(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006276702.tif 000037
で表わされる化合物の塩酸塩の結晶性形態Ｂの結晶であって、この結晶は
１０．６±０．２（２θ）、１７．２±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、１９．３±０．２（２θ）、２２．２±０．２（２θ）、２６．７±０．２（２θ）及び２９．３±０．２（２θ）のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）
を有し、無溶媒和物である、上記結晶性形態Ｂの結晶。
【請求項２】
請求項１記載の結晶性形態Ｂの結晶を含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）で表わされる（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の結晶性形態Ｂの結晶を収得する方法であって、その方法が次の工程：
（ａ−２）：（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ついで
（ｂ−２）：上記溶剤を得られた溶液から蒸発させる
工程を含む、上記結晶性形態Ｂの結晶を収得する方法。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）で表わされる（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の結晶性形態Ｂの結晶を収得する方法であって、その方法が次の工程：
（ａ−３）：（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を、アセトン／ＴＨＦ／水、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールまたはアセトン／ＴＨＦから選ばれる溶剤混合物に懸濁し、得られた懸濁液を攪拌し、ついで
（ｂ−３）：懸濁された固体を懸濁液から分離する
工程を含む、上記結晶性形態Ｂの結晶を収得する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の固体形態、特にその結晶性形態および／または非晶質形態、これらの固体形態を含む医薬組成物および医薬品、これらの固体形態の使用、ならびにそれらを得るためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性な薬物は、異なる固体形態で存在することができる。例えば、薬物は、異なる物理的および化学的性質を有する異なる結晶性形態で存在し得る。
【０００３】
異なる物理的特性は、同じ薬物の異なる結晶性形態が大きく異なる加工および貯蔵性能を有する原因となり得る。こうした物理的特性としては、例えば、熱力学的安定性、結晶形態［形態、形状、構造、粒子サイズ、粒子サイズ分布、結晶化度の程度、色］、波動挙動、流動性、密度、かさ密度、粉末密度、見かけ密度、振動密度、枯渇性、空洞性、硬さ、変形能、粉砕性、圧縮性、コンパクト性、脆性、弾力、カロリー特性［特に融点］、可溶性［特に平衡可溶性、可溶性のｐＨ依存症］、溶解［特に溶解速度、固有の溶解速度］、再構成性、吸湿性、粘着性、付着性、および静電帯電傾向などが挙げられる。
【０００４】
加えて、異なる化学的性質は、同じ薬物の異なる結晶性形態が大きく異なる性能特性を有する原因となり得る。例えば、（他の結晶性形態と相対して）低い吸湿性を有する結晶性形態は、優れた化学安定性およびより長い有効期間安定性を有することができる（Ｒ．  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、２００６  Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ、２３５〜２４２頁（非特許文献１）を参照されたい）。
【０００５】
さらに、１種の化合物の異なる立体異性体は、異なる結晶性形態を形成することができる。一部の場合において、この差異を用いて、立体異性体を互いから分離することを可能にすることができる。
【０００６】
癌疼痛（および他の急性、内蔵性、神経因性および慢性の疼痛障害）の処置における使用に大きな関心を引く１つの特別な薬物は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンである。この薬物は、式（Ｉ）の化合物として下記に表示されている。
【０００７】
【化１】
0006276702.tif 000002
【０００８】
今までに知られている（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンの固体形態は、あらゆる観点で満足のいくものではなく、有利な固体形態に対する需要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０４０４８１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、２００６  Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ、２３５〜２４２頁
【非特許文献２】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）、特にパート８、７６章から９３章
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、従来技術の形態または修飾と比較して利点を有する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの形態または修飾を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は、本発明によって、達成された。
【００１３】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンを、任意選択によりその溶媒和物の形態における塩酸塩に変換することによって、該化合物の水可溶性は改善され得ることが見出された。
【００１４】
驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンを、任意選択によりその溶媒和物の形態における塩酸塩に変換すること、およびそれに続く結晶化は、該化合物を精製することが見出された。
【００１５】
さらに、驚くべきことに、基本的に異なる特性を有する、任意選択によりその溶媒和物の形態における（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の異なる結晶性形態が調製され得ることが見出された。これらの本発明結晶性形態が本明細書に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１ａ】結晶性形態ＡのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１ｂ】結晶性形態ＢのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１ｃ】結晶性形態ＣのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１ｄ】結晶性形態ＤのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１ｅ】結晶性形態ＥのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１ｆ】結晶性形態ＦのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１ｇ】結晶性形態ＧのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２ａ】結晶性形態Ａのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｂ】結晶性形態Ｂのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｃ】結晶性形態Ｃのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｄ】結晶性形態Ｄのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｅ】結晶性形態Ｅのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｆ】結晶性形態Ｆのラマンスペクトルを示す図である。
【図２ｇ】結晶性形態Ｇのラマンスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般式（Ｉ）による化合物は、体系的に、それぞれ「１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（トランス）」または「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と称することができる。
【００１８】
本発明による固体形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、塩酸塩の形態において存在する。一般式（Ｉ）による化合物の塩酸塩の定義には、本明細書で使用される場合、塩、溶媒和物、共結晶、多形体、非晶質（アモルファス）形態および多構成成分複合体の形態が含まれる。本明細書の目的のため、「塩酸塩」は、好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物が塩酸−付加塩の形態において存在することを意味する。一般式（Ｉ）による化合物の最も塩基性の官能基は、それのＮ，Ｎ−ジメチルアミノ部分であり、これはしたがって、本発明によると好ましくはプロトン化されている。１４Ｎまたは１５Ｎの固体状態ＮＭＲ、Ｘ線回折、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ラマンおよびＸＰＳなど、化学物質が塩、共結晶形態、結晶性形態としてまたは遊離塩基として、任意選択により各場合においてその溶媒和化形態で存在するかどうか決定する方法は、当業者に知られている。プロトン化の存在を検討するため、溶液中で記録される１Ｈ−ＮＭＲも使用することができる。
【００１９】
別段に明記されていない限り、全ての２Θ値は、２３±３℃で決定される１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【００２０】
本発明の一態様は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の固体形態に関する。
【００２１】
本発明による固体形態は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態であってよい結晶性形態または非晶質形態であってよい。
【００２２】
結晶性形態および／または非晶質形態の混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
好ましい実施形態において、本発明による固体形態は非晶質形態である。
【００２４】
非晶質形態を調製するための適当な方法は当業者に知られている。例えば、非晶質混合物の非晶質形態は、以下の方法の手段によって得ることができる
ｉ）溶液からの沈殿、
ｉｉ）凍結乾燥、
ｉｉｉ）スプレー乾燥、
ｉｖ）溶融物押出し、
ｖ）フラッシュ蒸発、
ｖｉ）溶融物のクエンチ冷却、
ｖｉｉ）周囲温度または液体窒素温度で粉砕、および／または
ｖｉｉｉ）毛細管結晶化技術の使用。
【００２５】
好ましい実施形態において、本発明による固体形態は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の結晶性形態である。
【００２６】
一部の好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、１４．３±０．５（２Θ）のＸ線回折ピーク、および／または１７．１±０．５（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または１８．９±０．５（２Θ）でのＸ線回折ピーク、および／または１９．６±０．５（２Θ）でのＸ線回折ピークを有する。２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【００２７】
好ましくは、前記Ｘ線回折ピーク（単数または複数）は、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらに好ましくは少なくとも３０％、なおより好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも４５％、および特に少なくとも５０％の相対強度を示す。
【００２８】
好ましくは、本発明による結晶性形態は、９１８±５ｃｍ−１、１２９９±５ｃｍ−１、１５６９±５ｃｍ−１および１５８３±５ｃｍ−１からなる群から選択される少なくとも２つのラマンピークを有する。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、９１８±５ｃｍ−１、１２９９±５ｃｍ−１、１５６９±５ｃｍ−１および１５８３±５ｃｍ−１からなる群から選択される少なくとも３つのラマンピークを有する。殊に好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、全ての４つのピークを有する。
【００３０】
本発明による固体形態は、非溶媒和物または溶媒和物であってよい。そのため、本発明による結晶性形態は、非溶媒和物または溶媒和物であってよい。
【００３１】
好ましい実施形態において、結晶性形態は、非溶媒和物である。
【００３２】
好ましい実施形態において、非溶媒和物形態は、任意の溶媒を含有していない。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、非溶媒和物形態は、水を最大１．５ｗｔ．−％まで含有してよい。
【００３４】
別の好ましい実施形態において、非溶媒和物形態は、任意の不純物を含有していない。
【００３５】
本発明の意味における不純物は、好ましくは、式（Ｉ）による化合物の合成および／または本発明のその固体形態の合成において用いられた試薬またはその分解生成物、あるいは（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミンもしくは塩酸または塩酸をその場で発生させるために用いられる薬剤の分解生成物もしくは反応生成物と理解することができる。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、結晶性形態は、溶媒和物である。好ましくは、溶媒和物は、水和物、１，４−ジオキサンの溶媒和物およびピリジンの溶媒和物、またはそれらの混合物から選択される。
【００３７】
好ましい実施形態において、溶媒和物形態は任意の不純物を含有しない。
【００３８】
本発明の別の態様は、固体形態、特に本発明による結晶性形態を生成するためのプロセスに関する。
【００３９】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）遊離塩基の溶液または懸濁液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩を沈殿させるステップ
を含む。
【００４０】
本明細書の目的のため、「遊離塩基」は、好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物が塩の形態で存在しないこと、特に酸付加塩の形態で存在しないことを意味する。
【００４１】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液または懸濁液中の溶媒として使用することができ、例えば、水、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【００４２】
ステップ（ａ−１）は、塩化水素の添加によって実施することができる。
【００４３】
好ましい実施形態において、塩化水素は、塩化水素ガスの形態において添加される。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、塩化水素は、反応の手段によって、例えばトリメチルシリルクロリドを水溶液に添加することによって、その場で生成される。
【００４５】
また別の好ましい実施形態において、塩化水素は溶液の形態である。
【００４６】
好ましい実施形態において、溶液は、水性溶媒中の塩化水素の溶液であり、塩酸が特に好ましい。
【００４７】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の塩化水素の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテルである。
【００４８】
好ましくは、塩化水素含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【００４９】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で塩化水素を含有する。
【００５０】
好ましくは、塩化水素は、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【００５１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【００５２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【００５３】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【００５４】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【００５５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【００５６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【００５７】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、窒素流下またはアルゴン流下で行われる。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【００５９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【００６０】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【００６１】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素、ならびに水はあまり適当でなく、化合物（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩は、これらの物質に極わずかしか可溶でない。
【００６２】
好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６３】
殊に好ましい実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールとの間の比は、１０：１から１：１０の範囲内、より好ましくは７：１から１：５の範囲内、さらに好ましくは６：１から１：３の範囲内、なおより好ましくは５：１から１：１の範囲内、最も好ましくは４：１から２：１の範囲内、および特に３．５：１から２．５：１の範囲内（体積／体積）である。
【００６４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点以下の温度で、より好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【００６６】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【００６７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を沈殿させるステップ
を含む。
【００６９】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【００７０】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水からなる群から選択される。
【００７１】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【００７２】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【００７３】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【００７４】
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、溶解した構成成分が完全に沈殿するような方式、または初期量の少なくとも最大９０％までが、逆溶媒を完全に添加した後最大でも９０分、より好ましくは最大でも８０分、さらに好ましくは最大でも７０分、および最も好ましくは最大でも６０分の期間内に沈殿するような方式で選択される。
【００７５】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得た溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって、即ち蒸気拡散結晶化技法によって実施することもできる。
【００７６】
この実施形態において、好ましくはジクロロメタンがステップ（ａ−２）中の溶媒として選択され、ステップ（ａ−２）で得られる溶液は、好ましくは、ヘキサンを含有する雰囲気に曝露される。
【００７７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【００７８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【００７９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【００８０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【００８１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。しかしながら、得られる結晶性形態に依存して、昇温で、例えば２０℃から６０℃の範囲内で溶媒を蒸発させることも可能である。
【００８２】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【００８３】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、特に、水、およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【００８４】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【００８５】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【００８６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【００８７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【００８８】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【００８９】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【００９０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、固体形態、好ましくは上に記載されている通りのプロセスによって得られる（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の結晶性形態に関する。
【００９２】
以下において、「結晶性形態」への任意の言及は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の結晶性形態を指す。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ａに関する。
【００９４】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ａは、１０．８±０．２（２Θ）、１７．０±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）および２５．５±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．０±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）および２５．５±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、２５．５±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【００９５】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ａは、１０．８±０．２（２Θ）、１７．０±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、２５．５±０．２（２Θ）および任意選択により１７．５±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【００９６】
本発明による結晶性形態Ａは、追加として、８．４±０．２（２Θ）、２０．０±０．２（２Θ）、２０．７±０．２（２Θ）、２４．１±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）、３０．２±０．２（２Θ）、３０．８±０．２（２Θ）および３４．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【００９７】
さらに、本発明による結晶性形態Ａは、１０．８±０．２（２Θ）、１７．０±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）および２５．５±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により８．４±０．２（２Θ）、２０．０±０．２（２Θ）、２０．７±０．２（２Θ）、２４．１±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）、３０．２±０．２（２Θ）、３０．８±０．２（２Θ）および３４．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、２１．６±０．２（２Θ）、２２．３±０．２（２Θ）、２３．６±０．２（２Θ）、２６．３±０．２（２Θ）、２８．４±０．２（２Θ）、３３．７±０．２（２Θ）および３４．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【００９８】
本発明による結晶性形態Ａは、１０．８±０．２（２Θ）、１７．０±０．２（２Θ）、１７．５±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）および２５．５±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により８．４±０．２（２Θ）、２０．０±０．２（２Θ）、２０．７±０．２（２Θ）、２４．１±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）、３０．２±０．２（２Θ）、３０．８±０．２（２Θ）および３４．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により２１．６±０．２（２Θ）、２２．３±０．２（２Θ）、２３．６±０．２（２Θ）、２６．３±０．２（２Θ）、２８．４±０．２（２Θ）、３３．７±０．２（２Θ）および３４．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１２．３±０．２（２Θ）、１３．１±０．２（２Θ）、２２．６±０．２（２Θ）、２３．３±０．２（２Θ）、２６．８±０．２（２Θ）、２９．２±０．２（２Θ）、３１．５±０．２（２Θ）および３２．４±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【００９９】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０１００】
ＤＳＣ分析において、本発明による結晶性形態Ａは、好ましくは、２５８〜２６８℃、より好ましくは２５９〜２６７℃、さらに好ましくは２６０〜２６６℃、なおより好ましくは２６１〜２６５℃、および特に２６２〜２６５℃にピーク温度を有する吸熱事象を示す。
【０１０１】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ａはさらに、好ましくは２１０〜２７５℃の温度範囲内でさらなる吸熱事象を示す。
【０１０２】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、１００３±２ｃｍ−１、１５５４±２ｃｍ−１、２９５８±２ｃｍ−１および３０７１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１０３】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、１００３±２ｃｍ−１、１５５４±２ｃｍ−１、２９５８±２ｃｍ−１および３０７１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンド、ならびに／または６９１±２ｃｍ−１、９１４±２ｃｍ−１、９２６±２ｃｍ−１、１０３４±２ｃｍ−１、１１５６±２ｃｍ−１、１２９５±２ｃｍ−１、１３１６±２ｃｍ−１、１３７２±２ｃｍ−１、１４４１±２ｃｍ−１、１４７０±２ｃｍ−１、１５８２±２ｃｍ−１、２８８２±２ｃｍ−１、２９０７±２ｃｍ−１、２９３５±２ｃｍ−１、２９８６±２ｃｍ−１、３０２０±２ｃｍ−１および３０４１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の追加のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１０４】
本発明による結晶性形態Ａはさらに、それが、４０８±２ｃｍ−１、４５１±２ｃｍ−１、４８３±２ｃｍ−１、５１２±２ｃｍ−１、５２４±２ｃｍ−１、５３６±２ｃｍ−１、５５４±２ｃｍ−１、５９７±２ｃｍ−１、６２１±２ｃｍ−１、６４２±２ｃｍ−１、６６０±２ｃｍ−１、７１２±２ｃｍ−１、７８９±２ｃｍ−１、８２４±２ｃｍ−１、８４２±２ｃｍ−１、８６９±２ｃｍ−１、８８５±２ｃｍ−１、９６５±２ｃｍ−１、１０４９±２ｃｍ−１、１０６１±２ｃｍ−１、１０９５±２ｃｍ−１、１１１２±２ｃｍ−１、１１２８±２ｃｍ−１、１１７５±２ｃｍ−１、１２０１±２ｃｍ−１、１２０８±２ｃｍ−１、１２３４±２ｃｍ−１、１２６８±２ｃｍ−１、１３５３±２ｃｍ−１、１６００±２ｃｍ−１、１６２５±２ｃｍ−１、２５４２±２ｃｍ−１、２８１１±２ｃｍ−１、２８４７±２ｃｍ−１、２８５８±２ｃｍ−１および３２０１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１０５】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ａを生成するためのプロセスに関する。
【０１０６】
好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０１０７】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液または懸濁液中の溶媒として使用することができ、特に、水、およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０１０８】
好ましくは、該溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１０９】
殊に好ましいのは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合物、特にＴＨＦ／水およびアセトン／水の混合物からなる群から選択される溶媒である。
【０１１０】
ステップ（ａ−１）は、塩酸塩の添加によって実施することができる。
【０１１１】
好ましい実施形態において、塩化水素は、塩化水素ガスの形態において添加される。
【０１１２】
別の好ましい実施形態において、塩化水素は、反応の手段によって、例えばトリメチルシリルクロリドを水溶液に添加することによって、その場で生成される。
【０１１３】
また別の好ましい実施形態において、塩化水素は溶液の形態である。
【０１１４】
好ましい実施形態において、溶液は、水性溶媒中の塩化水素の溶液であり、塩酸が特に好ましい。
【０１１５】
別の好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の塩化水素の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテルである。
【０１１６】
好ましくは、塩化水素含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０１１７】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で塩化水素を含有する。
【０１１８】
好ましくは、塩化水素は、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０１１９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０１２０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０１２１】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０１２２】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０１２３】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１２４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１２５】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０１２７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０１２９】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素、ならびに水はあまり適当でなく、化合物（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩は、これらの物質に極わずかしか可溶でない。
【０１３０】
好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１３１】
殊に好ましい実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールとの間の比は、１０：１から１：１０の範囲内、より好ましくは７：１から１：５の範囲内、さらに好ましくは６：１から１：３の範囲内、なおより好ましくは５：１から１：１の範囲内、最も好ましくは４：１から２：１の範囲内、および特に３．５：１から２．５：１の範囲内（体積／体積）である。
【０１３２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０１３３】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０１３４】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０１３５】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０１３６】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を沈殿させるステップ
を含む。
【０１３７】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０１３８】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水からなる群から選択される。殊に好ましいのは、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトンおよびジエチルエーテルである。
【０１３９】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０１４０】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０１４１】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。
【０１４２】
ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液を、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない溶媒を含有する雰囲気に曝露することによって実施することもできる。
【０１４３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０℃から０℃の間、好ましくは３５℃から５℃の間、より好ましくは２５℃から１５℃の間の温度で実施される。
【０１４４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０１４５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１４６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１４７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０１４８】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０１４９】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、特に、水、およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０１５０】
好ましくは、該溶媒は水である。
【０１５１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲の温度で実施される。
【０１５２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０１５３】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１５４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１５５】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０１５６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０１５７】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ａに関する。
【０１５８】
本発明のさらなる態様は結晶性形態Ｂに関する。
【０１５９】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｂは、１０．６±０．２（２Θ）、１７．２±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２２．２±０．２（２Θ）、２６．７±０．２（２Θ）および２９．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は１８．６±０．２（２Θ）および１９．３±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１８．６±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０１６０】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｂは、１０．６±０．２（２Θ）、１７．２±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２６．７±０．２（２Θ）、２９．３±０．２（２Θ）および任意選択により２２．２±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０１６１】
本発明による結晶性形態Ｂは、追加として、１６．９±０．２（２Θ）、２１．２±０．２（２Θ）、２４．４±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、２８．８±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）、３１．２±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０１６２】
さらに、本発明による結晶性形態Ｂは、１０．６±０．２（２Θ）、１７．２±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２２．２±０．２（２Θ）、２６．７±０．２（２Θ）および２９．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１６．９±０．２（２Θ）、２１．２±０．２（２Θ）、２４．４±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、２８．８±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）、３１．２±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、８．４±０．２（２Θ）、１１．４±０．２（２Θ）、１２．５±０．２（２Θ）、１５．５±０．２（２Θ）、２０．７±０．２（２Θ）、２１．４±０．２（２Θ）、２５．４±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）および３０．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０１６３】
本発明による結晶性形態Ｂは、１０．６±０．２（２Θ）、１７．２±０．２（２Θ）、１８．６±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２２．２±０．２（２Θ）、２６．７±０．２（２Θ）および２９．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１６．９±０．２（２Θ）、２１．２±０．２（２Θ）、２４．４±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、２８．８±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）、３１．２±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により８．４±０．２（２Θ）、１１．４±０．２（２Θ）、１２．５±０．２（２Θ）、１５．５±０．２（２Θ）、２０．７±０．２（２Θ）、２１．４±０．２（２Θ）、２５．４±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）および３０．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１４．２±０．２（２Θ）、２７．１±０．２（２Θ）、２８．３±０．２（２Θ）、３２．９±０．２（２Θ）、３３．４±０．２（２Θ）、３３．８±０．２（２Θ）および３４．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０１６４】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０１６５】
ＤＳＣ分析において、本発明による結晶性形態Ｂは、好ましくは、２６１〜２７１℃、より好ましくは２６２〜２７０℃、さらに好ましくは２６３〜２６９℃、なおより好ましくは２６４〜２６８℃、および特に２６５〜２６８℃にピーク温度を有する吸熱事象を示す。
【０１６６】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｂはさらに、好ましくは２１０〜２６５℃の温度範囲内でさらなる発熱事象を示す。
【０１６７】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、１３００±２ｃｍ−１、１５６９±２ｃｍ−１、１５８３±２ｃｍ−１および２９９２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１６８】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、１３００±２ｃｍ−１、１５６９±２ｃｍ−１、１５８３±２ｃｍ−１および２９９２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または１８３±２ｃｍ−１、９１９±２ｃｍ−１、１００１±２ｃｍ−１、３０５４±２ｃｍ−１および３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または１６０±２ｃｍ−１、２０８±２ｃｍ−１、４９１±２ｃｍ−１、６８３±２ｃｍ−１、１１２０±２ｃｍ−１、１３７４±２ｃｍ−１、１４３６±２ｃｍ−１、１４６３±２ｃｍ−１、１４８１±２ｃｍ−１、２８７０±２ｃｍ−１、２９０６±２ｃｍ−１、２９２２±２ｃｍ−１、２９３１±２ｃｍ−１、２９５８±２ｃｍ−１および３０３４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１６９】
本発明による結晶性形態Ｂはさらに、それが、２５５±２ｃｍ−１、２７９±２ｃｍ−１、３７１±２ｃｍ−１、３９７±２ｃｍ−１、４３０±２ｃｍ−１、４５０±２ｃｍ−１、４６６±２ｃｍ−１、５１８±２ｃｍ−１、５４０±２ｃｍ−１、５５７±２ｃｍ−１、５６８±２ｃｍ−１、５９８±２ｃｍ−１、６０６±２ｃｍ−１、６２０±２ｃｍ−１、６２８±２ｃｍ−１、７１０±２ｃｍ−１、７６８±２ｃｍ−１、７８６±２ｃｍ−１、８０８±２ｃｍ−１、８２０±２ｃｍ−１、８２８±２ｃｍ−１、８５６±２ｃｍ−１、８７３±２ｃｍ−１、８８８±２ｃｍ−１、９２８±２ｃｍ−１、９５７±２ｃｍ−１、９８４±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１０３５±２ｃｍ−１、１０４７±２ｃｍ−１、１０７３±２ｃｍ−１、１１３６±２ｃｍ−１、１１７４±２ｃｍ−１、１１９９±２ｃｍ−１、１２１６±２ｃｍ−１  １２２２±２ｃｍ−１  １２６５±２ｃｍ−１  １３５２±２ｃｍ−１  １６２８±２ｃｍ−１および２８４５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０１７０】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ｂを生成するためのプロセスに関し、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０１７１】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の溶液または懸濁液中の溶媒として使用することができ、特に、水、およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０１７２】
殊に好ましい実施形態において、有機溶媒は、アセトンおよびテトラヒドロフランの混合物である。好ましくは、アセトンおよびテトラヒドロフランとの間の比は、１００：１から１：１の範囲内、より好ましくは７５：１から２：１の範囲内、さらに好ましくは５０：１から５：１の範囲内、なおより好ましくは４０：１から１０：１の範囲内、最も好ましくは３５：１から１５：１の範囲内、および特に３０：１から１５：１の範囲内（体積／体積）である。
【０１７３】
ステップ（ａ−１）は、塩化水素の添加によって実施することができる。
【０１７４】
好ましい実施形態において、塩化水素は、塩化水素ガスの形態において添加される。
【０１７５】
別の好ましい実施形態において、塩化水素は、反応の手段によって、例えばトリメチルシリルクロリドを水溶液に添加することによって、その場で生成される。
【０１７６】
また別の好ましい実施形態において、塩化水素は溶液の形態である。
【０１７７】
好ましい実施形態において、溶液は、有機溶媒中の塩化水素の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン１，４−ジオキサンなどのエーテルである。
【０１７８】
殊に好ましい実施形態において、溶液は、水性溶媒中の塩化水素の溶液であり、塩酸が特に好ましい。
【０１７９】
好ましくは、塩化水素含有溶液および遊離塩基の溶液は、同じ溶媒を含有する。
【０１８０】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で塩化水素を含有する。
【０１８１】
好ましくは、塩化水素は、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０１８２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０１８３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０１８４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０１８５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０１８６】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０１８７】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０１８８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０１９０】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素、ならびに水はあまり適当でなく、化合物（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩は、これらの物質に極わずかしか可溶でない。
【０１９１】
好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタンならびにジクロロメタンおよびメタノールの混合物から選択される。
【０１９２】
好ましい実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールとの間の比は、１０：１から１：１０の範囲内、より好ましくは７：１から１：５の範囲内、さらに好ましくは６：１から１：３の範囲内、なおより好ましくは５：１から１：１の範囲内、最も好ましくは４：１から２：１の範囲内、および特に３．５：１から２．５：１の範囲内（体積／体積）である。
【０１９３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、より好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０１９４】
特に好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０１９５】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０１９６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０１９７】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を沈殿させるステップ
を含む。
【０１９８】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０１９９】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水からなる群から選択される。殊に好ましい媒体は、酢酸エチルおよびアセトニトリルである。
【０２００】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０２０１】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０２０２】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも９０分、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、いっそう好ましくは最大でも５分、最も好ましくは最大でも６０秒、および特に最大でも１０秒の期間内で開始する。
【０２０３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０℃から０℃の間、好ましくは３５℃から５℃の間、より好ましくは２５℃から１５℃の間の温度で実施される。
【０２０４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０２０５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２０６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２０７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０２０８】
また別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−３）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に懸濁させるステップ
を含む。
【０２０９】
当業者に知られている従来の溶媒は、この型の懸濁液中の溶媒として使用することができ、特に、水、およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにその上Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒などである。
【０２１０】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００℃より高くない、より好ましくは９０℃より高くない、さらに好ましくは８０℃より高くない、なおより好ましくは６０℃より高くない、最も好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に１５〜３５℃の温度範囲で実施される。
【０２１１】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−３）は、１００〜４０℃、より好ましくは９０〜５０℃、および最も好ましくは８５〜６０℃の温度範囲で実施される。
【０２１２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−３）で得られる懸濁液は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、および特に少なくとも２日の期間の間撹拌される。
【０２１３】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−３）  ステップ（ａ−３）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２１４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−３）  ステップ（ｂ−３）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２１５】
本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行うことができる。しかしながら、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で乾燥するのが好ましい。
【０２１６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−３）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０２１７】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｂに関する。
【０２１８】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｃに関する。
【０２１９】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｃは、９．１±０．２（２Θ）、１１．２±０．２（２Θ）、１８．２±０．２（２Θ）、１８．８±０．２（２Θ）、１９．１±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２４．０±０．２（２Θ）、２７．５±０．２（２Θ）および２８．２±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１１．２±０．２（２Θ）、１８．２±０．２（２Θ）および２７．５±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１８．２±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０２２０】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｃは、９．１±０．２（２Θ）、１１．２±０．２（２Θ）、１８．２±０．２（２Θ）、１８．８±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２４．０±０．２（２Θ）、２７．４±０．２（２Θ）、２８．２±０．２（２Θ）、および任意選択により１９．１±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０２２１】
本発明による結晶性形態Ｃは、追加として、２２．４±０．２（２Θ）、２３．８±０．２（２Θ）、２４．３±０．２（２Θ）、２６．１±０．２（２Θ）、２６．４±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）、３１．６±０．２（２Θ）および３４．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０２２２】
さらに、本発明による結晶性形態Ｃは、９．１±０．２（２Θ）、１１．２±０．２（２Θ）、１８．２±０．２（２Θ）、１８．８±０．２（２Θ）、１９．１±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２４．０±０．２（２Θ）、２７．５±０．２（２Θ）および２８．２±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により２２．４±０．２（２Θ）、２３．８±０．２（２Θ）、２４．３±０．２（２Θ）、２６．１±０．２（２Θ）、２６．４±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）、３１．６±０．２（２Θ）および３４．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１７．０±０．２（２Θ）、２４．５±０．２（２Θ）、２６．７±０．２（２Θ）、２９．２±０．２（２Θ）、２９．８±０．２（２Θ）、３２．０±０．２（２Θ）、３４．３±０．２（２Θ）および３４．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０２２３】
本発明による結晶性形態Ｃは、９．１±０．２（２Θ）、１１．２±０．２（２Θ）、１８．２±０．２（２Θ）、１８．８±０．２（２Θ）、１９．１±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２４．０±０．２（２Θ）、２７．５±０．２（２Θ）および２８．２±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により２２．４±０．２（２Θ）、２３．８±０．２（２Θ）、２４．３±０．２（２Θ）、２６．１±０．２（２Θ）、２６．４±０．２（２Θ）、２７．９±０．２（２Θ）、３１．６±０．２（２Θ）および３４．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１７．０±０．２（２Θ）、２４．５±０．２（２Θ）、２６．７±０．２（２Θ）、２９．２±０．２（２Θ）、２９．８±０．２（２Θ）、３２．０±０．２（２Θ）、３４．３±０．２（２Θ）および３４．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、７．８±０．２（２Θ）、１７．３±０．２（２Θ）、２１．７±０．２（２Θ）および２３．４±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０２２４】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０２２５】
本発明による結晶性形態Ｃはさらに、それが、１７７±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１および１５８４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２２６】
本発明による結晶性形態Ｃはさらに、それが、１７７±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１および１５８４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または１５８±２ｃｍ−１、６８５±２ｃｍ−１、９１８±２ｃｍ−１、９２５±２ｃｍ−１、１０００±２ｃｍ−１、１３０１±２ｃｍ−１および３０７２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または２０８±２ｃｍ−１、２５３±２ｃｍ−１、２６６±２ｃｍ−１、３７０±２ｃｍ−１、４９０±２ｃｍ−１、６００±２ｃｍ−１、６２０±２ｃｍ−１、６２８±２ｃｍ−１、８２９±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１１１４±２ｃｍ−１、１２１９±２ｃｍ−１、１３７４±２ｃｍ−１、１４３２±２ｃｍ−１、１４５４±２ｃｍ−１、１４６４±２ｃｍ−１、１４８１±２ｃｍ−１、１６００±２ｃｍ−１および２９５９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２２７】
本発明による結晶性形態Ｃはさらに、３２２±２ｃｍ−１、３９５±２ｃｍ−１、４２９±２ｃｍ−１、４７１±２ｃｍ−１、５１６±２ｃｍ−１、５３８±２ｃｍ−１、５６７±２ｃｍ−１、７１０±２ｃｍ−１、７７２±２ｃｍ−１、７８６±２ｃｍ−１、８８９±２ｃｍ−１、９５４±２ｃｍ−１、９８６±２ｃｍ−１、１０５５±２ｃｍ−１、１０７６±２ｃｍ−１、１１３６±２ｃｍ−１、１１６７±２ｃｍ−１、１２００±２ｃｍ−１、１２６７±２ｃｍ−１、１３５９±２ｃｍ−１、１６２８±２ｃｍ−１、２８４２±２ｃｍ−１、２８８０±２ｃｍ−１、２９０１±２ｃｍ−１、２９２７±２ｃｍ−１、２９９４±２ｃｍ−１、３０３１±２ｃｍ−１および３０４５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２２８】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ｃを生成するためのプロセスに関し、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０２２９】
該溶液または懸濁液は、好ましくは、水を含有する。この実施形態において、溶液または懸濁液は、好ましくは、アセトンまたはテトラヒドロフランなどの水相溶性有機溶媒をさらに含有する。
【０２３０】
該溶液または懸濁液のための溶媒として使用することができる殊に好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。
【０２３１】
殊に好ましい実施形態において、有機溶媒は、水およびテトラヒドロフランの混合物である。好ましくは、水およびテトラヒドロフランとの間の比は、５０：１から１：５０の範囲内、より好ましくは３０：１から１：２０の範囲内、さらに好ましくは２０：１から１：１０の範囲内、なおより好ましくは１５：１から１：５の範囲内、最も好ましくは１０：１から１：２の範囲内、および特に８：１から１：１の範囲内（体積／体積）である。
【０２３２】
ステップ（ａ−１）は、塩化水素の添加によって実施することができる。
【０２３３】
好ましい実施形態において、塩化水素は、塩化水素ガスの形態において添加される。
【０２３４】
別の好ましい実施形態において、塩化水素は、反応の手段によって、例えばトリメチルシリルクロリドを水溶液に添加することによって、その場で生成される。
【０２３５】
また別の好ましい実施形態において、塩化水素は溶液の形態である。
【０２３６】
好ましくは、溶液は、水性溶媒中の塩化水素の溶液であり、塩酸が特に好ましい。
【０２３７】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で塩化水素を含有する。
【０２３８】
好ましくは、塩化水素は、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０２３９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０２４０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、なおより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも１日の期間の間撹拌される。
【０２４１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２４２】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２４３】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、さらに好ましくは少なくとも７０％、なおより好ましくは少なくとも７５％、最も好ましくは少なくとも７９％、および特に少なくとも８５％または少なくとも９５％の相対湿度で行われる。
【０２４４】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。この実施形態において、ステップ（ｂ−１）で得られる固体は、真空に最大でも１２時間、より好ましくは最大でも８時間、さらに好ましくは最大でも６時間、なおより好ましくは最大でも４時間、最も好ましくは最大でも２時間、および特に最大でも１時間の間曝露される。
【０２４５】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｃに関する。
【０２４６】
本発明のさらなる態様は結晶性形態Ｄに関する。
【０２４７】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｄは、１６．３±０．２（２Θ）、１８．３±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２３．７±０．２（２Θ）、２４．３±０．２（２Θ）、２７．６±０．２（２Θ）および２８．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１８．３±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）および１９．６±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１８．９±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０２４８】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｄは、１８．３±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２３．７±０．２（２Θ）、２４．３±０．２（２Θ）、２８．９±０．２（２Θ）任意選択により１６．３±０．２（２Θ）および任意選択により２７．６±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０２４９】
本発明による結晶性形態Ｄは、追加として、１２．９±０．２（２Θ）、１６．９±０．２（２Θ）、２０．２±０．２（２Θ）、２１．６±０．２（２Θ）、２２．０±０．２（２Θ）、２３．３±０．２（２Θ）、２４．７±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、３１．３±０．２（２Θ）および３１．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０２５０】
さらに、本発明による結晶性形態Ｄは、１６．３±０．２（２Θ）、１８．３±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２３．７±０．２（２Θ）、２４．３±０．２（２Θ）、２７．６±０．２（２Θ）および２８．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１２．９±０．２（２Θ）、１６．９±０．２（２Θ）、２０．２±０．２（２Θ）、２１．６±０．２（２Θ）、２２．０±０．２（２Θ）、２３．３±０．２（２Θ）、２４．７±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、３１．３±０．２（２Θ）および３１．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１２．６±０．２（２Θ）、１５．６±０．２（２Θ）、２５．８±０．２（２Θ）、２６．４±０．２（２Θ）、２９．６±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）および３３．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０２５１】
本発明による結晶性形態Ｄは、１６．３±０．２（２Θ）、１８．３±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２３．７±０．２（２Θ）、２４．３±０．２（２Θ）、２７．６±０．２（２Θ）および２８．９±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１２．９±０．２（２Θ）、１６．９±０．２（２Θ）、２０．２±０．２（２Θ）、２１．６±０．２（２Θ）、２２．０±０．２（２Θ）、２３．３±０．２（２Θ）、２４．７±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、３１．３±０．２（２Θ）および３１．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１２．６±０．２（２Θ）、１５．６±０．２（２Θ）、２５．８±０．２（２Θ）、２６．４±０．２（２Θ）、２９．６±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）および３３．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、７．８±０．２（２Θ）、９．１±０．２（２Θ）、９．５±０．２（２Θ）、１０．８±０．２（２Θ）、１１．０±０．２（２Θ）および１４．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０２５２】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０２５３】
本発明による結晶性形態Ｄはさらに、それが、１６１±２ｃｍ−１、１７２±２ｃｍ−１、１８０±２ｃｍ−１、６８６±２ｃｍ−１、９１９±２ｃｍ−１、１００４±２ｃｍ−１、１２９９±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５７３±２ｃｍ−１、２９１２±２ｃｍ−１、２９５７±２ｃｍ−１、２９８１±２ｃｍ−１および３０７１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２５４】
本発明による結晶性形態Ｄはさらに、それが、１６１±２ｃｍ−１、１７２±２ｃｍ−１、１８０±２ｃｍ−１、６８６±２ｃｍ−１、９１９±２ｃｍ−１、１００４±２ｃｍ−１、１２９９±２ｃｍ−１、１５６７±２ｃｍ−１、１５７３±２ｃｍ−１、２９１２±２ｃｍ−１、２９５７±２ｃｍ−１、２９８１±２ｃｍ−１および３０７１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または２０６±２ｃｍ−１、２５２±２ｃｍ−１、６００±２ｃｍ−１、８２９±２ｃｍ−１、１３０８±２ｃｍ−１、１３７４±２ｃｍ−１、１４４３±２ｃｍ−１、１４６６±２ｃｍ−１および２８７５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または２７８±２ｃｍ−１、３７０±２ｃｍ−１、３９２±２ｃｍ−１、４２９±２ｃｍ−１、４９０±２ｃｍ−１、５１７±２ｃｍ−１、６２０±２ｃｍ−１、６２９±２ｃｍ−１、６７６±２ｃｍ−１、８８７±２ｃｍ−１、９８３±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、１０３５±２ｃｍ−１、１０４５±２ｃｍ−１、１１１６±２ｃｍ−１、１１６１±２ｃｍ−１、１１９７±２ｃｍ−１、１２１７±２ｃｍ−１、１２６３±２ｃｍ−１、１３５５±２ｃｍ−１、１６２７±２ｃｍ−１、２８４５±２ｃｍ−１および３０３８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２５５】
本発明による結晶性形態Ｄはさらに、３１７±２ｃｍ−１、４０１±２ｃｍ−１、４６８±２ｃｍ−１、５３８±２ｃｍ−１、５５７±２ｃｍ−１、５６９±２ｃｍ−１、７１２±２ｃｍ−１、７７１±２ｃｍ−１、７８７±２ｃｍ−１、８６９±２ｃｍ−１、９５３±２ｃｍ−１、１０７４±２ｃｍ−１、１１３４±２ｃｍ−１、１１８３±２ｃｍ−１、１２５０±２ｃｍ−１および１３３９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０２５６】
本発明の別の態様は、上に記載されている結晶性形態Ｄを生成するためのプロセスに関し、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０２５７】
好ましくは、該溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０２５８】
好ましくは、該溶媒は水を含有しない。
【０２５９】
殊に好ましいのは、トルエン、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよび２−ブタノンからなる群から選択される溶媒である。
【０２６０】
ステップ（ａ−１）は、塩化水素の添加によって実施することができる。
【０２６１】
好ましい実施形態において、塩化水素は、塩化水素ガスの形態において添加される。
【０２６２】
別の好ましい実施形態において、塩化水素は、反応の手段によって、例えばトリメチルシリルクロリドを水溶液に添加することによって、その場で生成される。
【０２６３】
また別の好ましい実施形態において、塩化水素は溶液の形態である。
【０２６４】
好ましくは、該溶液は、有機溶媒中の塩化水素の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコールである。
【０２６５】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で塩化水素を含有する。
【０２６６】
好ましくは、塩化水素は、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０２６７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０２６８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０２６９】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０２７０】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２７１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２７２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０２７３】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０２７４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０２７５】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０２７６】
好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０２７７】
殊に好ましい実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールとの間の比は、１０：１から１：１０の範囲内、より好ましくは７：１から１：５の範囲内、さらに好ましくは６：１から１：３の範囲内、なおより好ましくは５：１から１：１の範囲内、最も好ましくは４：１から２：１の範囲内、および特に３．５：１から２．５：１の範囲内（体積／体積）である。
【０２７８】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０２７９】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０２８０】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０２８１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０２８２】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を沈殿させるステップ
を含む。
【０２８３】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０２８４】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水からなる群から選択される。
【０２８５】
殊に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびジエチルエーテルである。
【０２８６】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０２８７】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０２８８】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも６０分、より好ましくは最大でも３０分、さらに好ましくは最大でも２０分、なおより好ましくは最大でも１０分、最も好ましくは最大でも５分、および特に最大でも３分の期間内で開始する。
【０２８９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０℃から０℃の間、好ましくは３５℃から５℃の間、より好ましくは２５℃から１５℃の間の温度で実施される。
【０２９０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０２９１】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０２９２】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０２９３】
好ましい実施形態において、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０２９４】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０２９５】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｄに関する。
【０２９６】
本発明のさらなる態様は結晶性形態Ｅ（多形体Ｅ）に関する。
【０２９７】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｅは、９．１±０．２（２Θ）、１７．１±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）、２２．５±０．２（２Θ）、２３．６±０．２（２Θ）、２４．６±０．２（２Θ）および２８．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１７．１±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）および１９．６±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１９．６±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０２９８】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｅは、９．１±０．２（２Θ）、１７．１±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）、２２．５±０．２（２Θ）、２３．６±０．２（２Θ）、２４．６±０．２（２Θ）および任意選択により２８．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０２９９】
本発明による結晶性形態Ｅは、追加として、１８．３±０．２（２Θ）、２３．４±０．２（２Θ）、２４．１±０．２（２Θ）、２６．２±０．２（２Θ）、２６．８±０．２（２Θ）、３０．５±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０３００】
さらに、本発明による結晶性形態Ｅは、９．１±０．２（２Θ）、１７．１±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）、２２．５±０．２（２Θ）、２３．６±０．２（２Θ）、２４．６±０．２（２Θ）および２８．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１８．３±０．２（２Θ）、２３．４±０．２（２Θ）、２４．１±０．２（２Θ）、２６．２±０．２（２Θ）、２６．８±０．２（２Θ）、３０．５±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１５．７±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、２０．７±０．２（２Θ）、２５．１±０．２（２Θ）、２７．８±０．２（２Θ）、３０．２±０．２（２Θ）および３４．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０３０１】
本発明による結晶性形態Ｅは、９．１±０．２（２Θ）、１７．１±０．２（２Θ）、１７．７±０．２（２Θ）、１９．６±０．２（２Θ）、２１．３±０．２（２Θ）、２２．５±０．２（２Θ）、２３．６±０．２（２Θ）、２４．６±０．２（２Θ）および２８．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１８．３±０．２（２Θ）、２３．４±０．２（２Θ）、２４．１±０．２（２Θ）、２６．２±０．２（２Θ）、２６．８±０．２（２Θ）、３０．５±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１５．７±０．２（２Θ）、１８．９±０．２（２Θ）、２０．７±０．２（２Θ）、２５．１±０．２（２Θ）、２７．８±０．２（２Θ）、３０．２±０．２（２Θ）および３４．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、８．１±０．２（２Θ）、１０．６±０．２（２Θ）、１１．２±０．２（２Θ）、１１．６±０．２（２Θ）および１３．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０３０２】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０３０３】
本発明による結晶性形態Ｅはさらに、それが、１５６９±２ｃｍ−１、２９６３±２ｃｍ−１および３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３０４】
本発明による結晶性形態Ｅはさらに、それが、１５６９±２ｃｍ−１、２９６３±２ｃｍ−１および３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または１６０±２ｃｍ−１、１７６±２ｃｍ−１、６８６±２ｃｍ−１、８３６±２ｃｍ−１、９１７±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１２９９±２ｃｍ−１、１３０８±２ｃｍ−１および１５８２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または２１１±２ｃｍ−１、２５３±２ｃｍ−１、３６９±２ｃｍ−１、４９１±２ｃｍ−１、５９９±２ｃｍ−１、１０２９±２ｃｍ−１、１２００±２ｃｍ−１、１２２０±２ｃｍ−１、１３７６±２ｃｍ−１、１４４１±２ｃｍ−１、１４６５±２ｃｍ−１、２８５５±２ｃｍ−１、２８７３±２ｃｍ−１、２８８９±２ｃｍ−１、２９８６±２ｃｍ−１および３０４８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３０５】
本発明による結晶性形態Ｅはさらに、２８７±２ｃｍ−１、３１７±２ｃｍ−１、３９５±２ｃｍ−１、４３３±２ｃｍ−１、４７１±２ｃｍ−１、５１７±２ｃｍ−１、５３８±２ｃｍ−１、５５８±２ｃｍ−１、５６８±２ｃｍ−１、６１９±２ｃｍ−１、６２９±２ｃｍ−１、６７６±２ｃｍ−１、７１３±２ｃｍ−１、７８６±２ｃｍ−１、８５４±２ｃｍ−１、８７０±２ｃｍ−１、８８９±２ｃｍ−１、９５２±２ｃｍ−１、９８３±２ｃｍ−１、９９３±２ｃｍ−１、１０１９±２ｃｍ−１、１０４７±２ｃｍ−１、１０７６±２ｃｍ−１、１１０７±２ｃｍ−１、１１１７±２ｃｍ−１、１１３３±２ｃｍ−１、１１４２±２ｃｍ−１、１１６６±２ｃｍ−１、１２６７±２ｃｍ−１、１３５３±２ｃｍ−１、１４９４±２ｃｍ−１、１６３０±２ｃｍ−１および３０３１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３０６】
本発明の別の態様は、上に記載されている通りの結晶性形態Ｅを生成するためのプロセスに関し、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０３０７】
該溶液または懸濁液は、好ましくは１，４−ジオキサンを含む。好ましくは、溶液または懸濁液は、１，４−ジオキサンを、溶液または懸濁液に含有されている溶媒の合計容量に基づいて少なくとも５Ｖｏｌ．−％、より好ましくは少なくとも３０Ｖｏｌ．−％、さらに好ましくは少なくとも５０Ｖｏｌ．−％、なおより好ましくは少なくとも８０Ｖｏｌ．−％、最も好ましくは少なくとも９０Ｖｏｌ．−％、および特に少なくとも９５Ｖｏｌ．−％の量で含む。特に、溶液または懸濁液は、唯一の溶媒として１，４−ジオキサンを含有する。
【０３０８】
ステップ（ａ−１）は、塩化水素の添加によって実施することができる。
【０３０９】
好ましい実施形態において、塩化水素は、塩化水素ガスの形態において添加される。
【０３１０】
別の好ましい実施形態において、塩化水素は、反応の手段によって、例えばトリメチルシリルクロリドを水溶液に添加することによって、その場で生成される。
【０３１１】
また別の好ましい実施形態において、塩化水素は溶液の形態である。好ましくは、該溶液は、有機溶媒中の塩化水素の溶液であり、殊に好ましいのは、１，４−ジオキサンである。
【０３１２】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で塩化水素を含有する。
【０３１３】
好ましくは、塩化水素は、モル過剰の遊離塩基の溶液または懸濁液に添加される。
【０３１４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０３１５】
好ましくは、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は次いで、好ましくは最大でも１日、好ましくは最大でも４時間、より好ましくは最大でも６０分、さらに好ましくは最大でも３０分、なおより好ましくは最大でも２０分、および最も好ましくは最大でも１５分、および特に最大でも１０分の期間の間撹拌される。
【０３１６】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３１７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３１８】
好ましくは、ステップ（ｃ−１）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０３１９】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｅに関する。
【０３２０】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｆに関する。
【０３２１】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｆは、１１．５±０．２（２Θ）、１４．５±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２７．３±０．２（２Θ）および２９．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１９．３±０．２（２Θ）および２９．１±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、１９．３±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０３２２】
一部の好ましい実施形態において、結晶性形態Ｆは、１４．５±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２７．３±０．２（２Θ）、２９．１±０．２（２Θ）および任意選択により１１．５±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０３２３】
本発明による結晶性形態Ｆは、追加として、２１．２±０．２（２Θ）、２２．０±０．２（２Θ）、２７．５±０．２（２Θ）、３０．３±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０３２４】
さらに、本発明による結晶性形態Ｆは、１１．５±０．２（２Θ）、１４．５±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２７．３±０．２（２Θ）および２９．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により２１．２±０．２（２Θ）、２２．０±０．２（２Θ）、２７．５±０．２（２Θ）、３０．３±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１６．１±０．２（２Θ）、１６．６±０．２（２Θ）、１９．９±０．２（２Θ）、２０．５±０．２（２Θ）、２３．２±０．２（２Θ）、２６．１±０．２（２Θ）、２６．５±０．２（２Θ）および３０．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０３２５】
本発明による結晶性形態Ｆは、１１．５±０．２（２Θ）、１４．５±０．２（２Θ）、１８．５±０．２（２Θ）、１９．３±０．２（２Θ）、２７．３±０．２（２Θ）および２９．１±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により２１．２±０．２（２Θ）、２２．０±０．２（２Θ）、２７．５±０．２（２Θ）、３０．３±０．２（２Θ）および３１．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１６．１±０．２（２Θ）、１６．６±０．２（２Θ）、１９．９±０．２（２Θ）、２０．５±０．２（２Θ）、２３．２±０．２（２Θ）、２６．１±０．２（２Θ）、２６．５±０．２（２Θ）および３０．７±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、９．９±０．２（２Θ）、１０．５±０．２（２Θ）、１７．４±０．２（２Θ）、２４．５±０．２（２Θ）、２８．２±０．２（２Θ）、３２．０±０．２（２Θ）、３３．０±０．２（２Θ）および３４．６±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０３２６】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０３２７】
本発明による結晶性形態Ｆはさらに、それが、１６０±２ｃｍ−１、１２９５±２ｃｍ−１、１５７３±２ｃｍ−１、１５８５±２ｃｍ−１、２９７９±２ｃｍ−１および３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３２８】
本発明による結晶性形態Ｆはさらに、それが、１６０±２ｃｍ−１、１２９５±２ｃｍ−１、１５７３±２ｃｍ−１、１５８５±２ｃｍ−１、２９７９±２ｃｍ−１および３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または１７４±２ｃｍ−１、２０６±２ｃｍ−１、９１７±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１および２９５４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンド；および／または２５４±２ｃｍ−１、５９８±２ｃｍ−１、６８３±２ｃｍ−１、１０３０±２ｃｍ−１、１１１０±２ｃｍ−１、１２１７±２ｃｍ−１、１４３４±２ｃｍ−１、１４５８±２ｃｍ−１、１４６８±２ｃｍ−１、２８９５±２ｃｍ−１、２９４２±２ｃｍ−１および３０２９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３２９】
本発明による結晶性形態Ｆはさらに、２７３±２ｃｍ−１、３６７±２ｃｍ−１、３９０±２ｃｍ−１、４３６±２ｃｍ−１、４８８±２ｃｍ−１、５１５±２ｃｍ−１、５３８±２ｃｍ−１、５６８±２ｃｍ−１、６２０±２ｃｍ−１、７０７±２ｃｍ−１、７６９±２ｃｍ−１、７８６±２ｃｍ−１、８２９±２ｃｍ−１、８８８±２ｃｍ−１、９８０±２ｃｍ−１、１０４７±２ｃｍ−１、１１３２±２ｃｍ−１、１１７０±２ｃｍ−１、１２０１±２ｃｍ−１、１２６４±２ｃｍ−１、１３６８±２ｃｍ−１、１４８６±２ｃｍ−１、１６２９±２ｃｍ−１および２８４０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３３０】
本発明の別の態様は、上に記載されている通りの結晶性形態Ｆを生成するためのプロセスに関し、
（ａ−１）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩を、遊離塩基の溶液または懸濁液から沈殿させるステップ
を含む。
【０３３１】
好ましくは、該溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化炭化水素；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０３３２】
好ましくは、該溶媒は水を含有しない。
【０３３３】
ステップ（ａ−１）は、塩化水素の添加によって実施することができる。
【０３３４】
好ましい実施形態において、塩化水素は、塩化水素ガスの形態において添加される。
【０３３５】
別の好ましい実施形態において、塩化水素は、反応の手段によって、例えばトリメチルシリルクロリドを水溶液に添加することによって、その場で生成される。
【０３３６】
また別の好ましい実施形態において、塩化水素は溶液の形態である。
【０３３７】
好ましくは、該溶液は、有機溶媒中の塩化水素の溶液であり、殊に好ましいのは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコールである。
【０３３８】
好ましくは、該溶液は、０．０１ｍｏｌ／Ｌから１５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．０２ｍｏｌ／Ｌから１２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、なおより好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌから７．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌから１０ｍｏｌ／Ｌの範囲内、および特に０．３ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度で塩化水素を含有する。
【０３３９】
好ましくは、塩化水素は、遊離塩基の溶液または懸濁液にモル過剰で添加される。
【０３４０】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０３４１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、さらに好ましくは少なくとも５分、なおより好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも２０分、および特に少なくとも３０分の期間の間撹拌される。
【０３４２】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ａ−１）で得られる懸濁液は、最大でも１日、好ましくは最大でも１２時間、より好ましくは最大でも６時間、さらに好ましくは最大でも２時間、なおより好ましくは最大でも６０分、および最も好ましくは最大でも４５分、および特に最大でも３０分の期間の間撹拌される。
【０３４３】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−１）  ステップ（ａ−１）で得られる固体を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３４４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−１）  ステップ（ｂ−１）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３４５】
好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０３４６】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０３４７】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｃ−１）は、０℃から６０℃、好ましくは１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の温度範囲で行われる。
【０３４８】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０３４９】
好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０３５０】
殊に好ましい実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールとの間の比は、１０：１から１：１０の範囲内、より好ましくは７：１から１：５の範囲内、さらに好ましくは６：１から１：３の範囲内、なおより好ましくは５：１から１：１の範囲内、最も好ましくは４：１から２：１の範囲内、および特に３．５：１から２．５：１の範囲内（体積／体積）である。
【０３５１】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、より好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０３５２】
好ましい実施形態において、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｂ−２）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液の溶媒を蒸発させるステップ
を含む。
【０３５３】
溶媒を蒸発させるための適当な方法は当業者に知られている。好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は、空気中、空気流中、または不活性ガス流中、特にアルゴンもしくは窒素流中で蒸発させる。しかしながら、真空下で、例えばロータリーエバポレーターの手段によって溶媒を蒸発させることも可能である。
【０３５４】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、溶媒は室温で蒸発させる。
【０３５５】
別の好ましい実施形態において、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を沈殿させるステップ
を含む。
【０３５６】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０３５７】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。前記媒体は、好ましくは、酢酸エチル、ｎ−酢酸プロピル、ｉｓｏ−酢酸プロピル、ｎ−酢酸ブチルおよびｉｓｏ−酢酸ブチルなどのエステル；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリル；ピリジン、酢酸および水からなる群から選択される。
【０３５８】
殊に好ましいのは、ｉｓｏ−酢酸ブチルおよびジエチルエーテルである。
【０３５９】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、それの添加で、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０３６０】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０３６１】
溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、沈殿剤、好ましくは沈殿剤の合計量を添加した直後に開始するか、または別法として２秒から１２０分遅延して開始するかのいずれかである。好ましくは、溶解した構成成分の沈殿は、最大でも６０分、より好ましくは最大でも３０分、さらに好ましくは最大でも２０分、なおより好ましくは最大でも１０分、最も好ましくは最大でも５分、および特に最大でも３分の期間内で開始する。
【０３６２】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【０３６３】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）で得られる懸濁液は、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、より好ましくは少なくとも３分、および最も好ましくは少なくとも５分の期間の間撹拌される。
【０３６４】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３６５】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３６６】
好ましい実施形態において、ステップ（ｄ−２’）は、空気下またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０３６７】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、真空下で、より好ましくは０ｍｂａｒから９００ｍｂａｒの真空で、いっそう好ましくは１ｍｂａｒから５００ｍｂａｒの真空で、および特に１０ｍｂａｒから２００ｍｂａｒの真空で行われる。
【０３６８】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｆに関する。
【０３６９】
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｇに関する。
【０３７０】
好ましくは、本発明による結晶性形態Ｇは、２１．４±０．２（２Θ）、２４．５±０．２（２Θ）、２５．２±０．２（２Θ）、２６．８±０．２（２Θ）、３０．５±０．２（２Θ）、３１．８±０．２（２Θ）および３３．０±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、２１．４±０．２（２Θ）および２６．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。一部の好ましい実施形態において、結晶性形態は、２６．８±０．２（２Θ）でのＸ線回折ピークを含む。
【０３７１】
本発明による結晶性形態Ｇは、追加として、１３．３±０．２（２Θ）、１４．２±０．２（２Θ）、２１．８±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）および３１．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
【０３７２】
さらに、本発明による結晶性形態Ｇは、２１．４±０．２（２Θ）、２４．５±０．２（２Θ）、２５．２±０．２（２Θ）、２６．８±０．２（２Θ）、３０．５±０．２（２Θ）、３１．８±０．２（２Θ）および３３．０±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに任意選択により１３．３±０．２（２Θ）、１４．２±０．２（２Θ）、２１．８±０．２（２Θ）、２８．６±０．２（２Θ）、３０．０±０．２（２Θ）および３１．３±０．２（２Θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークだけでなく、それが追加として、１８．６±０．２（２Θ）、２６．２±０．２（２Θ）、２７．４±０．２（２Θ）、３４．２±０．２（２Θ）および３４．８±０．２（２Θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とすることができる。
【０３７３】
全ての２Θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線ディフラクトグラムを指す。
【０３７４】
本発明による結晶性形態Ｇはさらに、それが、２７４±２ｃｍ−１、６４２±２ｃｍ−１、１０２８±２ｃｍ−１、３０５３±２ｃｍ−１および３０７７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３７５】
本発明による結晶性形態Ｇはさらに、それが、２００±２ｃｍ−１、２９３±２ｃｍ−１、４４５±２ｃｍ−１、５６０±２ｃｍ−１、６２３±２ｃｍ−１、６５４±２ｃｍ−１、７００±２ｃｍ−１、７７４±２ｃｍ−１、８３５±２ｃｍ−１、８４６±２ｃｍ−１、８９４±２ｃｍ−１、９８６±２ｃｍ−１、１００５±２ｃｍ−１、１０７０±２ｃｍ−１、１１４６±２ｃｍ−１、１１９３±２ｃｍ−１、１２４２±２ｃｍ−１、１３０４±２ｃｍ−１、１３６１±２ｃｍ−１、１４２２±２ｃｍ−１、１４４６±２ｃｍ−１、１５１２±２ｃｍ−１、１５８２±２ｃｍ−１、１６３６±２ｃｍ−１、２９８６±２ｃｍ−１、３００６±２ｃｍ−１、３０１９±２ｃｍ−１、３０８９±２ｃｍ−１および３１６４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つもしくは複数のラマンバンドを有することを特徴とすることができる。
【０３７６】
本発明の別の態様は、上に記載されている通りの結晶性形態Ｇを生成するためのプロセスに関し、
（ａ−２）  （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を溶媒中に溶解させるステップ
を含む。
【０３７７】
好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０３７８】
殊に好ましい実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールとの間の比は、１０：１から１：１０の範囲内、より好ましくは７：１から１：５の範囲内、さらに好ましくは６：１から１：３の範囲内、なおより好ましくは５：１から１：１の範囲内、最も好ましくは４：１から２：１の範囲内、および特に３．５：１から２．５：１の範囲内（体積／体積）である。
【０３７９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ａ−２）は、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で、より好ましくは８０℃より高くない温度、より好ましくは６０℃より高くない温度、いっそう好ましくは４０℃より高くない温度で、および特に２０〜４０℃の温度範囲で実施される。
【０３８０】
好ましくは、該プロセスは、さらに、
（ｂ−２’）  ステップ（ａ−２）で得られる溶液から、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩を沈殿させるステップ
を含む。
【０３８１】
沈殿の適当な方法は当業者に知られている。本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２’）は、ステップ（ａ−２）で得られる溶液の体積を低減することによって、および／または好ましくは最大でも１５℃、より好ましくは最大でも１０℃、いっそう好ましくは最大でも４〜８℃の温度に溶液を冷却することによって、および／またはステップ（ａ−２）による温度より低い、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、いっそう好ましくは少なくとも６０℃の温度に溶液を冷却することによって実施することができる。
【０３８２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない（「逆溶媒」）媒体をステップ（ａ−２）で得られる溶液に添加することによって実施される。
【０３８３】
好ましくは、前記媒体はピリジンである。
【０３８４】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体、沈殿剤または逆溶媒の量は、好ましくは、最大２日まで、好ましくは最大１日までの期間内に、溶解した構成成分の沈殿が開始するような方式で選択される。
【０３８５】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩が極わずかしか可溶でない媒体の合計量は、いくつかの分量、好ましくは２つまたは３つの分量に分割することもできる。この実施形態において、溶解した構成成分の沈殿は、好ましくは、最後の分量を添加した後で開始する。
【０３８６】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｂ−２）またはそれぞれステップ（ｂ−２’）の後、全ての他のステップは、４０から０℃の間、好ましくは３５から５℃の間、より好ましくは２５から１５℃の間の温度で実施される。
【０３８７】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｃ−２’）  ステップ（ｂ−２’）で得られる沈殿物を分離、好ましくは濾別するステップ
を含む。
【０３８８】
好ましくは、本発明によるプロセスは、さらに、
（ｄ−２’）  ステップ（ｃ−２’）で得られる固体を乾燥させるステップ
を含む。
【０３８９】
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、ステップ（ｄ−２’）は、空気下、またはアルゴンもしくは窒素流などの不活性ガス流下で行われる。
【０３９０】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている通りのプロセスによって得られる結晶性形態Ｇに関する。
【０３９１】
一部の実施形態において、本発明の固体形態は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを、塩酸塩の形態において、高い収率および純度で得るのを可能にする。これらの形態はさらに、それらが、利点を提供し得る基本的に異なる特性を有することにおいて区別される。
【０３９２】
一部の実施形態において、本発明の固体形態は、取扱いがより簡便であることを特徴とし、活性成分をより正確に（または精密にさえ）計量することを可能にする。
【０３９３】
一部の実施形態において、驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩は、４つの無溶媒和物形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、ＤおよびＦ）、水和物（結晶性形態Ｃ）、ならびに有機溶媒を用いる２つの異なる溶媒和物（結晶性形態ＥおよびＧ）を形成できることが見出された。
【０３９４】
一部の実施形態において、驚くべきことに、結晶性形態Ａ、ＤおよびＥまたはそれらの混合物は、短い平衡化時間を用いる結晶化技法によって得られることが見出された。一部の実施形態において、驚くべきことに、結晶性形態Ａは、これらの高速結晶化技法によって得られる最も優性な形態を表すことが見出された。
【０３９５】
一部の実施形態において、結晶性形態Ａは吸湿性でないことが見出された。一部の実施形態において、結晶性形態Ａは、乾燥させることによって、結晶性形態Ｃから得ることができることが見出された。
【０３９６】
一部の実施形態において、結晶性形態Ｂは、懸濁平衡化など、より緩徐な結晶化技法によって得られることが見出された。一部の実施形態において、驚くべきことに、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦは、これらのより緩徐な結晶化技法によって結晶性形態Ｂに変換することができることが見出された。一部の実施形態において、結晶性形態Ｂは、室温で熱力学的に最も安定な形態を表すことが見出された。
【０３９７】
結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの混合物、好ましくはこれらの結晶性形態の２種または３種の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【０３９８】
例えば、結晶性形態ＡおよびＣの混合物は、結晶性形態Ｃから水和物水の部分的損失によって得ることができるか、または結晶性形態ＡおよびＢの混合物は、結晶性形態Ａを含有する懸濁液から部分的懸濁平衡化によって得ることができる。
【０３９９】
好ましい実施形態において、本発明による結晶性形態は、引き続いて、非晶質形態に変換される。
【０４００】
別の態様において、本発明は、疼痛の処置において使用するための、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／もしくは非晶質形態に関する。
【０４０１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態を、それを必要とする患者（例えば、疼痛障害と診断された患者）に投与することを含む、疼痛を処置する方法に関する。
【０４０２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態を含む医薬組成物を、それを必要とする患者（例えば、疼痛障害と診断された患者）に投与することを含む、疼痛を処置する方法に関する。
【０４０３】
疼痛という用語には、本明細書で使用される場合、好ましくは、これらに限定されないが炎症性、術後、神経因性、糖尿病神経因性、急性、慢性、内臓性、片頭痛性および癌の疼痛からなる群から選択される疼痛が含まれる。
【０４０４】
一部の好ましい実施形態において、本発明による固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態は、急性、内蔵性、神経因性または慢性の疼痛の処置における使用のためである（ＷＯ２００８／０４０４８１（特許文献１）を参照されたい）。
【０４０５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態、ならびに下に記載されているものなど任意選択により１種または複数の適当な添加剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【０４０６】
一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約４０重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約２０重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約１０重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約５重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．００１重量％から約１重量％の間で含む。一部の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の１種または複数を約０．０１重量％から約１重量％の間で含む。
【０４０７】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの塩酸塩の含有量を決定するための適当な方法は当業者に知られており、例えばＸＲＰＤ、元素分析、ラマン分光法、赤外分光法、クロマトグラフィー法、ＮＭＲ分光法、熱分析、電気泳動法、原子吸光分光学、エネルギー分散Ｘ線分光法が挙げられ、熱的方法は、とりわけ、例えばＤＳＣ、ＴＧＡ、温度変調ＤＳＣ、高速ＤＳＣ、融点、ホットステージＸＲＰＤ、ホットステージ顕微鏡法、溶液の加熱、マイクロ熱分析、熱量測定法、マイクロ熱量測定法を含む。
【０４０８】
好ましくは、前記医薬組成物は、疼痛を処置するために使用することができる。
【０４０９】
また別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態を含む医薬品に関する。好ましい実施形態において、医薬品は固体薬物形態である。医薬品は、好ましくは、経口投与用に製造される。しかしながら、例えば頬側、舌下、経粘膜、直腸、腔内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内および皮下の適用のための他の投与形態も可能である。
【０４１０】
立体配置に依存して、医薬品（剤形）は、好ましくは、適当な添加剤および／またはアジュバントを含有する。本発明の意味における適当な添加剤および／またはアジュバントは、ガレヌス処方物の形成で当業者に知られている全ての物質である。これらのアジュバントの選択およびその上使用されるべき定量は、投薬がどのように行われるべきか、即ち経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側または局所の投与に依存する。
【０４１１】
一部の好ましい実施形態において、剤形は、本明細書に記載されている結晶性形態の１種または複数を４０±３５μｇ、より好ましくは４０±３０μｇ、さらに好ましくは４０±２５μｇ、なおより好ましくは４０±２０μｇ、いっそう好ましくは４０±１５μｇ、最も好ましくは４０±１０μｇ、および特に４０±５μｇ含む。一部の他の好ましい実施形態において、剤形は、本明細書に記載されている結晶性形態の１種または複数を４００±３７５μｇまたは４００±３５０μｇ、より好ましくは４００±３００μｇ、さらに好ましくは４００±２５０μｇ、なおより好ましくは４００±２００μｇ、いっそう好ましくは４００±１５０μｇ、最も好ましくは４０±１００μｇ、および特に４００±５０μｇ含む。
【０４１２】
経口投与に適当な調製物は、錠剤、チュアブル錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、液体剤またはシロップ剤の形態におけるものであり、非経口投与、局所投与および吸入投与に適当なものは、溶液剤、懸濁液剤、簡便に再構成される乾燥製剤、およびスプレー剤である。さらに可能なのは、直腸投与用坐剤である。溶解させた形態におけるデポー剤、パッチ剤または硬膏剤の適用は、場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加とともに、適当な経皮形態の適用例である。
【０４１３】
経口形態のためのアジュバントおよび添加剤の適用例は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、離型剤、場合により溶媒、香味剤、糖、特に担体、希釈剤、着色剤、抗酸化剤などである。
【０４１４】
ワックスまたは脂肪酸エステルは、とりわけ、坐剤のために使用することができ、担体物質、保存剤、懸濁補助剤などは、非経口の適用形態のために使用することができる。
【０４１５】
アジュバントは、例えば、水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、ショ糖、デキストロース、糖蜜、デンプン、修飾デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロース、酢酸セルロース、セラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然および合成ゴム、アカシアガム、アルギネート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸カリウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイトであってよい。
【０４１６】
これらの医薬品および医薬組成物の生成は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）、特にパート８、７６章から９３章（非特許文献２）に記載されている通り、医薬技術の技術分野においてよく知られている手段、装置、方法およびプロセスを使用して行われる。
【０４１７】
したがって、例えば錠剤などの固体処方物に関して、薬物の活性物質は、医薬担体物質、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、または薬学的に許容されるゴムなどの従来の錠剤構成物、および例えば均質分散液中に活性物質を含有する固体組成物を形成するために水などの医薬希釈剤を用いて顆粒化することができる。均質分散は本発明において、活性物質が組成物の全体にわたって均一に分散されるように、錠剤、カプセル、ロゼンジなどの同一に有効な標準的剤形に容易に分割できることを意味すると理解される。固体組成物は次いで標準的剤形に分割される。錠剤またはピルは、コーティングされるか、またはそうでなければ化合されて緩徐放出剤形を調製することもできる。適当なコーティング剤としては、ポリマー酸、ならびにポリマー酸と例えばセラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０４１８】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態は、即時放出形態で存在する。
【０４１９】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態は、少なくとも部分的に制御放出形態で存在する。特に、該活性成分は、経口的に、直腸的にまたは経皮的に適用することができる調製物から緩徐に放出することができる。
【０４２０】
該医薬品は、好ましくは、１日１回、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回の投与用に製造することができ、１日１回または１日２回の投与（ｂｉｄ）が好ましい。
【０４２１】
制御放出という用語は、本明細書で使用される場合、遅延放出、持続放出、緩徐放出および拡張放出など即時放出以外の放出の任意の型を指す。これらの用語は、こうした型の放出を得るための手段、装置、方法およびプロセスであるとして、当業者によく知られている。
【０４２２】
本発明の別の実施形態において、
・医薬品は、経口投与用に製造される、ならびに／または
・医薬品は、固体薬物形態ならびに／または圧縮および／もしくはフィルムコートされた薬物形態である、ならびに／または
・医薬品は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／もしくは非晶質形態を、マトリックスから緩徐に放出する、ならびに／または
・医薬品は、該固体形態、特に結晶性形態および／もしくは非晶質形態を、医薬品の合計重量に基づいて０．００１重量％から９９．９９９重量％、より好ましい０．１重量％から９９．９重量％、またより好ましい１．０重量％から９９．０重量％、またさらに好ましい２．５重量％から８０重量％、最も好ましい５．０重量％から５０重量％、および特に７．５重量％から４０重量％の定量で含有する、ならびに／または
・医薬品は、薬学的に適合性のある担体および／もしくは薬学的に適合性のあるアジュバントを含有する、および／または
・医薬品は、２５ｍｇから２０００ｍｇ、より好ましい５０ｍｇから１８００ｍｇ、またより好ましい６０ｍｇから１６００ｍｇ、より好ましい７０ｍｇから１４００ｍｇ、最も好ましい８０ｍｇから１２００ｍｇ、および特に１００ｍｇから１０００ｍｇの範囲の合計質量を有する、ならびに／または
・医薬品は、錠剤、カプセル剤、ペレット剤および顆粒を含む群から選択される。
【０４２３】
該医薬品は、単純な錠剤として、およびコーティング錠剤として（例えば、フィルムコート錠剤またはロゼンジ剤として）提供することができる。錠剤は通常円形および両凸であるが、長円形形態も可能である。サッシェまたはカプセルに含有されるか、または圧縮されて崩壊性錠剤を形成する顆粒、球体、ペレットまたはマイクロカプセルも可能である。
【０４２４】
その態様のなお別の１つにおいて、本発明は、医薬品を生成するための、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の使用に関する。好ましくは、前記医薬品は疼痛の処置に適当である。
【０４２５】
その態様のまた別の１つにおいて、本発明は、疼痛の処置のための、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の使用に関する。
【０４２６】
さらに、本発明は、本明細書に記載されている通りの固体形態、特に結晶性形態および／または非晶質形態の有効量を患者に投与することを含む、患者における、好ましくは哺乳動物における疼痛を処置するための方法に関する。
【０４２７】
例
以下の例は、本発明をより詳細に説明する働きをするが、拘束と解釈されるべきではない。
【０４２８】
以下の略語は例において使用される。
ｉＢｕＯＡｃ        ｉｓｏ−酢酸ブチル
１ＢｕＯＨ          ｎ−ブタノール（１−ブタノール）
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｈ                  時間
ＩＰＥ              ジイソプロピルエーテル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭＥＫ              ２−ブタノン
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＮＭＰ              Ｎ−メチル−２−ピロリドン
１ＰｒＯＨ          ｎ−プロパノール（１−プロパノール）
２ＰｒＯＨ          ｉｓｏ−プロパノール（２−プロパノール）
ＲＴ                室温、好ましくは２０〜２５℃
ｓｅｃ              秒
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＮＭＲ              核磁気共鳴分光法
ＰＸＲＤ            粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤ            Ｘ線粉末回折
ＳＣＸＲＤ          単結晶Ｘ線回折
ＦＴラマン          フーリエ変換ラマン分光法
ＴＧ−ＦＴＩＲ      フーリエ変換赤外分光法とカップリングされた熱重量分析
ＤＳＣ              示差走査熱量測定
ＤＶＳ              動的蒸気収着
【０４２９】
別段に指定されていない限り、溶媒混合物は常に体積／体積である。
【０４３０】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの合成
（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（２．４７ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのジクロロメタンを、フラスコに０℃で投入した。３ｍＬのジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加した。反応混合物は、色がすみれ色に変化し、温度が１０℃に上昇した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２０ｍｉｎの間撹拌した。その間に固体が沈殿した。氷浴を除去し、反応混合物を３時間から３．５時間の間室温で撹拌した。引き続いてＮａＯＨ（１Ｎ）５０ｍＬを添加し、反応混合物をさらに１０ｍｉｎ撹拌した。色が黄色に変化し、固体が沈殿した。沈殿を完了させるために、反応混合物（２種の液相）をさらに２０ｍｉｎの間撹拌しながら氷浴中で冷却した。最終的に、固体を濾別した。結果として得られた固体（４．２ｇ）を引き続き、８００ｍＬの２−プロパノール中で再結晶化させた。
収量：３．５ｇ。
【０４３１】
収量を増強するため、液体（水およびジクロロメタン）濾液を分離した。水溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合体し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、引き続いて溶媒をストリッピング除去して乾燥させた。結果として得られた固体（１．７ｇ）を引き続いて還流下にて８００ｍＬの２−プロパノール中で再結晶化させた。
【０４３２】
Ａ）結晶性形態Ａの合成
３０３ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを５０ｍＬのアセトンおよび２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。塩酸（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ）１．６ｍＬを添加した。短時間撹拌した後、塩が析出した。結果として得られた懸濁液を１日間ＲＴで撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、空気中で乾燥させた。結晶性形態Ａの結晶性固体が得られ、ＮＭＲ、ＰＸＲＤ、ＦＴラマン、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、元素分析およびＤＶＳによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０４３３】
Ｂ）結晶性形態Ｂの合成
３．０７ｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを５２０ｍＬのアセトン／ＴＨＦ  ２５：１（ｖ／ｖ）中に懸濁した。少量の固体だけが残った。塩酸１８ｍＬ（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ）をゆっくり添加し、さらなる沈殿物の形成が観察された。懸濁液を５日間ＲＴで撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、１．５ｈの間真空下で乾燥させた。結晶性形態Ｂの結晶性固体（２．３５ｇ、７０％）が得られ、ＮＭＲ、ＰＸＲＤ、ＦＴラマン、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、元素分析およびＤＶＳによって特徴付けた（「分析」の欄を参照されたい）。
【０４３４】
化合物の純度をＨＰＬＣによって決定し、＞９９．９％であることが分かった。遊離塩基のＨＰＬＣスペクトル中に典型的に存在する不純物ピークは、この試料において検出限界未満であることが分かった。そのため、遊離塩基を塩酸付加塩に変換することおよび結果として得られた塩酸塩を続いて結晶化することは、明らかに該化合物を精製する。
【０４３５】
例１
酸ベースの反応実験
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基の形態）を、異なる溶媒中にＲＴで溶解または懸濁した。混濁溶液が得られた場合には、該溶液を濾過した。次いで塩酸を溶液に添加した。結果として得られた懸濁液をＲＴで異なる時間の間撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、異なる条件下で（真空、窒素流、または異なる相対的湿度で）乾燥させ、ＰＸＲＤおよび／またはＦＴラマンによって特徴付けた。
【０４３６】
詳述の実験条件および結果を本明細書の下記表に要約する。得られた形態の特徴詳細については、「分析」欄を参照されたい。
【０４３７】
【表１】
0006276702.tif 000003
【０４３８】
長い懸濁液平衡時間を用いる実験では主に形態Ｂが得られ、一方形態Ａ、ＤおよびＥは、短い平衡時間を用いる実験で発見されたことが上記表から明らかとなる。形態Ｃはおそらく水和物であり、実質量の水を含有する実験でのみ発見された。それは乾燥で結晶性形態Ａに変換する。非晶質形態は観察されなかった。
【０４３９】
例２
高速沈殿実験
３つのストック溶液を以下の通りに調製した。
ストック溶液ａ：１１０ｍｇの結晶性形態Ｂを４０ｍＬのＮＭＰ中に懸濁した。懸濁液を２時間の間撹拌した。残留している少量の沈殿物を濾過によって除去した。
ストック溶液ｂ：２５４ｍｇの結晶性形態Ｂを４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３：１（ｖ／ｖ）中に懸濁した。懸濁液を１日間撹拌した。残留している少量の沈殿物を濾過によって除去した。
ストック溶液ｃ：２４６ｍｇの結晶性形態Ｂを４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３：１（ｖ／ｖ）中に懸濁した。懸濁液を３日間撹拌した。残留している少量の沈殿物を濾過によって除去した。
【０４４０】
各沈殿実験において、ストック溶液１０ｍＬを逆溶媒１０ｍＬに迅速に添加した。一部の場合において、逆溶媒の別の一分量（２０ｍＬ）を引き続いて添加した。結果として得られた懸濁液をＲＴで暫くの間撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、乾燥させ（空気または窒素流）、ＰＸＲＤおよび／またはＦＴラマンによって特徴付けた。
【０４４１】
詳述の実験条件および結果を本明細書の下記表に要約する。得られた形態の特徴詳細については、「分析」欄を参照されたい。
【０４４２】
【表２】
0006276702.tif 000004
【０４４３】
高速沈殿技法の手段によって、主に形態Ａ、Ｄ、ＦおよびＧが得られたことが上記の表から明らかとなる。一部の試料において、少量の形態ＢがＡまたはＦとの混合物中で発見された。非晶質形態は観察されなかった。
【０４４４】
例３
懸濁平衡化実験
以下の実験は、（熱力学的に）より安定な多形体を同定するように設計した。各懸濁平衡化実験において、出発材料を溶媒中に懸濁し、数日間撹拌した。結果として得られた固体を濾別し、乾燥させ（真空下または空気）、ＰＸＲＤおよび／またはＦＴラマンによって特徴付けた。詳述の実験条件および結果を本明細書の下記表に要約する。得られた形態の特徴詳細については、「分析」欄を参照されたい。
【０４４５】
【表３】
0006276702.tif 000005
【０４４６】
１つを除いて、常に結晶性形態Ｂが得られたことが上記表から明らかとなる。結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦの混合物さえ結晶性形態Ｂに変換し、結晶性形態ＢがＲＴで最も安定な無溶媒和物形態であることを指摘している。水中の結晶性形態Ａの懸濁液だけが７日内に別の形態に変換しなかった。これはおそらく水中の結晶性形態Ａの可溶性が非常に低い（１．２１ｍｇ／Ｌ）からであり、即ち平衡時間が非常に長いからである。
【０４４７】
例４
蒸気拡散実験
これらの実験は、ＳＣＸＲＤに適当な形態の単結晶を成長させるように設計した。各実験において、結晶性形態Ｂの不飽和溶液を調製し、逆溶媒を含有する雰囲気に曝露した。拡散プロセスは可溶性を低下し、後続の結晶化が生じる。
【０４４８】
２つの異なる温度での２つの溶媒／逆溶媒系を使用した。
【０４４９】
実験４−１）および４−２）のためのストック溶液の調製
１１０ｍｇの結晶性形態Ｂを４０ｍＬのＮＭＰ中に懸濁した。結果として得られた懸濁液を２時間の間ＲＴで撹拌し、残留している少量の固体を濾過によって除去した（０．２０μｍ）。
【０４５０】
実験４−３）および４−４）のためのストック溶液の調製
２９ｍｇの結晶性形態Ｂを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した。結果として得られた懸濁液を２時間の間ＲＴで撹拌し、残留している多量の固体を濾過によって除去した（０．２０μｍ）。
【０４５１】
各蒸気拡散実験において、それぞれのストック溶液１０ｍＬを、異なる温度で（ＲＴまたは４℃）異なる時間の間、逆溶媒を含有する雰囲気に曝露した。結果として得られた固体をＳＣＸＲＤによって分析した。ＳＣＸＲＤデータから、対応するＰＸＲＤパターンを算出し、異なる結晶性形態（他の実験から得られた通り）の測定ＰＸＲＤスペクトルと比較した。
【０４５２】
詳述の実験条件および結果を本明細書の下記表に要約する。得られた形態の特徴詳細については、「分析」欄を参照されたい。
【０４５３】
【表４】
0006276702.tif 000006
【０４５４】
実験４−３）の試料は、結晶性形態Ａに対応する可能性が最もある。試料４−４）の算出ＰＸＲＤパターンは、結晶性形態Ｄの測定ＰＸＲＤパターンに似ている。しかしながら、ＳＣＸＲＤおよびＰＸＲＤの実験は異なる温度で行ったという事実により、この試料が実際に結晶性形態Ｄに対応していると高い確実性を持って言うのは不可能である。
【０４５５】
例５
蒸発実験
４６ｍｇの結晶性形態Ｂを４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させることによって、結晶性形態Ｂの不飽和溶液を調製した。溶媒を真空下にて４５分で蒸発させた。残留固形物を２時間の間真空下で乾燥させた。結晶性形態Ｂが得られた。
【０４５６】
例６
メノウ乳鉢を用いる粉砕からの機械的応力の効果を分析した。
【０４５７】
６−１）結晶性形態Ａの試料をメノウ乳鉢内で１０ｍｉｎの間粉砕した。結果として得られた固体をＰＸＲＤによって特徴付けた。おそらく粉砕した後のより高いかさ密度によりわずかに増加したバックグラウンド信号を除いて、粉砕する前のＰＸＲＤスペクトルと比較して有意な差異は観察されなかった。粉砕した後に追加のピークは観察されず、即ち結晶性形態Ａは、１０分間の粉砕で別の形態へ有意な程度に変換することはない。
【０４５８】
６−２）結晶性形態Ｂの試料をメノウ乳鉢内で１０ｍｉｎの間粉砕した。結果として得られた固体をＰＸＲＤによって特徴付けた。おそらく粉砕した後のより高いかさ密度によりわずかに増加したバックグラウンド信号、およびおそらく粉砕時の結晶子サイズの低減によるピークのわずかな広域化を除いて、粉砕する前のＰＸＲＤスペクトルと比較して有意な差異は観察されなかった。粉砕した後に追加のピークは観察されず、即ち結晶性形態Ｂは、１０分間の粉砕で別の形態へ有意な程度に変換することはない。
【０４５９】
分析−ＮＭＲ
結晶性形態Ａ、ＢおよびＣの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の構造に適合した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、遊離塩基のスペクトルと比較したピークシフトを示し、塩形成も指摘している。
【０４６０】
分析−元素分析
形態Ａ
元素組成分析の結果を表５に示す。それは塩形成を確証している。
【０４６１】
【表５】
0006276702.tif 000007
【０４６２】
形態Ｂ
元素組成分析の結果を表６に示す。それは塩形成を確証している。
【０４６３】
【表６】
0006276702.tif 000008
【０４６４】
形態Ｃ
元素組成分析を例１−４の試料で、即ち主にＣおよび他に何かを含有する混合物上で行った。元素組成分析の結果を表７に示す。それは推定化学量論に応じていない。しかしながら、試料は実験中に重量を損失し、即ち元素分析のための正確な重み付けは不可能だった。
【０４６５】
【表７】
0006276702.tif 000009
【０４６６】
分析−ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
ＸＲＰＤ分析を透過幾何配置でＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ＰＷ  ３０４０Ｘ線粉末回折器を用いて実施し、単色ＣｕＫα線をゲルマニウム単結晶の手段によって使用した。ｄ距離を２θ値から算出し、１．５４０６０Åの波長を基礎とした。ｄ値分析をソフトウェアＥＶＡバージョン１０，０，０，０で行った。ＣｕＫα２を該ソフトウェアによって除去し、最大３５°２θまでの線だけをリストした。一般に、２θ値は２θにおいて±０．２°の誤差速度を有する。ｄ距離値における実験エラーはそのため、ピークの位置に依存性である。ｄ距離値はブラッグの法則を使用して２θ値から算出することができる。
【０４６７】
平面を得るためのわずかな圧力を適用する以外任意の特殊処理をすることなく、試料を測定した。周囲空気雰囲気を使用した。装置の汚染を回避するため、試料をカプトン箔で密封した。
【０４６８】
結晶性形態Ａ
図１ａは、結晶性形態ＡのＰＸＲＤパターンを示している。表８は、結晶性形態Ａに関するピークリストを示している。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０４６９】
【表８】
0006276702.tif 000010
【０４７０】
結晶性形態Ｂ
図１ｂは、結晶性形態ＢのＰＸＲＤパターンを示している。表９は、結晶性形態Ｂに関するピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０４７１】
【表９】
0006276702.tif 000011
【０４７２】
結晶性形態Ｃ
図１ｃは、結晶性形態ＣのＰＸＲＤパターンを示している。表１０は、結晶性形態Ｃのピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０４７３】
【表１０】
0006276702.tif 000012
【０４７４】
結晶性形態Ｄ
図１ｄは、結晶性形態ＤのＰＸＲＤパターンを示している。表１１は、結晶性形態Ｄのピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０４７５】
【表１１】
0006276702.tif 000013
【０４７６】
結晶性形態Ｅ
図１ｅは、結晶性形態ＥのＰＸＲＤパターンを示している。表１２は、結晶性形態Ｅのピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０４７７】
【表１２】
0006276702.tif 000014
【０４７８】
結晶性形態Ｆ
図１ｆは、結晶性形態ＦのＰＸＲＤパターンを示している。表１３は、結晶性形態Ｆのピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０４７９】
【表１３】
0006276702.tif 000015
【０４８０】
結晶性形態Ｇ
図１ｇは、結晶性形態ＧのＰＸＲＤパターンを示している。表１４は、結晶性形態Ｇのピークリストを示している。２θ値における不確実性は、２θにおいて±０．２°であり、ｒｅｌ．Ｉは、それぞれのピークの相対強度である。最大相対強度は１００である。
【０４８１】
【表１４】
0006276702.tif 000016
【０４８２】
分析−ＦＴラマン分光法（フーリエ変換ラマン分光法）
ＦＴラマンスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００ラマン分光計（Ｎｄ−ＹＡＧ  １００ｍＷレーザ、励起１０６４ｎｍ、レーザ出力１００ｍＷ、Ｇｅ検出器、６４走査、２５〜３５００ｃｍ−１、分解能２ｃｍ−１）上で記録した。
【０４８３】
図２ａは、結晶性形態Ａのラマンスペクトルを示している。
【０４８４】
図２ｂは、結晶性形態Ｂのラマンスペクトルを示している。
【０４８５】
図２ｃは、結晶性形態Ｃのラマンスペクトルを示している。
【０４８６】
図２ｄは、結晶性形態Ｄのラマンスペクトルを示している。
【０４８７】
図２ｅは、結晶性形態Ｅのラマンスペクトルを示している。
【０４８８】
図２ｆは、結晶性形態Ｆのラマンスペクトルを示している。
【０４８９】
図２ｇは、結晶性形態Ｇのラマンスペクトルを示している。
【０４９０】
ソフトウェアＯＰＵＳ、バージョン３．１、ビルド：３，０，１７（２００１０２１６）を使用し、ラマンピーク表を作成した。ピークの大部分が発見される様式でピークピッキング機能の感度を選択した（典型的に０．５％から３％の間）。偶発的にピークに起因し、明らかにノイズである特色を手動で除去した。ピークを３２００ｃｍ−１から１５０ｃｍ−１の間のスペクトル領域にリストする。強度分類に関して、絶対強度を使用し、最も激しいピークの目盛りを１００％とした。分類は以下の通りである：非常に強い（ｖｓ）：Ｉ＞８０％；強い（ｓ）：８０％≧Ｉ＞６０％；中間（ｍ）：６０％≧Ｉ＞４０％；弱い（ｗ）：４０％≧Ｉ＞２０％；および非常に弱い（ｖｗ）：２０％≧Ｉ。
結晶性形態Ａ
３２０１（ｖｗ）；３０７１（ｍ）；３０４１（ｗ）；３０２０（ｖｗ）；２９８６（ｗ）；２９５８（ｓ）；２９３５（ｗ）；２９０７（ｗ）；２８８２（ｗ）；２８５８（ｖｗ）；２８４７（ｖｗ）；２８１１（ｖｗ）；２５４２（ｖｗ）；１６２５（ｖｗ）；１６００（ｖｗ）；１５８２（ｗ）；１５５４（ｖｓ）；１４７０（ｗ）；１４４１（ｗ）；１３７２（ｗ）；１３５３（ｖｗ）；１３１６（ｗ）；１２９５（ｗ）；１２６８（ｖｗ）；１２３４（ｖｗ）；１２０８（ｖｗ）；１２０１（ｖｗ）；１１７５（ｖｗ）；１１５６（ｗ）；１１２８（ｖｗ）；１１１２（ｖｗ）；１０９５（ｖｗ）；１０６１（ｖｗ）；１０４９（ｖｗ）；１０３４（ｗ）；１００３（ｍ）；９６５（ｖｗ）；９２６（ｗ）；９１４（ｗ）；８８５（ｖｗ）；８６９（ｖｗ）；８４２（ｖｗ）；８２４（ｖｗ）；７８９（ｖｗ）；７１２（ｖｗ）；６９１（ｗ）；６６０（ｖｗ）；６４２（ｖｗ）；６２１（ｖｗ）；５９７（ｖｗ）；５５４（ｖｗ）；５３６（ｖｗ）；５２４（ｖｗ）；５１２（ｖｗ）；４８３（ｖｗ）；４５１（ｖｗ）；４０８（ｖｗ）。
結晶性形態Ｂ
３０６９（ｍ）；３０５４（ｍ）；３０３４（ｗ）；２９９２（ｓ）；２９５８（ｗ）；２９３１（ｗ）；２９２２（ｗ）；２９０６（ｗ）；２８７０（ｗ）；２８４５（ｖｗ）；１６２８（ｖｗ）；１５８３（ｓ）；１５６９（ｖｓ）；１４８１（ｗ）；１４６３（ｗ）；１４３６（ｗ）；１３７４（ｗ）；１３５２（ｖｗ）；１３００（ｓ）；１２６５（ｖｗ）；１２２２（ｖｗ）；１２１６（ｖｗ）；１１９９（ｖｗ）；１１７４（ｖｗ）；１１３６（ｖｗ）；１１２０（ｗ）；１０７３（ｖｗ）；１０４７（ｖｗ）；１０３５（ｖｗ）；１０２８（ｖｗ）；１００１（ｍ）；９８４（ｖｗ）；９５７（ｖｗ）；９２８（ｖｗ）；９１９（ｍ）；８８８（ｖｗ）；８７３（ｖｗ）；８５６（ｖｗ）；８２８（ｖｗ）；８２０（ｖｗ）；８０８（ｖｗ）；７８６（ｖｗ）；７６８（ｖｗ）；７１０（ｖｗ）；６８３（ｗ）；６２８（ｖｗ）；６２０（ｖｗ）；６０６（ｖｗ）；５９８（ｖｗ）；５６８（ｖｗ）；５５７（ｖｗ）；５４０（ｖｗ）；５１８（ｖｗ）；４９１（ｗ）；４６６（ｖｗ）；４５０（ｖｗ）；４３０（ｖｗ）；３９７（ｖｗ）；３７１（ｖｗ）；２７９（ｖｗ）；２５５（ｖｗ）；２０８（ｗ）；１８３（ｍ）；１６０（ｗ）。
結晶性形態Ｃ
３０７２（ｍ）；３０４５（ｖｗ）；３０３１（ｖｗ）；２９９４（ｖｗ）；２９５９（ｗ）；２９２７（ｖｗ）；２９０１（ｖｗ）；２８８０（ｖｗ）；２８４２（ｖｗ）；１６２８（ｖｗ）；１６００（ｗ）；１５８４（ｓ）；１５６７（ｖｓ）；１４８１（ｗ）；１４６４（ｗ）；１４５４（ｗ）；１４３２（ｗ）；１３７４（ｗ）；１３５９（ｖｗ）；１３０１（ｍ）；１２６７（ｖｗ）；１２１９（ｗ）；１２００（ｖｗ）；１１６７（ｖｗ）；１１３６（ｖｗ）；１１１４（ｗ）；１０７６（ｖｗ）；１０５５（ｖｗ）；１０２８（ｗ）；１０００（ｍ）；９８６（ｖｗ）；９５４（ｖｗ）；９２５（ｍ）；９１８（ｍ）；８８９（ｖｗ）；８２９（ｗ）；７８６（ｖｗ）；７７２（ｖｗ）；７１０（ｖｗ）；６８５（ｍ）；６２８（ｗ）；６２０（ｗ）；６００（ｗ）；５６７（ｖｗ）；５３８（ｖｗ）；５１６（ｖｗ）；４９０（ｗ）；４７１（ｖｗ）；４２９（ｖｗ）；３９５（ｖｗ）；３７０（ｗ）；３２２（ｖｗ）；２６６（ｗ）；２５３（ｗ）；２０８（ｗ）；１７７（ｓ）；１５８（ｍ）。
結晶性形態Ｄ
３０７１（ｖｓ）；３０３８（ｗ）；２９８１（ｓ）；２９５７（ｖｓ）；２９１２（ｓ）；２８７５（ｍ）；２８４５（ｗ）；１６２７（ｗ）；１５７３（ｖｓ）；１５６７（ｖｓ）；１４６６（ｍ）；１４４３（ｍ）；１３７４（ｍ）；１３５５（ｗ）；１３３９（ｖｗ）；１３０８（ｍ）；１２９９（ｓ）；１２６３（ｗ）；１２５０（ｖｗ）；１２１７（ｗ）；１１９７（ｗ）；１１８３（ｖｗ）；１１６１（ｗ）；１１３４（ｖｗ）；１１１６（ｗ）；１０７４（ｖｗ）；１０４５（ｗ）；１０３５（ｗ）；１０２８（ｗ）；１００４（ｓ）；９８３（ｗ）；９５３（ｖｗ）；９１９（ｓ）；８８７（ｗ）；８６９（ｖｗ）；８２９（ｍ）；７８７（ｖｗ）；７７１（ｖｗ）；７１２（ｖｗ）；６８６（ｓ）；６７６（ｗ）；６２９（ｗ）；６２０（ｗ）；６００（ｍ）；５６９（ｖｗ）；５５７（ｖｗ）；５３８（ｖｗ）；５１７（ｗ）；４９０（ｗ）；４６８（ｖｗ）；４２９（ｗ）；４０１（ｖｗ）；３９２（ｗ）；３７０（ｗ）；３１７（ｖｗ）；２７８（ｗ）；２５２（ｍ）；２０６（ｍ）；１８０（ｖｓ）；１７２（ｖｓ）；１６１（ｖｓ）。
結晶性形態Ｅ
３０６９（ｖｓ）；３０４８（ｗ）；３０３１（ｖｗ）；２９８６（ｗ）；２９６３（ｓ）；２８８９（ｗ）；２８７３（ｗ）；２８５５（ｗ）；１６３０（ｖｗ）；１５８２（ｍ）；１５６９（ｖｓ）；１４９４（ｖｗ）；１４６５（ｗ）；１４４１（ｗ）；１３７６（ｗ）；１３５３（ｖｗ）；１３０８（ｍ）；１２９９（ｍ）；１２６７（ｖｗ）；１２２０（ｗ）；１２００（ｗ）；１１６６（ｖｗ）；１１４２（ｖｗ）；１１３３（ｖｗ）；１１１７（ｖｗ）；１１０７（ｖｗ）；１０７６（ｖｗ）；１０４７（ｖｗ）；１０２９（ｗ）；１０１９（ｖｗ）；１００３（ｍ）；９９３（ｖｗ）；９８３（ｖｗ）；９５２（ｖｗ）；９１７（ｍ）；８８９（ｖｗ）；８７０（ｖｗ）；８５４（ｖｗ）；８３６（ｍ）；７８６（ｖｗ）；７１３（ｖｗ）；６８６（ｍ）；６７６（ｖｗ）；６２９（ｖｗ）；６１９（ｖｗ）；５９９（ｗ）；５６８（ｖｗ）；５５８（ｖｗ）；５３８（ｖｗ）；５１７（ｖｗ）；４９１（ｗ）；４７１（ｖｗ）；４３３（ｖｗ）；３９５（ｖｗ）；３６９（ｗ）；３１７（ｖｗ）；２８７（ｖｗ）；２５３（ｗ）；２１１（ｗ）；１７６（ｍ）；１６０（ｍ）。
結晶性形態Ｆ
３０７０（ｖｓ），３０２９（ｗ），２９７９（ｓ），２９５４（ｍ），２９４２（ｗ），２８９５（ｗ），２８４０（ｖｗ），１６２９（ｖｗ），１５８５（ｖｓ），１５７３（ｓ），１４８６（ｖｗ），１４６８（ｗ），１４５８（ｗ），１４３４（ｗ），１３６８（ｖｗ），１２９５（ｓ），１２６４（ｖｗ），１２１７（ｗ），１２０１（ｖｗ），１１７０（ｖｗ），１１３２（ｖｗ），１１１０（ｗ），１０４７（ｖｗ），１０３０（ｗ），１００３（ｍ），９８０（ｖｗ），９１７（ｍ），８８８（ｖｗ），８２９（ｖｗ），７８６（ｖｗ），７６９（ｖｗ），７０７（ｖｗ），６８３（ｗ），６２０（ｖｗ），５９８（ｗ），５６８（ｖｗ），５３８（ｖｗ），５１５（ｖｗ），４８８（ｖｗ），４３６（ｖｗ），３９０（ｖｗ），３６７（ｖｗ），２７３（ｖｗ），２５４（ｗ），２０６（ｍ），１７４（ｍ），１６０（ｓ）。
結晶性形態Ｇ
３１６４（ｖｗ）；３０８９（ｖｗ）；３０７７（ｖｗ）；３０５３（ｗ）；３０１９（ｖｗ）；３００６（ｖｗ）；２９８６（ｖｗ）；１６３６（ｖｗ）；１５８２（ｖｗ）；１５１２（ｖｗ）；１４４６（ｖｗ）；１４２２（ｖｗ）；１３６１（ｖｗ）；１３０４（ｖｗ）；１２４２（ｖｗ）；１１９３（ｖｗ）；１１４６（ｖｗ）；１０７０（ｖｗ）；１０２８（ｖｓ）；１００５（ｖｗ）；９８６（ｖｗ）；８９４（ｖｗ）；８４６（ｖｗ）；８３５（ｖｗ）；７７４（ｖｗ）；７００（ｖｗ）；６５４（ｖｗ）；６４２（ｖｗ）；６２３（ｖｗ）；５６０（ｖｗ）；４４５（ｖｗ）；２９３（ｖｗ）；２７４（ｗ）；２００（ｖｗ）。
【０４９１】
分析−ＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：装置基準Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７。別段に指定されていない限り、試料は密封した金るつぼで秤量した。測定を窒素流中にて−５０℃から最大３５０℃までの温度範囲で１０℃．／ｍｉｎの加熱速度を用いて行った。ＤＳＣ分析に関連して特定した温度は、別段に指定されていない限り、ピーク最大の温度である。
【０４９２】
以下の表において、「ΔＨ」は「特定の熱」を意味し、「ピーク」は熱事象が所定のピーク温度を有する温度で観察されたことを意味する。
【０４９３】
【表１５】
0006276702.tif 000017
【０４９４】
分析−ＴＧ−ＦＴＩＲ
フーリエ変換赤外スペクトル（ＴＧ−ＦＴＩＲ）とカップリングした熱重量分析をＮｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｗａａｇｅ  ＴＧ  ２０９および  Ｂｒｕｋｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計Ｖｅｃｔｏｒ  ２２（アルミニウムるつぼ（オープンまたはマイクロアパーチャ付き）、窒素雰囲気、加熱速度１０℃／ｍｉｎ、２５℃から最大３５０℃まで）で記録した。
【０４９５】
結晶性形態Ａの試料で行ったＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、５０℃から２５０℃の温度範囲内で有意な重量損失（−０．０６％）を示し、結晶性形態Ａが任意の封入溶媒を含有しない（即ち、無溶媒和物である）ことを指摘した。
【０４９６】
結晶性形態Ｂの試料を用いて行われたＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２５０℃の温度範囲内で約０．５％の重量損失を示した。重量損失は水に起因し得る。分解は２７０℃を超えて観察された。これらの測定に基づいて、結晶性形態Ｂは無溶媒和物である。
【０４９７】
結晶性形態Ｃの試料を用いて行われたＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、２４．７％の重量損失を示した。重量損失はおよそ１１５℃で最も強く、水に起因し得た（七水和物：２３．３％；八水和物：２５．８％）。分解は２７０℃を超えて観察された。これらの測定に基づいて、結晶性形態Ｃは水和物である。
【０４９８】
結晶性形態Ｄの試料を用いて行われたＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２４０℃の温度範囲内で１．１〜１．４％の重量損失を示した。該重量損失は水に起因し得る。分解は、２７０℃を超えて観察された。これらの測定に基づいて、結晶性形態Ｄは無溶媒和物である。
【０４９９】
結晶性形態Ｅの試料で行ったＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２００℃の温度範囲内で１５．１％の重量損失を示した。重量損失は１１０℃で最も強く、ジオキサンに起因し得る（一溶媒和物：１７．５％）。分解は２７０℃を超えて観察された。
【０５００】
結晶性形態Ｆの試料で行ったＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ＲＴから２５０℃の温度範囲内で約０．２％の重量損失を示した。重量損失は水に起因し得る。分解は２７０℃を超えて観察された。これらの測定に基づいて、結晶性形態Ｆは無溶媒和物である。
【０５０１】
結晶性形態Ｇの試料で行ったＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、７０℃から２００℃の温度範囲内で７．４％の重量損失を示した。重量損失はおよそ１７０℃で最も強く、水に起因し得る。４５．２％の急な段階的重量損失がおよそ２８０℃で観察され、ピリジンに起因し得る。このステップはピリジン（１１５℃）の沸点を大幅に超え、ピリジンが強く結合されていることを指摘している。分解は最大３５０℃まで観察されない。
【０５０２】
分析−動的蒸気収着（ＤＶＳ）
Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ  ＳＰＳ  １１−１００ｎ多試料蒸気収着分析器を使用する動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって、結晶性形態ＡおよびＢを特徴付けた。ＤＶＳ分析のため、各試料をＡｌるつぼに入れ、５０％ｒ．ｈ．（相対湿度）で平衡化させた後、試料の重量における変化が決定される定義済み湿度プログラムを開始した。
【０５０３】
わずかに異なる方式で吸湿性を測定したが、それをヨーロッパ薬局方に従って以下の通りに分類した。非常に吸湿性（ｖｈ）：質量の増加≧１５％；吸湿性（ｈ）：質量の増加が１５％未満および２％以上；わずかに吸湿性（ｓｈ）：質量の増加が２％未満および０．２％以上；吸湿性でない（ｎｈ）：質量の増加が０．２％未満；潮解性（ｄ）：充分な水が吸収されて液体を形成する。
【０５０４】
結晶性形態Ａ
２つのサイクルを用いるＤＶＳを、結晶性形態Ａの試料上にて以下のプログラムに従って行った。５０％ｒ．ｈ．で２ｈ；５０％ｒ．ｈ．→０％ｒ．ｈ．（１０％／ｈ）；０％ｒ．ｈ．で５ｈ；０→９５％ｒ．ｈ．（５％／ｈ）；９５％ｒ．ｈ．で３ｈ；９５→５０％（１０％／ｈ）、および５０％ｒ．ｈ．で２ｈ。
【０５０５】
ＤＶＳは、有意な質量変化を有しない２つの可逆性サイクルを示す（Δｍ＜０．２％）。
【０５０６】
結晶性形態Ａの別の試料をＲＴおよび８５％ｒ．ｈ．で２４ｈの間、吸湿性試験のために貯蔵した。該試料は吸湿性でないことが判明した（Δｍ＝０％）。
【０５０７】
結晶性形態Ｂ
以下のプログラムに従ってＤＶＳを結晶性形態Ｂの試料に行った。５０％ｒ．ｈ．で２ｈ；５０％ｒ．ｈ．→０％ｒ．ｈ．（２．５％／ｈ）；０％ｒ．ｈ．で１０ｈ；０→９５％ｒ．ｈ．（２．５％／ｈ）；９５％ｒ．ｈ．で１０ｈ；９５→５０％（２．５％／ｈ）、および５０％ｒ．ｈ．で２ｈ。
【０５０８】
試料は、７４％ｒ．ｈを超える強い（およびステップ的）水取り込みを示した（最大ほぼ１５．４％の水含有量まで）。湿度を低下させることで、水の完全な損失に至り、これは約５０％ｒ．ｈ．で完了し、即ちヒステリシスが観察され、水和物形成を指摘した。
【０５０９】
これをさらに解明するため、水中における結晶性形態Ｂの懸濁平衡化実験を行った。
【０５１０】
結晶性形態Ｂの試料を数日間水中にＲＴで懸濁し、ラマンスペクトルを湿った状態で測定した。驚くべきことに、結晶性形態Ｂの変換は観察されなかった。
【０５１１】
２つの対照実験において、結晶性形態Ｂを２週間超７５．５％ｒ．ｈ．にてＲＴで、および９７％ｒ．ｈ．にてＲＴでそれぞれ貯蔵し、試料をＦＴ−ラマン分光法によって分析した。変換は観察されなかった。その結果として、ＤＶＳ測定を反復した。データは第１のＤＶＳ実験と一致した。試料をＤＶＳ測定前後にＦＴ−ラマン分光法によってチェックした。変換は観察されなかった。
【０５１２】
それゆえに、結晶性形態Ｂの試料を約３週間９７％ｒ．ｈ．にてＲＴで貯蔵した実験を行い、ＦＴ−ラマンおよびＴＧＦＴ−ＩＲ測定を同時に行った。ＦＴ−ラマンは、変換を示さなかったが、一方ＴＧ−ＦＴＩＲは、約１９％の水の水含有量および約３％のＤＭＳＯを示した（ＤＭＳＯは試料の初期調製に由来する）。これらの結果は、結晶性形態Ｂが実際に７５％ｒ．ｈ．を超えて水を取り込むが、この水取り込みはラマン分光法の手段によって検出不可能であることを示している。
【０５１３】
分析−水における可溶性
水可溶性を飽和溶液から二回蒸留Ｈ２Ｏ中で決定した（２４ｈの平衡時間、ＲＴ）。濃度をＨＰＬＣによって測定し、飽和溶液のｐＨを決定した。
【０５１４】
【表１６】
0006276702.tif 000018
【０５１５】
塩酸塩の形成が化合物の水可溶性を改善することが、可溶性データから明らかとなる。
【０５１６】
分析−物理的なおよび化学的安定性
この実験において、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩（結晶性形態Ａの形態）の物理的および化学的安定性を、遊離塩基のものと比較した。
【０５１７】
安定性試験を２つの条件下で行った。試料を４週間７５％ｒ．ｈ．で４０℃にて開口バイアル中で、および１週８０℃にて閉口バイアル中で貯蔵した。純度をＨＰＬＣによって決定した。結果を表１７に要約する。
【０５１８】
【表１７】
0006276702.tif 000019
【０５１９】
塩酸塩は安定性試験後に有意な分解を示さなかったが、一方遊離塩基は明らかに変化を示した。
【０５２０】
分析−単結晶回折
ＭｏＫα線（λ＝０．７１０７３Å）、およびＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ−ＣＣＤ検出器が備えられているＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８−Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒを使用して１００Ｋで測定を実行した。
【０５２１】
結晶性形態ＡおよびＤの結晶データを以下の表１８〜３１に要約する。
【０５２２】
結晶性形態Ａ
【０５２３】
【表１８】
0006276702.tif 000020
【０５２４】
【表１９】
0006276702.tif 000021
【０５２５】
【表２０】
0006276702.tif 000022
【０５２６】
【表２１】
0006276702.tif 000023
【０５２７】
【表２２】
0006276702.tif 000024
【０５２８】
【表２３】
0006276702.tif 000025
【０５２９】
【表２４】
0006276702.tif 000026
【０５３０】
【表２５】
0006276702.tif 000027
【０５３１】
結晶性形態Ｄ
【０５３２】
【表２６】
0006276702.tif 000028
【０５３３】
【表２７】
0006276702.tif 000029
【０５３４】
【表２８】
0006276702.tif 000030
【０５３５】
【表２９】
0006276702.tif 000031
0006276702.tif 000032
【０５３６】
等価原子を発生させるために使用される対称変換
【０５３７】
【表３０】
0006276702.tif 000033
【０５３８】
【表３１】
0006276702.tif 000034
【０５３９】
【表３２】
0006276702.tif 000035
【０５４０】
【表３３】
0006276702.tif 000036
【図１ａ】
0006276702.tif 000038
【図１ｂ】
0006276702.tif 000039
【図１ｃ】
0006276702.tif 000040
【図１ｄ】
0006276702.tif 000041
【図１ｅ】
0006276702.tif 000042
【図１ｆ】
0006276702.tif 000043
【図１ｇ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図２ｅ】
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【図２ｆ】
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【図２ｇ】
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