(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
0006380777.tif 000012
｛式中、
Ｑ１及びＱ２は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル又は９〜１１員ビシクロヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７又は−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、 
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ４とＲ５の２つは、一緒になって脂肪族シクリル又はヘテロシクリルであってよい飽和又は不飽和３〜８員環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。｝
【請求項２】
Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル又はキナゾリニルから独立して選択され、Ｑ２は、フェニルであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ又は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、この２つは、一緒になって飽和脂肪族シクリル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩで表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
0006380777.tif 000013
｛式中、
Ｑ１は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル又は９〜１１員ビシクロヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７又は−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、あるいは、この２つは、一緒になって飽和脂肪族シクリル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。｝
【請求項４】
式ＩＩで表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化３】
0006380777.tif 000014
｛式中、
Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル又はキナゾリニルから独立して選択され、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ又は−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、あるいは、この２つは、一緒になって飽和脂肪族シクリル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。｝
【請求項５】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
0006380777.tif 000015
（式中、
【表１】
0006380777.tif 000016
0006380777.tif 000017
であり、
【化５】
0006380777.tif 000018
式中、
【表２】
0006380777.tif 000019
である。）
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
１６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１２−エチル−１６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１２−エチル−１６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２−フルオロフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
４−（キノリン−３−イル）−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（キノリン−３−イル）−１６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン
２−アミノ−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン；
メチル（｛２−［（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２（７），３，５，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝）アミン；
ジメチル（｛２−［（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１、１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝）アミン；
２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−［（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタン−１−オール；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
｛２−［（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−ジメチルアミン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−ピリジン−２−アミン；
２−［（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール；
４−（ピリジン−３−イル）−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン
【請求項７】
以下の化学プロセスの使用によって表される、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物を作製する方法。
【化６】
0006380777.tif 000020
｛Ｒ１は、
−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−モルホリンから選択され、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｑ１は、ピリジン、ピリミジン、キノリン又はキナゾリンから独立して選択される。｝
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物であってQ1がヘテロアリールである化合物を含む、癌の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物であってQ1がヘテロアリールである化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年７月１４日出願の米国特許仮出願第６２／０２４，１９２号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、化合物、その調製のためのプロセス、当該化合物を活性成分として含有する医薬組成物、プロテインキナーゼに関連するがんに伴う疾患状態の治療方法、ヒトなどの恒温動物においてｍＴｏｒ、ｐｉ３ｋの阻害をもたらし、その作用を低減することに使用するための薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達軸は、がん細胞の成長、生存、運動性及び代謝に影響を与える（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２８：１０７５−１０８３）。セリン−トレオニンキナーゼである哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴｏｒ）も同様に、タンパク質の翻訳、細胞成長及び代謝の制御に主要な役割を果たす（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：２２７８−２２８７）。これらの生理学的役割に加えて、ＰＩ３Ｋファミリーのいくつかのアイソフォームは、病理学的なプロセス及び疾患と関係している。ｍＴｏｒシグナル伝達経路の変化は、がんにおいて一般的であるため、ｍＴｏｒは、治療標的として活発に研究されている。
【０００４】
本発明は、ｍＴｏｒ又はｐｉ３ｋ／ｍＴｏｒの作用を驚くほど阻害する式Ｉの化合物の発見に基づく。これらは、様々ながん、例えば、限定するものではないが、結腸、肝臓、肺、前立腺、脳、乳房の腫瘍；慢性骨髄性白血病；マクログロブリン血症；骨髄線維症；真性赤血球増加症；急性リンパ芽球性白血病；及び他の疾患、例えば、限定するものではないが、関節炎；自己免疫疾患；細菌感染症；黄斑変性症；多発性硬化症；神経変性などに関連する疾患状態の治療に価値のある有益な薬理学的特性を有する新しい種類の化合物である。
【０００５】
構造又はキナーゼ阻害の点で本発明のものと類似する化合物の例は、次の文献：ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００８１０３６３６、ＷＯ２００９１５５５２７、ＷＯ２００４０４８３６５、ＷＯ０７０４４６９８及びＷＯ０７０４４７２９に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６１２２８０６号
【特許文献２】国際公開第２００８１０３６３６号
【特許文献３】国際公開第２００９１５５５２７号
【特許文献４】国際公開第２００４０４８３６５号
【特許文献５】国際公開第０７０４４６９８号
【特許文献６】国際公開第０７０４４７２９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２８：１０７５−１０８３
【非特許文献２】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：２２７８−２２８７
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００９】
【化１】
0006380777.tif 000002
式中、
Ｑ１及びＱ２は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル又は９〜１１員ビシクロヘテロシクリルから独立して選択され、Ｑ１は、Ｒ及びＲ１が存在しない場合、ハロゲンであり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７又は−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ４とＲ５の２つは、一緒になって脂肪族シクリル又はヘテロシクリルであってよい飽和又は不飽和３〜８員環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。式中、
Ｑ１及びＱ２は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル又は９〜１１員ビシクロヘテロシクリルから独立して選択され、好ましくは、Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル又はキナゾリニルから独立して選択され、Ｑ２は、フェニルであり、
Ｑ１は、Ｒ及びＲ１が存在しない場合、ハロゲン、好ましくは、Ｂｒ又はＩであり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｒ、好ましくは、Ｎであり、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７又は−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、好ましくは、Ｈ又は−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから独立して選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ４とＲ５の２つは、一緒になって脂肪族シクリル又はヘテロシクリルであってよい飽和又は不飽和３〜８員環を形成し、好ましくは、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、この２つは、一緒になって飽和脂肪族シクリル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択され、好ましくは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。
【００１１】
本発明は、新生物性若しくは増殖性若しくは炎症性疾患、又は移植障害、特に、過剰な又は不適切なプロテインキナーゼ；例えば、限定するものではないが、ｍＴｏｒ又はｐｉ３ｋ／ｍＴｏｒによって引き起こされる疾患障害の治療に使用することができる式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
本発明は、新生物性若しくは増殖性若しくは炎症性疾患、又は移植障害、特に、過剰な又は不適切なプロテインキナーゼ；例えば、限定するものではないが、ｍＴｏｒ又はｐｉ３ｋ／ｍＴｏｒによって引き起こされる疾患障害の治療に使用するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを包含し、例えば、フルオロ及びクロロなどである。
【００１４】
「ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、−ＣＦ３などの１〜６個のハロゲン置換アルキルを包含する。
【００１５】
「−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、直鎖状または分枝状の部分を有する１〜６個の一価の飽和炭化水素基を包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない
【００１６】
「−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、上に定義する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２などを有する基を包含する。
【００１７】
「−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、上に定義する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨなどを有する基を包含する。
【００１８】
「−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基を包含し、ここで、低級アルキルは上に定義する通りであり、例えば、メトキシ及びエトキシなどである。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、２〜８個の環炭素原子を有する環式基を包含し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、１回又は２回以上任意に置換されてよく、置換基は、アリールに関する置換基として上に定義した基から選択され、好ましくは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、芳香族炭化水素から水素を１つ取り除くことによって誘導される有機基を包含し、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくは、フェニルであり、また、非置換であっても、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、低級アルキルシアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノ、カルバモイル、カルバメート、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、スルホンアミドから選択される１個又は２個の置換基により置換されてもよく、アリールは、１つの芳香環が飽和又は部分的に飽和した環などの脂肪族環と縮合したもの、例えば、テトラヒドロナフチルなどを包含する。
【００２１】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、非芳香族の飽和又は部分的に飽和した単環及び縮合環を包含し、好適には、各環に最大４個のヘテロ原子を含有し、その各々はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択され、また、これらの環は、非置換であっても、独立して、例えば、最大３個の置換基によって置換されてもよい。各複素環は、好適には、４〜７個、好ましくは、５又は６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含み得、部分的に飽和であっても飽和であってもよい複素環を１つのみ含めばよい。ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ選択される最大４個、好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式及び三環式芳香族複素環系を包含する。各環は、４〜７個、好ましくは、５又は６個の環原子を有し得る。二環式又は三環式環系は、炭素環を含み得る。炭素環は、シクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール環を包含し、ヘテロシクリル基の例には、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びヒダントイン、ピロール、インドール、ピラゾール、インダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チオゾール、ベンゾチオゾール、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、インドリン、インドリノン、ベンゾテトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、メチレンジオキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式環及び複素環式環は、置換されてもよく、置換基は、アリールに関する置換基として上に定義した基から選択される。
【００２２】
「脂肪族シクリル」という用語は、本明細書で使用するとき、別途指定のない限り、芳香族化合物を除く、環式の飽和又は不飽和の炭素化合物を包含し、例えば、シクロプロピル又はシクロプロペンなどである。
【００２３】
インビトロキナーゼ阻害活性は、Ｐｉ３ｋ及びｍＴｏｒ活性を含め、欧州のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧＡより、キナーゼパネルスクリーニングで試験することができる。動物抗腫瘍活性試験は、式Ｉの化合物について、種々のがん異種移植モデルによって実施することができる。
【００２４】
式Ｉの化合物は、単独で、又は１つ若しくは複数の他の治療薬、限定するものではないが、１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、Ｚｏｌａｄｅｘ、マトリックスメタロプロテアナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。好適なＥＧＦＲ阻害薬には、ゲフィチニブ、エルロチニブ及びセツキシマブが挙げられる。Ｐａｎ  Ｈｅｒ阻害薬には、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。ＶＥＧＦ阻害薬は、アバスチン、ＺＤ６４７４及びＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２及びＣＥＰ−７０５５などである。また、Ｓｒｃ阻害薬には、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害薬、ＭＡＰＫキナーゼ阻害薬及びＰＤＧＦ阻害薬、例えば、イマチニブなども含まれる。ＩＧＦ１Ｒ阻害薬には、非受容体及び受容体チロシンキナーゼの阻害薬、並びにインテグリンシグナル伝達の阻害薬も含まれる。また、固形腫瘍への血流を遮断し、栄養補給を奪うことによって、がん細胞を静止させる、抗血管新生剤及び抗血管剤も含まれる。更なる細胞毒性薬剤には、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、トポテカン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン及びインターロイキンが挙げられる。更なる抗がん剤には、微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（２０００年１１月１４日出願の０９／７１２，３５２）、Ｃ−４メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロン及び微小管破壊剤が挙げられる。また、ＣＤＫ阻害薬、抗増殖性細胞周期阻害薬、エピポドフィロトキシン；抗新生物性酵素；トポイソメラーゼ阻害薬；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；生体応答調節薬；成長阻害薬；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子も好適である。精巣摘出もまたアンドロゲン依存性癌を非増殖性にすることができることから、利用することができる。可能な併用療法は、本発明の化合物と１つ若しくは複数の他の治療薬との固定の組み合わせ若しくは投与であって、これらを互い違いに若しくは独立して投与する形態か、又は固定の組み合わせと１つ若しくは複数の他の治療薬との併用投与の形態を取る。
【００２５】
式Ｉの化合物は、これ以外に又はこれに加えて、特に腫瘍治療法のために、化学療法、放射線治療、外科的介入又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。長期療法も、上記の通り、他の治療戦略との関係における補助療法と同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮の患者の状態を維持する療法、又は例えばリスクのある患者における化学的予防療法である。式Ｉの化合物は、種々のがんの治療に有用であり、限定するものではないが、（ａ）癌腫、例えば、膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；（ｂ）リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫；（ｃ）骨髄系の造血器腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常性症候群及び前骨髄球性白血病；（ｄ）間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫；（ｅ）中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫；並びに（ｆ）他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌及びカポジ肉腫が含まれる。
【００２６】
本発明による化合物は、ヒトを管理するためだけでなく、他の恒温動物、例えば、商業的に有用な動物を治療するためのものである。かかる化合物はまた、他の化合物と比較するために、上記の試験系における参照標準として使用することもできる。
【００２７】
塩は、具体的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。好適な薬学的に許容される塩は、当業者には明らかであり、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載のもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸；及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩が挙げられる。他の塩を、例えば、式Ｉの化合物の単離又は精製において使用してもよく、これらも本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
本発明の化合物は、結晶でも非結晶の形態であってもよく、結晶の場合は、任意に、水和であっても溶媒和であってもよい。本発明は、化学量論的水和物及び可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００２９】
本発明は、式Ｉの化合物の立体異性体及び幾何異性体、例えば、エナンチオマー及びこれらの混合物、例えば、ラセミ化合物を含む、全ての異性体に及ぶ。異なる異性体は、従来法によって互いに分離又は分割してもよいし、あるいは、任意の所定の異性体を従来の合成法によって、又は立体特異性若しくは不斉合成によって得てもよい。
【００３０】
当業者であれば、式Ｉによって包含される化合物の薬学的に許容される非毒性のプロドラッグを調製するために使用され得る種々の合成方法を認識するであろう。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用され得る、水、エタノール、鉱油、植物油及びジメチルスルホキシドなどの多種多様な薬学的に許容される非毒性溶媒について認識しているであろう。
【００３１】
一般式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容される非毒性の担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位剤形製剤として、経口的、局所的、非経口的、吸入若しくはスプレー又は経直腸的に投与することができる。丸剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤などの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊椎内、髄腔内への注射又は同様の注射若しくは注入技術を包含する。加えて、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤も提供する。一般式Ｉの１つ又は複数の化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される非毒性の担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤並びに所望に応じて他の活性成分とともに存在し得る。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などの経口使用に好適な形態とすることができる。
【００３２】
経口使用が意図される組成物は、当該技術分野にて知られた医薬組成物の製造に関する任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に見た目も味も良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢化剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、既知の技術によりコーティングして胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、これにより、長期間にわたる持続性作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。
【００３３】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として、存在してもよい。
【００３４】
水性懸濁剤は、活性材料を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁剤はまた、１つ又は複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の矯味剤、及び１つ又は複数の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンなどを含有してもよい。
【００３５】
油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中、又は流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、粘稠化剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含有してよい。
【００３６】
上記したものなどの甘味剤及び矯味剤を添加して、味の良い経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加するおとによって、保存されてもよい。
【００３７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ若しくは複数の保存料との混合物で提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で言及したものが例として挙げられる。更なる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味剤及び着色剤も存在してよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム若しくはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに前述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳剤も同様に、甘味剤及び矯味剤を含有してよい。
【００３９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化することができる。このような製剤も、粘滑剤、保存剤、矯味剤及び着色剤を含有してよい。
【００４０】
化合物はまた、薬物の直腸投与又は膣投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸又は膣温度では液体となり、したがって、直腸又は膣内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質には、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４１】
医薬組成物は、滅菌した注入可能な水性又は油性の懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上で言及した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来同様に使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の銘柄の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤の調製に使用されている。
【００４２】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法を用いて、経皮的に投与することもできる（例えば、Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７．Ｌｉｐｐら、ＷＯ９４／０４１５７参照）。
【００４３】
一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体中で、非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁又は分散させることができる。有利には、局所麻酔剤などの補助剤、保存剤及び緩衝剤をビヒクル中に溶解させることができる。
【００４４】
ヒト以外の動物に対する投与のために、組成物を動物用飼料又は飲料水に加えてもよい。これらの動物用飼料及び飲料水の組成物は、動物がその食餌とともに適切な量の組成物を摂取するように配合するのが好都合であろう。組成物を飼料又は飲料水への添加用プレミックスとして提供することも好都合であろう。
【００４５】
式Ｉの化合物に関して本明細書にて開示される使用の全てのレジメンについて、１日当たりの経口投与量レジメンは、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射並びに注入技術の使用による投与のための１日投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日当たりの直腸投与量レジメンは、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日当たりの膣投与量レジメンは、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日当たりの局所投与量レジメンは、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇを１日１〜４回の投与であろう。経皮濃度は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日用量を維持するのに必要とされる濃度であろう。１日当たりの吸入投与量レジメンは、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。
【００４６】
しかしながら、任意の特定の患者に関する具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、種々の要因によって決まることが理解されるであろう。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有し得る。かかる特性には、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合並びに所望のインビトロ及びインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されない。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層の透過が挙げられる。化合物の毒性を予測するには、培養肝細胞に対する毒性を使用することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の調製の代表的な例をスキームＩ〜スキームＩＩに示す。当業者であれば、本発明に包含される化合物を作製するために、出発材料を変えることができ、追加の工程を用いることができることを認識するであろう。
スキームＩ
【００４９】
【化２】
0006380777.tif 000003
Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは、Ｂｒ及びＩであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、上に定義する通りである。
スキームＩＩ
【００５０】
【化３】
0006380777.tif 000004
Ｒ１は、
−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−モルホリンから選択され、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｑ１は、ピリジン、ピリミジン、キノリン又はキナゾリンから独立して選択される。
【００５１】
限定するものではないが、式ＩＩの以下の例又はその薬学的に許容可能な塩も、スキームＩ〜スキームＩＩに記載の方法に従って、同様に調製することができる。 
【００５２】
【化４】
0006380777.tif 000005
式中、
Ｑ１は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル又は９〜１１員ビシクロヘテロシクリルから独立して選択され、好ましくは、Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル又はキナゾリニルから独立して選択され、
Ｑ１は、Ｒ及びＲ１が存在しない場合、ハロゲン、好ましくは、Ｂｒ又はＩであり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｒ、好ましくは、Ｎであり、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７又は−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、好ましくは、Ｈ又は−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキニルから独立して選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、あるいは、この２つは、一緒になって飽和脂肪族シクリル又はヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択され、好ましくは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。
【００５３】
限定するものではないが、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた、スキームＩ〜スキームＩＩに記載の方法に従って、同様に調製することができる。これらのｍＴｏｒ若しくはｐｉ３ｋキナーゼ又は腫瘍細胞株に対する阻害について試験する。
【００５４】
【化５】
0006380777.tif 000006
式中、
【表１】
0006380777.tif 000007
0006380777.tif 000008
0006380777.tif 000009
であり、
【化６】
0006380777.tif 000010
式中、
【表２】
0006380777.tif 000011
である。
【００５５】
場合によって、上記の変換のいくつかを達成するには、ある特定の反応性官能基の保護が必要になることがある。一般に、このような保護基の必要性は、当該基の付加及び除去に必要な条件とともに、有機合成分野の当業者には明らかであろう。当業者は、ある特定の場合、上記の変換のいくつかを達成するために、異なる溶媒又は試薬を使用する必要があることを認識するであろう。
【００５６】
全ての論文及び参考文献の本出願における開示は、特許を含め、その全体を参考として本明細書に援用する。
【００５７】
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は、本発明をその範囲又は主旨の点で実施例に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるものではない。
【００５８】
出発材料及び種々の中間体は、民間供給元から入手してもよいし、市販の有機化合物から調製してもよいし、又はよく知られた合成方法を用いて調製することができる。本発明の中間体を調製するための代表的な方法について、以下の実施例にて示す。以下の略称を使用し、他のものは全て標準的な化学式表示である。
【００５９】
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール無水物、ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｌ：ミリリットル
【００６０】
実施例１
１６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエンの調製
【００６１】
４−ブロモアニリン（１７．２ｇ、０．１ｍｏｌ）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間加熱した（ＴＬＣモニタリングにより、出発材料は消費された）。室温まで冷却後、反応物を減圧下で濃縮して、２−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（化合物１、３０．５ｇ、８９％）を黄色がかった固体として得た。
【００６２】
予め加熱した還流ジフェノールエーテル（５０ｍｌ）に化合物１（３０．５ｇ、０．０８９２ｍｏｌ）を約１５分かけて加えた。得られた混合物を、気泡が１〜２時間で停止するまで、還流下で加熱し続けた。室温まで冷却後、固体を回収し、乾燥させて、６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物２、２５．４ｇ、８８％）をオフホワイト固体として得た。
【００６３】
化合物２（１９．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）をＰＯＣＩ３（４５ｍｌ）中に懸濁させ、還流下で１時間加熱した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、濃茶色の残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に取り、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で順に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を濃縮して、６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物３、１７．６７ｇ、９３．８％）を黄色がかった固体として得た。
【００６４】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の化合物３（５ｇ、０．０１５９ｍｏｌ）及び３−アミノベンゾトリフルオリド（化合物４、２ｍｌ、０．０１６ｍｏｌ）の混合物を還流下で３０分間加熱した。沈殿した固体を収集し、６−ブロモ−４−（４−（３−トリフルオロメチル）−フェニルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（化合物５、６．８ｇ）を黄色固体として得た。
【００６５】
化合物５（４．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）を室温で加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）中に溶解させた。溶液を酢酸でＰＨ３まで酸性化し、沈殿した固体を収集し、水で十分洗浄し、次いで、乾燥させて、６−ブロモ−４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（化合物６、３．９ｇ、９２．８％）を明るい黄色固体として得た。
【００６６】
トルエン（３０ｍｌ）中の化合物６（３．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（１ｍｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（４．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５〜９５℃で４時間加熱した後、室温まで冷却した。固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、８−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン（化合物７、２．５７ｇ）を淡褐色固体として得た。
【００６７】
オキシ塩化リン（１７ｍｌ）中の化合物７（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍｌ）を加え、混合物を還流下で４８時間加熱した。室温まで冷却後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り、次いで、有機相を氷水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で順に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を濃縮して、８−ブロモ−２−クロロ−ｌ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（化合物８、２．５ｇ、８９％）を茶色固体として得た。
【００６８】
エタノール（２０ｍｌ）中の化合物８（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（５．７ｍｌ）を加え、得られた混合物を還流下で３時間加熱した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で順に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を濃縮して、８−ブロモ−２−ヒドラジニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを淡青色固体（化合物９、２．１ｇ、９１％）として得た。
【００６９】
３８ｍｌの密閉管に化合物９（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１２ｍｌ）及び塩化水素（３７％、５滴）を充填し、密閉管を密閉し、還流下で１０時間加熱した。室温まで冷却後、沈殿した固体を収集し、乾燥させて、４−ブロモ−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン（化合物１０、１ｇ）を灰色固体として得た。
【００７０】
５０ｍｌの丸フラスコに化合物１０（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（５６６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム一水和物（３ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）を充填し、次いで、混合物を３回脱気し、窒素を充填し、１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り、水（３０ｍｌ）、及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムにより精製して、表題化合物を薄茶色固体（１ｇ）として得た。
【００７１】
実施例２
１２−エチル−１６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエンの調製
【００７２】
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン及びオルトプロピオン酸トリエチルを用いて、実施例１に記載の方法により、表題化合物を同様に調製した。
【００７３】
異なるアニリン及び異なるボロン酸を使用することにより、実施例１に記載の方法に従って、以下の化合物例を同様に調製した。
４−ブロモ−１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ブロモ−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−ブロモ−１６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−ブロモ−１６−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−ブロモ−１６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１２−エチル−１６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２−フルオロフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
４−（キノリン−３−イル）−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（キノリン−３−イル）−１６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン
【００７４】
実施例３
２−アミノ−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【００７５】
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（４ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）及びｂｏｃ−グリシン（４ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（４．４ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３．５ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を攪拌し、４０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、０．２５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、続けて、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、２−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４ｇを得た。
【００７６】
ジオキサン（２０ｍｌ）中の上記アミド（６６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（ｌｇ、１０ｍｍｏｌ）及び（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（１００ｍｇ）の混合物を窒素下１１０℃で２時間加熱した。冷却した上記反応物に化合物１０（４３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８５ｍｇ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｍｌ）及びジオキサン（１５ｍｌ）を加え、反応物を１１０℃まで１０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り、水（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｂｏｃ−保護された表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。これを４Ｎ  ＨＣｌ・ジオキサン（１０ｍｌ）と混合し、１時間攪拌した。
【００７７】
次いで、反応物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、表題生成物（５８ｍｇ）を得た。
【００７８】
異なるアニリン及び異なるボロン酸を使用することにより、実施例３に記載の方法に従って、以下の化合物例を同様に調製した。
Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン；
メチル（｛２−［（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２（７），３，５，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝）アミン；
ジメチル（｛２−［（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１、１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝）アミン；
２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−［（５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタン−１−オール；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
｛２−［（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−ジメチルアミン；
５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−ピリジン−２−アミン；
２−［（５−｛１６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール；
【００７９】
実施例４
４−（ピリジン−３−イル）−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエンの調製
【００８０】
エタノール（１０ｍｌ）中の化合物８（２００ｍｇ）の懸濁液に水酸化アンモニウム（０．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を密封管中９０℃で１０時間加熱した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に取り、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で順に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム上で更に精製して、８−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−アミン（５５ｍｇ）を得た。これを、ＴＦＡを１滴加えたトルエン（１ｍｇ）中２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１００ｍｇ）と混合した。反応物を密閉管中１１０℃で１６時間加熱し、濃縮して、シリカゲルカラム上で更に精製して、４−ブロモ−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，−８，１２，１４−ヘプタエンを得た。これを、ピリジンボロン酸と上記と同様に鈴木反応を介して反応させて、表題生成物２２ｍｇ、（Ｍ＋１）４３０を得た。
【００８１】
配合例：
以下は、配合の例である。これらは、単なる例示であり、限定と解釈されるものでは一切ない。
【００８２】
配合例１：
各カプセル剤の場合、以下を含有する。
上記化合物から１種の化合物  １００．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ２３．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム  ２２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １．５ｍｇ
１５０．０ｍｇ
【００８３】
配合例２：
液剤の場合、以下を含有する。
上記化合物から１種の化合物  １〜１０ｇ
酢酸又は水酸化ナトリウム  ０．５〜１ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル  ０．１ｇ
精製水  ８８．９〜９８．４ｇ
１００．０ｇ
【００８４】
配合例３：
飼料と混合される散剤の場合、以下を含む。
上記化合物から１種の化合物  １〜１０ｇ
トウモロコシデンプン  ９８．５〜８９．５ｇ
軽質無水ケイ酸  ０．５ｇ
１００．０ｇ