(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、該化合物の塩もしくは溶媒和物または該塩の溶媒和物を含む、末梢潅流障害の治療および／または予防に使用するための医薬組成物。
【化１】
0006367421.tif 000470
［式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、下記式の基：
【化２】
0006367421.tif 000471
であり、
式中において、
＊は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、
＃＃は、フェニル環への結合箇所であり、
ｍは数字０、１または２であり、
Ｒ４は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ５Ａは、水素または重水素であり、
Ｒ５Ｂは、水素、重水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ７は、水素またはフッ素であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはニトロであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
Ｒ３は、下記式の基：
【化３】
0006367421.tif 000472
であり、
式中において、
＃は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Ｑは、５から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリールであり、それにおいて、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルはそして、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４から７員の複素環の群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールの炭素原子に結合している２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭素環を形成していても良く、
Ｒ２４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
ｎは数字０、１、２または３である。］
【請求項２】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が下記式の基：
【化４】
0006367421.tif 000473
であり、
式中、
＊が、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、
＃＃が、フェニル環への結合箇所であり、
Ｒ４Ａが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
Ｒ５Ａが水素であり、
Ｒ５Ｂが水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ９がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ３が下記式の基：
【化５】
0006367421.tif 000474
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｅ２がＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ１２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｅ３がＮＲ１４またはＳであり、
Ｒ１４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｇ１がＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭素環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ３がＣＲ１８ＡＲ１８Ｂ、ＮＲ１９、ＯまたはＳであり、
Ｒ１８Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１８Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに３から６員の炭素環を形成しており、
Ｒ１９が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ４がＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｋ１がＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２がＣＨ２またはＯであり、
ただし、Ｋ１およびＫ２基のうちの１個のみがＯであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４がそれぞれ独立にＣＲ２３またはＮであり、
Ｒ２３が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４基のうちの２個以下がＮであり、
Ｒ２４がフッ素またはメチルであり、
ｎが数字０または１であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｒ１５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２０が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ２２Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２Ｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
または
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が下記式の基：
【化６】
0006367421.tif 000475
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａが塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂが水素であり、
Ｒ３が下記式の基：
【化７】
0006367421.tif 000476
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１であり、
Ｒ１１が水素であり、
Ｅ２がＮであり、
Ｇ１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が下記式の基：
【化８】
0006367421.tif 000477
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ５Ａが水素であり、
Ｒ５Ｂが水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８がフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ９がフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ３が下記式の基：
【化９】
0006367421.tif 000478
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１であり
Ｒ１１が水素であり、
Ｅ２がＮであり、
Ｇ１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物が下記式の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１０】
0006367421.tif 000479
【請求項６】
化合物が下記式の１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロー１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１１】
0006367421.tif 000480
【請求項７】
化合物が下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１２】
0006367421.tif 000481
【請求項８】
化合物が下記式の２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１３】
0006367421.tif 000482
【請求項９】
化合物が下記式の１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１４】
0006367421.tif 000483
【請求項１０】
化合物が下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１５】
0006367421.tif 000484
【請求項１１】
化合物が下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１６】
0006367421.tif 000485
【請求項１２】
末梢潅流障害の治療および／または予防に使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬。
【請求項１３】
心血管障害の治療および／または予防に使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規な二環で置換されたウラシル誘導体、それの製造方法、それ単独でまたは
組み合わせでの疾患の治療および／または予防のための使用、ならびに疾患の治療および
／または予防のための医薬製造におけるそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キマーゼは、肥満細胞の分泌小胞中にヘパリンプロテオグリカン類との高分子複合体と
して保存されているキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。肥満細胞が活性化され
ると、キマーゼが細胞外基質に放出され、活性化される。
【０００３】
活性化された肥満細胞は、創傷治癒および炎症プロセス、例えば創傷の線維化、血管新
生および心臓再構築において重要な役割を果たす（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １１２  （２００６），  ６６８−６７６；  Ｓｈ
ｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２１  （２００３），  １８
２３−１８２５）。心不全、心筋梗塞および虚血の場合、ヒトアテローム斑および腹部大
動脈瘤において、肥満細胞数の増加が認められている（Ｋｏｖａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２（１９９５），  １０８４−１０８８；Ｌｉｂｂｙ  ａ
ｎｄ  Ｓｈｉ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５（２００７），  ２５５５−２５５８
；Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４（４
）（２００６），  １８７−１９３）。キマーゼ陽性肥満細胞も、喘息および慢性閉塞性
肺疾患の場合における気道の血管再構築において重要な役割を果たし得る。喘息患者の気
管支内生検で肥満細胞数の増加が認められている（Ｚａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．
Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２０  （２００７），  ３２９−
３３３）。さらに、キマーゼは、糖尿病性ネフロパシーおよび多発性嚢胞腎などの多くの
腎臓障害の発生に部分的に関与することが疑われている（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  
Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １４（７）（２００３），  １７３８−１
７４７；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏ
ｌ．  １５（２）（２００４），  ４９３−５００）。
【０００４】
キマーゼは心臓、動脈壁および肺でのアンギオテンシンＩＩ産生に主として関与するが
、アンギオテンシン変換酵素は循環系におけるそのペプチドの形成に関与する（Ｆｌｅｍ
ｉｎｇ  Ｉ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ９８  （２００６），  ８８７−８９６）。さ
らに、キマーゼは、病理学的に重要な多くの他の基質を開裂させる。キマーゼによって、
フィブロネクチン、プロコラーゲンおよびビトロネクチンなどの細胞外基質タンパク質が
分解し、焦点性癒着が止む。それによって、ＴＧＦβの潜在型からの活性化および放出が
生じ、それは心臓肥大および心臓線維症の発生において重要な役割を果たす。その酵素は
、アポリポタンパク質を分解し、ＨＤＬによるコレステロールの吸収を防止することによ
り、アテローム生成作用を有する。キマーゼが作用することで、炎症誘発性を有するサイ
トカインインターロイキン１の放出および活性化が生じる。さらに、それはエンドテリン
１の産生に寄与する（Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  
Ｒｅｖ．  １４  （４）  （２００６），  １８７−１９３）。アトピー性皮膚炎、クロ
ーン病、慢性肝炎および肝硬変、そして特発性間質性肺炎患者の生検で、キマーゼ陽性肥
満細胞の集積が認められている（Ｄｏｇｒｅｌｌ  Ｓ．  Ａ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉ
ｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １８  （２００８），  ４８５−４９９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １１２  （２００６），  ６６８−６７６
【非特許文献２】Ｓｈｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２１  （２００３），  １８２３−１８２５
【非特許文献３】Ｋｏｖａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２（１９９５），  １０８４−１０８８
【非特許文献４】Ｌｉｂｂｙ  ａｎｄ  Ｓｈｉ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５（２００７），  ２５５５−２５５８
【非特許文献５】Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４（４）（２００６），  １８７−１９３
【非特許文献６】Ｚａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２０  （２００７），  ３２９−３３３
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １４（７）（２００３），  １７３８−１７４７
【非特許文献８】ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １５（２）（２００４），  ４９３−５００
【非特許文献９】Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｉ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ９８  （２００６），  ８８７−８９６
【非特許文献１０】Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４  （４）  （２００６），  １８７−１９３
【非特許文献１１】Ｄｏｇｒｅｌｌ  Ｓ．  Ａ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １８  （２００８），  ４８５−４９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
各種疾患の治療におけるキマーゼ阻害薬使用の可能性が、動物実験が関与する多くの研
究で示されている。キマーゼの阻害は、心筋梗塞の治療において有用となり得る。Ｊｉｎ
ら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３０９  （２００４），  ４０９−
４１７）は、イヌにおいて冠動脈を結紮することで、心室性不整脈が生じ、心臓でのアン
ギオテンシンＩＩ産生増加およびキマーゼ活性上昇を生じることを明らかにした。キマー
ゼ阻害薬ＴＹ−５０１０７６を静脈投与することで、キマーゼ活性が低下し、血漿中のア
ンギオテンシンＩＩ濃度が低下して、不整脈発生が抑制された。ハムスターでの心筋梗塞
のイン・ビボモデルで、キマーゼ阻害の好ましい効果が示されている。キマーゼ阻害薬Ｂ
ＣＥＡＢで動物を処置することで、キマーゼ活性が低下し、血行動態が改善し、死亡率が
低下した（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ７１  （２００２），  ４３
７−４４６）。心臓における肥満細胞数が高くなっている心筋症のシリアンハムスターに
おいて、動物にキマーゼ阻害薬を経口投与すると、心臓線維症が５０％軽減した（Ｔａｋ
ａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ８６（２００１），  
１２４−１２６）。イヌでの頻脈誘発心不全において、ＳＵＮ−Ｃ８２２５７によってキ
マーゼを阻害することで、肥満細胞数が低下し、心臓での線維症が軽減した。さらに、処
置後に、心臓の拡張機能が改善した（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ  １０７  （２００３），  ２５５５−２５５８）。
【０００７】
従ってキマーゼの阻害は、心血管障害、炎症およびアレルギー障害、ならびに各種の線
維性障害の治療において有効な原理を構成するものである。
【０００８】
ＷＯ２００７／１５００１１およびＷＯ２００９／０４９１１２には、グリシン置換基
を有するピリミジントリオン類の製造方法が開示されている。ＷＯ２００８／０５６２５
７には、ＣＮＳ障害の治療のためのＧＡＢＡ−Ｂ受容体調節剤としてのトリアジンジオン
類が記載されている。ＷＯ２００８／１０３２７７には、癌治療のための各種窒素系複素
環が開示されている。ＷＯ２００９／１５６１８２には、細胞増殖抑制治療中における抵
抗性発現を抑制または低下させるためのウラシル誘導体が記載されている。本発明の目的
は、キマーゼの阻害薬として作用し、障害、特別には心血管障害の治療および／または予
防においてそれ自体で好適である新規な物質を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関
するものである。
【化１】
0006367421.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、下記式の基：
【化２】
0006367421.tif 000003
【００１１】
であり、
式中において、
＊は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａは−ＣＨ２−または酸素であり、
ｍは数字０、１または２であり、
Ｒ４は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであ
り、
Ｒ５Ａは、水素または重水素であり、
Ｒ５Ｂは、水素、重水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ７は、水素またはフッ素であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ルまたはニトロであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキル、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
Ｒ３は、下記式の基：
【化３】
0006367421.tif 000004
【００１２】
であり、
式中において、
＃は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Ｑは、５から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリールであり、それにお
いて、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ
３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボ
ニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルスルホニルの群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されて
いても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルはそして、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４から７員の複素環の群から独立に選択される１から
３個の置換基によって置換されていても良く、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールの炭素原子に結合して
いる２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、３
から６員の炭素環を形成していても良く、
Ｒ２４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで
あり、
ｎは数字０、１、２または３である。
【００１３】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
に関するものである。
【化４】
0006367421.tif 000005
【００１４】
式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、下記式の基：
【化５】
0006367421.tif 000006
【００１５】
であり、
式中、
＊はウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、
＃＃はフェニル環への結合箇所であり、
ｍは数字０、１または２であり、
Ｒ４はハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり
、
Ｒ５Ａは、水素または重水素であり、
Ｒ５Ｂは、水素、重水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ７は、水素またはフッ素であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ルまたはニトロであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキル、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
Ｒ３は下記式の基：
【化６】
0006367421.tif 000007
【００１６】
であり、
式中、
＃は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Ｑは、５から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリールであり、それにお
いて
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ
３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボ
ニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルスルホニルの群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されて
いても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルはそして、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４から７員の複素環の群から独立に選択される１から
３個の置換基によって置換されていても良く、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールの炭素原子に結合してい
る２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、３か
ら６員の炭素環を形成していても良く、
Ｒ２４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで
あり、
ｎは数字０、１、２または３である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）によって包含され、下記で記載される化合物がまだ塩、溶
媒和物および塩の溶媒和物となっていない限りにおいて、式（Ｉ）の化合物ならびにそれ
の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記で記載される式の式（Ｉ）によって包含される
化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして式（Ｉ）によって包含さ
れ、作業例として下記に記載される化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物である。
【００１８】
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である
。自体は医薬用途に適さないが、例えば本発明の化合物の単離、精製もしくは貯蔵に用い
ることができる塩も包含される。
【００１９】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の付
加塩などがあり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸および安息香酸の塩である。
【００２０】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、従来の塩基の塩などもあり、例としては
好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個
の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノ
ール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、コリンおよび１，２−エチレンジアミン
から誘導されるアンモニウム塩がある。
【００２１】
本発明の文脈において、溶媒和物とは、固体または液体で、溶媒分子が配位することで
錯体を形成する本発明の化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるものである特定
の形態の溶媒和物である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２２】
構造に応じて、本発明の化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわ
ち立体配置異性体の形態で、または適切な場合はコンホメーション異性体として存在する
ことができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合
のものなど）。従って本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの
個々の混合物を包含する。立体異性体的に均質な構成成分は、公知の方法でエナンチオマ
ーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロ
マトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相
でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００２３】
本発明の化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含す
る。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物
の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子
番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を
有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に
組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１
３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３
６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉであ
る。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれてい
るものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製
造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識され
た化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことによ
り、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な
活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明の化合物のその
ような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の
化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および作業
例で再現される指示によって、そこでの特定の試薬および／または出発化合物の相当する
同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００２５】
さらに本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という
用語は本明細書において、自体は生理活性であるか生理不活性であるが、身体中に存在す
る間に、例えば代謝経路もしくは加水分解経路によって変換されて本発明の化合物となる
化合物を指す。
【００２６】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基はそれぞれ下記のように定義さ
れる。
【００２７】
本発明の文脈において、「アルキル」は、各場合で指定された炭素原子数を有する直鎖
もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３
−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチル
ペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチ
ルブチル、１，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチルおよび１，４，４−ト
リメチルペンチルなどがある。
【００２８】
本発明の文脈において、「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を有する単環式
飽和アルキル基である。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。
【００２９】
本発明の文脈において、「アルキルカルボニル」は、１から４個の炭素原子および１位
に結合したカルボニル基を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には
、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ
ニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
などがある。
【００３０】
本発明の文脈において、「アルコキシ」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００３１】
本発明の文脈において、「アルコキシカルボニル」は、１から４個の炭素原子および酸
素に結合したカルボニル基を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。好ましい例
には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【００３２】
本発明の文脈において、「アルキルチオ」は、１から４個の炭素原子を有し、硫黄原子
を介して結合している直鎖もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、１−メチルプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオなどがある。
【００３３】
本発明の文脈において、「アルキルスルホニル」は、１から４個の炭素原子を有し、ス
ルホニル基を介して結合している直鎖もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には
、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどがある。
【００３４】
本発明の文脈において、「４から７員の複素環」は、合計で４から７個の環原子を有し
、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の群からの１個もしくは２個の環ヘテロ原子を
含み、環炭素原子または適切な場合は環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環
である。例には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラ
ヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、
チオモルホリニルなどがある。好ましいものは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよ
びモルホリニルである。
【００３５】
本発明の文脈において、「５から７員複素環」は、合計５から７個の環原子を有し、Ｎ
、Ｏ、Ｓおよび／またはＳＯ２の群からの１から３個の環ヘテロ原子を含み、Ｒ３でフェ
ニル環に縮合している部分不飽和複素環である。例としては、ジヒドロピロリル、ジヒド
ロイミダゾリル、ジヒドロチアゾールジオキシド、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリ
ジル、テトラヒドロピラジニルおよびジヒドロオキサジニルなどがある。
【００３６】
本発明の文脈において、「ヘテロアリール」は、合計５個または６個の環原子を有し、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個以下の同一もしくは異なる環ヘテロ原子を含み、
Ｒ３でフェニル環に縮合している単環式芳香族複素環（ヘテロ芳香族）である。例には、
フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
好ましいものは、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルである。
【００３７】
本発明の文脈において、「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがあ
る。好ましいものは、塩素またはフッ素である。
【００３８】
本発明の文脈において、「オキソ基」は、炭素原子または硫黄原子に二重結合を介して
結合した酸素原子である。
【００３９】
Ｒ２およびＲ３が表すことができる基の式において、記号＊または＃または＃＃による
印が付された線の終端は、炭素原子やＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ２およびＲ３が結合
している個々の原子への結合の一部である。
【００４０】
本発明による化合物における基が置換されている場合、別段の断りがない限り、その基
はモノ置換であるか多置換であることができる。本発明の文脈において、複数回ある基は
全て、互いに独立に定義される。１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基による置
換が好ましい。非常に特に好ましいものは、１個の置換基による置換である。
【００４１】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷も
しくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経
過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒な
どがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると
理解される。
【００４２】
「防止」、「予防」または「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用
され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリ
スク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の
回避もしくは軽減を指す。
【００４３】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全で
あっても良い。
【００４４】
本発明の文脈において好ましいものは、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が下記式の基：
【化７】
0006367421.tif 000008
【００４５】
であり、
式中、
＊が、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが、−ＣＨ２−または酸素であり、
Ｒ４Ａが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
Ｒ５Ａが水素であり、
Ｒ５Ｂが水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ９がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ３が下記式の基：
【化８】
0006367421.tif 000009
【００４６】
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは
アミノカルボニルであり、
Ｅ２がＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ１２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで
あり、
Ｅ３がＮＲ１４またはＳであり、
Ｒ１４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで
あり、
Ｇ１がＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭
素環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ
７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ３がＣＲ１８ＡＲ１８Ｂ、ＮＲ１９、ＯまたはＳであり、
Ｒ１８Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１８Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに３から６員の炭素
環を形成しており、
Ｒ１９が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ
７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ４がＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｋ１がＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２がＣＨ２またはＯであり、
ただし、Ｋ１およびＫ２基のうちの１個のみがＯであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４がそれぞれ独立にＣＲ２３またはＮであり、
Ｒ２３が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ
アルキルであり、
ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４基のうちの２個以下がＮであり、
Ｒ２４がフッ素またはメチルであり、
ｎが数字０または１であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基に
よって置換されていても良く、
Ｒ１３が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであ
り、
Ｒ１５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであ
り、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基に
よって置換されていても良く、
Ｒ２０が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（
Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基に
よって置換されていても良く、
Ｒ２１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（
Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ２２Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２Ｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
または
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成
している式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４７】
本発明の文脈において、好ましいものは、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が下記式の基：
【化９】
0006367421.tif 000010
【００４８】
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、
＃＃がフェニル環への結合箇所であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
Ｒ５Ａが水素であり、
Ｒ５Ｂが水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ９がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ３が、下記式の基：
【化１０】
0006367421.tif 000011
【００４９】
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは
アミノカルボニルであり、
Ｅ２がＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ１２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで
あり、
Ｅ３がＮＲ１４またはＳであり、
Ｒ１４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで
あり、
Ｇ１がＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに３から６員の炭素
環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ
７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ３がＣＲ１８ＡＲ１８Ｂ、ＮＲ１９、ＯまたはＳであり、
Ｒ１８Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１８Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭
素環を形成していても良く、
Ｒ１９が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ
７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ４がＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｋ１がＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２がＣＨ２またはＯであり、
ただし、Ｋ１およびＫ２基のうちの１個のみがＯであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４がそれぞれ独立にＣＲ２３またはＮであり
Ｒ２３が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ
アルキルであり、
ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４基のうちの２個以下がＮであり、
Ｒ２４がフッ素またはメチルであり、
ｎが数字０または１であり、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基に
よって置換されていても良く、
Ｒ１３が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであ
り、
Ｒ１５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであ
り、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基に
よって置換されていても良く、
Ｒ２０が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（
Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基に
よって置換されていても良く、
Ｒ２１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（
Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ２２Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２Ｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
または
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成
している、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５０】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が下記式の基：
【化１１】
0006367421.tif 000012
【００５１】
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａが塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂが水素であり、
Ｒ３が下記式の基：
【化１２】
0006367421.tif 000013
【００５２】
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１であり、
Ｒ１１が水素であり、
Ｅ２がＮであり、
Ｇ１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル
環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルで
あり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロ
ピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼ
チジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択
される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から
選択される１個の置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物ならびにそれの
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５３】
本発明の文脈において、やはり好ましいものは、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が下記式の基：
【化１３】
0006367421.tif 000014
【００５４】
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ５Ａが水素であり、
Ｒ５Ｂが水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８がフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ９がフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ３が下記式の基：
【化１４】
0006367421.tif 000015
【００５５】
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１であり
Ｒ１１が水素であり、
Ｅ２がＮであり、
Ｇ１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピ
ル環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルで
あり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロ
ピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼ
チジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択
される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から
選択される１個の置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物ならびにそれの
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
本発明の文脈において、やはり好ましいものは、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が下記式の基：
【化１５】
0006367421.tif 000016
【００５７】
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａが塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂが水素である式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
である。
【００５８】
本発明の文脈において、やはり好ましいものは、
Ｒ３が下記式の基：
【化１６】
0006367421.tif 000017
【００５９】
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１が水素、メチル、エチルまたはアミノカルボニルであり、
Ｅ２がＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ１２が水素であり、
Ｇ１がＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピ
ル環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであ
り、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シ
クロブチル、ヒドロキシル、アゼチジニルおよびオキセタニルの群から独立に選択される
１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ３がＣＲ１８ＡＲ１８Ｂであり
Ｒ１８Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１８Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｇ４がＣ＝Ｏであり、
Ｋ１がＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２がＣＨ２であり、
Ｒ２４が水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ１０がメチルまたはエチルであり、
Ｒ１５がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２０が水素、メチル、エチルまたはメチルカルボニルであり、
Ｒ２１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、カルボニル基を
形成している式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６０】
本発明の文脈において、やはり好ましいものは、
Ｒ２が下記式の基：
【化１７】
0006367421.tif 000018
【００６１】
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａが塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂが水素であり、
ウラシル窒素原子に結合している炭素原子がＲ配置を有する式（Ｉ）の化合物ならびに
それの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６２】
本発明の文脈において、やはり好ましいものは、
Ｒ２が下記式の基：
【化１８】
0006367421.tif 000019
【００６３】
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
ウラシル窒素原子に結合している炭素原子がＲ配置を有する式（Ｉ）の化合物ならびに
それの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６４】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで記載されている個々の基の定義も、
記載されている基の特定の組み合わせから独立に、所望に応じて、他の組み合わせの基の
定義によって置き換えられる。
【００６５】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００６６】
本発明はさらに、
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
0006367421.tif 000020
【００６７】
（式中、
Ｒ１Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）を、不活性溶媒中、適宜に好適な塩基の存
在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
0006367421.tif 000021
【００６８】
（式中、Ｒ３は上記で定義の通りである。）と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化２１】
0006367421.tif 000022
【００６９】
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ３はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得て、
これを次に、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下に、下記式（Ｖ）の化合物：
【化２２】
0006367421.tif 000023
【００７０】
（式中、
Ｒ２は上記で定義の通りであり、
Ｘ１は、ヒドロキシルまたは好適な脱離基、特別には塩素、臭素またはヨウ素である。
）と反応させて、下記式（Ｉ−１）の化合物：
【化２３】
0006367421.tif 000024
【００７１】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得る、
または
［Ｂ］式（ＶＩ）の化合物：
【化２４】
0006367421.tif 000025
【００７２】
（式中、
Ｒ１ＡおよびＴ１はそれぞれ上記で定義の通りであり、
Ｔ３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）を、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、
式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２５】
0006367421.tif 000026
【００７３】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３およびＴ３はそれぞれ上記で定義の通りである。）に変換し、
これを次に、不活性溶媒中クロロスルホニルイソシアネートと反応させて式（ＩＶ）の
化合物を得て、これを次に、方法［Ａ］と同様にして式（Ｉ−１）の化合物に変換する、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２６】
0006367421.tif 000027
【００７４】
（式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。）を、不活性溶媒中、下記式（ＩＸ）の化合物
：
【化２７】
0006367421.tif 000028
【００７５】
（式中、
Ｒ１ＡおよびＴ１はそれぞれ上記で定義の通りであり
Ｔ５は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）と反応させ、
好適な塩基の存在下に環化させて、下記式（Ｘ）の化合物：
【化２８】
0006367421.tif 000029
【００７６】
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得て、次にこれを、
不活性溶媒中、好適な触媒および好適な塩基の存在下に、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化２９】
0006367421.tif 000030
【００７７】
（式中、
Ｒ３は上記で定義の通りであり、
Ｔ６は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、または２個のＴ６基が一緒に−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成している。）と反応させて、式（Ｉ−１）の化合
物を得る，
または
［Ｄ］式（Ｉ−１）の化合物を、不活性溶媒中、好適な酸もしくは塩基の存在下に加水分
解して、下記式（Ｉ−２）の化合物：
【化３０】
0006367421.tif 000031
【００７８】
（式中、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記で定義の通りであり、
Ｒ１Ｂは水素である。）を得て、
保護基を外し、および／または適切な場合は、および／または式（Ｉ−１）および（Ｉ
−２）の化合物を、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、
それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、本発明の式（Ｉ）の化合物
の製造方法を提供する。
【００７９】
式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物がともに、本発明の式（Ｉ）の化合物の群を形
成している。
【００８０】
方法段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＶＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩＩ）および
（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）における不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコ
ールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノールなどのアルコール
類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレ
ン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブ
タノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同様に、上記の溶媒の混合物を用
いることも可能である。好ましくは、エタノールを用いる。
【００８１】
方法段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）に好
適な塩基は、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエト
キシドまたはナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、水素化ナトリウムもしくはカリウムはどのアルカリ金属水素化物、ナトリウム
アミド、リチウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイ
ソプロピルアミドなどのアミド類、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））またはホスファゼン塩基、例えば１
−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホルイミドイル］
ピロリジンまたはＮ″′−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｎ″
−［トリス（ジメチルアミノ）−λ５−ホスファニリデン］ホスホルアミドイミドなどの
有機塩基である。好ましいものは、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシドである。
【００８２】
ここで塩基は、式（ＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物１モルに対して１から５モルの量
で、好ましくは１．２から３モルの量で用いられる。
【００８３】
変換（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＶＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩＩ）および（Ｖ
ＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）は、適宜にマイクロ波装置において、通常は０℃から＋１５
０℃の範囲の温度内で、好ましくは＋２０℃から＋１２０℃で行う。その反応は、標準圧
、加圧または減圧で行うことができる（例えば、０．０５から０．５ＭＰａ（０．５から
５バール））。通常、標準圧を用いる。
【００８４】
Ｘ１＝ＯＨの場合、変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、ミツノブ条件下で行う［ａ
）Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｄ．  Ｌ．  ″Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ″  
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｌｔｄ
，  １９９２，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３３５．  ｂ）  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｄ．  Ｌ
．  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃｅｅｄ．  Ｉｎｔ．  １９９６，  ２８，  １２７
参照］．ミツノブ反応は、トリフェニルホスフィン、またはトリ−ｎ−ブチルホスフィン
、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、ジフェニル（２−ピリジ
ル）ホスフィン（Ｐｈ２Ｐ−Ｐｙ）、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフ
ィン（ＤＡＰ−ＤＰ）、トリス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（トリス−Ｄ
ＡＰ）、および好適なアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（
ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１
，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）または４，７−ジメチル−３，
５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）を
用いて行う。好ましくは、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピ
ル（ＤＩＡＤ）を用いる。
【００８５】
ミツノブ反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）における不活性溶媒は、例えば、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロ炭化水素またはアセトニトリルも
しくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を
用いることも同様に可能である。好ましくは、ＴＨＦまたはＴＨＦとＤＭＦの混合物を用
いる。
【００８６】
ミツノブ反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、適宜にマイクロ波装置において、通常
は−７８℃から＋１８０℃の範囲の温度内で、好ましくは０℃から＋５０℃で行う。その
変換は、標準圧、加圧または減圧下に行うことができる（例えば、０．０５から０．５Ｍ
Ｐａ（０．５から５バール））。
【００８７】
Ｘ１が好適な脱離基である場合、変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、求核置換のた
めの条件下で行う。その場合、方法段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）における不活性溶
媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチ
ルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしく
はクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭ
Ｐ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である
。言及した溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。好ましくは、アセトニトリル
、ＤＭＦまたはジメチルホルムアミドとの混合物でのアセトニトリルを用いる。
【００８８】
方法段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）に好適な塩基は、一般的な無機塩基である。そ
れには、特別には炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩などがあり、適宜にアルカリ金属ヨウ化
物、例えばヨウ化カリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしく
はカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水素化
物、ナトリウムアミド、リチウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまた
はリチウムジイソプロピルアミドなどのアミドを加える。好ましくは、ヨウ化カリウムま
たは水素化ナトリウムを加えた炭酸カリウムを用いる。
【００８９】
この場合、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、通常は１から５モルの量で、
好ましくは１．２から３モルの量で用いる。
【００９０】
変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、適宜にマイクロ波装置において、通常０℃から
＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から＋８０℃で行う。その反応は、標準
圧、加圧または減圧（例えば、０．０５から０．５ＭＰａ（０．５から５バール））で行
うことができる。通常、標準圧を用いる。
【００９１】
方法段階（ＶＩＩ）→（ＩＶ）における不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコ
ールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、またはクロロベンゼン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−
メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノンもしくはアセトニト
リルなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。好
ましくは、トルエンを用いる。
【００９２】
変換（ＶＩＩ）→（ＩＶ）は、適宜にマイクロ波装置において、通常は０℃から＋１５
０℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から＋１２０℃で行う。その反応は、標準圧、
加圧または減圧（例えば、０．０５から０．５ＭＰａ（０．５から５バール））下で行う
ことができる。通常、標準圧を用いる。
【００９３】
方法段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）は、文献においてチャン−ラムカップリングと
称される変換と同様である。方法段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）における不活性溶媒
は、１，４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタン
、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、またはジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくはジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を用いること
も同様に可能である。好ましいものは、である。（ＸＩ）がボロン酸エステルまたはトリ
フルオロホウ酸塩である場合は、アセトニトリルとＤＭＳＯの混合物であり、または（Ｘ
Ｉ）ばボロン酸である場合はジクロロメタンである。場合により、モレキュラーシーブス
を加えることが有利である。
【００９４】
方法段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）において好適な塩基は、ピリジン、ピリジン誘
導体、例えばＤＭＡＰまたは有機三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは
トリエチルアミンである。好ましいものは、である。（ＸＩ）がボロン酸エステルまたは
トリフルオロホウ酸塩である場合はトリエチルアミンであり、または（ＸＩ）がボロン酸
である場合はピリジンである。
【００９５】
方法段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）において好適な触媒は、銅（ＩＩ）塩、例えば
酢酸銅（ＩＩ）またはトリフ酸銅（ＩＩ）であり、好ましくは酢酸銅（ＩＩ）である。
【００９６】
方法段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）は、大気下で、または酸素雰囲気下で行う。
【００９７】
反応（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）は、通常は０℃から＋１５０℃の温度範囲内で、好
ましくは＋２０℃から＋８０℃で行う。
【００９８】
化合物（Ｉ−１）のエステル基Ｒ１Ａの加水分解による式（Ｉ−２）の化合物の取得は
、当該エステルを不活性溶媒中、酸もしくは塩基で処理することで行い、後者の場合、生
成した塩を最初に、酸処理することで遊離カルボン酸に変換する。概して、そのエステル
加水分解は好ましくは、酸を用いて行う。
【００９９】
これらの反応に好適な不活性溶媒は、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンもしくはグリコールジメチルエーテル、またはアセトニトリル、酢酸、ジメチル
ホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合
物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水と
ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの混合物を用いる。ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルの加水分解の場合、トリフルオロ酢酸との反応の場合に使用される溶媒は、
好ましくはジクロロメタンであり、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンである。酸性条件下での他のエステルの加水分
解の場合、好ましいものは、酢酸または酢酸と水の混合物である。
【０１００】
好適な塩基は、炭酸水素ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ
土類金属炭酸水素塩である。好ましいものは、炭酸水素ナトリウムである。
【０１０１】
エステル加水分解に好適な酸は、通常は硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸
、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリ
フルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、適宜に水を加える。好ましいも
のは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチ
ルエステルおよびエチルエステルの場合には、酢酸との混合物での塩酸ならびに酢酸およ
び水との混合物での硫酸である。
【０１０２】
当該エステル加水分解は、通常は０℃から１８０℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０
℃から１２０℃で行う。
【０１０３】
これらの変換は、標準圧、加圧または減圧下で行うことができる（例えば、０．０５か
ら０．５ＭＰａ（０．５から５バール））。概して、各場合で標準圧を用いる。
【０１０４】
本発明の化合物の製造は、例を挙げると、下記の合成図式（図式１から３）によって説
明することができる。
【０１０５】
図式１
【化３１】
0006367421.tif 000032
【０１０６】
［ａ）：１．トリエチルアミン、エタノール、８０℃；２．カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、０℃から８０℃；ｂ）：Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ；ｃ）：酢酸／塩酸（２：１）
、１２０℃］。
【０１０７】
図式２
【化３２】
0006367421.tif 000033
【０１０８】
［ａ）：トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ／ＤＭＦ１：１、０℃からＲＴ；ｂ
）：酢酸／塩酸（２：１）、１２０℃］。
【０１０９】
図式３
【化３３】
0006367421.tif 000034
【０１１０】
［ａ）：ｉ）１４０℃、ｉｉ）ナトリウムエトキシド、エタノール、８０℃；ｂ）：Ｃｕ
（ＯＡｃ）２、ＮＥｔ３、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ．モレキュラーシーブス、８０℃；ｃ）
：酢酸／塩酸（２：１）、１２０℃］。
【０１１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）
の化合物は、市販されているか文献から公知であり、または文献から公知の方法と同様に
して製造することができる。
【０１１２】
さらなる本発明の化合物は、上記の方法によって得られた式（Ｉ）の化合物から進んで
、個々の置換基の官能基、特別にはＲ３について挙げられたものの変換によって製造して
も良い。これらの変換は、本実験セクションで記載のように、当業者に公知の一般的な方
法によって行うが、それには、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化
、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル
加水分解、エーテル化、エーテル開裂、カーボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の
導入および脱離などの反応などがある。官能基の変換は、例示によって、下記の合成図式
（図式４）によって説明することができる。
【０１１３】
図式４
【化３４】
0006367421.tif 000035
【０１１４】
［ａ）：１．エタノール、８０℃２．カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８０℃；ｂ）：（
ｔＢｕＯＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ；ｃ）トリフェニルホスフ
ィン、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ／ＤＭＦ１：１、０℃からＲＴ；ｄ）ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、ＲＴ；ｅ）ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、６０℃；ｆ）
：酢酸／塩酸（２：１）、１２０℃］。
【０１１５】
本発明の化合物は、貴重な薬理特性を有するものであり、ヒトおよび動物における疾患
の治療および／または予防に用いることができる。
【０１１６】
本発明の化合物はキマーゼ阻害薬であることから、心血管障害、炎症障害、アレルギー
障害および／または線維障害の治療および／または予防に好適である。
【０１１７】
本発明の文脈において、心血管系の障害すなわち心血管障害は、例えば、次の障害：急
性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚
血、心筋梗塞、ショック、アテローム性動脈硬化、心臓肥大、心臓線維症、心房性および
心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、子癇前症、炎症性心血管障害、末梢血管
および心血管障害、末梢潅流障害、動脈性肺高血圧、冠動脈および末梢血管の痙攣、血栓
症、血栓塞栓性疾患、浮腫発生、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎臓浮腫または心不全関連浮腫
、および血栓溶解後治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経腔的冠動脈再建術（ＰＴ
ＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術などの再狭窄、および微小血管および大血管損傷（
血管炎）、再潅流損傷、動脈および静脈血栓症、ミクロアルブミン尿症、心筋機能不全、
内皮機能不全、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬ、高濃度の活性剤／阻害
薬１（ＰＡＩ−１）を意味するものと理解される。
【０１１８】
本発明の文脈において、「心不全」という用語には、より特異的もしくは関連する種類
の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体（ｇｌｏｂａｌ）不全、
虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥関連の心不全、
僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症
、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、組み合わせ心臓弁欠陥、心
筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アル
コール中毒性心筋症、心臓貯蔵障害、ならびに拡張期および収縮期心不全などもある。
【０１１９】
本発明の化合物はさらに、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）および異常ＡＤＨ分泌の症候群（
ＳＩＡＤＨ）の予防および／または治療に好適である。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物は、腎臓障害、特別には急性および慢性腎機能不全、ならびに
急性および慢性腎不全の治療および／または予防に好適である。
【０１２１】
本発明の文脈において、急性腎機能不全という用語は、透析の必要があるおよび透析の
必要がない腎疾患、腎不全および／または腎臓機能不全の急性発現、さらには基礎腎臓障
害または関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、体積不足（例えば、
脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血管破裂（
動脈もしくは静脈血栓症もしくは塞栓症）、コレステロール塞栓症、プラズマ細胞腫の場
合の急性ベンス・ジョーンズ腎臓、急性小胞上（ｓｕｐｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）もしく
は小胞下（ｓｕｂｖｅｓｉｃｕｌａｒ）流出閉塞、腎臓移植拒絶反応などの免疫性腎臓障
害、免疫複合体誘発腎臓障害、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性
を特徴とする急性腎臓障害、例えば腎臓の部分切除術、強制利尿による脱水、悪性高血圧
による管理不良血圧上昇、尿路閉塞および感染およびアミロイドーシスの場合、および糸
球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えばリウマ
チ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症および
尿細管性アシドーシス、そしてＸ線造影剤誘発および薬物誘発急性間質性腎臓障害も包含
する。
【０１２２】
本発明の文脈において、慢性腎機能不全という用語は、透析の必要があるまたは透析の
必要がない腎臓疾患、腎不全および／または腎機能不全の慢性徴候、さらには基礎もしく
は関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症
、糸球体性および尿細管性タンパク尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性および慢性糸球
体腎炎、膜性および膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化症、尿細管間
質障害、原発性および先天性腎臓疾患などの腎症性障害、腎臓炎症、免疫性腎障害、例え
ば腎臓移植拒絶反応、免疫複合体誘発腎臓障害、糖尿病性および非糖尿病性ネフロパシー
、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（診断的に、
例えばクレアチニンおよび／または水排泄の異常減少、尿素、窒素、カリウムおよび／ま
たはクレアチニンの血中濃度異常上昇、例えばグルタミル合成酵素などの腎臓酵素の活性
変化、尿オスモル濃度もしくは尿体積の変化、微量アルブミン尿上昇、顕性アルブミン尿
、糸球体および細動脈病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性を
特徴とし得る。）、および腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血
圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞および感染およびアミロイドーシスの場合、および
糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えばリウ
マチ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、さらには腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓
症、鎮痛薬性腎症および尿細管性アシドーシスを包含する。さらに、Ｘ線造影剤誘発およ
び薬物誘発慢性間質性腎臓障害、メタボリック・シンドロームおよび異脂肪血症がある。
本発明はさらに、腎機能不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平
衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の異常
の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧（Ｐ
Ｈ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（
ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙に
よって引き起こされる肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋
炎症（心筋炎）および他の自己免疫性心臓障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖ
ｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、
多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸障害（ＩＢＤ、クローン病、
ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼球障害の治療お
よび／または予防にも好適である。
【０１２４】
本発明の化合物はさらに、間欠的または持続的特徴を有する多様な重度の喘息障害（難
治性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因
性喘息、薬物誘発性もしくは粉塵誘発性喘息）、各種形態の気管支炎（慢性気管支炎、感
染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間
質性肺炎、農夫肺および関連障害、咳および風邪（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の
炎症（薬物関連鼻炎、血管運動神経性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症
など）およびポリープの治療および／または予防に用いることができる。
【０１２５】
さらに本発明の化合物は、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄、特には肝臓の線維障害
、さらには皮膚線維症および線維性眼球障害の治療および／または予防に好適である。本
発明の文脈において、「線維障害」という用語は、特には次の用語：肝線維症、肝硬変、
肺線維症、心内膜心筋線維症、心筋症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病によ
って生じる線維性損傷、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケ
ロイド、肥大性瘢痕（外科手術後のものも）、母斑、糖尿病性網膜症および増殖性硝子体
網膜症を包含するものである。
【０１２６】
さらに本発明の化合物は、例えば緑内障手術が原因の術後瘢痕の抑制に好適である。
【０１２７】
さらに本発明の化合物は同様に、加齢および角皮（ｈｏｒｎｉｆｙｉｎｇ  ｓｋｉｎ）
の場合に美容的に用いることができる。
【０１２８】
さらに本発明の化合物は、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症
、食後血漿トリグリセリド濃度上昇、低αリポタンパク質血症、複合型脂質異常症）、腎
障害および神経障害）、癌（皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化
管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿路、前立腺および生殖管の癌、さらにはリンパ球増殖系に
おける悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、消化管および腹
部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周病、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
結腸炎、直腸炎、肛門掻痒、下痢、セリアック病、肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、
膵炎および胆嚢炎）、皮膚障害（アレルギー性皮膚障害、乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚
炎、各種形態の皮膚炎、さらには角膜炎、水疱症、血管炎、蜂窩織炎、皮下脂肪組織炎、
紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候
群、瘢痕、疣、しもやけ）、骨格の骨および関節の障害、さらには骨格筋の障害（各種形
態の関節炎、各種形態の関節症、強皮症および炎症成分もしくは免疫成分を有するさらな
る障害、腫瘍随伴症候群、例えば臓器移植後の拒絶反応の場合のもの、および創傷治癒お
よび血管新生、特別には慢性創傷の場合のものの治療および／または予防に用いることも
できる。
【０１２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、眼科障害、例えば緑内障、正常眼圧緑内障、高眼
圧およびこれらの組み合わせ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、乾性すなわち非滲出性ＡＭ
Ｄ、湿性すなわち滲出性または血管新生ＡＭＤ、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜剥離、
糖尿病性網膜症、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する萎縮性病変、網膜色素上皮（ＲＰＥ）
に対する肥大性病変、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫
、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、眼球前部での血管新生、例えば角膜血管新生、例えば角
膜炎、角膜移植もしくは角膜移植後のもの、低酸素による角膜血管新生（コンタクトレン
ズの長期装用）、翼状片結膜、網膜下浮腫および網膜内浮腫の治療および／または予防に
好適である。
【０１３０】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、外傷性前房出血、眼窩周囲浮腫、術後粘弾性保
持、眼内炎、コルチコステロイドの使用、瞳孔ブロックまたは特発性の原因によって生じ
る眼圧上昇および高眼圧、ならびに柵状織切除後および術前状態による眼圧上昇の治療お
よび／または予防に用いられる。
【０１３１】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防のための本発明
の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防のための医薬製
造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３３】
本発明はさらに、心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の
線維性障害および皮膚線維症の治療および／または予防方法で使用するための本発明の化
合物を提供する。
【０１３４】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の有効成分と組み合わせて用いるこ
とができる。従って本発明はさらに、特別には上記障害の治療および／または予防のため
の、少なくとも一つの本発明の化合物および１以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供
する。好適な有効成分組み合わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
【０１３５】
例としておよび好ましくは、キナーゼ阻害薬の群からの、特別にはチロシンキナーゼお
よび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の群からのシグナル伝達カスケードを阻
害する化合物；
細胞外基質の分解および変化を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリク
スメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、特別にはストロメライシン、コラゲナーゼ類
、ゼラチナーゼ類およびアグリカナーゼ類（この文脈では特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３
、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３の阻害薬）
およびメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害薬；
セロトニンのそれの受容体への結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは５−
ＨＴ２ｂ受容体の拮抗薬；
有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えばニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン
、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸
入ＮＯ；
ＮＯ非依存性であるがヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、例えば特別に
はＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３
／０９５４５１に記載の化合物；
ＮＯおよびヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば特別にはＷＯ０
１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０
、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
プロスタサイクリン類縁体、例としておよび好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、
トレプロスチニルまたはエポプロステロール；
可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）ドデカン酸または１
−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペン
チル｝尿素；
心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例としておよび好ましくはエトモキシル
、ジクロロ酢酸塩、ラノラジンまたはトリメタジジン；
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭ
Ｐ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４お
よび／または５の阻害薬、特別にはＰＤＥ５阻害薬、例えばシルデナフィル、バルデナフ
ィルおよびタダラフィル；
抗血栓剤、例としておよび好ましくは血小板凝集阻害薬、抗凝血剤または線維素溶解促
進性物質の群からのもの；
降圧有効成分、例えばおよび好ましくはカルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮
抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α
−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、およびｒｈｏ
キナーゼ阻害薬および利尿薬の群からのもの；
バソプレシン受容体拮抗薬、例えばおよび好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リ
キシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、モザバプタン、サタバプタン、ＳＲ−１２１４
６３、ＲＷＪ６７６０７０またはＢＡＹ８６−８０５０；
気管支拡張剤、例としておよび好ましくはβ−アドレナリン受容体作動薬の群からのも
の、例えば特別にはアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブ
タリン、フォルモテロールまたはサルメテロール、または抗コリン作用薬の群からのもの
、例えば特別には臭化イプラトロピウム；
抗炎症剤、例としておよび好ましくは糖質コルチコイドの群からのもの、例えば特別に
はプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメ
タゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾン
；および／または
脂質代謝を変える有効成分、例としておよび好ましくは甲状腺受容体作動薬、コレステ
ロール合成阻害薬の群からのもの、例としておよび好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害薬またはスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害
薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸
収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬およびリポタンパ
ク質（ａ）拮抗薬。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼ阻害薬、例としてお
よび好ましくはボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ
、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプタニブ、ペリチニブ、セマク
サニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ
、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５または
Ｙ−２７６３２と併用される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、セロトニン受容体拮抗薬、例
としておよび好ましくはＰＲＸ−０８０６６と併用される。
【０１３８】
抗血栓剤は好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群
からの化合物を意味するものと理解される。．
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬、例として
および好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと併
用して投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害薬、例として
および好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと併
用して投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬
、例としておよび好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと併用して投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、因子Ｘａ阻害薬、例としてお
よび好ましくはリバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ
）、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−
１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、
ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１
２８４２８と併用して投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（Ｌ
ＭＷ）ヘパリン誘導体と併用して投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例として
および好ましくはクマリンと併用して投与される。
【０１４４】
降圧薬は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害
薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、鉱質コ
ルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、および利尿剤の群からの化合物を意味
するものと理解される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例として
および好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと併用し
て投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α−１受容体遮断薬、例とし
ておよび好ましくはプラゾシンと併用して投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β受容体遮断薬、例としてお
よび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレ
ノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、
ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メト
プロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エス
モロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロ
ール、エパノロールまたはブシンドロールと併用して投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗
薬、例としておよび好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサル
タンまたはエンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と併用して投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害薬、例としておよ
び好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホ
シノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル
（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と併用して投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドテリン拮抗薬、例とし
ておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタ
ンと併用して投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、と併用して投与される。レニ
ン阻害薬、例としておよび好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８０
０．
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗
薬、例としておよび好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと併用して投与され
る。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、例と
しておよび好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５
１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、Ｇ
ＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と併用して投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿薬、例としておよび
好ましくはフロセミドと併用して投与される。
【０１５４】
脂質代謝を変える薬剤は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害薬、甲状腺受容体作動薬、コレステ
ロール合成阻害薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬またはスクアレン合成阻害
薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡ
Ｒ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、
リパーゼ阻害薬およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理
解される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害薬、例としてお
よび好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰ
ワクチン（Ａｖａｎｔ）と併用して投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例とし
ておよび好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、Ｃ
ＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と併用して投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチン類、例としておよび
好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバ
スタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬と併用して投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害薬、例と
しておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と併用して投与される
。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害薬、例としてお
よび好ましくはアバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、メリナミド、パクチミベ、エフルシ
ミベまたはＳＭＰ−７９７と併用して投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害薬、例としておよ
び好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−
１３０と併用して投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬、例とし
ておよび好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと併用して投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬、例とし
ておよび好ましくはＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８５０４２と併用して投与される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害薬、
例としておよび好ましくはエゼチミベ、チクェシドまたはパマクエシドと併用して投与さ
れる。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害薬、例としてお
よび好ましくはオルリスタットと併用して投与される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例とし
ておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖ
ａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドと併用して投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬、例とし
ておよび好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９
２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と併用して
投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬
、例としておよび好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸
と併用して投与される。
【０１６８】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤ととも
に少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、ならびに上記の目的のためのそれの使用
を提供する。
【０１６９】
本発明の化合物は、全身的におよび／または局所的に作用し得る。これに関しては、そ
れら化合物は、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、
皮膚、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与する
ことができる。
【０１７０】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１７１】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って作用し、急速におよび／または変更さ
れた方法で本発明の化合物を放出するもの、および結晶型および／または非晶質化型およ
び／または溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくはコート
錠、例えば本発明の化合物の放出を制御する胃液抵抗性もしくは遅延溶解もしくは不溶性
コーティング）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／
凍結乾燥物またはカプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペ
レット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１７２】
非経口投与は、吸収段階を回避することができるか（例えば、静脈経路、動脈経路、心
臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路）、吸収を含む（例えば、吸入経路、筋注経路、
皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路）ことができる。非経口投与の好適な投
与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注
入製剤などがある。
【０１７３】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（粉末吸入剤、ネブライザー、エアロゾ
ル）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／オブ
ラートもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローショ
ン、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）
、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、イン  プラントもしくはステントである。
【０１７４】
経口および非経口投与が好ましく、特別には経口、静脈および吸入投与である。
【０１７５】
本発明の化合物は、上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で
、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。こ
れらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例
えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、
ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビ
ニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸
化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香
味剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１７６】
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１か
ら０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認めら
れている。経口投与の場合、用量は約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約
０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／体重ｋｇである
。
【０１７７】
これにも拘わらず、具体的に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答性、製剤の
種類、および投与の時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあ
る。例えば、場合により、前述の最小量よりも少ない量が十分である可能性があるが、他
方、他の場合で、前述の上限を超える必要がある。より多い量を投与する場合、その量を
、一日かけて数回の個々の用量に分割することが望ましい場合もある。
【０１７８】
下記の作業例は本発明を説明するものである。本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。
【０１７９】
下記の試験および実施例におけるパーセントは、別段の断りがない限り、重量パーセン
トであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データ
は、別段の断りがない限り、各場合で体積基準である。
【０１８０】
Ａ．実施例
略称：
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水系、水溶液
ｂｒ．ｄ：広い二重線（ＮＭＲ）
ｂｒ．ｍ：広い多重線（ＮＭＲ）
ｂｒ．ｓ：広い一重線（ＮＭＲ）
ｂｒ．ｔ：広い三重線（ＮＭＲ）
ｃ：濃度
ｃａｔ．：触媒の
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｉｓｔ．：蒸留
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＥＤＣ：Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ｅｎｔ：エナンチオマー的に純粋、エナンチオマー
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
Ｅｔ：エチル
ＧＣ−ＭＳ：ガスクロマトグラフィー結合質量分析
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ｃｏｎｃ．：濃縮
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光測定
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／活性炭
Ｐｈ：フェニル
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ｑｕａｎｔ．：定量的（収率の場合）
ｒａｃ：ラセミ、ラセミ体
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｍ．ｐ．：融点
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ：三級
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＰＰＯ：トリフェニルホスフィンオキサイド
ＵＶ：紫外線分光分析
ｃｆ．：参照
ｖ／ｖ：体積比（溶液の場合）。
【０１８１】
ＨＰＬＣ、ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ方法
方法１：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ５０×１ｍｍ；溶
離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ  ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリ
ル＋０．２５ｍＬ  ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５
％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１８２】
方法２：ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃ
ｒｏ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００Ｓｅｒｉｅ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．５ｍ
Ｌ  ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．５ｍＬ  ５０％ギ酸；勾配
：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ（
流量２．５ｍＬ）→５．００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ
検出：２１０ｎｍ。
【０１８３】
方法３：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕ
ａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １
．９μｍ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．５ｍＬ  ５０％ギ酸、溶離液Ｂ
：１リットルアセトニトリル＋０．５ｍＬ  ５０％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．
１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３３
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８４】
方法４：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕ
ａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １
．９μｍ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．５ｍＬ  ５０％ギ酸、溶離液Ｂ
：１リットルアセトニトリル＋０．５ｍＬ  ５０％ギ酸；勾配：０．０分９７％Ａ→０．
５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／
分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８５】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシス
テム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  
３０×２ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ  ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リッ
トルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ  ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５
％Ａ→２．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−
４００ｎｍ。
【０１８６】
方法６（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：
Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；定流量のヘリウム：
０．８８ｍＬ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３
１０℃（３分間保持）。
【０１８７】
方法７（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ
×３０ｍｍ。溶離液Ａ：ギ酸０．１％水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；流量：５０ｍ
Ｌ／分；プログラム：０から６分：９０％Ａ／１０％Ｂ；６分から２７分：９５％Ｂまで
の勾配；２７分から３８分９５％Ｂ；３８分から３９分１０％Ｂまでの勾配；３９分から
４３分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。勾配において若干の変動が可能である。
【０１８８】
方法８（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ
×３０ｍｍ。溶離液Ａ：ギ酸０．１％水溶液、溶離液Ｂ：メタノール；流量：５０ｍＬ／
分；プログラム：０から４．２５分：６０％Ａ／４０％Ｂ；４．２５から４．５０分：６
０％Ｂまでの勾配；４．５０分から１７分１００％Ｂまでの勾配；１７分から１９．５０
分１００％Ｂ；１９．５０分から１９．７５分４０％Ｂまでの勾配；１９．７５から２２
分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。勾配において若干の変動が可能である。
【０１８９】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍ×２
０ｍｍ。溶離液メタノール／ＴＦＡ１％水溶液５０／５０；流量：２５ｍＬ／分；検出２
１０ｎｍ、温度４０℃。
【０１９０】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍ×
２０ｍｍ。溶離液アセトニトリル／ＴＦＡ１％水溶液５５／４５；流量：２５ｍＬ／分；
検出２１０ｎｍ、温度４０℃。
【０１９１】
方法１１：（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０
ｍｍ×４０ｍｍ。溶離液Ａ：ギ酸０．１％水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；流量：５
０ｍＬ／分．プログラム：０−６分：９０％Ａ／１０％Ｂ；６−４０分：までの勾配９５
％Ｂ；４０−５３分：５％Ａ／９５％Ｂ；５３．０１−５４分：１０％Ｂまでの勾配；５
４．０１−５７分：９０％Ａ／１０％Ｂ。
【０１９２】
方法１２（キラル分取ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２
５０ｍｍ×２０ｍｍカラム；流量：２０ｍＬ／分；溶離液：イソプロパノール／エタノー
ル／イソヘキサン１５：１５：７０（体積比）；検出器２３０ｎｍ。
【０１９３】
方法１３（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５
μｍカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度３０℃；流量：１ｍＬ／分；溶離液：イソプ
ロパノール／エタノール／イソヘキサン１５：１５：７０（体積比）；検出器２２０ｎｍ
。
【０１９４】
方法１４（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５
μｍカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度３０℃；流量：１ｍＬ／分；溶離液：エタノ
ール／イソヘキサン５０：５０、１％水および０．２％トリフルオロ酢酸を添加；検出器
２２０ｎｍ。
【０１９５】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８  ２５０ｍｍ×３０ｍｍカ
ラムを用いる以外は方法７と同様。
【０１９６】
方法１６（キラル分取ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ２
５０ｍｍ×２０ｍｍカラム；流量：２０ｍＬ／分；溶離液：エタノール／イソヘキサン５
０：５０（体積比）、１％水および０．２％トリフルオロ酢酸を添加；検出器２３０ｎｍ
。
【０１９７】
方法１７（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５
μｍカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度４０℃；流量：１ｍＬ／分；溶離液：エタノ
ール／イソヘキサン５０：５０（体積比）、水および０．２％トリフルオロ酢酸を添加１
％；検出器２２０ｎｍ。
【０１９８】
方法１８（キラル分取ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２
５０ｍｍ×２０ｍｍカラム；流量：２０ｍＬ／分；溶離液：イソプロパノール／イソヘキ
サン５０：５０（体積比）、１％水および０．２％トリフルオロ酢酸を添加；検出器２３
０ｎｍ。
【０１９９】
方法１９（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５
μｍカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度３０℃；流量：１ｍＬ／分；溶離液：イソプ
ロパノール／イソヘキサン５０：５０（体積比）、１％水および０．２％トリフルオロ酢
酸を添加；検出器２２０ｎｍ。
【０２００】
方法２０（キラル分取ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２
５０ｍｍ×２０ｍｍカラム；流量：２０ｍＬ／分；溶離液：エタノール／イソヘキサン７
０：３０（体積比）、１％水および０．２％トリフルオロ酢酸を添加；検出器２３０ｎｍ
。
【０２０１】
方法２１（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５
μｍカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度４０℃；流量：１ｍＬ／分；溶離液：エタノ
ール／イソヘキサン７０：３０（体積比）、１％水および０．２％トリフルオロ酢酸を添
加；検出器２２０ｎｍ。
【０２０２】
方法２２（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍ×
２０ｍｍ。溶離液アセトニトリル／水６０：４０；流量：２５ｍＬ／分；検出２１０ｎｍ
、温度４０℃。
【０２０３】
方法２４（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、７５ｍｍ×３
０ｍｍ。溶離液アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ水溶液１：９９から２．２５分、次に
アセトニトリル／１％ＴＦＡ水溶液９５：５；流量：６０ｍＬ／分；検出２１０ｎｍ、温
度４０℃。
【０２０４】
方法２５（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５
μｍカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度３０℃；流量：１ｍＬ／分；溶離液：イソプ
ロパノール／イソヘキサン５：９５（体積比）；検出器２２０ｎｍ。
【０２０５】
方法２６：ＭＳ、装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱ
；化学イオン化；反応ガスＮＨ３；ソース温度：２００℃；イオン化エネルギー７０ｅＶ
。
【０２０６】
方法２７（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５
μｍカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度３０℃；流量：１ｍＬ／分；溶離液：イソプ
ロパノール／エタノール／イソヘキサン２５：２５：５０（体積比）；検出器２２０ｎｍ
。
【０２０７】
方法２８（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＣＷ_ＳＱ−ＨＳＳＴ３_ｌｏｎｇ装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａ
ＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕ
ＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５
ｍＬ  ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ  ９９％ギ酸；
勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：
０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２０８】
方法２９（キラル分取ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ
カラム、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；温度２５℃；検出器：２２０ｎｍ
；溶離液：アセトニトリル／ＭＴＢＥ５０：５０（体積比）。
【０２０９】
方法３０（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ
カラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；温度３０℃；検出器：２２０ｎｍ
；溶離液：アセトニトリル／ＭＴＢＥ５０：５０（体積比）。
【０２１０】
方法３１（キラル分取ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ
カラム、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；温度３０℃；検出器：２８５ｎｍ
；溶離液：アセトニトリル／ＭＴＢＥ５０：５０（体積比）。
【０２１１】
方法３２（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ
カラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；温度３０℃；検出器：２８５ｎｍ
；溶離液：アセトニトリル／ＭＴＢＥ５０：５０（体積比）。
【０２１２】
方法３３（キラル分取ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ
カラム、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；温度３０℃；検出器：２８５ｎｍ
；溶離液：アセトニトリル／ＭＴＢＥ２０：８０（体積比）。
【０２１３】
方法３４（キラル分析ＨＰＬＣ）：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ
カラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；温度３０℃；検出器：２８５ｎｍ
；溶離液：アセトニトリル／ＭＴＢＥ５０：５０（体積比）。
【０２１４】
原料化合物および中間体：
実施例１Ａ
５−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン塩酸塩
【化３５】
0006367421.tif 000036
【０２１５】
エタノール１７９０ｍＬ中の１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン（製造：ＷＯ２００７／１２０３３９、実施例２、３３
頁参照）３３．２ｇ（１６０ｍｍｏｌ）（部分的にのみ溶解）を、パラジウム触媒（１０
％活性炭担持品、５０％水で湿潤）８．８ｇの存在下に室温および水素圧１気圧で水素化
した。原料は反応中に溶解した。変換完了後（６時間）、触媒を珪藻土による濾過によっ
て除去した。濾液を塩化水素溶液（４Ｎジオキサン中溶液）４５ｍＬと混合し、次にロー
タリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をＨＶ下にさらに乾燥させた。これによっ
て、標題化合物３１．８ｇ（理論量の９１％）を得た。
【０２１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１８分；ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ、３Ｈ
）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、
１０．２９（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）。
【０２１８】
実施例２Ａ
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化３６】
0006367421.tif 000037
【０２１９】
最初に実施例１Ａからの化合物５２．８０ｇ（２４７．１ｍｍｏｌ）および３−エトキ
シ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（製造については、
Ｓｅｎｄａ，  Ｓｈｉｇｅｏ；  Ｈｉｒｏｔａ，  Ｋｏｓａｋｕ；  Ｎｏｔａｎｉ，  Ｊ
ｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ  （１９７２），  ２０（７），  １３８０−８を参照）６４．０７ｇ（２４７．１ｍ
ｍｏｌ）を、エタノール２リットルに入れ、トリエチルアミン５１．７ｍＬ（３７０．７
ｍｍｏｌ）を加えた。形成された濃厚懸濁液を加熱して還流温度として１．５時間経過さ
せて、透明溶液を形成した。若干冷却した後（約６０℃）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド２７．７３ｇ（２４７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再度加熱して還流温度と
し、この温度でさらに７時間撹拌した。冷却して室温とした後、約半量の溶媒をロータリ
ーエバポレータで除去した。濃縮した反応混合物を１Ｎ塩酸７．５リットルに投入した。
沈殿固体を濾過し、水８００ｍＬで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化
合物７１．７ｇ（理論量の８５％）を得た。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、２Ｈ
）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．１９（
ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０２２２】
実施例３Ａ
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化３７】
0006367421.tif 000038
【０２２３】
最初に４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，
３，２−ジオキサボロラン３．１６ｇ（１２．４４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル
４３ｍｇ（純度７０％、０．１２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１２ｍＬに室温で入れ
、５−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン（塩化水素による処理を行わなかった以外は、実施例１Ａに記載の方法に従って製造
）１．４７ｇ（８．３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４８ｍＬ（１２．４
４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレー
タで除去した。残留物を少量のジクロロメタンに溶かし、溶液に珪藻土を加え、溶液をロ
ータリーエバポレータで再度濃縮して乾固させた。残留物を、シリカゲルカートリッジを
用いて精製した（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１から１：１）。生成物を含
む分画をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をペンタン１０ｍＬとともに撹拌し
、沈殿固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合
物（９４％純度）８６０ｍｇを得た。母液を用いて別のシリカゲルクロマトグラフィー操
作を行うことで、追加の標題化合物２３０ｍｇ（全体収率：理論量の４３％）を得た。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、１２
Ｈ）、３．３３（ｓ、一部は水のシグナルの下、３．３５（ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、
１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）。
【０２２６】
実施例４Ａ
１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）尿素
【化３８】
0006367421.tif 000039
【０２２７】
最初に２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミン１．５０ｇ（８．４４ｍｍｏｌ
）および尿素２．０３ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）を、水４ｍＬに入れた。濃塩酸９０μＬ（
約１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を３．５時間加熱還流した。冷却して室温とした
後、水１００ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌した。沈殿結晶を濾過し、少量の水で２
回洗浄し、次に少量のＭＴＢＥで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合
物１．１６ｇ（理論量の６２％）を得た。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３４（ｄｄ、２
Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、１Ｈ）
、７．３９−７．４８（ｍ、１Ｈ）。
【０２３０】
実施例５Ａ
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３９】
0006367421.tif 000040
【０２３１】
実施例４Ａからの１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）尿素１．１６ｇ（
５．２５ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル１．５９ｍＬ（７．８６ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中懸濁液を加熱して１４０℃（浴温）とし、この温度で
終夜撹拌した。冷却して室温とした反応混合物を、エタノール約６ｍＬに溶かし、ナトリ
ウムエトキシド５３５ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度加熱還流した。２日
後、追加の０．５当量の塩基を加え、混合物を加熱して還流温度としてさらに３日間経過
させた。冷却して室温とした後、混合物を１Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロ
ータリーエバポレータで濃縮した。残留物を酢酸エチル／ＭＴＢＥ１：１とともに撹拌し
た。固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物
８５１ｍｇ（理論量の４５％）を得た。
【０２３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、１Ｈ）、
７．３８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、１１．９４−１２．０５（ｍ
、１Ｈ）。
【０２３４】
実施例６Ａ
１−（３−クロロ−２−メチルベンジル）尿素
【化４０】
0006367421.tif 000041
【０２３５】
反応時間を６時間とし、標題化合物の製造および精製を実施例４Ａと同様に行った。３
−クロロ−２−メチルベンジルアミン２．００ｇ（１２．８５ｍｍｏｌ）および尿素３．
０８ｇ（５１．４０ｍｍｏｌ）から出発して、これによって、標題化合物２．３６ｇ（理
論量の９２％）を得た。
【０２３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２９（ｓ、３Ｈ
）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、１Ｈ）、７．１４−
７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０２３８】
実施例７Ａ
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４１】
0006367421.tif 000042
【０２３９】
実施例６Ａからの１−（３−クロロ−２−メチルベンジル）尿素２．３６ｇ（１１．８
８ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル３．６０ｍＬ（１７．８２ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（３ｍＬ）中懸濁液を加熱して１４０℃（浴温）とし、約３時間後に形
成された溶液をこの温度で終夜さらに撹拌した。冷却して室温とした混合物をエタノール
２０ｍＬに溶かし、ナトリウムエトキシド１．２１ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を再度１．５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷冷０．５Ｍ塩
酸１００ｍＬに滴下した。沈殿固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。
これによって、標題化合物２．２０ｇ（理論量の５７％）を得た。
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８５（
ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、１
２．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０２４２】
実施例８Ａ
１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン
【化４２】
0006367421.tif 000043
【０２４３】
最初に、アルゴン下に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ）６９．３８ｍＬ（６９．３８
ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を冷却して０℃とした。次に、２，３−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾニトリル（製造については、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋ
ｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １９７３，  ９（５），  １０１９−１０２４，  １０４６−１０
５０を参照）５．５３ｇ（２３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、３
時間加熱還流した。反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ塩酸で酸性とし、減圧下に濃縮
した。残留物を水で希釈し、水相をジクロロメタンで３回洗浄した。次に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を用いてｐＨを１４に調節し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物４
．０７ｇ（理論量の７０％）を得た。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２４４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９９（ｂｒ．ｓ
、２Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１
７−８．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０２４６】
実施例９Ａ
１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
【化４３】
0006367421.tif 000044
【０２４７】
最初に、実施例８Ａからの１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタ
ンアミン７８０ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）および尿素７７１ｍｇ（１２．８３ｍｍｏｌ）
を、水１．３ｍＬに入れ、濃塩酸３４μＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時
間加熱還流した。次に、室温で水（１００ｍＬ）による希釈を行い、３０分間撹拌した。
形成された固体を濾過し、それぞれ水およびジエチルエーテルで２回洗浄し、高真空下に
乾燥させた。これによって、標的化合物５４１ｍｇ（理論量の５９％）を得た。
【０２４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２８７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．４０−４．４５
（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．５７−６．６３（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７
．９０（ｍ、２Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０２５０】
実施例１０Ａ
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４４】
0006367421.tif 000045
【０２５１】
実施例９Ａからの１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素２．０１
ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）および（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル２．１３ｍＬ（１
０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を対向アルゴン気流中１４０℃で４日間撹拌した。次に、反
応混合物をエタノール（２０ｍＬ）で希釈し、次にナトリウムエトキシド０．７２ｇ（１
０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間加熱還流した。室温とした混合物
を氷冷塩酸（４００ｍＬ、０．５Ｍ）に滴下し、形成された固体を濾過した。フィルター
残留物をＭＴＢＥとともに撹拌し、濾過し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的
化合物１．９２ｇ（理論量の６７％）を得た。
【０２５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝４１１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、５．１７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．
７６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）
、１２．１５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０２５４】
実施例１１Ａ
Ｎ−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−アミン（ラセミ体）
【化４５】
0006367421.tif 000046
【０２５５】
４−（トリフルオロメチル）−１−インダノン１５．４０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）およ
びベンジルアミン９．７８ｍＬ（０．０９０ｍｏｌ）のジクロロメタン（４６２ｍＬ）中
混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド３３．０ｍＬ（０．１１２ｍｏｌ）を加え、
混合物を室温で１時間撹拌した。次に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム５．６５ｇ（０
．１４９ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、次に、
混合物を水に滴下したら、激しく気体が発生した。その後、混合物を水およびジクロロメ
タン（各５００ｍＬ）でさらに希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液
を濃縮した。そうして得られた粗生成物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー（
石油エーテル／酢酸エチル、１０：１）を行った。これによって、標的化合物１２．８０
ｇ（理論量の５８％）を得た。
【０２５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８１−１．９３
（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２
．８１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８５
（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７
．３２（ｔ、２Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．６
８（ｄ、１Ｈ）。
【０２５８】
実施例１２Ａ
４−（トリフルオロメチル）インダン−１−アミン（ラセミ体）
【化４６】
0006367421.tif 000047
【０２５９】
最初に、実施例１１ＡからのＮ−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）インダン−１
−アミン９．７０ｇ（０．０３２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ２３０ｍＬに入れ、次にパラジウム
（１０％活性炭担持品）５．００ｇを加え、混合物を室温で常圧水素下に終夜水素化した
。次に、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。これによって、粗生成物６．４０ｇ
（９８％理論量の）を得て、それをそれ以上精製せずに変換した。
【０２６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１３Ａ
１−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］
尿素（ラセミ体）
【化４７】
0006367421.tif 000048
【０２６２】
最初に、実施例１２Ａからの４−（トリフルオロメチル）インダン−１−アミン６．４
０ｇ（０．０３ｍｏｌ）および尿素９．５５ｇ（０．１５９ｍｏｌ）を、水２５ｍＬに入
れ、濃塩酸０．３４ｍＬ（０．００４ｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間加熱還流した。
混合物を室温で水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。形成された固体を濾過し
、水で洗浄し、高真空下に乾燥させた。粗生成物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）とと
もに撹拌することで再結晶した。これによって、標的化合物４．６０ｇ（理論量の５９％
）を得た。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２４５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８２
（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３
．００−３．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、６．４
２（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、２Ｈ）。
【０２６５】
実施例１４Ａ
（Ｓ）−４−トリフルオロメチルインダン−１−オール
【化４８】
0006367421.tif 000049
【０２６６】
４−トリフルオロメチル−１−インダノン５５．７ｇ（２７８．３ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン１９４ｍＬ（１．３９１ｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）
−ＴｓＤＰＥＮ］（ＣＡＳ番号：１９２１３９−９０−５；ＩＵＰＡＣ名：（Ｓ，Ｓ）−
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミノ（クロロ）［１−
メチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ））１．６０ｇ（２．
５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５８ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に加熱して３５℃
とし、この温度でギ酸５２．５ｍＬ（１．３９１ｍｏｌ）を徐々に加えた（添加時間約４
０分）。この途中で、反応混合物の温度は４２℃まで上昇した。添加完了したら、混合物
を３８℃でさらに２時間撹拌した。全ての揮発性構成成分をロータリーエバポレータで、
ＨＶ下に除去した。次に、残留物を少量のジクロロメタンに溶かし、シリカゲル１ｋｇ（
溶離液：最初にシクロヘキサン／酢酸エチル５：１  ３リットル、次にシクロヘキサン／
酢酸エチル１：１  ６リットル）を用いて精製した。好適な分画をロータリーエバポレー
タで濃縮し、生成物をＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物５１．２ｇ（理論
量の９０％）を得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７６−１．９１
（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄｔ、１Ｈ）、２．８６（ｄｔ、１Ｈ）、３．０１−３．１
３（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．４８（
ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）。
【０２６８】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法２５）：Ｒｔ＝７．４９分；９９％ｅｅ。
【０２６９】
実施例１５Ａ
（Ｒ）−４−トリフルオロメチルインダン−１−オール
【化４９】
0006367421.tif 000050
【０２７０】
実施例１４Ａと同様にして、４−トリフルオロメチル−１−インダノン５ｇ（２５．０
ｍｍｏｌ）をＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ＣＡＳ番号：１９
２１３９−９２−７；ＩＵＰＡＣ名：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１
，２−ジフェニルエタンジアミノ（クロロ）［１−メチル−４−（プロパン−２−イル）
ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ））１４３ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の存在下に還元した
。これによって、標題化合物４．６０ｇ（理論量の９１％）を得た。
【０２７１】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４３分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０２
（Ｍ）＋。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．９４（ｂｒｄ、１Ｈ
）、１．９６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄｄ、１Ｈ）、２．９１−３．０
４（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、１Ｈ）、７．３２−
７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）。
【０２７３】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法２５）：Ｒｔ＝６．５１分；ｅｅ約９６％．
実施例１６Ａ
５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５０】
0006367421.tif 000051
【０２７４】
最初に、１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン［ＵＳ６，１１４，５３２に記載の合成］２．４３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ／メタノール混合物（１：２）７８．０ｍＬに入れ、次にパラジウム（１０％活性炭
担持品）１３４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した
。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。これ
によって、標的化合物１．８９ｇ（理論量の９２％）を得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．１６（ｓ、３Ｈ
）、４．６６−４．７１（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）
、６．７１（ｄ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０２７６】
実施例１７Ａ
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン
【化５１】
0006367421.tif 000052
【０２７７】
最初に、アルゴン下に、０℃でＤＭＦ５．０ｍＬを入れ、水素化ナトリウム（鉱油中６
０％懸濁品）３１８ｍｇ（７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５−フルオロ−１−メチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン［ＵＳ２０１０／０３０５
１０２、２８頁、実施例２６．３に記載の合成］８８１ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（５．０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。その後、ヨードメタ
ン０．４３ｍＬ（６．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水
素化ナトリウム（１．０当量）を０℃で再度加え、混合物をさらに１５分間撹拌し、最後
にヨードメタン（１．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水（
１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機
相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾
液を濃縮した。そうして得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配７：１から４：１）によって精製した。これによっ
て、標的化合物６７２ｍｇ（理論量の６９％）を得た。
【０２７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１８１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ、３Ｈ
）、３．３（ｓ、水のシグナルによって隠れている）、６．８５−６．９３（ｍ、１Ｈ）
、７．０９−７．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１８Ａ
５−フルオロ−１，３−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン
【化５２】
0006367421.tif 000053
【０２８１】
最初に、実施例１７Ａからの５−フルオロ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン６７０ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に０
℃でＴＨＦ  ３．５ｍＬに入れた。その後、硝酸（６５％）０．２４ｍＬ（３．７２ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）
に加え、形成された固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下に４０℃で乾燥し
た。これによって、標的化合物８０７ｍｇ（９２％理論量の）を得て、それをそれ以上精
製せずに変換した。
【０２８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８（ｓ、３Ｈ
）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）。
【０２８４】
実施例１９Ａ
５−アミノ−６−フルオロ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン
【化５３】
0006367421.tif 000054
【０２８５】
最初に、実施例１８Ａからの５−フルオロ−１，３−ジメチル−６−ニトロ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン８０６ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ／メタノール混合物（１：２）２２．２ｍＬに入れ、次にパラジウム（１０％活性炭
担持品）３８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。
次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真
空下に乾燥させた。これによって、標的化合物６６８ｍｇ（純度８５％、理論量の８１％
）を得て、それをそれ以上精製せずに変換した。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２１（ｓ、３Ｈ
）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．
９８（ｄ、１Ｈ）。
【０２８８】
実施例２０Ａ
５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化５４】
0006367421.tif 000055
【０２８９】
最初に、３−ヒドロキシ−１−メチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン［製造については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ４５，  ４，  ｐ．
９６９−９７３を参照］２．４５ｇ（８．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール２０．０ｍＬに
入れ、次にパラジウム（１０％活性炭担持品）６００ｍｇを加え、混合物を標準水素圧で
４時間水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をメタノール（３０ｍＬ
）で洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物２．０６ｇ（理論量の９１％）
を得た。
【０２９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２４７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．０７（ｓ、３Ｈ
）、４．９７−５．３３（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７−６．８１（
ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０２９２】
実施例２１Ａ
２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
（ラセミ体）
【化５５】
0006367421.tif 000056
【０２９３】
実施例１３Ａからの１−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル］尿素５．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）および（エトキシメチレン）マロン酸
ジエチル８．２６ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２４時間加熱還流した（開
始時はほとんど撹拌できないが、その後均質となり、撹拌可能）。冷却して室温とした後
、エタノール４７．７ｍＬおよびナトリウムエトキシド２．７８ｇ（４１ｍｍｏｌ）を加
え、混合物をさらに２４時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮し
、１Ｍ塩酸（８０ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで各回８０ｍＬにて３回抽出した。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物について、シリ
カゲル（石油エーテル／酢酸エチル３：１から１：３）でのクロマトグラフィーを行った
。これによって、標題化合物４．２０ｇ（理論量の５６％）を得た。
【０２９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３６９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．２７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３
．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ、２Ｈ
）、６．２９−６．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ
、１Ｈ）、８．１３−８．２０（ｍ、１Ｈ）、１１．７４−１１．９９（ｍ、１Ｈ）。
【０２９６】
実施例２２Ａ
１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化５６】
0006367421.tif 000057
【０２９７】
最初に、５−アミノ−１，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン塩酸塩１．００ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６３ｍＬ（
４．５５ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］
アクリル酸エチル（製造については、Ｓｅｎｄａ，  Ｓｈｉｇｅｏ；  Ｈｉｒｏｔａ，  
Ｋｏｓａｋｕ；  Ｎｏｔａｎｉ，  Ｊｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７２），  ２０（７），  １３８０−８を
参照）１．０７ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール３１ｍＬに入れ、混合物を２時間
加熱還流した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４６４ｍｇ（４．１３ｍｍｏｌ）を
室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物をさらに３時間加熱
還流した。後処理のため、水を室温で加え、混合物を１Ｎ塩酸で酸性とした。沈殿固体を
吸引濾過し、水および酢酸エチルで各１回洗浄し、５０℃で真空乾燥した。これによって
、標的化合物７８３ｍｇ（理論量の５１％）を得た。
【０２９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３７３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１８−１．２６
（ｍ、９Ｈ）、３．８３−３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．１８（ｄ
ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、１
１．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０３００】
実施例２３Ａ
１−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５７】
0006367421.tif 000058
【０３０１】
１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン［
ＵＳ６，１１４，５３２に記載の合成］８．００ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）を最初に、炭酸
カリウム１１．４５ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）とともに、アセトニトリル／ＤＭＦ２：１（
体積比）６００ｍＬに入れ、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチ
ル７．４８ｍＬ（４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して還流温度とし、こ
の温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を０．１Ｎ塩酸１．８リットルに
投入した。沈殿固体を濾過し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物１１．３
ｇ（理論量の９７％）を得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４４（ｓ、３Ｈ
）、４．９７（ｑ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３
（ｄ、１Ｈ）。
【０３０３】
実施例２４Ａ
５−アミノ−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５８】
0006367421.tif 000059
【０３０４】
最初に、実施例２３Ａからの化合物１１．３ｇ（４１．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール
／テトラヒドロフラン２：１（体積比）６２３ｍＬに入れた。パラジウム／炭素（１０％
炭素担持品）１．６６ｇおよびギ酸アンモニウム２５．９ｇ（４１０．６ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、触媒を濾過し、ロー
タリーエバポレータで濾液から溶媒を除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１
００ｍＬおよび水４００ｍＬと混合した。形成された固体を濾過し、水５０ｍＬで洗浄し
、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物８．９０ｇ（理論量の８６％）を得た
。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．４１分；ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２５（ｓ、３Ｈ
）、４．６３（ｑ、２Ｈ）、４．８９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６
．４８（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）。
【０３０７】
実施例２５Ａ
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５９】
0006367421.tif 000060
【０３０８】
実施例２４Ａからの化合物８．９０ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−
［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（製造については、Ｓｅｎｄ
ａ，  Ｓｈｉｇｅｏ；  Ｈｉｒｏｔａ，  Ｋｏｓａｋｕ；  Ｎｏｔａｎｉ，  Ｊｉｙｏｊ
ｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９
７２），  ２０（７），  １３８０−８を参照）９．４１ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）をエタ
ノール７８４ｍＬ中にて加熱して還流温度として１．５時間経過させた。若干冷却した後
（約６０℃）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４．０７ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を再度加熱して還流温度として３０分間経過させた。冷却して室温とした後
、反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸５リットルに投入した。沈殿固体を濾過し、水８００ｍＬで
洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物１２．７ｇ（理論量の８３％）
を得た。
【０３０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、４．７８（ｑ、２Ｈ）、７．２５−
７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、８．
２６（ｓ、１Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０３１１】
実施例２６Ａ
２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６０】
0006367421.tif 000061
【０３１２】
５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１．００ｇ（６
．７１ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］ア
クリル酸エチル１．７４ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５Ａと同様にして標的
化合物を製造した。これによって、標的化合物１．６０ｇ（理論量の７５％）を得た。
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３１７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ
、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．８４−１０．９０（ｍ、２Ｈ）、１１．６１（
ｓ、１Ｈ）。
【０３１５】
実施例２７Ａ
１−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル
【化６１】
0006367421.tif 000062
【０３１６】
３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（製造
については、Ｓｅｎｄａ，  Ｓｈｉｇｅｏ；  Ｈｉｒｏｔａ，  Ｋｏｓａｋｕ；  Ｎｏｔ
ａｎｉ，  Ｊｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂ
ｕｌｌｅｔｉｎ（１９７２），  ２０（７），  １３８０−８を参照）１．５９ｇ（６．
１３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン１．００ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール４６ｍＬ中にて２時間
加熱還流した。その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．６９ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）
を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、１時間還流した。後処理のため、反応混
合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で酸性とした。形成された固体を濾過し、水および酢酸エチ
ルで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。これによって、標的化合物１．４６ｇ（理論量の７
２％）を得た。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３３１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（
ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）
、１１．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
実施例２８Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン
酸エチル
【化６２】
0006367421.tif 000063
【０３２０】
最初に、６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン４
０．０ｇ（２４３．７ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５リットルに入れ、３−エトキシ−
２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（製造については、Ｓｅ
ｎｄａ，  Ｓｈｉｇｅｏ；  Ｈｉｒｏｔａ，  Ｋｏｓａｋｕ；  Ｎｏｔａｎｉ，  Ｊｉｙ
ｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（
１９７２），  ２０（７），  １３８０−８を参照）６３．２ｇ（２４３．７ｍｍｏｌ）
を加えた。数分後、濃厚懸濁液が生じた。この混合物を加熱して還流温度として１．５時
間経過させた。若干冷却した後（約６０℃）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２７．３ｇ
（２４３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに還流温度で４．５時間撹拌した。後
処理のため、反応懸濁液をわずかに冷却し（約６０℃）、冷１Ｎ塩酸約１０リットルに撹
拌しながら入れた。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて７０
℃で終夜乾燥した。これによって、標題化合物６４．０ｇ（理論量の７９％）を得た。
【０３２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３３２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．５９（
ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０３２３】
実施例２９Ａ
６−アミノ−３−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化６３】
0006367421.tif 000064
【０３２４】
最初に、３−エチル−６−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン［
製造については、ＷＯ２００７／１２０３３９Ａ１、３７−３８を参照］１．００ｇ（４
．８０ｍｍｏｌ）を、エタノール３２．５ｍＬに入れ、次にパラジウム（１０％活性炭担
持品）５１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。次
に、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエタノール／ＴＨＦ混合物
（１：１）５０．０ｍＬに取り、パラジウム（１０％活性炭担持品）５０ｍｇ（０．０５
ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに標準水素圧で終夜水素化した。反応混合物を珪藻土で
再度濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物について
、エタノール中で抽出撹拌を行い、固体を濾過し、エタノールで洗浄した。高真空下に乾
燥後、これによって、標的化合物７４７ｍｇ（理論量の８３％）を得た。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１７９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｔ、３Ｈ
）、３．７４（ｑ、２Ｈ）、４．９９−５．０５（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）
、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）。
【０３２７】
実施例３０Ａ
１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン
酸エチル
【化６４】
0006367421.tif 000065
【０３２８】
最初に、実施例２９Ａからの６−アミノ−３−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−
２（３Ｈ）−オン７４６ｍｇ（４．１９ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキ
シカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル１．０９ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）を、エ
タノール３２ｍＬに入れ、混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド４７０ｍｇ（４．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに室
温で終夜撹拌した。次に、混合物を１時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水
と室温で混合し、１Ｍ塩酸で酸性とした。形成された固体を濾過し、水および酢酸エチル
／ＭＴＢＥ（１：１）で洗浄し、５０℃で減圧下に終夜乾燥した。これによって、標的化
合物９５１ｍｇ（理論量の６６％）を得た。
【０３２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．３６−
７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、１
Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
実施例３１Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル
【化６５】
0006367421.tif 000066
【０３３２】
最初に、６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｊ
．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ２９（５），  １０６９−１０７６、実施例８
ｂ）４５０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル
）カルバモイル］アクリル酸エチル６４７ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール１９
ｍＬに入れ、混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド２８０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに室温で終夜撹拌
した。後処理のため、反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性とし、形成された固体を
濾過した。固体を水および酢酸エチルで洗浄し、５０℃で終夜真空乾燥した。これによっ
て、標的化合物７３６ｍｇ（理論量の８５％）を得た。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４８
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、
７．５１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１
Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０３３５】
実施例３２Ａ
１−メチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化６６】
0006367421.tif 000067
【０３３６】
最初に、Ｎ２−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン［ＷＯ２００８／１２
８００９、４９頁に記載の合成］５００ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍＬ）
に入れ、次にトリエチルアミン４．１７ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール２．４２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で５時
間撹拌した。次に、反応混合物を水と混合し、１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節した。形成された
固体を濾過し、水で洗浄し、５０℃で減圧下に終夜乾燥した。これによって、標的化合物
４８２ｍｇ（純度９１％、理論量の７６％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変
換した。
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３７（ｓ、３Ｈ
）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９７−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．０３（ｍ
、１Ｈ）、１１．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
実施例３３Ａ
６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化６７】
0006367421.tif 000068
【０３４０】
最初に、実施例３２Ａからのニトロ化合物４８０ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール３１ｍＬに入れ、次にパラジウム（１０％活性炭担持品）１３２ｍｇ（０．１２ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を標準水素圧で２時間水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾
過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物４１８
ｍｇ（純度９０％、理論量の９３％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した
。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．２７分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１６４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．１６（ｓ、３Ｈ
）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８−６．３１（ｍ、１Ｈ）
、６．６３（ｄ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０３４３】
実施例３４Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル
【化６８】
0006367421.tif 000069
【０３４４】
最初に、実施例３３Ａからの６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン４１０ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−エトキ
シ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル［製造については、
Ｓｅｎｄａ，  Ｓｈｉｇｅｏ；  Ｈｉｒｏｔａ，  Ｋｏｓａｋｕ；  Ｎｏｔａｎｉ，  Ｊ
ｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ（１９７２），  ２０（７），  １３８０−１３８８を参照］６５１ｍｇ（２．５１ｍ
ｍｏｌ）を、エタノール１９ｍＬに入れ、混合物を２時間加熱還流した。次に、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド２８２ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物をさらに３
時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性と
した。形成された固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。これ
によって、標的化合物２５１ｍｇ（純度７３％、理論量の２２％）を得て、それをそれ以
上精製せずに変換した。残った濾液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、酢酸エチル／ＭＴＢＥ混合物
中で抽出撹拌を行い、固体を濾過し、高真空下に乾燥させた。これによって、追加の標的
化合物４４３ｍｇ（理論量の５３％）を得た。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３３１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例３５Ａ
５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化６９】
0006367421.tif 000070
【０３４７】
最初に、１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン［ＵＳ６，１１４，５３２に記載の合成］２９．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、メタ
ノール６３０ｍＬに入れ、ＴＨＦ３１５ｍＬ、パラジウム（１０％活性炭担持品）１．６
２ｇを加え、混合物を常圧水素下に室温で水素化した。反応終了後、反応混合物を珪藻土
で濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジエチルエーテルととも
に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。これによって、標題化合物２４．５ｇ（理論量の９
６％）を得た。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１６４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例３６Ａ
１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル
【化７０】
0006367421.tif 000071
【０３５０】
実施例３５Ａからの５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン５．００ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキ
シカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル７．６０ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）をエタ
ノール２５０ｍＬ中で２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド３．２９ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２．５時間加熱
還流した。後処理のため、反応混合物を室温で、４Ｍ塩酸によって酸性とし、水で希釈し
た。混合物を部分的に減圧下に濃縮し、残った懸濁液を濾過した。フィルター残留物を水
および酢酸エチルで洗浄し、３０℃で真空乾燥した。これによって、標的化合物７．５６
ｇ（理論量の７８％）を得た。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３３１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ、３Ｈ）、
８．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０３５３】
実施例３７Ａ
Ｎ−［４−（シクロブチルアミノ）−３−ニトロフェニル］アセトアミド
【化７１】
0006367421.tif 000072
【０３５４】
最初に、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（製造については、
ＷＯ２００５／７２７４１、２６頁、実施例１１７Ａを参照）１．００ｇ（５．０４ｍｍ
ｏｌ）およびシクロブチルアミン０．８６ｍＬ（１０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール４
０ｍＬに入れ、次にトリエチルアミン１．４０ｍＬ（１０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物をマイクロ波装置中１４０℃で１．５時間撹拌した。後処理のため、混合物を減圧
下に濃縮し、残留物をＭＴＢＥとともに撹拌し、形成された固体を濾過し、高真空下に乾
燥させた。これによって、標的化合物１８５ｍｇ（純度６９％、理論量の１０％）を得た
。残った濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
各１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。高真空下に乾燥後、これ
によって、追加の標的化合物１．０１ｇ（理論量の７８％）を得た。
【０３５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２５０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７０−１．８５
（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、５Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、４
．１２（ｓｘｔ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（
ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０３５７】
実施例３８Ａ
Ｎ−［３−アミノ−４−（シクロブチルアミノ）フェニル］アセトアミド
【化７２】
0006367421.tif 000073
【０３５８】
最初に、実施例３７ＡからのＮ−［４−（シクロブチルアミノ）−３−ニトロフェニル
］アセトアミド１．０２ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル９６ｍＬに入れ、次にパ
ラジウム（１０％活性炭担持品）２１６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を標準
水素圧で２時間水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をメタノールで
洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標題化合物８７０ｍｇ（純度９０％、理論量の
８７％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６４−１．８７
（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ
ｘｔ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ）、４．５１−４．６０（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｄ
、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０３６１】
実施例３９Ａ
Ｎ−（１−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド
【化７３】
0006367421.tif 000074
【０３６２】
最初に、実施例３８ＡからのＮ−［３−アミノ−４−（シクロブチルアミノ）フェニル
］アセトアミド８７０ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）を、（ジエトキシメトキシ）エタン２５
ｍＬに入れ、次に濃塩酸０．４３ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温
で終夜撹拌した。沈殿固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下に乾燥させた。
これによって、標題化合物９３０ｍｇ（理論量の１００％）を得た。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２３０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８９−２．００
（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ、４Ｈ）、５．１５（５
重線、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ
、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０３６５】
実施例４０Ａ
１−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化７４】
0006367421.tif 000075
【０３６６】
最初に、実施例３９ＡからのＮ−（１−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−イル）アセトアミド９２０ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を、１Ｍ塩酸およびエタノールの
１：１混合物２０ｍＬに入れ、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。冷却して室温と
した反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化
ナトリウム溶液で各１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。これによって、標題化合物５９３ｍｇ（理論量の７５％）を得た。
【０３６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１８９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８０−１．９２
（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されてい
る）、４．６６−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．８２（５重線、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、
１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０３６９】
実施例４１Ａ
１−（１−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７５】
0006367421.tif 000076
【０３７０】
還流下に反応時間を３時間として実施例２７Ａと同様にして、標的化合物の製造および
精製を行った。実施例４０Ａからの１−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
アミン５９０ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニ
ル）カルバモイル］アクリル酸エチル８１７ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）から出発して、標
題化合物８３２ｍｇ（理論量の６７％）を得た。
【０３７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３５５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１８（ｔ、３Ｈ
）、１．８６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ、部分的にＤＭＳＯシグ
ナルによって隠されている）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）
、５．０１（５重線、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．６
２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０３７３】
実施例４２Ａ
Ｎ−エチル−２，４−ジニトロアニリン
【化７６】
0006367421.tif 000077
【０３７４】
最初に、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン２．００ｇ（９．８７ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ２０ｍＬに入れ、次に０℃で、２ＭエチルアミンのＴＨＦ中溶液５．９２ｍＬ（１
１．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、０℃で、追加
の２ＭエチルアミンのＴＨＦ中溶液９．８６ｍＬ（１９．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液
を室温でさらに５時間撹拌した。次に、０℃で、追加の２ＭエチルアミンのＴＨＦ中溶液
４．９３ｍＬ（９．８６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。後処理のため、反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相
を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物について、ＭＴＢＥ中
で抽出撹拌を行い、沈殿固体を吸引濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を全体収量２
．２９ｇ（理論量の１００％）で得た。
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２１２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．４９−３．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）
、８．８１−８．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０３７７】
実施例４３Ａ
Ｎ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン
【化７７】
0006367421.tif 000078
【０３７８】
最初に、実施例４２ＡからのＮ−エチル−２，４−ジニトロアニリン１．２０ｇ（５．
６８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にアセトニトリル３ｍＬに入れ、パラジウム（１０％活性
炭担持品）６４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．４０ｍＬ（２４．
３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して−１５℃とし、ギ酸１．０３ｍＬ（２７
．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を４０℃で１
時間および６０℃で２時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を室温で珪藻土で濾過し
、酢酸エチル／メタノール（１：１）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を水と混合し、
沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化
合物５４６ｍｇ（理論量の４７％）を得た。
【０３７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１８２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｔ
、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３８１】
実施例４４Ａ
１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化７８】
0006367421.tif 000079
【０３８２】
最初に、実施例４３ＡからのＮ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン５
４０ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を、（ジエトキシメトキシ）エタン１９ｍＬに入れ、次に
濃塩酸０．３２ｍＬ（３．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した
。次に、混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、ＭＴＢＥ中で抽出撹拌を行い、濾過
し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させた。これによって、標題化合物４８６ｍｇ（理論量の５
４％）を得た。
【０３８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６（ｔ、３Ｈ
）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．６０（
ｄ、１Ｈ）、８．８３−８．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０３８５】
実施例４５Ａ
１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化７９】
0006367421.tif 000080
【０３８６】
実施例３３Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行い、反応は終夜行った。
実施例４４Ａからの１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール４８５ｍｇ（２
．５３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物４１７ｍｇ（理論量の１０１％）を得た。
【０３８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．２３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１６２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７（ｔ、３Ｈ
）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、
９．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０３８９】
実施例４６Ａ
１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化８０】
0006367421.tif 000081
【０３９０】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル６５９ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）および実施例４５Ａからの１−エチル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−アミン４１０ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を、エタノール１９ｍＬに入
れ、混合物を２時間還流攪拌した。その後、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８
５ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。後処理のため、
反応混合物を水と混合し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノ
ールとともに撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。そうして得られた残留物をＭＴＢＥ／酢
酸エチル中で撹拌し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に５０℃で減圧下に乾燥し
た。これによって、標題化合物４９１ｍｇ（理論量の５９％）を得た。
【０３９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３２９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７−１．２３
（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４
．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．１
５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３９３】
実施例４７Ａ
Ｎ−イソプロピル−２，４−ジニトロアニリン
【化８１】
0006367421.tif 000082
【０３９４】
最初に、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン１．００ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ１０ｍＬに入れ、次にイソプロピルアミン０．８４ｍＬ（９．８７ｍｍｏｌ）を滴
下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理のため、混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱
水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物１．１３ｇ（理論量の９９％）を得
た。
【０３９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｄ、６Ｈ
）、４．０２−４．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）
、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）。
【０３９７】
実施例４８Ａ
Ｎ１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン
【化８２】
0006367421.tif 000083
【０３９８】
反応時間を７時間とし、実施例４３Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行
った。実施例４７ＡからのＮ−イソプロピル−２，４−ジニトロアニリン１．１３ｇ（５
．０１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物７０８ｍｇ（理論量の７２％）を得た。
【０３９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｄ、６Ｈ
）、３．６９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．２４（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｄ
、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４０１】
実施例４９Ａ
１−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化８３】
0006367421.tif 000084
【０４０２】
実施例４８ＡからのＮ１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン７０
０ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）および（ジエトキシメトキシ）エタン２３ｍＬ（１３７．４
９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３９Ａと同様にして、標的化合物の製造を行った。後処理の
ため、混合物を濃縮し、残留物をＭＴＢＥとともに撹拌し、濾過し、高真空下に乾燥させ
た。これによって、標題化合物７６０ｍｇを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換
した。
【０４０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５８（ｄ、６Ｈ
）、４．８８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）
、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．９４−９．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０４０５】
実施例５０Ａ
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化８４】
0006367421.tif 000085
【０４０６】
反応時間を１６時間とし、実施例３３Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を
行った。実施例４９Ａからの１−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７５０ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物６１２ｍｇ（理論量の９５％
）を得た。
【０４０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１７６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｄ、６Ｈ
）、３．３４（ｓ、水のシグナルによって隠れている）、４．７７−４．９０（ｍ、１Ｈ
）、６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０４０９】
実施例５１Ａ
１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化８５】
0006367421.tif 000086
【０４１０】
実施例２７Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。実施例５０Ａから
の１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン６１２ｍｇ（３．４９ｍｍ
ｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エ
チル９０５ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物６８４ｍｇ（理論量の５
７％）を得た。
【０４１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｔ、３Ｈ
）、１．５６（ｄ、６Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．８１（ｓｐｔ、１Ｈ）、７．３
２（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（
ｓ、１Ｈ）、１１．６６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０４１３】
実施例５２Ａ
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝アセトアミド
【化８６】
0006367421.tif 000087
【０４１４】
実施例３７Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。Ｎ−（４−フルオ
ロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド１．００ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプ
ロピルメチルアミン１．０４ｍＬ（１０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１．
３４ｇを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
【０４１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２５０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．２７−０．３３
（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２２（ｍ、１Ｈ）、２
．０２（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、
１Ｈ）、８．０９（ｔ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０４１７】
実施例５３Ａ
Ｎ−｛３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
【化８７】
0006367421.tif 000088
【０４１８】
実施例３８Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。実施例５２Ａから
のＮ−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝アセトアミド
１．１０ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物９５２ｍｇ（理論量の９８％
）を得た。
【０４１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．１７−０．２３
（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０１−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１
．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、１Ｈ）、４．５０−４．６
５（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ
）、９．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０４２１】
実施例５４Ａ
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセト
アミド
【化８８】
0006367421.tif 000089
【０４２２】
実施例３９Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。実施例５３Ａから
のＮ−｛３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
９５１ｍｇ（４．３３ｍｍｏｌ）および（ジエトキシメトキシ）エタン２８ｍＬ（１６６
．２９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物９２９ｍｇ（理論量の８４％）を得た。
【０４２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２３０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．４７−０．５３
（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４３（ｍ、１Ｈ）、２
．１０（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、
１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０４２５】
実施例５５Ａ
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化８９】
0006367421.tif 000090
【０４２６】
実施例４０Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。実施例５４Ａから
のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセト
アミド８２８ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物４８２ｍｇ（理論量の
７０％）を得た。
【０４２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１８８
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３４−０．４０
（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．３０（ｍ、１Ｈ）、３
．９６（ｄ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７
（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０４２９】
実施例５６Ａ
１−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９０】
0006367421.tif 000091
【０４３０】
実施例５５Ａからの１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
アミン５４７ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニ
ル）カルバモイル］アクリル酸エチル７５７ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時
間を５時間とし、実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造を行った。後処理のため
、反応混合物を濃縮し、残留物について、酢酸エチル／メタノール中で抽出撹拌を行い、
固体を吸引濾過し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物１．０２ｇ（理論
量の９８％）を得た。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３５５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．４１−０．４６
（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．２５−１
．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、
１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３
３（ｓ、１Ｈ）。
【０４３３】
実施例５７Ａ
１，３，３−トリメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン
【化９１】
0006367421.tif 000092
【０４３４】
最初に、１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン［
製造については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０
００，  ｖｏｌ６５，  、２４，  ｐ．８３１７−８３２５を参照］２．４４ｇ（１３．
９６ｍｍｏｌ）を、酢酸１２ｍＬに入れ、次に硝酸（６５％）０．９６ｍＬ（１３．９６
ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を室温で２週間撹拌した。反応混合物を氷水に加
え、沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥した。これによって、標
題化合物２．３２ｇ（理論量の７２％）を得た。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５（ｓ、６Ｈ
）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３
（ｄ、１Ｈ）。
【０４３７】
実施例５８Ａ
５−アミノ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン
【化９２】
0006367421.tif 000093
【０４３８】
反応時間を２日間とし、実施例３３Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行
った。実施例５７Ａからの１，３，３−トリメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−インドール−２−オン２．３２ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物
１．９５ｇ（理論量の９３％）を得た。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２０（ｓ、６Ｈ
）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、４．７０−４．８０（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ）
、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）。
【０４４１】
実施例５９Ａ
２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸エチル
【化９３】
0006367421.tif 000094
【０４４２】
実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。実施例５８Ａから
の５−アミノ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン１．９５ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル
）カルバモイル］アクリル酸エチルから出発して、標題化合物２．８４ｇ（理論量の７７
％）２．６６ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３５８
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．２９（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．１３（
ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、
１１．６５−１１．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０４４５】
実施例６０Ａ
１′−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オ
ン
【化９４】
0006367421.tif 000095
【０４４６】
最初に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）５．４３ｇ（１３５．８９ｍｍｏｌ）を
、ＤＭＦ４０ｍＬに入れ、次に、０℃で、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド
ール−２−オン５．００ｇ（３３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を滴下し
、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ジブロモエタン８．８１ｍＬ（１０１．
９１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を
水と混合し、酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、濃縮した。これによって、標題化合物３．７８ｇ（理論量の６４％）を得た。
【０４４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１７４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４８−１．５３
（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、６．９７−７
．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０４４９】
実施例６１Ａ
１′−メチル−５′−ニトロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−２′
（１′Ｈ）−オン
【化９５】
0006367421.tif 000096
【０４５０】
最初に、実施例６０Ａからの１′−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３′−インド
ール］−２′（１′Ｈ）−オン３．７７ｇ（２１．７９ｍｍｏｌ）を、氷酢酸４０ｍＬに
入れ、次に濃硝酸０．９０ｍＬ（２１．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間
撹拌した。その後、追加の濃硝酸０．４５ｍＬ（１０．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物
を室温でさらに１．５時間撹拌した。後処理のため、混合物を氷水に加え、沈殿固体を吸
引濾過し、水で洗浄し、３０℃で減圧下に乾燥したこれによって、標題化合物４．０１ｇ
（理論量の８４％）を得た。
【０４５１】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝７．２１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２１９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４−１．７２
（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｓ、部分的に水のシグナルに
よって隠れている）、７．１７−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．９１−８．０９（ｍ、１Ｈ
）、８．１４−８．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０４５３】
実施例６２Ａ
５′−アミノ−１′−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−２′
（１′Ｈ）−オン
【化９６】
0006367421.tif 000097
【０４５４】
最初に、実施例６１Ａからの１′−メチル−５′−ニトロスピロ［シクロプロパン−１
，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オン１．００ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸
エチル１１ｍＬに入れ、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物４．１３ｇ（１８．３３ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を２．５時間加熱還流した。冷却して室温とした反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、１Ｎ塩酸で２回抽出した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で水相をｐＨ１０とし、
ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物３７５ｍｇ（理
論量の４２％）を得た。
【０４５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１８９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８−１．４６
（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、４．６５−４．７６（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄ
、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）。
【０４５７】
実施例６３Ａ
１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−
１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９７】
0006367421.tif 000098
【０４５８】
３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル５１０
ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）および実施例６２Ａからの５′−アミノ−１′−メチルスピロ
［シクロプロパン−１，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オン３７０ｍｇ（１．９
７ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍＬ中で４５分間加熱還流した。その後、室温で、カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド２２１ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．
５時間撹拌し、１時間還流させた。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で
酸性とした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、次に３０℃で真空乾燥した。これに
よって、標題化合物５５７ｍｇ（理論量の７８％）を得た。
【０４５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３５６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．５４−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ
、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４
１（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０４６１】
実施例６４Ａ
２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸エチル
【化９８】
0006367421.tif 000099
【０４６２】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル３８８ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）および６−アミノ−１，３，３−トリメチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン［製造については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８９，  Ｖｏｌ．３２，  （７），  １
４８１−１４９１を参照］２８５ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍＬに入
れ、混合物を２時間加熱還流した。その後、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１６
７ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間、還流下に１５分間撹拌した
。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について
、ＭＴＢＥ／酢酸エチル中で抽出撹拌を行い、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に５０℃
で減圧下に乾燥した。濾液中で沈殿した固体を吸引濾過し、真空乾燥した。これによって
、標題化合物を合計３８８ｍｇ（理論量の６８％）得た。
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３５８
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．１６（
ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、１
１．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０４６５】
実施例６５Ａ
１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル
【化９９】
0006367421.tif 000100
【０４６６】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル５７０ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン［製造については、ＵＳ２００６／２５８６８９、３
５頁を参照］３８８ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を、エタノール１４ｍＬに入れ、２時間加
熱還流した。次に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２４７ｍｇ（２．２０ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で１時間、６０℃で１時間撹拌した。後処理のため、反応混合
物を水と混合し、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、ＭＴＢＥ／酢酸エチル中
で抽出撹拌を行い、形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に５０℃で減圧下
に乾燥した。これによって、標題化合物６３０ｍｇ（理論量の７９％）を得た。
【０４６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．２８（ｓ、６Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、
７．０４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、１０
．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０４６９】
実施例６６Ａ
１−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル
【化１００】
0006367421.tif 000101
【０４７０】
実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。１−（６−アミノ
−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン［ＷＯ
２００６／１２３７４Ａ１、２００６に記載の合成］０．８１ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）お
よび３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル１．
０６ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物６２６ｍｇ（理論量の４０％）を
得た。
【０４７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３７２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．１６（
ｑ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、
８．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０４７３】
実施例６７Ａ
５−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン
【化１０１】
0006367421.tif 000102
【０４７４】
アルゴン下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）２．６４ｇ（６６ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ２５ｍＬに懸濁させ、冷却して０℃とした。５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン４．００ｇ（１８．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を
滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル４．１１ｍＬ（６６ｍｍ
ｏｌ）をそれにゆっくり滴下し、次に反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌をこの温度
で終夜続けた。後処理のため、混合物を、１Ｍ塩酸２００ｍＬ上に注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をアセトニトリル２００ｍＬに
溶かし、鉱油をｎ−ペンタンで抽出した。除去したアセトニトリル相をロータリーエバポ
レータで濃縮し、残った褐色様固体をＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物４
．４５ｇ（理論量の８４％）を純度９１％で得た。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝２５４、２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｓ、６Ｈ
）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０
（ｄ、１Ｈ）。
【０４７７】
実施例６８Ａ
１，３，３−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１０２】
0006367421.tif 000103
【０４７８】
実施例６７Ａからの化合物３．４５ｇ（約１２．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′
，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（
ビスピナコラトジボロン）４．７１ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム２．１８
ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下に
置いた。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロ
ライド・ジクロロメタン錯体１．０ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還
流した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸エチル
で洗浄し、全体の濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタン中
で珪藻土上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに仕込んだ。カートリッ
ジをシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離した。生成物を含む分画をロータリーエバポレー
タで濃縮した。残留物をジエチルエーテル２０ｍＬとともに撹拌した。固体を濾過し、少
量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物１．８
２ｇを得た。母液を濃縮し、残留物をペンタン中で撹拌し、固体を濾過することで、追加
の生成物１．１３ｇを得ることができた。全体収率：理論量の７９％。
【０４７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｓ、６Ｈ）
、１．２９（ｓ、１２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（
ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒｄ、１Ｈ）。
【０４８１】
実施例６９Ａ
１−［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化１０３】
0006367421.tif 000104
【０４８２】
実施例２０Ａからの５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメ
チル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．００ｇ（４．０６ｍｍｏｌ
）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル
１．０５ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬ中で１時間加熱還流した。冷却
して室温とした後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．４６ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物をさらに室温で終夜、そして還流下に１時間撹拌した。後処理のため、
反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性とし、水で希釈し、部分濃縮した。形成された固体を濾過し
、水で洗浄し、４０℃で終夜真空乾燥した。これによって、標的化合物１．４７ｇ（理論
量の８８％）を得た。
【０４８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝４１４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．６０−
７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．６８（ｓ
、１Ｈ）。
【０４８５】
実施例７０Ａ
３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン（ラセミ体）
【化１０４】
0006367421.tif 000105
【０４８６】
最初に、アルゴン下に、１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
［製造については、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，  ２００６，  １４（１８），  ｐ．６４３４−６４４３を参照］８．７０ｇ（４２
．２０ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬに入れ、次に０℃で、１．４Ｍ臭化マグネシウムのトル
エン／ＴＨＦ中溶液３３ｍＬ（４６．４２ｍｍｏｌ）を１０分以内に滴下し、反応混合物
を室温で１６時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を冷水と混合し、ジクロロメタン
で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留
物を、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって分離した。これによって、標題化合物１．４１ｇ
（理論量の１２％）を得た。
【０４８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６（ｓ、３Ｈ
）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、８．１９（
ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４８９】
実施例７１Ａ
５−アミノ−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン（ラセミ体）
【化１０５】
0006367421.tif 000106
【０４９０】
反応時間を４時間とし、実施例３３Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行
った。実施例７０Ａからの３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．４０ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）から出発して、分
取ＨＰＬＣ（方法２４）による追加精製後に、標題化合物１．１５ｇ（理論量の９５％）
を得た。
【０４９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９（ｓ、３Ｈ
）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０４９３】
実施例７２Ａ
１−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化１０６】
0006367421.tif 000107
【０４９４】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル６７４ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）および実施例７１Ａからの５−アミノ−３−ヒドロキ
シ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン５００ｍｇ（２
．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍＬに入れ、混合物を１．５時間加熱還流した。そ
の後、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２９２ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を１０時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を室温で１Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥ／酢酸エチル中で撹拌
し、形成された固体を濾過し、次に３０℃で減圧下に乾燥した。濾液中で沈殿した固体を
濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。これによって、標題化合物を合計２１８ｍｇ（理論
量の２２％）得た。
【０４９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３６０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、６．１０（
ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、８
．２０（ｓ、１Ｈ）、１１．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０４９７】
実施例７３Ａ
１−［３−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化１０７】
0006367421.tif 000108
【０４９８】
最初に、アルゴン下に、実施例６９Ａからの１−［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル
］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジクロロメタン４．７４ｍＬに入れた
。次に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物１２８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合
物を室温とし、さらに終夜撹拌した。その後、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．５ｅ
ｑ．）を−７８℃で再度加え、混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のため、混合物を
ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
各１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合
物１９１ｍｇ（理論量の９１％）を得た。
【０４９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝４１６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．７７−
７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、１１．７２（ｓ
、１Ｈ）。
【０５０１】
実施例７４Ａ
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０８】
0006367421.tif 000109
【０５０２】
３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル７１７
ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−アミン４
１０ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）［製造については、ＷＯ２００５／０９２８９９、実施例
１４２；製造２６５を参照］を、エタノール２１ｍＬ中で２時間加熱還流した。その後、
室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１１ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物をさらに３時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で
酸性とした。形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。こ
れによって、標題化合物６５９ｍｇ（理論量の７６％）を得た。
【０５０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３１６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、３Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７
（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（
ｓ、１Ｈ）。
【０５０５】
実施例７５Ａ
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０９】
0006367421.tif 000110
【０５０６】
エタノール５１ｍＬ中の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］
アクリル酸エチル１．７６ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インダゾー
ル−５−アミン１．００ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した。その後、室温で
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７６２ｍｇ（６．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
さらに３時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で酸性と
した。形成された固体を濾過し、酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１：１）で洗浄し、５０℃で真
空乾燥した。これによって、標題化合物１．９７ｇ（理論量の９２％）を得た。
【０５０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３１５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、
７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、
１Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０５０９】
実施例７６Ａ
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１１０】
0006367421.tif 000111
【０５１０】
エタノール５１ｍＬ中の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］
アクリル酸エチル１．７６ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−アミン［製造については、ＵＳ２００８／００９０８５６、実施例Ｂ２３
を参照］１．００ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した。その後、室温で、カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．７６ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに
３時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で酸性とした。
水相を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１：１）を加え、形成された固体を濾過し
た。濾液を濃縮し、ＭＴＢＥ／酢酸エチル（１：１）を加え、形成された固体を濾過し、
酢酸エチルで洗浄し、次に５０℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化合物１．５
５ｇ（理論量の７３％）を得た。
【０５１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３１５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、
７．９４−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１
Ｈ）、９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０５１３】
実施例７７Ａ
１−メチル−５−ニトロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１１１】
0006367421.tif 000112
【０５１４】
Ｎ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン１．５０ｇ（８．９７ｍｍｏｌ
）の氷酢酸（４０．０ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、それに２，２，２−トリクロロア
セトイミド酸メチル１．２２ｍＬ（９．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３時間
撹拌した。後処理のため、混合物を水に加え、固体を濾過し、水で洗浄した。固体を５０
℃で高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２．５０ｇ（理論量の９３％）を得
た。
【０５１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２０（ｓ、３Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）。
【０５１７】
実施例７８Ａ
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル
【化１１２】
0006367421.tif 000113
【０５１８】
最初に、実施例７７Ａからの１−メチル−５−ニトロ−２−（トリクロロメチル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール２．５０ｇ（８．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール２４．０ｍＬに
入れ、次に硝酸銀（Ｉ）４．７５ｇ（２７．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還
流した。後処理のため、混合物を濃縮し、残留物を１Ｍ塩酸および酢酸エチルと混合した
。その後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥとともに撹拌し、形成された
固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。固体を高真空下に乾燥させた。これによって、標題
化合物０．３２ｇ（理論量の１５％）を得た。
【０５１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２５０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９（ｔ、３Ｈ
）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｑ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．２８−
８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．６９−８．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０５２１】
実施例７９Ａ
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
【化１１３】
0006367421.tif 000114
【０５２２】
最初に、実施例７８Ａからの１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−カルボン酸エチル７４５ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０．０ｍＬに入れ、次
に２５％アンモニア水溶液２７．４ｍＬ（５４．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で
２．５時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、形成された固体を濾過し
、水で洗浄し、高真空下に５０℃で乾燥させた。これによって、標題化合物５１２ｍｇ（
純度８８％、理論量の６８％）を得た。
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１８（ｓ、３Ｈ
）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、８
．４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）。
【０５２５】
実施例８０Ａ
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
【化１１４】
0006367421.tif 000115
【０５２６】
最初に、実施例７９Ａからのニトロ化合物５１２ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール１６ｍＬに入れ、次にパラジウム（１０％活性炭担持品）７４ｍｇ（０．０７ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し
、残留物をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物４４０ｍｇ
（純度９０％、理論量の９０％）を得た。
【０５２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．０２（ｓ、３Ｈ
）、４．８８−４．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６
．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０６（
ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０５２９】
実施例８１Ａ
１−（２−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１１５】
0006367421.tif 000116
【０５３０】
実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。実施例８０Ａから
の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド４４０ｍｇ
（２．３１ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル
］アクリル酸エチル６００ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１５８ｍ
ｇ（純度８７％、理論量の１７％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
【０５３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３５８
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．１３−４．２１（ｍ、５Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ
、１Ｈ）、７．８９−７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．３１−８．３７（ｍ、２Ｈ）、１１．
６９（ｓ、１Ｈ）。
【０５３３】
実施例８２Ａ
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１１６】
0006367421.tif 000117
【０５３４】
実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−アミン１．００ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）および３−エトキシ
−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル１．７６ｇ（６．７９
ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１．０３ｇ（理論量の４８％）を得た。
【０５３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３１５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、
７．９０−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．
２９−９．３７（ｍ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０５３７】
実施例８３Ａ
１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキサイド
【化１１７】
0006367421.tif 000118
【０５３８】
最初に、１，２−フェニレンジアミン１．００ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）およびスルファ
ミド２．６７ｇ（２７．７４ｍｍｏｌ）を、ピリジン１４ｍＬに入れ、混合物を１３０℃
で終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配７：１、５：１）によっ
て分離した。これによって、標題化合物６５９ｍｇ（理論量の４２％）を得た。
【０５３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１７１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．７６−６．８３
（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．９１（ｍ、２Ｈ）、１０．９５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。
【０５４１】
実施例８４Ａ
１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジ
オキサイド
【化１１８】
0006367421.tif 000119
【０５４２】
最初に、アルゴン下に、ＤＭＦ４１ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）１．
５４ｇ（３８．４５ｍｍｏｌ）を入れ、次に、０℃で、実施例８３Ａからの１，３−ジヒ
ドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキサイド２．６２ｇ（１５．３８
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。
その後、ヨードメタン２．３９ｍＬ（３８．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温
とし、１時間撹拌した。後処理のため、水（２００ｍＬ）を０℃で加え、混合物を酢酸エ
チルで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、ＭＴＢＥ中で抽出撹拌を行
い、固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合
物１．８９ｇ（理論量の６２％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１９９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２３（ｓ、６Ｈ
）、６．９８−７．０５（ｍ、４Ｈ）。
【０５４５】
実施例８５Ａ
１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾー
ル２，２−ジオキサイド
【化１１９】
0006367421.tif 000120
【０５４６】
最初に、実施例８４Ａからの１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール２，２−ジオキサイド１．８８ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を、酢酸８ｍＬ
に入れ、次に濃硝酸０．６０ｍＬ（９．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１
時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を氷水に加え、沈殿固体を吸引濾過し、水で洗
浄し、５０℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物２．１７ｇ（理論量の９３％）
を得た。
【０５４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２４４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３７−３．４２
（ｍ、６Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）
。
【０５４９】
実施例８６Ａ
１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−アミ
ン２，２−ジオキサイド
【化１２０】
0006367421.tif 000121
【０５５０】
実施例３３Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。反応時間を１６時
間とした。実施例８５Ａからの１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２，
１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキサイド２．１７ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）か
ら出発して、標題化合物８５１ｍｇ（理論量の４４％）を得た。
【０５５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２１４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．０７（ｓ、３Ｈ
）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、４．８９−４．９９（ｍ、２Ｈ）、６．１８−６．２４（ｍ
、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）。
【０５５３】
実施例８７Ａ
１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２１】
0006367421.tif 000122
【０５５４】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル１．０３ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）および実施例８６Ａからの１，３−ジメチル−１，３
−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−アミン２，２−ジオキサイド８５
１ｍｇ（３．９９ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍＬに入れ、２時間加熱還流した。次に
、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４４８ｍｇ（３．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を室温で１６時間および還流下に５時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を１Ｎ塩
酸で酸性とし、形成された固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、次に５０℃で真
空乾燥した。これによって、標題化合物１．３６ｇ（純度８４％、理論量の７５％）を得
た。
【０５５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３８１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２０−１．２４
（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、
７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１
Ｈ）、１１．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０５５７】
実施例８８Ａ
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２２】
0006367421.tif 000123
【０５５８】
実施例７６Ａと同様にして、１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン１．００ｇ（６．
６５ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アク
リル酸エチル１．７２ｇ（６．６５ｍｍｏｌ）を用い、標的化合物の製造を行った。後処
理のため、反応混合物を水および１Ｎ塩酸と混合し、沈殿固体を吸引濾過し、酢酸エチル
で洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化合物１．８５ｇ（理論量の
８７％）を得た。
【０５５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３１８
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．３６
（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）
。
【０５６１】
実施例８９Ａ
１−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２３】
0006367421.tif 000124
【０５６２】
最初に、アルゴン下に、６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン［
製造については、ＷＯ２００６／７１９４０、４１６を参照］１．００ｇ（５．２０ｍｍ
ｏｌ）を、ＴＨＦ１４８ｍＬに入れ、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）２２９ｍ
ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。その後、ヨードメタ
ン０．３６ｍＬ（５．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。後処
理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２
回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエタノールとともに
撹拌し、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、終夜高真空下に乾燥させた。これによって
、標題化合物５３５ｍｇ（理論量の５０％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変
換した。
【０５６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６０−２．６６
（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ
、１Ｈ）、８．１２−８．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０５６５】
実施例９０Ａ
６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２４】
0006367421.tif 000125
【０５６６】
最初に、実施例８９Ａからのニトロ化合物１．１０ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール３６ｍＬに入れ、次にパラジウム（１０％活性炭担持品）１７０ｍｇ（０．１６ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過
し、残留物をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物９３６ｍ
ｇ（理論量の９９％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
【０５６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝１７７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４３（ｔ、２Ｈ
）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、４．７９−４．９０（ｍ、２Ｈ）、
６．４１−６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）。
【０５６９】
実施例９１Ａ
１−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２５】
0006367421.tif 000126
【０５７０】
実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。実施例９０Ａから
の６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン［ＷＯ２００
３／７２５５３、１５０−１５１頁に記載の合成］９３５ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）およ
び３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル１．３
７ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１．３３ｇ（理論量の７３％）を得
た。
【０５７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．５６−２．６１（ｍ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、２．
８７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．２０
（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．６８（
ｓ、１Ｈ）。
【０５７３】
実施例９２Ａ
１−（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化１２６】
0006367421.tif 000127
【０５７４】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル９１６ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）および６−アミノ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン［製造については、ＷＯ２００７／９３９０
４；ｐ．２２、段階３を参照］６３０ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍＬ
に入れ、１時間加熱還流した。その後、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３９７ｍ
ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間および還流下に３時間撹拌
した。後処理のため、混合物を室温で１Ｎ塩酸で酸性とし、形成された固体を濾過し、Ｍ
ＴＢＥで洗浄し、次に５０℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物１．１１ｇ（理
論量の９０％）を得た。
【０５７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．３（ｓ、部分的に水のシグナルによって隠れている）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、
５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．
４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０５７７】
実施例９３Ａ
１−（４−メチルキノリン−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２７】
0006367421.tif 000128
【０５７８】
実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。４−メチルキノリ
ン−７−アミン［製造については、Ｎａｓｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ｖｏｌ．  ３１（７），  ｐ．１３４７−１３５１を参照］
９８７ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カ
ルバモイル］アクリル酸エチル１．３７ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物７４５ｍｇ（理論量の４３％）を得た。
【０５７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３２６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（
ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、
９．０６（ｄ、１Ｈ）、１１．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０５８１】
実施例９４Ａ
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２８】
0006367421.tif 000129
【０５８２】
実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造および精製を行った。イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−７−アミン［製造については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００２，
ｖｏｌ．５８（２），  ｐ．２９５−３０８を参照］５００ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）
および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル９
７３ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１．１１ｇ（理論量の９４％）
を得た。
【０５８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３０１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ）、８．３９（
ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ）、１１．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０５８５】
実施例９５Ａ
１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル
【化１２９】
0006367421.tif 000130
【０５８６】
実施例１９Ａからの５−アミノ−６−フルオロ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン６６０ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）および３−エト
キシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル８７７ｍｇ（３．
３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１Ａと同様にして、標的化合物の製造を行った。得られ
た粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール
勾配５４：１−２０：１）によって精製して、標題化合物４３７ｍｇ（理論量の３６％）
を得た。
【０５８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３６３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、７．４０（
ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０５８９】
実施例９６Ａ
（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メタノール
【化１３０】
0006367421.tif 000131
【０５９０】
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、３．４０ｍＬ、３．４
０ｍｍｏｌ）に、アルゴン下に、３−クロロ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸２
００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。次に、反応混合物を、ガス発生が止むまで１Ｎ塩酸に注意深く加えた。混合物全体を
分取ＨＰＬＣ（方法８）によって分離した。これによって、標題化合物１１５ｍｇ（理論
量の６２％）を得た。
【０５９１】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．００分；ＥＩ＋：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１２（ｓ、３Ｈ
）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、５．５７（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０５９２】
実施例９７Ａ
４，６−ジフルオロインダン−１−オール（ラセミ体）
【化１３１】
0006367421.tif 000132
【０５９３】
水素化ホウ素ナトリウム１４６．３ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を４，６−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１．００ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（１５ｍＬ）中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸
エチルおよび水と混合し、激しく振盪した。有機相を除去し、飽和塩化アンモニウム溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒をロータリー
エバポレータで除去した。残留物をＨＶ下に短時間乾燥させた。これによって、標題化合
物９５０ｍｇ（理論量の９４％）を得た。
【０５９４】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３５分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝１７０
（Ｍ）＋。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７８−１．８８
（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｔ、１Ｈ）、２．９０（
ｄｄｄ、１Ｈ）、５．０５（ｑ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ
）、７．０４（ｔｄ、１Ｈ）。
【０５９６】
実施例９８Ａ
６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（ラセミ体）
【化１３２】
0006367421.tif 000133
【０５９７】
水素化ホウ素ナトリウム２３．３ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−４−（ト
リフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（製造：ＵＳ２０１
１／５３９７４、７７頁、実施例６１Ｃ参照）２０７ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（６ｍＬ）中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エ
チルおよび１Ｎ塩酸と混合し、激しく振盪した。有機相を除去し、１Ｎ塩酸で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータ
で溶媒を完全に除去した。これによって、標題化合物２０３ｍｇ（理論量の９７％）を得
た。
【０５９８】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．１９分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝２２０
（Ｍ）＋。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２））：δ［ｐｐｍ］＝１．８４−１．９６
（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、１Ｈ）、３．０２−
３．１４（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、
１Ｈ）。
【０６００】
実施例９９Ａ
７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（ラ
セミ体）
【化１３３】
0006367421.tif 000134
【０６０１】
実施例９８Ａと同様にして、７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾフラン−３−オン（製造：ＵＳ２０１１／５３９７４、５６頁、実施例４７Ｅ参照）
３８８ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによって、
標題化合物２１０ｍｇ（理論量の５１％）を得た。
【０６０２】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．８０分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０４
（Ｍ）＋。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３８（ｄｄ、１
Ｈ）、４．６６（ｄｄ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７２−５．９１（ｂｒ．
ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）。
【０６０４】
実施例１００Ａ
６−メチルインダン−１−オール（ラセミ体）
【化１３４】
0006367421.tif 000135
【０６０５】
実施例９７Ａと同様にして、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オ
ン１．００ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによって
、標題化合物９５０ｍｇ（理論量の９４％）を得た。
【０６０６】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．８９分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝１４８
（Ｍ）＋。
【０６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７４（ｄｄｄｄ
、１Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ
ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｑ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｄ、１Ｈ
）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０６０８】
実施例１０１Ａ
６−［５−（エトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３５】
0006367421.tif 000136
【０６０９】
実施例３６Ａからの化合物８．００ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  ３０ｍｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中懸
濁液を室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６．１２ｍＬ（２６．６ｍｍｏｌ）と
混合し、室温で終夜撹拌した。後処理のため、水１．６リットルを加え、混合物を酢酸エ
チルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロー
タリーエバポレータで濃縮した。残留物をジエチルエーテルとともに撹拌し、沈殿した生
成物を濾過によって単離し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物６．００ｇ
（理論量の５８％）を得た。
【０６１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．８０分；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、
７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｓ、１Ｈ）（恐らくＤＭＳ
Ｏシグナルの下のメチル基）。
【０６１２】
実施例１０２Ａ
５−メトキシインダン−１−オール（ラセミ体）
【化１３６】
0006367421.tif 000137
【０６１３】
実施例９７Ａと同様にして、５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン１．００ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによっ
て、標題化合物９３０ｍｇ（純度８０％、理論量の７３％）を得た。
【０６１４】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．７０分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝１６４
（Ｍ）＋。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８２
（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２
．８３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｑ、１Ｈ）、５．０
５（ｄ、１Ｈ）、６．７１−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．
２１（ｄ、１Ｈ）。
【０６１６】
実施例１０３Ａ
４−メトキシインダン−１−オール（ラセミ体）
【化１３７】
0006367421.tif 000138
【０６１７】
実施例９７Ａと同様にして、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン１．００ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによっ
て、標題化合物９１０ｍｇ（理論量の９０％）を得た。
【０６１８】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．６５分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝１６４
（Ｍ）＋。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６８−１．８０
（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２
．８３（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｑ、１Ｈ）、５．１８（ｄ
、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）。
【０６２０】
実施例１０４Ａ
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリル酸メチ
ル
【化１３８】
0006367421.tif 000139
【０６２１】
４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン８．００ｇ（２６．１
ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル３．７６ｍＬ（４１．８ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチル
塩化アンモニウム７．４７ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１７ｍｇ
（０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７．２２ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）の（８０ｍＬ
）ＤＭＦ中混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル１リットルで希釈
し、水で各回２００ｍＬで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリー
エバポレータで濃縮した。残留物はしばらく後に固化した。これによって、標題化合物６
．６５ｇ（理論量の９２％）を得た。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７６（ｓ、３Ｈ
）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｑ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９
１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）。
【０６２３】
実施例１０５Ａ
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル
【化１３９】
0006367421.tif 000140
【０６２４】
実施例１０４Ａからの化合物６．６５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２５０ｍＬ
中、パラジウム（１０％炭素担持品）２ｇの存在下に、常圧水素下にて２日間水素化した
。触媒を珪藻土による濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。
これによって、純度約７５％での標題化合物５．２６ｇ（理論量の５９％）を得た。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６２−２．６８
（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、
７．６９−７．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０６２６】
実施例１０６Ａ
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化１４０】
0006367421.tif 000141
【０６２７】
実施例１０５Ａからの化合物５．２６ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍ
Ｌ）中溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５９．２ｍＬ（５９．２ｍｍｏｌ）と混合し、室
温で２時間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレータで除去した。残った水系残留
物を水６００ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を１Ｍ塩酸で酸性とした。沈殿固体を吸引濾
過し、水で洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、純度約９０％での標題化合物４
．４５ｇ（理論量の８０％）を得た。
【０６２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ−陰イオン）：ｍ／ｚ＝２５
１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５２−２．５８
（ｍ、２Ｈ、一部がＤＭＳＯシグナル下に隠れている）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、７．５
６（ｄ、１Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、１２．３２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０６３０】
実施例１０７Ａ
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オン
【化１４１】
0006367421.tif 000142
【０６３１】
実施例１０６Ａからの化合物４．０８ｇ（純度９２％、１４．８ｍｍｏｌ）を、氷冷し
ながらクロロスルホン酸４４ｍＬと混合し、次に室温で５時間撹拌した。次に、反応混合
物を注意深く砕いた氷６００ｇに滴下した（非常に発熱的）。混合物をジクロロメタンで
３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＨＶ下にごく短時間乾燥した。
これによって、純度約９２％での標題化合物２．３８ｇ（理論量の６３％）を得た。
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．７３−２．８２
（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ
、１Ｈ）。
【０６３３】
実施例１０８Ａ
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（ラセミ体）
【化１４２】
0006367421.tif 000143
【０６３４】
実施例９８Ａと同様にして、実施例１０７Ａからの６−クロロ−４−（トリフルオロメ
チル）インダン−１−オン２．３８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで
還元した。これによって、標題化合物１．９７ｇ（理論量の８２％）を得た。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７９−１．９２
（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、１Ｈ）、２．９８−
３．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ
．ｄ、２Ｈ）。
【０６３６】
実施例１０９Ａ
（２Ｅ）−３−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリル酸メチ
ル
【化１４３】
0006367421.tif 000144
【０６３７】
実施例１０４Ａと同様にして、４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）
ベンゼン８．００ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）をアクリル酸メチル３．２９ｍＬ（３６．５ｍ
ｍｏｌ）と反応させ、生成物を単離した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。これによって、
標題化合物５．７０ｇ（理論量の８１％）を得た。
【０６３８】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．７５分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝３０８
／３１０（Ｍ）＋。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７６（ｓ、３Ｈ
）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｑ、１Ｈ）、７．９４−８．０７（ｍ、３Ｈ）
。
【０６４０】
実施例１１０Ａ
３−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル
【化１４４】
0006367421.tif 000145
【０６４１】
最初に、実施例１０９Ａからの化合物５．７０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を、常圧水素下
、パラジウム（１０％炭素担持品）を用いて、実施例１０５Ａと同様にして水素化した。
ＬＣ−ＭＳによる反応のモニタリングによって、二重結合の還元がなく、約２５％の脱臭
素化が起こっていることが明らかになった。水素化を停止し、触媒を濾過し、溶媒をロー
タリーエバポレータで除去した。そうして回収された反応物（５．０ｇ）を、［Ｒｈ｛（
Ｓ，Ｓ）−Ｐｈｅｂｏｘ−ｉＰｒ｝（ＯＡｃ）２］・Ｈ２Ｏ（製造：Ｈ．  Ｎｉｓｈｉｙ
ａｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  ２００６，  １２（１），  ６３
−７１，  実施例３ａ参照）８７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）とともにトルエン３０ｍＬ中
で加熱して６０℃とし、この温度でメチルジエトキシシラン３．８９ｍＬ（２４．２６ｍ
ｍｏｌ）と混合した。混合物をさらに６０℃で４時間撹拌し、次に還流温度で終夜撹拌し
た。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ塩酸５０ｍＬと混合し、酢酸エチル１５０ｍＬ
で抽出した。有機相を水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナ
トリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し
た。残留物は、純度約８０％での標題化合物（５．８４ｇ、理論量の９３％）に相当する
ものであり、精製せずにさらに変換した。
【０６４２】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．４２分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝３１０／
３１２（Ｍ）＋。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．５４−２．６４（ｍ
、２Ｈ）、３．０７（ｔ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．
６３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）。
【０６４４】
実施例１１１Ａ
３−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化１４５】
0006367421.tif 000146
【０６４５】
実施例１０６Ａと同様にして、実施例１１０Ａからの化合物５．６０ｇ（１８ｍｍｏｌ
）を変換し、単離した。これによって、純度約８５％で標題化合物３．４２ｇ（理論量の
５４％）を得た。
【０６４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９５
／２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５２−２．５８
（ｍ、２Ｈ、一部がＤＭＳＯシグナル下に隠れている）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、７．４
９（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）、１２．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０６４８】
実施例１１２Ａ
６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オン
【化１４６】
0006367421.tif 000147
【０６４９】
実施例１０７Ａと同様にして、実施例１１１Ａからの化合物３．４２ｇ（純度８５％、
９．８ｍｍｏｌ）を変換し、単離した。これによって、純度約９０％で標題化合物２．１
０ｇ（理論量の６９％）を得た。
【０６５０】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．３４分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝２７８
／２８０（Ｍ）＋。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．７５−２．８２（ｍ
、２Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１
Ｈ）。
【０６５２】
実施例１１３Ａ
６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（ラセミ体）
【化１４７】
0006367421.tif 000148
【０６５３】
実施例１１２Ａからの化合物５００ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（３．９ｍ
Ｌ）中溶液を水素化ホウ素ナトリウム４４．０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）と混合し、室温
で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸３ｍＬを加え、混合物を数分間撹拌し、次にＨＰＬＣによって
完全に分離した（方法７）。生成物を含む分画を減圧下に完全に濃縮し、残留物をＨＶ下
に乾燥させた。これによって、標題化合物３５２ｍｇ（理論量の９２％）を得た。
【０６５４】
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．５８分；ＭＳ（ＣＩ−陽イオン）：ｍ／ｚ＝２８０
／２８２（Ｍ）＋。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７９−１．９０
（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、１Ｈ）、２．９７−
３．０７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｂ
ｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０６５６】
実施例１１４Ａ
４，６−ジクロロインダン−１−オール（ラセミ体）
【化１４８】
0006367421.tif 000149
【０６５７】
実施例９８Ａと同様にして、４，６−ジクロロインダン−１−オン１．２５ｇ（６．２
２ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、生成物を単離した。これによって、標
題化合物１．２０ｇ（理論量の９５％）を得た。
【０６５８】
ＭＳ（方法２６ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋）。
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７５−１．９０
（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２
．８５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３
２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）。
【０６６０】
実施例１１５Ａ
１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
【化１４９】
0006367421.tif 000150
【０６６１】
メチルマグネシウムブロマイド溶液４．２５ｍＬ（３Ｍジエチルエーテル中溶液、１２
．７５ｍｍｏｌ）を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド２．００
ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中溶液に滴下し、その途中に反
応混合物を昇温させて還流温度とした。添加終了後、反応混合物をさらに１時間加熱還流
した。冷却して室温とした後、氷の小片を加え、次に生成した沈澱が再度溶解するまで６
Ｎ塩酸を滴下した。相を分離した。水相をジエチルエーテルでさらに１回抽出した。合わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。これによ
って、標題化合物２．４０ｇ（理論量の１００％、ＮＭＲによれば、まだ約１０％ジエチ
ルエーテルを含む）を得た。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．４８（ｄ、３Ｈ）、
５．２５（ｑ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、
１Ｈ）。
【０６６３】
実施例１１６Ａ
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
【化１５０】
0006367421.tif 000151
【０６６４】
実施例１１５Ａと同様にして、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド２．００ｇ（９．５９ｍｍｏｌ）をメチルマグネシウムブロマイドと反応させた。こ
れによって、標題化合物２．４０ｇ（理論量の８９％、ＮＭＲによれば、まだ約２０％ジ
エチルエーテルを含む）を得た。
【０６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．５１（ｄ、３Ｈ）、
５．４１（ｑ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、
１Ｈ）。
【０６６６】
実施例１１７Ａ
１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１５１】
0006367421.tif 000152
【０６６７】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル１．０４ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）および１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−アミン２塩酸塩１．００ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍＬに
入れ、次にトリエチルアミン１．２４ｍＬ（８．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間
加熱還流した。その後、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４５２ｍｇ（４．０３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を最初に、さらに室温で終夜撹拌し、次に加熱還流し、この
温度で終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で酸性とした。
混合物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１：１）とともに撹拌し、
濾過した。濾液を再度濃縮し、残留物をＭＴＢＥ／酢酸エチルとともに撹拌し、形成され
た固体を濾過した。ＨＶ下に乾燥後、標的化合物１．０７ｇ（純度８７％、理論量の６８
％）を得た。
【０６６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．４１（ｔ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、４．４７（
ｑ、２Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．
０６（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０６７０】
実施例１１８Ａ
１−（１−シクロヘキシル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１５２】
0006367421.tif 000153
【０６７１】
最初に、３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチ
ル０．８６ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシル−２−メチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−アミン２塩酸塩１．００ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール２
５ｍＬに入れ、混合物を２時間加熱還流した。次に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド３７１ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜および還流下に５
日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、１Ｎ塩酸で酸性とし、次にロー
タリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１：１）中で撹
拌し、不溶性残留物を濾過した。濾液を濃縮し、エタノールと混合し、形成された固体を
濾過し、乾燥させた。これによって、標題化合物１．８５ｇを粗生成物として得て、それ
をそれ以上精製せずに変換した。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３９７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
実施例１１９Ａ
１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化１５３】
0006367421.tif 000154
【０６７４】
最初に、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン２．００ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）
カルバモイル］アクリル酸エチル２．６５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール１００
ｍＬに入れ、混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド１．１５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに室温で２日間、
次に還流温度で１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸
性とした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、
標題化合物２．７９ｍｇ（理論量の７０％）を得た。
【０６７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝３４６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、
７．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０６７７】
実施例１２０Ａ
８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−オール
【化１５４】
0006367421.tif 000155
【０６７８】
８−クロロ−１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン（社内で製造した反応物、文献に
記載されていないが、カタログ番号およびＣＡＳ番号でＡＣＤ供給者から入手可能）２７
０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、室温で、水素化ホウ素ナ
トリウム２２４ｍｇ（５．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に
、１Ｎ塩酸水溶液５ｍＬを加え、混合物をさらに１０分間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（方
法１５）によって分離した。ロータリーエバポレータで１３０ｍｂａｒで好適な分画から
アセトニトリルを除去し、残った水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相
を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで１３０ｍｂａｒで濃縮した。これ
によって標題化合物４００ｍｇを得たが、それはＮＭＲによると、まだアセトニトリルお
よびジクロロメタンを含んでいる。それを実施例３０２の製造のためにそのまま使用した
。
【０６７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．６９分；ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．５７（ｂｒ．ｓ、１
Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ
）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、
７．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０６８１】
作業実施例：
実施例１
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１５５】
0006367421.tif 000156
【０６８２】
実施例２Ａからの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル１４．９５ｇ（４３．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍ
Ｌ）中溶液に、炭酸カリウム１２．００ｇ（８６．８４ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（
トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１２．０９ｇ（４７．７６ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化カリウム０．７２１ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹
拌した。次に、混合物を冷却して室温とし、水を加え、生成した沈澱を濾過した。固体を
水およびＭＴＢＥで順次洗浄し、５０℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物２１
．０４ｇ（理論量の９４％）を得た。
【０６８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２０（
ｑ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．
４３（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０６８５】
実施例１と同様にして、上記の１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジ
オン−５−カルボン酸エステル（ウラシル−５−カルボン酸エステル）を用いて、炭酸カ
リウムおよびヨウ化カリウムの存在下に個々のベンジルクロライドまたはベンジルブロマ
イドとの反応によって、下記のベンジル置換ウラシル化合物を得た。相違は、１から３当
量の炭酸カリウムおよび０．１から２当量のヨウ化カリウムも用いることが可能である点
である。十分な溶解度の化合物を考慮して、一部の場合で溶媒としてアセトニトリルを用
いた。
【０６８６】
実施例２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１５６】
0006367421.tif 000157
【０６８７】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。実施例２Ａからの１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベン
ジルブロマイド１７５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２３４ｍｇ（
理論量の７３％）を得た。
【０６８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、５．１６（
ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．
６０（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０６９０】
実施例３
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１５７】
0006367421.tif 000158
【０６９１】
アセトニトリルを溶媒として用い、実施例１と同様に、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例２Ａからの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２，３−ジ
クロロベンジルクロライド１２５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２
４１ｍｇ（理論量の７９％）を得た。
【０６９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１１（
ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．
３９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）
。
【０６９４】
実施例４
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１５８】
0006367421.tif 000159
【０６９５】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。実施例２Ａからの１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルブロマイド１６４ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１６２ｍｇ
（理論量の５３％）を得た。
【０６９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ、３Ｈ）、３．３
３（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）
、７．１９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、
２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０６９８】
実施例５
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１５９】
0006367421.tif 000160
【０６９９】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。実施例２Ａからの１−（４
−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル１７９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２−トリフ
ルオロベンジルブロマイド１４７ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２
０７ｍｇ（理論量の７４％）を得た。
【０７００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２１（
ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．
３７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）
。
【０７０２】
実施例６
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６０】
0006367421.tif 000161
【０７０３】
最初に、実施例５Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａから
のボロン酸エステル４１７ｍｇ（純度６０％、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン０．１８ｍＬ（１．３０ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（２．０６ｍＬ）に入れた
。次に、モレキュラーシーブス（３Å）、酢酸銅（ＩＩ）１１８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ
）およびＤＭＳＯ  ０．１３ｍＬ（１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉容器中
、８０℃で３日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルと混合し、次に塩酸
（１Ｍ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールと
ともに撹拌し、固体を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥した。こ
れによって、標題化合物１１４ｍｇ（純度８４％、理論量の４４％）を得た。
【０７０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．０６分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．２２−
７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．
３６（ｓ、１Ｈ）。
【０７０６】
実施例７
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６１】
0006367421.tif 000162
【０７０７】
最初に、実施例７Ａ１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）からの化合物を、実施例３Ａから
のボロン酸エステル２６７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１９ｍ
Ｌ（１．３９ｍｍｏｌ）とともに、アセトニトリル（４．００ｍＬ）に入れた。次に、モ
レキュラーシーブス（３Å）、酢酸銅（ＩＩ）１２６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）およびＤ
ＭＳＯ  ０．１３ｍＬ（１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉容器中８０℃で１
日間撹拌した。後処理のため、混合物を酢酸エチルと混合し、次に１Ｍ塩酸で２回、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥとともに撹拌し、固体を吸
引濾過し、５０℃で減圧下に乾燥した。この固体を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精
製した。これによって、標題化合物７８ｍｇ（理論量の３５％）を得た。
【０７０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．１９（
ｑ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７
．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、８．４
０（ｓ、１Ｈ）。
【０７１０】
実施例８
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６２】
0006367421.tif 000163
【０７１１】
最初に、実施例１０Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａか
らのボロン酸エステル２４８ｍｇ（純度８５％、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン０．１５ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（４．００ｍＬ）に入れ
た。次に、モレキュラーシーブス（３Å）、酢酸銅（ＩＩ）１００ｍｇ（０．５４ｍｍｏ
ｌ）およびＤＭＳＯ  ０．１３ｍＬ（１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉容器
中８０℃で３日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に１Ｍ
塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ１回洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ
（方法８）によって分離した。生成物を含む分画をロータリーエバポレータで部分濃縮し
た。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化
合物１２７ｍｇ（理論量の６１％）を得た。
【０７１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．２−３．４（２ｓ、部分的に水のシグナルによって隠れている）、４．２０（ｑ
、２Ｈ）、５．２５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｑ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）
、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ
、１Ｈ）。
【０７１４】
実施例９
３−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６３】
0006367421.tif 000164
【０７１５】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は１時間であった
。実施例２Ａからの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチ
ル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼン１４２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から出発して
、標題化合物２５５ｍｇ（理論量の９０％）を得た。
【０７１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ、３Ｈ）、３．３
４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）
、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７
．２８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ
）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０７１８】
実施例１０
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６４】
0006367421.tif 000165
【０７１９】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は１時間であった
。実施例２Ａからの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチ
ル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン１６４ｍｇ（０．６３ｍｍｏ
ｌ）から出発して、標題化合物２７８ｍｇ（理論量の９１％）を得た。
【０７２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｓ、３Ｈ）、３．３
１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）
、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（
ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０７２２】
実施例１１
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル（ラセミ体）
【化１６５】
0006367421.tif 000166
【０７２３】
方法Ａ：標題化合物の製造および精製を、実施例８と同様に行った。反応時間は４日間
であった。実施例２１Ａからの２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル３００ｍｇ（純度８０％、０．６５ｍｍｏｌ）および実施例
３Ａからの１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン３
７５ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール９８：２）によってさらに精製した後、標題化合物１９０ｍｇ（理論
量の５２％）を得た。
【０７２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３
．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３
６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、６．３５−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−
７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．
３３（ｓ、１Ｈ）。
【０７２６】
方法Ｂ：別の実験で、同様にして、実施例２１Ａからの化合物１．００ｇを用いた。し
かしながら、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物（１．２０ｇ）は、純
度６３％のものでしかなかった（理論量の約５０％に相当）。これを直接、分取キラルＨ
ＰＬＣ（方法１２）によってエナンチオマーに分離し、最初に溶出するエナンチオマー３
７７ｍｇ（理論量の２４％）（実施例１２参照）および後で溶出するエナンチオマー３１
ｍｇ（理論量の２１％）（実施例１３参照）を得た。
【０７２７】
実施例１２
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル（Ｓエナンチオマー）
【化１６６】
0006367421.tif 000167
【０７２８】
方法Ａ：キラル相での分取ＨＰＬＣ（方法１２）による実施例１１からの化合物の分離
（方法Ｂ）からの最初に溶出するエナンチオマー（３７７ｍｇ）。
【０７２９】
キラルＨＰＬＣ（方法１３）：Ｒｔ＝９．３９分、１００％ｅｅ。
【０７３０】
比旋光度：αＤ２０＝−１１７．１°（アセトニトリル、ｃ＝０．０５ｇ／１００ｍＬ
）。
【０７３１】
方法Ｂ：最初に、アルゴン雰囲気下、実施例２Ａからの化合物５．６８ｇ（１６．４９
ｍｍｏｌ）、実施例１５Ａからの（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−
オール４．００ｇ（１９．７９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７．７８ｇ（２
９．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２００ｍＬおよびＴＨＦ  １００ｍＬに入れ、冷却して
０℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル５．１９ｍＬ（５．３３ｇ、２６．４ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、１Ｎ塩酸２５
ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌した。後処理のため、酢酸エチル約２リットルおよび
希塩酸（約２．５Ｎ）１．３３リットルを加えた。撹拌後、有機相を分離し、希塩酸で２
回、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ
（方法１１）によって精製した。これによって、標題化合物５．１５ｇ（理論量の５９％
）を得た。
【０７３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ、３Ｈ）
、２．３６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄｔ、１Ｈ）、３．０７−３．２０（
ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ、
１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、６．５７−６．６８（ｂｒ．ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｂ
ｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４９（
ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０７３４】
キラルＨＰＬＣ（方法１３）：Ｒｔ＝９．３９分、９２％ｅｅ。
【０７３５】
実施例１３
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化１６７】
0006367421.tif 000168
【０７３６】
方法Ａ：キラル相での分取ＨＰＬＣ（方法１２）による実施例１１からの化合物の分離
（方法Ｂ）から最後に溶出するエナンチオマー（３３１ｍｇ）。
【０７３７】
キラルＨＰＬＣ（方法１３）：Ｒｔ＝１１．１２分、９２％ｅｅ。
【０７３８】
方法Ｂ：最初に、実施例２Ａからの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル３．０５ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）、実施
例１４Ａからの（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール２．１５ｇ
（１０．６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン６．９７ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）
をアルゴン下、ＴＨＦ／ＤＭＦ１：１（１．７リットル）に入れ、、冷却して−１５℃と
した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル３．４８ｍＬ（１７．７１ｍｍｏｌ）を徐々に加
えた。次に、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。氷冷しながら、追加のアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル０．８当量（１．３９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、反
応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して−４０℃とし、１Ｍ塩酸と混合
し、酢酸エチルで希釈し、数分間高撹拌した。有機相を分離し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液
で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリ
ーエバポレータで濃縮した。残留物をＭＴＢＥと混合し、室温で終夜撹拌し、次に氷浴冷
却しながら２０分間撹拌した。沈殿固体を吸引濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄した。濾液全体
を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製した。これによって、標題化合物２．９
０ｇ（理論量の６２％）を得た。
【０７３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝１．３６（ｔ、３Ｈ）、２．４２
−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ、
１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ
）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、６．６０−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、
７．０７（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、８．
３６（ｓ、１Ｈ）。
【０７４１】
実施例１４
１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６８】
0006367421.tif 000169
【０７４２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は１時間であった
。実施例３６Ａからの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル５００ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（ト
リフルオロメチル）ベンジルブロマイド４２１ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）から出発して、
標題化合物６０６ｍｇ（純度約８３％、理論量の６６％）を得た。
【０７４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、
４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．
３１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）
、１１．１３（ｓ、１Ｈ）。
【０７４５】
実施例１５
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６９】
0006367421.tif 000170
【０７４６】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例３６Ａからの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロベン
ジルクロライド１３０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法８）
によってさらに精製した後、標題化合物４０ｍｇ（理論量の１３％）を得た。
【０７４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、
５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．
５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０７４９】
実施例１６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７０】
0006367421.tif 000171
【０７５０】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例３６Ａからの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−（ト
リフルオロメチル）ベンジルブロマイド１８２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）から出発して、
分取ＨＰＬＣ（方法８）による精製後、標題化合物３３ｍｇ（理論量の１０％）を得た。
【０７５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、
５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、１
Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４２（
ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０７５３】
実施例１７
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７１】
0006367421.tif 000172
【０７５４】
実施例３６Ａからの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル０．７４ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液
に、１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（製造：
ＷＯ２００４／５２８５８、１４９頁、実施例１７６参照）１．０４ｇ（６５％純度、２
．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６２ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム
０．０４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５時間撹拌した。後処理のた
め、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５０：１）によっ
て精製した。これによって、標題化合物０．３６ｇ（理論量の２９％）を得た。
【０７５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝５２３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．３（ｓ、ＤＭＳＯシグナルによって隠れている）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．
１８−５．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３８（
ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ
、１Ｈ）。
【０７５７】
実施例１８
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−１−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７２】
0006367421.tif 000173
【０７５８】
最初に、実施例１７からの３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に入れ、ヨードエタン３９
ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カ
リウム４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷
却して室温とした反応混合物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄
し、５０℃で真空乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル７０：１）によるさらなる精製後、標題化合物７３ｍｇ（理論量の５５％）を得た。
【０７５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９−１．２６
（ｍ、６Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、
５．２０−５．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３
５（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、
８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０７６１】
実施例１９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−１−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７３】
0006367421.tif 000174
【０７６２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１８と同様に行った。実施例１６からの３−［
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ
）およびヨードエタン２９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、７５ｍｇ（７７％理
論量の）標題化合物を得た。
【０７６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９−１．２７
（ｍ、６Ｈ）、３．３７（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、３．８８（ｑ
、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、２
Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７８−
７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０７６５】
実施例２０
１−（３−エチル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７４】
0006367421.tif 000175
【０７６６】
標題化合物の製造および精製を、実施例１８と同様に行った。実施例１４からの１−（
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２１４ｍｇ（０．４２ｍｍｏ
ｌ）およびヨードエタン７３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１５２
ｍｇ（理論量の６５％）を得た。
【０７６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９−１．２６
（ｍ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、３．
３７（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、３．８７（ｑ、２Ｈ）、４．２０
（ｑ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７
．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、１Ｈ
）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０７６９】
実施例２１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジエチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７５】
0006367421.tif 000176
【０７７０】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例２２Ａからの１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３
−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１６２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）から出発
して、標題化合物２０４ｍｇ（理論量の６６％）を得た。
【０７７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９−１．２６
（ｍ、９Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１６（ｓ
、２Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４
８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、
８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０７７３】
実施例２２
１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７６】
0006367421.tif 000177
【０７７４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例２２Ａからの１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）および２−メチル−３
−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１５０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）から出発
して、標題化合物１７４ｍｇ（理論量の５９％）を得た。
【０７７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｄ、９Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、
５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、３
Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４６（
ｓ、１Ｈ）。
【０７７７】
実施例２３
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７７】
0006367421.tif 000178
【０７７８】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例２２Ａからの１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロ
ロベンジルクロライド１１５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２４４
ｍｇ（理論量の８１％）を得た。
【０７７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１８−１．２７
（ｍ、９Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１１（ｓ
、２Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４
６（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０７８１】
実施例２４
１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７８】
0006367421.tif 000179
【０７８２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例２２Ａからの１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル１６５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメ
チル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン１２５ｍｇ（０．４８ｍｍ
ｏｌ）から出発して、標題化合物１９８ｍｇ（理論量の８２％）を得た。
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔｄ、９
Ｈ）、３．８２−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）
、７．１７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｑ、
１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０７８５】
実施例２５
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−２−
オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル
【化１７９】
0006367421.tif 000180
【０７８６】
最初に、実施例１７からの３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル１２１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に入れ、トリクロロメタン
スルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル７６μＬ（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム６４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム４ｍｇ（０．０２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした反応混合
物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄し、５０℃で真空乾燥した
。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール７０：１）によるさらな
る精製後、標題化合物９１ｍｇ（理論量の６３％）を得た。
【０７８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．８０（ｑ、２Ｈ）、５．２２（
ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５７
−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０７８９】
実施例２６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−２−
オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル
【化１８０】
0006367421.tif 000181
【０７９０】
標題化合物の製造および精製を、実施例２５と同様に行った。実施例１６からの３−［
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル８９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ
）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル９６ｍｇ（０．３
４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物８０ｍｇ（理論量の７５％）を得た。
【０７９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、４．８０（ｑ、２Ｈ）、５．１５（
ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．
５７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）
。
【０７９３】
実施例２７
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル
【化１８１】
0006367421.tif 000182
【０７９４】
標題化合物の製造および精製を、実施例２５と同様に行った。実施例１４からの１−（
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１３３ｍｇ（純度７５％、０
．１９ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル１
１１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール１００：１）による精製後、標題化合物４１ｍｇ（理論量の３５％）
を得た。
【０７９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．７９（
ｑ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．５４−７．
５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０７９７】
実施例２８
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）
−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化１８２】
0006367421.tif 000183
【０７９８】
最初に、実施例２５Ａからの１−［１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル４００ｍ
ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａからの（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）イ
ンダン−１−オール２３５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７６
３ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にＤＭＦ／ＴＨＦ１：１（１９．６ｍＬ）に
入れ、反応混合物を冷却して−１５℃とし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．５３ｍ
Ｌ（２．７１ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、氷冷し
ながら、追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．２当量（３８μＬ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ塩
酸と混合し、室温で１５分間撹拌した。形成された溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相
を１Ｎ塩酸で２回、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によ
って精製した。これによって、標題化合物３７０ｍｇ（理論量の５７％）を得た。
【０７９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）
、２．２９−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．
１２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．４４（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．４１
（ｑ、２Ｈ）、６．４７−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７
．１７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０８０１】
実施例２９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−（シクロプロ
ピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化１８３】
0006367421.tif 000184
【０８０２】
実施例１６からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９
０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に（ブロモメチル）シクロプロパ
ン２５４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４７ｍｇおよびヨウ化カリウム３ｍｇ
を加えた。次に、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加
え、生成した沈澱を濾過した。固体を水およびＭＴＢＥで順次洗浄し、５０℃で真空乾燥
した。固体をジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール７０／１）によって精製した。得られた生成物を高真空下に乾燥させた。こ
れによって、標題化合物６７ｍｇ（理論量の６６％）を得た。
【０８０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３４−０．５０（ｍ、４Ｈ
）、１．１４−１．２６（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、
４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．
５０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
【０８０５】
実施例３０
１−［３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化１８４】
0006367421.tif 000185
【０８０６】
標題化合物の製造および精製を、実施例２９と同様に行った。実施例１４からの１−（
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１３３ｍｇ（７５％純度、０
．１９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン２９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）
から出発して、標題化合物６９ｍｇ（理論量の５６％）を得た。
【０８０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３５−０．４１
（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．２６（ｍ、４Ｈ）、２
．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２
Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（
ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．
４４（ｓ、１Ｈ）。
【０８０９】
実施例３１
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−（シクロプロ
ピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化１８５】
0006367421.tif 000186
【０８１０】
標題化合物の製造および精製を、実施例２９と同様に行った。実施例１７からの３−［
３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏ
ｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して
、標題化合物８９ｍｇ（理論量の６２％）を得た。
【０８１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３５−０．４１
（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ、４Ｈ）、３
．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２２（ｂｒ．
ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．
４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）
。
【０８１３】
実施例３２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−３−
（オキセタン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化１８６】
0006367421.tif 000187
【０８１４】
最初に、実施例１６からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．４ｍＬに入れ、２−（ブロモメ
チル）オキセタン３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５３ｍｇ（０．３８ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化カリウム３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃
で２時間撹拌した。次に、追加の１当量の２−（ブロモメチル）オキセタンを室温で加え
、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、沈殿
を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。固体をジクロロメタンに溶かし、フ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール７０：１）によっ
て精製した。これによって、標題化合物５６ｍｇ（理論量の５０％）を得た。
【０８１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ、３Ｈ）、２．１
０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、
３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｑ、１Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１
Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（
ｑ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、
１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４
６（ｓ、１Ｈ）。
【０８１７】
実施例３３
１−（３−シクロブチル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１８７】
0006367421.tif 000188
【０８１８】
最初に、シクロブタノール３９μＬ（０．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィ
ン１３０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン下にＴＨＦ（２．５ｍＬ）に入れ、アゾジ
カルボン酸ジイソプロピル９８μＬ（０．４９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次に実施例
１４からの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１００ｍｇ
（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し
、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。これによって、標題化合物４６ｍｇ（理論
量の４１％）を得た。
【０８１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．７２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ
、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、２．７５−２．８７（ｍ、２Ｈ）
、３．３１（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４
．７８−４．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ
）、７．３３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、
８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０８２１】
実施例３４
１−（３−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１８８】
0006367421.tif 000189
【０８２２】
標題化合物の製造および精製を、実施例３３と同様に行った。実施例１４からの１−（
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏ
ｌ）および２−プロパノール３８μＬ（０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ
（方法８）によってさらに精製した後、標題化合物３８ｍｇ（理論量の３４％）を得た。
【０８２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．４５（ｄ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されて
いる）、３．３１（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、４．２０（ｑ、２Ｈ
）、４．５４−４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ
、２Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．４
３（ｓ、１Ｈ）。
【０８２５】
実施例３５
１−（３−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル
］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル
【化１８９】
0006367421.tif 000190
【０８２６】
最初に、実施例１４からの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル２５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸８５ｍｇ（０．９９ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４１ｍＬ（２．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン
（４ｍＬ）に入れた。モレキュラーシーブス（３Å）および２７１ｍｇ（１．４９ｍｍｏ
ｌ）酢酸銅（ＩＩ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで
希釈し、１Ｍ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分
取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。これによって、標題化合物１５５ｍｇ（理論量
の５６％）を得た。
【０８２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６−０．９２
（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）、２．４６（ｓ
、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、２．８７−２．９５（ｍ、１Ｈ）
、３．３１（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５
．０８（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４３（ｍ、２Ｈ
）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０８２９】
実施例３６
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９０】
0006367421.tif 000191
【０８３０】
実施例３４Ａからの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２５０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液
に、１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン２１１ｍ
ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２０９ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カ
リウム１３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。後処理
のため、反応混合物を水と混合し、生成した沈澱を吸引濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄
し、高真空下に５０℃で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物４２ｍｇ（理論量の
１１％）を得た。
【０８３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝５０３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０７−
７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．
６２（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０８３３】
実施例３７
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９１】
0006367421.tif 000192
【０８３４】
最初に、実施例２６Ａからの２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ８ｍＬに入れた。１
−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１９０ｍｇ（０
．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１７５ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム
１０．５ｍｇ（６３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却して
室温とした後、混合物に水を加えた。沈殿を濾過し、少量の水およびＭＴＢＥで洗浄し、
乾燥キャビネット中５０℃で乾燥させた。得られた生成物を少量のＤＭＦに溶かし、分取
ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。これによって、標題化合物１１１ｍｇ（理論量の
３５％）を得た。
【０８３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．０９（
ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、
７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｄ、２Ｈ）。
【０８３７】
実施例３８
１−［３−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル
【化１９２】
0006367421.tif 000193
【０８３８】
標題化合物の製造および精製を、実施例２５と同様に行った。実施例３６からの１−（
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ
）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル１０１ｍｇ（０．
３６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物５７ｍｇ（理論量の５２％）を得た。
【０８３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．８６（
ｑ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、
１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０８４１】
実施例３９
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化１９３】
0006367421.tif 000194
【０８４２】
実施例３６からの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９
１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を実施例２９と同様にして、（ブロモメチル）シクロプロパ
ン２６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と反応させた。２時間の反応時間後、追加の（ブロモメ
チル）シクロプロパン２４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃でさら
に１時間撹拌した。水を加えることで生成物を沈殿させ、濾過した。フラッシュクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール７０：１）によるさらなる精製後、標題化合物
５１ｍｇ（理論量の５１％）を得た。
【０８４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３６−０．４２（ｍ、２Ｈ
）、０．４２−０．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ
、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、２Ｈ）、４．
１９（ｑ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２−７．４
４（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０８４５】
実施例４０
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９４】
0006367421.tif 000195
【０８４６】
反応時間を２時間とし、実施例１と同様に、標題化合物の製造および精製を行った。実
施例２８Ａからの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオ
キサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−
２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１６８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）から
出発して、標題化合物２８８ｍｇ（理論量の９３％）を得た。
【０８４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．０７（
ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．
５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）
。
【０８４９】
実施例４１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９５】
0006367421.tif 000196
【０８５０】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は２時間であった
。実施例２８Ａからの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベン
ゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル
）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１８１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）
から出発して、標題化合物２６３ｍｇ（理論量の７９％）を得た。
【０８５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ、３Ｈ）、３．３
８（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４８（
ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７
．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０８５３】
実施例４２
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化１９６】
0006367421.tif 000197
【０８５４】
方法Ａ：アルゴン下に、実施例２８Ａからの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）お
よびトリフェニルホスフィン４７５ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ１：１（
７．６ｍＬ）中溶液を冷却して−３０℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル２３８
μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、次に実施例１４Ａからの（１Ｓ）−４−（トリフル
オロメチル）インダン−１−オール１４６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（約１ｍＬ
）中溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で３０分間撹拌した。後処
理のため、混合物を冷却して０℃とし、１Ｍ塩酸５ｍＬと混合し、昇温させて室温とし、
３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ塩酸で２回、飽和塩化
ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物に
ついて、エタノールで抽出的撹拌を行い、沈殿固体を吸引濾過し、廃棄した。濾液を濃縮
し、少量のジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール１２０：１から２０：１）によって精製した。これによって、純度約９５％で
の標題化合物１３５ｍｇ（理論量の４３％）を得た。
【０８５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．３７−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳ
Ｏシグナルによって隠されている）、３．０３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．
３０（ｍ、１Ｈ、一部が水のシグナルによって隠れている）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、４
．１８（ｑ、２Ｈ）、６．３４−６．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４３（ｍ、３Ｈ
）、７．４５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ
、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０８５７】
類似の実験で、純度９９％の分画を単離することが可能であった。このバッチについて
は、測定された比旋光度は下記の通りであった。
【０８５８】
比旋光度：αＤ２０＝＋１３２．９°、（クロロホルム、ｃ＝０．３９５ｇ／１００ｍ
Ｌ）。
【０８５９】
方法Ｂ：最初に、実施例からの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル５．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン６．７３ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）および実施例１４Ａからの（１Ｓ）−４−（ト
リフルオロメチル）インダン−１−オール３．６６ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の溶液をアル
ゴン下にＤＭＦ／ＴＨＦ２：１（体積比）２４０ｍＬに入れ、冷却して−１５℃とした。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル４．７６ｍＬ（２４．１５ｍｍｏｌ）を、反応混合物の
温度が−１０℃より高く上昇しないような速度でゆっくり滴下した。添加終了後、混合物
を−１０℃でさらに１時間撹拌し、次に昇温させて室温とし、水１．３リットルに投入し
た。混合物を各回酢酸エチル３００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで溶媒を除去
した。残留物（１８ｇ）を２回のクロマトグラフィー段階で精製した。最初は、溶離液と
してジクロロメタン／アセトン９７．５：２．５を用いて２００ｇシリカゲルカラムを使
用した。得られた生成物を含む分画を濃縮し、残留物を再度２００ｇシリカゲルカラムに
乗せた。溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル１：１  ２．５リットルを用いて、
さらなる不純物を溶出させ、次に所望の生成物を、ジクロロメタン／メタノール９５：５
でカラムから溶出させた。これによって、純度９５％での標題化合物３．４０ｇ（理論量
の４４％）を得た（ＮＭＲでは、約５％の酢酸エチルが示された。）。混合分画の新たな
精製によって、追加の９２０ｍｇを得ることができた。全体収率：４．３２ｇ（５６％理
論量の）。
【０８６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ、３Ｈ）
、２．３７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．１４（ｄｔ、１Ｈ
）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、
６．５４−６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．
２２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、８．２８
（ｓ、１Ｈ）。
【０８６２】
実施例４３
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸エチル（Ｓエナンチオマー）
【化１９７】
0006367421.tif 000198
【０８６３】
最初に、実施例２８Ａからの化合物１．００ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）、実施例１５Ａか
らの化合物７３２ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１．３５ｇ（
５．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ９ｍＬおよびＤＭＦ  １８ｍＬに入れ、アゾジカルボン
酸ジイソプロピル９５１μＬ（４．８３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温
で１時間撹拌した。後処理のため、氷冷しながら１Ｎ塩酸５ｍＬを反応混合物に加え、混
合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ塩酸で
２回、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１
５）によって精製した。これによって、標題化合物５９０ｍｇ（理論量の３８％）を得た
。
【０８６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ、３Ｈ）
、２．３３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｔ
、１Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、２
Ｈ）、６．５５−６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）
、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、８
．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０８６６】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法２７）：Ｒｔ＝９．９４分；約９３％ｅｅ。
【０８６７】
実施例４４
１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９８】
0006367421.tif 000199
【０８６８】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例３０Ａからの１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベン
ゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（
トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１６１ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して
、標題化合物１９２ｍｇ（理論量の６４％）を得た。
【０８６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．２０（
ｑ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．
５０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ、１Ｈ）
、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０８７１】
実施例４５
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９９】
0006367421.tif 000200
【０８７２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は５時間であった
。実施例３０Ａからの１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベン
ゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロ−
３−（クロロメチル）ベンゼン１２４ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物２２０ｍｇ（理論量の７５％）を得た。
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１０（
ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．
４１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６６（
ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０８７５】
実施例４６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２００】
0006367421.tif 000201
【０８７６】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例３０Ａからの１−
（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（ト
リフルオロメチル）ベンゼン１７４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物
２０９ｍｇ（理論量の６７％）を得た。
【０８７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１４（
ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、
１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０８７９】
実施例４７
１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０１】
0006367421.tif 000202
【０８８０】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例３０Ａからの１−
（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−（
トリフルオロメチル）ベンゼン１６３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物１５９ｍｇ（理論量の５２％）を得た。
【０８８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１９（
ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．
６２−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０８８３】
実施例４８
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０２】
0006367421.tif 000203
【０８８４】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例３１Ａからの１−
（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン４００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物３
９２ｍｇ（理論量の５０％）を得た。
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、３．４５（ｓ、
３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、２Ｈ
）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ
、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０８８７】
実施例４９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０３】
0006367421.tif 000204
【０８８８】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例３１Ａからの１−
（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１８４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン１５９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２
１６ｍｇ（理論量の７５％）を得た。
【０８８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．４６（
ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．
７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）
。
【０８９１】
実施例５０
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０４】
0006367421.tif 000205
【０８９２】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例３１Ａからの１−
（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−（ト
リフルオロメチル）ベンゼン１４９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物
２４１ｍｇ（理論量の８７％）を得た。
【０８９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．２１（
ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、
７．６６（ｑ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０８９５】
実施例５１
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−
イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２０５】
0006367421.tif 000206
【０８９６】
最初に、実施例３１Ａからの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，
３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル８．００ｇ（２３．０３ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａか
らの（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール５．１２ｇ（２５．３
３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１０．２７ｇ（３９．１５ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ  ３１７ｍＬおよびＤＭＦ  ３１７ｍＬに入れ、冷却して５℃とした。アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル７．２５ｍＬ（３６．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。冷却浴を外
し、混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のため、１Ｎ塩酸２００ｍＬを加え、混合物
を５分間高撹拌した。酢酸エチル４００ｍＬを加えた。１０分間高撹拌した後、有機相を
除去した。水相を酢酸エチル４００ｍＬでさらに１回抽出した。合わせた有機相を飽和炭
酸ナトリウム溶液各回１００ｍＬで２回、次に飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄
し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＭＴＢ
Ｅ  ４００ｍＬと混合し、氷浴で冷却しながら３０分間撹拌した。沈殿固体を吸引濾過し
、冷ＭＴＢＥで２回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：２から１：４）によって精製した。そうして
得られた生成物をアセトニトリルから再結晶し、高真空下に乾燥させた。これによって、
標題化合物６．３ｇ（理論量の５０％）を得た。
【０８９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ、３Ｈ）
、２．３７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．
２０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．２９
（ｑ、２Ｈ）、６．５６−６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７
．２５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、１Ｈ
）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０８９９】
実施例５２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０６】
0006367421.tif 000207
【０９００】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例５９Ａからの２，
４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（
トリフルオロメチル）ベンゼン１６８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物２４１ｍｇ（理論量の７７％）を得た。
【０９０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．１５（
ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．
６０（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０９０３】
実施例５３
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０７】
0006367421.tif 000208
【０９０４】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例５９Ａからの２，
４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル５００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（
トリフルオロメチル）ベンゼン３８９ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物５７１ｍｇ（理論量の７７％）を得た。
【０９０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ、６Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（
ｑ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、
２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５８
−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０９０７】
実施例５４
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０８】
0006367421.tif 000209
【０９０８】
実施例３７と同様にして、実施例５９Ａからの２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−
トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１５３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ
）を１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（製造：
ＷＯ２００４／５２８５８、１４９頁、実施例１７６参照）１９８ｍｇ（純度６５％、０
．４７ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理のため、冷却して室温とした反応混合物を水と混
合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥとともに撹拌し、沈殿固体を吸
引濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空ポンプで乾燥した。これによって、標題化合物１０
９ｍｇ（理論量の４６％）を得た。
【０９０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．２９（ｓ、６Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２１（
ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４５
（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．４５（
ｓ、１Ｈ）。
【０９１１】
実施例５５
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１
−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０９】
0006367421.tif 000210
【０９１２】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例５９Ａからの２，
４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−
（トリフルオロメチル）ベンゼン１５８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物２４７ｍｇ（理論量の８０％）を得た。
【０９１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．２９（ｓ、６Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２０（
ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．
５３（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０９１５】
実施例５６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチ
ル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２１０】
0006367421.tif 000211
【０９１６】
標題化合物の製造および精製を、実施例３７と同様に行った。実施例５９Ａからの２，
４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロ−３−（クロロメチル）ベ
ンゼン１２０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２３０ｍｇ（理論量の
７８％）を得た。
【０９１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）
、１．２９（ｓ、６Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、７．１５（ｄ
、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７
．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０９１９】
実施例５７
２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸エチル（ラセミ体）
【化２１１】
0006367421.tif 000212
【０９２０】
標題化合物の製造および精製を、実施例８と同様に行った。反応時間を２日間とした。
実施例２１Ａからの２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチル１９０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）および実施例６８Ａからの１，３，３
−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３１０ｍｇ（１．０３ｍｍ
ｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８
：２）によってさらに精製した後、標題化合物合計１６９ｍｇ（理論量の６０％）を得た
。
【０９２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２０−１．２５
（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）、２．３８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２
．４８（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、３．０３−３．
１３（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ、一部が水の
シグナルによって隠れている）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、６．３３−６．５６（ｍ、１Ｈ
）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５７（ｍ
、３Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０９２３】
実施例５８
２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２１２】
0006367421.tif 000213
【０９２４】
実施例５９Ａからの化合物７００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａからの（Ｓ
）−４−トリフルオロメチルインダン−１−オール５１５ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）およ
びトリフェニルホスフィン１．５４ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）を、最初に、−１５℃でＴＨ
Ｆ  ２０ｍＬおよびＤＭＦ  ２０ｍＬに入れ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１．１２
ｍＬ（５．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のた
め、混合物を再度冷却して−１５℃とし、１Ｎ塩酸３０ｍＬと混合し、室温で１０分間撹
拌し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で２回、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で
１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリー
エバポレータで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製した。これによ
って、標題化合物７２５ｍｇ（理論量の６８％）を得た。
【０９２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ、３Ｈ）
、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２
．５８（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３
．４７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、６．５４−６．６８（ｍ、１Ｈ）、
６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２６
−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０９２７】
実施例５９
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２１３】
0006367421.tif 000214
【０９２８】
最初に、実施例６４Ａからの２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ３
ｍＬに入れた。１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ン９７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化カリウム６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した
。冷却して室温とした後、水を混合物に加えた。沈殿を濾過し、少量の水およびシクロヘ
キサンで洗浄し、乾燥キャビネット中５０℃で乾燥した。これによって、標題化合物１３
４ｍｇ（純度９０％、理論量の６５％）を得た。
【０９２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、４．２０（
ｑ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、
７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、８．
４７（ｓ、１Ｈ）。
【０９３１】
実施例６０
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２１４】
0006367421.tif 000215
【０９３２】
標題化合物の製造および精製を、実施例５９と同様に行った。実施例６４Ａからの２，
４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル１２５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（
トリフルオロメチル）ベンゼン１０５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物１８２ｍｇ（理論量の８５％）を得た。
【０９３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１６（
ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ
、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０９３５】
実施例６１
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２１５】
0006367421.tif 000216
【０９３６】
最初に、実施例６４Ａからの２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３
ｍＬ）に入れた。１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベン
ゼン１６１ｍｇ（純度６５％、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９６ｍｇ（０．７０ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物
を６０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濃縮した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチルとともに撹拌し、沈殿固体を吸引濾
過し、真空乾燥した。これによって、標題化合物１３３ｍｇ（理論量の６２％）を得た。
【０９３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２２（
ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ
）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０９３９】
実施例６２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−ヒドロキシ−
１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラ
セミ体）
【化２１６】
0006367421.tif 000217
【０９４０】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は１時間であった
。実施例７２Ａからの１−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１０５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および１−（
ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン８８ｍｇ（０．３２
ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１３３ｍｇ（理論量の７４％）を得た。
【０９４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．１４（
ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ、
３Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４０
（ｓ、１Ｈ）。
【０９４３】
実施例６３
１−［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化２１７】
0006367421.tif 000218
【０９４４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は４５分間であっ
た。実施例６９Ａからの１−［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフ
ルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．４
８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンゼン１３４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ（方法８）によってさら
に精製した後、標題化合物７６ｍｇ（理論量の２６％）を得た。
【０９４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．０７（
ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７
．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９
２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０９４７】
実施例６４
１−［３−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化２１８】
0006367421.tif 000219
【０９４８】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は４５分間であっ
た。実施例７３Ａからの１−［３−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフル
オロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９０ｍｇ（０．２１ｍ
ｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ン６０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ（方法８）によってさらに精製
した後、標題化合物９７ｍｇ（理論量の７２％）を得た。
【０９４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．０７（
ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．
６０（ｄ、１Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．５３
（ｓ、１Ｈ）。
【０９５１】
実施例６５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１′−メチル−２
′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−
５′−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化２１９】
0006367421.tif 000220
【０９５２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は１時間であった
。実施例６３Ａからの１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ
［シクロプロパン−１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２０ｍｇ（０．３３ｍｍｏ
ｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１
０１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１７７ｍｇ（理論量の９０％）
を得た。
【０９５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．５５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ
、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２
Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８２
（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０９５５】
実施例６６
１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−
１，３′−インドール］−５′−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル
【化２２０】
0006367421.tif 000221
【０９５６】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は１．５時間であ
った。実施例６３Ａからの１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロス
ピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２０ｍｇ（０．３３ｍ
ｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ン９４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１４０ｍｇ（理論量の７７％
）を得た。
【０９５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．５５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ
、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、４．１９
（ｑ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７
．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．
４２（ｓ、１Ｈ）。
【０９５９】
実施例６７
１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−
１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（ト
リフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２２１】
0006367421.tif 000222
【０９６０】
最初に、実施例６３Ａからの１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒド
ロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル８．００ｇ（２２．
５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（実施例１
４Ａからのもの）５．４６ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１０．
０ｇ（３８．２６ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下にＴＨＦ／ＤＭＦ１：１（２１５ｍＬ
）に入れた。この混合物に、撹拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル７．０９ｍ
Ｌ（３６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、追加のトリフェニルホスフィン１．２
ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．８９ｍＬ（４．５１
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。氷冷しながら、混
合物を１Ｍ塩酸１０ｍＬと混合し、１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機相を１Ｍ塩酸で２回、次に飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物
をＭＴＢＥ  １００ｍＬとともに撹拌し、終夜放置した。形成された固体を濾過し、廃棄
した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに取り
、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）によっ
て精製した。これによって、標題化合物７．８１ｇ（理論量の５９％、ＮＭＲによる純度
９２％）を得た。
【０９６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４９分；ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ、３Ｈ）
、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．
４９（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．２１（ｍ、１Ｈ）
、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、６
．５４−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、
７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、８．
２６（ｓ、１Ｈ）。
【０９６３】
比旋光度：αＤ２０＝＋１３１．７°、（クロロホルム、ｃ＝０．４０５ｇ／１００ｍＬ
）。
【０９６４】
実施例６８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３，３−ジメチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２２】
0006367421.tif 000223
【０９６５】
実施例６５Ａからの１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル６２９ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に
、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン５５１ｍｇ
（２．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５０６ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリ
ウム３０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。後処
理のため、反応混合物を水と混合し、生成した沈澱を吸引濾過し、水で洗浄した。そうし
て得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メ
タノール、９８：２）によって精製した。これによって、標的化合物３７１ｍｇ（純度８
８％、理論量の３３％）を得た。
【０９６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：ｍ／ｚ＝５３６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｓ、３Ｈ
）、１．２８（ｓ、６Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．０４−
７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、１
Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−
７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０９６８】
実施例６９
１−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２３】
0006367421.tif 000224
【０９６９】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は２時間であった
。実施例６６Ａからの１−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）
−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１６２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）か
ら出発して、標題化合物２２８ｍｇ（理論量の７１％）を得た。
【０９７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（
ｑ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、
７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、
１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０９７２】
実施例７０
１−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２４】
0006367421.tif 000225
【０９７３】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は２時間であった
。実施例６６Ａからの１−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）
−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１４９ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）か
ら出発して、標題化合物２５３ｍｇ（理論量の８４％）を得た。
【０９７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（
ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、
７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、
１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０９７６】
実施例７１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２５】
0006367421.tif 000226
【０９７７】
最初に、実施例７４Ａからの１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１６２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ６．５ｍＬに入れた。１−（ブロモメチ
ル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１５５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム１４２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム９ｍｇ（５２μ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を混
合物に加えた。沈殿を濾過し、少量の水およびＭＴＢＥで洗浄し、乾燥キャビネット中５
０℃で乾燥させた。これによって、標題化合物１４９ｍｇ（純度９５％、理論量の５４％
）を得た。
【０９７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．５１−
７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ、１
Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．３１−
８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０９８０】
実施例７２
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２６】
0006367421.tif 000227
【０９８１】
標題化合物の製造および精製を、実施例７１と同様に行った。実施例７４Ａからの１−
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１６２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）
および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１４３
ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１５２ｍｇ（理論量の５９％）を得
た。
【０９８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４７（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、４．２０（ｑ、
２Ｈ）、４．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ
）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ
ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．３２−８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、
１Ｈ）。
【０９８４】
実施例７３
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸エチル
【化２２７】
0006367421.tif 000228
【０９８５】
標題化合物の製造および精製を、実施例７１と同様に行った。実施例７４Ａからの１−
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１６２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）
および２，３−ジクロロベンジルブロマイド１３６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）から出発し
て、標題化合物１８８ｍｇ（理論量の７４％）を得た。
【０９８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．２７（
ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８
．００（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０９８８】
実施例７４
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２２８】
0006367421.tif 000229
【０９８９】
最初に、実施例７４Ａからの１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１６２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に入れ、１−（ブロモメチル）
−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン２３８ｍｇ（純度６５％、０．５６
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム８ｍｇ
（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却して
室温とした混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシク
ロヘキサン／酢酸エチルとともに撹拌し、沈殿固体を吸引濾過し、真空乾燥した。これに
よって、標題化合物１１５ｍｇ（理論量の４３％）を得た。
【０９９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、３Ｈ）、５．２３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．
３６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（
ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、
１Ｈ）。
【０９９２】
実施例７５
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル
【化２２９】
0006367421.tif 000230
【０９９３】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は２時間であった
。実施例７５Ａからの１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（
０．６３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼン１７７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２５４ｍｇ（理
論量の８０％）を得た。
【０９９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．０９（
ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、
１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４
９（ｓ、１Ｈ）。
【０９９６】
実施例７６
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１
Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２３０】
0006367421.tif 000231
【０９９７】
最初に、実施例７５Ａからの１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２０
０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン５００ｍｇ（１．９０ｍｍｏ
ｌ）を、アルゴン下にＴＨＦ／ＤＭＦ１：１（８．４ｍＬ）に入れ、冷却して−３０℃と
した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル２５７ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）および実施例１
４Ａからの（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール１５４ｍｇ（０
．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹
拌した。後処理のため、反応混合物を冷却して−４０℃とし、１Ｍ塩酸と混合し、昇温さ
せて室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、１Ｍ塩酸で２回および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で１回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ
（方法８）によって精製した。これによって、標題化合物１４２ｍｇ（理論量の４３％）
を得た。
【０９９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６（ｔ、３Ｈ）、
２．４０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳＯシ
グナルによって隠されている）、３．０８−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５８
（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、６．６１−６．７７（ｍ
、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、３Ｈ、部分的にＣＤＣｌ３シグナルによって隠され
ている）、７．４４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１
Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【１０００】
比旋光度：αＤ２０＝＋１４６．６°、（クロロホルム、ｃ＝０．４０５ｇ／１００ｍ
Ｌ）。
【１００１】
実施例７７
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３１】
0006367421.tif 000232
【１００２】
最初に、実施例７６Ａからの１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１．００ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に入れ、１−（ブロモメチル）
−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン８８６ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム８７９ｍｇ（６．３６ｍｍｏｌ）および５ヨウ化カリウム３ｍｇ（０．３２
ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした
混合物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、水およびエタノール／ＭＴＢＥで洗浄し、５０
℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物１．０６ｇ（理論量の６８％）を得た。
【１００３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．０９（
ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、
１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
【１００５】
実施例７８
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３２】
0006367421.tif 000233
【１００６】
標題化合物の製造および精製を、実施例７７と同様に行った。実施例７６Ａからの１−
（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）
および１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン２９５
ｍｇ（純度６５％、０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物８２ｍｇ（理論量の２
６％）を得た。
【１００７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３６（
ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．
７０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ
）。
【１００９】
実施例７９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３３】
0006367421.tif 000234
【１０１０】
実施例７７と同様にして、標題化合物の製造を行った。実施例７６Ａからの１−（１−
メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）および
１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１９１ｍｇ（
０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法８）によってさらに精製した後、
標題化合物１５３ｇ（理論量の４７％）を得た。
【１０１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．４４（
ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７
．７１（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．３
３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【１０１３】
実施例８０
１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３４】
0006367421.tif 000235
【１０１４】
最初に、実施例４６Ａからの１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１２２．５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンゼン１０３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）
に入れ、炭酸カリウム１０３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム６ｍｇ（０
．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次に室温とし、水と混
合した。沈殿を吸引濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄し、５０℃で終夜真空乾燥した。こ
れによって、標題化合物３８ｍｇ（理論量の１９％）を得た。
【１０１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．４３（ｔ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．３３（
ｑ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、
１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４
８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【１０１７】
実施例８１
１−（２−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−
［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３５】
0006367421.tif 000236
【１０１８】
最初に、実施例８１Ａからの１−（２−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル１５８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に入れ、１
−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１２３ｍｇ（０
．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム
７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却した
混合物を水と混合し、沈殿固体を濾過し、水で洗浄した。濾液をジクロロメタンで２回抽
出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を先に単
離された固体と合わせ、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。これによって、１３
１ｍｇ（理論量の５４％）標題化合物を得た。
【１０１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４７（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、４．１６（ｓ、
３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ
）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ
、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．３２（
ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
【１０２１】
実施例８２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３６】
0006367421.tif 000237
【１０２２】
標題化合物の製造および精製を、実施例８０と同様に行った。反応時間は１時間であっ
た。実施例８２Ａからの１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１５
０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼン１４３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）によってさらに精製した後、標題
化合物１１０ｍｇ（理論量の４４％）を得た。
【１０２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．３７（
ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、
７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、
１Ｈ）。
【１０２５】
実施例８３
１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［３−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３７】
0006367421.tif 000238
【１０２６】
最初に、実施例１１７Ａからの１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、１−（
ブロモメチル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン１６５ｍｇ（０．
６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１
０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却し
た混合物を水と混合し、沈殿固体を濾過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶か
し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、３０：１
）によって精製した。これによって、標題化合物１５３ｍｇ（理論量の５０％）を得た。
【１０２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．２８（
ｑ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７
．４１（ｔ、１Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ
）、８．４４−８．５０（ｍ、１Ｈ）。
【１０２９】
実施例８４
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−エチル−２−
メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３８】
0006367421.tif 000239
【１０３０】
標題化合物の製造および精製を、実施例８３と同様に行った。実施例１１７Ａからの１
−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．
５８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）
ベンゼン１７５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１１４ｍｇ（理論量
の３６％）を得た。
【１０３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．２７（
ｑ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、
７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、
１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【１０３３】
実施例８５
１−（１−シクロヘキシル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３
−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２３９】
0006367421.tif 000240
【１０３４】
標題化合物の製造および精製を、実施例８３と同様に行った。実施例１１８Ａからの１
−（１−シクロヘキシル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンゼン１４２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物９０ｍｇ
（理論量の３０％）を得た。
【１０３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．３４−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１
．９２（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、４．１
９（ｑ、２Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．２２（
ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７
．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１
Ｈ）。
【１０３７】
実施例８６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−イソプロピル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２４０】
0006367421.tif 000241
【１０３８】
実施例８３と同様にして、標題化合物の製造を行った。実施例５１Ａからの１−（１−
イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）
および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１７５
ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール５０：１）による精製後、標題化合物６４ｍｇ（理論量の１９％）を得た
。
【１０３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．５６（ｄ、６Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．８２（ｓｐｔ、１Ｈ）、５．１
６（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ
）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（
ｓ、１Ｈ）。
【１０４１】
実施例８７
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチル
【化２４１】
0006367421.tif 000242
【１０４２】
実施例８３と同様にして、標題化合物の製造を行った。実施例５１Ａからの１−（１−
イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）
および１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン１５４ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ
）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５０：１
）による精製後、標題化合物８３ｍｇ（理論量の２８％）を得た。
【１０４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．５６（ｄ、６Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．８２（ｓｐｔ、１Ｈ）、５．１
１（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ
）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４９（
ｓ、２Ｈ）。
【１０４５】
実施例８８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−シクロブチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２４２】
0006367421.tif 000243
【１０４６】
実施例４１Ａからの１−（１−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン１６９ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例８３と同様に
して、標題化合物の製造を行った。後処理のため、反応混合物を水と混合し、沈殿を吸引
濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄し、５０℃で終夜真空乾燥した。固体を、フラッシュク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール７０：１）によって精製した。生成物を
含む分画を濃縮し、残留物について、エタノールで抽出撹拌を行い、濾過し、エタノール
で洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物１４１ｍｇ（理論量の４２
％）を得た。
【１０４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．８６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、４Ｈ、部分的にＤＭＳＯシグナル
によって隠されている）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．０４（５重線、１Ｈ）、５．１６
（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）
、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ
、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
【１０４９】
実施例８９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル
【化２４３】
0006367421.tif 000244
【１０５０】
標題化合物の製造および精製を、実施例８０と同様に行った。実施例７５Ａからの１−
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）および
１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１９１ｍｇ（
０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２２８ｍｇ（理論量の６７％）を得た。
【１０５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．４９−
７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．
９８（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。
【１０５３】
実施例９０
１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［３−フルオロ−２
−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２４４】
0006367421.tif 000245
【１０５４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。実施例４６Ａからの１−（
１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２２．５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ
）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン１
０５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物７３ｍｇ（理論量の３５％）を
得た。
【１０５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．４３（ｔ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、５．２１（
ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６７
（ｑ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ
、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【１０５７】
実施例９１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−エチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２４５】
0006367421.tif 000246
【１０５８】
実施例８０と同様にして、標題化合物の製造を行った。実施例４６Ａからの１−（１−
エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２２．５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）お
よび１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１１２ｍ
ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール３０：１）によってさらに精製した後、標題化合物５２ｍｇ（理論量の２７
％）を得た。
【１０５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、１．４３（ｔ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、５．１６（
ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、
７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、
１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
【１０６１】
実施例９２
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−（シクロプロ
ピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２４６】
0006367421.tif 000247
【１０６２】
最初に、実施例５６Ａからの１−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ７．１ｍＬに入れた
。炭酸カリウム１５６ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム９ｍｇ（０．０５ｍｍ
ｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２６１ｍｇ（純度６５％、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して６０℃として５
時間経過させた。冷却した反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留
物をエタノール中で撹拌し、沈殿固体を吸引濾過し、高真空ポンプで乾燥した。これによ
って、標題化合物１３７ｍｇ（理論量の４４％）を得た。濾液を濃縮し、残留物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって精製した。
そうして、追加の標題化合物５６ｍｇ（全体収率：理論量の６１％）を単離することがで
きた。
【１０６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．４０−０．４８
（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．２７−１
．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ、４Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３
６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８１
（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
【１０６５】
実施例９３
１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル
−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２４７】
0006367421.tif 000248
【１０６６】
実施例８０と同様にして、標題化合物の製造を行った。実施例５１Ａからの１−（１−
イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）
および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１６２
ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール５０：１）によってさらに精製した後、標題化合物９０ｍｇ（理論量の２
９％）を得た。
【１０６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、１．５６（ｄ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．８２（
ｓｐｔ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６０（
ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、２Ｈ）。
【１０６９】
実施例９４
１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル
【化２４８】
0006367421.tif 000249
【１０７０】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は２時間であった
。実施例８７Ａからの１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ
−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）およ
び１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１１７ｍｇ
（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１９５ｍｇ（理論量の８４％）を得た。
【１０７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（
ｑ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、
７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、１
Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【１０７３】
実施例９５
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル
−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル
【化２４９】
0006367421.tif 000250
【１０７４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は２時間であった
。実施例８７Ａからの１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ
−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）およ
び１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（製造：Ｗ
Ｏ２００４／５２８５８、１４９頁、実施例１７６参照）１９４ｍｇ（純度６５％、０．
４６ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール２５０：１）によってさらに精製した後、標題化合物１２０ｍｇ（理論量の５０％）
を得た。
【１０７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．２１（
ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１
Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）
。
【１０７７】
実施例９６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル
−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル
【化２５０】
0006367421.tif 000251
【１０７８】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。実施例８７Ａからの１−（
１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジ
アゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル１６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２
−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１２６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）から出
発して、標題化合物１６７ｍｇ（理論量の６９％）を得た。
【１０７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１５（
ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、
７．４９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【１０８１】
実施例９７
１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオ
ロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２５１】
0006367421.tif 000252
【１０８２】
標題化合物の製造および精製を、実施例４２（方法Ａ）と同様に行った。実施例８７Ａ
からの１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−
ベンゾチアジアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）および実施例１４Ａ
からの（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール１２７ｍｇ（０．６
３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１４９ｍｇ（理論量の５０％）を得た。
【１０８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳ
Ｏシグナルによって隠されている）、３．０３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．
２７（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、６．３１−６．５９
（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ
、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【１０８５】
実施例９８
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル
【化２５２】
0006367421.tif 000253
【１０８６】
標題化合物の製造および精製を、実施例８０と同様に行った。実施例８８Ａからの１−
（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）および１−（
ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１７５ｍｇ（０．６
９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２０４ｍｇ（理論量の６５％）を得た。
【１０８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３６（
ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、
８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、
１Ｈ）。
【１０８９】
実施例９９
１−（４−メチルキノリン−７−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ
ルボン酸エチル
【化２５３】
0006367421.tif 000254
【１０９０】
標題化合物の製造および精製を、実施例８０と同様に行った。実施例９３Ａからの１−
（４−メチルキノリン−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモ
メチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１７１ｍｇ（０．６７ｍｍ
ｏｌ）から出発して、標題化合物２３０ｍｇ（理論量の７５％）を得た。
【１０９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．１１（
ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．
４８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８１（
ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、
１Ｈ）。
【１０９３】
実施例１００
１−（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
−６−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２５４】
0006367421.tif 000255
【１０９４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。反応時間は約１６時間であ
った。実施例９２Ａからの１−（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３
，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および１−（ブロ
モメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１６１ｍｇ（０．６３ｍ
ｍｏｌ）から出発して、標題化合物２５５ｍｇ（理論量の８５％）を得た。
【１０９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、
４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、
１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６２
（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【１０９７】
実施例１０１
１−（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル
【化２５５】
0006367421.tif 000256
【１０９８】
標題化合物の製造および精製を、実施例６７と同様に行った。実施例９２Ａからの１−
（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および実施例１４Ａからの（１Ｓ）−４−（トリ
フルオロメチル）インダン−１−オール１４０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）から出発して、
ＨＰＬＣ（方法８）による精製後、標題化合物１６０ｍｇ（理論量の５１％）を得た。
【１０９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６（ｔ、３Ｈ）、
２．３７−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．１
９（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（
ｑ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．６１−６．７３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、
１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、３Ｈ、部分摘記にＣＨＣｌ３シグナルに
よって隠れている）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、８．２６−８．３０（ｍ、１Ｈ）。
【１１０１】
比旋光度：αＤ２０＝＋１２４．４°、（クロロホルム、ｃ＝０．３６０ｇ／１００ｍ
Ｌ）。
【１１０２】
実施例１０２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２５６】
0006367421.tif 000257
【１１０３】
標題化合物の製造および精製を、実施例８０と同様に行った。実施例９１Ａからの１−
（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００
ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンゼン１６２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２６７ｍ
ｇ（理論量の８９％）を得た。
【１１０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、３．２８（
ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７
．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ
）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
【１１０６】
実施例１０３
１−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）
−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２５７】
0006367421.tif 000258
【１１０７】
最初に、実施例９１Ａからの１−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフ
ィン４７５ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にＴＨＦ／ＤＭＦ１：１（７．６ｍ
Ｌ）に入れた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル２３５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を滴下
し、次に実施例１４Ａからの（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オー
ル１４１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後
処理のため、混合物を１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機相を
、１Ｍ塩酸で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。これ
によって、標題化合物１２５ｍｇ（理論量の４０％）を得た。
【１１０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６（ｔ、３Ｈ）、
２．３８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳＯシ
グナルによって隠されている）、２．６７（ｔ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、３．０
８−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、
４．３６（ｑ、２Ｈ）、６．６２−６．７４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．
１３（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）
、７．４７（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【１１１０】
比旋光度：αＤ２０＝＋１２８．５°、（クロロホルム、ｃ＝０．４１５ｇ／１００ｍ
Ｌ）。
【１１１１】
実施例１０４
１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロ
メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２５８】
0006367421.tif 000259
【１１１２】
最初に、実施例９５Ａからの１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン４３４ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にＴＨ
Ｆ／ＤＭＦ１：１（７．３ｍＬ）に入れ、冷却して−３０℃とした。アゾジカルボン酸ジ
イソプロピル２１８μＬ（１．１０ｍｍｏｌ）、次に実施例１４Ａからの（１Ｓ）−４−
（トリフルオロメチル）インダン−１−オール１３４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で３０分間撹拌し
た。後処理のため、反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｍ塩酸５ｍＬと混合し、次に室温
で酢酸エチルによって抽出した。有機相を１Ｍ塩酸で２回および飽和塩化ナトリウム溶液
で１回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物について、エタノール
で抽出的撹拌を行い、沈殿固体を吸引濾過し、廃棄した。濾液をロータリーエバポレータ
で濃縮し、少量のジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジ
クロロメタン／メタノール１２０：１から２０：１）によって精製した。得られた生成物
をＨＶ下に乾燥させ、次にシクロヘキサン／酢酸エチル１：１  １０ｍＬ中で撹拌した。
固体を濾過し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物１４６ｍｇ（理論量の４
７％）を得た。
【１１１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．３０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５３（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳ
Ｏシグナルによって隠されている）、３．０４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．
３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ
）、６．３７−６．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ
、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【１１１５】
実施例１０５
３−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メチル］−１−（１，３−ジメチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２５９】
0006367421.tif 000260
【１１１６】
最初にアルゴン下に入れた実施例９６Ａからの（３−クロロ−４−メチル−２−チエニ
ル）メタノール３３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および７４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の脱
水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル４５μＬ（０．２
３ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、実施例２Ａからの１−（１，３−ジメチル−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル６５ｍｇ（０．１８ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、１Ｎ塩酸３滴を加え、
反応混合物全体を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって分離した。生成物を含む分画をロー
タリーエバポレータで濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で撹拌した。固体を吸引濾過
し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物２６ｍｇ（理論量の２６％）を得
た。
【１１１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ、一部が水のシグナルによって隠れてい
る）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．１４
−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８
．３６（ｓ、１Ｈ）。
【１１１９】
実施例１０６
３−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（
１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル（ラセミ体）
【化２６０】
0006367421.tif 000261
【１１２０】
最初にアルゴン下に−４０℃で入れた実施例２Ａからの１−（１，３−ジメチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５
８ｍｍｏｌ）および４５７ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィンのＴＨＦ／
ＤＭＦ１：１（１６ｍＬ）中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル２２９μＬ（１．
１６ｍｍｏｌ）を滴下した。実施例９７Ａからの４，６−ジフルオロインダン−１−オー
ル１２８ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに
終夜撹拌した。後処理のため、氷冷しながら、１Ｎ塩酸５ｍＬを加え、混合物をさらに１
５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で２回、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し
、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製
した。これによって、標題化合物１７８ｍｇ（理論量の６１％）を得た。
【１１２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．３５−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３
．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２
Ｈ）、６．２５−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−
７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
【１１２３】
実施例１０７
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラ
セミ体）
【化２６１】
0006367421.tif 000262
【１１２４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１０６と同様に行った。実施例２Ａからの１−
（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および実施例１００Ａからの６−メチルインダン
−１−オール１１２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１３０ｍｇ（理
論量の４７％）を得た。
【１１２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｔ、３Ｈ
）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ
、１Ｈ）、３．０４−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３
Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、６．２４−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．０１（
ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．
４７（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。
【１１２７】
実施例１０８
３−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（
ラセミ体）
【化２６２】
0006367421.tif 000263
【１１２８】
反応時間を１時間とし、実施例３１Ａからの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）およ
び実施例９７Ａからの４，６−ジフルオロインダン−１−オール１２７ｍｇ（０．７４ｍ
ｍｏｌ）から出発して、実施例１０３と同様にして、標題化合物の製造を行った。生成物
を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製した。これによって、標題化合物１７３ｍｇ（理
論量の５７％）を得た。
【１１２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．３５−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．００−３
．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、６．２７−６．５
２（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、
７．７６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）。
【１１３１】
実施例１０９
３−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３−メチ
ル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ体
）
【化２６３】
0006367421.tif 000264
【１１３２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１０８と同様に行った。実施例３１Ａからの１
−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および実施例１００Ａからの６−メチルインダン−１
−オール１１１ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１３１ｍｇ（理論量
の４７％）を得た。
【１１３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ
、１Ｈ）、３．０１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２
Ｈ）、６．２１−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．９１−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（
ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．
９２（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
【１１３５】
実施例１１０
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化２６４】
0006367421.tif 000265
【１１３６】
標題化合物の製造および精製を、実施例１０８と同様に行った。実施例２Ａからの１−
（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）および実施例９８Ａからの６−フルオロ−４−（ト
リフルオロメチル）インダン−１−オール５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、
標題化合物６８ｍｇ（理論量の７１％）を得た。
【１１３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）
、２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．
０７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．４０（ｍ、７Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、６．４７
−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７
．０８−７．１７（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【１１３９】
実施例１１１
６−［５−（エトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリ
フルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３，４−ジヒドロ
ピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒエナンチオマー）
【化２６５】
0006367421.tif 000266
【１１４０】
標題化合物の製造および精製を、最初に氷浴冷却して、実施例１０８と同様に行った。
実施例１０１Ａからの６−［５−（エトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−３，４−
ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．５０ｇ（５．８０ｍ
ｍｏｌ）および実施例１４Ａからの４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（
Ｓエナンチオマー）１．２９ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２．２９
ｇ（理論量の６１％）を得た。
【１１４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｔ、３Ｈ
）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ
、１Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３
２（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、６．３３−６．５９（ｍ、１Ｈ）、７．
２６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．９６（
ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【１１４３】
実施例１１２
１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２６６】
0006367421.tif 000267
【１１４４】
実施例１１１からの化合物２．２９ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬ
およびトリフルオロ酢酸５０ｍＬ中室温で１時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルおよび１Ｍ炭酸ナトリウム溶液と混合し
た。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロー
タリーエバポレータで濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合
物１．６６ｇ（理論量の８４％）を得た。
【１１４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．３４−２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３
．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒ．
ｍ．、１Ｈ）、７．０６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．４５−７
．５５（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１１４７】
実施例１１３
１−（３−エチル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２６７】
0006367421.tif 000268
【１１４８】
最初に、実施例１１２からの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ
）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に入れた。ヨードエタン３６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および炭
酸セシウム１２６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌
した。反応混合物冷却して室温とし、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精
製した。これによって、標題化合物７７ｍｇ（理論量の７２％）を得た。
【１１４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４０分；ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、６Ｈ）
、２．３１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．
１２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８２
（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、６．４８−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ
、１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４
１（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【１１５１】
実施例１１４
１−（３−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメ
チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２６８】
0006367421.tif 000269
【１１５２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１１３と同様に行った。実施例１１２からの１
−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル（Ｒエナンチオマー）２００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン７９
ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１２５ｍｇ（理論量の５７％）を得
た。
【１１５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）
、１．４０−１．４４（ｍ、６Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．
５７（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３４
−３．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、１Ｈ）、６
．４７−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、３Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ、２Ｈ
）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。
【１１５５】
実施例１１５
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキ
ソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ジア
ステレオマー混合物）
【化２６９】
0006367421.tif 000270
【１１５６】
標題化合物の製造および精製を、反応時間を１６時間とし、実施例１１３と同様に行っ
た。実施例１１２からの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）２５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およ
び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ体）１１２ｍｇ
（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１８６ｍｇ（理論量の５７％）を得た。
【１１５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）
、２．２８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．
１２（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ、４Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）
、４．１１−４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．２５−４．４７（ｍ、２Ｈ）、６．４７−６．
６０（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ、２Ｈ）
、７．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。
【１１５９】
実施例１１６
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ
）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１
，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２７０】
0006367421.tif 000271
【１１６０】
ＤＭＦ  ７．５ｍＬ中の実施例１１２からの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（ト
リフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）２５０ｍｇ（０
．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３１７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム２ｍ
ｇ（１２μｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン１０３ｍｇ（
０．５８ｍｍｏｌ）を６０℃で撹拌した。１６時間後の変換が不十分であったことから、
１６時間後に追加の炭酸セシウムおよび３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン
各１当量を加え、再度４０時間後に、混合物を６０℃で終夜撹拌した。次に、冷却して室
温とした反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物をＭＴＢＥ中で撹拌
し、形成された固体を吸引濾過した。固体は未反応の反応物であった（８８ｍｇ）。濾液
を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製した。これによって、標題化合
物１０６ｍｇ（理論量の３５％）を得た。
【１１６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２
．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、６．３６−
６．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．
４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）
。
【１１６３】
実施例１１７
１−（３−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロ
メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２７１】
0006367421.tif 000272
【１１６４】
実施例１１２からの化合物１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸
３３．４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（Ｉ）２４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム４１．２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、ピリジン３１μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）
のトルエン（２ｍＬ）の混合物を７０℃で６時間撹拌した。次に、冷却して室温とした反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によ
って精製した。これによって、標題化合物９０ｍｇ（理論量の８４％）を得た。
【１１６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２−１．０１（
ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、２．３９−２．
５１（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓｐｔ、１Ｈ）
、３．０８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、
１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、６．５５−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０５
（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７
．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【１１６７】
実施例１１８
１−［３−（シアノメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオ
ロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）
【化２７２】
0006367421.tif 000273
【１１６８】
最初に、実施例１１２からの１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ
）を、アセトニトリル（３．７ｍＬ）に入れ、ブロモアセトニトリル９３ｍｇ（０．７７
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１６１ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
７０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした反応混合物を１Ｎ塩酸３ｍＬと混合し、１
０分間撹拌した。混合物全体を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって直接分離した。これによ
って、標題化合物１８０ｍｇ（理論量の８３％）を得た。
【１１６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．３８−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３
．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２
Ｈ）、６．３５−６．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４６−
７．６１（ｍ、３Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。
【１１７１】
実施例１１９
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−
イル）−２，４−ジオキソ−３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾフル−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル（ラセミ体）
【化２７３】
0006367421.tif 000274
【１１７２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１０８と同様に行った。実施例３１Ａからの１
−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル７１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および実施例９９Ａからの７−（トリフルオロメチル）
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（ラセミ体）５０ｍｇ（０．２４ｍ
ｍｏｌ）から出発して、標題化合物３５ｍｇ（理論量の３１％）を得た。
【１１７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．３５分；ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ）
、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、４．６９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４
．７９（ｔ、１Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、７．０
５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．３８
（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。
【１１７５】
実施例１２０
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（
ラセミ体）
【化２７４】
0006367421.tif 000275
【１１７６】
最初に、アルゴン雰囲気下、実施例２Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）
およびトリフェニルホスフィン４５７ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ８ｍＬおよ
びＴＨＦ  ８ｍＬに入れ、冷却して−４０℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル２
２９μＬ（１．１６ｍｍｏｌ）と、次に実施例１０２Ａからの化合物１５５ｍｇ（純度８
０％、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。次
に、１Ｎ塩酸２５ｍＬを加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。後処理のため、氷冷し
ながら、１Ｎ塩酸５ｍＬを反応混合物に加え、混合物をさらに１５分間撹拌し、次に酢酸
エチルで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、次に
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレー
タで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製した。これによって、標題
化合物８９ｍｇ（理論量の３０％）を得た。
【１１７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．２４−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３
．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３
Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、６．２５−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ
）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．２９（ｍ、２Ｈ）、
７．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。
【１１７９】
実施例１２１
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２７５】
0006367421.tif 000276
【１１８０】
最初に、実施例１からの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）
−ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル５．６０ｇ（１０．８４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸７８ｍＬおよび濃塩酸３９ｍ
Ｌに入れ、１２０℃で１時間撹拌した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、
沈殿を吸引濾過した。固体を水およびＭＴＢＥで順次洗浄し、次に５０℃で減圧下に乾燥
した。これによって、標題化合物５．１１ｇ（理論量の９６％）を得た。
【１１８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２２−
７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１
Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１１８３】
実施例１２２
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２７６】
0006367421.tif 000277
【１１８４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１２１と同様に行った。実施例８からの３−［
２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１１４ｍｇ（０．２０ｍｍ
ｏｌ）から出発して、標題化合物９２ｍｇ（理論量の８５％）を得た。
【１１８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３４（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、
７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８
８（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．７３
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１１８７】
実施例１２３
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２７７】
0006367421.tif 000278
【１１８８】
標題化合物の製造および精製を、実施例１２１と同様に行った。実施例２からの３−［
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．３７
ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物６７ｍｇ（理論量の８８％）を得た。
【１１８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３４（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、
７．３８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６
３（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．７２
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１１９１】
実施例１２４
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２７８】
0006367421.tif 000279
【１１９２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例３からの３
−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）から出発
して、標題化合物１４７ｍｇ（理論量の７８％）を得た。
【１１９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３４（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、３Ｈ）、
７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６
１（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１１９５】
実施例１２５
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２７９】
0006367421.tif 000280
【１１９６】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５からの１
−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１７０ｍｇ（０
．３３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１４１ｍｇ（理論量の８７％）を得た。
【１１９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３４（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、
７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１
Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１１９９】
実施例１２６
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２８０】
0006367421.tif 000281
【１２００】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例４からの１
−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−イル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１６１ｍｇ（０
．３１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１１５ｍｇ（理論量の７６％）を得た。
【１２０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３４（ｓ、３Ｈ
）、３．３６−３．３９（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ
、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１
Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２０３】
実施例１２７
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２８１】
0006367421.tif 000282
【１２０４】
反応時間を３０分間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例６からの３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１−（１，
３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１１０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物８０ｍｇ（理論量の７６％）
を得た。
【１２０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２−３．４（２
ｓ、水のシグナルによって隠れている）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．１９（
ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．
４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２０７】
実施例１２８
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２８２】
0006367421.tif 000283
【１２０８】
反応時間を３０分間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例７からの３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（１，３−ジメ
チル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル７５ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物６２ｍｇ（理論量の８７％）を得た。
【１２０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４１（ｓ、３Ｈ
）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．０６−
７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．
３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）
、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２１１】
実施例１２９
３−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２８３】
0006367421.tif 000284
【１２１２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１２１と同様に行った。反応時間は４５分であ
った。実施例９からの３−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（１，３−ジメ
チル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２４４ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１９８ｍｇ（理論量の８５％）を得た
。
【１２１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３１（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．０２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ
、４Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１
Ｈ）、１２．７３（ｓ、１Ｈ）。
【１２１５】
実施例１３０
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２８４】
0006367421.tif 000285
【１２１６】
標題化合物の製造および精製を、実施例１２１と同様に行った。反応時間は４５分間で
あった。実施例１０からの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル２６８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２１５ｍｇ（理
論量の８４％）を得た。
【１２１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３１（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８
（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ
、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｓ、１Ｈ）。
【１２１９】
実施例１３１
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸（ラセミ体）
【化２８５】
0006367421.tif 000286
【１２２０】
最初に、実施例１１からの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロ
メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１０３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、アセトニト
リル／水１．５：１（２．５ｍＬ）に入れ、炭酸水素ナトリウム３６ｍｇ（０．４３ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（方法７）によって分離した。生成物分画をロータリーエ
バポレータでほぼ完全に濃縮し、沈殿固体を濾過し、高真空ポンプで乾燥した。これによ
って、標題化合物３２ｍｇ（理論量の３３％）を得た。
【１２２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．４６
（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４８（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠さ
れている）、３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ、一部が
水のシグナルによって隠れている）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．３８（ｍ、
３Ｈ）、６．３６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３１
−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、１
２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２２３】
実施例１３２
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化２８６】
0006367421.tif 000287
【１２２４】
実施例１３からの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル４．２０ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）をと氷酢酸４０ｍＬおよ
び濃塩酸２０ｍＬともに還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、次
に水３００ｍＬで希釈した沈殿固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、ＨＶ下に乾燥させ
た。そうして得られた固体をトルエン４５ｍＬとともに撹拌した。最初に、それは完全に
溶解したが、数分後に結晶固体が生成した。混合物を冷却して０℃とし、この温度で３０
分間撹拌した。次に、固体を濾過し、トルエン５ｍＬで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。こ
れによって、標題化合物３．１７ｇ（理論量の８１％）を得た。
【１２２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８−２．４６
（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ、１Ｈ；部分的にＤＭＳＯシグナル下に隠れてい
る）、３．１０（ｄｔ、１Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ、１Ｈ；部分的にＤＭＳＯシグ
ナル下に隠れている）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、６．３６−６．
６０（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ、２Ｈ）
、７．４８−７．５８（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１
Ｈ）。
【１２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２−２．５３（
ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．
３９（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５９
−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．２
８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、１２．４５
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２２８】
同様の実験で、純度９９％の分画を単離することができた。このバッチについて、測定さ
れた比旋光度は次の通りであった。
【１２２９】
比旋光度：αＤ２０＝＋１１０．６°、（メタノール、ｃ＝０．４０５ｇ／１００ｍＬ
）。
【１２３０】
キマーゼとの複合体におけるＸ線構造解析によって、このエナンチオマーについてのＲ
配置が確認された。
【１２３１】
実施例１３３
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸（Ｓエナンチオマー）
【化２８７】
0006367421.tif 000288
【１２３２】
実施例１２からの化合物５．１０ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）を氷酢酸５０ｍＬおよび濃塩
酸２５ｍＬ中還流温度で１５分間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をアセトニト
リル５ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって少量ずつ分離した。これによって
、標題化合物４．５ｇ（理論量の９３％）を得た。
【１２３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３３−２．４６（
ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（
ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．
６６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２
０−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．３８
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２３５】
実施例１３４
１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロ
メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化２８８】
0006367421.tif 000289
【１２３６】
反応時間を４５分間として実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行っ
た。実施例１０４からの１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（ト
リフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）から
出発して、ＨＰＬＣ（方法８）によってさらに精製した後、標題化合物９２ｍｇ（理論量
の８０％）を得た。
【１２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３１−２．４３（
ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．
２８（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．４７（ｍ、１Ｈ）、６．５０
−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、
２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、１２．３１（ｓ、１
Ｈ）。
【１２３９】
実施例１３５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジエチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２８９】
0006367421.tif 000290
【１２４０】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２１からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジエチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１７０ｍｇ（０
．３０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１３３ｍｇ（理論量の８２％）を得た。
【１２４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、６Ｈ
）、３．８２−３．９６（ｍ、４Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ
、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６
３（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．７１
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２４３】
実施例１３６
１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２９０】
0006367421.tif 000291
【１２４４】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２２からの
１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１７０ｍｇ（
０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１４４ｍｇ（理論量の８９％）を得た。
【１２４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、６Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、
７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、３Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、１
Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）。
【１２４７】
実施例１３７
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２９１】
0006367421.tif 000292
【１２４８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２３からの
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２４４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）から出
発して、標題化合物１８８ｍｇ（理論量の８１％）を得た。
【１２４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、６Ｈ
）、３．８３−３．９５（ｍ、４Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ
、２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５
７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２５１】
実施例１３８
１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２９２】
0006367421.tif 000293
【１２５２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２４からの
１−（１，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
５−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１６７ｍｇ（
０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物９６ｍｇ（理論量の６１％）を得た。
【１２５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、６Ｈ
）、３．８３−３．９６（ｍ、４Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ
、２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６
３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２５５】
実施例１３９
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−１−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２９３】
0006367421.tif 000294
【１２５６】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例１８からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−１−メ
チル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル７３ｍｇ
（０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物５０ｍｇ（理論量の６９％）を得た。
【１２５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｑ、２Ｈ）、５．２１−５．２７（ｍ、２Ｈ）、
７．２１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４
６（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．７２
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２５９】
実施例１４０
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−１−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２９４】
0006367421.tif 000295
【１２６０】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例１９からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−１−メ
チル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル７５ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物３５ｍｇ（理論量の４９％）を得た。
【１２６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｑ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．２２−
７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１
Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（
ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２６３】
実施例１４１
１−（３−エチル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２９５】
0006367421.tif 000296
【１２６４】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２０からの
１−（３−エチル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル５３ｍｇ
（０．１０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２３ｍｇ（理論量の４６％）を得た。
【１２６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｑ、２Ｈ）、５．１１（
ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．
４６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）
、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２６７】
実施例１４２
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−２−
オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸
【化２９６】
0006367421.tif 000297
【１２６８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２５からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−２−オ
キソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル９０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物５５ｍｇ
（理論量の６１％）を得た。
【１２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４１（ｓ、３Ｈ
）、４．８１（ｑ、２Ｈ）、５．２２−５．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ
、３Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．４
６（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２７１】
実施例１４３
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−２−
オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸
【化２９７】
0006367421.tif 000298
【１２７２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２６からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−２−オ
キソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル８０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物４６ｍｇ
（理論量の５７％）を得た。
【１２７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４１（ｓ、３Ｈ
）、４．８０（ｑ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、
７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８
３（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２７５】
実施例１４４
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸
【化２９８】
0006367421.tif 000299
【１２７６】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例２７からの
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル４１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２５ｍｇ
（理論量の６３％）を得た。
【１２７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｑ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．３１−
７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．
４３（ｓ、１Ｈ）、１２．７６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２７９】
実施例１４５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−（シクロプロ
ピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸
【化２９９】
0006367421.tif 000300
【１２８０】
実施例２９からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［
３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル６５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２
１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。得られた粗生成物をさらに、分
取ＨＰＬＣ（方法２２）によって精製した。これによって、標題化合物２３ｍｇ（理論量
の６２％）を得た。
【１２８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３５−０．４９
（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｓ、ＤＭＳＯシグナルによっ
て隠れている）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）
、７．２２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．
６３（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．７
３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２８３】
実施例１４６
１−［３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸
【化３００】
0006367421.tif 000301
【１２８４】
標題化合物の製造および精製を、実施例１２１と同様に行った。実施例３０からの１−
［３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル６９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって
さらに精製した後、標題化合物２９ｍｇ（９０％、理論量の４０％）を得た。
【１２８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３５−０．４１
（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、２
．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、ＤＭＳＯシグナルによって隠れている）、３．７２
（ｄ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７
．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ
）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２８７】
実施例１４７
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−（シクロプロ
ピルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸
【化３０１】
0006367421.tif 000302
【１２８８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例３１からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−（シクロプロピ
ルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸エチル１１５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物９２ｍｇ（理論量
の８４％）を得た。
【１２８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３５−０．４１
（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、３
．４（ｓ、水のシグナルによって隠れている）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、５．２５（ｂｒ
．ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７
．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ
）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２９１】
実施例１４８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−３−
（オキセタン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸（ラセミ体）
【化３０２】
0006367421.tif 000303
【１２９２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例３２からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−メチル−３−（
オキセタン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチルから出発して５６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、標題化合物１０ｍｇ（理
論量の１８％）を得た。
【１２９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１１−２．２１
（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｑ
、１Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１
１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ
、２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６
０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、
１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２９５】
実施例１４９
１−（３−シクロブチル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３０３】
0006367421.tif 000304
【１２９６】
反応時間を５．５時間として６０℃で実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造お
よび精製を行った。実施例３３からの１−（３−シクロブチル−１−メチル−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル３３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物１８ｍｇ（理論量の５７％）を得た。
【１２９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７３−１．９０
（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグ
ナルによって隠されている）、２．７５−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、一部が
水のシグナルによって隠れている）、４．７８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、
２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４０
−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ、
１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１２９９】
実施例１５０
１−（３−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル
］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３０４】
0006367421.tif 000305
【１３００】
反応時間を２時間とし６０℃で実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精
製を行った。実施例３５からの１−（３−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル１４１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物１０７ｍｇ（理論量の８０％）を得た。
【１３０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６−０．９２
（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグ
ナルによって隠されている）、２．８８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、一部が
水のシグナルによって隠れている）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、７
．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６３
（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３０３】
実施例１５１
１−（３−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３０５】
0006367421.tif 000306
【１３０４】
反応時間を５．５時間として６０℃で実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造お
よび精製を行った。実施例３４からの１−（３−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル３３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物２５ｍｇ（理論量の７６％）を得た。
【１３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４４（ｄ、６Ｈ
）、２．４７（ｓ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、３．３５（ｓ、
一部が水のシグナルによって隠れている）、４．５５−４．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１２
（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７
．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
。
【１３０７】
実施例１５２
１−［３−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸
【化３０６】
0006367421.tif 000307
【１３０８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例３８からの
１−［３−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル５７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物４８ｍｇ
（理論量の８３％）を得た。
【１３０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｑ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．３０（
ｄｄ、１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７
．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
。
【１３１１】
実施例１５３
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸
【化３０７】
0006367421.tif 000308
【１３１２】
標題化合物の製造および精製を、実施例１２１と同様に行った。実施例３９からの１−
［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル５２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ（方法８）による精製およ
び化合物のＨＰＬＣ（方法２３）による追加の精密精製後、標題化合物１９ｍｇ（理論量
の３７％）を得た。
【１３１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３６−０．４２
（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、２
．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ、一部が水のシグナルによって隠れてい
る）、３．７７（ｄ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３
３−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．７２
（ｓ、１Ｈ）。
【１３１５】
実施例１５４
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３０８】
0006367421.tif 000309
【１３１６】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７１からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル１４９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物１１５ｍｇ（理論量の８０％）を得た。
【１３１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３７（ｓ、３Ｈ
）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ
、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、
１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、１２．７６（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）。
【１３１９】
実施例１５５
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３０９】
0006367421.tif 000310
【１３２０】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７２からの
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（
トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル１５１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物１２４ｍｇ（理論量の８６％）を得た。
【１３２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、４．３７（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、
７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７
６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．３１−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．６１（
ｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３２３】
実施例１５６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸
【化３１０】
0006367421.tif 000311
【１３２４】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７３からの
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン
酸エチル１８８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１４３ｍｇ（理論量
の８０％）を得た。
【１３２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３７（ｓ、３Ｈ
）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ
、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．０
０（ｄ、１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．７５
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３２７】
実施例１５７
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３１１】
0006367421.tif 000312
【１３２８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７４からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル１１５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物９２ｍｇ（理論量の８４％）を得た。
【１３２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３７（ｓ、３Ｈ
）、５．２２−５．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７
．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．２
９−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３３１】
実施例１５８
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸
【化３１２】
0006367421.tif 000313
【１３３２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７５からの
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２５４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２
１２ｍｇ（理論量の８８％）を得た。
【１３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、
７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６
３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９９（ｍ、１Ｈ）、
８．１６−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ
）。
【１３３５】
実施例１５９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３１３】
0006367421.tif 000314
【１３３６】
氷酢酸／濃塩酸２：１（体積比）１．５ｍＬ中の実施例８２からの３−［２−クロロ−
３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル９４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加熱して１２０℃として３０分間経過させ
た。冷却した反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとともに撹拌し、沈殿固体を
吸引濾過し、５０℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化合物８８ｍｇ（理論量の
９８％）を得た。
【１３３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．００（ｓ、３Ｈ
）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、
７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、
１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）。
【１３３９】
実施例１６０
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３１４】
0006367421.tif 000315
【１３４０】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７７からの
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（
トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル１７０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物１２４ｍｇ（理論量の７７％）を得た。
【１３４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、
７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１
Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）
、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３４３】
実施例１６１
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３１５】
0006367421.tif 000316
【１３４４】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７８からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル８２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物５２ｍｇ（理論量の６６％）を得た。
【１３４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８９（ｓ、３Ｈ
）、５．２５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６
８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．３３（
ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３４７】
実施例１６２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３１６】
0006367421.tif 000317
【１３４８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例７９からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル１２０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物８３ｍｇ（理論量の７４％）を得た。
【１３４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８９（ｓ、３Ｈ
）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ
、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．８
３（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（
ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３５１】
実施例１６３
１−（２−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−
［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３１７】
0006367421.tif 000318
【１３５２】
反応時間を３．５時間として６０℃で実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造お
よび精製を行った。実施例８１からの１−（２−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル
］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１１６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法９）によってさら
に精製した後、標題化合物４０ｍｇ（理論量の３６％）を得た。
【１３５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、部分
的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、
２Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５４
−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７
．９０−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．３５
（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３５５】
実施例１６４
１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［３−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３１８】
0006367421.tif 000319
【１３５６】
最初に、実施例８３からの１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１５３ｍｇ
（０．３０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２．１ｍＬおよび濃塩酸１．１ｍＬに入れ、１２０℃で
１時間撹拌した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで３回
抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留酢酸を
除去するため、残留物をメタノール／ジクロロメタンとともに撹拌し、再度濃縮し、真空
乾燥した。これによって、標題化合物１２０ｍｇ（理論量の８１％）を得た。
【１３５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６（ｔ、３Ｈ
）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．２３−
７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１
Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．５４（
ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３５９】
実施例１６５
１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［３−フルオロ−２
−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−５−カルボン酸
【化３１９】
0006367421.tif 000320
【１３６０】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例９０からの
１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［３−フルオロ−２−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル７３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化
合物１６ｍｇ（理論量の２３％）を得た。
【１３６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３（ｔ、３Ｈ
）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、
７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１
Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）
、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３６３】
実施例１６６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−エチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３２０】
0006367421.tif 000321
【１３６４】
最初に、実施例９１からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル５３ｍｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）を、氷酢酸０．７ｍＬおよび濃塩酸０．４ｍＬに入れ、１２０℃で１時間撹拌した。
次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方
法８）によって精製した。これによって、標題化合物３７ｍｇ（理論量の７５％）を得た
。
【１３６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３（ｔ、３Ｈ
）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、
７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１
Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４０（
ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【１３６７】
実施例１６７
１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸
【化３２１】
0006367421.tif 000322
【１３６８】
実施例１６６と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例８０からの
１−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（
トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−５−カルボン酸エチル３８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合
物９ｍｇ（理論量の２５％）を得た。
【１３６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３（ｔ、３Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３３−
７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１
Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）
、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
【１３７１】
実施例１６８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−エチル−２−
メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３２２】
0006367421.tif 000323
【１３７２】
実施例１６６と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例８４からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−エチル−２−メ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１１４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から出発
して、標題化合物９３ｍｇ（理論量の８３％）を得た。
【１３７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３４（ｔ、３Ｈ
）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．４３−
７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１
Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）。
【１３７５】
実施例１６９
１−（１−シクロヘキシル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３
−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３２３】
0006367421.tif 000324
【１３７６】
実施例１６６と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例８５からの
１−（１−シクロヘキシル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−
［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）
から出発して、標題化合物７４ｍｇ（理論量の８１％）を得た。
【１３７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８−１．５７
（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２
．１２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、４．３３−４．４３（ｍ、１Ｈ
）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、
７．６４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９２−８．０
１（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３７９】
実施例１７０
１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル
−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３２４】
0006367421.tif 000325
【１３８０】
最初に、実施例９３からの１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９１ｍｇ（０．１８
ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１．３ｍＬおよび濃塩酸０．６ｍＬに入れ、１２０℃で１時間撹拌
した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールと
ともに撹拌し、固体を濾過し、真空乾燥した。濾液を再度濃縮し、残留物を真空乾燥した
。これによって、合計６１ｍｇ（理論量の７０％）標題化合物を得た。
【１３８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｄ、６Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、４．７８−４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、
７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６
３（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．４８−
８．５２（ｍ、２Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３８３】
実施例１７１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−イソプロピル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３２５】
0006367421.tif 000326
【１３８４】
最初に、実施例８６からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル６５ｍｇ（０．１２
ｍｍｏｌ）を、氷酢酸０．９ｍＬおよび濃塩酸０．４ｍＬに入れ、１２０℃で１時間撹拌
した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールと
ともに撹拌し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥した。濾液を濃縮し、残留
物を真空乾燥した。これによって、標題化合物合計４４ｍｇ（理論量の７１％）を得た。
【１３８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５（ｓ、３Ｈ
）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、４．７８−４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、
７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６
６（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、
８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３８７】
実施例１７２
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸
【化３２６】
0006367421.tif 000327
【１３８８】
実施例１７１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例８７からの
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ
ルボン酸エチル８３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物５９ｍｇ（理論
量の７２％）を得た。
【１３８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｄ、６Ｈ
）、４．７８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ
、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５
７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、
８．４８−８．５２（ｍ、２Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３９１】
実施例１７３
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−（シクロプロ
ピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３２７】
0006367421.tif 000328
【１３９２】
実施例１７１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例９２からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［１−（シクロプロピ
ルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１３５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）か
ら出発して、標題化合物５９ｍｇ（理論量の４５％）を得た。
【１３９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．４１−０．４８
（ｍ、２Ｈ）、０．５２−０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．３６（ｍ、１Ｈ）、４
．１７（ｄ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５
８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．８９（ｍ、１Ｈ）、
８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３９５】
実施例１７４
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−シクロブチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３２８】
0006367421.tif 000329
【１３９６】
実施例１７１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例８８からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−シクロブチル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、
標題化合物９０ｍｇ（理論量の６８％）を得た。
【１３９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８６−１．９６
（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）
、４．９９−５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、
１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７５
（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８
．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１３９９】
実施例１７５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ
−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸
【化３２９】
0006367421.tif 000330
【１４００】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例８９からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−
インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２２８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１
７０ｍｇ（理論量の７７％）を得た。
【１４０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１０（ｓ、３Ｈ
）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ
、１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１
８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４０３】
実施例１７６
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１
Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３３０】
0006367421.tif 000331
【１４０４】
反応時間を４５分間として実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行っ
た。実施例７６からの１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１１９ｍｇ（
０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物８１ｍｇ（理論量の７１％）を得た。
【１４０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．４５−２．５４（ｍ
、１Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４
８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．６２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、
７．２８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１
Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、１２．５３（ｓ、１Ｈ）。
【１４０７】
実施例１７７
１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３３１】
0006367421.tif 000332
【１４０８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例９４からの
１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾ
チアジアゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル
］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１９５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１５３ｍｇ（理論量の７９
％）を得た。
【１４０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている）、
５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１
Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５９−
７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４１１】
実施例１７８
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル
−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３３２】
0006367421.tif 000333
【１４１２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例９５からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル−
２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物９８ｍｇ（理論量の８５％
）を得た。
【１４１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２７（ｓ、部分
的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、５．２３（ｓ、
２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２４
−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、
２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４１５】
実施例１７９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル
−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３３３】
0006367421.tif 000334
【１４１６】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例９６からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１，３−ジメチル−
２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル１６７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１２９ｍｇ（理論量の８０
％）を得た。
【１４１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２７（ｓ、３Ｈ
）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、
７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５
６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、
８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４１９】
実施例１８０
１−（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオ
ロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３３４】
0006367421.tif 000335
【１４２０】
標題化合物の製造および精製を、実施例１２１と同様に行った。実施例９７からの１−
（１，３−ジメチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチア
ジアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸エチル１３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（
方法８）によってさらに精製した後、標題化合物５０ｍｇ（理論量の４０％）を得た。
【１４２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４４分；ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３２−２．４４（
ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．
２０（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、６．５１
−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ
、１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．４
４（ｓ、１Ｈ）。
【１４２３】
実施例１８１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３３５】
0006367421.tif 000336
【１４２４】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例１６からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２０ｍｇ（０．０４ｍ
ｍｏｌ）から出発して、標題化合物１４ｍｇ（理論量の７１％）を得た。
【１４２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３０（ｓ、３Ｈ
）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ
、１Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４
４（ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）、１２．６９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４２７】
実施例１８２
１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３３６】
0006367421.tif 000337
【１４２８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例１４からの
１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イ
ル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２９ｍｇ（０．２
６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１１３ｍｇ（理論量の９３％）を得た。
【１４２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｓ、３Ｈ）
、３．３２（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７
．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６３
（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）。
【１４３１】
実施例１８３
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３３７】
0006367421.tif 000338
【１４３２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例１５からの
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）から出発して、
標題化合物２２ｍｇ（理論量の７３％）を得た。
【１４３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３０（ｓ、一部
が水のシグナルによって隠れている）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、３Ｈ）、
７．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６
１（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）、１２．６９（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）。
【１４３５】
実施例１８４
１−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３３８】
0006367421.tif 000339
【１４３６】
標題化合物の製造および精製を、実施例１と同様に行った。実施例２７Ａからの１−（
６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２
００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンゼン１６８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、エタノールから
さらに再結晶した後、標題化合物２０７ｍｇ（理論量の６２％）を得た。
【１４３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、５．０８（
ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、
２Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１
Ｈ）。
【１４３９】
実施例１８５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（６−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３３９】
0006367421.tif 000340
【１４４０】
実施例３７と同様にして、標題化合物の製造を行った。実施例２７Ａからの１−（６−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００
ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンゼン１８２ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法
８）による精製後、標題化合物１７８ｍｇ（理論量の５６％）を得た。
【１４４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ
）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８９（
ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．
８３（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、２Ｈ）。
【１４４３】
実施例１８６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４０】
0006367421.tif 000341
【１４４４】
反応時間を１時間として実施例１２１、と同様に、標題化合物の製造および精製を行っ
た。実施例３７からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，
４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル９９ｍｇ（０
．１９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物７９ｍｇ（理論量の８５％）を得た。
【１４４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．１６（ｓ、２Ｈ
）、７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７
．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ
）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．８７−１０．９２
（ｍ、２Ｈ）、１２．６８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４４７】
実施例１８７
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４１】
0006367421.tif 000342
【１４４８】
反応時間を１時間として実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行った
。実施例４０からの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾ
オキサゾール−６−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
２８０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１８６ｍｇ（理論量の６９％
）を得た。
【１４４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４７（ｍ、４Ｈ）、
７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ
）。
【１４５１】
実施例１８８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４２】
0006367421.tif 000343
【１４５２】
反応時間を１時間として、実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行っ
た。実施例４１からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−
（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル２５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２２０ｍｇ（理論量の９１
％）を得た。
【１４５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８（ｓ、３Ｈ
）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ
、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４
８（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４５５】
実施例１８９
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−
イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３４３】
0006367421.tif 000344
【１４５６】
氷酢酸４４ｍＬおよび濃塩酸２２ｍＬ中の実施例４２からの化合物３．４０ｇ（６．６
０ｍｍｏｌ）を還流温度で１時間撹拌した。若干冷却した後（約６０℃）、混合物を、減
圧下に十分に濃縮した。非晶質残留物をイソプロパノール５０ｍＬと混合し、１５分間加
熱還流し、その途中に固体が生成した。懸濁液を冷却して１０℃とし、次に固体を吸引濾
過した。固体をイソプロパノールで２回各回１５ｍＬで洗浄し、吸引濾過し、ＨＶ下に乾
燥させた。これによって、標題化合物２．５３ｇ（理論量の７９％）を得た。
【１４５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５８】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝１３．３分；約９９％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４０−２．５２（
ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．
４１（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．６９（ｍ、１Ｈ）
、７．０４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ
、１Ｈ）、１２．３９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４５９】
比旋光度αＤ２０＝＋１３５．３°（メタノール、ｃ＝０．４３）。
【１４６０】
同様の実験で、生成物の比旋光度を、中で測定した。クロロホルム：αＤ２０＝＋１５
９．５°（クロロホルム、ｃ＝０．３９５）。
【１４６１】
キマーゼとの複合体でのＸ線構造解析によって、このエナンチオマーにおいてＲ配置で
あることが確認された。
【１４６２】
実施例１９０
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸（Ｓエナンチオマー）
【化３４４】
0006367421.tif 000345
【１４６３】
氷酢酸／濃塩酸２：１（体積比）７．７ｍＬ中の実施例４３からの化合物４２０ｍｇ（
０．８０ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータ
で濃縮し、残留物をＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物３９０ｍｇ（理論量
の９６％）を得た。
【１４６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３７−２．５３（
ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．１０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（
ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．
０８（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３
０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
【１４６６】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝９．９７分、約９５％ｅｅ。
【１４６７】
比旋光度：αＤ２０＝−１２２．５°（ｃ＝０．５、メタノール）。
【１４６８】
実施例１９１
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４５】
0006367421.tif 000346
【１４６９】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例４５からの
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）から出発し
て、標題化合物１８０ｍｇ（理論量の８９％）を得た。
【１４７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２８（ｔ、３Ｈ
）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、
７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、１
Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）。
【１４７２】
実施例１９２
１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４６】
0006367421.tif 000347
【１４７３】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例４４からの
１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１８５ｍｇ（０．３
６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１５９ｍｇ（理論量の９０％）を得た。
【１４７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２８（ｔ、３Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３２−
７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１
Ｈ）、７．６４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）。
【１４７６】
実施例１９３
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４７】
0006367421.tif 000348
【１４７７】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例４６からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−エチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．３
７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１６５ｍｇ（理論量の８５％）を得た。
【１４７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２８（ｄ、３Ｈ
）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．５６（ｍ、３Ｈ）、
７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１
Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４８０】
実施例１９４
１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４８】
0006367421.tif 000349
【１４８１】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例４７からの
１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−
イル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１５０ｍｇ（０．
２９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１０５ｍｇ（理論量の７３％）を得た。
【１４８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２８（ｔ、３Ｈ
）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、
７．３８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１
Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４８４】
実施例１９５
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３４９】
0006367421.tif 000350
【１４８５】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例４８からの
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イ
ル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル３９０ｍｇ（０．７
５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物３１４ｍｇ（理論量の８１％）を得た。
【１４８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、
７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．
８９（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４８８】
実施例１９６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３５０】
0006367421.tif 000351
【１４８９】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例４９からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２１６ｍｇ（０．４０
ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１５５ｍｇ（理論量の７２％）を得た。
【１４９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４５（ｓ、３Ｈ
）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．６４（ｍ、３Ｈ）、
７．７８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２
．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４９２】
実施例１９７
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３５１】
0006367421.tif 000352
【１４９３】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５０からの
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２４１ｍｇ（０．４
６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１８０ｍｇ（理論量の７３％）を得た。
【１４９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４５（ｓ、３Ｈ
）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ
、２Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．８
６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１４９６】
実施例１９８
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸
【化３５２】
0006367421.tif 000353
【１４９７】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例９８からの
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸エチル２０４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１６０ｍ
ｇ（理論量の８２％）を得た。
【１４９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（部分的に
ＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３９
（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７
．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．３９−８．４３（ｍ、１Ｈ
）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５００】
実施例１９９
１−［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸（ラセミ体）
【化３５３】
0006367421.tif 000354
【１５０１】
反応時間を２０分間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例６３からの１−［３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリ
フルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［２−メチ
ル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル７４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）から出発して
、標題化合物３７ｍｇ（理論量の５３％）を得た。
【１５０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｓ、３Ｈ
）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３２−
７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、１
Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）
、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５０４】
実施例２００
１−［３−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸（ラセミ体）
【化３５４】
0006367421.tif 000355
【１５０５】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例６４からの
１−［３−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ
ルボン酸エチル８５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物６６ｍｇ（理論
量の８２％）を得た。
【１５０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｓ、部分
的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、３．２６（ｓ、一部が水のシグナルによ
って隠れている）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３９
−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７
．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５０８】
実施例２０１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３−ヒドロキシ−
１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ体
）
【化３５５】
0006367421.tif 000356
【１５０９】
反応時間を４５分間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例６２からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−
１−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸エチル１２４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物５４ｍｇ
（理論量の５０％）を得て、実施例２０２は２４ｍｇ（理論量の２２％）であった。標題
化合物の分析データ：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４１（ｓ、３Ｈ
）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（
ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．
７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５１１】
実施例２０２
１−（３−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−５−イル）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３５６】
0006367421.tif 000357
【１５１２】
実施例２０１の合成で標題化合物（２４ｍｇ）を単離した。
【１５１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８７（ｓ、３Ｈ
）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．５１−
７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、２
Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５１５】
実施例２０３
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３５７】
0006367421.tif 000358
【１５１６】
反応時間を１５分間として実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行っ
た。実施例１００からの１−（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン
酸エチル２６５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法８）による
精製後、標題化合物１２１ｍｇ（理論量の４６％）を得た。
【１５１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、３．３（水のシグナルによって隠れている）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ
、２Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４
５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、
１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５１９】
実施例２０４
１−（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３５８】
0006367421.tif 000359
【１５２０】
反応時間を４５分間として実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行っ
た。実施例１０１からの１−（１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル１３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、標題
化合物８１ｍｇ（理論量の５９％）を得た。
【１５２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５２（ｍ
、１Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４
１（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、６．６０−
６．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．
３６（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．１
８−１２．７０（ｍ、２Ｈ）。
【１５２３】
実施例２０５
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３５９】
0006367421.tif 000360
【１５２４】
反応時間を４５分間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例５９からの３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−
２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン
酸エチル１２７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法８）によっ
てさらに精製した後、標題化合物７６ｍｇ（理論量の６３％）を得た。
【１５２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、６Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．１９−
７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４３（ｍ、２
Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．７
４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５２７】
実施例２０６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３６０】
0006367421.tif 000361
【１５２８】
後処理においてＭＴＢＥに代えてシクロヘキサンを用いた以外、反応時間を２時間とし
て実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例６０からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（
１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル
）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２５ｍｇ（０．
３５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１３４ｍｇ（理論量の６５％）を得た。
【１５２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、６Ｈ
）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、
７．２４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６
２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．７４
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５３１】
実施例２０７
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３６１】
0006367421.tif 000362
【１５３２】
反応時間を４５分間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例６１からの３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−
２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン
酸エチル１２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物８７ｍｇ（理論量の
７１％）を得た。
【１５３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、６Ｈ
）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、５．２４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１
Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（
ｄ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂ
ｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５３５】
実施例２０８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−エチル−３，
３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３６２】
0006367421.tif 000363
【１５３６】
最初に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例６８からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル３７１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン下に入れ、
水素化ナトリウム２９ｍｇ（含有率６０％、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で３０分間撹拌し、次に再度冷却して０℃とした。ヨードエタン１１３ｍｇ（０．７２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。後
処理のため、混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製した。
これによって、標題化合物５０ｍｇ（理論量の１２％）を得た。
【１５３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｔ、３Ｈ
）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｑ、２Ｈ）、４．２０（
ｑ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、
７．４９−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１
Ｈ）。
【１５３９】
実施例２０９
１−（４−メチルキノリン−７−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ
ルボン酸塩酸塩
【化３６３】
0006367421.tif 000364
【１５４０】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例９９からの
１−（４−メチルキノリン−７−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１７３ｍｇ（理
論量の９１％）を得た。
【１５４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４８（ｓ、３Ｈ
）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．
３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（
ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．
６８（ｓ、１Ｈ）、８．９３−８．９８（ｍ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５４３】
実施例２１０
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３，３−ジメチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３６４】
0006367421.tif 000365
【１５４４】
氷酢酸／濃塩酸２：１（体積比）４．４ｍＬ中の実施例６９からの化合物２２８ｍｇ（
０．４０ｍｍｏｌを１２０℃（浴温）で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物
を水と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱
水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＭＴＢＥ中で撹拌し、形成された固
体を濾過し、少量のＭＴＢＥで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物
１６０ｍｇ（理論量の８０％）を得た。
【１５４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｓ、６Ｈ
）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．
５９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５５
（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ
、１Ｈ）、１２．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５４７】
実施例２１１
１−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３６５】
0006367421.tif 000366
【１５４８】
最初に、実施例２１０からの化合物１６０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．
４ｍＬ）に入れ、次にトリエチルアミン９０μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）および無水酢酸３
４μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物
を１Ｍ塩酸と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールとともに撹拌し、固体を濾過し、真
空乾燥した。これによって、標題化合物８５ｍｇ（理論量の４７％）を得た。
【１５４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３４（ｓ、６Ｈ
）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．１６−
７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、１
Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１３−
８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、１２．６９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５５１】
実施例２１２
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−［
２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３６６】
0006367421.tif 000367
【１５５２】
実施例２１０と同様にして、実施例７０からの化合物２５３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）
を加水分解し、生成物を精製した。これによって、標題化合物１７４ｍｇ（理論量の７７
％）を得た。
【１５５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｓ、６Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、５．８６（
ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ
）、７．２６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、
１２．６８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５５５】
実施例２１３
１−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３６７】
0006367421.tif 000368
【１５５６】
実施例２１１と同様に、標題化合物の製造および精製を行った。１実施例２１２からの
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−［２
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸７４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）から出発して
、標題化合物１３５ｍｇ（理論量の７０％）を得た。
【１５５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３４（ｓ、６Ｈ
）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、５．０９（
ｓ、２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．
３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１５（
ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、１２．６９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５５９】
実施例２１４
１−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）
−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３６８】
0006367421.tif 000369
【１５６０】
実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行った。実施例１０２からの１
−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３
−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２６７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ
）から出発して、標題化合物２１８ｍｇ（理論量の８３％）を得た。
【１５６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ、３Ｈ
）、２．５６−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ
、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４
６（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１２．７２
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５６３】
実施例２１５
１−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）
−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３６９】
0006367421.tif 000370
【１５６４】
反応時間を４５分間として実施例１２１と同様に、標題化合物の製造および精製を行っ
た。実施例１０３からの１−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル８３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物３９ｍｇ
（理論量の４６％）を得た。
【１５６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２−２．５２（ｍ
、１Ｈ）、２．６３−２．６６（ｍ、１Ｈ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されて
いる）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈ
、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．７１（ｍ、
１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２
８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、
１２．４９（ｓ、１Ｈ）。
【１５６７】
実施例２１６
３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３７０】
0006367421.tif 000371
【１５６８】
最初に、実施例１１９Ａからの１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、アセト
ニトリル（７．５ｍＬ）に入れた。２−メチル−３−ニトロベンジルクロライド１０８ｍ
ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カ
リウム４８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４１時間撹拌した。冷却
して室温とした混合物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって完全に分離し、単離された生成
物をＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物２１８ｍｇ（理論量の７５％）を得
た。
【１５６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナル
によって隠れている、３Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、７．２２
−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ
、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
【１５７１】
実施例２１７
１−（３−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメ
チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３７１】
0006367421.tif 000372
【１５７２】
実施例１１４からの化合物１２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸／濃塩酸２：１
（体積比）３．８ｍＬ中で加熱して１２０℃（浴温）とし、１時間経過させた。冷却して
室温とした後、水３０ｍＬを加え、沈殿した生成物を吸引濾過した。固体を水で洗浄し、
ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物１０７ｍｇ（理論量の９１％）を得た。
【１５７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４３分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．４２（ｄ、３Ｈ）
、１．４３（ｄ、３Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、
１Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．５０
（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓｅｐｔ、１Ｈ）、６．５１−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．８
８−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、
８．４９（ｓ、１Ｈ）、１２．２９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５７５】
実施例２１８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３７２】
0006367421.tif 000373
【１５７６】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５２からの
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（
１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル
）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．
３６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１６１ｍｇ（理論量の８３％）を得た。
【１５７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、６Ｈ
）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４３−
７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１
Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）。
【１５７９】
実施例２１９
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３７３】
0006367421.tif 000374
【１５８０】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５３からの
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（
１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル
）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．
３８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１５３ｍｇ（理論量の８０％）を得た。
【１５８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ、６Ｈ
）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．１５（
ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ
、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）。
【１５８３】
実施例２２０
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３７４】
0006367421.tif 000375
【１５８４】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５４からの
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（
１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル
）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１０９ｍｇ（０．
２０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物８３ｍｇ（理論量の７９％）を得た。
【１５８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ、６Ｈ
）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、５．２４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．
３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５４（
ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（ｂ
ｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５８７】
実施例２２１
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１
−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３７５】
0006367421.tif 000376
【１５８８】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５５からの
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−
（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２３０ｍｇ（０
．４３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１９３ｍｇ（理論量の８５％）を得た。
【１５８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ、６Ｈ
）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１８−
７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１
Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．４６（
ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１５９１】
実施例２２２
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチ
ル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３７６】
0006367421.tif 000377
【１５９２】
実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５６からの
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）から出発
して、標題化合物１７３ｍｇ（理論量の９０％）を得た。
【１５９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ、６Ｈ
）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２２−
７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ
、１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）。
【１５９５】
実施例２２３
２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ
ン酸（ラセミ体）
【化３７７】
0006367421.tif 000378
【１５９６】
実施例１３１と同様に、標題化合物の製造および精製を行った。実施例５７からの２，
４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エ
チル５０７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ（方法８）による精製後、
標題化合物１３１ｍｇ（理論量の２６％）を得た。
【１５９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｂｒ．ｓ
、６Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４８（ｍ、１Ｈ、ＤＭＳＯ
シグナルによって隠れている）、３．０３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ
）、３．２０−３．２７（ｍ、１Ｈ、一部が水のシグナルによって隠れている）、６．３
４−６．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４６（ｍ
、２Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、３Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、１２．６９（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）。
【１５９９】
実施例２２４
２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３７８】
0006367421.tif 000379
【１６００】
実施例２１７と同様にして、実施例５８からの化合物１４７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）
を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物１２０ｍｇ（理論量の８４
％）を得た。
【１６０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｂｒ．ｓ
、６Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ、１Ｈ、ＤＭＳＯ
シグナルによって隠れている）、３．０４−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ
）、３．２２−３．３６（ｍ、１Ｈ一部が水のシグナルによって隠れている）、６．３４
−６．６１（ｂｒ．ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．４６（ｍ、２Ｈ
）、７．４７−７．５７（ｍ、３Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、１２．６９（ｂｒ．ｓ、
１Ｈ）。
【１６０３】
αＤ２０［クロロホルム、ｃ＝０．３８５］＝＋１３０．１°。
【１６０４】
実施例２２５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１′−メチル−２
′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−
５′−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸
【化３７９】
0006367421.tif 000380
【１６０５】
実施例１３１と同様に、標題化合物の製造および精製を行った。実施例６５からの３−
［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１′−メチル−２′−オ
キソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−５′−
イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル１４７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ（方法７）による精製後
、標題化合物３０ｍｇ（理論量の２１％）を得た。
【１６０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５−１．６０
（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、５．１６（ｓ
、２Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５
０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ
、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６０８】
実施例２２６
１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−
１，３′−インドール］−５′−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸
【化３８０】
0006367421.tif 000381
【１６０９】
実施例１３１と同様に、標題化合物の製造および精製を行った。実施例６６からの１−
（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３
′−インドール］−５′−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチル１３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ（方法７）による精製後
、標題化合物２７ｍｇ（理論量の２２％）を得た。
【１６１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５−１．６０
（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ
、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４
０（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、
８．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６１２】
実施例２２７
１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−
１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（ト
リフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３８１】
0006367421.tif 000382
【１６１３】
酢酸／水／濃硫酸混合物（１２：８：１）１１７ｍＬ中の実施例６７からの１−（１′
−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３′−イ
ンドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル７．８１ｇ（純度９２％、１３．３１ｍｍｏｌ）を１２０℃で
２．５時間撹拌した。冷却した反応混合物を水と混合し、沈殿固体を吸引濾過し、水で洗
浄し、高真空下に乾燥させた。母液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、先に単離された固体とともにＨＰＬＣ（
方法７）によって精製した。単離された生成物（純度９５％）を沸騰２−プロパノールに
溶かし、溶液を終夜冷却した。形成された固体を吸引濾過し、２−プロパノールで洗浄し
、次に高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物５．２２ｇ（理論量の７４％）
を得た。
【１６１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．５３（
ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．
５０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）
、３．３５−３．４８（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７
．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【１６１６】
実施例２２８
３−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メチル］−１−（１，３−ジメチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３８２】
0006367421.tif 000383
【１６１７】
氷酢酸／濃塩酸２：１  １ｍＬ中の実施例１０５からの化合物２２ｍｇ（４３μｍｏｌ
）を加熱して１２０℃（浴温）として４時間経過させた。冷却して室温とした後、水１０
ｍＬを加え、沈殿した生成物を吸引濾過した。固体をジエチルエーテルとともに撹拌し、
再度吸引濾過し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合物１５ｍｇ（理論量の７
４％）を得た。
【１６１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１２（ｓ、３Ｈ
）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．２０（
ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、
８．３７（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６２０】
実施例２２９
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−
イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３８３】
0006367421.tif 000384
【１６２１】
氷酢酸／濃塩酸２：１  １５０ｍＬ中の実施例５１からの化合物６．２０ｇ（１１．３
ｍｍｏｌ）を加熱して１２０℃（浴温）として１時間経過させた。冷却して室温とした後
、反応混合物を氷水１リットルに投入した。沈殿した生成物を吸引濾過した。固体をジエ
チルエーテルとともに撹拌し、再度吸引濾過し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標
題化合物５．０４ｇ（理論量の８８％）を得た。
【１６２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５３（
ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．
４２−３．５６（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）
、７．２６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ、
１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
【１６２４】
同様に製造した標題化合物のさらに別のバッチについて、下記の追加データが収集され
ている。
【１６２５】
αＤ２０［クロロホルム、ｃ＝０．３６５］＝＋１４８．６°。
【１６２６】
実施例２３０
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ
体）
【化３８４】
0006367421.tif 000385
【１６２７】
アセトニトリル２ｍＬおよび水２ｍＬ中の実施例１２０からの化合物８６ｍｇ（０．１
８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム４９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加熱還流し６時
間．冷却して室温とした後、１Ｎ塩酸を加えることで混合物を酸性とし、分取ＨＰＬＣ（
方法７）によって直接分離した。これによって、標題化合物２４ｍｇ（理論量の２９％）
を得た。
【１６２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３１−２．４７
（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３
．３４（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．２９−６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．６
７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．１３−
７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、８．
３８（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６３０】
実施例２３１
３−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（
１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（
ラセミ体）
【化３８５】
0006367421.tif 000386
【１６３１】
実施例２１７と同様にして、実施例１０６からの化合物１７３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ
）を加水分解した。これによって、標題化合物１３０ｍｇ（理論量の８０％）を得た。
【１６３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８−２．４８
（ｍ、２Ｈ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されている）、２．８４−２．９８（
ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、６．２２
−６．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、２Ｈ）、７．１２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７
．３１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、１２．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
。
【１６３４】
実施例２３２
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ体
）
【化３８６】
0006367421.tif 000387
【１６３５】
最初に、実施例１０７からの化合物１２７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリ
ル２．５ｍＬに入れた。炭酸水素ナトリウム７４ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）および水２．
５ｍＬを加え、混合物を６時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ塩酸
で酸性とし、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって完全に分離した。これによって、標題化合
物７８ｍｇ（理論量の６５％）を得た。
【１６３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２５（ｓ、３Ｈ
）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３
．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、６．２３−６．５
４（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１６−
７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、１２
．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６３８】
実施例２３３
３−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３−メ
チル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ
体）
【化３８７】
0006367421.tif 000388
【１６３９】
アルゴン下に、実施例３１Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびトリ
フェニルホスフィン４５３ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ１：１（体積比）
（１５．８ｍＬ）中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル２２７μＬ（１．１５ｍｍ
ｏｌ）を滴下混合した。次に、実施例１０３Ａからの化合物１２３ｍｇ（０．７５ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。氷冷しながら、１Ｎ塩酸２ｍＬを加え、混
合物をさらに１５分間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（方法７）によって分離した。これによ
って、標題化合物１１８ｍｇ（理論量の４１％）を得た。
【１６４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．２６−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３
．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．０９−４．２
７（ｍ、２Ｈ）、６．２５−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（
ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
【１６４２】
実施例２３４
３−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３−メ
チル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ体）
【化３８８】
0006367421.tif 000389
【１６４３】
氷酢酸／濃塩酸２：１（体積比）７．２ｍＬ中の実施例２３３からの化合物１１５ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物全体を
分取ＨＰＬＣ（方法７）によって分離した。これによって、標題化合物４２ｍｇ（理論量
の３９％）を得た。
【１６４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．２６−２．３８（
ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．
０７−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．４６
−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．７３（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ、
２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ
、１Ｈ）。
【１６４６】
実施例２３５
３−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ
体）
【化３８９】
0006367421.tif 000390
【１６４７】
氷酢酸７ｍＬおよび濃塩酸３．５ｍＬ中の実施例１０８からの化合物１７０ｍｇ（０．
３４ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を分取ＨＰＬ
Ｃ（方法７）によって精製した。これによって、標題化合物１３３ｍｇ（理論量の８３％
）を得た。
【１６４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３２−２．４５（
ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．
１４−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、６．４４−６．５６（ｍ、１Ｈ）
、６．５８−６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７
．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
【１６５０】
実施例２３６
３−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３−メチ
ル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ体）
【化３９０】
0006367421.tif 000391
【１６５１】
１２７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）からの化合物実施例１０９を、実施例２３２と同様に
してアルカリ条件下に加水分解し、生成物を精製した。これによって、標題化合物５６ｍ
ｇ（理論量の４７％）を得た。
【１６５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．２２（ｓ、３Ｈ）
、２．２８−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．
９４（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、６．４４
−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．０２−７
．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４５（
ｓ、１Ｈ）。
【１６５４】
実施例２３７
３−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル］−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化３９１】
0006367421.tif 000392
【１６５５】
実施例２３３と同様にして、実施例２Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）
を実施例１０８Ａからの６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール
１７９ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物を単離した。これによって、純度８
７％での標題化合物２６０ｍｇ（理論量の６９％）を得た。
【１６５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｂｒ．ｔ
、３Ｈ）、２．３６−２．５５（ｍ、２Ｈ、部分的にＤＭＳＯシグナルによって隠されて
いる）、３．００−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３１
（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．１３−４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．２９−６
．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、
７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。
【１６５８】
実施例２３８
３−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル］−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸（ラセミ体）
【化３９２】
0006367421.tif 000393
【１６５９】
実施例２１７と同様にして、実施例２３７からの化合物２６０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ
）を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物２００ｍｇ（理論量の７
９％）を得た。
【１６６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３５−２．４６（
ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、
３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．６０
（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、
７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
【１６６２】
実施例２３９
３−［６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル］−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化３９３】
0006367421.tif 000394
【１６６３】
実施例２３３と同様にして、実施例２Ａからの化合物２２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）
を実施例１１３Ａからの６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール
２４０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物を単離した。これによって、標題化
合物２３０ｍｇ（理論量の５８％）を得た。
【１６６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝６０７／６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、２Ｈ）
、２．２８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ、１Ｈ
）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ、１Ｈ、部
分的にメチルシグナルによって隠されている）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、６．４２−６．
６５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｓ
、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【１６６６】
実施例２４０
３−［６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル］−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ
ン−５−カルボン酸（ラセミ体）
【化３９４】
0006367421.tif 000395
【１６６７】
実施例２１７と同様にして、実施例２３８からの化合物５２ｍｇ（８６μｍｏｌ）を加
水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物２３ｍｇ（理論量の４６％）を
得た。
【１６６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４１−２．５４（
ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．
３９（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５７
−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ
、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、
実施例２４１
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）
−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３９５】
0006367421.tif 000396
【１６７０】
実施例２１７と同様にして、実施例２８からの化合物３７０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）
を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物３１４ｍｇ（理論量の８９
％）を得た。
【１６７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３２−２．４６（
ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．
３６（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、６．５１
−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７
．２１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【１６７３】
実施例２４２
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−［６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−イル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ
ジン−５−カルボン酸（ラセミ体）
【化３９６】
0006367421.tif 000397
【１６７４】
実施例２１７と同様にして、実施例１１０からの化合物６３ｍｇ（１１５μｍｏｌ）を
加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物４７ｍｇ（理論量の７８％）
を得た。
【１６７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４−２．５７（
ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．
３９（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、６．５６
−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７
．２３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
。
【１６７７】
実施例２４３
１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３９７】
0006367421.tif 000398
【１６７８】
実施例２１７と同様にして、実施例１１２からの化合物６００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ
）を加水分解し（反応時間４時間）、生成物を単離した。これによって、標題化合物５４
０ｍｇ（理論量の８９％）を得た。
【１６７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．２０分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３２−２．４５（
ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．
３１（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．６１（ｍ、１Ｈ）
、６．９６（ｓ、３Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、
１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
。
【１６８１】
実施例２４４
１−（３−エチル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化３９８】
0006367421.tif 000399
【１６８２】
実施例２１７と同様にして、実施例１１３からの化合物７３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）
を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物５８ｍｇ（理論量の８２％
）を得た。
【１６８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ）
、２．３３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．
１７（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８３
（ｑ、２Ｈ）、６．５１−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９２−７
．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４
９（ｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６８５】
実施例２４５
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−
イル）−２，４−ジオキソ−３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾフル−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
（ラセミ体）
【化３９９】
0006367421.tif 000400
【１６８６】
実施例２３４と同様にして、実施例１１９からの化合物３２ｍｇ（６０μｍｏｌ）を加
水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物１９ｍｇ（理論量の６３％）を
得た。
【１６８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８（ｓ、３Ｈ）
、４．７４−４．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、
７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ
、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．６７−１２．３６（ｂ
ｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【１６８９】
実施例２４６
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキ
ソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ジアステレ
オマー混合物）
【化４００】
0006367421.tif 000401
【１６９０】
実施例２１７と同様にして、実施例１１５からの化合物１８０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ
）を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物１５２ｍｇ（理論量の８
３％）を得た。
【１６９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３２−２．４６（
ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．
３７（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０８（ｍ、１Ｈ）
、４．１６（ｄ、１Ｈ）、４．２２−４．３７（ｍ、２Ｈ）、６．５０−６．６４（ｍ、
１Ｈ）、７．０３（ｄ、３Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ
）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．２９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６９３】
実施例２４７
１−［１−メチル−２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ
）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１
，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化４０１】
0006367421.tif 000402
【１６９４】
実施例２１７と同様にして、実施例１１６からの化合物１６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ
）を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物１４０ｍｇ（理論量の９
１％）を得た。
【１６９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７−２．５８（
ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７７（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．
４７（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、６．６３
−６．７６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７
．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．
４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１６９７】
実施例２４８
１−（３−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロ
メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化４０２】
0006367421.tif 000403
【１６９８】
実施例２３４と同様にして、実施例１１７からの化合物１６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ
）を加水分解した。反応混合物をアセトニトリル５ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法７
）によって精製した。これによって、標題化合物１４０ｍｇ（理論量の９１％）を得た。
【１６９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝０．８４−０．９３（
ｍ、２Ｈ）、０．９５−１．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．
５２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１６（
ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４９（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．
６３（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２１
−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【１７０１】
実施例２４９
３−（４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラ
セミ体）
【化４０３】
0006367421.tif 000404
【１７０２】
最初に、アルゴン下に、実施例３１Ａからの化合物１０１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、
実施例１１４Ａからの４，６−ジクロロインダン−１−オール７１ｍｇ（０．３５ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン１３７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ
１：１（体積比）８ｍＬに入れ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル９７μＬ（０．４９ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。氷冷しながら、１Ｎ塩酸２ｍＬを
加え、混合物をさらに１５分間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（方法７）によって完全に精製
した。これによって、標題化合物１０１ｍｇ（理論量の６５％）を得た。
【１７０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６（ｔ、３Ｈ）
、２．３７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｔｄ、１Ｈ）、２．９３−３．０８（
ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、
２Ｈ）、６．６５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、
７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３４
（ｓ、１Ｈ）。
【１７０５】
実施例２５０
３−（４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ体
）
【化４０４】
0006367421.tif 000405
【１７０６】
実施例２１７と同様にして、実施例２４９からの化合物１０６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ
）を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物７４ｍｇ（理論量の７３
％）を得た。
【１７０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３７−２．５１（
ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．
２４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、６．５４−６．７１（ｍ、１Ｈ）
、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７
．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ
）。
【１７０９】
実施例２５１
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル（ラセミ体）
【化４０５】
0006367421.tif 000406
【１７１０】
最初に、アルゴン下に、実施例２Ａからの化合物２５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、実
施例１１５Ａからの１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノー
ル１９８ｍｇ（純度９０％、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３２４ｍ
ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ１：２（体積比）６．５ｍＬに入れ、アゾジ
カルボン酸ジイソプロピル２２９μＬ（１．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で
１時間撹拌した。氷冷しながら、１Ｎ塩酸１ｍＬを加え、混合物をさらに１０分間撹拌し
、次に分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製した。これによって、標題化合物１５３ｍｇ
（理論量の４０％）を得た。
【１７１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ、３Ｈ）
、１．８７（ｄ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ
、３Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、６．３０（ｑ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．
９５−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．９２
（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。
【１７１３】
実施例２５２
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラ
セミ体）
【化４０６】
0006367421.tif 000407
【１７１４】
実施例２１７と同様にして、実施例２５１からの化合物１４０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ
）を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物７９ｍｇ（理論量の５８
％）を得た。
【１７１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．９２（ｄ、３Ｈ）
、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｑ
、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１
Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．５
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１７１７】
キラル相での分取ＨＰＬＣ（方法１６）によって、生成物をそれのエナンチオマーに分
離した。実施例２５３および２５４を参照する。
【１７１８】
実施例２５３
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エ
ナンチオマー１）
【化４０７】
0006367421.tif 000408
【１７１９】
方法１６による実施例２５２からの化合物６５ｍｇの分取分離から最初に溶出したエナ
ンチオマー。ＨＶ下での乾燥後に、標題化合物２５ｍｇを得た。
【１７２０】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法１７）：Ｒｔ＝１０．６分。
【１７２１】
実施例２５４
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エ
ナンチオマー２）
【化４０８】
0006367421.tif 000409
【１７２２】
方法１６による実施例２５２からの化合物６５ｍｇの分取分離から最後に溶出したエナ
ンチオマー。ＨＶ下での乾燥後に、標題化合物２８ｍｇを得た。
【１７２３】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法１７）：Ｒｔ＝１１．５分。
【１７２４】
実施例２５５
３−｛１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（
ラセミ体）
【化４０９】
0006367421.tif 000410
【１７２５】
実施例２５１と同様にして、実施例２８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ
）を実施例１１６Ａからの１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エ
タノール５０８ｍｇ（純度８０％、１．８１ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物を精製した。
これによって、標題化合物４３５ｍｇ（理論量の５４％）を得た。
【１７２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２−１．３５（
ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、６
．３０（ｑ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２
０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）
、８．２３（ｓ、１Ｈ）。
【１７２８】
実施例２５６
３−｛１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ
体）
【化４１０】
0006367421.tif 000411
【１７２９】
実施例２１７と同様にして、実施例２５５からの化合物４００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ
）を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物３２０ｍｇ（理論量の８
４％）を得た。
【１７３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．９１（ｄ、３Ｈ）
、３．４１（ｓ、３Ｈ）、６．３７（ｑ、１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７
．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、
１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
。
【１７３２】
キラル相での分取ＨＰＬＣ（方法１８）によって、生成物をそれのエナンチオマーに分
離した。実施例２５７および２５８を参照する。
【１７３３】
実施例２５７
３−｛１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エナン
チオマー１）
【化４１１】
0006367421.tif 000412
【１７３４】
方法１８による実施例２５６からの化合物３００ｍｇの分取分離から最初に溶出したエ
ナンチオマー。ＨＶ下での乾燥後に、標題化合物１２９ｍｇを得た。
【１７３５】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝７４分。
【１７３６】
実施例２５８
３−｛１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エナン
チオマー２）
【化４１２】
0006367421.tif 000413
【１７３７】
方法１８による実施例２５６からの化合物３００ｍｇの分取分離から最後に溶出したエ
ナンチオマー。ＨＶ下での乾燥後に、標題化合物１２８ｍｇを得た。
【１７３８】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法１９）：１６．６分。
【１７３９】
実施例２５９
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（
ラセミ体）
【化４１３】
0006367421.tif 000414
【１７４０】
実施例２５１と同様にして、実施例２８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ
）を実施例１１５Ａからの１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エ
タノール４１１ｍｇ（純度９０％、１．８１ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物を精製した。
これによって、標題化合物２８５ｍｇ（理論量の３６％）を得た。
【１７４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ、３Ｈ）
、１．８６（ｄ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｑ
、２Ｈ）、６．２９（ｑ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１
Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．９１
（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【１７４３】
実施例２６０
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ
体）
【化４１４】
0006367421.tif 000415
【１７４４】
実施例２１７と同様にして、実施例２５９からの化合物２６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ
）を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物２００ｍｇ（理論量の８
１％）を得た。
【１７４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．９１（ｄ、３Ｈ）
、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｑ、１Ｈ）、７．０７（ｄ
、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７
．６２（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１２．４３（ｂｒ
．ｓ、１Ｈ）。
【１７４７】
キラル相での分取ＨＰＬＣ（方法２０）によって、生成物をそれのエナンチオマーに分
離することができた。実施例２６１および２６２を参照する。
【１７４８】
実施例２６１
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エナン
チオマー１）
【化４１５】
0006367421.tif 000416
【１７４９】
方法２０による実施例２５６からの化合物１９０ｍｇの分取分離から最初に溶出したエ
ナンチオマー。ＨＶ下での乾燥後に、標題化合物８０ｍｇを得た。
【１７５０】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法２１）：Ｒｔ＝６．６１分。
【１７５１】
実施例２６２
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）−３−｛１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エナン
チオマー２）
【化４１６】
0006367421.tif 000417
【１７５２】
方法２０による実施例２５６からの化合物１９０ｍｇの分取分離から最後に溶出したエ
ナンチオマー。ＨＶ下での乾燥後に、標題化合物８２ｍｇを得た。
【１７５３】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法２１）：Ｒｔ＝１０．６分。
【１７５４】
実施例２６３
１−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４１７】
0006367421.tif 000418
【１７５５】
実施例１８４からの１−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１３０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２１と同様にして、標題化合物
の製造および精製を行った。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製
した。濃縮した生成物分画をジクロロメタンとともに撹拌し、固体を濾過し、真空乾燥し
た。そうして、標題化合物６７ｍｇ（理論量の５１％）を得た。
【１７５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０９（ｓ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、５．０４−５．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、
７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．
３７（ｓ、１Ｈ）、１０．７７−１０．８３（ｍ、２Ｈ）、１２．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ
）。
【１７５８】
実施例２６４
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（６−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４１８】
0006367421.tif 000419
【１７５９】
反応時間を１．５時間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製
を行った。実施例１８５からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル
］−１−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン
酸エチル１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物１２６ｍｇ（理論量
の８４％）を得た。
【１７６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ
）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−
７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、１０
．８０（ｓ、２Ｈ）、１２．６９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１７６２】
実施例２６５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−エチル−３，
３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４１９】
0006367421.tif 000420
【１７６３】
反応時間を３０分間として実施例１２１と同様にして、標題化合物の製造および精製を
行った。実施例２０８からの３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチル５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物２６ｍｇ（理
論量の５４％）を得た。
【１７６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１−１．１９
（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ
、２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５
７（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、
８．５２（ｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１７６６】
実施例２６６
１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４２０】
0006367421.tif 000421
【１７６７】
実施例１１９Ａからの１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２−メチル−
３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１４７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）から出
発して実施例２１６と同様にして、製造および精製を行った。これによって、標題化合物
１６８ｍｇ（理論量の５３％）を得た。
【１７６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ、３Ｈ
）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている、３
Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、７．２２
−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、８
．３９（ｓ、１Ｈ）。
【１７７０】
実施例２６７
３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４２１】
0006367421.tif 000422
【１７７１】
実施例２１６からの化合物１８５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を氷酢酸５ｍＬおよび濃塩
酸２．５ｍＬに溶かし、６０℃で６時間撹拌した。冷却して室温とした後、７５ｍＬ水を
加え．沈殿固体を濾過し、で洗浄し水およびＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化
合物１２９ｍｇ（理論量の７０％）を得た。
【１７７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４１（ｓ、３Ｈ
）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２
Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）
、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、１２．７１（
ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１７７４】
実施例２６８
１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−７−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４２２】
0006367421.tif 000423
【１７７５】
実施例２６７からの化合物１３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を氷酢酸５ｍＬおよび濃塩
酸２．５ｍＬに溶かし、６０℃で６時間撹拌した。冷却して室温とした後、水７５ｍＬを
加えた。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これによって、標題化合
物１０９ｍｇ（理論量の８９％）を得た。
【１７７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４８（ｓ、３Ｈ
）、３．３０（ｓ、一部が水のシグナルによって隠れている、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２
Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）
、８．４２（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１７７８】
実施例２６９
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル（ラセミ体）
【化４２３】
0006367421.tif 000424
【１７７９】
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチル（実施例２Ａ）４００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール２５５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）およびトリ
フェニルホスフィン５１８ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５ｍＬおよびＤＭＦ  １
０ｍＬに溶かした。ＤＩＡＤ  ３７６ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で
２時間撹拌した。反応混合物を少量の１Ｍ塩酸水溶液と混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１５
）によって完全に分離した。これによって、標題化合物５１０ｍｇ（理論量の８６％）を
得た。
【１７８０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９；ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）
、１．６１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．
４４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）、３
．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｂｒ．ｑ、２Ｈ）、６．１６（
ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．８９−７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．１
３（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【１７８２】
実施例２７０
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラ
セミ体）
【化４２４】
0006367421.tif 000425
【１７８３】
実施例２６９からの３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸エチル４９０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を濃塩酸３ｍＬおよび氷酢酸７ｍ
Ｌ中還流温度で撹拌した。変換が完了したら、反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（方法
１５）によって直接分離した。これによって、標題化合物３６９ｍｇ（理論量の８０％）
を得た。
【１７８４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７４−１．９１（
ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｑ、１Ｈ）、２．６３−２．
８４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ
）、６．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８４−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．
１５（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．５（ｂｒ．ｓ
、１Ｈ）。
【１７８６】
実施例２７１
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチ
ル（ラセミ体）
【化４２５】
0006367421.tif 000426
【１７８７】
実施例２７０からの３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に塩化チ
オニル６８０μＬ（９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で７時間撹拌し、次
にロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、
標題化合物３０２ｍｇ（理論量の９４％）を得た。
【１７８８】
ＬＣ／ＭＳ（方法２８）：Ｒｔ＝３．１０分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７８９】
実施例２７２
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチ
ル（エナンチオマー１）
【化４２６】
0006367421.tif 000427
【１７９０】
キラル相の分取ＨＰＬＣ（方法２９）によって実施例２７１からのラセミ体物質３００
ｍｇの分離から最初に溶出するエナンチオマー（５６ｍｇ）。
【１７９１】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法３０）：Ｒｔ＝６．１４分、＞９９％ｅｅ。
【１７９２】
溶媒不純物を除去するため、得られた生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって精
製した。これによって、標題化合物４９ｍｇを得た。
【１７９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７２−１．８７（
ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．
６２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４１
（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、６．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８
５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。
【１７９４】
実施例２７３
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチ
ル（エナンチオマー２）
【化４２７】
0006367421.tif 000428
【１７９５】
キラル相の分取ＨＰＬＣ（方法２９）によって実施例２７１からのラセミ体物質３００
ｍｇの分離から最後に溶出するエナンチオマー（９２ｍｇ）。
【１７９６】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法３０）：Ｒｔ＝７．２９分、９７％ｅｅ。
【１７９７】
溶媒不純物を除去するため、得られた生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって精
製した。これによって、標題化合物６８ｍｇを得た。
【１７９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ππμ］＝１．７３−１．８８（
μ、１Ｈ）、２．０１−２．２１（μ、２Ｈ）、２．３３−２．５１（μ、１Ｈ）、２．
６２−２．８０（μ、１Ｈ）、２．０３（δ、１Ｈ）、３．３８（σ、３Ｈ）、３．４１
（σ、３Ｈ）、３．８２（βρ．σ．、３Ｈ）、６．２４（βρ．σ．、１Ｈ）、６．８
４−７．１１（μ、５Ｈ）、７．２１（δ、１Ｈ）、８．３６（σ、１Ｈ）。
【１７９９】
実施例２７４
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エ
ナンチオマー１）
【化４２８】
0006367421.tif 000429
【１８００】
実施例２７２からの３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸メチル（エナンチオマー１）４７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を氷酢酸／濃
塩酸（２：１体積比）２ｍＬ中還流温度で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮し、残留物をアセトニトリル／水に溶かし、凍結乾燥した。これによって
、標題化合物３８ｍｇ（理論量の７６％）を得た。
【１８０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８０２】
実施例２７５
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（１
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（エ
ナンチオマー２）
【化４２９】
0006367421.tif 000430
【１８０３】
実施例２７３からの３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
５−カルボン酸メチル（エナンチオマー２）６６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を氷酢酸／濃
塩酸（２：１体積比）２ｍＬ中還流温度で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮し、残留物をアセトニトリル／水に溶かし、凍結乾燥した。これによって
、標題化合物６２ｍｇ（理論量の８７％）を得た。
【１８０４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８０５】
実施例２７６
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化４３０】
0006367421.tif 000431
【１８０６】
ＴＨＦ  ３ｍＬおよびＤＭＦ  ６ｍＬ中の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例２Ａ）２２５ｍｇ（０．
６６ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−オール１７０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２９２ｍ
ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を室温でＤＩＡＤ  ２１２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）と混合した
。混合物を室温で２時間撹拌し、次に少量の１Ｍ塩酸水溶液と混合し、ＤＭＳＯで希釈し
、分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって精製した。これによって、標題化合物１３６ｍｇ（
理論量の３８％）を得た。
【１８０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）
、１．６５−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．
４１（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ）、３．３０
（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒ．ｓ．、
１Ｈ）、６．７８−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４０
（ｔ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【１８０９】
実施例２７７
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸（ラセミ体）
【化４３１】
0006367421.tif 000432
【１８１０】
実施例２７６からの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸エチル１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を濃塩酸水溶液
２ｍＬおよび氷酢酸４ｍＬとともに還流温度で２時間撹拌した。反応混合物をアセトニト
リル５ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって精製した。これによって、標題
化合物５４ｍｇ（理論量の４７％）を得た。
【１８１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７４−１．９１（
ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．
８５−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）
、３．４１（ｓ、３Ｈ）、６．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８６−６．９７（ｍ、１
Ｈ）、６．９８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（
ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．４７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【１８１３】
実施例２７８
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸メチル（ラセミ体）
【化４３２】
0006367421.tif 000433
【１８１４】
実施例２７７からの１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−５−カルボン酸４５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶
かし、塩化チオニル１００μＬ（１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で５時間
撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、
標題化合物４６ｍｇ（理論量の９２％）を得た。
【１８１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法２８）：Ｒｔ＝３．２５分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７０−１．９０（
ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．
８３−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４２
（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９１−６．
９９（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．４８
（ｔ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【１８１７】
実施例２７９
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸メチル（エナンチオマー１）
【化４３３】
0006367421.tif 000434
【１８１８】
キラル相での分取ＨＰＬＣ（方法３１）による実施例２７８からのラセミ体物質４５ｍ
ｇの分離から最初に溶出するエナンチオマー（１７ｍｇ）。
【１８１９】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法３２）：Ｒｔ＝４．１４分、＞９９％ｅｅ。
【１８２０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８２１】
実施例２８０
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸メチル（エナンチオマー２）
【化４３４】
0006367421.tif 000435
【１８２２】
キラル相での分取ＨＰＬＣ（方法３１）による実施例２７８からのラセミ体物質４５ｍ
ｇの分離から最後に溶出するエナンチオマー（１９ｍｇ）。
【１８２３】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法３２）：Ｒｔ＝４．６８分、９８％ｅｅ。
【１８２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８１
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸（エナンチオマー１）
【化４３５】
0006367421.tif 000436
【１８２５】
氷酢酸／濃塩酸２：１（体積比）（１．７５ｍＬ）中の実施例２７９からの化合物１４
ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物をアセトニトリルおよび水に溶かし、凍結乾燥した。これによって、標題化合物７
ｍｇ（理論量の４８％）を得た。
【１８２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ：１．１０分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８２７】
実施例２８２
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５
−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化４３６】
0006367421.tif 000437
【１８２８】
実施例２８０からの化合物１６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を氷酢酸／濃塩酸の２：１（
体積比）混合物２ｍＬ中還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留
物をアセトニトリルおよび水に溶かし、凍結乾燥した。これによって、標題化合物１３ｍ
ｇ（理論量の７６％）を得た。
【１８２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８３
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（
ラセミ体）
【化４３７】
0006367421.tif 000438
【１８３０】
最初に、実施例２８Ａからの１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，
３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−５−カルボン酸エチル４００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール２６５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）お
よびトリフェニルホスフィン５３８ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ５ｍＬおよび
ＤＭＦ  １０ｍＬに室温で入れた。ＤＩＡＤ  ３９１ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を室温で２時間撹拌した。少量の１Ｍ塩酸水溶液を加えた後、混合物をＤＭＳ
Ｏに溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法１１）によって精製した。これによって、標題化合物３
００ｍｇ（理論量の４７％）．を得た。
【１８３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ、３Ｈ）
、１．６４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．
４２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、１Ｈ）、３．３２
（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、６．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８３（ｄ、
１Ｈ）、６．９７（ｔ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、３Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【１８３３】
実施例２８４
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ
体）
【化４３８】
0006367421.tif 000439
【１８３４】
実施例２８３からの３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾ
ール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−
カルボン酸エチル２７０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を、濃塩酸２ｍＬおよび氷酢酸４ｍＬ
中還流温度で撹拌した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって精製した。
これによって、標題化合物２００ｍｇ（理論量の７９％）を得た。
【１８３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７３−１．９０（ｍ
、１Ｈ）、２．０３−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６
３−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、６．２７（
ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ）、７．１４−７．２
９（ｍ、３Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、１２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【１８３７】
実施例２８５
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（
ラセミ体）
【化４３９】
0006367421.tif 000440
【１８３８】
実施例２８４からの化合物５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし
、塩化チオニル１１７μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で５時間撹
拌し、次にロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによ
って、標題化合物５１ｍｇ（理論量の９０％）を得た。
【１８３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４２分；ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．８０（ｑ、１Ｈ）
、２．０１−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．
７９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ
）、６．０６−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ
、２Ｈ）、７．１４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
【１８４１】
実施例２８６
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（
エナンチオマー１）
【化４４０】
0006367421.tif 000441
【１８４２】
キラル相の分取ＨＰＬＣ（方法２９）によるラセミ体の３−（５−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（実施例２８５）１５２ｍｇの分離
から最初に溶出するエナンチオマー。
【１８４３】
キラル分析ＨＰＬＣ（方法３０）：Ｒｔ＝４．４４分、＞９９％ｅｅ。
【１８４４】
溶媒不純物を除去するため、得られた生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって精
製した。これによって、標題化合物３４ｍｇを得た。
【１８４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８４６】
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