(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、または高眼圧症の治療用の眼科用組成物の調製における、眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体としての、下記式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用：
【化１−１】
0006405312.tif 000166
（式中、
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である。
但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。）。
【請求項２】
高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、または高眼圧症の治療用の眼科用組成物の調製における、眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体としての、下記式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用：
【化４】
0006405312.tif 000167
式中、
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である。
但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【請求項３】
高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、または高眼圧症の治療用の眼科用組成物の調製における、眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体としての、下記式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用：
【化８】
0006405312.tif 000168
式中、
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である。
但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【請求項４】
ｐが０である
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項５】
ｐが１であり、
ＸがＯ又はＳである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項６】
ｐが１であり、
Ｘが−ＣＨＯＮＯ２であり、
ｍが０である
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項７】
ｐが０である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項８】
ｐが１であり、
ＸがＯ又はＳである
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項９】
ｐが１であり、
Ｘが−ＣＨＯＮＯ２であり、
ｍが０である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項１０】
ｐが０である
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項１１】
ｐが１であり、
ＸがＯ又はＳである
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項１２】
ｐが１であり、
Ｘが−ＣＨＯＮＯ２であり、
ｍが０である
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項１３】
前記式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物が、下記化合物からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【化１３−１】
0006405312.tif 000169
【化１３−２】
0006405312.tif 000170
【化１３−３】
0006405312.tif 000171
【請求項１４】
前記式（Ｉｂ）の化合物は、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項１５】
前記式（Ｉｂ）の化合物は、２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項１６】
前記式（Ｉｆ）の化合物は、３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））である
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。
【請求項１７】
前記眼科用組成物は、
αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数の付加的な活性成分をさらに含む
ことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記眼科用組成物は、局所、眼周囲、又は眼内に投与するために製剤化される
ことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載されている式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物と、
少なくとも１種の眼科的に許容される成分および／または眼科的に許容される媒体と、を含む眼科用組成物。                                                                                  
【請求項２０】
前記眼科用組成物は、
αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数の付加的な活性成分をさらに含む
ことを特徴とする、請求項１９に記載の眼科用組成物。
【請求項２１】
前記眼科用組成物は、局所、眼周囲、又は眼内に投与するために製剤化されている
ことを特徴とする、請求項１９または２０に記載の眼科用組成物。
【請求項２２】
前記眼科用組成物は、局所、眼周囲、又は眼内に投与するための点眼薬の剤形に製剤化されている
ことを特徴とする、請求項２１に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障及び高眼圧症の治療及び／又は予防に用いるための式（Ｉ）の一酸化窒素供与体化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、緑内障及び高眼圧症の治療及び／又は予防に用いるための式（Ｉ）の一酸化窒素供与体化合物並びに１つ又は複数のさらなる有効成分を含む組合せに関する。
【背景技術】
【０００３】
正常眼圧性及び高眼圧性の緑内障を含む緑内障は、治療しなければ、全盲に帰するおそれがあるポイントまでの視神経への不可逆的損傷に起因する進行性の視野喪失により特徴付けられる眼の疾患である。眼内の液（眼房水）の生成及び排出の不均衡により、眼圧が不健全なレベルにまで上昇すると、高眼圧性緑内障が生ずる。
【０００４】
反対に、正常眼圧性緑内障は、眼内圧が適度に低レベルに保たれているにもかかわらず生ずる。
【０００５】
原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の一形態では、視野の喪失は、疾患にかかった眼における眼内圧の継続的な増加と関連する。さらに、視野喪失を伴わない眼内圧の上昇は、このＰＯＡＧの形態の初期段階を示唆するものと考えられる。
【０００６】
正常眼圧性緑内障は、典型的な視神経乳頭変化、網膜神経線維層欠損、及び特徴的な視野欠損に帰着する慢性進行性の視神経症である。さらに、隔角は開放しており、またＩＯＰ値は統計的正常範囲内（２２ｍｍＨｇ未満）である（Ｌｅｅら、１９９８年；レビュー用として、Ｈｏｙｎｇ及びＫｉｔａｚａｗａ、２００２年を参照）。ＩＯＰを低下させることにより、正常眼圧性緑内障を治療すれば、緑内障の進行を遅らせることができるという証拠が存在する。ＩＯＰを少なくとも３０％削減することが、この疾患において好ましい変化を誘発するのに必要である。
【０００７】
これらの主要な二種類の緑内障とは別に、その他の病理が、ＩＯＰの上昇、すなわちぶどう膜炎後緑内障及びステロイド誘発性緑内障を含む続発性緑内障をもたらしうる。緑内障の先行技術治療法は、眼内における眼房水の生成を削減する、又は液排出を増加させるいずれかの薬物、例えばβ−遮断薬、α−作動薬、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、又はプロスタグランジン類似体等を投与することによって眼内圧を低下させることにある。
【０００８】
いくつかの副作用は、緑内障を治療するのに従来から用いられている薬物と関連する。
【０００９】
局所的β−遮断薬は、重篤な肺の副作用、鬱、疲労、意識障害、性交不能、脱毛、心不全、及び徐脈を呈する。
【００１０】
局所的α−作動薬は、アレルギー性反応又は毒性反応の発生率がかなり高い；局所的コリン作動薬（縮瞳薬）は、視力上の副作用を引き起こすおそれがある。
【００１１】
経口炭酸脱水酵素阻害剤と関連した副作用として、疲労、無食欲、鬱、知覚異常、及び血清電解質異常が挙げられる（「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、第１７版、Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ及びＲ．Ｂｅｒｋｏｗ編集、セクション８、チャプター１００）。
【００１２】
最後に、緑内障の治療で用いられる局所的プロスタグランジン類似体（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、及びウノプロストン）は、眼球の副作用、例えば虹彩の色素沈着亢進、眼球の炎症、結膜充血、虹彩炎、ぶどう膜炎、及び網膜黄斑浮腫等を生成し得る（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、第３３版、１４４５頁）。
【００１３】
網膜黄斑の疾患、例えば加齢性の黄斑変性及び糖尿病性網膜黄斑浮腫等は、失明の主要原因である。網膜黄斑の疾患を治療するために現在用いられる薬物は、トリアムシノロンアセトニド又はフルオシノロン等のステロイド系抗炎症薬である。しかし硝子体中へのトリアムシノロン注射は、眼内圧上昇を含む多くの眼の合併症と関連する。
【００１４】
眼内圧の上昇は、経扁平部硝子体切除術、網膜硝子体手術、網膜剥離手術、汎網膜光凝固等の眼の手術後の一般的な術後合併症である。
【００１５】
眼内において、一酸化窒素（ＮＯ）は、ある種の生理学的プロセス、例えば眼房水動力学、血管緊張、網膜神経伝達、アポトーシスによる網膜神経節細胞死、光伝達、及び眼球免疫応答の制御において重要な役割を有する一方、ＮＯが過剰に生成すると、いくつかの眼の疾患に関係することが公知である。
【００１６】
米国特許第４，５９０，２０７号(特許文献１)は、高眼内圧症及び緑内障を治療及び／又は予防するための有効成分として一硝酸イソソルビドを含有する眼病用の溶液について開示している。米国特許出願第２００２／０１６８４２４号は、ミノキシジル、ニトログリセリン、Ｌ−アルギニン、二硝酸イソソルビド、又はニトロプルシドのようなニトロ血管拡張剤等の一酸化窒素（ＮＯ）供与体と、緑内障又は高眼圧症を治療するための、クエン酸シルデナフィル等のサイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤との混合物の使用について開示している。当該開示の組合せは、全身性の血管弛緩、視神経への血流増強、線維柱帯、シュレム管、及びぶどう膜強膜流出チャンネル組織の拡張、眼房水排出の増強、したがって哺乳動物の眼における眼内圧（ＩＯＰ）の低下を促進する。
【００１７】
有機硝酸塩は、心臓疾患の治療で１世紀を超えて用いられてきたが、しかし治療で用いられる古典的な有機硝酸塩、例えば三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、又はイソソルビド５−モノニトレート等は、耐性が生じ、投与を反復するとその活性を失うことが公知である。これまでの治療レベルに対する血管感受性の低下を反映して薬物血漿濃度を高めても、硝酸塩に対する耐性が発現する。この耐性発現は、投与スケジュールに硝酸塩が存在しない期間を設けることにより防止又は削減可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第４５９０２０７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明の根底にある技術的問題は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症の治療及び／又は予防で用いる有効な治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
驚くべきことに、本発明の一酸化窒素供与体は、眼内圧を低下させ、また当技術分野で記載されている一酸化窒素供与体の耐性よりも有意に少ない耐性を発現することが、今回判明した。
【００２１】
また驚くべきことに、本発明の一酸化窒素供与体は、一酸化窒素の送達と相乗的に働き、線維柱帯を経由する眼房水流出の制御、細胞の修復及び保護を促進する、追加の有益な抗炎症特性及び抗酸化特性を有することも判明した。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物
【００２３】
【化１】
0006405312.tif 000002
【００２４】
またはその立体異性体に関する。ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
Ｑは以下の群：
【００２５】
【化２】
0006405312.tif 000003
【００２６】
から選択され、ここで、
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００２７】
本発明の一実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉａ）を有する：
【００２８】
【化３】
0006405312.tif 000004
【００２９】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉａ）を有する：
【００３１】
【化４】
0006405312.tif 000005
【００３２】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉａ）を有する：
【００３４】
【化５】
0006405312.tif 000006
【００３５】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏである。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：
【００３７】
【化６】
0006405312.tif 000007
【００３８】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：
【００４０】
【化７】
0006405312.tif 000008
【００４１】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：
【００４３】
【化８】
0006405312.tif 000009
【００４４】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＳである。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：
【００４６】
【化９】
0006405312.tif 000010
【００４７】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：
【００４９】
【化１０】
0006405312.tif 000011
【００５０】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：
【００５２】
【化１１】
0006405312.tif 000012
【００５３】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＳである。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）を有する：
【００５５】
【化１２】
0006405312.tif 000013
【００５６】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｆ）を有する：
【００５８】
【化１３】
0006405312.tif 000014
【００５９】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）を有する：
【００６１】
【化１４】
0006405312.tif 000015
【００６２】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数である。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｉ）、（Ｉｌ）又は（Ｉｍ）を有する：
【００６４】
【化１５】
0006405312.tif 000016
【００６５】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数である。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、下記群から選択される、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６７】
【化１６】
0006405312.tif 000017
【００６８】
【化１７】
0006405312.tif 000018
【００６９】
【化１８】
0006405312.tif 000019
【００７０】
【化１９】
0006405312.tif 000020
【００７１】
【化２０】
0006405312.tif 000021
【００７２】
さらに本発明は、加齢性の黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ぶどう膜炎の治療及び／又は予防で用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、眼窩浮腫、術後合併症、眼内炎症、瞳孔ブロック、又は突発性原因に起因する高眼内圧を治療するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７４】
本発明はまた、αアドレナリン作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類似体、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬からなる群より選択される１つ又は複数のさらなる有効成分と併用される、式（Ｉ）の一酸化窒素供与体を含む組成物に関する。
適するαアドレナリン作動薬の例は、ブリモニジン、アプラクロニジン、クロニジンである。
適するβ遮断薬の例は、チモロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノロールである。
適する炭酸脱水酵素阻害剤の例は、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミドである。
適するプロスタグランジン類似体の例は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、及びタフルプロストである。
非ステロイド系抗炎症薬の例は、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンである。
ステロイド系抗炎症薬の例は、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、プレドニゾロンである。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症の治療及び／又は予防で用いるための上記報告の組成物である。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、続発性緑内障、加齢性の黄斑変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ぶどう膜炎の治療及び／又は予防で用いるための上記報告の組成物である。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、眼窩浮腫、術後合併症、眼内炎症、瞳孔ブロック、又は突発性原因に起因する高眼内圧の治療で用いるための上記報告の組成物である。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、少なくとも式（Ｉ）の一酸化窒素供与体、並びに少なくとも眼科的に許容される成分及び／又は眼科的に許容される媒体を含む、眼周囲又は眼内に局所投与するための医薬製剤を提供する。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、少なくとも式（Ｉ）の一酸化窒素供与体、αアドレナリン作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類似体、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬からなる群より選択される１つ又は複数のさらなる有効成分、並びに少なくとも眼科的に許容される成分及び／又は眼科的に許容される媒体を含む、眼周囲又は眼内に局所投与するための医薬製剤を提供する。
【００８０】
本発明の化合物及び組成物の好ましい投与経路は、局所又は硝子体中である。本発明の化合物及び組成物は、局所用途の溶液、懸濁物、又はエマルジョン(分散物)として投与可能である。
【００８１】
また、現発明で用いるための化合物は、眼周囲への投与を経由して投与することも可能であり、眼周囲に投与するために、溶液又は懸濁物の状態で処方され得る。眼周囲への投与に有用な製剤は、一般的に眼周囲注射製剤又は外科用灌流液である。眼周囲への投与とは、眼近傍の組織への投与、例えば眼球を囲む及び眼窩内の組織又は空間への投与等を意味する。眼周囲への投与は、注射、付着、又は任意のその他の留置方式により実施可能である。
【００８２】
本発明の化合物及び組成物は、眼内投与用の溶液又は懸濁物の状態で処方され得る。眼内投与に有用な組成物は、一般的に眼内注射組成物又は外科用灌流液である。
【００８３】
「眼科的に許容される」成分とは、意図した濃度及び意図した使用時間において、何らかの顕著な眼の損傷又は眼の不快感を引き起こさない成分を意味する。可溶化剤及び安定剤は、非反応性であるべきである。「眼科的に許容される媒体」とは、化合物と非反応性で、患者への投与に適する任意の物質又は物質の組合せを意味する。
【００８４】
本発明の一酸化窒素供与体は、本明細書で検討される眼周囲又は眼内用の局所的製剤中に、約０．００１から約１０．０％重量／容積の量で一般的に含有される。好ましい濃度は、約０．１から約５．０％ｗ／ｖの範囲である。
【００８５】
実施した試験から、式（Ｉ）の化合物は、一硝酸イソソルビドの活性に匹敵する血管拡張活性を示すことが実証された。さらに、式（Ｉ）の化合物は、一硝酸イソソルビドで認められる場合と比較して、その耐性及び／又は副作用につき大幅に少ない耐性及び／又は副作用を示す。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、下記に報告の一般的合成法及び例に従って合成可能である：
１．式（Ｉ）
【００８７】
【化２１】
0006405312.tif 000022
【００８８】
〔ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【００８９】
【化２２】
0006405312.tif 000023
【００９０】
（ここで、ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、化合物（Ｖ）をニトロ化することによって合成することができる。
【００９１】
【化２３】
0006405312.tif 000024
【００９２】
（ここで、Ｙはハロゲン原子であるか、またはＹは−ＯＨである。）
Ｙがハロゲン原子であるとき、ニトロ化剤は、例えば、文献で知られているように、アセトニトリル中のＡｇＮＯ３であってもよい、
ＹがＯＨである場合、化合物（Ｖ）は、例えば、ピリジン、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基の存在下で、ニトロ化剤として、無水酢酸とＨＮＯ３の混合物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と硝酸テトラアルキルアンモニウムの混合物を用いてニトロ化することができる。あるいは、ヒドロキシル基は、はじめに対応するメシル基又はトシル基又はトリフラート基に変換され、次いで、公知の方法で硝酸テトラアルキルアンモニウムと硝酸ナトリウムなどの適当なニトロ化剤を用いてニトロ化される。
【００９３】
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義である）は文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法で製造される。
【００９４】
１．１  あるいは、式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【００９５】
【化２４】
0006405312.tif 000025
【００９６】
（ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ１及びＲ３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に記載されるように、下記化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）のカルボン酸  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＯＮＯ２を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。
【００９７】
【化２５】
0006405312.tif 000026
【００９８】
化合物（ＶＩＩ）は、文献公知であるか、又はそれらは、公知の反応による、相当する式（ＶＩＩａ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＯＨのヒドロキシ酸又は式（ＶＩＩｂ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｈａｌのハロゲン酸のニトロ化反応によって得ることができる。化合物（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）は、市販されているか、または公知の方法から製造される。
【００９９】
Ｒ２がＨ又はメチル基であり、Ｒ１及びＲ３がメトキシ又はＲ１及びＲ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成している化合物（ＶＩ）は市販されている。
【０１００】
Ｒ１とＲ２及びＲ３がメチル基である化合物（ＶＩ）は文献公知であり、そして、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441の例２を参照されたい）。
【０１０１】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１及びＲ３が異なってメチル基であるかメトキシ基である化合物（ＶＩ）は、文献公知であり、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照されたい）。
【０１０２】
２．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【０１０３】
【化２６】
0006405312.tif 000027
【０１０４】
（ｐが１であり、ＸがＯである）を示す〕は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、化合物（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸ）  Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＮＯ２のハロゲン−アルキル−ニトレートと、以下のスキーム
【０１０５】
【化２７】
0006405312.tif 000028
【０１０６】
に示すように、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで合成できる。
【０１０７】
［Ｙが−ＯＨである化合物（Ｖ）に関して上述したように、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる］。
【０１０８】
２．１  あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の手順により製造することができる：
【０１０９】
【化２８】
0006405312.tif 000029
【０１１０】
化合物（Ｉ）は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ＰＧがジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルまたは他のシリル誘導体基、トリチル基又はベンジル基などのヒドロキシル保護基である式（Ｘ）の保護されたハロゲン−アルキル−アルコールとを、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで製造することができる。得られたキノン誘導体（ＸＩ）は、文献公知の方法で脱保護し、ニトロ化によって、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１１１】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載される方法から製造される。
【０１１２】
３．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【０１１３】
【化２９】
0006405312.tif 000030
【０１１４】
（ｍが０であり、ｐが１であり、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である）を示す〕は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ１及びＲ３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に単純カルボン酸について記載されるように、化合物（ＶＩ）を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。
【０１１５】
【化３０】
0006405312.tif 000031
【０１１６】
化合物（ＸＶ）は、文献公知であるか、またそれらは、例えば、直接Ｉ２とＡｇＮＯ３でニトロ化するなどの公知の反応によって、式（ＸＶＩ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ２の相当する不飽和酸のニトロ化反応により、又ははじめに式（ＸＶＩ）の不飽和酸をジオール（ＸＶＩＩ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨに変換し、次いで、ＨＮＯ３と無水酢酸でニトロ化することによって製造することができる。
【０１１７】
４．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【０１１８】
【化３１】
0006405312.tif 000032
【０１１９】
（ｐが１であり、ＸがＳである）〕は、以下のスキーム
【０１２０】
【化３２】
0006405312.tif 000033
【０１２１】
（ここで、Ｚはハロゲン原子又は−Ｏ−メシル基又は−Ｏ−トシル基であり、ＰＧ１は、例えば、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基または他のシリル誘導体基又はトリチル基のようなヒドロキシル保護基である。）に示すように製造することができる。
【０１２２】
化合物（Ｉ）は、Ｙの意味に応じた公知の方法で、化合物（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）のチオール化合物とを反応させることによって製造できる。得られたキノン誘導体（ＸＩＶ）は、式（Ｉ）の化合物に既知の脱保護／ニトロ化法により変換される。
【０１２３】
化合物（ＸＩＩ）は、文献公知であるか、文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法から製造される。
【０１２４】
５．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩＩ）
【０１２５】
【化３３】
0006405312.tif 000034
【０１２６】
である〕の化合物は、以下に示す方法に従って製造することができる。
【０１２７】
【化３４】
0006405312.tif 000035
【０１２８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎが上記のように定義され、ＰＧ２は、メチル基又は−ｂｏｃ基などの酸素保護基である。
【０１２９】
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、まず、文献（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照）に記載されているように、例えば、ＮａＢＨ４か亜ジチオン酸塩を用いてフェノール類に還元される。化合物（ＸＩＸ）のヒドロキシル基は保護され、次いでＰＣＣまたは他の適切なアルコール酸化試薬でアルデヒドに酸化される。アルデヒド（ＸＸ）は、化合物ＭｅＭ（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｍは−Ｌｉ又は−Ｍｇ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で公知の手順を用いてアルキル化される。アルコール（ＸＸＩ）は、次いで公知の方法でニトロ化され、化合物（ＸＸＩＩ）は、次に公知の方法で脱保護される。
【０１３０】
６．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＶ）
【０１３１】
【化３５】
0006405312.tif 000036
【０１３２】
である〕の化合物は以下のスキームに示すように製造することができる。
【０１３３】
【化３６】
0006405312.tif 000037
【０１３４】
化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＶ）に酸化され、次いで公知の方法により化合物（ＸＸＶＩ）を得るためにビニル化される。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、古典的なウィリアムソン反応により得られ、公知のメタセシス方法によってフラン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）に変換される。化合物（ＸＸＸ）は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のヒドロキシル化及びニトロ化反応で製造される。化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸＸ）の加水分解及び再酸化から得られる。
【０１３５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記で定義の通りである化合物（ＸＸＩＶ）は、文献公知であるか、公知の方法により製造される。
【実施例】
【０１３６】
例１
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））の合成
【０１３７】
【化３７】
0006405312.tif 000038
【０１３８】
方法Ａ
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６．３７ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（７．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有する５００ｍＬの乾燥丸底フラスコを、−７０℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下している間、攪拌しながら、この温度を維持した。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に暖まるまで放置した。反応混合物はＨ２Ｏで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ３４０、４／６の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（６．０ｇ、７５％）。
【０１３９】
方法Ｂ
工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネートの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５０５μＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液、次いでＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応を室温で１６時間維持し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で連続して洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ１００、２０／８０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系を１０ＣＶ（カラムボリューム）で送液）によって精製し、表題化合物をオレンジ色固体として得た（２．２１ｇ、９１％）。
【０１４０】
【数１】
0006405312.tif 000039
【０１４１】
工程２：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステルの合成
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネート（２．２１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＢｕＯＡｃ／ＭｅＣＮ（３：１，５ｍＬ）中の攪拌溶液に、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。８０℃で１８時間加熱して反応させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を抽出し、水で２回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  １００、４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（１．８１ｇ、８９％）。
【０１４２】
【数２】
0006405312.tif 000040
【０１４３】
例２
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１））の合成
【０１４４】
【化３８】
0006405312.tif 000041
【０１４５】
工程１：２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノンの合成
【０１４６】
【化３９】
0006405312.tif 000042
【０１４７】
０℃に冷却された、トリメチル−ｐ−ヒドロキノン（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｉ２（０．０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ２Ｏ２水溶液（０．３３ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０．３３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間、室温で２時間攪拌し、その後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。二相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３溶液（５０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を１０ＣＶで送液）によって精製し、０．７０ｇ（７１％収率）の表題化合物をオレンジ色固体として得た。
【０１４８】
【数３】
0006405312.tif 000043
【０１４９】
工程２：６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
６−ブロモヘキサン酸（０．５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（０．５２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２２℃で２０分間マイクロ波（ｍｗ）加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．４０ｇ（収率：８０％）の表題化合物を透明油状物として得た。
【０１５０】
【数４】
0006405312.tif 000044
【０１５１】
工程３：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１．１２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（１．２８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、その後室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１０ＣＶ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を３ＣＶで送液）によって精製し、３９０ｍｇ（収率：２２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１５２】
【数５】
0006405312.tif 000045
【０１５３】
例３
５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（２））の合成
【０１５４】
【化４０】
0006405312.tif 000046
【０１５５】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）（例２の工程２に記載したように調製）及びＡｇＮＯ３（１．０４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．６６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン中、５％から４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、１３０ｍｇ（８％収率）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
【０１５６】
【数６】
0006405312.tif 000047
【０１５７】
例４
５−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１２））の合成
【０１５８】
【化４１】
0006405312.tif 000048
【０１５９】
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（１．０６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．８８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．６６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製  ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：酢酸エチルの９５：５を５ＣＶで、及び９０：１０を５ＣＶで送液）によって精製し、７６０ｍｇ（収率：４８％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６０】
【数７】
0006405312.tif 000049
【０１６１】
例５：インビトロ抗酸化活性（ＴＢＡＲＳ試験）
化合物（６）（例１に開示）及び化合物（２３）（例１９に開示されている）と対照抗酸化化合物の抗酸化特性は、２−チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の可視分光法による検出を用いたラット肝細胞における膜脂質のＮＡＤＰＨ誘導性脂質過酸化後に評価した。
【０１６２】
雄ウィスターラット（２００〜２５０ｇ）からの肝ミクロソーム膜は、ＨＥＰＥＳ／スクロース緩衝液（１０ｍＭ，２５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、分画遠心法（８０００ｇ、２０分；１２００００ｇ、１時間）により調製し、−８０℃で保存した。インキュベーションを、ミクロソーム膜（２ｍｇプロット／ｍＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００μＭ）及び試験化合物のＤＭＳＯ溶液を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ／ＫＣｌ（１００ｍＭ／１５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、３７℃で行った。脂質過酸化は、ＡＤＰ−ＦｅＣｌ３及びＮＡＤＰＨ（方法Ａ）または２．５μＭのＦｅＳＯ４（方法Ｂ）を添加することによって開始した（Boschi D. et al., J. Med. Chem. 2006, 49:2886-2897によって記載される）。アリコートを、５、１５、３０分でインキュベーション混合物から取り出し、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１０％ｗ／ｖで処理した。脂質過酸化は、主としてマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）から成るＴＢＡＲＳの分光光度（５４３ｎｍ）を測定することにより評価した。ＴＢＡＲＳ濃度（タンパク質１ｍｇ当たりのｎｍｏｌで表す）は、ＭＤＡ標準曲線で補間することによって得た。試験化合物の抗酸化活性は、インキュベーションの３０分後に得られた値を用いて、対照サンプルに対するＴＢＡＲＳ生成の阻害率として評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析により算出した。
【０１６３】
表１に報告された結果は、化合物（６）（ＩＣ５０＝２μＭ）と化合物（２３）（ＩＣ５０＝１．４μＭ）が、フェルラ酸、コーヒー酸、エダラボン又はメラトニンなどの既知の抗酸化化合物よりも優れている効力（ＩＣ５０＝２μＭ）で濃度依存的にＴＢＡＲＳの生成を阻害することが証明されたことを示した。
【０１６４】
【表１】
0006405312.tif 000050
【０１６５】
例６：インビトロＮＯ−媒介活性
例１に開示されている化合物（６）の能力は、ＮＯ放出の機能的マーカーであるインビトロ血管弛緩を誘導するために、メトキサミン事前収縮ウサギ大動脈リングで評価した。
【０１６６】
雄のニュージーランドウサギまたは雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットからの胸部大動脈を用いた。その大動脈をクレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４；組成  ｍＭ：ＮａＣｌ  １３０．０、ＫＣ１  ３．７、ＮａＨＣＯ３  １４．９、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  １．２、グルコース  １１．０、ＨＥＰＥＳ  １０．０、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  １．６）中に直ちに配置された。結合組織を除去し、大動脈をリングセグメント（長さ４〜５ｍｍ）に切断した。各リングは、クレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（３７℃）で満たされた５ｍＬの組織浴に置かれ、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２を通気し、等長伸縮の測定のためにＢＩＯＰＡＣ  ＭＰ１５０システムに接続された力変換器（Ｇｌａｓｓ  ＦＴ０３）に取り付けた。準備は、１５分ごとにバッファーを取り替えながら、ウサギ大動脈に対して２ｇ及びラット大動脈に対して１ｇの静止張力で１時間平衡化させた。次いで、リングは、介在洗浄液と共に９０ｍＭのＫＣｌ（３回）への曝露によって刺激した。
【０１６７】
ウサギ大動脈：平衡化した後、ウサギ大動脈は、メトキサミン（３μＭ）で準最大に事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、３μＭ）を添加した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。ウォッシュアウトした後、リングをメトキサミン３μＭで準最大に事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線は、機能内皮の存在下で得られた。
【０１６８】
ラット大動脈：平衡化した後、ラット大動脈は、ＫＣｌ（９０ｍＭ）で事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を加えた。ウォッシュアウトした後、リングをＫＣｌ（９０ｍＭ）で再度事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を得た。
【０１６９】
データ分析：結果は平均±ＳＥＭで与えられる。血管応答は緩和をパーセントとして表現し、濃度に対してプロットしている。別の血管拡張薬の単離された大動脈の感度は最大応答の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５０）として表される。応答は、グラフパッドソフトウェアを用いて、非線形曲線フィッティングによって濃度応答曲線から得られたＥＣ５０とのＥｍａｘ（最大の血管拡張作用）値の観点で定量化される。
【０１７０】
化合物（６）は、ＥＣ５０＝４．７±０．２μＭで濃度依存性弛緩を誘発し、１００μＭで試験した最高濃度で８９±１％の弛緩を達成している。
【０１７１】
例７：ラットのＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症における化合物６及びイソソルビド−５−モノニトレート（５−ＩＳＭＮ）の効果
インビボでのＮＯ−依存活性を評価するために、化合物（６）は、Ｌ−ＮＡＭＥによって誘発されるＮＯ−欠乏のラットモデルにおける収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少効力について評価し、５−ＩＳＭＮと比較した。
【０１７２】
ハーランイタリー社（コッレッツァーナ、ミラノ、イタリア）から取得した絶食雄性ＳＤラット（２５０〜３００ｇ、１グループ当たりｎ＝３−５）を、強制経口投与で４ｍｌ／ｋｇの総体積で経口的に試験化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ：１％メトセル＝２／９８ｖ／ｖ）を用いて処理した。各時点（１、３、６及び２４時間）で、試験動物は、Ｚｏｌｅｔｉｌ（登録商標）１００（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して深く麻酔した。その後、圧力カテーテル（Ｓａｍｂａ  Ｓｅｎｓｏｒｓ、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ社、ＵＫ）を、中心血圧測定のために総頸動脈に導入した。圧力変換器は、圧力トレースのリアルタイム監視を可能にするために、パーソナルコンピュータに接続した。基底記録の１０分後、Ｌ−ＮＡＭＥ（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、ＳＢＰに対する効果をモニターした。ＳＢＰが安定（ばらつきなく５分）したとき、記録を停止した。機能的活性がＮＯ−依存であることをさらに確認するため、各時点で血中１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを、例１２に記載された手順に従って測定した。
【０１７３】
表２に報告された結果は、麻酔されたラットにＬ−ＮＡＭＥの５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射すると、約７０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の増加（１２９±５から１９７±９ｍｍＨｇ）を誘発することを示した。経口投与する場合、参照ＮＯ−供与体の５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）は処置後３時間までＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害するが、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）は、ラットへの単回経口投与後６時間以上ＳＢＰ増加を防止し、効果的かつ長期の全身的なＮＯ放出を示すなどの、より持続的な効果を誘発した。驚くべきことに、化合物（６）が５−ＩＳＭＮと比較して少ないＮＯ放出であっても、表２に示す１５Ｎ−亜硝酸塩の血中レベルによって示されるように、血圧において匹敵する効力を誘発することができた。
【０１７４】
【表２】
0006405312.tif 000051
【０１７５】
例８：インビボ耐性評価
ニトレート類に属する薬物のほとんどで観察されるように、化合物（６）がニトレート耐性を誘発したかどうかを調べるため、例７に記載されたＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症のラットモデルを、次の反復経口処置に供した。ラットはビヒクル、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）で経口的に５日間処理した。化合物（６）は５日間の経口処理後に、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害した。逆に、５日間の治療後に参照ニトレートである５−ＩＳＭＮは、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症の予防にその有効性を維持しておらず、ニトレート耐性の発生を示唆している。実験は、ピーク効果（５−ＩＳＭＮに対して１時間、化合物（６）に対して３時間）で行い、結果を表３に報告する。
【０１７６】
【表３】
0006405312.tif 000052
【０１７７】
例９：生体外耐性評価
ニトレートに対する耐性は、さらに以下の反復処置で化合物（６）の血管作用を５−ＩＳＭＮと比較して評価検討した。化合物自体に対する血管応答自体は、経口的に、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間処理したラットから単離した大動脈で評価した。例６に記載したように血管反応を行った。
【０１７８】
化合物（６）で処置した動物の動脈は、ビヒクルのみで処置した動物の動脈と、化合物（６）に対して同じ感度を示した。逆に、参照５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置した動物からの大動脈は、対照動脈と比較して５−ＩＳＭＮに対して低減した血管応答を示し、つまり、ニトレート耐性の発現を確認した。血管応答は、最後の投与後の１時間（ＩＳＭＮ）又は３時間（化合物（６））で行い、最大応答の５０％を誘発した試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を表４に示す。
【０１７９】
【表４】
0006405312.tif 000053
【０１８０】
例１０：内皮機能障害の評価
内皮依存性血管拡張（アセチルコリンＡＣｈに対する血管応答）は、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間の処置後に評価した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。例６に記載したように血管応答を行った。表５に報告の最大血管拡張作用値（Ｅｍａｘ）は、５−ＩＳＭＮがＡｃｈに対する低減応答を引き起こしたのに対して、化合物（６）は、内皮依存性血管弛緩を変更しないことを示した。
【０１８１】
【表５】
0006405312.tif 000054
【０１８２】
例１１
６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシルニトレート（化合物（１５））の合成
【０１８３】
【化４２】
0006405312.tif 000055
【０１８４】
ステップ１：エチル７−（ニトロオキシ）ヘプタノエートの合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中エチル７−ブロモヘプタノエート（１．４０ｇ；６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（１．２３ｇ；７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を１２０℃でｍｗ２２分間加熱した。塩を濾過して除き、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、再度塩を濾過して除き、溶媒を蒸発させて、表題の化合物１．３ｇ（収率：１００％）を透明な油として得た。
【０１８５】
【数８】
0006405312.tif 000056
【０１８６】
ステップ２：７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸の合成
４℃に冷却したエチル７−（ニトロオキシ）ヘプタノエート（１．３ｇ；６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（７．５ｍｌ；１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。当該溶液を４℃で、終夜撹拌し、次に３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝１まで酸性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍｌ）で抽出した。収集混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、０．９１ｇ（収率：７９％）を透明な油として得た。
【０１８７】
【数９】
0006405312.tif 000057
【０１８８】
ステップ３：６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシルニトレートの合成
７５℃に加熱した、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（０．９１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ３（０．８０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．２７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌し、次にこれを室温まで放置冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に注入した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。収集混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＳＮＡＰ  ５０ｇカラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９７：３、２０ｃｖ）により精製し、表題の化合物５６０ｍｇ（収率：４０％）を黄色の油として得た。
【０１８９】
【数１０】
0006405312.tif 000058
【０１９０】
例１２
４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（３））の合成
【０１９１】
【化４３】
0006405312.tif 000059
【０１９２】
工程１：５−（ニトロオキシ）吉草酸エチルの合成
５−ブロモ吉草酸エチル（０．６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（０．６１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．５５ｇ（収率：９６％）の表題化合物を透明油状物として得た。
【０１９３】
【数１１】
0006405312.tif 000060
【０１９４】
工程２：５−（ニトロオキシ）ペンタン酸の合成
４℃に冷却された５−（ニトロオキシ）吉草酸エチル（０．５５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＬｉＯＨの溶液（４．０ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、４℃で一晩攪拌し、次いでｐＨ＝１になるまで３ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、０．４７ｇ（収率：１００％）の透明油状物を得た。
【０１９５】
【数１２】
0006405312.tif 000061
【０１９６】
工程３：４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１５ｃｖで送液）により精製し、２２０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１９７】
【数１３】
0006405312.tif 000062
【０１９８】
例１３
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１０））の合成
【０１９９】
【化４４】
0006405312.tif 000063
【０２００】
工程１：４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエートの合成
【０２０１】
【化４５】
0006405312.tif 000064
【０２０２】
０℃に冷却された、４−ニトロフェノール（２．０ｇ，１４．３８ｍｍｏｌ）及び５−ヘキセン酸（１．７ｍｌ、１４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、ジメチルアミノプロピルｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．３ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、３．２ｇ（定量的収率）の表題化合物を褐色油状物として得、さらに精製することなく使用した。
【０２０３】
工程２：４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエートの合成
−１０℃に冷却された４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエート（１．０ｇ、４．２５ｇ（ｍｍｏｌ））のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（０．８７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、次いでＡｇＮＯ３（１．３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２４時間加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、塩を再度濾過し、そして溶媒を蒸発させ表題化合物の１．１ｇを得、さらに精製せずに使用した。
【０２０４】
工程３：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
０℃に冷却された、４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２：１、１５ｍｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（４．６ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を残渣に添加し、発煙塩酸をｐＨ＝１になるまで加えた。二相に分離し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、表題化合物の４７０ｍｇを得、さらに精製することなく使用した。
【０２０５】
【数１４】
0006405312.tif 000065
【０２０６】
工程４：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル  二硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．２９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．４７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．３３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．５３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９０：１０を１５ｃｖで送液）で生成し、２６６ｍｇ（収率：３９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２０７】
【数１５】
0006405312.tif 000066
【０２０８】
例１４
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成
【０２０９】
【化４６】
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【０２１０】
工程１：４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（４．０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（２．８ｍＬ、３２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、氷／水を加えた。水層を３ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、蒸発し、表題化合物（５．４ｇ、収率９８％）を暗赤色油状物として得た。
【０２１１】
【数１６】
0006405312.tif 000068
【０２１２】
工程２：２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
０℃に冷却された、粗４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（５．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、少しずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物が暗赤色となり、さらに３０分間この温度で攪拌し、次いで、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
【０２１３】
【数１７】
0006405312.tif 000069
【０２１４】
工程３：２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノンの合成
２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］−ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（４．１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を７時間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
【０２１５】
【数１８】
0006405312.tif 000070
【０２１６】
工程４：１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン（２７ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各７００ｍＬ）中の攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２１１ｇ、１．２１５モル、１０当量）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却してＮａＯＨ（７３ｍｇ、１５当量）を加えた。３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１００ｍＬ、１．２１５モル、１０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。反応物を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（各５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、３ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中５％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１９．７ｇ、収率：６４％）。
【０２１７】
【数１９】
0006405312.tif 000071
【０２１８】
工程５：１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（６．８ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１０８ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（４４．１ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４４．１ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、水次いでＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で二回再抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中３０％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．４３ｇ、収率：７４％）。
【０２１９】
【数２０】
0006405312.tif 000072
【０２２０】
工程６：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネートの合成
１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を０℃で滴下し、反応物をこの温度で５時間攪拌し、次いで水で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水で順次に洗浄した。
【０２２１】
【数２１】
0006405312.tif 000073
【０２２２】
工程７：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（１．３１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．４３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの３／１混合物（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、９０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製、ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７３ｇ、収率：４５％）。
【０２２３】
【数２２】
0006405312.tif 000074
【０２２４】
工程８：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステル（０．２９４ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水の１：１（１０ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（１．１６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。３時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た（０．１９８ｇ、収率：７４％）。
【０２２５】
【数２３】
0006405312.tif 000075
【０２２６】
例１５
６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１６））の合成
【０２２７】
【化４７】
0006405312.tif 000076
【０２２８】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（１．０４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、１２５ｍｇ（収率７％）の表題化合物を赤色油状物として得た。
【０２２９】
【数２４】
0006405312.tif 000077
【０２３０】
例１６
４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（４））の合成
【０２３１】
【化４８】
0006405312.tif 000078
【０２３２】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．９６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１５ＣＶで送液）により精製し、９０ｍｇの赤色油状物を得た（収率：１０％）。
【０２３３】
【数２５】
0006405312.tif 000079
【０２３４】
例１７
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１７））の合成
【０２３５】
【化４９】
0006405312.tif 000080
【０２３６】
工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナールの合成
−７８℃に冷却された、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、５分間かけてＤＭＳＯ（１．６８ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この温度で１０分間攪拌した後、イデベノン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。さらに５分の攪拌後、Ｅｔ３Ｎ（６．６ｍＬ、４７．２８ｍｍｏｌ、８当量）を加え、反応物を１時間攪拌し、次いで室温に温まるまで放置した。水を加え、有機層を抽出し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中の２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１．６８ｇ、収率：８４％）。
【０２３７】
【数２６】
0006405312.tif 000081
【０２３８】
工程２：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの合成
乾燥ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のリチオビス（トリメチルシリル）アミド（２．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の１Ｍ溶液を加えた。３０分攪拌の後、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナール（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は、緑色となった後、褐色になった。次いで、水を加えて反応を停止し、１ＭのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。反応物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１３２ｍｇ、収率：１０％）。
【０２３９】
工程３：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１７））の合成
−１５℃に冷却された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル中の攪拌溶液に、ヨウ素（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、さらに反応物を４０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、食塩水を加えた。３０分攪拌の後、ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を濾別した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（７１ｍｇ、収率：４０％）。
【０２４０】
【数２７】
0006405312.tif 000082
【０２４１】
例１８
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成
【０２４２】
【化５０】
0006405312.tif 000083
【０２４３】
工程１：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオールの合成
工程２：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオール（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（１．３４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、０．１ＭのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２６ｇ、収率：７９％）。
【０２４４】
工程３：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、ＰＣＣ（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物をこの温度で６時間攪拌した。次いで、固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ５０カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（６４０ｍｇ、収率：７１％）。
【０２４５】
工程４：２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレンジカーボネート（４３０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液をゆっくり添加し、反応物をこの温度で１時間攪拌し、その後再び室温に戻るまで放置した。反応を水、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液の添加により停止し、マグネシウム塩を溶解した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３６４ｍｇ、収率：７９％）。
【０２４６】
工程５：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１８０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１２６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（１２６ｍｇ、収率：２１％）。
【０２４７】
工程６：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（０．４１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、一晩室温で攪拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させ、次いでＥｔ２Ｏで希釈し、Ａｇ２Ｏ（１９２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を２時間攪拌した。銀塩を濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により２回精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（９４ｍｇ、収率：５２％）。
【０２４８】
【数２８】
0006405312.tif 000084
【０２４９】
例１９
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（９））の合成
【０２５０】
【化５１】
0006405312.tif 000085
【０２５１】
工程１：２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ−１，４−キノン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加し、反応物を３０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、反応を水の添加により注意深く停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）で希釈し、続いてＢｏｃ２Ｏ（３．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）より精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２７ｇ、収率：５５％）。
【０２５２】
工程２：２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−１５℃に冷却された、２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の攪拌溶液に、ヨウ素（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を３０分間この温度で攪拌し、次いで３０分間室温まで放置した。硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。食塩水を添加し、反応物を３０分間攪拌した。形成された塩を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３６１ｍｇ、収率：５６％）。
【０２５３】
工程３：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（９））の合成
Ｅｔ２Ｏ中の２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）で一晩処理した。次いで、反応物を乾燥するまで濃縮し、直接フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜４０％までのＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３１ｍｇ、収率：１３％）
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３４８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋  （Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ１０は３４７．２４を要求）。
【０２５４】
例２０
３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成
【０２５５】
【化５２】
0006405312.tif 000086
【０２５６】
工程１：１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
乾燥ＴＨＦ中のアリルアルコール（０．１０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、鉱油中の９０％、１．４当量）を加え、１０分後、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と触媒量の１５−クラウン−５を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱し、その後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．４１５ｇ、収率：９３％）。
【０２５７】
【数２９】
0006405312.tif 000087
【０２５８】
工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノールの合成
乾燥ＴＨＦ中の１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（０．４１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２．９ｍＬ、１．２当量）を０℃で加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時にＮａＯＨ（２．２ｍＬ）の３Ｍ水溶液及び３０％Ｈ２Ｏ２（２．２ｍＬ）水溶液を添加した。３０分後、有機層をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（０．１６５ｇ、収率：３７％）。
【０２５９】
【数３０】
0006405312.tif 000088
【０２６０】
工程３：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノール（１６２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１５８ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０５４７２ｇ、収率２９％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。
【０２６１】
【数３１】
0006405312.tif 000089
【０２６２】
工程４：３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成
水及びアセトニトリル中の１／１混合物（２ｍＬ）中の２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステル（５４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、０．１７１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ２５、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３７ｍｇ、収率：７４％）。
【０２６３】
【数３２】
0006405312.tif 000090
【０２６４】
例２１
２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成
【０２６５】
【化５３】
0006405312.tif 000091
【０２６６】
工程１：（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼンの合成
乾燥ＤＭＦ中の３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−オール（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９０％、０．０５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び触媒量の１５−クラウン−５を０℃で加えた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、［（２−ヨードエトキシ）（ジフェニル）メチル］ベンゼン（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱した。次いで水及びＥｔ２Ｏ（各々２０ｍＬ）を室温で添加し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで１回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２５ｇ、収率：２２％）。
【０２６７】
【数３３】
0006405312.tif 000092
【０２６８】
工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノールの合成
（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼン（０．２５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（５６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの１／１混合溶液を、一晩攪拌した。次いで、反応物を乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．１２１ｇ、収率：８６％）。
【０２６９】
【数３４】
0006405312.tif 000093
【０２７０】
工程３：２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノール（０．１２１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１３４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応は水を用いて停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０７２ｇ、収率：３７％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。
【０２７１】
【数３５】
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【０２７２】
工程４：２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成
２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（７２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の水及びアセトニトリルの１／１混合（２ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、２３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５２ｍｇ、収率：７９％）。
【０２７３】
【数３６】
0006405312.tif 000095
【０２７４】
例２２
６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２１））の合成
【０２７５】
【化５４】
0006405312.tif 000096
【０２７６】
工程１：Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエートの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（例７の工程１−６と同様に合成）（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液中に、チオ酢酸カリウム（２．０ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）とＮａＩ（０．２６ｇ：１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、２．８ｇ（収率：１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
【０２７７】
【数３７】
0006405312.tif 000097
【０２７８】
工程２：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−チオールの合成
Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエート（０．１０ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドの２５質量％ＭｅＯＨ溶液を３滴加えた。溶液を室温で１５分間攪拌し、次いでアンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂でクエンチした。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させて、８０ｍｇ（収率：９２％）の表題化合物を得た。
【０２７９】
【数３８】
0006405312.tif 000098
【０２８０】
工程３：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オールの合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１，２−チオール（０．５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−ヘキサノール（０．３２μｌ；２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×１０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中９％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、５９０ｍｇ（収率：７４％）の表題化合物を透明油状物として得た。
【０２８１】
【数３９】
0006405312.tif 000099
【０２８２】
工程４：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ４ＮＮＯ３（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９４：６、１０ＣＶ）によって精製し、１０８ｍｇ（収率：１６％）の表題化合物を透明油状物として得た。
【０２８３】
【数４０】
0006405312.tif 000100
【０２８４】
工程５：６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの１：１（８ｍｌ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（０．５８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、９０ｍｇ（収率：５５％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
【０２８５】
【数４１】
0006405312.tif 000101
【０２８６】
例２３
１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステル（化合物（１３））の合成
【０２８７】
【化５５】
0006405312.tif 000102
【０２８８】
工程１：１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸の合成
１１−ブロモウンデカン酸（１．５０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（１．１５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．３ｇ（収率１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
【０２８９】
【数４２】
0006405312.tif 000103
【０２９０】
工程２：１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、４１９ｍｇ（収率：２０％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３７４．１８（Ｍ＋Ｈ）＋  （Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ５は３７３．４５を要求）。
【０２９１】
例２４
４−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブチル硝酸エステル（化合物（２２））の合成
【０２９２】
【化５６】
0006405312.tif 000104
【０２９３】
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．６３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（例４の工程２及び３と同様に合成）（０．６０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．６２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、２４ＣＶ）によって精製し、２６０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２９４】
【数４３】
0006405312.tif 000105
【０２９５】
例２５
６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２３））の合成
【０２９６】
【化５７】
0006405312.tif 000106
【０２９７】
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２及び３と同様に合成）（１．１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、９９０ｍｇ（収率：５４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２９８】
【数４４】
0006405312.tif 000107
【０２９９】
例２６
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物（２４））の合成
【０３００】
【化５８】
0006405312.tif 000108
【０３０１】
工程１：化合物Ａの合成
【０３０２】
【化５９】
0006405312.tif 000109
【０３０３】
酢酸中のメナジオン（６．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を２日間攪拌した。次いで、反応物を水／氷に排出し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（７．７６ｇ、収率：７８％）。
【０３０４】
【数４５】
0006405312.tif 000110
【０３０５】
工程２：化合物Ｂの合成
【０３０６】
【化６０】
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【０３０７】
０℃に冷却された、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗Ａ（工程１）（５．４ｇ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。反応物が暗赤味となり、さらにこの温度で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
【０３０８】
【数４６】
0006405312.tif 000112
【０３０９】
工程３：２−アリル−３−メチルナフトキノンの合成
Ｂ（工程２）（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、１２０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をヘキサン／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８０ｍｇ、収率：９４％）。
【０３１０】
【数４７】
0006405312.tif 000113
【０３１１】
工程４：２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
２−アリル−３−メチルナフトキノン（８．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各々５００ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと亜ジチオン酸ナトリウム（６５．６ｇ、３７７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。次いで、反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、ソーダ（２２．６ｇ、５６５ｍｍｏｌ、１５当量）を少しずつ添加した。１０分後、ヨウ化メチル（４６ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、２×ＳＮＡＰ３４０ｇカラム、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５／５〜８５／１５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（７．５ｇ、収率：８２％）。
【０３１２】
【数４８】
0006405312.tif 000114
【０３１３】
工程５：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オールの合成
０℃に冷却された、２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（７．５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（１２４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（８１ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（８１ｍＬ）を添加した。６０分の攪拌後、有機層をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。
【０３１４】
【数４９】
0006405312.tif 000115
【０３１５】
工程６：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネートの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（５．６ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、塩化メシル（５．０４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を室温で６時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。
【０３１６】
【数５０】
0006405312.tif 000116
【０３１７】
工程７：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（１５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を冷却し、水で希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜４０／６０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（５００ｍｇ、収率：８９％）。
【０３１８】
【数５１】
0006405312.tif 000117
【０３１９】
工程８：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物２４）の合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の水とアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、１．９４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃にて添加した。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８／２〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（２３１ｍｇ、収率：８９％）。
【０３２０】
【数５２】
0006405312.tif 000118
【０３２１】
例２７
３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成
【０３２２】
【化６１】
0006405312.tif 000119
【０３２３】
工程１：２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（例２１、工程５）（９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、少しずつ水素化ナトリウム（鉱油中９０％、１１０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１５分後、臭化アリル（０．３６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（７５０ｍｇ、収率：７２％）。
【０３２４】
【数５３】
0006405312.tif 000120
【０３２５】
工程２：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オールの合成
２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．２当量）の０．５Ｍ溶液を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、０℃に冷却した。水酸化ナトリウムの３Ｍ水溶液（８．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨ２Ｏ２の３０％水溶液（８．２ｍＬ、５当量）を加えた。次いで、反応物を３０分間攪拌し、水及びＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７／３〜５／５、８ＣＶ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（５１０ｍｇ、収率：３２％）。
【０３２６】
【数５４】
0006405312.tif 000121
【０３２７】
工程３：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オール（０．５１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（０．５８６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３６２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（３５４ｍｇ、収率：６０％）。
【０３２８】
【数５５】
0006405312.tif 000122
【０３２９】
工程４：３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成
０℃に冷却された水及びアセトニトリルの１：１混合物（１０ｍＬ）中の、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステル（３５４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応物を０℃で３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（２７５ｍｇ、収率：８５％）。
【０３３０】
【数５６】
0006405312.tif 000123
【０３３１】
例２８
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（２７））の合成
【０３３２】
【化６２】
0006405312.tif 000124
【０３３３】
工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオールの合成
２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＡＤｍｉｘ（７ｇのＡＤｍｉｘ  α及び７ｇのＡＤｍｉｘ  β）の水とｔＢｕＯＨの１／１の混合（各５０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１６時間室温で攪拌し、反応物を水／ＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で希釈した。亜ジチオン酸ナトリウム（３．６ｇ）をゆっくりと添加し、３０分間攪拌した後に、有機層を抽出し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で一晩結晶化させ、表題化合物を白色固体として得た（２．０３ｇ、７３％）。
【０３３４】
【数５７】
0006405312.tif 000125
【０３３５】
工程２：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（２７））の合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（０．７３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．４当量）及び２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５１ｍｇ、収率：１５％）。
マス量スペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３６０．１８（Ｍ−Ｎａ）＋（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ８は３３７．２５を要求）。
【０３３６】
例２９
６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成
【０３３７】
【化６３】
0006405312.tif 000126
【０３３８】
工程１：３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成
【０３３９】
【化６４】
0006405312.tif 000127
【０３４０】
表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸１４により４０℃で処理された２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。
【０３４１】
工程２：６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１５０ｍｇ（収率：１５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３４２】
【数５８】
0006405312.tif 000128
【０３４３】
例３０
６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２９））の合成
【０３４４】
【化６５】
0006405312.tif 000129
【０３４５】
工程１：３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成
【０３４６】
【化６６】
0006405312.tif 000130
【０３４７】
表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸により４０℃で処理された２，５−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。
【０３４８】
工程２：６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１４０ｍｇ（収率：１４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３４９】
【数５９】
0006405312.tif 000131
【０３５０】
例３１
１０−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３０））の合成
【０３５１】
【化６７】
0006405312.tif 000132
【０３５２】
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ３（０．４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．９４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、３５０ｍｇ（収率：３３％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３５３】
【数６０】
0006405312.tif 000133
【０３５４】
例３２
１０−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３１））の合成
【０３５５】
【化６８】
0006405312.tif 000134
【０３５６】
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．６７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ３（０．６８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．３１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、４６０ｍｇ（収率：３１％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３５７】
【数６１】
0006405312.tif 000135
【０３５８】
例３３
８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３２））の合成
【０３５９】
【化６９】
0006405312.tif 000136
【０３６０】
工程１：９−ブロモノナン酸の合成
０℃に冷却された９−ブロモ−１−ノナノール（１．５０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のアセトン（２７ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（９ｍｌ）、ＮａＢｒ（０．１４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリクロロイソシアヌル酸（３．１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間及び室温で３時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却して、２−プロパノール（８ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで白色沈殿物を濾別し、混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を残渣に添加した。二相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．６０ｇ（収率：１００％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０３６１】
【数６２】
0006405312.tif 000137
【０３６２】
工程２：９−（ニトロオキシ）ノナン酸の合成
９−ブロモノナン酸（１．６０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（１．５３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間、マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．４５ｇ（収率：９８％）の表題化合物を透明油状物として得た。
【０３６３】
【数６３】
0006405312.tif 000138
【０３６４】
工程３：８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、３００ｍｇ（収率：２５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３６５】
【数６４】
0006405312.tif 000139
【０３６６】
例３４
８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（１９））の合成
【０３６７】
【化７０】
0006405312.tif 000140
【０３６８】
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）（例３５の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：７％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３６９】
【数６５】
0006405312.tif 000141
【０３７０】
例３５
１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（５））の合成
【０３７１】
【化７１】
0006405312.tif 000142
【０３７２】
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８、工程１と同様に合成した）（１．３９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、６００ｍｇ（収率：２７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３５２．１９（Ｍ＋Ｈ）＋  （Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５は３５１．４４を要求）。
【０３７３】
例３６
８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３３））の合成
【０３７４】
【化７２】
0006405312.tif 000143
【０３７５】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７７４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．９０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ３（０．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．３０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：６％）の表題化合物を赤色油状物として得た。
【０３７６】
【数６６】
0006405312.tif 000144
【０３７７】
例３７
８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３４））の合成
【０３７８】
【化７３】
0006405312.tif 000145
【０３７９】
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．４９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ３（０．５５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、１９５ｍｇ（収率：１７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
【０３８０】
【数６７】
0006405312.tif 000146
【０３８１】
例３８
２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステル（化合物（３５））の合成
【０３８２】
【化７４】
0006405312.tif 000147
【０３８３】
工程１：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナールの合成
０℃に冷却された、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。反応物をセライトの層で濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３．２８ｇ、収率：８３％）。
【０３８４】
【数６８】
0006405312.tif 000148
【０３８５】
工程２：５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナール（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７６ｇ、収率：６９％）。
【０３８６】
【数６９】
0006405312.tif 000149
【０３８７】
工程３：２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼンの合成
−１０℃に冷却された、５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オール（０．７６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳの４０％ＴＨＦ溶液（０．５６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応物を５分間攪拌し、次いで１５−クラウン−５（５１μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．２６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、水とＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１５％〜３５％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６５ｇ、収率：７５％）。
【０３８８】
【数７０】
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【０３８９】
工程４：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼン（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の脱気溶液に、グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒の第１世代（０．１５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応物を２時間還流した。反応物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．５２ｇ、収率：８７％）。
【０３９０】
【数７１】
0006405312.tif 000151
【０３９１】
工程５：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
【０３９２】
【化７５】
0006405312.tif 000152
【０３９３】
ＡＤｍｉｘβ（５．４４ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）の水／ｔＢｕＯＨ（各２０ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフラン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に水／ＥｔＯＡｃで希釈した。反応液に亜ジチオン酸ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／４０％〜９０％のＥｔＯＡｃ、１２ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．１６ｇ、収率：８７％）。２つのジアステレオ異性体は分離しなかった。
【０３９４】
【数７２】
0006405312.tif 000153
【０３９５】
工程６：２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−ｌ−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステルの合成
【０３９６】
【化７６】
0006405312.tif 000154
【０３９７】
−７８℃に冷却された、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのラセミ体（１．１５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（２．３５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．５１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、２．０５当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、３０分間室温に戻るまで放置した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘ＝２５／７５〜６０／４０、１２ＣＶ）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（１５３ｍｇ、収率：１１％）。唯一のジアステレオ異性体１が単離された。
【０３９８】
【数７３】
0006405312.tif 000155
【０３９９】
例３９
２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フラン（化合物（３６）及び（３７））の合成
【０４００】
【化７７】
0006405312.tif 000156
【０４０１】
工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒドの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（５．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌し、次いでセライトの層で濾過した。ろ液を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜７０／３０を８ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．７６ｇ、収率：４１％）。
【０４０２】
【数７４】
0006405312.tif 000157
【０４０３】
工程２：５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１．７６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍの臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２．６当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．６５ｇ、収率：８５％）。
【０４０４】
【数７５】
0006405312.tif 000158
【０４０５】
工程３：２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
−１０℃に冷却された、５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オール（１．６５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、ナトリウムビストリメチルシリルアミドの４０％ＴＨＦ溶液（３．８１ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。１０分間の攪拌後、１５ｃｒｏｗｎ−５（０．１２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．９９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．８９ｇ、収率：４０％）。
【０４０６】
【数７６】
0006405312.tif 000159
【０４０７】
工程４：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（０．８８９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びグラブス触媒の第１世代（９９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７４９ｇ、収率：９２％）。
【０４０８】
【数７７】
0006405312.tif 000160
【０４０９】
工程５：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
ＡＤｍｉｘβ（３．５ｇ、１．４ｇ／基質ｍｍｏｌ）の水及びｔＢｕＯＨ（各々７．５ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフラン（０．７４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム（２．３ｇ）で注意深く停止し、さらに３０分間攪拌した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの６０／４０〜１０／９０を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６８ｇ、収率：８２％）。
【０４１０】
【数７８】
0006405312.tif 000161
【０４１１】
工程６：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フランの合成
−７８℃に冷却された、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールのラセミ体（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（４０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、室温に戻るまで３０分間放置した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘの２５／７５〜６０／４０を１２ＣＶで送液）により精製し、以下の異性体を得た。
【０４１２】
Ｆ１：化合物３６、赤色油状物（３４ｍｇ、収率：１４％）
【０４１３】
【数７９】
0006405312.tif 000162
【０４１４】
第二ジアステレオ異性体Ｆ２：化合物３７、淡黄色の固体（３０、収率：１３％）
【０４１５】
【数８０】
0006405312.tif 000163
【０４１６】
例４０
ウサギの高張生理食塩水誘発型眼内圧（ＩＯＰ）増加におけるＩＯＰ低下活性
ＩＯＰが上昇したこの動物モデルを、本発明のいくつかの化合物、チモロール、ドルゾラミド、及び５−イソソルビドモノニトレートの眼内圧（ＩＯＰ）低下活性を評価するために用いた。
試験化合物：
−  化合物（６）、（２０）、及び（２５）
−  緑内障及び高眼圧症の治療用に一般的に用いられる薬物である、チモロール及びドルゾラミド。
−  一般的に用いられる一酸化窒素供与体薬物である一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）。
チモロール、ドルゾラミド、及び５−ＩＳＭＮを参照化合物として試験した。ニュージーランド白ウサギのオス成獣、体重１．８〜２．０Ｋｇを本実験で用いた。
【０４１７】
高張生理食塩水注射（基準）前と、その後３０、６０、１２０、及び２４０分において、Ｔｏｎｏ−Ｐｅｎ  ＸＬを用いてＩＯＰを測定した。高張生理食塩水注射直後に、媒体（ｐＨ６．０のＰＢＳ中５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ；０．３％ＤＭＳＯ；０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＡＫ）及び媒体に溶解したすべての試験化合物を点眼薬として滴下注入した。眼を異なる治療群に無作為に割り振った。媒体及び試験化合物を結膜ポケットに所望の用量で直接滴下注入した。各一連の圧力測定直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン（Ｎｏｖｅｓｉｎｅ、Ｓａｎｄｏｚ）、１滴を各眼に滴下注入した。
【０４１８】
結果を表６に報告し、試験済化合物の眼圧低下活性を、媒体及び基準のＩＯＰに対する局所投与後６０分及び１２０分におけるＩＯＰ変化として示す。
【０４１９】
表１に示す通り、本発明の化合物のＩＯＰ−低下効果は、チモロールの効果に匹敵し、またドルゾラミドの効果より高い。さらに、滴下注入後２時間では、本発明の化合物による治療群のＩＯＰ−低下効果は、チモロール、ドルゾラミド、及び５−ＩＳＭＮによる治療群におけるより高く、本発明の化合物の、参照化合物に対して長時間のＩＯＰ−低下効果を示している。
【０４２０】
実験結果から、強力な眼圧低下効果及び長期にわたる作用が、本発明の化合物を用いることにより得られることが明らかにされた。
【０４２１】
【表６】
0006405312.tif 000164
【０４２２】
例４１
正常眼圧のニュージーランドウサギにおける眼内圧（ＩＯＰ）低下活性
試験化合物：
−  化合物（６）
−  緑内障及び高眼圧症の治療用に一般的に用いられる薬物であるチモロール
−  一般的に用いられる一酸化窒素供与体薬物であるイソソルビドモノニトレート（５−ＩＳＭＮ）
チモロール、ドルゾラミド、及び５−ＩＳＭＮを参照化合物として試験した。ニュージーランド白ウサギのオス成獣、体重１．８〜２．０Ｋｇを本実験で用いた。
【０４２３】
局所使用（基準）前と、その後の異なる時点（３０、６０、１２０、２４０、及び３００分）において、空気眼圧計３０  ＣＬＡＳＳＩＣ（商標）を用いてＩＯＰを測定した。媒体（ｐＨ６．０のＰＢＳ中５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ；０．３％ＤＭＳＯ；０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＡＫ）又は媒体に溶解した試験化合物を点眼薬として結膜ポケットに滴下注入した。眼を異なる治療群に無作為に割り振った。各一連の圧力測定直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン（Ｎｏｖｅｓｉｎｅ、Ｓａｎｄｏｚ）、１滴を各眼に滴下注入した。
【０４２４】
試験結果を表７に報告し、眼圧低下活性を、媒体及び基準のＩＯＰに対する局所投与後３０、６０、１２０、及び３００分におけるＩＯＰ変化として示す。
【０４２５】
実験結果は、本発明の化合物が滴下注入後５時間、その眼圧低下活性を維持したこと、また本発明の化合物による治療群のＩＯＰ低下効果は、チモロール及び５−ＩＳＭＮによる治療群におけるより高いことを示し、本発明の化合物の、参照化合物に対して長期にわたるＩＯＰ低下効果を実証した。
【０４２６】
実験結果より、長期にわたるＩＯＰ低下効果が、本発明の化合物を用いることにより得られることが明らかにされた。
【０４２７】
【表７】
0006405312.tif 000165