(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、
ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、
少なくとも１つの医薬的に活性な成分、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、中和剤、及び水を含むフィルとを含み、
前記中和剤は、第１級アミン又は第２級アミンであり、保存後に安定な溶解を有するソフトゼラチン剤形を提供するために必要な量で存在し、
前記少なくとも１つの医薬的に活性な成分は、エストラジオール及びその塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体からなる群から選択される、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２】
保存後の安定な溶解は、４０℃及び７５％の相対湿度で１か月保存した前記ソフトゼラチンカプセルが、１か月の保存後に約３０％より少ない溶解変化を有する場合に達成される、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項３】
前記医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、経口投与用又は膣内投与用である、請求項１又は２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項４】
前記ソフトゼラチンカプセルは、膣内投与用である、請求項１又は２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項５】
前記ポリアクリル酸は、ポリカルボフィルである、請求項１又は２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項６】
前記中和剤は、Ｃ１−Ｃ６アルキル第１級アミン及びＣ１−Ｃ６アルキル第２級アミンからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項７】
前記中和剤の量は、前記フィルの総重量の約０．０５％から約０．５％である、請求項１又は２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項８】
前記中和剤は、ジイソプロパノールアミンである、請求項７に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項９】
前記ジイソプロパノールアミンの量は、前記フィルの総重量の約０．２％である、請求項８に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願、出願番号６１／７９４８１３号からの優先権を主張し、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、一貫した投薬を提供するように、有効成分を所望の部位に伝達させるために、保存期間に亘って安定な溶解プロファイルを有する医薬ソフトゼラチンカプセル剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
［関連技術の説明］
ソフトゼラチン医薬製剤は、飲みやすい点、いやな臭いや不快な味をマスキングする点、及び一旦飲み込まれると、内容物を迅速に放出する点等、いくつかの利点を有する。しかし、ソフトゼラチンカプセルについて、保存中の溶解の低下が知られ、それにより最終的に薬剤の放出が阻止される可能性又は放出が有害な影響を受ける可能性がある。溶解の低下は一般に、カプセルシェルにおいてゼラチンが架橋結合し、結果としてペリクルが形成されることに起因するとされている。ペリクルの形成は、例えば低グレード過酸化物及びアルデヒドに伴いカプセルフィルに賦形剤を使用すること、又は架橋剤の形成を最小化するためにペリクルを形成しにくいゼラチンのグレードを使用すること等、様々な方法で最小化できる。製造方法も、例えば窒素下でフィルを保存すること、製造環境の温度や湿度を制御すること、加熱工程の温度や熱暴露時間を最小化すること、賦形剤にホルムアルデヒドや低分子量アルデヒドの検査をすること、又は耐湿及び耐光包装を使用すること等で最適化できる。
【０００４】
本出願人は、ペリクルの形成を最少化するための対策を講じても、フィルにおけるポリアクリル酸等のイオン性成分を含むソフトゼラチンカプセルは、保存後に不安定な溶解プロファイルを示すことを見出した。理論により限定されるものではないが、ソフトゼラチンカプセルのフィルに含まれるポリアクリル酸は、シェルにおけるゼラチンと相互作用し、破裂を防止することにより溶解プロファイルを変化させると考えられている。
【０００５】
Singh et al., 「Gelatin-Containing Formulations: Changes in Dissolution Characteristics」，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2003は、ゼラチンベースの剤形におけるペリクルの形成の様々なメカニズムと、問題を解消するための方法を記載する。
【０００６】
米国特許出願第２００４／０１３１６７０号は、ゼラチンと、少なくとも１つの医薬的に許容可能な第一級アミン又は第二級アミンを含むアミン剤とを含む医薬カプセルシェルを作成するために適当な組成について記載する。アミン剤は、ゼラチンの架橋結合及び／又はその組成から作成されたカプセルシェルにおけるペリクル形成を阻止するために有効な量で存在する。ソフトゼラチンカプセルにおけるポリアクリル酸フィルに関連する問題を解消する膣内投与用のソフトゼラチンカプセルの作成は認識されていないし、ましてやどのような投与のためのソフトゼラチンカプセルも認識されていない。
【０００７】
米国特許第５，８７４，１０６号は、カプセルフィルにアミノ酸及びカルボン酸を組み込むことによりゼラチンカプセルにおける架橋結合を低下させる方法について記載する。そこに、架橋結合は、ゼラチンカプセルにおいて調剤される製剤の生体内生物学的利用能よりも生体外の溶解試験に対してより大きい影響を与えると主張されているが、これは、経口投与用のゼラチンカプセルの文脈においての主張である。しかし、これは、薬剤の溶解プロファイルが膣上皮組織による吸着に有意に影響し得る膣内投与されるゼラチンカプセル製剤に当てはまらない。加えて、ゼラチンカプセルがポリアクリル酸のフィルを含む場合に起きる溶解問題の認識もない。
【０００８】
よって、依然として、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、１年間まで、より好ましくは２年間までカプセルを保存した後の場合でも、エストロゲン等の低用量薬剤を再現可能な一貫した投与量で提供できるソフトゼラチンカプセル剤形を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、（ａ）ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、（ｂ）少なくとも１つの医薬的に活性な成分、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、中和剤、及び水を含むフィルを含み、前記中和剤は、第１級アミン又は第２級アミンである、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形に関する。中和剤は、保存後に安定な溶解を有する医薬ソフトゼラチンカプセル剤形を提供するために必要な量で存在する。ある実施態様において、保存後の安定溶解は、ソフトゼラチンカプセルを４０℃及び７５％の相対湿度で１か月保存した場合に、１か月の保存後に約３０％より少ない溶解変化を有した場合に達成される。
【００１０】
溶解は、ここに記載する溶解方法によって測定される。
【００１１】
１つの実施態様によって、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、膣内投与に使用される。
【００１２】
また別の実施態様において、活性な成分はエストロゲン、より好ましくはエストラジオール、又はその塩、エステル、水和物、プロドラッグ、若しくは誘導体である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明の実施例２、３、及び５と、比較例４のエストラジオールアッセイの結果を示す図である。
【００１４】
【図２】図２は、本発明の実施例２、３、及び５と、比較例４に関して、６０分における溶解の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のある実施態様は、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、（ａ）ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、（ｂ）少なくとも１つの医薬的に活性な成分、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、中和剤、及び水を含むフィルを含み、前記中和剤は、第１級アミン又は第２級アミンである、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形に関する。中和剤は、ここに記載する溶解方法によって測定されるように、保存後に安定な溶解を有する医薬ソフトゼラチンカプセル剤形を提供するために必要な量で存在する。ある実施態様において、保存後の安定溶解は、ソフトゼラチンカプセルを４０℃及び７５％の相対湿度で１か月保存した場合に、１か月の保存後に約３０％より少ない、好ましくは２５％より少ない、さらに好ましくは２０％より少ない溶解変化を有した場合に達成される。
【００１６】
本発明の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は経口投与又は膣内投与されてもよい。ある実施態様は、医薬的に活性な成分がエストロゲンであり、膣内投与される医薬ソフトゼラチンカプセル剤形を含む。
【００１７】
ここにいう「薬学的に許容可能」とは、その成分は人間に対して経口投与又は膣内投与のために適すると考えられていることが必要であることを意味する。１つの実施態様において、その成分は、膣内環境への応用に適していることが必要とされている。
【００１８】
ソフトゼラチンカプセルは公知であり、よくソフトゲルと記載される。ソフトゼラチンカプセルは、溶液、懸濁液、又はフィル製剤、フィル材料、若しくはフィルという半固体を包含する、一体の、密封されたゼラチンベースのシェルを含む。ソフトゼラチンカプセルにおけるゼラチンブルーム強度は、通常約１５０〜約２００である。ソフトゲルの代表的な製造者は、Catalent Pharma Solutions, Somerset, N.J., Pharmagel Engineering spa, Lodi, Italy及びSoft Gel Technologies, Inc., Commerce, CAである。本発明のソフトゼラチンカプセルは、ゼラチンベースのシェルとフィルを含む医薬剤形である。
【００１９】
本発明のある実施態様において、シェルはゼラチン及び塑性剤を含み得る。シェルは、随意的に不透明剤及び／又は染料を含み得る。ゼラチンは、牛、豚、及び魚を含む動物の皮膚、白い結合組織、及び骨から得られるコラーゲンの部分的な加水分解により得られる。ゼラチンは主に可溶タンパク質（８４〜９０％ｗ／ｗ）に加えてミネラル塩（１〜２％ｗ／ｗ）及び水（８〜１５％ｗ／ｗ）により構成される。タンパク質分画は、ポリペプチド鎖においてアミド結合により結合されているアミノ酸を含む。
【００２０】
コラーゲンは繊維状タンパク質であり、動物の皮膚、骨、及び結合組織の主成分である。コラーゲンは、約３００，０００Ｄａの分子量を有する３つのポリペプチド鎖の三重へリックスにより構成される。変性は、コラーゲンへリックスを不安定化させるために水素結合を切断することを含み、結果として分子量及び本質的粘度が顕著に低下する。骨や皮膚を水でゆでることによりコラーゲンを加水分解させると、低収穫率で悪い物理的性質の不純ゼラチンが得られる。よって、ゼラチンの商業的製造は、まず汚染物質の初期除去をし、その後にタイプＡゼラチンを製造するために希酸を用いて、又はタイプＢゼラチンを製造するために希アルカリを用いて熱変性することを含む。ゼラチンは両性の性質を有し、タイプＡゼラチンの場合は６．０〜９．０の範囲の等電点を有し、タイプＢゼラチンの場合は４．７〜５．３の等電点を有する。アルカリ性加水分解は、コラーゲンにおけるアスパラギン及びグルタミンのアミノ酸のアミド分解をより高い程度に及ぼし、結果として酸性加水分解と比較してより多数の遊離カルボン酸をもたらすと考えられている。適切なタイプＡゼラチンの例は、限定なしに、酸性骨ゼラチンを含む。適切なタイプＢゼラチンの例は、限定なしに、石灰骨ゼラチンを含む。
【００２１】
ゼラチンベースのソフトゼラチンカプセルは、一般に、フィルがカプセル化された後かつ水がカプセルからフィルに移動した後に、ゼラチンシェルの重量の約１％〜約２５％、より好ましくは約１％〜約１５％、さらに好ましくは約５％〜約１０％の量の水を含む。
【００２２】
好適実施態様において、ゼラチンは、ゼラチンシェルの重量約３５％〜約８５％、より好ましくは約４０％〜約８０％の量で存在する。
【００２３】
本発明のある実施態様において、シェルの中にはいかなる医薬的に許容可能な塑性剤を使用してもよい。適切な塑性剤の非限定的な例としては、ソルビトール、グリセリン、マンニトール、キシリトール、及びソルビタン等の多価アルコール、フタル酸ジアルキル、低級アルキルが１〜６の炭素原子を有するクエン酸低級アルキル、約２００〜約２，０００の分子量範囲を有するポリエチレングリコール、メトキシルプロピレングリコール、及び１，２−プロピレングリコールを含むグリコール及びポリグリコール、グリセロールのモノ−、ジ−、及びトリ−アセテート等のポリヒドロキシアルコールのエステル、リシノール酸及びそのエステル、及びそれらの混合物が含まれる。
【００２４】
ある好ましい実施態様において、塑性剤は、ゼラチンシェルの重量約１０％〜約６０％、より好ましくは約２０％〜約５５％、さらに好ましくは約３０％〜約５０％の量で存在する。
【００２５】
本発明のある実施態様において、フィルは少なくとも１つの医薬的に活性な成分、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、中和剤、及び水を含む。フィルは、経口投与又は膣内投与に医薬的に許容可能でない量の成分を含まない。
【００２６】
適切な医薬的に活性な成分の非限定的な例としては、ステロイド及び低用量非ステロイド性化合物及びその医薬的に許容可能な塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体が含まれる。適切な低用量非ステロイド性化合物の非限定的な例は、ダリフェナシン、ウデナフィル、及びリセドロン酸、アレンドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸、及びゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物を含む。好ましくは、活性成分は、エストラジオール、エチニルエストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、エトノゲストレル等のエストロゲン又はプロゲストーゲンの化合物、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体、及びそれらの混合物である。
【００２７】
ここにいう化合物の「医薬的に許容可能な塩」とは、医薬的に許容可能な塩である、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は、本発明の化合物において存在する酸性基又はアルカリ性基の塩を含む。医薬的に許容可能な付加塩は、これらに限定されないが、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモン酸塩（つまり、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含む。適切なアルカリ性塩は、これらに限定されないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩を含む。
【００２８】
ここにいう「エステル」は、酸の水素をアルキル基、例えばＣ１からＣ６アルキル又はその他の有機基と交換した有機化合物を意味する。様々なエステルは周知である。エステルの非限定的な例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、アセチルグリコール酸エステル、及び酪酸エステルを含む。
【００２９】
ここにいう「水和物」は、水の付加によって生成される化合物を意味する。水和物は、化合物を水に溶解させ、結晶構造に水を取り込むように再結晶化させることにより、従来の方法で取得可能である。水和物の非限定的な例は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、及び五水和物を含む。
【００３０】
ここにいう「プロドラッグ」は、医薬の不活性な前駆体であって、通常の代謝プロセスにより体の中で活性型に変換されるものを意味する。いくつかのプロドラッグの形態は周知である。
【００３１】
ある実施態様において、医薬的に活性な成分は本発明のソフトゼラチンカプセルにおいて、活性成分の所望の用量に依存して、約０．０１μｇ〜約５００ｍｇの量で存在する。
【００３２】
ある実施態様において、医薬的に活性な成分がエストロゲンである場合、本発明の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形に、医薬カプセルフィルの重量の約０．００００１％〜約２％、より好ましくは約０．０００１５％〜約０．００７５％、さらに好ましくは約０．００３％の量で含まれる。
【００３３】
ある実施態様において、少なくとも１つの活性成分はエストロゲンである。ある好ましい実施態様において、エストロゲンは、１７β−エストラジオール、メストラノール、結合型エストロゲンＵＳＰ、エストロン、エチニルエストラジオール、又はその塩、エステル、又はプロドラッグである。他の適切なエストロゲンは、米国特許第７，０６７，５０４号、米国特許第７，０６７，５０５号、及び米国特許第７，７９５，２４１号及び米国特許出願公開第２００７／００１５７４１号及び米国特許出願公開第２００７／０００４６９４号のそれぞれに記載されているものを含む。これら特許及び特許出願公開のそれぞれの開示内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００３４】
ある好ましい実施態様において、少なくとも１つの活性成分は、エストラジオール及びその塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体からなる群から選択される。ある好ましい実施態様において、エストロゲンは、１７β−エストラジオールである。１７β−エストラジオールの医薬的に許容可能な塩は周知であり、限定せずに塩酸１７β−エストラジオール塩、β−エストラジオール１７−（β−Ｄ−グルクロニド）ナトリウム塩、及び硫酸β−エストラジオール３−（β−Ｄ−グルクロニド）１７−ジカリウム塩を含む。１７β−エストラジオールのエステルも周知であり、限定せずにエストラジオール−３−酢酸、エストラジオール−１７−酢酸、エストラジオール−３，１７−二酢酸、エストラジオール−３，１７−吉草酸、エストラジオール−３−吉草酸、エストラジオール−１７−吉草酸、エストラジオール−３−安息香酸、エストラジオールシピオン酸、エストラジオールジプロピオネート、及びエストラジオールエナンテートを含む。１７β−エストラジオールの水和物も周知であり、限定せずに半水和物を含む。１７β−エストラジオールのプロドラッグも周知であり、限定せずに、米国特許第７，０６７，５０５号に記載のプロドラッグを含む。ある好ましい実施態様において、１７β−エストラジオールは、１７β−エストラジオール半水和物である。
【００３５】
本発明のある実施態様において、ポリエチレングリコールは、約２００〜約２０００の分子量範囲を有する。ある好ましい実施態様において、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００又はＰＥＧ６００である。
【００３６】
本発明のポリアクリル酸は、アリルエーテルペンタエリスリトール、ショ糖のアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、又はジビニルグリコールで架橋結合されたアクリル酸のホモポリマーであってもよい。適切なポリアクリル酸の非限定的な例は、ポリカルボフィル及びカルボマー共重合体タイプＡ（例えば、商標名ＰｅｍｕｌｅｎＴＭＴｒ−２）を含む。
【００３７】
本発明の発明者は、ソフトゼラチンカプセルについて、保存中の溶解の低下を発見した。しかし、上記ペリクルの形成を最少化する様々な方法は、問題を緩和させなかった。すると、本発明者は、溶解の低下の原因はペリクルの形成ではなく、ゼラチンとフィルにおけるアニオン性ポリマーの相互作用であることを仮定した。
【００３８】
上記のように、いかなる理論にも限定されることを望むものではないが、フィルにおけるポリカルボフィル等のポリアクリル酸はアニオン性のポリマーであるため、ゼラチンと相互作用して非溶解性のかたまりを形成し、このかたまりはソフトゼラチンカプセル剤形の溶解安定性を低下させることが発見された。また、中和剤の使用を介してこの相互作用を最小化することができることもさらに理論上想定された。ポリアクリル酸以外のフィルにおけるアニオン性ポリマーもゼラチンと相互作用し、結果として非溶解性のかたまりを形成し、それによりソフトゼラチンカプセル剤形の溶解安定性が低下し、本発明はこの溶解安定性の低下の最小化にも貢献できる。そのようなアニオン性のポリマーの非限定的な例は、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）（Ｇａｎｔｒｅｚ）＃、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びアルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、及びアルギン酸等のアルギネートを含む。
【００３９】
本発明のある実施態様において、中和剤は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル第１級アミン又は第２級アミン等の第１級アミン又は第２級アミンであってもよい。適切な第１級アミン又は第２級アミンの非限定的な例は、ジイソプロパノールアミン、フェニルアミン、グルタミン、塩化ヒドロキシルアミン、ｐ−アミノ安息香酸、及びアミノ酸を含む。適切なアミノ酸の非限定的な例は、グリシン及びリシンを含む。より好ましくは、中和剤はアルカノールアミンである。さらに好ましくは、中和剤はプロパノールアミンである。最も好ましくは、中和剤はジイソプロパノールアミンである。
【００４０】
フィルは、随意的に抗酸化剤、緩衝剤、又はその組み合わせを含んでも良い。適切な抗酸化剤の非限定的な例は、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸ドデシル、没食子酸オクチル、没食子酸プロピル、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、及びチモールを含む。適切な緩衝剤の非限定的な例は、クエン酸、安息香酸、フマル酸、及びマレイン酸を含む。
【００４１】
発明者は、シェルにおけるゼラチンとフィルにおけるポリカルボフィル等のポリアクリル酸の相互作用は、ポリカルボフィル等のポリアクリル酸を第１級アミン又は第２級アミン等の塩基で中和することにより最小化されることを見出した。下記の実施例及び比較例により示されるように、ポリカルボフィルを含むフィル製剤は、タイプＡのゼラチン（例えば骨ゼラチン）でカプセル化した場合に、低下した溶解を示す。これは、非溶解性のかたまりを形成する、アニオン性のポリマーと両性のゼラチンシェルの相互作用によるものだと考えられている。一方、タイプＢゼラチン（例えば石灰骨ゼラチン）でのカプセル化は、放出の向上をもたらした。これは、ポリカルボフィルが相互作用できるアミド基がゼラチンにおいてより少なく存在することによると考えられている。タイプＢゼラチンの水溶液において沈澱を防止するためにはより少ない量の中和剤が十分であり、タイプＡゼラチンの溶液においては、増加した量で同様の効果が得られる。また、発明者は、フィルにおけるアミンの種類は、溶解の低下も影響することを見出した。特に、第３級アミンを備えるフィル製剤は、第１級アミン及び第２級アミンを備えたものよりも、溶解のより大きい低下を示した。これは、これらアミンの構造の違いによるものと考えられている。第１級アミンと第２級アミンとは違い、第３級アミンは、ポリカルボフィル分子の−ＣＯＯＨ基と反応するために供与できるプロトンを、アミンの窒素に有さない。
【００４２】
中和剤は、保存後に安定な溶解を有するソフトゼラチン剤形を提供するために必要な量で存在する。ある好ましい実施態様において、中和剤は、フィルの総重量の約０．０５０％から約０．５００％、より好ましくは約０．０７５％から約０．４００％、さらに好ましくは約０．１００％から約０．３００％で存在する。
【００４３】
本発明のある特に好ましい実施態様において、４０℃と７５％の相対湿度で保存された医薬ソフトゼラチンカプセル剤形の溶解は、１か月の保存後に３０％より少なく、好ましくは２５％より少なく、最も好ましくは２０％より少なく変化した。
【００４４】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形の溶解は、下記の溶解方法で測定された。
［溶解方法］
溶解は、溶解装置としてパドルを備えたＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓ２を使用して、水中ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド界面活性剤０．５％を５００ｍｌの溶解媒質体積と、１００ｒｐｍのパドル速度と、３７±０．５℃の温度で測定された。ここに使用されるように、溶解は、６０分後の有効成分の放出に基づいて測定された。開始時間と測定時間（例えば１か月，２か月，３か月，４か月，５か月，６か月等）の間に一貫して試験が使用されれば、発明の製剤の時間に対するパーセント変化を決定するためにここに特定する溶解方法を用いて得られた結果に対する比較後に、異なる溶解方法（つまり、異なる媒質、パドル速度、温度、又は測定までの時間）を採用してもよい。
【００４５】
次に、下記の実施例を参照して本発明の具体的な実施態様を説明する。この実施例は、発明を説明するために開示されるものであり、本発明を限定するものではないことを理解されたい。
［実施例］
【００４６】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形の溶解に対する様々なパラメータの影響を検討するために、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形における製剤として５つの異なるフィルゲルが選択された。ゼラチンシェルの組成も多様であり、酸性骨と石灰骨（ＨＬＸ）ゼラチンシェルから選択された。ゼラチンに加え、シェルは、１，４−ソルビタン、ソルビトール、マンニトール（ソルビトールソルビタン溶液ＮＦ）及びグリセリンＵＳＰのブレンドである特別ソルビトール／グリセリンブレンドＡ８１０を含む。ゲル材料の製造に、ウェットのゲル質量溶液の重量の約４０％まで水が使用されるが、いくつかの乾燥ステップを含むカプセル製造プロセスの終わりに、カプセルは通常、ソフトゼラチンカプセルの重量の約３％から１０％の水を含む。検討された本発明に係る様々なフィル製剤の組成は、表１に示されている。
【表１】
0006335269.tif 000002
【００４７】
［比較例］
中和剤としてトロラミンを備えた比較フィル製剤も検討され、それらの組成は表２に示されている。シェルの組成は、上記実施例と同様である。
【表２】
0006335269.tif 000003
【００４８】
［比較例］
中和剤なしの比較フィル製剤も検討され、それらの組成は表３に示されている。シェルの組成は、上記実施例と同様である。
【表３】
0006335269.tif 000004
【００４９】
上記方法により、上記製剤について、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形の全溶解プロファイルを取得した。６０分における溶解結果（％ＬＣ）は、表４に示されている。
【表４】
0006335269.tif 000005
【００５０】
図４に示されているように、全ての製剤は４０℃／７５％ＲＨで保存された際に有意な溶解の低下を示した。２５℃／６０％ＲＨで３か月後に、例えば実施例２、３、及び５と比較例４等の、いくつかの製剤に関しては溶解の低下はそれほど有意ではなかった。この製剤はさらに解析された。それに加え、ジイソプロパノールアミンを含むフィル製剤は、酸性骨（実施例２）及び石灰骨（実施例５）でカプセル化された場合は、周囲研究室条件で３か月後に溶解性を維持した。また、トロラミンを含むフィル製剤（比較例１）の溶解低下は、酸性骨にカプセル化され、中和剤を含まない場合（比較例３）のフィル製剤に匹敵することも観察された。しかし、トロラミンを含むフィル製剤（比較例２）の溶解低下は、石灰骨でカプセル化され、中和剤を含まない場合（比較例４）のフィル製剤の溶解低下よりも大きい。
【００５１】
アッセイは、７つのカプセルを水及びアセトニトリルに溶解し、総計６０分間音波処理をし、蛍光検知器でＨＰＬＣ解析を用いて実行された。溶解は、上記溶解方法により測定された。表５に、アッセイと、２０か月間周囲研究室条件で保存された実施例２、３、及び５に加え比較例４のサンプルの溶解で得られた結果を要約する。
【表５】
0006335269.tif 000006
表５の結果は、図１及び図２において、棒グラフとしても示されている。
【００５２】
表５に示されるように、石灰骨でカプセル化されたジイソプロパノールアミンを含むフィル製剤（実施例５）は、２０か月間周囲研究室条件で保存された後に、最も高い溶解性を示した。一方、石灰骨にカプセル化され、中和剤を含まないフィル製剤（比較例４）は、比較できる試験条件下で最も低い溶解性を示した。
【００５３】
以上、本発明は具体的な実施態様を参照して記載されているが、ここに開示する発明概念から離れることなく様々な変更、改造、及びバリエーションも可能であることは自明である。よって、本願の特許請求の意図及び範囲にそのような変更、改造、及びバリエーションの全てを含むことを意図する。ここに記載する特許出願、特許、及びその他の刊行物全ては、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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