(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のあるウシからの、アンモニア及び二酸化炭素からなる群から選択される１つ以上のガスの排出を減少させる方法であって、前記ウシに、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２】
前記ガスの排出が、アンモニアである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩が、そのヘミフマル酸塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩が、動物飼料中で投与される、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記ウシに１つ以上の他の活性成分が投与され、前記他の活性成分が、モネンシン、タイロシン、及びメレンゲストロール、またはそれらの生理学的に受容可能な塩からなる群から選択される１つ以上の成分である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ウシが、飼い牛である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記減少が、前記ウシの生体重の１ポンド当たりである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記減少が、前記ウシの温屠体重量の１ポンド当たりである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ウシからのアンモニアの排出を減少させるための、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩であって、前記ルバベグロンは、経口投与される、前記ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アンモニアは大気中で最も豊富に存在するアルカリ性のガスである。その上、アンモニアは反応性総窒素の主要成分でもある。近年の研究により、過去数十年にわたり地球的規模でアンモニアの排出が増大していることが示唆されている。アンモニアが大気中の微粒子物質の形成、視界の低下、及び繊細な生態系への窒素の大気沈降において重要な役割を果たしていることを鑑みると、アンモニアの排出増加は懸念事項である。さらに二酸化炭素は地球温暖化に関連した温室効果ガスである。そのためアンモニア及び二酸化炭素の排出の上昇は、環境及び公衆衛生に悪影響を与える。ウシ、特に畜牛は、アンモニアの主要な排出源であり、二酸化炭素排出にもかなり寄与している。アンモニアは、ウシが消化を行っている間にウシから生成及び排出され、ならびにウシの排泄物が分解される際にも排出される。
【背景技術】
【０００２】
ウシからのアンモニア及び二酸化炭素の排出を制御するため、様々な方法が用いられている。アンモニアと二酸化炭素の排出を減少させるための一組の方法は、飼料管理戦略（ｄｉｅｔａｒｙ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）である。アンモニアと二酸化炭素の両方の排出を減少させるために使用されるかかる方法の１つは、ウシに給餌されるタンパク質の量を減らすことである。しかしながら、かかる低タンパク質方法は、所望されるウシの筋肉の蓄積量を低下させ得、又は蓄積を減速させ得てしまう。アンモニアの排出を減少させるため、飼料管理戦略に加え、たとえば排出物及び粒子のろ過、アンモニア排出物の移動を妨げるための不浸透性障壁の建築、牛の飼育管理における糞便と尿の制御戦略などの多くの他の試みが行われている。これら試みの多くが高価で不便であり、利益は限定的である。そのため、ウシのアンモニアと二酸化炭素の排出を減少させるための代替法に対するニーズが存在する。好ましくは、かかる代替法は、現行の方法のうちの１つ以上の不便さ、難点、及び／又は経費を減少させる。
【０００３】
米国特許第６，７３０，７９２（‘７９２）号明細書は、ＩＩ型糖尿病及び肥満の治療における使用のための、ならびにβ３受容体への結合及び活性化のための、ルバベグロン（ｌｕｂａｂｅｇｒｏｎ）及びその塩を開示している。さらに、‘７９２号明細書は、非ヒト、非コンパニオンアニマルにおいて、当該明細書に記載されている式Ｉの化合物が、体重増加に有用であること、ならびに／又は飼料利用効率の改善に有用であること、ならびに／又は除脂肪体重の増加に有用であること、ならびに／又は分娩時死亡率の低下及び出生後生存率の上昇に有用であること、を記載している。しかしながら、ルベバグロン又はその塩は、ウシからのアンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させることは知られていなかった。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ウシにルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を経口投与することを含む、その必要のあるウシからのアンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させる方法を提供するものである。
【０００５】
本開示の他の態様は、ウシからのアンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させるための、ルバベグロン又はその生理学的に受容可能な塩を提供するものである。
【０００６】
本開示の他の態様は、ウシからのアンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させるための、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を提供するものであり、この場合において当該ルバベグロンは経口投与されるものである。
【０００７】
本開示の他の態様は、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩、及びそれに適した担体を含有するウシの飼料添加物を提供するものであり、この場合において当該添加物は、アンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させるためのものである。
【０００８】
本開示の他の態様は、ウシの飼料、及びルバベグロン又はその生理学的に受容可能な塩を含有する、ウシからのアンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させるための動物飼料を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ルバベグロン、又はたとえばフマル酸ルバベグロンなどのその生理学的に受容可能な塩は、当分野に公知の方法により作製されてもよい。ルバベグロンのヘミフマル酸塩は、フマル酸ルバベグロンとして知られている（ＣＡＳ登録番号３９１９２６−１９−５）。たとえば、米国特許第６，７３０，７９２号明細書に記載されている方法は、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を作製するために用いられ得る例示的方法である。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「ウシ」という用語は、生物学上の亜科であるＢｏｖｉｎａｅの一員である動物を指し、限定されないが、飼い牛（ｃｏｗ）／畜牛（ｃａｔｔｌｅ）、バイソン、アフリカスイギュウ、及びスイギュウなどが挙げられる。好ましい実施形態において、動物は、飼い牛である。本明細書において用いられる場合、「飼い牛」という用語は、いずれかの性別又は年齢のウシであり、ウシ（Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ）種及びコブウシ（Ｂｏｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）種を含む、生物学上の属であるＢｏｓの一員である。ある群の飼い牛は、畜牛として普遍的に知られている。そのように、飼い牛という用語は、乳牛（ｄａｉｒｙ  ｃａｔｔｌｅ）、肉牛（ｂｅｅｆ  ｃａｔｔｌｅ）、未去勢雄牛（ｂｕｌｌｓ）、雌牛（ｈｅｉｆｅｒｓ）、雄牛（ｏｘｅｎ）、及び去勢雄牛（ｓｔｅｅｒｓ）を含んでいる。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を用いて処置されたウシからの「アンモニアの排出を減少させること」とは、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を用いて処置されていないウシと比較し、排出されるアンモニアガスを減少させることを指す。一部の実施形態において、減少は、非処置動物と比較し、アンモニアの排出において約１０％〜約３０％である。一部の実施形態においては、アンモニアの排出において、約１５％〜約２５％である。一部の実施形態において、ウシからのアンモニアの排出の減少は、たとえば体重の低下、又は肉の質もしくは食味の低下などの、有意な負の影響をウシに与えない。一部の実施形態において、減少は、ウシの生体重の１ポンド当たりである。生体重とは、生きている間のウシの体重を意味する。一部の実施形態において、減少は、ウシの温屠体重量の１ポンド当たりである。温屠体重量は、冷える前の、皮革、頭部、消化管、及び内部器官が除去されていないウシの屠体重量である。一部の実施形態において、アンモニアの減少は、温屠体重量、又は生体重における増加より達成される。一部の実施形態において、ウシは、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を投与されるとき、食肉処理のために閉じ込められている。
【００１２】
本明細書において用いられる場合、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を用いて処置されたウシからの「二酸化炭素排出を減少させること」とは、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を用いて処置されていないウシと比較し、排出される二酸化炭素ガスを減少させることを指す。一部の実施形態において、減少は、二酸化炭素排出が、動物生体重に対して標準化される場合、未処置動物と比較し、二酸化炭素排出において約９％である。一部の実施形態において、二酸化炭素ガス排出が動物の温屠体重量により標準化される場合、未処置動物と比較し、二酸化炭素排出において約１０％である。一部の実施形態において、ウシからの二酸化炭素排出の減少は、たとえば体重の減少、又は肉の質もしくは食味の低下などの、有意な負の影響をウシに与えない。一部の実施形態において、減少は、ウシの生体重の１ポンド当たりである。生体重とは、生きている間のウシの体重を意味する。一部の実施形態において、減少は、ウシの温屠体重量の１ポンド当たりである。温屠体重量は、冷える前の、皮革、頭部、消化管、及び内部器官が除去されていないウシの屠体重量である。一部の実施形態において、二酸化炭素の減少は、温屠体重量、又は生体重における増加より達成される。一部の実施形態において、ウシは、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を投与されるとき、食肉処理のために閉じ込められている。ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩は、経口投与用に製剤化されていてもよく、かかる製剤は、動物飼料及び飼料添加物を含む。一部の実施形態において、投与は、動物（ウシ）の飼料中に、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を含ませることにより行われる。動物飼料は、乾燥飼料又は液体飼料であってもよく、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を含有するウシの飲料水を含む。かかる動物飼料は、ウシの飼育に普遍的に用いられている適切な飼料と組み合わされて、又は混合されて、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を含有してもよい。普遍的に用いられている典型的な飼料としては、コーンミール、粗挽きトウモロコシ（ｃｏｒｎｃｏｂ  ｇｒｉｔｓ）、大豆ミール、アルファルファミール、もみ殻、大豆ミルラン、綿実油ミール、骨粉、粉砕トウモロコシ、トウモロコシ穂軸ミール、ホイートミドリングス（ｗｈｅａｔ  ｍｉｄｄｌｉｎｇｓ）、石灰、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、尿素、乾燥蒸留かす、ビタミン及び／もしくはミネラルの混合物、甘しょ廃糖蜜、又は他の液体担体などが挙げられる。かかる飼料は、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩の均一な分配及び投与を促進する。一部の実施形態において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を含有する飼料は、不断給餌で（すなわち、「自由に」）ウシに提供される。
【００１３】
ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を経口投与するための特定の実施形態が日々の飼料を介している一方で、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩は、塩ブロック（ｓａｌｔ  ｂｌｏｃｋｓ）及びミネラルなめ場（ｍｉｎｅｒａｌ  ｌｉｃｋｓ）へと組み込まれてもよく、ならびに簡便な経口飲食用に、なめ場タンク（ｌｉｃｋ  ｔａｎｋ）製剤又は飲料水に直接添加されてもよい。ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩は、ボーラス（大丸薬）又は強制経口投与により経口投与されてもよい。
【００１４】
一部の実施形態において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩と、１つ以上の適切な担体を含有する飼料添加物が提供される。飼料添加物は、乾燥した飼料添加物であってもよく、又は液体の飼料添加物であってもよい。飼料添加物は、他のミネラル類と共に添加される場合、動物飼料中で所望される濃度のルバベグロン又はその生理学的に受容可能な塩がもたらされる動物飼料が形成されるよう、及び／又はウシが動物飼料を摂取することで、ウシに所望される投与量のルバベグロン又はその生理学的に受容可能な塩をもたらす動物飼料が形成されるよう、製剤化される。ある飼料添加物に関し、当分野において、プレミックス（ｐｒｅｍｉｘｅｓ）は広く認められている用語である。プレミックスは固形であっても、又は液体であってもよい。ミネラルプレミックスは、動物飼料製剤向けの組成物であり、所望される種類及び量のミネラル、特に微量元素を含有している。ビタミンプレミックスは、動物飼料製剤向けの組成物であり、所望される種類及び量のビタミンを含有している。一部のプレミックスは、ビタミンとミネラルの両方を含有している。そのように、飼料添加物は、たとえばミネラルプレミックス、ビタミンプレミックス、ならびにビタミン及びミネラルの両方を含有するプレミックスなどのプレミックスを含有する。
【００１５】
一部の実施形態において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩は、ウシに対し、当該ウシの食肉処理の少なくとも９１日前まで投与される。一部の実施形態において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩は、ウシに対し、当該ウシの食肉処理の少なくとも１４〜５６日前まで投与される。一部の実施形態において、投与期間は、ウシの食肉処理で終了する。他の実施形態において、ウシは、食肉処理の９１日前まで、毎日の飼料において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を経口投与される。
【００１６】
投与に関する文脈で、「有効量」という用語は、ウシに投与されたときに、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩を用いて処置されていないウシと比較し、当該ウシからのアンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させるために充分なルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩の量を指す。飼料添加物に関する文脈で、「有効量」という用語は、ウシが動物飼料を摂取したとき、ルベバグロン又はその生理学的に受容可能な塩を用いて処置されていないウシと比較し、アンモニアの排出及び／又は二酸化炭素の排出を減少させるために充分な、動物飼料中に含有されたルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩の量を指す。
【００１７】
一部の実施形態において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩のルベバグロン遊離塩基の同等物は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の量で投与される。一部の実施形態において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩のルベバグロン遊離塩基の同等物は、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の量で投与される。一部の実施形態において、ルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩のルベバグロン遊離塩基の同等物は、約１０ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の量で投与される。
【００１８】
一部の実施形態において、動物飼料は、動物飼料１トン当たり、約０．５〜約１００グラムのルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩のルバベグロン遊離塩基の同等物を含有する。一部の実施形態において、動物飼料は、動物飼料１トン当たり、約０．５〜約５０グラムのルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩のルバベグロン遊離塩基の同等物を含有する。一部の実施形態において、動物飼料は、動物飼料１トン当たり、約１〜約２５グラムのルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩のルバベグロン遊離塩基の同等物を含有する。一部の実施形態において、動物飼料は、動物飼料１トン当たり、約１．２５〜約２０グラムのルバベグロン、又はその生理学的に受容可能な塩のルバベグロン遊離塩基の同等物を含有する。
【００１９】
一部の実施形態において、本開示は、追加の活性成分の使用または含有を含む。一部の実施形態において、追加の活性成分は、モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｎ）、タイロシン（ｔｙｌｏｓｉｎ）、及びメレンゲストロール（ｍｅｌｅｎｇｅｓｔｒｏｌ）、またはそれらの生理学的に受容可能な塩からなる群から選択される１つ以上の成分である。
【００２０】
実施例における用語及び表現は、当分野の当業者により理解される通常の意味を有している。
【実施例】
【００２１】
実施例１  アンモニア排出の減少
４．５ｇ／ｌｂのタイプＡ医薬品として、ルバベグロン（Ｌ）を調製する。少なくとも８頭の畜牛の囲い（ＣＰＥ：ｃａｔｔｌｅ  ｐｅｎ  ｅｎｃｌｏｓｕｒｅｓ）を有する施設において、全投与量（０、１．２５、５及び２０ｇ／トン）及び性別（雌牛及び去勢雄牛）の組み合わせに相当する各サイクルの２サイクルの畜牛を試験する。本実施例の目的に対し、サイクルは、１１２頭の同時に飼育された動物群を指す。各サイクル内で、２つのコホートの動物（コホート当たり、５６頭の動物）が存在する。コホートとは、４つの投与量の各々に相当する、同じ性別の動物の群を指す。４サイクルまでを用いて、性別当たり総数で４つのコホートが提供される。
【００２２】
畜牛の受領時に、畜牛をＣＰＥに割り当て、７日間順応させる。順応期間後、飼料を介して、ＣＰＥ  Ｌに割り当てられた畜牛の４分の１に０ｇ／トン／日、４分の１に１．２５ｇ／トン／日、４分の１に５ｇ／トン／日、及び４分の１に２０ｇ／トン／日を９１日間、経口処置する（１００％乾物基準）。水及び飼料を不断給餌で与える。９１日目に体重を記録し、食肉処理施設への移送のために畜牛を積み込む。９２日目に畜牛を食肉処理し、屠体を評価する。実験の間、アンモニアガスの排出データを監視及び記録する。処置期間にわたりアンモニアの排出を測定し、期間（０〜７日目、０〜１４日目、０〜２８日目、０〜５６日目、及び０〜９１日目）に対し体重（ＢＷ）により、及び温屠体重量（ＨＣＷ：ｈｏｔ  ｃａｒｃａｓｓ  ｗｅｉｇｈｔ）（０〜９１日目）により標準化する（ガスのｇ／動物、ガスのｇ／生ＢＷのｌｂ、ガスのｇ／ＨＣＷのｌｂ）。上述の方法を用いて、以下の結果が得られた。
【表１】
0006276478.tif 000002
【００２３】
実施例２  二酸化炭素排出の減少
４．５ｇ／ｌｂのタイプＡ医薬品として、ルバベグロン（Ｌ）を調製する。畜牛チャンバーまたは個々の動物に対する個室を有する適切な施設（チャンバー）内において、性別混合（雌牛及び去勢雄牛）で、全投与量（０、１．２５、５及び２０ｇ／トン）に相当する各サイクルで、１０サイクル、各１２頭のウシを試験する。
【００２４】
畜牛の受領時に、畜牛をチャンバーに割り当て、７日間順応させる。順応期間後、飼料を介して、チャンバーＬに割り当てられた畜牛の４分の１に０ｇ／トン／日、４分の１に１．２５ｇ／トン／日、４分の１に５ｇ／トン／日、及び４分の１に２０ｇ／トン／日を１４日間、経口処置する（１００％乾物基準）。水及び飼料を不断給餌で与える。１４日目に体重を記録し、食肉処理施設への移送のために畜牛を積み込む。１５日目に畜牛を食肉処理し、屠体を評価する。実験の間、二酸化炭素ガスの排出データを監視及び記録する。処置期間にわたり二酸化炭素の排出を測定し、期間（０〜７日目、０〜１４日目、及び７〜１４日目）に対し体重（ＢＷ）により、及び温屠体重量（ＨＣＷ：ｈｏｔ  ｃａｒｃａｓｓ  ｗｅｉｇｈｔ）（０〜１４日目）により標準化する（ガスのｇ／動物、ガスのｇ／生ＢＷのｌｂ、ガスのｇ／ＨＣＷのｌｂ）。上述の方法を用いて、以下の結果が得られた。
【表２】
0006276478.tif 000003