(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症を低減するための、哺乳動物の血液を血漿交換するシステムであって、
哺乳動物の血液から血漿を得る手段；哺乳動物の炎症の容態を少なくとも部分的に媒介する循環ガレクチン−３を選択的に除去する手段；及び血漿から循環ガレクチン−３を選択的に除去したのちに血漿を哺乳動物の血液へ戻すための手段を備え、
得られた血漿中の、哺乳動物の炎症の容態を少なくとも部分的に媒介する循環ガレクチン−３を選択的に除去する手段が、哺乳動物の血清中の循環ガレクチン−３のレベルを少なくとも１０％低減させるレベルに相当する量の循環ガレクチン−３を選択的に除去する、哺乳動物の血液を血漿交換するシステム。
【請求項２】
循環ガレクチン−３レベルを、少なくとも２５％低減する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
循環ガレクチン−３レベルを、５０％低減する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
循環ガレクチン−３レベルを、少なくとも７５％低減する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記血漿を得る手段が、血液から赤血球を取り出すことにより血漿を分離し、前記循環ガレクチン−３を選択的に除去する手段が、血漿を、循環ガレクチン−３と結合する抗体と接触させ、並びにあらゆるこのような抗体およびこれらと結合した循環ガレクチン−３を、前記の分離された残りの血漿から分離して、低下したレベルの循環ガレクチン−３を有する血漿を得る、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記循環ガレクチン−３と結合する抗体が、前記抗体とそれに結合したあらゆる循環ガレクチン−３の、前記の分離された血漿からの分離をより容易にするエレメントにコンジュゲートしている、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記エレメントが、前記抗体が付着しているカラム、足場（その上に前記抗体のアレイが付着している）、磁気で誘引することのできる粒子（そこに抗体が付着される）、およびその混合物である、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記炎症が、分解不可能な病原体、自己免疫反応、アレルギー、電離放射線、核照射、糖尿病、心臓病および心機能不全、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、腸潰瘍、腸の小腸炎、肝炎、肝硬変を伴う肝炎、寄生虫感染を伴う炎症、ウイルス感染を伴う炎症、真菌感染を伴う炎症、細菌感染を伴う炎症、関節炎を伴う炎症、器質的な精神疾患または脳疾患を伴う炎症、多発性硬化症および乾癬に関連している、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記哺乳動物が、前記哺乳動物に投与しようとする医薬品の有効性を向上させるために、前記哺乳動物への医薬品の投与後に循環ガレクチン−３のレベルの低減を必要とする哺乳動物である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記医薬品が、スタチン系薬剤、抗腫瘍化学療法剤、抗炎症剤、ＴＮＦ遮断剤、またはＴＮＦα活性の促進剤である、請求項９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権に関する事項および参照による引用
本出願は、２０１１年１２月８日に提出された米国仮特許出願第６１／５６８，２１０号の優先権の恩典を主張し、これは参照によりその全体が組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、１つ以上のガレクチンによって少なくとも部分的に媒介される疾病および生物学的容態の処置に関する。ガレクチンは、レクチン（糖結合タンパク質）のファミリーであり、これは、β−ガラクトシドに対する親和性を有する少なくとも１つの糖認識ドメイン（ＣＲＤ）を有することによって特徴付けられる。これらのタンパク質は、最近になってやっとファミリーとして認識されたが、動物界全体に見られ、そして哺乳動物、鳥類、両生類、魚類、海綿動物、線形動物およびさらには真菌にも見られる。本出願は、哺乳動物、特にヒトにおけるガレクチンに焦点を当てる。本明細書の発明は、コンパニオン動物（例えばイヌおよびネコのようなペット）および商業用動物（例えばウシ、ブタおよびヒツジ）の両方と共に使用され得るが、本明細書で記載された方法および対象は、特に、ヒトの処置に焦点が当てられている。
【０００３】
ガレクチンは、多種多様な細胞内および細胞外機能を媒介および調節し、従って細胞内で発現され、かつ頻繁に特定のサイトゾル部位に標的化され、そして、細胞外への分布のためにヒト血漿の一成分として細胞から分泌される。細胞外ガレクチンによって媒介される多くの機能には、炎症、線維症の形成、細胞接着、細胞増殖および転移性形成（癌）および免疫抑制がある。
【０００４】
ガレクチンは、動物種全体を通して高度に保存されている１５個の糖結合タンパク質（レクチン）のファミリーである。大半のガレクチンは広範に分布しているが、ガレクチン−５、−１０および−１２は組織特異的分布を示す。ガレクチンは、全ての免疫細胞によって可変的に発現されているが、それらは、活性化Ｂ細胞およびＴ細胞、炎症性マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、およびＦｏｘＰ３制御性Ｔ細胞においてアップレギュレーションされている。ガレクチンは、多種多様な構造的配置を含むが、比較的保存された糖認識ドメイン（ＣＲＤ）を含む。大半のガレクチンは、単一のＣＲＤを示し、そして単量体として生物学的に活性であるか（ガレクチン−５、−７および−１０）、または機能的活性のためにホモ二量体化を必要とする（ガレクチン−１、−２、−１１、−１３、−１４および−１５）。あるいは、タンデムリピートタイプのガレクチン（ガレクチン−４、−８、−９および−１２）は、短いリンカーペプチドによって隔てられた２つのＣＲＤを含み、一方、ガレクチン−３（キメラタイプ）は、非レクチンドメインに融合した単一ＣＲＤを有し、これは他のガレクチン−３単量体と複合体を形成してオリゴマー性五量体を形成することができる。特に、ガレクチン−１０などのいくつかのガレクチンは、マンノースを含むグリカンに結合する。ファミリーの中でガレクチン−１、−３および−９が特に有望な治療標的として重要であり、そして−２、−４、−５、−６、−７、−８、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４および−１５もまた、罹患および死亡に関連した多種多様な生物学的経路に関与しているようである。
【０００５】
従って、ガレクチン−７は（ｇａｌ−２、−４および−８を含む）、ある形態の癌の発症に（St. Pierre et al, Front. Biosci.,1:17, 438-50 (2012）)および多種多様な特定の癌に、大腸癌および乳癌に関連して（Barrow et al, Clin. Cancer Res,.15;17 (22) 7035-46 (2011)）関与している。舌の扁平上皮癌（Alves et al.,Pathol. Res. Pract. 15;207 (4) 236-40 (2011)）は、ｇａｌ−１、−３および−７の上昇したレベルに関連していることが示されたが、一方、子宮頚部扁平上皮癌は、ｇａｌ−７レベルに関連していることが示された（Zhu et al, Int. J. Cancer, (Aug., 2012)）。多くのガレクチン（ｇａｌ−１５、ｇａｌ−１３およびｇａｌ−１０を含む）が、着床および妊娠の懸念に関連していることが実証された。例えば、Than et al, Eur. J. Biochem. 271(6) 1065-78 (2004), Lewis et al, Biol. Reprod. 77(6); 1027-36 (2007)を参照されたい。多くのガレクチン（ｇａｌ−２、３、８およびその他）が、ループスなどの種々の自己免疫疾患と相関しているとして同定された。Salwati et al, J. Infect. Dis. 1;202(1) 117-24 (2010), Pal et al, Biochim. Biophys. Acta., 1820 (10) 1512- 18 (2012)およびJanko et al, Lupus 21(7) :781-3 (2012)。多くのガレクチン（ｇａｌ−３を含む）の上昇したレベルは、創傷治癒などに見られる炎症および線維症に関連する。Gal et al, Acta. Histochem. Cytochem. 26:44(5); 191-9 (2011)。
【０００６】
非常に明瞭なことには、炎症および線維症の経路の媒介は、ガレクチンを、多種多様な疾病、損傷および外傷に関連した現象の非常に重要な要素としている。多くの場合、ガレクチンの望ましくない濃度の存在は、疾病容態または外傷状況を悪化させ得るか、または癌もしくはうっ血性心不全などの疾病を処置する試みを妨害し得る。ヒトの細胞内で活性であると認識されるガレクチンファミリーの中で、ガレクチン−１、ガレクチン−３およびガレクチン−９が特に興味深い。上に示されているように、これらのタンパク質は、一般的に、ｇａｌ−１、ｇａｌ−３およびｇａｌ−９と呼ばれ、そして本明細書においてもｇａｌ−１、ｇａｌ−３およびｇａｌ−９と呼ばれる。妊娠から喘息から慢性心不全から癌からウイルス感染から脳卒中などの問題におよぶ、ヒトにおける多種多様な容態が、正常濃度よりも高いガレクチン濃度によって媒介または悪化する。従って、他のガレクチンの中でも、ｇａｌ−３が特に、線維症、炎症および細胞増殖において顕著であり、一方、ｇａｌ−１もまた、成功裏の妊娠に必要とされる免疫抑制に役割を果たす。Ｇａｌ−１はまた、神経細胞の分化に関与していると考えられている。Ｇａｌ−９は、免疫炎症疾病から生じた病変の制御に関与していることが示され、そして一般的に、炎症に関与し、ｇａｌ−９は、炎症部位への好酸球の補充に役割を果たすようである。それはまた、ある活性化細胞におけるアポトーシスを媒介するようである。
【０００７】
本明細書の考察は、循環中の活性ｇａｌ−１、ｇａｌ−３およびｇａｌ−９、並びに上昇した循環ガレクチンレベルが疾病または損傷容態に関連している場合に、一般的なガレクチンに適用可能であり、疾病および外傷進行におけるｇａｌ−３の役割に関して、他のあらゆるガレクチンよりも解明されており、よってそれを本明細書において例示する。より特定すると、本発明は、哺乳動物、特にヒトの血漿からのｇａｌ−３の除去に焦点を当てる。Ｇａｌ−３は、多くの生物学的プロセスに関与していることが示され、その多くが種々の疾病状態に関連している。それ故、循環中のｇａｌ−３との結合およびｇａｌ−３の活性の遮断、または循環からの大量のｇａｌ−３の除去は、既存の医学的処置を改善し得、その他から生じる炎症および線維症を抑制および／または低減し得、そして別の方法では容易に処置されない種々の疾病状態に介入することを可能とする。本発明は、そうしたガレクチンによって媒介される容態に対処するために、他のガレクチンの循環レベルの低減に等しく適用可能である。
【０００８】
本発明は、循環中のｇａｌ−３レベル、より特定すると生物学的に活性なガレクチンを制御するための、治療的な血漿交換と時に呼ばれる、血漿交換療法を活用する。血漿は、流体経路を通して導かれ、そしてｇａｌ−３結合剤と混合され、これは血漿から分離することができるか、または遮断され不活性化されたｇａｌ−３と共に生体に戻されるか、またはｇａｌ−３に結合する固相支持体に導かれ、血漿は、その後、低下したレベルのｇａｌ−３と共に生体に戻される。
【０００９】
関連技術
本出願は、２０１１年６月６日に提出された米国特許出願第１３／１５３，６４８号に関する。本出願は、同様に、２００６年７月６日に提出された米国特許出願第１１／４８５，９５５号の優先権の恩典を主張する。これらの両方の特許出願の内容は、明確に本明細書に参照により組み入れられる。米国特許出願第１３／１５３，６４８号（米国特許公開公報第ＵＳ−２０１１−０２９４７５５Ａ１）において、細胞増殖容態、炎症および悪化した線維症を処置する方法が開示され、この方法は、循環ｇａｌ−３に結合することのできる薬剤（例えば、改変シトラスペクチン（modified citrus pectin）、すなわちＭＣＰ、すなわち２万（２０，０００）ダルトン以下、好ましくは１万（１０，０００）ダルトンなどの減少した分子量を有するシトラスペクチン）の投与を含む。ＭＣＰは、EcoNugenics of Santa Rosa, Californiaから市販されており、そして米国特許第６，２７４，５６６号および第６，４６２，０２９号に考察されている。
【００１０】
技術の背景
Ｇａｌ−３は、約３０ｋＤａであり、そして全てのガレクチンと同様に、β−ガラクトシドとの特異的な結合を可能とする約１３０個のアミノ酸の糖認識結合ドメイン（ＣＲＤ）を含む。Ｇａｌ−３は、第１４番染色体ｑ２１−ｑ２２の遺伝子座に位置する単一の遺伝子ＬＧＡＬＳ３によってコードされている。このタンパク質は、多数の生物学的プロセスに関与していることが示された。本明細書で示されたリストは単なる例示である。なぜならｇａｌ−３に関する新たな状況および役割が次々と判明しているからである。ｇａｌ−３によって少なくとも部分的に媒介されていると示された細胞レベルでの生物学的プロセスには、細胞接着、細胞遊走、細胞侵入、細胞活性化および化学誘引、細胞増殖および細胞分化、細胞周期、およびアポトーシスがある。
【００１１】
ｇａｌ−３の広範な生物学的機能性により、多くの疾病状態または医学的関連事象に関与していることが実証された。研究はまた、ｇａｌ−３の発現が、心不全に関連した多くのプロセス（筋線維芽細胞の増殖、線維化、組織修復、炎症、並びに心室リモデリングおよび組織リモデリングを含む）に関与することを示す。血中において上昇したレベルのｇａｌ−３は、罹患および死亡の増加に優位に関連していることが判明した。それらはまた、急性の非代償性心不全の個体群および慢性心不全の個体群の両方におけるより高い死亡リスクと有意に関連していることが判明した。
【００１２】
種々の調査が、上昇したレベルのｇａｌ−３が細胞増殖を伴う多種多様な疾病容態を悪化させることを示した。高レベルのｇａｌ−３は、驚くほど多種多様な癌における癌増殖および転移性ステージへの癌の進行に関連している。肝臓癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、甲状腺癌、胆嚢癌、上咽頭癌、リンパ性白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、多形神経膠芽腫、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、脳腫瘍およびその他を含む多くの癌が、上昇したｇａｌ−３レベルと特異的に関連または随伴している。上昇したｇａｌ−３レベルはまた、シスプラチン、ドキソルビシンのような化学療法処置および関連した化学療法などの従来の抗腫瘍レジメンを妨害または抑制することが示された。
【００１３】
炎症は、一般的に見られる身体の容態であり、すなわち種々の疾病および外傷に対する身体の自然応答である。上記した他の容態と同様に、正常レベルを上回るｇａｌ−３レベルは、有害な炎症が見られる多種多様な状況に関与している。ここでも、容態および疾病状態のリストはあまりにも広範囲に及ぶためあらゆる可能性を語り尽くすことはできないが、上昇したｇａｌ−３レベルに伴う炎症容態としては、分解不可能な病原体、自己免疫反応、アレルギー、電離放射線への被曝、糖尿病、心臓病および心機能不全、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、腸潰瘍、腸の小腸炎、肝硬変を伴う肝炎、寄生虫感染を伴う炎症、ウイルス感染を伴う炎症、真菌感染を伴う炎症、関節炎、多発性硬化症および乾癬を伴う炎症に関連した悪化した炎症が挙げられる。ここでも、炎症は、任意の数の攻撃に応答して生体によって頻繁に使用される経路であるが、上昇したレベルのｇａｌ−３は炎症を悪化させ、他の方法では管理できない多種多様な状況において罹患および死亡に到るような傷害および損傷を引き起こし、これには、重金属中毒および類似の毒素、脳卒中および関連した虚血損傷に因る炎症、アセトアミノフェンに因る肝炎、自己免疫疾病などに一般的に関与する多くのＴ細胞により媒介される応答が挙げられる。Ｇａｌ−３はまた、腎損傷および腎臓病、肝炎、肺高血圧症および線維症、糖尿病および消化器炎症容態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病などにも関与している。
【００１４】
記載されているように、上昇したレベルの循環している活性ｇａｌ−３は、心臓病、腎臓病、肺疾患および肝疾患の原因となる炎症容態を含む、多くの炎症容態に関連し、そしてこれを明らかに悪化させている。Ｇａｌ−３はまた、特に臓器傷害に応答した、線維形成に関連している。より高レベルの循環ｇａｌ−３は、心血管疾患、胃腸病、心血管外傷、腎組織外傷、脳外傷、肺外傷、肝組織外傷、放射線療法に因る組織傷害、並びに、全身性硬化症などの結合組織および皮膚の疾病および容態において病的な線維症を誘発することが判明している。
【００１５】
従って、当分野においては、上昇したレベルのｇａｌ−３並びにｇａｌ−１およびｇａｌ−９は、多種多様な疾病および損傷容態を併発または悪化させ得るという観察が豊富に見られる。炎症および線維症が有害である、特に、上記した環境、特に心臓治療および他臓器の組織の疾病および外傷において有害である、炎症および線維症の形成を制御するための方法を見つけることは価値があろう。同じ兆候によって、細胞増殖および形質転換（腫瘍の形成および増殖、癌細胞の形質転換および癌の転移を含む）を加速させるｇａｌ−３によって媒介される細胞応答を制御することは価値があろう。当技術分野における他の目標は、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびシクロスポリンのような従来の薬剤による癌の処置への妨害によって課される問題を回避することである。これらの薬剤によって引き起こされるいくつかの副作用はｇａｌ−３により媒介され、そして本発明によって対処および回復させることができる。上昇したｇａｌ−３レベルはまた、抗不整脈薬のアミオダロンおよびスタチン系薬物などの他の適用に使用される医薬品をも妨害するようである。
【００１６】
血漿交換療法は血液分離技術であり、この技術では血液が針またはカテーテルを通って生体から分離器へと迂回し、この分離器は血球を取り出し、そして血漿を残してそれらを生体に戻す。このタイプの技術は、自己免疫疾患の処置に歴史的に使用され、問題となる抗体は、それらが結合するリガンドと血漿とを接触させることによって除去される。その後、血漿を必要であれば、抗凝血剤、治療剤および関連した成分を用いて増強し、そして生体に戻す。
【００１７】
血漿交換療法のための初期の形態の装置は、米国特許第３，６２５，２１２号に示され、これは処理された血漿並びに分離された血球を適切なドナーに確実に戻すための措置を記載している。米国特許第４，５３１，９３２号は、急速かつほぼ連続的に赤血球を分離するために使用される方法である、遠心分離による血漿交換療法を記載している。米国特許第６，２４５，０３８号および第６，６２７，１５１号は、各々、血漿成分を分離し、そして、一般的に高分子量タンパク質の除去により血液の粘度を減少させるために、まず赤血球を取り出した後に、処理した血漿を患者に戻すという種々の方法を記載している。本出願の主題である本発明は、ｇａｌ−３レベルなどのガレクチン循環レベルの減少に焦点を当てることであり、高分子量タンパク質の減少に焦点を当てることでもなく粘度に直接対処することでもないが、これらの４つの特許の開示は、一般的に本発明に使用され得る利用可能な血漿交換技術および装置のその開示のために本明細書に参照により組み入れられる。
【００１８】
本発明の開発より前に、当業者は、種々の局面でｇａｌ−３レベルの減少を経験した。従って、癌の悪化または促進並びに癌の転移能におけるｇａｌ−３の活性は、２００６年後の文献に広くコメントされている。これらの文献の所見は、ＰｅｃｔａＳｏｌ−Ｃ ＭＣＰなどのｇａｌ−３結合剤を通したｇａｌ−３の結合またはその循環濃度もしくは力価の減少、および／またはｇａｌ−３の不活性化の重要性を繰り返し強調する。例えば、ｇａｌ−３相互作用は、癌の形成または転移性癌の形質転換を増強し得ることを確立したWang et al, Cell Death and Disease, 1-10 (2010) (ｇａｌ−３の阻害は処置を促進する)およびYu et al, J. Biol. Chemistry, Vol. 282, 1, pp. 773-781 (2007)を参照されたい。
【００１９】
米国特許第６，２７４，５６６号に開示および請求されているように、改変シトラスペクチンおよび他の化合物などのＧａｌ−３結合剤は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）に結合して、そしてそれらが新たな転移を作ることを防止することができる。これらのＣＴＣは、突然変異およびより悪性度の高い疾病に関与していることが多い。循環し、そしてストレスおよび炎症の条件下で刺激され得る癌幹細胞も、癌を悪化させるｇａｌ−３の別の機序を与える。これらの前のケースの方法は、本出願の発明と共に使用され得る。特に、血流に循環しているｇａｌ−３分子の数が多い場合、ｇａｌ−３結合剤がこれらのＣＴＣを標的化することはより困難となる。これに関して、ｇａｌ−３分子はデコイ分子として作用する。デコイは、本発明のこの特定の適用において、組織中のｇａｌ−３レベルとは対照的に、循環中またはリンパ系における癌細胞の結合を防ぐ。
【００２０】
結果として、報告は、癌形成および形質転換の加速と、ｇａｌ−３循環濃度とを関連させ、そしてｇａｌ−３循環濃度の低減、その遊離発現の低減、またはさもなくば利用可能なｇａｌ−３またはｇａｌ−３相互作用の低減は、癌の予後を改善することを示唆する。Zhao et al, Cancer Res, 69, 6799-6806 (2009), Zhao et al, Molecular Cancer 9, 154, 1-12 (2010)およびWang et al, Am. J. of Pathology, 174, 4, 1515-1523 (2009)（ｓｉＲＮＡにより誘導されるｇａｌ−３の低減は、前立腺癌の経過を遅延させることが示されている）。同様に、高リスクの膀胱癌の再発および予後は、ｇａｌ−３レベルと間接的に関連している。Rodriguez et al, J. Curr. Opin. Urol.22(5):415-20 (2012)およびRaspollini et al, Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. (July 2012)。明らかに、ｇａｌ−３の発現を遮断することによって、またはそれと結合することによってのいずれかによって、循環ｇａｌ−３を低減させることは、組織中および循環中の両方における癌の制御に重要であるという結論を支持するかなり多くの文献が存在する。
【００２１】
しかしながら、循環ｇａｌ−３は、経験的に多種多様な生物学的容態に関与している。心臓線維症は、心臓病、特に慢性心不全（ＣＨＦ）における複雑化リスク因子として大きな注目を集めている。Lok et al, Clin. Res. Cardiol, 99, 323-328 (2010)。DeFillipi et al, U.S. Cardiology, 7,1, 3-6 (2010)は、循環ｇａｌ−３が、多くの臓器および臓器系の線維症における重要な因子であり、そして循環ｇａｌ−３の低減は、心外傷および心不全（ＨＦ）への進行を治療する際に重要な役割を果たし得ることを明瞭に示す。同様に、Psarras et al, Eur. Heart J., April 26, 2011は、心筋におけるｇａｌ−３レベルの低減は、心臓における線維症を減少させ、そして予後を改善し得ることを実証する。De Boer et al, Ann. Med., 43,1, 60-68 (2011)は、心臓の健康における重要な指標としてのｇａｌ−３を同定する。Shash et al, Eur J. Heart Fail., 12,8, 826-32 (2011)は、線維症による心不全における重要な因子としてのｇａｌ−３レベルを同定する。De Boer et al.,Eur. J. Heart Fail.,11, 9, 811-817 (2009)は、ｇａｌ−３の発現および存在の増加と、増大した線維症および心不全とを関連させている。同論文は、ｇａｌ−３と、炎症とを関連させている。炎症はアテローム性動脈硬化症の特徴であり、それ故、ｇａｌ−３レベルはまた、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中および血管性認知症の原因である。
【００２２】
線維症および炎症（どちらもある程度ｇａｌ−３（細胞性または循環中）によって媒介されている）は、心外傷および心不全だけでなく、哺乳動物の生体の種々の容態に関与している。低分子量ペクチン（米国特許出願第１１／４８５，９５５号に反映されているように、ＰｅｃｔａＳｏｌ−Ｃ ＭＣＰなどの少なくとも１０，０００〜２０，０００ダルトンの分子量）の投与によって達成されるｇａｌ−３との結合は、腎損傷に因る外傷を低減させるのに効果的である。Kolatsi-Jannou et al, PlusOne, 6, 4, e18683 (2011)。循環ｇａｌ−３レベルの低減は、肺における線維症およびそれに伴う喘息を低減させるのに効果的であり得る。Cederfur et al, Biochim. Biophys. Acta. 1820(9):1429-36 (2012)。循環ｇａｌ−３レベルの低減はまた、２型糖尿病、および類似した代謝疾患、並びに肥満に関連した炎症を低減させることが示されている。Weigert et al, J. Endocrinol. Metab. 95, 3,1404-1411(2010)。従って、高レベルのｇａｌ−３は、甲状腺癌に関連し、Sethi et al, J. Exp. Ther. Oncol., 8, 4,341-52 (2010)、そしてｇａｌ−３の発現および循環の低減は、腫瘍細胞への形質転換を遅延または減少させ得る。Chiu et al, Am J. Pathol. 176, 5, 2067-81 (2010)。
【００２３】
記載したように、ｇａｌ−３は、多種多様な生物学的容態に関与し、そしてＰｅｃｔａＳｏｌ−Ｃ ＭＣＰおよび類似の低分子量ペクチンとｇａｌ−３との結合によって達成することのできるような、ｇａｌ−３活性の低減は、胃潰瘍の容態の処置に価値があり得る。Srikanta, Biochimie, 92, 2, 194-203 (2010)。Kim et al, Gastroenterology, 138, 1035-45 (2010)は、ｇａｌ−３レベルの低減は、胃癌の進行を減少させる上で治療的に価値があり得る。同じ方法によって、ｇａｌ−３レベルの低減は、従来の化学療法剤に対する胃癌細胞への感度を高める。Cheong et al, Cancer Sci., 101, 1, 94-102 (2010)。Ｇａｌ−３は、多種多様な消化管の容態に関与している。例えば結合によるｇａｌ−３の低減は胃粘膜の炎症を減少させ得、これによりＭＣＰは、潰瘍性大腸炎、非特異的大腸炎および回腸炎、クローン病、セリアック病、およびグルテン過敏症の処置のための重要な薬剤となっている。Fowler et al, Cell Microbiol., 81,1,44-54 (2006)。
【００２４】
胆道閉鎖症は肝疾患であるが、これは上昇したｇａｌ−３レベルに関連した肝臓の広範な線維症を伴う。Honsawek et al, Eur. J. Pediatr. Surg., April, 2011。ｇａｌ−３レベルの低減により、炎症、肝細胞の損傷および線維症の低減を含む、肝臓の健康における全般的な改善が得られた。Federici et al, J. Heptal., 54, 5, 975-83 (2011)。また、低分子量ＭＣＰを投与する２００５年および２００６年の出願人の教義に従って、ＭＣＰは、大腸癌の肝転移を抑制し、そしてｇａｌ−３濃度を低減させたと報告した、Liu et al, World J.Gastroenterol. 14,48, 7386-91 (2008)も参照されたい。ＭＣＰまたは他のｇａｌ−３結合剤は、肝炎、肝線維症および肝硬変、並びに、病後の肝傷害（種々のウイルス性肝疾患（Ａ型、Ｂ型およびＣ型およびその他）を含む）の予防のために使用され得、そして同様に、寄生虫および化学物質による肝炎、化学物質による肝傷害およびその他の処置にも使用され得る。Ｇａｌ−３レベルは、多種多様な肝臓に関連した病気に関与している。従って、ｇａｌ−３は、肝疾患および進行性の神経変性によって特徴付けられるリソソーム異常であるニーマン・ピック病Ｃ型の制御において重要であり得る。Cluzeau et al, Hum. Mol. Geent. 14; 21 (16) 3632-46 (2012)。上昇したｇａｌ−３レベルは、アセトアミノフェンにより誘発される肝毒性および炎症に繋がっているという証拠がますます増えている。Radosavljeci et al, Toxicol. Sci.,127:609-19 (2012)。ｇａｌ−３レベルの低減は処置を改善し得る。Dragomir et al, Toxicol. Sci. 127(2):609-19 (2012)。
【００２５】
改変シトラスペクチンまたは類似の結合剤の投与は、ｇａｌ−３によって誘発される、傷害の抑制および傷害の修復の有望な治療法であり続けているが、本発明者らは、より迅速であるかまたはより高度な救済を与える他の方法を発見するために研究し続けている。今回、あるｇａｌ−３結合分子の選択的使用によって、ｇａｌ−３および特に生物学的に活性なｇａｌ−３を、血漿からかなりの量で特異的に除去することができることが判明した。活性ｇａｌ−３の力価の減少した血漿を戻すことは、結合分子をそれを必要とする哺乳動物に投与することによって達成される低減とは異なり得るか、またはより高度であり得る、療法および介入のための速効性の機会を与える。循環ｇａｌ−３分子を除去することによって、本発明は、これらの防御的であるが有害である可能性のある分子を、循環中から除去する。さらに、それは、標的化ｇａｌ−３遮断剤、例えばＭＣＰ、および開発しようとするおそらく他のオリゴ糖および種々の薬剤が、細胞表面のｇａｌ−３に組織レベルでより良好に付着することを可能とする。ｇａｌ−３の発現は、リモデリングされた心筋または癌組織などの損傷組織および炎症組織において増加しているので、循環ｇａｌ−３を除去することによって、ｇａｌ−３結合剤は、標的組織におけるＧａｌ−３に対してより効果的に結合することができる。
【００２６】
発明の要約
本発明は、血漿交換療法による哺乳動物の循環からの生物学的に活性なｇａｌ−３の除去に存する。哺乳動物は、ヒト、霊長類、モデル、例えばラットもしくはマウス、商業用動物、例えばウシもしくはブタもしくはヤギ、またはコンパニオン動物、例えばイヌもしくはネコであり得る。処置のための非ヒト哺乳動物としては、循環からのｇａｌ−３の除去により利点が得られる処置および介入のためのモデルとしておよび試験台としての霊長類が挙げられる。除去は、自己免疫疾患などを患うヒトの循環から抗体を除去するために伝統的に開発および使用されるプロセスである血漿交換療法によって達成される。
【００２７】
血漿交換療法においては、血液が患者から取り出され、そして血球を血漿から分離する。新たな血漿または代替物で希釈された血球を生体の循環中に戻す。従来の血漿交換療法および抗凝血剤を含み得る薬物療法が使用される。典型的な血漿交換療法においては、血漿を、標的抗体が結合しているタンパク質上に流し、この特定の場合、血漿を、ｇａｌ−３結合分子との接触によってｇａｌ−３を選択的に除去または不活性化した後に、抗体、サイトカイン、リンパ球および他の血液成分と共に血液中に戻す。自己免疫疾患の場合、血漿からのガレクチン−３の除去は、このような患者のために実施された伝統的な血漿交換療法に加えられたアジュバント療法であり得る。
【００２８】
この処置は、血液中もしくは血清中のｇａｌ−３レベルが上昇しているか、または組織中のｇａｌ−３発現が高すぎる全ての容態のために使用され得る。組織は、血流中に過剰のｇａｌ−３を流し、血流中で本発明を通してそれを除去することができる。処置は、患者、容態の重度および哺乳動物の患者のｇａｌ−３の発現率に依存して変更され得る。通常、容態が回復するまで２〜４週間毎の処置が考えられるが、処置は必要であれば毎日であり得るか、またはその任意の頻度であり得る。毎日の処置としては、所与の日における１回以上の血漿交換セッション、または急性容態における数時間におよぶ連続的な血漿交換療法が挙げられる。処置は、急性または慢性に投与され得る。有利には、この処置は、米国特許出願第１３／１５３，６１８号に開示されたような、ｇａｌ−３遮断剤および阻害剤の投与と組み合わせられる。改変シトラスペクチンは標的阻害剤であるが、他のｇａｌ−３阻害剤、例えば他の改変された糖（ラクツロシル−１−ロイシンを含む）（Dermotte et al, Can. Res., 70 (19):476-88 (２０１０年１０月)）並びにｇａｌ−３に特異的な抗体、および他のアンタゴニスト、例えば１ＫＤという重さの軽い非常に低分子量のペクチン、ＧＳＣ−１００（Streetly et al, Blood, 115(19):3939-48）（アブストラクトとして２０１０年２月２６日に刊行）も使用され得る。ＧＣＳは、減少したＭＣＰとは対照的に、ＭＣＰから誘導された多糖である。多種多様なｇａｌ−３結合抗体が、abcam (ab2473)、Novus Biologics (NB 100-91778)およびAbgent (AJ13129)を含む業者から市販されている。他のガレクチン−３特異的抗体も使用され得る。血液から血漿中の高レベルの活性ｇａｌ−３を除去することによって、炎症または線維症に因る疾病および損傷は低減され得、そして癌の進行は妨害され得る。同様に、従来の治療処置はより効果的となり得る。
【００２９】
好ましい態様において、同時に活性ｇａｌ−３が除去され、可溶性ＴＮＦレセプター（容態に基づいて異なる比のＲ−１および／またはＲ−２）も、ＴＮＦレセプターの結合剤の床に血漿液を流すことによって、同じプロセスを通して除去される。その後、ＴＮＦは、効果的な処置として、癌細胞または他の標的を直接標的化することができる。循環レベルおよび組織レベルの両方における活性ｇａｌ−３の低減は、ＴＮＦが、その使用を制限する炎症および線維症の量を低減させながら、その有益な効果を奏功することを可能とする。Wu et al, Arch. Dermatol. 20:1-7 (2012)。血清ｇａｌ−３の効果的な除去はまた、ＴＮＦレセプターの除去と併用した場合に、特に化学療法（しかし専らではないが）を増強する。化学療法の増強は、ＴＮＦレセプターが循環から全く除去されなかったとしても、血清ｇａｌ−３の効果的な除去によって、薬剤耐性を低下させることによって行われる。Yamamato-Sugitani et al, PNAS, 18:108(42), 178468-73 (2012)。Ｇａｌ−３は、白金をベースとした化学療法および他の抗癌剤を妨害し、そして細胞接着および血管新生を増加させる。Wu et al, Cell Oncol. 35(3):175-80 (2012)。さらに、血漿交換療法単独による、または低分子量改変シトラスペクチンのような循環ｇａｌ−３結合剤の投与と共に行なう、ｇａｌ−３の除去は、上記した疾病および容態を効果的に処置し得る。さらに、これは、それを他の療法（一例は癌化学療法である）と合わせることによってさらに増強させることができる。
【００３０】
白人成人の典型的な循環ｇａｌ−３レベルの平均は、７〜約２０ng/mlであり、血清１mlあたり１２〜１５ngのｇａｌ−３の数値が代表的かつ報告されている数値である。進行した病気を患う患者を含む、リスクのある患者は、処置をしない場合、患者の平均レベルまたは通常レベルよりもはるかに高い可能性があるレベルを示す。本発明により、ｇａｌ−３により媒介される線維症、ｇａｌ−３により媒介される炎症ならびに上昇したｇａｌ−３レベルを伴う癌増殖、形質転換および転移に因る、重度の病気または継続した身体障害に直面した個体は、循環ｇａｌ−３力価の有意な減少を達成するために血漿交換療法によって処置される。
【００３１】
循環ｇａｌ−３レベルの有意な減少によって、外傷または疾病容態に起因する炎症および／または線維症を制御することができる。ｇａｌ−３レベルの類似の減少は、種々の種類の癌の増殖、転移および形質転換の制御を助け得る。一般的に、少なくとも１０％の循環ｇａｌ−３の低減が、ｇａｌ−３により媒介される線維症の有意な前進を達成するために必要とされ、そしてさらには、炎症、外傷に因る線維症、または悪性の癌の関与する急性容態において必要とされ得る。機能的な点においては、ｇａｌ−３の低減は、前記患者における、炎症および線維症、または癌増殖および形質転換に対するｇａｌ−３のレベルの影響を低減または抑制するのに十分であるべきである。少なくとも２０％、場合によっては少なくとも４０％、またはさらには５０％の循環ｇａｌ−３の低減が、持続的に必要とされ得る。深刻な状況は、患者の循環ｇａｌ−３力価の５０％超、７５％以下またはさらにはそれ以上の哺乳動物の患者の循環ｇａｌ−３レベルの低減を必要とし得る。循環中のある程度のレベルのｇａｌ−３が恒常性のために必要とされるが、急性状況においては、血清からの循環ｇａｌ−３の少なくとも８０％の低減、ｇａｌ−３のほぼ全部の除去が必要とされ得る。なぜなら、そのレベルは生体によって迅速に補充されるからである。急性状況は、全種類の個体に見出すことができるが、代表例は、肝炎または膵臓癌または小細胞肺癌のような悪性の癌における形質転換である。
【００３２】
白人以外の人種および被験者におけるｇａｌ−３レベルは変化し得るが、標的は、適切な正常値を下回るまでｇａｌ−３レベルを低減させることである。標的レベルは、関与する容態、年齢、性別および他の治療法に基づいて変化し得る。一般的な事項として、本発明による患者の処置は、その個体における良好な健康および恒常性に一致する予め選択された数値まで患者のｇａｌ−３を低減させるように設計された血漿交換療法で開始し得る。いくつかの場合において、さらにより大きな低減を達成するためにその処置を反復または拡大することが必要であり得る。
【００３３】
本発明はその適用において複雑ではない。どれだけ多くの異なる適応症に、複雑かつ驚くべきであるこの技術が役立つかが認識されている。本発明において、血液が、血漿交換療法に一般的に使用される十分に確立されたプロトコールに従って患者から取り出される。一般的に、Samuels et al, editors, Office Practice of Neurology, 1996を参照されたい。取り出された血液を処理することにより、血漿から血球を取り出す。これらの血球を、追加容量の血漿または血漿代替物と一緒に、患者に直接戻す。１回のセッションにおいて、２から４リットルの血漿が取り出され、濾過され、そして交換され得る。血液はまた体外で再利用および再循環され得、そして所望のガレクチン−３の血清中レベルの低減が達成されるまで必要であれば何回も（連続的に）濾過され得る。異なる容態においては異なる血清レベルを標的化し得る。その後、血球の除去された血漿をチャンバーに導入し、そこでｇａｌ−３は、アンタゴニストとの結合によって、ｇａｌ−３を不活性化する永久的な結合をおそらく作り、除去または不活性化される。２つの代替的な措置の１つを使用して、ｇａｌ−３を除去し得るが、それらを合わせてもよい。第１の代替選択肢において、血漿を、ｇａｌ−３と結合する粒子と混合する。好ましくは、これは抗体または類似リガンドまたは多糖誘導体であり、これは最も好ましくは改変シトラスペクチン（ＭＣＰ）であるが、ｇａｌ−３に結合することのできる任意の物質を使用することができる。低分子量ペクチンを調製する方法は、当技術分野において公知であり、そして米国特許出願第１３／１５３，６４８号に示されている。
【００３４】
結合剤は、容易に除去される物質と複合体を形成するように改変されている。１つの態様において、これは磁気粒子である。適切な循環時間かけた後、磁場を、血漿およびＭＣＰ複合体を含む液体に印加し、そして結合したｇａｌ−３を取り除くことができる。ｇａｌ−３結合剤を取り込んだ種々のフィルターを、血漿交換療法プロセスに使用することができる。
【００３５】
癌などのある容態において、循環ｇａｌ−３は、癌細胞によって放出される一種のデコイとして見なすことができる。それは宿主におよびＭＣＰなどのｇａｌ−３結合剤に、ガレクチン−３が過剰発現されている標的組織に到達できないようにさせる、防御的な性質を有する。それはまた炎症および線維症も誘発し、そして宿主が、組織および細胞表面レベルでｇａｌ−３に結合することをより困難にする。循環ｇａｌ−３の除去は、それ自体において治療的処置を与え、そして他の薬剤が、標的組織レベルでｇａｌ−３に結合しそして不活性化することを可能とする。これはＴＮＦαおよび循環ＴＮＦαレセプターに類似している。このような血漿交換療法を他の化合物の血漿交換療法と組み合わせ、そして免疫応答および抗炎症応答を増強させることができる。循環ｇａｌ−３の減少は、当業者に、典型的には適切な教育経験に加えてその分野において少なくとも５年間の経験のある医師に、組織において発現されるｇａｌ−３をより容易に中和および不活性化させることを可能とさせ、従って、より少ない炎症および線維症を伴う局所的な免疫応答を可能とさせる。従って、それをＴＮＦαレセプター（Ｒ−１およびＲ−２の両方）の除去と組み合わせることができる。それはまた、ＴＮＦαまたはＴＮＦα活性を増強する薬剤の投与と組み合わせることができる。
【００３６】
循環ガレクチン−３のレベルの除去または低減は、全身的で望ましくない炎症プロセスを減少させ、結果として、腎臓ＭＣＰ研究において実証されたように、ＩＬ−６レベルの減少、結果としてＴＮＦαおよびＴＮＦκβの減少がもたらされる。
【００３７】
従って、本明細書に開示された発明は、２つのレベルで作動する：
１．循環ｇａｌ−３の直接的な減少；および
２．組織レベルでｇａｌ−３をより良好に標的化する能力。
【００３８】
これは、処置の有効性の観点でいくつかの結果を有する：
Ａ．循環ｇａｌ−３を低減することによって、より大きな勾配差を通して組織中のｇａｌ−３をより多く排出することができ、これにより炎症の低減、線維症の低減および組織レベルでのリモデリングがもたらされる。
Ｂ．ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＴＮＦκβおよびその他などの二次炎症誘発性サイトカインの減少。
Ｃ．それは、一般的に循環中の種々のｇａｌ−３遮断剤、特にＭＣＰおよび４０Ｋダルトン以下のポリウロニドのより大きな効力を可能とし得る。
Ｄ．それは、過剰な循環ｇａｌ−３によって阻害される他の療法の効力を増加させ得る。
【００３９】
代替的な態様において、ｇａｌ−３を含む血漿を、固定されたｇａｌ−３結合剤の固相に流し得る。ＭＣＰは一例であり、そしてカラムまたはチューブに結合させたｇａｌ−３特異的抗体は別の例である。好ましい態様において、循環からｇａｌ−３を除去するためのこれらの２つのアプローチを組み合わせる。それらはいずれかの順番で組み合わせることができるが、固定相に血漿を流し、その後、血漿を容易に除去可能な結合剤と合わせることが好ましい。あるいは、アンタゴニストとｇａｌ−３の結合は分子を不活性化させるために適切であり得、従って、血漿からそれを除去する工程を含むことなく生体に戻すことができる。
【００４０】
ｇａｌ−３を循環から除去する血漿交換療法エレメントとのｇａｌ−３の結合は、多種多様な適応症におよぶ病状を助ける事象である。大規模には、適応症は、主に、腫瘍増殖および形質転換（癌）、炎症および線維症の抑制に関連している。これらは、心臓病、腎傷害、肝傷害、肝疾患および腎疾患、膀胱疾患、甲状腺疾患、肺疾患、消化器病、免疫応答、脳卒中、持続性の急性炎症（分解不可能な病原体、難分解性の異物、自己免疫反応、過敏症およびアレルギー、殺虫剤、環境毒素、および重金属に因る）、並びに、異型遺伝子容態、例えば放射線（例は、種々の放射線療法、電離放射線、核照射、宇宙線、電磁放射線への曝露などの医学的手順である）による傷害、化学療法による傷害、および照射後および化学療法により誘発される炎症および線維症、術後の炎症の増加、急性外傷、例えば事故およびその他などの特定の適応症に関与している。
【００４１】
上昇した循環Ｇａｌ−３は、局所炎症または線維症などの局所の状況を変化させ得、そしてそれをより大きな全身系の問題へと変換し得る。従って、ｇａｌ−３が血中の成分（これはまた毒素物質などとも結合する）と結合すると、または同様に、局在する毒素がｇａｌ−３と結合すると、局在する損傷または罹患組織に近接しているこれらの物質によって引き起こされる可能性のある傷害は、全身性となり得る。同じ現象が、転移する可能性のある癌に関連して観察されている。Ｇａｌ−３は一般的に接着分子である。上昇したｇａｌ−３レベルは、局在する腫瘍から、全身におよぶ多臓器問題へと癌の拡大を加速する。上昇したｇａｌ−３レベルを１５または１２ng/mlを下回るまで１０％以上減少させることは、損傷および傷害が局所に留まることを助け、そして局所の損傷または罹患部位における無関係の治療剤の利益を最大限にすることを助ける。
【００４２】
上記したように、上昇したｇａｌ−３レベルは、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、甲状腺癌、胆嚢癌、上咽頭癌、リンパ性白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、多形神経膠芽腫、子宮癌、卵巣癌、子宮頚癌および脳腫瘍をとりわけ含む、多種多様な癌におよぶ癌細胞の増殖、形質転換および転移、並びに、従来の抗腫瘍剤に対するこれらの癌の感受性の低下に関連している。
【００４３】
上昇したｇａｌ−３レベルはまた、心血管疾患および心不全に関連した状況、脳、肺、腎臓、肝臓、心臓および消化管の状況を含む組織損傷における、通常レベルおよび健康レベルを超えた線維症の発達および拡大、並びに、放射線および化学療法への曝露に因る組織傷害に関連している。
【００４４】
正常を上回るｇａｌ−３レベルはまた、炎症に関連して見られる。これは、疾病または外傷に関連した炎症、並びに、持続性の急性炎症（分解不可能な病原体、難分解性の異物、または自己免疫反応、過敏症およびアレルギー、電離放射線、核照射に因る）、および疾病または臓器不全モード（とりわけ、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、心臓病および心機能不全、アテローム性動脈硬化症、喘息（気管支炎）、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、腸の小腸炎（炎症性腸疾患）、アルコールおよび非アルコールの両方に関連した肝硬変および炎症に関連した肝炎、ウイルス性肝炎などの肝臓感染を含む）に関連し得る炎症であり得る。炎症に関連し、そしてｇａｌ−３レベルを低減させるための血漿交換療法処置による処置に対して感受性である他の適応症としては、種々の寄生虫により誘発される容態、例えば、トリパノソーマ症、脳性マラリア、並びに、Paracoccidiosis brasilensis（真菌感染）、住血吸虫症、肉芽腫性気管支肺炎、ライム病、結核などを含む種々の感染に対する炎症および耐性が挙げられる。感染に関連して上昇したｇａｌ−３レベルの報告としては、Candida albicans、Reales-Calderon et al, J. Proteomics, 3:75(15) 4734-46 (2012)、Schistoma mansoni(寄生虫感染) Brand etal, Histol. Histopathol., 27(8) 1109-20 (2012)および多くのその他（Neisseria meningitides、Quattroni et al,Cell Microbiol., (Jul. 2012)のような細菌感染を含む）が挙げられる。ＣＮＳ疾患におけるプリオン感染もまた、上昇したｇａｌ−３レベルに関連している。Mok et al, Biochem. Bophys. Res. Commun. 3:359:672-8 (2007)。上昇したｇａｌ−３レベルは、関節炎、多発性硬化症、パーキンソン病、他の神経学的病気；および骨格筋および皮膚系の他の疾病に関連する炎症（乾癬および皮膚の加齢などの炎症および線維症に関連した容態を含む）における重要な要因である。例えば、Ezzat et al, Int. J. Rheum. Dis., 14(4):345-52 (2011) (関節炎), Gal et al, Acta. Histochem. Cytochem., 44(5):191-9 (2011)およびLiu et al, Invest. Dermatol., 10.1038 (2012) (創傷治癒)およびLarsen et al, Dermatol. Sci., 64(2):85-91 (2011) (皮膚疾患)を参照されたい。上記したように、これらの容態は、生物学的に活性な結合していないｇａｌ−３を循環から本発明のみによって除去することによって、またはｇａｌ−３により媒介される容態にさらに対処するために、ＭＣＰなどのｇａｌ−３結合剤の投与と合わせて循環から除去することによって処置され得る。
【００４５】
循環ｇａｌ−３レベルによって少なくとも部分的に媒介される炎症はまた、器質的な精神疾患および脳疾患において役割を果たす。この種の炎症は、統合失調症などの多種多様な容態に関連している。Muller et al., Adv. Protein Chem Struct. Biol., 88, 49-68 (2012)およびPalladino et al, J. Neuroinflammation, 22;9, 206 (2012)。従って、上昇したｇａｌ−３レベルの低減は、治療的介入のみでは制御することが難しいこの種の精神疾患の制御を補助するための１つの方法であり得る。同様に、関心が高まりつつある容態である注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、ある程度、ｇａｌ−３の発現によって媒介されることが示された。Wu et al, Brain Pathol., 20(6), 1042-54 (2010)。上昇したｇａｌ−３発現レベルおよびそれに関連した炎症はまた、臓器組織傷害、並びに、精神行動障害に関連している。従って、アルツハイマー病および増強されたＡβアミロイド沈着は、炎症誘発容態、例えば上昇したｇａｌ−３レベルによって媒介される容態に関連していることが示された。Reale, et al, Curr. Alzheimer Res. 9(4), 447-57 (2012)。Ｇａｌ−３はまた、ミエリン鞘状態を制御するオリゴデンドロサイトの適切な分化（Pasquin et al, Cell Death Differ., 18(11), 1746-56 (2012)）および外傷による脳損傷後の回復および再増殖に関与していることが示された。Venkatesan et al, J. Neuroinflammation27(7) 32 (2010)。従って、疾病または損傷容態における炎症の制御において重要であることに加えて、一般的に、血漿交換療法を通しての循環ｇａｌ−３レベルの低減は、脳および中枢神経系の疾患に関連した精神現象を制御する際に非常に価値があり得る。
【００４６】
一般的に、炎症および線維症は、外傷または疾病容態だけでなく、慎重な処置によっても誘発され得ることに注意すべきである。本発明を通して循環している非結合ｇａｌ−３を除去することは、化学療法および他の医薬品によって誘発される臓器傷害を低減または防止する際に効果的であり得る。いくつかの例としては、肺線維症を誘発するブレオマイシン、およびアミオダロンなどの多種多様な心臓系の薬物が挙げられる。アドリアマイシンおよびドキソルビシンは広く処方されており、そして心臓の炎症および線維症の問題を提示している。膀胱癌を処置するためのカルメット・ゲラン桿菌の洗浄は全身性の炎症を誘発し、そしてシクロホスファミドはまた膀胱への傷害を誘発する。広く使用される免疫抑制薬およびRestasis（商標）の活性成分であるシクロスポリンは、腎毒性および炎症を誘発する。研究は、処方された医薬品によって引き起こされる無数の臓器傷害は、少なくとも部分的に、上昇したｇａｌ−３レベルによって媒介され、そして本発明の方法によって排除されなくても制限することができることを示す。
【００４７】
好ましい態様において、記載のように、循環ｇａｌ−３を低減または除去した後、血清を、患者の血流に戻す前にさらに処理する。特に、低減したガレクチン−３レベルの非存在下または存在下においてより効果的であり得る薬剤が特に加えられる。これは、多種多様な活性薬剤を含むが、特に、化学療法薬および種々の容態のための治療剤などの薬剤を含む。例えば、抗炎症薬はより良好に作用し、心臓薬、ｇａｌ−３が要因であるかまたは標的組織への効果的な送達を妨害する問題に対処するために送達される任意の薬物は、このプロセスによって増強されるだろう。その後、これらの薬剤が、より低レベルのｇａｌ−３の環境下で作用する機会を有するだろう。単に数時間であっても、それらは完全な生物学的活性を示すことができる。例えば、一旦炎症が減少すると、自然により少ないｇａｌ−３が、標的組織によって産生および発現され、結果として長期的には循環ｇａｌ−３はより少なくなる。
【００４８】
従って、１つの代替選択肢において、本発明は、減少したｇａｌ−３レベルを維持するための長期または慢性的な血漿交換療法を含むが、本発明はまた、特に炎症に迅速に対処するために、循環ｇａｌ−３を除去し、そしてさもなくばｇａｌ−３によって阻害される薬剤を与える、短期的な介入を考える。Ｇａｌ−３レベルは、例えば外傷に応答して、一過性事象として急上昇し得る。高レベルのｇａｌ−３によって通常ある程度阻害される活性薬剤の投与と合わせて、患者におけるｇａｌ−３レベルを迅速に下げる技術を有していることは生命を救う技術を与え得る。
【００４９】
出願人はこれらの数例に限定したいわけではないが、多くの容態が非結合ｇａｌ−３によって媒介されることが示され、よって本明細書に記載した発明によるその除去は処置を助けるだろう。ヒトにおける遊離ｇａｌ−３の低減は、腎損傷後の腎線維症および炎症を防止し得ることが実証された。甲状腺癌および肺癌の処置の両方が、ｇａｌ−３濃度を低減させることによって効果的に改善されることが実証された。放射線および化学療法薬による介入の両方に対する感受性の増強は、本発明を通して活性ｇａｌ−３の循環レベルを低減させることによって達成され得る。
【００５０】
喘息および憎悪した炎症によって主に示される関連した容態は、本発明のプロセスを通して循環ｇａｌ−３を除去することによって回避または抑制され得る。これらとしては、消化管の炎症、および肝臓の炎症および線維症の発症、間質性膀胱炎、脳および認知機能に関連した炎症、およびその他が挙げられる。寄生虫による侵入に関連した炎症はまた、本発明を通してｇａｌ−３の除去によって、またはその循環レベルを減少させることによって制御され得る。他の炎症に関連した疾病、例えば糖尿病および関節炎も同様に処置される。これらの容態は、理想的には、本発明の標的、並びに、ＭＣＰのような循環ｇａｌ−３結合剤および無関係の治療剤の投与の標的であり得る。
【００５１】
本発明は一般的におよび特定の代替選択肢を参照しての両方で開示されているが、そうした代替選択肢は、以下に示される特許請求の範囲に反映されていなくても制限されるものではない。本発明は、本出願に関する当業者によって認識されているように、特許請求の範囲およびその均等物の提供によってのみ制限される。