(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソブチル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
4-アミノ-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメチル)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-シクロプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル;
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-1-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-フルオロ-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4−イル）-3-メチルウレア;
8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
9-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
9-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
6-メチル-8-((4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
(S)-8-((2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-(2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
9-ブロモ-8-((2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
8-((2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;
4,6-ジメチル-8-((4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン;および
8-((2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
医薬的に許容し得る量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
アダプター関連キナーゼ1(AAK1)と請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩とを接触させるように用いられることを特徴とする、治療上有効な量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、AAK1活性阻害剤。
【請求項４】
治療上有効な量の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、AAK1活性により媒介される疾患または障害を治療または制御するための剤であって、当該疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病または統合失調症から選択される剤。
【請求項５】
疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項４記載の剤。
【請求項６】
神経障害性疼痛が、線維筋痛または末梢神経障害である、請求項５記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)を阻害することができる化合物、該化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法に関する。
【０００２】
アダプター関連キナーゼ1(AAK1)は、セリン/スレオニンキナーゼのArk1/Prk1ファミリーのメンバーである。AAK1 mRNAは、いわゆる短鎖および長鎖の2つのスプライシング型で存在する。該長鎖形態が優位であって、脳および心臓で高く発現している(非特許文献１)。AAK1は、シナプトソーム標本に豊富に存在しており、培養細胞においてエンドサイトーシス構造と共局在化している。AAK1は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体依存性エンドサイトーシスにおける重要なプロセスであるクラスリン被膜エンドサイトーシスを調節する。AAK1は、カーゴレセプターを該クラスリン被膜に結合させるヘテロ四量体であるAP2複合体に関連している。クラスリンのAAK1への結合は、AAK1キナーゼ活性を刺激する(非特許文献２；非特許文献３)。AAK1はAP-2のmu-2サブユニットをリン酸化して、mu-2がカーゴレセプター上のチロシン含有選別モチーフに結合するのを促進する(非特許文献４；非特許文献５)。Mu2リン酸化は受容体取り込みに必要ではないが、リン酸化は内部移行の効率を高める(非特許文献６)。
【０００３】
AAK1は、PC12細胞におけるニューレグリン-1/ErbB4シグナル伝達のインヒビターとして同定されている。RNA干渉媒介遺伝子サイレンシングまたはキナーゼ阻害薬K252a(AAK1キナーゼ活性を阻害する)での処理によるAAK1発現の喪失は、ニューレグリン-1誘導神経突起伸長の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜中もしくは付近でのErbB4の発現の増大およびErbB4の蓄積をもたらす(非特許文献７)。NRG1およびErbB4は、統合失調症感受性遺伝子と推定される(非特許文献８)。両方の遺伝子におけるSNPsは、複数の統合失調症のエンドフェノタイプと関連している(非特許文献９)。ニューレグリン1およびErbB4 KOマウスモデルは、統合失調症に関連した形態学的変化および行動学的表現型を示した(非特許文献１０; 非特許文献１１)。加えて、AAK1遺伝子のイントロンにおける単一ヌクレオチド多型はパーキンソン病の発症年齢に関連している(非特許文献１２)。これらの結果は、AAK1活性を阻害することが、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経障害性疼痛、双極性障害、およびアルツハイマー病の処置に有用でありうることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706
【非特許文献２】Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890
【非特許文献３】Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236
【非特許文献４】Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795
【非特許文献５】Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929
【非特許文献６】Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308
【非特許文献７】Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906
【非特許文献８】Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131
【非特許文献９】Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946
【非特許文献１０】Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313
【非特許文献１１】Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216
【非特許文献１２】Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第1の態様において、本発明は、式(I):
【化１】
0006276865.tif 000002
［式中、
R1は、水素、C2-C4アルケニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3ヒドロキシアルキルから選択され;
R2は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C2-C3ハロアルキルアミノ、C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、またはフェニルC1-C3アルキルアミノから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、C1-C3アルコキシ基で置換されており;
R3およびR4は、独立して、水素、C1-C4アルコキシ、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、 C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキルスルホニル、アミノカルボニル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、ジ(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-C3ヒドロキシアルキル、またはハロ基で適宜置換されたフェニルから選択され;
R5は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで、該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ジ(C1-C3アルキル)アミノ、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基で置換されており、該シクロアルキルは、さらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員環を形成し；および、
Yは、
【化２】
0006276865.tif 000003
（式中、nは、0、1、2、または3であり;
各R6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;
各R7は、独立して、水素、C1-C3アルコキシまたはヒドロキシから選択され；および、
R8は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6アルキルカルボニルから選択される）
から選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
第1の態様の第1の実施態様において、本発明は、R5がC2-C8アルキルであって、該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、ジ(C1-C3アルキル)アミノ、ハロ、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基で置換されているか;あるいは、R5がC1-C3アルキル-Yであって、該Yは、
【化３】
0006276865.tif 000004
（式中、R6、R7、およびR8は水素である）である、式(I)で示される化合物を提供する。
【０００７】
第1の態様の第2の実施態様において、本発明は、R5が、アミノまたはハロから独立して選択される1、2、3、または4個の基で適宜置換されたC2-C8アルキルである、式(I)で示される化合物を提供する。
【０００８】
第1の態様の第3の実施態様において、本発明は、
R1が、水素、C2-C4アルケニル、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3ヒドロキシアルキルから選択され;
R2が、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、C1-C3ハロアルキル、またはフェニルC1-C3アルキルアミノから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、C1-C3アルコキシ基で置換されており;
R3およびR4が、独立して、水素、C1-C4アルコキシ、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキルスルホニル、アミノカルボニル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、ジ(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-C3ヒドロキシアルキル、またはハロ基で適宜置換されたフェニルから選択され;
R5が、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、アミノ、ジ(C1-C3アルキル)アミノ、ハロ、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基で置換されており;Yは、
【化４】
0006276865.tif 000005
（式中、R6、R7、およびR8は水素である）
から選択される、
式(I)で示される化合物を提供する。
【０００９】
第2の態様において、本発明は、式(II):
【化５】
0006276865.tif 000006
［式中、
R1は、水素、C2-C4アルケニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C3アルキル、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;
R2は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C2-C3ハロアルキルアミノ、C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシから選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、C1-C4アルキル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシから選択され;
R5は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで、該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており、該シクロアルキルは、さらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員環を形成し；および、
Yは、
【化６】
0006276865.tif 000007
（式中、nは、0、1、2、または3であり;
各R6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;
各R7は、独立して、水素、C1-C3アルコキシ、またはヒドロキシから選択され；および、
R8は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6アルキルカルボニルから選択される）
から選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第2の態様の第1の実施態様において、本発明は、R5が、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で適宜置換されたC2-C8アルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、さらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されている、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。第2の態様の第2の実施態様において、R5は、アミノまたはハロから独立して選択される1、2、または3個の基で適宜置換されたC2-C8アルキルである。
【００１１】
第2の態様の第3の実施態様において、本発明は、
R1が、水素、C2-C4アルケニル、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、アリールC1-C3アルキル、またはC3-C6シクロアルキルC1-C3アルキルから選択され;
R2が、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、またはアミノから選択され;
R3およびR4が、独立して、水素、C1-C4アルキル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され；および、
R5が、アミノまたはハロから独立して選択される1、2、または3個の基で適宜置換されたC2-C8アルキルである、
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第3の態様において、本発明は、医薬的に許容される量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１３】
第4の態様において、本発明は、AAK1を式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)活性を阻害する方法を提供する。
【００１４】
第5の態様において、本発明は、AAK1活性が介在する疾患または障害を処置または制御（managing）するための方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。第5の態様の第1の実施態様において、該疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、または統合失調症から選択される。第5の態様の第2の実施態様において、該疼痛は神経障害性疼痛である。第5の態様の第3の実施態様において、該神経障害性疼痛は線維筋痛症または末梢神経障害である。
【００１５】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の実施態様の適切な組み合わせを含んでよい。
【００１６】
さらに他の態様および実施態様が、本明細書の記載中に見いだされうる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の態様を図1に図示しており、該図1はAAK1ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスおよびそれらの野生型(+/+)同腹仔を用いたホルマリン疼痛モデルから得られた結果を示す。該AAK1ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスは、それらの野生型(+/+)同腹仔に比べて、急性および持続性の両方の疼痛反応の明らかな減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
この発明は、一つには、AAK1ノックアウトマウスが疼痛に対する高い抵抗力を示すという発見に基づいている。該発見が研究を促進させ、最終的には、AAK1阻害剤、それらを含む組成物、およびそれらの使用方法の発明を導いた。
【００１９】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要でありうる。
【００２０】
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
【００２１】
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義も、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、nが2である場合、該2つのR6基の各々は、同一でも異なっていてもよい。
【００２２】
本明細書で用いられる通り、以下の用語は以下に示す意味を有する。
【００２３】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全般が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
【００２４】
明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
【００２５】
場合によって、任意の特定の基における炭素原子の数は、該基の表記の前に記載される。例えば、用語「C1-6アルキル」は1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を示す。これらの表記がされている場合、それらを本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
【００２６】
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の基を言う。
【００２７】
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００２８】
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、1、2、または3個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００２９】
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルアミノ」は、Rがアルコキシアルキル基である-NHRを言う。
【００３０】
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
【００３１】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアミノ」は、Rがアルコキシカルボニル基である-NHRを言う。
【００３２】
本明細書において用いる用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。
【００３３】
本明細書において用いる用語「アルキルアミノ」は、Rがアルキル基である-NHRを言う。
【００３４】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３５】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアミノ」は、Rがアルキルカルボニル基である-NHRを言う。
【００３６】
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３７】
本明細書において用いる用語「アミノ」は、-NH2を言う。
【００３８】
本明細書において用いる用語「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2を言う。
【００３９】
本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または1つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、4〜6員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００４０】
本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、1、2、または3個のアリールで置換されたアルキル基を言う。
【００４１】
本明細書において用いる用語「アリールアミノ」は、Rがアリール基である-NHRを言う。
【００４２】
本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００４３】
本明細書において用いる用語「アリールカルボニルアミノ」は、Rがアリールカルボニル基である-NHRを言う。
【００４４】
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
【００４５】
本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
【００４６】
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、0個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４７】
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、1、2、または3個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。
【００４８】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルアミノ」は、Rがシクロアルキル基である-NHRを言う。
【００４９】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００５０】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルカルボニルアミノ」は、Rがシクロアルキルカルボニル基である-NHRを言う。
【００５１】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００５２】
本明細書において用いる用語「ジアルキルアミノ」は、Rがアルキルである-NR2を言う。該2つのR基は同一でも異なっていてもよい。
【００５３】
本明細書において用いる用語「ジアルキルアミノカルボニル」は、Rがアルキルである-C(O)NR2を言う。該2つのR基は同一でも異なっていてもよい。
【００５４】
本明細書において用いる用語「ハロ」は、Br、Cl、F、および/またはIを言う。
【００５５】
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【００５６】
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、1、2、3、または4個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。
【００５７】
本明細書において用いる用語「ハロアルキルアミノ」は、Rがハロアルキル基である-NHRを言う。
【００５８】
本明細書において用いる用語「ハロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【００５９】
本明細書において用いる用語「ハロアルキルカルボニルアミノ」は、Rがハロアルキルカルボニル基である-NHRを言う。
【００６０】
本明細書において用いる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環を言う。
【００６１】
本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。
【００６２】
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、1、2、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００６３】
本明細書において用いる用語「フェニルアルキルアミノ」は、Rがフェニルアルキル基である-NHRを言う。
【００６４】
本明細書において用いる用語「スルホニル」は、-SO2を言う。
【００６５】
本発明の化合物には不斉中心が存在しうる。本発明は、AAK1を阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換とそれに続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
【００６６】
本発明のある特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であってよい。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称(Torsional asymmetry)(例えば、立体障害または環の歪みが原因である)により、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
【００６７】
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
【００６８】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
【００６９】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水または油-溶性または分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、ジヒドロヨージド、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
【００７０】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造され得る。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００７１】
本発明の一つの実施態様は、in vitroおよびin vivoの両方においてアダプター関連キナーゼ1(AAK1)を阻害する方法であって、AAK1を式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法を包含する。
【００７２】
治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)で示される化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品（raw chemical）として投与してもよい場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００７３】
他に指定のない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾患または症状の処置または制御（management）において治療効果をもたらすか、あるいは該疾患または症状に関連する1つ以上の症候を遅延または最小化するのに十分な量である。該用語「治療上有効な量」は、治療を全般的に向上させるか、症候または疾患もしくは症状の原因を減少させるかまたは防ぐか、あるいは別の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。
【００７４】
本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、疾患または症状の処置または制御において治療効果をもたらすか、あるいは該疾患または症状に関連する1つ以上の症候を遅延または最小化するのに十分な、1つまたは複数の化合物の量を言う。化合物の「治療上有効な量」は、疾患または症状の処置または制御において治療効果をもたらす、単独かまたは他の療法と組み合わされた治療薬の量を意味する。該用語「治療上有効な量」は、治療を全般的に向上させるか、症候または疾患もしくは症状の原因を減少させるか、または防ぐか、あるいは別の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。式(I)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
【００７５】
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、疾患の予防および治療に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与されうる。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いられ得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いる化合物の排出速度、処置期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わりうる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で処置を開始してもよい。その後、該条件下での最適な効果に達するまで用量を漸増させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こさずに効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
【００７６】
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物と別の薬物の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
【００７７】
本発明の化合物は、1つ以上の別の治療薬または予防薬と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の処置のために用いる場合、さらなる薬物の候補としては、免疫抑制薬、抗炎症薬、および/または疼痛の処置に用いられる他の薬物が挙げられる。
【００７８】
本発明の方法および組成物における使用に適切な免疫抑制薬には当分野で公知のものが含まれる。例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンA、D-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス(FK506)、およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制薬はメトトレキサートである。
【００７９】
免疫抑制薬のさらなる例としては、抗TNF抗体、例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、およびインフリキシマブが挙げられる。他に、インターロイキン1阻害薬、例えばアナキンラが挙げられる。他に、抗B細胞(CD20)抗体、例えばリツキシマブが挙げられる。他に、T細胞活性化阻害薬、例えば、アバタセプトが挙げられる。
【００８０】
他の免疫抑制薬としては、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(セルセプト（登録商標）)およびミコフェノール酸(マイフォーティック（登録商標）)が挙げられる。
【００８１】
本発明の方法および組成物における使用に適切な抗炎症薬には当分野で公知のものが含まれる。例としては、グルココルチコイドおよびNSAIDが挙げられる。グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００８２】
NSAIDの例としては、サリチレート(例えば、アスピリン、アロキシプリン（amoxiprin）、ベノリラート、コリンマグネシウムサリチレート、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチレート、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールアルカン酸(例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールプロピオン酸(例えば、イブプロフェン、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールアントラニル酸(例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびそれらの医薬的に許容される塩)、ピラゾリジン誘導体(例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、オキシカム(例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの医薬的に許容される塩)、COX-2阻害薬(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびそれらの医薬的に許容される塩)、およびスルホンアニリド(例えば、ニメスリドおよびの医薬的に許容される塩)が挙げられる。
【００８３】
疼痛(限定はされないが神経障害性および炎症性疼痛を含む)の処置で用いられる他の薬物としては、限定はされないが、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン/ノルエピネフリン/ドパミン再取り込み阻害薬、ならびにオピエート(例えば、オキシコンチン、モルヒネ、およびコデイン)といった薬物が挙げられる。
【００８４】
公知の疾患または症状（例えば、糖尿病、感染症(例えば、帯状疱疹もしくはHIV感染症)、またはがん）が原因の疼痛の処置において、本発明の化合物は、原因となっている疾患または症状に対する1つ以上のさらなる治療薬または予防薬を組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性ニューロパチーを処置するために用いる場合、本発明の化合物は、1つ以上の糖尿病治療薬、高血糖治療薬、抗高脂血症薬/高脂血症治療薬、抗肥満薬、降圧薬および食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。糖尿病治療薬の例としては、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)、グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、ミグリトール)、インスリン(インスリン分泌促進物質およびインスリン感作物質を含む)、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニルウレア(例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド、およびグリピジド)、ビグアナイド/グリブリド配合薬(例えば、グルコバンス)、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン)、PPAR-αアゴニスト、PPAR-γアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害薬、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)または他のGLP-1受容体のアゴニストの阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害薬、ならびにナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびLX-4211)が挙げられる。
【００８５】
医薬製剤は、いずれの適切な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても(例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより)製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００８６】
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤;粉末剤または顆粒剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;食用フォーム剤またはホイップ剤;あるいは水中油液体エマルジョン剤または油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
【００８７】
例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
【００８８】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を該粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
【００８９】
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤または塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の別法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。また、本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程または成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
【００９０】
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造され得る。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造され得る。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
【００９１】
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
【００９２】
式(I)で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００９３】
式(I)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。また、該化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシが含まれ得る。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
【００９４】
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
【００９５】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
【００９６】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
【００９７】
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
【００９８】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末または微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
【００９９】
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
【０１００】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
【０１０１】
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当分野で通常の他の剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
【０１０２】
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
【０１０３】
他に記載のない限り、用語「制御する（manage）」、「制御すること」および「制御」は、すでに疾患もしくは障害に罹患している患者において特定の疾患もしくは障害の再発を防ぐこと、および/または疾患もしくは障害に罹患していた患者が寛解状態である期間を延ばすことを包含する。該用語は、疾患または障害の閾（threshold）、進行および/または持続期間を調節すること、あるいは患者が疾患または障害に反応する仕組みを変化させることを包含する。
【０１０４】
該用語「処置」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
【０１０５】
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)で示される化合物を包含することを意図する。
【０１０６】
特に以下の例示スキームおよび実施例中のものを含む本出願で使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである：RTまたはrtまたはr.t.は室温または保持時間(文脈によって決定される); tRは保持時間; hまたはhrまたはhrsは時間; minまたはminsは分; MeOHはメタノール; EtOHはエタノール; EtOAcまたはEtOACは酢酸エチル; OAcはアセテート; DCMはジクロロメタン; DMAはN,N-ジメチルアセトアミド; DMFはN,N-ジメチルホルムアミド; NMPはN-メチルピロリジノン; MeCNまたはACNはアセトニトリル; AcClはアセチルクロリド; THFはテトラヒドロフラン; DMSOはジメチルスルホキシド; MeODはCD3OD; m-CPBAはメタクロロ過安息香酸; DCMはジクロロメタン; Meはメチル; Etはエチル; Acはアセチル; Phはフェニル; BOCまたはBocはtert-ブトキシカルボニル; EDCは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド; DBUは1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン; HOBTまたはHOBtはヒドロキシベンゾトリアゾール; NCSはN-クロロスクインイミド; TEAまたはEt3Nはトリエチルアミン; DIPEA、DIEA、またはi-Pr2NEtはジイソプロピルエチルアミン; DEAはジエチルアミン; DASTはジエチルアミノサルファートリフルオリド; NBSはN-ブロモスクシンイミド; TOSMICはトシルメチルイソシアニド; DIBALは水素化ジイソブチルアルミニウム; LDAはリチウムジイソプロピルアミド; TFAはトリフルオロ酢酸; dppfまたはDPPFは1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン; dbaはジベンジリデンアセトン（dibenzylidiendiacetone）; n-BuLiはn-ブチルリチウム; LHMDSまたはLiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジド; TMSはトリメチルシリル; および、PMB-Clはパラメトキシベンジルクロリド。
【実施例】
【０１０７】
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
【０１０８】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む）は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能性が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。
【０１０９】
【化７】
0006276865.tif 000008
式9の化合物は、スキーム1に概説する方法によって製造される。4-クロロニコチン酸を、標準的な条件（例えば、塩化オキサリルおよびメタノールでの処理）を用いたエステル化で処理することができる。そのようにして得たエステル2を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)によって記載された通りに、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えばPd(PPh3)4）を用いる標準的な鈴木条件下において、適切なカップリングパートナー（例えば、フルオロボロン酸3）との鈴木クロスカップリング反応で処理することができる。その後、ビアリールエステル4を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)により記載された方法に従って、当業者に周知の反応条件を含むパラジウム触媒エーテル合成で処理することができる。該反応を、適切に保護されたラセミまたは光学的に純粋な（optically）アミノアルコールを用いて実施して、ラセミまたは光学的に純粋なエーテルを得ることができる。式5で示されるビアリールエステルを、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載の通り、溶媒（例えば、水）中において塩基（例えば、水酸化リチウム）を用いる標準的なけん化条件下において、加水分解で処理して、対応するカルボン酸6を得ることができる。酸6を、標準的なカップリング条件（例えば、EDC、HOBtおよび塩化アンモニウム）を用いることにより、アミド7に変換することができる。該アミド7を、不活性雰囲気下において溶媒（例えば、THF）中で、ヒドリド源（例えば、水素化ナトリウム）で処理することによって、束縛された（constrained）ラクタム8を得ることができる。8で示される束縛されたラクタムエーテルアナログを、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載のように適切な条件を用いて側鎖アミノ基を脱保護して、式9で示される化合物を得ることができる。
【０１１０】
【化８】
0006276865.tif 000009
式13および14で示される化合物は、スキーム2に概説する方法によって製造される。スキーム1に記載の通りに製造したビアリールエステル4を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載の通り、溶媒（例えば、水）中で塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）を用いて、標準的なけん化条件下において加水分解して、対応するカルボン酸を得ることができ、それを、標準的なアミドカップリング条件（例えば、EDC、HOBtおよび塩化アンモニウム）または置換アミンで処理することによって、アミド10に変換することができる。アミド10を、溶媒（例えば、THF）中で不活性雰囲気下において、ヒドリド源（例えば、水素化ナトリウム）での処理によって環化させて、束縛されたラクタムクロロコア11を得ることができる。クロロコア11を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)に記載された方法に従って、当業者によく知られた反応条件を用いて、パラジウム触媒エーテル合成で処理して、式12で示される化合物を得ることができる。該反応を、適切に保護されたラセミまたは光学的に純粋な(S)または(R)-アミノアルコールを用いて実施して、ラセミまたは光学的に純粋なエーテル12を得ることができる。該エーテルアナログを、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な条件を用いて、側鎖アミノ基を脱保護して、式13の化合物を得ることができる。R2が保護基としての役割を果たしている場合、この基を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な条件を用いて除去することができる。
【０１１１】
【化９】
0006276865.tif 000010
式17および19で示される化合物は、スキーム3に概説する方法によって製造される。スキーム2に示す通りに合成した束縛されたラクタムエーテル15を、遮光にて極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中においてN-ハロスクシンイミドを用いてハロゲン化して、モノハロ(X=ハロ, R3=H)またはジハロ-置換(R3=X=ハロ)エーテル16を得ることができる。エーテル16の側鎖を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な条件を用いて脱保護して、式17の化合物を得ることができる。別法として、化合物16を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)によって記載される通り、塩基（例えば 炭酸セシウム）および触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を用いる標準的な鈴木条件下において、適切なカップリングパートナー（例えば、トリメチルボロキシンまたはシクロプロピルボロン酸）とのパラジウムカップリング（例えば、鈴木クロスカップリング反応）で処理するか、あるいは、Miroslavら(Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1983, 48, 1765-1773)によって記載される通り、銅触媒シアノ化反応で処理して、式18で示される化合物のR4を組み込むことができる。ラクタム16を、例えばPunniyamurthyら(Synthesis, 2010, 4268 - 4272)によって記載される条件を用いた銅触媒ヒドロキシル化反応で処理して、R4=OHである18を得ることができる。エーテルアナログ18を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な条件を用いて、側鎖アミノ基を脱保護して、式19の化合物を得ることができる。
【０１１２】
【化１０】
0006276865.tif 000011
式29で示される化合物は、スキーム4に示す通り製造され得る。塩基(例えば、LiHMDSおよびBoc無水物)を用いて20をBoc-保護して、21を得る。Charlesら(J. Med.Chem., 2010, 53, 3330-3348)によって記載された方法を用いて、特異的オルトメタル化（Directed ortho-metallation）とその後のジメチルホルムアミドの処理により、ピリジンアルデヒド誘導体22を得ることができる。その後、該アルデヒドを、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)により記載された通りに、塩基（例えば、炭酸セシウム）および触媒（例えば、Pd(PPh3)4を用いる標準的な鈴木条件下において、適切なカップリングパートナー（例えば、フルオロボロン酸3）との鈴木クロスカップリング反応で処理して、ビアリールアルデヒド23を得ることができる。ビアリールアルデヒド23をメチルアミンで処理して、環状イミニウムフルオリド24を得ることができ、それを、試薬（例えば、KMnO4）で酸化させて、ラクタム25を得ることができる。ラクタム25をトリフルオロ酢酸で処理して、26を得ることができ、それを、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な条件を用いて基（例えば、p-メトキシベンジル）で保護して、ラクタム27を得ることができる。ラクタムコア27を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)によって記載された方法に従って、当業者によく知られた反応条件を用いて、パラジウム触媒エーテル合成で処理して、式28で示される化合物を得ることができる。該エーテルアナログを、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な条件を用いて、側鎖アミノ基を完全に（global）脱保護して、化合物29を得ることができる。
【０１１３】
【化１１】
0006276865.tif 000012
式39で示される化合物は、スキーム5に示す通りに製造され得る。30をNBSでブロム化した後、アセチルクロリドおよびピリジンでアシル化して、ブロミド31を得ることができる。Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)によって記載される通り、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）および触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を用いる標準的な鈴木条件下における、ブロミド31とビニルボロン酸無水物ピリジン錯体との鈴木クロスカップリングによって、ビニルピリジン32を得ることができる。ビニルピリジン32を、四酸化オスミウムおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化して、対応するアルデヒド33を得ることができ、次いでそれを、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)によって記載される通り、塩基（例えば、炭酸セシウム）および触媒（例えば、Pd(PPh3)4を用いる標準的な鈴木条件下において、適切なカップリングパートナー（例えば、フルオロボロン酸3）との鈴木クロスカップリング反応で処理して、ビアリールアルデヒド34を得ることができる。ビアリールアルデヒド34をメチルアミンで処理して環状イミニウムフルオリド35を得ることができ、それを、水素化ホウ素ナトリウムのような物質を用いることによって、束縛されたピペリジン36へと還元することができる。束縛されたピペリジン36をKMnO4で酸化させることによって、ラクタム37を得ることができる。ラクタムコア37を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)により記載された方法に従って、当業者によく知られた反応条件を用いてパラジウム触媒エーテル合成で処理して、式38で示される化合物を得ることができる。エーテルアナログを、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な条件を用いて、側鎖アミノ基を脱保護して、化合物39を得ることができる。
【０１１４】
【化１２】
0006276865.tif 000013
式42-46で示される化合物は、スキーム6に概説する方法によって製造される。スキーム2に示す通りに合成した束縛されたラクタムエーテル40を、遮光にて極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中でN-ハロスクシンイミドを用いることによってハロゲン化して、モノハロ(X=ハロ, R3=H)またはジハロ-置換(R3=X=ハロ)エーテル41を得ることができる。化合物41を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)によって記載される通り、塩基（例えば、炭酸セシウム）および触媒（例えば、d(PPh3)4を用いる標準的な鈴木条件下において、適切なカップリングパートナー（例えば、トリメチルボロキシン、ビニルボロン酸またはシクロプロピルボロン酸）とのパラジウムカップリング（例えば、鈴木クロスカップリング反応）で処理するか、あるいは、Miroslavら(Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1983, 48, 1765-1773)によって記載される通り、銅触媒シアノ化反応で処理して、式42で示される化合物のR4を組み込むことができる。別法として、ラクタム41を、例えばPunniyamurthyら(Synthesis, 2010, 4268 - 4272)によって記載される条件を用いて、銅触媒ヒドロキシル化反応で処理して、R4=OHである42を得ることができる。R4=ビニルである中間体42の場合、試薬（例えば、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム）を用いたビニル基の酸化的開裂によって、アルデヒド44を得ることができる。該アルデヒドを、Deoxo-Fluor（登録商標）で処理することによって、ジフルオロメチルアナログ45に変換することができる。R5が保護されているアミン基または別の官能基を有する場合、アナログ42および45中の保護基を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な試薬を用いて基質を処理することによって、各々、式43および46の化合物を得ることができる。
【０１１５】
【化１３】
0006276865.tif 000014
式47および48で示される化合物は、スキーム7に概説する方法によって製造される。スキーム6に示す通りに合成したアルデヒド44を、TOSMICおよび塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理して、オキサゾール47を得ることができる。別法として、アルデヒド44を、溶媒（例えば、EtOHまたはMeOH）中において試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム）を用いて還元して、式48で示される化合物を得ることができる。R5が保護されているアミン基または別の官能基を有する場合、該保護基を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な試薬を用いて基質を処理することによって除去して、式47および48の脱保護された化合物を得ることができる。
【０１１６】
【化１４】
0006276865.tif 000015
式52-53で示される化合物は、スキーム8に概説する方法によって製造される。上記スキームに示す通りに合成した束縛されたラクタムエーテル49を、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中において遮光でN-ハロスクシンイミドを用いてハロゲン化して、ハロエーテル50を得ることができる。化合物50を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)によって記載される通り、塩基（例えば、炭酸セシウム）および触媒（例えば、Pd(PPh3)4を用いる標準的な鈴木条件下において、適切なカップリングパートナー（例えば、ビニルボロン酸）を用いてパラジウムカップリング（例えば、鈴木クロスカップリング反応）で処理するか、あるいは、適切なカップリングパートナー（例えば、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン）を用いてか、または高温にて触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセテート)ジパラジウム）およびリガンド（例えば、DPPF）を用いる標準的なスティル条件下において、スティルカップリングで処理して、式51で示される化合物を得ることができる。該51のビニル基をパラジウム炭素の存在下において水素化処理して、式52で示される化合物を得ることができる。別法として、Rがアルコキシ基である場合、51を酸水溶液（例えば、HCl）を用いて加水分解処理して、式53で示されるケトン化合物を得ることができる。R1が、保護されているアミン基または別の官能基を有する場合、該保護基を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されているように適切な試薬を用いて基質を処理することによって除去して、式52および53で示される脱保護された化合物を得ることができる。
【０１１７】
【化１５】
0006276865.tif 000016
式54で示される化合物は、スキーム9に概説する方法によって製造される。スキーム8に示す通りに合成した束縛されたラクタムエーテル53を、溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはTHF）中においてグリニャール試薬で処理して、式54で示される化合物を得ることができる。R5が、保護されているアミン基または別の官能基を有する場合、該保護基を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されているように適切な試薬を用いて基質を処理することによって除去して、式54で示される脱保護された化合物を得ることができる。
【０１１８】
【化１６】
0006276865.tif 000017
式56〜58で示される化合物は、スキーム10に概説する方法によって製造される。スキーム8に示す通りに合成した束縛されたラクタムエーテル50を、溶媒（例えば、DMF）中でZn(CN)2および触媒（例えば、Pd(PPh3)4を用いるか、または50〜120℃の範囲の温度でCuCNを用いる、標準的な根岸カップリングを用いてシアノ化して、式55で示される化合物を得ることができる。ニトリル化合物55を、高温にてHCl水溶液を用いて加水分解し、次いでチオニルクロリドまたは塩化オキサリルを用いてエステル形成を行い、その後アルコールでクエンチして、式57で示される化合物を得ることができる。別法として、ニトリル化合物55を、100〜120℃の範囲の温度にて溶媒（例えば、DMF）で塩基（例えば、炭酸セシウム）を用いることにより、アミドへと加水分解して、式58で示される化合物を得ることができる。R5が、保護されているアミン基または別の官能基を有する場合、該保護基を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な試薬で基質を処理することによって除去して、式56〜58で示される化合物を得ることができる。
【０１１９】
【化１７】
0006276865.tif 000018
式60〜62で示される化合物は、スキーム11に概説する方法によって製造される。スキーム8に示す通りに合成した束縛されたラクタムエーテル50を、高温にて溶媒（例えば、NMP）中でヨウ化銅(I)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シランを用いることにより、銅触媒トリフルオロメチル化で処理して、式59で示される化合物を得ることができる。別法として、ハロ化合物50を、高温にて溶媒（例えば、DMFおよび1,4-ジオキサン）中で、ヨウ化銅(I)、1H-ピラゾール、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン、および塩基（例えば、リン酸カリウム）を用いて、銅触媒カップリングで処理して、式60で示される化合物を得ることができる。別法として、ハロ化合物50を、高温にて、溶媒（例えば、DMSO）中で、ヨウ化銅(I)、L-プロリン、ナトリウムメトキシド、および塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて、銅触媒メトキシ化で処理して、式61で示される化合物を得ることができる。別法として、ハロ化合物50を、高温にて溶媒（例えば、DMSO）中で、ヨウ化銅(I)、L-プロリン、メタンスルフィン酸ナトリウム塩、および塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて、銅触媒スルホキシル化で処理して、式62で示される化合物を得ることができる。R5が、保護されているアミン基または別の官能基を有する場合、該保護基を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるように適切な試薬で基質を処理することによって除去して、式60〜62で示される化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化１８】
0006276865.tif 000019
式65で示される中間体は、スキーム12に概説する方法によって製造される。スキーム2に記載の通りに製造したビアリールアミド11を、溶媒（例えば、DCM）中で、m-CPBAを用いて酸化させて、式63で示される化合物を得ることができる。中間体63を、POCl3、次いでナトリウムメトキシド／メタノールで処理して、式65で示される中間体を得ることができる。
【０１２１】
【化１９】
0006276865.tif 000020
式67で示される中間体は、スキーム13に概説する方法によって製造される。スキーム2に記載の通りに製造したビアリールアミド11を、溶媒（例えば、AcOH）中で二酸化セレンを用いて酸化させて、式66で示される化合物を得ることができる。中間体66を、溶媒（例えば、DCM）中においてビス-(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリドで処理して、式67で示される中間体を得ることができる。
【０１２２】
【化２０】
0006276865.tif 000021
式68で示される中間体は、スキーム14に概説する方法によって製造される。スキーム1に記載の通りに製造したビアリールアミド8を、溶媒（例えば、DMF）中で塩基（例えば、NaHまたは炭酸カリウム）の存在下においてアルキルハライドを用いてアルキル化するか、あるいは、R1=CH2CH2OHである場合、該アミドを、18-クラウン-6および塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下において炭酸エチルで処理して、式68で示される中間体を得ることができる。
【０１２３】
【化２１】
0006276865.tif 000022
式71および72で示される中間体は、スキーム15に概説する方法によって製造される。スキーム2に記載の通りに製造したビアリールアミド11を、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で遮光にて、N-ハロスクシンイミドを用いてハロゲン化して、ハライド69を得ることができる。化合物69を、1,10-フェナントロリンの存在下において、ヨウ化銅(I)および水酸化カリウムで処理して、式70で示される中間体を得ることができる。中間体70を、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウムおよび塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理して、式71で示される中間体を得ることができる。別法として、化合物70を、溶媒（例えば、DMF）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）およびアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル）で処理して、式72で示される中間体を得ることができる。
【０１２４】
【化２２】
0006276865.tif 000023
式74および75で示される化合物は、スキーム16に概説する方法によって製造される。スキーム2に記載の通りに製造した中間体73を、溶媒（例えば、DMF）中でヨウ化メチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いてアルキル化し、その後、TFAまたはHClで脱保護して、式74で示される化合物を得ることができる。別法として、中間体73を、TFAまたはHClを用いて脱保護し、その後、ギ酸中においてホルムアルデヒドで処理して、式75で示される化合物を得ることができる。
【０１２５】
【化２３】
0006276865.tif 000024
中間体80は、スキーム17に概説する方法によって製造される。中間体80は、低温での溶媒（例えば、THF）中におけるTMS-ジアゾメタンを用いた処理によるか、あるいはチオニルクロリドまたは塩化オキサリルを用いた酸から酸クロリドへの変換後にアルコール（例えば、MeOHまたはEtOH）でクエンチすることによって、エステル化して、エステル77を得ることができる。
中間体77を、溶媒（例えば、1,4-ジオキサンおよび水）中で2,6-ルチジンの存在下において、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、中間体78を得ることができる。中間体78をDASTで処理して、中間体79を得ることができる。中間体79を、溶媒（例えば、THF）中において試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウム）を用いて還元して、中間体80を得ることができる。
【０１２６】
【化２４】
0006276865.tif 000025
中間体83は、スキーム18に概説する方法によって製造される。中間体81を、EtOH中のHClでの処理によってエステル化して、エステル82を得ることができる。中間体82を、溶媒（例えばTHF）中にて試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）で還元して、中間体83を得ることができる。
【０１２７】
【化２５】
0006276865.tif 000026
中間体90は、スキーム19に概説する方法によって製造される。中間体84を、MeOH中のTMSClを用いた処理によってエステル化して、エステル85を得ることができる。中間体85を、溶媒（例えば、アセトニトリル）中にてBoc2OおよびDMAPで処理して、中間体86を得ることができる。中間体86を、溶媒（例えば、THFまたはジエチルエーテル）中にて試薬（例えば、DIBAL）を用いて還元して、中間体87を得ることができる。中間体87を、アセトニトリル中のLiBrを用いた処理によってモノ-脱保護して、中間体88を得ることができる。中間体88を、DMF中の2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウムで処理して、中間体89を得ることができる。中間体89を、THF中のLiBH4で還元して、中間体90を得ることができる。
【０１２８】
スキーム1〜19を用いて合成された様々なアナログを表1に列挙する。選択した化合物についてのAAK1機能的効力をIC50範囲として示し、ここで、a = ＜1 nM；b = 1-10 nM；c = 10.01-100 nM；d = 100.01-2000 nMである。
【０１２９】
【表１−１】
0006276865.tif 000027
【表１−２】
0006276865.tif 000028
【表１−３】
0006276865.tif 000029
【表１−４】
0006276865.tif 000030
【表１−５】
0006276865.tif 000031
【０１３０】
【表１−６】
0006276865.tif 000032
【表１−７】
0006276865.tif 000033
【表１−８】
0006276865.tif 000034
【０１３１】
【表１−９】
0006276865.tif 000035
【表１−１０】
0006276865.tif 000036
【表１−１１】
0006276865.tif 000037
【表１−１２】
0006276865.tif 000038
【０１３２】
具体的実施態様の説明
以下の実施例において、プロトンNMRスペクトルは、Bruker 400または500 MHz NMR分光計のいずれかで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに相対的なδ値で報告する。LC/MSは、Waters Micromass ZQに連結した島津LCで実施した。HPLC保持時間は、以下のメソッドのうちの少なくとも1つを用いて得た:
LC-MSメソッド:
LC/MSメソッドA：カラム：PUROSPHER@star RP-18 (4X55mm), 3μm; バッファー：20mM NH4OAC／水; 移動相A：バッファー + ACN(90+10); 移動相B：バッファー + MeCN(10+90); 流速：2.5 mL/分
LC/MSメソッドB：カラム：ZORBAX SB C18 (46X50mm), 5μm; ポジティブモード 移動相A：10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA；移動相B：90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA; 流速：5 mL/分
LC/MSメソッドC：カラム - Ascentis Express C8 (5X2.1mm), 2.7μm; 移動相A：2%MeCN - 98%H2O - 10mM NH4COOH; 移動相B：98%ACN - 2%H2O - 10 mM NH4COOH; 流速：1 mL/分
LC/MSメソッドD：カラム -ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A :0.1% TFA／水; 移動相B：1% TFA／ACN; 流速：1/分)
LC/MSメソッドE：カラム -ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A：5 mM NH4OAc:ACN(95:5); 移動相B：5 mM NH4OAc：ACN (5:95); 流速：1/分
LC/MSメソッドF：カラム：X-Bridge BEH C18 (50 X 2.1 mm), 2.5μm; 移動相A：ACN + H2O (2+98) + 0.1% TFA; 移動相B：ACN + H2O (98+2) + 0.05% TFA; 流速：1.2 mL/分.
LC-MSメソッドG：カラム：Kinetex C18 (50 X 2.1 mm), 2.6um：移動相A：2%ACN - 98%H2O - 10mM; 移動相B：98%ACN - 2%H2O - 10mM NH4COOH; 流速：1/分.
LC-MSメソッドH：カラム：BEH C18 (50 X 3.0 mm), 1.7 μm：移動相A：5%ACN - 95%H2O - 10mM; 移動相B：95%ACN - 5%H2O - 10mM NH4COOH; 流速：1.2/分.
LC-MSメソッドI：カラム：Ace Excel 2 C18 (50 X 3.0 mm), 2.0 μm：移動相A：2%ACN - 98%H2O - 10mM; 移動相B：98%ACN - 2%H2O - 10mM NH4COOH; 流速：1.2/分.
キラルHPLCメソッド:
メソッドA：CHIRALCEL OJH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相：0.2% DEA／n-ヘキサン：エタノール (80:20)
メソッドB：CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A：0.2% DEA／n-ヘキサン (70) B：エタノール (30)
メソッドC：CHIRALPAK- ASH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A：0.2% DEA／n-ヘキサン：エタノール (90:10)
分析HPLCメソッド:
メソッドA：Waters analytical C18 sunfire column (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 移動相：バッファー：0.05% TFA／H2O pH = 2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5); 0 - 15分, 0% B → 50% B; 15 - 18分, 50% B → 100% B; 18 - 23分, 100% B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm および 220 nm; ラン時間 = 28分.
メソッドB：Waters analytical phenyl xbridge column (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相：バッファー：0.05% TFA／H2O pH = 2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5); 0 - 15分, 0% B → 50% B; 15 - 18分, 50% B → 100% B; 18 - 23分, 100% B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm および 220 nm; ラン時間 = 28分.
メソッドC：Waters analytical C18 sunfire column (3.0 x 150 mm, 3.5 μm); 移動相： A = 10mM 炭酸水素アンモニウム (pH=9.5)/95% H2O/5% メタノール, B = 10mM 炭酸水素アンモニウム (pH=9.5)/5% H2O/95% メタノール; 0 - 15分, 0% B → 100% B; 15 - 18分, 100% B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm; ラン時間 = 18分.
メソッドD：Waters analytical phenyl xbridge column (3.0 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相：A = 10mM 炭酸水素アンモニウム (pH=9.5)/95% H2O/5% メタノール, B = 10mM 炭酸水素アンモニウム (pH=9.5)/5% H2O/95% メタノール; 0 - 15分, 0% B → 100% B; 15 - 18分, 100% B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm; ラン時間 = 18分.
【０１３３】
実施例1
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２６】
0006276865.tif 000039
【化２７】
0006276865.tif 000040
パートA. メチル 4-クロロニコチネート
0℃まで冷却した、ジクロロメタン(600 mL)およびDMF(15 mL)中の4-クロロニコチン酸(20 g, 127 mmol)の溶液を、塩化オキサリル(27.8 mL, 317 mmol)で滴下処理した。添加後、該混合液を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、該混合液を0℃まで冷却し戻し、MeOH(30 mL)をゆっくりと加えた。該反応液を室温まで昇温させ、0.5時間撹拌した。該混合液をジクロロメタン(500 mL)および飽和NaHCO3水溶液(100 mL)で希釈した後、DCM(3x1000 mL)で抽出した。DCM層を食塩水(2x100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を黄色の油状物(20 g, 92%収率)として得て、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LC/MS (ESI) m/e 172.0 [(M+H)+, C7H7ClNO2として計算:計算値; 172.6]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.21分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.98 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H).
【０１３４】
【化２８】
0006276865.tif 000041
パートB. メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチネート
メチル 4-クロロニコチネート(20 g, 117 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(22.4 g, 128 mmol)、Pd(Ph3P)4(9.4 g, 8.16 mmol)およびCs2CO3(114 g, 350 mmol)を、1,4-ジオキサン(400 mL)および水(30 mL)の溶媒混合液中に溶解させ、窒素で5分間パージし、85℃まで加熱した。この温度で終夜撹拌した後、該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)のベッドによって濾過した。該ベッドを酢酸エチルでさらに洗浄した。濾過物を合わせて、水(1x100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをコンビフラッシュ(メタノールおよびクロロホルムのグラジエント)によって精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチネート(13 g, 48.9 mmol, 42%, LC/MSにより純度77%)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 266.0 [(M+H)+, C13H10ClFNO2として計算:計算値; 266.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.69分.
【０１３５】
【化２９】
0006276865.tif 000042
パートC. (S)-メチル 4-(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-2-フルオロフェニル)ニコチネート
メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチネート(50 mg, 0.188 mmol)／トルエン(1 mL)を、炭酸セシウム(92 mg, 0.282 mmol)およびN-Boc-L-ロイシノール(121 mg, 0.565 mmol)で処理した。該混合液を窒素ガスで5分間パージし、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(48.0 mg, 0.113 mmol)で処理した。該混合液を窒素でさらに5分間パージした後、酢酸パラジウム(II)(42.3 mg, 0.188 mmol)を加え、窒素でさらに10分間バブリングした。該混合液をしっかりと密封し、80℃で12時間加熱した。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のベッドによって濾過し、酢酸エチル(2x3 mL)で洗浄した。洗液を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュ(酢酸エチルおよび石油エーテル)により精製して、(S)-メチル 4-(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-2-フルオロフェニル)ニコチネート(50 mg, 0.112 mmol, 60%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, C24H32FN2O5として計算:計算値; 447.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.17分.
【０１３６】
【化３０】
0006276865.tif 000043
パートD. (S)-4-(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-2-フルオロフェニル)ニコチン酸
(S)-メチル-4-(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-2 フルオロフェニル)ニコチネート(50.0 mg, 0.112 mmol)を、テトラヒドロフラン(1 mL)、メタノール(1 mL)および水(1 mL)の混合液に溶解させた。該溶液に、水素化リチウム(8.05 mg, 0.336 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、1.5N HCl水溶液を用いてpHを4に調整した。水層からの粗生成物を酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、(S)-4-(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(30 mg, 0.060 mmol, 53%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 433.2 [(M+H)+, C23H30FN2O5として計算:計算値; 433.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.74分.
【０１３７】
【化３１】
0006276865.tif 000044
パートE. (S)-tert-ブチル (1-(4-(3-カルバモイルピリジン-4-イル)-3-フルオロフェノキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-4-(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(75 mg, 0.173 mmol)をDMF(2 mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。該溶液に、EDC(49.9 mg, 0.260 mmol)およびHOBT(53.1 mg, 0.347 mmol)を加えた。該反応混合液を5分間撹拌した後、塩化アンモニウム(55.7 mg, 1.040 mmol)を加え、得られた混合液を5分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.121 mL, 0.694 mmol)を加え、該混合液を室温でさらに12時間撹拌した。その後、該混合液を氷でクエンチし、残留物を濾過し、減圧下で乾燥させて、(S)-tert-ブチル (1-(4-(3-カルバモイルピリジン-4-イル)-3-フルオロフェノキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.098 mmol, 57%収率)を薄黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 432.2 [(M+H)+, C23H31FN3O4として計算:計算値; 432.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.83分.
【０１３８】
【化３２】
0006276865.tif 000045
パートF. (S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
水素化ナトリウム(5.56 mg, 0.232 mmol, 60%／鉱物油)をテトラヒドロフラン(1 mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。該懸濁液を(S)-tert-ブチル (1-(4-(3-カルバモイルピリジン-4-イル)-3-フルオロフェノキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.116 mmol)／THF(1 mL)で滴下処理し、該温度を0℃で30分間維持した。次いで、該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応混合液を氷でクエンチし、酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(40 mg, 0.097 mmol, 84%収率)を無色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 412.2 [(M+H)+, C23H30N3O4として計算:計算値; 412.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.97分.
【０１３９】
【化３３】
0006276865.tif 000046
パートG. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(10 mg, 0.024 mmol)／ジクロロメタン(1 mL)を0℃まで冷却した。該溶液に、塩化水素(0.886 mg, 0.012 mL, 0.024 mmol, 2M／ジエチルエーテル)を滴下した。該反応混合液の温度を0℃で30間維持した後、該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(4 mg, 0.012 mmol, 49%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 312.2 [(M+H)+, C18H22N3O2として計算:計算値; 312.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.1分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.85分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.51分 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 9.30 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 6.95 (br. s., 1H), 6.72 (br. s., 1H), 4.41 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.38 (s, 1H), 1.72 - 1.88 (m, 2H), 1.05 (d, J = 2.51 Hz, 6H).
【０１４０】
実施例2
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３４】
0006276865.tif 000047
【化３５】
0006276865.tif 000048
パートA. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸
0℃に冷却したメタノール(150 mL)および水(150 mL)の溶媒混合液中のメチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチネート(15 g, 56.5 mmol)(実施例1, パートBで製造)の溶液に、水酸化ナトリウム(9.03 g, 226 mmol)を加え、該混合液をまで昇温させ、1時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、1.5 N 塩酸を用いて得られた水溶液のpHをpH=4に調整した（その間に、該生成物は固形物として析出した（crashed out））。該混合液を濾過して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(9 g, 35.8 mmol, 63%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 252.0 [(M+H)+, C12H8ClFNO2として計算:計算値; 252.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 0.97分.
【０１４１】
【化３６】
0006276865.tif 000049
パートB. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド
0℃に冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(2 g, 7.95 mmol)／ジクロロメタン(40 mL)溶液に、塩化オキサリル(2.09 mL, 23.8 mmol)、次いでDMF(2 mL)を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(25 mL)で処理した。この溶液を、0℃まで冷却したジクロロメタン(25 mL)中のメチルアミン塩酸塩(5.37 g, 79 mmol)およびトリエチルアミン(11.08 mL, 79 mmol)の混合液に加えた。得られた混合液を室温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド(1.3 g, 4.91 mmol, 62%)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 265.1 [(M+H)+, C13H11ClFN2Oとして計算:計算値; 265.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.69分.
【０１４２】
【化３７】
0006276865.tif 000050
パートC. 8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
水素化ナトリウム(80 mg, 3.32 mmol)をTHF(1 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。該懸濁液に、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド(440 mg, 1.66 mmol)／THF(1 mL)を滴下し、該温度を0℃で30分間維持した。次いで、該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応混合液を氷でクエンチし、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(440 mg, 1.798 mmol)を薄茶色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 245.1 [(M+H)+, C13H10ClN2Oとして計算:計算値; 245.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.79分.
【０１４３】
【化３８】
0006276865.tif 000051
パートD. (S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(8 mL)中の8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(440 mg, 1.80 mmol)の溶液に、室温にて炭酸セシウム(879 mg, 2.70 mmol)およびジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(458 mg, 1.079 mmol)を加え、該混合液を5分間脱気した。次いで、該混合液をN-Boc L-ロイシノール(1160 mg, 5.39 mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(121 mg, 0.54 mmol)で処理し、該混合液をさらに10分間脱気した。該反応混合液を密封し、80℃で加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。ベッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせて、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをコンビフラッシュ(酢酸エチルおよび石油エーテルのグラジエント)により精製して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(190 mg, 0.34 mmol, 19%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)+, C24H32N3O4として計算:計算値; 426.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.10分.
【０１４４】
【化３９】
0006276865.tif 000052
パートE. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(190mg, 0.447 mmol)／ジクロロメタン(4 mL)溶液に、0℃にて、塩化水素(81 mg, 0.558 mL, 2.233 mmol)／1,4-ジオキサン(4 M)を滴下し、該反応混合液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、それをプレパラティブHPLC(0.1% TFA／水)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(51 mg, 0.157 mmol, 35%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 326.2 [(M+H)+, C19H24N3O2として計算:計算値; 326.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.21分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.39分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.40分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.41, 3.89 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.29, 7.03 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.41 - 1.56 (m, 2H), 0.98 - 1.05 (m, 6H).
【０１４５】
実施例3
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４０】
0006276865.tif 000053
【化４１】
0006276865.tif 000054
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.100 g, 0.235 mmol)(実施例2, パートDで製造)／無水アセトニトリル(5 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.042 g, 0.235 mmol)を加え、該混合液を85℃で5時間加熱した。該反応混合液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗生成物を得て、それをプレパラティブTLC(酢酸エチルおよび石油エーテルのグラジエント)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(80 mg, 0.159 mmol, 68%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 504.2 [(M+H)+, C24H31BrN3O4として計算:計算値; 504.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.23分.
【０１４６】
【化４２】
0006276865.tif 000055
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(80 mg, 1.586 mmol)／無水メタノール(5 mL)溶液に、4 M HCl／1,4-ジオキサン溶液(2 mL, 8 mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該混合液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム／水 ; アセトニトリル)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(20 mg, 0.049 mmol, 30%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 404.1 [(M+H)+, C19H23BrN3O2として計算:計算値; 404.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.47分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.55分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.23分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 9.54, 3.76 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.66, 6.40 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.51 - 1.72 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.27 Hz, 6H).
【０１４７】
実施例4
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6,9-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４３】
0006276865.tif 000056
【化４４】
0006276865.tif 000057
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((6,9-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
10 mL 丸底フラスコにおいて、(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(実施例3, パートAで製造)(150 mg, 0.297 mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(41.1 mg, 0.327 mmol)、Cs2CO3(291 mg, 0.892 mmol)およびPdCl2(dppf)(21.76 mg, 0.030 mmol)を、1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.1 mL)の混合液に溶解させた。該反応混合液を窒素で5分間パージし、90℃で15時間加熱した。1,4-ジオキサンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(20 mL)に溶解させた。酢酸エチル層を水(10x2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって粗生成物(0.08 g)を得て、それをシリカゲルカラム(24 g シリカゲル, MeOH-CHCl3 混合液)によって濾過した。該生成物を、オフホワイトの固形物(0.05 g, 0.11 mmol, 38%収率)として単離した。 LC/MS (ES-API) m/e 440.2 [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.95分.
【０１４８】
【化４５】
0006276865.tif 000058
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6,9-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
25 mL 丸底フラスコにおいて、(S)-tert-ブチル (1-((6,9-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(80 mg, 0.182 mmol)をMeOH(6 mL)中に溶解させた。該反応混合液を0℃まで冷却し、4M HCl／1,4-ジオキサン溶液(3.75 mL, 12 mmol)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該MeOHを除去し、粗生成物を酢酸エチル(20 mL)に溶解させた。酢酸エチル層を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム(MeOH-CHCl3混合液)によって精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6,9-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.03 g, 0.09 mmol, 49%収率)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 340.2 [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.4]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.33分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.58分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.12分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 10.67, 3.14 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.67, 5.90 Hz, 1H), 3.77-3.87 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 6.27, 4.02 Hz, 6H).
【０１４９】
実施例5
【化４６】
0006276865.tif 000059
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化４７】
0006276865.tif 000060
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
25 mL 密閉管において、(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.297 mmol)(実施例3, パートAで製造)をDMA(4 mL)に溶解させた。この混合液に、CuCN(53.3 mg, 0.595 mmol)を加え、該混合液を150℃で24時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。酢酸エチル溶液を食塩水(10 mL)および水(10 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を粘着性の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 451.2 [(M+H)+, C25H31N4O4として計算:計算値; 451.5]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 2.02分.
【０１５０】
【化４８】
0006276865.tif 000061
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
25 mL 丸底フラスコにおいて、(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(75 mg, 0.167 mmol)をMeOH(4 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。該混合液を4M HCl／1,4-ジオキサン溶液(2 mL, 8 mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。該MeOHを除去し、粗生成物をEtOAc(20 mL)に溶解させた。酢酸エチル層を水(2x10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって 粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム(MeOH-CHCl3 混合液)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(4 mg, 0.01 mmol, 2工程で7%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 351.2. [(M+H)+, C20H23N4O2として計算:計算値; 351.4]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.43分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.69分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.31分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ ppm 9.56 (bs, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.37 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 10.67, 3.14 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.79, 6.02 Hz, 1H), 3.81-3.89 (m, 4H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.72 (t, J = 6.53 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 5.02 Hz, 6H).
【０１５１】
実施例6
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-シクロプロピル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９】
0006276865.tif 000062
【化５０】
0006276865.tif 000063
パートA：(S)-tert-ブチル (1-((9-シクロプロピル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(5 mL)および水(0.43 mL)の混合液中の(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.297 mmol)(実施例3, パートAで製造)、シクロプロピルボロン酸(28.1 mg, 0.327 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17.2 mg, 0.015 mmol)およびCs2CO3(291 mg, 0.892 mmol)の混合液を、窒素で5分間パージした後、90℃で終夜(16時間)加熱した。冷却後、トルエンを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機相を食塩水(2x20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-シクロプロピル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(70 mg, 0.150 mmol, 51%収率)をオフホワイトの粘着性の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/z 466.4 [(M+H)+, C27H36N3O4として計算:計算値; 466.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.19分.
【０１５２】
【化５１】
0006276865.tif 000064
パートB：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-シクロプロピル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-シクロプロピル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(60 mg, 0.129 mmol)／MeOH(4 mL)溶液に、0℃にて、4M HCl／1,4-ジオキサン溶液(2 mL, 8 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(2x5 mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(2x5 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(MeOH-CHCl3)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-シクロプロピル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.022 mmol, 17%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/z 366.2 [(M+H)+, C22H28N3O2として計算:計算値; 366.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.34分.HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 4.87分 およびHPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.18分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.00-1.08 (m, 6H), 0.79-0.94 (m, 4H).
【０１５３】
実施例7
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ヒドロキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化５２】
0006276865.tif 000065
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.05 g, 0.099 mmol)(実施例3, パートAで製造)、テトラ-N-ブチルアンモニウムヒドロキシド.30 H2O(0.463 g, 1.784 mmol)および水(1.5 mL)の混合液を、0.1時間かけて、DMSO(1 mL)中のヨウ化銅(I)(1.89 mg, 9.91 μmol)および2-メチル 8-キノリノール(3.16 mg, 0.020 mmol)の撹拌溶液に加えた。該反応混合液を120℃まで加熱し、14時間撹拌した。得られた混合液を室温まで冷却した。粗生成物を逆相HPLC(10 mM 酢酸アンモニウム)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ヒドロキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.004 g, 0.011 mmol, 12%収率)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 342.2 [(M+H)+, C19H24N3O3として計算:計算値; 342.2]；HPLC保持時間(メソッドF)：tR = 1.62分.HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.88 分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
【０１５４】
実施例8
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-イソプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化５３】
0006276865.tif 000066
【化５４】
0006276865.tif 000067
パートA. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-イソプロピルニコチンアミド
0℃に冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(400 mg, 1.590 mmol)(実施例2, パートAで製造)／DMF(6 mL)溶液に、EDC(457 mg, 2.384 mmol)およびHOBT(487 mg, 3.18 mmol)を加え、該混合液を5分間撹拌した。得られた溶液に、DIPEA(0.83 mL, 4.77 mmol)、次いでプロパン-2-アミン(470 mg, 7.95 mmol)を加え、該混合液を室温で12時間撹拌した。該反応混合液を氷で処理し、酢酸エチル(3 x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-イソプロピルニコチンアミド(480 mg, 1.64 mmol, 100%)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 293.2 [(M+H)+, C15H15ClFN2Oとして計算:計算値; 293.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.84分.
【０１５５】
【化５５】
0006276865.tif 000068
パートB. 8-クロロ-6-イソプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
THF(8 mL)中の水素化ナトリウム(79 mg, 3.28 mmol)の懸濁液に、0℃にて、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-イソプロピルニコチンアミド(480 mg, 1.640 mmol)／THF(10 mL)溶液を10分間かけて滴下した。該反応混合液を0℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を氷で処理し、酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製8-クロロ-6-イソプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(250 mg, 0.917 mmol, 56%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 273.0 [(M+H)+, C15H14ClN2Oとして計算:計算値; 273.1]; LC/MS 保持時間(メソッドC)：tR = 1.98分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.67 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 -7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０１５６】
【化５６】
0006276865.tif 000069
パートC. (S)-tert-ブチル (1-((6-イソプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-イソプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(250 mg, 0.917 mmol)／トルエン(2 mL)溶液に、室温にて、炭酸セシウム(448 mg, 1.375 mmol)およびジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(234 mg, 0.550 mmol)を加え、該混合液を5分間脱気した。次いで、該混合液を、N-Boc-L-ロイシノール(591 mg, 2.75 mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(61.7 mg, 0.275 mmol)で処理し、さらに10分間脱気した。該反応混合液を密封し、80℃で加熱した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。該ベッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせて、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをコンビフラッシュ(酢酸エチルおよび石油エーテルのグラジエント)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((6-イソプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(160 mg, 0.198 mmol, 21%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, C26H36N3O4として計算:計算値; 454.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.17分.
【０１５７】
【化５７】
0006276865.tif 000070
パートD. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-イソプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
((S)-tert-ブチル (1-((6-イソプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(160mg, 0.353 mmol)／無水ジクロロメタン(4 mL)溶液に、2 M HCl／ジエチルエーテル溶液(0.88 mL, 1.76 mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム／水;アセトニトリル)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-イソプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(45 mg, 0.127 mmol, 36%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 354.2 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.81分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.85分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.50分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.78, 2.26 Hz, 1H), 5.26 - 5.43 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 9.16, 3.89 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.29, 7.03 Hz, 1H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, J = 7.03 Hz, 6H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.02 (dd, J = 9.54, 6.53 Hz, 6H).
【０１５８】
実施例9
(S)-6-アリル-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化５８】
0006276865.tif 000071
【化５９】
0006276865.tif 000072
パートA. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルニコチンアミド
0℃に冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(500 mg, 1.987 mmol)(実施例2, パートAで製造)／DMF(6 mL)溶液に、EDC(571 mg, 2.98 mmol)およびHOBT(609 mg, 3.97 mmol)を加え、該混合液を5分間撹拌した。得られた溶液に、DIPEA(1.04 mL, 5.96 mmol)、次いでシクロプロパンアミン(567 mg, 9.93 mmol)を加え、該混合液を室温で12時間撹拌した。該反応混合液を氷で処理し、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルニコチンアミド(480 mg, 1.65 mmol, 83%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 291.0 [(M+H)+, C15H13ClFN2Oとして計算:計算値; 291.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.79分.
【０１５９】
【化６０】
0006276865.tif 000073
パートB. 8-クロロ-6-シクロプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
THF(8 mL)中の水素化ナトリウム(72.6 mg, 3.03 mmol)の懸濁液に、0℃にて、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルニコチンアミド(440 mg, 1.51 mmol)／THF(10 mL)溶液を10分間かけて滴下した。該反応混合液を0℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を氷で処理し、酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(2x5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製8-クロロ-6-シクロプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(340 mg, 1.26 mmol, 83%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 271.0 [(M+H)+, C15H12ClN2Oとして計算:計算値; 271.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.89分.
【０１６０】
【化６１】
0006276865.tif 000074
パートC. (S)-tert-ブチル (1-((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-シクロプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(200 mg, 0.739 mmol)／トルエン(2 mL)溶液に、室温にて、炭酸セシウム(361 mg, 1.108 mmol)およびジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(188 mg, 0.443 mmol)を加え、該混合液を窒素で5分間脱気した。その後、該混合液をN-Boc-L-ロイシノール(477 mg, 2.216 mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(49.8 mg, 0.222 mmol)で処理し、さらに10分間脱気した。該反応混合液を密封し、80℃で加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。該ベッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせて、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをコンビフラッシュ(酢酸エチルおよび石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.195 mmol, 26%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C26H34N3O4として計算:計算値; 452.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.11分.
【０１６１】
【化６２】
0006276865.tif 000075
パートD. (S)-6-アリル-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.221 mmol)／無水ジクロロメタン(2 mL)溶液に、2 M HCl／ジエチルエーテル溶液(0.176 mL, 0.353 mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをプレパラティブHPLC(0.1% TFA／水)により精製して、(S)-6-アリル-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 22.76 mmol, 10%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 352.2 [(M+H)+, C21H26N3O2として計算:計算値; 352.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.80分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.06分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.21分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.91, 2.38 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.32, 10.54 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.54, 1.00 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 17.32, 1.25 Hz, 1H), 5.09 - 5.13 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 10.54, 3.26 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.42, 6.40 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.78, 3.51 Hz, 1H), 1.64 - 1.88 (m, 3H), 1.07 (dd, J = 6.40, 4.89 Hz, 6H).
【０１６２】
実施例10
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7,9-ジクロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H) オン
【化６３】
0006276865.tif 000076
【化６４】
0006276865.tif 000077
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((7,9-ジクロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
無水アセトニトリル(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.120 g, 0.282 mmol)(実施例2, パートDで製造)の撹拌溶液に、窒素下において、N-クロロスクインイミド(0.045 g, 0.338 mmol)を加え、該溶液を85℃で12時間加熱した。該反応混合液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗生成物を得て、それをプレパラティブTLC(酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((7,9-ジクロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(120 mg, 0.243 mmol, 86%収率, LC/MSにより純度55%)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 494.2 [(M+H)+, C24H30Cl2N3O4として計算:計算値；494.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.24分.
【０１６３】
【化６５】
0006276865.tif 000078
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7,9-ジクロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((7,9-ジクロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.120 g, 0.243 mmol)／無水メタノール(5 mL)溶液に、4M HCl／1,4-ジオキサン溶液(2 mL, 8 mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、それをプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム／水;アセトニトリル)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7,9-ジクロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(28 mg, 0.063 mmol, 26%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 394.2 [(M+H)+, C19H22Cl2N3O2として計算:計算値; 394.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.48分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.21分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.73分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.58 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.03, 4.02 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.03, 7.28 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.37 - 3.43 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 1.38 - 1.57 (m, 2H), 0.99 - 1.05 (m, 6H).
【０１６４】
実施例11
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-ベンジルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化６６】
0006276865.tif 000079
【化６７】
0006276865.tif 000080
パートA. N-ベンジル-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアミド
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-ベンジルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
0℃に冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(600mg, 2.38 mmol)(実施例2, パートAで製造)／DMF(6 mL)溶液に、EDC(457 mg, 2.38 mmol)およびHOBT(365 mg, 2.38 mmol)を加え、該混合液を5分間撹拌した。得られた溶液に、DIPEA(0.416 mL, 2.384 mmol)、次いでベンジルアミン(307 mg, 2.86 mmol)を加え、該混合液を室温で12時間撹拌した。該反応混合液を氷で処理し、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、N-ベンジル-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアミド(680 mg, 2.00 mmol, 84%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 341.0 [(M+H)+, C19H15ClFN2Oとして計算:計算値；341.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.73分.
【０１６５】
【化６８】
0006276865.tif 000081
パートB. 6-ベンジル-8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
水素化ナトリウム(96 mg, 3.99 mmol)／THF(13 mL)溶液に、0℃にて、N-ベンジル-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアミド(680 mg, 1.995 mmol)／THF(10 mL)溶液を10分間かけて滴下した。該反応混合液を0℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。その後、該反応混合液を氷で処理し、酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製6-ベンジル-8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(640 mg, 2.00 mmol, 100%)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 321.0 [(M+H)+, C19H14ClN2Oとして計算:計算値; 321.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.95分.
【０１６６】
【化６９】
0006276865.tif 000082
パートC. (S)-tert-ブチル (1-((6-ベンジル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
6-ベンジル-8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(640mg, 2.00 mmol)／トルエン(12 mL)溶液に、室温にて、炭酸セシウム(975 mg, 2.99 mmol)およびN-Boc L-ロイシノール(1287 mg, 5.99 mmol)を加え、該混合液を窒素で5分間脱気した。その後、該混合液をジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(508 mg, 1.197 mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(448 mg, 2.00 mmol)で処理し、さらに10分間脱気した。該反応混合液を密封し、80℃で加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。該ベッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせて、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをコンビフラッシュ(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((6-ベンジル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(500mg, 0.738 mmol, 37%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 502.3 [(M+H)+, C30H36N3O4として計算:計算値; 502.4]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.26分.
【０１６７】
【化７０】
0006276865.tif 000083
パートD. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-ベンジルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((6-ベンジル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(35mg, 0.070 mmol)／無水ジクロロメタン(1 mL)溶液に、2M HCl／ジエチルエーテル溶液(0.17 mL, 0.349 mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをプレパラティブTLC(酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-ベンジルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10 mg, 0.024 mmol, 35%収率)を薄黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 402.2 [(M+H)+, C25H28N3O2として計算:計算値; 402.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.77分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.54分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.17分. 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ ppm 9.61 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 8.91, 2.38 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 10.54, 3.26 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.42, 6.40 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.65, 3.14 Hz, 1H), 1.68 - 1.81 (m, 1H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.00 - 1.05 (m, 6H).
【０１６８】
実施例12
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2-メトキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化７１】
0006276865.tif 000084
【化７２】
0006276865.tif 000085
パートA. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアミド
0℃に冷却した無水DMF(10 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(1.1 g, 4.37 mmol)(実施例2, パートAで製造)の撹拌溶液に、HOBT(1.339 g, 8.74 mmol)、EDC(1.257 g, 6.56 mmol)、DIEA(3.05 mL, 17.49 mmol)、次いで塩化アンモニウム(1.169 g, 21.86 mmol)を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下において12時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアミド(0.900 g, 3.59 mmol, 82%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 251 [(M+H)+, C12H9ClFN2Oとして計算:計算値; 251]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.34分.
【０１６９】
【化７３】
0006276865.tif 000086
パートB. 8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアミド(0.9 g, 3.59 mmol)／THF(20 mL)溶液に、0℃にて、水素化ナトリウム(0.258 g, 10.77 mmol)を加え、該反応混合液を0℃にて1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、終夜(14時間)撹拌した。次いで、該反応混合液を氷でクエンチし、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.80 g, 3.47 mmol, 97%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 231.2 [(M+H)+, C12H8ClN2Oとして計算:計算値; 231]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.61分.
【０１７０】
【化７４】
0006276865.tif 000087
パートC. 8-クロロ-6-(2-メトキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
無水DMF(2 mL)中の8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.150 g, 0.650 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.090 g, 0.650 mmol)を窒素下において加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-6-(2-メトキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(150mg, 0.520 mmol, 80%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 289.1 [(M+H)+, C15H13ClN2O2として計算:計算値; 289.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.65分.
【０１７１】
【化７５】
0006276865.tif 000088
パートD. (S)-tert-ブチル (1-((6-(2-メトキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-シクロプロピルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.346 mmol)／トルエン(5 mL)溶液に、室温にて、炭酸セシウム(169 mg, 0.520 mmol)およびN-Boc-L-ロイシノール(226 mg, 1.039 mmol)を加え、該混合液を窒素で5分間脱気した。その後、該混合液をジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(47.8 mg, 0.208 mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(23.3 mg, 0.104 mmol)で処理し、さらに10分間脱気した。該反応混合液を密封し、80℃で加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。該ベッドを酢酸エチル(15 mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをコンビフラッシュ(酢酸エチルおよび石油エーテルのグラジエント)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((6-(2-メトキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(80 mg, 0.170 mmol, 49%収率)を茶色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 470.3 [(M+H)+, C26H36N3O5として計算:計算値; 470.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.02分.
【０１７２】
【化７６】
0006276865.tif 000089
パートE. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2-メトキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((6-(2-メトキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.080 g, 0.170 mmol)／無水メタノール(5 mL)溶液に、4M HCl／1,4-ジオキサン溶液(0.21 mL, 0.85 mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、それをプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム／水:アセトニトリル)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2-メトキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(20 mg, 0.054 mmol, 32%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 370.2 [(M+H)+, C21H28N3O3として計算:計算値; 370.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.34分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.36分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.78分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.03 Hz, 1H,), 8.23 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.81 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.63 - 3.71 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.67 (qt, J = 14.01, 7.09 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 5.77 Hz, 6H).
【０１７３】
実施例13
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化７７】
0006276865.tif 000090
【化７８】
0006276865.tif 000091
パートA. 8-クロロ-6-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
無水DMF(2 mL)中の8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.434 mmol)(実施例12, パートBで製造)の撹拌溶液に、0℃にて、シクロプロピルメチルブロミド(0.088 g, 0.650 mmol)を窒素下において加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-6-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.351 mmol, 81%収率, LC/MSにより純度53%)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 285.1 [(M+H)+, C16H14ClN2Oとして計算:計算値; 285.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.91分.
【０１７４】
【化７９】
0006276865.tif 000092
パートB. (S)-tert-ブチル (1-((6-(シクロプロピルメチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.351 mmol)／無水トルエン(5 mL)溶液に、室温にて炭酸セシウム(172 mg, 0.527 mmol)およびBoc-L-ロイシノール(229 mg, 1.054 mmol)を加え、該混合液を窒素で5分間脱気した。その後、該混合液をジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(48.5 mg, 0.211 mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(23.65 mg, 0.105 mmol)で処理し、さらに10分間脱気した。該反応混合液を密封し、80℃で加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。該ベッドを酢酸エチル(15 mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、それをプレパラティブHPLC(酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((6-(シクロプロピルメチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(80 mg, 0.172 mmol, 49%収率)を茶色で粘着性の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 466.3 [(M+H)+, C27H36N3O4として計算:計算値; 466.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.199分.
【０１７５】
【化８０】
0006276865.tif 000093
パートC. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((6-(シクロプロピルメチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.08 g, 0.172 mmol)／無水メタノール(5 mL)溶液に、4M HCl／1,4-ジオキサン溶液(2 mL, 65.8 mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、それをプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム／水:アセトニトリル)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(22 mg, 0.060 mmol, 35%収率)を黄色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 366.2 [(M+H)+, C22H28N3O2として計算:計算値; 366.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.47分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.470分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.250分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (d, J = 0.50 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.03, 2.26 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 9.79, 3.76 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.79, 6.78 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 7.15, 3.64 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.59 (q, J = 13.72, 7.03 Hz, 2H), 1.36 - 1.45 (m, 1H), 1.04 (dd, J = 7.28, 6.78 Hz, 6H), 0.57 - 0.63 (m, 4H).
【０１７６】
実施例14
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化８１】
0006276865.tif 000094
【化８２】
0006276865.tif 000095
パートA. 2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
-10℃に冷却した1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゼン(200 mg, 0.879 mmol)／THF(10 mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(1M／THF, 1.055 mL, 1.055 mmol)を滴下し、該反応混合液をこの温度で1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。得られた混合液を再び-10℃まで冷却し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(196 mg, 1.055 mmol)の溶液を滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液(3 mL)で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2 x 2 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、それをシリカ(7:3 - 酢酸エチル:ヘキサン)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(150 mg, 0.546 mmol, 62%収率)を油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 1.35 (s, 12H).
【０１７７】
【化８３】
0006276865.tif 000096
パートB. メチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ニコチネート
1,4-ジオキサン:水(4:1, 20 mL)の溶媒混合液中のメチル 4-クロロニコチネート(100 mg, 0.583 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において室温にて、炭酸カリウム(62.6 mg, 0.453 mmol)、次いでテトラブチルアンモニウムブロミド(73.0 mg, 0.226 mmol)を加えた。得られた混合液を窒素で10分間脱気し、N-(6-クロロ-4-(トリメチルスタンニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(60.4 mg, 0.181 mmol)、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(10.60 mg, 0.015 mmol)で処理した。該混合液を再び10分間脱気し、80℃で8時間加熱した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、水(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(5 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(3x 5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製メチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ニコチネート(400 mg, 0.592 mmol, 20%収率, LC/MSによると42%純粋)。これを、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 284.0 [(M+H)+, C13H9ClF2NO2として計算:計算値; 284.02]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.82分.
【０１７８】
【化８４】
0006276865.tif 000097
パートC. 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ニコチン酸
水:THF(1:1, 8 mL)中のメチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ニコチネート(400 mg, 1.41 mmol)の溶液に、LiOH(67.5 mg, 2.82 mmol)を加え、該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を水(5 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x5 mL)で洗浄した。水層を分離し、1.5N HClで酸性化し、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ニコチン酸(180 mg, 0.541 mmol, 38%収率)を固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 270 [(M+H)+, C12H7ClF2NO2として計算:計算値; 270]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.48分.
【０１７９】
【化８５】
0006276865.tif 000098
パートD. 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド
4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ニコチン酸(170 mg, 0.630 mmol)をチオニルクロリド(0.14 mL, 1.89 mmol)に溶解させ、65℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートして粗油状物を得て、それをジクロロメタンに溶解させ、DCM(8 mL)中のメタンアミン塩酸塩(63.9 mg, 0.946 mmol)およびDIEA(0.11 mL, 0.63 mmol)の混合液に0℃にて滴下した。次いで、該反応混合液を室温まで昇温させ、7時間撹拌した。該反応混合液をDCM(5 mL)で希釈し、水(3x 5 mL)、次いで食塩水(1x10 mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(3:2 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド(90 mg, 0.264 mmol, 42%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 283.0 [(M+H)+, C13H10ClF2N2Oとして計算:計算値; 283.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.46分.
【０１８０】
【化８６】
0006276865.tif 000099
パートE. 8-クロロ-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
THF(5 mL)中の水素化ナトリウム(56.6 mg, 1.42 mmol)の懸濁液に、0℃にて、4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド(100 mg, 0.354 mmol)／THF(5 mL)をゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。次いで、該反応液を冷水(1 mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(2x2 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(82 mg, 0.297 mmol, 84%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 262.5 [(M+H)+, C13H9ClFN2Oとして計算:計算値; 263.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.79分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.35分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.07分.
【０１８１】
【化８７】
0006276865.tif 000100
パートF. (S)-tert-ブチル (1-((9-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(4 mL)中の8-クロロ-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(40 mg, 0.152 mmol)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(39.7 mg, 0.183 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(38.8 mg, 0.091 mmol)および炭酸セシウム(74.4 mg, 0.228 mmol)の撹拌懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(10.26 mg, 0.046 mmol)を加えた。該混合液に窒素ガスを5分間バブリングした後、該反応混合液を85℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル(2 mL)で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。濾過物を水(2x2 mL)および食塩水(2x2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(28 mg, 0.023 mmol, 15%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 444.2 [(M+H)+, C24H31lFN3O4として計算:計算値; 444.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.02分.
【０１８２】
【化８８】
0006276865.tif 000101
パートG. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
ジエチルエーテル(4 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((9-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(25 mg, 0.056 mmol)の撹拌溶液に、2M 塩酸／ジエチルエーテル溶液(42.5 μl, 0.085 mmol)を0℃にて10分かけて滴下した。氷浴を取り外し、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、該粗物質を水(5 mL)に溶解させた。水層を酢酸エチル(3 mL)で洗浄し、10% NaHCO3(20 mL)で処理した。得られた溶液を酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2x10 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、それをプレパラティブTLC(40% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(15 mg, 0.041 mmol, 73%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 344.2 [(M+H)+, C19H23FN3O2として計算:計算値; 344.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.35分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.31分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.85分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm  9.66 - 9.71 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 4.10 - 4.14 (m, 1 H), 3.89 - 3.95 (m, 1 H), 3.76 - 3.80 (m, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 1.78 - 1.86 (m, 1 H), 1.39 (t, J = 7.00 Hz, 2 H), 0.96 - 1.03 (m, 6 H).
【０１８３】
実施例15
8-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化８９】
0006276865.tif 000102
【化９０】
0006276865.tif 000103
パートA. Tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート
-78℃に冷却したTHF(20 mL)中のtert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)アセテート(1 g, 3.39 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において、2M LDA／THF溶液(2.54 mL, 5.08 mmol)を30分間滴下した。次いで、この混合液に、3,3,3-トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート(1.083 g, 4.40 mmol)を加えた。該反応液を徐々に室温まで昇温させ、4時間撹拌した。該反応混合液を、0℃にて、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。次いで、該反応混合液を酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(1x10 mL)および食塩水(1x10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート(800 mg, 2.02 mmol, 60%収率)を黄色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 391.9 [(M+H)+, C22H25F3NO2として計算:計算値; 392.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 2.49分.
【０１８４】
【化９１】
0006276865.tif 000104
パートB. 2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(塩酸塩)
50% HCl水溶液(0.123 mL, 2.023 mmol)中のtert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート(800 mg, 2.023 mmol)の撹拌溶液を100℃で8時間還流した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸塩酸塩(400 mg, 1.82 mmol, 90%収率, LC/MSによると78%純粋)を白色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 171.7 [(M+H)+, C5H7F3O2として計算:計算値; 172.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.80分.
【０１８５】
【化９２】
0006276865.tif 000105
パートC. 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
THF(8 mL)および水(8 mL)中の2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸塩酸塩(400 mg, 1.503 mmol, LC/MSにより78%)の撹拌溶液に、室温で、K2CO3(831 mg, 6.01 mmol)を加え、該溶液を10分間撹拌した。この混合液に、Boc2O(656 mg, 3.01 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で8時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル(3x5 mL)で洗浄した。水層を飽和クエン酸溶液(5 mL)で酸性化し、酢酸エチル(3x8 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(3x5 mL)、次いで食塩水(1x10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(500 mg, 1.84 mmol, 100%収率)を無色の油状物として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０１８６】
【化９３】
0006276865.tif 000106
パートD. Tert-ブチル 5,5,5-トリフルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバメート
-10℃に冷却したTHF(15 mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(500 mg, 1.843 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において、N-メチルモルホリン(0.223 mL, 2.028 mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(0.266 mL, 2.028 mmol)を滴下した。その後、該溶液を30分間撹拌し、次いで濾過した。濾過物を水素化ホウ素ナトリウム(147 mg, 3.87 mmol)／水(10 mL)に加え、5分間撹拌し、酢酸エチル(10 mL)で希釈した。有機層を分離し、食塩水(2x10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートして、tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート(400 mg, 1.555 mmol, 84%収率)を白色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.44-3.56 (m, 3H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０１８７】
【化９４】
0006276865.tif 000107
パートE. Tert-ブチル 5,5,5-トリフルオロ-1-(6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イルカルバメート
該反応を実施例2, パートDの通りに行って、生成物 tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(160 mg, 0.237 mmol, 23%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 466.31 [(M+H)+, C23H27F3N3O4として計算:計算値; 466.19]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.04分.
【０１８８】
【化９５】
0006276865.tif 000108
パートF. 8-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
窒素雰囲気下において、0℃に冷却したtert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.322 mmol)／ジエチルエーテル(10 mL)溶液に、4M HCl／1,4-ジオキサン(0.098 mL, 0.392 mmol)を、5分間かけてゆっくりと加えた。薄黄色の反応混合液を0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った黄色の油状物を水(3 mL)で希釈し、EtOAc(2x4 mL)で抽出した。水層を分離し、飽和Na2CO3溶液(3 mL)で処理した。得られた水層をEtOAc(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、分離し、水(2x5 mL)、食塩水(1x5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下でエバポレートし、SFC(CO2および0.5% DEA／メタノール)により精製して、8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(102.8 mg, 0.278 mmol, 86%収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 366.2 [(M+H)+, C18H19F3N3O2として計算:計算値; 366.13]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.77分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.79分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.20分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 6.00, 9.40 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.28-3.28 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H).
【０１８９】
実施例16
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化９６】
0006276865.tif 000109
【化９７】
0006276865.tif 000110
パートA：2,4-ジクロロニコチン酸
2,4-ジクロロピリジン(7 g, 47.3 mmol)／THF(70 mL)溶液に、-78℃にて、2M LDA／THF溶液(28.4 mL, 56.8 mmol)を加え、30分間撹拌した。該反応混合液を過剰量のドライアイスでクエンチし、室温で30分間撹拌した。1.5N HClで中和した後、該反応混合液を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、食塩水(2x50 mL)および水(100 mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロニコチン酸(4.5 g, 23.44 mmol, 50%収率)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, 1H), 7.74 (d, 1H).
【０１９０】
【化９８】
0006276865.tif 000111
パートB：メチル 2,4-ジクロロニコチネート
0℃に冷却した2,4-ジクロロニコチン酸(500 mg, 2.60 mmol)／アセトニトリル(10 mL)溶液に、DBU(0.981 mL, 6.51 mmol)、次いでヨウ化メチル(0.814 mL, 13.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜(14時間)撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、水(1x5 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)により精製して、メチル 2,4-ジクロロニコチネート(260 mg, 1.262 mmol, 49%収率)を淡黄色の油状物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 206.1 [(M+H)+, C7H6Cl2NO2として計算:計算値; 205.97]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.85分. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
【０１９１】
【化９９】
0006276865.tif 000112
パートC：メチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(30 mL)および水(2 mL)中のメチル 2,4-ジクロロニコチネート(2 g, 9.71 mmol)、トリメチルボロキシン(1.462 g, 11.65 mmol)、Cs2CO3(6.33 g, 19.42 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.710 g, 0.971 mmol)の混合液を、窒素で5分間パージし、70℃で16時間加熱した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン 混合液)により精製して、メチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート(550 mg, 2.94 mmol, 31%収率)を赤色の油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.7 Hz , 1H), 3.98 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
【０１９２】
【化１００】
0006276865.tif 000113
パートD：メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチネート
DMA(15 mL)中のメチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート(4 g, 21.55 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(4.13 g, 23.71 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.813 g, 6.47 mmol)、Pd(OAc)2(0.484 g, 2.155 mmol)およびCs2CO3(14.04 g, 43.1 mmol)の混合液を、窒素で5分間パージし、100℃で終夜(14時間)加熱した。冷却後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。DMAを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(10 mL)で希釈した。有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)により精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチネート(1 g, 3.58 mmol, 17%収率)を赤色の油状物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 280.1 [(M+H)+, C14H12ClFNO2として計算:計算値; 280.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.80分.
【０１９３】
【化１０１】
0006276865.tif 000114
パートE：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸
MeOH(2 mL)および水(3 mL)中のメチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチネート(40 mg, 0.143 mmol)の溶液に、NaOH(11.44 mg, 0.286 mmol)を加え、該反応混合液を室温で14時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、1.5N HClで酸性化し、酢酸エチル(5 mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(2x10 mL)および水(10 mL)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(30 mg, 0.113 mmol, 79%収率)を茶色の固形物として得た。これを、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS, (ESI) m/z 266.1 [(M+H)+, C13H10ClFNO2として計算:計算値; 266.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.64分.
【０１９４】
【化１０２】
0006276865.tif 000115
パートF：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド
DCM(5 mL)およびDMF(0.2 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(180 mg, 0.678 mmol)の溶液に、0℃にて、塩化オキサリル(0.178 mL, 2.033 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、DCM(5 mL)で希釈し、メチルアミン塩酸塩(457 mg, 6.78 mmol)／DCM(5 mL)溶液で処理し、0℃まで冷却した。該混合液を室温でさらに1時間撹拌した。該溶液をDCM(20 mL)で抽出し、飽和NaHCO3(2x10 mL)および水(20 mL)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド(50 mg, 0.179 mmol, 27%収率)を茶色のガム状物質として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 279.2 [(M+H)+, C14H13ClFN2Oとして計算:計算値; 279.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.62分.
【０１９５】
【化１０３】
0006276865.tif 000116
パートG：8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
0℃に冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド(40 mg, 0.144 mmol)／THF(3 mL)溶液に、NaH(10.33 mg, 0.431 mmol)を加え、該反応混合液を4時間撹拌した。反応の完了後、該反応混合液を氷水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 0.116 mmol, 81%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 259.2 [(M+H)+, C14H12ClN2Oとして計算:計算値; 259.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.65分.
【０１９６】
【化１０４】
0006276865.tif 000117
パートH：(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(5 mL)中の8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(60 mg, 0.232 mmol)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(101 mg, 0.464 mmol)、Cs2CO3(113 mg, 0.348 mmol)、Pd(OAc)2(15.6 mg, 0.070 mmol)および2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(5.91 mg, 0.014 mmol)の混合液を、窒素で5分間パージし、100℃で終夜(14時間)加熱した。冷却後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(5 mL)に溶解させた。有機層を食塩水(2x10 mL)および水(20 mL)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(55 mg クルード)を粘着性の固形物として得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  LC/MS, (ESI) m/z 440.4 [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.89分.
【０１９７】
【化１０５】
0006276865.tif 000118
パートI：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(30 mg, 0.068 mmol)／MeOH(3 mL)溶液に、0℃にて、HCl(4N／1,4-ジオキサン, 3 mL, 12.00 mmol)を加えた。該溶液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解させた。有機層を飽和NaHCO3(2x10 mL)および水(20 mL)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、プレパラティブTLC(DCM-MeOH 混合液)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.021 mmol, 31%収率)を茶色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 340.2 [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.27分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.30 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR =8.97分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.26-1.56 (m, 6H).
【０１９８】
実施例17
(S)-4-アミノ-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１０６】
0006276865.tif 000119
【化１０７】
0006276865.tif 000120
パートA. tert-ブチル (4-クロロピリジン-2-イル)カルバメート
LHMDS(1M／THF, 17.11 mL, 17.11 mmol)／THF(5 mL)溶液に、-5℃にて、4-クロロピリジン-2-アミン(1 g, 7.78 mmol)／THF(5 mL)溶液を加え、該混合液を5分間撹拌した。この混合液にBoc2O(1.898 mL, 8.18 mmol)／THF(5 mL)溶液を加えた。該混合液を0℃で2時間撹拌し、NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチした。該溶液のpHを、1.5N HClを加えることによって6に調整し、酢酸エチル(3x15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、炭酸水素ナトリウム(15 mL)、水(15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, 石油エーテル グラジエント)により精製して、tert-ブチル (4-クロロピリジン-2-イル)カルバメート(1.435 g, 6.28 mmol, 81%収率)を得た。  1H NMR. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.00, 5.20 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
【０１９９】
【化１０８】
0006276865.tif 000121
パートB. tert-ブチル 4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバメート
-78℃に冷却したTHF(30 mL)中のtert-ブチル (4-クロロピリジン-2-イル)カルバメート(1.00 g, 4.37 mmol)の撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(2.55 M／ヘキサン, 4.1 mL, 10.06 mmol)を滴下した。添加の完了後、該溶液を-78℃で1時間撹拌した。DMF(1.591 mL, 20.55 mmol)を滴下し、得られた溶液を-78℃でさらに1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1x20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、中性アルミナクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル (4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバメート(530 mg, 2.06 mmol, 27%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9 H); LC/MS (ESI) m/e 255.2 [(M-H)-, C11H12ClN2O3として計算:計算値; 255.1]. LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.75分.
【０２００】
【化１０９】
0006276865.tif 000122
パートC. tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバメート
THF(50 mL)および水(8 mL)中のtert-ブチル (4-ブロモ-3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.332 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(57.9 mg, 0.332 mmol)および炭酸セシウム(216 mg, 0.664 mmol)の撹拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(19.19 mg, 0.017 mmol)を加え、該反応混合液を85℃まで終夜(14時間)加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1x25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバメート(60 mg, 0.17 mmol, 35%収率)を得た。  LC/MS (ESI) m/e 351.2 [(M+H)+, C17H17ClFN2O3として計算:計算値; 351.1]. LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.07分.
【０２０１】
【化１１０】
0006276865.tif 000123
パートD. 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7] ナフチリジン-6-イウムフルオリド
エタノール(10 mL)中のtert-ブチル (4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバメート(700 mg, 1.996 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、メチルアミン(8M／EtOH)(620 mg, 2.49 mL, 19.96 mmol)を加え、該反応液を室温で5時間撹拌した。出発物質の消費後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン(50 mL)で洗浄し、そのようにして得た固形物を減圧下で乾燥させてフッ化物塩の4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7] ナフチリジン-6-イウムフルオリド(900 mg, 1.69 mmol, 84%収率)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 344.2 [(M)+, C18H19ClN3O2として計算:計算値；344.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.90分.
【０２０２】
【化１１１】
0006276865.tif 000124
パートE. 8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4-イルカルバミン酸
DCM(10 mL)および水(10 mL)の混合液中の4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-6-イウムフルオリド(0.35 g, 0.65 mmol)およびNaOH(0.162 g, 4.06 mmol)の撹拌溶液に、KMnO4(0.642 g, 4.06 mmol)を室温にて少しずつ加え、該反応液を90℃まで1時間加熱した。該溶液を水(10 mL)で希釈し、DCM(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4-イル)カルバミン酸(305 mg, 0.422 mmol, 65%収率)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 304.1 [(M+H)+, C14H11ClN3O3として計算:計算値; 304.04]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.01分.
【０２０３】
【化１１２】
0006276865.tif 000125
パートF. 4-アミノ-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4-イル)カルバミン酸(300 mg, 0.415 mmol)／濃HCl(15 mL, 494 mmol)溶液を、90℃で2時間加熱した。該反応混合液のpHを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて8に調整し、DCM(2x30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブHPLC(0.1% TFA／MeOH)により精製して、4-アミノ-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 0.110 mmol, 27%収率)をモノTFA塩として得た。 LC/MS (ESI) m/e 260.0 [(M+H)+, C13H11ClN3Oとして計算:計算値; 260.05]；LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.18分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.24分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.31分; 400 MHz, 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 6.80, 7.20 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
【０２０４】
【化１１３】
0006276865.tif 000126
パートG. 8-クロロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
DMF(10 mL)中の4-アミノ-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 0.059 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、NaH(7.09 mg, 0.295 mmol)を加え、該反応液を5分間撹拌した。この混合液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.026 mL, 0.191 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。該反応液を、氷を加えることによってクエンチし、該反応混合液を酢酸エチル(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(29 mg, 0.044 mmol, 75%収率)を得た。  LC/MS (ESI) m/e 380.27 [(M+H)+, C21H19ClN3O2として計算:計算値; 380.11]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.86分.
【０２０５】
【化１１４】
0006276865.tif 000127
パートH. (S)-tert-ブチル 1-(4-(4-メトキシベンジルアミノ)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
該反応を、実施例2, パートDの通りに行って粗生成物を得て、それを(酢酸エチルおよびヘキサン)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、(S)-tert-ブチル (1-((4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.29 g, 0.422 mmol, 61%収率)を黄色の油状物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 561.5 [(M+H)+, C32H41N4O5として計算:計算値; 561.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.03分.
【０２０６】
【化１１５】
0006276865.tif 000128
パートI. (S)-4-アミノ-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
DCM(10 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.145 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、TFA(4 mL, 51.9 mmol)を滴下し、該反応液を45℃で12時間加熱した。反応の完了後、揮発性有機物質を減圧下でエバポレートし、得られた残留物をプレパラティブHPLC(移動相として、水/アセトニトリル中の0.1%TFA)により精製して、(S)-4-アミノ-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン（モノTFA塩）(16 mg, 0.046 mmol, 32%収率)をオフホワイトの固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 341.2 [(M+H)+, C19H25N4O2として計算:計算値; 341.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.08分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.02分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.40分; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.21-7.22 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 3.20, 10.80 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.40, 10.40 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 1H), 1.65-1.89 (m, 3H), 1.08 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 4.40 Hz, 3H).
【０２０７】
実施例18
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド
【化１１６】
0006276865.tif 000129
【化１１７】
0006276865.tif 000130
パートA. 4-クロロピリジン-2-アミン
アセトニトリル(600 mL)中の4-クロロピリジン-2-アミン(8 g, 62.2 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、N-ブロモスクシンイミド(11.08 g, 62.2 mmol)を少しずつ加え、該反応液を14時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物質を減圧下で濃縮して、5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-アミンを黄色の固形物(13 g, 99%)として得て、それをさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 LC/MS (ESI) m/e 207.0 [(M+H)+, C5H5BrClN2として計算:計算値; 206.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 0.8分.
【０２０８】
【化１１８】
0006276865.tif 000131
パートB. N-(5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
ピリジン(100 mL)中の5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-アミン(11.6 g, 55.9 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、アセチルクロリド(3.98 mL, 55.9 mmol)を加え、該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を冷水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物質を減圧下で濃縮して、N-(5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド(14.6 g, 55.9 mmol, 100%収率)を白色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 249 [(M+H)+, C7H7BrClN2Oとして計算:計算値; 248.9],  LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.64分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
【０２０９】
【化１１９】
0006276865.tif 000132
パートC. N-(4-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)アセトアミド
トルエン(50 mL)およびエタノール(8 mL)の混合液中のN-(5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド(7 g, 28.1 mmol)、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンとピリジンの錯体(1:1)(8.78 g, 36.5 mmol)、炭酸ナトリウム(5.95 g, 56.1 mmol)／水（7 mL）溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.973 g, 0.842 mmol)の撹拌溶液に、窒素ガスを5分間バブリングした。該反応混合液を85℃で14時間加熱した。完了後、該反応混合液をEtOAc(50 mL)で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。濾過物を水で希釈し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物質を減圧下で濃縮し、そのようにして得られた残留物をコンビフラッシュカラム（120 g, ヘキサン/酢酸エチルを用いる）により精製した。30% EtOAc／ヘキサンで溶出させた生成物および所要の画分を濃縮して、N-(4-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)アセトアミド(5.92 g, 27.7 mmol, 99%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 197.2 [(M+H)+, C9H10ClN2Oとして計算:計算値；197.04] LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.50分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.20, 17.60 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 0.80, 17.60 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 0.80, 11.40 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
【０２１０】
【化１２０】
0006276865.tif 000133
パートD. N-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド
1,4-ジオキサン(110 mL)および水(25 mL)の混合液中のN-(4-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)アセトアミド(6 g, 30.5 mmol)および2,6-ルチジン(7.11 mL, 61.0 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、四酸化オスミウム(2.5%／2-メチル-2-プロパノール, 9.58 mL, 30.5 mmol)を加えた後、過ヨウ素酸ナトリウム(19.58 g, 92 mmol)を加え、該反応液を4時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、EtOAc(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そのようにして得られた残留物を、コンビフラッシュカラム（120 g シリカカラム, 溶出液としてヘキサン/EtOAcを用いる）により精製した。目的の生成物を30% EtOAc／ヘキサンにて単離した。所要の画分を減圧下で濃縮して、N-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミドをオフホワイトの固形物(5.8 g, 28.1 mmol, 92%収率)として得た。 LC/MS (ESI) m/e 197.0 [(M)-, C8H6ClN2O2として計算:計算値; 197.04] LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.21分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
【０２１１】
【化１２１】
0006276865.tif 000134
パートE. N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド
水(8 mL)およびTHF(25 mL)の混合液中のN-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(3g, 15.11 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(2.63 g, 15.11 mmol)、炭酸セシウム(9.84 g, 30.2 mmol)の撹拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19.19 mg, 0.017 mmol)を加え、該反応液を85℃で終夜(14時間)加熱した。該反応混合液を水(25 mL)で希釈し、EtOAc(2x25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(25 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン/EtOAc)により精製して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミドをオフホワイトの固形物(2.8 g, 9.01 mmol, 60%収率)として得た。  LC/MS (ESI) m/e 291.0 [(M)-, C14H9ClFN2O2として計算:計算値; 291.0],  LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.69分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.84 (d, J =  Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.00, 10.00 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
【０２１２】
【化１２２】
0006276865.tif 000135
パートF. 2-アセトアミド-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-6-イウムフルオリド
ジクロロメタン(35 mL)中のN-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(0.39 g, 1.332 mmol)および4Åモレキュラーシーブ(50 mg)の撹拌溶液に、0℃にて、メチルアミン(8M／EtOH, 0.041 g, 0.166 mL, 1.332 mmol)を滴下し、該反応液を室温で終夜(12時間)撹拌した。該反応混合液をDCM(40 mL)で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)のベッドにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮して2-アセトアミド-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-6-イウムフルオリド(450 mg, 1.24 mmol, 93%収率)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  LC/MS (ESI) m/e 286.1 [(M)+, C15H13ClN3Oとして計算:計算値; 286.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.71分.
【０２１３】
【化１２３】
0006276865.tif 000136
パートG. N-(8-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド
THF(20 mL)およびMeOH(5 mL)の混合液中の2-アセトアミド-8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-6-イウムフルオリド(2.1 g, 2.47 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、NaBH4(0.199 g, 5.27 mmol)を3回に分けて加え、該反応液を室温で45分間撹拌した。揮発性有機物質を減圧下で除去し;飽和塩化アンモニウム溶液(30 mL)を加え、該溶液を酢酸エチル(2x30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、N-(8-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド(0.71 g, 2.29 mmol, 93%収率)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 288.2 [(M+H)+, C15H15ClN3Oとして計算:計算値；288.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC); tR = 1.87分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 12.76分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 13.07分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
【０２１４】
【化１２４】
0006276865.tif 000137
パートH. N-(8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド
DCM(20 mL)中のN-(8-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド(0.6 g, 1.199 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、マンガン酸バリウム(1.536 g, 5.99 mmol)を3回に分けて加え、該反応液を45℃で60時間加熱した。反応の完了後、該反応混合液をDCM(70 mL)で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)を通した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液としてDCM/MeOH)により精製して、N-(8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド(0.4 g, 1.071 mmol, 89%収率)をオフホワイトの固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 302.1 [(M+H)+, C15H13ClN3O2として計算:計算値; 302.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.88分；HPLC保持時間(メソッドA); tR = 8.82分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.99分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０２１５】
【化１２５】
0006276865.tif 000138
パートI. (S)-tert-ブチル 1-(2-アセトアミド-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
該反応を、実施例2, パートDの通りに行って、粗製(S)-tert-ブチル 1-(2-アセトアミド-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(160 mg, 0.33 mmol, LC/MSによると20.5%純粋)を茶色の油状物として得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 483.34 [(M+H)+, C26H35N4O5として計算:計算値; 483.25]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.13分.
【０２１６】
【化１２６】
0006276865.tif 000139
パートJ. (S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド
CH2Cl2(15 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(140 mg, 0.059 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、TFA(1.2 mL, 15.58 mmol)を加え、該反応混合液を室温で40分間撹拌した。反応の完了後、揮発性有機物質を減圧下でエバポレートし、残留物をプレパラティブHPLC(水/アセトニトリル中の0.1%TFA)により精製して、(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド(2 mg, 3.93 μmol, 6.6%収率)をモノTFA塩として得た。  LC/MS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C21H27N4O3として計算:計算値; 383.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.80分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.14分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.62分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 6.40, 10.80 Hz, 1H), 3.76-3.79 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.65-1.88 (m, 3H), 1.08 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 4.40 Hz, 3H).
【０２１７】
実施例19
(R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１２７】
0006276865.tif 000140
【化１２８】
0006276865.tif 000141
パートA. (R)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
表題の化合物を、パートHにおいて(R)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて実施例16に記載の通りに製造して、(R)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(620 mg, 0.564 mmol, 49%収率)を黄色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 440.3 [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.3].
【０２１８】
【化１２９】
0006276865.tif 000142
パートB. (R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
周囲温度の(R)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(102 mg, 0.232 mmol)／ジクロロメタン(1 mL)溶液をHCl(1.160 mL, 4.64 mmol)で処理し、1時間撹拌した。得られた混合液を油状物まで濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18 30x100mm 10 ミクロン; 水/メタノール/0.1%TFA グラジエント溶出)により精製した。生成物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび食塩水間に分配し、層を分離した。水性部分を酢酸エチルで2回以上抽出し、有機物質をプールして、食塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(11.5 mg, 0.033 mmol, 14%収率)を乳白色の油状物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 340.2 [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 13.02分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 13.05分；1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  8.68 - 8.63 (m, 2H), 8.58 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=5.8 Hz, 3H).
【０２１９】
実施例20
(R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１３０】
0006276865.tif 000143
【化１３１】
0006276865.tif 000144
パートA. (R)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(R)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(248 mg, 0.564 mmol)（実施例19, パートAに記載の通りに製造）、NCS(151 mg, 1.128 mmol)、およびアセトニトリル(5 mL)の混合液を90℃で1時間加熱した後、室温で終夜撹拌した。粗物質を減圧下で濃縮して、(R)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(15 mg, 0.032 mmol, 6% 粗収率)を得た。該混合液をさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS, (ESI) m/z 474.2 [(M+H)+, C25H33ClN3O4として計算:計算値; 474.2].
【０２２０】
【化１３２】
0006276865.tif 000145
パートB. (R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
周囲温度の(R)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(15 mg, 0.032 mmol)／ジクロロメタン(0.5 mL)溶液をHCl(4M／1,4-ジオキサン)(0.396 mL, 1.58 mmol)で処理し、1時間撹拌した。得られた混合液を濃縮し、残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18 30 x 100 mm 10 ミクロン; 水/アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム グラジエント溶出)により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮して、(R)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート オン(9.0 mg, 0.023 mmol, 73%収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 373.2 [(M+H)+, C20H25ClN3O2として計算:計算値; 373.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 14.21分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 14.30分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.70 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.18 (dd, J=8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (qd, J=6.9, 3.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.84 (dquin, J=13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０２２１】
実施例21
(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１３３】
0006276865.tif 000146
【化１３４】
0006276865.tif 000147
パートA：(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
表題の化合物を、パートHにおいて(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(0.287 g, 1.334 mmol)を用いて実施例16に記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(230 mg, 0.526 mmol, 59%収率)を無色の油状物として得た。LC/MS, (ESI) m/z 438.3 [(M+H)+, C25H32N3O4として計算:計算値; 438.2]；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.61 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.35 - 3.98 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.83 - 0.70 (m, 1H), 0.61 - 0.42 (m, 2H), 0.21 - 0.04 (m, 2H).
【０２２２】
【化１３５】
0006276865.tif 000148
パートB：(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
ジエチルエーテル(1 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.114 mmol)(パートHにおける(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(0.287 g, 1.334 mmol)を用いて実施例16に記載の通りに製造)の周囲温度の懸濁液を、HCl(4M／1,4-ジオキサン)(0.571 mL, 2.286 mmol)で処理し、1時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で、黄色の固形物まで濃縮した。該粗物質を逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18 30 x 100 mm 10ミクロン; 水/メタノール/TFA グラジエント溶出)により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。層を分離し、水性部分を酢酸エチルで2回以上抽出した。有機物質をプールし、食塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(9.0 mg, 0.025 mmol, 最終工程における22%収率)を白色の固形物として得た。LC/MS, (ESI) m/z 338.2 [(M+H)+, C20H24N3O2として計算:計算値; 338.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 13.05分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 13.88分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.65 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 0.87 - 0.74 (m, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 2H), 0.25 - 0.17 (m, 1H), 0.16 - 0.10 (m, 1H).
【０２２３】
実施例22
(S)-8-(2-アミノ-3-シクロブチルプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１３６】
0006276865.tif 000149
【化１３７】
0006276865.tif 000150
パートA：(S)-tert-ブチル (1-シクロブチル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
表題の化合物を、パートHにおいて(S)-tert-ブチル (1-シクロブチル-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(0.359 g, 1.566 mmol)を用いて実施例16に記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル (1-シクロブチル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(400 mg, 0.886 mmol, 85%収率)を無色の油状物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 452.3 [(M+H)+, C26H34N3O4として計算:計算値; 452.3]；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.62 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.59 (m, 7H), 1.47 (s, 9H).
【０２２４】
【化１３８】
0006276865.tif 000151
パートB：(S)-8-(2-アミノ-3-シクロブチルプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
ジエチルエーテル(1 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-シクロブチル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(70 mg, 0.155 mmol)の周囲温度の懸濁液を、HCl(4M／1,4-ジオキサン)(0.775 mL, 3.10 mmol)で処理し、1時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で黄色の固形物まで濃縮した。該粗物質を逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18 30 x 100 mm 10ミクロン; 水/メタノール/TFA グラジエント溶出)により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。層を分離し、水性部分を酢酸エチルで2回以上抽出した。有機物質をプールし、食塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-8-(2-アミノ-3-シクロブチルプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(17 mg, 0.046 mmol, 30%収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 352.3 [(M+H)+, C21H26N3O2として計算:計算値; 352.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 14.15分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 14.78分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.64 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (tdd, J=7.5, 5.5, 3.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.55 (m, 4H).
【０２２５】
実施例23
(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１３９】
0006276865.tif 000152
表題の化合物を、実施例20に記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(12.5 mg, 0.030 mmol, 最終工程において24%収率)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 372.2 [(M+H)+, C20H23ClN3O2として計算:計算値; 372.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 14.16分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 15.03分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.66 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.22 (dd, J=8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (qd, J=6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 1H), 0.67 - 0.45 (m, 2H), 0.25 - 0.18 (m, 1H), 0.17 - 0.10 (m, 1H).
【０２２６】
実施例24
(S)-8-(2-アミノ-3-シクロブチルプロポキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１４０】
0006276865.tif 000153
表題の化合物を、実施例20に記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-3-シクロブチルプロポキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10.5 mg, 0.027 mmol, 最終工程において24%収率)を無色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 386.2 [(M+H)+, C21H25ClN3O2として計算:計算値; 386.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 14.92分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 15.61分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.14 (dd, J=8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H).
【０２２７】
実施例25
(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１４１】
0006276865.tif 000154
【化１４２】
0006276865.tif 000155
パートA：(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-3-シクロプロピルプロパン-2-イル)カルバメート
アセトニトリル(5 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.229 mmol)（実施例21, パートAに記載の通りに製造）の混合液を90℃で1時間加熱して、均一なオレンジ色の溶液を得た。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水および酢酸エチル間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回以上抽出し、有機物質をプールし、食塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、固形物まで濃縮した。該固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン中の1%アンモニア)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-3-シクロプロピルプロパン-2-イル)カルバメート(53 mg, 0.103 mmol, 45%収率)を無色の油状物として得て、それを静置により固化させた。  LC/MS, (ESI) m/z 516.2, 518.2 Br パターン [(M+H)+, C25H31BrN3O4として計算:計算値; 516.2].
【０２２８】
【化１４３】
0006276865.tif 000156
パートB：(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-((4,6,9-トリメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-3-シクロプロピルプロパン-2-イル)カルバメート(51 mg, 0.099 mmol)、トリメチルボロキシン(0.015 mL, 0.109 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8.06 mg, 9.88 μmol)、炭酸セシウム(64.4 mg, 0.198 mmol)、1,4-ジオキサン(1 mL)、および水(0.33 mL)の周囲温度の混合液を、定格圧力（pressure rated）バイアルに入れ、窒素気流で10分間パージした。該バイアルを密封し、窒素下において75℃で12時間撹拌した。得られた混合液を室温まで冷却し、減圧濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび食塩水間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。有機物質をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン中に1%の2Mアンモニア)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-((4,6,9-トリメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(41 mg, 0.091 mmol, 92%収率)を無色の油状物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 452.3 [(M+H)+, C26H34N3O4として計算:計算値; 452.3]；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.59 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.04 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.86 - 0.70 (m, 1H), 0.60 - 0.44 (m, 2H), 0.21 - 0.00 (m, 2H).
【０２２９】
【化１４４】
0006276865.tif 000157
パートC：(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
周囲温度の(S)-tert-ブチル (1-シクロプロピル-3-((4,6,9-トリメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(41 mg, 0.091 mmol)／メタノール(0.5 mL)溶液を、HCl(4M／1,4-ジオキサン)(0.454 mL, 1.816 mmol)で処理し、1時間撹拌した。得られた混合液を減圧下において黄色の固形物まで濃縮した。該粗物質を逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18 30x100 mm 10ミクロン; 水/メタノール/TFA グラジエント溶出)により精製した。画分を含む生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水および酢酸エチル間に分配し、層を分離した。水性部分を酢酸エチルで2回以上抽出し、有機物質をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-8-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロポキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10.7 mg, 0.028 mmol, 93%収率)を無色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 352.2 [(M+H)+, C21H26N3O2として計算:計算値; 352.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 13.71分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 14.29分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.15 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.02 - 0.74 (m, 1H), 0.68 - 0.45 (m, 2H), 0.30 - 0.06 (m, 2H).
【０２３０】
実施例26
(S)-8-(2-アミノ-3-シクロブチルプロポキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１４５】
0006276865.tif 000158
表題の化合物を、(S)-tert-ブチル (1-シクロブチル-3-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート（実施例22, パートAに記載の通りに製造）から出発して、実施例25に記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-3-シクロブチルプロポキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(18 mg, 0.046 mmol, 最終工程について26%収率)を不澄明な（hazy）膜状物質として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 366.3 [(M+H)+, C22H28N3O2として計算:計算値; 366.2]; HPLC保持時間(メソッドC)：tR = 14.65分；HPLC保持時間(メソッドD)：tR = 15.04分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.62 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.05 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.59 (m, 6H).
【０２３１】
実施例27
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１４６】
0006276865.tif 000159
【化１４７】
0006276865.tif 000160
パートA：8-クロロ-9-ヨード-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1 g, 3.87 mmol)（実施例16, パートGに記載の通りに製造）／酢酸(30 mL)溶液に、H2SO4(0.021 mL, 0.387 mmol)および過ヨウ素酸(0.881 g, 3.87 mmol)を加えた。該溶液を80℃で20分間加熱した後、ヨウ素(0.294 g, 1.160 mmol)を加えた。該混合液を80℃でさらに3時間撹拌した。該溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。EtOAcを残留物に加え、層を、飽和NaHCO3水溶液、次いでH2Oで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、8-クロロ-9-ヨード-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.2 g, 3.12 mmol, 81% 粗収率)をオフホワイトの固形物として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 385.0 [(M+H)+, C14H11ClIN2Oとして計算:計算値; 385.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.09分.
【０２３２】
【化１４８】
0006276865.tif 000161
パートB：8-クロロ-4,6-ジメチル-9-ビニルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
トルエン(30 mL)および水(0.5 mL)中の8-クロロ-9-ヨード-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.2 g, 2.71 mmol)、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン ピリジン錯体(0.784 g, 3.26 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.157 g, 0.136 mmol)およびNa2CO3(0.575 g, 5.43 mmol)の溶液を、窒素でパージし、90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。EtOAc層を食塩水および水で洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてEtOAc-ヘキサンを用いる）により精製して、8-クロロ-4,6-ジメチル-9-ビニルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.6 g, 1.43 mmol, 68%収率))を茶色の粘着性の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 285.0 [(M+H)+, C16H14ClN2Oとして計算:計算値; 285.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 2.25分.
【０２３３】
【化１４９】
0006276865.tif 000162
パートC：8-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルバルデヒド
0℃に冷却した1,4-ジオキサン(30 mL)および水(30 mL)中の8-クロロ-4,6-ジメチル-9-ビニルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(600 mg, 2.107 mmol)、四酸化オスミウム(2-メチル-2-プロパノール中2.5%)(0.794 mL, 0.063 mmol)、および2,6-ジメチルピリジン(0.491 mL, 4.21 mmol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1803 mg, 8.43 mmol)を加えた。該混合液を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、茶色の固形物を得た。該固形物をヘキサン(3x20 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、8-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルバルデヒド(0.6 g, 2.107 mmol, 84%収率)を粘着性の茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 287.0 [(M+H)+, C15H12ClN2O2として計算:計算値; 287.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 2.03分.
【０２３４】
【化１５０】
0006276865.tif 000163
パートD：8-クロロ-9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
8-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルバルデヒド(600 mg, 1.779 mmol)／DCM(15 mL)溶液に、ビス-(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo-Fluor)(1.968 g, 8.89 mmol)を加えた。次いで、該混合液を40℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合液をDCMで希釈し、DCM層を、飽和NaHCO3水溶液、次いでH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてEtOAc-ヘキサンを用いる）により精製して、8-クロロ-9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.7 g, 1.519 mmol, 84%収率)をオフホワイトの固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 309.0 [(M+H)+, C15H12ClF2N2Oとして計算:計算値; 309.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 2.38分. 1H NMR  (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.68 - 8.74 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.00 - 7.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
【０２３５】
【化１５１】
0006276865.tif 000164
パートE：(S)-tert-ブチル (1-((9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(20 mL)中の8-クロロ-9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(700 mg, 1.519 mmol)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(660 mg, 3.04 mmol)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(387 mg, 0.912 mmol)、PdOAc2(34.1 mg, 0.152 mmol)およびCs2CO3(990 mg, 3.04 mmol)の溶液を、80℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。有機層を食塩水および水で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてEtOAc-ヘキサンを用いる）により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.6 g, 0.58 mmol, 54%収率)を茶色の粘着性の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 490.2 [(M+H)+, C26H34F2N3O4として計算:計算値; 490.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 2.72分.
【０２３６】
【化１５２】
0006276865.tif 000165
パートF：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(500 mg, 0.480 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、0℃にて、4N HCl／1,4-ジオキサン(20 mL, 80 mmol)を加えた。該溶液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、該混合液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、該EtOAc層を、飽和NaHCO3水溶液、次いでH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(60 mg, 0.149 mmol, 31%収率)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 390.2 [(M+H)+, C21H26F2N3O2として計算:計算値; 390.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.09分; HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 10.1分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.18分；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.07 - 7.41 (m, 2H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 3.78 - 3.89 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.74 - 1.88 (m, 2H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.04 (m, 6H).
【０２３７】
実施例28
tert-ブチル (2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
【化１５３】
0006276865.tif 000166
【化１５４】
0006276865.tif 000167
パートA. tert-ブチル (2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.15 g, 0.613 mmol)（実施例2, パートCに記載の通りに製造）およびtert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.284 g, 1.226 mmol)を、実施例2, パートDに記載の通りエーテル合成で処理して、tert-ブチル(2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.3 g, 28%収率)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.67分.
【０２３８】
【化１５５】
0006276865.tif 000168
パートB. 8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
tert-ブチル (2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例2, パートEに記載の通りさらにBocを脱保護して、8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 12%収率)をオフホワイトの固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 340.0 [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドG)：tR = 1.88分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.58 (qd, J=14.2, 5.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H). キラルHPLC (メソッド CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5ミクロン, 移動相CO2 (65%), 共溶媒 0.3% DEA／MeOH (35%), 背圧 101), キラルSFC 保持時間 tR1 = 5.44分; キラルSFC 保持時間 tR2 = 7.77分.
【０２３９】
実施例29
8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１５６】
0006276865.tif 000169
【化１５７】
0006276865.tif 000170
パートA. メチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(400 mL)および水(40 mL)の溶媒混合液中のメチル 2,4-ジクロロニコチネート(10.0 g, 48.5 mmol)の溶液に、トリメチルボロキシン(6.79 mL, 48.5 mmol)を加え、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.982 g, 2.427 mmol)および炭酸セシウム(31.6 g, 97 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴンで5分間脱気した。該反応混合液を8時間還流加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。該ベッドを酢酸エチルで洗い、濾液を合わせて、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよび石油エーテルのグラジエント)により精製して、メチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート (5.20 g, 28 mmol, 58%収率)を黄色の液状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 185.7 [(M+H)+, C8H8ClNO2として計算:計算値; 185.6]; LC/MS 保持時間 (メソッドG)：tR = 1.90分.
【０２４０】
【化１５８】
0006276865.tif 000171
パートB. メチル 4-ヨード-2-メチルニコチネート
メチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート(6.00 g, 32.3 mmol)／アセトニトリル(80 mL)溶液に、アセチルクロリド(3.45 mL, 48.5 mmol)、次いでヨウ化ナトリウム(48.5 g, 323 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃で16時間加熱した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートし、残留物を、飽和炭酸カリウム溶液を加えることによってpH6に調整した。生成物をジクロロメタン(250 mL)で抽出した。有機相を食塩水(2x100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してメチル 4-ヨード-2-メチルニコチネート(2.00 g, 7.22 mmol, 22% 粗収率)を無色の半固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 278.0 [(M+H)+, C8H9INO2として計算:計算値; 278.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.13分.
【０２４１】
【化１５９】
0006276865.tif 000172
パートC. メチル 4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチネート
マイクロ波容器において、メチル 4-ヨード-2-メチルニコチネート(1.00 g, 3.61 mmol)を、1,4-ジオキサン(18 mL)および水(2 mL)の混合液に、不活性雰囲気下において溶解させた。(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸(1.03 g, 4.33 mmol)およびNa2CO3(765 mg, 7.22 mmol)を該反応混合液に加え、5分間脱気した。Pd(Ph3P)4(83 mg, 0.072 mmol)を該反応混合液に加え、マイクロ波において110℃で90分間加熱した。該反応混合液を水(150 mL)で希釈し、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機相を食塩水(2x100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルおよび石油エーテルのグラジエント)により精製して、メチル 4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチネート(540 mg, 1.58 mmol, 44%収率)を黄色の液状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 344.0 [(M+2H)+, C14H12BrF2NO2として計算:計算値; 344.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.48分.
【０２４２】
【化１６０】
0006276865.tif 000173
パートD. 4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸
メチル 4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチネート(800 mg, 2.34 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、NaOH(935 mg, 23.38 mmol)／水(10 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を減圧下でエバポレートし、得られた残留物を、1.5N HCl溶液を加えることによりpH〜3に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、層を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(700 mg, 2.133 mmol, 91% 粗収率)をオフホワイトの固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 330.0 [(M+2H)+, C13H10BrF2NO2として計算:計算値; 330.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.34分.
【０２４３】
【化１６１】
0006276865.tif 000174
パートE. 4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド
4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(700 mg, 2.13 mmol)／ジクロロメタン(20 mL)溶液に、0℃にて、塩化オキサリル(0.56 mL, 6.40 mmol)を滴下し、次いでDMF(0.03 mL, 0.43 mmol)を加えた。該反応混合液を45℃まで4時間加熱した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした。残留物をジクロロメタン(50 mL)に0℃にて溶解させ、そこにメチルアミン塩酸塩(1.56 g, 23.08 mmol)を加えた後、トリエチルアミン(4.83 mL, 34.6 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、ジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド(600 mg, 1.76 mmol, 76% 粗収率)を黄色の半固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 343.0 [(M+2H)+, C14H13BrF2N2Oとして計算:計算値；343.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.61分.
【０２４４】
【化１６２】
0006276865.tif 000175
パートF. 8-ブロモ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド(600 mg, 1.76 mmol)／テトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、0℃にて、NaH(176 mg, 4.40 mmol)を加え、該反応混合液を徐々に室温まで昇温させた。該反応混合液を室温で15時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-ブロモ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(400 mg, 1.24 mmol, 71%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 322.8 [(M+2H)+, C14H12BrFN2Oとして計算:計算値; 322.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドG)：tR = 2.21分.
【０２４５】
【化１６３】
0006276865.tif 000176
パートG. tert-ブチル (1-((7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(10 mL)中の8-ブロモ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(350 mg, 1.090 mmol)およびtert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(504 mg, 2.180 mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(355 mg, 1.09 mmol)および2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(28 mg, 0.065 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴンで5分間脱気し、次いで酢酸パラジウム(7.34 mg, 0.033 mmol)をそこに加えた。該反応混合液を100℃まで18時間加熱した。その後、それを珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、濾液をエバポレートして、tert-ブチル (1-((7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメートを得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 472.2 [(M+H)+, C26H35FN3O4として計算:計算値；472.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.17分.
【０２４６】
【化１６４】
0006276865.tif 000177
パートH. 8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
tert-ブチル (1-((7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(200 mg, 0.424 mmol)／MeOH(6 mL)溶液に、0℃にて、4M HCl／1,4-ジオキサン(3 mL, 99.0 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃で2時間撹拌した。2時間後、該反応混合液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10 mg, 0.024 mmol, 6%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 372.0 [(M+H)+, C21H27FN3O2として計算:計算値；372.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドG)：tR = 1.99分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.37分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.72分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.58 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J =  9.2 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.88 (d, J =  9.2 Hz, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.05 (m, 6 H).
【０２４７】
実施例30 & 実施例31
8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(1-ヒドロキシエチル)-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１６５】
0006276865.tif 000178
【化１６６】
0006276865.tif 000179
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ 5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(実施例16, パートHに記載の通りに製造)を、実施例3, パートAに記載された条件に従ってブロム化して、(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ 5,6ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(1.6 g, 2.62 mmol, 77%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 518.2 [(M)+, CH33BrN3O4として計算:計算値; 518.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.46分.
【０２４８】
【化１６７】
0006276865.tif 000180
パートB. (S)-tert-ブチル (1-((9-(1-エトキシビニル)-4,6 ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(500 mg, 0.964 mmol)／1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(697 mg, 1.929 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(88 mg, 0.096 mmol)およびDPPF(53.5 mg, 0.096 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃で12時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((9-(1-エトキシビニル)-4,6 ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.3 g, 0.33 mmol, 34% 粗収率)を茶色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 510.2 [(M+H)+, C29H40N3O5として計算:計算値; 510.3]；LC/MS 保持時間 (メソッド= C)：tR = 2.60分.
【０２４９】
【化１６８】
0006276865.tif 000181
パートC. (S)-9-アセチル-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-(1-エトキシビニル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(200 mg, 0.392 mmol)を、塩酸／1,4-ジオキサン(981 μL, 3.92 mmol)で0℃にて処理した。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートした。該粗物質を10% NaHCO3水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して(S)-9-アセチル-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン (0.11 g, 0.164 mmol, 42%収率)を茶色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 382.2 [(M+H)+, C22H28N3O3として計算:計算値; 382.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.78分.
【０２５０】
【化１６９】
0006276865.tif 000182
パートD. 8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(1-ヒドロキシエチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-9-アセチル-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.257 mmol)／エタノール(2 mL)溶液に、NaBH4(97 mg, 2.57 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。次いで、それをNH4Clでクエンチし、水で希釈し酢酸エチルに抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(1-ヒドロキシエチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.03 g, 27%収率)を淡黄色の半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)+, C22H30N3O3として計算:計算値; 384.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.73分.
96533-072 - キラル分離を行って、ジアステレオマーをオフホワイトの固形物として得た。ジアステレオマー-1は保持時間(HPLC Column：(250X30X5μ) 移動相A：0.2% DEA ヘキサン; 移動相B:エタノール)：tR = 21.9分にて溶出した。
96533-072-11 - 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)： ppm 1.01 - 1.07 (m, 6H), 1.55 (d, J=6.46 Hz, 4H), 1.58 - 1.68 (m, 1H), 1.83 - 1.92 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.35 (d, J=1.69 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.13 - 4.19 (m, 1H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 5.32 (d, J=6.46 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.84 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.77 Hz, 1H).
ジアステレオマー-2は保持時間(HPLC カラム：(250X30X5μ) 移動相A：0.2% DEA ヘキサン; 移動相B:エタノール) tR = 24.9分にて溶出した。
96533-072-12 - 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)：ppm 1.03 (t, J=6.84 Hz, 6H), 1.43 - 1.58 (m, 5H), 1.88 (dt, J=13.73, 6.97 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.35 (d, J=1.69 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 4.21 - 4.29 (m, 1H), 5.31 (d, J=6.40 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.84 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.77 Hz, 1H).
【０２５１】
実施例32
8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１７０】
0006276865.tif 000183
【化１７１】
0006276865.tif 000184
パートA. tert-ブチル(1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.15 g, 0.580 mmol（実施例16, パートGに記載の通りに製造)およびtert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.161 g, 0.696 mmol)を、実施例16, パートHに記載の通り、Buchwaldカップリングで処理して、tert-ブチル(1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.22 g, 0.199 mmol, 34% 粗収率)を得た。粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, C26H36N3O4として計算:計算値; 454.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.93分.
【０２５２】
【化１７２】
0006276865.tif 000185
パートB. 8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7] ナフチリジン-5(6H)-オン
tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.22 g, 0.199 mmol)を、実施例2, パートEに記載の方法を用いてBoc基を脱保護して、8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.022 mmol, 11%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 354.2 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.57分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.67分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.46分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm δ 8.54 (s, 1H), 8.34-8.36 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.11-4.17 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.70 - 1.98 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H), 1.45 (s, 3H),1.02 - 1.08 (m, 6H).
【０２５３】
実施例33
8-(((2S,3S)-3-アミノ-5-メチルヘキサン-2-イル)オキシ)-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１７３】
0006276865.tif 000186
パートA. (S)-tert-ブチル (4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(2 g, 9.20 mmol)／DCM(30 mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(5.86 g, 13.81 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をNaHCO3でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメートを無色の油状物(1.4 g, 6.50 mmol, 71% 粗収率)として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 0.8-0.96 (m, 6H), 1.31-1.49 (m, 11H), 1.57-1.66 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H). 7.27 (d, 1H), 9.43 (s, 1H).
【０２５４】
【化１７４】
0006276865.tif 000187
パートB. tert-ブチル ((3S)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート(1.3 g, 6.04 mmol)／ジエチルエーテル(50 mL)溶液を-78℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド(1.4 M／ジエチルエーテル)(8.63 mL, 12.08 mmol)で処理した。該スラリーを0℃で1時間撹拌した後、室温でさらに1時間撹拌した。該反応混合液をNH4Clでクエンチした。該反応混合液をジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物, tert-ブチル ((3S)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル)カルバメート(1 g, 4.32 mmol, 72% 粗収率)を無色の油状物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 0.78-0.93 (m, 6H), 0.98 (d, 3H), 1.11-1.41 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.45-1.64 (m, 1H), 3.30-3.63 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 6.19 (d, 1H).
【０２５５】
【化１７５】
0006276865.tif 000188
パートC. tert-ブチル ((3S)-2-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5-メチルヘキサン-3-イル)カルバメート
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.05 g, 0.193 mol)、tert-ブチル ((3S)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル)カルバメート(0.067 g, 0.290 mmol)、Cs2CO3(0.315 g, 0.966 mol)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(8.21 mg, 0.019 mol)およびPd(OAc)2(2.60 mg, 0.012 mol)の混合物をトルエン(2 mL)に溶解させ、90℃で終夜加熱した。冷却後、該反応混合液を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル((3S)-2-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5-メチルヘキサン-3-イル)カルバメート(70 mg, 0.154 mmol, 80% 粗収率)を茶色の固形物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, C26H36N3O4として計算:計算値; 454.3 ]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.91分.
【０２５６】
【化１７６】
0006276865.tif 000189
パートD. 8-(((3S)-3-アミノ-5-メチルヘキサン-2-イル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
tert-ブチル ((3S)-2-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5-メチルヘキサン-3-イル)カルバメート(0.16 g, 0.353 mmol)を、Boc基を脱保護(実施例2, パートEに記載の方法)して、ジアステレオマー混合物 8-(((3S)-3-アミノ-5-メチルヘキサン-2-イル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(17 mg, 0.017 mmol, 5%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 354.2 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.56分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.40分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.36分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)  8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.68 (quin, J=5.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.88 - 1.50 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０２５７】
実施例34
8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１７７】
0006276865.tif 000190
【化１７８】
0006276865.tif 000191
パートA. 9-ブロモ-8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.2 g, 0.773 mmol)／アセトニトリル(4 mL)溶液に、-30℃にて、トリフルオロ酢酸(0.089 mL, 1.160 mmol)および1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(0.151 g, 0.850 mmol)を加えた。該混合液を80℃まで終夜加熱した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルおよび過剰量の10% NaHCO3水溶液で希釈した。酢酸エチル層を濃縮した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製して、9-ブロモ-8-クロロ-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(120 mg, 0.351 mmol, 45%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 337.0 [(M+H)+, C14H11BrClN2Oとして計算:計算値; 337.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.55分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 3.11 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
【０２５８】
【化１７９】
0006276865.tif 000192
パートB. 8-クロロ-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
9-ブロモ-8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.05 g, 0.148 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.031 g, 0.163 mmol)、L-プロリン(0.020 g, 0.178 mmol)、ナトリウムメトキシド(0.040 g, 0.741 mmol)およびK2CO3(0.041 g,0.296 mmol)の混合物を、DMSO(1.5 mL)中で撹拌した。該混合液を80℃まで16時間加熱した。冷却後、粗反応混合液をメタノールで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、減圧下で濃縮して、8-クロロ-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンを茶色の固形物(40 mg)として得た。 LC/MS (ESI) m/e 289.0 [(M)+, C15H14ClN2O2として計算:計算値; 289.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.89分.
【０２５９】
【化１８０】
0006276865.tif 000193
パートC. tert-ブチル(1-((9-メトキシ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.04 g, 0.139 mmol)を、tert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.048 g, 0.208 mmol)とのBuchwaldカップリング(実施例16, パートH)で処理して、tert-ブチル(1-((9-メトキシ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8- イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメートを白色の固形物(15 mg, 0.029 mmol, 21%収率)として得た。 LC/MS (ESI) m/e 484.2 [(M+H)+, C27H38N3O5として計算:計算値; 484.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.42分.
【０２６０】
【化１８１】
0006276865.tif 000194
パートD. 8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-9-メトキシ-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
tert-ブチル (1-((9-メトキシ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.015 g, 0.031 mmol)を、実施例2, パートEの通りにBoc基を脱保護して、8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-9-メトキシ-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.02 mmol, 63%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, C22H30N3O3として計算:計算値; 384.5]；LC/MS 保持時間 (メソッドC), tR = 6.57分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)  8.63 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.02 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.39 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０２６１】
実施例35
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１８２】
0006276865.tif 000195
【化１８３】
0006276865.tif 000196
パートA. (S)-2-(1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.4 g, 5.41 mmol)および(S)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(4.01 g, 16.23 mmol)を、実施例16, パートHに記載の通りにBuchwaldカップリングで処理して、(S)-2-(1-((4,6-ジメチル-5-オキソ 5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを黄色の固形物(1.4 g, 2.62 mmol, 49%収率)として得た。 LC/MS (ESI) m/e 470.2 [(M+H)+, C28H28N3O4として計算:計算値; 470.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.05分.
【０２６２】
【化１８４】
0006276865.tif 000197
パートB. (S)-2-(1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
(S)-2-(1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(1g, 1.917 mmol)／アセトニトリル(20 mL)溶液に、NBS(0.341 g, 1.917 mmol)を加え、該溶液を80℃まで終夜加熱して、(S)-2-(1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2 g, 1.69 mmol, 88% 粗収率)を茶色の固形物として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに次工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 548.0 [(M+H)+, C28H27BrN3O4として計算:計算値; 548.1；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.76分.
【０２６３】
【化１８５】
0006276865.tif 000198
パートC. (S)-2-(1-((9-(1-エトキシビニル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
1,4-ジオキサン(5 mL)中の(S)-2-(1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg, 0.182 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(132 mg, 0.365 mmol)、DPPF(20.22 mg, 0.036 mmol)およびPd2(dba)3(16.70 mg, 0.018 mmol)の溶液を、窒素で5分間パージし、次いで100℃で終夜加熱した。周囲温度まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。有機物質を濾過し、H2O、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-2-(1-((9-(1-エトキシビニル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.15 g, 0.131 mmol, 72% 粗収率)を黒色の粘着性の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 540.3 [(M+H)+, C32H34N3O5として計算:計算値; 540.2；LC/MS 保持時間 (メソッドG)：tR = 1.21分.
【０２６４】
【化１８６】
0006276865.tif 000199
パートD. (S)-2-(1-((9-アセチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
(S)-2-(1-((9-(1-エトキシビニル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(150 mg, 0.278 mmol)を、酸加水分解で処理して、(S)-2-(1-((9-アセチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.1 g, 0.14 mmol, 51%収率)を茶色の固形物として得た。該粗物質を、さらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 512.1 [(M+H)+, C30H30N3O5として計算:計算値; 512.2；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.89分.
【０２６５】
【化１８７】
0006276865.tif 000200
パートE. (S)-2-(1-((9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
(S)-2-(1-((9-アセチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(220 mg, 0.430 mmol)／THF(6 mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(1.4 M／ジエチルエーテル)(0.922 mL, 1.290 mmol)を-10℃にて加え、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水で慎重にクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-2-(1-((9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.2 g, 0.152 mmol, 35%収率)を茶色の粘着性の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/e 528.2 [(M+H)+, C31H34N3O5として計算:計算値; 528.2；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.89分.
【０２６６】
【化１８８】
0006276865.tif 000201
パートF. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-2-(1-((9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(200 mg, 0.152 mmol)／エタノール(5 mL)溶液に、ヒドラジン(4.76 μl, 0.152 mmol)を室温で加えた後、該混合液を60℃まで4時間加熱した。該反応混合液を濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンを白色の固形物(9 mg, 0.021 mmol, 14%収率)として得た。 LC/MS (ESI) m/e 398.0 [(M+H)+, C23H32N3O3として計算:計算値; 398.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドG)：tR = 1.99分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.63分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.79分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 0.94 - 1.10 (m, 6H), 1.25 - 1.37 (m, 1H), 1.49 - 1.78(m, 7H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 2.96 - 3.19 (m, 2H), 3.56 - 3.65 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.16 - 4.29 (m, 1H), 4.34 - 4.49 (m, 1H), 7.01 - 7.15 (m, 1H), 8.10 - 8.22 (m, 1H), 8.51 - 8.64 (m, 2H).
【０２６７】
実施例36
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-エチル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１８９】
0006276865.tif 000202
【化１９０】
0006276865.tif 000203
パートA：(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(10 mL)、水(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)の溶媒混合液中の(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(300 mg, 0.579 mmol)（実施例3, パートAに記載の通りに製造）の溶液に、炭酸ナトリウム(184 mg, 1.736 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(33.4 mg, 0.029 mmol)および2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンとピリジン(1:1)(167 mg, 0.694 mmol)を加えた。該反応混合液を30分間脱気した。次いで、該反応混合液を90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)（EtOAcで溶出）により濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcおよび水に溶解させた。該溶液を酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(300 mg, 0.110 mmol, 19%収率)を淡黄色の半固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 466.5 [(M+H)+, C27H36N3O4として計算:計算値; 466.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.18分.
【０２６８】
【化１９１】
0006276865.tif 000204
パートB：(S)-tert-ブチル (1-((9-エチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.107 mmol)／MeOH(3 mL)溶液を窒素で5分間脱気した後、パラジウム炭素(1.143 mg, 10.74 μmol)を加えた。該反応混合液を水素のバルーン下において16時間撹拌した。次いで、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブTLC(2% MeOH／MDC)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-エチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(31 mg, 0.058 mmol, 54%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 468.5 [(M+H)+, C27H38N3O4として計算:計算値; 468.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.31分.
【０２６９】
【化１９２】
0006276865.tif 000205
パートC：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-エチル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(4 mg, 10.62 μmoles, 33%収率)を淡黄色のガム状物質として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 368.4 [(M+H)+, C22H30N3O2として計算:計算値; 368.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 2.18分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.87分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.53分.1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.51 (d, J=5.60 Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.13 (d, J=5.60 Hz,1H) 6.97 (s, 1H) 4.17-4.20(m, 1H) 4.04 - 4.04 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.31 - 3.38 (m, 1H) 3.06(s, 3H) 2.80 - 2.82 (m, 2H) 1.81- 1.89 (m, 1H) 1.53-1.58 (m, 1H)  1.45- 1.50 (m, 1H) 1.27 -1.31 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H).
【０２７０】
実施例37(エナンチオマー1)および実施例38(エナンチオマー2)
(R)-8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンおよび(S)-8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１９３】
0006276865.tif 000206
実施例32で製造した8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンの分離をキラルHPLC(メソッド：共溶媒：0.3% DEA／メタノール, カラム：Chiralpak AD H (250 x 21) mm 5u)により行って、2つのエナンチオマーを得た。各エナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
エナンチオマー-1：LC/MS (ESI) m/e 354.2 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.57分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.67分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.46分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm δ 8.54 (s, 1H), 8.34-8.36 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.11-4.17 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.70 - 1.98 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H), 1.45 (s, 3H),1.02 - 1.08 (m, 6H); キラルHPLC 保持時間, tR = 9.36分
エナンチオマー-2：LC/MS (ESI) m/e 354.2 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.57分. HPLC (メソッドB) 保持時間 (メソッドA)：tR = 8.67分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.46分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm δ 8.54 (s, 1H), 8.34-8.36 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.11-4.17 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.70 - 1.98 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H), 1.45 (s, 3H),1.02 - 1.08 (m, 6H); キラルHPLC (メソッドB) 保持時間：tR = 10.68分.
【０２７１】
実施例39
(S)-8-((2-(ジメチルアミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１９４】
0006276865.tif 000207
ギ酸(0.035 mL, 0.922 mmol)中の(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.06 g, 0.184 mmol)(実施例2, パートEに記載の合成)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(0.025 mL, 0.922 mmol)を周囲温度にて加えた。次いで、反応混合液を16時間還流加熱した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を50 mLの水で希釈し、80 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10 mM NH4OAc)により精製して、(S)-8-((2-(ジメチルアミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.021 mmol, 11%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.5]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.85分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.02分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.19分 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.01 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 3.15-3.16 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
【０２７２】
実施例40
(S)-8-((2-(ジメチルアミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１９５】
0006276865.tif 000208
ギ酸(0.011 mL, 0.295 mmol)中の(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.1 g, 0.295 mmol)(実施例16, パートIに記載の合成)のスラリーに、ホルムアルデヒド(8.12 μL, 0.295 mmol)を室温で加えた。該反応混合液を、密閉管中で100℃まで16時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液を減圧下で濃縮した。次いで、残留物を水(50 mL)およびジクロロメタン(80 mL)間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(10mM 酢酸アンモニウム/AcCN)により精製して、(S)-8-((2-(ジメチルアミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 0.078 mmol, 26%収率)を白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, C22H30N3O2として計算:計算値; 368.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.86分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.98分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.44分.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm δ 1.01 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 1.61-1.95 (m, 3H), 2.66-2.69 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.37 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 8.10 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.60 Hz, 1H).
【０２７３】
実施例41
8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6 -ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１９６】
0006276865.tif 000209
アセトニトリル(5 mL)中の8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(実施例32, パートBで製造)(0.08 g, 0.226 mmol)の撹拌溶液に、NCS(0.030 g, 0.226 mmol))を室温で加え、該反応混合液を2時間撹拌した。次いで、該混合液を乾固するまでエバポレートした。残留物を逆相HPLC(水/AcCN中の0.1%TFA)により精製して、8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(12 mg, 0.030 mmol, 13%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 388.0 [(M+H)+, C21H27ClN3O2として計算:計算値; 388.2]  LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.13分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.97分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.16分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.99-1.02 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 4.04 (q, J = 23.20 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.00 Hz, 1H).
【０２７４】
実施例42
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化１９７】
0006276865.tif 000210
【化１９８】
0006276865.tif 000211
パートA. 8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン 3-オキシド
0℃に冷却したDCM(20 mL)中の8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.0 g, 4.09 mmol)（実施例2, パートCに記載の通りに製造）の撹拌溶液に、m-CPBA(1.763 g, 10.22 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を周囲温度まで昇温させ、4時間撹拌した。その後、反応混合液をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄した。その後、有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン 3-オキシド(1.0 g, 3.84 mmol, 94 % 粗収率)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 261.0, [(M+H)+, C13H10ClN2O2として計算:計算値; 261.0]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.65分.
【０２７５】
【化１９９】
0006276865.tif 000212
パートB. 4,8-ジクロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
POCl3(3.58 mL, 38.4 mmol)中の8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン 3-オキシド(0.5 g, 1.918 mmol)の撹拌溶液を、6時間還流加熱した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン(100 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200 mL)間に分配した。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で再び洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4,8-ジクロロ-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.3 g, 1.075 mmol, 56% 粗収率)を得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 280.8, [(M+2H)+, C13H9Cl2N2Oとして計算:計算値; 280.8]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.06分.
【０２７６】
【化２００】
0006276865.tif 000213
パートC. 8-クロロ-4-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4,8-ジクロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.0 g, 3.58 mmol)／MeOH(1 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.806 mL, 3.58 mmol)を加えた。得られた混合液を、マイクロ波において80℃で25分間加熱した。その後、該反応混合液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、8-クロロ-4-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.4 g, 1.391 mmol, 39% 粗収率)を茶色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 274.8 [(M+H)+, C14H12ClN2O2として計算:計算値; 275.0]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.06分.
【０２７７】
【化２０１】
0006276865.tif 000214
パートD. (S)-tert-ブチル (1-((4-メトキシ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の生成物(0.1 g, 0.135 mmol, 62%収率)を半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 456.0, [(M+H)+, C25H34N3O5として計算:計算値; 456.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.26分.
【０２７８】
【化２０２】
0006276865.tif 000215
パートE. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-メトキシ-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(10 mg, 0.027 mmol, 20%収率)をガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 356.0, [(M+H)+, C20H26N3O3として計算:計算値; 356.4]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.83分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.48分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.61分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (dd, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.45 (td, J=7.7, 6.3 Hz, 2H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０２７９】
実施例43
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２０３】
0006276865.tif 000216
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.4 g, 0.714 mmol)（実施例19, パートBに記載の通りに製造）を、実施例41に記載の通り、NCSを用いて塩素化して、(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.3 g, 0.437 mmol, 61%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 460.2 [(M+H)+, C24H31ClN3O4として計算:計算値; 460.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC) tR = 2.17分.
【０２８０】
【化２０４】
0006276865.tif 000217
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例2, パートEに記載の通りBocを脱保護して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.1 g, 0.27 mmol, 72%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, C19H23ClN3O2として計算:計算値; 360.1]; HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.94分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.4分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 9.43 (d, J=0.50 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 - 8.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.23 - 4.27 (m, 1H), 4.02 - 4.08 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.42 - 1.58 (m, 2H), 1.03 (dd, J=8.66, 6.65 Hz, 6H).
【０２８１】
実施例44
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２０５】
0006276865.tif 000218
【化２０６】
0006276865.tif 000219
パートA. 8-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
無水DMF(5 mL)中の8-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(80 mg, 0.347 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において、炭酸エチル(122 mg, 1.387 mmol)、K2CO3(96 mg, 0.694 mmol)、および18-クラウン-6(18.31 mg, 0.069 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃まで12時間加熱した。該反応混合液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20 mL)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(80 mg, 0.291 mmol, 84% 粗収率)を得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 275.0 [(M+H)+, C14H12ClN2O2として計算:計算値; 275.1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ  9.55 (s, 1H), 8.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.0 Hz, 2H).
【０２８２】
【化２０７】
0006276865.tif 000220
パートB. (S)-tert-ブチル (1-((6-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル (1-((6-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(60 mg, 0.132 mmol, 45%収率)を白色の油状物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 456.2, [(M+H)+, C25H34N3O5として計算:計算値; 456.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.81分.
【化２０８】
0006276865.tif 000221
パートC. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(6 mg, 0.015 mmol, 12%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 356.2, [(M+H)+, C20H26N3O3として計算:計算値; 356.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.59分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.66分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.99分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ  9.50 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.34 (dd, J=10.0, 3.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 6H).
【０２８３】
実施例45
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２０９】
0006276865.tif 000222
【化２１０】
0006276865.tif 000223
パートA. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド
無水DMF(2 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(300 mg, 1.192 mmol)（実施例2, パートAに記載の通りに製造）の撹拌溶液に、窒素下において、HOBT(365 mg, 2.384 mmol)、DIEA(0.927 mL, 4.77 mmol)およびEDC(343 mg, 1.788 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃まで冷却し、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(236 mg, 2.384 mmol)を滴下し、室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド(200 mg, 0.601 mmol, 50% 粗収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 333.2, [(M+H)+, C14H10ClF4N2Oとして計算:計算値; 333.0]；LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.66分.
【０２８４】
【化２１１】
0006276865.tif 000224
パートB. 8-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートCに記載の通りに製造して、8-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(150 mg, 0.480 mmol, 80%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 313.1, [(M+H)+, C14H9ClF3N2Oとして計算:計算値; 313.0]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.95分.
【０２８５】
【化２１２】
0006276865.tif 000225
パートC. (S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.203 mmol, 42%収率)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 494.5, [(M+H)+, C25H31F3N3O4として計算:計算値; 494.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.17分.
【０２８６】
【化２１３】
0006276865.tif 000226
パートD. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)- 6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(25 mg, 0.061 mmol, 30%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 394.2, [(M+H)+, C20H23F3N3O2として計算:計算値; 394.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.78分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.26分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.60分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ  9.49 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 2H), 4.21 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.92-1.80 (quin, J=6.8, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０２８７】
実施例46
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-エチル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２１４】
0006276865.tif 000227
【化２１５】
0006276865.tif 000228
パートA. (S)-tert ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(1 mL)、水(0.1 mL)、およびエタノール(0.3 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.250 g, 0.496 mmol)(実施例3, パートBに記載の通りに製造)、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン ピリジン錯体(0.239 g, 0.991 mmol)、Na2CO3(0.158 g, 1.487 mmol)およびPd(PPh3)4(0.029 g, 0.025 mmol)の混合液を、窒素ガスでパージし、90℃で16時間加熱した。冷却後、該反応混合液を、水(10 mL)を含む分液漏斗に移し、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(60% 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル(4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.150 g, 0.166 mmol, 34%収率)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 452.4, [(M+H)+, C26H34N3O4として計算:計算値; 452.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.95分.
【０２８８】
【化２１６】
0006276865.tif 000229
パートB. (S)-tert-ブチル (1-((9-
エチル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン 2-イル)カルバメート
MeOH(3 mL)および酢酸エチル(3 mL)中の(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.15 g, 0.332 mmol)およびパラジウム炭素(0.075 g, 0.070 mmol)の混合液を、水素ガスのバルーン下において室温で24時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブTLC(60% 酢酸エチルおよび石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-エチル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン 2-イル)カルバメート(0.11 g, 0.133 mmol, 40%収率)を黄色の半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 454.4, [(M+H)+, C26H36N3O4として計算:計算値; 454.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.96分.
【０２８９】
【化２１７】
0006276865.tif 000230
パートC. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-エチル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(55 mg, 0.155 mmol, 64%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 354.2, [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.94分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.76分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.19分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ  9.52 (s, 1H), 8.81 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.63 - 1.81 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.05 (m, 6H).
【０２９０】
実施例47
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-イソプロピル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２１８】
0006276865.tif 000231
【化２１９】
0006276865.tif 000232
パートA. (S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-9-(プロパ-1-エン-2-
イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
実施例46, パートAおよびBに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-9-(プロパ-1-エン-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.215 mmol, 90%収率)を固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 466.4, [(M+H)+, C27H36N3O4として計算:計算値; 466.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.22分.
【０２９１】
【化２２０】
0006276865.tif 000233
パートB.(S)-tert-ブチル (1-((9-イソプロピル-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
MeOH(3 mL)および酢酸エチル(3 mL)中の(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-9-(プロパ-1-エン-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.1 g, 0.215 mmol)およびパラジウム炭素(0.07 g, 0.066 mmol)の混合液を、水素ガスのバルーン下において室温で24時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((9-イソプロピル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.04 g, 2.464 mmol, 1%収率)を茶色の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 468.4, [(M+H)+, C27H38N3O4として計算:計算値; 468.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.00分.
【０２９２】
【化２２１】
0006276865.tif 000234
パートC. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-イソプロピル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(12.05 mg, 0.033 mmol, 99%(純度))を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 368.2, [(M+H)+, C22H30N3O2として計算:計算値; 368.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.97分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.28分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.15分.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64 - 1.81 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 6H), 1.02-1.11 (m, 6H).
【０２９３】
実施例48
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-メチル-9-(オキサゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２２２】
0006276865.tif 000235
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(9-ホルミル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
0℃に冷却した1,4-ジオキサン(5 mL)および水(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(300 mg, 0.664 mmol)(実施例46, パートAに記載の通りに製造)、四酸化オスミウム(2.5%／2-メチル-2-プロパノール)(4.17 μl, 0.013 mmol)、および2,6-ジメチルピリジン(0.155 mL, 1.329 mmol)の混合液を、15分間撹拌した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(568 mg, 2.66 mmol)を加え、該反応液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト(登録商標))（EtOAcで溶出）によって濾過した。EtOAc層を、飽和NaHCO3水溶液、H2O、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-ホルミル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(160 mg, 0.353 mmol, 53%収率)を粘着性の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 454.1, [(M+H)+, C25H32N3O5として計算:計算値; 454.2].
【０２９４】
【化２２３】
0006276865.tif 000236
パートB. (S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-9-(オキサゾール-5-イル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
MeOH(5 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((9-ホルミル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.220 mmol)、K2CO3(33.5 mg, 0.243 mmol)およびTOSMIC(47.4 mg, 0.243 mmol)の混合液を、60℃で2時間加熱した。冷却後、MeOHを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を、H2O、次いで飽和NaHCO3で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-9-(オキサゾール-5-イル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.054 mmol, 24% 粗収率)をガム状物質として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 493.4, [(M+H)+, C27H33N4O5として計算:計算値；493.6]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.08分.
【０２９５】
【化２２４】
0006276865.tif 000237
パートC. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-メチル-9-(オキサゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-6-メチル-9-(オキサゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(15 mg, 0.038 mmol, 29%収率)を、黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 393.2, [(M+H)+, C22H25N4O3として計算:計算値; 393.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.70分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.89分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.12分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 6 H) 1.75 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 - 4.00 (m, 1 H) 4.55 (dd, J=11.04, 6.53 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J=10.92, 3.39 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.90 (s, 2 H) 9.59 (s, 1 H).
【０２９６】
実施例49
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２２５】
0006276865.tif 000238
【化２２６】
0006276865.tif 000239
パートA. 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアミド
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(9 g, 33.9 mmol)(実施例16, パートEにおいて前述)をDCM(50 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。該溶液を塩化オキサリル(14.83 mL, 169 mmol)で処理した後、DMF(1 mL)をゆっくりと加えた。該混合液を40℃で3時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をDCM(25 mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、TEA(22.08 mL, 158 mmol)および塩化アンモニウム(16.94 g, 317 mmol)をゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌した後、該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、水(10 mL)、および食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアミド(3.5 g, 13.2 mmol, 42% 粗収率)を茶色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 264.4 [(M)+, C13H10ClFN2Oとして計算:計算値; 264.0] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.58分.
【０２９７】
【化２２７】
0006276865.tif 000240
パートB. 8-クロロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートCに記載の通りに製造して、8-クロロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(800 m g, 3.14 mmol, 24%収率, 96% 純度)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 245.1 [(M+H)+, C13H10ClN2Oとして計算:計算値; 245.04] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.52分.
【０２９８】
【化２２８】
0006276865.tif 000241
パートC. 8-クロロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例17, パートGに記載の通りに製造して、8-クロロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(710 m g, 1.362 mmol, 56%収率)を茶色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 365.1 [(M+H)+, C21H18ClN2O2として計算:計算値; 365.1] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.8分.
【０２９９】
【化２２９】
0006276865.tif 000242
パートD. (S)-tert-ブチル 1-(6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル 1-(6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(130 mg, 0.21 mmol, 31%収率, 88% 純度)を茶色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 546.2 [(M+H)+, C32H40FN3O5として計算:計算値; 546.3] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.94分.
【０３００】
【化２３０】
0006276865.tif 000243
パートE. (S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例3, パートAに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(140 mg, 0.146 mmol, 61%収率, 65% 純度)を橙赤色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 624.2 [(M+H)+, C32H39BrN3O5として計算:計算値; 624.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.98分.
【０３０１】
【化２３１】
0006276865.tif 000244
パートF. (S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
Protective Groups in organic synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載の通り、硝酸セリウムアンモニウムを用いて、PMB脱保護を行って、(S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(60 mg, 0.12 mmol, 93%収率)を赤色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 504.1 [(M+H)+, C24H31BrN3O4として計算:計算値; 504.14] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.91分.
【０３０２】
【化２３２】
0006276865.tif 000245
パートG. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(12 mg, 0.029 mmol, 35%収率, 98% 純度)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 402.0 [(M)-, C19H21BrN3O2として計算:計算値; 402.1] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.19分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.52分 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.02分.  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.85 - 4.43 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０３０３】
実施例50
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２３３】
0006276865.tif 000246
実施例17, パートHおよび実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン塩酸塩(19 mg, 0.038 mmol, 26%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 461 [(M+H)+, C27H33N4O3として計算:計算値; 461.25]；LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.42分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 11.09分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 12.68分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  10.09 (br. s. 1 H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.06 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=10.4, 3.2 Hz, 2H), 4.21 (dd, J=10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 1.80 (quin, J=6.8, 1H), 1.59-1.55 (m, H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０３０４】
実施例51
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(4-フルオロフェニル)-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２３４】
0006276865.tif 000247
【化２３５】
0006276865.tif 000248
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((9-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
1,4-ジオキサン(8 mL)および水(0.4 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.297 mmol)(実施例3, パートAに記載の通りに製造)、4-フルオロフェニルボロン酸(49.9 mg, 0.357 mmol)、Cs2CO3(291 mg, 0.892 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(12.14 mg, 0.015 mmol)を、窒素ガスで5分間脱気した後、80℃で終夜加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)および水(8 mL)に溶解させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((9-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.13 g, 0.09 mmol, 31%収率)を茶色のガム状物質として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。 LC/MS, (ESI) m/z 520.4 [(M+H)+, C30H35FN3O4として計算:計算値; 520.25]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.08分.
【０３０５】
【化２３６】
0006276865.tif 000249
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(4-フルオロフェニル)-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(4-フルオロフェニル)-6 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(19 mg, 0.043 mmol, 47%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 420.0 [(M+H)+, C25H27FN3O2として計算:計算値; 420.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドC')：tR = 1.61分.1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 6H).
【０３０６】
実施例52
(S)-4-アミノ-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２３７】
0006276865.tif 000250
【化２３８】
0006276865.tif 000251
パートA. tert-ブチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバメート
2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)（実施例14, パートAに記載の製造)とtert-ブチル 4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバメート(実施例17, パートBに記載の製造)との間の鈴木カップリングにより、実施例17, パートCに記載の通りに製造して、tert-ブチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバメート(3.7 g, 8.91 mmol, 76%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 367.1 [(M)-, C17H16ClF2N2O3として計算:計算値; 367.1] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.07分.
【０３０７】
【化２３９】
0006276865.tif 000252
パートB：4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-クロロ-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-6-イウム
DCM(10 mL)中のtert-ブチル (4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバメート(2.6 g, 6.26 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、メタンアミン(2M／MeOH)(75 mL, 6.26 mmol)を滴下し、該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンを用いて磨砕し、得られた固形物を減圧濾過により集めて、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-クロロ-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-6-イウム(2.7 g, 2.399 mmol, 38%収率)を黄色の固形物として得た。サンプルを、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LC/MS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, C18H18ClFN3O2として計算:計算値; 362.1] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.66分.
【０３０８】
【化２４０】
0006276865.tif 000253
パートC：8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4-イルカルバミン酸
DCM(10 mL)および水(50 mL)の混合液中の4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-クロロ-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-6-イウム(2.6 g, 2.310 mmol)の撹拌溶液に、NaOH(0.370 g, 9.24 mmol)を3回に分けて加え、次いでKMnO4(1.461 g, 9.24 mmol)を5回に分けて加え、該反応液を90℃で5時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(50 mL)およびMeOH(50 mL)に溶解させ、10分間撹拌した。その後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)（EtOAcで溶出）に通した。濾液を濃縮して、(8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4-イル)カルバミン酸(2.35 g, 2.082 mmol, 90% 粗収率)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 322.1 [(M+H)+, C14H10ClFN3O3として計算:計算値; 322.0] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.05分.
【０３０９】
【化２４１】
0006276865.tif 000254
パートD：8-クロロ-9-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例17, パートFに記載の通りに製造して、4-アミノ-8-クロロ-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンを得た後、それを実施例17, パートGに記載の方法の通りにPMBで保護して、表題の生成物(0.45 g, 0.755 mmol, 17%収率)を黄色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, C21H18ClFN3O2として計算:計算値; 398.1] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.23分.
【０３１０】
【化２４２】
0006276865.tif 000255
パートE：(S)-tert-ブチル 1-(9-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の生成物(910 mg, 0.405 mmol, 54%収率)を黄色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 579.5 [(M+H)+, C32H40FN4O5として計算:計算値; 579.3] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.37分.
【０３１１】
【化２４３】
0006276865.tif 000256
パートF：(S)-4-アミノ-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(27 mg, 0.045 mmol, 11%収率)（TFA塩の形態）を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 359.2 [(M+H)+, C19H24FN4O2として計算:計算値; 359.2] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.53分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.01分 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.13分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.33 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 3H), 1.08 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=4.3 Hz, 3H).
【０３１２】
実施例53
(S)-8-(2-アミノ-3-イソプロポキシプロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２４４】
0006276865.tif 000257
【化２４５】
0006276865.tif 000258
パートA. (S)-メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-イソプロポキシプロパノエート
文献 Steven, M.S. et.al. Bioorg Med. Chem. Lett., 2009, 19, 981-985に記載の通りに製造した。
【０３１３】
【化２４６】
0006276865.tif 000259
パートB. (R)-ベンジル (1-ヒドロキシ-3-イソプロポキシプロパン-2-イル)カルバメート
(S)-メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-イソプロポキシプロパノエート(0.02 g, 0.068 mmol)を2-プロパノール(4 mL)に溶解させた後、NaBH4(7.69 mg, 0.203 mmol)を加え、該混合液を50℃で終夜撹拌した。0℃に冷却した後、該混合液を1N HClでクエンチし、次いでジエチルエーテル(10 mL)で抽出した。ジエチルエーテル層を集め、減圧下で濃縮して、(R)-ベンジル (1-ヒドロキシ-3 イソプロポキシプロパン-2-イル)カルバメート)(14 mg, 0.058 mmol, 86% 粗収率)を無色の油状物として得た。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.31-7.48 (m, 5H), 5.12 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 3.41-3.91 (m, 6H), 1.12-1.26 (m, 6H).
【０３１４】
【化２４７】
0006276865.tif 000260
パートC：(S)-ベンジル (1-イソプロポキシ-3-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の生成物 (S)-ベンジル (1-イソプロポキシ-3-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(220 mg, 0.130 mmol, 10%収率)を薄黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 476.4, [(M+H)+, C27H30N3O5として計算:計算値; 476.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.04分.
【０３１５】
【化２４８】
0006276865.tif 000261
パートD：(S)-8-(2-アミノ-3-イソプロポキシプロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-ベンジル (1-イソプロポキシ-3-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(220 mg, 0.130 mmol)／MeOH(12 mL)溶液を、N2で5分間脱気した。Pd/C(68.9 mg, 0.065 mmol)を加え、該混合液をH2のバルーン下において12時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)（メタノールで溶出）によって濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(10 MM 酢酸アンモニウム／水/AcCN)により精製して、(S)-8-(2-アミノ-3-イソプロポキシプロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(90 mg, 0.108 mmol, 83%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 342.2, [(M+H)+, C19H24N3O3として計算:計算値; 342.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.50分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.20分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.00分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.23 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.88-3.75 (m, 7H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０３１６】
実施例54
(S)-6-メチル-8-((4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２４９】
0006276865.tif 000262
【化２５０】
0006276865.tif 000263
パートA. (S)-tert-ブチル メチル(4-メチル-1-(6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(200 mg, 0.470 mmol)(実施例2, パートDに記載の製造)／THF(4 mL)溶液に、0℃にて、NaH(37.6 mg, 0.940 mmol)を加えた。該反応液を0℃で30分間撹拌した後、MeI(0.044 mL, 0.705 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を0℃で16時間撹拌した。該反応混合液を氷冷水(50 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル移動相を用いる）により精製して、(S)-tert-ブチル メチル(4-メチル-1-(6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(180 mg, 0.409 mmol, 87%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 440.4, [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドI)：tR = 2.4分.
【０３１７】
【化２５１】
0006276865.tif 000264
パートB：(S)-6-メチル-8-((4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
0℃に冷却した(S)-tert-ブチル メチル(4-メチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(180 mg, 0.078 mmol)／ジクロロメタン(4 mL)溶液に、HCl／エーテル(4 mL, 4.00 mmol)を1分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、4時間撹拌した。その後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を逆相HPLC(0.1%TFA／水:アセトニトリル)により精製して、(S)-6-メチル-8-((4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(15 mg, 0.025 mmol, 32%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 340.2, [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドI)：tR = 1.6分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.59分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.08分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 4.57 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=11.3, 5.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 6H).
【０３１８】
実施例55
(S)-8-((2-アミノ-4,4-ジフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２５２】
0006276865.tif 000265
【化２５３】
0006276865.tif 000266
パートA：(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタ-4-エノエート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタ-4-エン酸(550 mg, 2.399 mmol)／テトラヒドロフラン(11 mL)溶液に、0℃にて、TMS-ジアゾメタン(4.80 mL, 4.80 mmol)を5分かけて滴下した。次いで、該反応混合液を0℃で15分間撹拌した。徐々に室温まで昇温させた後、該混合液を16時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートして、(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタ-4-エノエート(580 mg, 2.386 mmol, 99% 粗収率)を暗黄色の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 4.91 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.38 (q, J = 16.00 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.33-2.53 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０３１９】
【化２５４】
0006276865.tif 000267
パートB：(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソペンタノエート
1,4-ジオキサン(10 mL)および水(2.5 mL)の溶媒混合液中の(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタ-4-エノエート(500 mg, 2.055 mmol)の溶液に、0℃にて、2,6-ルチジン(0.479 mL, 4.11 mmol)および四酸化オスミウム(2.5%／2-メチル-2-プロパノール)(0.516 mL, 0.041 mmol)を加え、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.758 g, 8.22 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃で15分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに3時間撹拌した。該混合液を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、10% NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソペンタノエート(500 mg, 2.040 mmol, 100% 粗収率)を、黄色の液状物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 5.48 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０３２０】
【化２５５】
0006276865.tif 000268
パートC：(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロペンタノエート
(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソペンタノエート(300 mg, 1.223 mmol)に、0℃にて、DAST(323 μL, 2.446 mmol)を滴下した。該反応混合液を室温で84時間撹拌した。該反応混合液を0℃に冷却した後、10% NaHCO3水溶液でクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロペンタノエート(70 mg, 0.26 mmol, 19%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 5.15 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０３２１】
【化２５６】
0006276865.tif 000269
パートD：(S)-tert-ブチル (4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロペンタノエート(70 mg, 0.262 mmol)／テトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、-10℃にて、水素化リチウムアルミニウム(0.262 mL, 0.524 mmol, THF中で2M)を加えた。該反応混合液を-10℃で2時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液(5 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート(38 mg, 0.159 mmol, 61% 粗収率)を無色の油状物として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 3.89 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 2.10-2.14 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０３２２】
【化２５７】
0006276865.tif 000270
パートE：(S)-tert-ブチル (4,4-ジフルオロ-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 0.123 mmol)および(S)-tert-ブチル (4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート(35.2 mg, 0.147mmol)を含む密閉管中に、トルエン(3 mL)を加えた。ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(31.2 mg, 0.074 mmol)および炭酸セシウム(59.9 mg, 0.184 mmol)を、該反応混合液に加えた後、酢酸パラジウム(II)(8.26 mg, 0.037 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を85℃で16時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過（酢酸エチルで溶出）した。濾液を減圧下でエバポレートし、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-tert-ブチル (4,4-ジフルオロ-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(12 mg, 0.027 mmol, 22%収率)を、黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 448.3 [(M+H)+, C23H28F2N3O4として計算:計算値; 448.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.96分.
【０３２３】
【化２５８】
0006276865.tif 000271
パートF：(S)-8-((2-アミノ-4,4-ジフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (4,4-ジフルオロ-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(15 mg, 0.024 mmol)／ジクロロメタン(2 mL)溶液に、0℃にて、4M HCl／ジエチルエーテル(2 mL, 2.00 mmol)を5分間かけて滴下した。該反応混合液を0℃で5分間撹拌し、室温まで昇温させ、3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水(10 mL)に溶解させ、酢酸エチル(2 x 5 mL)で洗浄した。水層を凍結乾燥させて、(S)-8-((2-アミノ-4,4-ジフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン, 2HCl(6 mg, 0.018 mmol, 72%収率, 93% 純度)を、茶色の粘着性の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 348.2 [(M+H)+,  C18H20F2N3O2として計算:計算値; 348.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.56分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.60分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.53分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.60 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.60 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 2H), 4.63 - 4.36 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (br. s., 3H), 2.75 - 2.40 (m, 2H), 1.78 (t, J=18.8 Hz, 3H).
【０３２４】
実施例56
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化２５９】
0006276865.tif 000272
【化２６０】
0006276865.tif 000273
パートA：tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5 トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート
実施例15, パートEおよび実施例3, パートAに記載の通りに製造して、表題の生成物 tert-ブチル (1-((9-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5 トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート(0.720 g, 0.807mmol, 60%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 546.5, [(M+2H)+, C23H27BrF3N3O4として計算:計算値; 546.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.90分.
【０３２５】
【化２６１】
0006276865.tif 000274
パートB：tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-((6-メチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
実施例46, パートBに記載の通りに製造して、表題の生成物 tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-((6-メチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8 イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.6 g, 0.855 mmol, 75%収率)を、黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 492.6, [(M+H)+, C25H29F3N3O4として計算:計算値; 492.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.90分.
【０３２６】
【化２６２】
0006276865.tif 000275
パートC：tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-((9-ホルミル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
実施例55, パートBに記載の通りに製造して、表題の生成物 tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-((9-ホルミル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.081 g, 0.079 mmol, 62%収率)を、茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 494.5 (M+H)+, C24H27F3N3O5として計算:計算値; 494.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.85分.
【０３２７】
【化２６３】
0006276865.tif 000276
パートD：tert-ブチル (1-((9-シアノ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8 イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート
ヨウ素(0.047 g, 0.184 mmol)を、アンモニア水溶液(4 mL, 48.1 mmol)およびテトラヒドロフラン(6 mL)中のtert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-((9-ホルミル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.165g, 0.167 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。3時間撹拌した後に該暗色溶液は薄い灰色となり、このことにより反応の完了が示された。該反応混合液にNa2S2O3水溶液(25 mLの5%溶液)を加え、酢酸エチル(3×30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル (1-((9-シアノ-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート(0.14 g, 0.143 mmol, 85% 粗収率)を淡黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 491.5 (M+H)+, C24H26F3N4O4として計算:計算値; 491.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.87分.
【０３２８】
【化２６４】
0006276865.tif 000277
パートE：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物 8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(0.027 g, 0.066 mmol, 34%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 391.2 [(M+H)+, C19H18F3N4O2として計算:計算値; 391.1] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.61分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.09分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.36分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.87 - 8.78 (m, 2H), 8.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.31 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H).
【０３２９】
実施例57
6-メチル-8-(ピペリジン-2-イルメトキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２６５】
0006276865.tif 000278
【化２６６】
0006276865.tif 000279
パートA：tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(25 mL)中のピペリジン-2-イルメタノール(1.5 g, 13.02 mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(6.82 mL, 39.1 mmol)を加えた。5分間撹拌した後、Boc2O(3.63 mL, 15.63 mmol)を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該混合液を水でクエンチし、DCM(50 mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2 g, 9.29 mmol, 71% 粗収率)を、無色の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm δ 4.27-4.28 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 1.55-1.55 (m, 5H), 1.43 (s, 9H).
【０３３０】
【化２６７】
0006276865.tif 000280
パートB：tert-ブチル 2-(((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の生成物(380 mg, 0.332 mmol, 41%収率)を黄色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 424.2, [(M+H)+, C24H30N3O4として計算:計算値; 424.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドI)：tR = 2.29分.
【０３３１】
【化２６８】
0006276865.tif 000281
パートB：6-メチル-8-(ピペリジン-2-イルメトキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(30 mg,0.092 mmol, 53%収率)を淡黄色のモノTFA塩として得た。  LC/MS (ESI) m/e 324.2 [(M+H)+, C19H22N3O2として計算:計算値; 324.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドF)：tR = 1.23分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.95分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.87分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.49 (dd, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=10.8, 7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (td, J=7.5, 3.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 3H).
【０３３２】
実施例58および実施例59
(S)-tert-ブチル (2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメートおよび(R)-tert-ブチル (2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
【化２６９】
0006276865.tif 000282
パートA：tert-ブチル (2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンの合成は、実施例2, パートCに記載した。8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.15 g, 0.613 mmol)およびtert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.284 g, 1.226 mmol)を、実施例16, パートHに記載の通りエーテル合成で処理して、生成物, tert-ブチル(2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.3 g, 28%収率)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.67分.
【０３３３】
【化２７０】
0006276865.tif 000283
パートB：8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
tert-ブチル (2,4-ジメチル-1-((6-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例2, パートEに記載の通りBoc基を脱保護して、8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 12%収率)をオフホワイトの固形物として得た。8-((2-アミノ-2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンをキラルHPLC(共溶媒：0.3% DEA／メタノール, カラム：Chiralpak AD H (250 x 21) mm 5u)により分割して、2つのエナンチオマーを得た。
エナンチオマー-1：LC/MS (ESI) m/e 340.0 [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.88分. HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.29分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.19分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)  9.43 (s, 1H), 8.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.58 (qd, J=14.2, 5.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H); HPLC 保持時間, tR = 5.44分. 
エナンチオマー-2：LC/MS (ESI) m/e 340.0 [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.88分. HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.29分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.19分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)  9.43 (s, 1H), 8.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.58 (qd, J=14.2, 5.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H); HPLC 保持時間：tR = 7.77分.
【０３３４】
実施例60
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4-(ジフルオロメチル)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２７１】
0006276865.tif 000284
【化２７２】
0006276865.tif 000285
パートA：8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4-カルバルデヒド
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.387 mmol)（実施例16, パートGに記載の通りに製造）／AcOH(4 mL)溶液に、二酸化セレン(51.5 mg, 0.464 mmol)を加えた。該反応混合液を70℃で3時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、そのようにして得られた残留物をジクロロメタン(2 mL)に溶解させた。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の生成物(0.1 g, 0.202 mmol, 52% 粗収率)を淡黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS, (ESI) m/z 273.0 [(M+H)+, C14H10ClN2O2として計算:計算値; 273.0]；LC/MS 保持時間 (メソッドH)：tR = 1.89分.
【０３３５】
【化２７３】
0006276865.tif 000286
パートB：8-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
8-クロロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4-カルバルデヒド(200 mg, 0.733 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、ビス-(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(811 mg, 3.67 mmol)を加えた。該管を密封し、該反応混合液を50℃で終夜撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液(15 mL)で塩基性化し、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(43 mg, 0.092 mmol, 13% 粗収率)を白色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS, (ESI) m/z 295.0 [(M+H)+, C14H10ClF2N2Oとして計算:計算値; 295.0]；LC/MS 保持時間 (メソッドH)：tR = 1.96分.
【０３３６】
【化２７４】
0006276865.tif 000287
パートC：(S)-tert-ブチル (1-((4-(ジフルオロメチル)-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の化合物(15 mg, 0.016 mmol, 19%収率)を得た。 LC/MS, (ESI) m/z 476.3 [(M+H)+, C25H32F2N3O4として計算:計算値; 476.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.14分.
【０３３７】
【化２７５】
0006276865.tif 000288
パートD：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-(ジフルオロメチル)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(1.5 mg, 3.95 μmol, 9%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 376.2 [(M+H)+, C20H24F2N3O2として計算:計算値; 376.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.63分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.97分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.12分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.81 (d, J=5.52 Hz, 1H) 8.42 - 8.48 (m, 2H) 7.97 - 8.26 (m, 1H) 7.09 - 7.15 (m, 2H) 4.22 (dd, J=9.54, 4.02 Hz, 1H) 4.04 (dd, J=9.29, 7.03 Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.39 (dt, J=3.33, 1.73 Hz, 1H) 1.81 - 1.92 (m, 1H) 1.43 - 1.57 (m, 2H) 1.02 (dd, J=8.78, 6.53 Hz, 6H). 19F NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 120.45.
【０３３８】
実施例61
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２７６】
0006276865.tif 000289
パートA：(S)-tert-ブチル (1-((7または9-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.114 mmol)（実施例16, パートHに記載の通りに製造）／アセトニトリル(2 mL)溶液に、1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(15.19 mg, 0.114 mmol)を加えた。該反応混合液を55℃で16時間（終夜）撹拌した。該反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)および水(10 mL)で塩基性化した。該溶液を二塩化メチレン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((7-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートおよび(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(60 mg, 0.037 mmol, 32% 合算粗収率)の混合物を淡黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 474.4, [(M+H)+, C25H33ClN3O4として計算:計算値; 474.2 ]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.24分.
【０３３９】
【化２７７】
0006276865.tif 000290
パートB：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((7-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートおよび(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(30 mg, 0.063 mmol)の混合物に、HCl／1,4-ジオキサン(241 μL, 0.964 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(Symmetry C18 column (19 x 250 mm) 7.0ミクロン; 移動相A：0.1% TFA／水; 移動相B：アセトニトリル; 流速：14.0 mL)により精製した。HPLC画分を濃縮し、NaHCO3で塩基性化し、DCM(2x)で抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して、7-Clおよび9-Cl 最終生成物の精製混合物をオフホワイトの固形物として得た。これを、順相HPLC(chiralpak ODH, (4.6 X 250 mm) 5.0ミクロン; 移動相A：n-ヘキサン;移動相B：エタノール)による第二の精製(位置異性体を分離するため)により処理した;HPLC画分を減圧濃縮して、7-クロロ-位置異性体：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(3 mg, 7.2 umol, 11%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 373.8 [(M+H)+, C20H25ClN3O2として計算:計算値; 374.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.64分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.44分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=9.22 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=5.58 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 4.05 - 4.10 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=9.25, 6.43 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.13 - 3.18 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H) 0.91 (dd, J=13.80, 6.59 Hz, 2 H).
【０３４０】
実施例62
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２７８】
0006276865.tif 000291
実施例61, パートBで製造した7-Clおよび9-Cl生成物の混合物を、上記の通り、順相HPLC(chiralpak ODH, (4.6 X 250 mm) 5.0ミクロン; 移動相A：n-ヘキサン; 移動相B：エタノール)により精製し(位置異性体を分離するため)；HPLC画分を減圧濃縮して、9-クロロ-位置異性体：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(5 mg, 0.013 mmol, 21%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 373.8 [(M+H)+, C20H25ClN3O2として計算:計算値; 374.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.61分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.37分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.14分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.26 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 4.11 - 4.16 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.13-3.16 (m, 1H)  3.00 (s, 3 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 1.23 - 1.32 (m, 1 H) 0.90-0.95 (m, 6 H).
【０３４１】
実施例63
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２７９】
0006276865.tif 000292
【化２８０】
0006276865.tif 000293
パートA：(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((4,6,9-トリメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート
実施例3, パートAおよび実施例4, パートAに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((4,6,9-トリメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(30 mg, 0.038 mmol, 40%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 453.9 [(M+H)+, C26H36N3O4として計算:計算値; 454.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.16分.
【０３４２】
【化２８１】
0006276865.tif 000294
パートB：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6,9-トリメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(15 mg, 0.040 mmol, 62%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 353.9 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.64分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.21分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d, J=5.77 Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.15 (d, J=5.60 Hz,1H) 6.92 (s, 1H) 3.90 - 4.08 (m, 2H) 3.68 (s, 3H) 3.12 - 3.20 (m, 1H) 2.99 (s, 3H) 2.24(s, 3H) 1.85 (td, J=13.68, 6.53 Hz, 3H) 1.22 - 1.43 (m, 3H) 0.86 - 0.95 (m, 6H).
【０３４３】
実施例64
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化２８２】
0006276865.tif 000295
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
DMF(20 mL)および水(1 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(2.4 g, 4.63 mmol)（実施例3, パートAに記載の通りに製造）、Pd2(dba)3(0.212 g, 0.231 mmol)、DPPF(0.257 g, 0.463 mmol)およびシアン化亜鉛(II)(0.544 g, 4.63 mmol)の懸濁液を、窒素で脱気し、130℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で再構成させ、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。有機層を、H2O、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテルおよび酢酸エチル)により精製して、(S)-tert-ブチル 1-(9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(1.9 g, 4.09 mmol, 88%収率)を、黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 465.2 [(M+H)+, C26H33N4O4として計算:計算値; 465.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.74分.
【０３４４】
【化２８３】
0006276865.tif 000296
パートB. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(1.6 g, 3.89 mmol, 95%収率)を、薄黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 365.2 [(M+H)+, C21H25N4O2として計算:計算値; 365.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.13分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.70分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.57分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.75 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.87 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.08 (m, 6 H).
【０３４５】
実施例65
(S)-4,6-ジメチル-8-(4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチルオキシ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化２８４】
0006276865.tif 000297
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)(メチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(60 mg, 0.129 mmol)（実施例64, パートBに記載の通りに製造）をDMF(3 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。該反応混合液を、NaH(10.33 mg, 0.258 mmol)、次いでMeI(0.016 mL, 0.258 mmol)で処理した。0℃で10分間撹拌した後、該反応混合液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。その後、該混合液を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2x3 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)(メチル)カルバメート(70 mg, 0.127 mmol, 99% 粗収率)をオフホワイトの固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 479.2 [(M+H)+, C27H35N4O4として計算:計算値; 479.3]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.16分.
【０３４６】
【化２８５】
0006276865.tif 000298
パートB. (S)-4,6-ジメチル-8-((4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチル)オキシ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-4,6-ジメチル-8-((4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチル)オキシ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(25 mg, 0.058 mmol, 46%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 379.0, [(M+H)+, C22H27N4O2として計算:計算値; 379.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.87分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.59分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.88分. 1H-NMR (400 MHz, MeOD)：δ ppm 1.03 (d, J = 22.80 Hz, 6H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
【０３４７】
実施例66
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２８６】
0006276865.tif 000299
パートA：メチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(70 mL)および水(7 mL)中のメチル 4,6-ジクロロニコチネート(3.00 g, 14.56 mmol)およびトリメチルボロキシン(1.097 g, 8.74 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(14.23 g, 43.7 mmol)を加えた。該混合液をアルゴンで5分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.189 g, 1.456 mmol)を加え、該反応混合液を110℃まで16時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機相を食塩水(2x100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル-石油エーテル混合液を用いる)により精製して、メチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート(700 mg, 2.87 mmol, 20%収率)を黄色の液状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 186.0 [(M+H)+, C8H9ClNO2として計算:計算値; 185.6]; LC/MS 保持時間 (メソッドI) tR = 1.79分.
【０３４８】
【化２８７】
0006276865.tif 000300
パートB：メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(20 mL)中のメチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート(660 mg, 3.56 mmol)および(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(620 mg, 3.56 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.48 g, 10.67 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴンで5分間脱気した。Pd(Ph3P)4(205 mg, 0.178 mmol)を該反応混合液に加え、80℃で16時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機相を食塩水(2x50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート(500 mg, 1.53 mmol, 43%収率)を黄色の液状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 280.0 [(M+H)+, C14H12ClFNO2  279.6]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.87分.
【０３４９】
【化２８８】
0006276865.tif 000301
パートC：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチン酸
メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート(700 mg, 2.50 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、NaOH(200 mg, 7.51 mmol)／水(5 mL)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた残留物を、1.5N HClを加えることによりpH〜3に調整した。該反応混合液をジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチン酸(500 mg, 1.730 mmol, 92% 粗収率)を白色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 266.0 [(M+H)+, C13H10ClFNO2として計算:計算値; 266.03]; LC/MS (メソッドI) tR = 1.51分.
【０３５０】
【化２８９】
0006276865.tif 000302
パートD：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,6-ジメチルニコチンアミド
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチン酸(500 mg, 1.88 mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、0℃にて、塩化オキサリル(0.988 mL, 11.29 mmol)を滴下し、次いでDMF(0.2 mL)を加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした。残留物をジクロロメタン(50 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。メチルアミン塩酸塩(1.27 g, 18.82 mmol)を加えた後、トリエチルアミン(2.62 mL, 18.82 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、ジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,6-ジメチルニコチンアミド(520 mg, 1.43 mmol, 76% 粗収率)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 279.0 [(M+H)+, C14H13ClFN2Oとして計算:計算値；279.1]; LC/MS 保持時間 ((メソッドI) tR = 1.82分.
【０３５１】
【化２９０】
0006276865.tif 000303
パートE：8-クロロ-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,6-ジメチルニコチンアミド(520 mg, 1.86 mmol)／テトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、0℃にて、NaH(224 mg, 5.60 mmol)を加えた。該反応混合液を徐々に室温まで昇温させ、室温で15時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-2,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(480 mg, 1.51 mmol, 81%収率)を赤レンガ色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 259.0 [(M+H)+, C14H12ClN2Oとして計算:計算値; 259.05]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.91分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.69 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.64, 1.94 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H).
【０３５２】
【化２９１】
0006276865.tif 000304
パートF：(S)-tert-ブチル (1-((2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(5 mL)中の8-クロロ-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.387 mmol)およびtert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(168 mg, 0.773 mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(189 mg, 0.580 mmol)および2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(9.85 mg, 0.023 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴンで5分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(26 mg, 0.116 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃まで18時間加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-石油エーテルを用いる）により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.171 mmol, 44%収率)を暗黄色の半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 440.6 [(M+H+)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.89分.
【０３５３】
【化２９２】
0006276865.tif 000305
パートG：(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
アセトニトリル(3 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(40 mg, 0.069 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、NBS(12 mg, 0.069 mmol)を加えた。該反応混合液を2時間還流加熱した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、ジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(30 mg, 0.027 mmol, 40% 粗収率)を黄色の油状物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 518.2 [(M+H)+, C25H33BrN3O4として計算:計算値; 518.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.25分.
【０３５４】
【化２９３】
0006276865.tif 000306
パートH：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(30 mg, 0.058 mmol)／MeOH(3 mL)溶液に、0℃にて、4M HCl／1,4-ジオキサン(0.362 mL, 1.447 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃で2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(6 mg, 0.014 mmol, 24%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 418.0 [(M+H)+, C20H25BrN3O2として計算:計算値; 418.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドH)：tR = 1.70分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.33分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.19分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.31 (s, 1 H), 9.28 - 9.33 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.42 (dd, J=9.79, 3.26 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=9.91, 6.15 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.63 (br. s., 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.00 (br. s., 4 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.06 (dd, J=6.40, 4.64 Hz, 6 H).
【０３５５】
実施例67
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-2,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化２９４】
0006276865.tif 000307
【化２９５】
0006276865.tif 000308
パートA：メチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(70 mL)および水(7 mL)中のメチル 4,6-ジクロロニコチネート(3.00 g, 14.56 mmol)およびトリメチルボロキシン(1.097 g, 8.74 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(14.23 g, 43.7 mmol)を加えた。該混合液を、アルゴンで5分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.189 g, 1.456 mmol)を該反応混合液に加え、110℃で16時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機相を食塩水(2 x 100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-石油エーテル混合液を用いる）により精製して、メチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート(700 mg, 2.87 mmol, 20%収率)を黄色の液状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 186.0 [(M+H)+, C8H9ClNO2として計算:計算値; 186.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドI)：tR = 1.79分.
【０３５６】
【化２９６】
0006276865.tif 000309
パートB：メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(20 mL)中のメチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート(660 mg, 3.56 mmol)および(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(620 mg, 3.56 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.48 g, 10.67 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴンで5分間脱気した。Pd(Ph3P)4(205 mg, 0.178 mmol)を該反応混合液に加え、80℃まで16時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機相を食塩水(2 x 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート(500 mg, 1.53 mmol, 43%収率)を黄色の液状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 280.0 [(M+H)+, C14H12ClFNO2として計算:計算値; 280.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.87分.
【０３５７】
【化２９７】
0006276865.tif 000310
パートC：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチン酸
メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート(700 mg, 2.50 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、NaOH(200 mg, 7.51 mmol)／水(5 mL)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。次いで、それを減圧下でエバポレートし、得られた残留物を、1.5N HCl溶液を加えることによりpH〜3に調整した。該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチン酸(500 mg, 1.730 mmol, 69% 粗収率)を白色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 266.0 [(M+H)+, C13H10ClFNO2として計算:計算値; 266.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドI)：tR = 1.51分.
【０３５８】
【化２９８】
0006276865.tif 000311
パートD：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,6-ジメチルニコチンアミド
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチン酸(500 mg, 1.88 mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、0℃にて、塩化オキサリル(0.988 mL, 11.29 mmol)を滴下し、次いでDMF(0.2 mL)を加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした。その後、残留物をジクロロメタン(50 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。メチルアミン塩酸塩(1.27 g, 18.82 mmol)およびトリエチルアミン(2.62 mL, 18.82 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、ジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,6-ジメチルニコチンアミド(520 mg, 1.43 mmol, 76% 粗収率)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 279.0 [(M+H)+, C14H13ClFN2Oとして計算:計算値; 279.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドI)：tR = 1.82分.
【０３５９】
【化２９９】
0006276865.tif 000312
パートE：8-クロロ-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N,6-ジメチルニコチンアミド(520 mg, 1.86 mmol)／テトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、0℃にて、NaH(224 mg, 5.60 mmol)を加えた。該反応混合液を徐々に室温まで昇温させ、室温で15時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物, 8-クロロ-2,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(480 mg, 1.51 mmol, 81% 粗収率)を赤色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 259.0 [(M+H)+, C14H12ClN2Oとして計算:計算値; 259.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.74分. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.69 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.64, 1.94 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H).
【０３６０】
【化３００】
0006276865.tif 000313
パートF：(S)-tert-ブチル (1-((2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
トルエン(5 mL)中の8-クロロ-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.387 mmol)およびtert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(168 mg, 0.773 mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(189 mg, 0.580 mmol)および2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(9.85 mg, 0.023 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴンで5分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(26 mg, 0.116 mmol)をそこに加えた。該反応混合液を100℃まで18時間加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液をエバポレートした。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-石油エーテルを用いる）により精製して、生成物, (S)-tert-ブチル (1-((2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.171 mmol, 44%収率)を暗黄色の半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 440.7 [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.89分.
【０３６１】
【化３０１】
0006276865.tif 000314
パートG. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-2,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.05 g, 0.114 mmol)を、実施例2, パートEに記載の通りBoc基を脱保護して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-2,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(13 mg, 0.037 mmol, 33%)を無色の半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 340.2 [(M+H)+, C20H26N3O2として計算:計算値; 340.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドI)：tR = 1.62分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.17分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.50分.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 9.33 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 2H), 4.17 (dd, J=9.29, 4.02 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=9.29, 7.28 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (d, J=2.76 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 1.01 (dd, J=9.29, 6.53 Hz, 7H).
【０３６２】
実施例68
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３０２】
0006276865.tif 000315
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.05 g, 0.114 mmol)（実施例67, パートFに記載の通りに製造）を、実施例20, パートAに記載の方法を用いて、NCS(0.018 g, 0.137 mmol)を用いて塩素化して、(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.052 mmol, 45%収率)を無色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 474.7 [(M+H)+, C25H32ClN3O4として計算:計算値; 474.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドH)：tR = 0.94分.
【０３６３】
【化３０３】
0006276865.tif 000316
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.04 g, 0.041 mmol)を、実施例2, パートEに記載の方法を用いて、Boc基を脱保護して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-2,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.006 g, 0.015 mmol, 37%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 373.8 [(M+H)+, C20H25ClN3O2として計算:計算値; 374.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.55分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 10.18分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 15.48分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 9.37 (s, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s,1H), 4.23 - 4.31 (m, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 3H) 2.73 (s, 1H), 2.70 - 2.77 (m, 3H), 1.81 -1.90 (m, 1H), 1.44 - 1.58 (m, 2H), 0.96 - 1.06 (m, 6H).
【０３６４】
実施例69
(S)-8-(2-アミノ-3-メトキシプロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３０４】
0006276865.tif 000317
【化３０５】
0006276865.tif 000318
パートA：(R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール
文献 Kim, H. J. et.al. Bioorg Med. Chem. Lett., 2011, 21, 3809 - 3812に記載された通りに製造。
【０３６５】
【化３０６】
0006276865.tif 000319
パートB：(S)-ベンジル (1-メトキシ-3-((6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の生成物(0.12 g, 0.145 mmol, 24%収率)を黄色のガム状物質として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 448.6 [(M+H)+, C25H26N3O5として計算:計算値; 448.5]；LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.74分.
【０３６６】
【化３０７】
0006276865.tif 000320
パートC：(S)-8-(2-アミノ-3-メトキシプロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(14 mg, 0.042 mmol, 70%収率)を茶色のガム状物質として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 314.2 [(M+H)+, C17H20N3O3として計算:計算値; 314.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.38分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.29分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.31分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.47 (s, 1 H) 8.77 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 4.26 (dd, J=9.29, 4.77 Hz, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.38 (dt, J=3.33, 1.73 Hz, 1 H).
【０３６７】
実施例70
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３０８】
0006276865.tif 000321
【化３０９】
0006276865.tif 000322
パートA. メチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチネート
メチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート(実施例14, パートAに記載の通りに製造)および2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(実施例16, パートA〜パートCに記載の通りに製造)間の鈴木カップリングを行うことにより、実施例16, パートDに記載の通りに製造して、メチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチネート(3 g, 4.13 mmol, 24%収率)を茶色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
【０３６８】
【化３１０】
0006276865.tif 000323
パートB. 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸
メチル 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチネートの加水分解を行うことにより、実施例16, パートEに記載の通りに製造して、4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(1.7 g, 4.02 mmol, 97%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.38 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
【０３６９】
【化３１１】
0006276865.tif 000324
パートC. 4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド
DMF(0.5 mL)中の4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(1.7 g, 4.02 mmol)の撹拌溶液に、DIEA(2.81 mL, 16.06 mmol)、HOBT(1.230 g, 8.03 mmol)、EDC(1.155 g, 6.02 mmol)を、0℃にて加え、次いでメチルアミン塩酸塩(0.488 g, 7.23 mmol)を加えた。10分間撹拌した後、氷浴を取り外し、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水(10 mL)、次いで食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-N,2-ジメチルニコチンアミド(1 g, 2.123 mmol, 53% 粗収率)を茶色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 297.3 [(M+H)+, C14H12ClF2N2Oとして計算:計算値; 297.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 0.76分.
【０３７０】
【化３１２】
0006276865.tif 000325
パートD. 8-クロロ-9-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸から、実施例16, パートGに記載の通りに製造して、8-クロロ-9-フルオロ-4,6 ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(530 mg, 1.532 mmol, 72%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 277.2 [(M+H)+, C14H11ClFN2Oとして計算:計算値; 277.04]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.83分.
【０３７１】
【化３１３】
0006276865.tif 000326
パートE. (S)-tert-ブチル 1-(9-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
8-クロロ-9-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンから、実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル 1-(9-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(350 mg, 0.367 mmol, 24%)を油状物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 458.6 [(M+H)+, C25H33FN3O4として計算:計算値; 458.23]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.24分.
【０３７２】
【化３１４】
0006276865.tif 000327
パートF. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル 1-(9-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメートから、実施例16, パートIに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(57.6 mg, 0.095 mmol, 91%)を、黄色の油状物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 358.2 [(M+H)+, C20H25FN3O2として計算:計算値; 358.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.53分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.16分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.58 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０３７３】
実施例71
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３１５】
0006276865.tif 000328
【化３１６】
0006276865.tif 000329
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
(S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメートから、実施例64, パートAおよび実施例46, パートBに記載の通りに製造して、表題の生成物(1.2 g, 1.985 mmol, 64%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, C27H36N3O4として計算:計算値; 466.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.79分.
【０３７４】
【化３１７】
0006276865.tif 000330
パートB. (S)-tert-ブチル 1-(9-ホルミル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
(S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-ビニル-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメートから、実施例55, パートBに記載の通りに製造して、表題の生成物(1.2 g, 0.980 mmol, 49%収率)を黄色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 468.2 [(M+H)+, C26H34N3O5として計算:計算値; 468.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.66分.
【０３７５】
【化３１８】
0006276865.tif 000331
パートC. (S)-tert-ブチル 1-(9-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例31, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(0.100 g, 0.160 mmol, 87%収率)を茶色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 470.2 [(M+H)+, C26H36N3O5として計算:計算値; 470.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.48分.
【０３７６】
【化３１９】
0006276865.tif 000332
パートD. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(28 mg, 0.073 mmol, 34%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 370.2 [(M+H)+, C21H28N3O3として計算:計算値; 370.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.03分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.46分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.13分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.55 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 (dd, J=9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０３７７】
実施例72
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(オキサゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３２０】
0006276865.tif 000333
【化３２１】
0006276865.tif 000334
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-9-(オキサゾール-5-イル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
(S)-t
ert-ブチル 1-(9-ホルミル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメートから、実施例71, パートDおよび実施例48, パートBに記載の通りに製造して、表題の生成物(150 mg, 0.068 mmol, 56%収率)を黄色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 507.2 [(M+H)+, C28H35N4O5として計算:計算値; 507.2] LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.64分.
【０３７８】
【化３２２】
0006276865.tif 000335
パートB. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(オキサゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル 1-(9-ホルミル-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメートから、実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(20 mg, 0.045 mmol, 67%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, C23H27N4O3として計算:計算値; 407.2] LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.64分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.46分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.89分HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.80分 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.04 (d, J=2.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J=2.5 Hz, 3H).
【０３７９】
実施例73
8-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化３２３】
0006276865.tif 000336
【化３２４】
0006276865.tif 000337
パートA. tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イルカルバメート(300 mg, 0.416 mmol, 54%収率)を白色の固形物として得た。 1H LC/MS (ESI) m/e 480.2 [(M+H)+, C24H29F3N3O4として計算:計算値; 480.2] LC/MS 保持時間 (メソッドH)：tR = 2.22分.
【０３８０】
【化３２５】
0006276865.tif 000338
パートB. tert-ブチル 1-(9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イルカルバメート
実施例3, パートAに記載の通りに製造して、表題の生成物(50 mg, 0.06 mmol, 58%収率)を淡黄色の固形物として得た。 1H LC/MS (ESI) m/e 559.0 [(M+2H)+, C24H29BrF3N3O4として計算:計算値; 559.1] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.24分.
【０３８１】
【化３２６】
0006276865.tif 000339
パートC. tert-ブチル 1-(9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イルカルバメート
実施例64, パートBに記載の通りに製造して、表題の生成物(40 mg, 0.079 mmol, 11%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 505.4 [(M+H)+, C25H28F3N4O4として計算:計算値; 505.2] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.1分.
【０３８２】
【化３２７】
0006276865.tif 000340
パートD. 8-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(50 mg, 0.036 mmol, 45%収率)をオフホワイトの固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 405.4 [(M+H)+, C20H20F3N4O2として計算:計算値; 405.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.71分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.35分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.38分. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.98 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.16 - 3.14 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 1H).
【０３８３】
実施例74
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３２８】
0006276865.tif 000341
【化３２９】
0006276865.tif 000342
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(1H-ピラゾール-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
1,4-ジオキサン(2 mL)およびDMF(0.5 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.096 mmol)および1H-ピラゾール(7.88 mg, 0.116 mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(18.37 mg, 0.096 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(17.00 mg, 0.193 mmol)およびリン酸カリウム(61.4 mg, 0.289 mmol)を加えた。該反応混合液を窒素で5分間脱気し、マイクロ波において170℃まで1時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブTLC(溶出液 2%MeOH:DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(1H-ピラゾール-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(40 mg, 0.028 mmol, 29%収率)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 406.5 [(M+H)+, C23H28N5O2として計算:計算値; 406.2] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.71分.
【０３８４】
【化３３０】
0006276865.tif 000343
パートB. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(1H-ピラゾール-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメートから、実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(2 mg, 0.005 mmol, 24%収率)を緑黄色の半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 406.2 [(M+H)+, C23H28N5O2として計算:計算値; 406.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.37分HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.54分; ラセミ化合物の1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.16 - 3.14 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 1H).
【０３８５】
実施例75
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３３１】
0006276865.tif 000344
【化３３２】
0006276865.tif 000345
パートA. (S)-2-(1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(300 mg, 0.683 mmol)をAcOH(15 mL)中に溶解させ、過ヨウ素酸(156 mg, 0.683 mmol)およびH2SO4(0.018 mL, 0.341 mmol)で処理した。該反応混合液を80℃まで20分間加熱した後、ヨウ素(104 mg, 0.410 mmol)を加え、さらに3時間加熱を続けた。冷却後、揮発性物質をエバポレートした。残留物を酢酸エチル(25 mL)に溶解させ、有機層を、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、次いで食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-2-(1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(300 mg, 0.61 mmol, 90% 粗収率)を茶色の固形物として得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 466.1 [(M+H)+, C20H25IN3O2として計算:計算値; 466.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドF)：tR = 0.58分.
【０３８６】
【化３３３】
0006276865.tif 000346
パートB. (S)-2-(1-(9-ヨード-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ヨード-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(130 mg, 0.140 mmol)／1,4-ジオキサン(3 mL)溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(54.2 mg, 0.419 mmol)およびイソベンゾフラン-1,3-ジオン(24.83 mg, 0.168 mmol)を加えた。該反応混合液を16時間還流した。冷却後、該反応混合液をEtOAc(10 mL)で希釈した。有機物質を、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブTLCプレート（溶出系として2% メタノール：DCMを用いる）により精製して、(S)-2-(1-((9-ヨード-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(85 mg, 0.084 mmol, 60%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 596.5 [(M+H)+, C28H27IN3O4として計算:計算値; 596.1] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.3分.
【０３８７】
【化３３４】
0006276865.tif 000347
パートC. (S)-2-(1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
フッ化カリウム（乾燥後）(19.51 mg, 0.336 mmol)およびヨウ化銅(I)(64.0 mg, 0.336 mmol)を混合し、薄黄緑色がかった色になるまで、減圧(1 Torr)下において穏やかな撹拌下で200℃まで加熱した。冷却後、無水N-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)を加え、次いで、(S)-2-(1-((9-ヨード-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg, 0.168 mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.075 mL, 0.504 mmol)を加えた。そのようにして得られた該茶色の溶液を90℃で16時間加熱した。冷却後、アンモニア水溶液(10 mL)を該反応混合液に加えた。該反応混合液を酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブTLC(溶出系として50% 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、(S)-2-(1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(80 mg, 0.033 mmol, 20%収率, 22% 純度)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 538.6 [(M+H)+, C29H27F3N3O4として計算:計算値; 538.2] LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.27分.
【０３８８】
【化３３５】
0006276865.tif 000348
パートD. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-2-(1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(50 mg, 0.019 mmol)／EtOH(4 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(6.52 mg, 0.130 mmol)を加えた。該反応混合液を45℃で2時間撹拌した。冷却後、該反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(Symmetry C-18 column (19.0 x 250 mm) 7.0ミクロン; 移動相A:酢酸アンモニウム／水; 移動相B：アセトニトリル; 流速：16.0 mL)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-9 (トリフルオロメチル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(5 mg, 0.012 mmol, 64%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, C21H25F3N3O2として計算:計算値; 408.2] LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.25分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 10.10分HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.69分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.10 -1.00 (m, 6H).
【０３８９】
実施例76
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(メチルスルホニル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３３６】
0006276865.tif 000349
【化３３７】
0006276865.tif 000350
パートA. (S)-2-(1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(300 mg, 0.683 mmol)をAcOH(15 mL)に溶解させ、過ヨウ素酸(156 mg, 0.683 mmol)、およびH2SO4(0.018 mL, 0.341 mmol)で処理した。該反応混合液を80℃まで加熱し、20分間維持した後、ヨウ素(104 mg, 0.410 mmol)を加え、80℃でさらに3時間加熱を続けた。冷却後、揮発性物質をエバポレートし、残留物を酢酸エチル(25 mL)に溶解させた。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、次いで食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-2-(1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(300mg, 0.61 mmol, 90% 粗収率)を茶色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 466.1 [(M+H)+, C20H25IN3O2として計算:計算値; 466.1] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.58分.
【０３９０】
【化３３８】
0006276865.tif 000351
パートB. (S)-tert-ブチル 1-(9-ヨード-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例15, パートCに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル 1-(9-ヨード-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(300 mg, 0.531 mmol, 82%収率)を赤橙色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 566.5 [(M+H)+, C25H33IN3O4として計算:計算値; 566.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.27分.
【０３９１】
【化３３９】
0006276865.tif 000352
パートC. (S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-9-(メチルスルホニル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((9-ヨード-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.177 mmol)、L-プロリン(20.36 mg, 0.177 mmol)、メタンスルフィン酸, ナトリウム塩(181 mg, 1.769 mmol)、NaOH(11.32 mg, 0.283 mmol)およびヨウ化銅(I)(33.7 mg, 0.177 mmol)をDMSO(5 mL)に溶解させ、窒素ガスで5分間パージした。得られた混合液をマイクロ波用管に密封し、マイクロ波において100℃で2.5時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、氷冷水(5 mL)で処理し、酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-9-(メチルスルホニル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(150 mg, 0.07 mmol, 39% 粗収率, 24% 純度)を、黒色の粘着性の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 518.2 [(M+H)+, C26H36N3O6Sとして計算:計算値; 518.2] LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.51分.
【０３９２】
【化３４０】
0006276865.tif 000353
パートD. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(メチルスルホニル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(メチルスルホニル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(4 mg, 0.009 mmol, 13%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 466.1 [(M+H)+, C20H25IN3O2として計算:計算値; 466.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.58分.HPLC保持時間(メソッド)：tR =分 およびHPLC保持時間(メソッド)：tR =分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm - 8.85 (s 1 H), 8.65 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.85 (s, 4 H), 3.1 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.01 (m, 6 H).
【０３９３】
実施例77
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３４１】
0006276865.tif 000354
アセトニトリル(5 mL)および水(5 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(500 mg, 0.192 mmol)(実施例49に記載の通りに製造)の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(527 mg, 0.962 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で5時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(100 mg, 0.154 mmol, 80%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 326.2 [(M+H)+, C19H24N3O2として計算:計算値; 326.2] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.56分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.98分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.96分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.32 (m, 1 H), 8.44 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.2 (s, 3 H), 1.75 (m, 3 H), 1.10 (m, 6 H).
【０３９４】
実施例78
(R)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化３４２】
0006276865.tif 000355
【化３４３】
0006276865.tif 000356
パートA. (R)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りにBuchwaldカップリングを行って、表題の化合物(900 mg, 1.58 mmol, 54%収率, 77% 純度)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 440.3 [(M+H)+, C25H34N3O4として計算:計算値; 440.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.89分.
【０３９５】
【化３４４】
0006276865.tif 000357
パートB. (R)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例3, パートAに記載の通りに製造して、表題の化合物(750 mg, 0.94 mmol, 79%収率, 65% 純度)を橙赤色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 518.2 [(M+H)+, C25H33BrN3O4として計算:計算値; 518.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.92分.
【０３９６】
【化３４５】
0006276865.tif 000358
パートC. (R)-tert-ブチル 1-(9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例64, パートBに記載の通りに製造して、表題の化合物(300 mg, 0.18 mmol, 47%収率, 28% 純度)を黒色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 465.2 [(M+H)+, C26H33N4O4として計算:計算値; 465.2] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.74分.
【０３９７】
【化３４６】
0006276865.tif 000359
パートD. (R)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(20 mg, 0.051 mmol, 59%収率, 93% 純度)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 365.2 [(M+H)+, C21H25N4O2として計算:計算値; 365.2] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.10分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.35分 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.17分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.71 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.65 (dd, J=10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.09 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J=1.5 Hz, 3H).
【０３９８】
実施例79
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３４７】
0006276865.tif 000360
パートA：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルニコチンアミド
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(2g, 5.19 mmol)（実施例16, パートEに記載の通りに製造）／チオニルクロリド(5 mL, 68.5 mmol)溶液を、70℃で2時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を4 mLの無水DCMに溶解させ、0℃にて予冷したDCM(8 mL)中の2-メトキシエタンアミン(0.390 g, 5.19 mmol)およびトリエチルアミン(3.62 mL, 26.0 mmol)の溶液に加えた。得られた反応混合液を室温で4時間撹拌した。その後、水(30 mL)を加え、該溶液をDCM(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてEtOAcおよびヘキサンのグラジエントを用いる）により精製して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルニコチンアミド(1.3 g, 2.88 mmol, 56%収率)を黄色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 323.1 [(M+H)+, C16H17ClFN2O2として計算:計算値; 323.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.61分.
【０３９９】
【化３４８】
0006276865.tif 000361
パートB：8-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルニコチンアミドを、実施例2, パートCに記載の通りに環化反応で処理して、8-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.12 g, 2.55 mmol, 89%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 303.2 [(M+H)+, C16H16ClN2O2として計算:計算値; 303.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.38分.
【０４００】
【化３４９】
0006276865.tif 000362
パートC：(S)-tert-ブチル (1-((6-(2-メトキシエチル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンを、実施例16, パートHに記載の通りにエーテル合成で処理して、(S)-tert-ブチル (1-((6-(2-メトキシエチル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(511 mg, 0.723 mmol, 53%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 484.6 [(M+H)+, C27H38N3O5として計算:計算値; 484.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.17分.
【０４０１】
【化３５０】
0006276865.tif 000363
パートD：(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((6-(2-メトキシエチル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例41, パートAに記載の通りに塩素化で処理して、(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(260 mg, 0.227 mmol, 80% 粗収率)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 518.2 [(M+H)+, C27H37ClN3O5として計算:計算値; 518.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.91分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 1.84分.
【０４０２】
【化３５１】
0006276865.tif 000364
パートE：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例2, パートEに記載の通りにBoc-脱保護で処理して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン, 2 HCl(11.23 mg, 0.021 mmol, 48%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 418.2 [(M+H)+, C22H29ClN3O3として計算:計算値; 418.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.91分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.29分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.79 - 8.66 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 4.70 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.45 (dd, J=10.4, 5.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.11 - 1.08 (m, 3H), 1.07 (br. s., 3H).
【０４０３】
実施例80
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３５２】
0006276865.tif 000365
(S)-tert-ブチル (1-((6-(2-メトキシエチル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(実施例79, パートCに記載の通りに製造)のBoc-脱保護を、実施例2, パートEに記載の通りに行って、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-6-(2-メトキシエチル)-4 メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(31.3 mg, 0.081 mmol, 77%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, C22H30N3O3として計算:計算値; 384.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.06分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.11分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.29分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.55 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J=9.4, 3.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０４０４】
実施例81
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３５３】
0006276865.tif 000366
パートA：(S)-tert-ブチル 1-(7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
8-ブロモ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(実施例29, パートFに記載の通りに製造)から、実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル 1-(7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(0.013 g, 0.028 mmol, 37%収率)を白色の固形物として得た。 NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.84 (d, J=11.2 Hz,1H), 6.28 (s, 1H), 4.06 (m, 2 H), 3.92 (m, 1 H), 3.78 (m, 3 H), 2.99 (s, 1 H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (m, 11H), 0.89 (m, 6 H).
【０４０５】
【化３５４】
0006276865.tif 000367
パートB：(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の生成物(8.5 mg, 0.024 mmol, 98%収率)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 358.2 [(M+H)+, C20H25FN3O2として計算:計算値; 358.2] LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 3.58分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.68分 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.02分. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 2H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 4.38 (dd, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J=9.3 Hz, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (td, J=7.1, 3.9 Hz, 2H), 0.96 (d, J=2.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=2.8 Hz, 3H).
【０４０６】
実施例82
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３５５】
0006276865.tif 000368
パートA. 4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミド
ビアリール酸(実施例29, パートDに記載)とPMB-アミンとの反応により実施例29, パートEに記載の通りに製造して、4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミド(0.16 g, 0.314 mmol, 92%)をオフホワイトの固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 447.0 [(M+H)+, C21H18BrF2N2O2として計算:計算値; 447.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.94分.
【０４０７】
【化３５６】
0006276865.tif 000369
パートB：8-ブロモ-7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例29, パートFに記載の通りに製造して、8-ブロモ-7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.12 g, 0.269 mmol, 90%)をオフホワイトの固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 429.1 [(M+2H)+, C21H18BrFN2O2として計算:計算値; 429.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.15分.
【０４０８】
【化３５７】
0006276865.tif 000370
パートC. tert-ブチル 1-(7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、tert-ブチル 1-(7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イルカルバメート(46 mg, 0.081 mmol, 13%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 564.3 [(M+H)+, C32H39FN3O5として計算:計算値; 564.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドH)：tR = 2.35分.
【０４０９】
【化３５８】
0006276865.tif 000371
パートD. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例17, パートIに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.023 mmol, 72%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 342.2 [(M)-, C19H21FN3O2として計算:計算値; 342.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.99分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.91分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.69 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.0, 7.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=10.7, 6.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 3H), 1.07 (d, J=3.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=3.8 Hz, 3H).
【０４１０】
実施例83
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(チアゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３５９】
0006276865.tif 000372
【化３６０】
0006276865.tif 000373
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(チアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
5-ブロモチアゾール(0.050 g, 0.305 mmol)およびヘキサメチルスズ（hexamethyltin）(0.158 mL, 0.762 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解させ、窒素で10分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.035 g, 0.030 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6 ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.158 g, 0.305 mmol)および塩化リチウム(0.013 g, 0.305 mmol)を加え、該混合液をN2で10分間パージした。その後、該反応混合液を90℃で16時間加熱した。冷却後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製して、(S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(チアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(40 mg, 0.053 mmol, 18%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 23.6 [(M+H)+, C28H35N4O4Sとして計算:計算値; 523.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.09分.
【０４１１】
【化３６１】
0006276865.tif 000374
パートB. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(チアゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-4,6-ジメチル-9-(チアゾール-5-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(16 mg, 0.037 mmol, 80%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 423.2 [(M+H)+, C23H27N4O2Sとして計算:計算値; 423.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.04分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.1分; 保持時間 (メソッドB)：tR = 9.72分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.38 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.04 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J=5.8 Hz, 3H).
【０４１２】
実施例84
(S)-メチル 8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
【化３６２】
0006276865.tif 000375
パートA：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(60 mg, 0.165 mmol)(実施例64に記載の通りに製造)を含むフラスコに、濃HCl(5 mL)を加えた。得られた混合液を80℃まで12時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(40 mg, 0.104 mmol, 63% 粗収率)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)+, C21H26N3O4として計算:計算値; 384.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.71分.
【０４１３】
【化３６３】
0006276865.tif 000376
パートB：(S)-メチル 8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(40 mg, 0.104 mmol)／MeOH(3 mL)を含むフラスコに、0℃にて、SOCl2(0.076 mL, 1.043 mmol)を滴下した。得られた溶液を70℃まで12時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をプレパラティブHPLC(0.1% TFA ACN:水を用いる)により精製して、(S)-メチル 8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート, 2 TFA(1.65 mg, 2.427 μmol, 2%収率)を薄茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, C22H28N3O4として計算:計算値; 398.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.58分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.14分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.58分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  9.01 (s, 1H), 8.68 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.69 (dd, J=10.0, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=10.5, 7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 -3.81 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 1.93 - 1.65 (m, 3H), 1.09 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=4.0 Hz, 3H).
【０４１４】
実施例85
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３６４】
0006276865.tif 000377
【化３６５】
0006276865.tif 000378
パートA：メチル 4-クロロ-5-フルオロニコチネート
0℃に冷却した4-クロロ-5-フルオロニコチン酸(1.7 g, 9.68 mmol)／アセトニトリル(18 mL)溶液に、DBU(3.65 mL, 24.21 mmol)を滴下した。該反応混合液を30分間撹拌した。この混合液に、ヨードメタン(3.03 mL, 48.4 mmol)を滴下し、室温で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル)により精製して、メチル 4-クロロ-5-フルオロニコチネート(1.2 g, 6.33 mmol, 65%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 190.0 [(M+H)+, C7H6ClFNO2として計算:計算値; 189.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.77分.
【０４１５】
【化３６６】
0006276865.tif 000379
パートB：メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチネート
1,4-ジオキサン(12 mL)および水(0.5 mL)中のメチル 4-クロロ-5-フルオロニコチネート(1.2 g, 6.33 mmol)の溶液に、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(1.214 g, 6.96 mmol)を加えた。その後、該混合液を窒素ガスで5分間パージした。リン酸カリウム, 二塩基性(2.205 g, 12.66 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.371 g, 0.506 mmol)を加え、再び該混合液をN2で5分間パージした。該反応混合液を80℃まで12時間加熱した。冷却後、水を加え、該混合液を酢酸エチル(3x25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチルを用いる）により精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチネート(900 mg, 3.17 mmol, 50%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 284.0 [(M+H)+, C13H9ClF2NO2として計算:計算値; 284.02]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.01分.
【０４１６】
【化３６７】
0006276865.tif 000380
パートC：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチン酸
テトラヒドロフラン(2.5 mL)、MeOH(2.5 mL)および水(2.5 mL)中のメチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチネート(600 mg, 2.115 mmol)の溶液に、LiOH(50.7 mg, 2.115 mmol)を加え、該混合液を室温で12時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物を水で希釈した。1.5N HClを用いてpHを4に調整した。該生成物を酢酸エチル(2x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチン酸(530 mg, 1.966 mmol, 93% 粗収率)を薄茶色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 269.9 [(M+H)+, C12H7ClF2NO2として計算:計算値; 270.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.88分.
【０４１７】
【化３６８】
0006276865.tif 000381
パートD：4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド
0℃にて冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチン酸(530mg, 1.966 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、HOBT(602 mg, 3.93 mmol)およびEDC(565 mg, 2.95 mmol)を加えた後、該混合液を5分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩(531 mg, 7.86 mmol)およびDIEA(1.030 mL, 5.90 mmol)を加え、得られた混合液を室温で12時間撹拌した。氷冷水を該反応液に加え、得られた固形物を真空濾過により集めた。そのようにして得た固形物を水(50 mL)で洗浄し、風乾させて、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド(350 mg, 1.238 mmol, 63%収率)をオレンジ色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 282.9 [(M+H)+, C13H10ClF2N2Oとして計算:計算値; 283.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.83分.
【０４１８】
【化３６９】
0006276865.tif 000382
パートE：8-クロロ-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミドを、実施例2およびパートCに記載の通りに環化させて、8-クロロ-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(85 mg, 0.320 mmol, 60%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 263.0 [(M+H)+, C13H9ClFN2Oとして計算:計算値; 263.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.77分.
【０４１９】
【化３７０】
0006276865.tif 000383
パートF：(S)-tert-ブチル (1-((1-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンを、実施例16, パートHに記載の通りにエーテル合成で処理して、(S)-tert-ブチル (1-((1-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(60 mg, 0.135 mmol, 71%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 444.2 [(M+H)+, C24H31FN3O4として計算:計算値; 445.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 1.11分.
【０４２０】
【化３７１】
0006276865.tif 000384
パートG：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((1-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例2, パートEに記載の通りBoc-脱保護で処理した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(0.1%TFA ACN:水を用いる)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン, TFA(42.68 mg, 0.091 mmol, 95%収率)を黄色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/e 344.2 [(M+H)+, C19H23FN3O2として計算:計算値; 344.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.07分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.52分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.63分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 (dq, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.08 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=4.0 Hz, 3H).
【０４２１】
実施例86
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-9-(ピリジン-2-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３７２】
0006276865.tif 000385
【化３７３】
0006276865.tif 000386
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.193 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(85 mg, 0.231 mmol)およびPd(PPh3)4(11.14 mg, 9.64 μmol)を加えた。該反応混合液を30分間脱気し、マイクロ波において120℃まで1時間加熱した。該反応混合液を冷却し、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3% メタノール／クロロホルム)により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.120 mmol, 62%収率)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 517.7 [(M+H)+, C30H37N4O4として計算:計算値; 517.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.19分.
【０４２２】
【化３７４】
0006276865.tif 000387
パートB. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-9-(ピリジン-2-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-9-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(35 mg, 0.068 mmol)／メタノール(4 mL)溶液に、HCl／1,4-ジオキサン(0.169 mL, 0.677 mmol)を0℃にて加えた。その後、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残留物を、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性化し、水で希釈し、DCM(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブHPLC(Sunfire C18 column (19.0 x 150 mm) 10.0ミクロン; 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム／水; 移動相B：アセトニトリル; 流速：16.0 mL)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-9-(ピリジン-2-イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10 mg, 0.024 mmol, 35%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 417.6 [(M+H)+, C25H29N4O2として計算:計算値; 417.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.84分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.61分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.29分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.70 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.46 (ddd, J=7.3, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.32 (dd, J=9.5, 4.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０４２３】
実施例87および実施例88
(S)-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン; ジアステレオマー1および2
【化３７５】
0006276865.tif 000388
【化３７６】
0006276865.tif 000389
パートA. エチル 2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタノエート塩酸塩
フラスコ中の2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタン酸(50 mg, 0.270 mmol)に、塩酸 2N／エタノール(1350 μl, 5.40 mmol)を加えた。該溶液を80℃で5時間還流した。冷却後、エタノールを減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテル(2x)を用いて磨砕した。そのようにして得た固形物(60 mg, 0.240 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させた。0℃に冷却したこの懸濁液に、トリエチルアミン(0.167 mL, 1.202 mmol)およびジ-tert-ブチルカーボネート(0.054 mL, 0.312 mmol)を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタノエート(55 mg, 0.176 mmol, 73% 粗収率)を白色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  GCMS (ESI) m/e 212 [(M)-, C8H13F3NO2として計算:計算値; 212] GC/MS (メソッド：Agilent GCMS Module-7890 (GC) 5975C(MSD) HP-5MS, 30m x 0.25mm ID x 0.25u（フィルムの厚さ） 0.9 mL/分(一定流速)のヘリウム)保持時間 tR = 6.38分.
【０４２４】
【化３７７】
0006276865.tif 000390
パートB. Tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタノエート(500 mg, 1.596 mmol)／エタノール(2 mL)溶液に、0℃にて、NaBH4(604 mg, 15.96 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をアンモニア水溶液でクエンチした。該溶液をガラス漏斗により濾過し、得られた濾液を濃縮して、tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(400 mg, 1.475 mmol, 92% 粗収率)を無色の粘着性の半固形物質として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 172.1 [(M+H)+, C6H13F3NOとして計算:計算値; 172.1] LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 2.1分.
【０４２５】
【化３７８】
0006276865.tif 000391
パートC：Tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンおよびtert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例16, パートHに記載の通りにエーテル合成で処理した。該化合物を逆相HPLC(Sunfire C18 (250 x 30 mm,10μm) column; 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム／水; 移動相B：アセトニトリル; 流速：25 mL)により精製して、生成物をオフホワイトの固形物として得た。そのようにして得たジアステレオマー混合物を、順相キラルプレパラティブHPLCカラム：IC (250 x 30 mm, 5μm); 移動相A：0.2% DEA：ヘキサン; 移動相B：エタノール; 流速：16 mL/分)によりジアステレオマー分割して、tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを2つのジアステレオマー混合物(1および2)として得た。該ジアステレオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
ジアステレオマー混合物1：(30 mg, 0.061 mmol, 10%収率)（オフホワイトの固形物として）. ジアステレオマー混合物のLC/MS (ESI) m/e 494.3 [(M+H)+, C25H31F3N3O4として計算:計算値; 494.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC) tR = 2.17分.
ジアステレオマー混合物2：(80 mg, 0.162 mmol, 26%収率)（オフホワイトの固形物として）. ジアステレオマー混合物のLC/MS (ESI) m/e 494.2 [(M+H)+, C25H31F3N3O4として計算:計算値; 494.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC) tR = 2.16分.
【０４２６】
【化３７９】
0006276865.tif 000392
パートD：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン:(ジアステレオマー2)
ジアステレオマー混合物1(30 mg, 0.061 mmol)を、実施例2, パートEに記載の通りにBoc脱保護で処理して、8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(72.3 mg, 0.172 mmol, 99%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 394.6 [(M+H)+, C20H23F3N3O2として計算:計算値; 394.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.62分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.77分; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Boc脱保護されたジアステレオマー混合物2(80 mg, 0.162 mmol)を、実施例2, パートEに記載の通りにBoc脱保護で処理して、8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10 mg, 0.025 mmol, 50%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 394.6 [(M+H)+, C20H23F3N3O2として計算:計算値; 394.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.75分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.8分; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm  8.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 1.98 (dt, J=14.3, 6.1 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０４２７】
実施例89
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３８０】
0006276865.tif 000393
【化３８１】
0006276865.tif 000394
パートA. 8-クロロ-9-ヨード-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
酢酸(25 mL)中の8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.0 g, 3.87 mmol)の撹拌溶液に、H2SO4(0.206 mL, 3.87 mmol)、次いで過ヨウ素酸(0.881 g, 3.87 mmol)を加えた。その後、該混合液を80℃まで20分間加熱した。次いで、I2(0.294 g, 1.160 mmol)を80℃にて加え、120分間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸を減圧下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70 mL)で中和した。そのようにして得た固形物を減圧濾過により集め、風乾させて、8-クロロ-9-ヨード-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.3 g, 3.21 mmol, 83%収率)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 385.1 [(M+H)+, C14H11ClIN2Oとして計算:計算値; 384.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.09分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.58 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H).
【０４２８】
【化３８２】
0006276865.tif 000395
パートB. 8-クロロ-9-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
DMSO(5 mL)および水(5 mL)中の8-クロロ-9-ヨード-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.0 g, 2.60 mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気において、ヨウ化銅(I)(0.050 g, 0.260 mmol)を加え、次いで1,10-フェナントロリン(0.047 g, 0.260 mmol)およびKOH(2.188 g, 39.0 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃まで16時間加熱し、LC/MSによりモニタリングした。完了後、該反応混合液を冷却し、1N HClを用いてpHを3〜4に調整した。該反応混合液を50 mLの水で希釈し、80 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-9-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.6 g, 2.053 mmol, 79% 粗収率)を緑色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (ESI) m/e 273.0 [(M)-, C14H10ClN2O2として計算:計算値; 273.05]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.06分.
【０４２９】
【化３８３】
0006276865.tif 000396
パートC. 8-クロロ-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
0℃に冷却したDMF(10 mL)中の8-クロロ-9-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.3 g, 1.092 mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.052 g, 2.184 mmol)、次いでヨウ化メチル(0.205 mL, 3.28 mmol)を加えた。得られた混合液を周囲温度で10時間撹拌した。その後、該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（70% 酢酸エチル／石油エーテルを用いる）により精製して、8-クロロ-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.12 g, 0.416 mmol, 38%収率)を半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 288.4 [(M)+, C15H13ClN2O2として計算:計算値; 288.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.9分.
【０４３０】
【化３８４】
0006276865.tif 000397
パートD. (S)-tert-ブチル (1-((9-メトキシ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンを、実施例16, パートHに記載の通りエーテル合成で処理して、(S)-tert-ブチル (1-((9-メトキシ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(90 mg, 0.073 mmol, 18%収率)を半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 470.3 [(M+H)+, C26H36N3O5として計算:計算値; 470.5]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)  tR = 0.87分.
【０４３１】
【化３８５】
0006276865.tif 000398
パートE. (S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-メトキシ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例2, パートEに記載の通りBoc-脱保護で処理して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(6 mg, 0.015 mmol, 8%収率)を、黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 370.2[(M+H)+, C21H28N3O3として計算:計算値; 370.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.03分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.31分 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.32分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.63 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.49 (dd, J=10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=10.9, 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.07 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=4.0 Hz, 3H).
【０４３２】
実施例90
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３８６】
0006276865.tif 000399
【化３８７】
0006276865.tif 000400
パートA：8-クロロ-9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
アセトニトリル(5 mL)中の8-クロロ-9-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.5 g, 1.456 mmol)（実施例89, パートBに記載の通りに製造）の撹拌溶液に、K2CO3(0.604 g, 4.37 mmol)、次いで2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(0.444 g, 2.91 mmol)を加えた。該混合液を80℃まで18時間加熱した。冷却後、該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x80 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、8-クロロ-9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(50 mg, 0.154 mmol, 11% 粗収率)を半固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。  LC/MS (ESI) m/e 325.0 [(M+H)+, C15H12ClF2N2O2として計算:計算値; 325.04]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.39分.
【０４３３】
【化３８８】
0006276865.tif 000401
パートB：(S)-tert-ブチル (1-((9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンを、実施例16, パートHに記載の通りエーテル合成で処理して、(S)-tert-ブチル (1-((9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.2 g, 0.033 mmol, 27%収率)を無色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 506.3 [(M+H)+, C26H34F2N3O5として計算:計算値; 506.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.21分.
【０４３４】
【化３８９】
0006276865.tif 000402
パートC：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを、実施例2, パートEに記載の通りにBoc脱保護で処理して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(2 mg, 4.24 umol, 13%収率)を緑色のガム状物質として得た。 LC/MS (ESI) m/e 406.2 [(M+H)+, C21H26F2N3O3として計算:計算値; 406.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.75分.HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.11分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.3 (s, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.8 (m, 4 H), 3.05-3.2 (m, 3 H),  1.8-1.95 (m, 3 H), 1.05-1.1 (m, 6 H).
【０４３５】
実施例91および実施例92
(S)-8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンおよび(R)-8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３９０】
0006276865.tif 000403
パートA. 参考文献：Ling, F. et.al., J.Org. Chem., 2003, 68, 7544 - 7547の通り製造した。
【０４３６】
【化３９１】
0006276865.tif 000404
パートB. tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オンおよびtert-ブチル (4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例16, パートHに記載の通りにエーテル合成を行って、tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)カルバメート(0.22 g, 0.473 mmol, 49%収率)を半固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, C23H27F3N3O4として計算:計算値; 466.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.82分.
【０４３７】
【化３９２】
0006276865.tif 000405
パートC. 8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、ラセミの8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(40 mg, 0.066 mmol, 26%収率, 98% 純度)をオフホワイトの固形物として得た。該ラセミの生成物を、キラルプレパラティブSFC精製条件：(CHIRALPAK IA (250x21 mm) 5ミクロン 移動相：60% CO2, 共溶媒：40% (0.5% DEA／メタノール), 流速：60 g／分, 背圧：100 bar)により分割して、2つのエナンチオマーを得た。該エナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
エナンチオマー1：(7 mg, 0.014 mmol, 6%収率, 98% 純度)（オフホワイトの固形物として） LC/MS (ESI) m/e 366.1 [(M+H)+, C18H19F3N3O2として計算:計算値; 366.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.81分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 1H).  キラルHPLC 保持時間 (メソッドB)：tR = 8.08分; キラルSFCメソッド(CHIRALPAK IA (250x4.6 mm) 5ミクロン 移動相：65% CO2, 流速：2.6 g／分, 共溶媒：35% (0.3% DEA／メタノール), 流速：1.4 g／分, 背圧：100 bar) tR = 3.53分. 
エナンチオマー2：(7 mg, 0.014 mmol, 6%収率, 98% 純度)（オフホワイトの固形物として）. LC/MS (ESI) m/e 366.1 [(M+H)+, C18H19F3N3O2として計算:計算値; 366.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドA)：tR = 1.81分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 1H). キラルHPLC 保持時間 (メソッドB)：tR = 7.93分. キラルSFCメソッド(CHIRALPAK IA (250x4.6 mm) 5ミクロン 移動相：65% CO2, 流速：2.6 g／分, 共溶媒：35% (0.3% DEA／メタノール), 流速：1.4 g／分, 背圧：100 bar) tR = 4.62分.
【０４３８】
実施例93
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３９３】
0006276865.tif 000406
パートA. 参考文献：Ling, F. et.al., J.Org. Chem., 2003, 68, 7544 - 7547の通りに製造した。
【０４３９】
【化３９４】
0006276865.tif 000407
パートB. tert-ブチル 4,4,4-トリフルオロ-1-(6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、tert-ブチル 4,4,4-トリフルオロ-1-(6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-イルカルバメート(200 mg, 0.221 mmol, 45%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C22H25F3N3O4として計算:計算値; 452.2]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.01分.
【０４４０】
【化３９５】
0006276865.tif 000408
パートC. 8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(35 mg, 0.098 mmol, 44%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 352.0 [(M+H)+, C17H17F3N3O2として計算:計算値; 352.1]；LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.92分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.07分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.44分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  9.46 (s, 1H), 8.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H).
【０４４１】
実施例94
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド
【化３９６】
0006276865.tif 000409
25 mL 丸底フラスコにおいて、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(0.1 g, 0.274 mmol)(実施例64に記載の通りに製造)およびCs2CO3(0.358 g, 1.098 mmol)を、DMF(2 mL)および水(0.6 mL)中に溶解させた。該混合液を、120℃にて2時間、マイクロ波で照射した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機物質を合わせて、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブHPLC(カラム：Xbridge Phenyl (150 x 4.6 mm) 3.5ミクロン（SC/749 バッファー：0.05% TFA／水を用いる))により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド(5 mg, 0.012 mmol, 5%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C21H27N4O3として計算:計算値; 383.2]; LC/MS 保持時間(メソッドC)：tR = 1.74分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 10.51分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.58分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)：δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.84-1.88 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.29 (d, 3H).
【０４４２】
実施例95
(S)-4,6-ジメチル-8-(4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチルオキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化３９７】
0006276865.tif 000410
【化３９８】
0006276865.tif 000411
パートA：(S)-tert-ブチル 1-(4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル(メチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.150 g, 0.341 mmol)(実施例16, パートHに記載の通りに製造)を、DMF(1 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。NaH(0.027 g, 0.683 mmol)を加え、該反応混合液を0℃にて45分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(0.107 mL, 1.706 mmol)を加え、該反応混合液を室温まで昇温させ、15分間撹拌した。該混合液を氷でクエンチし、酢酸エチル(4 mL)および水(2 mL)間に分配した。有機層を分離し、食塩水(2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)(メチル)カルバメート(60 mg, 0.125 mmol, 37%収率)を薄黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 454.4 [(M+H)+, C26H36N3O2として計算:計算値; 454.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.21分.
【０４４３】
【化３９９】
0006276865.tif 000412
パートB：(S)-4,6-ジメチル-8-(4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンチルオキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(30 mg, 0.070 mmol, 64%収率)を、淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, C21H28N3O2として計算:計算値; 354.2] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.81分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.22分 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.21分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  8.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 4.62 (dd, J=11.0, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, J=8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 6H).
【０４４４】
実施例96
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-N,N,4,6-テトラメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド
【化４００】
0006276865.tif 000413
【化４０１】
0006276865.tif 000414
パートA：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
エタノール(5 mL)および水(5 mL)中の(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(450 mg, 1.235 mmol)（実施例64に記載の通りに製造）の溶液に、NaOH(494 mg, 12.35 mmol)を加えた。該混合液を80℃まで12時間加熱した。揮発性物質をエバポレートし、残留物を水で希釈した。1.5N HClを用いてpHを3に調整した。該溶液を酢酸エチル(2 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(90 mg, 0.235 mmol, 19% 粗収率)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)+, C21H26N3O4として計算:計算値; 384.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.72分.
【０４４５】
【化４０２】
0006276865.tif 000415
パートB：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-N,N,4,6-テトラメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(90 mg, 0.070 mmol)／DMF(0.9 mL)溶液を0℃まで冷却した。HOBT(21.57 mg, 0.141 mmol)およびEDC(20.25 mg, 0.106 mmol)を加え、5分間撹拌した。ここに、ジメチルアミン(0.282 mL, 0.563 mmol)、次いでDIPEA(0.037 mL, 0.211 mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで、該反応溶液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応溶液を、氷を加えることによりクエンチし、析出した固形物を濾過した。該固形物を過剰量の水で洗浄し、完全に乾燥させて、室温まで昇温させることにより、オレンジ色の油状物を得た。該粗生成物をプレパラティブHPLC(0.1% TFA／ACN：水)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-N,N,4,6-テトラメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド, 2TFA(3.36 mg, 4.95 μmol, 7%収率)を、薄緑色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, C23H31N4O3として計算:計算値; 411.2] LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.22分. HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 10.98分 およびHPLC保持時間(メソッドB)：tR = 11.63 
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (dd, J=4.8, 3.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 7H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H). 
【０４４６】
実施例97
8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４０３】
0006276865.tif 000416
【化４０４】
0006276865.tif 000417
パートA：tert-ブチル 1-(1-フルオロ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イルカルバメート
8-クロロ-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン（実施例85, パートEに記載の通りに製造）から、実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(35 mg, 0.076 mmol, 50%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 458.2 [(M+H)+, C25H33FN3O4として計算:計算値; 458.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.15分.
【０４４７】
【化４０５】
0006276865.tif 000418
パートB：8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(16.5 mg, 0.035mmol, 45%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 358.2[(M+H)+, C20H25FN3O2として計算:計算値; 358.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.06分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 11.79分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.66分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  ppm 9.41 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.36 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０４４８】
実施例98
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-1-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４０６】
0006276865.tif 000419
【化４０７】
0006276865.tif 000420
パートA：8-クロロ-1-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
マイクロ波用バイアル中において、8-クロロ-1-フルオロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(40 mg, 0.152 mmol)（実施例85, パートEに記載の通りに製造）／MeOH(0.2 mL)溶液に、メタノール中の18-クラウン-6(4.03 mg, 0.015 mmol)およびナトリウムメトキシド(32.9 mg, 0.152 mmol)を加え、マイクロ波オーブンにおいて100℃で30分間加熱した。完了後、該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル(2 x 5mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、8-クロロ-1-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(40 mg, 0.146 mmol, 96% 粗収率)を白色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 275.0 [(M+H)+, C14H12ClN2O2として計算:計算値; 275.05]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.72分.
【０４４９】
【化４０８】
0006276865.tif 000421
パートB：(S)-tert-ブチル (1-((1-メトキシ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-1-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(40 mg, 0.146 mmol)／トルエン(0.5 mL)溶液に、炭酸セシウム(71.2 mg, 0.218 mmol)およびジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(6.18 mg, 0.015 mmol)を加えた。該溶液をN2で5分間パージした。ここに、酢酸パラジウム(II)(1.635 mg, 7.28 μmol)を加え、該溶液をN2で10分間パージした。得られた混合液を90℃で21時間加熱した。冷却後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)（EtOAcで溶出）により濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチルを用いる）により精製して、(S)-tert-ブチル (1-((1-メトキシ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(40 mg, 0.041 mmol, 28%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 456.2 [(M+H)+, C25H34N3O5として計算:計算値; 456.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.9分.
【０４５０】
【化４０９】
0006276865.tif 000422
パートC：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-1-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
0℃に冷却した(S)-tert-ブチル (1-((1-メトキシ-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(40 mg, 0.041 mmol)／DCM(0.9 mL)溶液に、TFA(0.2 mL, 2.60 mmol)を滴下し、5分間撹拌した。該反応混合液を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。該粗生成物をプレパラティブHPLC（(0.1% TFA／ACN:水)を用いる）により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-1-メトキシ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン, 2TFA(17.11mg, 0.028 mmol, 69%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 356.0 [(M+H)+, C20H26N3O3として計算:計算値; 356.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.82分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.44分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.78分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.17 (s, 1H), 9.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０４５１】
実施例99
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-メトキシ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４１０】
0006276865.tif 000423
【化４１１】
0006276865.tif 000424
パートA. 3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロフェノール
-78℃に冷却したテトラヒドロフラン(40 mL)中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(5 g, 23.87 mmol)の撹拌溶液に、LDA(14.92 mL, 29.8 mmol)を滴下した。該反応混合液をこの温度で30分間撹拌した後、-20℃まで昇温させ、30分間撹拌した。次いで、該反応液を-78℃まで冷却し、THF(5 mL)に溶解させたホウ酸トリメチル(3.47 mL, 31.0 mmol)を滴下した。該反応混合液を-20℃まで昇温させ、1時間撹拌した。その後、該反応混合液を-78℃まで冷却し、過酢酸(16 mL, 84 mmol)をゆっくりと滴下した。該混合液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで再び冷却し、5% 塩化アンモニウムでクエンチし、該溶液を酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロフェノール(4.99 g, 18.25 mmol, 76 % 粗収率)を黄色の油状物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。LC/MS (ESI) m/e 225.1 [(M+H)+, C6H4BrClFOとして計算:計算値; 224.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.87分.
【０４５２】
【化４１２】
0006276865.tif 000425
パートB. 1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼン
アセトニトリル(35 mL)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロフェノール(4.2 g, 18.63 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、炭酸カリウム(5.15 g, 37.3 mmol)加え、次いで、ヨウ化メチル(2.330 mL, 37.3 mmol)を滴下した。該反応混合液を85℃まで3時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残留物を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼン(4 g, 16.7 mmol, 90% 粗収率)を茶色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.2 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H).
【０４５３】
【化４１３】
0006276865.tif 000426
パートC. 2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
-10℃に冷却したテトラヒドロフラン(20 mL)中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼン(3 g, 12.53 mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(5.18 mL, 15.03 mmol)を滴下し、該反応混合液を-10℃で1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで昇温させ、1時間撹拌した。その後、該反応液を-10℃まで冷却し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.56 mL, 12.53 mmol)をゆっくりと滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。該反応混合液を5%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.3 g, 8.03 mmol, 64% 粗収率)を茶色の油状物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 1.33 (s, 6 H), 1.23 (s, 6 H).
【０４５４】
【化４１４】
0006276865.tif 000427
パートD. メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(25 mL)および水(5 mL)中のメチル 4-クロロ-2-メチルニコチネート(1.5 g, 8.08 mmol)、2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.316 g, 8.08 mmol)、リン酸カリウム塩(3.43 g, 16.16 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.660 g, 0.808 mmol)の混合液を、窒素で5分間パージした。次いで、該反応液を100℃まで18時間加熱した。冷却後、該反応液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（50% 酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルニコチネート(1.2 g, 2.52 mmol, 31%収率)を淡い茶色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 309.9 [(M+H)+, C15H14ClFNO3として計算:計算値; 310.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.84分.
【０４５５】
【化４１５】
0006276865.tif 000428
パートE. 4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルニコチン酸
メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルニコチネートの加水分解により、実施例16, パートEに記載の通りに製造して、4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルニコチン酸(780 mg, 2.137 mmol, 93%収率)を茶色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 295.9 [(M+H)+, C14H12ClFNO3として計算:計算値; 296.04]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.61分.
【０４５６】
【化４１６】
0006276865.tif 000429
パートF. 4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミド
CH2Cl2(25 mL)中の(4-メトキシフェニル)メタンアミン(0.437 g, 3.18 mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.556 mL, 3.18 mmol)を加え、該反応混合液を0℃で15分間撹拌した。その後、10 mLのDCMに溶解させた4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルニコチノイルクロリド(1 g, 3.18 mmol)(チオニルクロリドでのカルボン酸の処理により製造)を該反応混合液に加え、該反応液を室温で10時間撹拌した。該反応液を、水(50 mL)を加えることによってクエンチし、該溶液をDCM(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製して、4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミド(800 mg, 1.109 mmol, 35%収率)を茶色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, C22H21ClFN2O3として計算:計算値; 415.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.78分.
【０４５７】
【化４１７】
0006276865.tif 000430
パートG. 8-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミドから、実施例2, パートCに記載の通りに製造して、8-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(110 mg, 0.245 mmol, 34%収率)を、黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 395.1 [(M+H)+, C22H20ClN2O3として計算:計算値; 395.1] LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.81分.
【０４５８】
【化４１８】
0006276865.tif 000431
パートH. (S)-tert-ブチル 1-(7-メトキシ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の化合物(325 mg, 0.119 mmol, 49% 粗収率)を、白色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 576.3 [(M+H)+, C33H42N3O6として計算:計算値; 576.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドD)：tR = 0.99分.
【０４５９】
【化４１９】
0006276865.tif 000432
パートI. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-メトキシ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-メトキシ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(12.3 mg, 0.033 mmol, 28%収率)を、白色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 356.2 [(M+H)+, C20H26N3O3として計算:計算値; 356.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.49分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.36分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.52分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０４６０】
実施例100
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４２０】
0006276865.tif 000433
【化４２１】
0006276865.tif 000434
パートA：(S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
(S)-tert-ブチル 1-(7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(実施例82, パートCに記載の通りに製造)から、実施例3, パートAに記載の方法を用いて製造して、表題の化合物(120 mg, 0.065 mmol, 44%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 642.4 [(M+H)+, C32H38BrFN3O5として計算:計算値; 642.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.26分.
【０４６１】
【化４２２】
0006276865.tif 000435
パートB：(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(3.5 mg, 8.22 μmol, 13%収率)を、オフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 423.0 [(M+H)+, C19H22BrFN3O2として計算:計算値; 423.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.10分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.58分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.08分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  8.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=10.3, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.08 (d, J=2.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J=2.8 Hz, 3H).
【０４６２】
実施例101
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４２３】
0006276865.tif 000436
【化４２４】
0006276865.tif 000437
パートA：4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミド
4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルニコチン酸(実施例70, パートDに記載の通りに製造)から、実施例82, パートAに記載の通りに製造して、表題の化合物(440 mg, 1.015 mmol, 87%収率)をオフホワイトの固形物として得た。LC/MS (ESI) m/e 403.1 [(M+H)+, C21H18ClF2N2O2として計算:計算値; 403.1]; LC/MS 保持時間(メソッドE)：tR = 0.93分.
【０４６３】
【化４２５】
0006276865.tif 000438
パートB：8-クロロ-9-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例73, パートBに記載の通りに製造して、8-クロロ-9-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(260mg, 0.669 mmol, 61%収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 383.0 [(M+H)+, C21H17ClFN2O2として計算:計算値; 383.1]；LC/MS 保持時間(メソッドC)：tR = 2.04分.
【０４６４】
【化４２６】
0006276865.tif 000439
パートC：(S)-tert-ブチル 1-(9-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(S)-tert-ブチル 1-(9-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(0.2 g, 0.244 mmol, 62%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 564.4 [(M+H)+, C32H39FN3O5として計算:計算値;564.3];LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.25分.
【０４６５】
【化４２７】
0006276865.tif 000440
パートD：(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(55 mg, 0.158 mmol, 87%収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS (ESI) m/e 344.0 [(M+H)+, C19H23FN3O2として計算:計算値; 344.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.76分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.88分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.92分；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  8.60 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.10 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０４６６】
実施例102
8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４２８】
0006276865.tif 000441
【化４２９】
0006276865.tif 000442
パートA. tert-ブチル 1-(9-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の方法に従って、8-クロロ-9-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(実施例101, パートCに記載の合成)のカップリングから製造して、表題の化合物(0.130 g, 0.123 mmol, 47%収率)を茶色の油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 578.5 [(M+H)+, C33H41FN3O5として計算:計算値; 578.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.28分.
【０４６７】
【化４３０】
0006276865.tif 000443
パートB. 8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-9-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(10 mg, 0.017 mmol, 22%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 358.0 [(M+H)+, C20H25FN3O2として計算:計算値; 358.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.69分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.87分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.59分；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  8.67 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０４６８】
実施例103
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-クロロ-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４３１】
0006276865.tif 000444
【化４３２】
0006276865.tif 000445
パートA：(S)-tert-ブチル 1-(9-クロロ-7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(実施例82, パートCに記載の合成)から、実施例41, パートAに記載の通りに製造して、表題の化合物(2135 mg, 0.063 mmol, 60% 粗収率)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。  LC/MS (ESI) m/e 598.3 [(M+H)+, C32H38ClFN3O5として計算:計算値; 598.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.32分.
【０４６９】
【化４３３】
0006276865.tif 000446
パートB. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-クロロ-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
0℃に冷却した(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(.08 g, 0.037 mmol)／TFA(8 mL)溶液に、メタンスルホン酸(0.243 μl, 3.75 μmol)を加えた。次いで、該反応混合液を70℃で2時間加熱した。揮発性物質をエバポレートした。残留物を水に溶解させ、10% NaHCO3水溶液を用いて中和した。該溶液をEtOAc(3x15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1x15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブHPLC(Column:X-Bridge(19X150mm) 5μm, 流速:15ml/分; 溶媒A:0.01% TFA, 溶媒B:ACN)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン, 3TFA(9.5mg, 0.013 mmol, 34.4%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 378.0 [(M+H)+, C19H22ClFN3O2として計算:計算値; 378.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 2.02分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.47分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.41分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  8.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.04 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J=2.5 Hz, 3H).
【０４７０】
実施例104
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-(メトキシメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４３４】
0006276865.tif 000447
【化４３５】
0006276865.tif 000448
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(9-(メトキシメチル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、表題の化合物 (S)-tert-ブチル (1-((9-(メトキシメチル)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.066 mmol, 84%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 484.4 [(M+H)+, C27H38N3O5として計算:計算値; 484.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドB)：tR = 1.65分.
【０４７１】
【化４３６】
0006276865.tif 000449
パートB. (S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-(メトキシメチル)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートEに記載の通りに製造して、表題の化合物(9 mg, 0.022 mmol, 33%収率)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, C22H30N3O3として計算:計算値; 384.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC)：tR = 1.66分；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.96分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.01分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  8.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 4.33 (dd, J=10.0, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 2H), 1.04 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=4.7 Hz, 3H).
【０４７２】
実施例105
8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４３７】
0006276865.tif 000450
【化４３８】
0006276865.tif 000451
パートA. 4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミド
実施例82, パートAに記載の通りに製造して、4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルニコチンアミド(0.320 g, 0.693 mmol, 97%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 447.0 [(M+H)+, C21H18BrF2N2O2として計算:計算値; 447.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 0.95分.
【０４７３】
【化４３９】
0006276865.tif 000452
パートB. 8-ブロモ-7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例2, パートCに記載の通りに製造して、8-ブロモ-7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.12 g, 0.269 mmol, 90%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 427.1 [(M+H)+, C21H17BrFN2O2として計算:計算値; 427.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.15分.
【０４７４】
【化４４０】
0006276865.tif 000453
パートC. tert-ブチル 1-(7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イルオキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イルカルバメート
実施例16, パートHに記載の通りに製造して、(R)-tert-ブチル (1-((7-フルオロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.025 g, 0.042 mmol, 13%収率)を得た。 LC/MS (ESI) m/e 578.5 [(M+H)+, C33H41FN3O5として計算:計算値; 578.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドE)：tR = 1.28分.
【０４７５】
【化４４１】
0006276865.tif 000454
パートD. 8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
実施例17, パートIに記載の通りに製造して、8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-7-フルオロ-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン (0.013 g, 0.030 mmol, 69%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 358.0 [(M+H)+, C20H25FN3O2として計算:計算値; 358.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.71分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.57分; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.36 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.3, 7.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０４７６】
実施例106
(S)-8-((2-アミノ-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化４４２】
0006276865.tif 000455
【化４４３】
0006276865.tif 000456
パートA：(S)-ジメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)スクシネート
無水メタノール(100 mL)中のL-アスパラギン酸(10.1 g, 76.0 mmol)の0℃の懸濁液を、トリメチルシリルクロリド(24.7 g, 228 mmol)を、迅速に滴下して処理した。冷却浴を取り外し、得られた溶液を、周囲温度で終夜(16時間)撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン(100 mL)に溶解させ、ジ-t-ブチル ジカーボネート(17.4 g, 80.1 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(26.5 mL, 152 mmol)で処理し、周囲温度で終夜(16時間)撹拌した。得られた溶液を、0.25 N 塩酸水溶液(3x50 mL)、0.25 N 水酸化ナトリウム水溶液(3x50 mL)および食塩水(1x50 mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-ジメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)スクシネート(15.9 g, 60.9 mmol, 80% 粗収率)をほぼ無色の油状物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 5.50 (br. s., 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.02 (dd, J=16.9, 4.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０４７７】
【化４４４】
0006276865.tif 000457
パートB：(S)-ジメチル 2-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン-1,4-ジオエート
0℃の(S)-ジメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)スクシネート(15.8 g, 60.5 mmol)／アセトニトリル(200 mL)溶液を、ジ-t-ブチルジカーボネート(13.9 g, 63.5 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(1.48 g, 12.1 mmol)で処理した。冷却浴を取り外し、該反応溶液を周囲温度で終夜(18時間)撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200 mL)に溶解させ、0.25 N 塩酸水溶液(2x50 mL)、0.25N 水酸化ナトリウム水溶液(2x50 mL)、および食塩水(1x50 mL)で洗浄し；硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-ジメチル 2-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン-1,4-ジオエート(18.8 g, 52.0 mmol, 86% 粗収率)を淡黄色の油状物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 5.46 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (dd, J=16.4, 7.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=16.3, 6.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 18H).
【０４７８】
【化４４５】
0006276865.tif 000458
パートC：(S)-メチル-2-{(tert-ブトキシ)-N-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]カルボニルアミノ}-4-オキソブタノエート
-78℃の(S)-ジメチル 2-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン-1,4-ジオエート(9.07 g, 25.1 mmol)／ジエチルエーテル(100 mL)溶液に、1 M水素化ジイソブチルアルミニウム／ジクロロメタン(37.6 mL, 37.6 mmol)を滴下した。得られた溶液を15分間撹拌した後、順に15分間隔で、水(3.3 mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)、そして再び水(3.3 mL)を用いてクエンチした。得られた懸濁液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-メチル-2-{(tert-ブトキシ)-N-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]カルボニルアミノ}-4-オキソブタノエート(8.26 g, 24.9 mmol, 99% 粗収率)を、無色の油状物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm  9.81 (s, 1H), 5.55 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.75, (s, 3H), 3.43 (ddd, J=18.0, 5.9, 1.0 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J=17.9, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 18H).
【０４７９】
【化４４６】
0006276865.tif 000459
パートD：(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタノエート
(S)-メチル-2-{(tert-ブトキシ)-N-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]カルボニルアミノ}-4-オキソブタノエート(29.2 g, 88.0 mmol)／アセトニトリル(300 mL)溶液を臭化リチウム(11.5 g, 132 mmol)で処理し、2時間還流加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300 mL)に溶解させ、水(1x50 mL)および食塩水(1x50 mL)で洗浄し;硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において暗琥珀色の油状物まで濃縮した。該粗物質をSiO2(20-100% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント溶出)で精製して、(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタノエート(12.5 g, 54.1 mmol, 62% 粗収率)を淡い琥珀色の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm  9.76 (s, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 4.62 (dt, J=8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０４８０】
【化４４７】
0006276865.tif 000460
パートE：(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エノエート
(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタノエート(5.97 g, 25.8 mmol)、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(11.8 g, 77.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(20.3 g, 77.0 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の溶液を、500 mLの3ツ口フラスコに入れ、115℃まで15分間加熱した。得られた混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質をSiO2(5-40% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント溶出)で精製して、(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エノエート(0.91 g, 3.43 mmol, 13%収率)を、無色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm  5.25 - 5.06 (br. s., 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (dd, J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０４８１】
【化４４８】
0006276865.tif 000461
パートF：(S)-tert-ブチル (5,5-ジフルオロ-1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート
周囲温度の(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エノエート(1.91 g, 7.20 mmol)／テトラヒドロフラン(25 mL)溶液を、水素化ホウ素リチウム(0.31 g, 14 mmol)で処理し、1時間撹拌した。得られた溶液を5℃まで冷却し、0.1 N 塩酸水溶液(50 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x25 mL)で抽出した。有機性抽出物をプールし、食塩水(1x20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質をSiO2(20-100% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント溶出)で精製して、(S)-tert-ブチル (5,5-ジフルオロ-1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(1.4 g, 5.90 mmol, 82%収率)を無色の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.75 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 3H), 2.46 - 2.16 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
【０４８２】
【化４４９】
0006276865.tif 000462
パートG：(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート
8-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(1.26 g, 4.88 mmol)（実施例16, パートGに記載の通りに製造）、(S)-tert-ブチル (5,5-ジフルオロ-1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(1.39 g, 5.86 mmol)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(0.42 g, 0.98 mmol)、Pd(OAc)2(0.11 g, 0.49 mmol)、Cs2CO3(3.18 g, 9.76 mmol)、および無水トルエン(15 mL)の懸濁液を、窒素で10分間パージし、90℃まで終夜(15時間)加熱した。冷却後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50 mL)に溶解させた。有機層を食塩水(1x100 mL)および水(1x100 mL)で洗浄し；Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。該粗物質を、SiO2(1-5% 2M アンモニア／メタノール/ジクロロメタンのグラジエント溶出)で精製して、(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(1.04 g, 2.26 mmol, 46%収率)を、黄褐色の固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 460.0 [(M+H)+, C24H28F2N3O4として計算:計算値; 460.2]；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 5.13 - 4.89 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.61 - 2.31 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０４８３】
【化４５０】
0006276865.tif 000463
パートH：(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(1.03 g, 2.24 mmol)／アセトニトリル(22 mL)溶液を、N-ブロモスクシンイミド(0.44 g, 2.5 mmol)で処理し、80℃まで45分間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。該粗物質を、SiO2(1-4% 2M アンモニア／メタノール/ジクロロメタンのグラジエント溶出)で精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(0.81 g, 1.51 mmol, 67%収率)を、白色の固形物として得た。 LC/MS, (ESI) m/z 537.9 [(M+H)+, C24H27BrF2N3O4として計算:計算値; 538.1]；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.64 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０４８４】
【化４５１】
0006276865.tif 000464
パートI：(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(0.48 g, 0.892 mmol)、シアン化亜鉛(0.115 g, 0.981 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.074 g, 0.134 mmol)、Pd2(dba)3(0.041 g, 0.045 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)、および水(0.3 mL)の懸濁液を、20 mL 定格圧力バイアルに入れ、窒素気流で10分間バブリングした。該バイアルを密閉し、酸素をパージし、窒素下において、予熱した反応ブロックにおいて、115℃で終夜、撹拌した。冷却後、該反応混合液を酢酸エチル(35 mL)で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。濾液を食塩水(3x50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質をSiO2(0-4% 2M アンモニア／メタノール/ジクロロメタンのグラジエント溶出)で精製して、(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(0.15 g, 0.280 mmol, 32%収率)を黄褐色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 485.1 [(M+H)+, C25H27F2N4O4として計算:計算値; 485.2]；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.85 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０４８５】
【化４５２】
0006276865.tif 000465
パートJ：(S)-8-((2-アミノ-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
周囲温度の(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(60 mg, 0.124 mmol)／メタノール(1 mL)溶液を、4M HCl／1,4-ジオキサン(1.3 mL, 5.20 mmol)で処理し、終夜保持した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。該粗物質を以下の条件のプレパラティブLC/MSによって精製した：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm 粒子; 移動相A：5:95 アセトニトリル:水（10-mM 酢酸アンモニウムを含む）; 移動相B：95:5 アセトニトリル:水（10-mM 酢酸アンモニウムを含む）; グラジエント：20分かけて10-50%B、その後100%Bで5分間保持; 流速：20 mL/分。目的の物質を含む画分を合わせて、遠心エバポレートによって濃縮して、(S)-8-((2-アミノ-5,5-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)オキシ)-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(7.6 mg, 0.020 mmol, 16%収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS, (ESI) m/z 385.3 [(M+H)+, C20H19F2N4O2として計算:計算値; 385.1]；1H NMR (500MHz, DMSO) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H).
【０４８６】
実施例107
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４５３】
0006276865.tif 000466
【化４５４】
0006276865.tif 000467
パートA：(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.08 g, 0.175 mmol)（実施例29, パートGに記載の通りに製造）を、NCSを用いて塩素化して、(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2 イル)カルバメート(80 mg, 0.104 mmol, 60% 粗収率)を半固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次工程に用いた。 LC/MS (ESI) m/e 492.2 [(M+H)+, C25H32ClFN3O4として計算:計算値; 492.2].
【０４８７】
【化４５５】
0006276865.tif 000468
パートB：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-((9-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.08 g, 0.104 mmol))を、実施例2, パートEに記載の通りBoc基の脱保護で処理した。該粗製物質を、逆相HPLC(10MM 酢酸アンモニウム／水/AcCN)により精製して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.006 g, 0.015 mmol, 14%収率)をオフホワイトの固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)+, C20H24ClFN3O2として計算:計算値; 392.1]; LC/MS 保持時間 (LC/MSメソッドC) tR = 2.11分.HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.96分；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 5.15分.1H NMR (400MHz, メタノール-d4)  8.62 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J=9.3, 3.8, 1.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=8.7, 7.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=9.3 Hz, 3H), 3.67 - 3.64 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 1.02 (d, J=5.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=5.3 Hz, 3H).
【０４８８】
具体的実施態様の説明
以下の実施例において、プロトンNMRスペクトルは、Bruker 400または500 MHz NMR分光計のいずれかで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに相対的なδ値で報告する。LC/MSは、Waters Micromass ZQに連結した島津LCで実施した。HPLC保持時間は、以下のメソッドのうちの少なくとも1つを用いて得た:
LC-MSメソッド:
LC/MSメソッドA：カラム：PUROSPHER@star RP-18 (4X55mm), 3μm; バッファー：20mM NH4OAC／水; 移動相A：バッファー + ACN(90+10); 移動相B：バッファー + MeCN(10+90); 流速：2.5 mL/分
LC/MSメソッドB：カラム：ZORBAX SB C18 (46X50mm), 5μm; ポジティブモード 移動相A：10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA；移動相B：90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA; 流速：5 mL/分）
LC/MSメソッドC：カラム - Ascentis Express C8 (5X2.1mm), 2.7μm; 移動相A：2%MeCN - 98%H2O - 10mM NH4COOH; 移動相B：98%ACN - 2%H2O - 10 mM NH4COOH; 流速：1 mL/分
LC/MSメソッドD：カラム -ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A :0.1% TFA／水; 移動相B：1% TFA／ACN; 流速：1/分)
LC/MSメソッドE：カラム -ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A：5 mM NH4OAc:ACN(95:5); 移動相B：5 mM NH4OAc：ACN (5:95); 流速：1/分
LC/MSメソッドF：カラム：X-Bridge BEH C18 (50 X 2.1 mm), 2.5μm; 移動相A：ACN + H2O (2+98) + 0.1% TFA; 移動相B：ACN + H2O (98+2) + 0.05% TFA; 流速：1.2 mL/分.
LC-MSメソッドG：カラム：Kinetex C18 (50 X 2.1 mm), 2.6um：移動相A：2%ACN - 98%H2O - 10mM; 移動相B：98%ACN - 2%H2O - 10mM NH4COOH; 流速：1/分).
LC-MSメソッドH：カラム：BEH C18 (50 X 3.0 mm), 1.7 μm：移動相A：5%ACN - 95%H2O - 10mM; 移動相B：95%ACN - 5%H2O - 10mM NH4COOH; 流速：1.2/分.
LC-MSメソッドI：カラム：Ace Excel 2 C18 (50 X 3.0 mm), 2.0 μm：移動相A：2%ACN - 98%H2O - 10mM; 移動相B：98%ACN - 2%H2O - 10mM NH4COOH; 流速：1.2/分.
【０４８９】
キラルHPLCメソッド:
メソッドA: CHIRALCEL OJH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相: 0.2% DEA／n-ヘキサン : エタノール(80:20)
メソッドB: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A: 0.2% DEA／n-ヘキサン (70) B: エタノール(30)
メソッドC: CHIRALPAK- ASH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A: 0.2% DEA／n-ヘキサン : エタノール(90:10)
メソッドD：CHIRALPAK- ODH (250x4.6) mm 5 micron 
移動相：n-ヘキサン:エタノール/メタノール(50:50)(80:20);50分間実施
メソッドE：Chiralpak-IA (250x4.6) mm 5 micron 
移動相：35%(0.3% DEA/メタノール)/CO2;流速：CO2：2.6 g/min;
0.3% DEA/メタノール：1.4 mL/min; 10分間実施
メソッドF：CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm 5 micron
移動相：40%(0.3% DEA/メタノール)/CO2;：4.0 g/min;12分間実施
【０４９０】
分析HPLCメソッド:
メソッドA: Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相: バッファー: 0.05% TFA／H2O, pH = 2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5)；0-15分, 0% B → 50% B；15-18分, 50% B → 100% B；18-23分, 100% B；流速 = 1 mL/分；λ = 254 nm および 220 nm；ラン時間 = 28分.
メソッドB: Waters analytical phenyl xbridge column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相：バッファー:0.05% TFA／H2O pH = 2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5)；0-15分, 0% B → 50% B；15-18分, 50% B → 100% B；18-23分, 100% B；流速 = 1 mL/分；λ = 254 nm および 220 nm；ラン時間 = 28分.
メソッドC: Waters analytical C18 sunfire column(3.0 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相： A = 10mM 炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/95% H2O/5% メタノール, B = 10mM 炭酸水素アンモニウム (pH=9.5)/5% H2O/95% メタノール；0-15分, 0% B → 100% B；15-18分, 100% B；流速 = 1 mL/分；λ = 254 nm；ラン時間 = 18分.
メソッドD: Waters analytical phenyl xbridge column(3.0 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相：A = 10mM 炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/95% H2O/5% メタノール, B = 10mM 炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5% H2O/95% メタノール;0-15分, 0% B → 100% B；15-18分, 100% B；流速 = 1 mL/分;λ = 254 nm；ラン時間 = 18分.
メソッドE：Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相： A = 0.05% TFA/水：アセトニトリル(95:5), B = アセトニトリル：0.05% TFA/水(95:5)；0-15 min, 10% B → 100% B；流速 = 1 mL/min；λ = 254 nm および220 nm；ラン時間 = 15 min.
メソッドF：Waters analytical phenyl xbridge column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相：A = 0.05% TFA/水：アセトニトリル(95:5), B = アセトニトリル：0.05% TFA/水(95:5)；0-15 min, 0% B → 50% B；15-18 min, 50% B → 100% B, 18-23 min, 100% B；流速 = 1 mL/min；λ = 254 nm および 220 nm；ラン時間 = 15 min.
メソッドG：Waters analytical phenyl xbridge column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相：A = 0.05% TFA/水：アセトニトリル(95:5), B = アセトニトリル：0.05% TFA/水(95:5)；0-12 min, 10% B → 100% B；12-15 min, 100% B；流速= 1 mL/min；λ = 254 nmおよび220 nm；ラン時間 = 15 min.
メソッドH：Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相：  A = 0.05% TFA/水：アセトニトリル(95:5), B = アセトニトリル：0.05% TFA/水(95:5)；0-15 min, 10% B → 50% B；15-18 min, 50% B → 100% B；流速= 1 mL/min；λ = 254 nm および 220 nm；ラン時間 = 18 min.
メソッドI：Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相：  A = 0.05% TFA/水：アセトニトリル(95:5), B = アセトニトリル：0.05% TFA/水(95:5)；0-12 min, 10% B → 100% B；12-15 min, 100% B；流速= 1 mL/min；λ = 254 nmおよび220 nm；ラン時間 = 15 min.
メソッドJ：Eclipse XDB C18 column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相：A = 10mM NH4OAc/水, B = メタノール；0-15 min, 15% B → 100% B；15-18 min, 100% B；流速= 1 mL/min；λ = 254 nm および 220 nm；ラン時間= 15 min.
メソッドK：Waters analytical C18 sunfire column(3.0 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相： A = 0.1% TFA/95% H2O/5% アセトニトリル, B = 0.1% TFA/5% H2O/95% アセトニトリル；0-15 min, 10% B → 100% B；100% B；流速= 1 mL/min；λ = 220/254 nm；ラン時間 = 18 min.
メソッドL：Waters analytical phenyl xbridge column(3.0 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相： A = 0.1% TFA/95% H2O/5% アセトニトリル, B = 0.1% TFA/5% H2O/95% アセトニトリル；0-15 min, 10% B → 100% B；100% B；流速= 1 mL/min；λ = 220/254 nm；ラン時間 = 18 min.
メソッドM：Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5 μm)；移動相：  A = 0.05% TFA/水：アセトニトリル(95:5), B = アセトニトリル：0.05% TFA/水(95:5)；0-25 min, 10% B → 100% B；流速 = 1 mL/min；λ = 254 nm および 220 nm；ラン時間 = 25 min.
【０４９１】
実施例108
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４５６】
0006276865.tif 000469
実施例3に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(280 mg, 0.717 mmol, 89%収率), 淡黄色固体。LC/MS (ESI) m/e 390.0, 392.0 Br 型 [(M+H)+, C18H21BrN3O2として計算：計算値；390.1]；HPLC保持時間(メソッドE)：tR = 9.32 min；HPLC保持時間(メソッドF)：tR = 9.43 min；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 6H).
【０４９２】
実施例109
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４５７】
0006276865.tif 000470
実施例4に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 0.092 mmol, 33%収率), オフホワイトの固形物。LC/MS(ESI) m/e 326.2 [(M+H)+, C19H24N3O2として計算：計算値；326.2]；HPLC保持時間(メソッドF)：tR = 8.35 min；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.86 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.46 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.20 Hz, 1H),. 8.28 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.17-4.18 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.07-1.31 (m, 6H).
【０４９３】
実施例110
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソブチル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４５８】
0006276865.tif 000471
実施例4に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソブチル-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(12 mg, 0.029 mmol, 35%収率),オフホワイトの固形物。LC/MS (ESI) m/e 382.2 [(M+H)+, C23H32N3O2として計算：計算値；382.2]；HPLC保持時間(メソッドE)：tR = 6.15 min；HPLC保持時間(メソッドF)：tR = 5.23 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 12H).
【０４９４】
実施例111
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４５９】
0006276865.tif 000472
実施例15からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-AD-H (250 X 21 mm), 5u：移動相：60% CO2, 40%(0.5% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーへと分離した。第一の溶出エナンチオマー：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(22.3 mg, 0.061 mmol, 38%収率),白色の固形物。絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS(ESI) m/e 366.2[(M+H)+, C18H19F3N3O2として計算：計算値；366.1]；HPLC保持時間(メソッドF)：tR = 8.24 min;キラルHPLC (メソッドA)：tR = 3.75 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.48 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29-3.28 (m, 1H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H).
【０４９５】
実施例112
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６０】
0006276865.tif 000473
実施例15からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-AD-H (250 X 21 mm), 5u：移動相：60% CO2, 40% (0.5% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分割した。第二の溶出エナンチオマー：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(20.5 mg, 0.056 mmol, 35%収率),白色の固形物。絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS(ESI) m/e 366.2 [(M+H)+, C18H19F3N3O2として計算：計算値；366.1]；HPLC保持時間(メソッドF)：tR = 8.25 min；キラルHPLC(メソッドA)：tR = 5.80 min；1H NMR (400 MHz, MeOD：δ 9.48 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H).
【０４９６】
実施例113
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６１】
0006276865.tif 000474
実施例3に記載したとおりに製造した：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(24 mg, 0.053 mmol, 48%収率), 淡黄色固体。LC/MS (ESI) m/e 444.0, 446.0 Br型[(M+H)+, C18H18BrF3N3O2として計算：計算値；444.1]；HPLC保持時間(メソッドG)：tR = 5.45 min；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.24 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 7.97 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.07-0.90 (m, 2H). 0.59-0.22 (m, 2H).
【０４９７】
実施例114
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６２】
0006276865.tif 000475
実施例4に記載したとおりに製造した：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-9-(オキサゾール−5−イル)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン (14 mg, 0.043 mmol, 72%収率), 淡黄色固体。LC/MS (ESI) m/e 433.2 [(M+H)+, C21H20F3N4O3として計算：計算値；433.1]；HPLC保持時間(メソッドH)：tR = 9.04 min；HPLC保持時間(メソッドF)：tR = 9.12 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.54 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 2H). 2.27-2.15 (m, 2H).
【０４９８】
実施例115
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６３】
0006276865.tif 000476
実施例3に記載したとおりに製造した：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(30 mg, 0.044 mmol, 39%収率), 淡黄色固体。LC/MS (ESI) m/e 400.6 [(M+H)+, C18H18ClF3N3O2として計算：計算値；400.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.94 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.01 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.54 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.61-4.48 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 4H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H).
【０４９９】
実施例116
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６４】
0006276865.tif 000477
実施例115からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-AD-H (250 X 21 mm), 5u：移動相：60% CO2, 40%(0.5% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により対応するエナンチオマーに分割した。第一の溶出エナンチオマー：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(40 mg, 0.094 mmol, 8%収率), 淡桃色固体. 絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS (ESI) m/e 400.0 [(M+H)+, C18H18ClF3N3O2として計算：計算値；400.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.87 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.84 min；キラルHPLC (0.3%DEAを用いるメソッドB)：tR = 7.15 min；1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.68 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.49 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.70 (m, 2H).
【０５００】
実施例117
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６５】
0006276865.tif 000478
実施例115からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-AD-H (250 X 21 mm), 5u：移動相：60% CO2, 40%(0.5% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分割した。第二の溶出エナンチオマー：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(61 mg, 0.146 mmol, 13%収率), 淡黄色固体．絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS (ESI) m/e 400.0 [(M+H)+, C18H18ClF3N3O2として計算：計算値； 400.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.86 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.84 min；Chiral HPLC(0.3%DEAを含むメソッドB)：tR = 8.98 min；1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.67 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.72 (m, 2H).
【０５０１】
実施例118
4-アミノ-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６６】
0006276865.tif 000479
実施例17に記載したとおりに製造した：4-アミノ-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(4.0 mg, 0.004 mmol, 37%収率), 無色固体。LC/MS (ESI) m/e 381.2 [(M+H)+, C18H20F3N4O2として計算：計算値；381.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.83 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.02 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H).
【０５０２】
実施例119
4-アミノ-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６７】
0006276865.tif 000480
実施例118からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-AD-H (250 X 21 mm), 5u：移動相：60% CO2, 40% (0.3% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分割した。第一の溶出エナンチオマー：4-アミノ-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(143 mg, 0.365 mmol, 22%収率), 無色固体. 絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS (ESI) m/e 381.2 [(M+H)+, C18H20F3N4O2として計算：計算値；381.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.81 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.90 min；Chiral HPLC (0.3%DEAを用いるメソッドB)：tR = 5.45 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H).
【０５０３】
実施例120
4-アミノ-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６８】
0006276865.tif 000481
実施例118からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-AD-H (250 X 21 mm), 5μ：移動相：60% CO2, 40% (0.3% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーへと分割した。第二の溶出エナンチオマー：4-アミノ-8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(143 mg, 0.365 mmol, 22%収率), 無色固体. 絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS(ESI) m/e 381.2 [(M+H)+, C18H20F3N4O2として計算：計算値；381.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.79 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.84 min；Chiral HPLC (0.3%DEAを用いるメソッドB)：tR = 10.39 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.99 - 1.70 (m, 2H).
【０５０４】
実施例121
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメチル)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４６９】
0006276865.tif 000482
実施例27に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-(ジフルオロメチル)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(5 mg, 0.013 mmol, 44%収率), オフホワイトの固形物．LC/MS (ESI) m/e 376.2 [(M+H)+, C20H24F2N3O2として計算：計算値； 376.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.22 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.75 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.52 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.77 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.33 (d, J=5.52 Hz, 1H) 6.98 - 7.37 (m, 2H) 4.36 (dd, J=9.54, 3.51 Hz, 1H) 4.19 (d, J=6.53 Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.51 (d, J=1.51 Hz, 1H) 1.87 (s, 1H) 1.48 - 1.59 (m, 2H) 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０５０５】
実施例122
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７０】
0006276865.tif 000483
実施例3に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(15 mg, 0.035 mmol, 36%収率), オフホワイトの固形物. LC/MS (ESI) m/e 418.0, 420.0 Br 型 [(M+H)+, C20H25BrN3O2として計算：計算値；418.1]；HPLC保持時間(メソッドI)：tR = 4.52 min；HPLC保持時間(メソッドG)：tR = 5.19 min；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.67 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.67 Hz, 1H), 7.06 (s, 1 H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.90 - 1.71 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 6H).
【０５０６】
実施例123
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７１】
0006276865.tif 000484
実施例15に記載したとおりに製造した：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10.0 mg, 0.026 mmol, 25%収率), オフホワイトの固形物。LC/MS (ESI) m/e 380.2[(M+H)+, C19H21F3N3O2として計算：計算値；380.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.81 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.96 min；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.77 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.26 Hz, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).
【０５０７】
実施例124
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７２】
0006276865.tif 000485
実施例3に記載したとおりに製造した：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-クロロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(2.5 mg, 0.006 mmol, 20%収率), オフホワイトの固形物。LC/MS (ESI) m/e 414.0 [(M+H)+, C19H20ClF3N3O2として計算：計算値；414.1]；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.22 min；HPLC保持時間(メソッドI)：tR = 8.24 min；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 - 8.59 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H).
【０５０８】
実施例125
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-シクロプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７３】
0006276865.tif 000486
実施例4に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-シクロプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(4 mg, 0.010 mmol, 35%収率), オフホワイトの固形物。LC/MS(ESI) m/e 379.9[(M+H)+, C23H30N3O2として計算：計算値；380.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.56 min；HPLC保持時間(メソッドG)：tR = 5.45 min；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=5.65 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.65 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09-3.92 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 8H), 0.87 - 0.82 (m, 2H).
【０５０９】
実施例126
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化４７４】
0006276865.tif 000487
実施例56からの物質を、キラルSFC(CHIRALPAK-ODH (250x21) mm 5 micron；移動相：n-ヘキサン:エタノール：メタノール(50:50)(80:20), 50分かけて);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分割した。第一の溶出エナンチオマー：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(25 mg, 0.063 mmol, 14%収率),無色固体。絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS (ESI) m/e 391.2 [(M+H)+, C19H18F3N4O2として計算：計算値；391.2]；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.88 min；HPLC保持時間(メソッドJ)：tR = 7.93 min；Chiral HPLC(メソッドD)：tR = 33.7 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.57 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 2H).
【０５１０】
実施例127
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
【化４７５】
0006276865.tif 000488
実施例56からの物質を、キラルSFC(CHIRALPAK-ODH (250x421) mm 5 micron;移動相： n-ヘキサン:エタノール：メタノール(50:50)(80:20), 50分かけて);流速：60 g/min)により対応するエナンチオマーに分割した。第二の溶出エナンチオマー：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル(21 mg, 0.053 mmol, 12%収率),無色固体．絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS(ESI) m/e 391.2 [(M+H)+, C19H18F3N4O2として計算：計算値；391.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.86 min；HPLC保持時間(メソッドJ)：tR = 7.92 min；Chiral HPLC(メソッドE)：tR = 41.6 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.57 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 2H).
【０５１１】
実施例128
8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７６】
0006276865.tif 000489
実施例3に記載したとおりに製造した：8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(7 mg, 0.015 mmol, 56%収率), オフホワイトの固形物．LC/MS (ESI) m/e 458.4, 460.4 Br 型 [(M+H)+, C19H20BrF3N3O2として計算：計算値；458.4]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.89 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.80 min；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.86-4.19 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H).
【０５１２】
実施例129
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７７】
0006276865.tif 000490
実施例4に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(22 mg, 0.054 mmol, 66%収率), オフホワイトの固形物. LC/MS (ESI) m/e 382.2[(M+H)+, C23H32N3O2として計算：計算値；382.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.37 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.82 min；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1 H), 6.95 (s, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.14 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１３】
実施例130
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７８】
0006276865.tif 000491
実施例44に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-イソプロピル-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(25 mg, 0.066 mmol, 77%収率), オフホワイトの固形物. LC/MS (ESI) m/e 382.2 [(M+H)+, C23H32N3O2として計算：計算値；382.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.99 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.54 min；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.24 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１４】
実施例131
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４７９】
0006276865.tif 000492
実施例3および12に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10 mg, 0.021 mmol, 25%収率), 淡褐色固体。LC/MS (ESI) m/e 462.2, 464.2 Br 型 [(M+H)+, C22H28BrN3O3として計算：計算値；462.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.25 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 11.97 min；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.6 Hz, 1H),7.33 (s, 1H), 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１５】
実施例132
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８０】
0006276865.tif 000493
実施例44に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン (6.2 mg, 0.015 mmol, 35%収率), 無色固体。LC/MS (ESI) m/e 404.2[(M+H)+, C21H27ClN3O3として計算：計算値；404.2]；HPLC保持時間(メソッドI)：tR = 8.02 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.91 min；1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.29 (dd, J=9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１６】
実施例133
(R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８１】
0006276865.tif 000494
実施例3に記載したとおりに製造した：(R)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(13 mg, 0.030 mmol, 46%収率), オフホワイトの固形物。LC/MS (ESI) m/e 418.2, 420.2 Br 型[(M+H)+, C20H25BrN3O2として計算：計算値；418.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.27 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.51 min；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.29 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１７】
実施例134
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８２】
0006276865.tif 000495
実施例3に記載したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-7-フルオロ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(5 mg, 0.011 mmol, 14%収率),オフホワイトの固形物. LC/MS (ESI) m/e 436.0, 438.0 Br 型 [(M+H)+, C20H24BrFN3O2として計算：計算値；436.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 9.16 min；HPLC保持時間(メソッドG)：tR = 5.28 min  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 1.52 - 1.31 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１８】
実施例135
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８３】
0006276865.tif 000496
実施例93からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-IA(250 X 21 mm), 5 micron;移動相：60% CO2/40% (0.5% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分離した。第一の溶出エナンチオマー：8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.022 mmol, 10%収率), オフホワイトの固形物. 絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS(ESI) m/e 352.0 [(M+H)+, C17H17F3N3O2として計算：計算値；352.1]；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.19 min；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.80 min；キラルHPLC(メソッドE)：tR = 4.28 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.40 (s, 1H), 8.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H).
【０５１９】
実施例136
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８４】
0006276865.tif 000497
実施例93からの物質を、キラルSFC(Chiralpak-IA (250 X 21 mm), 5 micron；移動相：60% CO2/40% (0.5% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分離した。第二の溶出エナンチオマー：8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.022 mmol, 10%収率),オフホワイトの固形物。絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS(ESI) m/e 352.0[(M+H)+, C17H17F3N3O2として計算：計算値；352.1]；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.2 min；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.79 min；キラルHPLC (メソッドE)：tR = 6.09 min；1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 9.47 (s, 1H), 8.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H).
【０５２０】
実施例137
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８５】
0006276865.tif 000498
実施例93に記載したとおりに製造した：8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(20 mg, 0.044 mmol, 69%収率),オフホワイトの固形物. LC/MS (ESI) m/e 443.9, 445.9 Br 型[(M+H)+, C18H18BrF3N3O2として計算：計算値；444.1]；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.64 min；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.95 min； 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 1H).
【０５２１】
実施例138
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８６】
0006276865.tif 000499
実施例137からの物質を、キラルSFC((Chiralpak-AD-H(250 X 21 mm), 5u：移動相：60% CO2, 40% (0.3% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分離した。第一の溶出エナンチオマー：8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.018 mmol, 32%収率), オフホワイトの固形物.  絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS (ESI) m/e 443.9, 445.9 Br 型[(M+H)+, C18H18BrF3N3O2として計算：計算値；444.1]；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.63 min；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.10 min；Chiral HPLC(メソッドF)：tR = 2.38 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.45 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (dq, J =8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.36 (m, 1H).
【０５２２】
実施例139
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８７】
0006276865.tif 000500
実施例137からの物質を、キラルSFC((Chiralpak-AD-H (250 X 21 mm), 5μ：移動相：60% CO2, 40%(0.3% DEA/メタノール);流速：60 g/min)により、対応するエナンチオマーに分離した。第二の溶出エナンチオマー：8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.018 mmol, 32%収率), オフホワイトの固形物. 絶対立体化学は決定されなかった。LC/MS (ESI) m/e 443.9, 445.9 Br 型[(M+H)+, C18H18BrF3N3O2として計算：計算値；444.1]；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.63 min；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.10 min；キラルHPLC(メソッドF)：tR = 4.85 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.47 (s, 1H), 8.79 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 2.71 (ddd, J =15.2, 11.4, 5.0 Hz, 1H), 2.46 (dqd, J =15.0, 11.2, 7.5 Hz, 1H).
【０５２３】
実施例140
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８８】
0006276865.tif 000501
実施例93および3に記述したとおりに製造した：8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-ブロモ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.018 mmol, 32%収率), オフホワイトの固形物. LC/MS(ESI) m/e 429.9, 431.9 Br 型 [(M+H)+, C17H16BrF3N3O2として計算：計算値；430.0]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.66 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.97 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.10 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.83 - 2.61 (m, 1H), 2.46 (dqd, J =15.0, 11.1, 7.8 Hz, 1H).
【０５２４】
実施例141
8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４８９】
0006276865.tif 000502
実施例93および3に記述したとおりに製造した：8-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブトキシ)-9-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(15 mg, 0.038 mmol, 37%収率),オフホワイトの固形物. LC/MS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, C17H16ClF3N3O2として計算：計算値；386.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.37 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.63 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.62 - 8.54 (m, 2H), 8.10 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.84 - 2.61 (m, 1H), 2.47 (dqd, J =15.0, 11.2, 7.5 Hz, 1H).
【０５２５】
実施例142
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９０】
0006276865.tif 000503
実施例3に記述したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10 mg, 0.717 mmol, 89%収率), 淡黄色固体。LC/MS (ESI) m/e 346.0 [(M+H)+, C18H21ClN3O2として計算：計算値；346.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.13 min, HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 9.00 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.46 (dd, J =10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J =10.5, 5.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.90 - 1.69 (m, 3H), 1.08 (d, J =3.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J =3.5 Hz, 3H).  
【０５２６】
実施例143
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９１】
0006276865.tif 000504
実施例44に記述したとおりに製造した：(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(8 mg, 0.016 mmol, 24%収率),無色固体。LC/MS (ESI) m/e 448.0, 450.0 Br型[(M+H)+, C21H27BrN3O3として計算：計算値；448.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.66 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.05 min；1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.52 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.34 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５２７】
実施例144
8-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９２】
0006276865.tif 000505
実施例2に記述したとおりに製造した：8-メトキシ-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(40 mg, 0.155 mmol, 80%収率), 無色固体。LC/MS (ESI) m/e 255.2 [(M+H)+, C15H15N2O2として計算：計算値；255.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 8.91 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 10.52 min；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
【０５２８】
実施例145
(S)-1-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-フルオロ-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4−イル)-3-メチルウレア
【化４９３】
0006276865.tif 000506
実施例18に記述したとおりに製造した：(S)-1-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-フルオロ-6-メチル-5−オキソ−5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-4−イル）-3-メチルウレア, TFA(147 mg, 0.264 mmol, 26%収率), 淡黄色固体。LC/MS (ESI) m/e 416.2 [(M+H)+, C21H27FN5O3として計算：計算値；416.2]；HPLC保持時間(メソッドK)：tR = 5.53 min；HPLC保持時間(メソッドL)：tR = 5.61 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=10.7, 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.89 (dt, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.09 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=4.0 Hz, 3H).
【０５２９】
実施例146
8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９４】
0006276865.tif 000507
パートA：3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1,2-ジオール
プロパン-2-アミン(0.399 g, 6.75 mmol)/エタノール(2 mL)に、オキシラン-2-イルメタノール(0.5 g, 6.75 mmol)をゆっくりと加えた。混合物を、室温で5時間攪拌した。粗製反応混合物を、減圧濃縮して、3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(0.82 g, 6.16 mmol, 91% 粗製収率)を褐色半固体として得て、これをさらなる精製なしに行なった。LC/MS(ESI) m/e 133.9 [(M+H)+, C6H16NO2として計算：計算値；134.2]；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.76 - 3.49 (m, 3H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.04 (br s, 3H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０５３０】
パートB：8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(0.082 g, 0.616 mmol)および8-クロロ-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(0.1 g, 0.409 mmol)を用いて、実施例2に記述したとおりに製造して、8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(55 mg, 0.159 mmol, 39%収率)を無色固体として得た。LC/MS(ESI) m/e 342.2 [(M+H)+, C19H24N3O3として計算：計算値；342.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.48 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.17 min；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (dt, J=12.9, 6.3 Hz, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 1.26 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J=4.0 Hz, 3H).
【０５３１】
実施例147
8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９５】
0006276865.tif 000508
実施例146に記述したとおりに製造した：8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(62 mg, 0.172 mmol, 45%収率),無色固体。LC/MS (ESI) m/e 356.2 [(M+H)+, C20H26N3O3として計算：計算値；356.2]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 5.91 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 6.64 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.67 - 8.63 (m, 2H), 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０５３２】
実施例148
9-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９６】
0006276865.tif 000509
実施例3に記述したとおりに製造した：9-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(12 mg, 0.028 mmol, 24%収率), 無色固体。LC/MS (ESI) m/e 420.0, 422.0 Br型[(M+H)+, C19H23BrN3O3として計算：計算値；420.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 7.21 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 8.13 min；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.50 (br s, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, J=4.64 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1H), 4.25 - 4.45 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.32- 3.49 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０５３３】
実施例149
9-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９７】
0006276865.tif 000510
実施例3に記述したとおりに製造した：9-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(10 mg, 0.021 mmol, 19%収率), 無色固体。LC/MS (ESI) m/e 434.0, 436.0 Br 型[(M+H)+, C20H25BrN3O3として計算：計算値；434.1]；HPLC保持時間(メソッドA)：tR = 6.78 min；HPLC保持時間(メソッドB)：tR = 7.77 min；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1 H), 4.39 - 4.29 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 - 3.18 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０５３４】
実施例150
8-((2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９８】
0006276865.tif 000511
実施例2に記述したとおりに製造した：8-((2,4-ジメチルペンチル)オキシ)-6-メチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン (8.5 mg, 0.026 mmol, 13%収率), 褐色固体。LC/MS (ESI) m/e 325.2 [(M+H)+, C20H25N2O2として計算：計算値；325.2]；HPLC保持時間(メソッドG)：tR = 10.12 min；HPLC保持時間(メソッドI)：tR = 9.41 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.47 (s, 1H), 8.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=13.6, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０５３５】
実施例151
6-メチル-8-((4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化４９９】
0006276865.tif 000512
実施例2に記述したとおりに製造した：6-メチル-8-((4-メチルペンチル)オキシ)ベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(3.2 mg, 0.009 mmol, 5%収率), 淡黄色固体。LC/MS (ESI) m/e 311.2 [(M+H)+, C19H23N2O2として計算：計算値；311.2]；HPLC保持時間(メソッドG)：tR = 9.62 min；HPLC保持時間(メソッドI)：tR = 8.70 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.47 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.67 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 6H).
【０５３６】
実施例152
(S)-8-((2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化５００】
0006276865.tif 000513
実施例2に記述したとおりに製造した：(S)-8-((2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)オキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(26 mg, 0.074 mmol, 19%収率),無色固体。LC/MS (ESI) m/e 341.0 [(M+H)+, C20H25N2O3として計算：計算値；341.2]；HPLC保持時間(メソッドM)：tR = 6.06 min；HPLC保持時間(メソッドG)：tR = 6.95 min；1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 2H), 4.25 - 3.98 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.01 (m, 6H).
【０５３７】
実施例153
8-(2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン
【化５０１】
0006276865.tif 000514
実施例146に記述したとおりに製造した：8-(2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシプロポキシ)-4,6-ジメチルベンゾ[c][2,7]ナフチリジン-5(6H)-オン(11 mg, 0.031 mmol, 23%収率), 無色固体。LC/MS (ESI) m/e 357.1 [(M+H)+, C20H25N2O4として計算：計算値；357.2]；HPLC保持時間(菣붂菣覃⥂볯璚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ⸰㈸洠湩볯䢛䱐鶿賦芙雩⢓菣붂菣覃⥉볯璚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㤠㘮‶業鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㜠〮‴搨‬㵊⸵‵穈‬䠱Ⱙ㘠㜮‵搨‬㵊⸹‵穈‬䠱Ⱙ㘠㘮‰搨‬㵊⸵‵穈‬䠱Ⱙ㔠㐮‷搨Ɽ䨠㤽〮‬⸲‵穈‬䠱Ⱙ㔠㌮″搨‬㵊⸲‵穈‬䠱Ⱙ㈠㐮″‭⸲㘲⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㌸ⴠㄠ㠮‱洨‬䠱Ⱙㄠ㔮‵猨‬䠳Ⱙ〠㌮‷‭⸰㐲⠠Ɑㄠ⥈‬⸰ㄱⴠⴠ⸰㔰⠠Ɑ㈠⥈‬〭㈮‵猨‬䠳Ⱙⴠ⸰〵⠠Ɽ䨠㘽㔮䠠ⱺ㌠⥈‬〭㔮″搨‬㵊⸶‵穈‬䠳⸩†㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔱㰴牢ਾⴹ菣궃菣ⶢⴸ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃꪂ苣랂⴩ⴶ菣膃菣馃菣뺂捛孝ⰲ崷菣閃菣ꪃ苣뎃㔭㘨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜲㠶㔶琮晩㸢〰㘰㜲㠶㔶琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㎋臣風뿨鞁臣ꢁ臣誂臣붣胩鞁臣骼ⴹ菣궃菣ⶢⴸ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃꪂ苣랂⴩ⴶ菣膃菣馃菣뺂捛孝ⰲ崷菣閃菣ꪃ苣뎃㔭㘨⥈ꪂ菣⢳㔱洠Ⱨ〠〮㜳洠潭ⱬ㘠┰迥螎Ⱙꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥ꊽ觧⺩䰠⽃卍⠠卅⥉洠支㐠㈰ㄮⰸ㐠㐰㠮䈠讞嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵䈾乲猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢁ臣ꚁ꣨鞮볯袨껧ꒀ볯㒛㌰ㄮ鮼偈䍌뿤膌駦鎖ꆃ苣莃菣䞉骼㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽〱㘮‹業鮼偈䍌뿤膌駦鎖ꆃ苣莃菣䦉骼㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽ㄱ㘮‹業鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎†⸹㠴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠷⠠Ɽ䨠㘽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㔶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘲⠠Ɽ䨠㔽㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤰⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㈲ⴠ㐠〮′洨‬䠲Ⱙ㌠㠮″猨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‸搨ⱱ䨠ㄽ⸳ⰴ㘠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㤸ⴠㄠ㜮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㔮″搨摤‬㵊㌱㐮‬⸷ⰹ㔠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱〳ⴠㄠ㈮‰洨‬䠱Ⱙㄠㄮ‵搨‬㵊⸶‵穈‬䠳Ⱙㄠ〮‰搨‬㵊⸶‵穈‬䠳Ⱙ〠㤮‷搨‬㵊⸶‵穈‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔱㰵牢ਾⴸ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃꪂ苣랂⴩ⰴⴶ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣宾嵣㉛㜬誃菣膃菣뢂菣ⶳ⠵䠶⴩苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㘷㘸⸵楴≦〾〰㈶㘷㘸⸵楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设ꮁ꣨낿臣龁臣誁苣ꮁꏨꂀ臣龁볯㢚⠭㈨㐬뢂菣膃菣骃菣膃菣⦫苣궂苣⦷㐭㘬뢂菣膃菣馃菣뺂捛孝ⰲ崷菣閃菣ꪃ苣뎃㔭㘨⥈ꪂ菣₳㐨‰杭‬⸰ㄱ‸浭汯‬㈱躏軧⦇‬苣閃菣꾃苣袃臣몛뷥ꦉ‮䍌䴯⁓䔨䥓 ⽭⁥㌳⸹���⡛⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣鞁臣袨껧骼꣨鞮胥鮼㌳⸹崲볯䢛䱐鶿賦芙雩⢓菣붂菣覃⥇볯璚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㤠㘮′業鮼偈䍌뿤膌駦鎖ꆃ苣莃菣䦉骼㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸸㜲洠湩볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴䴰穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸸㐵⠠Ɽ䨠㘽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㐳⠠Ɽ䨠ㄽ⸰‰穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮ′搨‬㵊⸶‰穈‬䠱Ⱙ㜠〮‶‭⸶㌹⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㠰ⴠ㌠㤮‹洨‬䠱Ⱙ㌠㤮‸‭⸳〹⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㔷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠰⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㔲ⴠ㈠〮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㠮‷‭⸱〷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㐴⠠摤Ɽ䨠ㄽ⸳ⰷ㠠㈮‬⸵‸穈‬䠱Ⱙㄠ㈮‷‭⸱㜱⠠Ɑㄠ⥈‬⸱〱⠠Ɽ䨠㘽㔮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㤹⠠Ɽ䨠㘽㔮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㘽㔮䠠ⱺ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ㆋ㘵戼㹲㐊㘬뢂菣膃菣ⶫⴸ⠨ⴴ菣膃菣骃菣膃菣⦫苣궂苣⦷菣뎃苣宾嵣㉛㜬誃菣膃菣뢂菣ⶳ⠵䠶⴩苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㘷㘸⸵楴≦〾〰㈶㘷㘸⸵楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设ꮁ꣨낿臣龁臣誁苣ꮁꏨꂀ臣龁볯㒚㘬뢂菣膃菣ⶫⴸ⠨ⴴ菣膃菣骃菣膃菣⦫苣궂苣⦷菣뎃苣宾嵣㉛㜬誃菣膃菣뢂菣ⶳ⠵䠶⴩苣뎃㌨′杭‬⸰㤰‸浭汯‬㐳躏軧⦇ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥ꊽ觧⺩䰠⽃卍⠠卅⥉洠支㌠㔲〮嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢁ臣ꚁ꣨鞮볯袨껧ꒀ볯㎛㔲㈮鮼偈䍌뿤膌駦鎖ꆃ苣莃菣䞉骼㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸹㌱洠湩볯䢛䱐鶿賦芙雩⢓菣붂菣覃⥉볯璚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㜠㠮‰業鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㠠㔮′搨‬㵊⸵‵穈‬䠱Ⱙ㠠㌮‶‭⸸㌲⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㠰⠠Ɽ䨠㔽㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌰ⴠ㘠㤮‱洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‵琨‬㵊⸶‵穈‬䠲Ⱙ㌠㜮′猨‬䠳Ⱙ㌠〮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‴‭⸱ㄸ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜶⠠煤極Ɱ䨠ㄽ⸳ⰴ㘠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱〵ⴠㄠ㌮‷洨‬䠲Ⱙ〠㤮‸搨‬㵊⸷‰穈‬䠶⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔱㰷牢ਾⴸ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃꪂ苣랂⴩ⴶ菣膃菣馃菣뺂捛孝ⰲ崷菣閃菣ꪃ苣뎃㔭㘨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜲㠶㔶琮晩㸢〰㘰㜲㠶㔶琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㊋臣風뿨鞁臣ꢁ臣誂臣붣胩鞁臣骼ⴸ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃꪂ苣랂⴩ⴶ菣膃菣馃菣뺂捛孝ⰲ崷菣閃菣ꪃ苣뎃㔭㘨⥈ꪂ菣⢳㠱洠Ⱨ〠〮㔵洠潭ⱬ㜠躏軧⦇‬蓧늉鯥鎽胣䲂⽃卍⠠卅⥉洠支㌠㔲〮嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳���∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢁ臣ꚁ꣨鞮볯袨껧ꒀ볯㎛㔲㈮鮼偈䍌뿤膌駦鎖ꆃ苣莃菣䞉骼㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸹㐵洠湩볯䢛䱐鶿賦芙雩⢓菣붂菣覃⥉볯璚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㤠㐮‴業鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㤠㐮‷猨‬䠱Ⱙ㠠㜮‶搨‬㵊⸶‰穈‬䠱Ⱙ㠠㐮‱搨‬㵊〱〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㔳⠠Ɽ䨠㘽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌱ⴠ㘠㤮‶洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‴‭⸴㈰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㄰ⴠ㌠㤮″洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㈮‶‭⸲㌰⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠸ⴠㄠ㜮‰洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‵搨摤‬㵊㌱㘮‬⸸ⰰ㔠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㜲ⴠㄠㄮ‷洨‬䠱Ⱙㄠㄮ‰搨‬㵊⸶‵穈‬䠳Ⱙ〠㤮‹搨‬㵊⸶‵穈‬䠳Ⱙ〠㤮‵搨‬㵊⸶‵穈‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔱㰸牢ਾⴸ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃꪂ苣랂⴩ⴶ菣膃菣馃菣뺂捛孝ⰲ崷菣閃菣ꪃ苣뎃㔭㘨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜲㠶㔶琮晩㸢〰㘰㜲㠶㔶琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㊋臣風뿨鞁臣ꢁ臣誂臣붣胩鞁臣骼ⴸ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃菣ꮃꪂ苣랂⴩ⴶ菣膃菣馃菣뺂捛孝ⰲ崷菣閃菣ꪃ苣뎃㔭㘨⥈ꪂ菣⢳〲洠Ⱨ〠〮ㄶ洠潭ⱬ㜠躏軧⦇‬蓧늉鯥鎽胣䲂⽃卍⠠卅⥉洠支㌠㔲〮嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢁ臣ꚁ꣨鞮볯袨껧ꒀ볯㎛㔲㈮鮼偈䍌뿤膌駦鎖ꆃ苣莃菣䞉骼㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸹㐵洠湩볯䢛䱐鶿賦芙雩⢓菣붂菣覃⥉볯璚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠㤠㐮‴業鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㤠㐮‷猨‬䠱Ⱙ㠠㜮‶搨‬㵊⸶‰穈‬䠱Ⱙ㠠㐮‵‭⸸㤳⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㔳⠠Ɽ䨠㘽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈲ⴠ㘠㠮‹洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ″‭⸴㈰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㄰ⴠ㌠㤮′洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‹‭⸲㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㤸ⴠㄠ㘮‶洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‵搨摤‬㵊㌱㘮‬⸸ⰰ㔠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㠲ⴠㄠㄮ‷洨‬䠱Ⱙㄠㄮ‰搨‬㵊⸶‵穈‬䠳Ⱙ〠㤮‹搨‬㵊⸶‵穈‬䠳Ⱙ〠㤮‵搨‬㵊⸶‵穈‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릖돦㲕牢ਾ䅁ㅋ苣誃菣벂苣莃苣ꒂ戼㹲 늩苣莃苣ꒂ苣喒뫥꺁㠳Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣龮雦鞁臣芀鳦芵苣莃苣ꒂ뷤趩臣膀藩ꂴ臣袂臣몟돨⢪鯨覅꣦颭臣龁菣鞃菣覃⠠ⴵ䅆⥍䄭慨䬭䕅卑䥑協噑䝔䥑均ⵒ䡎誁苣뎁呁⥐臣覂臣ꮁ苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣⢼〱洠⁍牔獩䠭䱃瀠⁈⸷ⰴㄠ‰䵭䴠䍧㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⰾ〠〮┱吠敷湥㈭誁苣뎁⸱‰䵭䐠呔궸臣ꚩ꣩���隌郥ꦉ苣㆒‵볎骁臣뮷諥鞁臣뾪ꏨ鞁臣㎟‰볎ꞁ臣ꎁ臣芀迥鲿臣膀듧貏臣몙迧閁苣龁升ⵔ慘栭䅁ㅋ臣膀鿥ꪳ臣袂臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣袐苣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂雩讧臣貂臣芀ꧨ趏뿥銂胣꒮룦ꞁ芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀〶츠沼臣㎮‵䵭䔠呄邃菣閃苣벃苣蒐苣뎃菣ꮃ臣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣芵뗧閁臣龁胣늩迥鲿苣膀慃楬数⁲慌䍢楨⁰〳〰⠠慃楬数Ⱳ䠠灯楫瑮湯‬䅍ꞁ胣趛藥몟돨誁苣뎁菣뎃藩隌铧邈觧꺁鯩鞰돦開裥ꊛ臣袂苣膀裥邞臣龁胣뮘껥螃菣뾂苣膀䑅䅔臣꾂苣뎃菣鞁臣뺯藧趏뿥袼〱┰飩뎮铧覼臣袂臣鎃菣꾂菣꺁臣꺁迥鲿볯よ뮘껥ꢔ볯ꢁ꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂苣膀껧몇臣龁胣늩苣莃苣ꒂ臣誁臣讂ꧨ겖臣肜뗧莿뫥꾁胣䆁偔‬㈲츠䶼※㔨䘭䵁⴩桁ⵡ䕋充兓呉兓呖兇䝉剗中㉈‬⸱‵볎㭍䜠呓堭ⵡ䅨䭁ⰱ㌠㔮渠㭍臣袂臣膀䵄体‬⸱┶臣芁苣芀铧辇迥鲿鯦骷苣鲽裦鞁臣膀苣誃菣벂듦Ꞁ臣㖮┰苣뮘껥馁苣꺁臣薿ꛨꪁ뿦ꚺ䤨㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢銂뇦骮臣龁胣隌郥ꦉ苣㆒‰䵭臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣⢉䵄体ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ㆁ꺁뿦ꚺ臣閩뻤鞁臣芀䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꒀ臣麝럧ꊽ鯥낸裥邞臣袂苣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖䠊䭅㠲내菨馃菣릂臣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†䕈㉋㌹내菨銂胣䒁䕍⡍楇换Ɐ挠瑡‮ㄣ㤱㔶膀〱‥䉆⁓匨䙁⁃楂獯楣湥散ⱳ挠瑡‮ㄣㄲ㌰⥃胣ㆁ⁘假⁓낂菣뾂菣뎃胣骃菣랂菣뎃臣袂臣릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃銂郥肂鿥난룤ꞁ鿥誤臣龁胣견ꖗ鯧ꮁ胣내菨銂胣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣芙臣鲀〸뎂菣閃菣ꢂ菣袃臣芁苣袂臣ꮁ胣ㆁ挰꺁菣ꎂ菣랂菣ꮁ鋦꺨臣龁胣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣芙臣ㆫ挰꺁菣ꎂ菣랂菣ꮁ臣誁臣袂臣㆝〲螸胥꺁듧麃臣颭鳥鞁臣芀곧㊬韦꺛臣膀郥螃苣莃苣ꖃ苣㒒‸杵臣䒮䅎臣袂臣ㆳ㐴甠꺁楌潰敦瑣浡湩⁥〲〰䤨癮瑩潲敧Ɱ挠瑡⌮ㄠ㘱㠶〭㤱ꞁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣龁胣늩乄꾁胣㎁甠꺁䅁ㅋ䠯⽁䥰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