(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0006367366.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル−Ｃ１−７−アルキル、スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェニル、並びに
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェノキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５、及び−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６からなる群より選択され、
ここで
ｍは、１、２又は３から選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択され、且つ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１がエトキシエチルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５であり、ｍが１、２又は３から選択され、Ｒ５が水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ｍが２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６であり、ｎが１又は２から選択され、Ｒ６が水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１から４のいずれか一項又は請求項９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素である、請求項１から４のいずれか一項又は請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル−Ｃ１−７−アルキル、スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキル−スルファモイル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニルからなる群より選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート、
Ｎ−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチル）アセトアミド、
３−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルアミノ）プロパン−１−オール、
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルアミノ）−６−オキソヘキシルカルバメート、
エチル（Ｅ）−３−［４−アミノ−１−［２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパ−２−エノエート、
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート、
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノアセトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート、
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
及びその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
及びその薬学的に許容される塩
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート、
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート、
及びその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物。
【請求項２１】
ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬。
【請求項２２】
請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
0006367366.tif 000059
、
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、式ＩＩＩ
0006367366.tif 000060
、
［式中、ｍは請求項１に定義される通りである］の化合物と、塩基性条件下において反応させ、保護基ＰＧ及びＢｏｃを酸性条件下で除去して式Ｉ−ａ
0006367366.tif 000061
、
［式中、Ｒ１からＲ３及びｍは請求項１に定義される通りである］の化合物を得て、任意選択的に更に式Ｉ−ａの化合物を、式Ｒ５−ＯＨのアルコール若しくは酸又は式Ｒ５＝Ｏのアルデヒドと結合させて式Ｉ−ｃ
0006367366.tif 000062
、
［式中、Ｒ１からＲ３、ｍ及びＲ５は請求項１に定義される通りである］の化合物を得、望ましい場合には、得られた化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること、又は
ｂ）式ＩＩ−ａ
0006367366.tif 000063
、
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に定義される通りであり、ＰＧ’は保護基である］の化合物を、式ＩＶ
0006367366.tif 000064
、
［式中、ｎは請求項１に定義される通りであり、ＰＧ”は保護基である］のカルボン酸と、エステル化剤の存在下で反応させ、保護基ＰＧ’及びＰＧ”を、弱い還元剤を用いて除去し、式Ｉ−ｂ
0006367366.tif 000065
、
［式中、Ｒ１からＲ３及びｎは請求項１に定義される通りである］の化合物を得て、任意選択的に更に、式Ｉ−ａの化合物を、式Ｒ６−ＯＨのアルコール若しくは酸又は式Ｒ６＝Ｏのアルデヒドと結合させて、式Ｉ−ｄの化合物
0006367366.tif 000066
、
［式中、Ｒ１からＲ３、ｍ及びＲ６は請求項１に定義される通りである］の化合物を得、望ましい場合には、得られた化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有する新規の４−アミノ−イミダゾキノリン誘導体、その製造、それを含有する薬学的組成物及び医薬としてのその使用可能性に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式
0006367366.tif 000002
［式中、Ｒ１からＲ４及びＸは後述の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００３】
化合物はＴＬＲアゴニストである。特に、化合物は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストであり、具体的にはＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体両方のアゴニストである。したがって、化合物は、がん、自己免疫疾患及び感染症の治療及び予防に有用でありうる。例えば、化合物は、がん、自己免疫疾患又は感染症といった疾患に対するワクチン接種において有用でありうる。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞及びマスト細胞のような免疫系の細胞上だけでなく、内皮細胞及び上皮細胞上もに発現する膜貫通受容体のファミリーである（Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384）。細菌及び真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に発現し（即ちＴＬＲ１、２、４、５及び６）、一方、ＴＬＲ３、７、８及び９のようなウイルス又は微生物の核酸を認識するものは、リソソーム内／ファゴソーム膜に局在化する（Henessy et al. Nat. Rev. Drug  Discovery 2010, 9, 293-307）。ＴＬＲの活性化は、炎症誘発サイトカインの誘導及び放出を招き、その特異的な活性化配列及び応答は特定のＴＬＲ及び細胞型に応じて決まる。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、共に単球とマクロファージに発現し、ＴＬＲ７は形質細胞様樹状細胞にも高度に発現し、ＴＬＲ８は骨髄樹状細胞及びマスト細胞に発現する。両方の受容体はｓｓＲＮＡによって活性化され、それらの活性化は、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γといったサイトカインと、更には共刺激分子及びケモカイン受容体の生成を刺激する。細胞型に応じて、Ｉ型インターフェロン、ＩＦＮα（形質細胞様樹状細胞由来の）及びＩＦＮβも、ＴＬＲ７／８  アゴニストによる活性化時に細胞によって生成される（Uematsu et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 15319-15323）。
【０００５】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体両方の小分子アゴニスト、並びにワクチンアジュバント又はコンジュゲートとしての使用のために修飾されたアナログが、多くの特許文献において同定された（即ち国際公開第１９９２０１５５８２号、米国特許出願公開第２００３１８７０１６号、国際公開第２００５０７６７８３号、国際公開第２００７０２４６１２号、国際公開第２００９１１１３３７号、国際公開第２０１００９３４３６号、国際公開第２０１１０１７６１１号、国際公開第２０１１０６８２３３号、国際公開第２０１１１３９３４８号、国際公開第２０１２０６６３３６号、国際公開第２０１２１６７０８１号、国際公開第２０１３０３３３４５号、国際公開第２０１３０６７５９７号、国際公開第２０１３１６６１１０号、及び米国特許出願公開第２０１３２０２６２９号）。臨床経験はＴＬＲ７アゴニストのみを用いて取得された。多数の早期化合物は、抗ウイルス及び抗がん特性を実証した。例えば、ＴＬＲ７アゴニストのイミキモド（ＡＬＤＡＲＡTM）が、米国食品医薬品局により性器疣贅、表在型基底細胞癌及び紫外線角化症の治療のための局所剤として承認された。しかしながら、レシキモドのような早期ＴＬＲ７アゴニストの全身への適用は、治療レベルにおける全般的なケモカインの刺激時に観察される許容不能な心毒性により断念された（Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4）。ＴＬＲ８アゴニストに関する知識は、それ程深まっておらず、大部分がレキシモドのような早期混合ＴＬＲ７／８アゴニスト関するデータに限られ、最近でもＶｅｎｔｉＲＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより記載された化合物に限られている（即ち国際公開第２０１００５４２１５号、国際公開第２０１２０４５０９０号）。現在のところ、依然として、特に改善された力価を有する、更なる小分子ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アゴニストが必要とされている。
【０００６】
本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍及びリンパ腫の治療における使用のため、及び特定の皮膚状態又は疾患、例えばアトピー性皮膚炎の治療、感染症、好ましくはウイルス性疾患の治療を含む他の用途のため、及びがん療法における使用のために又は自己免疫疾患の治療における連続刺激による受容体の脱感作により製剤化されたワクチンにおけるアジュバントとしての使用のための、この種の既知のＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストを上回る細胞力価を有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン−２−メチルプロパン−２−イルオキシ誘導体を目的とする。
【０００７】
具体的には、本発明は、アミノエチル又はグリシン部分を含む第三級アルコール上で直接誘導体化される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン−２−メチルプロパン−２−イルオキシ誘導体を開示する。第三級アルコールの反応性が不良であることにより、これら誘導体は、合成において早期試みを逃れたことが明らかである。驚くべきことに、これら新規化合物は、レシキモドに匹敵するか又はそれを上回るＴＬＲ７における高い細胞力価を有しているが、以前に文献に記載されたそれに近いアナログ、例えば１−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許出願公開第２００３０１８７０１６号の実施例６９）は必要とされる活性を示さない。加えて且つ驚くべきことに、記載された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン−２−メチルプロパン−２−イルオキシ誘導体は、これまでに開示された他の化学薬品クラス由来のＴＬＲ８アゴニストに相当するか又はそれを上回り、且つレシキモドを上回る力価を有する強力なＴＬＲ８受容体アゴニストである。したがって、本発明の化合物は、改善された力価でＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体の両方を活性化する必要を満たす。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式
0006367366.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル−Ｃ１−７−アルキル、スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェニル、並びに
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェノキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５、及び−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６からなる群より選択され、
ここで
ｍは、１、２又は３から選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択され、且つ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される］
の４−アミノ−イミダゾキノリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物の製造のための方法にも関する。
【００１０】
本発明はまた、上述した式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物に関する。
【００１１】
本発明の更なる態様は、ＴＬＲアゴニスト、具体的にはＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニスト、更に具体的にはＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体によって媒介されうる疾患の治療のための治療的活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。したがって、本発明は、例えばがん及び自己免疫疾患又は感染症といったＴＲＬアゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。更に、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を規定する。
【００１３】
本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。
【００１４】
用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにその溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。
【００１５】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置換する一の原子又は原子群を意味する。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモを特に対象とする。更に具体的には、ハロゲンはフルオロ及びクロロを指す。
【００１７】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１から２０の炭素原子、具体的には１から１６の炭素原子、更に具体的には１から１０の炭素原子の分枝又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどといった、１から１０の炭素原子の分枝又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。更に具体的には、用語「アルキル」は、後述するような低級アルキル基も含む。
【００１８】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組合せで、１から７の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、具体的には１から６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、及び更に具体的には１から４の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝Ｃ１−７  アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特にメチル及びエチルである。
【００１９】
用語「「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合と、２から７、具体的には３から６、更に具体的には３から４の炭素原子とを含む、直鎖又は分枝鎖炭化水素残留物を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニル、特にエテニルである。
【００２０】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロプロピルといった、３から７の炭素原子を含む飽和した単環式炭化水素基を意味する。加えて、用語「シクロアルキル」は、３から１０の炭素原子を含む二環式炭化水素基も包含する。二環式とは、一又は複数の炭素原子を共有する二つの飽和炭素環からなるシクロアルキル基を意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００２１】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を指し、用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、特にメトキシである。
【００２２】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に対象とする低級アルコキシアルキル基は、メトキシメチル、２−メトキシエチル及び２−エトキシエチルであり、２−エトキシエチルが最も興味深い。
【００２３】
用語ヒドロキシ又はヒドロキシルは、基-ＯＨを意味する。
【００２４】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがハロゲン原子、具体的にはフルオロ又はクロロ、更に具体的にはフルオロにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ジフルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルがより興味深い。
【００２６】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがハロゲン原子、具体的にはフルオロ又はクロロ、特にフルオロにより置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級ハロゲンアルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、更に具体的にはトリフルオロメトキシがである。
【００２７】
用語「カルボキシル」は、基-ＣＯＯＨを意味する。
【００２８】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがカルボキシル基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。低級カルボキシルアルキル基の中で又は特に興味深いのは、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００２９】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、Ｒ’が低級アルキルである基-ＣＯＯＲを指し、用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する。特に興味深い低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００３０】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つがＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を意味する。特定の低級アルコキシカルボニルアルキル基は−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００３１】
用語「低級アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、Ｒが上記に定義された低級アルキル基である、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルカルボニル基には、メチルカルボニル又はアセチルがある。
【００３２】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシカルボニル基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニル−アルキル基には、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＣ２Ｈ５がある。
【００３３】
用語「低級アルコキシカルボニルアルケニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシカルボニル基により置き換えられている、上記に定義された低級アルケニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニル−アルケニル基には、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＣ２Ｈ５がある。
【００３４】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、Ｒが上記に定義された低級アルキル基である、基Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
【００３５】
用語「低級アルキルスルホニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つがＣ１−７−アルキルスルホニルにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を意味する。具体的な低級アルキルスルホニルアルキル基は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
【００３６】
用語「低級ヒドロキシアルキルスルホニル」又は「「ヒドロキシ−  Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキルスルホニル基には、ヒドロキシエチルスルホニルがある。
【００３７】
用語「低級アルコキシアルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシアルキルスルホニル基には、メトキシエチルスルホニル又はエトキシエチルスルホニルがある。
【００３８】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−スルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシカルボニル基により置き換えられている、上記に定義されたアルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニル−アルキルスルホニル基には、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＣＨ３がある。
【００３９】
用語「カルボキシルアルキルスルホニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子少なくとも一つがカルボキシル基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級カルボキシル−アルキルスルホニル基には、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨがある。
【００４０】
用語「スルファモイル」又は「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００４１】
用語「低級アルキルスルファモイル」又は「Ｃ１−７−アルキル−スルファモイル」は、Ｒが低級アルキルである基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒを定義し、用語「低級アルキル」は前述の意味を有する。低級アルキルスルファモイル基の一例は、メチルスルファモイル（メチルアミノスルホニル）である。
【００４２】
用語「低級スルファモイルアルキル」又は「スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を定義する。
【００４３】
用語「低級アルキルスルファモイルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル−スルファモイルアルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが、Ｒが低級アルキルである基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒにより置き換えられている上記に定義された低級アルキル基を定義し、用語「低級アルキル」が前述の意味を有する。
【００４４】
「アミノ」は、基-ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが低級アルキルである基-ＮＨＲを意味し、用語「低級アルキル」は前述の意味を有する。用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が上記に定義された低級アルキル基である基-ＮＲＲ’を意味する。
【００４５】
用語「低級アミノアルキル」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキル基には、アミノメチル又は２−アミノエチルがある。
【００４６】
用語「アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００４７】
用語「低級アミノアルキルカルボニル」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニル」は、Ｒ”が本前述においてに定義された低級アミノアルキル基である、基−ＣＯ−Ｒ”を指す。
【００４８】
用語「低級アミノカルボニルアルキル」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つがアミノカルボニルにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を意味する。特に興味深い低級アミノアルボニルアルキル（ａｍｉｎｏａｒｂｏｎｙｌａｌｋｙｌ）基は−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２である。
【００４９】
用語「低級アルキルアミノカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが、Ｒが前述において定義された低級アルキルである基−ＣＯＮＨ−Ｒにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。
【００５０】
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニル
【００５１】
用語「低級アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニル」は、アミノ基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシカルボニル基により置き換えられている、上記に定義された低級アミノアルキルカルボニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニル−アルキルスルホニル基には、−ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３がある。
【００５２】
用語「シアノ」は、基-ＣＮを指す。
【００５３】
用語「ニトロ」は、基-ＮＯ２を指す。
【００５４】
用語「フェニルカルボニル」は、Ｐｈｅが置換されていてもよいフェニル基を表す基−ＣＯ−Ｐｈｅを意味する。
【００５５】
一般に、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、アゼピニル、ジアゼピニルから選択される、一つ、二つ、三つ又は四つの原子を含む、芳香族５又は６員環を指す。用語「ヘテロアリール」は更に、窒素、酸素又は硫黄、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル及びインダゾリルから選択される一つ、二つ又は三つの原子を含みうる、５から１２の環原子を含む二環式芳香族基を指す。更に具体的には、「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピラジニルピリミジニル及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族６員環、特にピリジルを指す。
【００５６】
用語「オキソ」は、ヘテロアリール環のＣ原子が＝Ｏにより置換されてもよいことを意味し、したがって、ヘテロアリール環が一又は複数のカルボニル（−ＣＯ−）基を含んでもよいことを意味する。
【００５７】
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、Ｈｅｔが上記に定義される置換されていてもよいヘテロアリール基である、基−ＣＯ−Ｈｅｔを意味する。
【００５８】
用語「薬学的に許容される」は、通常安全且つ非毒性の、生物的にも他のどのような意味でも望ましくないものでない薬学的組成物であって、獣医並びにヒトの薬学的用途のために許容される薬学的組成物の調製において有用な物質の特性を意味する。
【００５９】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。塩は、例えば、生理学的に適合する鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸又はサリチル酸との式Ｉの化合物の酸付加塩である。加えて、薬学的に許容される塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加によりう調製される。無機塩基に由来する塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｄｉａｍｉｎｅ）、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂が含まれる。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。特に興味深い式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩又は四級アミンを含む塩である。
【００６０】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和されてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、例えば式（Ｉ）の初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。用語「薬学的に許容される塩」には、生理的に許容される溶媒和物も含まれる。
【００６１】
用語「アゴニスト」は、例えばGoodman and Gilman’s “The Pharmacological  Basis of Therapeutics, 7th ed.” in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義される別の化合物又は受容体部位の活性を亢進させる化合物を意味する。「完全アゴニスト」は完全応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、受容体集団全体を占めるときでさえ完全活性化をもたらすことはない。「逆アゴニスト」はアゴニストの効果とは逆の効果をもたらすが、同じ受容体結合部位に結合する。
【００６２】
用語「半数効果濃度」（ＥＣ５０）は、特定のインビボ効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を意味する。
【００６３】
「治療的に有効な量（治療的有効量）」という用語は、対象に投与されたとき、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される重症度又は疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要員に応じて変化するだろう。
【００６４】
詳細には、本発明は、式
0006367366.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル−Ｃ１−７−アルキル、スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェニル、並びに
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェノキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５、及び−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６からなる群より選択され、
ここで
ｍは、１、２又は３から選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択され、且つ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
特定の態様では、本発明は、式
0006367366.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル−Ｃ１−７−アルキル、スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル、
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェニル、並びに
無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ、又は三つの基で置換されているフェノキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５、及び−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６からなる群より選択され、
ここで
ｍは、１、２又は３から選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され、且つ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
一態様では、本発明は、Ｒ１がＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルである式Ｉの化合物に関する。更に具体的には、Ｒ１はエトキシエチルである。
【００６７】
別の態様では、本発明は、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
更なる態様では、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５であり、ｍが、１、２又は３から選択され、Ｒ５が、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５であり、ｍが１、２又は３から選択され、Ｒ５が水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
特に、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５であり、ｍが２であり、Ｒ５が本明細書の上記に定義される通りである、式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
更に具体的には、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５であり、ｍが２であり、Ｒ５が水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択され、更に具体的にはＲ５が水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。更に具体的には、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５  であり、ｍが２であり、Ｒ５が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５であり、ｍが１、２又は３から選択され、Ｒ５が水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。更に具体的には、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ５であり、ｍが１、２又は３から選択され、Ｒ５が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６であり、ｎが１又は２から選択され、Ｒ６が、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
特に、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６であり、ｎが１又は２であり、Ｒ６が前述において定義された通りである、式Ｉの化合物に関する。更に具体的には、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６であり、ｎが１であり、Ｒ６が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
更なる態様では、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６であり、ｎが１又は２であり、Ｒ６が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
本発明はまた、Ｒ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル−Ｃ１−７−アルキル、スルファモイル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキル−スルファモイル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
特定の態様では、本発明は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が、無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ又は三つの基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物、又は、Ｒ２が、無置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びニトロからなる群より選択される一つ、二つ又は三つの基で置換されているフェノキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
本発明による式Ｉの特定の化合物は以下の通りである：
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート、Ｎ−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチル）ニコチンアミド、Ｎ−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチル）アセトアミド、３−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルアミノ）プロパン−１−オール、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルアミノ）−６−オキソヘキシルカルバメート、エチル（Ｅ）−３−［４−アミノ−１−［２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパ−２−エノエート、エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート、エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノアセトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート、１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、又はその薬学的に許容される塩。
【００８０】
特に、本発明は以下の式Ｉの化合物に関する：
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，
１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート、
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート、
又はその薬学的に許容される塩。
【００８１】
更に具体的には、本発明は、
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
及びその薬学的に許容される塩
である、式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
更に具体的には、本発明は、
１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート、
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート、
及びその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
特に、本発明は、以下のような式Ｉの化合物の塩：
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート塩酸塩、
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００８４】
本発明における一般式Ｉの化合物を官能基において誘導体化し、インビボで親化合物に戻るように変換できる誘導体を提供できることを理解されたい。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することのできる、生理学的に許容され且つ代謝的に信頼性の高い誘導体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００８５】
本発明の更なる態様は、上記に定義される式Ｉの化合物の製造のための方法であり、この方法は、
ａ）式ＩＩ
0006367366.tif 000006
、
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先述に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、式ＩＩＩ
0006367366.tif 000007
、
［式中、ｍは先述に定義される通りである］の化合物と、塩基性条件下で反応させ、保護基ＰＧ及びＢｏｃを酸性条件下で除去して式Ｉ−ａ
0006367366.tif 000008
、
［式中、Ｒ１からＲ３及びｍは先述に定義される通りである］の化合物を獲得し、任意選択的に更に式Ｉ−ａの化合物を、式Ｒ５−ＯＨのアルコール若しくは酸又は式Ｒ５＝Ｏのアルデヒドと結合させて式Ｉ−ｃ
0006367366.tif 000009
、
［式中、Ｒ１からＲ３、ｍ及びＲ５は先述に定義される通りである］の化合物を獲得し、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、又は
ｂ）式ＩＩ−ａ
0006367366.tif 000010
、
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先述に定義される通りであり、ＰＧ’は保護基である］の化合物を、式ＩＶ
0006367366.tif 000011
、
［式中、ｎは先述に定義される通りであり、ＰＧ”は保護基である］のカルボン酸と、エステル化剤の存在下で反応させ、保護基ＰＧ’及びＰＧ”を、弱い還元剤を用いて除去し、式Ｉ−ｂ
0006367366.tif 000012
、
［式中、Ｒ１からＲ３及びｎは先述に定義される通りである］の化合物を獲得し、任意選択的に更に式Ｉ−ａの化合物を、式Ｒ６−ＯＨのアルコール若しくは酸又は式Ｒ６＝Ｏのアルデヒドと結合させて式Ｉ−ｄ
0006367366.tif 000013
、
［式中、Ｒ１からＲ３、ｍ及びＲ６は先述に定義される通りである］の化合物を獲得し、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む。
【００８６】
特に、適切な保護基ＰＧは、トリチル（ＴＲＴ）から選択されるアミノ−保護基であるか、又はイソインドリン−１，３−ジオン、ビス−ベンジル又はビス−カルボキシベンジル（ビス−Ｚ）保護基を用いることによる二重の保護である。
【００８７】
「塩基性条件下」とは、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブチレートといった塩基の存在を意味する。反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン又はジオキサンといった適切な溶媒中において、０℃から室温の間の温度で実施される。
【００８８】
「酸性条件下において保護基ＰＧ及びＢｏｃを除去すること」とは、被保護化合物を、適切な溶媒中の酸で処理することを意味し、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いることができる。
【００８９】
適切な保護基ＰＧ’及びＰＧ”は、アミノ基の窒素原子と環状環を形成する保護基である。特に、ＰＧ’又はＰＧ”は、それが結合する窒素原子と共に、イソインドリン−１，３−ジオンを形成するか、又はビス−ベンジル若しくはビス−カルボキシベンジル保護基を意味する。
【００９０】
エステル化剤は、エステル化反応を促進する化合物である。特定のエステル化剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−カルボジイミドである。反応は、特に、ＤＣＭといった不活性溶媒中において実施される。
【００９１】
「弱い還元剤を用いて保護基ＰＧ’及びＰＧ”を除去すること」とは、特に、被保護化合物を、ＴＨＦといった不活性溶媒中のヒドラジン／水で処理することを意味する。
【００９２】
本発明は更に、上記に定義される方法により獲得されうる上記に定義される式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
一般構造Ｉを有する化合物の合成は、例えば、以下のスキームにより達成することができる。別途指示がない限り、Ｒ１からＲ３及びＸは上記に定義される通りである。
【００９４】
式ＡＧの出発物質へのアクセスルートは、スキーム１に与えられ、このルートは国際公開第２０１３／０３３３４５号（Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）に例示されている。
【００９５】
化合物ＡＢは、適切に置換されたオルソエステルＡＡから、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下において例えばＴＨＦなどの不活性溶媒中における２−アミノ−プロパンジニトリル及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールとの縮合により得ることができる。適切な置換オルソエステルＡＡは市販されているか、当業者によって合成されうるか、又は実験の部分に例示されている。
【００９６】
化合物ＡＣは、化合物ＡＢから、当技術分野において知られているジアゾ化／ヨウ素化により；クロロホルムのような不活性溶媒中において、０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは８０℃の温度で、特にヨウ化物源としてジヨードメタンを、亜硝酸塩源として亜硝酸イソアミルをそれぞれ使用することにより、得ることができる。
【００９７】
式ＡＣの化合物は、当技術分野で既知の方法により、式ＡＤ［式中、Ｍは金属脱離基を示し、Ｒ’は水素及び／又は適切な保護基を示す］の化合物と結合させて、式ＡＥの化合物を得ることができる。適切な金属脱離基は、ボロン酸、ボロネートエステル、及びトリフルオロボレート、更にはすず又は亜鉛ベースの脱離基でよい。特に、ボロン酸又はボロネートエステルは、トリフェニルホスフィンの存在下、ＤＭＥのような不活性溶媒中において、炭酸ナトリウムのような適切な塩基と共にＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒を用いるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ式結合に使用することができる。反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲でよく、多くの場合室温が適切な選択である。
【００９８】
化合物ＡＥがアニリンアミノ基（Ｈではない一つのＲ’）において保護されるとき、ＡＦ型の化合物を得るための脱保護を、当技術分野において既知の方法により行うことができ、この場合ＴＦＡを用いた保護基の酸分解が好ましい選択である。
【００９９】
ＡＧ型の化合物は、化合物ＡＦから、酸触媒の存在下における熱縮合（閉環）により得ることができる。これは、化合物ＡＦを、ジオキサンのような不活性溶媒中、ＨＣｌのような酸の存在下において、適切な時間、例えば２時間にわたり、９０℃で加熱することにより簡単に達成することができる。
スキーム１
0006367366.tif 000014
【０１００】
スキーム２による手順に従い、化合物ＡＧを、Ｒ４が-Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２である化合物Ｉ−ａの合成の出発物質として使用することができる。
【０１０１】
化合物ＢＡは、ＡＧから、マイクロ波照射あり又はなしで、高温の不活性溶媒中での塩基の存在下におけるトリチルクロライドとの反応により得ることができる。適切な塩基と溶媒の組み合わせは、例えば、特に反応がマイクロ波反応器内において高温で実施される場合、トリエチルアミン又はＤＩＥＡとアセトニトリルである。
【０１０２】
一般式ＢＣの化合物は、一般式ＢＡの化合物から、ＤＭＦのような適切な溶媒中での、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートの水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下におけるＢｏｃ−スルファミダートＢＢとの反応により得ることができる。反応は有利には０℃から室温で実施される。
【０１０３】
一般式Ｉ−ａの化合物は、一般式ＢＣの化合物から、適切な溶媒中での酸を用いた処理による保護基の除去により得ることができる。一つのこのような酸は、室温で使用される、追加のＤＣＭを含む又は含まないＴＦＡである。
スキーム２
0006367366.tif 000015
【０１０４】
スキーム３による手順に従い、化合物ＡＧを、Ｒ４が−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２である化合物Ｉ−ｂの合成の出発物質として使用することができる。
スキーム３
0006367366.tif 000016
【０１０５】
化合物ＣＡは、ＡＧから、当技術分野において既知の方法による適切な保護基ＰＧの導入により得ることができる。このような保護基は、例えばイソインドリン−１，３−ジオン（フタリル）である。具体的には、化合物ＣＡを、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンのような塩基の存在下において、高温の、トルエンといった不活性の高沸点溶媒中で、フタロイルクロライドと反応させ、保護基としてイソインドリン−１，３−ジオンを有するＣＡ型の化合物を得ることができる。
【０１０６】
化合物ＣＣは、化合物ＣＢ及びＣＡから、当技術分野において記載されている多くの方法の一つを用いたエステル化により得ることができる。有利には、このようなエステル化は、ＣＢとＣＡを、高温の、ＤＣＭのような不活性溶媒中において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−カルボジイミドの存在下で混合することにより達成することができる。適切なカルボン酸ＣＢは市販されているか、当技術分野で既知の手順により調製ることができるか、又は実験部分において例示されている。
【０１０７】
一般式Ｉ−ｂの化合物は、一般式ＣＣの化合物から、当技術分野で既知の方法による保護基の除去により得ることができる。具体的には、イソインドリン−１，３−ジオンは、室温の、ＴＨＦのような不活性溶媒中におけるヒドラジン／水による処理により除去することができる。
【０１０８】
スキーム４の手順に従い、化合物Ｉ−ｃ及びＩ−ｄは、Ｉ−ａ又はＩ−ｂから、当技術分野において既知の方法、例えばアミドカップリング（Ｒ５−ＯＨ又はＲ６−ＯＨは酸である）又は実験部分で更に詳細に説明する還元的アミノ化（Ｒ５＝Ｏ又はＲ６＝Ｏはアルデヒドである）により得ることができる。
スキーム４
0006367366.tif 000017
【０１０９】
出発物質、式ＡＡ、ＡＤ、ＡＧ、ＤＡ、ＤＢ、ＤＣ又はＤＤの化合物のうちの一つが、一又は複数の反応工程の反応条件下において反応性であるか又は安定でないか一又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後期の工程において、当技術分野で既知の標準的な方法を用いて除去することができる。
【０１１０】
式ＡＡ、ＡＤ、ＡＧ、ＤＡ、ＤＢ、ＤＣ又はＤＤの一又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー又は光学異性体の混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えば（キラルな）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介してその鏡像体に分離することができるか、又はキラルな吸着剤又はキラルな溶出剤を用いた特定のクロマトグラフ法による鏡像体の分離により分離することができる。
【０１１１】
上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患の治療、具体的にはＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストによって媒介される疾患の治療、更に具体的にはＴＬＲ７及びＴＬ８アゴニストによって媒介される疾患の治療のための医薬として使用することができる。
【０１１２】
本発明において定義される化合物は、インビトロでの細胞アッセイにおけるＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８受容体のアゴニストである。更に具体的には、本発明の化合物は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体の両方のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストを介した免疫系の活性化の恩恵を受ける疾患又は健康状態の治療、更に具体的にはＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体の両方を介した免疫系の活性化の恩恵を受ける疾患又は健康状態の治療に有用な薬剤であると予想される。例えば、以下の疾患及び状態は、本発明の化合物により治療可能であると思われる。
【０１１３】
本発明の式Ｉの化合物は、腫瘍学において有用であり、即ち膀胱がん、頭部及び頸部のがん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣  がん、子宮頸がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍及び骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ増殖性系、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む一般的ながんの治療において使用することができ、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防及び治療が含まれる。
【０１１４】
本発明の式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療にも有用である。「自己免疫疾患」は、個体自身の組織若しくは器官、又はその同時分離若しくは症状発現から生じた疾患又は障害、又はそれらに対する疾患又は障害、又はそれらから結果として生じた状態である。「自己免疫疾患」は、器官特異的な疾患（即ち、免疫応答が、内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸及び肝系、腎系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系などといった器官系に特異的に向けられるものである）、又は多臓器系に影響しうる全身性疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発筋炎など）でありうる。特定の態様では、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織及び／又は結合組織に関連付けられる。
【０１１５】
特定の自己免疫疾患には、自己免疫性リウマチ疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、狼瘡、例えばＳＬＥ及びループス腎炎、多発筋炎／筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎）、自己免疫胃腸及び肝障害（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫胃炎及び悪性貧血、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、脈管炎（例えば、チャーグシュトラウス症候群を含むＡＮＣＡ陰性脈管炎及びＡＮＣＡ関連脈管炎、ウェグナー肉芽腫症、及び顕微鏡的多発性動脈炎）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫多発ニューロパチー）、腎性障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病）、自己免疫皮膚病（例えば、乾癬、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ、ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚紅斑性狼瘡）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び聴覚損失）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、及び自己免疫内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えばインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、及び自己免疫甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎））、アレルギー症状及び応答、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、希少なアレルギー症状、例えば肥満細胞症、アレルギー反応、アレルギー性若しくはアトピー性湿疹を含む湿疹、喘息  例えば気管支喘息及び自己免疫喘息、Ｔ細胞の浸潤を伴う症状及び慢性的炎症応答が含まれる。
【０１１６】
本発明の式Ｉの化合物は、感染症の治療にも有用である。したがって、この化合物は、ウイルス性疾患、特にパピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び性器疣贅、一般的疣贅及び足底疣贅を引き起こすもの、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス、痘瘡ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳ）、インフルエンザ、おたふくかぜ及びパラインフルエンザからなる群より選択されるウイルスの感染により引き起こされる疾患の治療において有用でありうる。
【０１１７】
この化合物は、細菌性疾患、特にマイコバクテリウム、例えばマイコバクテリウム結核、マイコバクテリウムアビウム及びマイコバクテリウムレプレからなる群より選択される細菌の感染により引き起こされる疾患の治療においても有用でありうる。本発明の式Ｉの化合物は更に、他の感染症、例えばクラミジア、真菌性疾患、特にカンジダ症、アスペルギルス症及びクリプトコックス髄膜炎からなる群より選択される真菌性疾患、並びに寄生虫病、例えばニューモシスティスーカリニ、肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリマノソーマ感染及びリーシュマニア症の治療においても有用でありうる。
【０１１８】
したがって、「ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患」という表現は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストによる免疫系の活性化によって治療されうる疾患、例えばがん及び感染症を意味する。特に、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、ウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択されるがん又は自己免疫疾患又は感染症を意味する。
【０１１９】
特定の態様では、「ＴＬＲアゴニストにより媒介される」という表現は、膀胱がん、頭部及び頸部のがん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣  がん、子宮頸がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍及び骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ増殖性系、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択されるがんに関し、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防及び治療が含まれる。
【０１２０】
本発明はまた、上記に定義された式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物に関する。具体的には、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療に有用な薬学的組成物に関する。
【０１２１】
更に、本発明は、治療的活性物質、特にＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための治療的活性物質としての使用のための、上述に定義された式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療における使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための方法に関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。特に、本発明は、がん、及びウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための方法に関する。
【０１２３】
本発明は更に、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための、上記に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１２４】
加えて、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１２５】
更なる態様では、式Ｉの化合物は、がんの治療のレジメンにおいて一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせることができる。
【０１２６】
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、がんの治療に有効な一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。特定の態様では、併用療法は、がんの再発の予防、転移の抑制、又はがん又は転移の増殖及び／又は広がりの抑制のために使用することができる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、がんの治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
【０１２８】
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、自己免疫疾患の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、自己免疫疾患の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【０１２９】
更なる態様では、式Ｉの化合物は、感染症の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
【０１３０】
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、感染症の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、及び抗真菌剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、感染症の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【０１３１】
薬理試験
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施された。
【０１３２】
ＴＬＲ８及びＴＬＲ７活性試験のために、それぞれ、ＳＥＡＰレポーター（分泌された胎児性／胚性アルカリホスファターゼ）コンストラクトでトランスフェクトされたＨＥＫ−ＢｌｕｅヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）が使用され、そのレポーター発現は、２４時間の刺激時にＮＦ−κＢプロモーターにより調節された。レポーターの活性は、Ｑｕａｎｔｉ  Ｂｌｕｅ  ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ、ＵＳＡ）を用いて６４０ｎｍの波長で決定された。
【０１３３】
ＥＣ５０の値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ分析（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて決定された。
【０１３４】
式Ｉによる化合物は、ヒトＴＬＲ８に関する上記アッセイにおいては０．０１ｎＭから１１μＭの範囲、具体的には０．０１ｎＭから３μＭの活性（ＥＣ５０値）を、ヒトＴＬＲ７に関する上記アッセイにおいては０．０１ｎＭから１μＭ、具体的には０．０１ｎＭから０．３μＭの、更に具体的には０．０１ｎＭから０．１μＭの活性（ＥＣ５０値）を有する。
【０１３５】
例えば、以下の化合物は、上記のアッセイにおいて以下のようなＥＣ５０値を示した。
0006367366.tif 000018
【０１３６】
薬学的組成物
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、経腸、非経口又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与（例えば、非経口）又は局所投与（例えば、局所若しくは病巣内注射）されうる。いくつかの例では、薬学的製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載されるように、特定の組織がＴＬＲアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、ＴＬＲアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、並びにウイルスに曝された組織への投与は、投与の好ましい部位である。
【０１３７】
一態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤は、非経口投与される。投与の非経口経路には、限定されないが、経皮、経粘膜、鼻咽頭、肺及び直接注射が含まれる。注射による非経口投与は、限定されないが、静脈内（ＩＶ）を含む任意の非経口注射経路によるものでよく、これには、ボーラス及び点滴（例えば、急速な又は時間をかけた）、腹腔内（ＩＰ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）及び皮内（ＩＤ）経路が含まれる。経皮及び経粘膜投与は、例えば、担体（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）の介在、電気インパルス（例えば、イオン泳動）の適用又はそれらの組合せにより達成される。様々な機器が使用可能な経皮投与に利用可能である。非経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、通常ＵＳＰ水又は注射用水中において製剤化され、更にｐＨバッファー、塩充填剤、防腐剤、及び他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０１３８】
経皮投与は、ＴＬＲアゴニストが皮膚を通過して血流に入ることを可能にすることができるクリーム、リンス、ゲルなどの適用により達成される。経皮投与に適した組成物には、限定されないが、皮膚に直接適用されるか又は経皮デバイス（いわゆる「パッチ」）のような保護担体に組み込まれる、薬学的に許容される懸濁液、オイル、クリーム及び軟膏が含まれる。適切なクリーム、軟膏などの例は、例えば、医師のデスクリファレンスに見出すことができる。経皮投与は、例えばその製品を無傷の皮膚を通して複数日以上の期間にわたり連続的に送達する市販のパッチを用いたイオン泳動によっても達成される。このような方法の使用により、比較的高い濃度の薬学的組成物の制御された投与、併用薬物の点滴、及び吸収促進剤の同時使用が可能となる。経皮及び経粘膜経路による投与は、連続的又は拍動性であってよい。
【０１３９】
肺内投与は、吸入によって達成され、鼻腔内、経気管支性及び経肺胞性経路といった送達経路を含む。限定しないが、エアロゾルを形成するための懸濁液並びに乾燥粉末吸入送達系のための粉末形態を含む、吸入による投与に適した式Ｉの化合物の製剤が提供される。吸入による投与に適したデバイスには、限定されないが、噴霧器、気化器、ネブライザー、及び乾燥粉末吸入送達装置が含まれる。呼吸粘膜への送達の他の方法には、点鼻などによる液体製剤の送達が含まれる。吸入による投与は、好ましくは、点滴に類似の送達であるが、個別の用量（例えば、定量吸入器による）において、ネブライザーにより達成される。
【０１４０】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセルの形態で、経口投与されてもよい。
【０１４１】
薬学的調製物の製造は、記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を、任意選択的に他の治療的に有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性且つ不活性の治療的に適合性の固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、ガレン製剤投与形態にすることにより、当業者によく知られる方式で実現することができる。
【０１４２】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料である。したがって、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、油脂及び半固体及び液体のポリオール（しかしながら、軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体は不要でありうる）。溶液及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液に適した担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、油脂、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調製物に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１４３】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤及び乳化剤、コンシステンシー改善剤、風味改良剤、浸透圧を変更するための塩、バッファー物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤並びに抗酸化剤は、薬学的アジュバントとして考慮される。
【０１４４】
式Ｉの化合物の用量は、制御される疾患、患者の年齢及び個体状態及び投与様式に応じて広い限度内で変動し、言うまでもなく、各特定のケースの個体要件に適合させる。成人患者の場合、一日当たりの用量として約１から１０００ｍｇ、特に約１から３００ｍｇを考慮する。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、一日当たり一又は複数の用量単位、例えば、１から３の用量単位で投与される。
【０１４５】
薬学的調製物は、簡便には、約１−５００ｍｇ、好ましくは１−１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。
【０１４６】
以下の実施例Ｃ１からＣ３は、本発明の典型的な組成物を示しているが、単にその代表例であるにすぎない。
【０１４７】
実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：
0006367366.tif 000019
【０１４８】
活性成分は篩過され、微結晶性セルロースと混合され、混合物は水中ポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化される。顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合され、圧縮されて、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核心が得られる。核心は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液でラッカー塗装される。
【０１４９】
実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：
0006367366.tif 000020
【０１５０】
成分は、篩過され、混合され、サイズ２のカプセル中に充填される。
【０１５１】
実施例Ｃ３
注射液は以下の組成物を有することができる：
0006367366.tif 000021
【０１５２】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを、酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、容積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適当な過多量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【０１５３】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明する。しかしながら、下記実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを目的としない。
【実施例】
【０１５４】
実施例１
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
ａ）１−（２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
0006367366.tif 000022
【０１５５】
４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（ＣＡＮ１４４８７５−４８−９、１．６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）と混合して白色の懸濁液を得た。次いでトリエチルアミン（１．７７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及びトリチルクロライド（１．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で撹拌しながら加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内において１００℃で３０分間照射した。混合物の撹拌後、生成物が沈殿し、この生成物を０℃での濾過により単離し、冷たいアセトニトリルで洗浄し、乾燥し、白色の固体として標題化合物（２．３７ｇ、８３％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．５（ＭＨ＋）。
【０１５６】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルカルバメート
0006367366.tif 000023
【０１５７】
オイル中６０％の水素化ナトリウム分散体（１７３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）と混合し、無色の懸濁液を得た。混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、この温度において、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−（２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．８５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて滴下した。その後、反応混合物を０℃で１時間、室温で３０分間撹拌し、黄色の溶液を得た。この溶液に対し、０℃で２，２−ジオキシド−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＮ４５９８１７−８２−４、９６４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温へと上昇させ、混合物を一晩撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水／ブライン（２：１）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）で精製し、白色の発泡体として標題化合物（１．４７ｇ、６３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．７％、７００．３８５０（ＭＨ＋）。
【０１５８】
ｃ）１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
0006367366.tif 000024
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルカルバメート（１．４５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１２ｍＬ）と混合して無色の溶液を得た。ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、塩基性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）により精製し、白色の固体として標題化合物（０．６２ｇ、８３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７．５％、３５８．２２３８（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例２
１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート
ａ）２−（２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
0006367366.tif 000025
【０１６１】
４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（ＣＡＮ１４４８７５−４８−９、３．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２１．０ｍＬ）と混合し、白色の懸濁液を得た。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．２１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びフタロイルクロライド（１．６５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に撹拌時、生成物が沈殿し、これを濾過し、真空中で乾燥した（１．９ｇ）。母液は濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）後、別バッチの生成物（０．５９ｇ）が得られた。合計で２．４９ｇ（５９％）の標題化合物を、白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６％、４４５．２（ＭＨ＋）。
【０１６２】
ｂ）１−（４−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）アセテート
0006367366.tif 000026
【０１６３】
２−（２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−酢酸（ＣＡＮ４７０２−１３−０、２．２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び４−（１−ピロリジニル）−ピリジン（８００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３６ｍＬ）と混合し、白色の懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．６８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、冷却後濾過した。濾液を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸及び水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ジイソプロピル尿素を、濾過によりＤＣＭ／メタノールでの研和後に除去し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製して明黄色の固体を得た。ＤＭＳＯからの結晶化により生成物の最初の収穫物を得て（１．９５ｇ）、濃縮後の母液及び分取ＨＰＬＣにより別の０．１３ｇの収穫物を得た。合計で２．０８ｇ（９１％）の標題化合物を、白色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．９％、６３２．２１５７（ＭＨ＋）。
【０１６４】
ｃ）１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート
0006367366.tif 000027
【０１６５】
１−（４−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）アセテート（３００ｍｇ、４７５μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）と混合し、白色の懸濁液を得た。この懸濁液に対し、水中のヒドラジン（１０００μｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０．７５時間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。白色の沈殿物（フタリルヒドラジド（ｐｈｔａｌｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ））を濾過により除去し、有機相を廃棄した。水相を凍結乾燥し、残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（ｐＨ１０）で取った。溶媒のエバポレーション後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ３ｕ  ５０×４．６ｍｍ；アセトニトリル／ｗａｔｅｒ／Ｅｔ３Ｎ）により精製し、非晶性の白色の固体として標題化合物（１１１ｍｇ、６３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９％、３７２．４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例３
Ｎ−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチル）ニコチンアミド
0006367366.tif 000028
【０１６７】
ニコチン酸（１１．４ｍｇ、９２．３μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。この溶液に対し、ＴＢＴＵ（２９．６ｍｇ、９２．３μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５４．２ｍｇ、７１．８μｌ）を加えた。最後に、１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ、８３．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。揮発性物質を４０℃の高真空中において除去した。残留物を、酢酸エチル（５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を加え、数分間撹拌した後、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、ＤＣＭ中０％から１０％のメタノール）により精製し、白色の発泡体として表題生成物（３３ｍｇ、８５％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８８％、４６３．２４５９（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例４
Ｎ−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチル）アセトアミド
0006367366.tif 000029
【０１６９】
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。この溶液に対し、トリエチルアミン（２５．０μＬ、１７９μｍｏｌ）と塩化アセチル（７．００μＬ、９８．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、ＤＣＭ中０％から１０％のメタノール）により精製し、白色の発泡体として標題化合物（１９ｍｇ、５３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９７％、４００．２３４８（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例５
３−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルアミノ）プロパン−１−オール
ａ）２−（エトキシメチル）−１−［２−メチル−２−［２−（３−トリチルオキシプロピルアミノ）エトキシ］プロピル］−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
0006367366.tif 000030
【０１７１】
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及び３−（トリフェニルメトキシ）−プロパナール（ＣＡＮ６７０５７−６８−５；４４．３ｍｇ、１４０μｍｏｌ）をエタノール（５００μＬ）と混合し、明黄色の懸濁液を得た。混合物を２時間室温で撹拌した。その後水素化ホウ素ナトリウム（５．８２ｍｇ、１５４μｍｏｌ）を加え、室温での撹拌を一晩継続した。混合物を水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）と共に撹拌し、ＣｈｅｍＥｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通すことにより乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）、続いて別のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中０から１０％のメタノール）により精製し、黄色がかったゴムとして標題化合物（１０ｍｇ、１１％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８９％、６５８．５（ＭＨ＋）。
【０１７２】
ｂ）３−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルアミノ）プロパン−１−オール
0006367366.tif 000031
【０１７３】
２−（エトキシメチル）−１−［２−メチル−２−［２−（３−トリチルオキシプロピルアミノ）エトキシ］プロピル］−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１０ｍｇ、１５．２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１００μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、酢酸エチル中０％から３０％メタノール）により精製し、無色のゴムとして標題化合物（２．３ｍｇ、３６％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５．６％、４１６．２６６１（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（１−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）エチルアミノ）−６−オキソヘキシルカルバメート
0006367366.tif 000032
【０１７５】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１９７ｍｇ、８５０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．９ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、３００ｍｇ、９３６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７２８μｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で撹拌しながら加えた。次いで１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例１ｃ、３０４ｍｇ、８５０μｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１分間冷たい水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）と共に撹拌し、ＣｈｅｍＥｌｕｔ（登録商標）（１０ｇ）に通すことにより乾燥した。有機相を再び真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、明褐色のオイルとして標題化合物（０．１３５ｇ、２３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８３％、５７１．５（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例７
（Ｅ）−エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）アクリレート
ａ）５−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
0006367366.tif 000033
【０１７７】
トリエチルアミン（５．２８ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中、２−アミノマロノニトリル  ４−メチルベンゼンスルホネート（８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、明褐色の溶液を得た。１，１，１，２−テトラエトキシエタン（７．８２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下において還流温度で撹拌した。４時間後、更に２．３ｇの量の１，１，１，２−テトラエトキシエタンを加え、混合物を更に２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、トリエチルアミン（５．２８ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３．６３ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ、２×１５０ｍＬ）と重炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）とに分けた。有機相を、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、ヘプタン（４．４７ｇ、５９％）からの結晶化工程の後に白色の結晶性固形物として標題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、２３９．１５１４（ＭＨ＋）。
【０１７８】
ｂ）２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
0006367366.tif 000034
【０１７９】
ジヨードメタン（１４．５ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）をアルゴン下において撹拌しながら加え、クロロホルム（１７０ｍＬ）中、５−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（４．３６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を得た。反応混合物を８０℃に加熱し、クロロホルム（３０ｍＬ）中、亜硝酸イソアミル（９．８６ｍｌ、７３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを用いて４０分かけて加え、混合物を更に３０分間８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン２０％から５０％の酢酸エチル）により精製し、茶色のオイルとして標題化合物（３．６６ｇ、５７％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９０％、３５０．０３７４（ＭＨ＋）。
【０１８０】
ｃ）メチル  ３−アミノ−４−［５−シアノ−２−（エトキシメチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル］ベンゾエート
0006367366.tif 000035
【０１８１】
不活性雰囲気中において２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３．６６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（４３ｍＬ）と混合し、明褐色の溶液を得た。この溶液に対し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１８ｍｇ、５２４μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びメチル  ３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４．３６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。最後にＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１５．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ、２×５０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）に分けた。有機相を、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、明褐色の発泡体として標題化合物（２．７９ｇ、７１％）を得て、これ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０１８２】
ｄ）メチル  ４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボキシレート
0006367366.tif 000036
【０１８３】
メチル  ３−アミノ−４−（４−シアノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾｌ−５−イル）ベンゾエート（２．７９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４Ｍ、５６．２ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）中ＨＣｌの溶液と混合し、オレンジ色の溶液を得た。反応混合物をアルゴン下で撹拌しながら９０℃に加熱した。９０℃で１時間の後、混合物を、室温に冷却し、真空中で濃縮し、ベージュ色の固体を得た。この固体を、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）と飽和重炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）との混合物で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の固体（３．０５ｇ）を得た。固体物質を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化し、明黄色の固体として標題化合物（２．４ｇ、８６％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９％、３７３．１８８４（ＭＨ＋）。
【０１８４】
ｅ）メチル  ２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボキシレート
0006367366.tif 000037
【０１８５】
標題化合物を、実施例１ａと同様にして、但し出発物質としてメチル  ４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボキシレートを用いて合成し、明褐色の固体として単離した（０．７７ｇ、９６％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６％、６１５．４（ＭＨ＋）。
【０１８６】
ｆ）２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸
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【０１８７】
水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、３．５１ｍｌ）を、ＴＨＦ（６．２１ｍＬ）及びメタノール（６２１μＬ）中に溶解したメチル  ２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボキシレート（５４０ｍｇ、８７８μｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、１２０時間室温で撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と冷たい１ＭのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）とに分けた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、白色の固体として標題化合物（０．４９９ｇ、９４％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９％、６０１．３（ＭＨ＋）。
【０１８８】
ｇ）２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボキサミド
0006367366.tif 000039
【０１８９】
不活性雰囲気下の、ＤＭＦ（５．１９ｍＬ）中、２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（４８４ｍｇ、７４１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＢＴＵ（３５７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８８μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、その後混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ、２×２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分けた。有機相を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中５０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、白色の発泡体として標題化合物（０．５３ｇ、適量）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９２％、６４４．４（ＭＨ＋）。
【０１９０】
ｈ）２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルバルデヒド
0006367366.tif 000040
【０１９１】
不活性雰囲気下の、ＴＨＦ（７ｍＬ）中、２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルボキサミド（５２０ｍｇ、８０８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ（１Ｍ、４０４μｌ、４０４μｍｏｌ）中、水素化アルミニウムリチウムの溶液を、撹拌しながら０℃で加えた。混合物を１時間０℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、最後に水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、白色の発泡体として標題化合物（０．４９ｇ、適量）を得て（ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８３％、５８５．４（ＭＨ＋））、それ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０１９２】
ｉ）エチル（Ｅ）−３−［２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパ−２−エノエート
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【０１９３】
（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中、２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルバルデヒド（４７２ｍｇ、８０８μｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加えた。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン及びジエチルエーテルからの結晶化により、白色の固体として標題化合物（０．３９９ｇ、７５％）を得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８９％、６５５．４（ＭＨ＋）。
【０１９４】
ｊ）エチル（Ｅ）−３−［１−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパ−２−エノエート
0006367366.tif 000042
【０１９５】
標題化合物を、実施例１ｂと同様にして、但し出発物質としてエチル（Ｅ）−３−［２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパ−２−エノエートを使用して合成し、白色の固体（０．２８ｇ、４２％）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）７６％、７９８．６（ＭＨ＋）。
【０１９６】
ｋ）エチル（Ｅ）−３−［４−アミノ−１−［２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパ−２−エノエート
0006367366.tif 000043
【０１９７】
標題化合物を、実施例１ｃと同様にして、但し出発物質としてエチル（Ｅ）−３−［１−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパ−２−エノエートを使用して合成し、白色の固体（２１ｍｇ、３４％）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３％、４５６．４（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例８
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート塩酸塩
ａ）エチル  ３−［１−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート
0006367366.tif 000044
【０１９９】
エタノール（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素１０％（１００ｍｇ、９４０μｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中、（Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）アクリレート（２８０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、６時間水素雰囲気下において室温で撹拌し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、白色の固体として標題化合物（０．１６３ｇ、５８％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）７４％、８００．５（ＭＨ＋）。
【０２００】
ｂ）エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート塩酸塩
0006367366.tif 000045
【０２０１】
標題化合物を、実施例１ｃと同様にして、但し出発物質としてエチル  ３−［１−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエートを使用して合成し、白色の固体（１５ｍｇ、５６％）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３％、４５８．４（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例９
エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノアセトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート
ａ）エチル  ３−［４−［ビス（ベンシルオキシカルボニル）アミノ］−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート
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【０２０３】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中、エチル  ３−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート塩酸塩（３００ｍｇ、６６５μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、１２３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．８６ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ベンジルクロロフォメート（３８０μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した反応混合物、更にベンジルクロロフォメート（９０８  ６０μｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に６時間継続した。その後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、無色のオイルとして標題化合物（０．４５９ｇ、適量）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）８６％、６８３．５（ＭＨ＋）。
【０２０４】
ｂ）エチル  ３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２−［２−（ジベンジルアミノ）アセチル］オキシ−２−メチルプロピル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート
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【０２０５】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、エチル  ３−（４−（ビス（ベンシルオキシカルボニル）アミノ）−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート（３００ｍｇ、４３９μｍｏｌ）、２−（ジベンジルアミノ）酢酸（３３７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、８７９μｍｏｌ）の懸濁液に対し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を加えた。室温で１時間の撹拌後、出発物質は溶解しており、室温での撹拌を６時間継続し、混合物を週末の間放置した。残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、明黄色のオイルとして標題化合物（１８２ｍｇ、５２％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８％、７８４．６（ＭＨ＋）。
【０２０６】
ｃ）エチル  ３−（４−アミノ−１−（２−（２−アミノアセトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート
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【０２０７】
エチル  ３−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（２−（２−（ジベンジルアミノ）アセトキシ）−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロパノエート（１８２ｍｇ、２３２μｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）と混合し、明黄色の溶液を得た。パラジウム炭素１０％（６００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温でＨ２下において撹拌した。その後混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＴＨＦ中０％から３０％のメタノール）により精製し、２７ｍｇの不純な試料を得て、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製し、明黄色のオイルとして標題化合物（６ｍｇ、５％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）７９％、５１６．５（ＭＨＣＯＯ−）。
【０２０８】
実施例１０
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
ａ）２−メチル−１−（２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロパン−２−オール
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【０２０９】
不活性雰囲気下の、ジクロロメタン（９．５ｍＬ）中、１−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（ＣＡＮ１２９６５５−５９−０、０．９４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温で撹拌しながら６分かけて、ジクロロメタン（６．４ｍＬ）中、塩化ヘキサノイル（４２２μｌ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３時間後、更なる塩化ヘキサノイル（１９２μｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に１時間継続し、最後に混合物を真空中で濃縮した。残留物をエタノール（１３．５ｍＬ）に再度溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１０．８ｍＬ）を加えた後、混合物をアルゴン下で撹拌しながら９０℃に加熱した。７５分後、混合物を、室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）と共に撹拌し、ＣｈｅｍＥｌｕｔ（登録商標）での濾過により乾燥し、酢酸エチルを真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色のオイルとして標題化合物（７４７ｍｇ、８９％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５％、３１２．２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
ｂ）２−メチル−１−（５−オキシド−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム−１−イル）プロパン−２−オール
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【０２１１】
ジクロロメタン（２１．２ｍＬ）中、２−メチル−１−（２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロパン−２−オール（４５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、撹拌しながら３−クロロ過安息香酸（２８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。その後、混合物を冷たいジクロロメタン（５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）とに分けた。有機相を冷水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を、混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％から２０％のメタノール）により精製し、明黄色の固体として標題化合物（３６０ｍｇ、８０％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９％、３２８．２（ＭＨ＋）。
【０２１２】
ｃ）１−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
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【０２１３】
無水ジクロロメタン（４７．６ｍＬ）中、２−メチル−１−（５−オキシド−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム−１−イル）プロパン−２−オール（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ベンゾイルイソシアネート（９０％、２８６μｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を室温のアルゴン雰囲気下で撹拌しながら加えた。反応混合物を還流温度で３５分間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮した。次いで残留物を無水メタノール（１７．０ｍＬ）と混合し、白色の懸濁液を得た。メタノール中ナトリウムメトキシド溶液（１．７ｍｌ、９．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間７０℃で撹拌した。その後、混合物を、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分け、ＣｈｅｍＥｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通すことにより乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％から１０％のメタノール）により精製し、白色の固体として標題化合物（２２１ｍｇ、６１％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８％、３２７．２１８５（ＭＨ＋）。
【０２１４】
ｄ）２−メチル−１−［２−ペンチル−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−２−オール
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【０２１５】
標題化合物を、実施例１ａと同様にして、但し出発物質として１−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して合成し、白色の結晶性固形物（２３０ｍｇ、７１％）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９％、５６９．３（ＭＨ＋）。
【０２１６】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［１，１−ジメチル−２−［２−ペンチル−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ］エチル］カルバメート
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【０２１７】
標題化合物を、実施例１ｂと同様にして、但し出発物質として２−メチル−１−［２−ペンチル−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−２−オールを使用して合成し、明黄色のオイル（３０６ｍｇ、適量）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）５３％、７１２．２（ＭＨ＋）。
【０２１８】
ｇ）１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
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【０２１９】
標題化合物を、実施例１ｃと同様にして、但し出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［１，１−ジメチル−２−［２−ペンチル−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ］エチル］カルバメートを使用して合成し、白色の固体（３０ｍｇ、３６％）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８％、３７０．２６２２（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例１１
１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
ａ）１−［７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
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【０２２１】
標題化合物を、実施例１ａと同様にして、但し出発物質として１−（４−アミノ−７  ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを使用して合成し、明褐色の結晶性固形物（１００ｍｇ、８８％）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９５％、６３７．３（ＭＨ＋）。
【０２２２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチル−エトキシ］エチル］カルバメート
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【０２２３】
標題化合物を、実施例１ｂと同様にして、但し出発物質として１−［７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用して合成し、白色の固体（２０ｍｇ、４４％）として単離し、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０２２４】
ｃ）１−（２−（２−アミノエトキシ）−２−メチルプロピル）−７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
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【０２２５】
標題化合物を、実施例１ｃと同様にして、但し出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−４−（トリチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチル−エトキシ］エチル］カルバメートを使用して合成し、白色の固体（７ｍｇ、５８％）として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９％、４３８．２（ＭＨ＋）。