(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006430015.tif 000020
またはその医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）に含まれるオキシム基において化合物が（Ｅ）−立体配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記医薬的に許容できる塩が塩酸塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
医薬を調製するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態の治療または防止に使用するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態が、認知症、パーキンソン症候群および運動障害、急性もしくは慢性疼痛、不安障害、統合失調症、気分障害、内分泌性および代謝性疾患、糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖症、または癌から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記状態が前記認知症であり、
さらに、前記認知症が、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）；アルツハイマー病；ピック病；血管性認知症；レビー小体病；アルコール中毒、甲状腺機能低下症およびビタミンＢ１２欠乏症を含む代謝性、毒性および欠乏性疾患に起因する認知症；エイズ−認知症複合疾患；クロイツフェルト−ヤコブ病；または非定型亜急性海綿状脳症から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記状態が前記パーキンソン症候群および運動障害から選択され、
さらに、前記パーキンソン症候群および運動障害が、パーキンソン病；多系統萎縮；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；肝レンズ核変性症；ハンチントン病および片側バリスムを含む舞踏病；アテトーシス；痙性斜頚、職業性運動障害およびジル−ド−ラ−ツレット症候群を含むジストニア；レボドパ誘発性ジスキネジーを含む遅発性または薬物誘発性ジスキネジー；振戦；あるいはミオクロヌスから選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記状態が前記不安障害であり、
さらに、前記不安障害が、パニック障害；恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害を含むストレス障害；または全般性不安障害から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記状態が前記気分障害であり、
さらに、前記気分障害が、抑うつ障害または双極性障害から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
パーキンソン病の治療または防止に使用するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が経口投与のためのものである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態の治療または防止に用いる医薬を調製するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態が、認知症、パーキンソン症候群および運動障害、急性もしくは慢性疼痛、不安障害、統合失調症、気分障害、内分泌性および代謝性疾患、糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖症、または癌から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記状態が前記認知症であり、
さらに、前記認知症が、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）；アルツハイマー病；ピック病；血管性認知症；レビー小体病；アルコール中毒、甲状腺機能低下症およびビタミンＢ１２欠乏症を含む代謝性、毒性および欠乏性疾患に起因する認知症；エイズ−認知症複合疾患；クロイツフェルト−ヤコブ病；または非定型亜急性海綿状脳症から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記状態が前記パーキンソン症候群および運動障害から選択され、
さらに、前記パーキンソン症候群および運動障害が、パーキンソン病；多系統萎縮；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；肝レンズ核変性症；ハンチントン病および片側バリスムを含む舞踏病；アテトーシス；痙性斜頚、職業性運動障害およびジル−ド−ラ−ツレット症候群を含むジストニア；レボドパ誘発性ジスキネジーを含む遅発性または薬物誘発性ジスキネジー；振戦；あるいはミオクロヌスから選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記状態が前記不安障害であり、
さらに、前記不安障害が、パニック障害；恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害を含むストレス障害；または全般性不安障害から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記状態が前記気分障害であり、
さらに、前記気分障害が、抑うつ障害または双極性障害から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
パーキンソン病の治療または防止に用いる医薬を調製するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記医薬が経口投与のためのものである、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
パーキンソン病を処置する方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物をその必要がある対象に投与することを含み、前記対象が非ヒト動物である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規クロモンオキシム誘導体を提供する；それは神経興奮性アミノ酸であるグルタミン酸(glutamate)に対して感受性である神経系受容体のモジュレーターであり、さらに経口投与した際に有利に高い脳曝露を示す。これらの特性は、本発明によるクロモンオキシム誘導体を医薬として、たとえば急性および慢性の神経障害および／または精神障害の治療または防止のためのそれの使用に特に適したものにする。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は多数の神経機能に関与することが知られている。したがって、特に神経インパルスの伝導、シナプス可塑性、神経系の発達、学習および記憶に関して重要な役割が、グルタミン酸受容体(glutamatergic receptor)に起因する。
【０００３】
グルタミン酸は主要な内因性神経毒でもあり、虚血、低酸素、てんかん性発作、または脳の外傷性傷害の後にみられる神経死に関与する。したがって、グルタミン酸受容体は明らかに神経系の種々の障害および神経変性疾患に関与していると考えられる。
【０００４】
グルタミン酸作動系にはグルタミン酸の受容体およびトランスポーターならびにグルタミン酸代謝の酵素が含まれる。２つの主要タイプのグルタミン酸受容体が解明されている：イオンチャネル型(ionotropic)受容体（ｉＧｌｕＲ）および代謝型(metabotropic)受容体（ｍＧｌｕＲ）。イオンチャネル型グルタミン酸受容体(glutamate receptor)は、それらの薬理作用に基づいて同定され、その後、分子生物学により同定された。ｉＧｌｕＲファミリーにはＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）、ＡＭＰＡ（アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）、およびカイニン酸受容体(cainate receptor)サブファミリーが含まれ、それらのサブファミリーメンバーに選択的に結合する化学アゴニストにちなんでそのように命名された。ｉＧｌｕＲは、グルタミン酸が結合した際にカチオンを流入させる電位依存性イオンチャネル(voltage-gated ion channel)である。それらは活動電位の発生に直接関与し、それらはＣＮＳの神経可塑性変化を開始し、慢性疼痛を含む多くの疾患に関与する。代謝型グルタミン酸受容体は７回膜貫通ドメイン  Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーである。これまでに８種類のｍＧｌｕＲサブタイプ（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８）が同定され、配列相同性、伝達メカニズムおよび薬理学的プロフィールに基づいて３グループ（Ｉ〜ＩＩＩ）に分類された。ｍＧｌｕＲはＧＰＣＲスーパーファミリーのファミリー３に属し、したがってそれらは大きな細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ）を特徴とし、そこにグルタミン酸結合部位がある。ｍＧｌｕＲは神経系（中枢および末梢）全体に存在し、多くの臓器系においてホメオスタシスにおける役割を果たすことが示された。それらは、特にシナプス伝達の長期増強(long-term potentiation)（ＬＴＰ）および長期抑制(long-term depression)（ＬＴＤ）の誘導、圧受容器反射(baroceptive reflex)の調節、空間学習、運動学習、体位性および運動性の統合において重要な役割を果たすことが見出され、急性または慢性の変性疾患、たとえばパーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調、てんかんまたはハンチントン病、ならびに神経精神障害、たとえば不安、うつ病、自閉症スペクトラム障害、外傷後ストレス障害および統合失調症に関与すると考えられる。
【０００５】
よって、グルタミン酸作動経路が多数の神経損傷および傷害の生理病態に関与していることが明らかに立証された。てんかんおよび慢性または急性変性プロセスを含む多くの神経系障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症(Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003)だけでなく、エイズ誘導型認知症、多発性硬化症、脊髄筋萎縮症、網膜障害、卒中、虚血、低酸素症、低血糖症、および種々の外傷性脳傷害も、グルタミン酸レベルの不均衡により引き起こされる神経細胞死を伴なう。薬物誘発性神経毒性、たとえば線条体ドーパミン作動性ニューロンに対するメタンフェタミン（ＭＥＴＨ）の神経毒作用が実際にグルタミン酸受容体の過剰刺激により仲介される可能性があることも示された(Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994)。グルタミン酸に作用する化合物の抗うつ作用および抗不安様作用もマウスにおいて観察され、これはグルタミン酸伝達が情動障害、たとえば大うつ病、統合失調症および不安の病態生理に関与していることを示唆する(Palucha A et al., Pharmacol.Ther. 115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009)。したがって、グルタミン酸シグナル伝達(glutamatergic signalling)または機能を調節できる化合物はいずれも、多くの神経系障害に対する有望な療法化合物となるであろう。
【０００６】
さらに、グルタミン酸レベルまたはシグナル伝達を調節する化合物は、グルタミン酸レベルおよび／またはグルタミン酸受容体機能異常によって直接には仲介されないけれどもグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化によって影響される可能性のある疾患および／または障害にとって大きな療法価値があるであろう。
【０００７】
アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（本明細書中では単にグルタミン酸と呼ぶ）は、哺乳動物の中枢および末梢神経系（それぞれ、ＣＮＳおよびＰＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。それは神経系のすべての機能に関与し、ニューロンの移動、分化および死からシナプスの形成および排除までのすべての段階で神経系の発達に影響を及ぼす。グルタミン酸は神経系に広範に高濃度で分布し、実質的にすべての生理的機能、たとえば学習および記憶、運動制御、シナプス可塑性の発達、感覚認知、視覚、呼吸、ならびに心血管機能調節に関与する(Meldrum, 2000)。グルタミン酸作動系における異常は、神経毒作用、ならびに神経伝達、神経エネルギー性および細胞生存性に対する他の有害作用を招くことが知られている。したがって、グルタミン酸作動系と神経障害または精神障害との潜在的な関連性を調べるためにかなりの数の研究が行なわれてきた。
【０００８】
グルタミン酸は２クラスの受容体を介して作動する(Braeuner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000)。第１クラスのグルタミン酸受容体はニューロンの細胞膜にあるカチオンチャネルの開口に直接カップリングしている。したがって、それらはイオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）と呼ばれる。ｉＧｌｕＲは３つのサブタイプに分類され、それらの選択的アゴニスト：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）に従って命名されている。第２クラスのグルタミン酸受容体は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と呼ばれるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）からなる。これらのｍＧｌｕＲはシナプス前とシナプス後の両方にある。それらは多数の第２メッセンジャー系にカップリングし、それらの役割は、ＧＴＰを結合するＧタンパク質を介して、イオンチャネル、または第２メッセンジャーを産生する酵素の活性を調節することである(Conn PJ and Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997)。それらは一般に高速シナプス伝達に直接関与してはいないが、ｍＧｌｕＲは、シナプス後チャネルおよびそれらの受容体、またはグルタミン酸のシナプス前放出もしくは再捕獲のいずれかを調節することにより、シナプスの効率を調節する。したがって、ｍＧｌｕＲは、多様な生理的プロセス、たとえばシナプス伝達の長期増強（ＬＴＰ）および長期抑制（ＬＴＤ）、圧受容器反射、空間学習、運動学習、ならびに体位性および運動性の統合において重要な役割を果たす。
【０００９】
現在までに８種類のｍＧｌｕＲがクローニングされ、それらの配列相同性、薬理学的特性およびシグナル伝達メカニズムに従って３グループに分類された。グループＩはｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み、グループＩＩはｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、グループＩＩＩはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む(Pin JP and Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1(3), 297-317, 2002; Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999)。
【００１０】
ｍＧｌｕＲリガンド／モジュレーターは、受容体とそれらの相互作用部位に応じて２ファミリーに分類できる(概説についての参照：Braeuner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000)。第１ファミリーは、受容体の大きな細胞外Ｎ末端部分（約５６０アミノ酸）にあるｍＧｌｕＲのグルタミン酸結合部位と相互作用できるオルソステリックリガンド（または競合リガンド）に含まれる。オルソステリックリガンドの例は、グループＩ  ｍＧｌｕＲについてはＳ−ＤＨＰＧまたはＬＹ−３６７３８５、グループＩＩ  ｍＧｌｕＲについてはＬＹ−３５４７４０または（２Ｒ−４Ｒ）−ＡＰＤＣ、グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲについてはＡＣＰＴ−ＩまたはＬ−ＡＰ４である。第２ファミリーのｍＧｌｕＲリガンドは、受容体の細胞外活性部位とは異なる部位と相互作用するアロステリックリガンド／モジュレーターに含まれる(概説についての参照：Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008)。それらの作用の結果、内因性リガンドであるグルタミン酸により誘導される作用が調節される。そのようなアロステリックモジュレーターの例は、グループＩ  ｍＧｌｕＲについてはＲｏ−６７４８５３、ＭＰＥＰまたはＪＮＪ１６２５９６８５、グループＩＩ  ｍＧｌｕＲについてはＣＢｉＰＥＳ、ＬＹ１８１８３７またはＬＹ４８７３７９である。
【００１１】
アロステリックモジュレーターの例が、ｍＧｌｕＲサブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）について記載された。ＰＨＣＣＣ、ＭＰＥＰおよびＳＩＢ１８９３(MajM et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Mathiesen JM et al., Br. J. Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)は、２００３年に記載された最初のものであった。より最近になって、より有効なポジティブアロステリックモジュレーターが文献(Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(20), 5626-30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009; Engers DW et al., J. Med. Chem. May 27 2009)、ならびにアミドおよびヘテロ芳香族化合物のファミリーを記載した２つの特許公報(WO 2009/010454およびWO 2009/010455)に報告された。
【００１２】
神経保護におけるｍＧｌｕＲモジュレーター適用の可能性を多数の研究が既に記載している(概説についての参照：Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001)。たとえば、グループＩ  ｍＧｌｕＲのアンタゴニスト化合物は不安および虚血後神経傷害の動物モデルにおいて興味深い結果を示し(Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181-7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)、グループＩI  ｍＧｌｕＲのアゴニストはパーキンソン病および不安の動物モデルにおいて良好な結果を示した(Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。
【００１３】
グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲのモジュレーターは、統合失調症(Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)および慢性疼痛(Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)の幾つかの動物モデルにおいて陽性結果を示した。
【００１４】
グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲは、アルツハイマー病において起きる神経病理および免疫老化(immunosenescence)に関与するホモシステインおよびホモシステイン酸の興奮毒作用を及ぼすことも示された(Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11(2), 219-28, 2007)。
【００１５】
さらに、グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲモジュレーターはパーキンソン病および神経変性の動物モデルにおいて有望な結果を示した(概説については、Conn PJ et al., Nat. Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005; VernonAC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320(1), 397-409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008; 概説については、Williams CJ et al., J. Neurochem., 129(1), 4-20, 2014)。さらに、選択的リガンドを用いて、これらの抗パーキンソン病および神経保護作用に関与するｍＧｌｕＲサブタイプはｍＧｌｕＲ４であることが立証された(Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。
【００１６】
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは不安除去活性(Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)および抗うつ作用(Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006)を及ぼすことも示された。
【００１７】
さらに、ｍＧｌｕＲ４はグルカゴン分泌阻害に関与することも示された(Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004)。したがって、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリックまたはポジティブアロステリックモジュレーターは、それの血糖降下作用により２型糖尿病の処置についての可能性をもつ。
【００１８】
さらに、ｍＧｌｕＲ４は前立腺癌細胞系(Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009)または結腸直腸癌(Chang HJ et al., Cli. Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005)に発現することが示され、またＰＨＣＣＣによるそれの活性化は神経髄芽細胞腫の増殖を阻害することが示された(Iacovelli L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)。したがって、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは癌の処置に有望な役割をもつ可能性もある。
【００１９】
最後に、味覚組織に発現する旨味の受容体はｍＧｌｕＲ４受容体のバリアントであることが示された(Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。したがって、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは調味料、香料、芳香増強剤または食品添加物として有用な可能性もある。
【００２０】
医薬活性化合物についてクロモン由来のコア構造体が特許出願WO 2004/092154に記載された。この出願には、それらがプロテインキナーゼの阻害剤として開示されている。
EP-A-0 787 723は、ｍＧｌｕＲアンタゴニスト活性をもつとされる特定のシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体に関する。
【００２１】
代謝型グルタミン酸受容体の新規クラスのリガンドがWO 2011/051478に記載されている。この文書に提示されているクロモンオキシム誘導体は、有効性の高いｍＧｌｕＲモジュレーター、特にｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターであり、医薬として、特に急性および慢性の神経および／または精神障害の治療または防止に有利に使用できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】WO 2009/010454
【特許文献２】WO 2009/010455
【特許文献３】WO 2004/092154
【特許文献４】EP-A-0 787 723
【特許文献５】WO 2011/051478
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003
【非特許文献２】Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994
【非特許文献３】Palucha A et al., Pharmacol.Ther. 115(1), 116-47, 2007
【非特許文献４】Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003
【非特許文献５】Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009
【非特許文献６】Braeuner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000
【非特許文献７】Conn PJ and Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997
【非特許文献８】Pin JP and Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1(3), 297-317, 2002
【非特許文献９】Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999
【非特許文献１０】Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008
【非特許文献１１】MajM et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003
【非特許文献１２】Mathiesen JM et al., Br.J. Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003
【非特許文献１３】Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008
【非特許文献１４】Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(20), 5626-30, 2008
【非特許文献１５】Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009
【非特許文献１６】Engers DW et al., J. Med. Chem. May 27 2009
【非特許文献１７】Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001
【非特許文献１８】Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181-7, 2002
【非特許文献１９】Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002
【非特許文献２０】Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998
【非特許文献２１】Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008
【非特許文献２２】Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008
【非特許文献２３】Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009
【非特許文献２４】Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11(2), 219-28, 2007
【非特許文献２５】Conn PJ et al., Nat. Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005
【非特許文献１６】Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320(1), 397-409, 2007
【非特許文献２７】Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008
【非特許文献２８】Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008
【非特許文献２９】Williams CJ et al., J. Neurochem., 129(1), 4-20, 2014
【非特許文献３０】Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003
【非特許文献３１】Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006
【非特許文献３２】Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004
【非特許文献３３】Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004
【非特許文献３４】Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006
【非特許文献３５】Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004
【非特許文献３６】Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009
【非特許文献３７】Chang HJ et al., Cli. Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005
【非特許文献３８】Iacovelli L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006
【非特許文献３９】Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明に関して、WO 2011/051478に記載されているクラスの化合物から誘導される新規クロモンオキシム誘導体は、意外にも、ｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターとしての活性を示すだけでなく、きわめて有利な薬物動態特性をもつことも見出された。特に、下記に示す式（Ｉ）のこの新規化合物は、経口投与後、WO 2011/051478に教示された化合物と比較して改善された脳曝露を示すことが見出された。こうして本発明は、改善された薬物動態特性、特に、改善された脳透過性をもつ、ｍＧｌｕＲの新規な有効なモジュレーター、特にｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターを提供するという課題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
よって本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
【００２６】
【化１】
0006430015.tif 000002
【００２７】
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で“ＰＸＴ００２３３１”とも呼ばれる。
したがって、本発明は、化合物６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  オキシムまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳曝露。
【図２】図２：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の血漿濃度。
【図３】図３：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳レベル。
【図４】図４：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳／血漿比。
【図５−１】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−２】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−３】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−４】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−５】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−６】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効力の評価（参照：実施例３）。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明による式（Ｉ）の化合物はWO 2011/051478の例127による構造関連化合物の有効な療法活性を実質的に保持し、一方で同様に実施例２に示すように予想外に著しく改善された薬物動態特性、特に、大幅に改善された脳曝露を示すことが見出された。
【００３０】
【化２】
0006430015.tif 000003
【００３１】
これらの改善された薬物動態特性は、式（Ｉ）の化合物を、たとえば神経および／または精神障害において医療介入するための医薬として、特に脳透過医薬として、きわめて有利にする。この有利な薬物動態プロフィールにより、式（Ｉ）の化合物は、実施例３に詳述するように、ＭＰＴＰ−パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおいて、特に経口投与により２５ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、有効な抗パーキンソン効力を示すことがさらに立証された。
【００３２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は神経系のｍＧｌｕＲの脳透過モジュレーターとして有用である。特に、式（Ｉ）の化合物はｍＧｌｕＲの脳透過アロステリックモジュレーターとして有用であり、最も有利にはｍＧｌｕＲ４の脳透過ポジティブアロステリックモジュレーターとして使用できる。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬的に許容できる賦形剤との組合わせで含む医薬組成物に関する。したがって、本発明は医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００３４】
本発明はさらに、変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態の治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記のいずれかのものを医薬的に許容できる賦形剤との組合わせで含む医薬組成物に関する。変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態の治療または防止に用いる医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
さらに、本発明は、哺乳類において変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態を治療または防止する方法に関する。したがって、本発明は、変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態を治療または防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記のいずれかのものを医薬的に許容できる賦形剤との組合わせで含む医薬組成物を、その必要がある対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明による化合物または本発明による医薬組成物で治療および／または防止できる、変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態には、たとえば下記のものが含まれる：てんかん：新生児、乳児、小児および成人症候群、部分（局在化関連）および全身性てんかん、部分および全身性、痙攣性および非痙攣性の発作を伴なうもの、意識障害を伴なうものおよび伴なわないもの、ならびにてんかん重積状態を含む；認知症および関連疾患：アルツハイマー型認知症(dementia of the Alzheimer’s type)（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性、毒性および欠乏性疾患（アルコール中毒、甲状腺機能低下症、およびビタミンＢ１２欠乏症を含む）に起因する認知症、エイズ−認知症複合疾患(AIDS-dementia complex)、クロイツフェルト−ヤコブ病および非定型亜急性海綿状脳症を含む；パーキンソン症候群および運動障害：パーキンソン病、多系統萎縮、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病（ハンチントン病および片側バリスムを含む）、アテトーシス、ジストニア（痙性斜頚、職業性運動障害、ジル−ド−ラ−ツレット症候群(Gilles de la Tourette syndrome)を含む）、遅発性または薬物誘発性ジスキネジー（レボドパ誘発性ジスキネジーを含む）、振戦およびミオクロヌスを含む；運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；他の神経変性性および／または遺伝性の神経障害：脊髄小脳変性症、たとえばフリードリッヒ失調症(Friedrich’s ataxia)および他の遺伝性小脳失調症、主に棘筋の委縮、遺伝性神経障害、ならびに母斑症(phakomatoses)を含む；末梢神経系の障害：三叉神経痛、顔面神経障害、他の脳神経の障害、神経根および神経集網の障害、単神経炎、たとえば手根管症候群および坐骨神経痛、遺伝性および後天性の末梢神経障害、炎症性および毒性神経障害を含む；神経系の多発性硬化症および他の脱髄性疾患；乳児脳性麻痺（痙攣性）、単麻痺、対麻痺または四肢麻痺；片側麻痺および片側不全麻痺、弛緩性または痙攣性、ならびに他の麻痺性症候群；脳血管障害：クモ膜下出血、脳出血、前脳動脈の閉塞および狭窄、脳動脈閉塞（血栓症および塞栓症を含む）、脳虚血、卒中、一過性虚血発作、アテローム性硬化症、脳血管性認知症、動脈瘤、心臓バイパス手術および移植に起因する脳欠損を含む；自閉症スペクトラム障害：自閉症、アスペルガー症候群(Asperger syndrome)、小児崩壊性障害、およびレット症候群(Rett syndrome)を含む；片頭痛：古典的片頭痛および異型片頭痛、たとえば群発性頭痛を含む；頭痛；筋神経障害：重症筋無力症、急性筋痙攣、筋障害（筋ジストロフィー、筋緊張症および家族性周期性麻痺を含む）を含む；眼および視覚路の障害：網膜障害および視力障害を含む；頭蓋内外傷／傷害、およびそれらの後遺症；神経および脊髄に対する外傷／傷害、ならびにそれらの後遺症；非医薬物質の中毒および毒作用；中枢、末梢および自律神経系に作用する薬物、医薬および生物学的製剤による偶発的中毒；薬物、医薬および生物学的製剤の神経および精神に対する有害作用；括約筋制御および性的機能の障害；通常は乳児、���児または青年期に診断される精神障害：精神発達遅滞、学習障害、運動技能障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、哺乳および摂食障害、ＴＩＣ障害、排泄障害(elimination disorder)を含む；せん妄および他の認知障害；物質関連障害：アルコール関連障害、ニコチン関連障害、コカイン、オピオイド、大麻、幻覚剤および他の薬物に関連する障害を含む；統合失調症および他の精神障害；気分障害：抑うつ障害および双極性障害を含む；不安障害：パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（たとえば、外傷後ストレス障害）、全般性不安障害を含む；摂食障害：食欲不振症および食欲異常亢進を含む；睡眠障害：睡眠異常（不眠症、睡眠過剰症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害）および錯睡眠を含む；投薬誘発性運動障害（神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーを含む）；内分泌性および代謝性疾患：糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖症を含む；急性および慢性疼痛；吐き気および嘔吐；過敏性腸症候群；あるいは癌。
【００３７】
特に、本発明による化合物または本発明による医薬組成物で治療および／または防止できる、変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態には、たとえば下記のものが含まれる：認知症および関連疾患：アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性、毒性および欠乏性疾患（アルコール中毒、甲状腺機能低下症、およびビタミンＢ１２欠乏症を含む）に起因する認知症、エイズ−認知症複合疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および非定型亜急性海綿状脳症を含む；パーキンソン症候群および運動障害：パーキンソン病、多系統萎縮、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病（ハンチントン病および片側バリスムを含む）、アテトーシス、ジストニア（痙性斜頚、職業性運動障害、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む）、遅発性または薬物誘発性ジスキネジー（レボドパ誘発性ジスキネジーを含む）、振戦およびミオクロヌスを含む；急性および慢性疼痛；不安障害：パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害を含む）、および全般性不安障害を含む；統合失調症および他の精神障害；気分障害：抑うつ障害および双極性障害を含む；内分泌性および代謝性疾患：糖尿病、内分泌腺の障害および低血糖症を含む;あるいは癌。
【００３８】
よって本発明は、下記のものから選択される疾患／障害／状態の治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記のいずれかのものを医薬的に許容できる賦形剤との組合わせで含む医薬組成物に関する：認知症および関連疾患：アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性、毒性および欠乏性疾患（アルコール中毒、甲状腺機能低下症、およびビタミンＢ１２欠乏症を含む）に起因する認知症、エイズ−認知症複合疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および非定型亜急性海綿状脳症を含む；パーキンソン症候群および運動障害：パーキンソン病、多系統萎縮、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病（ハンチントン病および片側バリスムを含む）、アテトーシス、ジストニア（痙性斜頚、職業性運動障害、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む）、遅発性または薬物誘発性ジスキネジー（レボドパ誘発性ジスキネジーを含む）、振戦およびミオクロヌスを含む；急性および慢性疼痛；不安障害：パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害を含む）、および全般性不安障害を含む；統合失調症および他の精神障害；気分障害：抑うつ障害および双極性障害を含む；内分泌性および代謝性疾患：糖尿病、内分泌腺の障害および低血糖症を含む;あるいは癌。本発明は特に、パーキンソン病の治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記のいずれかのものを医薬的に許容できる賦形剤との組合わせで含む医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明の範囲は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できるすべての塩形態を包含し、それらは、当技術分野で周知のように、たとえばプロトン化しやすい孤立電子対を保有する原子、たとえばアミノ基を無機酸または有機酸でプロトン化することにより、あるいはヒドロキシ基と生理的に許容できるカチオンとの塩として形成できる。代表的な塩基付加塩には、たとえば下記のものが含まれる：アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩；アラルキルアミン塩、たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩；複素環式芳香族アミン塩、たとえばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩；第四級アンモニウム塩、たとえばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩；および塩基性アミノ酸塩、たとえばアルギニン塩またはリジン塩。代表的な酸付加塩には、たとえば下記のものが含まれる：鉱酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（たとえば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩）、炭酸塩、炭酸水素塩または過塩素酸塩；有機酸塩、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩またはアスコルビン酸塩；スルホン酸塩、たとえばメタンメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−フェニルスルホン酸塩またはカンファースルホン酸塩；および酸性アミノ酸塩、たとえばアスパラギン酸またはグルタミン酸塩。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬的に許容できる塩類には、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい医薬的に許容できる塩類は、塩酸塩である。したがって、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩の形態であることが好ましい。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩の形態である。よりさらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物は二塩酸塩・１水和物の形態である（すなわち、・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ）。
【００４０】
さらに、本発明の範囲はいずれかの溶媒和された固体形態の式（Ｉ）の化合物を包含し、それにはたとえば水との溶媒和物、たとえば水和物、または有機溶媒、たとえばメタノール、エタノールもしくはアセトニトリルとの溶媒和物、すなわちそれぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトレートとして；あるいはいずれかの多型の形態が含まれる。式（Ｉ）の化合物のそのような溶媒和物には式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる溶媒和物が含まれることも理解すべきである。
【００４１】
さらに、本発明はすべての可能な異性体を包含し、それには式（Ｉ）の化合物の立体配置異性体または立体配座異性体の混合物または実質的に純粋な形態のものが含まれる。特に式（Ｉ）の化合物は、下記に示すようにオキシム基（＝Ｎ−ＯＨ）において（Ｅ）−立体配置または（Ｚ）−立体配座をもつ可能性があり、本発明は式（Ｉ）の化合物の（Ｅ）−異性体、式（Ｉ）の化合物の（Ｚ）−異性体、および式（Ｉ）の化合物の（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体の混合物を包含する。
【００４２】
【化３】
0006430015.tif 000004
【００４３】
式（Ｉ）の化合物が（Ｅ）−異性体であることが好ましく、それはそれの活性において特に有利である。したがって、式（Ｉ）の化合物の少なくとも７０ｍｏｌ−％、より好ましくは少なくとも８０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ−％、よりさらにいっそう好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ−％が（Ｅ）−異性体の形態で存在することが好ましい。同様に、本発明の医薬組成物に含有される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも７０ｍｏｌ−％、より好ましくは少なくとも８０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ−％、よりさらにいっそう好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ−％が（Ｅ）−異性体の形態であること、すなわち式（Ｉ）の化合物に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置をもつことが好ましい。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できるプロドラッグは、化学的に、または代謝により開裂できる基をもち、インビボで加溶媒分解により、または生理的条件下において、医薬活性である式（Ｉ）の化合物になる誘導体である。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、常法により、化合物の官能基、たとえばヒドロキシ基について形成できる。プロドラッグ誘導体の形態は、哺乳動物においてしばしば溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する(参照：Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。そのようなプロドラッグには、たとえば式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル基を適切なアシルハライドまたは適切な酸無水物と反応させることにより製造されたアシルオキシ誘導体が含まれる。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、-ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。したがって、医薬的に許容できるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物においてオキシム−ＯＨ基がＯ−アシル−オキシム（またはアシルオキシ誘導体）、たとえば−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２の形態であるものであってもよい。式（Ｉ）の化合物のオキシム−ＯＨ基は、Ｏ−アルキル−オキシム、たとえば−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ３Ｈ７または−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）の形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物のオキシム−ＯＨ基はまた、Ｏ−ジアルキルホスフィニルオキシ、たとえば−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（ＣＨ３）２］、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（Ｃ２−Ｃ５）２］、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）２］もしくは−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）２］の形態、またはＯ−リン酸  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２の形態、またはＯ−硫酸  −Ｏ−ＳＯ２−ＯＨの形態であってもよい。よって、本発明による医薬的に許容できるプロドラッグは、好ましくはオキシム−ＯＨ基がＯ−アシル−オキシム基、Ｏ−アルキル−オキシム基、Ｏ−ジアルキルホスフィニルオキシ基、Ｏ−リン酸基、またはＯ−硫酸基の形態である式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物はそれ自体で投与でき、あるいは医薬として配合することかできる。前記に定義した式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む医薬組成物は本発明の範囲に含まれる。医薬組成物は、場合により１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤、たとえばキャリヤー、希釈剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、色素、安定剤、保存剤、または抗酸化剤を含むことができる。
【００４６】
医薬組成物は、当業者に既知の手法、たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Editionに公表された手法により配合できる。医薬組成物は、経口、非経口、たとえば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、直腸、鼻、局所、エアゾールまたは膣投与用の剤形として配合できる。経口投与用の剤形には、コーティングしたもしくはコーティングししていない錠剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、再構成用の散剤および顆粒剤、分散性の散剤および顆粒剤、薬用ガム、咀嚼錠、ならびに発泡錠が含まれる。非経口投与用の剤形には、液剤、乳剤、懸濁液剤、分散液剤、ならびに再構成用の散剤および顆粒剤が含まれる。乳剤は非経口投与用の好ましい剤形である。直腸および膣への投与用の剤形には、坐剤および膣坐剤(ovula)が含まれる。鼻腔投与用の剤形は、たとえば計量インヘラーによる吸入および吹入により投与することができる。局所投与用の剤形には、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤(ointment)、軟膏(salve)、パッチ剤および経皮送達システムが含まれる。
【００４７】
本発明による式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む前記の医薬組成物は、全身／末梢または希望する作用部位であっても、いずれか好都合な投与経路により対象に投与でき、それには下記のうち１以上が含まれるが、それらに限定されない：経口（たとえば、錠剤、カプセル剤として、または摂取可能な液剤として）、局所（たとえば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、および舌下）、非経口（たとえば注射法または注入法を使用；たとえば注射により、たとえば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下または胸骨内に、たとえば皮下または筋肉内へのデポー剤の埋込みにより）、肺（たとえば吸入または吹入療法により、たとえばエアゾール剤を用い、たとえば口または鼻を通して）、胃腸、子宮内、眼内、皮下、眼（硝子体内または眼房内を含む）、直腸、および膣。本発明による式（Ｉ）の化合物または本発明の医薬組成物を経口投与することが特に好ましい。
【００４８】
前記の化合物または医薬組成物を非経口投与する場合、そのような投与の例には下記のうち１以上が含まれるが、それらに限定されない：化合物または医薬組成物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下投与、および／または注入法の使用による。非経口投与のためには、化合物または医薬組成物を無菌水性液剤の形態で用いるのが最良であり、それは他の物質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。水性液剤は、必要ならば適切に緩衝化すべきである（好ましくは、３〜６のｐＨにまで）。無菌条件下での適切な非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な医薬手法により達成できる。
【００４９】
前記の化合物または医薬組成物は、即時−、遅延−、改変−、持続−、パルス−、または制御−放出用の錠剤、カプセル剤、卵形錠剤(ovule)、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形態で経口投与することもでき、それらは矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。本発明による化合物または医薬組成物の経口投与が特に好ましい。
【００５０】
錠剤は賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムを含有することができる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含有することができる。同様なタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル内の充填物としても使用できる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース(lactose)、デンプン、セルロース、乳糖(milk sugar)、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤については、薬剤を種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤もしくは色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、ならびにその組合わせと混和することができる。
【００５１】
あるいは、前記の化合物または医薬組成物を坐剤もしくはペッサリーの形態で投与することができ、またはそれをゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形態で局所適用することができる。本発明の化合物は、たとえば皮膚パッチの使用により皮膚投与または経皮投与することもできる。
【００５２】
前記の化合物または医薬組成物を、肺経路、直腸経路、または眼経路で投与することもできる。眼科用としては、場合により塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて、等張のｐＨ調整した無菌塩類溶液中のミクロ懸濁液剤として、または好ましくは等張のｐＨ調整した無菌塩類溶液中の液剤としてそれらを配合できる。あるいは、それらを軟膏、たとえばワセリン中に配合できる。
【００５３】
皮膚に局所適用するために、前記の化合物または医薬組成物は、たとえば下記のうち１種類以上との混合物中に懸濁または溶解した有効化合物を含有する適切な軟膏剤として配合できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化性ろうおよび水。あるいは、それらはたとえば下記のうち１種類以上の混合物中に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００５４】
一般に、個々の対象に最適と思われる実際の用量は医師により決定されるであろう。いずれか特定の個々の対象に対する具体的な用量および投与頻度は異なる可能性があり、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物併用、その状態の重症度、ならびに療法を受ける個々の対象を含めた多様な要因に依存するであろう。
【００５５】
ヒト（約７０ｋｇの体重）に投与するために提示するけれども限定ではない式（Ｉ）の化合物の用量は、単位量当たり０．０５〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの有効成分であってもよい。単位量を、たとえば１日１〜４回投与することができる。用量は投与経路に依存するであろう。哺乳類（たとえば、ヒト）に経口投与するための式（Ｉ）の化合物のさらなる特に好ましい用量は、約１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（たとえば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または２５ｍｇ／ｋｇ）であり、その用量をたとえば１日１、２、３または４回（好ましくは１日２回）投与することができる。よりさらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物を対象（たとえば哺乳類、好ましくはヒト）に１日２回、それぞれの投与当たり２〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。患者／対象の年齢および体重ならびに処置すべき状態の重症度に応じてルーティンな投与量変更を行なう必要がありうることは認識されるであろう。厳密な投与量および投与経路は最終的に担当する医師または獣医の裁量によるであろう。
【００５６】
本発明による式（Ｉ）の化合物を単独療法として投与できる（たとえば、いずれかのさらなる療法薬を同時に投与することなく、または式（Ｉ）の化合物で治療もしくは防止すべき同一疾患、たとえばパーキンソン病に対するいずれかのさらなる療法薬を同時に投与することなく）。しかし、式（Ｉ）の化合物を１種類以上の他の療法薬と併用投与することもできる。式（Ｉ）の化合物を同一の疾患または状態に対する第２の療法薬と併用する場合、それぞれの化合物の用量は、その対応する化合物を単独で用いる場合とは異なる可能性がある。式（Ｉ）の化合物と１種類以上の他の療法薬との併用は、式（Ｉ）の化合物と他の療法薬（単数または複数）の同時／共投与（単一の医薬配合物中で、または別個の医薬配合物中で）、または式（Ｉ）の化合物と他の療法薬（単数または複数）の逐次／個別投与を含むことができる。たとえば、式（Ｉ）の化合物をパーキンソン症候群または運動障害の治療または防止、特にパーキンソン病の治療または防止に用いる場合、抗パーキンソン病薬（たとえば、レボドパ）を式（Ｉ）の化合物と併用投与することができる。
【００５７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、放射性同位体である少なくとも１個の原子を含む前駆物質を用いてそれの合成を（たとえば、実施例１に記載するように）実施することにより、放射性標識することもできる。好ましくは、炭素原子、水素原子、硫黄原子またはヨウ素原子の放射性同位体、たとえば１４Ｃ、３Ｈ、３５Ｓまたは１２５Ｉを用いる。３Ｈ（トリチウム）で標識した化合物は、式（Ｉ）の化合物を、水素交換反応、たとえばトリチウム化酢酸（すなわち、１Ｈの代わりに３Ｈを含む酢酸）中での白金触媒による交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換反応、またはトリチウムガスとの不均一触媒交換反応させることによっても製造できる。合成化学の分野の専門家には、式（Ｉ）の化合物を放射性標識するための、またはこの化合物の放射性標識誘導体を製造するための種々のさらなる方法が自明である。当技術分野で既知の方法に従って式（Ｉ）の化合物に蛍光標識を結合させることもできる。
【００５８】
対象または患者、たとえば治療または防止／予防を必要とする対象は、動物（たとえば、非ヒト動物）、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（たとえば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（たとえば、マウス）、犬(canine)（たとえば、イヌ）、猫(feline)（たとえば、ネコ）、馬(equine)（たとえば、ウマ）、霊長類、猿(simian)（たとえば、サル(monkey)または類人猿(ape)）、サル（たとえば、マーモセット、ヒヒ(baboon)）、類人猿（たとえば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル(gibbon)）、またはヒトであってもよい。本発明に関して、経済的、農業的または科学的に重要な動物を処置することを特に考慮する。科学的に重要な生物には、マウス、ラットおよびウサギが含まれるが、これらに限定されない。下等生物、たとえばショウジョウバエ、たとえばキイロショウジョウバエ(Drosophila melagonaster)、および線虫、たとえばカエノラブディティス・エレガンス(Caenorhabditis elegans)も科学研究に使用できる。農業的に重要な動物の限定ではない例はヒツジ、ウシおよびブタであり、一方、たとえばネコおよびイヌは経済的に重要な動物とみなすことができる。好ましくは、対象／患者は哺乳類である；より好ましくは、対象／患者はヒトである。
【００５９】
本明細書中で用いる障害または疾患の“治療”という用語は当技術分野で周知である。障害または疾患の“治療”は、患者／対象において障害または疾患が疑われ、あるいは診断されていることを表わす。障害または疾患に罹患している疑いのある患者／対象は、一般に当業者が容易に特定の病理学的状態に配属する（すなわち、障害または疾患を診断する）ことができる特定の臨床症状および／または病理学的症状を示す。
【００６０】
障害または疾患の“治療”は、たとえばその障害もしくは疾患の進行の停止（たとえば、症状が悪化しない）、または障害もしくは疾患の進行の遅延（進行の停止が一過性のものにすぎない場合）をもたらすことができる。障害または疾患の“治療”は、その障害または疾患に罹患している対象／患者の部分的応答（たとえば、症状の改善）または完全応答（たとえば、症状の消失）をもたらすこともできる。したがって、障害または疾患の“治療”は、障害または疾患の改善を表わすこともでき、それはたとえば障害もしくは疾患の進行の停止または障害もしくは疾患の進行の遅延をもたらすことができる。そのような部分的または完全な応答に続いて再発が起きる可能性がある。対象／患者が治療に対して幅広い応答（たとえば、上記に述べた代表的応答）を生じる可能性があることを理解すべきである。
【００６１】
障害または疾患の治療は、とりわけ、治癒治療（好ましくは、障害または疾患の完全応答、場合によっては治癒をもたらすもの）および対症治療（症状軽減を含む）を含むことができる。
【００６２】
本明細書中で用いる、障害または疾患の“防止(prevention)”または“予防(prophylaxis)”という用語は当技術分野で周知である。本明細書中で定める障害または疾患に罹患しやすい疑いのある患者／対象には、その障害または疾患の防止／予防が特に有益な可能性がある。その対象／患者は障害または疾患に対する感受性または素因（遺伝性の素因を含むが、それに限定されない）をもつ可能性がある。そのような素因は、たとえば遺伝子マーカーまたは表現型指標を用いる標準アッセイ法により判定できる。そのような患者／対象において、本発明に従って防止すべき障害または疾患は診断されていないか、あるいは診断できないことを理解すべきである（たとえば、その患者／対象は何ら臨床症状または病理学的症状を示していない）。よって、用語“防止”または“予防”は、担当医が何らかの臨床症状もしくは病理学的症状を診断もしくは判定する前または診断もしくは判定できる前に本発明化合物を使用することを含む。用語“予防”と“防止”は本明細書中で互換性をもって用いられる。
【００６３】
本明細書中で特許出願および科学文献を含む多数の文書を引用する。これらの文書の開示内容が本発明の特許性に関係するとは考えないが、それらを全体として本明細書に援用する。より具体的には、すべての参考文書を、それぞれ個々の文書を援用すると具体的かつ個別に指示したと同程度に援用する。
【００６４】
本発明を下記の具体的な図面によっても記載する。添付の図面は下記を示す：
図１：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳曝露。
【００６５】
図２：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の血漿濃度。
図３：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳レベル。
【００６６】
図１：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳／血漿比。
図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効力の評価（参照：実施例３）。（Ａ）単独処置としてのＰＸＴ００２３３１；１日２回、４日間の経口投与、４日目にパーキンソンスコアの査定；データは２時間にわたる観察の平均＋標準誤差である（グループ当たりｎ＝７；最初に用いた８匹のサルのうち１匹を除外した）；“Ｖｅｈ”＝ビヒクル；“ＬＤ  ｏｐｔ”＝Ｌ−ドーパ最適用量”；＊＝Ｐ＜０．０５  対ビヒクル；＊＊＊＝Ｐ＜０．００１  対ビヒクル；統計解析：フリードマン検定(Friedman)に続いてダン検定(Dunn’s)。（Ｂ）ＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）＋低用量のＬ−ドーパ（４〜９ｍｇ／ｋｇ）を用いた併用処置  −  パーキンソン病タイムコース；１日２回、４日間の経口投与、４日目に査定；Ｌ−ドーパ最適用量（“ＬＤ  ｏｐｔ”）：＞２０ｍｇ／ｋｇ；Ｌ−ドーパ最適下用量（“ＬＤ  ｓｏ”）：４〜９ｍｇ／ｋｇ；Ｌ−ドーパ（最適下用量）とＰＸＴ００２３３１の併用投与：１日２回／４日間。（Ｃ）ＰＸＴ００２３３１＋低用量のＬ−ドーパを用いた併用処置  −  低用量のＬ−ドーパおよびＰＸＴ００２３３１で処置したサルについてのパーキンソンスコアを、低用量のＬ−ドーパ単独と比較した相異、および最適用量のＬ−ドーパと比較した相異；４日目に、Ｌ−ドーパ投与後１−２時間目（すなわち、ＰＸＴ００２３３１投与後２−３時間目）に査定；ＰＸＴ００２３３１＋Ｌ−ドーパで処置したすべてのサルがパーキンソンスコアの有意の改善を示した。（Ｄ）ＰＸＴ００２３３１＋低用量のＬ−ドーパを用いた併用処置  −  種々の用量のＰＸＴ００２３３１についての用量−応答評価；４日目にパーキンソンスコアの査定；“Ｖｅｈ”＝ビヒクル；“ｌｏｗ  ＬＤ”＝低用量のＬ−ドーパ；“ＬＤ  ｏｐｔ”＝最適用量のＬ−ドーパ；＊＝Ｐ＜０．０５  対  低ＬＤ；統計解析：ノンパラメトリック一元配置分散分析（対応あり）(non-parametric one-way repeated, measures ANOVA)（フリードマン検定）、続いてダンの多重比較(Dunn’s multiple comparison)；Ｎ＝７。（Ｅ）経口投与した際のＬ−ドーパ（低用量または最適用量）と併用したＰＸＴ００２３３１についての初期ＰＤサルモデルにおけるコンピューター処理歩行活動；＊＝Ｐ＜０．０５  対ビヒクル；＊＊＝Ｐ＜０．０１  対ビヒクル；＊＊＊＝Ｐ＜０．００１  対ビヒクル；統計解析：フリードマン検定に続いてダネット検定(Dunnett’s)；Ｎ＝５（６匹のサル／１匹は除外）。（Ｆ）ＰＸＴ００２３３１＋最適用量のＬ−ドーパを用いた併用処置  −  能力障害スコアおよびジスキネジー（運動障害）スコア。
【００６７】
本発明は特に下記の項目に関する：
１．下記の式（Ｉ）の化合物：
【００６８】
【化４】
0006430015.tif 000005
【００６９】
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
２．式（Ｉ）に含まれるオキシム基において化合物が（Ｅ）−立体配置を有する、項目１の化合物。
【００７０】
３．医薬的に許容できる塩が塩酸塩である、項目１または２の化合物。
４．医薬として使用するための、項目１〜３のいずれか１項の化合物。
５．項目１〜３のいずれか１項の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【００７１】
６．変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態の治療または防止に使用するための、項目１〜３のいずれか１項の化合物または項目５の医薬組成物。
【００７２】
７．変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態の治療または防止に用いる医薬を調製するための、項目１〜３のいずれか１項の化合物の使用。
【００７３】
８．変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態を処置する方法であって、項目１〜３のいずれか１項の化合物または項目５の医薬組成物をその必要がある対象に投与することを含む方法。
【００７４】
９．変化したグルタミン酸シグナル伝達および／または機能に関連する状態、あるいはグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受ける可能性のある状態が、認知症、パーキンソン症候群および運動障害、急性もしくは慢性疼痛、不安障害、統合失調症、気分障害、内分泌性および代謝性疾患、糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖症、または癌から選択される、項目６、または項目７の使用、または項目８の方法に従って使用するための化合物または医薬組成物。
【００７５】
１０．認知症が、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）；アルツハイマー病；ピック病；血管性認知症；レビー小体病；アルコール中毒、甲状腺機能低下症およびビタミンＢ１２欠乏症を含む代謝性、毒性および欠乏性疾患に起因する認知症；エイズ−認知症複合疾患；クロイツフェルト−ヤコブ病；または非定型亜急性海綿状脳症から選択される、項目９、または項目９の使用、または項目９の方法に従って使用するための化合物または医薬組成物。
【００７６】
１１．パーキンソン症候群および運動障害が、パーキンソン病；多系統萎縮；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；肝レンズ核変性症；ハンチントン病および片側バリスムを含む舞踏病；アテトーシス；痙性斜頚、職業性運動障害およびジル−ド−ラ−ツレット症候群を含むジストニア；レボドパ誘発性ジスキネジーを含む遅発性または薬物誘発性ジスキネジー；振戦；あるいはミオクロヌスから選択される、項目９、または項目９の使用、または項目９の方法に従って使用するための化合物または医薬組成物。
【００７７】
１２．不安障害が、パニック障害；恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害を含むストレス障害；または全般性不安障害から選択される、項目９、または項目９の使用、または項目９の方法に従って使用するための化合物または医薬組成物。
【００７８】
１３．気分障害が、抑うつ障害または双極性障害から選択される、項目９、または項目９の使用、または項目９の方法に従って使用するための化合物または医薬組成物。
１４．パーキンソン病の治療または防止に使用するための、項目１〜３のいずれか１項の化合物または項目５の医薬組成物。
【００７９】
１５．パーキンソン病の治療または防止に用いる医薬を調製するための、項目１〜３のいずれか１項の化合物の使用。
１６．パーキンソン病を処置する方法であって、項目１〜３のいずれか１項の化合物または項目５の医薬組成物をその必要がある対象に投与することを含む方法。
【００８０】
１７．化合物、医薬組成物または方法が経口投与のためのものである、項目６もしくは９〜１４のいずれか１項、または項目７、９〜１３もしくは１５のいずれか１項の記載の使用、または項目８〜１３もしくは１６のいずれか１項の方法に従って使用するための化合物または医薬組成物。
【００８１】
１８．対象がヒトである、項目８〜１４、１６または１７のいずれか１項の方法。
下記の例を参照して以下に本発明を記載する；それらは説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００８２】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の製造
１）一般的な合成経路
本発明による式（Ｉ）の化合物（すなわち、ＰＸＴ００２３３１）は、容易に入手できる出発物質から、溶液相もしくは固相化学プロトコルまたは溶液相および固相混合プロトコルを用いる幾つかの合成法により製造できる。たとえば、式（Ｉ）の化合物は下記に示す合成スキームを用いて製造できる。
【００８３】
【化５】
0006430015.tif 000006
【００８４】
市販のブロモアセトフェノンＩと市販のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  メチルエステルＩＩを、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、弱塩基、たとえばカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）の存在下に反応させて、中間体ジケトンＩＩＩを得る。この方法はベーカー・ベンカタラマン転位(Baker Venkataraman rearrangement)として知られる(Baker, W., J.Chem.Soc, 1933, 1381)。
【００８５】
中間体ジケトンＩＩＩを次いで酸性条件下で、強力な脱水剤、たとえば硫酸（Ｈ２ＳＯ４）の存在下に、還流酢酸（ＡｃＯＨ）中において環化して、クロモンＩＶを得る。
【００８６】
【化６】
0006430015.tif 000007
【００８７】
Reflux : 還流 ; Pyridine : ピリジン ; Dioxane : ジオキサン ; Advanced Intermediate : 高次中間体
オキシムの導入は、誘導体ＩＶとヒドロキシルアミン塩酸塩（ＨＯＮＨ２，ＨＣｌ）をピリジンまたはエタノール中においてマイクロ波条件下で反応させてクロモンオキシム高次中間体(advanced intermediate)を直接得ることにより達成でき、それは数工程の反応でＰＸＴ００２３３１になる。ＰＸＴ００２３３１になるこの高次中間体は、上記に示した２工程法により、エタノール中でｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ｔＢｕＯＮＨ２，ＨＣｌ）を用い、続いて塩酸（ＨＣｌ）などの酸性条件下で、極性溶媒、たとえばＴＨＦおよび酢酸の混合物中におけるｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護による後続工程により得ることもできる。
【００８８】
【化７】
0006430015.tif 000008
【００８９】
Morpholine : モルホリン
アルキレン側鎖の導入は、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応、たとえば市販の亜鉛試薬および適宜な配位子／パラジウム触媒系を用いる根岸クロスカップリングにより達成される。後続の官能化、続いて弱い還元剤、たとえばトリアセトキシボロヒドリドを用いる標準的な還元アミノ化により、高次中間体ＶＩＩが良好な収率で得られる。酸性条件下でのオキシム保護基の最終的な脱保護により、式（Ｉ）の化合物、すなわちＰＸＴ００２３３１が得られる。
【００９０】
２）式（Ｉ）の化合物の合成
下記の実験のセクションに用いた市販の出発物質は、別にレポートしない限りＡｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳまたはＡＢＣＲから購入された。
【００９１】
以下に記載する化合物は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ  ｖ１．０．１．１（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）で用いている基準に従って命名された。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ，モデル  ＤＰＸ−４００  ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲを用いて実施された。ジュウテリウム化溶媒の残留信号を内部基準として用いた。化学シフト（δ）を残留溶媒信号（１Ｈ  ＮＭＲについてＤＭＳＯ−ｄ６中でδ＝２．５０、ＣＤＣｌ３中で７．２６）に対するｐｐｍでレポートする。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（多重線）、ｂｒ（幅広い）。実験の部で、ある化合物は種々の比率のＥ／Ｚ−異性体の混合物として存在する。Ｅ／Ｚ−異性体比は、最終化合物ＰＸＴ００２３３１について良好に決定された。
【００９３】
ここに示すＭＳデータは下記に従って得られた：質量分析：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ（ＥＳＩ）。
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて下記に従って得られた：流速２ｍＬ／分；８分の勾配  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ  １００：０：０．１％から０：１００：０．０５％まで，ＵＶ検出付き（２５４ｎｍ）。
【００９４】
質量分析−分取ＨＰＬＣ(mass directed preparative HPLC)精製は、別にレポートしない限り、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１００ｍｍ  ５μｍを備えた、Ｗａｔｅｒｓからの質量分析−自動精製(mass directed auto purification)Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｌｙｎｘで実施された。すべての精製をＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配で実施した。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物を下記の反応スキームに示すように製造した：
【００９６】
【化８】
0006430015.tif 000009
【００９７】
Reflux : 還流 ; Dioxane : ジオキサン ; Morpholine : モルホリン
工程１および２：  ６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）
【００９８】
【化９】
0006430015.tif 000010
【００９９】
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１５６．０ｇ，１．３９ｍｏｌ，３．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１００．０ｇ，０．４７ｍｏｌ，１ｅｑ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を１０分間、激しく撹拌した。チエノピリジンエステル（９８ｇ，０．５１ｍｏｌ，１．１ｅｑ）の、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中における溶液を、反応混合物に添加した。得られた赤色懸濁液を１時間還流し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析は反応の完了を示した。反応混合物を室温（ＲＴ）に冷却すると濃厚な橙色懸濁液が得られ、それを氷水（５．０Ｌ）に注入した。水層を激しい撹拌下でＨＣｌ水溶液（１．５Ｎ）の添加により中和した。得られた黄色固体を濾過により採集し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させた。粗製素材を減圧下に４５℃で１６時間、再びさらに一夜乾燥させ、それにより１５６ｇの黄色固体を得た。
【０１００】
黄色固体（１５６ｇ）を次いで室温で氷酢酸（１．０Ｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物は褐色懸濁液になった。反応の完了を確認した後（ＬＣ／ＭＳにより）、粗製素材を氷水（２．０Ｌ）に懸濁し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）の添加により中和した。得られた沈殿したベージュ色固体を濾過により採集し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させた。この物質をさらに一夜、５０℃で高真空下に乾燥させて、１４０．０ｇの表題化合物をベージュ色固体として得た；
収率：83%.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 358.0),面積94.78%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.84 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H)。
【０１０１】
工程３：  ６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（４）
【０１０２】
【化１０】
0006430015.tif 000011
【０１０３】
密閉チューブ内で、６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２０．０ｇ，５６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＯ−ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の、無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中における懸濁液を、１１５℃で２０時間加熱した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、反応混合物を濾過し、黄色固体を冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で乾燥させて、２０ｇの表題化合物を黄色固体として得た；
収率：83%.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 429.0),面積97.83%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.40 (s, 9H)。
【０１０４】
工程４：  ６−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（５）
【０１０５】
【化１１】
0006430015.tif 000012
【０１０６】
６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（１００．０ｇ，２３３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．９ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）の、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中における脱ガス溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、続いて２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル  亜鉛ブロミド溶液（０．５Ｍ，ＴＨＦ中，６５２ｍＬ，３６２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で停止し、真空下で濃縮した。得られた粗製の黄色油をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりシクロヘキサンー／酢酸エチル（８０／２０）を溶離剤として用いて精製して、８５ｇの表題化合物 を黄色固体として得た；
収率：82%
HPLC: 93.00% (254nm), RT: 2.50分.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 451.0),面積93.96%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０１０７】
工程５：  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル）−プロピオンアルデヒド（６）
【０１０８】
【化１２】
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【０１０９】
６−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（１００．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中における溶液に、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ，１．０Ｌ）を徐々に添加した。得られた黄色混合物を室温で２４時間撹拌すると、濃厚な黄色エマルジョンが得られた。反応の完了後（ＬＣ／ＭＳ）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５．０Ｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して８９ｇの表題化合物を黄色固体として得た。得られた黄色固体をさらに精製することなく粗製のまま次の工程に用いた；
収率：92%
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 407.3),面積91%.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０１１０】
工程６：  ６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル  オキシム（７）
【０１１１】
【化１３】
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【０１１２】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−（２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル）−プロピオンアルデヒド（１００．０ｇ，２４６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、モルホリン（５０ｍＬ，４９２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）中における混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｇ，４９２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５．０Ｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、濃密な褐色固体を得た。得られた粗製の褐色固体をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、７３．０ｇの表題化合物を黄色固体として得た；
収率：63%.
HPLC: 95.97% (254nm).
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 478.3),面積96.62%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
【０１１３】
工程７：  ６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  オキシム
【０１１４】
【化１４】
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【０１１５】
６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル  オキシム（１０．０ｇ，２１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、酢酸（１００ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン−ＨＣｌ溶液（４Ｍ，１５０ｍＬ，３ｅｑ）を室温で不活性雰囲気下に添加した。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した（ＬＣ／ＭＳモニタリングは１００％の転化率を示した）。有機溶媒を真空下で濃縮すると固体素材が沈殿し始めた。黄色固体を濾別し、ジオキサン（２００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄して、８ｇの黄色固体をＨＣｌ塩として得た；
収率：90%
HPLC純度: 98.44% (254nm). E/Z比=97.54% / 1.75%.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+, 422.3),面積97.3%.
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 11.06 (brs, 1H), 10.72 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.07 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.42, (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)。
【０１１６】
実施例２：式（Ｉ）の化合物の生物学的評価
本発明による式（Ｉ）の化合物（すなわち、ＰＸＴ００２３３１）を、WO 2011/051478の例171に記載されたカルシウムアッセイを用いて、ヒトｍＧｌｕＲ４に対するそれのアゴニストおよび／またはポジティブアロステリックモジュレーター活性について試験した。ＰＸＴ００２３３１はｐＥＣ５０＝７．１２の力価をもつことが認められ（約０．０７６μＭのＥＣ５０に相当する）、それは７．４４のｐＥＣ５０をもつ（約０．０３６μＭのＥＣ５０に相当する）WO 2011/051478の例127の化合物(すなわち、“ＰＸＴ００１８５８”）のものに匹敵する。
【０１１７】
【化１５】
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【０１１８】
ＰＸＴ００２３３１のインビトロＡＤＭＥプロフィールは、下記に関してもきわめて類似していた：第Ｉ相代謝安定性：ＣＬ（ｈ／ｒ）：５５／１０１μｌ／分／ｍｇタンパク質、および腸吸収：ＣａＣｏ−２（Ａ−Ｂ，ｐｇｐ）：４．１１．１０−６ｃｍ／ｓ，外向きフラックスなし。
【０１１９】
両方の場合、すなわちＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８において、遊離画分１％未満で血漿タンパク質結合が高く、化合物は塩酸塩として溶解度不足がない（水中でｓ＞１０ｍｇ／ｍｌ）。
【０１２０】
しかし、物理化学的特性およびＡＤＭＥプロフィールがきわめて類似するにもかかわらず、ＰＸＴ００２３３１はＰＸＴ００１８５８と比較した場合、下記に示すように予想外のきわめて有利な経口インビボＰＫプロフィールを示すことが認められた。
【０１２１】
インビボ薬物動態評価：
ＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８を１０ｍｇ／ｋｇで雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与（ｐ．ｏ．）した。投与体積は１０ｍｌ／ｋｇであった。並行してＰＸＴ００２３３１を１ｍｇ／ｋｇで２ｍｌ／ｋｇの投与体積により静脈内（ｉ．ｖ．）にも投与した。血液試料（２００μｌ）を、経口投与については１５分から２４時間まで、静脈内投与については５分から２４時間までの範囲の時点で、０．２％  Ｋ２ＥＤＴＡを入れた氷冷チューブに採集した。チューブを１０，０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心した。血漿（上清）を別のチューブに分離し、分析するまで−８０℃で保存した。動物３匹の２グループをそれぞれの投与経路に用いた：１グループにおいては２４時間の期間にわたって血液試料を採集して血漿曝露を決定し、第２グループにおいては血液と脳を最後の１時点で採集して（０．５、１．０、１．５、２．０、４．０時間）、脳曝露の動態および脳／血漿比を決定した。
【０１２２】
化合物分析：
血漿試料および脳ホモジェネート中の親化合物（遊離塩基）をそれぞれＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析した。濃度をｎｇ／ｍｌ血漿またはｎｇ／ｇ脳組織で表示する。
【０１２３】
結果：
１０ｍｇ／ｋｇで、同じビヒクル（Ｔｗｅｅｎ−８０／エタノール／３０％  ＨＰＢＣＤ（２／１０／８８））を用いて、ＰＸＴ００２３３１はそれのＡＵＣ（１．１倍）およびＣｍａｘ（０．７倍）に反映されるようにＰＸＴ００１８５８に匹敵する血漿曝露を示した。この実験におけるＰＸＴ００２３３１の経口による生物学的利用能は３９％であった。それらの経口吸収が類似するにもかかわらず、ＰＸＴ００２３３１は、ＰＸＴ００１８５８と比較した場合、より高い脳／血漿比（６．５対２．０，Ｔ＝１．５時間；図４を参照）をもち、脳ＡＵＣの３倍改善をもたらす。帰納的に、可能性のある１つの仮説は経口吸収に際しての腸および肝臓における第ＩＩ相コンジュゲーションの相異を拠りどころとすることができた。両方の化合物をインビトロでＵＧＴ（ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ）の存在下でアッセイすると、ＰＸＴ００２３３１はＰＸＴ００１８５８と比較してはるかに低いレベルのグルクロニデーションを示した（参照：下記の表）。それにもかかわらず、インビトロでみられたこの相異自体ではＰＸＴ００２３３１で得られた予想外に有利なＰＫ結果を説明することはできない。これらの実験で得られた結果を下記の表１〜３および図１〜４にまとめる。
【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
【表２】
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【０１２６】
【表３】
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【０１２７】
これらの結果は、本発明による式（Ｉ）の化合物、すなわちＰＸＴ００２３３１が、WO 2011/051478の例127の化合物（“ＰＸＴ００１８５８”）と比較してきわめて有利な薬物動態特性をもち、著しく改善された脳曝露を示すことを立証する。これらの特性は式（Ｉ）の化合物を、たとえば神経および／または精神障害の治療または防止のための療法薬として特に適したものにする。
【０１２８】
実施例３：ＭＰＴＰパーキンソン病サルモデルにおける式（Ｉ）の化合物のインビボ評価
本発明による式（Ｉ）の化合物（すなわち、ＰＸＴ００２３３１）の抗パーキンソン効力を、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク属モデル（マカク属カニクイザル(Macaca fascicularis)の種）を用いて評価した；これはパーキンソン病の臨床的および病理学的特徴の大部分を再現し、“ゴールドスタンダード”とみなされる(MPTPモデルについて、Porras G et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2(3):a009308, 2012 およびそれに引用された参考文献を参照)。
【０１２９】
これらの試験の結果を図５Ａ〜５Ｆにまとめる。特に、単独処置としてのＰＸＴ００２３３１はＭＰＴＰ処理したマカク属において有効な抗パーキンソン活性を示し、１日２回、２〜２５ｍｇ／ｋｇの経口（ｐ．ｏ．）投与量で最適なパーキンソンスコア改善を伴なうことが認められた（参照：図５Ａ）。この実験では、ＰＸＴ００２３３１を１日２回、４日間、経口投与し、パーキンソンスコアを４日目に２時間にわたる観察で査定した（データは平均値＋平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）である；グループ当たりｎ＝７匹のサル）。
【０１３０】
ＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）の抗パーキンソン効力を、低（最適下）用量のＬ−ドーパ（レボドパ；４〜９ｍｇ／ｋｇ）との併用でさらに評価した（参照：図５Ｂおよび５Ｃ）。用量を１日２回、４日間、経口投与し、パーキンソンスコアの査定を４日目に行なった（Ｌ−ドーパ投与後１−２時間目、すなわちＰＸＴ００２３３１投与後２−３時間目）。同様に図５Ｂに示すように、ＰＸＴ００２３３１と最適下用量のＬ−ドーパとの併用投与は、Ｌ−ドーパ（最適下用量）単独投与と比較してパーキンソンスコアの著しい改善をもたらすことが認められた。これらのデータはさらに、Ｌ−ドーパと併用したＰＸＴ００２３３１により達成される“オン”時間(“on”-time)の増大を指摘する；“オン”時間はパーキンソン病患者の第３相における臨床効力の査定のためのエンドポイントであるという事実にも反映されるように、これは臨床関連性の高い利点である。明らかに、処置したすべてのサルがパーキンソンスコアの有意の改善を示し、これはＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン効果の確実性が高いことを指摘する（参照：図５Ｃ）。これらの結果により、ＰＸＴ００２３３１を追加処置(add-on treatment)としてＬ−ドーパ（レボドパ）と有利に併用できることが確認される。
【０１３１】
ＰＸＴ００２３３１（２ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの用量）とＬ−ドーパ（低用量）の併用の用量応答評価の結果を図５Ｄに示す（４日目にパーキンソンスコアの査定）。Ｌ−ドーパと併用したＰＸＴ００２３３１は広範囲の異なる用量にわたる経口投与に際してきわめて有効な抗パーキンソン効果を示すことが認められた。最適な抗パーキンソン効力は２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの投与量のＰＸＴ００２３３１で達成された。
【０１３２】
同様に図５Ｅに示すように、低用量のＬ−ドーパまたは最適用量のＬ−ドーパのいずれかとの組合わせで経口投与したＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）について、歩行活動の有意の改善をさらに立証できた（初期ＰＤサルモデル；Ｎ＝５）。この実験では、各サルに運動検知器を取り付け、あらゆるタイプの運動を識別するために２４の光ビームおよびビデオトラックレコーダーで信号を収集した。歩行活動を１時間測定した。
【０１３３】
図５Ｆに示すように、Ｌ−ドーパ（最適用量）と併用した漸増用量のＰＸＴ００２３３１は、ジスキネジーを誘発することなく能力障害スコアの改善をもたらすことがさらに認められた。能力障害スコアにおける特に有利な改善は、Ｌ−ドーパ（最適用量）と併用した２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１を用いて達成できた。さらに、試験したＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの用量）と最適（高）用量のＬ−ドーパの併用はいずれもジスキネジーの誘発を生じることがなかった；これはＬ−ドーパによる処置に際して一般に起きる望ましくない有害作用である。
【０１３４】
これらの所見により、ＰＸＴ００２３３１は単独療法（さらなる抗パーキンソン薬の併用なしに）、およびさらなる抗パーキンソン薬、たとえばＬ−ドーパ（レボドパ）を用いる共療法の両方において、パーキンソン病の治療または防止に使用するためにきわめて有利であることが確認される。これらの実験において、１日２回投与する２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１用量が特に有効であることが認められた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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