(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０１】
0006262743.tif 000106
［式中、
Ｒ１は、非置換フェニル、ハロゲン又は−ＣＮで独立して単置換又は二置換されているフェニル、非置換の５員又は６員ヘテロアリール環、あるいは低級アルキル、ハロゲン又はハロアルキルで置換されている５員又は６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、エチル、ヒドロキシ−エチル、プロピル、ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシ−エチル、tert−ブチル、オキセタン−３−イルメチル又はオキセタニルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、水素；重水素；ハロアルキル；シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され、ここで、前記ハロアルキル、シクロアルキル及び低級アルキルは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル又はアルコキシで場合により置換されているか；あるいはＲ３及びＲ３’は、これらが連結している炭素と一緒になって、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル又はアルコキシで場合により置換されている、４員、５員又は６員シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
下記
【化１０４】
0006262743.tif 000107
は、
【化１０５】
0006262743.tif 000108
0006262743.tif 000109
から選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換フェニル、ピラジニル、ピリジニル又はチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シアノ、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているフェニル、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているピラジニル、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているピリジニル、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているピラゾール、あるいはＦ又はＣｌで場合により置換されているチエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｆ又はＣｌで置換されているフェニル、Ｆ又はＣｌで置換されているピラジニル、Ｆ又はＣｌで置換されているピリジニル、あるいはＦ又はＣｌで置換されているチオフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、エチル、ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、イソプロピル、２−メトキシエチル、tert−ブチル、メトキシメチル、オキセタン−３−イルメチル、４−フルオロフェニル又は３−オキセタニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ３’が、共に水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素であり、そして、他方が、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素、重水素又はメチルであり、そして、他方が、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又は重水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［メチル−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル）−アセトアミド；
２−［イソプロピル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［イソプロピル−（ピラジン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；又は
２−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３−シクロプロピルベンジル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド；
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド；
２，２−ジジュウテリオ−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセテート；又は
２−［Ｎ−（プロパン−２−イル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］−Ｎ−（［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）アセトアミド
である、化合物又はその塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬療法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
呼吸器障害の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
呼吸器障害を処置するための請求項１３に記載される医薬組成物。
【請求項１８】
ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
疾患又は病態が、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２３】
疾患又は病態が、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
ＴＲＰＡ１活性を調節するための請求項１３に記載される医薬組成物。
【請求項２６】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための請求項１３に記載される医薬組成物。
【請求項２７】
疾患又は病態が、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換スルホンアミド化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位（Transient Receptor Potential；ＴＲＰ）チャネルアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ＴＲＰチャネルは、種々のヒト（及び他の動物）細胞タイプの細胞膜に見いだされるイオンチャネルのクラスである。少なくとも２８個の公知のヒトＴＲＰチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流動を介して膜電位を調節する、非選択的カチオン伝導チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが知られている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、多数の反応性化合物（例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン）ならびに非反応性化合物（例えば、ニコチン及びメントール）によって活性化され、従って、「化学センサー」として作用すると考えられている。
【０００３】
公知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物である。そのため、ＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的効果を遮断するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬剤は、喘息及びその増悪、慢性咳嗽ならびに関連疾病のような疾患の処置において有用であろうし、さらには急性及び慢性疼痛の処置にも有用であろうと期待されている。最近では、組織損傷及び酸化ストレスの産物、例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも知られている。この知見は、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息及びウイルス誘導性肺炎症の処置における、小分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性についてのさらなる理論的根拠を提供する。さらに、最近の知見は、ＴＲＰＡ１チャネルの活性化を疼痛知覚の増加と関連付けており（Kosugi et al., J.Neurosci 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680; Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591); Wei et al., Neurosci Lett  479 (2010) 253-256)）、このことが、疼痛障害の処置における小分子ＴＲＰＡ１インヒビターの有用性についてのさらなる理論的根拠を提供している。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006262743.tif 000002
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、互いに独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、非置換フェニル、ハロゲン又は−ＣＮで独立して単置換又は二置換されているフェニル、非置換の５員又は６員ヘテロアリール環、あるいは低級アルキル、ハロゲン又はハロアルキルで置換されている５員又は６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、水素、重水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、オキセタニル、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はオキセタニルは、重水素で場合により置換されており、そして、前記フェニル及び前記５員又は６員ヘテロアリール環は、各々独立して、低級アルキル、ハロアルキル、重水素又はハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、水素；重水素；ハロアルキル；シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され、ここで、前記ハロアルキル、シクロアルキル及び低級アルキルは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル又はアルコキシで場合により置換されているか；あるいはＲ３及びＲ３’は、これらが連結している炭素と一緒になって、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル又はアルコキシで場合により置換されている、３員、４員、５員又は６員シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、トリフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−ピリジニル、トリフルオロメチル−ピリダジニル、トリフルオロメチル−ピリミジニル、アゼチジノ、ピロリジノ、シクロアルキル、ピペリジノ、ピロリジノ−ピリミジニル、複素環、複素環−ピリミジニル、複素環−ピリジニル、複素環−ピリダジニル、複素環−ピラジニル、シクロアルキル−ピリミジニル、シクロアルキル−ピリジニル、シクロアルキル−ピリダジニル、シクロアルキル−ピラジニル又はトリフルオロメチル−ピラジニルであり、ここで、任意のアゼチジニル、ピロリジノ、シクロアルキル、複素環及びピペリジノは、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルチオで場合により置換されており；そして
Ｒ６は、水素、ハロゲン又はアルコキシである］
で表される化合物である、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明はまた、医薬療法において使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、呼吸器障害の治療又は予防のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
本発明は、呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、哺乳動物に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の観点において、疾患又は病態は、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である。この実施態様の特定の観点において、疾患又は病態は、疼痛、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬の調製のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の観点において、疾患又は病態は、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいは中枢神経系（ＣＮＳ）への血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である。この実施態様の観点において、疾患又は病態は、疼痛、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１と本発明の化合物又はその塩とを接触させることを含む方法を提供する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、哺乳動物に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。この実施態様の特定の観点において、疾患又は病態は、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である。この実施態様の特定の観点において、疾患又は病態は、疼痛、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【００１５】
本発明はまた、本明細書に記載される発明を提供する。
【００１６】
発明の詳細な説明
定義
特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、次のように定義される：
【００１７】
用語「部分」は、別の原子又は分子に１つ又は複数の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、ある原子又は化学的に結合された原子群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変部Ｒ１〜Ｒ６は、式（Ｉ）の核構造に共有結合によって連結された部分を指す。
【００１８】
１つ又は複数の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１つが別の置換基又は部分に置き換わっていることを指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義される）の１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数のハロゲン原子に置き換わっていることを指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【００１９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが含まれる。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシが含まれる。
【００２２】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族環を有する、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書において定義されるように場合により置換されていてよい。アリール部分の例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（各々場合により置換されているその部分水素化誘導体を含む）が含まれる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルが含まれる。
【００２４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用され得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わっている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルが含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環及び３〜１０個の炭素原子を有する、一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキル部分は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する。他の特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル）を含む）が含まれる。
【００２７】
「複素環」は、飽和又は部分不飽和であり、かつ酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子をその環内に有する、４員〜７員単環式又は７員〜１０員二環式の複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、窒素又は硫黄は、酸化型であってもよく、窒素は１つ又は複数のアルキル基で置換されていてよい。複素環は、そのペンダント基に任意のヘテロ原子又は炭素原子で連結されることで安定な構造となり得、その環原子のいずれかは場合により置換されていてよい。そのような飽和又は部分不飽和の複素環の例としては、特に限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが含まれる。また、複素環という用語には、複素環が１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合されている基、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル又はテトラヒドロキノリニルも含まれる。
【００２８】
特に指示のない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、Ｈ２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。
【００２９】
特に指示のない限り、用語「式の化合物（a compound of the formula）」又は「式の化合物（a compound of formula）」又は「式の化合物（compounds of the formula）」又は「式の化合物（compounds of formula）」は、その式によって定義される化合物の属（genus）から選択される任意の化合物（特に指定のない場合は、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む）を指す。
【００３０】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩としては、特に限定されないが、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式（Ｉ）の酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又はすなわち当初無水であった式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る。
【００３２】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１つ又は複数のキラル中心に反対の立体配置を有する立体異性体であるが、エナンチオマーではない。互いに鏡像であるが重ね合わせることができない、１つ又は複数の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心（１つ又は複数）の絶対配置によって特徴付けられ得、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって又はその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）−異性体又は（−）−異性体として）表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。特定の実施態様において、当該化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０％（重量）が富化されている。他の実施態様において、当該化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９５％、９８％又は９９％（重量）が富化されている。
【００３３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合をもち；そのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離されたエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３４】
化合物の用語「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和又は改善するために、あるいは処置される被検体の生存期間を延長するために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野において公知の様式で決定され得る。そのような投与量は、投与される具体的な化合物（複数）、投与経路、処置される病態及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に調整されるだろう。一般に、およそ７０Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの一日投与量が適切であり得るが、必要であればその下限及び上限を超えてもよい。一日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与され得るか、又は非経口投与の場合には、点滴として与えられ得る。
【００３５】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌及び抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤を含む、薬剤の投与と適合性のある任意の及び全ての材料、ならびに薬剤の投与と適合性のある他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の慣用の媒体又は薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。また、補助活性化合物を当該組成物中に組み込むこともできる。
【００３６】
本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得；従って、当該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが、特に（血液と等張である場合）注射用液剤のための好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分（複数）を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分（複数）の無菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。当該組成物には、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤が付与され得る。好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへ適切に投与するための適切な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を好適な担体と共に含有するだろう。
【００３７】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の通常の許容し得る方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。従って、当該化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、錠剤及び懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の投与剤形で投与され得る。投与は、適宜、単回の単位投与剤形の持続的治療で、又は単回投与治療で実施され得る。当該治療組成物はまた、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。
【００３８】
化合物
１つの態様において、本発明は、本発明の第一の実施態様（実施態様「Ｅ１」）として本明細書において後述される、式Ｉ：
【化２】
0006262743.tif 000003
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、互いに独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、非置換フェニル、ハロゲン又は−ＣＮで独立して単置換又は二置換されているフェニル、非置換の５員又は６員ヘテロアリール環、あるいは低級アルキル、ハロゲン又はハロアルキルで置換されている５員又は６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、水素、重水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、オキセタニル、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はオキセタニルは、重水素で場合により置換されており、そして、前記フェニル及び前記５員又は６員ヘテロアリール環は、各々独立して、低級アルキル、ハロアルキル、重水素又はハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、水素；重水素；ハロアルキル；シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され、ここで、前記ハロアルキル、シクロアルキル及び低級アルキルは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル又はアルコキシで場合により置換されているか；あるいはＲ３及びＲ３’は、これらが連結している炭素と一緒になって、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル又はアルコキシで場合により置換されている、３員、４員、５員又は６員シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、トリフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−ピリジニル、トリフルオロメチル−ピリダジニル、トリフルオロメチル−ピリミジニル、アゼチジノ、ピロリジノ、シクロアルキル、ピペリジノ、ピロリジノ−ピリミジニル、複素環、複素環−ピリミジニル、複素環−ピリジニル、複素環−ピリダジニル、複素環−ピラジニル、シクロアルキル−ピリミジニル、シクロアルキル−ピリジニル、シクロアルキル−ピリダジニル、シクロアルキル−ピラジニル又はトリフルオロメチル−ピラジニルであり、ここで、任意のアゼチジニル、ピロリジノ、シクロアルキル、複素環及びピペリジノは、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルチオで場合により置換されており；そして
Ｒ６は、水素、ハロゲン又はアルコキシである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３９】
Ｒ５及びＲ６が各々１つの炭素原子に連結していること、ならびにＲ５及び／又はＲ６が１つ又は複数のＸ、Ｙ又はＺに連結する場合、Ｒ５及び／又はＲ６が連結されている前記１つ又は複数のＸ、Ｙ又はＺがＣであることが理解される。
【００４０】
本発明の追加の実施態様（例えば、Ｅ２〜Ｅ２５）が以下に記載される。
【００４１】
Ｅ２：Ｘ、Ｙ及びＺが、互いに独立して、Ｃ又はＣＨである、Ｅ１に係る化合物。
【００４２】
Ｅ３：Ｘ、Ｙ又はＺの１つが、Ｎであり、そして、他のものが、互いに独立して、Ｃ又はＣＨである、Ｅ１に係る化合物。
【００４３】
Ｅ４：Ｘ、Ｙ又はＺの２つが、Ｎであり、そして、他のものが、Ｃ又はＣＨである、Ｅ１に係る化合物。
【００４４】
Ｅ５：Ｒ１が、非置換フェニル、ピラジニル、ピリジニル又はチオフェニルである、Ｅ１〜Ｅ４のいずれか１つに係る化合物。
【００４５】
Ｅ６：Ｒ１が、シアノ、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているフェニル、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているピラジニル、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているピリジニル、Ｆ又はＣｌで場合により置換されているピラゾール、あるいはＦ又はＣｌで場合により置換されているチエニルである、Ｅ１〜Ｅ４のいずれか１つに係る化合物。
【００４６】
Ｅ７：Ｒ１が、Ｆ又はＣｌで置換されているフェニル、Ｆ又はＣｌで置換されているピラジニル、Ｆ又はＣｌで置換されているピリジニル、あるいはＦ又はＣｌで置換されているチオフェニルである、Ｅ１〜Ｅ４のいずれか１つに係る化合物。
【００４７】
Ｅ８：Ｒ２が、水素である、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか１つに係る化合物。
【００４８】
Ｅ８．１：Ｒ２が、場合により置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに係る化合物。
【００４９】
Ｅ８．２：Ｒ２が、重水素である、Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに係る化合物。
【００５０】
Ｅ９：Ｒ２が、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、エチル、ヒドロキシ−エチル、プロピル、ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシ−エチル、tert−ブチル、オキセタン−３−イルメチル又はオキセタニルである、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか１つに係る化合物。
【００５１】
Ｅ１０：Ｒ２が、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、エチル、ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、イソプロピル、２−メトキシエチル、tert−ブチル、メトキシメチル、オキセタン−３−イルメチル、４−フルオロフェニル（fluororphenyl）又は３−オキセタニルである、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか１つに係る化合物。
【００５２】
Ｅ１１：Ｒ３及びＲ３’が、共に水素である、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに係る化合物。
【００５３】
Ｅ１１．１：Ｒ３及びＲ３’が、共に重水素である、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれかに係る化合物。
【００５４】
Ｅ１２：Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素であり、そして、他方が、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３である、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに係る化合物。
【００５５】
Ｅ１３：Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素、重水素又はメチルであり、そして、他方が、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又は重水素であるか；あるいはＲ３及びＲ３’が、これらが連結している炭素と一緒になって、３員シクロアルキルを形成する、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに係る化合物。
【００５６】
Ｅ１４：Ｒ４が、水素である、Ｅ１〜Ｅ１３のいずれか１つに係る化合物。
【００５７】
Ｅ１５：Ｒ４が、メチルである、Ｅ１〜Ｅ１３のいずれか１つに係る化合物。
【００５８】
Ｅ１６：
【化３】
0006262743.tif 000004
が、
【化４】
0006262743.tif 000005
から選択される、Ｅ１及びＥ５〜Ｅ１５のいずれか１つに係る化合物。
【００５９】
Ｅ１７：Ｒ５が、トリフルオロメチル−フェニルである、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれか１つに係る化合物。
【００６０】
Ｅ１８：Ｒ５が、４−トリフルオロメチル−ピリジニル、トリフルオロメチル−ピリダジニル、トリフルオロメチル−ピリミジニル又はトリフルオロメチル−ピラジニルである、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれか１つに係る化合物。
【００６１】
Ｅ１９：Ｒ５が、トリフルオロメチルフェニル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル、ピロリジノ、シクロプロピル、４，４−ジフルオロピペリジノ、４−トリフルオロメチルピペリジノ、２−（２−メチルピロリジノ）ピリミジン−５−イル又は４−トリフルオロメチルシクロヘキサ−１−エンである、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれか１つに係る化合物。
【００６２】
Ｅ２０：Ｒ５が、トリフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−ピリジニル、トリフルオロメチル−ピリダジニル、トリフルオロメチル−ピリミジニル、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピロリジノ−ピリミジニル又はトリフルオロメチル−ピラジニルであり、ここで、任意のアゼチジニル、ピロリジノ、シクロアルキル、複素環及びピペリジノが、低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれか１つに係る化合物。
【００６３】
Ｅ２１：Ｒ６が、水素である、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれか１つに係る化合物。
【００６４】
Ｅ２２：Ｒ６が、Ｆ又はメトキシである、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれか１つに係る化合物。
【００６５】
Ｅ２３：Ｒ６が、ハロゲン又はアルコキシである、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれか１つに係る化合物。
【００６６】
Ｅ２３：
【化５】
0006262743.tif 000006
が、
【化６】
0006262743.tif 000007
0006262743.tif 000008
から選択される、Ｅ１及びＥ５〜Ｅ１５のいずれか１つに係る化合物。
【００６７】
Ｅ２４：以下である、Ｅ１に係る化合物：
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［メチル−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロン（trifluoron）−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル）−アセトアミド；
２−［イソプロピル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［イソプロピル−（ピラジン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド；又は
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；又は
２−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド。
【００６８】
Ｅ２５：別の実施態様において、本発明は、以下である、Ｅ１に係る化合物又はその塩を提供する：
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３−シクロプロピルベンジル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
Ｒ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド；
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド；
２，２−ジジュウテリオ−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
１−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセテート；又は
２−［Ｎ−（プロパン−２−イル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］−Ｎ−（［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）アセトアミド。
【００６９】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化７】
0006262743.tif 000009
［式中、
ａ）Ｘ、Ｙ、Ｚは、互いに独立して、Ｃ又はＮであり；
ｂ）Ｒ１は、非置換フェニル、ハロゲン又は−ＣＮで独立して単置換又は二置換されているフェニル、非置換の５員又は６員ヘテロアリール環、あるいはハロゲンで置換されている５員又は６員ヘテロアリール環であり；
ｃ）Ｒ２は、水素、非置換低級アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ又はオキシタニル（oxytanyl）で置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はオキシタニルであり；
ｄ）Ｒ３、Ｒ３’は、互いに独立して、水素、非置換低級アルキル、シクロアルキル、又はアルコキシで置換されている低級アルキルであり；
ｅ）Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｆ）Ｒ５は、トリフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−ピリジニル、トリフルオロメチル−ピリダジニル、トリフルオロメチル−ピリミジニル又はトリフルオロメチル−ピラジニルであり；そして
ｇ）Ｒ６は、水素、ハロゲン又はアルコキシである］
で表される化合物である式（Ｉ）の化合物、ｈ）又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ、Ｙ及びＺが、Ｃである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ、Ｙ又はＺの１つが、Ｎであり、そして、他のものが、Ｃである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、Ｘ、Ｙ又はＺの２つが、Ｎであり、そして、他のものが、Ｃである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、非置換フェニル、ピラジニル、ピリジニル又はチエニルである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｆ又はＣｌで置換されているフェニル、Ｆ又はＣｌで置換されているピラジニル、Ｆ又はＣｌで置換されているピリジニル、あるいはＦ又はＣｌで置換されているチエニルである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、水素である、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、エチル、ヒドロキシ−エチル、プロピル、ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシ−エチル、tert−ブチル、オキセタン−３−イルメチル又はオキセタニルである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ３’が、共に水素である、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素であり、そして、他方が、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、水素である、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００８１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、トリフルオロメチル−フェニルである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００８２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、トリフルオロメチル−ピリジニル、トリフルオロメチル−ピリダジニル、トリフルオロメチル−ピリミジニル又はトリフルオロメチル−ピラジニルである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００８３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ６が、水素である、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ６が、Ｆ又はメトキシである、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、以下の化合物又はその塩を提供する：
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［メチル−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；
２−（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル）−アセトアミド；
２−［イソプロピル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［イソプロピル−（ピラジン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド；
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド；又は
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている１つ又は複数の原子をその中に有することによって同位体標識される。そのような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であると考慮される。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、特に限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、イオンチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）上の作用部位若しくは機序、又はイオンチャネル上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによる、当該化合物の有効性の決定又は測定を助けるために有用であろう。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）は、それらの組み込みの容易性及び検出手段の迅速性の観点からこの目的に特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５又は９９パーセントの所与の同位体で富化され得る。
【００８７】
より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減をもたらし得る。実施例８３において例示されるように、本発明の化合物は、Ｒ３及び／又はＲ３’が通常の天然存在度を超える重水素で富化されている、式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、Ｒ３及び／又はＲ３’は、各々独立して、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５又は９９パーセントの重水素で富化され得る。
【００８８】
ポジトロン放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって、又は以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する下記の実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって調製され得る。
【００８９】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）に係る化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
塩の形態の他に、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書において使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える、化合物を指す。加えて、プロドラッグは、イクスビボ環境での化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に置いた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００９１】
本発明のプロドラッグとしては、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合している、化合物が含まれる。アミノ酸残基としては、特に限定されないが、３文字記号で通常表示される２０種の天然アミノ酸が含まれるが、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含まれる。
【００９２】
また、さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115 に概説されているように、ヒドロキシ基を、特に限定されないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも、炭酸プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。また、アシル基が、特に限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39：10 に記載されている。さらに具体的な例として、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基による置換が含まれ、ここで、α−アミノアシル基は、各々独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシル基の除去から生じる基）から選択される。
【００９３】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);  c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 及び e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984) を参照されたい（その各々は、参照によって本明細書に具体的に組み入れられる）。
【００９４】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書において使用する場合、［代謝物」は、体内の代謝を介して生成される、特定の化合物又はその塩の産物を指す。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。
【００９５】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝させ、そして、その変換産物を尿、血液又は他の生物試料から単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、慣用の方法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の慣用の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらがインビボにおいて他の形で見いだされない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００９６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって考慮される使用に関しては等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００９７】
医薬組成物及び投与
上記に与えられる１つ又は複数の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、式Ｉの化合物又は／及びその実施態様と少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）において、ＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために使用され得る。
【００９８】
上記に与えられる１つ又は複数の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、式Ｉの化合物又は／及びその実施態様と少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）において、ＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために使用され得る。
【００９９】
用語「組成物」は、本明細書において使用する場合、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量で組み合わせることで直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」とは、製剤の他の成分と適合可能でありかつそのレシピエントに対して有害であるべきでない、担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【０１００】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそのある実施態様（及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグ）と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその実施態様及び式Ｉの化合物又はそのある実施態様を含む組成物をそれを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０１０１】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因が含まれる。投与される化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、例えば、疼痛のような望ましくない疾患又は障害を予防又は治療するために必要とされるような、ＴＲＰＡ１活性を阻害するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞又は哺乳動物に全体的に毒性である量より少ない量であり得る。
【０１０２】
一例として、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg患者の体重、代替的に、例えば、約０．１〜２０mg/kg患者の体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。１日用量は、特定の実施態様において、単回の１日用量として又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で提供される。７０kgの成人の場合、全１日用量は、一般に、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を与えるように調整され得る。当該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは、１日当たり１回又は２回のレジメンで投与され得る。
【０１０３】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
【０１０４】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与が含まれる。
【０１０５】
式Ｉの化合物又はそのある実施態様を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含み得る。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／あるいはTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。本発明の活性な医薬成分（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）はまた、例えば、液滴形成技術又は界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、それぞれ、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションで、封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に開示されている。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は、一般に、当業者によって哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水性溶���及び水に可溶性又は混和性のその他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）など及びそれらの混合物が含まれる。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに無毒である。
【０１０６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の好適な例としては、式Ｉの化合物又はそのある実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが含まれ、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（EP133,988A）が含まれる。また、持続放出組成物には、それ自体公知の方法によって調製され得るリポソームで封入した化合物が含まれる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第4,485,045号及び第4，544,545号；ならびにEP102,324A）。通常、リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）の単層型のリポソームであり、その脂質含量は、約３０mol%コレステロールよりも高く、その選択比率は最適な治療のために調整される。
【０１０７】
製剤には、本明細書に詳述した投与経路に好適なものが含まれる。製剤は、単位投与剤形で提供することが都合よく、そして、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤化は、一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に見いだされる。そのような方法は、活性成分を１つ又は複数の補助成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含む。
【０１０８】
一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又は微粉末固体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はその両方と、均一かつ密接に混ぜ合わせ、次に、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。製剤は、慣用の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物又はその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体））を、上述の賦形剤の１つ又は複数の存在下で好適な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、医薬投与剤形に製剤化することで、容易に制御可能な投与剤形の薬物が得られ、それによって、患者が規定のレジメンを順守できるようになる。
【０１０９】
一例として、式Ｉの化合物又はそのある実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによってガレヌス投与剤形に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉの化合物又はそのある実施態様は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【０１１０】
経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の製剤は、所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの分割単位として調製され得る。
【０１１１】
圧縮錠は、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤には、場合により、コーティング又は切り込みを付けてもよく、そして、場合により、活性成分をそこから持続放出又は制御放出させるように製剤化される。
【０１１２】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりのいい調製物を調製するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存剤を含む１つ又は複数の薬剤を含有し得る。活性成分を錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物で含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム若しくはナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアのような結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸着を遅延させるようにマイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされることによって、長期にわたり持続放出作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１１３】
好適な経口投与剤形の一例は、約９０〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物を、乾燥、顆粒化、ステアリン酸マグネシウムとの混合、そして、慣用の機器を使用した圧縮によって錠剤の形態にすることができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることによって調製され得る。その溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過することで、不純物及び混入物を除去することができる。
【０１１４】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所軟膏又はクリーム剤として適用される。軟膏中に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系の軟膏基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化され得る。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。
【０１１５】
本発明の乳剤の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。油相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、油相は、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪、又は油、又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。また、油相は、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。併せて、乳化剤は、安定剤と共に又は安定剤を含まず、いわゆる乳化ロウを構成し、ロウは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤での使用に好適な乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１１６】
局所適用の１つの態様において、有効量の本発明に係る医薬組成物を、処置すべきである末梢ニューロンに隣接した標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに投与することが望ましい。この量は、一般に、処置すべき領域、その用途が診断、予防又は治療であるか、症状の重症度及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、１回の適用当たり本発明の化合物約０．０００１mg〜約１ｇの範囲であろう。好ましい局所調製物は軟膏であり、この場合、軟膏基剤１cc当たり約０．００１〜約５０mgの活性成分が使用される。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。そのような組成物は、例えば、バッキング（backing）、活性化合物リザーバー、制御膜、ライナー（liner）及び接触接着剤を含む。そのような経皮パッチは、所望であれば、本発明の化合物の連続型、パルス型又はオンデマンド型の送達を提供するために使用され得る。
【０１１７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合物で含有する。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸-エチル若しくはｎ−プロピルなどの１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味料ならびに１つ又は複数の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０１１８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の製剤は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤のような無菌の注射用調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。中でも、用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として簡便に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
【０１１９】
単回投与剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与方法に応じて変更されるだろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変更可能な適切で簡便な量の担体材料が配合された、約１〜１０００mgの活性物質を含有し得る。医薬組成物は、投与するための容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈点滴を意図した水性液剤は、約３０mL／時間の速度で好適な容量の点滴を行うことができるように、液剤１ミリリッター当たり約３〜５００μgの活性成分を含有し得る。
【０１２０】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
【０１２１】
眼への局所投与に好適な製剤には、また、活性成分が好適な担体、特に、活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば、約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１２２】
口腔内の局所投与に好適な製剤には、活性成分を香味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含むロゼンジ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に含む芳香錠；ならびに活性成分を好適な液体担体中に含む洗口剤が含まれる。
【０１２３】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸を含む好適な基剤を用いた坐剤として提供され得る。
【０１２４】
肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、鼻腔を介する急速吸入により、又は肺胞嚢に達するように口腔を介する吸入により投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性液剤が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉剤の投与に好適な製剤は、慣用の方法に従って調製され得、そして、その他の治療薬、例えば、後述するような障害の処置においてそのために使用される化合物と共に送達され得る。
【０１２５】
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装され得、そして、使用直前に注射用の無菌の液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射用液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上述したような、活性成分の１日用量又は単位１日分割用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１２６】
結合標的が脳内に位置している場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増加を伴うことから、式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を脳内に容易に導入することができる。血液脳関門が無傷のままであれば、血液脳関門を横断して分子を輸送するためのいくつかの当技術分野で公知のアプローチが存在するが、これには、特に限定されないが、物理的方法、脂質ベースの方法、ならびに受容体及びチャネルベースの方法が含まれる。
【０１２７】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を輸送する物理的方法としては、特に限定されないが、血液脳関門を完全に回避するか、又は血液脳関門中に開口を作製することが含まれる。
【０１２８】
回避方法としては、特に限定されないが、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002 を参照）、間質注入／対流強化送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994 を参照）及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; and Gliadel WafersTM, Guildford. Pharmaceutical を参照）が含まれる。
【０１２９】
関門中に開口を作製する方法としては、特に限定されないが、超音波（例えば、米国特許公報第2002/0038086号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））及び、例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過化（例えば、米国特許第5,112,596号、第5,268,164号、第5,506,206号及び第5,686,416号を参照）が含まれる。
【０１３０】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を輸送する脂質ベースの方法としては、特に限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに連結されたリポソーム中への式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）のカプセル化（例えば、米国特許出願公報第2002/0025313号を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公報第2004/0204354号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公報第2004/0131692号を参照）中への式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）のコーティングが含まれる。
【０１３１】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法としては、特に限定されないが、血液脳関門の透過性を増加させるためのグルココルチコイド遮断薬の使用（例えば、米国特許出願公報第2002/0065259号、第2003/0162695号及び第2005/0124533号を参照）；カリウムチャネルの活性化（例えば、米国特許出願公報第2005/0089473号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体の阻害（例えば、米国特許出願公報第2003/0073713号を参照）；式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）のトランスフェリンでのコーティング及び１つ又は複数のトランスフェリン受容体の活性の調節（例えば、米国特許出願公報第2003/0129186号を参照）、ならびに抗体のカチオン化（例えば、米国特許第5,004,697号を参照）が含まれる。
【０１３２】
脳内使用では、特定の実施態様において、ボーラス注射が許容され得るが、当該化合物を注入によってＣＮＳの貯留層内に逐次的に投与することができる。当該インヒビターは、脳室内に投与されるか、そうでなければＣＮＳ又は髄液中に導入され得る。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施するか、又は持続放出ビヒクルの埋め込み、例えば、脳内埋め込みによって投与され得る。さらに具体的には、当該インヒビターは、長期間埋め込まれたカニューレによって注射されるか、又は浸透圧ミニポンプの支援により長期間注入され得る。小さい管を通ってタンパク質を脳室に送達する皮下ポンプが使用可能である。高性能のポンプを、皮膚を介して再充填することができ、それらの送達速度を外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全埋め込み型薬物送達システムを介した連続脳室内注入を含む、好適な投与プロトコール及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 及び DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987 に記載されているような、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリンアゴニストの投与に使用されるものである。
【０１３３】
本発明において使用される式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）は、医療実施基準に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因が含まれる。式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）は、必ずしも必要でないが、場合により、問題となっている障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ又は複数の薬剤と共に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置の種類及び上述したその他の要因に左右される。
【０１３４】
これらは、一般に、本明細書に記載されるものと同じ投与量及び投与経路で、又は本明細書に記載される投与量の約１〜９９％で、又は実験的／臨床的に適切であると判断された任意の投与量及び任意の経路で使用される。
【０１３５】
疾患の予防又は治療のために、式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）の適切な投与量（単独で又は他の薬剤と組み合わせて使用する場合）は、処置される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の臨床的履歴及び化合物に対する応答、ならびに担当医の判断に依存するであろう。化合物は、一回又は一連の処置にわたって患者に好適に投与される。患者に投与する初期候補投与量は、例えば、１回又は複数回の個別投与によるか、点滴によるかに関わらず、疾患の種類及び重症度に依存して、化合物約１μg/kg〜１５mg/kg（例えば、０．１mg/kg〜１０mg/kg）であり得る。１つの典型的な１日用量は、前述の要因に応じて、約１μg/kg〜１００mg/kg又はそれ以上の範囲であり得る。数日以上にわたって繰り返し投与する場合、病態に応じて、処置は、一般に、疾患症状の所望の抑制が現れるまで継続されるだろう。式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）の１つの例示的な投与量は、約０．０５mg/kg〜約１０mg/kgの範囲であろう。従って、約０．５mg/kg、２．０mg/kg、４．０mg/kg又は１０mg/kgの１つ又は複数の用量（又はその任意の組み合わせ）が患者に投与され得る。そのような用量は、断続的に、例えば、毎週又は三週毎に投与され得る（例えば、患者が、約２〜約２０用量、又は例えば約６用量の抗体を摂取するように）。初期のより高い負荷用量に続いて、１つ又は複数のより低い用量が投与され得る。例示的な投薬レジメンは、約４mg/kgの初期の負荷用量に続いて、約２mg/kgの毎週の維持用量の化合物を投与することを含む。しかしながら、その他の投薬レジメンも有用であり得る。この治療の進行は、慣用の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１３６】
その他の典型的な１日投与量は、上述した要因に応じて、例えば、約1g/kg〜最大１００mg/kg又はそれ以上の範囲（例えば、約１μg/kg〜１mg/kg、約１μg/kg〜約５mg/kg、約１mg/kg〜１０mg/kg、約５mg/kg〜約２００mg/kg、約５０mg/kg〜約１５０mg/mg、約１００mg/kg〜約５００mg/kg、約１００mg/kg〜約４００mg/kg、及び約２００mg/kg〜約４００mg/kg）であり得る。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は病態の１つ又は複数の症状の改善又は最適には除去をもたらす投与量に達するまで化合物を投与するだろう。この治療の進行は、慣用のアッセイによって容易にモニタリングされる。本明細書に提供される１つ又は複数の薬剤は、一緒に投与されるか、又は異なる時点で投与され得る（例えば、１つの薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される）。１つ又は複数の薬剤は、異なる技術を使用して被検体に投与され得る（例えば、１つの薬剤を経口投与してよく、一方で、第二の薬剤を筋肉内注射によって又は鼻腔内に投与する）。１つ又は複数の薬剤は、１つ又は複数の薬剤が被検体において同時に薬理効果を有するように投与され得る。代替的に、１つ又は複数の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１つ又は複数の二番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３又は４つの二番目に投与される薬剤）の投与の前に失われるように投与され得る。
【０１３７】
適応症及び処置の方法
本発明の代表的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが知られている。従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。そのような疾患及び病態としては、特に限定されないが、疼痛（急性、慢性、炎症性又は神経因性疼痛）；痒み又は様々な炎症性障害；内耳障害；発熱又は別の体温調節障害；気管気管支又は横隔膜機能不全；消化器又は尿路障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；ならびにＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害が含まれる。
【０１３８】
ある特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に限定されないが、とりわけ神経因性及び炎症性疼痛を含む疼痛を処置するために投与され得る。ある種類の疼痛は、疾患又は障害であると考慮され得るが、一方で、他の種類のものは様々な疾患又は障害の症状であると考慮され得、疼痛は様々な病因を含み得る。本発明に係るＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な典型的な種類の疼痛としては、以下に関連する、それから生じる又はそれによって引き起こされる疼痛が含まれる：骨関節炎、腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎（Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170 を参照）、線維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発頭痛、副鼻腔炎性頭痛又は緊張性頭痛）（Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393 を参照）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯科外傷、抜歯、歯牙感染、熱傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫による刺傷（sting）又は咬傷（bite）、筋骨格障害、骨折、靱帯の捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、投手肘、膝蓋腱炎、反復運動過多損傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断術、下背部疼痛、脊髄損傷、頸部疼痛、頸部傷害、膀胱痙攣、消化管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染、尿管仙痛（urethral colic）、腎疝痛、咽頭炎、ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、結腸拡張、腹部収縮，憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、裂肛、肛門直腸疾患、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、陣痛、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇及び生殖器感染（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦り傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根症（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部、胸部又は腰椎神経根障害、上腕神経叢障害、腰椎神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、知覚異常性神経痛（meralgia paresthetica）、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、癌（例えば、溶骨性肉腫を含む癌によって、放射線療法又は化学療法による癌の処置によって、あるいは癌に伴う神経又は骨病変によって引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29 を参照）、又は骨破壊疼痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31 を参照）、感染症、あるいは代謝性疾患。加えて、当該化合物は、疼痛適応症、例えば、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘発性疼痛（ならびにカプサイチンによって誘発される他の症候性病態、例えば、咳嗽、流涙及び気管支痙攣）を処置するために使用され得る。
【０１３９】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、皮膚疾患又は炎症性障害のような様々な起源から生じ得る痒みを処置するために投与され得る。
【０１４０】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、腎又は肝胆汁性障害、免疫不全障害、薬物反応及び未知／特発性病態からなる群より選択される障害を含む炎症性障害を処置するために投与され得る。本発明の薬剤で処置可能な炎症性障害としては、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病及び潰瘍性結腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、骨関節炎（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、ならびに炎症の心血管症状（アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎及び血管炎を含む）が含まれる。
【０１４１】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与することができる。そのような障害としては、例えば、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症及び一過性眩暈が含まれる。
【０１４２】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫反応（Agopyan,  N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72;  Agopyan,  N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal.  2003, 192, 21-35）、咳嗽（例えば、急性若しくは慢性咳嗽、又は胃食道逆流性疾患からの刺激によって引き起こされる咳嗽）（Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7 を参照）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫及び吃逆（しゃっくり（hiccough）、しゃっくり（singultus））を含む、気管気管支及び横隔膜機能不全を処置するために投与され得る。
【０１４３】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、膀胱過活動、炎症性痛覚過敏症、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci.,  2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez,  M. et al., Eur J Pharmacal.,  2005, 515, 20-27）、嘔気、嘔吐、腸管痙攣、腸管膨満、膀胱痙攣、尿意逼迫、排便切迫及び切迫性尿失禁のような消化器及び尿路障害を処置するために投与され得る。
【０１４４】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害を処置するために投与され得る。そのような障害としては、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、癲癇重積状態、周生期仮死、アルツハイマー病及びハンチントン病が含まれる。
【０１４５】
他の実施態様において、本発明の化合物は、不安；学習又は記憶障害；眼関連障害（緑内障、失明、眼内圧上昇及び結膜炎など）；脱毛症（例えば、毛髪の成長を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリン感受性又は分泌によって媒介される糖尿病病態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制のよる）；消化不良；胆石疝痛；腎疝痛；膀胱痛症候群；炎症食道；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；ならびに毒物注入（例えば、海洋生物（marine）、ヘビ又は昆虫による刺傷又は咬傷（クラゲ、クモ又はアカエイによる毒物注入を含む））のようなＴＲＰＡ１活性を介して媒介される他の疾患、障害又は病態を処置するために投与され得る。
【０１４６】
１つの特定の実施態様において、本発明の化合物は、疼痛（特に限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳嗽、喘息又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛を処置すための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の式（Ｉ）に係る化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４８】
別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置すための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の式（Ｉ）に係る化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４９】
１つの実施態様において、本発明は、医薬療法において使用するための、上記のＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５０】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の治療又は予防のための、上記のＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、Ｅ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１５２】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、哺乳動物に上記のＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、上記のＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５４】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための、上記のＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（特に限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である。この実施態様の特定の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（特に限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【０１５５】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（特に限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である。この実施態様の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（特に限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【０１５６】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１とＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその塩とを接触させることを含む方法を提供する。
【０１５７】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、哺乳動物にＥ１〜Ｅ２５のいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。この実施態様の特定の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（特に限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱又は別の体温調節障害、気管気管支又は横隔膜機能不全、消化器又は尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、あるいはＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症に伴う障害である。この実施態様の特定の態様の範囲内で、疾患又は病態は、疼痛（特に限定されないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【０１５８】
併用療法
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、１つ又は複数の他の本発明の化合物あるいは１つ又は複数の他の治療薬剤と併用して、あるいはそれらの任意の組み合わせとして、有用に併用され得る得る。例えば、本発明の化合物は、特に限定されないが、以下を含む他の治療薬剤と併用して、同時に、逐次的に又は別々に投与され得る：
・  麻薬性鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルフィン、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；
・  非麻薬性鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン（acetomeniphen）、サリチレート（例えば、アスピリン）；
・  非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク；
・  抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエート、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン；
・  抗鬱薬、例えば、三環式抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（despramine）、イミプラミン及びノルトリプチリン；
・  ＣＯＸ−２選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ；
・  α−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・  バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（theamylal）及びチオペンタール；
・  タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（□Ｒ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント（dapitant）又は３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・  コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・  セロトニン再取り込みインヒビター、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、デメチルセルトラリン代謝物、‘３  フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキサティン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン；
・  ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込みインヒビター、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン（tomoxetine）、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標）））、とりわけ、選択的ノルアドレナリン再取り込みインヒビター、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシン、デュロキセチン、神経弛緩薬、鎮静／抗不安薬；
・  二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込みインヒビター、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物のＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン；
・  アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル；
・  ５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
・  代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
・  局所麻酔薬、例えば、メキシレチン及びリドカイン；
・  コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・  抗不整脈薬（antiarrhythimic）、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
・  ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium t chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
・  カンナビノイド類；
・  バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（resinferatoxin））又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
・  鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン及びジクロラールフェナゾン；
・  抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピン類、
・  抗鬱薬、例えば、ミルタザピン、
・  局所薬（例えば、リドカイン、カプサシン（capsacin）及びレシニフェロトキシン（resiniferotoxin））；
・  筋弛緩薬、例えば、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフレナジン（orphrenadine）；
・  抗ヒスタミン薬又はＨ１アンタゴニスト；
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
・  ５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
・  ＰＤＥＶインヒビター；
・  Tramadol（登録商標）；
・  コリン作動性（ニコチン性（nicotinc））鎮痛薬；
・  α−２−δリガンド；
・  プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
・  ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・  ５−リポキシゲナーゼインヒビター；ならびに
・  ５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０１５９】
本明細書において使用する場合、「併用」は、１つ又は複数の本発明の化合物と、１つ又は複数の他の本発明の化合物あるいは１つ又は複数の追加の治療薬剤との任意の混合物又は並べ替えを指す。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と１つ又は複数の治療薬剤との同時又は逐次的な送達を含み得る。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との投与剤形を含み得る。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤の複数の投与経路を含み得る。文脈から明らかに他の定めがない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との製剤を含み得る。投与剤形、投与経路及び医薬組成物としては、特に限定されないが、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０１６０】
別の実施態様において、本明細書において先に記載した発明が提供される。
【０１６１】
式Ｉの化合物の一般調製
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者（例えば、Aldrich Chemical Co.）から市販されているか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 のような参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【０１６２】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変形を行うことができ、これらは当業者であれば本出願に含まれる開示を参考に示唆されるであろう。
【０１６３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０１６４】
特に指定のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施され得る。
【０１６５】
本発明の化合物は、多数の慣用の手段のいずれかによって製造され得る。例えば、これらは、以下のスキーム１〜４に概説されるプロセスに従って製造され得る。
【０１６６】
【化８】
0006262743.tif 000010
【０１６７】
スキーム１に従って、Ｒ２置換アミノ酸をスルホニルクロリドと反応させて、式２のスルホンアミドカルボン酸を生成することができる。この変換は、化学文献において十分に立証されており、当業者によく知られている。この変換は、様々な反応条件下で進行し、例えば、アミノ酸とスルホニルクロリドをジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で合わせ、トリエチルアミン又は炭酸カリウムのような過剰の塩基で処理することができる。代替的に、その２つの反応体を、ピリジン又は関連する極性の塩基性溶媒の溶液中で撹拌して、カップリングを達成することもできる。多種多様なＲ２置換アミノ酸を販売業者から購入することができる。例としては、サルコシン、２−（プロパン−２−イルアミノ）酢酸、２−（エチルアミノ）−プロパン酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン及び２−［（プロパン−２−イル）アミノ］プロパン酸が含まれる。同様に、ベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン−３−スルホニルクロリド、２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド、３−シアノベンゼンスルホニルクロリド及び２−チアゾールスルホニルクロリドを含む、多数のスルホニルクロリドを販売業者から得ることができる。次に、式２の中間体を、種々の十分に確立された方法によって式３のアミンにカップリングさせて、式１の化合物を生成することができる。例えば、酸とアミンを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で合わせて、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム又はブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなペプチドカップリング試薬のいずれかで処理することができる。
【０１６８】
【化９】
0006262743.tif 000011
【０１６９】
代替的に、本発明の化合物を、スキーム２に概説されるプロセスに従って製造することができる。このスキームに従って、式５のスルホンアミドを、十分に確立された方法に従って、Ｒ１を含有するスルホニルクロリドとＲ２を含有するアミンとを合わせることによって容易に調製することができる。例えば、スルホニルクロリドを、ＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中のＲ２−アミンと有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の溶液に加えることができる。代替的に、その試薬を、ピリジンのような適度に塩基性の溶媒中で合わせることもできる。メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、シクロプロピルアミン、エタノールアミン、１−アミノ−２−プロパノールを含むＲ２を含有するアミンは、販売業者から容易に入手可能である。Ｒ２を含有するアミンが遠隔官能基、例えば、３−アミノシクロブタンを含有する場合、"Protective Groups in Organic Synthesis" [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, John Wiley and Sons, N.Y. 1999] に記載されるように、遠位アミンを周知の保護基を使用して保護することができる。類似の保護基戦略を、アルコール、エステル及びケトンのような他の遠位官能基に対して用いることもできる。式６のα−ブロモアセトアミドは、式３のアミンと２−ブロモ酸クロリドとを合わせることによって簡便に調製される。２−ブロモプロピオニルクロリド、ブロモアセチルクロリド、クロロアセチルクロリド、２−ブロモブチリルクロリド及びα−ブロモイソバレリルクロリドを含む、多くの２−ブロモ及び２−クロロ酢酸クロリドが市販されている。
【０１７０】
【化１０】
0006262743.tif 000012
【０１７１】
スキーム３に示すように、一般構造３の中間体を、十分に確立された方法によって合成することができる。例えば、中央の芳香族環とＲ５の間の結合を、多数の効率的な金属触媒カップリング法、例えば、Suzukiカップリングとして知られるようになった方法によって生成することができる。このスキーム下で、連結されるべき２つの基のいずれかは、ボロン酸若しくはエステル又はハロゲン／疑ハロゲンであり得る。次に、その他のカップリングパートナーは、それぞれ、ハロゲン／疑ハロゲン又はボロン酸／エステルとなるだろう。このカップリングを達成するための条件は、ボロン酸及びハロゲン化アリールをジオキサン／水のような極性溶媒混合物中、トリエチルアミン又は炭酸カリウムのような有機又は無機塩基の存在下で加熱すること、ならびにテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒を使用することを含む。
【０１７２】
式４ａ及び４ｂの多数の出発物質を商業的に購入することができる。例えば、２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−４−ピリジンメタンアミン、２−ブロモ−４−ピリジンメタンアミン塩酸塩、（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）メタンアミン、４−アミノメチル−６−クロロピリミジン、（３−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩、５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸ＨＣｌ、［５−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］ボロン酸、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン、３−（アミノメチル）−５−ブロモピリジン−２−オール、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタンアミン塩酸塩、（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン、（４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン、２−ブロモ−４−ピリジンエチルアミン、（２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン。
【０１７３】
【化１１】
0006262743.tif 000013
【０１７４】
Ｘ＝Ｚ＝Ｎである本発明の化合物を、ピリミジンを合成するための公知の方法によって製造することができる。例えば、これらは、スキーム４に概説されるプロセスによって製造され得、この場合、アリールケトエステルをアミジン又は適切な等価体と反応させると４−アリールピリミジノンが得られる。次に、この中間体を、オキシ塩化リン中で加熱するなどの確立された条件下で塩素化することができる。次に、塩化物を、多数の周知の方法によってニトリルに変換し、次に、アミノメチル基に還元することができる。例えば、クロロピリミジンを、ＤＭＳＯのような極性溶媒中、シアン化カリウムと共に加熱すると、シアノピリミジンを生成することができる。代替的に、クロロピリミジンを、Ｎ−メチルピロリジノン又はＴＨＦのような極性溶媒中、シアン化亜鉛及び触媒量の遷移金属触媒（例えば、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム）で処理することができる。ニトリルを、その後、エタノールのような極性溶媒に溶解することによって還元して、触媒量の金属触媒（例えば、パラジウム炭素）で処理し、そして、水素雰囲気下又は水素圧下（例えば、６０psi）で振盪することができる。
【０１７５】
実施例
本明細書においては、特定の例示的実施態様を記述及び記載しているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載される方法に従って、かつ／又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。
【０１７６】
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかによって精製した。特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25 Cartridgeモジュール（Biotage AB 社製）、（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc. 社製）、又は（３）Analogix（登録商標）IntelliFlash280（商標）クロマトグラフィー装置（Varian Inc. の子会社であるAnalogix Inc. 社製）を使用して実施した。特に断りのない限り、使用したシリカゲルの種類及び孔径は以下であった：（１）KP-SIL（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB 社製）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロン；又は（３）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd 社製）、細孔径：２００〜３００メッシュ若しくは３００〜４００メッシュ。逆相分取ＨＰＬＣは、Waters Corporation 社製のWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000HPLCシステムを使用し、以下のカラムの１つ又は複数を使用して実施した：Varian, Inc. 社製のVarian Pursuit（登録商標）C-18カラム（１０μm、２０×１５０mm）、Waters Corporation 社製のXbridge（商標）Prep C18カラム（５μm、OBD（商標）２０×１００mm）、又はWaters Corporation 社製のSunFire（商標）Prep C18カラム（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）。
【０１７７】
質量分析（ＭＳ）又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Waters（登録商標）ZQ（商標）4000（Waters Corporation 社製）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API（Waters Corporation 社製）、Micromass（登録商標）Platform II（Waters Corporationの一事業部であるMicromass 社製）、４．７テスラ磁石を備えたBruker（登録商標）Apex（登録商標）II FTICR（Bruker Corporation 社製）、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation 社製）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc. 社製）を使用して実施した。質量スペクトルデータは、一般に、特に指定のない限り親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、示される特定の中間体又は化合物について提供される。
【０１７８】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、共にVarian Inc. 社製である、Varian（登録商標）Mercury 300 NMR分光計（1H NMRスペクトルについては、300MHzで取得される）及びVarian（登録商標）Inova 400 NMR分光計（1H NMRスペクトルについては、400MHzで取得される）を使用して実施した。ＮＭＲデータは、示される特定の中間体又は化合物について提供される。
【０１７９】
空気感受性の試薬が関与する反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に断りのない限り、販売業者から入手したものをそのまま使用した。
【０１８０】
実施例１
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化１２】
0006262743.tif 000014
５／１ジメトキシエタン／水（１００mL）中で合わせた（３−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（５．０ｇ、２７mmol）、三塩基性リン酸カリウム（１７．２ｇ、８１mmol）及び１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの懸濁液を、２５℃で、窒素ガスでパージした。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０mg、１．７３mmol））で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜８％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）は、Ｃ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミンを油状物として与えた。MH+ = 252。
【０１８１】
ＤＭＦ（３mL）中の（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２００mg、７９６μmol）及び２−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）酢酸（２２６mg、１．１９mmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（６０５mg、１．５９mmol）で処理した。反応混合物を１４時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は重油を与え、これを５０／５０  ＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸に溶解した。得られた溶液を１時間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液に懸濁し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（１９０mg、７４％）を重油として生成した。
【０１８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（１９０mg、０．５９μmol）及びトリエチルアミン（９９μL、７０７μmol）の溶液を、２５℃で、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０３mg、５３１μmol）で処理した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（１８８mg、６６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 481。
【０１８３】
実施例２
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド
【化１３】
0006262743.tif 000015
ＤＭＦ（２．５mL）中の（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（１５０mg、０．６mmol）、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオン酸（１２１mg、０．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μL、１．８mmol）の溶液を、ＨＡＴＵ（２２７mg、０．６mmol）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物をブライン（２５mL）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨ）は、メチル−｛（Ｓ）−１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２８０mg）を重油として与えた。MH+ = 437.0。
【０１８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０mL）中のメチル−｛（Ｓ）−１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２８０mg、粗）の溶液を、トリフルオロ酢酸（４１０μL）で処理した。溶液を１７時間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物（２９０mg）を生成した。MH+ = 336.8。
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物（２９０mg）、トリエチルアミン（２３０μL、１．６６mmol）の溶液を、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０７mg、０．５５mmol）で処理し、反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド（９５mg、（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミンから３２％）を白色の固体として生成した。MH+ = 493.6。
【０１８６】
実施例３
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化１４】
0006262743.tif 000016
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミドを、実施例２に記載した方法に従って、出発物質としてＮ−Ｂｏｃグリシンを使用して調製した。MH+ = 464.8。
【０１８７】
実施例４
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド
【化１５】
0006262743.tif 000017
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミドを、実施例２に記載した方法に従って、（Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオン酸を使用して調製した。MH+ = 493.0。
【０１８８】
実施例５
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド
【化１６】
0006262743.tif 000018
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミドを、実施例２に記載した方法に従って、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸を使用して調製した。MH+ = 521.0。
【０１８９】
実施例６
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミド
【化１７】
0006262743.tif 000019
（Ｒ）−２−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−ブチルアミドを、実施例２に記載した方法に従って、（Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸を使用して調製した。MH+ = 521.2。
【０１９０】
実施例７
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド
【化１８】
0006262743.tif 000020
１０mLのナシ型フラスコ中、２−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（３００mg、１．３８mmol、Ｅｑ：１．００）、（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（３４７mg、１．３８mmol、Ｅｑ：１．００）及びＤＩＰＥＡ（５３５mg、７２３μl、４．１４mmol、Ｅｑ：３）をＤＭＦ（２．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（５２５mg、１．３８mmol、Ｅｑ：１．００）を加え、２５℃で一晩撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってチェックした。ＭＨ＋（−１００）＝３５０が認められた（Ｂｏｃ基の喪失）。反応混合物をブライン及び水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０＋ｇ、３％ＮＨ４ＯＨを含有する０％〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）プロパンアミド（６０mg、９．６％）をロウ状の固体として与えた。MH+ = 450。
【０１９１】
１０mLの丸底フラスコ中、２−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）プロパンアミド（５０mg、１４３μmol、Ｅｑ：１．００）をＣＨ２Ｃｌ２（２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（２１．７mg、２９．８μl、２１４μmol、Ｅｑ：１．５）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２７．８mg、１４３μmol、Ｅｑ：１．００）を加え、２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）は、２−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド（２６mg、３４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 509。
【０１９２】
実施例８
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化１９】
0006262743.tif 000021
５／１ジメトキシエタン／水（１２mL）中の４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン（１．００ｇ、３．９８mmol）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．９０ｇ、３．９８mmol）及び二塩基性リン酸カリウム（２．５４ｇ、１１．９mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０mg、１９９μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）は、Ｃ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（１６０mg、１５％）を軽油として与えた。
【０１９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３２．７mg、１２１μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（３０mg、１２１μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４６．１mg、１２１μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．４mg、２４３μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（３３．５mg、５５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 498.9。
【０１９４】
実施例９
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化２０】
0006262743.tif 000022
５／１ジメトキシエタン／水（１２mL）中の３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸塩酸塩（１．００ｇ、４．８７mmol）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．１０ｇ、４．８７mmol）及び二塩基性リン酸カリウム（３．１０ｇ、１４．６mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１mg、２４３μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）は、Ｃ−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（１２０mg、９％）を軽油として与えた。M+H = 269.9。
【０１９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３８．１mg、１４２μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（３５mg、１４２μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（５３．８mg、１４２μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．６mg、２８３μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（３６．８mg、５２％）を白色の固体として与えた。MH+ = 498.9。
【０１９６】
実施例１０
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
【化２１】
0006262743.tif 000023
５／１ジメトキシエタン／水（１２mL）中の４−（アミノメチル）−フェニルボロン酸塩酸塩（２．５０ｇ、１３．３mmol）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．９９ｇ、１３．３mmol）及び二塩基性リン酸カリウム（２．８３ｇ、１３．３mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５９mg、６６５μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）は、Ｃ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２．１ｇ、６６％）を軽油として与えた。
【０１９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（３０．５mg、１２１μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（３０mg、１２１μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４６．１mg、１２１μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．４mg、２４３μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド（３２．８mg、５６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 481.0。
【０１９８】
実施例１１
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化２２】
0006262743.tif 000024
ＤＭＦ（５mL）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．６８mmol）、３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（０．７４ｇ、３．６８mmol）及び炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．６８mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２mg、１８４μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）は、５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（８２０mg、８４％）を白色の固体として与えた。
【０１９９】
エタノール（１０mL）中の５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（６２０mg、２．３４mmol）及び１０％パラジウム炭素（０．１２ｇ、０．１２mmol）の溶液を、２５℃で、５０psiの水素圧下で３時間撹拌した。濾過、続く、真空下での濃縮は、Ｃ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（５００mg、７９％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 270.0。
【０２００】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３８．１mg、１４２μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（３５mg、１４２μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（５３．８mg、１４２μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．６mg、２８３μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（３７．５mg、５３％）を白色の固体として与えた。MH+ = 498.9。
【０２０１】
実施例１２
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化２３】
0006262743.tif 000025
ＤＭＦ（５mL）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．６８mmol）、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．７４ｇ、３．６８mmol）及び炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．６８mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２mg、１８４μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）は、４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（３６０mg、３７％）を白色の固体として与えた。
【０２０２】
エタノール（１０mL）中の４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（３６０mg、１．３６mmol）及び１０％パラジウム炭素（６８mg、０．０６８mmol）の溶液を、２５℃で、５０psiの水素圧下で３時間撹拌した。濾過、続く、真空下での濃縮は、Ｃ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３００mg、８２％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 270.0。
【０２０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３２．７mg、１２１μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（３０mg、１２１μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４６．１mg、１２１μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．４mg、２４３μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（２７．４mg、４５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 498.9。
【０２０４】
実施例１３
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化２４】
0006262743.tif 000026
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（５００mg、１．９９mmol）及びピリジン（６４４μl、７．９６mmol）の溶液に、５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の２−ブロモアセチルクロリド（３１３mg、１．９９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５℃で１５分間、次に、室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及び水を加えた。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（６９０mg、８９％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+= 373。
【０２０５】
ピリジン（５mL）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３７３mg、３．７７mmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７３４mg、３．７７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒の除去後、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを酸性に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（９７０mg、１００％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH- = 256。
【０２０６】
ＤＭＦ（２ml）中の４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０mg、１１７μmol）及び２−ブロモ−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（４３．４mg、１１７μmol）の溶液に、炭酸セシウム（１１４mg、３５０μmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７０／３０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（５６mg、８８％）を白色の固体として与えた。MH+ = 549。
【０２０７】
実施例１４
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化２５】
0006262743.tif 000027
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例８からのＣ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３０．９mg、１１５μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（３０．０mg、１１５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７mg、２３０μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（１５．３mg、２６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 512.9。
【０２０８】
実施例１５
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化２６】
0006262743.tif 000028
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１１からのＣ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３０．９mg、１１５μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（３０．０mg、１１５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７mg、２３０μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（３２．０mg、５４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 512.9。
【０２０９】
実施例１６
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化２７】
0006262743.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１２からのＣ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３０．９mg、１１５μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（３０．０mg、１１５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７mg、２３０μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（２８．１mg、４８％）を白色の固体として与えた。MH+ = 512.9。
【０２１０】
実施例１７
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
【化２８】
0006262743.tif 000030
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１０からのＣ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（２８．８mg、１１５μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（３０mg、１１５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７mg、２３０μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド（４７．９mg、８４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 494.9。
【０２１１】
実施例１８
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
【化２９】
0006262743.tif 000031
５／１ジメトキシエタン／水（１２mL）中の４−（アミノメチル）−フェニルボロン酸塩酸塩（１．０ｇ、５．３４mmol）、１−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．２ｇ、５．３４mmol）及び二塩基性リン酸カリウム（３．４ｇ、１６．０mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０８mg、２６７μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）は、Ｃ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（１８０mg、１３％）を軽油として与えた。
【０２１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（２８．８mg、１１５μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（３０mg、１１５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７mg、２３０μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド（２９．０mg、５１％）を白色の固体として与えた。MH+ = 494.9。
【０２１３】
実施例１９
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化３０】
0006262743.tif 000032
炭酸カリウム（４５ｇ、３２６mmol）及び２−アミノエタノール（４．０ｇ、６５．５mmol）の懸濁液をアセトニトリル（２００ml）中で合わせ、機械的に撹拌しながら５℃まで冷却した。アセトニトリル（４０ml）中の２−ブロモ酢酸エチル（１０．９ｇ、６５．５mmol）を１時間かけて加え、５℃でさらに１時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで処理して、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−酢酸エチルエステルを重油（約８ｇ）として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 4.16 (q, 2 H), 4.14 (s, 3H), 1.22 (t, 2H) ppm。
【０２１４】
（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−酢酸エチルエステル（４．０ｇ、２７．２mmol）及びトリエチルアミン（３．７９ml、２７．２mmol）をＴＨＦと合わせ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４０ml）中の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（５．５２ｇ、２９．９mmol）をゆっくり加え、反応物を環境下で１４時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6)□= 7.93 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.08 (q, 2 H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (t, 2H) 1.18 (t, 2H) ppm。
【０２１５】
［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（３４０mg、１．１１mmol）をジオキサン（５ml）に溶解し、４mlの水に溶解した水酸化カリウム（３００mg、４．５mmol）の溶液で処理した。これを１時間撹拌し、真空下でジオキサンを除去した。２Ｎ  Ｈ３ＰＯ４でｐＨを４に調整し、水性物を２０％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−酢酸を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6)□□□7.89 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 4.70 (br, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.27 (t, 2H) ppm。
【０２１６】
［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−酢酸をＤＭＦ（８ml）とＣＨ２Ｃｌ２（４ml）の混合物に溶解し、５℃まで冷却した。ＥＤＣ（９１．３mg、４．７６mmol）、続いて、実施例１からの（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（１０９mg、４．３３mmol）を加えた。これを環境下で１４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミドを白色の固体として与えた。MH+ = 511。
【０２１７】
実施例２０
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化３１】
0006262743.tif 000033
ＴＨＦ（１５０ml）中で合わせたトリエチルアミン（７．８ml、５６mmol）及び１−アミノプロパン−２−オール（３．５ｇ、４６．６mmol）の溶液を、機械的に撹拌しながら５℃まで冷却した。ＴＨＦ（５０ml）中の２−ブロモ酢酸メチル（７．８４ｇ、５１．３mmol）を１時間かけて加え、１５℃でさらに３時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステルを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 4.5 (d, 1 H), 4.14 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.36 (d, 2H) 1.01 (d, 3H) ppm。
【０２１８】
ＣＨ２Ｃｌ２中の（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（１．２ｇ、１．２mmol）及びトリエチルアミン（３．４ml、２４mmol）の溶液を冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．６ｇ、８．１５mmol）をゆっくり加え、２０℃で１４時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．８ｇの［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−酢酸メチルエステルを白色の固体として与えた。MH+ = 306。
【０２１９】
［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（９００mg、２．９５mmol）をジオキサン（１５ml）に溶解し、８mlの水に溶解した水酸化カリウム（８２７mg、１４．７mmol）の溶液で処理した。これを１時間撹拌し、真空下でジオキサンを除去した。２Ｎ  Ｈ３ＰＯ４でｐＨを３に調整し、不透明な水性物を１０％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−酢酸を固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 7.90 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 4.75 (br, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.05(m, 1 H), 1.02 (d, 3H) ppm。
【０２２０】
ＤＭＦ（８ml）中の［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−酢酸（６０mg、２．０６mmol）の溶液を５℃に冷却した。ＥＤＣ（７９mg、４．１２mmol）、続いて、実施例１からの（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（５２mg、２．０６mmol）を加えた。これを周囲温度で１４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミドを白色の固体として与えた。MH+ = 525。
【０２２１】
実施例２１
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化３２】
0006262743.tif 000034
５０mLのＤＭＥ、７．５mLのエタノール及び７．５mLの水の三溶媒混合物中の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．０ｇ、２５．８mmol）、４，６−ジクロロピリミジン（３．９２ｇ、２５．８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６２mg、５１６μmol）及び炭酸ナトリウム（８．２ｇ、７７．４mmol、Ｅｑ：３）の溶液を１３０℃で７時間加熱した。室温まで冷ましたら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過、続く、減圧下での揮発性物質の除去は、暗赤色の固体を与えた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ジエチルエーテル）によって精製して、４−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（２．７６ｇ）を白色の固体として与えた。
【０２２２】
４−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン（２．５５ｇ、９．８６mmol）をＣＨ３ＣＮ（５０ml）に溶解し、０℃まで冷却した。シアン化テトラブチルアンモニウム（４．５５ｇ、１６．９mmol）及びＤＡＢＣＯ（３．３２ｇ、２９．６mmol）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を少量のシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラム（０〜２０％ＥｔＯＡｃで３５分間かけて）によって精製して、６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボニトリルを白色の固体（２．２６ｇ；９２％）として与えた。
【０２２３】
エタノール（５０ml）中の６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボニトリル（１．５ｇ、６．０２mmol）の溶液に、パラジウム炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（０．７ｇ、６５８μmol）を加えた。反応を水素雰囲気下（５５psi）で３時間行った。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）メチルアミン（１．２ｇ、７９％）を暗褐色の油状物として与えた。
【０２２４】
ジクロロメタン（２mL）に溶解した［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（５０mg、２０２μmol）、（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（５１．２mg、２０２μmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１．５５mg、１０．１μmol）及びトリエチルアミン（１２３mg、１６９μL、１．２１mmol）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７．５mg、４０４μmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配で２０分間かけて）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミドを凍結乾燥後に白色の粉状物（４０mg、４１％）として与えた。MH+= 483。
【０２２５】
実施例２２
２−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化３３】
0006262743.tif 000035
ＤＭＦ（４mL）中の２−（tert−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）酢酸（１００mg、４６５μmol）、（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（１２８mg、５１１μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７８．３mg、５１１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４３μL、１．３９mmol）の溶液に、ＨＢＰＹＵ（２２０mg、５１１μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗シクロプロピル（２−オキソ−２−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（２０８mg、１００％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 449。
【０２２６】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６mL、２４．０mmol）中のシクロプロピル（２−オキソ−２−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（２０８mg、４６４μmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した後、水を加えた。水層を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（１６４mg、１０２％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 349。
【０２２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（１６２mg、４６５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９μl、１．８６mmol）の溶液に４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（９０．５mg、４６５μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０〜６０／４０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（１９４mg、８２％）を白色の固体として与えた。MH+ = 507。
【０２２８】
実施例２３
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化３４】
0006262743.tif 000036
ＤＭＦ（２ml）中の２−（tert−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）酢酸（５０mg、２４６μmol）、実施例１からの（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（６８．０mg、２７１μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１．４mg、２７１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μL、７３８μmol）の溶液に、ＨＢＰＹＵ（１１７mg、２７１μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗エチル（２−オキソ−２−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（１０７mg、１００％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 437。
【０２２９】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６mL、２４．０mmol）中のエチル（２−オキソ−２−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（１０７mg、２４５μmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した後、水を加えた。水層を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗２−（エチルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（８３mg、１０１％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 337。
【０２３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の２−（エチルアミノ）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（８１mg、２４１μmol）及びトリエチルアミン（１３４μl、９６３μmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４６．９mg、２４１μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０／４０〜５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（１９４mg、８２％）を白色の固体として与えた。MH+ = 495。
【０２３１】
実施例２４
２−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化３５】
0006262743.tif 000037
ＤＭＦ（２ml）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（５０mg、２３２μmol）、（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（６４．２mg、２５６μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３９．１mg、２５６μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２μL、６９７μmol）の溶液に、ＨＢＰＹＵ（１１０mg、２５６μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）エチルカルバミン酸tert−ブチル（１０４mg、１００％）を白色の泡状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 449。
【０２３２】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６mL、２４．０mmol）中の１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）エチルカルバミン酸tert−ブチル（１０４mg、２３２μmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した後、水を加えた。水層を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（８０mg、９９％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 337。
【０２３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（８０mg、２３０μmol）及びトリエチルアミン（１２８μl、９１９μmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４４．７mg、２３０μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０／４０〜５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（９０mg、８２％）を白色の固体として与えた。MH+ = 507。
【０２３４】
実施例２５
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化３６】
0006262743.tif 000038
ＤＭＦ（２ml）中の２−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）酢酸（８２．２mg、４３４μmol）、実施例２１からの［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（１００mg、３９５μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６６．５mg、４３４μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０７μL、１．１８mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（１６５mg、４３４μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗メチル（２−オキソ−２−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（１７０mg、１０１％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 425。
【０２３５】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６mL、２４．０mmol）中のメチル（２−オキソ−２−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（１６８mg、３９６μmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した後、水を加えた。水層を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（１２３mg、９６％）を明褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 325。
【０２３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（８４mg、２５９μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６μl、７７７μmol）の溶液に、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（５６．２mg、２５９μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（５８mg、４４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 505。
【０２３７】
実施例２６
２−［メチル−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化３７】
0006262743.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（８４mg、２５９μmol）（実施例２５、工程ｂから）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６μl、７７７μmol）の溶液に、チオフェン−２−スルホニルクロリド（４７．３mg、２５９μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、２−［メチル−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（５６mg、４６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 471。
【０２３８】
実施例２７
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化３８】
0006262743.tif 000040
ＤＭＦ（１５mL）中の２−（tert−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）酢酸（６６０mg、３．０４mmol）、実施例２１からの［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン塩酸塩（８００mg、２．７６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６５mg、３．０４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３mL、１１．０mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．１５ｇ、３．０４mmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０〜０／１００  ヘキサン／酢酸エチル）は、イソプロピル−（｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９００mg、７２％）を白色の固体として与えた。MH+ = 453。
【０２３９】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０mL、８０．１mmol）中のイソプロピル−（｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．７７mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した後、水を加えた。水層を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−イソプロピルアミノ−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（６３０mg，１０１％）を明黄色の固体として与えた。MH+ = 353。
【０２４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（４００mg、１．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９５μl、３．４１mmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４３mg、１．２５mmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／９０〜０／１００  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド−アセトアミド（４００mg、６９％）を白色の固体として与えた。MH+ = 511。
【０２４１】
実施例２８
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化３９】
0006262743.tif 000041
ＤＭＦ（２ml）中の２−（tert−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）酢酸（４４．１mg、２１７μmol）、実施例２１からの［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（５０mg、１９７μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３．３mg、２１７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３μL、５９２μmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（８２．４mg、２１７μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、エチル（２−オキソ−２−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（５０mg、５８％）を明黄色の油状物として与えた。MH+ = 439。
【０２４２】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５mL、２０．０mmol）中のエチル（２−オキソ−２−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（５０mg、１１４μmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した後、水を加えた。水層を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（エチルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３５mg、９１％）を明黄色の固体として与えた。MH+ = 339。
【０２４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の２−（エチルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３５mg、１０３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．３μl、４１４μmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０．１mg、１０３μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（３０mg、５８％）を白色の固体として与えた。MH+ = 497。
【０２４４】
実施例２９
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化４０】
0006262743.tif 000042
アセトニトリル（５０ml）中の２−メトキシエチルアミン（２．３３ml、２６．６mmol）及び炭酸カリウム（１４．７ｇ、１０７mmol）の混合物に、アセトニトリル（５０ml）中のブロモ酢酸メチル（４．０７ｇ、２６．６mmol）の溶液を０℃で１時間かけて滴下した。０℃でさらに１時間撹拌した後、セライトに通す濾過によって固体を除去した。濾液を濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、粗２−（２−メトキシエチルアミノ）酢酸メチル（３．４ｇ、８７％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０２４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の２−（２−メトキシエチルアミノ）酢酸メチル（３００mg、２．０４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１２μl、４．０８mmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３９７mg、２．０４mmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００／０〜６０／４０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−（４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル（３９０mg、６３％）を白色の固体として与えた。MH+ = 306。
【０２４６】
ＴＨＦ（５mL）中の２−（４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル（３９０mg、１．２８mmol）の溶液に、水中の１Ｎ  ＬｉＯＨ（５mL、５．０１mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）フェニルスルホンアミド）酢酸（３７０mg、９９％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 292。
【０２４７】
ＤＭＦ（２ml）中の２−（４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）フェニルスルホンアミド）酢酸（３１．６mg、１０９μmol）、実施例２１からの［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（２５mg、９８．７μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６．６mg、１０９μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．０μl、３９５μmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（４１．２mg、１０９μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０／１００〜４０／６０  ＴＨＦ／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（３９mg、７５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 527。
【０２４８】
実施例３０
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］アセトアミド
【化４１】
0006262743.tif 000043
ＤＭＦ（４mL）中の２−（４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フェニルスルホンアミド）酢酸（３２．８mg、１１８μmol）、［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（３０mg、１１８μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０．０mg、１３０μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．８μl、４７４μmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（４９．４mg、１３０μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０／１００〜５０／５０  ＴＨＦ／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（２５mg、４１％）を白色の固体として与えた。MH+ = 513。
【０２４９】
実施例３１
２−［tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化４２】
0006262743.tif 000044
アセトニトリル（３０ml）中のtert−ブチルアミン（３．８２ｇ、５２．３mmol）の溶液に、アセトニトリル（１０mL）中のブロモ酢酸メチル（２ｇ、１３．１mmol）の溶液を０℃で滴下した。この反応物を室温でさらに４時間撹拌した。濾過によって固体を除去した後、濾液を濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、tert−ブチルアミノ−酢酸メチルエステル（０．８ｇ、４２％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中のtert−ブチルアミノ−酢酸メチルエステル（１００mg、６８９μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４１μl、１．３８mmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１７４mg、８９５μmol）を加えた。次に、ＤＭＡＰ（１６．８mg、１３８μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００／０〜６０／４０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−（Ｎ−tert−ブチル−４−フルオロフェニルスルホンアミド）酢酸メチル（１５０mg、７２％）を無色の油状物として与えた。MH+ = 304。
【０２５１】
ＴＨＦ（２mL）中の２−（Ｎ−tert−ブチル−４−フルオロフェニルスルホンアミド）酢酸メチル（１００mg、３３０μmol）の溶液に、水中の１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．３２mL、１．３２mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（Ｎ−tert−ブチル−４−フルオロフェニルスルホンアミド）酢酸（７０mg、７３％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+ = 290。
【０２５２】
ＤＭＦ（２ml）中の２−（Ｎ−tert−ブチル−４−フルオロフェニルスルホンアミド）酢酸（４１．１mg、１４２μmol）、実施例２１からの［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（３０mg、１１８μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０．０mg、１３０μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．８μl、４７４μmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（４９．４mg、１３０μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０／１００〜７０／３０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（３０mg、４８％）を白色の固体として与えた。MH+ = 525。
【０２５３】
実施例３２
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド
【化４３】
0006262743.tif 000045
ＤＭＦ（２ml）中の（Ｓ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）プロパン酸（３４．３mg、１１８μmol）、実施例２１からの［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（３０mg、１１８μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０．０mg、１３０μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．８μl、４７４μmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（４９．４mg、１３０μmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００／０〜７０／３０  ヘキサン／酢酸エチル）は、（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド（３４mg、５５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 525。
【０２５４】
実施例３３
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
【化４４】
0006262743.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１７からのＣ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（１８．３mg、７３μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２０mg、７３μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２７．６mg、７３μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８mg、１４５μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド（２９mg、７９％）を白色の固体として与えた。MH+ = 509.0。
【０２５５】
実施例３４
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
【化４５】
0006262743.tif 000047
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１８からのＣ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（１８．３mg、７３μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２０mg、７３μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２７．６mg、７３μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８mg、１４５μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド（８．３mg、２３％）を白色の固体として与えた。MH+ = 509.0。
【０２５６】
実施例３５
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化４６】
0006262743.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例８からのＣ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（１９．６mg、７３μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２０mg、７３μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２７．６mg、７３μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８mg、１４６μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（９．３mg、２４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 527.0。
【０２５７】
実施例３６
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化４７】
0006262743.tif 000049
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１１からのＣ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（１９．６mg、７３μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２０mg、７３μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２７．６mg、７３μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８mg、１４６μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（２２．２mg、５８％）を白色の固体として与えた。MH+ = 527.0。
【０２５８】
実施例３７
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化４８】
0006262743.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１２からのＣ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（１９．６mg、７３μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２０mg、７３μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２７．６mg、７３μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８mg、１４６μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（２４．０mg、６３％）を白色の固体として与えた。MH+ = 527.0。
【０２５９】
実施例３８
（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド
【化４９】
0006262743.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例２１からの６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）メチルアミン（２９．１mg、１１５μmol）及び（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸（３０mg、１１５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７mg、２３０μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、（Ｒ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド（２０．２mg、３５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 496.9。
【０２６０】
実施例３９
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化５０】
0006262743.tif 000052
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１からのＣ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２７．４mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（３９．１mg、７１％）を白色の固体として与えた。MH+ = 509.0。
【０２６１】
実施例４０
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化５１】
0006262743.tif 000053
５／１ジメトキシエタン／水（１２mL）中の３−（アミノメチル）−フェニルボロン酸塩酸塩（２ｇ、１０．７mmol）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．９４ｇ、１０．７mmol）及び炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．１mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１８mg、５３５μmol）で処理し、次に、密閉し、８５℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）は、３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン（１．２ｇ、４２％）を軽油として与えた。MH+ = 253.0。
【０２６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン（１８．３mg、７３μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２０．０mg、７３μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２７．６mg、７３μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８mg、１４５μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２７．５mg、７４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 510.3。
【０２６３】
実施例４１
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化５２】
0006262743.tif 000054
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン（２０．４mg、８１μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（２０．０mg、８１μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（３０．８mg、８１μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．９mg、１６２μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２０．５mg、５３％）を白色の固体として与えた。MH+ = 482.1。
【０２６４】
実施例４２
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化５３】
0006262743.tif 000055
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン（１９．３mg、７７μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（２０．０mg、７７μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２９．１mg、７７μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８mg、１５４μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド（３１．７mg、８４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 496.1。
【０２６５】
実施例４３
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化５４】
0006262743.tif 000056
ＤＭＦ（５mL）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．６８mmol）、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾニトリル（０．７８ｇ、３．６８mmol）及び炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．６８mmol）の溶液を、２５℃で、を窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２mg、１８４μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）は、５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．７０ｇ、６９％）を白色の固体として与えた。
【０２６６】
エタノール（１０mL）中の５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．７０ｇ、２．５２mmol）及び１０％パラジウム炭素（１３４mg、０．１２６mmol）の溶液を、２５℃で、５０psiの水素圧下で３時間撹拌した。濾過、続く、真空下での濃縮は、Ｃ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（５００mg、７０％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 281.9。
【０２６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２２．８mg、８１μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸（２０mg、８１μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（３０．８mg、８１μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（２０．９mg、１６２μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（１９．２mg、４７％）を白色の固体として与えた。MH+ = 510.9。
【０２６８】
実施例４４
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化５５】
0006262743.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２１．５mg、７７μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（２０mg、７７μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２９．１mg、７７μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８mg、１５４μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（１８．８mg、４７％）を白色の固体として与えた。MH+ = 525.0。
【０２６９】
実施例４５
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化５６】
0006262743.tif 000058
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２０．４mg、７３μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２０mg、７３μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（２７．６mg、７３μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８mg、１４６μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（２５．３mg、６５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 539.0。
【０２７０】
実施例４６
２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化５７】
0006262743.tif 000059
ＤＭＦ（５mL）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．６８mmol）、３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（０．７８ｇ、３．６８mmol）及び炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．６８mmol）の溶液を、２５℃で、を窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２mg、１８４μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）は、６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．８０ｇ、７９％）を白色の固体として与えた。
【０２７１】
エタノール（１０mL）中の６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．７０ｇ、２．５２mmol）及び１０％パラジウム炭素（１３４mg、０．１２６mmol）の溶液を、２５℃で、５０psiの水素圧下で３時間撹拌した。濾過、続く、真空下での濃縮は、Ｃ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（５００mg、７０％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 281.9。
【０２７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（３２．３mg、１１５μmol）及び［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸（３０mg、１１５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７mg、２３０μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［エチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（１６．２mg、２７％）を白色の固体として与えた。MH+ = 525.1。
【０２７３】
実施例４７
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化５８】
0006262743.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例４６からのＣ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（８１．７mg、２９１μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（８０mg、２９１μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（１１０mg、２９１μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．１mg、５８１μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（３４．２mg、２２％）を白色の固体として与えた。MH+ = 539.0。
【０２７４】
実施例４８
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化５９】
0006262743.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例１からのＣ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２７．４mg、１０９μmol）及び［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（４３．８mg、７９％）を白色の固体として与えた。MH+ = 509.2。
【０２７５】
実施例４９
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化６０】
0006262743.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例２１からのＣ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（２７．６mg、１０９μmol）及び［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（２１．８mg、３９％）を白色の固体として与えた。MH+ = 511.1。
【０２７６】
実施例５０
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化６１】
0006262743.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の実施例４３からの３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン（２７．５mg、１０９μmol）及び［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．７mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２６．１mg、４７％）を白色の固体として与えた。MH+ = 510.2。
【０２７７】
実施例５１
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド
【化６２】
0006262743.tif 000064
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミドを、実施例２に記載した方法に従って、２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を使用して調製した。MH+ = 510.9。
【０２７８】
実施例５２
（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド
【化６３】
0006262743.tif 000065
ＤＭＦ（６mL）中の実施例１からの（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（２２９mg、９１２μmol）及び（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸（２００mg、９１２μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７８μL、２．７４mmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（６９４mg、１．８２mmol）で処理した。反応混合物を１４時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチルエステル（２６０mg）を重油として与えた。MH+ = 453.0。
【０２７９】
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチルエステルを５０／５０  ＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（６mL）に溶解した。得られた溶液を１時間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に懸濁し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、重油を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９７μL、１．１３mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１０mg、５６４μmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。（Ｓ）−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−プロピオン酸４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチルエステル（１８１mg、６３％）をクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチル）によって単離した。
【０２８０】
ＤＭＦ（３mL）中の（Ｓ）−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド（１５５mg、３０４μmol）の溶液を、炭酸カリウム（１２６mg、９１１μmol）及びヨードメタン（２１μL、３３４μmol）で処理した。１４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。（Ｓ）−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピオンアミド（１４２mg、８９％）をフラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  酢酸エチル／ヘキサン）によって白色の泡状物として単離した。MH+ = 525.1。
【０２８１】
実施例５３
２−（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化６４】
0006262743.tif 000066
ＴＨＦ（１５０ml）中で合わせたトリエチルアミン（７．８ml、５６mmol）及びイソプロピルアミン（３．５ｇ、４６．６mmol）の溶液を、機械的に撹拌しながら５℃まで冷却した。ＴＨＦ（５０ml）中のブロモ酢酸tert−ブチルエステル（７．８４ｇ、５１．３mmol）を１時間かけて加え、１５℃でさらに３時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、イソプロピルアミノ−酢酸tert−ブチルエステルを与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.37 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.09 (d, 6H) ppm。
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のイソプロピルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル（４００mg、２．３１mmol）及びトリエチルアミン（６４５ul、２４mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のベンゼンスルホニルクロリド（４５０mg、２．５４mmol）で処理し、２０℃で４時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−酢酸tert−ブチルエステルを油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.6-7.9 (m, 5H), 3.92 (s, 2H) 3.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, 6H) ppm。
【０２８３】
ジオキサン（３ml）中の（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−酢酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．０mmol）の溶液を、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．２ml、４．８mmol）で処理し、１４時間撹拌した。これを真空下で濃縮して、（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−酢酸を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 7.60-7.92 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 0.96 (d, 6H) ppm。
【０２８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−酢酸（５０mg、１．９４mmol）の溶液をＨＡＴＵ（１１０mg、２．８９mmol）及びヒューニッヒ塩基（４１ul、２．３３mmol）と合わせた。これに実施例１からの（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（４０mg、１．７９mmol）を続けた。溶液を環境下で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（ベンゼンスルホニル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミドを白色の固体として与えた。MH+ = 491。
【０２８５】
実施例５４
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化６５】
0006262743.tif 000067
ピリジン（５ml）中のオキセタン−３−イル−メタノール（５００mg、５．６８mmol）の溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ、６．３mmol）で処理し、環境下で４時間撹拌した。溶液を５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶液（５０ml）で希釈し、濾過した。溶液を真空下で濃縮して、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、トルエン−４−スルホン酸オキセタン−３−イルメチルエステルを油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.73 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm。
【０２８６】
アセトニトリル（１０mL）中のトルエン−４−スルホン酸オキセタン−３−イルメチルエステル（５００mg、２．２mmol）及びアミノ−酢酸メチルエステル塩酸塩（９５０mg、７．６mmol）の溶液をＮａＨＣＯ３（１．３２ｇ、１５．８mmol）と合わせて、５０〜５５℃で１６時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈して、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、［（オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステルを油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.75 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 3.12 (M, 1H) ppm。
【０２８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の［（オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（１５０mg、９．４２mmol）、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２３８mg、１．２３mmol）、ヒューニッヒ塩基（５００μl、２８．５mmol）、ＤＭＡＰ（５７．６mg、４．７mmol）の溶液を環境下で４時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステルを固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 7.93 (m, 2H), 7.47 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (m, 1H) ppm。
【０２８８】
［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル（１００mg、３．１５mmol）の溶液をジオキサン（７ml）に溶解した。この溶液を、水（４ml）に溶解した水酸化カリウム（１００mg、１８．８mmol）の溶液と合わせた。これを環境下で３時間撹拌し、溶媒を真空下で約３mlまで濃縮した。溶液を水（１５ml）で希釈して、２Ｎ  Ｈ３ＰＯ４で酸性化し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、固体の［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−酢酸を与えた。MH- = 302。
【０２８９】
［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−酢酸（８０mg、２．６４mmol）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）に溶解した。ＨＡＴＵ（１９１mg、５．０mmol）及びヒューニッヒ塩基（９２μl、５．３mmol）を加え、溶液を５分間撹拌した。これに続いて、実施例１からの（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（６６．３mg、２．６４mmol）を加えた。これを環境下で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロン−３−イルメチル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミドを白色の固体として与えた。MH- = 535。
【０２９０】
実施例５５
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル）−アセトアミド
【化６６】
0006262743.tif 000068
ＤＭＦ（５mL）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．０４ｇ、５．４６mmol）、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．００ｇ、５．４６mmol）及び炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．４６mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１６mg、２７３μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）は、６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−カルボニトリル（０．９０ｇ、６６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 249.9。
【０２９１】
エタノール（１０mL）中の６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−カルボニトリル（０．９０ｇ、３．６１mmol）及び１０％パラジウム炭素（１９２mg、０．１８１mmol）の溶液を、２５℃で、５０psiの水素圧下で３時間撹拌した。濾過、続く、真空下での濃縮は、Ｃ−（６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−メチルアミン（６００mg、６６％）を褐色の油状物として与えた。MH+ = 253.9。
【０２９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−（６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−メチルアミン（２７．６mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イルメチル）−アセトアミド（２５．４mg、４６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 511.1。
【０２９３】
実施例５６
２−［イソプロピル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化６７】
0006262743.tif 000069
ＤＭＦ（１５mL）中の２−（tert−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）酢酸（６６０mg、３．０４mmol）、実施例２１からの［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン塩酸塩（８００mg、２．７６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６５mg、３．０４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３mL、１１．０mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．１５ｇ、３．０４mmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｍクエン酸、ブライン、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０〜０／１００  ヘキサン／酢酸エチル）は、イソプロピル−（｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９００mg、７２％）を白色の固体として与えた。MH+ = 453。
【０２９４】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０mL、８０．１mmol）中のイソプロピル−（｛［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．７７mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した後、水を加えた。水層を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−イソプロピルアミノ−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（６３０mg，１０１％）を明黄色の固体として与えた。MH+ = 353。
【０２９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３０mg、８５．１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６μL、２５５μmol）の溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロリド（１５．１mg、８５．１μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、２−［イソプロピル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（２７mg、６４％）を白色の固体として与えた。MH+ = 494。
【０２９６】
実施例５７
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド
【化６８】
0006262743.tif 000070
ＤＭＦ（５mL）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（７４３mg、２．７３mmol）、５−ブロモ−ニコチノニトリル（５００mg、２．７３mmol）及び炭酸カリウム（３５８mg、２．７３mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５８mg、１３７μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）は、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチノニトリル（０．４８ｇ、７１％）を白色の固体として与えた。MH+ = 248.9。
【０２９７】
エタノール（１０mL）中の５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチノニトリル（０．４８ｇ、１．９３mmol）及び１０％パラジウム炭素（１０３mg、０．０９７mmol）の溶液を、２５℃で、５０psiの水素圧下で３時間撹拌した。濾過、続く、真空下での濃縮は、Ｃ−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン（３６０mg、７４％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 252.9。
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン（２７．５mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド（３０．７mg、５５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 509.9。
【０２９９】
実施例５８
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アセトアミド
【化６９】
0006262743.tif 000071
６０mlの水に溶解した２−クロロイソニコチノニトリル（１．８９ｇ、１３．７mmol）、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（２．９ｇ、１５．２mmol）及び炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．４mmol）をブタノール（６０ml）と合わせ、窒素を１０分間注入した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５３３mg、７５９μmol）を加え、混合物を８５℃で３時間撹拌した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−カルボニトリルを与えた。MH+ = 250。
【０３００】
エタノール（２０mL）中の６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（１００mg、４．０mmol）の溶液を、５％パラジウム炭素（４３mg）で処理した。これを、パールシェーカー（Parr shaker）中、５０psi及び２５℃で、２時間水素化した。濾過及び真空下での濃縮は、（６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−メチルアミンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 9.43 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.86 (s, 2H) ppm。
【０３０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸の溶液をＨＡＴＵ（１３７mg、３．６mmol）及びヒューニッヒ塩基（１０５ul、６．０mmol）と合わせて、５分間撹拌した。これに（６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−メチルアミン（５１mg、２．０mmol）を続けた。溶液を２５℃で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（６’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アセトアミドを与えた。MH+ = 511。
【０３０２】
実施例５９
２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化７０】
0006262743.tif 000072
ＤＭＦ（５mL）中の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５１９mg、２．７３mmol）、２−ブロモ−イソニコチノニトリル（５００mg、２．７３mmol）及び炭酸カリウム（３５８mg、２．７３mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５８mg、１３７μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチノニトリル（０．３８ｇ、５６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 248.9。
【０３０３】
エタノール（１０mL）中の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチノニトリル（０．３８ｇ、１．５３mmol）及び１０％パラジウム炭素（８２mg、０．０７７mmol）の溶液を、２５℃で、５０psiの水素圧下で３時間撹拌した。濾過、続く、真空下での濃縮は、Ｃ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン（２５０mg、６５％）を褐色の油状物として与えた。MH+ = 252.9。
【０３０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン（３６．６mg、１４５μmol）及び［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（４０mg、１４５μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（５５．２mg、１４５μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．６mg、２９１μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド（５１．５mg、７０％）を白色の固体として与えた。MH+ = 510.0。
【０３０５】
実施例６０
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化７１】
0006262743.tif 000073
ＴＨＦ（２ml）の溶液中の実施例１３からの２−ブロモ−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（５５mg、１．５mmol）及びオキセタン−３−アミン（６５mg、８．９mmol）の溶液を２５℃で１４時間撹拌した。これをエーテルで希釈して、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、２−（オキセタン−３−イルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミドを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 8.38 (t, 1H), 7.84 (q, 4H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.97 (m, 2H) 3.88 (m, 1H), 3.95 (d, 2H) ppm。MH+ = 365。
【０３０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の２−（オキセタン−３−イルアミノ）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（５０mg、１．４mmol）及びヒューニッヒ塩基（１２０uL、６．９mmol）の溶液を、ＤＭＡＰ（（８．４mg、０．６８mmol）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３７mg、１．９mmol）と合わせて、２５℃で４時間撹拌した。溶液をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−オキセタン−３−イル−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミドを白色の固体として与えた。MH+ = 523。
【０３０７】
実施例６１
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化７２】
0006262743.tif 000074
１５％エタノール／ｔ−ブタノール（１４０ml）中の６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イルボロン酸（Ark Pharm, Inc.）（２．５４ｇ、１３．３mmol）及び４，６−ジクロロピリミジン（２．２ｇ、１４．４mmol）の溶液を、Ｎ２を注入しながら、水（６０ml）に溶解した三塩基性リン酸カリウム（６．２７ｇ、２９．５mmol）の溶液と合わせた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６２２mg、８８６μmol）を加え、十分に撹拌した混合物を８５℃で３時間加熱し、冷却した。有機相を分離して、エチルエーテル（５０ml）で希釈し、５０％ブライン／水溶液で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。異性体の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって分離して、約４００mgの４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジンを固体として与えた。MH+ = 260。
【０３０８】
アセトニトリル（１０mL）中の４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（４００mg、１．５４mmol）及びトリエチルアミン（３１２mg、３．１mmol）の溶液をシアン化テトラブチルアンモニウム（４１０mg、１．５４mmol）と合わせて、１時間にわたり７５℃にした。これを冷却して、エチルエーテルで希釈し、５０％ブライン／水で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニトリルを与えた。MH+ = 251。
【０３０９】
６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１００mg、０．４mmol）の溶液を、エタノール（２０mL）中、５％パラジウム炭素（４００mg）と合わせた。これを、パールシェーカー中、２５℃で、５０psiの水素で４時間かけて還元した。濾過及び真空下での濃縮は、Ｃ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミンを固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 9.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 4.34 (m, 2H) ppm。
【０３１０】
Ｃ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチルアミン（２３mg、０．０９mmol）を、実施例５８に記載したように、２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）酢酸（２５mg、０．０９mmol）とカップリングさせて、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミドを与えた。MH+ = 512。
【０３１１】
実施例６２
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
【化７３】
0006262743.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の実施例１からの（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（５００mg、１．９９mmol）及びピリジン（６４４μl、７．９６mmol）の溶液に、５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の２−ブロモアセチルクロリド（３１３mg、１．９９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５℃で１５分間、次に、室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及び水を加えた。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（６９０mg、８９％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH+= 373。
【０３１２】
ピリジン（５mL）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３７３mg、３．７７mmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７３４mg、３．７７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒の除去後、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを酸性に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（９７０mg、１００％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。MH- = 256。
【０３１３】
ＤＭＦ（２ml）中の４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０mg、１１７μmol）及び２−ブロモ−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド（４３．４mg、１１７μmol）の溶液に、炭酸セシウム（１１４mg、３５０μmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７０／３０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド（５６mg、８８％）を白色の固体として与えた。MH+ = 549。
【０３１４】
実施例６３
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化７４】
0006262743.tif 000076
ＤＭＦ（５mL）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６６９mg、２．４５mmol）、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタンアミン（５００mg、２．４５mmol）及び炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４５mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４２mg、１２３μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン（０．５５ｇ、８３％）を褐色の固体として与えた。M+H = 270.8。
【０３１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン（３３．１mg、１３１μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド（５２．３mg、９１％）を白色の固体として与えた。MH+ = 528.0。
【０３１６】
実施例６４
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化７５】
0006262743.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３０mg、８５．１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６μL、２５５μmol）の溶液に、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２１．７mg、１０２μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（２２mg、４９％）を白色の固体として与えた。MH+ = 528。
【０３１７】
実施例６５
２−［（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化７６】
0006262743.tif 000078
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３０mg、８５．１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６μL、２５５μmol）の溶液に、２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２０．６mg、１０２μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、２−［（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（３０mg、６８％）を白色の固体として与えた。MH+ = 518。
【０３１８】
実施例６６
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化７７】
0006262743.tif 000079
ＤＭＦ（５mL）中の３−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニルボロン酸（５００mg、１．９９mmol）、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（３６３mg、１．９９mmol）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．９９mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５mg、１００μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６５ｇ、９２％）を褐色の固体として与えた。
【０３１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．８４mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．１ｇ、１８．４mmol）で処理し、次に、２５℃で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジルアミン（４５０mg、９７％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 253.9。
【０３２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジルアミン（２７．６mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド（１５．２mg、２７％）を白色の固体として与えた。MH+ = 511.0。
【０３２１】
実施例６７
２−［イソプロピル−（ピラジン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化７８】
0006262743.tif 000080
水（２０mL）中の亜硫酸ナトリウム（３．８６ｇ、３０．６mmol）の溶液に、２−フルオロピラジン（２ｇ、２０．４mmol）を加えた。それを、圧力管下、１５０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去後、固体を乾燥させて、粗生成物のピラジン−２−スルホン酸ナトリウムを白色の固体（６ｇ）として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０３２２】
塩化チオニル（３２．６ｇ、２０mL、２７４mmol）中の粗ピラジン−２−スルホン酸ナトリウム（３．７１ｇ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．３mL、３．８７mmol）を加えた。それを還流下で５時間撹拌した。濾過によって固体を除去した後、濾液を濃縮して、粗ピラジン−２−スルホニルクロリドを赤色の液体（２ｇ）として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０３２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の実施例２７からの２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３０mg、８５．１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６μL、２５５μmol）の溶液に、粗ピラジン−２−スルホニルクロリド（４５．６mg）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、２−［イソプロピル−（ピラジン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（２mg、５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 495。
【０３２４】
実施例６８
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化７９】
0006262743.tif 000081
ＤＭＦ（５mL）中の３−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニルボロン酸（５００mg、１．９９mmol）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５２mg、１．９９mmol）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．９９mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１１５mg、１００μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、［３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、７１％）を褐色の固体として与えた。MH+ = 354.0。
【０３２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の［３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．４２mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．６ｇ、１４．２mmol）で処理し、次に、２５℃で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジルアミン（３２０mg、８９％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 254.0。
【０３２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジルアミン（２７．６mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２７．５mg、４９％）を白色の固体として与えた。MH+ = 510.9。
【０３２７】
実施例６９
２−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化８０】
0006262743.tif 000082
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（３０mg、８５．１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６μL、２５５μmol）の溶液に、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２７．２mg、１２８μmol）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０〜２０／８０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド（２８mg、６３％）を白色の固体として与えた。MH+ = 529。
【０３２８】
実施例７０
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化８１】
0006262743.tif 000083
ＣＨ３ＯＨ（１０mL）中の５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸塩酸塩（２．０ｇ、９．７４mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．５５ｇ、１１．７mmol）及びトリエチルアミン（１．９７ｇ、１９．５mmol）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、５−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニルボロン酸（２．４０ｇ、９２％）を褐色の固体として与えた。
【０３２９】
ＤＭＦ（５mL）中の５−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニルボロン酸（５００mg、１．８６mmol）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４２２mg、１．８６mmol）及び炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８６mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０７mg、９３μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、［４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、７３％）を白色の固体として与えた。MH+ = 372.0。
【０３３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の［４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．３５mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１３．５mmol）で処理し、次に、２５℃で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジルアミン（３５０mg、９６％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 272.0。
【０３３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジルアミン（２９．６mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２０．３mg、３５％）を白色の固体として与えた。MH+ = 529.0。
【０３３２】
実施例７１
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化８２】
0006262743.tif 000084
ＤＭＦ（５mL）中の３−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニルボロン酸（５００mg、１．９９mmol）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン（３６３mg、１．９９mmol）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．９９mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５mg、１００μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６５ｇ、９２％）を褐色の固体として与えた。
【０３３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．７０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．９ｇ、１７．０mmol）で処理し、次に、２５℃で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミン（３８０mg、８８％）を褐色の油状物として与えた。
【０３３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミン（２７．６mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２０．０mg、３６％）を白色の固体として与えた。MH+ = 511.0。
【０３３５】
実施例７２
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化８３】
0006262743.tif 000085
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０．０mg、１０２μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２６mg、１０２μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（３９．０mg、１０２μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．５mg、２０５μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２８．９mg、５３％）を白色の固体として与えた。M+H = 528.0。
【０３３６】
実施例７３
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化８４】
0006262743.tif 000086
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジルアミン（３０．０mg、１０２μmol）及び［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（２６．０mg、１０２μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（３９．０mg、１０２μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．５mg、２０５μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２０．３mg、３８％）を白色の固体として与えた。M+H = 528.0。
【０３３７】
実施例７４
２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化８５】
0006262743.tif 000087
ＤＭＦ（５mL）中の（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．０４mmol）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（２００mg、１．０４mmol）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０４mmol）の溶液を、２５℃で、窒素ガスでパージし、３回排気した。次に、溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０mg、５２μmol）で処理し、次に、密閉して、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷まし、開放して水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、１４％）を褐色の固体として与えた。M+H = 355.0。
【０３３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、１４１μmol）の溶液を、ＴＦＡ（１６１mg、１．４１mmol）で処理し、次に、２５℃で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、Ｃ−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン（３２０mg、８９％）を褐色の油状物として与えた。M+H = 254.9。
【０３３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＣ−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン（２７．７mg、１０９μmol）及び［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸（３０mg、１０９μmol）の溶液を、２５℃で、ＨＡＴＵ（４１．４mg、１０９μmol）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２mg、２１８μmol）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）は、２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アセトアミド（４４．１mg、７９％）を白色の固体として与えた。M+H = 512.2。
【０３４０】
実施例７５
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化８６】
0006262743.tif 000088
２−（５−クロロ−Ｎ−イソプロピルチオフェン−２−スルホンアミド）酢酸（７０．６mg、２３７μmol、Ｅｑ：１．００）、ＨＡＴＵ（１８０mg、４７４μmol、Ｅｑ：２．００）及びヒューニッヒ塩基（１２２mg、１６６μl、９４８μmol、Ｅｑ：４．００）を２０℃でＤＣＭ（６ml）と合わせ、１０分間撹拌した。（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（６０mg、２３７μmol、Ｅｑ：１．００）を加え、撹拌を１４時間続けた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミドを固体として与えた。MH+ = 534。
【０３４１】
実施例７６
２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミド
【化８７】
0006262743.tif 000089
２−（５−クロロ−Ｎ−イソプロピルチオフェン−２−スルホンアミド）酢酸（６４．４mg、２１６μmol、Ｅｑ：１．１０）、ＨＡＴＵ（１５０mg、３９３μmol、Ｅｑ：２．００）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０２mg、７８７μmol、Ｅｑ：４．００）をＣＨ２ＣＨ２（６ml）と合わせ、２０℃で１０分間撹拌した。（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（５０mg、１９７μmol、Ｅｑ：１．００）．ＨＣｌを加え、５時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アセトアミドを与えた。MH+ = 535。
【０３４２】
実施例７７
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）アセトアミド
【化８８】
0006262743.tif 000090
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた２５０mLの一口丸底フラスコに、３−クロロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．６０mmol）、ピロリジン（１．６ｇ、２１．９０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７mg、０．０７３mmol）、キサントホス（８４mg、０．１５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５ｇ、２９．１４mmol）及びジオキサン（６０mL）を投入した。この系を３サイクルの真空／アルゴンフラッシュに供して、１００℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０：１  ＰＥ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．３ｇ、５２％）を明黄色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 73.1。
【０３４３】
（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン。マグネチックスターラーを備えた５０mLの一口丸底フラスコに、３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（５００mg、２．９１mmol）、Ｐｄ／Ｃ（７５mg、１０％）、濃ＨＣｌ（１滴）及びＣＨ３ＯＨ（１０mL）を投入した。この系を３サイクルの真空／水素フラッシュに供して、Ｈ２下、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（４６０mg、９０％）を与え、これを精製することなく次の工程に使用した。MS-ESI: [M+H]+ 177.1。
【０３４４】
２−（イソプロピルアミノ）酢酸メチル。マグネチックスターラーを備えた５００mLの一口丸底フラスコに、プロパン−２−アミン（５．０ｇ、８４．７５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３５．０９ｇ、２５４．２５mmol）及びＣＨ３ＣＮ（９０mL）を投入した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中の２−ブロモ酢酸メチル（１２．８８ｇ、８４．７５mmol）を０℃で１時間かけてゆっくり加えた。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル中で超音波処理し、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物（８．１ｇ、７３％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０３４５】
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）酢酸メチル。マグネチックスターラーを備えた２５０mLの一口丸底フラスコに、２−（イソプロピルアミノ）酢酸メチル（３．５０ｇ、２６．７２mmol）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．１８ｇ、２６．７２mmol）、ＤＩＰＥＡ（５．２０ｇ、４０．０８mmol）、ＤＭＡＰ（１２２mg、１．０mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（９０mL）を投入した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１：３  ＰＥ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（５．０ｇ、６５％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 290.1。
【０３４６】
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）酢酸。マグネチックスターラーを備えた２５０mLの一口丸底フラスコに、２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）酢酸メチル（３．０ｇ、１０．３８mmol）、ＬｉＯＨ（２．４７ｇ、１０３．８０mmol）、ＴＨＦ（５０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）を投入した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０mL）で希釈し、次に、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１．５ｇ、５３％）を与え、これ以上精製することなく、これを次に工程にそのまま使用した。MS-ESI: [M+H]+ 276.1。
【０３４７】
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）アセトアミド。マグネチックスターラーを備えた５０mLの一口丸底フラスコに、２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）酢酸（１００mg、０．３６mmol）、（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（６３mg、０．３６mmol）、ＨＡＴＵ（２７４mg、０．７２mmol）、ＴＥＡ（０．３mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）を投入した。混合物を室温で１時間撹拌し、２％ＫＨＳＯ４溶液を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色の固体（４５mg、４６％）として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 434.1。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.57-6.47(m, 3H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０３４８】
実施例７８
Ｎ−（３−シクロプロピルベンジル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
【化８９】
0006262743.tif 000091
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド。マグネチックスターラーを備えた２５０mLの一口丸底フラスコに、２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）酢酸（１．０ｇ、３．６４mmol）、（３−ブロモフェニル）メタンアミン（６９０mg、３．６４mmol）、ＨＡＴＵ（２．７６ｇ、７．２８mmol）、ＴＥＡ（３ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）を投入した。混合物を室温で２時間撹拌し、２％ＫＨＳＯ４溶液を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、３：１  ＰＥ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色の固体（９６０mg、６０％）として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 443.1。
【０３４９】
Ｎ−（３−シクロプロピルベンジル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた５０mLの一口丸底フラスコに、Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニル−スルホンアミド）アセトアミド（１５０mg、０．３３mmol、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（１４６mg、１．６９mmol、５．０当量）、ＰＣｙ３（３８mg、０．１４mmol、０．４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５mg、０．０６７mmol、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２１０mg、０．９９mmol、３．０当量）、トルエン（６mL）及びＨ２Ｏ（０．５mL）を投入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を１００℃で１０時間加熱した。それを室温まで冷まし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（６５mg、４８％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 405.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36-8.34 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87-3.85 (m, overlap, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 8H), 0.65-0.63 (m, 2H)。
【０３５０】
実施例７９
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド及び（Ｓ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド
【化９０】
0006262743.tif 000092
（＋，−）−５−ブロモ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた５００mLの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１３．６ｇ、７０．４mmol、１．０当量）、２−メチル−ピロリジン塩酸塩（１０．５ｇ、８６．８mmol、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２２．４ｇ、１５４．８mmol、２．２当量）及びＣＨ３ＣＮ（１５０mL）を投入した。反応物を還流下で４８時間加熱した。その後、これを室温まで冷まして、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１：３  ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の標記化合物１５ｇ（収率、８８％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 242.1。
【０３５１】
（＋，−）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた２５０mLの丸底フラスコに、ラセミ体の５−ブロモ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン（６．０ｇ、２４．８mmol、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１８．９ｇ、７４．４mmol、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．１ｇ、１．２４mmol、０．０５当量）、ｘ−ｐｈｏｓ（１．１ｇ、２．４８mmol、０．１当量）、ＫＯＡｃ（７．３ｇ、７４．４mmol、３．０当量）及びジオキサン（１００mL）を投入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を７０℃で３時間加熱した。次に、それを室温まで冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を石油で洗浄して、６．１ｇのラセミ体の粗標記化合物を黄色の固体として与え、これを次に工程にそのまま使用した。MS-ESI: [M+H]+ 290.0。
【０３５２】
（＋，−）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた５０mLの一口丸底フラスコに、ラセミ体の２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２７０mg、０．９３mmol、１．４当量）、Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−アセトアミド（３００mg、０．６７mmol、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５mg、０．０３３mmol、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（４２４mg、２．０mmol、３．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（１０mL）及びＨ２Ｏ（２mL）を投入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を８５℃で３時間加熱した。それを室温まで冷まし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物のラセミ混合物（２６５mg、５４％）を白色の固体として与えた。キラル分割後、２つのエナンチオマーが得られ、その量はそれぞれ２１mgと２７mgであった（絶対立体化学は、任意に帰属される）。MS-ESI: [M+H]+ 526.2。
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 速く溶離した異性体：δ 8.60-8.59 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミド。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 遅く溶離した異性体：δ 8.60-8.59 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.04-7.03 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０３５３】
実施例８０
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド
【化９１】
0006262743.tif 000093
４−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン。１５mLの水中の４，６−ジクロロピリミジン（１．４８ｇ、１０mmol）、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０mmol）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（１．８９ｇ、１０mmol）の混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過によって回収して、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標記化合物（２．３８ｇ、８９％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 266.0。
【０３５４】
６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル。ジメチルホルムアミド（１５mL）中の４−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン（０．５３ｇ、２．０mmol）及びシアン化テトラエチルアントモニウム（tetraethylamtnonium cyanide）（１．３４ｇ、５．０mmol）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、水及びＥＡを加えた。有機相を分離して、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．２０ｇ、４０％）を明黄色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 256.9。
【０３５５】
（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン。５０mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（０．２０ｇ、０．７８mmol）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤、５０mg）、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．１０mL）及びＭｅＯＨ（６mL）を投入した。混合物を排気して、水素ガスを注入し、室温で４時間撹拌した。次に、水素を排気し、窒素をフラスコに注入した。セライトパッドに通す濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．２０ｇ、９９％）を与えた。MS-ESI: [M+H]+ 261.0。
【０３５６】
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド。ＤＣＭ（８mL）中の（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（１３０mg、０．５０mmol）、２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）酢酸（１３８mg、０．５０mmol）、ＨＡＴＵ（３８０mg、１．０mmol）及びＤＩＰＥＡ（１２９mg、１．０mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（７２mg、２７％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 517.2。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３５７】
実施例８１
Ｎ−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
【化９２】
0006262743.tif 000094
４−クロロ−６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン。水（１０mL）中の４，６−ジクロロピリミジン（０．８９ｇ、６．０mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２mmol）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（９４２mg、６．０mmol）の混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過によって回収して、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標記化合物（１．２５ｇ、８８％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 233.8。
【０３５８】
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル。ジメチルホルムアミド（１５mL）中の４−クロロ−６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン（０．４７ｇ、２．０mmol）及びシアン化テトラエチルアントモニウム（１．３４ｇ、５．０mmol）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、水及びＥＡを加えた。有機相を分離して、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、１０：１  ＰＥ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．３５ｇ、７１％）を明黄色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 225.1。
【０３５９】
（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン。５０mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（０．３５ｇ、１．５６mmol）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤、１００mg）、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．２５mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）を投入した。混合物を排気して、水素ガスを注入し、室温で４時間撹拌した。次に、水素を排気し、窒素をフラスコに注入した。セライトパッドに通す濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．３５ｇ、９９％）を与えた。MS-ESI: [M+H]+ 229.1。
【０３６０】
Ｎ−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）アセトアミド。ＤＣＭ（８mL）中の（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（１１４mg、０．５０mmol）、２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−酢酸（１３８mg、０．５０mmol）、ＨＡＴＵ（３８０mg、１．０mmol）及びＤＩＰＥＡ（１２９mg、１．０mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（７１mg、３０％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 486.1。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３６１】
実施例８２
２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド
【化９３】
0006262743.tif 000095
（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた１００mLの一口丸底フラスコに、（３−ブロモフェニル）メタンアミン（５７０mg、３．０mmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５５８mg、３．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３mg、０．１５mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１．９１ｇ、９．０mmol）、ＤＭＥ（３０mL）及びＨ２Ｏ（６mL）を投入した。この系を３サイクルの真空／アルゴンフラッシュに供して、還流下で一晩加熱した。混合物を室温まで冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１：２０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（６４０mg、８５％）を褐色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 252.1。
【０３６２】
２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）酢酸メチル。マグネチックスターラーを備えた２５mLの一口丸底フラスコに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（２２０mg、１．２mmol）、２−（イソプロピルアミノ）酢酸メチル（１５７mg、１．２mmol）、ＤＩＰＥＡ（３１０mg、２．４mmol）、ＤＭＡＰ（１２mg、０．１０mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）を投入した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２０２mg、６１％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 276.1。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
【０３６３】
２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）酢酸。マグネチックスターラーを備えた２５mLの一口丸底フラスコに、２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）酢酸メチル（１５０mg、０．５５mmol）、ＬｉＯＨ（６５mg、２．７３mmol）、ＴＨＦ（１０mL）及びＨ２Ｏ（２mL）を投入した。混合物を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。次に、それを減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１２０mg、８４％）を与え、これ以上精製することなく、これを次に工程にそのまま使用した。MS-ESI: [M+H]+ 262.1。
【０３６４】
２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−３−イル）メチル）アセトアミド。マグネチックスターラーを備えた２５mLの一口丸底フラスコに、（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンアミン（５０mg、０．２０mmol）、２−（Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）酢酸（５２mg、０．２０mmol）、ＨＡＴＵ（１５２mg、０．４０mmol）、ＤＩＰＥＡ（５２mg、０．４０mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）を投入した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に、２％ＫＨＳＯ４溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色の固体（４５mg、４６％）として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 495.1。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０３６５】
実施例８３
２，２−ジジュウテリオ−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド
【化９４】
0006262743.tif 000096
２−オキソ−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルアミノ）エチルカルバミン酸２，２−ジジュウテリオ−tert−ブチル。ＤＭＦ（５０mL）中の［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（５７４mg、２．２６mmol、１．００当量）、２，２−ジジュウテリオグリシン（４００mg、２．２６mmol、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（８７５mg、６．７７mmol、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７１mmol、１．２０当量）の混合物を、窒素下、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、ブライン（３×５０mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．４ｇ）を褐色のシロップ状物として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 414.2。
【０３６６】
２，２−ジジュウテリオ−２−アミノ−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩。２−オキソ−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルアミノ）エチルカルバミン酸２，２−ジジュウテリオ−tert−ブチル（１．４ｇ、３．３９mmol、１．００当量）、ジオキサン（６０mL）中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１．５ｇ、ＨＣｌ塩の形態）を明褐色の固体として与え、これをさらに精製することなくそのまま使用した。MS-ESI: [M+H]+ 314.2。
【０３６７】
２，２−ジジュウテリオ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０９mg、４．２９mmol、３．００当量）を、ＤＭＦ（２０mL）中の２，２−ジジュウテリオ−２−アミノ−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−アセトアミド塩酸塩（５００mg、１．４３mmol、１．００当量）、プロパン−２−オン（８３mg、１．４３mmol、１．００当量）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、水（１０mL）の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２２０mg、４３％）を褐色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 356。
【０３６８】
２，２−ジジュウテリオ−２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド。ジクロロメタン（１０mL）中の２，２−ジジュウテリオ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド（２２０mg、０．６２mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（１８２mg、１．８０mmol、２．９０当量）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１８０mg、０．９２mmol、１．５０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３８．１mg、１２％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 514。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.76-8.72 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０３６９】
実施例８４
１−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９５】
0006262743.tif 000097
１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル塩酸塩。１−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（２．１５ｇ、９．９９mmol、１．００当量）及びジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２０mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１．５２ｇ、ＨＣｌ塩）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 116。
【０３７０】
１−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸メチル。１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１．５１ｇ、９．９６mmol，１．００当量）、トリエチルアミン（２．５２ｇ、２４．９０mmol、２．５０当量）、ジクロロメタン（２０mL）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．９５ｇ、１０．０２mmol、１．００当量）の混合物を室温で４時間撹拌した。水（５０mL）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（２．５ｇ）を黄色の油状物として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 274。
【０３７１】
１−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸メチル。ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中の１−［（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．４９mmol、１．００当量）、２−ヨードプロパン（５．６ｇ、３２．９４mmol、６．００当量）及びＫ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２．０３mmol、４．００当量）の混合物を、油浴中、６５℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。水（３０mL）及び酢酸エチル（５０mL）を加え、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３６０mg）を黄色の油状物として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 316。
【０３７２】
１−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸。メタノール／水（２４mL、５：１）中の１−［Ｎ−（プロパン−２−イル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（２５０mg、０．７９mmol、１．００当量）及び水酸化カリウム（２６５mg，４．７４mmo、６．００当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを減圧下での蒸留によって取り除いた。水（３０mL）を加えた。残留溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。濃ＨＣｌ溶液を加えることによって水相をｐＨ約２に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（４０mg、１７％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M-H]- 300。
【０３７３】
１−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド。ＤＭＦ（５mL）中の１−［Ｎ−（プロパン−２−イル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］シクロプロパン−１−カルボン酸（４０mg、０．１３mmol、１．００当量）、６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イルメタンアミン（３６mg、０．１４mmol、１．０７当量）、ＨＡＴＵ（５７mg、０．１５mmol、１．１３当量）、ＤＩＰＥＡ（４０mg、０．３１mmol、２．３３当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０mL）を反応混合物に加えた。次に、反応混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２５mg、３５％）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H] 538。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 3H), 7.99 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 1.49-1.13 (m, 10H)。
【０３７４】
実施例８５
２−［Ｎ−（プロパン−２−イル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］−Ｎ−（［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）アセトアミド
【化９６】
0006262743.tif 000098
トリフルオロメタンスルホン酸４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル。ＴＨＦ（１２mL）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（１．００ｇ、６．０２mmol、１．００当量）の溶液に、−７８℃、窒素下で、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（６mL、１．００当量）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２mL）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタン−スルホンアミド（２．１５２ｇ、６．０２mmol、１．００当量）の溶液を、−７８℃で３０分内に滴下した。混合物を−７８℃でさらに２時間、室温で６時間撹拌した。次に、混合物を、Ｈ２Ｏ（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ml）で２回抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（７０５mg）を明黄色の固体として与えた。GCMS: 298。
【０３７５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン。１，４−ジオキサン（６０mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル（３．６３６ｇ、１２．１９mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６２６ｇ、１４．２８mmol、１．１７当量）、ＫＯＡｃ（３．８９２ｇ、３９．６６mmol、３．２５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９８mg、０．５４mmol、０．０３当量）、ｄｐｐｆ（２０３mg、０．３７mmol、０．０３当量）の混合物を、窒素下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０mL）と水（５０mL）で分液し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２．６ｇ）を白色の固体として与えた。GCMS: 276。
【０３７６】
６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル。１，４−ジオキサン（２０mL）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．００ｇ、７．２４mmol、１．００当量）、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．２５ｇ、７．２７mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５６０mg、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、３．００当量）、水（４mL）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌し、次に、室温まで放冷した。混合物をＨ２Ｏ（１２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（５２０mg）を黄色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 287。
【０３７７】
（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−４−イル）メタノール。メタノール（１０mL）中の６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（５００mg、１．７５mmol、１．００当量）、ＮａＢＨ４（１２７mg、３．３６mmol、２．００当量）の混合物を還流下で１時間撹拌し、次に、室温まで冷ました。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２３０mg）をオフホワイトの固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 259。
【０３７８】
２−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン。ＴＨＦ（１０mL）中の［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（２２０mg、０．８５mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３８mg、０．９４mmol、１．１０当量）、ＤＩＡＤ（３４５mg、１．７１mmol、２．００当量）、ＰＰｈ３（４４７mg、１．７０mmol、２．００当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に、ブライン（２０mL）の添加によってクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（４２５mg）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 388。
【０３７９】
（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン。メタノール（１０mL）中の２−（［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４２５mg、１．１０mmol、１．００当量）、ヒドラジン水和物（８０％）（６８７mg、１３．７２mmol、１０．００当量）の混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標記化合物２１１mgを白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+ 258。
【０３８０】
２−（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−［Ｎ−（プロパン−２−イル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］酢酸（３４６mg、１．２６mmol、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（６００mg、１．５８mmol、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（４０７mg、３．１５mmol、３．００当量）、［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（２７０mg、１．０５mmol、１．００当量）の混合物を、窒素下、２５℃で一晩撹拌し、次に、水（１０mL）によってクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出して、有機層をブライン（２×２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（１８０mg）を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製して、標記化合物（７１．１mg、１３％）を白色の固体として与えた。LCMS (5cm_ESI_ギ酸_MeCN):[MH+] = 515（2.377分）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J =1.2 Hz, 1H) , 8.07-8.02 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.91-2.43 (m, 7H), 1.72-1.45 (m, 1H), 1.05 (d, J =6.6 Hz, 6H)。
【０３８１】
実施例８６
２−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド
工程１：４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
0006262743.tif 000099
ピリジン（６．１１ｇ、７６．２９mmol）を、０℃で、ジクロロメタン（５０mL）中の４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．０ｇ、２５．６９mmol）の撹拌溶液に滴下した。次に、４−フルオロアニリン（５．６７ｇ、５１．０３mmol）を反応溶液にゆっくり加えた。反応物を室温で一晩撹拌して、水（２００mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（６．１３ｇ）を明黄色の固体として与えた。MS-EI: [M+H]+ 269。
【０３８２】
工程２：２−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル
【化９８】
0006262743.tif 000100
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の水素化ナトリウム（３６０mg、１５．００mmol）の混合物を、０℃で、ＤＭＦ（３mL）中の４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼン−１−スルホンアミド（２ｇ、７．４３mmol）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し戻し、２−ブロモ酢酸メチル（１．７ｇ、１１．１１mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、氷／水（２００mL）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％で３０分以内）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．６ｇ）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M+H]+342。
【０３８３】
工程３：２−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）酢酸
【化９９】
0006262743.tif 000101
水（２３．３mL）中のＬｉＯＨ（５６０mg、２３．３８mmol）を、室温で、テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］酢酸メチル（１．６ｇ、４．６９mmol）の撹拌混合物に滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次に、有機溶媒を減圧下で除去した。２Ｍ  ＨＣｌで水層のｐＨ値を２〜３に調整した。固体を濾過によって回収して、標記化合物（６５０mg）を白色の固体として与えた。MS-ESI: [M-H]-326。
【０３８４】
工程４：２−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アセトアミド
【化１００】
0006262743.tif 000102
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL、６４．６１mmol）中の２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）（４−フルオロベンゼン）スルホンアミド］酢酸（１５０mg、０．４６mmol）、ＨＡＴＵ（２６１．５mg、０．６９mmol）、ＤＩＥＡ（２３６．７mg、１．８３mmol）及び［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（１３３mg、０．４６mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物（４mL）を、以下の条件で、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した（IntelFlash-1）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３６％〜８６％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で３０分以内；検出器、ＵＶ２５４nm。この結果、３１．２mgの標記化合物が白色の固体として生じた。
LCMS [M+H]+ 564。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 9.23 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.43 (s, 2H)。
【０３８５】
実施例８７
例示化合物のＩＣ５０の決定
用量反応アッセイ：ChanTest hTRPA1-CHOが安定的にトランスフェクトされた細胞株
細胞培養及びアッセイ試薬：
・  Ham's F12（GIBCO #11765-047）
・  テトラサイクリン不含ウシ胎仔血清（ClonTech#631106, Lot A301097018）
・  ブラストサイジン（原液１０mg/ml）（GIBCO #A11139-02）
・  ゼオシン（原液１００mg/ml）（GIBCO #R250-01）
・  ドキシサイクリン（SIGMA #D9891）
・  ペニシリン−スプレプトマイシン（Spreptomycin）溶液（１００×）（GIBCO #15140-122）
・  GlutaMAX（１００×）（GIBCO #35050）
・  トリプシン−ＥＤＴＡ（GIBCO #25200-056）
・  ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウム不含）（GIBCO #14190）
・  ＨＢＳＳ（GIBCO #14025）
・  Ｈｅｐｅｓ（GIBCO #15630）
・  ＢＳＡ（脂肪酸不含、低エンドトキシン）（SIGMA #A8806-5G）
・  ＤＭＳＯ（SIGMA #D2650）
・  ＡＰ−１８（SIGMA #A7232）
・  シンナムアルデヒド（SIGMA #W228613）
・  ＡＴＰ（SIGMA #A-6419）
・  ジフェニルボリン酸２−アミノエチル（SIGMA #D9754）
・  メントール（Sigma  #M2772）
・  ＦＬＩＰＲカルシウム３アッセイキット（Molecular Devices #R8108）
・  プロベネシド（INVITROGEN #36400）
・  プレート（BD #35-3962）。
【０３８６】
CHO-K1 Tet-On_HOMSA_TRPA1 _Clone_20
発現誘導性のチャイニーズハムスター卵巣細胞
２６代継代されたクローン＃２０
この細胞株におけるチャネル発現は、少なくとも８０継代にわたり安定であることが示されている
マイコアラートキット（MycoAlert Kit）でマイコプラズマフリーであることが証明されている
細胞株は増殖及び保存されている
【０３８７】
成長条件：
CHO-K1 Tet-On_HOMSA_TRPA1 _Clone_20用の成長培地
−  １０％テトラサイクリン不含ＦＢＳを含有するHam’s F-12
−  １×ペニシリン−ストレプトマイシン
−  １×glutamax
−  ０．０１mg/mlブラストサイジン
−  ０．４０mg/mlゼオシン
・  細胞株の倍加速度は、約１５時間であった。培養プレートは、８０％コンフルエントを超えなかった。
・  発現を誘導するために、テトラサイクリンを、１ug/mlの最終濃度でブラストサイジン／ゼオシン不含培地に加えた。誘導の２４時間後に実験を実行した。
【０３８８】
ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞のプレーティング条件：
・  ０．０２５％トリプシン／ＥＤＴＡで細胞を回収した。
・  抗生物質セレクションを行わずに細胞を成長培地中に再懸濁した。
・  細胞密度を測定し、１ug/mlドキシサイクリンを含有する培地中に２．４×１０５細胞/mlに希釈し、３８４ウェル黒色／透明組織培養処理プレートに２５ul/ウェルでプレーティングした。
・  ３７℃で一晩インキュベートした。
【０３８９】
カルシウム流動アッセイ：
アッセイ日：
試薬：
−  交換緩衝液：ハンクス平衡塩溶液（２０mM ＨＥＰＥＳと共に０．００５％ＢＳＡ及び２×プロベネシドを含有する）
−  色素充填緩衝液：１バイアルの内容物を２０mM ＨＥＰＥＳを含有するハンクス平衡塩溶液５００mlに溶解することによって、Ｃａｌ−３ＮＷカルシウム色素を調製した。
−  ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞用の対照化合物：
ＡＰ−１８（原液１０mM）から、化合物緩衝液（ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ）中に最終濃度１０uMで３．５×化合物希釈物を調製した。
−  シンナムアルデヒドの調製（アゴニスト添加）：ＦＷ＝１３２．１６
−  比重＝１．０４６gm/cc
−  １．３２gm/１．０４６gm/cc＝１．２６mlの原液
−  １．７４mlのＤＭＳＯの添加＝３．３Ｍの原液
−  ４．５×溶液の作製（化合物緩衝液：ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ中の最終１００uM）
−  化合物希釈物を、５又は１０mM原液（１００％ＤＭＳＯ）で調製した：
・  滴定時点に容量及び濃度の調整を行って、所望の最終アッセイ濃度を反映した。
・  ２０μM（３倍希釈系列、１１段階）又は３０μM（２倍希釈系列、１１段階）のいずれかで化合物を試験した。
・  ３μlの希釈化合物を、Weidmann３８４ウェルプレートに２連で並べて移した。
・  化合物プレートを、１００ulのＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ緩衝液（化合物緩衝液）で再懸濁した：
カラム１Ａ−Ｈ：緩衝液／ＤＭＳＯ（ｂｋ）
カラム２Ａ−Ｈ：ＡＰ−１８（ＣＨＯＫ１  ＴＲＰＡ１細胞用の対照アンタゴニスト）
カラム１Ｉ−Ｐ：ＡＴＰ（ＣＨＯＫ１  ｔｅｔｏｎ細胞用の対照）
カラム２Ｉ−Ｐ：２ＡＰＢ（ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＭ８細胞用の対照アンタゴニスト）。
【０３９０】
成長培地を細胞プレートから除去し（２０ul）、２０ulの交換緩衝液を加え、続いて、２５ulの希釈色素を添加した。３つの工程は全て、Plate Washer BioTek 407を使用して実施した。次に、プレートを室温で３０秒間インキュベートした。
【０３９１】
インキュベート後、細胞プレートと化合物プレートの両方をＦＬＩＰＲに運び、２０ulの希釈化合物／アンタゴニスト／ｂｋをＦＬＩＰＲによって細胞プレートに移した。次に、プレートを室温で３０秒間インキュベートした。３０秒間のインキュベート後、プレートをＦＬＩＰＲに戻し、２０ulの４．５×シンナムアルデヒドを細胞プレートに加えた。化合物添加ならびにアゴニスト添加の間、細胞プレートの３８４ウェル全てからの蛍光読み取りを１．５秒毎に同時に行った。５回の読み取りを行って、安定ベースラインを確立し、次に、細胞プレートの各ウェルに、２０ulの試料を迅速（３０ul／秒）かつ同時に加えた。試料／アゴニスト添加の前、間及び後の蛍光を、１００秒（化合物添加）及び１２０秒（アゴニスト添加）の総経過時間にわたって継続的にモニタリングした。アゴニスト添加後の各ウェル中の応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激の前の各ウェルからの初期蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答を、以下の表１に示すように、インヒビター対照に対する阻害％として表した：
【０３９２】
【表１】
0006262743.tif 000103
0006262743.tif 000104
【０３９３】
実施例３８
例示化合物のＩＣ５０の決定
ヒトＴＲＰＡ１チャネルに対する化合物のＩＣ５０（有効濃度）を、Hamamatsu FDSS蛍光プレートリーダーを使用して決定した。ヒトＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートにプレーティングして、３７℃で一晩インキュベートし、ＢＤカルシウム指示色素を３７℃で１時間、続いて、室温で１５分間充填した。アッセイ緩衝液は、０．０２％ＢＳＡと共に２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨは、７．４に再調整した）を含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）であった。
【０３９４】
色素充填及びプレート冷却の後、蛍光をモニタリングしながら、ＦＤＳＳを使用して化合物を細胞に加えて、試験化合物のいずれがＴＲＰＡ１アゴニスト活性を有するかを決定した。次に、アゴニストを添加する前に、プレートを化合物と共に室温で２０分間インキュベートした。このインキュベート後、１００mMのシンナムアルデヒドをプレートの全てのウェルに加え、このシンナムアルデヒド誘導性のカルシウム流入の遮断を測定した。
【０３９５】
ＩＣ５０を、Hill係数（ｎ）を１．５に固定しながら、標準Hill関数に適合させた。Hill係数を固定することは、一般に、ＩＣ５０決定の変動を減少させるだろう。ＩＣ５０を目分量で調べて、結果の検証の前に最小（MIN）及び最大（MAX）点が正確に設定されたかを確認した。代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを以下の表２に提供する。
【０３９６】
【表２】
0006262743.tif 000105
【０３９７】
本発明において特定の実施態様の変更を行ってもよく、これが依然として添付の特許請求の範囲の範囲内にあることから、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解されたい。本明細書に引用又は依拠される文献は全て、参照によって明示的に組み入れられる。