【０７５６】
制御放出という用語は、本明細書で使用される場合、遅延放出、持続放出、緩徐放出および拡張放出など即時放出以外の放出の任意の型を指す。これらの用語は、こうした型の放出を得るための手段、装置、方法およびプロセスであるとして、当業者によく知られている。
【０７５７】
本発明の別の実施形態において、
・医薬品は、経口投与用に製造される、ならびに／または
・医薬品は、固体薬物形態ならびに／または圧縮および／もしくはフィルムコートされた薬物形態である、ならびに／または
・医薬品は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／もしくは非晶質形態を、マトリックスから緩徐に放出する、ならびに／または
・医薬品は、該固体形態、特に結晶性形態および／もしくは非晶質形態を、医薬品の合計重量に基づいて０．００１重量％から９９．９９９重量％、より好ましい０．１重量％から９９．９重量％、またより好ましい１．０重量％から９９．０重量％、またさらに好ましい２．５重量％から８０重量％、最も好ましい５．０重量％から５０重量％、および特に７．５重量％から４０重量％の定量で含有する、ならびに／または
・医薬品は、薬学的に適合性のある担体および／もしくは薬学的に適合性のあるアジュバントを含有する、および／または
・医薬品は、２５ｍｇから２０００ｍｇ、より好ましい５０ｍｇから１８００ｍｇ、またより好ましい６０ｍｇから１６００ｍｇ、より好ましい７０ｍｇから１４００ｍｇ、最も好ましい８０ｍｇから１２００ｍｇ、および特に１００ｍｇから１０００ｍｇの範囲の合計質量を有する、ならびに／または
・医薬品は、錠剤、カプセル剤、ペレット剤および顆粒を含む群から選択される。
【０７５８】
該医薬品は、単純な錠剤として、およびコーティング錠剤として（例えば、フィルムコート錠剤またはロゼンジ剤として）提供することができる。錠剤は通常円形および両凸であるが、長円形形態も可能である。サッシェまたはカプセルに含有されるか、または圧縮されて崩壊性錠剤を形成する顆粒、球体、ペレットまたはマイクロカプセルも可能である。
【０７５９】
その態様のなお別の１つにおいて、本発明は、医薬品を生成するための、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の使用に関する。好ましくは、前記医薬品は疼痛の処置に適当である。
【０７６０】
その態様のまた別の１つにおいて、本発明は、疼痛の処置のための、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の使用に関する。
【０７６１】
さらに、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の有効量を患者に投与することを含む、患者における、好ましくは哺乳動物における疼痛を処置するための方法に関する。
【０７６２】
例
以下の例は、本発明をより詳細に説明する働きをするが、拘束と解釈されるべきではない。
【０７６３】
以下の略語は例において使用される。
ｉＢｕＯＡｃ        ｉｓｏ−酢酸ブチル
１ＢｕＯＨ          ｎ−ブタノール（１−ブタノール）
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＡ                元素分析
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｈ                  時間
ＩＰＥ              ジイソプロピルエーテル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭＥＫ              ２−ブタノン
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＮＭＰ              Ｎ−メチル−２−ピロリドン
１ＰｒＯＨ          ｎ−プロパノール（１−プロパノール）
２ＰｒＯＨ          ｉｓｏ−プロパノール（２−プロパノール）
ｒ．ｈ．            相対湿度
ＲＴまたはｒ．ｔ．  室温、好ましくは２０〜２５℃
ｓｅｃ              秒
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＮＭＲ              核磁気共鳴分光法
ＰＸＲＤ            粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤ            Ｘ線粉末回折
ＳＣＸＲＤ          単結晶Ｘ線回折
ＦＴラマン          フーリエ変換ラマン分光法
ＴＧ−ＦＴＩＲ      フーリエ変換赤外分光法とカップリングされた熱重量分析
ＤＳＣ              示差走査熱量測定
ＤＶＳ              動的蒸気収着
【０７６４】
別段に指定されていない限り、溶媒混合物は常に体積／体積である。
【０７６５】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの合成
代替１
（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（２．４７ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのジクロロメタンを、フラスコに０℃で投入した。３ｍＬのジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加した。反応混合物は、色がすみれ色に変化し、温度が１０℃に上昇した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２０ｍｉｎの間撹拌した。その間に固体が沈殿した。氷浴を除去し、反応混合物を３時間から３．５時間の間室温で撹拌した。引き続いてＮａＯＨ（１Ｎ）５０ｍＬを添加し、反応混合物をさらに１０ｍｉｎ撹拌した。色が黄色に変化し、固体が沈殿した。沈殿を完了させるために、反応混合物（２種の液相）をさらに２０ｍｉｎの間撹拌しながら氷浴中で冷却した。最終的に、固体を濾別した。結果として得られた固体（４．２ｇ）を引き続き、８００ｍＬの２−プロパノール中で再結晶化させた。
収量：３．５ｇ。
【０７６６】
収量を増強するため、液体（水およびジクロロメタン）濾液を分離した。水溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合体し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、引き続いて溶媒をストリッピング除去して乾燥させた。結果として得られた固体（１．７ｇ）を引き続いて還流下にて８００ｍＬの２−プロパノール中で再結晶化させた。
【０７６７】
代替２
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール２３．６５ｇ（０．１３２ｍｏｌ）および（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン２８．６８ｇ（０．１３２ｍｏｌ）を酢酸７１７ｍｌ中に溶解させる。混合物を最大４５〜５０℃まで撹拌下にて温める。４５〜５０℃で硫酸８．４４ｍｌ（０．１５８ｍｏｌ）を、２０〜３０秒の期間をかけて添加する。結果として得られた固体を４〜１６ｈの間５０〜６０℃で撹拌する。混合物を２０℃に冷却し、濾別し、酢酸およびイソプロパノール各々７２ｍｌで引き続き洗浄する。固体をイソプロパノール５５０ｍｌ中に懸濁し、ジエチルアミン４２ｍｌを添加する。結果として得られた懸濁液を室温で１７〜２０ｈの間撹拌する。固体を濾別し、イソプロパノール１４４ｍｌで洗浄する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）４５０ｍｌを添加して、固体を８０〜８７℃で溶解する。次いでイソプロパノール１２００ｍｌを添加し、混合物を室温に冷却する。結果として得られた固体を３〜２４ｈ後に濾別し、イソプロパノール２００ｍｌで洗浄する。固体を酢酸エチル２５０ｍｌ中に懸濁し、５５〜７０℃で１０〜２４ｈの間撹拌する。固体を濾別し、真空中で乾燥させる。収率：５０〜６０％。
【０７６８】
別法として、硫酸の代わりに、トリフルオロメタンスルホン酸などの別のモノまたはジプロトン酸を用いることができる。
【０７６９】
結晶性形態Ａの合成
代替１
１５０ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを２５ｍＬのアセトンおよび１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。硫酸（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ）０．８ｍＬを添加した。短時間撹拌した後、塩が析出した。結果として得られた懸濁液を１日間ＲＴで撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ａの結晶性固体が得られ、ＮＭＲ、ＰＸＲＤ、ＦＴラマン、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣおよび元素分析によって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７０】
ＴＢＭＥ  ２ｍＬを結晶性形態Ａ  ３０ｍｇに添加し、結果として得られた懸濁液を５日間ＲＴで撹拌し、結果として得られた固体を分離、好ましくは濾別し、前記固体を空気中で乾燥させることによっても、ＦＴラマンおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって特徴付けされた通りの結晶性形態Ａがまた得られる（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７１】
代替２
２０５ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを３４ｍＬのアセトンおよび１．４ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。硫酸（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ）１．１ｍＬを添加した。短時間撹拌した後、塩が析出した。結果として得られた懸濁液を４日間ＲＴで撹拌した。沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ａの結晶性固体が得られ、ＦＴラマンによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
結晶性形態Ｂの合成
【０７７２】
代替１
１５０ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを、２５ｍＬのアセトンおよび２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。硫酸（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ）０．８ｍＬを添加した。短時間撹拌した後、塩が析出した。結果として得られた懸濁液を３日間ＲＴで撹拌した。沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。ＭｅＯＨ  ２ｍＬを得られた固体に添加した。結果として得られた懸濁液をＲＴで３日間撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｂの結晶性固体が得られ、ＮＭＲ、ＰＸＲＤ、ＦＴラマンおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７３】
代替２
ＭｅＯＨ  ２ｍＬを結晶性形態Ａ  ３０ｍｇに添加した。懸濁液を５日間ＲＴで撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｂの結晶性固体が得られ、ＮＭＲ、ＰＸＲＤ、ＦＴラマン、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、元素分析およびＤＶＳによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７４】
結晶性形態Ｃの合成
代替１
１００ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを８ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。硫酸（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ）０．５ｍＬを添加した。結果として得られた懸濁液を５０℃で１ｈの間、３日間ＲＴで、６ｈ５０℃で、および終夜ＲＴで撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、次いで熱いＮＭＰ（１２０℃〜１３０℃）４ｍＬ中に溶解させた。結果として得られた溶液をＲＴに終夜冷却した。結果として得られた沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｃの結晶性固体が得られ、ＦＴラマンおよびＮＭＲによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７５】
代替２
結晶性形態Ａ  ２０ｍｇを２ｍＬのＮＭＰ中に溶解させた。溶液をＭＥＫの飽和雰囲気中に貯蔵した。結果として得られた沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｃの結晶性固体が得られ、ＦＴラマンおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７６】
代替３
結晶性形態Ａ  ２０ｍｇを２ｍＬのＮＭＰ中に溶解させた。溶液を２−プロパノールの飽和雰囲気中に貯蔵した。結果として得られた沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｃの結晶性固体が得られた。結晶性形態Ｃの結晶性固体が得られ、ＦＴラマンによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７７】
結晶性形態Ｄの合成
１００ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを、１８ｍＬのアセトンおよび２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。硫酸（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ）０．５ｍＬを添加した。結果として得られた懸濁液を１ｈの間５０℃で、３日間ＲＴで、６ｈ５０℃で、および終夜ＲＴで撹拌した。固体を濾別し、熱いＤＭＳＯ（１２０℃〜１３０℃）８ｍＬ中に溶解させた。結果として得られた溶液をＲＴに終夜冷却した。結果として得られた沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｄの結晶性固体が得られ、ＦＴラマンおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７８】
結晶性形態Ｅの合成
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール２３．６５ｇ（０．１３２ｍｏｌ）および（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン２８．６８ｇ（０．１３２ｍｏｌ）を酢酸７１７ｍｌ中に溶解させる。混合物を最大４５〜５０℃まで撹拌下で温める。４５〜５０℃で硫酸８．４４ｍｌ（０．１５８ｍｏｌ）を、２０〜３０秒の期間をかけて添加する。結果として得られた固体を４〜１６ｈの間５０〜６０℃で撹拌する。混合物を２０℃に冷却し、濾別する。得られた固体２ｇを６５ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＳＯ中に溶解させ、結果として得られた溶液を濾過し、空気上に終夜貯蔵した。結果として得られた結晶を濾別し、母液を４８ｈ超の間空気上に放置した。結果として得られた単結晶を濾別し、単結晶構造分析（ＳＣＸＲＤ）を行った（収量：およそ１３０ｍｇ）。ＳＣＸＲＤデータから、対応するＰＸＲＤパターンを算出した（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７７９】
結晶性形態Ｆの合成
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン５ｇを酢酸５００ｍｌ中に６０℃で溶解させ、硫酸１．２５当量を添加した。１６ｈ後、結果として得られた固体を濾別し、酢酸４００ｍｌおよび１５０ｍｌのジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中に９５℃で溶解させた。結果として得られた溶液を撹拌することなく室温に冷却させておいた。結果として得られた結晶を単結晶分析（ＳＣＸＲＤ）によって分析した。ＳＣＸＲＤデータから、対応するＰＸＲＤパターンを算出した（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７８０】
結晶性形態Ｇの合成
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン５ｇを酢酸５００ｍｌ中に６０℃で溶解させ、硫酸１．２５当量を添加した。１６ｈ後、結果として得られた固体を濾別し、結果として得られた湿固体１．５ｇを酢酸８００ｍｌ中に９０℃で溶解させた。ＤＭＳＯ  １０ｍｌを添加し、結果として得られた溶液を撹拌することなく室温に冷却させておいた。結果として得られた結晶を単結晶分析（ＳＣＸＲＤ）によって分析した。ＳＣＸＲＤデータから、対応するＰＸＲＤパターンを算出した（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７８１】
結晶性形態Ｈの合成
Ｈ２Ｏ  ０．０５ｍｌから０．１ｍｌを結晶性形態Ｋに、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）のウェル中で添加した。ＭＴＰをＲＴにてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｘｅｒ上で３〜４日間振盪した。安全性の理由から、溶媒を窒素流下で蒸発させた後、得られた結晶性固体をＦＴラマンによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７８２】
結晶性形態Ｉの合成
５ｍｌのアセトン（１６．８ｍｇ／ｍｌ）中の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのストック溶液を調製した（溶液Ａ）。０．５ｍｏｌ／ｌ（溶液Ｂ）の濃度を有するＨ２Ｏ中の硫酸の第２ストック溶液（１０ｍｌ）を調製した。１．０ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含有する溶液Ａ  １９７．３μｌ、および０．１ｍｇの硫酸を含有する溶液Ｂ  ２．７μｌを、マイクロタイタープレートのウェル中で混合することで、２００μｌの合計容量を有する溶液をもたらした。ＲＴにて窒素流下で（０．４ｍｌ／ｍｉｎ）溶媒を蒸発することによって結晶化を行い、トルエン０．０５ｍｌから０．１ｍｌを得られた固体にマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）のウェル中で添加した。ＭＴＰをＲＴにてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｘｅｒ上で３〜４日間振盪した。安全性の理由から、溶媒を窒素流下で蒸発させた後、得られた結晶性固体をＦＴラマンによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７８３】
結晶性形態Ｊの合成
５ｍｌのＴＨＦ（１６．８ｍｇ／ｍｌ）中の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのストック溶液を調製した（溶液Ａ）。０．５ｍｏｌ／ｌの濃度を有するＨ２Ｏ中の硫酸の第２ストック溶液（１０ｍｌ）を調製した（溶液Ｂ）。３．２ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含有する溶液Ａ  １９１．５μｌ、および０．４ｍｇの硫酸を含有する溶液Ｂ  ８．５μｌを、マイクロタイタープレートのウェル中で混合することで、２００μｌの合計容量を有する溶液をもたらした。ＲＴにて窒素流下で（０．４ｍｌ／ｍｉｎ）溶媒を蒸発することによって結晶化を行った。結果として得られた固体をＦＴラマンによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７８４】
結晶性形態Ｋの合成
５ｍｌのＴＨＦ（１６．８ｍｇ／ｍｌ）中の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのストック溶液を調製した（溶液Ａ）。０．５ｍｏｌ／ｌの濃度を有するＨ２Ｏ中の硫酸の第２ストック溶液（１０ｍｌ）を調製した（溶液Ｂ）。３．１ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含有する溶液Ａ  １８３．７μｌ、および０．８ｍｇの硫酸を含有する溶液Ｂ  １６．３μｌをマイクロタイタープレートのウェル中で混合することで、２００μｌの合計容量を有する溶液をもたらした。結晶化をＲＴにて窒素流下で（０．４ｍｌ／ｍｉｎ）溶媒を蒸発することによって行った。結果として得られた固体をＦＴラマンによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０７８５】
結晶性形態Ｌの合成
結晶性形態Ａ  ２０ｍｇを２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた。溶液をＭＥＫの飽和雰囲気中に貯蔵した。結果として得られた沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｌの結晶性固体が得られた。
【０７８６】
結晶性形態Ｍの合成
結晶性形態Ａ  ２０ｍｇを２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた。溶液を２−プロパノールの飽和雰囲気中に貯蔵した。結果として得られた沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ｍの結晶性固体が得られた。
【０７８７】
クイックスクリーン実験によるさらなる結晶性形態の合成
方法１
溶媒中の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのストック溶液を調製した（溶液Ａ）。０．５ｍｏｌ／ｌの濃度を有するＨ２Ｏ中の硫酸の第２ストック溶液を調製した（溶液Ｂ）。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含有する溶液Ａ、および硫酸を含有する溶液Ｂを、マイクロタイタープレートのウェル中で混合して、２００μｌの合計容量を有する溶液をもたらした。結晶化をＲＴにて窒素流下で（０．４ｍｌ／ｍｉｎ）溶媒を蒸発することによって行った。（２．０±０．２）：１．０の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸のモル比を用いた。
【０７８８】
方法２
方法１に記載されている通りであるが、（１．０±０．２）：１．０の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸のモル比を用いた。
【０７８９】
全ての実験において、結晶性形態が得られた。得られた試料をＲｅｎｉｓｈａｗ  Ｓｙｓｔｅｍ  １０００、安定化ダイオードレーザ７８５ｎｍ励起、検出器としてＮＩＲ増強Ｐｅｌｔｉｅｒ冷却ＣＣＤカメラを使用するラマン顕微鏡法によって特徴付けた。測定を５０×または長作動距離２０×の対物レンズ（測定範囲：２０００〜１００ｃｍ−１）で実施した。ソフトウェア「Ｐｅａｋ比較」を使用してラマンスペクトルをラマン分類に分類した。
【０７９０】
これらの実験からの結果を下記表Ｍ１に表示する。
【０７９１】
【表１】
0006276703.tif 000003
【０７９２】
方法３
方法１から得られた試料に、溶媒をマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）のウェル中で添加した。ＭＴＰをＲＴにてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｘｅｒ上で３〜４日間振盪した。安全性の理由から溶媒を窒素流下で蒸発させた後、得られた結晶性固体をラマン顕微鏡法によって特徴付けた。
【０７９３】
方法４
方法２から得られた試料に、溶媒をマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）のウェル中で添加した。ＭＴＰをＲＴにてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｘｅｒ上で３〜４日間振盪した。安全性の理由から、溶媒を窒素流下で蒸発させた後、得られた結晶性固体をラマン顕微鏡法によって特徴付けた。
【０７９４】
全ての実験において、結晶性形態が得られた。得られた試料を、Ｒｅｎｉｓｈａｗ  Ｓｙｓｔｅｍ  １０００、安定化ダイオードレーザ７８５ｎｍ励起、検出器としてＮＩＲ増強Ｐｅｌｔｉｅｒ冷却ＣＣＤカメラを使用するラマン顕微鏡法によって特徴付けた。測定を５０×または長作動距離２０×の対物レンズ（測定範囲：２０００〜１００ｃｍ−１）で実施した。ソフトウェア「ピーク比較」を使用して、ラマンスペクトルをラマン分類に分類した。
【０７９５】
これらの実験の結果を下記表Ｍ２に表示する。
【０７９６】
【表２】
0006276703.tif 000004
【０７９７】
分析
Ａ．ＮＭＲ
結晶性形態の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートまたはヘミスルフェートの構造に適合した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、遊離塩基のスペクトルと比較したピークシフトを示し、塩形成も指摘している。
【０７９８】
Ｂ．元素分析（ＥＡ）
結晶性形態Ａ
元素組成分析の結果を表Ｂ１に示す。それは塩形成を確証している。
【０７９９】
【表３】
0006276703.tif 000005
【０８００】
結晶性形態Ｂ
元素組成分析の結果を表Ｂ２に示す。それは塩形成を確証している。
【０８０１】
【表４】
0006276703.tif 000006
【０８０２】
Ｃ．ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
ＰＸＲＤという用語はＸＲＰＤの同義語として使用され得る。
【０８０３】
Ｃ．１測定
ＸＲＰＤ分析を透過幾何配置でＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ＰＷ  ３０４０Ｘ線粉末回折器を用いて実施し、単色ＣｕＫα線をゲルマニウム単結晶の手段によって２９８Ｋ±５Ｋで使用した。ｄ距離を２θ値から算出し、１．５４０６０Åの波長を基礎とした。ｄ値分析をソフトウェアＥＶＡバージョン１０，０，０，０で行った。ＣｕＫα２を該ソフトウェアによって除去し、最大３５°２θまでの線だけをリストした。一般に、２θ値は２θにおいて±０．２°の誤差速度を有する。ｄ距離値における実験エラーはそのため、ピークの位置に依存性である。ｄ距離値はブラッグの法則を使用して２θ値から算出することができる。
【０８０４】
平面を得るためのわずかな圧力を適用する以外任意の特殊処理をすることなく、試料を測定した。周囲空気雰囲気を使用した。装置の汚染を回避するため、試料をカプトン箔で密封した。
【０８０５】
図１ａは、結晶性形態ＡのＰＸＲＤパターンを示している。
【０８０６】
図１ｂは、結晶性形態ＢのＰＸＲＤパターンを示している。
【０８０７】
結晶性形態Ａ
図１ａは、結晶性形態ＡのＰＸＲＤパターンを示している。表Ｃ１は、結晶性形態Ａに関するピークリストを示している。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０８０８】
【表５】
0006276703.tif 000007
【０８０９】
結晶性形態Ｂ
図１ｂは、結晶性形態ＢのＰＸＲＤパターンを示している。表Ｃ２は、結晶性形態Ｂに関するピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０８１０】
【表６】
0006276703.tif 000008
【０８１１】
Ｃ．２算出
単結晶データに基づき、ＳＴＯＥ社のプログラムＷｉｎＸＰｏｗ（ＴＨＥＯ  １．１１、バージョンＰＫＳ＿２．０１）を使用して、ディフラクトグラムのピーク表およびグラフ表示を生成した。
【０８１２】
図３ａは、対応するＳＣＸＲＤ実験で決定されたパラメータに基づいて算出した結晶性形態ＥのＰＸＲＤパターンを示している。
【０８１３】
図３ｂは、対応するＳＣＸＲＤ実験で決定されたパラメータに基づいて算出した結晶性形態ＦのＰＸＲＤパターンを示している。
【０８１４】
図３ｃは、対応するＳＣＸＲＤ実験で決定されたパラメータに基づいて算出した結晶性形態ＧのＰＸＲＤパターンを示している。
【０８１５】
ＰＸＲＤディフラクトグラムを算出するために使用したパラメータ（図３ａ〜ｃ）を以下の表Ｃ３に示す。
【０８１６】
【表７】
0006276703.tif 000009
【０８１７】
結晶性形態Ｅ
図３ａは、対応するＳＣＸＲＤ実験で決定されたパラメータに基づいて算出した結晶性形態ＥのＰＸＲＤパターンを示している。表Ｃ４は、結晶性形態Ｅに関してコンピュータープログラムＷｉｎＸＰｏｗによって得られた算出ピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°、好ましくは±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０８１８】
【表８】
0006276703.tif 000010
【０８１９】
結晶性形態Ｆ
図３ｂは、対応するＳＣＸＲＤ実験で決定されたパラメータに基づいて算出した結晶性形態ＦのＰＸＲＤパターンを示している。表Ｃ５は、結晶性形態Ｆに関してコンピュータープログラムＷｉｎＸＰｏｗによって得られた算出ピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°、好ましくは±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０８２０】
【表９】
0006276703.tif 000011
【０８２１】
結晶性形態Ｇ
図３ｃは、対応するＳＣＸＲＤ実験で決定されたパラメータに基づいて算出した結晶性形態ＧのＰＸＲＤパターンを示している。表Ｃ６は、結晶性形態Ｇに関してコンピュータープログラムＷｉｎＸＰｏｗによって得られた算出ピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±１．０°、好ましくは±０．９°、より好ましくは±０．８°、いっそう好ましくは±０．７°、さらに好ましくは±０．６°、なおより好ましくは±０．５°、またなおより好ましくは±０．４°、特に±０．３°、最も好ましくは±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０８２２】
【表１０】
0006276703.tif 000012
【０８２３】
Ｄ．ＳＣＸＲＤ（単結晶Ｘ線回折）
ＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ  ＣＣＤ面積検出器付きのＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８−角度計を用い、１００Ｋ（±５Ｋ）で、ＭｏＫα線（０．７１０７３Åの波長、Ｉｎｃｏａｔｅｃ  ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅ、多層光学）を使用し、結晶性形態Ｅ、ＦおよびＧのＳＣＸＲＤ分析を実施した。
【０８２４】
ＳＣＸＲＤ分析は、結晶性形態Ｅにおいて、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのＤＭＳＯ溶媒和物スルフェート塩の形態、即ち３個のＤＭＳＯ分子を含有する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの結晶性形態で存在することを示した。
【０８２５】
ＳＣＸＲＤ分析は、結晶性形態Ｆにおいて、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの酢酸溶媒和物ヘミスルフェート塩の形態、即ち２個の酢酸分子を含有する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミスルフェートの結晶性形態で存在することを示した。
【０８２６】
ＳＣＸＲＤ分析は、結晶性形態Ｇにおいて、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの無溶媒和物スルフェート塩の形態、即ち任意の溶媒を含有しない（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェートの結晶性形態で存在することを示した。
【０８２７】
Ｅ．ＦＴラマン分光法（フーリエ変換ラマン分光法）
ＦＴラマンスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００ラマン分光計（Ｎｄ−ＹＡＧ  １００ｍＷレーザ、励起１０６４ｎｍ、レーザ出力１００ｍＷ、Ｇｅ検出器、６４走査、２５〜３５００ｃｍ−１、分解能２ｃｍ−１）上で記録した。
【０８２８】
図２ａは、結晶性形態Ａのラマンスペクトルを示している。
【０８２９】
図２ｂは、結晶性形態Ｂのラマンスペクトルを示している。
【０８３０】
図２ｃは、結晶性形態Ｃのラマンスペクトルを示している。
【０８３１】
図２ｄは、結晶性形態Ｄのラマンスペクトルを示している。
【０８３２】
図２ｅは、結晶性形態Ｈのラマンスペクトルを示している。
【０８３３】
図２ｆは、結晶性形態Ｉのラマンスペクトルを示している。
【０８３４】
図２ｇは、結晶性形態Ｊのラマンスペクトルを示している。
【０８３５】
図２ｈは、結晶性形態Ｋのラマンスペクトルを示している。
【０８３６】
ソフトウェアＯＰＵＳ、バージョン３．１、ビルド：３，０，１７（２００１０２１６）を使用し、ラマンピーク表を作成した。ピークの大部分が発見される様式でピークピッキング機能の感度を選択した（典型的に０．５％から３％の間）。偶発的にピークに起因し、明らかにノイズである特色を手動で除去した。ピークを３２００ｃｍ−１から１５０ｃｍ−１の間のスペクトル領域にリストする。強度分類に関して、絶対強度を使用し、最も激しいピークの目盛りを約１００％とした。分類は以下の通りである：非常に強い（ｖｓ）：Ｉ＞８０％；強い（ｓ）：８０％≧Ｉ＞６０％；中間（ｍ）：６０％≧Ｉ＞４０％；弱い（ｗ）：４０％≧Ｉ＞２０％；および非常に弱い（ｖｗ）：２０％≧Ｉ。
結晶性形態Ａ
３０７４（ｓ）；２９８３（ｓ）；２９５７（ｗ）；２９２５（ｗ）；２９０６（ｗ）；２８５２（ｖｗ）；１６２９（ｖｗ）；１５８３（ｖｓ）；１５７１（ｓ）；１４６４（ｍ）；１４４２（ｗ）；１３７４（ｗ）；１２９８（ｍ）；１２６５（ｗ）；１２１９（ｗ）；１１９７（ｗ）；１１６４（ｗ）；１１１５（ｗ）；１０２８（ｓ）；１００２（ｓ）；９２５（ｍ）；９１６（ｓ）；８８６（ｗ）；８２６（ｗ）；７８６（ｖｗ）；６８４（ｍ）；６２０（ｗ）；５９７（ｗ）；５３８（ｖｗ）；４９０（ｗ）；３７０（ｗ）；２０４（ｗ）；１７３（ｖｓ）。
結晶性形態Ｂ
３０７８（ｍ）；３０５９（ｗ）；３０３８（ｗ）；２９８５（ｍ）；２９７８（ｍ）；２９５６（ｗ）；２９４０（ｖｗ）；２９１３（ｗ）；１６２５（ｖｗ）；１６０１（ｗ）；１５８４（ｓ）；１５６７（ｖｓ）；１４６７（ｍ）；１４５２（ｗ）；１４４２（ｗ）；１３７０（ｗ）；１３０８（ｍ）；１２９５（ｗ）；１２６６（ｖｗ）；１２２１（ｗ）；１２０１（ｖｗ）；１１６７（ｖｗ）；１１３３（ｖｗ）；１１１３（ｗ）；１０５０（ｖｗ）；１０２８（ｗ）；１００８（ｗ）；１００２（ｍ）；９２８（ｍ）；９１６（ｍ）；８８６（ｖｗ）；８２１（ｗ）；７０３（ｖｗ）；６８６（ｍ）；６２１（ｗ）；５９９（ｗ）；４３３（ｖｗ）；４１３（ｖｗ）；３９６（ｖｗ）；３７０（ｗ）；２７５（ｖｗ）；２５４（ｗ）；２０５（ｗ）；１８７（ｗ）、１７５（ｍ）。
結晶性形態Ｃ
３０６８（ｍ）；３０５６（ｍ）；３０３４（ｖｗ）；３０３０（ｖｗ）；２９９２（ｗ）；２９７１（ｓ）；２９５１（ｍ）；２９４８（ｍ）；２９２７（ｍ）；２９０３（ｗ）；１６２９（ｖｗ）；１５８８（ｖｓ）；１５７３（ｖｓ）；１４８８（ｗ）；１４７６（ｗ）；１４６３（ｍ）；１４４４（ｗ）；１３６９（ｗ）；１３０８（ｗ）；１２３２（ｖｗ）；１２１８（ｗ）；１２０２（ｖｗ）；１１６９（ｖｗ）；１１３１（ｖｗ）；１１１８（ｗ）；１０４５（ｗ）；１０２６（ｗ）；１００４（ｗ）；９８３（ｖｗ）；９１７（ｓ）；８８９（ｗ）；８２５（ｗ）；７８７（ｖｗ）；７０２（ｖｗ）；６８１（ｍ）；６２１（ｗ）；５９８（ｗ）；５３８（ｖｗ）；５１７（ｖｗ）；４９１（ｗ）；４７１（ｖｗ）；４６１（ｖｗ）；４３７（ｗ）；４０９（ｖｗ）；３９２（ｖｗ）；３７０（ｗ）；２７６（ｗ）；２０５（ｗ）；１７８（ｗ）、１５６（ｍ）。
結晶性形態Ｄ
３０８０（ｗ）；３０６７（ｍ）；３０５７（ｍ）；３０３２（ｗ）；２９９０（ｓ）；２９７７（ｍ）；２９４８（ｗ）；２９４１（ｗ）；２９２９（ｗ）；２８６６（ｖｗ）；１６３０（ｗ）；１５９８（ｗ）；１５８１（ｓ）；１５６７（ｖｓ）；１４７６（ｖｗ）；１４６２（ｗ）；１３７４（ｗ）；１３４３（ｖｗ）；１３１０（ｍ）；１２６４（ｖｗ）；１２１７（ｗ）；１１９９（ｗ）；１１１８（ｖｗ）；１１０６（ｗ）；１０４７（ｗ）；１００２（ｓ）；９８２（ｗ）；９６６（ｍ）；９１８（ｖｓ）；８２９（ｗ）；７１４（ｖｗ）；６９１（ｗ）；６８０（ｗ）；６１９（ｗ）；６００（ｗ）；５１６（ｖｗ）；４９１（ｗ）；４２７（ｗ）；３９２（ｗ）；３６９（ｗ）；２８８（ｖｗ）；２７７（ｖｗ）；２６１（ｗ）；２０５（ｍ）；１８３（ｗ）、１７２（ｍ）、１５５（ｍ）。
結晶性形態Ｈ
１５８６（ｍ）；１５７２（ｍ）；１４６６（ｗ）；１４４３（ｗ）；１３７４（ｗ）；１３６０（ｗ）；１３１１（ｗ）；１２９９（ｗ）；１２６５（ｗ）；１２２０（ｗ）；１２００（ｗ）；１１６５（ｗ）；１１１６（ｗ）；１０３８（ｍ）；１０２８（ｍ）；１００３（ｍ）；９８２（ｖｗ）；９２６（ｗ）；９１７（ｍ）；８８８（ｗ）；８２６（ｗ）；７０８（ｗ）；６８５（ｗ）；６２８（ｗ）；６２１（ｗ）；５９７（ｗ）；５６６（ｖｗ）；５３８（ｗ）；５１８（ｗ）；４９０（ｍ）；４７２（ｗ）；４５８（ｗ）；４５０（ｍ）；４３９（ｍ）；４３０（ｍ）；４１５（ｍ）；３９６（ｍ）；３７０（ｍ）；３５３（ｗ）；３４１（ｗ）；２８４（ｗ）；２５７（ｍ）；２３８（ｗ）；２１３（ｍ）；１７５（ｖｓ）；１６２（ｓ）。
結晶性形態Ｉ
１５８２（ｓ）；１５７０（ｓ）；１４７８（ｓ）；１４６６（ｓ）；１４５９（ｓ）；１４５４（ｓ）；１４４３（ｓ）；１３７５（ｍ）；１３５８（ｍ）；１３３９（ｍ）；１３１１（ｓ）；１２９６（ｓ）；１２６４（ｍ）；１２０１（ｓ）；１１５７（ｍ）；１１１３（ｍ）；１０５７（ｍ）；１０３７（ｓ）；１０３１（ｓ）；１００３（ｖｓ）；９８６（ｍ）；９２３（ｓ）；９１６（ｍ）；８２４（ｍ）；７８８（ｍ）；６８０（ｓ）；６３３（ｍ）；６２１（ｍ）；６０４（ｍ）；５９８（ｍ）；５３９（ｗ）、４９１（ｓ）；４５１（ｓ）；４３４（ｖｓ）；３９７（ｖｓ）；３６８（ｖｓ）；２５９（ｓ）；２０７（ｓ）；１８７（ｓ）；１６９（ｖｓ）。
結晶性形態Ｊ
１５８５（ｍ）；１５７２（ｍ）；１４６６（ｍ）；１４４３（ｍ）；１３７６（ｍ）；１３４２（ｍ）；１３２１（ｍ）；１３１０（ｍ）；１２９９（ｓ）；１２６６（ｍ）；１２２５（ｍ）；１２１９（ｍ）；１２０７（ｍ）；１１６６（ｍ）；１１３５（ｍ）；１１１６（ｍ）；１０８３（ｍ）；１０７１（ｍ）；１０４６（ｍ）；１０３７（ｓ）；１０２９（ｓ）；１００３（ｓ）；９８３（ｍ）；９４９（ｍ）；９２５（ｍ）；９１６（ｓ）；８８８（ｓ）；８２５（ｓ）；７８７（ｍ）；７０８（ｓ）；６８５（ｓ）；６２１（ｓ）；５９８（ｓ）；５３９（ｓ）；５１９（ｓ）；４８９（ｓ）；４４１（ｓ）；４１５（ｓ）；３７１（ｖｓ）；２５７（ｖｓ）；２０７（ｓ）；１７５（ｖｓ）。
結晶性形態Ｋ
１６２９（ｗ）；１５８３（ｓ）；１５６８（ｓ）；１４６５（ｍ）；１４３８（ｍ）；１３７１（ｗ）；１３４２（ｗ）；１３１５（ｍ）；１２９５（ｍ）；１２６７（ｗ）；１２１９（ｗ）；１１９９（ｗ）；１１１５（ｗ）；１０７６（ｗ）；１０５１（ｗ）；１０３０（ｍ）；１００４（ｓ）；９８２（ｍ）；９１８（ｍ）；８８９（ｗ）；８２９（ｍ）；７８７（ｗ）；７１７（ｗ）；６８０（ｓ）；６３０（ｗ）；６２１（ｍ）；５９９（ｍ）；５６６（ｗ）；５３７（ｗ）；５１４（ｍ）；４８９（ｓ）；４５５（ｍ）；４３３（ｓ）；３９６（ｓ）；３６９（ｓ）；２５７（ｓ）；２０７（ｓ）；１７０（ｖｓ）；１５５（ｖｓ）。
【０８３７】
Ｆ．ＤＳＣ（示差走査熱量測定）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：装置基準Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７。別段に指定されていない限り、試料は密封した金るつぼで秤量した。測定を窒素流中にて−５０℃から最大３５０℃までの温度範囲で１０℃／ｍｉｎの加熱速度を用いて行った。ＤＳＣ分析に関連して特定した温度は、別段に指定されていない限り、ピーク最大の温度である。
【０８３８】
以下の表Ｆにおいて、「ΔＨ」は「特定の熱」を意味し、「ピーク」は熱事象が所定のピーク温度を有する温度で観察されたことを意味する。
【０８３９】
【表１１】
0006276703.tif 000013
【０８４０】
Ｇ．ＴＧ−ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光法とカップリングした熱重量分析）
フーリエ変換赤外スペクトル（ＴＧ−ＦＴＩＲ）とカップリングした熱重量分析をＮｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｗａａｇｅ  ＴＧ  ２０９および  Ｂｒｕｋｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計Ｖｅｃｔｏｒ  ２２（アルミニウムるつぼ（オープンまたはマイクロアパーチャ付き）、窒素雰囲気、加熱速度１０℃／ｍｉｎ、２５℃から最大３５０℃まで）で記録した。
【０８４１】
結晶性形態Ａの試料を用いて行われたＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２２５℃の温度範囲内で４．４３％の重量損失を示したが、これは水の重量損失に起因し得ることであり、結晶性形態Ａが封入溶媒として水を含有していること、即ちこれらの測定に基づいて、結晶性形態Ａは水和物であることを指摘している。
【０８４２】
結晶性形態Ｂの試料を用いて行われたＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２５０℃の温度範囲内で約０．３％の重量損失を示したが、結晶性形態Ｂが任意の封入溶媒を含有していないことを指摘している（即ち、無溶媒和物、特に無水物である）。
【０８４３】
結晶性形態Ｃの試料を用いて行われたＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２５０℃の温度範囲内で１７．２％の重量損失を示したが、これはＮＭＰの重量損失に起因し得ることであり、結晶性形態Ｃが封入溶媒としてＮＭＰを含有していること、即ちこれらの測定に基づいて結晶性形態Ａが溶媒和物であることを指摘している。
【０８４４】
結晶性形態Ｄの試料を用いて行われたＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２５０℃の温度範囲内で１８．３％の重量損失を示した。該重量損失はＤＭＳＯおよび水の重量損失に起因し得ることであり、結晶性形態Ｄが封入溶媒としてＤＭＳＯおよび水を含有していないこと、即ちこれらの測定に基づいて結晶性形態Ａが溶媒和物であることを指摘している。
【０８４５】
Ｈ．動的蒸気収着（ＤＶＳ）
結晶性形態Ｂ
Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ  ＳＰＳ  １１〜１００ｎ多試料蒸気収着分析器を使用する動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって、結晶性形態Ｂを特徴付けた。ＤＶＳ分析のため、各試料をＡｌるつぼに入れ、５０％ｒ．ｈ．（相対湿度）で平衡化させた後、試料の重量における変化が決定される定義済み湿度プログラムを開始した。
【０８４６】
わずかに異なる方式で吸湿性を測定したが、それをヨーロッパ薬局方に従って以下の通りに分類した。非常に吸湿性（ｖｈ）：質量の増加≧１５％；吸湿性（ｈ）：質量の増加が１５％未満および２％以上；わずかに吸湿性（ｓｈ）：質量の増加が２％未満および０．２％以上；吸湿性でない（ｎｈ）：質量の増加が０．２％未満；潮解性（ｄ）：充分な水が吸収されて液体を形成する。
【０８４７】
２つのサイクルを用いるＤＶＳを、結晶性形態Ｂの試料上にて以下のプログラムに従って行った。５０％ｒ．ｈ．で２ｈ；５０％ｒ．ｈ．→０％ｒ．ｈ．（１０％／ｈ）；０％ｒ．ｈ．で５ｈ；０→９５％ｒ．ｈ．（５％／ｈ）；９５％ｒ．ｈ．で３ｈ；９５→５０％（１０％／ｈ）、および５０％ｒ．ｈ．で２ｈ。
【０８４８】
ＤＶＳは、有意な質量変化を有しない２つの可逆性サイクルを示し（Δｍ＜０．２％）、即ち、該試料は吸湿性でない（ｎｈ）ことが判明した。
【０８４９】
結晶性形態Ｂの別の試料をＲＴおよび８５％ｒ．ｈ．で２４ｈの間、吸湿性試験のために貯蔵した。該試料は吸湿性でない（ｎｈ）ことが判明した（Δｍ＝０．１０％）。
【０８５０】
結晶性形態Ａ
結晶性形態Ａ（４．５７ｍｇ）の試料をＲＴおよび８０％ｒ．ｈ．で２４ｈの間、吸湿性試験のために貯蔵した。貯蔵後の重量は４．８５ｍｇであると決定した。該試料は吸湿性である（ｈ）ことが判明した（Δｍ＝６．１０％）。
【０８５１】
Ｉ．水における可溶性
水可溶性を飽和溶液から二回蒸留Ｈ２Ｏ中で決定した（２４ｈの平衡時間、ＲＴ）。濃度をＨＰＬＣによって測定し、飽和溶液のｐＨを決定した。
【０８５２】
【表１２】
0006276703.tif 000014
【０８５３】
結晶性形態ＡおよびＢにおけるスルフェート塩の両方の形成が化合物の水可溶性を改善することが、表Ｉにおける可溶性データから明らかとなる。
【０８５４】
Ｊ．物理的なおよび化学的安定性
この実験において、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンスルフェート（結晶性形態Ｂの形態）の物理的および化学的安定性を、遊離塩基のものと比較した。
【０８５５】
安定性試験を２つの条件下で行った。試料を４週間７５％ｒ．ｈ．で４０℃にて開口バイアル中で、および１週８０℃にて閉口バイアル中で貯蔵した。純度をＨＰＬＣによって決定した。結果を表Ｊに要約する。
【０８５６】
【表１３】
0006276703.tif 000015
【０８５７】
スルフェート塩は安定性試験後に有意な分解を示さなかったが、一方遊離塩基は明らかに変化を示した。
【０８５８】
Ｋ．単結晶回折
ＭｏＫα線（λ＝０．７１０７３Å、Ｉｎｃｏａｔｅｃ  Ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅ）、およびＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ−ＣＣＤ検出器が備えられているＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８−Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒを使用して１００Ｋで測定を実行した。
【０８５９】
結晶性形態Ｅ、ＦおよびＧの結晶データを以下の表Ｋ１〜Ｋ１５に要約する。
【０８６０】
結晶性形態Ｅ
【０８６１】
【表１４】
0006276703.tif 000016
【０８６２】
【表１５】
0006276703.tif 000017
【０８６３】
【表１６】
0006276703.tif 000018
【０８６４】
【表１７】
0006276703.tif 000019
【０８６５】
等価原子を発生させるのに使用された対称変換
【０８６６】
【表１８】
0006276703.tif 000020
【０８６７】
【表１９】
0006276703.tif 000021
【０８６８】
結晶性形態Ｆ
【０８６９】
【表２０】
0006276703.tif 000022
【０８７０】
【表２１】
0006276703.tif 000023
【０８７１】
【表２２】
0006276703.tif 000024
【０８７２】
【表２３】
0006276703.tif 000025
0006276703.tif 000026
【０８７３】
等価原子を発生させるために使用される対称変換
【０８７４】
【表２４】
0006276703.tif 000027
【０８７５】
【表２５】
0006276703.tif 000028
【０８７６】
結晶性形態Ｇ
【０８７７】
【表２６】
0006276703.tif 000029
【０８７８】
【表２７】
0006276703.tif 000030
【０８７９】
【表２８】
0006276703.tif 000031
【０８８０】
【表２９】
0006276703.tif 000032
【０８８１】
等価原子を発生させるために使用される対称変換
【０８８２】
【表３０】
0006276703.tif 000033
【０８８３】
【表３１】
0006276703.tif 000034
更に、本発明は次の実施の態様を包含する：
１０．２±０．２（２Θ）、１５．８±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１８．４±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、２２．８±０．２（２Θ）、２５．９±０．２（２Θ）、および任意選択により７．７±０．２（２Θ）および２３．１±０．２（２Θ）での特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）を有する、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび硫酸の結晶性形態Ｂ。
【図１ａ】
0006276703.tif 000035
【図１ｂ】
0006276703.tif 000036
【図２ａ】
0006276703.tif 000037
【図２ｂ】
0006276703.tif 000038
【図２ｃ】
0006276703.tif 000039
【図２ｄ】
0006276703.tif 000040
【図２ｅ】
0006276703.tif 000041
【図２ｆ】
0006276703.tif 000042
【図２ｇ】
0006276703.tif 000043
【図２ｈ】
0006276703.tif 000044
【図３ａ】
0006276703.tif 000045
【図３ｂ】
0006276703.tif 000046
【図３ｃ】
0006276703.tif 000047