(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体外組織、ヒトを除く動物内組織、植物体または合成構造物の関心領域の特性を特徴づける方法であって、
プローブの細長プローブ本体の少なくとも一部を前記関心領域に挿入する工程であって、前記プローブ本体は剛性材料から形成される、工程と、
前記細長プローブ本体の流体開口部を介して前記関心領域に流体を送る工程であって、前記流体開口部は前記細長プローブ本体を基準として定められた位置に設けられ、前記細長プローブ本体を横断する方向に前記流体を送るべく前記細長プローブ本体の側面部にある、工程と、
前記細長プローブ本体を基準として定められた位置から前記細長プローブ本体を横断する方向に、電磁放射線を前記プローブの光学窓を介して前記関心領域に送り、前記関心領域からの電磁放射線を前記光学窓を介して前記プローブで受け取る工程と、
受け取った電磁放射線を分析することにより、前記関心領域の特性を特徴づける工程と、を有し、
前記流体開口部は、光学窓と同一線上にあって、かつ光学窓と近接している、方法。
【請求項２】
前記流体を送る前記工程は、前記流体を実質的に前記関心領域の近傍にのみ送ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プローブは、針状プローブである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記電磁放射線を送る間、前記細長プローブ本体を、前記細長プローブ本体の軸に沿った方向に移動させることを有する、請求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
前記電磁放射線を送る間、前記細長プローブ本体を、前記細長プローブ本体の軸に沿った方向に回転させることを有する、請求項１から４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
前記関心領域の特性を、３つの空間次元の関数として特徴づけることを有する、請求項１から５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
前記電磁放射線を送る前記工程は、前記流体の少なくとも一部が前記関心領域に存在している時に行われる、請求項１から６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
前記電磁放射線を送る前記工程は、前記関心領域に前記流体を送る工程の開始後に複数回行われる、請求項１から７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項９】
前記電磁放射線を送る前記工程は、前記関心領域に前記流体を送る前にも行われる、請求項１から８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
前記電磁放射線を送る前記工程は、前記プローブの前記流体開口部を介して前記電磁放射線を送受することを含む、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
前記電磁放射線を送る前記工程は、前記電磁放射線を実質的に透過する部分または前記細長プローブ本体のさらに別の開口部の一方を介して前記電磁放射線を送受することを含む、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
光干渉断層法（ＯＣＴ）イメージング、共焦点イメージングおよび蛍光顕微鏡法の少なくとも１つを含む、請求項１から１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
前記関心領域内の前記生体外組織、ヒトを除く動物内組織、植物体または合成構造物の力学的特性を特徴づけることを含む、請求項１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
前記流体を送る前記工程は、視野深度を増大させるために、前記関心領域に光学清澄剤を送ることまたは前記関心領域から望ましくない物質を洗い流すことを含む、請求項１から１３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１５】
前記流体は、光学造影剤、染料、蛍光標識および生物発光標識のうち少なくとも１つを含む、請求項１から１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
前記電磁放射線を送る前記工程は、ある特定の関心領域を同定するために、前記関心領域の少なくとも一部を撮像することを含む、請求項１から１５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
前記流体は治療薬を含み、前記関心領域に前記流体を送る前記工程は、前記治療薬を同定された前記特定の関心領域に送ることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記電磁放射線を送る前記工程は、同定された前記特定の関心領域に対する前記治療薬の効果をモニタリングすることを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
生体組織、植物体または合成構造物を特徴づける装置であって、該装置はプローブを備えており、前記プローブは、
生体組織内若しくは生体組織間、植物体若しくは植物体間、又は、合成構造物若しくは合成構造物間の関心領域に少なくとも一部が挿入される細長プローブ本体であって、剛性材料から形成され、かつ前記細長プローブを基準として細長プローブ本体を横断する方向に流体を送るべく前記装置が配置されるように、前記細長プローブ本体の側面部にあるように位置決めされ、使用時に前記生体組織内若しくは生体組織間、植物体若しくは植物体間、又は、合成構造物若しくは合成構造物間に配置される少なくとも１つの流体開口部を有する、細長プローブ本体と、
少なくとも一部が前記細長プローブ本体内に位置する光導波路を備える光学素子であって、前記プローブと前記関心領域との間の電磁放射線の伝送および前記細長プローブ本体を基準として定められた位置からの電磁放射線の伝送を可能にするように配置される、光学素子と、
少なくとも一部が前記プローブ本体内に位置し、前記プローブ本体の前記少なくとも１つの流体開口部を介して前記関心領域へ流体を送るための導管と、
前記導管に結合された流体リザーバと、を備えている装置であって、
前記電磁放射線を、前記プローブと前記関心領域との間で前記細長プローブ本体を横断する方向に前記プローブの光学窓を介して伝送するように配置され、
前記流体開口部は、光学窓と同一線上にあって、かつ光学窓と近接している、装置。
【請求項２０】
前記装置の前記プローブは、前記光学素子を用いたイメージングの間、直前および直後に、前記流体が前記関心領域に送られるように配置される、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記細長プローブ本体は、前記電磁放射線を実質的に透過する部分または使用時に前記電磁放射線が通過して送られるさらに別の開口部のうちの少なくとも１つを備え、使用時に前記電磁放射線が発せられる位置は、前記プローブ本体を基準として定められ、前記少なくとも１つの流体開口部に近接している、請求項１９から２０のいずれか一つに記載の装置。
【請求項２２】
前記装置は、光干渉断層法（ＯＣＴ）によるイメージングを行うべく配備される、請求項１９から２１のいずれか一つに記載の装置。
【請求項２３】
前記装置は、蛍光イメージングを行うべく配備される、請求項１９から２２のいずれか一つに記載の装置。
【請求項２４】
前記装置は、少なくとも２つの技術を用いて情報を提供するべく配備され、前記光学素子は２つの光学素子のうちの１つである、請求項１９から２３のいずれか一つに記載の装置。
【請求項２５】
前記装置は、少なくとも２つの技術を用いて情報を提供すべく配備され、前記プローブは、２つ以上のイメージング技術を実行すべく配備された１つの光学素子を備えている、請求項１９から２４のいずれか一つに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くは生体組織を特徴づける方法および装置に関し、詳しくは光学撮像技術を用いて生体組織を特徴づける方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
光干渉断層法（optical coherence tomography (OCT)）または共焦点顕微鏡分析等の光学イメージング技術は、生体組織の撮像に頻繁に用いられている。イメージングを円滑に行うために、生体組織に流体が導入されることがある。例えば、空気で充満した肺のＯＣＴイメージングの間、組織の領域と空気で充満した領域との間を撮像光線が移動する毎に、その組織と空気との間の屈折率の差が原因で、撮像光線が歪んだり、強く減衰したりすることがある。このようなイメージングアーチファクトを低減するためには、撮像対象となる胚葉内の空気を流体と入れ替えてもよい。これによりそのようなアーチファクトを低減する。これは、気管支肺胞洗浄として知られる技術である。別の例において、ＯＣＴイメージング装置の画像侵入深さを増大させるために、グリセリン等の光学清澄剤を組織に導入してもよい。さらに別の例では、広視野蛍光顕微鏡検査または共焦点顕微鏡分析において組織の蛍光度を高めるために、蛍光造影剤を組織に導入してもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
イメージングおよび／または測定を目的とする既存の流体導入法には、重大な欠点がある。例えば、往々にして過剰量の流体が要求されることや、関心領域以外の領域が流体に曝されてしまい、その流体をその関心領域に導いた後、それを除去するのが困難なことである。進歩が要求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の側面によれば、本発明は、生体組織内または生体組織間の関心領域の特性を特徴づける方法を提供する。該方法は、プローブの細長プローブ本体の少なくとも一部を前記関心領域に挿入する工程と、前記細長プローブ本体の流体開口部を介して前記関心領域に流体を送る工程であって、前記流体開口部は、前記細長プローブ本体を基準として定められた位置に設けられる、工程と、前記細長プローブ本体を基準として定められた位置から前記細長プローブ本体を横断する方向に、電磁放射線を前記プローブから前記関心領域に送り、前記関心領域からの電磁放射線を前記プローブで受け取る工程と、受け取った電磁放射線を分析することにより、前記関心領域の特性を特徴づける工程と、を備えている。
【０００５】
本発明の実施形態は、顕著な利点を有する。関心領域に流体を送る工程は、細長プローブ本体の流体開口部を介して流体を送ることを含むので、流体を実質的に関心領域の近傍にのみ送ることが可能である。さらに、電磁放射線が細長プローブ本体を横断する方向に送られるので、多次元に対応するデータを（例えば、データ検出中のプローブの並進運動および／または回転運動により）取得することが可能である。
【０００６】
細長プローブ本体の少なくとも一部を前記関心領域に挿入する工程は典型的に、生体組織を細長プローブ本体に接触させることを含む。
【０００７】
電磁放射線を送る工程は典型的に、流体の少なくとも一部が関心領域に存在している時に行われる。
【０００８】
電磁放射線を送る工程は、関心領域に流体を送る工程の開始後および／または流体を送る工程の終了後に複数回行ってもよい。あるいは、電磁放射線を送る工程は、流体を送る工程の開始後および／または流体を送る工程の終了後に、例えば０．０１分、０．１分、０．５分、１分、２分、５分または１０分より短い所定時間の間、連続的に行ってもよい。
【０００９】
前記方法は、電磁放射線を送る間、送った後または送る前に生体組織内において細長プローブ本体を移動させることをも含む。例えば、細長プローブ本体は、細長プローブ本体の軸を中心に回転かつ／または軸に沿って並進運動させてもよい。
流体を送る工程は、第１および第２の期間の間行ってもよく、周期的に繰り返してもよい。
【００１０】
一実施形態において、流体を送る工程は、細長プローブ本体を横断する方向に流体を送ることを含む。
【００１１】
電磁放射線を送る工程は、プローブの流体開口部を介して電磁放射線を送受することを含んでもよい。
【００１２】
あるいは、電磁放射線を送る工程は、電磁放射線を実質的に透過する部分または細長プローブ本体のさらに別の開口部を介して電磁放射線を送受することを含んでもよい。いずれの場合でも、流体開口部および電磁放射線がそこから送られる部分は、互いに近接していてもよく、例えば３０ｍｍ、２０ｍｍ、１０ｍｍ、５ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．１ｍｍまたは０．０１ｍｍより短い距離にあってもよい。
【００１３】
関心領域は、生体内または生体外環境にある領域であってもよい。一つの具体例において、関心領域は血管内領域である。別の具体例において、関心領域は内視鏡下の領域、またはプローブと関心領域との間に上皮層または内皮層が存在しない組織内の領域であってもよい。
【００１４】
前記方法は、光干渉断層法（ＯＣＴ）イメージングおよび／または共焦点イメージングおよび／または蛍光顕微鏡法および／または多光子顕微鏡法および／または拡散光トモグラフィおよび／または全反射照明蛍光顕微鏡法および／または位相差顕微鏡法および／または誘導放出抑制顕微鏡法および／または近接場走査顕微鏡法および／または微分干渉顕微鏡法および／または第２高調波イメージング顕微鏡法および／または反射分光法等のいずれかの適切な技術を用いた、関心領域のイメージングまたは関心領域に関する情報の取得を含んでもよい。
【００１５】
一実施形態において、前記方法は、関心領域内の生体組織の少なくとも一部を撮像することによって、関心領域の特性を特徴づけることを含む。流体は、流体の存在時に関心領域内での屈折率の差が変化するように選択された屈折率を有していてもよい。
【００１６】
流体を送る工程は、視野深度を増大させるために、関心領域から望ましくない物質を洗い流すことをも含んでもよい。
【００１７】
これに加えて、あるいはこれに代えて、流体を送る工程は、視野深度が増大するように、関心領域の別の流体（血液等）の光学特性に影響を及ぼす流体を送ることを含んでもよい。
【００１８】
さらに、流体を送る工程は、関心領域に光学清澄剤または光学造影剤を送ることを含んでもよい。
【００１９】
流体を送る工程は、染料および／または標識を含む流体を関心領域に送ることをも含んでもよい。染料は、関心領域内の選択された部位に蓄積するように選択される。
【００２０】
一実施例において、流体を送る工程は、組織の光学特性を変更するナノ粒子を含む流体を送ることを含んでもよい。そのようなナノ粒子は、組織のタイプのサブセットに優先的に結合するように機能させられてもよい。
【００２１】
一般的に気体または液体である流体は、治療薬を含んでいてもよい。
【００２２】
電磁放射線を送る工程は、ある特定の関心領域を同定するために、関心領域の少なくとも一部を撮像することを含んでもよい。さらに、流体を関心領域に送る工程は、治療薬を同定された特定の関心領域に送ることを含んでもよく、電磁放射線を送る工程は、同定された特定の関心領域に対する治療薬の効果をモニタリングすることをも含んでもよい。
【００２３】
電磁放射線を送る工程は、関心領域から電磁放射線を複数回受け取ることをも含んでもよく、受け取った電磁放射線を分析する工程は、各回に受け取った、または時間間隔をあけて受け取った電磁放射線の差を測定することを含んでもよい。
【００２４】
前記方法は、流体を関心領域に送ることと、その後に、生体組織がさらされる条件の変化によって生じる変化を検出するために、関心領域を所定時間の間（間隔をあけて、または連続的に）撮像することをも含んでもよい。
【００２５】
一実施形態において、前記方法は、関心領域内の生体組織の力学的特性等の物理的特性を特徴づけることを含む。例えば、力学的特性は、弾性、粘性、粘弾性、圧縮強さ、引張り強さまたはヤング率であってもよい。生体組織の力学的特性を特徴づけることは、領域内において流体の挿入によって生じる生体組織の変位を特徴づけることを含んでもよい。流体を送る工程は、流体を複数回送ることを含んでもよい。例えば、流体の送出は、周期的に繰り返してもよく、パルス状に行ってもよい。  前記方法は、関心領域内の生体組織の力学的特性の特徴づけを複数回、例えば定期的な間隔をあけて行うことを含んでもよい。
【００２６】
別の実施形態において、流体を送る工程は、抗体等の蛍光標識された分子を含む流体を関心領域に送ることを含み、電磁放射線を送る工程は、例えば関心領域の蛍光画像を得るために関心領域からの蛍光放射線を検出することを含む。この実施形態において、前記方法は、（固有または自己蛍光を検出するための）流体を関心領域に送る前、および／または送る間、および／または流体を送った後に撮像することを含んでもよい。本発明のこの実施形態によれば、関心領域の特性を特徴づけるために用いることができる、関心領域における抗体の好ましい付着領域に関する情報を提供することができる。さらに、前記方法は、特性の変化を測定するために、蛍光放射線の特性変化（例えば強度変化）が生じている間に蛍光放射線を検出することを含んでもよい。
【００２７】
さらに別の実施形態において、流体を送る工程は、ナノ粒子を含む流体を関心領域に送ることと、関心領域に電磁放射線を送る工程とを含む。この実施形態において、ナノ粒子は、関心領域の反射率よりも高いかまたは低い反射率を有する。前記方法は、関心領域に流体を送る前、および／または送る間、および／または関心領域に流体を送る工程の後に、関心領域のＯＣＴイメージングを行うことを含んでもよい。この実施形態によれば、関心領域の特徴づけに用いることができる、関心領域におけるナノ粒子の好ましい付着領域に関する情報を提供することができる。
【００２８】
さらに別の実施形態において、前記方法は、関心領域に流体を送る間および／または送った後に、流体の除去をモニタリングするために、関心領域のＯＣＴイメージングまたは蛍光イメージングを行うことを含む。この実施形態において、前記方法は、関心領域において流体が除去される速度を測定することを含んでもよい。これにより、例えばリンパ系および／または血管を介してどのように流体が除去されるかについての情報が提供されうる。例えば、浸潤がんの部位では、関心領域の構造の多くが破壊されることがあり、その場合、流体は、健康な関心領域から除去される速度とは異なる速度で除去されることになる。
【００２９】
第２の側面によれば、本発明は、生体組織内または生体組織間の関心領域を特徴づける方法を提供する。該方法は、プローブの少なくとも一部を関心領域に挿入する工程と、プローブを用いて電磁放射線を関心領域に送る工程と、プローブを用いて関心領域からの第１種および第２種の電磁放射線を受け取る工程と、プローブの流体開口部を介して関心領域に流体を送る工程と、受け取った第１種および第２種の電磁放射線を分析する工程と、を備えている。
【００３０】
一実施形態において、受け取った第１種の電磁放射線は、プローブによって関心領域に送られ、関心領域で反射された放射線である。第２種の電磁放射線は、例えば関心領域によって、または関心領域に存在する蛍光マーカーによって発生された蛍光放射線等の、別の適切な種類の電磁放射線であってもよい。例えば、前記方法は、（同時または連続的に）ＯＣＴイメージングおよび蛍光イメージングを行うことを含んでもよい。
【００３１】
第３の側面において、本発明は、生体組織を特徴づける装置を提供する。該装置はプローブを有する。そのプローブは、生体組織内または生体組織間の関心領域に少なくとも一部が挿入される細長プローブ本体であって、細長プローブ本体を基準として位置決めされ、使用時に生体組織内または生体組織間に配置される、少なくとも１つの流体開口部を有する、細長プローブ本体と、少なくとも一部が細長プローブ本体内に位置する光導波路を備える光学素子であって、プローブと関心領域との間の電磁放射線の伝送、および細長プローブ本体を基準として定められた位置からの電磁放射線の伝送を可能にするように配置される、光学素子と、少なくとも一部がプローブ本体内に位置し、プローブ本体の少なくとも１つの流体開口部を介して関心領域へ流体を送るための導管と、導管に結合された流体リザーバと、を備えており、前記装置は、電磁放射線を、プローブと関心領域との間で細長プローブ本体を横断する方向に伝送するように配置される。
【００３２】
この装置のプローブは、イメージングまたは情報提供を行う間に流体が存在するように、光学素子を用いたイメージングまたは情報提供を行う間、直前および／または直後に流体が関心領域に送られるように配置されてもよい。
少なくとも１つの流体開口部は、細長プローブ本体を横断する方向に流体を送るべく装置がされるように、細長プローブ本体の側面部にあってもよい。
【００３３】
プローブは、プローブと関心領域との間の電磁放射線の伝送が、少なくとも１つの流体開口部を介して行われるように配置されてもよい。
【００３４】
あるいは、細長プローブ本体は、電磁放射線を実質的に透過する少なくとも１つの部分を備えていてもよく、使用時に電磁放射線が通過して送られる別の少なくとも１つの開口部を備えてもよい。いずれの場合でも、使用時に電磁放射線が発せられる位置は、典型的にはプローブ本体を基準として定められ、少なくとも１つの流体開口部に近接している。例えば、電磁放射線が発せられる位置は、少なくとも１つの流体開口部から３０ｍｍ、２０ｍｍ、１０ｍｍ、５ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．１ｍｍまたは０．０１ｍｍより短い距離にあってもよい。
【００３５】
少なくとも１つの流体開口部および／または別の少なくとも１つの流体開口部は、５ｍｍ、２ｍｍ、０．５ｍｍまたは０．１ｍｍより小さい直径を有していてもよい。
プローブ本体は、ステンレス鋼等の剛性材料から形成されてもよい。あるいは、プローブ本体は、適切な重合材料等の弾性材料から形成されてもよいし、それを含んでいてもよい。
【００３６】
前記装置は、複数の流体成分を含んでもよく、液体または気体であってもよい流体を、光学素子を用いたイメージングまたは情報取得を行う間または直前に、細長プローブ本体から関心領域へ送ることができるように配置されてもよい。これに加えて、あるいはこれに代えて、前記装置は、流体または治療薬等の別の流体を、例えば治療目的のためのイメージングまたは情報取得を行った後に、プローブから関心領域へ送ることができるように配置されてもよい。
【００３７】
ある特定の実施形態において、プローブは針状プローブである。あるいは、プローブは例えば血管内プローブまたは内視鏡用プローブであってもよい。
導管は、流体リザーバに直接的または間接的に結合されてもよい。例えば、流体リザーバは、離れた場所にあってもよく、導管はさらに別の導管を介して間接的に流体リザーバに結合されてもよい。
【００３８】
一実施形態において、前記装置は、光干渉断層法（ＯＣＴ）によるイメージングを行うべく配備される。あるいは、前記装置は、光学素子を用いたイメージングまたは情報提供を行うべく、他のいかなる適切な技術を実行すべく配備されてもよい。適切なイメージング技術の例としては、共焦点イメージング、蛍光イメージング、多光子顕微鏡法、拡散光トモグラフィ、全反射照明蛍光顕微鏡法、位相差顕微鏡法、誘導放出抑制顕微鏡法、近接場走査顕微鏡法、微分干渉顕微鏡法、第２高調波イメージング顕微鏡法および／または反射分光法等があげられる。
【００３９】
一実施形態において、前記装置は、このような技術のうち２つ以上を用いたイメージングまたは情報提供を行うべく配備される。例えば、プローブは、（同時または連続的に）ＯＣＴイメージングおよび蛍光イメージングを行うべく配備されてもよい。この場合、光学素子は２つの光学素子のうちの１つであってもよいが、プローブは、２つ以上のイメージング技術を実行すべく配備される１つの光学素子を備えていてもよい。
【００４０】
プローブは、生体内または生体外環境にある関心領域を特徴づけるべく配備されてもよい。
【００４１】
導波路は光ファイバであってもよく、典型的にはシングルモード光ファイバである。
【００４２】
当業者であれば、本発明はヒトまたはヒト組織を伴う医療用途の使用に限定されず、動物組織、植物体または合成構造物の特徴づけのために使用することも可能であることは理解できるだろう。
【００４３】
本発明は、以下の本発明の具体的な実施形態の記載から、より十分に理解されるだろう。以下の説明は添付の図面を参照して行われる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、本発明の実施形態による、生体組織内または生体組織間の領域を特徴づける装置の模式図である。
【図２】図２は、図１に示す装置に含まれうるプローブの模式図である。
【図３】図３は、図１に示す装置に含まれうるプローブの模式図である。
【図４】図４は、図１に示す装置に含まれうるプローブの模式図である。
【図５】図５は、本発明の実施形態によるプローブの写真画像である。
【図６】図６は、本発明の実施形態による方法のフローチャートである。
【図７】図７は、本発明の実施形態に関連する実施例を示す図である。
【図８】図８は、本発明の実施形態に関連する実施例を示す図である。
【図９】図９は、本発明の実施形態に関連する実施例を示す図である。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態に関連する実施例を示す図である。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態に関連する実施例を示す図である。
【図１２】図１２は、本発明の実施形態に関連する実施例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明の実施形態は、流体の局所投与を用いた光学イメージング技術により生体組織を特徴づける装置および方法に関する。
【００４６】
流体は、視野深度または視認度を高めるために用いることができる。例えば、流体は清澄剤であってもよいし、組織部位間の領域を洗い流すために配置されてもよい。あるいは、流体は造影剤を含んでいてもよい。
【００４７】
流体の投与は、組織間の光学特性の差を減じるために用いることもできる。例えば、肺実質の光干渉断層法（ＯＣＴ）によるイメージングでは、空気で充満した実質組織内の小室と実質組織との間の屈折率の差が大きいため、侵入深さが比較的小さい。肺胞および細気管支を、例えば生理的食塩水等の流体で充満することにより、流体が空気に取って代わり、屈折率の差が減少するので、光をより深く侵入させることができ、ＯＣＴのイメージング深さを増大することができる。
【００４８】
光学特性に対する流体の効果は、流体が組織に浸透する有効性を示すこともできる。例えば、染料は細胞膜が劣化した領域に蓄積することから、筋肉組織の細胞膜透過性を評価するために用いることができる。このような劣化は、壊死を示唆するものであり、この技術は健康な組織と壊死性組織とを区別するために用いることができる。
【００４９】
本発明の実施形態による装置は、関心領域への流体の局所投与および関心領域の特徴づけの両方を可能にするべく配置されるプローブを備えている。特徴づけは、イメージングまたは生体組織の特性に関する情報の取得を行うことを含んでもよい。例えば、前記特性は、弾性、粘性、粘弾性、圧縮強さ、引張り強さまたはヤング率等の力学的特性であってもよい。
【００５０】
図１は、生体組織１１２内または生体組織１１２間に挿入するための針状プローブ１０２を備えた装置１００を示す。本発明のこの特定の実施形態において、針状プローブ１０２は、生体内または生体外投与に用いうる皮下注射用針状プローブである。
【００５１】
針状プローブ１０２は、連結器１１０を介して分析器１０８に結合される光学素子１１４を備えている。本発明のこの特定の実施形態において、分析器１０８は、ＯＣＴデータを処理すべく配備されており、光学素子１１４は光ファイバである。光ファイバは針状プローブ１０２本体の壁内の光学窓１２０を介して、電磁放射線を関心領域へ伝送する。電磁放射線は、近赤外域の波長を有する光であるが、当業者であれば、別の波長帯域の波長を有する光を使用可能であることは理解できるだろう。
【００５２】
光学窓１２０は、電磁放射線を透過する材料であればいずれの材料から形成されてもよく、開口部に置き換えることもできる。針状プローブ１０２は、生体適合性材料から形成される外側部分を有している。
【００５３】
針状プローブ１０２は、流体導管１１６をも備えている。流体導管１１６は、光ファイバ１１４の一部に隣接して形成され、適当な配管または適当なホース１０６を介して流体リザーバ１０４に結合されている。流体リザーバ１０４は、流体入口１１２を通して導管１１６へ、また流体出口１１８を通して関心領域へと流体を送り出す。本実施形態では、流体出口１１６は単なる開口であるが、フィルタをさらに備えていてもよい。
【００５４】
針状プローブ１０２について、図２を参照しながらさらに詳細に説明する。この特定の実施形態において、光ファイバ１１４は、光２０６を反射器２０８に向ける集束素子２０２に結合される。反射器２０８は、光２０６を針状プローブ１０２の側面にある光学窓１２０を介して生体組織１１２の関心領域へと向け直す。光学窓１２０および光学部品は、側視型ではなく、前方視型に配置することもできる。
【００５５】
集束素子２０２および反射器２０８は、本実施例では、適当な光学接着剤２１０を用いて、針状プローブ１０２の管状本体に強固に取り付けられる。
【００５６】
流体開口部１１８は、光学窓１２０と同一線上にあって、かつ光学窓１２０と近接している。流体は、イメージング（または情報取得）を行う間に少なくとも流体の一部が関心領域に存在するように、イメージング（または情報取得）を行う間または直前に関心領域に投与することができる。これに代えて、あるいはこれに加えて、流体は、イメージング（または情報取得）の直後に関心領域に投与してもよい。流体開口部は、別の適当な位置にあってもよく、複数の流体開口部のうちの一つであってもよい。複数の流体開口のそれぞれは、一つまたは複数の流体のための導管であってもよい。
【００５７】
本実施形態において、針状プローブ１０２の管状本体は、ステンレス鋼製である。
【００５８】
当業者であれば、プローブが種々の異なる形状を有していてもよいことは理解されるだろう。例えば、プローブは針状プローブ１０２の寸法と同様の寸法を有していてもよいが、血管へと挿入するように構成された血管内プローブであってもよい。
【００５９】
次に図３を参照する。図３は、本発明の別の実施形態によるプローブ３００を示す。このプローブ３００を、図１に示す針状プローブ１０２の代わりに用いてもよい。この実施例において、プローブ３００は、ＯＣＴイメージングを行うべく配備された内視鏡プローブである。プローブ３００は、ステンレス鋼コイル３０４に封入された光ファイバ３１６と、透明カテーテル３１０内に配置された集束光学素子３０６とを備えている。発生した光ビーム３１４は、プリズムまたは鏡３１２によって反射され、内視鏡プローブ３００の透明カテーテル３１０を透過する。流体は、導管３０２および流体出口３０８を介して、関心領域（図示せず）へと送られる。
【００６０】
次に図４および図５を参照して、本発明のさらに別の実施形態によるプローブを説明する。プローブ４００もまた、図１に示す針状プローブ１０２の代わりに用いてもよい。この実施例において、プローブ４００は、ＯＣＴイメージングを行うべく配備された内視鏡プローブまたは血管内プローブである。プローブ４００は、先に説明した本発明のその他の実施形態と同様に、流体導管１１６、流体入口１１２および流体出口１１８を有するカテーテル４０２に入れられた光ファイバ１１４を備えている。しかしながら、このカテーテル４０２は、光ファイバ１１４を封入した透明弾性カテーテルである。
【００６１】
プローブ４００の先端４０４には、弾性カテーテル４０２の内側領域のうちカテーテルの端部４１０からカテーテル４０４の流体出口１１８に達しない範囲までの領域を占める光学接着剤２１０が用いられており、これにより出口が光学接着剤２１０で塞がれることがないようにされている。光学接着剤２１０は、光ファイバ１１４を伝搬した光４１０を、生体試料の関心領域に向かって外側へ向け直す集束光学素子４０６を堅く封入している。光学接着剤２１０は、不浸透性の液体であり、光ファイバ１１４からの光４１０を伝送可能である限りにおいて、膠や他のどの適切な接着剤であってもよい。所望の目的および結果に応じて、膠の種類および弾性カテーテル４０２の材料は、それらの屈折率をほぼ完全に一致させることにより、プローブ４００から伝送される光ビームまたは光４１０の歪みを最小化しうるように選択してもよい。
【００６２】
したがって、プローブ４００を生体組織の領域に挿入することができ、生体組織のＯＣＴスキャニングの前または最中に、流体を流体導管１２２から生体組織の領域へと放出することができる。図５は、図４に示す実施形態によるプローブの写真画像である。カテーテル４０２のもつ可撓性（したがってプローブ４００のもつ可撓性）により、プローブ４００を内視鏡下または血管内での状況に適合させることができる。なぜなら、器官または血管のサイズによっては、ある程度の可撓性および操作容易性がプローブ４００に要求される可能性があるからである。
【００６３】
図６に、本発明の実施形態による生体組織内または生体組織間の関心領域を特徴づける方法６００のフロー図を示す。この方法６００は、針状プローブ１０２あるいは内視鏡プローブ３００または４００等のプローブを、関心領域に挿入する最初のステップ６０２を有する。プローブは、光学窓および流体出口が関心領域内またはそれに隣接して位置するのに十分な深さまで挿入される。このことにより、流体および電磁放射線の両方を、局所的に関心領域へ送ることができる。針状プローブは、生体組織に完全に囲まれていてもよいし、その一部が、生体組織により形成される壁部によって区切られる空間内に位置していてもよい。
【００６４】
ステップ６０４では、関心領域のイメージングまたは関心領域に関する情報の取得を行う間に、一つまたは複数の流体のうち少なくとも一部が存在するように、プローブの流体出口を介して流体が関心領域に送られる。例えば、流体は、イメージングの直前および／またはその最中に、関心領域に送られてもよい。ステップ６０６では、電磁放射線が関心領域へ送られ、プローブの光学窓を介して関心領域からの電磁放射線が受け取られる。この実施形態において、このステップは、ＯＣＴイメージングを含むが、これに代えて、あるいはこれに加えて、例えば共焦点イメージング等の他の形のイメージングも含むことができる。
【００６５】
ステップ４０８では、関心領域を特徴づけるために、受け取った電磁放射線を分析する。さらに、この方法４００は、イメージングまたは生体組織に関する情報取得を行った後に、一つ以上のその他の流体を関心領域に送ることを有していてもよく、同定された患部組織の治療のために治療薬を注入することを有してもよい。
【００６６】
再び図１〜図６を参照して、この方法６００の具体的な実施形態および応用について説明する。一実施例において、流体は生理食塩水であり、関心領域内において屈折率の差を低減して、ＯＣＴイメージングのイメージング深度を増大させることができるように、例えば肺の一部等の身体の内腔部に、肺内部の空気に取って代わるように注入される。当業者であれば、生理食塩水以外の様々な流体もまた使用可能であることは理解されるだろう。
【００６７】
別の実施形態において、流体は、関心領域を洗い流すために、またはイメージング深度が増大するように体液の特性を変更するために用いられる。
さらに別の実施形態において、この方法６００は、関心領域内の組織の力学的特性を特徴づけるために用いられる。流体（気体でも液体でもよい）の注入により、関心領域内の圧力が一時的に上昇し、結果として関心領域の組織部分にひずみを誘発させる。一つ以上の圧力が組織に作用した時々に一連の画像を取得することにより、圧力とひずみの経時変化とをエラストグラフィ検査に利用してもよい。組織の運動を追跡することにより、組織が受ける変位を計算することが可能となる。検体領域が、例えば患部組織および健康な組織のように１種以上の組織を含む場合、局部ひずみの推定量を導き出すことで患部組織の範囲を特定するためにエラストグラフィを用いてもよい。プローブから放出された流体は、装置がエラストグラムを生成するための情報を提供することができるように、関心領域に力を加えるために用いることができる。
【００６８】
また、流体は、生体組織の力学的特性を変更するために投与してもよい。例えば、関節軟骨の粘弾性特性は主に細胞外液の流れによって決定される。軟骨中の流体量を増加することにより、組織の粘弾性特性が変化する。結果として、この方法６００は、力学的特性の変化を分析することによって組織の種類を区別するために用いることができる。
【００６９】
プローブにより検出される電磁放射線は、関心領域のサブセットから発せられる。例えば、プローブが側視型のＯＣＴ針状プローブである場合、イメージング窓を通り、光ビームの方向に向けられた一次元直線の近傍の地点から、後方散乱近赤外光が検出される。プローブを移動させることにより、このような測定値の集まりが集約されて多次元データセットを形成する。例えば、プローブを回転させることで、２次元平面内のデータを集めることができるため、２次元データセットを生成することができる。プローブを回転運動させ、かつ並進運動させることによって、３次元データセットを取得してもよい。
【００７０】
以下、図７〜図１２を参照して、本発明の実施形態を、具体的な実施例に基づいてさらに詳細に説明する。
【００７１】
実施例１：光干渉断層法によるイメージング−プローブの運動および各種流体の注入
図７に、図１および図２に示す本発明の実施形態による針状プローブ１０２を示す。この実施例において、針状プローブ１０２は、体外でブタ由来（豚）の肺標本に挿入し、図８〜図１１に示すようにＯＣＴ画像を撮像した。画像は、ＯＣＴスキャニング中に適用された各条件において撮影した。
【００７２】
本実施例で使用した針状プローブ１０２は、より具体的には、外径が７２０μｍの２２ゲージＯＣＴプローブである。先述のように、針状プローブ１０２は、光学素子１１４と、プローブ１０２内の光ファイバ（図示せず）と、光学集束素子（図示せず）と、生体組織１１２の関心領域に対する針状プローブ１０２本体の壁内に光学窓１２０とを備えている。針状プローブ１０２は、流路をさらに備え、流体はこの流路を通り、針状プローブの壁に設けられた第２の開口または流体出口１１８を通って送られうる。
【００７３】
本実施例において、針状プローブ１０２は、イメージングのために波長掃引ＯＣＴスキャナとインタフェースをとり、関心領域１１２へ流体を導入するために流体リザーバとインタフェースをとった。流体リザーバへの接続は、操作中にリザーバを変更できるように行った。このことにより、生体組織標本から針状プローブ１０２を除去することなく、各種流体を注入することが可能となった。
【００７４】
図８〜図１１に示す画像は、関心領域１１２から針状プローブ１０２を抜き取りながら取得した。このようにして、針の抜き取り経路７０２に隣接した２Ｄ画像を生成することができた。
【００７５】
以下のシーケンスのスキャンが得られた。
【００７６】
注入前スキャン：何らかの流体も注入する以前に生体組織１１２のＯＣＴスキャンを得た。
【００７７】
生理的食塩水：画像侵入度（image penetration）の向上のため、生理的食塩水流体を、画像取得中に針状プローブ１０２を介して注入した。
【００７８】
空気：気体の空気（流体ではない）を針状プローブ１０２を介して注入し、スキャン中の気体送出能力を実証した。
【００７９】
グリセリン：液状グリセリンをスキャン中に針状プローブ１０２を介して注入することによって、生理的食塩水とは異なる流体の使用を実証し、生理的食塩水と比較して画像侵入深さが向上したことを示した。
【００８０】
この実験の結果をさらに詳細に以下に説明する。
【００８１】
図８に、針状プローブ１０２を介して何らかの流体を導入する以前にＯＣＴ針状プローブ１０２を用いて得られた肺標本１１２の画像８００を示す。ここで、撮像面における肺胞および気道はつぶれていて、識別可能な肺構造は視認できない。
【００８２】
図９は、生理食塩水の注入中に針状プローブ１０２によって得られた、肺標本１１２の隣接する領域の画像９００であり、画像左側の気道９０２と、肺胞９０４の領域の断面図を示す。気道の壁内部の組織１１２の積層構造９０６も視認可能である。組織１１２へ注入された生理食塩水が、隣接する肺組織内の空気に取って代わっている。このことにより、画像侵入深さが向上し、先に図８において見られたつぶれた気道および肺胞構造が再び開かれるため、これらの構造のイメージングが可能となる。
【００８３】
図１０は、ＯＣＴ撮像を行う間に、生体組織１１２に気体を注入する針状プローブ１０２の能力を実証している。この場合、針状プローブ１０２を介して空気を生体組織１１２に注入した。ここで、気体が組織１１２内の液体に取って代わったことで、画像１０００の品質は図９と比較して顕著に変化している。
【００８４】
図１１は、針状プローブ１０２が生理食塩水以外の流体を注入する能力を実証している。この場合、ＯＣＴイメージングを行う間に、針状プローブ１０２を介してグリセリンが注入される。ここで、グリセリンは生理食塩水とは異なる屈折率を有しており、ＯＣＴ画像の画像侵入深さを大きく向上させる。なおグリセリンは、光学清澄剤でもある（Genina, E.A., A. N. BashkatovおよびV. V. Tuchin, Tissue optical immersion clearing, Expert Review of Medical Devices, 2010. 7(6): 825-842頁参照）。このスキャンでは、肺胞９０４の大きな集まりが視認可能であり、それは画像１１００の中心領域ではハニカム構造のように見える。
【００８５】
また、グリセリンは、その高い粘性により、組織１１２の断裂１１０２を描画するために用いられた。これは、針状プローブ１０２により注入された流体を、組織１１２に構造的変化をもたらすために用いることができることを実証している。このことにより、プローブ１０２により分析された生体組織標本の関心領域の力学的特性（断裂に対する耐性）に関する情報を得ることができる。
【００８６】
実施例２：力学的特性の測定
本実施例では、針状プローブ１０２を再度、ブタの肺組織標本１１２に挿入したが、イメージングの間は静止させた状態とした。生理的食塩水流体を、パルス状に注入し、イメージング用針状プローブ１０２に隣接する組織１１２に応力を与えた。一連の１Ｄ深さのスキャン（Ａ−スキャン）が、組織１１２の同一位置で得られた。これらのスキャンを順次集約して図１２に示す画像１２００を構築した。画像１２００は、組織１１２の関心領域へ流体を注入している間に針状プローブ１０２から伝送された光ビームの方向に沿って組織１１２の運動を描写している。これは、ＯＣＴの科学文献においては、「Ｍモード（動きモード）画像」と呼ばれる。
【００８７】
図１２の画像１２００の縦の列は、ある時点でＯＣＴ針状プローブ１０２によって得られた単一の１−Ｄ深さスキャン（Ａスキャン）を構成している。Ａスキャンを順次水平方向に積み重ねることにより、経時的に組織１１２の関心領域の画像１２００を構築する。画像１２００に見られる「ピーク」１２０２および「トラフ」１２０４による周期的パターンは、生理食塩水流体をパルス状に注入することで応力を受ける組織１１２の運動によるものである。「ピーク」１２０２と「トラフ」１２０４との間における運動の程度は、組織１１２の力学的特性を示す。例えば、より堅い組織はより少ない運動を可能にする一方で、より柔軟な組織はより大きな運動を可能にする。
【００８８】
本願明細書においては先行する技術を参照しているが、その先行技術がオーストラリアまたは世界のそれ以外の地域における当業者にとって、既に周知かつ一般的な知識の一部であることをその参照によって自認するものではない。
【００８９】
本発明を特定の実施例に基づいて説明したが、当業者であれば、本発明が各種の異なる形態で実施可能なことは理解できるであろう。
【００９０】
本明細書において、特に断らない限り、単数形の語は複数形を含むものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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